(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１０６】
0005815874.tif 000114
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、及び
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、
フェニル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
フリル、及び
ヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む、３〜７個の環原子を有し、置換されていないか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニル基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、又はＣ１−７−アルキルであるか；
又はＲ３及びＲ４は、−（ＣＨ２）３−であり、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員の複素環式環を形成し；
Ｒ５は、水素、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
フェニル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、及びシアノからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）；及び
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）からなる群より選択されるか；
又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル、及びスルホニルから選択される更なるヘテロ原子又は基を場合により含有する、４員、５員、６員又は７員の複素環式環を形成し、
複素環式環は、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、及びＣ１−７−アルキルスルホニルから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、置換されていないか、又は水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されているフェニルであるか、又はＲ２が、Ｃ３−７−シクロアルキルである、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、置換されていないか、又は水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ３−７−シクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む、３〜７個の環原子を有し、置換されていないか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニル基により置換されているヘテロシクリルである、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル、及びスルホニルから選択される更なるヘテロ原子又は基を場合により含有する４員、５員、６員、又は７員の複素環式環であって、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、及びＣ１−７−アルキルスルホニルから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている複素環式環を形成する、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及び１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニルからなる群より選択される複素環式環であって、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、及びＣ１−７−アルキルスルホニルから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている複素環式環を形成する、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される複素環式環であって、ヒドロキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルにより置換されている複素環式環を形成する、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素、又はＣ１−７−アルキルであり、
Ｒ５が、水素、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
フェニル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、及びシアノからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）；及び
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素又はメチルであり、Ｒ５が、水素、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、フェニル、４−フルオロフェニル、ピリジン−４−イルメチル、及び６−クロロピリダジン−３−イルからなる群から選択される、請求項１〜７又は１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、及び
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２が、フェニル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）、又は
Ｃ３−７−シクロアルキルであり；
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、水素、又はＣ１−７−アルキルであるか、
又はＲ３及びＲ４が、−（ＣＨ２）３−であり、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員の複素環式環を形成し、
Ｒ５が、水素、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
フェニル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）、及び
ヘテロアリール（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）からなる群より選択されるか；
又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル、及びスルホニルから選択される更なるヘテロ原子又は基を場合により含有する、４員、５員、６員又は７員の複素環式環を形成し、
複素環式環は、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、及びＣ１−７−アルキルスルホニルから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換される、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
ｔ−ブチル２−［（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）カルボニル］−ピラゾリジン−１−カルボキシラート、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−（４−クロロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−シクロペンチル−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
（Ｓ）−５−シクロペンチル−Ｎ−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロペンチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−シクロヘキシル−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−Ｎ−（１、１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−Ｎ−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルカルバモイル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３、４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル、
５−［Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジノカルボニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３、４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ、６Ｓ）−２、６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２Ｒ、６Ｓ）−２、６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−シクロプロピル−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−４−イル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ニコチンアミド、
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸Ｎ’−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−４−イル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−シクロプロピル−ニコチン酸Ｎ’−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−（３−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、及び医薬的に許容される担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、又は心血管疾患の処置及び／又は予防において使用するための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、又は心血管疾患の処置及び／又は予防において使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の処置及び／又は予防において使用するための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２１】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、又は心血管疾患の処置及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか１項にて定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式
【化１０７】
0005815874.tif 000115
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義された通りである）の化合物を、式
【化１０８】
0005815874.tif 000116
（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、請求項１で定義された通りである）のヒドラジンと、カップリング剤の存在下、塩基性条件下でカップリングさせ、
所望なら、得られた式Ｉの化合物をその医薬的に許容される塩に変換するか；又は
ｂ）式
【化１０９】
0005815874.tif 000117
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義された通りである）の化合物を、式
【化１１０】
0005815874.tif 000118
（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、請求項１で定義された通りである）のヒドラジンと、熱縮合方法により、反応させ、
所望なら、得られた式Ｉの化合物をその医薬的に許容される塩に変換することを含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＨＤＬコレステロール上昇剤である３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び治療上有効な物質としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤であり、それ故、疾患及び障害、例えば、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の治療的処置及び／又は予防的処置において用いることができる。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症及びそれに関連する冠動脈心疾患は、先進工業国における主要な死因である。冠動脈心疾患発症のリスクは、ある種の血漿脂質レベルと強く相関することが示された。脂質は、血中をリポタンパク質により輸送される。リポタンパク質の一般構造は、中性脂肪（トリグリセリド及びコレステロールエステル）のコアと極性脂質（リン脂質及び非エステル化コレステロール）のエンベロープである。異なるコア脂質含量を有する３つの異なる種類の血漿リポタンパク質が存在する：コレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）；これもコレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）；及びトリグリセリド（ＴＧ）が豊富な超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）。異なるリポタンパク質は、それらの異なる浮力、密度、又は大きさに基づいて分離することができる。
【０００４】
高いＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及びトリグリセリドレベルは、心血管疾患発症のリスクと正の相関をし、一方、高いＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルは、負の相関をする。
【０００５】
完全に満足のいくＨＤＬ上昇療法は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させることができるが、重大な忍容性問題を有し、そしてそれがコンプライアンスを低減する。フィブラート及びＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＤＬコレステロールを上昇させるが、わずかばかり（１０〜１２％まで）である。結果として、十分に忍容性があり、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させることができる製剤に対する、満たされていない医学的ニーズが存在している。
【０００６】
従って、ＨＤＬコレステロール上昇剤は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の処置及び／又は予防のための医薬として有用であり得る。
【０００７】
加えて、ＨＤＬコレステロール上昇剤は、別の化合物と併用されてもよく、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤である。
【０００８】
それ故、本発明の目的は、強力なＨＤＬコレステロール上昇剤である化合物を提供することである。本発明の式Ｉの化合物が、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置され得る疾患及び障害の処置及び／又は予防に非常に有用であること、すなわち、式Ｉの化合物が、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の処置及び／又は予防に特に有用であることが見出された。本発明の目的はまた、ＨＤＬ濃度を増大させる治療上活性な濃度で、ＣＢ１受容体と相互作用しない化合物を提供することである。これは、ＣＢ１受容体のアゴニストとアンタゴニストの両方が副作用を導く可能性を有するため、ＣＢ１受容体リガンドが、ＨＤＬコレステロール上昇剤の治療上の実用性を損なうかもしれないためである。
【０００９】
発明の詳細な説明
特に示されない限り、次の定義は、本明細書において本発明を述べるために用いられる種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために明記される。
【００１０】
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、具体的には、１〜４個の炭素原子（複数を含む）からなる基を意味するために用いられる。
【００１１】
用語「この発明の化合物（複数を含む）」及び「本発明の化合物（複数を含む）」は、式Ｉの化合物、及びその立体異性体、溶媒和物、又は塩（例えば、医薬的に許容される塩）に言及する。
【００１２】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、具体的には、１〜１６個の炭素原子、より具体的には、１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基に言及する。
【００１３】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独又は組み合わせて、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より具体的には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖又は分岐Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、及び異性体ヘプチル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びtert−ブチルである。
【００１４】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、低級アルキルである）に言及し、用語「低級アルキル」は、先に示された意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、及びtert.−ブトキシ、特に、メトキシである。
【００１５】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルコキシ基で１又は多置換されている、先に定義されたとおりの低級アルキル基に言及する。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び本明細書において具体的に例示される基である。より具体的には、低級アルコキシアルキルは、メトキシエチルです。
【００１６】
用語ヒドロキシは、基−ＯＨを意味する。
【００１７】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子はヒドロキシ基により置換されている）に言及する。特に興味深い低級ヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。
【００１８】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロへプチルを示す。
【００１９】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、シクロアルキル基により置換されている）に言及する。特に興味深い低級シクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルがある。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードに言及し、特に興味深いのは、フルオロ、クロロ、及びブロモである。より具体的には、ハロゲンは、フルオロ、及びクロロに言及する。
【００２１】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、ハロゲン、特に、フルオロ又はクロロ、最も具体的には、フルオロで１又は多置換されている低級アルキル基に言及する。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３、及び本明細書において具体的に例示される基である。特に興味深いのは、基トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、及び２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）である。
【００２２】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、上で定義された低級アルコキシ基（ここで、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子は、ハロゲン原子、特に、フルオロ又はクロロ、最も具体的には、フルオロで置換されている）に言及する。特に興味深い低級ハロゲンアルキル基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、及びクロロメトキシ、より具体的には、トリフルオロメトキシがある。
【００２３】
用語アミノは、基−ＮＨ２を意味する。
【００２４】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００２５】
用語「アジド」は、基−Ｎ３を意味する。
【００２６】
用語「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」は、基−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは低級アルキルである）に言及し、用語「低級アルキル」は、先に示された意味を有する。特に興味のある低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルである。
【００２７】
用語「低級アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニル」は、基−ＣＯＲ（式中、Ｒは低級アルキルである）に言及し、用語「低級アルキル」は、先に示された意味を有する。特に興味のある低級アルキルカルボニル基は、アセチルである。
【００２８】
用語「スルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００２９】
用語「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００３０】
用語「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは、上で定義された低級アルキル基である）を意味する。特に興味のある低級アルキルスルホニル基は、メチルスルホニルである。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個の原子を含むことができる、芳香族５−又は６−員環に言及する。ヘテロアリール基の例は、例えば、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリルである。用語「ヘテロアリール」はまた、２個の５−又は６−員環（ここで、１個又は両方の環が、芳香族であり、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個、２個又は３個の原子を含有することができる）を含む二環基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルを含む。特に興味のあるヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルである。より具体的には、ヘテロアリールは、ピリジル、又はピリダジニルである。
【００３２】
用語「複素環」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むことができる、飽和又は部分的に不飽和の３−、４−、５−、６−、又は７−員環に言及する。複素環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキシラニル、チアジアゾリルイジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリニルを含む。特に興味深いのは、ピペリジニル、及びテトラヒドロピラニルである。
【００３３】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル」は、上で定義された低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、上で定義されたヘテロシクリル基により置換されている）をいう。
【００３４】
用語「オキソ」は、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環のＣ原子が、＝Ｏにより置換されていてもよいことを意味し、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環が、１個又は複数のカルボニル（−ＣＯ−）基を含有し得ることを意味する。
【００３５】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、性質又はその原子の結合配列又はその原子の空間配置が異なることにより特徴付けられる、化合物の全ての形である。具体的には、異性体は、その原子の空間配置が異なっており、「立体異性体」とも呼ばれ得る。互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に光学異性体と呼ばれる。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００３６】
用語「医薬的に許容される」は、一般的に安全で、無毒性で、生物学的にも、そうでなければ不所望でもなく、獣医学、並びにヒトの医薬的使用に許容される医薬組成物を調製する際に有用である材料の特性を示す。
【００３７】
用語「医薬的に許容される塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な有効性及び特性を保持している塩であって、望ましくない独自の特性を有しない塩をいう。該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、特に、塩酸）と、そして有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と形成される。従って、好ましい「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の酢酸塩、臭化物塩、塩化物塩、ギ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩を含む。さらに、医薬的に許容される塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することから調製してもよい。無機塩基から生じる塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基から生じる塩は、１級、２級及び３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジンなどを含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、両性イオンの形、又は水和物の形でも存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい医薬的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００３８】
本発明は、式
【化１】
0005815874.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、及び
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、フェニル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
フリル、及び
ヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む、３〜７個の環原子を有し、置換されていないか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニル基により置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、又はＣ１−７−アルキルであるか；
又はＲ３及びＲ４は、−（ＣＨ２）３−であり、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員の複素環式環を形成し；
Ｒ５は、水素、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
フェニル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、及びシアノからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）；及び
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）からなる群より選択されるか；
又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル、及びスルホニルから選択される更なるヘテロ原子又は基を場合により含有する、４員、５員、６員又は７員の複素環式環を形成する
（該複素環式環は、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、及びＣ１−７−アルキルスルホニルから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている））
の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
【００３９】
本発明による式Ｉの化合物は、特に、式中、Ｒ１が、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、ものである。より具体的には、Ｒ１は、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルである。
【００４０】
本発明による式Ｉの化合物は更に、式中、Ｒ２はフェニル（置換されていないか、又は水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）であり、又はＲ２は、Ｃ３−７−シクロアルキルである、ものである。
【００４１】
特に、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ２はフェニル（置換されていないか、又は水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）である）の化合物に関する。特に、式Ｉの化合物は、式中、Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個、２個又は３個の基により置換されるフェニルである、ものである。より具体的には、Ｒ２は、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、及び４−クロロ−３−フルオロフェニルから選択される。
【００４２】
本発明による式Ｉの化合物の別の群は、式中、Ｒ２は、Ｃ３−７−シクロアルキルである、ものである。特に、Ｒ２は、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００４３】
本発明による式Ｉの化合物の更なる群は、式中、Ｒ２はヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む３〜７個の環原子を有し、置換されていないか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニル基により置換されている）である、ものである。特に、Ｒ２はピペリジニル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルコキシカルボニル基、例えば、tert−ブトキシカルボニルにより置換されている）である。
【００４４】
式Ｉの化合物の更なる群は、式中、Ｒ２はフリルであり、より具体的には、フラン−２−イルである、ものである。
【００４５】
本発明による式Ｉの化合物は更に、式中、Ｒ３が水素である、ものである。
【００４６】
式Ｉの化合物の別の群は、式中、Ｒ３及びＲ４は、−（ＣＨ２）３−であり、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員の複素環式環を形成する、ものである。特に、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３及びＲ４は、−（ＣＨ２）３−であり、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員の複素環式環を形成し、Ｒ５はＣ１−７−アルコキシカルボニルである）の化合物に関する。
【００４７】
具体的な例は、ｔ−ブチル２−［（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）カルボニル］−ピラゾリジン−１−カルボキシラートである。
【００４８】
本発明による式Ｉの化合物の更なる群は、式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル、及びスルホニルから選択される更なるヘテロ原子又は基を場合により含有する４員、５員、６員、又は７員の複素環式環（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、及びＣ１−７−アルキルスルホニルから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）を形成する、ものである。
【００４９】
特に、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及び１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニルからなる群から選択される複素環式環（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、及びＣ１−７−アルキルスルホニルから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）を形成する）の化合物に関する。より具体的には、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル、及びピペラジニルから選択される複素環式環を形成し、該複素環式環は、ヒドロキシ、及びヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルにより置換されている。
【００５０】
これらの化合物の具体的な例は、以下である：
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
（Ｓ）−５−シクロペンチル−Ｎ−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロプロピル−Ｎ−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−Ｎ−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ、６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２Ｒ、６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ニコチンアミド、
又はその医薬的に許容される塩。
【００５１】
本発明による式Ｉの化合物の別の群は、式中、Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１−７−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
フェニル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、及びシアノからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）；及び
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）からなる群より選択される、ものである。
【００５２】
特に、本発明は、本発明による式Ｉ（式中、Ｒ４は、水素、又はメチルであり、Ｒ５は、水素、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、フェニル、４−フルオロフェニル、ピリジン−４−イルメチル、及び６−クロロピリダジン−３−イルからなる群より選択される）の化合物に関する。
【００５３】
かかる式Ｉの化合物の具体的な例は、以下である：
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−シクロペンチル−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−シクロペンチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−シクロヘキシル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−シクロヘキシル−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
５−［Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジノカルボニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−シクロプロピル−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−４−イル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸Ｎ’−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−４−イル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−シクロプロピル−ニコチン酸Ｎ’−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−（３−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
又はその医薬的に許容される塩。
【００５４】
更に、本発明による式Ｉの化合物は、式中、
Ｒ４は、水素、又はＣ１−７−アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
フェニル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）；及び
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）からなる群より選択される、ものである。
【００５５】
特に、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、水素、又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ５は、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−７−アルキル、及びＣ１−７−アルコキシカルボニルからなる群より選択される）の化合物に関する。
【００５６】
本発明はまた、式Ｉ（式中、Ｒ４は、水素、又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ５は、フェニル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）である）の化合物に関する。特に、Ｒ５は、フェニル又は４−フルオロフェニルである。
【００５７】
本発明は更に、式Ｉ（式中、Ｒ４は、水素、又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ５は、ヘテロアリール（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）である）の化合物に関する。より具体的には、Ｒ５は、ピリジル又はピリダジニルであり、該ピリジル又はピリダジニルは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている。
【００５８】
本発明は更に、式Ｉ（式中、Ｒ４は、水素、又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ５は、ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）である）の化合物に関する。より具体的には、Ｒ５は、ピリジルメチルであり、最も具体的には、ピリジン−４−イルメチルである。
【００５９】
更に、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、及び
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、フェニル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ、アジド、及びシアノからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）、又は
Ｃ３−７−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素、又はＣ１−７−アルキルであるか、
又はＲ３及びＲ４は、−（ＣＨ２）３−であり、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員の複素環式環を形成し、
Ｒ５は、水素、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
フェニル（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）、及び
ヘテロアリール（置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されている）からなる群より選択されるか；
又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル、及びスルホニルから選択される更なるヘテロ原子又は基を場合により含有する、４員、５員、６員又は７員の複素環式環を形成し、
該複素環式環は、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、及びＣ１−７−アルキルスルホニルから独立して選択される１個、２個、又は３個の基により置換されている）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
【００６０】
本発明の式Ｉの具体的な化合物は、以下である：
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
ｔ−ブチル２−［（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）カルボニル］−ピラゾリジン−１−カルボキシラート、
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−（４−クロロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−シクロペンチル−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
（Ｓ）−５−シクロペンチル−Ｎ−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロペンチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−シクロヘキシル−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−Ｎ−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−Ｎ−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルカルバモイル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル、
５−［Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジノカルボニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−シクロプロピル−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−４−イル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ニコチンアミド、
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸Ｎ’−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−４−イル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−シクロプロピル−ニコチン酸Ｎ’−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−（３−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
又はその医薬的に許容される塩。
【００６１】
更に、特に興味あるのは、以下の化合物：
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−［Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジノカルボニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル、
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−ヒドラジド、
６−シクロブトキシ−５−シクロプロピル−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド、
５−（３−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド、
又はその医薬的に許容される塩である。
【００６２】
より具体的には、本発明の式Ｉの化合物は、以下である：
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド、
又はその医薬的に許容される塩。
【００６３】
式Ｉの化合物は、
ａ）式
【化２】
0005815874.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において上で定義された通りである）の化合物を、式
【化３】
0005815874.tif 000004
（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書において上で定義された通りである）のヒドラジンと、カップリング剤の存在下、塩基性条件下でカップリングし、
所望なら、得られた式Ｉの化合物を、その医薬的に許容される塩に変換するか；又は
ｂ）式
【化４】
0005815874.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において上で定義された通りである）の化合物を、式
【化５】
0005815874.tif 000006
（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書において上で定義された通りである）のヒドラジンと、熱縮合方法により、反応させ、
所望なら、得られた式Ｉの化合物をその医薬的に許容される塩に変換する、を含む方法により、製造することができる。
【００６４】
式ＩＩＩのヒドラジンは、カップリング工程（ＩＩからＩ）として記載されるカップリング手順を阻害する官能基を含有してもよい。この場合、ヒドラジンＩＩＩは、カップリング手順を行う前に、当該技術分野で既知の方法により、適当に保護される必要があり、化合物は、カップリング工程後、当該技術分野において既知の方法により脱保護されて、式Ｉの化合物を得る必要があることが解される。
【００６５】
式ＩＩの化合物の式ＩＩＩのヒドラジンとの反応のためのカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）である。特に、カップリング剤はＴＢＴＵである。適当な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、特に、ヒューニッヒ塩基を含む。
【００６６】
当該技術分野において既知の代替方法は、酸塩化物をＩＩから調製し、式ＩＩＩのヒドラジンと適当な塩基の存在下でカップリングすることにより、開始し得る。
【００６７】
熱縮合方法は、当該技術分野において既知の縮合方法、例えば、成分ＩＶ及びＩＩＩの両方を不活性な溶媒中で還流温度まで加熱することである。特に、不活性な溶媒は、エタノールである。
【００６８】
スキーム１による手順に従って、化合物ＡＡ（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ＣＡＮ２９２４１−６２−１）を、出発材料として用いることができる。ＡＡは、市販されているか、或は代わりに、文献の手順に従って、６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸からの一連の多工程により調製することができる。
【００６９】
化合物ＡＢは、ＡＡから、適当に置換された１級又は２級アルコールＲ１−ＯＨ（ＡＣ）と、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、室温から溶媒の還流温度（特に、室温）で反応させることにより、調製することができる。
【００７０】
化合物ＩＩ−ａは、ＡＢから、式ＡＤの適当に置換されたアリール金属種（好ましくは、アリールボロン酸、カリウムアリールトリフルオロホウ酸塩、又はアリールボロン酸エステル）を、ＡＢと、適当な触媒（好ましくは、パラジウム触媒、より好ましくは、塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体又は酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下、適当なリガンド（例えば、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン）及び塩基（好ましくは、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、水、ジオキサン、又はその混合物）中でカップリングすることにより、調製することができる。
【００７１】
【化６】
0005815874.tif 000007
【００７２】
化合物Ｉ−ａは、ＩＩ−ａ及び式ＩＩＩの対応するヒドラジンから、適当なアミド結合形成反応により、調製することができる。これらの反応は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を利用して、かかる変換に作用させることができる。便利な方法は、例えば、ＴＢＴＵと塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン））を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で用いることである。
【００７３】
スキーム２に記載の手法に従い、化合物ＡＢを出発材料として用いることができる。
【化７】
0005815874.tif 000008
【００７４】
化合物ＢＡは、触媒量のＤＭＦの存在下、高温での、化合物ＡＢからの当該技術分野において既知のカルボン酸エステル形成（例えば、カルボン酸塩化物の塩化チオニルとの形成）のホストにより、続いて、酸塩化物の、０℃〜還流温度の温度でのメタノリシスにより得ることができる。
【００７５】
化合物ＢＢは、ＢＡから、式ＢＦ（式中、ｎは、０、１、２、及び３からなる群から選択される）の適当に置換されたシクロアルケニル金属種（特に、シクロアルケニルボロン酸エステル）を、ＢＡと、適当な触媒（特に、パラジウム触媒、より具体的には、塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体）、及び塩基（特に、炭酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中でカップリングすることにより、調製することができる。
【００７６】
化合物ＢＣ（ＩＶ−ｂ）は、当該技術分野において既知の方法による化合物ＢＢの水素化（例えば、水素ガスを用いた、パラジウム触媒（例えば、パラジウム炭素）の存在下、不活性溶媒（例えば、エタノール）中、適当な温度及び圧力（具体的には、周囲温度及び圧力）での水素化）により、得ることができる。
【００７７】
化合物ＢＤ（ＩＩ−ｂ）は、当該技術分野において既知の方法による化合物ＢＣのけん化（例えば、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化リチウム）を用いた、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦと水の混合物）中でのけん化）により、得ることができる。
【００７８】
化合物Ｉ−ｂ（式Ｉ（式中、Ｒ２はシクロアルキルである）の化合物）は、ＩＩ−ｂと式ＩＩＩの対応するヒドラジンから、適当なアミド結合形成反応により、調製することができる。これらの反応は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を利用して、かかる変換に作用させることができる。便利な方法は、例えば、ＴＢＴＵと塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン））を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で用いることである。
【００７９】
市販されていない式ＩＩＩ−ａのヒドラジンは、当該技術分野において既知の方法（特に、式ＣＡのアミンから出発する、スキーム３に示される２工程プロセス）により、調製してもよい。
【００８０】
式ＣＢの化合物は、式ＣＡの化合物を、３−アリール−２−オキサジリジンカルボン酸エステル（好ましくは、３−（４−シアノフェニル）−２−オキサジリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル）と、塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、低温（好ましくは、０℃）で、不活性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン（スキーム３、上部）中で反応させることにより、得ることができる。次に、好ましくは、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混合物を用いた、０℃での、カルバメート保護基の酸性除去により、式ＩＩＩ−ａのヒドラジンがもたらされる。
【００８１】
或は、それらは、塩化アンモニウム及び水酸化ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリウムと水性アンモニアからインサイツで生成されたクロラミンでアミノ化することにより、得ることができる（スキーム３、底部）。
【化８】
0005815874.tif 000009
【００８２】
式ＣＡのアミンは、スキーム３に記載される手順を阻害する官能基を含有してもよい。この場合、アミンＣＡは、上記手順を行う前に、当該技術分野において既知の方法により適当に保護される必要があり、当該技術分野において既知の方法により脱保護されて、式ＩＩＩ−ａのヒドラジンを得る必要があることが理解される。
【００８３】
或は、式Ｉの化合物は、式
【化９】
0005815874.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において上で定義された通りである）の化合物を、式
【化１０】
0005815874.tif 000011
（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書において上で定義された通りである）のヒドラジンと、当該技術分野において既知の熱縮合方法（例えば、両方の成分を、不活性溶媒中、還流温度で加熱すること）により、反応させ、
所望なら、得られた式Ｉの化合物をその医薬的に許容される塩に変換することを含む、プロセスにより調製することができる。
【００８４】
式ＩＩＩのヒドラジンは、カップリング工程（ＩＶからＩ）について記載の縮合手順を阻害する官能基を含有してもよい。この場合、ヒドラジンＩＩＩは、縮合手順を行う前に、当該技術分野において既知の方法により適当に保護される必要があり、縮合工程後に、当該技術分野において既知の方法により脱保護されて、式Ｉの化合物を得る必要があることが理解される。
【００８５】
スキーム４に記載の手法に従い、化合物ＡＢを出発材料として用いることができる。
【化１１】
0005815874.tif 000012
【００８６】
化合物ＩＩ−ａは、ＡＢから、式ＡＤの適当に置換されたアリール金属種（好ましくは、アリールボロン酸、又はアリールボロン酸エステル）を、ＡＢと、適当な触媒（好ましくは、パラジウム触媒、より好ましくは、塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体と塩基（好ましくは、炭酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中でのカップリングにより、調製することができる。
【００８７】
化合物ＩＶ−ａは、化合物ＩＩ−ａから当該技術分野において既知のカルボン酸エステル形成方法のホスト（例えば、カルボン酸塩化物の、塩化チオニルでの、触媒量のＤＭＦの存在下、高温での形成、続いて、酸塩化物の、０℃〜還流温度の温度でのメタノリシス）により、得ることができる。
【００８８】
化合物Ｉ−ａは、ＩＶ−ａと式ＩＩＩの対応するヒドラジンから、当該技術分野において既知の熱縮合方法（特に、両方の成分を、不活性溶媒（特に、エタノール）中、還流温度まで加熱すること）により、調製することができる。
【００８９】
スキーム５に記載の手法に従い、化合部ＢＣ（ＩＶ−ｂ）（式中、ｎは、０、１、２、３、又は４である）を出発材料として用いることができる。
【化１２】
0005815874.tif 000013
【００９０】
化合物Ｉ−ｂは、ＩＶ−ｂと式ＩＩＩの対応するヒドラジンから、当該技術分野において既知の熱縮合方法（特に、両方の成分を、不活性溶媒（特に、エタノール）中、還流温度まで加熱すること）により、調製することができる。
【００９１】
或は、化合物ＢＢは、ＢＡから、式ＢＦの適当に置換されたヨウ化シクロアルキル又はヨウ化ヘテロシクロアルキルの、適当な触媒（好ましくは、パラジウム触媒、より好ましくは、塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体、亜鉛金属、ヨウ化銅、トリメチルクロロシラン、及び１，２−ジブロモエタンの存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド）中でのNegishiカップリングにより調製することができる。
【００９２】
化合物ＢＣ（ＩＩ−ｂ）は、当該技術分野において既知の方法による化合物ＢＢのけん化（例えば、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化リチウム）での、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦと水の混合物）中でのけん化）により、得ることができる。上で詳述したヒドラジンＩＩＩのカップリングにより、標的化合物Ｉ−ｂを得る（スキーム６）。
【化１３】
0005815874.tif 000014
【００９３】
メタ位においてシクロプロピル基で置換された化合物Ｉ−ａは、好ましくは、スキーム７に従い、合成される。
【化１４】
0005815874.tif 000015
【００９４】
メタ位においてシクロプロピル基で置換された化合物Ｉ−ａは、好ましくは、スキーム７に従い合成される。カリウムシクロプロピルトリフルオロホウ酸塩、又はシクロプロピルボロン酸、又は対応するボロン酸エステルＡＤは、ＡＢと、適当な触媒（好ましくは、パラジウム触媒、より好ましくは、塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体、又は酢酸パラジウム（ＩＩ））、適当なリガンド（例えば、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン）と塩基（好ましくは、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、水、ジオキサン、又はその混合物）中で反応させて、中間体ＩＩ−ａを得る。最終生成物Ｉ−ａへの変換は、上述の方法と全く同様に開始する。時に、メチルエステル（遊離酸でない）のステージでSuzukiカップリングを行うことも有利である。
【００９５】
【化１５】
0005815874.tif 000016
【００９６】
メタ位においてフリル基で置換された化合物Ｉ−ａは、好ましくは、スキーム８に従い合成される。フリルボロン酸ＡＤ（式中、Ｘ又はＹの１つが、Ｏである）、対応するカリウムトリフルオロホウ酸塩、適当なボロン酸エステルは、ＡＢと、適当な触媒（好ましくは、パラジウム触媒、より好ましくは、塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体、又は酢酸パラジウム（ＩＩ））、適当なリガンド（例えば、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン、及び塩基（好ましくは、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、水、ジオキサン、又はその混合物）中でカップリングされる。次に、最終生成物Ｉ−ａへの変換は、再度、上述の方法と全く同様に行われる。時に、メチルエステル（遊離酸でない）のステージでSuzukiカップリングを行うことも有利である。
【００９７】
上述の通り、本発明の式Ｉの化合物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の処置及び／又は予防用医薬として用いることができる。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症である。脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の処置及び／又は予防用医薬としての使用が、特に興味深い。
【００９８】
それ故、本発明はまた、上で定義された式Ｉの化合物、及び医薬的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の処置及び／又は予防において有用である。
【００９９】
従って、本発明は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の処置及び／又は予防において使用するための、上で定義された医薬組成物に関する。
【０１００】
別の実施態様において、本発明は、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の処置及び／又は予防方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症である。脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の処置及び／又は予防方法が好ましい。
【０１０１】
本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物に関する。より具体的には、本発明は、ＨＤＬコレステロール上昇剤として使用するための式Ｉの化合物に関する。従って、本発明は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の処置及び／又は予防において使用するため、特に、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の処置及び／又は予防において使用するための式Ｉの化合物と関連する。
【０１０２】
加えて、本発明は、ＨＤＬ上昇剤で処置することができる疾患の処置及び／又は予防用医薬の製造のための、上で定義された式Ｉの化合物の使用に関する。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症である。脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の処置及び／又は予防用医薬の製造のための、上で定義された式Ｉの化合物の使用が、特に興味深い。
【０１０３】
加えて、式ＩのＨＤＬ上昇剤は、別の化合物と併用又は配合において有用であり、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される。
【０１０４】
それ故、本発明はまた、上で定義された式Ｉの化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤、並びに医薬的に許容される担体及び／又はアジュバントからなる群より選択される化合物と併用又は配合して含む医薬組成物に関する。
【０１０５】
本発明は更に、疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の処置及び／又は予防において用いるための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される化合物と併用又は配合した式Ｉの化合物に関する。
【０１０６】
本発明はまた、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の処置及び／又は予防方法であって、治療上有効量の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される化合物と併用又は配合した、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１０７】
薬理試験
式Ｉの化合物の活性、及びその有益な薬理特性を決定するために、以下の試験を行った。
【０１０８】
細胞におけるＡＢＣＡ１タンパク質のアップレギュレーションの検出
本発明の化合物の、ＡＢＣＡ１タンパク質レベルを増大する能力を、９６ウェルマイクロプレートでのＴＨＰ−１マクロファージ細胞の同型培養にて決定した。細胞を、最初、培地１００μl中１００，０００細胞／ウェルの密度で播種し、ＰＭＡ（１００nM）の添加で、６８時間、１０％ウシ胎仔血清、３μl/L  ｂ−メルカプトエタノール、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で付着マクロファージに分化させた。次に、細胞を、１％ＦＣＳ、２５μg/mlアセチル化ＬＤＬを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で、２４時間、３７℃でインキュベーションした。アセチル化ＬＤＬとのインキュベーションに続いて、細胞をＰＢＳ５０μｌで２回洗浄し、ＤＭＳＯに溶解した対象の化合物を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地１００μｌで、さらに２４時間インキュベーションした。細胞の存在下での最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％で維持した。ハイコンテントイメージアナリシス（High Content Image Analysis）を用いたＡｐｏＡ−Ｉ結合アッセイを、フェノールレッドを含まない新鮮培地ＲＰＭＩ、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ［登録商標］６４７標識ＡｐｏＡ−Ｉを含有する０．２％  ＢＳＡで、２時間／３７℃／５％ＣＯ２にて置き換えることにより、開始した。次に、細胞を、ＰＢＳ中４％のホルムアルデヒドで固定した（１５分、ＲＴ）。続いて、核をヘキスト（Hoechst）溶液（３μM  ＰＢＳ）で、細胞質をセルマスクブルー（Cell Mask Blue）（２μg/ml  ＰＢＳ）を用いて、１５分、室温で染色した。最終的に、染色した細胞を、２巡目のホルムアルデヒド処理で固定した。固定した染色細胞を洗浄し、ＰＢＳ中、４℃で維持し、調製の１月後まで直ぐに読むことができた。ＡｐｏＡ−Ｉの結合が細胞内のＡＢＣＡ１レベルをまさに反映することは、ＡＢＣＡ１の発現をｓｉＲＮＡのトランスフェクションにより人工的に減少させたときの、シグナルの喪失により示された。
【０１０９】
Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−標識アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（２０nM）を以下のとおり調製した：ヒト組換えアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）を、ＮＡＰ脱塩カラム（GE Healthcare）上、ｐＨ８．２で０．０２Ｍ  ＮａＨＣＯ３バッファーに置換し、同じバッファーを用いて調節することにより濃度４０μM（１．１３mg/ml）とした。ＡｐｏＡ−Ｉを、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒカルボン酸スクシンイミジルエステル（Alexa Fluor 647、Invitrogen A-20006）と、２：１のモル比（Ａｌｅｘａ対ＡｐｏＡ−Ｉ）で、１時間室温で撹拌しながら、インキュベーションすることにより、蛍光標識した。残った未結合のラベルをｐＨ８．２で０．０２Ｍ  ＮａＨＣＯ３にバッファー置換することで取り除いた。
【０１１０】
撮影とデータ回収を、ＯＰＥＲＡ共焦点マイクロプレートイメージングリーダー上、２０倍の水浸レンズを用いて、ＵＶ３６０又は４０５のレーザーで細胞核を識別し、６３５のレーザーでＡｐｏＡ−Ｉの蛍光を特定して、行った。１ウェル当たり８視野を記録した。イメージの記録及び分析を、Ａｃａｐｅｌｌａソフトウエアで行った。ＡｐｏＡ−Ｉを含まない対照ウェルにおいて検出したバックグラウンドの蛍光分を差し引いた。
【０１１１】
１部分での用量反応（Dose Response One Site）用のＸＬｆｉｔ３プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）のモデル２０５を用いて、ＥＣ５０値を計算した。本発明の化合物は、ＡＢＣＡ１タンパク質検出アッセイにおいて、０．１μM〜１０μMの範囲のＥＣ５０値を示す。特に、本発明の化合物は、０．１μM〜３μMの範囲のＥＣ５０値を有する。
【０１１２】
【表１】
0005815874.tif 000017
0005815874.tif 000018
【０１１３】
コレステロール放出アッセイ
本発明の化合物のコレステロール放出を刺激する能力を、９６ウェルマイクロプレートでのＴＨＰ−１細胞の同型培養において決定した。細胞を、始めに１５０，０００個／ウェルの密度で播種し、ＰＭＡ（１００ng/ml）を加えて、７２時間、１０％のウシ胎児血清、３μl/L  ｂ−メルカプトエタノール、ＲＰＭＩ−１６４０培地中でマクロファージへと分化させた。細胞をＲＰＭＩ−１６４０培地で１回洗浄し、２％ＦＣＳ、５０μg/ml  アセチル化ＬＤＬ、及び１０μCi/ml  ［３Ｈ］コレステロールを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で、３７℃で４８時間負荷した。負荷後、細胞をＲＰＭＩ−１６４０で１回洗浄し、ＤＭＳＯ溶液中の目的化合物と共に、さらに２４時間、１mg／ml  脂肪酸を含有し、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。培養後、細胞を１回洗浄し、１mg/ml  ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ−１６４０中１０μg/mlのアポリポプロテインＡ−Ｉを添加することで、コレステロール放出を誘導し、化合物存在下で更に６時間培養した。培養後、上清中の放射能を測定し、コレステロールの放出を、ＤＭＳＯのみで処理した複製培養に対する刺激の割合として表した。Ｓ字形曲線を、ＸＬｆｉｔ３プログラム（ID Business Solution Ltd. UK）を用いて合わせて、ＥＣ５０値を決定した。
【０１１４】
本発明の化合物は、コレステロール放出アッセイにおいて、０．１μM〜３．０μMの範囲のＥＣ５０値を示す。特に、本発明の化合物は、０．１μM〜１．５μMの範囲のＥＣ５０値を有する。
【０１１５】
ＣＢ１及びＣＢ２受容体親和性
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトＣＢ１受容体を、セムリキ森林ウイルス（Semliki Forest Virus）系を用いて、一過性にトランスフェクションしたヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜標本を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用いて、測定した。新たに調製した細胞膜標本を［３Ｈ］−リガンドと共に、本発明の化合物の添加あり又はなしでインキュベーションした後、ガラス繊維フィルター上での濾過により、結合リガンドと遊離リガンドを分離した。フィルター上の放射能を、シンチレーション計数により測定した。
【０１１６】
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトＣＢ２受容体を、セムリキ森林ウイルス系を用いて一過性にトランスフェクションしたヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜標本を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用いて、測定した。新たに調製した細胞膜標本を［３Ｈ］−リガンドと共に、本発明の化合物の添加あり又はなしでインキュベーションした後、ガラス繊維フィルター上での濾過により、結合リガンドと遊離リガンドを分離した。フィルター上の放射能を、シンチレーション計数により測定した。
【０１１７】
本化合物の放射性リガンド［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と置き換わる能力を、１０μMの濃度で測定し、値を、ＣＢ１及びＣＢ２受容体アッセイの両方について［１０μMでの％阻害］として示した。％阻害が低いほど、ＣＢ１又はＣＢ２受容体阻害に基づく副作用の可能性が低い。
【０１１８】
本発明の化合物は、１０μMの濃度でＣＢ１とＣＢ２受容体アッセイの両方で５０％阻害未満の値を示した。特に本発明の化合物は、ＣＢ１とＣＢ２受容体アッセイの両方で３５％阻害未満の値を示し、より具体的には、両アッセイで２０％未満であった。
【０１１９】
【表２】
0005815874.tif 000019
0005815874.tif 000020
【０１２０】
更に、本発明の化合物の生物学的活性を、当該技術分野で周知の以下のインビボアッセイを通じて示し得る。
【０１２１】
痩せた（ｌｅａｎ）飼料を与えたラットにおける血漿脂質レベルに対する効果
化合物を経管投与し、痩せた飼料を与えたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、式Ｉの化合物の血漿脂質レベルに対する効果を決定した。１週間順応させた後、血漿脂質測定のため、４時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、ＨＤＬコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。１日１回、５日間、式Ｉの化合物を経管投与した。対照の動物には、ビークルのみを与えた。５日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の２時間後に４時間絶食したラットから採血した。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、ＨＤＬ−Ｃも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【０１２２】
肥満の高脂肪飼料を与えたラットにおける血漿脂質レベルに対する効果
化合物を２８〜２９日間投与した後の肥満の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいても、血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を決定した。１０週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、３週間、高脂肪飼料を与えた。処置開始の１週間前に評価した同等なＢＷ値とＦＩ値によって、肥満のラットを群に分けた。食事に混合する形で処置物を投与した。２９日目、午前中に弱い麻酔下で（後眼窩法）食後の状態、すなわち、飼料が取り除かれた４時間後に採血した。血液から低速遠心分離により血漿を分離し、選択した臓器を取り出した（例えば、肝臓、脂肪）。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、ＨＤＬ−Ｃも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【０１２３】
ハムスターにおける血漿脂質レベルに対する効果
血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を、化合物を毎日、５日間投与したハムスターにおいて決定した。６〜８週齢の雄のハムスターを研究に用いた。１週間順応させた後、血漿脂質測定のため、４時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、ＨＤＬコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。１日１回、５日間、化合物を経管投与した。対照の動物には、ビークルのみを与えた。５日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の２時間後に４時間絶食後のハムスターから採血した。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びＶＬＤＬコレステロールレベルも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【０１２４】
コレステロール／脂肪飼料を与えたハムスターにおける血漿脂質レベルに対する効果
血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を、化合物を毎日、５日間投与したハムスターにおいて決定した。６〜８週齢の雄のハムスターを研究に用いた。１週間順応させた後、血漿脂質測定のため、４時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、ＨＤＬコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。１日１回、５日間、化合物を経管投与した。対照の動物には、ビークルのみを与えた。５日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の２時間後に４時間絶食させたハムスターから採血した。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。標準的手法により血漿からＨＤＬを選択的に沈殿させた後、ＨＤＬコレステロールも測定した。
【０１２５】
医薬組成物
式Ｉの化合物及び／又はその医薬的に許容される塩は、経腸、非経口又は局所投与用の医薬組成物の形で用いることができる。これらは、例えば、経口（perorally）（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠（dragees）、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形で）、口腔（orally）（例えば、口腔剤の形で）、直腸（例えば、座剤の形で）、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下注射用の注射液又は輸液の形で）、又は局所（例えば、軟膏、クリーム剤又は油剤の形で）投与することができる。経口投与が特に興味深い。
【０１２６】
医薬組成物の生産は、当業者によく知られているであろうやり方で、記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬的に許容される塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適当な非毒性の不活性な治療上併用できる固形物又は液状担体材料、及び所望であれば、通常の医薬アジュバントと一緒に、ガレヌス投与形態にすることにより、達成できる。
【０１２７】
適当な担体材料は、無機担体材料ばかりでなく、有機担体材料であってもよい。従って、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適当な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、油脂、並びに半固形及び液体ポリオールである（しかしながら、有効成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、必要ないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の生産に適当な担体剤材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液に適当な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、及び植物油である。座剤に適当な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、油脂、及び半液状又は液状ポリオールである。局所製剤に適当な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液状ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、及びセルロース誘導体である。
【０１２８】
通常の安定化剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、粘稠改善剤、香味改善剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤、及び酸化防止剤は、医薬アジュバントとして考慮される。
【０１２９】
式Ｉの化合物の治療上有効量又は用量は、広範な制限内で、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の状態、及び投与方法に応じて変えることができ、当然ながら、それぞれの具体的なケースにおいて個々の要求に合わせられる。成人患者には、約１〜１００mg、特に、約１〜５０mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、本化合物は、１回又は複数回の１日用量単位（例えば、１〜３回用量単位）で投与することができる。
【０１３０】
医薬組成物は、好都合には、式Iの化合物約１〜１００mg、特に、５〜５０mgを含有する。
【０１３１】
以下の実施例Ｃ１〜Ｃ３は、典型的な本発明の組成物を説明するが、単にその代表としての役割を果たす。
【０１３２】
実施例Ｃ１
以下の成分を含有するフィルム被覆錠剤を、通常の方法で製造することができる：
【表３】
0005815874.tif 000021
【０１３３】
有効成分を篩過し、微結晶セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液と造粒した。次に、粒状物を、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ、核心１２０又は３５０mgを得た。核心を、上述のフィルム被覆の水溶液／懸濁液で覆った。
【０１３４】
実施例Ｃ２
以下の成分を含有するカプセル剤を、通常の方法で製造することができる：
【表４】
0005815874.tif 000022
【０１３５】
成分を篩過し、サイズ２のカプセル剤に充填した。
【０１３６】
実施例Ｃ３
注射溶液は、以下の組成を有することができる：
【表５】
0005815874.tif 000023
【０１３７】
有効成分を、注射（部）用に、ポリエチレングリコール４００と水の混合物に溶解した。ｐＨを、酢酸を加えることにより、５．０に調整した。容量を、残量の水を加えることにより、１．０mlに調整した。溶液を濾過し、適当な過剰量を用いてバイアルに充填し、滅菌した。
【０１３８】
実施例
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子イオン化；ＥＳＩ＝エレクトロスプレー；ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシランに対する１００万分の１単位（δ）で報告され、試料溶媒（特に規定されない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルに参照される；結合定数（Ｊ）は単位Hertzである、、ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｒｔ＝保持時間、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレート；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン１−オキシラジカル、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＳＯ＝ジメチル−スルホキシド、ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド、ＴＢＭＥ＝tert.ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号。
【０１３９】
実施例１
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
【化１６】
0005815874.tif 000024
５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（１０００mg、３．０２mmol；ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及び（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン（３８０mg、３．３３mmol；ＣＡＮ５０４２−３０−８）をＤＭＦ（１０mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＢＴＵ（１．０６ｇ、３．３２mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．５６ｇ、２．０５mL、１２．１mmol）を加えた。反応混合物を１５時間、室温で撹拌した。反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。有機相を合わせ、水（１×５０mL）及び塩水（１×５０mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（０．３５ｇ、２７％）を白色の固形物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４２６．０４５１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４０】
実施例２
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化１７】
0005815874.tif 000025
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及び４−モルホリンアミン（ＣＡＮ４３１９−４９−７）を出発材料として用いて、合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４１５．０９１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４１】
実施例３
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化１８】
0005815874.tif 000026
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及び４−チオモルホリンアミン１，１−ジオキシド（ＣＡＮ２６４９４−７６−８）を出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＩ）４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例４
ｔ−ブチル２−［（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル）カルボニル］−ピラゾリジン−１−カルボキシラートの調製
【化１９】
0005815874.tif 000027
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及び１−ピラゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＮ５７６９９−９１−９）を出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＩ）４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例５
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジドの調製
【化２０】
0005815874.tif 000028
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及び１−メチル−１−フェニル−ヒドラジン（ＣＡＮ６１８−４０−６）を出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＩ）４３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
実施例６
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化２１】
0005815874.tif 000029
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及び１−アミノ−４−ピペリジノール（ＣＡＮ７９４１４−８２−７）を出発材料として用いて、合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．７％、４３０．１１５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
実施例７
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−（モルホリノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化２２】
0005815874.tif 000030
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及び３−アミノ−５−（４−モルホリニルメチル）−２−オキサゾリジノン（ＣＡＮ４３０５６−６３−９）を出発材料として用いて、合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．７％、５１５．１２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例８
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
【化２３】
0005815874.tif 000031
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及び３−クロロ−６−（１−メチルヒドラジニル）−ピリダジン（ＣＡＮ７６９５３−３３−８）を出発材料として用いて、合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６．８％、４７２．０５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
実施例９
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
【化２４】
0005815874.tif 000032
ａ）５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸
【化２５】
0005815874.tif 000033
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（４．００ｇ、１３．３mmol；ＣＡＮ１２１１５８６−７５−２）をトルエン（９０mL）及びＤＭＦ（２．０mL）に溶解して、無色の溶液を得た。次に、Ｂ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ボロン酸（２．５６ｇ、１４．７mmol；ＣＡＮ１３７５０４−８６−０）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（５４４mg、６６７μmol）及び炭酸ナトリウム水溶液（５３．３ml、１０７mmol、２Ｍ）を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、続いて加えた。反応混合物を２．５時間、９０℃で撹拌した。続いて、反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水（３００mL）に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌ（１２０mL）で酸性化し、酢酸イソプロピル（３×２００mL）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘプタンと酢酸イソプロピル（１０mL／２mL）の混合物を用いて、周囲温度で消化し、濾取し、酢酸イソプロピル／ｎ−ヘプタン１：５（２×３ml）で洗浄した。得られた茶色の固形物を、ジクロロメタン（１０mL）を用いて周囲温度で消化して、濾過及び乾燥後、表題化合物（２．５７ｇ、５５％）をオフホワイト色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）３４７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
ｂ）５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
【化２６】
0005815874.tif 000034
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（４００mg、１．１４mmol）を塩化チオニル（５．７２ｇ、３．４９ml、４８．０mmol）及びＤＭＦ４滴と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。反応混合物を、７５℃で３時間撹拌し、続いて周囲温度まで冷却した。残存する塩化チオニルを、蒸留により取り除いた。メタノール（１０mL）を、０〜５℃で残りの黄色の固形物にゆっくり加え、混合物を７５℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０mLに注ぎ、酢酸イソプロピル（２×４０mL）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘプタン（５mL）で消化した。固形物を濾取し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（０．２６ｇ、６３％）をオフホワイト色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
ｃ）５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド
５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（９７mg、２６７μmol）を、エタノール（２mL）に溶解し、淡黄色の溶液を得た。ヒドラジン一水和物（１３４mg、１３０μl、２．６７mmol）を、アルゴン下で加えた。反応混合物を、アルゴン下、還流温度（８５℃）で、５時間撹拌した。続いて、反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液１０mLに注ぎ、酢酸イソプロピル（２×２０mL）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（６３mg、６５％）をオフホワイト色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３６１．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５０】
実施例１０
５−（４−クロロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化２７】
0005815874.tif 000035
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−７６−７）及び１−アミノ−４−ピペリジノール（ＣＡＮ７９４１４−８２−７）を出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＩ）４０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例１１
５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化２８】
0005815874.tif 000036
ａ）５−ブロモ−６−シクロブトキシ−３−ピリジンカルボン酸
【化２９】
0005815874.tif 000037
５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ２９２４１−６２−１、２．０ｇ、８．４６mmol）を、ＤＭＳＯ（２０．０mL）に溶解した。シクロブタノール（７９３mg、８５７μL、１１．０mmol）及び水酸化カリウム粉末（１．４２ｇ、２５．４mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０mL）を加え、混合物を、水中３７％  ＨＣｌ（ｐＨ＝２）で酸性化した（氷水バス冷却下）。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、固形物を乾燥させて、表題化合物１．８８ｇ（８２％）を白色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：２７０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５２】
ｂ）５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−３−ピリジンカルボン酸
【化３０】
0005815874.tif 000038
表題化合物を、実施例９ａと同様に、５−ブロモ−６−シクロブトキシ−３−ピリジンカルボン酸及びＢ−（４−クロロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＮ１６７９−１８−１）を出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５３】
ｃ）５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−ピリジンカルボキサミド
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（シクロブトキシ）−３−ピリジンカルボン酸及び１−アミノ−４−ピペリジノール（ＣＡＮ７９４１４−８２−７）を出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＩ）４０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例１２
５−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化３１】
0005815874.tif 000039
ａ）５−シクロヘキサ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
【化３２】
0005815874.tif 000040
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（５００mg、１．５９mmol、ＣＡＮ１２１１５８９−５１−３）、炭酸カリウム（６６０mg、４．７８mmol）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（６５．０mg、７９．６μmol）を合わせて、浅紅色の固形物を得た。この固形物に、ＤＭＦ（１２．０ml）中の２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３３１mg、１．５９mmol、ＣＡＮ１４１０９１−３７−４）溶液を加え、そしてそれを完全に脱気し、アルゴンで洗い流した。反応混合物を８０℃まで加熱し、４８時間撹拌した。続いて、反応混合物を、周囲温度まで冷却し、塩水７５mLに注ぎ、酢酸イソプロピル（２×１５０mL）で抽出した。有機相を塩水（２×５０mL）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、０％〜１０％、ｎ−ヘプタン／酢酸イソプロピル）により精製して、表題化合物（０．４３ｇ、６０％）を白色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）３１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
ｂ）５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
【化３３】
0005815874.tif 000041
５−シクロヘキサ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（１６３mg、５１７μmol）を、エタノール（５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。パラジウム（炭素上１０％、１６．３mg、５１７μmol）を加え、懸濁液を抜き、水素で３回洗い流し、１．５時間、周囲温度で撹拌した。その後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（９５mg、５８％）を灰色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ｃ）５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸
【化３４】
0005815874.tif 000042
５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（９５mg、２９９μmol）をＴＨＦ（４mL）及び水（２mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。水酸化リチウム水和物（２５．１mg、５９９μmol）をアルゴン下で加えた。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、続いて、２Ｍ  ＨＣｌ６mLに注ぎ、酢酸イソプロピル（２×６０mL）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（９２mg、適量）を白色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３０２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５７】
ｄ）５−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド
表題化合物を、実施例１と同様に、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸及び１−アミノ−４−ピペリジノール（ＣＡＮ７９４１４−８２−７）を出発材料として用いて、合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６．４％、４０２．１９９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例１３
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化３５】
0005815874.tif 000043
ａ）４−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３６】
0005815874.tif 000044
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及び４−アミノ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＮ１１８７５３−６６−５）を出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＩ）５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
ｂ）５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペラジン−１−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１：１）
【化３７】
0005815874.tif 000045
４−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０４７ｇ、２．０３mmol）を、ジクロロメタン（２５mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。続いて、トリフルオロ酢酸（７．４ｇ、５ml、６４．９mmol）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチル及びｎ−ヘプタンから結晶化し、表題化合物（１．０ｇ、適量）を白色の固形物として得た。
【０１６０】
ｃ）５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１：１）（１００mg、１８９μmol）を、ジクロロメタン（５mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２mg、１６５μl、９４５μmol）及び塩化メタンスルホニル（２３．８mg、１６．１μl、２０８μmol）を０℃で、続いて加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、続いて真空で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％の酢酸エチル）により精製した。酢酸エチル及びｎ−ヘプタンから再結晶化により、表題化合物（５０mg、５４％）をオフホワイト色の固形物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．０％、４９３．０９１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例１４
５−シクロペンチル−Ｎ−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化３８】
0005815874.tif 000046
ａ）５−シクロペンタ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
【化３９】
0005815874.tif 000047
表題化合物を、実施例１２ａと同様に、５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（ＣＡＮ１２１１５８９−５１−３）及び２−（１−シクロペンテン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＮ２８７９４４−１０−９）を出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＩ）３０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
ｂ）５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
【化４０】
0005815874.tif 000048
表題化合物を、実施例１２ｂと同様に、５−シクロペンタ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルを出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＩ）３０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
ｃ）５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸
【化４１】
0005815874.tif 000049
表題化合物を、実施例１２ｃと同様に、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルを出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）２８７．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６４】
ｄ）５−シクロペンチル−Ｎ−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド
表題化合物を、実施例１と同様に、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸及び４−モルホリンアミン（ＣＡＮ４３１９−４９−７）を出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）３７２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６５】
実施例１５
５−シクロペンチル−Ｎ−（２−オキソピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化４２】
0005815874.tif 000050
表題化合物を、実施例１と同様に、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（実施例１４ｃ）及び１−アミノ−２−ピロリジノン（ＣＡＮ６８３７−１４−５）を出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＩ）３７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例１６
Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−シクロペンチル−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
【化４３】
0005815874.tif 000051
表題化合物を、実施例１と同様に、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（実施例１４ｃ）及び３−クロロ−６−（１−メチルヒドラジニル）−ピリダジン（ＣＡＮ７６９５３−３３−８）を出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＩ）４３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例１７
（Ｓ）−５−シクロペンチル−Ｎ−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化４４】
0005815874.tif 000052
表題化合物を、実施例１と同様に、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（実施例１４ｃ）及び（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジンアミン（ＣＡＮ５９９８３−３９−０）を出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＩ）４０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例１８
５−シクロペンチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
【化４５】
0005815874.tif 000053
表題化合物を、実施例１と同様に、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（実施例１４ｃ）及び１−メチル−１−フェニル−ヒドラジン（ＣＡＮ６１８−４０−６）を出発材料として用いて、合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．０％、３９４．１７３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例１９
５−シクロヘキシル−Ｎ−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化４６】
0005815874.tif 000054
表題化合物を、実施例１と同様に、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（実施例１２ｃ）及び４−モルホリンアミン（ＣＡＮ４３１９−４９−７）を出発材料として用いて、合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９．０％、３８８．１８４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例２０
５−シクロヘキシル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
【化４７】
0005815874.tif 000055
表題化合物を、実施例１と同様に、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（実施例１２ｃ）及び１−メチル−１−フェニル−ヒドラジン（ＣＡＮ６１８−４０−６）を出発材料として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＩ）４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例２１
５−シクロヘキシル−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化４８】
0005815874.tif 000056
表題化合物を、実施例１と同様に、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（実施例１２ｃ）及び１−ピロリジンアミン（ＣＡＮ１６５９６−４１−１）を出発材料として用いて、合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００．０％、３７２．１８９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例２２
Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−シクロヘキシル−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
【化４９】
0005815874.tif 000057
表題化合物を、実施例１と同様に、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（実施例１２ｃ）及び３−クロロ−６−（１−メチルヒドラジニル）−ピリダジン（ＣＡＮ７６９５３−３３−８）を出発材料として用いて、合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００．０％、４４４．１４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例２３
５−シクロヘキシル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化５０】
0005815874.tif 000058
表題化合物を、実施例１と同様に、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（実施例１２ｃ）及び（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジンアミン（ＣＡＮ５９９８３−３９−０）を出発材料として用いて、合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．８％、４１６．２１５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例２４
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化５１】
0005815874.tif 000059
ａ）４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペリジン塩酸塩（１：１）
【化５２】
0005815874.tif 000060
４−ピペリジンエタノール（２ｇ、１５．５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．００ｇ、４．０６ml、２３．２mmol）を、ジクロロメタン（５０mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ジクロロメタン（３０mL）中のｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．８ｇ、１８．６mmol）を、この溶液に１５分かけて、０℃で加えた。反応混合物を、２．５時間、０℃で、その後、２１時間、室温で撹拌した。続いて、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチル及びｎ−ヘプタン（１００ml、１：１）から結晶化して、表題化合物（３．４５ｇ、８０％）を淡黄色の固形物；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）２４３．０（Ｍ）＋として得た。
【０１７５】
ｂ）｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化５３】
0005815874.tif 000061
４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペリジン塩酸塩（１：１）（３００mg、１．０７mmol）を、ジクロロメタン（１５mL）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６６mg、２２５μl、１．２９mmol）を０℃で加えた。続いて、ジクロロメタン（１０mL）中の３−（４−シアノフェニル）−２−オキサジリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（２３８mg、９６５μmol）を、２０分かけて、０℃で加え、反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜４０％酢酸エチル）により精製して、４−シアノ−ベンズアルデヒドの混入した油状物を得た。この物質を、第２のクロマトグラフィー（アミノ相１０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１／１）により精製して、表題化合物（０．２３ｇ、６０％）を白色の固形物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）９４．９％、３５９．２７１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
ｃ）４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルアミントリフルオロ酢酸塩（１：１）
【化５４】
0005815874.tif 000062
｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１６８mg、４６８μmol）を、０℃で、ジクロロメタン（２mL）及びトリフルオロ酢酸（２mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を、２時間、０℃で撹拌し、続いて真空で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て、これを更に精製することなく、次の工程において用いた。
【０１７７】
ｄ）５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及び４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルアミントリフルオロ酢酸塩（１：１）を出発材料として用いて、合成した；シリル保護基を、反応及び後処理中に消失させた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９４．９％、４５８．１４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例２５
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化５５】
0005815874.tif 000063
ａ）酢酸２−（４−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル
【化５６】
0005815874.tif 000064
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−ピペラジン−１−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１：１）（２００mg、３７８μmol、実施例１３ｂ）を、アセトニトリル（１０mL）と合わせて、黄色の溶液を得た。この溶液に、２−ブロモ酢酸エチル（７６０mg、５００μl、４．５５mmol）及びＫ２ＣＯ３（１５７mg、１．１３mmol）を、続いて加えた。反応混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌し、周囲温度まで冷却後、セライト（商標）パッドを通して濾過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル中０％〜５０％メタノール）により精製して、表題化合物（１０７mg、５７％）を白色の固形物として得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．８％、５０１．１５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ｂ）５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド
酢酸２−（４−｛［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル（１００mg、２００μmol）を、ＴＨＦ（２mL）、メタノール（１mL）、及び水（１mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。水酸化リチウム（１４．３mg、５９９μmol）を加え、混合物を１時間、室温で撹拌した。続いて、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３２mg、３５％）を淡黄色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例２６
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化５７】
0005815874.tif 000065
ａ）［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化５８】
0005815874.tif 000066
４−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−ピペリジン塩酸塩（１：１）（３００mg、１．１３mmol）を、ジクロロメタン（５０mL）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７５mg、２３６μl、１．３５mmol）を０℃で加えた。続いて、ジクロロメタン（１０mL）中３−（４−シアノフェニル）−２−オキサジリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（２５０mg、１．０２mmol）を、２０分間、０℃で加え、反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜４０％酢酸エチル）により精製して、４−シアノ−ベンズアルデヒドの混入した油状物を得た。この物質を、第２のクロマトグラフィー（アミノ相１０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１／１）により精製して、表題化合物（０．２４ｇ、６２％）を白色の固形物として得た；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）３４４．０（Ｍ）＋。
【０１８１】
ｂ）４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イルアミントリフルオロ酢酸塩（１：１）
【化５９】
0005815874.tif 000067
［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１００mg、２９０μmol）を、０℃で、ジクロロメタン（３mL）及びトリフルオロ酢酸（３mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を、２時間、０℃で撹拌し、続いて、真空で濃縮して、表題化合物を、黄色の油状物として得て、そしてそれを、更に精製することなく、次の工程において用いた。
【０１８２】
ｃ）５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及び４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イルアミントリフルオロ酢酸塩（１：１）を出発材料として用いて、合成した；シリル保護基を、反応及び後処理中に消失させた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６．６％、４４４．１２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例２７
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化６０】
0005815874.tif 000068
ａ）（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化６１】
0005815874.tif 000069
１−メチル−２−ピペラジノン塩酸塩（１：１）（３００mg、１．９９mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）と合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０９mg、４１７μl、２．３９mmol）を、０℃で加えた。続いて、ジクロロメタン（１０mL）中３−（４−シアノフェニル）−２−オキサジリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（４４１mg、１．７９mmol）を、３５分かけて、０℃で加え、反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。その後、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％の酢酸エチル）により精製して、４−シアノ−ベンズアルデヒドの混入した油状物を得た。この物質を、第２のクロマトグラフィー（アミノ相５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１／１）により精製して、表題化合物（６７mg、１５％）を白色の固形物として得た；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）２２９．０（Ｍ）＋。
【０１８４】
ｂ）４−アミノ−１−メチル−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩（１：１）
【化６２】
0005815874.tif 000070
（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６７mg、２９２μmol）を、０℃で、ジクロロメタン（２mL）及びトリフルオロ酢酸（１mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を、２時間、０℃で撹拌し、続いて、真空で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て、そしてそれを、更に精製することなく、次の工程において用いた。
【０１８５】
ｃ）５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及び４−アミノ−１−メチル−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩（１：１）を出発材料として用いて、合成した；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９４．７％、４４３．１０８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例２８
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジドの調製
【化６３】
0005815874.tif 000071
ａ）Ｎ’−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化６４】
0005815874.tif 000072
３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン塩酸塩（１：１）（７２０mg、３．０mmol）を、ジクロロメタン（３０mL）と合わせて、無色の溶液を得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１３mg、４２３μl、２．４２mmol）を、０℃で加えた。続いて、ジクロロメタン（２０mL）中の３−（４−シアノフェニル）−２−オキサジリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（５４２mg、２．２mmol）を、１５分かけて、０℃で加え、反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。その後、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜７０％酢酸エチル）により精製して、４−シアノ−ベンズアルデヒドの混入した油状物を得た。この物質を、第２のクロマトグラフィー（アミノ相２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１／１）により精製して、表題化合物を無色の油状物として得た。
【０１８７】
ｂ）Ｎ−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−Ｎ−メチル−ヒドラジントリフルオロ酢酸塩（１：１）
【化６５】
0005815874.tif 000073
Ｎ’−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−Ｎ’−メチル−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１２０mg、３７７μmol）を、０℃で、ジクロロメタン（２mL）及びトリフルオロ酢酸（２mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を、２時間、０℃で撹拌し、続いて、真空で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て、そしてそれを、更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０１８８】
ｃ）５−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及びＮ−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−Ｎ−メチル−ヒドラジントリフルオロ酢酸塩（１：１）を出発材料として用いて、合成した；シリル保護基を、反応及び後処理中に消失させた；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９１．５％、４１８．１１３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例２９
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの調製
【化６６】
0005815874.tif 000074
ａ）［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化６７】
0005815874.tif 000075
３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−アゼチジン（３００mg、１．６mmol）を、ジクロロメタン（１６mL）と合わせて、茶色の溶液を得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５５mg、６１５μl、３．５２mmol）を０℃で加えた。続いて、ジクロロメタン（１０mL）中３−（４−シアノフェニル）−２−オキサジリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（３５５mg、１．４４mmol）を、２５分かけて、０℃で加え、反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。その後、反応混合物を、真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ｎ−ヘプタン中０％〜４０％酢酸エチル）により精製して、４−シアノ−ベンズアルデヒドの混入した油状物を得た。この物質を、第２のクロマトグラフィー（アミノ相１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１／１）により精製して、表題化合物（３２０mg、６７％）を、白色のろう状固形物；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）３０２．０（Ｍ）＋として得た。
【０１９０】
ｂ）３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アゼチジン−１−イルアミントリフルオロ酢酸塩（１：１）
【化６８】
0005815874.tif 000076
［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アゼチジン−１−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１００mg、３３１μmol）を、０℃で、トリフルオロ酢酸（２mL）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、２時間、０℃で撹拌し、続いて、真空で濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得て、そしてそれを、更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０１９１】
ｃ）５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボキサミド
表題化合物を、実施例１と同様に、５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ１０１８７８２−８２−５）及び３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アゼチジン−１−イルアミントリフルオロ酢酸塩（１：１）を出発材料として用いて、合成した；シリル保護基を、反応及び後処理中、消失させた；ＭＳ（ＥＩ）４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例３０
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジドの調製
【化６９】
0005815874.tif 000077
表題化合物を、実施例３４ｃ）に記載の手法と同様に、５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例３４ｂ）及びＮ−メチル−Ｎ−フェニル−ヒドラジン（ＣＡＮ６１８−４０−６）を用いて、合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例３１
５−シクロプロピル−Ｎ−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化７０】
0005815874.tif 000078
表題化合物を、実施例３４ｃ）に記載の手法と同様に、５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例３４ｂ）及び１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルアミンを出発材料（ＣＡＮ２６４９４−７６−８）として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）３９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例３２
５−シクロプロピル−Ｎ−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化７１】
0005815874.tif 000079
表題化合物を、実施例３４ｃ）に記載の手法と同様に、５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例３４ｂ）及びモルホリン−４−イルアミンを出発材料（ＣＡＮ４３１９−４９−７）として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）３４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例３３
５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化７２】
0005815874.tif 000080
表題化合物を、実施例３４ｃ）に記載の手法と同様に、５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例３４ｂ）及び（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルアミンを出発材料（ＣＡＮ５９９８３−３９−０）として用いて、合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）３９６．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１９６】
実施例３４
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジドの調製
【化７３】
0005815874.tif 000081
ａ）５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
【化７４】
0005815874.tif 000082
５０mLの２口フラスコにおいて、メチル５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸塩（１ｇ、３．１８mmol、Ｅｑ：１．００、ＣＡＮ１２１１５８９−５１−３）及び炭酸セシウム（３．１１ｇ、９．５５mmol、Ｅｑ：３）を、トルエン（２５ml）及び水（２．８ml）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、３回脱気し、アルゴンでパージし、次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．３mg、６３．７μmol、Ｅｑ：０．０２）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（５１８mg、３．５mmol、Ｅｑ：１．１）、及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（６８．５mg、１９１μmol、Ｅｑ：０．０６）を、続いて加え、反応混合物を１２０℃まで５時間加熱したところ、ＴＬＣが反応が完了したことを示した。混合物を、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ５０mlに注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×５０ml）で抽出した。有機相を、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、最終的に、表題化合物８３６mgを、淡黄色の半固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）２７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ｂ）５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸
【化７５】
0005815874.tif 000083
２５mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（８３０mg、３．０２mmol、Ｅｑ：１．００）を、テトラヒドロフラン（７ml）及び水（３．５ml）と合わせて、淡黄色の二相系を得た。水酸化リチウム（８６．７mg、３．６２mmol、Ｅｑ：１．２）を加えて、反応混合物を、室温で勢いよく撹拌した。〜２０時間後のＴＬＣは、多少の残存する出発材料を伴い、反応が不完全であることを示した。更なる水酸化リチウム（４３．３mg、１．８１mmol、Ｅｑ：０．６）を加えて、反応混合物を４０℃で撹拌した。更に１時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。後処理：Ｈ２Ｏ１０ml及び１Ｎ  ＨＣｌ７mlを加え、反応混合物を、ＡｃＯＥｔ（２×５０ml）で抽出した。有機相を、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタンで粉末にし、表題化合物７６６mgを白色の粉末として得た；ＭＳ（ＥＩ）２６０．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９８】
ｃ）５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド
１０mLの２口フラスコにおいて、上で合成した５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（５０mg、１９１μmol、Ｅｑ：１．００）を、テトラヒドロフラン（１．００ml）及びＤＭＦ（１ml）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＢＴＵ（９２．２mg、２８７μmol、Ｅｑ：１．５）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４mg、１６７μl、９５７μmol、Ｅｑ：５）を加え、反応混合物を、１０分間、室温で撹拌し、次に、１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルヒドラジン塩酸塩（４０．６mg、２３０μmol、Ｅｑ：１．２；ＣＡＮ１９７８−５４−７）を加え、反応を、一晩、室温で進めた。次に、反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。有機相を、１Ｍ  ＮａＯＨ、次に、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中１５％〜５０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、最終的に、表題生成物７０mgを白色の半固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）３８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例３５
５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジドの調製
【化７６】
0005815874.tif 000084
ａ）（５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
【化７７】
0005815874.tif 000085
ヨウ化亜鉛試薬の調製：
別の１０mLのフラスコ、ゴムセプタム、及びフィルターディスクで覆った逆向きのニードルを備えた２．３mmのＰＴＦＥチューブを繋げた３口２５mLのフラスコを、Ｄｉｃａｌｉｔｅ８５mgで充填し、真空で加熱することにより乾燥させた。その後、モレキュラー・シーブで乾燥させた亜鉛末（３６７mg）及びＤＭＡ３mlを加えた。混合物を、室温で、ＤＭＡ（１．５ml）中の溶液としてのクロロトリメチルシラン（６６μl）と１，２−ジブロモエタン（４５μl）の７：５ｖ／ｖ混合物を、６５℃未満の温度を維持する速度（開始時、若干発熱性であり；後で、温かいウォーターバスを用いて、温度を〜４５℃まで上昇させた）で加えながら、撹拌した。得られたスラリーを、１５分間寝かした。ＤＭＡ５．５ml中の４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１ｇ、４．７２mmol、Ｅｑ：１．４８、ＣＡＮ２５６３７−１８−７）の溶液を、上で調製した混合物に、６５℃未満の温度を維持する速度で、ゆっくり加えた（開始時、若干発熱性であり；後で、温かいウォーターバスを用いて、温度を〜４０℃まで上昇させた）。次に、得られた反応混合物を、３０分間、室温で寝かせた。懸濁液を、フィルターディスクを通して、アルゴン下で濾過して、全ての固形物を取り除いた。
【０２００】
第２の２５mLの２口フラスコにおいて、メチル５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸塩（１ｇ、３．１８mmol、Ｅｑ：１．００、ＣＡＮ１２１１５８９−５１−３）を、ＤＭＡ（４mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ヨウ化銅（Ｉ）（６０．６mg、３１８μmol、Ｅｑ：０．１）及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１６mg、１５９μmol、Ｅｑ：０．０５）を加えた。反応混合物を、３回脱気し、アルゴンでパージし、次に、有機亜鉛試薬を含有する上で調製した溶液を加え（３回脱気し、アルゴンでパージした）、反応混合物を、一晩、９５℃で撹拌した。
【０２０１】
冷却後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。有機相を、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、２回フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中１５％〜３５％ＥｔＯＡｃ）、及び（シリカゲル、７０ｇ、１００％ＤＣＭ）により精製して、最終的に、表題化合物５４５mgを白色の半固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
ｂ）５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸
【化７８】
0005815874.tif 000086
２５mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５３８mg、１．６９mmol、Ｅｑ：１．００）を、テトラヒドロフラン（４ml）及び水（２ml）と合わせて、無色の溶液を得た。水酸化リチウム（８０．７mg、３．３７mmol、Ｅｑ：２）を加え、反応混合物を４０℃で撹拌した。３時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ６ml及び１Ｎ  ＨＣｌ４．５mlを加え、白色の懸濁液を、１０分間、０℃で撹拌した。固形物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ｈｖ上で乾燥させて、表題化合物４８９mgを白色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）３０４．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０３】
ｃ）５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジド
１０mLの２口フラスコにおいて、上で調製した５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（５０mg、１６４μmol、Ｅｑ：１．００）を、テトラヒドロフラン（１．０mL）及びＤＭＦ（１mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＢＴＵ（７８．９mg、２４６μmol、Ｅｑ：１．５）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６mg、１４３μl、８１９μmol、Ｅｑ：５）を加え、反応混合物を、１０分間、室温で撹拌し、その後、１−メチル−１−フェニルヒドラジン（２４．０mg、２３．１μl、１９７μmol、Ｅｑ：１．２、ＣＡＮ６１８−４０−６）を加え、反応混合物を、一晩、室温で維持した。後処理：反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。有機相を、１Ｍ  ＮａＯＨ、次に、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄し、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中１５％〜５０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、最終的に、表題化合物６２mgを白色の泡沫として得た；ＭＳ（ＥＩ）４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例３６
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化７９】
0005815874.tif 000087
ａ）５−（４−シアノ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
【化８０】
0005815874.tif 000088
５０mLの４口フラスコにおいて、メチル５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸塩（１ｇ、３．１８mmol、Ｅｑ：１．００、ＣＡＮ１２１１５８９−５１−３）及び炭酸セシウム（３．１１ｇ、９．５５mmol、Ｅｑ：３）を、トルエン（２５ml）及び水（２．８ml）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、３回脱気し、アルゴンでパージし；次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．３mg、６３．７μmol、Ｅｑ：０．０２）、カリウム（４−シアノフェニル）トリフルオロホウ酸塩（７３２mg、３．５mmol、Ｅｑ：１．１、ＣＡＮ８５０６２３−３６−８）、及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（６８．５mg、１９１μmol、Ｅｑ：０．０６）を続いて加えた。各添加後、脱気とパージのサイクルを繰り返した。次に、反応混合物を、１２０℃まで５時間加熱した。冷却後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ５０mLに注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×５０mL）で抽出した。有機相を、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中５０％〜１００％のＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、最終的に、表題化合物８９８mgを白色の泡沫として得た；ＭＳ（ＥＩ）３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
ｂ）５−（４−シアノ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸
【化８１】
0005815874.tif 000089
２５mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した５−（４−シアノ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（０．８９１ｇ、２．６５mmol、Ｅｑ：１．００）を、ＴＨＦ（７mL）及び水（３．５mL）と合わせて、淡黄色の二相系を得た。水酸化リチウム（１２７mg、５．３mmol、Ｅｑ：２）を加え、反応混合物を、４０℃で３時間撹拌し、ＴＬＣが反応が完了したことを示した。後処理：Ｈ２Ｏ１０mL及び１Ｎ  ＨＣｌ７mLを加え、混合物をＡｃＯＥｔ（２×５０mL）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９：１で粉末にすることにより、最終的に、所望の標題生成物７９４mgを白色の固形物を得た；ＭＳ（ＥＩ）３２１．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０６】
ｃ）５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
５mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した５−（４−シアノ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（０．０５０ｇ、１５５μmol、Ｅｑ：１．００）を、ＴＨＦ（１mL）及びＤＭＦ（１mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＢＴＵ（７４．７mg、２３３μmol、Ｅｑ：１．５）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００mg、１３５μL、７７６μmol、Ｅｑ：５）を加えた。反応混合物を、１０分間、室温で撹拌し、次に、１−アミノピペリジン−４−オール（２１．６mg、１８６μmol、Ｅｑ：１．２、ＣＡＮ７９４１４−８２−７）を加え、反応混合物を室温で一晩維持した。１Ｍ  ＨＣｌ２５mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、全ての溶媒を真空で蒸発させ、続いて、ＥｔＯＡｃ３滴を含有するヘプタン３mLと共に１５分間撹拌して、表題化合物５１mgを白色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例３７
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化８２】
0005815874.tif 000090
表題化合物を、実施例３６と同様だが、最終工程において、モルホリン−４−イルアミン（ＣＡＮ４３１９−４９−７）を結合パートナーとして用いて、白色の固形物として合成した；ＭＳ（ＥＩ）４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例３８
５−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化８３】
0005815874.tif 000091
表題化合物を、実施例３６と同様だが、最終工程において、２−（１−ミノ−ピペリジン−４−イル）−エタノールを結合パートナーとして用いて、白色の固形物として合成した；ＭＳ（ＥＩ）４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
後半の試薬を次の通り調製した：
５０mLの４口フラスコを、次亜塩素酸ナトリウム溶液（８．４４ｇ、７．００mL、１５．５mmol、Ｅｑ：４）で充填し、溶液を−１０℃まで冷却した。この温度を維持しながら、水酸化アンモニウム、２５％  ＮＨ３（９４９mg、１．０５ml、１３．９mmol、Ｅｑ：３．６）、及び１Ｍ塩化アンモニウム（１１．６mL、１１．６mmol、Ｅｑ：３）を、同時に加えた。５分後、ＴＨＦ２mL中の２−（ピペリジン−４−イル）エタノール（５００mg、３．８７mmol、Ｅｑ：１．００、ＣＡＮ６２２−２６−４）及び水酸化ナトリウム（２．５８ｇ、１．９４mL、１９．３mmol、Ｅｑ：５）を、従来通り、同時に、同一温度で加え、反応を、更に２時間、室温でそのまま進めた。混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。水相を、真空で濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。これにより、２−（１−ミノ−ピペリジン−４−イル）−エタノール３４０mgを、白色の半固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）１４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例３９
５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルカルバモイル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【化８４】
0005815874.tif 000092
ａ）２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−５，１’−ジカルボン酸１’−tert−ブチルエステル５−メチルエステル
【化８５】
0005815874.tif 000093
ヨウ化亜鉛試薬の調製：
乾燥した２５mLの３口フラスコにおいて、亜鉛（４９５mg、７．５７mmol、Ｅｑ：２．３８）を、ＤＭＡ３ml（分子篩を通した）と合わせて、灰色の懸濁液を得た。混合物を、室温で、ＤＭＡ（１．５mL）中の溶液としてのクロロトリメチルシラン（８９μl）と１，２−ジブロモエタン（６１μl）の７：５ｖ／ｖ混合物を、６５℃未満の温度を維持する速度（開始時、若干発熱性であり；後で、温かいウォーターバスを用いて、温度を〜４５℃まで上昇させた）で加えながら、撹拌した。得られたスラリーを、１５分間寝かした。ＤＭＡ５．５ml中のtert−ブチル４−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（１．９８ｇ、６．３７mmol、Ｅｑ：２、ＣＡＮ３０１６７３−１４−３）の溶液を、混合物に、４５℃未満の温度を維持する速度でゆっくり加えた（開始時、若干発熱性であり、後で、温かいウォーターバスを用いて、温度を〜４０℃まで上昇させた）。次に、得られた反応混合物を、３０分間室温で維持し、最終的に、固形物を、デカンテーションのため、撹拌することなく、１５分間、沈殿させた。
【０２１１】
第２の２５mLの２口フラスコにおいて、メチル５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸塩（１ｇ、３．１８mmol、Ｅｑ：１．００、ＣＡＮ１２１１５８９−５１−３）を、ＤＭＡ（４mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ヨウ化銅（Ｉ）（６０．６mg、３１８μmol、Ｅｑ：０．１）及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１６mg、１５９μmol、Ｅｑ：０．０５）を加えた。反応混合物を、３回脱気し、アルゴンでパージし、有機亜鉛試薬を含有する上で調製した溶液を加え（３回脱気し、アルゴンでパージし）、反応混合物を、一晩、８７℃で撹拌した。冷却後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０mL）でクエンチし、ＴＢＭＥ（２×５０mL）で抽出した。有機相を、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５０ｇ、ＡｃＯＥｔ−ヘプタン：１−３）により精製して、最終的に、表題化合物１．２６ｇを淡黄色の半固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）３６３．４（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０２１２】
ｂ）２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−５，１’−ジカルボン酸１’−tert−ブチルエステル
【化８６】
0005815874.tif 000094
２５mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−５，１’−ジカルボン酸１’−tert−ブチルエステル５−メチルエステル（１．２６６ｇ、２．４２mmol、Ｅｑ：１．００）を、テトラヒドロフラン（７mL）及び水（３．５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。水酸化リチウム（１４５mg、６．０５mmol、Ｅｑ：２．５）を加え、反応混合物を、４０℃で、３時間撹拌し、ＴＬＣが出発材料の不存在を示した。後処理：Ｈ２Ｏ１０mL及び飽和ＮＨ４Ｃｌ１０mLを加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ（２×５０ml）で抽出した。有機相を、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ及びヘプタンからの結晶化により、表題化合物８００mgを白色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）４０３．６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１３】
ｃ）５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルカルバモイル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステル
１０mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−５，１’−ジカルボン酸１’−tert−ブチルエステル（１００mg、２４７μmol、Ｅｑ：１．００）を、テトラヒドロフラン（３mL）及びＤＭＦ（１mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＢＴＵ（１１９mg、３７１μmol、Ｅｑ：１．５）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０mg、２１６μl、１．２４mmol、Ｅｑ：５）を加え、反応混合物を、１０分間、室温で撹拌し、その後、２−（１−アミノピペリジン−４−イル）エタノール（６１．１mg、２９７μmol、Ｅｑ：１．２、調製（実施例３８を参照））を加え、反応混合物を、一晩、室温で維持した。次に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１０mLでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。有機相を、１Ｍ  ＮａＯＨ、次に、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＤＣＭ中の２％〜５％ＭｅＯＨ）による精製により、最終的に、表題化合物１０１mgを白色の泡沫として得た；ＭＳ（ＥＩ）５３１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例４０
５−［Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジノカルボニル］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【化８７】
0005815874.tif 000095
表題化合物を、実施例３９と同様だが、最終工程において、Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ヒドラジン（ＣＡＮ１９７８−５４−７）を結合パートナーとして用いて、白色の固形物として合成した；ＭＳ（ＥＩ）５２５．７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１５】
実施例４１
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジドの調製
【化８８】
0005815874.tif 000096
ａ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸
【化８９】
0005815874.tif 000097
５０mLの２口フラスコにおいて、５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）ニコチン酸（１ｇ、３．６８mmol、Ｅｑ：１．００、ＣＡＮ９１２４５４−３８−７）及び炭酸セシウム（３．５９ｇ、１１．０mmol、Ｅｑ：３）を、トルエン（２５mL）及び水（２．８mL）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、３回脱気し、アルゴンでパージし、次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．５mg、７３．５μmol、Ｅｑ：０．０２）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（５９８mg、４．０４mmol、Ｅｑ：１．１）、及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（７９．１mg、２２１μmol、Ｅｑ：０．０６）を、続いて加えた。各添加後、排出とパージのサイクルを繰り返した。次に、反応混合物を、１２０℃まで４時間加熱し、ＴＬＣが、多少の残存する出発材料の存在を示した。同量の酢酸パラジウム及びホスフィン配位子を、再度加え、反応を、一晩、１２０℃で進めた。混合物を、室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ２０mLに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０mL）で抽出した。水相を、２Ｎ  ＨＣｌ３０mLで酸性化し、ＡｃＯＥｔ（２×５０ml）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ＡｃＯＥｔ／ヘプタンからの結晶化により、最終的に、表題化合物６０９mgをオフホワイト色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）２３２．６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１６】
ｂ）５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジド
１０mLの２口フラスコにおいて、上で調製した５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸（７０mg、３００μmol、Ｅｑ：１．００）を、テトラヒドロフラン（３mL）及びＤＭＦ（１mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＢＴＵ（１４５mg、４５０μmol、Ｅｑ：１．５）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４mg、２６２μl、１．５mmol、Ｅｑ：５）を加え、反応混合物を、１０分間、室温で撹拌し、その後、１−（４−フルオロフェニル）−１−メチルヒドラジン塩酸塩（６３．６mg、３６０μmol、Ｅｑ：１．２、ＣＡＮ１９７８−５４−７）を加え、反応混合物を、一晩、室温で維持した。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。有機相を、１Ｍ  ＮａＯＨ、次に、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ溶液で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、最終的に、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の１５％〜４０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物１０４mgを無色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＩ）３５４．６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１７】
実施例４２
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジドの調製
【化９０】
0005815874.tif 000098
表題化合物を、実施例４１と同様だが、最終工程において（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン（ＣＡＮ３７１−１４−２）を結合パートナーとして用いて、白色の半固形物として合成した；ＭＳ（ＥＩ）３４０．６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１８】
実施例４３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジドの調製
【化９１】
0005815874.tif 000099
表題化合物を、実施例４１と同様だが、最終工程においてＮ−メチル−Ｎ−フェニル−ヒドラジン（ＣＡＮ６１８−４０−６）を結合パートナーとして用いて、無色の油状物として合成した；ＭＳ（ＥＩ）３３６．６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１９】
実施例４４
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化９２】
0005815874.tif 000100
表題化合物を、実施例３４と同様だが、最終工程において（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルアミンを結合パートナーとして用いて、白色の半固形物として合成した；ＭＳ（ＥＩ）３７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
必要な（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルアミンを、以下の通り合成した：
５０mLの４口フラスコを、次亜塩素酸ナトリウム溶液（９．４７ｇ、７．８５mL、１７．４mmol、Ｅｑ：４）で充填し、溶液を−１０℃まで冷却した。同一温度で、Ｈ２Ｏ中の５Ｍ塩化アンモニウム（２．６mL、１３．０mmol、Ｅｑ：３）及び水酸化アンモニウム２５％  ＮＨ３（１．０６ｇ、１．１８mL、１５．６mmol、Ｅｑ：３．６）を、−７〜−１２℃の温度範囲で、同時に加えた。５分後、ＴＨＦ２mL中のｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（５００mg、４．３４mmol、Ｅｑ：１．００）及び水酸化ナトリウム（２．８９ｇ、２．１８mL、２１．７mmol、Ｅｑ：５）を、前述通り、同一温度で、同時に加え、混合物を、更に２時間、室温で撹拌した。粗混合物を、ＴＢＭＥ１５mLで抽出して、不純物を取り除き、次に、ＣＨ２Ｃｌ２５×５０mLで抽出した。後者の有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、ｈｖ上で簡単に乾燥させ、表題化合物２６８mgを無色の液体として得た；ＭＳ（ＥＩ）１３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例４５
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ニコチンアミドの調製
【化９３】
0005815874.tif 000101
表題化合物を、実施例４１と同様だが、最終工程において（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルアミン（調製（実施例４４を参照））を結合パートナーとして用いて、白色の半固形物として合成した；ＭＳ（ＥＩ）３４６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例４６
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−ヒドラジドの調製
【化９４】
0005815874.tif 000102
表題化合物を、実施例３４と同様だが、最終工程においてピリジン−４−イルメチル−ヒドラジン（ＣＡＮ７１１２−３９−２）を結合パートナーとして用いて、無色の油状物を合成した；ＭＳ（ＥＩ）３６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例４７
６−シクロブトキシ−５−シクロプロピル−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジドの調製
【化９５】
0005815874.tif 000103
表題化合物を、実施例４１と同様だが、５−ブロモ−６−（シクロプロピルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに５−ブロモ−６−シクロブトキシ−ニコチン酸で反応順序を開始して、白色泡沫として合成した；ＭＳ（ＥＩ）３５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
前者の試薬を以下の通り合成した：
２５０mLのナスフラスコにおいて、５−ブロモ−６−クロロニコチン酸（５ｇ、２１．１mmol、Ｅｑ：１．００）を、ＤＭＳＯ（７５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。水酸化カリウム（３．５６ｇ、６３．４mmol、Ｅｑ：３）粉末及びシクロブタノール（１．９８ｇ、２．１５ml、２７．５mmol、Ｅｑ：１．３）を加え、反応混合物を、室温で、一晩撹拌した（−＞黄色の溶液）。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を、Ｈ２Ｏ７５mlで希釈し、０〜５℃まで冷却し、２５％  ＨＣｌ８mlで中性化した（撹拌下でゆっくり滴下すると白色の固形物が形成した）。固形物を濾取し、Ｈ２Ｏ２×２０mLで洗浄し、一晩、ＨＶ上で乾燥させ、これにより、５−ブロモ−６−シクロブトキシ−ニコチン酸５．２６ｇを、白色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）２７２．２，２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例４８
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジドの調製
【化９６】
0005815874.tif 000104
ａ）６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸
【化９７】
0005815874.tif 000105
５０mLの４口フラスコにおいて、５−ブロモ−６−シクロブトキシニコチン酸（１ｇ、３．６８mmol、Ｅｑ：１．００、調製（実施例４７を参照））、及び炭酸セシウム（３．５９ｇ、１１．０mmol、Ｅｑ：３）を、トルエン（２５mL）及び水（２．８mL）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、３回、脱気し、アルゴンでパージし、その後、続いて、カリウム２−フラントリフルオロホウ酸塩（９５９mg、５．５１mmol、Ｅｑ：１．５）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４１．３mg、１８４μmol、Ｅｑ：０．０５）、及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１９８mg、５５１μmol、Ｅｑ：０．１５）を加えた。各添加後、排出とパージのサイクルを繰り返した。次に、反応混合物を、１２０℃まで５時間加熱し、ＴＬＣが出発材料が見えなくなったことを示した。後処理：反応混合物を、室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ３０mLに注ぎ、ＡｃＯＥｔ／ＴＨＦ２：１（４×５０mL）で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。次に、粗物質を、メタノールで粉末にすることにより精製して、表題化合物７１３mgを、黄色固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）２５８．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２６】
ｂ）６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸Ｎ’−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド
５mLの丸底フラスコにおいて、上で調製した６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸（０．０５０ｇ、１７４μmol、Ｅｑ：１．００）を、ＴＨＦ（２mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ＴＢＴＵ（８３．６mg、２６０μmol、Ｅｑ：１．５）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１１２mg、１５２μL、８６８μmol、Ｅｑ：５）を加えた。反応混合物を、１０分間、室温で撹拌し、その後、（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩（３３．９mg、２０８μmol、Ｅｑ：１．２）を加え、反応を室温で一晩そのまま進めた。混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ１５mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中１５％〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物４０mgを白色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＩ）３６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例４９
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−４−イル−ヒドラジドの調製
【化９８】
0005815874.tif 000106
表題化合物を、実施例３４と同様だが、最終工程においてＮ−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ヒドラジン（ＣＡＳ７６８９０−０４−５）を結合パートナーとして用いて、白色の結晶固形物として合成した；ＭＳ（ＥＩ）３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例５０
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ニコチンアミドの調製
【化９９】
0005815874.tif 000107
表題化合物を、実施例４８と同様だが、最終工程において１−アミノ−ピペリジン−４−オール（ＣＡＮ７９４１４−８２−７）を結合パートナーとして用いて、淡黄色の固形物として合成した；ＭＳ（ＥＩ）３５６．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２９】
実施例５１
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸Ｎ’−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジドの調製
【化１００】
0005815874.tif 000108
表題化合物を、実施例４８と同様だが、最終工程においてＮ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ヒドラジン（ＣＡＮ７６９５３−３３−８）を結合パートナーとして用いて、黄色の固形物として合成した；ＭＳ（ＥＩ）３９８．５，４００．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３０】
実施例５２
６−シクロブトキシ−５−フラン−２−イル−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−ピリジン−４−イル−ヒドラジドの調製
【化１０１】
0005815874.tif 000109
表題化合物を、実施例４８と同様だが、最終工程においてＮ−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−ヒドラジン（ＣＡＮ７６８９０−０４−５）を結合パートナーとして用いて、淡黄色の固形物として合成した；ＭＳ（ＥＩ）３６３．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３１】
実施例５３
５−シクロプロピル−６−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジドの調製
【化１０２】
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表題化合物を、実施例４１と同様だが、最終工程において４−（Ｎ−メチル−ヒドラジノ）−ベンゾニトリル（ＣＡＮ７９１２１−２８−１）を結合パートナーとして用いて、無色の固形物として合成した；ＭＳ（ＥＩ）３６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例５４
５−シクロプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジドの調製
【化１０３】
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表題化合物を、実施例３４と同様だが、最終工程において４−（Ｎ−メチル−ヒドラジノ）−ベンゾニトリル（ＣＡＮ７９１２１−２８−１）を結合パートナーとして用いて、白色の泡沫として合成した；ＭＳ（ＥＩ）３８９．６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３３】
実施例５５
６−シクロブトキシ−５−シクロプロピル−ニコチン酸Ｎ’−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ’−メチル−ヒドラジドの調製
【化１０４】
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表題化合物を、実施例４７と同様だが、最終工程において４−（Ｎ−メチル−ヒドラジノ）−ベンゾニトリル（ＣＡＮ７９１２１−２８−１）を結合パートナーとして用いて、白色の泡沫として合成した；ＭＳ（ＥＩ）３６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例５６
５−（３−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−ヒドラジドの調製
【化１０５】
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表題化合物を、実施例３４と同様だが、第１の工程においてカリウム（３−フルオロフェニル）トリフルオロホウ酸塩を、Suzuki試薬として、及び最終工程においてＮ−メチル−Ｎ−フェニル−ヒドラジン（ＣＡＮ６１８−４０−６）を結合パートナーとして用いて、白色の固形物として合成した；ＭＳ（ＥＩ）４２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。