(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I
【化１】
0005823637.tif 000196
I
（式中
A及びBは独立にCH又はNを表し；
R1はフェニルエチニル、C3-6シクロアルキルエチニル、C2-5アルケニル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、-O-C1-8アルキルを表し、これらの後者5個の基は、ハロゲン、シアノ、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、-O-C1-3アルキル、-CH2-O-CH3、-CH2-モルフォリン、-CH2CN（これらの後者6個の置換基は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2及びR3は独立に-H、ハロゲン、-CN、-COO-C1-4アルキル、C1-5アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-C1-5アルキルを表し、これらの後者4個の基は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく；
Arはフェニル、下記基
【化２】
0005823637.tif 000197
（これらの後者12個の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、-OH、-O-C1-3アルキル-NMe-C1-3アルキル-OH、-O-テトラヒドロフラニル、-O-テトラヒドロピラニル、-O-(N-アセチル-ピペリジニル)、-COO-C1-4アルキル、-NH2、-NH-C1-5アルキル、-N(C1-5アルキル)2、-CONH2、C1-3アルキル、-O-C1-4アルキル、5〜6員ヘテロシクリル（これらの後者7個の基は、フルオロ、-OH、-NMe2、C3-6シクロアルキル、-C1-3アルキル-O-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル-OH、-O-C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-OH、-O-C1-3アルキル-O-C1-3アルキル、2-ピリジル、3-イミダゾリル、5〜6員ヘテロシクリル（ケト、-OH、メチルで置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
を表す）
の化合物、
又はその塩。
【請求項２】
R1がフェニルエチニル、シクロヘキシルエチニル、C2-4アルケニル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、フリル、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルを表し、これらの後者4個の基は、フルオロ、クロロ、シアノ、-CH2-モルフォリン、-CH2-O-CH3、-CH2CN、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、-O-C1-3アルキル（これらの後者3個の置換基は1個以上フッ素原子で置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Arがフェニル、下記基
【化３】
0005823637.tif 000198
を表し、これらの後者12個の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、-OH、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-NH2、-NMe2、-NHMe、-NHEt、-CONH2、-COOEt、下記基
【化４】
0005823637.tif 000199
【化５】
0005823637.tif 000200
から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
AがN又はCHを表し；
BがCHを表す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
下記基
【化６】
0005823637.tif 000201
がフェニル、2-ピリジルを表し、これらの後者2個の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、-CN、1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
下記式I
【化７】
0005823637.tif 000202
I
（式中
R1はフェニルエチニル、シクロヘキシルエチニル、C2-4アルケニル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、フリル、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルを表し、これらの後者4個の基はフルオロ、クロロ、シアノ、-CH2-モルフォリン、-CH2-O-CH3、-CH2CN、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、-O-C1-3アルキル（これらの後者3個の置換基は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
Arはフェニル、下記基
【化８】
0005823637.tif 000203
を表し、これらの後者12個の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、-OH、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-NH2、-NMe2、-NHMe、-NHEt、-CONH2、-COOEt、下記基
【化９】
0005823637.tif 000204
【化１０】
0005823637.tif 000205
から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
かつ下記基
【化１１】
0005823637.tif 000206
はフェニル、2-ピリジルを表し、これらの後者2個の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、-CN、1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）
の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、
又はその塩。
【請求項７】
R1がフェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、下記基
【化１２】
0005823637.tif 000207
を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Arが下記基
【化１３】
0005823637.tif 000208
【化１４】
0005823637.tif 000209
【化１５】
0005823637.tif 000210
を表す、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
下記基
【化１６】
0005823637.tif 000211
が下記基
【化１７】
0005823637.tif 000212
を表す、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式I
【化１８】
0005823637.tif 000213
I
（式中
R1はフェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、下記基
【化１９】
0005823637.tif 000214
を表し；
Arは下記基
【化２０】
0005823637.tif 000215
【化２１】
0005823637.tif 000216
【化２２】
0005823637.tif 000217
を表し；
下記基
【化２３】
0005823637.tif 000218
は下記基
【化２４】
0005823637.tif 000219
を表す）
の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、
又はその塩。
【請求項１１】
下記化合物
【化２５】
0005823637.tif 000220
0005823637.tif 000221
0005823637.tif 000222
0005823637.tif 000223
0005823637.tif 000224
0005823637.tif 000225
0005823637.tif 000226
0005823637.tif 000227
0005823637.tif 000228
0005823637.tif 000229
0005823637.tif 000230
0005823637.tif 000231
0005823637.tif 000232
0005823637.tif 000233
0005823637.tif 000234
0005823637.tif 000235
0005823637.tif 000236
0005823637.tif 000237
0005823637.tif 000238
0005823637.tif 000239
0005823637.tif 000240
0005823637.tif 000241
0005823637.tif 000242
0005823637.tif 000243
0005823637.tif 000244
0005823637.tif 000245
0005823637.tif 000246
0005823637.tif 000247
0005823637.tif 000248
0005823637.tif 000249
0005823637.tif 000250
0005823637.tif 000251
0005823637.tif 000252
0005823637.tif 000253
から成る群より選択される化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも1種の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
統合失調症、統合失調感情障害及び物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習及び記憶障害又は喪失、脳卒中後認知症、集中欠陥、軽度認知障害、アルツハイマー病の認知機能障害、及び統合失調症の認知機能障害を含めた認知障害及び認知症を治療するための請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、置換トリアゾール及びそれらのmGlu5受容体活性のポジティブアロステリックモジュレーターとしての使用、それらを含有する医薬組成物、並びにグルタミン酸機能障害と関連する神経障害及び精神障害、例えば統合失調症又は認知機能低下、例えば認知症若しくは認知障害の治療及び／又は予防用薬剤としてのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系内の主要な興奮性アミノ酸である。グルタミン酸に媒介される神経伝達は、学習と記憶の両方のみならず知覚にも関与するシナプス可塑性、長期増強等の多くの生理的プロセスにおいて重大な意味を持つことが実証されている(Riedel et al., Behav.Brain Res.2003, 140:1-47)。さらに、グルタミン酸の神経伝達の不均衡が種々の神経疾患及び精神疾患の病態生理において重要な役割を果たすことが実証されている。
グルタミン酸の興奮性神経伝達は、少なくとも2つの異なる分類の受容体、すなわちイオンチャネル型グルタミン酸受容体(NMDA、AMPA及びカイニン酸)と代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)によって媒介される。イオンチャネル型受容体はリガンド開口型イオンチャネルであり、2つのニューロン間の迅速な神経伝達の調節に関与すると考えられる。代謝型グルタミン酸受容体はGタンパク質共役型受容体(GPCR)であり、シナプス伝達を媒介するのみならず、神経伝達物質放出及びシナプス後受容体活性化の程度を調節するようである。
【０００３】
例えばグルタミン酸放出又はシナプス後受容体活性化の変化によるグルタミン酸の神経伝達の調節不全は、種々の神経障害及び精神障害で実証されている。NMDA受容体の機能低下は、アルツハイマー病患者で実証さているのみならず、統合失調症の想定される原因として次第に受け入れられている(Farber et al., Prog.Brain Res., 1998, 116: 421-437, Coyle et al., Cell.and Mol Neurobiol.2006, 26: 365-384)。このことは、統合失調症患者が受ける症状と識別不能の症状をNMDA受容体アンタゴニストが誘発することを示す臨床研究により支持される(Javitt et al., Am J.Psychiatry, 1991, 148: 1301-1308)。従って、NMDA受容体のシグナル伝達を増強又は正常化できるアプローチは神経障害及び精神障害を治療する可能性を有する。
【０００４】
mGluR5は、現在8つの同定されたIII型GPCRのスーパーファミリーに属し、グルタミン酸リガンドが大きい細胞外アミノ末端タンパク質ドメインに結合するという点でユニークである。このスーパーファミリーは、アミノ酸相同性及びそれらが調節する細胞内のシグナル伝達カスケードに基づいてさらに3つのグループ(グループI、II及びIII)に分割される(Schoepp et al., Neuropharma, 1999, 38:1431-1476)。mGluR5はグループIに属し、細胞内のカルシウム動員を調節するホスホリパーゼCシグナル伝達カスケードと共役する。
CNS内では、mGluR5は主に皮質、海馬、側坐核及び新線条体(caudate-putamen)で発現されることが実証された。これらの脳領域は記憶形成及び認知機能のみならず情動反応に関与することが知られている。mGluR5はシナプス後肥厚部に隣接して、シナプス後性に局在していることが分かった(Lujan et al., Eur.J.Neurosci.1996, 8: 1488-1500)。mGluR5とNMDA受容体との間の機能的相互関係も実証されており、mGluR5の活性化がNMDA受容体の活性化状態を増強する(Mannaioni et al, NeuroSci., 2001, 21:5925-5924, Rosenbrock et al., Eur.J.Pharma., 2010, 639:40-46)。さらに、mGluR5の活性化は、前臨床in vivoモデルにおいて認知障害のみならずNMDA受容体アンタゴニストによって誘発された精神撹乱をも救出することが実証された(Chan et al., Psychopharma.2008, 198:141-148)。従って、mGluR5の活性化、ひいてNMDA受容体のシグナル伝達の増強又は正常化は精神障害及び神経障害の治療の潜在的機序である。
【０００５】
mGluR5の大部分の作動薬はオルソステリックグルタミン酸結合部位に結合する。mGluRファミリーメンバー間のグルタミン酸結合部位は高度に保存されるので、許容できるCNS侵入を有し、in vivo活性を示す選択的mGluR5作動薬を開発することは挑戦的であった。mGluRファミリーメンバー間の選択性を得るための代替アプローチは、ファミリーメンバー間で高度に保存されないように、アロステリック部位に結合する化合物を開発することである。これらのアロステリック結合化合物は、自然なグルタミン酸の結合及びシグナル伝達を妨害しないが、受容体活性化状態を調節するであろう。
最近mGluR5のポジティブアロステリックモジュレーターが同定された(O’Brien et al., Mol.Pharma.2003, 64: 731-740, Lindsley et al., J.Med.Chem 2004, 47: 5825-5828)。これらの化合物は、結合したグルタミン酸の存在下でmGluR5活性を増強する。結合したグルタミン酸の非存在下ではmGluR5ポジティブモジュレーターは固有活性を示さない。従って、これらの化合物は、永久的な不自然な様式で受容体を活性化する作動薬とは対照的にmGluR5の自然のシグナル伝達を増強する。従ってmGluR5ポジティブアロステリックモジュレーターはmGluR5シグナル伝達を増強し、これは神経障害及び精神障害で検出されるNMDA受容体機能低下を増強及び正常化するアプローチとなる。
WO2003/105853及びWO2005/056015は置換ピラゾールを開示し、これらはCCR1受容体拮抗薬であり、炎症及び免疫障害の治療に有用であると述べている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
非常に驚くべきことに、本発明によれば、いくつかの選択したトリアゾール誘導体は、CCR1受容体への阻害効果を持たずにmGluR5受容体に対してポジティブな調節活性を示す。該化合物は精神障害、認知障害及び認知症の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、下記式I：
【０００８】
【化１】
0005823637.tif 000002
I
（式中
A及びBは独立にCH又はNを表し；
R1はフェニルエチニル、C3-6シクロアルキルエチニル、C2-5アルケニル、C5-7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、-O-C1-8アルキルを表し、これらの後者5個の基は、ハロゲン、シアノ、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、-O-C1-3アルキル、-CH2-O-CH3、-CH2-モルフォリン、-CH2CN（これらの後者6個の置換基は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
R2及びR3は独立に-H、ハロゲン、-CN、-COO-C1-4アルキル、C1-5アルキル、C3-5シクロアルキル、-O-C1-5アルキルを表し、これらの後者4個の基は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく；
Arはフェニル、下記基
【０００９】
【化２】
0005823637.tif 000003
【００１０】
（これらの後者12個の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、-OH、-O-C1-3アルキル-NMe-C1-3アルキル-OH、-O-テトラヒドロフラニル、-O-テトラヒドロピラニル、-O-(N-アセチル-ピペリジニル)、-COO-C1-4アルキル、-NH2、-NH-C1-5アルキル、-N(C1-5アルキル)2、-CONH2、C1-3アルキル、-O-C1-4アルキル、5〜6員ヘテロシクリル（これらの後者7個の基は、フルオロ、-OH、-NMe2、C3-6シクロアルキル、-C1-3アルキル-O-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル-OH、-O-C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-OH、-O-C1-3アルキル-O-C1-3アルキル、2-ピリジル、3-イミダゾリル、5〜6員ヘテロシクリル（ケト、-OH、メチルで置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
を表す）
の化合物、
又はその塩、特にその生理学的に許容できる塩に関する。
【００１１】
第二実施形態では、一般式I中、A、B、Ar、R2、R3は先行する実施形態のいずれかで定義したのと同一の意味を有し、かつ
R1はフェニルエチニル、シクロヘキシルエチニル、C2-4アルケニル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、フリル、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルを表し、これらの後者4個の基は、フルオロ、クロロ、シアノ、-CH2-モルフォリン、-CH2-O-CH3、-CH2CN、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、-O-C1-3アルキル（これらの後者3個の置換基は1個以上フッ素原子で置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１２】
別の実施形態では、一般式I中、A、B、Ar、R2、R3は先行する実施形態のいずれかで定義したのと同一の意味を有し、かつ
Arはフェニル、下記基
【００１３】
【化３】
0005823637.tif 000004
【００１４】
を表し、これらの後者12個の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、-OH、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-NH2、-NMe2、-NHMe、-NHEt、-CONH2、-COOEt、下記基
【００１５】
【化４】
0005823637.tif 000005
【００１６】
【化５】
0005823637.tif 000006
【００１７】
から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態では、一般式I中、Ar、R1は先行する実施形態のいずれかで定義したのと同一の意味を有し、かつ
AはN又はCHを表し；
BはCHを表す。
別の実施形態では、一般式I中、Ar、R1は先行する実施形態のいずれかで定義したのと同一の意味を有し、かつ下記基
【００１８】
【化６】
0005823637.tif 000007
【００１９】
はフェニル、2-ピリジルを表し、これらの後者2個の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、-CN、1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態は、
式中
R1はフェニルエチニル、シクロヘキシルエチニル、C2-4アルケニル、C5-6シクロアルケニル、フェニル、フリル、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルを表し、これらの後者4個の基は、フルオロ、クロロ、シアノ、-CH2-モルフォリン、-CH2-O-CH3、-CH2CN、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、-O-C1-3アルキル（これらの後者3個の置換基は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
Arはフェニル、下記基
【００２１】
【化７】
0005823637.tif 000008
【００２２】
を表し、これらの後者12個の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、-OH、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-NH2、-NMe2、-NHMe、-NHEt、-CONH2、-COOEt、下記基
【００２３】
【化８】
0005823637.tif 000009
【００２４】
【化９】
0005823637.tif 000010
【００２５】
から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
かつ下記基
【００２６】
【化１０】
0005823637.tif 000011
【００２７】
はフェニル、2-ピリジルを表し、これらの後者2個の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、-CN、1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-3アルキルから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、
式Iの化合物、
又はその塩、特にその生理学的に許容できる塩を含む。
【００２８】
別の実施形態では、一般式I中、A、B、Ar、R2、R3は先行する実施形態のいずれかで定義したのと同一の意味を有し、かつ
R1はフェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、下記基
【００２９】
【化１１】
0005823637.tif 000012
【００３０】
を表す。
別の実施形態では、一般式I中、A、B、R1、R2、R3は先行する実施形態のいずれかで定義したのと同一の意味を有し、かつ
Arは下記基
【００３１】
【化１２】
0005823637.tif 000013
【００３２】
【化１３】
0005823637.tif 000014
【００３３】
【化１４】
0005823637.tif 000015
【００３４】
を表す。
別の実施形態では、一般式I中、Ar、R1は先行する実施形態のいずれかで定義したのと同一の意味を有し、かつ下記基
【００３５】
【化１５】
0005823637.tif 000016
【００３６】
は下記基
【００３７】
【化１６】
0005823637.tif 000017
【００３８】
を表す。
本発明のさらなる実施形態は、
式中
R1はフェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、下記基
【００３９】
【化１７】
0005823637.tif 000018
【００４０】
を表し；
Arは下記基
【００４１】
【化１８】
0005823637.tif 000019
【００４２】
【化１９】
0005823637.tif 000020
【００４３】
【化２０】
0005823637.tif 000021
【００４４】
を表し；
下記基
【００４５】
【化２１】
0005823637.tif 000022
【００４６】
は下記基
【００４７】
【化２２】
0005823637.tif 000023
【００４８】
を表す、
式Iの化合物、
又はその塩、特にその生理学的に許容できる塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
使用する用語と定義
一般的定義：
ここで具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかし、反対に規定していない限り、本明細書で使用する場合、下記用語は指示した意味を有し、下記慣例を順守する。
以下に定義する基、残基、又は部分では、基に先行して炭素原子数が特定されることが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2個以上のサブ基を含む基では、最後に命名されたサブ基が付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル-基に結合しているアリール基を意味し、この置換基が付着しているコア又は基にC1-3-アルキル-基が結合している。
本発明の化合物を化学名の形式及び式として描写する場合、いずれの矛盾が生じる場合も式が優先するものとする。
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりにコア分子に連結される結合を示すことができる。
置換基の原子の数え方は置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル-基」は下記置換基：
【００５０】
【化２３】
0005823637.tif 000024
【００５１】
を表し、カルボキシ基はプロピル基の第3炭素原子に付着している。「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」基は下記基を表す。
【００５２】
【化２４】
0005823637.tif 000025
【００５３】
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりにコア分子に連結される結合を示すことができる。
立体化学／溶媒和物／水和物：
特に指定のない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、所与の化学式又は化学名は、互変異性体及び全ての立体、光学及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)及びそのラセミ体のみならず別個エナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述のいずれもの形態の混合物、並びにその医薬的に許容できる塩を含めた塩及び例えば水和物等のその溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
【００５４】
塩：
本明細書では「医薬的に許容できる」という表現を用いて、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を表す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている開示化合物の誘導体を表す。
医薬的に許容できる塩の例には、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等がある。例えば、該塩としては、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン(benethamine)、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルフォリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2“-ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2.2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラム酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。さらなる医薬的に許容できる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属カチオンと形成され得る(Pharmaceutical salts, Berge, S.M.et al., J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で合成可能である。一般に、該塩は、水中或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル等の有機希釈剤、又はその混合物中でこれらの化合物の遊離酸又は塩基形を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製できる。
例えば本発明の化合物の精製又は単離に有用な上記酸以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
【００５５】
ハロゲン：
用語ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
アルキル：
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは2〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式の飽和した分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
アルケニル:
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定する基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合で結合している場合に用語「C2-n-アルケニル」を使用する。
アルキニル：
少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義で規定する基について、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合で結合している場合に用語「C2-n-アルキニル」を使用する。
【００５６】
シクロアルキル：
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは4〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を有する環式の飽和した非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C3-7-シクロアルキルにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
シクロアルケニル:
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルケニル」（nは整数3〜nである）は、3〜n個のC原子を有し、その少なくとも2個が互いに二重結合で結合している環式の不飽和であるが非芳香族の非分岐炭化水素基を表す。例えば用語C3-7-シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが含まれる。
【００５７】
アリール：
単独又は別の基と組み合わせた用語「アリール」は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、さらに芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5又は6員炭素環式基に縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
ヘテロシクリル：
用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、3〜14個の環原子から成り、どのヘテロ原子も芳香環の一部でない、飽和又は不飽和の単環系又は多環系を意味する。用語「ヘテロ環」は全ての可能な異性形を包含するように意図される。
従って、用語「ヘテロシクリル」には下記例示構造が含まれる。なお、各形態は適切な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るのでラジカルとしては描写していない。
【００５８】
【化２５】
0005823637.tif 000026
【００５９】
【化２６】
0005823637.tif 000027
【００６０】
【化２７】
0005823637.tif 000028
【００６１】
ヘテロアリール：
用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r（r=0、1又は2）から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、5〜14個の環原子から成り、少なくとも1個のへテロ原子が芳香環の一部である、単環系又は多環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は全ての可能な異性形を包含するように意図される。
従って、用語「ヘテロアリール」には下記例示構造が含まれる。なお、各形態は適切な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合を介して付着され得るのでラジカルとしては描写していない。
【００６２】
【化２８】
0005823637.tif 000029
【００６３】
【化２９】
0005823637.tif 000030
【００６４】
上述した多くの用語は、式又は基の定義で繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に、上記意味の1つを有する。
【００６５】
一般的調製方法
本発明の化合物は、当業者に周知の技術により調製可能である。
下記スキームIに従って本発明の化合物を調製することができる。
【００６６】
【化３０】
0005823637.tif 000031
【００６７】
ニトリルをLiHMDS又はKHMDSと反応させてベンズアミジンにし、これをヒドラジドと融解させることによってトリアゾールに変換した。トリアゾールを塩基性条件下で2-ブロモ酢酸メチルエステルと結合させて、異なる量の異性系と共に所望のトリアゾール-1-イル-酢酸メチルエステルを得た。このトリアゾール-1-イル-酢酸メチルエステルをLiOHで対応酸に加水分解した。エステルの加水分解の前又は後に異性体を分離した。最後に、トリアゾール-1-イル-酢酸をアリール置換ピペラジンと結合させて所望生成物にした。
スキーム1の酸中間体から出発するスキーム2によりサブ系列の化合物を合成できる。
【００６８】
【化３１】
0005823637.tif 000032
【００６９】
トリアゾール-1-イル-酢酸を(クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペラジンと結合させて対応するトリアゾール-(クロロ-ピリミジン-4-イル)-(ピペラジン-1-イル)-エタノン誘導体を形成した。これらの誘導体を塩基性条件下かつ高温でアミン及びトリエチルアミン又はアルコールと結合させて所望生成物にした。
スキーム1の酸中間体から出発する少なくとも3によりサブ系列の化合物を合成できる。
【００７０】
【化３２】
0005823637.tif 000033
【００７１】
トリアゾール-1-イル-酢酸と塩化チオニルから酸塩化物を形成し、これを直接アリール置換ピペラジンと結合させて所望生成物とした。
下記スキーム4によりサブ系列の化合物を合成することができる。
【００７２】
【化３３】
0005823637.tif 000034
【００７３】
イミド酸エステルをアミノグアニジンと反応させてトリアゾール-3-イル-アミン誘導体にし、トリアゾール-3-イル-アミンを形成した。これらを亜硝酸ナトリウム及び臭化水素酸を用いてザントマイヤー反応で3-ブロモ-1H-トリアゾール誘導体に変換した。スキーム1に従い、このトリアゾールを2-ブロモ酢酸メチルエステルと結合させ、対応酸に加水分解し、アリール置換ピペラジンと結合させた。最後に、臭素化合物の鈴木又は薗頭反応によって所望生成物を得た。或いは、3-ブロモ-1H-トリアゾール誘導体を直接ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルエタンと結合させることができる。
さらなる代替手段として、下記スキーム5に従って本発明の化合物を合成することができる。
【００７４】
【化３４】
0005823637.tif 000035
【００７５】
スキーム1で示したのと同じ方略に従ってトリアゾール系を形成した。しかしながら、この場合はアリールピペラジンをまず塩基性条件下でブロモアセチルブロミドと結合させた。引き続き、ブロモ-アリールピペラジニル-エタン誘導体をトリアゾールと結合させて所望生成物にした。
【００７６】
生物学的アッセイ
ヒト組換えmGluR5を発現するHEK 293株化細胞内でmGluR5のポジティブ調節を測定し、カルシウムベースFLIPRアッセイで検出する。10%FCS、2μg/mLのテトラサイクリン、100μg/mLのハイグロマイシン及び500μg/mLのジェネティシンで補充したDMEMで細胞を培養する。アッセイの3〜7日前に細胞培地をテトラサイクリンを含まない細胞培地と交換する。アッセイの1日前に細胞培地を、グルタミンとフェノールレッドを含まず、10%FCS、100μg/mLのハイグロマイシン及び500μg/mLのジェネティシンで補充したDMEMに交換する。アッセイの日に、サブコンフルエント培養の培地を除去し、175cm2の培養フラスコ当たり2.5mlのEDTA(0.02%)を添加して1分間細胞を脱離させる。細胞をリンゲル液(140mM NaCl、5mM KCl、2.5mM CaCl2、1.5mM MgCl2、5mMのグルコース、10mM Hepes；NaOHでpH7.4に調整した)に再懸濁させ、プールし、リンゲル液を加えて体積を50mLに調整した。細胞懸濁液を1500U/分(425g)で5分間遠心分離する。上清を除去して細胞を50mlの新鮮なリンゲル液で2回洗浄し、前述したように再び遠心分離する。上清を再び除去し、ペレットをリンゲル液に再懸濁させて1,000,000細胞/ml(1×106細胞/mL)にする。細胞をBD BioCoat Poly-D-Lysine 384ウェルプレート上に蒔く(20.000細胞/ウェル；20μl/ウェル)。この蓋付きプレートを使用するまで37℃／10%CO2でインキュベートする。色素ローディングのため、20μlのカルシウム-4アッセイキット溶液(製造業者の説明に従ってリンゲル液中で調製した)を細胞に添加し、プレートを37℃で80分間、次に室温で10分間インキュベートする。
【００７７】
コントロール、化合物希釈及びアッセイ実行：
各アッセイプレートは「高」及び「低」コントロールを含有した：
低コントロール：1%DMSO/リンゲル液+基礎グルタミン酸活性化(100%CTLと定義)。
高コントロール：10μM CDPPB+基礎グルタミン酸活性化(200%CTLと定義)。
試験化合物をDMSOに溶かして所望濃度の100倍に希釈する。第2工程では、化合物が所望の最終濃度の4倍の濃度になるように化合物をリンゲル液で希釈する。最終DMSO濃度は1%だった。
次に20μlの各化合物溶液をアッセイプレートに移してCa2+動態を測定していずれの化合物固有活性をも決定する。FLIPR装置での5分のインキュベーション後、リンゲル液中20μlのグルタミン酸による第2の刺激(グルタミン酸濃度を最大の可能なグルタミン酸効果のほぼ5%の基礎刺激に調整した)を加え、ウェルの動態Ca2+反応を調節効果について測定した。
解析：
Ca放出関連蛍光シグナル(9-66)のピーク高さをEC50に使用する。
GraphPad Prismを用いる非線形回帰によって調節のEC50を計算する(表1)。
【００７８】
表1
0005823637.tif 000036
【００７９】
0005823637.tif 000037
【００８０】
0005823637.tif 000038
【００８１】
0005823637.tif 000039
【００８２】
0005823637.tif 000040
【００８３】
治療方法
本発明は、限定するものではないが、精神障害、認知障害及び認知症の治療を含めた、mGluR5ポジティブモジュレーターの活性が治療利益となる疾患及び／又は状態の治療に有用な一般式Iの化合物に関する。
一般式Iの化合物は、統合失調症、統合失調感情障害及び物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習及び記憶障害又は喪失、脳卒中後認知症、集中欠陥、軽度認知障害、アルツハイマー病の認知機能障害、及び統合失調症の認知機能障害を含めた認知障害及び認知症の治療に有用である。従って、本発明は薬物としての一般式Iの化合物にも関する。
【００８４】
本発明のさらなる態様は、mGluR5ポジティブモジュレーターの活性が治療利益となる疾患及び／又は状態の治療のための一般式Iの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、精神障害、認知障害及び認知症の治療のための一般式Iの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、統合失調症、統合失調感情障害及び物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習及び記憶障害又は喪失、脳卒中後認知症、集中欠陥、軽度認知障害、アルツハイマー病の認知機能障害、及び統合失調症の認知機能障害を含めた認知障害及び認知症の治療のための一般式Iの化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様では、本発明は、上記疾患及び状態の治療又は予防方法であって、有効量の一般式Iの化合物のヒトへの投与を含む方法に関する。
【００８５】
投薬量
1日に利用できる一般式Iの化合物の用量範囲は、通常は0.1〜5000mg、好ましくは0.1〜1000mg、さらに好ましくは5〜500mg、最も好ましくは、10又は100mgである。各投薬量単位は便宜上0.1〜500mg、好ましくは10〜100mgを含有し得る。
実際の医薬的に有効な量又は治療用量は当然に、患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に既知の要因によって決まるであろう。いずれの場合も患者特有の状態に基づいて医薬的に有効な量を送達できる投薬量及び様式で本化合物を投与する。
医薬組成物
当業者には式Iの化合物の投与に適した製剤が明白であり、それには例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤等がある。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の1〜99wt.-%、好ましくは10〜90wt.-%、さらに好ましくは20〜70wt.-%の範囲内でなければならない。
好適な錠剤は、例えば、式Iの1種以上の化合物を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤が数層から成ってもよい。
本発明のさらなる態様は、式Iの化合物を医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体との混合物中に含む医薬製剤である。
【００８６】
併用療法
別の態様では、本発明は、本発明の活性化合物を別の活性化合物と共に投与する併用療法に関する。従って、本発明は、このような活性成分の組合せ薬（これらの活性成分の1つが本発明の活性化合物である）を提供する医薬製剤にも関する。該組合せ薬は多剤混合薬(fixed dose combination)(併用すべき活性成分が同一の医薬製剤の対象である)又は自由投与組合せ薬(free dose combination)(活性成分が別々の医薬製剤中にある)であってよい。
結果として、本発明のさらなる態様は、本発明の各活性化合物、好ましくは本発明の少なくとも1種の活性化合物の、例えば統合失調症治療薬、例えばハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール(aripripazole)、及びオランザピン；抗うつ薬、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害薬及び二重セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；気分安定薬、例えばリチウム、バルプロ酸及びラモトリギン；βセクレターゼ阻害薬；γセクレターゼ阻害薬；γセクレターゼモジュレーター;アミロイド凝集阻害薬、例えばscyllo-イノシトール；直接又は間接的に作用する神経保護及び／又は疾患修飾物質；抗酸化薬、例えばビタミンE、イチョウ(ginko biloba)又はギンコリド(ginkolide)；抗炎症物質、例えばCox阻害薬、さらに又は排他的にAβ(Aベータ)低下特性を有するNSAID；HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、例えばスタチン；アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；NMDA受容体拮抗薬、例えばメマンチン；AMPA受容体作動薬；AMPA受容体ポジティブモジュレーター、AMPkine、グリシン輸送体1阻害薬；モノアミン受容体再取り込み阻害薬；神経伝達物質の濃縮又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えばイブタモレンメシル酸塩(ibutamoren mesylate)及びカプロモレリン(capromorelin)；CB-1受容体拮抗薬又は逆作動薬；抗生物質、例えばミノサイクリン又はリファンピシン；PDE1、PDE2、PDE4、PDE5、PDE9又はPDE10阻害薬、GABAA受容体逆作動薬；GABAAα5受容体逆作動薬；GABAA受容体拮抗薬；ニコチン受容体作動薬又は部分作動薬又はポジティブモジュレーター；α4β2ニコチン受容体作動薬又は部分作動薬又はポジティブモジュレーター；α7ニコチン受容体作動薬又は部分作動薬；ヒスタミン受容体H3拮抗薬；5-HT4受容体作動薬又は部分作動薬；5-HT6受容体拮抗薬；α2アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬；ムスカリン受容体M1作動薬又は部分作動薬又はポジティブモジュレーター；ムスカリン受容体M2拮抗薬；ムスカリン受容体M4拮抗薬；ムスカリン受容体M4ポジティブアロステリックモジュレーター；代謝型グルタミン酸受容体5ポジティブアロステリックモジュレーター：代謝型グルタミン酸受容体2拮抗薬；代謝型グルタミン酸受容体2/3作動薬；代謝型グルタミン酸受容体2ポジティブアロステリックモジュレーター並びに本発明の活性化合物の効力及び／又は安全性を高め及び／又は望ましくない副作用を減らすように受容体又は酵素を調節する他の物質の群より選択される別の活性化合物との組合せ薬に関する。
【００８７】
本発明の活性化合物を免疫療法、例えばアミロイドβ若しくはその一部による能動免疫化又は上記疾患及び状態の治療用のヒト化抗アミロイドβ抗体、ナノボディ若しくは抗体断片による受動免疫化等と併用してもよい。
本発明の化合物をハロペリドール、フルペンチキソール、フルスピリレン、クロルプロチキセン、プロチペンジル、レボメプロマジン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、パリペリドン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、スルピリド、ゾテピン、セルチンドール、フルフェナジン、ペルフェナジン、ペラジン、プロマジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ピモジド、メルペロン、ピパンペロン、イロペリドン、アセナピン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドンのような統合失調症治療薬と併用してもよい。
本発明の活性化合物をアミトリプチリン、イミプラミン塩酸塩、イミプラミンマレイン酸塩、ロフェプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンのような抗うつ薬と併用してもよい。
又は本発明の活性化合物をアラプロクラート、シタロプラム、エスシタロプラム、クロミプラミン、デュロキセチン、フェモキセチン(femoxetine)、フェンフルラミン、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン(indalpine)、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ジメルジン、ビシファジン(bicifadine)、デスベンラファキシン、ブラソフェンシン(brasofensme)及びテソフェンシン(tesofensine)等のセロトニン(5-HT)再取り込み阻害薬と併用してもよい。
【００８８】
本発明の組合せ薬は1つの同一剤形、すなわち、配合剤(combination preparation)の形態で同時に与えてよく、例えば二成分を1つの錠剤に、例えば前記錠剤の異なる層に組み入れてよい。組合せ薬を別々に与えてもよく、自由な組合せの形態で、すなわち、本発明の活性化合物を1つの剤形で与え、1種以上の上記組合せ相手を別の剤形で与えてもよい。これらの2つの剤形は等しい剤形、例えば2つの錠剤の共投与であってよく、1つの錠剤は治療的に有効な量の本発明の活性化合物を含有し、1つの錠剤は治療的に有効な量の上記組合せ相手を含有する。所望により異なる投与形態を組み合わせることもできる。いずれのタイプの適切な投与形態を与えてもよい。
本発明の活性化合物、又はその生理学的に許容できる塩は、別の活性物質と同時に又は時間差で（しかし、時間的に近接して）併用し得る。同時に投与する場合、2つの活性物質を患者に一緒に与え；時間差で投与する場合は2つの活性物質を患者に12時間以下、特に6時間以下の時間内で逐次投与する。
【００８９】
剤形又は投与形態は限定されず、本発明の枠内では、いずれの適切な剤形をも使用し得る。典型的に剤形はパッチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、トローチ剤、座剤、液体製剤、例えば溶液、懸濁液、エマルション、点滴薬、シロップ剤、エリキシル剤、又は気体製剤、例えばエアロゾル、スプレー等から選択され得る。
剤形は投薬量単位で処方するのが有利であり、各投薬量単位は単一用量の各活性成分が存在するように適応している。投与経路及び剤形よって、それに応じて成分を選択する。
上記併用相手の投薬量は便宜上普通に推奨される最低用量の1/5〜普通に推奨される用量の1/1までであってよい。
剤形は、製剤の性質に応じて1日に例えば1、2、3、又は4回患者に投与される。遅延させるか又は徐放製剤又は他の医薬製剤の場合、同一のものを異なって(例えば1週間又は1カ月に1回等)で適用してよい。本発明の活性化合物を1日3回以下、さらに好ましくは1又は2回投与するのが好ましい。
【実施例】
【００９０】
実験セクション
一般式Iの化合物の実施例の調製
特に指定のない限り、後述する実施例の化合物の1つ以上の互変異性形を現場で調製及び／又は単離することができる。後述する実施例の化合物の全ての互変異性形を開示するものとみなすべきである。
本発明を下記実施例によって例証し、実施例では下記略語を利用することがある。
略語
RT：室温
THF：テトラヒドロフラン
KOtBu：カリウムtert-ブトキシド
PFTU：ペンタフルオロフェノール-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ACN：アセトニトリル
MeOH：メタノール
DIPEA：ジイソプロピルアミン
DEA：ジエチルアミン
EtOAC：酢酸エチル
DMF：ジメチルホルムアミド
TBTU：[(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-ジメチルアミノ-メチレン]-ジメチル-アンモニウム;テトラフルオロボラート
HATU：(O-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)
conc.：濃縮した
min.：分
DCM：ジクロロメタン
LiHMDS：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
HCl：塩酸
BINAP：2, 2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
BYBOP：ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
【００９１】
分析方法
下記実施例で特定する全ての化合物は理論的同位体パターンと一致する正しい質量スペクトルを与えた。実用的な理由から、1つの主な同位体ピークのみを質量スペクトルの代表データとして与える。
分析HPLC法のリスト：
方法A:
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 996/2996 ダイオードアレイ検出器
溶離液：
A：水と0.10%のTFA
B：アセトニトリルと0.10%のTFA
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    5     2.80
0.30        95    5     2.80
1.60        2     98    2.80
1.90        2     98    2.80
2.00        95    5     2.50
カラム：Merck ChromolithTM Flash RP-18e, 3mm×100mm(温度：アイソクラチック25℃)
【００９２】
方法B：
Waters ZQ MS, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 996/2996 ダイオードアレイ検出器
溶離液：
A：水と0.10%のTFA
D：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    5     4.00
0.20        95    5     4.00
1.60        0     100   4.00
2.10        0     100   4.00
カラム：Waters XBridgeTM C18 3.5μm, 4.6×20mm ISTM(温度：アイソクラチック40℃).
ダイオードアレイ検出：210〜400nm.
【００９３】
方法C：
Waters ZQ 2000MS, Agilent HP100, バイナリポンプ
溶離液：
A：水と0.10%のTFA
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        80    20    2.00
1.70        0     100   2.00
2.50        0     100   2.00
2.60        80    20    2.00
カラム：Sunfire C18, 4.6×50mm, 3.5μm(温度：アイソクラチック60℃).
ダイオードアレイ検出： 210〜500nm.
【００９４】
方法D：
Waters ZQ 2000MS, Agilent HP100, バイナリポンプ
溶離液：
A：水と0.10%のTFA
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    5     1.50
1.30        0     100   1.50
2.50        0     100   1.50
2.60        95    5     1.50
カラム：Sunfire C18, 4.6×50mm, 3.5μm(温度：アイソクラチック40℃).
ダイオードアレイ検出：210〜400nm.
【００９５】
方法E：
Waters Acquityとダイオードアレイ検出器及び質量検出器
溶離液：
A：水と0.1%のTFA
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        99    1     1.50
0.05        99    1     1.50
1.05        0     100   1.50
1.20        0     100   1.50
カラム：Xbridge BEH C18, 2.1×30mm, 1,7μm(温度：アイソクラチック60℃).
ダイオードアレイ検出：210〜400nm.
【００９６】
方法F：
Waters Allianceとダイオードアレイ検出器及び質量検出器
溶離液：
A：水と0.10%のTFA
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    5     4.90
1.60        0     100   4.90
2.20        95    5     4.90
カラム：XBridge C18, 4.6×30mm, 3.5μm(温度：アイソクラチック60℃).
【００９７】
方法G：
Agilent 1200 System
溶離液：
A：水と0.10%のギ酸
B：アセトニトリルと0.10%のギ酸
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    5     1.60
0.10        95    5     1.60
1.75        5     95    1.60
1.90        5     95    1.60
1.95        95    5     1.60
2.00        95    5     1.60
カラム：Zorbax StableBond C18, 3.0×30mm, 1.8μm(温度：アイソクラチック25℃).
検出：254nm.
【００９８】
方法H：
Waters ZQ 2000MS, Agilent HP100, バイナリポンプ
溶離液：
A：水と0.032%のアンモニア
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        5     95    1.50
2.00        0     100   1.50
カラム：waters C18, 4.6×50mm, 3.5μm(温度：アイソクラチック40℃).
ダイオードアレイ検出：210〜500nm.
【００９９】
方法I：
Waters ZQ 2000MS, Agilent HP100, バイナリポンプ
溶離液：
A：水と0.1%のTFA
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    5     1.50
1.30        0     100   1.50
3.00        0     100   1.50
3.40        95    5     1.50
カラム：Sunfire C18, 4.6×50mm, 3.5μm(温度：アイソクラチック40℃).
ダイオードアレイ検出：210〜500nm.
【０１００】
方法J：
Waters ZQ 2000MS, Agilent HP100, バイナリポンプ
溶離液：
A：水と0.1%のTFA
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        80    20    2.00
1.70        0     100   2.00
2.50        0     100   2.00
2.60        80    20    2.00
カラム：sunfire C18, 4.6×50mm, 3.5μm(温度：アイソクラチック60℃).
ダイオードアレイ検出：210〜500nm.
【０１０１】
方法K：
Waters ZQ 2000MS, Agilent HP100, バイナリポンプ
溶離液：
A：水と0.1%のアンモニア
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    0     1.50
2.00        0     100   1.50
カラム：Xbridge C18, 4.6×50mm, 3.5μm(温度：アイソクラチック40℃).
ダイオードアレイ検出：210〜500nm.
【０１０２】
方法L：
Waters ZQ 2000MS, Agilent HP100, バイナリポンプ
溶離液：
A：水と0.15%のギ酸
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    0     1.50
2.00        0     100   1.50
カラム：Xbridge C18, 4.6×50mm,3.5μm(温度：アイソクラチック40℃).
ダイオードアレイ検出：210〜500nm.
【０１０３】
方法M：
Waters ZQ 2000MS, Agilent HP100, バイナリポンプ
溶離液：
A：水と0.1%のアンモニア
B：アセトニトリル
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    0     1.50
2.00        0     100   1.50
カラム：Xbridge C18, 4.6×50mm,3.5μm(温度：アイソクラチック40℃).
ダイオードアレイ検出：210〜500nm.
【０１０４】
方法N：
Waters ZQ 2000MS, Agilent HP100, バイナリポンプ
溶離液：
A：水と0.032%のアンモニア
B：アセトニトリル
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    0     1.50
2.00        0     100   1.50
カラム：Xbridge C18, 4.6×50mm,3.5μm(温度：アイソクラチック40℃).
ダイオードアレイ検出：210〜500nm.
【０１０５】
方法O：
Waters ZQ 2000MS, Agilent HP100, バイナリポンプ
溶離液：
A：水と0.15%のギ酸
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    0     1.50
2.00        0     100   1.50
カラム：Xbridge C18, 4.6×50mm,3.5μm(温度：アイソクラチック40℃).
ダイオードアレイ検出：210〜500nm.
【０１０６】
方法P：
Waters Allianceとダイオードアレイ検出器及び質量検出器
溶離液：
A：水と0.10%のTFA
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    5     4.00
1.60        0     100   4.00
1.85        0     100   4.00
1.90        95    5     4.00
カラム：Sunfire C18, 4.6×30mm,3.5μm(温度：アイソクラチック60℃).
【０１０７】
方法Q：
Waters ZQ 2000MS, Agilent HP100, バイナリポンプ
溶離液：
A：水と0.1%のTFA
B：アセトニトリルと0.08%のTFA
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    5     1.50
2.00        0     100   1.50
2.50        0     100   1.50
2.60        95    5     1.50
カラム：Sunfire C18, 4.6×50mm,3.5μm(温度：アイソクラチック40℃).
ダイオードアレイ検出：210〜500nm.
【０１０８】
方法R：
Agilent 1200
溶離液：
A：4Lの水と1.5mLのTFA
B：4Lのアセトニトリルと1.5mLのTFA
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        90    10    1.00
2.00        20    80    1.00
2.48        20    80    1.00
2.50        90    10    1.20
3.00        90    10    1.20
カラム：Venusil XBP-C18 2.1×50mm,5μm(温度：アイソクラチック50℃).
波長：220nm.
【０１０９】
方法S：
Aquility MS, ダイオードアレイ検出器, UPLC LG 500
溶離液：
A：水と0.13%のTFA
B：メタノールと0.08%のTFA
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        99    1     1.30
0.05        99    1     1.30
0.35        0     100   1.30
0.50        0     100   1.30
カラム：XBridgeBEH C18 2.1×30mm,1.7μm(温度：アイソクラチック60℃).
波長：210〜400nm.
【０１１０】
方法T：
Waters Acquityとダイオードアレイ検出器及び質量検出器
溶離液：
A：水と0.13%のTFA
B：メタノールと0.05%のTFA
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        99    1     1.30
0.05        99    1     1.30
1.05        0     100   1.30
1.20        0     100   1.30
カラム：Xbridge BEH C18, 2.1×30mm, 1.7μm(温度：アイソクラチック60℃).
ダイオードアレイ検出：210〜400nm.
【０１１１】
方法U：
Waters Allianceとダイオードアレイ検出器及び質量検出器
溶離液：
A：水と0.10%のTFA
B：メタノールと0.10%のTFA
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    5     4.00
0.20        95    5     4.00
1.50        0     100   4.00
1.75        0     100   4.00
1.85        95    5     4.00
カラム：XBridge C18, 4.6×30mm, 3.5μm(温度：アイソクラチック60℃).
【０１１２】
方法V：
Waters Allianceとダイオードアレイ検出器及び質量検出器
溶離液：
A：水と0.1%のアンモニア
B：メタノールと0.1%のアンモニア
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    5     4.00
0.20        95    5     4.00
1.50        0     100   4.00
1.75        0     100   4.00
カラム：XBridge C18, 4.6×30mm, 3.5μm(温度：アイソクラチック60℃).
【０１１３】
方法W：
Waters Acquityとダイオードアレイ検出器及び質量検出器
溶離液：
A：水と0.1%のTFA
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        99    1     1.40
0.05        99    1     1.40
1.00        0     100   1.40
1.10        0     100   1.40
カラム：Xbridge BEH C18, 2.1×30mm, 1.7μm(温度：アイソクラチック60℃).
ダイオードアレイ検出：210〜400nm.
【０１１４】
方法X：
Waters Allianceとダイオードアレイ検出器及び質量検出器
溶離液：
A：水と0.1%のTFA
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    5     4.80
1.60        95    5     4.80
1.85        0     100   4.80
1.90        95    5     4.80
カラム：XBridge C18, 4.6×30mm, 3.5μm(温度：アイソクラチック60℃).
【０１１５】
方法Y：
Waters Allianceとダイオードアレイ検出器及び質量検出器
溶離液：
A：水と0.1%のTFA
B：メタノール
勾配：
時間(分)    %A    %B    流速(ml/分)
0.00        95    5     4.00
0.20        95    5     4.00
1.50        0     100   4.00
1.75        0     100   4.00
1.85        95    5     4.00
カラム：XBridge C18, 4.6×30mm, 3.5μm(温度：アイソクラチック60℃).
【０１１６】
中間体の合成
6.01.  構成要素の合成
6.01.01  2-ブロモ-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【０１１７】
【化３５】
0005823637.tif 000041
【０１１８】
20.2gのブロモアセチルブロミドを250mLのTHF中16.5gの1-ピリミジン-2-イル-ピペラジンと10.2gのトリエチルアミンに滴加した。反応をRTで一晩撹拌してエバポレートした。残渣をDCM及び水で抽出した。有機層をエバポレートし、残渣を石油エーテルで結晶化させてからシリカゲル上クロマトグラフィー(DCM/MeOH：95/5)で精製して36mgの所望化合物を得た。
Rt:1.09分(方法A), (M+H)+:286
2-ブロモ-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１１９】
【化３６】
0005823637.tif 000042
【０１２０】
6.01.03  1-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン
【０１２１】
【化３７】
0005823637.tif 000043
【０１２２】
2mLのn-メチル-2-ピロリジノン中で46mgの2-クロロ-4-メトキシ-ピリジンと277mgのピペラジンを140℃で45分及びマイクロ波条件下で200℃にて30分撹拌した。反応を水で希釈し、HPLCで精製して10mgの所望生成物を得た。
2-ブロモ-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１２３】
【化３８】
0005823637.tif 000044
【０１２４】
6.01.06.01  2,4-ジヨード-ピリジン
【０１２５】
【化３９】
0005823637.tif 000045
【０１２６】
61gの水素化ナトリウムと19.2mLの塩化アセチルを250mLのアセトニトリル中20gの2,4-ジクロロ-ピリジンに加えて一晩還流させた。反応をジクロロメタンで希釈し、10%の二炭酸カリウム(potassiumdicarbonate)溶液、5%の次亜硫酸ナトリウム(sodiumhydrosulffit)溶液で洗浄してエバポレートした。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAC (5+1))で精製して16.2gの所望化合物を得た。Rf:0.5(石油エーテル：酢酸エチル/5:1)
6.01.06.02  (2-ヨード-ピリジン-4-イル)-ジメチル-アミン及び(4-ヨード-ピリジン-2-イル)-ジメチル-アミン異性体混合物
【０１２７】
【化４０】
0005823637.tif 000046
【０１２８】
10mLのDMF中で500mgの2,4-ジヨード-ピリジン及び5mLのジメチルアミンをマイクロ波条件下で120℃にて10.5時間撹拌した。混合物をエバポレートし、異性体混合物として348mgを得た。Rt:2.27分/2.57分(方法H), (M+H)+:248/49
2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イル-ピリミジン塩酸塩についてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１２９】
【化４１】
0005823637.tif 000047
【０１３０】
6.01.08  5-メトキシ-2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン塩酸塩
【０１３１】
【化４２】
0005823637.tif 000048
【０１３２】
6.02.08.01  4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１３３】
【化４３】
0005823637.tif 000049
【０１３４】
1.5gのピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを30mLのDMF中の1.2gの2-クロロ-5-メトキシ-ピリミジン及び2.2mLのトリエチルアミンに加えた。反応を60℃で6日撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶かして水で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、エバポレートして957mgの所望生成物を得た。Rt:0.82分(方法E), (M+H)+:295
4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１３５】
【化４４】
0005823637.tif 000050
【０１３６】
6.01.08.02  5-メトキシ-2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン塩酸塩
【０１３７】
【化４５】
0005823637.tif 000051
【０１３８】
953mgの4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをジオキサン中4mol/LのHCl溶液16mL中で45分間撹拌した。沈殿物をろ過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて723mgの所望化合物を得た。Rt:0.46分(方法F), (M+H)+:195
5-メトキシ-2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン塩酸塩についてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１３９】
【化４６】
0005823637.tif 000052
【０１４０】
6.01.11  4-ピペラジン-1-イル-安息香酸エチルエステル臭化水素酸塩
【０１４１】
【化４７】
0005823637.tif 000053
【０１４２】
20mLのジエチレングルコールモノメチルエーテル中で26gのビス-(2-クロロ-エチル)-アミン塩酸塩と25gの3-アミノ安息香酸エチルを156℃で7.5時間撹拌した。混合物をRTに冷まし、EtOAcで希釈し、pH=4になるまで濃アンモニアを加えた。層を分け、水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、酢酸中33%の臭化水素酸で処理した。混合物を45分撹拌し、沈殿物をろ過し、エタノールで結晶化させて15.2gの所望生成物を得た。
Rt:0.19分(ジクロロメタン:シクロヘキサン:メタノール:酢酸エチル:アンモニア/720:57:57:195:7,5), (M+H)+:235
6.01.12  2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イル-ピリミジン塩酸塩
【０１４３】
【化４８】
0005823637.tif 000054
【０１４４】
6.01.12.01  4-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１４５】
【化４９】
0005823637.tif 000055
【０１４６】
1.3gのピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと1.42mLのDIPEAを10mLのジクロロメタン中1gの2,4-ジクロロ-ピリミジンに加えた。反応をRTで一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製して1.6gの所望化合物を得た。
Rt:2.10分(方法I), (M+H)+:299
4-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１４７】
【化５０】
0005823637.tif 000056
【０１４８】
6.01.12.02  2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イル-ピリミジン塩酸塩
【０１４９】
【化５１】
0005823637.tif 000057
【０１５０】
400mgの4-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと5mLのメタノール中747mgのナトリウムメタノラートをマイクロ波条件下で120℃にて45分撹拌した。混合物をエバポレートし、HPLCで浄化した。残渣をジオキサン中のHCl 10mL中で一晩撹拌し、エバポレートして120mgの所望生成物を得た。
2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イル-ピリミジン塩酸塩についてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１５１】
【化５２】
0005823637.tif 000058
【０１５２】
6.01.15  4-エチル-6-ピペラジン-1-イル-ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０１５３】
【化５３】
0005823637.tif 000059
【０１５４】
6.01.15.01  4-(6-エチル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１５５】
【化５４】
0005823637.tif 000060
【０１５６】
4mLのDIPEAと3gのPYBOPを10mLのDMF中2.9gの6-エチル-3H-ピリミジン-4-オンに加えた。反応を周囲温度で5分撹拌し、1.1gのピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを加えた。反応をRTで一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をHPLCで精製して1gの所望化合物を得た。
Rt: 1.82分(方法L), (M+H)+:293
6.01.15.02  4-エチル-6-ピペラジン-1-イル-ピリミジントリフルオロ酢酸塩
【０１５７】
【化５５】
0005823637.tif 000061
【０１５８】
1gの4-(6-エチル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと20mLのトリフルオロ酢酸を20mLのジクロロメタン中で24時間撹拌した。溶媒を除去して4.5gの所望化合物を得た。(M+H)+:193
4-エチル-6-ピペラジン-1-イル-ピリミジントリフルオロ酢酸塩についてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１５９】
【化５６】
0005823637.tif 000062
【０１６０】
6.01.16.01  4-(2-クロロ-6-エチル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０１６１】
【化５７】
0005823637.tif 000063
【０１６２】
200mgのパラジウム炭を10mLのTHFと0.08mLのトリエチルアミン中200mgの4-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに加えた。ラネーニッケルと5mLのエタノールを加えて反応を24時間50℃及び3バールの水素で撹拌した。混合物をろ過した。ろ液をエバポレートし、残渣をHPLCで精製して20mgの所望生成物を得た。
Rt:2.02分(方法J), (M+H)+:327/29
6.01.17  R-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メタノール
【０１６３】
【化５８】
0005823637.tif 000064
【０１６４】
60mLのTHF中20gのR-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸を140mLのTHF中6.6gの水酸化アルミニウムリチウムに滴加した。ガス発生が停止するまで反応を還流させた。反応を氷浴で冷却し、20mLの水と10mLの15N水酸化ナトリウムを加えた。反応を20分撹拌し、100mLのTHFで希釈し、硫酸マグネシウム上でろ過し、ろ液をエバポレートして16.1gの所望生成物を得た。(M+Na)+:124
1H-NMR (400MHZ): 4.6 (1H OH), 3.8;  3.6;  3.3 ( 5H, CH2, CH, CH2) ; 1.8; 1.55 (m,4 H, CH2, CH2).
R-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メタノールについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１６５】
【化５９】
0005823637.tif 000065
【０１６６】
6.01.19.01  2-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル
【０１６７】
【化６０】
0005823637.tif 000066
【０１６８】
2.59mLの臭素を50mlのクロロホルム中7gの3-フルオロアニソールにRTで加えた。反応混合物を60℃で7時間撹拌し、真空中で濃縮した。結果として生じた物質を30mlのDMFに溶かして5.9gのシアン化銅で処理した。一晩の還流後、反応を酢酸エチルと酸性塩化第二鉄溶液(19.2gの塩化第二鉄六水和物、44.8mLの塩酸、及び48mlの水)に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じた混合物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製して7.8gの所望生成物を得た。
6.01.19.01  2-フルオロ-4-メトキシ-ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩
【０１６９】
【化６１】
0005823637.tif 000067
【０１７０】
200mLのエタノール中10gの2-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリルの溶液に0℃で90分間HClガスを通し、反応混合物をRTで4時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。ジエチルエーテルを残渣に加えた。この懸濁液を15分間撹拌してろ過した。ろ液を真空中で濃縮して12gの所望生成物を得た。
4-ブロモ-3-メチル-ベンゾイルクロリドについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１７１】
【化６２】
0005823637.tif 000068
【０１７２】
6.01.22.01  2-クロロ-4-エトキシ-ピリジン
【０１７３】
【化６３】
0005823637.tif 000069
【０１７４】
33mlのナトリウムエトキシドを150mLのエタノール中19.2gの2-クロロ-4-ヨードピリジンに加えた。反応を一晩還流させた。次に水を加えてtert-ブチル-メチルエーテルで抽出した。有機層をエバポレートし、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAC:9/1)で浄化して5gの所望化合物を得た。
Rf:0.3(石油エーテル/EtOAC:4/1), (M+H)+:158
6.01.22.02  1-(4-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン塩酸塩
【０１７５】
【化６４】
0005823637.tif 000070
【０１７６】
860mgのピペラジンを3.5mLのn-ブタノール中350mgの2-クロロ-4-エトキシ-ピリジンに加えた。反応を1.5日115℃で撹拌した。反応をろ過し、ろ液を水で洗浄し、エバポレートした。残渣に1N HClを加え、沈殿物をろ過して238mgの所望生成物を得た。Rt:0.3分(方法B), (M+H)+:208
6.01.23.01  4-ブロモ-3-メチル-ベンゾイルクロリド
【０１７７】
【化６５】
0005823637.tif 000071
【０１７８】
20gの塩化チオニル中1gの4-ブロモ-3-メチル-安息香酸を1時間還流させた。反応をエバポレートして1.1gの所望生成物を得た。
4-ブロモ-3-メチル-ベンゾイルクロリドについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１７９】
【化６６】
0005823637.tif 000072
【０１８０】
6.02.  トリアゾール-1-イル-酸の合成
6.02.01.01  N'-(4-ブロモ-3-メチル-ベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル
【０１８１】
【化６７】
0005823637.tif 000073
【０１８２】
54.3gの4-ブロモ-3-メチル-ベンゾイルクロリドを1Lのジクロロメタン中23.3gのトリエチルアミンと30.4gのヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルに加えた。反応をRTで1時間撹拌して水で抽出した。有機層をエバポレートし、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化させて70gの所望生成物を得た。
Rt:1.32分(方法B), (M+H)+:329/31
N'-(4-ブロモ-3-メチル-ベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１８３】
【化６８】
0005823637.tif 000074
【０１８４】
6.02.02.01  4-ブロモ-3-メチル-安息香酸ヒドラジド
【０１８５】
【化６９】
0005823637.tif 000075
【０１８６】
500mLのトリフルオロ酢酸を1Lのジクロロメタン中70gのN'-(4-ブロモ-3-メチル-ベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルに加えた。反応をRTで1時間撹拌してエバポレートした。残渣を1N水酸化ナトリウムで塩基性にし、塩化ナトリウム飽和溶液及びテトラヒドロフランで抽出した。有機層をエバポレートし、残渣を酢酸エチルで結晶化させて25gの所望生成物を得た。
Rt:1.02分(方法B), (M+H)+:329/31
N'-(4-ブロモ-3-メチル-ベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１８７】
【化７０】
0005823637.tif 000076
【０１８８】
6.02.03.01  4-フルオロ-ベンズアミジン
【０１８９】
【化７１】
0005823637.tif 000077
【０１９０】
n-ヘキサン中1NのLiHMDS溶液380mLを1Lのジエチルエーテル中20gの4-フルオロ-ベンゾニトリルに加えた。反応をRTで2時間撹拌し、pH=12になるまで4N HCL溶液を0℃で加えた。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ、エバポレートして6.64gの所望生成物を得た。Rt:2.28分(方法K), (M+H)+:139
4-フルオロ-ベンズアミジンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１９１】
【化７２】
0005823637.tif 000078
【０１９２】
6.02.03.09  1-フルオロ-3-メトキシ-ベンゼンカルボキミド酸ヒドラジド
【０１９３】
【化７３】
0005823637.tif 000079
【０１９４】
4.4gのヒドラジン水和物を250mLのエタノール中16gの2-フルオロ-4-メトキシ-ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩に0℃で加えた。次に混合物をこの温度で2時間撹拌してから溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンから再結晶させて10gの所望生成物を得た。
1-フルオロ-3-メトキシ-ベンゼンカルボキシミド酸ヒドラジドについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１９５】
【化７４】
0005823637.tif 000080
【０１９６】
6.02.04.01  3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1H-(1,2,4)トリアゾール
【０１９７】
【化７５】
0005823637.tif 000081
【０１９８】
4gの4-フルオロ-ベンズアミジンを4.5gの4-フルオロ-安息香酸ヒドラジドに加え、この混合物を融かした。この混合物を酢酸エチルで結晶化させて5.3gの所望化合物を得た。Rt:1.55分(方法A), (M+H)+:258
3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1H-(1,2,4)トリアゾールについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０１９９】
【化７６】
0005823637.tif 000082
【０２００】
0005823637.tif 000083
【０２０１】
0005823637.tif 000084
【０２０２】
0005823637.tif 000085
【０２０３】
0005823637.tif 000086
【０２０４】
6.02.04.35  3-シクロヘキシル-5-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1H-(1,2,4)トリアゾール
【０２０５】
【化７７】
0005823637.tif 000087
【０２０６】
30mLのテトラヒドロフラン中8.4gのシクロヘキサンカルボニルクロリドを200mLのテトラヒドロフラン中10gの1-フルオロ-3-メトキシ-ベンゼンカルボキシミド酸ヒドラジドと11.1gのトリエチルアミンに0℃で滴加した。クロリドの添加後、反応が終了してから溶媒を除去した。残渣に150mLの酢酸/DMF(1/1)を加えて混合物を80℃で一晩撹拌した。酢酸を除去して酢酸エチルを加えた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して7gの所望生成物を得た。
3-シクロヘキシル-5-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1H-(1,2,4)トリアゾールについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０２０７】
【化７８】
0005823637.tif 000088
【０２０８】
6.02.04.37  5-ブロモ-3-フェニル-1H-(1,2,4)トリアゾール
【０２０９】
【化７９】
0005823637.tif 000089
【０２１０】
115mLの臭化水素酸を9.5gの5-フェニル-2H-(1,2,4)トリアゾール-3-イルアミンと12.3gの亜硝酸ナトリウムに-5℃で加えた。反応をRTに戻して20分間還流させた。次に混合物を冷却し、二炭酸ナトリウムで塩基性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、エバポレートして11gの所望生成物を得た。
Rt:1.07分(方法B), (M+H)+:223/225
5-ブロモ-3-フェニル-1H-(1,2,4)トリアゾールについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０２１１】
【化８０】
0005823637.tif 000090
【０２１２】
6.02.05.01  (3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-酢酸メチルエステル
【０２１３】
【化８１】
0005823637.tif 000091
【０２１４】
26.5gの3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1H-(1,2,4)トリアゾール、62.6gのK2CO3及び15.7gの2-ブロモ酢酸メチルエステルを1Lのアセトンに溶かし、還流下で24時間撹拌した。K2CO3をろ過し、溶媒を除去して30.8gの所望生成物を得た。
Rt:1.35分(方法B), (M+H)+:330
(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-酢酸メチルエステルについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０２１５】
【化８２】
0005823637.tif 000092
【０２１６】
0005823637.tif 000093
【０２１７】
0005823637.tif 000094
【０２１８】
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【０２１９】
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【０２２０】
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【０２２１】
0005823637.tif 000098
【０２２２】
6.02.06.1  (3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-酢酸
【０２２３】
【化８３】
0005823637.tif 000099
【０２２４】
30.8gの(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-酢酸メチルエステルを250mLのジオキサンに溶かし、250mLの水中2.4gのLiOHの溶液を加えた。混合物をRTで24時間撹拌した。混合物をHCl溶液で酸性にした。沈殿物をろ過して29gの所望生成物を得た。Rt:1.28分(方法B), (M+H)+:316
6.02.06.02  (3-(4-メトキシ-フェニル)-5-フェニル-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-酢酸
【０２２５】
【化８４】
0005823637.tif 000100
【０２２６】
30.8gの(3-(4-メトキシ-フェニル)-5-フェニル-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-酢酸メチルエステルを140mLのジオキサンに溶かし、140mLの水中0.8gのLiOHの溶液を加えた。混合物をRTで4時間撹拌した。混合物をHCl溶液で酸性にし、沈殿物をろ過して9.0gの所望生成物を異性体混合物として得た。これらの異性体をHPLCキラル(方法1;溶媒MeOH:DCM=1:1,濃度:90mg/mL)で分離した。Rt:1.26分(方法A)及び1.24分。(M+H)+:310
同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０２２７】
【化８５】
0005823637.tif 000101
【０２２８】
0005823637.tif 000102
【０２２９】
0005823637.tif 000103
【０２３０】
0005823637.tif 000104
【０２３１】
0005823637.tif 000105
【０２３２】
0005823637.tif 000106
【０２３３】
6.02.07.01  (3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-アセチルクロリド
【０２３４】
【化８６】
0005823637.tif 000107
【０２３５】
15mLの塩化チオニル中1.2gの((3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-酢酸を60℃で30分撹拌した。溶媒を除去して1.3gの所望生成物を得た。
(M+H)+:334
(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-アセチルクロリドについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０２３６】
【化８７】
0005823637.tif 000108
【０２３７】
6.02.08.01  4-(2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-アセチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０２３８】
【化８８】
0005823637.tif 000109
【０２３９】
1.8gのピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを50mLのジクロロメタン中3.2gの(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-アセチルクロリドと1gのトリエチルアミンに加えた。反応をRTで1日撹拌し、エバポレートし、シリカゲル上クロマトグラフィー(石油エーテル/ジエチルエーテル:1/1)で精製して3.1gの所望化合物を得た。
Rt:1.42分(方法B), (M+H)+:484
6.02.08.02  2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-ピペラジン-1-イル-エタノン
【０２４０】
【化８９】
0005823637.tif 000110
【０２４１】
3.1gの4-(2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-アセチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを20mlのジクロロメタンに溶かして20mLのトリフルオロ酢酸を加えた。反応をRTで24時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣に10%の炭酸カリウム溶液を加えた。沈殿物をろ過し、アセトニトリルとイソプロピルエーテルの混合物で結晶化させて2.3gの所望化合物を得た。(M+H)+: 384
6.02.09.01  2-(3-ブロモ-5-フェニル-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【０２４２】
【化９０】
0005823637.tif 000111
【０２４３】
300mLのアセトン中の11gの5-ブロモ-3-フェニル-1H-(1,2,4)トリアゾール、13.2gの2-ブロモ-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノン及び28.2gの炭酸カリウムをRTで一晩撹拌した。反応をろ過し、ろ液をエバポレートした。残渣をHPLCで精製して1.45gの所望生成物を得た。Rt:1.08分(方法B), (M+H)+:428/430 
2-(3-ブロモ-5-フェニル-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０２４４】
【化９１】
0005823637.tif 000112
【０２４５】
6.02.09.04  2-(3-ブロモ-5-フェニル-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(6-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル-エタノン
【０２４６】
【化９２】
0005823637.tif 000113
【０２４７】
2gの(5-ブロモ-3-フェニル-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-酢酸を10mLのDMFに溶かした。この溶液に7.3gのPFTUと0.92gのDIPEAを加えて混合物をRTで10分間撹拌した。10mLのDMFに溶解した3.3gの4-メトキシ-6-ピペラジン-1-イル-ピリミジン塩酸塩と0.92gのDIPEAを加えて反応をRTで3時間撹拌した。次に、10%の炭酸水素カリウムとCH2Cl2を加え、有機相を分離し、溶媒を除去した。残渣をHPLCで精製した。Rt:0.95分(方法B),(M+H)+:458/460
【０２４８】
7.  目標化合物の合成
7.01.01.  2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【０２４９】
【化９３】
0005823637.tif 000114
【０２５０】
5mLのアセトン中の100mgの3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-1H-(1,2,4)トリアゾール、111mgの2-ブロモ-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノン及び237mgの炭酸カリウムをRTで24時間撹拌した。反応をろ過し、ろ液をエバポレートした。残渣をアセトニトリルで結晶化させて124mgの所望化合物を得た。
Rt:1.48分(方法A), (M+H)+:462
2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０２５１】
【化９４】
0005823637.tif 000115
0005823637.tif 000116
【０２５２】
7.02.01.  2-(4-(2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-アセチル)-ピペラジン-1-イル)-ニコチノニトリル
【０２５３】
【化９５】
0005823637.tif 000117
【０２５４】
126mgの2-ピペラジン-1-イル-ニコチノニトリルを10mLのジクロロメタン中216mgの(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-アセチルクロリドと150μLのトリエチルアミンに加えた。反応をRTで1日撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をHPLCで精製して93mgの所望生成物を得た。(M+H)+:486
2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０２５５】
【化９６】
0005823637.tif 000118
【０２５６】
0005823637.tif 000119
【０２５７】
0005823637.tif 000120
【０２５８】
0005823637.tif 000121
【０２５９】
0005823637.tif 000122
【０２６０】
0005823637.tif 000123
【０２６１】
7.03.01.  2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【０２６２】
【化９７】
0005823637.tif 000124
【０２６３】
32mgの(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-酢酸を2mLのDMFに溶かした。この溶液に39mgのTBTUと53μLのDIPEAを加えて混合物をRTで数分間撹拌した。次に24mgの1-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジンを加えた。混合物をRTで1時間撹拌した。反応溶液をエバポレートし、残渣をHPLCで精製して30mgの所望化合物を得た。Rt:1.68(方法C), (M+H)+:491
2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０２６４】
【化９８】
0005823637.tif 000125
【０２６５】
0005823637.tif 000126
【０２６６】
0005823637.tif 000127
【０２６７】
0005823637.tif 000128
【０２６８】
0005823637.tif 000129
【０２６９】
0005823637.tif 000130
【０２７０】
7.04.001  2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【０２７１】
【化９９】
0005823637.tif 000131
【０２７２】
100mgの(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-酢酸を2mLのDMFに溶かした。この溶液に163mgのPFTUと0.5mLのDIPEAを加えて混合物をRTで7分間撹拌した。次に、1.5mLのDMFに溶解した88mgの5-メトキシ-2-ピペラジン-1-イル-ピリミジン塩酸塩と0.11mLのDIPEAを加えて反応をRTで3時間撹拌した。次に、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及びCH2Cl2を加え、有機相を分離し、溶媒を除去した。残渣をHPLCで精製し、ジエチルエーテルで結晶化させて32mgの所望化合物を得た。Rt:0.82分(方法E), (M+H)+:492
2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０２７３】
【化１００】
0005823637.tif 000132
【０２７４】
0005823637.tif 000133
【０２７５】
0005823637.tif 000134
【０２７６】
0005823637.tif 000135
【０２７７】
0005823637.tif 000136
【０２７８】
0005823637.tif 000137
【０２７９】
0005823637.tif 000138
【０２８０】
0005823637.tif 000139
【０２８１】
0005823637.tif 000140
【０２８２】
0005823637.tif 000141
【０２８３】
0005823637.tif 000142
【０２８４】
0005823637.tif 000143
【０２８５】
0005823637.tif 000144
【０２８６】
0005823637.tif 000145
【０２８７】
0005823637.tif 000146
【０２８８】
0005823637.tif 000147
【０２８９】
0005823637.tif 000148
【０２９０】
0005823637.tif 000149
【０２９１】
0005823637.tif 000150
【０２９２】
0005823637.tif 000151
【０２９３】
0005823637.tif 000152
【０２９４】
0005823637.tif 000153
【０２９５】
0005823637.tif 000154
【０２９６】
0005823637.tif 000155
【０２９７】
0005823637.tif 000156
【０２９８】
0005823637.tif 000157
【０２９９】
0005823637.tif 000158
0005823637.tif 000159
【０３００】
0005823637.tif 000160
【０３０１】
0005823637.tif 000161
【０３０２】
0005823637.tif 000162
【０３０３】
7.05.01.  2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(4-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【０３０４】
【化１０１】
0005823637.tif 000163
【０３０５】
17mgのBINAPと24mgのトリス-(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)を10mLのトルエン中255mgの炭酸セシウム、65mgの2-ブロモ-4-エトキシ-ピリジン及び100mgの2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-ピペラジン-1-イル-エタノンに窒素雰囲気下で加えた。反応を4日間還流させた。混合物をろ過し、ろ液をエバポレートした。残渣をHPLCで精製した。Rt:1.22分(方法B), (M+H)+:505
2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(4-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０３０６】
【化１０２】
0005823637.tif 000164
【０３０７】
7.06.01.  2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【０３０８】
【化１０３】
0005823637.tif 000165
【０３０９】
40mgの2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノン及びTHF中2Mのジメチルアミン溶液2mLをマイクロ波条件下で170℃にて30分撹拌した。混合物をHPLCで精製して19.1mgの所望生成物を得た。Rt:1.88分(方法I), (M+H)+:505
2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０３１０】
【化１０４】
0005823637.tif 000166
【０３１１】
7.07.01.  2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【０３１２】
【化１０５】
0005823637.tif 000167
【０３１３】
50mgの2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノンと3mLのエタン-1,2-ジオールを3mLのエタノール中10mgの炭酸カリウムに加えた。反応をマイクロ波条件下で150℃にて30分撹拌した。溶媒を除去し、沈殿物をHPLCで精製して29mgの所望生成物を得た。Rt:1.87分(方法C), (M+H)+:522
2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(6-(メチル-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)-アミノ)-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０３１４】
【化１０６】
0005823637.tif 000168
【０３１５】
7.08.01.  2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(6-(メチル-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)-アミノ)-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【０３１６】
【化１０７】
0005823637.tif 000169
【０３１７】
58mgのメチル-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)-アミンを1mLのDMSO中50mgの2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノンと35μlのDIPEAに加えた。反応を80℃で3時間撹拌した。混合物をHPLCで精製して44mgの所望生成物を得た。Rt:2.13分(方法M), (M+H)+:575
2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(6-(メチル-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)-アミノ)-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０３１８】
【化１０８】
0005823637.tif 000170
【０３１９】
0005823637.tif 000171
【０３２０】
0005823637.tif 000172
【０３２１】
0005823637.tif 000173
【０３２２】
0005823637.tif 000174
【０３２３】
0005823637.tif 000175
【０３２４】
7.09.01.  2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル]-1-(4-(6-(4-メトキシ-ブトキシ)-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【０３２５】
【化１０９】
0005823637.tif 000176
【０３２６】
50mgの2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノンと53mgの4-メトキシ-1-ブタノールを2mLのn-メチル-2-ピロリジノン中14mgの炭酸カリウムに加えた。反応を数分間超音波処理して200℃で30分撹拌した。反応をHPLCで精製して29mgの所望生成物を得た。Rt:1.82分(方法N), (M+H)+:564
2-(3,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル]-1-(4-(6-(4-メトキシ-ブトキシ)-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０３２７】
【化１１０】
0005823637.tif 000177
【０３２８】
0005823637.tif 000178
【０３２９】
0005823637.tif 000179
【０３３０】
0005823637.tif 000180
【０３３１】
0005823637.tif 000181
【０３３２】
0005823637.tif 000182
【０３３３】
0005823637.tif 000183
【０３３４】
7.10.01.  2-(3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-5-フェニル-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【０３３５】
【化１１１】
0005823637.tif 000184
【０３３６】
15mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を10mLのジオキサン中100mgの2-(3-ブロモ-5-フェニル-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノン、500μLの2mol/Lの二炭酸ナトリウム(sodiumdicarbonate)水溶液及び43mgの4-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸に窒素下で加えた。反応を120℃で一晩撹拌した。反応をろ過し、エバポレートした。残渣をHPLCで精製して32mgの所望生成物を得た。
Rt:1.38分(方法B), (M+H)+:458
2-(3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-5-フェニル-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０３３７】
【化１１２】
0005823637.tif 000185
【０３３８】
0005823637.tif 000186
【０３３９】
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【０３４０】
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【０３４１】
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【０３４２】
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【０３４３】
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【０３４４】
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【０３４５】
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【０３４６】
7.11.01.  2-(3-(4-フルオロ-フェニル)-5-フェニルエチニル-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【０３４７】
【化１１３】
0005823637.tif 000194
【０３４８】
20mgのトリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリドと5mgのヨウ化銅(I)を5mLのテトラヒドロフラン中100mgの2-(5-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-(1,2,4)トリアゾール-1-イル]-1-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノン、250μlのトリエチルアミン及び45mgのエチニル-ベンゼン酸に加えた。反応を70℃で2時間撹拌した。反応をろ過し、エバポレートした。残渣をHPLCで精製して5mgの所望生成物を得た。Rt:1.24分(方法B ), (M+H)+:467
2-(3-(4-フルオロ-フェニル)-5-フェニルエチニル-(1,2,4)トリアゾール-1-イル)-1-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-エタノンについてと同じ合成方略を利用して下記化合物を得た。
【０３４９】
【化１１４】
0005823637.tif 000195