(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒の中で、下記化学式３の化合物を２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン及び第三級有機アミンの存在下で、３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジンまたはその塩と反応させて下記化学式２の化合物を製造する方法。
【化１】
0005735659.tif 000007
【化２】
0005735659.tif 000008
［前記化学式２及び化学式３において、Ｒは、Ｂｏｃ[ｔ−ブチルオキシカルボニル(ｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ)]、Ｃｂｚ[ベンジルオキシカルボニル(ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ)]、Ｆｍｏｃ[フルオレニルメチルオキシカルボニル(ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ)]、アセチル(ａｃｅｔｙｌ)またはベンゾイル(ｂｅｎｚｏｙｌ)である。］
【請求項２】
化学式２及び化学式３において、Ｒが、ＢｏｃまたはＣｂｚであることを特徴とする請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法。
【請求項３】
第三級有機アミンが、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン又はキノリンであることを特徴とする請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法。
【請求項４】
第三級有機アミンが、Ｎ−メチルモルホリンであることを特徴とする請求項３に記載の化学式２の化合物の製造方法。
【請求項５】
有機溶媒が、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン及びジクロロメタンからなる群より選択されたものであることを特徴とする請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法。
【請求項６】
反応が、０〜３０℃の反応温度で実行されることを特徴とする請求項１に記載の化学式２の化合物の製造方法。
【請求項７】
化学式２の化合物をエチルアセテート及びイソプロピルアルコールを利用して結晶化させることを特徴とする請求項１乃至請求項６のいずれか一項に記載の化学式２の化合物を製造する方法。
【請求項８】
請求項１乃至請求項６のいずれか一項に記載の化学式２の化合物を製造する方法を含むことを特徴とするリン酸シタグリプチン一水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病の治療剤であるシタグリプチンの中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シタグリプチン(ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ)は、ベータアミノ酸構造を有するトリアゾロピペラジン化合物として、(２Ｒ)−４−オキソ−４−[３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ブタン−２−アミンという化学名を有する。これはアメリカメルク社(Ｍｅｒｃｋ)により開発されたもので、２型糖尿病の治療のための最初のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として、現在世界各国においてリン酸シタグリプチン一水和物の形態でジャヌビア(Ｊａｎｕｖｉａ)という商品名の糖尿病治療剤で市販されている。
シタグリプチンの中間体である「ｔ−ブチル(Ｒ)−４−(３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−４−オキソブタン−２−イルカルバメート」(下記反応スキーム１において化合物２)は、下記反応スキーム１のように製造され、これはアメリカ特許第６６９９８７１号に記載されている。
【０００３】
【化１】
0005735659.tif 000002
【０００４】
しかし、上の方法において、反応試薬で使用する１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)及び１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＥＤＣ)は、高価であるだけではなく、生成物の収率が非常に低くて商業的大量生産に不適合であるという問題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明は上述したような従来技術の問題点を解決するためになされたもので、その目的は、低価の試薬を用いて経済的で且つ優秀な収率を提供することで商業的大量生産に適合できる化学式２の化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記目的を達成するための本発明は、有機溶媒の中で、下記化学式３の化合物を２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン及び第三級有機アミンの存在下で、下記３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジンまたはその塩と反応させて下記化学式２の化合物を製造する方法を提供する。
【０００７】
【化２】
0005735659.tif 000003
【０００８】
【化３】
0005735659.tif 000004
【０００９】
前記化学式２及び化学式３において、Ｒは、Ｂｏｃ[ｔ−ブチルオキシカルボニル(ｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ)]、Ｃｂｚ[ベンジルオキシカルボニル(ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ)]、Ｆｍｏｃ[フルオレニルメチルオキシカルボニル(ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ)]、アセチル(ａｃｅｔｙｌ)またはベンゾイル(ｂｅｎｚｏｙｌ)である。
【００１０】
好ましくは、本発明の化学式２及び化学式３において、Ｒは、ＢｏｃまたはＣｂｚである。
【００１１】
本発明において、出発物質で使用される化学式３の化合物は、市販されているものを使用することができ、また、アメリカ特許登録第６,６９９,８７１号公報の第２３コラムに記載されたＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥ ３の製造方法により製造することができる。本発明の化学式３の化合物において、Ｒが、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、アセチルまたはベンゾイルの場合は、アメリカ特許登録公報第６,６９９,８７１号第２３コラムに記載されたＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥ ３の製造方法の中、Ｓｔｅｐ Ｂ.において、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ)の代わりに、各々ベンジルクロロホルマート(ｂｅｎｚｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ)、フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド(ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ) )]、アセチルクロリド(ａｃｅｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ)またはベンゾイルクロリド(ｂｅｎｚｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ)を使用して製造することができる。
【００１２】
本発明において、下記化学式４の化合物である２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジンは、市販されているものを使用することができる。
【００１３】
【化４】
0005735659.tif 000005
【００１４】
また、本発明において、反応物質の下記化学式５の化合物である３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジンまたはその塩は、市販されているものを購入して使用するか、アメリカ特許登録第６,６９９,８７１号公報に記載された方法により製造することができ、その塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のような塩の形態である。
【００１５】
【化５】
0005735659.tif 000006
【００１６】
本発明において、第三級有機アミンは、有機化学分野でアミド(ａｍｉｄｅ)結合を形成させる時よく使用する塩基を意味し、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン、キノリンがある。
【００１７】
本発明において、化学式３の化合物と化学式５の化合物の反応モル比は、多様に変えることができ、好ましくは、１：０.８〜１：３モル比、より好ましくは、１：１.１〜１：１.３モル比である。
【００１８】
本発明において、化学式３の化合物と化学式４の化合物の反応モル比は、多様に変えることができ、好ましくは、１：１〜１：３モル比、より好ましくは、１：１.１〜１：１.４モル比である。
【００１９】
本発明において、化学式３の化合物とＮ−メチルモルホリンの反応モル比は、多様に変えることができ、好ましくは、１：２〜１：５モル比、より好ましくは、１：２.５〜１：４.０モル比、一番好ましくは、１：３モル比である。
【００２０】
本発明において、有機溶媒は、有機化学分野でアミド(ａｍｉｄｅ)形成反応で使用する一般的な有機溶媒を使用することができ、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン及びジクロロメタンからなる群より選択されたものを使用することが好ましい。
【００２１】
本発明の製造方法は、副反応を起こさない多様な温度で反応を実行することができるが、約０〜約３５℃、約０〜３０℃の反応温度で実行することが好ましい。より好ましくは、約０〜約１０℃、一層好ましくは、約０〜約５℃で、出発物質、反応物質などを全て混合した後、常温に昇温させて反応させる。本発明で常温は、約１５〜３０℃を意味する。
【００２２】
また、本発明は、エチルアセテート、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランの中で選択された１種以上の溶媒を利用して化学式２の化合物を結晶化させる段階をさらに含むことができる。
【００２３】
結晶化方法は、この技術分野に属する通常の技術者が通常的に使用する方法で実行することができる。
【００２４】
また、本発明は、本発明の化学式２の化合物を製造する方法を含むリン酸シタグリプチン一水和物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の製造方法は、シタグリプチンの主要中間体である化学式２の化合物をより経済的で且つ高収率で提供して大量生産に適用することができる効果がある。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、実施例を通じて本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲は、それに限定されるものではない。
【００２７】
＜実施例１＞
ｔｅｒｔ−ブチル (Ｒ)−４−(３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの製造(ＲがＢｏｃである化学式２、ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ (Ｒ)−４−(３-(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)−５,６−ｄｉｈｙｄｒｏ−[１,２,４]ｔｒｉａｚｏｌｏ[４,３−α]ｐｙｒａｚｉｎ−７(８Ｈ)−ｙｌ)−１−(２,４,５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)−４−ｏｘｏｂｕｔａｎ−２−ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ)
【００２８】
乾燥されたフラスコに、(Ｒ)−３−Ｂｏｃ−アミノ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−ブタン酸(３.０ｇ、９.０ｍｍｏｌ)及びテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(３０ｍｌ)を投入して溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン(２.９７ｍｌ、２７.０ｍｍｏｌ)を投入した。投入完了後、０〜５℃で冷却して２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン(２.０５ｇ、１１.７ｍｍｏｌ)を投入した。０〜５℃で一時間撹拌した後、３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン塩酸塩(２.４７ｇ、１０.８ｍｍｏｌ)を投入し、２０〜２５℃で昇温させながら撹拌させた。ＴＬＣで反応完結を確認した後、１０℃で冷却してジクロロメタン(３０.０ｍｌ)と水(３０.０ｍｌ)を投入して層を分離させた。飽和重曹水(３０.０ｍｌ)と食塩水(３０.０ｍｌ)で有機層を洗浄した後、有機層を、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させて、減圧濃縮した後、エチルアセテート(１２.０ｍｌ)とイソプロピルアルコール(６.０ｍｌ)で結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル (Ｒ)−４−（３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−４−オキソブタン−２−イルカルバメート(４.２９ｇ、９４.０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ ７.０４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.０１２)，６.８４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.０１３)，５.０１(ｓ，２Ｈ)，４.９０(ＮＨ)，４.２０(ｓ，２Ｈ)，４.１０(ｔ，２Ｈ)，４.０４(ｔ，２Ｈ)，３.９７(ｍ，１Ｈ)，２.９７(ｔ，２Ｈ)，２.７０(ｔ，２Ｈ)，
ｍｐ：１８３.０〜１８３.５℃(毛細管融点測定装置であるメトラーＦＰ９０を利用して、昇温速度２℃/ｍｉｎで測定) 
【００２９】
＜実施例２＞
ベンジル (Ｒ)−４−(３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの製造(ＲがＣｂｚである化学式２、ｂｅｎｚｙｌ (Ｒ)−４−(３−(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ)−５,６−ｄｉｈｙｄｒｏ−[１,２,４]ｔｒｉａｚｏｌｏ[４,３−α]ｐｙｒａｚｉｎ−７(８Ｈ)−ｙｌ)−１−(２,４,５−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)−４−ｏｘｏｂｕｔａｎ−２−ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ)
【００３０】
乾燥されたフラスコに、(Ｒ)−３−Ｃｂｚ−アミノ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−ブタン酸(３.０ｇ、８.２ｍｍｏｌ)及びテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(３０ｍｌ)を投入して溶解させた後、Ｎ−メチルモルホリン(２.７ｍｌ、２４.５ｍｍｏｌ)を投入した。投入完了後、０〜５℃に冷却して、２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン(１.８６ｇ、１０.６ｍｍｏｌ)を投入した。０〜５℃で一時間撹拌した後、３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン塩酸塩(２.０５ｇ、９.０ｍｍｏｌ)を投入して、常温(２０〜２５℃)に昇温させながら撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、１０℃に冷却してジクロロメタン(３０.０ｍｌ)と水(３０.０ｍｌ)を投入して層を分離させた。飽和重曹水(３０.０ｍｌ)と食塩水(３０.０ｍｌ)で有機層を洗浄した後、有機層を、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させて減圧濃縮した後、エチルアセテート(１２.０ｍｌ)とイソプロピルアルコール(６.０ｍｌ)で結晶化して、ベンジル−(Ｒ)−４−(３−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]-トリアゾロ[４,３−α]ピラジン−７(８Ｈ)−イル)−１−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−４−オキソブタン−２−イルカルバメートを得た(収率３.９８ｇ、収率：９０％)。
[１Ｈ ＮＭＲ δ７.１０〜７.３４(ｍ，５Ｈ)，７.０４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.０１２)，６.８４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.０１３)，５.０１(ｓ，２Ｈ)，４.９０(ＮＨ)，４.２０(ｓ，２Ｈ)，４.１０(ｔ，２Ｈ)，４.０４(ｔ，２Ｈ)，３.９７(ｍ，１Ｈ)，２.９７(ｔ，２Ｈ)，２.７０(ｔ，２Ｈ)]
【００３１】
＜比較例＞
アメリカ特許登録第６,６９９,８７１号公報に記載された実施例７のＳＴＥＰ Ａ方法によるＲはＢｏｃである化学式２の製造
ジクロロメタン(２.５ｍｌ)に(Ｒ)−３−Ｂｏｃ−アミノ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−ブタン酸(５０.１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)を溶解して、３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−α]ピラジン(３９.２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)を投入した後、０〜５℃を維持してＨＯＢＴ(１７.２ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)添加して１０分間反応させた。以後、０℃でＥＤＣ(４８.３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を投入して、常温に昇温させて１４時間の間撹拌した。反応完了後、反応物を減圧真空で濃縮して１００％エチルアセテートでカラムクロマトグラフィーして目的する化合物を精製して、２９ｍｇの表題の化合物を固体で得た(収率：４７.５％)。