(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
0005690715.tif 000600
［式中、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルもしくはジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルカリール、アリールアルキル、カルボキシ、アシル、アルコキシカルボニル、またはアミノカルボニルであるか、或いは、
Ｒ１とＲ２が、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを形成し、
ＭがＨまたは−Ｇ−Ｌ３−Ｚであり、
ＥがＨ、−Ｗ−Ｊ−Ｌ２−Ｙ、
【化２】
0005690715.tif 000601
であり、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３がそれぞれ独立して、共有結合、アルキレン、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ、Ｙ、およびＺが独立して、Ｈ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヘテロシクリルアシル、カルボシクリルアシル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、
ＲａとＲｂがそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルジミニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または、
ＲａとＲｂが、それらが結合しているように示されている窒素原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃが、Ｈ、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｊが、共有結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｄ−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒｄが、Ｈ、アルキル、およびアリールアルキルからなる群から選択され、
ＱがＣＲｅまたはＮであり、
Ｒｅが、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシルからなる群から選択され、
Ｇが、共有結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ−からなる群から選択され、
Ｗが、共有結合、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択されるか、或いは、
Ｒ３とＲ４が、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、カルボシクリル、またはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５とＲ６がそれぞれ独立して、アミノアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択されるか、または、
−Ｌ２−ＹとＲ６が、それらが結合しているように示されている原子と一体となって、縮合環を形成し、或いは、
Ｅと−Ｌ１Ｘが、それらが結合しているように示されている原子と一体となって、ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、アミノアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
Ｌ２−ＹとＲ７が、それらが結合しているように示されている原子と一体となって、縮合環を形成し、並びに、
ＡとＢがそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシルからなる群から選択された１つ以上の置換基であり、
ここで、各アルキル基は、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、およびホスホン酸塩からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていて良く、
各アリール基は、独立に、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、ハロ、カルボキシ、エステル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、硫酸塩、スルホン酸塩、スルホン酸エステル、スルホン酸アミド、リン酸、ホスホン酸、リン酸塩、およびホスホン酸塩からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていて良く、
各カルボシクリル基は、独立に、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、ハロ、カルボキシ、エステル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、硫酸塩、スルホン酸塩、スルホン酸エステル、スルホン酸アミド、リン酸、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、および芳香族縮合環からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていて良く、
各ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、独立に、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、ハロ、カルボキシ、エステル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、硫酸塩、スルホン酸塩、スルホン酸エステル、スルホン酸アミド、リン酸、ホスホン酸、リン酸塩、およびホスホン酸塩からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていて良く、ならびに
Ｍ、Ｅ、およびＬ１Ｘのうちの１つのみがＨであることを条件とする］、
または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
【請求項２】
式ＩＡ−１もしくはＩＡ−３の化合物である、請求項１に記載の化合物、
【化３】
0005690715.tif 000602
または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
【請求項３】
Ｑが窒素であり、
【化４】
0005690715.tif 000603
が
【化５】
0005690715.tif 000604
または
【化６】
0005690715.tif 000605
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、またはＣＦ３であり、
Ｒ２が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、
Ｌ１がアルキレンであり、Ｘが、カルボシクリル、ヘテロシクリル、もしくはＮＲａＲｂであるか、または、Ｌ１−Ｘが
【化７】
0005690715.tif 000606
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＡ−２Ｓを有し、
【化８】
0005690715.tif 000607
式中、
Ｌ１とＬ２が独立して、単結合またはアルキレンであり、ＹがＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアシル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、
Ｘが、カルボシクリル、ヘテロシクリル、もしくはＮＲａＲｂであるか、または、Ｌ１−Ｘが
【化９】
0005690715.tif 000608
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが窒素であり、
Ｌ２が単結合またはアルキレンであり、
ＹがＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、テトラゾリル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、
Ｌ１−Ｘが
【化１０】
0005690715.tif 000609
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＡ−４Ｓを有し、
【化１１】
0005690715.tif 000610
式中、
Ｌ１とＬ２が独立して、単結合またはアルキレンであり、ＹがＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアシル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、
Ｘが、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはＮＲａＲｂであるか、或いは、Ｌ１−Ｘが
【化１２】
0005690715.tif 000611
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが窒素であり、
Ｌ２が単結合またはアルキレンであり、
ＹがＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、テトラゾリル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、
Ｌ１−Ｘが、
【化１３】
0005690715.tif 000612
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＧ−１もしくはＩＧ−３の化合物である、請求項１に記載の化合物、
【化１４】
0005690715.tif 000613
または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
【請求項１０】
Ｑが窒素であり、
【化１５】
0005690715.tif 000614
が
【化１６】
0005690715.tif 000615
または
【化１７】
0005690715.tif 000616
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、またはＣＦ３であり、
Ｒ２が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、
Ｌ１がアルキレンであり、Ｘが、カルボシクリル、ヘテロシクリル、もしくはＮＲａＲｂであるか、または、Ｌ１−Ｘが
【化１８】
0005690715.tif 000617
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＧ−２Ｓを有し、
【化１９】
0005690715.tif 000618
式中、
Ｌ１が単結合もしくはアルキレンであり、
Ｘが、カルボシクリル、ヘテロシクリル、もしくはＮＲａＲｂであるか、または、Ｌ１−Ｘが
【化２０】
0005690715.tif 000619
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが窒素であり、
Ｌ２が単結合またはアルキレンであり、
ＹがＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、テトラゾリル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、
Ｌ１−Ｘが
【化２１】
0005690715.tif 000620
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＧ−４Ｓを有し、
【化２２】
0005690715.tif 000621
式中、
Ｌ１が単結合もしくはアルキレンであり、
Ｘが、カルボシクリル、ヘテロシクリル、もしくはＮＲａＲｂであるか、または、Ｌ１−Ｘが
【化２３】
0005690715.tif 000622
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑが窒素であり、
Ｌ２が単結合またはアルキレンであり、
ＹがＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、テトラゾリル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、
Ｌ１−Ｘが
【化２４】
0005690715.tif 000623
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ１−Ｘが
【化２５】
0005690715.tif 000624
であり、Ｌ２−Ｙが
【化２６】
0005690715.tif 000625
である、請求項１、２、または９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
【化２７】
0005690715.tif 000626
0005690715.tif 000627
0005690715.tif 000628
0005690715.tif 000629
0005690715.tif 000630
0005690715.tif 000631
0005690715.tif 000632
0005690715.tif 000633
0005690715.tif 000634
0005690715.tif 000635
0005690715.tif 000636
0005690715.tif 000637
から選択される、請求項１に記載の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、２００８年３月２８日に出願された米国特許仮出願第６１／０４０，５１６号の優先権を主張するものであり、その開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ケモカイン受容体のアンタゴニストである特定の化合物の化合物、医薬組成物、および使用法を提供する。この化合物は、造血幹細胞動員の低下に関連する疾患および障害のように、ケモカイン受容体の活性またはシグナル伝達によって仲介される病状を調節するのに有用である。また、この化合物は、炎症の治療もしくは予防、ヒト免疫不全ウイルス感染（ＨＩＶ）の治療もしくは予防、または、癌もしくは癌に関連する病状および副作用の診断、予防、および治療に有用である場合もある。
【背景技術】
【０００３】
ケモカインは、炎症の開始および維持における主要なメディエーターと考えられている。この小型の分泌型サイトカインのスーパーファミリーは、Ｇタンパク共役型受容体との相互作用を介して、細胞骨格の再構成と、いくつかの細胞型の方向性移動を誘発する（Ｂｕｔｃｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ａｄｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７２：２０９−２５３、Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ａｎｄ  Ｂｕｔｃｈｅｒ（２０００）Ｃｕｕｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２：３３６−３４１、Ｚｌｏｔｎｉｋ  ａｎｄ  Ｙｏｓｈｉｅ（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２：１２１−１２７）。また、ケモカインは、怪我の後の血管新生および内皮再生時の増殖、移動、および分化などの内皮細胞機能の調節において重要な役割を果たすことも分かっている（Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，７：４２８４−４２８７）。
【０００４】
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４は、ウイルス研究において、Ｔ細胞株指向性ＨＩＶの侵入のための主要な補助受容体として知られている（Ｆｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｃｅｎｃｅ  ２７２：８７２−８７７、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １８６：１７９３−１７９８、Ｚａｉｔｓｅｖａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ３：１３６９−１３７５、Ｓａｎｃｈｅｚ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：２７５２９−２７５３１）。Ｔストロマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）は、ＣＸＣＲ４と特異的に相互作用する天然由来ケモカインである。ＳＤＦ−１がＣＸＣＲ４に結合すると、ＣＸＣＲ４は、リンパ球、巨核球、および造血幹細胞におけるＲａｓ／ＭＡＰキナーゼおよびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔなどの下流キナーゼ経路を含むＧα１タンパク介在性シグナル伝達（百日咳毒素感受性）（Ｃｈｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５３：１７７−１８１）を活性化する（Ｂｌｅｕｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：８２９−８３３、Ｄｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８：２９６−３００、Ｋｉｊｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １９：４５３−４６６、Ｍａｊｋａ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｆｏｌｉａ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｂｉｏｌ．３９：２３５−２４４、Ｓｏｔｓｉｏｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５９５４−５９６３、Ｖｌａｈａｋｉｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５４６−５５５４）。ヒトリンパ節を移植したマウスでは、ＳＤＦ−１が、ＣＸＣＲ４陽性細胞の移植リンパ節への移動を誘発する（Ｂｌａｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４３０８−４３１７）。これらの結果は、ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４との相互作用によって、高レベルのＳＤＦ−１を有する器官部位に細胞が向かうことを示唆している。
【０００５】
研究により、ＣＸＣＲ４の相互作用が転移細胞の移動を調節する場合があることが示されている。酸素分圧が低下した状態である低酸素症は、大半の固形腫瘍で起こる微小環境変化であり、腫瘍の血管新生と治療耐性の主な誘発因子である。低酸素症は、ＣＸＣＲ４レベルを上昇させる（Ｓｔａｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  ４２５：３０７−３１１）。転移活性が高い骨転移モデルから採った細胞のサブ集団に対するマイクロアレイ解析によって、転移表現型で増える遺伝子の１つがＣＸＣＲ４であることが示された。さらに、単離細胞中のＣＸＣＲ４の過剰発現によって、転移活性が大きく向上した（Ｋａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３：５３７−５４９）。さまざまな乳癌患者から集めたサンプルでは、ＣＸＣＲ４の発現レベルが、正常な乳腺または上皮細胞と比べて、原発腫瘍の方が高いことをＭｕｌｌｅｒらは見出した（Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１０：５０−５６）。これらの結果は、癌細胞表面でのＣＸＣＲ４の発現を受けて、その癌細胞が、高レベルのＳＤＦ−１を発現する部位に移動する可能性があることを示唆している。この仮説と一致して、ＳＤＦ−１は、リンパ節、肺、肝臓、および骨髄といった最も一般的な乳癌の転移先で高度に発現する。さらに、ＣＸＣＲ４抗体治療では、すべてリンパ節および肺に転移したコントロールのアイソタイプと比べて、局所リンパ節への転移が阻害されることが示されている（Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００１））。
【０００６】
ＣＸＣＲ４とＳＤＦ−１との相互作用は、癌細胞の移動の調節に加えて、転移に必要な血管新生を調節する場合がある。ＣＸＣＲ４とＳＤＦ−１との相互作用、またはＧα１のシグナル伝達のいずれかをブロックすると、ＶＥＧＦ依存性の新血管形成が阻害される。これらの結果は、内皮細胞の形態形成と血管新生の調節因子であるシグナル伝達系をＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４が制御することを示している。多くの研究によって、ＶＥＧＦとＭＭＰが、癌の進行と転移に活発に寄与することが示されている。
【０００７】
癌は現在、先進国における死因の第２位である。２００８年のアメリカ癌学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）の推定によれば、米国内だけでも、約１４３万人が新たに癌と診断され、約５６５，０００人が癌で死亡した（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ＆  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００８）。転移とは、腫瘍細胞が遠隔器官に拡散および増殖することであるが、転移は、癌の最も破壊的な特性である。乳癌などの特定のタイプの癌に関連する大半の病的状態と死は、原発腫瘍ではなく転移細胞を原因とする疾患に関連している。転移に対する治療法は現在は、原発腫瘍の早期診断と積極的治療との組み合わせに依存している。
【０００８】
遠隔部位での転移の確立と成長は、腫瘍細胞と宿主環境との相互作用に左右されると考えられている。乳癌のような癌の転移には、多くのメディエーターが関与しているが、腫瘍細胞の特定器官への方向性移動と侵襲を決定する正確なメカニズムはまだ立証されていない。転移の基礎をなす分子的および細胞的メカニズムに関する理解が不完全であることが、転移を排除または改善する有効な治療法の開発を妨げている。
【０００９】
内皮細胞の抗体または接着分子との接着を調節することによって、悪性細胞の転移性浸潤を低減するための方策がいくつか開発されてきた（例えば、国際公開第９７／００９５６号、米国特許第５，９９３，８１７号、同第６，４３３，１４９号、同第６，４７５，４８８号、および同第６，３５８，９１５号を参照されたい）。しかしながら、転移を予防するための有効な治療を提供する商業的方策は存在しない。
【００１０】
２００７年末時点において、全世界で推定３，３００万人がＨＩＶ／エイズを抱えており、アメリカ疾病管理予防センター（ＣＤＣ）の推定によれば、１，２００，０００人の米国住民がＨＩＶに感染している（ＵＮＡＩＤＳ／ＷＨＯ  ＡＩＤＳ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ  ｕｐｄａｔｅ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００８、Ｔｈｅ  Ｈｅｎｒｙ  Ｊ．Ｋａｉｓｅｒ  Ｆａｍｉｌｉｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ＨＩＶ／ＡＩＤＳ  Ｐｏｌｉｃｙ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ，Ｊｕｌｙ  ２００７）。近年、新たな感染者は減少してきたが、２００７年度は、全世界で推定２６０万人が新たにＨＩＶに感染しており、米国では毎年約４０，０００人が新たにＨＩＶに感染している。
【００１１】
ＨＩＶの標的細胞への侵入には、一連の分子事象が関与している。ウイスルが細胞内へ侵入する際の３つの主な工程は、（ｉ）ウイルスの宿主細胞への付着、（ｉｉ）ウイルスと補助受容体との相互作用、（ｉｉｉ）ウイルスと宿主細胞膜との融合である。ウイルス感染に関与する分子事象の複雑性を考慮して、ＨＩＶ侵入阻害薬のドラッグデザインの際には、これら３つのすべての工程が考察されてきた。Ｔ−リンパ球細胞表面タンパク質ＣＤ４は、ウイルス糖タンパク質ｇｐ１２０との相互作用に関与する一次受容体であるが、細胞内にウイルスがうまく侵入するためには、細胞補助受容体も必要である。このような補助受容体は、これまでに少なくとも２種類が同定されており、そのいずれもケモカイン受容体である。したがって、これらのケモカイン受容体は、ＨＩＶ侵入の入口であり、ウイルスの指向性と感受性の決定因子である。
【００１２】
ＣＸＣＲ４は、Ｔ指向性ＨＩＶ感染の際の主な補助受容体であるので、ＣＸＣＲ４を標的とする化合物は、主としてＨＩＶの治療用に開発されてきた。例えば、久光製薬株式会社の米国特許第６，４２９，３０８号には、抗ＨＩＶ薬として用いられる、ＣＸＣＲ４タンパク質の発現を阻害するためのＣＸＣＲ４に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドが開示されている。トーマス・ジェファーソン大学の国際公開第０１／５６５９１号には、ウイルス性マクロファージ炎症性タンパク質ＩＩのペプチド断片が記載されており、この断片は、ＣＣＸＣＲ４のシグナル伝達と、ＨＩＶ−１の侵入を仲介する補助受容体機能を選択的に阻止するものとして記載されている。
【００１３】
ＣＸＣＲ４受容体のペプチドアンタゴニストも開示されている。Ｔａｍａｍｕｒａら（Ｔａｍａｍｕｒａ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０：２６３３−２６３７、Ｔａｍａｍｕｒａ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１：１８９７−１９０２）は、特異的ペプチド系ＣＸＣＲ４阻害薬であるＴ１４０の同定を報告した。Ｔ１４０は、ＣＸＣＲ４のすべてのアンタゴニストの中でも、高レベルの抗ＨＩＶ活性と、Ｔ細胞株指向性ＨＩＶ−１侵入の拮抗作用とを有する１４残基ペプチドである（Ｔａｍａｍｕｒａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５３：８７７−８８２）。この化合物は、効能とバイオアベイラビリティが高まるように、例えばＴ−１４０のＣ末端をアミド化すると共に、塩基性残基を非塩基性極性アミノ酸で置換して、Ｔ１４０と比べて細胞傷害性が低く、血清中での安定性が高いＴＮ１４００３を生成することによって正電荷の総量を低下させることによって、変性されたものである。ＭＴ−４細胞中でＨＩＶに誘発される細胞変性の５０％を保護するのに必要なＴＮ１４００３の濃度は０．６ｎＭであり、これに対して、４１０ｍＭでは、５０％の毒性が生じる。プロジェニックス・ファーマシューティカルズ社の米国特許第６，３４４，５４５号には、ペプチド断片によってＣＤ４＋細胞のＨＩＶ−１感染を予防する方法が記載されている。米国保健福祉省の米国特許第６，５３４，６２６号には、ＨＩＶ感染を治療するためのある特定のペプチドケモカイン変異体が記載されている。エモリー大学の国際公開第０４／０８７０６８号には、ＣＸＣＲ４ペプチドアンタゴニスト、特にＴＮ１４００３と、転移を治療するためにそれらを使用する方法が記載されている。
【００１４】
他のペプチド系アンタゴニストも開示されている。例えば、ブリティッシュ・コロンビア大学の欧州特許公開第１２８６６８４号および同第１０６１９４４号では、天然ＳＤＦ−１リガンドに由来する変性ペプチドのＣＸＣＲ４アンタゴニストを用いて、転移を含む疾患を治療する方法を取り上げている。武田薬品工業株式会社の国際公開第０４／０２０４６２号では、乳癌および慢性関節リウマチの治療および予防用のペプチドのＣＸＣＲ４アンタゴニストが提供されている。米国保健福祉省の米国特許出願公開第２００４／０１３２６４２号は、その一部で、ポリペプチドのＣＸＣＲ４阻害薬によって腫瘍細胞の転移または成長を阻害する方法を取り上げている。
【００１５】
また、複数のグループが、転移癌治療の標的として、ＣＸＣＲ４を含むケモカインを同定した。例えば、シェーリング社の国際公開第ＷＯ０１／３８３５２号、プロテイン・デザイン・ラブズ社の国際公開第０４／０５９２８５号、およびＢｕｒｇｅｒの国際公開第０４／０２４１７８号には概して、ケモカイン受容体のシグナル伝達をブロックすることによって、疾患を治療すると共に、転移を特異的に阻害する方法が記載されている。
【００１６】
進歩はあったものの、ペプチド阻害薬の吸収、分布、代謝、排泄、または毒性の特性が不十分であったために、臨床用途は限られていた。この分野では、依然として、小型の非ペプチド薬が、医薬品化学プログラムの主な目標となっている。
【００１７】
現時点では、効果的にＣＸＣＲ４をブロックする非ペプチド分子のうち、報告されているいくつかの非ペプチド分子の代表的なものは、金属キレート化シクラムおよびビシクラムである（Ｏｎｕｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｈｏｒｕｋ（２００２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２３：４５９−４６７．３６）。これらの非ペプチド分子の１つがＡＭＤ３１００であり、ＡＭＤ３１００は、ＣＸＣＲ４介在性のウイルス侵入をブロックする抗ＨＩＶ薬として臨床試験に入った（Ｄｏｎｚｅｌｌａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ４：７２−７７、Ｈａｔｓｅ，  ｅｔ  ａｌ．（２００２）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ５２７：２５５−２６２、Ｆｕｊｉｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  １２：１８５−１９５、Ｓｃｈｏｌｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ  ３５：１４７−１５６）。
【００１８】
【化１】
0005690715.tif 000002
しかし、臨床試験によって、ＡＭＤ３１００の心臓関連の副作用が明らかになり、これが原因の１つとなって、臨床開発が中止となった（Ｓｃｏｚｚａｆａｖａ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １７：６９−７６４１）、Ｈｅｎｄｒｉｘ，  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ３７（２））。
【００１９】
他の窒素含有二環式分子も、ＣＸＣＲ４アンタゴニストとして開発されてきた。呉羽化学工業株式会社の欧州特許公開第１４３１２９０号および国際公開第０２／０９４２６１号では、ＨＩＶ感染を含むさまざまな疾患を治療するのに有用である可能性があるＣＸＣＲ４阻害薬を取り上げている。
【００２０】
Ｙａｍａｍａｚｉらの米国特許出願公開第２００４／０２５４２２１号も、ＨＩＶ感染を含むさまざまな疾患を治療するための化合物であって、ＣＸＣＲ４アンタゴニストである化合物とその用途を提供している。この化合物は、下記の一般式の化合物である。
【００２１】
【化２】
0005690715.tif 000003
式中、ＡはＡ１−Ｇ１−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ａ１は水素、または置換されていてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環もしくは芳香族環であり、Ｇ１は単結合、またはＣ（Ｒ２）（Ｒ３）−であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、置換されていてもよい炭化水素基であることができ、Ｗは、置換されていてもよい炭化水素または複素環であり、ｘは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｄ１は水素原子、多環式芳香族環を有するアルキル、またはアミンである。
【００２２】
アノーメッドの国際公開第００／５６７２９号および米国特許第６，７５０，３４８号には、ある特定の複素環小分子ＣＸＣＲ４結合化合物が記載されており、この化合物が、ＨＩＶ感染の予防に有用であることが教示されている。この化合物は、下記の一般式のものである。
【００２３】
【化３】
0005690715.tif 000004
式中、Ｗは窒素または炭素原子であることができ、Ｙは、非存在であるか、または水素であり、Ｒ１〜Ｒ７は水素、または、炭素数１〜６個の直鎖、分岐、もしくは環状アルキルであることができ、Ｒ８は、置換複素環または芳香族基であり、Ａｒは、芳香族環または複素芳香族環であり、Ｘは、特定の環構造である。
【００２４】
アノーメッドの国際公開第２００４／０９１５１８号にも、ＣＸＣＲ４受容体に結合するある特定の置換窒素含有化合物が記載されている。この化合物は、前駆細胞および／または幹細胞を増加させる作用を有し、白血球の産生を高め、抗ウイルス特性を示すものとして記載されている。アノーメッドの国際公開第２００４／０９３８１７号にも、置換複素環ＣＸＣＲ４アンタゴニストが開示されており、このアンタゴニストは、炎症状態を緩和し、前駆細胞を増加させ、白血球数を高めるのに有用なものとして記載されている。同様に、アノーメッドの国際公開第２００４／１０６４９３号には、ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５受容体に結合する複素環化合物であって、３個のペンダント基で取り囲まれたコア窒素原子からなる複素環化合物が記載されており、この３個のペンダント基のうちの２個は、好ましくはベンズイミダゾリルメチルおよびテトラヒドロキノリルであり、３個目のペンダント基は窒素を含むと共に、任意で別の環を含んでもよい。この化合物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が標的細胞に感染するのを予防する作用を示す。
【００２５】
２００６年１月９日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０６／０００６０４号には、ＣＸＣＲ４によって仲介される医学的障害を治療するためのある特定の化合物が記載されている。これらの化合物は、２個の窒素で結合された環状置換基であって、中央の芳香族、または環状アルキル、またはヘテロアルキルから離れた環状置換基を含む。
【００２６】
ケモカイン受容体が、転移のシグナル伝達と、多くの他の病状に関与していることを踏まえると、新たな有効なケモカイン受容体調節因子を同定するのが重要である。
【００２７】
したがって、本発明の目的は、ケモカイン受容体を調節する新たな化合物、方法、および組成物を提供することである。
【００２８】
本発明の別の目的は、ケモカイン受容体に結合して、ケモカイン受容体がその本来のリガンドに結合するのを妨げる化合物、方法、および組成物を提供することである。
【００２９】
また、本発明の目的は、ＨＩＶのようなウイルスへの感染を治療すると共に、炎症性および増殖性障害を治療するための新たな化合物、方法、および組成物を提供することでもある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】国際公開第９７／００９５６号
【特許文献２】米国特許第５，９９３，８１７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，４３３，１４９号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４７５，４８８号明細書
【特許文献５】米国特許第６，３５８，９１５号明細書
【特許文献６】米国特許第６，４２９，３０８号明細書
【特許文献７】国際公開第０１／５６５９１号
【特許文献８】米国特許第６，３４４，５４５号
【特許文献９】米国特許第６，５３４，６２６号明細書
【特許文献１０】国際公開第０４／０８７０６８号
【特許文献１１】欧州特許出願公開第１２８６６８４号明細書
【特許文献１２】欧州特許出願公開第１０６１９４４号明細書
【特許文献１３】国際公開第０４／０２０４６２号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００４／０１３２６４２号明細書
【特許文献１５】国際公開第０１／３８３５２号
【特許文献１６】国際公開第０４／０５９２８５号
【特許文献１７】国際公開第０４／０２４１７８号
【特許文献１８】欧州特許出願公開第１４３１２９０号明細書
【特許文献１９】国際公開第０２／０９４２６１号
【特許文献２０】米国特許出願公開第２００４／０２５４２２１号明細書
【特許文献２１】国際公開第００／５６７２９号
【特許文献２２】米国特許第６，７５０，３４８号明細書
【特許文献２３】国際公開第２００４／０９１５１８号
【特許文献２４】国際公開第２００４／０９３８１７号
【特許文献２５】国際公開第２００４／１０６４９３号
【特許文献２６】ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０６／０００６０４
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｂｕｔｃｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ａｄｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ７２：２０９−２５３
【非特許文献２】Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ａｎｄ  Ｂｕｔｃｈｅｒ（２０００）Ｃｕｕｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２：３３６−３４１
【非特許文献３】Ｚｌｏｔｎｉｋ  ａｎｄ  Ｙｏｓｈｉｅ（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２：１２１−１２７
【非特許文献４】Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，７：４２８４−４２８７
【非特許文献５】Ｆｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｃｅｎｃｅ  ２７２：８７２−８７７
【非特許文献６】Ｄａｖｉｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １８６：１７９３−１７９８
【非特許文献７】Ｚａｉｔｓｅｖａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ３：１３６９−１３７５
【非特許文献８】Ｓａｎｃｈｅｚ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：２７５２９−２７５３１
【非特許文献９】Ｃｈｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５３：１７７−１８１
【非特許文献１０】Ｂｌｅｕｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：８２９−８３３
【非特許文献１１】Ｄｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８：２９６−３００
【非特許文献１２】Ｋｉｊｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １９：４５３−４６６
【非特許文献１３】Ｍａｊｋａ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｆｏｌｉａ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｂｉｏｌ．３９：２３５−２４４
【非特許文献１４】Ｓｏｔｓｉｏｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５９５４−５９６３
【非特許文献１５】Ｖｌａｈａｋｉｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５４６−５５５４
【非特許文献１６】Ｂｌａｄｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４３０８−４３１７
【非特許文献１７】Ｓｔａｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  ４２５：３０７−３１１
【非特許文献１８】Ｋａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ３：５３７−５４９
【非特許文献１９】Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１０：５０−５６
【非特許文献２０】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ＆  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００８
【非特許文献２１】ＵＮＡＩＤＳ／ＷＨＯ  ＡＩＤＳ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ  ｕｐｄａｔｅ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００８
【非特許文献２２】Ｔｈｅ  Ｈｅｎｒｙ  Ｊ．Ｋａｉｓｅｒ  Ｆａｍｉｌｉｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ＨＩＶ／ＡＩＤＳ  Ｐｏｌｉｃｙ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ，Ｊｕｌｙ  ２００７
【非特許文献２３】Ｔａｍａｍｕｒａら（Ｔａｍａｍｕｒａ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０：２６３３−２６３７
【非特許文献２４】Ｔａｍａｍｕｒａ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１：１８９７−１９０２
【非特許文献２５】Ｔａｍａｍｕｒａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５３：８７７−８８２
【非特許文献２６】Ｏｎｕｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｈｏｒｕｋ（２００２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２３：４５９−４６７．３６
【非特許文献２７】Ｄｏｎｚｅｌｌａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ４：７２−７７
【非特許文献２８】Ｈａｔｓｅ，  ｅｔ  ａｌ．（２００２）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ５２７：２５５−２６２
【非特許文献２９】Ｆｕｊｉｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  １２：１８５−１９５
【非特許文献３０】Ｓｃｈｏｌｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ  ３５：１４７−１５６
【非特許文献３１】Ｓｃｏｚｚａｆａｖａ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １７：６９−７６４１
【非特許文献３２】Ｈｅｎｄｒｉｘ，  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ３７（２）
【発明の概要】
【００３２】
本発明は、ケモカイン受容体のシグナル伝達を拮抗する化合物と組成物を提供する。本明細書に記載されている化合物は、ケモカイン受容体の結合または活性化に関連する障害の治療または予防に特に有用である。これらの化合物を用いて、造血幹細胞動員の低下に関連する疾患および障害を含め、ケモカインの活性化に関連する疾患と障害を治療することができる。ある特定の化学療法に関連する症状の予防も含め、ケモカインのシグナル伝達によって仲介される炎症性、増殖性、または感染性の疾患と障害を治療する方法も提供する。これらの化合物と組成物は、ケモカインＣＸＣＲ４受容体に関連する障害に特に有用である。
【００３３】
一般的な実施形態では、本発明の化合物、組成物、および方法は、下記の式（Ｉ）のもの、
【００３４】
【化４】
0005690715.tif 000005
または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルであり、式中、
【００３５】
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロアルキル（アルコキシアルキルを含む）、ハロアルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキルもしくはジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、カルボキシ、アシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニルであるか、あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
ＭはＨまたはＧ−Ｌ３−Ｚであり、
ＥはＨ、−Ｗ−Ｊ−Ｌ２−Ｙ、
【００３６】
【化５】
0005690715.tif 000006
であり、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ独立して、共有結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ＸとＹは独立して、Ｈ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、ハロゲン、ＣＦ３、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、アシル、カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアルキルまたはジアルキルアミノカルボニル、シアノ、置換されていてもよいヘテロシクリルアシル、置換されていてもよいカルボシクリルアシル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルであり、
Ｙは、Ｈ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、置換または非置換カルボシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、アルジミニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または、
ＲａとＲｂは、それらが結合しているように示されている窒素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃは、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換カルボシクリルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｊは、共有結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｄ−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、および置換または置換アリールアルキルからなる群から選択され、
ＱはＣＲｅまたはＮであり、Ｒｅは、Ｈ、アルキル、ハロ、置換または非置換アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシルからなる群から選択され、
Ｇは、共有結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ−からなる群から選択され、
Ｗは、共有結合、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、および置換または非置換アルキニルからなる群から選択されるか、あるいは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換アミノアルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択されるか、または、
−Ｌ２−ＹとＲ６は、それらが結合しているように示されている原子と一体となって、置換もしくは非置換縮合環を形成するか、または、
Ｅと−Ｌ１Ｘは、それらが結合しているように示されている原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アミノアルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
Ｌ２−ＹとＲ７は、それらが結合しているように示されている原子と一体となって、置換もしくは非置換縮合環を形成し、ならびに、
ＡとＢはそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、置換または非置換アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキル、およびアルコキシルからなる群から選択される１つ以上の置換基であり、
ただし、Ｍ、Ｅ、およびＬ１−Ｘのうちの１つのみがＨであることを条件とする。
【００３７】
特定の実施形態では、本発明は、下記の式を含む化合物、組成物、および方法、
【００３８】
【化６】
0005690715.tif 000007
または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルを提供し、式中、可変部分は、式Ｉの定義と同じである。
【００３９】
特定のさらに具体的な実施形態では、本発明は、下記の式を含む化合物、組成物、および方法、
【００４０】
【化７】
0005690715.tif 000008
または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／またはエステルを提供し、式中、可変部分は、式Ｉの定義と同じである。いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、もしくはエステルと、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００４１】
さらに別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、もしくはエステルと、製薬学的に許容可能な賦形剤と、少なくとも１つの追加の製薬学的に活性な化合物とを含む医薬組成物に関する。
【００４２】
さらに別の実施形態では、本発明は、障害、症状、または疾患を治療する必要がある患者の障害、症状、または疾患を治療する方法であって、その患者に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を有効量投与することを含む方法に関する。典型的には、本発明の使用法は、ケモカイン受容体の活性またはシグナル伝達によって調節される障害、症状、または疾患の治療または予防を目的とする。治療対象の障害は一般に、ケモカインのシグナル伝達、特にＣＸＣＲ４受容体のシグナル伝達を阻害することが望まれる障害である。特定の実施形態では、リンパ球または骨髄性細胞の減少を引き起こす障害を患う恐れがあるか、または患っている患者に、本発明の化合物を投与する。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明の化合物、方法、および組成物は、ケモカイン受容体の作用を調節することができる。これらの化合物を用いて、造血幹細胞動員の低下に関連する疾患と障害を含め、ＣＸＣＲ４の活性化に関連する疾患と障害を治療することができる。加えて、腫瘍転移、またはいずれかの他の疾患、特には、ケモカイン受容体が関与する過剰増殖性疾患を含む障害を治療する方法を提供する。また、これらの化合物を用いて、治療を必要とする宿主のＨＩＶ感染を治療または予防したり、ウイルス量を低下させたり、または、エイズへの進行もしくはエイズの症状を抑えたりすることもできる。
【００４４】
本明細書に記載されている化合物は、ケモカイン受容体と相互作用すると共に、受容体のシグナル伝達を潜在的に阻害する能力を有する。本発明の化合物は、ケモカイン受容体を阻害する際のバイオアベイラビリティと効能が高い。
【００４５】
理論に縛られないが、これらの化合物は、ＳＤＦ−１とケモカイン受容体との相互作用を阻害する能力（これによって細胞のターゲッティングを低下させることができる）を通じて、転移のような特定の障害を阻害することができ、また、ＶＥＧＦ依存性の内皮細胞の形態形成と血管新生を軽減することもできる。この内皮細胞の成長は、腫瘍転移の際の重要なイベントである。
【００４６】
定義
「生体」、「宿主」、または「患者」という用語は、少なくとも１つの細胞からなるいずれかの生命体を指すものとして同義的に用いる。生体は、例えば、１つの真核細胞のように単純であることも、ヒトを含む哺乳動物のように複雑であることもできる。特定の実施形態では、生体は、治療を必要とするヒトである。
【００４７】
「ケモカイン受容体調節因子」という用語は、ケモカイン受容体の生物活性（ケモカイン受容体へのリガンドの結合が挙げられるが、これに限定されない）を妨害または阻害する物質（分子、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、阻害性ポリヌクレオチド、またはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない）を意味する。「ケモカインペプチドアンタゴニスト」という用語は、ケモカイン受容体に特異的に結合するポリペプチド、特には、抗体ではないポリペプチドを意味する。代表的なケモカインペプチドアンタゴニストとしては、Ｔ１４０とＴ１４０誘導体が挙げられる。例示的なＴ１４０誘導体としては、ＴＮ１４００３、ＴＣ１４０１２、およびＴＥ１４０１１、ならびに、Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１：３６５６−３６６２，２００３（この文献は参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、治療対象の症状および／または状態を有意かつ積極的に緩和する（例えば、ポジティブな臨床反応を提供する）のに十分な化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物で用いられる活性成分の有効量は、治療する特定の状態、その状態の重症度、治療期間、併用療法の性質、および、用いられている特定の活性成分、ならびに、担当医師の知識および専門知識の範囲内の類似の要因と共に変化する。例えば、細胞分裂の調節不全に関連する癌または病変に関しては、治療有効量は、（１）腫瘍の大きさを縮小させる作用、（２）異常な細胞分裂、例えば、癌細胞の分裂を阻害する（すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは停止させる）作用、（３）がん細胞の転移を予防もしくは低下させる作用、および／または、（４）例えば癌を含む細胞分裂の調節不全または異常な細胞分裂に関わるかまたは部分的に起因する病変、または血管新生に関連する１つ以上の症状をある程度軽減する（好ましくは取り除く）作用もたらす量を指す。幹細胞動員に関しては、有効量は、例えば、骨髄の血液細胞型（単球およびマクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨核球／血小板、樹状細胞）、および／または、リンパ系（Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞）の存在量および／または活性の上昇によって測定した場合の幹細胞動員を向上させるのに十分な量である。代表的な用量範囲と投与レジメンについては後でさらに説明するが、これらは、個々の患者に合わせて調節することができる。「医薬組成物」とは、本明細書に記載されている１つ以上の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩と、生理学的に許容可能な担体および賦形剤のような他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の１つの目的は、化合物の生体への投与を容易にすることである。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「製薬学的に許容可能な担体」、または「製薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、生体に有意な刺激を与えず、投与された化合物の生物活性と特性を無効にしない担体または賦形薬を指す。
【００５０】
「賦形剤」は、結合剤、抗接着剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、矯味矯臭薬、着色剤、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、ソルビタン、および甘味剤のように、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に加えられる不活性物質を指す。賦形剤の非限定例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、および種々のタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびに、ポリエチレングリコールが挙げられる。
【００５１】
病気を「治療すること」または病気の「治療」は、当該疾患にかかりやすいが、まだその疾患の症状を経験したり、または示したりしていない動物内で疾患が発生しないようにすること（予防的治療）、疾患を抑制すること（進行を遅らせるかまたは止めること）、疾患の症状または副作用を軽減すること（待機的療法を含む）、および疾患を緩和すること（疾患を後退させること）を含む。ＨＩＶまたは癌においては、これらの用語は、ＨＩＶまたは癌に羅患した個人の余命を延長すること、または、疾患の１つ以上の症状を軽減することを意味することができる。
【００５２】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで生物活性のある形態に変換される薬剤（核酸およびポリペプチドを含む）を指す。プロドラッグは、場合によっては、親化合物よりも投与しやすいことがあるため、有用である場合が多い。プロドラッグは、例えば、経口投与においてバイオアベイラブルであるが、親化合物はバイオアベイラブルではない。また、プロドラッグは、親薬物よりも、医薬組成物中での溶解度が高い場合もある。プロドラッグは、酵素処理および代謝的加水分解を含むさまざまなメカニズムによって、親薬物に変換できる。（Ｈａｒｐｅｒ，Ｎ．Ｊ．（１９６２）．Ｄｒｕｇ  Ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｊｕｃｋｅｒ，ｅｄ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４：２２１−２９４、Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｉｎ  Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，ＡＰｈＡ；Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｒｎ．Ｓｃｉ．、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｋｅ，ｅｄ．（１９７７）．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ＡｐｈＡ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，１５  ｅｄ．（１９８５）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ．５（４）：２６５−２８７、Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．２７：２３５−２５６、Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐ−Ｌａｃｔａｍ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１１，：３４５−３６５、Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）．Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  Ｉ．Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６７１−６９６、Ｍ．Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ（２０００）．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｖｉａ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｉｎ  Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ，Ｐ．Ｉ．Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｔｏｐｐ，Ｅｄｓ．，Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ｐ．１８５−２１８、Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  ａｄｍｉ��ｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１５（２）：１４３−５３、Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ（１９９９）．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．，３９（１−３）：１８３−２０９、Ｂｒｏｗｎｅ（１９９７）．Ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ（Ｃｅｒｅｂｙｘ），Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０（１）：１−１２、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（１９７９）．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ−ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍｉ．８６（１）：１−３９、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．（１９８５）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ，１９（２）：１１５−１３０、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｎｚｙｍｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１２：３６０−８１、Ｆａｒｑｕｈａｒ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．（１９８３）．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７２（３）：２４−３２５、Ｈａｎ，Ｈ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．（２０００）．Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ｔｏ  ｏｐｔｉｍｉｚｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉ．，２（１）：Ｅ６、Ｓａｄｚｕｋａ  Ｙ．（２０００）．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｔｏ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．，１（１）：３１−４８、Ｄ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ（２０００）Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄｓ  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１１  Ｓｕｐｐｌ２：Ｓ１５−２７、Ｗａｎｇ，Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇｓ．Ｇｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，５（４）：２６５−８７）
【００５３】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語としては、別段の定めがない限り、炭素数１〜２０または炭素数１〜１０の飽和の直鎖または分岐、第１級、第２級、または第３級炭化水素を挙げてよいが、これらに限定されない。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルが挙げられる。この用語には、任意で置換アルキル基を含めてもよい。アルキル基と置換できる部分は、ハロ（例えばトリフルオロメチル）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩からなる群から選択され、これらは、未保護であるか、または、必要に応じて、当業者に知られているように、例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｃ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１（参照によって本明細書に組み込まれる）に教示されているように、保護されているかのいずれかである。
【００５４】
「アルケニル」という用語は、本明細書での定義では、少なくとも１つのＣ−Ｃ（単）結合がＣ＝Ｃ（二重結合）で置換されているアルキルを指す。アルケニルは、分岐鎖または直鎖であることができ、１つ、２つ、または３個以上のＣ＝Ｃ二重結合を有することができ、この二重結合は、共役結合または非共役結合であることができる。
【００５５】
「アルキニル」という用語は、本明細書での定義では、少なくとも１つのＣ−Ｃ（単）結合がＣ≡Ｃ（三重結合）で置換されているアルキルを指す。アルキニルは、分岐鎖または直鎖であることができ、１つ、２つ、または３個以上のＣ≡Ｃ三重結合を有することができる。
【００５６】
「炭素数１〜５のアルキル」、「炭素数２〜５のアルケニル」、「炭素数１〜５のアルコキシ」、「炭素数２〜５のアルケノキシ」、「炭素数２〜５のアルキニル」、「炭素数２〜５のアルキノキシ」、「炭素数３〜５」という用語を用いる場合、これらには、独立してその基の各構成要素が含まれるものとみなし、例えば、炭素数１〜５のアルキルには、炭素数１、２、３、４および５の直鎖および分岐アルキル官能基が含まれ、炭素数２〜５のアルケニルには、炭素数２、３、４、および５の直鎖および分岐アルケニル官能基が含まれ、炭素数１〜５のアルコキシには、炭素数１、２、３、４、および５の直鎖および分岐アルコキシ官能基が含まれ、炭素数２〜５のアルケノキシには、炭素数２、３、４、および５の直鎖および分岐アルケノキシ官能基が含まれ、炭素数２〜５のアルキニルには、炭素数１、２、３、４、および５の直鎖および分岐アルキニル官能基が含まれ、炭素数２〜５のアルキノキシには、炭素数２、３、４、および５の直鎖および分岐アルキノキシ官能基が含まれるなどとなる。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「低級アルキル」という用語には、別段の定めがない限り、炭素数１〜４の飽和の直鎖または分岐アルキル基が含まれ、任意で、置換形態も含めてよい。本願において具体的に別段の記載がなされていない限り、アルキルが好適な部分である場合には、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが好適な部分である場合、非置換のアルキルまたは低級アルキルが好ましい。
【００５８】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用する場合、不飽和脂肪族炭化水素から形成された有機ラジカルを意味する。典型的には、アルキレンは、−Ｃ（ＲＲ’）ｎ−という式で表すことができ、式中、ｎは１以上の整数であり、ＲとＲ’は、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ（すなわち−ＣＮ）、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、硫酸塩、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩であり、これらは、未保護であるか、または、必要に応じて、当業者に知られているように保護されているかのいずれかである。ｎは１〜２０の整数であるのが好ましい。ｎは１〜６の整数であるのがより好ましい。アルキレンは、直鎖、分岐、または環状であることができる。アルキレンの非限定例としては、−ＣＨ２−（メチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２−（エチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（プロピレン）などが挙げられる。
【００５９】
「アミノ」という用語には、アミノ基（すなわち−ＮＨ２）に加えて、１つ以上のアルキル基、置換アルキル基（例えば、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキルなど）、１個または２個のアリール基、１個または２個のヘテロアリール基、１個または２個のアリールアルキル基、１個または２個のヘテロアリールアルキル基、Ｈと、アルキル基と、アリール基と、ヘテロアリール基と、アリールアルキル基と、ヘテロアリールアルキル基との組み合わせで置換されたアミノ基が含まれる。アミノ基が、１つ以上のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、またはヘテロアリールアルキル基を有する場合、そのアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、またはヘテロアリールアルキル基は、非置換であるか、または置換されていることができる。「アルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアルキル置換基を有するアミノ基を指し、「アリールアミノ」という用語は、１個または２個のアリール置換基を有するアミノ基を指す。「アリールアルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアリールアルキル基を有するアミノ基を指し、「ヘテロアリールアルキルアミノ」という用語は、ヘテロアリールアルキル基を有するアミノ基を指す。本願において、化合物の価数が誤って書かれている場合にはいずれも、水素を含めるか、および／または除外することによって、その価数を修正するものとする。
【００６０】
「アミノ」という用語には、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリールのようなアシル基、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリールなど（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールである）のようなスルホニル基で置換されたアミノ基も含めることができる。アミノ基上の置換基がアシル基の場合、その部分は、「アミド」基（すなわち、アシル基が−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールの場合）、「ウレア」部分（すなわち、アシル基が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリールの場合）、または「ウレタン」部分（すなわち、アシル基が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリールの場合）と呼ぶこともできる。
【００６１】
別の記載がない限り、置換基は、その置換基の名前の最後の部分を通じて構造体に結合する。例えば、「アリールアルキル」置換基は、その置換基の「アルキル」部分を通じて構造体に結合する。
【００６２】
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル部分を通じて親部分に結合したアミノ基（すなわち、アミノ−アルキル−）を意味し、アミノアルキルのアミノ部分とアルキル部分はそれぞれ、本明細書での定義どおりである。アミノアルキルの非限定例としては、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ２−、アリール−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、ヘテロアリール−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−などが挙げられる。また、アミノアルキルという用語は、複素環の窒素原子を通じてアルキレンに結合された窒素含有複素環、例えば、ピロリジン−ＣＨ２−、ピペリジン−ＣＨ２ＣＨ２−、モルホリン−ＣＨ２ＣＨ２−などを指すこともできる。
【００６３】
「アミド」、「アミノアシル」、または「アミノカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、このアミノ部分は、本明細書で定義されているいずれかのアミノである。アミノアシルの非限定例としては、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ピペラジン−Ｃ（Ｏ）−、ピロリジン−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ピリジン−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−などが挙げられる。
【００６４】
「アミノアシルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−を意味し、このアミノ−Ｃ（Ｏ）部分とアルキル部分は、本明細書で定義されているとおりである。
【００６５】
「アリールアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、アリール−アミノ−を意味し、このアミノ部分は、本明細書で定義されているいずれかのアミノである。アリールアミノの非限定例としては、フェニル−ＮＨ−、ハロ置換フェニル−ＮＨ−などが挙げられる。
【００６６】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール−アミノ−を意味し、このアミノ部分は、本明細書で定義されているいずれかのアミノである。アリールアミノの非限定例としては、ピリミジン−ＮＨ−、ハロ置換ピリミジン−ＮＨ−、ハロアルキル置換ピリミジン−ＮＨ−などが挙げられる。
【００６７】
「保護されている」という用語は、本明細書で使用する場合、かつ、別段の定義のない限り、さらなる反応を防ぐ目的またはその他の目的で、酸素、窒素、またはリン原子に付加される基を指す。有機合成の当業者には、多種多様な酸素および窒素保護基が知られている。
【００６８】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式系または芳香族多環式系を意味する。好適なアリール基の非限定例としては、フェニル、ビフェニル、またはナフチルが挙げられる。アリールという用語は、非置換アリール基、または、同じでも異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されたアリール基を指す。アリール基は、１つ以上の置換基で置換することができ、置換基としては、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）、カルボキシ、エステル、アシル、アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど、本明細書に記載されているようなアルキル基のいずれか）、アルケニル（すなわち、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなど、本明細書に記載されているようなアルケニル基のいずれか）、アルキニル（すなわち、１−エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなど、本明細書に記載されているようなアルキニル基のいずれか）、ハロアルキル（すなわち、本明細書に記載されているようなハロアルキル基のいずれか）、硫酸塩、スルホン酸塩、スルホン酸エステルおよびアミド、リン酸、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩からなる群から選択される置換基が挙げられるが、これらに限定されない。これらの置換基は、未保護であるか、または、必要に応じて、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているように保護されているかのいずれかである。
【００６９】
「アルカリール」または「アルキルアリール」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。１つの実施形態では、アルカリールの「アルク」または「アルキル」部分は、低級アルキル基である。好適なアルキルアリール基の非限定例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリル、およびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを通じて行われる。
【００７０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アルキル基に結合されたアリール基を指す。１つの実施形態では、アラルキルの「アルク」または「アルキル」部分は、低級アルキル基である。好適なアラルキル基の非限定例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを通じて行われる。アリールアルキルのアリール部分は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００７１】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル−Ｏ−を意味し、アルキコシ基のアルキル部分は、本明細書で定義されているようなアルキル基である。
【００７２】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子、好ましくは３〜７個の環炭素原子、より好ましくは３〜６個の環炭素原子を含む非芳香族の単環または多環式縮合環系を意味する。シクロアルキルは任意で、１つ以上の置換基で置換することができ、この置換基は、同じであっても異なっていてもよい。好適な単環式シクロアルキルの非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定例としては、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルに適した置換基としては、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）、カルボキシ、エステル、アシル、アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど、本明細書に記載されているアルキル基のいずれか）、アルケニル（すなわち、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなど、本明細書に記載されているアルケニル基のいずれか）、アルキニル（すなわち、１−エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなど、本明細書に記載されているアルキニル基のいずれか）、ハロアルキル（すなわち、本明細書に記載されているハロアルキル基のいずれか）、硫酸塩、スルホン酸塩、スルホン酸エステルおよびアミド、リン酸、ホスホン酸、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩からなる群から選択される置換基が挙げられ、これらの置換基は、未保護であるか、または、必要に応じて、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）に教示されているように保護されているかのいずれかである。置換基としては、芳香族縮合環、例えば、
【００７３】
【化８】
0005690715.tif 000009
も挙げることができ、この芳香族縮合環または芳香族複素環自体は、非置換にするか、または、本明細書に記載されているように１つ以上の置換基で置換することができる。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「ハロ」という用語には、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロが含まれる。
【００７５】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、上で定義されているようなアルキルのうち、アルキル上の水素原子の１つ以上が、上で定義されているハロによって置換されているアルキルを意味する。ハロアルキル基の非限定例としては、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられる。
【００７６】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有するアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の非限定例としては、ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【００７７】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル−Ｏ−アルキル−を意味し、そのアルキル部分のそれぞれは、本明細書で定義されているとおりである。また、二価アルキル基（すなわち、２個の他の部分に結合したアルキル基）は「アルキレン」基と呼ぶことができることは、当業者であれば分かる。アルキレン基は、Ｃ−Ｈ結合の１つが、別の部分への共有結合で置換されているアルキル基である。アルコキシアルキル基の非限定例としては、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ｔ−Ｂｕ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。
【００７８】
「アシル」という用語は、カルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例えば、アリールアシルは、フェニル−Ｃ（Ｏ）−のような基を指し、アルキルアシルはアセチルを指し、アミノアシルはＨ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を指す（このＮ原子は、アリール、アルキル、ヘテロシクリルなどで置換することができる）などである。アシル基が、例えば、ケトン、カルボキシ基、炭酸塩基、尿素基、チオエステルなどを形成する場合、このような基の非カルボニル部分は、直鎖、分岐、または環状のアルキルもしくは低級アルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル、ハロゲンで任意で置換されていてもよいフェニルを含むアリール、炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数１〜４のアルコキシ、アルキルもしくはアラルキルスルホニル（メタンスルホニルを含む）のようなスルホン酸エステル、一、二、もしくは三リン酸エステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えばジメチル−ｔ−ブチルシリル）、または、ジフェニルメチルシリルから選択する。１つの実施形態では、このエステル中のアリール基は、フェニル基を含む。「低級アシル」という用語は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を指す。
【００７９】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−またはそのエステルを意味する。
【００８０】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味し、そのアルキル部分は、本明細書で定義されているようないずれかのアルキルである。
【００８１】
「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル−Ｓ−アルキル−を意味し、その各アルキル部分は、本明細書で定義されているとおりである。アルキルチオアルキル基の非限定例としては、ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ｔ−Ｂｕ−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。
【００８２】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、アルキル−アミノ−を意味し、このアミノ部分は、本明細書で定義されているようないずれのアミノであることもできる。
【００８３】
「少なくとも１つの窒素原子を含む５〜１８員の飽和複素環」という用語は、環系を構成する要素として５〜１８個の原子を含む飽和単環または多環系を意味し、この５〜１８個の原子は、炭素、窒素、硫黄、または、リンから選択され、この５〜１８個の原子の少なくとも１つは窒素である。この用語は、１つ以上、例えば２個の窒素原子を含む６〜１８員の飽和複素環を包含する。この多環系は、縮合または架橋多環であることができる。５〜１８員の飽和複素環は任意で、いずれかの置換可能な位置（ヘテロ原子を含む）で、置換または非置換アルキル（例えば、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルなど）、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ（本明細書で定義されているようなもの。例えば、−ＮＨ２、アミド、スルホンアミド、尿素部分、ウレタン部分）、アミノアシル（本明細書で定義されているようなもの）、アミノアルキル（本明細書で定義されているようなもの）、アミノ−Ｓ（Ｏ）２−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリールアミノ（本明細書で定義されているようなもの）、ヘテロアリールアミノ（本明細書で定義されているようなもの）、アルキルアミノ（本明細書で定義されているようなもの）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ（本明細書で定義されているようなもの）、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩を含む基で置換でき、これらの置換基は、未保護であるか、または、必要に応じて、当業者に知られているように保護されているかのいずれかである。少なくとも１つの窒素原子を含む置換または非置換の５〜１８員飽和複素環の非限定例としては、下記のものが挙げられる。
【００８４】
【化９】
0005690715.tif 000010
【００８５】
化合物内の部分（例えば、置換基、基、または環）の数に関する場合、別段の定義がない限り、「１つ以上」および「少なくとも１つ」という語句は、化学的に許容される多くの数の部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数を割り出すことは、十分に、当業者の知識の範囲内である。
【００８６】
「製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ」という用語は、本明細書全体を通じて、化合物のいずれかの製薬学的に許容可能な形態（エステル、リン酸エステル、エステルもしくは関連する基の塩、または水和物など）であって、患者に投与された時に、本明細書に記載の化合物をもたらす形態を説明する目的で用いる。製薬学的に許容可能な塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸などのような製薬学的に許容可能な無機または有機の塩基および酸から得られるものが挙げられる。好適な塩としては、例えば本明細書に記載されているような、当該技術分野で周知の数多くの他の酸の中でも、カリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属から得られるものが挙げられる。
【００８７】
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合体を意味する。この物理的会合体は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれる場合に単離可能である。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８８】
「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、不飽和であっても、部分飽和であっても、完全飽和であってもよい環状基を指し、この環には、酸素、硫黄、窒素、またはリンのようなヘテロ原子が少なくとも１つ存在する。複素環またはヘテロシクリル基としては、ヘテロアリール基が挙げられる。非芳香族ヘテロシクリルの非限定例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、オキシラニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニルジヒドロフラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、イミダゾリル、テトラアサシクロテトラデカニル、ジオキサジアザシクロドデカニル、ジアゼパニルなどが挙げられ、上記のヘテロシクリルの各々は、非置換であることも、または、いずれかの置換可能な位置（ヘテロ原子を含む）で、１つ以上の置換基（例えば、複素環内のカルボニル基を含め、本明細書に記載されているもののいずれか）で置換することもできる。
【００８９】
「ヘテロアリール」または「複素芳香族」という用語は、本明細書で使用する場合、芳香環中に少なくとも１つの硫黄、酸素、窒素、またはリンを含む芳香環を指す。複素芳香族の非限定例は、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、インダゾリル、１，３，５−トリアジニル、チエニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリン、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ハイポキサンチニル、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリダジン、ベンゾチオフェニル、イソピロール、チオフェン、ピラジン、またはプテリジニルであり、前記ヘテロアリールまたは複素環基は任意で、１つ以上の置換基で置換することができる。１つの実施形態では、ヘテロシクリルおよび複素芳香族基は、プリンおよびピリミジンを含む。
【００９０】
置換芳香環または複素芳香環（アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基のような官能基の芳香族または複素芳香族部分を含む）は、１つ以上の置換基で置換することができる。このような置換基の非限定例は、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ）、カルボキシ、エステル、アシル、アルキル（すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど、本明細書に記載されているアルキル基のいずれか）、アルケニル（すなわち、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなど、本明細書に記載されているアルケニル基のいずれか）、アルキニル（すなわち、１−エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなど、本明細書に記載されているアルキニル基のいずれか）、ハロアルキル（すなわち、本明細書に記載されているハロアルキル基のいずれか）、硫酸塩、スルホン酸塩、スルホン酸エステルおよびアミド、リン酸、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩からなる群から選択され、これらの置換基は、未保護であるか、または、必要に応じて、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているように保護されているかのいずれかである。
【００９１】
官能性酸素および窒素基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基上のもの）は、必要または所望に応じて保護することができる。好適な保護基は当業者には周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルもしくは置換トリチル、アルキル基、アセチルおよびプロピオニルのようなアシル基、メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。
【００９２】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール−アルキル−を意味し、このヘテロアリール部分とアルキル部分は、本明細書で定義されているいずれのヘテロアリールまたはアルキルであることができる。ヘテロアリールアルキルの非限定例としては、ピリジン−メチル−およびベンズイミダゾール−メチル−が挙げられる。
【００９３】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロシクリル−アルキル−を意味し、このアルキル部分は、いずれかの可能な位置で、ヘテロシクリル環に結合してよく、ヘテロシクリル部分とアルキル部分は、本明細書で定義されているいずれのヘテロシクリルまたはアルキルであることができる。ヘテロアリールアルキルの非限定例としては、ピロリジン−メチル−およびピペリジン−メチルが挙げられる。
【００９４】
「カルボシクリル」または「炭素環」という用語は、本明細書で使用する場合、環原子のすべてが炭素である環状基を意味し、この環状基は、不飽和であっても、部分飽和であっても、完全飽和であってもよい。炭素環は、単環であることも多環であることもでき、芳香環（例えばフェニル、ナフチルなど）、部分不飽和の非芳香環（デヒドロナフチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなど）、または完全飽和の炭化水素環（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）が挙げられる。炭素環は、本明細書に記載されているいずれかの置換基、例えば、本発明における置換芳香環または複素芳香環の置換基（環内のカルボニル基を含む）で置換することができる。
【００９５】
「カルボシクリルアシル」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルを意味し、このカルボシクリル部分は、本明細書で定義されているようないずれかの炭素環であり、「アリールアシル基」が挙げられる。
【００９６】
「アリールアシル」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）−アリールを意味し、このアリール部分は、本明細書で定義されているようないずれかのアリールである。
【００９７】
「アルジミニル」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃ＝Ｎ−Ｒという式の基を意味し、式中、Ｒは、本明細書で定義されているいずれかのアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリル基である。例えば、アルジミニルとしては、−Ｃ＝Ｎ−アルキル（このアルキル部分としては、本明細書に記載されているいずれのアルキル部分も挙げられる）、−Ｃ＝Ｎ−アリール（このアリール部分としては、本明細書に記載または定義されているいずれのものも挙げられる）、−Ｃ＝Ｎ−シクロアルキル（このシクロアルキル部分としては、本明細書に記載または定義されているいずれのものも挙げられる）、−Ｃ＝Ｎ−ヘテロアリール（このヘテロアリール部分としては、本明細書に記載または定義されているいずれのものも挙げられる）、−Ｃ＝Ｎ−ヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキル部分としては、本明細書に記載または定義されているいずれのものも挙げられる）が挙げられる。
【００９８】
「ヘテロシクリルアシル」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルを意味し、このヘテロシクリル部分は、本明細書で定義されているいずれかのヘテロシクリルであり、「ヘテロアリールアシル」基が挙げられる。
【００９９】
「ヘテロアリールアシル」という用語は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールを意味し、このヘテロアリール部分は、本明細書で定義されているようないずれかのヘテロアリールである。
【０１００】
プリンまたはピリミジンという用語としては、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（アシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル）である）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレンピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ならびに、ピラゾロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。プリン塩基としては、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本発明の化合物、ならびに、その塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えばアミノまたはイミノエーテルとして）存在してもよい。本明細書では、このようないずれの互変異性形態も、本発明の一部として考える。
【０１０２】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物、プロドラッグ、ならびに、このプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、さまざまな置換基上の不斉炭素が原因で存在する場合があるものは、鏡像異性体形態（不斉炭素の不存在下でも存在する場合がある）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含め、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体として、または他のすべての立体異性体もしくは所定の他の立体異性体との混合物であってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣの１９７４年勧告によって定義されているようなＳ配置またはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語を使用する際には、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグにも同様に適用されることを意図している。
【０１０３】
本発明の化合物、ならびに、本発明の化合物の塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグの多形相は、本発明に含まれるものとして意図している。
【０１０４】
ケモカイン阻害化合物
式Ｉの化合物
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、およびエステル、
【０１０５】
【化１０】
0005690715.tif 000011
または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、およびエステルを提供し、式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいヘテロアルキル（アルコキシアルキルを含む）、ハロアルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキルまたはジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、カルボキシ、アシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニルであるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
ＭはＨまたは−Ｇ−Ｌ３−Ｚであり、
ＥはＨ、−Ｗ−Ｊ−Ｌ２−Ｙ、
【０１０６】
【化１１】
0005690715.tif 000012
であり、
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３はそれぞれ独立して、共有結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ、Ｙ、およびＺは独立して、Ｈ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、ハロゲン、ＣＦ３、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、アシル、カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアルキルまたはジアルキルアミノカルボニル、シアノ、置換されていてもよいヘテロシクリルアシル、置換されていてもよいカルボシクリルアシル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルであり、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、アルジミニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または、
ＲａとＲｂは、それらが結合しているように示されている窒素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
Ｒｃは、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換カルボシクリルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｊは、共有結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｄ−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、および置換または非置換アリールアルキルからなる群から選択され、
ＱはＣＲｅまたはＮであり、
Ｒｅは、Ｈ、アルキル、ハロ、置換または非置換アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシルからなる群から選択され、
Ｇは、共有結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ−からなる群から選択され、
Ｗは、共有結合、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、および置換または非置換アルキニルからなる群から選択されるか、あるいは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換アミノアルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群から選択されるか、または、
−Ｌ２−ＹとＲ６は、それらが結合しているように示されている原子と一体となって、置換もしくは非置換縮合環を形成するか、または、
Ｅと−Ｌ１Ｘは、それらが結合しているように示されている原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アミノアルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか、または、
Ｌ２ＹとＲ７は、それらが結合しているように示されている原子と一体となって、置換もしく非置換縮合環を形成し、ならびに、
ＡとＢはそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、置換または非置換アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシルからなる群から選択された１つ以上の置換基であり、
ただし、Ｍ、Ｅ、およびＬ１Ｘのうちの１つのみがＨであることを条件とする。
【０１０７】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、医薬組成物中に調合するのに十分な化学的安定性を有する。
【０１０８】
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１０９】
式Ｉの特定の実施形態では、ＸとＺはそれぞれ独立して、Ｈ、ＮＲａＲｂ、および−ＯＲｃからなる群から選択される。
【０１１０】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する場合、そのカルボシクリル基としては、式（Ｉ）の親部分のピリジル環に縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのような飽和縮合環、または、部分もしくは完全不飽和縮合環を挙げることができる。このような飽和縮合環の特定の非限定例としては、
【０１１１】
【化１２】
0005690715.tif 000013
が挙げられ、
不飽和縮合環の非限定例としては、
【０１１２】
【化１３】
0005690715.tif 000014
が挙げられる。
【０１１３】
Ｒ１とＲ２が一体となって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する場合、その置換または非置換ヘテロシクリルは、環内のいずれかの好適な安定した位置に、１つ以上のヘテロ原子を含む。非限定例としては、
【０１１４】
【化１４】
0005690715.tif 000015
が挙げられ、
式中、Ｒは、本明細書に記載されているいずれかの好適な置換基（Ｈを含む）であり、Ｌ１、Ｘ、Ｅ、およびＭは、式（Ｉ）に関する上記の定義どおりである。特定の実施形態では、ＲはＨである。別の特定の実施形態では、Ｒは置換アルキル、アルケニル、アラルキル、アミノ酸の残基などである。
【０１１５】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
【０１１６】
【化１５】
0005690715.tif 000016
の基は、
【０１１７】
【化１６】
0005690715.tif 000017
から選択される。
【０１１８】
式（Ｉ）の特定的な実施形態では、
【０１１９】
【化１７】
0005690715.tif 000018
の基は、
【０１２０】
【化１８】
0005690715.tif 000019
である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、またはＺがＮＲａＲｂである場合、ＲａとＲｂは、それらが結合しているように示されている窒素原子と一体となって、置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態では、このヘテロシクリルは、ピペリジル、ピペラジル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、ジアジニル、トリアジニル、などから選択される。
【０１２２】
Ｅが−Ｗ−Ｊ−Ｌ２−Ｙである場合、−Ｗ−Ｊ−Ｌ２−Ｙの非限定例としては、アミノアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルなど（これらのいずれも、置換または非置換であることができる）で置換された置換または非置換ヘテロシクリル環（非限定例として、ピリジル、ピペラジル（ｐｉｐｅｒａｚｙｌ）、ピペラジル（ｐｉｐｅｒａｄｙｌ）、およびピリミジルが挙げられる）が挙げられる。
【０１２３】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリル、または、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する場合に形成される基の非限定例としては、
【０１２４】
【化１９】
0005690715.tif 000020
0005690715.tif 000021
0005690715.tif 000022
が挙げられる。
【０１２５】
上記の各基は、１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１２６】
式ＩＡの化合物
１つの実施形態では、本発明の化合物は、下記の式（ＩＡ）を有し、
【０１２７】
【化２０】
0005690715.tif 000023
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ａ、およびＢのそれぞれは、本明細書で定義または記載されているとおりである。
【０１２８】
式（ＩＡ）の化合物の特定的な実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリルを形成し、Ｌ１とＬ２はそれぞれ独立して、共有結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニル、および置換または非置換アルキニルからなる群から選択され、ＸとＹはそれぞれ独立して、ＨまたはＮＲａＲｂであり、このＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、アルジミニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または、ＲａとＲｂは、それらが結合しているように示されている窒素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、ＱはＣＲｅまたはＮであり、Ｒｅは、Ｈ、アルキル、ハロ、置換または非置換アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシルからなる群から選択され、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、および置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリル、または、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１２９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨであるか、または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリルを形成し、Ｌ１は、置換または非置換アルキレンであり、Ｌ２は、共有結合、または、置換もしくは非置換アルキレンであり、ＸとＹはそれぞれ独立して、ＨまたはＮＲａＲｂであり、このＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルジミニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、および、置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または、ＲａとＲｂは、それらが結合しているように示されている窒素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、ＱはＣＨまたはＮであり、Ｒ３とＲ４はそれぞれＨであるか、または、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換アリールを形成する。
【０１３０】
式（ＩＡ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０１３１】
【化２１】
0005690715.tif 000024
を形成する。
【０１３２】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、
【０１３３】
【化２２】
0005690715.tif 000025
は
【０１３４】
【化２３】
0005690715.tif 000026
である。
【０１３５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、
【０１３６】
【化２４】
0005690715.tif 000027
は
【０１３７】
【化２５】
0005690715.tif 000028
である。
【０１３８】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、
【０１３９】
【化２６】
0005690715.tif 000029
は
【０１４０】
【化２７】
0005690715.tif 000030
である。
【０１４１】
式（ＩＡ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＱはＮである。
【０１４２】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、ＱはＣＨである。
【０１４３】
式（ＩＡ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌ２ＹはＨである。
【０１４４】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０１４５】
式（ＩＡ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ２である。
【０１４６】
式（ＩＡ）の化合物のさらなる実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である。
【０１４７】
式（ＩＡ）の化合物のさらなる実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＲａＲｂである。
【０１４８】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
【０１４９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）２である。
【０１５０】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＲａＲｂである。
【０１５１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である。
【０１５２】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−Ｎ（アルキル）２である。
【０１５３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＲａＲｂである。
【０１５４】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２である。
【０１５５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−Ｎ（アルキル）２である。
【０１５６】
式（ＩＡ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１ＸはＨである。
【０１５７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０１５８】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ２である。
【０１５９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である。
【０１６０】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＲａＲｂである。
【０１６１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である
【０１６２】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）２である。
【０１６３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＲａＲｂである。
【０１６４】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である。
【０１６５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−Ｎ（アルキル）２である。
【０１６６】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＲａＲｂである。
【０１６７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２である。
【０１６８】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−Ｎ（アルキル）２である。
【０１６９】
式（ＩＡ）の特定の実施形態では、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０１７０】
【化２８】
0005690715.tif 000031
を形成し、
【０１７１】
【化２９】
0005690715.tif 000032
は
【０１７２】
【化３０】
0005690715.tif 000033
である。
【０１７３】
式（ＩＡ）の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０１７４】
【化３１】
0005690715.tif 000034
を形成し、
【０１７５】
【化３２】
0005690715.tif 000035
は
【０１７６】
【化３３】
0005690715.tif 000036
である。
【０１７７】
式（ＩＡ）の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０１７８】
【化３４】
0005690715.tif 000037
を形成し、
【０１７９】
【化３５】
0005690715.tif 000038
は
【０１８０】
【化３６】
0005690715.tif 000039
である。
【０１８１】
式（ＩＡ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１Ｘはアルキルであり、Ｌ２Ｙは、−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０１８２】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０１８３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ２である。
【０１８４】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０１８５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０１８６】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０１８７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−Ｎ（ヘテロアリールアルキル）２である。
【０１８８】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−Ｎ（アリールアルキル）２である。
【０１８９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である。
【０１９０】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＲａＲｂであり、Ｌ２ＹはＨである。
【０１９１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０１９２】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０１９３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０１９４】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０１９５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０１９６】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０１９７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−Ｎ（アルキル）２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０１９８】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−Ｎ（アルキル）２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０１９９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（アルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２００】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２０１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２０２】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２０３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２０４】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２０５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２０６】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２０７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２０８】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２０９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２１０】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２１１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２１２】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２１３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２１４】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２１５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘはアルキレン−ＮＨ（アリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２１６】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２１７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２１８】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０２１９】
式（ＩＡ）の化合物の１つの実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２２０】
【化３７】
0005690715.tif 000040
を形成し、
【０２２１】
【化３８】
0005690715.tif 000041
は
【０２２２】
【化３９】
0005690715.tif 000042
であり、
Ｌ１Ｘはアルキルであり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０２２３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２２４】
【化４０】
0005690715.tif 000043
を形成し、
【０２２５】
【化４１】
0005690715.tif 000044
は
【０２２６】
【化４２】
0005690715.tif 000045
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０２２７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２２８】
【化４３】
0005690715.tif 000046
を形成し、
【０２２９】
【化４４】
0005690715.tif 000047
は
【０２３０】
【化４５】
0005690715.tif 000048
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ２である。
【０２３１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２３２】
【化４６】
0005690715.tif 000049
を形成し、
【０２３３】
【化４７】
0005690715.tif 000050
は
【０２３４】
【化４８】
0005690715.tif 000051
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（アルキル）である。
【０２３５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２３６】
【化４９】
0005690715.tif 000052
を形成し、
【０２３７】
【化５０】
0005690715.tif 000053
は
【０２３８】
【化５１】
0005690715.tif 000054
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０２３９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２４０】
【化５２】
0005690715.tif 000055
を形成し、
【０２４１】
【化５３】
0005690715.tif 000056
は
【０２４２】
【化５４】
0005690715.tif 000057
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０２４３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２４４】
【化５５】
0005690715.tif 000058
を形成し、
【０２４５】
【化５６】
0005690715.tif 000059
は
【０２４６】
【化５７】
0005690715.tif 000060
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０２４７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２４８】
【化５８】
0005690715.tif 000061
を形成し、
【０２４９】
【化５９】
0005690715.tif 000062
は
【０２５０】
【化６０】
0005690715.tif 000063
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０２５１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２５２】
【化６１】
0005690715.tif 000064
を形成し、
【０２５３】
【化６２】
0005690715.tif 000065
は
【０２５４】
【化６３】
0005690715.tif 000066
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
【０２５５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２５６】
【化６４】
0005690715.tif 000067
を形成し、
【０２５７】
【化６５】
0005690715.tif 000068
は
【０２５８】
【化６６】
0005690715.tif 000069
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アルキル）である。
【０２５９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２６０】
【化６７】
0005690715.tif 000070
を形成し、
【０２６１】
【化６８】
0005690715.tif 000071
は
【０２６２】
【化６９】
0005690715.tif 000072
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０２６３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２６４】
【化７０】
0005690715.tif 000073
を形成し、
【０２６５】
【化７１】
0005690715.tif 000074
は
【０２６６】
【化７２】
0005690715.tif 000075
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０２６７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２６８】
【化７３】
0005690715.tif 000076
を形成し、
【０２６９】
【化７４】
0005690715.tif 000077
は
【０２７０】
【化７５】
0005690715.tif 000078
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０２７１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２７２】
【化７６】
0005690715.tif 000079
を形成し、
【０２７３】
【化７７】
0005690715.tif 000080
は
【０２７４】
【化７８】
0005690715.tif 000081
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０２７５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２７６】
【化７９】
0005690715.tif 000082
を形成し、
【０２７７】
【化８０】
0005690715.tif 000083
は
【０２７８】
【化８１】
0005690715.tif 000084
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である。
【０２７９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２８０】
【化８２】
0005690715.tif 000085
を形成し、
【０２８１】
【化８３】
0005690715.tif 000086
は
【０２８２】
【化８４】
0005690715.tif 000087
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アルキル）である。
【０２８３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２８４】
【化８５】
0005690715.tif 000088
を形成し、
【０２８５】
【化８６】
0005690715.tif 000089
は
【０２８６】
【化８７】
0005690715.tif 000090
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０２８７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２８８】
【化８８】
0005690715.tif 000091
を形成し、
【０２８９】
【化８９】
0005690715.tif 000092
は
【０２９０】
【化９０】
0005690715.tif 000093
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０２９１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２９２】
【化９１】
0005690715.tif 000094
を形成し、
【０２９３】
【化９２】
0005690715.tif 000095
は
【０２９４】
【化９３】
0005690715.tif 000096
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０２９５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０２９６】
【化９４】
0005690715.tif 000097
を形成し、
【０２９７】
【化９５】
0005690715.tif 000098
は
【０２９８】
【化９６】
0005690715.tif 000099
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０２９９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３００】
【化９７】
0005690715.tif 000100
を形成し、
【０３０１】
【化９８】
0005690715.tif 000101
は
【０３０２】
【化９９】
0005690715.tif 000102
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２である。
【０３０３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３０４】
【化１００】
0005690715.tif 000103
を形成し、
【０３０５】
【化１０１】
0005690715.tif 000104
は
【０３０６】
【化１０２】
0005690715.tif 000105
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アルキル）である。
【０３０７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３０８】
【化１０３】
0005690715.tif 000106
を形成し、
【０３０９】
【化１０４】
0005690715.tif 000107
は
【０３１０】
【化１０５】
0005690715.tif 000108
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０３１１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３１２】
【化１０６】
0005690715.tif 000109
を形成し、
【０３１３】
【化１０７】
0005690715.tif 000110
は
【０３１４】
【化１０８】
0005690715.tif 000111
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０３１５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３１６】
【化１０９】
0005690715.tif 000112
を形成し、
【０３１７】
【化１１０】
0005690715.tif 000113
は
【０３１８】
【化１１１】
0005690715.tif 000114
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０３１９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３２０】
【化１１２】
0005690715.tif 000115
を形成し、
【０３２１】
【化１１３】
0005690715.tif 000116
は
【０３２２】
【化１１４】
0005690715.tif 000117
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３であり、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０３２３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３２４】
【化１１５】
0005690715.tif 000118
を形成し、
【０３２５】
【化１１６】
0005690715.tif 000119
は
【０３２６】
【化１１７】
0005690715.tif 000120
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＲａＲｂであり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３２７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３２８】
【化１１８】
0005690715.tif 000121
を形成し、
【０３２９】
【化１１９】
0005690715.tif 000122
は
【０３３０】
【化１２０】
0005690715.tif 000123
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３３１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３３２】
【化１２１】
0005690715.tif 000124
を形成し、
【０３３３】
【化１２２】
0005690715.tif 000125
は
【０３３４】
【化１２３】
0005690715.tif 000126
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３３５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３３６】
【化１２４】
0005690715.tif 000127
を形成し、
【０３３７】
【化１２５】
0005690715.tif 000128
は
【０３３８】
【化１２６】
0005690715.tif 000129
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（アルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３３９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３４０】
【化１２７】
0005690715.tif 000130
を形成し、
【０３４１】
【化１２８】
0005690715.tif 000131
は
【０３４２】
【化１２９】
0005690715.tif 000132
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３４３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３４４】
【化１３０】
0005690715.tif 000133
を形成し、
【０３４５】
【化１３１】
0005690715.tif 000134
は
【０３４６】
【化１３２】
0005690715.tif 000135
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３４７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３４８】
【化１３３】
0005690715.tif 000136
を形成し、
【０３４９】
【化１３４】
0005690715.tif 000137
は
【０３５０】
【化１３５】
0005690715.tif 000138
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３５１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３５２】
【化１３６】
0005690715.tif 000139
を形成し、
【０３５３】
【化１３７】
0005690715.tif 000140
は
【０３５４】
【化１３８】
0005690715.tif 000141
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（アリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３５５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３５６】
【化１３９】
0005690715.tif 000142
を形成し、
【０３５７】
【化１４０】
0005690715.tif 000143
は
【０３５８】
【化１４１】
0005690715.tif 000144
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３５９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３６０】
【化１４２】
0005690715.tif 000145
を形成し、
【０３６１】
【化１４３】
0005690715.tif 000146
は
【０３６２】
【化１４４】
0005690715.tif 000147
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３６３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３６４】
【化１４５】
0005690715.tif 000148
を形成し、
【０３６５】
【化１４６】
0005690715.tif 000149
は
【０３６６】
【化１４７】
0005690715.tif 000150
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３６７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３６８】
【化１４８】
0005690715.tif 000151
を形成し、
【０３６９】
【化１４９】
0005690715.tif 000152
は
【０３７０】
【化１５０】
0005690715.tif 000153
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３７１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３７２】
【化１５１】
0005690715.tif 000154
を形成し、
【０３７３】
【化１５２】
0005690715.tif 000155
は
【０３７４】
【化１５３】
0005690715.tif 000156
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３７５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３７６】
【化１５４】
0005690715.tif 000157
を形成し、
【０３７７】
【化１５５】
0005690715.tif 000158
は
【０３７８】
【化１５６】
0005690715.tif 000159
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３７９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３８０】
【化１５７】
0005690715.tif 000160
を形成し、
【０３８１】
【化１５８】
0005690715.tif 000161
は
【０３８２】
【化１５９】
0005690715.tif 000162
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３８３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３８４】
【化１６０】
0005690715.tif 000163
を形成し、
【０３８５】
【化１６１】
0005690715.tif 000164
は
【０３８６】
【化１６２】
0005690715.tif 000165
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３８７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３８８】
【化１６３】
0005690715.tif 000166
を形成し、
【０３８９】
【化１６４】
0005690715.tif 000167
は
【０３９０】
【化１６５】
0005690715.tif 000168
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−Ｎ（アルキル）２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３９１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３９２】
【化１６６】
0005690715.tif 000169
を形成し、
【０３９３】
【化１６７】
0005690715.tif 000170
は
【０３９４】
【化１６８】
0005690715.tif 000171
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３９５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０３９６】
【化１６９】
0005690715.tif 000172
を形成し、
【０３９７】
【化１７０】
0005690715.tif 000173
は
【０３９８】
【化１７１】
0005690715.tif 000174
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０３９９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０４００】
【化１７２】
0005690715.tif 000175
を形成し、
【０４０１】
【化１７３】
0005690715.tif 000176
は
【０４０２】
【化１７４】
0005690715.tif 000177
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０４０３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０４０４】
【化１７５】
0005690715.tif 000178
を形成し、
【０４０５】
【化１７６】
0005690715.tif 000179
は
【０４０６】
【化１７７】
0005690715.tif 000180
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０４０７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０４０８】
【化１７８】
0005690715.tif 000181
を形成し、
【０４０９】
【化１７９】
0005690715.tif 000182
は
【０４１０】
【化１８０】
0005690715.tif 000183
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０４１１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０４１２】
【化１８１】
0005690715.tif 000184
を形成し、
【０４１３】
【化１８２】
0005690715.tif 000185
は
【０４１４】
【化１８３】
0005690715.tif 000186
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０４１５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０４１６】
【化１８４】
0005690715.tif 000187
を形成し、
【０４１７】
【化１８５】
0005690715.tif 000188
は
【０４１８】
【化１８６】
0005690715.tif 000189
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−Ｎ（アルキル）２であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０４１９】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０４２０】
【化１８７】
0005690715.tif 000190
を形成し、
【０４２１】
【化１８８】
0005690715.tif 000191
は
【０４２２】
【化１８９】
0005690715.tif 000192
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０４２３】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０４２４】
【化１９０】
0005690715.tif 000193
を形成し、
【０４２５】
【化１９１】
0005690715.tif 000194
は
【０４２６】
【化１９２】
0005690715.tif 000195
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０４２７】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０４２８】
【化１９３】
0005690715.tif 000196
を形成し、
【０４２９】
【化１９４】
0005690715.tif 000197
は
【０４３０】
【化１９５】
0005690715.tif 000198
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０４３１】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０４３２】
【化１９６】
0005690715.tif 000199
を形成し、
【０４３３】
【化１９７】
0005690715.tif 000200
は
【０４３４】
【化１９８】
0005690715.tif 000201
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０４３５】
式（ＩＡ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０４３６】
【化１９９】
0005690715.tif 000202
を形成し、
【０４３７】
【化２００】
0005690715.tif 000203
は
【０４３８】
【化２０１】
0005690715.tif 000204
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アリールアルキル）であり、Ｌ２ＹはＨである。
【０４３９】
特定の具体的実施形態では、本発明は、式（ＩＡ−１）の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルを提供する。
【０４４０】
【化２０２】
0005690715.tif 000205
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｘ、およびＹは、式（Ｉ）に関する上記の定義どおりである。
【０４４１】
式ＩＡ−１の１つの実施形態では、Ｑは窒素である。式ＩＡ−１の別の実施形態では、ＱはＣＲｅである。
式ＩＡ−１の別の実施形態では、
【０４４２】
【化２０３】
0005690715.tif 000206
は
【０４４３】
【化２０４】
0005690715.tif 000207
である。
【０４４４】
式ＩＡ−１のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【０４４５】
【化２０５】
0005690715.tif 000208
は
【０４４６】
【化２０６】
0005690715.tif 000209
である。
【０４４７】
式ＩＡ−１のさらに別の実施形態では、
【０４４８】
【化２０７】
0005690715.tif 000210
は
【０４４９】
【化２０８】
0005690715.tif 000211
である。
【０４５０】
式ＩＡ−１のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【０４５１】
【化２０９】
0005690715.tif 000212
は
【０４５２】
【化２１０】
0005690715.tif 000213
である。
【０４５３】
式ＩＡ−１の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルもしくはジアルキルアミノ、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、またはＣＦ３であり、Ｒ２は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキアルキル、アルコキシアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
【０４５４】
式ＩＡ−１の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３である。
【０４５５】
式ＩＡ−１の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【０４５６】
【化２１１】
0005690715.tif 000214
は
【０４５７】
【化２１２】
0005690715.tif 000215
であり、
Ｌ１は、置換されていてもよいアルキレン基であり、Ｘは、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、またはＮＲａＮｂである。
【０４５８】
式ＩＡ−１のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【０４５９】
【化２１３】
0005690715.tif 000216
は
【０４６０】
【化２１４】
0005690715.tif 000217
であり、
Ｌ１は、置換されていてもよいアルキレン基であり、Ｘは、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、またはＮＲａＮｂである。
【０４６１】
式ＩＡ−１の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【０４６２】
【化２１５】
0005690715.tif 000218
は
【０４６３】
【化２１６】
0005690715.tif 000219
であり、
Ｌ１−Ｘは
【０４６４】
【化２１７】
0005690715.tif 000220
である。
【０４６５】
式ＩＡ−１のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【０４６６】
【化２１８】
0005690715.tif 000221
は
【０４６７】
【化２１９】
0005690715.tif 000222
であり、
Ｌ１−Ｘは
【０４６８】
【化２２０】
0005690715.tif 000223
である。
【０４６９】
式ＩＡ−１のさらに別の実施形態では、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、またはＣＦ３であり、Ｒ２は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｌ１−Ｘは
【０４７０】
【化２２１】
0005690715.tif 000224
である。
【０４７１】
式ＩＡ−１の別の実施形態では、Ｌ２は単結合またはアルキレンであり、ＹはＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｅ、カルボシクリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含むヘテロシクリル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアシル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３である。
【０４７２】
式ＩＡ−１のさらに別の実施形態では、Ｌ２は単結合またはアルキレンであり、ＹはＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｅ、カルボシクリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含むヘテロシクリル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアシル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、Ｌ１−Ｘは
【０４７３】
【化２２２】
0005690715.tif 000225
である。
【０４７４】
式ＩＡ−１の特定の実施形態では、化合物は、式ＩＡ−１Ｓの立体化学的配置を有する。
【０４７５】
【化２２３】
0005690715.tif 000226
式中、可変のＲ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｘ、およびＹは、式ＩＡ−１に関する上記の定義どおりである。
【０４７６】
式ＩＡ−１の別の実施形態では、化合物は、式ＩＡ−１Ｒの立体化学的配置を有する。
【０４７７】
【化２２４】
0005690715.tif 000227
式中、可変のＲ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｘ、およびＹは、式ＩＡ−１に関する上記の定義どおりである。
【０４７８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ−２）の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルを提供する。
【０４７９】
【化２２５】
0005690715.tif 000228
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｘ、およびＹは、式（Ｉ）に関する上記の定義どおりである。
【０４８０】
式ＩＡ−２の１つの実施形態では、Ｑは窒素である。式ＩＡ−２の別の実施形態では、ＱはＣＲｅである。
【０４８１】
式ＩＡ−２の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ１は、置換されていてもよいアルキレン基であり、Ｘは、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、またはＮＲａＮｂである。
【０４８２】
式ＩＡ−２の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ１−Ｘは
【０４８３】
【化２２６】
0005690715.tif 000229
である。
【０４８４】
式ＩＡ−２の特定の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ２は単結合またはアルキレンであり、ＹはＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｅ、カルボシクリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含むヘテロシクリル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアシル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３である。
【０４８５】
式ＩＡ−２のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ１とＬ２は独立して、単結合またはアルキレンであり、ＹはＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｅ、カルボシクリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含むヘテロシクリル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアシル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、ＸはＮＲａＲｂである。
【０４８６】
式ＩＡ−２のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ１とＬ２は独立して、単結合またはアルキレンであり、ＹはＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｅ、カルボシクリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含むヘテロシクリル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアシル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、Ｌ１−Ｘは、
【０４８７】
【化２２７】
0005690715.tif 000230
である。
【０４８８】
式ＩＡ−２の１つの実施形態では、化合物は、式ＩＡ−２Ｓの立体化学的配置を有する。
【０４８９】
【化２２８】
0005690715.tif 000231
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｘ、およびＹは、式ＩＡ−２に関する上記の定義ど
おりである。
【０４９０】
式ＩＡ−２の別の実施形態では、化合物は、式ＩＡ−２Ｒの立体化学的配置を有する。
【０４９１】
【化２２９】
0005690715.tif 000232
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｘ、およびＹは、式ＩＡ−２に関する上記の定義どおりである。
【０４９２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ−３）の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルを提供する。
【０４９３】
【化２３０】
0005690715.tif 000233
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｘ、およびＹは、式（Ｉ）に関する上記の定義どおりである。
【０４９４】
式ＩＡ−３の１つの実施形態では、Ｑは窒素である。式ＩＡ−３の別の実施形態では、ＱはＣＲｅである。
【０４９５】
式ＩＡ−３の別の実施形態では、
【０４９６】
【化２３１】
0005690715.tif 000234
は
【０４９７】
【化２３２】
0005690715.tif 000235
である。
【０４９８】
式ＩＡ−３のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【０４９９】
【化２３３】
0005690715.tif 000236
は
【０５００】
【化２３４】
0005690715.tif 000237
である。
【０５０１】
式ＩＡ−３のさらに別の実施形態では、
【０５０２】
【化２３５】
0005690715.tif 000238
は
【０５０３】
【化２３６】
0005690715.tif 000239
である。
【０５０４】
式ＩＡ−３のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【０５０５】
【化２３７】
0005690715.tif 000240
は
【０５０６】
【化２３８】
0005690715.tif 000241
である。
【０５０７】
式ＩＡ−３の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルもしくはジアルキルアミノ、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、またはＣＦ３であり、Ｒ２は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
【０５０８】
式ＩＡ−３の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３である。
【０５０９】
式ＩＡ−３の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【０５１０】
【化２３９】
0005690715.tif 000242
は
【０５１１】
【化２４０】
0005690715.tif 000243
であり、
Ｌ１は、置換されていてもよいアルキレン基であり、Ｘは、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、またはＮＲａＲｂである。
【０５１２】
式ＩＡ−３のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【０５１３】
【化２４１】
0005690715.tif 000244
は
【０５１４】
【化２４２】
0005690715.tif 000245
であり、
Ｌ１は、置換されていてもよいアルキレン基であり、Ｘは、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、またはＮＲａＲｂである。
【０５１５】
式ＩＡ−３の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【０５１６】
【化２４３】
0005690715.tif 000246
は
【０５１７】
【化２４４】
0005690715.tif 000247
であり、
Ｌ１−Ｘは
【０５１８】
【化２４５】
0005690715.tif 000248
である。
【０５１９】
式ＩＡ−３のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【０５２０】
【化２４６】
0005690715.tif 000249
は
【０５２１】
【化２４７】
0005690715.tif 000250
であり、
Ｌ１−Ｘは
【０５２２】
【化２４８】
0005690715.tif 000251
である。
【０５２３】
式ＩＡ−３のさらに別の実施形態では、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、またはＣＦ３であり、Ｒ２は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｌ１−Ｘは
【０５２４】
【化２４９】
0005690715.tif 000252
である。
【０５２５】
式ＩＡ−３の別の実施形態では、Ｌ２は単結合またはアルキレンであり、ＹはＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｅ、カルボシクリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含むヘテロシクリル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアシル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３である。
【０５２６】
式ＩＡ−３のさらに別の実施形態では、Ｌ２は単結合またはアルキレンであり、ＹはＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｅ、カルボシクリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含むヘテロシクリル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアシル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、Ｌ１−Ｘは
【０５２７】
【化２５０】
0005690715.tif 000253
である。
【０５２８】
式ＩＡ−３の１つの実施形態では、化合物は、式ＩＡ−３Ｓの立体化学的配置を有する。
【０５２９】
【化２５１】
0005690715.tif 000254
式中、可変のＲ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｘ、およびＹは、式ＩＡ−３に関する上記の定義どおりである。
【０５３０】
式ＩＡ−３の別の実施形態では、化合物は、式ＩＡ−３Ｒの立体化学的配置を有する。
【０５３１】
【化２５２】
0005690715.tif 000255
式中、可変のＲ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｘ、およびＹは、式ＩＡ−３に関する上記の定義どおりである。
【０５３２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ−４）の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルを提供する。
【０５３３】
【化２５３】
0005690715.tif 000256
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｘ、およびＹは、式（Ｉ）に関する上記の定義どおりである。
【０５３４】
式ＩＡ−４の１つの実施形態では、Ｑは窒素である。式ＩＡ−２の別の実施形態では、ＱはＣＲｅである。
【０５３５】
式ＩＡ−４の特定の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ１は、置換されていてもよいアルキレン基であり、Ｘは、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、またはＮＲａＲｂである。
【０５３６】
式ＩＡ−４の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ１−Ｘは
【０５３７】
【化２５４】
0005690715.tif 000257
である。
【０５３８】
式ＩＡ−４の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ２は単結合またはアルキレンであり、ＹはＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｅ、カルボシクリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含むヘテロシクリル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアシル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３である。
【０５３９】
式ＩＡ−４のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ１とＬ２は独立して、単結合またはアルキレンであり、ＹはＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｅ、カルボシクリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含むヘテロシクリル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアシル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、ＸはＮＲａＲｂである。
【０５４０】
式ＩＡ−４のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ１とＬ２は独立して、単結合またはアルキレンであり、ＹはＨ、ＮＲａＲｂ、−ＯＲｅ、カルボシクリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含むヘテロシクリル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアシル、シアノ、ハロゲン、またはＣＦ３であり、Ｌ１−Ｘは
【０５４１】
【化２５５】
0005690715.tif 000258
である。
【０５４２】
式ＩＡ−４の１つの実施形態では、化合物は、式ＩＡ−４Ｓの立体化学的配置を有する。
【０５４３】
【化２５６】
0005690715.tif 000259
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｘ、およびＹは、式ＩＡ−４に関する上記の定義どおりである。
【０５４４】
式ＩＡ−４の別の実施形態では、化合物は、式ＩＡ−４Ｒの立体化学的配置を有する。
【０５４５】
【化２５７】
0005690715.tif 000260
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、Ｘ、およびＹは、式ＩＡ−４に関する上記の定義どおりである。
【０５４６】
式ＩＡ、ＩＡ−１、ＩＡ−１Ｓ、ＩＡ−１Ｒ、ＩＡ−２、ＩＡ−２Ｓ、ＩＡ−２Ｒ、ＩＡ−３、ＩＡ−３Ｓ、ＩＡ−３Ｒ、ＩＡ−４、ＩＡ−４Ｓ、およびＩＡ−４Ｒのさまざまな実施形態では、−Ｌ２−Ｙは
【０５４７】
【化２５８】
0005690715.tif 000261
から選択される。
【０５４８】
式ＩＡ、ＩＡ−１、ＩＡ−１Ｓ、ＩＡ−１Ｒ、ＩＡ−２、ＩＡ−２Ｓ、ＩＡ−２Ｒ、ＩＡ−３、ＩＡ−３Ｓ、ＩＡ−３Ｒ、ＩＡ−４、ＩＡ−４Ｓ、およびＩＡ−４Ｒのさまざまな実施形態では、Ｌ１−Ｘは、
【０５４９】
【化２５９】
0005690715.tif 000262
から選択される。
【０５５０】
式ＩＢおよびＩＣの化合物
別の実施形態では、本発明の化合物は、下記の（ＩＢ）または（ＩＣ）の式、
【０５５１】
【化２６０】
0005690715.tif 000263
または、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルを有し、式中、可変のＡ、Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２はいずれも、式Ｉで定義されているとおりである。
【０５５２】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリル、または、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、Ｌ１は、置換または非置換アルキレンであり、Ｌ２は共有結合、または置換もしくは非置換アルキレンであり、ＸはＨまたはＮＲａＲｂであり、ＹはＨ、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、アルジミニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換カルボシクリルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＱはＮであり、Ｒ５は、置換もしくは非置換アミノアルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ６は、置換もしくは非置換アミノアルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルである。
【０５５３】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリル、または、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、Ｌ１は、置換または非置換アルキレンであり、Ｌ２は、共有結合、または、置換もしくは非置換アルキレンであり、ＸはＨまたはＮＲａＲｂであり、ＹはＨ、置換もしくは非置換カルボシクリル、または、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、アルジミニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換カルボシクリルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＱはＣＨであり、Ｒ５は、置換もしくは非置換アミノアルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ６は、置換もしくは非置換アミノアルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルである。
【０５５４】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、
【０５５５】
【化２６１】
0005690715.tif 000264
は
【０５５６】
【化２６２】
0005690715.tif 000265
である。
【０５５７】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、
【０５５８】
【化２６３】
0005690715.tif 000266
は
【０５５９】
【化２６４】
0005690715.tif 000267
である。
【０５６０】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、
【０５６１】
【化２６５】
0005690715.tif 000268
は
【０５６２】
【化２６６】
0005690715.tif 000269
である。
【０５６３】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２ＹはＨである。
【０５６４】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは、置換または非置換ヘテロシクリルアルキルである。
【０５６５】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘはアルキルである。
【０５６６】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＣＨ３である。
【０５６７】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０５６８】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ２である。
【０５６９】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である。
【０５７０】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（アルキル）である。
【０５７１】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０５７２】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０５７３】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは、−アルキレン−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０５７４】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０５７５】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＲａＲｂである。
【０５７６】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
【０５７７】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）２である。
【０５７８】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アルキル）である。
【０５７９】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０５８０】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０５８１】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０５８２】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０５８３】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＲａＲｂである。
【０５８４】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である。
【０５８５】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−Ｎ（アルキル）２である。
【０５８６】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アルキル）である。
【０５８７】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０５８８】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０５８９】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０５９０】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０５９１】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＲａＲｂである。
【０５９２】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２である。
【０５９３】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−Ｎ（アルキル）２である。
【０５９４】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アルキル）である。
【０５９５】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０５９６】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０５９７】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０５９８】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０５９９】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０６００】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−アルキレン−ＮＨ２である。
【０６０１】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である。
【０６０２】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−アルキレン−ＮＨ（アルキル）である。
【０６０３】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０６０４】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０６０５】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−アルキレン−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０６０６】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−アルキレン−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０６０７】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）２−ＮＲａＲｂである。
【０６０８】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
【０６０９】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）２である。
【０６１０】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アルキル）である。
【０６１１】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０６１２】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０６１３】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０６１４】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０６１５】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）３−ＮＲａＲｂである。
【０６１６】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である。
【０６１７】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）３−Ｎ（アルキル）２である。
【０６１８】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アルキル）である。
【０６１９】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０６２０】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０６２１】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０６２２】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０６２３】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４−ＮＲａＲｂである。
【０６２４】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４−ＮＨ２である。
【０６２５】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４−Ｎ（アルキル）２である。
【０６２６】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アルキル）である。
【０６２７】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０６２８】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０６２９】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０６３０】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０６３１】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換アリールである。
【０６３２】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換フェニルである。
【０６３３】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキルである。
【０６３４】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０６３５】
式（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０６３６】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−アルキレン−ＮＨ２である。
【０６３７】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である。
【０６３８】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−アルキレン−ＮＨ（アルキル）である。
【０６３９】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０６４０】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０６４１】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−アルキレン−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０６４２】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−アルキレン−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０６４３】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）２−ＮＲａＲｂである。
【０６４４】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
【０６４５】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）２である。
【０６４６】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アルキル）である。
【０６４７】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０６４８】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０６４９】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０６５０】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０６５１】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）３−ＮＲａＲｂである。
【０６５２】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である。
【０６５３】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）３−Ｎ（アルキル）２である。
【０６５４】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アルキル）である。
【０６５５】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０６５６】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０６５７】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０６５８】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０６５９】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）４−ＮＲａＲｂである。
【０６６０】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）４−ＮＨ２である。
【０６６１】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）４−Ｎ（アルキル）２である。
【０６６２】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アルキル）である。
【０６６３】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０６６４】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０６６５】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０６６６】
式（ＩＢ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０６６７】
式（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換アリールである。
【０６６８】
式（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換フェニルである。
【０６６９】
式（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキルである。
【０６７０】
式（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換アリールアルキルである。
【０６７１】
式（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換ベンジルである。
【０６７２】
式（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６はアルケニルである。
【０６７３】
式（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０６７４】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、
【０６７５】
【化２６７】
0005690715.tif 000270
は
【０６７６】
【化２６８】
0005690715.tif 000271
であり、
Ｌ２ＹはＨであり、Ｌ１Ｘはアルキルである。
【０６７７】
式（ＩＢ）または（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、
【０６７８】
【化２６９】
0005690715.tif 000272
は
【０６７９】
【化２７０】
0005690715.tif 000273
であり、
Ｌ２ＹはＨであり、Ｌ１ＸはＣＨ３である。
【０６８０】
式（ＩＣ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は、置換または非置換の
【０６８１】
【化２７１】
0005690715.tif 000274
である。
【０６８２】
式ＩＤの化合物
【０６８３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、下記の（ＩＤ）の式、
【０６８４】
【化２７２】
0005690715.tif 000275
または、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルを有し、式中、可変のＡ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｊ、Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、式Ｉで定義されているとおりである。
【０６８５】
式（ＩＤ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１ＸはＨであり、Ｌ２は共有結合、または置換もしくは非置換アルキレンであり、Ｌ３は、置換または非置換アルキレンであり、Ｙは、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、またはＮＲａＲｂであり、ＺはＮＲａＲｂであり、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換カルボシクリルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｊは共有結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒｄは、Ｈ、アルキル、および置換または非置換アリールアルキルからなる群から選択され、Ｇは共有結合、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄである。
【０６８６】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＨである。
【０６８７】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｇは共有結合である。
【０６８８】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０６８９】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０６９０】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−アルキレン−ＮＨ２である。
【０６９１】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である。
【０６９２】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−アルキレン−ＮＨ（アルキル）である。
【０６９３】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０６９４】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０６９５】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０６９６】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−アルキレン−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０６９７】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
【０６９８】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）２である。
【０６９９】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アルキル）である。
【０７００】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０７０１】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０７０２】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０７０３】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０７０４】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である。
【０７０５】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）３−Ｎ（アルキル）２である。
【０７０６】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アルキル）である。
【０７０７】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０７０８】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０７０９】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０７１０】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０７１１】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２である。
【０７１２】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）４−Ｎ（アルキル）２である。
【０７１３】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アルキル）である。
【０７１４】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０７１５】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０７１６】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０７１７】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ３Ｚは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０７１８】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは、置換または非置換カルボシクリルアルキルである。
【０７１９】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは、置換または非置換ヘテロシクリルアルキルである。
【０７２０】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０７２１】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ２である。
【０７２２】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−Ｎ（アルキレン）２である。
【０７２３】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（アルキレン）である。
【０７２４】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０７２５】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０７２６】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０７２７】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０７２８】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
【０７２９】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）２である。
【０７３０】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アルキル）である。
【０７３１】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０７３２】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０７３３】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０７３４】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０７３５】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である。
【０７３６】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−Ｎ（アルキル）２である。
【０７３７】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アルキル）である。
【０７３８】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０７３９】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０７４０】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０７４１】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０７４２】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２である。
【０７４３】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−Ｎ（アルキル）２である。
【０７４４】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アルキル）である。
【０７４５】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０７４６】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０７４７】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０７４８】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０７４９】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｊは−（ＣＯ）ＮＨ−である。
【０７５０】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｊは共有結合である。
【０７５１】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｊは−（ＣＯ）−である。
【０７５２】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＨであり、Ｇは共有結合であり、Ｌ３Ｚは−アルキレン−ＮＲａＲｂであり、Ｊは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌ２Ｙは、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルである。
【０７５３】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＨであり、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌ３Ｚは−アルキレン−ＮＲａＲｂであり、Ｊは共有結合であり、Ｌ２Ｙは、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルである。
【０７５４】
式（ＩＤ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＨであり、Ｇは共有結合であり、Ｌ３Ｚは−アルキレン−ＮＲａＲｂであり、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０７５５】
式ＩＥの化合物
別の実施形態では、本発明の化合物は、下記の（ＩＥ）の式、
【０７５６】
【化２７３】
0005690715.tif 000276
または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルを有し、式中、可変のＲ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｌ１、およびＬ２は、式Ｉで定義されているとおりである。
【０７５７】
式（ＩＥ）の化合物の１つの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換または非置換カルボシクリルを形成し、Ｌ１は、置換または非置換アルキレンであり、Ｌ２は共有結合、または置換もしくは非置換アルキレンであり、ＸはＨまたはＮＲａＲｂであり、Ｙは、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換カルボシクリルアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アミノアルキルである。
【０７５８】
式（ＩＥ）の化合物の特定の実施形態では、
【０７５９】
【化２７４】
0005690715.tif 000277
は
【０７６０】
【化２７５】
0005690715.tif 000278
である。
【０７６１】
式（ＩＥ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ７はアルキルである。
【０７６２】
式（ＩＥ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ７はＣＨ３である。
【０７６３】
式（ＩＥ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ７はアミノアルキルである。
【０７６４】
式（ＩＥ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ７は（ＣＨ２）２ＮＨ２である。
【０７６５】
式（ＩＥ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ７は（ＣＨ２）３ＮＨ２である。
【０７６６】
式（ＩＥ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ７は（ＣＨ２）４ＮＨ２である。
【０７６７】
式（ＩＥ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは、アルキルまたはアルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０７６８】
式（ＩＥ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルである。
【０７６９】
式（ＩＥ）の化合物の別の実施形態では、
【０７７０】
【化２７６】
0005690715.tif 000279
は
【０７７１】
【化２７７】
0005690715.tif 000280
であり、
Ｒ７はアルキルである。
【０７７２】
式（ＩＥ）の化合物の別の実施形態では、
【０７７３】
【化２７８】
0005690715.tif 000281
は
【０７７４】
【化２７９】
0005690715.tif 000282
であり、
Ｒ７はアルキルであり、Ｌ２Ｙは、置換または非置換アリールである。
【０７７５】
式（ＩＥ）の化合物の別の実施形態では、
【０７７６】
【化２８０】
0005690715.tif 000283
は
【０７７７】
【化２８１】
0005690715.tif 000284
であり、
Ｒ７はアルキルであり、Ｌ２Ｙは、置換または非置換の
【０７７８】
【化２８２】
0005690715.tif 000285
である。
【０７７９】
式ＩＦの化合物
別の実施形態では、本発明の化合物は、下記の（ＩＦ）の式、
【０７８０】
【化２８３】
0005690715.tif 000286
または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルを有し、式中、可変のＲ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｊ、Ｗ、Ｌ１、およびＬ２は、式Ｉで定義されているとおりである。
【０７８１】
式（ＩＦ）の化合物の１つの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、Ｌ１は、置換または非置換アルキレンであり、Ｌ２は共有結合、または置換もしくは非置換アルキレンであり、ＸはＨであり、ＹはＮＲａＲｂ、または、置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または、ＲａとＲｂは、それらが結合しているように示されている窒素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、Ｗは、置換または非置換ヘテロシクリルであり、Ｊは共有結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｄ、−ＮＲｄ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒｄは、Ｈ、アルキル、および置換または非置換アリールアルキルからなる群から選択される。
【０７８２】
式（ＩＦ）の化合物の特定の実施形態では、Ｊは共有結合である。
【０７８３】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｊは−ＮＨ−である。
【０７８４】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０７８５】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０７８６】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは、置換または非置換アルキルである。
【０７８７】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは、置換または非置換ＣＨ３である。
【０７８８】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０７８９】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ２である。
【０７９０】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である。
【０７９１】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（アルキル）である。
【０７９２】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０７９３】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０７９４】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０７９５】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０７９６】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＲａＲｂである。
【０７９７】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
【０７９８】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）２である。
【０７９９】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アルキル）である。
【０８００】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０８０１】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０８０２】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０８０３】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０８０４】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＲａＲｂである。
【０８０５】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である。
【０８０６】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−Ｎ（アルキル）２である。
【０８０７】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アルキル）である。
【０８０８】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは、−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０８０９】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０８１０】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０８１１】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０８１２】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＲａＲｂである。
【０８１３】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２である。
【０８１４】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−Ｎ（アルキル）２である。
【０８１５】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アルキル）である。
【０８１６】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０８１７】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０８１８】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０８１９】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０８２０】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ２Ｙは、置換または非置換ヘテロシクリルアルキルである。
【０８２１】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、
【０８２２】
【化２８４】
0005690715.tif 000287
は
【０８２３】
【化２８５】
0005690715.tif 000288
である。
【０８２４】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、
【０８２５】
【化２８６】
0005690715.tif 000289
は
【０８２６】
【化２８７】
0005690715.tif 000290
であり、
Ｗは、置換または非置換ヘテロシクリルであり、Ｌ１Ｘは、置換または非置換アルキルであり、Ｌ２Ｙは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０８２７】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｊは共有結合である。
【０８２８】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、ＪはＮＨである。
【０８２９】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０８３０】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０８３１】
式（ＩＦ）の化合物の別の実施形態では、Ｗは、
【０８３２】
【化２８８】
0005690715.tif 000291
から選択される置換または非置換の置換基である。
【０８３３】
式ＩＧの化合物
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、下記の（ＩＧ）の式を有し、
【０８３４】
【化２８９】
0005690715.tif 000292
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｘ、Ｑ、Ａ、およびＢのそれぞれは、式Ｉで定義されているとおりである。
【０８３５】
式（ＩＧ）の化合物の特定的な実施形態では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換または非置換カルボシクリルを形成し、Ｌ１は、共有結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換アルケニル、および置換または非置換アルキニルからなる群から選択され、ＸはＨまたはＮＲａＲｂであり、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、アルジミニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または、ＲａとＲｂは、それらが結合しているように示されている窒素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、ＱはＣＲｅまたはＮであり、Ｒｅは、Ｈ、アルキル、ハロ、置換または非置換アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルコキシルからなる群から選択され、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、および置換もしくは非置換アルキニルからなる群から選択されるか、または、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する。
【０８３６】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨであるか、または、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換または非置換カルボシクリルを形成し、Ｌ１は、置換または非置換アルキレンであり、ＸはＨまたはＮＲａＲｂであり、ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルジミニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換カルボシクリルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、または、ＲａとＲｂは、それらが結合しているように示されている窒素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し、ＱはＣＨまたはＮであり、Ｒ３とＲ４はそれぞれＨであるか、または、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換アリールを形成する。
【０８３７】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０８３８】
【化２９０】
0005690715.tif 000293
を形成する。
【０８３９】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、
【０８４０】
【化２９１】
0005690715.tif 000294
は
【０８４１】
【化２９２】
0005690715.tif 000295
である。
【０８４２】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、
【０８４３】
【化２９３】
0005690715.tif 000296
は
【０８４４】
【化２９４】
0005690715.tif 000297
である。
【０８４５】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、
【０８４６】
【化２９５】
0005690715.tif 000298
は
【０８４７】
【化２９６】
0005690715.tif 000299
である。
【０８４８】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、ＱはＮである。
【０８４９】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、ＱはＣＨである。
【０８５０】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＨである。
【０８５１】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０８５２】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ２である。
【０８５３】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である。
【０８５４】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＲａＲｂである。
【０８５５】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
【０８５６】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）２である。
【０８５７】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＲａＲｂである。
【０８５８】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である。
【０８５９】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−Ｎ（アルキル）２である。
【０８６０】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＲａＲｂである。
【０８６１】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２である。
【０８６２】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−Ｎ（アルキル）２である。
【０８６３】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０８６４】
【化２９７】
0005690715.tif 000300
を形成し、
【０８６５】
【化２９８】
0005690715.tif 000301
は
【０８６６】
【化２９９】
0005690715.tif 000302
である。
【０８６７】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０８６８】
【化３００】
0005690715.tif 000303
を形成し、
【化３０１】
0005690715.tif 000304
は
【０８６９】
【化３０２】
0005690715.tif 000305
である。
【０８７０】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０８７１】
【化３０３】
0005690715.tif 000306
を形成し、
【０８７２】
【化３０４】
0005690715.tif 000307
は
【０８７３】
【化３０５】
0005690715.tif 000308
である。
【０８７４】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘはアルキルである。
【０８７５】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１ＸはＣＨ３である。
【０８７６】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０８７７】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ２である。
【０８７８】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
【０８７９】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である。
【０８８０】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２である。
【０８８１】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である。
【０８８２】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）２である。
【０８８３】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−Ｎ（アルキル）２である。
【０８８４】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−Ｎ（アルキル）２である。
【０８８５】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（アルキル）である。
【０８８６】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アルキル）である。
【０８８７】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アルキル）である。
【０８８８】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アルキル）である。
【０８８９】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０８９０】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０８９１】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０８９２】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０８９３】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０８９４】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０８９５】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０８９６】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０８９７】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０８９８】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０８９９】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０９００】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０９０１】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０９０２】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０９０３】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０９０４】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０９０５】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９０６】
【化３０６】
0005690715.tif 000309
を形成し、
【０９０７】
【化３０７】
0005690715.tif 000310
は
【０９０８】
【化３０８】
0005690715.tif 000311
であり、
Ｌ１Ｘはアルキルである。
【０９０９】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９１０】
【化３０９】
0005690715.tif 000312
を形成し、
【０９１１】
【化３１０】
0005690715.tif 000313
は
【０９１２】
【化３１１】
0005690715.tif 000314
であり、
Ｌ１ＸはＣＨ３である。
【０９１３】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９１４】
【化３１２】
0005690715.tif 000315
を形成し、
【０９１５】
【化３１３】
0005690715.tif 000316
は
【０９１６】
【化３１４】
0005690715.tif 000317
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＲａＲｂである。
【０９１７】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９１８】
【化３１５】
0005690715.tif 000318
を形成し、
【０９１９】
【化３１６】
0005690715.tif 000319
は
【０９２０】
【化３１７】
0005690715.tif 000320
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ２である。
【０９２１】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９２２】
【化３１８】
0005690715.tif 000321
を形成し、
【０９２３】
【化３１９】
0005690715.tif 000322
は
【０９２４】
【化３２０】
0005690715.tif 000323
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−Ｎ（アルキル）２である。
【０９２５】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９２６】
【化３２１】
0005690715.tif 000324
を形成し、
【０９２７】
【化３２２】
0005690715.tif 000325
は
【０９２８】
【化３２３】
0005690715.tif 000326
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（アルキル）である。
【０９２９】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９３０】
【化３２４】
0005690715.tif 000327
を形成し、
【０９３１】
【化３２５】
0005690715.tif 000328
は
【０９３２】
【化３２６】
0005690715.tif 000329
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０９３３】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９３４】
【化３２７】
0005690715.tif 000330
を形成し、
【０９３５】
【化３２８】
0005690715.tif 000331
は
【０９３６】
【化３２９】
0005690715.tif 000332
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０９３７】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９３８】
【化３３０】
0005690715.tif 000333
を形成し、
【０９３９】
【化３３１】
0005690715.tif 000334
は
【０９４０】
【化３３２】
0005690715.tif 000335
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０９４１】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９４２】
【化３３３】
0005690715.tif 000336
を形成し、
【０９４３】
【化３３４】
0005690715.tif 000337
は
【０９４４】
【化３３５】
0005690715.tif 000338
であり、
Ｌ１Ｘは−アルキレン−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０９４５】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９４６】
【化３３６】
0005690715.tif 000339
を形成し、
【０９４７】
【化３３７】
0005690715.tif 000340
は
【０９４８】
【化３３８】
0005690715.tif 000341
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
【０９４９】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９５０】
【化３３９】
0005690715.tif 000342
を形成し、
【０９５１】
【化３４０】
0005690715.tif 000343
は
【０９５２】
【化３４１】
0005690715.tif 000344
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）２である。
【０９５３】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９５４】
【化３４２】
0005690715.tif 000345
を形成し、
【０９５５】
【化３４３】
0005690715.tif 000346
は
【０９５６】
【化３４４】
0005690715.tif 000347
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アルキル）である。
【０９５７】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９５８】
【化３４５】
0005690715.tif 000348
を形成し、
【０９５９】
【化３４６】
0005690715.tif 000349
は
【０９６０】
【化３４７】
0005690715.tif 000350
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０９６１】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９６２】
【化３４８】
0005690715.tif 000351
を形成し、
【０９６３】
【化３４９】
0005690715.tif 000352
は
【０９６４】
【化３５０】
0005690715.tif 000353
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０９６５】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９６６】
【化３５１】
0005690715.tif 000354
を形成し、
【０９６７】
【化３５２】
0005690715.tif 000355
は
【０９６８】
【化３５３】
0005690715.tif 000356
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０９６９】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９７０】
【化３５４】
0005690715.tif 000357
を形成し、
【０９７１】
【化３５５】
0005690715.tif 000358
は
【０９７２】
【化３５６】
0005690715.tif 000359
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【０９７３】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９７４】
【化３５７】
0005690715.tif 000360
を形成し、
【０９７５】
【化３５８】
0005690715.tif 000361
は
【０９７６】
【化３５９】
0005690715.tif 000362
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である。
【０９７７】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９７８】
【化３６０】
0005690715.tif 000363
を形成し、
【０９７９】
【化３６１】
0005690715.tif 000364
は
【０９８０】
【化３６２】
0005690715.tif 000365
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−Ｎ（アルキル）２である。
【０９８１】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９８２】
【化３６３】
0005690715.tif 000366
を形成し、
【０９８３】
【化３６４】
0005690715.tif 000367
は
【０９８４】
【化３６５】
0005690715.tif 000368
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アルキル）である。
【０９８５】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９８６】
【化３６６】
0005690715.tif 000369
を形成し、
【０９８７】
【化３６７】
0005690715.tif 000370
は
【０９８８】
【化３６８】
0005690715.tif 000371
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【０９８９】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９９０】
【化３６９】
0005690715.tif 000372
を形成し、
【０９９１】
【化３７０】
0005690715.tif 000373
は
【０９９２】
【化３７１】
0005690715.tif 000374
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【０９９３】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９９４】
【化３７２】
0005690715.tif 000375
を形成し、
【０９９５】
【化３７３】
0005690715.tif 000376
は
【０９９６】
【化３７４】
0005690715.tif 000377
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【０９９７】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【０９９８】
【化３７５】
0005690715.tif 000378
を形成し、
【０９９９】
【化３７６】
0005690715.tif 000379
は
【１０００】
【化３７７】
0005690715.tif 000380
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）３−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【１００１】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【１００２】
【化３７８】
0005690715.tif 000381
を形成し、
【１００３】
【化３７９】
0005690715.tif 000382
は
【１００４】
【化３８０】
0005690715.tif 000383
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ２である。
【１００５】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【１００６】
【化３８１】
0005690715.tif 000384
を形成し、
【１００７】
【化３８２】
0005690715.tif 000385
は
【１００８】
【化３８３】
0005690715.tif 000386
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−Ｎ（アルキル）２である。
【１００９】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【１０１０】
【化３８４】
0005690715.tif 000387
を形成し、
【１０１１】
【化３８５】
0005690715.tif 000388
は
【１０１２】
【化３８６】
0005690715.tif 000389
であり、
Ｌ１Ｘは、−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アルキル）である。
【１０１３】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【１０１４】
【化３８７】
0005690715.tif 000390
を形成し、
【１０１５】
【化３８８】
0005690715.tif 000391
は
【１０１６】
【化３８９】
0005690715.tif 000392
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリル）である。
【１０１７】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【１０１８】
【化３９０】
0005690715.tif 000393
を形成し、
【１０１９】
【化３９１】
0005690715.tif 000394
は
【１０２０】
【化３９２】
0005690715.tif 000395
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロシクリルアルキル）である。
【１０２１】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【１０２２】
【化３９３】
0005690715.tif 000396
を形成し、
【１０２３】
【化３９４】
0005690715.tif 000397
は
【１０２４】
【化３９５】
0005690715.tif 000398
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（ヘテロアリールアルキル）である。
【１０２５】
式（ＩＧ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３とＲ４は、それらが結合しているように示されている炭素原子と一体となって、
【１０２６】
【化３９６】
0005690715.tif 000399
を形成し、
【１０２７】
【化３９７】
0005690715.tif 000400
は
【１０２８】
【化３９８】
0005690715.tif 000401
であり、
Ｌ１Ｘは−（ＣＨ２）４−ＮＨ（アリールアルキル）である。
【１０２９】
１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＧ−１）の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルを提供する。
【１０３０】
【化３９９】
0005690715.tif 000402
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｑ、およびＸは、式（Ｉ）に関する上記の定義どおりである。
【１０３１】
式ＩＧ−１の１つの実施形態では、Ｑは窒素である。式ＩＡ−１の別の実施形態では、ＱはＣＲｅである。
【１０３２】
式ＩＧ−１の別の実施形態では、
【１０３３】
【化４００】
0005690715.tif 000403
は
【１０３４】
【化４０１】
0005690715.tif 000404
である。
【１０３５】
式ＩＧ−１のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【１０３６】
【化４０２】
0005690715.tif 000405
は
【１０３７】
【化４０３】
0005690715.tif 000406
である。
【１０３８】
式ＩＧ−１のさらに別の実施形態では、
【１０３９】
【化４０４】
0005690715.tif 000407
は
【１０４０】
【化４０５】
0005690715.tif 000408
である。
【１０４１】
式ＩＧ−１の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【１０４２】
【化４０６】
0005690715.tif 000409
は
【１０４３】
【化４０７】
0005690715.tif 000410
である。
【１０４４】
式ＩＧ−１の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルもしくはジアルキルアミノ、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、またはＣＦ３であり、Ｒ２は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
【１０４５】
式ＩＧ−１の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３である。
【１０４６】
式ＩＧ−１の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【１０４７】
【化４０８】
0005690715.tif 000411
は
【１０４８】
【化４０９】
0005690715.tif 000412
であり、
Ｌ１は、置換されていてもよいアルキレン基であり、ＸはヘテロシクリルまたはＮＲａＲｂである。
【１０４９】
式ＩＧ−１のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【１０５０】
【化４１０】
0005690715.tif 000413
は
【１０５１】
【化４１１】
0005690715.tif 000414
であり、
Ｌ１は、置換されていてもよいアルキレン基であり、ＸはヘテロシクリルまたはＮＲａＲｂである。
【１０５２】
式ＩＧ−１の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【１０５３】
【化４１２】
0005690715.tif 000415
は
【１０５４】
【化４１３】
0005690715.tif 000416
であり、
Ｌ１−Ｘは、
【１０５５】
【化４１４】
0005690715.tif 000417
である。
【１０５６】
式ＩＧ−１のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【１０５７】
【化４１５】
0005690715.tif 000418
は
【１０５８】
【化４１６】
0005690715.tif 000419
であり、
Ｌ１−Ｘは、
【１０５９】
【化４１７】
0005690715.tif 000420
である。
【１０６０】
式ＩＧ−１のさらに別の実施形態では、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、またはＣＦ３であり、Ｒ２は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｌ１−Ｘは
【１０６１】
【化４１８】
0005690715.tif 000421
である。
【１０６２】
式ＩＧ−１の１つの実施形態では、化合物は、式ＩＧ−１Ｓの立体化学的配置を有する。
【１０６３】
【化４１９】
0005690715.tif 000422
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｑ、およびＸは、式ＩＧ−１に関する上記の定義どおりである。
【１０６４】
式ＩＧ−１の別の実施形態では、化合物は、式ＩＧ−１Ｒの立体化学的配置を有する。
【１０６５】
【化４２０】
0005690715.tif 000423
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｑ、およびＸは、式ＩＧ−１に関する上記の定義どおりである。
【１０６６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ−２）の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルを提供する。
【１０６７】
【化４２１】
0005690715.tif 000424
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｑ、およびＸは、式（Ｉ）に関する上記の定義どおりである。式ＩＧ−２の１つの実施形態では、Ｑは窒素である。式ＩＡ−２の別の実施形態では、ＱはＣＲｅである。
【１０６８】
式ＩＧ−２の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ１は、置換されていてもよいアルキレン基であり、ＸはヘテロシクリルまたはＮＲａＲｂである。
【１０６９】
式ＩＧ−２の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ１−Ｘは
【１０７０】
【化４２２】
0005690715.tif 000425
である。
【１０７１】
式ＩＧ−２の１つの実施形態では、化合物は、式ＩＧ−２Ｓの立体化学的配置を有する。
【１０７２】
【化４２３】
0005690715.tif 000426
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｑ、およびＸは、式ＩＧ−２に関する上記の定義どおりである。
【１０７３】
式ＩＧ−２の別の実施形態では、化合物は、式ＩＧ−２Ｒの立体化学的配置を有する。
【１０７４】
【化４２４】
0005690715.tif 000427
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｑ、およびＸＹは、式ＩＡ−２に関する上記の定義どおりである。
【１０７５】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＧ−３）の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルを提供する。
【１０７６】
【化４２５】
0005690715.tif 000428
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｑ、およびＸは、式（Ｉ）に関する上記の定義どおりである。
【１０７７】
式ＩＧ−３の１つの実施形態では、Ｑは窒素である。式ＩＡ−１の別の実施形態では、ＱはＣＲｅである。
【１０７８】
式ＩＧ−３の別の実施形態では、
【１０７９】
【化４２６】
0005690715.tif 000429
は
【１０８０】
【化４２７】
0005690715.tif 000430
である。
【１０８１】
式ＩＧ−３のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【１０８２】
【化４２８】
0005690715.tif 000431
は
【１０８３】
【化４２９】
0005690715.tif 000432
である。
【１０８４】
式ＩＧ−３のさらに別の実施形態では、
【１０８５】
【化４３０】
0005690715.tif 000433
は
【１０８６】
【化４３１】
0005690715.tif 000434
である。
【１０８７】
式ＩＧ−３の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【１０８８】
【化４３２】
0005690715.tif 000435
は
【１０８９】
【化４３３】
0005690715.tif 000436
である。
【１０９０】
式ＩＧ−３の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルもしくはジアルキルアミノ、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、またはＣＦ３であり、Ｒ２は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
【１０９１】
式ＩＧ−３の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン、またはＣＦ３である。
【１０９２】
式ＩＧ−３の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【１０９３】
【化４３４】
0005690715.tif 000437
は
【１０９４】
【化４３５】
0005690715.tif 000438
であり、
Ｌ１は、置換されていてもよいアルキレン基であり、ＸはヘテロシクリルまたはＮＲａＲｂである。
【１０９５】
式ＩＧ−３のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【１０９６】
【化４３６】
0005690715.tif 000439
は
【１０９７】
【化４３７】
0005690715.tif 000440
であり、
Ｌ１は、置換されていてもよいアルキレン基であり、ＸはヘテロシクリルまたはＮＲａＲｂである。
【１０９８】
式ＩＧ−３の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【１０９９】
【化４３８】
0005690715.tif 000441
は
【１１００】
【化４３９】
0005690715.tif 000442
であり、
Ｌ１−Ｘは
【１１０１】
【化４４０】
0005690715.tif 000443
である。
【１１０２】
式ＩＧ−３のさらに別の実施形態では、Ｑは窒素であり、
【１１０３】
【化４４１】
0005690715.tif 000444
は
【１１０４】
【化４４２】
0005690715.tif 000445
であり、
Ｌ１−Ｘは
【１１０５】
【化４４３】
0005690715.tif 000446
である。
【１１０６】
式ＩＧ−３のさらに別の実施形態では、Ｒ１は水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニル、またはＣＦ３であり、Ｒ２は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、Ｌ１−Ｘは
【１１０７】
【化４４４】
0005690715.tif 000447
である。
【１１０８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＧ−４）の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルを提供する。
【１１０９】
【化４４５】
0005690715.tif 000448
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｑ、およびＸは、式（Ｉ）に関する上記の定義どおりである。式ＩＧ−２の１つの実施形態では、Ｑは窒素である。式ＩＡ−４の別の実施形態では、ＱはＣＲｅである。
【１１１０】
式ＩＧ−４の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ１は、置換されていてもよいアルキレン基であり、ＸはヘテロシクリルまたはＮＲａＲｂである。
【１１１１】
式ＩＧ−４の別の実施形態では、Ｑは窒素であり、Ｌ１−Ｘは
【１１１２】
【化４４６】
0005690715.tif 000449
である。
【１１１３】
式ＩＧ−４の１つの実施形態では、化合物は、式ＩＧ−４Ｓの立体化学的配置を有する。
【１１１４】
【化４４７】
0005690715.tif 000450
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｑ、およびＸは、式ＩＧ−４に関する上記の定義どおりである。
【１１１５】
式ＩＧ−２の別の実施形態では、化合物は、式ＩＧ−４Ｒの立体化学的配置を有する。
【１１１６】
【化４４８】
0005690715.tif 000451
式中、可変のＡ、Ｂ、Ｌ１、Ｑ、およびＸＹは、式ＩＡ−４に関する上記の定義どおりである。
【１１１７】
式（Ｉ）の化合物の特定の具体的実施形態では、前記化合物は、
【１１１８】
【化４４９】
0005690715.tif 000452
0005690715.tif 000453
0005690715.tif 000454
0005690715.tif 000455
0005690715.tif 000456
0005690715.tif 000457
0005690715.tif 000458
0005690715.tif 000459
0005690715.tif 000460
0005690715.tif 000461
0005690715.tif 000462
0005690715.tif 000463
【１１１９】
または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、および／もしくはエステルからなる群から選択される。
【１１２０】
特定の他の実施形態では、前記化合物は、
【１１２１】
【化４５０】
0005690715.tif 000464
から選択することができる。
【１１２２】
特定の実施形態では、本発明の方法で有用である化合物は、インビトロでの基準に基づいて同定することができる。いくつかの実施形態では、ケモカイン受容体アゴニストによってインビトロまたはインビボにおいてＣａ＋が移動するのを化合物が、約１０００ｎＭ未満のＩＣ５０で妨害する場合には、その化合物は、ケモカインシグナルを阻害するか、ケモカインアンタゴニストであるか、または、本明細書に記載されている治療法で有用であるとみなすことができる。特定の実施形態では、このＩＣ５０は、約５００ｎＭ、４５０ｎＭ、４００ｎＭ、３５０ｎＭ、３００ｎＭ、２５０ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２５ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、または０．１ｎＭ未満である。特定的な実施形態では、このＩＣ５０は、約５００ｎＭ〜約１ｎＭ、約４００ｎＭ〜約５ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約１０ｎＭ、約３００ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約５０ｎＭ、約２００ｎＭ〜約５０ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１０ｎＭ、約７０ｎＭ〜約１ｎＭ、または約５０ｎＭ〜約１ｎＭの範囲内である。いくつかの実施形態では、上記の受容体はＣＸＣＲ４受容体である。具体的実施形態では、ケモカインアゴニストは天然のアゴニストであり、具体的実施形態では、ＳＤＦ−１である。特定的な実施形態では、Ｃａ＋の移動はインビトロで測定する。Ｃａ＋のフラックスは、例えば、高レベルのケモカイ受容体を天然の状態で発現する細胞内で測定することができ、あるいは、この代わりに、ケモカイン受容体は、組み換え技術によって発現させることができる。
【１１２３】
特定の他の実施形態では、化合物が、ケモカインアゴニストによって生じるインピーダンスを阻害する場合、その化合物は、ケモカインシグナルを阻害するか、ケモカインアンタゴニストであるか、または、本明細書に記載されている治療法で有用であるとみなされる。特定的な実施形態では、上記のインピーダンスは、天然のアゴニストによって刺激され、具体的な実施形態では、このアゴニストはＳＤＦ−１である。ケモカイン受容体は、いずれのケモカイン受容体でもあることができるが、特定の実施形態ではＣＸＣＲ４である。特定的な実施形態では、インピーダンスのＩＣ５０は、約５００ｎＭ、４５０ｎＭ、４００ｎＭ、３５０ｎＭ、３００ｎＭ、２５０ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２５ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、または０．１ｎＭ未満である。特定的な実施形態では、インピーダンスのＩＣ５０は、約５００ｎＭ〜約１ｎＭ、約４００ｎＭ〜約５ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約１０ｎＭ、約３００ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約５０ｎＭ、約２００ｎＭ〜約５０ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１０ｎＭ、約７０ｎＭ〜約１ｎＭ、または約５０ｎＭ〜約１ｎＭの範囲内である。
【１１２４】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、インビトロまたはインビボでのケモカインアゴニスト応答の阻害性が、ＡＭＤ３１００よりも高いことが示される。具体的実施形態では、本発明の化合物の阻害能は、ＩＣ５０によって測定した場合、ＡＭＤ３１００の少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍である。特定的な実施形態では、本発明の化合物の阻害能は、ＩＣ５０によって測定した場合、ＡＭＤ３１００の約２倍〜約２０倍、約３倍〜約１５倍、約２倍〜約１０倍、または約５倍〜約１０倍の範囲内である。
【１１２５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、安全性プロフィールが向上している。安全性プロフィールは、インビトロまたはインビボで試験することができるが、特定の実施形態では、インビトロで試験する。インビトロまたはインビボにおいて化合物の細胞毒性が現れる用量が、ケモカイン受容体アンタゴニストとして働く際のその化合物のＩＣ５０の少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２５０倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１０００倍であるのが好ましい。
【１１２６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ｈＥＲＧへの結合性が低下している。特定的な実施形態では、本発明の化合物は、ケモカイン受容体阻害のＩＣ５０におけるｈＥＲＧ結合性が５０％未満である。別の実施形態では、本発明の化合物は、そのＩＣ５０の少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２５０倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１０００倍の濃度におけるｈＥＲＧ結合性が５０％未満である。
【１１２７】
調合物
化合物が、安定した非毒性の酸性または塩基性塩を形成するのに十分な塩基性または酸性を有する場合には、その化合物を製薬学的に許容可能な塩として投与するのが適切な場合がある。製薬学的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能な陰イオンを形成する酸と共に形成された有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩といった好適な無機塩を形成してもよい。
【１１２８】
製薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野において周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容可能な陰イオンを与える好適な酸と反応させることによって得てよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）塩、または、アルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も作製することができる。
【１１２９】
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書に記載されているようなものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物から、製薬学的に有用な塩を形成するのに適していると一般に考えられている酸については、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９７）６６（１）  １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（ワシントンＤ．Ｃ．の食品医薬品局のウェブサイト）で論じられている。これらの開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【１１３０】
代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば有機アミン）との塩（ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンによって形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなど）、ならびに、アルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような作用物質で四級化してよい。
【１１３１】
このような酸性塩および塩基性塩はいずれも、本発明の範囲内の製薬学的に許容可能な塩であることが意図されており、あらゆる酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的の対応化合物の遊離形態に相当するとみなす。
【１１３２】
活性化合物は、インビボで生物活性形態に変換されるプロドラッグとして提供することもできる。プロドラッグは、酵素処理および代謝的加水分解を含むさまざまなメカニズムによって親薬剤に変換できる（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９８７）Ｈａｒｐｅｒ，Ｎ．Ｊ．（１９６２）ｉｎ  Ｊｕｃｋｅｒ，ｅｄ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４：２２１−２９４、Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  ｉｎ  Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，ＡｐｈＡ（Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．（１９７７）Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ＡｐｈＡ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．（１９８５）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ．５（４）：２６５−２８７、Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．２７：２３５−２５６、Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１１：３４５−３６５、Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６７１−６９６、Ｍ．Ａｓｇｈａｍｅｊａｄ（２０００）  ｉｎ  Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ，Ｐ．Ｉ．Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｔｏｐｐ，Ｅｄｓ．，Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｙｓ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ｐ．１８５−２１８、Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１５（２）：１４３−５３、Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ（１９９９）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，３９（１−３）：１８３−２０９、Ｂｒｏｗｎｅ（１９９７）．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ．２０（１）：１−１２、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（１９７９）Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍｉ．８６（１）：１−３９、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．（１９８５）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ，１９（２）：１１５−１３０、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１２：３６０−８１、Ｆａｒｑｕｈａｒ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７２（３）：３２４−３２５、Ｈａｎ，Ｈ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，２（１）：Ｅ６、Ｓａｄｚｕｋａ  Ｙ．（２０００）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．，１：３１−４８、Ｄ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１１  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１  ５−２７、Ｗａｎｇ���Ｗ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，５（４）：２６５。これらの各文献は参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。）。
【１１３３】
活性化合物は、脂質プロドラッグとして提供することもできる。化合物に共有結合によって組み込むことができるか、または、脂肪親和性製剤で組み込むことができる好適な脂肪親和性置換基を開示している米国特許の非限定例としては、米国特許第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２２日、Ｙａｔｖｉｎら）、同第５，１９４，６５４号（１９９３年３月１６日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、同第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、同第５，２５６，６４１号（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉｎら）、同第５，４１１，９４７号（１９９５年５月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、同第５，４６３，０９２号（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）、同第５，５４３，３８９号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）、同第５，５４３，３９０号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）、同第５，５４３，３９１号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）、および同第５，５５４，７２８号（１９９６年９月１０日、Ｂａｓａｖａら）が挙げられる。
【１１３４】
医薬製剤は、単位投与形態であるのが好ましい。このような形態では、この製剤は、適切な量の活性化合物（例えば、所望の目的を得るのに有効な量）を含む好適なサイズの単位用量へと細分される。
【１１３５】
実際に用いられる用量は、患者の要求と、治療されている状態の重症度に応じて変えてよい。特定の状況での適切な投与レジメンの決定は、当該技術分野の範囲内である。便宜上、必要に応じて、１日の合計投与量を分割し、１日の間に何回かに分けて投与してもよい。
【１１３６】
本発明によって説明されている化合物から医薬組成物を調製する際には、製薬学的に許容可能な不活性な担体は、固体であることも、液体であることもできる。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤と錠剤は、約０．１〜約９５パーセントの活性化合物から構成されていてよい。好適な固体担体は、当該技術分野において既知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセルは、経口投与に適した固体剤型として使用することができる。製薬学的に許容可能な担体と、さまざまな組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに見出すことができる。
【１１３７】
液体形態製剤としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射用の水溶液剤または水−プロピレングリコール溶液剤を挙げてよく、あるいは、経口用の液剤、懸濁剤、および乳剤用の甘味剤および乳白剤を添加したものを挙げてよい。また、液体形態製剤としては、鼻腔内投与用の液剤も挙げられる。
【１１３８】
吸入に適したエーロゾル製剤としては、液剤および粉末形態の固体を挙げてよく、これは、不活性圧縮気体（例えば窒素）のような製薬学的に許容可能な担体と組み合わせてもよい。
【１１３９】
また、使用の直前に、経口または非経口投与用のいずれかの液体形態製剤に変換するように意図されている固体形態製剤も挙げられる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。
【１１４０】
また、本発明の化合物は、経皮的に送達してもよい。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エーロゾル、および／または乳剤の形態を取ることができ、この目的のために当該技術分野で従来から使われているマトリックスまたはリザバータイプの経皮パッチ内に含めることもできる。
【１１４１】
治療法
本明細書に記載されている化合物は、ケモカイン受容体の結合または活性化に関連する障害の治療または予防に特に有用である。本明細書に記載されているような化合物の投与によって本明細書における疾患または障害を治療または予防する方法は、代わりに、上記の疾患または障害を治療または予防するために上記の化合物を使用する方法であっても、宿主の疾患または障害を治療または予防するための医薬の製造の際に、上記の化合物を使用する方法であってもよい。特定の実施形態では、この宿主はヒトであり、具体的には、ケモカイン受容体の阻害を必要としているヒトである。特定の実施形態では、この必要としている宿主は、リンパ球または骨髄性細胞の減少を引き起こす障害を患う恐れがある。
【１１４２】
概して、本開示は、宿主に、本発明の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくはエステルを治療量、例えば、ケモカイン受容体またはそのホモログを発現する細胞内で、ケモカインのシグナル伝達を阻害するのに十分な量、投与することによって、ケモカイン受容体が介在する病変を治療または予防する組成物と方法を提供する。
【１１４３】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、造血幹細胞動員の低下に関連する障害を治療するのに有用である。ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４との相互作用は、造血幹細胞の骨髄へのホーミングと、造血幹細胞の静止において重要である。造血幹細胞は、骨髄性細胞を含むあらゆるタイプの血液細胞（単球およびマクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、巨核球／血小板、樹状細胞）、ならびに、リンパ系（Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞）に動員することができる。
【１１４４】
ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４との相互作用は、造血幹細胞を骨髄内に保つのに重要な役割を果たすので、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト化合物である、本明細書に記載の化合物は、造血幹細胞を血流に末梢血液幹細胞として「動員」することができる。末梢血液幹細胞の動員は、造血幹細胞の移植（外科的に採取した骨髄の移植に代わるもの）において非常に重要であり、現在は、Ｇ−ＣＳＦのような薬剤を用いて行われている。
【１１４５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ホルモン変動を引き起こす障害に関連する障害に影響を及ぼすか、または、自律神経系に影響を及ぼすのに有用である場合がある。特には、このような障害は、のぼせのように、温度に関わる感覚に影響を及ぼしたり、めまいもしくは立ちくらみを引き起こしたり、または、類似の体性感覚作用を及ぼす場合がある。
【１１４６】
別の実施形態は、ケモカイン受容体が介在する病変（癌または炎症が挙げられるが、これらに限定されない）を治療するか、または、この病変を治療するための医薬を製造するために、本発明の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはエステルを使用する方法を提供する。さらに別の実施形態は、哺乳類における腫瘍細胞の転移を予防するための医薬を製造するために、ケモカインペプチドアンタゴニストを使用する方法を提供する。
【１１４７】
別の実施形態では、脈管構造の疾患、炎症性疾患、および変性疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を宿主に投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を用いて、幹細胞と前駆細胞の産生と増殖を刺激する。
【１１４８】
別の実施形態では、炎症性疾患の状態、新生血管形成、および創傷治癒を治療もしくは予防するか、またはこれらの重症度を低下させる方法であって、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【１１４９】
血管内皮細胞は、多数のケモカイン受容体を発現し、特に顕著なのはＣＸＣＲ４である（Ｇｕｐｔａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｇｈｅｍ．２７３：４２８２、Ｖｏｌｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  ｏｍｍｎｕｎ．２４２：４６）。ＲＴ−ＰＣＲベースの方策のうち、ＣＸＣＲ４特異的プライマーを用いた方策によって、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４のｍＲＮＡが、初代培養液と、形質転換したＩＩ型肺胞上皮細胞（肺細胞）のみならず、他のさまざまな組織に由来する多くの上皮細胞株でも発現することが示された（Ｍｕｒｄｏｃｈ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．９８（１）：３６−４１）。内皮細胞とは異なり、ＣＸＣＲ４は、上皮細胞上で発現する唯一のケモカイン受容体である。この受容体は、上皮病変において機能的な役割を有する可能性がある。ＣＸＣＲ４が炎症応答に関与するか否かについては、不明のままである。上皮上で発現したＣＸＣＲ４は、上皮細胞に直接作用することによって、食細胞の炎症部位への動員を促す可能性がある。ＣＸＣＲ４は、免疫応答内の他の機能的役割も果たしたり、または、創傷治癒もしくは新生血管形成に関与する可能性もある。ＣＸＣＲ４は、上皮に関連するいくつかの急性または慢性の炎症性疾患状態の病態生理に関与する可能性もある（Ｍｕｒｄｏｃｈ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．９８（１）：３６−４１）。
【１１５０】
加えて、本発明は、動物の患者、特には家畜およびヒトの患者を治療して、前駆細胞および／または幹細胞を増強するか、またはその数を増大させる方法に関する。前駆細胞および／または幹細胞を回収して、細胞移植で用いてもよい。１つの実施形態では、心筋の修復のために、骨髄前駆細胞および／または幹細胞を動員する。さらに、本発明は、本明細書に開示されている化合物を用いて、白血球（ＷＢＣ）数が少ないか、または、ＷＢＣレベルの上昇によって恩恵を受けることになる動物の患者、特には家畜およびヒトの患者を治療する方法に関する。さらに、本発明は、開示の化合物を用いて、心臓組織の再生を必要とする患者の心臓組織を再生させる方法に向けられる。
【１１５１】
本発明の化合物は、個人が受けている化学療法、放射線療法、創傷治癒の増強および熱傷処置、自己免疫疾患の治療、もしくはその他の薬物療法（例えばコルチコステロイド療法）、または、自己免疫疾患および移植片／移植拒絶の治療で用いられる従来の薬剤を組み合わせた療法によって引き起こされるような免疫抑制、受容体機能の先天的欠損またはその他の原因による免疫抑制、ならびに、寄生虫病（線虫などの蠕虫感染が挙げられるが、これに限定されない）のような感染症に関連する疾患を治療するのに用いてよい。つまり、本発明の方法は、患者の前駆細胞および／または幹細胞を増加させることが有用であるか、または、後の幹細胞移植に備えて前駆細胞および／または幹細胞を回収することが有益である広範な状態を対象とする。加えて、本発明の方法は、白血球数の不足を特徴とするか、または、前記白血球数を上昇させることが有益である広範な状態を対象とする。
【１１５２】
「前駆細胞」という用語は、特定の刺激に応答して、分化した造血細胞または骨髄性細胞を形成できる細胞を指す。前駆細胞の存在は、サンプル中の細胞が、例えば、ＣＦＵ−ＧＭ（顆粒球マクロファージコロニー形成単位）、ＣＦＵ−ＧＥＭＭ（多分化能コロニー形成単位）、ＢＦＵ−Ｅ（赤芽球バースト形成単位）、ＨＰＰ−ＣＦＣ（高増殖能コロニー形成細胞）、または既知のプロトコルを用いて培養液中で得ることができる他の種類の分化コロニーを含むさまざまなタイプのコロニー形成単位を形成する能力によって評価することができる。「幹」細胞は、分化度が低い形態の前駆細胞である。典型的には、このような細胞は、ＣＤ３４陽性である場合が多い。しかしながら、このマーカーを含まない幹細胞もある。一般に、ＣＤ３４陽性細胞は、血中には低レベルでしか存在しないが、骨髄には多数存在する。
【１１５３】
本発明の化合物は、単独の活性成分として、式（Ｉ）〜（Ｖ）のさまざまな化合物の混合物として、および／あるいは、抗生物質、ビタミン、薬草抽出物、抗炎症薬、グルコース、解熱薬、鎮痛薬、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−Ｉ（ＩＬ−ｉ）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク）、マクロファージ炎症性タンパク、幹細胞因子、トロンボポエチン、増殖関連癌遺伝子または化学療法剤などのような治療上もしくは栄養上有用である追加の活性成分との混合物で投与してよい。加えて、本発明の化合物は、抗生物質、ビタミン、薬草抽出物、抗炎症薬、グルコース、解熱薬、鎮痛薬などのような治療上もしくは栄養上有用である追加の活性成分との混合物で投与してよい。
【１１５４】
ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合は、アテローム硬化症（Ａｂｉ−Ｙｏｕｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８６，１３１−１３８（２０００））、腎臓同種移植拒絶（Ｅｉｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６６，１５５１−１５５７（１９９８））、ぜん息およびアレルギー性気道炎症（Ｙｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒ  ２８，１０４−１０９（１９９８）；ＪＢＣ  ｖｏｌ．１６４，５９３５５９４３（２０００）、Ｇｏｎｚａｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５，４９９−５０８（２０００））、アルツハイマー病（Ｘｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ  ５，３２−４１（１９９９））、ならびに、関節炎（Ｎａｎｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４，５０１０−５０１４（２０００））の病因論においても示唆されている。
【１１５５】
１つの特定的な実施形態では、悪性細胞の転移を予防する方法であって、その悪性細胞を式Ｉ〜Ｖの化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を提供する。別の実施形態では、治療が必要な宿主に、式Ｉ〜Ｖの化合物を投与することによって、増殖性障害を治療する方法を提供する。
【１１５６】
別の実施形態では、本発明は、細胞を式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物と接触させることによって、新生血管形成、特にＶＥＧＦ依存性の新生血管形成を減少させる方法を提供する。この細胞は、宿主動物内のものであることができる。
【１１５７】
別の実施形態では、脈管構造の疾患、炎症性疾患、および変性疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を宿主に投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態では、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を用いて、幹細胞と前駆細胞の産生と増殖を刺激する。
【１１５８】
本発明の化合物は、ＣＸＣＲ４活性に関連する疾患、特にはいずれかの宿主の増殖性疾患を予防するか、またはその重症度を低下させることができる。ただし、典型的には宿主は哺乳類であり、より典型的にはヒトである。特定の実施形態では、宿主は、本発明の化合物の投与以前に、過剰増殖性障害と診断されているが、別の実施形態では、宿主は、前記障害を患う恐れがあるとみなされているに過ぎない。
【１１５９】
増殖性障害を患っているか、または患う恐れのあるヒトなどの宿主は、本発明の活性化合物の医薬組成物を有効量投与することによって治療することができる。
【１１６０】
異常細胞増殖、特に過剰増殖は、遺伝子突然変異、感染、毒素への暴露、自己免疫障害、および良性または悪性腫瘍誘導を含む広範な要因の結果として発生する場合がある。
【１１６１】
細胞過剰増殖に関連する皮膚疾患が多く存在する。例えば乾癬は、一般的に、厚い鱗屑で覆われた斑を特徴とする、ヒトの皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖増加によって発症する。正常な皮膚では、細胞が基底層から上方の顆粒層に移動するのに要する時間は約５週間である。乾癬では、増殖細胞数の増加と、分裂している細胞集団の増加などの理由で、この時間はわずか６〜９日である（Ｇ．Ｇｒｏｖｅ，ｍｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１８：１１１，１９７９）。また、慢性湿疹も、表皮の顕著な過剰増殖に関連する。皮膚細胞の過剰増殖によって発症する他の疾患としては、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、いぼ、尋常天疱瘡、光線角化症、基底細胞癌、および扁平上皮癌が挙げられる。
【１１６２】
他の過剰増殖細胞障害としては、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍、および癌が挙げられる。血管増殖障害としては、血管新生疾患、および脈管形成障害が挙げられる。血管組織のプラークの発生過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄、網膜症、およびアテローム硬化症を引き起こす。アテローム硬化症の進行病変は、動脈壁の内皮細胞と平滑筋の損傷に対する過剰な炎症−増殖応答に起因する（Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６２：８０１−８０９）。細胞遊走と細胞増殖の双方が、アテローム硬化病変の形成において役割を担っている。
【１１６３】
線維性障害は、細胞外マトリックスの異常形成を原因とする場合が多い。線維性障害の例としては、肝硬変およびメサンギウム増殖細胞障害が挙げられる。肝硬変は、細胞外マトリックス成分の増加を特徴とし、これが、肝瘢痕の形成をもたらす。肝硬変は、肝臓の硬変のような疾患を引き起こす場合がある。肝瘢痕の形成をもたらす、細胞外マトリックス成分の増加は、肝炎のようなウイルス感染を原因とする場合もある。脂肪細胞は、肝硬変において重要な役割を担っていると思われる。
【１１６４】
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって発症する。メサンギウム過剰増殖細胞障害としては、さまざまなヒト腎疾患、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症、移植片拒絶反応、および糸球体症が挙げられる。
【１１６５】
増殖性要素を有する別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは一般に、自己反応性Ｔ細胞の活性に関連すると考えられている自己免疫疾患とみなされており（例えば、Ｈａｒｒｉｓ，Ｂ．Ｄ．，Ｊｒ．（１９９０）Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３２２：１２７７−１２８９を参照されたい）、また、コラーゲンとＩｇＥに対して産生される自己抗体によって引き起こされるとみなされている。
【１１６６】
異常細胞増殖要素を含む場合のある他の障害としては、ベーチェット症候群、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、脈管炎、脂質性組織球増殖症、敗血症性ショック、および炎症全般が挙げられる。
【１１６７】
治療される原発腫瘍であることができるか、または、転移が阻害もしくは低減される部位であることができる増殖障害の例としては、結腸、腹部、骨、胸部、消化系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺（副腎、副甲状腺、下垂体、精巣、卵巣、胸腺、甲状腺）、眼、頭部および頸部、神経（中枢神経および末梢神経）、リンパ系、骨盤、皮膚、軟組織、脾臓、胸郭、ならびに、尿生殖路にある新生物が挙げられるが、これらに限定されない。
【１１６８】
具体的な種類の疾患としては、小児急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、成人（原発）肝細胞癌、成人（原発）肝癌、成人急性リンパ球性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人ホジキン病、成人ホジキンリンパ腫、成人リンパ球性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、成人原発肝癌、成人軟組織肉腫、エイズ関連リンパ腫、エイズ関連悪性腫瘍、肛門癌、星状細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、腎盂尿管癌、中枢神経系（原発）リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、小児（原発）肝細胞癌、小児（原発）肝臓癌、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児脳幹神経膠腫、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星細胞腫、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、小児ホジキン病、小児ホジキンリンパ腫、小児視床下部および視路神経膠腫、小児リンパ芽球性白血病、小児髄芽腫、小児非ホジキンリンパ腫、小児松果体およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、小児原発性肝癌、小児横紋筋肉腫、小児軟組織肉腫、小児視路および視床下部神経膠腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、膵臓内分泌腺島細胞癌、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫および関連腫瘍、膵臓外分泌腺癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、女性乳癌、ゴーシェ病、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、肝細胞癌、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、高ガンマグロブリン血症、下咽頭癌、腸癌、眼内黒色腫、島細胞癌、膵島細胞癌、カポージ肉腫、腎癌、喉頭癌、口唇・口腔癌、肝癌、肺癌、リンパ増殖性障害、マクログロブリン血症、男性乳癌、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、転移性潜伏性原発頸部扁平上皮癌、転移性原発頸部扁平上皮癌、転移性頸部扁平上皮癌、多発骨髄腫、多発骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病（Ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄性白血病（Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄増殖症障害、鼻腔・副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、妊娠時非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、潜伏性原発転移性頸部扁平上皮癌、口腔咽頭癌、骨悪性線維性肉腫、骨悪性線維性組織球腫、骨肉腫／骨悪性線維性組織球腫、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、パラプロテイン血症、紫斑、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、形質細胞新生物／多発骨髄腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発肝癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂・尿管癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、サルコイドーシス肉腫、セザール症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、頸部扁平上皮癌、胃癌、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍および松果体部腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂・尿管移行細胞癌、移行性腎盂・尿管癌、絨毛性腫瘍、尿管・腎盂細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視路および視床下部神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、ならびに、上に列��した器官系にあるいずれかの他の過剰増殖性疾患が挙げられる。
【１１６９】
過形成障害としては、脈管濾胞性縦隔リンパ節増殖症、好酸球増加随伴性血管類リンパ組織増殖症、非定型メラニン細胞過形成、基底細胞過形成、良性巨大リンパ節増殖症、セメント質過形成、先天性副腎過形成、先天性脂腺増殖症、嚢胞性過形成、乳房嚢胞性過形成、義歯性線維症、導管過形成、子宮内膜増殖症、線維筋過形成、局所性上皮肥厚、歯肉増殖症、炎症性線維性過形成、炎症性乳頭状過形成、血管内乳頭状内皮過形成、結節性前立腺過形成、結節性再生過形成、偽上皮腫性増殖、老年性脂腺増殖症、およびゆうぜい性肥厚、白血病（急性白血病（例えば、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、および赤白血病など））、慢性白血病（例えば、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、および慢性リンパ球性白血病）など）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病および非ホジキン病）、多発骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、ならびに、固形腫瘍（線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎臓細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、希突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、および網膜芽腫のような肉腫および癌が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【１１７０】
別の実施形態では、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）と、黄斑網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞が関与する他の病的状態とを治療もしくは予防するか、または、その重症度を低下させる方法であって、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【１１７１】
ＣＸＣＲ４は、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）のように、網膜が関与する眼疾患において非常に重要な役割を果たす。網膜色素上皮は、光受容体の外節の生理的再生、ならびに、光受容体層に必須の栄養素のための輸送および貯蔵系の提供において重要な役割を担う。網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞は、ＣＸＣＲ４受容体を主に発現する（Ｃｒａｎｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：４３７２−４２７８）。血液網膜関門のヒト網膜色素上皮細胞上でＣＸＣＲ４受容体が発現すると、間質細胞由来因子１ａに応答して、ケモカインの分泌および移動が生じる（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００；１６５：４３７２−４２７８）。ＣＸＣＲ４のｍＲＮＡの発現レベルは、ＩＬ−ｉ３またはＴＮＦａによる刺激で向上する（Ｄｗｉｎｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１１７：３５９−３６７）。ＲＰＥ細胞もＳＤＦ−１ａに応答して移動した。これは、ＳＤＦ−１ａとＣＸＣＲ４との相互作用が、血液網膜関門のＲＰＥ部位での慢性炎症および網膜下新生血管形成の作用を調節し得ることを示している（Ｃｒａｎｅ  ＩＪ，Ｗａｌｌａｃｅ  ＣＡ，Ｍｃｋｉｌｌｏｐ−Ｓｍｉｔｈ  Ｓ，Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ  Ｎ．ＣＸＣＲ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｒｅｔｉｎａ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｓｔｏｒｍａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆａｃｔｏｒ  １ａ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００；１６５：４３７２−４２７８）。
【１１７２】
加齢性黄斑変性は、黄斑ＲＰＥ細胞の一次損傷および二次損傷の両方を特徴とする。ＡＲＭＤの早期は、黄斑ドルーゼン、および、ＲＰＥの不規則な増殖と萎縮を特徴とする。ＡＲＭＤの後期は、地図状ＲＰＥ萎縮、ＲＰＥの剥離と断裂、脈絡膜新生血管、および線維血管性円板状瘢痕を呈する。一般的な初発症状としては、読書不能および顔認識困難をもたらす変視症および／または全般的な中心視力の低下が挙げられる。ＡＲＭＤの後期には中心暗点が現れ、これが両眼に起こると、重度な廃疾状態になる（Ｂｒｅｓｓｌｅｒ  ａｎｄ  Ｂｒｅｓｓｌｅｒ（１９９５）Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．１９９５；１０２：１２０６−１２１１）。
【１１７３】
本明細書に記載されている本発明の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはエステルを用いて、癌、特には、器官内における癌の拡散を治療または予防することができる。癌は、異常細胞が無制御に分裂する疾患に対する一般的用語である。癌細胞は、近くの組織に浸潤することができ、血流とリンパ系を通じて、身体の他の部分へ広がることができる。ケモカイン受容体アンタゴニストを宿主、例えば哺乳類に投与すると、腫瘍細胞、特に乳癌および前立腺癌の転移が阻害または軽減されることが分かっている。
【１１７４】
癌には、主要なタイプがいくつかあるが、開示されている化合物または組成物を用いて、あらゆるタイプの癌を治療することができる。例えば、癌腫は、皮膚内、または内臓の内側もしくは外側を覆っている組織内で発生する癌である。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、またはその他の結合組織もしくは支持組織内で発生する癌である。
【１１７５】
白血病は、骨髄などの造血組織内で発生し、大量の異常血球を産生させて、血流へ送り込む癌である。リンパ腫は、免疫系の細胞内で発生する癌である。
【１１７６】
正常細胞が、指定、制御、および整合された単位として挙動する能力を失うと、腫瘍が形成される。固形腫瘍は、通常は嚢胞または液状領域を含有しない組織の異常な塊である。単一の腫瘍はその中に、さまざまなプロセスが消え失せたさまざまな細胞集団を有していることさえある。固形腫瘍は、良性（非癌性）である場合も、悪性（癌性）である場合もある。さまざまなタイプの固形腫瘍には、それらを形成する細胞のタイプで名称が付けられている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。白血病（血液の癌）は一般に、固形腫瘍を形成しない。本明細書に記載されている組成物を用いて、腫瘍細胞の増殖を軽減、阻害、または減少させ、それによって、腫瘍の大きさを縮小させるのを助けることができる。
【１１７７】
開示されている組成物と方法によって治療してよい代表的な癌としては、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頸癌、甲状腺癌、胃癌、脳幹神経膠、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、上衣腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋外癌、ホジキン病、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝癌、髄芽腫、神経芽腫、脳腫瘍全般、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、軟組織肉腫全般、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍、視路および視床下部神経膠腫、ウィルムス腫瘍、急性リンパ球性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、ヘアリーセル白血病、腎癌、多発骨髄腫、口腔癌、膵癌、中枢神経系原発リンパ腫、皮膚癌、小細胞肺癌などが挙げられるが、これらに限定されない。
【１１７８】
腫瘍は、悪性または良性に分類することができる。いずれのケースでも、細胞の異常な凝集と増殖が生じる。悪性腫瘍の場合、それらの細胞は、より攻撃的に挙動し、侵襲性の向上という特性を得る。
【１１７９】
最終的には、腫瘍細胞は、発生部位である微視的環境から離脱し、身体の他の領域（通常ならば腫瘍細胞の増殖を促さない、大きく異なる環境を有する）に拡散し、この新しい場所で急速な増殖と分裂を続ける能力までも得る場合がある。これは転移と呼ばれている。悪性細胞がいったん転移すると、治癒を達成するのは、より困難である。
【１１８０】
良性腫瘍は、侵襲する傾向が弱く、転移する可能性が悪性よりも低い。しかし、良性腫瘍は、無制御な形で分裂する。腫瘍の位置によっては、悪性病変と同様に、生命を脅かすこともある。その例は脳内の良性腫瘍であり、この腫瘍は、頭蓋内で増殖して空間を占拠し、脳圧を上昇させる場合がある。本発明で提供する組成物を用いて、良性または悪性腫瘍を治療することができる。
【１１８１】
特定の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、治療を必要とする宿主のＨＩＶまたはエイズを治療するのに有用である。
【１１８２】
１つの実施形態では、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防するか、または、エイズに関連する症状を軽減する方法であって、式（Ｉ）〜（Ｖ）のうちの少なくとも１つの化合物を宿主に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、別の化合物によって感染を治療する前に、本発明の化合物を宿主に投与することができる。別の実施形態では、ＨＩＶ感染の治療を行った患者に、本発明の化合物を投与して、再発の可能性を低下させたり、または、エイズ関連症状に関連する死亡率を低下させる。別の実施形態では、ＨＩＶに感染する可能性が高い宿主に、本発明の化合物を投与する。
【１１８３】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）は、ウイルスエンベロープ糖タンパク（Ｅｎｖ）、およびＣＤ４とケモカイン受容体（通常はＣＣＲ５またはＣＸＣＲ５のいずれか）という２つの細胞分子によって誘発される融合反応を通じて、細胞に侵入する（Ａｌｋｈａｔｉｂ  Ｇ，Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅ  Ｃ，Ｃｒｏｄｅｒ  Ｃ，Ｆｅｎｇ  Ｙ，Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＰＥ，Ｍｕｒｐｈｙ  ＰＭ，Ｂｅｒｇｅｒ  ＥＡ．ＣＣ  ＣＫＲ５．ａ  ＲＡＮＴＥＳ，ＭＩＰ−１ａｐｈａ，ＭＩＢ−１Ｂｅｔａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  ｆｕｓｉｏｎ  ｃｏｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｔｒｏｐｉｃ  ＨＩＶ−１．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；２７２：１９５５−１９８８）。
【１１８４】
感染個体の約５０％で、ＨＩＶ感染後期にＣＸＣＲ４指向性（Ｘ４指向性）ウイルスが現れ、それらの出現は、ＣＤ４の減少の急速化と、エイズへの進行の加速と相関する（Ｃｏｎｎｏｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８５：６２１−６２８）。ＣＣＲ５とＣＸＣＲ４の両方を用いることができる二重指向性単離物も認められ、これは、ＣＣＲ５指向性からＣＸＣＲ４指向性に切り換わる際の中間体を示していると思われる（Ｄｏｒａｎｚ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｃｅｌｌ．８５：１１４９−１１５８）。
【１１８５】
ＨＩＶに感染しているか、または、感染する恐れのあるヒトなどの宿主は、製薬学的に許容可能な担体または希釈剤の存在下で、本発明の活性化合物、または、その製薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩を有効量投与することによって治療することができる。
【１１８６】
この投与は、ＨＩＶ感染の予防、またはエイズに関連する症状の軽減のために、予防的に行うことができる。前記活性物質は、液体もしくは固体形態で、いずれか適切な経路によって、例えば経口投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、または局所投与することができる。しかしながら、本発明の化合物は特に経口送達に適している。
【１１８７】
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防するか、または、エイズに関連する症状を軽減する必要がある宿主に、本発明の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはエステルを投与することによって、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防するか、または、エイズに関連する症状を軽減する方法を提供する。本発明の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはエステルを、それを必要とする宿主に投与して、エイズ関連障害の重症度を低下させることができる。本発明の１つの実施形態では、宿主はヒトである。
【１１８８】
別の実施形態では、ウイルス感染に関連する肝疾患を治療もしくは予防するか、または、その重症度を低下させる方法であって、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【１１８９】
慢性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＣ）感染は、炎症および線維症を伴い、最終的に肝硬変に至る。肝浸潤性リンパ球（ＬＩＬ）上でのＣＸＣＲ４の発現と機能を調べた研究によって、慢性ＨＣＶおよびＨＢＶ感染時の肝臓中での免疫細胞の動員と保持におけるＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４経路の重要な役割が明らかになった（Ｗａｌｄ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．３４（４）：１１６４−１１７４）。ＨＣＶ感染患者から採取した肝臓サンプルにおいて、高レベルのＣＸＣＲ４とＴＧＦβが検出されている（Ｍｉｔｒａ，  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ，Ｏｎｃｏｌ．１４：９１７−９２５）。インビトロで、ＴＧＦ−βが、天然Ｔ細胞上でのＣＸＣＲ４の発現をアップレギュレートすると共に、ＣＸＣＲ４の移動を増加させることが示されている。ＣＤ６９／ＴＧＦβ／ＣＸＣＲ４経路は、活性化して間もないリンパ球の肝臓内での保持に関与する可能性がある（Ｗａｌｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００４；３４（４）：１１６４−１１７４）。
【１１９０】
別の実施形態では、本発明は、細胞を本発明の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはエステルと接触させることによって、ケモカイン受容体の活性化に関連する他の感染に関連する症状、例えば、フラビウイルスまたはペスチウイルス、特にはＨＣＶまたはＨＢＶへの感染に関連する肝疾患を治療する方法を提供する。上記の細胞は、宿主動物、特にはヒトの細胞であることができる。
【１１９１】
本発明の化合物は、ＨＩＶ感染を治療もしくは予防するか、または、いずれかの宿主のエイズ関連の症状と疾患の重症度を低下させることができる。ただし、典型的には、宿主は哺乳類であり、より典型的にはヒトである。特定の実施形態では、宿主は、本発明の化合物の投与以前に、エイズと診断されているが、別の実施形態では、宿主は、ＨＩＶに感染していると共に、無症候であるに過ぎない。
【１１９２】
本発明の化合物の代表的な用量は、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約１〜５０ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇ、より一般的には、１日当たり、受容者の体重１ｋｇ当たり０．１〜約１００ｍｇの範囲内となる。製薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグの有効用量範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて計算することができる。塩、エステル、またはプロドラッグ自体が活性を示す場合、有効用量は、上記のように、その塩、エステル、溶媒和物、またはプロドラッグの重量を用いるか、または当業者に既知の他の手段によって推定することができる。
【１１９３】
本発明の化合物、および／または、その製薬学的に許容可能な塩の投与量と投与頻度は、患者の年齢、状態、および体格、ならびに、治療する症状の状態および／もしくは重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節することになる。経口投与の場合の典型的な１日の推奨用量レジメンは、単回投与から４回の分割投与で、約０．１ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲である場合がある。
【１１９４】
医薬組成物
１つの実施形態では、本発明の少なくとも１種の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはエステルを含む医薬組成物を提供する。
【１１９５】
本発明の化合物、または、その製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはエステルは、好都合なことに、いずれかの好適な単位投与形態で投与し、この形態としては、単位投与形態当たり７〜３０００ｍｇ、好ましくは７０〜１４００ｍｇの活性成分を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。通常は、５０〜１０００ｍｇの経口用量が好都合である。理想的には、活性化合物のピーク血漿濃度が約１μＭ〜１００ｍＭ、または０．２〜７００μＭ、または約１．０〜１０μＭになるように、活性成分を投与すべきである。
【１１９６】
薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、その薬剤の吸収速度、不活化速度、および排泄速度、ならびに、当業者に既知の他の要因によって決まることになる。用量値は、軽減すべき状態の重症度によって変化することにも留意されたい。さらに、いずれの特定の患者においても、具体的な投与レジメンは、時間の経過と共に、個々のニーズと、上記組成物を投与しているか、または、その投与を統轄している者の専門的判断に従って調節すべきであり、かつ、本明細書に記載されている濃度範囲は代表的なものに過ぎず、特許請求されている組成物の範囲または実施を限定することを意図していない旨も理解されたい。活性成分は、１度にまとめて投与しても、それよりも少ない用量に分けて、さまざまな時間間隔で投与してもよい。
【１１９７】
活性化合物の好ましい投与形態は経口投与である。経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入することも、圧縮して錠剤にすることもできる。治療のために経口投与する目的で、活性化合物を賦形剤と共に組み込んで、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で用いることができる。経口組成物の一部として、製薬学的に相溶性の結合剤および／またはアジュバント材を含めることができる。
【１１９８】
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチンのような結合剤、デンプンもしくは乳糖のような賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはコーンスターチのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓのような潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤、ショ糖またはサッカリンのような甘味剤、または、ペパーミント、メチルサリチレート、もしくはオレンジフレーバーのような香味剤といった成分、あるいは、同様の性質の化合物のいずれも含むことができる。単位投与形態がカプセルである場合、そのカプセルは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含むことができる。加えて、単位投与形態は、その単位投与形態の物理的形状を変えるさまざまな他の材料、例えば、糖、シェラック、またはその他の腸溶剤のコーティングを含むことができる。
【１１９９】
本発明の化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖と、特定の保存剤、染料および着色剤、ならびに矯味矯臭剤を含んでよい。
【１２００】
本発明の化合物、または、その製薬学的に許容可能なプロドラッグもしくは塩は、所望の作用を低下させない他の活性材料か、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、もしくは抗ウイルス化合物のように、所望の作用を補う材料か、または、追加の化学療法剤と混合することもできる。非経口投与、皮内投与、皮下投与、または局所投与に用いられる液剤または懸濁剤は、注射用蒸留水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒のような無菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗細菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩のような緩衝剤、および、塩化ナトリウムまたはブドウ糖のような張度調節のための薬剤などの成分を含むことができる。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または多用量バイアルに封入することができる。
【１２０１】
好ましい実施形態では、活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤のように、化合物が身体から急速に排出されないように化合物を保護する担体と共に調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような生体分解性の生体適合性ポリマーを用いることができる。このような製剤の調製法は、当業者には明らかである。これらの材料は、アルザ社から市販もされている。静脈内投与する場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
【１２０２】
特定の実施形態では、活性成分を水溶液として提供する。活性成分は、例えば水、ＰＢＳ、または類似の不活性液体に溶解させることができる。同様に、固体形態の場合には、活性成分は、不活性担体と共に提供することができる。典型的には、不活性担体は、いずれかの所与の体積の液体または固体製剤の残部を占める。すなわち、１００％に達するようにする。活性成分を混合する場合、活性成分の比率は、約１：１０．０００から約１：１までさまざまであることができるが、この比率は、より典型的には約１：１〜約１：５０、さらに典型的には約１：１〜約１：１０である。比率は、モルベースまたは重量比のいずれかで測定することができる。
【１２０３】
リポソーム懸濁液（感染細胞を標的とするリポソームであって、ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を含むリポソームなど）も、製薬学的に許容可能な担体として好ましい。リポソーム懸濁液は、当業者には既知の方法、例えば米国特許第４，５２２，８１１号（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている方法に従って調製してよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒に溶解させてから蒸発させて、容器の表面に乾燥脂質の薄層を残すことによって調製してよい。続いて、活性化合物、または、その一リン酸塩、二リン酸塩、および／もしくは三リン酸塩誘導体の水溶液を容器に入れる。次いで、その容器を手で旋回させて、容器の側面から脂質物質を遊離させ、脂質凝集物を分散させることによって、リポソーム懸濁液を形成する。
【１２０４】
併用療法および交互療法
１つの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、別の活性化合物と併用投与するか、または交互投与する。
【１２０５】
特定の実施形態では、少なくとも第２の活性化合物を第１の化合物と併用投与するか、または交互投与する。
【１２０６】
この第２の活性化合物は化学療法剤、例えば、原発腫瘍に対して有効な薬剤であることができる。増殖性障害を患っているか、または患う恐れのあるヒトなどの宿主は、上記の活性化合物の医薬組成物を有効量投与することによって治療することができる。特定的な実施形態では、本発明の化合物は、化学療法剤の投与時などに、造血幹細胞の動員が望まれる障害に有用である。これらの実施形態では、化学療法の副作用を軽減する目的で、化学療法剤と組み合わせて、またはこれと交互に、本明細書に記載されている化合物を投与するのが有益である場合がある。
【１２０７】
特定の他の実施形態では、第２の活性化合物は、
抗ウイルス剤、特にＨＩＶに対して有効な薬剤であることができ、特定的な実施形態では、ＨＩＶ−１に対して有効な薬剤であることができる。ＨＩＶに感染しているか、または接触する恐れのあるヒトなどの宿主は、上記の活性化合物の医薬組成物を有効量投与することによって治療することができる。
【１２０８】
１つの実施形態では、上記の活性化合物は、化学療法剤として用いられる化合物である。併用または交互投与される化合物は例えば、下記のリストから選択することができる。
【１２０９】
【表１】
0005690715.tif 000465
0005690715.tif 000466
0005690715.tif 000467
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【１２１０】
別の実施形態では、第２の活性化合物は、抗ＨＩＶ剤として用いられる化合物であり、ヌクレオシドまたは非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、融合阻害薬、サイトカイン、およびインターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。併用または交互投与する化合物は、下記のリスト（非限定例である）から選択することができる。
【１２１１】
【表２】
0005690715.tif 000470
【１２１２】
さらなる活性剤としては、ＧＷ５６３４（ＧＳＫ）、（＋）カラノライドＡ（サワラクメディケム）、カプラビリン（アゴウロン（Ａｇｏｕｒｏｎ））、ＭＩＶ−１５０（メディヴィル／カイロン）、ＴＭＣ１２５（ティボテック）、ＲＯ０３３−４６４９（ロシュ）、ＴＭＣ１１４（ティボテック）、チプラナビル（Ｂ−Ｉ）、ＧＷ６４０３８５（ＧＳＫ／バーテックス）、エルブシタビン（アチリオンＰｈ．）、アロブジン（ＦＬＴ）（Ｂ−Ｉ）、ＭＩＶ−２１０（ＧＳＫ／メディヴィル）、ラシビール（ファーマセット）、ＳＰＤ７５４（シャイアファーマシューティカルズ）、リバーセット（インサイト社）、ＦＰ２１３９９（フジファーマシューティカルズ）、ＡＭＤ０７０（アノーメッド）、ＧＷ８７３１４０（ＧＳＫ）、ＢＭＳ−４８８０４３（ＢＭＳ）、シェリングＣ／Ｄ（４１７６９０）、ＰＲＯ５４２（プロジェニーズファーマシューティカルズ（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ  Ｐｈａｒｍ））、ＴＡＫ−２２０（武田）、ＴＮＸ−３５５（タノックス）、ＵＫ−４２７，８５７（ファイザー）が挙げられる。
【１２１３】
さらなる活性剤としては、接着および融合阻害薬（すなわち、ＡＭＤ０７０、ＢＭＳ−４８８０４３、ＦＰ２１３９９、ＧＷ８７３１４０、ＰＲＯ５４２、シェリングＣ、ＳＣＨ４１７６９０、ＴＡＫ−２２０、ＴＮＸ−３５５、およびＵＫ−４２７８５７）、インテグラーゼ阻害薬、成熟阻害薬（すなわち、ＰＡ４５７）、亜鉛フィンガー阻害薬（すなわち、アゾジカルボンアミド（ＡＤＡ））、アンチセンス薬（すなわち、エンゾーセラピューティクスによるＨＧＴＶ４３、ハイブリドンによるＧＥＭ９２）、免疫刺激剤（すなわち、ヘミスフェルクスバイオファーマ（Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）によるアンプリジェン、カイロン社によるＩＬ−２（プロロイキン）、バイエル社によるＢａｙ５０−４７９８、セル−サイ社（Ｃｅｌ−Ｓｃｉ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によるマルチカイン（Ｍｕｌｔｉｋｉｎｅ）、ＩＲ１０３コンボ）、ワクチン様治療薬（すなわち、ビリオニクスによるＨＲＧ２１４、デルマビル（ＤｅｒｍａＶｉｒ）、ＶＩＲ２０１（Ｉ／ＩＩａ相））が挙げられる。
【１２１４】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、別の活性剤と併用投与する。本発明の化合物は、別の有効剤と同時投与することもできる。このケースでは、これらの化合物は、同じ製剤または別個の製剤で投与することができる。化合物は、同じ方式で投与する必要はない。例えば、第２の活性剤は、静脈注射によって投与することができる一方で、本発明の化合物は、経口投与してよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種の別の活性化合物と交互に投与する。別の実施形態では、本発明の化合物は、例えば上に列挙されている薬剤のような活性剤による治療中に投与し、その別の活性化合物の投与中止後も、本発明の化合物の投与を継続する。
【１２１５】
本発明の化合物は、別の活性化合物の投与を中止する前または後に投与することができる。特定のケースでは、本発明の化合物は、例えば、ウイルス感染に対するか、またはＨＩＶ感染に関連する二次疾患に対する一連の治療を開始する前に投与してよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、一連の治療後に投与して、ウイルス感染の再発を軽減することができる。
【１２１６】
別の実施形態では、上記の活性化合物は、化学療法剤として用いられる化合物である。併用または交互投与される化合物は例えば、下記のリストから選択することができる。
【１２１７】
【表３】
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0005690715.tif 000472
0005690715.tif 000473
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【実施例】
【１２１８】
実施例１：式（ＩＡ）の化合物の一般的調製
式（ＩＡ）の化合物
【１２１９】
【化４５１】
0005690715.tif 000476
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ａ、およびＢは、上で定義されているとおりである。式（ＩＡ）の代表的な化合物を表Ｉに示す。
【１２２０】
【表４】
0005690715.tif 000477
0005690715.tif 000478
0005690715.tif 000479
【１２２１】
式（ＩＡ）の化合物は、例えば下記のように調製することができる。
【１２２２】
【化４５２】
0005690715.tif 000480
【１２２３】
試薬および条件：（ａ）グリオキシル酸エチル、エタノール、トルエン、０℃〜周囲温度、１７時間
（ｂ）Ｐｄ／Ｃ、キシレン、１４０℃
【１２２４】
【化４５３】
0005690715.tif 000481
試薬および条件：（ｃ）水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ＣＨ２Ｃｌ２、−５０℃、１０分
【１２２５】
【化４５４】
0005690715.tif 000482
試薬および条件：（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブチルカルバメート、３Åモレキュラーシーブ、エタノール、マイクロ波、１５０℃、１０分、（ｅ）ＮａＢＨ４、エタノール
【１２２６】
【化４５５】
0005690715.tif 000483
試薬および条件：（ｆ）Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、酢酸、４Åモレキュラーシーブ、１，２−ジクロロエタン、マイクロ波、１００℃、１０分
【１２２７】
【化４５６】
0005690715.tif 000484
試薬および条件：（ｇ）塩化チオニル、メタノール、周囲温度、２時間
【１２２８】
実施例２：Ｎ−（（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−アミノブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（Ａ）の調製
工程ａ：エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（１）の調製。トリプタミン塩酸塩（２．００ｇ、１０．１７ｍモル）をエタノール（２５ｍＬ）に懸濁した液に、グリオキシル酸エチルエステル（３．１２ｇ、１５．２６ｍモル）をトルエン（５０％ｖ／ｖ）に溶かした溶液を０℃で加えた。この反応混合物を一晩周囲温度にて攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。その生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【１２２９】
工程ｂ：得られた粗残渣をｏ−キシレン（２０ｍＬ）に０℃で溶かした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５１ｇ）を加えた。この混合物を一晩１４０℃にて空気雰囲気下で攪拌した。この反応混合物をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１．２６ｇ（収率５２％）の生成物１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９２（ｂｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２４１．１（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２３０】
工程ｃ：９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルバルデヒド（２）の調製。エチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（１）（１．２６ｇ、５．２４ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（１．０Ｍトルエン溶液、３６．０ｍＬ、３６．７１ｍモル）を−５０℃で加えた。この混合物を−５０℃にて１０分間攪拌し、メタノール（１４．０ｍＬ）と１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を−５０℃で順次加えることによってクエンチした。続いて、この混合物を周囲温度でさらに１時間攪拌した。セライトろ過によって沈殿物を除去し、ＣＨＣｌ３−メタノール（１０：１）で洗浄した。ろ液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、０．４６ｇ（収率４５％）のβ−カルボリン−１−カルバルデヒド（２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｂｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｔ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＸ：ｍ／ｚ（相対強度）１９７．０（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２３１】
工程ｄおよびｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）ブチルカルバメート（３）の調製。６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン（２．０ｇ、１３．６ｍモル）をエタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、濃縮酢酸（５滴）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブチルカルバメート（２．７ｇ、１４．３ｍモル）、および４Åモレキュラーシーブを加えた。この反応混合物をマイクロ波反応装置内で１５０℃にて１０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＢＨ４（０．８ｇ、２０．４ｍモル）を一度に加えた。粗反応混合物をシリカゲルに吸収させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、所望の生成物を得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３２０．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２３２】
工程ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）メチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）ブチルカルバメート（４）の調製。９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルバルデヒド（２）（０．２０ｇ、１．０２ｍモル）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を肉厚のパイレックス（登録商標）チューブに入れた。この溶液をｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）ブチルカルバメート（３）（０．３６ｇ、１，１２ｍモル）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４３ｇ、２．０４ｍモル）、４Åモレキュラーシーブ、および触媒量の酢酸（２滴）で処理した。この反応混合物にマイクロ波を１０分間、１００℃の温度で照射した。照射後、温度が４０℃未満に下がるまで、反応混合物を高圧空気によって冷却した。この粗反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。その生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、０．１２ｇ（収率２４％）の所望の生成物４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．４３（ｂｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｔ、Ｊ＝１．２、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｔ、Ｊ＝０．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．０２（ｍ、４Ｈ）、２．９０−２．６０（ｍ、５Ｈ）、２．４４−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．２２−１．１２（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５００．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２３３】
工程ｇ：Ｎ−（（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−アミノブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（Ａ）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）メチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）−ブチルカルバメート（４）（０．１２ｇ、０．２４ｍモル）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温にて塩化チオニル（１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を３０分攪拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させて、０．１１ｇ（収率８０％）の所望の生成物Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．４９（ｂｓ、１Ｈ）、８．８０−８．４１（ｍ、３Ｈ）、８．００−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．１２−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．３０（ｍ、５Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４００．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２３４】
【化４５７】
0005690715.tif 000485
試薬および条件：（ｆ）メタノール、６５℃、（ｇ）ＮａＢＨ４、メタノール、０℃〜室温
【１２３５】
実施例３：Ｎ−（（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（Ｖ）の調製
β−カルボリン−１−カルバルデヒド（２）（０．１０ｇ、０．５０ｍモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液をＮ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（５）（０．０９ｇ、０．５６ｍモル）で処理した。得られた混合物を６５℃まで温め、１８時間攪拌した。続いて、その反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ、２．０３ｍモル）を１部ずつ加えた。その反応混合物を室温までゆっくり温め、１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。その生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、炭酸カリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．０７ｇ（収率４０％）の所望の生成物Ｖを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．２０（ｂｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．１８（ｍ、３Ｈ）、２．９４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３４３．１（９０、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２３６】
【化４５８】
0005690715.tif 000486
試薬および条件：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ２、Ｎ−（クロロアセチル）モルホリン、６５℃、（ｂ）（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、室温、（ｃ）ビス−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソブチルカルバメート、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、室温、（ｄ）トリフルオロ酢酸、室温、（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ブロモプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート、トリエチルアミン、アセトニトリル中で還流、（ｆ）トリフルオロ酢酸、周囲温度
【１２３７】
実施例４：スキーム３の化合物１１２８の調製
工程ａ：９−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルバルデヒドの調製。２．００ｍモルのカルボリンアルデヒドを２０ｍｌのＤＭＦに溶かした溶液に、４．００ｍモルの炭酸セシウムを加えた。１時間、室温で攪拌後、３．００ｍモルのＮ−（クロロアセチル）モルホリンを反応混合物に加えた。この反応混合物を６５℃まで２４時間加熱してから、氷水に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。この生成物は、次の工程で用いるのに十分に純粋であった（収率７５％）。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３２４．１０（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．２１（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、６．８Ｈｚ）、７．６４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、７．２Ｈｚ）、７．３８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．７４（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）
【１２３８】
工程ｂ：（Ｓ）−１−モルホリノ−２−（１−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）メチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エタノンの調製。１．５ｍモルの９−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルバルデヒド、１．５ｍモルの（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン、および３．００ｍモルのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを２０ｍｌのジクロロメタンに入れたものを２時間、室温で攪拌してから、その反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）の溶媒系を用いたカラムクロマトグラフィーで、所望の生成物を精製した（収率８５％）。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５６．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．５５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０７（ｑ、１Ｈ、４．８Ｈｚ）、６．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、４．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．００（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８２−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６０（ｍ、６Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１８−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．６６（ｍ、４Ｈ）
【１２３９】
工程ｃ：（Ｓ）−４−（（（９−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）メチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（４−（ビス−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）ブチルカルバメートの調製。１．００ｍモルの（Ｓ）−１−モルホリノ−２−（１−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）メチル）９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エタノン、１．００ｍモルのビス−１−（Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−４−オキソブチルカルバメート、２．００ｍモルのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを２０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに入れたものを室温で２時間攪拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：５０％ジクロロメタン中ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）を用いたカラムクロマトグラフィーで、所望の生成物を精製した（収率９５％）。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）７２７．３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ）、７．３０−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、１８．４Ｈｚ）、６．８８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、４．４Ｈｚ）、５．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、３．８１−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．４６−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２，６０（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）
【１２４０】
工程ｄ：（Ｓ）−２−（１−（（（４−アミノブチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−１−モルホリノエタノンの調製。０．９５ｍモルの（Ｓ）−４−（（（９−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）メチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（４−（ビス−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）ブチルカルバメートを２ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、２ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理した。反応物を室温で２時間攪拌後、氷浴で０℃まで冷却してから、１ＭのＮａＯＨ溶液で慎重に中和した。この混合物を周囲温度まで温めた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）を用いたカラムクロマトグラフィーで、所望の生成物を精製した。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５２７．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ）、７．３１−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、１９．６Ｈｚ）、６．９０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、４．８Ｈｚ）、５．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．７９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、１２．０Ｈｚ）、３．７０−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、２Ｈ）、０．９７−０．７６（ｍ、４Ｈ）、元素分析（Ｃ／Ｈ／Ｎ）、Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ２×１．２５モルＨ２Ｏ、計算値：６７．８０／７．４３／１５．３０、測定値：６７．６５／７．１２／１５．２１
【１２４１】
実施例５：スキーム３の化合物１１６２の調製
工程ｅ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（（９−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）メチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキレートの調製。１．００ｍモルのＳ）−１−モルホリノ−２−（１−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）メチル）９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エタノン、１．２ｍモルのｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ブロモプロピル）ピペラジン−１−カルボキレート、および２．５ｍモルのトリエチルアミンを１０ｍｌのアセトニトリルに入れたものを加熱して、一晩還流させた。この反応物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）を用いたカラムクロマトグラフィーで、所望の生成物を精製した（収率４６．８８％）。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）６８２．４（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、７．３２−７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、４．４Ｈｚ）、５．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、３．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．８１−３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．４６−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．５９（ｍ、６Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）
【１２４２】
工程ｆ：（Ｓ）−１−モルホリノ−２−（１−（（（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）エタノンの調製。０．５０ｍモルの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（（９−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−イル）メチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートを２ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、２ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理した。この反応物を周囲温度で２時間攪拌した後、氷浴で０℃まで冷却してから、１ＭのＮａＯＨ溶液で慎重に中和した。この混合物を室温まで温めた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）を用いたカラムクロマトグラフィーで、所望の生成物を精製した。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５８２．３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．３２−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、４．８Ｈｚ）、５．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、３．８３−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．５１（ｍ、６Ｈ）、２．４１−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．５９（ｍ、８Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ、１Ｈ）、元素分析（Ｃ／Ｈ／Ｎ）：Ｃ３４Ｈ４３Ｎ７Ｏ２×０．９５モルＨ２Ｏ、計算値：６８．１９／７．５６／１６．３７、測定値：６８．１８／７．３８／１６．２３
【１２４３】
【化４５９】
0005690715.tif 000487
試薬および条件：（ａ）Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、触媒の酢酸、１，２−ジクロロエタン、１００℃、マイクロ波
【１２４４】
【化４６０】
0005690715.tif 000488
試薬および条件：（ｂ）ＳＯＣｌ２、メタノール、室温、２時間
【１２４５】
実施例６：Ｎ１−（（１Ｈ―インドール−７−イル）メチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミン（Ｂ）の調製
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）ブチルカルバメート（６）の調製。インドール−７−カルボキシアルデヒド（０．５０ｇ、３．４４ｍモル）を１，２−ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を肉厚のパイレックス（登録商標）チューブに入れた。この溶液をｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）ブチルカルバメート（３）（１．２１ｇ、３．７８ｍモル）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４６ｇ、６．８８ｍモル）、および触媒量の酢酸（２滴）で処理した。この反応混合物にマイクロ波を１０分間、１００℃の温度で照射した。照射後、温度が４０℃未満に下がるまで、この反応チューブを高圧空気で冷却した。この粗反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。この生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、０．５４ｇ（収率３５％）の所望の生成物６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．８７（ｂｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．５１−０．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４９．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２４６】
工程ｂ：Ｎ１−（（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミン（Ｂ）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）ブチルカルバメート（６）（０．２７ｇ、０．６０ｍモル）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を塩化チオニル（１ｍＬ）で室温にて処理した。得られた混合物を３０分攪拌した。続いて、この反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させて、０．２６ｇ（収率８７％）の所望の生成物Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．９７（ｂｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７，４８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｂｓ、１Ｈ）、４．９０−４．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０−１．４０（ｍ、７Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３４９．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２４７】
【化４６１】
0005690715.tif 000489
【１２４８】
実施例７：Ｎ−（（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（Ｃ）の調製
【１２４９】
インドール−７−カルボキシアルデヒド（０．４８ｇ、３，３６ｍモル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液をＮ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（５）（０．６０ｇ、３．７０ｍモル）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０７ｇ、５．０５ｍモル）、および触媒量の酢酸（２滴）で処理した。得られた混合物を６５℃まで温め、２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、炭酸カリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．７５ｇ（収率７６％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．６９（ｂｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝４．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２９２．１（９０、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２５０】
上記の手順と類似の方式で、例えば、適切に置換されているテトラヒドロキノリンで化合物３を置換することによって、表１に記載されている他の化合物を調製することができることは、当業者であれば分かる。
【１２５１】
実施例８：式（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物の一般的調製法
式（Ｉ）の化合物は、下記の一般構造（ＩＢ）および（ＩＣ）を有することができる。
【１２５２】
【化４６２】
0005690715.tif 000490
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ａ、およびＢは、本明細書に定義されているとおりである。式（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物の具体的な実施形態を下記の表２に示す。表２の各化合物においては、ＱはＮである。
【１２５３】
【表５】
0005690715.tif 000491
0005690715.tif 000492
0005690715.tif 000493
0005690715.tif 000494
【１２５４】
【化４６３】
0005690715.tif 000495
試薬および条件：（ａ）プロパルギルアルコール、ニート、９０℃
【１２５５】
【化４６４】
0005690715.tif 000496
試薬および条件：（ｂ）ＭｎＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２、周囲温度
【１２５６】
【化４６５】
0005690715.tif 000497
試薬および条件：（ｃ）Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、触媒の酢酸、ジクロロエタン、６５℃
【１２５７】
実施例９：Ｎ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−アミノブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（Ｙ）の調製
工程ａ：（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（７）の調製。フェニルアジド（２．０２ｇ、１７．０ｍモル）をニートプロパルギルアルコール（３ｍＬ）に溶解させ、その混合物を９０℃まで２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、生成物７が結晶性固体として沈殿される間、一晩放置して、１．０３ｇ（３５％）の所望の生成物７を得た一方で、母液には主に位置異性体９が含まれていた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｂｓ、１Ｈ）
【１２５８】
工程ｂ：１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（９）の調製。（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（７）（１，０３ｇ、５．８７ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｎＯ２（２．０５ｇ、２３．５ｍモル）を加えた。この反応混合物を３日間、室温で攪拌した。続いて、この反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、得られたろ液を真空で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、０．８３ｇ（８２％）の９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７，５３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、３Ｈ）
【１２５９】
工程ｃ：Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（Ｙ）の調製。１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（９）（０．２３ｇ、１．３５ｍモル）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（５）（０．２０ｇ、１．２３ｍモル）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１０ｇ、１．６０ｍモル）、および３滴の酢酸を加えた。この反応混合物を１６時間、室温で攪拌した。続いて、この反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、３５ｍｇ（９％）のＹを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．５８（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．６０（ｍ、６Ｈ）、２．２２−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、１Ｈ））。
【１２６０】
【化４６６】
0005690715.tif 000498
試薬および条件：（ａ）Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、触媒の酢酸、ジクロロエタン、６５℃
【１２６１】
【化４６７】
0005690715.tif 000499
試薬および条件：（ｂ）ＳＯＣｌ２、メタノール、周囲温度
【１２６２】
実施例１０：Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（Ｚ）の調製
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）ブチルカルバメート（１０）の調製。１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（９）（０．５４ｇ、３．１０ｍモル）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）ブチルカルバメート（３）（１．１０ｇ、３．４０ｍモル）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．００ｇ、４．７０ｍモル）、および３滴の酢酸を加えた。反応混合物を４時間、６５℃で攪拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、８５０ｍｇ（５７％）の１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．１５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．３５（ｍ、１２Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７７（１００、Ｍ＋Ｈ）
【１２６３】
工程ｂ：Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（Ｚ）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ）ブチルカルバメート（１０）（０．８５ｇ、１．８０ｍモル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で塩化チオニル（１．２７ｇ、１０．７ｍモル）を加えた。この反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、７９０ｍｇ（８５％）のＺを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．７８（ｂｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．０６（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１、（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．５０（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７７（１００、Ｍ＋Ｈ）
【１２６４】
【化４６８】
0005690715.tif 000500
【１２６５】
実施例１１：Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（（３−フェニル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（ＡＡ）の調製
化合物ＡＡは、化合物９の代わりに、化合物８に相当するアルデヒドを用いた以外は化合物Ｚ用の手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．１０（ｍ、３Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、３Ｈ）、４．４８−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．５０（ｍ、７Ｈ）、２．００−１．４０（ｍ、７Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７７．２（９０、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２６６】
【化４６９】
0005690715.tif 000501
試薬および条件：（ｅ）ピリジンカルボキシアルデヒド、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、触媒の酢酸、ジクロロエタン、６５℃、（ｆ）１Ｎ  ＨＣｌ、ジエチルエーテル
【１２６７】
実施例１２：Ｎ１−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミンヒドロクロリド（ＡＢ）の調製
Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（Ｚ）（０．２０ｇ、０．３８ｍモル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液をヒューニッヒ塩基（０．０８ｍＬ、０．４２ｍモル）、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０４ｍＬ、０．４２ｍモル）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１２ｇ、０．５７ｍモル）、および溶媒量の酢酸（２滴）で処理した。得られた混合物を６５℃まで温め、１８時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、０．０８ｇ（収率４５％）の所望の生成物ＡＢを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４−８．３４（ｍ、２Ｈ）、８，１５（ｂｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７，１４−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．７０（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．５０（ｍ、６Ｈ）、２．１５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．４０（ｍ、５Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６８．３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２６８】
【化４７０】
0005690715.tif 000502
試薬および条件：（ｅ）マイクロ波、２−メチルチオ−２−イミダゾリンハイドリオダイド、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、エタノール、１５０℃、１０分
【１２６９】
実施例１３：Ｎ１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ４−（（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ４−（５，６，７，８，−テトラヒドロキノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミン（ＡＣ）の調製
Ｚ（０．１９ｇ、０．３６ｍモル）をエタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を肉厚のパイレックス（登録商標）チューブに入れた。この溶液をヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（０．２５ｍＬ、１．４５ｍモル）、および２−メチルチオ−２−イミダゾリンハイドリオダイド（０．０５ｇ、０．４０ｍモル）で処理した。得られた混合物の入ったチューブをシリコンセプタム付きアルミニウム製クリンプキャップで密封してから、マイクロ波を１０分間、１５０℃の温度で照射した。照射後、温度が４０℃未満に下がるまで、反応チューブを高圧空気で冷却した。この粗反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、０．０７ｇ（収率４４％）の所望の生成物ＡＣを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｂｓ、１Ｈ）、８．８０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｂｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１，４５（ｍ、６Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４５．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２７０】
【化４７１】
0005690715.tif 000503
試薬および条件：（ａ）Ｂｏｃ無水物、トリエチルアミン、ＴＨＦ、室温
【１２７１】
【化４７２】
0005690715.tif 000504
試薬および条件：（ｂ）ｔ−ＢｕＯＮＯ、ＴＭＳＮ３、ＣＨ３ＣＮ、０℃〜室温
【１２７２】
【化４７３】
0005690715.tif 000505
試薬および条件：（ｃ）プロパルギルアルコール、ニート、９０℃
【１２７３】
【化４７４】
0005690715.tif 000506
試薬および条件：（ｄ）ＭｎＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温
【１２７４】
【化４７５】
0005690715.tif 000507
試薬および条件：（ｅ）Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、触媒の酢酸、ジクロロエタン、６５℃
【１２７５】
【化４７６】
0005690715.tif 000508
試薬および条件：（ｆ）ＳＯＣｌ２、メタノール、室温
【１２７６】
実施例１４：Ｎ−（（１−２−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンテトラヒドロクロリド（ＡＤ）の調製
【１２７７】
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノベンジルカルバメート（１１）の調製。２−アミノベンジルアミン（２．０ｇ、１６．４ｍモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（４．６０ｍＬ、３２．７ｍモル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．３ｇ、１９．６ｍモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。続いて、粗反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注いでから、その生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、７３０ｍｇ（２０％）の１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１２−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９−６．６２（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｂｓ、１Ｈ）、４．２９−４．１１（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２２３（８０、Ｍ＋Ｈ）
【１２７８】
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−アジドベンジルカルバメート（１２）の調製。１５（５．００ｇ、２２．５ｍモル）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（４．００ｍＬ、３３．７ｍモル）とトリメチルシリルアジド（３３．５５ｍＬ、２６．９ｍモル）を加えた。この反応物を０℃で３時間攪拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、この粗物質を、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２７１（８０、Ｍ＋Ｈ）
【１２７９】
工程ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジルカルバメート（１３）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル２−アジドベンジルカルバメート（１２）（５．４ｇ、２１．７ｍモル）をニートプロパルギルアルコール（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を９０℃で１８時間攪拌させた。続いて、この反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解させた。静置したところ、トリアゾール１３が晶出した。ろ過によってこの結晶を回収し、２．５ｇ（３８％）の１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｂｓ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２４９（１００、Ｍ−ｔＢｕ）
【１２８０】
工程ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジルカルバメート（１４）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−イル）ベンジルカルバメート（１３）（２．５ｇ、８．３１ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｎＯ２（５．０ｇ、５７．５ｍモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。続いて、セライト（登録商標）プラグを通して、この粗反応混合物をろ過してから、真空で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、６１０ｍｇ（２５％）の１４を得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２２５（１００、Ｍ＋Ｎａ）
【１２８１】
工程ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン８−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）（１５）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジルカルバメート（１４）（０．６１ｇ、２．０３ｍモル）を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（１１）（０．３０ｇ、１．８５ｍモル）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７０ｇ、３．３３ｍモル）、およびＡｃＯＨ（１０滴）を加えた。この反応混合物を６５℃まで加熱し、１８時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、３６０ｍｇ（４４％）の１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｂｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−３．９５（ｍ、５Ｈ）、２．８８−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４９（１００、Ｍ＋Ｈ）
【１２８２】
工程ｆ：Ｎ−（（１−２−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（ＡＤ）の調製。ＬＳ−ＭＳによって完全な転換が観察されるまで、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−メチル（５，６，７，８，−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）（１５）（０．３６ｇ、０．８０ｍモル）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ（ｇ）（濃縮Ｈ２ＳＯ４を乾燥ＮａＣｌに加えることによって生成）を通じた。続いて、この反応混合物を真空で濃縮して、２５０ｍｇ（６８％）のＡＤを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８１−８．６８（ｍ、４Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３４９（１００、Ｍ＋Ｈ）
【１２８３】
【化４７７】
0005690715.tif 000509
試薬および条件：（ｇ）２−ピリジンカルボキシアルデヒド、トリエチルアミン、メタノール、６０℃、１８時間、（ｈ）ＮａＢＨ４、室温、１時間
【１２８４】
実施例１５：Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−２−（（ピリジン−２−イルメチルアミノ）メチル）−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（ＡＧ）の調製
Ｎ−（（１−（２−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（ＡＤ）（０．２０ｇ、０．４３ｍモル）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液に、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０４ｍＬ、０．４３ｍモル）とトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３０ｍモル）を加えた。この反応混合物を６０℃まで加熱し、１８時間攪拌した。続いて、この反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＢＨ４（０．０５ｇ、１．３０ｍモル）を加えた。この反応物を１時間、室温で攪拌した。この反応混合物をブライン（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。この粗生成物を塩基性アルミナクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、ＡＧを得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４０（１００、Ｍ＋Ｈ）
【１２８５】
【化４７８】
0005690715.tif 000510
試薬および条件：（ａ）塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２、（ｂ）ＮａＮ３、ジメチルホルムアミド、７０℃、１６時間
【１２８６】
【化４７９】
0005690715.tif 000511
試薬および条件：（ｃ）臭化プロパルギル、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＩ、テトラヒドロフラン、３時間
【１２８７】
【化４８０】
0005690715.tif 000512
試薬および条件：（ｄ）ニート、マイクロ波、１５０℃、２０分
【１２８８】
【化４８１】
0005690715.tif 000513
試薬および条件：（ｅ）ＨＣｌ、メタノール
【１２８９】
実施例１６：Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（ＡＩ）、およびＮ−メチル−Ｎ−（（３−ピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（ＡＫ）の調製
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、９．２８ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化メタンスルホニル（０．７６ｍＬ、９．７５ｍモル）を加えてから、トリエチルアミン（１．４３ｍＬ、１０．２１ｍモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。この粗固体を、さらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４．０２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．４、１２．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）
【１２９０】
工程ｂ：粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．７１ｍモル）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かした溶液に、アジ化ナトリウム（０．１４ｇ、２．２２ｍモル）を加えた。この反応混合物を７０℃まで加熱し、１７時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。この粗固体を、さらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．２２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、０．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．４、１２．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２６３．１（５、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２９１】
工程ｃ：Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（１７）の調製。Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（５）（０．５０ｇ、３．０８ｍモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、臭化プロパルギル（０．２８ｍＬ、３．０８ｍモル）、ヨウ化ナトリウム（０．０５ｇ、０．３１ｍモル）、および炭酸ナトリウム（０．９８ｇ、９．２４ｍモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。この粗固体を、さらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．４、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、１Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．１２−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２０１．１（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２９２】
工程ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９）の調製。Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（５）（０．３１ｇ、１．５４ｍモル）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６）（０．３７ｇ、１．５４ｍモル）とのニート混合物をマイクロ波で１５０℃にて２０分間加熱した。得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２に分液した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。この粗固体をカラムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１．４：１の比率で１，４−置換トリアゾール位置異性体（１８）と１，５−置換トリアゾール位置異性体（１９）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７７（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．０５−０．９８（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４１．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２９３】
工程ｅ：Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（ＡＩ）、およびＮ−メチル−Ｎ−（（３−（ピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（ＡＫ）の調製。トリアゾール位置異性体１８および１９の混合物（０．１８ｇ、０．４２ｍモル）をメタノール（１０ｍＬ）に加えたものに、ＨＣｌガス（Ｈ２ＳＯ４およびＮａＣｌから生成）を通じた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を真空で濃縮し、１．３：１の比率でトリアゾールＡＩとＡＫを得た。このテトラヒドロクロリド塩を、さらに精製することなく用いた。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３４１．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１２９４】
【化４８２】
0005690715.tif 000514
試薬および条件：（ａ）アジ化ナトリウム、Ｈ２Ｏ、マイクロ波、１２０℃、３０分
【１２９５】
【化４８３】
0005690715.tif 000515
試薬および条件：（ｂ）プロパルギルアルコール、ニート、９０℃
【１２９６】
【化４８４】
0005690715.tif 000516
試薬および条件：（ｃ）ＭｎＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温
【１２９７】
【化４８５】
0005690715.tif 000517
試薬および条件：（ｅ）Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、触媒の酢酸、ジクロロエタン、６５℃
【１２９８】
【化４８６】
0005690715.tif 000518
試薬および条件：（ｅ）ＮＨ２ＮＨ２、エタノール、８０℃、２０時間、（ｆ）１Ｎ  ＨＣｌ、ジエチルエーテル
【１２９９】
実施例１７：Ｎ−（（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（Ｗ）の調製
工程ａ：２−（３−アジドプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（２０）の調製。Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１．００ｇ、３．７２ｍモル）とアジ化ナトリウム（０．３２ｇ、４．８４ｍモル）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に懸濁した液を肉厚のパイレックス（登録商標）チューブに入れた。得られた混合物の入ったチューブをシリコンセプタム付きアルミニウム製クリンプキャップで密封してから、マイクロ波を３０分間、１２０℃の温度で照射した。照射後、温度が４０℃未満に下がるまで、この反応チューブを高圧空気で冷却した。この生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。この粗物質（０．６２ｇ、収率７２％）を、さらに精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）
【１３００】
工程ｂ：２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−イソインドリン−１，３−ジオン（２１）の調製。２−（３−アジドプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（２０）（０．６２ｇ、２．６９ｍモル）をプロパルギルアルコール（４ｍＬ）に溶かした溶液を９０℃まで温め、１８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。両方の位置異性体（約１：１の比率）を含む粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３０１．１（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１３０１】
工程ｃ：１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（２２）の調製。位置異性体２１（０．７７ｇ、２．６９ｍモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を二酸化マンガン（０．９４ｇ、１０．７７ｍモル）で処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物をセライトろ過して濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、０．２４ｇ（収率３１％）の２２を単一の位置異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．６５（ｍ、４Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２８５．０（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１３０２】
工程ｄ：２−（３−（４−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）−メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＡＨ）の調製。１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（２２）（０．２４ｇ、０．８４ｍモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（５）（０．１７ｇ、１．０１ｍモル）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２７ｇ、１．２６ｍモル）、および溶媒量の酢酸（２滴）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を６５℃まで温め、この温度で２４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、炭酸カリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、０．１９ｇ（収率８０％）の所望の生成物ＡＨを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｔ、Ｊ＝３．２、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．６６（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２９−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３１．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１３０３】
工程ｅ：Ｎ−（（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３，−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（Ｗ）の調製。２−（３−（４−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３，−ジオン（ＡＨ）（０．１６ｇ、０．３７ｍモル）をエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液をヒドラジン（２３μＬ、０．７４ｍモル）で処理した。得られた混合物を８０℃まで温め、２０時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。形成された白色沈殿物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。クロロホルムを加えた。より多くの沈殿物を砕いて、ろ過した。この溶液を濃縮して、減圧下で乾燥させ、０．０８ｇ（収率７２％）の生成物Ｗを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝４．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｑ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．５８（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３０１．２（９５、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１３０４】
実施例１８：式（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物で、Ｒ５およびＲ６の両方ともがＨであり、Ｌ２Ｙが置換または非置換アミノアルキルである化合物の一般的調製
式（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物で、Ｒ５およびＲ６の両方ともがＨであり、Ｌ２Ｙが置換または非置換アミノアルキルである化合物は、例えば、下記のスキーム１４に概ね示されているように調製することができる。スキーム１４に従って調製される非置換アミノアルキル化合物を適切に誘導体化することによって、置換アミノルキル化合物を調製できることは、当業者であれば分かる。他の変性物（例えば、アミノアルキル基のアルキレン部分の鎖長の変更、アルコール中間体の官能基化など）も、スキーム６〜１０の変性中間体をもたらすことによって調製される。
【１３０５】
【化４８７】
0005690715.tif 000519
【１３０６】
実施例１９：式（ＩＤ）の化合物の一般的調製
式（Ｉ）の化合物は、下記の一般構造（ＩＤ）を有することができる。
【１３０７】
【化４８８】
0005690715.tif 000520
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｊ、およびＡは、本明細書に記載または定義されているとおりである。式（ＩＤ）の化合物の具体的な実施形態を下記の表３に示す。
【１３０８】
【表６】
0005690715.tif 000521
0005690715.tif 000522
0005690715.tif 000523
【１３０９】
【化４８９】
0005690715.tif 000524
試薬および条件：（ａ）（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミン、カルボニルジイミダゾール、酢酸エチル
【１３１０】
【化４９０】
0005690715.tif 000525
試薬および条件：（ｂ）Ｐｄ／Ｃ、ギ酸アンモニウム、エタノール、５５℃
【１３１１】
【化４９１】
0005690715.tif 000526
試薬および条件：（ｃ）イソブチルアルデヒド、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、触媒の酢酸、１，２−ジクロロエタン
【１３１２】
【化４９２】
0005690715.tif 000527
試薬および条件：（ｄ）塩化チオニル、メタノール
【１３１３】
【化４９３】
0005690715.tif 000528
試薬および条件：（ｅ）メタノール、マイクロ波、１５０℃、１５分、（ｆ）ＮａＢＨ４、１５０℃、１５分、（ｆ）ＮａＢＨ４、メタノール、室温
【１３１４】
実施例２０：（Ｓ）−５−（ジイソブチルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）ペンタンアミドトリヒドロクロリド（ＡＹ）の調製
工程ａ：ベンジル（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−５−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチルカルバメート（２３）の調製。Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（Ｚ）−ＯＨ（バッケム）（５１．６ｇ、１４１．０ｍモル）を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶かした溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（２４．０ｇ、１４８．０ｍモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。（Ｓ）−（−）−（１）−（１−ナフチル）エチルアミン（２５．３ｇ、１４８．０ｍモル）のＣＨＣｌ３溶液を反応混合物に１滴ずつ加えた。この反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を０．３Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、水に続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。この粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％メタノール／ＣＨＣｌ３）によって精製し、所望の生成物２３を得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５２０（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１３１５】
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−アミノ−１−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イルカルバメート（２４）の調製。（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−５−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチルカルバメート（２３）（２８．０ｇ、５４．０ｍモル）をエタノール（６００ｍＬ）に溶かした溶液に、ギ酸アンモニウム（１０．２ｇ、１６０．０ｍモル）とパラジウム（炭素上１０重量％、１．０ｇ）を加えた。この反応混合物を５５℃まで温め、１８時間、５５℃で攪拌した。この混合物をセライトろ過し、エタノールで洗浄した。得られたろ液を真空で濃縮した。この残渣を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。この粗残渣を、さらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５−５．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．４０（ｍ、７Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８６．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１３１６】
工程ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−（ジイソブチルアミノ）−１−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イルカルバメート（２５）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−アミノ−１−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イルカルバメート（２４）（２０．８ｇ、５４．０ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に溶かした溶液に、酢酸（濃縮、１ｍＬ）を加えてから、イソブチルアルデヒド（１０．８ｍＬ、１２０．０ｍモル）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８．６ｇ、１３５ｍモル）を加えた。この反応混合物を６５℃まで温め、３０分間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。この粗残渣を、さらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．３９（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８−５．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１２Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９８．３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１３１７】
工程ｄ：（Ｓ）−２−アミノ−５−（ジイソブチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）ペンタンアミド（２６）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−（ジイソブチルアミノ）−１−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イルカルバメート（２．０ｇ、４．０ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を１滴ずつ加えた。この反応混合物を４５分間、室温で攪拌後、その混合物を真空で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩を得た。この粗塩を、さらに精製することなく用いた。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３９８．３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１３１８】
工程ｅおよびｆ：（Ｓ）−５−（ジイソブチルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）ペンタンアミドトリヒドロクロリド（ＡＹ）の調製。（Ｓ）−２−アミノ−５−（ジイソブチルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）ペンタンアミド（２６）（０．６０ｇ、１．５１ｍモル）をエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液に、６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン（０．２１ｇ、１．４３ｍモル）を加えた。この混合物をマイクロ波反応装置で１５０℃にて１０分間加熱した。この反応物を室温まで冷却した後、ＮａＢＨ４（０．１１ｇ、２．８６ｍモル）をこの混合物に加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０−８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．７４−５．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ、１１Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１２Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５２９．３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１３１９】
【化４９４】
0005690715.tif 000529
試薬および条件：（ａ）ＢＯＰまたはヒドロキシベンゾトリアゾール水和物／ＥＤＡＣ、２−アミノメチルピリジン、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミド
【１３２０】
【化４９５】
0005690715.tif 000530
試薬および条件：（ｂ）水素、Ｐｄ／Ｃ、メタノール
【１３２１】
【化４９６】
0005690715.tif 000531
試薬および条件：（ｃ）メタノール、マイクロ波、１５０℃、１５分、（ｄ）ＮａＢＨ４、メタノール、室温
【１３２２】
【化４９７】
0005690715.tif 000532
試薬および条件：（ｅ）ＨＣｌ、メタノール
【１３２３】
実施例２１：（２Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）ヘキサンアミドテトラヒドロクロリド（ＡＺ）の調製
工程ａ：（Ｓ）−ベンジル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−１−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ヘキサン−２−イルカルバメート（２７）の調製。Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ（バッケム、１０．０ｇ、２６．３ｍモル）をジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶かした冷たい（０℃）溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．３ｇ、３１．６ｍモル）、トリエチルアミン（７．３ｍＬ、５２．６ｍモル）、およびＥＤＡＣ（６．１ｇ、３１．６ｍモル）を加えた。０℃で１時間攪拌後、その混合物に２−アミノメチルピリジン（３．０ｍＬ、２８．９ｍモル）を加えた。この混合物を室温まで温め、さらに１７時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％メタノール／ＣＨＣｌ３）によって精製し、所望の生成物２７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．１９（ｍ、８Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７１．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１３２４】
工程ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−６−オキソ−６−（ピリジン−２−イルメチル−アミノ）ヘキシルカルバメート（２８）の調製。（Ｓ）−ベンジル６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−１−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）ヘキサン−２−イルカルバメート（２７）（３．８ｇ、８．２ｍモル）をメタノール（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、パラジウム（炭素上１０重量％、０．５ｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。この混合物をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。得られたろ液を真空で濃縮した。この粗残渣を、さらに精製することなく用いた。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３３７．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１３２５】
工程ｃおよびｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−オキソ−６−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）ヘキシルカルバメート（２９）の調製。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−６−オキソ−６−（ピリジン−２−イルメチル−アミノ）ヘキシルカルバメート（２８）（２．１６ｇ、６．４３ｍモル）をエタノール（１４ｍＬ）に溶かした溶液に、６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン（０．９０ｇ、６．１２ｍモル）を加えた。この混合物をマイクロ波反応装置で１５０℃にて１３分間加熱した。この反応物を室温まで冷却後、ＮａＢＨ４（０．４６ｇ、１２．２４ｍモル）を混合物に加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。この粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜２５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、所望の生成物２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１−２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．２８（ｍ、８Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６８．３（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１３２６】
工程ｅ：（２Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）ヘキサンアミドテトラヒドロクロリド（ＡＺ）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−６−オキソ−６−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ヘキシルカルバメート２９（１．０７ｇ、２．２９ｍモル）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌガス（Ｈ２ＳＯ４およびＮａＣｌから生成）を通じた。この反応混合物を室温で２０分間攪拌した。この混合物を真空で濃縮し、所望の生成物を得た。このテトラヒドロクロリド塩を、さらに精製することなく用いた。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３６８．２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）
【１３２７】
実施例２２：式（ＩＤ）の化合物である化合物ＢＩの調製
化合物ＢＩのような式（ＩＤ）の化合物は、スキーム１７の手順を用いて調製する。変性中間体をもたらすことによって、このような化合物のさまざまな変性物が可能であることは、当業者であれば分かる。例えば、スキーム８の工程１の出発物質のヘテロシクリルの選択によって、Ｙの基に対応するさまざまなヘテロシクリルを構造内に組み込むことができたり、スキーム７の工程１に用いるジアミン（またはジアミンシントン）の選択によって、Ｌ１に対応するさまざまなアルキル基をもたらすことができたりする。
【１３２８】
【化４９８】
0005690715.tif 000533
試薬および条件：（ａ）ＢＯＰ、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミド
【１３２９】
【化４９９】
0005690715.tif 000534
試薬および条件：（ｂ）水素、Ｐｄ／Ｃ、メタノール
【１３３０】
【化５００】
0005690715.tif 000535
試薬および条件：（ｃ）メタノール、マイクロ波、１５０℃、１５分、（ｄ）ＮａＢＨ４、メタノール、室温
【１３３１】
【化５０１】
0005690715.tif 000536
試薬および条件：（ｄ）ＨＣｌ、メタノール
【１３３２】
【化５０２】
0005690715.tif 000537
試薬および条件：（ｅ）エタノール、マイクロ波、１５０℃、１５分
【１３３３】
実施例２３：式（ＩＥ）の化合物の一般的調製
式（Ｉ）の化合物は、下記の一般構造（ＩＥ）を有することができる。
【１３３４】
【化５０３】
0005690715.tif 000538
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、およびＡは、本明細書で定義されているとおりである。式（ＩＥ）の代表的な化合物を表４に示す。
【１３３５】
【表７】
0005690715.tif 000539
0005690715.tif 000540
【１３３６】
【化５０４】
0005690715.tif 000541
試薬および条件：（ａ）（ＣＨ２Ｏ）ｎ、ｏ−キシレン、１２５℃、３時間
【１３３７】
【化５０５】
0005690715.tif 000542
試薬および条件：（ｂ）ＭｎＯ２、テトラヒドロフラン、室温、２時間
【１３３８】
【化５０６】
0005690715.tif 000543
試薬および条件：（ｃ）Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、触媒の酢酸、ジクロロエタン、６５℃、１８時間
【１３３９】
実施例２４：Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（ＢＰ）の調製
【１３４０】
工程ａ：（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（３５）の調製。４−メチル−３−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３４）（Ｉｖａｎｏｖａ，Ｎ．Ｖ．；Ｓｖｉｒｉｄｏｖ，Ｓ．Ｉ．；Ｓｈｏｒｓｈｎｅｖ，Ｓ．Ｖ．；Ｓｔｅｐａｎｏｖ，Ａ．Ｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００６，１，１５６．この文献は、参照により、あらゆる目的で、その全体が本明細書に組み込まれる）（３．０ｇ、１８．８ｍモル）をｏ−キシレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐ−ホルムアルデヒド（２．８ｇ、９４．２ｍモル）を加えた。この反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。続いて、この反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。この有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、１．３ｇ（３７％）の３５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ、３Ｈ）、５．４０（ｂｓ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）１９０（１００、Ｍ＋Ｈ）
【１３４１】
工程ｂ：４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド（３６）の調製。（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（３５）（１．３ｇ、６．９ｍモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｎＯ２（６．０ｇ、６８．７ｍモル）を加えた。この反応物を室温で２時間攪拌した。続いて、この反応混合物をセライト（登録商標）プラグでろ過し、真空で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、８２０ｍｇ（６４％）の３６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４５（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）１８８（１００、Ｍ＋Ｈ）
【１３４２】
工程ｃ：Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（ＢＰ）の調製。Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（５）（０．３９ｇ、２．４０ｍモル）を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド（３６）（０．４１ｇ、２．２０ｍモル）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８４ｇ、３．９０ｍモル）、およびＡｃＯＨ（１滴）を加えた。この反応混合物を６５℃まで加熱し、１８時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。この粗物質を塩基性アルミナクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、ＢＰを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１２−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３３４（１００、Ｍ＋Ｈ）
【１３４３】
【化５０７】
0005690715.tif 000544
試薬および条件：（ｆ）Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、触媒の酢酸、ジクロロメタン、６５℃
【１３４４】
【化５０８】
0005690715.tif 000545
試薬および条件：（ｇ）ＨＣｌ（ｇ）、メタノール、室温
【１３４５】
実施例２５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）ブチルカルバメート（３７）の調製
工程ｆ：４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルバルデヒド（３６）（０．４１ｇ、２．２０ｍモル）を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）ブチルカルバメート（３）（０．７６ｇ、２．４０ｍモル）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８４ｇ、３．９５ｍモル）、およびＡｃＯＨ（１０滴）を加えた。この反応混合物を６５℃まで温め、１８時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、３７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｂｓ、１Ｈ）、４．２０−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．２０−２．６０（ｍ、６Ｈ）、２．２０−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．３０（ｍ、１３Ｈ）、ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９１（１００、Ｍ＋Ｈ）
【１３４６】
工程ｇ：Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミンテトラヒドロクロリド（ＢＱ）の調製。３７（０．１６ｇ、０．３２ｍモル）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液に、硫酸を乾燥ＮａＣｌに加えることによって生成させたＨＣｌ（ｇ）を通じた。この反応物が完全に転換したら（ＬＣ−ＭＳによってモニタリング）、その反応混合物を真空で濃縮し、ＢＱを得た。ＥＳＩ＋  ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３９１（１００、Ｍ＋Ｈ）
【１３４７】
適切に置換されている出発材料と試薬を用いる同様の方法によって、表４の残りの化合物を調製できることは当業者であれば分かる。あるいは、非置換アミンを適切に誘導体化することによって、置換アミン誘導体を調製することができる（例えば、ＢＱからＢＲ〜ＢＴを調製することなどができる）。
【１３４８】
実施例２６：式（ＩＦ）の化合物の一般的調製
式（Ｉ）の化合物は、下記の一般構造（ＩＦ）を有することができる。
【１３４９】
【化５０９】
0005690715.tif 000546
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｊ、およびＡは、本明細書に定義されているとおりである。式（ＩＦ）の化合物の具体的な実施形態を下記の表５に示す。
【１３５０】
【表８】
0005690715.tif 000547
0005690715.tif 000548
0005690715.tif 000549
0005690715.tif 000550
【１３５１】
式（ＩＦ）の化合物は一般に、下記のスキーム２０および２１の手順によって調製することができる。
【１３５２】
【化５１０】
0005690715.tif 000551
試薬および条件：（ａ）ＢＯＰ、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミド
【１３５３】
【化５１１】
0005690715.tif 000552
試薬および条件：（ｂ）ＮａＢＨ４、メタノール
【１３５４】
【化５１２】
0005690715.tif 000553
試薬および条件：（ｃ）デス−マーチンペルヨージナン、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２
【１３５５】
【化５１３】
0005690715.tif 000554
試薬および条件：（ｄ）Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、触媒の酢酸、ジクロロエタン、６５℃、１８時間
【１３５６】
【化５１４】
0005690715.tif 000555
試薬および条件：（ｅ）ＨＣｌ、メタノール
【１３５７】
【化５１５】
0005690715.tif 000556
試薬および条件：（ｆ）水素、Ｐｄ／Ｃ、メタノール
【１３５８】
【化５１６】
0005690715.tif 000557
試薬および条件：（ａ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミン、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン
【１３５９】
【化５１７】
0005690715.tif 000558
試薬および条件：（ｂ）ＬｉＡｌＨ４、テトラヒドロフラン
【１３６０】
【化５１８】
0005690715.tif 000559
試薬および条件：（ｃ）ＭｎＯ２、ＣＨＣｌ３
【１３６１】
【化５１９】
0005690715.tif 000560
試薬および条件：（ｄ）Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、触媒の酢酸、ジクロロエタン、６５℃、１８時間
【１３６２】
【化５２０】
0005690715.tif 000561
試薬および条件：（ｅ）３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２
【１３６３】
【化５２１】
0005690715.tif 000562
試薬および条件：（ｆ）ジメチルアミン、ジメチルホルムアミド
【１３６４】
【化５２２】
0005690715.tif 000563
試薬および条件：（ｇ）ＨＣｌ、メタノール
【１３６５】
適切に置換されている出発物質を用いる類似の方法によって、または、例えばアミノ官能基を持つ化合物を適切に変性することによって、表５に開示されている式（ＩＦ）の化合物のさまざまな実施形態を調製できる（例えば、化合物ＣＣのジアルキル化によって、化合物ＣＤを調製できる）ことは、当業者であれば分かる。
【１３６６】
実施例２７：式（ＩＧ）の化合物の一般的調製
式（Ｉ）の化合物は、下記の一般式（ＩＧ）を有することができる。
【１３６７】
【化５２３】
0005690715.tif 000564
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｘ、Ｑ、Ａ、およびＢは、本明細書に定義されているとおりである。式（ＩＧ）の化合物の具体的な実施形態を下記の表６に示す。
【１３６８】
【表９】
0005690715.tif 000565
0005690715.tif 000566
0005690715.tif 000567
【１３６９】
式（ＩＧ）の化合物は、下記のように調製することができる。
【１３７０】
【化５２４】
0005690715.tif 000568
試薬および条件：（ａ）グリオキサル酸エチル、エタノール、トルエン、０℃〜室温、１７時間、（ｂ）Ｐｄ／Ｃ、キシレン、１４０℃
【１３７１】
【化５２５】
0005690715.tif 000569
試薬および条件：（ｃ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２、−５０℃、１０分
【１３７２】
【化５２６】
0005690715.tif 000570
試薬および条件：（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブチルカルバメート、３Åモレキュラーシーブ、エタノール、マイクロ波、１５０℃、１０分、（ｅ）ＮａＢＨ４、エタノール
【１３７３】
【化５２７】
0005690715.tif 000571
試薬および条件：（ｆ）Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、酢酸、４Åモレキュラーシーブ、１，２−ジクロロエタン、マイクロ波、１００℃、１０分
【１３７４】
【化５２８】
0005690715.tif 000572
試薬および条件：（ｇ）塩化チオニル、メタノール、室温、２時間
【１３７５】
適切に置換されている出発物質を用いる類似の方法によって、または、例えばアミノ官能基を持つ化合物を適切に変性することによって、表６に開示されている式（ＩＧ）の化合物のさまざまな実施形態を調製できる（例えば、化合物ＣＺのジアルキル化によって、化合物ＤＰを調製できる）ことは、当業者であれば分かる。
【１３７６】
アッセイ例
小分子ケモカイン受容体の調節、作動、または拮抗に対しては、この受容体の天然リガンドのシグナル伝達と走化性効果に作用する受容体への直接結合によって介在することができる。加えて、この低分子と、特定のケモカイン受容体経路のエフェクターとの相互作用によって、調節を行うことができる。小分子は、ＣＸＣＲ４のホモ二量体化（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｄｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９９、Ｍｅｌｌａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｒｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００１、Ｔｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００６）、ＣＣＲ２とのヘテロ二量体化（Ｐｅｒｃｈｅｒａｎｃｉｅｒ，ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ  ２００５、Ｓｏｈｙ  ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ  ２００７）、ＣＣＲ５とのヘテロ二量体化（Ｂａｂｃｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，ＪＢＣ  ２００３）、ＣＸＣＲ７とのヘテロ二量体化（Ｓｉｅｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００７）、δオピオイド受容体（ＤＯＲ）とのヘテロ二量体化（Ｐｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  ｏｆ  Ｉｍｍ．２００８，Ｈｅｒｅｌｄ  ａｎｄ  Ｊｉｎ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  ｏｆ  Ｉｍｍ．２００８）、またはＴ細胞受容体とのヘテロ二量体化（Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００６）にも作用することができる。ＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４経路の調節は、ＧＰＲ５４／ＫＩＳＳ受容体（Ｎａｖｅｎｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５）、カンナビノイド受容体２（ＣＢ２Ｒ）（Ｃｏｏｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７）、ＺＡＰ−７０チロシンキナーゼ（Ｏｔｔｏｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００１）、またはスフィンゴシン１−リン酸受容体（Ｙｏｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００５）を標的にすることによっても実現できる。
【１３７７】
実施例２８：機能性カルシウム動員アッセイによるスクリーニング
天然の状態で高レベルのＣＸＣＲ４を発現する白血病リンパ系細胞ＣＥＭ細胞を用いたカルシウム動員アッセイによって、ＣＸＣＲ４の機能的調節を割り出した。一般に、このアッセイは以下のように実施する。細胞をコンフルエントまで増殖させた。アッセイ当日に、細胞をインキュベーターから取り出し、培地を除去し、カルシウム感受性染料と差し替えた（Ｃａｌｃｉｕｍ３  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ、カリフォルニア州サニーベールのモレキュラーデバイス）。細胞培養インキュベーター内で、この細胞に４５〜６０分間、３７℃で染料を取り込ませてから、アッセイ前、１５分以内に室温に平衡化した。
【１３７８】
培地中に最大で３％のジメチルスルホキシドを含む化合物プレートを用意し、室温に保った。試験化合物を１：３の希釈率で上記の細胞に加え、Ｆｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎという蛍光イメージャー（モレキュラーデバイス）を用いてカルシウム動員を測定した。この１回目の読取り値を用いて、試験化合物によるＣＸＣＲ４受容体アゴニストの直接的な活性化を割り出した。試験化合物を加えてから約４５分後、細胞をＥＣ８０〜ＥＣ９０の濃度でＳＤＦ−１αで感作し、蛍光イメージャーのＦｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎを用いてカルシウム動員を測定した。ＳＤＦ−１αに関して総用量応答曲線を毎日作製し、ＩＣ５０濃度を計算した。そのＩＣ５０値を記録した。ＩＣ５０値が割り出されなかった場合には、濃度１μＭにおける阻害率（％）を推定した。
【１３７９】
本発明の化合物では、ＳＤＦ−１αによって誘発されるカルシウム動員の阻害に関するＩＣ５０値は概して、１００マイクロモル未満である。特定の化合物に関する結果を表７に示す。
【１３８０】
【表１０】
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【１３８１】
実施例２９：ＳＤＦ−１αによって誘導される機能的かつ形態的変化によるＣＸＣＲ４経路の阻害試験
【１３８２】
このアッセイでは、ＳＤＦ−１αによって細胞が刺激されると発生するインピーダンス変化を測定する。形状および細胞骨格の変化によって、ＣＸＣＲ４受容体の活性化に左右されるインピーダンスが変化する。このアッセイは、ＭＤＳファーマサービスに委託し、ｈｔｔｐ：／／ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｍｄｓｐｓ．ｃｏｍ／Ｃａｔａｌｏｇ／Ｓｅｒｖｉｃｅｓ／Ｓｃｒｅｅｎｉｎｎｇ／ＣｅｌｌＫｅｙ／ＡｓｓａｙＤｅｔａｉｌｓ．ａｐｓｘ？ｉｄ＝７（アッセイ９３００７０）に記載されているように実施する。簡潔に述べると、内因性ＣＸＣＲ４を発現しているヒトＨｅＬａ細胞をインビトロで増殖させ、細胞誘電分光法（ＣＤＳ）を用いて、生細胞での受容体の活性化を測定する。ＥＣ５０は、ＥＣ１００（１０ｎＭのＳＤＦ−１α）での応答と比べて、細胞のインピーダンス変化が５０％超である濃度として定義する。ＩＣ５０は、ＥＣ８０濃度のＳＤＦ−１αを３０分間インキュベーションすることによって誘発される、細胞のインピーダンス変化が５０％超阻害される濃度として定義する。
【１３８３】
本発明の化合物では、ＥＣ８０濃度のＳＤＦ−１αを３０分間インキュベーションすることによって誘発される、細胞のインピーダンス変化に関するＩＣ５０値は概して、１００，０００ｎＭ未満である。特定の化合物に関する結果を表８に示す。
【１３８４】
【表１１】
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【１３８５】
実施例３０：ＨＩＶ株に対する試験化合物の活性
選択した一連の化合物が、Ｔ指向性ＨＩＶの細胞侵入を阻害する能力について試験する。この阻害に関するアッセイは、モノグラムバイオサイエンス社において、定評のある同社のフェノスクリーン（登録商標）アッセイを用いて委託ベースで行われる。簡潔に述べると、目的のＨＩＶ株をルシフェラーゼ指標遺伝子で標識して、適切な試験ベクターを作製する。トランスフェクションを通じて、この試験ベクターを増幅させ、得られたウイルスを、標的宿主細胞の存在下でインキュベートする。この際、細胞内の蛍光活性が感染の尺度となる。一連の試験薬物濃度の存在下で、増幅ウイルスを標的宿主細胞に曝露し、侵入阻害の尺度であるＩＣ５０の測定値を割り出す。多くの医薬企業と共同で使用する新規薬物アッセイとして、この試験の修正形態をさらに再び適用し、特定のケモカインを標的とする新規侵入阻害剤の有効性を試験する。これを用いて、Ｔ−指向性、Ｍ−指向性、および二重指向性ウイルスに対する活性を検出することができ、モノグラムバイオサイエンスは、我々のケモカイン調節因子の一連の適用性を最終的に評価するための、１０，０００個を超えるさまざまなウイルス株の大規模バンクを有する。多くのウイルス株における有効性を証明するために、特定の化合物を試験する。
【１３８６】
本発明の化合物では、上記の目的のＨＩＶウイルス株の１つにおけるウイルスの侵入阻害に関するＩＣ５０値は概して、１００μＭ以下である。例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｚ、ＡＢ、ＡＹ、およびＢＰのＩＣ５０値は、１０μＭ以下である。
【１３８７】
加えて、サザンリサーチインスティテュートが実施するＨＩＶ複製アッセイで、化合物を試験する。一次アッセイでは、選択した化合物がＨＩＶ誘発性の細胞殺滅を阻害する能力と、試験化合物の宿主細胞への毒性を測定するマイクロタイターアッセイで、化合物をスクリーニングする。定量化は、テトラゾリウム染料ＭＴＳ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ、プロメガ）を用いて、分光光度法で行う。この染料は、感染から６日目に、代謝活性のある細胞に存在するミトコンドリア内酵素によって、可溶性の着色ホルマザン生成物に転換する。基本的なアッセイは、試験化合物の存在下でＣＥＭ−ＳＳ細胞をウイルスに感染させることを含む。サザンリサーチインスティテュートで開発された統計ソフトウェアプログラムを用いてデータを解析し、有効性と毒性のエンドポイント、および選択性の指数を割り出す。低継代一次ウイルス分離株に感染させた新鮮ヒト末梢血リンパ球および単球−マクロファージを用いて追跡アッセイを行う。米国赤十字から血液を入手し（ＨＩＶおよびＨＢＶについてスクリーニング）、Ｆｉｃｏｌｌ−ｈｙｐａｑｕｅによる遠心分離によって単核細胞を単離した。試験するウイルス株の例は、９２ＵＧ０２９（Ｘ４）、９２ＵＧ０４６（Ｘ４）、９３ＵＧ０６５（Ｘ４）、ＣＭＵ０２（Ｘ４）、９１ＵＳ００５（Ｒ５）、および９２ＵＧ００１（デュアルＸ４／Ｒ５）であり（これらは、完全に網羅されているリストとみなしてはならない）、カッコ内には、示した株の各々によって用いられる補助受容体が示されている。
【１３８８】
本発明の化合物では、上記の目的のＨＩＶウイルス株の１つにおけるウイルスの侵入阻害に関するＩＣ５０値は概して、１００μＭ以下であり、抗ウイルス指数は＞１０である。
【１３８９】
実施例３１：ＣＸＣＲ７活性スクリーニング
【１３９０】
ディスカヴァーエックスのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）β−Ａｒｒｅｓｔｉｎ  ＧＰＣＲ  Ａｓｓａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙを使って、製造者が、ＣＸＣＲ７  β−アレスチン細胞株に関して推奨するプロトコルを用いて、ＣＸＲ７調節活性を評価した。本発明の化合物では、このアッセイを用いた場合のＣＸＣＲ７調節活性に関するＩＣ５０値は概して、１００マイクロモル未満である。
【１３９１】
実施例３２：放射性標識ＳＤＦ−１を用いた競合アッセイによるスクリーニング
ＣＸＣＲ４またはＣＸＣＲ７の放射性リガンド結合競合試験では、９６ウェルプレート（Ｍａｓｔｅｒ  Ｂｌｏｃｋ、グライナー、７８６２０１）のウェル内で、最大で１００μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、２５ｍＭのショ糖、１００ｍＭのＮａＣｌ、および０．５％のＢＳＡ）、試験する化合物、または、非特異的結合の測定用の２００倍過剰のコールドリガンド（ＳＤＦ１−α、Ｒ＆Ｄ、３５０−ＮＳ）、放射性リガンド［１２５Ｉ］−ＳＤＦ−１α（ＰＫＩ  ＮＥＸ３４６、２２００Ｃｉ／ｍモル、アッセイ緩衝液で希釈して０．０３ｎＭにしたもの）、ならびに、１μｇの膜抽出物という成分を混合する。このプレートを３０分間、３７℃にて水浴でインキュベートし、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（パーキンエルマー）を用いてＧＦ／Ｂフィルター（０．５％ＰＥＩに１時間、室温で予め浸したもの）でろ過し、０．５ｍＬの氷冷したろ過緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、２５０ｍＭのショ糖、０．５ＭのＮａＣｌ、および０．５％のＢＳＡ）で６回洗浄する。５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（パッカード）を加え、オービタルシェーカーで１５分間インキュベートしてから、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）を用いて、プレートを１分／ウェルで計数する。
【１３９２】
本発明の化合物では、このアッセイを用いた場合のＣＸＣＲ４活性またはＣＸＣＲ７活性の競合結合に関するＩＣ５０値は概して、１００マイクロモル未満である。
【１３９３】
実施例３３：選択した化合物の機能性カルシウム動員アッセイ、細胞毒性およびｈＥＲＧ結合評価の結果
機能性カルシウム動員アッセイは、実施例２７に記載されているように行った。
【１３９４】
化合物の細胞毒性は、以下のアッセイによって評価した。培地（ＲＰＭＩ１６４０、１５％ＦＢＳ、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１％の非必須アミノ酸）中のＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞を、さまざまな濃度の試験化合物で６日間、静置してインキュベートする。セロテックの「Ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ」を製造者のプロトコルに従って用いるか、プロメガの「Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ」というキットを製造者のプロトコルに従って用いるかのいずれかによって、化合物を含まないコントロールと比較した細胞数を割り出す。試験した各濃度において、試験化合物の投与後に生き残らなかった細胞の数を割り出し、ＥＣ５０（細胞の５０％が生き残った化合物の濃度）を割り出す。
【１３９５】
哺乳類細胞内で発現するｈＥＲＧ（ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子）カリウムチャネル電流（急速活性型遅延整流心臓カリウム電流（ＩＫｒ）のサロゲート）に、選択した化合物がインビトロにおいて及ぼす作用を室温で、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（モレキュラーデバイス）という自動パラレルパッチクランプシステムを用いて評価した。各化合物をさまざまな濃度で、各２回、最大１０μＭで評価し、各試験物品濃度への暴露時間は５分だった。選択した化合物において、５０％のチャネル遮断が観察された濃度が＜１０μＭであった場合に、化合物のＩＣ５０値を割り出した。濃度１０μＭにおいてチャネル遮断が＜５０％であった場合には、１０μＭにおける阻害率（％）が列挙されている。他のすべての化合物の阻害率（％）と濃度も列挙されている。
【１３９６】
結果をまとめたものを表９に示す。
【１３９７】
【表１２】
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【１３９８】
本明細書ではさまざまな参考文献を引用したが、その各々は参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。