(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カフェ酸フェネチルエステルを有効成分として含有することを特徴とする海馬又は大脳皮質内のＭＡＰＫシグナル伝達経路の改善を伴う抗うつ剤。
【請求項２】
前記抗うつ剤は、即効性の抗うつ剤として用いられることを特徴とする請求項１に記載の抗うつ剤。
【請求項３】
前記抗うつ剤は、うつ症状のうち不安症状の緩和のために用いられることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の抗うつ剤。
【請求項４】
前記抗うつ剤は、抑うつ症状の悪化抑制のために用いられることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の抗うつ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カフェ酸フェネチルエステルを有効成分とし、効能に優れる抗うつ剤に関する発明である。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、現代人は日常生活の中で、騒音等の物理的ストレス、排気ガス等の化学的ストレス又は心理社会的な精神的ストレス等を受けている。例えば、動物がストレスを受け、ストレスが蓄積されると精神状態が不健康な状態に変化することがある。例えば、不安、脱力感等の行動萎縮症状を示すことがあり、それらがさらに悪化するとうつ症、神経衰弱等の精神性疾患が生ずることがある。
【０００３】
近年は、ストレス環境の増加により、男女とも３０〜４０歳代のうつ病患者が増加している。うつ病等の精神疾患が原因で、働き盛りの労働者が突然社会活動から離脱することによる社会的・経済的損失は非常に大きく、また、少子・高齢化に伴う労働者人口の減少に拍車をかけているという問題が生じている。
【０００４】
従来より、例えば特許文献１に開示されるように、精神疾患を治療する薬として、中枢神経に作用して精神機能に影響を及ぼす薬物である向精神剤が知られている。向精神剤の一つである抗うつ剤は、例えば、アミトリプチリン等の三環系化合物、及びミアンセリン等の四環系化合物等が知られている。しかしながら、これらの薬物は、副作用が強く、また、効果が発揮されるまでに時間を要するという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−１７１７８６号公報（段落０００２，０００３）
【特許文献２】特開２０１０−１５８２２３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、プロポリス中の含有成分に着目し、精神疾患を改善する作用を有する物質の検出を試みた。プロポリスは、巣の防御及び補強等を目的として、ミツバチが採取した植物の滲出液、新芽、及び樹脂等にミツロウを混ぜて作られる膠状ないしは蝋状の物質である。このプロポリスは、ミツバチが原料として巣箱周辺の種々の植物を採取して生産されるため、多種多様な成分を含有している。
【０００７】
プロポリスは、抗菌効果や抗炎症効果を有していることが古くから知られている。また、プロポリスの主要な生理活性として、抗酸化作用及び免疫賦活作用が知られている。そのため、プロポリスは、医薬品或いは健康食品の素材として古くから用いられてきた。プロポリス中に含まれる有効成分としては、極性の高い有機酸、フラボノイド類、ポリフェノール類、さらには極性の低いテルペノイド類等の非常に多様な種類の有効成分が確認されている。
【０００８】
例えば、特許文献２に開示されるように、プロポリス中に含有されているポリフェノール類として、カフェ酸フェネチルエステル等が含有されていることが知られている。しかしながら、プロポリス中における含有量が極めて少なく、上述したプロポリスの効能とカフェ酸フェネチルエステルとの関連性について、従来詳しく研究されてこなかった。
【０００９】
本発明は、本発明者らの鋭意研究の結果、カフェ酸フェネチルエステルが抗うつ作用を発揮することを新たに見出しことに基づくものである。本発明の目的とするところは、優れた抗うつ作用を発揮する抗うつ剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的を達成するために、請求項１に記載の発明の海馬又は大脳皮質内のＭＡＰＫシグナル伝達経路の改善を伴う抗うつ剤は、カフェ酸フェネチルエステルを有効成分として含有する。
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の抗うつ剤において、即効性の抗うつ剤として用いられることを特徴とする。
【００１１】
請求項３に記載の発明は、請求項１又は請求項２に記載の抗うつ剤において、うつ症状のうち不安症状の緩和のために用いられることを特徴とする。
請求項４に記載の発明は、請求項１又は請求項２に記載の抗うつ剤において、抑うつ症状の悪化抑制のために用いられることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、優れた抗うつ作用を発揮する抗うつ剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】カフェ酸フェネチルエステルの抑うつ症状の悪化抑制効果を示すグラフ。（各数値は平均±標準偏差を意味し、＊＊は、ｎｏｎ−ｓｔｒｅｓｓ群に比べＰ＜０．０１である場合を示す。♯は、ｖｅｈｉｃｌｅ群に比べｐ＜０．０５である場合を意味する。）
【図２】カフェ酸フェネチルエステルの不安症状の悪化抑制効果を示すグラフ。グラフの縦軸は、高架式十字迷路試験におけるオープンアームに滞在した時間（秒）を示す。（各数値は平均±標準偏差を意味し、＊は、ｎｏｎ−ｓｔｒｅｓｓ群に比べＰ＜０．０５である場合を示す。♯は、ｖｅｈｉｃｌｅ群に比べｐ＜０．０５である場合を意味する。）
【図３】カフェ酸フェネチルエステルの不安症状の悪化抑制効果を示すグラフ。グラフの縦軸は、高架式十字迷路試験におけるオープンアームとクロウズドアームの両方に出入りした回数を示す。（各数値は平均±標準偏差を意味する。）
【図４】カフェ酸フェネチルエステルの海馬内ＥＲＫ１／２のリン酸化の低下抑制効果を示すグラフ。（各数値は平均±標準偏差を意味し、＊＊は、ｎｏｎ−ｓｔｒｅｓｓ群に比べＰ＜０．０１である場合を示す。♯は、０μｍｏｌ投与群に比べｐ＜０．０５である場合を意味する。）
【図５】カフェ酸フェネチルエステルの抑うつ症状の改善効果を示すグラフ。（各数値は平均±標準偏差を意味し、＊＊＊は、ｎｏｎ−ｓｔｒｅｓｓ群に比べＰ＜０．００１である場合を示す。＊＊は、ｎｏｎ−ｓｔｒｅｓｓ群に比べＰ＜０．０１である場合を示す。♯は、ｖｅｈｉｃｌｅ群に比べｐ＜０．０５である場合を意味する。）
【図６】カフェ酸フェネチルエステルの不安症状の改善効果を示すグラフ。（ａ）は、高架式十字迷路試験におけるオープンアームに滞在した時間（秒）を示すグラフ。（ｂ）は、高架式十字迷路試験におけるオープンアームとクロウズドアームの両方に出入りした回数を示すグラフ。（各数値は平均±標準偏差を意味し、＊は、ｎｏｎ−ｓｔｒｅｓｓ群に比べＰ＜０．０５である場合を示す。）
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の抗うつ剤を具体化した実施形態を説明する。
本実施形態の抗うつ剤の有効成分として用いられるカフェ酸フェネチルエステル（caffeic acid phenethyl ester：以下「ＣＡＰＥ」とする）は、下記一般式（１）に示される構造を有する。
【００１５】
【化１】
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ＣＡＰＥの配合形態としては、特に限定されず、例えば天然素材からの精製品、生化学品、及び化学合成品を適用することができる。また、市販品を適用してもよい。
【００１６】
天然素材からの精製品を適用する場合、天然素材原料としてはプロポリスを挙げることができる。プロポリスの産地は、特に限定されず、例えば中国、日本等のアジア諸国、ブラジル、アルゼンチン、ウルグアイ等の南米諸国、ハンガリー、ブルガリア等のヨーロッパ、カナダ等の北米、オーストラリア、ニュージーランド等のオセアニア等を使用することができる。これらの中で、ＣＡＰＥの含有量が比較的多い、ヨーロッパ産、ニュージーランド産、及び中国産が好ましい。プロポリス原塊は、そのままの形態で抽出原料として使用することができる。
【００１７】
ＣＡＰＥは、これらの抽出原料から公知の方法、例えば溶媒抽出法及びクロマトグラフィー法を用いて、精製することができる。溶媒抽出法に用いられる抽出溶媒としては、好ましくは、水、親水性有機溶媒、又は水と親水性有機溶媒の混合液が用いられる。本実施形態において用いられる親水性有機溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール等の低級アルコールが好ましく用いられる。
【００１８】
クロマトグラフィーとしては、例えばカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及び薄層クロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーに用いられる担体としては、例えばシリカ系樹脂、及び合成吸着剤が挙げられる。シリカ系樹脂としては、例えばオクタデシルシリル化シリカゲル（ＯＤＳ）、フェニルシリル化シリカゲル、及びオクチルシリル化シリカゲル等が挙げられる。これらの中で、ＣＡＰＥを効率よく分離することができるＯＤＳが好ましく適用される。合成吸着剤としては、例えば芳香族系合成吸着剤及び脂肪族エステル系合成吸着剤が挙げられる。合成吸着剤の中でも、ＣＡＰＥを効率よく分離することができる芳香族系合成吸着剤のスチレン系合成吸着剤が好ましく適用される。上記各種クロマトグラフィーの使用方法としては、公知の方法を適宜採用することができる。
【００１９】
また、ＣＡＰＥは、公知の化学的方法、例えば下記の酵素反応を用いて合成してもよい。酵素反応によるＣＡＰＥの製造方法は、原料としてカフェ酸とフェネチルアルコール、酵素としてクロロゲン酸エステラーゼ、及び溶媒として水を用い、それらの存在下で酵素反応させる工程を経ることにより合成することができる。ＣＡＰＥは、カフェ酸とフェネチルアルコールとがクロロゲン酸エステラーゼによってエステル化させることにより合成される。
【００２０】
上記方法により得られたＣＡＰＥは、高い抗うつ作用を発揮する。より具体的には、うつ病の各種症状を緩和又は予防することができる。うつ病の各種症状としては、例えば抑うつ気分、不安、焦燥、精神活動の低下、食欲低下及び不眠症等が挙げられる。したがって、それらの作用効果を得ることを目的とした抗うつ剤として適用することができる。具体的な配合形態として、抗うつ剤は、うつ患者に対する医薬品、及びうつ病の各種症状を緩和又は予防するための飲食品等として好ましく適用することができる。
【００２１】
本実施形態の抗うつ剤を医薬品として使用する場合は、服用（経口摂取）、血管内投与、経皮投与、腹腔内投与の他、患部に塗布又は直接患部に投与する方法等のあらゆる投与方法を採用することが可能である。剤形としては、各投与方法に適した剤形を適宜採用することができるが、例えば、散剤、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、坐剤、液剤、注射剤等が挙げられる。また、必要により、添加剤として賦形剤、基剤、乳化剤、溶剤、安定剤等を配合してもよい。これらの中で、容易に摂取が可能なことから服用が好ましい。
【００２２】
本実施形態の抗うつ剤を飲食品に適用する場合、うつ患者用の飲食品に適宜採用することができる。本実施形態の抗うつ剤を種々の食品素材又は飲料品素材に添加することによって使用することができる。飲食品の形態としては、特に限定されず、液状、粉末状、ゲル状、固形状等のいずれであってもよく、また剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ドリンク剤のいずれであってもよい。その中でも、吸湿性が抑えられることから、カプセル剤であることが好ましい。前記飲食品としては、その他の成分としてゲル化剤含有食品、糖類、香料、甘味料、油脂、基材、賦形剤、食品添加剤、副素材、増量剤等を適宜配合してもよい。
【００２３】
本実施形態の抗うつ剤は、成人１日当たり上記有効成分（固形分）の含有量として好ましくは０．１〜１００００μｍｏｌ／ｋｇ（体重）、より好ましくは１〜１０００μｍｏｌ／ｋｇ（体重）、最も好ましくは１０〜５００μｍｏｌ／ｋｇ（体重）である。この抗うつ剤において、上記有効成分（固形分）の１日当たりの摂取量が０．１μｍｏｌ／ｋｇ未満の場合には前記有効成分による抗うつ剤を効果的に高めることができないおそれがあり、逆に１００００μｍｏｌ／ｋｇを越える場合には不経済である。
【００２４】
次に、上記のように構成された抗うつ剤の作用を説明する。
現在、うつ病の原因は未だ十分に解明されていないが、セロトニン系とノルエピネフリン系神経系の機能低下が原因と考えられている。神経伝達物質の再取込を阻害してその作用を持続させる薬剤として、現在複数の抗うつ薬が市販され、有効性が確立している。しかしながら、それらの抗うつ薬は、治療効果が発現するまでに３週間程度の投与期間が必要である。また、その間、副作用の洗礼を受けるため服薬が滞って病状をかえって悪化させる場合があるという問題があった。この現状を克服するため、従来より即効性の抗うつ薬の開発が強く望まれていた。本実施形態の抗うつ薬は、従来よりも即効性であり、市販の抗うつ薬に比べ、従来課題のリスクを低減させることができる。尚、本実施形態において、即効性の抗うつ薬とは、従来の抗うつ薬よりも効果の発現が早いことを意味し、好ましくは、３週間以内の投与期間で効果が発現し、より好ましくは、２週間以内の投与期間で効果が発現することを示す。
【００２５】
本実施形態の抗うつ薬は、うつ病患者やうつ病モデル動物の海馬で低下するＥＲＫ１／２のリン酸化レベルを回復させる作用があることから、ＣＡＰＥは神経細胞内のシグナル伝達を正常化することによって、抗うつ作用を示すと考えられる。
【００２６】
本実施形態の抗うつ剤によれば、以下のような効果を得ることができる。
（１）本実施形態の抗うつ剤は、ＣＡＰＥを有効成分とする。したがって、うつ患者において、精神疾患回復のための医薬品又は食品として好適に使用することができる。
【００２７】
（２）好ましくは、抗うつ剤は、即効性の抗うつ剤として用いられる。従来公知の医薬品である抗うつ剤では、効能が発揮されるまでの期間が長いという問題があった。本実施形態の抗うつ剤は、従来の医薬品よりも早く効能を発揮することができる。
【００２８】
（３）好ましくは、抗うつ剤は、うつ症状のうち不安症状の緩和のために用いられる。
（４）本発明において、ＣＡＰＥが優れた抗うつ作用を発揮することを見出した。したがって、ＣＡＰＥとして、例えば化学的な合成法又は市販品を使用することにより、存在量が極めて微量である天然素材、例えばプロポリスの粗抽出物では得ることのできなかった優れた抗うつ作用を発揮することができる。
【００２９】
（５）本実施形態の抗うつ剤の有効成分であるＣＡＰＥは、天然成分である。したがって、安全性が高く、副作用のおそれが少なく、継続的に摂取することができる。
なお、上記実施形態は以下のように変更してもよい。
【００３０】
・上記実施形態の抗うつ剤は、好ましくはうつ患者の治療、各種うつ症状の緩和に適用される。しかしながら、上記実施形態の抗うつ剤は、うつ患者の治療の用途のみならず、健常者がうつ病の発症を予防するための予防剤としての用途も含むものとする。
【００３１】
・上記実施形態の抗うつ剤は、ヒトが摂取する医薬品又は飲食品等に対して適用することができるのみならず、家畜等の飼養動物に対する飼料、薬剤等に適用してもよい。
【実施例】
【００３２】
以下に試験例を挙げ、前記実施形態をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜試験例１：ＣＡＰＥの経口投与によるうつ病予防試験＞
（１）抑うつ症状の悪化抑制試験
７週齢の雌性Ｗｉｓｔａｒ系ラットに対し、慢性マイルドストレスを３週間にわたり負荷したマウス群及び負荷しなかったマウス群のそれぞれについて、尾懸垂試験を行った（ｎ＝３）。各マウス群は、ストレス負荷期間中、ＣＡＰＥを１０，５０，２５０μｍｏｌ／ｋｇの各投与量でそれぞれ毎日１回経口投与した。経口投与は、ゾンデを用いて直接胃の中へ投与した。また、比較対照として無投与群（Vehicle）も併せて試験を行った。抑うつ症状の指標となる尾懸垂試験の無動時間（Immobility time）を比較した。
【００３３】
尾懸垂試験は、マウスの抑うつ様行動を評価する方法として知られている。具体的には、マウスの尾を試験装置内に設置した棒に固定し逆さの状態でつるした後、逃避行動の後に動作を示さずぶら下がっている状態（無動状態）の時間を計ることにより評価される。６分間の尾懸垂時間に認められる無動行動の発現時間を抑うつ様行動として評価した。結果を図１に示す。
【００３４】
図１に示されるように、無投与群（Vehicle）においてストレス負荷により尾懸垂試験の無動時間の延長が認められる。ＣＡＰＥ１０μｍｏｌ／ｋｇ投与群では抑うつ様行動の抑制傾向が認められた。一方、５０、２５０μｍｏｌ／ｋｇの各投与群では有意な抑うつ様行動の抑制作用が認められた。
【００３５】
（２）不安症状の悪化抑制試験
次に、不安症状を評価するための高架式十字迷路試験を実施した（ｎ＝３）。オープンアームに滞在した時間（不安の指標）とオープンアームとクロウズドアームの両方に出入りした回数（運動量）を計測した。不安症状が強い程、オープンアーム滞在時間が短くなることを利用した評価方法である。
【００３６】
上記（１）抑うつ症状の悪化抑制試験と同様に、ＣＡＰＥを所定量投与しながら、慢性マイルドストレスを３週間にわたり負荷した後、高架式十字迷路試験を行った。各マウス群は、ストレス負荷期間中、ＣＡＰＥを１０，５０，２５０μｍｏｌ／ｋｇの各投与量でそれぞれ毎日１回経口投与した。オープンアームに滞在した時間と、アームへの出入り回数を計測した。結果をそれぞれ図２，３に示す。
【００３７】
図２に示されるように、無投与群（Vehicle）においてストレス負荷によってオープンアームに滞在する時間が短くなることが確認された。ＣＡＰＥ１０μｍｏｌ／ｋｇ投与群ではオープンアームに滞在した時間の低下抑制傾向が認められた。ＣＡＰＥの５０、２５０μｍｏｌ／ｋｇの経口投与により、オープンアームに滞在した時間の有意な低下抑制作用が認められた。図３に示されるように、ストレス負荷の有無によるアームへの出入り回数に有意差は認められなかった。つまり、運動量とは無関係であることが分かる。
【００３８】
（３）海馬内ＥＲＫ１／２のリン酸化レベルの低下抑制試験
うつ症状において、海馬及び大脳皮質内における神経機能が低下することが知られている。海馬及び大脳皮質内において、Mitogen-activated protein kinases（ＭＡＰＫ）／extracellular signal-regulated kinases（ＥＲＫ）１／２経路は主要なシグナル経路である。ＥＲＫ１／２のリン酸化に引き続いて転写因子cAMP response element binding protein（ＣＲＥＢ）をリン酸化し、記憶・学習機能に関与する多くの遺伝子発現を調節する。うつ病態においては、海馬や大脳皮質におけるＥＲＫ１／２のリン酸化レベルが低下する。
【００３９】
試験方法としては、上記（１）抑うつ症状の悪化抑制試験と同様に、ＣＡＰＥを所定量投与しながら、慢性マイルドストレスを３週間にわたり負荷した後、海馬内におけるＥＲＫ１／２のリン酸化レベルを測定した（ｎ＝３）。各マウス群は、ストレス負荷期間中、ＣＡＰＥを１０，５０，２５０μｍｏｌ／ｋｇの各投与量でそれぞれ毎日１回経口投与した。ストレス負荷から３週間後に海馬を取り出し、ウエスタンブロット法により、リン酸化ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）と非リン酸化ＥＲＫ（ＥＲＫ）の比率（ｐＥＲＫ／ＥＲＫ）を求めた。ウエスタンブロット法は市販の抗ｐＥＲＫ抗体及び抗ＥＲＫ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社製）を使用した。結果を図４に示す。尚、図４のグラフの縦軸は、ストレスを負荷していないマウス群のｐＥＲＫ／ＥＲＫを１とした場合の相対値を示す。
【００４０】
図４に示されるように、ストレスを負荷すると海馬ではＥＲＫ１／２リン酸化レベルが有意に低下することが確認される（ＣＡＰＥ：０μｍｏｌ／ｋｇ投与群）。しかしながら、ストレス負荷と並行してＣＡＰＥを毎日１回、経口投与した場合、５０μｍｏｌ／ｋｇの投与量において、リン酸化レベルの低下を抑制する傾向が見られた。また、２５０μｍｏｌ／ｋｇの投与量において、統計学的にリン酸化レベルの低下の有意な抑制作用が認められた。
【００４１】
＜試験例２：ＣＡＰＥの経口投与によるうつ病治療試験＞
（１）抑うつ症状の改善試験
上記試験例１（１）抑うつ症状の悪化抑制試験と同様に、慢性マイルドストレスを３週間にわたって負荷した。ストレス負荷終了１日後に尾懸垂試験の無動時間によって抑うつ症状を示すことを確認したマウス群について、さらに２週間又は３週間、毎日１回、試料として溶媒（Vehicle）、ＣＡＰＥ（５０μｍｏｌ／ｋｇ）、又は陽性対照としてフルボキサミン（fluvoxamine：１０００ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ経口投与した。フルボキサミンは、現在使用されている第３世代抗うつ薬の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（selective serotonin reuptake inhibitor:SSRI）である。経口投与は、ゾンデを用いて直接胃の中へ投与した。そして、投与期間終了後、抑うつ症状の指標となる尾懸垂試験の無動時間（Immobility time）を比較した（ｎ＝３）。６分間の尾懸垂時間に認められる無動行動の発現時間を抑うつ様行動として評価した。結果を図５に示す。尚、図５中、３ｗｅｅｋｓ群は、慢性マイルドストレスを３週間にわたって負荷し、抑うつ症状を示すことを確認したマウス群を示す。５ｗｅｅｋｓ群は、ストレス負荷後、さらに２週間各試料を投与したマウス群を示す。６ｗｅｅｋｓ群は、ストレス負荷後、さらに３週間各試料を投与したマウス群を示す。
【００４２】
図５に示されるように、２週間の投与群（５ｗｅｅｋｓ）において、ＣＡＰＥ投与群で無動時間の有意な低下が認められた。一方、陽性対照であるフルボキサミン投与群は、２週間の投与群（５ｗｅｅｋｓ）において、有意な変化は認められなかった。３週間の投与群において（６ｗｅｅｋｓ）、ＣＡＰＥ投与群、及びフルボキサミン投与群において、無投与群(vehicle)に対し、無動時間の有意な低下が認められた。ＣＡＰＥは、フルボキサミンに比べ即効性の抗うつ作用を有することが示唆された。
【００４３】
（２）不安症状の改善試験
上記試験例１（１）抑うつ症状の悪化抑制試験と同様に、慢性マイルドストレスを３週間負荷した。まず、ストレス負荷終了１日後に高架式十字迷路試験を実施した（ｎ＝３）。オープンアームに滞在した時間を計測して不安症状を確認したマウス群について、さらに２週間又は３週間、毎日１回、試料として溶媒、ＣＡＰＥ（５０μｍｏｌ／ｋｇ）、又は陽性対照としてフルボキサミン（１０００ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ経口投与した。経口投与は、ゾンデを用いて直接胃の中へ投与した。そして、投与期間終了後、不安症状を評価するための高架式十字迷路試験を再度実施し、オープンアームに滞在した時間（不安の指標）とオープンアームとクロウズドアームの両方に出入りした回数（運動量）を計測した。結果を図６（ａ）及び図６（ｂ）にそれぞれ示す。尚、図６中、３ｗｅｅｋｓ群は、慢性マイルドストレスを３週間にわたって負荷し、抑うつ症状を示すことを確認したマウス群を示す。５ｗｅｅｋｓ群は、ストレス負荷後、さらに２週間各試料を投与したマウス群を示す。６ｗｅｅｋｓ群は、ストレス負荷後、さらに３週間各試料を投与したマウス群を示す。
【００４４】
図６（ａ）に示されるように、２週間の投与群（５ｗｅｅｋｓ）において、ＣＡＰＥ投与群の方がフルボキサミン投与群よりも滞在時間の上昇の度合いが大きいことが確認される。一方、３週間の投与群（６ｗｅｅｋｓ）では、ＣＡＰＥ投与群及びフルボキサミン投与群における滞在時間の上昇は同程度であった。
【００４５】
また、図６（ｂ）に示されるように、オープンアーム、クロウズドアームの別を問わないアームへの進入回数について、ＣＡＰＥ投与群、フルボキサミン投与群、無投与群（vehicle）の間に有意差は認められなかった。このことから、各群の運動量には違いがなく、オープンアームの滞在時間の差において、不安症状を反映していると考えられる。
【００４６】
以上の結果より、ＣＡＰＥは既存のＳＳＲＩ治療薬であるフルボキサミンより即効性の抗うつ効果を示すことが示唆され、現行のうつ病治療薬の最大の欠点を改善できる可能性があることが確認された。
【００４７】
次に、上記実施形態及び別例から把握できる技術的思想について、以下に追記する。
（ａ）経口投与剤として構成されることを特徴とする前記抗うつ剤。（ａ）の方法によれば、経口摂取により容易に生体に投与することができる。
【００４８】
（ｂ）ＣＡＰＥのみを有効成分として含有することを特徴とする前記抗うつ剤。（ｂ）の方法によれば、目的とする効能を有効に発揮させることができる。
【図１】
0005735438.tif 000003
【図２】
0005735438.tif 000004
【図３】
0005735438.tif 000005
【図４】
0005735438.tif 000006
【図５】
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【図６】
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