(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化２３】
0005815875.tif 000029
（式中、
Ｒ１は、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｃ４−７−シクロアルケニル、及び
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、３〜７個の環原子を有し、飽和であるか、又は部分的に不飽和である）からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、
フェニル（ここで、フェニルは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）、及び
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）からなる群より選択される）の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ４−７−シクロアルケニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、３〜７個の環原子を有し、飽和であるか、又は部分的に不飽和である）である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、フェニル（ここで、フェニルは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群より選択され、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）である、請求項１〜４又は６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、フェニル、５−メチル−オキサゾール−４−イル、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、及びピリミジン−５−イルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｎ−［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−５−メトキシ−ニコチンアミド、
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
ピリジン−２−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド、
ピリミジン−５−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−５−メトキシ−ニコチンアミド、
Ｎ−［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド
から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ピリミジン−５−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−５−メトキシ−ニコチンアミド
から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、及び医薬的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項にて定義された式Ｉの化合物の製造プロセスであって、
式
【化２４】
0005815875.tif 000030
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義された通りである）の化合物を、式
【化２５】
0005815875.tif 000031
（式中、Ｒ３は、請求項１で定義された通りである）のカルボン酸と、当該技術分野において既知のアミドカップリング方法、具体的には、アミドカップリング剤の助けで、塩基性条件下でカップリングし、
所望なら、得られた式Ｉの化合物をその医薬的に許容される塩に変換することを含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＨＤＬコレステロール上昇剤であるＮ−（５−シクロアルキル−又は５−ヘテロシクリル）−ピリジン−３−イルカルボキサミド、その製造、それを含む医薬組成物、及び治療上有効な物質としてのその使用に関連する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤であり、それ故、疾患及び障害、例えば、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の治療的治療及び／又は予防的処置において用いることができる。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症及びそれに関連する冠動脈心疾患は、先進工業国における主要な死因である。冠動脈心疾患発症のリスクは、ある種の血漿脂質レベルと強く相関することが示された。脂質は、血中をリポタンパク質により輸送される。リポタンパク質の一般構造は、中性脂肪（トリグリセリド及びコレステロールエステル）のコアと極性脂質（リン脂質及び非エステル化コレステロール）のエンベロープである。異なるコア脂質含量を有する３つの異なる種類の血漿リポタンパク質が存在する：コレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）；これもコレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）；及びトリグリセリド（ＴＧ）が豊富な超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）。異なるリポタンパク質は、それらの異なる浮力、密度、又は大きさに基づいて分離することができる。
【０００４】
高いＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及びトリグリセリドレベルは、心血管疾患発症のリスクと正の相関をし、一方、高いＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルは、負の相関をする。
【０００５】
完全に満足のいくＨＤＬ上昇療法は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させることができるが、重大な忍容性問題を有し、そしてそれがコンプライアンスを低減する。フィブラート及びＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＤＬコレステロールを上昇させるが、わずかばかり（１０〜１２％まで）である。結果として、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させることができる十分に忍容な剤に対する、重大な満たされていない医学的ニーズが存在している。
【０００６】
従って、ＨＤＬコレステロール上昇剤は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び／又は予防のための医薬として有用であり得る。
【０００７】
加えて、ＨＤＬコレステロール上昇剤は、別の化合物と併用されてもよく、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤である。
【０００８】
それ故、本発明の目的は、強力なＨＤＬコレステロール上昇剤である化合物を提供することである。本発明の式Ｉの化合物が、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置され得る疾患及び障害の治療及び／又は予防に非常に有用であること、すなわち、式Ｉの化合物が、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の治療及び／又は予防に特に有用であることが見出された。本発明の目的はまた、ＨＤＬ濃度を増大させる治療上活性な濃度で、ＣＢ１受容体と相互作用しない化合物を提供することである。これは、ＣＢ１受容体のアゴニストとアンタゴニストの両方が副作用を導く可能性を有するように、ＣＢ１受容体リガンドが、ＨＤＬコレステロール上昇剤の治療上の実用性を損なうかもしれないためである。
【０００９】
発明の詳細な説明
特に示されない限り、次の定義は、本明細書において本発明を述べるために用いられる種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために明記される。
【００１０】
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、具体的には、１〜４個の炭素原子（複数を含む）からなる基を意味するために用いられる。
【００１１】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、具体的には、１〜１６個の炭素原子、より具体的には、１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基に言及する。
【００１２】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独又は組み合わせて、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より具体的には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖又は分岐Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、及び異性体ヘプチル、特に、エチル、プロピル、イソプロピル、及びtert−ブチルである。
【００１３】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、低級アルキルである）に言及し、用語「低級アルキル」は、先に示された意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、及びtert.−ブトキシ、特に、メトキシである。
【００１４】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルコキシ基で１又は多置換されている、先に定義されたとおりの低級アルキル基に言及する。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び本明細書において具体的に例示される基である。より具体的には、低級アルコキシアルキルは、メトキシエチルである。
【００１５】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロへプチル、より具体的には、シクロプロピルを示す。
【００１６】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、シクロアルキル基により置換されている）に言及する。特に興味深い低級シクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルがある。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードに言及し、特に興味深いのは、フルオロ、クロロ、及びブロモである。より具体的には、ハロゲンは、フルオロ、及びクロロに言及する。
【００１８】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、ハロゲン、具体的には、フルオロ又はクロロ、最も具体的には、フルオロで１又は多置換されている低級アルキル基に言及する。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３、及び本明細書において具体的に例示される基である。特に興味深いのは、基トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、及び２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）である。
【００１９】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００２０】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むことができる、飽和又は部分的に不飽和の３−、４−、５−、６−、又は７−員環に言及する。ヘテロシクリル環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキシラニル、チアジアゾリルイジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリニルを含む。特に興味深いのは、ジヒドロピラニルである。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個又は３個の原子を含むことができる、芳香族５−又は６−員環に言及する。ヘテロアリール基の例は、例えば、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリルである。用語「ヘテロアリール」はまた、２個の５−又は６−員環（ここで、１個又は両方の環が、芳香族であり、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個、２個又は３個の原子を含有することができる）を含む二環基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルを含む。特に興味のあるヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルである。
【００２２】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、性質又はその原子の結合配列又はその原子の空間配置が異なることにより特徴付けられる、化合物の全ての形である。具体的には、異性体は、その原子の空間配置が異なっており、「立体異性体」とも呼ばれ得る。互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に光学異性体と呼ばれる。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００２３】
用語「医薬的に許容される塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な有効性及び特性を保持している塩であって、望ましくない独自の特性を有しない塩に言及する。該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、特に、塩酸）と、そして有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と形成される。従って、好ましい「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の酢酸塩、臭化物塩、塩化物塩、ギ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩を含む。さらに、医薬的に許容される塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することから調製してもよい。無機塩基から生じる塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基から生じる塩は、１級、２級及び３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジンなどを含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、両性イオンの形、又は水和物の形でも存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい医薬的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００２４】
本発明は、式
【化１】
0005815875.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、及び
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｃ４−７−シクロアルケニル、及び
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、３〜７個の環原子を有し、飽和であるか、又は部分的に不飽和である）からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、フェニル（ここで、フェニルは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）、及び
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）からなる群より選択される）の化合物、及びその医薬的に許容される塩に関する。
【００２５】
本発明による式Ｉの化合物は、特に、式中、Ｒ１が、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、又はハロゲン−Ｃ１−７−アルキルである、ものである。より具体的には、Ｒ１は、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルである。最も具体的には、Ｒ１は、２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００２６】
本発明による式Ｉの化合物は更に、式中、Ｒ２が、Ｃ３−７−シクロアルキル、又はＣ４−７−シクロアルケニルである、ものである。特に、Ｒ２は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテン−１−イル、及びシクロヘキセン−１−イルから選択される。より具体的には、Ｒ２は、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００２７】
本発明による式Ｉの化合物の別の群は、式中、Ｒ２が、ヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む、３〜７個の環原子を有し、飽和であるか、又は部分的に不飽和である）である、ものである。より具体的には、Ｒ２は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００２８】
本発明による式Ｉの化合物は更に、式中、Ｒ３が、
フェニル（ここで、フェニルは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）、又は
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）である、ものである。
【００２９】
特に、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）の化合物に関する。
【００３０】
具体的には、ヘテロアリール基は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群より選択され、具体的には、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群より選択され、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている。より具体的には、ヘテロアリール基は、ピリジル、及びピリミジニルから選択される。
【００３１】
特に、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、５−メチル−オキサゾール−４−イル、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、及びピリミジン−５−イルからなる群より選択される）の化合物に関する。より具体的には、Ｒ３は、ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、及びピリミジン−５−イルから選択される。
【００３２】
式Ｉの化合物の別の群は、式中、Ｒ３が、フェニル（ここで、フェニルは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）である、ものである。より具体的には、Ｒ３は、フェニルである。
【００３３】
具体的な本発明の式Ｉの化合物は、以下である：
Ｎ−［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−５−メトキシ−ニコチンアミド、
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
ピリジン−２−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド、
ピリミジン−５−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−５−メトキシ−ニコチンアミド、
Ｎ−［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド、
又はその医薬的に許容される塩。
【００３４】
より具体的には、本発明の式Ｉの化合物は、以下である：
ピリミジン−５−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
ピリジン−２−カルボン酸［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−５−メトキシ−ニコチンアミド、
又はその医薬的に許容される塩。
【００３５】
式Ｉの化合物は、式
【化２】
0005815875.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において上で定義された通りである）の化合物を、式
【化３】
0005815875.tif 000004
（式中、Ｒ３は、本明細書において上で定義された通りである）のカルボン酸と、当該技術分野で既知のアミドカップリング方法、具体的には、アミドカップリング剤の助けで、塩基性条件下でカップリングし、
所望なら、得られた式Ｉの化合物を、その医薬的に許容される塩に変換することを含むプロセスにより、調製することができる。
【００３６】
式ＩＩＩのカルボン酸は、カップリング工程（ＩＩからＩ）について記載されるカップリング法と干渉する官能基を含有してもよい。この場合、カルボン酸ＩＩＩは、カップリング法を行う前に、当該技術分野で既知の方法により、適当に保護される必要があり、化合物は、カップリング工程後、当該技術分野で既知の方法により脱保護されて、式Ｉの化合物を得る必要があることが理解される。
【００３７】
式ＩＩの化合物の式ＩＩＩのカルボン酸との反応のためのカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）である。特に、カップリング剤はＨＡＴＵである。適当な塩基は、トリエチルアミン、及び特にジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）を含む。
【００３８】
当該技術分野で既知の代替方法は、酸塩化物をＩＩＩから調製し、式ＩＩのアミンと適当な塩基の存在下でカップリングすることにより、開始し得る。
【００３９】
スキーム１による手順に従って、化合物ＡＡ（３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（ＣＡＮ５４７０−１７−７））を、出発材料として用いることができる。ＡＡは、市販されている。
【００４０】
化合物ＡＣは、ＡＡから、適当に置換された１級又は２級アルコールＲ１−ＯＨ（ＡＢ）と、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、室温から溶媒の還流温度（具体的には、室温）で反応させることにより、調製することができる。
【００４１】
化合物ＡＥは、ＡＣから、式ＡＤ（式中、ｎは、０、１、２及び３からなる群より選択される）の適当に置換されたアルケニル金属種（具体的には、シクロアルケニルボロン酸エステル）を、適当な触媒（具体的には、パラジウム触媒、より具体的には、塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体）及び塩基（具体的には、炭酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中でカップリングすることにより、調製することができる。
【００４２】
【化４】
0005815875.tif 000005
【００４３】
化合物ＡＦ（ＩＩ−ａ）は、当該技術分野で既知の方法による化合物ＡＥの水素化（例えば、水素ガスを用いた、パラジウム触媒（例えば、パラジウム炭素）の存在下、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル）中、適当な温度及び圧力（具体的には、周囲温度及び圧力）での水素化）により、得ることができる。
【００４４】
化合物Ｉ−ａは、ＩＩ−ａ及び式ＩＩＩの対応するカルボン酸から、適当なアミド結合形成反応により、調製することができる。これらの反応は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を利用して、かかる変換に作用させることができる。便利な方法は、例えば、ＴＢＴＵと塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン））を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で用いることである。
【００４５】
上述の通り、本発明の式Ｉの化合物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬として用いることができる。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症である。脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の治療及び／又は予防用医薬としての使用が、特に興味深い。
【００４６】
それ故、本発明はまた、上で定義された式Ｉの化合物、及び医薬的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防において有用である。
【００４７】
従って、本発明は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び／又は予防において使用するための、上で定義された医薬組成物に関する。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症である。脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の治療及び／又は予防方法が好ましい。
【００４９】
本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物に関する。より具体的には、本発明は、ＨＤＬコレステロール上昇剤として使用するための式Ｉの化合物に関する。従って、本発明は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び／又は予防において使用するため、特に、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の治療及び／又は予防において使用するための式Ｉの化合物と関連する。
【００５０】
加えて、本発明は、ＨＤＬ上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、上で定義された式Ｉの化合物の使用に関する。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症である。脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、上で定義された式Ｉの化合物の使用が、特に興味深い。
【００５１】
加えて、式ＩのＨＤＬ上昇剤は、別の化合物と併用又は配合において有用であり、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される。
【００５２】
それ故、本発明はまた、上で定義された式Ｉの化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤、並びに医薬的に許容される担体及び／又はアジュバントからなる群より選択される化合物と併用又は配合して含む医薬組成物に関する。
【００５３】
本発明は更に、疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び／又は予防において用いるための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される化合物と併用又は配合した、上で定義された式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
本発明はまた、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防方法であって、治療上有効量の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される化合物と併用又は配合した、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００５５】
薬理試験
式Ｉの化合物の活性、及びその有益な薬理特性を決定するために、以下の試験を行った。
【００５６】
細胞におけるＡＢＣＡ１タンパク質のアップレギュレーションの検出
本発明の化合物の、ＡＢＣＡ１タンパク質レベルを増大する能力を、９６ウェルマイクロプレートでのＴＨＰ−１マクロファージ細胞の同型培養にて決定した。細胞を、最初、培地１００μl中１００，０００細胞／ウェルの密度で播種し、ＰＭＡ（１００nM）の添加で、６８時間、１０％ウシ胎仔血清、３μl/L  ｂ−メルカプトエタノール、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で付着マクロファージに分化させた。次に、細胞を、１％ＦＣＳ、２５μg/mlアセチル化ＬＤＬを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で、２４時間、３７℃でインキュベーションした。アセチル化ＬＤＬでのインキュベーションに続いて、細胞をＰＢＳ５０μlで２回洗浄し、ＤＭＳＯに溶解した対象の化合物を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地１００μlで、さらに２４時間インキュベーションした。細胞の存在下での最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％で維持した。ハイコンテントイメージアナリシス（High Content Image Analysis）を用いたＡｐｏＡ−Ｉ結合アッセイを、フェノールレッドを含まない新鮮培地ＲＰＭＩ、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ［登録商標］６４７標識ＡｐｏＡ−Ｉを含有する０．２％  ＢＳＡで、２時間／３７℃／５％ＣＯ２にて置き換えることにより、開始した。次に、細胞を、ＰＢＳ中４％のホルムアルデヒドで固定した（１５分、ＲＴ）。続いて、核をヘキスト（Hoechst）溶液（３μM  ＰＢＳ）で、細胞質をセルマスクブルー（Cell Mask Blue）（２μg/ml  ＰＢＳ）を用いて、１５分、室温で染色した。最終的に、染色した細胞を、２巡目のホルムアルデヒド処理で固定した。固定した染色細胞を洗浄し、ＰＢＳ中、４℃で維持し、調製の１月後まで直ぐに読むことができた。細胞中のＡＢＣＡ１レベルをまさに反映するＡｐｏＡ−Ｉの結合を、ＡＢＣＡ１の発現を低分子干渉ＲＮＡでトランスフェクションすることにより人工的に減少させたときの、シグナルの喪失により示した。
【００５７】
Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−標識アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（２０nM）を以下の通り調製した：ヒト組換えアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）を、ＮＡＰ脱塩カラム（GE Healthcare）上、ｐＨ８．２で０．０２Ｍ  ＮａＨＣＯ３バッファーに置換し、同じバッファーを用いて調節することにより濃度４０μM（１．１３mg/ml）とした。ＡｐｏＡ−Ｉを、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒカルボン酸スクシンイミジルエステル（Alexa Fluor 647、Invitrogen A−20006）と、２：１のモル比（Ａｌｅｘａ対ＡｐｏＡ−Ｉ）で、１時間室温で撹拌しながら、インキュベーションすることにより、蛍光標識した。残った未結合のラベルをｐＨ８．２で０．０２Ｍ  ＮａＨＣＯ３にバッファー置換することで取り除いた。
【００５８】
撮影とデータ回収を、ＯＰＥＲＡ共焦点マイクロプレートリーダー上、２０倍の水浸レンズを用いて、ＵＶ３６０又は４０５のレーザーで細胞核を識別し、６３５のレーザーでＡｐｏＡ−Ｉの蛍光を特定して、行った。１ウェル当たり８視野を記録した。イメージの記録及び分析を、Ａｃａｐｅｌｌａソフトウエアで行った。ＡｐｏＡ−Ｉを含まない対照ウェルにおいて検出したバックグラウンドの蛍光分を引いた。
【００５９】
１部分での用量反応（Dose Response One Site）用のＸＬｆｉｔ３プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）のモデル２０５を用いて、ＥＣ５０値を計算した。本発明の化合物は、ＡＢＣＡ１タンパク質検出アッセイにおいて、０．１μM〜１０μMの範囲のＥＣ５０値を示した。特に、本発明の化合物は、０．１μM〜３μMの範囲のＥＣ５０値を有していた。
【００６０】
【表１】
0005815875.tif 000006
【００６１】
コレステロール放出アッセイ
本発明の化合物のコレステロール放出を刺激する能力を、９６ウェルマイクロプレートでのＴＨＰ−１細胞の複製培養において決定した。細胞を、始めに１５０，０００個／ウェルの密度で播種し、ＰＭＡ（１００ng/ml）を加えて、７２時間、１０％のウシ胎児血清、３μl/L  ｂ−メルカプトエタノール、ＲＰＭＩ−１６４０培地中でマクロファージへと分化させた。細胞をＲＰＭＩ−１６４０培地で１回洗浄し、２％ＦＣＳ、５０μg/ml  アセチル化ＬＤＬ、及び１０μCi/ml  ［３Ｈ］コレステロールを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で、３７℃で４８時間負荷した。負荷後、細胞をＲＰＭＩ−１６４０で１回洗浄し、ＤＭＳＯ溶液中の目的化合物と共に、さらに２４時間、１mg／ml  脂肪酸を含有し、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。培養後、細胞を１回洗浄し、１mg/ml  ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ−１６４０中１０μg/mlのアポリポプロテインＡ−Ｉを添加することで、コレステロール放出を誘導し、化合物存在下で更に６時間培養した。培養後、上清中の放射能を測定し、コレステロールの放出を、ＤＭＳＯのみで処理した複製培養に対する刺激の割合として表した。Ｓ字形曲線を、ＸＬｆｉｔ３プログラム（ID Business Solution Ltd. UK）を用いて合わせて、ＥＣ５０値を決定した。
【００６２】
本発明の化合物は、コレステロール放出アッセイにおいて、０．１μM〜３．０μMの範囲のＥＣ５０値を示した。特に、本発明の化合物は、０．１μM〜１．５μMの範囲のＥＣ５０値を有していた。
【００６３】
ＣＢ１及びＣＢ２受容体親和性
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトＣＢ１受容体を、セムリキ森林ウイルス（Semliki Forest Virus）系を用いて、一過性にトランスフェクションしたヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜標本を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用いて、測定した。新たに調製した細胞膜標本を［３Ｈ］−リガンドと共に、本発明の化合物の添加あり又はなしでインキュベーションした後、ガラス繊維フィルター上での濾過により、結合リガンドと遊離リガンドを分離した。フィルター上の放射能を、シンチレーション計数により測定した。
【００６４】
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトＣＢ２受容体を、セムリキ森林ウイルスを用いて一過性にトランスフェクションしたヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜標本を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用いて、測定した。新たに調製した細胞膜標本を［３Ｈ］−リガンドと共に、本発明の化合物の添加あり又はなしでインキュベーションした後、ガラス繊維フィルター上での濾過により、結合リガンドと遊離リガンドを分離した。フィルター上の放射能を、シンチレーション計数により測定した。
【００６５】
本化合物の放射性リガンド［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と置き換わる能力を、１０μMの濃度で測定し、値を、ＣＢ１及びＣＢ２受容体アッセイの両方について［１０μMでの％阻害］として示した。％阻害が低いほど、ＣＢ１又はＣＢ２受容体阻害に基づく副作用の可能性が低い。
【００６６】
本発明の化合物は、１０μMの濃度でＣＢ１とＣＢ２受容体アッセイの両方で５０％阻害未満の値を示した。特に、本発明の化合物は、ＣＢ１とＣＢ２受容体アッセイの両方で３５％阻害未満の値を示し、より具体的には、両アッセイで２０％未満であった。
【００６７】
【表２】
0005815875.tif 000007
【００６８】
更に、本発明の化合物の生物学的活性を、当該技術分野で周知の以下のインビボアッセイを通じて示し得る。
【００６９】
除脂肪飼料を与えたラットにおける血漿脂質レベルに対する効果
化合物を経管投与し、除脂肪飼料を与えたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、式Ｉの化合物の血漿脂質レベルに対する効果を決定した。１週間順応させた後、血漿脂質測定のため、４時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、ＨＤＬコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。１日１回、５日間、式Ｉの化合物を経管投与した。対照の動物には、ビヒクルのみを与えた。５日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の２時間後に４時間絶食したラットから採血した。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、ＨＤＬ−Ｃも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【００７０】
肥満の高脂肪飼料を与えたラットにおける血漿脂質レベルに対する効果
化合物を２８〜２９日間投与した後の肥満の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいても、血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を決定した。１０週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、３週間、高脂肪飼料を与えた。処置開始の１週間前に評価した同等なＢＷ値とＦＩ値によって、肥満のラットを群に分けた。食事に混合する形で処置物を投与した。２９日目、午前中に弱い麻酔下で（後眼窩法）食後の状態、すなわち、食事を運んで４時間後に採血した。血液から低速遠心分離により血漿を分離し、選択した臓器を取り出した（例えば、肝臓、脂肪）。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、ＨＤＬ−Ｃも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【００７１】
ハムスターにおける血漿脂質レベルに対する効果
血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を、化合物を毎日、５日間投与したハムスターにおいて決定した。６〜８週齢の雄のハムスターを研究に用いた。１週間順応させた後、血漿脂質測定のため、４時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、ＨＤＬコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。１日１回、５日間、化合物を経管投与した。対照の動物には、ビヒクルのみを与えた。５日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の２時間後に４時間絶食後のハムスターから採血した。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びＶＬＤＬ−コレステロールも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【００７２】
コレステロール／脂肪飼料を与えたハムスターにおける血漿脂質レベルに対する効果
血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を、化合物を毎日、５日間投与したハムスターにおいて決定した。６〜８週齢の雄のハムスターを研究に用いた。１週間順応させた後、血漿脂質測定のため、４時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、ＨＤＬコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。１日１回、５日間、化合物を経管投与した。対照の動物には、ビヒクルのみを与えた。５日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の２時間後に４時間絶食させたハムスターから採血した。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。標準的手法により血漿よりＨＤＬを選択的に沈殿させた後、ＨＤＬコレステロールも測定した。
【００７３】
医薬組成物
式Ｉの化合物及び／又はその医薬的に許容される塩は、経腸、非経口又は局所投与用の医薬組成物の形で用いることができる。これらは、例えば、経口（perorally）（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形で）、口腔（orally）（例えば、口腔剤の形で）、直腸（例えば、坐剤の形で）、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下注射用の注射液又は輸液の形で）、又は局所（例えば、軟膏、クリーム剤又は油剤の形で）投与することができる。経口投与が特に興味深い。
【００７４】
医薬組成物の生産は、当業者によく知られているであろうやり方で、記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬的に許容される塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適当な非毒性の不活性な治療上併用できる固形物又は液状担体材料、及び所望であれば、通常の医薬アジュバントと一緒に、ガレヌス投与形態にすることにより、達成できる。
【００７５】
適当な担体材料は、無機担体材料ばかりでなく、有機担体材料であってもよい。従って、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適当な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、油脂、並びに半固形及び液体ポリオールである（しかしながら、有効成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、必要ないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の生産に適当な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液に適当な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、及び植物油である。坐剤に適当な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、油脂、及び半液状又は液状ポリオールである。局所製剤に適当な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液状ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、及びセルロース誘導体である。
【００７６】
通常の安定化剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、粘稠改善剤、香味改善剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤、及び酸化防止剤は、医薬アジュバントとして考慮される。
【００７７】
式Ｉの化合物の治療上有効量又は用量は、広範な制限内で、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の状態、及び投与方法に応じて変えることができ、当然ながら、それぞれの具体的なケースにおいて個々の要求に合わせられる。成人患者には、約１〜１００mg、特に、約１〜５０mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、本化合物は、１回又は複数回の１日用量単位（例えば、１〜３回用量単位）で投与することができる。
【００７８】
医薬組成物は、好都合には、式Ｉの化合物約１〜１００mg、具体的には、５〜５０mgを含有する。
【００７９】
以下の実施例Ｃ１〜Ｃ３は、典型的な本発明の組成物を説明するが、単にその代表としての役割を果たす。
【００８０】
実施例Ｃ１
以下の成分を含有するフィルム被覆錠剤を、通常の方法で製造することができる：
【００８１】
【表３】
0005815875.tif 000008
【００８２】
有効成分を篩過し、微結晶セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液と造粒した。次に、粒状物を、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ、核心１２０又は３５０mgを得た。核心を、上述のフィルム被覆の水溶液／懸濁液で覆った。
【００８３】
実施例Ｃ２
以下の成分を含有するカプセル剤を、通常の方法で製造することができる：
【００８４】
【表４】
0005815875.tif 000009
【００８５】
成分を篩過し、サイズ２のカプセル剤に充填した。
【００８６】
実施例Ｃ３
注射溶液は、以下の組成を有することができる：
【００８７】
【表５】
0005815875.tif 000010
【００８８】
有効成分を、注射（部）用に、ポリエチレングリコール４００と水の混合物に溶解した。ｐＨを、酢酸を加えることにより、５．０に調整した。容量を、残量の水を加えることにより、１．０mlに調整した。溶液を濾過し、適当な過剰量を用いてバイアルに充填し、滅菌した。
【００８９】
実施例
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子イオン化；ＥＳＩ＝エレクトロスプレー；ＮＭＲデータを、内部テトラメチルシランに対する１００万分の１単位（δ）で報告し、試料溶媒（特に規定しない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルを参照する；結合定数（Ｊ）は単位Ｈｅｒｔｚである、ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｒｔ＝保持時間、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレート；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン１−オキシラジカル、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＳＯ＝ジメチル−スルホキシド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号。
【００９０】
実施例１
Ｎ−［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−５−メトキシ−ニコチンアミドの調製
ａ）３−ブロモ−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
【化５】
0005815875.tif 000011
１，１，１−トリフルオロエタノール（１８０mL）に、水素化ナトリウム（油中の６０％、１０ｇ、２５２．７mmol）を少しずつ０〜５℃で加え、反応混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。この溶液に、トリフルオロエタノール（２０mL）中の３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（ＣＡＮ５４７０−１７−７）（６ｇ、２５．３mmol）を滴下し、反応混合物を１２時間還流した。溶媒を真空で取り除き、残渣を水に取り、酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機相を、水（２００mL）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、４０ｇ、５％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、表題化合物（５．７ｇ、７４．９％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲは準拠する。
【００９１】
ｂ）３−シクロペンタ−１−エニル−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
【化６】
0005815875.tif 000012
ＤＭＦ（３０mL）中の３−ブロモ−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン（実施例１ａ）（６ｇ、１９．９mmol）の撹拌溶液に、２−（１−シクロペンテン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＮ２８７９４４−１０−９）（４．６４ｇ、２３．９mmol）、及びＫ２ＣＯ３（８．２ｇ、５９．８mmol）を２５℃で加え、反応混合物を、アルゴンで３０分以上脱気した。これに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ジクロロメタン付加物（８１４mg、１．１mmol）を加え、反応混合物を、８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、水（５０mL）を加え、混合物を、酢酸エチル（４×５０mL）で抽出し、水（２００mL）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、４０ｇ、２％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、表題化合物（２．５ｇ、４３．５１％）をペールホワイト色の固形物として得た；ＮＭＲは準拠する。
【００９２】
ｃ）５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化７】
0005815875.tif 000013
酢酸エチル（３０mL）中の３−シクロペンタ−１−エニル−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン（実施例１ｂ）（６００mg、２．０８mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５５４mg、０．５２mmol）を、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を、水素バルーン圧下で１２時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ、４０ｇ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物（３７５mg、６９．１６％）を無色の液体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９［Ｍ−Ｈ］−。
【００９３】
ｄ）Ｎ−［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−５−メトキシ−ニコチンアミド
【化８】
0005815875.tif 000014
この化合物を、実施例３について記載のものと同じ手順に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例１ｃ）（１００mg、０．３３mmol）、及び５−メトキシ−ニコチン酸（５０．４９mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した。表題化合物（７３mg、４８．２％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例２
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
【化９】
0005815875.tif 000015
この化合物を、実施例３について記載のものと同じ手順に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例１ｃ）（１００mg、０．３３mmol）、及び５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４１．６mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した。表題化合物（３３mg、２３．４％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例３
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
【化１０】
0005815875.tif 000016
ＤＭＦ（４mL）中の５−メチル−４−オキサゾールカルボン酸（ＣＡＮ１０３８７９−５８−９）（７３mg、０．５７mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１mL、１．１５mmol）、及びＨＡＴＵ（２１９mg、０．５７mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を、３０分間、２５℃で撹拌した。次に、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例１ｃ）（１００mg、０．３８mmol）を加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。揮発性物質を、真空下で取り除き、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３０mg、２１．３％）を、オフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例４
Ｎ−［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミドの調製
【化１１】
0005815875.tif 000017
この化合物を、実施例３について記載のものと同じ手順に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例１ｃ）（１００mg、０．３８mmol）、及びニコチン酸（４０．６mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した。表題化合物（６１mg、４３．３％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例５
ピリジン−２−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
【化１２】
0005815875.tif 000018
この化合物を、実施例３について記載のものと同じ手順に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例１ｃ）（１００mg、０．３８mmol）、及びピリジン−２−カルボン酸（４１mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した。表題化合物（６６mg、４６．８％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例６
Ｎ−［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミドの調製
【化１３】
0005815875.tif 000019
この化合物を、実施例３について記載のものと同じ手順に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例１ｃ）（１００mg、０．３８mmol）、及び安息香酸（４０mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した。表題化合物（６９mg、４９．３％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例７
ピリミジン−５−カルボン酸［５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
【化１４】
0005815875.tif 000020
この化合物を、実施例３について記載のものと同じ手順に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例１ｃ）（１００mg、０．３８mmol）、及びピリミジン−５−カルボン酸（４１mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した。表題化合物（２３mg、１５．７％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
実施例８
Ｎ−［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミドの調製
ａ）３−シクロヘキサ−１−エニル−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン
【化１５】
0005815875.tif 000021
この化合物を、実施例１ｂについて記載のものと同じ手順に従い、３−ブロモ−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン（実施例１ａ、１ｇ、３．１８mmol）、及び２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＮ１４１０９１−３７−４、０．７３ｇ、３．５mmol）を出発材料として用いて調製した。表題化合物（５２０mg、５４．０％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＮＭＲは準拠する。
【０１０１】
ｂ）５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化１６】
0005815875.tif 000022
この化合物を、実施例１ｃについて記載のものと同じ手順に従い、３−シクロヘキサ−１−エニル−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン（実施例８ａ、５００mg、１．６６mmol）を出発材料として用いて調製した。表題化合物（３００mg、６６．１％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
ｃ）Ｎ−［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド
【化１７】
0005815875.tif 000023
この化合物を、実施例３について記載のものと同じ手順に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例８ｂ）（１００mg、０．３６mmol）、及びニコチン酸（４０．６mg、０．３３mmol）を、出発材料として用いて調製した。表題化合物（５４mg、３９．９％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例９
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
【化１８】
0005815875.tif 000024
この化合物を、実施例３について記載のものと同じ手順に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例８ｂ）（１００mg、０．３６mmol）、及び５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４０．６mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した。表題化合物（６７mg、４８．２％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例１０
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
【化１９】
0005815875.tif 000025
この化合物を、実施例３について記載のものと同じ手順に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例８ｂ）（１００mg、０．３６mmol）、及び５−メチル−４−オキサゾールカルボン酸（７１mg、０．５５mmol）を出発材料として用いて調製した。表題化合物（６７mg、４７．２％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例１１
ピリジン−２−カルボン酸［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
【化２０】
0005815875.tif 000026
この化合物を、実施例３について記載のものと同じ手順に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例８ｂ）（１００mg、０．３６mmol）、及びピリジン−２−カルボン酸（４１mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した。表題化合物（５０mg、３６．２％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
実施例１２
Ｎ−［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−５−メトキシ−ニコチンアミドの調製
【化２１】
0005815875.tif 000027
この化合物を、実施例３について記載のものと同じ手順に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例８ｂ）（１００mg、０．３６mmol）、及び５−メトキシ−ニコチン酸（５０．５mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した。表題化合物（７６mg、５１．０％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
実施例１３
Ｎ−［５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミドの調製
【化２２】
0005815875.tif 000028
この化合物を、実施例３について記載のものと同じ手順に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例８ｂ）（１００mg、０．３６mmol）、及び安息香酸（４０mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した。表題化合物（６０mg、４３．５％）を、オフホワイト色の固形物として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。