(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005823657.tif 000063
またはその薬学的に許容できる塩：
［式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＴ４であり、
Ｑ１は、それぞれ、１個のＲ９で置換されていてもよく、さらに１、２、３、または４個のＲ１０で置換されていてもよい、Ｎ含有５〜６員ヘテロアリールまたはＮ含有５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４のそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、およびＣ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＲ８、および−ＯＲ８からなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＲ８、および−ＯＲ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、前記群からの選択肢のそれぞれは、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、前記群からの選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＯ２、オキソ、チオノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＳＲ８、および−ＯＲ８からなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ６〜１０アリールオキシ、［１または２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキルオキシ−］、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ９および隣接するＲ１０は、それらが結合しているＱ１上の２個の環原子と一緒に、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲ１０ａでそれぞれ置換されていてもよい縮合ベンゼン環または縮合５員もしくは６員ヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ１０ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
ただし、式Ｉの化合物は、４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンではない］。
【請求項２】
Ｘ１がＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｘ１がＣＴ４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４のそれぞれが、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、メトキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、メチル、およびＣ１フルオロアルキルからなる群から独立に選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｔ２がＨであり、Ｔ３がＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
式Ｉａの化合物：
【化２】
0005823657.tif 000064
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式Ｉｂの化合物：
【化３】
0005823657.tif 000065
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３−４シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、および−ＯＲ８からなる群から独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが、独立に、Ｈであるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ５およびＲ６が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４〜７員ヘテロシクロアルキルまたは５員ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ８が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、独立に、Ｈまたはハロゲンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、メチル、またはＣ１ハロアルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｑ１が、それぞれ、１個のＲ９で置換され、さらに１、２、３、または４個のＲ１０で置換されていてもよい、Ｎ含有５〜６員ヘテロアリールまたはＮ含有５〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｑ１が、
【化４】
0005823657.tif 000066
である部分（「部分Ｍ１」）であり、
環Ｑ１ａが、Ｎ含有５〜６員ヘテロアリールまたはＮ含有５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、
【化５】
0005823657.tif 000067
が、単結合または二重結合を表し、
Ｚ１が、Ｃであり、
Ｚ２が、ＣまたはＮであり、
Ｒ９が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ３〜７シクロアルコキシであり、前記Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、チオノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ２−４アルケニル−、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、および−ＯＲ８からなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ２−４アルケニル−のそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ６〜１０アリールオキシ、１または２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキルオキシ−、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ９および隣接するＲ１０が、それらが結合している環Ｑ１ａ上の２個の環原子と一緒に、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲ１０ａでそれぞれ置換されていてもよい、縮合ベンゼン環または縮合５員もしくは６員ヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ１０ａが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
ｍが、０、１、２、３、または４である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｑ１または環Ｑ１ａが、置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
部分Ｍ１が、それぞれ、１、２、または３個のＲ１０で置換されていてもよく、さらに１または２個のＲ１０ａで置換されていてもよい、キノリニル、イソキノリニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−インダゾリル、９Ｈ−プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリダジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルからなる群から選択されるか、または部分Ｍ１が、それぞれ、Ｒ９で置換され、さらに１、２、または３個のＲ１０で置換されていてもよい、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラゾリル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジニル、および１Ｈ−２−オキソ−ピラジニルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
部分Ｍ１が、
【化６】
0005823657.tif 000068
であり、
Ｒ１０ａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、
ｔが０または１である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
Ｑ１が、
【化７】
0005823657.tif 000069
である部分Ｍ１であり、
Ｒ１１がＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
Ｒ９がＣ１〜４アルキルまたは−ＣＮであり、各Ｒ１０が独立に、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
（＋）−４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（−）−４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４，６−ジメチル−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（−）−１，５−ジメチル−６−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ＥＮＴ−１；
４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ＥＮＴ−２
４−［４−（４，６−ジメチル−１−オキシドピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
６−メチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
２−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
４−［３−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
（−）−１，５−ジメチル−６−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４−［３−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
（＋）−１，５−ジメチル−６−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４，６−ジメチル−５−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；および
１，５−ジメチル−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
（−）−１，５−ジメチル−６−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２２】
４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ＥＮＴ−１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２３】
４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ＥＮＴ−２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２４】
２−(４，６−ジメチルピリミジン−５−イル)−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２５】
（＋）−１，５−ジメチル−６−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、Ｄ１媒介性（またはＤ１関連）障害を処置するための医薬組成物。
【請求項２８】
前記Ｄ１媒介性（またはＤ１関連）障害が、統合失調症、認知障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、衝動性、強迫的ギャンブル、過食、自閉症スペクトラム障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知低下、認知症、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、双極性障害、慢性感情鈍麻、快感消失、慢性倦怠、心的外傷後ストレス障害、季節情動障害、社会不安障害、産後うつ病、セロトニン症候群、物質乱用および薬物依存症、薬物乱用再発、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア、嗜眠、日中の過剰な眠気、悪液質、不注意、性機能障害、片頭痛、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、高血糖症、アテローム硬化症、脂質異常症、肥満、糖尿病、敗血症、虚血後尿細管壊死、腎不全、低ナトリウム血症、治療抵抗性浮腫、ナルコレプシー、高血圧、鬱血性心不全、手術後眼低圧、睡眠障害、および疼痛から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、ドーパミンＤ１リガンド、例えば、ドーパミンＤ１アゴニストまたは部分アゴニストである複素芳香族化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミンは、ドーパミン受容体の２つのファミリーであるＤ１様受容体（Ｄ１Ｒ）およびＤ２様受容体（Ｄ２Ｒ）を介してニューロンに作用する。Ｄ１様受容体ファミリーは、Ｄ１およびＤ５受容体からなり、これらは、脳の多くの領域において発現する。Ｄ１  ｍＲＮＡは、例えば、線状体および側坐核において見出されている。例えば、Ｍｉｓｓａｌｅ  Ｃ、Ｎａｓｈ  ＳＲ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＳＷ、Ｊａｂｅｒ  Ｍ、Ｃａｒｏｎ  ＭＧ、「Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７８：１８９〜２２５（１９９８）を参照されたい。薬理学的研究により、Ｄ１およびＤ５受容体（Ｄ１／Ｄ５）、すなわち、Ｄ１様受容体は、アデニリルシクラーゼの刺激に関連しているのに対して、Ｄ２、Ｄ３、およびＤ４受容体、すなわち、Ｄ２様受容体は、ｃＡＭＰ産生の阻害に関連していることが報告されている。
【０００３】
さらに、ドーパミンＤ１受容体は、多数の神経薬理学的および神経生物学的機能に関与している。例えば、Ｄ１受容体は、種々の種類の記憶機能およびシナプス可塑性に関係している。例えば、Ｇｏｌｄｍａｎ−Ｒａｋｉｃ  ＰＳ、Ｃａｓｔｎｅｒ  ＳＡ、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ＴＨ、Ｓｉｅｖｅｒ  ＬＪ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＧＶ、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７４（１）：３〜１６（２００４）を参照されたい。加えて、Ｄ１受容体は、統合失調症（例えば、統合失調症における認知症状および陰性症状）、Ｄ２アンタゴニスト療法に関連した認知障害、ＡＤＨＤ、衝動性、自閉症スペクトラム障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知低下、アルツハイマー認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、うつ病、不安、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、双極性障害、慢性感情鈍麻、快感消失、慢性倦怠、心的外傷後ストレス障害、季節性情動障害、社会不安障害、分娩後うつ病、セロトニン症候群、物質乱用および薬物依存、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア、傾眠、性的機能障害、片頭痛、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、高血糖症、脂質異常症、肥満、糖尿病、敗血症、虚血後尿細管壊死、腎不全、治療抵抗性浮腫、ナルコレプシー、高血圧、鬱血性心不全、手術後眼低圧、睡眠障害、疼痛、および哺乳動物における他の障害を含めた、様々な精神医学的障害、神経学的障害、神経発生的障害、神経変性障害、気分障害、動機づけ障害、代謝障害、心臓血管障害、腎臓障害、眼障害、内分泌障害、および／または本明細書に記載の他の障害に関与している。例えば、Ｇｏｕｌｅｔ  Ｍ、Ｍａｄｒａｓ  ＢＫ、「Ｄ（１）  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｒｅ  ｍｏｒｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｔｈａｎ  ｍｉｌｄ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  ｉｎ  １−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌ−１，２，３，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｍｏｎｋｅｙｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２９２（２）：７１４〜２４（２０００）；Ｓｕｒｍｅｉｅｒ  ＤＪら、「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ」、Ｐｒｏｇ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １８３：１４９〜６７（２０１０）を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｄ１をモジュレートする（例えば、作動させる、または部分的に作動させる）新たな、または改良された薬剤が、本明細書に記載のものなどの、Ｄ１の活性化の調節不全に関連する疾患または状態を処置するための、新しくより有効な医薬品を開発するために必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、一部において、式Ｉの化合物：
【０００６】
【化１】
0005823657.tif 000002
またはその薬学的に許容できる塩を提供する：
［式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＴ４であり、
Ｑ１は、それぞれ、１個のＲ９で置換されていてもよく、さらに１、２、３、または４個のＲ１０で置換されていてもよい、Ｎ含有５〜６員ヘテロアリールまたはＮ含有５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４のそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＲ８、および−ＯＲ８からなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−ＳＲ８、および−ＯＲ８からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、この群からの選択肢のそれぞれは、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、４〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜１４員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、この群からの選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＮＯ２、オキソ、チオノ（「＝Ｓ」）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＳＲ８、および−ＯＲ８からなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−のそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ６〜１０アリールオキシ、［１または２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキルオキシ−］、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ９および隣接するＲ１０は、それらが結合しているＱ１上の２個の環原子と一緒に、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲ１０ａでそれぞれ置換されていてもよい縮合ベンゼン環または縮合５員もしくは６員ヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ１０ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、−ＳＦ５、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
ただし、式Ｉの化合物は、４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンではない］。
【０００７】
本発明はまた、式Ｉの化合物（そのＮ−オキシド、または該化合物もしくは該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩を含む）を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。
【０００８】
式Ｉの化合物（そのＮ−オキシド、および該化合物または該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩を含む）は、Ｄ１モジュレータ（例えば、Ｄ１アゴニストまたは部分アゴニスト）である。したがって、本発明はさらに、Ｄ１媒介性（またはＤ１関連）障害（例えば、統合失調症に関連した認知障害またはアルツハイマー病に関連した認知障害などの認知障害；統合失調症；アルツハイマー病；またはパーキンソン病）を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、Ｄ１をモジュレートする（例えば、作動させる、または部分的に作動させる）のに有効な量の式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩、または該化合物もしくは該塩のＮ−オキシドを含む）を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本明細書で使用する場合、環構造上での２個の置換基の相対的位置を記載する際の用語「隣接する」は、同じ環の２個の環形成原子にそれぞれ結合していて、その２個の環形成原子が、化学結合により直接接続している２個の置換基を指す。例えば、次の構造のそれぞれにおいて：
【００１０】
【化２】
0005823657.tif 000003
２個のＲ７０基はいずれも、Ｒ６０の隣接基である。
【００１１】
本明細書で使用する場合、用語「ｎ員」（ｎは整数である）は、典型的には、ある部分における環形成原子の数を記載しており、その環形成原子の数がｎである。例えば、ピリジンは、６員のヘテロアリール環の例であり、チオフェンは、５員のヘテロアリール基の例である。
【００１２】
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示されている。本発明は、そのような群および範囲のメンバーのいずれもすべての個々の部分的組み合わせを含むことが特に意図されている。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、具体的に、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを含むことが意図されている。別の例では、用語「５〜１０員のヘテロアリール基」は、具体的に、任意の５員、６員、７員、８員、９員、または１０員のヘテロアリール基を含むことが意図されている。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖を含めた飽和脂肪族炭化水素を含むと定義される。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個、例えば、１〜６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜６アルキル」、さらには、本明細書において言及される他の基のアルキル部分（例えば、Ｃ１〜６アルコキシ）は、１個または６（１〜４個など）の適切な置換基により置換されていてもよい１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル）を指す。用語「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素鎖（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）を指す。用語「Ｃ１〜３アルキル」は、１〜３個の炭素原子の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素鎖を指す。
【００１４】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖を含めた、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、１〜５個の適切な置換基により置換されていてもよい、これだけに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めた、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖不飽和ラジカルを意味する。式Ｉの化合物が、アルケニル基を含有する場合、そのアルケニル基は、純粋なＥ型、純粋なＺ型、または任意のその混合物として存在してよい。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖を含めた、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、１個または複数（１〜５個など）の適切な置換基により置換されていてもよい２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する上記で定義したとおりの直鎖または分枝鎖炭化水素鎖アルキニルラジカルを意味するために本明細書において使用される。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、１個または複数（１〜５個など）の適切な置換基により置換されていてもよい飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどの単環式、またはスピロ、縮合、もしくは架橋系を含めた二環式（ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、またはビシクロ［５．２．０］ノナニル、デカヒドロナフタレニルなど）を指す。シクロアルキル基は、３〜１５個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、シクロアルキルは、１個、２個、またはそれ以上の非累積非芳香族二重もしくは三重結合および／または１〜３個のオキソ基を含有してもよい。一部の実施形態では、ビシクロアルキル基は、６〜１５個の炭素原子を有する。例えば、用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の環形成炭素原子の飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはビシクロ［１．１．１］ペンタニル）を指す。別の例では、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の環形成炭素原子の飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環を指す。さらに別の例では、用語「Ｃ３−４シクロアルキル」は、シクロプロピルまたはシクロブチルを指す。他にも、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した１個または複数の芳香環（アリールおよびヘテロアリールを含む）を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、または１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン−１−イル）が含まれる。シクロアルキル基は、１個または複数（１〜５個など）の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、共役π電子系を有する全炭素単環式または縮合環多環式芳香族基を指す。アリール基は、環（複数可）中に６または１０個の炭素原子を有する。最も一般的には、アリール基は、環中に６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用する場合、用語「Ｃ６〜１０アリール」は、フェニルまたはナフチルなどの、６〜１０個の炭素原子を含有する芳香族ラジカルを意味する。アリール基は、１個または複数（１〜５個など）の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環中にＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数のヘテロ原子環員（環形成原子）を有する単環式または縮合環多環式芳香族複素環基を指す。ヘテロアリール基は、１〜１３個の炭素原子、ならびにＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜８個のヘテロ原子を含む５〜１４個の環形成原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環形成原子を有する。ヘテロアリール基はまた、１〜３個のオキソ基またはチオノ基を含有することができる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５〜８個の環形成原子を有する。単環式ヘテロアリールの例には、１〜３個のヘテロ原子を含む５個の環形成原子を有するもの、または１個、２個、もしくは３個の窒素ヘテロ原子を含む６個の環形成原子を有するものが含まれる。縮合二環式ヘテロアリールの例には、１〜４個のヘテロ原子を含む２つの縮合５員および／または６員単環式環が含まれる。
【００１９】
ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−インダゾリル、９Ｈ−プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリダジニル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリミジノン、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピラジニルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、１個または複数（１〜５個など）の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書で使用する場合、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルに関連して使用する場合の用語「Ｎ含有」は、そのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、少なくとも１個の環形成窒素（Ｎ）原子ならびに場合により、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、１、２、３、または４個）の環形成ヘテロ原子を含むことを意味する。用語「Ｎ含有５〜１０員ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環形成窒素（Ｎ）原子ならびに場合により、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、１、２、３、または４個）の環形成ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール基（単環式系または二環式系を含む）を指す。用語「Ｎ含有５員または６員ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環形成窒素（Ｎ）原子ならびに場合により、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、１、２、３、または４個）の環形成ヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール基を指す。Ｎ含有５〜１０員ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−インダゾリル、９Ｈ−プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリダジニル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリミジノン、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリミジニル（例えば、１Ｈ−２−オキソ−ピリミジン−６−イル）、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピラジニルなどが含まれる。Ｎ含有５員または６員ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリミジニル（例えば、１Ｈ−２−オキソ−ピリミジン−６−イル）、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジニル、および１Ｈ−２−オキソ−ピラジニルが含まれる。Ｎ含有５〜１０員ヘテロアリール基またはＮ含有５員または６員ヘテロアリールは、１個または複数（１〜５個など）の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１〜１４個の環形成炭素原子ならびにＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１〜１０個の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式［スピロ、縮合、または架橋系を含めた一緒に縮合している２個以上の環、例えば、二環式環系を含む］の飽和または不飽和非芳香族４〜１５員環系（４〜１４員環系、４〜１０員環系、５〜１０員環系、４〜７員環系、または５〜６員環系など）を指す。例えば、用語「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式飽和または不飽和非芳香族４〜１０員環系を指す。別の例では、用語「４〜７員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式飽和または不飽和非芳香族４〜７員環系を指す。さらに別の例では、用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式飽和または不飽和非芳香族５〜６員環系を指す。ヘテロシクロアルキル環は、１個または複数（１〜５個など）の適切な置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基はまた、１〜３個のオキソまたはチオノ基を含んでよい。
【００２２】
そのようなヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］  ヘプタノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル環のさらなる例には、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−１−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル，１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジノニル、２−オキソ−ピペリジニル（例えば、２−オキソ−ピペリジン−１−イル）などが含まれる。他にも、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロシクロアルキル環、例えば、複素環のピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピラゾリル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、および非芳香族ヘテロシクロアルキル環のベンゾ誘導体に縮合している１個または複数の芳香環（アリールおよびヘテロアリールを含む）を有する部分が含まれる。そのような芳香族縮合ヘテロシクロアルキル基の例には、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリン−１−オン−３−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル、および３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３−イル基などが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、１個または複数（１〜５個など）の適切な置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、５員または６員単環式環、および９員または１０員縮合二環式環が含まれる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ含有４〜１０員ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の環形成窒素（Ｎ）原子ならびに場合により、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクロアルキル基を指す。用語「Ｎ含有５員または６員ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の環形成窒素（Ｎ）原子ならびに場合によりＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロシクロアルキル基を指す。Ｎ含有４〜１０員ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−チアジナン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル、および３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３−イルが含まれる。Ｎ含有５員または６員ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−チアジナン−３−イル、およびモルホリノが含まれる。Ｎ含有４〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはＮ含有５員または６員ヘテロシクロアルキルは、１個または複数（１〜５個など）の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を含むと定義される。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）。例えば、用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜６アルキル基を指す（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）。用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜４アルキル基を指す（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）。用語「Ｃ１〜３ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜３アルキル基を指す（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）。用語「Ｃ１ハロアルキル」は、１個、２個、または３個のハロゲン置換基を有するメチル基を指す。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌなどが含まれる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。用語「Ｃ１〜６アルコキシ」または「Ｃ１〜６アルキルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）基を指す。用語「Ｃ１〜４アルコキシ」または「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基を指す。用語「Ｃ１〜３アルコキシ」または「Ｃ１〜３アルキルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキル）基を指す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−ハロアルキル基を指す。用語「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜６ハロアルキル）基を指す。用語「Ｃ１〜４ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜４ハロアルキル）基を指す。用語「Ｃ１〜３ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜３ハロアルキル）基を指す。用語「Ｃ１ハロアルコキシ」は、１個、２個、または３個のハロゲン置換基を有するメトキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例は、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２である。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルコキシ」または「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。用語「Ｃ３〜７シクロアルコキシ」または「Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ３〜７シクロアルキル）基を指す。シクロアルコキシの例には、Ｃ３〜７シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシなど）が含まれる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ６〜１０アリールオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ６〜１０アリール）基を指す。Ｃ６〜１０アリールオキシ基の例は、−Ｏ−フェニル［すなわち、フェノキシ］を指す。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「フルオロアルキル」は、１個または複数のフッ素置換基を有するアルキル基を指す（ペルフルオロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がフッ素原子により置き換えられるまで）。例えば、用語「Ｃ１〜６フルオロアルキル」は、１個または複数のフッ素置換基を有するＣ１〜６アルキル基を指す（ペルフルオロアルキルまで、すなわち、Ｃ１〜６アルキル基のすべての水素原子がフッ素により置き換えられるまで）。用語「Ｃ１フルオロアルキル」は、１個、２個または３個のフッ素置換基を有するＣ１アルキル基（すなわち、メチル）を指す。フルオロアルキル基には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、などが含まれる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「フルオロアルコキシ」は、−Ｏ−フルオロアルキル基を指す。用語「Ｃ１フルオロアルコキシ」は、１個、２個、または３個のフッ素置換基を有するメトキシ基を指す。Ｃ１フルオロアルコキシ基の例は、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２である。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「フルオロシクロプロピル」は、１個または複数のフッ素置換基を有するシクロプロピル基（ペルフルオロシクロプロピルまで、すなわち、シクロプロピル基のすべての水素原子がフッ素により置き換えられるまで）を指す。フルオロシクロプロピルの例には、２−フルオロ−シクロプロパン−１−イルまたは２，３−ジフルオロシクロプロパン−１−イルが含まれる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）のＯＨ置換基を有するアルキル基を指す。用語「Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル」または「Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）のＯＨ置換基を有するＣ１〜６アルキル基を指す。用語「Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル」または「Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３）のＯＨ置換基を有するＣ１〜４アルキル基を指す。ヒドロキシルアルキル基の例には、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は、＝Ｏを指す。オキソが炭素原子上で置換されている場合、それらは、一緒に、カルボニル部分［−Ｃ（＝Ｏ）−］を形成している。オキソが硫黄原子上で置換されている場合、それらは、一緒に、スルフィニル部分［−Ｓ（＝Ｏ）−］を形成しており、２個のオキソ基が硫黄原子上で置換されている場合、それらは、一緒に、スルホニル部分［−Ｓ（＝Ｏ）２−］を形成している。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「チオノ」は、＝Ｓを指す。チオノが炭素原子上で置換されている場合は、それらは一緒に、−Ｃ（＝Ｓ）−の構造を有する部分を形成している。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよい」は、置換が、場合によるものであり、したがって、非置換および置換の原子および部分の両方を含むことを意味する。「置換の」原子または部分は、指定の原子または部分上の任意の水素が、示されている置換基からの選択肢で置き換えられていてよいことを示しているが（指定の原子または部分上のすべての水素原子が、示されている置換基からの選択肢で置き換えられるまで）、ただし、指定の原子または部分の通常の原子価を超えず、また、その置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。例えば、メチル基（すなわち、ＣＨ３）が置換されていてもよい場合、炭素原子上の最高３個の水素原子が、置換基で置き換えられていてよい。
【００３７】
本明細書で使用する場合、指定がない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の適切な位置からであってよい。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（ピペリジニルのＮ原子を介して結合）、ピペリジン−２−イル（ピペリジニルの２位のＣ原子を介して結合）、ピペリジン−３−イル（ピペリジニルの３位のＣ原子を介して結合）、またはピペリジン−４−イル（ピペリジニルの４位のＣ原子を介して結合）であってよい。別の実施例では、ピリジニル（またはピリジル）は、２−ピリジニル（またはピリジン−２−イル）、３−ピリジニル（またはピリジン−３−イル）、または４−ピリジニル（またはピリジン−４−イル）であってよい。
【００３８】
置換基への結合が、環中の２個の原子を接続する結合を横切って示されている場合、そのような置換基は、その環中の置換可能な（すなわち、１個または複数の水素原子に結合している）環形成原子のいずれに結合していてもよい。例えば、以下の式ａ−１０１に示されているとおり、Ｒ１０は、それぞれ１個の水素原子を担持する２個の環炭素原子のいずれかに結合していてよい。別の例では、以下の部分Ｍ１に示されているとおり、Ｒ１０は、置換可能な（すなわち、１個または複数の水素原子に結合している；例えばＣまたはＮ環形成原子）環形成原子のいずれかに結合していてよい。さらに別の例では、以下の式ａ−１０２（置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン環）に示されているとおり、Ｒ１０は、ピラジン環中の２個の環炭素原子（それぞれ、水素原子を担持する）のいずれかに結合していてよく、Ｒ１０ａは、イミダゾ環中の２個の環炭素原子（それぞれ、水素原子を担持する）のいずれかに結合していてよい。
【００３９】
【化３】
0005823657.tif 000004
【００４０】
その原子を介して置換基に結合している原子を示すことなく、置換部分または置換されていてもよい部分が記載されている場合、置換基は、そのような部分中の任意の適切な原子を介して結合していてよい。置換アリールアルキルの例では、アリールアルキル［例えば、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−］上の置換基は、アリールアルキルのアルキル部分またはアリール部分の上の任意の炭素原子に結合していてよい。置換基および／または変項の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
【００４１】
上記のとおり、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の酸付加塩および／または塩基付加塩などの薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。語句「薬学的に許容できる塩（複数可）」には、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、式Ｉの化合物中に存在し得る酸付加塩または塩基塩が含まれる。
【００４２】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００４３】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００４４】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。
【００４５】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も、形成され得る。
【００４６】
適切な塩についての総説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ２００２）を参照されたい。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に知られている。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「式Ｉ」、「式Ｉまたは薬学的に許容できるその塩」、「化合物の薬学的に許容できる塩または［式Ｉの］塩」は、水和物、溶媒和物、異性体（例えば、回転立体異性体を含む）、結晶質および非結晶質形態、同類形態、多形、代謝産物、ならびにそのプロドラッグを含めた式Ｉの化合物のすべての形態を含むと定義される。
【００４８】
当業者には知られているとおり、アミン化合物（すなわち、１個または複数個の窒素原子を含むもの）、例えば、第三級アミンは、Ｎ−オキシド（アミンオキシドまたはアミンＮ−オキシドとしても知られている）を形成することができる。Ｎ−オキシドは、（Ｒ１００Ｒ２００Ｒ３００）Ｎ＋−Ｏ−の式を有し、親アミン（Ｒ１００Ｒ２００Ｒ３００）Ｎは、例えば、第三級アミン（例えば、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ３００のそれぞれは、独立に、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールなどである）、複素環式または複素芳香族アミン［例えば、（Ｒ１００Ｒ２００Ｒ３００）Ｎは、一緒に、１−アルキルピペリジン、１−アルキルピロリジン、１−ベンジルピロリジン、またはピリジンを形成している］であってよい。例えば、イミン窒素、特に、複素環式もしくは複素芳香族イミン窒素、またはピリジン−型窒素
【００４９】
【化４】
0005823657.tif 000005
原子［ピリジン、ピリダジン、またはピラジン中の窒素原子など］は、Ｎ−酸化されて、基
【００５０】
【化５】
0005823657.tif 000006
を含むＮ−オキシドを形成し得る。したがって、例えば、式ＩのＱ１の一部として、１個または複数の窒素原子（例えば、イミン窒素原子）を含む本発明による化合物は、そのＮ−オキシドを形成し得る（例えば、安定なＮ−オキシドを形成するために適した窒素原子の数に応じて、モノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド、またはマルチ−Ｎ−オキシド（ｍｕｌｔｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ）、またはそれらの混合物）。例えば、Ｑ１が置換されていてもよいピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、またはピリダジニルである式Ｉの化合物は、酸化させて（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などの適切な酸化試薬の存在下で、または適切な酵素の存在下で）、その対応するＮ−オキシドを形成することができ、Ｑ１が、その対応するＮ−オキシド形態に変換される。別の例では、Ｑ１がＱ１−１０１である式Ｉの化合物を酸化させて、その対応するＮ−オキシドを形成することができ、Ｑ１−１０１が、Ｑ１−１０２に変換される。
【００５１】
【化６】
0005823657.tif 000007
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ−オキシド（複数可）」は、モノ−Ｎ−オキシド（アミン化合物の１個より多い窒素原子がモノＮ−オキシドを形成し得る場合には、異なる異性体を含む）もしくはマルチ−Ｎ−オキシド（例えば、ビス−Ｎ−オキシド）、またはあらゆる比でのそれらの混合物など、本明細書に記載のアミン化合物（例えば、１個または複数のイミン窒素原子を含む化合物）のすべての可能な、とりわけ、すべての安定なＮ−オキシド形態を指す。
【００５３】
式Ｉの化合物は、場合により、例えば、適切な酸化試薬の存在下で適切な溶媒中で（例えば、過酸化水素の存在下でメタノール中で、またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸の存在下でジクロロメタン中で）、または酵素（例えば、代謝産物としてそのＮ−オキシドを形成する）の存在下で、そのＮ−オキシドに変換することができる。当業者であれば、Ｎ−酸化反応を実施するために適した反応条件が容易に分かるであろう。
【００５４】
本明細書に記載の式Ｉの化合物（本発明の化合物）は、そのＮ−オキシド、および当該化合物または当該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩を含む。式Ｉの化合物のＮ−オキシドの例には、式ＩのＱ１（例えば、Ｑ１−１０１などの置換されていてもよいピリミジニル）が、そのＮ−オキシドを形成し得るものが含まれる。
【００５５】
式Ｉの化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続した固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折図を示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体の外観から液体の特性を持つ物質への変化が生じ、これは、典型的には二次の状態変化によって特徴づけられる（「ガラス遷移」）。用語「結晶質」は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折図を示す固相を指す。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化によって特徴づけられる（「融点」）。
【００５６】
式Ｉの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が緊密に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。
【００５７】
式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他の複合体（例えば、共結晶）としても存在し得る。薬物およびホストが、化学量論的量または非化学量論的量で存在しているクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの複合体も、本発明の範囲内に包含される。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機構成成分を含有する式Ｉの化合物の複合体も包含される。その結果生じる複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。共結晶は、典型的には、非共有結合相互作用を介して共に結合している中性分子構成成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体でもあり得るであろう。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化、または構成成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．２００４、１７、１８８９〜１８９６を参照されたい。多構成成分錯体の一般的総説に関しては、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７５、６４、１２６９〜１２８８を参照されたい。
【００５８】
本発明の化合物は、適切な条件に置いた場合に、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融体または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の構成成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性極性ヘッド基（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性極性ヘッド基（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）を持つ分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００５９】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど、または全く有さなくてもよい式Ｉの化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解による切断によって変換されて、所望の活性を有する式Ｉの化合物になり得る。そのような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出すことができる。
【００６０】
例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き代えることによって、本発明によるプロドラッグを生産することができる。
【００６１】
さらに、ある種の式Ｉの化合物は、それ自体が、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【００６２】
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物を投与するとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。式Ｉの化合物の代謝産物の例には、式ＩのＱ１がそのＮ−オキシドを形成し得る（例えば、Ｑ１が、４，６−ジメチルピリミジン−５−イルなどの置換されていてもよいピリミジニルである）式Ｉの化合物のＮ−オキシドが含まれる。
【００６３】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、そのＮ−オキシド、および当該化合物または当該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩を含む。
【００６４】
式Ｉの化合物は、立体異性体および互変異性体のすべてを含む。式Ｉの立体異性体には、１種より多い種類の異性を示す化合物；およびその混合物（ラセミ化合物およびジアステレオ異性体対など）を含めた式Ｉの化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、ならびに配座異性体が含まれる。他にも、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが含まれる。
【００６５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有することがある。式Ｉの化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線
【００６６】
【化７】
0005823657.tif 000008
、黒塗りのくさび型
【００６７】
【化８】
0005823657.tif 000009
、または破線のくさび型
【００６８】
【化９】
0005823657.tif 000010
を使用して示すことができる。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子での可能な立体異性体（例えば、個々の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが含まれることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。式Ｉの化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
【００６９】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、アトロプ異性体（例えば、１種または複数のアトロプ鏡像異性体）として存在し得、かつ／または単離することができる。当業者であれば、アトロプ異性は、２個以上の芳香環（例えば、単結合を介して連結している２個の芳香環）を有する化合物で存在し得ることが分かるであろう。例えば、Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｔ．Ｂ．ら、Ａｂｓｏｌｕｔｅ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｖｉｂｒａｔｉｏｎａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｒ  Ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ．  Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ２００３、１５、７４３〜７５８；およびＢｒｉｎｇｍａｎｎ，Ｇ．ら、Ａｔｒｏｐｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｘｉａｌｌｙ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｂｉａｒｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００５、４４、５３８４〜５４２７を参照されたい。
【００７０】
任意のラセミ体を結晶化させると、異なる種類の結晶が可能である。１つの種類は、等モル量で両方の鏡像異性体を含有する１種の均一な形態の結晶が生じるラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。別の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量もしくは異なるモル量で生じるラセミ混合物または集合体である。
【００７１】
式Ｉの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、式Ｉの化合物は、エノールおよびイミンの形態や、ケトおよびエナミンの形態を含めた複数の互変異性型、幾何異性体、ならびにそれらの混合物で存在し得る。そのような互変異性型のすべてが、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在し得る。固体形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることがあるとしても、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体のすべてを含む。例えば、次の本発明の２種の互変異性体の１種が、本明細書の実験セクションにおいて開示されている場合、当業者であれば、本発明が他方も含むことは容易に分かるであろう。
【００７２】
【化１０】
0005823657.tif 000011
【００７３】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識された式Ｉの化合物のすべてを含む。
【００７４】
本発明の化合物中に包含されるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００７５】
ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００７６】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。
【００７７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００７８】
当業者に知られている従来の技術によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスによって、同位体標識された式Ｉの化合物（または薬学的に許容できるその塩、または当該化合物もしくは塩のＮ−オキシド）を一般的に調製することができる。
【００７９】
本発明の一実施形態は、Ｘ１がＮである式Ｉの化合物である。
【００８０】
本発明の一実施形態は、Ｘ１がＣＴ４である式Ｉの化合物である。
【００８１】
本発明の一実施形態は、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４のそれぞれが、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、メトキシ、Ｃ１フルオロアルコキシ、メチル、およびＣ１フルオロアルキルからなる群から独立に選択される式Ｉの化合物である。さらなる実施形態では、Ｔ１はＨである。さらに追加の実施形態では、Ｔ２はＨである。いっそうさらなる実施形態では、Ｔ３は、Ｈ、メチル、または−ＣＮである。いっそうさらなる実施形態では、Ｔ３はＨである。いっそうさらなる実施形態では、Ｔ４はＨである。
【００８２】
本発明の一実施形態は、Ｔ３がＨである式Ｉの化合物である。さらなる実施形態では、Ｔ２はＨであり、Ｔ３はＨである。
【００８３】
本発明の一実施形態は、式ＩａまたはＩｂの化合物である式Ｉの化合物である：
【００８４】
【化１１】
0005823657.tif 000012
【００８５】
本発明の一実施形態は、式Ｉａの化合物である式Ｉの化合物である。
【００８６】
本発明の一実施形態は、式Ｉｂの化合物である式Ｉの化合物である。
【００８７】
本発明の一実施形態は、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３−４シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４のそれぞれが、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、および−ＯＲ８からなる群から独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６のそれぞれが、独立に、Ｈであるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクロアルキルまたは５員ヘテロアリールを形成しており、
Ｒ８は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。
【００８８】
本発明の一実施形態は、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが独立に、Ｈまたはハロゲンである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。さらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、独立に、ＨまたはＦである。さらに追加の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、ＨまたはＦである。いっそうさらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、Ｈである。
【００８９】
本発明の一実施形態は、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが、独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、メチル、Ｃ１ハロアルキル、メトキシ、またはＣ１ハロアルコキシである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、メチル、またはＣ１ハロアルキルである。さらに追加の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、またはＣ１ハロアルキルである。いっそうさらなる実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはメチルである。よりいっそうさらなる実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はメチルである。
【００９０】
本発明の一実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨまたはＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、またはＣ１ハロアルキルである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。いっそうさらなる実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００９１】
本発明の一実施形態は、Ｒ２およびＲ４のそれぞれがＨである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。
【００９２】
本発明の一実施形態は、Ｑ１が、
【００９３】
【化１２】
0005823657.tif 000013
である部分（「部分Ｍ１」）であり、
環Ｑ１ａが、Ｎ含有５〜６員ヘテロアリールまたはＮ含有５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、
【００９４】
【化１３】
0005823657.tif 000014
が、単結合または二重結合を表し、
Ｚ１およびＺ２のそれぞれが、独立に、ＣまたはＮであり、
Ｒ９が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、またはＣ３〜７シクロアルコキシであり、前記Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１０が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、チオノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ２−４アルケニル−、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、および−ＯＲ８からなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ２−４アルケニル−のそれぞれは、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ６〜１０アリールオキシ、１または２個のＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキルオキシ−、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいか、
またはＲ９および隣接するＲ１０が、それらが結合している環Ｑ１ａ上の２個の環原子と一緒に、１、２、３、４、または５個の独立に選択されるＲ１０ａでそれぞれ置換されていてもよい縮合ベンゼン環または縮合５員もしくは６員ヘテロアリールを形成しており、
各Ｒ１０ａが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
ｍが、０、１、２、３、または４である式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。
【００９５】
本発明の一実施形態は、Ｑ１が部分Ｍ１であり、Ｚ１がＣである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。
【００９６】
本発明の一実施形態は、Ｑ１が部分Ｍ１であり、Ｚ１がＮである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。
【００９７】
本発明の一実施形態は、Ｑ１または環Ｑ１ａ（Ｑ１が部分Ｍ１である場合）が置換されていてもよいＮ含有６員ヘテロアリールである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。さらなる実施形態では、６員ヘテロアリールの環形成原子のそれぞれは、ＮおよびＣから独立に選択される。
【００９８】
本発明の一実施形態は、Ｑ１または環Ｑ１ａ（Ｑ１が部分Ｍ１である場合）が置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。さらなる実施形態では、Ｑ１または環Ｑ１ａは、置換されていてもよいピリミジニルである。さらなる実施形態では、Ｑ１または環Ｑ１ａは、１または２個のＣ１〜４アルキル（例えば、ＣＨ３）で置換されているピリミジニルである。
【００９９】
本発明の一実施形態は、Ｑ１が、１、２、または３個のＲ１０でそれぞれ置換されていてもよく、さらに１または２個のＲ１０ａで置換されていてもよいキノリニル、イソキノリニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−インダゾリル、９Ｈ−プリニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリダジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルからなる群から選択される部分Ｍ１であるか、または部分Ｍ１が、Ｒ９でそれぞれ置換されており、さらに１、２、または３個のＲ１０で置換されていてもよいピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジニル、および１Ｈ−２−オキソ−ピラジニルからなる群から選択される式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。
【０１００】
さらなる実施形態では、部分Ｍ１は、Ｒ９でそれぞれ置換されており、さらに１、２、または３個のＲ１０で置換されていてもよいピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される。さらに追加の実施形態では、部分Ｍ１は、Ｒ９で置換されており、さらに１、２、または３個のＲ１０で置換されていてもよいピリミジニルである。
【０１０１】
本発明の一実施形態は、Ｑ１が、Ｒ９でそれぞれ置換されており、さらに１、２、または３個のＲ１０で置換されていてもよい３−オキソ−２Ｈ−ピリダジニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジニル、および１Ｈ−２−オキソ−ピラジニルからなる群から選択される部分Ｍ１である式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。
【０１０２】
本発明の一実施形態は、Ｑ１が、
【０１０３】
【化１４】
0005823657.tif 000015
である部分Ｍ１であり、Ｒ１０ａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、ｔが０または１である式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。
【０１０４】
本発明の一実施形態は、Ｑ１が、
【０１０５】
【化１５】
0005823657.tif 000016
である部分Ｍ１である式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。
【０１０６】
本発明の一実施形態は、Ｑ１が、
【０１０７】
【化１６】
0005823657.tif 000017
である式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。さらなる実施形態では、Ｑ１は、
【０１０８】
【化１７】
0005823657.tif 000018
である。さらに追加の実施形態では、Ｑ１は、４，６−ジメチルピリミジン−５−イルである。
【０１０９】
本発明の一実施形態は、Ｑ１が、
【０１１０】
【化１８】
0005823657.tif 000019
である部分Ｍ１であり、
Ｒ１１がＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。さらなる実施形態では、Ｒ９およびＲ１０（またはＲ１１）のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜４アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
【０１１１】
本発明の一実施形態は、Ｑ１が３−オキソ−４，６−ジメチル−（２Ｈ）ピリダジン−５−イルである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。
【０１１２】
本発明の一実施形態は、Ｑ１が２−オキソ−１，５−ジメチル−（１Ｈ）ピラジン−６−イルである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。
【０１１３】
本発明の一実施形態は、Ｑ１が２，４−ジオキソ−１，５−ジメチル−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジン−６−イルである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。
【０１１４】
本発明の一実施形態は、Ｒ９がＣ１〜４アルキルまたは−ＣＮである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。さらなる実施形態では、Ｒ９は、メチル、エチル、または−ＣＮである。さらに追加の実施形態では、Ｒ９は、メチルまたは−ＣＮである。いっそうさらなる実施形態では、Ｒ９はメチルである。
【０１１５】
本発明の一実施形態は、各Ｒ１０がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から独立に選択され、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立に、Ｈであるか、もしくはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクロアルキルまたは５員ヘテロアリールを形成している式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。さらなる実施形態では、各Ｒ１０は、メチル、エチル、および−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から独立に選択され、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、または３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成している。さらに追加の実施形態では、各Ｒ１０は、メチル、エチル、およびアゼチジン−１−イルからなる群から独立に選択され、前記アゼチジン−１−イルは、１、２、または３個のハロゲン（例えば、Ｆ）で置換されていてもよい。
【０１１６】
本発明の一実施形態は、各Ｒ１０が独立に、Ｃ１〜４アルキルである式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）である。さらなる実施形態では、各Ｒ１０はメチルである。
【０１１７】
一実施形態では、本発明はまた、本出願の実施例セクションにおいて実施例１〜４７として記載されている１種または複数の化合物、そのＮ−オキシド、および当該化合物または当該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、下記：
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
（＋）−４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（−）−４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４，６−ジメチル−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
（−）−１，５−ジメチル−６−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ＥＮＴ−１；
４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ＥＮＴ−２
４−［４−（４，６−ジメチル−１−オキシドピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
６−メチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
２−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル；
４−［３−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
（−）−１，５−ジメチル−６−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
４−［３−クロロ−４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
（＋）−１，５−ジメチル−６−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４，６−ジメチル−５−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；および
１，５−ジメチル−６−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容できる塩に関する。
【０１１９】
本発明はまた、式Ｉの化合物（そのＮ−オキシド、または当該化合物もしくは当該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩を含む）を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。したがって、一実施形態では、本発明は、（治療有効量の）式Ｉの化合物（そのＮ−オキシド、または当該化合物もしくは当該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩）を含み、場合により、薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる一実施形態では、本発明は、（治療有効量の）式Ｉの化合物（そのＮ−オキシド、または当該化合物もしくは当該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩）を含み、場合により、薬学的に許容できる担体および場合により、少なくとも１種の追加の薬品または医薬品（下記の抗精神病薬または抗統合失調症薬など）を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、追加の薬品または医薬品は、下記のとおりの抗統合失調症薬である。
【０１２０】
薬学的に許容できる担体は、任意の従来の医薬担体または添加剤を含み得る。適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水、および様々な有機溶媒（水和物および溶媒和物など）が含まれる。医薬組成物は、所望の場合には、香味剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有してよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、およびある種の錯体ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に、また、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に使用することができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤は、多くの場合に、製錠の目的のために有用である。同様の種類の固体組成物を、充填された軟および硬ゼラチンカプセル剤中で使用することもできる。したがって、材料の非限定的例には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与のために望ましいときには、その中の活性化合物を、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素および、所望の場合には、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組み合わせなどの希釈剤と一緒に組み合わせることができる。
【０１２１】
医薬組成物は、例えば、経口投与では錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、もしくは懸濁剤として、非経口注射では滅菌液剤、懸濁剤、もしくは乳剤として、局所投与では軟膏剤もしくはクリーム剤として、または直腸投与では坐剤として適した形態で存在してよい。
【０１２２】
例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が含まれる。そのような剤形は、所望の場合には、適切に緩衝されていてよい。
【０１２３】
医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であってよい。当業者であれば、複数の用量が想定されるように、組成物を治療量以下の投薬量で製剤化することができることは分かるであろう。
【０１２４】
一実施形態では、本組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物（もしくはそのＮ−オキシド、または当該化合物もしくは当該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩）および薬学的に許容できる担体を含む。
【０１２５】
式Ｉの化合物（そのＮ−オキシド、および当該化合物または当該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩を含む）は、Ｄ１モジュレータである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｄ１アゴニスト［すなわち、Ｄ１受容体と結合し（Ｄ１受容体に対して親和性を有し）、活性化させる］である。一部の実施形態では、ドーパミンを基準完全Ｄ１アゴニストとして使用すると、式Ｉの化合物は、スーパーアゴニスト（すなわち、Ｄ１受容体について、内在性Ｄ１アゴニストであるドーパミンよりも高い最大応答をもたらし得て、したがって、約１００％よりも高い、例えば、１２０％の有効性を示し得る化合物）である。一部の実施形態では、ドーパミンを基準完全Ｄ１アゴニストとして使用すると、式Ｉの化合物は、完全Ｄ１アゴニストである（すなわち、ドーパミンの有効性と比較して、約１００％、例えば、９０％〜１００％の有効性を有する）。一部の実施形態では、ドーパミンを基準完全Ｄ１アゴニストとして使用すると、式Ｉの化合物は、部分アゴニスト［すなわち、Ｄ１受容体に結合し、それを活性化させるが、完全アゴニストであるドーパミンに対して、Ｄ１受容体において部分的な有効性のみ（すなわち、１００％未満、例えば、１０％〜８０％または５０％〜７０％）を有する化合物］である。Ｄ１アゴニスト（スーパーアゴニスト、完全アゴニスト、および部分アゴニストを含む）は、Ｄ１の活性を作動させるか、または部分的に作動させ得る。一部の実施形態では、Ｄ１に関する式Ｉの化合物のＥＣ５０は、約１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０、４０、３０、２０、１０、５、２、または１ｎＭ未満である。
【０１２６】
本発明はさらに、Ｄ１受容体の活性を（インビトロまたはインビボのいずれかで）モジュレートする（作動させる、または部分的に作動させるなど）ための方法であって、Ｄ１受容体を、式Ｉの化合物（実施例１〜４７から選択されるものなど）もしくはそのＮ−オキシド、または当該化合物もしくは当該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩と接触させること（インキュベートすることを含む）を含む方法を提供する。
【０１２７】
本発明の別の実施形態は、Ｄ１媒介性（またはＤ１関連）障害を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、Ｄ１をモジュレートする（例えば、作動させる、または部分的に作動させる）のに有効な量の式Ｉの化合物（薬学的に許容できるその塩、または当該化合物もしくは塩のＮ−オキシドを含む）を投与することを含む方法を含む。
【０１２８】
Ｄ１媒介性障害を処置するために使用される式Ｉの化合物には、そのＮ−オキシド、または当該化合物もしくは当該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩も含まれる。
【０１２９】
Ｄ１媒介性（またはＤ１関連）障害には、神経障害［トゥーレット症候群；遅発性ジスキネジア；パーキンソン病（例えば、ＰＤに関連する認知障害）；認知障害｛健忘症、加齢性認知低下、認知症［例えば、老人性認知症、アルツハイマー関連認知症、ＨＩＶ関連認知症、ハンチントン関連認知症、レーヴィ小体認知症、血管性認知症、前頭側頭骨認知症、薬物関連認知症（例えば、Ｄ２アンタゴニスト療法などの薬物療法に関連した認知症）］、せん妄、および認知障害（例えば、ＡＤに関連した認知障害またはＰＤに関連した認知障害）、および軽度認知障害｝；ハンチントン舞踏病／ハンチントン病；およびレストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）］；精神障害［例えば、認知障害（例えば、統合失調症に関連した認知障害または薬物療法（例えば、Ｄ２アンタゴニスト療法）に関連した認知障害；不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、および強迫性障害を含む）；みせかけ障害（急性幻覚性躁病を含む）；衝動制御障害／衝動性（強迫的ギャンブルおよび間欠性爆発性障害を含む）；気分障害（双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、躁病、混合感情状態、うつ病｛例えば、加齢性うつ病、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、産後うつ病、および治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）｝；精神運動障害；精神障害［統合失調症（例えば、統合失調症における認知および陰性症状を含む）、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想障害などを含む］；物質乱用および薬物依存症（麻薬依存症、アルコール中毒、アンフェタミン依存症、コカイン中毒、ニコチン依存症、および薬物禁断症候群を含む）；薬物乱用再発、摂食障害（食欲不振症、大食症、気晴らし食い障害、過食、過食症、および氷食症を含む）；自閉症スペクトラム障害（例えば、自閉症）；慢性感情鈍麻、快感消失、慢性倦怠、季節情動障害、および小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、行動障害、および自閉症を含む）など］、内分泌障害（高プロラクチン血症など）、または嗜眠、日中の過剰な眠気、悪液質、不注意、性機能障害（例えば、勃起機能不全、ＳＳＲＩ後性機能障害）、疼痛、片頭痛、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、高血糖症、アテローム硬化症、脂質異常症、肥満、糖尿病、敗血症、虚血後尿細管壊死、腎不全、低ナトリウム血症、治療抵抗性浮腫、ナルコレプシー、心臓血管疾患（例えば、高血圧）、鬱血性心不全、手術後眼低圧、睡眠障害、およびセロトニン症候群を含めた他の障害が含まれる。
【０１３０】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける神経障害［トゥーレット症候群；遅発性ジスキネジア；パーキンソン病；認知障害｛健忘症、老人性認知症、加齢性認知低下、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン関連認知症、レーヴィ小体認知症、血管性認知症、薬物関連認知症（例えば、Ｄ２アンタゴニスト療法に関連した認知障害）、せん妄、および軽度認知障害を含む｝；ＲＬＳ；ハンチントン舞踏病／ハンチントン病など］、精神障害［不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、および強迫性障害を含む）；みせかけ障害（急性幻覚性躁病を含む）；衝動制御障害／衝動性（強迫的ギャンブルおよび間欠性爆発性障害を含む）；気分障害（双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、産後うつ病を含む）；精神運動障害；精神障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想障害などを含む）；薬物依存症（麻薬依存症、アルコール中毒、アンフェタミン依存症、コカイン中毒、ニコチン依存症、および薬物禁断症候群を含む）；摂食障害（食欲不振症、大食症、気晴らし食い障害、過食症、および氷食症を含む）；および小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動障害、行動障害、および自閉症を含む）など］、または内分泌障害（高プロラクチン血症など）を処置するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３１】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）における障害を処置するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含み、その障害が、統合失調症（例えば、統合失調症における認知および陰性症状）、認知障害［例えば、統合失調症に関連した認知障害、ＡＤに関連した認知障害、ＰＤに関連した認知障害、薬物療法に関連した認知障害（例えば、Ｄ２アンタゴニスト療法）、および軽度認知障害］、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、衝動性、強迫的ギャンブル、摂食障害（例えば、食欲不振、大食症、むちゃ食い障害、過食、過食症、および氷食症）、自閉症スペクトラム障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知低下、認知症（例えば、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー認知症、レーヴィ小体認知症、血管性認知症、または前頭側頭骨認知症）、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病（例えば、加齢性うつ病）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、双極性障害、慢性感情鈍麻、快感消失、慢性倦怠、心的外傷後ストレス障害、季節情動障害、社会不安障害、産後うつ病、セロトニン症候群、物質乱用および薬物依存症、薬物乱用再発、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジア、嗜眠、日中の過剰な眠気、悪液質、不注意、性機能障害（例えば、勃起機能不全またはＳＳＲＩ後性機能障害）、片頭痛、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、高血糖症、アテローム硬化症、脂質異常症、肥満、糖尿病、敗血症、虚血後尿細管壊死、腎不全、低ナトリウム血症、治療抵抗性浮腫、ナルコレプシー、高血圧、鬱血性心不全、手術後眼低圧、睡眠障害、および疼痛から選択される方法を含む。
【０１３２】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける統合失調症（例えば、統合失調症における認知および陰性症状、または統合失調症に関連する認知障害）または精神病を処置するための方法であって、前記哺乳動物（例えば、ヒト）に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を含む。
【０１３３】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける統合失調症（例えば、統合失調症における認知および陰性症状、または統合失調症に関連する認知障害）を処置するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を含む。
【０１３４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける認知障害［例えば、統合失調症に関連する認知障害、ＡＤに関連する認知障害、またはＰＤに関連する認知障害］を処置するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を含む。
【０１３５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、例えば、ヒトにおけるＡＤ（例えば、ＡＤに関連した認知障害を処置する）、ＰＤ（例えば、ＰＤに関連した認知障害を処置する）、ＲＬＳ、うつ病、またはＭＤＤを処置するための方法であって、前記哺乳動物（例えば、ヒト）に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を含む。
【０１３６】
用語「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、処置される障害の症状の１種または複数をある程度低減する、投与される化合物（薬学的に許容できるその塩、または当該化合物もしくは塩のＮ−オキシドを含む）の量を指す。Ｄ１媒介性障害（例えば、統合失調症）の処置に関して、治療有効量は、Ｄ１媒介性障害（例えば、統合失調症、または統合失調症における認知および陰性症状、または統合失調症に関連した認知障害）に関連した１種または複数の症状をある程度低減する（または、例えば、除去する）効果を有する量を指す。
【０１３７】
用語「処置すること」は、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状を反転するか、緩和するか、その進行を阻害するか、または防止することを意味する。用語「処置」は、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、処置する行為を指し、「処置」は、本明細書において定義されている。用語「処置すること」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置を含む。
【０１３８】
式Ｉの化合物の投与は、当該化合物を作用部位に送達することを可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法には、経口経路、鼻腔内経路、吸入経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所、および直腸投与が含まれる。
【０１３９】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、経口経路により投与する／作用させることができる。
【０１４０】
投与計画を、最適な所望の応答が得られるように調節することができる。例えば、単回ボーラス剤を投与することができるか、複数の分割用量を経時的に投与することができるか、または用量を、治療状況の急迫によって示されるとおりに、比例して低減または増加することができる。投与の容易さ、および投薬量の均一のために、非経口組成物を投薬単位形態に製剤化することが、有利であり得る。投薬単位形態は、本明細書で使用する場合、治療する哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し；各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の所定の量を含有する。本発明の投薬量単位形態についての仕様は、治療薬の特有の特徴、および達成されるべき特定の治療効果または予防効果などの様々な因子により規定される。本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、ヒトを処置するために使用することができる。
【０１４１】
投薬量の値は、緩和されるべき状態の種類および重症度と共に変動してよく、また、単回または多回用量を含んでよいことに注意されたい。さらに、任意の特定の対象について、具体的な投与計画を、個々の必要性、および組成物を投与するか、または組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調節すべきこと、かつ本明細書に記載の投薬量範囲は、例示に過ぎず、特許請求の範囲の組成物の範囲または実施を制限することを意図したものではないことを理解されたい。例えば、用量は、毒性作用および／または臨床検査値などの臨床作用を含み得る薬物動態または薬力学的パラメーターに基づき調節することができる。したがって、本発明は、当業者によって決定されるとおりの患者内用量漸増を含む。化学療法薬を投与するための適切な投薬量およびレジメンの決定は、関連分野においてよく知られており、本明細書において開示されている教示を得れば、当業者によって達成されることは理解されるであろう。
【０１４２】
投与される式Ｉの化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質、および処方する医師の裁量に依存するはずである。一般に、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約５０ｍｇ、例えば、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば、約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日の量となるであろう。一部の場合には、前記の範囲の下限未満の投薬量レベルが、適正を超えてしまうこともある一方で、他の場合には、さらに多い用量を、どのような有害な副作用も惹起することなく、使用することができるが、ただし、そのような多い用量は、初めに、一日を通じて投与するために、複数の小さな用量に分割されることを条件とする。
【０１４３】
本明細書で使用する場合、用語「併用療法」は、逐次に、または同時に、少なくとも１種の追加の医薬品または薬品（例えば、抗統合失調症薬）と一緒に、式Ｉの化合物を投与することを指す。
【０１４４】
本発明は、式Ｉの化合物と、１種または複数の追加の薬学的に活性な薬剤（複数可）との組み合わせの使用を含む。活性薬剤の組み合わせを投与する場合には、それらを、逐次に、または同時に、別々の剤形で、または単一の剤形に組み合わせて投与することができる。したがって、本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物（そのＮ−オキシド、または当該化合物もしくは当該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩を含む）を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の薬学的に活性な薬剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤の量を含む医薬組成物を含む。
【０１４５】
様々な薬学的に活性な薬剤を、処置される疾患、障害、または状態に応じて、式Ｉの化合物と併せて使用するために選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用することができる薬学的に活性な薬剤には、限定ではないが：
（ｉ）塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；またはＰｒｅｌａｄｅｎａｎｔ（ＳＣＨ  ４２０８１４）またはＳＣＨ  ４１２３４８などのＡｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ａ受容体アンタゴニスト；
（ｉｉ）ｐａｎ  ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープ（ＰＡＤＲＥ）にコンジュゲートしたＡβ１−１５およびＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）などのアミロイド−β（またはその断片）；
（ｉｉｉ）バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られている）およびＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）などのアミロイド−β（またはその断片）に対する抗体；
（ｉｖ）コロストリニンおよびビスノルシムセリン（ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）（ＢＮＣとしても知られている）などのアミロイド低下性（ａｍｙｌｏｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ）または阻害性薬剤（アミロイド産生、蓄積、原線維化を減少させるものを含む）および；
（ｖ）クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）などのα−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｖｉ）カルテオロールなどのβ−アドレナリン受容体遮断薬（β遮断薬）；
（ｖｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）などの抗コリン作動薬；
（ｖｉｉｉ）カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）などの抗痙攣薬；
（ｉｘ）ルラシドン（ＳＭ−１３４９６としても知られている；Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）などの抗精神病薬；
（ｘ）ニルバジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）；
（ｘｉ）トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）などのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；
（ｘｉｉ）カフェインなどの中枢神経系刺激薬；
（ｘｉｉｉ）プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）などのコルチコステロイド；
（ｘｉｖ）アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）などのドーパミン受容体アゴニスト；
（ｘｖ）テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ、クエチアピンなどのドーパミンＤ２アンタゴニスト）などのドーパミン受容体アンタゴニスト；
（ｘｖｉ）マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）などのドーパミン再取り込み阻害薬；
（ｘｖｉｉ）バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）などのγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；
（ｘｖｉｉｉ）シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）などのヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト；
（ｘｉｘ）酢酸グラチラマーなどの免疫調節薬（コポリマー−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥとしても知られている）；
（ｘｘ）メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）などの免疫抑制薬；
（ｘｘｉ）インターフェロンβ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンβ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を含めたインターフェロン；
（ｘｘｉｉ）単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ））と組み合わせたレボドパ（またはそのメチルまたはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）などのＮ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬；
（ｘｘｖ）塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）などのムスカリン様受容体（詳細には、Ｍ１サブタイプ）アゴニスト；
（ｘｘｖｉ）２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシムなどの神経保護薬；
（ｘｘｖｉｉ）エピバチジンなどのニコチン受容体アゴニスト；
（ｘｘｖｉｉｉ）アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）などのノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｉｘ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、例えば、ＢＡＹ  ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）などのＰＤＥ９阻害薬およびパパベリンなどのＰＤＥ１０（例えば、ＰＤＥ１０Ａ）阻害薬；
（ｘｘｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬（例えば、ビンポセチン）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ））、（ｃ）ＰＤＥ４阻害薬（例えば、ロリプラム）、および（ｄ）ＰＤＥ５阻害薬（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ））を含めた他のＰＤＥ阻害薬；
（ｘｘｘｉ）キニン（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、およびグルコン酸塩を含む）などのキノリン；
（ｘｘｘｉｉ）ＷＹ−２５１０５などのβ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｉｉ）ＬＹ−４１１５７５（Ｌｉｌｌｙ）などのγ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｖ）スピペロンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｖ）ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト；
（ｘｘｘｖｉ）ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｖｉｉ）アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）などのセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルジオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン、メテオリン、およびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などの栄養因子、ならびにプロペントフィリンなどの栄養因子の産生を刺激する薬剤
などが含まれる。
【０１４６】
式Ｉの化合物は、別の活性薬剤と組み合わせて使用することもできる。そのような活性薬剤は、例えば、非定型抗精神病薬または抗パーキンソン病薬または抗アルツハイマー病薬であってよい。したがって、本発明の別の実施形態では、Ｄ１媒介性障害（例えば、Ｄ１と関連する神経および精神障害）を処置する方法であって、哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物（そのＮ−オキシド、または当該化合物もしくは当該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩を含む）を投与することを含み、さらに、別の活性薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、用語「別の活性薬剤」は、対象の障害を処置するために有用である、式Ｉの化合物（そのＮ−オキシド、または当該化合物もしくは当該Ｎ−オキシドの薬学的に許容できる塩を含む）以外の任意の治療薬を指す。追加の治療薬の例には、抗うつ薬、抗精神病薬（抗統合失調症など）、抗疼痛薬、抗パーキンソン病薬、抗ＬＩＤ薬（レボドパ誘発性ジスキネジア）、抗アルツハイマー病薬、および抗不安薬が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗うつ薬の詳細なクラスの例には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニスト、および非定型抗うつ薬が含まれる。適切なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が含まれる。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系の例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、およびマプロチリンが含まれる。適切な選択的セロトニン再取り込み阻害薬の例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害薬の例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）が含まれる。モノアミンオキシダーゼの適切な可逆的阻害薬の例には、モクロベミドが含まれる。本発明において有用な適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬の例には、ベンラファキシンが含まれる。適切な非定型抗うつ薬の例には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジンが含まれる。抗アルツハイマー病薬の例には、メマンチンなどのＤｉｍｅｂｏｎ、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ならびにドネペジルおよびガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる抗不安薬の適切なクラスの例には、ベンゾジアゼピン、セロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが含まれる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、およびイプサピロンが含まれる。適切な非定型抗精神病薬には、パリペリドン、ビフェプルノックス、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、およびクエチアピンが含まれる。適切なニコチンアセチルコリンア���ニストには、イスプロニクリン、バレニクリン、およびＭＥＭ３４５４が含まれる。抗疼痛薬には、プレガバリン、ガバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミン、およびジコノチドが含まれる。適切な抗パーキンソン病薬の例には、Ｌ−ＤＯＰＡ（またはそのメチルまたはエチルエステル）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト［例えば、Ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔ（ＳＣＨ  ４２０８１４）またはＳＣＨ  ４１２３４８］、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）、ドーパミンアゴニスト［アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン（ｄｉｈｙｄｒｅｘｉｄｉｎｅ）、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、ペルゴリド（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびサリゾタンなど］、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬［セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（Ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパチン（ｔｅｌｅｐａｔｈｉｎｅ）またはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても知られている）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）など］、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬［トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロンなど］、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト［アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）など］、抗コリン作動薬［アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲ��ＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエナート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、イミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレイン酸塩（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）など］、またはこれらの組み合わせが含まれる。抗統合失調症薬の例には、ジプラシドン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、またはイロペリドンが含まれる。
【０１４８】
上述のとおり、式Ｉの化合物（そのＮ−オキシド、および当該化合物または塩の薬学的に許容できる塩を含む）は、本明細書に記載されている１種または複数の追加の抗統合失調症薬と組み合わせて使用することができる。併用療法を使用する場合は、１種または複数の追加の抗統合失調症薬を、本発明の化合物と逐次または同時に投与することができる。一実施形態では、追加の抗統合失調症薬を、本発明の化合物を投与する前に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の抗統合失調症薬を、本発明の化合物を投与した後に、哺乳動物に投与する。別の実施形態では、追加の抗統合失調症薬を、本発明の化合物（もしくはそのＮ−オキシド、または上述のものの薬学的に許容できる塩）の投与と同時に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。
【０１４９】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において統合失調症を処置するための医薬組成物であって、ある量の上記で定義したとおりの式Ｉの化合物（もしくはそのＮ−オキシド、または上述のものの薬学的に許容できる塩）（前記化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物、および多形を含む）を、ジプラシドン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、またはイロペリドンなどの１種または複数（例えば、１〜３種）の抗統合失調症薬と組み合わせて含み、活性薬剤および組合せの量は、服用した場合に、全体として、統合失調症を処置するために治療上有効である、医薬組成物を提供する。
【０１５０】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物におけるパーキンソン病（ＰＤに関連する認知欠陥を含む）を処置するための医薬組成物であって、ある量の上記で定義したとおりの式Ｉの化合物（もしくはそのＮ−オキシド、または上述のものの薬学的に許容できる塩）（前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形を含む）を、１種または複数（例えば、１〜３種）のＬ−ＤＯＰＡなどの抗パーキンソン病薬と組み合わせて含み、活性薬剤および組合せの量は、服用した場合に、全体として、パーキンソン病を処置するために治療上有効である医薬組成物を提供する。
【０１５１】
上記の式Ｉの化合物は、示されている特定の鏡像異性体に限定されず、そのすべての立体異性体および混合物を含むと理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０１５２】
Ｎ−オキシドおよび当該化合物または当該Ｎ−オキシドの塩を含めた本発明の化合物は、既知の有機合成技法を使用して調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０１５３】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってよい。所与の反応を、１種の溶媒または１種を超える溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、当業者は、特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
【０１５４】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。当業者であれば、保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学作用は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）において見出され得る。
【０１５５】
反応を、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成を、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、可視ＵＶ）などの分光学的手段、質量分析法、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーによる方法によりモニターすることができる。
【０１５６】
式Ｉの化合物およびその中間体は、次の反応スキームおよび添付の論述に従って調製することができる。別段に示さない限り、次の反応スキームおよび論述におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｑ１、およびＸ１、ならびに構造式Ｉは、上記で定義したとおりである。一般に、本発明の化合物は、化学分野において知られているプロセスと類似のプロセスを含むプロセスにより、特に、本明細書に含まれる説明を考慮して、作製することができる。本発明の化合物およびその中間体を製造するための特定のプロセスを本発明のさらなる特徴として提供し、次の反応スキームにより例示する。他のプロセスを、実験セクションにおいて記載する。本明細書において提供されているスキームおよび実施例（対応する説明を含む）は、単なる例示のためのものであり、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
【０１５７】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製に関する。スキーム１を参照すると、式１−１の化合物［式中、Ｌｇ１は、ハロ（例えば、ＣｌまたはＢｒ）などの適切な脱離基であり、Ｐｇ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、または２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの適切な保護基である］および式１−２の化合物［式中、Ｚ１はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である］は、市販されているか、または本明細書に記載の方法または当業者によく知られている他の方法により作製することができる。式１−３の化合物は、適切な条件下で、式１−１の化合物を式１−２の化合物とカップリングさせることにより調製することができる。カップリングは、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、式１−１の化合物と式１−２との混合物を加熱することにより達成することができる。別法では、金属触媒（例えば、パラジウムまたは銅触媒を使用）カップリングを使用して、上記カップリングを達成することができる。カップリングのこの変法では、式１−１の化合物および式１−２の化合物の混合物を、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）、金属触媒［パラジウム触媒、例えば、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２など］、およびリガンド（ＢＩＮＡＰなど）の存在下で、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、加熱することができる。引き続いて、式１−３の化合物を、金属触媒（例えば、パラジウム触媒を使用）カップリング反応により、式Ｑ１−Ｚ２の化合物［式中、Ｚ２は、Ｂｒ；Ｂ（ＯＨ）２；Ｂ（ＯＲ）２（ここで、各Ｒは、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであるか、または２個の（ＯＲ）基は、それらが結合しているＢ原子と一緒に、１個または複数のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成している）；トリアルキルスズ部分；などである］と反応させると、式Ｉの化合物を得ることができる。式Ｑ１−Ｚ２の化合物は、市販されているか、または本明細書に記載の方法、または化学分野において記載されている方法と類似の方法により作製することができる。別法では、式１−３の化合物を、式１−４の化合物（式中、Ｚ２は、上記のとおりに定義される）に変換することができる。例えば、式１−３の化合物（式中、Ｚ１は、Ｂｒなどのハロゲンである）は、本明細書に記載の方法または当業者によく知られている他の方法により、式１−４の化合物［式中、Ｚ２は、Ｂ（ＯＨ）２；Ｂ（ＯＲ）２（ここで、各Ｒは、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであるか、または２個の（ＯＲ）基は、それらが結合しているＢ原子と一緒に、１個または複数のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成している）である］に変換することができる。この例では、この反応を、例えば、式１−３の化合物（式中、Ｚ１は、Ｂｒなどのハロゲンである）を１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン、適切な塩基（酢酸カリウムなど）、およびパラジウム触媒｛［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）など｝と反応させることにより達成することができる。別の例では、式１−３の化合物（式中、Ｚ１は、Ｂｒなどのハロゲンである）は、本明細書に記載の代替方法または当業者によく知られている他の方法により、式１−４の化合物（式中、Ｚ２は、トリアルキルスズ部分である）に変換することができる。この例では、この反応を、例えば、式１−３の化合物（式中、Ｚ１は、Ｂｒなどのハロゲンである）を１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中でパラジウム触媒［テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など］の存在下でヘキサアルキルジスタンナン（ヘキサメチルジスタンナンなど）と反応させることにより達成することができる。次いで、式１−４の化合物を、金属触媒（例えば、パラジウム触媒を使用）カップリング反応により式Ｑ１−Ｚ１の化合物［式中、Ｚ１は、上記のとおりに定義される］と反応させると、式Ｉの化合物を得ることができる。式Ｑ１−Ｚ１の化合物は、市販されているか、または本明細書に記載の方法、または化学分野において記載されている方法と類似の方法により作製することができる。使用される反応の種類は、Ｚ１およびＺ２の選択に依存している。例えば、Ｚ１がハロゲンまたはトリフラートであり、Ｑ１−Ｚ２試薬がボロン酸またはボロン酸エステルである場合は、鈴木反応を使用することができる［Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９、５７６、１４７〜１６８；Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７〜２４８３；Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、１２２、４０２０〜４０２８］。一部の具体的な実施形態では、式１−３の芳香族ヨウ化物、臭化物、またはトリフラートを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な有機溶媒中で１〜３当量の式Ｑ１−Ｚ２のアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルおよびリン酸カリウムなどの適切な塩基と混合する。Ｓ−Ｐｈｏｓプレ触媒｛クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル付加物としても知られている｝などのパラジウム触媒を加え、反応混合物を加熱する。別法では、Ｚ１がハロゲンまたはトリフラートであり、Ｚ２がトリアルキルスズである場合は、Ｓｔｉｌｌｅカップリングを使用することができる［Ｖ．Ｆａｒｉｎａら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  １９９７、５０、１〜６５２］。より具体的には、式１−３の化合物（式中、Ｚ１は、臭化物、ヨウ化物、またはトリフラートである）を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下で、トルエンなどの適切な有機溶媒中で、式Ｑ１−Ｚ２の化合物（式中、Ｑ１−Ｚ２化合物は、Ｑ１スタンナン化合物である）と混合することができ、反応物を加熱することができる。Ｚ１がＢｒ、Ｉ、またはトリフラートであり、Ｚ２がＢｒまたはＩである場合は、根岸カップリングを使用することができる［Ｅ．Ｅｒｄｉｋ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９２、４８、９５７７〜９６４８］。より具体的には、式１−３の化合物（式中、Ｚ１は、臭化物、ヨウ化物、またはトリフラートである）を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、−８０℃〜−６５℃の範囲の温度において、１〜１．１当量のアルキルリチウム試薬、続いて、１．２〜１．４当量の塩化亜鉛の溶液で処理することにより金属交換することができる。１０℃〜３０℃の間の温度に加温した後に、反応混合物を、式Ｑ１−Ｚ２の化合物（式中、Ｚ２は、ＢｒまたはＩである）で処理し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒を添加しながら、５０℃〜７０℃において加熱することができる。反応を、１〜２４時間の範囲の時間にわたって実施することができる。次いで、式１−５の化合物を、Ｐｇ１基の選択に応じて適切な条件を使用して脱保護すると、式Ｉの化合物を得ることができる。多くの他の条件を使用することができるとおり、これらの反応のいずれも、上記の溶媒、塩基、触媒、またはリガンドの使用に限定されない。
【０１５８】
【化１９】
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【０１５９】
スキーム２も、式Ｉの化合物の調製に関する。スキーム２を参照すると、式Ｉの化合物は、スキーム１において記載した化学的転換と類似の化学的転換を利用して調製することができるが、ステップの順番が異なる。式２−１の化合物［式中Ｐｇ２は、メチル、ベンジル、ＴＨＰ、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）などの適切な保護基である］は、市販されているか、または本明細書に記載の方法または当業者によく知られている他の方法により、作製することができる。式２−１の化合物は、スキーム１に記載されている方法と類似の方法を使用して、直接、または式２−３の化合物に変換した後に、式２−２の化合物に変換することができる。次いで、式２−２の化合物を、Ｐｇ２基の選択に応じて適切な条件を使用して脱保護して、式２−４の化合物を得ることができ、次いでこれを、スキーム１における式１−１の化合物とカップリングさせると、式Ｉ−５の化合物を得ることができる。使用されるカップリング条件は、スキーム１において式１−３の化合物を調製するために記載した方法と類似し得る。次いで、式１−５の化合物を、Ｐｇ１基の選択に応じて適切な条件を使用して脱保護すると、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１６０】
【化２０】
0005823657.tif 000021
【０１６１】
スキーム３は、式３−３の化合物（式中、Ａ１は、上記で定義したとおりＰｇ２または式Ａ１ａの部分のいずれかである）の調製に関し、これは、スキーム２において、式Ｉの化合物を調製するための中間体／出発物質として使用することができる。スキーム３を参照すると、式３−１の化合物は、市販されているか、または本明細書に記載の方法または当業者によく知られている他の方法により、作製することができる。式３−１の化合物を、４−クロロ−３−ニトロピリジンと反応させることができ、引き続いて、当初生成物を還元して、式３−２の化合物を得ることができる。式３−１の化合物を４−クロロ−３−ニトロピリジンとカップリングさせるために適した反応条件の例は、２種の反応物を、エタノールなどの適切な反応溶媒中で、典型的にはトリエチルアミンなどの適切な塩基と混合することを含む。式３−２の化合物を得るためのニトロ基のその後の還元は、例えば、炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下で、メタノールなどの適切な溶媒中で水素化することにより、達成することができる。上述した反応のための適切な水素圧は、典型的には１ａｔｍ〜４ａｔｍの間である。次いで、式３−２の化合物を、無水酢酸およびオルトギ酸トリエチルといっしょに加熱すると、式３−３の化合物を得ることができる。
【０１６２】
【化２１】
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【０１６３】
スキーム４は、式４−４または４−５の化合物［式中、Ｒ９は、Ｃ１〜３アルキル、例えば、メチルなどである］の調製に関し、これは、スキーム２において、式Ｉの化合物を調製するための中間体／出発物質として使用することができる。スキーム４を参照すると、式４−１の化合物は、市販されているか、または本明細書に記載の方法または当業者によく知られている他の方法により作製することができる。式４−２の化合物は、酸（塩酸など）の存在下で、式４−１のアリールケトンを亜硝酸アルキル（例えば、亜硝酸イソアミル）と反応させることにより調製することができる。その結果生じた式４−２のオキシムを、酸（塩酸水溶液など）の存在下で、典型的にはホルムアルデヒド（またはメタホルムアルデヒドもしくはポリホルムアルデヒドなどのその同等物）で処理すると、式４−３のジケトンに変換することができる。式４−３のジケトンを、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、グリシンアミドまたはその塩（酢酸塩など）と反応させると、式４−４のピラジノンを得ることができる。式４−５の化合物を得るためのピラジノン窒素のアルキル化は、式４−４の化合物を、塩基［ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳなど］およびＲ１１−Ｚ３の式の化合物［式中、Ｚ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホナートなどの許容できる脱離基であり、式中、Ｒ１１は、例えば、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）である］で処理することにより達成することができる。適切な反応溶媒は、典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４−ジオキサン、またはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒から選択することができる。
【０１６４】
【化２２】
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【０１６５】
別法では、式４−５の化合物は、スキーム５［式中、Ｒ１１は、例えば、ＨまたはＣ１〜３アルキル（例えば、メチル）である］のとおりに調製することができ、これは、スキーム２において式Ｉの化合物を調製するための中間体／出発物質として使用することができる。スキーム５を参照すると、式５−１および５−２の化合物は、市販されているか、または本明細書に記載の方法または当業者によく知られている他の方法により作製することができる。式５−３の化合物は、式５−１の化合物を式５−２の化合物とカップリングさせることにより調製することができる。上記のカップリングは、適切な塩基（炭酸カリウムなど）、適切な触媒［テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など］、および適切な溶媒（エタノールなど）の存在下で式５−１の化合物を式５−２の化合物と反応させることにより達成することができる。式５−３の化合物を、溶媒（ジクロロメタンなど）中でマレイン酸無水物および過酸化水素と反応させると、式５−４の化合物を得ることができ、これは、Ｎ−オキシド位置異性体の混合物を含有し得る。式５−５の化合物は、式５−４の化合物から、無水酢酸と加熱することにより調製することができ；当初生成物は、適切な極性溶媒（水またはメタノールなど）中で塩基（ＮａＯＨなど）を使用してけん化することができる。式４−５の化合物は、式５−５の化合物から、適切な塩基（ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳなど）、臭化リチウム、および式Ｒ１１−Ｚ３の化合物（式中、Ｚ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホナートなどの許容される脱離基である）と反応させることにより調製することができる。適切な反応溶媒は、典型的には、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、またはＴＨＦなど）から選択することができる。
【０１６６】
【化２３】
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【０１６７】
スキーム６は、式６−６の化合物［式中、ＲＹはＨまたはＲ１０（Ｃ１〜３アルキル、例えば、メチルなど）であり、Ｐｇ３は、ＴＨＰなどの適切な保護基である］の調製に関し、これは、スキーム２において式Ｉの化合物を調製するための中間体／出発物質として使用することができる。スキーム６を参照すると、式６−１および６−２の化合物は、市販されているか、または本明細書に記載の方法または当業者によく知られている他の方法により作製することができる。式６−３の化合物は、式６−１の化合物を、式６−２のエノールトリフラートとカップリングさせることにより調製することができる。上記のカップリングは、適切な塩基（炭酸カリウムなど）、適切な触媒［酢酸パラジウム（ＩＩ）など］、適切なリガンド（トリシクロヘキシルホスフィンなど）、および場合により、塩化テトラブチルアンモニウムなどの適切な相転移触媒の存在下で式６−１の化合物を式６−２のトリフラートと反応させることにより達成することができる。適切な反応溶媒は、典型的には、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒から選択することができる。式６−３の化合物を、酸素雰囲気下で１〜５当量の適切な塩基（ＤＢＵなど）と反応させると、式６−４の化合物を得ることができる。適切な反応溶媒は典型的には、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、またはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒から選択することができる。式６−５の化合物は、１−ブタノールなどの適切な溶媒中で式６−４の化合物をヒドラジンと反応させることにより得ることができる。式６−５の化合物は、本明細書に記載の方法または当業者によく知られている他の方法を使用して、適切に保護されている式６−６の化合物に変換することができる。
【０１６８】
【化２４】
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【０１６９】
スキーム７は、式７−６の化合物［式中、ＲＹはＨまたはＲ１０（Ｃ１〜３アルキル、例えば、メチル）など］の調製に関し、これは、スキーム２において、式Ｉの化合物を調製するための中間体／出発物質として使用することができる。スキーム７を参照すると、式７−１および７−２の化合物は、市販されているか、または本明細書に記載の方法または当業者によく知られている他の方法により、作製することができる。式７−３の化合物は、式７−１の化合物を式７−２の化合物［式中、Ｐｇ４は、ＴＨＰなどの適切な保護基である］とカップリングさせることにより調製することができる。上記カップリングは、式７−１の化合物を適切な塩基（炭酸セシウムなど）および適切な触媒｛［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）など｝の存在下で、式７−２の化合物と加熱することにより達成することができる。適切な反応溶媒は、典型的には、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒から選択することができる。式７−４の化合物は、保護基Ｐｇ４を除去することにより、例えば、式７−３の化合物（式中、Ｐｇ４は、例えば、ＴＨＰである）をアルコール性溶媒（２−プロパノールなど）中で、２０℃〜８０℃の範囲の温度においてＨＣｌで処理することにより得ることができる。式７−４の化合物を典型的にはオキシ塩化リンで高温で処理することにより、式７−５の化合物を得ることができる。式７−５の化合物は、式７−６の化合物を得るための多くの化学的転換における反応性中間体であり得る。例えば、式７−５の化合物を、典型的には１，４−ジオキサン中のトリメチルアルミニウムおよび適切なパラジウム触媒［テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など］と反応させると、式７−６の化合物（式中、新たに導入されるＲ９はメチルである）を得ることができる。
【０１７０】
【化２５】
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【０１７１】
スキーム８は、式８−３の化合物［式中、Ｒ９は、例えば、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ１１は、例えば、ＨまたはＣ１〜３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｐｇ５は、適切な保護基［例えば、ＳＥＭ、Ｂｏｃ、またはベンジルオキシメチルアセタール（ＢＯＭ）］であり、Ａ２は、ＨまたはＰｇ２であり、Ｐｇ２は、適切な保護基（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）またはベンジル）である］の調製に関し、これは、スキーム２において式Ｉの化合物を調製するための中間体／出発物質として使用することができる。スキーム８を参照すると、式８−１および８−２の化合物は、市販されているか、または本明細書に記載の方法または当業者によく知られている他の方法により作製することができる。式８−３の化合物は、式８−１の化合物を式８−２の化合物とカップリングさせることにより調製することができる。上記のカップリングは、適切な塩基（炭酸カリウムなど）および適切な触媒｛［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）など｝の存在下で式８−１の化合物を式８−２の化合物と共に加熱することにより達成することができる。
【０１７２】
【化２６】
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【０１７３】
別法では、式Ｉの化合物はまた、式Ｉの関連化合物の酵素的修飾（微生物酸化など）によって調製することができる。例えば、スキーム９において示されているとおり、式Ｉの化合物｛例えば、式中、Ｑ１は、式９−１の化合物［式中、ＲＹは、ＨまたはＲ１０（Ｃ１〜３アルキル、例えば、メチルなど）である］中の置換されていてもよいピリダジニルなどの酸化され得る部分である｝をシュードモナス・プチダ（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ）と共に、２４〜９６時間の間の反応時間にわたって、適切な緩衝液中でインキュベーションすると、式Ｉの代替化合物（例えば、式中、Ｑ１は、式９−２の化合物中の置換されていてもよいピリダジノニルである）を得ることができる。
【０１７４】
【化２７】
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【０１７５】
本発明の化合物を作製するために有用な追加の出発物質および中間体は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの化学薬品供給業者から得ることができるか、または化学分野において記載されている方法に従って作製することができる。
【０１７６】
当業者であれば、本明細書に記載のスキームのすべてにおいて、置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ１などの官能（反応）基が、化合物構造の一部の上に存在するならば、適切かつ／または所望の場合には、当業者によく知られている方法を使用して、さらなる変更形態を作製することができることは分かり得る。例えば、−ＣＮ基を加水分解して、アミド基を得ることができ；カルボン酸をアミドに変換することができ；カルボン酸をエステルに変換することができ、次いで、これを、アルコールに還元することができ、次いで、これを、さらに修飾することができる。別の例では、ＯＨ基を、メシラートなどのより良好な脱離基に変換することができ、次いで、これは、シアニドイオン（ＣＮ−）などによる求核性置換に適している。別の例では、−Ｓ−を、−Ｓ（＝Ｏ）−および／または−Ｓ（＝Ｏ）２−に酸化させることができる。また別の例では、Ｃ＝ＣまたはＣ≡Ｃなどの不飽和結合を、水素化により飽和結合に還元することができる。一部の実施形態では、第一級アミンまたは第二級アミン部分（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０などの置換基上に存在）を、これを酸塩化物、スルホニル塩化物、イソシアナート、またはチオイソシアナート化合物などの適切な試薬と反応させることにより、アミド、スルホンアミド、尿素、またはチオ尿素部分に変換することができる。当業者であれば、さらなるそのような修飾が分かるであろう。したがって、官能基を含有する置換基を有する式Ｉの化合物は、別の置換基を有する別の式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１７７】
同様に、当業者であればまた、本明細書に記載のスキームのすべてにおいて、官能（反応）基が、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０などの置換基上に存在するならば、これらの官能基を、適切および／または所望の場合には、本明細書に記載の合成スキームの経過において、保護／脱保護することができることが分かり得る。例えば、ＯＨ基を、ベンジル、メチル、またはアセチル基により保護することができ、これらを、合成プロセスの後の段階において、ＯＨ基に再び脱保護および変換することができる。別の例では、ＮＨ２基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはＢｏｃ基により保護することができ；合成プロセスの後の段階において脱保護により、ＮＨ２基への再変換を行うことができる。
【０１７８】
本明細書で使用する場合、用語「反応させること」（または「反応」または「反応させる」）は、化学的転換が生じて、系に最初に導入された任意のものとは異なる化合物が生成するように、指定の化学的反応物を一緒にすることを指す。反応は、溶媒の存在下または不在下で実施することができる。
【０１７９】
式Ｉの化合物は、アトロプ異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割が含まれる。別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。その結果生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、２−プロパノール０〜５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、式Ｉのキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性体濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。当業者に知られている従来の技法により、立体異性体集合体を分離することができる。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）を参照されたい。適切な立体選択的技術は、当業者によく知られている。
【０１８０】
式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン（アルキリデン）基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。本発明の塩は、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【０１８１】
もともと塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に広範囲の様々な塩を形成し得る。このような塩は、動物に投与するためには薬学的に許容できなければならないが、実際問題として、反応混合物から本発明の化合物を初めは薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、これを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に戻し変換し、引き続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが多くの場合に望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することにより、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。また、適切な無機酸または有機酸を溶液に加えることにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
【０１８２】
本発明の化合物が塩基である場合は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法により、例えば、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、イソニコチン酸、乳酸、パントテン酸、重酒石酸（ｂｉｔａｒｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、グルコン酸、サッカリン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ［すなわち、４，４’−メタンジイルビス（３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）］酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸や酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することにより、所望の薬学的に許容できる塩を調製することができる。
【０１８３】
もともと酸性である式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成し得る。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技法により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。任意の適切な方法により、例えば、遊離酸を、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することにより、これらの塩を調製することができる。また、対応する酸化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、その結果生じた溶液を例えば、減圧下で蒸発乾固させることにより、これらの塩を調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同じ手法で、その結果生じた溶液を蒸発乾固させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合も、例えば、化学量論的量の試薬を使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。
【０１８４】
式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂの化合物を含む）の薬学的に許容できる塩は、次の３つの方法の１つまたは複数により調製することができる：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；または
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の１つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
【０１８５】
３つの反応をすべて、典型的には溶液中で実施する。その結果生じた塩は、沈殿し得るか、濾過により収集し得るか、または溶媒の蒸発により回収し得る。その結果生じた塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々であり得る。
【０１８６】
当業者によく知られている技法に従って、例えば、結晶化により、多形を調製することができる。
【０１８７】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種の均質な形態の結晶が生じる、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２の種類は、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じる、ラセミ混合物または集合体である。
【０１８８】
ラセミ混合物中に存在する結晶形の両方は、ほとんど同一の物理的特性を有する可能性があるが、それらは、真のラセミ体と比較して、異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技法により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【０１８９】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識された式Ｉの化合物を含む。同位体標識された式Ｉの化合物（または薬学的に許容できるその塩もしくはそのＮ−オキシド）は、一般に、そうでなければ使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られている従来の技法により、または本明細書に記載のプロセスと類似のプロセスにより調製することができる。
【０１９０】
例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き代えることにより、本発明によるプロドラッグを生産することができる。
【０１９１】
提示された適応症の処置に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、式Ｉの化合物を溶解度および溶液安定性（ｐＨ全域で）、透過性などのその生物製剤特性について評価すべきである。
【０１９２】
医薬的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【０１９３】
これらは、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。一般に、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与される。用語「添加剤」は本明細書では、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する添加剤の作用、ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【０１９４】
本発明の化合物（または薬学的に許容できるその塩）を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出すことができる。
【０１９５】
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩およびそのＮ−オキシドを含む）は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下、および／または化合物が口から直接、血流に入る頬側、舌面、もしくは舌下投与を伴ってもよい。
【０１９６】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体、および液体系；マルチもしくはナノ微粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；ロゼンジ剤（液体充填を含む）；チューイング剤；ゲル剤；急速分散剤形；フィルム剤；卵形剤；噴霧剤；ならびに頬側／粘膜接着パッチ剤が含まれる。
【０１９７】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成によって調製することもできる。
【０１９８】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することもできる。
【０１９９】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、例えば、５重量％〜２０重量％を構成している。
【０２００】
結合剤を一般的には使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【０２０１】
錠剤はまた場合により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してよい。
【０２０２】
また錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、例えば０．５重量％〜３重量％を構成する。
【０２０３】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤、および矯味剤が含まれる。
【０２０４】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０２０５】
錠剤ブレンドを、直接か、ローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式、もしくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、被覆されていてよいか、または被覆されていなくてもよく、さらにカプセル封入されていてもよい。
【０２０６】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【０２０７】
ヒトまたは獣医学的使用のための一般用経口フィルム剤（ｃｏｎｓｕｍａｂｌｅ  ｏｒａｌ  ｆｉｌｍ）は、典型的には柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは迅速溶解性または粘膜付着性であり得、典型的には式Ｉの化合物、フィルム形成性ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤、または乳化剤、粘度改質剤、および溶媒を含む。製剤の一部の構成成分は、１つより多い機能を果たし得る。
【０２０８】
式Ｉの化合物（または薬学的に許容できるその塩もしくはそのＮ−オキシド）は、水溶性または水不溶性であってよい。水溶性化合物は、典型的には、１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％の溶質を含む。溶解性の低い化合物は、組成物のより小さい割合、典型的には３０重量％までの溶質を含み得る。別法では、式Ｉの化合物は、多粒子ビーズの形態であり得る。
【０２０９】
フィルム形成性ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択され得、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲で、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０２１０】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、および香味増強剤、防腐剤、唾液分泌刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を含む）、皮膚軟化剤、膨化剤、消泡剤、界面活性剤、および矯味剤が含まれる。
【０２１１】
本発明によるフィルムは、典型的には、剥脱可能な裏張り支持体または紙上に被覆される水性薄フィルムの蒸発乾燥により調製される。これは、乾燥オーブンもしくはトンネル、典型的には複合コーティング乾燥機（ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｃｏａｔｅｒ  ｄｒｙｅｒ）中で、または凍結乾燥もしくは真空処理により実行され得る。
【０２１２】
経口投与のための固体製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２１３】
本発明の目的のための適切な放出調節製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子などの他の適切な放出技法の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４、（２００１）において見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０２１４】
本発明の化合物（または薬学的に許容できるその塩もしくはそのＮ−オキシドを含む）はまた、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（たとえば微小針）注射器、無針注射器、および注入技法が含まれる。
【０２１５】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（例えば、ｐＨ３〜９）などの添加剤を含有し得る水溶液であるが、一部の用途では、それらは、滅菌非水性溶液として、または滅菌、発熱物質不含の水などの適切なビヒクルと併せて用いられるべき乾燥形態としてより適切に製剤化され得る。
【０２１６】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製剤技法を使用して容易に達成することができる。
【０２１７】
非経口液剤を調製する際に使用される式Ｉの化合物の溶解度を、溶解度増強剤の導入などの適切な製剤技法の使用により、上昇させることができる。
【０２１８】
非経口投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、懸濁剤として、または活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤として投与するための固体、半固体、もしくは揺変性液体として製剤化され得る。このような製剤の例には、薬物被覆ステントならびに薬物充填ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＬＧＡ）マイクロスフェアを含む半固体および懸濁液が含まれる。
【０２１９】
本発明の化合物（または薬学的に許容できるその塩およびそのＮ−オキシドを含む）はまた、局所的、皮膚（皮膚内）的、または経皮的に、皮膚または粘膜に投与することができる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、仕上げ剤、発泡剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウエハース剤、埋め込み注射剤、スポンジ剤、繊維剤、包帯剤、およびマイクロ乳剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み込むことができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
【０２２０】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、超音波導入法（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、および顕微針または無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０２２１】
局所投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２２２】
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩およびそのＮ−オキシドを含む）はまた、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥散剤（単独で；たとえばラクトースとの乾燥配合物中で混合物として；または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合構成成分粒子として）の形態で、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射推進剤の使用を伴って、または伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（例えば、微細霧を生み出すために電気流体力学を使用するアトマイザー）またはネブライザーからのエアロゾル噴霧剤として、または点鼻薬として、鼻腔内に、または吸入により投与することができる。鼻腔内使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０２２３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、活性構成成分、溶媒としての噴射剤（複数可）、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの場合による界面活性剤の分散、可溶化、または放出延長のために、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または適切な代替薬剤を含む本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０２２４】
乾燥粉末または懸濁液製剤中で用いる前に、薬物製品を、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉状にする。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕方法により達成することができる。
【０２２５】
吸入器または注入器中で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）、ブリスター、およびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、ならびにＬ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末混合物を含有するよう製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であってよい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０２２６】
微細霧を生成するために電気流体力学を使用するアトマイザー中で使用するための適切な溶液製剤は、一動作当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し、動作体積は、１μＬから１００μＬまで変わり得る。典型的な製剤は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２２７】
メタノールおよびレボメタノールなどの適切な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤に添加することができる。
【０２２８】
吸入／鼻腔内投与のための製剤を、例えば、ＰＬＧＡを使用して、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２２９】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬量単位は、計測量を送達する弁により決定される。本発明による単位は、典型的には、０．０１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するように調整される。総１日用量は、典型的には、１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、これを単回用量で、またはより通常では、１日を通して分割用量として投与することができる。
【０２３０】
本発明の化合物を、直腸にまたは膣に、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは伝統的な座剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。
【０２３１】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２３２】
本発明の化合物はまた、典型的には、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することができる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、ゲル剤、生分解性（例えば、吸収性ゲル、スポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋め込み注射剤、ウエハース剤、レンズ剤、およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞状系が含まれる。ポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。このような製剤も、イオン泳動法により送達することができる。
【０２３３】
眼／耳投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２３４】
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶解速度、矯味性、生物学的利用能、および／または安定性を改良するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの可溶性高分子物質、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０２３５】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路のために一般に有用であることが見出されている。包接および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体生成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または溶解補助剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８において見出すことができる。
【０２３６】
本発明は、本明細書に記載の疾患／状態を、別々に投与することができる活性成分の組合せで処置することに関する態様を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることに関する。このキットは、２種の別個の医薬組成物、すなわち、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上記の第２の化合物とを含む。このキットは、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの、別個の組成物を収容するための手段を含む。典型的には、キットは、別個の構成成分の投与についての説明書を含む。キットの形態は、別個の構成成分を、例えば、異なる剤形で（例えば、経口および非経口で）投与する場合に、異なる投薬間隔で投与する場合に、または処方する医師が、組合せの個々の構成成分の用量設定を所望する場合に、特に有利である。
【０２３７】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界においてよく知られており、医薬品単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに凹部を形成する。この凹部は、包装される錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹部の中に配置し、比較的堅い材料のシートを、凹みが形成された方向とは反対のホイル面において、プラスチックホイルに密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部の中に密封される。一部の実施形態では、シートの強度は、凹部に手で圧力をかけ、それによって凹部の位置でシートに開口部が形成されることで、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで、錠剤またはカプセル剤を、前記開口部から取り出すことができる。
【０２３８】
例えば、錠剤またはカプセル剤に隣り合い、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきである計画の期日と一致する番号の形態で、キットにメモリーエイドを設けることが望ましいことがある。そのようなメモリーエイドの別の例は、例えば、「１週間目、月曜日、火曜日など・・・２週間目、月曜日、火曜日・・・」などのようにカードに印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形形態は、容易に明白であろう。「１日用量」は、単一の錠剤もしくはカプセル剤であっても、または所与の日に服用されるいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、式Ｉの化合物の１日用量が、１個の錠剤またはカプセル剤からなってよい一方で、第２の化合物の１日用量が、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなってもよく、その逆も同様である。メモリーエイドは、これを反映すべきである。
【０２３９】
本発明の別の詳細な実施形態では、その意図されている使用の順序で、１日用量を１回分ずつ分配するように設計されたディスペンサーを提供する。例えば、このディスペンサーは、計画の服薬遵守をさらに促進するように、メモリーエイドを備えている。そのようなメモリーエイドの一例は、分配された１日用量の数を表示する機械式計数機である。そのようなメモリーエイドの別の例は、液晶表示装置と連結された電池式のマイクロチップメモリ、または例えば、直近の１日用量が服用された日付を読み出す、かつ／または次の用量を服用する時期を人に気付かせる可聴式の注意信号である。
【０２４０】
本発明を、具体的な例により、より詳細に記載する。次の例は、例示を目的として提供するものであって、本発明をいかようにも限定することを意図したものではない。当業者であれば、変更または修正しても本質的に同じ結果を得ることのできる決定的ではない様々なパラメーターが容易に分かるであろう。次の実施例および調製例において、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、濃度に関する場合の「Ｎ」は規定を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「℃」は摂氏温度を意味し、「ＭＨｚ」はメガヘルツを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【実施例】
【０２４１】
特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を使用した場合では、実験を、一般に、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬を、適切な場合には無水溶媒を含めて、一般にさらに精製することなく使用した（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）。生成物を、一般に、さらなる反応に進めるか、または生物学的試験に送る前に真空乾燥させた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計装のいずれかから報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、使用した重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。一部の実施例では、キラル分離を実施して、ある種の本発明の化合物のアトロプ異性体（またはアトロプ鏡像異性体）を分離した（一部の実施例では、分離したアトロプ異性体を、それらの溶離の順番に従って、ＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と指定した）。一部の実施例では、アトロプ異性体の旋光性は、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的回転データ）により、時計回りの回転を伴うアトロプ異性体（またはアトロプ鏡像異性体）を（＋）−アトロプ異性体［または（＋）アトロプ鏡像異性体］と指定し、および半時計回りの回転を伴うアトロプ異性体（またはアトロプ鏡像異性体）を（−）−アトロプ異性体［または（−）アトロプ鏡像異性体］と指定した。
【０２４２】
他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応の長さおよび温度）が変わることがある。一般に、反応を、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切な場合は、後処理にかけた。精製は、実験によって様々でよく、一般に、溶離液／勾配に使用した溶媒および溶媒比率は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【０２４３】
調製例
調製例Ｐ１〜Ｐ８では、特定の本発明の化合物を調製するために使用される一部の出発物質または中間体の調製を記載する。
【０２４４】
調製例Ｐ１
４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｐ１）
【０２４５】
【化２８】
0005823657.tif 000029
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（９８％、２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（オイル中６０％、１．０３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加え、反応混合物を０℃において１０分間にわたって撹拌した。次いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３．４０ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下で加え、撹拌を０℃において１５分間にわたって継続した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし；水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を無色のオイルとして得た。収量：２．６４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 283.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.13 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=5.8, 0.7 Hz, 1H),
7.25 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=3.3, 0.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.46 (dd,
J=8.2, 8.1 Hz, 2H), 0.89 (dd, J=8.2, 8.1 Hz, 2H), -0.05 (s, 9H).
【０２４６】
調製例Ｐ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシラート（Ｐ２）
【０２４７】
【化２９】
0005823657.tif 000030
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９９％、６５０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９７％、１２４ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温において１８時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：４１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 253.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.24 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.95 (br d, J=5.7 Hz, 1H),
7.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=3.7, 0.8 Hz, 1H), 1.70 (s, 9H).
【０２４８】
調製例Ｐ３
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Ｐ３）
【０２４９】
【化３０】
0005823657.tif 000031
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９９％、４５ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に逐次加えた。反応混合物を室温において２４時間にわたって撹拌し、この時点で、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１０％、次いで、３０％、次いで、５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：２７．５１ｇ、１１５．７ｍｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 238.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.19 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.47
(dd, J=6.0, 0.9 Hz, 1H), 5.73 (br dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H),
3.72-3.80 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 3H).
【０２５０】
調製例Ｐ４
４−クロロ−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Ｐ４）
【０２５１】
【化３１】
0005823657.tif 000032
ステップ１．  ４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Ｃ１）の合成
１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（１２ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（９．５２ｇ、０．１９０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃において１８時間にわたって加熱した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣を水（１５０ｍＬ）に懸濁させ、３０分間にわたって撹拌した。その結果生じた沈澱物を濾過により収集し、石油エーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、クロロホルム（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、３０分間にわたって撹拌し、濾過した。クロロホルム懸濁を２回繰り返して、生成物を白色の固体として得た。収量：６．７ｇ、４０ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 168.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ13.70 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.52 (s,
3H).
【０２５２】
ステップ２．  Ｐ４の合成
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９９％、２０５μＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ１（２５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および４Å分子ふるいの懸濁液に逐次加えた。反応混合物を室温において４時間にわたって撹拌し、この時点で、濾過し、真空中で濃縮し、ヘプタンで３回洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を無色のオイルとして得た。収量：６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１７％。LCMS m/z 252.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ8.08 (d, J=0.9 Hz,
1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 5.67 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H),
3.71-3.79 (m, 1H), 2.65 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.06-2.2 (m, 2H).
【０２５３】
調製例Ｐ５
４−クロロ−７−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Ｐ５）
【０２５４】
【化３２】
0005823657.tif 000033
ステップ１．  ２−クロロ−５−メトキシ−３−メチルピリジン１−オキシド（Ｃ２）の合成
３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％、６９５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メトキシ−３−メチルピリジン（３７０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１８時間にわたって室温において撹拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜１０％メタノール）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：３７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.44
(s, 3H).
【０２５５】
ステップ２．  ２−クロロ−５−メトキシ−３−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（Ｃ３）の合成
濃硝酸（２．５ｍＬ）を、０℃の濃硫酸（２．５ｍＬ）中のＣ２（３５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で添加した。反応混合物を９０℃において１時間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却し、砕氷に注いだ。その結果生じた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水液でｐＨ６〜７に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：３７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 219.0, 221.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ8.65 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.31
(s, 3H).
【０２５６】
ステップ３．  ２−クロロ−５−メトキシ−３−メチルピリジン−４−アミン（Ｃ４）の合成
鉄粉末（７００ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を、酢酸（８ｍＬ）中のＣ３（３５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１００℃において１時間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却した。セライトで濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルおよびメタノールで十分に洗浄した後に、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５０％〜７５％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量：２４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、８７％。LCMS m/z 173.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.65 (s, 1H), 4.38 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.20 (s,
3H).
【０２５７】
ステップ４．  ４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Ｃ５）の合成
水（０．６ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（９８％、３２６ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（８ｍＬ）中のＣ４（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を７５℃において１時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却した後に、これを真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２５％〜５０％酢酸エチル）により、生成物を黄色の固体として得た。収量：１４０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 184.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.17 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).
【０２５８】
ステップ５．  Ｐ５の合成
調製例Ｐ３において４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンＰ３を合成するために記載した方法を使用して、Ｃ５をその生成物に変換した。生成物を薄黄色のオイルとして得、これは、放置すると固化した。収量：１２０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 268.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.11-8.12 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.12 (dd, J=10.0, 2.6
Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 1H),
2.12-2.21 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.5-1.8 (m, 3H).
【０２５９】
調製例Ｐ６
４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Ｐ６）
【０２６０】
【化３３】
0005823657.tif 000034
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを、調製例Ｐ１においてＰ１を合成するために記載した方法を使用して、生成物に変換した。生成物を、白色の固体として単離した。収量：６８６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、５０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.24 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.74
(s, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
【０２６１】
調製例Ｐ７
４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｐ７）
【０２６２】
【化３４】
0005823657.tif 000035
ステップ１．  ４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｃ６）の合成
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．６０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温において１８時間にわたって撹拌したら、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：９００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、８２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.10 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=5.8 Hz,
1H).
【０２６３】
ステップ２．  ４−クロロ−３−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｃ７）の合成
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のＣ６（９００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１６８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分の後に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５９２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、冷たい混合物に加えた。反応混合物を室温において３時間にわたって撹拌し、次いで、０℃に冷却し、追加の水素化ナトリウム（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１９７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。室温において１８時間にわたって撹拌した後に、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）により、生成物を黄色のオイルとして得た。収量：６５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、５０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.14 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.44
(s, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
【０２６４】
ステップ３．  Ｐ７の合成
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のＣ７（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（５４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ、５４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃において１８時間にわたって撹拌した後に、これを濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル５％〜２０％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、４１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.27 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.52
(s, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
【０２６５】
調製例Ｐ８
６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１，５−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（Ｐ８）
【０２６６】
【化３５】
0005823657.tif 000036
ステップ１．  １−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オン（Ｃ８）の合成
この実験の４バッチを実施した（基質４×２５０ｇ）。トリブチル（メトキシ）スタンナン（４００ｇ、１．２４ｍｏｌ）、１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（２５０ｇ、１．２４ｍｏｌ）、プロパ−１−エン−２−イルアセタート（１８７ｇ、１．８７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）、およびトリス（２−メチルフェニル）ホスファン（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を一緒に、トルエン（２Ｌ）中で１００℃において１８時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物をフッ化カリウム水溶液（４Ｍ、４００ｍＬ）で処理し、２時間にわたって４０℃において撹拌した。その結果生じた混合物をトルエン（５００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し；フィルターパッドを酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で十分に洗浄した。合わせた濾液からの有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色のオイルとして得た。合わせた収量：６０２ｇ、３．３８ｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 179.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70-6.77 (m, 2H), 3.79 (s,
3H), 3.65 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
【０２６７】
ステップ２．  １−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン−１，２−ジオン（Ｃ９）の合成
Ｃ８（６．００ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（７．４７ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、１００℃において１８時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し；濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１０％酢酸エチル）により、生成物を明黄色のオイルとして得た。収量：２．５５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、３９％。LCMS m/z 193.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (br d, AB四重線の半分, J=2.5 Hz, 1H), 6.78 (br dd, ABXパターンの半分,
J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (br s, 3H), 2.51 (s, 3H).
【０２６８】
ステップ３．  ６−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ１０）の合成
（Ｃ９）（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および酢酸グリシンアミド（２．７９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、−１０℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（１２Ｎ、３．５ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を室温にゆっくりと加温した。３日間にわたって撹拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ｐＨが約７になるまで、１Ｎ塩酸水溶液を加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果生じた残渣を３：１の酢酸エチル／ヘプタンでスラリー化し、５分間にわたって撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により、生成物を淡褐色の固体として得、これは、１５％の不所望の位置異性体を含有した；この物質をさらに精製することなく使用した。収量：２．０ｇ、LCMS m/z 231.1 ［M+H＋］. 1H NMR (400MHz, CDCl3), 生成物のピーク: δ 8.09 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.2Hz, 1H),
6.82-6.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
【０２６９】
ステップ４．  ６−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，５−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ１１）の合成
Ｃ１０（先行するステップから、１．９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした。臭化リチウム（０．８６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９５％、１．９１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた溶液を３０分間にわたって撹拌した。ヨウ化メチル（０．６３５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温において１８時間にわたって継続した。次いで、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液をゆっくりと少量ずつ加えることにより、約７のｐＨにした。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水で複数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中７５％〜１００％酢酸エチル）により、生成物を粘稠性のオレンジ色のオイルとして得た。収量：１．６７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、２ステップで３３％。LCMS m/z 245.1 ［M+H＋］). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.03 (br d, J=8Hz, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 3.86 (s,
3H), 3.18 (s, 3H), 2.08 (br s, 3H), 2.00 (s, 3H).
【０２７０】
ステップ５．  Ｐ８の合成
−７８℃ジクロロメタン中のＣ１１（１．８ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の三臭化ホウ素の溶液（１Ｍ、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、冷却浴を外し、反応混合物を室温に加温し、１８時間にわたって撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと加え；その結果生じた混合物を室温にゆっくりと加温した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノール（２０ｍＬ）を加え、混合物を再び減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、水層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ加えることにより、ｐＨ７にした。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を薄い淡褐色の固体として得た。収量：１．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 231.1 ［M+H＋］. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 1H), 6.85 (br
dd, J=8.2, 2.5Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.06 (br s, 3H), 2.03 (s, 3H).
【０２７１】
（実施例１）
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１）
【０２７２】
【化３６】
0005823657.tif 000037
ステップ１．  ４−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｃ１２）の合成
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のＰ１（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロフェノール（３．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６８ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、０．８７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において４時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、生成物を無色のオイルとして得た。収量：１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ、３７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.90 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.5, 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m,
2H), 7.08 (dd, J=9.4, 2.6 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.68 (d, J=3.3 Hz, 1H),
5.49 (s, 2H), 3.50 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J=8.1 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H).
【０２７３】
ステップ２．  ４−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｃ１３）の合成
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＣ１２（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８ｇ、８ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃において５時間にわたって撹拌した。反応が完了した後に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１５：１の石油エーテル／酢酸エチル）を使用して精製して、生成物をオレンジ色のオイルとして得た。収量：０．９４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、７０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=7.9, 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.9
Hz, 1H), 7.17 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.62 (d,
J=3.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.49 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H), 0.90 (t,
J=8.2 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H).
【０２７４】
ステップ３．  ４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェノキシ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｃ１４）の合成
水５滴を含有する１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のＣ１３（４２７ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジン（１５０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（３４１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃において２時間にわたって、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により精製して、生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。収量：１８０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、４８％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７５】
ステップ４．  ４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１）の合成
トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中のＣ１４（１８０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって９０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かした。固体の炭酸カリウム（１ｇ）を加え、混合物を２時間にわたって還流させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。分取逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、４μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：１８％〜２８％Ｂ）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１１４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 334.9 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ8.96 (s, 1H), 8.01 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=6.5
Hz, 1H), 7.61 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.41 (br d, J=8.5 Hz, 1H),
6.17 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 6H).
【０２７６】
（実施例２）
４−［４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２）
【０２７７】
【化３７】
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ステップ１．  ４−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｃ１５）の合成
Ｐ１（３２６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メチルフェノール（２１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（９７％、１１４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９５％、１９．１ｍｇ、８０．８μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．１３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、密閉管内で１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中で混合し、反応混合物を１３０℃において１８時間にわたって加熱した。酢酸エチルを加え、混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル）により２回精製した。生成物を、多少のフェノール出発物質をなお含有するオイルとして得た。収量：３９５ｍｇ、＜０．９１ｍｍｏｌ、＜７９％。LCMS m/z 434.9 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3),
生成物のピークのみ: δ7.91 (d, J=5.9 Hz,
1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.12 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 6.94
(br dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.51-3.56
(m, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.92-0.97 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
【０２７８】
ステップ２．  ４−［４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｃ１６）の合成
Ｃ１５（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）の混合物に、１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５．６ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温において加えた。反応混合物を１２０℃において１時間にわたって撹拌し；室温に冷却した後に、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、生成物を赤色のオイルとして得た。収量：５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４８％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.80 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H),
7.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 7.08 (br dd, J=8.3, 2.5 Hz,
1H), 6.61 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51-3.57 (m, 2H),
2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 0.85-0.91 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).
【０２７９】
ステップ３．  ４−［４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２）の合成
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のＣ１６（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃において１時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を真空中で濃縮して、｛４−［４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝メタノール（Ｃ１７）（３８ｍｇ、１００％）を得、これを炭酸カリウム（１００ｍｇ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）と混合した。この反応混合物を８０〜８５℃において２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し；シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：３の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：１６ｍｇ、５０μｍｏｌ、４５％。LCMS m/z 318.9 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ7.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J=3.5
Hz, 1H), 7.23 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.5 Hz,
1H), 7.06 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.09
(s, 3H), 1.91 (s, 3H).
【０２８０】
（実施例３および４）
（＋）−４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３）および（−）−４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４）
【０２８１】
【化３８】
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ステップ１．  ４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフラン−２（５Ｈ）−オン（Ｃ１８）の合成
Ｄ．  Ｋａｌａｉｔｚａｋｉｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００７、１８、２４１８〜２４２６の方法に従ってエチル３−オキソペンタノアートをメチル化して、エチル２−メチル−３−オキソペンタノアートを得；その後、クロロホルム中の１当量の臭素で処理して、エチル４−ブロモ−２−メチル−３−オキソペンタノアートを得た。この粗製の物質（１３９ｇ、５８６ｍｍｏｌ）を、０℃の水（７００ｍＬ）中の水酸化カリウム（９８．７ｇ、１．７６ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。添加の間に、内部反応温度が３０℃に上がった。反応混合物を４時間にわたって氷浴内での激しい撹拌に掛け、この時点で、これを、濃塩酸をゆっくりと加えることで酸性化した。酢酸エチルで抽出した後に、水層を固体塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オイルおよび固体（８１．３ｇ）の混合物を得た。この物質をクロロホルム（２００ｍＬ）に懸濁させ；固体を濾過により除去し、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、ヘプタンおよびジエチルエーテルの３：１混合物（３００ｍＬ）で処理した。オイルの一部が固化し始めるまで、混合物を激しく渦流処理した。次いで、減圧下で濃縮して、油性の固体（６０．２ｇ）を得た。ヘプタンおよびジエチルエーテルの３：１混合物（３００ｍＬ）を添加し、１０分間にわたって激しく撹拌した後に、固体を濾過により集めて、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：２８．０ｇ、２１９ｍｍｏｌ、３７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.84 (br q, J=6.8 Hz, 1H), 1.74 (br s, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０２８２】
ステップ２．  ２，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホナート（Ｃ１９）の合成
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２３．７ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、内部反応温度を−１０℃未満に維持するのに十分な速度で、−２０℃において、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のＣ１８（１５．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９９％、２４．８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を−２０℃において撹拌し、５時間かけて０℃に徐々に加温した。次いで、反応混合物をシリカゲルプラグに通した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過し；濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１７％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を淡黄色のオイルとして得た。収量：２１．０６ｇ、８０．９４ｍｍｏｌ、６９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.09-5.16 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 3H), 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H).
【０２８３】
ステップ３．  ２−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃ２０）の合成
ベンジル４−ブロモ−３−メチルフェニルエーテル（１９ｇ、６９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６．９ｇ、２７４ｍｍｏｌ）、および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中で混合し、還流において２時間にわたって加熱した。反応混合物をセライトで濾過し；濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色のゲルとして得た。収量：１５ｇ、４６ｍｍｏｌ、６７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 6.76-6.82 (m, 2H), 5.08
(s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
【０２８４】
ステップ４．  ４−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−３，５−ジメチルフラン−２（５Ｈ）−オン（Ｃ２１）の合成
Ｃ１９（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、Ｃ２０（７．４８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４．０７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で混合し、還流において２時間にわたって加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１、次いで、５：１の石油エーテル／酢酸エチル）を使用して精製し、生成物を白色の固体として得た。収量：５．８ｇ、１９ｍｍｏｌ、１００％。NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.33-7.49
(m, 5H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 6.88 (br dd, J=8.3,
2.5 Hz, 1H), 5.20 (qq, J=6.7, 1.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.78 (d,
J=1.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【０２８５】
ステップ５．  ４−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−５−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフラン−２（５Ｈ）−オン（Ｃ２２）の合成
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＣ２１（５．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１３．３ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−６０℃に冷却した。酸素を反応混合物に２０分間にわたって−６０℃において気泡導入し；次いで、溶液を５０℃において１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、生成物を無色のオイルとして得た。収量：３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ、６１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ7.33-7.49 (m, 5H), 6.92-6.96 (m, 1H),
6.88 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
【０２８６】
ステップ６．  ５−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−４，６−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃ２３）の合成
ｎ−ブタノール（６０ｍＬ）中のＣ２２（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中８５％、１．９ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を還流において１８時間にわたって加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した後に、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と共に３０分間にわたって撹拌したら、濾過により、生成物を白色の固体として得た。収量：２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、５６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.93 (br s, 1H), 7.33-7.51 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.88-6.94 (m,
2H), 5.10 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
【０２８７】
ステップ７．  ５−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−４，６−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃ２４）の合成
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ２３（１．０４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（５９．４ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）の混合物を還流において２４時間にわたって加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜４０％酢酸エチル）により、生成物を、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルからジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると推定されるゴムとして得た。収量：５６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 405.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ7.33-7.49 (m, 5H),
6.83-6.95 (m, 3H), 6.12-6.17 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.15-4.24 (m, 1H),
3.76-3.85 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 1H), 2.02および2.04 (2 s,
計3H), 1.98および1.98 (2 s, 計3H), 1.89および1.89 (2 s, 計3H).
【０２８８】
ステップ８．  ５−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４，６−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃ２５）の合成
パラジウム（炭素上１０％、１．１６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＣ２４（１．４７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、Ｐａｒｒシェーカー上で１８時間にわたって室温において水素化した（５０ｐｓｉ）。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルですすぎ；合わせた濾液を真空中で濃縮し、ヘプタンで摩砕して、生成物を、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルからジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると判断される白色の固体として得た。収量：１．０１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、８８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ6.74-6.85 (m, 3H), 6.12-6.17 (m, 1H),
4.15-4.23 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 1H), 1.99および2.01 (2 s, 計3H), 1.97および1.98 (2 s, 計3H), 1.89および1.89 (2 s, 計3H).
【０２８９】
ステップ９．  ４，６−ジメチル−５−（２−メチル−４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃ２６）の合成
炭酸セシウム（２．０６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のＰ３（５５０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＣ２５（６６２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた後に、反応混合物を窒素で１０分間にわたってパージした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（９７％、２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を窒素で短時間パージし、次いで、１００℃において３．５時間にわたって加熱した。反応混合物を冷却した後に、セライトで濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで十分にすすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１０％、次いで、３０％、次いで、５０％、次いで、９０％酢酸エチル）により、生成物を、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルからジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると判断される淡褐色の固体として得た。収量：６９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 516.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ8.09 (s, 1H), 7.97 (d,
J=6.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), [7.04 (d, J=8.2 Hz)および7.00 (d, J=8.2 Hz), 計1H], 6.16 (br d, J=10.7
Hz, 1H), 5.72 (dd, J=9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 2H),
3.73-3.85 (m, 2H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.29-2.43 (m, 1H), 2.04 (br s, 3H), 1.95
(2 s, 計3H).
【０２９０】
ステップ１０．  （＋）−４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３）および（−）−４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４）の合成
Ｃ２６（８０７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした。１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、３９．０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において１８時間にわたって撹拌した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルで摩砕して、ラセミの４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを白色の固体として得た。収量：３９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、７３％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。アトロプ鏡像異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；溶離液：１：３  メタノール／二酸化炭素）を使用して実施した。プラスの（＋）回転を示した、オフホワイト色の固体として得られた第１に溶離した生成物を化合物実施例３と指定した。収量：１５５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 348.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ8.08 (s, 1H), 7.86 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m,
2H), 7.22 (br dd, ABXパターンの半分, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.17
(d, AB四重線の半分, J=8.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (s,
3H), 1.93 (s, 3H).保持時間：５．４７分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；溶離液：１：３のメタノール／二酸化炭素；流速：２．５ｍＬ／分）。マイナスの（−）回転を示した、同じくオフホワイト色の固体として得られた第２に溶離した生成物を化合物実施例４と指定した。収量：１５９ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、２９％。LCMS m/z 348.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ8.08 (s, 1H), 7.86 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H),
7.22 (br dd, ABXパターンの半分, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d,
AB四重線の半分, J=8.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (s, 3H),
1.93 (s, 3H).保持時間：５．８６分（上記実施例３について使用した条件と同一のＨＰＬＣ条件）。
【０２９１】
（実施例５）
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５）
【０２９２】
【化３９】
0005823657.tif 000040
ステップ１．  ５−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４，６−ジメチルピリミジン（Ｃ２７）の合成
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（５ｇ、６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中の２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジン（２２．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（７６．３ｇ、３５９ｍｍｏｌ）の脱気した混合物に加えた。反応混合物を還流において４時間にわたって加熱したら、これを濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中酢酸エチル）により精製して、生成物を茶色の固体として得た。収量：２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 229.3 [M+H+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ8.95 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m,
1H), 6.84 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.99 (s, 3H).
【０２９３】
ステップ２．  ４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノール（Ｃ２８）の合成
三臭化ホウ素（３．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＣ２７（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）溶液に−７０℃において滴下で添加した。反応混合物を室温において１６時間にわたって撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した。水性層をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中６０％〜９０％酢酸エチル）により、生成物を黄色の固体として得た。収量：１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 215.0 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.98 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.3
Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.96 (s, 3H).
【０２９４】
ステップ３．  ４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｃ２９）の合成
Ｃ２８（３９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、Ｐ１（５６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（２２４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．７６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃において２時間にわたって撹拌したら、これを室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：７０：１のジクロロメタン／メタノール）により、生成物を赤色のオイルとして得た。収量：６２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７４％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.89 (s, 1H), 7.81 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.39
(br d, J=6 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.15 (d, AB四重線の半分, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, ABXパターンの半分,
J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H),
2.28 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 0.85-0.91 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).
【０２９５】
ステップ４．  ｛４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝メタノール（Ｃ３０）の合成
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中のＣ２９（４３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃において１時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中３％〜９％メタノール）により、生成物を黄色の固体として得た。収量：３３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、９９％。
【０２９６】
ステップ５．  ４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５）の合成
メタノール（８ｍＬ）中のＣ３０（３３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタン−１，２−ジアミン（３００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃において１時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０：１のジクロロメタン／メタノール）を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：２５６ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 331.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ8.89 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.0
Hz, 1H), 7.23 (dd, J=5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.17 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.13 (d, AB四重線の半分, J=8.3 Hz, 1H), 7.09 (br dd,ABXパターンの半分,
J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=3.3, 0.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.02 (br s,
3H).
【０２９７】
（実施例６）
４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６）
【０２９８】
【化４０】
0005823657.tif 000041
ステップ１．  ４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Ｃ３１）の合成
炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＣ２８（２２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＰ３（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、密閉可能な反応容器内で加え、溶液を窒素１０分間にわたってパージした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（９７％、１０４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素で短時間パージした。容器を密封し、反応混合物を１００℃において３時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後に、混合物をセライトで濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄し；合わせた濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中２０％、次いで、５０％、次いで、１００％酢酸エチル）により精製した。生成物を、オフホワイト色の固体として得た。収量：２７２ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 416.5 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.99 (s, 1H), 8.11 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=6.0
Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J=9.4, 2.5
Hz, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.28 (s, 6H),
2.08-2.21 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.66-1.84 (s, 3H).
【０２９９】
ステップ２．  ４−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６）の合成
Ｃ３１（１７２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、１．０４ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において４５時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：１３０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 332.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ9.00 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.99 (d, J=6.0 Hz, 1H),
7.28-7.30 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.16 (dd, J=6.0, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.05 (s, 3H).
【０３００】
（実施例７）
４，６−ジメチル−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７）
【０３０１】
【化４１】
0005823657.tif 000042
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［３，５−ジメチル−６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル］フェノキシ｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシラート（Ｃ３２）の合成
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−（４−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例３および４におけるＣ２５と類似の手法で調製）（６００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｐ２（７５７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（９７％、２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１０分間にわたってパージし、次いで、８０℃において１８時間にわたって加熱した。濾過の後に、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで複数回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２５％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：８６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 517.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ8.04 (d, J=5.8 Hz,
1H), 7.80 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.11-7.19
(m, 2H), 6.75 (dd, J=3.7, 0.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=10.7, 2.0 Hz, 1H), 4.15-4.21
(m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.71
(s, 9H).
【０３０２】
ステップ２．  ４，６−ジメチル−５−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７）の合成
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＣ３２（８５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温において１８時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した後に、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、酢酸エチルで複数回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その結果生じた物質を酢酸エチルに懸濁させ、１０分間にわたって撹拌し、濾過し、生成物を白色の固体として得た。収量：２８０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、５１％。LCMS m/z 333.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ12.77 (br s, 1H), 11.69 (br s, 1H), 7.72 (d, J=5.8 Hz,
1H), 7.43 (dd, J=3.2, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 4H), 7.20 (dd, J=5.8, 0.9 Hz, 1H),
6.55 (ddd, J=3.2, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
【０３０３】
（実施例８）
（−）−１，５−ジメチル−６−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８）
【０３０４】
【化４２】
0005823657.tif 000043
ステップ１．  ６−アミノ−１，５−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、塩酸塩（Ｃ３３）の合成
メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（４．４Ｍ、２７ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍＬ）中のエチル２−シアノプロパノアート（９５％、１３．２ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ）および１−メチル尿素（９８％、８．２６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を還流において１８時間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を、減圧下でアセトニトリル（３×５０ｍＬ）と共に繰り返し蒸発させ、次いで、アセトニトリル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に分配した。ｐＨが約２に達するまで、６Ｍ塩酸水溶液をゆっくりと加え；その結果生じた混合物を１時間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過により収集し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量：１５．２ｇ、７９．３ｍｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 156.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ10.38 (br s, 1H), 6.39 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.67 (s,
3H).
【０３０５】
ステップ２．  ６−ブロモ−１，５−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｃ３４）の合成
アセトニトリルおよび水の１：１混合物（１２０ｍＬ）を、Ｃ３３（９．５０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（５．２４ｇ、７６ｍｍｏｌ）、および臭化銅（ＩＩ）（２２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を室温において６６時間にわたって撹拌した。硫酸水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、沈澱物を得、これを濾過により収集し、水および酢酸エチルで洗浄し、生成物を薄黄色の固体（７．７０ｇ）として得た。濾液の有機層をよりわずかな体積まで濃縮し、その間に、追加の沈澱物が形成し；これを濾過により単離し、１：１の酢酸エチル／ヘプタンで洗浄して、追加の生成物（０．４ｇ）を得た。総収量：８．１ｇ、３７ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 217.9 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ11.58 (br s, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
【０３０６】
ステップ３．  ６−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，５−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｃ３５）の合成
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９８％、５．５７ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８０ｍＬ）中のＣ３４（４．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−１，２−ジメトキシベンゼン（５．１６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を６０℃において１８時間にわたって加熱した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２５％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：５．７０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、８４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.08-7.12 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.88 (s,
3H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
【０３０７】
他の切断可能な保護基も、Ｃ３４の「ＮＨ」基を保護するために使用することができる。例えば、ＳＥＭ、ＢＯＭ、またはＢｏｃを、Ｃ３５におけるジメトキシベンジルの代わりに使用することができる。
【０３０８】
ステップ４．  ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１，５−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｃ３６）の合成
炭酸カリウムの水溶液（３．０Ｍ、３．３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を、Ｃ３５（１．２０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸（９８８ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（９８％、２７１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を１００℃において６６時間にわたって加熱した後に、これを室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトで濾過した。濾液からの有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２５％〜５０％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を白色の泡として得た。収量：６５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 397.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H),
6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 6.79 (br dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H),
5.53 (br s, 1H), 5.17 (AB四重線, JAB=13.4 Hz, ΔνAB=18.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87
(s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.10 (br s, 3H), 1.66 (s, 3H).
【０３０９】
別法では、（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸の遊離のＯＨ基を、適切な保護基（例えば、ＭＯＭまたはベンジル）により保護することができ、その後、（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸をＣ３５にカップリングさせる。そのような場合は、カップリング反応の生成物を脱保護して、Ｃ３６を得ることができる。
【０３１０】
ステップ５．  ３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１，５−ジメチル−６−（２−メチル−４−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（Ｃ３７）の合成
Ｃ３６を、実施例３および４においてＣ２６を合成するために使用した方法を使用して生成物に変換した。この場合は、セライトで濾過し、酢酸エチルでフィルターパッドをすすいだ後に、合わせた濾液の有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を淡褐色の固体として得た。収量：４９０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 598.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ8.06-8.08 (m, 1H),
7.99 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=6.2, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=2.0 Hz,
1H), 7.21 (br dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.2
Hz, 1H), 5.74 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (AB四重線, JAB=13.4
Hz, ΔνAB=19.1 Hz,
2H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.11 (s,
3H), 2.21 (br s, 3H), 1.71 (s, 3H).
【０３１１】
ステップ６．  （−）−１，５−ジメチル−６−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８）の合成
Ｃ３７（４９０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）、およびメトキシベンゼン（０．４４６ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を圧力管内で混合し；管を密封し、反応混合物を１２０℃において４２時間にわたって加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に分配した。有機層を水（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で逐次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中６５％〜１００％酢酸エチル）の後に、生成物を、キラルカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーに掛けた。１種のアトロプ鏡像異性体を収集し、生成物を固体として得た；この物質は、マイナスの（−）回転を示した。収量：９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３２％。LCMS m/z 364.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.33 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.98 (d, J=6.1 Hz,
1H), 7.27-7.32 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.19 (dd, J=6.1, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (br d, J=8 Hz, 1H), 3.08 (s,
3H), 2.23 (br s, 3H), 1.70 (s, 3H)
【０３１２】
（実施例９および１０）
４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ＥＮＴ−１（９）および４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ＥＮＴ−２（１０）
【０３１３】
【化４３】
0005823657.tif 000044
ステップ１．  ４，６−ジメチル−５−｛２−メチル−４−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃ３８）の合成
Ｃ２５を、実施例６においてＣ３１を合成するために記載した方法を使用して、Ｐ１と反応させた。その１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに基づきジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物として割り当てられた生成物を固体として得た。収量：５３ｍｇ、９４μｍｏｌ、２７％。LCMS m/z 561.4 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ7.98 (br d, J=6 Hz,
1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.13-6.18 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.16-4.24 (m, 1H),
3.77-3.85 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 2H), 2.04 (2 s, 計3H),
1.95 (2 s, 計3H), 0.89-0.94 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
【０３１４】
ステップ２．  ４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ＥＮＴ−１（９）および４，６−ジメチル−５−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、ＥＮＴ−２（１０）の合成
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ３８（５３ｍｇ、９４μｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温において１８時間にわたって撹拌した。溶液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し；水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温において１８時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し；水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果生じた固体（４０ｍｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ、溶離液：７：３の二酸化炭素／メタノール）に掛けた。固体として単離された第１に溶離するアトロプ鏡像異性体を、化合物９と指定した。収量：８ｍｇ、２０μｍｏｌ、２０％。LCMS m/z 347.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ7.78 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.1 Hz, 1H),
7.31 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.39 (d, J=3.1
Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).保持時間：４．０７分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；溶離液：１．０分間にわたって二酸化炭素中５％メタノール、続いて、６．０分かけて二酸化炭素中５％〜５０％メタノールの勾配；流速：４．０ｍＬ／分）。化合物１０と指定された第２に溶離するアトロプ鏡像異性体も、固体として得た。収量：８ｍｇ、２０μｍｏｌ、２０％。LCMS m/z 347.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ7.88 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=6 Hz, 1H),
7.45 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=2 Hz, 1H), 7.27 (br dd,ABXパターンの半分, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, AB四重線の半分,
J=8.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=3.3, 0.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.92
(s, 3H).保持時間：５．４７分（化合物９について記載した条件と同一のＨＰＬＣ条件）。
【０３１５】
（実施例１１および１２）
４−［４−（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ＥＮＴ−１（１１）および４−［４−（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ＥＮＴ−２（１２）
【０３１６】
【化４４】
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【０３１７】
【化４５】
0005823657.tif 000046
ステップ１．  ４，５−ジクロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃ３９）の合成
テトラヒドロフラン（２Ｌ）中の４，５−ジクロロピリダジン−３−オール（４２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６８ｇ、２．００ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（８．８ｇ、５１ｍｍｏｌ）の混合物を２日間にわたって還流において加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中３％〜５％酢酸エチル）により精製した。生成物を、白色の固体として得た。収量：４２ｇ、１７０ｍｍｏｌ、６８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.84 (s, 1H), 6.01 (br d, J=11 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.70-3.79
(m, 1H), 1.99-2.19 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 4H).
【０３１８】
ステップ２．  ４−クロロ−５−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃ４０）および５−クロロ−４−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃ４１）の合成
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中のＣ３９（４０ｇ、０．１６ｍｏｌ）、メチルボロン酸（９．６ｇ、０．１６ｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１５６ｇ、４７９ｍｍｏｌ）の混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃において２時間にわたって撹拌したら、これを室温に冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中３％〜６％酢酸エチル）により精製して、化合物Ｃ４０を淡黄色の固体として得た。収量：９．０ｇ、３９ｍｍｏｌ、２４％。LCMS m/z 250.8 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.71 (s, 1H), 6.07 (dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.10-4.18
(m, 1H), 3.71-3.81 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.98-2.19 (m, 2H), 1.53-1.81 (m, 4H).Ｃ４１も、淡黄色の固体として得られた。収量：９．３ｇ、４１ｍｍｏｌ、２６％。LCMS m/z 250.7 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ7.77 (s, 1H), 6.02 (dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.10-4.17
(m, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99-2.22 (m, 2H), 1.51-1.79 (m, 4H).
【０３１９】
ステップ３．  ４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃ４２）の合成
脱気したリン酸カリウム水溶液（０．５Ｍ、４．３７ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｃ４０（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および［２’−（アザニジル−ΚＮ）ビフェニル−２−イル−ΚＣ２］（クロロ）｛ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］−λ５−ホスファニル｝パラジウム（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。室温においての４時間の後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し；有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３：７の酢酸エチル／ヘプタン）により、生成物をゴムとして得た。収量：２９０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 315.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
ジアステレオ異性アトロプ異性体の混合物であると推定される; δ7.76および7.77 (2 s, 計1H), [6.92 (d, J=8.4 Hz)および6.93 (d, J=8.4 Hz), 計1H], 6.79-6.82 (m, 1H),
6.76 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H),
3.78 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 1H), 2.09-2.26 (m, 1H), 2.08および2.08 (2 s, 計3H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.93および1.94 (2 s, 計3H), 1.63-1.80 (m, 3H),
1.48-1.60 (m, 1H).
【０３２０】
ステップ４．  ４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃ４３）の合成
Ｃ４２（１８４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、８ｍＬ）と混合し、１時間にわたって撹拌した。真空中で濃縮すると、生成物が固体（１４０ｍｇ）として得られ、これをそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 231.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ7.98 (br s, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (br d,
J=2.5 Hz, 1H), 6.84 (br dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.09 (br s, 3H),
2.01 (s, 3H).
【０３２１】
ステップ５．  ３−クロロ−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−メチルピリダジン（Ｃ４４）の合成
Ｃ４３（先行するステップから、１４０ｍｇ）およびオキシ塩化リン（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃において１．５時間にわたって撹拌した。オキシ塩化リンを真空中で除去した後に、残渣をジクロロメタン（１２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に分配し、炭酸水素ナトリウムで中和した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ゴムとして得た。収量：１３３ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、２ステップで９１％。LCMS m/z 249.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ9.03 (s, 1H), 6.94 (d, AB四重線の半分, J=8.2 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.03
(s, 3H).
【０３２２】
ステップ６．  ４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３，５−ジメチルピリダジン（Ｃ４５）の合成
窒素を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、２８μｍｏｌ）およびＣ４４（１３３ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に１０分間にわたって気泡導入した。次いで、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃において１．５時間にわたって加熱した。冷却後に、反応混合物を、メタノールを滴下で加えることによりクエンチし、次いで、メタノールで希釈した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル中５％メタノール）により、生成物をオイルとして得た。収量：９４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 229.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.91 (s, 1H), 6.78-6.86 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.32
(s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
【０３２３】
ステップ７．  ４−（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）−３−メチルフェノール（Ｃ４６）の合成
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液、１３．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を−７８℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ４５（７４０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で添加した。−７８℃において１５分間にわたって撹拌した後に、反応混合物を１時間かけて室温に徐々に加温し、室温において２時間にわたって撹拌した。次いで、これを−７８℃に冷却し、無水メタノール（１５ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール（２０ｍＬ）で処理し、還流において３０分間にわたって加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し；残渣をジクロロメタンおよび水に分配した。水層を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で１４のｐＨに調整し、次いで、追加のジクロロメタンで抽出した。水層を、１Ｎ塩酸水溶液を加えることによりｐＨ６〜７にし、１０分間にわたって撹拌し；その結果生じた沈澱物を濾過により単離して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量：５９９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 215.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ8.97 (s, 1H), 6.74-6.89 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.07
(s, 3H), 1.91 (s, 3H).
【０３２４】
ステップ８．  ４−［４−（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）−３−メチルフェノキシ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｃ４７）の合成
Ｃ４６を、実施例２においてＣ１５を合成するために記載した方法を使用して、生成物に変換した。この場合は、精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相Ａ：ジクロロメタン；移動相Ｂ：８０：２０：１のジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム溶液；勾配：０％〜２５％Ｂ）により実施した。生成物を、黄色のゴムとして得た。収量：６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６５％。LCMS m/z 461.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.98 (s, 1H), 7.94 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.16-7.26 (m,
4H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H),
2.42 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 0.87-0.95 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
【０３２５】
ステップ９．  ４−［４−（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ＥＮＴ−１（１１）および４−［４−（３，５−ジメチルピリダジン−４−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ＥＮＴ−２（１２）の合成
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＣ４７（４４．９ｍｇ、９７．５μｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を８０℃において２時間にわたって加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させた、濾過し、真空中で濃縮した。高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  シリカ、５μｍ；勾配：ヘプタン中５％〜１００％エタノール）を使用して精製し、続いて、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ；溶離液：３：１の二酸化炭素／メタノール）によりアトロプ鏡像異性体を分離した。固体として得られた第１に溶離するアトロプ鏡像異性体を化合物１１と指定した。収量：４．１ｍｇ、１２μｍｏｌ、１２％。LCMS m/z 331.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.99 (s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 7.91 (d, J=5.9 Hz, 1H),
7.23-7.27 (m, 2H), 7.21 (br dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=5.8, 0.9 Hz,
1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.07 (s, 3H),
1.99 (s, 3H).保持時間：４．４３分（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；溶離液：３：１の二酸化炭素／メタノール；流速：２．５ｍＬ／分）。
【０３２６】
化合物１２と指定された第２に溶離するアトロプ鏡像異性体も、固体として得られた。収量：４．５ｍｇ、１４μｍｏｌ、１４％。LCMS m/z 331.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ8.99 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 7.91 (d, J=5.9 Hz, 1H),
7.23-7.27 (m, 2H), 7.21 (br dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=5.9, 1.0 Hz,
1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71-6.74 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.07 (s, 3H),
1.99 (s, 3H).保持時間：６．７４分（化合物１１について記載した条件と同一のＨＰＬＣ条件）。
【０３２７】
（実施例１３）
４−［４−（４，６−ジメチル−１−オキシドピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１３）
【０３２８】
【化４６】
0005823657.tif 000047
ステップ１．  ４−（４，６−ジメチル−１−オキシドピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノール（Ｃ４８）の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−（４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（８８７ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。反応物を０℃において２時間にわたって、次いで、室温において１４時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を得た。収量：７４２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、６９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.03 (s, 1H), 6.82-6.91 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.97
(s, 3H).
【０３２９】
ステップ２．  ４−［４−（４，６−ジメチル−１−オキシドピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Ｃ４９）の合成
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のＣ４８（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ３（２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃において６０時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）により、生成物を黄色の固体として得た。収量：２９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、６７％。
【０３３０】
ステップ３．  ４−［４−（４，６−ジメチル−１−オキシドピリミジン−５−イル）−３−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１３）の合成
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の塩化水素の溶液を、Ｃ４９（２９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に０℃において加えた。反応混合物を２時間にわたって室温において撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ｐＨが９に達するまで、水酸化アンモニウム水溶液で中和した。溶媒を減圧下で除去した後に、精製を、シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）により実施して、生成物を白色の固体として得た。収量：７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 347.9 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ9.05 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 1H),
7.33 (br s, 1H), 7.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30
(s, 3H), 2.09 (s, 3H).
【０３３１】
方法Ａ
Ｎ−保護４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンまたは４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンと、フェノールとのカップリング
方法Ａでは、ある種の本発明の化合物を調製するための具体的な方法を記載する。
【０３３２】
【化４７】
0005823657.tif 000048
脱気された１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−保護された式ＳＴ−１の化合物（式中、Ｐｇ１は保護基（例えば、Ｐ２またはＰ３）である）（０．１１ｍｍｏｌ）を、式ＳＴ−２のフェノール（０．１ｍｍｏｌ）に２ドラムバイアル内で加えた。炭酸セシウム（約９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（約２．５ｍｇ、１０μｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（約１０ｍｇ、２０μｍｏｌ）を加え、真空および窒素充填を連続して使用して反応混合物を２回脱気した。バイアルを浸透し、８０℃において２０時間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水（１．５ｍＬ）および酢酸エチル（２．５ｍＬ）に分配し、セライトで濾過し；有機層を、硫酸ナトリウムを充填された６ｍＬ固相抽出カートリッジに通した。水層を、同じ手順により２回抽出し、硫酸ナトリウムカートリッジから合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かし、１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温において６６時間にわたって振盪し、次いで、酢酸エチル（２．５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（６Ｎ、０．３５ｍＬ）および水（１ｍＬ）でクエンチした。有機層を、硫酸ナトリウムを充填された６ｍＬ固相抽出カートリッジに通した。水層を、同じ手順により２回抽出し、硫酸ナトリウムカートリッジから合わせた濾液を真空中で濃縮した。精製を、逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：１０％〜１００％Ｂ）を使用して実施し、生成物を得た。
【０３３３】
【表１−１】
0005823657.tif 000049
【０３３４】
【表１−２】
0005823657.tif 000050
【０３３５】
【表１−３】
0005823657.tif 000051
【０３３６】
【表１−４】
0005823657.tif 000052
【０３３７】
【表２−１】
0005823657.tif 000053
【０３３８】
【表２−２】
0005823657.tif 000054
【０３３９】
【表２−３】
0005823657.tif 000055
【０３４０】
【表２−４】
0005823657.tif 000056
【０３４１】
【表３】
0005823657.tif 000057
【０３４２】
（実施例ＡＡ）
ヒトＤ１受容体結合アッセイおよびデータ
本明細書に記載の化合物の親和性を、Ｒｙｍａｎ−Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｅｎｙｌａｔｅ  ｃｙｃｌａｓｅ  ａｎｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｎｏｖｅｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６８（４）：１０３９〜１０４８（２００５）に記載のものと同様の競合結合アッセイにより決定した。この放射性リガンド結合アッセイでは、Ｄ１受容体に結合するときに、放射性リガンドと競合する被験化合物の能力を評価するために、放射標識されたＤ１リガンドである［３Ｈ］−ＳＣＨ２３３９０を使用した。
【０３４３】
Ｄ１結合アッセイを、過剰発現性ＬＴＫヒト細胞系を使用して行った。基礎アッセイパラメーターを決定するために、リガンド濃度を飽和結合研究から決定し、この際、［３Ｈ］−ＳＣＨ２３３９０についてのＫｄは１．３ｎＭであることが見出された。組織濃度曲線研究から、組織の最適量は、０．５ｎＭの［３Ｈ］−ＳＣＨ２３３９０を使用する９６ウェルプレートあたり１．７５ｍｇ／ｍＬであると決定された。これらのリガンドおよび組織濃度を、時間経過研究において使用して、結合についての直線性および平衡条件を決定した。結合は、規定量の組織で３０分で３７℃において平衡した。これらのパラメーターから、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して、２．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭトリス（４℃においてｐＨ７．４）中でそれぞれの種での規定量の組織を均質化し、４０，０００×ｇにおいて１０分間にわたって遠心分離機中で回転させることによって、Ｋｉ値を決定した。ペレットをアッセイ緩衝液［４ｍＭ  ＭｇＳＯ４および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリス（室温においてｐＨ７．４）］に再懸濁させた。インキュベーションを、組織２００μＬを、被験薬（２．５μＬ）および０．５ｎＭ  ［３Ｈ］−ＳＣＨ２３３９０（５０μＬ）を含有する９６ウェルプレートに２５０μＬの最終体積で加えることにより開始した。非特異的結合を、Ｄ１アンタゴニストである（＋）−ブタクラモール（１０μＭ）の飽和濃度の存在下での放射性リガンドの結合により決定した。３７℃においての３０分のインキュベーション期間の後に、アッセイ試料を、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂ  ＰＥＩ−コーティングフィルタープレートで迅速に濾過し、５０ｍＭトリス緩衝液（４℃においてｐＨ７．４）ですすいだ。膜結合［３Ｈ］−ＳＣＨ２３３９０レベルを、Ｅｃｏｌｕｍｅにおけるフィルタープレートの液体シンチレーションカウントにより決定した。ＩＣ５０値（特異的結合の５０％阻害が生じる濃度）を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌにおいて濃度−応答データの線形回帰により計算した。Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式に従って計算した。
【０３４４】
【数１】
0005823657.tif 000058
（式中、［Ｌ］＝遊離の放射性リガンドの濃度、およびＫｄ＝Ｄ１受容体についての放射性リガンドの解離定数（［３Ｈ］−ＳＣＨ２３３９０では１．３ｎＭ））。
【０３４５】
（実施例ＢＢ）
Ｄ１  ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイおよびデータ
本明細書において使用および記載されているＤ１  ｃＡＭＰ（環式アデノシン一リン酸）ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセイは、細胞により産生される天然のｃＡＭＰと、ＸＬ−６６５で標識されたｃＡＭＰとの競合イムノアッセイである。このアッセイを使用して、被験化合物がＤ１を作動させる（部分的に作動させることを含む）能力を決定した。Ｍａｂ抗ｃＡＭＰ標識クリプタートは、トレーサーを可視化する。試料が、ドナー（Ｅｕ−クリプタート）およびアクセプター（ＸＬ６６５）実体の近接によって、遊離のｃＡＭＰを含有しない場合に、最大シグナルが達成される。したがって、シグナルは、試料中のｃＡＭＰの濃度に反比例する。時間分解およびレシオメトリック測定（ｅｍ６６５ｎｍ／ｅｍ６２０ｎｍ）は、媒体の干渉を最小化する。ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイは、例えば、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、ＩＢＡグループから市販されている。
【０３４６】
材料および方法
材料：ｃＡＭＰ  Ｄｙｎａｍｉｃキットを、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｃｉｓｂｉｏ  ６２ＡＭ４ＰＥＪ）から入手した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、アッセイ添加のために使用した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）リーダーを使用して、ＨＴＲＦを読み取った。
【０３４７】
細胞培養：ＨＥＫ２９３Ｔ／ｈＤ１＃１安定細胞系は、社内（Ｐｆｉｚｅｒ  Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ）でコンストラクトした。細胞を、付着細胞として、ＮｕｎｃＴ５００フラスコ内で、高グルコースＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１９９５−０６５）、透析１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２６４００−０４４）、１×ＭＥＭ  ＮＥＡＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１４０、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １５６３０）、１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １５０７０−０６３）、および５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｎｔｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０１３１−０３５）中で、３７℃および５％ＣＯ２において成長させた。成長から７２または９６時間目に、細胞をＤＰＢＳですすぎ、０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡを加えて、細胞を取り外した。次いで、培地を加え、細胞を遠心分離し、培地を除去した。細胞ペレットを、４０００００００細胞／ｍＬの密度でＣｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｆｒｅｅｚｉｎｇ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １２６４８−０５６）中に再懸濁させた。１ｍＬアリコットの細胞を、Ｃｒｙｏバイアル内で作製し、Ｄ１  ＨＴＲＦアッセイにおいて将来使用するために、−８０℃において凍結させた。
【０３４８】
Ｄ１  ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイ手順：凍結細胞を急速解凍し、温培地５０ｍＬに再懸濁させ、５分間にわたって放置し、その後、室温において遠心分離（１０００ｒｐｍ）した。培地を除去し、細胞ペレットをＰＢＳ／０．５μｍ  ＩＢＭＸ中に再懸濁させて、２０００００細胞／ｍＬを生じさせた。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを使用して、５μＬ細胞／ウェルを、被験化合物５μＬをすでに含有するアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０８５）に加えた。化合物対照［ドーパミン５μｍ（最終）および０．５％ＤＭＳＯ（最終）］も、データ分析のために、各プレート上に含まれた。細胞および化合物を、室温において３０分間にわたってインキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｄ２および抗ｃＡＭＰ−クリプタートの使用液を、Ｃｉｓｂｉｏの指示書に従って調製した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、ｃＡＭＰ−Ｄ２使用液５μＬを、被験化合物および細胞を含有するアッセイプレートに加えた。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、抗ｃＡＭＰ−クリプタート使用液５μＬを、被験化合物、細胞、およびｃＡＭＰ−Ｄ２を含有するアッセイプレートに加えた。アッセイプレートを１時間にわたって室温においてインキュベートした。アッセイプレートを、Ｃｉｓｂｉｏが推奨する設定を使用してＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー上で読み取った。ｃＡＭＰ標準曲線を、Ｃｉｓｂｉｏキットに備えられているｃＡＭＰ原液を使用して生成した。
【０３４９】
データ分析：データ分析を、コンピュータソフトウェアを使用して行った。効果百分率を、化合物対照から計算した。比ＥＣ５０を、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーからの生の比データを使用して決定した。ｃＡＭＰ標準曲線を、分析プログラムにおいて使用して、生の比データからのｃＡＭＰ濃度を決定した。ｃＡＭＰ  ＥＣ５０を、計算されたｃＡＭＰデータを使用して決定した。
【０３５０】
【表４−１】
0005823657.tif 000059
【０３５１】
【表４−２】
0005823657.tif 000060
【０３５２】
【表４−３】
0005823657.tif 000061
【０３５３】
【表４−４】
0005823657.tif 000062
【０３５４】
本明細書に記載の形態に加えて、本発明の様々な変更形態が、上述の記載から当業者には明らかであろう。そのような変更形態も、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図されている。本出願において引用した各参照文献（すべての特許、特許出願、雑誌論文、書籍、および任意の他の刊行物を含む）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【要約】
本発明は、一部において、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩およびそのＮ−オキシド；その調製のためのプロセス；その調製の際に使用される中間体；ならびに例えば、統合失調症（例えば、その認知および陰性症状）、認知障害（例えば、統合失調症、ＡＤ、ＰＤ、または薬物療法に関連した認知障害）、ＡＤＨＤ、衝動性、強迫的ギャンブル、過食、自閉症スペクトラム障害、ＭＣＩ、加齢性認知低下、認知症、ＲＬＳ、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、うつ病、ＭＤＤ、ＴＲＤ、および双極性障害を含めたＤ１媒介性（またはＤ１関連）障害を処置するためのそのような化合物、塩、またはＮ−オキシドを含有する組成物およびその使用を提供する。
【化１】
0005823657.tif 000070