(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化５１】
0005815876.tif 000057
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、及び
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｃ４−７−シクロアルケニル、及び
ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、３〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、飽和であるか、又は部分的に不飽和である）からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル（前記シクロアルキルは、置換されていないか、又はヒドロキシにより置換されている）、
低級ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、３〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、置換されていないか、又はヒドロキシ又はオキソにより置換されている）、
−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ここで、フェニルは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、１個又は２個の基により置換されており、ｍは、０又は１から選択される）、及び
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、１個又は２個の基により置換されており、ｎは、０又は１から選択される）からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７−アルキルである）の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲン−Ｃ１−７−アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルである、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ４−７−シクロアルケニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、シクロペンチル又はシクロペンテニルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、３〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、飽和であるか、又は部分的に不飽和である）である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ここで、フェニルは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、１個又は２個の基により置換されており、ｍは、０又は１から選択される）、又は
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されており、ｎは、０又は１から選択される）である、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、１個又は２個の基により置換されており、ｎは、０又は１から選択される）である、請求項１〜７のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（前記ヘテロアリールが、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群より選択され、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、１個又は２個の基により置換され、ｎが、０又は１から選択される）である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
５−シクロヘキサ−１−エニル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキサ−１−エニル−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキサ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンタ−１−エニル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−（２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピリミジン−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピリダジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリミジン−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリダジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピラジン−２−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
及びその医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
５−シクロペンタ−１−エニル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリミジン−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリダジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
及びその医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物、及び医薬的に許容される担体、及び／又はアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、又は心血管疾患の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、又は心血管疾患の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１９】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、又は心血管疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか１項で定義される式Ｉの化合物の製造プロセスであって、
ａ）式
【化５２】
0005815876.tif 000058
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義されたとおりである）の化合物を、式
【化５３】
0005815876.tif 000059
（式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義されたとおりである）のアミンと、カップリング剤の存在下、塩基性条件下でカップリングし、
所望なら、得られた式Ｉの化合物を、その医薬的に許容される塩に変換するか、又は
ｂ）式
【化５４】
0005815876.tif 000060
（式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義されたとおりであり、Ｘは、Ｂｒ又はＩである）のハロゲン化物を、式
【化５５】
0005815876.tif 000061
（式中、Ａは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、及びＳからなる群より選択され、ｓは、０、１、２、及び３から選択され、Ｍは、金属種である）の化合物と、適切な触媒の存在下でカップリングして、式
【化５６】
0005815876.tif 000062
の化合物（水素化して、式
【化５７】
0005815876.tif 000063
（式中、Ａ、ｓは、上で定義されたとおりであり、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１で定義されたとおりである）の化合物を得てもよい）を得て、
所望なら、得られた式Ｉの化合物を、その医薬的に許容される塩に変換することを含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＨＤＬコレステロール上昇剤である、５−シクロアルキル−又は５−ヘテロシクリル−ニコチンアミド類、その製造、それを含む医薬組成物、及び治療上有効な物質としてのその使用に関連する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤であり、それ故、疾患及び障害、例えば、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患の治療的処置及び／又は予防的処置において用いることができる。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症及びそれに関連する冠動脈心疾患は、先進工業国における主要な死因である。冠動脈心疾患発症のリスクは、ある種の血漿脂質レベルと強く相関することが示された。脂質は、血中で、リポタンパク質により輸送される。リポタンパク質の一般構造は、中性脂肪（トリグリセリド及びコレステロールエステル）のコアと極性脂質（リン脂質及び非エステル化コレステロール）のエンベロープである。異なるコア脂質含量を有する３つの異なる種類の血漿リポタンパク質が存在する：コレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）；これもコレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）；及びトリグリセリド（ＴＧ）が豊富な超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）。異なるリポタンパク質は、それらの異なる浮力、密度又は大きさに基づいて分離することができる。
【０００４】
高いＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及びトリグリセリドレベルは、心血管疾患発症のリスクと正の相関をし、一方、高いＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルは、負の相関をする。
【０００５】
完全に満足のいくＨＤＬ上昇療法は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させることができるが、重大な忍容性問題を有し、そしてそれがコンプライアンスを低減する。フィブラート及びＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ほんのわずかばかり（１０〜１２％まで）ＨＤＬコレステロールを上昇させる。結果として、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させることができる十分に忍容な剤に対する、重大な満たされていない医学的ニーズが存在している。
【０００６】
従って、ＨＤＬコレステロール上昇剤は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満又は内毒素血症の治療及び／又は予防のための医薬として有用であり得る。
【０００７】
加えて、ＨＤＬコレステロール上昇剤は、別の化合物と併用されてもよく、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤である。
【０００８】
それ故、本発明の目的は、強力なＨＤＬコレステロール上昇剤である化合物を提供することである。本発明の式Ｉの化合物が、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置され得る疾患及び障害の治療及び／又は予防に非常に有用であること、すなわち、式Ｉの化合物が、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防に特に有用であることが見出された。本発明の目的はまた、ＨＤＬ濃度を増大させる治療上活性な濃度で、ＣＢ１受容体と相互作用しない化合物を提供することである。これは、ＣＢ１受容体のアゴニストとアンタゴニストの両方が副作用を導く可能性を有するように、ＣＢ１受容体リガンドが、ＨＤＬコレステロール上昇剤の治療上の実用性を損なうかもしれないためである。
【０００９】
発明の詳細な説明
特に示されない限り、次の定義は、本明細書において本発明を述べるために用いられる種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために明記される。
【００１０】
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、特に、１〜４個の炭素原子（複数を含む）からなる基を意味するために用いられる。
【００１１】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、特に、１〜１６個の炭素原子、とりわけ、１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基に言及する。
【００１２】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独又は組み合わせて、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、とりわけ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖又は分岐Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、及び異性体ヘプチル、特に、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
【００１３】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、低級アルキルである）に言及し、用語「低級アルキル」は、先に示された意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ及びtert.−ブトキシ、特に、メトキシである。
【００１４】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルコキシ基で１又は多置換されている、先に定義されたとおりの低級アルキル基に言及する。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び本明細書において具体的に例示される基である。とりわけ、低級アルコキシアルキルは、メトキシエチルである。
【００１５】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロへプチル、とりわけ、シクロプロピルを示す。
【００１６】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義されたとおりの低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、シクロアルキル基により置換されている）に言及する。特に興味深い低級シクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルがある。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードに言及し、特に興味深いのは、フルオロ、クロロ、及びブロモである。とりわけ、ハロゲンは、フルオロ及びクロロに言及する。
【００１８】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、ハロゲン、特に、フルオロ又はクロロ、とりわけ、フルオロで１又は多置換されている低級アルキル基に言及する。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３、及び本明細書において具体的に例示される基である。特に興味深いのは、基トリフルオロメチル（−ＣＦ３）及び２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）である。
【００１９】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００２０】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含むことができる、飽和又は部分的に不飽和の、３−、４−、５−、６−又は７−員環に言及する。ヘテロシクリル環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキシラニル、チアジアゾリルイジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルを含む。特に興味深いのは、ジヒドロピラニルである。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１個、２個又は３個の原子を含むことができる、芳香族５−又は６−員環に言及する。ヘテロアリール基の例は、例えば、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル又はピロリルである。用語「ヘテロアリール」はまた、２個の５−又は６−員環（ここで、１個又は両方の環が、芳香族であり、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１個、２個又は３個の原子を含有することができる）を含む二環基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルを含む。特に興味のあるヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルである。
【００２２】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、性質又はその原子の結合配列又はその原子の空間配置が異なることにより特徴付けられる、化合物の全ての形である。特に、異性体は、その原子の空間配置が異なっており、「立体異性体」とも呼ばれ得る。互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時に光学異性体と呼ばれる。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００２３】
用語「医薬的に許容される塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な有効性及び特性を保持している塩であって、望ましくない独自の特性を有しない塩に言及する。該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、特に、塩酸）と、そして有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と形成される。従って、好ましい「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の酢酸塩、臭化物塩、塩化物塩、ギ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩を含む。さらに、医薬的に許容される塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することから調製してもよい。無機塩基から生じる塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基から生じる塩は、１級、２級及び３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジンなどを含むが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、両性イオンの形、又は水和物の形でも存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい医薬的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００２４】
本発明は、式
【化１】
0005815876.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル及び
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｃ４−７−シクロアルケニル及び
ヘテロシクリル（３〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、飽和であるか又は部分的に不飽和である）からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル（置換されていないか又はヒドロキシにより置換されている）、
低級ヘテロシクリル（３〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、置換されていないか、又はヒドロキシ又はオキソにより置換されている）、
−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（式中、フェニルは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、１個又は２個の基により置換されており、ｍは、０又は１から選択される）、及び
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、１個又は２個の基により置換されており、ｎは、０又は１から選択される）からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７−アルキルである）の化合物、
及びその医薬的に許容される塩に関する。
【００２５】
本発明による式Ｉの化合物は、特に、式中、Ｒ１が、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲン−Ｃ１−７−アルキルであるもの、である。とりわけ、Ｒ１は、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキルである。
【００２６】
本発明による式Ｉの化合物は、更に、式中、Ｒ２が、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ４−７−シクロアルケニルであるもの、である。特に、Ｒ２は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテン−１−イル及びシクロヘキセン−１−イルから選択される。とりわけ、Ｒ２は、シクロペンチル又はシクロペンテニルである。
【００２７】
本発明による式Ｉの化合物の別の群は、式中、Ｒ２が、ヘテロシクリル（３〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含み、飽和であるか、又は部分的に不飽和である）であるもの、である。より具体的には、Ｒ２は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００２８】
本発明による式Ｉの化合物は、更に、式中、Ｒ３が、
−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（式中、フェニルは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、１個又は２個の基により置換されており、ｍは、０又は１から選択される）、又は
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される１個又は２個の基により置換されており、ｎは、０又は１から選択される）であるもの、である。
【００２９】
特に、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、１個又は２個の基により置換されており、ｎは、０又は１である）の化合物に関する。
【００３０】
特に、ヘテロアリール基は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群より選択され、特に、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群より選択され、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、１個又は２個の基により置換されている。とりわけ、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択される。
【００３１】
整数ｎは、０又は１から選択される。特に、ｎは０である。
【００３２】
特に、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルメチル、３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル、３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル及びピラジン−２−イルからなる群より選択される）の化合物に関する。とりわけ、Ｒ３は、ピリジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、及びピリダジン−４−イルから選択される。
【００３３】
式Ｉの化合物の別の群は、式中、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル（式中、フェニルは、置換されていないか、又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、１個又は２個の基により置換されており、ｍは、０又は１から選択される）であるもの、である。特に、ｍは０である。とりわけ、Ｒ３は、４−シアノフェニルである。
【００３４】
本発明による式Ｉの化合物の更なる群は、式中、Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキル、特に、エチル又はイソプロピルであるもの、である。
【００３５】
本発明による式Ｉの化合物は、式中、Ｒ４が、水素又はＣ１−７−アルキルであるもの、である。とりわけ、Ｒ４は、水素、メチル及びエチルから選択される。とりわけ、Ｒ４は、水素である。
【００３６】
特に、本発明の式Ｉの化合物は、以下である：
５−シクロヘキサ−１−エニル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキサ−１−エニル−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキサ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンタ−１−エニル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−（２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−（２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピリミジン−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピリダジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリミジン−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリダジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピラジン−２−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
又はその医薬的に許容される塩。
【００３７】
とりわけ、本発明の式Ｉの化合物は、以下である：
５−シクロペンタ−１−エニル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリミジン−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリダジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド、
又はその医薬的に許容される塩。
【００３８】
式Ｉの化合物は、
ａ）式
【化２】
0005815876.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において上で定義されたとおりである）の化合物を、式
【化３】
0005815876.tif 000004
（式中、Ｒ３及びＲ４は、本明細書において上で定義されたとおりである）のアミンと、カップリング剤の存在下、塩基性条件下でカップリングし、
所望なら、得られた式Ｉの化合物を、その医薬的に許容される塩に変換するか、又は
ｂ）式
【化４】
0005815876.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書において上で定義されたとおりであり、Ｘは、Ｂｒ又はＩである）のハロゲン化物を、式
【化５】
0005815876.tif 000006
（式中、Ａは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ及びＳからなる群より選択され、ｓは、０、１、２及び３から選択され、Ｍは金属種である）の化合物と、適切な触媒の存在下でカップリングして、式
【化６】
0005815876.tif 000007
の化合物（水素化して、式
【化７】
0005815876.tif 000008
（式中、Ａ、ｓ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書において上で定義されたとおりである）の化合物を得てもよい）を得て、
所望なら、得られた式Ｉの化合物を、その医薬的に許容される塩に変換することを含むプロセスにより、調製することができる。
【００３９】
式ＩＩＩのアミンは、カップリング工程（ＩＩからＩ）について記載されるカップリング法と干渉する官能基を含有してもよい。この場合、アミンＩＩＩは、カップリング法を行う前に、当該技術分野で既知の方法により、適切に保護される必要があり、化合物は、カップリング工程後、当該技術分野で既知の方法により脱保護されて、式Ｉの化合物を得る必要があることが理解される。
【００４０】
式ＩＩの化合物の、式ＩＩＩのアミンとの反応のためのカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）である。特に、カップリング剤はＴＢＴＵである。適切な塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、特に、ジイソプロピルエチルアミンを含む。
【００４１】
代替ｂ）において、式Ｉの化合物の置換基Ｒ２は、式Ｖの金属種を用いることにより、導入される。Ｍは、例えば、ボロン酸又はボロン酸エステル種、特に、ボロラン種、とりわけ、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである。適切な触媒は、特に、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体）である。とりわけ、塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で用いられる。
【００４２】
式Ｉ−Ｂの化合物は、当該技術分野で既知の方法により水素化される。とりわけ、これらは、パラジウム触媒の存在下、とりわけ、パラジウム炭素の存在下で水素ガスを用いて水素化される。
【００４３】
当該技術分野で既知の代替方法は、酸塩化物をＩＩから調製し、式ＩＩＩのアミンと適切な塩基の存在下でカップリングすることにより、開始し得る。
【００４４】
スキーム１による手順に従って、化合物ＡＡ（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ＣＡＮ２９２４１−６２−１）を、出発物質として用いることができる。ＡＡは、市販されているか、又は代わりに、多段階手順により、６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸から、文献の手順に従って調製することができる。
【化８】
0005815876.tif 000009
【００４５】
化合物ＡＢは、ＡＡから、適切に置換された１級又は２級アルコールＲ１−ＯＨ（ＡＣ）と、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、室温から溶媒の還流温度までの温度（特に、室温）で反応させることにより、調製することができる。
【００４６】
化合物ＡＤは、触媒量のＤＭＦの存在下、高温での、化合物ＡＢからの当該技術分野で既知のカルボン酸エステル形成（例えば、カルボン酸塩化物の、塩化チオニルとの形成）のホストにより、続いて、酸塩化物の、０℃〜還流温度の温度でのメタノリシスにより得ることができる。
【００４７】
化合物ＡＧは、ＡＤから、式ＡＦ（式中、ｓは、０、１、２及び３から選択される整数であり、Ａは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ及びＳからなる群より選択される）の適切に置換されたアルケニル金属種（特に、シクロアルケニルボロン酸エステル）を、ＡＤと、適切な触媒（具体的には、パラジウム触媒、とりわけ、塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体）、及び塩基（特に、炭酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中でカップリングすることにより、調製することができる。
【００４８】
化合物ＡＨは、当該技術分野で既知の方法による化合物ＡＧの水素化（例えば、水素ガスを用いた、パラジウム触媒（例えば、パラジウム炭素）の存在下、不活性溶媒（例えば、エタノール）中、適切な温度及び圧力（特に、周囲温度及び周囲圧力）での水素化）により、得ることができる。
【００４９】
化合物ＡＩ（ＩＩ−ａ）は、当該技術分野において既知の方法による化合物ＡＨのけん化（例えば、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化リチウム）を用いた、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦと水の混合物）中でのけん化）により、得ることができる。
【００５０】
化合物Ｉ−ａは、ＩＩ−ａ及び式ＩＩＩの対応するアミンから、適切なアミド結合形成反応により、調製することができる。これらの反応は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を利用して、かかる変換に作用させることができる。便利な方法は、例えば、ＴＢＴＵと塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン））を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で用いることである。
【００５１】
スキーム２に記載の代替経路に従い、化合物ＡＧを出発物質として用いることができる。
【００５２】
化合物ＢＡ（ＩＩ−ｂ）は、当該技術分野において既知の方法による、化合物ＡＧのけん化（例えば、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化リチウム）を用いた、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦと水の混合物）中でのけん化）により、得ることができる。
【化９】
0005815876.tif 000010
【００５３】
化合物Ｉ−ｂは、ＩＩ−ｂ及び式ＩＩＩの対応するアミンから、適切なアミド結合形成反応により、調製することができる。これらの反応は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を利用して、かかる変換に作用させることができる。便利な方法は、例えば、ＴＢＴＵと塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン））を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で用いることである。
【００５４】
化合物Ｉ−ａは、当該技術分野において既知の方法による化合物Ｉ−ｂの水素化（例えば、水素ガスを用いた、パラジウム触媒（例えば、パラジウム炭素）の存在下、不活性溶媒（例えば、エタノール）中、適切な温度及び圧力（特に、周囲温度及び周囲圧力）での水素化）により、得ることができる。
【００５５】
スキーム３に記載の手法に従い、化合物ＣＡ（５−ヨード−６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸、ＣＡＮ５９７８２−８７−５）を出発物質として用いることができる。ＣＡは市販されている。
【００５６】
化合物ＣＢは、ＣＡから、適切に置換された１級又は２級アルコールＲ１−ＯＨ（ＡＣ）と、塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、室温から溶媒の還流温度（特に、室温）で反応させることにより、調製することができる。
【化１０】
0005815876.tif 000011
【００５７】
化合物ＣＤは、ＣＢ及び式ＩＩＩの対応するアミンから、適切なアミド結合形成反応により、調製することができる。これらの反応は、当該技術分野において知られている。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を利用して、かかる変換に作用させることができる。便利な方法は、例えば、ＴＢＴＵと塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン））を、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温で用いることである。
【００５８】
化合物Ｉ−ｂは、ＣＤから、式ＡＦの適切に置換されたアルケニル金属種（特に、シクロアルケニルボロン酸エステル）を、ＣＤと、適切な触媒（特に、パラジウム触媒、とりわけ、塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）複合体）、及び塩基（特に、炭酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中でカップリングすることにより、調製することができる。
【００５９】
化合物Ｉ−ａは、当該技術分野において既知の方法による化合物Ｉ−ｂの水素化（例えば、水素ガスを用いた、パラジウム触媒（例えば、パラジウム炭素）の存在下、不活性溶媒（例えば、エタノール）中、適切な温度及び圧力（特に、周囲温度及び周囲圧力）での水素化）により、得ることができる。
【００６０】
上述の通り、本発明の式Ｉの化合物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬として用いることができる。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症である。脂質異常症、アテローム性動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防用医薬としての使用が、特に興味深い。
【００６１】
それ故、本発明はまた、上で定義された式Ｉの化合物、及び医薬的に許容される担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防において有用である。
【００６２】
従って、本発明は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び／又は予防において使用するための、上で定義された医薬組成物に関する。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症である。脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の治療及び／又は予防方法が好ましい。
【００６４】
本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物に関する。より具体的には、本発明は、ＨＤＬコレステロール上昇剤として使用するための式Ｉの化合物に関する。従って、本発明は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び／又は予防において使用するため、特に、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の処置及び／又は予防において使用するための式Ｉの化合物と関連する。
【００６５】
加えて、本発明は、ＨＤＬ上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、上で定義された式Ｉの化合物の使用に関する。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症である。脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、及び心血管疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、上で定義された式Ｉの化合物の使用が、特に興味深い。
【００６６】
加えて、式ＩのＨＤＬ上昇剤は、別の化合物と併用又は配合において有用であり、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される。
【００６７】
それ故、本発明はまた、上で定義された式Ｉの化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤、並びに医薬的に許容される担体及び／又はアジュバントからなる群より選択される化合物と併用又は配合して含む医薬組成物に関する。
【００６８】
本発明は更に、疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び／又は予防において用いるための、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される化合物と併用又は配合した式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
本発明はまた、ＨＤＬコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び／又は予防方法であって、治療上有効量の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される化合物と併用又は配合した、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００７０】
薬理試験
式Ｉの化合物の活性、及びその有益な薬理特性を決定するために、以下の試験を行った。
【００７１】
細胞におけるＡＢＣＡ１タンパク質のアップレギュレーションの検出
本発明の化合物の、ＡＢＣＡ１タンパク質レベルを増大する能力を、９６ウェルマイクロプレートでのＴＨＰ−１マクロファージ細胞の同型培養にて決定した。細胞を、培地１００μl中１００，０００細胞／ウェルの初期密度で播種し、ＰＭＡ（１００nM）の添加で、６８時間、１０％ウシ胎仔血清、３μl/L  ｂ−メルカプトエタノール、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で付着マクロファージに分化させた。次に、細胞を、１％ＦＣＳ、２５μg/mlアセチル化ＬＤＬを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で、２４時間、３７℃でインキュベートした。アセチル化ＬＤＬでのインキュベーションに続いて、細胞をＰＢＳ５０μlで２回洗浄し、ＤＭＳＯに溶解した対象の化合物を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地１００μlで、さらに２４時間インキュベーションした。細胞の存在下での最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％で維持した。ハイコンテントイメージアナリシス（High Content Image Analysis）を用いたＡｐｏＡ−Ｉ結合アッセイを、フェノールレッドを含まない新鮮培地ＲＰＭＩ、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ［登録商標］６４７標識ＡｐｏＡ−Ｉを含有する０．２％  ＢＳＡで、２時間／３７℃／５％ＣＯ２にて置き換えることにより、開始した。次に、細胞を、ＰＢＳ中４％のホルムアルデヒドで固定した（１５分、ＲＴ）。続いて、核をヘキスト（Hoechst）溶液（３μM  ＰＢＳ）で、細胞質をセルマスクブルー（Cell Mask Blue）（２μg/ml  ＰＢＳ）を用いて、１５分、室温で染色した。最終的に、染色した細胞を、２巡目のホルムアルデヒド処理で固定した。固定した染色細胞を洗浄し、ＰＢＳ中、４℃で維持し、調製の１月後まで直ぐに読むことができた。細胞中のＡＢＣＡ１レベルをまさに反映するＡｐｏＡ−Ｉの結合を、ＡＢＣＡ１の発現を低分子干渉ＲＮＡでトランスフェクションすることにより人工的に減少させたときの、シグナルの喪失により示した。
【００７２】
Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−標識アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（２０nM）を以下の通り調製した：ヒト組換えアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）を、ＮＡＰ脱塩カラム（GE Healthcare）上、ｐＨ８．２で０．０２Ｍ  ＮａＨＣＯ３バッファーに置換し、同じバッファーを用いて調節することにより濃度４０μM（１．１３mg/ml）とした。ＡｐｏＡ−Ｉを、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒカルボン酸サクシニミジルエステル（Alexa Fluor 647、Invitrogen A−20006）と、２：１のモル比（Ａｌｅｘａ対ＡｐｏＡ−Ｉ）で、１時間室温で撹拌しながら、インキュベーションすることにより、蛍光標識した。残った未結合のラベルをｐＨ８．２で０．０２Ｍ  ＮａＨＣＯ３にバッファー置換することで取り除いた。
【００７３】
撮影とデータ収集を、ＯＰＥＲＡ共焦点マイクロプレートリーダー上、２０倍の液浸対物レンズ及びＵＶ３６０又は４０５のレーザーを用いて実施して、で細胞核を同定し、６３５のレーザーでＡｐｏＡ−Ｉの蛍光を同定した。１ウェル当たり８視野をとらえた。イメージの記録及び分析を、Ａｃａｐｅｌｌａソフトウエアで行った。ＡｐｏＡ−Ｉを含まない対照ウェルにおいて検出したバックグラウンドの蛍光を引いた。
【００７４】
ＸＬｆｉｔ３プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を用いて、用量反応の１つのサイト（Dose Response One Site）用のモデル２０５を用いて、ＥＣ５０値を計算した。本発明の化合物は、ＡＢＣＡ１タンパク質検出アッセイにおいて、０．１μM〜１０μMの範囲のＥＣ５０値を示した。特に、本発明の化合物は、０．１μM〜３μMの範囲のＥＣ５０値を有していた。
【００７５】
【表１】
0005815876.tif 000012
【００７６】
コレステロール流出アッセイ
本発明の化合物のコレステロール流出を刺激する能力を、９６ウェルマイクロプレートでのＴＨＰ−１細胞の同型培養において測定した。細胞を、１５０，０００個／ウェルの初期密度で播種し、ＰＭＡ（１００ng/ml）を加えて、７２時間、１０％のウシ胎児血清、３μl/L  ｂ−メルカプトエタノール、ＲＰＭＩ−１６４０培地中でマクロファージへと分化させた。細胞をＲＰＭＩ−１６４０培地で１回洗浄し、２％ＦＣＳ、５０μg/ml  アセチル化ＬＤＬ、及び１０μCi/ml  ［３Ｈ］コレステロールを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で、３７℃で４８時間負荷した。負荷後、細胞をＲＰＭＩ−１６４０で１回洗浄し、ＤＭＳＯ溶液中の目的化合物と共に、さらに２４時間、１mg／ml  脂肪酸を含有し、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。培養後、細胞を１回洗浄し、１mg/ml  ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ−１６４０中１０μg/mlのアポリポプロテインＡ−Ｉを添加することで、コレステロール流出を誘導し、化合物存在下で更に６時間培養した。培養後、上清中の放射能を測定し、コレステロールの流出を、ＤＭＳＯのみで処理した同型培養に対するパーセント刺激として表した。Ｓ字形曲線を、ＸＬｆｉｔ３プログラム（ID Business Solution Ltd. UK）を用いてフィットさせ、ＥＣ５０値を決定した。
【００７７】
本発明の化合物は、コレステロール流出アッセイにおいて、0.1μM〜3.0μMの範囲のＥＣ５０値を示した。特に、本発明の化合物は、0.1μM〜1.5μMの範囲のＥＣ５０値を有していた。
【００７８】
ＣＢ１及びＣＢ２受容体親和性
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性を、セムリキ森林ウイルス（Semliki Forest Virus）系を用いて、ヒトＣＢ１受容体を一過性にトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用いて、測定した。新たに調製した細胞膜調製物を［３Ｈ］−リガンドと共に、本発明の化合物の添加あり又はなしでインキュベートした後、ガラス繊維フィルター上での濾過により、結合リガンドと遊離リガンドを分離した。フィルター上の放射能を、シンチレーション計数により測定した。
【００７９】
カンナビノイドＣＢ２受容体に対する本発明の化合物の親和性を、セムリキ森林ウイルスを用いて、ヒトＣＢ２受容体を一過性にトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と共に用いて、測定した。新たに調製した細胞膜調製物を［３Ｈ］−リガンドと共に、本発明の化合物の添加あり又はなしでインキュベートした後、ガラス繊維フィルター上での濾過により、結合リガンドと遊離リガンドを分離した。フィルター上の放射能を、シンチレーション計数により測定した。
【００８０】
本化合物の放射性リガンド［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と置き換わる能力を、１０μMの濃度で測定し、値を、ＣＢ１及びＣＢ２受容体アッセイの両方について［１０μMでの％阻害］として示した。％阻害が低いほど、ＣＢ１又はＣＢ２受容体阻害に基づく副作用の可能性が低い。
【００８１】
本発明の化合物は、１０μMの濃度でＣＢ１とＣＢ２受容体アッセイの両方で５０％阻害未満の値を示した。特に、本発明の化合物は、ＣＢ１とＣＢ２受容体アッセイの両方で３５％阻害未満の値を示し、とりわけ、両アッセイで２０％未満であった。
【００８２】
【表２】
0005815876.tif 000013
【００８３】
更に、本発明の化合物の生物学的活性を、当該技術分野で周知の以下のインビボアッセイを通じて示し得る。
【００８４】
除脂肪飼料を与えたラットにおける血漿脂質レベルに対する効果
化合物を経口経管投与し、除脂肪飼料を与えたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、式Ｉの化合物の血漿脂質レベルに対する効果を決定した。１週間順応させた後、血漿脂質測定のため、４時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、ＨＤＬコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。１日１回、５日間、式Ｉの化合物を経管投与した。対照の動物には、ビークルのみを与えた。５日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の２時間後に４時間絶食したラットから採血した。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH、Mannheim、Germany）を用いて総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、ＨＤＬ−Ｃも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【００８５】
肥満の高脂肪飼料を与えたラットにおける血漿脂質レベルに対する効果
化合物を２８〜２９日間投与した後の肥満の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいても、血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を決定した。１０週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、３週間、高脂肪飼料を与えた。処置開始の１週間前に評価した同等なＢＷ値とＦＩ値によって、肥満のラットを群に分けた。食事に混合する形で処置物を投与した。２９日目、午前中に弱い麻酔下で（後眼窩法）食後の状態、すなわち、食事を運んで４時間後に採血した。血液から低速遠心分離により血漿を分離し、選択した臓器を取り出した（例えば、肝臓、脂肪）。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH、Mannheim、Germany）を用いて総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、ＨＤＬ−Ｃも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【００８６】
ハムスターにおける血漿脂質レベルに対する効果
血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を、化合物を毎日、５日間投与したハムスターにおいて決定した。６〜８週齢の雄のハムスターを研究に用いた。１週間順応させた後、血漿脂質測定のため、４時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、ＨＤＬコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。１日１回、５日間、化合物を経管投与した。対照の動物には、ビークルのみを与えた。５日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の２時間後に４時間絶食後のハムスターから採血した。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH、Mannheim、Germany）を用いて、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール及びＶＬＤＬコレステロールレベルも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
【００８７】
コレステロール／脂肪飼料を与えたハムスターにおける血漿脂質レベルに対する効果
血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を、化合物を毎日、５日間投与したハムスターにおいて決定した。６〜８週齢の雄のハムスターを研究に用いた。１週間順応させた後、血漿脂質測定のため、４時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、ＨＤＬコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。１日１回、５日間、化合物を経管投与した。対照の動物には、ビークルのみを与えた。５日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の２時間後に４時間絶食させたハムスターから採血した。比色定量酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH、Mannheim、Germany）を用いて、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。標準的手法により血漿よりＨＤＬを選択的に沈殿させた後、ＨＤＬコレステロールも測定した。
【００８８】
医薬組成物
式Ｉの化合物及び／又はその医薬的に許容される塩は、経腸、非経口又は局所投与用の医薬組成物の形で用いることができる。これらは、例えば、経口（perorally）（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠（dragees）、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形で）、口腔（orally）（例えば、口腔剤の形で）、直腸（例えば、座剤の形で）、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下注射用の注射液又は輸液の形で）、又は局所（例えば、軟膏、クリーム剤又は油剤の形で）投与することができる。経口投与が特に興味深い。
【００８９】
医薬組成物の生産は、当業者によく知られているであろうやり方で、記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬的に許容される塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性の不活性な治療上適合性のある固形物又は液状担体材料、及び所望であれば、通常の医薬アジュバントと一緒に、ガレヌス投与形態にすることにより、達成できる。
【００９０】
適当な担体材料は、無機担体材料ばかりでなく、有機担体材料であってもよい。従って、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適当な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、油脂、並びに半固形及び液体ポリオールである（しかしながら、有効成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、必要ないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の生産に適当な担体剤材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液に適当な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、及び植物油である。座剤に適当な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、油脂、及び半液状又は液状ポリオールである。局所製剤に適当な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液状ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、及びセルロース誘導体である。
【００９１】
通常の安定化剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、粘稠改善剤、香味改善剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤、及び酸化防止剤は、医薬アジュバントとして考慮される。
【００９２】
式Ｉの化合物の治療上有効量又は用量は、広範な制限内で、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の状態、及び投与方法に応じて変えることができ、当然ながら、それぞれの具体的なケースにおいて個々の要求に合わせられる。成人患者には、約１〜１００mg、特に、約１〜５０mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、本化合物は、１回又は複数回の１日用量単位（例えば、１〜３回用量単位）で投与することができる。
【００９３】
医薬組成物は、好都合には、式Ｉの化合物約１〜１００mg、具体的には、５〜５０mgを含有する。
【００９４】
以下の実施例Ｃ１〜Ｃ３は、典型的な本発明の組成物を説明するが、単にその代表としての役割を果たす。
【００９５】
実施例Ｃ１
以下の成分を含有するフィルム被覆錠剤を、通常の方法で製造することができる：
【表３】
0005815876.tif 000014
【００９６】
有効成分を篩過し、微結晶セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液と造粒した。次に、粒状物を、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ、核心１２０又は３５０mgを得た。核心を、上述のフィルム被覆の水溶液／懸濁液で覆った。
【００９７】
実施例Ｃ２
以下の成分を含有するカプセル剤を、通常の方法で製造することができる：
【表４】
0005815876.tif 000015
【００９８】
成分を篩過し、サイズ２のカプセル剤に充填した。
【００９９】
実施例Ｃ３
注射溶液は、以下の組成を有することができる：
【表５】
0005815876.tif 000016
【０１００】
有効成分を、注射（部）用に、ポリエチレングリコール４００と水の混合物に溶解した。ｐＨを、酢酸を加えることにより、５．０に調整した。容量を、残量の水を加えることにより、１．０mlに調整した。溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填し、滅菌した。
【０１０１】
実施例
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子イオン化；ＥＳＩ＝エレクトロスプレー；ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシランに対する１００万分の１単位（δ）で報告され、試料溶媒（特に規定されない限り、ｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルが参照される；結合定数（Ｊ）は単位Hertzである、ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｒｔ＝保持時間、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレート；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン−１−オキシラジカル、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＳＯ＝ジメチル−スルホキシド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号。
【０１０２】
実施例１
５−シクロヘキサ−１−エニル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化１１】
0005815876.tif 000017
ａ）５−ヨード−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸
６−クロロ−５−ヨード−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＮ５９７８２−８７−５、４．７ｇ、１６．６mmol）を、ＤＭＳＯ（４９．５ml）に溶解した。水酸化カリウムペレット（２．７９ｇ、４９．７mmol）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（２．１６ｇ、１．５５ml、２１．６mmol）を、室温、アルゴン下でゆっくり加えた。反応混合物を、２時間室温で撹拌し、水（３５mL）を加え、混合物を０〜５℃まで冷却した。濃ＨＣｌ溶液（８mL）を滴下し、沈殿した固形物を集め、冷水で洗浄し、乾燥した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５０ｇ、ｎ−ヘプタン＋１０％酢酸中の０％〜２０％の酢酸ｉ−プロピル）により精製して、表題化合物（１．６ｇ、２８％）を無色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３４５．７（Ｍ−Ｈ）−。
【化１２】
0005815876.tif 000018
【０１０３】
ｂ）５−ヨード−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
５−ヨード−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（１ｇ、２．８８mmol）を、ＤＭＦ（１０．０mL）に溶解し、３−アミノ−ピリジン（２８５mg、３．０３mmol）、ＴＢＴＵ（９８１mg、３．０５mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチラミン（１．８ｇ、１４．４mmol）を加え、反応混合物を２０時間撹拌した。混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液５mLに注ぎ、酢酸ｉ−プロピルで抽出した（２×５０mL）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、淡黄色の固形物を得た。ジクロロメタンからの結晶化により、表題化合物（０．７８ｇ、６４％）を白色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）４２３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１３】
0005815876.tif 000019
【０１０４】
ｃ）５−シクロヘキサ−１−エニル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
５−ヨード−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（０．０５ｇ、１１８μmol）、２−シクロヘキセニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＮ１４１０９１−３７−４、２２．１mg、２２．９μl、１０６μmol）、及びリン酸カリウム（７５．２mg、３５５μmol）を、脱気ＤＭＦ（１．１ml）／ＴＨＦ（３６７μl）中で合わせて、黄色の溶液を得て、そしてそれを、８０℃まで加熱し、２日間撹拌した。冷却後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液５mLに注ぎ、酢酸ｉ−プロピルで抽出した（２×５０mL）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、茶色の油状物を得て、そしてそれを、分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、１：２  ｎ−ヘプタン／酢酸ｉ−プロピル）により精製して、表題化合物（１９mg、４２％）を淡黄色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
実施例２
５−シクロヘキサ−１−エニル−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化１４】
0005815876.tif 000020
ａ）５−シクロヘキサ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸メチルエステル
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（ＣＡＮ１２１１５８９−５１−３、２００mg、６３７μmol）、２−シクロヘキセニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＮ１４１０９１−３７−４、１１９mg、１２３μl、５７４μmol）、Ｋ３ＰＯ４（４０９mg、１．９１mmol）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２６．０mg、３１．８μmol）を、脱気ＤＭＦ（４．３８mL）／ＴＨＦ（１．４６mL）中で合わせて、黄色の懸濁液を得た。混合物を７０℃まで加熱し、一晩振盪した。冷却後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３／氷水１００mLに注ぎ、酢酸ｉ−プロピルで抽出した（２×１００mL）。有機相を氷／塩水（１×１５０mL）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、茶色の油状物２８３mgを得た。粗物質を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、２×２．０mm、ｎ−ヘプタン／ｉＰｒＯＡｃ  ９：１）により精製して、表題化合物（１２９mg、６４％）を無色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１５】
0005815876.tif 000021
【０１０６】
ｂ）５−シクロヘキサ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸
５−シクロヘキサ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸メチルエステル（０．０３ｇ、９５．２μmol）を、ＴＨＦ（０．３mL）及び水（０．１５mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。水酸化リチウム水和物（７．９９mg、１９０μmol）をアルゴン下で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、２Ｍ  ＨＣｌ２mLに注ぎ、酢酸ｉ−プロピルで抽出した（２×２０mL）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（３０mg、定量的）を白色の固形物として得て、そしてそれを、更に精製することなく続く反応において用いた；ＭＳ（ＥＳＩ）３００．２（Ｍ−Ｈ）−。
【化１６】
0005815876.tif 000022
【０１０７】
ｃ）５−シクロヘキサ−１−エニル−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
５−シクロヘキサ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（１５mg、４９．８μmol）をＤＭＦ（５mL）に溶解して、淡黄色の溶液を得た。３−アミノ−ピリジン（５．１５mg、５４．８μmol）、ＴＢＴＵ（２４．０mg、７４．７μmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２．２mg、４３．５μl、２４９μmol）を、撹拌しながらアルゴン下で連続して加え、薄茶色の溶液を得た。反応混合物を１８時間撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ／氷水５mLに注ぎ、酢酸ｉ−プロピルで抽出した（２×２０mL）。有機相を合わせ、塩水（１×１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、茶色の油状物を得た。粗物質を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、ｎ−ヘプタン／酢酸ｉ−プロピル  １：１）により精製して、表題化合物（５mg、２７％）を副産物として無色の油状物の形態で得た；ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９４％、３７１．１９３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例３
５−シクロヘキサ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミドの調製
【化１７】
0005815876.tif 000023
表題化合物を、実施例１ｂと同様に、５−シクロヘキサ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（実施例２ｂ）及び３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−メタンアミン（９４４９０５−９３−５）を出発材料として用いて合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
実施例４
５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミドの調製
【化１８】
0005815876.tif 000024
ａ）５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸メチルエステル
５−シクロヘキサ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸メチルエステル（実施例２ａ、１６３mg、５１７μmol）を、エタノール（５mL）中に溶解した。パラジウム（１０％炭素上、１６．３mg、５１７μmol）を加え、懸濁液を真空にし、水素ガスで３回洗浄し、１．５時間、周囲温度で撹拌した。反応混合物を、セライト［登録商標］を通して濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（９５mg、定量的）を灰色の固形物として得て、そしてそれを、更に精製することなく続く工程において用いた；ＭＳ（ＥＳＩ）３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１９】
0005815876.tif 000025
【０１１０】
ｂ）５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸
５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸メチルエステル（９５mg、２９９μmol）を、ＴＨＦ（４mL）及び水（２mL）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。水酸化リチウム水和物（２５．１mg、５９９μmol）をアルゴン下で加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液６mLに注ぎ、酢酸ｉ−プロピルで抽出した（２×６０mL）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（９２mg、定量的）を白色の固形物として得て、これを、更に精製することなく、次の工程で用いた；ＭＳ（ＥＳＩ）３０２．０（Ｍ−Ｈ）−。
【化２０】
0005815876.tif 000026
【０１１１】
ｃ）５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド
表題化合物を、実施例１ｂと同様に、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（実施例４ｂ）及びＣ−（３−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン（ＣＡＮ９４４９０５−９３−５）を出発材料として用いて合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
実施例５
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミドの調製
【化２１】
0005815876.tif 000027
ａ）５−ヨード−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド
５−ヨード−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（実施例１ａ、１ｇ、２．８８mmol）を、ＤＭＦ（１０mL）中に溶解した。Ｃ−（３−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（６１６mg、３．０３mmol）、ＴＢＴＵ（９８１mg、３．０５mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８６ｇ、２．４５ml、１４．４mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液７５mLに注ぎ、酢酸ｉ−プロピルで抽出した（２×２００mL）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、茶色の油状物を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ｎ−ヘプタン中の２５％の酢酸ｉ−プロピル）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、８４％）を淡黄色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２２】
0005815876.tif 000028
【０１１３】
ｂ）５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド
５−ヨード−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ニコチンアミド（４９．６mg、１００μmol）、炭酸カリウム（３９．５mg、２８６μmol）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．８９mg、４．７６μmol）を合わせて、薄紅色の固形物を得た。この固形物に、脱気ＤＭＦ（２mL）中の３，６−ジヒドロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ピラン（ＣＡＮ２８７９４４−１６−５、０．０２ｇ、９５．２μmol）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、冷却後、酢酸ｉ−プロピルで抽出し（２×７５mL）、水（１×１０mL）でｐＨ７まで洗浄した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、茶色の油状物を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ｎ−ヘプタン中の０％〜１０％の酢酸ｉ−プロピル）、続いて、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、１：１  ｎ−ヘプタン／酢酸ｉ−プロピル）により精製して、表題化合物（４mg、９％）を薄茶色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
実施例６
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化２３】
0005815876.tif 000029
５−シクロヘキサ−１−エニル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（実施例１ｃ、０．０１２ｇ、３１．８μmol）を、酢酸エチル（１mL）に溶解した。パラジウム（１０％  炭素上、３．４mg、３２μmol）を加え、懸濁液を脱気し、アルゴンで通気した（５×）。次に、それを脱気し、水素で通気し（３×）、２０時間水素下で撹拌した。反応混合物を脱気し、アルゴンで再度通気した（３×）。次に、ダイカライトを通して濾過し、酢酸ｉ−プロピルで洗浄し、真空下で濃縮して、表題化合物（１１mg、９１％）を白色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）３８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
実施例７
５−シクロペンタ−１−エニル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化２４】
0005815876.tif 000030
表題化合物を、実施例１ｃと同様に、５−ヨード−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド（実施例１ｂ）及び２−（１−シクロペンテン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＮ２８７９４４−１０−９）を出発材料として用いて合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）３６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
実施例８
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化２５】
0005815876.tif 000031
表題化合物を、実施例６と同様に、５−シクロペンタ−１−エニル−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド（実施例７）を出発材料として用いて合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）３６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
実施例９
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化２６】
0005815876.tif 000032
ａ）５−シクロペンタ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例２ａと同様に、５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（ＣＡＮ１２１１５８９−５１−３）及び２−（１−シクロペンテン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＣＡＮ２８７９４４−１０−９）を出発材料として用いて合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）３０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２７】
0005815876.tif 000033
【０１１８】
ｂ）５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例４ａと同様に、５−シクロペンタ−１−エニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステルを出発材料として用いて合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）３０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２８】
0005815876.tif 000034
【０１１９】
ｃ）５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸
表題化合物を、実施例４ｂと同様に、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸メチルエステルを出発材料として用いて合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）２８７．８（Ｍ−Ｈ）−。
【化２９】
0005815876.tif 000035
【０１２０】
ｄ）５−シクロペンチル−Ｎ−ピリダジン−３−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
表題化合物を、実施例１ｂと同様に、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例９ｃ）及び３−ピリダジンアミン（ＣＡＮ５４６９−７０−５）を出発材料として用いて合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
実施例１０
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化３０】
0005815876.tif 000036
表題化合物を、実施例１ｂと同様に、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例９ｃ）及び２−ピリジンアミン（ＣＡＮ５０４−２９−０）を出発材料として用いて合成した；ＭＳ（ＥＳＩ）３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例１１
５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミドの調製
【化３１】
0005815876.tif 000037
ＤＭＦ（４mL）中の５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例９ｃ）（１２４mg、０．４３mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１mL、１．０８mmol）及びＨＡＴＵ（２０４mg、０．５４mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を３０分間２５℃で撹拌した。これに、Ｃ−（３−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−メチルアミン（ＣＡＮ９４４９０５−９３−５）（６０mg、０．３６mmol）を加え、反応混合物を１２時間２５℃で撹拌した。揮発性物質を真空下で取り除き、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−ニコチンアミド（６１mg、３８．７％）をオフホワイト色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
実施例１２
５−シクロペンチル−Ｎ−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化３２】
0005815876.tif 000038
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例９ｃ）（１３５mg、０．４７mmol）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾールメタンアミン（ＣＡＮ２７６３−９４−２）（６０．１６mg、０．４７mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（５９mg、３７．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
実施例１３
５−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化３３】
0005815876.tif 000039
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例４ｂ）（１２０mg、０．４mmol）及び３−メトキシ−５−イソオキサゾールメタンアミン（ＣＡＮ２７６３−９４−２）（６０．１６mg、０．４７mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（３２mg、１９．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
実施例１４
５−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化３４】
0005815876.tif 000040
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例４ｂ）（１００mg、０．３３mmol）及び３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−メタンアミン（ＣＡＮ９０９２８−９２−０）（３７mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（３０mg、２２．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
実施例１５
５−シクロヘキシル−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
ａ）２−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化３５】
0005815876.tif 000041
ＤＭＦ（８０mL）中の２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＣＡＮ９５５３３−７５−８；３．６６ｇ、１６．１mmol）の無色の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．２９ｇ、３２．２mmol）を４回に分けて１５分以内に加えた。室温まで温めた後、混合物を３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２０mL）中の臭化シクロプロピルメチル（２１．７ｇ、１５．６mL、１６１mmol）を３０分以内に加えた。混合物を２２時間室温で撹拌し、酢酸エチル（２００mL）に注ぎ、水（３×１００mL）で抽出した。水相を酢酸エチル（２００mL）で洗浄し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）、及び最終的に分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物１．６３ｇ（３６％）を白色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
ｂ）Ｃ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチルアミン
【化３６】
0005815876.tif 000042
ＴＨＦ（１０mL）及びエタノール（５mL）中の２−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（４００mg、１．４２mmol）の無色の溶液に、ヒドラジン水和物（０．６２ｇ、０．６０mL、１２．３mmol）を加えた。白色の懸濁液を２０時間室温で撹拌し、ｔ−ブチルメチルエーテル（５０mL）で希釈し、フタリルヒドラジドを濾過により取り除いた。濾液を真空下で濃縮し、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（アミノ相、１２ｇ、ヘプタン中の０％〜１００％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物１９７mg（９２％）を淡黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：１５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化３７】
0005815876.tif 000043
【０１２８】
ｃ）５−シクロヘキシル−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミド
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例４ｂ）（１００mg、０．３３mmol）及びＣ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチルアミン（５１mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（４８mg、３３．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
実施例１６
５−シクロヘキシル−Ｎ−（２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化３８】
0005815876.tif 000044
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例４ｂ）（１００mg、０．３３mmol）及び２−シクロプロピル−４−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ１０８３２９９−５３−９、５４mg、０．３５mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（６６mg、４５．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
実施例１７
５−シクロペンチル−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化３９】
0005815876.tif 000045
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例９ｃ）（１００mg、０．３５mmol）及びＣ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチルアミン（５３mg、０．３５mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（６０mg、４１．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例１８
５−シクロペンチル−Ｎ−（２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルメチル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化４０】
0005815876.tif 000046
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例９ｃ）（１００mg、０．３５mmol）及び２−シクロプロピル−４−チアゾールメタンアミン（ＣＡＮ１０８３２９９−５３−９、５４mg、０．３５mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（６７mg、４５．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例１９
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピリミジン−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化４１】
0005815876.tif 000047
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例４ｂ）（１００mg、０．３３mmol）及び５−ピリミジンアミン（ＣＡＮ５９１−５５−９、３１．４mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（６４mg、５１．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
実施例２０
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピリダジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化４２】
0005815876.tif 000048
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例４ｂ）（１００mg、０．３３mmol）及び４−ピリダジンアミン（ＣＡＮ２０７４４−３９−２、３１．４mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（６０mg、４７．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例２１
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化４３】
0005815876.tif 000049
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例４ｂ）（１００mg、０．３３mmol）及び４−ピリミジンアミン（ＣＡＮ５９１−５４−８、３１．４mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（５０mg、３９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例２２
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリミジン−５−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化４４】
0005815876.tif 000050
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例９ｃ）（１００mg、０．３５mmol）及び５−ピリミジンアミン（ＣＡＮ５９１−５５−９、３９．５mg、０．４１mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（６１mg、４８．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
実施例２３
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化４５】
0005815876.tif 000051
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例９ｃ）（１００mg、０．３５mmol）及び４−ピリミジンアミン（ＣＡＮ５９１−５４−８、３９．５mg、０．４１mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（６３mg、４９．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例２４
Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化４６】
0005815876.tif 000052
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例４ｂ）（１００mg、０．３３mmol）及び４−アミノベンゾニトリル（ＣＡＮ８７３−７４−５、３９．０mg、０．３３mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（２４mg、１８．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例２５
Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化４７】
0005815876.tif 000053
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例９ｃ）（１００mg、０．３５mmol）及び４−アミノベンゾニトリル（ＣＡＮ８７３−７４−５、４９．０mg、０．４１mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（１０mg、７．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例２６
５−シクロペンチル−Ｎ−ピリダジン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化４８】
0005815876.tif 000054
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例９ｃ）（１００mg、０．３５mmol）及び４−ピリダジンアミン（ＣＡＮ２０７４４−３９−２、３９．５mg、０．４１mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（１２mg、９．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例２７
５−シクロヘキシル−Ｎ−ピラジン−２−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化４９】
0005815876.tif 000055
ジクロロメタン（５mL）中の５−シクロヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例４ｂ）（５０mg、０．１６mmol）の溶液に、塩化オキサリル（０．０２mL、０．２５mmol）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で取り除き、残渣を、乾燥ジクロロメタンに溶解した。これに、ＤＩＰＥＡ（０．２mL、０．９９mmol）、続いて、２−ピラジンアミン（ＣＡＮ５０４９−６１−６、１９mg、０．２１mmol）を２５℃で加え、反応混合物を１２時間この温度で撹拌した。溶媒を真空下で取り除き、粗残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロヘキシル−Ｎ−ピラジン−２−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドをオフホワイト色の固形物（１０mg、１５．９％）として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例２８
５−シクロペンチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチンアミドの調製
【化５０】
0005815876.tif 000056
この化合物を、実施例１１に記載のものと同じ手法に従い、５−シクロペンチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（実施例９ｃ）（５０mg、０．１７mmol）及び２−ピラジンアミン（ＣＡＮ５０４９−６１−６、２０mg、０．２１mmol）を出発材料として用いて調製した；オフホワイト色の固形物（１５mg、２３．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。