(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［５］
【化５】
0005659658.tif 000056
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒ６はメチル基、エチル基またはプロピル基を表す。］
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類を「１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）とフッ化水素（ＨＦ）からなる塩または錯体」と反応させることにより、一般式［６］
【化６】
0005659658.tif 000057
［式中、ＭｅおよびＲ６は上記と同じである。］
で示されるα，α−ジフルオロエステル類を製造する方法。
【請求項２】
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）とフッ化水素（ＨＦ）のモル比が１：２．０から２．５の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載のα，α−ジフルオロエステル類の製造方法。
【請求項３】
副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類を重合処理した後に、目的物のα，α−ジフルオロエステル類を回収することを特徴とする、請求項１または２に記載のα，α−ジフルオロエステル類の製造方法。
【請求項４】
副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類をマイケル付加反応処理した後に、目的物のα，α−ジフルオロエステル類を回収することを特徴とする、請求項１または２に記載のα，α−ジフルオロエステル類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α，α−ジフルオロエステル類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α，α−ジフルオロエステル類は、医農薬中間体として重要である。本発明で対象とするα，α−ジフルオロエステル類は、β位炭素原子がｓｐ３混成軌道を採り、この炭素原子には少なくとも１つの水素原子が置換するが、ヒドロキシル基やアミノ基（該保護体も含む）は置換しない。この様なジフルオロ化合物の製造方法は、非常に限られており、特に本発明に関連する従来技術としては、ヘキサクロロメラミンまたはフッ化塩素（酸化剤）とフッ化水素を用いるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類の酸化的フッ素化反応（非特許文献１、２）や、アルカリ性過マンガン酸カリウムを用いる３，３−ジフルオロ−２−クロロ−１−ブテンの二重結合部位の酸化的分解反応（特許文献１、本発明の好適な目的物であるα，α−ジフルオロプロピオン酸エステルの合成方法として）が挙げられるのみである。
【０００３】
また、「１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンとフッ化水素からなる塩または錯体」の調製と、該塩または錯体を用いるフッ素化反応が報告されている（非特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭５５−６９５０１号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ Ｋｈｉｍｉｉ（ロシア），１９９３年，第２９巻，ｐ．１７４６−１７５３
【非特許文献２】Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ Ｋｈｉｍｉｉ（ロシア），１９８２年，第１８巻，ｐ．９４６−９５３
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９５年，第３６巻，ｐ．２６１１−２６１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、α，α−ジフルオロエステル類の実用的な製造方法を提供することにある。
【０００７】
非特許文献１および２では、酸化剤の大量規模での入手が必ずしも容易ではなかった。また、特許文献１では、原料基質の入手や重金属の廃棄物に問題があった。よって、これらの従来技術では、本発明で対象とするα，α−ジフルオロエステル類を実用的に製造することが困難であった。また、非特許文献３では、「１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンとフッ化水素からなる塩または錯体」が、本発明で対象とするフッ素置換反応の好適なフッ化物イオン源として利用できるか否かは一切報告されていなかった。
【０００８】
一方で、本発明の様に、β位に水素原子が置換したα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類（原料基質）の、α位ハロゲノ基のフッ素置換反応では、以前から良く知られている一般的なフッ化物イオン源を用いると、副反応の脱ハロゲン化水素が優先して起こり［α−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）を副生］、目的とするα，α−ジフルオロエステル類（目的物）を選択的に得ることができなかった［スキーム１および、比較例１（フッ化カリウム）、比較例２（フッ化カリウム／１８−クラウン−６）、比較例３（フッ化セシウム）、比較例４（テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）、比較例５（フッ化水素）、比較例６（フッ化水素／５塩化アンチモン）と比較例７（フッ化水素／１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）を参照］。さらに、目的物と副生物の沸点が近いため、簡便な操作である分別蒸留により高純度に精製することが困難であった。
【化１】
0005659658.tif 000002
【０００９】
この様に、α，α−ジフルオロエステル類の実用的な製造方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、α−ハロゲノ−α−フルオロエステル類を「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」と反応させることにより、α，α−ジフルオロエステル類が製造できることを見出した。
【００１１】
原料基質としては、β位にさらに水素原子が置換し（少なくともメチレン基となる）、残る１つの置換基が水素原子またはアルキル基であり、さらにエステル部位の置換基がアルキル基であり、且つα位ハロゲノ基が塩素原子または臭素原子であるものが好ましく、β位がメチル基となり、さらにエステル部位の置換基がメチル基、エチル基またはプロピル基であり、且つα位ハロゲノ基が臭素原子であるものが特に好ましい。これらの好適な原料基質は、大量規模での入手が比較的容易であり、得られる目的物も医農薬中間体として特に重要である。
【００１２】
フッ化物イオン源としては、「１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）とフッ化水素からなる塩または錯体」が好ましく、ＤＢＵとフッ化水素のモル比が１：２．０から２．５の範囲であるものが特に好ましい。これらの好適なフッ化物イオン源を用いることにより、所望のフッ素置換反応を良好に行うことができる。
【００１３】
精製方法としては、副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類を重合処理した後に、もしくは、副生物をマイケル付加反応処理した後に、目的物のα，α−ジフルオロエステル類を回収することが好ましく、これらの重合処理とマイケル付加反応処理の両方を行うことが特に好ましい。これらの好適な精製方法を採用することにより、目的物の高純度品を効率良く得ることができる。
【００１４】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明７］を含み、α，α−ジフルオロエステル類の実用的な製造方法を提供する。
【００１５】
［発明１］
一般式［１］
【化２】
0005659658.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ３はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ１とＲ２は、もしくは、Ｒ１またはＲ２とＲ３は、それぞれ任意の炭素原子同士で、もしくは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介して共有結合により環状構造を採ることもある。］
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類を「有機塩基とフッ化水素（ＨＦ）からなる塩または錯体」と反応させることにより、一般式［２］
【化３】
0005659658.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じである。］
で示されるα，α−ジフルオロエステル類を製造する方法。
【００１８】
［発明２］
一般式［３］
【化４】
0005659658.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒ４は水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ５はアルキル基を表し、Ｙは塩素原子または臭素原子を表す。］
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類を「有機塩基とフッ化水素（ＨＦ）からなる塩または錯体」と反応させることにより、一般式［４］
【化５】
0005659658.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｒ４およびＲ５は上記と同じである。］
で示されるα，α−ジフルオロエステル類を製造する方法。
【００２１】
［発明３］
一般式［５］
【化６】
0005659658.tif 000007
【００２２】
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒ６はメチル基、エチル基またはプロピル基を表す。］
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類を「有機塩基とフッ化水素（ＨＦ）からなる塩または錯体」と反応させることにより、一般式［６］
【化７】
0005659658.tif 000008
【００２３】
［式中、ＭｅおよびＲ６は上記と同じである。］
で示されるα，α−ジフルオロエステル類を製造する方法。
【００２４】
［発明４］
「有機塩基とフッ化水素（ＨＦ）からなる塩または錯体」の有機塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）であることを特徴とする、発明１から３の何れかに記載のα，α−ジフルオロエステル類の製造方法。
【００２５】
［発明５］
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）とフッ化水素（ＨＦ）のモル比が１：２．０から２．５の範囲であることを特徴とする、発明４に記載のα，α−ジフルオロエステル類の製造方法。
【００２６】
［発明６］
副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類を重合処理した後に、目的物のα，α−ジフルオロエステル類を回収することを特徴とする、発明１から５の何れかに記載のα，α−ジフルオロエステル類の製造方法。
【００２７】
［発明７］
副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類をマイケル付加反応処理した後に、目的物のα，α−ジフルオロエステル類を回収することを特徴とする、発明１から６の何れかに記載のα，α−ジフルオロエステル類の製造方法。
【発明の効果】
【００２８】
本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
【００２９】
本発明の反応は、酸化的フッ素化反応ではないため、大量規模での入手に問題のある酸化剤を必要としない。さらに、原料基質の入手や重金属の廃棄物も問題とならない（本発明の反応では、重金属を含む反応剤を使用しない）。
【００３０】
また、本発明で新たに開示したフッ化物イオン源を用いることにより、副反応の脱ハロゲン化水素を抑制することができ、所望のフッ素置換反応を選択的に行うことができる。さらに、反応終了液または粗生成物中に含まれる副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類だけを特異的に重合処理またはマイケル付加反応処理することにより、副生物を高沸点の重合体または付加物に変換することができる（高沸点化処理）。よって、目的物のα，α−ジフルオロエステル類との沸点差を格段に大きく付けることができ、簡便な操作である分別蒸留により目的物の高純度品を効率良く得ることができる。
【００３１】
この様に、本発明は従来技術の問題点を解決した、α，α−ジフルオロエステル類の実用的な製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明のα，α−ジフルオロエステル類の製造方法について詳細に説明する。
【００３３】
一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。該アルキル基は、炭素数１から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）である。該芳香環基は、炭素数１から１８の、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭化水素基、またはピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子または硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基である。該置換アルキル基および置換芳香環基は、それぞれ上記のアルキル基および芳香環基の、任意の炭素原子または窒素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基の保護体等が挙げられる。なお、本明細書において、"低級"とは、炭素数１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）を意味する。また、上記の“係る置換基としての芳香環基”には、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基の保護体等が置換することもある。さらに、ピロリル基、インドリル基、カルボキシル基、アミノ基およびヒドロキシル基の保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．等に記載された保護基である。
【００３４】
一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ３は、アルキル基または置換アルキル基を表す。該アルキル基および置換アルキル基は、一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１およびＲ２において記載したアルキル基および置換アルキル基と同じである。
【００３５】
一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＸは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
【００３６】
一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１とＲ２は、もしくは、Ｒ１またはＲ２とＲ３は、それぞれ任意の炭素原子同士で、もしくは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介して共有結合により環状構造を採ることもある。
【００３７】
一般式［３］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ４は、水素原子またはアルキル基を表す。該アルキル基は、一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１およびＲ２において記載したアルキル基と同じである。
【００３８】
一般式［３］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ５は、アルキル基を表す。該アルキル基は、一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１およびＲ２において記載したアルキル基と同じである。
【００３９】
一般式［３］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＹは、塩素原子または臭素原子を表す。
【００４０】
一般式［５］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＭｅは、メチル基を表す。
【００４１】
一般式［５］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ６は、メチル基、エチル基またはプロピル基を表す。
【００４２】
一般式［１］、［３］または［５］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類は、特開２００１−１３９５１９号公報、特願２０１０−０４１１５８等を参考にして同様に製造することができる。本特許願の出願時には、後者は未公開のため、本特許願の発明の説明に必要な箇所を抜粋して説明する。特願２０１０−０４１１５８では、２−フルオロプロピオン酸エステルをラジカル開始剤の存在下に「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」と反応させることにより、２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸エステルが製造できることを開示しており、具体的な実験操作の一例を参考例１に示す。
【００４３】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが好ましく、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが特に好ましい。これらの有機塩基は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００４４】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基とフッ化水素のモル比は、１：０．３から７の範囲であれば良く、１：０．５から５が好ましく、１：０．７から３が特に好ましい。有機塩基とフッ化水素のモル比は、特に制限はないが、フッ化水素の比率が高くなると、副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類に対する目的物のα，α−ジフルオロエステル類の生成比は高くなるが、反応速度は遅くなる。一方で、有機塩基の比率が高くなると、反応速度は速くなるが、副生物に対する目的物の生成比は低くなる。よって、実用的な製造方法の観点から、該モル比には好適な範囲が存在し、用いる有機塩基の種類によっても若干異なる。本発明の好適な有機塩基である１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる場合の、ＤＢＵとフッ化水素のモル比は、１：１．８から２．７の範囲であれば良く、１：１．９から２．６が好ましく、１：２．０から２．５が特に好ましい（実施例４から８を参照）。モル比の微調整は、ＤＢＵ・３ＨＦ（液体）とＤＢＵを任意の割合で混合して行うのが簡便である（ＤＢＵ・１ＨＦは吸湿性固体のため、大量規模での取り扱いが必ずしも容易ではない）。
【００４５】
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の使用量は、一般式［１］、［３］または［５］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類１モルに対してフッ化物イオン（Ｆ−）として０．７モル以上であれば良く、０．８から３０モルが好ましく、０．９から２０モルが特に好ましい。
【００４６】
本フッ素置換反応は、重合禁止剤の存在下に行うこともできる。例えば、高い生産性を期待して高濃度条件で反応を行うと、副生するα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類の重合により、反応系が円滑に攪拌できなくなることがある。この様な場合に、重合禁止剤の添加は効果的である。しかしながら、好適な反応条件を採用することにより、高濃度条件でも重合禁止剤の非存在下に、反応を良好に行うことができる。また、重合禁止剤は本フッ素置換反応に必須ではないが、大量規模での製造には極めて効果的である。
【００４７】
係る重合禁止剤としては、フェノチアジン、ヒドロキノン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、メトキノン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、１，２，４−トリヒドロキシベンゼン、ロイコキニザリン、ノンフレックスＦ、ノンフレックスＨ、ノンフレックスＤＣＤ、２，２’−メチレン−ビス（４−メチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、オゾノン３５、テトラエチルチウラムジスルフィド、Ｑ−１３００、Ｑ−１３０１、クロラニル、イオウ等が挙げられる。これらの重合禁止剤は市販品であり、大量規模での入手が容易で且つ安価である。その中でもフェノチアジン、ヒドロキノンおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールが好ましく、フェノチアジンおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールが特に好ましい。
【００４８】
重合禁止剤を用いる場合の該使用量は、一般式［１］、［３］または［５］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類１モルに対して０．００００１モル以上であれば良く、０．０００１から０．１モルが好ましく、０．０００３から０．０５モルが特に好ましい。
【００４９】
反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが特に好ましい。これらの反応溶媒は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００５０】
反応溶媒の使用量は、一般式［１］、［３］または［５］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類１モルに対して０．０１Ｌ以上であれば良く、０．０２から２０Ｌが好ましく、０．０３から１０Ｌが特に好ましい。本フッ素置換反応は、高い生産性を期待して反応溶媒を用いずに行うこともできる。
【００５１】
反応温度は、−２０から＋１５０℃の範囲であれば良く、−１０から＋１２５℃が好ましく、０から＋１００℃が特に好ましい。
【００５２】
反応時間は、２４０時間以内の範囲であれば良く、原料基質、フッ化物イオン源および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の消費が殆ど停止した時点を終点とすることが好ましい。
【００５３】
後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［２］、［４］または［６］で示されるα，α−ジフルオロエステル類を得ることができる。一般式［１］、［３］および［５］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本フッ素置換反応を通して前後で変化しない。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により更に高い化学純度に精製することができる。また、粗生成物または精製品［高沸点化処理で得られる処理物や分別蒸留品等］は、必要に応じて無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、五酸化二燐、シリカゲル、合成ゼオライト等の乾燥剤、種々の除水フィルター等で脱水することができる。さらに、粗生成物または精製品は、必要に応じてフッ化ナトリウム、塩化カルシウム、シリカゲル等の脱弗剤、有機塩基（「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基として挙げたもの等）との接触蒸留等で脱弗することができる。
【００５４】
好適な後処理としては、反応終了液を直接、回収蒸留することにより粗生成物を得ることができる。本フッ素置換反応では、反応終了液または粗生成物中のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類の副生量を有意に低減することができる。しかしながら、目的物のα，α−ジフルオロエステル類と副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類の沸点が近いため、簡単な操作である分別蒸留により高純度に精製することが困難であった。そこで、副生物の二重結合部位の反応性に着目して、副生物だけを特異的に高沸点化して（高沸点化処理）、目的物との沸点差を格段に大きく付けることにより、簡単な操作である分別蒸留により目的物の高純度品が効率良く得られることを見出した。この手法は、本発明で対象とする目的物の精製方法における好ましい態様である。
【００５５】
高沸点化処理としては、重合処理またはマイケル付加反応処理が挙げられる。
【００５６】
前者の重合処理について具体的に説明する。
【００５７】
重合処理は、フッ素置換反応で得られた副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類を含む反応終了液または粗生成物に対して、重合開始剤の存在下に副生物だけを重合させ、高沸点化終了液から目的物のα，α−ジフルオロエステル類を回収、必要に応じて更に分別蒸留することにより、目的物の高純度品を得ることができる。
【００５８】
フッ素置換反応を重合禁止剤の存在下に行った場合には、予め重合禁止剤を取り除いた後に重合処理を行うのが好ましい。
【００５９】
重合開始剤としては、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）等のアゾ系、過酸化ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシピバレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシド、ｉ−ブチリルパーオキシド、ラウロイルパーオキシド、スクシン酸パーオキシド、ジシンナミルパーオキシド、ジ−ｎ−プロピルパーオキシジカーボネート、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシアリルモノカーボネート、過酸化水素、過硫酸アンモニウム等の過酸化物系等が挙げられる。その中でも２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、過酸化ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシピバレートおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシドが好ましく、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）および１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）が特に好ましい。これらの重合開始剤は市販品であり、大量規模での入手が容易で且つ安価である。重合開始剤の選定には、重合開始剤に由来する分解物と目的物の、蒸留における分離容易性も考慮する必要がある。この様な観点から、特に好ましいものの中でも２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）および１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）が極めて好ましい。
【００６０】
重合開始剤の使用量は、含まれる副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類１モルに対して１モル以下であれば良く、０．００００１から０．７モルが好ましく、０．０００１から０．５モルが特に好ましい。
【００６１】
本重合処理の処理溶媒および処理温度は、フッ素置換反応における反応溶媒および反応温度と同じである。
【００６２】
重合処理の処理溶媒の使用量は、副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類を含む反応終了液または粗生成物１容量に対して０．０１容量以上であれば良く、０．０３から１０容量が好ましく、０．０５から５容量が特に好ましい。本重合処理は、高い生産性を期待して処理溶媒を用いずに行うこともできる。
【００６３】
重合処理の処理時間は、１２０時間以内の範囲であれば良く、副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類の含量、重合開始剤および重合条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により重合の進行状況を追跡し、副生物の消費が殆ど停止した時点を終点とすることが好ましい。
【００６４】
重合処理における目的物のα，α−ジフルオロエステル類の回収は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、目的物の高純度品を得ることができる。好適な重合処理における目的物の回収としては、高沸点化終了液を直接、回収蒸留することにより高沸点化粗処理物を得ることができる。高沸点化粗処理物は、必要に応じて分別蒸留等の操作により更に高い化学純度に精製することができる。
【００６５】
重合処理による副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類の高沸点化では、一般式［７］
【化８】
0005659658.tif 000009
【００６６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１、Ｒ２およびＲ３と同じであり、ｎは２以上の整数を表す。両末端部位には、フッ素置換反応における、α−ハロゲノ−α−フルオロエステル類（原料基質）、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」（フッ化物イオン源）、重合禁止剤、反応溶媒等に由来する原子、官能基または官能基の一部分、重合処理における、α，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）、重合開始剤、処理溶媒等に由来する原子、官能基または官能基の一部分、もしくは、水（Ｈ２Ｏ）または酸素（Ｏ２）に由来する原子、官能基または官能基の一部分等が導入される。］
で示される重合体に変換される。
【００６７】
後者のマイケル付加反応について具体的に説明する。
【００６８】
マイケル付加反応処理は、フッ素置換反応で得られた副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類を含む反応終了液または粗生成物に対して、求核剤を用いて副生物だけをマイケル付加反応させ、高沸点化終了液から目的物のα，α−ジフルオロエステル類を回収、必要に応じて更に分別蒸留することにより、目的物の高純度品を得ることができる。
【００６９】
求核剤としては、一般式［８］
【化９】
0005659658.tif 000010
【００７０】
［式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。Ｒ７とＲ８はそれぞれ任意の炭素原子同士で、もしくは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介して共有結合により環状構造を採ることもある。］
で示される窒素求核剤、または、一般式［９］
【化１０】
0005659658.tif 000011
【００７１】
［式中、Ｒ９は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。］
で示される硫黄求核剤が挙げられる。その中でも硫黄求核剤が好ましく、Ｒ９がアルキル基または芳香環基の硫黄求核剤が特に好ましい。求核剤の選定には、未反応のまま残存する求核剤と目的物の、蒸留における分離容易性も考慮する必要がある。この様な観点から、特に好ましいものの中でもＲ９が芳香環基の硫黄求核剤が極めて好ましい。
【００７２】
一般式［８］で示される窒素求核剤のＲ７およびＲ８は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。該アルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１およびＲ２において記載したアルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基と同じである。
【００７３】
一般式［８］で示される窒素求核剤のＲ７およびＲ８は、それぞれ任意の炭素原子同士で、もしくは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介して共有結合により環状構造を採ることもある。
【００７４】
一般式［９］で示される硫黄求核剤のＲ９は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。該アルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１およびＲ２において記載したアルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基と同じである。
【００７５】
求核剤の使用量は、含まれる副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類１モルに対して０．７モル以上であれば良く、０．８から７００モルが好ましく、０．９から５００モルが特に好ましい。
【００７６】
本マイケル付加反応処理は、塩基の存在下に行うことにより、処理時間を短縮することができる場合がある。しかしながら、好適な処理条件を採用することにより、塩基の非存在下に、処理を良好に行うことができる。また、塩基は本マイケル付加反応処理に必須ではないが、大量規模での精製には極めて効果的である。
【００７７】
係る塩基としては、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、フッ素置換反応における「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基として挙げたもの等が挙げられる。その中でも有機塩基が好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンが特に好ましい。これらの塩基は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００７８】
塩基を用いる場合の該使用量は、含まれる副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類１モルに対して０．７モル以上であれば良く、０．８から７００モルが好ましく、０．９から５００モルが特に好ましい。
【００７９】
本マイケル付加反応処理の処理溶媒、該使用量、処理温度、処理時間および、マイケル付加反応処理における目的物のα，α−ジフルオロエステル類の回収は、重合処理における処理溶媒、該使用量、処理温度、処理時間および、重合処理における目的物の回収と同じである。但し、処理時間については、“重合開始剤および重合条件”の箇所を“求核剤およびマイケル付加反応条件”に読み替える。
【００８０】
マイケル付加反応処理による副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類の高沸点化では、一般式［１０］
【化１１】
0005659658.tif 000012
【００８１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１、Ｒ２およびＲ３と同じであり、Ｒ７およびＲ８は、窒素求核剤のＲ７およびＲ８と同じである。］
、一般式［１１］
【化１２】
0005659658.tif 000013
【００８２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１、Ｒ２およびＲ３と同じであり、Ｒ８は、窒素求核剤のＲ８と同じである。本化合物は、窒素求核剤が１級アミン（Ｒ８ＮＨ２、Ｒ８はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す）の場合に採り得る可能性のある構造式として示される。］
、または、一般式［１２］
【化１３】
0005659658.tif 000014
【００８３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１、Ｒ２およびＲ３と同じである。本化合物は、窒素求核剤がアンモニア（ＮＨ３）の場合に採り得る可能性のある構造式として示される。］
で示される窒素付加物、もしくは、一般式［１３］
【化１４】
0005659658.tif 000015
【００８４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１、Ｒ２およびＲ３と同じであり、Ｒ９は、硫黄求核剤のＲ９と同じである。］
、または、一般式［１４］
【化１５】
0005659658.tif 000016
【００８５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、一般式［１］で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類のＲ１、Ｒ２およびＲ３と同じである。本化合物は、硫黄求核剤が硫化水素（Ｈ２Ｓ）の場合に採り得る可能性のある構造式として示される。］
で示される硫黄付加物に変換される。
【００８６】
副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類の高沸点化処理では、重合処理とマイケル付加反応処理の両方を行うことにより、目的物のα，α−ジフルオロエステル類の更に高純度品を得ることができる。この場合には、行う順序に制限はなく、また同時に行うこともできる。当然、これらの処理は、繰り返し行うこともできる。
【００８７】
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。ＭｅおよびＥｔは、それぞれメチル基、エチル基の略記号である。
【実施例１】
【００８８】
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）１４０ｍＬ（０．５１９Ｌ／ｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）・３フッ化水素９７．６ｇ（４６０ｍｍｏｌ、１．７０ｅｑ）、ＤＢＵ２４．７ｇ（１６２ｍｍｏｌ、０．６００ｅｑ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール２５０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、０．００４１９ｅｑ）を加え、氷冷下で攪拌した（有機塩基とフッ化水素のモル比１：２．２、フッ化物イオン５．１０ｅｑ）。この均一溶液に、下記式
【化１６】
0005659658.tif 000017
【００８９】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類（原料基質）５０．０ｇ（２７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で加え、５０℃で２日間攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は８７％であり、下記式
【化１７】
0005659658.tif 000018
【００９０】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比は７３：４：２３であった。反応終了液を直接、回収蒸留（減圧度〜２ｋＰａ、油浴温度〜１００℃）することにより、下記式
【化１８】
0005659658.tif 000019
【００９１】
で示される目的物、副生物および原料基質を含む粗生成物を６０．０ｇ得た（目的物加水分解体は回収蒸留で留出せず）。粗生成物の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より目的物、副生物および原料基質の組成比は７３：２０：７であり、内部標準法（内部標準物質α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、目的物が１６５ｍｍｏｌ含まれており（残りの大部分はＤＭＩ）、収率は６１％であった。
【００９２】
上記を参考にして同様に製造した［原料基質３００ｇスケールで２ラン（計３．２４ｍｏｌ）実施］、目的物、副生物および原料基質を含む粗生成物（反応終了液を直接、回収蒸留したもの）７１０ｇ［モレキュラーシーブ４Ａ乾燥品、目的物、副生物および原料基質の組成比７０：２３：７、目的物２４６ｇ（１．９８ｍｏｌ）含有、収率６１％］に、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）８．００ｇ［２５．９ｍｍｏｌ、０．０５６９ｅｑ ｖｓ．副生物（４５５ｍｍｏｌとする）］を加え、５０℃で終夜攪拌した。重合による高沸点化終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より同上組成比は８９：２：９であった。高沸点化終了液を直接、回収蒸留（減圧度〜２ｋＰａ、留出温度〜９０℃）することにより、高沸点化粗処理物を４１１ｇ得た［同上組成比９０：１：９、目的物２４６ｇ（１．９８ｍｏｌ）含有］。高沸点化粗処理物中の目的物、副生物、原料基質およびＤＭＩのガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ５６．３％、０．６％、５．６％、３２．６％であった。高沸点化粗処理物を分別蒸留（理論段数２０段、減圧度６０ｋＰａ、留出温度７９℃）することにより、目的物の精製品を２２３ｇ（１．８０ｍｏｌ）得た。粗生成物からの回収率は９１％であり、反応からのトータル収率は５６％であった。精製品中の目的物および副生物のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９８．９から９９．２％、１．１から０．６％であった。
【００９３】
上記で得られた精製品１０．０ｇ（８０．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、チオフェノール４４４ｍｇ［４．０３ｍｍｏｌ、５．８８ｅｑ ｖｓ．副生物（６８５μｍｏｌとする）］を加え、室温で終夜攪拌した。マイケル付加反応による高沸点化終了液を直接、分別蒸留することにより、目的物の再精製品を９．３０ｇ得た。回収率は９３％であった。再精製品中の目的物および副生物のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９９．８％、０．２％であった。
【００９４】
α，α−ジフルオロエステル類の１Ｈ−ＮＭＲ、１９Ｆ−ＮＭＲおよびマスクロマトグラフィー（ＭＳ）を下に示す。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；１．８１（ｔ、１８．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【００９６】
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；６２．９０（ｑ、１８．３Ｈｚ、２Ｆ）。
【００９７】
ＭＳ；ＥＩ／１２４（Ｍ＋）、８１、６５、５９、ＣＩ／１２５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【００９８】
アセトニトリル５０．０ｍＬ（０．４６３Ｌ／ｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）・３フッ化水素３１．７ｇ（１４９ｍｍｏｌ、１．３８ｅｑ）、ＤＢＵ１０．１ｇ（６６．３ｍｍｏｌ、０．６１４ｅｑ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール１００ｍｇ（４５４μｍｏｌ、０．００４２０ｅｑ）を加え、氷冷下で攪拌した（有機塩基とフッ化水素のモル比１：２．１、フッ化物イオン４．１４ｅｑ）。この均一溶液に、下記式
【化１９】
0005659658.tif 000020
【００９９】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類２０．０ｇ（１０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で加え、５０℃で３日間攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は７０％であり、下記式
【化２０】
0005659658.tif 000021
【０１００】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比は７７：５：１８であり、内部標準法（内部標準物質α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、目的物が５７．２ｍｍｏｌ含まれており、収率は５３％であった。
【実施例３】
【０１０１】
トルエン５０．０ｍＬ（０．４６３Ｌ／ｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）・３フッ化水素３１．７ｇ（１４９ｍｍｏｌ、１．３８ｅｑ）、ＤＢＵ１０．１ｇ（６６．３ｍｍｏｌ、０．６１４ｅｑ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール１００ｍｇ（４５４μｍｏｌ、０．００４２０ｅｑ）を加え、氷冷下で攪拌した（有機塩基とフッ化水素のモル比１：２．１、フッ化物イオン４．１４ｅｑ）。この不均一溶液に、下記式
【化２１】
0005659658.tif 000022
【０１０２】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類２０．０ｇ（１０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で加え、５０℃で３日間攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は７５％であり、下記式
【化２２】
0005659658.tif 000023
【０１０３】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比は７２：４：２４であり、内部標準法（内部標準物質α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、目的物が５７．９ｍｍｏｌ含まれており、収率は５４％であった。
【実施例４】
【０１０４】
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１４０ｍＬ（０．５１９Ｌ／ｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）・３フッ化水素９７．６ｇ（４６０ｍｍｏｌ、１．７０ｅｑ）、ＤＢＵ５３．３ｇ（３５０ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール２５０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、０．００４１９ｅｑ）を加え、氷冷下で攪拌した（有機塩基とフッ化水素のモル比１：１．７、フッ化物イオン５．１０ｅｑ）。この均一溶液に、下記式
【化２３】
0005659658.tif 000024
【０１０５】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類５０．０ｇ（２７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で加え、４０℃で終夜攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であり、下記式
【化２４】
0005659658.tif 000025
【０１０６】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比は４２：８：５０であった。
【実施例５】
【０１０７】
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１４０ｍＬ（０．５１９Ｌ／ｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）・３フッ化水素９７．６ｇ（４６０ｍｍｏｌ、１．７０ｅｑ）、ＤＢＵ３２．９ｇ（２１６ｍｍｏｌ、０．８００ｅｑ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール２５０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、０．００４１９ｅｑ）を加え、氷冷下で攪拌した（有機塩基とフッ化水素のモル比１：２．０、フッ化物イオン５．１０ｅｑ）。この均一溶液に、下記式
【化２５】
0005659658.tif 000026
【０１０８】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類５０．０ｇ（２７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で加え、４０℃で終夜攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は９０％であり、下記式
【化２６】
0005659658.tif 000027
【０１０９】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比は６０：３：３７であった。
【実施例６】
【０１１０】
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１４０ｍＬ（０．５１９Ｌ／ｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）・３フッ化水素９７．６ｇ（４６０ｍｍｏｌ、１．７０ｅｑ）、ＤＢＵ２４．７ｇ（１６２ｍｍｏｌ、０．６００ｅｑ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール２５０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、０．００４１９ｅｑ）を加え、氷冷下で攪拌した（有機塩基とフッ化水素のモル比１：２．２、フッ化物イオン５．１０ｅｑ）。この均一溶液に、下記式
【化２７】
0005659658.tif 000028
【０１１１】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類５０．０ｇ（２７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で加え、５０℃で２日間攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は８７％であり、下記式
【化２８】
0005659658.tif 000029
【０１１２】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比は７３：４：２３であった。
【実施例７】
【０１１３】
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１４０ｍＬ（０．５１９Ｌ／ｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）・３フッ化水素９７．６ｇ（４６０ｍｍｏｌ、１．７０ｅｑ）、ＤＢＵ２０．６ｇ（１３５ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール２５０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、０．００４１９ｅｑ）を加え、氷冷下で攪拌した（有機塩基とフッ化水素のモル比１：２．３、フッ化物イオン５．１０ｅｑ）。この均一溶液に、下記式
【化２９】
0005659658.tif 000030
【０１１４】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類５０．０ｇ（２７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で加え、５０℃で２日間攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は８０％であり、下記式
【化３０】
0005659658.tif 000031
【０１１５】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比は７７：２：２１であった。
【実施例８】
【０１１６】
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１４０ｍＬ（０．５１９Ｌ／ｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）・３フッ化水素９７．６ｇ（４６０ｍｍｏｌ、１．７０ｅｑ）、ＤＢＵ１２．３ｇ（８０．８ｍｍｏｌ、０．３００ｅｑ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール２５０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、０．００４１９ｅｑ）を加え、氷冷下で攪拌した（有機塩基とフッ化水素のモル比１：２．６、フッ化物イオン５．１０ｅｑ）。この均一溶液に、下記式
【化３１】
0005659658.tif 000032
【０１１７】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類５０．０ｇ（２７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で加え、４０℃で終夜攪拌し、さらに５０℃で５日間攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は７８％であり、下記式
【化３２】
0005659658.tif 000033
【０１１８】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比は８５：極少量：１５であった。
【０１１９】
フッ化物イオン源の「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」に関して、実施例４から８の結果（表１を参照）は、フッ素置換反応において記載した“本発明の好適な有機塩基である１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる場合の、ＤＢＵとフッ化水素のモル比は、１：１．８から２．７の範囲であれば良く、１：１．９から２．６が好ましく、１：２．０から２．５が特に好ましい”ことを明らかに示している。ＤＢＵとフッ化水素のモル比が１：１．７の実施例４では、反応速度は速くなるが、副生物のα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類に対する目的物のα，α−ジフルオロエステル類の生成比は低くなる。一方で、ＤＢＵとフッ化水素のモル比が１：２．６の実施例８では、副生物に対する目的物の生成比は高くなるが、反応速度は遅くなる。よって、実用的な製造方法の観点から、ＤＢＵとフッ化水素のモル比１：２．０から２．５が強く推奨される。
【化３３】
0005659658.tif 000034
【実施例９】
【０１２０】
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２７．０ｍＬ（０．４９９Ｌ／ｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン・１フッ化水素１８．６ｇ（１０８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、トリｎ−ブチルアミン・３フッ化水素１３．３ｇ（５４．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール５０．０ｍｇ（２２７μｍｏｌ、０．００４２０ｅｑ）を加え、氷冷下で攪拌した（有機塩基とフッ化水素のモル比１：１．７、フッ化物イオン５．００ｅｑ）。この均一溶液に、下記式
【化３４】
0005659658.tif 000035
【０１２１】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類１０．０ｇ（５４．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で加え、４０℃で２日間攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は７２％であり、下記式
【化３５】
0005659658.tif 000036
【０１２２】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比は６８：５：２７であった。
【実施例１０】
【０１２３】
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン５．００ｍＬ（０．９９６Ｌ／ｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン・１フッ化水素２．６０ｇ（１５．１ｍｍｏｌ、３．０１ｅｑ）、７０％フッ化水素ピリジン１３８ｍｇ［フッ化水素９６．６ｍｇ（４．８３ｍｍｏｌ、０．９６２ｅｑ）、ピリジン４１．４ｍｇ（５２３μｍｏｌ、０．１０４ｅｑ）］と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール５．００ｍｇ（２２．７μｍｏｌ、０．００４５２ｅｑ）を加え、氷冷下で攪拌した（有機塩基とフッ化水素のモル比１：１．３、フッ化物イオン３．９７ｅｑ）。この均一溶液に、下記式
【化３６】
0005659658.tif 000037
【０１２４】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類１．００ｇ（５．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を氷冷下で加え、室温で２日間攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は７５％であり、下記式
【化３７】
0005659658.tif 000038
【０１２５】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比は６４：９：２７であった。
【０１２６】
［比較例１］
ジメチルスルホキシド５．４０ｍＬ（０．９９８Ｌ／ｍｏｌ）に、下記式
【化３８】
0005659658.tif 000039
【０１２７】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類１．００ｇ（５．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、フッ化カリウム（スプレードライ品）３７６ｍｇ（６．４７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール１０．０ｍｇ（４５．４μｍｏｌ、０．００８３９ｅｑ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は６０％であり、下記式
【化３９】
0005659658.tif 000040
【０１２８】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比は１６：未検出：８４であった。
【０１２９】
［比較例２］
ジメチルスルホキシド５．４０ｍＬ（０．９９８Ｌ／ｍｏｌ）に、下記式
【化４０】
0005659658.tif 000041
【０１３０】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類１．００ｇ（５．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、フッ化カリウム（スプレードライ品）３７６ｍｇ（６．４７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、１８−クラウン−６ ２８５ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ、０．２００ｅｑ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール１０．０ｍｇ（４５．４μｍｏｌ、０．００８３９ｅｑ）を加え、４０℃で終夜攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は４９％であり、下記式
【化４１】
0005659658.tif 000042
【０１３１】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比は１２：未検出：８８であった。
【０１３２】
［比較例３］
ジメチルスルホキシド６．００ｍＬ（１．１１Ｌ／ｍｏｌ）に、下記式
【化４２】
0005659658.tif 000043
【０１３３】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類１．００ｇ（５．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とフッ化セシウム９８４ｍｇ（６．４８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は８９％であり、下記式
【化４３】
0005659658.tif 000044
【０１３４】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比は２５：未検出：７５であった。
【０１３５】
［比較例４］
テトラヒドロフラン１．００ｍＬ（１．８５Ｌ／ｍｏｌ）に、下記式
【化４４】
0005659658.tif 000045
【０１３６】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類１００ｍｇ（５４１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）とテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１．０８ｍＬ（１．０８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であり、下記式
【化４５】
0005659658.tif 000046
【０１３７】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比については、副生物のみ検出した（他に２つの大きな不純物を副生した）。
【０１３８】
［比較例５］
フッ化水素６．４８ｇ（３２４ｍｍｏｌ、２０．０ｅｑ）に、下記式
【化４６】
0005659658.tif 000047
【０１３９】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類３．００ｇ（１６．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は０％であった（反応は全く進行しなかった）。
【０１４０】
［比較例６］
フッ化水素２０３ｇ（１０．１ｍｏｌ、１０．１ｅｑ）に、下記式
【化４７】
0005659658.tif 000048
【０１４１】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類１８５ｇ（１．００ｍｏｌ、１．００ｅｑ）と五塩化アンチモン１５０ｇ（５０２ｍｍｏｌ、０．５０２ｅｑ）を加え、４０℃で２時間、６０℃で２時間、さらに８０℃で２時間攪拌した（内圧を１．００ＭＰａ以下に制御した）。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より変換率は５０％であり、下記式
【化４８】
0005659658.tif 000049
【０１４２】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α−ブロモ−α，β−不飽和エステル類（不純物）およびα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類の加水分解体（原料基質加水分解体）のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ２．８％、２３．３％、９．１％であった。
【０１４３】
［比較例７］
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン３０．０ｇ（２６３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、フッ化水素８３．２ｇ（４．１６ｍｏｌ、１５．８ｅｑ）を氷冷下で加え、室温で２時間攪拌した。この均一溶液に、下記式
【化４９】
0005659658.tif 000050
【０１４４】
で示されるα−ハロゲノ−α−フルオロエステル類４８．６ｇ（２６３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、室温で終夜、さらに５０℃で２日間攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は４％であり、下記式
【化５０】
0005659658.tif 000051
【０１４５】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類（目的物）、α，α−ジフルオロエステル類の加水分解体（目的物加水分解体）およびα−フルオロ−α，β−不飽和エステル類（副生物）の生成比については、目的物加水分解体が主生成物であった（痕跡量の目的物と副生物を検出した）。本比較例は、ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器を用いて行ったが、著しい腐食が認められた［全ての実施例は、ガラス（グラスライニング）製反応容器を用いて行ったが、腐食は殆ど認められなかった］。比較例７は、特開２００１−０７２６０８号公報を参考にして同様に製造したが、本発明で対象とする目的物を殆ど得ることができなかった。
【０１４６】
［参考例１］
α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）１７０Ｌに、下記式
【化５１】
0005659658.tif 000052
【０１４７】
で示される（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチル８５．０ｋｇ（８０１ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）１７１ｋｇ（９６１ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）と１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）１．１７ｋｇ（４．７９ｍｏｌ、０．００６ｅｑ）を加え、８５から９３℃で３５時間攪拌した。５時間後、１０時間後、１５時間後と２０時間後に１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）（Ｖ−４０）をそれぞれ１．１７ｋｇ（４．７９ｍｏｌ、０．００６ｅｑ）追加した（使用量合計０．０３ｅｑ）。反応終了液の変換率は１９Ｆ−ＮＭＲより９２％であった。反応終了液を室温まで降温し、フタル酸ジアリル２０．０ｋｇ（８１．２ｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加え、酸化性物質を処理した。処理液中のスクシンイミドを濾過し、α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）３０Ｌで洗浄し、濾洗液を直接、単蒸留（フラッシュ蒸留）することにより、下記式
【化５２】
0005659658.tif 000053
【０１４８】
で示される２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルが含まれるα，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）溶液を３４１ｋｇ得た。α，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）溶液に含まれる２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルの含量は１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法による定量）より１１５ｋｇ（６２０ｍｏｌ）であった。収率は７７％であった。
【０１４９】
上記で得られた２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルが含まれるα，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）溶液全量（３４１ｋｇ）を分別蒸留（理論段数３０、沸点７１℃、減圧度９．１ｋＰａ、還流比２：１）することにより、本留を１０３ｋｇ得た。回収率は９０％であった。本留のガスクロマトグラフィー純度は９９．９％であった。未反応の（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルと反応溶媒のα，α，α−トリフルオロトルエン（ＢＴＦ）は、分別蒸留の初留として混合物の形で収率良く回収でき、必要に応じてモレキュラシーブス等で乾燥した後に、再利用することができる。
【０１５０】
２−ブロモ−２−フルオロプロピオン酸メチルの１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；２．２７（ｄ、１９．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０１５２】
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；５３．３４（ｑ、１９．３Ｈｚ、１Ｆ）。
【０１５３】
参考例１の原料基質である（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルは、特開２００５−２３６４０５号公報、特開２００７−２１２４９５号公報、特開２００８−１９１４４４号公報等を参考にして同様に製造することができる。当然、光学活性体の代わりにラセミ体も同様に利用することができる。
【０１５４】
［参考例２］
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン１．８０Ｌ（０．８７０Ｌ／ｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム４５．７ｇ（１．２０ｍｏｌ、０．５８０ｅｑ）を加え、氷冷下で攪拌した。この不均一溶液に、下記式
【化５３】
0005659658.tif 000054
【０１５５】
で示されるα，α−ジフルオロエステル類２５７ｇ（２．０７ｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（溶媒使用量３００ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。反応終了液の１９Ｆ−ＮＭＲ分析より変換率は１００％であった。反応終了液に、水２２０ｇ（１２．２ｍｏｌ、５．８９ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（溶媒使用量２２０ｍＬ）を氷冷下で加え、６０℃まで徐々に昇温し、同温度で３時間攪拌した（懸濁溶液）。この懸濁溶液をセライト濾過し、テトラヒドロフラン３００ｍＬで洗浄することにより、下記式
【化５４】
0005659658.tif 000055
【０１５６】
で示されるβ，β−ジフルオロアルコール類を含むテトラヒドロフラン溶液を２．４０ｋｇ得た。該テトラヒドロフラン溶液の１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準法（内部標準物質α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、所望の化合物が１．６６ｍｏｌ含まれていた。また、該テトラヒドロフラン溶液のカールフィッシャー分析より水分含量は５．１％であった。
【０１５７】
上記で得られたテトラヒドロフラン溶液に、テトラヒドロフラン６３０ｍＬを加え、常圧蒸留（留出温度〜６６℃）することにより共沸脱水を行い、引き続いて回収蒸留（減圧度〜１６ｋＰａ、留出温度〜６４℃）することにより、上記式で示されるβ，β−ジフルオロアルコール類の粗生成物（相当量のテトラヒドロフランを含む）を６９３ｇ得た。該粗生成物の１９Ｆ−ＮＭＲの内部標準法（内部標準物質α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、所望の化合物が１．５９ｍｏｌ含まれており、収率は７７％であった。また、該粗生成物のカールフィッシャー分析より水分含量は１．６％であった。
【０１５８】
上記で得られた粗生成物を分別蒸留（理論段数３０段、減圧度３２ｋＰａ、留出温度７２℃）することにより、上記式で示されるβ，β−ジフルオロアルコール類の精製品を１２９ｇ得た。回収率は８４％であり、トータル収率は６５％であった。該精製品のガスクロマトグラフィー純度は９９．９％以上であった。また、該精製品のカールフィッシャー分析より水分含量は９５０ｐｐｍであった。
【０１５９】
β，β−ジフルオロアルコール類の１Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３］、δ ｐｐｍ；１．６５（ｔ、３Ｈ）、２，４５（ｂｒ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、２Ｈ）。
【０１６１】
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；６１．９７（ｍ、２Ｆ）。
【０１６２】
この様に、本発明の目的物であるα，α−ジフルオロエステル類は、医農薬中間体として極めて重要なβ，β−ジフルオロアルコール類に変換することができる。
【産業上の利用可能性】
【０１６３】
本発明で対象とするα，α−ジフルオロエステル類は、医農薬中間体として重要である。