(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のもの：
ａ）  ３，３−ジメチル−１−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
ｂ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛２−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
ｃ）  ２−（１−シクロヘキサンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｄ）  ２−（１−シクロペンタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｅ）  ２−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｆ）  ２−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｇ）  ２−［１−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｈ）  ２−［１−（２−エチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｉ）  ２−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｊ）  ２−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｋ）  ２−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｌ）  ２−（１−ペンタノイル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｍ）  ２−（１−プロピオニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｎ）  ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｏ）  ２−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｐ）  ２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｑ）  ［２−（１−シクロヘキサンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｒ）  ［２−（１−シクロペンタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｓ）  ［２−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｔ）  ［２−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｕ）  ３−シクロペンチル−１−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
ｖ）  ２−エチル−１−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
ｗ）  ３−メチル−１−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
ｘ）  ２−メチル−１−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
ｙ）  １−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン
ｚ）  １−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
ａａ）  １−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
ｂｂ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
ｃｃ）  ｛２−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｄｄ）  ｛２−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｅｅ）  １−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン
ｆｆ）  ４−［４−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｇｇ）  ２−［１−（２−フェニル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｈｈ）  ２−｛１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｉｉ）  ２−［１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｊｊ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｋｋ）  １−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニル−ブタン−１−オン
ｌｌ）  ２−（４−メトキシ−フェニル）−１−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
ｍｍ）  １−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
ｎｎ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｏｏ）  ２−フェニル−１−｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
ｐｐ）  ２−（４−メトキシ−フェニル）−１−｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
ｑｑ）  ２−フェノキシ−１−｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
ｒｒ）  ４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｓｓ）  ２−［１−（２−フェニル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−メチル−アミド
ｔｔ）  ２−｛１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−メチル−アミド
ｕｕ）  ２−［１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−メチル−アミド
ｖｖ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｓｅｃ−ブチルアミド
ｗｗ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド
ｘｘ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  プロピルアミド
ｙｙ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  エチルアミド
ｚｚ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  シクロペンチルアミド
ａａａ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  イソプロピルアミド
ｂｂｂ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ペンチルアミド
ｃｃｃ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｓｅｃ−ブチルアミド
ｄｄｄ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド
ｅｅｅ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  プロピルアミド
ｆｆｆ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  エチルアミド
ｇｇｇ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  シクロペンチルアミド
ｈｈｈ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  イソプロピルアミド
ｉｉｉ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ペンチルアミド
ｊｊｊ）  ４−［４−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−ベンジルアミド
ｋｋｋ）  ４−［４−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  （４−ブチル−フェニル）−アミド
ｌｌｌ）  ３−（｛４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
ｍｍｍ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  （４−ブチル−フェニル）−アミド
ｎｎｎ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−ベンジルアミド
ｏｏｏ）  ３−（｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
ｐｐｐ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  （４−ブチル−フェニル）−アミド
ｑｑｑ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−ベンジルアミド
ｒｒｒ）  ３−（｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
ｓｓｓ）  ４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  （４−ブチル−フェニル）−アミド
ｔｔｔ）  ４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−ベンジルアミド
ｕｕｕ）  ３−（｛４−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
ｖｖｖ）  ４−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  （４−ブチル−フェニル）−アミド
ｗｗｗ）  ４−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−ベンジルアミド
ｘｘｘ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノン
ｙｙｙ）  ｛２−［１−（ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｚｚｚ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛２−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
ａａａａ）  ［２−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｂｂｂｂ）  ２−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｃｃｃｃ）  ２−［１−（ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｄｄｄｄ）  ２−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｅｅｅｅ）  ２−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｆｆｆｆ）  ２−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｇｇｇｇ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
ｈｈｈｈ）  ２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｉｉｉｉ）  ２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｊｊｊｊ）  ２−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｋｋｋｋ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
ｌｌｌｌ）  ｛２−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｍｍｍｍ）  ｛２−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｎｎｎｎ）  （４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノン
ｏｏｏｏ）  ２−［１−（２−ピリジン−４−イル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｐｐｐｐ）  ピペリジン−１−イル−｛２−［１−（２−ピリジン−４−イル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
ｑｑｑｑ）  ２−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｒｒｒｒ）  ２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｓｓｓｓ）  ２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｔｔｔｔ）  ｛２−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｕｕｕｕ）  ｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｖｖｖｖ）  ［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｗｗｗｗ）  ｛２−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｘｘｘｘ）  ｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｙｙｙｙ）  ［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｚｚｚｚ）  ２−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−メチル−アミド
ａａａａａ）  ２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−メチル−アミド
ｂｂｂｂｂ）  ２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−メチル−アミド
ｃｃｃｃｃ）  ２−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｄｄｄｄｄ）  ［２−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｅｅｅｅｅ）  ２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｆｆｆｆｆ）  ２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｇｇｇｇｇ）  ２−（１−シアノメチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｈｈｈｈｈ）  ２−（１−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｉｉｉｉｉ）  ２−（１−ペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｊｊｊｊｊ）  ２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｋｋｋｋｋ）  ２−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｌｌｌｌｌ）  ２−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｍｍｍｍｍ）  ｛２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｎｎｎｎｎ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
ｏｏｏｏｏ）  ｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトニトリル
ｐｐｐｐｐ）  ２−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
ｑｑｑｑｑ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（１−ペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノン
ｒｒｒｒｒ）  ［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｓｓｓｓｓ）  ｛２−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｔｔｔｔｔ）  ［２−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
からなる群から選択される、チアゾール誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
以下のステップ：
ａ）  ４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをブロモピルビン酸エチルと反応させ、４−（２−エトキシカルボニル−２−オキソ−エチルスルファニルカルボンイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じさせるステップ（「付加反応」）、および
【化１】
0005735412.tif 000038
ｂ）  ４−（２−エトキシカルボニル−２−オキソ−エチルスルファニルカルボンイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルへと変換するステップ（「環化」）、および
【化２】
0005735412.tif 000039
ｃ）  ４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを酸と反応させ、４−（４−カルボキシ−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じさせるステップ（「酸性化１」）、および
【化３】
0005735412.tif 000040
ｄ）  ４−（４−カルボキシ−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＲ１−ＮＨ−Ｒ２、
式中、Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、式中、該アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されているか、またはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合する窒素原子は、３〜２０個の、好ましくは６〜１０個の原子を含み、任意にＮ、ＳまたはＯから選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含み、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、＝Ｏ（カルボニル酸素）、アリールまたはヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換された、飽和の単環または二環を形成する、
と反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じさせるステップ（「アミド化」）、および
【化４】
0005735412.tif 000041
ｅ）  ４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを酸と反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンを生じさせるステップ（「酸性化２」）、および
【化５】
0005735412.tif 000042
ｆ１）  ４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンを塩化アシルと反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボニル−Ｒ３を生じさせるステップ（「アシル化」）、
式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、ここで、ｎは０、１または２であり、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、アルキルまたはシクロアルキルである、から選択される少なくとも１個の置換基で任意に置換される、
または
【化６】
0005735412.tif 000043
ｆ２）  ４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンをイソシアン酸塩と反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルバモイル−Ｒ３を生じさせるステップ（「カルバモイル化」）、
式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、ここで、ｎは０、１または２であり、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、アルキルまたはシクロアルキルである、から選択される少なくとも１個の置換基で任意に置換される、
または
【化７】
0005735412.tif 000044
ｆ３）  ４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンをスルホニルクロリドと反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−スルホニル−Ｒ３を生じさせるステップ（「スルホニル化」）、
式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、ここで、ｎは０、１または２であり、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、アルキルまたはシクロアルキルである、から選択される少なくとも１個の置換基で任意に置換される、
または
【化８】
0005735412.tif 000045
ｆ４）  ４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンをカルボキシクロリドと反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボキシル−Ｒ３を生じさせるステップ（「カルボキシル化」）、
式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、ここで、ｎは０、１または２であり、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、アルキルまたはシクロアルキルである、から選択される少なくとも１個の置換基で任意に置換される、
または、
【化９】
0005735412.tif 000046
ｆ５）  ４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンを臭化物と反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−Ｒ３を生じさせるステップ（「アルキル化」）、
式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、ここで、ｎは０、１または２であり、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、アルキルまたはシクロアルキルである、から選択される少なくとも１個の置換基で任意に置換される、
【化１０】
0005735412.tif 000047
を含む、請求項１に記載のチアゾール誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物を製造する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の少なくとも１種のチアゾール誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物を含む医薬。
【請求項４】
メタボリックシンドローム、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、低グルコース耐性、高血糖、肥満および体重関連障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高ＬＤＬレベルなどの脂質障害、緑内障、骨粗しょう症、認識機能障害、不安症またはうつ病などの神経機能への糖質コルチコイド媒介効果、神経変性疾患、結核、ハンセン病または乾癬などの免疫障害、高血圧、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、心血管疾患、膵炎、網膜症、ニューロパシーならびにネフローパシーからなる群から選択される、生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防における使用のための、請求項１に記載の少なくとも１種のチアゾール誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物を含む医薬。
【請求項５】
医薬が少なくとも１種のさらなる医薬活性物質を含む、請求項３または４に記載の前記医薬。
【請求項６】
医薬が、少なくとも１種のさらなる医薬活性物質による処置前および／または処置中および／または処置後に適用される、請求項３または４に記載の前記医薬。
【請求項７】
請求項１に記載の少なくとも１種のチアゾール誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項８】
生理学的に許容し得る賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または請求項１に記載のチアゾール誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物以外のさらなる医薬活性物質からなる群から選択される、少なくとも１種のさらなる化合物を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の少なくとも１種のチアゾール誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物および／または請求項７または８に記載の少なくとも１種の医薬組成物の治療有効量、ならびに請求項１に記載のチアゾール誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物以外の少なくとも１種のさらなる医薬活性物質の治療有効量を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、酵素１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１−β−ＨＳＤ−１）の選択的阻害剤としてのＮｉｐチアゾール誘導体、ならびにメタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、不安症、鬱病、免疫障害、高血圧ならびに他の疾患および状態の処置および／または予防のためのかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）は、ステロイドホルモン類をそれらの不活性な代謝物に変換することによって、ステロイドホルモン受容体の占有率および活性化を調節する。最近の概説について、Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125を参照。
【０００３】
多数の群のＨＳＤが存在する。１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１−β−ＨＳＤ）は、活性な糖質コルチコイド（例えばコルチゾールおよびコルチコステロン）とそれらの不活性な形態（例えばコルチゾンおよび１１−デヒドロコルチコステロン）との相互変換を触媒する。アイソフォームである１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１−β−ＨＳＤ−１）は、肝臓、脂肪組織、脳、肺および他の糖質コルチコイド組織において広く発現され、一方アイソフォーム２（１１−β−ＨＳＤ−２）の発現は、鉱質コルチコイド受容体、例えば腎臓、腸および胎盤を発現する組織に限定される。次に、１１β−ＨＳＤ−２の阻害は、重大な副作用、例えば高血圧と関連する。
【０００４】
過剰のコルチゾールは、糖尿病、肥満、脂質異常症、インスリン抵抗性および高血圧を含む多数の障害と関連する。１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の投与により、標的組織におけるコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドのレベルが低下し、それにより過剰量のコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドの効果が低下する。したがって、１１−β−ＨＳＤ−１は、糖質コルチコイド作用の低減によって寛解され得る多数の障害と関連する治療の潜在的な標的である。したがって、１１−β−ＨＳＤ−１の阻害を用いて、異常に高いレベルのコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドによって媒介される疾患、例えば糖尿病、肥満、高血圧または異脂肪血症を予防、処置または制御することができる。脳における１１−β−ＨＳＤ−１活性の阻害もまた、例えばコルチゾールレベルを低下させるために、不安症、鬱病、認知障害または年齢に関連する認知機能障害を処置または低減するために有用であり得る（Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142：1371-1376）。
【０００５】
コルチゾールは、重要であり、十分認識されている抗炎症性ホルモンであり、それはまた、肝臓においてインスリンの作用に対するアンタゴニストとして作用し、それによりインスリン感受性が低下し、肝臓における増大した糖新生および上昇したグルコースのレベルがもたらされる。すでに耐糖能異常を有する患者は、異常に高いレベルのコルチゾールの存在下で２型糖尿病を発症する可能性がより高い（Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63：465-490；Houssay, Endocrinology 1942, 30：884-892）。さらに、１１−β−ＨＳＤ−１が、局所的な糖質コルチコイドの効果および肝臓におけるグルコース産生の調節において重要な役割を果たすことが、十分実証されている（Jamieson et al., J. Endocrinol. 2000, 165：685-692）。Walker, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80：3155-3159において、非特異的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤であるカルベノキソロンの投与が、ヒトにおいて肝臓のインスリン感受性の改善をもたらすことが報告された。
【０００６】
さらに、糖尿病の処置における１１−β−ＨＳＤ−１の作用の仮定された機構は、マウスおよびラットにおいて行われた種々の実験によって支持されている。これらの研究により、肝臓のグルコース産生における２種の重要な酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）およびグルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）のｍＲＮＡレベルおよび活性が、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤の投与により低下したことが示された。さらに、血中グルコースレベルおよび肝臓のグルコース産生が、１１−β−ＨＳＤ−１ノックアウトマウスにおいて低下することが示された。また、このマウスノックアウトモデルを用いて集められた追加のデータにより、ＰＥＰＣＫおよびＧ６Ｐａｓｅの基底レベルが糖質コルチコイドに非依存的に調節されるため、１１−β−ＨＳＤ−１の阻害は低血糖症を引き起こさないことが確認された（Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA  1997, 94：14924-14929）。
【０００７】
したがって、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤の治療有効量の投与は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、２型真性糖尿病）の症状を処置、制御および寛解させることに有効であり、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤の治療有効量の習慣的な投与により、特にヒトにおいて糖尿病の発症が遅延するかまたは予防される。
高いレベルのコルチゾールの効果はまた、クッシング症候群を有する患者において観察され、それは血流中の高レベルのコルチゾールにより特徴づけられる代謝疾患である。クッシング症候群を有する患者は、しばしばＮＩＤＤＭを発症する。
【０００８】
過度のレベルのコルチゾールは、おそらく増大した肝臓糖新生により肥満と関連していた。腹部の肥満は、耐糖能障害、糖尿病、高インスリン血症、高トリグリセリド血症ならびにメタボリックシンドロームの他の要因、例えば高血圧、ＶＬＤＬの上昇およびＨＤＬの低下と緊密に関連する（Montague et al., Diabetes, 2000, 49：883-888）。肥満の対象において、脂肪組織における１１−β−ＨＳＤ−１活性は顕著に増大し、体重と正の相関を有する。また、前脂肪細胞（間質細胞）における１１−β−ＨＳＤ−１の阻害により、脂肪細胞への分化の速度の低下がもたらされることが報告されている。これにより、大網脂肪蓄積の拡大の低下（場合によっては減少）がもたらされることが予測され、これにより中心性肥満の減少がもたらされ得る（Bujalska et al., Lancet 1997, 349：1210-1213）。
【０００９】
したがって、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤の有効量の投与は、肥満の処置または制御において有用である。１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤での長期の処置はまた、特に患者が１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤を食事の制御および運動と組み合わせて用いる場合には、肥満の発症を遅延させるかまたは予防することに有用である。
インスリン抵抗性を低下させ、血清グルコースを正常濃度に維持することにより、本発明の化合物はまた、メタボリックシンドローム、肥満、反応性低血糖および糖尿病性脂質異常症を含む２型糖尿病およびインスリン抵抗性に伴う状態の処置および予防において有用性を有する。
【００１０】
成熟脂肪細胞における１１−β−ＨＳＤ−１の阻害は、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）の分泌を減弱することが予測され、これは、Halleux et al., J；Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84：4097-4105において報告されているように、非依存的な心臓血管危険因子である。さらに、糖質コルチコイド活性と特定の心臓血管危険因子との間に相関関係が存在することが示されている。これにより、糖質コルチコイド効果の低下が特定の心臓血管疾患の処置または予防において有益であることが示唆される（Walker et al., Hypertension 1998, 31：891-895；およびFraser et al., Hypertension 1999, 33：1364 1368）。
【００１１】
高血圧および脂質異常症が、アテローム性動脈硬化症の発症の原因となり、１１−β−ＨＳＤ−１活性の阻害およびコルチゾールの量の減少は、高血圧を処置または制御するにあたり有益であるため、本発明の１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤の治療有効量の投与はまた、アテローム性動脈硬化症を処置するか、発症を制御もしくは遅延させるか、または予防するにあたり特に有益であり得る。
【００１２】
１１−β−ＨＳＤ−１はまた、食欲制御のプロセスにおいて関与しており、したがって体重関連障害においてさらなる役割を果たすと考えられる。副腎摘除術が絶食の効果を減弱して、食物摂取および視床下部ニューロペプチドＹの発現を共に増加させることが知られている。これにより、糖質コルチコイドが食物摂取の増進において役割を果たすこと、および脳における１１−β−ＨＳＤ−１の阻害が満腹感を増加させ、したがって食物摂取の減少をもたらし得ることが示唆される（Woods et al., Science 1998, 280：1378-1383）。
【００１３】
１１−β−ＨＳＤ−１の調節と関連する他の可能な治療効果は、種々の膵臓栄養物（aliment）に関するものである。マウスの膵β細胞における１１β−ＨＳＤ−１の阻害により、グルコースで刺激されたインスリン分泌が増加することが報告されている（Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275：34841-34844）。このことは、糖質コルチコイドがインビボで膵臓インスリン放出の減少の原因であることが先に見出されたという先行発見に続く（Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11：555-560）。したがって、１１−β−ＨＳＤ１の阻害により、糖尿病の処置において、肝臓および脂肪減少に対して予測される効果以外の、他の有益な効果が得られることが示唆される。
【００１４】
脳における過剰レベルのコルチゾールはまた、ニューロトキシンの増強を介してニューロンの損失または機能不全をもたらし得る。１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤の有効量の投与は、加齢と関連する認知障害およびニューロン機能不全の低減、寛解、制御または予防をもたらす。認知障害は、加齢および脳における過剰レベルのコルチゾールと関連づけられている（J. R. Seckl and B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142：1371-1376およびこの中で引用されている参考文献を参照）。１１β−ＨＳＤ−１はまた、脳における糖質コルチコイド活性を調節し、したがって神経毒性の原因となる（Rajan et al., Neuroscience 1996, 16：65-70；Seckl et al., Necroendocrinol. 2000, 18：49-99）。ストレスおよび／または糖質コルチコイドは、認識機能に影響を及ぼすことが知られており（de Quervain et al., Nature 1998, 394：787-790）、未公開の結果により、非特異的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤で処置されたラットにおいて、有意な記憶の改善が示される。
【００１５】
これらの報告は、脳における糖質コルチコイドの公知の効果に加えて、脳における１１β−ＨＳＤ１の阻害が、不安症、鬱病および関連する状態に対する正の治療効果を有し得ることを示唆する（Tronche et al., Nature Genetics 1999, 23：99-103）。１１β−ＨＳＤ−１は、海馬細胞において１１−デヒドロコルチコステロンをコルチコステロンに再活性化し、キナーゼ神経毒性を増強し、年齢に関連した学習障害をもたらし得る。したがって、１１β−ＨＳＤ−１の選択的阻害剤は、加齢に伴う海馬の機能低下に対して保護すると考えられている（Yau et al., Proc．Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98：4716-4721）。したがって、ヒト脳における１１β−ＨＳＤ−１の阻害は、ニューロンの機能に対する有害な糖質コルチコイドにより媒介された効果、例えば認知障害、鬱病および食欲増加に対して保護することが仮定されている。
【００１６】
さらに、糖質コルチコイドが免疫系を抑制するという一般的な認識に基づいて、１１β−ＨＳＤ−１は、免疫調節において役割を果たすと考えられている。免疫系とＨＰＡ（視床下部−下垂体−副腎皮質）系との間に動的相互作用が存在すること（Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13：576-581）、および糖質コルチコイドが細胞媒介性応答と体液性応答との間のバランスを補助することが知られている。
【００１７】
ストレスによって誘発され得る糖質コルチコイド活性の増大は、体液性応答と関連し、したがって１１β−ＨＳＤ−１の阻害の結果、応答が細胞ベースの反応の方向に移動し得る。特定の疾患状態、例えば結核、ハンセン病および乾癬において、および過度のストレスの条件下においても、高い糖質コルチコイド活性により、実際には細胞ベースの応答が患者にとってより有益であり得る場合に、免疫応答が体液性応答に移動する。一方、１１β−ＨＳＤ−１活性の阻害および糖質コルチコイドレベルの付随する低下により、免疫応答が細胞ベースの応答の方向に移動する（D. Mason, Immunology Today, 1991, 12：57-60およびG.A.Vt. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13：576-581）。したがって、１１β−ＨＳＤ−１阻害の代替的な有用性は、免疫化（immunization）に関連する一時的な免疫応答を増強して、細胞ベースの応答が得られることを確実にすることである。
【００１８】
最近の報告は、糖質コルチコイド標的受容体およびＨＳＤのレベルが、緑内障に対する感受性と関連していることを示唆する（J. Stokes et al., Invest. Ophthalmol. 2000, 41：1629-1638）。さらに、１１β−ＨＳＤ−１の阻害と眼内圧の低下との間の関連が、最近報告された（Walker et al., poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15, 1999, San Diego）。非特異的な１１β−ＨＳＤ−１阻害剤であるカルベノキソロンの投与の結果、正常な患者において眼内圧が２０％低下することが示された。
【００１９】
眼において、１１β−ＨＳＤ−１は、角膜上皮、角膜の非着色上皮（眼房水の産生の部位）、毛様体筋ならびに虹彩の括約筋および散大筋の基底細胞においてのみ発現される。対照的に、遠位のイソ酵素である１１−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型（「１１−β−ＨＳＤ−２」）は、非着色毛様体上皮および角膜内皮において高度に発現される。ドレナージの部位である線維柱帯網においては、ＨＳＤは見出されていない。したがって、１１−β−ＨＳＤ−１は、眼房水の産生において役割を果たすことが示唆され、１１−β−ＨＳＤ−１活性の阻害は、緑内障の処置において眼内圧を低下させるにあたり有用である。
【００２０】
糖質コルチコイドはまた、骨格の発達および機能において必須の役割を果たすが、過剰に存在する場合にはそのような発達および機能に対して有害である。C. H. Kim et al., J. Endocrinol. 1999, 162：371 379において報告されているように、糖質コルチコイドによって誘導される骨減少は、部分的には骨芽細胞増殖およびコラーゲン合成の抑制に由来する。骨の小結節形成に対する糖質コルチコイドの有害な効果が、非特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤であるカルベノキソロンの投与により緩和され得ることが報告されている（C. G. Bellows et al., Bone 1998, 23：119-125）。さらなる報告は、１１β−ＨＳＤ１がおそらく破骨細胞における活性糖質コルチコイドのレベルの増加をもたらす原因であり、したがって、骨吸収を増大させることを示唆する（M. S. Cooper et al., Bone 2000, 27：375-381）。このデータは、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、１または２以上の平行して作用し得る機構を介して、骨粗鬆症に対する有益な効果を有し得ることを示唆する。
【００２１】
１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤は例えば、WO 04/10629、WO 03/065983、WO 04/089896、WO 04/089380、WO 04/065351、WO 04/033427またはWO 04/041264から公知である。最近の概説に関し、M. Wamil and J.R.Seckl (Drug Discovery Today; June 2007, page 504-520)およびC.D.Boyle, T.J.Kowalski and L.Zhang (Annual reports in medicinal chemistry; 2006, 41, 127-140)を参照。しかし、Ｎｉｐチアゾールは１１−β−ＨＳＤ−１阻害として開示されていない。
【００２２】
チアゾール誘導体は、例えば、WO 2007/11805、WO 2007/123269、WO 2007/104557、WO 2007/104558、EP 1 832 586、WO 2007/014290、WO 2007/016979、WO 2006/032322、WO 2005/116653、WO 2005/074934、WO 2004/058751、WO 2004/058750、WO 2004/041815、WO 2001/74788、WO 97/15567、WO 2005/113522、US 2005/0250784、US 2005/0234033、WO 2005/049018、WO 02/088093、WO 98/46599、WO 98/28282、WO 96/25414、US 2006/247253、US 2006/069102、FR 2865733、FR 2856685、Leban J et al., (Bioorg Med Chem Let 2007, 17: 5858-5862)およびXing L et al., (J Comp Molec Design 2004, 18: 333-344)に開示されている。
【００２３】
しかし、これらの刊行物の開示は、本願発明のＮｉｐチアゾール誘導体も、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤として開示される化合物の使用も包含していない。
本願におけるすべての参考文献の引用は、該参考文献が本出願に対する先行技術であるという承認ではない。
【発明の概要】
【００２４】
発明の説明
本発明は、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤として作用する新規なチアゾール誘導体を提供するという目的を有する。
【００２５】
本発明の目的は、驚くべきことに、一側面において、式（Ｉ）
【化１】
0005735412.tif 000002
式中：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、式中、該アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシルから選択された少なくとも１個の置換基により任意に置換されており、またはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合する窒素原子は、３〜２０個、好ましくは６〜１０個の原子を含み、任意にＮ、ＳまたはＯから選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含み、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、＝Ｏ（カルボニル酸素）、アリールまたはヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換された、飽和の単環または二環を形成し；
【００２６】
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、ここでｎは０、１または２である、
から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されており、；
【００２７】
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｘは、直接結合(direct bond)、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２またはＣ（Ｏ）ＮＨである；
で表されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用を提供することにより解決された。
【００２８】
好ましい態様において、式（Ｉ）
式中、
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立して、アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換された、アルキルまたはシクロアルキルである、
で表されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用が提供される。
【００２９】
好ましい態様において、式（Ｉ）
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシルから選択された少なくとも１個の置換基により任意に置換された、メチル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである、
で表されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用が提供される。
【００３０】
好ましい態様において、式（Ｉ）
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合する窒素原子は、６〜１０個の原子を含み、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、＝Ｏ（カルボニル酸素）、アリールまたはヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換された飽和の単環または二環を形成する、
で表されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用が提供される。
【００３１】
好ましい態様において、式（Ｉ）
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合する窒素原子が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、＝Ｏ（カルボニル酸素）、アリールまたはヘテロアリールから選択された少なくとも１個の置換基により任意に置換された、ピペリジンまたはオクタヒドロキノリンを形成する、
で表されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用が提供される。
【００３２】
好ましい態様において、式（Ｉ）
式中、
Ｘは、直接結合であり、；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、ここでｎは０、１または２である、
から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたアルキル、シクロアルキル−アルキルまたはヘテロシクリル−アルキルである、
で表されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用が提供される。
【００３３】
好ましい態様において、式（Ｉ）
式中
Ｘは、直接結合であり、
Ｒ３は、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキシル−エチル、テトラヒドロピリル−メチル、シアノ−メチル、ペンチル、イソブチル、ブチル、メチル−ブチルまたはアミノカルボニル−メチルである
で表されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用が提供される。
【００３４】
好ましい態様において、式（Ｉ）
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｏであり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、ここでｎは、０、１または２である、
から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換された、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
で表されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用が提供される。
【００３５】
好ましい態様において、式（Ｉ）
式中
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）Ｏであり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、ここで、ｎは、０、１または２である、
から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたメチル、エチル、プロピル、ジメチル−プロピル、ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ．ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジニルである
で表されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用が提供される。
【００３６】
好ましい態様において、式（Ｉ）
式中
Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、ここで、ｎは、０、１または２である、
から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたアルキルまたはシクロアルキルである、
で表されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用が提供される。
【００３７】
好ましい態様において、式（Ｉ）
式中
Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ３は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはシクロペンチルである、
で表されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用が提供される。
【００３８】
好ましい態様において、式（Ｉ）
式中
Ｘは、Ｓ（Ｏ）２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、ここで、ｎは、０、１または２である、
から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルである、
で表されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用が提供される。
【００３９】
好ましい態様において、式（Ｉ）
式中
Ｘは、Ｓ（Ｏ）２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ１〜Ｃ４−アルキルオキシ、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ、ここで、ｎは、０、１または２である、
から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル−メチル、ピリジニル−エチルまたはチオフェニルである、
で表されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用が提供される。
【００４０】
好ましい態様において、式（Ｉ）で表されるチアゾール誘導体および上記の好ましい態様およびそれらの１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用が提供され、以下のもの：
ａ）  ３，３−ジメチル−１−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
ｂ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛２−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
ｃ）  ２−（１−シクロヘキサンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｄ）  ２−（１−シクロペンタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｅ）  ２−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｆ）  ２−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｇ）  ２−［１−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｈ）  ２−［１−（２−エチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｉ）  ２−［１−（３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｊ）  ２−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｋ）  ２−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｌ）  ２−（１−ペンタノイル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｍ）  ２−（１−プロピオニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
【００４１】
ｎ）  ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｏ）  ２−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｐ）  ２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｑ）  ［２−（１−シクロヘキサンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｒ）  ［２−（１−シクロペンタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｓ）  ［２−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｔ）  ［２−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｕ）  ３−シクロペンチル−１−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
ｖ）  ２−エチル−１−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
ｗ）  ３−メチル−１−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
ｘ）  ２−メチル−１−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
ｙ）  １−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン
ｚ）  １−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
【００４２】
ａａ）  １−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
ｂｂ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
ｃｃ）  ｛２−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｄｄ）  ｛２−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｅｅ）  １−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン
ｆｆ）  ４−［４−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｇｇ）  ２−［１−（２−フェニル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｈｈ）  ２−｛１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｉｉ）  ２−［１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｊｊ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｋｋ）  １−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェニル−ブタン−１−オン
ｌｌ）  ２−（４−メトキシ−フェニル）−１−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
ｍｍ）  １−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−フェノキシ−エタノン
【００４３】
ｎｎ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｏｏ）  ２−フェニル−１−｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
ｐｐ）  ２−（４−メトキシ−フェニル）−１−｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
ｑｑ）  ２−フェノキシ−１−｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
ｒｒ）  ４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｓｓ）  ２−［１−（２−フェニル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−メチル−アミド
ｔｔ）  ２−｛１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−メチル−アミド
ｕｕ）  ２−［１−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−メチル−アミド
ｖｖ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｓｅｃ−ブチルアミド
ｗｗ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド
ｘｘ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  プロピルアミド
ｙｙ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  エチルアミド
ｚｚ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  シクロペンチルアミド
【００４４】
ａａａ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  イソプロピルアミド
ｂｂｂ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ペンチルアミド
ｃｃｃ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｓｅｃ−ブチルアミド
ｄｄｄ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド
ｅｅｅ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  プロピルアミド
ｆｆｆ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  エチルアミド
ｇｇｇ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  シクロペンチルアミド
ｈｈｈ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  イソプロピルアミド
ｉｉｉ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ペンチルアミド
ｊｊｊ）  ４−［４−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−ベンジルアミド
ｋｋｋ）  ４−［４−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  （４−ブチル−フェニル）−アミド
ｌｌｌ）  ３−（｛４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
ｍｍｍ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  （４−ブチル−フェニル）−アミド
【００４５】
ｎｎｎ）  ４−［４−（シクロヘキシル−シクロプロピル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−ベンジルアミド
ｏｏｏ）  ３−（｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
ｐｐｐ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  （４−ブチル−フェニル）−アミド
ｑｑｑ）  ４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−ベンジルアミド
ｒｒｒ）  ３−（｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
ｓｓｓ）  ４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  （４−ブチル−フェニル）−アミド
ｔｔｔ）  ４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−ベンジルアミド
ｕｕｕ）  ３−（｛４−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
ｖｖｖ）  ４−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  （４−ブチル−フェニル）−アミド
ｗｗｗ）  ４−［４−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ４−メトキシ−ベンジルアミド
ｘｘｘ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノン
ｙｙｙ）  ｛２−［１−（ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｚｚｚ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛２−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
【００４６】
ａａａａ）  ［２−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｂｂｂｂ）  ２−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｃｃｃｃ）  ２−［１−（ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｄｄｄｄ）  ２−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｅｅｅｅ）  ２−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｆｆｆｆ）  ２−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｇｇｇｇ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
ｈｈｈｈ）  ２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｉｉｉｉ）  ２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｊｊｊｊ）  ２−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｋｋｋｋ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
ｌｌｌｌ）  ｛２−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｍｍｍｍ）  ｛２−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
【００４７】
ｎｎｎｎ）  （４−ヒドロキシ−オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノン
ｏｏｏｏ）  ２−［１−（２−ピリジン−４−イル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｐｐｐｐ）  ピペリジン−１−イル−｛２−［１−（２−ピリジン−４−イル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
ｑｑｑｑ）  ２−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｒｒｒｒ）  ２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｓｓｓｓ）  ２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｔｔｔｔ）  ｛２−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｕｕｕｕ）  ｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｖｖｖｖ）  ［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｗｗｗｗ）  ｛２−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｘｘｘｘ）  ｛２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｙｙｙｙ）  ［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
ｚｚｚｚ）  ２−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−メチル−アミド
【００４８】
ａａａａａ）  ２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−メチル−アミド
ｂｂｂｂｂ）  ２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−メチル−アミド
ｃｃｃｃｃ）  ２−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｄｄｄｄｄ）  ［２−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｅｅｅｅｅ）  ２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｆｆｆｆｆ）  ２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｇｇｇｇｇ）  ２−（１−シアノメチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｈｈｈｈｈ）  ２−（１−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｉｉｉｉｉ）  ２−（１−ペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｊｊｊｊｊ）  ２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｋｋｋｋｋ）  ２−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｌｌｌｌｌ）  ２−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸  シクロヘキシル−シクロプロピル−アミド
ｍｍｍｍｍ）  ｛２−［１−（２−シクロヘキシル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
【００４９】
ｎｎｎｎｎ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−｛２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−メタノン
ｏｏｏｏｏ）  ｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトニトリル
ｐｐｐｐｐ）  ２−｛４−［４−（オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
ｑｑｑｑｑ）  （オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−［２−（１−ペンチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノン
ｒｒｒｒｒ）  ［２−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｓｓｓｓｓ）  ｛２−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イル｝−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
ｔｔｔｔｔ）  ［２−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
およびそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物からなる群から選択される。
【００５０】
上記の一般的または明示的に開示された全てのチアゾール誘導体は、好ましい式（Ｉ）のサブセット／態様および化合物ａ）〜ｔｔｔｔｔ）を含み、本明細書中の以下において、（本）発明の化合物と称される。
本明細書において、化合物、特に本発明の化合物を定義するために用いられる命名は、概して、化合物および特に有機化合物に対する、ＩＵＰＡＣ機関の規則に基づく。
【００５１】
本発明の上記化合物の説明のために示された用語は、本明細書中または特許請求の範囲において他に指定されない限り、常に、以下の意味を有する：
【００５２】
用語「非置換の」は、対応するラジカル、基または部分が置換基を有さないことを意味する。
用語「置換された」は、対応するラジカル、基または部分が、１個または２個以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、種々の置換基の選択が特定される場合、置換基は互いに独立して選択され、同一である必要はない。
【００５３】
用語「アルキル」または「Ａ」は、接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の基と同様に、本発明の目的に対して、分枝または直鎖であってよく、好ましくは１〜８個の炭素原子を有してよい、非環式の飽和または不飽和炭化水素ラジカル、つまりＣ１〜Ｃ８−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８−アルキニルを指す。アルケニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルは、またさらに少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合を有してもよい。好適なアルキルラジカルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニル、エチレニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタデセニル、オクタデカ−９−エニル、イコセニル、イコサ−１１−エニル、（Ｚ）−イコサ−１１−エニル、ドコスニル、ドコサ−１３−エニル、（Ｚ）−ドコサ−１３−エニル、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルである。特に好ましいのは、Ｃ１〜４−アルキルである。Ｃ１〜４−アルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。
【００５４】
用語「シクロアルキル」は、本発明の目的に対して、１〜３個の環を有し、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、最も好ましくは３〜８個の炭素原子を含む、飽和および部分的に不飽和の、非芳香族環状炭素水素基／ラジカルを指す。シクロアルキルラジカルは、また、二環または多環系の一部であってもよく、ここで、該シクロアルキルラジカルは、例えば、可能なおよび所望のあらゆる環原子（ring member）により、本明細書中において定義されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルと縮合されている。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、シクロアルキルラジカルのあらゆる可能な環原子を介して達成されることができる。好適なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。特に好ましいのは、Ｃ３〜Ｃ９−シクロアルキルおよびＣ４〜Ｃ８−シクロアルキルである。Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキルラジカルは、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。
【００５５】
用語「ヘテロシクリル」は、本発明の目的に対して、炭素原子および同一または異なる、１、２、３、４、または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含む、３〜２０個、好ましくは５または６〜１４個の環原子の単環系または多環系を指す。環系は、飽和または単不飽和または多不飽和であってもよいが、芳香族でなくてもよい。少なくとも２個の環からなる環系の場合、環は縮合またはスピロまたは結合していてもよい。かかる「ヘテロシクリル」ラジカルは、あらゆる環原子を介して結合することができる。用語「ヘテロシクリル」はまた、ヘテロ環が、二環または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の一部である系を含み、ここで、ヘテロ環は、ヘテロシクリルラジカルの、所望のおよび可能なあらゆる環原子を介して、本明細書中において定義される「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に縮合される。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、ヘテロシクリルラジカルのあらゆる可能な環原子を介して達成されることができる。好適な「ヘテロシクリル」ラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルである。
【００５６】
用語「アリール」は、本発明の目的に対して、３〜１４個、好ましくは５〜１４個、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する、単環式または多環式芳香族炭化水素系を指す。用語「アリール」は、また、芳香環が二環または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の一部である系を含み、ここで、芳香族環は、アリールラジカルの所望のおよび可能なあらゆる環原子を介して、本願明細書に定義される「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に縮合される。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、アリールラジカルのあらゆる可能な環原子を介して達成されることができる。好適な「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニルであるが、同様に、インダニル、インデニル、または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、本発明の目的に対して、３〜５、好ましくは５〜１４、より好ましくは５、６または７員の単環または多環式の芳香族炭化水素ラジカルを指し、少なくとも１個、また好適には２、３、４または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄を有し、ここで、ヘテロ原子は同一であるかまたは異なる。窒素原子の数は、好ましくは０、１、２、または３個であり、酸素および硫黄原子の数は、独立して０または１個である。用語「ヘテロアリール」は、また、芳香環が二環または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の一部である系を含み、ここで、芳香環は、ヘテロアリールラジカルの任意の所望の員環を介して、本明細書中で定義される「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に縮合されている。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、ヘテロアリールラジカルのあらゆる可能な環原子を介して達成されることができる。好適な「ヘテロアリール」は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フタラジニル、インダゾリル、インドリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、アクリジニルである。
【００５８】
本発明の目的に対し、用語「アルキル−シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキル−アリール」、「アリールアルキル」、「アルキル−ヘテロアリール」および「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、それぞれ上記で定義されたとおりであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルが、アルキルラジカル、好ましくはＣ１〜Ｃ８−アルキルラジカル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルラジカルを介して、一般式（Ｉ）で表される化合物に結合されていることを意味する。
用語「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、本発明の目的に対して、酸素原子に結合された、上記の定義によるアルキルラジカルを指す。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、酸素原子を介する。例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロピルオキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。好ましいのは、指示された炭素原子の数を有する「Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ」である。
【００５９】
用語「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、本発明の目的に対して、酸素原子に結合される、上記の定義によるシクロアルキルラジカルを指す。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、酸素原子を介する。例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシである。好ましいのは、指示された数の炭素原子を有する、「Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルオキシ」である。
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、本発明の目的に対して、酸素原子に結合される、上記の定義によるシクロアルキルラジカルを指す。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、酸素原子を介する。例は、ピロリジニルオキシ、チアピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシである。
【００６０】
用語「アリールオキシ」は、本発明の目的に対して、酸素原子へとに結合される、上記の定義によるアリールラジカルを指す。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、酸素原子を介する。例は、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシ、１−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、インダニルオキシである。好ましいのは、フェニルオキシである。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本発明の目的に対して、酸素原子に結合される、上記の定義によるヘテロアリールラジカルを指す。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、酸素原子を介する。例は、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシである。
【００６１】
用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」は、本発明の目的に対して、１個、または適切には複数個のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）、またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。呼称「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」は、それぞれ、２個、３個および４個の置換基を指し、ここで、それぞれの置換基は、独立して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されることができる。「ハロゲン」は、好ましくは、フッ素、塩素または臭素原子を意味する。ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基上でおいて置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３およびＣＦ３Ｏなど）。
用語「ヒドロキシル」は、ＯＨ基を意味する。
【００６２】
医薬組成物における用語「組成物」とは、本発明の目的に対して、活性成分（１種または２種以上）、および担体を構成する不活性成分（１種または２種以上）、ならびに任意の２種もしくは３種以上の成分の組み合わせ、錯化もしくは凝集から、あるいは１種もしくは２種以上の成分の解離から、あるいは他のタイプの反応または１種もしくは２種以上の成分の相互作用から直接的に、または間接的に生成する任意の生成物を含む生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体とを混合することによって製造されるすべての組成物を包含する。  用語、化合物「の投与」および化合物「を投与する」とは、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、個人の必要に対して提供することを意味するものと理解するべきである。
【００６３】
本明細書中で用いる用語「有効量」とは、例えば研究者または医師によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する、薬物または薬剤の量を指す。さらに、用語「治療有効量」とは、そのような量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の処置の改善された処置、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすすべての量を意味する。該用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を包含する。
【００６４】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物の、あるいは純粋な、または実質的に純粋な形態のいずれかであると考えられる。本発明の化合物は、あらゆる炭素原子において不斉中心を有することができる。その結果、それらは、ラセミ体の形態、純粋な光学異性体および／またはジアステレオマーの形態、またはこれらの光学異性体および／またはジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。混合物は、立体異性体のあらゆる所望の混合割合を有してもよい。
【００６５】
したがって、例えば、１個または２個以上のキラル中心を有し、ラセミ体またはジアステレオマー混合物として生じる本発明の化合物は、自体公知の方法により、その光学的に純粋な異性体、つまり光学異性体またはジアステレオマーへと分割されることができる。本発明の化合物の分割は、キラルまたは非キラル相でのカラム分離により、または任意の光学活性溶媒からの、または光学活性酸または塩基の使用により、または例えば光学活性アルコールなどの光学活性試薬での誘導体化、およびそれに続くラジカルの除去により、行うことができる。
【００６６】
本発明の化合物は、「純粋」なＥまたはＺ異性体としての二重結合異性体の形態で、またはこれらの二重結合異性体の混合物の形態で、存在してもよい。
可能な場合、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体などの形態であってもよい。
同様に、本発明の化合物は、あらゆる所望のプロドラッグ、例えばエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、尿素、アミドまたはリン酸塩などの形態であることができ、これらの場合において、実際の生物学的に活性な形態は代謝を経ることによってのみ放出される。生物活性剤（つまり、本発明の化合物）を提供するために、in vivoにおいて変換されるあらゆる化合物は、本発明の範囲および精神において、プロドラッグである。
【００６７】
種々の形態のプロドラッグが当該分野において周知であり、例えば以下において記載される：
（i）Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;
（ii）Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; および
（iii）Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991
上記引例は、参照により本明細書に組み込まれる。
化学物質が、体内において、必要に応じて、−ある状況においてはさらにより顕著な形態で、同様に所望の生物学的作用を引き起こす代謝物へと変換されてもよいことが、さらに公知である。
代謝により、in vivoで本発明のあらゆる化合物から変換された生物学的に活性なあらゆる化合物は、本発明の範囲および精神において、代謝物である。
【００６８】
本発明の化合物が、それらが例えば、第二アミンまたは第三アミンなどの十分な塩基性基を有する場合、無機酸および有機酸とともに塩へと変換されることができる。本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸とともに形成される。形成される塩は、特に、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、パモ酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。本発明の化合物から形成される塩の化学量論は、さらに、１の整数倍または非整数倍であってもよい。
【００６９】
本発明の化合物は、それらが例えば、カルボキシ酸、スルホン酸、リン酸またはフェノール基などの十分な酸性基を含む場合、無機塩基および有機塩基とともにそれらの生理学的に許容な塩へと変換されることができる。好適な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、好適な有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミンおよびリジンである。さらに、本発明の化合物から形成される塩の化学量論は、１の整数倍または非整数倍であることができる。
【００７０】
同様に、本発明の化合物は、その溶媒和物、特に、溶媒または水溶液からの、例えば結晶化などにより得ることができる水和物の形態であることができる。さらに、１個、２個、３個またはあらゆる個数の溶媒和物または水分子が本発明の化合物と結合し、溶媒和物および水和物を得ることができる。
「溶媒和物」の用語は、水和物、アルコラート、または他の結晶体の溶媒和物を意味する。
【００７１】
化学物質が、多形相または修飾(modifications)と称される、異なる秩序状態で存在する固体を形成することは公知である。多形物質の種々の修飾は、その物性において大きく異なってもよい。本発明の化合物は種々の多形相で存在することができ、さらに、ある修飾は準安定であり得る。化合物のこれら全ての多形相を、本発明に属するとする。
【００７２】
化合物は、以下に示す一般的方法Ａ、ＢおよびＣにより調製されることができる。全ての調製方法において、全ての出発材料は公知であるか、または公知の出発材料から容易に調製してもよい。
【化２】
0005735412.tif 000003
【００７３】
方法Ａ−極性溶媒における、−２０℃〜５０℃、最も好ましくは０℃〜２０℃での、ピペラジンの１ｅｑの塩化アシルまたは塩化カルボキシルへのカップリング
【化３】
0005735412.tif 000004
【００７４】
方法Ｂ−極性溶媒における、−２０℃〜５０℃、最も好ましくは０℃〜２０℃での、ピペラジンの１ｅｑのイソシアン酸塩へのカップリング
【化４】
0005735412.tif 000005
【００７５】
方法Ｃ−極性溶媒における、−２０℃〜５０℃、最も好ましくは０℃〜２０℃でのピペラジンの１ｅｑの塩化スルホニルへのカップリング
【化５】
0005735412.tif 000006
【００７６】
方法Ｄ−極性溶媒における、−２０℃〜５０℃、最も好ましくは０℃〜２０℃でのピペラジンの１ｅｑの臭化物へのカップリング
【化６】
0005735412.tif 000007
【００７７】
式（Ｉ）で表される化合物およびまたそれらの調製のための出発物質を、例において記載する方法によって、または文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart；Organic Reactions, John Wiley＆Sons, Inc., New Yorkなどの標準的な著作物）に記載されるようなそれ自体公知の方法によって、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で調製する。また、ここで、自体公知であるが本明細書中では一層詳細には述べない変法を用いることができる。
クレームされている方法のための出発物質をまた、所望により反応混合物からそれらを単離せず、代わりに直ちにそれらをさらに式（Ｉ）で表される化合物に変換することにより、in situで生成してもよい。他方、該反応を段階的に行うことが可能である。
【００７８】
好ましくは、化合物の反応を、好適な溶媒の存在下で行い、それは、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である。好適な溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム（diglyme））；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物類、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、あるいは上記の溶媒の混合物または水との混合物である。極性溶媒が一般的に好ましい。好適な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシドまたはそれらの混合物である。より好ましいのは、アミド類、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【００７９】
上記の通り、反応温度は、反応段階および用いる条件に依存して約−１００℃〜３００℃である。
反応時間は、一般的に、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内である。好適な反応時間は、当該分野において公知の方法、例えば反応のモニタリングにより容易に決定可能である。上記で与えられる反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般的に１０分〜４８時間の範囲内にある。
【００８０】
式（Ｉ）で表される塩基を、酸を用いて、例えば好ましくは不活性溶媒、例えばエタノール中での当量の塩基および酸の反応、続いて蒸発により、関連する酸付加塩に変換することができる。この反応のための好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生じるものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、脂肪芳香族（araliphatic）、芳香族または複素環式の一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸（embonic acid）、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることが可能である。
【００８１】
生理学的に許容し得ない酸、例えばピクリン酸との塩を用いて、式（Ｉ）で表される化合物を単離および／または精製することができる。
他方、式（Ｉ）で表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。好適な塩は、さらに、置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリジンとの塩である。
【００８２】
所望により、式（Ｉ）で表される遊離塩基を、他の酸性の基が分子中に存在しない限り、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムでの処理によって、それらの塩から遊離させることができる。式（Ｉ）で表される化合物が遊離の酸基を有する場合には、塩形成を、塩基での処理によって同様に達成することができる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または第一アミン、第二アミンもしくは第三アミンの形態における有機塩基である。
【００８３】
本明細書中に記載した各反応段階に続いて、任意に１または２以上の精製操作（working up）の手順および／または単離の手順を行うことができる。好適なそのような手順は、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著作物から当該分野において公知である。そのような手順の例には、以下のものが含まれるがこれらに限定されない：溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分別結晶化、抽出の手順、洗浄の手順、温浸（digesting）の手順、濾過の手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥の手順、特に真空および／または高温における乾燥の手順。
本発明の目的は、驚くべきことに、別の局面において、本発明の化合物を製造する方法を提供することにより解決され、以下のステップ：
【００８４】
ａ）  ４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをプロモピルビン酸エチルと反応させ、４−（２−エトキシカルボニル−２−オキソ−エチルスラニルカルボンイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じさせる（「付加反応」）、および
【化７】
0005735412.tif 000008
【００８５】
ｂ）  ４−（２−エトキシカルボニル−２−オキソ−エチルスラニルカルボンイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルへと変換する（「環化」）、および
【化８】
0005735412.tif 000009
【００８６】
ｃ）  ４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを酸と反応させ、４−（４−カルボキシ−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じる（「酸性化１」）、および
【化９】
0005735412.tif 000010
【００８７】
ｄ）  ４−（４−カルボキシ−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＲ１−ＮＨ−Ｒ２、
式中、Ｒ１、Ｒ２は上で定義された意味を有する、
を反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じさせる（「アミド化」）、および
【化１０】
0005735412.tif 000011
【００８８】
ｅ）  ４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを酸と反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンを生じさせる（「酸性化２」）、および
【化１１】
0005735412.tif 000012
【００８９】
ｆ１）  ４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンを塩化アシルと反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボニル−Ｒ３を生じさせる（「アシル化」）、
式中、Ｒ３は上で定義された意味を有する、または
【化１２】
0005735412.tif 000013
【００９０】
ｆ２）  ４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンをイソシアン酸塩と反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルバモイル−Ｒ３を生じさせる（「カルバモイル化」）、
式中、Ｒ３は上で定義された意味を有する、または
【化１３】
0005735412.tif 000014
【００９１】
ｆ３）  ４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンをスルホニルクロリドと反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−スルホニル−Ｒ３を生じさせる（「スルホニル化」）、
式中、Ｒ３は上で定義された意味を有する、または
【化１４】
0005735412.tif 000015
【００９２】
ｆ４）  ４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンをカルボキシクロリドと反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボキシｌ−Ｒ３を生じさせる（「カルボキシル化」）、
式中、Ｒ３は上で定義された意味を有する、または、
【化１５】
0005735412.tif 000016
【００９３】
ｆ５）  ４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンを臭化物と反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−Ｒ３を生じさせる（「アルキル化」）、式中、Ｒ３は上で定義された意味を有する、
を含む。
【化１６】
0005735412.tif 000017
【００９４】
本発明の化合物は、驚くべきことに、１１−β−ＨＳＤ−１酵素の強力なおよび／または選択的な阻害により特徴付けられる。
驚異的に強力なおよび／または選択的な酵素阻害のため、本発明の化合物は、同等のまたはさらに優れた所望の生物学的作用を達成する一方で、より作用の弱いまたは選択的でない従来技術の阻害剤と比較して、より低用量で、有利に投与されることができる。加えて、かかる用量の減少は、有利に、医薬の副作用がより少ないか、またはむしろ全く副作用がないことをもたらし得る。さらに、本発明の化合物の高い阻害選択性は、適用量（dose applied）にかかわらず、所望されない副作用の減少へと変化し得る。
【００９５】
本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ−１酵素の選択的阻害剤である。したがって、本発明は、コルチゾンのコルチゾールへの変換に関与する、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒロゲナーゼ−１のレダクターゼ活性を阻害するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００９６】
本発明の化合物である１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤は、一般的に、約５００ｎＭより小さい、好ましくは約１００ｎＭより小さい阻害定数ＩＣ５０を有する。本発明の化合物の１１−β−ＨＳＤ−１に対する１１−β−ＨＳＤ−２のＩＣ５０の比は、少なくとも約２以上、好ましくは約１０以上である。さらに好ましくは、１１−β−ＨＳＤ−１に対する１１−β−ＨＳＤ−２のＩＣ５０の比が、約２０以上である。例えば、本発明の化合物は、理想的には、約１０００ｎＭより大きな、好ましくは５０００ｎＭより大きな１１−β−ＨＳＤ−２に対する阻害定数ＩＣ５０を示す。
【００９７】
本発明は、本発明の化合物あるいはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物の有効量を投与することによる、哺乳類患者、特にヒトにおける、過剰量または制御不可能な量のコルチゾールおよび／または他のコルチコステロイドにより媒介される、本明細書に記載の生理学的および病態生理学的状態の、処置、制御、寛解、予防、発症の遅延または進行のリスクの低下のための、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤の使用を含む。１１−β−ＨＳＤ−１酵素の阻害は、通常は不活性であるコルチゾンのコルチゾールへの変換を制限し、過剰量が存在する場合、本明細書中に記載される生理学的および病態生理学的状態の兆候を引き起こすか、または原因となり得る。
【００９８】
本発明の目的は、驚くべきことに、本発明の化合物の１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用を提供することにより別の局面において解決された。
用語「阻害すること(inhibiting)、阻害(inhibition)および／または遅延(retardation)」は、本発明の目的に対し、以下を指すことを意図する：「部分的または完全に阻害すること、阻害および／または遅延」。この場合において、通常の測定および決定方法による、かかる、阻害すること、阻害および／または遅延を測定および決定することは、通常の当業者の専門知識の範囲にある。したがって、部分的に阻害すること、阻害および／または遅延は、例えば、完全に阻害すること、阻害および／または遅延に関連して、測定および決定されることができる。
【００９９】
本発明の目的は、驚くべきことに、別の局面において、少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬を提供することにより、解決された。
【０１００】
本発明の目的は、驚くべきことに、高コルチゾールレベルにより引き起こされる、媒介されるおよび／または進行する、生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防における使用のための、少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬を提供することにより解決された。前述の状態の処置および／または予防のための医薬の調製のための対応する使用が、含まれることが意図される。
【０１０１】
本発明の目的は、驚くべきことに、別の局面において、メタボリックシンドローム、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、低グルコース耐性、高血糖、肥満および体重関連障害、例えば脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高ＬＤＬレベルなどの脂質障害、緑内障、骨粗しょう症、例えば認識機能障害、不安症またはうつ病などの神経機能への糖質コルチコイド媒介効果、神経変性疾患、例えば結核、ハンセン病または乾癬などの免疫障害、高血圧、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、心血管疾患、膵炎、網膜症、ニューロパシーならびにネフローパシーからなる群から選択される、生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防における使用のための、少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬を提供することによる解決された。前述の状態の処置および／または予防のための医薬の調製のための対応する使用が、含まれることが意図される。
【０１０２】
本発明の別の局面において、かかる処置を必要とする哺乳類患者における、以下の：高血糖、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＭＥＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフローパシー、ニューロパシー、メタボリックシンドローム、高血圧ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害、からなる群から選択される状態を処置するための方法が開示され、かかる状態を処置するための有効量で、少なくとも１種の本発明の化合物を患者に投与することを含む。
【０１０３】
本発明の他の側面において、かかる処置を必要とする哺乳類患者における、高血糖、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＥＭＩＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフローパシー、ニューロパシー、メタボリックシンドローム、高血圧ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害からなる群から選択される状態の発症を遅延させるための方法が開示され、かかる状態の発症を遅延させるための有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を患者に投与することを含む。
【０１０４】
本発明の別の局面において、かかる処置を必要とする哺乳類患者における、高血糖、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフローパシー、ニューロパシー、メタボリックシンドローム、高血圧ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害からなる群から選択される状態を進行させるリスクを低下させるための方法が開示され、かかる状態を進行させるリスクを低下させる有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を患者に投与することを含む。
【０１０５】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の物質が有用性を有する、疾患または状態の処置、予防、抑制または寛解において、１種または２種以上の他の活性物質（成分、薬剤）と組み合わせて用いてもよい。典型的には、薬剤の組み合わせは、いずれかの薬剤単独よりも安全または有効であるか、あるいは組み合わせは、個々の薬の追加の特性に基づき予測されるよりも安全または有効である。かかる他の薬剤は、本発明の化合物とともに、同時にまたは連続して、汎用の経路または量において、投与されてもよい。本発明の化合物が１種または２種以上の他の薬剤とともに同時に用いられる場合、かかる他の薬剤および本発明の化合物を含有する併用製品が好ましい。しかし、併用療法は、また、本発明の化合物および１種または２種以上の他の薬剤が、異なる重複するスケジュールで投与される治療を含む。他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物または他の活性成分、あるいはその両方は、それぞれが単独で用いられる場合よりも低用量で有効果に用いられ得る。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種または２種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて投与されてもよい、および別個に、または同一の医薬組成物において投与されてもよい他の活性成分の例は、以下のものが含まれるがこれらに限定されない：ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン類（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）などおよびＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７を含む他のＰＰＡＲリガンド、ならびにＰＰＡＲαアゴニスト、例えばゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート、ならびにビグアナイド類、例えばメトホルミンおよびフェンホルミンを含む、インスリン感作剤；インスリンまたはインスリン模倣薬；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリピジド、メグリチニド（meglitinide）および関連物質；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばWO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088およびWO 00/69810に開示されているもの；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばWO 00/42026およびWO 00/59887に開示されているもの；ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、例えばWO 00/58360に開示されているもの、およびＧＩＰ受容体アゴニスト；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト、例えばWO 01/23420に開示されているもの；コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン（itavastatin）、ロスバスタチンおよび他の記載されているもの）、胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体類）、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、コレステロール吸収の阻害剤、例えばエゼチミブおよびベータ−シトステロール、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ（avasimibe）、および抗酸化剤、例えばプロブコール；ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばWO97/28149に開示されているもの；抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト類、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト類およびアンタゴニスト類、アドレナリン性受容体アゴニスト類、メラノコルチン受容体アゴニスト類、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト類、グレリンアンタゴニスト類、およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト類；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；糖質コルチコイド以外の炎症状態において用いるために意図される薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、アザルフィジンおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；アンギオテンシン系またはレニン系に対して作用するものを含む降圧剤、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、またはレニン阻害���、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン；ならびにコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤。
【０１０７】
上記の組み合わせには、構造式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物と、１種または２種以上の他の活性化合物とが含まれる。非限定的例には、構造式Ｉで表される化合物と、ビグアナイド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤および抗肥満化合物から選択される２種または３種以上の活性化合物との組み合わせが含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト類、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト類およびインバースアゴニスト類、メラノコルチン受容体アゴニスト類、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト類、グレリンアンタゴニスト類およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト類が含まれる。構造式Ｉで表される化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の概説については、S．Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11：1677-1692 (2001)およびD. Spanswick and K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8：217-237 (2003)を参照。
【０１０９】
本発明の化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５アンタゴニスト類には、US 6,335,345号およびWO 01/14376に開示されているもの；ならびにGW59884A；GW569180A；LY366377；およびCOP-71683Aとして同定されている具体的な化合物が含まれる。
式Ｉで表される化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト類には、WO 03/007887；US 5,624,941号に開示されているもの、例えばリモナバン；WO 02/076949に開示されているもの、例えばSLV-319；US 6,028,084；WO 98/41519；WO 00/10968；WO 99/02499；US 5,532,237；およびUS 5,292,736に開示されているものが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせることができるメラノコルチン受容体アゴニストには、WO 03/009847；WO 02/068388；WO 99/64002；WO 00/74679；WO 01/70708；およびWO 01/70337に開示されているもの、ならびにJ.D. Speake et al., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Expert Opin．Ther．Patents, 12：1631-1638（2002）に開示されているものが含まれる。
【０１１０】
本発明の別の局面において、高血糖、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフローパシー、ニューロパシー、メタボリックシンドローム、高血圧およびインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害からなる群から選択される状態を、かかる処置を必要とする哺乳類患者において処置する方法を開示し、少なくとも１種の本発明の化合物および以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の有効量を患者に投与することを含む：ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストおよびビグアナイド類からなる群から選択されるインスリンＩ感作剤；インスリンおよびインスリン模倣薬；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；ｏｃ−グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体アゴニスト；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびそれらの塩、コレステロール吸収の阻害剤、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤；ＰＰＡＲδアゴニスト；抗肥満化合物；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；糖質コルチコイド以外の抗炎症剤；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびにアンギオテンシン系またはレニン系に対して作用するものを含む降圧剤、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン；かかる状態を処置するための有効量で、患者に投与される、かかる化合物。
【０１１１】
構造式Ｉで表される化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤は、以下に開示されるものを含む：WO 03/004498、WO 03/004496；EP 1 258 476；WO 02/083128；WO 02/062764；WO 03/00025；WO 03/002530；WO 03/002531；WO 03/002553；WO 03/002593；WO 03/000180；およびWO 03/000181。特定のＰ−ＩＶ阻害剤化合物は、イソロイシンチアゾリジド；NVP-DPP728；P32/98；およびLAF 237を含む。
【０１１２】
本発明の別の局面において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症からなる群から選択される状態を、そのような処置を必要とする哺乳類患者において処置する方法を開示し、それは、少なくとも１種の本発明の化合物の治療有効量およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を患者に投与することを含む。
さらに特に、本発明の別の局面において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症からなる群から選択される状態を、そのような処置を必要とする哺乳類患者において処置する方法を開示し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【０１１３】
さらにより特に、本発明の別の局面において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＡＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症からなる群から選択される状態を、そのような処置を必要とする哺乳類患者において処置する方法を開示し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
本発明の別の局面において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症からなる群から選択される状態、ならびにそのような状態の続発症を発症する危険性を低下させる方法を開示し、それは、少なくとも１種の本発明の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類患者に投与することを含む。
【０１１４】
本発明の別の局面において、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、それは、少なくとも１種の本発明の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することを含む。
さらに特に、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
さらにより特に、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は：ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
【０１１５】
さらにより特に、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、ここでスタチンは、シンバスタチンである。
本発明の別の側面において、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンであり、この方法は、コレステロール吸収阻害剤を投与することをさらに含む。
さらに特に、本発明の別の局面において、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【０１１６】
本発明の別の局面において、上記局面および態様に記載の医薬が提供され、ここで、かかる医薬において少なくとも１種のさらなる医薬活性物質（薬剤、成分）を含む。
好ましい態様において、少なくとも１種の医薬活性物質は、本明細書中に記載される物質である。
本発明の別の局面において、上記局面および態様に記載の医薬が提供され、ここで、かかる医薬は、少なくとも１種のさらなる医薬活性物質による処置前および／または処置中および／または処置後に適用される。
好ましい態様において、かかる少なくとも１種の医薬活性物質は、本明細書中に記載される物質である。
【０１１７】
本発明の別の局面において、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または本発明の化合物以外のさらなる薬理的活性物質からなる群から選択される、少なくとも１種のさらなる化合物を含有する。
【０１１８】
本発明の別の局面において、医薬組成物を開示し、それは、少なくとも１種の本発明の化合物、以下のもの：ＤＰ−ＩＶ阻害剤；ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストおよびビグアナイド類からなる群から選択されるインスリンＩ感作剤；インスリンおよびインスリン模倣薬；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；ｏｃ−グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体アゴニスト；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびそれらの塩、コレステロール吸収の阻害剤、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤；ＰＰＡＲδアゴニスト；抗肥満化合物；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；糖質コルチコイド以外の抗炎症剤；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびにアンギオテンシン系またはレニン系に対して作用するものを含む降圧剤、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤からなる群から選択される化合物；ならびに薬学的に許容し得る担体を含む。
【０１１９】
本発明のさらなる態様は、前記医薬組成物の製造方法であって、本発明の１種または２種以上の化合物、ならびに固体、液体または半液体の賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明の化合物以外の医薬活性剤からなる群から選択される１種または２種以上の化合物を、好適な投与形態に変換することを特徴とする、前記方法である。
本発明の別の局面において、治療有効量の、少なくとも１種の本発明の化合物および／または本明細書に記載される少なくとも１種の医薬組成物、ならびに本発明の化合物以外の治療有効量の少なくとも１種のさらなる医薬活性物質を含むキットが提供される。
【０１２０】
本発明の医薬組成物を、それらの意図される目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、局所的、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、鼻腔内、関節内、脊髄内、経気管、経眼、皮下、腹腔内、経皮的、または頬側経路によるものであってもよい。代替的に、または同時に、投与は経口経路によるものであってもよい。投与される投与量は、レシピエントの年齢、健康および体重、存在する場合には併用する処置の種類、処置の頻度、ならびに所望の効果の性質に依存する。非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
好適な投与形態には、以下のものが含まれるがこれらに限定されない。カプセル剤、錠剤、ペレット、糖衣錠、半流動物、散剤、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射、パップ剤（cataplasm）、ゲル、テープ剤、点眼剤、溶液、シロップ、エアロゾル、懸濁液、乳液。それらを、例えば以下に記載するように、当該分野において公知の方法により製造することができる。
【０１２１】
錠剤：
活性成分（１種または２種以上）と助剤とを混合し、この混合物を錠剤に圧縮し（直接圧縮法）、任意に圧縮前に混合物の一部を顆粒化する。
カプセル剤：
活性成分（１種または２種以上）と助剤とを混合して、流動性を有する粉末を得、任意に粉末を顆粒化し、粉末／顆粒を開放したカプセル中に充填し、カプセルをキャップする。
半固体（軟膏、ゲル、クリーム）： 
活性成分（１種または２種以上）を水性または脂質の担体中に溶解／分散する；その後、水相／脂肪相と相補的な脂肪相／水相とを混合し、均質化する（クリームのみ）。
坐剤（直腸および膣用）：
活性成分（１種または２種以上）を、熱により液化させた担体材料（直腸：担体材料は通常ワックスである；膣用：担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液である）中に溶解／分散し、前記混合物を坐剤型中に流し入れ（cast）、焼鈍し、型から坐剤を取り出す。
エアロゾル：
活性剤（１種または２種以上）を噴霧剤中に分散／溶解し、前記混合物をアトマイザー中に詰める。
【０１２２】
一般的に、医薬組成物および／または医薬製剤を製造するための非化学的経路は、１種または２種以上の本発明の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与するのに適する投与形態に変換する、当該分野において公知の好適な機械的手段における加工工程を含む。通常、本発明の１種または２種以上の化合物のそのような投与形態への変換は、担体、賦形剤、助剤および本発明の化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択される１種または２種以上の化合物の添加を含む。好適な加工工程には、以下のものが含まれるがこれらに限定されない：それぞれの活性および非活性成分の配合、製粉、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、成型および／または圧縮。前記加工工程を行うための機械的手段は、例えばUllmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、第５版から、当該分野において公知である。このことに関して、活性成分は、好ましくは少なくとも１種の本発明の化合物、および有益な薬学的特性を示す本発明の化合物以外の１種または２種以上のさらなる化合物、好ましくは本明細書中に開示した本発明の化合物以外の当該医薬活性剤である。
【０１２３】
経口での使用に特に適するのは、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸での使用に適するのは坐剤であり、非経口での使用に適するのは溶液、好ましくは油ベースの溶液または水溶液、さらに懸濁液、乳液または移植片であり、局所的使用に適するのは、軟膏、クリームまたは散剤である。また、本発明の化合物を凍結乾燥してもよく、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤を調製するために用いる。示した製剤は、滅菌されていてもよく、かつ／または助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝化物質、染料、フレーバーおよび／または複数種のさらなる活性成分、例えば１種または２種以上のビタミン類を含んでいてもよい。
【０１２４】
好適な賦形剤は、有機または無機物質であり、それは、経腸（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、本発明の化合物と反応せず、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン）、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはワセリンである。
【０１２５】
所望により、崩壊剤、例えば前述のデンプンおよびまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸またはその塩、例えばアルキン酸ナトリウムを加えてもよい。助剤には、限定されずに以下のものが含まれる：流動調節剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール。糖衣錠のコアは、好適なコーティングを備え、それは、所望により胃液に対して耐性である。この目的のために、濃縮糖類溶液を用いてもよく、それは、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ウルシ溶液および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含んでいてもよい。胃液に対して耐性のコーティングを製造するために、または長期の作用の利点をもたらす投与形態を提供するために、錠剤、糖衣錠またはピルは、内部投与成分（inner dosage component）および外部投与成分（outer dosage component）を含むことができ、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。２種の成分を、腸溶層により分離することができ、それは、胃内での分解に耐える作用を奏し、内部成分が完全な状態で十二指腸中に通過するかまたは放出を遅延させることを可能にする。種々の材料を、そのような腸溶層またはコーティングのために用いることができ、多数のポリマー酸およびポリマー酸と、シェラック、アセチルアルコール、好適なセルロース調製物、例えばフタル酸アセチルセルロース、酢酸セルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液などの材料との混合物が含まれるそのような材料を用いる。例えば識別のため、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴づけるために、着色料または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０１２６】
好適な担体物質は、有機または無機物質であり、それは、経腸（例えば経口）または非経口投与または局所適用に適し、新規な化合物と反応せず、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、懸濁液、ドロップまたは坐剤を、経腸投与のために用い、溶液、好ましくは油性溶液または水溶液、さらには懸濁液、エマルジョンまたは移植片を、非経口投与のために用い、軟膏、クリームまたは散剤を、局所的適用のために用いる。また、本発明の化合物を凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤を製造するために用いることができる。
【０１２７】
示した処方物は、滅菌されていてもよく、かつ／または賦形剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝化物質、着色料、香味料および／または芳香剤を含むことができる。これらはまた、所望により１種または２種以上のさらなる活性成分、例えば１種または２種以上のビタミン類を含むことができる。
【０１２８】
経口で用いることができる他の医薬製剤には、ゼラチン製の押し込み式（push-fit）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール製の軟性の密封カプセルが含まれる。押し込み式カプセルは、活性成分を顆粒の形態で含むことができ、それを充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／または潤滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および任意に安定剤と混合してもよい。軟性のカプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは好適な液体、例えば油脂または液体パラフィン中に溶解または懸濁されている。さらに、安定剤を加えてもよい。
【０１２９】
本発明の新規な組成物を経口で投与するために包含させることができる液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性の懸濁液、および食用油、例えば綿実油、胡麻油、ココナッツ油またはピーナッツ油で風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の薬学的ビヒクルが含まれる。水性懸濁液に適する分散剤または懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アラビアゴム、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが含まれる。
【０１３０】
非経口投与に適する処方物には、水溶性形態にある活性化合物の水溶液、例えば水溶性の塩およびアルカリ性溶液が含まれる。さらに、適切な油性注射用懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、油脂、例えば胡麻油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール−４００（化合物はＰＥＧ−４００に可溶である）が含まれる。
【０１３１】
水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘性を高める物質を含んでいてもよく、これには、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランが含まれ、任意に該懸濁液はまた、安定剤を含んでいてもよい。
【０１３２】
吸入用スプレー剤として投与するために、活性成分が噴霧用ガスまたは噴霧用ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）に溶解または懸濁されているスプレーを用いることが可能である。活性成分を、ここで微粒子化した形態において有利に用い、この場合において、１種または２種以上のさらなる生理学的に許容し得る溶媒、例えばエタノールが存在してもよい。吸入用溶液を、慣用の吸入器の補助により投与することができる。
【０１３３】
直腸で用いることができる可能な医薬製剤には、例えば、活性化合物の１種または２種以上と坐剤用基剤との組み合わせからなる坐剤が含まれる。好適な坐剤用基剤は、例えば天然もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチンの直腸用カプセルを用いることも可能である。可能な基剤の材料には、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が含まれる。
【０１３４】
医薬において用いるために、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態にある。しかし、他の塩は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の好適な薬学的に許容し得る塩には、酸付加塩が含まれ、それを、例えば、本発明の化合物の溶液と、薬学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液とを混合することにより形成することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合には、その好適な薬学的に許容し得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機塩基と共に生成する塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれ得る。
【０１３５】
医薬製剤を、ヒトにおける医薬および獣医薬として用いることができる。本明細書中で用いる用語「有効量」とは、例えば研究者または医師によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する、薬物または薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」とは、そのような量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の処置の改善された処置、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすすべての量を意味する。該用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を包含する。１種または２種以上の本発明の化合物の前記治療有効量は、当業者に公知であるか、または当該分野において公知の標準的な方法により容易に決定することができる。
【０１３６】
本発明の化合物およびさらなる活性物質を、一般的に市販の製剤と同様にして投与する。通常、治療的に有効である好適な用量は、用量単位あたり０．０００５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇ〜５００ｍｇ、特に０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内にある。日用量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。
【０１３７】
当業者は、用量レベルが、特定の化合物、症状の重篤度および副作用に対する対象の感受性の関数として変化し得ることを容易に理解する。特定の化合物の一部は、他のものより強力である。所与の化合物についての好ましい投与量は、当業者によって多様な手段により容易に決定可能である。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的効力を測定することである。
【０１３８】
本発明の目的に対し、全ての哺乳類種が含まれると考えられる。好ましい態様において、かかる哺乳類は、「霊長類、ヒト、げっ歯類、ウマ、ウシ(bovine)、イヌ(canine)、ネコ(faline)、家畜(domestic anemals)、ウシ(cattle)、家畜(livestock)、ペット、ウシ(cow)、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ(horse)、ポニー、ロバ、ケッティ、ラバ、ノウサギ(hare)、ウサギ(rabbit)、ネコ(cat)、イヌ(dog)、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。より好ましくは、かかる哺乳類はヒトである。動物モデルは実験的研究の対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【０１３９】
しかし、個々の患者のための具体的な用量は、多数の要因に依存し、例えば用いる特定の化合物の効力、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、摂食の種類、投与の時間および経路、排出速度、投与の種類および投与されるべき投与形態、医薬の組み合わせならびに治療が関係する特定の障害の重篤度に依存する。個々の患者のための具体的な治療有効用量を、例えば治療的処置を助言するかまたは行う医師または内科医により、常習的な実験により容易に決定することができる。
【０１４０】
多くの障害の場合において、対象となる化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験により決定することができる。典型的には、活性剤が関連する反応を示すことができるために十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり、細胞の培養物を、対象となる化合物と多様な濃度にて組み合わせる。インビトロ試験のために、生検試料からの培養細胞を用いてもよい。
【０１４１】
さらなる詳細な説明がなくとも、当業者は、上記の説明を最も広い範囲で用いることができると推測する。したがって、好ましい態様は、単に説明的な開示としてみなされるべきであり、絶対にいかなる方法によっても限定的ではない。
【０１４２】
本明細書中、すべての温度を℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」とは、所要に応じて溶媒を除去し、水を所要に応じて加え、ｐＨを、所要に応じて最終生成物の構成に依存して２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、所望により水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣおよび／または結晶化により精製することを意味する。精製した化合物を、所望により凍結乾燥する。
質量分析（ＭＳ）：      ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】
略語および頭字語のリスト：
ＡｃＯＨ：酢酸、ａｎｈ：無水物、ａｔｍ：気圧、ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール、ｃｏｎｃ：濃縮、ｄ：日、ｄｅｃ：分解、ＤＭＡＣ：ＮＮ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、ＤＭＦ：ＮＮ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール（１００％）、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ｈ：時間、ＭｅＯＨ：メタノール、pet．ether：石油エーテル（沸騰範囲３０〜６０℃）、temp.：温度、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＦＡ：トリフルオロＡｃＯＨ、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル。
【０１４４】
全ての引用文献の内容を、その全体を参照により、本明細書に組み込まれる。本発明は以下の例により詳細に説明されるが、それに限定されない。
【実施例】
【０１４５】
例
例１−一般的方法
５０ｍｌの酢酸エチル中の５．５ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、３．４ｇ（４０．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の酢酸ナトリウムおよび３．７ｍｌ（２６．６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のプロモピルビン酸エチルを５℃で添加した。反応を１６時間続行した。水の添加後、化合物を３×ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。化合物をジイソプロピルオキシド中において再結晶させ、５．５３ｇ（１５．４３ｍｍｏｌ、７５％）の白色固体を得た。
【０１４６】
５４．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）の上記化合物に、３００ｍｌの酢酸を添加し、反応物を１００℃で１ｈ３０加熱した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、有機層をＮａＨＣＯ３の溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、４５．７ｇ（０．１３ｍｏｌ、８９％）の所望の環化された(cyclized)化合物が得られ、エタノール（３００ｍｌ）および１６．１ｍｌ（１．１６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）の水酸化ナトリウム溶液（１０Ｎ）を添加し、１６ｈ、室温で鹸化した。真空中での濃縮および水（３００ｍｌ）の添加後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶液を次いでＡｃＯＨで酸性化した。沈殿した化合物をろ過し、水で洗浄し、３４．６３ｇ（０．１１ｍｏｌ、８３％）の白色固体を得る。
【０１４７】
Ｎ２下での１．９６０ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の遊離カルボン酸に２０ｍｌのＤＭＦ、および０．９７４ｇ（６．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のデカヒドロキノリン−４オール、２．８３８ｍｌ（２１．９ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）のジイソプロピルアミンおよび２．４ｇ（６．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＨＢＴＵを添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、反応を水（１００ｍｌ）で停止させ、化合物をＡｃＯＥｔ（３×）で抽出し、ＮａＨＣＯ３溶液、クエン酸１５％、水、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、２．４２ｇ（５．３ｍｍｏｌ、８６％）の油を得た。
【０１４８】
２０ｍｌ中の、２．３５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の出発物質に、５℃で１３ｍｌのＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ／Ｌ）を添加した。反応を室温まで加温して行い、１６時間撹拌した。真空中での濃縮後、水を添加し、化合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ＮａＯＨ溶液（１０Ｎ）を次いで添加し、化合物を最後にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して油（１．３０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
【０１４９】
以下の化合物が、上記と同様の方法で作製された（表１）。
【表１】
0005735412.tif 000018
【０１５０】
例２−方法Ａ
２ｍｌアセトニトリル中の２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−メタノンに、９４．９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の炭酸カリウムおよび６２．６μｌ（０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の塩化４−フルオロ−ベンゾイルを添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、水の添加により反応を停止させた。化合物をＡｃＯＥｔで抽出し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ、２９％）の油を得た。
【０１５１】
以下の化合物が、上記と同様の方法で作製された（表２）。
【表２】
0005735412.tif 000019
【０１５２】
【表３】
0005735412.tif 000020
【０１５３】
【表４】
0005735412.tif 000021
【０１５４】
【表５】
0005735412.tif 000022
【０１５５】
【表６】
0005735412.tif 000023
【０１５６】
【表７】
0005735412.tif 000024
【０１５７】
【表８】
0005735412.tif 000025
【０１５８】
例３−方法Ｂ
２ｍｌＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−メタノンに、１０１．１μｌ（０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の１−ブチル−４−イソシアナート−ベンゼンを添加した。混合物を５５℃で１６時間撹拌し、水を添加して反応を停止させた。化合物をＡｃＯＥｔで抽出し、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３８ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、１３％）の油を得た。
【０１５９】
以下の化合物が、上記と同様の方法で作製された（表３）。
【表９】
0005735412.tif 000026
【０１６０】
【表１０】
0005735412.tif 000027
【０１６１】
【表１１】
0005735412.tif 000028
【０１６２】
【表１２】
0005735412.tif 000029
【０１６３】
例４−方法Ｃ
２ｍｌアセトニトリル中の２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−メタノンに、９４．９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の炭酸カリウムおよび４４．３μｌ（０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタンスルホニルクロリドを添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、水を添加して反応を停止させた。化合物をＡｃＯＥｔで抽出し、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製させ、６９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ、２８％）の油を得た。
【０１６４】
以下の化合物が、上記と同様の方法で作製された（表４）。
【表１３】
0005735412.tif 000030
【０１６５】
【表１４】
0005735412.tif 000031
【０１６６】
【表１５】
0005735412.tif 000032
【０１６７】
【表１６】
0005735412.tif 000033
【０１６８】
【表１７】
0005735412.tif 000034
【０１６９】
例５−方法Ｄ
３ｍｌＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イル）−メタノンに、１６５．７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の炭酸カリウム、１０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）のヨウ化ナトリウムおよび７７．２８μｌの１−ブロモブタンを添加した。混合物を１００℃で２０時間撹拌し、水を添加して反応を停止させた。化合物をＡｃＯＥｔで抽出し、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２０２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、８６％）の油を得た。
【０１７０】
以下の化合物が、上記と同様の方法で作製された（表５）。
【表１８】
0005735412.tif 000035
【０１７１】
【表１９】
0005735412.tif 000036
【０１７２】
例６−１１−β−ＨＳＤ−１酵素阻害アッセイ
ヒト組み換え１型１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒロゲナーゼ（１１−β−ＨＤＳ−１）酵素を大腸菌で発現させた。ラットおよびマウスの肝ミクロソーム分画は、ＴＥＢＵから購入した。
１１−β−ＨＳＤ−１酵素アッセイを、１ｍＭ  ＥＤＴＡでのｐＨ７．４の３０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液、コルチゾン／ＮＡＤＰＨ（２００ｎＭ／２００μＭ）の基質混合物、Ｇ−６−Ｐ（１ｍＭ）および阻害剤を含有する総容量１００μｌで、連続希釈で、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて行なった。反応を、大腸菌からの１０μｌ  １１−β−ＨＳＤ−１（３μｇ）の添加またはラットおよびマウスの肝ミクロソーム分画としての添加により開始した。混合に続いて、プレートを３７℃で１５０分振とうした。反応を、１０μｌの１８ベータ  グリシルレチン酸停止液で終了させた。１１−β−ＨＳＤ−１調製物におけるコルチゾールレベルの決定を、ＨＴＲＦ（Cis bio internationalからのＨＴＲＦコルチゾールアッセイ）によりモニターした。
【０１７３】
活性を、対照の％または酵素活性の５０％を阻害する濃度（ＩＣ５０）において表す（表６）。
【表２０】
0005735412.tif 000037