(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの処置を必要とする患者において、がんを処置するための組合わせ物であって、該組合わせ物は、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ブロモエチル）ホスホロジアミジン酸（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチルエステル（ＴＨ−３０２）と、低酸素活性化型プロドラッグでない治療有効用量の抗がん薬とを含み、
ＴＨ−３０２は２００ｍｇ／ｍ２〜５７５ｍｇ／ｍ２の範囲の量で静脈内投与され、低酸素活性化型プロドラッグでない該抗がん薬の投与は、ＴＨ−３０２の投与が終了してから２時間〜２４時間後に開始されることを特徴とし、ここで、該低酸素活性化型プロドラッグでない抗がん剤は、ペメトレキセド、ドキソルビシン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、白金含有薬物およびタキサンからなる群より選択される、組合わせ物。
【請求項２】
低酸素活性化型プロドラッグでない前記抗がん薬が、ＴＨ−３０２の投与が終了してから２時間〜６時間後に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項３】
低酸素活性化型プロドラッグでない前記抗がん薬が、ドセタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチンまたは５−フルオロウラシルである、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項４】
前記患者が肺がんの処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない前記抗がん薬が、ドセタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、ドキソルビシン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シスプラチン、またはカルボプラチンである、請求項３に記載の組合わせ物。
【請求項５】
前記患者が前立腺がんの処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない前記抗がん薬がドセタキセルである、請求項３に記載の組合わせ物。
【請求項６】
前記患者が膵臓がんの処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない前記抗がん薬がゲムシタビンである、請求項３に記載の組合わせ物。
【請求項７】
前記患者が軟部組織肉腫の処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない前記抗がん薬がドキソルビシンである、請求項３に記載の組合わせ物。
【請求項８】
前記患者が結腸のがんの処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない前記抗がん薬がシスプラチンである、請求項３に記載の組合わせ物。
【請求項９】
がんの処置を必要とする患者において、がんを処置するための組合わせ物であって、該組合わせ物は、治療有効用量のＴＨ−３０２と、低酸素活性化型プロドラッグでない治療有効用量の抗がん薬とを含み、
該患者が、食道がん、膵臓がん、ＮＳＣＬＣ、神経内分泌がん、軟部組織肉腫、結腸直腸がん、肝細胞がん腫（ＨＣＣ）、腎がんもしくは耳下腺がんの処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない該抗がん薬がペメトレキセドであり、
ペメトレキセドの投与は、ＴＨ−３０２の投与が終了してから２時間〜２４時間後に開始されることを特徴とする、
組合わせ物。
【請求項１０】
がんの処置を必要とする患者において、がんを処置するための組成物であって、該組成物は、ＴＨ−３０２を含み、そして該組成物は、２００ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の範囲の量で静脈内投与されることを特徴とし、該組成物は、治療有効用量の低酸素活性化型プロドラッグでない抗がん薬とともに投与され、該抗がん薬の投与はＴＨ−３０２の投与が終了してから２時間〜２４時間後に開始することを特徴とし、ここで、該低酸素活性化型プロドラッグでない抗がん剤は、ペメトレキセド、ドキソルビシン、ゲムシタビン、白金含有薬物およびタキサンからなる群より選択される、組成物。
【請求項１１】
前記がんが小細胞肺がんである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記がんが黒色腫である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１〜９いずれかに記載の組合わせ物または請求項１０〜１２いずれかに記載の組成物であって、前記ＴＨ−３０２もしくはＴＨ−３０２を含む該組成物は、２回以上の４週間サイクルであって、各サイクルが、週１回で連続３週間のＴＨ−３０２もしくはＴＨ−３０２を含む該組成物の投与の後、１週間ＴＨ−３０２もしくはＴＨ−３０２を含む該組成物の投与なしで構成される、サイクルで投与されるか、あるいは、２回以上の３週間サイクルであって、各サイクルが週１回で連続２週間のＴＨ−３０２もしくはＴＨ−３０２を含む該組成物の投与の後、１週間ＴＨ−３０２もしくはＴＨ−３０２を含む該組成物の投与なしで構成される、サイクルで投与されることを特徴とする、組合わせ物または組成物。
【請求項１４】
前記患者が、粘膜および／または皮膚に対する損傷を低減するかまたは予防するための局所薬剤で予防的に処置される、請求項１〜９いずれかに記載の組合わせ物または請求項１０〜１２いずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
がんの処置を必要とする患者において、がんを処置するための組合わせ物であって、該組合わせ物は、一方が低酸素活性化型プロドラッグ（ＨＡＰ）であり、他方がＨＡＰでない抗がん薬（非ＨＡＰ）である２種類の抗がん薬を含み、どちらの抗がん薬も２４時間の期間内に投与され、該ＨＡＰが最初に投与され、該非ＨＡＰの投与は、該ＨＡＰの投与の停止の少なくとも２時間後に、かつ停止後２４時間以内に開始されることを特徴とし、
該低酸素活性化型プロドラッグは、ＴＨ−３０２またはＮ，Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）ホスホロジアミジン酸（１−メチル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチルエステル（ＴＨ−２８１）であり、ここで、該低酸素活性化型プロドラッグでない抗がん剤は、ペメトレキセド、ドキソルビシン、ゲムシタビン、白金含有薬物およびタキサンからなる群より選択される、
組合わせ物。
【請求項１６】
前記非ＨＡＰが、前記ＨＡＰの投与の停止の少なくとも２時間後に、かつ停止後４時間以内に投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の組合わせ物。
【請求項１７】
前記非ＨＡＰ白金含有薬物がシスプラチンまたはカルボプラチンである、請求項１５に記載の組合わせ物。
【請求項１８】
前記非ＨＡＰタキサンが、ドセタキシルまたはパクリタキセルである、請求項１５に記載の組合わせ物。
【請求項１９】
活性成分として５０ｍｇ／ｍｌ〜３００ｍｇ／ｍｌの量のＴＨ−３０２、低酸素活性化型プロドラッグでない抗がん剤、安定剤として作用する有効量の非イオン界面活性剤、およびキャリアーとしてエタノールを含み、低酸素活性化型プロドラッグでない該抗がん薬の投与は、ＴＨ−３０２の投与が終了してから２時間〜２４時間後に開始されることを特徴とし、ここで、該低酸素活性化型プロドラッグでない抗がん剤は、ペメトレキセド、ドキソルビシン、ゲムシタビン、白金含有薬物およびタキサンからなる群より選択される、医薬製剤。
【請求項２０】
前記非イオン界面活性剤がソルビタンモノオレエートポリオキシエチレン（ＴＷＥＥＮ  ８０）である、請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
６０ｍｇ／ｍｌのＴＨ−３０２、９５％（ｖ／ｖ）エタノール、および５％ＴＷＥＥＮ  ８０を含む、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
さらにジメチルアセトアミドを含む、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
ＴＨ−３０２は、２４０ｍｇ／ｍ２〜５７５ｍｇ／ｍ２の範囲の量で投与される、請求項１に記載の組合わせ物。
【請求項２４】
ＴＨ−３０２は、２４０ｍｇ／ｍ２〜５７５ｍｇ／ｍ２の範囲の量で投与される、請求項５に記載の組合わせ物。
【請求項２５】
ＴＨ−３０２は、２４０ｍｇ／ｍ２〜５７５ｍｇ／ｍ２の範囲の量で投与される、請求項６に記載の組合わせ物。
【請求項２６】
ＴＨ−３０２は、２４０ｍｇ／ｍ２〜５７５ｍｇ／ｍ２の範囲の量で投与される、請求項８に記載の組合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、以下の米国仮特許出願第６１／１０７，２５３号（２００８年１０月２１日出願）；同第６１／１１８，３６８号（２００８年１１月２６日出願）；同第６１／１５０，７００号（２００９年２月６日出願）；同第６１／１５１，１６３号（２００９年２月９日出願）；および同第６１／２４４，１７２号（２００９年９月２１日出願）に対して優先権を主張する。前記出願の全体の開示が、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、単独ならびに低酸素活性化型でない抗がん薬と併用して、および／または放射線療法と併用して投与される低酸素活性化型プロドラッグでがんを処置するための方法および組成物を提供する。本発明は、医学、薬理学および医薬品化学の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
がんは、ヒトの罹病率および死亡率の主な原因の１つである。がんの処置は、正常細胞を損傷または死滅させることなくがん細胞を死滅させることは困難であるため、難題である。がん処置中の正常細胞の損傷または死滅により、患者に有害な副作用が引き起こされ、がん患者に投与される抗がん薬の量が制限され得る。また、抗がん薬が透過されない血管構造から遠位の領域のがん細胞を死滅させることも困難である。
【０００４】
多くのがん細胞は、正常細胞と比べてより低酸素性である。腫瘍の低酸素は、抗がん治療に対する抵抗性、がんの再発および予後不良と関連している。前臨床および臨床開発中の一部薬物は、低酸素がん細胞を標的化するものである。このような薬物は、低酸素活性化型プロドラッグまたは「ＨＡＰ」と称され、不活性形態またはプロドラッグ形態で投与されるが、低酸素環境で活性化され、毒性となる。特許文献１および特許文献２（各々、引用により本明細書に組み込まれる）には、以下の式Ｉ
【０００５】
【化１】
0005765634.tif 000002
（式中、Ｚ３は、
【０００６】
【化２】
0005765634.tif 000003
からなる群より選択され、
Ｘ４は、ＣｌまたはＢｒである）
で規定される構造を有するものなどのＨＡＰが記載されている。ＴＨ−３０２およびＴＨ−２８１として知られる化合物は、特に有望な治療薬候補である。ＴＨ−３０２は、化学名（２−ブロモエチル）（｛［（２−ブロモエチル）アミノ］［（２−ニトロ−３−メチルイミダゾル−４−イル）メトキシ］ホスホリル｝）アミンで知られており、下記：
【０００７】
【化３】
0005765634.tif 000004
で表わされる構造を有する。非特許文献１（引用により本明細書に組み込まれる）参照。別の有望なＨＡＰはＴＨ−２８１であり、これはＴＨ−３０２と、ＴＨ−３０２に存在する２−ブロモエチル基の代わりに２−クロロエチル基を有する点だけが異なる。
【０００８】
依然として、抗がん有効性を改善するためのＨＡＰ（ＴＨ−３０２およびＴＨ−２８１など）の製剤化のための新しい方法、ならびにがん治療を改善するための該ＨＡＰおよび他のＨＡＰを単独および他の抗がん剤と併用して投与するための方法の必要性が存在する。本発明は、このような必要性を満たすものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０７／００２９３１号
【特許文献２】国際公開第０８／０８３１０１号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｄｕａｎら，２００８，“Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｙｐｏｘｉａ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ａｃｈｉｒａｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ  ｍｕｓｔａｒｄｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ，”Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１：２４１２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
一態様において、本発明は、ＴＨ−３０２または式Ｉの別の化合物（１０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ）、エタノール（７０％〜９５％）、非イオン界面活性剤（ＴＷＥＥＮ  ８０など）（５％〜１０％）、および任意選択で１種類以上の他の薬剤（ジメチルアセトアミドなど）を含む安定な液状組成物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、がん治療を必要とする患者に、ＴＨ−３０２または式Ｉの別の化合物を単独薬剤として（すなわち、単独療法で（この場合、ＴＨ−３０２または式Ｉの他の化合物での治療過程中、他の抗がん剤は投与しない））、２４０ｍｇ／ｍ２〜１ｇ／ｍ２の範囲の用量で投与することを含む、患者のがんをＴＨ−３０２または式Ｉの別の化合物で処置するための方法を提供する。一実施形態では、治療有効用量を１週間に１回、少なくとも３週間投与する。一実施形態では、治療有効用量を１週間に１回で３週間投与し、４週目は投与を行わず（４週間を１「サイクル」とする）、この投与パターンを１回以上のさらなるサイクルで続ける。一実施形態では、治療有効用量を、３週毎に１回投与し、この投与パターンを１回以上のさらなるサイクルで続ける。種々の実施形態において、１週間に１回投与される用量は、４８０ｍｇ／ｍ２、５７５ｍｇ／ｍ２、または６７０ｍｇ／ｍ２である。種々の実施形態において、がんは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、例えば限定されないが、抗療性のＳＣＬＣまたは黒色腫である。一態様において、本発明は、ＴＨ−３０２を単独薬剤として投与することによるがんの処置方法であって、前記ＴＨ−３０２が２００ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の範囲の量でがん治療（例えば、小細胞肺がんまたは黒色腫の処置）を必要とする患者に静脈内投与される方法を提供する。
【００１３】
一態様において、本発明は、小細胞肺がんを有する患者に対するＴＨ−３０２単独療法剤の投与を提供する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を１週間に１回３週間、続いて１週間投与なしで（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目に）投与する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を小細胞肺がんを有する患者に１週間に１回３週間、続いて１週間投与なしで投与し、用量は約４８０ｍｇ／ｍ２〜約６７０ｍｇ／ｍ２の範囲とする。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の２８日サイクルで投与する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を３週毎に１回（例えば、２１日サイクルの１日目に）投与する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を小細胞肺がんを有する患者に、３週毎に１回、約６７０ｍｇ／ｍ２〜９４０ｍｇ／ｍ２未満の範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の２１日サイクルで投与する。
【００１４】
一態様において、本発明は、転移性黒色腫を有する患者に対するＴＨ−３０２単独療法剤の投与を提供する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を１週間に１回３週間、続いて１週間投与なしで（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目に）投与する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を約４８０ｍｇ／ｍ２〜約６７０ｍｇ／ｍ２、場合によっては約５７５ｍｇ／ｍ２〜約６７０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の２８日サイクルで投与する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、患者にＴＨ−３０２（または式Ｉの別の化合物）を、粘膜および／または皮膚に対する損傷を低減または予防するための薬剤の経口および／または局所製剤と併用して投与する、がんの処置方法を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、低酸素活性化型プロドラッグ（ＨＡＰ）と、ＨＡＰでない第２の抗がん剤とを投与するための新しい方法を提供する。このような方法によれば、該２種類の薬物は、ＨＡＰ投与の終了から指定の時間後に開始される非ＨＡＰ薬物の投与と非同時発生的に投与される。
【００１７】
別の態様において、本発明は、がん治療を必要とする患者に、ＴＨ−３０２または式Ｉの別の化合物を非ＨＡＰ抗がん剤と併用して投与する、がんの処置方法を提供する。種々の実施形態において、非ＨＡＰ抗がん剤は、ゲムシタビン、ドセタキセル、ペメトレキセドまたはドキソルビシンである。種々の実施形態において、がんは、膵臓がん、前立腺がん、非ＳＣＬＣ（ＮＳＣＬＣ）、または肉腫である。一実施形態では、がんが膵臓がんであり、非ＨＡＰ抗がん剤がゲムシタビンである。一実施形態では、がんが前立腺がんであり、非ＨＡＰ抗がん剤がドセタキセルである。一実施形態では、がんがＮＳＣＬＣであり、非ＨＡＰ抗がん剤がドセタキセルまたはペメトレキセドである。一実施形態では、がんが肉腫であり、非ＨＡＰ抗がん剤がドキソルビシンである。
【００１８】
一部の態様において、本発明は、治療有効用量のＴＨ−３０２と、低酸素活性化型プロドラッグでない治療有効用量の抗がん薬とを、がん治療を必要とする患者に投与することによるがんの処置方法であって、
（ａ）患者が、ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、神経内分泌がん、肛門がん、尿膜管がん  尿道がん  乳がん、黒色腫、および腎細胞がん腫の処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない該抗がん薬がドセタキセルであるか、または
（ｂ）患者が、胆管がん、卵巣がん、食道がん、膵臓がん、ＮＳＣＬＣ、膨大部がん（ａｍｐｕｌｌａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、神経内分泌がん、軟部組織肉腫、および甲状腺がんの処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない該抗がん薬がゲムシタビンであるか、または
（ｃ）患者が、食道がん、膵臓がん、ＮＳＣＬＣ、神経内分泌がん、軟部組織肉腫、結腸直腸がん、肝細胞がん腫（ＨＣＣ）、腎がん、および耳下腺がんの処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない該抗がん薬がペメトレキセドである、
方法を提供する。
【００１９】
一部の態様において、本発明は、ＴＨ−３０２と、低酸素活性化型プロドラッグでない治療有効用量の抗がん薬とを、がん治療を必要とする患者に投与することによるがんの処置方法であって、ＴＨ−３０２が２００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲の量で静脈内投与され、低酸素活性化型プロドラッグでない該抗がん薬の投与がＴＨ−３０２の投与が終了してから３０分〜８時間後、任意選択で２時間〜６時間後に開始される方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ＴＨ−３０２と、低酸素活性化型プロドラッグでない治療有効用量の抗がん薬とを、がん治療を必要とする患者に投与することを含むがんの処置方法であって、
ＴＨ−３０２は２００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲の量で静脈内投与され、低酸素活性化型プロドラッグでない該抗がん薬の投与は、ＴＨ−３０２の投与が終了してから３０分〜８時間後に開始される、方法。
（項目２）
低酸素活性化型プロドラッグでない前記薬が、ＴＨ−３０２の投与が終了してから２時間〜６時間後に投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
低酸素活性化型プロドラッグでない前記抗がん薬が、ドセタキセル、ペメトレキセド、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチンまたは５−フルオロウラシルである、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記患者が肺がんの処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない前記抗がん薬が、ドセタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、ドキソルビシン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、シスプラチン、またはカルボプラチンである、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記患者が前立腺がんの処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない前記抗がん薬がドセタキセルである、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記患者が膵臓がんの処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない前記抗がん薬がゲムシタビンである、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記患者が軟部組織肉腫の処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない前記抗がん薬がドキソルビシンである、項目３に記載の方法。
（項目８）
前記患者が結腸のがんの処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない前記抗がん薬がシスプラチンまたは５−フルオロウラシルである、項目３に記載の方法。
（項目９）
治療有効用量のＴＨ−３０２と、低酸素活性化型プロドラッグでない治療有効用量の抗がん薬とを、がん治療を必要とする患者に投与することを含むがんの処置方法であって、
（ａ）前記患者が、ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、神経内分泌がん、肛門がん、尿膜管がん、尿道がん、乳がん、黒色腫または腎細胞がん腫の処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない該抗がん薬がドセタキセルであるか、または
（ｂ）前記患者が、胆管がん、卵巣がん、食道がん、膵臓がん、ＮＳＣＬＣ、膨大部がん、神経内分泌がん、軟部組織肉腫または甲状腺がんの処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない該抗がん薬がゲムシタビンであるか、または
（ｃ）前記患者が、食道がん、膵臓がん、ＮＳＣＬＣ、神経内分泌がん、軟部組織肉腫、結腸直腸がん、肝細胞がん腫（ＨＣＣ）、腎がんまたは耳下腺がんの処置を必要とし、低酸素活性化型プロドラッグでない該抗がん薬がペメトレキセドである、
方法。
（項目１０）
ＴＨ−３０２を単独薬剤として投与することを含むがんの処置方法であって、
該ＴＨ−３０２は２００ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の範囲の量で、がん治療を必要とする患者に静脈内投与される、方法。
（項目１１）
前記がんが小細胞肺がんである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記がんが黒色腫である、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記ＴＨ−３０２が、各サイクルが週１回で連続３週間のＴＨ−３０２の投与の後、１週間ＴＨ−３０２投与なしで構成される４週間サイクルで２回以上投与されるか、または各サイクルが週１回で連続２週間のＴＨ−３０２の投与の後、１週間ＴＨ−３０２投与なしで構成される３週間サイクルで２回以上投与される、項目１〜１２いずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記患者が、粘膜および／または皮膚に対する損傷を低減するかまたは予防するための局所薬剤で予防的に処置される、項目１〜１２に記載の方法。
（項目１５）
一方が低酸素活性化型プロドラッグ（ＨＡＰ）であり、他方がＨＡＰでない抗がん薬（非ＨＡＰ）である２種類の抗がん薬を、がん治療を必要とする患者に投与することを含むがんの処置方法であって、どちらの薬も２４時間の期間内に投与され、該ＨＡＰが最初に投与され、該非ＨＡＰの投与は、該ＨＡＰの投与を停止してから後の少なくとも約３０分および８時間以内に開始される、方法。
（項目１６）
前記非ＨＡＰが、前記ＨＡＰの投与を停止してから後の少なくとも約２時間および４時間以内に投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ＨＡＰがＴＨ−３０２、ＴＨ−２８１、ＰＲ１０４およびＡＱ４Ｎから選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記非ＨＡＰが、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、白金含有薬およびタキサンからなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
活性成分として約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌの量のＴＨ−３０２、安定剤として作用する有効量の非イオン界面活性剤、およびキャリアーとしてエタノールを含む医薬製剤。
（項目２０）
ポリソルベートがソルビタンモノオレエートポリオキシエチレン（ＴＷＥＥＮ  ８０）である、項目１９に記載の医薬製剤。
（項目２１）
６０ｍｇ／ｍｌのＴＨ−３０２、９５％（ｖ／ｖ）エタノール、および５％ＴＷＥＥＮ  ８０を含む、項目２０に記載の医薬製剤。
（項目２２）
さらにジメチルアセトアミドを含む、項目２１に記載の医薬製剤。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
この発明の詳細な説明は、読み手の便宜のため、複数のセクションに区切る。セクションＩには、本明細書で用いる一部の用語の定義を示す。セクションＩＩでは、本発明によって提供されるＴＨ−３０２の医薬製剤、ＴＨ−２８１、および式Ｉの他の化合物を説明する。セクションＩＩＩでは、本発明によって提供される単独の薬剤での治療（単独療法）においてＴＨ−３０２、ＴＨ−２８１、および式Ｉの他の化合物でがんを処置するための方法を説明する。セクションＩＶでは、ＨＡＰと非ＨＡＰ抗がん剤の併用によりがんを処置するための方法を説明する。セクションＶでは、ＴＨ−３０２、ＴＨ−２８１、および式Ｉの他の化合物を非ＨＡＰ抗がん剤と併用してがんを処置するための方法を説明する。セクションＶの後には、本発明によって提供される方法および組成物の実例としての実施形態を示す実施例を続ける。
【００２１】
Ｉ  定義
以下の定義は、読み手を補助するために示す。特に規定のない限り、本明細書で用いる技術用語、表記法および他の科学用語または医学用語または用語法はすべて、化学分野および医学分野の当業者によって一般的に理解されている意味を有するものとする。一部の場合において、一般的に理解されている意味を有する用語を、明瞭性および／または参照容易性のために本明細書において定義する。かかる定義を本明細書に含めることは、当該技術分野で一般的に理解されている用語の定義と実質的に異なることを示すものと解釈されるべきでない。
【００２２】
「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本文中に明示していない限り、複数の指示対象物を包含する。したがって、例えば、化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）に対する言及は、１つ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を示す。したがって、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」、および「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に用いる。
【００２３】
「約」は、本明細書で用いる場合、異なる機器、試料および試料調製物間でなされる測定間に見られ得るばらつきを考慮して、所与の値が端点の「少し上」または「少し下」であってもよいことを示すことにより、数値範囲の該端点に対して柔軟性をもたらすために用いる。一態様において、「約」は、ある量の±２０％をいい、限定されないが、該量の±１５％、±１０％、および±５％を含む。
【００２４】
「活性薬剤」は、所望の薬理学的効果を有する化合物をいい、記載の活性薬剤のあらゆる薬学的に許容され得る形態を包含し、例えば、活性薬剤は、異性体混合物、イオン交換樹脂に結合された固形複合体などであり得る。また、活性薬剤は、溶媒和物の形態であってもよい。また、活性薬剤は、記載されている活性薬剤のあらゆる薬学的に許容され得る塩、誘導体および類似体ならびにその組合せを包含する。例えば、活性薬剤の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、Ｎ−エチルグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン  およびその塩形態、ならびにその組合せなどが挙げられ得る。任意の形態の活性薬剤が、本発明の組成物、例えば、活性薬剤の薬学的に許容され得る塩、活性薬剤の遊離酸もしくは遊離塩基、またはその混合物における使用に適当であり得る。
【００２５】
薬物を患者に「投与すること」または「投与」（およびこの語句の文法的相当語句）は、医療専門家による患者への投与であり得る、もしくは自己投与であり得る直接投与および／または薬物を処方する行為であり得る間接投与、をいう。例えば、患者に薬物の自己投与を指示する医師、および／または患者に薬物の処方箋を渡す医師は、薬物を患者に投与している。
【００２６】
「進行型充実性腫瘍」は、初期またはファーストライン処置後に再発、進行、転移した、および／または該処置に抗療性である充実性腫瘍をいう。進行型充実性腫瘍としては、限定されないが、骨、脳、肝臓、肺、リンパ節、膵臓、前立腺、および軟部組織（肉腫）内の転移性の腫瘍が挙げられる。
【００２７】
「がん」は、白血病、リンパ腫、がん腫、および侵潤によって局所に、および転移によって全身に広がることがあり得る、無制限に増殖する可能性のある他の悪性腫瘍をいう。がんの例としては、限定されないが、副腎、骨、脳、乳房、気管支、結腸および／または直腸、胆嚢、頭頸部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、神経組織、膵臓、前立腺、副甲状腺、皮膚、胃、ならびに甲状腺のがんが挙げられる。がんの一部の特定の他の例としては、急性および慢性のリンパ球性および顆粒球性の腫瘍、腺がん腫、腺腫、基底細胞がん腫、子宮頚部形成異常および上皮内がん腫（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ユーイング肉腫、類表皮がん腫、巨細胞腫瘍、多形性神経膠芽腫、ヘアリーセル腫瘍、腸の神経節細胞腫、過形成性角膜神経腫瘍、島細胞がん腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、白血病、リンパ腫、悪性カルチノイド、悪性黒色腫、悪性高カルシウム血症、マルファン症候群様体質（ｍａｒｆａｎｏｉｄ  ｈａｂｉｔｕｓ）腫瘍、髄様がん腫、転移性皮膚がん腫、粘膜神経腫、骨髄腫、菌状息肉腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、骨原性および他の肉腫、卵巣腫瘍、褐色細胞腫、真性赤血球増加症、原発性脳腫瘍、小細胞肺腫瘍、潰瘍形成性および乳頭型両方の扁平上皮細胞がん腫、過形成、精上皮腫、軟部組織肉腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、腎細胞腫、局所皮膚病変、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ）、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。
【００２８】
「用量」および「投薬量」は、投与のための活性薬剤または治療用薬剤の特定の量をいう。
【００２９】
「投薬形態」は、ヒト被検体および他の哺乳動物に対する投薬ユニットとして適当な物理的に独立した単位をいい、各単位には、所望の発症耐性および治療効果が得られるように計算された所定量の活性薬剤が、１種類以上の適当な医薬用賦形剤（キャリアーなど）とともに含まれる。
【００３０】
「賦形剤」としては、簡便な投薬形態を調製するために活性薬剤（ＴＨ−３０２など）と合わされる任意の不活性物質、および活性薬剤を送達するためのビヒクルが挙げられる。
【００３１】
「製剤」および「組成物」は互換的に用い、２種類以上の化合物、要素または分子の混合物をいう。一部の態様において、用語「製剤」および「組成物」は、１種類以上の活性薬剤とキャリアーまたは他の賦形剤との混合物をいうために用いていることがあり得る。医薬製剤は、ヒトまたは哺乳動物に対する投与に適したものである。
【００３２】
「過剰増殖性疾患」は、細胞の過剰増殖（例えば、異常に増大した速度または量の細胞増殖）を特徴とする疾患をいい、がんならびに他の疾患、例えば、自己免疫障害において起こるような過剰増殖が免疫反応の一部であるものが挙げられる。がん以外の過剰増殖性疾患の例としては、限定されないが、アレルギー性血管炎および肉芽腫症（チャーグ‐ストラウス病）、石綿症、喘息、萎縮性胃炎、良性前立腺増殖症、水疱性類天疱瘡、セリアック病、慢性気管支炎および慢性閉塞性気道疾患、慢性副鼻腔炎、クローン病、脱髄性ニューロパシー、皮膚筋炎、湿疹、例えば、アトピー性皮膚炎、エウスタキオ管の疾患、巨細胞性動脈炎、移植片拒絶、過敏性肺炎、過敏性血管炎（ヘノッホ‐シェーンライン紫斑病）、刺激性皮膚炎、炎症性溶血性貧血、炎症性好中球減少症、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、鼻ポリープ、鼻涙管の疾患、新生物性脈管炎、膵炎、尋常性天疱瘡、原発性糸球体腎炎、乾癬、歯周疾患、多嚢胞性腎臓疾患、結節性多発性動脈炎、多発性血管炎重複症候群、原発性硬化性胆管炎、関節リウマチ、血清病、手術による癒着、狭窄症または再狭窄、強膜炎、強皮症、胆管の狭窄、狭窄（十二指腸、小腸および結腸の）、珪肺症および他の形態の塵肺症、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、結合組織の障害に関連する脈管炎、補体系の先天的欠損症に関連する脈管炎、中枢神経系の脈管炎、ならびにヴェーゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【００３３】
「低酸素活性化型プロドラッグ」または「ＨＡＰ」は、対応する薬物と比べて活性が低いか、または不活性であり、該薬物と１つ以上の生体還元性基で構成されたプロドラッグをいう。ＨＡＰとしては、さまざまな還元剤および還元酵素、例えば限定されないが、単一電子伝達酵素（シトクロムＰ４５０レダクターゼなど）および二電子伝達（またはヒドリド転移）酵素によって活性化されるプロドラッグが挙げられる。一部の実施形態では、ＨＡＰは、２−ニトロイミダゾール誘発性低酸素活性化型プロドラッグである。ＨＡＰの例としては、限定されないが、ＴＨ−３０２、ＴＨ−２８１、ＰＲ１０４およびＡＱ４Ｎが挙げられる。ＴＨ−３０２の合成方法は、ＰＣＴ特許出願公開番号ＷＯ０７／００２９３１およびＷＯ０８／０８３１０１（引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。ＰＲ１０４の合成方法は、米国特許出願公開第２００７／００３２４５５号（引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。ＨＡＰの他の例は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０２５６１９１号、同第２００７／００３２４５５号および同第２００９／０１３６５２１号（これらは各々、引用により本明細書に組み込まれる）ならびにＰＣＴ特許出願公開番号ＷＯ００／０６４８６４、ＷＯ０４／０８７０７５およびＷＯ０７／００２９３１（引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００３４】
「患者」および「被検体」は、がんまたは他の過剰増殖性疾患の処置を必要とする哺乳動物をいうために互換的に用いる。一般的に、患者はヒトである。一般的に、患者は、がんと診断されたヒトである。一部の特定の実施形態では、「患者」または「被検体」は、薬物および治療薬のスクリーニング、キャラクタリゼーションおよび評価に使用される動物などの非ヒト哺乳動物（非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、マウスまたはラットなど）をいうことがあり得る。
【００３５】
「薬学的に許容され得るキャリアー、賦形剤または希釈剤」は、医薬製剤の調製に有用であり、かつ一般的に安全で無毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものでないキャリアー、賦形剤または希釈剤をいい、ヒト用薬学的使用および／または獣医学的使用に許容され得るキャリアー、賦形剤または希釈剤が挙げられる。「薬学的に許容され得るキャリアー、賦形剤または希釈剤」は、１種類または１種類より多くのかかるキャリアー、賦形剤または希釈剤をいう場合があり得る。
【００３６】
「薬学的に許容され得る塩」は、比較的無毒性の酸を用いて調製される活性薬剤の塩をいう。本発明の化合物は相対的に塩基性の官能基を含み、かかる化合物の中性形態を充分な量の所望の酸と、無希釈または適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより酸付加塩が得られ得る。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素リン酸硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸など）から誘導されるもの、ならびに比較的無毒性の有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルイルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）から誘導される塩が挙げられる。また、アミノ酸の塩（例えば、アルギン酸塩など）およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩なども挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１  １９，１９７７参照）。本発明の一部の特定の具体的な化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含み、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のどちらにも変換させることが可能である。該化合物の中性形態は、その塩を塩基と接触させ、親化合物を慣用的な様式で単離することにより再生され得る。該化合物の親形態は、その種々の塩形態と、一部の物性（極性溶媒への溶解度など）において異なるが、本発明の解釈上、その他の点では、該化合物の塩は親形態と同等である。
【００３７】
「プロドラッグ」は、投与されると生物学的に活性な、または少なくとも１つの性質に関してより活性な化合物（または薬物）に代謝あるいは変換される化合物をいう。プロドラッグは、その薬物に対して、該薬物と比べて活性が低くなる、または不活性となるような様式で化学的に修飾されたものであるが、該化学修飾は、プロドラッグが投与された後、代謝的または他の生物学的プロセスによって対応する薬物が生成されるようなものである。プロドラッグは、活性薬物と比べて、代謝安定性もしくは輸送特性が改変されたもの、副作用が少ない、もしくは毒性が低いもの、または風味が改善されたものであり得る（例えば、参考文献Ｎｏｇｒａｄｙ，１９８５，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，第３８８〜３９２頁（引用により本明細書に組み込まれる）参照）。プロドラッグは、対応する薬物以外の反応体を用いて合成されたものであってもよい。
【００３８】
「ＱｎＤ」または「ｑｎｄ」は、ｎ日毎に１回の薬物投与をいう。例えば、ＱＤ（またはｑｄ）は、毎日１回すなわち１日１回の投与をいい、Ｑ２Ｄ（またはｑ２ｄ）は、２日毎に１回の投与をいい、Ｑ７Ｄは、７日毎に１回すなわち週１回の投与をいい、Ｑ５Ｄは、５日毎に１回の投与をいう。
【００３９】
症状（１つまたは複数）の「低減」（およびこの語句の文法的相当語句）は、症状（１つもしくは複数）の重症度または頻度の低下、あるいは症状（１つもしくは複数）の解消をいう。
【００４０】
「充実性腫瘍」は、白血病以外のがんをいう。
【００４１】
「ｔ１／２」は、薬物の「半減期」；すなわち、例えば、血漿、血清または血液中の薬物の濃度が半分になるのに必要とされる時間量をいう。低酸素活性化型でない抗がん薬のｔ１／２は、例えば、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｏｒａｄｅｌｌ，Ｎ．Ｊ．の最新版；およびＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ”，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに示されている、および／または医学文献に論考されている。低酸素活性化型プロドラッグのｔ１／２は、文献から知得され得るか、または常套的な薬物動態的解析法を用いて測定され得る。
【００４２】
「治療有効量」の薬物は、がんまたは他の過剰増殖性疾患を有する患者に投与した場合、薬物が、該患者において意図される治療効果（例えば、がんまたは別の過剰増殖性疾患の１つ以上の症状発現の緩和、改善、軽減または解消）を有する量をいう。治療効果は、必ずしも１回の用量の投与ではもたらされず、一連の用量を投与してからようやくもたらされるものであり得る。したがって、治療有効量は、１回以上の投与にて投与され得る。
【００４３】
病状または患者を「処置すること」または「処置」は、有益な、または所望の結果（例えば臨床結果）を得るために講じられる措置をいう。本発明の解釈上、有益な、または所望の臨床結果としては、限定されないが、がんもしくは他の過剰増殖性疾患の１つ以上の症状の緩和もしくは改善；疾患の程度の低下；疾患進行の遅延もしくは遅滞；疾患状態の改善、軽減もしくは安定化；または他の有益な結果が挙げられる。がんの処置は、場合によっては、部分寛解（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）または疾患安定状態をもたらすものであり得る。
【００４４】
本明細書で用いる場合、複数の項目、構造要素、組成物の要素および／または材料を、便宜上、共通のリスト内に提示していることがあり得る。しかしながら、このようなリストは、あたかもリストの各構成員が、別々の特定の構成員として個々に具体的に示されているかのように解釈されたい。したがって、かかるリストの個々の構成員は、共通の群に提示されており、そうでない場合の表示がないことだけに基づいて、同じリスト内の任意の他の構成員と事実上同等と解釈されるべきでない。
【００４５】
濃度、量および他の数値データは、本明細書において範囲形式で表示または提示していることがあり得る。かかる範囲形式は、便宜上、簡潔性のために使用しているにすぎず、したがって、該範囲の上下限として明記される数値を含むだけでなく、該範囲内に包含されるあらゆる個々の数値または下位範囲も、あたかも各数値および下位範囲が明記されているかのごとく含むと柔軟に解釈されるべきであることは理解されよう。実例として、「約１〜約５」の数値範囲は、約１〜約５の明記された値を含むだけでなく、表示された範囲内の個々の値および下位範囲も含むと解釈されたい。したがって、この数値範囲には、２、３、４などの個々の値、および１〜３、２〜４、３〜５などの下位範囲など、ならびに１、２、３、４および５が個々に含まれる。この同じ原則は、最小または最大として数値を１つだけ記載している範囲にも適用する。さらに、かかる解釈は、記載している範囲の幅または特質とは無関係に適用されるものとする。
【００４６】
本説明で用いる略号としては：
ＣＴ  −  コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）
Ｄ５Ｗ  −  ５％デキストロースを含む水
ＤＬＴ  −  用量制限毒性
ＨＡＰ  −  低酸素活性化型プロドラッグ
ＮＳＣＬＣ  −  非小細胞肺がん
ＰＤ  −  進行性疾患
ＰＲ  −  一部応答
ＲＥＣＩＳＴ  −  充実性腫瘍の応答評価基準
ＳＣＬＣ  −  小細胞肺がん
ＳＤ  −  疾患安定状態
ＳＬＤ  −  最長直径の和
ＴＧＤ  −  腫瘍増殖遅滞
ＴＧＩ  −  腫瘍増殖抑止
が挙げられる。
【００４７】
ＩＩ．ＴＨ−３０２および式Ｉの他の化合物の医薬製剤
ＴＨ−３０２および式Ｉの他の化合物（例えば、ＴＨ−２８１）は患者に、薬学的に許容され得る任意の製剤にて本発明に従って（ｉｎ  ａｃｃｏｒｄ  ｗｉｔｈ）投与され得る。例えば、ＰＣＴ特許公開公報ＷＯ０８／０８３１０１およびＷＯ０７／００２９３１（ともに、引用により本明細書に組み込まれる）には、ＴＨ−３０２および式Ｉの他の化合物の液状医薬製剤の調製方法が開示されている。ＷＯ０７／００２９３１には、ＴＨ−３０２が凍結乾燥粉剤としてバイアル内に提供され、投与直前に、生理食塩水または５％デキストロース含有水（Ｄ５Ｗ）中で再構成され得ることが開示されている。Ｄ５Ｗ中で再構成後、このＴＨ−３０２製剤は８時間以内に使用しなければならない。この凍結乾燥ＴＨ−３０２製剤の貯蔵寿命は、２〜８℃で約１年である。ＷＯ０８／０８３１０１には、ＴＨ−３０２がエタノール中（１ｍｌあたり５０ｍｇまでのＴＨ−３０２を含む）の液状製剤として投与され得ることが開示されている。しかしながら、これらの先行技術製剤は、高い薬物濃度には適さない点ならびにＴＨ−３０２の長期保存および／または希釈時の安定性（特に、活性薬剤の沈降の防止に関して）最適状態でないという点で制限を有する。
【００４８】
本発明者らは、ＴＨ−３０２および式Ｉの他の化合物などのニトロ−ヘテロアリールホスホルアミド類型の低酸素活性化型制がん薬の不充分な水溶性度は、アルコール環境内に長期保存のための非イオン界面活性剤を供給することにより改善され得ることを見出した。このセクションでは、エタノールと非イオン界面活性剤（ＴＷＥＥＮ  ８０（登録商標）など）を含む一部の特定の好ましい製剤を説明する。ＴＷＥＥＮ  ８０は、ソルビタンモノオレエートポリオキシエチレン（ＣＡＳ番号９００５−６５−６）である。好都合には、このような好ましい非経口投与可能な医薬組成物により、ＴＨ−３０２、ならびに溶解度が不充分な他のニトロ−ヘテロアリールホスホルアミド類型の低酸素活性化型制がん薬（例えば、ＴＨ−２８１および式Ｉの他の化合物）に対して安定性の改善および分解と析出の低減がもたらされる。また、このような好ましい製剤により、先に記載した他の製剤と比べて高い濃度の活性薬物（例えば、ＴＨ−３０２）がもたらされる。このような液状製剤は長期間にわたって安定であるため、該薬物の凍結乾燥は必要とされず、それにより使用前に凍結乾燥物を再構成する必要性が解消される。好ましくは、薬学的に許容され得る製剤は非経口投与に適したものである。
【００４９】
本発明者らは、濃縮型の安定な医薬組成物、ならびに長期保存用の溶液中に薬物を可溶化および分散させることにより、可溶性が不充分なニトロ−ヘテロアリールホスホルアミド類型の低酸素活性化型制がん薬（ＴＨ−３０２および式Ｉの他の化合物など）の安定性が改善され得る方法を開発した。また、このような製剤に非イオン界面活性剤を含めることは、投与前の水性媒体での希釈時に起こり得る低酸素活性化型制がん薬（特に、ＴＨ−３０２およびＴＨ−２８１）の析出と分解を抑制するに有用である。
【００５０】
したがって、本発明によれば、安定なＴＨ−３０２液状製剤は、非イオン界面活性剤および薬学的に許容され得るアルコールとの混合物として提供される。好ましくは、アルコールはエタノールである。好ましくは、非イオン界面活性剤はＴＷＥＥＮ  ８０である。
【００５１】
エタノールは、好ましくは、容量基準で混合物の少なくとも７０％の量で含める。より好ましくは、アルコールの使用量は少なくとも約７０％〜約９５％（容量基準）、例えば、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも約９５％である。
【００５２】
一実施形態において、ＴＷＥＥＮ  ８０または他の非イオン界面活性剤は、混合物の少なくとも約５％ｖ／ｖの量で含める。例えば、非イオン界面活性剤は、容量基準で製剤の約５〜１０％の量で含め得る。非イオン界面活性剤は、キャリアー中の溶液からのＴＨ−３０２の析出の抑止を補助する。また、非イオン界面活性剤により、種々の他の機能および利点、例えば、抗微生物剤または抗菌剤としての作用などがもたらされることがあり得る。
【００５３】
本発明における使用に適した他の例示的な無毒性の非イオン界面活性剤としては、限定されないが、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレートおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）；ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）として知られるアルキル化アリールポリエーテルアルコール；ＮＯＮＩＣ（登録商標）として入手可能なポリエチレングリコールｔｅｒｔ−ドデシルトロエーテル（ｔｅｒｔｄｏｄｅｃｙｌ  ｔｈｒｏｅｔｈｅｒ）；脂肪族とアミドの縮合物またはＡＬＲＯＳＯＬ（登録商標）；芳香族ポリグリコールエーテル縮合物またはＮＥＵＴＲＯＮＹＸ（登録商標）；脂肪酸アルカノールアミンまたはＮＩＮＯＬ（登録商標）ソルビタンモノラウレートまたはＳＰＡＮ（登録商標）；ポリオキシエチレンソルビタンエステルまたはＴＷＥＥＮ（登録商標）；ソルビタンモノラウレートポリオキシエチレンまたはＴＷＥＥＮ  ２０（登録商標）；ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンまたはＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）；ポリグリコール化グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬなど）およびポリオキシエチル化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲなど）が挙げられる。
【００５４】
典型的には、本発明の液状組成物は、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌの活性薬剤を含む。当業者には、前述の濃度が、使用される具体的な活性薬剤および最終製剤に所望される活性薬剤の量に応じて調整され得ることが理解されよう。本発明の液状製剤に含めるＴＨ−３０２の量は、意図される使用によって決定される。一般的に、ＴＨ−３０２の濃度は、１０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌまたは３０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌ、より典型的には５０ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌ、より通常には５０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、さらにより通常には５０ｍｇ／ｍｌ〜１２５ｍｇ／ｍｌ、最も通常には５０ｍｇ／ｍｌより多く、例えば、約６０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ〜１５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌ、または１００ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌなどの範囲である。これらの濃度は遊離塩基形態のＴＨ−３０２または他の薬剤のものをいい；ＴＨ−３０２または他の活性薬剤が薬学的に許容され得る塩または他の形態として製剤化または投与される場合、濃度は、遊離塩基に相当する量が使用されるように調整される。
【００５５】
一実施形態によれば、キャリアーはエタノールであり、医薬製剤は、少なくとも５％ｖ／ｖのＴＷＥＥＮ  ８０を含む。一実施形態において、製剤は、約５〜１０％（ｖ／ｖ）のＴＷＥＥＮ  ８０、９０〜９５％（ｖ／ｖ）のエタノール、および約５０ｍｇ／ｍｌ〜１２５ｍｇ／ｍｌのＴＨ−３０２（例えば、約６０ｍｇ／ｍｌのＴＨ−３０２）を含む。好ましい一実施形態では、製剤は、約５％のＴＷＥＥＮ  ８０、約９５％のエタノール、および約６０ｍｇ／ｍｌのＴＨ−３０２を含む。
【００５６】
したがって、一実施形態において、製剤中の活性薬剤はＴＨ−３０２（薬理学的に許容され得るあらゆる形態を含む）である。一態様において、本発明は、活性薬剤が非塩形態のＴＨ−３０２である液状組成物を提供する。他の実施形態では、活性薬剤は、ＴＨ−２８１（任意選択でその非塩形態）または式Ｉの別の化合物である。本発明の該実施形態では、活性薬剤は、本発明の製剤中に任意の適当な形態で溶解されるように提供され得る。例えば、これは、粉剤、ペレット剤または顆粒剤（すなわち、より小さい単位の活性薬剤の凝集塊）の形態であり得る。任意の医薬等級のＴＨ−３０２または式Ｉの他の化合物が使用され得る。
【００５７】
好都合には、本発明の製剤では化学分解が最小限である。したがって、予期せず、非イオン界面活性剤を含む本発明の製剤により、約−２０℃〜約２５℃で３１日以下の期間にわたるＴＨ−３０２の分解が１５％以下であることを特徴とする長期安定性がもたらされることがわかった。実施例１（後述）参照。典型的には、非イオン界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ  ８０）を含む製剤により、約−２０℃で３１日以下の期間にわたるＴＨ−３０２の分解が５％以下であることを特徴とする長期安定性がもたらされる。
【００５８】
さらに、好都合には、本発明に従って作製されるＴＨ−３０２液状製剤は卓越した安定性を示し、ここで、安定性はこの場合、ＴＨ−３０２が溶液状のままである（例えば、保存中または解凍時に析出しない）ことを特徴とする。
【００５９】
一部の実施形態では、製剤に、任意選択でさらに、本明細書に記載の他の成分を含めてもよい。したがって、本発明の医薬製剤の種々の実施形態において、キャリアー混合物が使用される。第２のキャリアー（エタノールに加えて）が使用される場合、これは、一般的にはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。使用する場合、該アミドキャリアーは、好ましくは容量基準で製剤の約２０％までの量で含める。好ましくは、アミドキャリアーの使用量は約１０％〜約２０％（容量基準）である。一部の実施形態では、製剤は、エタノールとＴＨ−３０２からなる。一部の実施形態では、製剤は、エタノール、ＤＭＡおよびＴＨ−３０２からなる。
【００６０】
本発明の組成物には、さらに、酸化防止剤、保存剤（メチル−、エチル−、およびプロピル−ヒドロキシ−ベンゾエート、ブチル化ヒドロキシトルエン、ならびにブチル化ヒドロキシアニソールなど）；乳濁剤およびキレート剤が含有され得る。好適な酸化防止剤およびキレート剤としては、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、アスコルビン酸パルミテート、ＥＤＴＡ二ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸；エデト酸（ｅｄｅｎｔａｔｅ）二ナトリウムとしても知られる）、ＥＤＴＡ、酒石酸、クエン酸、クエン酸一水和物、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。一実施形態において、前述の化合物は、医薬製剤中に約０．０１％〜約５％ｗ／ｗの範囲の量で含まれる。具体的な一実施形態において、医薬製剤は、ＢＨＡ、ＢＨＴ、またはＰＧ（約０．０２％〜約１％の範囲で使用）およびＥＤＴＡ二ナトリウム、クエン酸もしくはクエン酸一水和物（約２％〜約５％の範囲で使用）を含む。一実施形態において、医薬製剤は、ＢＨＡ（約０．０５％ｗ／ｗで使用）を含む。
【００６１】
活性薬剤、アルコールキャリアーおよび非イオン界面活性剤を含む製剤の混合には、任意の適当な方法が使用され得る。一実施形態では、活性薬剤、アルコールキャリアーおよび非イオン界面活性剤を合わせ、混合物を患者に、任意選択で希釈後に直接投与する。
【００６２】
本発明の液状医薬製剤は、投薬形態で簡便に提供され得る。投薬形態の他の液状製剤の調製方法は既知であり、当業者には、本発明の開示を考慮すると、本発明の医薬製剤の適当な投薬形態をどのようにして調製するかが自明となろう。例えば、本発明の液状投薬形態は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３）および同様の刊行物に示された手順に従って調製され得る。投与される投薬形態は、任意の事象において、本発明の教示に従って投与する場合、処置対象の病状の緩和のための治療有効量の量の活性薬剤を含む。
【００６３】
本発明の医薬製剤は、薬物製剤の安定性を助長する任意のパッケージ内にパッケージングされ得る。本発明によって提供される医薬製剤は、種々のサイズおよび収容能の滅菌容器（シリンジ、バイアルまたはアンプルなど）内に収容され得る。滅菌容器には、任意選択で、１〜５０ｍｌ、１〜２５ｍｌ、１〜２０ｍｌ、１〜１０ｍｌまたは１〜５ｍｌの製剤が収容され得る。滅菌容器は、医薬製剤の無菌状態を維持する、輸送および保存を容易にする、ならびに事前の滅菌工程なしでの医薬製剤の投与を可能にするものである。
【００６４】
また、本発明は、活性薬剤を含む液状製剤を、その必要がある宿主に投与するためのキットを提供する。一実施形態において、キットは、活性薬剤（例えば、ＴＨ−３０２）とキャリアー（例えば、エタノール）を含み、非イオン界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ  ８０）を含める。キャリアーと界面活性剤を含む溶液中に活性薬剤を混合することにより、本発明による医薬製剤の形成が好ましくもたらされる。例えば、キットは、固形形態の低酸素活性化型制がん薬を入れた第１の容器と；非イオン界面活性剤を含むキャリアーを入れた容器を備えており；該キャリアーを該固形薬物に添加することにより該薬物の投与のための医薬製剤の形成がもたらされるものであってもよい。固形薬物とキャリアーの混合により、任意選択で、上記の濃度（例えば、約６０ｍｇ／ｍｌ）のＴＨ−３０２を含む医薬製剤が形成され得る。実例として、３０〜３００ｍｇ／ｍｌキャリアー、任意選択で５０〜２００ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ／ｍｌキャリアーのＴＨ−３０２と、非イオン界面活性剤が使用され得る。
【００６５】
容器またはキット内に提供される医薬製剤は、直接投与に適した形態であってもよく、患者に投与するものに対して希釈が必要とされる濃縮形態であってもよい。例えば、本明細書に記載の医薬製剤は、静脈内投与による直接投与に適した形態であり得るか、または投与前に希釈される濃縮形態であり得る。一実施形態では、約５００〜１２００ｍｇのＴＨ−３０２が本発明の製剤にて、Ｄ５Ｗ中で約５００ｍｌの全容量に希釈後、３０〜６０分間にわたって患者に投与される。
【００６６】
本発明の組成物は、治療的適用、例えばがんの処置に有用である。本発明の製剤は種々の投与経路によって送達され得るが、典型的には静脈内投与される（例えば、注入によって）。しかしながら、任意の許容され得る方法が使用され得る（例えば、動脈内、カテーテルまたはステントによる局所送達など）。
【００６７】
一実施形態において、低酸素活性化型制がん薬の製剤は、各々がチューブに接続された３つのアームを有するＹ字型コネクタなどのコネクタを介して注入される。一例として、種々のサイズのＢＡＸＴＥＲ（登録商標）Ｙ型コネクタが使用され得る。低酸素活性化型制がん薬の製剤を入れた容器をチューブに取り付け、これをさらに、コネクタのアームの１つに取り付ける。０．９％塩化ナトリウム、または５％デキストロース、または５％グルコース、または乳酸加リンゲル液などの注入液を、Ｙ字型コネクタの他方のアームに取り付けたチューブを介して注入する。注入液と低酸素活性化型制がん薬の製剤は、Ｙ字型コネクタ内部で混合される。得られた混合物を患者に、Ｙ字型コネクタの３つ目のアームに接続したチューブを介して注入する。先行技術と比べたこの投与アプローチの利点は、低酸素活性化型制がん薬が、患者の体内に入る前に注入液と混合され、したがって、水分との接触により治療用製剤の分解が起こり得る時間が短くなることである。一部の実施形態では、低酸素活性化型制がん薬は、患者の体内に入れる１０分より前、５分、２分または１分前に混合する。一部の実施形態では、低酸素活性化型制がん薬は、患者の体内に入れる８時間より前、６時間、４時間、２時間または１時間前に混合する。
【００６８】
上記のように、非イオン界面活性剤／アルコール溶液は水、Ｄ５Ｗまたは生理食塩水と容易に混合され得るため、本発明による医薬製剤により、投与直前に製剤が簡単かつ容易にさらに希釈され得るというさらなる利点がもたらされる。例えば、医薬製剤は、水、生理食塩水またはＤ５Ｗで、患者に対する投与前の８時間以内に希釈され得る。
【００６９】
一実施形態において、注入投与は、患者の体表面積に処方ＴＨ−３０２用量を乗算することにより患者に対するｍｇ用量を決定した後、行なわれる。ＴＨ−３０２の適切な数のバイアル（例えば、１００ｍｇ／バイアル）を−２０℃の冷凍庫から取り出し、室内周囲条件内に３０〜６０分間放置し、バイアルを室温まで昇温させる。各１００ｍｇのバイアルは２５ｍｌの滅菌Ｄ５Ｗで再構成し、充分に振る。必要とされる再構成ＴＨ−３０２のｍｌ数は、所望のｍｇ用量に０．２５を乗算することにより計算される（例えば、１０００ｍｇ用量には２５０ｍｌが必要とされる）。再構成ＴＨ−３０２を５００／１０００ｍｌ容滅菌Ｄ５Ｗ  ＩＶバッグに添加する前に、このバッグに添加すべき相当容量のＴＨ−３０２を取り出し、再構成薬物をバッグに添加したとき、全容量が５００／１０００ｍｌとなるようにする。
【００７０】
患者には、低酸素活性化型制がん薬の製剤が、任意の治療に適当な時間、例えば、約１５、３０もしくは４５分間、または１、２、３、４、５時間もしくはそれ以上注入され得る。注入の速度および容量は、患者のニーズに応じて調節され得る。低酸素活性化型制がん薬の製剤の注入の調節は、既存のプロトコルに従って行なわれ得る。実例として、表１に、ＴＨ−３０２に関する総投与用量に対する例示的な希釈容量および注入時間の概要を示す（注入容量の投与に必要とされる時間についての医師の判断に基づいて、より長い注入時間が許容される）。
【００７１】
【表１】
0005765634.tif 000005
個々の患者の表面積は、がん専門医および他の医療施術者に知られている常套的な方法を用いて求めることができる。成人ヒトでは、１ｍｇ／ｍ２の用量の活性薬剤（薬物）＝約１．７ｍｇの該薬剤または薬物／患者（すなわち、基本的な成人ヒトは、１．７ｍ２の表面積を有する）。したがって、例えば、１００ｍｇ／ｍ２の薬物＝約１７０ｍｇの該薬物／患者。
【００７２】
以下により詳細に記載するように、本発明の医薬製剤は、他の薬剤とともに共投与され得る。共投与は、本発明との関連において、１種類より多くの治療用薬剤を、臨床転帰の改善が得られるように、コーディネートされた処置過程で投与することを意味すると定義する。また、かかる共投与は、同延的（ｃｏｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）に投与してもよい、すなわち、重複する期間中に行なってもよい。さらなる投与される薬剤は、任意の慣用的な形態であり得、注入液、治療用化合物、栄養液、抗微生物液、緩衝剤および安定化剤が挙げられ得る。治療用化合物としては、これとの関連において、限定されないが、抗新生物剤、アルキル化剤、レチノイドスーパーファミリーの構成員である薬剤、抗生物質剤、ホルモン剤、植物由来の薬剤、生物製剤、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、およびモノクローナル抗体が挙げられる。セクションＩＶで詳細に論考するように、さらなる薬剤が好ましい実施形態における抗新生物薬である場合、２つの薬剤の投与は非同時発生的である。
【００７３】
任意選択で、本発明のＴＨ−３０２製剤は、非低酸素活性化型抗がん剤とともに局所送達によって投与または共投与され得る。セクションＩＩＩ〜Ｖ（後述）および実施例参照。本発明の方法に従って投与されるＴＨ−３０２以外の種々の抗がん剤、例えば、ドセタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビンおよびペメトレキセドの製剤、用量、投与経路、頻度およびかかる他の投与様式は、本明細書に開示している、医学文献で入手可能である、および／または当業者にわかる。本発明の医薬製剤の局所送達は、医薬製剤が所望の部位またはその付近に投与されるさまざまな手法および構造によるものであり得る。局所送達の手法および構造の例は、利用可能な手法および構造の限定ではなく実例を意図する。例としては、局所送達カテーテル、部位特異的キャリアー、埋入物、直接注射または直接適用が挙げられる。
【００７４】
カテーテルによる局所送達により、治療用薬剤および／または組成物の逐次的併用を、所望の部位に直接、本発明の方法により施与することが可能になる。バルーンカテーテルを用いた局所送達の例は、ＥＰ  ３８３  ４９２  Ａ２および米国特許第４，６３６，１９５号に記載されている。カテーテルによる局所的手法および構造のさらなる例は、米国特許第５，０４９，１３２号および米国特許第５，２８６，２５４号に開示されている。一般的に、カテーテルは、治療用薬剤が所望の部位またはその付近に送達され得るように配置される。カテーテルを介して送達される投薬量は、当業者によって行なわれる決定に応じて種々であり得るが、多くの場合、所望の部位で細胞傷害効果または細胞増殖抑制効果がもたらされるのに有効な量である。好ましくは、この総量は本発明の医薬品の全身投与の総量より少なく、最大耐用量より少ない。カテーテルを介した本発明の医薬製剤の送達は、好ましくは、小型の処置用カテーテルを介した送達が可能な粘度に製剤化するのがよく、薬学的に許容され得るさらなる成分（活性および不活性）を用いて製剤化され得る。
【００７５】
埋入物による局所送達は、本発明の医薬製剤を含むマトリックスを所望の部位内に配置することを示す。埋入物は、外科処置または他の手段によって配置され得る。埋入されたマトリックスは、本発明の治療用薬剤および／または組成物の組合せを、拡散、化学反応、溶媒活性化剤または他の同等の機構によって放出する。例は、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−３３に示されている。多くの場合、埋入物は、本発明の治療用薬剤および／または組成物の組合せを経時的に放出する形態であり得る；このような埋入物は、時限的放出型埋入物と称される。埋入物の構築物質は、埋入物の性質および具体的な用途に応じて種々である。例えば、生体安定性の埋入物は、剛性または半剛性の支持構造を有するものであり得、本発明の治療用薬剤および／または組成物の組合せの送達は、コーティングまたは多孔質支持構造により行なわれる。他の埋入物は、埋入された後に硬化する液体で作製されたものであってもよく、ゲルで作製されたものであってもよい。埋入物内または埋入物上に存在させる本発明の治療用薬剤および／または組成物の組合せの量は、一般的に細胞増殖一般または特定の増殖適応症（本明細書において論考している適応症など）を処置するための有効量であり得る。
【００７６】
本発明の製剤は、被検体の任意の型のがん、特に、低酸素組織を相当な面積で含むがんを処置するために使用され得る。かかるがんとしては、限定されないが、肺がん（小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む）、乳がん、結腸がん、頭頸部がん、卵巣がん、膵臓がん、軟部組織肉腫、ならびに前立腺がんが挙げられる。また、本発明の製剤は、非がん過剰増殖性疾患を処置するために使用され得る。
【００７７】
上記において論考したようにして製剤化されるＴＨ−３０２は、単独療法として投与してもよく、別の抗がん剤（１種類または複数種）の投与と併用して投与してもよい。該製剤は、治療的がん処置と併せて、例えば限定されないが、外科処置（例えば、補助療法もしくは新補助療法の状況の）または放射線と併せて投与され得る。
【００７８】
ＩＩＩ．  がんの単独療法におけるＴＨ−３０２の投与
ＴＨ−３０２は、単独療法として、すなわち、任意の他の抗がん剤との併用ではなく単独で、がんを処置するために投与され得る。好ましい実施形態では、ＴＨ−３０２は、単独療法として、黒色腫（例えば転移性黒色腫）またはＳＣＬＣ（例えば抗療性ＳＣＬＣ）の処置のために投与される。以下および実施例２で論考しているように、ＴＨ−３０２は、黒色腫またはＳＣＬＣと診断された患者に投与すると注目に値する抗がん活性を示した。
【００７９】
ＴＨ−３０２は、通常、単独療法では静脈内投与される（例えば、注入により）。一部の実施形態では、上記で論考したＴＨ−３０２／エタノール／ＴＷＥＥＮ  ８０製剤は、注射用のＤ５Ｗまたは生理食塩水中に希釈する。さまざまな投薬スケジュールが可能であるが、典型的には、ＴＨ−３０２は、（ａ）週１回を連続３週間  続いて１週間ＴＨ−３０２投与なし（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目に投与）（「４週間サイクル」と称する）；（ｂ）１週間に１回；（ｃ）３週毎に１回、または（ｄ）３週毎に２回（例えば、２１日サイクルの１日目と８日目に投与）を１回以上のサイクルで投与される。「４週間サイクル」を含む投与レジメンでは、ＴＨ−３０２は、例えば、４８０ｍｇ／ｍ２〜６７０ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは４８０ｍｇ／ｍ２〜５７５ｍｇ／ｍ２、好ましくは約５７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。毎週投与では、ＴＨ−３０２は、５７５ｍｇ／ｍ２までの用量で週１回投与され得る。３週毎に１回の投与では、用量は６７０ｍｇ／ｍ２までであり得る。一部の患者では、９４０ｍｇ／ｍ２までまたはそれより高い用量が、３週毎に１回投与され得る。患者の年齢、健康状態および他の要素に基づいて、他の用量を選択してもよい。
【００８０】
本発明の種々の実施形態において、投与されるＴＨ−３０２の量は、ＴＨ−３０２を静脈内投与する場合（例えば、注入により）、約６７０ｍｇ／ｍ２、５７５ｍｇ／ｍ２、５６０ｍｇ／ｍ２、４８０ｍｇ／ｍ２、３６０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、および１２０ｍｇ／ｍ２である。
【００８１】
他の抗がん剤と同様、ＴＨ−３０２は、通常、多数回サイクルで投与される。例えば限定されないが、ＴＨ−３０２は、「４週間サイクル」を用いて１〜１３回のサイクル、１〜７回のサイクル、または１〜４回のサイクルで投与され得る。第２の例として、ＴＨ−３０２は、毎週１回の頻度で３〜５２、３〜２８、３〜６、または３〜８回のサイクル（週間）投与され得る。第３の例として、ＴＨ−３０２は、３週毎に１回の頻度で３〜５２、３〜２８、３〜６、または３〜８週間投与され得る。一部の特定のこのようなＴＨ−３０２投与期間には、ＴＨ−３０２を投与しない休薬期間を１週間以上含めることは、医療専門家に認識されよう。
【００８２】
記載のように、ＴＨ−３０２は、転移性黒色腫を有する患者において便益を示した。ファーストライン転移性黒色腫の従来の応答率は約１０％であり、そのため、ＴＨ−３０２での処置の結果は、かなり注目に値する。転移性黒色腫を有する１１例の被検体を、４週毎に反復する３週連続投与レジメンの一部として、５７５ｍｇ／ｍ２〜６７０ｍｇ／ｍ２の初期用量のＴＨ−３０２単独療法で処置した。８例の被検体に対してＲＥＣＩＳＴ腫瘍評価を行なった。評価した８例の被検体のうち３例は一部応答を有し、８例の被検体のうち３例は疾患安定状態を有した。８例の被検体のうち４例は、さらなる投与サイクルの試験進行を継続した。一部応答を有した３例の被検体のうち２例は、少なくとも第３サイクルから第７サイクルまで試験進行を継続した。その他の被検体は、脳転移による神経の衰弱に関連する臨床症状の悪化により中止した。
【００８３】
ＳＣＬＣを有する８例の被検体を、４週毎に反復する３週連続投与レジメンの一部として４８０ｍｇ／ｍ２〜６７０ｍｇ／ｍ２の初期用量のＴＨ−３０２単独療法で処置した（ここでは、初期用量段階的増大時に６０ｍｇ／ｍ２で投与した１例の被検体を除外する）。まず、７例の被検体に対してＲＥＣＩＳＴ腫瘍評価を行なった。７例の被検体のうち２例は一部応答を有し、この同じ７例の被検体の別の３例は疾患安定状態を有した。抗療性ＳＣＬＣの従来の応答率は１０％未満であり、そのため、この場合も、この結果はかなり注目に値する。７例の被検体のうち１例は、さらなる処置サイクルの試験進行を継続した。
【００８４】
４週間サイクルの３週間に１週間に１回施与されるＴＨ−３０２単独療法のＭＴＤを５７５ｍｇ／ｍ２に確立した後、３週毎に１回のＴＨ−３０２投与レジメンを開始した。６例の被検体に９４０ｍｇ／ｍ２で投与し、６例の被検体のうち２例が用量制限毒性を有した。３週毎に１回の投与のＭＴＤは６７０ｍｇ／ｍ２である（ただし（ｕｎｌｅｓｓ）６７０ｍｇ／ｍ２〜９４０ｍｇ／ｍ２の用量を検査）。
【００８５】
単独療法での他の治療有効用量のＴＨ−３０２は、本発明によって提供される。種々の実施形態において、がんの処置方法における治療有効用量のＴＨ−３０２は、約１００ｍｇ／ｍ２〜約７００ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２〜約７００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２〜約５５０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２〜約５５０ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２〜約５７５ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２〜約６７０ｍｇ／ｍ２、および約６７０ｍｇ／ｍ２〜＜９４０ｍｇ／ｍ２の範囲の量である。別の態様において、本発明は、特に毒性に対する予防を提供する場合に（例えば、以下に論考）、ＴＨ−３０２を約７００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２の範囲の量で投与することを含むがんの処置方法を提供する。一部の実施形態では、単独療法での治療有効用量のＴＨ−３０２は約２００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２である。
【００８６】
一態様において、本発明は、小細胞肺がんを有する患者に対するＴＨ−３０２単独療法剤の投与を提供する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を１週間に１回３週間、続いて１週間投与なしで（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目に）投与する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を小細胞肺がんを有する患者に、１週間に１回３週間投与した後、１週間投与なしとし、用量は約４８０ｍｇ／ｍ２〜約６７０ｍｇ／ｍ２の範囲とする。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の２８日サイクルで投与する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を３週毎に１回（例えば、２１日サイクルの１日目に）投与する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を小細胞肺がんを有する患者に、３週毎に１回、約６７０ｍｇ／ｍ２〜９４０ｍｇ未満／ｍ２の範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の２１日サイクルで投与する。
【００８７】
一態様において、本発明は、転移性黒色腫を有する患者に対するＴＨ−３０２単独療法剤の投与を提供する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を１週間に１回３週間、続いて１週間投与なしで（例えば、２８日サイクルの１、８および１５日目に）投与する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を約４８０ｍｇ／ｍ２〜約６７０ｍｇ／ｍ２、場合によっては約５７５ｍｇ／ｍ２〜約６７０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与する。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２を少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の２８日サイクルで投与する。
【００８８】
ＴＨ−３０２は、単独療法として魅力的な安全性プロフィールを有する。これは、比較的高い用量で耐容性が良好であり、有意な用量制限骨髄抑制を誘発しない。用量段階的増大試験における用量制限毒性は粘膜炎であり、１例は、口腔粘膜に関するグレード３の事象であり、１例は、胃腸粘膜に関するグレード３の事象であった。また、ＴＨ−３０２により、用量比例的で可逆的な予測可能な皮膚発疹が生じる。発疹は、典型的には、用量に応じてグレード１またはグレード２であり、毎週単独療法用量４８０ｍｇ／ｍ２で開始すると発生率が高い。正常皮膚および表面粘膜はどちらも有意な低酸素領域を含むため、臨床試験で観察された皮膚発疹および粘膜毒性は、低酸素活性化型プロドラッグの根本的な薬理学特性と整合する。ＴＨ−３０２（５７５ｍｇ／ｍ２）を受けた患者の臨床試験では、発疹は、個人の衛生（例えば、皮膚衛生）の重要性を強調する、皮膚の乾燥を維持する、ならびに皮膚領域に対して、酸化亜鉛、抗真菌剤および抗菌剤を含有する局所薬剤の長期間高圧力を回避するという被検体の教育により、前行的に対処された。臨床現場からの逸話的報告では、重症度および皮膚毒性持続期間の明白な低減が示されている。同様に、「Ｍｉｒａｃｌｅ  Ｍｏｕｔｈ  Ｗａｓｈ」（デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、ナイスタチン、およびテトラサイクリンを含む）の予防的使用により、経口病変の発生率および重症度が低減されるようである。したがって、一実施形態において、本発明は、患者にＴＨ−３０２（または式Ｉの別の化合物）を、粘膜および／または皮膚に対する損傷を予防するための薬物または他の薬剤の経口および／または局所製剤と併用して投与する、がんの処置方法を提供する。好ましくは、該薬物または薬剤は、予防的に（粘膜または皮膚に対する有意な損傷が発生する前に）投与される。例えば限定されないが、好適な局所薬剤には、以下：酸化亜鉛、抗真菌剤、酸化防止剤および／または抗菌剤の１種類または組合せを含む局所用薬剤が含まれる。ヒトにおける使用に利用可能な局所用酸化防止剤としては、局所用ビタミンＣ、局所用ビタミンＥ、局所用メラトニンおよびその組合せが挙げられる。（ＤｒｅｈｅｒおよびＭａｉｂａｃｋ，２００１，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ”Ｏｘｉｄａｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｉｎ  Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．  Ｂａｓｅｌ，Ｋａｒｇｅｒ  ２９：１５７−１６４参照）。局所用ＤＭＳＯを使用してもよい（米国特許６，０６０，０８３（引用により本明細書に組み込まれる）参照）。他の薬剤としては、例えば、ビタミンＫ類似体（米国出願特許公開公報ＵＳ２００９／０２３９９５２（引用により本明細書に組み込まれる）参照）、局所ビタミンＣ、局所ビタミンＥ  局所コルチコステロイド、メントールクリーム剤、局所ミノサイクリン；クリンダマイシン２％／ヒドロコルチゾン１％などのローション剤、グルタミン溶液およびメラトニンが挙げられる。抗真菌剤（例えば、ナイスタチン）および抗菌剤（例えば、テトラサイクリン）を含む全身��薬剤を使用してもよい。
【００８９】
がんの処置のために、ＴＨ−３０２の投与以外に、ＴＨ−２８１などの式Ｉの他の化合物も単独療法で、ＴＨ−３０２に関して本明細書に記載の方法、用量、スケジュールおよび予防に従って投与され得る。
【００９０】
ＩＶ．  併用療法におけるＨＡＰ抗がん剤と非ＨＡＰ抗がん剤の投与
また、本発明は、低酸素活性化型プロドラッグ（例えば、ＴＨ−３０２）をがん患者に、別の抗がん薬と併用して投与することによる、がんを処置するための方法を提供し、この場合、該低酸素活性化型プロドラッグ（「ＨＡＰ」）と他方の抗がん薬を非同時発生的に投与することにより、該併用処置の治療有効性を最大にし、該併用処置の毒性を最小限にする。実施例３（後述）参照。２種類の薬物を、本発明に従って一定時間離して投与することを、２種類の薬物の「非同時発生的投与」と称する。２種類の薬物を一緒に、または一方を他方の直後に（第１の薬物の投与終了と第２の薬物の投与開始との間に遅れ（ｄｅｌａｙ）がない、もしくは３０分未満で）投与することを、２種類の薬物の「同時発生的（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ）投与」と称する。
【００９１】
したがって、一態様において、本発明は、低酸素活性化型プロドラッグと低酸素活性化型でない抗がん薬の２種類の抗がん薬を、かかる処置を必要とする患者に投与することによるがんの処置方法であって、該非ＨＡＰ抗がん薬が、低酸素活性化型プロドラッグの直前の投与を終了してから少なくとも約３０分後に投与される方法を提供する。一実施形態において、第２の薬物は、ＨＡＰ薬物の投与を終了してから３０分〜８時間後に投与される。別の実施形態では、第２の薬物は、ＨＡＰ薬物の投与を終了してから１〜６時間後に投与される（例えば、ＨＡＰ薬物の投与の約２時間、約３時間または約４時間後）。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２の投与と非ＨＡＰ薬物（例えば、ドセタキセル）の間の時間は１〜１０時間、２〜６時間または３〜５時間である。例示的な実施形態では、非ＨＡＰ抗がん薬は、ＨＡＰの投与を終了してから１時間以上（例えば、１、２、４または６時間）後に投与される。典型的には、少なくとも２時間遅れが使用される。したがって、一般的に、非ＨＡＰ薬物の投与時点は、ＨＡＰの投与の少なくとも３０分〜１時間後、典型的には少なくとも２時間後、場合によっては少なくとも４時間後であり、いかなる事象においても２４時間を超えない。種々の実施形態において、ＨＡＰの投与終了と第２の薬剤の投与との間の遅れは８時間より短い；例えば、該遅れは、６時間未満、６時間未満、または４時間未満であり得る。
【００９２】
別の態様において、本発明は、低酸素活性化型プロドラッグを別の抗がん薬と併用して投与することを含む、患者のがんの処置方法であって、ＨＡＰを最初に投与し、ＨＡＰの投与終了と他方の抗がん薬の投与開始との間の遅れが、ほぼＨＡＰのｔ１／２であるか、または少なくともＨＡＰのｔ１／２であるか、またはＨＡＰのｔ１／２のほぼ２倍であるか、またはＨＡＰのｔ１／２の少なくとも２倍である方法を提供する。一実施形態において、該遅れは、ＨＡＰのｔ１／２とＨＡＰのｔ１／２の２倍とで限定される範囲である。
【００９３】
一実施形態において、ＨＡＰは、ＴＨ−３０２、ＴＨ−２８１または式Ｉの別の化合物である。別の実施形態では、低酸素活性化型プロドラッグはＡＱ４Ｎである。一実施形態において、ＨＡＰは、以下に示す式：
【００９４】
【化４】
0005765634.tif 000006
の構造を有するＰＲ１０４である。
【００９５】
また、ＰＲ１０４の医薬活性な塩も、本発明の方法に従って有用である。ＰＲ１０４は、最大耐用量（ＭＴＤ）および推奨用量がフェーズＩ試験後、１，１００ｍｇ／ｍ２であると決定されたＨＡＰである。Ｊａｍｅｓｏｎら，Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．，２６：２００８（５月２０日号別冊；アブストラクト２５６２；引用により本明細書に組み込まれる）参照。ＰＲ１０４のフェーズＩＩ試験は、ＰＲ１０４を２００〜２７５ｍｇ／ｍ２で投与することにより開始された。Ｔｃｈｅｋｍｅｄｙｉａｎら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２６：２００８（５月２０日号別冊；アブストラクト  ３５７５；引用により本明細書に組み込まれる）参照。しかしながら、ゲムシタビンまたはドセタキセルと併用して投与した場合、ＰＲ１０４＋ゲムシタビンまたはドセタキセルのＭＴＤは、ＰＲ１０４＋ゲムシタビンで１４０ｍｇ／ｍ２、およびＰＲ１０４＋ドセタキセルで＜２００ｍｇ／ｍ２であった。本発明の方法により、ＨＡＰ（ＴＨ−３０２、ＴＨ−２８１、ＰＲ１０４およびＡＱ４Ｎなど）を含むかかる併用療法において、より高い用量のＨＡＰを投与することがが可能になる（例えば、ＰＣＴ特許公開公報番号ＷＯ００／０６４８６４、ＷＯ０４／０８７０７５、ＷＯ０７／００２９３１、およびＷＯ０８／０８３１０１、ならびに米国出願特許公開公報第２００７／００３２４５５号（各々、引用により本明細書に組み込まれる）参照）。
【００９６】
別の実施形態では、低酸素活性化型プロドラッグは、ビンカアルカロイド類のＮ−オキシドからなる群より選択される。本発明の方法に有用なビンカアルカロイド類の一部の特定のＮ−オキシドは、ＰＣＴ特許公開公報番号ＷＯ０７／０９８０９１（引用により本明細書に組み込まれる）に示されている。一実施形態において、ＨＡＰは、ＰＣＴ公開公報番号ＷＯ２０００／０６４８６４；２００４／０８７０７５；２００５／０８６９５１；２００５／０８７０７５；２００６／０５７９４６；２００７／００２９３１；２００８／０８３１０１；２００８／１５１２５３；２００９／０１８１６３；および２００９／０３３１６５；ＰＣＴ出願ＵＳ０９／０４４０３８号；ＵＳ特許出願公開公報第２００５０２５６１９１号および同第２００７００３２４５５；ならびにＵＳ特許仮出願第６１／２１８，０４３号（各々、引用により本明細書に組み込まれる）のいずれかに記載された化合物である。治療有効量のＨＡＰの投与の経路、頻度およびかかる他のパラメータも、これらの刊行物に記載されている（また、Ｊａｍｅｓｏｎら，Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．，２６：２００８（５月２０日号別冊，アブストラクト２５６２）およびＴｃｈｅｋｍｅｄｙｉａｎら，Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２６：２００８（５月２０日号別冊，アブストラクト３５７５）も参照のこと）。他の例示的な低酸素活性化型プロドラッグとしては、ベンゾトリアジン（チラパザミン（ＴＰＺ；ＳＲ４２３３；１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１，４−ジオキシド）など）、ニトロ芳香族化合物（例えば、ミソニダゾール；１−メチル−３−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−２−プロパノールおよびＲＢ  ６１４５；２−ニトロイミダゾール）（例えば、Ａｄａｍｓら，１９９４，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．２９  ２３１−３８参照）、アントラキノン（例えば、ＡＱ４Ｎ；１，４−ビス−［［２−（ジメチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ］５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，−１０−ジオン）（例えば、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，１９９３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．１２  １１９−３４；Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，２００２，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．３４  ５８１−９２，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎら，２０００，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８２  １９８４−９０参照）、２−ニトロイミダゾールに対するクロロキノリンＤＮＡ標的化単位（例えば、ＮＬＣＱ−１；４−［３−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−プロピルアミノ］−７−クロロキノリン塩酸）（例えば、Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕら  ２００３，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９：５７１４−２０参照）、ジニトロベンズアミドマスタード（例えば、ＳＮ  ２３８６２；５−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ）−２，４−ジニトロベンズアミドおよびＳＮ  ２８３４３）（例えば、Ｓｕｍら，１９９７，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．９：３５７−６９；Ｈｅｌｓｂｙら，２００３，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１６：４６９−７８参照）、ニトロベンジルホスホルアミデートマスタード（ニトロ複素環式ホスホルアミデート）（例えば、Ｂｏｒｃｈら，２０００，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：２２５８−６５参照）、ニトロ複素環式（ｂｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）メチル第４級塩（ニトロアリールメチル第４級塩）（例えば、Ｔｅｒｃｅｌら  ２００１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：３５１１−２２参照）、コバルト（ＩＩＩ）錯体（例えば、Ｗｉｌｓｏｎら，１９９４，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．２９  ３２３−２７参照）、ならびにインドロキノン（例えば、Ｅｖｅｒｅｔｔら，２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６３：１６２９−３９参照）（各々、引用により本明細書に組み込まれる）が挙げられる。一実施形態において、ＨＡＰはチラパザミンまたはチラパザミン類似体でない。
【００９７】
がん治療は、典型的には多数回サイクルの薬物投与を伴い、多くのがんでは、複数の薬物が投与される。実例として限定されないが、ＡとＢの２種類の抗がん薬が、以下に例示する種々の投与シーケンスで投与され得る。
【００９８】
【化５】
0005765634.tif 000007
任意のこれらの（および他の）サイクルの投与が、本発明の方法に従って使用され得る。例えば、ＡＢＡＡＡＢＡＡＡＢＡＡのシーケンスは、「Ａ」が２８日サイクルの１、８および１５日目に投与されるＴＨ−３０２であり、「Ｂ」が該サイクルの１日目にＡと非同時発生的に投与されるゲムシタビンである３サイクルを示し得る。１サイクル内に薬物（１種類または複数種）の多数回サイクルおよび／または反復投与がある場合、ＨＡＰの投与終了と非ＨＡＰ薬物の投与開始との間の遅れは、ＨＡＰと非ＨＡＰの逐次投与の期間をいうことは理解されよう。例えば、ＡＢ１Ｂ２Ｂ３のサイクルにおいて、Ａの投与終了とＢ１の投与開始との間の期間が測定される（例えば、Ａの投与終了とＢ３の投与開始との間の期間ではなく）。
【００９９】
また、がん以外の過剰増殖性疾患も、本発明の方法を用いて処置され得る。
【０１００】
一部の実施形態では、低酸素活性化型でない抗がん薬は、白金系アルキル化剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、およびサトラプラチン）、ドセタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、ならびにペメトレキセドからなる群より選択される。
【０１０１】
本発明に従って投与される抗がん薬は、さまざまな経路、例えば限定されないが、ＩＶおよび経口経路によって投与され得る。低酸素活性化型でない抗がん薬の投与の経路、頻度および治療有効量は、例えば、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｏｒａｄｅｌｌ，Ｎ．Ｊ．  の最新版；およびＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  “ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ”，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｂｒｏｗｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ，１９７８，５：：２９１−９７（引用により本明細書に組み込まれる）、Ｙａｍａｄａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ，２００１，１７２：１７−２５（引用により本明細書に組み込まれる）に示されている、および／または米食品医薬品局から入手可能である、および／または医学文献に論考されている。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、低酸素活性化型プロドラッグと放射線療法を、かかる処置を必要とする患者に施与することを含む、がんおよび他の過剰増殖性疾患の処置方法であって、ＨＡＰ（例えば、ＴＨ−３０２）を、放射線療法を開始する約１時間〜約４８時間前、より典型的には約１〜２４時間前に投与する方法を提供する。一実施形態では、ＨＡＰ処置および放射線処置を、どちらも２４時間の期間以内に投与し、ＨＡＰを最初に投与し、放射線は、ＨＡＰの投与を停止してから少なくとも約３０分後、２４時間を超えずに投与する。一実施形態において、ＨＡＰの投与と放射線処置とのずれは、２〜４時間（約２時間または約４時間など）である。
【０１０３】
Ｖ．  他の抗がん剤と併用したＴＨ−３０２での併用療法
本発明は、ＴＨ−３０２を第２の抗がん剤（ＨＡＰ以外）と併用して、かかる処置を必要とする患者に投与することによる、がんの処置方法を提供する。
【０１０４】
以下に論考するように、多種多様な充実性腫瘍および進行型充実性腫瘍は、かかる併用療法を用いて処置され得、多種多様な抗がん剤が、治療便益のためにＴＨ−３０２と併用して投与され得る。例えば、臨床データにより、ＴＨ−３０２とゲムシタビンの併用は、ファーストライン膵臓がんにおいて注目に値する活性を有し、ＴＨ−３０２とドセタキセルまたはペメトレキセドの併用は、抗療性の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）において注目に値する活性を有することが示されている。ＴＨ−３０２とドキソルビシンの併用は、軟部組織肉腫において非常に有望である。
【０１０５】
ＴＨ−３０２と併用して使用され得る抗がん剤は、よく知られている。一部の特定の実施形態では、ＴＨ−３０２以外の抗がん剤は、ドセタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、およびペメトレキセドからなる群より選択される。表２および３（後述）参照。一部の特定の実施形態では、ＴＨ−３０２以外の抗がん剤は、白金系アルキル化剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、およびサトラプラチン）、ドセタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、ならびにペメトレキセドからなる群より選択される。
【０１０６】
これまでの臨床観察結果により、以下の結論が支持される。本発明の方法により、ＴＨ−３０２は、一般的に使用されている標準的な化学療法剤と、特に例えば、ゲムシタビン、ドセタキセル、ペメトレキセド、およびドキソルビシンと広く併用することができる。各併用におけるＴＨ−３０２のＭＴＤは、おそらく、毎週ＴＨ−３０２単独療法のＭＴＤの５０％よりも高い。広範な活性が、ＴＨ−３０２と、ゲムシタビン、ドセタキセル、ペメトレキセドおよびドキソルビシンとの併用の４例すべてのＲＥＣＩＳＴ応答で観察されている。一部応答は、併用して試験したＴＨ−３０２の最低用量（２４０ｍｇ／ｍ２）を含むＴＨ−３０２のすべての用量レベルで観察された。応答率は、同様の治験でのこれまでの試験または特定の腫瘍（膵臓がん、再発性ＮＳＣＬＣ、および軟部組織肉腫など）の同様の治験に基づいて予測され得るものよりもかなり高い。また、応答の多くは持続可能である、したがって、被検体に対して明確な臨床便益がもたらされる。また、処置において疾患安定状態を有する被検体の割合も注目すべきであり、一部応答（２８％）と疾患安定状態（５１％）の和によって示される臨床便益の尺度はほぼ８０％である。
【０１０７】
併用療法のためのＴＨ−３０２投与
ＴＨ−３０２の製剤、用量、投与経路、頻度、およびかかる他の投与様式としては、本明細書において以下に記載のもの、およびセクションＩＩ（上記）（単独療法でのＴＨ−３０２の投与について論考）に記載のものが挙げられる。当業者には、本開示を読めば、本発明の一部の特定の実施形態において、がんの併用処置の一部として投与した場合、ＴＨ−３０２は、典型的には、ＴＨ−３０２単独療法で投与される量より少ない量で投与されることが認識されよう。好ましい実施形態では、ＴＨ−３０２と第２の化学療法剤の投与は、セクションＩＶ（上記）に記載の方法に従って行なわれる。すなわち、両薬物は非同時発生的に投与され、非ＨＡＰの投与はＴＨ−３０２の投与後に開始される。典型的には、非ＨＡＰの投与は、ＴＨ−３０２の投与終了から３０分〜６時間後に開始される（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、または約６時間遅れ）。一部の実施形態では、非ＨＡＰの投与は、ＴＨ−３０２の投与終了の約２時間後に開始される。
【０１０８】
本発明の併用療法の好ましい実施形態において、ＴＨ−３０２は、通常、ＩＶ注入によって、２００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。例えば、一部の特定の実施形態では、別の抗がん剤と併用して投与される場合、ＴＨ−３０２は、約１２０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４８０ｍｇ／ｍ２、および５６０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。用量は、一部において、どのようなＴＨ−３０２以外の化学療法剤が使用されるか、ならびに患者の病状および処置対象のがんに依存する。ＴＨ−３０２＋ゲムシタビンのＭＴＤは３４０〜４００ｍｇ／ｍ２であると予想され；ＴＨ−３０２＋ドセタキセルのＭＴＤは３４０ｍｇ／ｍ２であり、ＴＨ−３０２＋ペメトレキセドのＭＴＤは４８０ｍｇ／ｍ２であり；ＴＨ−３０２＋ドキソルビシンのＭＴＤは３００ｍｇ／ｍ２であると予想される（各々、非ＨＡＰ薬物が、例えば後述する慣用的な用量で非同時発生的に投与される場合）。
【０１０９】
種々の実施形態において、ＴＨ−３０２は、別の薬剤と併用して、約１００ｍｇ／ｍ２〜約７００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２〜約５５０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２〜約５５０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、または約２００ｍｇ／ｍ２  −５７５ｍｇ／ｍ２の範囲の量で投与され得る。
【０１１０】
がんの併用処置では、ＴＨ−３０２は、さまざまなスケジュール従って投与され得、例えば、ＴＨ−３０２単独療法について上記の１回以上の４週間サイクル（すなわち、１週間に１回３週間、続いて１週間ＴＨ−３０２の投与なし）での投与が挙げられる。本発明の他の実施形態では、がんの併用処置のために、ＴＨ−３０２は１回以上の３週間サイクルで投与される。３週間投与サイクルでは、ＴＨ−３０２は、週１回で連続２週間、続いて１週間ＴＨ−３０２なしで投与され得るか、あるいはまた、３週毎に１回投与され得る。本発明の一部の特定の実施形態では、がんの併用処置のために、ＴＨ−３０２は毎週投与される。ＴＨ−３０２は、週１回で７週間、続いて１週間投与なし、続いて１回以上の２８日サイクルで投与され得る。
【０１１１】
ＴＨ−３０２は、通常、典型的には注入によって静脈内投与される。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２は、エタノールおよびＴＷＥＥＮ  ８０を用いて、セクションＩＩ（上記）で論考（単独療法でのＴＨ−３０２の投与について論考）したようにして製剤化される。好ましい実施形態では、ＴＨ−３０２は第２の非ＨＡＰ抗がん剤の投与前に投与され、
ＴＨ−３０２の投与は、第２の非ＨＡＰ抗がん剤の投与を開始する少なくとも３０分〜１時間（または少なくとも２〜６時間）前に（すなわち、セクションＩＩＩ（上記）に記載のとおりに）終了する。一実施形態において、本発明は、ＴＨ−３０２を別の抗がん剤と併用して、かかる処置を必要とする患者に静脈内投与することを含むがんの処置方法であって、ＴＨ−３０２が約１０００ｍｇ／ｍ２までの量で投与される方法を提供する。一部の実施形態では、具体的な併用療法および投与スケジュールで使用されるＴＨ−３０２の用量は、該具体的なスケジュールおよび併用のＭＴＤと、ＭＴＤ−１００ｍｇ／ｍ２の用量とで限定される範囲内である（すなわち、一部の実施形態では、具体的な併用療法および投与スケジュールで使用されるＴＨ−３０２の用量は、ＭＴＤより１００ｍｇ／ｍ２少ない用量までである）。
【０１１２】
処置可能ながん
さまざまな充実性腫瘍および進行型充実性腫瘍が、ＴＨ−３０２との併用療法のための本発明の方法に従って処置され得る。ＴＨ−３０２は、初期またはファーストライン処置剤としての、抗療性または転移性のがんの処置のための、および補助療法剤または新補助療法剤としての１種類（またはそれ以上の）さらなる化学療法剤と併用して投与され得る。
【０１１３】
したがって、本発明の一実施形態において、がんは、診断後、新補助療法の現場において処置される（化学療法は患者に対し、外科処置の前に、原発性腫瘍を縮小させ、原発性腫瘍の除去を容易にするために施与される）。別の実施形態では、併用療法が、診断後、補助療法処置として施与される（化学療法は、腫瘍を除去し、患者の病期分類をした後、施与される；再発の尤度が高い場合、再発を遅延させ、延命を向上させるために、予防的化学療法が施与される）。別の実施形態では、併用療法が、抗療性または転移性のがんの処置のために投与される（化学療法は、がんの再発（１回もしくは複数回）または拡延に対して施与される）。
【０１１４】
したがって、本明細書における方法に従って処置可能ながんとしては、これまで未処置のがん、抗療性のがん、および転移性のがんが挙げられる。本発明の別の実施形態では、処置対象の再発したがん、抗療性のがんまたは転移性のがんは、肺がん、肝臓がん、前立腺がんおよび皮膚がんからなる群より選択される。
【０１１５】
これまでに処置したヒト患者の適応間および用量群間のデータを、以下の表２および３に示す。全用量群間および全組合せ間で報告された腫瘍応答により、ＴＨ−３０２が、広範な腫瘍亜型において、一例の標準的な化学療法剤との併用で活性を有することが示唆される。重要なことには、相当な用量のＴＨ−３０２が、本発明の方法によるすべての標準的な化学療法剤の承認された全用量および全スケジュールと併用することが可能である。
【０１１６】
【表２】
0005765634.tif 000008
【０１１７】
【表３】
0005765634.tif 000009
表２および３に示すデータは、本発明の併用療法が多種多様ながんの処置に有効であることを示す。したがって、本発明の方法は：
（ａ）ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、神経内分泌がん、肛門がん、尿膜管がん、尿道がん、乳がん、黒色腫、および腎細胞がん腫を、ＴＨ−３０２とドセタキセルで；
（ｂ）胆管がん、卵巣がん、食道がん、膵臓がん、ＮＳＣＬＣ、膨大部がん、神経内分泌がん、軟部組織肉腫、および甲状腺がんを、ＴＨ−３０２とゲムシタビンで；ならびに
（ｃ）食道がん、膵臓がん、ＮＳＣＬＣ、神経内分泌がん、軟部組織肉腫、結腸直腸がん、肝細胞がん腫（ＨＣＣ）、腎がん、および耳下腺がんを、ＴＨ−３０２とペメトレキセドで
処置することを含む。
【０１１８】
本発明の一実施形態において、ＴＨ−３０２はドセタキセルと併用して投与され、処置対象のがんは前立腺がんであり、ＴＨ−３０２は、約２００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２、通常、約３４０ｍｇ／ｍ２の範囲の量で投与される。本発明の別の実施形態では、ＴＨ−３０２はドキソルビシンと併用して投与され、処置対象のがんは軟部組織肉腫であり、ＴＨ−３０２は、約２００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２、例えば、２４０ｍｇ／ｍ２〜３４０ｍｇ／ｍ２の範囲の量で投与される。本発明の別の実施形態では、ＴＨ−３０２はペメトレキセドと併用して投与され、処置対象のがんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、ＴＨ−３０２は、約２００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２、通常、約４００ｍｇ／ｍ２の範囲の量で投与される。本発明の別の実施形態では、ＴＨ−３０２はゲムシタビンと併用して投与され、処置対象のがんは膵臓がんであり、ＴＨ−３０２は、約２００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２、通常、約３４０〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲の量で投与される。
【０１１９】
併用療法では、ＴＨ−３０２（または式Ｉの他の化合物）は、上記のＴＨ−３０２単独療法で記載の頻度および持続期間で投与され得る。したがって、本発明の一実施形態において、ＴＨ−３０２は、毎週１回の頻度で投与される。本発明の別の実施形態では、ＴＨ  ３０２が多数回サイクルで投与され、各投与サイクルは、ＴＨ−３０２が週１回で連続３週間投与される４週間サイクルである。この実施形態では、各投与サイクルで、週１回で連続３週間で投与されるＴＨ−３０２は、１、８および１５日目に投与され、続いて１週間薬物投与なし、続いて１週間ＴＨ−３０２投与なしである。本発明の一実施形態において、ＴＨ−３０２は、３週間〜５２週間、３週間〜２８週間、３週間〜１６週間、および３週間〜８週間の範囲の期間投与される。したがって、本発明の方法によれば、ＴＨ−３０２は、例えば限定されないが、１〜１３、１〜７、または１〜４サイクルで投与され得る。このようなＴＨ−３０２投与期間の一部では、ＴＨ−３０２を投与しない休薬期間を１週間以上を含む。
【０１２０】
ＴＨ−３０２以外の抗がん剤の投与
本発明の方法に従って投与されるＴＨ−３０２以外の種々の抗がん剤の製剤および用量、経路、頻度、ならびにかかる他の投与様式は、本明細書に開示されている、医学文献で入手可能である、および／または当業者にわかる。したがって、非ＴＨ−３０２化学療法剤（例えば、ゲムシタビン、ドセタキセル、ペメトレキセド、ドキソルビシン、および他の抗がん剤）の用量は、そのそれぞれの製品ラベル表示に示された承認用量である。本発明の方法に従って投与されるＴＨ−３０２以外の治療有効量の抗がん剤（少なくとも既知および承認された抗がん剤）は、医師にわかり、例えば限定されないが、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ，２００３，第５７版，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｏｒａｄｅｌｌ，Ｎ．Ｊ；Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ”２００１，第１０版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに見られる製品説明に示されている；および／または米食品医薬品局から入手可能である、および／または医学文献に論考されている。種々のがんの実例としての本発明の方法による投与の量およびスケジュールは、本明細書に記載している。
【０１２１】
実例であって限定されないが、以下の投薬量およびスケジュールが使用され得る：
・  ゲムシタビンは、１，０００ｍｇ／ｍ２  ＩＶで３０分間にわたってＩＶ投与され得る。例えば、ゲムシタビンは、１，０００ｍｇ／ｍ２  ＩＶで３０分間にわたって各２８日サイクルの１、８および１５日目にＩＶ投与され得、ＴＨ−３０２は、各２８日サイクルの１、８および１５日目に投与され得る。
他の一例では、ゲムシタビンとＴＨ−３０２を週１回で７週間投与し、続いて１週間投与なし、続いて、ＴＨ−３０２とゲムシタビンを各２８日サイクルの１、８および１５日目に投与する１回以上の２８日サイクルを行なう。
・  ドセタキセルは、７５ｍｇ／ｍ２で６０分間にわたってＩＶ投与され得る。例えば、ドセタキセルは、７５ｍｇ／ｍ２で６０分間にわたって各２１日サイクルの１日目にＩＶ投与され得、ＴＨ−３０２は、各２１日サイクルの１日目と８日目にに投与され得る。
・  ペメトレキセドは、５００ｍｇ／ｍ２で１０分間にわたってＩＶ投与され得る。例えば、ペメトレキセドは、５００ｍｇ／ｍ２で１０分間にわたって各２１日サイクルの１日目にＩＶ投与され得、ＴＨ−３０２は、各２１日サイクルの１日目と８日目にに投与され得る。
・  ドキソルビシンは、ボーラス注射として７５ｍｇ／ｍ２で２１日サイクルの１日目に投与され得、ＴＨ−３０２は、各２１日サイクルの１日目と８日目にに投与され得る。
【０１２２】
以下のセクション（Ａ）〜（Ｅ）に、他の抗がん剤と併用してＴＨ−３０２を用いたがんの処置のさらなる論考を示す。実例としての投薬量およびスケジュールを以下に記載するが、がん（例えば、肺、前立腺、膵臓、結腸、および軟部組織肉腫）の処置では、ＴＨ−３０２と他の薬剤の投与の用量およびスケジュールには、本説明の別の個所に記載の用量およびスケジュールが包含され得ることは認識されよう。
【０１２３】
Ａ．ドセタキセル、ペメトレキセド、白金含有薬物、ドキソルビシン、またはゲムシタビンとの併用療法においてＴＨ−３０２を用いた肺がんの処置
本発明は、ＴＨ−３０２をペメトレキセド、ドセタキセル、ゲムシタビン、白金含有薬物、またはドキソルビシンと併用して投与することにより、組織学的に扁平上皮細胞のＮＳＣＬＣを有する被検体を処置するための方法を提供する。
【０１２４】
例えば実施例４および５（後述）で論考しているように、ＴＨ−３０２は、肺がん（例えば、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、および組織学的に扁平上皮細胞のＮＳＣＬＣ）を有する患者に他の抗がん剤と併用して投与され得る。
【０１２５】
臨床試験において、再発または抗療性のＮＳＣＬＣを有し、ＴＨ−３０２＋ペメトレキセドまたはＴＨ−３０２＋ドセタキセルの組合せで処置した１０例のヒト被検体において解析を行なった。８例の被検体に対してＲＥＣＩＳＴ腫瘍評価を行なった。８例の被検体のうち３例は一部応答を有し、一方、この同じ８例の被検体のうち４例は疾患安定状態を有した。セカンドラインＮＳＣＬＣの従来の応答率は、いくつかの大規模枢要試験では１０％未満である。この８例の被検体は、中央値２．５回の全身化学療法歴を有した。８例の被検体のうち２例は試験を継続した（例えば、第５サイクル〜第１６サイクルまで受けた）。一部応答を有した３例の被検体のうち２例は、進行がみられないため該試験の終了後、継続しなかった；一方は１０回のサイクルで終了し、他方は１６回のサイクルを受けた。
【０１２６】
再発性／抗療性のＮＳＣＬＣを有する２例の被検体を、ゲムシタビンとＴＨ−３０２で処置した。２例の被検体のうち一方はＲＥＣＩＳＴ一部応答を有し、試験進行を継続した（第５サイクルを受けた）。
【０１２７】
上記の２例の一部応答（一例はドセタキセルと併用および一例はゲムシタビンと併用）は、組織学的に扁平上皮細胞のＮＳＣＬＣを有する被検体で見られた。組織学的に扁平上皮細胞のＮＳＣＬＣは、化学療法に対して特に抗療性である。ペメトレキセドが承認されたＮＳＣＬＣにおける適応には、組織学的に扁平上皮細胞のＮＳＣＬＣを有する被検体は除外される。ＴＨ−３０２と併用してペメトレキセドで処置した組織学的に扁平上皮細胞のＮＳＣＬＣを有する１名の患者は試験進行を継続し、第５サイクルで疾患安定状態を有した。
【０１２８】
ｉ）ドセタキセル
本発明は、治療有効用量のＴＨ−３０２を治療有効用量のドセタキセルと併用して投与することを含む、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）と診断された患者の処置方法を提供する。実施例４（後述）において論考するように、ＴＨ−３０２とドセタキセルの投与により、ヒト患者において抗腫瘍活性が示された。実施例６（後述）に示すように、単回用量のＴＨ−３０２と単回用量のドセタキセルの投与により、Ｈ４６０異所性肺がんモデルにおいて腫瘍増殖が抑止された。また、一連の異所性肺がんモデル（一部ではＨ４６０細胞を使用し、一部ではＣａｌｕ−６細胞を使用）において、一連の用量のＴＨ−３０２とさまざまな化学療法剤の投与により、腫瘍増殖が抑止された。腫瘍増殖抑止は、ＴＨ−３０２または他の化学療法剤いずれか単独の場合よりも大きかった。
【０１２９】
治療有効用量のドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）は、医療専門家により、ＦＤＡおよび／または医学文献から入手可能な資料を参照することによって決定され得る。例示的な用量は、実例であって限定されないが、１時間の静脈内注入として投与される７５ｍｇ／ｍ２である。実例としての治療有効用量のＴＨ−３０２は上記のとおりである。医療専門家によって適切と判断される、および／またはＦＤＡによって承認された他の用量を使用してもよい。
【０１３０】
一部の実施形態では、ドセタキセルの投与の前にＴＨ−３０２の投与が行なわれ、ＴＨ−３０２の投与終了からドセタキセル投与の開始までの間隔は少なくとも３０分〜１時間、典型的には少なくとも２時間であり、いかなる事象においても２４時間を超えない。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２投与とドセタキセル投与の間の時間は１〜１０時間、２〜６時間または３〜５時間である。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２の投与終了からドセタキセル投与の開始までの間隔は約２時間である。
【０１３１】
ｉｉ）ペメトレキセド
また、本発明は、治療有効用量のＴＨ−３０２を、治療有効用量のペメトレキセドの投与と併用して投与することを含む、肺がん、他ＮＳＣＬＣと診断された患者の処置方法を提供する。実施例４（後述）において論考するように、ＴＨ−３０２とペメトレキセドの投与により、ヒト患者において抗腫瘍活性が示された。実施例６（後述）において論考するように、ＴＨ−３０２とペメトレキセドの投与により、ＮＳＣＬＣモデルにおいて腫瘍増殖が劇的に抑止された。
【０１３２】
治療有効用量のペメトレキセドは、医療専門家により、ＦＤＡおよび／または医学文献から入手可能な資料を参照することによって決定され得る。例示的な用量は、実例であって限定されないが、３週毎に１回１０分間にわたってＩＶ投与される５００ｍｇ／ｍ２である。実例としての治療有効用量のＴＨ−３０２は上記のとおりである。医療専門家によって適切と判断される、および／またはＦＤＡによって承認された他の用量を使用してもよい。
【０１３３】
一部の実施形態では、ペメトレキセドの投与の前にＴＨ−３０２の投与が行なわれ、ＴＨ−３０２の投与終了からペメトレキセド投与の開始までの間隔は、少なくとも１時間であり２４時間を超えない。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２投与とペメトレキセド投与の間の時間は１〜１０時間、２〜６時間または３〜５時間である。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２の投与終了からペメトレキセド投与の開始までの間隔は約２時間である。
【０１３４】
ｉｉｉ）白金含有薬物
また、本発明は、治療有効用量のＴＨ−３０２を、治療有効用量のプラチン（例えば、シスプラチンまたはカルボプラチンなど）の投与と併用して投与することを含む、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）と診断された患者の処置方法を提供する。実施例６（後述）において論考するように、ＴＨ−３０２とシスプラチンの投与により、２つの肺がんモデル（１つはＨ４６０細胞を使用、１つはＣａｌｕ−６細胞を使用）において腫瘍増殖が抑止された。実施例６（後述）において論考するように、ＴＨ−３０２とカルボプラチンの投与により、Ｈ４６０肺がんモデルにおいて腫瘍増殖が抑止された。
【０１３５】
治療有効用量のシスプラチンおよびカルボプラチンは、医療専門家により、ＦＤＡおよび／または医学文献から入手可能な資料を参照することによって決定され得る。シスプラチンの例示的な用量は、実例であって限定されないが、１００ｍｇ／ｍ２を４週毎に１回である。治療有効用量のカルボプラチンは医療専門家により、Ｃａｌｖｅｒｔ式（Ｃａｌｖｅｒｔら，１９８９，Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ７：１７４８−５６）を用いて決定され得る。実例としての治療有効用量のＴＨ−３０２は、実例として上記に記載している。医療専門家によって適切と判断される、および／またはＦＤＡによって承認された他の用量を使用してもよい。
【０１３６】
一部の実施形態では、白金含有薬物の投与の前にＴＨ−３０２の投与が行なわれ、ＴＨ−３０２の投与終了から白金含有薬物の投与の開始までの間隔は少なくとも３０分〜１時間、典型的には少なくとも２時間であり、いかなる事象においても２４時間を超えない。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２投与と白金含有薬物の投与の間の時間は１〜１０時間、２〜６時間または３〜５時間である。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２の投与終了から白金含有薬物の投与の開始までの間隔は約２時間である。
【０１３７】
ｉｖ）ドキソルビシン
また、本発明は、治療有効用量のＴＨ−３０２を、治療有効用量のドキソルビシンの投与と併用して投与することを含む、肺がんと診断された患者の処置方法を提供する。実施例５（後述）において論考するように、ＴＨ−３０２とドキソルビシンの投与により、ヒト患者において抗腫瘍活性が示された。実施例６（後述）において論考するように、ＴＨ−３０２とドキソルビシンの投与により、Ｃａｌｕ−６肺がんモデルにおいて腫瘍増殖が抑止された。
【０１３８】
治療有効用量のドキソルビシンは、医療専門家により、ＦＤＡおよび／または医学文献から入手可能な資料を参照することによって決定され得る。例示的な用量は、単独静脈内注射で２１〜２８日毎に施与される４０〜７５ｍｇ／ｍ２である。治療有効用量のＴＨ−３０２は上記のとおりである。医療専門家によって適切と判断される、および／またはＦＤＡによって承認された他の用量を使用してもよい。
【０１３９】
一部の実施形態では、ドキソルビシンの投与の前にＴＨ−３０２の投与が行なわれ、ＴＨ−３０２の投与終了からドキソルビシン投与の開始までの間隔は少なくとも３０分〜１時間、典型的には少なくとも２時間であり、いかなる事象においても２４時間を超えない。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２投与とドキソルビシン投与の間の時間は１〜１０時間、２〜６時間または３〜５時間である。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２の投与終了からドキソルビシン投与の開始までの間隔は約２時間である。
【０１４０】
ｖ．  ゲムシタビン
また、本発明は、治療有効用量のＴＨ−３０２を、治療有効用量のゲムシタビンの投与と併用して投与することを含む、肺がんと診断された患者の処置方法を提供する。実施例４（後述）において論考するように、ＴＨ−３０２とゲムシタビンの投与は、例えば膵臓がんを有する患者において有益な効果を有した。
【０１４１】
治療有効用量のゲムシタビンは、医療専門家により、ＦＤＡおよび／または医学文献から入手可能な資料を参照することによって決定され得る。例示的な用量は、２８日サイクルの１、８および１５日目に３０分間にわたってｉ．ｖ．施与される１０００ｍｇ／ｍ２である。治療有効用量のＴＨ−３０２は上記のとおりである。医療専門家によって適切と判断される、および／またはＦＤＡによって承認された他の用量を使用してもよい。
【０１４２】
一部の実施形態では、ドキソルビシンの投与の前にＴＨ−３０２の投与が行なわれ、ＴＨ−３０２の投与終了からゲムシタビン投与の開始までの間隔は少なくとも３０分〜１時間、典型的には少なくとも２時間であり、いかなる事象においても２４時間を超えない。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２投与とゲムシタビン投与の間の時間は１〜１０時間、２〜６時間または３〜５時間である。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２の投与終了からゲムシタビン投与の開始までの間隔は約２時間である。
【０１４３】
Ｂ．タキサンとの併用療法においてＴＨ−３０２を用いた前立腺がんの処置
本発明は、治療有効用量のＴＨ−３０２を、治療有効用量のタキサン（ドセタキセルまたはパクリタキセルなど）の投与と併用して投与することを含む、前立腺がんと診断された患者の処置方法を提供する。実施例６（後述）において論考するように、ＴＨ−３０２とドセタキセルまたはパクリタキセルの投与により、前立腺がんモデルにおいて腫瘍増殖が劇的に抑止された。
【０１４４】
治療有効用量のタキサンは、医療専門家により、ＦＤＡおよび／または医学文献から入手可能な資料を参照することによって決定され得る。実例であって限定されないが、例示的な用量は、ドセタキセルでは静脈内注入として２１日毎に１回施与される７５〜１００ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルでは静脈内注入として２１日毎に施与される１７５ｍｇ／ｍ２である。実例としての治療有効用量のＴＨ−３０２は上記のとおりである。医療専門家によって適切と判断される、および／またはＦＤＡによって承認された他の用量を使用してもよい。
【０１４５】
精巣摘出抵抗性前立腺がんを有する２例のヒト被検体を、ＴＨ−３０２＋ドセタキセルの組合せで処置した。両方の被検体に対してＲＥＣＩＳＴ腫瘍評価を行ない、どちらの被検体も疾患安定状態を有した。どちらの被検体も、ベースライン値から５０％より大きいＰＳＡの減少を有した。２例のうち１例は、腰椎棘が関与する重度の痛みを有し、これは、処置すると消散した。５回のサイクル後、２例の被検体のうち１例は、ＰＳＡの＞９０％減少（８６１ｎｇ／ｍｌから４５ｎｇ／ｍｌに減少）を有した；他方の被検体は、２８ｎｇ／ｍｌのベースラインＰＳＡから＞５０％のＰＳＡ減少を有した。
【０１４６】
一部の実施形態では、パクリタキセルまたはドセタキセルの投与の前にＴＨ−３０２の投与が行なわれ、ＴＨ−３０２の投与終了からパクリタキセルまたはドセタキセル投与の開始までの間隔は少なくとも３０分〜１時間、典型的には少なくとも２時間であり、いかなる事象においても２４時間を超えない。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２投与とパクリタキセルまたはドセタキセル投与の間の時間は１〜１０時間、２〜６時間または３〜５時間である。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２の投与終了からパクリタキセルまたはドセタキセル投与の開始までの間隔は約２時間である。
【０１４７】
Ｃ．  ゲムシタビンとの併用療法においてＴＨ−３０２を用いた膵臓がんの処置
本発明は、治療有効用量のＴＨ−３０２を、治療有効用量のゲムシタビンの投与と併用して投与することを含む、膵臓がんと診断された患者の処置方法を提供する。ＴＨ−３０２とゲムシタビンの投与により、ファーストライン膵臓がんを有する患者に対して便益がもたらされた（実施例４（後述）参照）。さらに、ＴＨ−３０２とゲムシタビンの投与により、膵臓がんモデルにおいて腫瘍増殖が劇的に抑止された（実施例６（後述）参照）。ゲムシタビンとの併用でのＴＨ−３０２の最大耐用量は確立していないが、少なくとも３４０ｍｇ／ｍ２であると予想される。この用量は、ファーストライン膵臓がんを有する被検体の処置に有効である。
【０１４８】
治療有効用量のゲムシタビンは、医療専門家により、ＦＤＡおよび／または医学文献から入手可能な資料を参照することによって決定され得る。例示的な用量は、実例であって限定されないが、１週間に１回３０分間にわたってＩＶ投与される１，０００ｍｇ／ｍ２である。実例としての治療有効用量のＴＨ−３０２は上記のとおりである。医療専門家によって適切と判断される、および／またはＦＤＡによって承認された他の用量を使用してもよい。
【０１４９】
一部の実施形態では、ゲムシタビンの投与の前にＴＨ−３０２の投与が行なわれ、ＴＨ−３０２の投与終了からゲムシタビン投与の開始までの間隔は少なくとも３０分〜１時間、典型的には少なくとも２時間であり、いかなる事象においても２４時間を超えない。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２投与とゲムシタビン投与の間の時間は１〜１０時間、２〜６時間または３〜５時間である。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２の投与終了からゲムシタビン投与の開始までの間隔は約２時間である。
【０１５０】
Ｄ．  ドキソルビシンとの併用療法においてＴＨ−３０２を用いた軟部組織肉腫の処置
本発明は、治療有効用量のＴＨ−３０２を、治療有効用量のドキソルビシンの投与と併用して投与することを含む、軟部組織肉腫と診断された患者の処置方法を提供する。ＴＨ−３０２とドキソルビシンの投与により、軟部組織肉腫を有する患者に対して便益がもたらされた（実施例５（後述）参照）。さらに、ＴＨ−３０２とドキソルビシンの投与により、肉腫モデルにおいて腫瘍増殖が抑止された（実施例６（後述）参照）。
【０１５１】
治療有効用量のドキソルビシンは、医療専門家により、ＦＤＡおよび／または医学文献から入手可能な資料を参照することによって決定され得る。例示的な用量は、実例であって限定されないが、単独静脈内注射で２１〜２８日毎に施与される４０〜６０ｍｇ／ｍ２である。実例としての治療有効用量のＴＨ−３０２は上記のとおりである。ドキソルビシンレジメンとの併用でのＴＨ−３０２の最大耐用量は確立していないが、被検体は、承認されたドキソルビシン用量７５ｍｇ／ｍ２と併用して少なくとも２４０ｍｇ／ｍ２のＴＨ−３０２用量で、本発明の方法に従って処置され得る。医療専門家によって適切と判断される、および／またはＦＤＡによって承認された他の用量を使用してもよい。
【０１５２】
一部の実施形態では、ドキソルビシン投与の前にＴＨ−３０２の投与が行なわれ、ＴＨ−３０２の投与終了からドキソルビシン投与の開始までの間隔は少なくとも３０分〜１時間、典型的には少なくとも２時間であり、いかなる事象においても２４時間を超えない。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２投与とドキソルビシン投与の間の時間は１〜１０時間、２〜６時間または３〜５時間である。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２の投与終了からドキソルビシン投与の開始までの間隔は約２時間である。
【０１５３】
Ｅ．  シスプラチン（ＣＤＤＰ）または５−フルオロウラシル（５ＦＵ）との併用療法においてＴＨ−３０２を用いた結腸がんの処置
本発明は、治療有効用量のＴＨ−３０２を、治療有効用量のシスプラチンの投与と併用して投与することを含む、結腸がんと診断された患者の処置方法を提供する。実施例６（後述）において論考するように、ＴＨ−３０２とシスプラチンの投与により、ＨＴ−２９結腸がんモデルにおいて腫瘍増殖が抑止された。
【０１５４】
一態様において、本発明は、治療有効用量のＴＨ−３０２を投与すること、および治療有効用量の５−フルオロウラシル（５ＦＵ）を投与することを含む、結腸がんと診断された患者を提供する。実施例６（後述）において論考するように、ＴＨ−３０２と５ＦＵの投与により、ＨＴ−２９結腸がんモデルにおいて腫瘍増殖が抑止された。
【０１５５】
治療有効用量のシスプラチンは、医療専門家により、ＦＤＡおよび／または医学文献から入手可能な資料を参照することによって決定され得る。例示的な用量は、実例であって限定されないが、１００ｍｇ／ｍ２を３〜４週間毎に１回である。
【０１５６】
治療有効用量の５ＦＵは、医療専門家により、ＦＤＡおよび／または医学文献から入手可能な資料を参照することによって決定され得る。例示的な用量は、実例であって限定されないが、毎日１５０ｍｇ／ｍ２である。
【０１５７】
実例としての治療有効用量のＴＨ−３０２は上記のとおりである。医療専門家によって適切と判断される、および／またはＦＤＡによって承認された他の用量を使用してもよい。
【０１５８】
一部の実施形態では、５ＦＵまたはＣＤＤＰの投与の前にＴＨ−３０２の投与が行なわれ、ＴＨ−３０２の投与終了から５ＦＵまたはＣＤＤＰの投与の開始までの間隔は少なくとも３０分〜１時間、典型的には少なくとも２時間であり、いかなる事象においても２４時間を超えない。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２投与と５ＦＵまたはＣＤＤＰの投与の間の時間は１〜１０時間、２〜６時間または３〜５時間である。一部の実施形態では、ＴＨ−３０２の投与終了から５ＦＵまたはＣＤＤＰの投与の開始までの間隔は約２時間である。
【０１５９】
Ｆ．式Ｉの他の化合物での併用療法
上記の併用療法はＴＨ−３０２に関して説明したが、本発明の方法は、式Ｉの他の化合物、例えば限定されないがＴＨ−２８１での併用療法も包含する。治療有効用量は、どの式Ｉの化合物が選択されるかに応じて異なり得るが、用量は、典型的には、約２００ｍｇ／ｍ２〜約７００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２〜約５５０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約６００ｍｇ／ｍ２、および約４５０ｍｇ／ｍ２〜約５５０ｍｇ／ｍ２の範囲の量である。本発明の種々の実施形態において、投与される用量は、約５６０ｍｇ／ｍ２、４８０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、または１２０ｍｇ／ｍ２である。他の実施形態では、投与される用量は、約７００ｍｇ／ｍ２〜約１２００ｍｇ／ｍ２または約８００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２の範囲の量である。
【実施例】
【０１６０】
実施例
以下の実施例は、例示を意図したものにすぎず、本発明の範囲を制限するものであると解釈されるべきでない。実施例１では本発明の製剤を説明する。実施例２ではＴＨ−３０２単独療法を説明する。実施例３では、別の抗がん剤を投与する前にＨＡＰを投与すること、および各投与間に遅れ期間を組み込むことの利点を示す。実施例４および５では、ヒト患者でのヒトのがんの処置におけるＴＨ−３０２併用療法の有効性を示す。ヒトでの治験において、患者に対する投与のため、凍結乾燥ＴＨ−３０２をＤ５Ｗに再懸濁させた。実施例６では、動物モデルでのヒトのがんの処置におけるＴＨ−３０２併用療法の有効性を示す。
【０１６１】
実施例１：ＴＨ−３０２の医薬製剤
この実施例では、ＴＨ−３０２の医薬製剤を説明するとともに、一部の製剤の利点を実証する実験結果を記載する。以下に記載するように、ＴＨ−３０２、エタノールおよびＴＷＥＥＮ  ８０を含む製剤で、他の製剤を超える利点、例えば、ＴＨ−３０２の溶解度が高くなること、溶液のさらなる濃縮が可能になること、保存に対して安定性がより高いこと、および濃縮製剤をＤ５Ｗまたは生理食塩水中で希釈したとき析出がないことが示された。
【０１６２】
実験は、以下のシステム（または同等物）：Ａｌｌｔｅｃｈ，Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８，５０×４．６，３μＭまたは５μｍ  ＨＰＬＣカラム、ＨＰ１０９０ポンプ、Ｄｉｏｄｅ−Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、およびＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎバージョンＡ．０８．０１データ収集システムを有するＨＰ  １０９０  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩにおいて行なった。以下の逆相ＨＰＬＣ条件を実験研究に使用した：カラム温度は室温とした；試料サーモスタットは無しとした；検出器の波長は３２５ｎｍ、２５４ｎｍとした；ポンプ構成は勾配型とした；流速は０．８ｍｌ／分とした；インジェクション容量は１０μＬとした；実行時間は１１分とした；針の洗浄はエチルアルコールで行なった；希釈剤およびブランクは水とした。勾配テーブルは以下のとおりとした。
【０１６３】
【表４】
0005765634.tif 000010
材料および試薬は：ＴＨ−３０２（ＳｙｎｇｅｎｅによりＧＭＰに基づいて調製）；無水２００標準Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号４５９８３６−２Ｌエチルアルコール；ＨＰＬＣ等級または同等のアセトニトリルおよび水；ベンジルアルコールＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号１０８００６−１００ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号１８５８８４−５００ｍｌ；ならびに２ｍｌ容バイアルＬａｂｆｉｌｅ  ＡＭＢ  Ｗｈｅａｔｏｎカタログ番号Ｗ２２４６８１とした。
【０１６４】
ＴＨ−３０２製剤を異なる条件に供し、一部分解をもたらした。試験溶液および標準品は、同じ条件下で個々に応力を与えた。評価対象の試験溶液は、後述する手順に従って調製した。
【０１６５】
以下の一連の比較製剤（１、２Ａおよび２Ｂ）を調製し、ＴＨ−３０２の安定性を、表示した溶媒の種々の組合せ（エタノール（ＥｔＯＨ）およびＤＭＡ／ＥｔＯＨ／ベンジルアルコール）を非イオン界面活性剤なしで用いて評価した。これらの製剤は、促進安定性条件において、種々の温度（４℃、２０℃および３７℃）で１５４日間まで試験した。
【０１６６】
製剤１は、以下のようにして調製した。ＥｔＯＨでＴＨ−３０２の５０ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。２．５ｇのＴＨ−３０２を計り取り、メスフラスコ（５０ｍｌ容）内に移した。４６ｍｌのＥｔＯＨを添加し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。固形物がすべて完全に消失したら、溶液を、エタノールの添加によって５０ｍｌまで希釈した。この溶液を２ｍｌ容バイアル内に移し、各バイアル中の溶液は１ｍｌとした。濃度は５０ｍｇ／ｍｌであった。バイアルを異なる温度（４℃（冷蔵庫）；２０℃（作業台）；３７℃（水浴））で、以下に示す種々の時間保存した。試料を２８、６５、１０６および１５４日目に採取し、ＬＣ解析した。５０μＬのアリコートを５０ｍｇ／ｍｌのＴＨ  ３０２溶液から採取し、メスフラスコ（５０ｍｌ容）に添加し、水で５０ｍｌ容量に希釈し、充分混合した。濃度は５０μｇ／ｍｌであった。
【０１６７】
この種々の温度および時間における製剤１の安定性を以下の表５〜７に示す。
【０１６８】
【表５】
0005765634.tif 000011
【０１６９】
【表６】
0005765634.tif 000012
【０１７０】
【表７】
0005765634.tif 000013
ＥｔＯＨ中３７℃で６５日間のＴＨ−３０２（５０ｍｇ／ｍｌ）およびＥｔＯＨ中４℃で１５４日間のＴＨ−３０２（５０ｍｇ／ｍｌ）のＨＰＬＣクロマトグラムで、エタノール中でのＴＨ−３０２（５０ｍｇ／ｍｌ）は４℃において安定であり、１５４日目まで分解を示さないことが示された。しかしながら、この製剤中でのＴＨ−３０２は、より高い温度、例えば３７℃で保存すると分解を示す。純エタノール中でのＴＨ−３０２は低温で比較的安定であるが、エタノール中でのＴＨ−３０２の最も高い溶解度は、高温ではあるが約８０ｍｇ／ｍｌである。
【０１７１】
下記の構造を有する分解生成物［（２−クロロエチル）（｛［（２−ブロモエチル）アミノ］［（２−ニトロ−３−メチルイミダゾル−４−イル）メトキシ］ホスホリル｝）アミン］（「モノクロロ不純物」）（２．４％）が試験開始時にみとめられたが、試験したいずれの安定性条件温度でも、経時的に著しく増加しなかった。
【０１７２】
【化６】
0005765634.tif 000014
製剤２Ａは、以下のようにして調製した。１．２ｇのＴＨ−３０２を計り取り、メスフラスコ（１０ｍｌ容）内のベンジルアルコール（６００ｍｇ）とＤＭＡ（１２００ｍｇ）の溶液中に移した。５分間攪拌すると、混合物は透明な溶液になった。この溶液を、エタノールの添加によって１０ｍｌまで希釈した。この溶液を２ｍｌ容バイアル内に移し、各バイアル中の溶液は０．２ｍｌとした。ＴＨ−３０２濃度は１２０ｍｇ／ｍｌであった。バイアルを異なる温度（４℃（冷蔵庫）；２０℃（作業台）；３７℃（水浴））で、以下に示す種々の時間保存した。
【０１７３】
４℃の製剤２Ａを室温（ＲＴ）まで昇温させ、この温度で３０分間維持した。３７℃の製剤２ＡをＲＴまで放冷し、この温度で３０分間維持した。異なる温度（４℃；２０℃；３７℃）で保存した各バイアルの１２０ｍｇ／ｍｌのＴＨ  ３０２溶液から２０μＬを、対応するメスフラスコ（５０ｍｌ容）内に移した。次いで、この溶液を水で５０ｍｌ容量に希釈し、充分混合した。ＴＨ−３０２の終濃度は４８μｇ／ｍｌであった。製剤２Ｂは、ＤＭＡの量を１０００ｍｇに減らしたこと以外は、溶液２Ａの調製の場合と同じ手順を用いて調製した。
【０１７４】
種々の温度および時間における製剤２Ａおよび２Ｂの安定性を、以下の表に示す。
【０１７５】
【表８】
0005765634.tif 000015
【０１７６】
【表９】
0005765634.tif 000016
【０１７７】
【表１０】
0005765634.tif 000017
【０１７８】
【表１１】
0005765634.tif 000018
【０１７９】
【表１２】
0005765634.tif 000019
【０１８０】
【表１３】
0005765634.tif 000020
試料のＨＰＬＣ解析により、ＴＨ−３０２は、ＤＭＡ／ＥｔＯＨ／ベンジルアルコール中（１２０ｍｇ／ｍｌ）、４℃および室温（ＲＴ）で少なくとも１０週間（６７日間）安定であることが示された。ＴＨ−３０２の結晶を４℃の試料において観察し、ＲＴまで３０分間昇温させると溶解した。ＴＨ−３０２を３７℃で４週間、ＤＭＡ／ＥｔＯＨ／ベンジルアルコール中でインキュベートすると、２種類の不純物（合計約３％）が観察された。一方の不純物（０．２５％）は、１０週間後にＲＴで観察された。他方の不純物はモノクロロ化合物であり、時間点ゼロで存在していたが、著しく増加しなかった。製剤２Ａと２Ｂに違いは観察されなかった。製剤１、２ａおよび２ｂの比較により、ＴＨ−３０２は、ＥｔＯＨ中とＤＭＡ／ＥｔＯＨ／ベンジルアルコール中で、同様の安定性を有することが示された。
【０１８１】
この試験では、非イオン界面活性剤なしのＰＥＧ  ４００中２００ｍｇ／ｍｌのＴＨ−３０２溶液（製剤３）の３７℃で４週間の安定性を評価した。製剤３は、ＰＥＧ−４００（１０ｍｌ）中に移した２ｇのＴＨ−３０２を用いて作製した。４０℃で１５分間攪拌すると、混合物は透明な溶液になった。この溶液を、２ｍｌ容バイアル内に移し、各バイアル中の溶液は０．２ｍｌとした。ＴＨ−３０２の濃度は２００ｍｇ／ｍｌであった。バイアルを異なる温度（２〜８℃（冷蔵庫、すなわち、４℃）；３７℃（水浴））で、以下に示す種々の時間保存した。このストック溶液をＲＴまで冷却させ、この温度で３０分間維持した。この２００ｍｇ／ｍｌのＴＨ  ３０２溶液の２０μＬをメスフラスコ（５０ｍｌ容）内に移した。次いで、この溶液を水で５０ｍｌ容量に希釈し、充分混合した。ＴＨ−３０２の終濃度は８０μｇ／ｍｌであった。１９ｍｌの水をこの溶液に１００ｍｌ容バイアル内で注入すると、暗褐色の透明な溶液が得られた。得られた溶液の５０μＬをメスフラスコ（５ｍｌ容）内に移し、水で５ｍｌまで希釈した。ＴＨ−３０２の終濃度は５０μｇ／ｍｌであった。ＨＰＬＣ解析により、製剤３は、製剤１、２Ａおよび２Ｂよりも安定性が低いことが示された。この製剤中でのＴＨ−３０２の濃度は室温で１ヶ月間にわたって減少し、これは、この製剤ではＴＨ−３０２が溶液状態で維持されなかった（すなわち、析出が生じた）ことを示す。
【０１８２】
非イオン界面活性剤なしの凍結乾燥ＴＨ−３０２の水性溶液である製剤４で、別の比較を行なった。以下の手順を用いて製剤４を調製した。１９ｍｌの水をＴＨ−３０２に１００ｍｌ容バイアル内で注入すると、暗褐色の透明な溶液が得られた。得られた溶液の５０μＬをメスフラスコ（５ｍｌ容）内に移し、水で５ｍｌまで希釈した。ＴＨ−３０２の終濃度は５０μｇ／ｍｌであった。ヒト臨床試験で使用されたＴＨ−３０２製剤の一例は、−２０℃で保存され、患者への投与直前に再構成される凍結乾燥粉剤（再構成凍結乾燥生成物）である。
【０１８３】
ＨＰＬＣ解析を使用し、２８日後の３７℃での製剤１〜４の相対安定性を解析した。結果を以下の表に示す。
【０１８４】
【表１４】
0005765634.tif 000021
３７℃で２８日目の安定性データに基づき、ＴＨ−３０２は、種々の製剤において、以下の順：エタノール＞エタノール／ベンジルアルコール／ＤＭＡ＞ＰＥＧ−４００＞＞再構成凍結乾燥生成物で安定性を有する。
【０１８５】
純ＤＭＡ中のＴＨ−３０２の製剤は、薬物溶液を生理食塩水またはＤ５Ｗ中で再構成した場合、問題があることが示された。ＴＨ−３０２／ＤＭＡ溶液を、生理食塩水またはＤ５Ｗバッグ中で５ｍｇ／ｍｌの終濃度で再構成した場合、ＴＨ−３０２が析出した。
【０１８６】
ＤＭＡ／ＰＥＧ−４００中のＴＨ−３０２の製剤は、薬物溶液を生理食塩水またはＤ５Ｗ中で再構成した場合、問題があることが示された。ＴＨ−３０２／ＤＭＡ／ＰＥＧ−４００溶液を、生理食塩水またはＤ５Ｗバッグ中で５ｍｇ／ｍｌの終濃度で再構成した場合、ＴＨ−３０２が析出した。
【０１８７】
生理食塩水中で再構成後の製剤７Ａ〜Ｌ（ＴＨ−３０２は、ＥｔＯＨ／ＤＭＡ／ＴＷＥＥＮ  ８０またはＥｔＯＨ／ＤＭＡ中）の比較試験を、以下のようにして行なった。まず、以下のビヒクルを調製した。
【０１８８】
ビヒクルＡは、以下のようにして調製した：２０ｍｌ容バイアル内に、ＥｔＯＨ（４ｍｌ）、ＤＭＡ（０．７５ｍｌ）およびＴＷＥＥＮ  ８０（０．２５ｍｌ）の混合物を添加した。次いで、混合物を、５分間攪拌することにより充分混合した。
【０１８９】
ビヒクルＢは、以下のようにして調製した：２０ｍｌ容バイアル内に、ＥｔＯＨ（３．７５ｍｌ）、ＤＭＡ（１．０ｍｌ）およびＴＷＥＥＮ  ８０（０．２５ｍｌ）の混合物を添加した。次いで、混合物を、５分間攪拌することにより充分混合した。
【０１９０】
ビヒクルＣは、以下のようにして調製した：２０ｍｌ容バイアル内に、ＥｔＯＨ（３．５ｍｌ）、ＤＭＡ（１．２５ｍｌ）およびＴＷＥＥＮ  ８０（０．２５ｍｌ）の混合物を添加した。次いで、混合物を、５分間攪拌することにより充分混合した。
【０１９１】
ビヒクルＤは、以下のようにして調製した：２０ｍｌ容バイアル内に、ＥｔＯＨ（４．２５ｍｌ）、ＤＭＡ（０．２５ｍｌ）の混合物を添加した。次いで、混合物を、５分間攪拌することにより充分混合した。
【０１９２】
以下のＴＨ−３０２ストック溶液を、上記のビヒクルから調製した。
【０１９３】
１００ｍｇ／ｍｌ溶液は、以下のとおりに調製した：５０ｍｇのＴＨ−３０２を０．５ｍｌのビヒクルＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ中に、対応する２ｍｌ容バイアル内で溶解させた。各バイアル内の混合物を５分間攪拌すると、すべてのビヒクルで透明な溶液が得られた。
【０１９４】
１５０ｍｇ／ｍｌ溶液は、以下のとおりに調製した：７５ｍｇのＴＨ−３０２を０．５ｍｌのビヒクルＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ中に、対応する２ｍｌ容バイアル内で溶解させた。各バイアル内の混合物を５分間攪拌すると、すべてのビヒクルで透明な溶液が得られた。
【０１９５】
２００ｍｇ／ｍｌ溶液は、以下のとおりに調製した：１００ｍｇのＴＨ−３０２を０．５ｍｌのビヒクルＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ中に、対応する２ｍｌ容バイアル内で溶解させた。各バイアル内の混合物を１０分間攪拌すると、すべてのビヒクルで透明な溶液が得られた。
【０１９６】
−２０℃で保存したＴＨ−３０２の種々の製剤の安定性を解析した。上記の方法によって調製した各溶液の０．１ｍｌを、対応する２ｍｌ容バイアル内に移し、−２０℃で２４時間溶液を保存し、溶液からのＴＨ−３０２の析出を、いくつかのビヒクルで観察した。ＴＨ−３０２析出のあったバイアルを室温にし、室温で３０分間放置して、ＴＨ−３０２が、この条件下で溶液中に再溶解し得るかどうかを調べた。結果を以下の表に示す。
【０１９７】
【表１５】
0005765634.tif 000022
各ビヒクルの１５０ｍｇ／ｍｌ溶液を選択し、生理食塩水中での再構成を試験した。０．１ｍｌの溶液を３ｍｌの生理食塩水中に、対応する２０ｍｌ容フラスコ内で再溶解させた。溶液を完全に混合した後、ＴＨ−３０２の析出をいくつかの試験で観察した。試験は４回繰り返した。析出は、ビヒクルＡ、ＢおよびＣ（ＴＷＥＥＮ  ８０を含む）では観察されなかったが、ビヒクルＤ（ＴＷＥＥＮ  ８０を含まない）では、４回の試験のうち１回で観察された。製剤化されたＴＨ−３０２溶液の生理食塩水中５ｍｇ／ｍｌでの再構成により、ＴＷＥＥＮ  ８０の添加によりＴＨ−３０２の析出が抑制されることが示された。また、高濃度のＴＨ−３０２では、エタノール／ＤＭＡはエタノールまたはＰＥＧ−４００よりも良好な溶媒であった。
【０１９８】
生理食塩水中での溶液の再構成後の製剤８Ａ〜Ｆ（ＴＨ−３０２は、ＥｔＯＨ／ＤＭＡ／ＴＷＥＥＮ  ８０中）の比較試験を行なった。−２０℃および２〜８℃での各ＴＨ−３０２溶液の安定性を試験した。各製剤の３つのバイアルを２〜８℃で暗所にて保存し、溶液の安定性を試験した。解析は、０、７、１８および３１日目に行なった。ＴＨ−３０２は、２〜８℃で３１日間にわたって、６種類の製剤のいずれからも析出しなかった。溶液を−２０℃で保存した場合は、半数の製剤で、２４時間でＴＨ−３０２結晶が得られたが、結晶は、溶液を室温まで昇温させると１時間未満で再溶解した。結果を以下の表にまとめる（７日目に測定）。
【０１９９】
【表１６】
0005765634.tif 000023
また、異なる製剤中ＴＨ−３０２の化学安定性も、異なる温度で試験した。結果を以下の表にまとめる。
【０２００】
【表１７】
0005765634.tif 000024
【０２０１】
【表１８】
0005765634.tif 000025
上記のデータは、６種類の製剤中でのＴＨ−３０２が、溶液を２５℃で保存した場合、再構成凍結乾燥薬物生成物製剤（ＤＰ；Ｄ５Ｗ中で再構成した凍結乾燥ＴＨ−３０２）中よりも有意に安定であることを示す。６種類の製剤の３つでは、同様の条件下でのＤＰ製剤中のＴＨ−３０２（１８％を超える分解が示された）と比較した場合、３１日間でわずかに最小限のＴＨ−３０２の分解が示された。上記のデータが示すように、ＴＷＥＥＮ  ８０の使用により、より濃縮されたＴＨ−３０２の製剤が可能になり、ＴＨ−３０２が、同様の濃度で、他の製剤よりも良好に安定化されることが示された。
【０２０２】
したがって、エタノールとＴＷＥＥＮ  ８０の組合せ、またはエタノール、ＴＷＥＥＮ  ８０、およびＤＭＡは、ＴＨ−３０２の優れた製剤である。ＴＨ−３０２は、このような製剤（３００ｍｇ／ｍｌまで）（ＤＭＡ／エタノール／ＴＷＥＥＮ  ８０の比率に応じて）中で、良好な溶解度を有する。ビヒクル中のＤＭＡの濃度を増大させると液状製剤中でのＴＨ−３０２の溶解度が向上するが、製剤中でのＴＨ−３０２の化学安定性に影響し得る。薬物溶液を生理食塩水またはＤ５Ｗ中で再構成した場合、ＴＷＥＥＮ  ８０によりＴＨ−３０２析出が抑制された。この結果に基づき、非イオン界面活性剤、エタノールおよび任意選択でＤＭＡの組合せにより、長期保存のための適当な安定性を有するＴＨ−３０２の濃縮型製剤が得られる。
【０２０３】
実施例２：ＴＨ−３０２単独療法を用いたヒト患者における肺がんおよび黒色腫の処置
ＴＨ−３０２でのフェーズ１臨床試験を行なった。開始用量は、４週間サイクルのうちの３週間に週１回で３０〜６０分間にわたって投与される７．５ｍｇ／ｍ２ＩＶとした。変形型の促進用量設定設計を使用した。６７０ｍｇ／ｍ２で投与した５名の患者のうち２名は、用量制限毒性（ＤＬＴ）：単純疱疹肛門周囲／直腸潰瘍および粘膜炎による脱水症を示した。６名の患者を５７５ｍｇ／ｍ２の中間用量に登録し、６名の患者のうち５名がこの用量でＤＬＴを示さなかったため、この用量を、この投与スケジュールのＭＴＤとして確立した。
【０２０４】
最低用量であっても抗がん活性の徴候がみられ、１名のＮＳＣＬＣ患者は、疾患安定状態（ＳＤ）を７．３ヶ月間示した。２名の患者（１名はＳＣＬＣを有し、４８０ｍｇ／ｍ２で処置、別の１名は黒色腫を有し、６７０ｍｇ／ｍ２で処置）は、非確認の一部応答を有し（以下により詳細に記載する）；１６名の患者は疾患安定状態を有した。
【０２０５】
粘膜毒性は用量制限性であり、皮膚および粘膜毒性は２４０ｍｇ／ｍ２より高い用量に共通していたが、これは可逆的であった。本発明の一実施形態において、ＴＨ−３０２は、皮膚および／または粘膜毒性を予防または改善する薬剤とともに共投与される。最も一般的なＴＨ−３０２関連有害事象（ＡＥ）は、悪心、皮膚毒性、嘔吐および疲労感であった。血液系の毒性は軽度で限定的であった。
【０２０６】
肺がんの処置
この試験では、肝臓に転移した肺がん（抗療性の小細胞肺がん）に苦しむ３９歳の男性を、以下のようにして処置した。凍結乾燥ＴＨ−３０２をＤ５Ｗで希釈し、患者に４８０ｍｇ／ｍ２の量で、以下の４週間投与サイクルに従って投与した：ＴＨ−３０２を、毎週１回で３週間（１、８および１５日目）投与し、続いて１週間ＴＨ−３０２投与なしとした。患者には、２回のサイクル（すなわち６回用量）のＴＨ−３０２を投与し、肺および肝臓のがんを、コンピュータ連動断層撮影（すなわちＣＴ）スキャンによって評価した。ＣＴスキャンにより、肺および肝臓のがんは、面積が５０％より多く減少したこと（標的病変の最長直径［ＳＬＤ］の和の４４％の減少）が示された。ＬＤＨは７２％減少し、肝機能試験では正常であった。また、第２サイクルの腫瘍評価では、外科的介入および２２日遅れの第３サイクルの投与が必要とされる大きな蓄膿が示された。第２サイクルスキャンの１ヶ月後のＣＴスキャンでの確認により、進行性の疾患が示された。
【０２０７】
この試験の肺がんを有する他の３名の患者（ＮＳＣＬＣを有する１名およびＳＣＬＣを有する２名）は、ＴＨ−３０２単独療法に応答し、疾患安定状態であった。
【０２０８】
この結果は、本発明の方法が、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）の処置に有効であることを示す。
【０２０９】
黒色腫の処置
この試験では、本発明の方法が黒色腫の処置にも有用であることが示された。肝臓と肺に転移した原発性黒色腫（皮膚がん）に苦しむ７４歳の男性患者を以下のようにして処置した。ＴＨ−３０２を患者に、６７０ｍｇ／ｍ２の量で、４週間（２８日）投与サイクルを用いて投与した：ＴＨ−３０２を毎週１回で３週間、１、８および１５日目に投与し、続いて１週間ＴＨ−３０２投与なしとした。患者には、２回のサイクルのＴＨ−３０２を投与し、ＣＴスキャンによって評価した。ＣＴスキャンにより、肺および肝臓のがんは、面積が５０％より多く減少したこと（標的病変のＳＬＤの５３％の減少）が示された。
【０２１０】
試験における登録を、転移性黒色腫を有する患者のＭＴＤに拡大した。ＴＨ−３０２は、２８日サイクルの１、８および１５日目に３０〜６０分間にわたって静脈内投与した。適格患者は、ＥＣＯＧ≦１、ＲＥＣＩＳＴによる少なくとも１つの標的病変、ならびに許容され得る血液系、肝臓および腎機能を有する患者とした。症候性脳転移を有する患者は、処置歴がなければ除外し、少なくとも３ヶ月間、充分に管理した。９名の転移性黒色腫を有する患者を、この試験で処置した。中央値年齢は７０歳であり（２３歳〜７８歳の範囲）、女性は５名、男性は４名で、ＥＣＯＧは、４名の患者で１、５名の患者で１であった。４名の患者は、高値のベースラインＬＤＨを有した。転移部位には、７名の患者の肝臓および６名の患者の肺を含めた。患者はすべて、少なくとも１回、以前に全身化学療法レジメンを受けたことがあった。２例の重篤な有害事象、発作および腹水が報告された；いずれも、試験薬物に関連するとみなされなかった。皮膚の有害事象が８名の患者で報告され、粘膜の有害事象が４名の患者で報告され、グレード３の事象が１例含まれた。骨髄抑制は有意ではなく、１例のグレード３／４の好中球減少症および貧血の事象があり、グレード３／４の血小板減少症の事象はなかった。８名の患者にＲＥＣＩＳＴ腫瘍評価を行なった。８名のうち３名（３７％）の患者は、ＲＥＣＩＳＴ一部応答（１名は確認済、１名は非確認、１名は非確認で試験を継続）を有し、８名のうち３名（３８％）の患者は、治療の２ヶ月後、継続して疾患安定状態を有し、８名のうち２名（２５％）の患者は進行性の疾患を有した。
【０２１１】
実施例３：併用療法におけるＨＡＰおよび非ＨＡＰ化学療法剤の投与スケジュールの有効性
本明細書において示すように（以下の実施例４および５も参照）、ＨＡＰ抗がん剤と非ＨＡＰ抗がん剤でのがんの併用療法により、副作用が低減されたより有効な処置がもたらされる。これを示すため、異所性モデルをヌードマウスにおいて使用した。抗腫瘍活性は、腫瘍増殖遅滞（ＴＧＤ）および腫瘍増殖抑止（ＴＧＩ）によって評価した。体重の変化、組織変化の肉眼および顕微鏡による評価、ならびに血液学的アッセイにより毒性評価を行なった。このモデルでの試験は、一般的に以下のようにして行なった。１×１０６（Ｈ４６０ヒト非小細胞肺がんもしくはＨＴ１０８０ヒト線維肉腫細胞）または３×１０６（ＰＣ−３ヒト前立腺がん細胞）を右側腹部の皮下腔内に移植し、異所性異種移植片モデルを得た。腫瘍が一定の大きさ（１００〜１５０ｍｍ３）に達したとき、無作為化および投薬を開始した。実験ではすべてＡＰＩグレードのＴＨ−３０２を使用し、一方、ドセタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセドおよびドキソルビシンは、市販品供給元から購入した。
【０２１２】
試験の１つでは、Ｈ４６０腫瘍増殖（ＮＳＣＬＣ）モデルにおける異なるＴＨ−３０２／ドセタキセル投与レジメンの効果を調べた。Ｈ４６０細胞は、３０％Ｍａｔｒｉｇｅｌおよび７０％ＲＰＭＩ１６４０中で調製した。マウスをイソフルランで麻酔し、１×１０６細胞（２００μｌ中）を該側腹部の位置の皮下に移植した。本発明者らは、同様のサイズの腫瘍（約１００ｍｍ３）を有する１１０匹のマウスを試験に選択した。同様の腫瘍サイズを有するマウスを、異なる群に無作為に割り当てた。処置は、記載している場合を除き、１日目（腫瘍移植の７日後）に開始した。ＴＨ−３０２は、１５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ＩＰ）投与し、ドセタキセルは、１０ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）投与した。動物を毎日観察し、腫瘍の測定値および体重を週２回記録した。ビヒクル処置腫瘍と比較した薬物処置腫瘍の５００ｍｍ３および１０００ｍｍ３に達するまでの腫瘍増殖遅滞（ＴＧＤ）、ならびに腫瘍増殖抑止（ＴＧＩ）（１−Ｔ／Ｃ）（式中、Ｔ／Ｃ＝（Ｔｎ−Ｔｉ）／（Ｃｎ−Ｃｉ）、式中、Ｔｎは、ｎ日目の処置群の腫瘍体積であり、Ｔｉは、処置群の初期腫瘍体積であり、Ｃｎは、ｎ日目のビヒクル対照群の腫瘍体積であり、Ｃｉは、ビヒクル対照群の初期腫瘍体積であり、ｎ日目は、対照群の動物がまだすべて生存していた最後の測定のときである）を表１９に示す。異なる用量シーケンスでは異なる抗腫瘍効果が観察された。結果により、一般的に、ドセタキセルの前にＴＨ−３０２を投与すると卓越した抗腫瘍応答がもたらされることが示され、該化学療法剤の４時間前のＴＨ−３０２の投与は、試験したその他の時間間隔（例えば、２４もしくは４８時間前、または同時）よりも良好であった。
【０２１３】
移植した細胞をＰＣ−３ヒト前立腺がん細胞とし、３×１０６細胞を移植し、腫瘍が約１５０ｍｍ３に達したときにマウスを別々の群に無作為化したこと以外は実質的に上記のようにして行なった試験において、ＴＨ−３０２を最初に提供すると最も良好な結果であった。非ＨＡＰ薬物（ドセタキセル）をＨＡＰ薬物（ＴＨ−３０２）の投与終了の４時間後に投与すると、最も良好な処置有効性が示された。２、４および２４時間遅れ試験の結果を、以下の表１９に含める。
【０２１４】
移植した細胞をＨ４６０  ＮＳＣＬＣ細胞とし、１×１０６細胞を移植し、腫瘍が約１００ｍｍ３に達したときにマウスを別々の群に無作為化し、使用した化学療法剤を、１５０ｍｇ／ｋｇの用量で週１回（Ｑ７Ｄ）で２週間ＩＰ投与するペメトレキセドとし、ＴＨ−３０２は、週１回（Ｑ７Ｄ）で２週間ＩＰ投与する１００ｍｇ／ｋｇで投与したこと以外は実質的に上記のようにして行なった試験において。非ＨＡＰ薬物（ペメトレキセド）をＨＡＰ薬物（ＴＨ−３０２）の投与の２時後に投与すると、同時投与、または４、８もしくは２４時間遅れを用いた場合と比較して、最も良好な処置有効性が示された。試験の結果を表１９に含める。
【０２１５】
移植した細胞をＨＴ１０８０ヒト線維肉腫細胞とし、１×１０６細胞を移植し、腫瘍が約１００ｍｍ３に達したときにマウスを別々の群に無作為化し、使用した化学療法剤を、１回ＩＶ投与される４ｍｇ／ｋの用量のドキソルビシンとし、ＴＨ−３０２を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１回投与したこと以外は実質的に上記のようにして行なった試験において。非ＨＡＰ薬物（ドキソルビシン）薬物をＨＡＰ薬物（ＴＨ−３０２）の投与の２時間後または４時間後に投与すると、同時投与、または８もしくは２４時間遅れを用いた場合、またはドキソルビシンを２時間遅れのＨＡＰ薬物より前に投与した場合と比較して、最も良好な処置有効性が示された。試験の結果を以下の表に含める。
【０２１６】
ＨＡＰ抗がん剤と非ＨＡＰ抗がん剤を同時に投与すると、最大の毒性が示された。例えば、同時存在的（ｃｏ−ｉｎｃｉｄｅｎｔ）なＴＨ−３０２と化学療法剤のの投与では、多くの場合、その他のスケジュールと比べて最も重度の体重（ＢＷ）減少が示された。これは、ＴＨ−３０２とドセタキセルを投与したＰＣ−３（前立腺がん腫）モデル、およびＴＨ−３０２とシスプラチンを投与したＰＣ−３前立腺がんモデルでも観察された。
【０２１７】
移植した細胞をＰＣ−３ヒト前立腺がん細胞とし、５×１０６細胞を移植し、腫瘍が約１００ｍｍ３に達したときにマウスを別々の群に無作為化し、使用した化学療法剤を、週１回で２週間（Ｑ７Ｄ×２）ＩＶ投与される６ｍｇ／ｋの用量のシスプラチンとし、ＴＨ−３０２を５０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日１回で５日間、２週間の１週間投与し、その日は両方の薬剤を投与し、ＴＨ−３０２をシスプラチンの２時間前、同時または２時間後に投与したこと以外は実質的に上記のようにして行なった試験において。非ＨＡＰ薬物（シスプラチン）薬物をＨＡＰ薬物（ＴＨ−３０２）の投与の２時後に投与すると、同時発生的投与、またはシスプラチンをＨＡＰ薬物の２時間前に投与した場合と比較して、最も良好な処置有効性が示された。ＰＣ−３前立腺がんモデルにおいて、ＴＨ−３０２をドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）と同時発生的に投与すると、このマウスで毒性副作用が示され、この投与スケジュールで試験した１０匹のマウスのうち６匹は、＞２０％の体重減少のため死亡した。
【０２１８】
本発明の方法による併用処置により、どのようにして毒性の低減がもたらされるかを、特に血球計数の抑制に関して示すための別の試験を行なった。この試験では、ＴＨ−３０２をＣＤ１マウスに投与し、次いでゲムシタビンを、ＴＨ−３０２の投与終了の０、２、４、８、１６または２４時間後に投与した。併用投与の安全性は、ＴＨ−３０２の投与の２日間後、血球計数（白血球またはＷＢＣ、好中球、リンパ球、単球、赤血球またはＲＢＣ、およびヘモグロビンまたはＨｂ）に対するその効果によって測定した（血球計数が多いほど、薬物の併用投与は安全である）。どちらの薬物も腹腔内投与した；ＴＨ−３０２は７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、ゲムシタビンは３００ｍｇ／ｋｇで投与した。結果により、ＴＨ−３０２とゲムシタビンの非同時発生的投与は、例えば、ゲムシタビンをＴＨ−３０２の投与の２時間後または４時間後に投与した場合、一緒に投与するよりも毒性が低いことが示された。
【０２１９】
要約すると、この実験では、（ｉ）最大の抗腫瘍有効性は、ＨＡＰ抗がん剤を最初に投与し、ＨＡＰの投与と非ＨＡＰ抗がん剤の投与の間にいくらかの遅れがあるレジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔ）によって観察されること；および（ｉｉ）ＨＡＰ抗がん剤と非ＨＡＰ抗がん剤を同時に投与すると最大の毒性が示されることが示された。
【０２２０】
【表１９−１】
0005765634.tif 000026
【０２２１】
【表１９−２】
0005765634.tif 000027
実施例４：ＴＨ−３０２とゲムシタビン、ドセタキセル、またはペメトレキセドとの併用療法
この実施例は、がんの処置のためのＴＨ−３０２と併用したＴＨ−３０２以外の抗がん剤の非同時発生的投与を示す。ゲムシタビン、ドセタキセルまたはペメトレキセドと併用して投与したときのＴＨ−３０２の有効性を示すため、およびその安全性を調べるため、フェーズ１／２、３選択肢の多施設用量段階的増大試験を、従来の用量段階的増大設計を用いて行なった。ＴＨ−３０２の初期用量を２４０ｍｇ／ｍ２とした。ＴＨ−３０２は、静脈内（ＩＶ）注入によって、３０分間にわたって２８日（４週間）サイクルの１、８および１５日目（選択肢Ａ）、または２１日（３週間）サイクルの１日目と８日目（選択肢ＢとＣ）に、以下に記載するようにして投与した。ゲムシタビン、ドセタキセルまたはペメトレキセドは、ＴＨ−３０２注入を終了してから２時間後に投与した。ゲムシタビン、ドセタキセルまたはペメトレキセドの開始用量は、そのそれぞれの製品ラベル表示に示された承認用量に従って固定したままにした。これらの薬物の処置レジメン、用量、スケジュールおよびサイクル長さは、以下のとおりとした。
【０２２２】
処置選択肢Ａ：ゲムシタビンを、１，０００ｍｇ／ｍ２  ＩＶで、３０分間にわたって各２８日サイクルの１、８および１５日目にＩＶ投与した。ＴＨ−３０２は、各２８日サイクルの１、８および１５日目に上記のようにして投与した。
【０２２３】
処置選択肢Ｂ：ドセタキセルを、７５ｍｇ／ｍ２で、６０分間にわたって各２１日サイクルの１日目にＩＶ投与した。ＴＨ−３０２は、各２１日サイクルの１日目と８日目にに上記のようにして投与した。
【０２２４】
処置選択肢Ｃ：ペメトレキセドを、５００ｍｇ／ｍ２で、１０分間にわたって各２１日サイクルの１日目にＩＶ投与した。ＴＨ−３０２は、各２１日サイクルの１日目と８日目に上記のようにして投与した。
【０２２５】
Ａ．  試験薬物曝露および用量制限毒性の測定
２４０ｍｇ／ｍ２の用量で開始し、次いで、用量の段階的増大を先の用量レベルから４０％増大で継続した；しかしながら、処置の転帰に基づいて２０〜４０％の低用量増大も適用可能であった。ＴＨ−３０２用量は、３〜６名の患者コホートにおいて段階的に増大した。被検体に用量制限毒性（ＤＬＴ）が起こった場合、３名のさらなる患者をその用量レベルに登録し、そのコホートを合計６名の患者にした。さらなるＤＬＴが観察されなかった場合は、用量の段階的増大を再開した。しかしながら、コホートの６名の患者のうち２名以上にＤＬＴが起こった場合、その用量を、最大耐用量（ＭＴＤ）を超えるとみなした。次いで、６名の患者を処置し、ＤＬＴが起こった被検体が１名未満であった次に低い用量レベルをＭＴＤと規定した。使用したＴＨ−３０２の最大用量は、単独薬剤（ＴＨ−３０２単独療法）ＭＴＤまたはＭＴＤに達しなかった場合は、その試験で試験した最高用量とした。
【０２２６】
ＣＴスキャンを２サイクル毎に行なった。この試験の目的は、ＴＨ−３０２のＭＴＤおよびＤＬＴを測定すること、ならびに進行型充実性腫瘍において、ゲムシタビン（Ｇ）、ドセタキセル（Ｄ）、またはペメトレキセド（Ｐ）と併用したＴＨ−３０２の安全性、薬物動態（ＰＫ）および予備的有効性を評価することであった。７２名の患者が登録されており、用量の段階的増大のまとめに含められるように充分追跡されている。５０名の患者を登録して充分な腫瘍評価の追跡を行なった。患者を米国の７つの施設で、２００８年８月から２００９年８月まで登録し、試験薬物を受けた。試験薬物の曝露およびＤＬＴを以下にまとめる。
【０２２７】
【表２０】
0005765634.tif 000028
【０２２８】
【表２１】
0005765634.tif 000029
【０２２９】
【表２２】
0005765634.tif 000030
これまでの結果は、ＴＨ−３０２が、全用量のゲムシタビン、ドセタキセルまたはペメトレキセドと併用して安全に投与され得るが、これらの薬剤の血液系の毒性を上昇させることがあり得ることを示す。
【０２３０】
ＴＨ−３０２＋ゲムシタビンのＭＴＤは、３４０〜４００ｍｇ／ｍ２であると予想され；ＴＨ−３０２＋ドセタキセルのＭＴＤは３４０ｍｇ／ｍ２であり、ＴＨ−３０２＋ペメトレキセドのＭＴＤは４８０ｍｇ／ｍ２である。主な用量制限毒性は血液系のものであった。血液系の毒性に対するＴＨ−３０２の寄与は、ＴＨ−３０２を骨髄抑制性の化学療法と併用すると、調べるのが困難であるが、血液系の毒性は、単独薬剤での化学療法で予測され得るものより大きいことは、ゲムシタビン選択肢およびペメトレキセド選択肢において明白である。皮膚および粘膜の毒性は２４０ｍｇ／ｍ２より上の用量で共通している。その機構は不明であるが、通常低酸素性である上皮領域でのＴＨ−３０２の活性化によるものであり得る。標準的な化学療法剤に対するＴＨ−３０２の添加では他の身体系における毒性を促進させないようである。応答率は、単独薬剤での化学療法で予測され得るものより高いことは明白である。
【０２３１】
Ｂ．抗腫瘍活性
抗腫瘍活性は、大部分の患者で観察された。膵臓がん、ＮＳＣＬＣおよび移行上皮がんにおける多重応答が報告された（上記の発明の詳細な説明の表２および３参照）。
【０２３２】
これまで、４５名の患者を応答について評価した。このうち、１２名の患者（２７％）は、ＲＥＣＩＳＴ基準の一部応答（ＰＲ）を有し、２２名の患者（４９％）は疾患安定状態（ＳＤ）に達し、１１名の患者（２４％）は進行性の疾患を有した。一部応答には、確認済の一部応答と非確認の一部応答の両方を含めた。確認済の一部応答では、一部応答は、少なくとも２８日後の次の応答評価まで維持され、非確認の一部応答では、一部応答は、評価で１回報告されたが、次の応答評価では維持されなかった。
【０２３３】
ｉ）ゲムシタビン選択肢
ＴＨ−３０２＋ゲムシタビン選択肢では、ＴＨ−３０２を、３０〜６０分間、２８日サイクルの１、８および１５日目に静脈内投与した。ゲムシタビンは、２８日サイクルの１、８および１５日目に、その添付文書に従って投与する。ＴＨ−３０２の最大耐用量（ＭＴＤ）は、同時に３４０ｍｇ／ｍ２に拡大した用量コホートでは確立されていない。２例の用量制限毒性が２つの高ＴＨ−３０２用量レベルの各々で報告された。１５名の患者に腫瘍評価を行ない、そのうち、６名は、以下のがん：膵臓（２）、卵巣、食道、非扁平上皮小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および甲状腺においてＰＲを有し、７名の患者はＳＤを有した。
【０２３４】
膵臓がんを有する８例のヒト被検体を、ゲムシタビンと併用したＴＨ−３０２で処置した。４例の被検体に対してＲＥＣＩＳＴ腫瘍評価を行なった。初期腫瘍評価では、４例の被検体のうち２例が一部応答を有し、同じ４例の被検体のその他の２例は疾患安定状態を有した。ファーストライン膵臓がんの従来の応答率は、多くの大規模試験で１０％未満である。この４例の被検体のうち２例は試験進行を継続し、第４サイクルまたは第６サイクルを受けている。一部応答を有した被検体のうち１例は感染により中止した；他方は、新たな病変が検出された後、中止した。ＣＡ１９−９は、いくつかの胃腸のがん（膵臓がんを含む）の腫瘍マーカーとして同定されたタンパク質である。一般的に、ＣＡ１９−９の値（ＩＵ／ｍｌ）は、腫瘍負荷の程度と関連している。高レベルＣＡ１９−９は低生存率と関連している。また、ベースラインＣＡ１９−９からの５０％より大きい減少で定義されるＣＡ１９−９応答により、より良好な予後が予測されることが示されている。４例の被検体のうち２例は併用療法前は高値のＣＡ１９−９を有した。この被検体はともに、７８％および９８％のＣＡ１９−９減少を伴うＣＡ１９−９応答を有した。
【０２３５】
ｉｉ）ドセタキセル選択肢
ＴＨ−３０２＋ドセタキセル選択肢では、ＴＨ−３０２を、２１日サイクルの１日目と８日目に静脈内投与した。ドセタキセルは、２１日サイクルの１日目に、その添付文書に従って投与した。ＴＨ−３０２  ＭＴＤは３４０ｍｇ／ｍ２で確立され、この用量で、精巣摘出抵抗性前立腺がんを有する患者およびセカンドラインＮＳＣＬＣを有する患者において用量拡大を開始した。１１名の患者に腫瘍評価を行ない、そのうち２名ではＮＳＣＬＣおよび肛門がんにおいてＰＲが達成され、６名の患者はＳＤを有した。
【０２３６】
ｉｉｉ）ペメトレキセド選択肢
ＴＨ−３０２＋ペメトレキセド選択肢では、ＴＨ−３０２を、２１日サイクルの１日目と８日目に静脈内投与した。ペメトレキセドは、２１日サイクルの１日目に、その添付文書に従って投与した。ＴＨ−３０２  ＭＴＤは４８０ｍｇ／ｍ２で確立され、４００ｍｇ／ｍ２のＴＨ−３０２用量で、セカンドライン非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する患者において用量拡大を開始した。１９名の患者に腫瘍評価を行ない、そのうち４名ではＮＳＣＬＣ（２）および移行上皮がん腫（２）においてＰＲが達成され、９名の患者はＳＤを有した。
【０２３７】
全体として、再発または抗療性のＮＳＣＬＣを有する８名の患者を、ドセタキセルまたはペメトレキセドのいずれかと併用したＴＨ−３０２で処置し、応答について評価した。評価した８名の患者のうち、３名の患者でＰＲが達成され、４名の患者はＳＤに達し、１名の患者はＰＤを有した。８名の患者の処置期間の中央値は５．３ヶ月であった。
【０２３８】
実施例５：ＴＨ−３０２とドキソルビシンでの併用療法
本発明に従ってドキソルビシンと併用して投与したときのＴＨ−３０２の有効性および安全性を示すため、軟部組織肉腫を有する患者のフェーズ１／２、多施設用量段階的増大試験を、従来の用量段階的増大設計を用いて行なった。ＴＨ−３０２の用量を、３〜６例の被検体コホートにおいて段階的に増大した。ＴＨ−３０２の初期用量を、単独薬剤のフェーズ１試験のサイクル１でグレード２以上の毒性（疲労感、悪心、嘔吐、脱毛および下痢を除く）がなかった用量である２４０ｍｇ／ｍ２とした。用量レベル−１を試験に組み込んだ。用量の段階的増大は、先の用量レベルから４０％の増大で継続した；しかしながら、２０〜３９％の低用量増大も投与可能であった。
【０２３９】
被検体にＤＬＴが起こった場合、３名のさらなる患者をその用量レベルに登録し、そのコホートを合計６名の患者にした。さらなるＤＬＴが観察されなかった場合は、用量の段階的増大を再開した。しかしながら、コホートの６名の患者のうち２名以上にＤＬＴが起こる場合、その用量を、ＭＴＤを超えるとみなす。次いで、６名の被検体を処置し、ＤＬＴが起こった被検体が≦１である次に低い用量レベルをＭＴＤと規定する。ＴＨ−３０２の最大用量は、単独薬剤のＭＴＤ、またはＭＴＤに達しなかった場合は、その試験で試験した最高用量である。ＭＴＤは、第１サイクル中に生じる毒性に基づく。さらに１２例の被検体を、この試験の用量拡大部のためにＭＴＤに登録する。
【０２４０】
ＴＨ−３０２は、ＩＶ注入によって、３０〜６０分間にわたって２１日サイクルの１日目と８日目に投与した。ドキソルビシンの用量は、２１日サイクルの１日目に開始されるボーラス注射によって投与される７５ｍｇ／ｍ２に固定したままにした（血清ビリルビンがＵＬＮより上だが≦１．５×ＵＬＮである場合、用量を５６ｍｇ／ｍ２に減らした）。ドキソルビシンの投与は、各サイクルの１日目のＴＨ−３０２注入終了の２時間後に開始した。
【０２４１】
この試験では、１０名の患者をＴＨ−３０２で処置し、６名の患者は２４０ｍｇ／ｍ２、および４名の患者は３４０ｍｇ／ｍ２とした。患者の年齢範囲は１９〜８５歳であった。処置対象肉腫には、脂肪肉腫（３）、平滑筋肉腫（３）、滑膜肉腫（２）および多型性（２）を含めた。２４０ｍｇ／ｍ２での最初の３名の患者は、１５日目にＧ４好中球減少症を有した。次の患者は、本発明の方法に従って８日目に顆粒球刺激因子（ＧＣＳＦ）を受けている。１５日目にグレード４の血小板減少症のＤＬＴおよびグレード３の感染のＤＬＴが、３４０ｍｇ／ｍ２で処置した２名の患者で起こった。骨髄抑制はＤＬＴであると思われ、その効果は、ＧＣＳＦの使用によって一部未然に回避される。したがって、本発明の一実施形態において、ＧＣＳＦは、がんを処置するためにＴＨ−３０２と共投与される。
【０２４２】
７例の被検体に対してＲＥＣＩＳＴ腫瘍評価を行なった。７例の被検体のうち３例は一部応答を有し、この同じ７例の被検体の別の３例は疾患安定状態を有した。ファーストライン軟部組織肉腫の従来の応答率は、１５％〜２５％である。７例の被検体のうち２例は試験進行を継続し、第４サイクルまたは第１１サイクルを受けている。一部応答を有した３例の被検体はすべて、この試験のドキソルビシン成分の終了後にＴＨ−３０２単独を受ける試験進行を継続した。
【０２４３】
実施例６：がんモデルにおけるＴＨ−３０２での併用療法
この実施例は、ＨＡＰ抗がん剤と非ＨＡＰ抗がん剤でのがん併用療法のための本発明の方法が、いずれかの薬剤単独よりも卓越した抗がん活性ことを示す。これを示すため、異所性、同所性および転移性モデルを、ヌードマウスにおいて使用した。抗腫瘍活性は、腫瘍増殖抑止（ＴＧＩ）および腫瘍増殖遅滞（ＴＧＤ）によって評価した。体重の変化、組織変化の肉眼および顕微鏡による評価、ならびに血液学的アッセイにより毒性評価を行なった。
【０２４４】
ａ）方法
このモデルでの試験は、一般的に以下のようにして行なった。１×１０６のＨ４６０ヒト非小細胞肺がんまたはＨＴ１０８０ヒト線維肉腫細胞を右側腹部の皮下腔内に移植し、異所性異種移植片モデルを得た。同所性膵臓モデルでは、赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）を発現するＭＩＡ  ＰａＣａ２腫瘍を膵臓の表面上に外科的に移植した。前立腺の転移性モデルは、３×１０６のルシフェラーゼ発現ＰＣ−３細胞の脳室内注射によって作出した。異所性モデルでは腫瘍が一定の大きさ（１００〜１５０ｍｍ３）に達したとき、または同所性および転移性のモデルでは、画像形成によって一定の疾患の進行が示されたとき、無作為化および投薬を開始した。実験ではすべてＡＰＩグレードのＴＨ−３０２を使用し、一方、ドセタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシンおよびペメトレキセドは、市販品供給元から購入した。
【０２４５】
ｂ）肺がんモデルにおけるＴＨ−３０２とペメトレキセド
ＴＨ−３０２とペメトレキセドの組合せの投与後の腫瘍増殖の阻害は、Ｈ４６０細胞を用いた異所性肺がんモデルにおいて、個々の薬物いずれかの場合よりも大きかった。表２３参照。
ｃ）肺がんモデルにおけるＴＨ−３０２とドキソルビシン
ＴＨ−３０２とドキソルビシン薬物の投与後の腫瘍増殖の阻害は、Ｃａｌｕ−６細胞を用いた異所性腫瘍モデルにおいて、個々の薬物いずれかの場合よりも大きかった。表２３参照。
ｄ）肺がんモデルにおけるＴＨ−３０２とカルボプラチン
ＴＨ−３０２とカルボプラチンの投与後の腫瘍増殖の阻害は、Ｈ４６０細胞を用いた異所性腫瘍モデルにおいて、個々の薬物いずれかの場合よりも大きかった。表２３参照。
ｅ）結腸がんモデルにおけるＴＨ−３０２と５ＦＵ
ＴＨ−３０２と５ＦＵの投与後の腫瘍増殖の阻害は、ＨＴ−２９細胞を用いた異所性腫瘍モデルにおいて、個々の薬物いずれかの場合よりも大きかった。表２３参照。
ｆ）軟部組織肉腫モデルにおけるＴＨ−３０２とドキソルビシン
ＴＨ−３０２とドキソルビシン薬物の組合せの投与後の腫瘍増殖の阻害は、ＨＴ１０８０細胞を用いた異所性腫瘍モデルにおいて、個々の薬物いずれかの場合よりも大きかった。表１９参照。
ｇ）前立腺がんモデルにおけるＴＨ−３０２とパクリタキセル（タキソール）
ＴＨ−３０２を単独療法剤として、およびタキソール（パクリタキセル）と併用して、高度に侵潤性の転移性同所性前立腺がんＰＣ−３細胞を有する動物において試験した。動物を、各々８匹のマウス６つの群に無作為化し、次いで、ビヒクル；タキソール（１２ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ，週２回で４周連続）；ＴＨ−３０２（３０または５０ｍｇ／ｋｇ，ＩＰ，１日１回で５日間、連続２週間の１週間）；またはタキソールのいずれかで、ＴＨ−３０２と併用して処置した（同じ単独薬剤レジメンを使用）。この試験により、いずれの用量のＴＨ−３０２でも併用療法で有意な応答率が示された（このとき、疾患の進行は腫瘍体積によって追跡）。タキソール単独およびＴＨ−３０２単独では、３０ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇのいずれの用量でも、処置期間中、原発性腫瘍の増殖が有意に抑止された。原発性腫瘍増殖の最大の抑止は、ＴＨ−３０２用量とは無関係に、タキソール＋ＴＨ−３０２併用療法群で生じ、４／８匹のマウス（タキソール＋ＴＨ−３０２を３０ｍｇ／ｋｇ）または３／８匹のマウス（タキソール＋ＴＨ−３０２を５０ｍｇ／ｋｇ）では、死亡直後の身体切開蛍光画像化により、完全応答が示された。薬物の組合せの投与後の腫瘍増殖の阻害は、個々の薬物いずれかの場合よりも大きかった。
【０２４６】
【表２３】
0005765634.tif 000031
本発明を、その具体的な実施形態に関して説明したが、当業者には、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更が行われ得、同等物が代わりに使用され得ることが理解されよう。また、本発明によって提供される便益が得られるように具体的な状況、材料、組成物、方法、プロセス工程（１つまたは複数）に適合させるために、本発明の範囲から逸脱することなく多くの変形が行われ得る。かかる変形はすべて、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることを意図する。
【０２４７】
本明細書において挙げた刊行物および特許文献はすべて、引用により、かかる各刊行物または文献が引用により組み込まれて、あたかも具体的に個々に示されているかのごとく、本明細書に組み込まれる。刊行物および特許文献の引用は、なんら、かかる文献が関連のある先行技術であることを意図せず、内容またはその日付に関してなんらの是認を構成するものでない。