(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体若しくは溶媒和物：
【化１】
0005689060.tif 000844
式中、
R1は、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルであり；
R2は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換であり且つ飽和した若しくは部分的に飽和したシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換アラルキル、-NR3R4、-OR3、-C(=O)R5、-C(=O)NR3R4、-NHC(=0)R3、-(CH2)0-2CR6(OR3)R4、又はアゼチジニル、ピロリジル、モルホリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、イソインドリン-1-オニル、イソキノリニル若しくはキノリルから選択される置換若しくは非置換ヘテロシクリルであり； 
R3及びR4は、各存在において独立に、-H、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アラルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり；
R5は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アラルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり；及び
R6は、-H又は置換若しくは非置換C1-8アルキルであるか、又はR4及びそれらが結合している原子とともに置換若しくは非置換ヘテロシクリルを形成し；
但し、該化合物が、N5-シクロペンチル-N2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミンではないことを条件とする。
【請求項２】
R1が、置換又は非置換アリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が、置換又は非置換フェニルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R1が、1以上の置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、-CN、-(C0-4アルキル)NR2、-O(C1-4アルキル)NR2、-NR2又は-C(=O)NR2で置換されたフェニルであり；式中、各Rは独立に、H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R1が、1以上の-F、-Cl、-CF3、-CN、ヒドロキシル、カルボキシ、メチル、-(C0-4アルキル)NH2、-(C0-4アルキル)NH(C1-4アルキル)、-O(C1-4アルキル)、-O(C1-4アルキル)O(C1-4アルキル)、-O(C1-4アルキル)NH2、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)NH（置換若しくは非置換ピペリジル)、又はモルホリニル、トリアゾリル、ピロリジル、イミダゾリル若しくはピロリジノニルから選択される置換若しくは非置換ヘテロシクリルで置換されたフェニルである、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
R1が、置換又は非置換ヘテロシクリルである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R1が、イソインドリン-1-オニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリン-2-オニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリン-1-オニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアゾール-1,1-ジオニル又はピロロピリジルから選択される置換又は非置換ヘテロシクリルである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
R1が、1以上の置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4アルキル)NR2、-C(=O)NR2又は-C(O)Rで置換されており、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルである、請求項6記載の化合物。
【請求項９】
R1が、下記であり、
【化２】
0005689060.tif 000845
式中、R'は、-H又は置換若しくは非置換C1-6アルキルであり；各R''は独立に、置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4アルキル)NR2、-C(=O)NR2であり、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり；かつnは0〜2である、請求項6記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、下記である、請求項9記載の化合物
【化３】
0005689060.tif 000846
。
【請求項１１】
R'が、-H、-CH3、-CH2CH3、イソプロピル、-(CH2)2OH、-(CH2)2NH2又は-(CH2)2OCH3である、請求項9記載の化合物。
【請求項１２】
R''が、-F、-CH3、-CH2CH3、イソプロピル、-NH(C1-3アルキル)NH2、-NH(CH2)2OH、-CF3、-OH、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2NH2、-O(CH2)2ピロリジル、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2)2NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-NH(CH2)2ピロリジル、-NH(置換若しくは非置換ピペリジル)、置換若しくは非置換ピペリジル、-NH(置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル)、又は置換若しくは非置換モルホリニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項１３】
R2が、置換又は非置換C1-6アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
R2が、任意に1以上の-OH、-C(O)NH2、-NH2、アルキルアミノ、-NHCH2C(=O)NH2、シクロペンチル、シクロペンタノール、シクロヘキシル、シクロヘキサノール、又は1-メチルシクロヘキサノール-4-イルで置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、又はtert-ブチルである、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R2が、置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
R2が、-CH2-アゼチジニル、-CH2-ピペリジル、-CH2-ピリジン-2(1H)-オニル、-CH2-ピリジル、-CH2-ピペラジン-2-オニル、-CH2-ピペラジン-2,6-ジオニル、-CH2-ピペラジニル、-CH2-ピロリジル、-CH2-1,4-ジオキサニル、-CH2-ピペリジン-2,6-ジオニル、-CH2-イミダゾリジニル、-CH2-イミダゾリジン-4-オニル、-CH2-モルホリニル、-CH2-テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オニル、-CH2-1,4-ジアゼパン-5-オニル、-CH2-テトラヒドロ-2H-ピラニル、又は-CH2-イミダゾリジン-2,4-ジオニルから選択されるヘテロシクリルアルキルであり；ここで、該ヘテロシクリルアルキルは任意に、1以上のメチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、-OH、-(CH2)OH又は-C(=O)NH2で置換されている、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R2が、-NR3R4である、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
R2が、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)(シクロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(シクロアルキル)、-NH(シクロアルキルアルキル)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1-6アルキル)(ヘテロシクリル)、又は-NH(ヘテロシクリルアルキル)であり、式中、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立に、置換されているか又は非置換である、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R2が、-NH(メチル)、-N(メチル)2、-N(メチル)(エチル)、-NH(エチル)、-NH(プロピル)、-NH(イソプロピル)、-NH(シクロペンチル)、-NH(シクロヘキシル)、-N(シクロヘキシル)(メチル)、-NHCH2(シクロペンチル)、-NHCH2(シクロヘキシル)、-NH(フェニル)、-NH(ピリジル)、-NH(ピペリジル)、-NH(テトラヒドロ-2H-ピラニル)、-N(メチル)(テトラヒドロ-2H-ピラニル)、-NH(アゼパニル)、-NH(テトラヒドロフラニル)、-N(メチル)(テトラヒドロフラニル)、-NH(ピロリジル)、又は-NHCH2(テトラヒドロ-2H-ピラニル)であり、式中、各メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピロリジル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、アゼパニル、又はテトラヒドロフラニルは独立に、置換されているか又は非置換である、請求項17記載の化合物。
【請求項２０】
前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピロリジル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、アゼパニル、又はテトラヒドロフラニルが、1以上のフェニルC1-4アルキル、ヒドロキシアルキル、-NR2、-OR又は-C(=O)NR2で置換されており、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルである、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
R2が、-OR3である、請求項1記載の化合物。
【請求項２２】
R3が、任意に1以上の-OH、-NH2又は-(C=O)NH2で置換されたシクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、ピペリジル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル、-CH2(ピロリジル)又はフェニルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R2が、-(CH2)0-2CR6(OR3)R4である、請求項1記載の化合物。
【請求項２４】
R2が、-CH(OR3)R4である、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
R3がHであり、かつR4が、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピリミジン-4(3H)-オニル又はテトラヒドロフラニルである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
R3が-Hであり、かつR4及びR6が、それらが結合している原子とともにピペリジルを形成する、請求項23記載の化合物。
【請求項２７】
R2が、アゼチジニル、ピロリジル、モルホリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、イソインドリン-1-オニル、キノリル又はイソキノリニルから選択される置換又は非置換ヘテロシクリルである、請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
R2が、1以上の置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、-OR、-NR2又は-C(=O)NR2で置換されており、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルである、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
10μMの濃度の前記化合物が、Sykを少なくとも50%阻害する、請求項1記載の化合物。
【請求項３０】
下記化合物：
1-メチル-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン；
N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン；
1-メチル-N3-(ピペリジン-4-イル)-N6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2(3H)-オン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン；
N-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-4-(2-(5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン；
シス-4-(2-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
N2-(3,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3,4-トリメチルインドリン-2-オン；
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン；
N2-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
(R)-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
1-メチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
1-メチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン；
(S)-3,3-ジメチル-6-(5-(メチル(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(メチル(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
(R)-1,3,3-トリメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
4-((2-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2-オール；
3,3,4-トリメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
3,3,4-トリメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
トランス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
4-((2-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2-オール；
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
N-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-メチルイソインドリン-1-オン；
1,3,3-トリメチル-6-(5-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
シス-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-6-(5-((4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
トランス-6-(5-((4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
N2-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
1,3,3-トリメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
2-メチル-5-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
2-メチル-5-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン；
N-(1,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-(1,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(2-(4-フルオロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
1,3,3-トリメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン；
6-(5-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
(S)-3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
4-((2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-((2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
5-(5-((2-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
N-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
シス-4-(2-(4-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(±)-シス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)テトラヒドロフラン-3-オール；
(±)-トランス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)テトラヒドロフラン-3-オール；
(R)-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
3-メチル-1-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)アゼチジン-3-オール；
6-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
6-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
6-(5-(ヒドロキシ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-(2-メトキシエチル)イソインドリン-1-オン；
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
(1S,3R)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール；
(1R,3R)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール；
(1R,3S)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール；
(1S,3S)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール；
(S)-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン；
5-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-(2-ヒドロキシエチル)インドリン-2-オン；
2-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセトアミド；
シス-1-(メトキシメチル)-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール；
4-((2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
N5-メチル-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
2-(メチル(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)エタノール；
シス-4-(2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルインドリン-2-オン；
6-(ヒドロキシ(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン；
シス-4-(2-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(1-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1-オン；
N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール；
トランス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン；
シス-4-(2-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(R)-3-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)ピロリジン-2-オン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1-オン；
(±)-3-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)ピロリジン-2-オン；
4-((2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール；
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(2-(4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン；
(1S,2S)-2-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
N-メチル-2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセトアミド；
4-(5-((3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド（ジアステレオマー2）；
1-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オール；
シス-4-(2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
4-((2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2-オール；
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
4-((2-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
(S)-2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)プロパンアミド；
(1R,3S)-3-((2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)シクロヘキサノール；
(1S,3R)-3-((2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)シクロヘキサノール；
(1R,3R)-3-((2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)シクロヘキサノール；
(1S,3S)-3-((2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)シクロヘキサノール；
シス-1-(ヒドロキシメチル)-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
4-((2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
4-((2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
(±)-5-イソプロピル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
シス-4-(2-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
4-(5-((3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド（ジアステレオマー1）；
(±)-2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)プロパンアミド；
1-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
シス-4-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
シス-4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール；
トランス-4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール；
4-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
シス-4-(2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
N-メチル-4-(5-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-4-(2-(3-エチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(±)-トランス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(S)-4-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
(R)-4-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
N-メチル-4-(5-(ピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
N-メチル-4-(5-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド；
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリノニトリル；
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
5-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)メタノール；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
シス-4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
4-(5-((4-アミノシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペラジン-2-オン；
4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2,6-ジオン；
シス-N5-(4-メトキシシクロヘキシル)-N5-メチル-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(メチル(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)シクロヘキサノール；
N-メチル-4-(5-(ピロリジン-3-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
5-(5-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール；
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-5-オン；
(1S,2R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(S)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-2-イル)メタノール；
(R)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-2-イル)メタノール；
(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタノール；
(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール；
(S)-3-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
N-メチル-4-(5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-4-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール；
3-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
6-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
シス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
N-メチル-4-(5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
(6-(2-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール；
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン；
1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オール；
(R)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール；
(S)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール；
2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセトアミド；
トランス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(3-ヒドロキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
シス-4-(2-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-1-(5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール；
シス-4-(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
5-(2-アミノエトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(6-(2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール；
(R)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール；
(S)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール；
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-4-オン；
(R)-5-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-5-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)プロパン-1-オール；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール；
4-(5-(2-ヒドロキシ-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
5-(ピロリジン-1-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(モルホリノメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(R)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール；
(S)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール；
シス-4-(2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(6-モルホリノピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)エタノール；
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン；
シス-2-フルオロ-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
5-(3-アミノプロポキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-4-(2-(2-フルオロピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(R)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタノール；
(S)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタノール；
(R)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール；
(S)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール；
(R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール；
(S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール；
N5-イソプロピル-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール；
(R)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール；
(S)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール；
(1S,2S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(R)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-オール；
(S)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-オール；
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-4-(2-(3-メトキシフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2-メトキシフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-3-フルオロ-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-3-フルオロ-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル；
シス-4-(2-(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(p-トリルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
シス-2-フルオロ-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル；
シス-4-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(m-トリルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-4-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(3-クロロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(3-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(1S,2R)-(2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール；
シス-4-(2-(2-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
2-メチル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール；
シス-4-(2-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
4-(5-(シス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
(R)-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(5-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル；
シス-4-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2-メチルピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール；
5-(ピリジン-4-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(±)-トランス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(1S,2S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
トランス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロヘキサノール；
(1S,2R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
(1R,2R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
シス-4-(2-(2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
2-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-2-オール；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリノニトリル；
シス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロヘキサノール；
トランス-1-メチル-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-1-メチル-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)プロパン-2-オール；
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
トランス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
シス-4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
5-(ピペラジン-1-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
トランス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
5-(ピペリジン-4-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-オール；
トランス-2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)プロパン-2-オール；
トランス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール；
シス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール；
4-(5-(シクロペンチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
5-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール；
シス-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(S)-N2-(2-(2-アミノエトキシ)ピリジン-4-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
トランス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1R,2S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
5-((1-エチルピペリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド；
(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール；
シス-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール；
(S)-N2-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-2-フェニル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)エタノール；
(S)-2-フェニル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)エタノール；
トランス-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール；
4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)ピリジン-2-オール；
シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノール；
(1S,3R)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
(1S,3S)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
(1R,3R)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
(1R,3S)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
トランス-5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
2-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-(ピペリジン-4-イル)エタノール；
4-(5-(1H-インダゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
N5-(アゼパン-3-イル)-N2-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-フェニル-5-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
4-((2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-オール；
2-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-フェニルエタノール；
4-(5-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
(S)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
5-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(4-フルオロフェニル)-5-(1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(4-フルオロフェニル)-5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-フェニル-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-メチル-4-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
3-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンズアミド；
(R)-N2-(イソインドリン-5-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N2-(イソインドリン-5-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-N2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
4-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンズアミド；
シス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(S)-N2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-N2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-メチル-4-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン；
(R)-5-(3-アミノ-2-メチルプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-5-(3-アミノ-2-メチルプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(R)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパンアミド；
(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパンアミド；
(R)-N2-(4-フルオロフェニル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-N2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N2-(1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N2-(4-フルオロフェニル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-N2-(1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
トランス-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
N5-メチル-N2,N5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(R)-N2-フェニル-N5-(ピロリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N2-フェニル-N5-(ピロリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
N5,N5-ジメチル-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-フェニル-5-(ピペリジン-3-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(R)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール；
(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール；
5-(2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-フェニル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
N2-フェニル-N5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
5-(1H-インダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
7-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソキノリン-1-アミン；
5-(1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール；
トランス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
2-(2-アミノエチル)-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン；
2-(2-アミノエチル)-6-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン；
5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン；
(R)-N2-フェニル-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
5-(3-アミノプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン；
6-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン；
(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(ピリジン-3-イル)メタノール；
(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノール；
5-フェノキシ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-2-(フェニルアミノ)-N-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキサミド；
5-(4-アミノブチル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-ベンジル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-N2-フェニル-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-N5-(4-アミノシクロヘキシル)-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
フェニル(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノン；
5-(シクロヘキシルオキシ)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(5-(ピペリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
トランス-N5-(4-アミノシクロヘキシル)-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド；
5-(1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-フェニル-N5-(ピペリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
5-シクロヘキシル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アセトアミド；
N2,N5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N5-イソプロピル-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N2-(3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
1-メチル-5-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン；
4-((2-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
N2-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-(5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
6-(5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
3-メチル-N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-アミン；
3-メチル-N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン；
N2-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-4-(2-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
N5-メチル-N2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(2-(3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
3-メチル-N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン；
シス-tert-ブチル6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート；
3,3,4-トリメチル-6-(5-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
N2-(5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-(3,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
6-(5-(イソプロピルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
N-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-4-(2-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジメチルインドリン-2-オン；
(S)-2-メチル-3-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,4-ジメチルインドリン-2-オン；
N-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
4-(5-(シクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-((1,4-ジオキサン-2-イル)ジフルオロメチル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
3,3-ジメチル-6-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
N2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
6-(5-(ジメチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
シス-4-(2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
1-メチル-5-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン；又は
3,3-ジメチル-6-(5-モルホリノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン。
【請求項３１】
下記化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体若しくは溶媒和物：
N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(3-フルオロフェニル)-N-(1H-インダゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(6-(5-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール；
5-(3-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
3'-クロロ-5'-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ビフェニル-2-カルボキサミド；
4-(5-(3-(3-アミノプロピル)-5-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(3-(1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(3-(3-アミノプロピル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(4-(1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
3-(2-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
4-(5-(3-(2-アミノエチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
3-(2-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド；
3-(2-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-2,6-ジアミン；
4-(5-(3-カルバモイルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
3-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
4-(5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(2-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-N3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン；
3-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸；
6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)キノリン-2-オール；
3-(2-(1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
3-(2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
4-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)安息香酸；
3-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)安息香酸；
N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
4-(5-(3-(アミノメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド；
1-メチル-N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン；
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール-6-アミンジオン；
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-(2-アミノエチル)-N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン；
N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン；
N-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,5-ジアミン；
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-アミン；
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,6-ジアミン；
2-(2-アミノエチル)-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
N-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-アミン；
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-アミン；
1-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)ピロリジン-2-オン；
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド；
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリノニトリル；
N-(イソインドリン-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン；
5-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン；
1-(5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-1-イル)エタノン；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(5-(3-シアノフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
2-フルオロ-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
3-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル；
3-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
N-(1H-インダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール；
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド；
2-フルオロ-4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
5-フェニル-N-(ピリミジン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-フェニル-N-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル；
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェニル)アセトアミド；
N-(4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェニル)アセトアミド；
5-(2-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(3-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(4-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル；
5-(3-(アミノメチル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド；
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド；
5-(3-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
5-(4-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
2-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
N-(4-モルホリノフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N1,N1-ジメチル-N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン；
N-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(フラン-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(3-クロロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；又は
N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン。
【請求項３２】
有効量の請求項1又は31記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体若しくは溶媒和物、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又はビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項３３】
キナーゼが発現している細胞において、キナーゼを阻害するための医薬組成物であって、有効量の請求項1又は31記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体又は溶媒和物を含む、前記医薬組成物。
【請求項３４】
前記キナーゼが、Syk、FLT3、JAK1又はJAK2の1以上である、請求項33記載の医薬組成物。
【請求項３５】
炎症性状態、免疫学的状態、自己免疫性状態、アレルギー性状態、リウマチ性状態、血栓性状態、癌、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、循環器疾患、及び代謝状態の治療又は予防のための医薬組成物であって、有効量の請求項1又は31記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項３６】
前記癌が、頭部癌、頚部癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、気管支癌、喉頭癌、咽頭癌、胸部癌、骨癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頚癌、乳癌、卵巣癌、精巣癌又は他の生殖器癌、皮膚癌、甲状腺癌、血液癌、リンパ節癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、中枢神経系癌、固形腫瘍、又は血液由来腫瘍である、請求項35記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記免疫学的状態が、ベーチェット病、非アレルギー性肥満細胞疾患、強直性脊椎炎、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶反応、液性移植片拒絶反応、非液性移植片拒絶反応、細胞性移植片拒絶反応、免疫性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病、糖尿病、細菌感染、寄生虫感染、蠕虫感染又はウイルス感染に対する免疫応答、湿疹、皮膚炎、移植片対宿主病、グッドパスチャー病、新生児溶血性疾患、自己免疫性溶血性貧血、抗リン脂質抗体症候群、ANCA関連血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、ウェゲナー肉芽腫症、尋常性天疱瘡、血清病、混合型クリオグロブリン血症、IgM抗体と関連する末梢神経障害、顕微鏡的多発血管炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、繊維化状態、又は原発性胆汁性肝硬変である、請求項35記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記炎症性状態が、非ANCA血管炎、乾癬、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じん麻疹、じん麻疹、アナフィラキシー、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痛風、クローン病、粘液結腸炎、潰瘍性大腸炎、腸管抗原に対するアレルギー、糖尿病、又は肥満症である、請求項35記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記循環器疾患が、再狭窄、アテローム性動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓又は脳への虚血性障害である、請求項35記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記神経変性又は神経炎症性疾患が、ハンチントン病、アルツハイマー病、又は
ウイルス若しくは細菌感染性の脳炎若しくは障害である、請求項35記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許仮出願番号第61/095,217号（2008年9月8日出願）及び米国特許仮出願番号第61/230,479号（2009年7月31日出願）の利益を主張し、これらの内容は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
（1. 分野）
特定のヘテロアリール化合物、1以上のそのような化合物の有効量を含む組成物、並びに有効量のテロアリール化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、癌、炎症性状態、免疫学的状態、代謝状態、及びキナーゼ若しくはキナーゼ経路の阻害によって治療可能な、若しくは予防可能な状態を治療する又は予防するための方法を、本明細書中に提供する。
【背景技術】
【０００３】
（2. 背景）
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因又は結果との間の関係は、20年以上の間知られている。したがって、プロテインキナーゼは、非常に重要な薬物標的群となっている。Cohenの文献、Nature, 1:309-315 (2002)を参照されたい。様々なプロテインキナーゼ阻害剤が、癌、並びに糖尿病及び脳卒中を含む慢性炎症性疾患など、多種多様な疾患の治療において臨床的に使用されている。Cohenの文献、Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001)を参照されたい。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質リン酸化を触媒し、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たす、広くかつ多様な酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは、その標的タンパク質に応じて、ポジティブ又はネガティブな調節効果を及ぼし得る。プロテインキナーゼは、限定はされないが、代謝、細胞周期進行、細胞接着、血管機能、アポトーシス、炎症及び血管新生などの細胞機能を調節する特定のシグナル経路に関与する。細胞シグナル伝達の機能不全は、多くの疾患と関連しており、その最も特徴付けられるものには、炎症、癌及び糖尿病を含む。サイトカインによるシグナル伝達の制御、並びにシグナル分子と癌原遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子との関連は、十分に実証されている。同様に、糖尿病及び関連の状態と、調節解除されたプロテインキナーゼレベルとの間の関連も示されている。例えば、Sridharらの文献、Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)を参照されたい。また、ウイルス感染及びそれと関連の状態も、プロテインキナーゼの制御と関係している。Parkらの文献、Cell 101(7):777-787 (2000)。
【０００５】
プロテインキナーゼは、それらが標的とするアミノ酸（セリン／スレオニン、チロシン、リジン及びヒスチジン）の同一性に基づいて、広範なグループに分けることができる。例えば、チロシンキナーゼには、増殖因子などの受容体型チロシンキナーゼ（RTK）、及びsrcキナーゼファミリーなどの非受容体型チロシンキナーゼを含む。また、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）などの、チロシン及びセリン／スレオニンを標的とする二重特異的プロテインキナーゼもある。
【０００６】
プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化及び細胞生存を含むほとんど全ての細胞プロセスを調節するので、これらは、種々の疾患状態に対する治療的介入の魅力的な標的となっている。例えば、プロテインキナーゼが中心的役割を果たす細胞周期制御及び血管新生は、限定はされないが、癌、炎症性疾患、異常血管新生及びそれと関連の疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満症並びに疼痛などの多数の疾患状態と関連する細胞プロセスである。
【０００７】
肥満細胞活性化後のシグナル経路における鍵となる事象の1つは、チロシンキナーゼSykの活性化である。肥満細胞は、炎症促進性メディエーター及びサイトカインを放出することにより、喘息及びアレルギー性疾患において重要な役割を果たす。IgEに高親和性の受容体である、FcεRIの抗原媒介性凝集は、肥満細胞の活性化をもたらす。これは、一連のシグナル伝達事象を引き起こし、結果として、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエン及びサイトカインを含むメディエーターの放出をもたらす。これらのメディエーターは、血管透過性の増大、粘液産生、気管支収縮、組織分解及び炎症を引き起こし、したがって、喘息及びアレルギー性疾患の病因学及び症状において鍵となる役割を果たす。Sykキナーゼは、メディエーター放出をもたらす全ての後続のシグナル伝達の中心的な発動因子として作用する。シグナル経路におけるSykキナーゼの重要な役割は、Sykキナーゼの阻害剤として機能する、SykキナーゼのSH2ドメインを含むタンパク質によるメディエーター放出の完全な阻害によって立証された（J. A. Taylorらの文献、Molec. and Cell Biol., 15:4149-4157 (1995)）。更に、キメラ膜貫通型タンパク質の一部として肥満細胞株に導入されたSykの直接クラスター化は、通常、FcεRIのクラスター化により誘導されるメディエーター放出をもたらす事象を刺激するのに十分であることが見出された（V. M. Riveraらの文献、Molec. and Cell. Biol., 15:1582-1590 (1995)）。
【０００８】
Sykキナーゼの活性化及び活性度が、FcεRI媒介性の、肥満細胞からのメディエーターの放出に必要である。したがって、Sykキナーゼの活性を遮断する薬剤は、アレルギー性及び炎症促進性のメディエーター及びサイトカインの放出を遮断するように作用する。これらの薬剤は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、成人型又は急性呼吸促迫症候群（ARDS）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、じん麻疹、皮膚炎及びアレルギー性鼻炎を含む、炎症及びアレルギー性疾患の治療における潜在的な有用性を有している。
【０００９】
Sykは、肥満細胞に加え、B細胞を含む他の造血細胞内で発現され、未熟B細胞を成熟再循環B細胞に移行するのに必要なシグナル伝達において重要な役割を果たすと考えられる（M. Turnerらの文献、Immunology Today, 21:148 (2000)）。B細胞は、いくつかの炎症性状態、例えば、ループス（O. T. Chanらの文献、Immunological Rev, 169:107-121 (1999)）及び関節リウマチ（A. Gauseらの文献、Biodrugs, 15(2):73-79 (2001)）において重要な役割を果たすことが報告されている。
【００１０】
Sykはまた、神経毒性産生物の産生をもたらす、βアミロイド及びプリオン原繊維におけるシグナルカスケードの要因であることが報告された（C. K. Combsらの文献、J. Neurosci, 19:928-939 (1999)）。更に、Sykの阻害剤は、これらの神経毒性産生物の産生を遮断した。したがって、ヘテロアリール化合物は、アルツハイマー病及び関連の神経炎症性疾患の治療に有用となる可能性がある。別の報告（Y. Kunoらの文献、Blood, 97, 1050-1055 (2001)）では、Sykが悪性進行に重要な役割を果たすことを示している。TEL-Syk融合タンパク質は、造血細胞を形質転換することが見出され、造血器腫瘍の病変形成における役割が示唆される。したがって、ヘテロアリール化合物は、特定の種の癌の治療に有用となり得る。
【００１１】
血液系腫瘍に関与する他のタンパク質チロシンキナーゼを挙げると、ABL（ABL1）、ARG（ABL2）、PDGFβR、PDGFaR、JAK2、TRKC、FGFR1、FGFR3、FLT3及びFRKがある。ヤヌスキナーゼ（JAK）は、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2からなるチロシンキナーゼのファミリーである。JAKは、サイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たす。JAKファミリーのキナーゼの下流の基質には、シグナル伝達性転写因子（STAT）タンパク質が含まれる。JAK/STATシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植（同種移植）拒絶反応などの自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症などの多くの異常免疫応答の仲介、並びに白血病及びリンパ腫などの固形及び血液系腫瘍に関与している（JAK/STAT経路の薬学的介入の概説については、Frankの文献、Mol. Med. 5, 432:456 (1999)及びSeidelらの文献、Oncogene 19, 2645-2656 (2000)を参照されたい。）。JAK2は、骨髄増殖性疾患（MPD）の治療において高い潜在性を有する非常に有効な標的であり、骨髄増殖性疾患を挙げると、真性多血症（PV）、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群及び全身性肥満細胞疾患がある。
【００１２】
FLK-2（胎児肝キナーゼ2）及びSTK-I（幹細胞キナーゼ1）としても公知である、Fms様チロシンキナーゼ3（FLT3）は、造血幹細胞の増殖及び分化において重要な役割を果たす。FLT3受容体キナーゼは、正常な造血細胞、胎盤、生殖腺及び脳内で発現される。しかし、この酵素は、80%を超える骨髄性患者の細胞において、及び急性リンパ性白血病細胞の一部において、非常に高レベルで発現される。更に、該酵素はまた、リンパ系急性転化における慢性骨髄性白血病の患者由来の細胞にも見出すことができる。FLT3キナーゼは、急性骨髄性白血病（AML）の30%で変異し、同様に急性リンパ性白血病（ALL）の一部で変異していることが報告されている（Gillilandらの文献、Blood 100, 1532-1542 (2002)；Stirewaltらの文献、Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003)）。最も一般的な、FLT3における突然変異の活性化は、膜近傍領域内の遺伝子内縦列重複であるが、一方、キナーゼドメインにおける点突然変異、挿入又は欠失は、あまり一般的ではない。これらの突然変異FLT3キナーゼのいくつかは、構造的に活性を有する。FLT3突然変異は、予後の不良と関連している（Malempatiらの文献、Blood, 104, 11 (2004)）。十数の公知のFLT3阻害剤が開発中であり、そのいくつかがAMLに対する有望な臨床効果を示している（Levisらの文献、Int. J. Hematol, 52, 100-107 (2005)）。小分子FLT3阻害剤のいくつかが、FLT3活性化突然変異を有する株化細胞のアポトーシスの誘導、及び骨髄細胞内に変異FLT3を発現させたマウスの生存の延長に有効であることが報告されている（Levisらの文献、Blood, 99, 3885-3891 (2002)；Kellyらの文献、Cancer Cell, 1, 421-432 (2002)；Weisbergらの文献、Cancer Cell, 1, 433-443 (2002)；Yeeらの文献、Blood, 100, 2941-2949 (2002)）。
【００１３】
プロテインキナーゼ経路の複雑さ、並びに様々なプロテインキナーゼとキナーゼ経路との中及び間の、関係及び相互作用の複雑性の解明は、複数のキナーゼ又は複数のキナーゼ経路上の有益な活性を有する、プロテインキナーゼの修飾因子、制御因子又は阻害剤として作用することができる医薬品を開発することの重要性を強調している。したがって、新規キナーゼ修飾因子に対する必要性は依然として存在している。
【００１４】
本願の第2節中のいずれの文献の引用又は特定も、該文献が本願の先行技術であるとの承認として解釈されるものではない。
【発明の概要】
【００１５】
（3. 概要）
下記式(I)を有するヘテロアリール化合物、及びその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグを本明細書中に提供する。
【化１】
0005689060.tif 000002
【００１６】
式中、R1及びR2は、本明細書中に規定されるものである。
【００１７】
一態様において、本開示の表1に示されるヘテロアリール化合物、及びそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物及びプロドラッグを本明細書中に提供する。
【００１８】
一態様において、有効量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又はビヒクルを含む、医薬組成物を本明細書中に提供する。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮投与又は局所投与に適している。
【００１９】
一態様において、炎症性状態、免疫学的状態、自己免疫性状態、アレルギー性状態、リウマチ性状態、血栓性状態、癌、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、循環器疾患及び代謝状態を治療する又は予防するための方法を本明細書中に提供する。該方法は、有効量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ；及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又はビヒクルを、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、該方法は、本明細書中に記載の別の治療成分の投与を更に含む。
【００２０】
一態様において、キナーゼが発現している細胞における前記キナーゼの阻害方法を本明細書中に提供する。該方法は、前記細胞を有効量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグと接触させることを含む。
【００２１】
一態様において、癌の治療又は予防方法を本明細書中に提供する。該方法は、有効量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグを、癌を有する対象に投与することを含む。
【００２２】
本実施態様は、詳細な説明、及び非限定的実施態様を例示することを意図している実施例を参照することによって、より完全に理解することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（4. 詳細な説明）
（4.1 定義）
「アルキル」基は、1〜10の炭素原子、典型的には1〜8の炭素、又はいくつかの実施態様においては、1〜6、1〜4若しくは2〜6の炭素原子を有する、飽和した、部分的に飽和した又は非飽和の、直鎖又は分枝の非環式炭化水素である。代表的なアルキル基を挙げると、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘキシルがあり；一方、飽和分枝アルキルを挙げると、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチルなどがある。非飽和アルキル基の例を挙げると、特に、ビニル、アリル、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡CH(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)及び-CH2C≡C(CH7CH3)があるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されるか又は非置換であってよい。
【００２４】
「シクロアルキル」基は、任意に1〜3のアルキル基で置換され得る単一の環又は複数の縮合若しくは架橋環を有する、飽和した、部分的に飽和した又は非飽和の、炭素原子3〜10の環状アルキルである。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は、3〜8環員を有するのに対し、他の実施態様においては、環炭素原子の数は3〜5、3〜6、又は3〜7の範囲である。そのようなシクロアルキル基を例として挙げると、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどの単環構造、又は例えば、アダマンチルなどの複数若しくは架橋環構造がある。非飽和シクロアルキル基の例を挙げると、特に、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルがある。シクロアルキル基は、置換されるか又は非置換であってよい。そのような置換シクロアルキル基を例として挙げると、シクロヘキサノンなどがある。
【００２５】
「アリール」基は、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する、炭素原子6〜14の芳香族炭素環基である。いくつかの実施態様において、アリール基は、炭素6〜14を含み、他においては、基の環部分に6〜12又は6〜10の炭素原子を含む。特定のアリールを挙げると、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどがある。アリール基は、置換されるか又は非置換であってよい。また語句「アリール基」には、縮合芳香族-脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含む基も含まれる。
【００２６】
「ヘテロアリール」基は、ヘテロ芳香族環系の環原子として、1〜4のヘテロ原子を有するアリール環系であり、残りの原子は炭素原子である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、環原子3〜6を含み、他においては、基の環部分に6〜9又は6〜10の原子を含む。適当なヘテロ原子を挙げると、酸素、硫黄及び窒素がある。特定の実施態様において、ヘテロアリール環系は、単環式又は二環式である。非限定的例を挙げると、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ[d]イソオキサゾリル）、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル（例えば、インドリル-2-オニル又はイソインドリン-1-オニル）、アザインドリル（ピロロピリジル又は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル（例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリル又は1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル（例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ[d]オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オニル）、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル及びキナゾリニル基などの基があるが、これらに限定されない。
【００２７】
「ヘテロシクリル」は、1〜4の環炭素原子が独立に、O、S及びNからなる群からのヘテロ原子と置き換えられている、芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）又は非芳香族シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、3〜10環員を含むのに対し、他のそのような基は、3〜5、3〜6又は3〜8環員を有する。またヘテロシクリルは、任意の環原子（すなわち、ヘテロシクリル環の任意の炭素原子又はヘテロ原子）で他の基に結合され得る。ヘテロシクロアルキル基は、置換されるか又は非置換であってよい。ヘテロシクリル基は、非飽和の、部分的に飽和した及び飽和した環系、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン-4-オン又はイミダゾリジン-2,4-ジオニル)基などを包含する。語句ヘテロシクリルには、縮合芳香族及び非芳香族基、例えば、ベンゾトリアゾリル（例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル）、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル及びベンゾ[1,3]ジオキソリルなどを含むものを含む、縮合環種がある。該語句には、限定はされないが、キヌクリジルなど、ヘテロ原子を含む架橋多環式環系も含まれる。ヘテロシクリル基の代表的な例を挙げると、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン-4-オニル又はイミダゾリジン-2,4-ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ[d]イソオキサゾリル）、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン-2-オニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ-2H-ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル（例えば、インドリル-2-オニル又はイソインドリン-1-オニル）、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル（ピロロピリジル又は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル（例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル又は1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニル）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル（すなわち、ベンゾ[d]オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピラゾロピリジル（例えば、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリル又は1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オニル）、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン及びテトラヒドロキノリニル基があるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、限定はされないが、例えば、下記に記載されるものなどの様々な置換基で、2、3、4、5若しくは6位置換された又は二置換されたピリジル又はモルホリニル基など、一置換又は複数置換されてよい。
【００２８】
「アラルキル」基は、式：-アルキル-アリールの基であり、式中、アルキル及びアリールは、上に規定されている。置換アラルキル基は、アルキル、アリール、又は基のアルキルとアリール部の両方で置換されていてよい。代表的なアラルキル基を挙げると、ベンジル及びフェネチル基、並びに4-エチル-インダニルなどの縮合(シクロアルキルアリール)アルキル基があるが、これらに限定されない。
【００２９】
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式：-アルキル-ヘテロシクリルの基であり、式中、アルキル及びヘテロシクリルは、上に規定されている。置換ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル、ヘテロシクリル、又は基のアルキルとヘテロシクリル部の両方で置換されていてよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基を挙げると、4-エチル-モルホリニル、4-プロピルモルホリニル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピルジン-3-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルエチル及びインドール-2-イルプロピルがあるが、これらに限定されない。
【００３０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００３１】
「ヒドロキシアルキル」基は、1以上のヒドロキシ基で置換された上記のアルキル基である。
【００３２】
「アルコキシ」基は、-O-(アルキル)であり、式中、アルキルは上に規定されている。
【００３３】
「アルコキシアルキル」基は、-(アルキル)-O-(アルキル)であり、式中、アルキルは上に規定されている。
【００３４】
「アミノ」基は、式：-NH2の基である。
【００３５】
「アルキルアミノ」基は、式：-NH-アルキル又は-N(アルキル)2の基であり、式中、各アルキルは独立に、上に規定されたものである。
【００３６】
「カルボキシ」基は、式：-C(O)OHの基である。
【００３７】
「アミノカルボニル」基は、式：-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)又は-C(O)NH2の基であり、式中、各R#は独立に、置換若しくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又は本明細書中に規定されるヘテロシクリル基である。
【００３８】
「アシルアミノ」基は、式：-NHC(O)(R#)又は-N(アルキル)C(O)(R#)の基であり、式中、各アルキル及びR#は独立に、上に規定されたものである。
【００３９】
「スルホニルアミノ」基は、式：-NHSO2(R#)又は-N(アルキル)SO2(R#)の基であり、式中、各アルキル及びR#は、上に規定されている。
【００４０】
「尿素」基は、式：-N(アルキル)C(O)N(R#)2、-N(アルキル)C(O)NH(R#)、-N(アルキル)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)又は-NH(C0)NHR#の基であり、式中、各アルキル及びR#は独立に、上に規定されたものである。
【００４１】
一実施態様において、本明細書中に記載される基が、「置換された」と記載される場合、それらは、任意の適切な置換基又は置換基（複数）で置換され得る。置換基の例は、本明細書中に開示される例示的化合物及び実施例に見られるもの、並びにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ又はフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホナト；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；N-オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアナート；イソチオシアナート；シアナート；チオシアナート；酸素（=O）；B(OH)2、O(アルキル)アミノカルボニル；シクロアルキル（これは、単環式又は縮合若しくは非縮合多環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）であってよい。）、又はヘテロシクリル（これは、単環式又は縮合若しくは非縮合多環式（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル又はチアジニル）であってよい。）；単環式又は縮合若しくは非縮合多環式アリール又はヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニル）アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；及びヘテロシクリルアルコキシである。
【００４２】
本明細書中に使用される用語「ヘテロアリール化合物」とは、式(I)の化合物、並びに本明細書中に提供される更なる実施態様を指す。一実施態様において、「ヘテロアリール化合物」は、表1に示される化合物である。該用語「ヘテロアリール化合物」には、本明細書中に提供される化合物の医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物及びプロドラッグが含まれる。
【００４３】
本明細書中に使用される用語「医薬として許容し得る塩」とは、無機酸及び無機塩基、並びに有機酸及び有機塩基を含む、医薬として許容し得る無毒性の酸又は塩基から製造される塩を指す。適当な医薬として許容し得るヘテロアリール化合物の塩基付加塩を挙げると、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造される金属塩、又はリジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）及びプロカインから製造される有機塩があるが、これらに限定されない。適当な無毒性酸を挙げると、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びp-トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸があるが、これらに限定されない。特定の無毒性酸を挙げると、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸がある。したがって、特定の塩の例には、塩酸塩及びメシル酸塩が含まれる。他のものも当該分野で周知である。「レミントンの薬剤科学（Remington 's Pharmaceutical Sciences）」第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)又はRemingtonの文献：「薬学の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」第19版、Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照されたい。
【００４４】
特に明記しない限り、本明細書中に使用される用語「溶媒和物」とは、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論的な又は非化学量論的な量の溶媒を更に含むヘテロアリール化合物又はその塩を指す。いくつかの実施態様において、溶媒和物は水和物である。特に明記しない限り、本明細書中に使用される用語「水和物」とは、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論的な又は非化学量論的な量の水を更に含むヘテロアリール化合物又はその塩を指す。
【００４５】
特に明記しない限り、本明細書中に使用される用語「プロドラッグ」とは、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で、加水分解、酸化又は別の方法で反応し、活性化合物、特に、ヘテロアリール化合物を提供することができるヘテロアリール化合物誘導体を指す。プロドラッグの例を挙げると、例えば、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバマート、生体加水分解性カルボナート、生体加水分解性ウレイド及び生体加水分解性ホスファート類似体などの、生体加水分解性部位を含むヘテロアリール化合物の誘導体及び代謝物があるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。該カルボン酸エステルは、分子上に存在するいずれかのカルボン酸部位をエステル化することによって都合よく形成される。典型的に、プロドラッグは周知の方法、例えば、「バーガーの医薬品化学と新薬の発見（Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery）」第6版、(Donald J. Abraham編集、2001, Wiley)、及び「プロドラッグの設計と応用（Design and Application of Prodrugs）」（H. Bundgaard編集、1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）に記載されるものを使用して製造することができる。
【００４６】
特に明記しない限り、本明細書中に使用される用語「立体異性体」又は「立体異性体として純粋な」とは、実質的に化合物の他の立体異性体を含まない、ヘテロアリール化合物の一立体異性体を指す。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性体として純粋な化合物は、実質的に該化合物の反対の鏡像異性体を含まないことになる。2つのキラル中心を有する立体異性体として純粋な化合物は、実質的に該化合物の他のジアステレオマーを含まない。典型的な立体異性体として純粋な化合物は、約80重量%より多くの該化合物の一立体異性体及び約20重量%より少ない該化合物の他の立体異性体、約90重量%より多くの該化合物の一立体異性体及び約10重量%より少ない該化合物の他の立体異性体、約95重量%より多くの該化合物の一立体異性体及び約5重量%より少ない該化合物の他の立体異性体、又は約97重量%より多くの該化合物の一立体異性体及び約3重量%より少ない該化合物の他の立体異性体を含む。ヘテロアリール化合物はキラル中心を有することができ、かつラセミ化合物、特定の鏡像異性体又はジアステレオマー、及びそれらの混合物として生じ得る。そのような全ての異性体形態は、それらの混合物を含む本明細書中に開示される実施態様内に含まれる。
【００４７】
そのようなヘテロアリール化合物の立体異性体として純粋な形態の使用、並びにこうした形態の混合物の使用は、本明細書中に開示される実施態様によって包含される。例えば、等量又は非等量の特定のヘテロアリール化合物の鏡像異性体を含む混合物を、本明細書中に開示される方法及び組成物に使用することができる。これらの異性体は、不斉合成されるか、又はキラルカラム若しくはキラル分割剤などの標準的な技術を使用して分割され得る。例えば、Jacques, J.らの文献、「鏡像異性体、ラセミ体及び分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions）」（Wiley-Interscience, New York, 1981）；Wilen, S. H.らの文献、Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E. L.の文献、「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）」（McGraw-Hill, NY, 1962）；及びWilen, S. H.の文献、「分割剤及び光学分割の表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）」p. 268（E.L. Eliel編集、Univ.of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。
【００４８】
また、ヘテロアリール化合物は、E及びZ異性体又はそれらの混合物、並びにシス及びトランス異性体又はそれらの混合物を含み得ることに留意すべきである。特定の実施態様において、ヘテロアリール化合物は、E又はZ異性体として単離される。別の実施態様において、ヘテロアリール化合物は、E及びZ異性体の混合物である。
【００４９】
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体形態を指す。該異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境によって決定し、例えば、該化合物が固体であるか、又は有機溶液若しくは水溶液中にあるのかどうかに応じて異なり得る。例えば、水溶液において、ピラゾールは下記の異性体形態を示し、これらは、互いに互変異性体と呼ばれる。
【化２】
0005689060.tif 000003
【００５０】
当業者には容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造は、互変異性を示すことができ、かつ式(I)の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内にある。
【００５１】
ヘテロアリール化合物は、1以上の原子で非天然の比率の原子の同位体を含むことができる。例えば、該化合物は、放射性同位元素、例えば、トリチウム（3H）、ヨウ素-125（125I）、硫黄-35（35S）又は炭素-14（14C）などで放射標識することができるか、又は重水素（2H）、炭素-13（13C）又は窒素-15（15N）などによって同位体的に濃縮することができる。本明細書中に使用される「アイソトポログ（isotopologue）」は、同位体的に濃縮された化合物である。用語「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」とはまた、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を少なくとも1つ含んでいる化合物を指す。用語「同位体組成」とは、特定の原子に対する各同位体の存在量を指す。放射標識し、かつ同位体的に濃縮された化合物は、治療薬（例えば、癌及び炎症の治療薬）、研究用試薬（例えば、結合アッセイ試薬）、及び診断薬（例えば、インビボ用イメージング剤）として有用である。本明細書中に記載されるヘテロアリール化合物の全ての同位体変化は、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書中に提供される実施態様の範囲内に包含されることを意図する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物のアイソトポログ（例えば、該アイソトポログは、重水素、炭素-13又は窒素-15濃縮されたヘテロアリール化合物である。）を提供する。
【００５２】
本明細書中に使用される「治療すること」とは、障害若しくは疾患に関連する症状の全部若しくは一部を軽減すること、又はそれらの症状の更なる進行若しくは悪化を遅らせること若しくは停止させること、又は疾患若しくは障害の発症の危険がある対象において該疾患若しくは障害を防ぐこと若しくは予防することを指す。
【００５３】
ヘテロアリール化合物に関連する用語「有効な量」とは、障害若しくは疾患に関連する症状の全部若しくは一部を軽減すること、又はそれらの症状の更なる進行若しくは悪化を遅らせること若しくは停止させること、あるいは本明細書中に開示される疾患、例えば、炎症性状態、免疫学的状態、癌、代謝状態、又はキナーゼ若しくはキナーゼ経路、一実施態様において、Syk、FLT-3、JAK1及び/又はJAK2経路の阻害によって治療可能な若しくは予防可能な状態の発症の危険を有している又はその危険がある対象において、該疾患若しくは障害を予防すること若しくは予防方法を提供することが可能な量を意味し得る。一実施態様において、有効量のヘテロアリール化合物は、例えば、インビボ又はインビトロにおいて、細胞内のキナーゼを阻害する量である。いくつかの実施態様において、有効量のヘテロアリール化合物は、未処理の細胞におけるキナーゼ活性に対して、細胞内キナーゼを10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又は99%阻害する。例えば、医薬組成物中のヘテロアリール化合物の有効量は、所望の効果を発揮するであろうレベルとすることができ；例えば、経口及び非経口投与の両方についての単位用量において、対象の体重の約0.005mg/kg〜対象の体重の約10mg/kgとすることができる。
【００５４】
本文内の「キナーゼ阻害剤」は、10μMの濃度で、本明細書中に記載のHTRF酵素アッセイによって測定される場合に、キナーゼ酵素のリン酸化能を約50%又は50%を超えて阻害する化合物である。いくつかの実施態様において、該キナーゼは、Sykキナーゼであり、他においては、該キナーゼは、Syk、FLT3、JAK1及び/又はJAK2である。
【００５５】
「Fc受容体」とは、免疫グロブリンのFc部分（特定の定常領域を含む）に結合する細胞表面分子のファミリーの一員を指す。各Fc受容体は、特定の種の免疫グロブリンと結合する。例えば、Fcα受容体（「FcαR」）はIgAと結合し、FcεRはIgEと結合し、及びFcγRはIgGと結合する。
【００５６】
FcαRファミリーを挙げると、IgA/IgMの上皮輸送に関与する重合Ig受容体、骨髄特異的受容体RcαRI（CD89とも呼ばれる）、Fcα/μR、及び少なくとも2つの別のIgA受容体がある（最近の概説については、Monteiro & van de Winkelの文献、2003, Annu. Rev. Immunol, advanced e-publicationを参照。）。FcαRIは、好中球、好酸球、単球/マクロファージ、樹状細胞及びクッパー細胞上に発現される。FcαRIは、1つのα鎖、及び細胞質領域に活性化モチーフ（ITAM）を有し、Sykキナーゼをリン酸化する、FcRγホモ二量体を含む。
【００５７】
FcεRファミリーを挙げると、FcεRI及びFcεRII（CD23としても公知）で示される2つの型がある。FcεRIは、肥満細胞、好塩基球細胞及び好酸球細胞上に見られ、単量体IgEを細胞表面に固定する高親和性受容体である。FcεRIは、1つのα鎖、1つのβ鎖及び上記のγ鎖ホモ二量体を有する。FcεRIIは、単核食細胞、Bリンパ球、好酸球及び血小板上に発現される低親和性受容体である。FcεRIIは、単一のポリペプチド鎖を含み、γ鎖ホモ二量体は含まない。
【００５８】
FcγRファミリーを挙げると、FcγRI（CD64としても公知）、FcγRII（CD32としても公知）及びFcγRIII（CD16としても公知）で示される3つの型がある。FcγRIは、肥満細胞、好塩基球細胞、単核細胞、好中球細胞、好酸球細胞、樹状細胞及び貪食細胞上に見られ、単量体IgGを細胞表面に固定する高親和性受容体である。FcγRIは、1つのα鎖、及びFcαRIとFcεRIによって共有されるγ鎖二量体を含む。
【００５９】
FcγRIIは、好中球、単球、好酸球、血小板及びBリンパ球上に発現される低親和性受容体である。FcγRIIは1つのα鎖を含み、上記のγ鎖ホモ二量体は含まない。
【００６０】
FcγRIIIは、NK細胞、好酸球、マクロファージ、好中球及び肥満細胞上に発現される低親和性である。これは、1つのα鎖、並びにFcαRI、FcεRI及びFcγRIによって共有されるγホモ二量体を含む。
【００６１】
「細胞増殖性疾患」とは、細胞の異常増殖により特徴付けられる疾患を指す。増殖性疾患は、細胞成長の速度に関するいずれの制限も含意しないが、単に成長及び細胞分裂に影響を及ぼす正常な制御の喪失を指す。したがって、いくつかの実施態様において、増殖性疾患の細胞は、正常細胞と同じ細胞分裂速度を有し得るが、そのような成長を制限するシグナルに対して応答しない。「細胞増殖性疾患」の範囲には、組織の異常成長である、新生物又は腫瘍がある。癌は、周囲の組織に浸潤する及び/又は新しい定着部位に転移する能力を有する細胞の増殖によって特徴付けられる、様々な悪性新生物のいずれかを指す。
【００６２】
「造血器新生物」とは、造血器系列の細胞から生じる細胞増殖性疾患を指す。一般に、造血発生は、未分化細胞又は幹細胞が発達して末梢血に見られる様々な細胞になる、生理的プロセスである。発達の初期段階において、典型的には、骨髄に見られる造血幹細胞が一連の細胞分裂を起こして、2つの主要な発達経路：リンパ系及び骨髄系に方向付けする多能性前駆細胞を形成する。骨髄系に方向付けられた前駆細胞は、赤血球、巨核球及び顆粒球/単球発達経路を含む、3つの主要なサブ分枝（sub-branch）へと分化する。更なる経路は、抗原提示に関与する樹状細胞の形成をもたらす。赤血球系は赤血球を生じさせ、一方で巨核球は血小板を生じさせる。顆粒球/単球系の委任細胞は、顆粒球又は単球発達経路に分かれ、前者の経路は好中球、好酸球及び好塩基球の形成をもたらし、後者の経路は血中単球及びマクロファージを生じさせる。
【００６３】
「リンパ系新生物」とは、造血発生のリンパ系の細胞に関わる増殖性疾患を指す。リンパ系新生物は、造血幹細胞、並びにリンパ系に方向付けされた前駆細胞、前駆体細胞及び最終分化細胞からも生じ得る。これらの新生物は、異常細胞の表現型の特質又は異常細胞が生じる分化状態に基づいて、細分化することができる。細分化には、特にB細胞新生物、T細胞新生物、NK細胞新生物及びホジキンリンパ腫が含まれる。
【００６４】
「骨髄系新生物」とは、造血発生の骨髄系の細胞の増殖性疾患を指す。新生物は、造血幹細胞、骨髄系に方向付けされた前駆細胞、前駆体細胞及び最終分化細胞から生じ得る。骨髄系新生物は、異常細胞の表現型の特質又は異常細胞が生じる分化状態に基づいて、細分化することができる。細分化には、特に骨髄増殖性疾患、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病及び急性混合型白血病が含まれる。
【００６５】
「ウイルス媒介性腫瘍」とは、ウイルス感染又はウイルスによってエンコードされた産生物に関連する新生物又は腫瘍を指す。該新生物は、細胞ゲノムに組み込まれた潜在ウィルスの存在に起因するか、又はウイルス的に関連した遺伝子産物の活性に起因し得る。ウイルスの感染は、潜伏期間が、腫瘍表現型の出現の前に数ヶ月〜数年続き得るということから、腫瘍形成の時間において強い相関がある必要はない。いくつかの実施態様において、本明細書中の治療は、Syk阻害性ヘテロアリール化合物の使用に関連するので、適用可能なウイルス関連性腫瘍は、ウイルス性の、Syk活性調節が異常な細胞増殖と関連しているものである。Sykの活性化がウイルス感染の結果である、RNA及びDNAウイルス、並びにエピソームとして又は細胞ゲノムに組み込まれて駐在するウイルスを含む任意のウイルスは、本明細書中の方法を使用して標的にすることができる。
【００６６】
「腫瘍転移」とは、起点の腫瘍部位から移動し、他の組織でコロニーを形成する腫瘍細胞の能力を指す。拡散した細胞から形成された腫瘍は、「続発性腫瘍」と呼ばれ、最初の「原発」腫瘍のそれと類似の細胞を含む。典型的に、転移性腫瘍は、最初の腫瘍部位から血液系及びリンパ系を通り他の組織までの腫瘍細胞の移動により形成する。
【００６７】
用語「患者」及び「対象」とは、限定はされないが、動物、例えば、雌ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、又はモルモットなどを含む動物を含む。一実施態様において、対象は、哺乳動物、別では、ヒトである。特定の実施態様において、「それを必要とする」患者又は対象とは、特定の疾患若しくは障害を有しているか、又は疾患若しくは障害を有する危険のある、患者又は対象である。
【００６８】
（4.2 ヘテロアリール化合物）
下記式(I)を有するヘテロアリール化合物、及びその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物及びプロドラッグを本明細書中に提供する：
【化３】
0005689060.tif 000004
式中、
R1は、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルであり；
R2は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換アラルキル、-NR3R4、-OR3、-C(=O)R5、-C(=O)NR3R4、-NHC(=0)R3、-(CH2)0-2CR6(OR3)R4、又はアゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジン-2-オニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、イソインドリン-1-オニル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、イソキノリニル若しくはキノリルから選択される置換若しくは非置換ヘテロシクリルであるか；又はR2はピリジルであり、但し、R1が(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル-4-イルではないことを条件とし、
R3及びR4は、各存在において独立に、-H、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アラルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり；
R5は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アラルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり；及び
R6は、-H又は置換若しくは非置換C1-8アルキルであるか、又はR4及びそれらが結合している原子とともに置換若しくは非置換ヘテロシクリルを形成し；
但し、該化合物が、下記に示すN5-シクロペンチル-N2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミンではないことを条件とする。
【化４】
0005689060.tif 000005
【００６９】
一実施態様において、ヘテロアリール化合物は式(I)の化合物であり、式中、R1は、置換又は非置換アリール、例えば、置換又は非置換フェニルである。そのようないくつかの実施態様において、R1は、1以上の置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、-CN、-(C0-4アルキル)NR2、-O(C1-4アルキル)NR2、-NR2又は-C(=O)NR2で置換されたフェニルであり；式中、各Rは独立に、H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。例えば、特定の実施態様において、R1は、1以上の-F、-Cl、-CF3、-CN、ヒドロキシル、カルボキシ、メチル、-(C0-4アルキル)NH2、-(C0-4アルキル)NH(C1-4アルキル)、-O(C1-4アルキル)、-O(C1-4アルキル)O(C1-4アルキル)、-O(C1-4アルキル)NH2、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)NH（置換若しくは非置換ピペリジル)、又はモルホリニル、トリアゾリル、ピロリジル、イミダゾリル若しくはピロリジノニルから選択される置換若しくは非置換ヘテロシクリルで置換されたフェニルである。
【００７０】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物は式(I)の化合物であり、式中、R1は、置換又は非置換ヘテロシクリルである。例えば、特定の実施態様において、R1は、イソインドリン-1-オニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリン-2-オニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリン-1-オニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアゾール-1,1-ジオニル又はピロロピリジルから選択される置換又は非置換ヘテロシクリルである。そのようないくつかの実施態様において、R1は、1以上の置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4アルキル)NR2、-C(=O)NR2又は-C(O)Rで置換されており、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルである。
【００７１】
そのようないくつかの実施態様において、R1は下記であり、
【化５】
0005689060.tif 000006
式中、R'は、-H又は置換若しくは非置換C1-6アルキルであり；各R''は独立に、置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4アルキル)NR2、-C(=O)NR2であり、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり；かつnは0〜2である。
【００７２】
置換基R''のいずれかは、縮合環系のいずれかの環の任意の適当な原子に付加され得ることが、当業者には理解されるであろう。例えば、いくつかの実施態様において、R1は、下記である。
【化６】
0005689060.tif 000007
【００７３】
いくつかの実施態様において、R'は、-H、-CH3、-CH2CH3、イソプロピル、-(CH2)2OH、-(CH2)2NH2又は-(CH2)2OCH3である。他の実施態様において、R''は、-F、-CH3、-CH2CH3、イソプロピル、-NH(C1-3アルキル)NH2、-NH(CH2)2OH、-CF3、-OH、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2NH2、-O(CH2)2ピロリジル、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2)2NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-NH(CH2)2ピロリジル、-NH(置換若しくは非置換ピペリジル)、置換若しくは非置換ピペリジル、-NH(置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル)、又は置換若しくは非置換モルホリニルである。
【００７４】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物は式(I)の化合物であり、式中、R2はピリジルであり、但し、R1は(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル-4-イルではない、すなわち、R1は下記ではないことを条件とする。
【化７】
0005689060.tif 000008
【００７５】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物は式(I)の化合物であり、式中、R2は、置換又は非置換C1-6アルキルである。例えば、特定の実施態様において、R2は、任意に1以上の-OH、-C(O)NH2、-NH2、アルキルアミノ、-NHCH2C(=O)NH2、シクロペンチル、シクロペンタノール、シクロヘキシル、シクロヘキサノール、又は1-メチルシクロヘキサノール-4-イルで置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、又はtert-ブチルである。いくつかの実施態様において、R2は置換又は非置換シクロアルキルであり、例えば、R2はシクロヘキシルである。他の実施態様において、R2は置換又は非置換ヘテロシクリルアルキル、例えば、-CH2-アゼチジニル、-CH2-ピペリジル、-CH2-ピリジン-2(1H)-オニル、-CH2-ピリジル、-CH2-ピペラジン-2-オニル、-CH2-ピペラジン-2,6-ジオニル、-CH2-ピペラジニル、-CH2-ピロリジル、-CH2-1,4-ジオキサニル、-CH2-ピペリジン-2,6-ジオニル、-CH2-イミダゾリジニル、-CH2-イミダゾリジン-4-オニル、-CH2-モルホリニル、-CH2-テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オニル、-CH2-1,4-ジアゼパン-5-オニル、-CH2-テトラヒドロ-2H-ピラニル、又は-CH2-イミダゾリジン-2,4-ジオニルであり；ここで、該ヘテロシクリルアルキルは任意に、1以上のメチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、-OH、-(CH2)OH又は-C(=O)NH2で置換されている。例えば、いくつかの実施態様において、R2は、-CF2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)又は-CF2-(1,4-ジオキサン-2-イル)である。
【００７６】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物は式(I)の化合物であり、式中、R2は-NR3R4である。例えば、特定の実施態様において、R2は、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)(シクロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(シクロアルキル)、-NH(シクロアルキルアルキル)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1-6アルキル)(ヘテロシクリル)、又は-NH(ヘテロシクリルアルキル)であり、式中、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立に、置換されているか又は非置換である。いくつかの実施態様において、R2は、-NH(メチル)、-N(メチル)2、-N(メチル)(エチル)、-NH(エチル)、-NH(プロピル)、-NH(イソプロピル)、-NH(シクロペンチル)、-NH(シクロヘキシル)、-N(シクロヘキシル)(メチル)、-NHCH2(シクロペンチル)、-NHCH2(シクロヘキシル)、-NH(フェニル)、-NH(ピリジル)、-NH(ピペリジル)、-NH(テトラヒドロ-2H-ピラニル)、-N(メチル)(テトラヒドロ-2H-ピラニル)、-NH(アゼパニル)、-NH(テトラヒドロフラニル)、-N(メチル)(テトラヒドロフラニル)、-NH(ピロリジル)、又は-NHCH2(テトラヒドロ-2H-ピラニル)であり、式中、各メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピロリジル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、アゼパニル、又はテトラヒドロフラニルは独立に、置換されているか又は非置換である。そのようないくつかの実施態様において、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピロリジル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、アゼパニル、又はテトラヒドロフラニルは、1以上のフェニル、C1-4アルキル、ヒドロキシアルキル、-NR2、-OR又は-C(=O)NR2で置換されており、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルである。
【００７７】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物は式(I)の化合物であり、式中、R2は-NHC(=O)R3であり、ここで、R3は置換又は非置換C1-4アルキルである。他において、R2は-C(=O)NR3R4であり、かつR3及びR4は独立に、-H、又は置換若しくは非置換C1-4アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。更に他において、R2は-OR3である。そのようないくつかの実施態様において、R3は、任意に1以上の-OH、-NH2又は-(C=O)NH2で置換されたシクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、ピペリジル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル、-CH2(ピロリジル)又はフェニルである。更に他の実施態様において、R2は-C(=O)R5である。例えば、特定の実施態様において、R5はフェニルである。
【００７８】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物は式(I)の化合物であり、式中、R2は-(CH2)0-2CR6(OR3)R4である。例えば、特定の実施態様において、R2は-CH(OR3)R4である。そのようないくつかの実施態様において、R3は-Hであり、かつR4はフェニル、ピペリジル、ピリジル、ピリミジン-4(3H)-オニル又はテトラヒドロフラニルである。他のいくつかの実施態様において、R3は-Hであり、かつR4及びR6は、それらが結合している原子とともにピペリジルを形成する。
【００７９】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物は式(I)の化合物であり、式中、R2は、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジン-2-オニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、イソインドリン-1-オニル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、キノリニル又はイソキノリニルから選択される置換又は非置換ヘテロシクリルである。そのようないくつかの実施態様において、R2は、1以上の置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、-OR、-NR2又は-C(=O)NR2で置換されており、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルである。
【００８０】
いくつかの実施態様において、R2は下記であり、
【化８】
0005689060.tif 000009
式中、R'は、-H又は置換若しくは非置換C1-6アルキルであり；各R''は独立に、置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4アルキル)NR2、-C(=O)NR2であり、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり；かつnは0〜2である。例えば、特定の実施態様において、R''は、-CH3、-CH2CH3、イソプロピル、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-(CH2)2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-OH、-OCH3、-O(CH2)2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2)2OH、-NH(CH2)2NH2、-C(=O)NH2、-CH2(ピロリジル)、又は置換若しくは非置換ピペラジニルである。
【００８１】
置換基R''のいずれかは、縮合環系のいずれかの環の任意の適当な原子に付加され得ることが、当業者には理解されるであろう。例えば、いくつかの実施態様において、R2は、-(C1-4アルキル)、-(C1-4アルキル)OH、
【化９】
0005689060.tif 000010
であり、
式中、R'は、-H又は置換若しくは非置換C1-6アルキルであり；各R''は独立に、置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4アルキル)NR2、-C(=O)NR2であり、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり；かつXはCH2、CF2又はNR'である。
【００８２】
特定の実施態様において、ヘテロアリール化合物は、本明細書中に示されるR1基及び本明細書中に示されるR2基を有する。R2が本明細書中に記載されるものであるいくつかの実施態様において、R1は下記である。
【化１０】
0005689060.tif 000011
式中、R'は、-H又は置換若しくは非置換C1-6アルキルであり；各R''は独立に、置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4アルキル)NR2、-C(=O)NR2であり、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり；かつnは0〜2である。そのようないくつかの実施態様において、R''は、-F、-CH3、-CH2CH3、イソプロピル、-NH(C1-3アルキル)NH2、-NH(CH2)2OH、-CF3、-OH、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2NH2、-O(CH2)2ピロリジル、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2OH、-C(=0)NH2、-C(=O)NHCH3、-NH(CH2)2ピロリジル、-NH(置換若しくは非置換ピペリジル)、-NH(置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル)、-CH2(ピロリジル)、置換若しくは非置換ピペリジル、置換若しくは非置換モルホリニル、又は置換若しくは非置換ピペラジニルである。
【００８３】
一実施態様において、ヘテロアリール化合物は、本明細書中に記載の化合物であり、10μMの濃度の該化合物は、Sykを少なくとも約50%阻害する。
【００８４】
本明細書中に提供される更なる実施態様には、上に示される特定の実施態様の1以上の組み合わせを含む。
【００８５】
いくつかの実施態様において、本ヘテロアリール化合物は下記である：
1-メチル-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン；
N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン；
1-メチル-N3-(ピペリジン-4-イル)-N6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2(3H)-オン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン；
N-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-4-(2-(5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン；
シス-4-(2-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
N2-(3,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3,4-トリメチルインドリン-2-オン；
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン；
N2-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
6-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
(R)-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
1-メチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
1-メチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン；
(S)-3,3-ジメチル-6-(5-(メチル(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(メチル(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
(R)-1,3,3-トリメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
4-((2-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2-オール；
3,3,4-トリメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
3,3,4-トリメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
トランス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
4-((2-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2-オール；
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
N-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-メチルイソインドリン-1-オン；
1,3,3-トリメチル-6-(5-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
シス-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-6-(5-((4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
トランス-6-(5-((4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
N2-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
1,3,3-トリメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
2-メチル-5-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
2-メチル-5-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン；
N-(1,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-(1,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(2-(4-フルオロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
1,3,3-トリメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン；
6-(5-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
(S)-3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
4-((2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-((2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
5-(5-((2-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
N-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
シス-4-(2-(4-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(±)-シス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)テトラヒドロフラン-3-オール；
(±)-トランス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)テトラヒドロフラン-3-オール；
(R)-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
3-メチル-1-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)アゼチジン-3-オール；
6-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
6-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
6-(5-(ヒドロキシ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-(2-メトキシエチル)イソインドリン-1-オン；
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
(1S,3R)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール；
(1R,3R)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール；
(1R,3S)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール；
(1S,3S)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール；
(S)-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン；
5-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-(2-ヒドロキシエチル)インドリン-2-オン；
2-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセトアミド；
シス-1-(メトキシメチル)-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール；
4-((2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
N5-メチル-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
2-(メチル(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)エタノール；
シス-4-(2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルインドリン-2-オン；
6-(ヒドロキシ(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン；
シス-4-(2-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(1-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1-オン；
N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール；
トランス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン；
シス-4-(2-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(R)-3-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)ピロリジン-2-オン；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1-オン；
(±)-3-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)ピロリジン-2-オン；
4-((2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール；
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(2-(4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン；
(1S,2S)-2-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
N-メチル-2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセトアミド；
4-(5-((3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド（ジアステレオマー2)；
1-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オール；
シス-4-(2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
4-((2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2-オール；
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
4-((2-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
(S)-2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)プロパンアミド；
シス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール（鏡像異性体1）；
シス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール（鏡像異性体2）；
トランス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール（鏡像異性体1）；
トランス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール（鏡像異性体2）；
シス-1-(ヒドロキシメチル)-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
4-((2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
4-((2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
(±)-5-イソプロピル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
シス-4-(2-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
4-(5-((3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド（ジアステレオマー1）；
(±)-2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)プロパンアミド；
1-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
シス-4-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
シス-4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール；
トランス-4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール；
4-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
シス-4-(2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
N-メチル-4-(5-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-4-(2-(3-エチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(1R,2R)-2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタノール；
N-メチル-4-(5-(ピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
(±)-トランス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(S)-4-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
(R)-4-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
N-メチル-4-(5-(ピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
N-メチル-4-(5-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド；
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリノニトリル；
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-カルボキサミド；
5-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)メタノール；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
シス-4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
4-(5-((4-アミノシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペラジン-2-オン；
4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2,6-ジオン；
シス-N5-(4-メトキシシクロヘキシル)-N5-メチル-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(メチル(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)シクロヘキサノール；
N-メチル-4-(5-(ピロリジン-3-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
5-(5-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール；
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-5-オン；
(1S,2R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(S)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-2-イル)メタノール；
(R)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-2-イル)メタノール；
(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタノール；
(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール；
(S)-3-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
N-メチル-4-(5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-4-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール；
3-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
6-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
シス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
N-メチル-4-(5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
(6-(2-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール；
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン；
1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オール；
(R)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール；
(S)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール；
2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセトアミド；
トランス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(3-ヒドロキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
シス-4-(2-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-1-(5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール；
シス-4-(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
5-(2-アミノエトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(6-(2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール；
(R)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール；
(S)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール；
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-4-オン；
(R)-5-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-5-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)プロパン-1-オール；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール；
4-(5-(2-ヒドロキシ-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
5-(ピロリジン-1-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(モルホリノメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(R)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール；
(S)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール；
シス-4-(2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イルアミノ)エタノール；
シス-4-(2-(6-モルホリノピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)エタノール；
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン；
シス-2-フルオロ-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
5-(3-アミノプロポキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-4-(2-(2-フルオロピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(R)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタノール；
(S)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタノール；
N-メチル-4-(5-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
(R)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール；
(S)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール；
(R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール；
(S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール；
N5-イソプロピル-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール；
(R)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール；
(S)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール；
(1S,2S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(R)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-オール；
(S)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-オール；
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-4-(2-(3-メトキシフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2-メトキシフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-3-フルオロ-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-3-フルオロ-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル；
シス-4-(2-(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(p-トリルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オール；
(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール；
シス-2-フルオロ-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル；
シス-4-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(m-トリルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-4-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(3-クロロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(3-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(1S,2R)-(2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール；
シス-4-(2-(2-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
2-メチル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール；
シス-4-(2-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
4-(5-(シス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
(R)-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(5-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル；
シス-4-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(2-メチルピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール；
5-(ピリジン-4-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(±)-トランス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(1S,2S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
トランス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロヘキサノール；
(1S,2R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
(1R,2R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
シス-4-(2-(2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
2-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-2-オール；
5-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリノニトリル；
シス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロヘキサノール；
トランス-1-メチル-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-1-メチル-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)プロパン-2-オール；
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
トランス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
シス-4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
5-(ピペラジン-1-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
トランス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
5-(ピペリジン-4-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-オール；
トランス-2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)プロパン-2-オール；
トランス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール；
シス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール；
4-(5-(シクロペンチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
5-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール；
シス-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(S)-N2-(2-(2-アミノエトキシ)ピリジン-4-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
トランス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
(1R,2S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
5-((1-エチルピペリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド；
(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール；
シス-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール；
(S)-N2-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-2-フェニル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)エタノール；
(S)-2-フェニル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)エタノール；
トランス-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール；
4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)ピリジン-2-オール；
4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピコリンアミド；
シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノール；
(1S,3R)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
(1S,3S)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
(1R,3R)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
(1R,3S)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール；
トランス-5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
2-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-(ピペリジン-4-イル)エタノール；
4-(5-(1H-インダゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
N5-(アゼパン-3-イル)-N2-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-フェニル-5-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
4-((2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-オール；
2-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-フェニルエタノール；
4-(5-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
(S)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
5-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(4-フルオロフェニル)-5-(1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(4-フルオロフェニル)-5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-フェニル-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-メチル-4-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
3-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンズアミド；
2-(4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イルアミノ)エタノール；
5-(2-(2-アミノエトキシ)ピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N1-(4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン；
(R)-N2-(イソインドリン-5-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N2-(イソインドリン-5-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-N2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
4-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンズアミド；
シス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
(S)-N2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-N2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-メチル-4-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン；
(R)-5-(3-アミノ-2-メチルプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-5-(3-アミノ-2-メチルプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(R)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパンアミド；
(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパンアミド；
(R)-N2-(4-フルオロフェニル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-N2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N2-(1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N2-(4-フルオロフェニル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-N2-(1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
トランス-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
N5-メチル-N2,N5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(R)-N2-フェニル-N5-(ピロリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(S)-N2-フェニル-N5-(ピロリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
(R)-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
N5,N5-ジメチル-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-フェニル-5-(ピペリジン-3-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(R)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール；
(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール；
5-(2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-フェニル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
N2-フェニル-N5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
5-(1H-インダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-フェニル-5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
7-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソキノリン-1-アミン；
5-(1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール；
トランス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
シス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
2-(2-アミノエチル)-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン；
2-(2-アミノエチル)-6-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン；
5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン；
(R)-N2-フェニル-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
5-(3-アミノプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン；
6-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン；
(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(ピリジン-3-イル)メタノール；
(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノール；
5-フェノキシ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-2-(フェニルアミノ)-N-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキサミド；
5-(4-アミノブチル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-ベンジル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(S)-N2-フェニル-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-N5-(4-アミノシクロヘキシル)-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
フェニル(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノン；
5-(シクロヘキシルオキシ)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-フェニル-5-(ピペリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-フェニル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(5-(ピペリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-オール；
トランス-N5-(4-アミノシクロヘキシル)-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド；
N-フェニル-5-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-フェニル-N5-(ピペリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-シクロヘキシル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソブチルアミド；
N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アセトアミド；
N-フェニル-5-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2,N5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N5-イソプロピル-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N2-(3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
1-メチル-5-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン；
4-((2-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン；
N2-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-(5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
6-(5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
3-メチル-N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-アミン；
3-メチル-N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン；
N2-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
シス-4-(2-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
N5-メチル-N2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
シス-4-(2-(3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
3-メチル-N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン；
シス-tert-ブチル6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート；
3,3,4-トリメチル-6-(5-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
N2-(5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-(3,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
6-(5-(イソプロピルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
N-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
N-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン； 
シス-4-(2-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジメチルインドリン-2-オン；
(S)-2-メチル-3-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール；
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,4-ジメチルインドリン-2-オン；
N-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
6-(5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
4-(5-(シクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-((1,4-ジオキサン-2-イル)ジフルオロメチル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
3,3-ジメチル-6-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン；
N2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン；
6-(5-(ジメチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン；
シス-4-(2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
シス-4-(2-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール；
1-メチル-5-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン；
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン；又は
3,3-ジメチル-6-(5-モルホリノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン。
【００８６】
更に、下記のヘテロアリール化合物、及びそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物又はプロドラッグを提供する：
N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(3-フルオロフェニル)-N-(1H-インダゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
(6-(5-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール；
5-(3-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
3'-クロロ-5'-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ビフェニル-2-カルボキサミド；
4-(5-(3-(3-アミノプロピル)-5-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(3-(1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(3-(3-アミノプロピル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(4-(1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
3-(2-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
4-(5-(3-(2-アミノエチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(3-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
3-(2-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド；
3-(2-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-2,6-ジアミン；
4-(5-(3-カルバモイルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
3-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
4-(5-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(2-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-N3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン；
3-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸；
6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)キノリン-2-オール；
3-(2-(1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
3-(2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
4-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)安息香酸；
3-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)安息香酸；
N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
4-(5-(3-(アミノメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド；
1-メチル-N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン；
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド；
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール-6-アミンジオン；
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N2-(2-アミノエチル)-N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン；
N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン；
N-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,5-ジアミン；
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-アミン；
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,6-ジアミン；
2-(2-アミノエチル)-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
N-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-アミン；
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-アミン；
1-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)ピロリジン-2-オン；
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド；
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリノニトリル；
N-(イソインドリン-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン；
5-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン；
1-(5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-1-イル)エタノン；
N-(1H-インダゾール-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(5-(3-シアノフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
2-フルオロ-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
3-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル；
3-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
N-(1H-インダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン；
5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール；
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド；
2-フルオロ-4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
5-フェニル-N-(ピリミジン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-フェニル-N-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル；
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド；
N-(3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェニル)アセトアミド；
N-(4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェニル)アセトアミド；
5-(2-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(3-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(4-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル；
5-(3-(アミノメチル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド；
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド；
5-(3-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド；
5-(4-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
2-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール；
N-(4-モルホリノフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
N1,N1-ジメチル-N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン；
N-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(フラン-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；
5-(3-クロロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン；又は
N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン。
【００８７】
（4.3 ヘテロアリール化合物の製造方法）
ヘテロアリール化合物は、従来の有機合成及び市販の材料を使用して、当業者によって製造することができる。例として、限定はしないが、ヘテロアリール化合物は、下記に示されるスキーム1〜12、並びに5.1節に示される実施例に沿って製造することができる。当業者は該例示的なスキーム及び実施例に示される手順を修正して、所望の生成物に到達し得ることに留意されたい。
【００８８】
【化１１】
0005689060.tif 000012
【００８９】
ヘテロアリール化合物は、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム）、配位子（例えば、トリフェニルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィン）及び塩基（例えば、リン酸カリウム又はフッ化セシウム）の存在下で、適切なボロン酸又はボロン酸エステルで処理して、R2置換基を導入することによって、化合物Iから合成することができる（化合物IIを参照）。次いで、得られた化合物を、パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、配位子（例えば、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン又は(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1'-ビナフチル）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド）の存在下で、適切なハロ化合物と反応させて、R1置換基を導入することができる。
【００９０】
あるいは、化合物IIを臭化水素酸中、亜硝酸ナトリウムと反応させて化合物IIIを得ることができ、次いで、これをパラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、配位子（例えば、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン又は(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド）の存在下で、適切なアミンと反応させることができる。
【００９１】
あるいは、まず、化合物Iと適切なボロン酸又はボロン酸エステルとを、銅触媒（例えば、酢酸銅(II)）及び配位子（例えば、ビピリジン）の存在下でカップリングすることによって、又は適切なハロ化合物と、パラジウム触媒（例えば、(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、配位子（例えば、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン又は(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド）の存在下で反応させることによって、R1置換基を導入することができる。次いで、化合物IVを、パラジウム触媒（例えば、1-1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)又は二酢酸パラジウム）及び塩基（例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、リン酸カリウム又は酢酸カリウム）の存在下で、適切なボロン酸、ボロン酸エステル又はトリフルオロホウ酸カリウムと反応することができる。
【００９２】
【化１２】
0005689060.tif 000013
【００９３】
R2＝OR3である化合物は、スキーム2に示されるように製造することができる。2,6-ジクロロピリジンを、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は金属ナトリウム）の存在下で、適切に置換されたアルコールと反応させ、第2の塩素原子をパラ-メトキシベンジルアミンによる処理によってアミノ基に変換することができ、その後、トリフルオロ酢酸などの酸によって脱保護する。得られた化合物を、ジオキサン中のイソチオシアン酸エトキシカルボニル、及びヒドロキシルアミンとで順次処理して環化化合物を得ることができ、次いで、これをパラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、配位子（例えば、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン又は(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1'-ビナフチル）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド）の存在下で、適切なハロ化合物と反応させて、R1置換基を導入することができる。
【００９４】
【化１３】
0005689060.tif 000014
【００９５】
R2＝NR3R4である化合物は、スキーム3に示されるように製造することができる。化合物IVを二級アミンと、熱的条件、マイクロ波照射下で、又はパラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、配位子（例えば、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン又は(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1'-ビナフチル）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド）との反応によって、反応させることができる。
【００９６】
【化１４】
0005689060.tif 000015
【００９７】
R2が-OR3又は-NR3R4（式中、R4はHであり得る。）である化合物は、スキーム4に示されるように、製造することができる。化合物Iを、臭化銅(I)の存在下で、亜硝酸ナトリウム及び臭化水素と反応することができる。次いで、得られたジブロモ化合物を、水素化ナトリウム又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、適切なアルコール又はアミンで処理することができる。次いで、パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、配位子（例えば、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン又は(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1'-ビナフチル）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド）の存在下で、適切なアミンと反応させることによって、R1置換基を導入することができる。
【００９８】
【化１５】
0005689060.tif 000016
【００９９】
R2＝NHC(O)R3である化合物は、スキーム5に示されるように、製造することができる。化合物IVをアンモニア及びヨウ化銅と反応させて、アミノ基を導入することができ、次いで、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、適切な塩化アセチルと反応させることができる。
【０１００】
【化１６】
0005689060.tif 000017
【０１０１】
R2＝C(O)NR3R4である化合物は、スキーム6に示されるように、製造することができる。化合物Iを、パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム)(0)）及び配位子（例えば、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン）の存在下で、亜鉛末及びシアン化亜鉛と反応させることができる。次いで、得られた化合物を、銅触媒（例えば、酢酸銅(II)）及び配位子（例えば、ビピリジン）の存在下、適切なボロン酸又はボロン酸エステルで処理するか、又はパラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、配位子（例えば、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン又は(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1'-ビナフチル）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド）の存在下で、適切なハロ化合物と反応させることによって、処理することができる。次いで、シアノ基を塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて加水分解し、得られた酸を、標準的なアミドカップリング条件下で適切なアミンと反応させる。
【０１０２】
【化１７】
0005689060.tif 000018
【０１０３】
R2がC(O)R5、CH(OH)R4、又は置換若しくは非置換アルキルである化合物は、スキーム7、8、9及び/又は11に示されるように、製造することができる。化合物IVをブチルリチウムと反応させて、リチウム化中間体を生成することができ、次いで、これを、適切なニトリル又はアルデヒドと反応させることができる。それをアルデヒドと反応させる場合、得られるアルコールを、塩化チオニル及び亜鉛末を用いて還元することができる。あるいは、該リチウム種をN,N-ジメチルホルムアミドと反応させて、アルデヒドを生成することができ、次いで、これを適切なイリド（ホスホナート及び水性水酸化ナトリウムなどの塩基から得られる）と反応させることができる。次いで、水素下でパラジウム炭素などの触媒を使用して、触媒的水素化によって、二重結合を還元することができる。
【０１０４】
【化１８】
0005689060.tif 000019
【０１０５】
R2＝-CH2-Rである化合物は、スキーム8に示されるように、製造することができる。化合物IVを、パラジウム触媒（例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)）の存在下で、適切な臭化亜鉛と反応させることができる。あるいは、化合物Iをn-ブチルリチウムと反応させ、かつ適切なワインレブアミドと縮合することができる。次いで、得られたケトンをヒドラジンなどの還元剤で還元することができる。パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、配位子（例えば、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン又は(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1'-ビナフチル）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド）の存在下で、適切なハロ化合物とカップリングすることによってか、又は臭化水素酸中、亜硝酸ナトリウム及び臭化銅(I)で処理することにより、アミンをブロモ化合物に変換し、次いで、パラジウム触媒（例えば、(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))、配位子（4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン又は(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1'-ビナフチル）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド）の存在下で、適切なアミンとカップリングすることによって、R1置換基を導入することができる。
【０１０６】
【化１９】
0005689060.tif 000020
【０１０７】
R2＝-(CH2)-CHRR'である化合物は、スキーム9に示されるように、製造することができる。化合物IVを、ボラン（例えば、(1S,5S)-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン）、パラジウム触媒（例えば、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体ジクロロメタン付加）及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、適切なアルケンと反応させることができる。あるいは、化合物Iをジ-tert-ブチルジカルボナートと反応させ、次いで、ボラン（例えば、(1S,5S)-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン）、パラジウム触媒（例えば、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体ジクロロメタン付加）及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下、適切なアルケンで処理することができる。次いで、パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、配位子（例えば、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン又は(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1'-ビナフチル）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド）の存在下で、適切なハロ化合物と反応させることによって、R1置換基を導入することができる。
【０１０８】
【化２０】
0005689060.tif 000021
【０１０９】
R1が置換又は非置換シクロアルキルである化合物は、スキーム10に示されるように、製造することができる。化合物IIを、酸（例えば、酢酸）の存在下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、適切に置換された環状ケトンと反応させることができる。
【０１１０】
【化２１】
0005689060.tif 000022
【０１１１】
R2が-(CH2)CR6(OR3)R4又はアルキルである化合物は、スキーム11に示されるように、製造することができる。6-メチルピリジン-2-アミンを、N,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、イソチオシアン酸エトキシカルボニル及びヒドロキシルアミンと順次反応させることができる。次いで、該環化化合物を、パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、配位子（例えば、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン又は(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1'-ビナフチル）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド）の存在下で、適切なハロ化合物と反応させることができる。次いで、ブチルリチウムで処理することによって、リチウム化中間体を生成することができ、適切なアルデヒド又はケトンと反応させることができる。ケトンを使用する場合、得られる第三級アルコールを酸（例えば、p-トルエンスルホン酸）で処理して対応するアルケンを形成することができ、次いで、これを触媒的水素化により対応するアルカンに還元することができる。
【０１１２】
【化２２】
0005689060.tif 000023
【０１１３】
R2が-(CH2)-NR6R7である化合物は、スキーム12に示されるように、合成することができる。化合物VIIを、N-ブロモスクシンイミド及び2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)と反応させ、続いて、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、適切なアミンと反応させることができる。R1置換基は、パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、配位子（例えば、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン又は(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1'-ビナフチル）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド）の存在下でカップリングすることによって、導入することができる。あるいは、化合物VIIIを、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いてアルコールに還元し、その後、三臭化リン、塩化メタンスルホニル又はメタンスルホン酸無水物で処理することによって、ブロミド又はメシラートなどの脱離基に変換することができる。得られる化合物を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、適切なアミンと反応させることができる。あるいは、これらの化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、適切なアミンと反応させることによって、化合物VIIIから1工程で得ることができる。あるいは、2,5-ジブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを、n-ブチルリチウム、続いて、N,N-ジメチルホルムアミドで処理することができる。次いで、得られるアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて反応させて、対応するアルコールを生成することができ、次に、これをメタンスルホン酸無水物及び適切なアミンで処理する。パラジウム触媒（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、配位子（例えば、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン又は(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1'-ビナフチル）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド）の存在下で、適切なアミノ化合物と反応させることによって、R1基を導入することができる。
【０１１４】
ヘテロアリール化合物の医薬として許容し得る塩は、従来技術及び公知技術、例えば、ヘテロアリール化合物を上に開示される適当な酸と反応させることによって、形成することができる。典型的に、そのような塩は、穏和な温度で高収率で形成され、多くの場合、合成の最終工程において、単に適当な酸の洗浄物から化合物を単離することによって、製造される。該塩形成酸は、適切な有機溶媒又は水性有機溶媒、例えば、アルカノール、ケトン若しくはエステルなどに溶解することができる。一方、ヘテロアリール化合物が、遊離塩基の形態を求められる場合、塩基性の最終洗浄工程から公知の技術に従って単離することができる。例えば、塩酸塩を製造する典型的な技術は、遊離塩基を適当な溶媒に溶解させ、該溶液をモレキュラーシーブなどで十分に乾燥させ、その後、塩化水素ガスをそれに通して通気することである。
【０１１５】
（4.4 使用方法）
一態様において、炎症性状態、免疫学的状態、自己免疫性状態、アレルギー性状態、リウマチ性状態、血栓性状態、癌、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、循環器疾患又は代謝状態を、治療する又は予防するための方法を本明細書中に提供する。該方法は、有効量のヘテロアリール化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、該方法は、本明細書中に記載の更なる治療成分の投与を更に含む。
【０１１６】
別の態様において、キナーゼが発現している細胞における、前記キナーゼの阻害方法を本明細書中に提供する。該方法は、前記細胞を有効量のヘテロアリール化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグと接触させることを含む。一実施態様において、該キナーゼは、Syk、FLT3、JAK1若しくはJAK2、又はそれらの突然変異体若しくはアイソフォーム、又はそれらの2以上の組み合わせである。例えば、ヘテロアリール化合物は、表1の化合物である。
【０１１７】
本明細書中に記載のヘテロアリール化合物は、動物又はヒトなどの対象における疾患を、治療する又は予防するための医薬品としての有用性を有する。更に、本明細書中に記載のヘテロアリール化合物は、炎症性状態、免疫学的状態、自己免疫性状態、アレルギー性状態、リウマチ性状態、血栓性状態、癌、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、循環器疾患及び代謝状態に関与するものを含むキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼ）に対する活性を有する。理論に制限されるものではないが、ヘテロアリール化合物は、以下の状態の原因に関与するキナーゼを調節する（例えば、阻害する）それらの能力のために、炎症性状態、免疫学的状態、自己免疫性状態、アレルギー性状態、リウマチ性状態、血栓性状態、癌、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、循環器疾患及び代謝状態の治療及び予防に有効であると考えられる。したがって、以下に示されるそれらの疾患の治療又は予防を含む、ヘテロアリール化合物の多くの使用を本明細書中に提供する。本明細書中に提供される方法は、それを必要とする対象への1以上のヘテロアリール化合物の有効量の投与を含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物は、別の活性剤と組み合わせて投与される。
【０１１８】
ヘテロアリール化合物が治療又は予防に有用である、代表的な免疫学的状態を挙げると、ベーチェット病、非アレルギー性肥満細胞疾患（例えば、肥満細胞症及びアナフィラキシーの処置）、強直性脊椎炎、変形性関節症、関節リウマチ（RA）、多発性硬化症、ループス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶反応、液性移植片拒絶反応、非液性移植片拒絶反応、細胞性移植片拒絶反応、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）、特発性血小板減少性紫斑病、糖尿病、細菌感染、寄生虫感染、蠕虫感染又はウイルス感染に対する免疫応答、湿疹、皮膚炎、移植片対宿主病、グッドパスチャー病、新生児溶血性疾患、自己免疫性溶血性貧血、抗リン脂質抗体症候群、ANCA関連血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、ウェゲナー肉芽腫症、尋常性天疱瘡、血清病、混合型クリオグロブリン血症、IgM抗体と関連する末梢神経障害、顕微鏡的多発血管炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、繊維化状態（fibrosing condition）（例えば、自然若しくは適応免疫系、又は局所性間葉系細胞によるものなど）又は原発性胆汁性肝硬変があるが、これらに限定されない。
【０１１９】
ヘテロアリール化合物が治療又は予防に有用である、代表的な自己免疫性状態を挙げると、自己免疫性溶血性貧血（AIHA）、ベーチェット病、クローン病、I型糖尿病、グッドパスチャー病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、ループス、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎又はウェゲナー肉芽腫症があるが、これらに限定されない。
【０１２０】
ヘテロアリール化合物が治療又は予防に有用である、代表的なアレルギー性状態を挙げると、アナフィラキシー、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、じん麻疹、粘膜障害、組織障害、及び特定の胃腸障害があるが、これらに限定されない。
【０１２１】
ヘテロアリール化合物が治療又は予防に有用である、代表的なリウマチ性状態を挙げると、関節リウマチ、痛風、強直性脊椎炎、又は変形性関節症があるが、これらに限定されない。
【０１２２】
ヘテロアリール化合物が治療又は予防に有用である、代表的な炎症性状態を挙げると、非ANCA（抗好中球細胞質抗体）血管炎（例えば、Syk作用が好中球の接着、血管外漏出及び/又は活性化と関連する）、乾癬、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じん麻疹、じん麻疹、アナフィラキシー、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痛風、クローン病、粘液結腸炎、潰瘍性大腸炎、腸管抗原に対するアレルギー（例えば、グルテン腸症）、糖尿病（例えば、I型糖尿病及びII型糖尿病）、及び肥満症があるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、炎症性状態は、例えば、乾癬、じん麻疹（urticaria）、じん麻疹（hives）、湿疹、強皮症又は皮膚炎などの皮膚科学的状態である。別の実施態様において、炎症性状態は、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、又は成人/急性呼吸促迫症候群（ARDS）などの炎症性肺状態である。別の実施態様において、炎症性状態は、例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、又は痙攣性結腸などの胃腸状態である。
【０１２３】
ヘテロアリール化合物が治療又は予防に有用である、代表的な感染症を挙げると、細菌感染、寄生虫感染、プリオン感染、ウイルス感染又は蠕虫感染があるが、これらに限定されない。
【０１２４】
ヘテロアリール化合物が治療又は予防に有用である、代表的な癌を挙げると、頭部癌、頚部癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、気管支癌、喉頭癌、咽頭癌、胸部癌、骨癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頚癌、乳癌、卵巣癌、精巣癌又は他の生殖器癌、皮膚癌、甲状腺癌、血液癌、リンパ節癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、中枢神経系癌、固形腫瘍、及び血液由来腫瘍があるが、これらに限定されない。
【０１２５】
ヘテロアリール化合物が治療又は予防に有用である、代表的な循環器疾患を挙げると、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、及び脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓又は脳への虚血性障害などのその結果、があるが、これらに限定されない。
【０１２６】
ヘテロアリール化合物が治療又は予防に有用である、代表的な代謝状態を挙げると、肥満症、及び糖尿病（例えばI型及びII型糖尿病）があるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、インスリン耐性の治療又は予防方法を本明細書中に提供する。特定の実施態様において、糖尿病（例えば、II型糖尿病）をもたらすインスリン抵抗性の治療又は予防方法を本明細書中に提供する。別の実施態様において、シンドロームX又はメタボリックシンドロームの治療又は予防方法を本明細書中に提供する。別の実施態様において、II型糖尿病、I型糖尿病、遅発性I型糖尿病、尿崩症（例えば、神経原性尿崩症、腎性尿崩症、口渇誘発尿崩症、又はゲスターゲン尿崩症（gestagenic diabetes insipidus））、真性糖尿病、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、成人発症型糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス易発性（ketosis-prone）糖尿病、糖尿病前症（例えば、グルコース代謝障害）、糖尿病と関連した嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシス、及びケトーシス抵抗性（ketosis-resistant）糖尿病の治療又は予防方法を本明細書中に提供する。
【０１２７】
ヘテロアリール化合物が治療又は予防に有用である、代表的な神経変性及び神経炎症性疾患を挙げると、ハンチントン病、アルツハイマー病、ウイルス（例えば、HIV）又は細菌感染性の脳炎及び障害があるが、これらに限定されない。
【０１２８】
別の実施態様において、繊維性疾患及び障害の治療又は予防方法を本明細書中に提供する。特定の実施態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪性繊維症（steatofibrosis）及び脂肪性肝炎の治療又は予防方法を本明細書中に提供する。
【０１２９】
別の実施態様において、限定はされないが、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞及び虚血性脳卒中などの血栓事象と関連した疾患の治療又は予防方法を本明細書中に提供する。
【０１３０】
また、Fc受容体シグナル伝達カスケードを活性化した結果として生じる、下流プロセスの制御、及び特に阻害を可能にする方法も提供する。そのような下流のプロセスを挙げると、FcεRI媒介性及び/又はFcγRI媒介性脱顆粒、サイトカイン産生、及び/又はロイコトリエン及びプロスタグランジンなどの脂質メディエーターの産生及び/又は放出があるが、これらに限定されない。概して、該方法は、Fc受容体が発現している細胞、例えば、上記細胞種の1つなどを、Fc受容体シグナル伝達カスケード及び/又はこのシグナル伝達カスケードの活性化によってもたらされる下流プロセスを調節する又は阻害するのに有効な量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物と、接触させることを含む。該方法は、Fc受容体シグナル伝達カスケードに特徴付けられる、それに起因する、又はそれと関連する疾患、例えば、脱顆粒、サイトカインの放出及び/又は合成、及び/又はロイコトリエン及びプロスタグランジンなどの脂質メディエーターの放出及び/又は合成時の、顆粒特異的化学的メディエーターの放出によってもたらされる疾患に対する治療手段として、インビトロ事象又はインビボ事象において実施され得る。
【０１３１】
更に別の態様において、FcεRI及び/又はFcγRIシグナル伝達カスケードなどのFc受容体シグナル伝達カスケードを活性化した結果として生じる、化学的メディエーターの放出に特徴付けられる、それに起因する、又はそれと関連する疾患の治療又は予防方法も提供する。概して、該方法は、該疾患を治療する又は予防するのに有効な量のヘテロアリール化合物を対象に投与することを含む。先述のように、特定の免疫細胞におけるFcεRI又はFcγRI受容体シグナル伝達カスケードの活性化は、多種多様な疾患の薬理学的メディエーターである種々の化学物質の放出及び/又は合成をもたらす。これらの疾患のいずれかを、本明細書中に記載の方法に従って治療する又は予防することができる。
【０１３２】
例えば、肥満細胞及び塩基好性細胞において、FcεRI又はFcγRIシグナル伝達カスケードの活性化は、脱顆粒プロセスを介して、アトピー性及び/又はI型過敏症反応（例えば、ヒスタミン、トリプターゼなどのプロテアーゼなど）の前形成（preformed）メディエーターの即時放出（すなわち、受容体活性化の1〜3分以内）をもたらす。そのようなアトピー性又はI型過敏症反応を挙げると、環境及び他のアレルゲン（例えば、花粉、昆虫及び/又は動物の毒、食品、薬、造影剤など）に対するアナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、じん麻疹、粘膜障害、組織障害、及び特定の胃腸障害があるが、これらに限定されない。脱顆粒を介した前形成メディエーターの即時放出に続いて、特に血小板活性化因子（PAF）、プロスタグランジン及びロイコトリエン（例えば、LTC4）を含む、種々の他の化学的メディエーターの放出及び/又は合成、並びに例えば、TNFα、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13などのサイトカインのデノボ合成及び放出が起こる。これらの2つのプロセスの前者は、受容体活性化後のおよそ3〜30分で起こり；後者は、そのおよそ30分〜7時間で起こる。これら「後期」のメディエーターは、上記のアトピー性及びI型過敏症反応の慢性症状に一部関与すると考えられ、加えて、炎症及び炎症性疾患（例えば、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痙攣性結腸など）、軽度の瘢痕（例えば、強皮症、繊維症増加、ケロイド、術後の瘢痕、肺線維症、血管攣縮、片頭痛、再灌流傷害、及び心筋梗塞後症候群）、及び合併乾燥症又は乾燥症候群の化学的メディエーターである。これらの疾患の全てを、本明細書中に記載の方法に従って治療する又は予防することができる。
【０１３３】
本明細書中に記載の方法に従って治療する又は予防することができる、更なる疾患を挙げると、塩基好性細胞及び/又は肥満細胞病理学と関連する疾患がある。そのような疾患の例を挙げると、強皮症などの皮膚疾患、心筋梗塞後症候群などの心疾患、肺の筋肉の変化又はリモデリング、慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの肺疾患、及び炎症性腸症候群（痙攣性結腸）などの腸疾患があるが、これらに限定されない。
【０１３４】
また、本明細書中に記載のヘテロアリール化合物は、チロシンキナーゼ、Sykキナーゼの強力な阻害剤でもある。したがって、更に別の態様において、Sykキナーゼ活性を制御する、特に、阻害する方法を提供する。概して、該方法は、Sykキナーゼ又はSykキナーゼを含む細胞を、Sykキナーゼ活性を調節又は阻害するのに有効な量のヘテロアリール化合物と接触させることを含む。一実施態様において、Sykキナーゼは、単離又は組換えSykキナーゼである。別の実施態様において、Sykキナーゼは、例えば、肥満細胞又は塩基好性細胞などの細胞によって発現された、内在性又は組換えSykキナーゼである。該方法は、Sykキナーゼ活性に特徴付けられる、それに起因する、又はそれと関連する疾患の治療又は予防に対する治療手段として、インビトロ事象又はインビボ事象において実施され得る。
【０１３５】
一実施態様において、Sykキナーゼが発現している細胞における、前記Sykキナーゼの阻害方法を本明細書中に提供する。該方法は、前記細胞を有効量のヘテロアリール化合物と接触させることを含み、ここで、該化合物は、シス-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドではない。
【０１３６】
Sykキナーゼは、他のシグナル伝達カスケードにおいて重要な役割を果たすことが知られている。例えば、Sykキナーゼは、B細胞受容体（BCR）シグナル伝達のエフェクターであり（Turnerらの文献、Immunology Today 21:148-154 (2000)）、かつ好中球におけるインテグリンβ(1)、β(2)及びβ(3)シグナル伝達の必須成分である（Mocsaiらの文献、Immunity 16:547-558 (2002)）。本明細書中に記載のヘテロアリール化合物は、Sykキナーゼの強力な阻害剤であるので、これらを使用して、例えば、Fc受容体、BCR及びインテグリンシグナル伝達カスケード、並びにこれらのシグナル伝達カスケードによって誘発される細胞応答など、Sykが役割を果たす任意のシグナル伝達カスケードを調節し、かつ特に阻害することができる。当該分野で周知であるように、調節される又は阻害される特定の細胞応答は、ある程度、特定の細胞種及び受容体シグナル伝達カスケードによって決まる。ヘテロアリール化合物で調節又は阻害され得る細胞応答の非限定的例を挙げると、呼吸性バースト、細胞接着、細胞遊走、食作用（例えば、マクロファージ）、カルシウムイオン流（例えば、肥満細胞、好塩基球、好中球、好酸球及びB細胞）、血小板凝集、及び細胞成熟（例えば、B細胞）がある。
【０１３７】
したがって、別の態様において、Sykが役割を果たすシグナル伝達カスケードを調節し、かつ特に阻害する方法を提供する。概して、該方法は、Syk依存性受容体、又はSyk依存性受容体が発現されている細胞を、シグナル伝達カスケードを調節するか又は阻害するのに有効な量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物と接触させることを含む。また該方法を使用して、下流プロセス、又は特定のSyk依存性シグナル伝達カスケードの活性化によって誘発される細胞応答を調節し、かつ特に阻害することができる。該方法は、Sykが役割を果たすことが知られていない、又は最近発見された任意のシグナル伝達カスケードを調節するのに実施することができる。該方法は、Syk依存性シグナル伝達カスケードの活性化に特徴付けられる、それに起因する、又はそれと関連する疾患の治療又は予防に対する治療手段として、インビトロ事象又はインビボ事象において実施され得る。そのような疾患の非限定的例を挙げると、先述のものがある。
【０１３８】
これらは、良性又は悪性の、転移性又は非転移性の、様々な腫瘍及び癌を含む。本明細書に記載の方法を使用して、組織侵襲性又は転移性など癌に特異的な特性を、標的とすることができる。細胞増殖性疾患を挙げると、特に、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、胃腸癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、及び腺癌を含む種々の癌がある。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、治療される細胞増殖性疾患は、造血系の細胞の異常成長である、造血器新生物である。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、治療される造血器新生物は、異常細胞が、リンパ系の細胞の特徴的な表現型から誘導される及び/又はその表現型を示す、リンパ系新生物である。リンパ系新生物は、B細胞新生物、T及びNK細胞新生物、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫に細区画することができる。B細胞新生物は、前駆B細胞新生物、及び成熟/末梢B細胞新生物に更に細区画することができる。例示的なB細胞新生物は、前駆Bリンパ性白血病/リンパ腫（前駆B細胞性急性リンパ性白血病）であるが、一方、例示的な成熟/末梢血B細胞新生物は、B細胞性慢性リンパ性白血病/小リンパ性リンパ腫、B細胞性前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、形質細胞性骨髄腫/形質細胞腫、MALT型の節外辺縁帯B細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、及びバーキットリンパ腫/バーキット細胞白血病である。T細胞及びNk細胞新生物は、前駆T細胞新生物及び成熟（末梢）T細胞新生物に更に細区画される。例示的な前駆T細胞新生物は、前駆Tリンパ性リンパ腫/白血病（前駆T細胞性急性リンパ性白血病）であるが、一方、例示的な成熟（末梢）T細胞新生物は、T細胞性前リンパ性白血病、T細胞性顆粒リンパ性白血病、侵襲性NK細胞白血病、成人T細胞リンパ腫/白血病（HTLV-I）、節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾γ-δT細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、菌状息肉腫/セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫、T/ヌル細胞、原発性皮膚型、末梢性T細胞リンパ腫、他に特徴のない、血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、T/ヌル細胞、原発性全身型である。リンパ系新生物の第3のメンバーは、ホジキンリンパ腫であり、ホジキン病とも呼ばれる。ヘテロアリール化合物で治療することができる、このクラスの例示的診断を挙げると、特に、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、及びホジキン病の様々な古典型形態があり、古典型の例示的メンバーは、結節硬化型ホジキンリンパ腫（グレード1及び2）、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、及びリンパ球減少性ホジキンリンパ腫である。リンパ系新生物の第4のメンバーは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキン病とも呼ばれる。ヘテロアリール化合物で治療することができる、このクラスの例示的疾患を挙げると、特に、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；良性単クローン性γグロブリン血症；良性単クローン性γグロブリン異常症；重鎖病、マントル細胞リンパ腫、MCL、中分化型リンパ性リンパ腫、中間型リンパ性リンパ腫、ILL、びまん性低分化型リンパ性リンパ腫、PDL、中心細胞リンパ腫、小切れ込み核細胞型びまん性リンパ腫、DSCCL、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡下で観察され得るマントル細胞リンパ腫の任意の型（結節性、びらん性、芽細胞性、及びマントル帯リンパ腫）がある。様々な実施態様において、異常Syk活性と関連するリンパ系新生物のいずれかが、ヘテロアリール化合物を用いて治療され得る。
【０１４１】
いくつかの実施態様において、治療される造血器新生物は骨髄系新生物である。骨髄系新生物は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成/骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、及び急性骨髄性白血病に細区画することができる。例示的な骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（例えば、フィラデルフィア染色体陽性（t(9;22)(qq34;q11)）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病/好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性多血症、及び本態性血小板血症である。例示的な骨髄異形成/骨髄増殖性症候群は、慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、及び若年性骨髄単球性白血病である。例示的な骨髄異形成症候群は、環状鉄芽球を伴う及び環状鉄芽球を伴わない不応性貧血、多系統異形成を伴う不応性血球減少（骨髄異形成症候群）、例えば、限定はされないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌型骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫及び髄外性形質細胞腫などの多発性骨髄腫、過剰な芽球を伴う不応性貧血（骨髄異形成症候群）、5q-症候群、並びにt(9;12)(q22;p12)を伴う骨髄異形成症候群である（TEL-Syk融合；例えば、Kunoらの文献、Blood 97:1050 (2001)を参照）。様々な実施態様において、異常Syk活性と関連するリンパ系新生物のいずれかが、本明細書中に記載のヘテロアリール化合物を用いて治療され得る。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物を使用して、疾患それ自身の下位区分を有する、骨髄系新生物の広いクラスを代表する、急性骨髄性白血病（AML）を治療することができる。これらの下位区分を挙げると、特に、再発性細胞遺伝転座を伴うAML、多系統異形成を伴うAML、及び他に分類されない他のAMLがある。再発性細胞遺伝転座を有する例示的AMLを挙げると、特に、t(8;21)(q22;q22)を伴うAML、AML1（CBF-α）/ETO、急性前骨髄性白血病（t(15;17)(q22;q11-12)を伴うAML、及び変異体、PML/R AR-α）、異常な骨髄好酸球（inv(16)(p13q22)又はt(16;16)(p13;q11)、CBFb/MYH11X）を伴うAML、及び11q23（MLL）異常を伴うAMLがある。例示的な多系統異形成を伴うAMLは、先の骨髄異形成症候群と関連するか、又は関連しないものである。いずれの規定可能な群にも分類されない他の急性骨髄性白血病を挙げると、最小限に分化されたAML、成熟を伴わないAML、成熟を伴うAML、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基性白血病、及び骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症がある。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物を使用して、骨及び結合組織肉腫、例えば、限定はされないが、骨肉腫、悪性骨腫瘍、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部肉腫、管肉腫（血管肉腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫；限定はされないが、腺癌、小葉（小細胞）癌、乳管癌、髄様乳癌、粘液乳癌、管状乳癌、乳頭乳癌、原発性乳癌、パジェット病、及び炎症性乳癌を含む乳癌；扁平上皮癌；並びに頭頸部癌を治療することができる。
【０１４４】
他の態様において、ヘテロアリール化合物で治療することができる細胞増殖性疾患は、ウイルス媒介性腫瘍を包含する。これらは、正常細胞を腫瘍細胞に癌化する能力を有する腫瘍ウイルスの細胞感染に起因する。いくつかの実施態様において、本明細書中に開示される化合物を用いて治療可能なウイルス媒介性腫瘍は、Syk活性を調節することができる免疫受容活性化チロシンモチーフ（ITAM）をコード化する任意のウイルスと関連する。このモチーフは、非受容体型チロシンキナーゼと相互作用すること、及びそれを活性化することによって機能する保存アミノ酸配列モチーフを指す。ITAMモチーフは、特に、FcεRIのβ及びγ鎖、T細胞受容体のεサブユニット、並びにB細胞受容体の免疫グロブリンβ（Igβ）及びIgαに見出される。基準の配列モチーフは、典型的に、Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I)であり、xは任意のアミノ酸を表す。一般に、該モチーフ中のチロシン残基は、ITAMシグナル伝達に関与し、キナーゼのSrcファミリーによるリン酸化のための基質である。ITAMのリン酸化形態は、Syk/ZAP-70キナーゼなどのシグナルタンパク質を含むSH2（src相同領域）に対する相互作用部位として機能する。種々の細胞の細胞表面分子におけるその存在に加え、ITAM配列は、ウイルスによりコード化されたタンパク質において確認されている。Sykキナーゼの癌遺伝子としての機能を示している本明細書中の記載を考慮すると、ITAM配列を有するタンパク質をコード化する遺伝子を運ぶウイルスと関連する腫瘍は、ヘテロアリール化合物を用いて治療され得る。
【０１４５】
したがって、いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物を用いて治療可能なウイルス媒介性腫瘍は、HIVに感染した人々に高い罹患率で見られる稀な悪性腫瘍であるカポジ肉腫と関連するリンパ球向性ウイルス、カポジ肉腫（KS）関連ヘルペスウイルスと関連する。いくつかの実施態様において、ウイルス媒介性腫瘍は、エプスタイン・バーウイルス（EBV）と関連する。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物を用いて治療することができるウイルス媒介性腫瘍は、AIDSウイルス、HIV-Iと同じクラスのウイルスのレトロウイルスであるヒトT細胞リンパ球向性ウイルス（HTLV-Iウイルス）と関連する。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、ウイルス媒介性腫瘍は、乳癌ウイルス（MTV）と関連する。ITAM配列は、マウスの乳癌の病原因子として特定されるB型レトロウイルスである、マウス乳癌ウイルス（MMTV）のEnv遺伝子内に見出される。
【０１４８】
ウイルス媒介性腫瘍を治療するためのヘテロアリール化合物使用は、上に特定されるウイルスと関連する腫瘍に限定されないことが理解されるであろう。記載のように、Sykが発癌機構の一部として活性化される、腫瘍ウイルスと関連する任意の腫瘍は、ITAM配列を含むか否かにかかわず、ヘテロアリール化合物を使用する標的となり得る。
【０１４９】
他の態様において、本開示は、ヘテロアリール化合物の使用による腫瘍転移の治療に関する。転移は悪性腫瘍細胞の特徴であり、それによって、腫瘍細胞は、その起点部位から脱離し、次いで、拡散し他の部位でコロニーを形成する。これらの続発性腫瘍は、腫瘍細胞が由来する細胞とは無関係な組織において形成され得る。癌の悪性形態による死亡率の主因であると見られるのは、これら転移による続発性腫瘍の形成である。悪性細胞が、原発腫瘍から分裂し、血液又はリンパ系に侵入すると転移が始まり、次いで、他のコロニー形成部位に移動する。一般に、正常細胞は、異なる細胞が互いに接着するのを抑制する様々なシグナル、並びに細胞成長を抑制する細胞間のシグナルのために、脱離し、かつ他の組織に浸潤することはない。しかし、細胞形質転換は、これらの正常な制御プログラムを、腫瘍細胞が局所組織細胞と相互作用して、局所細胞外基質を改変し、遊走を刺激し、増殖及び生存を促進するように変化させる。免疫グロブリン、及びカルシウム依存性カドヘリンファミリー、及びインテグリンのメンバーなどの細胞接着分子（CAM）の変化は、浸潤及び転移において、重要な役割を果たすようである。例えば、その下方制御を伴う、高接着性のアイソフォームから低接着性形態へのN-CAMの変化は、浸潤性膵臓癌を招き得る。
【０１５０】
Sykキナーゼ活性は、造血器系列の細胞上に発現した様々なインテグリンと関連しているが、非造血細胞においても関連している。Sykキナーゼは、肺上皮細胞（Ulanovaらの文献、Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 288:L497-L507 (2004)）及び単球（Linらの文献、Biol. Chem. 270(27):16189-97 (1995)）のβ1インテグリンシグナル伝達、顆粒球/好中球におけるβ2インテグリンシグナル伝達（Miuraらの文献、Blood 96(5):1733-9 (2000)；Kusumotoらの文献、Microbiol Immunol. 45(3):241-8 (2001)）、並びに血小板活性化及び細胞接着におけるβ3インテグリンシグナル伝達（Gaoらの文献、EMBO J. 16(21):6414-25 (1997)）に関与している。Sykキナーゼ活性と腫瘍形成との間の本明細書中に提供される関係を考慮すると、腫瘍の侵襲及び転移特性の減弱におけるSyk阻害性ヘテロアリール化合物の使用が、Sykキナーゼと特定のインテグリンとの間の関係を通して示される（Mocsaiらの文献、Immunity 16(4):547-58 (2002)）。したがって、いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物を使用して、インテグリン活性を介して媒介される腫瘍の転移特性を調節することができる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物を使用して、β1インテグリンの影響を受ける、腫瘍細胞の組織侵襲及び転移可能性を減弱することができる（Linらの文献、Biol. Chem. 270:16189-16197 (1995)；Kusumotoらの文献、Microbiol Immunol, 45(3):241-8 (2001)；Ortiz-Sternらの文献、J Leukoc Biol. 77(5):787-99 (2005)）。この種の例示的なインテグリンは、インテグリンα2β1である。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物を使用して、β2インテグリン（CD18）の活性により影響を受ける、腫瘍細胞の組織侵襲及び転移可能性を減弱することができる（Willekeらの文献、J. Leukoc. Biol. 74(2):260-9 (2003)）。これらは、特にCD11a/CD18、CD11b/CD18、CD11c/CD18及びCD11d/CD18を含む。更なる実施態様において、ヘテロアリール化合物を使用して、β3インテグリンの活性により影響を受ける、腫瘍細胞の組織侵襲及び転移可能性を減弱することができる。この種の例示的なインテグリンは、αlibβ3及びαvβ3である。
【０１５２】
転移が可能な様々な種の腫瘍が、ヘテロアリール化合物を用いて治療され得る。例として、限定はしないが、このような腫瘍を挙げると、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、胃腸癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、及び腺癌がある（例えば、Felding-Habermannらの文献、Proc Natl Acad Sci USA 98(4):1853-8 (2001)を参照）。確立した腫瘍の転移を減弱させる治療法は、転移の診断の後に行われ得る。転移の診断がなされていない場合は、ヘテロアリール化合物を予防的に投与して、転移の可能性を低減することができる。
【０１５３】
別の実施態様において、本明細書中に提供される方法及び組成物はまた、悪性疾患を治療するために骨髄移植の必要がある対象（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群（「前白血病状態」）、モノソミー7症候群、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、多発性骨髄腫、精巣胚細胞性腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、メラノーマ、神経膠腫、肉腫又は他の固形腫瘍に罹患している対象）、非悪性疾患を治療するために骨髄移植の必要がある対象（例えば、血液障害、先天性免疫不全症、ムコ多糖症、脂質症（lipidose）、骨粗鬆症、ランゲルハンス細胞組織球症、レッシュ・ナイハン症候群又は糖原病に罹患している対象）、化学療法又は放射線療法を受けている対象、化学療法又は放射線療法を受ける準備をしている対象、及び以前に化学療法又は放射線療法を受けていた対象に投与するのに有用である。
【０１５４】
別の実施態様において、メシル酸イマチニブ（STI-571又はGleevec（商標））治療などの他のキナーゼ阻害剤に耐性を示す癌又は腫瘍の治療方法を本明細書中に提供する。該方法は、有効量のヘテロアリール化合物又はその組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施態様において、限定はされないが、メシル酸イマチニブ（STI-571又はGleevec（商標））治療に耐性を示す、消化管間葉性腫瘍（GIST）、急性リンパ性白血病又は慢性骨髄性白血病を含む、白血病の治療方法を本明細書中に提供する。該方法は、有効量のヘテロアリール化合物又はその組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１５５】
特定の実施態様において、限定はされないが、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を含む白血病（すなわち、造血組織の悪性新生物）を治療する又は予防するための方法を本明細書中に提供する。白血病は、既存療法に対して、再発性、不応性、又は耐性を示すものであり得る。用語「再発性」とは、治療後に白血病の寛解を得た対象が、骨髄の白血病細胞の回復及び正常な血液細胞の減少を有する状態を指す。用語「不応性又は耐性」とは、対象が、集中治療後もそれらの骨髄に残留する白血病細胞を有する状況を指す。
【０１５６】
更に、以前に癌の治療を受けたが、標準的治療に対して非応答性である対象、並びに以前に治療を受けていない対象を治療する方法を本明細書中に提供する。また、いくつかの癌は特定の年齢層によく見られるが、対象の年齢にかかわらず、対象を治療する方法を本明細書中に提供する。更に、組織の癌を治療するために手術を受けた対象、並びに手術を受けていない対象を治療する方法を本明細書中に提供する。癌を有する対象は、異質性の臨床症状及び臨床成績の変動を有するので、対象に施される治療は、彼/彼女の予後に応じて変化し得る。熟練した臨床医は、不必要な実験なしに、癌を有する個々の対象の治療に有効に使用することができる、特定の第2の薬剤、手術の種類、及び標準療法に基づいた非薬剤の種類を容易に決定することができるであろう。
【０１５７】
ヘテロアリール化合物は、任意の他の治療とは独立に使用することができるか、又は手術、放射線療法若しくは他の化学療法を含む他の癌治療計画と組み合わせて使用することができることが理解されるであろう。ヘテロアリール化合物は、本明細書中に記載の方法及び組成物において、他の薬理学的に活性ある化合物（「第2の活性剤」）と組み合わせて使用することができる。特定の組み合わせは、特定の種の疾患又は障害、並びにそのような疾患又は障害と関連する状態及び症状の治療において、相乗的に作用し得ることが考えられる。またヘテロアリール化合物は、特定の第2の活性剤と関連する有害作用を軽減するように作用し得る（逆の場合も同様）。
【０１５８】
したがって、いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物は、他の化学療法薬と組み合わせて使用することができる。ヘテロアリール化合物との併用療法は、第2の化学療法薬の適切な選択によって、異なる細胞成分を標的にすることができる。例えば、いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物を使用して、腫瘍細胞の転移可能性を抑制することができ、一方で、別の化学療法薬を使用して、異常細胞を除去又は死滅させることができる。
【０１５９】
様々な化学療法薬をヘテロアリール化合物と組み合わせて使用して、細胞増殖性疾患を治療することができる。これらの化学療法薬は、一般的な細胞毒性薬とすることができるか、又は特定の細胞性分子を標的とすることができる。様々なクラスの癌化学療法薬を挙げると、特に、代謝拮抗薬、DNAと反応する薬剤（例えば、アルキル化剤、配位化合物など）、転写酵素の阻害剤、トポイソメラーゼ阻害薬、DNA副溝結合化合物、有糸分裂阻害薬（例えば、ビンカアルカロイド）、抗腫瘍性抗生物質、ホルモン、及び酵素がある。例として、限定はしないが、例示的なアルキル化剤を挙げると、メクロロタミン（mechlorothamine）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホナート（例えば、ブスルファン）及びカルムスチンがある。例として、限定はしないが、例示的な代謝拮抗薬を挙げると、葉酸類似体メトトレキサート；ピリミジン類似体フルオロウラシル、シトシンアラビノシド；及びプリン類似体メカプトプリン（mecaptopurine）、チオグアニン、及びアザチオプリンがある。例として、限定はしないが、例示的なビンカアルカロイドを挙げると、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、及びコルヒチンがある。例として、限定はしないが、例示的な抗腫瘍性抗生物質を挙げると、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、及びブレオマイシンがある。抗悪性腫瘍薬として有効な例示的酵素は、L-アスパラギナーゼである。例として、限定はしないが、例示的な配位化合物を挙げると、シスプラチン及びカルボプラチンがある。例として、限定はしないが、例示的なホルモン及びホルモン関連化合物を挙げると、副腎皮質ステロイド、プレドニゾン及びデキサメタゾン；アロマターゼ阻害剤、アミノグルテチミド、ホルメスタン及びアナストロゾール；プロゲスチン化合物、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、メドロキシプロゲステロン；及び抗エストロゲン化合物、タモキシフェンがある。例として、限定はしないが、例示的なトポイソメラーゼ阻害薬を挙げると、アムサクリン（m-AMSA）；ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、及びカンプトテシンがある。
【０１６０】
これら及び他の有用な抗癌化合物は、「メルクインデックス（Merck Index）」第13版、（O'Neil, MJ.ら編集)、Merck Publishing Group (2001)及び「グッドマン及びギルマンの治療における薬理学の基礎（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」第10版、Hardman, J.G.及びLimbird, L.E.編集、pg. 1381-1287, McGraw Hill, (1996)に記載されている。これらの両方は、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１６１】
典型的に、治療されている新生物に対して活性を有する任意の化学療法薬は、特定の薬剤が本明細書中に記載のヘテロアリール化合物を用いる治療法に化学的に適合しているという条件で、本明細書中に記載のヘテロアリール化合物との組み合わせにおいて利用することができる。本明細書中に記載の方法に有用な、典型的な抗悪性腫瘍薬を挙げると、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドなどの微小管阻害薬；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホナート、ニトロソウレア、及びトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン、及びブレオマイシンなどの抗生物質製剤；エピポドフィイロトキシンなどのトポイソメラーゼII阻害剤；プリン及びピリミジン類似体、並びに抗葉酸化合物などの代謝拮抗薬；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼI阻害剤；ホルモン及びホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生抑制剤；免疫療法薬；アポトーシス促進剤；及び細胞周期シグナル伝達阻害剤があるが、これらに限定されない。
【０１６２】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を誘発する化学プロセスを遮断するか、又は阻害する阻害剤である。本明細書中に使用されるように、この変化は、細胞増殖、細胞生存、血管新生、又は分化である。当該方法に有用なシグナル伝達経路阻害剤を挙げると、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断薬、セリン/スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ、ミオイノシトールシグナリング、及びRas癌遺伝子の阻害剤がある。
【０１６３】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する様々なタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体型又は非受容体型キナーゼに広く分類することができる。
【０１６４】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、増殖因子受容体と呼ばれることがある。例えば、過剰発現又は突然変異による、これらのキナーゼの多くの不適切な又は制御されない活性化、すなわち、異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、非制御の細胞成長をもたらすことが示されている。したがって、そのようなキナーゼの異常活性は、悪性組織の増殖と関係している。このため、前記キナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供し得る。増殖因子受容体を挙げると、例えば、上皮増殖因子受容体（EGFr、ErbB2及びErbB4）、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、イムノグロビン様及び上皮増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（Tie-2）、インスリン増殖因子I受容体（IGF-I）、マクロファージコロニー刺激因子（MCSF）、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞増殖因子（FGF）受容体、Trk受容体（TrkA、TrkB及びTrkC）、エフリン（eph）受容体、及びRET癌遺伝子がある。いくつかの増殖因子受容体の阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及びアプタマーが含まれる。増殖因子受容体及び増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John Cの文献、Exp. Opin. Ther. Patents 10(8):803-818 (2000)；及びLofts, F. J.らの文献、「標的としての増殖因子受容体（Growth Factor Receptors as Targets）」「癌化学療法のための新規分子標的（New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy）」Workman, Paul及びKerr, David編集, CRC Press 1994, Londonに記載されている。
【０１６５】
増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。抗悪性腫瘍薬の標的である、又は潜在的標的である、当該方法に有用な非受容体型チロシンキナーゼには、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAb1、FAK（焦点接着キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、及びBcr-Ab1が含まれる。そのような非受容体型キナーゼ、及び非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S.らの文献、J. Hematother. Stem Cell Res. 8(5):485-80 (1999)；及びBolen, J.B.らの文献、Ann. Rev. Immunol. 15:371-404 (1997)に記載されている。
【０１６６】
SH2/SH3ドメイン遮断薬は、PI3-K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子（Shc、Crk、Nek、Grb2）及びRas-GAPを含む、種々の酵素又はアダプタータンパク質に結合するSH2又はSH3ドメインを分裂させる薬剤である。抗癌剤の標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall, T.E.の文献、(1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 34(3) 125-32に記載されている。
【０１６７】
MAPキナーゼカスケード遮断薬を含むセリン/スレオニンキナーゼの阻害剤には、Rafキナーゼ（Rafk）、マイトジェン又は細胞外調節キナーゼ（MEK）、及び細胞外調節キナーゼ（ERK）の遮断薬；及びPKCのサブタイプ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）、IkBキナーゼファミリー（IKKa、IKKb）、PKBファミリーキナーゼ、Aktキナーゼファミリーメンバー、及びTGFβ受容体型キナーゼの遮断薬を含むプロテインキナーゼCファミリーメンバー遮断薬が含まれる。そのようなセリン/スレオニンキナーゼ及びその阻害剤は、Yamamoto, T.らの文献、J. Biochem. 126(5):799-803 (1999)；Brodt, P.らの文献、Biochem. Pharmacol.60:1101-1107 (2000)；Massague, J.らの文献、Cancer Surveys 27:41-64 (1988)；Philip, PA.らの文献、Cancer Treat.Res. 78:3-27 (1995)、Lackey, K.らの文献、Bioorg.Med.Chem.Lett. 10:223-228 (2000)；及びMartinez-Lacaci, L.,らの文献、Int. J. Cancer 88(1):44-52 (2000)に記載されている。
【０１６８】
また、PI3-キナーゼ、ATM、DNA-PK及びKuの遮断薬を含むホスファチジルイノシトール-3キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も、本明細書中に記載の化合物との組み合わせに有用である。そのようなキナーゼは、Abraham, RT.の文献、Curr. Op. Immunol. 8(3):412-8 (1996)；Canman, C.E.らの文献、Oncogene 17(25):3301-3308 (1998)；Jackson, SP.の文献、Int. J. Biochem. Cell Biol 29(7):935-938 (1997)；及びZhong, H.らの文献、Cancer Res. 60(6):1541-1545 (2000)に記載されている。
【０１６９】
また、ホスホリパーゼC遮断薬及びミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も、本明細書中に記載のヘテロアリール化合物との組み合わせに有用である。そのようなシグナル伝達阻害剤は、Powis, G.らの文献、「癌化学療法の新しい分子標的（New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy）」Paul Workman及びDavid Kerr編集, CRC Press 1994, Londonに記載されている。
【０１７０】
ヘテロアリール化合物との組み合わせに有用なシグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ras癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、及びCAAXプロテアーゼの阻害剤、並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、及び免疫療法薬が含まれる。そのような阻害剤は、野生型変異Rasを含む細胞においてRas活性化を遮断し、それによって、抗増殖剤として作用することが示されている。Ras癌遺伝子阻害は、Scharovsky, CG.らの文献、J. Biomed. Sci. 7(4)292-298 (2000)；Ashby, MMの文献、Curr. Op. Lipid. 9(2)99-102 (1998)；及びOliff, A.の文献、Biochim. Biophys. Acta, 1423(3):C19-C30 (1999)に記載されている。
【０１７１】
上記のように、受容体型キナーゼリガンド結合に対する抗体も、シグナル伝達阻害剤として作用し得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤には、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインへのヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Imclone C225 EGFR特異的抗体（Green, M. C.らの文献、Cancer Treat. Rev., 26(4), 280-286 (2000)を参照）；Herceptin（登録商標）ErbB2抗体（Stern, DFの文献、Breast Cancer Res., 2(3), 176-183 (2000)を参照）；及び2CB VEGFR2特異的抗体（Brekken, RAらの文献、Cancer Res. 80, 5117-5124 (2000)を参照)である。
【０１７２】
受容体型キナーゼ血管新生抑制剤も、当該方法に使用を見出すことができる。VEGFR及びTIE2に関連する血管新生の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤について上に記載している（どちらの受容体も受容体型チロシンキナーゼである。）。他の阻害剤を、本明細書中に記載のヘテロアリール化合物と組み合わせて使用することができる。例えば、VEGFR（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗VEGF抗体；血管新生を阻害するであろうインテグリン（αvβ3）の小分子阻害剤；エンドスタチン及びアンギオスタチン（非RTK）も、PLK阻害剤との組み合わせに有用であろう。
【０１７３】
免疫療法計画に使用される薬剤もまた、本明細書中に記載のヘテロアリール化合物との組み合わせに有用となり得る。
【０１７４】
プロアポトーシスレジメンに使用される薬物（例えば、bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチド）も、本明細書中に提供される組み合わせに使用することができる。Bcl-2ファミリーメンバーのタンパク質はアポトーシスを遮断する。したがって、bcl-2の上方制御は、化学耐性と関係している。研究により、上皮増殖因子（EGF）が、bcl-2ファミリーの抗アポトーシス性のメンバー（すなわち、mcl-1）を刺激することが示されている。したがって、腫瘍においてbcl-2の発現を下方制御するように設計された戦略は、臨床上の有益性が証明され、現在Genta's G3139 bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドとして第II/III相試験にある。bcl-2に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いる、こうしたプロアポトーシス戦略は、Water JSらの文献、J. Clin. Oncol 18:1812-1823 (2000)；及びKitada Sらの文献、Antisense Res. Dev. 4:71-79 (1994)に記載されている。
【０１７５】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存キナーゼ（CDK）及びそれらのサイクリンとの相互作用は、真核細胞周期の進行を制御する。異なるサイクリン/CDK複合体の協調的活性化及び不活性化が、細胞周期の正常な進行に必要である。いくつかの細胞周期シグナル伝達の阻害剤が開発中である。例えば、CDK2、CDK4及びCDK6を含むサイクリン依存キナーゼ並びにその阻害剤の例が、例えば、Rosaniaらの文献、Exp. Opin. Ther. Patents 10(2):215-230 (2000)に記載されている。
【０１７６】
ヘテロアリール化合物との組み合わせに有用な他の抗増殖性化合物を挙げると、例として、限定するものではないが、増殖因子受容体に対する抗体（例えば、抗Her2）；インターフェロンα及びインターフェロンγ、インターロイキン2、並びにGM-CSFなどのサイトカイン；並びに細胞表面マーカーの抗体（例えば、抗CTLA-4、抗CD20（リツキシマブ）；抗CD33）がある。細胞表面マーカーに対する抗体が使用される場合、腫瘍細胞の特異的標的のために化学療法薬をこれに共役させることができる。適当な共役体を挙げると、放射性化合物（例えば、抗体共役キレート剤に結合された放射性金属）、細胞毒性化合物、及び薬品活性化酵素（例えば、アリナーゼ、ペプチダーゼ、エステラーゼ、触媒抗体など）がある（例えば、Ardittiらの文献、Mol. Cancer Therap. 4(2):325-331 (2005)；米国特許第6,258,360号；これらは参照により本明細書に組み込まれる。）。
【０１７７】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物は、Sykとは異なる発癌キナーゼを標的とする第2のキナーゼ阻害剤とともに使用することができる。ヘテロアリール化合物が、造血器新生物の治療のために本明細書中に開示されるとすれば、造血器新生物の治療のために用いられる他の適合性キナーゼ阻害剤も使用することができる。いくつかの実施態様において、第2のキナーゼ阻害剤は、Ablキナーゼの阻害剤である。慢性骨髄性白血病は、骨髄中の白血病幹細胞の悪性増殖を特徴とする骨髄系新生物である。慢性骨髄性白血病の大部分は、相互転座t(9;22)(q34;q11)によって規定された細胞遺伝異常と関連している。この染色体異常は結果として、活性化されたキナーゼ活性を有するBCR/ABL融合タンパク質の産生をもたらす。該融合プロテインキナーゼ活性の阻害剤は、耐性形態が連続治療時に発達し得るが、慢性骨髄性白血病の治療において有効となり得る。Ablキナーゼ阻害剤と組み合わせたヘテロアリール化合物の使用は、第2のキナーゼ阻害剤により標的されるものと別の細胞プロセスを標的することによって、耐性細胞の機会を減少させることができる。例示的Ablキナーゼ阻害剤は、メシル酸イマチニブ及びGleevec（登録商標）としても公知の2-フェニルアミノピリミジンである。したがって、いくつかの実施態様において、ヘテロアリール化合物は、Ablキナーゼ阻害剤2-フェニルアミノピリミジン及びその誘導体と組み合わせて使用することができる。別の実施態様において、第2のキナーゼ阻害剤は、元来Srcキナーゼの阻害剤として同定された、ピリドール[2-3-d]ピリミジン及びその誘導体とすることができる。更に他の実施態様において、第2のキナーゼ阻害剤は、キナーゼとその基質との会合に影響を与え得る、チルホスチン及びその誘導体（例えば、アダホスチン）とすることができる。他のキナーゼ阻害化合物は、当業者には明らかであろう。
【０１７８】
Sykキナーゼに対する活性を有する、ヘテロアリール化合物との組み合わせに有用な他の第2の活性剤を挙げると、例として、限定するものではないが、Fcドメイン含有治療抗体又は融合タンパク質、例えば、インフリキシマブ又はエタネルセプトがある。一実施態様において、自己免疫障害、例えば、当該分野で公知のもの又は本明細書中に列挙されるものの治療又は予防方法を本明細書中に提供する。該方法は、Sykキナーゼに対して活性を有するヘテロアリール化合物と、インフリキシマブ又はエタネルセプトなどのFcドメイン含有抗体との組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む。一実施態様において、炎症性障害、例えば、当該分野で公知のもの又は本明細書中に列挙されるものの治療又は予防方法を本明細書中に提供する。該方法は、Sykキナーゼに対して活性を有するヘテロアリール化合物と、インフリキシマブなどのFcドメイン含有抗体との組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施態様において、ヘテロアリール化合物は、Fcドメイン含有治療抗体又は融合タンパク質の初回投与の前に、又はその直後に開始される、長期治療として投与される。理論に制限されるものではないが、Sykキナーゼに対して活性を有するヘテロアリール化合物は、対象におけるFcドメイン含有治療抗体及び融合タンパク質の血清半減期を延長することができると考えられる。
【０１７９】
1以上の第2の活性成分又は薬剤を、本明細書中に記載の方法及び組成物に使用することができる。第2の活性剤は、大分子（例えば、タンパク質）又は小分子（例えば、合成無機、有機金属、又は有機分子）とすることができる。
【０１８０】
大分子の第2の活性剤の例を挙げると、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル及びポリクローナル抗体があるが、これらに限定されない。活性剤の具体的な例を挙げると、ロムビプロシム（Rombiplosim）及びプロマクタなどのトロンボポエチン模倣体又は受容体刺激薬、抗CD40モノクローナル抗体（例えば、SGN-40など）；ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬（例えば、SAHA及びLAQ824など）；熱ショックタンパク質90阻害剤（例えば、17-AAGなど）；インスリン様増殖因子I受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤（例えば、PTK787など）；インスリン増殖因子受容体阻害剤；リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤；IkBキナーゼ阻害剤；p38MAPK阻害剤；EGFR阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブHCLなど）；HER-2抗体（例えば、トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））及びペルツズマブ（Omnitarg（商標））など）；VEGFR抗体（例えば、ベバシズマブ（Avastin（商標））など）；VEGFR阻害剤（例えば、flk-1特異的キナーゼ阻害剤、SU5416及びptk787/zk222584など）；P13K阻害剤（例えば、ワートマニンなど）；C-Met阻害剤（例えば、PHA-665752など）；モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、トシツモマブ（Bexxar（登録商標））、エドレコロマブ（Panorex（登録商標））及びG250）；及び抗TNFα抗体があるが、これらに限定されない。小分子活性剤の例を挙げると、小分子抗癌剤及び抗体（例えば、クラリスロマイシン）があるが、これらに限定されない。
【０１８１】
ヘテロアリール化合物と組み合わせ得る特定の第2の活性化合物は、治療される、予防される、又は管理される特定の徴候に応じて変化する。
【０１８２】
例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患又は癌の治療、予防又は管理について、第2の活性剤を挙げると、セマクサニブ；シクロスポリン；エタネルセプト；ドキシサイクリン；ボルテゾミブ；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ambomycin）；アメタントロンアセタート；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；副腎皮質ステロイド；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンゴール；セレコキシブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキシオルマプラチン（dexormaplatin）；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（duazomycin）；エダトレキサート；塩酸エフロールニチン；エルサミトルシン（elsamitrucin）；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン（iproplatin）；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴ��ル；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン（teroxirone）；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンがあるが、これらに限定されない。
【０１８３】
他の第2の薬剤を挙げると、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス（amidox）；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生抑制剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質1；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；アラ-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β-アレチン；βクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンA；ビセレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンC；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロリン（chlorln）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス-ポルフィリン；クラドリビン；クラスロマイシン（clathromycin）；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；クラシンA；シクロペンタンスレキノン（cyclopentanthraquinone）；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ（dacliximab）；デシタビン；デヒドロジデムニンB；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド（dexifosfamide）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンB；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；9-ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロールニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作用薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フル��ラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（fluorodaunorunicin hydrochloride）；ホルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（Gleevec（登録商標））、イミキモド；免疫賦活性ペプチド；インスリン様増殖因子I受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；4-イポメアノール；イロプラクト（iroplact）；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリン（isohomohalicondrin）B；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；ラメラリン-Nトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；脂溶性二糖類ペプチド；脂溶性白金化合物；リッソクリナミド7；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン（lysofylline）；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子-サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドA＋マイコバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドB；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；N-アセチルジナリン；N置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（napavin）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（nitrullyn）；オブリメルセン（Genasense（登録商標）)；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（palauamine）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole��；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセタート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンA；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子インヒビター；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス-アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡをベースとする免疫モジュレーター；プロテインキナーゼC阻害剤；プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシ化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウム Re186 エチドロナート；リゾキシン；リボザイム；RIIレチンアミド；ロヒツカイン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンB1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi1模倣体；セムスチン；老化誘導阻害剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン1；スクアラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（suradista）；スラミン；スウェインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジト（tamoxifen methiodide）；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（tellurapyrylium）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；サイマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；UBC阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞誘導増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（vinxaltine）；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーがあるが、これらに限定されない。
【０１８４】
特定の第2の活性剤を挙げると、2-メトキシエストラジオール、テロメスタチン、多発性骨髄腫細胞のアポトーシス誘導因子（例えば、TRAILなど）、ボルテゾミブ、スタチン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン（Genasense（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Decadron（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Arisa（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、CPT-11、インターフェロンα、ペグ化ンターフェロンα（例えば、PEG INTRON-A）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール（doxetaxol）、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート（palmitronate）、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Emcyt（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドがあるが、これらに限定されない。
【０１８５】
同様に、治療される、予防される、又は管理される徴候に従う特定の第2の薬剤の例は、下記の参考文献に見出すことができ、これらの全てはその全体が本明細書中に組み込まれている：米国特許第7,189,740号、第6,281,230号及び第5,635,517号；米国特許出願第11/085,905号、第11/111,188号、第11/271,963号、第11/284,403号、第11/289,723号、第11/022,075号、第10/411,656号、第10/693,794号、第10/699,154号及び第10/981,189号。
【０１８６】
更なる第2の活性剤の例を挙げると、抗うつ剤、抗痙攣薬、降圧薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害剤、免疫調節薬、αアドレナリン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド薬、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、及び例えば、「医師用卓上参考書2003（Physician's Desk Reference 2003）」に見出される他の治療薬など、疼痛を治療する又は予防するのに使用される従来の治療薬があるが、これらに限定されない。具体的な例を挙げると、サリチル酸アセタート（Aspirin（登録商標））、セレコキシブ（Celebrex（登録商標））、Enbrel（登録商標）、ケタミン、ガバペンチン（Neurontin（登録商標））、フェニトイン（Dilantin（登録商標））、カルバマゼピン（Tegretol（登録商標））、オクスカルバゼピン（Trileptal（登録商標））、バルプロ酸（Depakene（登録商標））、硫酸モルヒネ、ヒドロモルホン、プレドニゾン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロナート、ジフェンヒドラミド（dyphenhydramide）、グアネチジン、ケトロラク（Acular（登録商標））、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、クロニジン（Catapress（登録商標））、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフェン、ノルトリプチリン（Pamelor（登録商標））、アミトリプチリン（Elavil（登録商標））、イミプラミン（Tofranil（登録商標））、ドキセピン（Sinequan（登録商標））、クロミプラミン（Anafranil（登録商標））、フルオキセチン（Prozac（登録商標））、セルトラリン（Zoloft（登録商標））、ネファゾドン（Serzone（登録商標））、ベンラファキシン（Effexor（登録商標））、トラゾドン（Desyrel（登録商標））、ブプロピオン（Wellbutrin（登録商標））、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロール、トラマドール、ラモトリギン、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン、及びフェノキシベンザミンがあるが、これらに限定されない。
【０１８７】
更なる第2の活性剤の例を挙げると、ステロイド、光増感剤、インテグリン、抗酸化剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、ニュートロトロフィック因子（neutrotrophic factor）、血管新生の制御因子、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、フィトエストロゲン、抗炎症性化合物若しくは血管新生抑制化合物、又はそれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。具体的な例を挙げると、ベルテポルフィン、プルリチン（purlytin）、血管新生抑制ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2α、ペントキシフィリン、エチオプルプリンスズ、モテキサフィンルテチウム、9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16,17-1-メチルエチルイジン-ビス(オキシ)プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、ラタノプロスト（米国特許第6,225,348号を参照）、テトラサイクリン及びその誘導体、リファマイシン及びその誘導体、マクロライド、メトロニダゾール（米国特許第6,218,369号及び第6,015,803号）、ゲニステイン、ゲニスチン、6'-O-Malゲニスチン、6'-O-Acゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、6'-O-Malダイジン、6'-O-Acダイジン、グリシテイン、グリシチン、6'-O-Malグリシチン、ビオカニンA、ホルモノネチン（米国特許第6,001,368号）、トリアムシノロンアセトミド（triamcinolone acetomide）、デキサメタゾン（米国特許第5,770,589号)、サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミド又はIMiD（登録商標）ブランドの免疫調節性製品、グルタチオン（米国特許第5,632,984）、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）、トランスフォーミング増殖因子b（TGF-b）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、プラスミノーゲン活性化因子2型（PAI-2）、EYE101（Eyetech Pharmaceuticals社）、LY333531（Eli Lilly社）、Miravant及びRETISERTインプラント（Bausch & Lomb社）があるが、これらに限定されない。上記参考文献の全ては、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれている。
【０１８８】
更なる第2の活性剤の例を挙げると、抗凝固薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、PDE V阻害剤）、エンドペプチダーゼ阻害剤、高脂血症治療薬、トロンボキサン阻害剤、及び肺動脈圧を低下させることが公知の他の治療薬があるが、これらに限定されない。具体的な例を挙げると、ワルファリン（Coumadin（登録商標））、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン-酸素、ジルチアゼム、ニフェジピン、プロスタサイクリンなどの血管拡張薬（例えば、プロスタグランジンI2（PGI2））、エポプロステノール（EPO、Floran（登録商標））、トレプロスチニル（Remodulin（登録商標））、一酸化窒素（NO）、ボセンタン（Tracleer（登録商標））、アムロジピン、エポプロステノール（Floran（登録商標））、トレプロスチニル（Remodulin（登録商標））、プロスタサイクリン、タダラフィル（Cialis（登録商標））、シンバスタチン（Zocor（登録商標））、オマパトリラト（Vanlev（登録商標））、イルベサルタン（Avapro（登録商標））、プラバスタチン（Pravachol（登録商標））、ジゴキシン、L-アルギニン、イロプロスト、ベタプロスト（betaprost）、及びシルデナフィル（Viagra（登録商標））があるが、これらに限定されない。
【０１８９】
更なる第2の活性剤の例を挙げると、アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、オブリメルセン（Genasense（登録商標））、シスプラチン、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、タキソテール、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンC、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、及びゲムシタビンがあるが、これらに限定されない。
【０１９０】
更なる第2の活性剤の例を挙げると、クロロキン、キニーネ、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバコン、アジスロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロール、ニフルチモックス、ベンズニダゾール、アンホテリシンB、五価アンチモン化合物（例えば、スチボグルクロン酸ナトリウム）、インターフェロンγ、イトラコナゾール、死前鞭毛虫（dead promastigote）とBCGとの組み合わせ、ロイコボリン、副腎皮質ステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、IgG（血清学）、トリメトプリム、及びスルファメトキサゾールがあるが、これらに限定されない。
【０１９１】
更なる第2の活性剤の例を挙げると、抗生物質（治療的又は予防的）、例えば、限定はされないが、アンピシリン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン、及びエリスロマイシン；抗ウイルス薬、例えば、限定はされないが、アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル、及びリバビリン；免疫グロブリン；血漿；免疫増強薬、例えば、限定はされないが、レバミソール及びイソプリノシン；生物学的製剤、例えば、限定はされないが、ガンマグロブリン、トランスファー因子、インターロイキン、及びインターフェロン；ホルモン、例えば、限定はされないが、胸腺ホルモン；及び他の免疫学的薬剤、例えば、限定はされないが、Ｂ細胞刺激因子（例えば、BAFF/BlyS）、サイトカイン（例えば、IL-2、IL-4及びIL-5）、増殖因子（例えば、TGF-β）、抗体（例えば、抗CD40及びIgM）、非メチル化CpGモチーフを含むオリゴヌクレオチド、及びワクチン（例えば、ウイルス性及び腫瘍ペプチドワクチン）があるが、これらに限定されない。
【０１９２】
更なる第2の活性剤の例を挙げると、ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、限定はされないが、レボドパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パージリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、プラミペキソールジヒドロクロリド、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドパ、メシル酸ペルゴリド、Sinemet CR、及びSymmetrel；MAO阻害剤、例えば、限定はされないが、イプロニアジド、クロルジリン、フェネルジン及びイソカルボキサジド；COMT阻害剤、例えば、限定はされないが、トルカポン及びエンタカポン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、限定はされないが、サリチル酸フィゾスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、及びデメカリウム；抗炎症薬、例えば、限定はされないが、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロートン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン、又はベタメタゾン及び他のグルココルチコイド；並びに制吐薬、例えば、限定はされないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（bietanautine）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペンジル（oxyperndyl）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びそれらの混合物があるが、これらに限定されない。
【０１９３】
更なる第2の活性剤の例を挙げると、免疫調節薬、免疫抑制薬、降圧薬、抗痙攣薬、血栓溶解薬、抗血小板薬、統合失調症治療薬、抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン、並びにCNS損傷/障害及び関連の症候群を有する対象において使用される他の公知の又は従来の薬剤があるが、これらに限定されない。具体的な例を挙げると、ステロイド（例えば、グルココルチコイド、例えば、限定はされないが、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、及びベタメタゾン）；抗炎症薬、限定はされないが、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Rho-D免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロートン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン；cAMP類似体、限定はされないが、db-cAMP；l-トレオ-メチルフェニデート、d-トレオ-メチルフェニデート、dl-トレオ-メチルフェニデート、l-エリトロ-メチルフェニデート、d-エリトロ-メチルフェニデート、dl-エリトロ-メチルフェニデート及びそれらの混合物を含むメチルフェニデート薬を含む薬剤；並びに利尿薬、例えば、限定はされないが、マンニトール、フロセミド、グリセロール、及び尿素があるが、これらに限定されない。
【０１９４】
更なる第2の活性剤の例を挙げると、インターロイキン、例えば、IL-2（組換えIL-II（「rIL2」）及びカナリアポックスIL-2を含む）、IL-10、IL-12及びIL-18；インターフェロン、例えば、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-1a、及びインターフェロンγ-1b；及びG-CSF；ヒドロキシ尿素；ブチラート又は酪酸誘導体；亜酸化窒素；HEMOXIN（商標）（NIPRISAN（商標）；米国特許第5,800,819号を参照）；Gardosチャネルアンタゴニスト、例えば、クロトリマゾール及びトリアリールメタン誘導体；デフェロキサミン；プロテインC；並びに血液又は代用血液、例えば、Hemospan（商標）若しくはHemospan（商標）PS（Sangart社）の輸注があるが、これらに限定されない。
【０１９５】
本明細書中に記載のいくつかのヘテロアリール化合物は、PLK、特にPLK1の阻害剤である。PLK阻害剤とは、実施例の下記PLK阻害アッセイにおいて、10μM未満のIC50を示す化合物、又は実施例の下記Cell-Titer Glo若しくはp-TCTPバイオマーカーアッセイにおいて、10μM未満のIC50を示す化合物を意味し；より具体的には、PLK阻害剤は、下記の実施例に記載の方法を使用して、PLK阻害アッセイにおいて、10μM未満のIC50を示す化合物、又はCell-liter Glo若しくはp-TCTPバイオマーカーアッセイにおいて、1μM未満のIC50を示す化合物である。
【０１９６】
本明細書中に記載されるように、PLK、特にPLK1によって媒介される状態の治療のために、PLKを制御する、調節する、結合する、又は阻害する方法を提供する。「PLKを制御すること、調節すること、結合すること、又は阻害すること」とは、PLK、特にPLK1活性を制御すること、調節すること、結合すること、又は阻害すること、並びにPLK、特にPLK1の過剰発現を制御すること、調節すること、結合すること、又は阻害することを指す。そのような状態には、PLK、特にPLK1と関係している特定の新生物（癌及び腫瘍を含む）、及び不適切な細胞増殖に特徴付けられる状態が含まれる。
【０１９７】
また、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）などの対象におけるPLK感受性新生物（癌又は腫瘍）の治療方法も提供する。該方法は、治療上有効な量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物を、該対象に投与することを含む。本明細書中に使用される「PLK感受性新生物」とは、PLK、特にPLK1阻害剤を用いて治療されやすい新生物を指す。PLKと関係しており、したがって、PLK阻害剤で治療されやすい新生物は、当該分野で公知であり、かつ原発性及び転移性両方の腫瘍及び癌を含む。例えば、M. Whitfieldらの文献、Nature Reviews/Cancer, 6:99 (2006)を参照されたい。例えば、PLK感受性新生物を挙げると、乳癌、結腸癌、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む）、前立腺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部の癌、食道癌、肝細胞癌、腎細胞癌、肉腫（結合組織の癌を含む）、膀胱癌、神経膠腫、並びに血液系腫瘍、例えば、侵攻性リンパ腫及び非ホジキンリンパ腫含むリンパ腫、及び急性白血病を含む白血病があるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、治療上有効な量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物を投与することによる、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）などの対象における、乳癌の治療方法を提供する。別の特定の実施態様において、治療上有効な量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物を投与することによる、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）などの対象における、卵巣癌の治療方法を提供する。別の特定の実施態様において、治療上有効な量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物を投与することによる、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）などの対象における、非小細胞肺癌の治療方法を提供する。別の特定の実施態様において、治療上有効な量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物を投与することによる、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）などの対象における、前立腺癌の治療方法を提供する。別の特定の実施態様において、治療上有効な量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物を投与することによる、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）などの対象における、侵攻性リンパ腫及び非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、並びに急性白血病などの白血病を含む血液系腫瘍の治療方法を提供する。「急性白血病」には、急性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病の両方が含まれる。H. Harrisらの文献、J Clin. Onc. 17(12):3835-3849 (1999)を参照されたい。「侵攻性リンパ腫」とは、専門用語であり、J. Chanの文献、Hematological Onc. 19:128-150 (2001)を参照されたい。
【０１９８】
また、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）などの対象における、不適切な細胞増殖に特徴付けられる状態の治療方法も提供する。該方法は、治療上有効な量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物を、投与することを含む。「不適切な細胞増殖」とは、不適切な細胞成長によりもたらされる細胞増殖、過剰な細胞分裂によりもたらされる細胞増殖、加速された速度での細胞分裂によりもたらされる細胞増殖、不適切な細胞生存によりもたらされる細胞増殖、及び/又は望ましくはないことであるにもかかわらず、正常速度で発生している正常細胞における細胞増殖を指す。不適切な細胞増殖に特徴付けられる状態を挙げると、新生物、血管増殖性疾患、繊維性障害、メサンギウム細胞増殖性疾患、及び炎症性/免疫介在性疾患があるが、これらに限定されない。血管増殖性疾患には、関節炎及び再狭窄を含む。繊維性障害には、肝硬変及びアテローム性動脈硬化を含む。メサンギウム細胞増殖性疾患には、糸球体腎炎、悪性腎硬化症、及び糸球体症を含む。炎症性/免疫介在性疾患には、乾癬、慢性創傷治癒、臓器移植片拒絶反応、血栓性微小血管症候群、及び神経変性疾患を含む。変形性関節症、及び他の過剰な骨吸収の破骨細胞増殖依存性疾患が、望ましくはないことであるにもかかわらず、細胞増殖が正常細胞において正常速度で発生している、不適切な細胞増殖に特徴付けられる状態の例である。
【０１９９】
また、細胞の増殖の阻害方法も提供し、該方法は、細胞を、該細胞の増殖を阻害するのに十分な量の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物と接触させることを含む。特定の実施態様において、該細胞は新生細胞である。特定の実施態様において、該細胞は不適切増殖型細胞である。本明細書中に使用される用語「不適切増殖型細胞」とは、不適切に（異常に）成長する細胞、過剰に又は加速度的に分裂する細胞、不適切に（異常に）生存する細胞、及び/又は正常速度で増殖するが、その増殖が望ましくないものである細胞を指す。新生細胞（癌細胞を含む）は、不適切増殖型細胞の例であるが、唯一の不適切増殖型細胞ではない。
【０２００】
PLKは、細胞有糸分裂に必須であり、したがって、本明細書中に記載の化合物は、有糸分裂を阻害するのに有効であることが考えられる。「有糸分裂を阻害すること」とは、細胞周期のM期に入るのを阻害すること、M期に入った時に細胞周期のM期の正常な進行を阻害すること、及び細胞周期のM期を脱した正常細胞を阻害することを指す。したがって、本明細書中に記載のヘテロアリール化合物は、細胞の有糸分裂への移行を阻害することにより、細胞の有糸分裂の進行を阻害することにより、又は細胞の有糸分裂からの離脱を阻害することにより、有糸分裂を阻害することができる。一態様として、細胞の有糸分裂の阻害方法を提供する。該方法は、有糸分裂を阻害するのに十分な量の本明細書中に記載の化合物を細胞に投与することを含み、かつ特定の実施態様において、該細胞は新生細胞である。特定の実施態様において、該細胞は不適切増殖型細胞である。
【０２０１】
更に、哺乳動物（例えば、ヒト）などの対象における、PLK、特にPLKlによって媒介される状態を治療する医薬の製造のための、本明細書中に記載のヘテロアリール化合物の使用を提供する。更に、対象、特に哺乳動物（例えば、ヒト）における、PLK感受性新生物を治療する医薬の製造のための、ヘテロアリール化合物の使用を提供する。特に、乳癌を治療する医薬の製造のための、ヘテロアリール化合物の使用を提供する。加えて、卵巣癌を治療する医薬の製造のためのヘテロアリール化合物の使用、非小細胞肺癌を治療する医薬の製造のためのヘテロアリール化合物の使用、前立腺癌を治療する医薬の製造のためのヘテロアリール化合物の使用、並びに血液系腫瘍、例えば、急性白血病、侵攻性リンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を治療する医薬の製造のためのヘテロアリール化合物の使用も提供する。更に、不適切な細胞増殖に特徴付けられる状態を治療する医薬の製造のためのヘテロアリール化合物の使用、細胞の増殖を阻害する医薬の製造のためのヘテロアリール化合物の使用、及び細胞の有糸分裂を阻害する医薬の製造のためのヘテロアリール化合物の使用を提供する。
【０２０２】
上記の治療方法及び使用において、本明細書中に記載の化合物は、単独で、1以上の本明細書中に記載の他の化合物と組み合わせて、又は他の治療薬と組み合わせて、及び/又は他の抗悪性腫瘍治療法と組み合わせて、用いることができる。特に、PLKによって媒介される状態の治療方法及びPLK感受性新生物の治療方法においては、手術療法及び放射線療法との組み合わせのみならず、他の化学療法薬との組み合わせが予想される。本明細書中に使用される用語「化学療法的な」とは、投与される対象に対して治療上の有効性を有する任意の化学薬剤を指す。「化学療法的な」薬剤を挙げると、抗悪性腫瘍薬、鎮痛薬、及び制吐薬があるが、これらに限定されない。本明細書中に使用される「抗悪性腫瘍薬」には、限定はされないが、細胞毒性化学療法、ホルモン療法、標的キナーゼ阻害剤、及び治療的モノクローナル抗体などの、細胞分裂阻害剤及び細胞毒性薬の両方が含まれる。したがって、本明細書中に記載の併用療法は、少なくとも1の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物の投与、及び少なくとも1の他の癌の治療法の使用を含む。一実施態様において、本明細書中に提供される併用療法は、少なくとも1の本明細書中に記載の化合物、及び少なくとも1の他の化学療法薬の投与を含む。特定の実施態様は、少なくとも1の本明細書中に記載のヘテロアリール化合物、及び少なくとも1の抗悪性腫瘍薬の投与を含む。別の態様として、本明細書中に記載のヘテロアリール化合物を、少なくとも1の化学療法薬とともに投与することを含む、上記の治療方法及び使用も提供する。特定の実施態様において、該化学療法薬は抗悪性腫瘍薬である。別の実施態様において、少なくとも1の他の化学療法薬（より具体的には、該化学療法薬は、抗悪性腫瘍薬である。）を更に含む、上記の医薬組成物を本明細書中に提供する。
【０２０３】
更に本明細書中に記載されるように、他の化学療法薬の投与は、組成物の形態で行われるか、又はヘテロアリール化合物と組み合わせて付属的に投与される。付属的に提供される場合、該化学療法薬は、ヘテロアリール化合物の投与と同時に、又はそれと連続的に投与することができる。
【０２０４】
これらの組み合わせを用いる方法及び使用は、任意の順序で連続的に、又は別個の若しくは組み合わせた医薬組成物として同時に、のいずれかで、本明細書中に記載のヘテロアリール化合物、及び第2の活性剤を投与することを含むことができる。同一の製剤に組み込まれる場合に、2つの化合物は、互いに及び製剤の他の成分と、安定でかつ適合しなければならず、投与用に製剤することができることが明らかとなるであろう。
【０２０５】
ヘテロアリール化合物及び第2の活性剤の対象への投与は、同一の又は異なる投与経路によって、同時に又は連続的に行うことができる。特定の活性剤に用いられる特定の投与経路の適合性は、活性剤それ自身（例えば、血流に進入するより先に分解することなく経口投与できるか否かにかかわらず）、及び治療されている疾患によって決まるであろう。ヘテロアリール化合物の1つの投与経路は、経口である。第2の活性剤又は本明細書中に記載の成分の好ましい投与経路は、当業者には公知である。例えば、「医師用卓上参考書（Physician's Desk Reference）」1755-1760 (56版、2002)を参照されたい。
【０２０６】
一実施態様において、第2の活性剤は、静脈内投与又は皮下投与される。別の実施態様において、第2の活性剤は、約1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、又は約50〜約200mgの量で、1日に1回又は2回、静脈内投与又は皮下投与される。該第2の活性剤の具体的な量は、使用される特定の薬剤、治療又は管理されている疾患の種類、疾患の重症度及びステージ、並びにヘテロアリール化合物の量及び対象に同時に投与される任意の別の活性剤の量によって決まるであろう。
【０２０７】
更に、限定はされないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法を含む既存療法と関連する有害な又は望ましくない作用を低減する、治療する、及び/又は予防する方法を本明細書中に提供する。ヘテロアリール化合物及び他の活性成分は、既存療法と関連する有害作用が生じるより先に、その最中に、又はその後に投与することができる。
【０２０８】
（4.5 医薬組成物及び投与経路）
一態様において、有効量のヘテロアリール化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ；及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又はビヒクルを含む、医薬組成物を本明細書中に提供する。
【０２０９】
一実施態様において、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮投与又は局所投与に適した医薬組成物を本明細書中に提供する。
【０２１０】
ヘテロアリール化合物は、製剤の従来形態、例えば、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤及びシロップ剤で、経口又は非経口的に対象へ投与することができる。適当な製剤は、従来の有機又は無機添加物、例えば、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、又はデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又はクエン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、又はラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、又はオレンジパウダー）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリクロン（polyvinyl pyrroliclone）、又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、及びベースワックス（例えば、カカオバター、白色ワセリン、又はポリエチレングリコール）を使用して、通常用いられる方法によって製造することができる。医薬組成物中のヘテロアリール化合物の有効量は、所望の作用を発揮するであろうレベル；例えば、経口及び非経口投与の両方の単位用量において、対象の体重の約0.005mg/kg〜対象の体重の約10mg/kgとすることができる。
【０２１１】
対象に投与されるヘテロアリール化合物の用量は、幾分広く変化しやすく、かつ医療関係者の判断に従い得る。概して、ヘテロアリール化合物は、対象の体重の約0.005mg/kg〜対象の体重の約10mg/kgの用量で、1日に1〜4回、投与することができるが、上記用量は、対象の年齢、体重、及び医学的状態、並びに投与の形式に応じて適正に変化し得る。一実施態様において、該用量は、対象の体重の約0.01mg/kg〜対象の体重の約5mg/kg、対象の体重の約0.05mg/kg〜対象の体重の約1mg/kg、対象の体重の約0.1mg/kg〜対象の体重の約0.75mg/kg、又は対象の体重の約0.25mg/kg〜対象の体重の0.5mg/kgである。一実施態様において、1日あたり1回投与される。いずれの所与の場合においても、投与されるヘテロアリール化合物の量は、活性化合物の溶解度、使用される製剤、及び投与経路などの因子によって決まるであろう。
【０２１２】
別の実施態様において、約0.375mg/日〜約750mg/日、約0.75mg/日〜約375mg/日、約3.75mg/日〜約75mg/日、約7.5mg/日〜約55mg/日、又は約18mg/日〜約37mg/日のヘテロアリール化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患又は障害の治療又は予防方法を本明細書中に提供する。
【０２１３】
別の実施態様において、約1mg/日〜約1200mg/日、約10mg/日〜約1200mg/日、約100mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約1200mg/日、約600mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約800mg/日、又は約600mg/日〜約800mg/日のヘテロアリール化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患又は障害の治療又は予防方法を本明細書中に提供する。特定の実施態様において、本明細書中に開示される方法は、400mg/日、600mg/日、又は800mg/日のヘテロアリール化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０２１４】
別の実施態様において、約1mg〜200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、又は約500mg〜約1000mgのヘテロアリール化合物を含む、単位投与製剤を本明細書中に提供する。
【０２１５】
特定の実施態様において、約100mg又は400mgのヘテロアリール化合物を含む、単位投与製剤を本明細書中に提供する。
【０２１６】
別の実施態様において、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg、又は1400mgのヘテロアリール化合物を含む、単位投与製剤を本明細書中に提供する。
【０２１７】
ヘテロアリール化合物は、1日に1、2、3、4回又はそれ以上、投与することができる。特定の実施態様において、600mg以下の用量が1回の日用量として投与され、かつ600mgを上回る用量が1日2回、総日用量の1/2に等しい量で投与される。
【０２１８】
ヘテロアリール化合物は、便宜のために経口投与することができる。一実施態様において、経口投与される場合、ヘテロアリール化合物は、食事及び水とともに投与される。別の実施態様において、ヘテロアリール化合物は、水又はジュース（例えば、リンゴジュース又はオレンジジュース）に分散され、懸濁剤として経口投与される。
【０２１９】
またヘテロアリール化合物は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に（percutaneously）、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、脳内に、腟内に、経皮的に（transdermally）、直腸に、粘膜に、吸入により、又は耳、鼻、眼若しくは皮膚に局所的に投与することができる。投与方法は、医療関係者の裁量に任され、一部、疾患の部位によって決まる。
【０２２０】
一実施態様において、追加的な担体、賦形剤又はビヒクルを有さず、ヘテロアリール化合物を含むカプセル剤を本明細書中に提供する。
【０２２１】
別の実施態様において、有効量のヘテロアリール化合物、及び医薬として許容し得る担体又はビヒクルを含む、組成物を本明細書中に提供する。ここで、医薬として許容し得る担体又はビヒクルは、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を含むことができる。一実施態様において、該組成物は医薬組成物である。
【０２２２】
該組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤、及び懸濁剤などの形態とすることができる。組成物は投与単位において、日用量又は日用量の適宜の画分を含むように製剤することができ、該投与単位は、単一の錠剤若しくはカプセル剤、又は適宜量の液剤としてもよい。一実施態様において、液剤は、塩酸塩などの水溶性塩から製造される。一般に、組成物の全てが、製薬化学で公知の方法に従って製造される。カプセル剤は、ヘテロアリール化合物を適当な担体又は希釈剤と混合すること、及び適切な量の混合物をカプセルに充填することによって製造することができる。通常の担体及び希釈剤を挙げると、不活性粉末状物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末状セルロース、特に結晶性及び微結晶性セルロース、糖類、例えば、フルクトース、マンニトール及びスクロース、穀粉、及び同様の食用粉末があるが、これらに限定されない。
【０２２３】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、又は乾式造粒によって製造することができる。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、潤滑剤及び崩壊剤、並びに化合物を包含する。典型的な希釈剤を挙げると、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩、及び粉砂糖がある。粉末セルロース誘導体も有用である。一実施態様において、医薬組成物はラクトースを含まない。典型的な錠剤結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、及びラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖類などの物質である。天然及び合成ガムも都合がよく、アラビアゴム、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどを含む。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックスも結合剤として作用する。
【０２２４】
潤滑剤は、錠剤及びパンチが型に付着するのを防止するために、錠剤製剤に必要となり得る。潤滑剤は、タルクなどの滑りやすい固形物、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、並びに硬化植物油から選択することができる。錠剤崩壊剤は、湿潤した場合に膨潤して錠剤を崩壊させ、化合物を放出する物質である。それらを挙げると、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、及びガムがある。より具体的には、例えば、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状天然スポンジ（powdered natural sponge）、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ及びカルボキシメチルセルロースを、ラウリル硫酸ナトリウム同様使用することができる。錠剤は、香料及びシーラントである糖でコーティングするか、又は膜形成保護剤でコーティングして、錠剤の溶解特性を変更することができる。また該組成物は、例えば、製剤にマンニトールなどの物質を使用することによって、咀嚼錠として製剤することができる。
【０２２５】
ヘテロアリール化合物を坐剤として投与することが望ましい場合、典型的な基剤が使用され得る。カカオバターは、従来の坐剤の基剤であり、ワックスの追加により改良され、その融点をわずかに上昇させることができる。特に様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤の基剤が、広く使用されている。
【０２２６】
ヘテロアリール化合物の効果は、適切な製剤によって遅延させるか、又は延長させることができる。例えば、ヘテロアリール化合物の緩徐溶解性ペレットを製造し、錠剤若しくはカプセル剤に組み込むか、又は徐放性埋め込み型デバイスとして組み込むことができる。また該技術は、いくつかの異なった溶解速度のペレットを製造すること、及び該ペレットの混合物をカプセルに充填することを含む。錠剤又はカプセル剤は、予測可能な期間、溶解に耐える膜でコーティングすることができる。非経口製剤でも、ヘテロアリール化合物を、血清に徐々に分散させる油性又は乳化されたビヒクルに溶解させること、又は懸濁させることによって、長時間作用させることができる。
【実施例】
【０２２７】
（5. 実施例）
以下の略語を、説明及び実施例に使用した。
【表１】
0005689060.tif 000024
【０２２８】
化合物は、Chemdraw Ultra 9.0（Cambridgesoft社）に備わる自動命名生成ツールを使用して命名する。これは、立体化学のカーン・インゴルド・プレローグ則に支持された、化学構造に対する合成名を生成する
【０２２９】
以下の実施例は、例として示され、限定するものではない。
【０２３０】
（5.1 合成実施例）
（5.1.1 中間体の合成）
（中間体1：tert-ブチル5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート）
【化２３】
0005689060.tif 000025
（A. メチル4-ブロモ-2-メチルベンゾアート）
4-ブロモ-2-メチル安息香酸（1g、4.7mmol）のメタノール（20mL）撹拌溶液に、0℃で二塩化硫黄（1.4g、11.7mmol）を滴下して加え、得られた混合液を2時間還流した。出発物質が消費されたことを、TLC（酢酸エチル）が示した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及び水に溶解した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、メチル4-ブロモ-2-メチルベンゾアート（0.8g、75%収率）を得た。
【化２４】
0005689060.tif 000026
【０２３１】
（B. メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート）
メチル4-ブロモ-2-メチルベンゾアート（0.8g、3.5mmol）、N-ブロモスクシンイミド（0.69g、3.8mmol）、過酸化ベンゾイル（15mg、0.06mmol）のテトラクロロメタン（10mL）懸濁液を、5時間還流した。出発物質が消費されたことをTLC（酢酸エチル)が示した時に、混合液を室温まで冷却した。沈殿物を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート（0.9g、84%収率）を得た。
【化２５】
0005689060.tif 000027
【０２３２】
（C. 5-ブロモイソインドリン-1-オン）
メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート（0.8g、2.6mmol）のテトラヒドロフラン（40mL）溶液に、密閉容器中、アンモニア（5mL）水溶液を加え、反応混合液を40℃で3日間撹拌した。沈殿物を回収し、真空下で乾燥し、5-ブロモイソインドリン-1-オン（220mg、40%収率）を白色固体として得た。
【化２６】
0005689060.tif 000028
【０２３３】
（D. tert-ブチル5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート）
5-ブロモイソインドリン-1-オン（40mg、0.19mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（41mg、0.19mmol）、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン（2.3mg、0.02mmol）のジクロロメタン（3mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことをTLC（酢酸エチル）が示した時に、反応混合液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、tert-ブチル5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート（30mg、51%収率）を白色固体として得た。
【化２７】
0005689060.tif 000029
【０２３４】
（中間体2：tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート）
【化２８】
0005689060.tif 000030
（A. tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート）
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン（0.5g、1.729mmol）のジクロロメタン（13mL）溶液を、0℃に冷却し、トリエチルアミン（0.265mL、1.902mmol）で処理し、続いて、ジ-tert-ブチルジカルボナート（0.377g、1.73mmol）で処理した。反応を室温までゆっくりと温めた。反応混合液を水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。生成物を真空下、室温で一晩乾燥した。tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート（0.606g、1.557mmol、90%収率）を白色固体として単離した。MS(ESI)m/z 290 [M-Boc+1]+。
【０２３５】
（中間体3：4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)モルホリン）
【化２９】
0005689060.tif 000031
（A. 4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)モルホリン）
5-ブロモ-2-クロロピリミジン（0.5g、2.58mmol）のアセトニトリル（10.5mL）溶液を、モルホリン（0.225g、2.58mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（0.677mL、3.88mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した（白色粘性固体）。残渣は水と酢酸エチルとの間で分配されなかったが、混合液を塩化アンモニウム飽和水溶液に懸濁したときに形成された白色固体を、濾過によって回収し、水で洗浄した。4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)モルホリン（0.550g、2.253mmol、87%収率）を、白色固体として単離した。MS(ESI)m/z 244 [M]+ 246 [M+2]+。
【０２３６】
（中間体4：tert-ブチル2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート）
【化３０】
0005689060.tif 000032
（A. tert-ブチル2-(5-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ)エチルカルバマート）
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン（3g、13.7mmol）、tert-ブチル2-アミノエチルカルバマート（2.2g、13.7mmol）及びトリエチルアミン（2.78g、27.4mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（25mL）撹拌溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜15%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル2-(5-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ)エチルカルバマート（3.1g、63%収率）を黄色固体として得た。
【化３１】
0005689060.tif 000033
【０２３７】
（B. tert-ブチル2-(2-アミノ-5-ブロモフェニルアミノ)エチルカルバマート）
テトラヒドロフラン及びメタノール（1：1、30mL）混合液中の、tert-ブチル2-(5-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ)エチルカルバマート（2.0g、5.57mmol）、亜鉛粉（3.64g、55.70mmol）及び塩化アンモニウム（3.0g、55.7mmol）の混合液を、室温で1時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、tert-ブチル2-(2-アミノ-5-ブロモフェニルアミノ)エチルカルバマート（1.65g、90%収率）を黄色固体として得た。
【化３２】
0005689060.tif 000034
【０２３８】
（C. tert-ブチル2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート）
tert-ブチル2-(2-アミノ-5-ブロモフェニルアミノ)エチルカルバマート（1.55g、4.7mmol）の酢酸（1mL）混合液に、オルトギ酸トリエチル（65mL）を、室温で滴下して加え、得られた混合液を0.5時間還流した。オルトギ酸トリエチルを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、tert-ブチル2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート（1.4g、87%収率）を得た。
【化３３】
0005689060.tif 000035
【０２３９】
（D. tert-ブチル2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート）
tert-ブチル2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート（1.29g、3.81mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（1.45g、5.71mmol）及び酢酸カリウム（0.93g、9.51mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合液を、3回脱気した後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（0.129g、0.17mmol）を加え、得られた混合液を100℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート（0.89g、59.3%収率）を固体として得た。
【化３４】
0005689060.tif 000036
【０２４０】
（中間体5：2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン）
【化３５】
0005689060.tif 000037
（A. 2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン）
4-ブロモ-2-ニトロ-フェニルアミン（3.09g、13.89mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（3.9g、15.28mmol）及び酢酸カリウム（2.7g、27.8mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）混合液を、3回脱気した後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンパラジウムジクロリド（0.3g、0.40mmol）を加え、得られた混合液を100℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜15%酢酸エチルで溶離）、2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（3.0g、81%収率）を得た。
【化３６】
0005689060.tif 000038
【０２４１】
（中間体6：1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン）
【化３７】
0005689060.tif 000039
（A. 6-ニトロ-1H-インダゾール）
2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミン（50g、0.33mol）の酢酸（500mL）撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム（34g、0.49mol）の水（100mL）溶液を0℃で滴下して加え、反応混合液を室温で1時間撹拌した。出発物質が消費された時に、反応混合液を水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、シリカゲルカラムで精製し（ジクロロメタンで溶離）、6-ニトロ-1H-インダゾール（40g、75%収率）を固体として得た。
【化３８】
0005689060.tif 000040
【０２４２】
（B. 6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール）
6-ニトロ-1H-インダゾール（5.0g、30mmol）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（5.2g、60mmol）、及び4-メチルベンゼンスルホン酸（516mg、3mmmol）のテトラヒドロフラン（25mL）撹拌混合液を、一晩還流した。溶媒の除去の後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール（4g、52%収率）を黄色固体として得た。MS(ESI):m/z 248.1 [M+1]+。
【０２４３】
（C. 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン）
テトラヒドロフラン及びメタノール（v/v、1:1、20mL）混合液中の6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール（1.0g、4.0mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で、亜鉛粉（2.6g、40mmol）及び塩化アンモニウム（2.2g、40mmol）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、TLC（石油エーテル中50%酢酸エチル）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン（750mg、85%収率）を得た。MS(ESI):m/z 218.1 [M+1]+。
【０２４４】
（中間体7：tert-ブチル5-ブロモイソインドリン-2-カルボキシラート）
【化３９】
0005689060.tif 000041
（A. 5-ブロモイソインドリン）
5-ブロモイソインドリン-1,3-ジオン（10g、0.044mol）の無水テトラヒドロフラン（500mL）撹拌溶液に0℃で、水素化ホウ素ナトリウム（17.5g、0.46mol）を一部分に加えた。反応混合液を-10℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（63mL、0.5mol）を滴下して加えた。添加の後、反応混合液を4時間還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を0〜5℃でゆっくり冷水（100mL）に注いだ。混合液を酢酸エチル（480mL）で希釈し、0〜5℃で6N水酸化ナトリウム水溶液の添加によってpH＝10に塩基性化した。有機層をブライン（4×100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたオイルをジエチルエーテル（100mL）で希釈し、0℃で6N塩酸水溶液によって酸性化した（pH〜2）。水層を6N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（400mL）で抽出した。有機層をブライン（3×150mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製5-ブロモイソインドリン（4g、46%収率）を褐色のオイルとして得た。MS(ESI):m/z 199.7 [M+1]+。
【０２４５】
（B. tert-ブチル5-ブロモイソインドリン-2-カルボキシラート）
5-ブロモイソインドリン（4.0g、20mmol）及びトリエチルアミン（10.1g、100mmol）のジクロロメタン（20mL）混合液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（6.54g、30mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液を0℃で加え、反応混合液を室温で3時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（石油中10%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル5-ブロモイソインドリン-2-カルボキシラート（3.9g、65%収率）を得た。MS(ESI):m/z 297.7 [M+1]+。
【０２４６】
（中間体8：6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン）
【化４０】
0005689060.tif 000042
（A. 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン）
6-ブロモイソインドリン-1-オン（2.8g、13.6mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（6.9g、27mmol）、酢酸カリウム（3.33g、34mmol）及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（1g、1.3mmol）のジオキサン（50mL）脱気混合液を、窒素下、90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン（2.2g、62%収率）を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 259.9 [M+1]+。
【０２４７】
（中間体9：5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン）
【化４１】
0005689060.tif 000043
（A. メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート）
メチル4-ブロモ-2-メチルベンゾアート（22.8g、0.1mol）、2,2'-アゾビス（2-メチルプロピオニトリル）（1.64g、0.01mol）及びN-ブロモスクシンイミド（17.7g、0.1mol）の混合液を一晩還流した。溶媒を除去し、残渣を水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させ、粗製メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート（30g）を得て、更なる精製なく次の工程に使用した。
【化４２】
0005689060.tif 000044
【０２４８】
（B. 5-ブロモイソインドリン-1-オン）
メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート（15g、0.05mol）のメタノール（20mL）溶液に、水酸化アンモニウム（200mL）を加え、混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及びメタノール（v/v、10:1、110mL）で洗浄し、5-ブロモイソインドリン-1-オン（4.5g、42%収率）を得た。
【化４３】
0005689060.tif 000045
【０２４９】
（C. 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン）
5-ブロモイソインドリン-1-オン（1.05g、5.0mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（2.54g、10mmol）、酢酸カリウム（1.20g、12.5mmol）及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（0.38g、0.5mmol）のジオキサン（50mL）脱気混合液を、窒素下で一晩80℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムにより精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン（400mg、31%収率）を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 259.9 [M+1]+。
【０２５０】
（中間体10：1-オキソイソインドリン-4-イルボロン酸）
【化４４】
0005689060.tif 000046
（A. 1-オキソイソインドリン-4-イルボロン酸）
4-ブロモイソインドリン-1-オン（3.0g、14.2mmol）の無水テトラヒドロフラン（50mL）溶液に、n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、12mL、30mmol）を、窒素下、-78℃で滴下して加えた。この温度で1時間撹拌した後に、ホウ酸トリメチル（4.41g、40.0mmol）の無水テトラヒドロフラン（20mL）溶液を滴下して加えた。反応混合液を-78℃で2時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応を1N塩酸水溶液の添加によってクエンチし、沈殿物を回収し、水で洗浄し、1-オキソイソインドリン-4-イルボロン酸（400mg、16%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 178.1 [M+1]+。
【０２５１】
（中間体11：tert-ブチル2-(1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)エチルカルバマート）
【化４５】
0005689060.tif 000047
（A. tert-ブチル2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)エチルカルバマート）
メチル5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート（3g、0.01mol）及びtert-ブチル2-アミノエチルカルバマート（3.15g、0.02mmol）のメタノール（50mL）溶液を、窒素下で一晩還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)エチルカルバマート（2.5g、71%収率）を固体として得た。
【化４６】
0005689060.tif 000048
【０２５２】
（B. tert-ブチル2-(1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)エチルカルバマート）
tert-ブチル2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)エチルカルバマート（750mg、2.11mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（1.07g、4.22mmol）、酢酸カリウム（409mg、4.22mmol）及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（153mg、0.2mmol）のジオキサン（20mL）脱気溶液を、窒素下で一晩90℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル2-(1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)エチルカルバマート（600mg、71%収率）を固体として得た。
【化４７】
0005689060.tif 000049
【０２５３】
（中間体12：tert-ブチル2-(1-オキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)エチルカルバマート）
【化４８】
0005689060.tif 000050
（A. tert-ブチル2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)エチルカルバマート）
メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート（5g、16.3mmol）のメタノール（50mL）溶液に、tert-ブチル2-アミノエチルカルバマート（5.12g、32mmol）を加え、混合液を65℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し、tert-ブチル2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)エチルカルバマート（3.58g、63%収率）を得た。
【化４９】
0005689060.tif 000051
【０２５４】
（B. tert-ブチル2-(1-オキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)エチルカルバマート）
tert-ブチル2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)エチルカルバマート（0.89g、2.5mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（1.27g、5.0mmol）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（0.19g、0.25mmol）及び酢酸カリウム（0.61g、6.25mmol）のジオキサン（25mL）脱気混合液を、窒素下、80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル2-(1-オキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)エチルカルバマート（600mg、60%収率）を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 303.0 [M-99]+。
【０２５５】
（中間体13：tert-ブチル2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート）
【化５０】
0005689060.tif 000052
（A. tert-ブチル2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ)エチルカルバマート）
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン（3.2g、13.7mmol）、tert-ブチル2-アミノエチルカルバマート（4.8g、30.0mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（100mL）溶液を、120℃で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、粗製tert-ブチル2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ)エチルカルバマート（5.4g、100%収率）を黄色固体として得た。MS(ESI):m/z 305.8 [M+1]+。
【０２５６】
（B. tert-ブチル2-(2-アミノ-4-ブロモフェニルアミノ)エチルカルバマート）
テトラヒドロフラン及びメタノール（v/v、1：1、100mL）混合液中の、tert-ブチル2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ)エチルカルバマート（5.4g、15mmol）、亜鉛粉（9.80g、150mmol）及び塩化アンモニウム（8.10g、150mmol）の溶液を、室温で12時間撹拌した。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、tert-ブチル2-(2-アミノ-4-ブロモフェニルアミノ)エチルカルバマート（4.8g、97%収率）を黄色固体として得た。MS(ESI):m/z 329.9 [M+1]+。
【０２５７】
（C. tert-ブチル2-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート）
tert-ブチル2-(2-アミノ-4-ブロモフェニルアミノ)エチルカルバマート（1.55g、4.7mmol）のオルトギ酸トリエチル（100mL）混合液を、100℃で1.5時間加熱した。オルトギ酸トリエチルを減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル2-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート（3.0g、61%収率）を得た。MS(ESI):m/z 341.7 [M+1]+。
【０２５８】
（D. tert-ブチル2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート）
tert-ブチル2-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート（1.02g、3.00mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（2.29g、9.00mmol）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（0.23g、0.30mmol）及び酢酸カリウム（0.74g、7.50mmol）の1,4-ジオキサン（30mL）脱気混合液を、窒素下100℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート（0.90g、77%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 388.2 [M+1]+。
【０２５９】
（中間体14：N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン）
【化５１】
0005689060.tif 000053
（A. 5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン）
4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン（5g、27.0mmol）、トリエチルアミン（8.1g、81.0mmol）及びトリホスゲン（3.96g、14.0mmol）のジオキサン（20mL）溶液を、120℃で一晩撹拌した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン（3g、52%収率）を固体として得た。
【化５２】
0005689060.tif 000054
【０２６０】
（B. 6-ブロモ-2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン（2g、9.4mmol）の三塩化ホスホリル（20mL）混合液を、一晩還流した。反応混合液を真空中で濃縮した。氷水を残渣に加え、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を真空中で除去し、6-ブロモ-2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（1.5g、69%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 232.7 [M+1]+。
【０２６１】
（C. 6-ブロモ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン）
6-ブロモ-2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（1g、4.35mmol）、トリエチルアミン（1.4g、13.8mmol）及びメチルアミン塩酸塩（430g、6.42mmol）の1-メチル-2-ピロリジノン（10mL）溶液を、120℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン（400mg、43%収率）を得た。MS(ESI):m/z 227.8 [M+1]+。
【０２６２】
（D. N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン）
6-ブロモ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン（500mg、2.2mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（1.13g、4.4mmol）及び酢酸カリウム（540g、5.5mmol）のジオキサン（5mL）混合液を、3回脱気し、続いて、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（170g、0.22mmol）を添加した。得られた混合液を、窒素下100℃で一晩加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離）、N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン(500mg、83%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 273.9 [M+1]+。
【０２６３】
（中間体15：1-クロロイソキノリン-7-イルボロン酸）
【化５３】
0005689060.tif 000055
（A. 1-クロロイソキノリン-7-イルボロン酸）
7-ブロモ-1-クロロイソキノリン（1g、4.1mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を、窒素下で-78℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（2.4g、11.5mmol）を加え、n-ブチルリチウム（5mL、1.5M）を滴下して加えた。反応混合液を30分にわたって-20℃に温め、1M塩酸水溶液でクエンチし、トリエチルアミンでpH＝7に中和した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（酢酸エチルで溶離）、1-クロロイソキノリン-7-イルボロン酸（0.5g、58.8%収率）を固体として得た。
【化５４】
0005689060.tif 000056
【０２６４】
（中間体16：tert-ブチル6-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバマート）
【化５５】
0005689060.tif 000057
（A. 4-ブロモ-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)ベンゾニトリル）
プロパン-2-オンオキシム（730mg、10mmol）及びカリウムtert-ブトキシド（24mg、0.58mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）混合液を、0℃で1時間撹拌し、4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（1.0g、5.02mmol）を0℃で加えた。混合液を55℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を水で希釈し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、4-ブロモ-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)ベンゾニトリル（1.2g、94%収率）を固体として得た。
【化５６】
0005689060.tif 000058
【０２６５】
（B. 6-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン）
塩酸（5M、1mL）及び2,2,2-トリフルオロ酢酸（4mL）混合液中の4-ブロモ-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)ベンゾニトリル（1.2g、4.76mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、6-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン（900mg、90%収率）を塩酸塩として得た。
【化５７】
0005689060.tif 000059
【０２６６】
6-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン（900mg、4.25mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.2g、5.1mmol）、トリエチルアミン（686mg、6.8mmol）及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン（72mg、0.6mmol）のジクロロメタン（10mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、tert-ブチル6-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバマート（900mg、68%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 313.9 [M+1]+。
【０２６７】
（中間体17：6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
【化５８】
0005689060.tif 000060
（A. 5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン）
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン（10g、0.043mol）のエタノール（100mL）溶液に、メチルアミンアルコール溶液（3g、0.1mol）を0℃でゆっくり加え、混合液を3時間、室温で撹拌した。混合液を濃縮し、5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリンを白色固体（9g、85.7%）として得た。
【化５９】
0005689060.tif 000061
【０２６８】
（B. 5-ブロモ-N-メチルベンゼン-1,2-ジアミン）
5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン（9g、0.039mol）、塩化アンモニウム（53g、0.39mol）及び亜鉛粉末（21g、0.39mol）を、メタノール及びテトラヒドロフラン（v/v、1:1、80mL）に混合し、混合液を4時間室温で撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、酢酸エチルと水の間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、5-ブロモ-N-メチルベンゼン-1,2-ジアミンを固体（7.5g、60%収率）として得た。
【化６０】
0005689060.tif 000062
【０２６９】
（C. 6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
5-ブロモ-N-メチルベンゼン-1,2-ジアミン（7.5g、0.037mmol）のギ酸（25mL）溶液を、一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中20〜30%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを固体（6.5g、86%収率）として得た。
【化６１】
0005689060.tif 000063
【０２７０】
（中間体18：6-ブロモ-2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
【化６２】
0005689060.tif 000064
（A. 6-ブロモ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン（3g、0.02mmol）の酢酸（20mL）溶液を、120℃で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことをTLC（メタノール中3%ジクロロメタン）が示した時、混合液を炭酸ナトリウム水溶液でpH＝7に調節し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、6-ブロモ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（2.8g、83%収率）を固体として得た。
【化６３】
0005689060.tif 000065
【０２７１】
（B. 6-ブロモ-2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
6-ブロモ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（1g、4.76mmol）及び水素化ナトリウム（鉱油中60%、226mg、5.17mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合液を、0℃で1時間撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン（948mg、5.17mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液を、この温度で滴下して加え、得られた混合液を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（1.2g、75%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 341.9 [M+1]+。
【０２７２】
（中間体19：tert-ブチル5-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバマート）
【化６４】
0005689060.tif 000066
（A. 5-ブロモ-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)ベンゾニトリル）
プロパン-2-オンオキシム（730mg、10mmol）及びカリウムtert-ブトキシド（1.12g、10mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）混合液を、0℃で1時間撹拌し、5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（1.0g、5.02mmol）を0℃で加えた。得られた混合液を、55℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を水で希釈し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、5-ブロモ-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)ベンゾニトリル（800mg、64%収率）を固体として得た。
【化６５】
0005689060.tif 000067
【０２７３】
（B. 5-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン）
塩酸（5M、1mL）及び2,2,2-トリフルオロ酢酸（4mL）混合液中の、5-ブロモ-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)ベンゾニトリル（504mg、2.0mmol）の溶液を、一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、5-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン（324mg、76%収率）を得た。
【化６６】
0005689060.tif 000068
【０２７４】
（C. tert-ブチル5-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバマート）
5-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン（424mg、2.0mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（654mg、3.0mmol）、トリエチルアミン（808mg、8.0mmol）及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン（24mg、0.2mmol）のジクロロメタン（10mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル5-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバマート（476mg、76%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 313.9 [M+1]+。
【０２７５】
（中間体20：2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル）
【化６７】
0005689060.tif 000069
（A. 2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル）
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（3g、0.015mol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（7.6g、0.03mol）及び酢酸カリウム（3.6g、0.038mmol）のジオキサン（10mL）混合液を3回脱気し、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（1.1g、1.5mmol）を加えた。得られた混合液を100℃で一晩加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中25%酢酸エチルで溶離）で精製し、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル（1g、27.0%収率）を固体として得た。
【化６８】
0005689060.tif 000070
【０２７６】
（中間体21：6-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール）
【化６９】
0005689060.tif 000071
（A. 6-ニトロ-1H-インダゾール）
2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミン（50g、329mmol）の塩酸（5M、200mL）溶液に、亜硝酸ナトリウム（45g、658mmol）を0℃で加え、反応混合液を、60℃で一晩加熱した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、6-ニトロ-1H-インダゾール（40g、75%収率）を塩酸塩として得た。
【０２７７】
（B. 6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール）
6-ニトロ-1H-インダゾール（8g、49mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（80mL）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%、4g、100mmol）を0℃で一部分に加えた。この温度で1時間撹拌した後、(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シラン（8.3g、50mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）溶液を滴下して加え、得られた混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中5〜20%酢酸エチルで溶離）、6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（5.8g、40%収率）を得た。MS(ESI):m/z 293.9 [M+1]+。
【０２７８】
（C. 1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン）
メタノール及びテトラヒドロフラン（100mL、v/v=1:1）混合液中の、6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（5.8g、19.8mmol）及び塩化アンモニウム（53.5g、198mmol）の混合液に、亜鉛粉（13g、198mmol）を0℃で加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラム（石油エーテル中5%酢酸エチル)で精製し、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン（3.5g、67%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 263.9 [M+1]+。
【０２７９】
（D. 6-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール）
1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン（3.4g、13mmol）の塩酸（20mL、6M）溶液に、亜硝酸ナトリウム（0.9g、13mmol）の水（5mL）溶液を0℃で加えた。30分間撹拌した後に、ヨウ化カリウム（2.2g、13mmol）の水（10mL）溶液を30分にわたって加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、6-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（1.64g、33%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 375.1 [M+1]+。
【０２８０】
（中間体22：6-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d[1,2,3]トリアゾール）
【化７０】
0005689060.tif 000072
（A. 4-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン）
メタノール及びテトラヒドロフラン（400mL、v/v=1:1）混合液中の、4-ヨード-2-ニトロアニリン（10g、37.8mmol）及び塩化アンモニウム（20g、378mmol）の混合液に、亜鉛粉（24.6g、378mmol）を0℃で一部分に加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を濾過し、有機層を濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラム（ジクロロメタン中1%メタノールで溶離）で精製し、4-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン（7.6g、88%収率）を固体として得た。
【化７１】
0005689060.tif 000073
【０２８１】
（B. 6-ヨード-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール）
4-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン（6g、25.6mmol）の硫酸（23.7mL、40%）水溶液に、亜硝酸ナトリウム（2.36g、34.3mmol）の水（10mL）溶液を0℃で滴下添加した。混合液を、室温で3時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、6-ヨード-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール（5.6g、90%収率）を硫酸塩として得た。
【化７２】
0005689060.tif 000074
【０２８２】
（C. 6-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール）
6-ヨード-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール（5.6g、20mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（100mL）混合液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%、1.44g、36mmol）を0℃で一部分に加えた。1時間0℃で撹拌した後、(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シラン（3.98g、24mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を滴下して加え、反応混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中5〜15%酢酸エチルで溶離）、6-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール（6.6g、88%収率）を得た。MS(ESI):m/z 376.2 [M+1]+。
【０２８３】
（中間体23：6-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール）
【化７３】
0005689060.tif 000075
（A. 1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール）
6-ニトロ-1H-インダゾール（20g、0.1mol）のN,N-ジメチルホルムアミド（250mL）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%、6.0g、0.15mol）を0℃で一部分に加えた。添加後に、混合液を0℃で30分間撹拌し、ヨードメタン（14.2g、0.1mmol）を加えた。得られた混合液を、室温で一晩撹拌した。反応を水（500mL）の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離）、1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール（11g、62%収率）を黄色固体として得た。MS(ESI):m/z 178.7 [M+1]+。
【０２８４】
（B. 1-メチル-1H-インダゾール-6-アミン）
メタノール及びテトラヒドロフラン（25mL、v/v=1:1）混合液中の、1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール（1.77g、10mmol）及び塩化アンモニウム（5.3g、100mmol）の混合液に、亜鉛粉（6.5g、100mmol）を0℃で一部分に加えた。添加の後、反応混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラム（ジクロロメタン中1%メタノールで溶離）で精製し、1-メチル-1H-インダゾール-6-アミン（1.1g、74.8%収率）を固体として得た。
【化７４】
0005689060.tif 000076
【０２８５】
（C. 6-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール）
1-メチル-1H-インダゾール-6-アミン（1.0g、7mmol）の塩酸（15mL、6M）溶液に、亜硝酸ナトリウム(0.48g、7mmol）の水（2mL）溶液を0℃で滴下して加えた。この温度で30分間撹拌した後に、ヨウ化カリウム（1.16g、7mmol）の水（10mL）溶液を加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、6-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール（0.8g、44%収率）を固体として得た。
【化７５】
0005689060.tif 000077
【０２８６】
（中間体24：tert-ブチル5-ヨードイソインドリン-2-カルボキシラート）
【化７６】
0005689060.tif 000078
（A. 5-ヨードイソインドリン-1,3-ジオン）
5-アミノイソインドリン-1,3-ジオン（5g、0.03mol）の2N塩酸（20mL）溶液に、亜硝酸ナトリウム（2.1g、0.03mol）の水（10mL）溶液を0℃で滴下して加え、混合液をこの温度で0.5時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（5.1g、0.03mol）の溶液を加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、5-ヨードイソインドリン-1,3-ジオン（4g、48%収率）を固体として得た。
【化７７】
0005689060.tif 000079
【０２８７】
（B. 5-ヨードイソインドリン）
5-ヨードイソインドリン-1,3-ジオン（700mg、2.57mmol）の無水テトラヒドロフラン（20mL）撹拌溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（974g、25.7mmol）を一部分に加え、反応混合液を-10℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（3.9mL、25.7mmol）を、滴下して加えた。反応混合液を、一晩還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を0〜5℃の冷水（100mL）にゆっくり注いだ。混合液を酢酸エチル（480mL）で希釈し、混合液を水酸化ナトリウム水溶液（6M）によって0〜5℃でpH＝10に塩基性化した。有機層を分離し、ブライン（4×100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたオイルを、ジエチルエーテル（100mL）で希釈し、塩酸水溶液（6M）によって0℃で酸性化した（pH〜2）。水層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液（6N）によって塩基性化し、混合液を酢酸エチル（400mL）で抽出した。有機層をブライン（3×150mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、5-ヨードイソインドリン（300mg、48%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 245.7 [M+1]+。
【０２８８】
（C. tert-ブチル5-ヨードイソインドリン-2-カルボキシラート）
5-ヨードイソインドリン（730mg、2.95mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.2g、5.95mmol）、トリエチルアミン（600mg、5.95mmol）及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン（72mg、0.6mmol）のジクロロメタン（10mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、tert-ブチル5-ヨードイソインドリン-2-カルボキシラート（800mg、79%収率）を固体として得た。
【０２８９】
（中間体25：N-(4-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミド）
【化７８】
0005689060.tif 000080
（A. N-(4-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミド）
4-クロロピリジン-2-アミン（1.7g、13.28mmol）及びトリエチルアミン（1.61g、15.94mmol）のジクロロメタン（30mL）混合液に、ピバロイルクロリド（1.91g、15.94mmol）を0℃で滴下して加えた。添加が終了した後、混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を水で3回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を真空中で乾燥し、N-(4-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミド（2.67g、95.0%収率）を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:212.8 [M+1]+。
【０２９０】
（中間体26：4-ヨード-N-メチルベンズアミド）
【化７９】
0005689060.tif 000081
（A. 4-ヨード-N-メチルベンズアミド）
メタンアミン（15mL）の水（15mL）溶液に、4-ヨード-ベンゾイルクロリド（6g、22.6mmol）を0℃で滴下して加えた。混合液を、室温で撹拌し、TLCでモニタした。5時間後、反応混合液をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、4-ヨード-N-メチルベンズアミド（4.0g、68%収率）を得て、更なる精製なく使用した。MS(ESI):m/z 262.1 [M+1]+。
【０２９１】
（中間体27：4-ヨード-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド）
【化８０】
0005689060.tif 000082
（A. 4-ヨード-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド）
1-メチルピペリジン-4-アミン（0.91g、8mmol）及びトリエチルアミン（1.21g、12mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、4-ヨード-ベンゾイルクロリド（1.06g、4mmol）を窒素下、0℃で滴下して加えた。混合液をゆっくり室温に温め、一晩撹拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、4-ヨード-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド（1.10g、79.7%収率）を得て、更なる精製なく使用した。
【化８１】
0005689060.tif 000083
【０２９２】
（中間体28：tert-ブチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルカルバマート）
【化８２】
0005689060.tif 000084
（A. 6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン）
4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（2g、10mmol）のブタン-1-オール（30mL）溶液に、ヒドラジン水和物（2mL、40mmol）を滴下して加え、反応混合液を100℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン（2.11g、98%収率）を白色固体として得た。
【化８３】
0005689060.tif 000085
【０２９３】
（B. 6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン）
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン（2.11g、10mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%、0.4g、10mmol）を、0℃で一部分に加えた。添加の後、混合液を0℃で30分間撹拌し、ヨードメタン（1.42g、10mmol）を加えた。得られた混合液を、室温で一晩撹拌した。反応を水（50mL）の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜25%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン（1.36g、61%収率）を黄色固体として得た。
【化８４】
0005689060.tif 000086
【０２９４】
（C. tert-ブチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルカルバマート）
6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン（1.36g、6mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（2.62g、12mmol）、トリエチルアミン（1.22g、12mmol）及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン（24mg、0.2mmol）のジクロロメタン（40mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルカルバマート（480mg、25%収率）を固体として得た。
【化８５】
0005689060.tif 000087
【０２９５】
（中間体29：1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール及び1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの混合液）
【化８６】
0005689060.tif 000088
（A. 6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン（2g、0.011mol）、オルトギ酸トリエチル（10mL）及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム（300mg、0.001mol）の混合液を一晩還流した。混合液を真空中で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜20%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（1.3g、65%収率）を得た。
【化８７】
0005689060.tif 000089
【０２９６】
（B. 6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール及び5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（1.3g、6.6mmol）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（7mL）及びp-トルエンスルホン酸（300mg、1.57mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）混合液を、60℃で一晩加熱した。反応混合液を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中2〜10%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール及び5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（800mg、44%収率）の混合液を得た。
【０２９７】
（C. 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール及び1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール及び5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（800mg、2.8mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（1.4g、5.6mmol）、酢酸パラジウム（65mg、0.28mmol）、トリフェニルホスフィン（220mg、0.84mmol）及びリン酸カリウム（1g、4.7mmol）の1,2-ジメトキシエタン（15mL）脱気混合液を、窒素下100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合液を濾過し、濾液を圧力下で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール及び1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（470mg、51%収率）の混合液を得た。
【化８８】
0005689060.tif 000090
【０２９８】
（中間体30：1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール）
【化８９】
0005689060.tif 000091
（A. 6-ブロモ-1H-インダゾール）
4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド（2g、10mmol）及び水性ヒドラジン（10mL、85%）の混合液を、一晩還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜20%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-1H-インダゾール（1.3g、68%収率）を固体として得た。
【化９０】
0005689060.tif 000092
【０２９９】
（B. 6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール）
6-ブロモ-1H-インダゾール（1.3g、6.6mmol）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（7mL）及びp-トルエンスルホン酸（300mg、1.57mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）混合液を、60℃で一晩加熱した。反応混合液を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜15%酢酸エチル)、6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール（800mg、44%収率）を得た。
【化９１】
0005689060.tif 000093
【０３００】
（C. 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール）
6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール（800mg、2.8mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)（1.4g、5.6mmol）、酢酸パラジウム（65mg、0.28mmol）、トリフェニルホスフィン（220mg、0.84mmol）及びリン酸カリウム（1g、4.7mmol）の1,2-ジメトキシエタン（15mL）脱気混合液を、窒素下100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5-15%酢酸エチル)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール（470mg、51%収率）を固体として得た。
【化９２】
0005689060.tif 000094
【０３０１】
（中間体31：1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン）
【化９３】
0005689060.tif 000095
（A. 6-ブロモ-2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン（1.8g、0.01mol）及びエチル2-クロロアセトイミダート塩酸塩（1.59g、0.01mol）の無水エタノール（20mL）混合液を、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、6-ブロモ-2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（2.0g、82%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 246.7 [M+1]+。
【０３０２】
（B. 1-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン）
6-ブロモ-2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（2.0g、8.23mmol）及びジメチルアミン水溶液（6.7g、0.04mol）のアセトニトリル（25mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチルで溶離）、1-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン（1.2g、57.7%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 255.8 [M+1]+。
【０３０３】
（C. 1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン）
1-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン（1.1g、4.35mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、0℃で水素化ナトリウム（191mg、4.78mmol）を窒素下で一部分に加えた。添加の後、混合液を0℃で30分間撹拌し、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン（794mg、4.78mmol）を加え、得られた混合液を0℃で1時間撹拌し、その後、室温に温め、一晩撹拌した。水を加え、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製し（石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離）、1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン（1.2g、72.3%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 385.9 [M+1]+。
【０３０４】
（中間体32：6-ブロモ-2-メトキシ-キノリン）
【化９４】
0005689060.tif 000096
（A. 3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン）
(E)-3-(2-ニトロフェニル)アクリル酸（60g、0.31mol）及びパラジウム炭素（10%w/w、6g）のメタノール（1L）混合液を、50psiの水素下、室温で一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン（36g、79%収率）を黄色固体として得た。
【化９５】
0005689060.tif 000097
【０３０５】
（B. 6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン）
3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン（10g、0.068mol）及びN-ブロモスクシンイミド（4.3g、0.075mol）のジクロロメタン（300mL）混合液を、80℃で一晩加熱した。室温に冷却後、沈殿物を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン（9.5g、62%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 226.1 [M+1]+。
【０３０６】
（C. 6-ブロモ-2-クロロキノリン）
6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン（1g、4.4mmol）、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)（1g、4.5mmol）及びオキシ三塩化リン（3mL）のトルエン（10mL）混合液を、90℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜15%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-2-クロロキノリン（960mg、91%収率）を固体として得た。
【化９６】
0005689060.tif 000098
【０３０７】
（D. 6-ブロモ-2-メトキシキノリン）
金属ナトリウム（95mg、4.1mmol）を無水メタノール（50mL）に溶解し、6-ブロモ-2-クロロキノリン（500mg、2.1mmol）を加え、その後、混合液を5時間、80℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈した。得られた混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、6-ブロモ-2-メトキシキノリン（483mg、98%収率）を白色固体として得た。
【化９７】
0005689060.tif 000099
【０３０８】
（中間体33：6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール）
【化９８】
0005689060.tif 000100
（A. 6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール）
5-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン（1.6g、8mmol）の塩酸（5M、20mL）溶液に、0℃で、亜硝酸ナトリウム（1.1g、16mmol）の溶液を加え、反応混合液を室温で2時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでpH＝7〜8に中和し、混合液を酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中0〜10%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール（800mg、47%収率）を固体として得た。
【化９９】
0005689060.tif 000101
【０３０９】
（中間体34：(±)-シス-3-アミノシクロヘキサノール塩酸塩）
【化１００】
0005689060.tif 000102
（A. 2-(シクロヘキサ-2-エニル)イソインドリン-1,3-ジオン）
トリフェニルホスフィン-樹脂担体（12.01g、30.6mmol）、イソインドリン-1,3-ジオン（5.01g、34.1mmol）及びシクロヘキサ-2-エノール（3.05mL、30.6mmol）を、200mLのフラスコに入れ秤量した。テトラヒドロフラン（60mL）を加えた。混合液を撹拌し、0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（DIAD）（6.5mL、33.4mmol）を2分にわたって滴下して加えた。反応を撹拌し、ゆっくり室温に温めた。20時間後、反応を酢酸エチルを使用してセライトに通して濾過し、黄色固体に濃縮した。物質を熱酢酸エチル（〜40mL）に溶解し、ヘキサン（〜15mL）を加え、副生成物の結晶化を開始した。黄色の上清を移し、濃縮し、その後、テトラヒドロフランに再溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%酢酸エチル)で精製し、2-(シクロヘキサ-2-エニル)イソインドリン-1,3-ジオン（3.2053g、14.10mmol、46.1%収率）を得た。(ESI):m/z 228.6 [M+1]+。
【０３１０】
（B. 中間体A）
200mLのフラスコに、2-(シクロヘキサ-2-エニル)イソインドリン-1,3-ジオン（3.2053g、14.10mmol）、クロロホルム（50mL）及びエタノール（2.0mL）を加えた。溶液を室温で撹拌し、N-ブロモスクシンイミド（3.19g、17.92mmol）（新たに熱水から再結晶した）を加えた。フラスコに蓋をし、反応を室温で撹拌した。16時間後、反応を10%亜硫酸水素ナトリウム溶液の添加でクエンチし、その後、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、その後、ジクロロメタンに再溶解し、Biotage 40+Mカラムに加えた。生成物を0〜20%酢酸エチル/ヘキサンを使用して溶離し、所望の中間体A（1.975g、5.61mmol、39.8%収率）を無色オイルとして得た。
【化１０１】
0005689060.tif 000103
【０３１１】
（C. (±)-2-((1S,2R,3R)-2-ブロモ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン）
中間体A（1.975g、5.61mmol）を、メタノール（25mL）に溶解し、2N塩酸（水溶液）（5mL、10.00mmol）を加えた。反応を室温で5時間撹拌し、その後、中位フリットを通して濾過し、白色固体を水で洗浄した。固体を、真空中、室温で乾燥し、(±)-2-((1S,2R,3R)-2-ブロモ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン（1.2218g、3.77mmol、67.2%収率）を得た。
【化１０２】
0005689060.tif 000104
【０３１２】
（D. (±)-シス-2-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン）
(±)-2-((1S,2R,3R)-2-ブロモ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン （1.0933g、3.37mmol）、トリブチルスタンナン（1.10mL、4.15mmol）、トルエン（18mL）、メタノール（2mL）及び(E)-2,2'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)（AIBN）（0.039g、0.236mmol）を、100mLのフラスコに加えた。フラスコに還流冷却器及び窒素吸気口を備え、装置を窒素でフラッシュした。その後、フラスコを120℃の油浴に入れ、撹拌した。16時間後、LCMS分析は、〜1：1の生成物：出発物質の比率を示した。トリブチルスタンナン（1.1mL、3.37mmol）及び(E)-2,2'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)（AIBN）（0.051g、0.311mmol）の別の部分を反応に加え、溶液を24時間、還流加熱した。その後、冷却した反応を白い半固体に濃縮し、テトラヒドロフラン及びメタノールに再溶解し、Biotage 40+Mカラムに加えた。10〜60%酢酸エチル/ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の(±)-シス-2-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン（0.5213g、2.125mmol、63.0%収率）を得た。
【化１０３】
0005689060.tif 000105
【０３１３】
（E. (±)-シス-3-アミノシクロヘキサノール塩酸塩）
(±)-シス-2-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン（0.5213g、2.125mmol）を含むフラスコにエタノール（10mL）を加え、その後、ヒドラジン水和物（0.12mL、2.474mmol）を加えた。フラスコに蓋をし、80℃の油浴に配置し、撹拌した5時間以内に全てが溶解した。20時間後、更なるヒドラジン（0.04mL）を反応に加え、反応を更に5時間還流加熱し、その時点で、TLCは出発物質の消費を示した。反応をほぼ半分の量に濃縮し、その後、1mLの濃HClを加えた。スラリーを固体に濃縮し、固体を水で粉末化し、濾過し、固体沈殿物を除去した。濾液を濃縮し、所望の(±)-シス-3-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（0.3338g、2.201mmol、104%収率）をHCl塩として得た。
【化１０４】
0005689060.tif 000106
【０３１４】
（中間体35：トランス-(4-アミノシクロヘキシル)メタノール塩酸塩）
【化１０５】
0005689060.tif 000107
（A. トランス-(4-アミノシクロヘキシル)メタノール塩酸塩）
トランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（2.5g、10.28mmol）をテトラヒドロフラン（100mL）に溶解し、その後、1Mボランテトラヒドロフラン錯体（10.28mL、10.28mmol）を加えた。溶液を60℃に加熱し、その後、メタノール（25mL）を反応に滴下して加えた。反応を30分撹拌し、その後、濃縮した。残渣をジオキサン中の4N塩化水素とともに加え、5分間撹拌し、その後、濃縮した。固体を酢酸エチル中10%メタノールにおいて粉末化し、白色固体（1.11g、6.70mmol、65.2%収率）を得た。MS(ESI)m/z 230.4 [M]+。
【０３１５】
（中間体36：シス-(4-アミノシクロヘキシル)メタノール塩酸塩）
【化１０６】
0005689060.tif 000108
（A. シス-(4-アミノシクロヘキシル)メタノール塩酸塩）
シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸（2g、13.97mmol）を、テトラヒドロフラン（100mL）及びボラン-メチルスルフィド錯体（13.26mL、140mmol）とともに加えた。溶液を窒素下で24時間、60℃に加熱した。反応をメタノールでクエンチし、その後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中0〜100%酢酸エチル）で精製した。生成物画分を濃縮し、その後、ジオキサン中の4N塩化水素と加えた。溶液を濃縮し、その後、酢酸エチル中10%メタノールで粉末化し、白色固体(1.6g、9.66mmol、69.1%収率）を得た。MS(ESI)m/z 130.1 [M]+。
【０３１６】
（中間体37：トランス-2-(4-アミノシクロヘキシル)プロパン-2-オール塩酸塩）
【化１０７】
0005689060.tif 000109
（A. トランス-メチル 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシラート）
トランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸（2g、8.22mmol）、ヨードメタン（0.771mL、12.33mmol）、炭酸カリウム（3.41g、24.66mmol）及びアセトン（20mL）を、圧力フラスコ中、16時間、70℃に加熱した。反応を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶離）で精製した。生成物画分を濃縮し、その後、ヘキサンにおいて粉末化し、白色固体（1.08g、4.20mmol、51.1%収率）を得た。MS(ESI)m/z 258.4 [M]+。
【０３１７】
（B. トランス-2-(4-アミノシクロヘキシル)プロパン-2-オール塩酸塩）
トランス-メチル4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシラート（0.5g、1.943mmol）をテトラヒドロフラン（3mL）に溶解し、その後、窒素下-78℃に冷却する、メチルマグネシウムブロミド（6.48mL、19.43mmol、ジエチルエーテル中3M）を加え、反応を18時間にわたって室温に温めた。反応を飽和塩化アンモニウムの添加でクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後、濃縮した。残渣を、室温で4時間、ジオキサン中4N塩化水素で処理し、その後、濃縮し、白色固体を得た。MS(ESI)m/z 158.3 [M+1]+。
【０３１８】
（中間体38：N2-(4-メトキシベンジル)-キノリン-2,6-ジアミン）
【化１０８】
0005689060.tif 000110
（A. 2-クロロ-6-ニトロキノリン）
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン（1.5g、7.8mmol）及び2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（DDQ）（1.77g、7.8mmol）のトルエン（20mL）混合液に、オキシ塩化リン（3.75mmol）を滴下して加え、得られた溶液を3時間90℃で加熱した。室温に冷却後、反応を50mLの氷水の添加でクエンチした。混合液を、4N水酸化ナトリウム水溶液によって、pH＝7に塩基性化した。沈殿物を濾過によって回収し、エチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、2-クロロ-6-ニトロキノリン（550mg、34%収率）を得た。
【化１０９】
0005689060.tif 000111
【０３１９】
（B. N-(4-メトキシベンジル)-6-ニトロキノリン-2-アミン）
2-クロロ-6-ニトロキノリン（500mg、2.4mmol）及び4-メトキシベンジルアミン（10mL）の混合液を、120℃で一晩加熱した。混合液を室温に冷却し、酢酸エチル（50mL）で希釈し、有機層を水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中2〜10%酢酸エチルで溶離）、N-(4-メトキシベンジル)-6-ニトロキノリン-2-アミン（96mg、13%収率）を粘着性液体として得た。MS(ESI):m/z 309.9 [M+1]+。
【０３２０】
（C. N2-(4-メトキシベンジル)キノリン-2,6-ジアミン）
テトラヒドロフラン及びメタノール（v/v、1:1、20mL）混合液中の、N-(4-メトキシベンジル)-6-ニトロキノリン-2-アミン（96mg、0.31mmol）の溶液に、亜鉛粉末（202mg、3.1mmol）及び塩化アンモニウム（167mg、3.1mmol）を室温で加え、混合液を室温で一晩撹拌した。TLC及びLCMS分析は、反応が完了したことを示した。濾過の後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜50%酢酸エチルで溶離）、N2-(4-メトキシベンジル)キノリン-2,6-ジアミン（50mg、57.7%収率）を液体として得た。MS(ESI):m/z 279.9 [M+1]+。
【０３２１】
（中間体39：(±)-tert-ブチル3-アミノアゼパン-1-カルボキシラート）
【化１１０】
0005689060.tif 000112
（A. (±)-アゼパン-3-アミン）
(±)-3-アミノアゼパン-2-オン（3.65g、28.5mmol）のテトラヒドロフラン（30mL）溶液に、窒素雰囲気下0℃で、四水素化リチウムアルミニウム（2.71g、71.3mmol）を一部分に加えた。添加の後、反応混合液を室温に温め、その後、5日間還流した。水をゆっくり加え、反応混合液を濾過し、濾過ケーキを、テトラヒドロフラン（3×100mL）で洗浄した。合わせたテトラヒドロフラン相を真空中で蒸発させ、アゼパン-3-アミン（2.28g、69.5%収率）を黄色オイルとして得て、次の工程に直接使用した。
【化１１１】
0005689060.tif 000113
【０３２２】
（B. (±)-N-ベンジリデンアゼパン-3-アミン）
(±)-アゼパン-3-アミン（2.28g、0.02mol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、ベンズアルデヒド（2.54g、0.024mol)を加え、続いて、無水硫酸ナトリウム（3.41g、0.024mmol）を加えた。得られた混合液を、室温で24時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮し、粗製(±)-N-ベンジリデンアゼパン-3-アミン（4.61g）を得て、次の工程に直接使用した。MS(ESI):m/z 203.4 [M+1]+。
【０３２３】
（C. (±)-tert-ブチル3-(ベンジリデンアミノ)アゼパン-1-カルボキシラート）
(±)N-ベンジリデンアゼパン-3-アミン（4.04g、0.02mmol）及びトリエチルアミン（6.06g、0.06mmol）のジクロロメタン（60mL）混合液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（5.18g、0.024mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を滴下して加え、混合液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合液をジクロロメタン（3×50mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製(±)-tert-ブチル3-(ベンジリデンアミノ)アゼパン-1-カルボキシラート（4.98g)を粘着性液体として得た。MS(ESI):m/z 303.2 [M+1]+。
【０３２４】
（D. (±)-tert-ブチル3-アミノアゼパン-1-カルボキシラート）
酢酸及びジクロロメタン（1:4、20mL）の混合液中の、tert-ブチル3-(ベンジリデンアミノ)アゼパン-1-カルボキシラート（1g、3.31mmol）の溶液を、室温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液によって塩基性化し、混合液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラム（ジクロロメタン中5%メタノール）で精製し、(±)-tert-ブチル3-アミノアゼパン-1-カルボキシラート（360mg、42%収率、3工程)を得た。
【化１１２】
0005689060.tif 000114
【０３２５】
（中間体40：シス-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサノール）
【化１１３】
0005689060.tif 000115
（A. シス-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサノール）
シス-シクロヘキサン-1,4-ジオール（500mg、4.31mmol）及びtert-ブチルクロロジメチルシラン（650mg、4.31mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）溶液に、トリエチルアミン（436mg、4.31mmol）及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン（21mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）溶液を0℃で滴下して加えた。添加の後、混合液を、更に1時間0℃で撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離）、シス-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-シクロヘキサノール（420mg、42.4%収率）を液体として得た。
【化１１４】
0005689060.tif 000116
【０３２６】
（中間体41：2-(4-ヨードフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール）
【化１１５】
0005689060.tif 000117
（A. 2-(4-ヨードフェニル)-1H-イミダゾール）
4-ヨードベンズアルデヒド（500mg、2.16mmol）のメタノール（20mL）溶液に、オキサルアルデヒド（40%）（5mL）及び水酸化アンモニウム（5mL）の25%水溶液を加え、混合液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、石油エステルで洗浄し、高真空下で乾燥し、2-(4-ヨードフェニル)-1H-イミダゾール（500mg、86%収率）を得た。MS(ESI):m/z 270.9 [M+1]+。
【０３２７】
（B. 2-(4-ヨードフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール）
2-(4-ヨードフェニル)-1H-イミダゾール（268mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に水素化ナトリウム（60mg、1.5mmol）を0℃で一部分に加えた。混合液を室温で1時間撹拌した後、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチル-シラン（196mg、1.2mmol）を滴下して加え、混合液を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合液を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、2-(4-ヨードフェニル)-1-(2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール（217mg、54.7%収率）を液体として得て、次の工程に直接使用した。MS(ESI):m/z 400.9 [M+1]+。
【０３２８】
（中間体42:6-モルホリノピリジン-3-アミン）
【化１１６】
0005689060.tif 000118
（A. 4-(5-ニトロピリジン-2-イル)モルホリン）
2-ブロモ-5-ニトロピリジン（1g、5mmol）をモルホリン（5mL）に溶解し、混合液を室温で3時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、n-ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥し、4-(5-ニトロピリジン-2-イル)モルホリン（0.9g、90%収率）を得た。
【化１１７】
0005689060.tif 000119
【０３２９】
（B. 6-モルホリノピリジン-3-アミン）
メタノール及びテトラヒドロフラン（v/v、1:1、40mL）の混合液中の、4-(5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-モルホリン（0.8g、3.83mmol）の溶液に、室温で、塩化アンモニウム（2.07g、38.3mmol）、続いて、亜鉛粉（2.49g、38.3mmol）を加え、その後、混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、メタノールでゆすいだ。合わせた濾液を濃縮し、残渣をブライン（20mL）で希釈し、酢酸エチル（15mL×3）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜70%酢酸エチルで溶離）、6-モルホリノピリジン-3-アミン（330mg、48.2%収率）を黒色固体として得た。
【化１１８】
0005689060.tif 000120
【０３３０】
（中間体43：シス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール）
【化１１９】
0005689060.tif 000121
（A. トランス-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール）
トランス-4-アミノシクロヘキサノール（15.69g、136mmol）及び炭酸水素ナトリウム（37.8g、450mmol）を、エタノール（300mL）に懸濁し、ベンジルクロリド（45.9mL、395mmol）で処理し、75℃で16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた濾液を濃縮し、黄色のワックス状固体を得た。その後、固体を塩化メチレン（400mL）に溶解し、1N水酸化ナトリウム（2×100mL）、ブライン（1×100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、オフホワイトのワックス状固体を得た。室温での静置時に、ワックス状固体を含む黄色の液体を形成し、TLCによって生成物と過剰のベンジルクロリドの両方を示した。この物質をエーテル（300mL）に溶解し、所望の生成物を1N塩酸水溶液（1×300mL）でアミン塩として抽出した。TLCは、エーテル層のベンジルクロリド及び水層の生成物を示した。次いで、水層を酢酸エチル（200mL）で洗浄し、その後に、6N水性水酸化ナトリウム、続いて、1N水性水酸化ナトリウムを使用して中和し、酢酸エチル（300mL）を使用して遊離アミンとして抽出した。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、生成物を白色固体（37.12g、92%）として得た。
【化１２０】
0005689060.tif 000122
【０３３１】
（B. 4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノン）
ジメチルスルホキシド（5.77mL、81mmol）の塩化メチレン（20mL）溶液を、-78℃で撹拌しながら、塩化オキサリル（3.26mL、37.2mmol）の塩化メチレン（150mL）溶液に滴下して加えた。-78℃で15分間撹拌した後、トランス-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール（10.0g、33.9mmol）の塩化メチレン（100mL）溶液を滴下して加えた。更に15分間、-78℃で撹拌した後に、トリエチルアミン（23.59mL、169mmol）を滴下して加え、反応を室温に温め、16時間撹拌した。反応混合液は、懸濁液として現れ、ブライン（100mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、無色オイルを得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中5〜100%酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物を無色オイル（8.11g、82%収率）として得た。
【化１２１】
0005689060.tif 000123
【０３３２】
（C. シス-4-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール及びトランス-4-(ジベンジルアミノ)-1メチルシクロヘキサノール）
3.0Mメチルマグネシウムブロミド/エーテル（11.95mL、35.8mmol）の乾燥エーテル（100mL）溶液を、4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノン（8.09g、27.6mmol）の乾燥エーテル（200mL）溶液に、15分にわたって滴下して加えた。濁った反応混合液を、室温で16時間撹拌した。反応は、NMR及びLCMS（TICを使用）により、わずか75%完了したことがわかった。更なる3.0Mメチルマグネシウムブロミド/エーテル（3mL、9mmol）を加え、混合液を更に20時間撹拌した。反応混合液をクエンチし、塩化アンモニウム水溶液（250mL）の溶液に慎重に注いだときに、沈殿物の形成を生じた。両方の層(及び懸濁液)を10分間撹拌し、全ての沈殿物を溶液に溶けさせた。エーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、無色オイルを得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中0-〜50%酢酸エチル)を用いて精製し、シス及びトランス異性体（シス：Rf=0.33；トランス：Rf=0.20、ヘキサン中20%酢酸エチル）を分離した。両異性体は、さらなるクロマトグラフィーを必要とした。シス物質を含む画分を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中0〜20%酢酸エチル）を使用することにより精製し、生成物を白色固体（1.54g、18%）として得た。
【化１２２】
0005689060.tif 000124
トランス異性体も、更なるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中0〜20%酢酸エチル）を必要とし、トランス異性体を白色固体（1.70g、20%）として得た。
【化１２３】
0005689060.tif 000125
【０３３３】
（D. シス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール）
シス-4-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール（0.770g、2.488mmol）を、エタノール（25mL）に溶解し、20%水酸化パラジウム炭素（0.349g、2.488mmol）で処理し、水素で満たされたバルーン下で2日間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、得られた濾液を濃縮し、生成物を薄灰色の固体（0.308g、96%収率）として得た。
【化１２４】
0005689060.tif 000126
【０３３４】
（中間体44：トランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール）
【化１２５】
0005689060.tif 000127
（A. トランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール）
トランス-4-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール（0.787g、2.54mmol）を、エタノール（25mL）に溶解し、20%水酸化パラジウム炭素（0.357g、2.54mmol）で処理し、水素で満たされたバルーン下で16時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濃縮し、生成物をオフホワイトの固体(0.311g、95%収率）として得た。
【化１２６】
0005689060.tif 000128
【０３３５】
（中間体45：tert-ブチル4-メチレンピペリジン-1-カルボキシラート）
【化１２７】
0005689060.tif 000129
（A. tert-ブチル4-メチレンピペリジン-1-カルボキシラート）
1-ベンジル-4-メチレンピペリジン（1.0g、5.34mmol）のジクロロメタン（53.4mL）溶液に、0℃で1-クロロエチルカルボノクロリダート（0.840g、5.87mmol）を滴下して加えた。その後、反応を2時間、溶媒の還流温度まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、メタノール（20mL）と置き換えた。その後、溶液を4時間75℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を5mLの0.5NHCl水溶液に溶解した。溶液をジエチルエーテルで3回洗浄し、水相を蒸発乾固した。水をメタノール（2×5mL）と共沸した。LCMS分析により、出発物質の消費を確認した。該物質(無色針状)を更なる精製なく使用した。
【０３３６】
4-メチレンピペリジン塩酸塩（0.714g、5.34mmol）のジクロロメタン（39.6mL）溶液を、0℃に冷却し、トリエチルアミン（1.563mL、11.21mmol）、続いて、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.240mL、5.34mmol）で処理した。浴槽を取り除き、反応を室温で3時間撹拌した。反応を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中5〜20%酢酸エチル）により精製した。tert-ブチル4-メチレンピペリジン-1-カルボキシラート（0.974g、4.94mmol、92%収率）を、無色オイルとして単離した。
【化１２８】
0005689060.tif 000130
【０３３７】
（中間体46：tert-ブチルジメチル(4-メチレンシクロヘキシルオキシ)シラン）
【化１２９】
0005689060.tif 000131
（A. tert-ブチルジメチル(4-メチレンシクロヘキシルオキシ)シラン）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（6.26g、17.51mmol）のテトラヒドロフラン（88mL）懸濁液に、0℃で、n-ブチルリチウムのヘキサン（2.5M、7.29mL、18.21mmol）溶液を、激しく撹拌しながら滴下して加えた。懸濁液は明橙色になった。反応を室温に温めた後に、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサノン（4.0g、17.51mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（10mL）溶液を室温で加えた。添加時に、黄色沈殿物が形成され、添加の終了までにより大量になった。反応を室温で24時間撹拌した。その後、反応をデカントし、濾過した。固体をヘキサンで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（2カラム、サンプルはジクロロメタン溶液としてした）、ヘキサン中5〜10%酢酸エチルで溶離した。tert-ブチルジメチル(4-メチレンシクロヘキシルオキシ)シラン(3.339g、14.75mmol、84%収率）を淡黄緑色のオイルとして単離した。
【化１３０】
0005689060.tif 000132
【０３３８】
（中間体47：2-(5-ブロモピリジン-2-イル)プロパン-2-オール）
【化１３１】
0005689060.tif 000133
（A. 2-(5-ブロモピリジン-2-イル)プロパン-2-オール）
2,5-ジブロモピリジン（15g、63.3mmol）をトルエン（750mL）に溶解し、その後、窒素下で-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム（ペンタン中1.7M、30.4mL、76mmol）を該溶液に滴下して加え、その後、2時間撹拌した。溶液にアセトン（5.58mL、76mmol）を加え、その後、-78℃で1時間撹拌した。反応を-10℃まで温め、その後、飽和塩化アンモニウム（150mL）と加えた。反応を、酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%酢酸エチル)により精製し、透明な薄色のオイル（11.6g、53.7mmol、85%収率）を得た。MS(ESI)m/z 216.1 [M]+。
【０３３９】
（中間体48:N2,N2-ジメチルピリジン-2,5-ジアミン）
【化１３２】
0005689060.tif 000134
（A. N,N-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-アミン）
2-ブロモ-5-ニトロピリジン（5g、24.8mmol）のジメチルアミン水溶液（33%, 20mL）を、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、メタノールから再結晶し、N,N-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-アミン（2.6g、63%収率）を固体として得た。
【化１３３】
0005689060.tif 000135
【０３４０】
（B. N2,N2-ジメチルピリジン-2,5-ジアミン）
N,N-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-アミン（500mg、3mmol）及び10%パラジウム炭素（10%w/w、50mg）のエタノール（20mL）混合液を、1気圧の水素下、室温で1時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、N2,N2-ジメチルピリジン-2,5-ジアミン（340mg、83%収率）を粘着性液体として得た。MS(ESI):m/z 138.1 [M+1]+。
【０３４１】
（中間体49：5-アミノニコチンアミド）
【化１３４】
0005689060.tif 000136
（A. 5-アミノニコチンアミド）
メタノール（5mL）及び水酸化アンモニウム（5mL）混合液中の、メチル5-アミノニコチナート（500mg、3.28mmol）の混合液を、室温で一晩撹拌した。水（30mL）を加え、混合液をジクロロメタン（15mL×4）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、5-アミノニコチンアミド（300mg、67%収率)を固体として得た。
【０３４２】
（中間体50：5-メトキシピリジン-3-アミン）
【化１３５】
0005689060.tif 000137
（A. 2,6-ジブロモピリジン-3-オール）
臭素（50g、320mol）の10%水性水酸化ナトリウム（320mL）氷水溶液を、ピリジン-3-オール（10g、105mmol）の10水性水酸化ナトリウム（110mL）の撹拌溶液に滴下して加えた。溶液を、0℃で1時間、その後、室温で4時間撹拌した。少量の白色固体を、濾過して取り除いた。濾液を冷却し、濃塩酸をpH＝1まで加えた。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、四塩化炭素から再結晶化して、2,6-ジブロモピリジン-3-オール（9.93g、37%収率）を固体として得た。
【化１３６】
0005689060.tif 000138
【０３４３】
（B. 2,6-ジブロモ3-メトキシピリジン）
2,6-ジブロモピリジン-3-オール（9.49g、37.5mmol）、炭酸カリウム（4.75g、34.4mmol）、ジメチルスルホキシド（16mL）及びヨウ化メチル（8mL）の混合液を、2時間還流した。反応混合液を水（50mL）に注ぎ、混合液を、残余のヨウ化メチルが蒸発するまで、撹拌しながら穏やかに温めた。メトキシピリジンは、水溶液を冷却した時に沈殿し、固体をヘキサンから再結晶して、2,6-ジブロモ3-メトキシピリジン（4.0g、40%収率）を固体として得た。
【化１３７】
0005689060.tif 000139
【０３４４】
（C. 2,6-ジブロモ3-メトキシ-5-ニトロピリジン）
2,6-ジブロモ3-メトキシピリジン（4.0g、0.015mol）の硫酸（20mL）溶液に、硫酸及び硝酸（v/v、1:1）（40mL）の混合液を 0℃で加えた。混合液を、60〜65℃で一晩加熱し、冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合液を、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2,6-ジブロモ-3-メトキシ-5-ニトロピリジン（1.3g、28%収率）を固体として得た。
【化１３８】
0005689060.tif 000140
【０３４５】
（D. 5-メトキシピリジン-3-アミン）
2,6-ジブロモ3-メトキシ-5-ニトロピリジン（0.3g、0.98mmol）、10%パラジウム炭素（50%w/w、30mg）のメタノール（20mL）混合液を、1気圧の水素下、室温で一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮して、5-メトキシピリジン-3-アミン（0.1g、92%収率）を得た。
【化１３９】
0005689060.tif 000141
【０３４６】
（中間体51：6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン）
【化１４０】
0005689060.tif 000142
（A. 6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン）
4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン（2g、11mmol）のギ酸(20mL）溶液を、3時間還流した。反応混合液を減圧下で濃縮して、6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを褐色の固体（2g、94%収率）として得た。
【０３４７】
（B. 6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン）
6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（1g、5mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、水素化ナトリウム（300mg、7.5mmol）を0℃で一部分に加えた。0.5時間の撹拌後に、(2-クロロメトキシエチル)-トリメチルシラン（996mg、6mmol）を滴下して加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）を加え、混合液を酢酸エチル（15mL×3）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜15%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（600mg、36.6%収率）を淡黄色のオイルとして得た。
【化１４１】
0005689060.tif 000143
【０３４８】
（C. 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン）
6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン（400mg、1.22mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（466mg、1.83mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（68mg、0.24mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)（112mg、0.12mmol）及び酢酸カリウム（240mg、2.4mmol）のジオキサン（10mL）混合液を、脱気し、窒素下で一晩、100℃で加熱した。反応混合液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（ジクロロメタン中0〜1%メタノールで溶離）、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン （330mg、72%収率）をオイルとして得た。
【化１４２】
0005689060.tif 000144
【０３４９】
（中間体52：2-メチルピリジン-4-アミン）
【化１４３】
0005689060.tif 000145
（A. 2-メチルピリジン-4-アミン）
2-メチル-4-ニトロピリジン（500mg、3.6mmol）及び鉄粉（1g、18mmol）の酢酸（20mL）混合液を、110℃で4時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC（ジクロロメタン中5%メタノールで溶離）により精製して、2-メチルピリジン-4-アミン（100mg、26%収率）を固体として得た。
【化１４４】
0005689060.tif 000146
【０３５０】
（中間体53：2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-アミン）
【化１４５】
0005689060.tif 000147
（A. 2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-アミン）
ベンジルアルコール（2.53g、23.4mmol）のジオキサン（10mL）溶液に、水素化ナトリウム（1.15g、28.75mmol）を室温で加え、混合液を1.5時間還流した。室温に冷却後、2-クロロピリジン-4-アミン（1.5g、11.7mmol）を加え、混合液を窒素下で12時間160℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合液を水（30mL）に注ぎ、混合液を酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（酢酸エチル中10%メタノールで溶離）、2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-アミン（800mg、34.1%収率）を固体として得た。
【化１４６】
0005689060.tif 000148
【０３５１】
（中間体54：2-メトキシピリジン-4-アミン）
【化１４７】
0005689060.tif 000149
（A. 2-メトキシピリジン-4-アミン）
メタノール（10mL）及び水素化ナトリウム（鉱油中60%、624mg、15.6mmol）の混合液を1.5時間還流した。混合液を室温に冷却し、2-クロロピリジン-4-アミン（1.0g、7.8mmol）を加えた。反応混合液を、窒素下で12時間160℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合液を水（30mL）に注ぎ、混合液を酢酸エチル（15mL×3）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（酢酸エチル中10%メタノールで溶離）、2-メトキシピリジン-4-アミン（210mg、21.6%収率）を固体として得た。
【化１４８】
0005689060.tif 000150
【０３５２】
（中間体55：N2-(4-メトキシベンジル)-N2-メチルピリジン-2,4-ジアミン）
【化１４９】
0005689060.tif 000151
（A. N-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-4-ニトロピリジン-2-アミン）
2-クロロ-4-ニトロピリジン（1.0g、6.3mmol）及び1-(4-メトキシフェニル)-N-メチルメタンアミン（1.5g、9.6mmol）のジメトキシエタン（15mL）溶液を、100℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテルで溶離）、N-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-4-ニトロピリジン-2-アミン（0.65g、38%収率）を得た。
【化１５０】
0005689060.tif 000152
【０３５３】
（B. N2-(4-メトキシベンジル)-N2-メチルピリジン-2,4-ジアミン）
N-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-4-ニトロピリジン-2-アミン（0.5g、1.83mmol）及び10%パラジウム炭素（50mg、50%w/w）のメタノール（20mL）混合液を、1気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮して、N2-(4-メトキシ-ベンジル)-N2-メチル-ピリジン-2,4-ジアミン（0.41g、92%収率）を得た。
【化１５１】
0005689060.tif 000153
【０３５４】
（中間体56：1-メチル-1H-インダゾール-6-アミン）
【化１５２】
0005689060.tif 000154
（A. 1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール）
6-ニトロ-1H-インダゾール（3.3g、20mmol）及び水素化ナトリウム（鉱油中60%、1.2g、30mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）混合液を、0℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル（8.52、60mmol）を加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を、水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中2〜5%酢酸エチル）、1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール（1.9g、53%収率）を得た。
【化１５３】
0005689060.tif 000155
【０３５５】
（B. 1-メチル-1H-インダゾール-6-アミン）
1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール（1g、5.6mmol）のエタノール（50mL）及び10%パラジウム炭素（50%w/w、100mg）混合液を、1気圧の水素下、室温で2時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を蒸発させ、1-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミン（790mg、95.1%）を固体として得た。
【化１５４】
0005689060.tif 000156
【０３５６】
（中間体57：3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン）
【化１５５】
0005689060.tif 000157
（A. 3-ヨード-6-ニトロ-1H-インダゾール）
1,4-ジオキサン（50mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（7.5mL、2M）の混合液中の、6-ニトロ-1H-インダゾール（2.0g、12mmol）の溶液を、室温で約1時間撹拌した。ヨウ素の結晶（3.8g、15mmol）を加え、反応混合液を室温で12時間撹拌した。反応混合液を、10%クエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を、10%炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）及びブライン（100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、3-ヨード-6-ニトロ-1H-インダゾール（3.2g、92%収率）を橙色固体として得た。MS(ESI):m/z 289.9 [M+1]+。
【０３５７】
（B. 3-ヨード-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール）
3-ヨード-6-ニトロ-1H-インダゾール（1.45g、5mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%、0.24g、6mmol）を0℃で加えた。1時間撹拌した後に、(2-クロロメトキシエチル)トリメチルシラン（1.0g、6mmol）を、0℃で上記混合液に滴下して加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。水（50mL）を加え、混合液を酢酸エチル（30mL×4）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで単離し（石油エーテル中2〜5%酢酸エチルで溶離)、3-ヨード-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（0.78g、37%収率）を得た。MS(ESI):m/z 420.9 [M+1]+。
【０３５８】
またこの反応を、溶媒としてテトラヒドロフランを使用して実施し、57%収率の3-ヨード-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾールを得た。
【０３５９】
（C. 3-メチル-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール）
3-ヨード-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（754mg、1.8mmol）、テトラヒドロフラン中のメチルボロン酸（432mg、3.6mmol）、リン酸カリウム水溶液（2M、5mL）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（104mg、0.09mmol）のジオキサン（5mL）脱気混合液を、100℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中25〜50%酢酸エチル）、3-メチル-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（0.48g、粗製）を得た。MS(ESI):m/z 308.1 [M+1]+。
【０３６０】
またこの反応を、3当量のメチルボロン酸、塩基として3当量の炭酸セシウム、及び0.1当量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を使用して、無水ジオキサン中、90℃で一晩実施することができる。この手順の後、3-メチル-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾールが、クロマトグラフィーの後に82%収率で得られた。
【０３６１】
（D. 3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン）
3-メチル-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（0.48g、粗製）のメタノール（5mL）溶液に、10%パラジウム炭素（0.3g、50%w/w）を加え、混合液を1気圧の水素下、室温で30分間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中3〜5%酢酸エチルで溶離）、3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン（138mg、32%収率）を得た。
【化１５６】
0005689060.tif 000158
【０３６２】
この工程の収率は、3-メチル-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾールを使用した場合に100%に増大し、クロマトグラフィーの必要性が排除された。
【０３６３】
（中間体58：4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール）
【化１５７】
0005689060.tif 000159
（A. 4-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール）
4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール（446mg、2mmol）の無水 N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%、96mg、2.4mmol）を0℃で加え、混合液をこの温度で2時間撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン（545mg、3mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液を滴下して加え、得られた混合液を室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された時に、反応を水（50mL）でクエンチし、混合液を酢酸エチル（15mL×3）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離）、4-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール（440mg、62%収率）を得た。
【化１５８】
0005689060.tif 000160
【０３６４】
（B. 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ) メチル)-1H-イミダゾール）
4-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール（200mg、0.56mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（158mg、0.62mmol）、酢酸カリウム（139mg、1.42mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（42mg、0.06mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）脱気混合液を、80℃で一晩撹拌した。反応混合液を氷水（30mL）に注ぎ、混合液を酢酸エチル（15mL×2)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜20%酢酸エチルで溶離）、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(120mg、62%収率）を得た。
【化１５９】
0005689060.tif 000161
【０３６５】
（中間体59：tert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェネチルカルバマート）
【化１６０】
0005689060.tif 000162
（A. tert-ブチル3-ブロモフェネチルカルバマート
2-(3-ブロモフェニル)エタンアミン（1g、5.03mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.64mg、7.5mmol）のジクロロメタン（20mL）混合液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去して、tert-ブチル3-ブロモフェネチルカルバマート（1.5g、99.1%収率）を固体として得た。
【化１６１】
0005689060.tif 000163
【０３６６】
（B. tert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェネチルカルバマート）
tert-ブチル3-ブロモフェネチルカルバマート（1.9g、6.35mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（2.4g、9.53mmol）、酢酸カリウム(1.56g、19mmol）、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（475mg、0.64mmol）のジオキサン（20mL）脱気混合液を、窒素下、100℃で2時間加熱した。反応混合液を水（50mL）に注ぎ、混合液を酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中0〜5%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェネチルカルバマート（1.9g、86.4%収率）を固体として得た。
【化１６２】
0005689060.tif 000164
【０３６７】
（中間体60：3-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパンニトリル）
【化１６３】
0005689060.tif 000165
（A. 3-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパンニトリル）
3-(3-ブロモフェニル)プロパンニトリル（1.05g、5mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（1.9g、7.5mmol）、酢酸カリウム（1.47g、15mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（0.37g、0.5mmol）のジオキサン（10mL）脱気混合液を、窒素下、120℃で4時間加熱した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中5%酢酸エチルで溶離）、3-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパンニトリル（1g、74%収率）を無色オイルとして得た。
【化１６４】
0005689060.tif 000166
【０３６８】
（中間体61：6-メトキシピリジン-2-アミン）
【化１６５】
0005689060.tif 000167
（A. 6-メトキシピリジン-2-アミン）
ナトリウム(0.8g、34.8mmol）のメタノール（20mL）混合液を、80℃で還流した。ナトリウムが消費された後、6-ブロモピリジン-2-アミン（3g、17.4mmol）を加え、反応混合液をオートクレーブで3時間160℃に加熱した。室温に冷却後、酢酸エチル（30mL）を加え、混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、6-メトキシピリジン-2-アミン（1.4g、63.6%収率）を得た。
【化１６６】
0005689060.tif 000168
【０３６９】
（中間体62：4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリル
【化１６７】
0005689060.tif 000169
（A. 4-ブロモピリジン1-オキシド）
4-ブロモピリジン塩酸塩（5.0g、25.9mmol）のジクロロメタン（50mL）懸濁液に、トリエチルアミン（2.62g、25.9mmol）を室温で加えた。0.5時間撹拌した後に、3-クロロベンゾペルオキソ酸（4.46g、25.9mmol）を一部分に加え、反応混合液を室温で5時間撹拌した。溶液を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（30mL）、炭酸ナトリウム飽和水溶液（30mL）及びブライン（30mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（メタノール中50〜100%酢酸エチルで溶離）、4-ブロモピリジン-1-オキシドを固体（2.1g、44.8%収率）として得た。
【０３７０】
（B. 4-ブロモピコリノニトリル）
4-ブロモピリジン1-オキシド（2.0g、11.56mmol）、トリメチルシリルシアニド（3.43g、34.68mmol）及びトリエチルアミン（2.34g、23.12mmol）のアセトニトリル（10mL）混合液を、窒素下、110℃で3時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離）、4-ブロモピコリノニトリル（1.52g、72.4%収率）を得た。
【化１６８】
0005689060.tif 000170
【０３７１】
（C. 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリル）
4-ブロモピコリノニトリル（1.50g、8.24mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（4.19g、16.48mmol）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（600mg、0.82mmol）及び酢酸カリウム（2.0g、20.6mmol）のジオキサン（10mL）脱気混合液を、窒素下、100℃で一晩加熱した。反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル中0〜30%酢酸エチルで溶離）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリル（1.8g、9.2%収率）を固体として得た。
【化１６９】
0005689060.tif 000171
【０３７２】
（中間体63：tert-ブチル2-(4-アミノピリジン-2-イルオキシ)エチルカルバマート）
【化１７０】
0005689060.tif 000172
（A. 2-クロロピリジン-4-アミン）
80%水性エタノール（50mL）及び濃塩酸（5mL）の混合液中の、2-クロロ-4-ニトロピリジン（13g、82.3mmol）溶液に、鉄粉（20g、357.1mmol）を加え、混合液を3時間還流した。炭酸ナトリウムを加えて、残余の酸を中和した。得られた混合液を、セライトに通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離）、2-クロロピリジン-4-アミン（6.8g、53.1mmol、64.5%収率）を固体として得た。
【化１７１】
0005689060.tif 000173
【０３７３】
（B. 2-(2-アミノエトキシ)-ピリジン-4-アミン）
2-アミノエタノール（2.1g、34.4mmol）及び水素化ナトリウム（825mg、34.4mmol）のジオキサン（20mL）混合液を、1.5時間還流し、混合液を室温に冷却し、2-クロロピリジン-4-アミン（4.0g、31.3mmol）を加えた。得られた混合液を、窒素下で12時間160℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合液を水（50mL）に注いだ。混合液を酢酸エチル（30mL×3）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（酢酸エチル中10%メタノールで溶離）、2-(2-アミノエトキシ)-ピリジン-4-アミン（1.0g、20.9%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 154.2 [M+1]+。
【０３７４】
（C. tert-ブチル2-(4-アミノピリジン-2-イルオキシ)エチルカルバマート）
2-(2-アミノエトキシ)-ピリジン-4-アミン（1.0mg、6.54mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.42mg、6.54mmol）のジクロロメタン（20mL）混合液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル中30〜50%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル2-(4-アミノピリジン-2-イルオキシ)エチルカルバマート（900mg、54.5%収率）を固体として得た。
【化１７２】
0005689060.tif 000174
【０３７５】
（中間体64：6-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-アミン）
【化１７３】
0005689060.tif 000175
（A. 6-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-アミン）
ナトリウム（0.54g、23.2mmol）及びベンジルアルコール（2.5g、23.2mmol）のジオキサン（20mL）混合液を還流した。ナトリウムが消費された時に、ジオキサンを除去し、6-ブロモピリジン-2-アミン（2g、11.6mmol）を加えた。混合液を160℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜100%酢酸エチルで溶離）、6-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-アミン（0.6g、26%収率）を得た。
【化１７４】
0005689060.tif 000176
【０３７６】
（中間体65：2-フルオロピリジン-3-アミン）
【化１７５】
0005689060.tif 000177
（A. 2-フルオロピリジン-3-アミン）
2-フルオロ-3-ニトロピリジン（600mg、4.2mmol）の80%水性エタノール及び濃塩酸（1mL）溶液に、鉄粉（2.4g、42mmol）を加え、混合液を3時間還流した。炭酸ナトリウムを加えて、残余の酸を中和し、得られた混合液をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルカラムで精製し（ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離）、2-フルオロピリジン-3-アミン（300mg、63%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 112.9 [M+1]+。
【０３７７】
（中間体66：1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン）
【化１７６】
0005689060.tif 000178
（A. 1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン）
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン（250mg、1.88mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、水素化ナトリウム（75mg、1.88mmol）を、窒素下0℃で一部分に加えた。反応混合液をこの温度で1時間撹拌し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（312g、1.88mmol）を滴下して加え、得られた混合液を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことをTLCが示した時に、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン（300mg、67.6%収率）を固体として得た。
【化１７７】
0005689060.tif 000179
【０３７８】
（中間体67：tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバマート）
【化１７８】
0005689060.tif 000180
（A. tert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバマート）
3-アミノプロパン-1-オール（4.6g、61mmol）のジクロロメタン（40mL）溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（14g、64mmol）のジクロロメタン（40mL）溶液を30分で加え、混合液を室温で5時間撹拌した。反応混合液を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを石油エステルで洗浄し、乾燥してtert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバマート（8.9g、83.1%収率）を無色オイルとして得た。
【０３７９】
（中間体68：N2-メチルピリジン-2,5-ジアミン）
【化１７９】
0005689060.tif 000181
（A. N-メチル-5-ニトロピリジン-2-アミン）
2-ブロモ-5-ニトロピリジン（1.2g、5.9mmol）のメチルアミン（水溶液, 10mL）溶液を、室温で5時間撹拌した。ブラインを加え、沈殿物を回収し、水で洗浄して、N-メチル-5-ニトロピリジン-2-アミン（870mg、96%収率）を固体として得た。
【０３８０】
（B. N2-メチルピリジン-2,5-ジアミン）
N-メチル-5-ニトロピリジン-2-アミン（870mg、5.7mmol）及び10%パラジウム炭素（50%wet、w/w、170mg)のメタノール混合液を、1気圧の水素下で4時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜33% 酢酸エチルで溶離）、N2-メチルピリジン-2,5-ジアミン（300mg、42%収率）をオイルとして得た。
【化１８０】
0005689060.tif 000182
【０３８１】
（中間体69：6-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン）
【化１８１】
0005689060.tif 000183
（A. 1-(5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール）
2-ブロモ-5-ニトロピリジン（1g、4.98mmol）、ピペリジン-4-オール（503mg、4.98mmol）、トリエチルアミン（503mg、4.98mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合液を、室温で3時間撹拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、1-(5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール（1g、90.5%収率）を得た。
【０３８２】
（B. 2-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリジン）
1-(5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール（2g、8.96mmol）及びtert-ブチルクロロジメチルシラン（1.34g、8.96mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、トリエチルアミン（0.9g、8.96mmol）及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン（110mg、0.896mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液を、0℃で滴下して加えた。1時間撹拌した後に、反応混合液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離）、2-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル-5-ニトロピリジン（2g、75%収率）を得た。
【０３８３】
（C. 6-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン）
2-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリジン（500mg、1.48mmol）、10%パラジウム炭素（50%wet、50mg）のメタノール（2mL）混合液を、1気圧の水素下、室温で一晩水素化した。反応混合液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離）、6-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン（200mg、44.0%収率)を得た。
【０３８４】
（中間体70：2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-アミン）
【化１８２】
0005689060.tif 000184
（A. 2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-アミン）
水素化ナトリウム（0.4g、8.6mmol）及び2-(ピロリジン-1-イル)エタノール（0.98g、8.6mmol）のジオキサン（20mL）混合液を、1時間（110℃）還流した。ナトリウムが消費された時に、混合液を濃縮し、ジオキサンを除去した。2-クロロピリジン-4-アミン（1g、7.8mmol）を加え、混合液を3時間160℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中33〜100%酢酸エチルで溶離）、2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-アミン（0.5g、31.3%）を得た。
【化１８３】
0005689060.tif 000185
【０３８５】
（中間体71：N2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピリジン-2,4-ジアミン）
【化１８４】
0005689060.tif 000186
（A. 2-クロロピリジン 1-オキシド）
2-クロロピリジン（5g、0.04mol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、3-クロロベンゾペルオキソ酸（15.2g、0.08mmol）を、室温で一部分に加えた。混合液を室温で1時間撹拌した。出発物質が消費された後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、2-クロロピリジン1-オキシド（4g、71%収率）を固体として得た。
【０３８６】
（B. 2-クロロ-4-ニトロピリジン 1-オキシド）
2-クロロピリジン 1-オキシド（4g、0.03mol）を、硫酸（16g、0.18mol）及び発煙硝酸（9g、0.15mol）と混合し、混合液を90℃で2.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液を0〜5℃でゆっくりと冷水（100mL）に注いだ。混合液を酢酸エチル（480mL）で希釈し、6N水酸化ナトリウム水溶液を0〜5℃で添加することによって、pH＝10に塩基性化した。有機層を分離し、ブライン（100mL×4）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、2-クロロ-4-ニトロピリジン1-オキシド（1.2g、24%収率）を固体として得た。
【０３８７】
（C. 4-ニトロ-2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ピリジン1-オキシド）
2-クロロ-4-ニトロピリジン1-オキシド（400mg、2.3mmol）及び2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン（524mg、4.6mmol）のエタノール（5mL）混合液を、80℃で一晩加熱した。反応混合液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（酢酸エチル中10%メタノール)、4-ニトロ-2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ピリジン1-オキシド（300mg、51%収率）を固体として得た。
【化１８５】
0005689060.tif 000187
【０３８８】
（D. N2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピリジン-2,4-ジアミン）
4-ニトロ-2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ピリジン1-オキシド（300mg、1.19mmol）及びラネーNi（50mg）のメタノール（10mL）混合液を、1atmの水素下で1時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、N2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2,4-ジアミン(210mg、85%収率）を得た。MS(ESI):m/z 206.9 [M+1]+。
【０３８９】
（中間体72：2,6-ジメチルピリジン-4-アミン）
【化１８６】
0005689060.tif 000188
（A. 2,6-ジメチルピリジン 1-オキシド）
2,6-ジメチルピリジン（10.7g、0.1mol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、3-クロロベンゾペルオキソ酸（32.4g、0.15mmol）を、室温で一部分に加えた。混合液を、室温で1時間撹拌した。出発物質が消費された後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、2,6-ジメチルピリジン1-オキシド（12g、97%収率）を固体として得た。
【０３９０】
（B. 2,6-ジメチル-4-ニトロピリジン1-オキシド）
2,6-ジメチルピリジン1-オキシド（7g、0.057mol）の硫酸（20mL）溶液に、硫酸及び硝酸（v/v、1:1、50mL）の混合液を0℃で加えた。混合液を、出発物質が消費されるまで100℃で加熱した。混合液を冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、2,6-ジメチル-4-ニトロピリジン1-オキシド（3.1g、33%収率）を固体として得た。
【化１８７】
0005689060.tif 000189
【０３９１】
（C. 2,6-ジメチルピリジン-4-イルアミン）
2,6-ジメチル-4-ニトロピリジン1-オキシド（2g、11.9mmol）の氷酢酸溶液に、10%パラジウム活性炭（0.2 g）を加え、混合液を45psiの水素、50℃で19時間水素化した。反応混合液を濾過し、濾液を6N水酸化ナトリウム溶液でpH＝12に調節した。混合液をクロロホルムで抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、2,6-ジメチルピリジン-4-イルアミン（600mg、47%収率）を得た。MS(ESI):m/z 113.1 [M+1]+。
【０３９２】
（中間体73：tert-ブチル6-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート）
【化１８８】
0005689060.tif 000190
（A. メチル2-メチル-5-ニトロベンゾアート）
2-メチル-5-ニトロ安息香酸（2g、11mmol）のメタノール撹拌溶液に、塩化チオニル（3.2g、27.5mmol）を0℃で滴下して加え、得られた混合液を2時間還流した。出発物質が消費されたことを薄層クロマトグラフィーが示した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及び水の混合液に溶解した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、メチル2-メチル-5-ニトロベンゾアート（2.08g、96.7%収率）を固体として得た。
【化１８９】
0005689060.tif 000191
【０３９３】
（B. メチル2-(ブロモメチル)-5-ニトロベンゾアート）
メチル2-メチル-5-ニトロベンゾアート（2.08g、10.67mmol）、N-ブロモスクシンイミド（2.06g、11.58mmol）、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)（AIBN）（40mg、0.244mmol）のテトラクロロメタン（25mL）懸濁液を、5時間還流した。出発物質が消費されたことを薄層クロマトグラフィーが示した時に、混合液を室温まで冷却した。沈殿物を濾過して取り除き、濾液を蒸発させ、メチル2-(ブロモメチル)-5-ニトロベンゾアート（2.2g）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３９４】
（C. 6-ニトロイソインドリン-1-オン）
粗メチル2-(ブロモメチル)-5-ニトロベンゾアート（2.2g）を、メタノールアンモニア溶液（7N）に溶解し、混合液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過して取り除き、エタノールで洗浄し、6-ニトロイソインドリン-1-オン（616mg、32%収率、2工程）を固体として得た。
【化１９０】
0005689060.tif 000192
【０３９５】
（D. tert-ブチル6-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート）
6-ニトロイソインドリン-1-オン（500mg、2.8mmol）及びジ-tert-ブチルジカルボナート（610mg、228mmol）のジクロロメタン（50mL）混合液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン（34mg、0.28mmol）を加え、得られた混合液を室温で30分間撹拌した。反応混合液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、tert-ブチル6-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート（778mg、90.6%収率）を固体として得た。
【０３９６】
（E. tert-ブチル6-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート）
tert-ブチル6-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート（426mg、1.53mmol）及び10%パラジウム活性炭素（40mg）のメタノール（50mL）混合液を、1気圧の水素下、室温で40分間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、tert-ブチル6-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート（273mg、64%収率）を得た。MS(ESI):m/z 249.2 [M+1]+。
【０３９７】
tert-ブチル5-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラートを、出発物質として2-メチル-4-ニトロ安息香酸を使用して、tert-ブチル6-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラートの製造に使用された同一手順に従い製造した。
【０３９８】
（中間体74：3-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン）
【化１９１】
0005689060.tif 000193
（A. 6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-ビニル-1H-インダゾール）
ジオキサン及び水（v/v、3:1、24mL）混合液中の、3-ヨード-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（1.1g、2.63mmol）、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン（486mg、3.16mmol）、炭酸ナトリウム（558mg、5.26mmol）及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（191mg、0.26mmol）の脱気混合液を、窒素下、100℃で一晩加熱した。反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中0〜2%酢酸エチルで溶離）、6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-ビニル-1H-インダゾール（610mg、72.8%収率）を得た。
【化１９２】
0005689060.tif 000194
【０３９９】
（B. 3-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン）
6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-ビニル-1H-インダゾール（610mg、1.91mmol）及び10%パラジウム活性炭素（30mg）のメタノール（10mL）混合液を、1気圧の水素下、室温で一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中4〜20%酢酸エチルで溶離）、3-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン（390mg、69.9%収率）を得た。
【化１９３】
0005689060.tif 000195
【０４００】
（中間体75：1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-アミン）
【化１９４】
0005689060.tif 000196
（A. 1-イソプロピル-6-ニトロ-1H-インダゾール）
6-ニトロ-1H-インダゾール（5g、31mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（75mL）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%、1.4g、34mmol）を、0℃で一部分に加えた。添加の後で、混合液を0℃で30分撹拌し、2-ヨード-2-メチルプロパン（27.6g、150mmol）を加えた。得られた混合液を、室温で一晩撹拌し、水（250mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離）、1-イソプロピル-6-ニトロ-1H-インダゾール（2.48g、40%収率）を黄色固体として得た。
【化１９５】
0005689060.tif 000197
【０４０１】
（B. 1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-アミン）
1-イソプロピル-6-ニトロ-1H-インダゾール（1g、4.88mmol）及び塩化アンモニウム（2.6g、4.88mmol）のメタノール（30mL）混合液に、亜鉛粉（3.18g、4.88mmol）を0℃で一部分に加えた。添加の後、反応混合液を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-アミン（0.56g、65.9%収率）を固体として得た。
【化１９６】
0005689060.tif 000198
【０４０２】
（中間体76：1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン）
【化１９７】
0005689060.tif 000199
（A. 1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン）
1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン（500mg、3.73mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、水素化ナトリウム（149mg、3.73mmol、鉱油中60%）を、窒素下0℃で加えて、混合液を室温で1時間撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン（619mg、3.73mmol）を0℃で滴下して加え、得られた混合液を、室温で更に2時間撹拌を続けた。反応混合液を氷水（50mL）に注ぎ、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離）、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン（400mg、40.6%収率）を得た。これはオイルとして得られた。
【化１９８】
0005689060.tif 000200
【０４０３】
（中間体77及び78：6-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール及び6-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール）
【化１９９】
0005689060.tif 000201
（A. 6-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール及び6-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール）
6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール（3g、14.21mmol）を、20mLのN,N ジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中60%分散、0.682g；17.06mmol）を、窒素下0℃で加えた。反応混合液を0℃で1時間撹拌し、ヨードメタン（1.06mL、17.06 mmoL）を加えた。反応混合液を、窒素下、室温で一晩撹拌した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を、水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合液を、ヘキサン中、0〜100%の酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、6-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-インダゾールを黄色固体（2.04g、64%収率）として、及び6-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾールを黄色固体（1.02g、32%収率）として得た。
【０４０４】
【化２００】
0005689060.tif 000202
【０４０５】
【化２０１】
0005689060.tif 000203
【０４０６】
（中間体79：4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)アニリン）
【化２０２】
0005689060.tif 000204
（A. 1-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)-4-ニトロベンゼン）
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.356mL、7.00mmol）を、水浴で冷却された2-フルオロ-5-ニトロフェノール（1.00g、6.37mmol）、トリフェニルホスフィン（1.837g、7.00mmol）及び2-メトキシエタノール（0.533g、7.00mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）撹拌溶液に滴下して加えた。得られた暗赤色の混合液を、窒素下、室温で1.5時間撹拌した。得られた混合液を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage）（ヘキサン中0〜30%酢酸エチル）を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて、水で2回及びブラインで1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターでほぼ乾燥するまで濃縮した。残渣を冷ヘキサンで希釈した。固体を真空濾過によって回収し、冷ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥し、所望の生成物（0.865g、4.02mmol、63%収率）を淡黄色の針状として得た。
【化２０３】
0005689060.tif 000205
【０４０７】
（B. 4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)アニリン）
1-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)-4-ニトロベンゼン（0.862g、4.01mmol）を、室温で撹拌しながら、酢酸エチル（5mL）及びエタノール（15mL）に溶解した。真空/窒素/水素の分岐管の組み合わせを取り付けた。フラスコの空気を除去し、窒素で2回置き換えた。パラジウム（活性炭素上10重量%）（0.213g、0.200mmol）を加え、フラスコの空気を除去し、水素で3回置き換えた。得られた混合液を、水素バルーン下、室温で2.5時間、激しく撹拌した。得られた黒色の混合液を、セライトに通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで十分に洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させ、所望の生成物 （0.731g、3.95mmol、99%収率）を琥珀色固体として得た。
【化２０４】
0005689060.tif 000206
【０４０８】
（中間体80：2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)ピリジン-4-アミン）
【化２０５】
0005689060.tif 000207
（A. 2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタノール）
エタン-1,2-ジオール（6.2g、0.1mol）、イミダゾール（10g、0.15mol）及びtert-ブチルクロロジメチルシラン（10g、0.15mol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。反応を水の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタノールをオイル（10g、56.8%収率）として得た。
【０４０９】
（B. 2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)ピリジン-4-アミン）
2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタノール（4.1g、23.3mmol）のジオキサン（20mL）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%、0.96g、24mmol）を加えた。混合液を1.5時間還流した。反応混合液が室温まで冷却したときに、2-クロロピリジン-4-アミン（2.0g、15.5mmol）を加え、反応混合液を窒素下、160℃で7時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を水に注ぎ、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、（石油エーテル中1〜10%酢酸エチルで溶離）、2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)ピリジン-4-アミン（180mg、4.4%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 268.9 [M+1]+。
【０４１０】
（中間体81：シス-4-アミノ-1-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)シクロヘキサノール）
【化２０６】
0005689060.tif 000208
（A. シス-tert-ブチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-イルカルバマート）
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（12.5g、57mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（100mL）溶液に、水素化ナトリウム（2.5g、62.5mmol、鉱油中60%）を10℃で加え、混合液を室温で40分間撹拌した。混合液を10℃まで冷却し、tert-ブチル4-オキソシクロヘキシルカルバマート（9.5g、44.6mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。水（150mL）を加え、混合液を酢酸エチル（200mL）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、シス-tert-ブチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-イルカルバマート（5g、50%収率）を白色粉体として得た。
【化２０７】
0005689060.tif 000209
【０４１１】
（B. シス-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバマート）
シス-tert-ブチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-イルカルバマート（4.54g、20mmol）の1,2-ジメトキシエタン（50mL）溶液に、水200mL中の水酸化カリウム（5.6g、100mmol）を加えた。混合液を10時間還流で撹拌し、150mLの溶媒が残留するまで濃縮した。濾過の後、濾過ケーキを水（50mL）及びエーテル（20mL）で洗浄し、シス-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバマート(2.8g、57%収率）を白色粉体として得た。
【化２０８】
0005689060.tif 000210
【０４１２】
（C. シス-tert-ブチル-4-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート）
シス-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバマート（735mg、3mmol）及びイミダゾール（340mg、5mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合液に、tert-ブチルクロロジフェニルシラン（2.2g、8mmol）を加え、混合液を50℃で12時間撹拌した。水（30mL）を加え、溶液を酢酸エチル(30mL）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(石油エーテル中7〜10%酢酸エチルで溶離）、シス-tert-ブチル-4-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート(420mg、29%収率）を得た。
【化２０９】
0005689060.tif 000211
【０４１３】
（D. シス-4-アミノ-1-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)シクロヘキサノール）
シス-tert-ブチル-4-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート（966mg、2mmol）のジクロロメタン（15mL）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL）を-5℃で滴下して加え、混合液を0℃で2時間撹拌した。LC-MSが70%の出発物質の残留を示した時に、更に2mLのトリフルオロ酢酸を加え、混合液を、出発物質が消費されるまで、0℃で更に6時間撹拌した。混合液を飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH＝8に調節し、得られた混合液を酢酸エチル（20mL）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製シス-4-アミノ-1-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)シクロヘキサノールを得て、これを更なる精製なく直接使用した。
【０４１４】
（中間体82：6-ブロモ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン）
【化２１０】
0005689060.tif 000212
（A. 6-ブロモ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン）
6-ブロモインドリン-2,3-ジオン（4.5g、20mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、炭酸カリウム（4.14g、30mmol）を加え、硫酸ジメチル（3.15g、25mmol）を撹拌しながら滴下して加えた。室温で2時間撹拌した後に、反応混合液を氷水（400mL）に注ぎ、酢酸エチル（200mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中15%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン（3.7g、77%収率）を赤色固体として得た。
【０４１５】
（中間体83：3-(メトキシメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン）
【化２１１】
0005689060.tif 000213
（A. メチル6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシラート）
メタノール（25mL）及びN,N-ジメチルホルムアミド（25mL）混合液中の、3-ヨード-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（4.62g、11mmol）、炭酸カリウム（4.55g、33mmol）、酢酸パラジウム（250mg、1.1mmol）及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（610mg、1.1mmol）の脱気混合液を、激しく撹拌し、一酸化炭素（50psi）下で24時間80℃で加熱した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾液を水（100mL）で希釈した。水性混合液を酢酸エチル（250mL×3）で抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜25%酢酸エチルで溶離）、メチル6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシラートを橙色オイル（1.8g、47%収率）として得た。
【化２１２】
0005689060.tif 000214
【０４１６】
（B. (6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタノール）
メチル6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシラート（1.8g、5.1mmol）の無水テトラヒドロフラン（100mL）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（5.81g、15.3mmol）を、0℃で一部分に加えた。出発物質が消費された時に、反応混合液を水酸化ナトリウム水溶液（0.15M、100mL）でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチル（150mL×3）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濾過し、(6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタノール（800mg、48%収率）を橙色オイルとして得た。
【化２１３】
0005689060.tif 000215
【０４１７】
（C. 3-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール）
(6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタノール（800mg、2.47mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%、148mg、3.71mmol）を0℃で一部分に加え、混合液を0℃で30分間撹拌した。ヨードメタン（527mg、3.71mmol）を加え、反応混合液を室温で2時間撹拌した。水（50mL）を加え、水性混合液を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中20〜30%酢酸エチルで溶離）、3-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（500mg、60%収率）を得た。
【化２１４】
0005689060.tif 000216
【０４１８】
（D. 3-(メトキシメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン）
3-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（500mg、1.48mmol）及びラネーニッケル（100mg）のメタノール（150mL）脱気混合液を、1気圧の水素、室温で一晩撹拌した。触媒を濾過して取り除き、溶液を真空中で濃縮し、3-(メトキシメチル)-1-(2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン（380mg、83%収率）を得た。
【化２１５】
0005689060.tif 000217
【０４１９】
（中間体84：tert-ブチル6-ブロモ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート）
【化２１６】
0005689060.tif 000218
（A. 6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン）
メチルスルホン酸及びジクロロメタン（v/v=1:1、100mL）混合液中の、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン（10g、47.6mmol）の撹拌溶液に、ナトリウムアジド（6g、95.2mmol）を22℃〜29℃で一部分に加えた。添加が完了したときに、混合液を室温で16時間撹拌し、0℃に冷却し、5N水酸化ナトリウム水溶液の添加で中和した。水層をジクロロメタン（250mL×3）で抽出した。合わせた有機層を、水（100mL×3）及びブライン（100mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜33.3%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン（2.1g、19.6%収率）を得た。
【化２１７】
0005689060.tif 000219
【０４２０】
（B. tert-ブチル6-ブロモ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート）
6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン（600mg、2.67mmol）及びジ-tert-ブチルジカルボナート（872mg、4.0mmol）のジクロロメタン（50mL）混合液をN,N-ジメチルピリジン-4-アミン（49mg、0.40mmol）に加え、得られた混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル6-ブロモ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（730mg、84.2%収率）を固体として得た。
【化２１８】
0005689060.tif 000220
【０４２１】
（中間体85：5-アミノ-2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)イソインドリン-1-オン）
【化２１９】
0005689060.tif 000221
（A. 2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン）
2-アミノエタノール（6.12g、0.1mol）及びtert-ブチルクロロジメチルシラン（18.22g、0.12mol）のジクロロメタン（200mL）溶液に、トリエチルアミン（46mL、0.3mol）及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン（68mg）のジクロロメタン（100mL）溶液を、0℃で滴下して加えた。添加の後、混合液を室温で24時間撹拌した。水を加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０４２２】
（B. 2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5-ニトロイソインドリン-1-オン）
メチル2-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゾアート（2.0g、7.3mmol）のメタノール（30mL）混合液に、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン（3.5g、20mmol）を加えた。混合液を6時間還流した。反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5-ニトロイソインドリン-1-オンを白色固体（1.1g、44.9%収率）として得た。
【０４２３】
（C. 5-アミノ-2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)イソインドリン-1-オン）
2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5-ニトロイソインドリン-1-オン（1.1g、3.27mmol）及び10%パラジウム活性炭素（0.2g）のメタノール（10mL）混合液を、1気圧の水素下、30℃で1.5時間水素化した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中20〜30%酢酸エチルで溶離）、5-アミノ-2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)イソインドリン-1-オン（600mg、60%収率）を得た。
【化２２０】
0005689060.tif 000222
【０４２４】
（中間体86：6-アミノ-2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)イソインドリン-1-オン）
【化２２１】
0005689060.tif 000223
（A. 2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-6-ニトロイソインドリン-1-オン）
粗製メチル2-(ブロモメチル)-5-ニトロベンゾアート（2.2g）、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン（10.5g、60mmol）をメタノールに溶解し、混合液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-6-ニトロイソインドリン-1-オン（800mg、32%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 337.1 [M+1]+。
【０４２５】
（B. 6-アミノ-2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)イソインドリン-1-オン）
2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-6-ニトロイソインドリン-1-オン（900mg、2.67mmol）及び10%パラジウム活性炭素（90mg）のメタノール（50mL）混合液を、1気圧の水素、室温で一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、6-アミノ-2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)イソインドリン-1-オン（500mg、60.9%収率）を得た。MS(ESI):m/z 307.2 [M+1]+。
【０４２６】
（中間体87：6-ブロモ-1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)インドリン-2,3-ジオン）
【化２２２】
0005689060.tif 000224
（A. 6-ブロモ-1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)インドリン-2,3-ジオン）
6-ブロモインドリン-2,3-ジオン（4.5g、20mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）の溶液を、炭酸カリウム（4.14g、30mmol）に加え、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン（5.95g、25mmol）を撹拌しながら滴下して加えた。2時間撹拌した後に、反応混合液を氷水（400mL）に注ぎ、酢酸エチル（200mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)インドリン-2,3-ジオン（3.2g、41.7%収率）を赤色固体として得た。
【０４２７】
（中間体88：6-ブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-インダゾール）
【化２２３】
0005689060.tif 000225
（A. 6-ブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-インダゾール）
6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール（2g、9.5mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%, 0.23g、11.4mmol）を、0℃で一部分に加えた。添加の後、混合液を30℃で0分間撹拌し、ヨードエタン（1.48g、19.4mmol）を加え、得られた混合液を室温で一晩撹拌した。反応を水（50mL）の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-インダゾール（1.2g、53%収率）を黄色オイルとして得た。
【化２２４】
0005689060.tif 000226
【０４２８】
（中間体89：6-ブロモ-1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾール）
【化２２５】
0005689060.tif 000227
（A. 6-ブロモ-1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾール）
6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール（2.1g、10mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、水素化ナトリウム（440mg、11mmol）を、0℃で一部分に加えた。0.5時間撹拌した後に、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン（2.38g、10mmol）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。水（100mL）を加え、混合液を酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（200mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル中0〜10%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾール（1.5g、40.7%収率）を得た。MS(ESI):m/z 371.0 [M+1]+。
【０４２９】
（中間体90：6-ヨード-4-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール）
【化２２６】
0005689060.tif 000228
（A. 6-ヨード-4-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール）
6-ヨード-4-メチル-1H-インダゾール（0.250g、0.969mmol）をテトラヒドロフラン（10mL）に溶解し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（0.133mL、1.453mmol）及びメタンスルホン酸（9.44μl、0.145mmol）を、窒素下、室温で加えた。反応混合液を75℃で一晩撹拌した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液をトリエチルアミン(0.5mL）で希釈し、減圧下で濃縮した。粗製混合液を、ヘキサン中、0〜50%の酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、6-ヨード-4-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾールを白色固体（0.336g、99%収率）として得た。
【化２２７】
0005689060.tif 000229
【０４３０】
（中間体91：2-(メトキシメチル)-1-トシル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-アミン）
【化２２８】
0005689060.tif 000230
（A. 2-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン（1.5g、9.80mmol）及び2-メトキシ酢酸（0.882g、9.80mmol）を、4M塩酸（20mL、80mmol）に溶解し、2時間、100℃に加熱した。反応を0℃に冷却し、1M水酸化ナトリウム（80mL）で中和した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥し、所望の生成物を淡黄色固体として得て、その後、酢酸エチル及びヘキサンからの結晶化により更に精製した。得られた固体を高真空下、50℃で乾燥し、所望の生成物を白色固体（1.23g、60.6%収率）として得た。MS(ESI)m/z 207.9 [M+1]+。
【０４３１】
（B. 2-(メトキシメチル)-5-ニトロ-1-トシル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール）
2-(メトキシメチル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（1.23g、5.94mmol）及び4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド（1.358g、7.12mmol）を、テトラヒドロフラン（50mL）に溶解し、ナトリウムtert-ブトキシド（1.141g、11.87mmol）を加えた。混合液を室温で16時間撹拌した。反応混合液を、水及び50%酢酸エチルを含む分液漏斗に注いだ。有機層をロータリーエバポレーターでほぼ乾燥するまで濃縮し、ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶離するシリカカラムで精製した。生成物を含む画分を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、所望の生成物を白色固体（0.9g、42%収率）として得た。MS(ESI)m/z 362.3 [M+1]+。
【０４３２】
（C. 2-(メトキシメチル)-1-トシル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン）
2-(メトキシメチル)-5-ニトロ-1-トシル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.9g、2.491mmol）をエタノールに溶解し、窒素でパージした。パラジウム活性炭素を加え（0.530g、0.498mmol）、窒素を除き、反応を1気圧の水素下で16時間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、所望の生成物を紫色固体として得て、その後、これをヘキサン中の酢酸エチルから結晶化して、所望の化合物を白色固体（0.7g、85%収率）として得た。MS(ESI)m/z 332.2[M+1]+。
【０４３３】
（中間体92：6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インダゾール）
【化２２９】
0005689060.tif 000231
（A. 6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インダゾール）
6-ブロモ-1H-インダゾール（1g、5.08mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液/懸濁液を、0℃に冷却し、続いて、水素化ナトリウム（0.244g、6.09mmol）を加えた。反応を10分間撹拌し、その後、2-ヨードプロパン（0.609mL、6.09mmol）を加えた。反応混合液を室温まで温め、一晩撹拌した。LCMS分析は、生成物のみを示した。水を反応混合液に加え、生成物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗製オイルを、Biotageカラムにロードし、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離した。2つの位置異性体を回収し、一連のNOEを取得して、位置選択性を決定した。出現した第1のピークは、透明オイルとして回収された所望の位置異性体、6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インダゾール（638mg、2.67mmol、52.6%収率）であった。
【化２３０】
0005689060.tif 000232
【０４３４】
（中間体93：6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-1,1-ジオキシド）
【化２３１】
0005689060.tif 000233
（A. 6-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン-1,1-ジオキシド）
過ヨウ素酸二水和物（42g、0.184mol）、クロム(VI)オキシド（0.23g、2.3mmol）及び2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホンアミド（5g、0.023mol）のアセトニトリル（100mL）混合液を、酸化が完了するまで還流した（TLCでモニタした）。イソプロピルアルコール（25mL）を滴下して加えた。添加が終了した後、混合液を更に10分間還流に加熱し、混合液を室温まで冷却し、濾過し、固体をアセトン（60mL）で洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を硫酸溶液（2N、69mL）で粉末化し、6-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン-1,1-ジオキシド（2.5g、47.2%収率）を濾過によって回収した。
【化２３２】
0005689060.tif 000234
【０４３５】
（B. 6-アミノ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン-1,1-ジオキシド）
二酸化白金（259mg、1.2mmol）及び6-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン-1,1-ジオキシド（1g、4.4mmol）を、エタノール（52mL）及びジメチルホルムアミド（4mL）の混合液に懸濁させ、混合液を水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、6-アミノ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン-1,1-ジオキシド（700にmg、80.6%収率）を得た。
【０４３６】
（C. 6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-1,1-ジオキシド）
エタノール（39mL）、ジメチルホルムアミド（3mL）及び濃塩酸（10mL）混合液中の、6-アミノ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン-1,1-ジオキシド（700mg、3.53mmol）の懸濁液に、亜鉛粉（2.95g、31.8mmol）を一部分に加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び固体炭酸水素ナトリウムによって、慎重に塩基性化し、得られた混合液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-1,1-ジオキシドを固体（250mg、38.5%収率）として得た。
【化２３３】
0005689060.tif 000235
【０４３７】
（中間体94：tert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート）
【化２３４】
0005689060.tif 000236
（A. 2-ブロモ-5-ニトロアニリン）
2-ブロモアニリン（20g、0.117mol）の濃硫酸溶液（120mL）溶液に、硝酸カリウム（11.8g、0.117mol）を、0℃で1.5時間の間一部分に加えた。混合液を同じ温度で0.5時間撹拌し、アンモニア水（800mL）でpH＞5に中和した。黄色沈殿物を濾過によって回収し、水（300mL×3）で洗浄し、真空中で乾燥し、2-ブロモ-5-ニトロアニリン（25g、100%収率）を黄色固体として得た。
【化２３５】
0005689060.tif 000237
【０４３８】
（B. N-(2-ブロモ-5-ニトロフェニル)メタクリルアミド）
メタクリル酸（2.0g、23mmol）のN,N-ジメチル-アセトアミド（15mL）撹拌溶液に、塩化チオニル（2.77g、23mmol）を、窒素下0℃で滴下して加え、混合液をこの温度で0.5時間撹拌した。2-ブロモ-5-ニトロアニリン（5.0g、23mmol）を加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。水（150mL）を加えた。黄色沈殿物を濾過によって回収し、水（50mL×3）で洗浄し、真空中で乾燥し、N-(2-ブロモ-5-ニトロフェニル)メタクリルアミド（5.2g、80%収率）を黄色固体として得た。
【化２３６】
0005689060.tif 000238
【０４３９】
（C. 3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン-2-オン）
N-(2-ブロモ-5-ニトロフェニル)メタクリルアミド（5.0g、17.6mmol）、ジアセトキシパラジウム(II)（79mg、0.35mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（5.7g、17.6mmol）及びトリエチルアミン（6.1mL、44mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（150mL）溶液を、窒素下、80℃で1時間加熱した。ギ酸ナトリウム（1.2g、17.6mmol）を加え、混合液を80℃で10時間撹拌した。水（600mL）を加え、混合液を酢酸エチル（400mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中10〜25%酢酸エチル）、3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン-2-オン（2.5g、69%収率）を固体として得た。
【化２３７】
0005689060.tif 000239
【０４４０】
（D. tert-ブチル3,3-ジメチル-6-ニトロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート）
炭酸水素ナトリウム（204mg、2.43mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液中の3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン-2-オン（250mg、1.21mmol）の溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（529mg、2.43mmol）を、窒素下0℃で加え、混合液を室温で6時間撹拌した。反応混合液を水に注ぎ、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブライン洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中1〜10%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル3,3-ジメチル-6-ニトロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート（290mg、78.4%収率）を得た。
【化２３８】
0005689060.tif 000240
【０４４１】
（E. tert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート）
tert-ブチル3,3-ジメチル-6-ニトロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート（0.29g、0.95mmol）のメタノール（5mL）溶液に、10%パラジウム活性炭素（0.15g）を加え、混合液を1気圧の水素下、室温で3時間水素化した。出発物質が消費されたことを、TLC（石油エーテル中50%酢酸エチル）が示した時に、反応混合液を濾過し、濾液を濃縮し、tert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート（230mg、88%収率）を得た。MS(ESI):m/z 277.1 [M+1]+。
【０４４２】
（中間体95：6-ヨード-3,3-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)インドリン-2-オン）
【化２３９】
0005689060.tif 000241
（A. 6-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン）
メタノール及び酢酸エチル（v:v=1:1、20mL）混合液中の、3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン-2-オン（2.5g、12.1mmol）及び10%パラジウム炭素（50%wet、w/w、250mg）の混合液を、1気圧の水素下、室温で3時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮し、6-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン（2.0g、95%収率）を得た。
【０４４３】
（B. 6-ヨード-3,3-ジメチルインドリン-2-オン）
6-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン（1.04g、5.9mmol）の塩酸（3M、30mL）溶液に、亜硝酸ナトリウム（406mg、5.9mmol）を0℃で加えた。0.5時間撹拌した後に、ヨウ化カリウム(978mg、5.9mmol）溶液を滴下して加え、反応混合液を0℃で2時間撹拌した。反応混合液を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、6-ヨード-3,3-ジメチルインドリン-2-オンを淡黄色固体（780mg、46%収率）として得た。MS(ESI):m/z 287.9 [M+1]+。
【０４４４】
（C. 6-ヨード-3,3-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)インドリン-2-オン）
6-ヨード-3,3-ジメチルインドリン-2-オン（780mg、2.7mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、水素化ナトリウム（162mg、4.1mmol、鉱油中60%）を、0℃で一部分に加えた。混合液を0℃で0.5時間撹拌し、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン（678mg、4.1mmol）を加えた。得られた混合液を室温で2時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム溶液（30mL）の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、6-ヨード-3,3-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)インドリン-2-オン（950mg、84%収率）を黄色オイルとして得た。
【化２４０】
0005689060.tif 000242
【０４４５】
（中間体96：4-ヨード-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド）
【化２４１】
0005689060.tif 000243
（A. 4-ヨード-3-メトキシ安息香酸）
亜硝酸ナトリウム（1.7g、24.4mmol）の水（3.5mL）溶液を、水（61mL）及び濃塩酸（18mL）混合液中の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸（4.0g、23.9mmol）の撹拌溶液に、0℃でゆっくりと加えた。0℃で1時間撹拌した後に、ヨウ化ナトリウム(3.67g、24.4mmol）を加えた。得られた混合液を、5分間、ゆっくり室温に温め、60℃で2時間加熱した。室温に冷却後、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、4-ヨード-3-メトキシ安息香酸（4.0g、60.1%収率）を得た。
【化２４２】
0005689060.tif 000244
【０４４６】
（B. 4-ヨード-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド）
N,N-ジメチルホルムアミド（0.1mL）を、4-ヨード-3-メトキシ安息香酸（2.0g、7.2mmol）のスルフリルジクロリド（20mL）溶液に加え、混合液を2時間、還流まで加熱した。過剰なスルフリルジクロリドを減圧下で除去し、粗生成物、4-ヨード-3-メトキシ-塩化ベンゾイルを得た。メチルアミン（0.72g、10.8mmol）及びトリエチルアミン（2.18g、21.6mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、上記4-ヨード-3-メトキシ-塩化ベンゾイルのジクロロメタン（15mL）溶液を、0℃で加えた。反応が完了した後、水を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜17%酢酸エチルで溶離）、4-ヨード-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド（0.92g、46%収率）を得た。
【化２４３】
0005689060.tif 000245
【０４４７】
（中間体97：5-(3-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール）
【化２４４】
0005689060.tif 000246
（5-(3-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール）
5-(3-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール（1g、4.5mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%、160mg、4.7mmol）を0℃で加え、混合液をこの温度で0.5時間撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン（0.9mL、5.36mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液を滴下して加え、得られた混合液を室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された時に、反応を水でクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離）、5-(3-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール（1.1mg、69.6%収率）を黄色固体として得た。MS(ESI):m/z 353.0 [M+1]+。
【０４４８】
（中間体98：(R)-ピペリジン-3-イルメタノール）
【化２４５】
0005689060.tif 000247
（A. (R)-ピペリジン-3-イルメタノール）
(R)-ピペリジン-3-カルボン酸（2g、15.49mmol）を、テトラヒドロフラン（20mL）に加えた。懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム（23.23mL、23.23mmol、テトラヒドロフラン中1Mの溶液）を滴下して加え、その後、窒素下で18時間、60℃に加熱した。反応を冷却し、硫酸ナトリウム七水和物（0.5g）でクエンチした。混合液を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液をイオン交換カラム（Strata-XC）に通し、その後、メタノール中2Mのアンモニアで溶離した。溶液を濃縮し、透明なオイル（0.55g、4.78mmol、30.8%収率）を得た。MS(ESI)m/z 116.2 [M+1]+。
【０４４９】
(S)-ピペリジン-3-イルメタノールを、(S)-ピペリジン-3-カルボン酸から出発する、同一手順に従い合成した。
【０４５０】
（中間体99：(S)-ピペリジン-3-カルボキサミド塩酸塩）
【化２４６】
0005689060.tif 000248
（A. (S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸）
(S)-ピペリジン-3-カルボン酸（1g、7.74mmol）を、エタノール（50mL）及びN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）とともに加え、続いて、ジ-tert-ブチルジカルボナート（2.157mL、9.29mmol）を加え、その後、室温で16時間撹拌した。反応を濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜100%酢酸エチル）、白色固体（1.6g、6.98mmol、90%収率）を得た。MS(ESI)m/z 230.4 [M+1]+。
【０４５１】
（B. (S)-ピペリジン-3-カルボキサミド塩酸塩）
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸（1.6g、6.98mmol）を、アセトニトリル（70mL）、トリエチルアミン（2.92mL、20.94mmol）及びO-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-リン酸塩（2.91g、7.68mmol）と加えた。反応を室温で5分間撹拌する。その後、塩化アンモニウム（0.747g、13.96mmol）加え、室温で20分間撹拌する。反応を真空下で濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中0〜100%酢酸エチル）により精製した。生成物画分を濃縮し、その後、ジオキサン（5mL）中の4N塩化水素で処理した。溶液を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を濾過し、酢酸エチルでゆすぎ、白色固体（0.32g、1.944mmol、27.9%収率）を得た。MS(ESI)m/z 129.0 [M+1]+。
【０４５２】
(R)-ピペリジン-3-カルボキサミド塩酸塩を、出発物質として(R)-ピペリジン-3-カルボン酸を使用する、同一手順に従い合成した。
【０４５３】
（中間体100：5-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン）
【化２４７】
0005689060.tif 000249
（A. 5-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン）
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン（0.682g、3.46mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）撹拌溶液を、窒素下で-50℃に冷却した。p-トルエン塩化スルホニル（0.693g、3.63mmol）を加え、得られた混合液をp-トルエン塩化スルホニルの全てが溶解するまで-50℃で撹拌した。水素化ナトリウム（0.100g、4.15mmol）を加え、濁った橙色混合液を得た。得られた混合液を40分にわたって0℃までゆっくり温め、その後、水性水酸化アンモニウムを加えて反応をクエンチした。得られた混合液を、水及び酢酸エチルで希釈し、分液漏斗で振盪した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage）(ヘキサン中2〜40%酢酸エチル)を使用して精製し、所望の生成物（1.133g、3.23mmol、93%収率）を白色固体として得た。
【化２４８】
0005689060.tif 000250
【０４５４】
（中間体101：6-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール）
【化２４９】
0005689060.tif 000251
（A. 6-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール）
6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール（2.5g、11.85mmol）、テトラヒドロフラン（20.0mL）、p-トルエンスルホン酸一水和物（0.113g、0.592mmol）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（1.625mL、17.77mmol）及び硫酸マグネシウム（1.426g、11.85mmol）を、マイクロ波用バイアルに加え、密閉し、4時間70℃に加熱した。反応を濾過し、濃縮し、その後、Emrys Biotage SP1のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中0〜50%酢酸エチル溶離）。所望の画分を合わせて、有機揮発性物質を減圧下で除去し、6-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール（1.6103g、5.46mmol、46.1%収率）をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI)m/z 295.2 [M]+、297.2 [M+2]+。
【０４５５】
（中間体102：6-ブロモ-3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール）
【化２５０】
0005689060.tif 000252
（A. 6-ブロモ-3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール）
6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール（2.33g、11.04mmol）及びp-トルエン塩化スルホニル（2.126g、11.15mmol）の1,4-ジオキサン（25mL）撹拌混合液を、窒素下で、全ての固体が溶解するまで、ヒートガンを用いて短時間に加熱した。得られた透明な琥珀色の溶液を、氷水浴で冷却した。水素化ナトリウム（0.318g、13.25mmol）を加え、冷浴を取り除き、得られた混合液を、窒素下、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（2mL）を加え、続いて、水（40mL）を加えた。固体を真空濾過によって回収し、水で洗浄した。その後、固体をヘキサン(50mL）中の50%ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、所望の生成物（3.66g、10.02mmol、91%収率）をオフホワイトの固体として得た。
【化２５１】
0005689060.tif 000253
【０４５６】
（中間体103：8-メチレン-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン）
【化２５２】
0005689060.tif 000254
（A. 8-メチレン-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（9.15g、25.6mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（88mL）懸濁液に、0℃で、n-ブチルリチウム（16.65mL、26.6mmol、ヘキサン中1.6Mの溶液）を、激しく撹拌しながら加えた。懸濁液は明橙色かつ透明になった。反応を1時間にわたって室温で温めた後、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン（4.0g、25.6mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（10mL）溶液を室温で加えた。添加後、黄色沈殿物がゆっくりと形成された。反応を室温で一晩撹拌した。反応混合液を濾過し、固体をヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残渣をbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中5〜15%酢酸エチルで溶離）。8-メチレン-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン（3.1g、20.10mmol、78%収率）を無色オイルとして単離した。
【化２５３】
0005689060.tif 000255
【０４５７】
（中間体104：3-クロロ-5-ヒドロキシフェニルボロン酸）
【化２５４】
0005689060.tif 000256
（A. 1-ブロモ-3-クロロ-5-メトキシベンゼン）
1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼン（10g、48mmol）のメタノール（250mL）溶液に、ナトリウムメトキシド（5.18g、96mmol）を、窒素下室温で加え、混合液を24時間還流した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、1-ブロモ-3-クロロ-5-メトキシベンゼン（4g、36%収率）を白色固体として得た。
【０４５８】
（B. 3-クロロ-5-メトキシフェニルボロン酸）
1-ブロモ-3-クロロ-5-メトキシベンゼン（4.0g、18mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）撹拌溶液に、n-ブチルリチウム（0.76mL、1.9mmol、ヘキサン中2.5M）を、窒素下-78℃で滴下して加えた。混合液をこの温度で1時間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（5.68g、54mmol）を加えた。得られた混合液を、室温で一晩撹拌した。水（100mL）を滴下して加え、その後、濃塩酸を加えてpH＝3に調節した。有機溶液を真空中で除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得て、これをエーテルで洗浄し、3-クロロ-5-メトキシフェニルボロン酸（1.2g、36%収率）を白色固体として得た。
【化２５５】
0005689060.tif 000257
【０４５９】
（C. 3-クロロ-5-ヒドロキシフェニルボロン酸）
3-クロロ-5-メトキシフェニルボロン酸（1.2g、66mmol）のジクロロメタン（20mL）撹拌溶液に、トリブロモボラン（4.8g、20mmol）を-78℃で滴下して加え、混合液を室温で一晩撹拌した。混合液をメタノールにより-78℃でクエンチし、室温に温め、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、3-クロロ-5-ヒドロキシフェニルボロン酸（1.08g、95%収率）を白色固体として得た。
【化２５６】
0005689060.tif 000258
【０４６０】
（中間体105：5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-アミン）
【化２５７】
0005689060.tif 000259
（A. 4-(3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)モルホリン）
2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン（5g、29.0mmol）、炭酸カリウム（8.01g、57.9mmol）、ジメチルスルホキシド（20mL）及びモルホリン（5.05mL、57.9mmol）を、一緒に16時間80℃に加熱した。反応を水で希釈し、濾過し、その後、4-(3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)モルホリン（7.1g、31.8mmol、110%収率）を明黄色固体として得た。
【化２５８】
0005689060.tif 000260
【０４６１】
（B. 5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-アミン）
4-(3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)モルホリン（6.47g、29mmol）を、ジオキサン（4mL）中の4N塩化水素、10%パラジウム炭素（100mg）、メタノール（60mL）と加え、その後、Parr水素化器において、40psiの水素下で16時間振盪した。反応をセライトに通して濾過し、濃縮し、その後、シリカゲルで精製し（酢酸エチル中0〜100%メタノール）、黄褐色固体になるまで乾燥させ、5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-アミンを塩酸塩（2.7g、11.75mmol、40.5%収率）として得た。
【化２５９】
0005689060.tif 000261
【０４６２】
（中間体106：tert-ブチル6-アミノ-3,3,4-トリメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート）
【化２６０】
0005689060.tif 000262
（A. 2-ブロモ-3-メチル-5-ニトロアニリン）
2-ブロモ-3-メチルアニリン(4.420g、23.76mmol）を硫酸（25mL、469mmol）に、室温で超音波処理を使用して溶解した。溶液を0℃まで冷却し、硝酸カリウム（2.62g、25.9mmol）を一度に加えた。溶液は時間とともに褐色になった。45分後、LCMSは、〜10:1の生成物:出発物質を示した。硝酸カリウム（240mg、2.374mmol）の別の部分を加えた。2時間後、更なる砕いた氷を使用して、温度を室温未満に維持しながら、反応を100mLの水酸化アンモニウム溶液及び砕いた氷の混合液にゆっくりと注いだ。赤みがかった黄色固体を、濾過によって回収し、真空オーブンにおいて、60℃で16時間乾燥し、所望の2-ブロモ-3-メチル-5-ニトロアニリン（5.3792g、23.28mmol、98%収率を得た。粗生成物の1HNMRは、所望の位置異性体が混合液の〜85%存在している、ニトロ化の2つの位置異性体を示した。粗製ニトロアニリンを、次の反応に直接用いた。
【化２６１】
0005689060.tif 000263
【０４６３】
（B. N-(2-ブロモ-3-メチル-5-ニトロフェニル)メタクリルアミド）
メタクリル酸（1.961mL、23.12mmol）を200mLフラスコに入れ秤量し、乾燥N,N-ジメチルアセトアミド（30mL）に溶解した。溶液を0℃まで冷却し、塩化チオニル（1.70mL、23.29mmol）を1分にわたって滴下して加えた。溶液を20分間撹拌し、その後、2-ブロモ-3-メチル-5-ニトロアニリン（3.8150g、16.51mmol）を固体として加えた。30分後に、冷浴を取り除いた。1時間後、LCMS分析は、高い生成物ピークを示した。水（〜100mL）を加え、褐色の固体の沈殿が生じた。固体を60mLの中位フリット漏斗において、真空濾過によって回収し、その後、真空オーブンにおいて、60℃で2時間乾燥し、粗製N-(2-ブロモ-3-メチル-5-ニトロフェニル)メタクリルアミド（4.5198g、15.11mmol、92%収率）を得た。MS(ESI):m/z 299.4 [M+1]+。
【０４６４】
（C. 3,3,4-トリメチル-6-ニトロインドリン-2-オン）
N-(2-ブロモ-3-メチル-5-ニトロフェニル)メタクリルアミド（2.5451g、8.51mmol）、酢酸パラジウム(II)（106.4mg、0.474mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（2.80g、8.69mmol）及びN,N-ジメチルホルムアミド（24mL）を200mLのフラスコに加え、その後、セプタムで蓋をし、窒素でフラッシュした。N,N-ジメチルホルムアミド（24mL）をシリンジを介して加え、窒素を針を介して溶液中に5分間通気した。トリエチルアミン（3.0mL、21.52mmol）をシリンジを介して加え、バイアルを油浴中に配置して80℃で30分間撹拌した。その後、蓋を短時間で取り除き、ギ酸ナトリウム（0.675g、9.93mmol）を高温の反応に加えた。その後、バイアルに蓋をし、窒素を針を使用して容器中に2分間通気し、反応を配置して80℃で15時間撹拌した。反応をセライトに通して濾過し、褐色のオイルに濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の3,3,4-トリメチル-6-ニトロインドリン-2-オン（0.9092g、4.13mmol、48.5%収率）を得た。
【化２６２】
0005689060.tif 000264
【０４６５】
（D. tert-ブチル 3,3,4-トリメチル-6-ニトロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート）
3,3,4 トリメチル-6-ニトロインドリン-2-オン（0.9092g、4.13mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.602mL、6.90mmol）、テトラヒドロフラン（10mL）及び炭酸水素ナトリウム（748.8mg、8.91mmol）を100mLのフラスコに配置した。4-(ジメチルアミノ)ピリジン（51.8mg、0.424mmol）を加え、ゆるく蓋をしたフラスコを、油浴中60℃で激しく撹拌した。1.5時間後、反応を、酢酸エチル及び10%クエン酸で希釈した。いくらかのブラインを使用してエマルジョンを分解し、有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0〜25%酢酸エチルで溶離する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望のtert-ブチル3,3,4-トリメチル-6-ニトロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート（1.1263g、3.52mmol、85%収率）を得た。
【化２６３】
0005689060.tif 000265
【０４６６】
（E. tert-ブチル6-アミノ-3,3,4-トリメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート）
10%パラジウム炭素（72.3mg、0.068mmol）及びtert-ブチル3,3,4-トリメチル-6-ニトロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート（1.1263g、3.52mmol）を、酢酸エチル（15mL）に溶解した。フラスコを水素でフラッシュし、水素バルーン下で3日間撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、濃縮し、所望のtert-ブチル6-アミノ-3,3,4-トリメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート（1.0589g、3.65mmol、104%収率）を得た。MS(ESI):m/z 291.1 [M+1]+。
【０４６７】
（中間体107：6-アミノインドリン-2-オン）
【化２６４】
0005689060.tif 000266
（A. メチル2-(2,4-ジニトロフェニル)酢酸塩）
2-(2,4-ジニトロフェニル)酢酸（11.3g、0.5mol）のメタノール（150mL）撹拌溶液に、濃硫酸（2mL）を加え、混合液をの還流で10時間撹拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、残渣を水で洗浄し、メチル2-(2,4-ジニトロフェニル)酢酸塩（9.4g、78.3%収率）をオフホワイトの固体として得た。
【化２６５】
0005689060.tif 000267
【０４６８】
（B. 6-アミノインドリン-2-オン）
メチル-2-(2,4-ジニトロフェニル)酢酸塩（4.8g、20mmol）及び10%パラジウム炭素（50%wet、w/w、100mg）のメタノール（50mL）混合液を、1気圧の水素下、室温で一晩水素化した。懸濁液を濾過して取り除き、濾液を60℃で12時間加熱した。混合液を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油中60%酢酸エチルで溶離）、6-アミノインドリン-2-オン（220mg、7.4%収率）を灰色固体として得た。
【化２６６】
0005689060.tif 000268
【０４６９】
（中間体108：6-ブロモ-3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール）
【化２６７】
0005689060.tif 000269
（A. 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オール）
エチルマグネシウムブロミド（64.3mL、192.9mmol、テトラヒドロフラン中3Mの溶液）を、4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド（30.0g、148mmol）のテトラヒドロフラン（500mL）の溶液に、窒素下0℃で30分にわたって滴下して加えた。得られた混合液を2時間にわたって室温に温め、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥し、1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オール（16g、47%）をオイルとして得た。
【化２６８】
0005689060.tif 000270
【０４７０】
（B. 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン）
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オール（15g、64.6mmol）及び酸化マンガン(IV)（22.5g、258mmol）のジクロロメタン（250mL）混合液を、一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で除去し、1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン（9g、60.5%）を固体として得た。MS(ESI):m/z 230.8 [M+1]+。
【０４７１】
（C. 6-ブロモ-3-エチル-1H-インダゾール）
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン（9g、39.0mmol）及び水性ヒドラジン（50mL、85%）の混合液を一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥し、6-ブロモ-3-エチル-1H-インダゾール（4.4g、50.3%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 224.8 [M+1]+。
【０４７２】
（D. 6-ブロモ-3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール）
6-ブロモ-3-エチル-1H-インダゾール（4.4g、19.5mmol）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（3.3g、39mmol）、及びp-トルエンスルホン酸（374mg、1.95mmol）のテトラヒドロフラン（60mL）混合液を、60℃で一晩加熱した。反応混合液を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し、6-ブロモ-3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール（4.4g、73.2%収率）を得た。MS(ESI):m/z 310.8 [M+3]+。
【０４７３】
（中間体109：5-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)イソインドリン-1-オン）
【化２６９】
0005689060.tif 000271
（A. 5-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)イソインドリン-1-オン）
メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート（2.4g、7.8mmol）及び2-メトキシエタンアミン（2.9g、39mmol）のメタノール（20mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中5〜20%酢酸エチルで溶離）、5-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)イソインドリン-1-オンを白色固体（1.2g、57%収率）として得た。
【化２７０】
0005689060.tif 000272
【０４７４】
（中間体110：6-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール）
【化２７１】
0005689060.tif 000273
（A. (4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール）
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸（5g、21mmol）のテトラヒドロフラン（200mL）溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（16.1g、212mmol）のテトラヒドロフラン（100mL）溶液を、窒素下0℃で滴下して加え、得られた混合液を室温で3時間撹拌した。メタノール（300mL）を加えて反応をクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール（4.56g、97%収率）を得た。
【化２７２】
0005689060.tif 000274
【０４７５】
（B. 4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド）
(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール（4.56g、20.5mmol）及び二酸化マンガン(IV)（7.14g、82.2mmol）のジクロロメタン（200mL）混合液を、一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド（3.54g、78%）を固体として得た。
【化２７３】
0005689060.tif 000275
【０４７６】
（C. 1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノール）
メチルマグネシウムブロミド（6.4mL、19.3mmol、テトラヒドロフラン中3Mの溶液）を、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド（3.54g、16.1mmol）のテトラヒドロフラン（100mL）溶液に、窒素下0℃で30分にわたって滴下して加えた。得られた混合液を2時間にわたって室温に温め、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥し、1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノール（2.2g、58%）をオイルとして得た。
【化２７４】
0005689060.tif 000276
【０４７７】
（D. 1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノン）
1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノール（2.2g、9.3mmol）及び二酸化マンガン(IV)（3.2g、37.3mmol）のジクロロメタン（50mL）混合液を、一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノン（1.7g、78%）をオイルとして得た。
【化２７５】
0005689060.tif 000277
【０４７８】
（E. 6-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール）
1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノン（1.1g、4.7mmol）及び水性ヒドラジン（235mg、4.7mmol、85%）のテトラヒドロフラン混合液を、一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶解し、溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し、6-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール（510mg、47.7%収率）を得た。
【化２７６】
0005689060.tif 000278
【０４７９】
（F. 6-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール）
6-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール（510mg、2.24mmol）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（376mg、4.47mmol）及びp-トルエンスルホン酸（42.5mg、0.224mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）混合液を、80℃で一晩加熱した。反応混合液を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し、6-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール（590mg、84.5%収率）を得た。
【化２７７】
0005689060.tif 000279
【０４８０】
（中間体111：6-ブロモ-4-フルオロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール）
【化２７８】
0005689060.tif 000280
（A. 6-ブロモ-4-フルオロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール）
6-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール（500mg、2.19mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）の溶液に、水素化ナトリウム（100mg、2.49mmol、鉱油中60%）を、0℃で一部分に加えた。添加の後、混合液を0℃で30分間撹拌し、ヨードメタン（1.25g、8.8mmol）を加え、得られた混合液を室温で2時間撹拌した。反応を水（10mL）の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-4-フルオロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール（426mg、80%収率）を白色固体として得た。
【化２７９】
0005689060.tif 000281
【０４８１】
（中間体112：ジエチル2-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)マロナート）
【化２８０】
0005689060.tif 000282
（A. ジエチル2-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)マロナート）
ジエチルマロナート（6.35g、40mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）溶液に、水素化ナトリウム（2.0g、50mol、鉱油中60%）を、窒素雰囲気下0〜2℃で加えた。添加が完了したら、反応混合液を同じ温度で10分間撹拌した。5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン（5g、21mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を、ゆっくりと加え、反応混合液を1時間およそ40℃で維持した。反応を水（50mL）でクエンチし、ジエチルエーテル（150mL×3）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、褐色のオイルを得て、これをシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中0〜10%酢酸エチルで溶離）、ジエチル2-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)マロナート（5g、65.6%収率）を得た。
【化２８１】
0005689060.tif 000283
【０４８２】
（中間体113：1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン）
【化２８２】
0005689060.tif 000284
（A. 5-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン）
1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン（5g、51.5mmol）の酢酸（50mL）溶液に、2-ブロモマロンアルデヒド（7.5g、50mmol）及び濃硫酸（0.5mL）を加え、混合液を2日間還流した。溶液を濃縮し、水（100mL）と酢酸エチル（100mL）の間で分配した。水層を酢酸エチル（100mL×2）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、5-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（3.0g、27%収率）を白色粉体として得た。
【化２８３】
0005689060.tif 000285
【０４８３】
（B. 1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン）
5-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（880mg、4mmol）、ジフェニルメタンイミン（1.08g、6mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)（734mg、0.8mmol）、(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（1.24g、2mmol）及びナトリウムtert-ブトキシド（576mg、6mmol）のトルエン（18mL）脱気混合液を、窒素下115℃で、一晩加熱した。反応混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中4%酢酸エチルで溶離）、N-(ジフェニルメチレン)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン（1.2g、粗製）を得た。粗製N-(ジフェニルメチレン)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミンを、テトラヒドロフラン（10mL）に溶解し、塩酸（2N、5mL）を加えた。混合液を室温で2時間撹拌した。混合液を飽和炭酸ナトリウム溶液によりpH＝8に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中33%酢酸エチルで溶離）、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン（420mg、68.4%収率）をオフホワイトの固体として得た。
【０４８４】
（中間体114：3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン）
【化２８４】
0005689060.tif 000286
（A. 6-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール）
3-ヨード-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（15g、35.8mmol）、メチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセタート（3.4g、17.9mmol）及びヨウ化銅(I)（1.36g、7.2mmol）のジメチルスルホキシド（50mL）撹拌溶液を、窒素雰囲気下、120℃で3時間加熱した。更にメチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセタート（1.72g、8.95mmol）を加え、混合液を120℃で16時間加熱した。反応混合液を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し（石油エーテル中1%酢酸エチルで溶離）、6-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（2.0g、15.5%収率）をオイルとして得た。
【化２８５】
0005689060.tif 000287
【０４８５】
（B. 3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン）
6-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（1.0g、2.77mmol）及び10%パラジウム炭素（50%wet、w/w、100mg）のメタノール（10mL）混合液を、1気圧の水素下、室温で2時間水素化した。懸濁液を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン（900mg、98%収率）を固体として得た。
【化２８６】
0005689060.tif 000288
【０４８６】
（中間体115：tert-ブチル 4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート）
【化２８７】
0005689060.tif 000289
（A. tert-ブチル 4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート）
酢酸（2mL）及びメタノール（40mL）混合液中の、6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン（400mg、1.77mmol）に、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（525mg、2.65mmol）を加え、混合液を室温で10分間撹拌した。混合液を0℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（223mg、3.54mmol）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜25%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート（700mg、97%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 309.0 [M+1]+。
【０４８７】
（中間体116：6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン）
【化２８８】
0005689060.tif 000290
（A. 6-ブロモ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン）
酢酸（4mL）及びメタノール（80mL）混合液中の6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン（915mg、4.34mmol）の溶液に、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（650mg、6.50mmol）を加え、混合液を室温で10分間撹拌した。混合液を0℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（547mg、8.68mmol）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜25%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（860mg、67%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 295.9 [M+1]+。
【０４８８】
（B. 6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン）
6-ブロモ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（860mg、2.91mmol）及びp-トルエンスルホン酸（50mg、0.29mmol）のテトラヒドロフラン（40mL）混合液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（489mg、5.82mmol）を加え、混合液を窒素下、70℃で一晩還流した。反応混合液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜25%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミンを得た。
【０４８９】
（中間体117：6-ブロモ-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン）
【化２８９】
0005689060.tif 000291
（A. 6-ブロモ-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン）
酢酸（2mL）及びメタノール（40mL）混合液中の6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン（420mg、1.86mmol）の混合液に、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン（279mg、2.79mmol）を加え、混合液を室温で10分間撹拌した。混合液を0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（234mg、3.72mmol）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜25%酢酸エチルで溶離）、6-ブロモ-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン（570mg、84%収率、85%純度）を固体として得た。MS(ESI):m/z 309.9 [M+1]+。
【０４９０】
（中間体118：tert-ブチル5-アミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート）
【化２９０】
0005689060.tif 000292
（A. tert-ブチル3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート）
3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール（0.95g、5.36mmol）のエタノール（12mL）溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.755g、8.04mmol）を加えた。反応を50℃で5時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を酢酸エチル（150mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（100mL）及びブライン（100mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物をオフホワイトの固体として得て、これを更なる精製なく次の工程に使用した。MS(ESI)m/z 278.4 [M+1]+。
【０４９１】
（B. tert-ブチル5-アミノ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート）
tert-ブチル3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（1.486g、5.36mmol）のエタノール（25mL）溶液に、パラジウム炭素（0.057g、0.536mmol）を加え、反応を、1気圧の水素下、室温で16時間撹拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（Biotage、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離）、所望の化合物を黄色固体（1g、75%収率）として得た。MS(ESI) m/z 248.9 [M+1]+。
【０４９２】
（中間体119：6-アミノ-3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン）
【化２９１】
0005689060.tif 000293
（A. 3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン）
2-シアノ安息香酸（3g、20.39mmol）をテトラヒドロフラン（300mL）に溶解し、その後、-78℃に冷却した。メチルリチウム（127mL、204mmol）滴下して加え、反応を2時間にわたって室温までゆっくりと温めた。反応をブラインでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、1NのHCl、飽和炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【化２９２】
0005689060.tif 000294
【０４９３】
（B. 3,3-ジメチル-6-ニトロイソインドリン-1-オン）
3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン（0.600g、3.72mmol）を硫酸（6.7mL）に溶解し、その後、0℃に冷却した。硝酸カリウム（0.587g、5.81mmol）を溶液に加えた。混合液を一晩撹拌しながら、温度を室温までゆっくりと上昇させた。反応溶液を氷水に注ぎ、その後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ、3,3-ジメチル-6-ニトロイソインドリン-1-オン（0.700g、3.39mmol、91%収率）を得た。
【化２９３】
0005689060.tif 000295
【０４９４】
（C. 3,3-ジメチル-6-アミノイソインドリン-1-オン）
3,3-ジメチル-6-ニトロイソインドリン-1-オン（1.5g、7.27mmol）をメタノール（60mL）に取り、触媒量のパラジウム炭素を加えた。その後、反応を、1気圧の水素ガス下で18時間撹拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、6-アミノ-3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン（1.218g、6.91mmol、95%収率）を得た。MS(ESI)m/z 177.1 [M+1]+。
【０４９５】
（中間体120：3,4-ジメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン）
【化２９４】
0005689060.tif 000296
（A. 2,3-ジメチル-5-ニトロアニリン）
250mLの丸底フラスコに、濃硫酸（40mL、750mmol）を0℃で加えた。これに2,3-ジメチルアニリン（5g、41.3mmol）を小分けして加え、添加が完了した後、フラスコを-10℃まで冷却した。発煙硝酸（2.2mL、49.2mmol）及び濃硫酸（6.6mL）の混合液を、45分にわたって加え、混合液を0℃で更に1時間撹拌した。混合液を氷水上へ注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、2,3-ジメチル-5-ニトロアニリン（3.63g、21.84mmol、52.9%収率）を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 167.4 [M+1]+。
【０４９６】
（B. 4-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール）
亜硝酸ナトリウム（0.415g、6.02mmol）の水（1.4mL）溶液を、2,3-ジメチル-5-ニトロアニリン（1g、6.02mmol）の酢酸（137mL）溶液に加えた。得られた溶液を、室温で24時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、固体を得て、これを酢酸エチルに溶解し、シリカのプラグに通して濾過した。最後に酢酸エチルを除去し、4-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール（0.900g、5.08mmol、84%収率）を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 178.2 [M+1]+。
【０４９７】
（C. 3-ヨード-4-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール）
ジオキサン（25mL）及び水酸化ナトリウム（水中2N、3.81mL、7.62mmol）混合液中の、4-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール（0.900g、5.08mmol）の溶液を、室温で1時間撹拌した。ヨウ素（1.547g、6.10mmol）加え、反応混合液を室温で12時間撹拌した。水層を塩化水素（水中6N)で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。その後、合わせた有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、3-ヨード-4-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール（1.38g、4.55mmol、90%収率）を得た。MS(ESI)m/z 304.2 [M+1]+。
【０４９８】
（D. 3-ヨード-4-メチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール）
3-ヨード-4-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール（1.38g、4.55mmol）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（0.457mL、5.01mmol）及びメタンスルホン酸（0.035mL、0.546mmol）を、テトラヒドロフラン（15mL）に溶解し、75℃で撹拌した。6時間後、溶液をトリエチルアミン（0.5mL）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜15%酢酸エチル）、3-ヨード-4-メチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール（1.4g、3.62mmol、79%収率）を得た。MS(ESI)m/z 388.2 [M+1]+。
【０４９９】
（E. 3,4-ジメチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール）
3-ヨード-4-メチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール（1.4g、3.62mmol）、メチルボロン酸（0.649g、10.85mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)（0.418g、0.362mmol）及び炭酸セシウム（3.53g、10.85mmol）のジオキサン（15mL）混合液を、脱気し、一晩90℃に加熱した。室温まで冷却後、混合液をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜20%酢酸エチル）、3,4-ジメチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール（0.897g、3.26mmol、90%収率）を得た。MS(ESI)m/z 276.5 [M+1]+。
【０５００】
（F. 3,4-ジメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン）
3,4-ジメチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール（0.897g、3.26mmol）を酢酸エチル（60mL）及びメタノール（10mL）に溶解し、窒素でフラッシュし、10%パラジウム活性炭（0.173g、1.629mmol）で処理し、水素で満たされたバルーン下で24時間撹拌した。反応混合液を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮し、濃橙色固体を得て、これを逆相分取HPLCを使用して精製し（10〜80%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって）、3,4-ジメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン（0.528g、2.150mmol、66%収率）を得た。MS(ESI)m/z 246.5 [M+1]+。
【０５０１】
（中間体121：6-アミノ-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン）
【化２９５】
0005689060.tif 000297
（A. 1,3,3-トリメチル-6-ニトロインドリン-2-オン）
3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン-2-オン（1.82g、8.83mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）褐色懸濁液に、室温で、炭酸カリウム（1.830g、13.24mmol）を加え、続いて、硫酸ジメチル（1.054mL、11.03mmol）を滴下して加えた（ニート）。24時間撹拌した後、TLCによる確認時には、反応は不完全であった。更なる硫酸ジメチル（0.5mL、5.5mmol）を加え、反応を一晩撹拌した。反応混合液を、酢酸エチル（100mL）と水（30mL）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、褐色オイルを得て、これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し（100%ジクロロメタンで溶離）、生成物を黄色固体（1.46g、54%)として得た。
【化２９６】
0005689060.tif 000298
【０５０２】
（B. 6-アミノ-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン）
1,3,3-トリメチル-6-ニトロインドリン-2-オン（1.42g、6.45mmol）を、酢酸エチル（30mL）及びメタノール（5mL）に懸濁させ、10%パラジウム炭素（0.343g、3.22mmol）を加えた。反応混合液を、1気圧の水素下、30℃で1時間、その後、室温で4時間撹拌した。反応混合液を窒素でフラッシュし、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル及びメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、6-アミノ-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オンを薄灰色固体（0.997g、81%収率）として得た。
【化２９７】
0005689060.tif 000299
【０５０３】
（中間体122：N,2-ジメトキシ-N-メチルイソニコチンアミド）
【化２９８】
0005689060.tif 000300
（A. N,2-ジメトキシ-N-メチルイソニコチンアミド）
塩化オキサリル（6.27mL、71.8mmol）を、2-メトキシイソニコチン酸（10.00g、65.3mmol）及びN,N-ジメチルホルムアミド（0.101mL、1.306mmol）のジクロロメタン（300mL）撹拌懸濁液に滴下して加えた。得られた白色混合液を、窒素下、室温で2時間撹拌した。ガスの発生が観察されたが、熱は発生しなかった。得られた混合液を、窒素下、0℃まで冷却した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（9.56g、98mmol）を加え、続いて、トリエチルアミン（45.5mL、327mmol）をゆっくりと加えた。得られた濃厚なスラリーを、窒素下、室温で撹拌した。10分後のLCMSは、所望の生成物への完全な変換を示した。水を加え、反応をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し（ヘキサン中5〜60%酢酸エチル）、N,2-ジメトキシ-N-メチルイソニコチンアミド（11.0g、56.mmol、86%収率）を黄色オイルとして得た。MS(ESI)m/z 197.3[M+1]+。
【０５０４】
（中間体123：5-アミノ-2-(2,4-ジメトキシベンジル)イソインドリン-1-オン）
【化２９９】
0005689060.tif 000301
（A. メチル2-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゾアート）
メチル2-メチル-4-ニトロベンゾアート（5g、25.6mmol）を、四塩化炭素（60mL）に溶解し、その後、10分間窒素でパージした。N-ブロモスクシンイミド（5.47g、30.7mmol）及び過酸化ベンゾイル（0.124g、0.512mmol）を溶液に加え、その後、16時間70℃に加熱した。反応を濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜60%酢酸エチル）、橙色固体（3.5g、12.77mmol、49.8%収率）を得た。
【化３００】
0005689060.tif 000302
【０５０５】
（B. 2-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ニトロイソインドリン-1-オン）
メチル2-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゾアート（2.5g、9.12mmol）、(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン（1.525g、9.12mmol）、トリエチルアミン（3.81mL、27.4mmol）のメタノール（25mL）混合液を、16時間還流した。混合液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中30〜50%酢酸エチル)により、所望の生成物を黄色固体（2.5g、7.68mmol、84%収率）として得た。MS(ESI)m/z 329.9[M+1]+。
【０５０６】
（C. 5-アミノ-2-(2,4-ジメトキシベンジル)イソインドリン-1-オン）
2-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ニトロイソインドリン-1-オン（1g、3.05mmol）を、エタノールに溶解し、窒素でパージした。パラジウム炭素（0.530g、0.498mmol）を加え、反応混合液を1気圧の水素下で16時間撹拌した。反応混合液を、セライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。有機層を、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、所望の生成物を紫色固体として得た。粗製物質を、酢酸エチル及びヘキサンから結晶化し、5-アミノ-2-(2,4-ジメトキシベンジル)イソインドリン-1-オンを白色固体（0.9g、3.02mmol、99%）として得た。MS(ESI)m/z 299.2[M+1]+。
【０５０７】
（中間体124：N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド）
【化３０１】
0005689060.tif 000303
（A. N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド）
N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドを、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸（10g、77mmol）、塩化オキサリル（7.40mL、85mmol）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（9.4g、115mmol）及びトリエチルアミン（53.5mL、384mmol）から、N,2-ジメトキシ-N-メチルイソニコチンアミドについて記載された手順に従い製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中30〜70%酢酸エチルで溶離）後、N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドを黄色オイル（11.3g、65.2mmol、85%収率）として得た。
【化３０２】
0005689060.tif 000304
【０５０８】
（中間体125：1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン）
【化３０３】
0005689060.tif 000305
（A. 6-ニトロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン）
亜硝酸ナトリウム（2.163g、31.3mmol）の水（20mL）溶液を、2-メチル-5-ニトロピリジン-3-アミン（4g、26.1mmol）の酢酸（70mL）撹拌溶液に加えた。得られた橙色溶液を、室温で16時間撹拌した。反応を0℃まで冷却し、反応混合液を水性水酸化ナトリウム（6M）の添加によって、pH＝7にした。水及び酢酸エチルを加えた。得られた混合液を分液漏斗で振盪し、層を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉末化した。固体を真空濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、所望の生成物を濃橙色固体（2.3g、14.01mmol、53.7%収率）として得た。
【化３０４】
0005689060.tif 000306
【０５０９】
（B. 6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン）
6-ニトロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン（2g、12.19mmol）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（1.538g、18.28mmol）及びメタンスルホン酸（0.119mL、1.828mmol）のテトラヒドロフラン（100mL）溶液を、一晩70℃に加熱した。反応を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液によってpH7に中和し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶離）により、所望の生成物をオフホワイトの固体（1.3g、5.24mmol、43.0%収率）として得た。(ESI)m/z 249.3[M+1]+。
【０５１０】
（C. 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン）
6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン（1g、4.03mmol）を、酢酸エチル中の50%エタノールに溶解し、反応混合液を窒素でパージした。パラジウム炭素（0.6g、0.564mmol）を加え、反応を1気圧の水素下で16時間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、所望の生成物を紫色固体として得て、これをヘキサン中酢酸エチルからの結晶化により精製し、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン（0.8g、3.67mmol、91%収率）を白色固体として得た。(ESI)m/z 219.4 [M+1]+。
【０５１１】
（中間体126：1,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミン）
【化３０５】
0005689060.tif 000307
（A. 1,4-ジメチル-6-ニトロ-1H-インダゾール）
4-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール（0.75g、4.23mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解した。その後、水素化ナトリウム（0.203g、5.08mmol、鉱油中60%分散）を周囲温度で加えた。15分後、N,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）中のヨウ化メチル（0.318mL、5.08mmol）を、溶液に滴下して加え、周囲温度で撹拌した。2時間後、LCMS分析はUV追跡において2つのピークを示し、どちらも幾何異性体として同じ生成物質量を有した。溶液を減圧下で凝縮し、褐色固体を得た。固体を水（25mL）で希釈し、5分間超音波処理した。得られた固体を濾過し、更なる水、続いて、ヘキサンで洗浄し、黄褐色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィーにより精製し（Biotage、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離）、1H NMR及びNOE NMRにより確認されるように、表題化合物（0.480g、2.51mmol、59%収率）を得た。
【化３０６】
0005689060.tif 000308
【０５１２】
（B. 1,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-アミン）
1,4-ジメチル-6-ニトロ-1H-インダゾール（0.49g、2.56mmol）をエタノール（20mL）で希釈し、続いて、パラジウム炭素（0.049g、0.460mmol）を加えた。溶液を除き、水素ガスで2回パージした。溶液を周囲温度で撹拌した。1時間後、LCMS分析は、出発物質として大部分を示し、いくらかのヒドロキシルアミン中間体が見られた。溶液を周囲温度で撹拌し続けた。4時間後、LCMS分析は、出発物質の完全な消費を示した。溶液を、セライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、赤褐色固体（0.409g、2.54mmol、99%収率）を得た。MS(ESI)m/z 162.5 [M+1]+。
【０５１３】
（中間体127：5-アミノ-2-メチルイソインドリン-1-オン）
【化３０７】
0005689060.tif 000309
（A. 2-メチル-5-ニトロイソインドリン-1-オン）
メチル2-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゾアート（7g、25.5mmol）のメタノール（50mL）溶液/懸濁液に、メタンアミン塩酸塩（1.724g、25.5mmol）及びトリエチルアミン（17.80mL、128mmol）を加えた。反応混合液を70℃に加熱し、一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、生成物の結晶を形成した。その後、生成物を、0℃で週末にかけて結晶化させた。形成された固体を濾過し、ジクロロメタンに溶解した。この粗製溶液をカラムにロードし、カラムクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離）。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を真空下で除去した。2-メチル-5-ニトロイソインドリン-1-オン（3g、15.61mmol、61.1%収率）を、不純な橙色黄色固体として得た。この固体を、更なる精製なく次の反応に使用した。MS(ESI):m/z 193.0 [M+1]+。
【０５１４】
（B. 5-アミノ-2-メチルイソインドリン-1-オン）
2-メチル-5-ニトロイソインドリン-1-オン（3g、15.61mmol）の、メタノール（50mL）及びエタノール（50.0mL）溶液/懸濁液に、パラジウム炭素を加えた。水素ガスで満たされたバルーンを配置し、反応を一晩撹拌した。反応を濾過し、溶媒を真空下で除去した。5-アミノ-2-メチルイソインドリン-1-オン（2g、12.33mmol、79%収率）を淡黄色固体として得た。
【化３０８】
0005689060.tif 000310
【０５１５】
（中間体128：6-ブロモ-3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール）
【化３０９】
0005689060.tif 000311
（A. (E)-1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノンオキシム）
1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン（2.8g、13.02mmol）及び水（10mL）の溶液に、酢酸ナトリウム（1.602g、19.53mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（1.176g、16.93mmol）を加えた。混合液を周囲温度で16時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、超音波処理した。得られた固体を濾過し、真空オーブン条件で乾燥し、表題化合物（1.90g、8.26mmol、63.4%収率）を得た。MS(ESI)m/z 230.3 [M]+、232.4 [M+2]+。
【０５１６】
（B. (E)-1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノンO-アセチルオキシム）
(E)-1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノンオキシム（0.75g、3.26mmol）を、無水酢酸（7.69mL、82mmol）で希釈した。溶液を、スクリューキャップ式フラスコ中で、110℃で撹拌した。5分後、混合液を周囲温度で30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、pH7リン酸緩衝液と酢酸エチルの間で分配した（2×）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、オキシムの酢酸塩を白色固体（0.880g）として得た。この物質のLCMS分析は、どちらも生成物質量を有する2つの異なるピークであるように見えるが、それらは両方とも、異なるより高い質量のBr脱離を示すことを示した。固体をbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製し（100%ヘキサン（100mL）、次いでヘキサン中0〜45%酢酸エチル（700mL）、次いで45〜100%酢酸エチル（100mL））、明瞭に分離した生成物を得た。1H-NMRは、第1の溶離物として、(E)-1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノンO-アセチルオキシム（0.252g、0.926mmol、28%収率）を確認し、第2の溶離物としてビス-アセタート（0.487g、1.550mmol、48%収率）を確認した。
第1溶離液：
【化３１０】
0005689060.tif 000312
第2溶離液：
【化３１１】
0005689060.tif 000313
【０５１７】
（C. 6-ブロモ-3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール）
(E)-1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノンO-アセチルオキシム（1.6g、6.95mmol）を、スクリューキャップ式フラスコにおいて、ピリジン（10mL）で希釈し、16時間125℃に加熱した。TLC（ヘキサン中40%酢酸エチル）により、出発物質の消費及び生成物の形成を確認する。溶液を、減圧下で濃縮し、オイルをbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製し（100%ヘキサン（100mL）、次いでヘキサン中0〜50%酢酸エチル（750mL））、6-ブロモ-3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール（1.19g、5.6mmol、68%収率）を得た。
【化３１２】
0005689060.tif 000314
【０５１８】
（中間体129：1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン）
【化３１３】
0005689060.tif 000315
（A. 1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン）
1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール（1g、5.64mmol）のエタノール（10mL）溶液に、パラジウム炭素（0.060g、0.564mmol）を加え、反応を1気圧の水素下、室温で16時間撹拌した。反応混合液を、セライトに通して濾過して、濃縮した。粗製物を、酢酸エチル及びジクロメタンで粉末化し、表題化合物を薄紫色固体（0.65g、78%収率）として得た。MS(ESI)m/z 148.2 [M+1]+.。
【０５１９】
（中間体130：tert-ブチル3-メチル-6-アミノ-2-オキソ-3-ヒドロベンゾイミダゾールカルボキシラート）
【化３１４】
0005689060.tif 000316
（A. (2-アミノ-4-ニトロフェニル)メチルアミン）
2-フルオロ-5-ニトロアニリン（2g、12.81mmol）を、メチルアミン（5mL、水中40%）を有する密封管に加え、反応混合液を95℃で一晩加熱した。反応を蒸発させ、残渣をシリカゲルにより精製し（ヘキサン中0〜85%酢酸エチル）、(2-アミノ-4-ニトロフェニル)メチルアミンを赤橙色固体として精製した。MS(ESI)m/z 168.2 [M+1]+。
【０５２０】
（B. 1-メチル-5-ニトロ-3-ヒドロベンゾイミダゾール-2-オン）
(2-アミノ-4-ニトロフェニル)メチルアミン（1.62g、9.69mmol）及びジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン（1.571g、9.69mmol）のテトラヒドロフラン（25mL）溶液を、65℃で18時間撹拌した。その後、反応混合液を0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過して取り除き、乾燥し、1-メチル-5-ニトロ-3-ヒドロベンゾイミダゾール-2-オン（1.81g、9.37mmol、97%収率）をきれいなベージュ色の固体として得た。
【化３１５】
0005689060.tif 000317
【０５２１】
（C. tert-ブチル3-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-3-ヒドロベンゾイミダゾールカルボキシラート）
1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン（1g、5.18mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（2.404mL、10.35mmol）及び炭酸水素ナトリウム（0.870g、10.35mmol）のテトラヒドロフラン（37mL）混合液を、室温で3日間撹拌した。得られた白色固体を濾過し、水及びテトラヒドロフランで洗浄し、乾燥し、tert-ブチル3-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-3-ヒドロベンゾイミダゾールカルボキシラート（1.39g、4.74mmol、92%収率）を得た。
【化３１６】
0005689060.tif 000318
【０５２２】
（D. tert-ブチル3-メチル-6-アミノ-2-オキソ-3-ヒドロベンゾイミダゾールカルボキシラート）
tert-ブチル3-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート（1.38g、4.71mmol）をメタノール（30mL）に取り、触媒量のパラジウム炭素を加えた。反応混合液を、水素ガス下で18時間撹拌し、セライトを濾過して、その後、蒸発させて、tert-ブチル3-メチル-6-アミノ-2-オキソ-3-ヒドロベンゾイミダゾールカルボキシラート（1.12g、4.25mmol、90%収率）を得た。MS(ESI)m/z 264.2 [M+1]+。
【０５２３】
（中間体131：3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン）
【化３１７】
0005689060.tif 000319
（A. ジ-tert-ブチル1-(4-ニトロピリジン-2-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボキシラート）
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.695g、0.759mmol）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（1.277g、2.278mmol）、炭酸セシウム（6.19g、18.99mmol）及びジ-tert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシラート（3.53g、15.19mmol）で、管を満たした。管をアルゴンでパージし、その後、トルエン（20mL）及び2-クロロ-4-ニトロピリジン（3.01g、18.99mmol）を加えた。反応混合液を撹拌しながら、100℃で16時間加熱した。反応混合液を冷却し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜20%酢酸エチル）、ジ-tert-ブチル1-(4-ニトロピリジン-2-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボキシラート（4.5g、12.70mmol、66.9%収率）を得た。MS(ESI)m/z 355.2 [M+1]+。
【０５２４】
（B. 2-ヒドラジニル-4-ニトロピリジン二塩酸塩）
ジ-tert-ブチル1-(4-ニトロピリジン-2-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボキシラート（6.7g、18.91mmol）のエタノール（30mL）撹拌混合液に、室温で、塩化水素（142mL、567mmol、ジオキサン中4N）を加えた。得られた混合液を、窒素下で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ロータリーエバポレーターで半分だけ濃縮し、濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、2-ヒドラジニル4-ニトロピリジン二塩酸塩（3.09g、13.61mmol、72%収率）を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 155.2 [M+1]+。
【０５２５】
（C. N'-(4-ニトロピリジン-2-イル)アセトヒドラジド）
2-ヒドラジニル-4-ニトロピリジン二塩酸塩（1.6g、7.05mmol）のピリジン（54mL）撹拌混合液に、室温で、無水酢酸（0.799mL、8.46mmol）を加えた。得られた混合液を、窒素下、50℃で16時間撹拌した。得られた懸濁液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し（ジクロロメタン中0〜10%メタノール）、N'-(4-ニトロピリジン-2-イル)アセトヒドラジド（0.646g、3.29mmol、46.7%収率）を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 197.3 [M+1]+。
【０５２６】
（D. 3-メチル-7-ニトロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン）
N'-(4-ニトロピリジン-2-イル)アセトヒドラジド（0.641g、3.27mmol）のテトラヒドロフラン（25mL）溶液に、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（2.336g、9.80mmol）を、室温で加えた。混合液を65℃で18時間加熱し、室温に冷却した。反応混合液を濃縮し、残渣をbiotageカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中0〜10%メタノール）により精製し、3-メチル-7-ニトロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（0.467g、2.62mmol、80%収率）を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z 179.2 [M+1]+。
【０５２７】
（E. 3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン）
3-メチル-7-ニトロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（0.467g、2.62mmol）をメタノール（10mL）に懸濁させ、続いて、白金、活性炭素上1%、バナジウムドープ（50%湿潤粉体）Evonik F4（0.100g）を添加した。溶液を除き、新たな水素ガスで3回パージし、混合液を周囲温度で4時間撹拌撹拌した。溶液を、セライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン（0.388g、2.62mmol、100%収率）を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z 149.3 [M+1]+。
【０５２８】
（中間体132：3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン）
【化３１８】
0005689060.tif 000320
（A. 5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド）
5-ブロモ-2-クロロニコチン酸（6g、25.5mmol）の塩化チオニル（30mL）混合液に、N,N-ジメチルホルムアミドを一滴加え、反応混合液を80℃で2時間加熱した。混合液を室温に冷却し、濃縮し、粗製5-ブロモ-2-クロロニコチノイルクロリドを得た。O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩（3.45g、35.6mmol）及びトリエチルアミン（7.48g、74.1mmol）のジクロロメタン（80mL）溶液、及び上記の5-ブロモ-2-クロロニコチノイルクロリドのジクロロメタン（20mL）溶液を加え、反応混合液を一晩撹拌した。混合液を水に注ぎ、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離）、5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミドを固体（6.2g、71.4%収率）として得た。
【化３１９】
0005689060.tif 000321
【０５２９】
（B. 1-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)エタノン）
メチルマグネシウムブロミド（6.0mL、18mmol、テトラヒドロフラン中3Mの溶液）を、5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド（5g、18mmol）のテトラヒドロフラン（80mL）溶液に、0℃で30分にわたって滴下して加えた。得られた混合液を、2時間にわたって室温に温め、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥し、1-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)エタノン（3.1g、73.8%収率）をオイルとして得た。
【化３２０】
0005689060.tif 000322
【０５３０】
（C. 5-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン）
1-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-エタノン（3.1g、13.3mmol）、水性ヒドラジン（782mg、13.3mmol、85%）及び炭酸カリウム（1.83g、13.3mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）混合液を、一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し、5-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（2.0g、71.4%収率）を得た。
【化３２１】
0005689060.tif 000323
【０５３１】
（D. 5-ブロモ-3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン）
5-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（2.0g、9.47mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、水素化ナトリウム（455mg、11.4mmol、鉱油中60%）を、窒素下0℃で加え、混合液を、0℃で1時間撹拌した。その後、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン（1.88g、11.4mmol）を滴下して加え、混合液を0℃で1時間撹拌を続け、氷水（50mL）に注ぎ、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中20〜25%酢酸エチルで溶離）、5-ブロモ-3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（1.6g、50%収率）をオイルとして得た。
【化３２２】
0005689060.tif 000324
【０５３２】
（E. 3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン）
5-ブロモ-3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン（1.7g、5mmol）、ジフェニルメタンイミン（1.36g、7.5mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)（920mg、1mmol）、(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（1.55g、2.5mmol）及びナトリウムtert-ブトキシド（720mg、7.5mmol）のトルエン（30mL）脱気混合液を、窒素下、115℃で一晩加熱した。反応混合液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中5〜20%酢酸エチルで溶離）、N-(ジフェニルメチレン)-3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン（2.5g、粗製）を得て、これをテトラヒドロフラン（10mL）に溶解し、塩酸（2N、10mL）を加えた。混合液を室温で2時間撹拌した。混合液を飽和炭酸ナトリウム溶液によりpH＝8に調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中10〜25%酢酸エチルで溶離）、3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン（1.1g、79.1%収率）をオイルとして得た。
【化３２３】
0005689060.tif 000325
【０５３３】
（中間体133：N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミド）
【化３２４】
0005689060.tif 000326
（A. N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミド）
テトラヒドロフラン-3-カルボン酸（5g、43mmol）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（4.58g、48mmol）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（9.55g、50mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（6.75g、50mmol）及び4-メチルモルホリン（10.1g、100mmol）の無水ジクロロメタン（200mL）混合液を、0℃で1時間撹拌した。混合液を室温に温め、一晩撹拌し、水（200mL）に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムを用いて精製し（石油エーテル中8%酢酸エチルで溶離）、N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミド（3g、44.1%収率）を無色オイルとして得た。
【０５３４】
（中間体134：4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン）
【化３２５】
0005689060.tif 000327
（A. 3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール）
3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（0.674mL、7.43mmol）、3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール（1g、6.76mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）溶液/懸濁液に、メタンスルホン酸（0.053mL、0.811mmol）を加えた。反応混合液を、75℃で2時間還流した。その後、反応混合液を冷却し、溶媒を真空下で除去した。水を混合液に加え、混合液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール（1.493g、6.43mmol、95%収率）をオイルとして得て、これを更なる精製なく次の工程に用いた。MS(ESI):m/z 232.0 [M+1]+。
【０５３５】
（B. 3-(4-ニトロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール）
ジメトキシエタン（20mL）及び水（10mL）中の、4-ニトロフェニルボロン酸（1g、5.99mmol）の懸濁液/溶液に、3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール（1.390g、5.99mmol）、続いて、炭酸カリウムを加えた。窒素を、反応混合液に3分間通気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.346g、0.300mmol）を加え、密封反応フラスコを120℃で一晩撹拌した。反応を冷却し、水（50mL）を加えた。混合液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離）、3-(4-ニトロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール（400mg、1.458mmol、24.34%収率）を黄色固体として得た。
【化３２６】
0005689060.tif 000328
【０５３６】
（C. 4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン）
3-(4-ニトロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール（400mg、1.458mmol）のメタノール（100mL）脱気溶液に、パラジウム炭素（155mg、1.458mmol）を加えた。反応混合液を1気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去し、4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン（0.356g、1.458mmol、100%収率）を得て、これを更なる精製なく次の工程に使用した。MS(ESI):m/z 245.0 [M+1]+。
【０５３７】
（中間体135：N-メトキシ-N-メチル-1,4-ジオキサン-2-カルボキサミド）
【化３２７】
0005689060.tif 000329
（A. 1,4-ジオキサン-2-カルボニトリル）
1,4-ジオキサン（23mL、93mmol）中、4Mの塩化水素を、2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシン（8g、93mmol）のトルエン（20mL）撹拌溶液に、窒素下、室温で滴下して加えた。15分後に、無色の溶液を滴下漏斗に移し、シアノ銀（12.44g、93mmol）のトルエン（100mL）撹拌懸濁液に、窒素下、室温で滴下して加えた。添加が終了した後、得られた混合液を還流冷却器下、窒素下、115℃で16時間加熱した。混合液を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した（ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離）。所望の生成物を含む画分を合わせて、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をヘキサンで希釈し、ロータリーエバポレーターで3回濃縮し、所望の生成物（6.2g、54.8mmol、59.0%収率）を透明なオイルとして得た。
【化３２８】
0005689060.tif 000330
【０５３８】
（B. 1,4-ジオキサン-2-カルボン酸）
蒸留水（45mL）中の水酸化ナトリウム（5.0g、125mmole）の溶液を、1,4-ジオキサン-2-カルボニトリル（6.5g、57mmole）に加えた。混合液を4時間還流し、6N硫酸（15mL）により酸性化し、エーテルで抽出した（3×30mL）。水溶液を低圧で蒸発して、エーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したエーテル溶液を、蒸発させ、冷却時に結晶化され透明なオイルが残された。四塩化炭素から再結晶化し、1,4-ジオキサン-2-カルボン酸（4.1g、31.0mmol、54%収率）を得た。
【化３２９】
0005689060.tif 000331
【０５３９】
（C. N-メトキシ-N-メチル-1,4-ジオキサン-2-カルボキサミド）
塩化オキサリル（1.093mL、12.49mmol）を、1,4-ジオキサン-2-カルボン酸（1.5g、11.35mmol）及びN,N-ジメチルホルムアミド（0.018mL、0.227mmol）のジクロロメタン（50mL）撹拌溶液に滴下して加えた。得られた無色の溶液を、窒素下、室温で2時間撹拌した。得られた混合液を、窒素下で0℃まで冷却し、その後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.7g、17.03mmol）を加えた。濃厚なスラリー混合液を窒素下、室温で10分間撹拌した。得られた混合液を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し（ヘキサン中30〜70%酢酸エチル）、表題化合物（1.5g、8.56mmol、75%）を透明なオイルとして得た。MS(ESI)m/z 176.4 [M+1]+。
【０５４０】
（中間体136及び137：6-ブロモ-1,4-ジメチルインドリン-2,3-ジオン及び4-ブロモ-1,6-ジメチルインドリン-2,3-ジオン）
【化３３０】
0005689060.tif 000332
（A. 3-ブロモ-N,N,5-トリメチルアニリン）
3-ブロモ-5-メチルアニリン塩酸塩（0.419g、2.25mmol）の1,2-ジメトキシエタン（6mL）溶液に、水素化ナトリウム（0.162g、6.75mmol）を加え、反応混合液を室温で15分間撹拌した。ヨードメタン（0.7mL、11.25mmol）を加え、反応混合液を室温で17時間撹拌した。水を加え、反応混合液を酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（100mL）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜40%酢酸エチルで溶離）、3-ブロモ-N,N,5-トリメチルアニリン（0.31g、66.4%収率）を黄色の液体として得た。
【化３３１】
0005689060.tif 000333
【０５４１】
（B. 6-ブロモ-1,4-ジメチルインドリン-2,3-ジオン及び4-ブロモ-1,6-ジメチルインドリン-2,3-ジオン）
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）（1.912g、17.05mmol）のクロロホルム（5mL）溶液を、窒素ガス下で0℃まで冷却し、塩化オキサリル（1.492mL、17.05mmol）を滴下して加え、淡黄色固体を形成した。この固体に、クロロホルム（3mL）中の3-ブロモ-N,N,5-トリメチルアニリン（0.73g、3.41mmol）を、0℃でゆっくり加えた。反応混合液は、黄色の懸濁液から褐色の懸濁液に変化した。その後、反応混合液を室温に温め、密封管に移し、3時間90℃に加熱した。反応混合液を、10%水酸化ナトリウム溶液でpH8〜9に中和した。水層を酢酸エチル（3×100mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、位置異性体の混合物を赤褐色の固体として得た。位置異性体を、カラムクロマトグラフィーにより分離した（ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離）。最小極性の合成物は、6-ブロモ-1,4-ジメチルインドリン-2,3-ジオン（0.34g、39.2%）と同定された。
【化３３２】
0005689060.tif 000334
位置化学をNOEにより確認した（NOE-NMR（400MHz、DMSO-d6）δ（ppm）2.44（照射されたピークは、7.21ppmの1つの主要ピークを抑制した）。最大極性の化合物スポットは、4-ブロモ-1,6-ジメチルインドリン-2,3-ジオンと同定され、メタノール（0.146g、17%）を用いた粉末化ににより、更に精製した。
【化３３３】
0005689060.tif 000335
位置化学をNOEにより確認した（NOE-NMR（400MHz、DMSO-d6）δ（ppm）2.38（照射されたピークは、7.02及び7.16ppmの2つの主要ピークを抑制した）。
【０５４２】
（実施例）
（実施例1：N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化３３４】
0005689060.tif 000336
（A. 2-(3-エトキシカルボニル-2-チオウレイド)-6-ブロモピリジン）
2-アミノ-6-ブロモピリジン（8g、46.5mmol）のジオキサン（160mL）溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（6.09g、46.5mmol）を、窒素下、室温で滴下して加え、反応混合液を室温で2時間撹拌した。反応混合液をTLCでモニタした（石油エーテル:酢酸エチル＝5:1）。出発物質が消費された時に、ジオキサンを減圧下で除去し、粗製2-(3-エトキシカルボニル-2-チオウレイド)-6-ブロモピリジン（14.81g）を固体として得た。
【化３３５】
0005689060.tif 000337
【０５４３】
（B. 5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
メタノール及びエタノール（v/v、1:1、95mL）中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩（16.16g、232.5mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（23.89mL、139.5mmol）の溶液に、2-(3-エトキシカルボニル-2-チオウレイド)-6-ブロモピリジン（14.81g、46.5mmol）を、室温で一度に加えた。室温で2時間撹拌した後に、反応混合液を60℃で一晩加熱した。TLC（酢酸エチル:メタノール＝20:1）は、出発物質が消費されたことを示した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で処理した。沈殿物を濾過によって回収し、メタノール及びジエチルエーテル（4:1、18.5mL）の混合液で洗浄した。高真空下で乾燥した後に、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（7.29g、2工程の全収率74%）を、オフホワイトの固体として得た。
【化３３６】
0005689060.tif 000338
【０５４４】
（C. 5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（2.5g、11.8mmol）、フェニルボロン酸（2.88g、23.6mmol）、トリフェニルホスフィン（618mg、2.36mmol）及びリン酸カリウム（5.00g、23.6mmol）の、1,2-ジメトキシエタン（35mL）混合液を、脱気し、酢酸パラジウム（0.5g、1.77mmol）を窒素下で加えた。反応混合液を窒素下で一晩還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチル（50mL）と水（50mL）の間で分配し、水層を酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムにより精製し（石油エーテル中15〜25%酢酸エチルで溶離）、5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（1.7g、68.5%収率）を固体として得た。
【化３３７】
0005689060.tif 000339
【０５４５】
（D. N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（200mg、0.94mmol）、フェニルブロミド（163mg、1.03mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（54mg、0.094mmol）及び炭酸セシウム（430mg、1.32mmol）の、ジオキサン（8mL）混合液を、脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)（43mg、0.047mmol）を、窒素下で加えた。反応混合液を、撹拌しながら120℃で一晩加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチル（25mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し（石油エーテル中25%酢酸エチルで溶離）、N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（130mg、48%収率）を得た。
【化３３８】
0005689060.tif 000340
ヨウ化物又は塩化物を、このカップリング反応の臭化物の代わりに使用することができる。
【０５４６】
（実施例2：N-(4-モルホリノフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化３３９】
0005689060.tif 000341
（A. N-(4-モルホリノフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（100mg、0.47mmol）、4-(4-ブロモ-フェニル)-モルホリン（137mg、0.57mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（27mg、0.047mmol）及びカリウムtert-ブトキシド（105mg、0.94mmol）の、ジオキサン（6mL）混合液を、脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)（21.6mg、0.024mmol）を窒素下で加え、反応混合液を、窒素下で撹拌しながら80℃で一晩加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチル（15mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し（石油エーテル中25%酢酸エチルで溶離）、N-(4-モルホリノフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを遊離塩基として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で対応する塩酸塩に変換した（28mg、15.8%収率）。
【化３４０】
0005689060.tif 000342
【０５４７】
（実施例3：5-(フラン-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化３４１】
0005689060.tif 000343
（実施例4：5-(2-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化３４２】
0005689060.tif 000344
（A. 5-(2-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン及び2-フルオロフェニルボロン酸から、5-(フラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した。5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（73mg、0.3mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（37mg、0.064mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（29mg、0.032mmol）、ブロモベンゼン（47mg、0.3mmol）及びカリウムtert-ブトキシド（72mg、0.64mmol）の、ジオキサン（5mL）脱気混合液を、窒素下、120℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、酢酸エチル（30mL）及び水（30mL）を加えた。有機層を分離し、その後、水相を酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相分取HPLCにより精製し（40〜70%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、5-(2-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これをメタノール塩酸塩溶液で対応する塩酸塩に変換した（23mg、24%収率）。
【化３４３】
0005689060.tif 000345
【０５４８】
（実施例5：N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化３４４】
0005689060.tif 000346
（A. N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（303mg、1.44mmol）、3-ブロモ-5-メトキシ-ピリジン（245mg、1.31mmol）、(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1'-ビナフチル（162mg、0.26mmol）及びナトリウムtert-ブトキシド（252mg、2.88mmol）の、トルエン（10mL）混合液を、脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（119mg、0.13mmol）を加えた。反応混合液を、窒素下で撹拌しながら80℃で一晩加熱した。トルエンを減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜30%酢酸エチルで溶離）、粗生成物を得て、これを、メタノールから再結晶し、N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（170mg、41.0%収率）を白色固体として得た。
【化３４５】
0005689060.tif 000347
【０５４９】
（実施例6：N2-(2-アミノエチル)-N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン）
【化３４６】
0005689060.tif 000348
（A. N-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（420mg、2.0mmol）、2-クロロ-4-ヨード-ピリジン（478mg、2.0mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（180mg、0.2mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（230mg、0.4mmol）及び炭酸セシウム（1.3g、4.0mmol）の、ジオキサン（5mL）脱気混合液を、窒素下80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、水（10mL）及びメタノール（20mL）で洗浄し、真空下で乾燥し、N-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（502mg、78%収率）を固体として得て、これを更なる精製なく使用した。MS(ESI):m/z 321.9 [M + H]+。
【０５５０】
（B. N2-(2-アミノエチル)-N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン）
密封管中のN-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（160mg、0.5mmol）、エタン-1,2-ジアミン（5mL）及びヨウ化銅(I)（10mg、0.05mmol）の混合液に、窒素下150℃で45分間、マイクロ波（150W）を照射した。水を加え、混合液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、逆相分取HPLCにより精製し（24〜54%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって）、N2-(2-アミノエチル)-N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に固体として変換した（35mg、20%収率）。
【化３４７】
0005689060.tif 000349
【０５５１】
（実施例7：3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール）
【化３４８】
0005689060.tif 000350
（A. 5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
ジオキサン100mL中の、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（2g、9.39mmol）の溶液に、ヨードベンゼン（3.83g、18.78mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（1.804g、18.78mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（1.086g、1.878mmol）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（0.903g、0.986mmol）を、窒素下室温で加えた。反応混合液を100℃で2時間加熱した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜80%酢酸エチルで溶離）、表題化合物を褐色の固体（1.3g、48%収率）として得た。
【化３４９】
0005689060.tif 000351
【０５５２】
（B. 3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール）
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（60mg、0.286mmol）、3-ヒドロキシ-フェニルボロン酸（43mg、0.312mmol）、1-1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（15mg、0.020mmol）及び炭酸ナトリウム水溶液（2M、1mL）の、ジオキサン（3mL）脱気溶液を、窒素下で2時間還流した。反応混合液を濾過し、濾液を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を分取TLCにより精製し（石油エーテル中15〜20%酢酸エチルで溶離）、3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール（45mg、52%収率）を固体として得た。
【化３５０】
0005689060.tif 000352
【０５５３】
（実施例8：5-(1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化３５１】
0005689060.tif 000353
（A. 5-(1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（180mg、0.625mmol）、tert-ブチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（258mg、0.72mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（72mg、0.06mmol）及びリン酸カリウム水溶液（2M、0.625mL、1.3mmol）の、ジメチルスルホキシド（5mL）混合液を、チューブ内で、窒素下で撹拌しながら、85℃で一晩加熱した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、沈殿物を濾過によって回収した。淡黄色の固体を酢酸エチル（5mL）に溶解し、メタノール塩酸塩溶液（2M、2mL）を滴下して加えた。混合液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、5-(1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（82mg、41%収率）を塩酸塩をして得た。
【化３５２】
0005689060.tif 000354
あるいは、この反応は、溶媒としてN,N-ジメチルホルミド中、100℃で温度で行うことができる。
【０５５４】
（実施例9：5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化３５３】
0005689060.tif 000355
（A. 5-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
1,2-ジメトキシエタン及び水（v/v、3:1、12mL）中の、2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（0.5gmg、1.89mmol）、5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.54g、1.89mmol）、炭酸ナトリウム（0.4g、3.78mmol）及びテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)（50mg、0.043mmol）の脱気混合液を、一晩85℃に加熱した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中15%酢酸エチルで溶離）、5-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.39g、60%収率）を得た。
【化３５４】
0005689060.tif 000356
【０５５５】
（B. 4-(2-フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン）
テトラヒドロフラン及びメタノール（1:1、30mL）混合液中の、5-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.59g、1.72mmol）、亜鉛粉（1.12g、17.2mmol）及び塩化アンモニウム（0.92g、17.2mmol）の混合液を、室温で1時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、4-(2-フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン（0.36g、61%収率）を黄色固体として得た。
【化３５５】
0005689060.tif 000357
【０５５６】
（C. 5-(2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
4-(2-フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン（0.34g、1.1mmol）及びエチル2-クロロアセトイミダート塩酸塩（0.17g、1.1mol）の、無水エタノール（50mL）混合液を、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、5-(2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.34g、84%収率）を得た。
【化３５６】
0005689060.tif 000358
【０５５７】
（D. 5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-(2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.18g、0.4mmol）及びメチルアミン水溶液（0.24g、2.0mmol）の、アセトニトリル（25mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、それを、逆相分取HPLCにより精製し（20〜54%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これをメタノール塩酸塩溶液でその塩酸塩に変換した（0.65g、37%収率）。
【化３５７】
0005689060.tif 000359
【０５５８】
（実施例10：7-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソキノリン-1-アミン）
【化３５８】
0005689060.tif 000360
（A. 5-(1-クロロイソキノリン-7-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
1-クロロイソキノリン-7-イルボロン酸（288mg、1.38mmol）、5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（400mg、1.38mmol）、リン酸カリウム（296mg、2.76mmol）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（160mg、0.138mmol）の、ジメチルスルホキシド（10mL）脱気混合液を、窒素下、90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、それを酢酸エチルで洗浄し、5-(1-クロロイソキノリン-7-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（200mg、38.7%収率）を固体として得た。
【化３５９】
0005689060.tif 000361
【０５５９】
（B. N-(4-メトキシベンジル)-7-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソキノリン-1-アミン）
5-(1-クロロイソキノリン-7-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（200mg、0.54mmol）及び(4-メトキシフェニル)-メタンアミン（20mL）の混合液を、180℃で6時間加熱した。その後、反応混合液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し（34〜54%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、N-(4-メトキシベンジル)-7-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソキノリン-1-アミンを、トリフルオロ酢酸塩として得て、これをメタノール塩酸塩溶液でその塩酸塩に変換した（120mg、47%収率）。
【化３６０】
0005689060.tif 000362
【０５６０】
（C. 7-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソキノリン-1-アミン）
N-(4-メトキシベンジル)-7-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソキノリン-1-アミン（120mg、0.25mmol）のトリフルオロ酢酸（20mL）溶液を、6時間還流した。反応混合液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し（30〜50%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、12分にわたって）、7-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソキノリン-1-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これをメタノール塩酸塩溶液でその塩酸塩に変換した（28mg、31.5%収率）。
【化３６１】
0005689060.tif 000363
【０５６１】
（実施例11：5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン）
【化３６２】
0005689060.tif 000364
（A. 2-フルオロ-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル）
2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル（700mg、2.8mmol）、5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（400mg、1.4mmol）及び酢酸カリウム（317mg、9.51mmol）の、ジオキサン（10mL）脱気混合液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（104mg、0.14mmol）を加え、得られた混合液を、窒素下100℃で一晩加熱した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで洗浄し、2-フルオロ-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル（300mg、65%収率）を固体として得た。
【化３６３】
0005689060.tif 000365
【０５６２】
（B. 5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)ベンゾニトリル）
プロパン-2-オンオキシム（131mg、1.8mmol）を、カリウムtert-ブトキシド（202mg、1.8mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）溶液に加え、混合液を室温で1時間撹拌した。2-フルオロ-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル（300mg、0.9mmol）を加え、得られた混合液を室温で1時間撹拌した。混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取HPLCにより精製し（30〜60%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、25分にわたって）、5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)-ベンゾニトリルを、トリフルオロ酢酸塩（150mg、43.7%収率）として得た。
【化３６４】
0005689060.tif 000366
【０５６３】
（C. 5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン）
トリフルオロ酢酸及び5Nの塩酸（4:1、50mL）中の、5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)ベンゾニトリル（150mg、0.39mmol）の溶液を、窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し（27〜57%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを塩酸塩（67mg、47.0%収率）に固体として変換した。
【化３６５】
0005689060.tif 000367
【０５６４】
（実施例12：4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド）
【化３６６】
0005689060.tif 000368
（A. 4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル）
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（2.00g、9.39mmol）のジオキサン（100mL）橙色溶液に、4-ヨードベンゾニトリル（4.30g、18.78mmol）、炭酸セシウム（6.12g、18.78mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（1.086g、1.878mmol）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（0.903g、0.986mmol）を、窒素下室温で加えた。反応混合液を、窒素下、100℃で18時間加熱した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物を酢酸エチルによって粉末化し、表題化合物を黄褐色固体（0.565g、20%収率）として得た。
【化３６７】
0005689060.tif 000369
【０５６５】
（B. 4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド）
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル（0.909g、2.89mmol）の、85%リン酸（15mL）の淡黄色溶液を、100℃で2時間加熱した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液を最小限の水に注ぎ、1N水酸化ナトリウムを用いて中性にさせた（pH6〜7）。混合液を、クロロホルム中20%イソプロパノールで、数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、クロロホルム中、0〜8%の飽和メタノールアンモニアの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色固体（0.677g、71%収率）として得た。
【化３６８】
0005689060.tif 000370
【０５６６】
（C. 4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド）
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド（0.150g、0.452mmol）の、ジオキサン（10mL）無色溶液に、3-ヒドロキシフェニルボロン酸（0.069g、0.497mmol）、最少量の水に溶解させた炭酸ナトリウム（0.020g、0.189mmol）及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（0.026g、0.032mmol）を、窒素下、室温で加えた。反応混合液を、窒素下、100℃で18時間加熱した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、クロロホルム中、0〜15%の飽和メタノールアンモニアの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体を得た。この固体をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、純粋な表題化合物を、褐色がかった色の固体（92.1%純度、0.036g、23%収率）として得た。
【化３６９】
0005689060.tif 000371
【０５６７】
（実施例13：N5-イソプロピル-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン）
【化３７０】
0005689060.tif 000372
（A. N5-イソプロピル-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン）
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（60mg、0.286mmol）及びイソプロピルアミン（5mL）の、密閉容器中の混合液を、120℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取TLCにより精製し（石油エーテル中15〜20%酢酸エチルで溶離）、N5-イソプロピル-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン（20mg、35.9%）を固体として得た。
【化３７１】
0005689060.tif 000373
【０５６８】
（実施例14：シス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール）
【化３７２】
0005689060.tif 000374
（A. 5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（1.00g、4.69mmol）の、ジオキサン（40mL）橙色溶液に、1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（2.55g、1.3mL、9.39mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（0.902g、9.39mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（0.543g、0.939mmol）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.451g、0.492mmol）を、窒素下、室温で加えた。反応混合液を、窒素下、100℃で1時間加熱した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶離）、5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを黄褐色の固体（0.306g、18%収率）として得た。
【化３７３】
0005689060.tif 000375
【０５６９】
（B. シス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール）
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.300g、0.840mmol）のジオキサン（15mL）橙色溶液に、シス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（0.255g、1.680mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（0.242g、2.52mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（0.097g、0.168mmol）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.081g、0.088mmol）を、窒素下、室温で加えた。反応混合液を、窒素下、100℃で1時間加熱した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離）、表題化合物を黄褐色固体（100%純度、0.078g、24%収率）として得た。
【化３７４】
0005689060.tif 000376
【０５７０】
（実施例15：(S)-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド）
【化３７５】
0005689060.tif 000377
（A. (S)-tert-ブチル3-(2-(4-シアノフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート）
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル（0.250g、0.796mmol）のジオキサン（10mL）橙色溶液に、(S)-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート（0.319g、1.592mmol）、炭酸セシウム（0.519g、1.592mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（0.092g、0.159mmol）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（0.077g、0.084mmol）を、窒素下室温で加えた。反応混合液を、窒素下、100℃で1.5時間加熱した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液をブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜80%酢酸エチルで溶離）、表題化合物を黄褐色の固体（0.122g、35%収率）として得た。MS(ESI)m/z 434.51[M+1]+。
【０５７１】
（B. (S)-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド）
(S)-tert-ブチル3-(2-(4-シアノフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート（0.118g、0.272mmol）の85%リン酸（7mL）淡黄色溶液を、100℃で4時間加熱した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液を、5gのストラッタ（stratta）カラムに流してリン酸を除去し、淡黄色のフォームを得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（クロロホルム中0〜20%飽和メタノールアンモニアで溶離）、表題化合物を白色固体（92.1%純度、100%ee、0.053g、55%収率)として得た。
【化３７６】
0005689060.tif 000378
【０５７２】
（実施例16：シス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド）
【化３７７】
0005689060.tif 000379
（A. tert-ブチルシス-4-(2-(4-シアノフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート）
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル（0.200g、0.637mmol）のジオキサン（10mL）橙色溶液に、tert-ブチルシス-4-アミノシクロヘキシルカルバマート（0.273g、1.273mmol）、炭酸セシウム（0.415g、1.273mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（0.074g、0.127mmol）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（0.061g、0.0669mmol）を、窒素下室温で加えた。反応混合液を、窒素下、100℃で1時間加熱した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液をブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜80%酢酸エチルで溶離）、表題化合物を黄褐色固体（0.082g、29%収率）として得た。
【化３７８】
0005689060.tif 000380
【０５７３】
（B. tert-ブチルシス-4-(2-(4-カルバモイルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート）
tert-ブチルシス-4-(2-(4-シアノフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(0.078g、0.174mmol）のエタノール (10mL）淡黄色溶液（ヒートガンを用いて加熱し、溶媒中の出発物質を得た）に、3N炭酸ナトリウム（4mL）及び30%w/w過酸化水素（4mL）を、室温で加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液をブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（クロロホルム中0〜10%飽和メタノールアンモニアで溶離）、表題化合物を淡いピンクの固体（0.066g、81%収率）として得た。
【化３７９】
0005689060.tif 000381
【０５７４】
（C. シス4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド）
tert-ブチルシス-4-(2-(4-カルバモイルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート（0.057g、0.122mmol）の、ジクロロメタン（10mL）透明橙色溶液に、トリフルオロ酢酸（5mL）を室温で加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（クロロホルム中0〜25%飽和メタノールアンモニアで溶離）、表題化合物を淡黄色固体として得た。この固体をストラッタカラムに流し、遊離塩基を得て、所望の生成物を淡黄色固体（98.7%純度、0.026g、58%収率)として生成した。
【化３８０】
0005689060.tif 000382
【０５７５】
（実施例17：N2-フェニル-N5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン）
【化３８１】
0005689060.tif 000383
（A. N2-フェニル-N5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン）
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（200mg、0.868mmol）及びピリジン-2-アミン（1.5g、15.96mmol）の脱気混合液に、窒素下、220℃で1時間、マイクロ波（150W）を照射した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより精製し（30〜50%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、N2-フェニル-N5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン（65mg、31%収率）をオイルとして得た。
【化３８２】
0005689060.tif 000384
他の実施例を、反応の温度及び時間を変更した、類似の手順に従い製造した。
【０５７６】
（実施例18：N5-メチル-N2,N5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン）
【化３８３】
0005689060.tif 000385
（A. N5-メチル-N2,N5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン）
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（150mg、0.521mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（60mg、0.104mmol）、炭酸セシウム（338mg、1.04mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（120mg、1.04mmol）、メチル-フェニルアミン（111mg、1.04mmol）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（48mg、0.052mmol）の、ジオキサン（5mL）混合液を、窒素下で振盪しながら、100℃で1時間加熱した。反応混合液を水に注ぎ、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相分取HPLCにより精製し（28〜58%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって）、N5-メチル-N2,N5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩（30mg、18.3%）に変換した。
【化３８４】
0005689060.tif 000386
【０５７７】
ここに収載されるいくつかの実施例の合成は、1以上のBoc、SEM又はTHP基などの保護基の除去を必要としてもよい。その脱保護は、標準的方法、例えば、以下に例証されるものを使用して行うことができる。
【０５７８】
（実施例19：N-(イソインドリン-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化３８５】
0005689060.tif 000387
（A. N-(イソインドリン-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
tert-ブチル5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-2-カルボキシラートを、tert-ブチル5-ブロモイソインドリン-2-カルボキシラート及び5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンから、N-(4-モルホリノフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した。メタノール塩酸塩溶液（2M、2mL）中の、tert-ブチル5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-2-カルボキシラート（120mg、0.28mmol）の溶液を、3時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、N-(イソインドリン-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（110mg、100%収率）を塩酸塩として得た。
【化３８６】
0005689060.tif 000388
【０５７９】
（実施例20：5-(3-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化３８７】
0005689060.tif 000389
（A. 5-(3-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-(3-ニトロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン、3-ニトロ-フェニルボロン酸及びフェニルブロミドから、5-(フラン-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い合成した。メタノール及びテトラヒドロフラン（v/v、1:1、8mL）の混合液中の、5-(3-ニトロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（170mg、0.51mmol）、亜鉛粉（338mg、5.1mmol）及び塩化アンモニウム（270mg、5.1mmol）の混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を、セライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、エチルエーテルで洗浄し、5-(3-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（79mg、51%収率）を得た。
【化３８８】
0005689060.tif 000390
【０５８０】
（実施例21：5-シクロヘキシル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化３８９】
0005689060.tif 000391
（A. 5-シクロヘキシル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-シクロヘキセニル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン、シクロヘキセニルボロン酸及びフェニルブロミドから、5-(フラン-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した。5-シクロヘキセニル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（350mg、1.21mmol）及びパラジウム水酸化物（10%w/w、100mg）の混合液を、1気圧の水素ガス下、一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中15〜20%酢酸エチルで溶離）、5-シクロヘキシル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（40mg、11%収率）を得た。
【化３９０】
0005689060.tif 000392
【０５８１】
他の触媒（例えば、パラジウム炭素）も、この種の変換に使用することができる。
【０５８２】
（実施例22：5-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化３９１】
0005689060.tif 000393
（A. 5-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
2-フルオロ-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリルを、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン、3-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸及びヨードベンゼンから、N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した。水（1.5mL）及びヒドラジン一水和物（0.522mL、4.99mmol）中の、2-フルオロ-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル（0.274g、0.832mmol）の懸濁液を、105℃に加熱した。3時間後、反応は完了しなかったので、ニートなヒドラジン一水和物（1.5mL）を加え、105℃の加熱を3時間維持した。水（20mL）を加え、得られた黒色固体を濾過によって回収し、メタノールで洗浄した。固体を逆相半分取HPLCにより精製した（20〜100%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって、4回注入）。所望の画分を合わせて、1.75M炭酸カリウム水溶液で中和した。アセトニトリルの蒸発時に、白色固体として沈殿した生成物を、濾過によって回収し、中性pHまで水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥した。5-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.092g、0.270mmol、32.4%収率）を白色固体（97.2%純度）として回収した。
【化３９２】
0005689060.tif 000394
【０５８３】
（実施例23：N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-アミン）
【化３９３】
0005689060.tif 000395
（A. N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-アミン）
2-フルオロ-4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアルデヒドを、5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン及び4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒドから、N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した。水素化ナトリウム（鉱油中60%、640mg、16mmoL）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（556mg、8mmoL）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）混合液に、0℃で一部ずつ加えた。1時間後、2-フルオロ-4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアルデヒド（260mg、0.8mmoL）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液を加え、得られた混合液を80℃で約20時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し（20〜50%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-アミンを、トリフルオロ酢酸塩として得て、これを遊離塩基（80mg、30%収率）に変換した。
【化３９４】
0005689060.tif 000396
【０５８４】
（実施例24：2-フルオロ-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド）
【化３９５】
0005689060.tif 000397
（A. 2-フルオロ-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド）
2-フルオロ-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリルを、5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン及び5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルから、N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した。2-フルオロ-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル（100mg、0.3mmol）、過酸化水素水溶液（30%、1mL）及び炭酸カリウム（123mg、0.9mmol）の、ジメチルスルホキシド（5mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。混合液を氷水に注ぎ、沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、2-フルオロ-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド（60mg、57%収率）を白色固体として得た。
【化３９６】
0005689060.tif 000398
【０５８５】
いくつかの実施例について、炭酸カリウムの代わりに水酸化ナトリウムを使用した。
【０５８６】
（実施例25：(S)-N2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン）
【化３９７】
0005689060.tif 000399
（A. 4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-フルオロベンゾニトリル）
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（800mg、3.78mmol）、2-フルオロ-4-ヨードベンゾニトリル（1.3g、5.29mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（720mg、7.56mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（432mg、0.756mmol）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（352mg、0.378mmol）の、ジオキサン（20mL）脱気混合液を、窒素下で2時間、100℃で加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中0〜25%酢酸エチルで溶離）、4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-フルオロベンゾニトリルを、褐色の固体（600mg、48.4%収率）として得た。
【化３９８】
0005689060.tif 000400
【０５８７】
（B. (S)-tert-ブチル3-(2-(4-シアノ-3-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5- イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート）
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-フルオロベンゾニトリル（300mg、0.9mmol）、(S)-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート（272mg、1.4mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（105mg、0.18mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（83mg、0.09mmol）及び炭酸セシウム（590mg、1.8mmol）の、ジオキサン（10mL）脱気混合液を、窒素下100℃で一晩加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中0〜25%で溶離）、(S)-tert-ブチル-3-(2-(4-シアノ-3-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラートを、固体（200mg、49.4%収率）として得た。
【０５８８】
（C. (S)-2-フルオロ-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル）
メタノール塩酸塩溶液（15mL、2M）中の、(S)-tert-ブチル3-(2-(4-シアノ-3-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] ピリジン-5-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート（200mg、0.44mmol）の溶液を、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、(S)-2-フルオロ-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2- イルアミノ)ベンゾニトリル（150mg、96.2%）を塩酸塩として得た。
【０５８９】
（D. (S)-N2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン）
(S)-2-フルオロ-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル（150mg、0.43mmol）及びヒドラジン水和物（0.50mL）の、n-ブタノール（10mL）溶液を、窒素下、120℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し（7〜37%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、(S)-N2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミンを、トリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に固体として変換した（99.14%ee、70mg、44.9%収率）。
【化３９９】
0005689060.tif 000401
【０５９０】
（実施例26：5-(3-(アミノメチル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４００】
0005689060.tif 000402
（A. 5-(3-(アミノメチル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
メタノール（10mL）及びアンモニア水溶液（0.5mL）の混合液中の、(3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル)（70mg、0.225mmol）及びラネーNi（100mg）の混合液を、1気圧の水素ガス下、室温で2時間水素化した。出発物質が消費された後（TLCによりモニタ）、反応混合液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相分取HPLCにより精製し（35〜65%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、5-(3-(アミノメチル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、トリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で対応する塩酸塩に変換した（35mg、49%収率）。
【化４０１】
0005689060.tif 000403
【０５９１】
（実施例27：N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アセトアミド）
【化４０２】
0005689060.tif 000404
（A. N-(6-アミノピリジン-2-イル)アセトアミド）
ピリジン-2,6-ジアミン（1.5g、13.7mmol）及びトリエチルアミン（1.4g、13.8mmol）のジクロロメタン（30mL）混合液に、塩化アセチル（1.39g、13.7mmol）を、室温で滴下して加えた。添加後、反応混合液を、室温で4時間撹拌した。反応混合液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、N-(6-アミノピリジン-2-イル)アセトアミド（0.95g、46%収率）を白色固体として得た。
【化４０３】
0005689060.tif 000405
【０５９２】
（B. N-(6-(3-(エトキシカルボニル)チオウレイド)ピリジン-2-イル)アセトアミド）
N-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-アセトアミド（0.9g、5.96mmol）及びエトキシカルボニルイソチオシアナート（0.94g、5.96mmol）の、ジオキサン（10mL）溶液を、室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、N-(6-(3-(エトキシカルボニル)チオウレイド) ピリジン-2-イル)アセトアミド（1.4g、83.3%収率）を固体として得た。
【化４０４】
0005689060.tif 000406
【０５９３】
（C. N-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アセトアミド）
エタノール及びメタノール（1:1、20mL）の混合液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩（1.22g、17.7mmol）及びN,N-エチルジイソプロピルアミン（1.37g、10.6mmol）の溶液に、N-(6-(3-(エトキシカルボニル)チオウレイド)ピリジン-2-イル)アセトアミド（1.00g、3.54mmol）を加えた。混合液を室温で2時間撹拌し、70℃で5時間の撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で処理した。得られた沈殿物を、メタノール（10mL）中20%ジエチルエーテル、及びジエチルエーテル（10mL）で洗浄した。高真空下で乾燥した後に、N-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-アセトアミド)のオフホワイトの結晶（0.50g、62%）を得た。
【化４０５】
0005689060.tif 000407
【０５９４】
（D. N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アセトアミド）
N-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-アセトアミド)（300mg、1.58mmol）、フェニルブロミド（270mg、1.74mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（91mg、0.158mmol）及び炭酸セシウム（1.03g、3.16mmol）の、ジオキサン（15mL）脱気混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（45mg、0.079mmol）を、窒素下で加え、混合液を窒素下、80℃で一晩加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチル（15mL×3）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより精製し（35〜68%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アセトアミドをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、対応する遊離塩基（50mg、12%収率）に変換した。
【化４０６】
0005689060.tif 000408
【０５９５】
（実施例28：N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソブチルアミド）
【化４０７】
0005689060.tif 000409
（A. N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン）
ヨウ化銅（10mg、0.053mmol）の水性アンモニア（10mL）懸濁液に、オートクレーブにおいて、-40℃で、5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（50mg、0.174mmol）を加えた。その後、オートクレーブを密閉し、180℃で4時間加熱した。反応混合液を冷却し、オートクレーブを酢酸エチルで3回洗浄し、合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油中10〜15%酢酸エチルで溶離）、N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン（30mg、77%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 226.1 [M+1]+。
【０５９６】
（B. N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-イソブチルアミド）
N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン（30mg、0.13mmol）及びトリエチルアミン（26mg、0.26mmol）の、ジクロロメタン（5mL）溶液に、塩化イソブチリル（14mg、0.13mmol）を、0℃で加え、混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を分取TLCにより精製し（石油エーテル中15〜20%酢酸エチルで溶離）、N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-イソブチルアミド（15mg、38%収率）を固体として得た。
【化４０８】
0005689060.tif 000410
【０５９７】
（実施例29：N-(3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェニル)アセトアミド）
【化４０９】
0005689060.tif 000411
（A. N-(3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェニル)アセトアミド）
5-(3-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（50mg、0.17mmol）、ピリジン（26.9mg、0.34mmol）、無水酢酸（33.8mg、0.34mmol）の、ジクロロメタン（5mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、濾過ケーキを水及びエチルエーテルで洗浄し、N-[3-(2-フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-フェニル]-アセトアミド（40mg、70%収率）を固体として得た。
【化４１０】
0005689060.tif 000412
【０５９８】
（実施例30：4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド）
【化４１１】
0005689060.tif 000413
（A. 4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸）
メチル4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾアート（260mg、0.76mmol）（N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い、5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン及びメチル4-ブロモベンゾアートから得られた）の、10%水酸化ナトリウム水溶液（5mL）懸濁液を、一晩還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を、3%塩酸水溶液でpH＝3に中和した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸（220mg、88%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 331.1 [M+1]+。
【０５９９】
（B. tert-ブチル4-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート）
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸（200mg、0.6mmol）、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート（121mg、0.6mmol）、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(V)（460mg、1.2mmol）及びN-メチルモルホリン（306mg、3.0mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。水（5mL）を加え、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、tert-ブチル4-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート（220mg、72%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 535.1 [M+23]+。
【０６００】
（C. 4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド）
メタノール塩酸塩溶液（10mL）中の、tert-ブチル4-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート（50mg、0.1mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド（25mg、60%収率）を塩酸塩として得た。
【化４１２】
0005689060.tif 000414
【０６０１】
（実施例31：5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール）
【化４１３】
0005689060.tif 000415
（A. 5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール）
臭化水素の酢酸（6mL、35%）溶液中の、N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（100mg、0.31mmol）（N-(4-モルホリノフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した）の混合液を、密閉容器において、120℃で0.5時間加熱した。室温に冷却した後に、混合液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液により、pH＝7に塩基性にした。得られた混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、逆相分取HPLCにより精製し（40〜70%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、25分にわたって）、5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オールをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で対応する塩酸塩に変換した（40mg、38%収率）。
【化４１４】
0005689060.tif 000416
【０６０２】
（実施例32：4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-オール）
【化４１５】
0005689060.tif 000417
（A. 4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-オール）
合計60mgの出発物質を、後述する手順に従い、2つのバッチ（20mg及び40mg）において脱メチル化した。その後、粗製物質を、精製用に合わせた。5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.040g、0.126mmol）（N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した）の、ジクロロメタン（3mL）懸濁液を、室温で、三臭化ホウ素（0.555mL、0.555mmol）で処理し、室温で2日間撹拌した。変換が完了していなかったので、更なる三臭化ホウ素（0.555mL、0.555mmol）を使用し、反応を室温で更に12時間撹拌した。出発物質は、未反応のままであったが、反応を水（1mL）でクエンチし、酢酸エチル（3回、25mL）で抽出し、その後、ジクロロメタン（3×15mL）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の蒸発後に得られた残渣を、10:1のDMSO:メタノールに溶解し、半分取HPLCにより精製した（20〜80%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって、5回注入）。所望の画分を合わせて、1.75M炭酸カリウム水溶液で中和した。減圧下でのアセトニトリルの除去時に、形成された白色固体を、濾過により回収し、pHが中性になるまで水で洗浄し、真空オーブンにおいて、穏かな加熱で乾燥する。4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-オール（7mg、12%収率、全収率）を白色固体（99.6%純度）として単離した。
【化４１６】
0005689060.tif 000418
【０６０３】
（実施例33：5-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４１７】
0005689060.tif 000419
（A. エチル3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズイミダート塩酸塩）
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル（0.115g、0.369mmol）（N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した）の、エタノール（10mL）懸濁液に、HClガスを0℃で10分間通気した。懸濁液は、HCl（g）を導入後直ちに透明になり、後ほど部分的にクラッシュアウト（crash out）した。6時間後、溶媒を減圧下で除去し、更なる精製なく次の工程に使用した。MS(ESI)m/z 358 [M+1]+。
【０６０４】
（B. 5-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
エチル3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズイミダート塩酸塩（0.145g、0.369mmol）のエタノール（10mL）懸濁液に、ホルモヒドラジド（0.111g、1.845mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（0.226mL、1.292mmol）を加えた。反応を密封管において、一晩120℃に加熱した。反応混合液を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を半分取HPLCにより精製した（20〜100%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって、4回注入）。所望の画分を合わせて、1.75M炭酸カリウム水溶液で中和した。アセトニトリルの蒸発時に形成されたゼラチン状の沈殿物を、濾過によって回収し、洗浄物が中性pHになるまで水で洗浄した。5-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.033g、0.093mmol、25.3%収率）を、オフホワイトの固体（99.8%純度）として単離した。
【化４１８】
0005689060.tif 000420
【０６０５】
（実施例34：(S)-2-(フェニルアミノ)-N-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキサミド）
【化４１９】
0005689060.tif 000421
（A. 2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボニトリル）
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（4.26g、20mmol）、亜鉛粉（0.97g、15mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（1.1g、1.2mmol）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン（1.32g、2.4mmol）及びシアン化亜鉛（4.3g、39mmol）の、N,N-ジメチルアセトアミド（60mL）混合液を、250mLの丸底フラスコにおいて、脱気した。窒素下、反応混合液を100℃で一晩加熱した。溶媒の大部分が真空中で除去された時に、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中10〜30%酢酸エチルで溶離）、2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボニトリル（910mg、28%収率）を黄色固体として得た。
【化４２０】
0005689060.tif 000422
【０６０６】
（B. 2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボニトリル）
2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボニトリル（0.9g、5.7mmol）、1-ブロモベンゼン（0.89g、5.7mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（326mg、0.35mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（526mg、0.91mmol）及び炭酸セシウム（3.68g、12mmol）の、ジオキサン（20mL）脱気溶液に、窒素下、100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中10〜30%酢酸エチルで溶離）、2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボニトリル（0.7g、52%収率）を固体として得た。
【化４２１】
0005689060.tif 000423
【０６０７】
（C. 2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸）
エタノール（30mL）及び水（15mL）の混合液中の、2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボニトリル（700mg、3mmol）及び水酸化ナトリウム（1.2g、30mmol）の溶液を、出発物質が消費されたことをTLCが示すまで、80℃で加熱した。溶媒を真空中で除去し、水を加えた。混合液を酢酸エチルで2回洗浄した。水層を塩酸水溶液の添加により、pH＝3に酸性化し、その後、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、濃縮し、2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸（560mg、73%収率）を淡黄色固体として得た。
【化４２２】
0005689060.tif 000424
【０６０８】
（D. (S)-tert-ブチル3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシラート）
2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸（70mg、0.27mmol）、(S)-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート（55mg、0.27mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（106mg、0.55mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（74mg、0.55mmol）及びN-メチルモルホリン（75mg、0.55mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液をブラインで希釈した。得られた沈殿物を回収し、水及び石油エーテルで洗浄し、(S)-tert-ブチル3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシラート（102mg、85%収率）を固体として得て、これを、更なる精製なく次の工程に使用した。
【０６０９】
（E. (S)-2-(フェニルアミノ)-N-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキサミド）
メタノール塩酸塩溶液（2mL、2M）中の、(S)-tert-ブチル3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシラート（102mg、0.24mmol）の溶液を、出発物質が消費されたことをTLCが示すまで、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し（35〜65%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、(S)-2-(フェニルアミノ)-N-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、対応する塩酸塩（69mg、88%収率）に変換した。
【化４２３】
0005689060.tif 000425
【０６１０】
（実施例35：N-フェニル-5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４２４】
0005689060.tif 000426
（A. 2,2'-ビピリジン1-オキシド）
2,2'-ビピリジン（10g、64mmol）のジクロロメタン（250mL）溶液に、3-クロロベンゾペルオキソ酸（33g、192mmol）を、室温で一部分に加えた。混合液を室温で1時間撹拌した。出発物質が消費された後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、2,2'-ビピリジン1-オキシド（5.5g、50%収率）を固体として得た。
【化４２５】
0005689060.tif 000427
【０６１１】
（B. 6-クロロ-2,2'-ビピリジン）
2,2'-ビピリジン1-オキシド（5.5g、32mmol）及び三塩化ホスホリル（20mL）の混合液を、4時間還流した。三塩化ホスホリルを蒸留し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、6-クロロ-2,2'-ビピリジン（3.5g、57%収率）を固体として得た。
【０６１２】
（C. N-(4-メトキシベンジル)-2,2'-ビピリジン-6-アミン）
6-クロロ-2,2'-ビピリジン（1g、5.2mmol）の(4-メトキシフェニル)メタンアミン（5mL）溶液を、180℃で4時間撹拌した。混合液をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜80%酢酸エチルで溶離）、N-(4-メトキシベンジル)-2,2'-ビピリジン-6-アミン（1.2g、80%収率）を得た。MS(ESI):m/z 291.9 [M+1]+。
【０６１３】
（D. 2,2'-ビピリジン-6-アミン）
N-(4-メトキシベンジル)-6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン（600mg、2mmol）の、トリフルオロ酢酸（10mL）溶液を、80℃で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことを、TLC（メタノール中3%ジクロロメタン）が示した時に、混合液を炭酸ナトリウム水溶液によりpH＝7に調節し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで精製し（ジクロロメタン中0.5〜1%メタノールで溶離）、2,2'-ビピリジン-6-アミン（280mg、79%収率）を得た。MS(ESI):m/z 172.1 [M+1]+。
【０６１４】
（E. エチル6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルカルバモチオイルカルバマート）
2,2'-ビピリジン-6-アミン（280mg、1.63mmol）のジオキサン（10mL）溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（213mg、1.63mmol）を、窒素下、室温で滴下して加え、反応混合液を室温で2時間撹拌した。反応混合液をTLC（石油エーテル中50%酢酸エチル）によりモニタし、出発物質が消費された時に、溶媒を減圧下で除去し、粗製エチル6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルカルバモチオイルカルバマート（340mg）を固体として得た。MS(ESI):m/z 303.1 [M+1]+。
【０６１５】
（F. 5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
メタノール及びエタノール（v/v、1:1、6mL）の混合液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩（388mg、5.5mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（435mg、3.3mmol）の溶液に、エチル6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルカルバモチオイルカルバマート（340mg、1.1mmol）を、室温で一度に加えた。室温で2時間撹拌した後に、反応混合液を60℃で一晩加熱した。出発物質が消費されたことを、TLC（メタノール中10%酢酸エチル）が示した時に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で処理した。沈殿物を回収し、メタノール及びエチルエーテル（v/v、4:1、8mL）の混合液で洗浄し、5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（100mg、51%収率）をオフホワイトの固体として得た。
【化４２６】
0005689060.tif 000428
【０６１６】
（G. N-フェニル-5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（100mg、0.47mmol）、ブロモベンゼン（81mg、0.52mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（27mg、0.047mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（43mg、0.09mmol）及びカリウムtert-ブトキシド（100mg、0.9mmol）の、ジオキサン（5mL）脱気溶液を、窒素下、80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで精製し（ジクロロメタン中2%メタノールで溶離）、N-フェニル-5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（52mg、38%収率）を得た。
【化４２７】
0005689060.tif 000429
【０６１７】
（実施例36：N-(1H-インダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４２８】
0005689060.tif 000430
（A. 2-ブロモ-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン）
臭素酸（水中40%）及び酢酸（v/v、2:1、20mL）の混合液中の、5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（2g、9.5mmol）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（3.2g、47.5mmol）を、室温で加え、混合液をこの温度で0.5時間撹拌し、その後、50℃で更に0.5時間撹拌した。混合液を冷却し、炭酸ナトリウムによりpH＞9に塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中0〜25%酢酸エチルで溶離）、2-ブロモ-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（1.5g、57.7%収率）を固体として得た。
【化４２９】
0005689060.tif 000431
【０６１８】
（B. 5-フェニル-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] ピリジン-2-アミン）
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン（365mg、1.7mmol）、2-ブロモ-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（460mg、1.7mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（156mg、0.34mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（96mg、0.17mmol）及び炭酸セシウム（1g、3.4mmol）の、ジオキサン（10mL）脱気溶液を、窒素下、80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで精製し（ジクロロメタン中1%メタノールで溶離）、5-フェニル-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（100mg、15%収率）を得た。MS(ESI):m/z 411.0 [M+1]+。
【０６１９】
（C. N-(1H-インダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-フェニル-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（100mg、0.24mmol）及びメタノール塩酸塩溶液（2M、5mL）の混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、N-(1H-インダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（75mg、86%収率）を塩酸塩として得た。
【化４３０】
0005689060.tif 000432
【０６２０】
（実施例37：5-フェノキシ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４３１】
0005689060.tif 000433
（A. 2-クロロ-6-フェノキシピリジン）
水（20mL）中の、2, 6-ジクロロピリジン（2.9g、20mmol）（1.72g、10mmol）、フェノール（12g、0.13mmol）及び水酸化ナトリウム（4.8g、0.12mmol）の脱気混合液を、窒素下、140℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、2-クロロ-6-フェノキシピリジン（1.7g、41%収率）を白色固体として得た。
【化４３２】
0005689060.tif 000434
【０６２１】
（B. N-(4-メトキシベンジル)-6-フェノキシピリジン-2-アミン）
（4-メトキシフェニル)メタンアミン（10mL）及び2-クロロ-6-フェノキシピリジン（1.7g、8.29mmol）の脱気混合液を、窒素下で撹拌しながら、180℃で5時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、混合液をブラインで2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、N-(4-メトキシベンジル)-6-フェノキシピリジン-2-アミン（1.5g、29%収率）を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 306.9 [M+1]+。
【０６２２】
（C. 6-フェノキシピリジン-2-アミン）
2,2,2-トリフルオロ酢酸及びジクロロメタン（v/v、1/2）の混合液中の、N-(4-メトキシベンジル)-6-フェノキシピリジン-2-アミン（700mg、2.61mmol）の溶液を、2時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチル）、純粋な6-フェノキシピリジン-2-アミン（260mg、53%収率）を白色固体として得た。
【化４３３】
0005689060.tif 000435
【０６２３】
（D. 5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
6-フェノキシピリジン-2-アミン（260mg、1.4mmol）及びエトキシカルボニルイソチオシアナート（183mg、1.4mmol）の、ジオキサン（10mL）混合液を、室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、チオウレイド中間体（440mg、99%収率）を白色固体として得て、これを、更なる精製なく次の工程に使用した。
【０６２４】
エタノール及びメタノール（20mL、1:1）の混合液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩（486mg、7.0mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（541mg、4.2mmol）の溶液に、チオウレイド中間体（440mg、1.4mmol）を加え、反応混合液を、室温で2時間撹拌し、70℃で5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。沈殿物を濾過によって回収し、メタノール（10mL）及びエチルエーテル（10mL）で洗浄した。真空下で乾燥した後に、5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（280mg、88%収率）を、オフホワイトの結晶性固体として得た。MS(ESI):m/z 226.9 [M+1]+。
【０６２５】
（E. 5-フェノキシ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（226mg、1.00mmol）、ブロモベンゼン（156mg、1.00mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（20mg、0.022mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（25mg、0.044mmol）及びカリウムtert-ブトキシド（244mg、2.00mmol）の、ジオキサン（5mL）脱気混合液を、窒素下、80℃で一晩加熱した。反応混合液を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取HPLCにより精製し（38〜68%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって）、5-フェノキシ-N-フェニル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液（60mg、20%収率）でその塩酸塩に固体として変換した。
【化４３４】
0005689060.tif 000436
【０６２６】
（実施例38：5-(シクロヘキシルオキシ)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４３５】
0005689060.tif 000437
（A. 2-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン）
シクロヘキサノール（26g、26mmol）のトルエン（300mL）溶液に、ナトリウム（624mg、26mmol）を、一部分に加え、混合液を一晩還流した。室温に冷却した後に、2,6-ジクロロピリジン（29g、20mmol）を加え、得られた混合液を一晩還流した。反応混合液を濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離）、2-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン（30g、71%収率）を得た。
【化４３６】
0005689060.tif 000438
【０６２７】
（B. 6-(シクロヘキシルオキシ)-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン）
(4-メトキシフェニル)メタンアミン（10mL）及び2-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン（1.0g、4.73mmol）の脱気混合液を、窒素下、180℃で5時間、撹拌及び加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、混合液をブラインで2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、6-(シクロヘキシルオキシ)-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン（800mg、54%収率）を白色固体として得た。
【化４３７】
0005689060.tif 000439
【０６２８】
（C. 6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-2-アミン）
2,2,2-トリフルオロ酢酸及びジクロロメタン（v/v、1:2、10mL）の混合液中の、6-(シクロヘキシルオキシ)-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン（800mg、2.68mmol）の溶液を、2時間還流した。溶液を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-2-アミン（500mg、97%収率）を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 193.2 [M+1]+。
【０６２９】
（D. 5-(シクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-2-アミン（500mg、2.6mmol）及びエトキシカルボニルイソチオシアナート（341mg、2.6mmol）の、ジオキサン（15mL）混合液を、室温で5時間撹拌した。混合液を蒸発させ、チオウレイド中間体（800mg、90%収率）を得て、これを、更なる精製なく次の工程に使用した。
【０６３０】
エタノール及びメタノール（20mL、1:1）の混合液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩（903mg、7.0mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.00mg、7.8mmol）の溶液に、チオウレイド中間体（800mg、2.6mmol）を加え、反応混合液を室温で2時間撹拌した。混合液を70℃で5時間加熱し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水で希釈した。沈殿物を、メタノール（10mL）及びエチルエーテル（10mL）で洗浄した。高真空下で乾燥した後に、5-(シクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（500mg、83%収率）を、オフホワイトの結晶性固体として得た。
【化４３８】
0005689060.tif 000440
【０６３１】
（E. 5-(シクロヘキシルオキシ)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-(シクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（150mg、0.64mmol）、ブロモベンゼン（100mg、0.64mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（118mg、0.129mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（149mg、0.256mmol）及びカリウムtert-ブトキシド（144mg、1.28mmol）の、ジオキサン（10mL）脱気混合液を、窒素下、80℃で一晩加熱した。反応混合液を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取HPLCにより精製し（53〜67%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって）、5-(シクロヘキシルオキシ)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液（130mg、65.9%収率）でその塩酸塩に固体として変換した。
【化４３９】
0005689060.tif 000441
【０６３２】
（実施例39：フェニル(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノン）
【化４４０】
0005689060.tif 000442
（A. フェニル(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノン）
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.1g、0.346mmol）の、テトラヒドロフラン（1.729mL）溶液（無色）に、-78℃で、n-ブチルリチウム（2.5M、0.291mL、0.726mmol）を滴下して加えた。反応混合液は明黄色に変化し、低温で1時間維持させた。その後、ベンゾニトリル（0.039g、0.380mmol）を、ニートで加えた。反応は直ちに橙色に変化し、室温まで一晩ゆっくりと温めた。LCMSにより、全ての出発物質は、所望の生成物（主要）及び脱臭素化コア（副生成物）の状態に変換された
【０６３３】
濃橙色/褐色溶液を0℃に冷却し、2.5mLの3N HCl水溶液で処理した。反応を0℃で20分間撹拌した後、層を分離した。水相を酢酸エチルで更に抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した（明黄色）。残渣をメタノールに懸濁させ、得られた黄色沈殿物を濾過によって回収した。得られた固体を半分取HPLCにより精製（20〜80%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、1回注入、30分にわたって）した。所望の画分を、1.75M炭酸カリウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下で除去した。明黄色固体を濾過によって回収し、中性pHまで水で洗浄し、真空下で一晩乾燥した。フェニル(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノン（0.021g、0.067mmol、19.32%収率）を、黄色固体として回収した。
【化４４１】
0005689060.tif 000443
【０６３４】
（実施例40：5-ベンジル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４４２】
0005689060.tif 000444
（A. 5-ベンジル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.1g、0.346mmol）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.020g、0.017mmol）の混合液に、窒素雰囲気下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン（6.92mL）を加えた。混合液は、直ちに透明になった。テトラヒドロフラン（1.383mL、0.692mmol）中のベンジル亜鉛(II)クロリドの溶液0.5Mを加え、反応を20時間の65℃で撹拌した。2.5時間後に、コアのわずかな還元を伴う、約25%の変換が観察された。反応を完了させるため、更なる試薬を室温で加え（ベンジル亜鉛(II)クロリド溶液（1.383mL、0.692mmol））、加熱を4時間再開した。反応を氷でクエンチし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を半分取HPLCにより精製した（30〜80%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたり、4回注入））。所望の画分を合わせて、1.75M炭酸カリウム水溶液の添加で中和した。アセトニトリルの除去時に形成された白色沈殿物を、濾過によって回収し、洗浄物のpHが中性になるまで水で洗浄した。固体をオーブンにおいて、温和な加熱下で一晩乾燥した。5-ベンジル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.090g、0.300mmol、87%収率）を、オフホワイトの固体として回収した。
【化４４３】
0005689060.tif 000445
【０６３５】
（実施例41：5-(4-アミノブチル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４４４】
0005689060.tif 000446
（A. 2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド）
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.2g、0.692mmol）のテトラヒドロフラン（3.46mL）無色溶液/懸濁液に、-78℃で、n-ブチルリチウム（2.5M、0.581mL、1.453mmol）を滴下して加えた。反応混合液は明黄色に変化し、その温度で1時間維持させた。その後、N,N-ジメチルホルムアミド（0.106g、1.453mmol）を、ニートで加えた。反応を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応を、0℃で、酢酸（1mL）及び水（10mL）の添加によってクエンチした。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中50%酢酸エチルで溶離）、2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド（0.125g、0.525mmol、76%収率）を明黄色の固体として得た。
【化４４５】
0005689060.tif 000447
【０６３６】
（B. (E)-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ブタ-3-エンニトリル）
2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド（0.125g、0.525mmol）のテトラヒドロフラン（1.049mL）懸濁液に、ジエチル 2-シアノエチルホスホン酸塩（0.092mL、0.525mmol）を加え、続いて、50%水酸化ナトリウム水溶液（0.050g、0.630mmol）を加えた。懸濁液は、直ちに透明な黄色に変化し、その後、黄色沈殿物が出現した。反応を室温で2時間撹拌した。水を反応に加え、生成物を酢酸エチル中抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。(E)-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ブタ-3-エンニトリルを、黄色固体（0.145g、定量的収率）として単離した。MS(ESI):m/z 276.1 [M+1]+。
【０６３７】
（C. 4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ブタンニトリル）
(E)-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ブタ-3-エンニトリル（0.145g、0.527mmol）のエタノール（20mL）懸濁液を、窒素でパージした。過剰なパラジウム炭素（10重量%）（0.056g、0.527mmol）を加え、混合液を水素雰囲気下に置いた。反応混合液を、触媒の添加、及び更なる水素での一晩の反応フラスコのパージとともに、室温で48時間撹拌した。反応完了時に、触媒を濾過により除去し、十分にメタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製した（ヘキサン中50%酢酸エチルで溶離）。4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ブタンニトリル（0.07g、0.252mmol、47.9%収率）を、白色固体として回収した。MS(ESI):m/z 278.1 [M+1]+。
【０６３８】
（D. 5-(4-アミノブチル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ブタンニトリル（0.07g、0.252mmol）のテトラヒドロフラン（2.52mL）溶液を、0℃に冷却し、1.0Mの水素化アルミニウムリチウム（0.505mL, 0.505mmol）テトラヒドロフラン溶液で処理した。溶液は、添加が始まると直ちに、黄緑色になった。反応を0℃で2.5時間撹拌した。反応は明黄色に変化し、沈殿物が形成された。反応を、0℃で、硫酸ナトリウムの飽和溶液、及び10%水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。上清溶液を濾過によって回収し、蒸発乾固した。残渣をメタノールに取り、半分取HPLCにより精製した（20〜80%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、3回注入）。所望の画分を合わせて、アセトニトリルを減圧下で除去した。生成物を、イオン交換カラムを使用して中和した。溶離液を、風袋測定後のバイアル（tared vial）において蒸発させた。真空オーブンでの乾燥後、5-(4-アミノブチル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.045g、0.160mmol、63.4%収率）を、オイルとして単離し、乾燥により凝固させた（オフホワイトの固体）。
【化４４６】
0005689060.tif 000448
【０６３９】
（実施例42：5-(3-アミノプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４４７】
0005689060.tif 000449
（A. 3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アクリロニトリル）
2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド（0.108g、0.453mmol）のテトラヒドロフラン（4.0mL）溶液に、ジエチルシアノメチルホスホン酸塩（0.080g、0.453mmol）を加え、続いて、100mgの50%水酸化ナトリウム水溶液（0.044g、0.544mmol）を加えた。30分後、より多くの塩基を加え（0.1mL増加の0.5mL総量）、反応を24時間撹拌した。反応を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中25%酢酸エチルで溶離）。分離可能ではあるが、両異性体を回収し合わせた（0.070g、84%収率）。MS(ESI):m/z 262.0 [M+1]+。
【０６４０】
（B. 5-(3-アミノプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アクリロニトリル（0.05g、0.191mmol）のテトラヒドロフラン（2.52mL）溶液を、0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（0.383mL、0.383mmol）溶液で処理した。溶液は橙色になり、室温まで加温後、褐色になった。その後、反応を一晩35〜40℃に加熱した。更に2当量の水素化アルミニウムリチウムを加え、50℃までの加熱を9時間再開した。反応を、0℃で、硫酸ナトリウムの飽和溶液及び10%水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。粗製物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をメタノールに取り、半分取HPLCにより精製した（10〜50%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたり、2回注入）。所望の画分を、交換カラムを使用して中和した。溶離液を、風袋測定後のバイアルにおいて蒸発させた。5-(3-アミノプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.006g、0.022mmol、11.73%収率）をオイルとして単離し、乾燥により凝固させた（オフホワイトの固体）。
【化４４８】
0005689060.tif 000450
【０６４１】
（実施例43：(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール）
【化４４９】
0005689060.tif 000451
（A. (1-ベンジルピペリジン-4-イル)(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール）
-78℃に冷却した、5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.270g、0.934mmol）のテトラヒドロフラン（4.67mL）溶液に、2.5Mのn-ブチルリチウムのヘキサン（0.784mL、1.961mmol）溶液を加えた。黄色溶液を低温で30分間撹拌した後、1-ベンジルピペリジン-4-カルバルデヒド（0.389mL、1.961mmol）をニートで加えた。反応を低温で1.5時間撹拌した。その後、反応混合液を、氷含有塩化アンモニウムに注いだ。粗製物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムにより精製した（酢酸エチル中0〜10%メタノールで溶離）。N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンが混入した(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール（0.321g、0.592mmol、63.4%収率）を、明黄色オイルとして回収し、真空下で部分的に凝固させた。
【０６４２】
残渣の一部を、更に半分取HPLCにより精製した（20〜80%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分、2回注入）。所望の画分を合わせて、陽イオン樹脂交換カラムで中和した。(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール（0.076g）を、白色固体として単離した。
【化４５０】
0005689060.tif 000452
【０６４３】
（実施例44：(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノール）
【化４５１】
0005689060.tif 000453
（A. (2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノール）
(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール（0.245g、0.592mmol）の、エタノール（25mL）脱気溶液に、過剰なパラジウム炭素（10重量%）を加え、反応を水素雰囲気下で一晩撹拌した。更なる触媒及び新たな水素雰囲気を使用し、反応を室温で24時間撹拌した。反応の完了には、酢酸（10滴）の添加及び室温での撹拌を必要とした。触媒を減圧下で除去し、メタノール及び酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を蒸発乾固した。得られた明黄色のオイルを半分取HPLCにより精製した（10〜50%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって、4回注入）。所望の画分を合わせて、アセトニトリルを減圧下で除去した。塩の水溶液をSTRATA-XC樹脂交換カラムに通すことによって、所望の生成物を、その遊離塩基に変換した。(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノール（0.056g、0.173mmol、29.2%収率）を、オイルとして単離し、真空下で凝固させた。
【化４５２】
0005689060.tif 000454
【０６４４】
（実施例45：N-フェニル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４５３】
0005689060.tif 000455
（A. tert-ブチル4-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート）
tert-ブチル4-メチレンピペリジン-1-カルボキシラート（0.154g、0.778mmol）の、(1S,5S)-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン（1.038mL、0.519mmol）（テトラヒドロフラン中0.5N）溶液を、窒素雰囲気下、3時間、還流温度に加熱した。その後、反応を室温に冷却し、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL）中の、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体ジクロロメタン（0.030g、0.036mmol）付加、炭酸カリウム（0.072g、0.519mmol）及び5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.150g、0.519mmol）と反応させた。反応を36時間90℃に加熱した。反応を完了させるために、更に4当量のボラン試薬、及び3時間の90℃までの加熱を必要とした。反応を水でクエンチし、混合液を室温で一晩撹拌した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中50%酢酸エチルで溶離）。N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン混入tert-ブチル4-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを、オイルとして単離した（収率算出せず）。混合液を、更なる精製なく、次の脱保護反応に使用した。MS(ESI):m/z 408.5 [M+1]+。
【０６４５】
（B. N-フェニル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
tert-ブチル4-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを、ジクロロメタン（5mL）に溶解し、ニートなトリフルオロ酢酸（1.5mL、19.47mmol）で処理した。室温で15分後に、反応は完了した。溶媒を減圧下で除去し、陽イオン交換樹脂を使用して、残渣を中和した。遊離塩基物質をメタノールに溶解し、半分取HPLCにより精製した（20〜80%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分、2回注入）。所望の画分を、陽イオン樹脂交換を使用して中和し、真空下で温和な加熱により乾燥した。N-フェニル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.038g、0.124mmol、15.9%収率）をオイルとして回収し、乾燥後、室温で凝固させた。
【化４５４】
0005689060.tif 000456
【０６４６】
（実施例46：(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール）
【化４５５】
0005689060.tif 000457
（A. (S)-メチル2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパノアート）
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.200g、0.692mmol）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.200g、0.173mmol）の混合液に、室温、窒素雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン（6.92mL）を加えた。混合液は、直ちに透明になった。その後、0.5Mの(R)-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)亜鉛(II)ブロミドのテトラヒドロフラン（0.901g、3.46mmol）溶液を加え、反応を65℃で2時間撹拌した。反応を氷でクエンチし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を合わせて、蒸発乾固した。(S)-メチル2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパノアート（0.21g、0.677mmol、98%収率）を、黄色固体として単離した。MS(ESI):m/z 311.1 [M+1]+。
【０６４７】
（B. (S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール）
(S)-メチル 2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパノアート（0.05g、0.161mmol）のテトラヒドロフラン（0.895mL）溶液に、-78℃で、1.0Mの水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（0.322mL、0.322mmol）溶液を加えた。次いで、30分後に、反応を室温に温め、30分間撹拌した。その後、反応を、塩化アンモニウムの水性飽和溶液の添加によりクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。得られた明褐色のオイルを、半分取HPLCにより精製した（20〜70%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分、2回注入）。所望の画分を、1.75N炭酸カリウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下で除去した。物質を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄した。抽出物を、真空オーブンにおいて、一晩乾燥した。(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール（0.034g、0.120mmol、74.7%収率）を、白色固体として回収した。
【化４５６】
0005689060.tif 000458
【０６４８】
（実施例47：(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパンアミド）
【化４５７】
0005689060.tif 000459
（A. (S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン酸）
(S)-メチル2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパノアート（0.11g、0.354mmol）の、メタノール（5mL）溶液を、4.0Nの水酸化ナトリウム水溶液（3.90mL、15.60mmol）で処理し、還流した。1時間後、反応を室温に冷却し、pHを4NのHCl水溶液で2〜3まで低下させた。沈殿したオフホワイトの固体を、濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン酸（0.096g、0.324mmol、91%収率）を、オフホワイトの固体として単離した。MS(ESI):m/z 297.1 [M+1]+。
【０６４９】
（B. (S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパンアミド）
(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン酸（0.096g、0.324mmol）、塩化アンモニウム（0.026g、0.486mmol）、N-メチルモルホリン（0.053mL, 0.486mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド（1.296mL）溶液を、室温で調製し、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（0.215g、0.486mmol）で処理した。反応を室温で一晩撹拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加でクエンチし、粗製物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を半分取HPLCにより精製した（20〜80%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分、4回注入）。所望の画分を、1.75M炭酸カリウム水溶液で中和し、結果として、沈殿物が形成された。アセトニトリルを減圧下で除去し、得られた白色固体を濾過によって回収し、洗浄物のpHが中性になるまで、水で洗浄した。(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパンアミド（0.071g、0.240mmol、74.2%収率）を、綿様の白色固体として回収した。
【化４５８】
0005689060.tif 000460
【０６５０】
（実施例48：(S)-5-(3-アミノ-2-メチルプロピル)-n-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４５９】
0005689060.tif 000461
（A. (S)-5-(3-アミノ-2-メチルプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール（0.045g、0.161mmol）、フタルイミド（0.047g、0.322mmol）、高分子結合トリフェニルホスフィン（3mmol/g、0.107g、0.322mmol）の、テトラヒドロフラン（1.610mL）混合液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（0.063mL、0.322mmol）で処理し、室温で1時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残渣をエタノール（2mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.025mL、0.805mmol）で処理した。反応を一晩40℃に加熱した。反応混合液を蒸発乾固し、メタノールに懸濁させた。濾液を蒸発乾固し、半分取HPLCによる精製（20〜100%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分、2回注入）のために、ジメチルスルホキシド（2mL）に溶解した。所望の画分を合わせて、陽イオン交換樹脂カラム（STRATAカラム）を使用して中和した。残渣を、風袋測定後のフラスコで蒸発させ、真空オーブン中で乾燥した。(S)-5-(3-アミノ-2-メチルプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.023g、0.082mmol、50.8%収率）を透明なオイルとして単離し、乾燥により凝固させた。
【化４６０】
0005689060.tif 000462
【０６５１】
（実施例49：N-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４６１】
0005689060.tif 000463
（A. N-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
窒素雰囲気下で、5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.3g、1.43mmol）、2-クロロ-5-ヨードピリジン（0.402g、1.68mmol）、パラジウム(II)酢酸塩（8mg、0.035mmol）、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1-1'-ビナフチル（0.021g、0.034mmol）、炭酸セシウム（2.73g、8.39mmol）の混合液に、トルエンを加えた。溶液を窒素でパージし、室温で30分間撹拌し、一晩120℃に加熱した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した（黄色オイル）。残渣を、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。N-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.08g、0.249mmol、14.81%収率）を黄色固体として単離した。MS(ESI):m/z 322.0 [M+1]+。
【０６５２】
（B. N-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
N-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.08g、0.249mmol）の、モルホリン（5mL、57.4mmol）溶液を、6日間、毎日変換（55%変換）のモニタをしながら、150℃に加熱した。反応を室温に冷却し、モルホリンを減圧下で除去した。残渣をメタノールに懸濁させ、濾液を半分取HPLCにより精製した（20〜100%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、2回注入、30分）。所望の画分を、陽イオン交換樹脂を使用して中和し、蒸発乾固し、真空オーブンで一晩乾燥した。N-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.021g、0.056mmol、22.7%収率）を、黄色固体として回収した。
【化４６２】
0005689060.tif 000464
【０６５３】
（実施例50：5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４６３】
0005689060.tif 000465
（A. N-(6-ブロモピリジン-2-イル)ピバルアミド）
6-ブロモ-ピリジン-2-イルアミン（100g、0.6mol)及びトリエチルアミン（70.5g、0.72mol）の、ジクロロメタン（200mL）混合液に、塩化ピバロイル（83.5g、0.72mol)を、室温で加え、反応混合液を室温で4時間撹拌した。反応混合液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、N-(6-ブロモピリジン-2-イル)ピバルアミド（120g、80.5%収率）を白色固体として得た。
【化４６４】
0005689060.tif 000466
【０６５４】
（B. N-(6-ホルミルピリジン-2-イル)ピバルアミド）
N-(6-ブロモピリジン-2-イル)ピバルアミド（40g、0.16mol）のトルエン溶液を、3〜5℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン（200mL、2M）溶液を、5℃未満で1時間にわたって滴下して加えた。得られた混合液を5℃で12時間撹拌し、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（58.4g、0.8mol）を10〜15℃で20分にわたって加え、混合液を10〜15℃で30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、N-(6-ホルミルピリジン-2-イル)ピバルアミド（22g、68.8%収率）を固体として得た。
【化４６５】
0005689060.tif 000467
【０６５５】
（C. N-(6-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド）
水及びエタノール（v/v、5:1）混合液中の、水酸化ナトリウム（3.2g、0.08mol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（5.6g、0.08mol）、及びN-(6-ホルミルピリジン-2-イル)ピバルアミド（15g、0.073mol）のエタノール（50mL）溶液を、0℃で加えた。混合液を、0℃で4時間撹拌し、室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びエタノールで洗浄し、N-(6-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド（15g、93.7%収率）を得た。
【化４６６】
0005689060.tif 000468
【０６５６】
（D. N-(6-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド）
N-クロロスクシンイミド（3.3g、0.015mol）を、N-(6-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド（5g、0.02mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（40mL）溶液に、滴下して加え、混合液を1時間50℃に加熱した。プロパ-1-エン-2-イル酢酸塩（11g、0.1mol）及びトリエチルアミン（5.7g、0.056mol）の混合液を、ゆっくりと加え、反応を50℃で一晩撹拌した。反応を水の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチル（15mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離）、N-(6-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド（1.5g、25.8%収率）を固体として得た。
【化４６７】
0005689060.tif 000469
【０６５７】
（E. 6-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン）
N-(6-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド（1.5g、5.8mmol）及び水酸化カリウム水溶液（10mL、2M）の混合液を、100℃で12時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離）、6-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン（450mg、47%収率）を白色固体として得た。
【０６５８】
（F. 5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
6-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン（450mg、2.57mmol）及びエトキシカルボニルイソチオシアナート（337mg、2.57mmol）の、ジオキサン（10mL）溶液を、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、チオウレイド中間体を固体として得て、これを、更なる精製なく直接使用した。
【０６５９】
エタノール及びメタノール（v/v、1:1、20mL）混合液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩（900mg、12.85mmol）及びN,N-エチルジイソプロピルアミン（994mg、7.71mmol）の溶液に、チオウレイド化合物（786mg、2.57mmol）を加え、混合液を、室温で2時間、70℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製した（石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離）、5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（200mg、36.2%収率）を固体として得た。
【化４６８】
0005689060.tif 000470
【０６６０】
（G. 5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（200mg、0.93mmol）、ヨードベンゼン（190mg、0.93mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（108mg、0.186mmol）及びナトリウムtert-ブトキシド（108mg、1.1mmol）の、ジオキサン（20mL）脱気混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（84mg、0.093mmol）を、窒素下で加え、混合液を、窒素下、100℃で2時間加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチル（15mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより精製し（48〜68%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に変換した（75mg、27.8%収率）。
【化４６９】
0005689060.tif 000471
【０６６１】
（実施例51：N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン）
【化４７０】
0005689060.tif 000472
（A. N-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピバルアミド）
5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（200mg、0.95mmol）、N-(4-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミド（244mg、1.15mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（184mg、1.92mmol）及び(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（120mg、0.19mmol）の、トルエン（8mL）脱気混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（88mg、0.10mmol）を、窒素下で加え、反応混合液に、窒素下、150℃で1時間、マイクロ波（150W）を照射した。濾過の後、濾液の溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を逆相分取HPLCにより精製し（30〜60%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、17.2分）、N-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピバルアミド（52mg、14.2%収率）を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 387.1 [M+1]+。
【０６６２】
（B. N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン）
N-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピバルアミド（52mg、0.135mmol）を、水酸化カリウムのエタノール（2M、5mL）溶液に溶解し、混合液を、窒素下、90℃で一晩撹拌した。エタノールをロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を水で希釈した。水層を酢酸エチルで5回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高真空下で濃縮し、N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン（30mg、75%収率）を固体として得た。
【化４７１】
0005689060.tif 000473
【０６６３】
（実施例52：4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド）
【化４７２】
0005689060.tif 000474
（A. 4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド）
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（2.12g、10mmol）、4-ヨード-N-メチルベンズアミド（2.87g、11mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（1.15g、2.0mmol）及びナトリウムtert-ブトキシド（1.92g、20mmol）の、ジオキサン（30mL）脱気混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（913mg、1mmol）を加え、反応混合液を、窒素下、90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10〜80%酢酸エチルで溶離）、4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド（2.2g、64%収率）を得た。MS(ESI):m/z 347.7 [M+1]+。
【０６６４】
（B. 4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド）
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド（104mg、0.3mmol）、3-ヒドロキシ-フェニルボロン酸（82mg、0.6mmol）、トリフェニルホスフィン（16mg、0.06mmol）及びリン酸カリウム（127mg、0.6mmol）の、1,2-ジメトキシエタン（5mL）混合液を、脱気し、酢酸パラジウム（7mg、0.03mmol）を、窒素下で加えた。反応混合液を、窒素下、80℃で一晩還流まで加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチル（20mL）と水（20mL）の間で分配し、水層を酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、逆相分取HPLCにより精製し（20〜55%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミドを、トリフルオロ酢酸塩として得て、これを塩酸塩（30mg、30%収率）に変換した。
【化４７３】
0005689060.tif 000475
【０６６５】
（実施例53：2-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-フェニルエタノール）
【化４７４】
0005689060.tif 000476
（A. 2-(3-エトキシカルボニル-2-チオウレイド)-6-メチルピリジン）
0℃まで冷却した、6-メチルピリジン-2-アミン（5.0g、46.2mmol）の1,4-ジオキサン（185mL）溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（5.23mL、46.2mmol）をニートで、滴下して加えた。浴槽で溶解させ、反応を室温で2時間撹拌した。反応混合液を、48時間室温で維持した。溶媒を減圧下で除去した。2-(3-エトキシカルボニル-2-チオウレイド)-6-メチルピリジンを、定量的収率で淡黄色固体として単離し、更なる精製を用いることなしに使用した（残留溶媒/試薬）。MS(ESI):m/z 240.1 [M+1]+。
【０６６６】
（B. 5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
メタノール（50.0mL）及びエタノール（50mL）の混合液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩（16.05g、231mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（24.21mL、139mmol）の溶液に、2-(3-エトキシカルボニル-2-チオウレイド)-6-メチルピリジン（11.06g、46.2mmol）を加えた。反応を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（50mL）を加え、明黄色の懸濁液を室温で30分間撹拌した。全ての物質が溶液に溶解した時に、組成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。抽出物を酢酸エチル（5mL）に懸濁させ、得られた白色懸濁液を濾過によって回収した。水相もN,N-ジイソプロピルエチルアミン混入生成物を若干量を含むが、ジエチルエーテル、又はメタノールのジエチルエーテル混合液、又は酢酸エチルによる水相の更なる抽出の試みは、いずれの有意な量の物質も得られなかった。5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（4.05g、27.3mmol、59.2%収率）を、白色固体として単離した。
【化４７５】
0005689060.tif 000477
【０６６７】
（C. N-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（1g、6.75mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（0.781g、1.350mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（1.297g、13.50mmol）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.451g、0.492mmol）の、1,4-ジオキサン（40mL）懸濁液に、窒素雰囲気下で、1-フルオロ-4-ヨードベンゼン（1.557mL、13.50mmol）を加えた。反応混合液（濃褐色懸濁液）を室温で30分間、その後、40℃で30分間撹拌した。2時間後、加熱を停止し、反応を水でクエンチした。粗製物質を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出物を蒸発乾固した（褐色固体）。残渣をジクロロメタンに懸濁させ、得られた明灰色の固体を濾過によって回収し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた褐色の残渣を最小量のメタノール（5mL）に懸濁させた。懸濁液を濾過によって回収し、メタノールで迅速に洗浄した。約10%の脱フッ素生成物混入N-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.839g、3.46mmol、51.3%収率）を、オフホワイトの固体として単離し、真空下で乾燥し、更なる精製なく使用した。
【化４７６】
0005689060.tif 000478
【０６６８】
（D. 2-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-フェニルエタノール）
N-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.15g、0.619mmol）のジエチルエーテル（6.0mL）懸濁液を、0℃に冷却した。その後、n-ブチルリチウムのヘキサン（0.508mL、1.269mmol、2.5M）溶液を、滴下して加えた。反応混合液は、より濃厚な褐色懸濁液に変化した。反応を、0℃で30分間、続いて、室温で30分撹拌した。反応を0℃に冷却し戻した後、ベンズアルデヒド（0.075mL、0.743mmol）を、ジエチルエーテル（6.0mL）の溶液として加えた。0℃で1時間後、温度をゆっくりと室温まで到達させ、反応を一晩撹拌した。1.1当量のベンズアルデヒドの添加後、更なる変換は見られなかった。反応を水でクエンチし、粗製物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。黄色の残渣（物質の2/3）を、半分取HPLCにより精製した（20〜80%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、39分、2回注入）。所望の画分を、1.75Mの炭酸カリウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下で除去し、生成物の沈殿が生じた。2-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-フェニルエタノール（0.021g、0.060mmol、9.74%収率）を白色固体として単離し、真空オーブンで一晩乾燥した。未反応の出発物質を回収した（0.030g）。
【化４７７】
0005689060.tif 000479
【０６６９】
（実施例54：4-((2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-オール）
【化４７８】
0005689060.tif 000480
（A. tert-ブチル4-((2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート）
N-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.15g、0.619mmol）のジエチルエーテル（2.064mL）懸濁液を、0℃に冷却した。その後、n-ブチルリチウムのヘキサン（0.508mL、1.269mmol）溶液を、滴下して加えた。反応は、濃厚な褐色懸濁液に変化した。反応を、0℃で30分間、続いて、室温で30分間撹拌した。温度を0℃に冷却し戻した後、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（0.123g、0.619mmol）を、ジエチルエーテル（2.064mL）の溶液として加えた。0℃で30分後、温度をゆっくりと室温まで到達させ、反応を一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。緑色のオイル性残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶離）。所望の画分を合わせて、蒸発乾固し、tert-ブチル4-((2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート（0.109g、0.247mmol、39.9%収率）を、真空下で乾燥した白色固体として得た。
【化４７９】
0005689060.tif 000481
【０６７０】
（B. 4-((2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-オール）
tert-ブチル4-((2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート（0.109g、0.247mmol）を、ジクロロメタン（5mL）に溶解し、室温で、ニートなトリフルオロ酢酸（1.5mL、19.47mmol）で処理した。反応を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、黄色オイルを得た。物質を半分取HPLCにより精製した（20〜80%アセトニトリルを使用する1回注入及び10〜50%アセトニトリルを使用する3回注入＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分）。所望の画分を合わせて、樹脂交換カラムで中和した。4-((2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-オール（0.073g、0.214mmol、87%収率）を白色固体として単離した。
【化４８０】
0005689060.tif 000482
【０６７１】
（実施例55：N1-(4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン）
【化４８１】
0005689060.tif 000483
（A. 5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.44g、1.522mmol）、2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸（0.257g、1.826mmol）、1M炭酸ナトリウム（4.57mL、4.57mmol）、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロ付加物（0.037g、0.046mmol）及びジオキサン（10mL）を、窒素下で、5時間100℃に加熱した。反応を室温に冷却し、水で希釈し、その後、濾過した。固体をメタノールですすぎ、5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.29g、62%収率）を緑色固体として得た。
【化４８２】
0005689060.tif 000484
【０６７２】
（B. N1-(4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン）
5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（90mg、0.295mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（1.5mL）及びエタン-1,2-ジアミン（0.030mL、0.442mmol）を、窒素下で16時間80℃に加熱した。反応を逆相HPLCで精製した（10〜70%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって）。生成物画分をStrataカラムに通して、トリフルオロ酢酸を除去し、その後、メタノール中2Mのアンモニアで溶離し、N1-(4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン（96mg、32%収率）を白色固体として得た。
【化４８３】
0005689060.tif 000485
【０６７３】
（実施例56：3-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンズアミド）
【化４８４】
0005689060.tif 000486
（A. 3-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンゾニトリル）
有機亜鉛懸濁液の調製：
窒素雰囲気下で、亜鉛粉末（0.654g、10.000mmol）をテトラヒドロフラン（3mL）に懸濁させ、1,2-ジブロモエタン（0.080mL、0.865mmol）で処理した。混合液を、5分間、還流温度に加熱し、室温に冷却した。その後、トリメチルシリルクロリド（0.120mL、0.940mmol）をニートで加え、続いて、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル（0.980g、5.000mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液を、15分にわたって加えた。反応を室温で20分間撹拌した。窒素雰囲気下で、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（0.5g、0.433mmol）及び5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.25g、0.865mmol）を秤量した。テトラヒドロフラン（10mL）を加え、続いて、20mLの上記有機亜鉛溶液を加えた。反応を65℃で1時間撹拌し、LCMS追跡に基づいて約50%の変換が生じた。その後、残りの有機亜鉛懸濁液を加え、反応を溶媒の還流温度で一晩撹拌した。変換が完了した時に、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。精製は、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって達成された。微量の還元生成物が混入した3-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンゾニトリル（0.150g、0.461mmol、53.3%収率）を、黄色オイルとして単離し、これを更なる精製なく使用した。MS(ESI):m/z 326.1 [M+1]+。
【０６７４】
（B. 3-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンズアミド）
3-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンゾニトリル（0.150g、0.461mmol）のエタノール（3.0mL）懸濁液に、室温で、過酸化水素（3.0mL、98mmol）及び6.0N水酸化ナトリウム水溶液（0.03mL、0.180mmol）を、滴下して加えた。その後、懸濁液を2時間45℃に加熱した。反応を室温に冷却し、0.05mLの6.0NのHCl水溶液で処理した。水を加え（20mL）、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄した。6mLのジメチルスルホキシドに溶解した生成物を、半分取HPLCにより精製した（20〜80%、次いで30〜80%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分、4回注入）。所望の画分を、1.75M炭酸カリウム水溶液で中和した。生成物は、アセトニトリルの除去時に沈殿した。沈殿物を濾過によって回収し、洗浄物のpHが中性になるまで水で洗浄した。3-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンズアミド（0.055g、0.160mmol、34.7%収率）を、オフホワイトの固体として単離した。
【化４８５】
0005689060.tif 000487
【０６７５】
（実施例57：3-(2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール）
【化４８６】
0005689060.tif 000488
（A. N-(5-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-アミン）
6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール（126mg、0.6mmol）、5-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（144mg、0.6mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（69mg、0.12mmol）及び炭酸セシウム（390mg、1.2mmol）の、ジオキサン（3mL）脱気混合液に、窒素下でトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)（55mg、0.06mmol）を加え、混合液を窒素下で撹拌しながら、100℃で一晩加熱した。混合液を濾過し、水（20mL）で洗浄し、続いて、メタノール（20mL）で洗浄し、粗製N-(5-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-アミン（80mg、36%収率）を得て、これを、更なる精製なく次の工程に使用した。MS(ESI):m/z 372.0 [M+1]+。
【０６７６】
（B. 3-(2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール）
臭化水素（6mL、48%）溶液中の、N-(5-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-アミン（80mg、0.21mmol）及びヨウ化ナトリウム（65mg、0.42mmol）の混合液を、密閉容器において、80℃で一晩加熱した。室温に冷却後、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウムでpH＝7〜8に中和した。沈殿物を濾過によって回収し、これを、逆相分取HPLCにより精製し（28〜58%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、3-(2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノールをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを塩酸塩に変換した（30mg、39%収率）。
【化４８７】
0005689060.tif 000489
【０６７７】
（実施例58：5-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化４８８】
0005689060.tif 000490
（A. 5-(4-アミノ-3-メトキシフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩）
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.631g、2.184mmol）、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシフェニルボロン酸（0.7g、2.62mmol）、1M炭酸ナトリウム（6.55mL、6.55mmol）、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロ付加物（0.054g、0.066mmol）及びジオキサン（20mL）を、窒素下で5時間、80℃に加熱した。反応を濃縮し、シリカゲルカラムで精製した（ヘキサン中0〜70%酢酸エチル）。生成物画分を濃縮し、その後、ジオキサン（4mL）中4Nの塩化水素とともに、室温で4時間撹拌した。反応を濃縮し、その後、エーテル中10%メタノールで粉末化し、淡黄色固体（0.56g、1.522mmol、69.7%収率）を得た。MS(ESI)m/z 332.3 [M+1]+。
【０６７８】
（B. 2-アミノ-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール）
5-(4-アミノ-3-メトキシフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩（0.43g、1.169mmol）、ジクロロメタン（10mL）及び1M三臭化ホウ素（3.51mL、3.51mmol、ジクロロメタン中）を、室温で20時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、その後、濃縮した。残渣を、ヘキサン中10%酢酸エチルで粉末化し、暗色の固体を得た。MS(ESI)m/z 318.3 [M+1]+。
【０６７９】
（C. 5-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)酢酸（0.143g、0.756mmol）、トリエチルアミン（0.316mL、2.269mmol）、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-リン酸塩（0.574g、1.513mmol）及びN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）を、一緒に15分間撹拌した。その後、2-アミノ-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール（0.24g、0.756mmol）を、反応に加えた。反応を室温で16時間撹拌し、すでに脱保護された目的生成物を得た。反応を濃縮し、その後、シリカゲルカラムで精製した（ヘキサン中0〜100%酢酸エチル）。生成混合液を濃縮し、その後、最小量のメタノールで粉末化し、その後、濾過し、目的生成物を白色固体（0.015g、0.040mmol、5.35%収率）として得た。
【化４８９】
0005689060.tif 000491
【０６８０】
（実施例59：シス-2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)プロパン-2-オール）
【化４９０】
0005689060.tif 000492
（A. シス-エチル 4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシラート）
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.1g、0.280mmol）、シス-エチル4-アミノシクロヘキサンカルボキシラート塩酸塩（0.076g、0.364mmol）、炭酸セシウム（0.274g、0.840mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（0.032g、0.056mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)（0.026g、0.028mmol）及びジオキサン（5mL）を、窒素下で16時間、90℃に加熱した。反応を濾過し、次いで、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜50%酢酸エチル）、白色固体（0.1g、0.223mmol、80%収率）を得た。MS(ESI)m/z 448.3 [M+1]+。
【０６８１】
（B. シス-2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)プロパン-2-オール）
シス-エチル4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシラート（0.1g、0.223mmol）を、テトラヒドロフラン（1mL）に溶解し、その後、窒素下で、-78℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（0.745mL、2.235mmol、3Mジエチルエーテル中）を加え、反応を18時間にわたって室温まで温めた。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後、濃縮した。残渣を、逆相HPLCで精製した（10〜100%アセトニトリル及び0.1%トリフルオロ酢酸を有する水）。生成物画分を、イオン交換カラムに通し、その後、メタノール中2Mのアンモニアで溶離した。溶離液を濃縮し、その後、ヘキサンで粉末化し、白色固体（0.045g、0.104mmol、46.5%収率）を得た。
【化４９１】
0005689060.tif 000493
【０６８２】
（実施例60：N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-N3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン）
【化４９２】
0005689060.tif 000494
（A. 2-フルオロ-4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル）
5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（300mg、1.43mmol）、4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル（314mg、1.57mmol）、炭酸セシウム（928mg、2.86mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（240mg、0.28mmol）及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（324mg、0.56mmol）の、ジオキサン（10mL）混合液を、窒素下、120℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を分取TLCにより精製し、2-フルオロ-4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル（38mg、8%収率）を固体として得た。
【化４９３】
0005689060.tif 000495
【０６８３】
（B. N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン）
2-フルオロ-4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル（200mg、0.61mmol）及びヒドラジン水和物（0.10mL）の、n-ブタノール（4mL）混合液を、窒素下、120℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、沈殿物を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン（60mg、29%収率）を白色固体として得た。
【化４９４】
0005689060.tif 000496
【０６８４】
（C. tert-ブチル 4-(6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート）
酢酸及びメタノール（1:20、40mL）の混合液中の、N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン（350mg、1.02mmol）の混合液に、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート（300mg、1.5mmol）を加え、混合液を10分間の室温で撹拌した。混合液を0℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（130mg、2.01mmol）を加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル中30%酢酸エチルで溶離）、及び逆相分取HPLC（30〜60%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸）で精製し、所望のtert-ブチル4-(6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート（70mg、13%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 525.1 [M+1]+。
【０６８５】
（D. N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-N3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン）
メタノール塩酸塩溶液（2M、5mL）中の、tert-ブチル4-(6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート（70mg、0.13mmol）の溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-N3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミンを、塩酸塩（55mg、98%収率）として得た。
【化４９５】
0005689060.tif 000497
【０６８６】
（実施例61：N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-2,6-ジアミン）
【化４９６】
0005689060.tif 000498
（A. N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-2,6-ジアミン）
N2-(4-メトキシ-ベンジル)-N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-キノリン-2,6-ジアミンを、2-ブロモ-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン及びN2-(4-メトキシベンジル)キノリン-2,6-ジアミンからの、5-フェニル-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの製造についての同一手順に従い、塩基としてカリウムtert-ブトキシドを使用し、かつ100℃に加熱して、製造した。N2-(4-メトキシ-ベンジル)-N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-キノリン-2,6-ジアミン（40mg、0.085mmol）の、トリフルオロ酢酸（10mL）溶液を、50℃で1時間撹拌した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取HPLCにより精製し（31〜61%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸で溶離、10分にわたって）、N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-2,6-ジアミン（28mg、93%収率）を得て、これを、塩酸塩に黄色固体として変換した。
【化４９７】
0005689060.tif 000499
【０６８７】
（実施例62：シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノール）
【化４９８】
0005689060.tif 000500
（A. 2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン）
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（2g、9.39mmol）に、48%臭化水素酸（20mL）を加えた。白色懸濁液を5分間撹拌し、0℃まで冷却した。水（9mL）中の硝酸ナトリウム（1.943g、28.2mmol）を、ゆっくりと加えた(褐色ガスが発生)。添加が終了した後、褐色懸濁液を、0℃で30分間撹拌し、その後、室温まで温めた。48%臭化水素酸溶液（10mL）中の臭化銅(I)（2.69g、18.78mmol）を加えた。反応混合液は黒色懸濁液に変化した。それを室温で3時間撹拌し、水（100mL）を加えた。反応混合液を、セライトに通して濾過し、水層を酢酸エチル（3x100mL）で抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム（100mL、飽和溶液）及びブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（1.8g、69.2%収率）を淡黄色固体として得た。
【化４９９】
0005689060.tif 000501
【０６８８】
（B. シス-2-ブロモ-5-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン）
シス-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサノール（200mg、0.87mmol）のN,N-ジメチルホルムアミン（5mL）溶液に、水素化ナトリウム（52mg、1.31mmol）を、0℃で一部分に加えた。添加の後、混合液を室温で1時間撹拌した。2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（239mg、0.87mmol）を加え、得られた混合液を室温で一晩撹拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し（石油エーテル中30%酢酸エチルで溶離）、シス-2-ブロモ-5-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（115mg、31.1%収率）を固体として得た。
【化５００】
0005689060.tif 000502
【０６８９】
（C. シス-5-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-N-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
シス-2-ブロモ-5-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（110mg、0.26mmol）、4-フルオロ-フェニルアミン（35mg、0.31mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（30mg、0.052mmol）及びカリウムtert-ブトキシド（58mg、0.52mmol）の、ジオキサン（10mL）混合液を、脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（24mg、0.026mmol）を窒素下で加えた。混合液を、窒素下100℃で一晩撹拌した。濃縮の後、残渣をメタノールで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、分取TLCにより精製し（石油エーテル中30%酢酸エチルで溶離）、シス-5-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-N-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（110mg、93.2%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 457.3 [M+1]+。
【０６９０】
（D. シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノール）
メタノール塩酸塩溶液（2M、20mL）中の、シス-5-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-N-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（100mg、0.22mmol）の溶液を、50℃で10分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取HPLCにより精製し（30〜60%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、10分にわたって）、シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノールをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを塩酸塩（58mg、77.3%収率）に変換した。
【化５０１】
0005689060.tif 000503
【０６９１】
（実施例63：3-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール）
【化５０２】
0005689060.tif 000504
（A. 4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル）
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル（160mg、0.51mmol）及び3-ヒドロキシフェニルボロン酸（99mg、0.72mmol）の、ジメチルスルホキシド（5mL）脱気混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（59mg、0.05mmol）及びリン酸カリウム（0.5mL、2M）を加えた。混合液を、窒素下で一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、分取TLCにより精製し（ジクロロメタン中2%メタノールで溶離）、4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル（60mg、36%収率）を固体として得た。
【化５０３】
0005689060.tif 000505
【０６９２】
（B. 3-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール）
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル（60mg、0.18mmol）及びラネーNi（20mg）の、メタノール（10mL）混合液を、1atmの水素下で1時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残渣を、逆相分取HPLCにより精製し（10〜65%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、3-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノールをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩（45mg、74%収率）に変換した。
【化５０４】
0005689060.tif 000506
【０６９３】
（実施例64：N-フェニル-5-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化５０５】
0005689060.tif 000507
（A. 2-(ピロリジン-1-イル)酢酸）
2-クロロ酢酸（3.66g、38.7mmol）、1M水酸化ナトリウム（77mL、77mmol）及びピロリジン（3.20mL、38.7mmol）を、一緒に室温で3日間撹拌した。反応を濃縮し、残渣を熱エタノールにより濾過した。濾液を濃縮し、その後、酢酸エチルで粉末化し、2-(ピロリジン-1-イル)酢酸(4.4g、88%収率）を白色固体として得た。MS(ESI)m/z 130.1 [M+1]+。
【０６９４】
（B. N-フェニル-5-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
2-(ピロリジン-1-イル)酢酸（0.104g、0.806mmol）、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-リン酸塩（0.224g、0.591mmol）、トリエチルアミン（0.225mL、1.612mmol）及びアセトニトリル（3mL）を、室温で10分間撹拌した。4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（0.17g、0.537mmol）を、反応に加え、その後、室温で16時間撹拌した。固体を反応から濾過して取り除き、濾液を濃縮した。濾液から残渣を、氷酢酸中の50%トリフルオロ酢酸とともに加え、その後、マイクロ波（200℃、20分)において加熱した。反応を濃縮し、その後、逆相HPLCで精製した（5〜40%アセトニトリル及び水＋0.1%トリフルオロ酢酸で溶離)。生成物画分を、Strataカラムに通して、トリフルオロ酢酸を除去した。塩基性生成物を、メタノール中2Mのアンモニアでカラムから溶離させ、N-フェニル-5-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.027g、12%収率）を白色固体として得た。
【化５０６】
0005689060.tif 000508
【０６９５】
（実施例65：6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)キノリン-2-オール）
【化５０７】
0005689060.tif 000509
（A. 6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)キノリン-2-オール）
2-メトキシ-N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-6-アミンを、5-フェニル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン及び6-ブロモ-2-メトキシ-キノリンから、N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンについて記載された手順に従い合成した。2-メトキシ-N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン（90mg、0.24mmol）の濃塩酸（12M、20mL）混合液を、100℃で一晩撹拌した。混合液を真空中で蒸発させ、6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)キノリン-2-オールを塩酸塩（66mg、78%収率）として得た。
【化５０８】
0005689060.tif 000510
【０６９６】
（実施例66：4-(5-(3-カルバモイルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド）
【化５０９】
0005689060.tif 000511
（A. 4-(5-(3-カルバモイルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド）
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド（200mg、0.58mmol）、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル（102mg、0.69mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（100mg、0.09mmol）及び炭酸ナトリウム水溶液（2M、0.625mL、1.3mmol）の、1,2-ジメトキシエタン（5mL）混合液を、3回脱気し、窒素下、80℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。固体をジメチルスルホキシド（3mL）に溶解し、続いて、過酸化水素（1.0mL、30%）及び炭酸カリウム（160mg、1.16mmol）を添加した。混合液を室温で一晩撹拌し、水（20mL）に注ぎ、酢酸エチル（15×3）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを酢酸エチルで洗浄し、逆相分取HPLCにより精製し（35〜65%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、10分にわたって）、4-(5-(3-カルバモイルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミドをトリフルオロ酢酸塩をして得て、これを、メタノール塩酸塩溶液を使用して塩酸塩（45mg、20.0%収率）に変換した。
【化５１０】
0005689060.tif 000512
【０６９７】
（実施例67：トランス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド）
【化５１１】
0005689060.tif 000513
（A. トランス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸）
トランス-エチル4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキシラートを、2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、トランス-エチル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート及び4-(トリフルオロメチル)アニリンから、シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノールについて記載された手順に従い合成した。トランス-エチル-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキシラート（10mg、0.022mmol）の、メタノール（5mL）溶液に、水酸化リチウムを加え（5mg、0.2mmol）、混合液を、2時間還流に加熱した。反応混合液を中和し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、トランス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸（6mg、70%収率）を得た。MS(ESI):m/z 420.9 [M+1]+。
【０６９８】
（B. トランス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド）
トランス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸（6mg、0.014mmol）、塩化アンモニウム（1.5mg、0.03mmol）、[ジメチルアミノ-([1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（11mg、0.03mmol）、N-メチルモルホリン（2mg、0.02mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミン（2mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を分取TLCにより精製し（石油エーテル中75%酢酸エチルで溶離）、トランス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド（3mg、50%収率）を固体として得た。
【化５１２】
0005689060.tif 000514
【０６９９】
（実施例68：5-((1-エチルピペリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化５１３】
0005689060.tif 000515
（A. 5-((1-エチルピペリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、1-ベンジル-4-メチレンピペリジン及び5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンから、N-フェニル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンについて記載された手順に従い合成した。5-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.165g、0.354mmol）を、エタノール（30mL）に溶解し、触媒量のパラジウム炭素（10重量%）で処理した。反応を水素ガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。微量な変換のみが観察されので、一滴の酢酸を加え、反応を室温で一晩撹拌した。出発物質の大部分は、少量の5-(ピペリジン-4-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンが混入した表題化合物に、変換された。触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を半分取HPLCにより精製した（20〜70%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、3回注入、30分）。所望の画分を合わせて、STRATA陽イオン樹脂交換カラムで中和した。溶離液を減圧下で濃縮し、真空オーブンで5時間乾燥した。5-((1-エチルピペリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.019g、0.047mmol、13.29%収率）を、オフホワイトの固体として単離した。
【化５１４】
0005689060.tif 000516
【０７００】
（実施例69：5-(ピペラジン-1-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化５１５】
0005689060.tif 000517
（2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド）
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.2g、0.560mmol）のテトラヒドロフラン（2.80mL）（無色）懸濁液に、-78℃で、ヘキサン中のn-ブチルリチウム（0.470mL、1.176mmol、ヘキサン中2.5Mの溶液）を、滴下して加えた。反応混合液は明黄色に変化し、低温で1時間維持させた。その後、N,N-ジメチルホルムアミド（0.086g、1.176mmol）を、ニートで加え、反応を室温までゆっくりと温めた。2時間後、反応は完了し、0℃で1mLの酢酸及び10mLの水の添加によりクエンチした。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を数mLの酢酸エチルに懸濁し、濾過によって回収した。2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド（0.13g、0.424mmol、76%収率）を、明黄色の固体として回収し、更なる精製なく使用した。
【化５１６】
0005689060.tif 000518
【０７０１】
（B. tert-ブチル 4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート）
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド（0.150g、0.490mmol）の、ジクロロエタン（2.449mL）懸濁液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート（0.100g、0.539mmol）を加えた。混合液を室温で30分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.114g、0.539mmol）を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン中5〜100%酢酸エチルを使用して、biotageカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせて、蒸発乾固した。tert-ブチル4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート（0.142g、0.298mmol、60.8%収率）を淡黄色固体として単離し、これを真空下で乾燥し、更なる精製なく使用した。MS(ESI):m/z 477.1 [M+1]+。
【０７０２】
（C. 5-(ピペラジン-1-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
tert-ブチル4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート（0.233g、0.490mmol）の、ジクロロメタン（3mL）懸濁液を、室温で、トリフルオロ酢酸（1mL、12.98mmol）で処理した。溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCより精製した（10〜80%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、30分、1回注入）。所望の画分を合わせて、STRATA樹脂交換カラムで中和した。5-(ピペラジン-1-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.066g、0.175mmol、35.8%収率）を、白色固体として回収した。
【化５１７】
0005689060.tif 000519
【０７０３】
（実施例70：シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド）
【化５１８】
0005689060.tif 000520
（A. シス-4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール
2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（4.15g、14.99mmol）、シス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（3.12g、20.58mmol）及び炭酸カリウム（4.93g、35.7mmol）を、200mLのフラスコに加えた。DMSO（15mL）を加え、反応を100℃の油浴に置いて、3時間激しく撹拌した。反応を室温に冷却し、水（〜50mL）を加えた。混合液を15分間撹拌し、その後、中位フリットに通して濾過し、オフホワイトの固体を回収し、これを、真空中、60℃で2時間乾燥し、所望のシス-4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール（4.0438g、13.00mmol、87%収率）を得た。
【化５１９】
0005689060.tif 000521
【０７０４】
（B. エチルシス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾアート）
シス-4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール（976.7mg、3.14mmol）、エチル3-アミノベンゾアート（734.9mg、4.45mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（268.0mg、0.293mmol）、（9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)（489.5mg、0.846mmol）及びカリウム-2-メチルプロパン-2-オラート（352mg、3.14mmol）を、25mLのフラスコに入れ秤量した。フラスコをセプタムで蓋をし、窒素でフラッシュした。5分の窒素通気により新たに脱気されたジオキサン（4mL）を、シリンジを介して加え、反応を、95℃の油浴に置いて、激しく撹拌した。3時間後に、反応を室温に冷却し、THFを使用してセライトに通して濾過し、その後、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノールに再溶解し、Biotageカラムに加えた。メタノール:ジクロロメタン（0〜7%）のフラッシュクロマトグラフィーより、所望のエチルシス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾアート（0.719g、1.818mmol、57.9%収率）を得た。(ESI):m/z 396.2 [M+1]+。
【０７０５】
（C. シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸）
エチルシス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾアート（0.719g、1.818mmol）を、テトラヒドロフラン（5mL）及び1.0M水酸化ナトリウム溶液（2.5mL、2.5mmol）で処理した。出発物質が残存することをLCMS分析が示した時点で、反応を2時間60℃に加熱した。エタノール（2mL）を加え、加熱を更に2時間続けた。反応を室温に冷却し、酢酸エチル及びジクロロメタンで希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。水層を10%の二水素リン酸カリウム溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸（299.4mg、0.815mmol、44.8%収率）を得た。
【化５２０】
0005689060.tif 000522
【０７０６】
（D. シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド）
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸（299.4mg、0.815mmol）及びメチルアミン塩酸塩（357.6mg、5.30mmol）を、20mLのシンチレーションバイアルにおいて、N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）で処理した。ジイソプロピルエチルアミン（0.9mL、5.15mmol）を加え、続いて、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HATU）（1.74g、4.58mmol）を加え、反応を、50℃のアルミニウムブロックにおいて、激しく撹拌した。1時間後、反応を室温に冷却し、酢酸エチル及びテトラヒドロフランで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。サンプルを、最小限1:1のDMSO:水に溶解し、半分取逆相HPLCにより精製した（0〜100%アセトニトリル:0.1%TFAを有する水）。生成物を、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液での洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、濾過し、濃縮して、シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド（77.7mg、0.204mmol、25.06%収率）を白色固体として得ることにより、遊離塩基として単離した。
【化５２１】
0005689060.tif 000523
【０７０７】
（実施例71：シス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール）
【化５２２】
0005689060.tif 000524
（A. シス-4-(2-(3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール）
シス-4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール（160mg、0.5mmol）、3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン（138mg、0.50mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（46mg、0.05mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（57mg、0.1mmol）及びカリウムtert-ブトキシド（112mg、1.0mmol）の、ジオキサン（5mL）脱気混合液を、窒素下、100℃で一晩加熱した。反応混合液を水（20mL）に注ぎ、酢酸エチル（15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中5〜50%酢酸エチルで溶離）、シス-4-(2-(3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール（180mg、72%収率）を得た。MS(ESI):m/z 508.2 [M+1]+。
【０７０８】
（B. シス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール）
シス-4-(2-(3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール（180mg、0.36mmol）及びメタノール塩酸塩溶液（2M、5mL）の混合液を、55℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し（17〜43%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって）、シス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール（80mg、60%収率）を塩酸塩として得た。
【化５２３】
0005689060.tif 000525
【０７０９】
（実施例72：(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール）
【化５２４】
0005689060.tif 000526
（A. (6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール）
4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンを、4-(2-フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミンについて記載された手順と類似の手順に従い合成した。4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（250mg、0.65mmol）及び2-ヒドロキシ酢酸（198mg、2.6mmol）の、塩酸（4N、30mL）混合液を、3日間還流した。混合液を減圧下で蒸発した。残渣を逆相分取HPLCにより精製し（20〜50%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩（65mg、23.6%収率）に変換した。
【化５２５】
0005689060.tif 000527
【０７１０】
（実施例73：1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール）
【化５２６】
0005689060.tif 000528
（A. 1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール）
4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンを、4-(2-フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミンについて記載された手順と類似の手順に従い合成した。4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（700mg、1.82mmol）及び2-ヒドロキシプロパン酸（328mg、3.65mmol）の、塩酸（4N、30mL）混合液を、48時間還流した。混合液を減圧下で蒸発した。残渣を逆相分取HPLCにより精製し（20〜50%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール（330mg、41.4%収率）をトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に変換した。
【化５２７】
0005689060.tif 000529
【０７１１】
（実施例74：2-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-2-オール）
【化５２８】
0005689060.tif 000530
（A. 1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノン）
1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール（200mg、0.457mmol）及び酸化マンガン(IV)（398mg、4.57mmol）の、クロロホルム（30mL）混合液を、72時間還流した。混合液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発した。残渣を分取TLCにより精製し、1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノン（100mg、50.3%収率）を固体として得た。
【化５２９】
0005689060.tif 000531
【０７１２】
（B. 2-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-2-オール）
1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノン（100mg、0.23mmol）の、無水テトラヒドロフラン（10mL）混合液を、0℃で0.5時間撹拌した。その後、メチルマグネシウムブロミド（0.5mL、ジエチルエーテル中1.6M）及びメチルリチウム（2.0mL、ジエチルエーテル中3.0M）を、ゆっくりと加え、得られた混合液を、0℃で2時間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（15mL）を加え、混合液を酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し、2-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-2-オール（28mg、26.9%収率）を固体として得た。
【化５３０】
0005689060.tif 000532
【０７１３】
（実施例75：6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド）
【化５３１】
0005689060.tif 000533
（A. 5-(2-(トリクロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン（300mg、0.78mmol）及びメチルトリクロロ酢酸塩（165mg、0.94mmol）の、酢酸（10mL）混合液を、室温で3時間撹拌した。水（15mL）を混合液に加え、沈殿物を濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥し、5-(2-(トリクロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（380mg、95.5%収率）を得た。
【化５３２】
0005689060.tif 000534
【０７１４】
（B. 6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボニトリル）
メタノールアンモニア溶液（20mL）中の、5-(2-(トリクロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（380mg、0.745mmol）の溶液を、0℃〜室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボニトリル（300mg、96.1%収率）を得た。MS(ESI):m/z 420.1 [M+1]+。
【０７１５】
（C. 6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド）
6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボニトリル（300mg、0.5mmol）、過酸化水素（30%、1.0mL）及び水酸化ナトリウム（40mg、1.0mmol）の、ジメチルスルホキシド（5mL）混合液を、室温で3時間撹拌した。反応混合液を水（15mL）に注ぎ、混合液を酢酸エチル（15mL×3）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相分取HPLCにより精製し（35〜65%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド（65mg、29.7%収率）をトリフルオロ酢酸塩を得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に変換した。
【化５３３】
0005689060.tif 000535
【０７１６】
（実施例76：5-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化５３４】
0005689060.tif 000536
（A. 5-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-(2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、5-(2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを製造するのに使用する手順と類似の手順に従い合成した。5-(2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（150mg、0.339mmol）及びナトリウムメタノラート（55mg、1.02mmol）の、メタノール（10mL）混合液を、1時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（10mL）に注いだ。水層を酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより精製し（25〜55%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、5-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（55mg、37%収率）をトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に変換した。
【化５３５】
0005689060.tif 000537
【０７１７】
（実施例77：1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オール）
【化５３６】
0005689060.tif 000538
（A. 1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オール）
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.200g、0.549mmol）及びピペリジン-4-オール（0.170g、1.680mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、80℃で20時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水（8mL）で希釈し、得られたオフホワイトの沈殿物を回収し、水（2mL）で洗浄した。物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し（ヘキサン中5〜100%酢酸エチル）、生成物を白色固体（0.152g、72%収率）として得た。
【化５３７】
0005689060.tif 000539
【０７１８】
（実施例78：(S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール）
【化５３８】
0005689060.tif 000540
（A. (S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール）
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.250g、0.700mmol）を、(S)-2-アミノプロパン-1-オール（3.0mL、38.5mmol）に懸濁指せ、110℃で24時間撹拌した。橙色溶液を室温に冷却し、水（20mL）に加え、粉末化した。得られたオフホワイトの沈殿物を回収し、水（20mL）ですすぎ、真空中60℃で12時間乾燥し、生成物をオフホワイトの固体（0.210g、85%収率）として得た。
【化５３９】
0005689060.tif 000541
【０７１９】
(R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オールを、(R)-2-アミノプロパン-1-オールを出発物質として使用して、同一手順に従い製造した。
【０７２０】
（実施例79：(S)-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化５４０】
0005689060.tif 000542
（A. (S)-tert-ブチル3-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート）
(S)-tert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート（0.262g、1.3mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）透明無色な溶液に、窒素下、0℃で一部ずつゆっくりと加えた。反応混合液を、0℃で1時間撹拌し、続いて、2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（0.300g、1.083mmol）を0℃で添加した。反応混合液を、窒素下、室温で一晩で撹拌した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、クロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離）、(S)-tert-ブチル3-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートを白色固体（0.273g、63%収率）として得た。
【化５４１】
0005689060.tif 000543
【０７２１】
（B. (S)-tert-ブチル3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート）
(S)-tert-ブチル3-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート（0.270g、0.680mmol）のジオキサン（10mL）溶液に、4-(トリフルオロメチル)アニリン（0.219g、1.359mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（0.131g、1.359mmol）、(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（0.079g、0.136mmol）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（0.065g、0.071mmol）を、窒素下、室温で加えた。反応混合液を、100℃で1.5時間加熱した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物は、クロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離）、(S)-tert-ブチル3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートを黄色固体（0.280g、86%収率）として得た。
【化５４２】
0005689060.tif 000544
【０７２２】
（C. (S)-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
(S)-tert-ブチル3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート（0.275g、0.576mmol）の、塩化メチレン（10mL）透明橙色溶液に、トリフルオロ酢酸（5mL）を、室温で加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（クロロホルム中0〜15%メタノールアンモニアで溶離）、所望の画分をSTRATAカラムに通して、表題化合物の遊離塩基を淡黄色固体（99.8%純度、0.176g、81%収率）を得た。
【化５４３】
0005689060.tif 000545
【０７２３】
(R)-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、(S)-tert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートを出発物質として使用して、同一手順に従い製造した。
【０７２４】
（実施例80：5-(モルホリノメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化５４４】
0005689060.tif 000546
（A. 5-(モルホリノメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
ジオキサン（2mL）及び水（1mL）中の、5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（300mg、0.8400mmol）の溶液/懸濁液に、カリウムトリフルオロ(モルホリノメチル)ボラート（348mg、1.680mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（24.3mg、0.042mmol）、酢酸パラジウム(II)（9.43mg、0.042mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（38mg、0.042mmol）及び炭酸カリウム（348mg、2.52mmol）を、不活性雰囲気下で加えた。窒素を反応混合液に5分間通気し、その後、反応を3時間100℃に加熱した。反応進行を、LCMS分析により確認した。出発物質が消費されると、反応混合液をカートリッジフィルターで濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗製物をジメチルスルホキシドに再溶解し、半分取HPLCで精製した（20〜100%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、20分）。生成物を含む画分を、strata-Xカラムにロードしてトリフルオロ酢酸を除去し、その後、メタノールを蒸発させた。固体を真空下で乾燥した。5-(モルホリノメチル)-N-[1,2,4]-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（20.7mg、0.055mmol、6.53%収率）を、白色固体として得た。
【化５４５】
0005689060.tif 000547
【０７２５】
（実施例81：シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン）
【化５４６】
0005689060.tif 000548
（A. シス-tert-ブチル6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート）
シス-4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール（225mg、0.72mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（66mg、0.072mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（83mg、0.14mmol）、炭酸セシウム（476mg、1.45mmol）及びtert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート（200mg、0.72mmol）の、無水ジオキサン（5mL）脱気混合液を、窒素下、100℃で一晩加熱した。反応混合液を水に注ぎ、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し（ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離）、シス-tert-ブチル6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート（156mg、42.8%収率）を得た。MS(ESI)m/z 507.3 [M+1]+。
【０７２６】
（B. シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン）
メタノール塩酸塩溶液（2M、15mL）中の、シス-tert-ブチル6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート（156mg、0.31mmol）の溶液を、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を逆相分取HPLCにより精製し（17〜43%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって）、シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン（80mg、64%収率）を塩酸塩として得た。
【化５４７】
0005689060.tif 000549
【０７２７】
（実施例82：4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン）
【化５４８】
0005689060.tif 000550
（A. 2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド）
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.810g、2.268mmol）のテトラヒドロフラン（11.34mL）溶液/懸濁液に、-78℃で、n-ブチルリチウム（1.905mL、4.76mmol、ヘキサン中2.5Mの溶液）を、滴下して加えた。反応混合液は明黄色に変化し、低温で1時間維持させた。その後、N,N-ジメチルホルムアミド（0.369mL、4.76mmol）を、ニートで加え、反応を室温までゆっくりと温めた。1時間後、反応を確認し、0℃で1.5mLの酢酸及び水（20mL）の添加によりクエンチした。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。その後、残渣をメタノールに懸濁させ、得られた明黄色沈殿物を橙色上清溶液から分離した。固体を真空下、室温で乾燥した。2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド（0.558g、1.822mmol、80%収率）を、黄色固体として単離した。
【化５４９】
0005689060.tif 000551
【０７２８】
（B. (2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール）
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド（0.2g、0.653mmol）の1,2-ジクロロエタン（2.61mL）懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.228g、1.077mmol）を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、2つの相を分離した。水相を酢酸エチルで更に抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。精製は、ヘキサン中5〜50%酢酸エチルを使用して、biotageカラムクロマトグラフィーによって達成された。(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール（0.172g、0.558mmol、85%収率）を、白色固体として単離し、更なる精製なく使用した。
【化５５０】
0005689060.tif 000552
【０７２９】
（C. 5-(ブロモメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール（0.172g、0.558mmol）のジオキサン（1.006mL）溶液に、40℃で、三臭化リン（0.053mL、0.558mmol）を加えた。反応を40℃で5時間撹拌した。反応を、20mLの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の添加によりクエンチし、粗製物を酢酸エチルで抽出した。粗製物を、ヘキサン中10〜60%酢酸エチルを使用して、biotageカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせて、蒸発乾固した。5-(ブロモメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.180g、0.485mmol、87%収率）を、淡黄色固体として単離した。
【化５５１】
0005689060.tif 000553
【０７３０】
（D. 4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン）
5-(ブロモメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.075g、0.202mmol）の、アセトニトリル（2.021mL）懸濁液を、ピペラジン-2-オン（0.061g、0.606mmol）及び炭酸カリウム（0.279g、2.021mmol）で処理し、反応を20分間60℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を水で粉末化した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥した。4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン（0.075g、0.192mmol、95%収率）を、白色固体として回収した。
【化５５２】
0005689060.tif 000554
【０７３１】
（実施例83：N-メチル-4-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド）
【化５５３】
0005689060.tif 000555
（A. N-メチル-4-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド）
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド（104mg、0.30mmol）、テトラヒドロピラン-4-イルアミン酢酸塩（96.6mg、0.6mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（35mg、0.06mmol）及び炭酸セシウム（390mg、1.2mmol）の、ジオキサン（3mL）脱気混合液に、窒素下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)（27mg、0.03mmol）を加え、混合液を窒素下で撹拌しながら、95℃で一晩加熱した。混合液を水でクエンチし、そして、混合液を酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相分取HPLCにより精製し（20〜50%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、N-メチル-4-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミドをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、塩酸塩（55mg、50%収率）に変換した。
【化５５４】
0005689060.tif 000556
【０７３２】
（実施例84：5-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
【化５５５】
0005689060.tif 000557
（A. N-(6-(5-エトキシ-4-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド）
N-クロロスクシンイミド（2g、0.015mol)を、N-(6-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド（3g、0.014mmol）のジメチルホルムアミド（40mL）溶液に、滴下して加え、混合液を1時間50℃に加熱し、続いて、1-エトキシプロパ-1-エン（5.8g、0.07mol）及びトリエチルアミン（3.4g、0.035mol)の混合液を、ゆっくりと加えた。反応混合液を、50℃で一晩撹拌し、水の添加によりクエンチし、酢酸エチル（15mL×3）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離）、N-(6-(5-エトキシ-4-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド（2g、46.8%収率）を固体として得た。
【化５５６】
0005689060.tif 000558
【０７３３】
（B. 6-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン）
N-(6-(5-エトキシ-4-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド（1g、3.3mmol）及び硫酸（33mg、0.33）の、トルエン混合液を、100℃で12時間撹拌した。混合液を冷却し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、石油エーテル中0〜30%酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン（400mg、69.2%収率）をオイルとして得た。
【化５５７】
0005689060.tif 000559
【０７３４】
（C. 中間体A）
6-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン（400mg、2.28mmol）及びO-エチルカルボンイソチオシアナチダート（O-ethyl carbonisothiocyanatidate）（300mg、2.28mmol）の、ジオキサン（10mL）溶液を、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、中間体Aを固体として得て、これを、更なる精製なく直接使用した。
【０７３５】
（D. 5-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
エタノール及びメタノール（v/v、1:1、20mL）の混合液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩（800mg、11.42mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（884mg、6.85mmol）の溶液に、中間体A（699mg、2.28mmol）を加え、混合液を、室温で2時間、及び70℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中40%酢酸エチルで溶離）、5-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（250mg、51.0%）を固体として得た。
【化５５８】
0005689060.tif 000560
【０７３６】
（E. 5-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（250mg、1.16mmol）、ヨード-ベンゼン（238mg、1.16mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（135mg、0.116mmol）及びナトリウムtert-ブトキシド（135mg、1.38mmol）のジオキサン（20mL）脱気混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（105mg、0.116mmol）を、窒素下で加え、混合液を、窒素下、100℃で2時間加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチル（15mL×3）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、逆相分取HPLCにより精製し（40〜70%：アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって）、5-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に固体（92mg、27.2%収率）として変換した。
【化５５９】
0005689060.tif 000561
【０７３７】
（実施例85：2-メチル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール）
【化５６０】
0005689060.tif 000562
（A. 2-メチル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-α]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール）
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（300mg、0.8400mmol）のジオキサン（7mL）溶液/懸濁液に、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール（74.9mg、0.840mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（24.3mg、0.042mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（242mg、2.52mmol）及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（38mg、0.042mmol）を、反応混合液に5分間通気した窒素下で、加え、その後、3時間100℃に加熱した。反応進行を、LCMS分析により確認した。出発物質が消費されると、反応混合液をカートリッジフィルターで濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗製物をジメチルスルホキシドに再溶解し、半分取HPLCで精製した（20〜100%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1%トリフルオロ酢酸、20分）。生成物を含む画分を、strata-Xカラムにロードしてトリフルオロ酢酸を除去し、その後、メタノールを真空中で蒸発させた。固体を真空下、室温で乾燥した。2-メチル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール（42mg、0.115mmol、13.68%収率）を、オフホワイトの固体として得た。
【化５６１】
0005689060.tif 000563
【０７３８】
（実施例86：4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン）
【化５６２】
0005689060.tif 000564
（2-メトキシピリジン-4-イル)(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール）
反応を出発物質(0.397g及び0.310g)の2つのバッチで、以下の手順に従い行い、後処理及び精製のために再び合わせた。5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.397g、1.111mmol）の、乾燥テトラヒドロフラン（6.0mL）懸濁液を、-78℃に冷却した。その後、混合液を、n-ブチルリチウム（0.933mL、2.333mmol、ヘキサン中2.5M）と反応させた。反応を低温で1時間撹拌した。その後、2-メトキシイソニコチンアルデヒド（0.32g、2.333mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（3mL）溶液を、滴下して加えた。低温を2時間維持した。30分後に確認したところ、反応は、脱ハロゲン化出発物質が混入した所望の生成物に進行していた。反応を水でクエンチし、粗製物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、以下の勾配を使用して、biotageカラムクロマトグラフィーにより精製した：800mLの勾配ヘキサン中10〜50%酢酸エチル、次いで、ヘキサン中50%酢酸エチルで1.100L。所望の画分を合わせて、蒸発乾固した。(2-メトキシピリジン-4-イル)(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール（0.574g、1.382mmol、69.8%収率）を、黄色オイルとして回収した。
【化５６３】
0005689060.tif 000565
【０７３９】
（5-(クロロ(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
反応を、出発物質（0.250g及び0.324g）の2つのバッチで、以下の手順に従い行った。粗製反応混合液を合わせて、更なる精製又は特徴付けなく、次の工程に使用した。(2-メトキシピリジン-4-イル)(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール（0.324g、0.780mmol）の、クロロホルム（3.90mL）懸濁液に、0℃で、塩化チオニル（0.153mL、2.090mmol）を、滴下して加えた。反応を、0℃で45分間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。更なる塩化チオニル（0.05mL）及び反応時間（5時間）が、反応を完了させるのに必要であった。反応を水でクエンチし、炭酸ナトリウムで中和した。5-(クロロ(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、黄色オイルとして得て、更なる精製又は特徴付けは行わなかった。MS(ESI):m/z 434.2 [M+1]+。
【０７４０】
（5-((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-(クロロ(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.442g、1.019mmol）を、酢酸（3.90mL）に溶解し、亜鉛粉（0.333g、5.09mmol）で処理した。混合液を1時間還流し、4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オンが更に脱メチル化された所望の生成物に変換した。加熱を合計6時間維持したが、混合液は同一のままであった。加熱を停止した。反応を水で希釈し、炭酸ナトリウムで中和した。その後、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。精製又は分離は行わなかった。4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オンが混入した5-((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.307g、0.769mmol、75%収率）を、このように最終工程で使用した。MS(ESI):m/z 400.3、386.0 [M+1]+。
【０７４１】
（4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン）
変換を2つのバッチ（0.215g及び0.092g）で行い、後処理及び精製より前に再び合わせた。5-((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.215g、0.538mmol）のアセトニトリル（1.252mL）懸濁液に、トリメチルシリルクロリド（0.076mL, 0.592mmol）及びヨウ化カリウム（0.098g、0.592mmol）を加えた。反応を一晩60℃に加熱した。粗製反応を水にでクエンチした。反応混合液を再び合わせた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。蒸発させた抽出物を酢酸エチルに再懸濁させると、黄色固体が形成され、これを濾過によって回収し、メタノール及び水で洗浄した。生成物を、ジメチルスルホキシド及び水の1:1の混合液中の粉末化により、更に精製した。固体を濾過によって回収し、メタノール及び水の1:1の混合液で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥した。4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン（0.203g、0.527mmol、68.5%収率）を、白色固体として回収した。
【化５６４】
0005689060.tif 000566
出発物質が混入した、より少量のバッチを、半分取HPLCにより精製し（20〜80%アセトニトリル＋水中0.1%トリフルオロ酢酸＋0.1% トリフルオロ酢酸）、所望の生成物を40%収率で単離した。
【０７４２】
あるいは、後処理を以下のように修正することができる：水でクエンチ後、アセトニトリルを初期量のおよそ2/3が残るまで真空中で除去した。tert-ブチルメチルエーテルを加え、溶液をチオ硫酸ナトリウムで洗浄した。固体を濾過により除去し、水、tert-ブチルメチルエーテル、冷メタノール及びアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥し、77%収率の所望の生成物を得た。
【０７４３】
（実施例87：4-(5-(3-ヒドロキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド）
【化５６５】
0005689060.tif 000567
（A. (2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(3-メトキシフェニル)メタノン）
2-(3-メトキシフェニル)アセトニトリル（1.17g、8mmol）及び水素化ナトリウム（鉱油中60%、480mg、12mmol）の、N,N-ジメチルアセトアミド（10mL）混合液を、周囲温度で10分間、及び45℃で撹拌した。2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（1.1g、4mmol）を加えた。反応混合液を、1気圧の酸素下、45℃で12時間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離）、(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(3-メトキシフェニル)メタノン（780mg、58.6%収率）を固体として得た。
【化５６６】
0005689060.tif 000568
【０７４４】
（B. (2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール）
(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(3-メトキシフェニル)メタノン（660mg、2mmol）、水素化ホウ素ナトリウム（76mg、2mmol）の、テトラヒドロフラン（20mL）混合液を、周囲温度で1時間撹拌した。更なる水素化ホウ素ナトリウム（76mg、2mmol）を加えた。混合液を、周囲温度で更に2時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（20mL）に溶解し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタンで溶離）、(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール（522mg、78.6%収率）を得た。
【化５６７】
0005689060.tif 000569
【０７４５】
（C. 2-ブロモ-5-(3-メトキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン）
トリエチルシラン（5mL）及びトリフルオロ酢酸（5mL）の混合液中の、(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール（520mg、1.56mmol）の混合液を、80℃で10時間撹拌した。出発物質が消費されたことをTLCが示した時に、混合液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（塩化ジメチル中30%石油エーテルで溶離）、2-ブロモ-5-(3-メトキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（300mg、60.6%収率）を黄色オイルとして得た。
【化５６８】
0005689060.tif 000570
【０７４６】
（D. 4-(5-(3-ヒドロキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド）
2-ブロモ-5-(3-メトキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン（200mg、0.63mmol）、4-アミノ-N-メチルベンズアミド（113mg、0.75mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)（29mg、0.03mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（34mg、0.06mmol）及びカリウムtert-ブトキシド（154mg、1.26mmol）の、ジオキサン（5mL）脱気混合液を、窒素下100℃で一晩加熱した。反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離）、4-(5-(3-ヒドロキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド（80mg、32.6%収率）を固体として得た。
【化５６９】
0005689060.tif 000571
【０７４７】
（実施例88：1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン）
【化５７０】
0005689060.tif 000572
（A. 5-(アジドメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール（989.2mg、3.21mmol）を、ジオキサン（6mL）で処理し、その後、ジフェニルホスホリルアジド（1.40mL、6.48mmol）及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（1.0mL、6.63mmol）で処理した。反応を撹拌し、55℃のアルミニウムブロックにおいて、1時間、全ての固体が溶解するまで、穏やかに温め、その後、室温で撹拌した。18時間後、反応を酢酸エチル、水、及びいくらかの炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（6カラム容量についてジクロロメタン中0〜6%メタノール、次いで、6カラム容量について6〜8%）、5-(アジドメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.5473g、1.642mmol、51.2%収率）を黄色固体として得た。(ESI):m/z 334.5 [M+1]+。
【０７４８】
（B. 5-(アミノメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン）
5-(アジドメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（0.5473g、1.642mmol）を、テトラヒドロフラン（10mL）及び水（0.30mL、16.65mmol）で処理した。トリフェニルホスフィン（1.1966g、4.56mmol）を加え、均一反応を55℃まで温めた。3時間後に、反応を酢酸エチル及び1N塩酸で希釈し、水層を除去した。その後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル:THFで4回抽出し、合わせた有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、5-(アミノメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（303.1mg、0.986mmol、60.1%収率）を得た。
【化５７１】
0005689060.tif 000573
【０７４９】
（C. 1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン）
5-(アミノメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（109.1mg、0.355mmol）を、テトラヒドロフラン（4mL）に溶解し、1-クロロ-3-イソシアナトプロパン（0.060mL、0.585mmol）を加えた。10分後、LCMS分析は、いまだ塩化物を有する、尿素の高いピークを示した。水素化ナトリウム（21.0mg、0.831mmol、95%）を、乳白色懸濁液に加え、濃厚な混合液を与えた。N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）を、可溶化を促進するために加えた。別部分の水素化ナトリウム（25.1mg、1.046mmol）を加え、反応を室温で20時間撹拌した。サンプルを、トリフルオロ酢酸を使用して、水及びアセトニトリルに溶解し、その後、物質を、逆相分取HPLCにより精製した（20〜100%アセトニトリル:0.1%TFAを有する水）。生成物を酢酸エチルへの溶解により単離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、濾過し、濃縮し、1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン（72.8mg、0.186mmol、52.5%収率）を得た。
【化５７２】
0005689060.tif 000574
【０７５０】
（実施例89：4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2,6-ジオン）
【化５７３】
0005689060.tif 000575
（A. ジメチル2,2'-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアザンジイル)ジアセタート）
5-(アミノメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン（146.9mg、0.478mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（2.5mL）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（0.50mL、2.86mmol）を加え、反応を0℃まで冷却した。その後、メチルブロモアセタート（0.15mL、1.628mmol）を、一度に加え、反応を、20時間にわたって室温に温めた。反応を、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、ジクロロメタン中2〜3%アンモニア飽和メタノールで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジメチル 2,2'-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアザンジイル)ジアセタート（189.1mg、0.419mmol、88%収率）を黄色固体として得た。
【化５７４】
0005689060.tif 000576
【０７５１】
（B. 4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2,6-ジオン）
ジメチル 2,2'-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアザンジイル)ジアセタート（116.9mg、0.259mmol）を、圧力管において、ホルムアミド（4mL、0.259mmol）に溶解し、これに蓋をして、120℃の油浴に置いた。18時間後、反応を逆相分取HPLC（0〜100%アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸を有する水）により直接精製した。生成物を、いくつかの画分を酢酸エチル、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で希釈することにより、遊離塩基として単離した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、所望の生成物、4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2,6-ジオン（10.4mg、0.026mmol、9.93%収率）を得た。
【化５７５】
0005689060.tif 000577
【０７５２】
（実施例90：1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
【化５７６】
0005689060.tif 000578
（A. エチル 2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセタート）
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド（308.6mg、1.008mmol）、エチルアミノアセタートヒドロクロリド（203.7mg、1.459mmol）及び酢酸カリウム（128.1mg、1.305mmol）を、バイアルに入れ秤量した。メタノール（2mL）を加え、バイアルを2分間55℃に加熱した。その後、テトラヒドロフラン（2mL）を、溶解を促進するために加え、反応を室温に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（83mg、1.321mmol）を、反応に加え、いくらかのガスを発生させた。1時間後、反応を、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製し、所望のエチル2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセタート（0.2696g、0.685mmol、68.0%収率）を得た。
【化５７７】
0005689060.tif 000579
【０７５３】
（B. エチル2-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ウレイド)アセタート）
エチル2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセタート（237.7mg、0.604mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）に溶解し、イソシアナトトリメチルシラン（0.12mL、0.903mmol）を加えた。18時間後、LCMS分析法は、いくらかの出発物質が残存することを示した。別部分のイソシアナトトリメチルシラン（0.06mL、0.604mmol）を加えた。3時間後に、いくらかのメタノール及びテトラヒドロフランを使用してエマルジョンを分解して、反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、エチル2-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ウレイド)アセタート（279.9mg、0.641mmol、106%収率）を粗製の固体として得て、これを、次の反応に直接持って行った。(ESI):m/z 437.5 [M+1]+。
【０７５４】
（C. 1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
エチル2-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ウレイド)アセタート（241.6mg、0.554mmol）を、エタノール（2mL）に溶解し、水素化ナトリウム（49.5mg、2.063mmol）を加えて、黄色の溶液を得た。出発物質が完全には溶解しなかったので、テトラヒドロフラン（2mL）を加えた。3時間後に、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を、いくらかのメタノールを使用してエマルジョンを分解しながら、除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。固体を、ジメチルスルホキシド及びアセトニトリルに再溶解し、逆相分取HPLCにより精製した（20〜100%アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸を有する水）。生成物を、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、濾過し、濃縮し、1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン（32.2mg、0.082mmol、14.90%収率）を得ることにより、遊離塩基として単離した。
【化５７８】
0005689060.tif 000580
【０７５５】
（実施例91：(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール）
【化５７９】
0005689060.tif 000581
（A. (1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール）
(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール（0.2g、0.649mmol）を、酢酸エチル（5mL）及びトリエチルアミン（0.271mL、1.946mmol）に溶解した。その後、塩化メタンスルホニル（0.101mL、1.298mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。ピペリジン-4-イルメタノール（0.224g、1.946mmol）を、反応に加え、室温で16時間撹拌した。反応を濃縮し、その後、逆相HPLCにより精製した（10〜70%アセトニトリル及び0.1%トリフルオロ酢酸を有する水）。生成物画分を、イオン交換カラム（Strata-XC)に通し、メタノール中2Mアンモニアで溶離した。溶液を濃縮し、酢酸エチル中5%メタノールで粉末化し、白色固体（0.086g、0.212mmol、32.7%収率）を得た。
【化５８０】
0005689060.tif 000582
【０７５６】
（実施例92：4-(5-(2-ヒドロキシ-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド）
【化５８１】
0005689060.tif 000583
（A. tert-ブチル6-メチルピリジン-2-イルカルバマート）
6-メチルピリジン-2-アミン（5g、46mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（20g、92mmol）、トリエチルアミン（9.3g、92mmol）及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン（280mg、2.3mmol）の、ジクロロメタン（20mL）混合液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル6-メチルピリジン-2-イルカルバマート（3g、30%収率）を固体として得た。
【化５８２】
0005689060.tif 000584
【０７５７】
（B. tert-ブチル 4-(2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-2-イル)アセチル)ピペリジン-1-カルボキシラート）
tert-ブチル6-メチルピリジン-2-イルカルバマート（1g、4.8mmol）の、テトラヒドロフラン（10mL）撹拌溶液に、n-ブチルリチウムのヘキサン（4.8mL、2.5M）溶液を、窒素下、-78℃で1時間、滴下して加えた。添加が終了した後、反応混合液を1時間にわたって室温に温め、再び-78℃で冷却した。tert-ブチル4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート（1.6g、5.7mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液を、混合液に、-78℃で滴下して加え、反応混合液を、一晩室温に温めた。塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、混合液を酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離）、tert-ブチル4-(2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-2-イル)アセチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（380mg、19%収率）を固体として得た。MS(ESI):m/z 420.1 [M+1]+。
【０７５８】
（C. tert-ブチル 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