(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005735122.tif 000055
の化合物、またはその医薬的に許容される塩
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯＲ５および−ＣＯ２Ｒ６からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は環化されて、置換または無置換４、５、または６員環を形成することもでき；
Ｒ３は、ニトロまたはニトロソであり；
Ｒ４は、エチニル、プロピニルおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ５は、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、および置換または無置換アリールからなる群より選択され；
Ｒ６は、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、および置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルからなる群より選択される］。
【請求項２】
置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニルおよび置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニルは、アルケニルの二重結合およびアルキニルの三重結合が、アミド窒素、カルボニルまたはカルボニルオキシに直接結合していない、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯＲ５および−ＣＯ２Ｒ６からなる群より選択され、またＲ１およびＲ２は環化されて、置換または無置換４、５、または６員環を形成することもでき、
ここでＲ５が、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、あるいは置換または無置換アリールであり；
Ｒ６が、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、あるいは置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである、
請求項１または２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯＲ５および−ＣＯ２Ｒ６からなる群より選択され、またＲ１およびＲ２は環化されて、置換または無置換４、５、または６員環を形成することもでき、
ここでＲ５が、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、あるいは置換または無置換アリールであり；
Ｒ６が、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、あるいは置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである、
請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、メチル、エチル、およびプロピルからなる群より選択される、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が環化されて、置換または無置換５または６員環を形成することができ、当該環が窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を１つまたはそれ以上を含んでもよい、請求項４の化合物。
【請求項７】
ヘテロ原子が窒素から選択される、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が環化されて、ヘテロ原子を１つまたはそれ以上含む、置換または無置換５または６員環を形成する、請求項６または７の化合物。
【請求項９】
５または６員環が、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、またはピペラジン環である、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択される、請求項１〜９のいずれか一つの化合物。
【請求項１１】
（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルが、メチルである、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、置換または無置換アリールから選択される、請求項１〜９のいずれか一つの化合物。
【請求項１３】
アリールが、フェニルである、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択される、請求項１〜１３のいずれか一つの化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルからなる群より選択される、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、メチルおよびエチルからなる群より選択される、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、ニトロまたはニトロソである、請求項１〜１６のいずれか一つの化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、ニトロである、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、エチニルおよびプロピニルからなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれか一つの化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、エチニルである、請求項１９の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４がシアノである、請求項１〜１８のいずれか一つの化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が、
４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１）、
Ｎ−メトキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−２）、
Ｎ−エトキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−３）、
Ｎ−プロポキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−４）、
Ｎ−ブトキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−５）、
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−６）、
Ｎ−イソブトキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−７）、
４−シアノ−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−８）、
Ｎ−メチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−９）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１０）、
Ｎ−アセチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１１）、
４−（１−プロピニル）−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１２）、
Ｎ−ベンゾイル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１３）、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１４）、
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１５）、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１６）、
Ｎ−エチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１７）、
Ｎ−プロピル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１８）、
Ｎ−ブチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１９）、
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（ピロリジン−１−イル）ケトン（Ｉ−２０）、
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（ピペリジン−１−イル）ケトン（Ｉ−２１）、
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（モルホリン−４−イル）ケトン（Ｉ−２２）、
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（ピペラジン−１−イル）ケトン（Ｉ−２３）、
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）ケトン（Ｉ−２４）、
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（アゼチジノン−１−イル）ケトン（Ｉ−２５）、
Ｎ−メチル−４−（１−プロピニル）−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−２６）、
Ｎ−メチル−４−シアノ−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−２７）、
４−エチニル−３−ニトロソベンズアミド（Ｉ−２８）、
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）ケトン 塩酸塩（Ｉ−２９）、および
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（ピペラジン−１−イル）ケトン 塩酸塩（Ｉ−３０）
からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項２３】
式（ＩＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る：
【化２】
0005735122.tif 000056
［式中、Ｒ１およびＲ２は水素、Ｒ３はニトロ、およびＲ４はエチニル、プロピニルまたはシアノである］
ことを特徴とする、請求項１の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２４】
式（ＩＸ）の化合物を（Ｒ５ＣＯ）２Ｏ、Ｒ５ＣＯＸまたはＸＣＯ２Ｒ６と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る：
【化３】
0005735122.tif 000057
［式中、Ｒ１は水素、Ｒ２は−ＣＯＲ５または−ＣＯ２Ｒ６、Ｒ３はニトロ、Ｒ４はエチニル、プロピニルまたはシアノ、Ｒ５およびＲ６は請求項１と同義、およびＸはハロゲンである］
ことを特徴とする、請求項１の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱シリル化させて、式（Ｉ）の化合物を得る：
【化４】
0005735122.tif 000058
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、および置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルからなる群より選択され、またＲ１およびＲ２は環化されて、置換または無置換４、５、または６員環を形成することもできるが、但しＲ１およびＲ２は同時に水素ではなく；
Ｒ３は、ニトロであり、および
Ｒ４は、エチニルまたはプロピニルである］
ことを特徴とする、請求項１の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２６】
以下：
【化５】
0005735122.tif 000059
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、および置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルからなる群より選択され、またＲ１およびＲ２は環化されて、置換または無置換４、５、または６員環を形成することもでき、但しＲ１およびＲ２は同時に水素ではなく；
Ｒ３はニトロであり；および
Ｒ４はシアノである］
の、請求項１の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２７】
以下：
【化６】
0005735122.tif 000060
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯＲ５および−ＣＯ２Ｒ６からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は環化されて、置換または無置換４、５、または６員環を形成することもでき；
Ｒ３は、ニトロソであり；
Ｒ４は、エチニル、プロピニルまたはシアノであり；
Ｒ５は、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、あるいは置換または無置換アリールであり；および
Ｒ６は、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、あるいは置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである］
の、請求項１の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２８】
有効量の、請求項１〜２２のいずれか１つの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤に関連する疾患の治療剤の製造における、請求項１〜２２のいずれか１つの化合物の使用。
【請求項３０】
ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤に関連する疾患が、癌、脳卒中、心筋梗塞、および神経変性疾患からなる群より選択される、請求項２９の使用。
【請求項３１】
癌の治療剤の製造における、請求項１〜２２のいずれか１つの化合物の使用。
【請求項３２】
癌が、大腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、急性白血病、慢性白血病、前立腺癌、ヒト子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、脳癌、ＣＮＳ（中枢神経系）腫瘍、膀胱癌、腎臓癌、皮膚癌、頚部癌、筋肉腫、リンパ腫、骨癌または他の種類の癌であることを特徴とする、請求項３１の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌活性を有するベンズアミド誘導体およびその代謝物に関する。本発明はまた、このタイプの抗癌薬の合成方法およびこのタイプの化合物を用いる癌の治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
疑いの余地なく、癌は生命を脅かす難治性疾患であり、また世界中の誰もが知っている疾患であることから、癌は深刻で世界的な健康問題である。米国において癌は、８５歳以下の米国人の死因の第１位であり、より年上の米国人においても死因の第２位である。統計によれば、米国では毎日、約１，５００人が癌により死亡し、新たに癌にかかる患者が約３，４００人おり；一方の中国では毎年、約１８０万人が癌により死亡し、新たに癌にかかる患者が約２６０万人おり、中国人にとって癌は死因の第１位になった。
【０００３】
癌は体細胞から生じる疾患であり、悪性腫瘍である。そのような腫瘍細胞は極めて異常であり、ランダムで無秩序な分裂を起こすので、細胞の成長および増殖は全くの制御不能となる。癌細胞は強い侵襲性を有し、周辺組織を攻撃し、損傷させる。癌細胞はまた、最初の腫瘍から離れ、血液またはリンパ系へ侵入し、体の他の部分において新たな腫瘍を形成することもできる。
【０００４】
様々な抗癌薬が市販されているものの、癌を効果的に治療するのは未だ困難な課題であり、よって、より高い活性およびより少ない毒性と副作用を有する抗癌薬の研究開発を続けることは依然として緊急に優先すべき事項のままである。興味深いことに、ハロゲン化ニトロおよびニトロソエストロゲン化合物は癌（特に乳癌）の治療に用いることができ、より興味深いことに、シンプルな構造を有する芳香族ハロゲン化ニトロおよびニトロソ化合物が非常に高い抗腫瘍活性（特に乳癌に対して）を有することも発見されている（Kun et al. US 5464871）。そのような化合物は、ＤＮＡ損傷修復に係わるポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。従って、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼを阻害することによってＤＮＡ修復を抑制することができ、よって癌に対する放射線療法および化学療法の治療効果を増強する（Ossovskaya et al. US 20090149397; Sherman et al. US 20090131529 および 20090123419）。実際、芳香族ニトロ化合物はインビボでまず芳香族ニトロソ化合物に変換され、後者は腫瘍成長を阻害する活性化合物である。生理的ｐＨ値での相対的に低い水溶性および制限された安定性のために、芳香族ニトロソ化合物が癌細胞に到達できるか否かを予測するのは困難であるが、一方で芳香族ニトロ化合物ではこれらの問題は起こらないので芳香族ニトロソ化合物の理想的なプロドラッグである。そのような芳香族ニトロ化合物において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＩＮＢＡ、コードＢＳＩ−２０１）は大変有望な抗癌薬である。今のところ、この化合物について第ＩＩＩ相臨床試験が行われており、他の抗癌薬と組み合わせた場合の抗癌効果がさらに評価されている。なお、ここで治療されている癌は、転移性トリプルネガティブ乳癌（ｍＴＮＢＣ）である。
【０００５】
有機ヨウ化物は光や空気に非常に敏感でありかつ難水溶性なので、高い活性および良好な水溶性を有する、ヨウ素を含まない抗癌薬を開発することが望ましい。本発明は、抗癌活性を有する新規なベンズアミド誘導体であって、ヨウ素を含まない抗癌薬としてＩＮＢＡ（ＢＳＩ−２０１）よりも一層効果的であるものを提供する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的の一つは、新しいタイプの抗癌薬（つまり、ベンズアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩）を開示することである。
【０００７】
本発明が提供するのは、式（Ｉ）：
【化１】
0005735122.tif 000002
【０００８】
［式中、
【０００９】
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯＲ５および−ＣＯ２Ｒ６からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は環化されて、置換または無置換４、５、または６員環を形成することもでき；
【００１０】
Ｒ３は、ニトロまたはニトロソであり；
【００１１】
Ｒ４は、エチニル、プロピニルおよびシアノからなる群より選択され；
【００１２】
Ｒ５は、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、および置換または無置換アリールからなる群より選択され；
【００１３】
Ｒ６は、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、および置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルからなる群より選択され；
【００１４】
ここで、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニルおよび置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニルは、アルケニルの二重結合およびアルキニルの三重結合が、アミド窒素、カルボニルまたはカルボニルオキシに直接結合していないことが好ましい］
【００１５】
の化合物、またはその医薬的に許容される塩またはそのプロドラッグである。
【００１６】
本明細書で用いるように、特に断りがなければ、用語「置換（置換された）」は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルチオ、およびハロゲン（好ましくは、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、およびハロゲン）からなる群より選択される基によって置換されることを指す。
【００１７】
本明細書において、Ｒ１およびＲ２は好ましくは水素、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯＲ５、および−ＣＯ２Ｒ６からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は環化されて、置換または無置換４、５、または６員環を形成することもでき、
ここでＲ５は、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または置換または無置換アリールであり；Ｒ６は、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、または置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり；
ここで、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニルおよび置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニルは、アルケニルの二重結合およびアルキニルの三重結合が、アミド窒素、カルボニルまたはカルボニルオキシに直接結合していないことが好ましい。
【００１８】
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯＲ５、および−ＣＯ２Ｒ６からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は環化されて、置換または無置換４、５、または６員環を形成することもでき、ここでＲ５は、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または置換または無置換アリールであり；Ｒ６は、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。
【００１９】
最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、−ＣＯＲ５、および−ＣＯ２Ｒ６からなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は環化されて、置換または無置換５または６員環を形成することもでき、その形成された環はヘテロ原子を１つまたはそれ以上含んでもよく、そのヘテロ原子は窒素、酸素または硫黄原子、好ましくは窒素原子であり；Ｒ１およびＲ２は環化されて、ヘテロ原子を１つまたはそれ以上有する置換または無置換５または６員環、好ましくはピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、またはピペラジン環を形成する。
【００２０】
本明細書において、Ｒ５は、好ましくは置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび置換または無置換アリール、最も好ましくはメチルおよびフェニルから選択される。
【００２１】
本明細書において、Ｒ６は、好ましくは置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはイソブチル、最も好ましくはメチルまたはエチルである。
【００２２】
本明細書において、Ｒ３は、好ましくはニトロまたはニトロソ、より好ましくはニトロから選択される。
【００２３】
本明細書において、Ｒ４は、好ましくはエチニル、プロピニルおよびシアノ、より好ましくはエチニルおよびシアノからなる群より選択される。
【００２４】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、以下：
４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１）
Ｎ−メトキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−２）
Ｎ−エトキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−３）
Ｎ−プロポキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−４）
Ｎ−ブトキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−５）
Ｎ−イソプロポキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−６）
Ｎ−イソブトキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−７）
４−シアノ−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−８）
Ｎ−メチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−９）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１０）
Ｎ−アセチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１１）
４−（１−プロピニル）−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１２）
Ｎ−ベンゾイル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１３）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１４）
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１５）
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１６）
Ｎ−エチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１７）
Ｎ−プロピル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１８）
Ｎ−ブチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−１９）
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（ピロリジン−１−イル）ケトン（Ｉ−２０）
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（ピペリジン−１−イル）ケトン（Ｉ−２１）
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（モルホリン−４−イル）ケトン（Ｉ−２２）
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（ピペラジン−１−イル）ケトン（Ｉ−２３）
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）ケトン（Ｉ−２４）
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（アゼチジノン−１−イル）ケトン（Ｉ−２５）
Ｎ−メチル−４−（１−プロピニル）−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−２６）
Ｎ−メチル−４−シアノ−３−ニトロベンズアミド（Ｉ−２７）
４−エチニル−３−ニトロソベンズアミド（Ｉ−２８）
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）ケトン 塩酸塩（Ｉ−２９）
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（ピペラジン−１−イル）ケトン 塩酸塩（Ｉ−３０）
からなる群より選択される。
【００２５】
本発明の第２の態様において、癌の治療剤の製造における一般式（Ｉ）の本化合物およびその医薬組成物の使用が開示される。癌には、大腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、急性白血病、慢性白血病、前立腺癌、ヒト子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、脳癌、ＣＮＳ（中枢神経系）腫瘍、膀胱癌、腎臓癌、皮膚癌、頚部癌、筋肉腫、リンパ腫、骨癌および他の種類の癌が含まれる。一方で、本発明はまた、細胞増殖および／または血管形成の破壊によって生じるか、と関連するか、に伴うかの症状の治療剤の製造における一般式（Ｉ）の本化合物およびその医薬組成物も開示する。
【００２６】
本発明の別の態様において、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤に関連する疾患の治療剤の製造における、一般式（Ｉ）の本化合物の使用が開示される。ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤に関連する疾患には、例えば、癌、脳卒中、心筋梗塞、および神経変性疾患が含まれる。本発明の別の態様において、細胞増殖および／または血管形成の破壊によって生じるか、と関連するか、に伴うかの疾患の治療方法であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物、または当該化合物を単独でもしくは他の薬剤と組み合わせて含む医薬組成物を用いる方法が提供される。本発明の医薬組成物はまた、式（Ｉ）の化合物と適合する、医薬的に許容される担体を含むこともできる。式（Ｉ）の化合物は通常の剤形で投与することができ、例えば、注射可能および経口剤形であり（これには、カプセル剤、錠剤、散剤、カシュ剤、懸濁剤、および液剤が含まれる）、好ましくは注射可能な方法で投与される。剤形および医薬組成物は、通常の技術を用いて、通常使用される、医薬的に許容される賦形剤および添加剤によって製造することができる。医薬的に許容される賦形剤および添加剤には、例えば、非毒性かつ適合性の充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、香料、増粘剤、着色剤、および乳化剤が含まれる。
【００２７】
本発明の別の態様において、ベンズアミド誘導体の製造方法が開示される。
【００２８】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される（反応式１を参照）。当該方法は、Ｒ１およびＲ２が水素、Ｒ３がニトロ、Ｒ４がエチニル、プロピニルまたはシアノである式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ｉ−１、化合物Ｉ−８、および化合物Ｉ−１２）の製造に適用することができる。
【化２】
0005735122.tif 000003
【００２９】
本発明の別の態様において、化合物ＩＸを出発物質として用いる、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される（反応式２を参照）。当該方法は、Ｒ１がＨ、Ｒ２が−ＣＯＲ５または−ＣＯ２Ｒ６、Ｒ３がニトロ、Ｒ４がエチニル、プロピニルまたはシアノ、Ｒ５およびＲ６が上記と同義である式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ｉ−２、化合物Ｉ−３、化合物Ｉ−４、化合物Ｉ−５、化合物Ｉ−６、化合物Ｉ−７、化合物Ｉ−１１および化合物Ｉ−１３）の製造に適用することができる。
【化３】
0005735122.tif 000004
【００３０】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される（反応式３を参照）。当該方法は、Ｒ１またはＲ２が水素、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；Ｒ１およびＲ２は環化されて、置換または無置換４、５、または６員環を形成することもできるものの、Ｒ１およびＲ２の両方が同時に水素になることはできず；Ｒ３がニトロ；Ｒ４がエチニル、プロピニルまたはシアノである式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ｉ−９、化合物Ｉ−１０、化合物Ｉ−１４、化合物Ｉ−１５、化合物Ｉ−１６、化合物Ｉ−１７、化合物Ｉ−１８、化合物Ｉ−１９、化合物Ｉ−２０、化合物Ｉ−２１、化合物Ｉ−２２、化合物Ｉ−２３、化合物Ｉ−２４、化合物Ｉ−２５、化合物Ｉ−２６、および化合物Ｉ−２７）の製造に適用することができる。
【化４】
0005735122.tif 000005
【００３１】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される（反応式４を参照）が提供される。当該方法は、Ｒ１およびＲ２が水素、置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＯＲ５、または−ＣＯ２Ｒ６；Ｒ１およびＲ２は環化されて、置換または無置換４、５、または６員環を形成することもでき；Ｒ３がニトロソ；Ｒ４がエチニル、プロピニルまたはシアノ；Ｒ５が置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、置換または無置換アリール；Ｒ６が置換または無置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、置換または無置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ｉ−２８）の製造に適用することができる。
【化５】
0005735122.tif 000006
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、酸と塩を形成するための方法も提供する。つまり、本発明の式（Ｉ）の化合物を対応する酸（例えば、塩酸および硫酸）と十分に混合して、対応する塩を後処理して得ることができ、例えば化合物Ｉ−２９およびI−３０の製法に記載の通りである。
【００３３】
本明細書で用いられる用語のいくつかを、以下で定義する。
【００３４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（好ましくは、塩素、臭素およびヨウ素）を指す。
【００３５】
基そのものまたは基の一部としての「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指す。（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルが好ましい。アルキル基には例えば、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびヘキシルが含まれる。
【００３６】
基そのものまたは基の一部としての「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基であり、直鎖または分岐鎖であってもよいものを指す。（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニルが好ましい。アルケニル基には例えば、以下に限定されないが、アリルおよび２−ブテニルが含まれる。
【００３７】
基そのものまたは基の一部としての「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基であり、直鎖または分岐鎖であってもよいものを指す。（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニルが好ましい。アルキニル基には例えば、以下に限定されないが、プロパルギルおよび２−ブチニルが含まれる。
【００３８】
「ヘテロ環基」は、芳香族または非芳香族ヘテロ環基であって、その環原子の１またはそれ以上がヘテロ原子（例えば、酸素、窒素および硫黄）であるものを指す。芳香族ヘテロ環基（いわゆる、「ヘテロアリール」）は、好ましくは、芳香族５〜６員単環式環または９〜１０員二環式環であって、窒素、酸素および／または硫黄からなる群より選択される、１、２、または３原子を含むことができるもの、例えば、フリル、ピリジル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、キノリル、インダゾール、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾイソキサゾリルを指す。好ましいヘテロアリールはピリジルである。ヘテロアリールは、用語「アリール」で説明する置換基を有することができる。非芳香族ヘテロ環基は、好ましくは５〜６員単環式環または８〜１０員二環式環もしくは三環式環であって、窒素、酸素および／または硫黄からなる群より選択される１、２、または３原子を含む非芳香族ヘテロ環基、例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペリジル、２−オキソ−ピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペラジン−２−オン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクチル、およびピペラジニルを指す。ヘテロ環基は適宜、用語「アリール」で説明する置換基を有することができる。
【００３９】
また、用語「医薬的に許容される塩」は、上記化合物の特定の塩であって、本来の生理活性を維持することができかつ医薬用途に適したものを指す。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、適当な酸で形成された金属塩またはアミン塩であってもよく、該金属塩は好ましくはアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩から選択され、適当な酸には無機酸および有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）が含まれる。塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸が特に好ましく、塩酸塩が最も好ましい。
【００４０】
「シクロアルキル」は、飽和または部分飽和単環式、縮合またはスピロ炭素環を指す。３〜７個の炭素で形成される環が好ましく、例えば、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００４１】
「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基を指す。ここでアルキルは、本明細書における対応する箇所で定義されている。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシが好ましく、例えば、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００４２】
単独でまたは組み合わせで用いられる用語「アリール」は、１または２つの環を有し、それらの環が縮合によって一緒に結合することのできる炭素環芳香族系を指す。用語「アリール」には、芳香族基（例えば、フェニル、ナフチル、およびテトラヒドロナフチル）が含まれる。好ましいアリールは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、より好ましいアリールはフェニルである。「アリール」は、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲンアルキル（halogenoalkyl）、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノの置換基の１またはそれ以上を有してもよい。
【００４３】
本発明の化合物が、腫瘍成長に対して高活性の阻害剤であることを我々は既に発見した。
【００４４】
本発明は以下の実施例によってさらに例示される。実施例は、式（Ｉ）の代表的な化合物の製造方法および構造特定のための関連データを提供する。特筆すべきことは、以下の実施例は本発明の例示のためであって、本発明を限定する意図ではないことである。
【００４５】
以下の実施例では、特に断りがなければ全ての温度はセ氏温度であり、また特に断りがなければ多様な出発物質および試薬は市販されている。特に断りがなければ、市販されている出発物質および試薬は、さらなる精製をせずにそのまま直接用いられる。
【００４６】
ガラス製品は乾燥器（oven）および／または加熱装置（heating）によって乾燥される。反応は、ガラスシリカゲル−６０ Ｆ２５４プレート（０.２５ｍｍ）（ＴＬＣ）でモニターされる。分析の薄層クロマトグラフィーが行われ、適当な溶媒比率（ｖ／ｖ）において展開される。ＴＬＣの出発物質が枯渇したら、反応が完了する。
【００４７】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ｐｐｍで表される化学シフトを用いてＢｒｕｋｅｒ装置（Bruker instrument）（４００ＭＨｚ）で測定され、得られる。テトラメチルシランは内部標準として用いられる（０.００ｐｐｍ）。１Ｈ ＮＭＲ表示：ｓ＝一重項、ｄ＝ニ重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード（broadened）、ｄｄ＝ニ重項−ニ重項（doublet of doublet）、ｄｔ＝ニ重項−三重項（doublet of triplet）。もし必要なら、結合定数はＨｚである。
【００４８】
マススペクトルはＬＣ／ＭＳ装置を用いて測定され、得られ、またイオン化モード（ionization mode）はＥＳＩまたはＡＰＣＩであってもよい。
【００４９】
全ての融点は補正されていない。
【００５０】
以下の実施例は、本発明の具体的な化合物の合成方法を例示する意図のみであり、いかなる場合においてもこれらに限定されるべきではない。下記に記載されていない化合物もまた、常識的な知識に従って、適当な出発物質を選択し、また必要であれば反応条件を多少／適当に調節することによって、後述のと同様の合成経路および合成方法を用いて製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
実施例１：４−ヨード−３−ニトロ安息香酸（化合物Ｖ）の製造
【化６】
0005735122.tif 000007
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（４５ｇ、０.２５ｍｏｌ）、水（４００ｍＬ）および濃塩酸（１００ｍＬ）を反応フラスコに加えた。攪拌を開始し、混合物を０〜５℃に冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム（２５.９ｇ、０.３８ｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を滴下して加えた。固形物は徐々に溶解した。滴下の完了後、混合物を０〜５℃で１時間反応させ、同温でヨウ化カリウム（８８ｇ、０.５ｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を滴下して加えた。滴下の完了後、混合物を室温で２時間攪拌し、固形物が沈殿した。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、４−ヨード−３−ニトロ安息香酸（化合物Ｖ）を固形物として得た（６５ｇ、０.２２ｍｏｌ、収率８９.７％）。
【００５２】
実施例２：４−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＶ）の製造
【化７】
0005735122.tif 000008
４−ヨード−３−ニトロ安息香酸（化合物Ｖ）（５５ｇ、０.１９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６.５ｇ、０.１２ｍｏｌ）およびアセトニトリル（５５０ｍＬ）を反応フラスコに加え、攪拌を開始した。混合物を０〜５℃に冷却し、トリエチルアミン（５２.９ｍＬ、０.３８ｍｏｌ）を加えた。温度を１０℃以下に保ち、ヨードメタン（７１ｍＬ、１.１２ｍｏｌ）を加えた。混合物を約４０℃で８時間加熱し、大部分のアセトニトリルを蒸発させて反応を完了し、減圧濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を最少量まで濃縮し、次いで石油エーテル（３００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、乾燥し、４−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＶ）を得た（約４１.２ｇ、０.１３ｍｏｌ、収率７１.５％）。
【化８】
0005735122.tif 000009
【００５３】
実施例３：４−（２−トリメチルシリル）エチニル−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＩＩ）の製造
【化９】
0005735122.tif 000010
４−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＶ）（２５ｇ、０.０８ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍＬ、０.１４ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガスで保護し、攪拌して溶解させ、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２.４ｇ、０.００３４ｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０.６５ｇ、０.００３４ｍｏｌ）およびトリメチルシリルエチン（１３.７ｍＬ、０.０９６ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間反応させ、減圧濃縮して、大部分のテトラヒドロフランを蒸発させた。酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出後、有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾固するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離し、４−（２−（トリメチルシリル））エチニル−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＩＩ）を得た（１５.１ｇ、０.０５５ｍｏｌ、収率６６.９％）。
【化１０】
0005735122.tif 000011
【００５４】
実施例４：４−エチニル−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＩ−１）の製造
【化１１】
0005735122.tif 000012
４−（２−トリメチルシリル）エチニル−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＩＩ）（１５ｇ、０.０５４ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）を反応フラスコに加え、攪拌を開始し、−２０〜−２５℃に冷却し、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム（７.１ｇ、０.０２７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍＬ）を滴下により加え、滴下の完了後、反応を２０分間続けた。反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、０.５Ｍ塩酸を加えてｐＨ４〜５に調整した。混合物を減圧濃縮し、大部分のテトラヒドロフランを蒸発させて、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾固するまで濃縮し、粗生成物（約１０.５ｇ）を得た。それをカラムクロマトグラフィーで分離し、４−エチニル−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＩ−１）を得た（７.３ｇ、０.０３６ｍｏｌ、収率６５.８％）。
【化１２】
0005735122.tif 000013
【００５５】
実施例５：４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−１）の製造
【化１３】
0005735122.tif 000014
４−エチニル−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＩ−１）（７.３ｇ、０.０３６ｍｏｌ）、メタノール（３００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を反応フラスコに加え、攪拌し、アンモニアガスに１時間さらした（passed through）。次いで、混合物を室温で２４時間反応させた。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、混合物を減圧濃縮して大部分のテトラヒドロフランおよびメタノールを蒸発させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾固するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離し、４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−１）を得た（３.６ｇ、０.００１９ｍｏｌ、収率５３.２％）。
【化１４】
0005735122.tif 000015
【００５６】
実施例６：Ｎ−メトキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−２）の製造
【化１５】
0005735122.tif 000016
４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−１）（３ｇ、０.０１６ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）およびクロロギ酸メチル（６ｍＬ）を１００ｍＬの四首（four-neck）反応フラスコに加え、攪拌して溶解させ、−１０℃に冷却し、水素化ナトリウム（７.５ｇ）を加え、約０℃で３０分間維持した。反応の完了後、反応混合物をクラッシュアイスに注ぎ、塩酸を用いてｐＨを酸性に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾固するまで濃縮し、粗生成物（約３.５ｇ）を得た。それをカラムクロマトグラフィーで分離し、Ｎ−メトキシカルボニル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−２）を得た（１.６ｇ、０.００６５ｍｏｌ、収率４０.８％）。
【化１６】
0005735122.tif 000017
【００５７】
適当な試薬を選択し、化合物Ｉ−１を出発物質として用いることによって、以下の化合物を実施例６の方法に従って製造した。
【表１】
0005735122.tif 000018
【表２】
0005735122.tif 000019
【００５８】
実施例１２：４−シアノ−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＩ−８）の製造
【化１７】
0005735122.tif 000020
４−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＶ−１）（５ｇ、０.０１６ｍｏｌ）、シアン化第一銅（１.７７ｇ、０.０２ｍｏｌ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（１５ｍＬ）を反応フラスコに加え、１００℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾固するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離し、４−シアノ−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＩ−８）を得た（２.７ｇ、０.０１３ｍｏｌ、収率８０.４％）。
【化１８】
0005735122.tif 000021
【００５９】
実施例１３：４−シアノ−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−８）の製造
【化１９】
0005735122.tif 000022
４−シアノ−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＩ−８）（２ｇ、９.７１ｍｍｏｌ）およびメタノール（６０ｍＬ）を反応フラスコに加え、攪拌し、アンモニアガスに１時間さらし、次いで室温で８時間反応させた。反応完了後、混合物を減圧濃縮し、大部分のメタノールを蒸発させた。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾固するまで濃縮し、粗生成物（１.１ｇ、５.７６ｍｍｏｌ）を得た。それを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して、４−シアノ−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−８）を得た（０.６ｇ、収率３２.６％）。
【化２０】
0005735122.tif 000023
【００６０】
実施例１４：Ｎ−メチル−４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（化合物ＶＩＩ−１）の製造
【化２１】
0005735122.tif 000024
４−ヨード−３−ニトロ安息香酸（化合物ＶＩ−１）（１０ｇ、０.０３４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を反応フラスコに加え、攪拌して溶解させ、１０℃以下に冷却し、スルホキシド塩化物（sulfoxide chloride）（７.５ｍＬ、０.１０ｍｏｌ）を加えた。滴下添加後、混合物を室温に加温し、１時間反応させた。反応混合液を３０％メチルアミン水溶液（２００ｍＬ）中に低温で注ぎ、５分間攪拌して固形物を沈殿させ、次いで混合物に氷水（５００ｍＬ）を加え、１０分間攪拌し、濾過した。固形物を水で洗浄し、乾燥し、Ｎ−メチル−４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（化合物ＶＩＩ−１）を得た（６.５ｇ、０.０２１ｍｏｌ、収率６２.３％）。
【化２２】
0005735122.tif 000025
【００６１】
実施例１５：Ｎ−メチル−４−（２−トリメチルシリル）エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物ＶＩＩＩ−１）の製造
【化２３】
0005735122.tif 000026
Ｎ−メチル−４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（化合物ＶＩＩ−１）（６ｇ、０.０２ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４.２ｍＬ）を１００ｍＬの四首（four-neck）フラスコに加え、攪拌して溶解させ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０.４４ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０.２４ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（６ｍＬ、０.０４２ｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。減圧濃縮により大部分のテトラヒドロフランを蒸発させ、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾固するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離し、Ｎ−メチル−４−（２−トリメチルシリル）エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物ＶＩＩＩ−１）を固形物として得た（３.８ｇ、０.０１４ｍｏｌ、収率７０.２％）。
【化２４】
0005735122.tif 000027
【００６２】
実施例１６：Ｎ−メチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−９）の製造
【化２５】
0005735122.tif 000028
Ｎ−メチル−４−（２−トリメチルシリル）エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物ＶＩＩＩ−１）（３.３ｇ、０.０１２ｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を１００ｍＬの反応フラスコに加え、攪拌して溶解させ、フッ化カリウム二水和物（０.５３ｇ、０.００５６ｍｏｌ）を加え、３０分間反応させた。反応完了後、混合物に水（６０ｍＬ）を滴下して加え、濾過し、乾燥させ、固形物（２.２ｇ）を得た。それを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、Ｎ−メチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−９）を得た（１.５ｇ、０.００７４ｍｏｌ、収率６１.７％）。
【化２６】
0005735122.tif 000029
【００６３】
実施例１７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−１０）の製造
【化２７】
0005735122.tif 000030
化合物４−ヨード−３−ニトロ安息香酸（化合物ＶＩ−１）およびジメチルアミンを出発物質として用いることによって、化合物Ｉ−１０を実施例１４、実施例１５および実施例１６の方法に従って製造した。
【化２８】
0005735122.tif 000031
【００６４】
実施例１８：Ｎ−アセチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−１１）の製造
【化２９】
0005735122.tif 000032
４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−１）（４ｇ、０.０２１ｍｏｌ）、無水酢酸（３０ｍＬ、０.３２０ｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ）を反応フラスコに加え、攪拌し、１２０℃で１５時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾固するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離し、Ｎ−アセチル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−１１）を得た（１.１ｇ、０.００４７ｍｏｌ、収率２２.６％）。
【化３０】
0005735122.tif 000033
【化３１】
0005735122.tif 000034
【００６５】
実施例１９：４−（１−プロピニル）−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−１２）の製造
【化３２】
0005735122.tif 000035
化合物４−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＩＶ）およびトリメチルプロパルギルシランを出発物質として用いることによって、化合物Ｉ−１２を実施例３、実施例４および実施例５の方法に従って製造した。
【化３３】
0005735122.tif 000036
【００６６】
実施例２０：Ｎ−ベンゾイル−４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−１３）の製造
【化３４】
0005735122.tif 000037
化合物Ｉ−１および塩化ベンゾイルを出発物質として用いることによって、化合物Ｉ−１３を実施例６の方法に従って製造した。
【化３５】
0005735122.tif 000038
【００６７】
化合物Ｉ−１４、化合物Ｉ−１５、化合物Ｉ−１６、化合物Ｉ−１７、化合物Ｉ−１８、化合物Ｉ−１９、化合物Ｉ−２０、化合物Ｉ−２１、化合物Ｉ−２２、化合物Ｉ−２３、化合物Ｉ−２４および化合物Ｉ−２５は順次、適当なアミンおよびトリメチルシリルアセチレンを選択し、出発物質として化合物４−ヨード−３−ニトロ安息香酸（化合物ＶＩ−１）を用いることによって、実施例１４、実施例１５および実施例１６の方法に従って製造された。化合物Ｉ−２６は順次、化合物Ｎ−メチル−４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（化合物ＶＩＩ−１）およびトリメチルプロパルギルシランを出発物質として用いることによって、実施例１５および実施例１６の方法に従って製造された。
【表３】
0005735122.tif 000039
【表４】
0005735122.tif 000040
【表５】
0005735122.tif 000041
【００６８】
実施例３４：Ｎ−メチル−４−シアノ−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−２７）の製造
【化３６】
0005735122.tif 000042
Ｎ−メチル−４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（化合物ＶＩＩ−１）（２ｇ、６.５３ｍｍｏｌ）、シアン化第一銅（０.０９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（１０ｍＬ）を反応フラスコに加えた。混合物を１００℃に加熱し、４０分間反応させ、反応の完了後、混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、濾液を乾固するまで濃縮し、酢酸エチルから再結晶して、Ｎ−メチル−４−シアノ−３−ニトロベンズアミド（化合物Ｉ−２７）を得た（０.７４ｇ、収率５５.２％）。
【化３７】
0005735122.tif 000043
【００６９】
実施例３５：４−エチニル−３−ニトロソベンズアミド（化合物Ｉ−２８）の製造
【化３８】
0005735122.tif 000044
工程１：４−エチニル−３−ニトロベンズアミド（化合物ＸＩＩ−１）（５ｇ、２６.３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）を１５０ｍＬの四首（four-neck）フラスコに加え、機械的に攪拌して溶解させ、塩化アンモニウム（１０ｇ、１８６.９ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、次いで鉄粉末（１０ｇ、１７８.５ｍｍｏｌ）を少しずつ（portionwise）加え、室温で４時間反応させて反応を完了させた。混合物を濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で脱色し、濾過し、濃縮して固形物を沈殿させ、それを濾過し、乾燥して、４−エチニル−３−アミノベンズアミド（化合物ＸＩ−１、灰色の固形物）を得た（２.４ｇ、収率５９.４％）。
【化３９】
0005735122.tif 000045
【００７０】
工程２：４−エチニル−３−アミノベンズアミド（化合物ＸＩ−１）（０.４６ｇ、２.８７ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を５０ｍＬの単首（single−neck）フラスコに加え、次いで５８％硫酸（１.２ｇ）を加え、次いで１８.５％重クロム酸カリウム溶液（０.９２ｇ）を加えた。混合物を３分間攪拌して反応を完了させ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して、４−エチニル−３−ニトロソベンズアミド（化合物Ｉ−２８、黄緑色の固形物）（０.０６ｇ、収率１２％）を得て、−２０℃で貯蔵した。
【化４０】
0005735122.tif 000046
【化４１】
0005735122.tif 000047
【００７１】
実施例３６：（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）ケトン 塩酸塩（化合物Ｉ−２９）の製造
【化４２】
0005735122.tif 000048
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）ケトン（化合物Ｉ−２４）（０.７５ｇ、２.７４ｍｍｏｌ）および無水メタノール（７.５ｍＬ）を５０ｍＬの単首（single−neck）フラスコに加え、機械的に攪拌して溶解させた。濃塩酸を加えて、混合物をｐＨ２に調節した。アイスウォーターで冷却下、白色の固形物を沈殿させ、濾過した。濾過ケーキを無水エタノールで洗浄し、乾燥して、（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）ケトン 塩酸塩（化合物Ｉ−２９）を得た（０.４６ｇ、収率：５４.１％）。
【化４３】
0005735122.tif 000049
【００７２】
実施例３７：（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（ピペラジン−１−イル）ケトン 塩酸塩（化合物Ｉ−３０）の製造
【化４４】
0005735122.tif 000050
（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（ピペラジン−１−イル）ケトン（化合物Ｉ−２３）を出発物質として用いることによって、（４−エチニル−３−ニトロフェニル）（ピペラジン−１−イル）ケトン 塩酸塩（化合物Ｉ−３０）を実施例３６の方法に従って製造した。
【化４５】
0005735122.tif 000051
【００７３】
本発明の化合物の薬力学的スクリーニングは、以下の方法で行われた。
【００７４】
Ｉ．インビトロの薬力学的スクリーニング
（１．細胞培養）
ヒト大腸癌細胞株（Ｃｏｌｏ２０５およびＨＣＴ−１１６）、ヒト乳癌細胞株（ＭＣＦ−７およびＭＤＡ−ＭＢ４３５）、ヒト肺癌細胞株（Ａ５４９、９５ＤおよびＮＣＩ４６０）、ヒト卵巣癌細胞株（ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＨＯ８９１０およびＳＫＯＶ−３）、ヒト白血病（ＨＬ−６０およびＫ５６２）、ヒト前立腺癌（ＤＵ１４５およびＢＸＰＣ−３）、ヒト子宮癌（Ｈｅｌａ）、ヒト膵臓癌（ＰＡＮＣ−１）、ヒトヘパトーマ（ＨｅｐＧ２）は全て、ＡＴＣＣから入手した。Ｃｏｌｏ２０５、ＨＬ−６０、およびＫ５６２細胞は、ＲＰＭＩ１６４０（２ｍＭ／Ｌ グルタミン、１０％ＦＢＳ、１.０ｍＭ ピルビン酸ナトリウムを含有）において培養された。ＨＣＴ−１１６、ＭＣＦ−７、Ａ５４９、９５Ｄ、ＨＯ８９１０、ＮＣＩ４６０、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＤＵ１４５、ＢＸＰＣ−３、Ｈｅｌａ、ＰＡＮＣ−１、およびＨｅｐＧ２細胞は、ＤＭＥＭ（２ｍＭ／Ｌ グルタミン、１０％ＦＢＳを含有）において培養された。ＭＤＡ−ＭＢ４３５細胞は、Ｌ−１５（２ｍＭ／Ｌ グルタミン、１０％ＦＢＳを含有）において培養された。ＳＫＯＶ−３細胞は、ＭｃＣｏｙ’ｓ（２ｍＭ／Ｌ グルタミン、１０％ＦＢＳを含有）において培養された。Ｃｏｌｏ２０５、ＨＬ−６０およびＫ５６２細胞は９６ウェルプレートに播種され（１５０μＬ／ウェルおよび８０００細胞／ウェル）、ここで該９６ウェルプレートは既に３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度で２４時間、前培養されている。ＨＣＴ−１１６、ＭＣＦ−７、ＮＣＩ４６０、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、Ｈｅｌａ、ＨｅｐＧ２およびＭＤＡ−ＭＢ４３５細胞は９６ウェルプレートに播種され（５０００細胞／ウェル）、Ａ５４９、９５Ｄ、ＨＯ８９１０、ＤＵ１４５、ＢＸＰＣ−３、ＰＡＮＣ−１およびＳＫＯＶ−３細胞は９６ウェルプレートに播種され（１００００細胞／ウェル）、ここで細胞を接着させるために該９６ウェルプレートは既に３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度で２４時間、前培養されている。
【００７５】
（２．化合物スクリーニング）
予め冷却した５０％（質量／体積）ＴＣＡ（５０μＬ）を、各細胞株の時間ゼロのコントロール（time zero control）ウェルに加えて、細胞を固定した。他のウェルには様々な濃度の化合物（５０μＬ）を加え、４８時間維持し、ここで各薬物濃度は３回（in triplicate）行われ、ウェルには空のコントロールウェル（細胞を含まない細胞培養培地）、薬物を含まないコントロールウェル（薬物を含まないものの、完全培地の量は同じ）、および実薬ＢＳＩ−２０１コントロールウェルがあり、プレートはインキュベーター中、３７℃で５％ＣＯ２、完全湿度（１００％相対湿度）、４８時間、培養された。
【００７６】
（３．細胞検出）
予め冷却した５０％（質量／体積）ＴＣＡ（５０μＬ）を培養培地の表面上に添加して細胞を固定し、次いで４℃で１時間、静置した。上澄みを除去し、各ウェルを脱イオン水で５回洗浄し、ＴＣＡや血清タンパク質などを取り除いた。空気乾燥後、０.４％ＳＲＢ（１％酢酸で製剤化）の十分量（約１００μＬ）を各ウェルに添加し、室温で２０〜３０分間、静置した。各ウェルの液体を廃棄し、各ウェルを素早く１％酢酸で５回洗浄し、非結合性色素が完全にきれいにリンスされるまで非結合性色素を除去した。水分が見えなくなるまで空気乾燥し、各ウェルにＴｒｉｓ塩基（２００μＬ）を加えて溶解させ、プレートオシレーターで５分間振盪させるかまたはピペット先端で打ち砕いて混合し、多機能装置（multi−function instruction）［Ｍ５ 検出装置、ＭＤグループ社（MD Group Ltd.）］により測定した（検出波長は５１５ｎｍ、６９０ｎｍの空コントロールで０に調整）。
【００７７】
用量反応曲はＸＬ−ｆｉｔによりプロットされ、ＧＩ５０値が決定された。
【００７８】
（４．スクリーニング結果）
実薬としてＢＳＩ−２０１（Ｉｎｉｐａｒｉｂ）を用いるインビトロ効果のスクリーニング実験によって、化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−２９、およびＩ−３０は腫瘍の細胞増殖に対して阻害効果を有するという結果が示された。結果によると、測定された１８の腫瘍細胞株において、化合物Ｉ−１の薬効は、実薬ＢＳＩ−２０１の薬効よりも１０倍高く；Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１７、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２９、およびＩ−３０の薬効は、Ｉ−１の薬効よりもわずかに低く；Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１６、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２５、Ｉ−２７、およびＩ−２８もまた、腫瘍の細胞増殖を阻害するのに優れた効果を示した。スクリーニング結果は表１に示されている。
【表６】
0005735122.tif 000052
【表７】
0005735122.tif 000053
【００７９】
ＩＩ．インビボの薬力学的スクリーニング
（１．動物モデルの確立）
生後５〜６週の雌または雄性ＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス（体重：約１８〜２０ｇ）を用いた（raised）。ヌードマウスにおけるヒト癌異種移植腫瘍モデルは、以下のステップによって確立された。ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ−１１６およびＣｏｌｏ２０５、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ４３５、ヒト前立腺癌細胞株ＢＸＰＣ−３、ヒト卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ−３、ヒト肺癌細胞株Ａ５４９、ヒト膵臓癌細胞株ＰＡＮＣ−１、およびヒト子宮癌細胞株Ｈｅｌａは全てＡＴＣＣから入手した。各細胞株を培養し、培養された腫瘍細胞の単層（monolayer）を壁からはがし（digested off the walls）、回収し、血清を含まない培養培地中に再懸濁し、２×１０６／０.２ｍＬの濃度に調節し、次いでアイスボックス中の動物室に持ち込んだ。６ゲージ針のシリンジで細胞懸濁液（０.２ｍＬ）を直接吸って、ヌードマウスの左の腋窩後部の肩甲骨部位に皮下移植し（各マウスにつき、２×１０６／０.２ｍＬ）、腫瘍容積を２〜３日毎に測定した。２週間後、活発な腫瘍成長を有するが侵食されていない（without diabrosis）、腫瘍含有ヌードマウスから無菌条件下で腫瘍を除去した。腫瘍組織を約２〜３ｍｍの断片に切り、ヌードマウスの左の腋窩後部の肩甲骨部位に皮下接種された。３回の操作後、腫瘍容積が１００ｍｍ３に達したら、腫瘍があまりにも大きいか小さいヌードマウスを除き、残りのマウスは投与のためのグループにランダムに分けられた。
【００８０】
（２．化合物スクリーニング）
マウスを５グループにランダムに分けた。すなわち、１つはネガティブコントロールグループ（溶媒）、１つはポジティブコントロールグループ（ＢＳＩ−２０１、８０ｍｇ／ｋｇ）、そして大、中、小用量（各々４０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、ここで大用量はＭＴＤを下回っていた）の３つの処理グループである。各グループには８ヌードマウスが含まれるものの、ネガティブコントロールグループには１６ヌードマウスが含まれた。それらは、継続的に３週間、１日に１回腹腔内注入によって投与され、その間、２日毎に動物の体重および腫瘍容積を測定し、動物の死亡数を記録した。動物は最後の投与から２４時間後に屠殺され、ヌードマウスの腫瘍容積、腫瘍の重さ、および体重が測定され；腫瘍容積の成長曲線、ヌードマウス体重の成長曲線、腫瘍阻害率、および動物死亡数がプロットされ、相対的な腫瘍細胞増殖率Ｔ／Ｃ（％）が以下の式：
Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ × １００％
［式中、
ＴＲＴＶ：処理グループのＲＴＶ、
ＣＲＴＶ：ネガティブコントロールグループのＲＴＶ、
相対的な腫瘍容積（ＲＴＶ）＝Ｖｔ／Ｖ０、
Ｖ０はマウスが投与グループに分けられた時の腫瘍容積、
Ｖｔは投与後の腫瘍容積である］
によって計算された。
【００８１】
（３．スクリーニング結果）
実薬としてＢＳＩ−２０１（Ｉｎｉｐａｒｉｂ）を用いるインビボ効果の薬力学的スクリーニング実験によって、３０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物Ｉ−１の薬効は、８０ｍｇ／ｋｇ用量のＢＳＩ−２０１と同等であり、著しく優れた薬理効果を有するという結果が示された。スクリーニング結果は表２に示されている。
表２．ヌードマウスの腫瘍モデルに対する、化合物（Ｉ）の腫瘍阻害率
【表８】
0005735122.tif 000054
【００８２】
本明細書に登場する複数の文献は全て本出願に参照により援用されており、それは各文献が単独で参照により援用されるのと同じである。さらに、上述のような本発明の内容を読んだ当業者は本発明に対して様々な変更や修飾をできること、また、本願の特許請求の範囲で定義するように、上述の本発明と均等なものも本発明に包含されることも理解されよう。