(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005834091.tif 000184
［式中、
Ｒ1およびＲ2は水素、ハロ、シアノ、Ｃ1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ1〜3アルキルならびにＣ3〜6シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ3は水素、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ1〜3アルキル、ホモアリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は独立してＣ（Ｒ4）もしくはＮであり、ただし、その２個以下はＮを表し；各Ｒ4は水素、ハロ、Ｃ1〜3アルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ1〜3アルキル、シアノ、Ｃ1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−Ｃ1〜3アルキルオキシよりなる群から選択され；
Ｌは結合もしくは−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−であり、ここで、Ｒ5は水素もしくはＣ1〜3アルキルであり；
Ａｒはホモアリールもしくはヘテロアリールであり；
ここで、ホモアリールはフェニルもしくはハロ、シアノ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−Ｃ1〜3アルキルよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−Ｃ1〜3アルキルよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択される］
の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体；またはその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が水素、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチル、クロロ、ブロモならびにシアノよりなる群から独立して選択され；
Ｒ3がＣ1〜3アルキルもしくはモノ−、ジ−およびトリフルオロメチルであり；
Ｘ1およびＸ3が独立してＣＨもしくはＣＦであり；Ｘ2およびＸ4がＣＨであり；
Ｌが−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−であり、ここで、Ｒ5が水素であり；
Ａｒがホモアリールもしくはヘテロアリールであり；
ここで、ホモアリールがハロ、シアノ、Ｃ1〜3アルキルおよびＣ1〜3アルキルオキシよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールが、各々場合によりハロ、シアノ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルキルオキシ、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソチアゾリルよりなる群から選択される
請求項１の化合物；またはその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1が水素、モノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはシアノであり；
Ｒ2が水素、クロロ、シアノ、モノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ3がメチル、モノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；
Ｘ1がＣＦであり；Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4がＣＨであり；
Ｌが−Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−であり、ここで、Ｒ5が水素であり；
Ａｒがヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアリールが、各々クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換された、ピリジル、ピラジルおよびピラゾリルよりなる群から選択される請求項１の化合物；またはその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ3で置換された炭素原子がＲ−立体配置を有する請求項１の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６】
製薬学的に許容しうる担体を請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量とよく混合することを特徴とする、請求項５に記載の製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項７】
軽度認識障害、老衰、認知症、脳アミロイド血管症もしくはダウン症の処置もしくは予防における使用のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくは請求項５に記載の製薬学的組成物の治療的に有効な量を含んでなる、軽度認識障害、老衰、認知症、脳アミロイド血管症もしくはダウン症よりなる群から選択される疾患を処置するための製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、ベータ部位アミロイド切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２もしくはメマプシン２としても知られている、ベータ−セクレターゼの阻害剤としての新規の５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン誘導体に関する。本発明はまた、そのような化合物を含んでなる製薬学的組成物に、そのような化合物および組成物を製造する方法に、そしてアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症もしくはベータ−アミロイドと関連する認知症のような、ベータ−セクレターゼが関与する疾患の予防および処置のためのそのような化合物および組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
［発明の背景］
アルツハイマー病（ＡＤ）は、老化と関連する神経変性疾患である。ＡＤ患者は、認知欠損および記憶喪失ならびに不安のような行動障害を患う。ＡＤを患っているものの９０％以上は散発型の該疾患にかかり、一方、症例の１０％未満は家族性もしくは遺伝性である。米国において、６５歳で１０人中約１人はＡＤにかかっており、一方、８５歳では、２人に１人がＡＤを患っている。初期診断からの平均余命は７〜１０年であり、そしてＡＤ患者は非常に高価である介護付き住宅におけるかもしくは家族による広範な介護を必要とする。人口における高齢者の数の増大と共に、ＡＤへの医学的関心が高まっている。ＡＤの現在利用可能な治療は単に疾患の症状を処置し、そして認識特性を改善するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤ならびにこの疾患と関連する行動障害を制御するための抗不安薬および抗精神病薬を包含する。
【０００３】
ＡＤ患者の脳における顕著な病理学的特徴は、タウタンパク質の過剰リン酸化により生成される神経原線維のもつれおよびベータ−アミロイド１−４２（Ａベータ１−４２）ペプチドの凝集により生じるアミロイド斑である。Ａベータ１−４２はオリゴマーそして次に原線維を、そして最終的にアミロイド斑を形成する。オリゴマーおよび原線維は特に神経毒性であると考えられており、そしてＡＤと関連する神経学的損傷の大部分を引き起こし得る。Ａベータ１−４２の形成を妨げる薬剤は、ＡＤの処置のための疾患修飾薬である可能性を有する。Ａベータ１−４２は、７７０アミノ酸を含んでなるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生成される。Ａベータ１−４２のＮ末端はベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）により切断され、そして次にガンマ−セクレターゼはＣ末端終端を切断する。Ａベータ１−４２に加えて、ガンマ−セクレターゼはまた主要な切断産物であるＡベータ１−４０ならびにＡベータ１−３８およびＡベータ１−４３も遊離させる。これらのＡベータ型もまた、凝集してオリゴマーおよび原線維を形成することができる。従って、ＢＡＣＥの阻害剤はＡベータ１−４２ならびにＡベータ１−４０、Ａベータ１−３８およびＡベータ１−４３の形成を妨げると期待され、そしてＡＤの処置における潜在的治療薬である。
【発明の概要】
【０００４】
［発明の要約］
本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
0005834091.tif 000002
【０００６】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルならびにＣ３〜６シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、ホモアリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は独立してＣ（Ｒ４）もしくはＮであり、ただし、その２個以下はＮを表し；各Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、シアノ、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシよりなる群から選択され；
Ｌは結合もしくは−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−であり、ここで、Ｒ５は水素もしくはＣ１〜３アルキルであり；
Ａｒはホモアリールもしくはヘテロアリールであり；
ここで、ホモアリールはフェニルもしくはハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択される］
の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体；またはその付加塩もしくは溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明の実例となるのは、製薬学的に許容しうる担体および本明細書に記載の化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容しうる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物である。本発明を例示するのは、本明細書に記載の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容しうる担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物を製造する方法である。
【０００８】
本発明を例示するのは、本明細書に記載の化合物もしくは製薬学的組成物のいずれかの治療的に有効な量を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、ベータ−セクレターゼ酵素により媒介される疾患を処置する方法である。
【０００９】
本発明をさらに例示するのは、本明細書に記載の化合物もしくは製薬学的組成物のいずれかの治療的に有効な量を阻害を必要とする患者に投与することを含んでなる、ベータ−セクレターゼ酵素を阻害する方法である。
【００１０】
本発明の実例は、本明細書に記載の化合物もしくは製薬学的組成物のいずれかの治療的
に有効な量を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、アルツハイマー病、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患、好ましくはアルツハイマー病を処置する方法である。
【００１１】
本発明の別の実例は、処置を必要とする患者において、（ａ）アルツハイマー病、（ｂ）軽度認識障害、（ｃ）老衰、（ｄ）認知症、（ｅ）レヴィー小体認知症、（ｆ）ダウン症、（ｇ）脳卒中と関連する認知症、（ｈ）パーキンソン病と関連する認知症および（ｉ）ベータ−アミロイドと関連する認知症を処置することにおける使用のための本明細書に記載の化合物のいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
［発明の詳細な記述］
本発明は、上記に定義した通りの式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。式（Ｉ）の化合物はベータ−セクレターゼ酵素（ベータ部位切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２もしくはメマプシン２としても知られている）の阻害剤であり、そしてアルツハイマー病、軽度認識障害、老衰、認知症、脳卒中と関連する認知症、レヴィー小体認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症、好ましくはアルツハイマー病、軽度認識障害もしくは認知症、より好ましくはアルツハイマー病の処置において有用である。
【００１３】
本発明の１つの態様において、Ｒ１およびＲ２は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、ならびにＣ３〜６シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、ホモアリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は独立してＣ（Ｒ４）もしくはＮであり、ただし、その２個以下はＮを表し；各Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキル、シアノ、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルオキシよりなる群から選択され；
Ｌは結合もしくは−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−であり、ここで、Ｒ５は水素もしくはＣ１〜３アルキルであり；
Ａｒはホモアリールもしくはヘテロアリールであり；
ここで、ホモアリールはフェニルもしくはハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−およびポリハロ−Ｃ１〜３アルキルよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択される；または
その付加塩もしくは溶媒和物。
【００１４】
本発明の１つの態様において、Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１〜３アルキルから独立して選択され；
Ｒ３はＣ１〜３アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は独立してＣ（Ｒ４）であり、ここで、各Ｒ４は水素およびハロから選択され；
Ｌは結合もしくは−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−であり、ここで、Ｒ５は水素であり；
Ａｒはホモアリールもしくはヘテロアリールであり；
ここで、ホモアリールはフェニルもしくはハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルキルオキシよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルキルオキシよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピリダジルおよびピラジルよりなる群から選択される；またはその付加塩もしくは溶媒和物。
【００１５】
本発明の別の態様において、Ｒ１およびＲ２は水素であり；Ｒ３はメチルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はＣＨもしくはＣＦであり；
Ｌは結合もしくは−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−であり、ここで、Ｒ５は水素であり；
Ａｒはホモアリールもしくはヘテロアリールであり；
ここで、ホモアリールはクロロで置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、各々場合によりクロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピラジル、ピリダジルおよびピリミジルよりなる群から選択される；または
その付加塩もしくは溶媒和物。
【００１６】
別の態様において、Ｒ１およびＲ２は水素、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチル、クロロ、ブロモならびにシアノよりなる群から独立して選択され；
Ｒ３はＣ１〜３アルキルもしくはモノ−、ジ−およびトリフルオロメチルであり；
Ｘ１およびＸ３は独立してＣＨもしくはＣＦであり；Ｘ２およびＸ４はＣＨであり；
Ｌは−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−であり、ここで、Ｒ５は水素であり；
Ａｒはホモアリールもしくはヘテロアリールであり；
ここで、ホモアリールはハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルキルオキシよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソチアゾリルよりなる群から選択される；または
その付加塩もしくは溶媒和物。
【００１７】
別の態様において、Ｒ１は水素、モノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはシアノであり；
Ｒ２は水素、クロロ、シアノ、モノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３はメチル、モノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；
Ｘ１はＣＦであり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はＣＨであり；
Ｌは−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−であり、ただし、Ｒ５は水素であり；
Ａｒはヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアリールは、各々クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換された、ピリジル、ピラジルおよびピラゾリルよりなる群から選択される；または
その付加塩もしくは溶媒和物。
【００１８】
別の態様において、Ｒ１およびＲ２は水素、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチル、クロロ、ブロモならびにシアノよりなる群から独立して選択され；
Ｒ３はＣ１〜３アルキルもしくはモノ−、ジ−およびトリフルオロメチルであり；
Ｘ１およびＸ３は独立してＣＨもしくはＣＦであり；Ｘ２およびＸ４はＣＨであり；
Ｌは−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−であり、ここで、Ｒ５は水素であり；
Ａｒはヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアリールは５−クロロ−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジル、５−シアノ−２−ピリジル、３，５−ジクロロ−２−ピリジル、３−フルオロ−５−クロロ−２−ピリジル、３−フルオロ−５−シアノ−２−ピリジル、３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジル、５−メトキシ−２−ピラジル、５−エトキシ−２−ピラジル、１−ジフルオロメチル−３−ピラゾリル、２−メチル−４−オキサゾリル、２，５−ジメチル−４−オキサゾリル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル、３−イソチアゾリルよりなる群から選択される；または
その付加塩もしくは溶媒和物。
【００１９】
別の態様において、Ｒ３で置換された炭素原子はＲ−立体配置を有する。
【００２０】
［定義］
「ハロ」はフルオロ、クロロおよびブロモを意味するものとし；「Ｃ１〜３アルキル」は、１、２もしくは３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和アルキル基、例えばメチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルを意味するものとし；「Ｃ１〜３アルキルオキシ」は、Ｃ１〜３アルキルが上記に定義した通りであるエーテル基を意味するものとし；「モノ−およびポリハロＣ１〜３アルキル」は、１、２、３個もしくは可能な場合にはそれより多くの上記に定義した通りのハロ原子で置換された、上記に定義した通りのＣ１〜３アルキルを意味するものとし；「モノ−およびポリハロＣ１〜３アルキルオキシ」は、モノ−およびポリハロＣ１〜３アルキルが上記に定義した通りであるエーテル基を意味するものとし；「Ｃ３〜６シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味するものとし；「Ｃ３〜６シクロアルカンジイル」は、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイルおよびシクロヘキサンジイルのような２価の基を意味するものとする。
【００２１】
「患者」という用語は、本明細書において用いる場合、処置、観察もしくは実験の対象になるかもしくはなっている動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをさす。
【００２２】
「治療的に有効な量」は、本明細書において用いる場合、処置している疾病もしくは疾患の症状の軽減を包含する、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求められている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは薬剤反応を引き出す活性化合物もしくは医薬品の量を意味する。
【００２３】
本明細書において用いる場合、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含んでなる生成物ならびに特定量の特定成分の組み合わせに直接的にもしくは間接的に由来する任意の生成物を包含するものとする。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物ならびにその付加塩、水和物および溶媒和物のあるものは１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体異性体として存在し得ることが理解される。
【００２５】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語にはその付加塩、溶媒和物および立体異性体が包含されるものとする。
【００２６】
上記もしくは下記で「立体異性体」もしくは「立体化学的異性体」という用語は、同じ意味で用いられる。
【００２７】
本発明には、純粋な立体異性体としてまたは２つもしくはそれ以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体が包含される。
【００２８】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物はラセミ化合物もしくはラセミ混合物である。ジアステレオマー（もしくはジアステレオ異性体）は鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像として関連していない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥもしくはＺ立体配置においてであり得る。化合物が２基置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシスもしくはトランス立体配置においてであり得る。従って、本発明には鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびその混合物が包含される。
【００２９】
絶対立体配置は、カーン−インゴールド−プレローグシステムに従って特定される。不斉原子での立体配置は、ＲもしくはＳのいずれかにより特定される。その絶対立体配置が既知ではない分割化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向により（＋）もしくは（−）で指定することができる。
【００３０】
特定の立体異性体が同定される場合、これは該立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち、その５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満と関連することを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは該化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは該化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばシスと特定される場合、これは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の互変異性体と動的平衡において共存する。
【００３２】
【化２】
0005834091.tif 000003
【００３３】
さらに、本発明の化合物の結晶形態のあるものは多形体として存在することができ、そしてそのようなものとして本発明に包含されるものとする。さらに、本発明の化合物のあるものは水（すなわち、水和物）もしくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３４】
薬剤用には、本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容しうる塩」をさす。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物のもしくはそれらの製薬学的に許容しうる塩の製造において有用であり得る。化合物の適当な製薬学的に許容しうる塩には、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸のような製薬学的に許容しうる酸の溶液と化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩が包含される。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有す
る場合、その適当な製薬学的に許容しうる塩にはアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；および適当な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含することができる。
【００３５】
製薬学的に許容しうる塩の製造において使用することができる代表的な酸には以下のもの：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ
ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、ベータ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびウンデシレン酸が包含されるがこれらに限定されるものではない。製薬学的に許容しうる塩の製造において使用することができる代表的な塩基には、以下のもの：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【００３６】
本発明の化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｐｒｏｄｕｃｔバージョン１０．０１；ビルド１５４９４，１  Ｄｅｃ  ２００６）を用いてＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により取り決められた命名規則に従ってもしくはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｐｒｏｄｕｃｔバージョン１０．０１．０．１４１０５，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００６）を用いてＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ
ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）により取り決められた命名規則に従って得られた。互変異性体の場合、構造の示される互変異性体の名称がつけられた。他の示されない互変異性体もまた、本発明の範囲内に包含される。
【００３７】
Ａ．最終化合物の製造
実験方法１
式（Ｉ）の最終化合物は、例えば、６０〜９０℃で反応混合物を例えば６〜１００時間加熱することのような温熱条件下で、例えば水もしくはメタノールのような適当な反応不活性溶媒中で行われる反応、反応スキーム（１）に従って、式（ＩＩ）の中間化合物を例えば塩化アンモニウムもしくはアンモニア水のような適切なアンモニア源と反応させることにより製造することができる。反応スキーム（１）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００３８】
【化３】
0005834091.tif 000004
【００３９】
実験方法２
Ｌが−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−である式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＫ３ＰＯ４のような適当な塩基、例えばＣｕＩのような銅触媒および例えば（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサンのようなジアミンの存在下で、例えば、１８０℃で反応混合物を例えばマイクロ波照射下で１３５分間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム（２）に従って式（ＩＩＩ−ａ）の中間化合物を式（ＩＶ）の中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム（２）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＷはハロである。
【００４０】
【化４】
0005834091.tif 000005
【００４１】
実験方法３
さらに、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、例えばジクロロメタンもしくはメタノールのような適当な反応不活性溶媒中で、場合により例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、そして例えば２−（１Ｈ−７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート［ＨＡＴＵ、ＣＡＳ  １４８８９３−１０−１］もしくは４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド［ＤＭＴＭＭ、ＣＡＳ  ３９４５−６９−５］のような縮合剤の存在下で、例えば、２５℃で反応混合物を例えば２〜１８時間攪拌することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム（３）に従って式（ＩＩＩ−ｂ）の中間化合物を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム（３）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００４２】
【化５】
0005834091.tif 000006
【００４３】
実験方法４
さらに、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばピリジンのような適当な塩基の存在下で、例えば、２５℃で反応混合物を例えば２時間攪拌することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム（４）に従って式（ＩＩＩ−ｂ）の中間化合物を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム（４）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＹはハロである。
【００４４】
【化６】
0005834091.tif 000007
【００４５】
実験方法５
Ｌが結合である式（Ｉ−ｂ）の最終化合物は、例えば１，４−ジオキサン／エタノールのような例えば不活性溶媒の混合物のような適当な反応不活性溶媒中で、例えばＫ２ＣＯ３のような適当な塩基、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［ＣＡＳ  １４２２１−０１−３］のようなＰｄ錯体触媒の存在下で、例えば、８０℃で反応混合物を例えば２０時間加熱することもしくは例えば、１５０℃で反応混合物をマイクロ波照射下で１０分〜３０分間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム（５）に従って式（ＩＩＩ−ａ）の中間化合物を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム（５）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＷはハロである。Ｒ６およびＲ７は水素もしくはアルキルであることができ、または一緒になって例えば式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の２価の基を形成することができる。
【００４６】
【化７】
0005834091.tif 000008
【００４７】
前述の製造における多数の中間体および出発物質は、該もしくは同様の化合物を製造する当該技術分野で既知の方法論に従って製造することができる既知の化合物であり、そしていくつかの中間体は新規である。多数のそのような製造方法は、以下にさらに詳細に記述される。
【００４８】
実験方法６
さらに、本明細書により式（Ｉ−ｄ）の化合物と呼ばれる、Ｒ１がＣＮである式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、例えばジメチルホルムアミドとトルエンの混合物のような適当な反応不活性溶媒中で、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適当なカップリング試薬の存在下で、例えば、１１０℃で反応混合物を例えば１６〜２１時間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム（６）に従って、ＹがＢｒもしくはＩである式（Ｉ−ｃ）の化合物をシアン化亜鉛およびシアン化ナトリウムと反応させることにより製造することができる。反応スキーム（６）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＺ１は例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアミンの保護基である。
【００４９】
【化８】
0005834091.tif 000009
【００５０】
実験方法７
さらに、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば、２５℃で例えば３０分間反応混合物を攪拌することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム（７）に従って、例えばトリフルオロ酢酸のような適切な酸での式（Ｉ−ｅ）の中間化合物の脱保護により製造することができる。反応スキーム（７）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＺ１は例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアミンの保護基である。
【００５１】
【化９】
0005834091.tif 000010
【００５２】
Ｂ．中間化合物の製造
実験方法８
式（ＩＩ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランもしくはトルエンのような反応不活性溶媒中で、場合により例えばピリジンのような適当な塩基の存在下で、例えば、９０℃で反応混合物を例えば１８時間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム（８）に従って式（ＶＩＩＩ）の中間化合物を例えば五硫化リンもしくは２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド［ローソン試薬、ＣＡＳ  １９１７２−４７−５］と反応させることにより製造することができる。反応スキーム（８）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００５３】
【化１０】
0005834091.tif 000011
【００５４】
実験方法９
本明細書により式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体と呼ばれる、Ｌが結合である式（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えば１，４−ジオキサン／水のような不活性溶媒の適当な混合物中で、例えば水性Ｎａ２ＣＯ３のような適当な塩基、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［ＣＡＳ  １４２２１−０１−３］のようなＰｄ錯体触媒の存在下で、例えば、８０℃で反応混合物を例えば２０時間加熱することもしくは例えば、１５０℃で反応混合物を例えばマイクロ波照射下で１５〜３０分間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム（９）に従って式（ＩＸ−ａ）の中間化合物を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム（７）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＷはハロである。Ｒ６およびＲ７は水素もしくはアルキルであることができ、または一緒になって例えば式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の２価の基を形成することができる。
【００５５】
【化１１】
0005834091.tif 000012
【００５６】
実験方法１０
式（ＩＩＩ−ｂ）の中間体は、反応スキーム（１０）に従って当該技術分野で既知のブッフバルト・ハートウィッグ型カップリング方法によって式（ＩＩＩ−ａ）の対応する中間化合物から製造することができる。該カップリングは、例えばエタノールのような適当な反応不活性溶媒もしくは例えば１，２−ジメトキシエタン／水／エタノールのような不活性溶媒の混合物中で、例えば水性Ｋ３ＰＯ４もしくはＣｓ２ＣＯ３のような適当な塩基、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）［ＣＡＳ  ７２２８７−２６−４］もしくはトランス−ビス（ジシクロヘキシルアミン）パラジウムジアセテート［ＤＡＰＣｙ、ＣＡＳ  ６２８３３９−９６−８］のようなＰｄ錯体触媒の存在下で、例えば、８０℃で反応混合物を例えば２０時間加熱することもしくは例えば、１３０℃で反応混合物を例えばマイクロ波照射下で１０分間加熱することのような温熱条件下で式（Ｘ−ａ）の中間体での式（ＩＩＩ−ａ）の中間化合物の処理により行うことができる。反応スキーム（８）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＷはハロである。Ｒ５は水素もしくはＣ１〜３アルキルである。
【００５７】
【化１２】
0005834091.tif 000013
【００５８】
実験方法１１
さらに、Ｒ５が水素である式（ＩＩＩ−ｂ）の中間体は、反応スキーム（１１）に従って当該技術分野で既知のニトロからアミノへの還元方法によって式（ＩＩＩ−ｃ）の対応する中間体から製造することができる。該還元は、当該技術分野で既知の接触水素化方法に従って都合良く行うことができる。例えば、該還元は、水素雰囲気下でそして例えばパラジウム炭、白金炭、ラネーニッケルおよび同様の触媒のような適切な触媒の存在下で反応物質を攪拌することにより実施することができる。適当な溶媒は、例えば、水、アルカノール、例えばメタノール、エタノールなど、エステル、例えば酢酸エチルなどである。該還元反応の速度を高めるために、反応混合物の温度および／もしくは圧力を高めることは有益であり得る。反応物質および反応生成物中のある種の官能基の好ましくないさらなる水素化は、反応混合物に例えばチオフェンなどのような触媒毒を加えることにより防ぐことができる。反応スキーム（１１）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００５９】
【化１３】
0005834091.tif 000014
【００６０】
実験方法１２
式（ＩＩＩ−ｂ）の中間体は、反応スキーム（１２）に従って、式（ＩＩＩ−ｄ）の中間体を生成せしめるための式（ＩＩＩ−ａ）および（Ｘ−ｂ）の中間体間の当該技術分野で既知のブッフバルト・ハートウィッグ型カップリング方法、続いて（ＩＩＩ−ｂ）を生成せしめるための（ＩＩＩ−ｄ）の加水分解によって式（ＩＩＩ−ａ）の対応する中間体から製造することができる。該ブッフバルト・ハートウィッグカップリングは、例えばトルエンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適当な塩基、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＣＡＳ  ５１３６４−５１−３］のようなＰｄ錯体触媒、例えばラセミ化合物−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル［ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、ＣＡＳ  ９８３２７−８７−８］のようなホスフィン−リガンドの存在下で、例えば、９０℃で反応混合物を例えば１８時間加熱することのような温熱条件下で式（Ｘ−ｂ）の中間体での式（ＩＩＩ−ａ）の中間化合物の処理により行うことができる。（ＩＩＩ−ｂ）への（ＩＩＩ−ｄ）の加水分解は、酸性条件下で、例えば室温で１〜４時間２−プロパノール中のＨＣｌでの処理により実施することができる。反応スキーム（１２）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＷはハロである。Ｒ５はジフェニルメチリデンである。
【００６１】
【化１４】
0005834091.tif 000015
【００６２】
実験方法１３
式（ＩＩＩ−ｂ）の中間体は、例えばジメチルスルホキシドのような適当な反応不活性
溶媒中で、アジ化ナトリウム［ＣＡＳ  ２６６２８−２２−８］、例えばヨウ化銅（Ｉ）［ＣＡＳ  ７６８１−６５−４］のような適当な銅塩、例えばＮａ２ＣＯ３のような適当な塩基および例えばＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン［ＣＡＳ  １１０−７０−３］のような適当なジアミンリガンドの存在下で、例えば、１１０℃で反応混合物を例えば３〜６時間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム（１３）に従って式（ＩＩＩ−ａ）の対応する中間化合物から製造することができる。反応スキーム（１３）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＷはハロである。
【００６３】
【化１５】
0005834091.tif 000016
【００６４】
実験方法１４
式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｃ）の中間化合物は、以下の反応スキーム（１４）および（１５）に示される反応工程に従って一般に製造することができる。
【００６５】
【化１６】
0005834091.tif 000017
【００６６】
上記の反応スキーム（１４）中のアミジン誘導体は、当該技術分野で既知のチオアミドからアミジンへの転化方法に従って対応するチオアミド誘導体から都合良く製造することができる（反応工程Ａ）。該転化は、例えば水もしくはメタノールなどのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば、６０〜９０℃で反応混合物を例えば６〜１００時間加熱する
ことのような温熱条件下で、例えば塩化アンモニウムもしくはアンモニア水のようなアンモニア源での該チオアミドの処理により都合良く行うことができる。
【００６７】
あるいはまた、上記の反応スキーム（１４）中のアミジン誘導体は、当該技術分野で既知の環化方法に従って式（ＸＩＩＩ−ｄ）の対応する中間化合物から製造することができる（反応工程Ｈ）。該環化は、例えば、２５℃〜７０℃の間で反応混合物を例えば２〜５時間加熱することのような温熱条件下でジオキサン中４Ｍの塩酸もしくはＴＦＡのような適当な酸での式（ＸＩＩＩ−ｄ）の中間化合物の処理により都合良く行うことができる。
【００６８】
上記の反応スキーム（１４）中のチオアミド誘導体は、当該技術分野で既知のチオ化方法に従ってアミド誘導体から製造することができる（反応工程Ｂ）。該転化は、例えば５０〜１００℃で反応混合物を例えば２４時間加熱することのような温熱条件下でピリジンのような適当な塩基の存在下で、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどのような反応不活性溶媒中で、例えば五硫化リンもしくは２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド［ローソン試薬、ＣＡＳ  １９１７２−４７−５］のようなチオ化剤での該アミドの処理により都合良く行うことができる。
【００６９】
上記の反応スキーム（１４）中の式（ＩＸ−ａ）および（ＩＸ−ｃ）のアミド誘導体は、当該技術分野で既知の環化方法に従って式（ＸＩＩ−ａ）および（ＸＩＩ−ｃ）の対応する中間化合物から製造することができる（反応工程Ｃ）。該環化は、例えばメタノールなどのような適当な反応溶媒中で、−８０℃〜１００℃、好ましくは−１５℃〜６０℃で３０分〜１００時間、好ましくは１時間〜２４時間、ナトリウムメトキシドもしくは炭酸カリウムのような適当な塩基での式（ＸＩＩ−ａ）および（ＸＩＩ−ｃ）の中間化合物の処理により都合良く行うことができる。あるいはまた、例えば、反応物を１２０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱することのような温熱条件下で例えばテトラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中で例えばトリメチルアルミニウムのようなルイス酸での式（ＸＩＩ−ａ）および（ＸＩＩ−ｃ）の中間化合物の処理により、エステルからのアミド形成の標準条件を用いることができる。
【００７０】
上記の反応スキーム（１４）中の式（ＸＩＩ−ａ）および（ＸＩＩ−ｃ）の中間化合物は、当該技術分野において既知である方法に従って実施される保護基Ｚ１の除去により式（ＸＩＩＩ−ａ）および（ＸＩＩＩ−ｃ）の対応する中間化合物から製造することができる。
【００７１】
【化１７】
0005834091.tif 000018
【００７２】
上記の反応スキーム（１４）および（１５）中の式（ＸＩＩＩ−ａ）、（ＸＩＩＩ−ｃ）および（ＸＩＩＩ−ｄ）の中間体は、当該技術分野で既知のアルキル化方法に従って、Ｚ１が例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアミンの保護基である式（ＸＶ−ａ）および（ＸＶ−ｃ）の対応する中間化合物から製造することができる（反応工程Ｅ）。該アルキル化は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中で、例えば０℃のような低温で３０分間そして次に例えば６０℃〜１００℃のような温度で２４時間〜１００時間もしくは例えば、１３０℃で反応混合物を例えば３０分〜４５分間マイクロ波照射下で加熱することで、例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムもしくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エンのような適当な塩基での式（ＸＶ−ａ）および（ＸＶ−ｃ）の対応する中間化合物でのＸＩＶもしくはＸＶＩＩＩの処理により都合良く行うことができる。
【００７３】
上記の反応スキーム（１５）中の式（ＸＶ−ａ）および（ＸＶ−ｃ）の中間体は、当該技術分野で既知の酸化方法に従って式（ＸＶＩ−ａ）および（ＸＶＩ−ｃ）の中間化合物を反応させることにより製造することができる（反応工程Ｆ）。該酸化は、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）［ＣＡＳ：１００４９−０８−８］の存在下で例えば２５℃のような温度で例えば２時間、例えばアセトニトリル／水のような適当な反応不活性溶媒中で例えば過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤での式（ＸＶＩ−ａ）および（ＸＶＩ−ｃ）の対応する中間化合物の処理により都合良く行うことができる。
【００７４】
上記の反応スキーム（１５）中の式（ＸＶＩ−ａ）および（ＸＶＩ−ｃ）の中間体は、当該技術分野で既知のスルファミデート形成方法に従って式（ＸＶＩＩ−ａ）および（ＸＶＩＩ−ｃ）の中間化合物を反応させることにより製造することができる（反応工程Ｇ）。該転化は、例えばピリジンのような塩基の存在下で、例えばアセトニトリルのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば−４０℃のような低温で例えば３０分間そして次に例えば２５℃のような温度で例えば２４〜７２時間、塩化チオニルでの式（ＸＶＩＩ−ａ）および（ＸＶＩＩ−ｃ）の対応する中間化合物の処理により都合良く行うことができる。
【００７５】
Ｚ１が例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアミンの保護基である式（ＸＶＩＩ−ａ）および（ＸＶＩＩ−ｃ）の中間化合物は、文献に記述される当該技術分野で既知のストレッカー型方法に従って一般に製造することができる。
【００７６】
実験方法１６
式（ＸＶＩＩＩ）の中間化合物は、以下の反応スキーム（１６）に示される反応工程に従って一般に製造することができる。
【００７７】
【化１８】
0005834091.tif 000019
【００７８】
上記の反応スキーム（１６）中の式（ＸＶＩＩＩ）のシアノ誘導体は、当該技術分野で既知の方法に従って式（ＸＩＸ）（式中、Ｚ２は例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチルのようなイミダゾールの保護基である）の中間化合物の脱保護により都合良く製造することができる。該脱保護は、例えば、６５℃で例えば４時間反応混合物を加熱することのような温熱条件下で、フッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により都合良く行うことができる。
【００７９】
上記の反応スキーム（１６）中の式（ＸＩＸ）の中間体は、例えば、１４０℃で例えば６時間反応混合物を加熱することのような温熱条件下で、例えば無水酢酸のような適当な酸と式（ＸＸ）の中間化合物を反応させることにより製造することができる。
【００８０】
上記の反応スキーム（１６）中の式（ＸＸ）の中間体は、例えば、７０℃で反応混合物を例えば１時間加熱することのような温熱条件下で、例えば蒸留水のような適当な反応不活性溶媒の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と式（ＸＸＩ）の中間化合物を反応させることにより製造することができる。
【００８１】
上記の反応スキーム（１６）中の式（ＸＸＩ）の中間体は、当該技術分野で既知のカルボニル化方法に従って式（ＸＸＩＩ）の中間化合物を反応させることにより製造することができる。該カルボニル化は、ブチルリチウムもしくはリチウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下で、例えばテトラヒドロフランのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば、反応混合物を−７８℃で例えば１〜２時間冷却することのような温熱条件下で、ジメチルホルムアミドでの式（ＸＸＩＩ）の対応する中間体の処理により都合良く行うことができる。
【００８２】
上記の反応スキーム（１６）中の式（ＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩＩ）の中間化合物の保護により製造することができる。該保護は、例えば、２５℃で反応混合物を例えば３０分間攪拌することのような温熱条件下で、例えばテトラヒドロフランのような適当な反応不活性溶媒中で２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドでの式（ＸＸＩＩＩ）の対応する中間体の処理により都合良く行うことができる。
【００８３】
上記の反応スキーム（１６）中の式（ＸＩＩＩ）の中間体は、商業的に入手することができる。
【００８４】
実験方法１７
以下の反応スキーム（１７）に示される反応工程に従って一般に製造することができる、本明細書により式（ＩＩＩ−ｅ）の中間体と呼ばれる、Ｒ１ＡがＨもしくはＣｌでありそしてＲ２がＣＮである式（ＩＩＩ−ｂ）の中間化合物。
【００８５】
【化１９】
0005834091.tif 000020
【００８６】
上記の反応スキーム（１７）中の式（ＩＩＩ−ｅ）の中間体は、当該技術分野で既知の方法に従って式（ＸＸＩＶ）（式中、Ｚ１は例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなアミンの保護基である）の中間化合物の脱保護により都合良く製造することができる。該脱保護は、例えば、２５℃で反応混合物を例えば３０分間攪拌することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒の存在下で、トリフルオロ酢酸での処理により都合良く行うことができる。
【００８７】
式（ＸＸＩＶ）の中間化合物は、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような適当なカップリング試薬の存在下で、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンのような適当なリガンドの存在下で、例えばジメチルアセトアミドのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば、１５０℃で反応混合物を例えばマイクロ波照射下で３０分間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム（１７）に従って式（ＸＸＶ）の中間化合物をシアン化亜鉛および亜鉛と反応させることにより製造することができる。
【００８８】
上記の反応スキーム（１７）中の式（ＸＸＶ）の中間体は、当該技術分野で既知の方法に従って式（ＩＩＩ−ｆ）の中間化合物のヨウ素化により都合良く製造することができる。該ハロゲン化は、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で例えばＮ−ブチルリチウムのような適当な塩基の存在下で、例えば、−７８℃で反応混合物を例えば１０分間冷却することのような温熱条件下で、ヨウ素での処理により都合良く行うことができる。
【００８９】
上記の反応スキーム（１７）中の式（ＩＩＩ−ｆ）の中間体は、式（ＸＸＶＩ）の中間化合物の保護により製造することができる。該保護は、例えば、２５℃で反応混合物を例えば２４時間攪拌することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートでの式（ＸＸＶＩ）の対応する中間体の処理により都合良く行うことができる。
【００９０】
反応スキーム（１７）において、Ｒ１ＡはＨ、Ｃｌであり、そして全ての他の変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９１】
実験方法１８
本明細書により式（ＩＩＩ−ｇ）の中間体と呼ばれる、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＦ２である式（ＩＩＩ−ｂ）の中間化合物は、以下の反応スキーム（１８）に示される反応工程に従って一般に製造することができる。
【００９２】
【化２０】
0005834091.tif 000021
【００９３】
上記の反応スキーム（１８）中の式（ＩＩＩ−ｇ）の中間体は、当該技術分野で既知の方法に従って式（ＸＸＶＩＩ）（式中、Ｚ１は例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなアミンの保護基である）の中間化合物の脱保護により都合良く製造することができる。該脱保護は、例えば、２５℃で反応混合物を例えば３０分間攪拌することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒の存在下で、トリフルオロ酢酸での処理により都合良く行うことができる。
【００９４】
式（ＸＸＶＩＩ）の中間化合物は、例えば、２５℃で反応混合物を例えば１６時間攪拌することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、反応スキーム（１８）に従って式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間化合物を三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることにより製造することができる。
【００９５】
上記の反応スキーム（１８）中の式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、当該技術分野で既知の方法に従って式（ＸＸＩＸ）の中間化合物の酸化により都合良く製造することができる。該酸化は、例えば、２５℃で反応混合物を例えば２時間加熱することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中で、二酸化マンガンでの処理により都合良く行うことができる。
【００９６】
上記の反応スキーム（１８）中の式（ＸＸＩＸ）の中間体は、当該技術分野で既知の方法に従って式（ＸＸＸ）の中間化合物のヒドロキシメチル化により都合良く製造することができる。該ヒドロキシメチル化は、例えば、−７８℃で反応混合物を例えば１０分間冷却することのような温熱条件下で、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で例えばＮ−ブチルリチウムのような適当な塩基の存在下で、パラホルムアルデヒドでの処理により都合良く行うことができる。
【００９７】
上記の反応スキーム（１８）中の式（ＸＸＸ）の中間体は、式（ＩＩＩ−ｈ）の中間化合物の保護により製造することができる。該保護は、例えば、２５℃で反応混合物を例えば２４時間攪拌することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートでの式（ＩＩＩ−ｈ）の対応する中間体の処理により都合良く行うことができる。
【００９８】
反応スキーム（１８）において、Ｚ１は例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなアミンの保護基であり、そして全ての他の変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９９】
実験方法１９
式（Ｉ−ｅ）の中間化合物は、以下の反応スキーム（１９）に示される反応工程に従って一般に製造することができる。
【０１００】
【化２１】
0005834091.tif 000022
【０１０１】
上記の反応スキーム（１９）中の式（ＸＸＸＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ−ｂ）の中間化合物の保護により製造することができる。該保護は、例えば、２５℃で反応混合物を例えば２４時間攪拌することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートでの式（ＩＩＩ−ｂ）の対応する中間体の処理により都合良く行うことができる。
【０１０２】
上記の反応スキーム（１９）中の式（Ｉ−ｅ）の中間体は、例えば、２５℃で反応混合物を例えば２〜１８時間攪拌することのような温熱条件下で、例えば２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート［ＨＡＴＵ、ＣＡＳ  １４８８９３−１０−１］もしくは４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド［ＤＭＴＭＭ、ＣＡＳ  ３９４５−６９−５］のような縮合剤の存在下で、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、例えばジクロロメタンもしくはメタノールのような適当な反応不活性溶媒中で行われる反応、反応スキーム（１９）に従って式（Ｖ）の中間体と式（ＸＸＸＩ）の中間化合物を反応させることにより製造することができる。反応スキーム（１９）において、Ｚ１は適当なＮ−保護基であり、そして全ての他の変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０３】
実験方法２０
本明細書により式（ＩＩＩ−ｊ）の中間体と呼ばれる、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣｌである式（ＩＩＩ−ｂ）の中間化合物は、以下の反応スキーム（２０）に示される反応工程に従って一般に製造することができる。
【０１０４】
【化２２】
0005834091.tif 000023
【０１０５】
上記の反応スキーム（２０）中の式（ＩＩＩ−ｊ）の中間体は、式（ＩＩＩ−ｉ）の中間化合物の塩素化により製造することができる。該塩素化は、例えば、８０℃で反応混合物を例えば１６時間加熱することのような温熱条件下で、例えば酢酸のような適当な反応不活性溶媒中でＮ−クロロスクシンイミドでの式（ＩＩＩ−ｉ）の対応する中間体の処理により都合良く行うことができる。反応スキーム（２０）において、全ての変記号は式（Ｉ）において定義した通りである。
【０１０６】
［薬理学］
本発明の化合物およびその製薬学的に許容しうる組成物はＢＡＣＥを阻害し、従って、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症の処置もしくは予防において有用であり得る。
【０１０７】
本発明は、薬剤としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩または溶媒和物に関する。
【０１０８】
本発明はまた、ＡＤ、ＭＣＩ、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾病もしくは症状の処置もしくは予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩または溶媒和物にも関する。
【０１０９】
本発明はまた、上記の疾病症状の任意の１つの処置もしくは予防用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩または溶媒和物の使用にも関する。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮して、上記の疾病の任意の１つを患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法もしくはヒトを包含する温血動物が患うのを防ぐ方法が提供される。
【０１１１】
該方法は、ヒトを包含する温血動物への式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物の有効量の投与、すなわち全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１１２】
処置の方法はまた、一日あたり１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを包含することもできる。これらの処置の方法において、本発明の化合物は好ましくは投与の前に調合される。本明細書において以下に記載の通り、適当な製薬学的製剤は周知
のそして容易に利用可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
【０１１３】
アルツハイマー病もしくはその症状を処置するかもしくは防ぐために適当であることができる本発明の化合物は、単独でまたは１つもしくはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。併用療法には、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の追加の治療薬を含有する単一の製薬学的投与製剤の投与、ならびにそれ自体の別個の製薬学的投与製剤における式（Ｉ）の化合物および各々の追加の治療薬の投与が包含される。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療薬は、錠剤もしくはカプセル剤のような単一の経口投与組成物において一緒に患者に投与することができ、または各薬剤は別個の経口投与製剤において投与することができる。
【０１１４】
［製薬学的組成物］
本発明はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症のような、ベータ−セクレターゼの阻害が有益である疾病を防ぐかもしくは処置するための組成物も提供する。該組成物は、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる。
【０１１５】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを製薬学的組成物として与えることが好ましい。従って、本発明はさらに、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。
【０１１６】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の技術分野において周知である任意の方法により製造することができる。有効成分として、塩基形態もしくは付加塩形態における特定の化合物の治療的に有効な量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、それは投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。望ましくは、これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、皮下もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に適当な単位投与形態物においてである。例えば、経口投与形態物における組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、担体は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。
【０１１７】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。投与単位形態物は、本明細書および本明細書の
請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような投与単位形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ１杯分、大さじ１杯分などおよびその分離した倍量である。
【０１１８】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、疾患の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は処置した患者の反応によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やすことができることは明らかである。
【０１１９】
投与の形態により、製薬学的組成物は０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の有効成分、および１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
【０１２０】
本発明の化合物は、経口、皮下もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に用いることができる。化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、疾患の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は処置した患者の反応によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やすことができることは明らかである。
【０１２１】
単一投与形態物を製造するために担体材料と合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、処置する疾病、哺乳類種および特定の投与方法により異なる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適当な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の活性化合物を含有することができる。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇの間である。さらにより好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。そのような単位用量は、７０ｋｇの成人の総投薬量が投与当たり患者のｋｇ体重につき０．００１〜約１５ｍｇの範囲であるように、１日に１回より多く、例えば１日に２、３、４、５もしくは６回、しかし好ましくは１日に１もしくは２回投与することができる。好ましい投薬量は投与当たり患者のｋｇ体重につき０．０１〜約１．５ｍｇであり、そしてそのような治療は何週間もしくは何ヶ月、そしてある場合には何年にもわたって延長することができる。しかしながら、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、当業者により良く理解されるように、用いる特定の化合物の活性；処置する個体の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；投与の期間および経路；排出の速度；これまでに投与されている他の薬剤；ならびに治療を受けている特定の疾病の重症度を包含する様々な因子により決まる。
【０１２２】
当業者に明らかであるようにある場合にはこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床医もしくは処置する医師は、個々の患者の反応と併せて治療をどのようにしてそしていつ開始するか、中断するか、調整するかもしくは終わらせるかを理解するということに留意する。
【０１２３】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、その範囲を限定するものではない。
【０１２４】
［実験部分］
以下、「ｍ．ｐ．」という用語は融点を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルであり、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｒａｃ」はラセミ型（ｒａｃｅｍｉｃ）を意味する。ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーであり、「ＰＦＡ」はペルフルオロアルコキシを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＡ」はジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＡＳＴ」は三フッ化ジエチルアミノ硫黄を意味する。
【０１２５】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬等級溶媒を用いてシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ａｒｍｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴもしくはＦＬＡＳＨシステム上で不定形シリカゲル、粒径１５〜４０μｍ（順相使い捨てフラッシュカラム）上で、Ｍｅｒｃｋからの連結式（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｃｏｎｎｅｃｔ）カートリッジを用いて行った。
【０１２６】
マイクロ波支援反応は、単一モード反応器：ＥｍｒｙｓＴＭオプチマイザーマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ．Ｂ．、現在はＢｉｏｔａｇｅ）において行った。
【０１２７】
水素化反応は、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃからの連続流水素化装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）Ｈ−ＣＵＢＥ（登録商標）において行った。
【０１２８】
フロー反応は、冷却反応器モジュールを有する市販されているＶａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ２＋Ｒ４モジュール装置において行った。ウェブサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｖａｐｏｕｒｔｅｃ．ｃｏ．ｕｋ．
【０１２９】
重要な中間体ならびにいくつかの最終化合物について、キラル中心の絶対立体配置（Ｒおよび／もしくはＳとして示される）を既知の立体配置のサンプルとの比較、またはＶＣＤ（振動円二色性）もしくはＸ線結晶学のような絶対立体配置の決定に適当な分析技術の使用によって定めた。キラル中心での絶対立体配置が未知である場合、それは＊Ｒもしくは＊Ｓと任意に指定される。
【実施例】
【０１３０】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオニトリルの製造
【０１３１】
【化２３】
0005834091.tif 000024
【０１３２】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の３−ブロモ−アセトフェノン（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１１ｇ、２００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリメチルシリルシアニド（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。次に、溶
媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。固体を濾過して分離し、そして濾液を真空中で蒸発させてｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオニトリル（２０ｇ、８６％の収率）を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。
【０１３３】
実施例Ａ２
ｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの製造
【０１３４】
【化２４】
0005834091.tif 000025
【０１３５】
ｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオニトリル（２０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、そして混合物を４日間還流させた。室温まで冷却した後に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をｐＨ８までアンモニア水溶液で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１０．６ｇ、４６％の収率）を油として生成せしめた。
【０１３６】
実施例Ａ３
ｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オールの製造
【０１３７】
【化２５】
0005834091.tif 000026
【０１３８】
−１５℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（７．５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ；２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１時間にわたって０℃まで温めておいた。追加のＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、そして水素を生じなくなるまで飽和Ｎａ２ＳＯ４を滴下して加えた。無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、そして室温で一晩攪拌した。混合物を珪藻土上で濾過し、ＴＨＦですすぎ、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール（５．７０ｇ、８５％の収率）を油として生成せしめた。
【０１３９】
実施例Ａ４
（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オールの製造
【０１４０】
【化２６】
0005834091.tif 000027
【０１４１】
ｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール（１５．４ｇ）のサンプルをＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）  Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤｘ２５０ｍｍ、移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を有するＭｅＯＨ）上で分取ＳＦＣにより対応する鏡像異性体に分離して（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール（７．２１ｇ、４０％の収率）を生成せしめた。
αＤ：−１４．９°（５８９ｎｍ、ｃ＝０．２９４６  ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ、２０℃）
【０１４２】
実施例Ａ５
ｒａｃ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１４３】
【化２７】
0005834091.tif 000028
【０１４４】
０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物中のｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール（１．７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．８４ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で１０分間そして室温で１５時間攪拌した。混合物を氷／水浴中で冷却し、そしてＫＨＳＯ４でｐＨ１〜２に酸性化した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜２０／８０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してｒａｃ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３６ｇ、９３％の収率）を無色の油として生成せしめた。
【０１４５】
以下の中間体は、実施例Ａ１〜Ａ５に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０１４６】
実施例Ａ６
（Ｒ）ｔｅｒｔブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメートの製造
【０１４７】
【化２８】
0005834091.tif 000029
【０１４８】
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノンから。
【０１４９】
実施例Ａ７
４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールの製造
【０１５０】
【化２９】
0005834091.tif 000030
【０１５１】
０℃でＴＨＦ（１９ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．１５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％；０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で３０分間攪拌した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水を加え、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（２．２ｇ、９８％の収率）を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。
【０１５２】
以下の中間体は、実施例Ａ７に記載のものと同様の合成方法に従って製造した：
【０１５３】
実施例Ａ８
４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールおよび５−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールの混合物の製造
【０１５４】
【化３０】
0005834091.tif 000031
【０１５５】
４−ヨードイミダゾールから。
【０１５６】
実施例Ａ９
４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの製造
【０１５７】
【化３１】
0005834091.tif 000032
【０１５８】
窒素雰囲気下で−７８℃でＴＨＦ（７６．５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（２．７５ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；７．７４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、そして次にＤＭＦ（５．７４ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間そして０℃で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ／ヘプタン  ０／１００〜６０／４０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドを生成せしめた（１．６ｇ、５３％の収率）。
【０１５９】
実施例Ａ１０
４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドオキシムの製造
【０１６０】
【化３２】
0005834091.tif 000033
【０１６１】
蒸留水（１０．２ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮａ２ＣＯ３（０．５４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間攪拌し、そして冷却した後に沈殿物を生じ、濾過し、そして追加の水で洗浄して４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドオキシムを生成せしめた（１．５ｇ、９５％の収率）。
【０１６２】
以下の中間体は、実施例Ａ１０に記載のものと同様の合成方法に従って製造した：
【０１６３】
実施例Ａ１１
４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドオキシムの製造
【０１６４】
【化３３】
0005834091.tif 000034
【０１６５】
４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドから。
【０１６６】
実施例Ａ１２
４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルの製造
【０１６７】
【化３４】
0005834091.tif 000035
【０１６８】
無水酢酸（１６．７ｍＬ、１７６．２３ｍｍｏｌ）中の４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドオキシム（１．４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で６時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルを生成せしめた（１．１５ｇ、８７％の収率）。生成物は、さらに精製せずに次の反応において使用した。
【０１６９】
実施例Ａ１３
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルの製造
【０１７０】
【化３５】
0005834091.tif 000036
【０１７１】
密封管中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ；２５．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）中の４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（１．１５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＫ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４のバッファー溶液で処理した。有機層を分離し、そして水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜２／９８そして次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜１／９９）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルを生成せしめた（０．２６ｇ、４１％の収率）。
【０１７２】
以下の中間体は、実施例Ａ７〜Ａ１３に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０１７３】
実施例Ａ１４
４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルの製造
【０１７４】
【化３６】
0005834091.tif 000037
【０１７５】
４−（クロロ）−１Ｈ−イミダゾールから。
【０１７６】
実施例Ａ１５
４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルの製造
【０１７７】
【化３７】
0005834091.tif 000038
【０１７８】
４−（ブロモ）−１Ｈ−イミダゾールから。
【０１７９】
実施例Ａ１６
４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドおよび５−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの混合物の製造
【０１８０】
【化３８】
0005834091.tif 000039
【０１８１】
窒素雰囲気下で−７８℃でＴＨＦ（６４０ｍＬ）中の４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールおよび５−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールの混合物（２８ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍ；５７．６ｍＬ、１０３．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、そして次にＤＭＦ（４８ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間そして０℃で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドおよび５−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの混合物を生成せしめた（４５ｇ、定量的収率）。
【０１８２】
実施例Ａ１７
４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルの製造
【０１８３】
【化３９】
0005834091.tif 000040
【０１８４】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ；２００．５ｍＬ、２．１２ｍｏｌ）中の４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドオキシム（２０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液を還流で６時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を無水酢酸に溶解し、そして６５℃で４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＫ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４のバッファー溶液で処理した。有機層を分離し、そして水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルを生成せしめた（３ｇ、２５％の収率）。
【０１８５】
実施例Ａ１８
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルの製造
【０１８６】
【化４０】
0005834091.tif 000041
【０１８７】
−５℃でピリジン（２７．８５ｍＬ）中の２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にヒドロキシルアミン塩酸塩（７．９６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。次に混合物を８０℃で加熱し、そして温度を１１０℃未満に保つように無水酢酸（１８．７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を４０分にわたって滴下して加えた。添加後に、反応混合物を８０℃で４５分間攪拌し、そして次に５℃まで冷却し、そしてＮａＯＨ（２５％）でｐＨ８に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭで希釈し、そして１８時間攪拌した。固体を濾過し、そして真空下で乾燥させて１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（７．５ｇ、７７％の収率）を生成せしめ。それをさらに精製せずに次の反応において使用した。
【０１８８】
実施例Ａ１９
４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの製造
【０１８９】
【化４１】
0005834091.tif 000042
【０１９０】
０℃でアセトニトリル（３００ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１５ｇ、１５６．１１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］
オクタン（２１ｇ、１８７．３３ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルスルファモイル（１８．４ｍＬ、１７１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温めておき、そして１８時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜６０／４０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（２７．２ｇ、８６％の収率）を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。
【０１９１】
実施例２０
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドの製造
【０１９２】
【化４２】
0005834091.tif 000043
【０１９３】
Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ２＋Ｒ４ユニットのマニホールドシステム（ポンプ、弁、ＰＦＡ管類および反応器コイル）をイソプロピルアルコール（２ｍＬ／分、１５分）および無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ／分、２０分）で乾燥させた。ＤＣＭ中の４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（０．５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液をＶａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ２＋Ｒ４上のサンプルループ（１０ｍＬ）に入れた。ＤＣＭ中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．６５ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液を第二のサンプルループ（１０ｍＬ）に入れた。２つのサンプルループを各々０．１１０ｍＬ／分で流れるＤＣＭの流れ中にインラインで切り替え、そして８０℃で反応器中で混合した。混合物を次に１０ｍＬコイルを用いて反応器中で熟成させた。次にコイルのアウトプットをＣａＣＯ３上で直接集めた。溶液を珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して４−（ジフルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（０．４１ｇ、７３％の収率）を淡褐色の固体として生成せしめた。
【０１９４】
実施例Ａ２１
４−（ジフルオロメチル）−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造
【０１９５】
【化４３】
0005834091.tif 000044
【０１９６】
窒素雰囲気下で−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール１−スルホンアミド（１．５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ；７．６６ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、そしてＴＨＦ（
７ｍｌ）中のシアノギ酸エチル（０．７６ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間そして次に室温で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜６０／４０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して４−（ジフルオロメチル）−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（１．３ｇ、６６％の収率）を淡黄色の油として生成せしめた。
【０１９７】
実施例Ａ２２
４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造
【０１９８】
【化４４】
0005834091.tif 000045
【０１９９】
４−（ジフルオロメチル）−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（５．５５ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）に塩酸（ジオキサン中４Ｍ；３５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＮａＨＣＯ３（飽和）で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（２．９８ｇ、８４％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０２００】
実施例Ａ２３
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノンの製造
【０２０１】
【化４５】
0005834091.tif 000046
【０２０２】
窒素雰囲気下で−７０℃でＴＨＦ（１２５．４ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７．０２ｍＬ、５０．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；２０．０３ｍＬ、５０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、そして次に４−ブロモフルオロベンゼン（５ｍＬ、４５．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、その後でジフルオロ酢酸エチル（５．７４ｍＬ、５４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次にＮＨ４Ｃｌ（飽和）で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ／ヘプタン  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（９．３ｇ、８１％の収率）を淡黄色の油として生成せしめ、それは静置すると凝固した。
【０２０３】
実施例Ａ２４
［（１Ｚ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２０４】
【化４６】
0005834091.tif 000047
【０２０５】
トルエン（９３ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（９．３ｇ、３６．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ−ｂｏｃ−イミノ−（トリフェニル）ホスホラン（１５．２６ｇ、４０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をヘプタンに溶解した。固体を濾過して分離し、そして濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して［（１Ｚ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．７ｇ、６７％の収率）を淡黄色の油として生成せしめた。
【０２０６】
実施例Ａ２５
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）プロプ−２−エン−１−イル］カルバメートの製造
【０２０７】
【化４７】
0005834091.tif 000048
【０２０８】
窒素雰囲気下で−７８℃でＴＨＦ（８．９ｍＬ）中の［（１Ｚ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチリデン］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ；４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間そして室温で１８時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）プロプ−２−エン−１−イル］カルバメート（１ｇ、９９％の収率）を無色の油として生成せしめた。
【０２０９】
実施例Ａ２６
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバメートの製造
【０２１０】
【化４８】
0005834091.tif 000049
【０２１１】
−７８℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１１２ｍＬ）の混合物中のｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（ジフルオロメチル）プロプ−２−エン−１−イル］カルバメート（３．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、青色が持続する間にオゾンを導入した（３０分）。酸素ガスに通して１０分間泡立てることにより過剰のオゾンを除いた。次に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃に到達させた。３０分攪拌した後に、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）上に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバメート（２．９９ｇ、９８％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０２１２】
実施例Ａ２７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメートの製造
【０２１３】
【化４９】
0005834091.tif 000050
【０２１４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメート（６．８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３．１７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．６５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の混合物にジメチルスルホキシド（２７９．５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で数分間脱気し、そして次にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３．６８ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後に、珪藻土を通して混合物を濾過し、そして水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡおよび水で希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌで注意深く酸性化した。有機層を分離し、そして水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。水相を水中のＮＨ３で塩基性化し、そして次にＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメート（２．７ｇ、４９％の収率）を生成せしめた。
【０２１５】
実施例Ａ２８
（Ｒ）−エチル（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−４−フルオロフェニル）カルバメートの製造
【０２１６】
【化５０】
0005834091.tif 000051
【０２１７】
飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメート（２．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の混合物にクロロギ酸エチル（１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて（Ｒ）−エチル（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−４−フルオロフェニル）カルバメート（３．１ｇ、９２％の収率）を生成せしめた。生成物をさらに精製せずに次の反応において使用した。
【０２１８】
実施例Ａ２９
ｒａｃ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−［１，１，３］オキサチアゾリジン−２−オキシドの製造
【０２１９】
【化５１】
0005834091.tif 000052
【０２２０】
乾式アセトニトリル（４０ｍＬ）中のｒａｃ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で−４０℃に冷却した乾式アセトニトリル（１１４ｍＬ）中の塩化チオニル（３．９８ｍＬ、５４．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を−４０℃で３０分間攪拌し、その後でピリジン（８．７８ｍＬ、１０９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温めておき、そして６４時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。ＥｔＯＡｃを残留物に加えた。固体を濾過して分離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理した。固体を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮してｒａｃ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−［１，１，３］オキサチアゾリジン−２−オキシド（７．０９ｇ、８６％の収率）を油として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の反応において使用した。
【０２２１】
実施例Ａ３０
ｒａｃ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−［１，１，３］オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシドの製造
【０２２２】
【化５２】
0005834091.tif 000053
【０２２３】
０℃でアセトニトリル／水（１：１）（２００ｍＬ）中のｒａｃ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−［１，１，３］オキサチアゾリジン−２−オキシド（７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（５．９７ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温めておき、そして２時間攪拌した。珪藻土を通して混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を濾液に加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ＤＣＭ）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してｒａｃ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−［１，１，３］オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（６．６６ｇ、９１％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０２２４】
以下の中間体は、実施例Ａ２９〜Ａ３０に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０２２５】
実施例Ａ３１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシドの製造
【０２２６】
【化５３】
0005834091.tif 000054
【０２２７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメートから。
【０２２８】
実施例Ａ３２
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシドの製造
【０２２９】
【化５４】
0005834091.tif 000055
【０２３０】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバメートから。
【０２３１】
実施例Ａ３３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシドの製造
【０２３２】
【化５５】
0005834091.tif 000056
【０２３３】
（Ｒ）−エチル−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル｝−４−フルオロフェニル）カルバメートから。
【０２３４】
実施例Ａ３４
ｒａｃ−１−［１−（３−ブロモ−フェニル）１−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミノ−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
【０２３５】
【化５６】
0005834091.tif 000057
【０２３６】
室温でＤＭＦ（３３ｍＬ）中のイミダゾール−２−カルボン酸エチル（６９７ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１９９ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ｒａｃ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−［１，１，３］オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（１．９５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１００℃で６４時間加熱した。水を加え、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してｒａｃ−１−［１−（３−ブロモ−フェニル）１−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミノ−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．１９ｇ、５３％の収率）を無色の油として生成せしめた。
【０２３７】
以下の中間体は、実施例Ａ３４に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０２３８】
実施例Ａ３５
（Ｒ）−ｔｅｒｔブチル｛１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−［２−シア
ノ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチル｝カルバメートの製造
【０２３９】
【化５７】
0005834091.tif 000058
【０２４０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシドおよび４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルから。
【０２４１】
実施例Ａ３６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］カルバメートの製造
【０２４２】
【化５８】
0005834091.tif 000059
【０２４３】
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（１０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（２．６１ｇ、２８．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（７．２８ｍＬ、４８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間攪拌し、そして次にＨＣｌ（１Ｍ）で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］カルバメート（１０ｇ、９７％の収率）を粘着性のある固体として生成せしめた。
【０２４４】
実施例Ａ３７
（Ｒ）−エチル１−｛２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートの製造
【０２４５】
【化５９】
0005834091.tif 000060
【０２４６】
室温でＤＭＦ（１０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキシド（１．０３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間攪拌し、そして次に真空中で濃縮した。残留物をクエン酸（飽和）およびＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を室温で１６時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して１−｛（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（０．６６ｇ、５１％の収率）を無色の油として生成せしめた。
【０２４７】
以下の中間体は、実施例Ａ３７に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０２４８】
実施例Ａ３８
（Ｒ）−エチル｛３−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−クロロ−２−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートの製造
【０２４９】
【化６０】
0005834091.tif 000061
【０２５０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシドおよび４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルから。
【０２５１】
実施例Ａ３９
（Ｒ）−エチル｛３−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−ブロモ−２−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートの製造
【０２５２】
【化６１】
0005834091.tif 000062
【０２５３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシドおよび４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルから。
【０２５４】
実施例Ａ４０
（Ｒ）−エチル｛３−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２−シアノ−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートの製造
【０２５５】
【化６２】
0005834091.tif 000063
【０２５６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシドおよび４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリルから。
【０２５７】
実施例Ａ４１
ｒａｃ−１−［２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
【０２５８】
【化６３】
0005834091.tif 000064
【０２５９】
ＤＣＭ（５９ｍＬ）中のｒａｃ−１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミノ−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．１８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５．９ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮してｒａｃ−１−［２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．４９ｇ、９２％の収率）を油として生成せしめた。生成物をさらに精製せずに次の工程において使用した。
【０２６０】
実施例Ａ４２
１−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル］−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造
【０２６１】
【化６４】
0005834091.tif 000065
【０２６２】
１−｛（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（０．６２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）に塩酸（ジオキサン中４Ｍ；３．４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて１−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル］−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１００％の収率）を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。
【０２６３】
実施例Ａ４３
ｒａｃ−エチル１−［２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートの製造
【０２６４】
【化６５】
0005834091.tif 000066
【０２６５】
トルエン（５０ｍＬ）中のｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール−２−カルボン酸エチル（２．３６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３．３５ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１８時間攪拌し、そして次に溶媒を真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）で処理し、そして室温で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて残留物を生成せしめ、それをジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２８ｍＬ）に溶解し、そして室温で１時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残留物をＤＣＭに懸濁し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてｒａｃ−エチル１−［２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（３．９５ｇ、８７％の収率）を白色の固体として生成せしめた。生成物をさらに精製せずに次の反応において使用した。
【０２６６】
実施例Ａ４４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−クロロ−２−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］カルバメートの製造
【０２６７】
【化６６】
0005834091.tif 000067
【０２６８】
アセトニトリル（２０３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（２８．２４ｇ、３４．４１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（７．９ｇ、６１．９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１０．３ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間攪拌し、次にＤＣＭで希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−クロロ−２−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］カルバメート（１５．５ｇ、９８％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０２６９】
実施例Ａ４５
（Ｒ）−１−［２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
【０２７０】
【化６７】
0005834091.tif 000068
【０２７１】
乾式アセトニトリル（３６ｍＬ）中のイミダゾール−２−カルボン酸エチル（１．３９ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−［１，１，３］オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシド（３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸セシウム（４．９８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１３０℃で４５分間攪拌した。次にＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。次にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭに懸濁し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ：ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して（Ｒ）−１−［２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プ
ロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．４６ｇ、５４％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０２７２】
以下の中間体は、実施例Ａ４５に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０２７３】
実施例Ａ４６
（Ｒ）−エチル１−［２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートの製造
【０２７４】
【化６８】
0005834091.tif 000069
【０２７５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシドから。
【０２７６】
実施例Ａ４７
ｒａｃ−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オンの製造
【０２７７】
【化６９】
0005834091.tif 000070
【０２７８】
エタノール（１０ｍＬ）中のｒａｃ−１−［２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてｒａｃ−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オン（０．６ｇ、６５％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０２７９】
以下の中間体は、実施例Ａ４７に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０２８０】
実施例Ａ４８
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−８（５Ｈ）−オンの製造
【０２８１】
【化７０】
0005834091.tif 000071
【０２８２】
（Ｒ）−エチル１−［２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートから。
【０２８３】
実施例Ａ４９
ｒａｃ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−８（５Ｈ）−オンの製造
【０２８４】
【化７１】
0005834091.tif 000072
【０２８５】
０℃でＴＨＦ（３９ｍＬ）中のｒａｃ−エチル１−［２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（３．９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトルエン中２Ｍのトリメチルアルミニウム（１０．６ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１２０℃で３０分間攪拌した。混合物を０℃でＮａ２ＣＯ３（飽和）で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してｒａｃ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−８（５Ｈ）−オン（３ｇ、８７％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０２８６】
実施例Ａ５０
（Ｒ）−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−８−オンの製造
【０２８７】
【化７２】
0005834091.tif 000073
【０２８８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−［２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．４６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％）（１．９ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５５℃で１８ｈ加熱した。反応物を真空中で濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて（Ｒ）−６−（３−ブ
ロモ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−８−オン（１．２ｇ、９５％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０２８９】
実施例Ａ５１
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−８（５Ｈ）−オンの製造
【０２９０】
【化７３】
0005834091.tif 000074
【０２９１】
ＥｔＯＨ（５１．１ｍＬ）中の１−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロピル］−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（３．６ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（１．３２ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で処理し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オン（２．８９ｇ、１００％の収率）を白色のフォーム（ｆｏａｍ）として生成せしめた。生成物をさらに精製せずに次の反応において使用した。
【０２９２】
実施例Ａ５２
ｒａｃ−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−チオンの製造
【０２９３】
【化７４】
0005834091.tif 000075
【０２９４】
ピリジン（７ｍＬ）中のｒａｃ−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−オン（０．６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に五硫化リン（０．６５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９５℃で１８時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜１００／０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してｒａｃ−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−チオン（０．４９ｇ、７８％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。
【０２９５】
以下の中間体は、実施例Ａ５２に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０２９６】
実施例Ａ５３
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオンの製造
【０２９７】
【化７５】
0005834091.tif 000076
【０２９８】
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンから。
【０２９９】
実施例Ａ５４
ｒａｃ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオンの製造
【０３００】
【化７６】
0005834091.tif 000077
【０３０１】
ｒａｃ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンから。
【０３０２】
実施例Ａ５５
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオンの製造
【０３０３】
【化７７】
0005834091.tif 000078
【０３０４】
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−オンから。
【０３０５】
実施例Ａ５６
ｒａｃ−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミンの製造
【０３０６】
【化７８】
0005834091.tif 000079
【０３０７】
密封管中のＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｎ溶液（３．３ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）中の（ｒａｃ−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−チオン（０．４９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に３２％アンモニア水溶液（３．２ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で９６時間攪拌した。室温まで冷却した後に混合物を水およびＮａ２ＣＯ３（水性飽和）で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜２／９８〜３／９７〜１０／９０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してｒａｃ−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．４４ｇ、９５％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。
【０３０８】
以下の中間体は、実施例Ａ５６に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０３０９】
実施例Ａ５７
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３１０】
【化７９】
0005834091.tif 000080
【０３１１】
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオンから。
【０３１２】
実施例Ａ５８
ｒａｃ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３１３】
【化８０】
0005834091.tif 000081
【０３１４】
密封管中のＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｎ溶液（３２ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）中のｒ
ａｃ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオン（１．６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化アンモニウム（０．９１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をＤＣＭに懸濁し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜２／９８）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してｒａｃ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１．５ｇ、９８％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０３１５】
以下の中間体は、実施例Ａ５８に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０３１６】
実施例Ａ５９
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８アミンの製造
【０３１７】
【化８１】
0005834091.tif 000082
【０３１８】
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８（５Ｈ）−チオンから。
【０３１９】
実施例Ａ６０
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３２０】
【化８２】
0005834091.tif 000083
【０３２１】
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−［２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−１−メチルエチル｝カルバメート（２．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭに懸濁し、そしてＮａ２ＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜１／９９）。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて（Ｒ）−６−（５−ブロ
モ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１．５ｇ、６４％の収率）を生成せしめた。
【０３２２】
以下の中間体は、実施例Ａ６０に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０３２３】
実施例Ａ６１
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３２４】
【化８３】
0005834091.tif 000084
【０３２５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］カルバメートから。
【０３２６】
実施例Ａ６２
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３２７】
【化８４】
0005834091.tif 000085
【０３２８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−クロロ−２−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］カルバメートから。
【０３２９】
実施例Ａ６３
（Ｒ）−エチル｛３−［８−アミノ−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートの製造
【０３３０】
【化８５】
0005834091.tif 000086
【０３３１】
（Ｒ）−エチル｛３−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４
−クロロ−２−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートから。
【０３３２】
実施例Ａ６４
（Ｒ）−エチル｛３−［８−アミノ−２−ブロモ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートの製造
【０３３３】
【化８６】
0005834091.tif 000087
【０３３４】
（Ｒ）−エチル（３−｛２−（４−ブロモ−２−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエチル｝−４−フルオロフェニル）カルバメートから。
【０３３５】
実施例Ａ６５
（Ｒ）−エチル｛３−［８−アミノ−２−ヨード−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートの製造
【０３３６】
【化８７】
0005834091.tif 000088
【０３３７】
（Ｒ）−エチル｛３−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２−シアノ−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートから。
【０３３８】
実施例Ａ６６
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３３９】
【化８８】
0005834091.tif 000089
【０３４０】
酢酸（６．２３ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（０．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ−クロロスクシンイミド（０．１２３ｇ、０．９２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次に水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて  （Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（０．１８ｇ、６１％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０３４１】
以下の中間体は、実施例Ａ６６に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０３４２】
実施例Ａ６７
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３４３】
【化８９】
0005834091.tif 000090
【０３４４】
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンから。
【０３４５】
実施例Ａ６８
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３４６】
【化９０】
0005834091.tif 000091
【０３４７】
（Ｒ）−エチル｛３−［８−アミノ−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、硫酸（２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）および酢酸（０．８ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（０．１７ｇ、７９％の収率）を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。
【０３４８】
実施例Ａ６９
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−ブロモ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３４９】
【化９１】
0005834091.tif 000092
【０３５０】
ＥｔＯＨ（１０．２５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル｛３−［８−アミノ−２−ブロモ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート（０．７２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化カリウム（０．９８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２４時間攪拌した。混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−ブロモ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（０．６ｇ、１００％の収率）を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。
【０３５１】
以下の中間体は、実施例Ａ６９に記載のものと同様の合成方法に従って製造した：
【０３５２】
実施例Ａ７０
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−ヨード−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３５３】
【化９２】
0005834091.tif 000093
【０３５４】
（Ｒ）−エチル｛３−［８−アミノ−２−ヨード−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートから。
【０３５５】
実施例Ａ７１
ｒａｃ−６−（３−アミノ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミンの製造
【０３５６】
【化９３】
0005834091.tif 000094
【０３５７】
エタノール（２８ｍＬ）中のｒａｃ−６−（３−ニトロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（３１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−Ｃｕｂｅ反応器において水素化した（１ｍＬ／分、３０ｍｍ
、Ｐｄ／Ｃ  ５％カートリッジ、フル水素モード、室温、２サイクル）。反応物を真空中で濃縮してｒａｃ−６−（３−アミノ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（２５０ｍｇ、９１％）を白色の固体として生成せしめた。
【０３５８】
実施例Ａ７２
（Ｒ）−６−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミンの製造
【０３５９】
【化９４】
0005834091.tif 000095
【０３６０】
密封管中のそして室温で窒素下の（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．６０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物にトルエン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で数分間フラッシュし、そして次にベンゾフェノンイミン（０．６２ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜２．５／９６．５）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して（Ｒ）−６−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．５５ｇ、７０％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。
【０３６１】
実施例Ａ７３
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミンの製造
【０３６２】
【化９５】
0005834091.tif 000096
【０３６３】
イソプロパノール（８ｍＬ）中の（Ｒ）−６−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．３１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ中３７％の塩酸（０．１１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物にジエチルエーテルを加え、そして混合物を室温で１５分間攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。残留物を
ＤＣＭに懸濁し、そしてＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．１１ｇ、５８％の収率）を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。
【０３６４】
以下の中間体は、実施例Ａ７２〜Ａ７３に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０３６５】
実施例Ａ７４
ｒａｃ−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３６６】
【化９６】
0005834091.tif 000097
【０３６７】
ｒａｃ−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンから。
【０３６８】
実施例Ａ７５
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３６９】
【化９７】
0005834091.tif 000098
【０３７０】
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンから。
【０３７１】
実施例Ａ７６
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３７２】
【化９８】
0005834091.tif 000099
【０３７３】
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１．９ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．７９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物にジメチルスルホキシド（６９．５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で数分間脱気し、次にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．９１ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１１０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＮＨ４ＯＨ（３２％）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（０．７２ｇ、４５％の収率）を生成せしめた。
【０３７４】
以下の中間体は、実施例Ａ７６に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０３７５】
実施例Ａ７７
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３７６】
【化９９】
0005834091.tif 000100
【０３７７】
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンから。
【０３７８】
実施例Ａ７８
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３７９】
【化１００】
0005834091.tif 000101
【０３８０】
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンから。
【０３８１】
実施例Ａ７９
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０３８２】
【化１０１】
0005834091.tif 000102
【０３８３】
（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンから。
【０３８４】
実施例Ａ８０
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ブロモ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０３８５】
【化１０２】
0005834091.tif 000103
【０３８６】
０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−｛３−［８−アミノ−２−ブロモ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ブロモ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（０．０８５ｇ、１００％の収率）を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の反応工程において使用した。
【０３８７】
実施例Ａ８１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）カルバメートの製造
【０３８８】
【化１０３】
0005834091.tif 000104
【０３８９】
ＤＣＭ（７７．５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１．３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９１ｍＬ、１１．０６ｍＬ）の攪拌溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．８９ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。有機層をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜３０／７０）。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）カルバメート（１．５ｇ、６９％の収率）を生成せしめた。
【０３９０】
以下の中間体は、実施例Ａ８１に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０３９１】
実施例Ａ８２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０３９２】
【化１０４】
0005834091.tif 000105
【０３９３】
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンから。
【０３９４】
実施例Ａ８３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロ−３−ヨード−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）カルバメートの製造
【０３９５】
【化１０５】
0005834091.tif 000106
【０３９６】
窒素雰囲気下で−７８℃でＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）カルバメート（１．２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ−ブチルリチウム（ヘプタン中２．７Ｍ；１１．９２ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。次に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（１１．１ｇ、４３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。次に、混合物を室温に到達させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびＮａ２Ｓ２Ｏ３で連続して洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロ−３−ヨード−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）カルバメート（１．４６ｇ、９７％の収率）を生成せしめた。
【０３９７】
以下の中間体は、実施例Ａ８３に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０３９８】
実施例Ａ８４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−３−ヨード−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０３９９】
【化１０６】
0005834091.tif 000107
【０４００】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートから。
【０４０１】
実施例Ａ８５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４０２】
【化１０７】
0005834091.tif 000108
【０４０３】
窒素雰囲気下で−７８℃でＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（３．１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ−ブチルリチウム（ヘプタン中２．７Ｍ；２５ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。次に、パラホルムアルデヒド（６ｇ）を−７８℃で加えた。次に混合物を室温に到達させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜５／９５）。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（１．８３ｇ、５５％の収率）を生成せしめた。
【０４０４】
実施例Ａ８６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−３−ホルミル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４０５】
【化１０８】
0005834091.tif 000109
【０４０６】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（１．６３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化マンガン（３．７５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を珪藻土上で濾過し、そして濾液を真空中で蒸発させて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−３−ホルミル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（１．４２ｇ、８７％の収率）を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。
【０４０７】
実施例Ａ８７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートの製造
【０４０８】
【化１０９】
0005834091.tif 000110
【０４０９】
０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ジフルオロフェニル｝−３−ホルミル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（１．４２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＡＳＴ（０．７８ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜１／９９）。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート（０．４４ｇ、２９％の収率）を生成せしめた。
【０４１０】
実施例Ａ８８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−２−ヨード−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４１１】
【化１１０】
0005834091.tif 000111
【０４１２】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−ヨード−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．２７ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜２／９８）。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−２−ヨード−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（１ｇ、３３％の収率）を生成せしめた。
【０４１３】
実施例Ａ８９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［８−アミノ−２−クロロ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル
｝カルバメートの製造
【０４１４】
【化１１１】
0005834091.tif 000112
【０４１５】
ＤＭＡ（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロ−３−ヨード−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）カルバメート（１．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４６．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、亜鉛（１６．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．４９２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で３０分間攪拌した。混合物を珪藻土上で濾過し、残留物をＤＣＭで希釈し、そしてＮＨ４ＯＨで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［８−アミノ−２−クロロ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート（０．５６ｇ、６４％の収率）を生成せしめた。
【０４１６】
以下の中間体は、実施例Ａ８９に記載のものと同様の合成方法に従って製造した
【０４１７】
実施例Ａ９０
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［８−アミノ−２−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートの製造
【０４１８】
【化１１２】
0005834091.tif 000113
【０４１９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−２−ヨード−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートから。
【０４２０】
実施例Ａ９１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［８−アミノ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートの製造
【０４２１】
【化１１３】
0005834091.tif 000114
【０４２２】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヨード−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）カルバメート（１．２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１．９３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１６０℃で１０分間攪拌した。混合物を珪藻土上で濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［８−アミノ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート（０．４ｇ、５１％の収率）を生成せしめた。
【０４２３】
実施例Ａ９２
（Ｒ）−８−アミノ−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの製造
【０４２４】
【化１１４】
0005834091.tif 000115
【０４２５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［８−アミノ−２−クロロ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート（０．５６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して（Ｒ）−８−アミノ−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（０．２１ｇ、４９％の収率）を生成せしめた。
【０４２６】
以下の中間体は、実施例Ａ９２に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０４２７】
実施例Ａ９３
（Ｒ）−８−アミノ−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの製造
【０４２８】
【化１１５】
0005834091.tif 000116
【０４２９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［８−アミノ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートから。
【０４３０】
実施例Ａ９４
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの製造
【０４３１】
【化１１６】
0005834091.tif 000117
【０４３２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートから。
【０４３３】
実施例Ａ９５
（Ｒ）−８−アミノ−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリルの製造
【０４３４】
【化１１７】
0005834091.tif 000118
【０４３５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［８−アミノ−２−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメートから。
【０４３６】
実施例Ａ９６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４３７】
【化１１８】
0005834091.tif 000119
【０４３８】
ＤＣＭ（１１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−８−アミノ−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（０．２１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（０．１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（０．２５ｇ、９１％の収率）を生成せしめた。
【０４３９】
以下の中間体は、実施例Ａ９６に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０４４０】
実施例Ａ９７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４４１】
【化１１９】
0005834091.tif 000120
【０４４２】
（Ｒ）−８−アミノ−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルから。
【０４４３】
実施例Ａ９８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−４−フルオロフェニル）カルバメートの製造
【０４４４】
【化１２０】
0005834091.tif 000121
【０４４５】
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンから。
【０４４６】
実施例Ａ９９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４４７】
【化１２１】
0005834091.tif 000122
【０４４８】
（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンから。
【０４４９】
実施例Ａ１００
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−クロロ−３−シアノ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４５０】
【化１２２】
0005834091.tif 000123
【０４５１】
ＭｅＯＨ（０．９５ｍＬ）中の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（３１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（０．９５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで温め、そして２４時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−クロロ−３−シアノ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（４０ｍｇ、７７％の収率）を生成せしめた。
【０４５２】
以下の中間体は、実施例Ａ１００に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。
【０４５３】
実施例Ａ１０１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−クロロ−３−シアノ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４５４】
【化１２３】
0005834091.tif 000124
【０４５５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から。
【０４５６】
実施例Ａ１０２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−クロロ−６−（５−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４５７】
【化１２４】
0005834091.tif 000125
【０４５８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−クロロピリジン−２−カルボン酸から。
【０４５９】
実施例Ａ１０３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−クロロ−３−シアノ−６−（５−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４６０】
【化１２５】
0005834091.tif 000126
【０４６１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−シアノピリジン−２−カルボン酸から。
【０４６２】
実施例Ａ１０４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−クロロ−３−シアノ−６−［５−｛［（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル］−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝カルバメートの製造
【０４６３】
【化１２６】
0005834091.tif 000127
【０４６４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から。
【０４６５】
実施例Ａ１０５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［３−シアノ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４６６】
【化１２７】
0005834091.tif 000128
【０４６７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から。
【０４６８】
実施例Ａ１０６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛３−シアノ−６−［５−（｛［１−（ジフルオロメチル）−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝カルバメートの製造
【０４６９】
【化１２８】
0005834091.tif 000129
【０４７０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から。
【０４７１】
実施例Ａ１０７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［３−シアノ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４７２】
【化１２９】
0005834091.tif 000130
【０４７３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸から。
【０４７４】
実施例Ａ１０８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［３−シアノ−６−（５−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４７５】
【化１３０】
0005834091.tif 000131
【０４７６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−シアノピリジン−２−カルボン酸から。
【０４７７】
実施例Ａ１０９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４７８】
【化１３１】
0005834091.tif 000132
【０４７９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−クロロピリジン−２−カルボン酸から。
【０４８０】
実施例Ａ１１０
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２，３−ジクロロ−６−（５−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４８１】
【化１３２】
0005834091.tif 000133
【０４８２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−シアノピリジン−２−カルボン酸から。
【０４８３】
実施例Ａ１１１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２，３−ジクロロ−６−［５−（｛［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝カルバメートの製造
【０４８４】
【化１３３】
0005834091.tif 000134
【０４８５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カ
ルバメートおよび１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から。
【０４８６】
実施例Ａ１１２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２，３−ジクロロ−６−（５−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４８７】
【化１３４】
0005834091.tif 000135
【０４８８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−クロロピリジン−２−カルボン酸から。
【０４８９】
実施例Ａ１１３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２，３−ジクロロ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４９０】
【化１３５】
0005834091.tif 000136
【０４９１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸から。
【０４９２】
実施例Ａ１１４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２，３−ジクロロ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４９３】
【化１３６】
0005834091.tif 000137
【０４９４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から。
【０４９５】
実施例Ａ１１５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４９６】
【化１３７】
0005834091.tif 000138
【０４９７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−クロロピリジン−２−カルボン酸から。
【０４９８】
実施例Ａ１１６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０４９９】
【化１３８】
0005834091.tif 000139
【０５００】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−シアノピリジン−２−カルボン酸から。
【０５０１】
実施例Ａ１１７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（ジフルオロメチル）−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−メトキシピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０５０２】
【化１３９】
0005834091.tif 000140
【０５０３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３-（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から。
【０５０４】
実施例Ａ１１８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（ジフルオロメチル）−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０５０５】
【化１４０】
0005834091.tif 000141
【０５０６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸から。
【０５０７】
実施例Ａ１１９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（ジフルオロメチル）−６−［５−（｛［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートの製造
【０５０８】
【化１４１】
0005834091.tif 000142
【０５０９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメートおよび１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から。
【０５１０】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
ｒａｃ−６−メチル−６−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−８−イルアミンの製造
【０５１１】
【化１４２】
0005834091.tif 000143
【０５１２】
窒素下で室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびエタノール（０．４ｍＬ）中のｒａｃ−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．１４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．１７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してｒａｃ−６−メチル−６−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−８−イルアミン（０．０７８ｇ、５６％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０５１３】
実施例Ｂ２
ｒａｃ−６−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミンの製造
【０５１４】
【化１４３】
0005834091.tif 000144
【０５１５】
窒素下で室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびエタノール（０．４ｍＬ）中のｒａｃ−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．１４ｇ、０４６ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸（０．２１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してｒａｃ−６−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．
０８０ｇ、５２％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０５１６】
実施例Ｂ３
ｒａｃ−６−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミンの製造
【０５１７】
【化１４４】
0005834091.tif 000145
【０５１８】
窒素下で室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびエタノール（０．４ｍＬ）中のｒａｃ−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．１５ｇ、０５ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（０．１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１８ｈ攪拌した。次に混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７そして次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してｒａｃ−６−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．１１４ｇ、６１％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０５１９】
実施例Ｂ４
（Ｒ）−６−メチル−６−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミンの製造
【０５２０】
【化１４５】
0005834091.tif 000146
【０５２１】
窒素下で室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびエタノール（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ピリミジン５−ボロン酸（０．２４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して（Ｒ）−６−メチル−６−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．１１２ｇ、５６％の収率）を白
色の固体として生成せしめた。
【０５２２】
実施例Ｂ５
（Ｒ）−６−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミンの製造
【０５２３】
【化１４６】
0005834091.tif 000147
【０５２４】
窒素下で室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびエタノール（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（０．１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１８ｈ攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７そして次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して（Ｒ）−６−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．９２ｇ、５０％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０５２５】
実施例Ｂ６
ｒａｃ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−アミドの製造
【０５２６】
【化１４７】
0005834091.tif 000148
【０５２７】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（２０６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（１０８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｒａｃ−６−（３−アミノ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３および水で処理し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３／ＤＣＭ  ０／１００〜２／９８）。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させてｒａｃ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸
［３−（８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−アミド（０．１４５ｇ、６１％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０５２８】
実施例Ｂ７
（Ｒ）−６−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミンの製造
【０５２９】
【化１４８】
0005834091.tif 000149
【０５３０】
窒素下で室温で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびエタノール（０．２ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．０６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００９ｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させて（Ｒ）−６−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．０１５ｇ、３０％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０５３１】
実施例Ｂ８
（Ｒ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドの製造
【０５３２】
【化１４９】
0005834091.tif 000150
【０５３３】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（０．０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３および水で処理し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３／ＤＣＭ  ０／１００〜２／９８）。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させて（Ｒ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（０．０６８ｇ、４２％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０５３４】
実施例Ｂ９
（Ｒ）−５−メトキシ−−ピラジン−２−カルボン酸［３−（８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドの製造
【０５３５】
【化１５０】
0005834091.tif 000151
【０５３６】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（２０５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（０．１０５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで温め、そして１８時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３および水で処理し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させて（Ｒ）−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（０．１００ｇ、４１％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。
【０５３７】
実施例Ｂ１０
（Ｒ）−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドの製造
【０５３８】
【化１５１】
0005834091.tif 000152
【０５３９】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（２０５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸（０．１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで温め、そして１８時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３および水で処理し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させて（Ｒ）−５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（８−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（０．０８８ｇ、３７％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０５４０】
実施例Ｂ１１
（Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミンの製造
【０５４１】
【化１５２】
0005834091.tif 000153
【０５４２】
窒素下で室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびエタノール（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．３３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３６５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７そして次にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ２０／８０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮した。生成物をジエチルエーテルで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させて（Ｒ）−６−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．１１０ｇ、３７％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０５４３】
実施例Ｂ１２
（Ｒ）−６−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミンの製造
【０５４４】
【化１５３】
0005834091.tif 000154
【０５４５】
窒素下で室温で１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびエタノール（０．６ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−３−ボロン酸（０．１３８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２４３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４ｈ攪拌した。次に混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮した。生成物をＤＩＰＥで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させて（Ｒ）−６−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（０．１２５ｇ、５７％の収率）を白色の固体として生成せしめた。
【０５４６】
実施例Ｂ１３
（Ｒ）−Ｎ−｛３−［８−アミノ−２−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０５４７】
【化１５４】
0005834091.tif 000155
【０５４８】
ＤＭＦ（１．５２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ブロモ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（０．０８５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．０２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。混合物をＥＴＯＡｃに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をトルエン（２ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０２５ｇ、０．１５
ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０３６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０２９ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃で５時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中のアンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０）。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して（Ｒ）−Ｎ−｛３−［８−アミノ−２−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（７ｍｇ、１１％の収率）を油として生成せしめた。
【０５４９】
実施例Ｂ１４
（Ｒ）−Ｎ−｛３−［８−アミノ−２−クロロ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物５９）の製造
【０５５０】
【化１５５】
0005834091.tif 000156
【０５５１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−クロロ-３−シアノ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（０．０４０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をヘプタン／ＤＩＰＥの１／１混合物で研和して（Ｒ）−Ｎ−｛３−［８−アミノ−２−クロロ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（２６ｍｇ、８０％の収率）を生成せしめた。
【０５５２】
実施例Ｂ１５
（Ｒ）−Ｎ−｛３−［８−アミノ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物６６）の製造
【０５５３】
【化１５６】
0005834091.tif 000157
【０５５４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［３−シアノ−６−（２−フルオロ−
５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（０．０５６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をヘプタン／ＤＩＰＥの１／１混合物で研和して（Ｒ）−Ｎ−｛３−［８−アミノ−３−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（３５ｍｇ、７８％の収率）を生成せしめた。
【０５５５】
実施例Ｂ１６
（Ｒ）−Ｎ−｛３−［８−アミノ−２−クロロ−３−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物７２）の製造
【０５５６】
【化１５７】
0005834091.tif 000158
【０５５７】
ＤＣＭ（０．７７ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−クロロ-３−クロロ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（０．０４４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．３４ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をヘプタン／ＤＩＰＥの１／１混合物で研和して（Ｒ）−Ｎ−｛３−［８−アミノ−２−クロロ−３−クロロ−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（１４ｍｇ、３９％の収率）を生成せしめた。
【０５５８】
実施例Ｂ１７
（Ｒ）−Ｎ−｛３−［８−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（化合物７７）の製造
【０５５９】
【化１５８】
0005834091.tif 000159
【０５６０】
ＤＣＭ（０．９６ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル［３−ジフルオロメチル−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（０．０５３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．４８ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をヘプタン／ＤＩＰＥの１／１混合物で研和して（Ｒ）−Ｎ−｛３−［８−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド（３６ｍｇ、８４％の収率）を生成せしめた。
【０５６１】
実施例Ｂ１８
（Ｒ）−［２−シアノ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−メトキシ−ピラジン）−カルボニル］アミノ｝−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート化合物７９の製造
【０５６２】
【化１５９】
0005834091.tif 000160
【０５６３】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（０．０４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−シアノ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで温め、そして１８時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３および水で処理し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させて（Ｒ）−［２−シアノ−６−（２−フルオロ−５−｛［（５−メトキシ−ピラジン）−カルボニル］アミノ｝−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］カルバメート（０．０１３ｇ、１１％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。
【０５６４】
表１〜２中の化合物１〜８０は、上記実施例と同様にして製造した化合物を記載する。塩形態が示されない場合、該化合物は遊離塩基として得られた。「Ｅｘ．Ｎｏ．」は、それに従って化合物を合成した実施例番号をさす。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。
【０５６５】
【表１】
0005834091.tif 000161
【０５６６】
【表２−１】
0005834091.tif 000162
【０５６７】
【表２−２】
0005834091.tif 000163
【０５６８】
【表２−３】
0005834091.tif 000164
【０５６９】
【表２−４】
0005834091.tif 000165
【０５７０】
【表２−５】
0005834091.tif 000166
【０５７１】
Ｃ．分析部分
ＬＣＭＳ
本発明の化合物の（ＬＣ）ＭＳ−特性化には、以下の方法を使用した。
【０５７２】
一般的方法Ａ
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置を有するバイナリポンプ、４つのカラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからのフローはＭＳ分光計にもたらされた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。質量スペクトルは、０．０８秒のチャンネル間遅延を用いて０．１秒で１００〜１０００をスキャンすることによりシングル四重極ＳＱＤ検出器上で得られた。キャピラリーニードル電圧は３．０ｋＶであった。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは２５Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは３０Ｖであった。窒素をネブライザーガスとして用いた。供給源温度を１４０℃で維持した。データ収集は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウ
ェアで行った。
【０５７３】
方法１
一般的方法に加えて：逆相ＵＰＬＣをＭＳ検出器への分割なしに５０℃で１．０ｍｌ／分の流速でＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）上で実施した。使用した勾配条件は：３．８分で９５％Ａ（Ｈ２Ｏ中６．５ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ９５／５）、５％Ｂ（アセトニトリル）から４０％Ａ、６０％Ｂまで、４．６分で５％Ａ、９５％Ｂまでであり、５．０分まで維持した。注入容量２μｌ。
【０５７４】
方法２
一般的方法に加えて：逆相ＵＰＬＣをＭＳ検出器への分割なしに５０℃で１．０ｍｌ／分の流速でＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）上で実施した。使用した勾配条件は：７．０分で９５％Ａ（Ｈ２Ｏ中６．５ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ９５／５）、５％Ｂ（アセトニトリル）から４０％Ａ、６０％Ｂまで、８．６分で５％Ａ、９５％Ｂまでであり、９．０分まで維持した。注入容量２．０μｌ。
【０５７５】
方法３
ＢＥＨカラムの代わりに、ＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）カラムを用いて方法１におけるものと同じＲＰ勾配を使用した。
【０５７６】
一般的方法Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるＨＰ  １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）システムを用いて行った。カラムからのフローはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器（ＳＱＤもしくはＴＯＦのいずれか）は、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。供給源温度を１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ収集は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアで行った。
【０５７７】
Ｂ１：質量スペクトルは、０．０８秒のチャンネル間遅延を用いて０．１秒で１００〜１０００をスキャンすることによりシングル四重極ＳＱＤ検出器上で得られた。キャピラリーニードル電圧は３．０ｋＶであった。
【０５７８】
Ｂ２：質量スペクトルは、０．３秒の滞留時間を用いて０．５秒で１００〜７５０をスキャンすることによ飛行時間型（ＴＯＦ）検出器上で得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは２．５ｋＶ、そしてネガティブイオン化モードでは２．９ｋＶであった。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードの両方で２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションに使用した標準物質であった。
【０５７９】
方法４
一般的方法Ｂ１に加えて：逆相ＨＰＬＣをＭＳ検出器への分割なしに６０℃で１．０ｍｌ／分の流速でＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）上で実施した。使用した勾配条件は：５．０分で９５％Ａ（Ｈ２Ｏ中６．５ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ９５／５）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールの混合物、１／１）から１００％Ｂまでであり、５．１５分まで維持し、そして５．３０分で７．０分まで初期条件に平衡化する。注入容量２μｌ。コーン電
圧は、ポジティブイオン化モードでは２０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは３０Ｖであった。
【０５８０】
方法５
一般的方法Ｂ１に加えて：逆相ＨＰＬＣをＭＳ検出器への分割なしに６０℃で１．０ｍｌ／分の流速でＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）上で実施した。使用した勾配条件は：０．２分維持した、９５％Ａ（Ｈ２Ｏ中６．５ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ９５／５）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール  １／１）から３．０分で１００％Ｂまでであり、３．１５分まで維持し、そして３．３０分で５．０分まで初期条件に平衡化する。注入容量２μｌ。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードでは２０Ｖおよび５０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは３０Ｖであった。
【０５８１】
一般的方法Ｃ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃で設定した）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからのフローはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒で１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃で維持した。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ
ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０５８２】
方法６
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を０．８ｍｌ／分の流速で架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で実施した。２つの移動相（Ｈ２Ｏ中１０ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して１．３分で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を行い、そして０．７分間保持した。０．７５ｍｌの注入容量を使用した。
【０５８３】
一般的方法Ｄ
ＬＣ測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行い、カラムを４０℃の温度で保持する。カラムからのフローはＭＳ分光計にもたらされた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。質量スペクトルは、０．１秒のスキャン間遅延を用いて０．２秒で１００〜１０００をスキャンすることによりＱｕａｔｔｒｏ検出器（Ｗａｔｅｒｓからのトリプル四重極質量分析計）上で得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１３０℃で維持した。コーン電圧はポジティブおよびネガティブイオン化モードで２０Ｖであった。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ）で行った。
【０５８４】
方法７
一般的方法Ｄに加えて：逆相ＵＰＬＣを０．３４３ｍｌ／分の流速でＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）フェニル−ヘキシルカラム（１．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：
９５％  ７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用いて２．１８分で８４．２％Ａおよび１５．８％Ｂ（０．４９分間保持する）から１０．５％Ａおよび８９．５％Ｂまでの勾配条件を行い、１．９４分間保持し、そして０．７３分で初期条件に戻し、０．７３分間保持した。２ｍｌの注入容量を使用した。
【０５８５】
融点
値はピーク値もしくは融解範囲のいずれかであり、そしてこの分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られる。
【０５８６】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置（表３においてＦＰ９０により示される）
多数の化合物について、融点をＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２もしくはＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置のいずれか上でオープンキャピラリーチューブにおいて決定した。融点は、１、３、５もしくは１０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は３００℃であった。融点はデジタル表示から読み取った。
【０５８７】
ＤＳＣ８２３ｅ（表３においてＤＳＣにより示される）
多数の化合物について、融点をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で決定した。融点は３０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は４００℃であった。
【０５８８】
【表３−１】
0005834091.tif 000167
【０５８９】
【表３−２】
0005834091.tif 000168
【０５９０】
【表３−３】
0005834091.tif 000169
【０５９１】
【表３−４】
0005834091.tif 000170
【０５９２】
ＳＦＣ／ＭＳ方法：
ＳＦＣ−ＭＳの一般的方法Ａ：
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイアを送達するためのＦＣＭ−１２００デュアルポンプ流体制御モジュール、ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ自動液体サンプラー、室温から８０℃までのカラム加熱のためのＴＣＭ−２００００熱制御モジュールを含んでなるＢｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔからの分析システムを用いて行った。４００バールまで耐える高圧フローセルを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ＵＶ光ダイオードアレイ検出器を用いた。カラムからのフローはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、大気圧イオン化源で設定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計の以下のイオン化パラメーターは：コロナ：９μａ、供給源温度：１４０℃、コーン：３０Ｖ、プローブ温度４５０℃、エキストラクタ３Ｖ、脱溶媒和（ｄｅｓｏｌｖａｔａｔｉｏｎ）ガス４００Ｌ／ｈｒ、コーンガス７０Ｌ／ｈｒである。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０５９３】
方法１
一般的方法Ａに加えて：ＳＦＣにおけるキラル分離を３．０ｍｌ／分の流速で３５℃でＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ＤＡＩＣＥＬカラム（５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ）上で実施した。移動相は、イソクラチックモードにおけるＣＯ２、３０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２を含有する）である。
【０５９４】
方法２
一般的方法Ａに加えて：ＳＦＣにおけるキラル分離を３．０ｍｌ／分の流速でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ＤＡＩＣＥＬカラム（５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ）上で実施した。移動相は、イソクラチックモードにおけるＣＯ２、５０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２を含有する）である。
【０５９５】
ＳＦＣ−ＭＳの一般的方法Ｂ：
二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイアの送達のためのデュアルポンプ制御モジュール（ＦＣＭ−１２００）、１〜１５０℃の範囲の温度制御を有するカラム加熱のための熱制御モジュール（ＴＣＭ２１００）および６つの異なるカラム用のカラム選択弁（Ｖａ
ｌｃｏ，ＶＩＣＩ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）を含んでなるＢｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ，ＵＳＡ）からの分析ＳＦＣシステム。光ダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に高圧フローセル（４００バールまで）を装備し、そしてＣＴＣ  ＬＣ  Ｍｉｎｉ  ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ，ＵＳＡ）で設定する。直交するＺ−エレクトロスプレーインターフェースを有するＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）をＳＦＣシステムと連結する。測定器制御、データ収集および処理は、ＳＣＦ  ＰｒｏＮＴｏソフトウェアおよびＭａｓｓｌｙｎｘソフトウェアからなる統合プラットフォームで行った。
【０５９６】
方法３
一般的方法Ｂに加えて：ＳＦＣにおけるキラル分離を３．０ｍｌ／分の流速で３０℃でＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）上で実施した。移動相は１．６％／分の速度で１０〜４０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）／ＣＯ２、次に５％の速度で４０〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２であり、そして５０％で３．６０分保持する。
【０５９７】
方法４
方法３と同じ勾配であるが、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）を代わりに使用する。
【０５９８】
方法５
一般的方法Ｂに加えて：ＳＦＣにおけるキラル分離を３．０ｍｌ／分の流速で３０℃でＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）上で実施した。移動相は１５％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）／ＣＯ２であり、そして１５分保持する。
【０５９９】
方法６
一般的方法Ｂに加えて：ＳＦＣにおけるキラル分離を３．０ｍｌ／分の流速で３０℃でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）上で実施した。移動相は１６．１６分保持する５％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）／ＣＯ２、次に１０％の速度で５〜４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２であり、そして５０％で３．３４分保持する
【０６００】
【表４】
0005834091.tif 000171
【０６０１】
旋光度：
旋光度はナトリウムランプを用いてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計上で測定し、そして下記の通り報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
【０６０２】
［α］λＴ＝（１００α）／（ｌｘｃ）：ここで、ｌはｄｍ単位の経路長であり、そしてｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（ｎｍ単位）でのサンプルのｇ／１００ｍｌ単位の濃度である。使用する光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、記号Ｄを代わりに使用する可能性がある。回転の符号（＋もしくは−）は常に示されるべきである。この式を使用する場合、濃度および溶媒は回転の後に括弧に入れて常に提供される。回転は度を用いて報告され、そして濃度の単位は示されない（それはｇ／１００ｍｌであると仮定される）。
【０６０３】
【表５】
0005834091.tif 000172
【０６０４】
ＮＭＲ
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）もしくはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチ
ル−ｄ６−スルホキシド）を用いて、それぞれ３６０ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび６００ＭＨｚで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０上で、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ−４００上でもしくはＢｒｕｃｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計上で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して１００万分の１（ｐｐｍ）単位で報告される。
【０６０５】
【表６−１】
0005834091.tif 000173
【０６０６】
【表６−２】
0005834091.tif 000174
【０６０７】
【表６−３】
0005834091.tif 000175
【０６０８】
薬理学的実施例
本発明において提供される化合物は、β部位ＡＰＰ切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤である。ＢＡＣＥ１、アスパラギン酸プロテアーゼの阻害は、アルツハイマー病（ＡＤ）の処置に適切であると考えられる。β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からのβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の生成および蓄積は、ＡＤの発症および進行において重要な役割を果たすと考えられる。Ａβは、それぞれ、β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼによるＡβドメインのＮおよびＣ末端での逐次切断によりアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生成される。
【０６０９】
式（Ｉ）の化合物は、酵素活性を阻害するそれらの能力のためにＢＡＣＥ１で実質的にそれらの効果を有すると期待される。以下に記載のそしてそのような化合物、そしてさらに特に式（Ｉ）の化合物の同定に適当である生化学的蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイおよびＳＫＮＢＥ２細胞における細胞αｌｉｓａアッセイを用いて試験したそのような阻害剤の性状を表７に示す。
【０６１０】
生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
本アッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイの基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）β−セクレターゼ切断部位の「スウェーデン」Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ突然変異を含有するＡＰＰ由来の１３アミノ酸ペプチドである。この基質はまた２つのフルオロフォアも含有し：（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は３２０ｎｍでの励起波長および４０５ｎｍでの発光を有する蛍光ドナーであり、そして２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は専用（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ）クエンチャーアクセプターである。これら２つの基の間の距離は、光励起の際に、共鳴エネルギー移動によって、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより有意にクエンチされるように選択されている。ＢＡＣＥ１による切断の際に、
フルオロフォアＭｃａはクエンチング基Ｄｎｐから分離され、ドナーの全蛍光収率を回復する。蛍光の増加は、タンパク質分解の割合に直線的に相関する（Ｋｏｉｋｅ  Ｈ  ｅｔ
ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９９，１２６，２３５−４２）。
【０６１１】
簡潔に言えば、３８４ウェルフォーマットにおいて１μｇ／ｍｌの最終濃度の組換えＢＡＣＥ１タンパク質を化合物の不在下もしくは存在下でインキュベーションバッファー（４０ｍＭクエン酸バッファーｐＨ５．０、０．０４％ＰＥＧ、４％ＤＭＳＯ）中１０μｍの基質と室温で１２０分間インキュベーションする。次に、タンパク質分解の量をＴ＝０およびＴ＝１２０での蛍光測定により直接測定する（３２０ｎｍでの励起および４０５ｎｍでの発光）。結果は、Ｔ１２０〜Ｔ０間の差として、ＲＦＵ単位で表される。
【０６１２】
最良適合曲線を化合物濃度に対する％Ｃｏｎｔｒｏｌｍｉｎのプロットに最小二乗和法により適合させる。これからＩＣ５０値（活性の５０％阻害をもたらす阻害濃度）を得ることができる。
【０６１３】
ＬＣ＝低コントロール値のメジアン
＝低コントロール：酵素なしの反応
ＨＣ＝高コントロール値のメジアン
＝高コントロール：酵素を有する反応
％効果＝１００−［（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％コントロール＝（サンプル／ＨＣ）＊１００
％Ｃｏｎｔｒｏｌｍｉｎ＝（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０６１４】
以下に例示する化合物は本質的に上記の通り試験し、そして以下の活性を示した：
【０６１５】
【表７−１】
0005834091.tif 000176
【０６１６】
【表７−２】
0005834091.tif 000177
【０６１７】
【表７−３】
0005834091.tif 000178
【０６１８】
ＳＫＮＢＥ２細胞における細胞αｌｉｓａアッセイ
２つのαｌｉｓａアッセイにおいて、ヒト神経芽細胞腫ＳＫＮＢＥ２細胞の産生されそして培地中に分泌されるＡβｔｏｔａｌおよびＡβ４２のレベルを定量する。アッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質（ｈＡＰＰ６９５）を発現するヒト神経芽細胞腫ＳＫＮＢＥ２に基づく。化合物を希釈し、そしてこれらの細胞に加え、１８時間インキュベーションし、そして次にＡβ４２およびＡβｔｏｔａｌを測定する。ＡβｔｏｔａｌおよびＡβ４２は、サンドイッチαｌｉｓａにより測定する。αｌｉｓａは、ストレプトアビジン被覆ビーズに結合したビオチニル化抗体ＡｂＮ／２５ならびにそれぞれＡβｔｏｔａｌおよびＡβ４２の検出用の抗体Ａｂ４Ｇ８もしくはｃＡｂ４２／２６結合アクセプタービーズを用いるサンドイッチアッセイである。ＡβｔｏｔａｌもしくはＡβ４２の存在下で、これらのビーズは近接するようになる。ドナービーズの励起は一重項酸素分子の放出を引き起こし、それはアクセプタービーズにおける一連のエネルギー移動を引き起こし、発光をもたらす。発光は１時間のインキュベーション後に測定する（６５０ｎｍでの励起および６１５ｎｍでの発光）。
【０６１９】
最良適合曲線を化合物濃度に対する％Ｃｏｎｔｒｏｌｍｉｎのプロットに最小二乗和法により適合させる。これからＩＣ５０値（活性の５０％阻害をもたらす阻害濃度）を得る
ことができる。
【０６２０】
ＬＣ＝低コントロール値のメジアン
＝低コントロール：αｌｉｓａにおけるビオチニル化Ａｂなしに、化合物なしにプレインキュベーションした細胞
ＨＣ＝高コントロール値のメジアン
＝高コントロール：化合物なしにプレインキュベーションした細胞
％効果＝１００−［（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００］
％コントロール＝（サンプル／ＨＣ）＊１００
％Ｃｏｎｔｒｏｌｍｉｎ＝（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）＊１００
【０６２１】
以下に例示する化合物は本質的に上記の通り試験し、そして以下の活性を示した：
【０６２２】
【表８−１】
0005834091.tif 000179
【０６２３】
【表８−２】
0005834091.tif 000180
【０６２４】
【表８−３】
0005834091.tif 000181
【０６２５】
【表８−４】
0005834091.tif 000182
【０６２６】
インビボ効能の証明
本発明のＡβペプチド降下薬は、ヒトのような哺乳類におけるＡＤを処置するために用いることができ、あるいはまたマウス、ラットもしくはモルモットのようなしかしこれらに限定されるものではない動物モデルにおいて効能を示す。該哺乳類はＡＤと診断されない可能性があり、もしくはＡＤの遺伝性素因を有さない可能性があるが、それはＡＤに苦しむヒトにおいて見られるものと同様にＡβを過剰生産しそして最終的に沈着するようにトランスジェニックであることができる。
【０６２７】
Ａβペプチド降下薬は、任意の標準的な方法を用いて任意の標準的な形態において投与することができる。例えば、Ａβペプチド降下薬は経口的にもしくは注射によって服用される液体、錠剤もしくはカプセル剤の形態においてであることができるが、これらに限定されるものではない。Ａβペプチド降下薬は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）もしくは脳におけるＡβペプチドのレベルを有意に下げるために十分である任意の用量で投与することができる。
【０６２８】
Ａβ４２ペプチド降下薬の急性投与がインビボにおいてＡβペプチドレベルを下げるかどうかを決定するために、非トランスジェニック齧歯類、例えばマウスもしくはラットを用いた。Ａβペプチド降下薬で処置した動物を調べ、未処置のもしくは賦形剤で処置したものと比較し、そして可溶性Ａβ４２および総Ａβの脳レベルを標準的な技術により、例えばＥＬＩＳＡを用いて定量した。処置期間は数時間（ｈ）から数日まで異なり、そしていったん効果の発現の時間経過を定めることができるとＡβ４２降下の結果に基づいて調整した。
【０６２９】
インビボにおいてＡβ４２降下を測定するための典型的なプロトコルが示されるが、それは検出可能なＡβのレベルを最適化するために用いることができる多数のバリエーションの１つに過ぎない。例えば、Ａβペプチド降下化合物は２０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンにおいて調合した。Ａβペプチド降下薬は、一晩絶食した動物に単一の経口用量（ｐ．ｏ．）もしくは単一の皮下用量（ｓ．ｃ．）として投与した。ある期間、通常は２もしくは４ｈ後に（表１９に示した通り）、動物を殺し、そしてＡβ４２レベルを分析した。
【０６３０】
血液は、ＥＤＴＡ処理したコレクションチューブ中に断頭および瀉血により集めた。血
液を４℃で１９００ｇで１０分（ｍｉｎ）間遠心分離し、血漿を回収し、そして後の分析用に急速冷凍した。脳を頭蓋および後脳から除いた。小脳を除き、そして左および右半球を分離した。左半球を試験化合物レベルの定量分析用に−１８℃で保存した。右半球をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）バッファーですすぎ、そしてすぐにドライアイス上で凍結させ、そして生化学アッセイのための均質化まで−８０℃で保存した。
【０６３１】
非トランスジェニック動物からのマウス脳を組織のグラム当たりプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１もしくは０４６９３１５９００１）を含有する８容量の０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌに再懸濁し、例えば、０．１５８ｇの脳には、１．２６４ｍｌの０．４％ＤＥＡを加える。全てのサンプルを６ｍ／ｓで２０秒間溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ＃６９１３−１００）を用いてＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）において均質化した。ホモジネートを２２１．３００ｘｇで５０分間遠心分離した。得られる高速上清を次に新しいエッペンドルフチューブに移した。９の割合の上清を１の割合の０．５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ
ｐＨ６．８で中和し、そしてＡβｔｏｔａｌおよびＡβ４２を定量するために使用した。
【０６３２】
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβｔｏｔａｌおよびＡβ４２の量を定量するために、酵素免疫吸着測定法を用いた。簡潔に言えば、基準（合成Ａβ１−４０およびＡβ１−４２の希釈物、Ｂａｃｈｅｍ）を１００００〜０．３ｐｇ／ｍｌの間の最終濃度で、Ｕｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅにおいて１．５ｍｌエッペンドルフチューブ中に調製した。サンプルおよび基準をＡβ４２検出にはＨＲＰＯ標識したＮ末端抗体とそしてａβｔｏｔａｌ検出にはビオチニル化中間ドメイン抗体４Ｇ８と共インキュベーションした。次に、５０μｌのコンジュゲート／サンプルもしくはコンジュゲート／基準混合物を抗体被覆プレートに加えた（捕捉抗体は、Ａβ４２検出にはＡβ４２のＣ末端側終端を（抗体ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）、そしてＡβｔｏｔａｌ検出にはＡβのＮ末端を（ＪＲＦ／ｒＡβ／２）を選択的に認識する）。抗体−アミロイド複合体を形成させるためにプレートを４℃で一晩インキュベーションさせた。このインキューベーションおよびその後の洗浄工程の後に、製造業者（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩ）の説明書に従ってＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光発生ペルオキシダーゼ基質を加えることによりＡβ４２定量用のＥＬＩＳＡを終了した。読み取りを１０〜１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
【０６３３】
Ａβｔｏｔａｌ検出には、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ−コンジュゲートを加え、６０分後に追加の洗浄工程を続け、そして製造業者（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩ）の説明書に従ってＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光発生ペルオキシダーゼ基質を加えた。読み取りを１０〜１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
【０６３４】
このモデルにおいて、未処置の動物と比較して少なくとも２０％のＡβ４２降下は有益である。
【０６３５】
以下の例示化合物は本質的に上記の通り試験し、そして以下の活性を示した：
【０６３６】
【表９】
0005834091.tif 000183