(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）不快味を有する薬物を含有する核粒子、該核粒子を被覆する第一コーティング層、及び該第一コーティング層を被覆する第二コーティング層を有する不快味マスキング粒子であって、
上記第一コーティング層が、（Ｂ）水難溶性高分子化合物及び（Ｃ）合成ヒドロタルサイトを含み、
上記第二コーティング層が、（Ｂ）水難溶性高分子化合物及び（Ｄ）崩壊剤を含み、
（Ｂ）成分が、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、酢酸フタル酸セルロース及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする不快味マスキング粒子。
【請求項２】
（Ｄ）崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の不快味マスキング粒子。
【請求項３】
（Ａ）核粒子が、アセトアミノフェン、カフェイン又はイブプロフェンである請求項１又は２記載の不快味マスキング粒子。
【請求項４】
第一コーティング層において、（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｂ）及び（Ｃ）成分の総量の割合が、５質量部以上である請求項１乃至３のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
【請求項５】
第一コーティング層において、（Ｃ）／｛（Ｂ）＋（Ｃ）｝で表される、（Ｂ）及び（Ｃ）成分の総量に対する（Ｃ）成分の割合が、質量比で０．１１〜０．８である請求項１乃至４のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
【請求項６】
第二コーティング層において、（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｂ）及び（Ｄ）成分の総量の割合が、５質量部以上である請求項１乃至５のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
【請求項７】
第二コーティング層において、（Ｄ）／｛（Ｂ）＋（Ｄ）｝で表される、（Ｂ）及び（Ｄ）成分の総量に対する（Ｄ）成分の割合が、質量比で０．１１〜０．８である請求項１乃至６のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
【請求項８】
第一コーティング剤中の（Ｂ）水難溶性高分子化合物の含有量が、該第一コーティング剤の総固形分に対して１１〜８０質量％である請求項１乃至７のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
【請求項９】
第二コーティング剤中の（Ｂ）水難溶性高分子化合物の含有量が、該第二コーティング剤の総固形分に対して３０〜９０質量％である請求項１乃至８のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
【請求項１０】
マスキング速放性粒子である請求項１乃至９のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子を含有することを特徴とする経口製剤。
【請求項１２】
錠剤又は顆粒剤である請求項１１記載の経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内における不快な味を有する薬物のマスキング効果に優れると共に、胃内における薬物の溶出性が高く、かつ打錠時の破壊が抑制された不快味マスキング粒子及びこれを含む経口製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口用の固形製剤で最も汎用されている剤型は錠剤であるが、通常の錠剤は、崩壊が２分以上であるため、服用後、水等ですぐに飲み込み、胃等の消化管で崩壊する。一方、近年、高齢者又は小児にも飲みやすい剤型、即ち、患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を向上させる剤型として注目されている口腔内崩壊錠やチュアブル錠剤は、服用後、口腔内で崩壊するため、水なしで服用することができるが、不快味を有する主薬の場合、服用感を悪化させることがあり、マスキングする必要がある。
【０００３】
不快味のマスキング法としては、甘味剤や矯味剤を添加する方法、胃溶性高分子又は水不溶性高分子を懸濁又は溶解した液を噴霧乾燥することで薬物を担体中に分散させるマトリックス法、薬物を含有する核を胃溶性高分子又は水不溶性高分子を含む被膜で被覆するコーティング法が主に知られている。一般に、甘味剤や矯味剤を添加する方法は、不快味のマスキングが不十分であり、マトリックス法では薬物の一部が製剤の表面に露出するため強い不快味を有する薬物には利用することが難しい。
【０００４】
例えば、特開２０００−７５５６号公報（特許文献１）には、アセトアミノフェン等の不快な味を有する成分をエチルセルロース等の水難溶性高分子物質を用いて造粒したチュアブル錠が提案されており、特開２００５−３４３８００号公報（特許文献２）には、カフェイン粒子をエチルセルロース等の水難溶性高分子と可塑剤とを含むコーティング剤で被覆した被覆カフェイン粒子が提案されている。また、特開２００８−３７８６３号公報（特許文献３）には、イブプロフェン等の不快味を呈する薬物を含有する核粒子を、水溶性高分子及び溶出促進剤を含むアンダーコート層で被覆し、その上から水溶性高分子、水不溶性高分子及び溶出促進剤を含むオーバーコート層で被覆した製剤粒子が提案されている。しかし、口中での苦味を抑制すると共に、胃内での速放性により優れた粒子が求められていた。
【０００５】
また、苦味が抑制された粒子を用いても、打錠時に粒子のコーティング膜が破壊され、錠剤服用時に口中で薬物が溶出するため、所望の苦味マスキング効果が達成できないという問題もあった。コーティング膜の機械的強度が弱いためである。コーティング膜の被覆率を上げれば打錠時の壊れを抑制できるが、胃中での溶出が遅くなり、所望の薬効（速放性）が達成できない。現行組成では、打錠後の口中苦味の抑制効果と胃内での速溶解効果を両立するコーティング膜及びこのコーティング膜を有するマスキング粒子は得られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０００−７５５６号公報
【特許文献２】特開２００５−３４３８００号公報
【特許文献３】特開２００８−３７８６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、口腔内における不快な味を有する薬物の不快味マスキング効果に優れると共に、胃内における薬物の溶出性が高く、しかも打錠時の壊れを抑制した不快味マスキング粒子及びこれを含む経口製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、口腔内における不快な味を有する薬物に、口腔内のｐＨではほとんど溶けず、胃内のｐＨで可溶な溶出調整剤を配合した水難溶性高分子化合物をコーティング（第一層目）し、更にその上から崩壊剤を配合した水難溶性高分子化合物をコーティング（第二層目）することで、この第二層目のコーティング膜は機械的強度に強いため、低い被覆量でも打錠時にマスキング粒子が壊れるのを防ぎ、低ｐＨ領域で速やかに溶ける性質をもつため胃中での溶出を遅延させず、打錠後の口中苦味マスキング効果と胃内速溶解を両立した不快味マスキング粒子及びこの粒子を含む経口製剤が得られることを見出し、本発明をなすに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、下記不快味マスキング粒子及び経口製剤を提供する。
請求項１：
（Ａ）不快味を有する薬物を含有する核粒子、該核粒子を被覆する第一コーティング層、及び該第一コーティング層を被覆する第二コーティング層を有する不快味マスキング粒子であって、
上記第一コーティング層が、（Ｂ）水難溶性高分子化合物及び（Ｃ）合成ヒドロタルサイトを含み、
上記第二コーティング層が、（Ｂ）水難溶性高分子化合物及び（Ｄ）崩壊剤を含み、
（Ｂ）成分が、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、酢酸フタル酸セルロース及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする不快味マスキング粒子。
請求項２：
（Ｄ）崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の不快味マスキング粒子。
請求項３：
（Ａ）核粒子が、アセトアミノフェン、カフェイン又はイブプロフェンである請求項１又は２記載の不快味マスキング粒子。
請求項４：
第一コーティング層において、（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｂ）及び（Ｃ）成分の総量の割合が、５質量部以上である請求項１乃至３のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
請求項５：
第一コーティング層において、（Ｃ）／｛（Ｂ）＋（Ｃ）｝で表される、（Ｂ）及び（Ｃ）成分の総量に対する（Ｃ）成分の割合が、質量比で０．１１〜０．８である請求項１乃至４のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
請求項６：
第二コーティング層において、（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｂ）及び（Ｄ）成分の総量の割合が、５質量部以上である請求項１乃至５のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
請求項７：
第二コーティング層において、（Ｄ）／｛（Ｂ）＋（Ｄ）｝で表される、（Ｂ）及び（Ｄ）成分の総量に対する（Ｄ）成分の割合が、質量比で０．１１〜０．８である請求項１乃至６のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
請求項８：
第一コーティング剤中の（Ｂ）水難溶性高分子化合物の含有量が、該第一コーティング剤の総固形分に対して１１〜８０質量％である請求項１乃至７のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
請求項９：
第二コーティング剤中の（Ｂ）水難溶性高分子化合物の含有量が、該第二コーティング剤の総固形分に対して３０〜９０質量％である請求項１乃至８のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
請求項１０：
マスキング速放性粒子である請求項１乃至９のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子。
請求項１１：
請求項１乃至１０のいずれか１項記載の不快味マスキング粒子を含有することを特徴とする経口製剤。
請求項１２：
錠剤又は顆粒剤である請求項１１記載の経口製剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、口腔内では不快な味を有する薬物のマスキングができ、胃内では高い薬物の溶出性を示し、しかも打錠時の壊れを抑制した不快味マスキング粒子及びこの粒子を含む経口製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の不快味マスキング粒子は、（Ａ）不快味を有する薬物を含有する核粒子、この核粒子を被覆する第一コーティング層、及びこの第一コーティング層を被覆する第二コーティング層を有し、第一コーティング層が（Ｂ）水難溶性高分子化合物及び（Ｃ）溶出調整剤を含み、第二コーティング層が（Ｂ）水難溶性高分子化合物及び（Ｄ）崩壊剤を含むものである。
【００１２】
＜核粒子＞
（Ａ）不快味を有する薬物を含有する核粒子
不快味を有する薬物としては、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、エテンザミド、フェナセチン、メフェナム酸、アンチピリン、フェニルブタゾン、スルピリン、ジクロフェナトリウム、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンナトリウム、エトドラク、エピリゾール、塩酸チアラミド、インドメタシン、ペンタゾシン、塩化アセチルコリン、酒石酸アリメマジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、テオフィリン、アミノフィリン、塩酸エフェドリン、塩酸エピネフリン、硫酸サルブタモール、塩酸トリメトキノール、塩酸プロカテロール、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアイフェネシン、トラネキサム酸、無水カフェイン、カフェイン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム等が挙げられ、核粒子としては、１種単独で又は２種以上を組み合わせて、原薬のまま、或いは適当な結合剤や賦形剤を組み合わせて用いて造粒した粒子を使用してもよい。これらの中でもアセトアミノフェン、カフェイン及びイブプロフェンが好ましい。
【００１３】
薬物核粒子の平均粒径は、５０〜６００μｍの範囲が好ましく、より好ましくは１００〜４００μｍの範囲である。５０μｍ未満であると、粒子が細かいため粒子同士の凝集が起こることにより造粒が進みやすく、コーティングが不均一になり、マスキング性が劣る場合がある。一方、６００μｍを超えると、マスキング性には問題はないが、ざらつきが強くなり、服用性が悪化することがある。本コーティング粒子を製造する上で装置の性能を最も活かせるのは１００μｍ以上であり、コーティング粒子が口中でよりざらつきが少なくできるのは６００μｍ以下である。
【００１４】
なお、本発明において、平均粒径とは、１０００μｍ、８５０μｍ、５００μｍ、３５５μｍ、２５０μｍ、１５０μｍ、７５μｍ、４５μｍ、２０μｍの内径７５ｍｍのふるいを用い、サンプル量１０ｇで、日局「粉体粒度測定法」第２法に基づき試験を行い測定した際の累積質量の５０％粒子径とする。また、上記測定法により平均粒径が１００μｍ以下であったものについてはレーザー式散乱回析法粒度分布測定装置（ＢＥＣＫＭＡＮ  ＣＯＵＬＴＥＲ社製）を用いて測定した際の累積質量の５０％粒子径を平均粒径とした。
【００１５】
核粒子としては、原料をそのまま、或いは造粒品や、目的の粒径に調整したものを適宜使用することができる。造粒する場合、他の成分、例えばデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール部分けん化物、ゼラチン、プルラン、カルボキシビニルポリマー等の結合剤、トウモロコシデンプン、コメデンプン等のデンプン類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等デンプン誘導体類、結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体類、乳糖、マンニトール等の糖および糖アルコール類等を適宜添加することができる。不快味を有する薬物に対するこれら結合剤等の含有量（質量比）は、特に限定されないが、不快味を有する薬物：他の成分＝１：０．０１〜１：１程度が好ましい。
【００１６】
（Ａ）薬物又は薬物を含んだ核粒子の含有量は、マスキング性及び製剤化の点から、本発明の粒子全体に対して、質量比で０．２５〜０．９８の比率とすることが好ましく、より好ましくは０．３３〜０．９６である。
【００１７】
＜第一コーティング剤＞
本発明の第一コーティング層を形成する第一コーティング剤は、下記（Ｂ）及び（Ｃ）成分を必須成分として含有する第一コーティング組成物からなる。
【００１８】
（Ｂ）水難溶性高分子化合物
（Ｂ）水難性高分子化合物は、コーティング剤の被膜基剤となる成分である。本発明においては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー）、酢酸フタル酸セルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体等の医薬品添加物規格等の公定書収載品を使用できる。これらは、水１００００ｍＬに溶解する量が１ｇ又は１ｍＬ未満である胃溶性水難溶性高分子化合物である。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができるが、これらの中でも使用性、臭いの点から、特にエチルセルロースが好まく、市販のエチルセルロース水分散液（医薬品添加物規格、ＦＭＣ社製、アクアコートＥＣＤ−３０）等を用いることができる。
【００１９】
第一コーティング剤中の（Ｂ）成分の含有量は、第一コーティング層ではコーティングのしやすさ、可塑性、溶出性等を考慮すると、第一コーティング剤の総固形分に対して１１〜８０質量％が好ましく、より好ましくは４０〜６０質量％である。第一コーティング剤中の（Ｂ）成分の量が少なすぎると成膜性、不快味マスキング性に劣る場合があり、多すぎると胃内溶出性、速放性が低下する場合がある。
【００２０】
なお、コーティング基剤としてポリビニルピロリドンやポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子化合物を含有すると、口腔内での不快味マスキング効果が損なわれるため、使用しないことが好ましく、使用する場合においても、（Ｂ）成分に対して５質量％以下、より好ましくは１質量％以下、特に好ましくは０．５質量％以下に制限される。
【００２１】
（Ｃ）溶出調整剤
（Ｃ）成分はコーティング剤の溶解性をコントロールする成分である。例として、ｐＨ感応、温度感応、物質特異的感応等が挙げられ、溶解性を支配する因子はいずれのものでもよい。特にｐＨ感応の場合の例を挙げると、以下のとおりである。即ち、コーティング剤の溶解性をコントロールする成分であり、温度３７℃において、ｐＨ１．２で水易溶性であり、ｐＨ６．８で水難溶性である成分が挙げられる。これを被膜成分である（Ｂ）成分と併用してコーティング剤中に配合することにより、服用後、口腔内（ｐＨ６．８程度）ではコーティング剤が溶解せずにマスキング効果が高く、胃内（ｐＨ１．２程度）ではコーティング剤中の（Ｃ）成分が溶解し、被膜が壊れるため、核粒子である薬物を素早く放出させ、溶出性・速効性に優れた粒子とすることができる。なお、本発明において、「ｐＨ１．２で水易溶性であり、ｐＨ６．８で水難溶性である成分」の「水易溶性」とは、溶質１ｇを溶かすのに必要な溶媒量が３０ｍＬ未満の場合をいい、「水難溶性」とは、溶質１ｇを溶かすのに必要な溶媒量が１００ｍＬ以上の場合をいう。
【００２２】
このような（Ｃ）成分としては、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム等のマグネシウム系制酸剤、炭酸水素ナトリウム等のナトリウム系制酸剤、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム等のカルシウム系制酸剤、ヒドロタルサイト、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、硫酸アルミニウム等のアルミニウム系制酸剤が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらのなかでもヒドロタルサイトが好ましく、天然又は合成ヒドロタルサイトのいずれであってもよく、好ましいヒドロタルサイトとしては、合成ヒドロタルサイト（商品名：アルカマック（協和化学（株）））等の市販品を用いることができる。なお、コーティング液中に配合する（Ｃ）成分の粒子径は、核粒子の１０分の１以下のものを用いることが好ましい。
【００２３】
（Ｃ）成分の含有量は、溶出性等を考慮すると、第一コーティング剤の（Ｂ）及び（Ｃ）成分の総固形分に対して、質量比で、（Ｃ）／｛（Ｂ）＋（Ｃ）｝＝０．１１〜０．８が好ましく、より好ましくは０．４〜０．６である。第一コーティング剤中の（Ｃ）成分の量が少なすぎると胃内溶出性、速放性が低下する場合があり、多すぎると成膜性が低下する場合がある。
【００２４】
また、（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｂ）及び（Ｃ）成分の固形分総量の割合は、マスキング効果の点から５質量部以上であることが好ましい。上限は特に制限はないが、胃内での速溶出性の点から３０質量部以下であることが好ましく、２０質量部以下であることがより好ましく、１８質量部以下であることがさらに好ましい。
【００２５】
その他の成分
本発明の第一コーティング剤には可塑剤が含まれることが好ましい。可塑剤はコーティング組成物を含む溶液に適度な展延性を与え、成膜しやすくする機能を有すると推測される。可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル等の医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。成膜性を考慮するとトリアセチン、クエン酸トリエチルが好ましく、味の点からトリアセチンがさらに好ましい。可塑剤の含有量は第一コーティング剤の総固形分に対して７〜５０質量％が好ましく、８〜４７質量％がより好ましい。また、可塑剤：（Ｂ）成分の総固形分（質量比）＝１：１〜１：８が好ましく、１：３〜１：５がより好ましい。
【００２６】
第一コーティング剤には、本発明の効果を妨げない範囲で、更に酸化チタン、酸化鉄等の顔料、セタノール、ラウリル硫酸ナトリウム等の任意成分を含むことができる。
【００２７】
本発明において、第一コーティング層のコーティング率とは、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を含むコーティング膜の固形分総量の（Ａ）不快味を有する薬物を含有する核粒子に対する被覆率（質量／質量（％））をいう。第一コーティング層のコーティング率としては、５〜３０％が好ましく、より好ましくは１０〜２０％である。このコーティング率が低すぎると（Ａ）成分の保護が不十分で、苦味抑制効果が十分に期待できない場合があり、高すぎると（Ａ）成分の保護は十分だが、胃内での（Ａ）成分の溶出が抑えられ、速放性が確保できない場合がある。
【００２８】
＜第二コーティング剤＞
本発明の第二コーティング層を形成する第二コーティング剤は、下記（Ｂ）及び（Ｄ）成分を必須成分として含有する第二コーティング組成物からなる。
（Ｂ）水難溶性高分子化合物
第二コーティング剤で用いられる（Ｂ）成分は、第一コーティング剤について説明したものと同様なものが挙げられる。第二コーティング剤中の（Ｂ）成分の含有量は、第二コーティング剤の総固形分に対して３０〜９０質量％が好ましく、より好ましくは３５〜６０質量％である。第二コーティング剤中の（Ｂ）成分の量が少なすぎると成膜性に劣る場合があり、多すぎると胃内溶出性、速放性が低下する場合がある。
【００２９】
（Ｄ）崩壊剤
（Ｄ）成分はコーティング剤の物理的強度を上げる成分であり、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これらは市販品を用いることができ、例えば、クロスポビドンとしては、コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）シリーズ（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｍ，ＢＡＳＦ社製）が挙げられ、また、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ，日本曹達（株）製）等も使用できる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００３０】
また、（Ｄ）成分の含有量は、打錠時の壊れ防止を考慮すると、第二コーティング剤中の（Ｂ）及び（Ｄ）成分の総固形分に対して、質量比で、（Ｄ）／｛（Ｂ）＋（Ｄ）｝＝０．１１〜０．８が好ましく、より好ましくは０．３〜０．６２である。第二コーティング剤中の（Ｄ）成分の量が少なすぎると胃内溶出性、速放性が低下する場合があり、多すぎるとコーティング膜の物理的強度が低下し、本発明の効果が低下する場合がある。
【００３１】
（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｂ）及び（Ｄ）成分の固形分総量の割合は、マスキング効果の点から５質量部以上であることが好ましく、より好ましくは８質量部以上、更に好ましくは２０質量部以上である。上限は特に制限はないが、胃内速溶出性の点から３０質量部以下であることが好ましい。
【００３２】
その他の成分
本発明の第二コーティング剤にも第一コーティング剤と同様に可塑剤が含まれることが好ましい。可塑剤としては、第一コーティング剤において説明したものと同じものを同じ割合で使用することができる。
また、第二コーティング剤にも、本発明の効果を妨げない範囲で、第一コーティング剤と同様な任意成分を含むことができる。
【００３３】
本発明において、第二コーティング剤のコーティング率とは、（Ｂ）及び（Ｄ）成分を含むコーティング膜の固形分総量の（Ａ）不快味を有する薬物を含有する核粒子に対する被覆率（質量／質量（％））をいう。第二コーティング剤のコーティング率としては、５〜４０％が好ましく、より好ましくは１０〜３５％、特に好ましくは１５〜３５％である。このコーティング率が低すぎると保護が不十分で打錠時の顆粒壊れを十分抑制できない場合があり、高すぎると胃内での（Ａ）成分の溶出が抑えられ、速放性が確保できない場合がある。
【００３４】
＜粒子の製造方法＞
本発明の不快味マスキング粒子の製造方法は特に制限されず、（Ａ）不快味を有する薬物を含有する核粒子を、（Ｂ）水難溶性高分子化合物及び（Ｃ）溶出調整剤を含む第一コーティング剤でコーティングし、更に（Ｂ）水難溶性高分子化合物及び（Ｄ）崩壊剤を含む第二コーティング剤でコーティングして得ることができる。
【００３５】
コーティング剤によるコーティングは、湿式コーティングが一般的だが、この限りではない。湿式コーティングの場合は、例えば、コーティング剤組成物を任意の分散媒に分散させた分散液（以下、コーティング剤溶液ということがある。）を核粒子に噴霧する。コーティング剤溶液の分散媒としては、水、エタノール等の親水性溶媒が好ましく挙げられる。
【００３６】
コーティング剤溶液の噴霧方法としては、特に限定されないが、コーティング剤を核粒子の表面に均一に付着させることができることから、流動層を有するコーティング装置を使用することが好ましい。これにより、均一で溶出性にむらが少ない、優れたコーティングを行うことができる。また、形成されるコーティング膜の強度も高く、打錠や咀嚼により壊れる可能性が低くなる。
【００３７】
微粒子のコーティングには下記に示すような装置を用いることができる。攪拌転動流動層コーティングができるマルチプレックス、遠心転動層コーティングができるＣＦグラニュレーター、流動層コーティングができるフローコーター、ＧＰＣＧ、スパイラーフローがある。中でもワースター法が可能な装置（例えばＧＰＣＧのワースター仕様機）においては、効率の良い微粒子コーティングが可能である。ワースター法とは、流動層底部から上部に向かって核粒子粉体に噴霧液を噴霧する仕組みのものである。
【００３８】
装置名                型                仕込み量（例）    メーカー
マルチプレックス      ＭＰ−０１        ２０ｋｇ          （株）パウレック
マルチプレックス      ＭＰ−２５        ２０ｋｇ          （株）パウレック
ＣＦグラニュレーター  ＣＦ−３６０        ３ｋｇ          フロイント産業（株）
フローコーター        ＦＬＯ−５          １．８ｋｇ      フロイント産業（株）
ＧＰＣＧ              ＧＰＣＧ−１５    １５ｋｇ          （株）パウレック
スパイラーフロー      ＳＦＣ−５          ３ｋｇ          フロイント産業（株）
【００３９】
コーティングを行う際の条件としては、特に限定されず、通常用いられている条件が使用できる。例えば、コーティング剤溶液の噴霧速度は、仕込み量や使用する装置のスケールによって適宜調製することが好ましいが、例えば仕込み量が１ｋｇの場合、５〜３０ｇ／ｍｉｎとすることができる。コーティング装置の排気温度は、２０〜７０℃が好ましく、給気温度は６０〜９０℃が好ましい。排気温度及び給気温度がこの範囲内であると均一なコーティングができる。
第一層目のコーティング後、得られた粒子に第二層目のコーティングを施し、本発明のマスキング粒子を得ることができる。
【００４０】
以上のようにして得られる本発明のマスキング粒子の平均粒径は、錠剤では特に制限されず、顆粒剤や散剤は規定された範囲内の粒度に調整することが好ましい。なお、平均粒径の測定方法は、上述した通りである。
【００４１】
また、本発明のマスキング粒子の構造は、（Ａ）核粒子を（Ｂ）成分の高分子化合物が均一に被覆し、この被膜中に、好ましくは（Ａ）核粒子の平均粒径の１／１０以下の粒径を有する（Ｃ）溶出調整剤が分散され、更にこの被覆粒子を（Ｂ）成分が均一に被覆し、この（Ｂ）成分中に（Ｄ）崩壊剤が分散されたものである。
【００４２】
本発明のマスキング粒子は、口腔内では核粒子の不快味を遮蔽するマスキング性に優れ、胃内では高い溶出性（速放性）を有するマスキング速放性粒子である。なお、本発明において、速放性とは、ｐＨ１．２液中において、３７℃、３０分以内で（Ａ）成分の薬物の飽和溶解度の６０質量％以上の溶出性を示すものをいう。
【００４３】
＜経口製剤＞
本発明のマスキング粒子は、経口製剤として用いることができ、製剤の種類としては、錠剤、顆粒剤等が挙げられる。これらの製剤の製造方法も特に制限されず、常法に従って通常の条件で製造することができる。
【００４４】
経口製剤中のマスキング粒子の含有量は、２０〜５０質量％が好ましく、より好ましくは２５〜４０質量％である。マスキング粒子の含有量が少なすぎると、有効量を含むには錠剤が大きくなりすぎたり、あるいは有効量を摂取するには錠剤数を増やさないといけなくなる場合があり、多すぎると賦形剤の割合が低くなり成形が難しくなる場合がある。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００４６】
［実施例１ａ〜３５ａ、比較例１ａ〜６ａ］
＜核粒子＞
核粒子には市販のアセトアミノフェン（タイコヘルスケアジャパン（株）、ＳＰＥＣＩＡＬ  ＧＲＡＮＵＬＡＲ、平均粒子径２９５．０μｍ）を用いた。
【００４７】
＜マスキング粒子（１）の製造＞
まず、コーティング液の総固形分濃度を２０質量％に調整する量の精製水に（Ｂ）成分としてエチルセルロース水分散液、トリアセチン及び（Ｃ）成分の溶出調整剤を、それぞれ表２，４，６，８，１０に記載した割合で入れ、よく攪拌してコーティング液を得た。
次いで、流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（（株）パウレック製）を用い、（Ａ）成分として上記アセトアミノフェン粒子８００ｇを入れ、これに給気温度６５℃、排気温度２５〜４０℃になる風量にて、上記で調製したコーティング液を１４ｇ／ｍｉｎの速度で、表２，４，６，８，１０に示す（Ｂ）＋（Ｃ）の固形分総量となるよう噴霧した。これを給気温度８０℃で３０分間乾燥し、アセトアミノフェンマスキング粒子（１）を得た。得られた粒子の平均粒径は、核粒子として用いた粒子の平均粒径とほぼ同じか、大きくなってもわずかであった。マスキング粒子の構造は、（Ａ）核粒子を（Ｂ）成分が均一に被覆し、この（Ｂ）成分中に（Ｃ）成分が均一に分散されたものであった。
【００４８】
＜マスキング粒子（２）の製造＞
次に、コーティング液の総固形分濃度を２０質量％に調整する量の精製水に（Ｂ）成分としてエチルセルロース水分散液、トリアセチン及び（Ｄ）成分の崩壊剤を、それぞれ表２，４，６，８，１０に記載した割合で入れ、よく攪拌してコーティング液を得た。
次いで、流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（（株）パウレック製）を用い、＜マスキング粒子（１）の製造＞で作製したアセトアミノフェンマスキング粒子（１）８００ｇを入れ、これに給気温度６５℃、排気温度２５〜４０℃になる風量にて、上記で調製したコーティング液を１７ｇ／ｍｉｎの速度で、表２，４，６，８，１０に示す（Ｂ）＋（Ｄ）の固形分総量となるよう噴霧した。これを給気温度８０℃で３０分間乾燥し、アセトアミノフェンマスキング粒子（２）を得た。得られた粒子（２）の平均粒径は、＜マスキング粒子（１）の製造＞で作製したアセトアミノフェンマスキング粒子（１）の平均粒径とほぼ同じか、大きくなってもわずかであった。マスキング粒子（２）の構造は、アセトアミノフェンマスキング粒子（１）を（Ｂ）成分が均一に被覆し、この（Ｂ）成分中に（Ｄ）成分が均一に分散されたものであった。
【００４９】
［実施例１ｂ〜３５ｂ、比較例１ｂ〜６ｂ］
＜錠剤の製造＞
マスキング粒子は、＜マスキング粒子（２）の製造＞で得られたアセトアミノフェンコーティング粒子（２）を用いた。
次に、以下の手順でマンニトール造粒品を調製した。Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン（株）、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ）３６００ｇをスパイラーフローＳＦＣ−５型（フロイント産業（株）製）に入れ、給気温度９０℃、排気温度３５〜４５℃で、ヒドロキシプロピルセルロース６質量％水溶液（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達（株）製）を２４００ｇ噴霧して造粒し、マンニトール造粒品を得た。
次いで、得られた粒子を用いて表３，５，７，９，１１に示す組成の錠剤をクリーンプレス（（株）菊水製作所製）で打錠（打錠圧１０００ｋｇｆ）し、質量４５３ｍｇ、１２ｍｍの円形錠を得た。
実施例１ｂ〜３５ｂの本発明の錠剤は壊れることなく打錠することができた。一方、比較例１ｂ〜６ｂの錠剤は、打錠時に壊れてしまうものがあった。
【００５０】
上記実施例及び比較例で得られたマスキング粒子を含む錠剤について、苦みのマスキング性及び速放性の評価を行った。結果を表３，５，７，９，１１に併記する。
なお、苦味のマスキング性と速放性は溶出性により評価した。日本薬局方パドル法に準拠する溶出試験を行った。
【００５１】
＜苦味のマスキング性評価＞
苦味のマスキング性については、パネラー７人が錠剤１錠を口に含み、舌と上顎でシアーをかけて溶解した際に感じた苦味の強さを下記５段階で評価し平均値を算出した。評価点が３以上であれば許容できる。
【表１】
0005664225.tif 000002
［評価基準（ｐＨ６．８）］
◎：４点以上
○：３点以上４点未満
×：３点未満
【００５２】
＜速放性評価＞
速放性については胃内における胃液での溶出性の代替として、胃液のｐＨを想定した３７℃、ｐＨ１．２の緩衝液を用いて評価した。その際、１サンプルに含まれるアセトアミノフェン含量を１００質量％とした場合、それに対する溶出したアセトアミノフェンの割合を溶出率（質量％）として示した。
［評価基準（ｐＨ１．２）］
３０分後のアセトアミノフェンの溶出が６０質量％以上であれば効果があると判断した。６０質量％以上であれば市販製品レベルの溶出性を確保できるためである。
◎：８０質量％以上
○：６０質量％以上８０質量％未満
×：６０質量％未満
【００５３】
【表２】
0005664225.tif 000003
【００５４】
【表３】
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【００５５】
【表４】
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【００５６】
【表５】
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【００５７】
【表６】
0005664225.tif 000007
【００５８】
【表７】
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【００５９】
【表８】
0005664225.tif 000009
【００６０】
【表９】
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【００６１】
【表１０】
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【００６２】
【表１１】
0005664225.tif 000012
【００６３】
＜使用原料＞
アセトアミノフェン（タイコヘルスケアジャパン（株）、ＳＰＥＣＩＡＬ  ＧＲＡＮＵＬＡＲ）
エチルセルロース水分散液（ＦＭＣ社、アクアコートＥＣＤ−３０）
トリアセチン（大八化学工業（株）、トリアセチン）
合成ヒドロタルサイト（協和化学工業（株）、アルカマックＶＦ）
Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン（株）、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ）
コリドンＣＬ−ＳＦ（クロスポビドン、ＢＡＳＦ社製）
コリドンＣＬ−Ｍ（クロスポビドン、ＢＡＳＦ社製）
コーンスターチ（松谷化学工業(株)製）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）、ＨＰＣ−Ｌ）
ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｉｎｃ）