(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
Ｒ１−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｒ２          Ｉ
［式中、
Ａは、Ｉａ：
【化６２】
0005778353.tif 000067
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ又はＣＨ２である）；又はＩｂ：
【化６３】
0005778353.tif 000068
（式中、
Ｘは、ＮＨ又はＣＨ２であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである）；又はＩｃ：
【化６４】
0005778353.tif 000069
からなる群より選択され；
式中、
Ｌ１は、結合、−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−又は−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−又は−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、アダマンチル又は−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり、ここで、該フェニル、ヘテロアリール又はアダマンチルは、非置換であるか又は１〜３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であるか又は１〜３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である］で示される化合物又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩［（４−ブロモフェニル）［６−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタ−１−イル］メタノン、６−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−（フェニルメチル）−１，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタン、２，６−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタン及び２−フェニル−６−（フェニルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタンを除き、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である場合、Ｌ１は−ＣＨ２−ではないという条件で、Ｌ２が−ＣＨ２−である場合、Ｌ１は結合ではないという条件で、Ｌ２が−ＳＯ２−である場合、Ｌ１は−ＣＨ２−ではないという条件で、そしてＬ１及びＬ２は異なるという条件である］。
【請求項２】
以下：
６−ベンゾイル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
４−［６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−安息香酸；
６−ベンゼンスルホニル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
６−ピリミジン−２−イル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド；
ベンジル−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア；
（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア；
rac−６−ベンゾイル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
rac−６−ベンゼンスルホニル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
rac−６−ピリミジン−２−イル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；及び
rac−４−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−安息香酸
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
以下：
６−ベンゾイル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
６−ベンゼンスルホニル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド；
rac−６−ベンゾイル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；及び
rac−６−ベンゼンスルホニル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式ＩＡａ：
【化６５】
0005778353.tif 000070
［式中、
Ｌ１は、結合、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−であり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、フェニル又は５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であるか又は１個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、フェニル又は−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は２個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である］で示される、請求項１記載の化合物又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
以下：
６−ベンゾイル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
４−［６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−安息香酸；
６−ベンゼンスルホニル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
６−ピリミジン−２−イル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
式ＩＡｂ＊：
【化６６】
0005778353.tif 000071
［式中、
Ｌ１は、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−；又は−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−であり；
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−ＮＨ−又は−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−であり；
Ｒ１は、フェニル、アダマンチル又は−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり、ここで、該フェニル又はアダマンチルは、非置換であるか又は１もしくは２個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、フェニル又は−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は１もしくは２個のＲ５で置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン、低級ハロアルキル又は低級ハロアルコキシである］で示される、請求項１記載の化合物又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
以下：
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド；
ベンジル−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；及び
１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド
からなる群より選択される、請求項６記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
式ＩＡｂ＊＊：
【化６７】
0005778353.tif 000072
［式中、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−であり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−ＮＨ−又は−ＮＨ−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は１個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、非置換であるか又は２個のＲ５で置換されている、−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり；
Ｒ５は、ハロゲンである］で示される、請求項１記載の化合物又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
以下：
（Ｒ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア；及び
（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア
からなる群より選択される、請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式ＩＡｃ：
【化６８】
0005778353.tif 000073
［式中、
Ｌ１は、結合、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）１−３−であり；
Ｒ１は、フェニル又は５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であるか又は１個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は２個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である］で示される、請求項１記載の化合物又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
以下：
rac−６−ベンゾイル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
rac−６−ベンゼンスルホニル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
rac−６−ピリミジン−２−イル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；及び
rac−４−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−安息香酸からなる群より選択される、請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
泌尿生殖器疾患状態、疼痛疾患状態、呼吸器疾患状態、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、神経学的疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態、癌、ネフロパシー、卒中、内皮機能異常を処置すること、虚血性イベントの予防及び終末器官保護のための、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
泌尿生殖器疾患状態、疼痛疾患状態、呼吸器疾患状態、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、神経学的疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態、癌、ネフロパシー、卒中、内皮機能異常の処置、虚血性イベントの予防及び終末器官保護のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
泌尿生殖器疾患状態、疼痛疾患状態、呼吸器疾患状態、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、神経学的疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態、癌、ネフロパシー、卒中、内皮機能異常の処置、虚血性イベントの予防及び終末器官保護における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者における治療及び／又は予防に有用なアゼチジン誘導体に関し、そして特に、可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）の阻害剤に関する。本化合物は、泌尿生殖器疾患状態、疼痛疾患状態、呼吸器疾患状態、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、神経学的疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態、癌、ネフロパシー、卒中、内皮機能異常を含む、ｓＥＨによって介在される疾患状態を処置すること、虚血性イベントの予防及び終末器官保護に有用である。
【０００２】
エポキシド加水分解酵素は、エポキシドへの加水を触媒して隣接ジオールをもたらす、一群の酵素である（Hammock et al (1997) in Comprehensive Toxicology: Biotransformation (Elsevier, New York), pp. 283-305）。サイトゾルエポキシド加水分解酵素としても知られている可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）、コレステロールエポキシド加水分解酵素、ロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）加水分解酵素、ヘポキシリンエポキシド加水分解酵素及びミクロソームエポキシド加水分解酵素（ｍＥＨ）を含む、幾つかの種類のエポキシド加水分解酵素が哺乳類において特徴付けられている（Fretland and Omiecinski, Chemico-Biological Interactions, 129: 41-59 (2000)）。エポキシド加水分解酵素は、心臓、腎臓及び肝臓を含む脊椎動物における様々な組織において見出されている。
【０００３】
ヒトにおけるｓＥＨ（ｈｓＥＨ、ＥＰＨＸ２）は、加水分解酵素及び脱リン酸化酵素活性を有するサイトゾル及びペルオキシソームの両方において位置する二元機能ホモ二量体酵素である（Newman et al, Prog. Lipid Res, 44: 1-51(2005)）。具体的には、ｓＥＨのＣ末端加水分解酵素モチーフは、エポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）の４つの位置異性体、すなわち５，６−、８，９−、１１，１２−及び１４，１５−エポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）を変換する。これらの基質の加水分解によって産生される生成物は、ジヒドロキシエイコサトリエン酸すなわちＤＨＥＴ、それぞれ５，６−、８，９−、１１，１２−及び１４，１５−ジヒドロキシエイコサトリエン酸であり、それにより、ＥＥＴの生物学的効果は、減少又は排除される（Yu et al., Circ. Res, 87: 992-7 (2000)）。また、基質であると知られているのは、ロイコトキシン又はイソロイコトキシンとして知られているリノール酸のエポキシドである。ＥＥＴ及びロイコトキシンの両方とも、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼファミリーのメンバーによって産生される（Capdevila et al., J. Lipid Res., 41: 163-181 (2000)）。
【０００４】
ｓＥＨの基質のための構造要件が、最近になって記載され（Morisseau et al., Biochem. Pharmacol. 63:1599-1608 (2002)）、そして結晶構造ならびに阻害剤を含む共結晶の構造が決定された（Argiriadi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 10637-10642 (1999)）。ｓＥＨの様々な阻害剤も、記載されている（Mullin and Hammock, Arch. Biochem. Biophys. 216:423-439 (1982), Morisseau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:8849-8854 (1999), McElroy et al., J. Med. Chem. 46:1066-1080 (2003)）。ヒドロキシ不飽和脂肪酸のリン酸化型に対する脱リン酸化酵素活性が、最近になって、可溶性エポキシド加水分解酵素について記載されており、これを二元機能酵素にしている（Newman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:1558-1563 (2003)）。
【０００５】
ＥＥＴの生理学的役割は、血管床の血管拡張において最も良く確立されている。ＥＥＴは、実際、内皮由来過分極因子すなわちＥＤＨＦとして機能するという証拠が蓄積されている（Campbell et al., Circ. Res. 78:415-423 (1996)）。ＥＥＴは、内皮細胞内で形成され、付随する過分極を伴う「maxi K」カリウムチャネルの活性化をもたらす機構による血管平滑筋細胞における血管拡張、及び弛緩を誘導する（Hu and Kim, Eur. J. Pharmacol. 230:215-221 (1993)）。１４，１５−ＥＥＴは、細胞内サイクリックＡＭＰによって及びプロテインキナーゼＡが関与するシグナル伝達機構によって調節される細胞表面レセプターに結合することによって、その生理学的効果を発揮することが示されている（Wong et al., J. Lipid Med. Cell Signal. 16:155-169 (1997)）。より最近になって、冠状動脈平滑筋におけるこのＥＥＴ依存性弛緩は、ＡＤＰリボシル化を伴ったグアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇｓαを通じて起こることが実証された（Li et al., Circ. Res. 85:349-56 (1999)）。代替的に、陽イオンチャネルＴＲＰＶ４が、マウス大動脈血管内皮細胞中の５，６−ＥＥＴによって活性化されることが最近になって示された（Watanabe et al., Nature 424:434-438 (2003)）。これは、抗高血圧薬の標的としてのＥＥＴ及び可溶性エポキシド加水分解酵素への関心を引き起こした。実際、雄ｓＥＨノックアウトマウスは、野生型対照と比較して低下した血圧を有する（Sinal et al., J. Biol. Chem. 275:40504-40510 (2000)）。さらに、自然発症高血圧ラットにおけるｓＥＨの阻害は、血圧における低下を引き起こした（Yu et al., Circ. Res. 87:992-998 (2000)）。
【０００６】
ＥＥＴの合成を増加させるか又はＥＥＴの分解を防ぐかのいずれかのためのＥＥＴ模倣物又は薬理学的介入（ＤＨＥＴのレベル低下を伴う）は、様々な疾患のための可能性のある治療戦略として提案されている。さらに、ｓＥＨ阻害に起因するＮＦ−κＢ経路の阻害は、様々な疾患状態に関して治療効果を有することができるということが仮定されている（Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010)）。
【０００７】
ｓＥＨ阻害剤は、炎症性疾患状態、例えば、関節リウマチ及び心血管系疾患状態（例えば、高血圧、心筋梗塞、腎疾患及び虚血性脳卒中）の処置に有用であると実証された（Fang et al, Drugs of the Future, 34(7): 579-585 (2009), Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010), US20070117782; WO2003/002555）。
【０００８】
ｓＥＨ阻害剤のさらなる適応症は、ＩＩ型糖尿病の患者におけるネフロパシーであると主張された（US20090018092及びWO2005/089380）。
【０００９】
ｓＥＨの阻害剤は、平滑筋障害状態、例えば、勃起機能異常、過活動膀胱、子宮収縮及び過敏性腸症候群を含む、泌尿生殖器疾患状態の処置に有用であり得る（US20090270452、US2009082402、WO2008/074678）。
【００１０】
ｓＥＨ阻害剤は、好中球による肺浸潤を減らすことが提案され（US20050222252、WO2005/094373）、そして肺内の好中球数を減らすことに相乗的であると思われ、それはｓＥＨ阻害剤が、閉塞性肺疾患状態、拘束性気道疾患状態及び喘息を処置するのに有用であり得るということを示す（Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010), US20050222252）。
【００１１】
ｓＥＨ阻害剤はまた、神経障害性疼痛の処置に有用であると主張された（WO2009/062073）。
【００１２】
ｓＥＨ阻害剤は、さらに、肥満、高血圧、糖尿病及び高コレステロール血症を含む代謝症候群の処置に有用であると報告された（Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010), US20080221105）。
【００１３】
ｓＥＨ阻害剤は、Ｔリンパ球介在免疫学的及び自己免疫学的疾患状態の処置において有効であると思われた（WO2000/23060）。
【００１４】
さらなる研究が、卒中による損傷の減少に対するｓＥＨ阻害剤の効果を明らかにした（US20060148744）。
【００１５】
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩、ｓＥＨによって介在される疾患状態（泌尿生殖器疾患状態、疼痛疾患状態、呼吸器疾患状態、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、神経学的疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態、癌、ネフロパシー、卒中、内皮機能異常を含む）の処置、虚血性イベントの予防及び終末器官保護のためのそれらの使用、ならびに疾病の制御又は予防における本発明による化合物に基づく医薬である。
【００１６】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
Ｒ１−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｒ２          Ｉ
［式中、
Ａは、Ｉａ：
【化１】
0005778353.tif 000002
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ又はＣＨ２である）；又はＩｂ：
【化２】
0005778353.tif 000003
（式中、
Ｘは、ＮＨ又はＣＨ２であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである）；又はＩｃ：
【化３】
0005778353.tif 000004
からなる群より選択され；
式中、
Ｌ１は、結合、−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−又は−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−又は−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、アダマンチル又は−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり、ここで、該フェニル、ヘテロアリール又はアダマンチルは、非置換であるか又は１〜３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であるか又は１〜３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である］で示されるアゼチジン誘導体又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩［（４−ブロモフェニル）［６−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタ−１−イル］メタノン、６−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−（フェニルメチル）−１，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタン、２，６−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタン及び２−フェニル−６−（フェニルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタンを除き、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である場合、Ｌ１は−ＣＨ２−ではないという条件で、Ｌ２が−ＣＨ２−である場合、Ｌ１は結合ではないという条件で、Ｌ２が−ＳＯ２−である場合、Ｌ１は−ＣＨ２−ではないという条件で、そしてＬ１及びＬ２は異なるという条件である］に関する。
【００１７】
発明の詳細な説明
定義
本明細書において使用される技術及び科学用語は、他に定義されていない限り、本発明が関連する技術分野における当業者によって一般に理解される意味を有する。当業者に公知の様々な方法論及び材料が、本明細書において参照される。薬理学の一般的原理を記載している標準参考書は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む。
【００１８】
本明細書において使用される場合、語句「a」又は「an」実体は、１個以上のその実体を指し；例えば、化合物は、１個以上の化合物又は少なくとも１個の化合物を指す。同様に、用語「a」（又は「an」）、「１個以上」及び「少なくとも１個」は、本明細書において互換可能に使用され得る。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、請求項の移行部句又は本体部のいずれにおいても、用語「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」は、オープンエンド（open-ended）な意味を有するものとして解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」と同義的に解釈されるべきである。方法の文脈で使用される場合、用語「含む」は、その方法が、少なくとも記載されている工程を含むが、追加の工程を含み得ることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、用語「含む」は、その化合物又は組成物が、少なくとも記載されている特徴又は成分を含むが、追加の特徴又は成分も含み得ることを意味する。
【００２０】
本明細書において使用される場合、特に他に断りない限り、語「又は」は、「及び／又は」の「包含的な」意味で使用され、そして「いずれか／又は」の「排他的な」意味で使用されない。
【００２１】
本明細書において使用される場合、特に他に断りない限り、用語「含む（including）」及び「含む（include(s)）」は、「非限定的に含む」の意味で使用される。
【００２２】
用語「アルキル」は、１〜７個のＣ原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基（Ｃ１−Ｃ７アルキル）を指す。特に、アルキルは、「低級アルキル」、すなわち（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。Ｃ０は、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）及び１−ヘプチルを含む。
【００２３】
用語「ハロアルキル」又は「低級ハロアルキル」は、１個以上の炭素原子が、１個以上のハロゲン原子で置換されている、本明細書で定義したとおりの「アルキル」又は「低級アルキル」を指す。
【００２４】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、「アルキル」が先に定義したとおりである、−Ｏ−アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）を意味する。「低級アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、すでに定義したとおりの「低級アルキル」基を有する「アルコキシ」基を示す。
【００２５】
用語「ハロアルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」は、１個以上の炭素原子が、１個以上のハロゲン原子で置換されている、「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」基を指す。
【００２６】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環原子が窒素であり、残りの環原子が炭素である、５又は６員芳香族炭素環式基を指す。「ヘテロアリール」の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルを含む。特に、「ヘテロアリール」は、ピリミジニルである。
【００２８】
用語「泌尿生殖器疾患状態」は、過活動膀胱；排尿開口部閉塞；排尿開口部機能不全；良性前立腺肥大症；間質性膀胱炎；男性勃起機能不全及び骨盤過敏症を含む、尿路に関連する疾患状態を指す。特に、本発明の化合物は、上記疾患状態に関連する症状、例えば、尿意切迫、頻尿、膀胱容量の変化、失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋反射亢進（神経因性膀胱）、排尿筋不安定、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、低流速、排尿開始における困難、尿意切迫、尿道運動機能亢進、内因性括約筋不全、混合型尿失禁、緊張性尿失禁、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、睾丸痛及び過活動膀胱に関連する他の症状の処置において有用であり得る。
【００２９】
用語「疾患状態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は適応症を指す。
【００３０】
「呼吸器疾患状態」は、急性気管支炎；喘息；慢性気管支炎；インフルエンザ；肺線維症；乳幼児突然死症候群；成人呼吸促迫症候群；間質性肺疾患；及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む、気道の全ての疾患状態を指す。
【００３１】
「疼痛疾患状態」は、神経障害性疼痛；炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；生理前痛；中枢性疼痛；慢性疼痛、熱傷に起因する疼痛；片頭痛又は群発性頭痛に起因する疼痛；神経損傷に起因する疼痛；神経炎に起因する疼痛；神経痛；中毒に起因する疼痛；虚血傷害に起因する疼痛；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫又は細菌性感染に関連する疼痛；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群に関連する疼痛を含む、任意の疼痛疾患状態を意味する。
【００３２】
「代謝疾患状態」は、肥満；高血圧；糖尿病；及び高コレステロール血症を含む脂質代謝異常症を含む、任意の代謝疾患状態を意味する。
【００３３】
「炎症性疾患状態」は、腎臓炎症；肝臓炎症；血管炎症；肺炎症；眼に関連する炎症性疾患；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；乾癬；接触性皮膚炎；遅延型過敏反応；潰瘍性大腸炎；アレルギー性鼻炎；又はアトピー性皮膚炎を含む、炎症によって特徴付けられる任意の疾患状態を意味する。特に、炎症性疾患状態は、関節リウマチ（ＲＡ）である。
【００３４】
「心血管系疾患状態」は、心肥大；心不整脈；心筋症；冠動脈心疾患；アテローム性動脈硬化；再狭窄；心臓肥大症；心筋梗塞；又はうっ血性心不全を含む、心臓又は血管に関わる疾患状態の種類を意味する。
【００３５】
「神経学的疾患状態」は、アルツハイマー病；ピック病；皮質基底核変性症；進行性核上性麻痺；前頭側頭型認知症及びパーキンソニズム；筋萎縮性側索硬化症；ギラン・バレー症候群；メビウス症候群；及びトゥレット症候群を含む、神経系の任意の疾患状態を意味する。
【００３６】
「卒中」は、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中、特に虚血性脳卒中を意味する。
【００３７】
「終末器官保護」は、腎臓保護、脳保護及び心臓保護を含む、循環器系により供給が行われる主要器官の、管理されていない高血圧、低血圧又は血液量減少に起因する損傷からの保護を指す。
【００３８】
「虚血性イベント」は、再灌流傷害を含む虚血カスケードに関連するイベントを意味する。
【００３９】
「免疫学的疾患状態」は、（１）自己免疫疾患状態、（２）Ｔリンパ球介在免疫応答に関連する疾患状態、（３）移植；同種移植片及び異種移植片拒絶、及び（４）移植片対宿主病を含む。
【００４０】
「自己免疫疾患状態」は、以下の疾患状態：橋本甲状腺炎；全身性エリテマトーデス；レセプター自己免疫；自己免疫溶血性貧血；自己免疫血小板減少性紫斑病；自己免疫性肝炎；強皮症；多発性筋炎；悪性貧血；特発性アジソン病；アドレナリン作用薬剤耐性；蕁麻疹及びアトピー性皮膚炎；自己免疫血管浮腫；自己免疫再生不良性貧血；自己免疫自律神経障害；自己免疫性肝炎；自己免疫高脂血症；自己免疫不全症；自己免疫内耳疾患（ＡＩＥＤ）；自己免疫心筋炎；自己免疫性膵炎；自己免疫網膜症；自己免疫血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）；及び自己免疫蕁麻疹を含む、身体に通常存在する物質及び組織に対する身体の過剰な免疫応答から生じる任意の疾患状態を意味する。
【００４１】
「Ｔリンパ球介在免疫応答に関連する疾患状態」は、以下の疾患状態：多発性硬化症；乾癬；紅斑；角膜炎；クローン病；鼻炎；湿疹；光アレルギー性過敏症；内毒素性ショック；及び類肉腫症を含む、Ｔリンパ球介在免疫応答に関連する任意の疾患状態を意味する。
【００４２】
用語「癌」及び「癌の」は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴付けられる、患者における生理学的状態を指すか、又は説明するものである。「腫瘍」は、１個以上の癌細胞を含む。癌の例は、癌腫；リンパ腫；芽細胞腫；肉腫；及び白血病又はリンパ系腫瘍を含む。かかる癌のより具体的な例は、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮扁平上皮細胞癌）；小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌及び肺扁平上皮癌を含む肺癌；腹膜癌；肝細胞癌；胃（gastric）又は胃（stomach）癌；膵臓癌；神経膠芽細胞腫；子宮頸癌；卵巣癌；肝臓癌；膀胱癌；肝細胞癌；乳癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜又は子宮癌；唾液腺癌；腎臓（kidney）又は腎（renal）癌；前立腺癌；外陰癌；甲状腺癌；肝癌；肛門癌；陰茎癌ならびに頭頸部癌を含む。
【００４３】
語句「治療有効量」は、（ｉ）本明細書において記載した特定の疾患状態を治療又は予防するか、（ｉｉ）本明細書において記載した特定の疾患状態の１個以上の症状を減弱、改善又は除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書において記載した特定の疾患状態の１個以上の症状の発症を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合では、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少し；腫瘍サイズを減少し；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅くする、あるいは停止する）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅くする、あるいは停止する）；腫瘍増殖をある程度阻害し；及び／又は癌に関連する１個以上の症状をある程度緩和することができる。薬物が、生存する癌細胞の増殖を防ぐ及び／又は死滅させることができる限りにおいて、それは、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であり得る。癌治療について、有効性は、例えば、疾患進行の時間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって、測定することができる。免疫学的疾患状態の場合では、治療有効量は、アレルギー性疾患、自己免疫及び／もしくは炎症性疾患状態の症状又は急性炎症反応（例えば、喘息）の症状を減少又は軽減するのに十分な量である。
【００４４】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間における配置に関して異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、エナンチオマー等を含む。
【００４５】
「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有し、そしてその分子が、互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離することができる。
【００４６】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４７】
本明細書において使用される立体化学的定義及び規則は、全般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、接頭文字Ｄ及びＬ又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を示すために使用される。接頭文字ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが接頭文字として付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、また、エナンチオマーとも称される場合があり、そしてかかる異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、それは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００４８】
用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【００４９】
語句「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書において使用される場合、本願により含まれる化合物の薬学的に許容しうる有機又は無機塩を指す。「薬学的に許容しうる塩」は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。薬学的に許容しうる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子の介在を含んでもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機又は無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容しうる塩は、その構造内に１個を超える荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が、薬学的に許容しうる塩の一部である例は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容しうる塩は、１個以上の荷電原子及び／又は１個以上の対イオンを有することができ、例えば、二塩酸塩又は二ギ酸塩を含む。
【００５０】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、そして生物学的にも別の面でも望ましくないことがない塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸を用いて形成される塩を指し、そして有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸クラスより選択され得る。
【００５１】
「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等から誘導されるものを含む。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容しうる非毒性の有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。特に、非毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００５２】
ｓＥＨ阻害剤化合物
本発明は、式Ｉ：
Ｒ１−Ｌ１−Ａ−Ｌ２−Ｒ２          Ｉ
［式中、
Ａは、Ｉａ：
【化４】
0005778353.tif 000005
（式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、ＮＨ又はＣＨ２である）；又はＩｂ：
【化５】
0005778353.tif 000006
（式中、
Ｘは、ＮＨ又はＣＨ２であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＨである）；又はＩｃ：
【化６】
0005778353.tif 000007
からなる群より選択され；
式中、
Ｌ１は、結合、−（ＣＨ２）１−３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−又は−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−又は−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、アダマンチル又は−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり、ここで、該フェニル、ヘテロアリール又はアダマンチルは、非置換であるか又は１〜３個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であるか又は１〜３個のＲ５で置換されており；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である］で示されるアゼチジン誘導体又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩［（４−ブロモフェニル）［６−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタ−１−イル］メタノン、６−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−（フェニルメチル）−１，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタン、２，６−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタン及び２−フェニル−６−（フェニルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３，３］ヘプタンを除き、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である場合、Ｌ１は−ＣＨ２−ではないという条件で、Ｌ２が−ＣＨ２−である場合、Ｌ１は結合ではないという条件で、Ｌ２が−ＳＯ２−である場合、Ｌ１は−ＣＨ２−ではないという条件で、そしてＬ１及びＬ２は異なるという条件である］に関する。
【００５３】
少なくとも１個の−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を含む本願の化合物は、予想外にも、他の側鎖を有する類似物と比較すると、高められた阻害活性を示す。
【００５４】
特に他に断りない限り、波線は、結合の場所を示す。
【００５５】
式Ｉの一実施態様において、Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨ２である：
【化７】
0005778353.tif 000008
［式中、
Ｌ１は、結合、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−であり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、フェニル又は５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であるか又は１個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、フェニル又は−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は２個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である］又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩。
【００５６】
式ＩＡａの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−である。
【００５７】
式ＩＡａの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は１個のＲ５で置換されている。
【００５８】
式ＩＡａの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されている。
【００５９】
式ＩＡａの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、そしてここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。
【００６０】
式ＩＡａの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、そしてここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００６１】
式ＩＡａの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、そしてここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、そしてＬ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００６２】
式ＩＡａの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、そしてここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ２は、非置換であるか又は２個のＲ５で置換されている、−ＣＨ２−フェニルである。
【００６３】
式ＩＡａの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、そしてここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ２は、非置換であるか又は２及び４位において２個のＲ５で置換されている、−ＣＨ２−フェニルである。
【００６４】
式ＩＡａの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、そしてここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ２は、非置換であるか又は２及び４位において２個のハロゲンで置換されている、−ＣＨ２−フェニルである。
【００６５】
式ＩＡａの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、そしてここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ２は、非置換であるか又は２及び４位において２個の−Ｃｌで置換されている、−ＣＨ２−フェニルである。
【００６６】
式Ｉの一実施態様において、Ｘは、ＣＨ２であり、そしてＹは、Ｎである：
【化８】
0005778353.tif 000009
［式中、
Ｌ１は、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−；又は−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−であり；
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−ＮＨ−又は−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−であり；
Ｒ１は、フェニル、アダマンチル又は−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり、ここで、該フェニル又はアダマンチルは、非置換であるか又は１もしくは２個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、フェニル又は−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は１もしくは２個のＲ５で置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン、低級ハロアルキル又は低級ハロアルコキシである］又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩。
【００６７】
式ＩＡｂ＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−である。
【００６８】
式ＩＡｂ＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニル、アダマンチル、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル又は−（ＣＨ２）３−フェニルであり、ここで、該フェニル又はアダマンチルは、非置換であるか又は１もしくは２個のＲ５で置換されている。
【００６９】
式ＩＡｂ＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニル、アダマンチル、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル又は−（ＣＨ２）３−フェニルであり、ここで、該フェニル又はアダマンチルは、非置換であるか、又は２及び／もしくは４位において１もしくは２個のＲ５で置換されている。
【００７０】
式ＩＡｂ＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニル、アダマンチル、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル又は−（ＣＨ２）３−フェニルであり、ここで、該フェニル又はアダマンチルは、非置換であるか、又は２及び／もしくは４位において１もしくは２個のＲ５で置換されており、ここで、該Ｒ５は、ハロゲン又は低級ハロアルコキシである。
【００７１】
式ＩＡｂ＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニル、アダマンチル、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル又は−（ＣＨ２）３−フェニルであり、そして該フェニル又はアダマンチルは、非置換であるか、又は２及び／もしくは４位において１もしくは２個のＲ５で置換されており、ここで、該Ｒ５は、−Ｃｌ又は−ＯＣＦ３である。
【００７２】
式ＩＡｂ＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル、アダマンチル、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル又は−（ＣＨ２）３−フェニルであり、そして該フェニル又はアダマンチルは、非置換であるか又は１もしくは２個のＲ５で置換されており、ここで、該Ｒ５は、−Ｃｌ又は−ＯＣＦ３であり、そしてＬ２は、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＳＯ２−である。
【００７３】
式ＩＡｂ＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル、アダマンチル、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル又は−（ＣＨ２）３−フェニルであり、ここで、該フェニル又はアダマンチルは、非置換であるか又は１もしくは２個のＲ５で置換されており、ここで、該Ｒ５は、−Ｃｌ又は−ＯＣＦ３であり、Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ２は、フェニル、ピリミジニル又は−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は１もしくは２個のＲ５で置換されている。
【００７４】
式ＩＡｂ＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル、アダマンチル、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル又は−（ＣＨ２）３−フェニルであり、ここで、該フェニル又はアダマンチルは、非置換であるか又は１もしくは２個のＲ５で置換されており、ここで、該Ｒ５は、−Ｃｌ又は−ＯＣＦ３であり、Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ２は、フェニル、ピリミジニル又は−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか、又は２及び／もしくは４位において１もしくは２個のＲ５で置換されている。
【００７５】
式ＩＡｂ＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル、アダマンチル、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル又は−（ＣＨ２）３−フェニルであり、ここで、該フェニル又はアダマンチルは、非置換であるか又は１もしくは２個のＲ５で置換されており、ここで、該Ｒ５は、−Ｃｌ又は−ＯＣＦ３であり、Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ２は、フェニル、ピリミジニル又は−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか、又は２及び／もしくは４位において１もしくは２個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、ハロゲン又は低級ハロアルキルである。
【００７６】
式ＩＡｂ＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル、アダマンチル、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル又は−（ＣＨ２）３−フェニルであり、ここで、該フェニル又はアダマンチルは、非置換であるか又は１もしくは２個のＲ５で置換されており、ここで、該Ｒ５は、−Ｃｌ又は−ＯＣＦ３であり、Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ２は、フェニル、ピリミジニル又は−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか、又は２及び／もしくは４位において１もしくは２個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｆ、−Ｃｌ又は−ＣＦ３である。
【００７７】
式Ｉの一実施態様において、Ｘは、ＣＨ２であり、そしてＹは、ＣＨである：
【化９】
0005778353.tif 000010
［式中、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−であり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−３−ＮＨ−又は−ＮＨ−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は１個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）１−３−フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は２個のＲ５で置換されており；
Ｒ５は、ハロゲンである］又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩。
【００７８】
式ＩＡｂ＊＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＳＯ２−である。
【００７９】
式ＩＡｂ＊＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、１個のＲ５で置換されている。
【００８０】
式ＩＡｂ＊＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、２又は４位において１個のＲ５で置換されている。
【００８１】
式ＩＡｂ＊＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、２又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、ハロゲンである。
【００８２】
式ＩＡｂ＊＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、２又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｃｌである。
【００８３】
式ＩＡｂ＊＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、２又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｃｌであり、そしてＬ２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００８４】
式ＩＡｂ＊＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、２又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｃｌであり、Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ２は、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル又は−（ＣＨ２）３−フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は２個のＲ５で置換されている。
【００８５】
式ＩＡｂ＊＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、２又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｃｌであり、Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ２は、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル又は−（ＣＨ２）３−フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は２及び４位において２個のＲ５で置換されている。
【００８６】
式ＩＡｂ＊＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、２又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｃｌであり、Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ２は、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル又は−（ＣＨ２）３−フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は２及び４位において２個のハロゲンで置換されている。
【００８７】
式ＩＡｂ＊＊の一実施態様において、Ｌ１は、−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、２又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｃｌであり、Ｌ２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ２は、−ＣＨ２−フェニル、−（ＣＨ２）２−フェニル又は−（ＣＨ２）３−フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は２及び４位において２個の−Ｃｌで置換されている。
【００８８】
式Ｉの一実施態様は：
【化１０】
0005778353.tif 000011
［式中、
Ｌ１は、結合、−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ２）０−３−ＳＯ２−であり；
Ｌ２は、−（ＣＨ２）１−３−であり；
Ｒ１は、フェニル又は５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であるか又は１個のＲ５で置換されており；
Ｒ２は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、非置換であるか又は２個のＲ５で置換されており；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である］又は
その立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩である。
【００８９】
式ＩＡｃの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−である。
【００９０】
式ＩＡｃの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は１個のＲ５で置換されている。
【００９１】
式ＩＡｃの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されている。
【００９２】
式ＩＡｃの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。
【００９３】
式ＩＡｃの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、そしてＲ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００９４】
式ＩＡｃの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、そしてＬ２は、−ＣＨ２−である。
【００９５】
式ＩＡｃの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｌ２は、−ＣＨ２−であり、そしてＲ２は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、２個のＲ５で置換されている。
【００９６】
式ＩＡｃの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｌ２は、−ＣＨ２−であり、そしてＲ２は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、２位及び４位において２個のＲ５で置換されている。
【００９７】
式ＩＡｃの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｌ２は、−ＣＨ２−であり、そしてＲ２は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、２位及び４位において２個のハロゲンで置換されている。
【００９８】
式ＩＡｃの一実施態様において、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ１は、フェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル又はピリミジニルは、非置換であるか又は４位において１個のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｌ２は、−ＣＨ２−であり、そしてＲ２は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、２位及び４位において２個の−Ｃｌで置換されている。
【００９９】
さらに、本明細書において開示したとおりの特定の残基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１及びＬ２に関する全ての実施態様は、本明細書において開示したとおりの別の残基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１及びＬ２に関する任意の他の実施態様と組み合わせることができるということが理解されるべきである。
【０１００】
本願は、以下：
６−ベンゾイル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
４−［６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−安息香酸；
６−ベンゼンスルホニル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
６−ピリミジン−２−イル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド；
ベンジル−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア；
（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア；
rac−６−ベンゾイル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
rac−６−ベンゼンスルホニル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
rac−６−ピリミジン−２−イル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；及び
rac−４−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−安息香酸
からなる群より選択される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０１】
本願は、以下：
６−ベンゾイル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
６−ベンゼンスルホニル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド；
rac−６−ベンゾイル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；及び
rac−６−ベンゼンスルホニル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
からなる群より選択される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０２】
本願は、以下：
６−ベンゾイル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
４−［６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−安息香酸；
６−ベンゼンスルホニル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；及び
６−ピリミジン−２−イル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
からなる群より選択される式ＩＡａの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０３】
本願は、以下：
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド；
ベンジル−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；及び
１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド
からなる群より選択される式ＩＡｂ＊の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０４】
本願は、以下：
（Ｒ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア；及び
（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア
からなる群より選択される式ＩＡｂ＊＊の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０５】
本願は、以下：
rac−６−ベンゾイル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
rac−６−ベンゼンスルホニル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
rac−６−ピリミジン−２−イル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド；及び
rac−４−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−安息香酸
からなる群より選択される式ＩＡｃの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１０６】
本発明より包含され、かつ本発明の範囲内である代表的な化合物の例が、以下の表に提供されている。これら実施例及び続く調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、そして実施することを可能とするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものとしてではなく、単にその例示及び代表であると見なされるべきである。
【０１０７】
全般的に、本願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の作成のためのBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOMTM v. 4.0に基づく。図示された構造とその構造に与えらえた名称との間に不一致がある場合、図示された構造がより重視される。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太字又は点線によって示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その立体異性体の全てを包含すると解釈されるべきである。
【０１０８】
表Ｉは、一般式Ｉのアゼチジン化合物の例を示す：
【表１】
0005778353.tif 000012
0005778353.tif 000013
0005778353.tif 000014
0005778353.tif 000015
【０１０９】
ｓＥＨ阻害剤化合物の合成
当業者に公知の任意の適切な材料を、本発明を実施するのに利用することができる。しかしながら、好ましい材料及び方法は、本明細書において記載される。他に断りない限り、以下の記載及び実施例で参照される材料、試薬等は、商業的供給源から得ることができる。
【０１１０】
本発明の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成法は、以下のスキームに示されている。個々の反応工程のより詳細な説明については、下記の実施例の項を参照されたい。
【０１１１】
溶媒の存在下又は非存在下で、反応を実施することが都合がよい。使用されるべき溶媒の性質について、反応又は関与する試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限はない。記載される反応は、広範囲の温度にわたって実施することができ、そして正確な反応温度は、本発明において重要ではない。記載した反応を−７８℃〜還流の間の温度範囲で実施することが好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、幅広く変わり得る。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、通常、記載した中間体及び化合物を得るために十分であろう。反応順序は、スキームに表示されるものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。
【０１１２】
スキームの各々において、反応生成物を互いに及び／又は出発物質から分離することが有利となる場合がある。ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、それらの物理化学的相違に基づいて、それら個々のジアステレオ異性体に分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより、分離することができる。エナンチオマーは、また、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することができる。
【０１１３】
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含有しないエナンチオマーは、さらに、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物を分割することによって得てもよい（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法により分離及び単離することができる。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照されたい。
【０１１４】
ジアステレオマー塩は、エナンチオマーとして純粋なキラル塩基、例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等と、酸性官能基（例えば、カルボン酸及びスルホン酸）を有する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩を誘導して、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーにより分離してもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルなカルボン酸又はスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸を添加させることより、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１１５】
代替的に、分割されるべき基質を、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマーとして純粋なキラル誘導体化試薬、例えば、メンチル誘導体と反応させることによって形成し、続いて、そのジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋又は濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル、例えば、塩基の存在下で（−）クロロギ酸メンチル、又はモッシャーエステルであるα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）を作製し、そして、２つのアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーにより分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮された又は精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子と区別するために使用される方法により、例えば、旋光度及び円偏光二色性により区別することができる。
【０１１６】
一般スキーム
式Ｉ、ＩＡａ、ＩＡｂ＊、ＩＡｂ＊＊及びＩＡｃの本化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、以下に記載する方法によって調製してよく、その方法は，式ＩＩ〜ＶＩ：
【化１１】
0005778353.tif 000016
で示される化合物を式ＶＩＩ〜Ｘ：
【化１２】
0005778353.tif 000017
で示される化学物質と、
塩基の存在下で、そしてさらに式Ｘの化学物質のために最終的には適切な触媒の存在下で、反応させて、式Ｉ、ＩＡａ、ＩＡｂ＊、ＩＡｂ＊＊又はＩＡｃ：
【化１３】
0005778353.tif 000018
［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２は、先に記載したとおりである］
で示される化合物を得ること、あるいは
式ＸＩ〜ＸＩＶ：
【化１４】
0005778353.tif 000019
で示される化合物を式ＶＩＩ〜ＩＸ又はＸＶ：
【化１５】
0005778353.tif 000020
で示される化学物質と、
塩基の存在下で、そしてさらに式ＸＶの化学物質のために最終的には適切な触媒の存在下で、反応させて、式Ｉ、ＩＡａ、ＩＡｂ＊、ＩＡｂ＊＊又はＩＡｃ：
【化１６】
0005778353.tif 000021
［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１及びＲ２は、先に記載したとおりである］で示される化合物を得ること、及び、所望な場合、式Ｉ、ＩＡａ、ＩＡｂ＊、ＩＡｂ＊＊又はＩＡｃで示される化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【０１１７】
以下のスキームは、式Ｉ、ＩＡａ、ＩＡｂ＊、ＩＡｂ＊＊又はＩＡｃで示される化合物の調製のための方法をより詳細に説明するものである。以下の式の出発物質は、既知の化合物であるか、又は当技術分野において公知の方法に従って調製してもよい。
【０１１８】
【化１７】
0005778353.tif 000022
【０１１９】
スキーム１に従い、式ＩＡａの化合物を、以下のようにして調製することができる：適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の６−（tert−ブトキシカルボニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン、式ＸＶＩの撹拌した溶液に、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、続いて式ＩＸのイソシアナートを加え、そして混合物を、周囲温度又は昇温で攪拌する。次に、得られた生成物を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させて、式ＸＶＩＩで示されるウレアとして２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミドを得る。この化合物ＸＶＩＩを、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、周囲温度又は昇温で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のアミンＸＶＩＩを式ＶＩＩＩの塩化スルホニルと反応させるか、又は適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、周囲温度又は昇温で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のアミンＸＶＩＩを式ＶＩＩの塩化カルボニルと反応させるか、又は触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３／ＢＩＮＡＰ）及び適切な塩基（例えば、トリエチルアミン及びカリウムtert−ブチラート）の存在下、昇温で、適切な溶媒（例えば、トルエン）中のアミンＸＶＩＩを式ＸＶの臭化アリールと反応させ、続いて、適切な溶媒（例えば、メタノール又はテトラヒドロフラン）中、周囲温度又は昇温で、適切な薬剤（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）を用いたけん化反応によって、式ＩＡａの最終生成物に変換する。
【０１２０】
【化１８】
0005778353.tif 000023
【０１２１】
スキーム２に従って、式ＩＡｂ＊の化合物を、以下のようにして調製することができる：適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の１−ベンジル−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン、式ＸＶＩＩＩの撹拌した溶液に、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、続いて式ＩＸのイソシアナートを加え、そして混合物を、周囲温度又は昇温で撹拌する。代替的に、１−ベンジル−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン、式ＸＶＩＩＩを、適切な溶媒（例えば、メタノール）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、続いてＢＯＣ２Ｏで処理し、そして混合物を、周囲温度又は昇温で撹拌する。得られた生成物の適切な溶媒（例えば、メタノール）中、適切な触媒（例えば、パラジウム担持炭）の存在下、周囲温度での水素化により、アミンＸＩＸを得て、これを、さらに、式ＶＩＩＩの塩化スルホニルと適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、周囲温度又は昇温で反応させることによって、式ＸＸのスルホンアミドに変換することができ、次にこれを、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させ、続いて、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）及び式ＩＸのイソシアナートと周囲温度又は昇温で反応させて、式ＩＡｂ＊の最終生成物を得る。アミンＸＩＸを、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）及び式ＩＸのイソシアナートと周囲温度又は昇温で反応させることによって、式ＸＸＩのウレアに変換し、次にこれを、さらに、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で反応させ、続いて、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）及び式ＶＩＩＩの塩化スルホニルと周囲温度又は昇温で反応させることによって、式ＩＡｂ＊の最終生成物に変換する。アミンＸＩＸを、適切な溶媒（例えば、メタノール）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）及び式ＸＶの２−クロロ−ピリミジンと昇温で反応させることによって、中間体ＸＸＩＩに変換し、次にこれを、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で反応させ、続いて、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）及び式ＩＸのイソシアナートと周囲温度又は昇温で反応させることによって、式ＩＡｂ＊の最終生成物に変換する。
【０１２２】
【化１９】
0005778353.tif 000024
【０１２３】
スキーム３に従って、式ＩＡｂ＊の化合物を、以下のようにして調製することができる：適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン、式ＸＸＩＩＩの撹拌した溶液に、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、続いて、式ＩＸのイソシアナートを加え、そして混合物を、周囲温度又は昇温で撹拌して、式ＸＸＩＶのウレアを得て、次にこれを、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で反応させ、続いて、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）及び式ＶＩＩＩの塩化スルホニルと周囲温度又は昇温で反応させることによって、式ＩＡｂ＊の最終生成物に変換する。
【０１２４】
【化２０】
0005778353.tif 000025
【０１２５】
スキーム４に従って、式rac−ＩＡｂ＊＊の化合物を、以下のようにして調製することができる：適切な溶媒（例えば、メタノール）中、適切な触媒（例えば、水酸化パラジウム）の存在下、周囲温度での（Ｒ，Ｓ）−２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボン酸メチル、式rac−ＸＸＶの水素化を行い、続いて、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）及び式ＶＩＩＩの塩化スルホニルとの周囲温度又は昇温での反応により、式rac−ＸＸＶＩの中間体エステルを得て、これを、トリメチルアルミニウムの存在下、適切な溶媒（例えば、ジオキサン）中、昇温で、式Ｘのアミンで処理して、式rac−ＩＡｂ＊＊の最終生成物を得る。
【０１２６】
アミンrac−ＸＸＶＩＩを、適切な溶媒（例えば、メタノール）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、続いて、ＢＯＣ２Ｏで処理し、そして混合物を、周囲温度又は昇温で撹拌し、続いて、適切な溶媒（例えば、メタノール）中、適切な触媒（例えば、水酸化パラジウム）の存在下、周囲温度で水素化して、式rac−ＸＸＶＩＩＩの中間体アミンを得て、これをさらに、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）及び式ＶＩＩＩの塩化スルホニルと周囲温度又は昇温で反応させることによって、式rac−ＸＸＩＸのスルホンアミドに変換する。次に、式rac−ＩＡｂ＊＊の最終生成物を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させ、続いて、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）及び式ＩＸのイソシアナートと周囲温度又は昇温で反応させることによって得る。
【０１２７】
最終化合物rac−ＩＡｂ＊＊のそれらのエナンチオマーＩＡｂ＊＊への分離は、キラルＨＰＬＣによって達成される。
【０１２８】
【化２１】
0005778353.tif 000026
【０１２９】
スキーム５に従って、式rac−ＩＡｃの化合物を、以下のようにして調製することができる：適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のrac−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル、式rac−ＸＸＸの撹拌した溶液に、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）、続いて式ＩＸのイソシアナートを加え、そして混合物を、周囲温度又は昇温で撹拌して、式rac−ＸＸＸＩのウレアを得て、次にこれを、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させ、続いて、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、周囲温度又は昇温で、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）及び式ＶＩＩＩの塩化スルホニルと反応させるか、又は適切な溶媒（例えば、トルエン）中、触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３／ＢＩＮＡＰ）及び適切な塩基（例えば、トリエチルアミン及びカリウムtert−ブチラート）の存在下、昇温で式ＸＶの臭化アリールと反応させ、続いて、適切な溶媒（例えば、メタノール又はテトラヒドロフラン）中、周囲温度又は昇温で、適切な薬剤（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）とけん化反応させるかのいずれかによって、式rac−ＩＡｃの最終生成物に変換する。
【０１３０】
最終化合物rac−ＩＡｃのそれらのエナンチオマーＩＡｃへの分離は、キラルＨＰＬＣによって達成され得る。
【０１３１】
医薬組成物及び投与
別の実施態様は、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性の担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物又は医薬を提供する。一例として、本発明の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してよい。製剤のｐＨは、特定の使用及び化合物の濃度に依存し、そして約３〜約８の範囲にあることができる。一例として、本発明の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化する。別の実施態様において、本発明の化合物は、無菌である。本化合物は、例えば、固体又は無定形の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【０１３２】
組成物は、適正な医療行為（good medical practice）に合致する方法で、製剤化、投薬及び投与する。この状況において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の患者、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング及び医師に公知の他の要素を含む。投与されるべき化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって左右されるであろうし、かつｓＥＨ活性を阻害するために必要な最少量である。例えば、かかる量は、正常な細胞又は患者全身に毒性である量より少ない場合もある。
【０１３３】
一例として、一用量当たりの非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり約０．０１〜１００mg／kgの範囲であろう。別の実施態様において、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、約０．０１〜１０００mgの本発明の化合物を含有する。
【０１３４】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、吸入及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【０１３５】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤、エアロゾル剤等で投与してよい。かかる組成物は、医薬製剤に慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してよい。
【０１３６】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製する。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するためか、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含んでよい。
【０１３７】
したがって、一実施態様は、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施態様は、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と一緒に含む、医薬組成物を含む。さらなる実施態様は、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１３８】
別の実施態様は、ＥＥＴのレベルに応答する疾患の処置における使用のための、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。
【０１３９】
別の実施態様は、泌尿生殖器疾患状態、疼痛疾患状態、呼吸器疾患状態、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、神経学的疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態、癌、ネフロパシー、卒中、内皮機能異常の処置、虚血性イベントの予防及び終末器官保護における使用のための、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。
【０１４０】
別の実施態様は、治療活性物質としての本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０１４１】
別の実施態様は、患者におけるＥＥＴのレベルに応答する疾患状態を処置するための、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０１４２】
別の実施態様は、泌尿生殖器疾患状態、疼痛疾患状態、呼吸器疾患状態、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、神経学的疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態、癌、ネフロパシー、卒中、内皮機能異常を処置すること、虚血性イベントの予防及び終末器官保護のための、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０１４３】
別の実施態様は、患者におけるＥＥＴのレベルに応答する疾患状態の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０１４４】
別の実施態様は、泌尿生殖器疾患状態、疼痛疾患状態、呼吸器疾患状態、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、神経学的疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態、癌、ネフロパシー、卒中、内皮機能異常の処置、虚血性イベントの予防及び終末器官保護のための医薬の製造における、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【０１４５】
別の実施態様は、患者におけるＥＥＴのレベルに応答する疾患状態の処置における使用のための、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１４６】
別の実施態様は、泌尿生殖器疾患状態、疼痛疾患状態、呼吸器疾患状態、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、神経学的疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態、癌、ネフロパシー、卒中、内皮機能異常の処置、虚血性イベントの予防及び終末器官保護における使用のための、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１４７】
別の実施態様は、患者におけるＥＥＴのレベルに応答する疾患状態の処置のための方法を含み、この方法は、有効量の本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を患者に投与することを含む。
【０１４８】
別の実施態様は、泌尿生殖器疾患状態、疼痛疾患状態、呼吸器疾患状態、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、神経学的疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態、癌、ネフロパシー、卒中、内皮機能異常の処置、虚血性イベントの予防及び終末器官保護のための方法を含み、この方法は、有効量の本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を患者に投与することを含む。
【０１４９】
別の実施態様において、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩は、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、疼痛疾患状態、免疫学的疾患状態、炎症性疾患状態の処置、虚血性イベントの予防及び終末器官保護における使用に非常に適する。
【０１５０】
別の実施態様において、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩は、また、心血管系疾患状態、代謝疾患状態、疼痛疾患状態、免疫学的疾患状態及び炎症性疾患状態の処置における使用に非常に適する。
【０１５１】
別の実施態様において、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩は、また、心血管系疾患状態、代謝疾患状態及び炎症性疾患状態の処置における使用に非常に適する。
【０１５２】
実施例
実施例１
６−ベンゾイル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【化２２】
0005778353.tif 000027
【０１５３】
ａ）６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２３】
0005778353.tif 000028
ジクロロメタン（１０mL）中の６−（tert−ブトキシカルボニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩（２００mg、１．０１mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１４１μL、１．０１mmol）、続いて２，４−ジクロロ−１−（イソシアナトメチル）ベンゼン（２０４mg、１．０１mmol）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；メタノール：ジクロロメタン  ０：１〜１：９）により精製して、標記化合物（３４４mg、８５％）を白色の固体として得た。MS (EI) m/e: 400.0 (M+H)+.
【０１５４】
ｂ）２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【化２４】
0005778353.tif 000029
６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０mg、５０μmol）及びトリフルオロ酢酸（７４０mg、６．４９mmol）を、ジクロロメタン（２mL）に溶解し、そして反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。真空下での反応混合物の濃縮により、標記化合物を得て、これを、更に精製しないで使用した。
【０１５５】
ｃ）６−ベンゾイル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド（２４５mg、４１６μmol）及びトリエチルアミン（２００mg、１９８mmol）を、ジクロロメタン（５mL）、続いて塩化ベンゾイル（７０mg、４９９μmol）に溶解し、そして反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；メタノール：ジクロロメタン  ０：１〜１：１９）により精製して、標記化合物（１０６mg、６３％）を無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 404.1 (M+H)+.
【０１５６】
実施例２
４−［６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−安息香酸
【化２５】
0005778353.tif 000030
【０１５７】
ａ）４−［６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−安息香酸エチルエステル
【化２６】
0005778353.tif 000031
実施例２１ａ）の実験手順と同様にして、rac−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタンの代わりに２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミドを、標記化合物（４４mg、２３％）に変換し、これを、無色の固体として得て、そして更に精製しないで使用した。
【０１５８】
ｂ）６−（４−［６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−安息香酸
実施例２１ｂ）の実験手順と同様にして、rac−４−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−安息香酸エチルエステルの代わりに４−［６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル］−安息香酸エチルエステルを、標記化合物（２７mg、６５％）に変換し、これを、白色の固体として得た。MS (EI) m/e: 420.1 (M+H)+.
【０１５９】
実施例３
６−ベンゼンスルホニル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【化２７】
0005778353.tif 000032
実施例１ａ）の実験手順と同様にして、６−（tert−ブトキシカルボニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩の代わりに２−ベンゼンスルホニル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタンを、２，４−ジクロロ−１−（イソシアナトメチル）ベンゼンを使用して、標記化合物（１０７mg、９９％）に変換し、これを、無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 440.1 (M+H)+.
【０１６０】
実施例４
６−ピリミジン−２−イル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【化２８】
0005778353.tif 000033
実施例１ａ）の実験手順と同様にして、６−（tert−ブトキシカルボニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩の代わりに２−ピリミジン−２−イル−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタンを、２，４−ジクロロ−１−（イソシアナトメチル）ベンゼンを使用して、標記化合物（３２mg、６２％）に変換し、これを、無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 378.1 (M+H)+.
【０１６１】
実施例５
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド
【化２９】
0005778353.tif 000034
【０１６２】
ａ）１−ベンジル−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチル
【化３０】
0005778353.tif 000035
メタノール（１０mL）中の１−ベンジル−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩（１．５５ｇ、３．３２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．８５mL、１３．３mmol）を加えた。５分後、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７mL、７．３１mmol）を加え、そして反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルでのトリチュレーション及び得られた濾液の濃縮により、標記化合物（１．７９ｇ）を黄色の油状物として得た。MS (EI) m/e: 289.1 (M+H)+.
【０１６３】
ｂ）６−（tert−ブトキシカルボニル）−６−アザ−１−アゾニアスピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩
【化３１】
0005778353.tif 000036
tert−ブチル１−ベンジル−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチル（１．７９ｇ、６．２１mmol）を、メタノール（３３mL）に溶解し、そしてＰｄ（１０％担持炭；６２８mg、５９０μmol）を加えた。水素雰囲気（バルーン）を作り、そして混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。さらなるＰｄ（１０％担持炭；１００mg、９４μmol、０．０１５当量）を加え、そして水素雰囲気下での撹拌を、さらに２４時間続けた。粗懸濁液を、セライトで濾過し、そしてフィルターケーキを、メタノールで十分に洗浄し、そして濾液を、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（１４０mL）中の残留物の溶液に、エタノール（０．６mL）中の無水シュウ酸（２７９mg、３．１mmol）の溶液を加えると、直ちに沈殿物が形成された。固体を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物（１．１８ｇ、７８％）を無色の無定形固体として得た。MS (EI) m/e: 199.2 (M+H)+.
【０１６４】
ｃ）１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチル
【化３２】
0005778353.tif 000037
ジクロロメタン（６mL）中の６−（tert−ブトキシカルボニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩（３５０mg、７１９μmol）の撹拌した溶液に、０℃でトリエチルアミン（２２１μL、１．５８mmol）、続いて４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２９４mg、１．５１mmol）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１５時間撹拌した。さらなる４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１００mg、０．５１mmol）及びトリエチルアミン（２００μL、１．４mmol）を加え、反応混合物を、周囲温度でさらに３時間撹拌した。次に、反応混合物を、ジクロロメタン（１０mL）で希釈し、そして水（１０mL）でクエンチした。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：酢酸エチル  ２：１）により精製して、標記化合物（４５６mg、８９％）を無色の油状物として得た。MS (EI) m/e: 357.1 (M+H)+.
【０１６５】
ｄ）Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド
ジクロロメタン（８mL）中の１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチル（４５２mg、１．２７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４８９μL、６．３４mmol）を加えた。周囲温度で２時間後、別量のトリフルオロ酢酸を加えた（３００μL、３．８９mmol）。反応混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン（１０mL）で分液し、そして次に濃縮し、この手順を２回繰り返して、未精製のアミン（５４０mg）を得て、これを、更に精製しないで次の工程で直接使用した。アセトニトリル（１０mL）中の得られた１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンの溶液に、２，４−ジクロロ−１−（イソシアナトメチル）ベンゼン（２１６μL、１．４７mmol）、続いてトリエチルアミン（２９４μL、２．１１mmol）を加え、そして混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を、真空下で蒸発させ、そして得られた固体を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：酢酸エチル  １：４〜ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９５：４．５：０．５）により精製して、標記化合物（５３０mg、９１％）を無色の固体として得た。HRMS (EI): 457.0431（C19H17Cl2FN3O3S ([M]+)について計算した正確な質量＝457.0430）。
【０１６６】
実施例６
６−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキサミド
【化３３】
0005778353.tif 000038
【０１６７】
ａ）１−（２，４−ジクロロベンジルカルバモイル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチル
【化３４】
0005778353.tif 000039
アセトニトリル（５mL）中の６−（tert−ブトキシカルボニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩（３５０mg、７１９μmol）の溶液に、２，４−ジクロロ−１−（イソシアナトメチル）ベンゼン（２９１mg、１．４４mmol）、続いてトリエチルアミン（２０１μL、１．４４mmol）を加え、そして混合物を、一晩撹拌した。さらなる２，４−ジクロロ−１−（イソシアナトメチル）ベンゼン（１００mg、０．４９mmol）を加えた。周囲温度で１時間後、反応物を、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：酢酸エチル  １：４）により精製して、標記化合物（３７８mg、６５％）を無色の泡状物として得た。MS (EI) m/e: 400.2 (M+H)+.
【０１６８】
ｂ）６−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキサミド
ジクロロメタン（７mL）中の１−（２，４−ジクロロベンジルカルバモイル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチル（４４０mg、１．１０mmol）の溶液に、ＴＦＡ（５９３μL、７．７mmol）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン（１０mL）で分液し、そして次に濃縮した；この手順を２回繰り返して、遊離アミン（４６８mg）を得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。ジクロロメタン（１２mL）中の先に得られたＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボキサミドの溶液に、０℃でトリエチルアミン（２１７μL、１．５６mmol）、続いて４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３２９mg、１．５６mmol）を加えた。反応混合物を、周囲温度まで一晩放置して温め、そして次にジクロロメタン（１０mL）で希釈し、そして水（１０mL）でクエンチした。水相を、ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：酢酸エチル  １：４）による精製によって、標記化合物（４４５mg、８５％）を無色の固体として得た。HRMS (EI): 473.0134（C19H18Cl3N3O3S ([M]+)について計算した正確な質量＝473.0134）。
【０１６９】
実施例７
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド
【化３５】
0005778353.tif 000040
【０１７０】
ａ）Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド
【化３６】
0005778353.tif 000041
メタノール（２０mL）中の６−（tert−ブトキシカルボニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩（３５０mg、７１９μmol）の撹拌した溶液に、２−クロロピリミジン（１８１mg、１．５８mmol）及びトリエチルアミン（２４１μL、１．７３mmol）を加えた。反応混合物を、１５時間加熱還流した。さらなる２−クロロピリミジン（８０mg、０．７０mmol）及びトリエチルアミン（１００μL、０．７１mmol）を加え、次に、反応混合物を、さらに８時間加熱還流した。スパチュラ１杯分のヨウ化テトラブチルアンモニウムの添加後、混合物を、還流で６０時間撹拌した。次に、反応混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして水酸化ナトリウム水溶液（１５％）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：酢酸エチル  １：２）により精製して、標記化合物（２９３mg、７３％）を無色の油状物として得た。MS (EI) m/e: 277.2 (M+H)+.
【０１７１】
ｂ）Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（ピリミジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド
実施例５ｄ）の実験手順と同様にして、１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチルの代わりに１−（ピリミジン−２−イル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチルを、標記化合物（１８１mg、４５％）に変換し、これを、無色の固体として得た。HRMS (EI): 378.0876（C17H17Cl2N5([M+H]+)について計算した正確な質量＝378.0883）。
【０１７２】
実施例８
ベンジル−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド
【化３７】
0005778353.tif 000042
ジクロロメタン（２mL）中の１−ベンジル−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン（４１mg、２１７μmol）の溶液に、ジイソプロピル−エチル−アミン（１１２mg、８６８μmol）、続いて（３−イソシアナト−プロピル）−ベンゼン（８４mg、５２１μmol）を加え、そして反応混合物を、周囲温度で１６時間攪拌した。出発物質の完全な消費後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして水及びブラインで順次洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物（９mg、１２％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 350 (M+H)+.
【０１７３】
実施例９
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド
【化３８】
0005778353.tif 000043
【０１７４】
ａ）６−（３−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３９】
0005778353.tif 000044
実施例８）の実験手順と同様にして、１−ベンジル−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタンの代わりに１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（３−イソシアナト−プロピル）−ベンゼンを使用して標記化合物に変換し、これを、更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０１７５】
ｂ）１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド
実施例６ｂ）の実験手順と同様にして、１−（２，４−ジクロロベンジルカルバモイル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチルの代わりに６−（３−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して標記化合物に変換し、これを、無色の粘性固体（２５mg、１７％）として得た。MS m/e: 434 (M+H)+.
【０１７６】
実施例１０
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド
【化４０】
0005778353.tif 000045
【０１７７】
ａ）６−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４１】
0005778353.tif 000046
実施例８）の実験手順と同様にして、１−ベンジル−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタンの代わりに１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（３−イソシアナト−プロピル）−ベンゼンの代わりに１−イソシアナト−アダマンタンを使用して、標記化合物に変換し、これを、更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０１７８】
ｂ）１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド
実施例６ｂ）の実験手順と同様にして、１−（２，４−ジクロロベンジルカルバモイル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチルの代わりに６−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して標記化合物に変換し、これを、オフホワイトの粘性固体（２９mg、３５％）として得た。MS m/e: 450 (M+H)+.
【０１７９】
実施例１１
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【化４２】
0005778353.tif 000047
【０１８０】
ａ）６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４３】
0005778353.tif 000048
実施例８）の実験手順と同様にして、１−ベンジル−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタンの代わりに１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（３−イソシアナト−プロピル）−ベンゼンの代わりに２，４−ジクロロ−１−イソシアナトメチル−ベンゼンを使用して、標記化合物に変換し、これを、更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０１８１】
ｂ）１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
実施例６ｂ）の実験手順と同様にして、１−（２，４−ジクロロベンジルカルバモイル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチルの代わりに６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して標記化合物に変換し、これを、オフホワイトの固体（４１mg、２３％）として得た。MS m/e: 474 (M+H)+.
【０１８２】
実施例１２
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド
【化４４】
0005778353.tif 000049
【０１８３】
ａ）６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４５】
0005778353.tif 000050
実施例８）の実験手順と同様にして、１−ベンジル−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタンの代わりに１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（３−イソシアナト−プロピル）−ベンゼンの代わりに１−トリフルオロメトキシ−２−イソシアナトメチル−ベンゼンを使用して、標記化合物に変換し、これを、更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０１８４】
ｂ）１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド
実施例６ｂ）の実験手順と同様にして、１−（２，４−ジクロロベンジルカルバモイル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチルの代わりに６−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して標記化合物に変換し、これを、オフホワイトの固体（６４mg、６２％）として得た。MS m/e: 490 (M+H)+.
【０１８５】
実施例１３
１−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド
【化４６】
0005778353.tif 000051
実施例６ｂ）の実験手順と同様にして、１−（２，４−ジクロロベンジルカルバモイル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチルの代わりに６−（３−フェニル−プロピルカルバモイル）−１，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに２−トリフルオロメチルベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して、標記化合物に変換し、これを、オフホワイトの固体（３８mg、２５％）として得た。MS m/e: 468 (M+H)+.
【０１８６】
実施例１４及び１５
（Ｒ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド
【化４７】
0005778353.tif 000052
【０１８７】
ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボン酸メチル
【化４８】
0005778353.tif 000053
メタノール（１５mL）中の（Ｒ，Ｓ）−２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボン酸メチル（３２５mg、１．０１mmol）の溶液に、パールマン触媒（２０wt％担持、１４２mg、２０２μmol）を室温で加えた。水素雰囲気（バルーン）を作り、そして混合物を、周囲温度で６０時間撹拌した。さらなるパールマン触媒（２０wt％担持、２３０mg、３２７μmol）を加え、そして混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で５時間撹拌した。粗懸濁液を、セライトで濾過し、そしてフィルターケーキを、メタノールで十分に洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、油状物を得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。ジクロロメタン（６mL）中の２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボン酸メチルの溶液に、０℃でトリエチルアミン（２４４μL、１．７５mmol）、続いて２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２８４mg、１．３５mmol）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、そして次に、ジクロロメタン及び水で希釈した。水相を、ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：酢酸エチル  ２：１）により精製して、標記化合物を無色の油状物（１１２mg、３４％）として得た。MS (EI) m/e: 330.0 (M+H)+.
【０１８８】
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド
【化４９】
0005778353.tif 000054
ジオキサン（１．５mL）中の３−フェニルプロパン−１−アミン（１７０μL、１．１９mmol）の溶液に、窒素の雰囲気下、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中２M；５９４μL、１．１９mmol）を滴下した（温度が２０〜２５℃の間にある方法で冷却した）。周囲温度で１．５時間撹拌後、ジオキサン（０．３mL）中の（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボン酸メチル（１１２mg、３４０μmol）の溶液を加えた。溶液を、１００℃で２時間、そして次に周囲温度で１５時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル（１mL）で注意深く希釈し、そして炭酸ナトリウムの１M水溶液（１mL）を、注意深く加えた。水層を分離し、そして酢酸エチル（１mL×２）で抽出した。有機層を、水（１mL）及びブライン（１mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：酢酸エチル  １：１）により精製して、標記化合物（１１８mg、８０％）を淡黄色の油状物として得た。HRMS (EI): 432.1271（C22H24ClN2O3S ([M+H]+)について計算した正確な質量＝432.1274)。
【０１８９】
ｃ）（Ｒ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド
（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド（１４０mg、３２３μmol）を、キラルＨＰＬＣで分離して、（Ｒ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド（５５mg、３９％）を無色の油状物として（MS(EI)m/e:433.1(M+H)+）そして（Ｓ）−２−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−カルボキサミド（５３mg、３８％）を無色の油状物として（MS (EI) m/e: 433.1 (M+H)+）得た。
【０１９０】
実施例１６及び１７
（Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア及び（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア
【化５０】
0005778353.tif 000055
【０１９１】
ａ）（Ｒ，Ｓ）−tert−ブチル２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イルカルバマート
【化５１】
0005778353.tif 000056
メタノール（１０mL）中の（Ｒ，Ｓ）−２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−アミン（１．３１ｇ、４．７１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．３１mL、９．４１mmol）及びＢｏｃ２Ｏ（１．２mL、５．１８mmol）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：酢酸エチル  ４：１〜１：１）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS (EI) m/e: 379.3 (M+H)+.
【０１９２】
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩
【化５２】
0005778353.tif 000057
メタノール（４０mL）中の（Ｒ，Ｓ）−tert−ブチル２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イルカルバマート（１．２３ｇ、３．２５mmol）の溶液に、パールマン触媒（２０wt.％担持、９１３mg、１．３mmol）を、周囲温度で加えた。水素雰囲気（バルーン）を作り、そして混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。粗懸濁液を、セライトで濾過し、そしてフィルターケーキを、メタノールで十分に洗浄し、そして濾液を、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（７５mL）中の中間体遊離アゼチジンの溶液に、エタノール（０．３mL）中の無水シュウ酸（１４６mg、１．６２mmol）の溶液を加えると、直ちに沈殿物が形成された。固体を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物（６４８mg、７７％）を無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 213.2 (M+H)+.
【０１９３】
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−tert−ブチル２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イルカルバマート
【化５３】
0005778353.tif 000058
ジクロロメタン（４mL）中の（Ｒ，Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩（２５０mg、４８６μmol）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（２７１μL、１．９４mmol）、続いて４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２２６mg、１．０７mmol）を加えた。反応物を、周囲温度で３時間撹拌し、そして次にジクロロメタン（１０mL）で希釈し、そして水（１０mL）でクエンチした。水相を、ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン：酢酸エチル  ２：１）により精製して、標記生成物（２９５mg、７８％）を無色の泡状物として得た。MS (EI) m/e: 387.1 (M+H)+.
【０１９４】
ｄ）（Ｒ，Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア
【化５４】
0005778353.tif 000059
実施例５ｄ）の実験手順と同様にして、tert−ブチル１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシラートの代わりに（Ｒ，Ｓ）−tert−ブチル２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イルカルバマート（２９２mg、７５５μmol）を、標記化合物（３１２mg、８４％）に変換し、これを、無色の泡状物として得た。HRMS (EI): 487.0293（C20H20Cl3N3O3S ([M]+)の計算した正確な質量＝487.0291）。
【０１９５】
ｅ）（Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア及び（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア
（Ｒ，Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア（３１２mg、６３８μmol）を、キラルＨＰＬＣで分離して、（Ｒ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア（１２４mg、３９％）を無色の固体として（MS(EI)m/e:490.0(M+H)+）そして（Ｓ）−１−（２−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−３−（２，４−ジクロロベンジル）ウレア（１２６mg、４０％）を無色の固体として（MS (EI) m/e: 490.0 (M+H)+）得た。
【０１９６】
実施例１８
rac−６−ベンゾイル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【化５５】
0005778353.tif 000060
【０１９７】
ａ）rac−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５６】
0005778353.tif 000061
実施例１ａ）の実験手順と同様にして、６−（tert−ブトキシカルボニル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩の代わりにrac−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを、２，４−ジクロロ−１−（イソシアナトメチル）ベンゼンを使用して、標記化合物（６９１mg、８８％）に変換し、これを、無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 400.1 (M+H)+.
【０１９８】
ｂ）rac−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン
【化５７】
0005778353.tif 000062
実施例１ｂ）の実験手順と同様にして、６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりにrac−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを、標記化合物（９３５mg、９９％）に変換し、これを、無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 300.3 (M+H)+.
【０１９９】
ｃ）rac−６−ベンゾイル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
実施例１ｃ）の実験手順と同様にして、６−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタンの代わりにrac−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタンを、塩化ベンゾイルを使用して、標記化合物（９２mg、８４％）に変換し、これを、白色の固体として得た。MS (EI) m/e: 404.2 (M+H)+.
【０２００】
実施例１９
rac−６−ベンゼンスルホニル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【化５８】
0005778353.tif 000063
ジクロロメタン（６mL）中のrac−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド（１５０mg、２７０μmol）の溶液に、トリエチルアミン（８２mg、８１０μmol）、ピリジン（１mL）及びベンゼンスルホニルクロリド（５２mg、２９７μmol）を加えた。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン：メタノール  １：０〜１９：１）による精製によって、標記化合物（５６mg、４７％）を無色の固体として得た。MS (EI) m/e: 440.1 (M+H)+.
【０２０１】
実施例２０
rac−６−ピリミジン−２−イル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【化５９】
0005778353.tif 000064
トルエン（６mL）中のrac−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸２，４−ジクロロ−ベンジルアミド（１５０mg、２７０μmol）の溶液に、２−ブロモピリミジン（４３mg、２７０μmol）及びトリエチルアミン（２７mg、２７０μmol）を加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５mg、５μmol）、ＢＩＮＡＰ（１０mg、１６μmol）及びカリウムtert−ブチラート（３０mg、２７０μmol）の添加後、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、１１０℃に２０時間加熱した。それを濾過し、そして真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン：メタノール  １：０〜９：１）による精製によって、標記化合物（２６mg、２５％）を白色の固体として得た。MS (EI) m/e: 378.3 (M+H)+.
【０２０２】
実施例２１
rac−４−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−安息香酸
【化６０】
0005778353.tif 000065
【０２０３】
ａ）rac−４−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−安息香酸エチルエステル
【化６１】
0005778353.tif 000066
実施例２０）の実験手順と同様にして、rac−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタンを、２−ブロモピリミジンの代わりにエチル４−ブロモベンゾアートを使用して、標記化合物に変換し、これを、白色の固体として得て、そして更に精製しないで直接使用した。
【０２０４】
ｂ）rac−４−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−安息香酸
メタノール（２mL）及びテトラヒドロフラン（２mL）中のrac−４−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］−安息香酸エチルエステル（５５mg、１２３μmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１M、２mL）を加え、そして反応混合物を、６０℃に１時間加熱した。溶媒を、真空下での濃縮によって部分的に除去し、テトラヒドロフラン（２mL）を加え、そして濾過によって、標記化合物（３０mg、５８％）を白色の固体として得た。MS (EI) m/e: 420.2 (M+H)+.
【０２０５】
前述の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、説明及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を、添付の特許請求の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求の範囲に関して、かかる請求項が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０２０６】
生物学的実施例
実施例Ａ
ヒト可溶性エポキシド加水分解酵素酵素アッセイ
試験化合物（ＤＭＳＯ中１．６mM原液）を、ＤＭＳＯで３倍段階希釈し、そして１ウェル当たり０．８μLを、３８４ウェルＮＢＳマイクロプレート（Corning）に加えた。レゾルフィンエポキシド基質（ＤＭＳＯ中２０uM原液）を、アッセイ緩衝液（２５mM ビス−トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１mM ＤＴＴ、及び０．２mg／mL ＢＳＡ）で５μMに希釈し、そして１ウェル当たり８μLを、マイクロプレートに加えた。次に、アッセイ緩衝液中の３．６nM 可溶性エポキシド加水分解酵素 １ウェル当たり３２μLを、加えた。サンプルを、室温でインキュベートし、そしてアッセイシグナルを、５３０nmでの励起及び５９０nmでの蛍光発光をPlateVision（Zeiss）リーダーで２分間おきに８回読み取ることによってモニターした。反応速度、阻害％及びＩＣ５０値を、AssayAnalyzer及びCondoseoソフトウェア（Genedata AG, Basel, Switzerland）を使用して計算した。
【０２０７】
全ての実験を３回行った。
【０２０８】
本発明の化合物を、ｓＥＨ活性を阻害するそれらの能力について試験した。実施例を、上記アッセイにおいて試験し、そして約７９nM〜約２７９２nMのＩＣ５０を有することが見出された。特定の化合物の値を、表１に示す。