(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）トランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐シクロヘキシル｝‐酢酸エステルを水素化ホウ素ナトリウムおよび三塩化アルミニウムと反応させ、トランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エタノールを得て、
ｂ）得られたトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エタノールを酸結合剤の存在下で塩化メタンスルホニルと反応させ、トランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エチルメタンスルフォネートを得て、
ｃ）得られたトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エチルメタンスルフォネートを酸結合剤の存在下で２，３‐ジクロロフェニル‐ピペラジンと反応させ、トランスＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル）｝‐シクロヘキシルアミンを得て、
ｄ）得られたトランスＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル）｝‐シクロヘキシルアミンを塩酸水／メタノールの混合液中で４０〜１００℃の温度で加熱して、トランスＮ‐｛４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシルアミンジヒドロクロリド一水和物を得る、工程を含むことを特徴とする、
トランスＮ‐｛４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシルアミンジヒドロクロリド一水和物の調製方法。
【請求項２】
工程ａ）およびｂ）が得られた中間化合物を単離することなく実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｂ）において有機アミンが酸結合剤として使用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）においてトリエチルアミンが酸結合剤として使用されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程ｃ）においてアルカリ炭酸塩が酸結合剤として使用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程ｄ）において加熱が４５〜５０℃の間の温度で実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規トランス｛４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシルアミンジヒドロクロリド一水和物およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のトランス｛４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシルアミンジヒドロクロリド一水和物は、Ｄ３／Ｄ２受容体に作用する多くの化合物の調製のための鍵となる中間体である。類似の化合物は、ハンガリー国特許第Ｐ０１０３９８８号明細書およびハンガリー国特許第Ｐ０３０２４５１号明細書、およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．ＥＮ；７；１８；１９９７  ２４０３−２４０８頁に記載されていた。
【０００３】
ハンガリー国特許第Ｐ０１０３９８８号明細書は、トランス｛４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシルアミンジヒドロクロリドの調製のための反応経路を開示する。実施例１に記載される調製方法によれば、２，３‐ジクロロフェニル‐ピペラジンとトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｃ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐アセトアルデヒドを溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド存在下でジクロロメタン中で結合させることで、トランスＮ‐｛４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシル｝‐カルバミン酸第３ブチルエステルを得る。次に実施例２に記載されている方法に従い塩酸によって保護基は酢酸エチルから除去される。トランスＮ‐｛４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシル｝‐カルバミン酸第３ブチルエステル、またはトランスＮ‐｛４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシル｝‐アミンジヒドロクロリドに関する生産量はいずれも記載されていない。
【０００４】
上記手段の欠点は、トランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐酢酸エステルからトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐アセトアルデヒドを調製する際、その反応が７０℃以下で実行された場合、たった５５％の生産量しか達成できないことである（Ｓｔｅｍｐ等  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，第４３巻，Ｎｏ．９，７８７８‐７８８５頁）。しかしながら、上記の作動温度および非常に有害な水素化ジイソブチルアルミニウムの使用は、工業規模において技術的問題が起きる。したがって、この反応は追加の設備および過酷な条件下でのみ実行することができる。
【０００５】
上記の文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．ＥＮ；７；１８；１９９７  ２４０３−２４０８）で開示された手順は８つの反応工程からなり、および化合物は、いかなる特徴付けもなく、一般に言及されるだけである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ハンガリー国特許第Ｐ０１０３９８８号明細書
【特許文献２】ハンガリー国特許第Ｐ０３０２４５１号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．ＥＮ；７；１８；１９９７  ２４０３−２４０８頁
【非特許文献２】Ｓｔｅｍｐ等  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，第４３巻，Ｎｏ．９，７８７８−７８８５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
我々の目的は、安全および手間のかからない工業規模でのトランスＮ‐｛４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシルアミン重要中間体の調製方法を提供することである。その方法により、厳しい反応条件および余計な設備を使用することなく、単純反応工程によって、高収量で調製されることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
我々の経験の過程において、我々は驚くべきことにトランス２‐｛１‐（４‐［Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル］‐アミノ）‐シクロヘキシル｝‐酢酸エステルから始まり、本発明にしたがい経済的方法を用いて、トランス４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシルアミンジヒドロクロリド一水和物が４つの簡単で経済的な合成工程によって工業規模で高純度に生成されすべての工程は高収量を達成できることを発見した。
【００１０】
工程１において、トランス２‐｛１‐（４‐［Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル］‐アミノ）‐シクロヘキシル｝‐酢酸エステルは、水素化ホウ素ナトリウムおよび三塩化アルミニウムを用いることで、トランス‐２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エチルアルコールに定量的に変換される。次の工程において、工程１で得られたトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エチルアルコールは、塩化メタンスルホニルと反応させメチルエステルを得て、その後、メチルエステルは酸結合剤の存在下で２，３‐ジクロロフェニルピペラジンと反応させる。最終工程において、高純度高収量でトランスＮ‐｛４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシルアミンジヒドロクロリド一水和物を得るために、水／塩酸／メタノールの混合液中で４０〜１００℃の単純反応条件下で保護基を除去する。
【００１１】
工程１において、トランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐酢酸エステルは、トランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｃ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エチルアルコールに変換される。前記反応が低温（−４０℃）で、非常に有害な水素化リチウムアルミニウム存在下でのみ実施できることが当業者に知られている。我々の実験において、驚くべきことに、この反応がエーテル溶媒（例えばＴＨＦ）のもと、０〜３０℃、好ましくは５〜２５℃で水素化ホウ素ナトリウムおよび三塩化アルミニウム存在下で行われる場合、トランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エチルアルコールがほぼ定量的収量で得られることを発見した。
【００１２】
第２工程において、第１工程で得られたトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エチルアルコールは酸結合剤の存在下で塩化メタンスルホニルで処理され、メチルエステルを得る。任意に、この反応は出発物質であるトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エチルアルコールの分離をすることなく実施することができる。適切には、この反応工程において使用することができる酸結合剤は、不活性型有機塩基、好ましくは不活性型有機アミン、より好ましくは、トリエチルアミンを含む。適切には、使用することができる溶媒は不活性水非混和性の溶媒、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはキシレン、好ましくはジクロロメタンを含む。この反応の効率はほぼ定量的である。
【００１３】
次の工程において、トランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エチルメタンスルフォネートを２，３‐ジクロロフェニル‐ピペラジンと酸結合剤の存在下で反応させ、トランス｛４‐［２‐［４‐［（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル］‐シクロヘキシル｝‐カルバミン酸‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを得る。任意の経路として、この反応は、出発物質であるトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エチルメタンスルフォネートの分離をすることなく実施することができる。酸結合剤としてアルカリ塩基、例えばアルカリ炭酸塩、好ましくはカリウム炭酸塩が使用される。適切には、この反応工程で使用することができる溶媒は水非混和性の溶媒、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはキシレン、好ましくはジクロロメタンを含む。収率は８０％を超える。
【００１４】
本発明の好ましい実施例において、上記３つの反応工程は、１つの工程に減される。そして、この反応は中間体化合物の分離をすることなく一つの反応容器において実施される。この場合、高コストの別々の工程の器材を掃除する必要がない。この方法において、全収量は出発原料に基づいて７０％を超える。それによって、経済的な効率を高める。
【００１５】
最終工程において、Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル保護基は、塩酸水及びメタノールの混合液中、結晶性生成物を得るために、４０〜４００℃好ましくは４５〜５０℃で除去され、これが新規トランスＮ‐｛４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝シクロヘキシル｝‐アミンのジヒドロクロリド一水和物であることを証明する。我々は驚くべきことに、水存在下にこの反応を実施することで、トランスＮ‐｛４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル）‐シクロヘキシル｝‐アミンジヒドロクロリド一水和物が高純度で９９％を超える収率でほぼ定量的に得られることを発見した。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、以下の実施例に限定されないで例示される。
【実施例１】
【００１７】
トランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐酢酸エステルの調製
５００ｍｌの４つ口フラスコにトランス２‐［１‐（４‐（アミノ］‐シクロヘキシル）‐酢酸エチルエステル４０ｇ（０．１８ｍｏｌ）およびジクロロメタン１６０ｍｌを加え、その後、トリエチルアミン１８．２ｇ（０．１８ｍｏｌ）を加える。この得られた反応混合液は５〜１０℃で冷却され、その後ジクロロメタン１００ｍｌにおけるジ（ｔｅｒｔ‐ブチル）重炭酸塩４０．０ｇ（０．１８ｍｏｌ）の溶液が窒素下で撹拌しながら１時間かけて加えられる。その後、反応混合液は室温まで温められ、反応が進むまで撹拌される。反応終了後、５％含水炭酸ナトリウム１００ｇが加えられ、この層を分離する。有機層は水５０ｍｌによって洗われ、分離したのち有機層をＮａ２ＳＯ４存在下で乾燥させ、濾液を真空中で４０ｍｌに濃縮させる。得られた濃い結晶性懸濁液はプラッターに注入され、赤外線下で、最高３５℃で乾燥される。
【００１８】
この方法において、４７．９ｇのトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐酢酸エステルが得られた。
収率：９３％
融点：７３〜７４℃
【実施例２】
【００１９】
トランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エタノール
５００ｍｌの４つ口フラスコにトランス２‐［１‐［４‐（アミノ］‐シクロヘキシル）‐酢酸エチルエステルヒドロクロリド４０ｇ（０．１８ｍｏｌ）およびジクロロメタン１６０ｍｌが加えられる。結果として得られた懸濁液にトリエチルアミン１８．２ｇ（０．１８ｍｏｌ）が加えられる。反応混合液は８〜１０℃で冷却され、ジクロロメタン１００ｍｌにおけるジ（ｔｅｒｔ‐ブチル）重炭酸塩４０．０ｇ（０．１８５ｍｏｌ）の溶液が窒素下で撹拌しながら１時間かけて加えられる。その後、反応混合液は、２２〜２５℃の間の温度に温め、反応が進行するまで撹拌する。その反応終了後、５％含水炭酸ナトリウム１００ｇが加えられ、この層を分離する。有機層は水５０ｍｌで抽出され、分離した後、有機層をＮａ２Ｓｏ４存在下で乾燥させ、濾液を真空中で濃縮させる。得られたトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐酢酸エチルエステルはテトラヒドロフラン４６０ｍｌで溶解され、その後、窒素下２５℃で、水素化ホウ素ナトリウム１３．６８ｇ（０．３６ｍｏｌ）が加えられる。撹拌しながら、反応混合溶液に、テトラハイドロフラン２５０ｍｌ  ａｂｓ．中、２４．０ｇ（０．１８ｍｏｌ）の塩化アルミニウム溶液が１８〜２２℃の温度で、窒素下で１時間かけて滴下で加えられ、その後混合液はさらに２時間撹拌される。その反応終了後、５〜１０℃まで冷却され、水６５０ｍｌおよびトルエン６００ｍｌを加えられる。その後、４０〜４５ｍｌの濃縮塩酸を加えてｐＨが３〜４に調節され、２０〜２５℃で１時間、撹拌が続けられた。層が分離され、水層はトルエン５０ｍｌで抽出され、含まれる有機層は３×１５０ｍｌの水で洗われ、真空状態で乾燥される。
【００２０】
この方法において、４１．１ｇのトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エタノールが得られた。
収率：９４％
融点：１０１〜１０３℃
【実施例３】
【００２１】
トランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エチルメタンスルフォネート
撹拌しながらトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エタノール３７ｇ（０．１５ｍｏｌ）はジクロロメタン３６０ｍｌ、２０〜２５℃で溶解され、トリエチルアミン１９．６ｇ（０．１９ｍｏｌ）を加えられる。得られた溶液は０〜５℃に冷却され、ジクロロメタン１００ｍｌ中、ジ（ｔｅｒｔ‐ブチル）重炭酸塩４０．０ｇ（０．１８５ｍｏｌ）の溶液が１時間かけて滴下で加えられる。その後、さらに１時間撹拌される一方で、温度は０〜５℃に維持され、ｐＨはトリエチルアミンを加えることで８〜９に保たれる。その反応終了後、水４５０ｍｌは加えられ、１５分間撹拌された後、層が分離される。水層はジクロロメタン３０ｍｌで抽出され、含まれる有機層は３×３００ｍｌの水で洗われ、ジクロロメタン溶液は真空状態で濃縮される。
【００２２】
この方法において、４６．２ｇのトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エチルメタンスルフォネートが得られた。
収率：９０％
融点：１１２〜１１３℃
【実施例４】
【００２３】
トランスＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシルアミン
４８ｇ（０．１５ｍｏｌ）のトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐エチルメタンスルフォネートがアセトニトリル８００ｍｌで懸濁される。得られた懸濁液に７５ｇ（０．２８ｍｏｌ）の１‐２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジンヒドロクロリドおよび７１．８ｇ（０．５６ｍｏｌ）の炭化カリウムが加えられ、反応混合液は加熱還流し、１５〜１７時間撹拌される。その反応終了後、混合溶液は４５〜５０℃まで冷却され、水９００ｍｌが加えられる。撹拌しながら、温度は室温にし、撹拌はさらに１．５時間続けられる。その分離された生成物は濾過され、中性になるまで水で洗われる。次に水４００ｍｌおよび濃縮塩酸７ｍｌの溶液は加えられ、その混合溶液は２０〜２５℃で２時間撹拌され、濾過し、その後、水１５〜２０ｍｌで洗われる。得られた粗生成にアセトニトリル５４０ｍｌを加え、反応混合液は加熱還流され、１５分間撹拌される。混合溶液は０〜５℃に冷却され、温度がこのレベルに維持されながら撹拌は１時間続けられる。沈殿した生成物は濾過され、１０ｍｌの冷却アセトニトリルで洗浄され、乾燥される。
【００２４】
この方法において、５４．７ｇのトランスＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル）‐シクロヘキシルアミンが得られた。
収率：８０％
融点：１５０〜１５４℃
【実施例５】
【００２５】
トランスＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシルアミンの調製
１Ｌの４つ口丸底フラスコにトランス２‐｛１‐［４‐（Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐酢酸エチルエステル４２．９ｇ（０．１５ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４００ｍｌを加え、得られた溶液に、窒素下２５℃で水素化ホウ素ナトリウム１１．４ｇ（０．３ｍｏｌ）を加える。撹拌された反応混合液に、
テトラヒドロフラン２２５ｍｌ  ａｂｓ．中、２０．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）の塩化アルミニウム溶液が１８〜２２℃の温度で、窒素下で１時間かけて滴下で加えられ、その後、混合液はさらに２時間撹拌される。その反応終了後、混合液は５〜１０℃まで冷却され、水６５０ｍｌのあとにトルエン４５０ｍｌを加えられ、ｐＨは３０〜４０ｍｌ濃縮塩酸を加えることにより３〜４に調節される。撹拌は２０〜２５℃で１時間続けられる。層が分離され、水層はトルエン５０ｍｌで抽出され、含まれた有機層は３×１５０ｍｌの水で洗われ、真空状態で約５０ｍｌに濃縮される。濃縮され、撹拌された溶液にジクロロメタン３６０ｍｌおよびトリエチルアミン１９．６ｇ（０．１９ｍｏｌ）を２０〜２０℃で加えられる。溶液は、その後、０〜５℃で冷却され、ジクロロメタン９０ｍｌ中、塩化メタンスルホニル１９．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下で加えられ、その反応混合液はさらに１時間撹拌される。ｐＨはトリエチルアミンを加えることで８〜９に維持される。その反応終了後、４５０ｍｌの水が加えられ、混合液は１５分間撹拌され、その後、層は分離させる。水層はジクロロメタン３０ｍｌで抽出され、次に有機層は３×３００ｍｌの水で洗われる。ジクロロメタン溶液は真空中で約７０ｍｌに濃縮され、その後９００ｍｌアセトニトリルが加えられ、約８０〜１００ｍｌ溶媒が真空で蒸留して取り除かれる。得られた残留物は２０〜２５℃で冷却され、１‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐ヒドロクロリド７５ｇ（０．２８ｍｏｌ）および炭酸カリウム７１．８ｇ（０．５６ｍｏｌ）が加えられ、その後混合液は加熱還流され、１５〜１６時間撹拌される。最終反応後、混合液が４５〜５０℃に冷却され、水９００ｍｌが加えられ、その後、撹拌された混合液は室温まで冷却される。撹拌は温度がこのレベルに維持されながら、さらに１．５時間続けられる。得られた生成物は濾過して取り除かれ、中性になるまで水で洗われ、その後水４００ｍｌおよび濃縮塩酸が加えられる。２０〜２５℃で２時間、撹拌後、得られた生成物は濾過され、水で洗浄される。得られた粗生成にアセトニトリル５４０ｍｌが加えられ、得られた混合溶液は加熱還流され、１５分間撹拌され、その後０〜５℃まで冷却される。撹拌はさらに１時間０−５℃で続けられる。沈殿した生成物は濾過して取り除かれ、冷却アセトニトリル１０ｍｌで洗浄され、その後乾燥される。
【００２６】
この方法において、５１．３ｇのトランスＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル）｝‐シクロヘキシルアミンが得られた。
収率：７５％
融点：１５０〜１５４℃
【実施例６】
【００２７】
トランスＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル）｝‐シクロヘキシルアミンの調製
５００ｍｌの４つ口フラスコにトランス２‐［１‐（４‐アミノシクロヘキシル）‐酢酸エチルエステルヒドロクロリド４０ｇ（０．１８ｍｏｌ）およびジクロロメタン１６０ｍｌを加えられる。結果として得られた懸濁液にトリエチルアミン１８．２ｇ（０．１８ｍｏｌ）は加えられる。得られた混合液は０〜１０℃で冷却され、その後ジクロロメタン１００ｍｌ中、ジ（ｔｅｒｔ‐ブチル重炭酸塩）４０．０ｇ（０．１８５ｍｏｌ）の溶液が窒素下で撹拌しながら１時間かけて加えられる。反応混合液は、２２〜２５℃に温められ、反応が進行するまで撹拌が続けられる。その反応終了後、５％含水炭酸ナトリウム溶液１００ｇが加えられ、層を分離する。有機層は水５０ｍｌで抽出され、有機層を分離した後、Ｎａ２ＳＯ４存在下で乾燥させ、溶媒を真空中で取り除く。
【００２８】
得られたトランス２‐｛１‐［Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）‐アミノ］‐シクロヘキシル｝‐酢酸エチルエステルはテトラヒドロフラン４６８ｍｌで溶解され、その後、窒素下、２５℃で、水素化ホウ素ナトリウム１３．６８ｇ（０．３６ｍｏｌ）が加えられる。撹拌された反応混合溶液に、テトラヒドロフラン絶対値２７０ｍｌ中、２４．０ｇ（０．１８ｍｏｌ）の塩化アルミニウム溶液は１８〜２２℃、１時間かけて滴下で加えられ、その後混合液はさらに２時間撹拌される。次にその反応混合液は、５〜１０℃まで冷却され、水６５０ｍｌおよびトルエン６００ｍｌを加えられ、ｐＨは、濃縮塩酸を加え３〜４に調節される。２０〜２５℃で１時間、撹拌された後、層が分離され、水層はトルエン５０ｍｌで抽出される。含まれる有機層は３×１５０ｍｌの水で洗われ、その混合溶液は真空中で６０ｍｌに濃縮される。撹拌された濃縮溶液にジクロロメタン４３０ｍｌおよびトリエチルアミン２３．５ｇ（０．２３ｍｏｌ）が２０〜２５℃で加えられる。得られた溶液は、その後、０〜５℃に冷却され、ジクロロメタン１１０ｍｌ中、塩化メタンスルホニル２３．６ｇ（０．２ｍｏｌ）の溶液が１時間かけて滴下で加えられる。反応混合液は０〜５℃に維持され、１時間撹拌される。ｐＨはトリエチルアミンを加えることで８〜９に維持される。最終反応終了後、水５００ｍｌが加えられ、混合液は１５分間撹拌され、その後、層は分離される。水層は水５０ｍｌで抽出され、含まれる有機層は３×３００ｍｌの水で洗われる。ジクロロメタン溶液は真空状態で約８０ｍｌに濃縮され、アセトニトリル１Ｌが加えられ、その後、約８０〜１００ｍｌの溶媒が真空で蒸留して取り除かれる。得られた混合溶液は２０〜２５℃に冷却され、１‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジンが８０ｇ（０．３ｍｏｌ）および炭酸カリウム８２．８ｇ（０．６ｍｏｌ）が加えられる。反応混合液は加熱還流され、１５〜１７時間撹拌される。混合液は、その後、４５〜５０℃に冷却され、水１Ｌは加えられ、撹拌され、混合液は室温まで冷却され、撹拌はさらに１．５時間続けられる。沈殿した生成物は濾過して取り除かれ、中性になるまで洗われ、水４００ｍｌ及び濃縮塩酸７ｍｌの溶液が加えられる。得られた混合溶液は２０〜２５℃で２時間、撹拌され、生成物は濾過され、水で洗浄される。得られた粗生成にアセトニトリル６００ｍｌは加えられ、混合溶液は１５分間還流中で撹拌され、その後、０〜５℃まで冷却され、撹拌はさらに１時間続けられる。沈殿した生成物は濾過して取り除かれ、冷却アセトニトリル１０ｍｌで洗浄され、乾燥される。
【００２９】
この方法において、５７．５ｇのトランスＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシルアミンが得られた。
収率：７０％
融点：１５０〜１５４℃
【実施例７】
【００３０】
トランス‐４‐｛２‐［‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル｝‐シクロヘキシルアミンジヒドロクロリド一水和物の調製
【００３１】
５００ｍｌの３つ口丸底フラスコにトランスＮ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐４‐｛２‐［４‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル}‐シクロヘキシルアミン２２ｇ（０．０５ｍｏｌ）およびエタノール１５０ｍｌを加えられる。撹拌された混合溶液に水１１３ｍｌ中、３７．２ｍｌの濃縮塩酸の溶液を加え、混合溶液を４５〜５０℃で加熱され、撹拌は２時間、同じ温度で続けられる。反応終了後、メタノール水溶液１２０〜１４０ｍｌが蒸留して取り除かれ、結果として得られた混合溶液を室温まで冷却し、さらに撹拌しながら５〜１０℃まで冷却する。撹拌は同じ温度で１時間続けられる。沈殿した生成物は濾過され、乾燥される。
【００３２】
この方法において、２１．５ｇのトランス‐４‐｛２‐［‐（２，３‐ジクロロフェニル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐エチル）‐シクロヘキシルアミンジヒドロクロリド一水和物が得られた。
収率：９４％
融点：３１０℃以上（粉砕する）