(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を使用した薬剤の調製方法において、
治療対象は、下記の場合の痛みの治療
関節症
関節炎
軟骨石灰化症
靭帯損傷
半月板損傷
軟骨損傷
滑膜炎
関節線維化
ズデック病
関節部の壊死
神経障害性関節痛
骨手術後の骨疼痛に対する投与による治療
骨への注射による骨疼痛の治療
関節硬直痛の治療
筋肉疼痛の筋肉内注射による治療
半月板の変性または断裂の場合の疼痛を伴う半月板への注射による治療
椎間板の変性または断裂の場合の椎間板への注射による背痛の治療
疼痛のある神経への注射による治療
下記の場合の歯内または歯周の歯痛の治療
虫歯
すべての形態の歯痛
抜歯の前、中または後
歯のインプラントの前、中または後
歯周疾患
露出した歯の歯根部
肋膜炎性愁訴の場合の胸膜腔への注射による治療
腸愁訴の場合の腸への点滴注入による治療
関節痛
骨切り術の後の骨疼痛
肩関節周囲炎
腱炎
筋痛症
軟組織腫瘍の場合の疼痛
骨疼痛、または
関節および隣接する骨の疼痛
であって、
Ａ）薬剤がさらにカルシウム塩を含有し、
Ｂ）該カルシウムイオンの濃度が２ｍモーラーより大きく、
Ｃ）薬剤が７．６より高いｐＨの緩衝液中に溶解し、および
Ｄ）薬剤が局所麻酔剤を含まない
ことを特徴とする薬剤の調製方法。
【請求項２】
ＲＴＸの濃度が１００ｎモーラーから１０μモーラーの間にあることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
ＲＴＸの濃度が５００ｎモーラーから１μモーラーの間にあることを特徴とする請求項２に記載の調製方法。
【請求項４】
薬剤が何らアルコールを含有しないことを特徴とする請求項１から３のいずれか一つに記載の調製方法。
【請求項５】
薬剤が、エックス線造影剤をさらに含有することを特徴とする請求項１から４のいずれか一つに記載の調製方法。
【請求項６】
薬剤が、グリセリンをさらに含有することを特徴とする請求項１から５のいずれか一つに記載の調製方法。
【請求項７】
薬剤が、ステロイドをさらに含有することを特徴とする請求項１から６のいずれか一つに記載の調製方法。
【請求項８】
薬剤が、血管収縮薬をさらに含有することを特徴とする請求項１から７のいずれか一つに記載の調製方法。
【請求項９】
薬剤が、生体適合性のある溶媒中に溶解することを特徴とする請求項１から８のいずれか一つに記載の調製方法。
【請求項１０】
薬剤が、変性疾患の関節における神経組織の崩壊または除神経に用いられることを特徴とする請求項１から９のいずれか一つに記載の調製方法。
【請求項１１】
薬剤が、局所注射のために、液体の担体、薬理学的に認容可能な媒体に溶解することを特徴とする請求項１から１０のいずれか一つに記載の調製方法。
【請求項１２】
疼痛の治療に適用するための薬剤であって、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）が生体に適合する適切な溶媒中に溶解されており、該薬剤が
ａ）患者の疼痛の影響を受ける組織構造へと局所的に注射され、または
ｂ）外科創傷部へと局部的に滴下して添加されるか、または
ｃ）関節包内領域へと局所的に注射されるか、または
ｄ）疼痛の影響を受ける関節包へと注射される薬剤であって、
該薬剤は、
Ａ）薬剤がさらにカルシウム塩を含有し、
Ｂ）該カルシウムイオンの濃度が２ｍモーラーより大きく、
Ｃ）薬剤が７．６より高いｐＨの緩衝液中に溶解し、および
Ｄ）レシニフェラトキシンが、除神経が生じる濃度であって、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）の濃度が１０ｎモーラーと１０マイクロ・モーラーの間にある濃度で用いられることを特徴とする薬剤。
【請求項１３】
侵害性神経繊維は、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）によって少なくとも１４日間疼痛に対して無感覚になることを特徴とする、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
以下の治療に適用するための薬剤であって、
適用対象が、
観血または関節鏡視下または内視鏡下手術または脂肪吸引術における術中適用のための洗浄溶液の形態での、術後の局所創部痛治療
下記の場合における関節内注射による関節痛の局所治療
関節症
関節リウマチ
感染性関節炎
軟骨石灰化症
靭帯損傷
半月板損傷
軟骨損傷
滑膜炎、
関節線維化、
ズデック病
関節部の壊死
神経障害性関節痛
骨手術後の骨疼痛の局所治療
骨への注射による骨疼痛の治療
関節硬直による痛みの局所治療
筋肉疼痛の筋肉内注射による局所治療
半月板の変性または断裂の場合の疼痛を伴う半月板への局所注射による治療
椎間板の変性または断裂の場合の椎間板への注射による背痛の治療
疼痛のある神経への注射による治療
下記の場合の歯内または歯周の局所投与による歯痛の治療
虫歯
すべての形態の歯痛
抜歯の前、中または後
歯のインプラントの前、中または後
歯周疾患
露出した歯の歯根部
肋膜炎性愁訴の場合の胸膜腔への注射による治療
腸愁訴の場合の点滴注入による治療である、ことを特徴とする、請求項１２または１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
薬剤が、尿路上皮で囲まれない滑液腔へと注射されることを特徴とする請求項１２から１４のいずれか一つに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、関節痛を治療するための薬剤を生成するためのレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）の請求項１の序文部分に記載の使用方法、および、前記薬剤を関節内腔または関節包中に適用するための請求項２２の序文部分に記載の方法に関する。
【０００２】
関節から発生する疼痛は、関節包領域にまたは関節の近傍の骨領域に起源を有することが多い。この関連において、関節性または関節炎の疾患形態、関節の近傍の骨表面の機械的または他の炎症、関節の靭帯構造への炎症または損傷、感染、自己免疫性過程などといった多くの類似状態を考慮してもよい。本発明の範囲内の関心対象のすべての場合において、結果として生じる疼痛は、神経の近くの領域中にある侵害性神経繊維から生じる。侵害性の神経繊維は、Ｃ繊維またはＡデルタ繊維ともよばれる。（局所麻酔剤またはモルヒネなどの）鎮痛性物質をこのような患部関節に注射すると、患者の症状は緩和される。しかし、現在のところ通常の物質は、作用時間が限られているため、症状は一般的に戻る。
【０００３】
一般的に、現在、疼痛を伴う患部関節の治療には下記の方法が用いられる。
・理学療法／運動療法
・全身性鎮痛剤／消炎鎮痛療法（など）
・局所性鎮痛剤／消炎鎮痛方法（など）
・外科手術的方法：
・関節鏡視下：創面切除、関節洗浄など
・観血／ミニ観血（Ｍｉｎｉ−Ｏｐｅｎ）法：関節置換術、関節補強など。
【０００４】
一連の公知の物質もまた、疼痛を伴う炎症を起こした関節の治療、とりわけ下記のために文献中に提案されてきた。
・滑膜切除術につながるオスミウム酸、またはテクネチウム９９など放射性活性物質
・局所麻酔剤、ヒアルロン酸製剤（など）の注射
・消炎鎮痛剤の注射
・関節診断のための造影剤の注射
・関節洗浄のための関節の洗浄
・関節の世話をする神経の化学的、温熱的、電気的または外科的切除術。
【０００５】
過去に用いられたすべての物質および方法は、比較的短期間のまたは不完全な疼痛の解消をもたらすか、または関節に対して長期的な損傷を引き起こす。
【０００６】
たとえば、滑膜切除術の公知の方法は、分子の構造を破壊し、およびとりわけ、関節炎の過程において、および一部は関節症の発症において炎症を発生させるたんぱく質を変性させるという欠点を有する。さらに、炎症性が低くそのため疼痛も少ない関節包の繊維症が形成される。同時に、滑膜切除術の間に発生する関節の繊維症に起因して、一般にみとめられおよび治療されるべき充血が減少するため、その結果、治療効果が生じる。しかしながら、滑膜切除術後の繊維化した瘢痕は、関節の可動性の低下、ならびに、滑液の産生の減少、および関節軟骨の破壊につながりうる。この望ましくない関節包の繊維症は避けるべきであり、および感受性の高い神経支配のみを断つべきである。
【０００７】
キャンベル（ＣＡＭＰＢＥＬＬ）の欧州特許第  ０  ９９８  ２８８号Ｂ明細書は、カプサイシンおよびその類似体を局所麻酔剤と（同時にまたは順次に）併用することを開示している。局所麻酔剤は、ＲＴＸの注射中の灼熱痛を防止するよう意図されている。局所麻酔剤が、カプサイシンに対して拮抗作用を有している場合、カプサイシンの濃度は、カプサイシンと併用される場合は、所望の疼痛治療を達成するためには、カプサイシンが単独で用いられる場合よりも高くなければならない。副作用として、充血および組織の炎症反応を引き起こす。
【０００８】
ベルンシュタイン（ＢＥＲＮＳＴＥＩＮ）の米国特許第４，９９７，８５３号は、局部性疼痛症候群の治療のための局部活性を有する局所麻酔剤とのカプサイシンの併用を開示している。
【０００９】
明らかに、局所麻酔剤を併用しないカプサイシンの使用は、全身性の使用（腹腔内、皮下、静脈内などの投与）または領域性の使用（硬膜外、髄腔内、経皮投与または領域的に選択的な神経ブロックとして）に対して公知である。しかしながら、影響を受けた領域だけでなく、無症状の隣接する領域も治療されることは、領域性または全身性の使用の決定的な欠点である。
【００１０】
明らかに、局所麻酔剤を伴わない膀胱の中（膀胱内）のカプサイシンの使用もまた公知である。しかし、薬剤はここでは局部的にのみ用いられており、および皮膚保護剤を介して注射されない。
【００１１】
本発明は、ここで治療薬を提供するものである。本発明の目的は、請求項１の序文部分に記載の関節痛を治療するための薬剤を、および、長期持続型消炎鎮痛剤のために、関節から離れた構造を危機にさらすことなく、痛覚を担う神経末端を永久に損傷するこの薬剤の局所注射の方法を利用可能にすることである。
【００１２】
驚くことに、同一のまたはより良好な効果が、ＲＴＸのみ（好ましくは特別な濃度で）を用いて、すなわち、患者の全身麻酔を伴わずに達成され、次に全身麻酔が採用された。
【００１３】
本発明によると、目的は、請求項１によるレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いておよび請求項２２の際立った特徴を有する方法によって達成される。
【００１４】
驚くことに、カプライシン類似体の一つ、すなわちレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）は、局所麻酔剤を伴わずに用いられる場合は、局所的に適用されると、カプサイシンよりもはるかに薄い（およそ１：１０００の程度の）で有効であることが見い出された。灼熱およびまた組織の炎症はない。とりわけ、（非常に低い濃度での）ＲＴＸの局部的関節内注射が、局所麻酔剤と併用した注射よりもより有効であることが実証されてきた。さらに、ＲＴＸは炎症および疼痛がない。とりわけ、この製剤は、そうでなければ公知の膀胱内の投与には常に必要なエタノールの使用を伴わずに用いてもよい。注射によって、心地よい温感を発生させることも局所または全身麻酔を伴わない使用の驚くべき利点であり、これは疼痛への治療に決定的に役に立つ。このようにして、疼痛の緩和が達成され、この緩和は局所麻酔剤との併用による緩和を上回る。このことは、局所麻酔剤はとりわけバニロイドの所望の神経毒性作用をとりわけ阻害するので、局所麻酔剤が有するバニロイド受容体作用薬への拮抗作用によっても説明がつく可能性がある。
【００１５】
本発明の方法は、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）が、ヒトまたは動物の体の疼痛を伴うまたは疾患に罹患した関節に注射されることから成る。ＲＴＸは関節内に残されてもよく、または、一定の作用時間の後、部分的にまたは完全に抜いてもよい。ＲＴＸは感受性の高い神経末端に分散し、関節の領域の神経を直接的にまたは間接的に支配し、この領域への損傷を主として阻害し、およびそれによって、関節痛の知覚の減少にいたる。
【００１６】
さらに、関節包が、疼痛が発生する場所でＲＴＸの作用を集中させるために用いられ、およびこれら手段によって、同じ濃度および適合性で保護的な関節包のない場合にありうるよりもＲＴＸの濃度をより高くすることができ、および同時に、関節の近傍の血管、神経およびその他の構造も管理することは、本方法の新しい特徴である。したがって、疾患罹患した円板−包−関節の複合体より生じる疼痛感覚の長期的な軽減が、伝達を阻害または断つことによって達成される。この方法は予防的にまたは治療的に用いることができる。
【００１７】
ＲＴＸの本発明による使用およびＲＴＸの関節包への局所注射のための本発明の方法の利点は、下記のとおりである。
・麻酔を伴わない注射中の心地よい温感は、所望の作用に対する決定的な補助効果を有する。
・関節の鎮痛治療のためのＲＴＸの関節内注射によって、大幅な包−円板構造の、滑液のおよび軟骨の骨構造の保護をもたらし、およびこれによって、生理学的な関係の維持をもたらす。
・ＲＴＸの分布の天然の境界としての関節包の活用。
・ＲＴＸの作用の進展は、ＴＲＰＶ１受容体以外の特異的なニューロンのエピトープに依存しない。
・この方法は、専門家ではない人員によって実施することができる。
・この方法は、細い針、さらには関節鏡用ではない針でも実施することができる。
・この方法は、有名なコルチゾン注射の方法とは異なり、感染のリスクの対象とならない。コルチゾンは免疫系を局所的に阻害するため、感染を局所的に強く促進する。
・この方法によって、感受性の高い除神経、すなわち、疼痛伝達神経の断絶をもたらす。
・滑膜切除術とは異なり、疼痛を伴う運動の制限を排除することによる、関節の可動性の拡大。運動の制限は、発症する関節包繊維症に起因する。
・後に行われる関節形成術のための積極的な準備。ＲＴＸの硬化作用によって（一方では、化学的、生物学的反応の結果、および他方では関節の疼痛のない使用の間の機械的なストレスの負荷によって、関節の近傍の骨が、後に人工関節を支えるためにより有利な構造を成長させる。
・局所的な脂肪組織の吸収（脂肪分解）がない。
・コラーゲン様の腱／円板／関節包構造の弱化がない。
【００１８】
下記において、本発明は、ヒトにおける使用、とりわけヒトへの適用に言及された用量において記載されている。しかしながら、本発明は獣医学的領域または実験室での実験にも適しており、その場合は、用量はそれぞれの動物の体重に適合させなければならないであろう。
【００１９】
特定の実施形態では、別の薬理学的活性物質の刺激的な投与を伴わないレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）の使用は、とりわけ下記の局所の疼痛の治療のための薬剤の調製に関する：
ａ）脂肪吸引術を含む観血または関節鏡視下または内視鏡下手術のための術中適用のための洗浄溶液の形態での、術後の局所創部痛
ｂ）下記の場合における関節痛の関節内注射による局所治療
軟骨石灰化症
靭帯損傷
半月板損傷
軟骨損傷
滑膜炎
関節線維化
ズデック病
関節部の壊死
神経障害性関節痛
ｃ）骨に適用された骨手術、たとえば下記の後の骨疼痛の局所治療
腸骨稜骨切り術
外反母趾矯正
ｄ）とりわけ、大腿骨頭の壊死の場合の骨への、または骨軟骨症の場合の椎体への注射による骨疼痛の治療
ｅ）関節硬直、とりわけ関節線維化または肩関節周囲炎の場合の局所治療
ｆ）筋肉の疼痛、とりわけ、筋繊維断裂、筋肉痛または痙性疾患の場合に疼痛がある場合の、筋肉内注射による局所治療
ｇ）半月板に変性または断裂がある場合の疼痛を伴う半月板への局所注射
ｈ）椎間板の変性または断裂の場合の椎間板への注射による背痛の治療
ｉ）疼痛のある神経、とりわけ三叉神経痛、神経線維腫症、モートン神経腫、幻想痛または神経腫の場合の、神経周囲への注射
ｊ）歯痛、とりわけ虫歯、すべての形態の歯痛、抜歯の前、中または後、歯のインプラントの前、中または後、歯周疾患の場合の局部適用、露出した歯の歯根部の場合の局部適用の歯内または歯周の局所投与による治療
ｋ）肋膜炎性愁訴の場合の胸膜腔への注射
ｌ）腸愁訴の場合の、とりわけ潰瘍性大腸炎、クローン病、または裂肛の場合の腸への点滴注入。
【００２０】
とりわけ、疼痛状態、すなわち下記の局所治療のための薬剤を調製するためのレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）の使用が提案されている。
・術後疼痛
・関節炎
・脂肪吸引術を含む観血または関節鏡視下または内視鏡下手術のための術中使用のための洗浄溶液の形態での、術後の局所創部痛
関節痛
骨切り術後の疼痛
肩関節周囲炎
・脂肪吸引術を含む観血または関節鏡視下または内視鏡下手術のための術中使用のための洗浄溶液の形態での、術後の局所創部痛
・下記の場合における関節内注射による関節痛の局所治療
関節症
関節リウマチ
感染性関節炎
軟骨石灰化症
靭帯損傷
半月板損傷
軟骨損傷
滑膜炎
関節線維化
ズデック病
関節部の壊死
神経障害性関節痛
・骨に適用された骨手術後、たとえば下記の後の関節痛の局所治療
腸骨稜骨切り術
外反母趾矯正
・骨への注射による骨疼痛の治療
たとえば、大腿骨頭の壊死の場合の大腿骨頭への
骨軟骨症の場合の椎体への
・関節硬直、好ましくは関節線維化または肩関節周囲炎の場合の局所治療
・筋肉疼痛、好ましくは筋繊維に断裂がある場合、筋肉労作後に疼痛がある場合、または痙性疾患の場合の筋肉内注射による局所治療
・半月板に変性または断裂がある場合の疼痛を伴う半月板への局所注射
・椎間板の変性または断裂の場合の椎間板への注射による背痛の治療
・疼痛のある神経、とりわけ、三叉神経痛、神経線維腫症、モートン神経腫、幻想痛または瘢痕神経線維腫の場合の神経周囲の注射
・下記の場合の歯内および歯周の投与による歯痛の治療
虫歯
すべての形態の歯痛
抜歯の前、中または後
歯のインプラントの前、中または後
歯周疾患の場合の適用
露出した歯の歯根部の場合の適用
肋膜炎性愁訴の場合の胸膜腔への注射
腸愁訴の場合の、とりわけ潰瘍性大腸炎、クローン病および裂肛の場合の腸への点滴注入。
【００２１】
ＲＴＸの濃度は適切には、１００ｎモーラーから１０μモーラーの間にあり、および好ましくは５００ｎモーラーから１μモーラーの間にある。
【００２２】
好ましくは、薬剤は何らアルコールを、およびとりわけ何らエタノールを含有しない。エタノールは、局所の炎症を引き起こしおよび疼痛を伴う神経炎に至るという欠点を有する。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態では、エックス線造影剤、好ましくは、バリウム添加物またはＭＲＩ造影剤など、ガドリニウム、ヨウ素またはバリウムを含有する物質が、ＲＴＸに加えて用いられ、このために、関節腔内におけるＲＴＸの分布が目視的に確認できる。方法に応じて、下記の物質を造影剤として用いてもよい：
エックス線、ＣＴ：三ヨウ化ベンゾエートまたはイオパミドールなどヨード含有物質、理想的には３０〜８０ｇ／１００ｍｌ、または、１０％のたとえばバリウムなど異なる造影剤。
ＭＲＩ：たとえば、ガドリニウム、たとえば、１ｍｌあたり４６９．０１ｍｇのガドペンテト酸ジメグルミド、０．９９ｍｇのメグルミン、０．４ｍｇのジメチレントリアミン−ペンタアセテート。
【００２４】
別の実施形態では、抗菌性、殺菌活性および／または殺菌性物質がＲＴＸに追加される。
【００２５】
別の実施形態では、ヒアルロン酸などの粘着性の添加剤が、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ミリリットルの注射液の濃度で、ＲＴＸに加えて用いられる。これは、関節の機械的な滑りの改善につながる。
【００２６】
別の実施形態では、血管収縮薬、好ましくはアドレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリンまたはオルニプレッシン（ｏｒｎｉｐｒｅｓｓｉｎ）、または他の類似の好ましくはアルファ−アドレナリン性血管収縮薬が、ＲＴＸに加えて用いられる。アドレナリンによって、吸収の減少によって全身性の作用が軽減されるので、神経毒素（すなわち、末梢神経系に毒性のある物質）の全用量を約２の係数で増加することができる。アドレナリン濃度は、１：１０，０００ないし１：８０，０００ないし１：２００，０００にも到達しうる。アドレナリンの全用量は、０．２５ｍｇ未満である。１：２００，０００のアドレナリン溶液５０ｍｌは、アドレナリン０．２５ｍｇを含有する。
【００２７】
別の実施形態では、ＲＴＸに加えて、グリセリンが溶媒として用いられる。グリセリンもまた（とりわけ、しかしながら神経内に注射される場合は）神経毒性特性を有する。さらに、グリセリンは関節を潤滑することができ、このためにこの場合も物理的な効果がある。グリセリンの濃度は好ましくは１０ないし９５％の間にある。グリセリンの代わりに、水、塩溶液、ヨータラム酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｉｏｔｈａｌａｍａｔｅ）、イオフェニレート、リシン、ポリエチレングリコールまたはポリピレングリコールを溶剤として用いることができる。溶媒としてグリセリンは、高比重であるとともにある程度すでに神経毒性があるという利点を有する。
【００２８】
別の実施形態では、起こりうる任意の炎症性反応を抑制するために、ＲＴＸの組成物に加えてステロイドが用いられる。これによって、さらに、症状性、破壊性治療を補助する、疼痛を伴う炎症性関節疾患の原因治療をより簡単に追加することができる。ベータメタゾンは、たとえば、二プロピオン酸塩（結晶性懸濁液）としてのベータメタゾン５ｍｇおよび二リン酸ナトリウムとしてのベータメタゾン２ｍｇの形態で、とりわけ適していることが証明されてきた（溶液１ｍｌを注射される全量に添加することができる）。この溶液は、プレドニゾン／プレドニゾロン４５／２３ｍｇと等価である。
【００２９】
好ましくは、薬剤は、変性疾患の関節における神経組織の崩壊または除神経に用いられる。
【００３０】
薬剤は、局所注射のために、液体（担体）、薬理学的に認容可能な、とりわけ、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張性デキストロース、滅菌水溶液、乳酸加リンガー注射液、蒸留水またはそれらの混合物の群からの媒体に溶解してもよい。
【００３１】
薬剤が、エトキシエチレンジグリコール、精製ホスファチジルコリン、プロプレングリコールジノナン酸（ＤＰＰＧ）、またはグリコシルエトキシグリセリドなど、浸透促進物質をさらに含有してもよい。
【００３２】
薬剤は、ＲＴＸの放出を遅延させるかまたは延長させる物質、好ましくは、グルコサミノグリカンまたはヒアルロン酸をさらに含有してもよい。
【００３３】
別の実施形態では、異なるｐＨが、作用部位において、好ましくはＲＴＸを適切な緩衝液媒体と混合することによって発生する。異なる活性プロフィールはｐＨを変化させることによってを生成することができる。ＲＴＸの作用は７．４未満のｐＨにおいて強化され、および注射の疼痛は７．４を上回るｐＨでは明確に軽減される。
【００３４】
混合物は、適切には、７．６より高いｐＨおよび好ましくは８．５より高い緩衝液中に溶解する。代替的には、薬剤は、７．２より低いｐＨおよび好ましくは６．５より低い緩衝液中に溶解する。
【００３５】
したがって別の実施形態では、最初ｐＨは、適切な緩衝液媒体の塗布または注射によって７．４よりも高く調節される。これは、マイクロカプセル化によって遅延して放出してもよく、または、固体の形態で、たとえば、粉末または骨置換材料などインプラントとして放出してもよい。引き続きｐＨは、好ましくは数分から数時間のうちに７．４未満の値へと低下する。グリセリンの代わりに、水、塩溶液、ヨータラム酸ナトリウム、イオフェニレート、リシン、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを用いることができる。溶媒としてグリセリンは、高比重であるとともにある程度すでに神経毒性があるという利点を有する。
【００３６】
別の実施形態では、ＲＴＸに加えて、カルシウムＣａ２＋または同等のイオンが、溶媒中に生理学的濃度よりも高い濃度で用いられ、および、同時にまたは遅延して放出される。カルシウムはＲＴＸの作用のために必要であり、および、超生理学的濃度において存在する場合ＲＴＸの作用を改善する。好ましくは、カルシウムの濃度は２ｍモーラーより大きく、およびとりわけ４ｍモーラーよりも大きい。たとえば、マグネシウム、抗酸化物質、防腐剤および賦形剤、とりわけ重亜硫酸ナトリウム（＞０．２％）、ＮａＨＳＯ３、硫酸アンモニウム（ＮＨ４）２ＳＯ４などアンモニウム化合物、２−１０（−３０％）、およびポリソルベート８０（ＰＳ８０）０．０２５ｍｇ／ミリリットルなど一部の材料は、ＲＴＸの作用を増強することが証明されている。
【００３７】
溶剤に溶解する塩およびイオンの濃度は、（たとえば、乳酸加リンガー液中の）通常の生理学的濃度よりも高い。
【００３８】
好ましくは、ＲＴＸは、生体に適合する溶媒中に溶解し、および適切には、治療されるべき関節内の利用可能な腔に対応する量で注射され、このために、この腔は辛うじてまたはしっかりと充填される。これによって、ＲＴＸの最適な局所分布という利点が達成される。しかしながら、より少量の液体を注射することも可能である。しかし、その場合は、混合物質の分布を改善するために関節をかなり動かさなければならない。
【００３９】
関節包内領域に注射される液体の体積は、０．１ないし１５０ｍｌとさまざまであってもよい。指関節の場合最大約１ｍｌで十分であり、肩関節の場合最大約１０ｍｌ、膝関節の場合最大３０〜５０ｍｌ、および好ましくは２ｍｌ以下である。
【００４０】
混合物質の用量は限局状態および適応症によって決まる。
【００４１】
ＲＴＸの用量は、選択された溶液媒体中でのＲＴＸの絶対溶解度に依存する。患部の関節包の厚さは用量に対して決定的な影響を及ぼす。関節包の厚さが厚いほど、必要とされるＲＴＸの濃度または量も大きくなる。
【００４２】
本発明によって用いられる薬剤による疼痛を治療する方法は、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）が生体に適合する適切な溶媒中に溶解し、および好ましくはその液体体積０．１２１５０ｍＬが
ａ）患者の疼痛の影響を受ける組織構造へと局所的に注射されるか、または
ｂ）外科創傷部へと局部的に滴下して添加されるか、または
ｃ）関節包内領域へと局所的に注射されるか、または
ｄ）疼痛の影響を受ける関節包へと注射される
ことから成る。
【００４３】
レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）によって、侵害性神経繊維が、少なくとも１４日間、および好ましくは少なくとも８週間疼痛に対して無感覚にされる。薬剤は、適切には、神経組織の崩壊が発生する濃度で用いられる。ＲＴＸの濃度は、適切には、約１０ｎモーラー（ｎＭ）と１００μモーラー（μＭ）の間にある。
【００４４】
上記に記載の方法は、下記の適応症にはとりわけ適切である：
・脂肪吸引術を含む観血または関節鏡視下または内視鏡下手術のための術中使用のための洗浄溶液の形態での、術後の局所創部痛
・下記の場合における関節内注射による関節痛の局所治療
関節症
関節リウマチ
感染性関節炎
軟骨石灰化症
靭帯損傷
半月板損傷
軟骨損傷
滑膜炎
関節線維化
ズデック病
関節部の壊死
神経障害性関節痛
骨に適用された骨手術後、たとえば、腸骨稜骨切り術、外反母趾矯正の後の関節痛の局所治療
骨への注射による骨疼痛の治療
たとえば、大腿骨頭の壊死の場合の大腿骨頭への
骨軟骨症の場合の椎体への
関節硬直、とりわけ関節線維化または肩関節周囲炎の場合の局所治療
好ましくは筋繊維に断裂がある場合、筋肉労作の後に疼痛がある場合または痙性疾患の場合の筋肉内注射による筋肉疼痛の局所治療
半月板に変性または断裂がある場合の疼痛を伴う半月板への局所注射
椎間板の変性または断裂の場合の椎間板への注射による背痛の治療
疼痛のある神経、とりわけ、三叉神経痛、神経線維腫症、モートン神経腫、幻想痛または瘢痕神経線維腫の場合の神経周囲の注射
下記の場合の歯内および歯周の投与による歯痛の治療
虫歯
すべての形態の歯痛
抜歯の前、中または後
歯のインプラントの前、中または後
歯周疾患の場合の適用
露出した歯の歯根部の場合の適用
肋膜炎性愁訴の場合の胸膜腔への注射
腸愁訴の場合の、とりわけ潰瘍性大腸炎、クローン病または裂肛の場合の腸への点滴注入。
【００４５】
本方法の利点は、局所麻酔剤を伴わずに局所投与ができることである。その結果として、より低い濃度のＲＴＸが可能であり、そのため、腫脹または炎症といったＲＴＸの局所的な副作用の発生はより少ない。
【００４６】
特別の実施形態では、薬剤は尿路上皮で囲まれない滑液腔へと注射される。滑液腔への注射は特に利点があることが実証済みである。その理由は、この場合には、作用を発症させるための最適な滞留時間が達成され、炎症または疼痛といった副作用も最小である。
【００４７】
本発明は、下記の多数の実施例によって、より詳細に実施される。
【００４８】
実施例１：
随意的な同時（画像変換器、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩなど）またはその後に行われる（エックス線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡検査など）画像制御のもとで、療法士が膝関節の関節腔へと注射針を入れ、レシニフェラトキシン５００ｎモーラー（約０．００３ｍｇ）の溶液９ｍｌを関節包の内腔へと注射した。患者は、介入の１４時間後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は６ヶ月を超えて持続した。
【００４９】
実施例２：
随意的な同時（画像変換器、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩ、関節鏡検査など）またはその後に行われる（エックス線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査など）画像制御のもとで、療法士が膝関節の関節腔へと注射針を入れ、レシニフェラトキシン５００ｎモーラー（約０．００６ｍｇ）の溶液２０ｍｌを関節包の内腔へと注射した。患者は、介入の２、３日後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は６ヶ月を超えて持続した。
【００５０】
実施例３：
注射された溶液は実施例１の溶液に相当するが、用いられる画像検査法として可視的な造影剤（イオパミドール）５ｍｌを濃度５０ｇ／１００ｍｌで添加したことが異なる。注射の後、この造影剤は関節包内に拡散し、および、関節包内の注射針の位置およびＲＴＸの分布を記録した。ＲＴＸを含有する注射液は注射の後に再び直接的に抜いた。しかしながら、定義された物質依存性の作用時間の後に抜いてもよく、または全く抜かなくてもよい。患者は、介入の１５時間後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は８ヶ月を超えて持続した。
【００５１】
実施例４：
療法士が、硬膜外カテーテルと類似した細い注入カテーテルを、患部関節へと挿入しおよび、点滴器で、レシニフェラトキシン１００ｎモーラーの溶液を、１〜１０ｍｌ／時の速度で１２時間患部関節に注射した。随意的に、療法士は液体の回転を達成するために、随意的に定義したドレナージ抵抗（２０ｍｍＨＧなど）のドレナージカテーテルも配置した。この方法によって、療法士は、大きな濃度ピークなしに疼痛を伴う関節の均一な浸潤を達成することができる。さらに、作用時間をより良好に定義することができた。
【００５２】
１、２、７、１４および２８日後の引き続いての関節鏡検査の間は、非常にわずかの炎症組織のみが存在したことを示すことができた。患者は、介入の１２時間後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は１年を超えて持続した。
【００５３】
実施例５：
人工膝関節を移植した後、療法士はレシニフェラトキシン溶液１００ｎモーラー（約０．００１ｍｇ）の溶液を、再び閉じられていた関節包に注射した。これらの手段によって術後の疼痛を最小にすることができた。
【００５４】
実施例６：
股関節を移植した後、療法士はレシニフェラトキシン溶液１００ｎモーラー（約０．００１ｍｇ）の溶液５０ｍＬを、包のない人工関節周囲の領域に注射した。これらの手段によって術後の疼痛を最小にすることができた。
【００５５】
実施例７：
レシニフェラトキシン溶液５μモーラー（約０．０３ｍｇ）の溶液を、人工股関節全置換術の疼痛を伴う感染性の弛緩を伴う患者の人工関節の周囲の（新しい）関節包へと注射した。引き続き、患者は数（６〜１２）時間のうちに永久的な（１年を超える）疼痛の軽減を経験した。さらに、人工関節周囲の感染は、人工関節の軸に沿ったおよびソケットの周囲の（防腐作用も有する）ＲＴＸの拡散によってしっかりと制御され、および、一部の場合には完全に排除された。随意的に、この治療は（リファンピシン４５０ｍｇ、シプロフロキサシン７５０ｍｇなど）全身的に投与される抗生物質によって補助されてもよい。骨質が人工関節の周囲に結合したことをエックス線上に示すことができた。
【００５６】
実施例８：
随意的な同時（画像変換器、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩなど）またはその後に行われる（エックス線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡検査など）画像制御のもとで、療法士が膝関節の関節腔へと注射針を入れ、および、緩衝液でｐＨ８．５に緩衝したレシニフェラトキシン溶液５００ｎＭ（約０．００３ｍｇ）の溶液９ｍｌを、生理食塩水とともに関節包内腔に注射した。患者は、介入の２、３分後にすでに明確な症状の緩和をみとめた。この緩和は６ヶ月を超えて持続した。
【００５７】
実施例９：
随意的な同時（画像変換器、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩなど）またはその後に行われる（エックス線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡検査など）画像制御のもとで、療法士が、療法士が膝関節の関節腔へと注射針を入れ、および、緩衝液でｐＨ６．５に緩衝したレシニフェラトキシン溶液５００ｎモーラー（約０．００３ｍｇ）の溶液９ｍｌを、生理食塩水とともに関節包内腔に注射した。介入の数分後に患者は、すでに明確な症状の緩和をみとめ、緩和は６ヶ月を超えて持続した。
【００５８】
実施例１０：
随意的な同時（画像変換器、ＣＴ、超音波検査、ＭＲＩなど）またはその後に行われる（エックス線、ＣＴ、ＭＲＩ、超音波検査、関節鏡検査など）画像制御のもとで、療法士が、療法士が膝関節の関節腔へと注射針を入れ、および、Ｃａ２＋１０ｍモーラーを含有する生理リンガー液中のレシニフェラトキシン溶液５００ｎモーラー（約０．００３ｍｇ）の溶液９ｍｌを関節包内腔に注射した。介入の数分後に患者は、すでに明確な症状の緩和をみとめ、緩和は６ヶ月を超えて持続した。
【００５９】
実施例１１：
疼痛のある関節包炎（肩関節周囲炎）の患者の肩関節に、生理食塩水中のレシニフェラトキシン溶液１００ｎモーラー（約０．００１ｍｇ）の溶液９ｍｌを注射した。再び、適切な造影剤を添加し、および画像化手法を採用することによって物質の分布を確認することができた。随意的に、消炎活性を有する物質を混合した。注射から２、３分後に疼痛は永久的に解消され、このため、患者は関節包炎に起因して失った可動性を理学療法を受けることによって再び獲得した。この適用では、一時的な鎮痛剤（２〜３週間）のみが望ましい。このために、神経毒性物質が仮にあったとしても低い濃度へと抑えられた。
【００６０】
実施例１２：
疼痛のある関節包炎（肩関節周囲炎）の患者の肩関節に、生理食塩水中のレシニフェラトキシン溶液５００ｎモーラー（約０．００１ｍｇ）の溶液３ｍｌを注射した。注射から２、３分後に疼痛は永久的に解消され、このため、患者は関節包炎に起因して失った可動性を再び獲得した。
【００６１】
実施例１３：
療法士が、緩衝剤でｐＨ８．５に緩衝された、レシニフェラトキシン溶液５００ｎモーラー（約０．００１ｍｇ）５ｍｌ、を、溶媒としての生理食塩水とともに、臀部の大転子の上方の慢性的に炎症を起こした嚢（転子包）へと注射した。６０分以内に患者の症状は消失し、および患者はその部位は数年間無症状のままであった。
【００６２】
実施例１４：
療法士が、レシニフェラトキシン溶液１００ｎモーラー（約０．００１ｍｇ）５０ｍｌを、溶媒としてのグリセリンまたは乳酸加リンガー液とともに注射した。６０分以内に患者の症状は消失し、および患者はその部位は数年間無症状のままであった。