(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’：
【化１】
0005659224.tif 000181
〔式中、
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ６−または−ＣＲ５ａＲ６ａ−ＣＲ５ｂＲ６ｂ−であり；
環Ｃはフェニルまたは５員または６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＣ１−７アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
各Ｒ４は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルおよび−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｒ４は、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよいか；または
２個の隣接したＲ４基は、それらが結合している原子と一体となって、フェニルまたは５員または６員環ヘテロアリールを形成でき、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール環は、場合により１〜４個のＲ８で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは独立してＨであるか；またはＲ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのいずれか二つは、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ７は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ８は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルコキシからなる群から選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２；Ｒ１およびＲ３；またはＲ２およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルを形成でき；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５または６環原子を含む単環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜３個のヘテロ原子から選択される４−７員環原子を含む単環の、飽和または部分的に飽和であるが、非芳香族であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳであり；
ｐは０、１、２、３、４または５である；ただし、環Ｃと２個の隣接したＲ４基は２−インドールおよび置換された２−インドールを形成せず；そして
ここで、Ｃ３−７シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の単環炭化水素基である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式II：
【化２】
0005659224.tif 000182
〔式中、
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ５−または−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｒ１はＣ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
各Ｒ４は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルおよび−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｒ４は、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリルであり；
各Ｒ７は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルキルからなる群から選択され；
ｐは０、１、２、３、４または５である。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式III：
【化３】
0005659224.tif 000183
〔式中、Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐは請求項１に定義した通りである。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｖ：
【化４】
0005659224.tif 000184
〔式中、Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂおよびｐは請求項１に定義した通りである。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｃがフェニルである、請求項１、３または４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ｃが、
【化５】
0005659224.tif 000185
〔式中、Ｒ４ａはＲ４またはＨである。〕
であるか、
あるいは環Ｃが２個のＲ４基と一体となって：
【化６】
0005659224.tif 000186
〔式中、Ｒ８ａはＲ８またはＨであり、Ｒ４ａはＲ４またはＨである。〕
を形成する、請求項１、３または４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ハロ、ハロ−Ｃ１−４アルキルまたはハロ−Ｃ１−７アルコキシからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＡがＣＨＲ５である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、ＡがＣＨＲ５であり、Ｒ５がＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ｐが１または２であり；
各Ｒ４が独立してＣ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ハロまたはハロ−Ｃ１−４アルコキシである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
次のものから選択される化合物：
Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−フルオロ−ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−エチル−ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−シアノ−ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−１−フェニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)−２−フェノキシエタンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)−１−(２−クロロフェニル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)−１−(４−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−アミド；
Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)ブタン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミド；
Ｎ−(５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロパン−スルホンアミド；
Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)メタン−スルホンアミド；
Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(４−シアノ−３−エトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(１−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)−２−メチルプロピル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(１−(５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(１−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(１−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)ブチル)エタンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−２−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−２−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(Ｒ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロペンチル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(２−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(２−クロロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(２−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)プロパン−２−イル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(４−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(４−エトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(３−クロロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(４−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(２,４−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(３,５−ジメチルフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(３,５−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(４−クロロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(６−メトキシナフタレン−２−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド；
エタンスルホン酸[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド；
Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(４−エチルスルファニル−フェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(２,４−ジメトキシ−フェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(４−メチルスルファニル−フェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−ベンゾ−[１,３]−ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(１Ｈ−インドール−５−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(２,４,６−トリメチル−フェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−ナフタレン−１−イル−ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
２−クロロ−４−[５−(１,１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル；
エタンスルホン酸{[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−エチル−アミド；
エタンスルホン酸{[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−(３−メチル−ブチル)−アミド；
({[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−エタンスルホニル−アミノ)−酢酸メチルエステル；
エタンスルホン酸{[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−イソブチル−アミド；
エタンスルホン酸{[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド；
Ｎ−(１−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロピル)エタン−スルホンアミド；
Ｎ−((４−クロロ−５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(６−シアノナフタレン−２−イル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタン−スルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピル(５−(キノリン−６−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メチルフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メチルフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(５−シアノベンゾフラン−２−イル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(ベンゾフラン−５−イル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メチルフェニル)ピリジン−３−イル)(４−フルオロフェニル)メチル)エタン−スルホンアミド；
Ｎ−(１−(５−(４−シアノ−３−メチルフェニル)ピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエチル)エタン−スルホンアミド；
Ｎ−(２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)エタンスルホンアミド；
Ｎ−(２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロピル)エタン−スルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
次のものから選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物：
(Ｒ)−Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−２−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−２−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メチルフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メチルフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーおよびＣＥＴＰ阻害剤から選択される１種以上の治療活性剤が組み合わせられることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
アルドステロンシンターゼ活性の阻害を必要とする対象におけるアルドステロンシンターゼ活性の阻害用の医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
高血圧の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
ミネラルコルチコイドホルモンアルドステロンは副腎により産生され、腎臓の遠位曲尿細管および集合尿細管で腎臓中のイオンおよび水の再吸集を増加させるように働く。アルドステロンはナトリウムの保存、カリウムの分泌、水保持増加および血圧上昇を起こす。
【０００２】
アルドステロンは心血管疾患、例えば高血圧および心不全の病因に関与している。臨床試験で、非選択的ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト(ＭＲＡ)スピロノラクトンまたは選択的ＭＲＡエプレレノンでの処置は、既にアンギオテンシン−変換酵素阻害剤またはβ−ブロッカーを服用している心不全または心筋梗塞患者の罹病率および死亡率を顕著に低下させた。しかしながら、顕著な副作用、例えば女性化乳房およびインポテンスがスピロノラクトンを投与されている男性患者で観察され、高カリウム血症がいずれかの薬剤を使用している患者で見られた。
【発明の概要】
【０００３】
発明の要約
本発明は、ここに記載する化合物、それらの使用方法およびそれらの使用に関する。本発明の化合物の例は、式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物および実施例の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０００４】
本発明は、それ故に式Ｉ’：
【化１】
0005659224.tif 000002
〔式中、
Ａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ６−または−ＣＲ５ａＲ６ａ−ＣＲ５ｂＲ６ｂ−であり；
環Ｃはフェニルまたは５員または６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＣ１−７アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(cycyl)またはＣ６−１０アリールであり；ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ハロ、ＣＮまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)または−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２であり；
各Ｒ４は、独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロシクリル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロアリールおよび−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロシクリルからなる具から選択され；ここで、Ｒ４は、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよいか；または
２個の隣接したＲ４基は、それらが結合している原子と一体となって、フェニルまたは５員または６員環ヘテロアリールを形成でき、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール環は、場合により１〜４個のＲ８で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであるか、；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであるか；またはＲ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのいずれか二つは、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ７は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ８は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルコキシからなる群から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３；Ｒ１およびＲ２；Ｒ１およびＲ５；Ｒ１およびＲ５ａ；Ｒ１およびＲ５ｂ；Ｒ２およびＲ５ａ；Ｒ２およびＲ５ｂ；Ｒ１およびＲ３；またはＲ２およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルを形成できるか；または
Ｒ３およびＲ５；Ｒ３およびＲ５ｂ；またはＲ３およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一体となってＣ５−７シクロアルキルを形成でき；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５または６環原子を含む単環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜３個のヘテロ原子から選択される４−７員環原子を含む単環の、飽和または部分的に飽和であるが、非芳香族であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳであり；
ｐは０、１、２、３、４または５である；ただし、環Ｃと２個の隣接したＲ４基は２−インドールを形成せず；
環Ｃがピリジン、チアゾール、イミダゾールまたはピラゾールであり、２個の隣接したＲ４基がそれらが結合している原子とフェニルまたは５員または６員環ヘテロアリールを形成しないとき、Ａは結合ではなく；
環Ｃが２個の隣接したＲ４基と一体となってオキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン(pyiridine)を形成するとき、Ａは結合ではなく；式Ｉの化合物’は２−メチル−Ｎ−(６−(５−(フェニルスルホンアミド)ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)チアゾール−４−カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−((５−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−３−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドまたは４−(５−(４−クロロ−２,５−ジメチルフェニルスルホンアミド)ピリジン−３−イル)安息香酸ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
他の態様において、本発明は、少なくとも一部、対象におけるアルドステロンシンターゼおよび／または１１−ベータヒドロキシラーゼ(ＣＹＰ１１Ｂ１)が仲介する障害または疾患を処置する方法であって、対象における該アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する障害または疾患が処置されるように、治療有効量の式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法に関する。
【０００６】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、対象の低カリウム血症、高血圧、コン症候群、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠動脈の類線維素壊死、クッシング症候群、コルチゾールレベル過剰、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素結節性副腎皮質疾患(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合体(ＣＮＣ)、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン禁断症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後認知障害、コルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰を処置する方法であって、該対象に、該対象が処置されるように、治療有効量の式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【０００７】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、有効量の式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関し、ここで、該有効量はアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する障害または疾患の処置のための有効量である。
【０００８】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかまたはその薬学的に許容される塩である、１種以上の治療有効成分の組合せ剤を含む、組合せに関する。
【０００９】
他の態様において、本発明は、少なくとも一部、対象におけるアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１を阻害する方法であって、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が阻害されるように、該対象に治療有効量の式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによる、方法を提供する。
【００１０】
本発明により提供されるアルドステロンの有害効果を軽減するための方法は、アルドステロンシンターゼ阻害剤によるアルドステロン産生の抑制である。アルドステロンシンターゼは、デオキシコルチコステロンからのアルドステロンの生合成において、コルチコステロンから１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成し、続いて後者をアルドステロンに変換する最終段階に係わる酵素である。
【００１１】
従って、本発明は、少なくとも一部、化合物、該化合物を含む医薬組成物およびその使用方法に関する。本発明はまた、例えば、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１のモジュレーターおよび／または阻害剤として使用し得る新規化合物にも関する。
【００１２】
本発明の化合物は、例えば、アルドステロンシンターゼが仲介する種々の疾患または障害、例えば低カリウム血症、高血圧、コン症候群、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚、冠動脈の類線維素壊死、クッシング症候群、コルチゾールレベル過剰、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素結節性副腎皮質疾患(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合体(ＣＮＣ)、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン禁断症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後認知障害およびコルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰の処置に使用し得る。
【００１３】
発明の詳細な記載
本発明の化合物
以下の式ＩまたはＩ’の化合物に関する引用は、式II−VIIの化合物に等しく適用される。
以下の本発明の態様に関する引用は、該態様が存在する限り、式ＩまたはＩ’の化合物および式II−VIIの化合物に等しく適用される。
本発明の種々の態様を記載する。各態様において特定される性質を他の特定される性質と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは当然である。
【００１４】
一つの態様において本発明は、式Ｉ’
【化２】
0005659224.tif 000003
〔式中、
Ａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ６−または−ＣＲ５ａＲ６ａ−ＣＲ５ｂＲ６ｂ−であり；
環Ｃはフェニルまたは５員または６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＣ１−７アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(cycyl)またはＣ６−１０アリールであり；ここで、アリールおよびヘテロアリールは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ハロ、ＣＮまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)または−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２であり；
各Ｒ４は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロシクリル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロアリールおよび−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、Ｒ４は、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよいか；または
２個の隣接したＲ４基は、それらが結合している原子と一体となって、フェニルまたは５員または６員環ヘテロアリールを形成でき、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール環は、場合により１〜４個のＲ８で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであるか；またはＲ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのいずれか二つは、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ７は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ８は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルコキシからなる群から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３；Ｒ１およびＲ２；Ｒ１およびＲ５；Ｒ１およびＲ５ａ；Ｒ１およびＲ５ｂ、Ｒ２およびＲ５ａ；Ｒ２およびＲ５ｂ；Ｒ１およびＲ３；またはＲ２およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルを形成できるか；または
Ｒ３およびＲ５；Ｒ３およびＲ５ｂ；またはＲ３およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一体となってＣ５−７シクロアルキルを形成でき；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５または６環原子を含む単環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜３個のヘテロ原子から選択される４−７員環原子を含む単環の、飽和または部分的に飽和であるが、非芳香族であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳであり；
ｐは０、１、２、３、４または５である；ただし、環Ｃと２個の隣接したＲ４基は２−インドールを形成せず；そして
環Ｃがピリジン、チアゾール、イミダゾールまたはピラゾールであり、２個の隣接したＲ４基がそれらが結合している原子とフェニルまたは５員または６員環ヘテロアリールを形成しないとき、Ａは結合ではなく；
環Ｃが２個の隣接したＲ４基と一体となってオキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン(pyiridine)を形成するとき、Ａは結合ではなく；式Ｉの化合物’は２−メチル−Ｎ−(６−(５−(フェニルスルホンアミド)ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)チアゾール−４−カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−((５−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−３−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドまたは４−(５−(４−クロロ−２,５−ジメチルフェニルスルホンアミド)ピリジン−３−イル)安息香酸ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
一つの態様において本発明は、式Ｉ：
【化３】
0005659224.tif 000004
〔式中、
Ａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ６−または−ＣＲ５ａＲ６ａ−ＣＲ５ｂＲ６ｂ−であり；
環Ｃはフェニルまたは５員または６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＣ１−７アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(cycyl)またはＣ６−１０アリールであり；
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)または−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２であり；
各Ｒ４は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロシクリル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロアリールおよび−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、Ｒ４は、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよいか；または
２個の隣接したＲ４基は、それらが結合している原子と一体となって、フェニルまたは５員または６員環ヘテロアリールを形成でき、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール環は、場合により１〜４個のＲ８で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであるか；またはＲ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのいずれか二つは、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ７は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ８は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルコキシからなる群から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３；Ｒ１およびＲ２；Ｒ１およびＲ５；Ｒ１およびＲ５ａ；Ｒ１およびＲ５ｂ；Ｒ２およびＲ５ａ；Ｒ２およびＲ５ｂ；またはＲ２およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルを形成できるか；そして
Ｒ３およびＲ５；Ｒ３およびＲ５ｂ；またはＲ３およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一体となってＣ５−７シクロアルキルを形成でき；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５または６環原子を含む単環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜３個のヘテロ原子から選択される４−７員環原子を含む単環の、飽和または部分的に飽和であるが、非芳香族であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳであり；
ｐは０、１、２、３、４または５である；ただし、環Ｃと２個の隣接したＲ４基は２−インドールを形成しない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、式Ｉ
【化４】
0005659224.tif 000005
〔式中、
Ａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ６−または−ＣＲ５ａＲ６ａ−ＣＲ５ｂＲ６ｂ−であり；
環Ｃはフェニルまたは５員または６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＣ１−７アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(cycyl)またはＣ６−１０アリールであり；
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)または−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２であり；
各Ｒ４は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロシクリル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロアリールおよび−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、Ｒ４は、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよいか；または
２個の隣接したＲ４基は、それらが結合している原子と一体となって、フェニルまたは５員または６員環ヘテロアリールを形成でき、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール環は、場合により１〜４個のＲ８で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであるか；またはＲ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのいずれか二つは、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ７は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ８は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルコキシからなる群から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３；Ｒ１およびＲ２；Ｒ１およびＲ５；Ｒ１およびＲ５ａ；Ｒ１およびＲ５ｂ；Ｒ２およびＲ５ａ；Ｒ２およびＲ５ｂ；またはＲ２およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルを形成できるか；または
Ｒ３およびＲ５；Ｒ３およびＲ５ｂまたはＲ３およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一体となってＣ５−７シクロアルキルを形成でき；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５または６環原子を含む単環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜３個のヘテロ原子から選択される４−７員環原子を含む単環の、飽和または部分的に飽和であるが、非芳香族であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳであり；
ｐは０、１、２、３、４または５である；ただし、環Ｃと２個の隣接したＲ４基は２−インドールを形成せず；そして
環Ｃがピリジン、チアゾール、イミダゾールまたはピラゾールであり、２個の隣接したＲ４基がそれらが結合している原子とフェニルまたは５員または６員環ヘテロアリールを形成しないとき、Ａは結合ではなく；
環Ｃが２個の隣接したＲ４基と一体となってオキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン(pyiridine)を形成するとき、Ａは結合ではなく；式Ｉの化合物は２−メチル−Ｎ−(６−(５−(フェニルスルホンアミド)ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)チアゾール−４−カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−((５−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−３−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドまたは４−(５−(４−クロロ−２,５−ジメチルフェニルスルホンアミド)ピリジン−３−イル)安息香酸ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
一つの態様において、本発明は、
Ａが結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ６−または−ＣＲ５ａＲ６ａ−ＣＲ５ｂＲ６ｂ−であり；
環Ｃがフェニルであり；
Ｒ１がＣ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよく；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(cycyl)またはＣ６−１０アリールであり；
Ｒ３がＨ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)または−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２であり；
各Ｒ４が独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロシクリル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロアリールおよび−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、Ｒ４は、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよいか；または
２個の隣接したＲ４基は、それらが結合している原子と一体となって、フェニルまたは５員または６員環ヘテロアリールを形成でき、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール環は、場合により１〜４個のＲ８で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは独立してＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであるか；またはＲ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂのいずれか二つは、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ７は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ８は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルコキシからなる群から選択され；
ｐは０、１、２、３、４または５である；
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する(ただし、式Ｉの化合物は２−メチル−Ｎ−(６−(５−(フェニルスルホンアミド)ピリジン−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル)チアゾール−４−カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−((５−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−３−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドまたは４−(５−(４−クロロ−２,５−ジメチルフェニルスルホンアミド)ピリジン−３−イル)安息香酸ではない)。
【００１８】
他の態様において、ある種の式Ｉの化合物は、式II：
【化５】
0005659224.tif 000006
〔式中、
Ａは結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ５−または−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｒ１はＣ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
各Ｒ４はハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロシクリル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロアリールおよび−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、Ｒ４は、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリルであり；
各Ｒ７は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルキルからなる群から選択され；
ｐは０、１、２、３、４または５である；そして式IIの化合物は２−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−((５−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−３−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドまたは４−(５−(４−クロロ−２,５−ジメチルフェニルスルホンアミド)ピリジン−３−イル)安息香酸ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１９】
ある式ＩまたはＩ’の化合物は、式III：
【化６】
0005659224.tif 000007
〔式中、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｐは、上の式Ｉまたは式Ｉ’で定義した意味を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２０】
この態様の一つの面において、本発明は、環Ｃがフェニルである式IIIの化合物に関する。この態様の他の面において、本発明は、Ｒ１がアルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど)であり、Ｒ５がシクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなど)である式IIIの化合物に関する。
【００２１】
一つの態様において、本発明は、ＡがＣＨＲ５であり、Ｒ１がアルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど)であり、Ｒ５がシクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなど)である式ＩまたはＩ’の化合物に関する。
【００２２】
ある式ＩまたはＩ’の化合物は、式IV：
【化７】
0005659224.tif 000008
〔式中、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｐは、上の式Ｉまたは式Ｉ’で定義した意味を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの面において、本発明は、環Ｃがフェニルである式IVの化合物に関する。この態様の他の面において、本発明は、Ｒ１が場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいアリールアルキルであり、ここで、これらの場合により存在する置換基はＲ４基から選択される式IVの化合物に関する。この態様のさらに別の面において、Ｒ１が場合により置換されていてよいフェニルまたは場合により置換されていてよいベンジルであり、ここで、これらの場合により存在する置換基はＲ４基から選択される。この態様のさらに別の面において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一体となって、４−７員ヘテロシクリルを形成する。非限定的例において、Ｒ２およびＲ３がピペリジンを形成する。
【００２３】
ある式Ｉの化合物は、式Ｖ：
【化８】
0005659224.tif 000009
〔式中、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂおよびｐは、上の式Ｉまたは式Ｉ’で定義した意味を有する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの面において、本発明は、環Ｃがフェニルである式Ｖの化合物に関する。
【００２４】
この態様の他の面において、本発明は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂがＨである、式Ｖの化合物に関する。この態様の他の面において、本発明は、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成する、式Ｖの化合物に関する。非限定的例において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがシクロプロピルを形成する。この態様の他の面において、本発明は、Ｒ２およびＲ５ｂが５員または６員ヘテロシクリルを形成する、式Ｖの化合物に関する。代表例においてＲ２およびＲ５ｂはピペリジンまたはピロリジンを形成する。
【００２５】
ある式ＩまたはＩ’の化合物は、式VI：
【化９】
0005659224.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ａおよびｐは、上の式Ｉまたは式Ｉ’で定義した意味を有し、そしてＲ４ａはＲ４またはＨであり、Ｒ８ａはＲ８またはＨである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの面において、Ｒ８がハロ、ＣＮ、アルコキシ、非置換Ｃ１−４アルキルである。
【００２６】
他の態様において、本発明は、環Ｃが場合により置換されていてよい６員ヘテロアリール(例えばピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン)であり、ここで、これらの場合により存在する置換基はＲ４基から選択される、式Ｉ、Ｉ’、III、IVまたはＶの化合物に関する。
【００２７】
さらに別の態様において、本発明は、環Ｃが場合により置換されていてよい５員環ヘテロアリールであり、場合によりにより存在する置換基はＲ４基から選択される、式Ｉ、Ｉ’、III、IVまたはＶの化合物に関する。この態様のさらなる面において、環Ｃがイソオキサゾール、オキサゾールおよびピラゾールであり、その各々は、場合により１〜５個のＲ４で置換されていてよい。さらに別の面において、環Ｃが場合により１〜５個のＲ４基で置換されていてよい５員環ヘテロアリールであり、ＡがＣＨ２、ＣＨＲ５またはＣＲ５Ｒ６である。
【００２８】
他の態様において、本発明は、環Ｃまたは環Ｃが２個のＲ４基と一体となって：
【化１０】
0005659224.tif 000011
〔式中、Ｒ４ａはＲ４またはＨであり、Ｒ８ａはＲ８またはＨである。〕
の基から選択される、式ＩおよびIII−VIのいずれかの化合物に関する。
【００２９】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、環Ｃが、２個の隣接したＲ４と一体となってベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ピロロピリジン(例えばピロロ[２,３−ｂ]ピリジン、ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジンおよびピロロ[３,２−ｂ]ピリジン)、イミダゾピリジン(例えばイミダゾ[４,５ｂ]ピリジン、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン)、インダゾールまたはピラゾロピリジン(例えばピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン)を形成できる、式Ｉ、Ｉ’、II、III、IVおよびＶのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様のさらなる面において、環Ｃが、２個の隣接したＲ４と一体となって、ベンゾイミダゾールまたはアザインドールを形成できる。
【００３０】
他の態様において、本発明は、少なくとも一部、２個の隣接したＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって５員または６員環ヘテロアリールを形成し、該ヘテロアリール環は、場合により１〜４個のＲ８で置換されていてよい、式Ｉ、Ｉ’、II、III、IVおよびＶのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の一つの面において、Ｒ８がハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシおよび非置換Ｃ１−４アルキルである、式Ｉ、Ｉ’、II、III、IVおよびＶのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の代表例において、環Ｃがフェニルであり、２個のＲ４基と一体となって、場合により置換されていてよいキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールまたはベンゾチアゾールを形成し、ここで、場合により存在する置換基はＲ８基から選択される。この態様の他の面において、環Ｃが５員ヘテロアリールであり、２個のＲ４基と、場合により置換されていてよいフェニルまたはピリジン環を形成し、ここで、場合により存在する置換基はＲ８基から選択される。
【００３１】
一つの態様は、環Ｃがフェニルであるである、上に記載した式Ｉ〜Ｖのいずれかまたはその群および下位群の化合物に関する。
【００３２】
本発明はまた、式VII：
【化１１】
0005659224.tif 000012
〔式中、
Ａは−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ６−または−ＣＲ５ａＲ６ａ−ＣＲ５ｂＲ６ｂ−であり；
Ｒ１はＣ１−７アルキル、ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(cycyl)またはＣ６−１０アリールであり；
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)または−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２であり；
Ｒ４ａはＨ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−７アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−７アルキル)２、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ６−１０アリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−ヘテロシクリル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキル、−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ６−１０アリール、−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＯＣ(Ｏ)−ヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ４ａは、場合により１〜５個のＲ７で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立してＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであるか；またはＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂの任意の２個は、それらが結合している原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
各Ｒ７は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ８は独立してハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＮおよびハロ−Ｃ１−７アルコキシからなる群から選択されるか；または
Ｒ２およびＲ３；Ｒ１およびＲ２；Ｒ１およびＲ５；Ｒ１およびＲ５ａ；Ｒ１およびＲ５ｂ；Ｒ２およびＲ５ａ；Ｒ２およびＲ５ｂ；またはＲ２およびＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、４〜７員ヘテロシクリルを形成できるか；または
Ｒ３およびＲ５；Ｒ３およびＲ５ｂ；またはＲ３およびＲ５ａは、それらが結合している原子と一体となってＣ５−７シクロアルキルを形成でき；
ここで、各ヘテロアリールは、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５または６環原子を含む単環芳香族基であり、
各ヘテロシクリルは、炭素原子および１〜３個のヘテロ原子から選択される４−７員環原子を含む単環の、飽和または部分的に飽和であるが、非芳香族であり；各ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳであり；
ｓは０、１、２、３または４であり、式VIIIの化合物はエタンスルホン酸{１−[５−(６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−ピリジン(pyiridin)−３−イル]−エチル}−アミドではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３３】
さらなる態様は、Ｒ１がＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル(例えばＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２など)、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいアリールアルキルであり、ここで、これらの場合により存在する置換基はＲ４基から選択される、上に記載した式Ｉ’およびＩ〜VIIのいずれかまたはその群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの面において、Ｒ１はＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)である。
【００３４】
さらなる態様は、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル)またはＣ３−６シクロアルキル(例えばシクロプロピル)である、ここに記載する式Ｉ’およびＩ〜VIIのいずれかまたはその群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの特定の面において、Ｒ２が水素である。
【００３５】
さらなる態様は、Ｒ３が水素である、ここに記載する式Ｉ’およびＩ〜VIIのいずれかまたはその群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３６】
さらに別の態様は、ここで、各Ｒ４が独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される、ここに記載する式Ｉ’およびＩ〜VIのいずれかまたはその群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一つの態様において、Ｒ４は独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ２Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルおよびＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される。この態様のさらなる面において、各Ｒ４は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ)、ＣＮ、ハロ(例えばクロロまたはフルオロ)、ハロ−Ｃ１−４アルキル(例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３など)またはハロ−Ｃ１−７アルコキシ(例えばＯＣＦ３)からなる群から選択される。
【００３７】
さらに別の態様は、Ｒ５がＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル)である、ここに記載する式Ｉ’およびＩ〜VIIのいずれかまたはその群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。この態様の特定の一つの面において、Ｒ５がメチルまたはイソプロピルである。
【００３８】
興味深いさらなる態様は、Ｒ５がＣ３−６シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)である、ここに記載する式Ｉ’およびＩ〜VIIのいずれかまたはその群および下位群の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、ＡがＣＨ２、ＣＨＲ５またはＣＲ５Ｒ６である、式Ｉ、Ｉ’、II、VIおよびVIIのいずれかの化合物に関する。この態様のさらなる面において、ＡがＣＨＲ５である。この態様のさらに別の面において、本発明は、Ａが−ＣＨ(Ｒ５)−であり、−ＣＨＲ５−キラル中心の立体化学が(Ｓ)である、式Ｉ、Ｉ’、II、VIおよびVIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。他の態様において、本発明は、Ａが−ＣＨＲ５−であり、−ＣＨＲ５−キラル中心の立体化学が(Ｒ)である、式Ｉ、Ｉ’、IIおよびＶのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４０】
他の態様において、いくつかの本発明の化合物は、１１−ベータヒドロキシラーゼ(ＣＹＰ１１Ｂ１)に比して、アルドステロンシンターゼ(ＣＹＰ１１Ｂ２)に選択性を有し得る。
【００４１】
一つの態様において、本発明は、Ｒ１がＣ１−４アルキルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、ＡがＣＨＲ５であり、Ｒ５がＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、ｐが１または２であり；各Ｒ４がＣ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４アルキル(例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３など)、Ｃ１−４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ)、ＣＮ、ハロまたはハロ−Ｃ１−４アルコキシ(例えばＯＣＦ３)である、上に記載する式Ｉ、Ｉ’、IIおよびVIのいずれかの化合物または他の群および下位群またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４２】
他の態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ａおよびｐ基は、以下の実施例部分の実施例１〜９７におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ８、Ａおよびｐのそれぞれにより規定される。
【００４３】
他の態様において、本発明の個々の化合物は、以下の実施例部分の実施例１〜８７に記載されているものまたはその薬学的に許容される塩である。
【００４４】
定義：
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を、特にことわらない限り、そして、適当である限り、適用すべきであり、単数で使用している用語は複数も含み、その逆もそうである。
【００４５】
ここで使用する用語“アルキル”は、１〜２０個の炭素原子を含む、完全に飽和した分枝または非分枝(もしくは直鎖または直鎖状)炭化水素基を意味する。好ましくはアルキルは１〜７個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチルを含む。用語“Ｃ１−７アルキル”は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素を意味する。
【００４６】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１個以上のここで定義するハロ基で置換された、ここで定義するアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基中に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル(alky)基およびポリハロアルキル基は、アルキル基中に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルである。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されているアルキルを意味する。用語“ハロ−Ｃ１−７アルキル”は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素であって、１個以上のハロ基で置換されているものを意味する。
【００４７】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−およびシクロアルキル−Ｏ−(ここで、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書で定義した通りである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。用語“Ｃ１−７アルコキシ”は、Ｃ１−７アルキル−Ｏ−およびＣ１−７シクロアルキル−Ｏ−(ここで、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７シクロアルキルは本明細書で定義した通りである)を意味する。
【００４８】
用語アルコキシアルキルは、アルキル基がアルコキシで置換されている、上に定義したアルキル基を意味する。
【００４９】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−７アルケニル”は、２〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素を意味する。アルケニルの代表例は、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルである。
用語“アルケニル(alkeny)オキシ”は、アルケニル−Ｏ−(ここで、アルケニルは上の定義を有する)を意味する
【００５０】
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−７−アルキニル”は、２〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素を意味する。アルキニルの代表例は、エチニル、プロプ−１−イニル(プロパルギル)、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルである。
【００５１】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３−１２個の炭素原子、好ましくは３−８個のまたは３−７個の炭素原子の、飽和されたまたは部分的に不飽和の、しかし非芳香族である、単環、二環または三環炭化水素基を意味する。二環および三環シクロアルキル系について、全環が非芳香族である。例示的単環炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。例示的二環炭化水素基は、ボロニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、ビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。例示的三環炭化水素基はアダマンチルを含む。用語“Ｃ３−７シクロアルキル(akyl)”は、３〜７個の炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。
【００５２】
用語“シクロアルキルアルキル”は、上で定義したシクロアルキル(akyl)で置換された、上で定義したアルキルを意味する。
【００５３】
用語“アリール”は、環部分に６−２０炭素原子を有する単環または二環芳香族炭化水素基を意味する。用語アリールはまた、芳香環が１個以上のシクロアルキル環と縮合しており、結合点または結合基が芳香環上または縮合シクロアルキル環上である、基も意味する。アリールの代表例はフェニル、ナフチル、ヘキサヒドロインジル、インダニルまたはテトラヒドロナフチルである。用語“Ｃ６−１０アリール”は、環部分に６〜１０炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。
【００５４】
用語“アリールアルキル”は、アリールで置換されたアルキルである。アリールアルキルの代表例は、ベンジルまたはフェニル−ＣＨ２ＣＨ２−である。
用語“ヘテロアリール”は、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５−１０環員を含み、各ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから独立して選択され、ＳおよびＮが種々の酸化状態に酸化されていてよい、芳香族性単環または二環ヘテロアリールを意味する。二環ヘテロアリール系について、本系は完全に芳香族性(すなわち、全環が芳香族)である。
【００５５】
典型的単環ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１、２、３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２、３−トリアゾール−４−イル、１,２、３−トリアゾール−５−イル、テトラゾリル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリジル−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−３−イル、２−ピラジン−２−イル、ピラジン−４−イル、ピラジン−５−イル、２−、４−または５−ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イルを含む。用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環と縮合している基も意味し、ここで、結合基または結合点は、ヘテロ芳香環上または縮合アリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環上にある。二環ヘテロアリールの代表例は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドーリジニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キナキサリニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンズイソキノリニル、チエノ[２,３−ｂ]フラニル、フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサピニル、ベンゾオキサジニル、１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアザピニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジニル、ピリド[３,２−ｄ]ピリミジニル、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリド[３,４−ｂ]ピラジニル、ピリミド[５,４−ｄ]ピリミジニル、ピラジノ[２,３−ｂ]ピラジニルまたはピリミド[４,５−ｄ]ピリミジニルを含む。
【００５６】
用語“ヘテロアリールアルキル(akyl)”は、ヘテロアリールで置換されているアルキル基を意味する。
【００５７】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、４員、５員、６員または７員単環、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環環系であり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和非芳香環(部分的不飽和)もしくは環系を意味し、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてもよい。二環および三環ヘテロシクリル環系について、非芳香環系は、完全ではないかまたは部分的不飽和の環系として定義される。それ故に二環および三環ヘテロシクリル環系は、縮合環の１個が芳香族であるが、残りが非芳香族であるヘテロシクリル環系を含む。一つの態様において、ヘテロシクリル基は、５−７環原子を含み、場合によりさらにＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を含んでよい飽和単環を意味する。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環も含み得る。ヘテロ環の例は、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニルおよびジアゼパニルを含む。
【００５８】
用語“ヘテロシクリルアルキル”は、ヘテロシクリルで置換されたアルキルである。
用語“アルコキシアルキル”は、アルキル基が上に定義したアルコキシで置換されている、上に記載したアルキル基を含む。
【００５９】
用語“ヒドロキシアルキル”は、アルキル基がヒドロキシで置換されている、上に記載したアルキル基を意味する。
用語“スルホニル”は、Ｒ−ＳＯ２−(式中、Ｒは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)を含む。
【００６０】
用語“スルホンアミド”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−を含む。
【００６１】
用語“スルファモイル”は、Ｈ２ＮＳ(Ｏ)２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アリール−アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(ヘテロアリール−アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)２−を含む。
【００６２】
用語“アリールオキシ”は、−Ｏ−アリール(式中、アリールはここで定義した通りである)を含む。
用語“アリールオキシアルキル”は、アルキル基がアリールオキシで置換されている、上に記載したアルキル基を意味する。Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−７アルキルは、−Ｏ−Ｃ６−１０アリールで置換されたＣ１−７アルキル基を意味する。
【００６３】
用語“ヘテロアリールオキシ”は、−Ｏ−ヘテロアリール基(式中、ヘテロアリールはここで定義した通りである)を含む。
用語ヘテロシクリルオキシは、−Ｏ−ヘテロシクリル(式中、ヘテロシクリルはここに定義した通りである)を含む。
【００６４】
用語“アミン”または“アミノ”は、窒素原子が少なくとも１個の炭素またはヘテロ原子と共有結合している化合物を含む。用語“アミン”または“アミノ”はまた−ＮＨ２を含む。本用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む“アルキルアミノ”を含む。本用語はまた、窒素原子が少なくとも２個の独立して選択されるアルキル基に結合している、“ジアルキルアミノ”基を含む。本用語はまた、窒素がそれぞれ少なくとも１個または２個の独立して選択されるアリール基に結合している、“アリールアミノ”および“ジアリールアミノ”基を含む。
【００６５】
用語“エステル”は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素原子またはヘテロ原子を含む化合物および基を含む。用語“エステル”は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は上に定義した通りである。
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、−ＯＨを有する基を含む。
【００６６】
用語“ハロゲン”フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語“過ハロゲン化”は、一般に、全水素がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
用語“多環状”または“多環基”は、２個以上の炭素が２個の隣接する環と共通している、２個以上の環(例えば、シクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類および／またはヘテロシクリル類)を含み、例えば、該環は“縮合環”である。非隣接原子を介して結合している複数環は、“架橋環”と呼ぶ。
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄である。
【００６７】
本発明の化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含むことは注意すべきである。特にことわらない限り、従って、かかる不斉に由来する異性体(例えば、全鏡像体およびジアステレオマー)が本発明の範囲内に包含されると解釈すべきである。かかる異性体は、古典的分離技術によりおよび立体化学制御合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本明細書に記載する他の構造、ならびに他の構造および基は、またその全ての互変異性体を含む。
【００６８】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物について存在し得て、幾何異性体を含む、種々の立体異性配置のいずれかを意味する。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると解釈される。それ故に、本発明は、化合物の鏡像体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“鏡像体”は、互いに重ね合わさらない鏡像である立体異性体の対である。鏡像体の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を含むが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋鏡像体であるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかにより特定され得る。絶対立体配置が未知である分解した化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載するある種の化合物は１個以上の不斉中心を有し、それ故に、鏡像体、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造できまたは慣用の技術を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、該シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含することを意図する。
【００６９】
本発明の化合物の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたは鏡像体的に富化された、例えば、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％鏡像体過剰、少なくとも６０％鏡像体過剰、少なくとも７０％鏡像体過剰、少なくとも８０％鏡像体過剰、少なくとも９０％鏡像体過剰、少なくとも９５％鏡像体過剰または少なくとも９９％鏡像体過剰を有する。不飽和結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
【００７０】
従って、ここで使用する、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物の形態であり得る。
【００７１】
異性体の得られる混合物のいずれも、成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
【００７２】
最終生成物または中間体の得られるラセミ体のいずれも、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たジアステレオマー塩を分離し、該光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることによる、既知方法によって光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶による、光学アンチポードへの分割に、このように用い得る。ラセミ生成物もまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。
【００７３】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩を形成できる。
【００７４】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エディシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド／クロライド、ヒドロブロマイド／ブロマイド、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００７５】
塩が由来し得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩が由来し得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基類から形成できる。
【００７６】
塩が由来し得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表の第ＩからXII欄の金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅由来であり；特に適切な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００７７】
塩が由来し得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換されたアミン類を含む置換されたアミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００７８】
本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により合成できる。一般に、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、適当には水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００７９】
ここに記載する式のいずれも、標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を含むことを意図する。例えば、ここに示す式のいずれかで“Ｈ”により示される任意の水素は、水素の全ての異性形態(例えば１Ｈ、２ＨまたはＤ、３Ｈ)を示すことを意図する；ここに示す式のいずれかで“Ｃ”により示される任意の炭素は、炭素の全ての異性形態(例えば１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ)を示すことを意図する；ここに示す式のいずれかで“Ｎ”により示される任意の窒素は、窒素の全ての異性形態(例えば１４Ｎ、１５Ｎ)を示すことを意図する。本発明の包含される同位体の他の例は、酸素、硫黄、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の異性体、例えば１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここに記載した化合物の種々の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在するものを含む。一つの態様において、ここに記載する式の原子は、その天然の豊富さで存在する。他の態様において、１個以上の水素原子は２Ｈで富化されていてよく；および／または１個以上の炭素原子は１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃで富化されていてよく；および／または１個以上の窒素は１４Ｎで富化されていてよい。かかる同位体標識された化合物は、患者の代謝試験(１４Ｃを用いる)、反応動態試験(２Ｈまたは３Ｈを用いる)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術または放射活性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特に、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下のスキームにおよび実施例に記載の方法および以下に記載する製造方法を行うことにより、製造できる。
【００８０】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)の富化は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長、必要投与量減少または治療指数改善を提供し得る。この状況での重水素は、式Ｉ’およびＩ〜VIIのいずれかの化合物の置換基と見なすと解釈すべきである。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数により定義され得る。用語“同位体富化係数”は、ここで使用するとき、特定の同位体の同位体存在量および天然存在量の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素と記載されているならば、かかる化合物は、各指定される重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化係数を有する。
【００８１】
同位体富化された式Ｉ’およびＩ〜VIIのいずれかの化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法でまたは添付する実施例および製造に記載する方法に準じて、先に用いた非富化試薬の代わりに適当な同位体富化試薬を使用して、製造できる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００８２】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用し得る基を含む本発明の化合物、すなわち式ＩまたはＩ’の化合物は、適当な共結晶形成材と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式ＩまたはＩ’の化合物の化合物から、既知とも結晶形成法により製造し得る。かかる方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解または式Ｉの化合物と共結晶形成剤を結晶化条件下で溶媒中で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式ＩまたはＩ’の化合物を含む共結晶を提供する。
【００８３】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを、当業者に既知の通り含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合性である場合以外、その治療または医薬組成物への使用が意図される。
【００８４】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質の減少または阻害または症状の軽減、状態の軽減、疾患進行の遅延または疾患の予防などを誘発するであろう本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介するまたは(ii)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１活性が関与するまたは(iii)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性により特徴付けられる状態、障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止または予防および／または改善する；または(２)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の活性を減少または阻害する；または(３)アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の発現を減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または媒体に適用したとき、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の活性を少なくとも部分的に減少または阻害する；または少なくともアルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の発現を少なくとも部分的に減少または阻害する本発明の化合物の量を意味する。
【００８５】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥類も意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００８６】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の低減または抑制または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【００８７】
ここで使用する用語任意の疾患または障害の“処置”または“処置する”は、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の１個の遅延または阻止または発症の低減)。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が認識し得ないものを含む少なくとも１個の身体パラメータの低減または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、物理的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば物理的パラメータの安定化)または両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症もしくは亢進もしくは進行の遅延を意味する。
【００８８】
単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用する類似用語は、ここで、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、単数および複数の両方を包含する。
【００８９】
ここに記載する方法は、特にことわらない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここで使用する任意のおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は、単に本発明を説明することを意図し、他に請求しない限り、本発明の範囲の限定を意図しない。
【００９０】
本発明の化合物は、遊離形、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。
【００９１】
本発明は、インビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、該プロドラッグの対象への投与後に、インビボでの生理学的作用、例えば、加水分解または代謝などにより、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性の化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は、当分野で周知である。プロドラッグは、概念的に、２個の非排他的カテゴリー、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、１個以上の保護された基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形に変換する、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比較して弱い活性を有する、化合物である。活性医薬形態および全ての放出される代謝産物は許容される低い毒性でなければならない。
【００９２】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局所送達を改善する輸送基を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか医薬化合物より低い活性であり、全ての遊離される輸送部分が許容可能な低毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速でなければならない。他の場合、遅延放出を提供する部分、例えばある種のポリマーまたはシクロデキストリン類のような他の分子の利用が望まれる。担体プロドラッグは、例えば、以下の１種以上の特性を改善するために使用し得る：親油性増加、薬理学的有効期間延長、部位特性増加、毒性および有害反応減少および／または医薬の製剤における改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するカルボン酸)を用いたまたは(ｂ)カルボン酸の親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのエステル化により増加できる。
【００９３】
例示的プロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。好ましいのは、当分野で慣用的に使用されている生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼ類により開裂され、遊離薬剤およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)はマンニッヒベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。
【００９４】
さらに、本発明の化合物は、その塩を含みまたはその水和物の形態でも得ることができまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００９５】
一般的合成法
本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のかかる保護基による保護、保護基自体、お９よびそれらの開裂反応は、例えば、標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に記載されている。
【００９６】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量または僅かに過剰量の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば、本化合物の酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
【００９７】
塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる；金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基性試薬で処理することによる。
【００９８】
本発明に従い得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および／または例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー、例えば、逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分離でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離して、分離できる。
【００９９】
中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【０１００】
以下は、上におよび下に記載する全ての方法に一般に適用される。
上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、特に、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−１００〜１９０℃の範囲で、例えば、約−８０〜約１５０℃、例えば、−８０〜−６０℃の範囲を含み、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
【０１０１】
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体または鏡像体にまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に、例えば、ここに記載した方法に準じて、分割できる。
【０１０２】
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチル(methy)シクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液を、方法の記載において特にことわらない限り含む。かかる溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０１０３】
本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られる可能性がありまたはその結晶は、例えば、その結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
【０１０４】
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。
【０１０５】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているか、または当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
【０１０６】
本発明の化合物を、以下のスキーム、実施例を使用して、そして当分野で認識されている技術を使用して合成できる。ここに記載する全ての化合物は、化合物として本発明に包含される。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａおよびｐが、上の式ＩまたはＩ’で定義した通りである、スキーム１〜４に記載した方法の少なくとも１個に従い、合成し得る。
【化１２】
0005659224.tif 000013
【０１０７】
【化１３】
0005659224.tif 000014
【０１０８】
【化１４】
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【０１０９】
【化１５】
0005659224.tif 000016
【０１１０】
一般に、式(Ｉ)または(Ｉ’)の化合物は、スキーム１に従い製造できる。アリールハライド(またはトリフラート)１(Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ)を宮浦ホウ素化または金属化(例えばオルト−配向リチウム化、ハロゲン−金属交換)とホウ素化に付して、アリールボロン酸エステル(または酸)２を得て、それをピリジルハライド３(Ｙ＝Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ)と、典型的鈴木反応条件下にカップリングさせて、アリール−ピリジルアミン４を得る。ピリジン中の、４のスルホニルハライド(Ｚ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ)でのスルホニル化により、対応するアリール−ピリジルスルホンアミドＩを得る。環Ｃがヘテロアリールである式(Ｉ)または(Ｉ’)の化合物は、アリール／フェニルボロン酸(またはエステル)２をヘテロアリールボロン酸(またはエステル)に置き換えて、類似の方法で製造できる。
【０１１１】
あるいは、式(Ｉ)または(Ｉ’)の化合物(ＡがＣＨＲ５またはＣＨＲ５ＣＨ２)は、スキーム２に従い合成できる。アリールハライド１(Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ)とピリジルボロン酸エステル(または酸)５(すなわち−Ｂ(ＯＲ’)２中、Ｒ’がＨまたはアルキルであるかまたは２個のＲ’が一体となってヘテロシクリル環を形成する)の鈴木カップリングによりアリール−ピリジルアルデヒド６を得て、それを最初にスルホンアミドでチタン(IV)アルコキシドの存在下処理し、続いて求核試薬(例えばＲ５Ｍがハイドライド、グリニヤール、有機リチウム、有機亜鉛または他の有機金属性反応材)と反応させて、Ｉを得る。環Ｃがヘテロアリールである式(Ｉ)または(Ｉ’)の化合物は、アリールハライド(フェニルハライド)１をヘテロアリールハライドに置き換えて、類似の方法で製造できる。
【０１１２】
式(Ｉ)または(Ｉ’)の化合物(ｎ＝１)は、鈴木および求核性付加の順番をスキーム３に従い入れ替えて、達成できる。ホルミルピリジルハライド７を、スルホンアミドでチタン(IV)アルコキシドの存在下に処理し、続いて求核試薬(例えばＲ５Ｍはハイドライド、グリニヤール、有機リチウム、有機亜鉛または他の有機金属性反応材)と反応させて、８を得て、それをアリールボロン酸エステル２と鈴木カップリングして、Ｉを得る。化合物７は市販されているかまたは例えばＤＩＢＡＬ(ジ−イソブチルアルミニウムハイドライド)または他の還元剤を使用する対応するニトリルからアルデヒドへの還元により容易に得ることができる。環Ｃがヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物は、アリール／フェニルボロン酸(またはエステル)２をヘテロアリールボロン酸(またはエステル)に置き換えて、類似の方法で製造できる。
【０１１３】
あるいは、８は、スキーム４に記載する方法で合成できる。カルボン酸またはアミド９(Ｚ＝ＯまたはＮＨ)をクルチウスまたはホフマン転位に付してアミン１０を得て、それを、ピリジン中、スルホニルハライド(Ｚ＝Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ)でスルホニル化して、対応するアリール−ピリジルスルホンアミド８を得る。
【０１１４】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下でインサイチュで形成させるかまたは反応要素をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本方法の任意の変法を含む。
【０１１５】
本発明の化合物および中間体はまた互いに一般的にそれ自体既知の方法により変換できる。
【０１１６】
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に整形できる。医薬組成物は、慣用の医薬操作をしてよく、例えば、滅菌してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含んでよい。
【０１１７】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０１１８】
錠剤は、当分野で既知の方法に従い、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングしてよい。
【０１１９】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する製剤は医薬組成物の製造について当分野で既知の方法のいずれかに従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、口に合う製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１個以上の薬剤を含んでよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物で含む。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は素錠であるかまたは胃腸管でのその分解および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続した活性を提供するための既知の方法でコーティングされる。例えば、時間遅延物質、例えばグリセリルモノラウレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されてる硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供できる。
【０１２０】
ある注射可能組成物は水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は、滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は慣用の混合、造粒またはコーティング法により各々製造し、約０.１−７５％または約１−５０％の有効成分を含む。
【０１２１】
経皮適用に適する組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を超える浸透を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御されかつ予定された速度で送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０１２２】
例えば皮膚および眼への局所適用に適する組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは噴霧可能製剤、例えば、エアロゾルにより送達するものなどを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどへの予防使用のための、皮膚適用に特に適する。それらは、それ故に、化粧用を含む、当分野で周知の局所製剤に使用するために特に適する。それらは、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【０１２３】
ここで使用する局所適用は、また、吸入または経鼻適用にも関する。それらは、乾燥粉末(単独でまたは例えば、ラクトースとの乾燥混合物でまたは例えば、リン脂質類との成分粒子混合物で)の形で、乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレー形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達される。
【０１２４】
本発明は、さらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
【０１２５】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは、適当な製剤キットに含まれ得るように水からの暴露を予防することが既知の材料を使用して包装される。適当な包装材の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位投与量コンテナ(例えば、バイアル類)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる薬剤は、ここでは、“安定化剤”と呼び、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、次の章に示すインビトロおよびインビボにおいて示される、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１調節特性を示し、それ故に治療に適応される。
【０１２８】
本発明の化合物は、低カリウム血症、高血圧、コン症候群、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠動脈の類線維素壊死、クッシング症候群、コルチゾールレベル過剰、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素結節性副腎皮質疾患(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合体(ＣＮＣ)、神経性食欲不振症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン禁断症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後認知障害、コルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰から選択される適応症の処置に有用であり得る。
【０１２９】
それ故に、さらなる態様として、本発明は、治療における、式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害により改善される疾患から選択される。他の態様において、疾患は上の一覧から選択され、好適には低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば高血圧および内皮機能障害後の心臓または心筋の線維症およびリモデリング、より好適には鬱血性心不全、心臓または心筋線維症、腎不全、高血圧または心室性不整脈である。
【０１３０】
他の態様において、本発明は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害により改善される疾患の処置方法であって、治療的許容される量の式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、疾患は上の一覧から選択され、好適には低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば高血圧および内皮機能障害後の心臓または心筋の線維症およびリモデリング、より好適には鬱血性心不全、心臓または心筋線維症、腎不全、高血圧または心室性不整脈である。
【０１３１】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０−７０kgの対象に対して約０.０１−５００mgの有効成分または約０.０１−２５０mgまたは約０.０１−１５０mgまたは約０.０１−１００mgまたは約０.０１−５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患または重度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防する、処置するまたは進行を阻止するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【０１３２】
上記投与特性は、インビトロ試験で証明可能である。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形態で適用できる。インビトロでの投与量範囲は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路により、約０.０００１−５００mg／kgまたは約０.０００１−１００mg／kgまたは約０.０００３−１０mg／kgの範囲であり得る。
【０１３３】
本発明の化合物の活性を、以下に記載するインビトロ方法で評価できる。
特に、インビトロでのアルドステロンシンターゼ阻害活性を以下のアッセイで決定できる。
【０１３４】
ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞株をAmerican Type Culture Collection(Manassas, VA)から得た。インスリン／トランスフェリン／セレン(ＩＴＳ)−Ａサプリメント(１００×)、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、抗生物質／抗真菌剤(１００×)およびウシ胎児血清(ＦＢＳ)をInvitrogen(Carlsbad, CA)から購入した。抗マウスＰＶＴシンチレーションプロキシミティアッセイ(ＳＰＡ)ビーズおよびＮＢＳ  ９６ウェルプレートを、各々GE Health Sciences(Piscataway, NJ)およびCorning(Acton, MA)から得た。黒一色の９６ウェル平底プレートをCostar(Corning, NY)から購入した。アルドステロンおよびアンギオテンシン(Ａｎｇ  II)をSigma(St. Louis, MO)から購入した。Ｄ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンをPerkinElmer(Boston, MA)から得た。Ｎｕ−血清は、BD Biosciences(Franklin Lakes, NJ）の製品であった。
【０１３５】
アルドステロン活性のインビトロ測定のために、ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞を、ＮＢＳ  ９６ウェルプレートで２５,０００細胞／ウェルの密度で、１００μlの、１０％ＦＣＳ、２.５％Ｎｕ−血清、１μg  ＩＴＳ／mlおよび１×抗生物質／抗菌剤を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２を含む増殖培地に播種する。培地を、３日間、３７℃で、５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気下の培養後に変える。翌日、細胞を１００μLのホスフェート緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で濯ぎ、１μM  Ａｎｇ  IIおよび種々の濃度の化合物を含む１００μlの処置培地で、４ウェルで、３７℃で２４時間インキュベートする。インキュベーションの最後に、５０μLの培地を各ウェルから取り、マウス抗アルドステロンモノクローナル抗体を使用するＳＰＡによりアルドステロン産生を測定する。
【０１３６】
アルドステロン活性の測定または９６ウェルプレート形式でもできる。各試験サンプルを、０.０２μCiのＤ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンおよび０.３μgの抗アルドステロン抗体と、０.１％Triton X-100、０.１％ウシ血清アルブミンおよび１２％グリセロールを含むＰＢＳＰＢＳ中、総量２００μlで室温で１時間インキュベートする。抗マウスＰＶＴ  ＳＰＡビーズ(５０μL)を各ウェルに添加し、一夜、室温でインキュベートして、Microbetaプレートカウンターで計測する。各サンプル中のアルドステロンの量を、該ホルモンの既知量を使用して作成した標準曲線と比較することにより計算する。
【０１３７】
ＣＹＰ１１Ｂ１のインビトロ阻害活性を以下のアッセイで測定する。
細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは元々副腎皮質癌腫から単離され、ステロイドホルモン類の刺激可能な分泌およびステロイド産生に必須の酵素の存在により文献で特徴付けされている。それ故に、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞は、ＣＹＰ１１Ｂ１(ステロイド１１  β−ヒドロキシラーゼ)を有する。細胞は、帯状未分化ヒト胎児副腎皮質細胞の生理学的特性を示すが、それは、成体副腎皮質で表現型的に区別できる３つの帯で形成されるステロイドホルモン類を産生する能力を有する
【０１３８】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA)Ulroser SF血清(Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France)、インスリン、トランスフェリン、セレナイト(selenite)(Ｉ−Ｔ−Ｓ、Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, USA)および抗生物質を添加したダルベッコ修飾イーグル・ハムＦ−１２培地(ＤＭＥ／Ｆ１２)で、７５cm２細胞培養容器中、３７℃で９５％空気−５％二酸化炭素雰囲気下に増殖させる。その後細胞を２４ウェルインキュベーション容器に、コロニー形成のために移す。Ultroser SFの代わりに０.１％ウシ血清を添加したＤＭＥ／Ｆ１２培地で、２４時間培養する。０.１％ウシ血清アルブミンおよび試験化合物を添加したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で、細胞刺激剤の存在下または非存在下、７２時間培養することにより実験を開始する。試験物質を、０.２ナノモルから２０ミリモル濃度の範囲で添加する。使用できる細胞刺激剤はアンギオテンシンII(１Ｄまたは１００ナノモル)、カリウムイオン類(１６ミリモル)、フォルスコリン(１０マイクロモル)または２刺激剤の組合せである。
【０１３９】
アルドステロン、コルチゾール、コルチコステロンおよびエストラジオール／エストロンの培養培地への排出を、放射免疫アッセイにおける市販の、特異的モノクローナル抗体により、製造者の指示に従い検出および定量できる。
ある種のステロイドの遊離の阻害を、添加した試験化合物による各酵素阻害の指標として使用できる。酵素活性の化合物による濃度依存的阻害を、ＩＣ５０により特徴付けられる阻害プロットの手段により計算する。
【０１４０】
活性試験化合物のＩＣ５０値は、データ重み付けなしに阻害プロットを構築するための単純な直線回帰分析により確認する。阻害プロットは、最小二乗法を使用する生データ点に対する４パラメータロジスティック関数の当て嵌めにより計算する。４パラメータロジスティック関数の式は次の通り計算する：Ｙ＝(ｄ−ａ)／((１＋(ｘ／ｃ)ｂ))＋ａ、式中：ａ＝最小データ値、ｂ＝勾配、Ｉ  ｃ＝ＩＣＥＤ、ｄ＝最大データレベル、ｘ＝阻害剤濃度。
【０１４１】
アルドステロン産生の阻害活性を、ある濃度の阻害パーセント(阻害％)(例えば１μMでの阻害％)としても表すことができ、これは、本発明の化合物が無いときの細胞のアルドステロン排泄に対する細胞を一定濃度の本発明の化合物(例えば１μM濃度)で処理したときのアルドステロンレベルである：
アルドステロン産生阻害％＝[(Ｙ−Ｘ)／Ｙ]×１００
式中、Ｘは細胞を式Ｉの化合物で処理したときのアルドステロンレベルであり；Ｙは細胞に式Ｉの化合物がないときのアルドステロンのレベルである。
【０１４２】
ＣＹＰ１１Ｂ１産生の阻害活性も、ある濃度の阻害パーセント(阻害％)(例えば１μMでの阻害％)としても表すことができ、これは、本発明の化合物が無いときの細胞のコルチゾール排泄に対する細胞を一定濃度の本発明の化合物(例えば１μM濃度)で処理したときのコルチゾールレベルである。
コルチゾール産生阻害％＝[(Ｙ’−Ｘ’)／Ｙ’]×１００
式中、Ｘ’は細胞を式Ｉの化合物で処理したときの細胞のコルチゾールのレベルであり；Ｙ’細胞に式Ｉの化合物がないときのコルチゾールのレベルである。
【０１４３】
(上に記載する)試験アッセイを使用して、本発明の化合物は以下に記載する表１に示す阻害効果を示す。
【０１４４】
【表１】
0005659224.tif 000017
【表２】
0005659224.tif 000018
【表３】
0005659224.tif 000019
【０１４５】
本発明の化合物を、少なくとも１種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に、同一または異なる投与経路でまたは一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。
【０１４６】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む、製品を提供する。一つの態様において、治療は、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、式Ｉ’およびＩ〜VIのいずれかの化合物のいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を一緒に同じ医薬組成物で含む組成物または式Ｉ〜VIの化合物および他の治療剤(複数も可)を別々の形態で含む、例えば、キットの形態を含む。
【０１４７】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれか一つの化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は上に記載した薬学的に許容される添加剤を含んでよい。
【０１４８】
一つの態様において、本発明は、その少なくとも１個が、式Ｉ−VIIの化合物を含む２個以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供する。一つの態様において、キットは、該組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されている、ブリスターパックである。
【０１４９】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
【０１５０】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同じまたは異なる製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(ｉ)組合せ製品が医者に開放される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)医者自身が(または医者の指導の下に)投与直前に；(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に組合せ治療にしてよい。
【０１５１】
従って、本発明は、式Ｉ−VIIのいずれか一つの化合物の、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における使用であって、該医薬が他の治療剤との投与のために製造される、使用を提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における他の治療剤の使用であって、ここで、該医薬が式Ｉ−VIIのいずれかの化合物との投与のために製造される、使用を提供する。
【０１５２】
本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、式Ｉ’またはＩ−VIIの化合物を、他の治療剤と投与するために製造するものを提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤であって、ここで、他の治療剤を式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と投与するために製造する、方法を提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式Ｉ’またはＩ−VIIの化合物のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、式Ｉ’またはＩ−VIIの化合物のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を他の治療剤と投与するものである、化合物を提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤であって、ここで、他の治療剤を式Ｉ’またはＩ−VIIの化合物と投与するものである、治療剤を提供する。
【０１５３】
本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、患者が予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている、使用を提供する。本発明はまた、アルドステロンシンターゼおよび／またはＣＹＰ１１Ｂ１が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における他の治療剤の使用であって、ここで、該患者が予め(例えば２４時間以内に)式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物で処置されている、使用を提供する。
【０１５４】
一つの態様において、他の治療剤は：ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーまたはＣＥＴＰ阻害剤から選択される。
【０１５５】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部、本発明の化合物(例えば、化合物(例えば、式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物または他にここで記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩)を、第二剤と組合せて投与する、方法に関する
【０１５６】
第二の薬剤または処置“と組み合わせる”なる用語は、本発明の化合物(例えば、式Ｉ’およびＩ−VIIのいずれかの化合物または他にここで記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩)と第二剤または処置の共投与、最初に本発明の化合物を投与して第二剤または処置が続く、そして最初に第２剤または処置を適用して、本発明の化合物が続くものを含む。
【０１５７】
用語“第二剤”は、ここに記載する疾患または障害、例えばアルドステロンシンターゼ関連障害、例えば、低カリウム血症、高血圧、コン症候群、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、症候群Ｘ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧および内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎臓機能障害、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能障害、片頭痛性頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能障害、左心室拡張期機能障害、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮期機能障害、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋および血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死性病変、血管損傷、心筋梗塞、左心室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚および冠動脈の類線維素壊死の処置、予防または症状の軽減のために当分野で既知の任意の薬剤を含む。さらに、第二剤は、本発明の化合物の投与と組み合わせたとき、患者にとって何らかの利益がある薬剤であり得る。
【０１５８】
第二剤の例は、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)、デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体ブロッカー、エンドセリン受容体ブロッカーおよびＣＥＴＰ阻害剤を含む。
【０１５９】
アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンII受容体のＡＴ１受容体サブタイプに結合するが、該受容体の活性化をもたらさない有効成分と解釈される。ＡＴ１受容体阻害の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、降圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置に用い得る。
【０１６０】
ＡＴ１受容体アンタゴニスト群は、種々の構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチド性のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、以下の式
【化１６】
0005659224.tif 000020
を有する、Ｅ−１４７７なる名称の化合物、以下の式
【化１７】
0005659224.tif 000021
を有する、ＳＣ−５２４５８なる名称の化合物、以下の式
【化１８】
0005659224.tif 000022
を有する、ＺＤ−８７３１なる名称の化合物またはいずれの場合も、その薬学的に許容される塩から選択される化合物を特記し得る。
【０１６１】
好ましいＡＴ１受容体アンタゴニストは市販されているこのような薬剤であり、最も好ましいのはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１６２】
用語“ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤”(別名ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ阻害剤)は、血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下するために使用し得る有効成分を含む。例は、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチンおよびベロスタチン(velostatin)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１６３】
用語“ＡＣＥ阻害剤”(別名アンギオテンシン変換酵素阻害剤)は、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの酵素分解を妨害する分子を含む。かかる化合物は血圧制御のために、そして鬱血性心不全の処置のために使用し得る。例は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリルまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１６４】
用語“カルシウムチャネルブロッカー(ＣＣＢ)”は、ジヒドロピリジン類(ＤＨＰ)および非ＤＨＰ類(例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢ)を含む。例は、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンを含み、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される非ＤＨＰ剤である。ＣＣＢは抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤として使用し得る。
【０１６５】
用語“デュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤”は、オマパトリラート(ＥＰ６２９６２７参照)、ファシドトリルまたはファシドトリラートまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
用語“エンドセリンアンタゴニスト”は、ボセンタン(ＥＰ５２６７０８Ａ参照)、テゾセンタン(ＷＯ９６／１９４５９参照)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１６６】
用語“レニン阻害剤”は、ジテキレン(ditekiren)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊,４Ｒ＊(１Ｒ＊,２Ｒ＊)]]−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−メチル−１−(２−メチルプロピル)−４−[[[２−メチル−１−[[(２−ピリジニルメチル(mrthyl))アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]カルボニル]ヘキシル]−Ｎ−アルファ−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド)；テルラキレン(terlakiren)(化学名：[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−ヒドロキシ−３−(１−メチルエトキシ)−３−オキソプロピル]−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド)；アリスキレン(化学名：(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２,２−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシ−７−{[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル}−８−メチル−２−(プロパン−２−イル)ノナンアミド)およびザンキレン(ザンキレン)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊[Ｒ＊(Ｒ＊)],２Ｓ＊,３Ｒ＊]]−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２,３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル]−アルファ−[[２−[[(４−メチル−１−ピペラジニル)スルホニル]メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−アミノ]−４−チアゾールプロパンアミド)またはそれらの塩酸塩またはSpeedelが開発したＳＰＰ６３０、ＳＰＰ６３５およびＳＰＰ８００または式(Ａ)および(Ｂ)：
【化１９】
0005659224.tif 000023
のＲＯ６６−１１３２およびＲＯ６６−１１６８またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１６７】
用語“アリスキレン”は、特に定義しない限り、その遊離塩基およびその塩、特にその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩の両方として解釈されるべきである。
用語“利尿剤”は、チアジド誘導体(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロ(clo)チアジドおよびクロロサリトン)を含む。
【０１６８】
用語“ＡｐｏＡ−Ｉ摸倣剤”は、Ｄ４Ｆペプチド類(例えば、式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｆ)を含む。
【０１６９】
用語“抗糖尿病剤”は、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進するインスリン分割促進剤を含む。例は、ビグアナイド誘導体(例えば、メトホルミン)、スルホニルウレア類(ＳＵ)(例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−[(１−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド)、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミドおよびトリルシクラミド)またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。さらなる例は、フェニルアラニン誘導体(例えば、式
【化２０】
0005659224.tif 000024
のナテグリニド[Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニン](ＥＰ１９６２２２およびＥＰ５２６１７１参照))；レパグリニド[(Ｓ)−２−エトキシ−４−{２−[[３−メチル−１−[２−(１−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−２−オキソエチル}安息香酸]ＥＰ５８９８７４、ＥＰ１４７８５０Ａ２、特に６１ページの実施例１１およびＥＰ２０７３３１Ａ１参照)；カルシウム(２Ｓ)−２−ベンジル−３−(ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル)−プロピオネート二水和物(例えば、ミチグリニド(ＥＰ５０７５３４参照))；およびグリメピリド(ＥＰ３１０５８参照)を含む。さらなる例は、ＤＰＰ−IV阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストを含む。
【０１７０】
ＤＰＰ−IVは、ＧＬＰ−１の不活化に係わる。より具体的に、ＤＰＰ−IVはＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを産生し、それによりＧＬＰ−１に対する生理学的応答を短縮する。ＧＬＰ−１は膵臓インスリン分泌の主刺激因子であり、グルコース処理に対する直接的な有利な効果を有する。
【０１７１】
ＤＰＰ−IV阻害剤はペプチド性でも、好ましくは、非ペプチド性でもよい。ＤＰＰ−IV阻害剤は、いずれの場合も、例えば、ＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１およびＷＯ９５／１５３０９に一般的におよび具体的に、いずれの場合も特に化合物請求項および作業実施例の最終生成物に記載されており、最終生成物の対象、医薬製剤および特許請求の範囲を、これらの刊行物を引用することにより、本明細書に包含させる。好ましいのは、ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１にそれぞれ具体的に記載されている化合物である。
【０１７２】
ＧＬＰ−１は、例えばW.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707およびＵＳ５,７０５,４８３に記載されたインスリン分泌性タンパク質である。
【０１７３】
用語“ＧＬＰ−１アゴニスト”は、ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２の変異体および類似体を含み、それらは、特にＵＳ５,１２０,７１２、ＵＳ５,１１８６６６、ＵＳ５,５１２,５４９、ＷＯ９１／１１４５７およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に記載されている。さらなる例は、Ａｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２分子の３７位でＧｌｙに置換されているＧＬＰ−１(７−３７)およびＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１(７−３７)および特に、ＧＬＰ−１(７−３７)ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１(７−３７)および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含むその変異体およびアナログを含む。特に好ましいのはまた、Greig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50に記載されているＧＬＰアゴニストアナログエキセンジン−４。
【０１７４】
定義“抗糖尿病剤”に包含されるのはまたインスリン増感剤であり、それは、障害されたインスリン受容体機能を、インスリン抵抗性を低下させ、その結果、インスリン感受性を高めることにより回復させる。例は、血糖低下性チアゾリジンジオン誘導体(例えば、グリタゾン、(Ｓ)−((３,４−ジヒドロ−２−(フェニル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン(エングリタゾン)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ダルグリタゾン)、５−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(シグリタゾン)、５−{[４−(２−(１−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＲＦ２１８９)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＢＭ−１３.１２４６)、５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＹ−３１６３７)、ビス{４−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(ＹＭ２６８)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−２−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＤ−５０７５)、５−[４−(１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＤＮ−１０８)、５−{[４−(２−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロ−フェニル])−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロフェニル])−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ロシグリタゾン)、５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(ピオグリタゾン)、５−{[４−((３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(トログリタゾン)、５−[６−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＭＣＣ５５５)、５−{[２−(２−ナフチル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(Ｔ−１７４)および５−(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(ＫＲＰ２９７))を含む。
【０１７５】
さらなる抗糖尿病剤は、インスリンシグナル経路モジュレーター、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ類(ＰＴＰａｓｅ)の阻害剤、抗糖尿病性非小分子摸倣化合物およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(ＧＦＡＴ)の阻害剤；脱制御された肝臓グルコース産生に影響する化合物、例えばグルコース−６−ホスファターゼ(Ｇ６Ｐａｓｅ)の阻害剤、フルクトース−１,６−ビスホスファターゼ(Ｆ−１,６−Ｂｐａｓｅ)の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(ＧＰ)の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ(ＰＥＰＣＫ)の阻害剤；ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ(ＰＤＨＫ)阻害剤；胃排泄阻害剤；インスリン；ＧＳＫ−３の阻害剤レチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)アゴニスト；ベータ−３ＡＲアゴニスト；非共役タンパク質(ＵＣＰ)のアゴニスト；非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト；デュアルＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト；抗糖尿病性バナジウム含有化合物；インクレチンホルモン類、例えばグルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)およびＧＬＰ−１アゴニスト；ベータ細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト；ミグリトール；α２−アドレナリンアンタゴニスト；およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１７６】
用語“肥満軽減剤”は、リパーゼ阻害剤(例えば、オーリスタット)および食欲抑制剤(例えば、シブトラミンおよびフェンテルミン)を含む。
用語“アルドステロン受容体ブロッカー”はスピロノラクトンおよびエプレレノンを含む。
用語“エンドセリン受容体ブロッカー”はボセンタンを含む。
【０１７７】
用語“ＣＥＴＰ阻害剤”は、種々のコレステイルエステル類およびトリグリセリド類のＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへのコレステリルエステル輸送タンパク質(ＣＥＴＰ)仲介輸送を阻害する化合物を意味する。かかるＣＥＴＰ阻害活性は、標準アッセイ(例えば米国特許６,１４０,３４３)に従い、当業者により容易に決定できる。例は、米国特許６,１４０,３４３および米国特許６,１９７,７８６に開示されている化合物(例えば、[２Ｒ,４Ｓ]４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ)；米国特許６,７２３,７５２に開示されている化合物(例えば、(２Ｒ)−３−{[３−(４−クロロ−３−エチル−フェノキシ)−フェニル]−[[３−(１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メチル]−アミノ}−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール)；米国特許出願１０／８０７,８３８に開示されている化合物；米国特許５,５１２,５４８に開示されているポリペプチド誘導体；それぞれJ. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-195４ (1996)に開示されているロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステル類のホスフェート含有アナログを含む。さらに、ＣＥＴＰ阻害剤はまたＷＯ２０００／０１７１６５、ＷＯ２００５／０９５４０９およびＷＯ２００５／０９７８０６に開示されているものも含む。
【０１７８】
発明の例示
【表４】
0005659224.tif 000025
【表５】
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【０１７９】
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定されると解釈してはならない。温度は摂氏度で記載する。特に断らない限り、蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０−１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲで確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。
【０１８０】
本発明の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販のものであるか、当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物を以下の実施例に示す当業者に既知の有機合成法により製造できる。
【実施例】
【０１８１】
実施例１：Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミド
【化２１】
0005659224.tif 000027
工程１：２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリルの合成
【化２２】
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４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル(１５ｇ、６９.３mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１７.６０ｇ、６９.３mmol)、酢酸カリウム(１３.６０ｇ、１３９mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.８３ｇ、３.４６mmol)の１,４−ジオキサン(１００mL)中の混合物を８０℃で４.５時間加熱した。濾過および濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、セライトと混合した。濃縮後、残留物をカラム(１２０ｇ  isco)に載せ、酢酸エチル／ヘプタン(ｖ／ｖ、０％−５％)でフラッシュし、無色固体１６.４ｇを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.35 (s, 12H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H)。
【０１８２】
工程２：４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリルの合成
【化２３】
0005659224.tif 000029
(一般的鈴木反応方法１)２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(１.３２ｇ、５mmol)、５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン(８６５mg、５mmol)、ｓ−ＰＨＯＳ(１０３mg、０.２５mmol)、リン酸カリウム(２.１２ｇ、１０mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(４１.２mg、０.１mmol)のトルエン(２０mL)中の混合物を９５℃で一夜(１８時間)加熱した。濾過および濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、セライトと混合した。濃縮後、残留物をカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、１％−３.５％)に載せ、明褐色固体を得た(５００mg)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.82 (brs, 2H), 7.11 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2 Hz, 1H)。
【０１８３】
工程３：Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミドの合成
【化２４】
0005659224.tif 000030
(一般的スルホニル化方法１)エチルスルホニルクロライド(７７mg、０.６mmol、４当量)を、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(３４.５mg、０.１５mmol、１当量)の無水ピリジン(１mL)溶液に０℃で添加した。この混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラム(ジクロロメタン／メタノール、ｖ／ｖ、１％−１０％)で精製して、無色生成物を得た。ESI-MS m/z: 322.0 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.59 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.33-3.34 (m ,2H), 7.72 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)。
【０１８４】
以下の化合物を類似の方法で合成した：
(一般的スルホニル化方法２)：４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)溶液に、スルホニルクロライド誘導体(１.１当量)を添加した。この混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物の一定量の分析的ＬＣ−ＭＳによる分析で、反応の完了が示されたら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性相(塩基性ｐＨ)を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。得られた濾液を真空で濃縮して、粗物質を得て、それを以下の方法のいずれかで精製した：
−  ジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出するシリカゲルカラムでのＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー系による。
−  ジクロロメタン／メタノール９５／５で溶出する分取ＴＬＣによる。
−  またはメタノール中での沈殿および濾過による。
【０１８５】
単離した生成物を凍結乾燥し、ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲで同定した。
分析的ＬＣ−ＭＳ(系１)：Waters Acquity UPLC、ランタイム：６.００分、Acquityカラム２.１×５０mm  HSS T3  １.８μ。溶媒Ａ：水＋３mM酢酸アンモニウム＋０.０５％ギ酸(９８％〜２％)、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.０４％ギ酸(２％〜９８％)
１Ｈ  ＮＭＲ(系２)：400Mhz Brucker Analytik GmbH、ＤＭＳＯ−ｄ６中で実験
１Ｈ  ＮＭＲ(系３)：500Mhz Brucker BioSpin GmbH、ＤＭＳＯ−ｄ６中で実験
【０１８６】
実施例２：Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミド：
【化２５】
0005659224.tif 000031
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)溶液に、４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(１９.８mg、９６μmol、１.１当量)を添加した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出する順相(４ｇ  ＳｉＯ２、流速１８mL／分)のIsco Combiflash(登録商標)CompanionＴＭフラッシュクロマトグラフィー系で精製して、Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(１５mg、＞９５％純度、収率：４３％)。
単離した生成物を凍結乾燥し、ＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系２)で同定した：ESI-MS m/z: 400 [M+H]+, 保持時間 = 2.61分, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.77 (s, 3 H) 7.02 - 7.06 (m, 2 H) 7.69 - 7.72 (m, 2 H) 7.73 (d, J = 1.89 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 7.99 (d, J = 1.64 Hz, 1 H) 8.06 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 8.27 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 8.60 (d, J = 1.89 Hz, 1 H) 10.58 (br. s., 1 H)。
【０１８７】
実施例３：Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−フルオロ−ベンゼン−スルホンアミド：
【化２６】
0005659224.tif 000032
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)溶液に、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド(１８.６mg、９６μmol、１.１当量)を添加した。生成物をメタノール中での沈殿により精製し、凍結乾燥して、Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド(１３.５mg、＞９５％純度、収率：４０％)を得た。
単離した生成物をＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系３)で同定した：ESI-MS m/z: 388 [M+H]+, 保持時間 = 2.29分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.44 (m, 3 H) 7.78 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 7.79 - 7.83 (m, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 2 H) 8.05 (d, J = 1.53 Hz, 1 H) 8.10 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 8.31 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 8.69 (d, J = 1.83 Hz, 1H) 10.78 (s, 1 H)。
【０１８８】
実施例４：Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−エチル−ベンゼン−スルホンアミド：
【化２７】
0005659224.tif 000033
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)溶液に、４−エチル−ベンゼンスルホニルクロライド(１５.５μl、９６μmol、１.１当量)を添加した。生成物をメタノール中での沈殿により精製し、凍結乾燥して、Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−エチル−ベンゼンスルホンアミドを得た(１４.３mg、＞９５％純度、収率：４１.４％)。
単離した生成物をＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系３)で同定した：ESI-MS m/z: 398 [M+H]+, 保持時間 = 2.54分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J = 7.55 Hz, 3 H) 2.63 (q, J = 7.63 Hz, 2 H) 7.39 (d, J = 8.39 Hz, 2 H) 7.71 (d, J = 8.24 Hz, 2 H) 7.76 (d, J = 1.68 Hz, 1 H) 7.77 - 7.78 (m, 1 H) 8.01 (d, J = 1.53 Hz, 1 H) 8.09 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 8.31 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 8.64 (d, J = 1.68 Hz, 1 H) 10.70 (br. s., 1 H)。
【０１８９】
実施例５：Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−シアノ−ベンゼン−スルホンアミド：
【化２８】
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実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)溶液に、４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド(１９.３mg、９６μmol、１.１当量)を添加した。生成物を分取ＴＬＣで精製し、プレートをジクロロメタン／メタノール９５／５で溶出して得た(１５.５mg、＞９５％純度、収率：３９.４％)。
単離した生成物を凍結乾燥し、ＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系３)により同定した：ESI-MS m/z: 395 [M+H]+, 保持時間 = 2.20分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 7.84 (br. s., 1 H) 7.94 - 7.97 (m, 2 H) 8.03 - 8.05 (m, 2 H) 8.06 (br. s., 1 H) 8.10 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 11.03 (br. s., 1 H)。
【０１９０】
実施例６：Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド：
【化２９】
0005659224.tif 000035
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)溶液に、４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド(２３.４mg、９６μmol、１.１当量)を添加した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出する順相(４ｇ  ＳｉＯ２、流速１８mL／分)のIsco Combiflash(登録商標)CompanionＴＭフラッシュクロマトグラフィー系で精製して、Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た(１５mg、＞９５％純度、収率：４０％)。
単離した生成物を凍結乾燥し、ＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系３)により同定した：ESI-MS m/z: 438 [M+H]+, 保持時間 = 2.57分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (dd, J = 8.24, 1.53 Hz, 1 H) 7.82 (d, J = 1.98 Hz, 1 H) 7.93 - 7.98 (m, 2 H) 7.98 - 8.03 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 8.09 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.68 (br. s., 1 H) 11.00 (br. s., 1 H)。
【０１９１】
実施例７：Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド：
【化３０】
0005659224.tif 000036
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)溶液に、４−フルオロ２−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド(１４μl、９６μmol、１.１当量)を添加した。生成物をメタノール中での沈殿により精製し、凍結乾燥して、Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド(１７mg、＞９５％純度、収率：４８.７％)。
単離した生成物をＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系３)で同定した：ESI-MS m/z: 402 [M+H]+, 保持時間 = 2.44分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 (s, 3 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 (dd, J = 9.92, 2.14 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.74 (dd, J = 8.09, 1.68 Hz, 1 H) 7.99 (d, J = 1.53 Hz, 1 H) 8.01 (d, J = 5.80 Hz, 1 H) 8.09 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 8.33 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) 8.60 (br. s., 1 H) 10.94 (br. s., 1 H)。
【０１９２】
実施例８：Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミド：
【化３１】
0005659224.tif 000037
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)の溶液に、２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホニルクロライド(１０.６μl、９６μmol、１.１当量)を添加した。生成物を分取ＴＬＣで精製し、プレートをジクロロメタン／メタノール９５／５で溶出して、Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミドを得た(９mg、＞９５％純度、収率：２７.６％)。
単離した生成物を凍結乾燥し、ＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系３)により同定した：ESI-MS m/z: 376 [M+H]+, 保持時間 = 2.10分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.75 (q, J = 9.66 Hz, 2 H) 7.87 - 7.91 (m, 2 H) 8.11 - 8.14 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.46 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 8.74 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 10.94 (br. s., 1 H)。
【０１９３】
実施例９：Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−１−フェニル−メタンスルホンアミド：
【化３２】
0005659224.tif 000038
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)溶液に、アルファ−トルエンスルホニルクロライド(１８.３mg、９６μmol、１.１当量)を添加した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出する順相(４ｇ  ＳｉＯ２、流速１８mL／分)のIsco Combiflash(登録商標)CompanionＴＭフラッシュクロマトグラフィー系で精製して、Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−１−フェニル−メタンスルホンアミドを得た(１４.３mg、＞９５％純度、収率：４２.８％)。
単離した生成物を凍結乾燥し、ＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系２)で同定した: ESI-MS m/z: 384 [M+H]+, 保持時間 = 2.22分, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.65 (s, 2 H) 7.29 - 7.32 (m, 5 H) 7.63 (t, J = 2.21 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J = 8.15, 1.71 Hz, 1 H) 8.00 (d, J = 1.64 Hz, 1 H) 8.09 (d, J = 8.21 Hz, 1 H) 8.35 (d, J = 2.53 Hz, 1 H) 8.61 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 10.24 (br. s., 1 H)。
【０１９４】
実施例１０：Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)−２−フェノキシエタンスルホンアミド：
【化３３】
0005659224.tif 000039
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)の溶液に、２−フェノキシ−エタンスルホニルクロライド(２１.１４mg、９６μmol、１.１当量)を添加した。生成物を分取ＴＬＣで精製し、プレートをジクロロメタン／メタノール９５／５で溶出して、Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)−２−フェノキシエタンスルホンアミド(８.１mg、＞９５％純度、収率：２２.５％)。
単離した生成物を凍結乾燥し、ＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系２)で同定した：ESI-MS m/z: 414 [M+H]+, 保持時間 = 2.32分, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 (t, J = 5.43 Hz, 2 H) 4.31 (t, J = 5.49 Hz, 2 H) 6.75 - 6.80 (m, 2 H) 6.89 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 7.77 (dd, J = 8.08, 1.77 Hz, 1 H) 7.83 (t, J = 2.27 Hz, 1 H) 8.00 (d, J = 1.64 Hz, 1 H) 8.07 (d, J = 8.21 Hz, 1 H) 8.45 (d, J = 2.40 Hz, 1 H) 8.62 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 10.38 (br. s., 1 H)。
【０１９５】
実施例１１：Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド：
【化３４】
0005659224.tif 000040
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)溶液に４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド(１８.３mg、９６μmol、１.１当量)を添加した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出する順相(４ｇ  ＳｉＯ２、流速１８mL／分)のIsco Combiflash(登録商標)CompanionＴＭフラッシュクロマトグラフィー系で精製して、Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを得た(１４.８mg、＞９５％純度、収率：４４.３％)。
単離した生成物を凍結乾燥し、ＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系２)で同定した：ESI-MS m/z: 384 [M+H]+, 保持時間 = 2.35分, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 7.31 - 7.36 (m, 2 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.73 (d, J = 1.64 Hz, 1 H) 7.75 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 7.99 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 8.07 (d, J = 8.21 Hz, 1 H) 8.28 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 8.62 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 10.64 (br. s., 1 H)。
【０１９６】
実施例１２：Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)−１−(２−クロロフェニル)メタンスルホンアミド：
【化３５】
0005659224.tif 000041
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)の溶液に、(２−クロロ−フェニル)−メタンスルホニルクロライド(２１.６mg、９６μmol、１.１当量)を添加した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出する順相(４ｇ  ＳｉＯ２、流速１８mL／分)のIsco Combiflash(登録商標)CompanionＴＭフラッシュクロマトグラフィー系で精製して、Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−１−(２−クロロ−フェニル)−メタンスルホンアミドを得た(１５.１mg、＞９５％純度、収率：４１.５％)。
単離した生成物を凍結乾燥し、ＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系２)で同定した：ESI-MS m/z: 418 [M+H]+, 保持時間 = 2.34分, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.80 (s, 2 H) 7.30 - 7.32 (m, 2 H) 7.37 - 7.39 (m, 1 H) 7.47 - 7.49 (m, 1 H) 7.69 (t, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J = 8.08, 1.77 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 8.09 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 8.37 (d, J = 2.53 Hz, 1 H) 8.61 (d, J = 1.89 Hz, 1 H) 10.50 (br. s., 1 H)。
【０１９７】
実施例１３：Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)−１−(４−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド：
【化３６】
0005659224.tif 000042
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)の溶液に(４−フルオロ−フェニル)−メタンスルホニルクロライド(２０mg、９６μmol、１.１当量)を添加した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出する順相(４ｇ  ＳｉＯ２、流速１８mL／分)のIsco Combiflash(登録商標)CompanionＴＭフラッシュクロマトグラフィー系で精製して、Ｎ−[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−１−(４−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミドを得た(８.２mg、＞９５％純度、収率：２３.４％)。
単離した生成物を凍結乾燥し、ＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系２)で同定した：ESI-MS m/z: 402 [M+H]+, 保持時間 = 2.24分, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.67 (s, 2 H) 7.09 - 7.16 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.66 (t, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J = 8.15, 1.71 Hz, 1 H) 8.02 (d, J = 1.64 Hz, 1 H) 8.09 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 8.34 (d, J = 2.40 Hz, 1 H) 8.61 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 10.24 (br. s., 1 H)。
【０１９８】
実施例１４：シクロプロパンスルホン酸[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−アミド：
【化３７】
0005659224.tif 000043
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)溶液に、シクロプロパンスルホニルクロライド(９.８μl、９６μmol、１.１当量)を添加した。粗生成物をジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出する順相(４ｇ  ＳｉＯ２、流速１８mL／分)のIsco Combiflash(登録商標)CompanionＴＭフラッシュクロマトグラフィー系で精製して、シクロプロパンスルホン酸[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−アミドを得た(８.５mg、＞９５％純度、収率：２９.２％)。
単離した生成物を凍結乾燥し、ＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系２)で同定した：ESI-MS m/z: 334 [M+H]+, 保持時間 = 1.90分, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 0.99 (m, 4 H) 2.80 - 2.85 (m, 1 H) 7.84 (dd, J = 8.08, 1.64 Hz, 1 H) 7.89 (t, J = 2.21 Hz, 1 H) 8.08 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.48 (d, J = 2.40 Hz, 1 H) 8.70 (d, J = 1.89 Hz, 1 H) 10.15 (br. s., 1 H)。
【０１９９】
実施例１５：Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)プロパン−１−スルホンアミド：
【化３８】
0005659224.tif 000044
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)溶液に、プロパン−１−スルホニルクロライド(１０.８μl、９６μmol、１.１当量)を添加した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出する順相(４ｇ  ＳｉＯ２、流速１８mL／分)のIsco Combiflash(登録商標)CompanionＴＭフラッシュクロマトグラフィー系で精製して、Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)プロパン−１−スルホンアミドを得た(１３.６mg、＞９５％純度、収率：４６.５％)。
単離した生成物を凍結乾燥し、ＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系２)で同定した：ESI-MS m/z: 336 [M+H]+, 保持時間 = 2.02分, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (t, J = 7.39 Hz, 3 H) 1.62 - 1.69 (m, 2 H) 2.90 - 2.94 (m, 2 H) 7.62 (t, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J = 8.15, 1.71 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 1.39 Hz, 1 H) 8.03 (d, J = 8.21 Hz, 1 H) 8.20 (d, J = 2.40 Hz, 1 H) 8.28 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 10.12 (br. s., 1 H)。
【０２００】
実施例１６：Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)ブタン−１−スルホンアミド：
【化３９】
0005659224.tif 000045
実施例１の一般的スルホニル化方法２に従い、４−(５−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−クロロ−ベンゾニトリル(２０mg、８７μmol、１当量)の無水ピリジン(５００μl)溶液に、ブタン−１−スルホニルクロライド(１２.４mg、９６μmol、１.１当量)を添加した。生成物を分取ＴＬＣで精製し、プレートをジクロロメタン／メタノール９５／５で溶出して、Ｎ−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)ブタン−１−スルホンアミドを得た(１４.２mg、＞９５％純度、収率：４６.６％)。
単離した生成物を凍結乾燥し、ＬＣ−ＭＳ(系１)およびＮＭＲ(系３)により同定した：ESI-MS m/z: 350 [M+H]+, 保持時間 = 2.21分, 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.32 Hz, 3 H) 1.33 - 1.41 (m, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 2 H) 3.24 (t, J = 7.72 Hz, 2 H) 7.84 - 7.88 (m, 2 H) 8.12 (d, J = 8.09 Hz, 1 H) 8.11 (d, J = 1.68 Hz, 1 H) 8.48 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 8.70 (d, J = 1.83 Hz, 1 H) 10.24 (br. s., 1 H)。
【０２０１】
実施例１７：Ｎ−(５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミド：
【化４０】
0005659224.tif 000046
工程１：２−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリルの合成
【化４１】
0005659224.tif 000047
４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリル(１ｇ、４.７２mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１.１９８ｇ、４.７２mmol)、酢酸カリウム(０.９２６ｇ、９.４３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.１９３ｇ、０.２３６mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL、乾燥)中の混合物を８０℃で５時間加熱した。この混合物を濃縮し、残留物をiscoカラム(酢酸エチル−ヘプタン、ｖ／ｖ、１０％−２０％)で精製して、無色固体を得た(８５０mg)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.35 (s, 12H), 3.97 (s, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。
【０２０２】
工程２：４−(５−アミノピリジン−３−イル)−２−メトキシベンゾニトリルの合成
【化４２】
0005659224.tif 000048
実施例１の一般的鈴木反応方法１を改変せずに使用した。ESI (M+H) 226.1。
【０２０３】
工程３：Ｎ−(５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミドの合成
【化４３】
0005659224.tif 000049
実施例１の一般的スルホニル化方法１をここで使用した。ESI-MS m/z: 372.0 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 4.05 (s, 3H), 4.36 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H)。
【０２０４】
以下の化合物を類似の方法で合成した：
実施例１８：Ｎ−(５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)エタンスルホンアミド
【化４４】
0005659224.tif 000050
実施例１の一般的スルホニル化方法１をここで使用した：ESI-MS m/z: 318.1 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 7.34 (dd, J = 1.44, 8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2 Hz, 1H)。
【０２０５】
実施例１９：Ｎ−(５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロパン−スルホンアミド：
【化４５】
0005659224.tif 000051
実施例１の一般的スルホニル化方法１をここで使用した。ESI-MS m/z: 330.0 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0.90-1.10 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 7.34 (dd, J = 1.40, 8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2 Hz, 1.8 H)。
【０２０６】
実施例２０：Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)メタン−スルホンアミド：
【化４６】
0005659224.tif 000052
工程１：４−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−２−メトキシ−ベンゾニトリルの合成
【化４７】
0005659224.tif 000053
４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル(０.４２４ｇ、２.０００mmol)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチンアルデヒド(０.４６６ｇ、２.０００mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０５８ｇ、０.０５０mmol)および炭酸ナトリウム(水中２Ｍ、２.００mL、４.００mmol)のＤＭＥ(５０mL)中の混合物を９０℃で６時間加熱した。乾燥Ｎａ２ＳＯ４のパッドを通した濾過および濃縮後、残留物をカラムで精製して、無色固体を得た(４３０mg)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.04 (s, 3H), 6.99 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H)。
【０２０７】
工程２：Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)メタンスルホンアミドの合成
【化４８】
0005659224.tif 000054
(一般的還元的アミノ化方法)：チタン(IV)イソプロポキシド(０.０９８ml、０.３３６mmol)を、４−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−２−メトキシ−ベンゾニトリル(４０mg、０.１６８mmol)およびメタンスルホンアミド(２３.９６mg、０.２５２mmol)のトルエン(１０mL)中の混合物に滴下した。得られた混合物を１４０℃(浴温度)で３時間加熱した。濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)に溶解した。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１０７mg、０.５０４mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で一夜(１８時間)撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)の添加によりクエンチした。この混合物を濾過し、有機層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２(１５mL×３)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をiscoカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、１５〜３％)で精製して、無色固体を得た(３１mg)。HRMS 317.08431M+, C15H15N3O3Sは317.08341を必要とし, ESI-MS m/z: 318.0 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 7.06 (d, J = 1.24 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2 Hz, 1H)。
【０２０８】
以下の化合物を類似の方法で合成した。
実施例２１：Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド：
【化４９】
0005659224.tif 000055
実施例２０に記載した一般的還元的アミノ化方法をここで使用した：HRMS 332.10777 (M+H)+, C16H18N3O3Sは332.0991を必要とし, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.94 s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)。
【０２０９】
実施例２２：Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド：
【化５０】
0005659224.tif 000056
実施例２０に記載した一般的還元的アミノ化方法をここで使用した：HRMS 371.05582M+, C15H12F3N3O3Sは371.05515を必要とし; ESI-MS m/z: 371.9 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.96 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)。
【０２１０】
実施例２３：Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド
【化５１】
0005659224.tif 000057
工程１：２−クロロ−４−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリルの合成
【化５２】
0005659224.tif 000058
４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル(１.０８２ｇ、５mmol)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチンアルデヒド(１.１６５ｇ、５.００mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１４４ｇ、０.１２５mmol)、炭酸ナトリウム(２.５mL、５.００mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)中の混合物を６時間加熱還流した。室温に冷却後、固体を濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。真空下で乾燥後、黄色粉末を回収した(１ｇ)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.63 (dd, J = 1.68, 8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.24 Hz, 2.04 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H)。
【０２１１】
工程２：Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミドの合成
【化５３】
0005659224.tif 000059
実施例２０に記載した一般的還元的アミノ化方法をここで使用した：
ESI-MS m/z: 336.0 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (t, J = 7.37 Hz, 3H), 3.01 (q, J = 7.37 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2 Hz, 1H)。
【０２１２】
実施例２４：Ｎ−((５−(４−シアノ−３−エトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド
【化５４】
0005659224.tif 000060
工程１：４−ブロモ−２−エトキシ−ベンゾニトリルの合成
【化５５】
0005659224.tif 000061
４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル(５ｇ、２５.００mmol)、炭酸カリウム(１０.３７ｇ、７５.０mmol)、エタノール(６.８６mL、１１７mmol)のＤＭＦ(５０mL)中の混合物を６０℃で一夜加熱した。濾過および濃縮後、残留物を酢酸エチル(１５０mL)に溶解し、溶液を水(３０mL)および塩水(５０mL)で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過および濃縮し、明褐色固体(５.７ｇ)をさらに精製せずに得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.49 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.14 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
【０２１３】
工程２：２−エトキシ−４−(５−ホルミルピリジン−３−イル)ベンゾニトリルの合成
【化５６】
0005659224.tif 000062
４−ブロモ−２−エトキシベンゾニトリル(１.１３ｇ、５.００mmol)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチンアルデヒド(１.１６５ｇ、５.００mmol)、炭酸ナトリウム(５.００mL、１０.００mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１.１３６ｇ、０.１２５mmol)のＤＭＥ(２０mL)中の混合物を６時間加熱還流した。室温に冷却後、濾過、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、無色固体を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J 8 = Hz, 1H), 8.33 (t, J = 2 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H)。
【０２１４】
工程３：Ｎ−((５−(４−シアノ−３−エトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミドの合成
【化５７】
0005659224.tif 000063
チタン(IV)イソプロポキシド(２３４μL、０.８００mmol)を、２−エトキシ−４−(５−ホルミルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(１０１mg、０.４００mmol)、エタンスルホンアミド(５２.４mg、０.４８０mmol)のトルエン(２０mL)中の混合物に滴下した。得られた混合物を１４０℃で２時間加熱した。濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２５４mg、１.２００mmol)を室温で添加した。得られた混合物を一夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。濾過、抽出および濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、１％−３.５％)で精製して、無色油状物(１００mg)を得て、それは静置後無色固体に変わった。ESI-MS m/z: 317.9 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.53 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.59 (brs, 1H), 7.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.77 (s, 1H)。
【０２１５】
実施例２５：Ｎ−(１−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)−２−メチルプロピル)エタンスルホンアミド：
【化５８】
0005659224.tif 000064
【化５９】
0005659224.tif 000065
(一般的グリニヤール付加反応方法)：２−クロロ−４−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル(０.２４３ｇ、１mmol)、チタン(IV)イソプロポキシド(０.５８６mL、２.０００mmol)、エタンスルホンアミド(０.１０９ｇ、１.０００mmol)のトルエン(２０mL)中の混合物を４時間加熱還流した。濃縮後、残留物をＴＨＦ(１５mL)に溶解し、−４０℃に冷却した。イソプロペニルマグネシウムブロマイド(１.５００mL、３.０００mmol)溶液を滴下し、得られた混合物を−２０℃までゆっくり温め、その温度で４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出後、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、１％−３％)で精製して、黄色固体を得た(９０mg)。鏡像体ChiralPak IAカラムで、４０％ＥｔＯＨ  ６０％ヘプタンで分離した。第一ピーク１４分(鏡像体１)、第二ピーク２０分(鏡像体２)。ESI-MS m/z: 378.1 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.76-2.91 (m, 2H), 4.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.77 (s, 1H)。
【０２１６】
以下の化合物を類似の方法で合成した：
実施例２６：Ｎ−(１−(５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)エタンスルホンアミド：
【化６０】
0005659224.tif 000066
実施例２５に記載した一般的グリニヤール付加反応方法をここで使用した。２個の鏡像体を、キラルＨＰＬＣ(ChiralPak IAカラム、ＭｅＯＨ  ２０％のＳＦＣ溶液；流速４０、圧２０.００)で鏡像体１：ｔ１＝１.４７分、鏡像体２：ｔ２＝２.１３分間に分離した。M+のHRMS 345.11623、C17H19N3O3Sは345.11471を必要とする。ESI-MS m/z: 346.0 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 1.25 (t, J = 7.29 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 6.76 Hz, 3H), 2.77-2.88 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 4.71-4.75 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz Hz, 1H), 7.6 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.71 (s, 1H)。
【０２１７】
実施例２７：Ｎ−(１−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)エタンスルホンアミド
【化６１】
0005659224.tif 000067
実施例２５に記載した一般的グリニヤール付加反応方法をここで使用した。２個の鏡像体を、キラルＨＰＬＣ(ChiralPak IAカラム、ＭｅＯＨ  ２０％のＳＦＣ溶液；流速８０、圧１３０)で鏡像体１：ｔ１＝５分、鏡像体２：ｔ２＝１０分間に分離した。ESI-MS m/z: 349.9 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.46 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.79 (d, J = 8 Hz, 3H), 2.95-3.10 (m, 2H), 4.65-4.70 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)。
【０２１８】
実施例２８：Ｎ−(１−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)ブチル)エタンスルホンアミド
【化６２】
0005659224.tif 000068
実施例２５に記載した一般的グリニヤール付加反応方法をここで使用した。をキラルＨＰＬＣ(ChiralpaK IA-Hカラム、ヘプタン−エタノール、ｖ／ｖ、６０：４０)で分離した。鏡像体１：ｔ１＝１０分、鏡像体２：ｔ２＝１６.９分間。ESI-MS m/z: 378.2 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, MeOD): δ 0.99 (m, 3H), 1.17 (m, 3H), 1.29-1.52 (m, 2H), 1.73-1.91 (m, 2H), 2.79-2.99 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2 Hz, 1H)。
【０２１９】
実施例２９：Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド：
【化６３】
0005659224.tif 000069
工程１(方法１)：Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミドの合成
【化６４】
0005659224.tif 000070
チタン(IV)イソプロポキシド(０.３６５mL、１.２４５mmol)を、２−クロロ−４−(５−ホルミルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(実施例２３の通りに製造、工程１；０.１５１ｇ、０.６２２mmol)、エタンスルホンアミド(０.０８５ｇ、０.７７８mmol)のトルエン(１０mL)中の混合物に室温で添加した。得られた混合物を４時間加熱還流した。濃縮後、残留物をＴＨＦ(５mL)に溶解し、−４０℃に冷却した。シクロプロピルマグネシウムブロマイド(３.７３mL、１.８６７mmol)を滴下し、得られた混合物をゆっくり室温に温め、一夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチ後、残留物をフラッシュカラム(酢酸エチル−ヘプタン、ｖ／ｖ、４０％−６０％)で精製して、僅かに黄色固体を得た。
【０２２０】
工程１(方法２)：Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミドの合成
【化６５】
0005659224.tif 000071
５−ブロモニコチンアルデヒド(３７２mg、２mmol),エタンスルホンアミド(２７３mg、２.５００mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(１１７２μl、４.００mmol)のトルエン(２０mL)中の混合物を２時間加熱還流した。濃縮後、残留物をＴＨＦ(２５mL)に溶解し、−４０℃に冷却した。Ａ溶液ｏｆシクロプロピルマグネシウムブロマイド(１０mL、５.００mmol)を滴下し、得られた混合物を−２０℃までゆっくり温め、その温度で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチ後、濾過、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させおよび濃縮した。残留物をフラッシュカラム(酢酸エチル／ヘプタン、ｖ／ｖ、１０％−３５％)で精製して、表題生成物を油状物として得た(４３０mg)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.2-0.3 (m, 1H), 0.4-0.5 (m, 1H), 0.5-0.6 (m, 1H), 0.6-0.7 (m, 1H), 1.0-1.1 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 3H), 2.55-2.75 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 1H), 4.51 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.51 (s, 1H)。
【０２２１】
工程２(方法２)：Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミドの合成
【化６６】
0005659224.tif 000072
Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(５ｇ、１５.６６mmol)、２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(実施例１の通りに製造、工程１；４.１３ｇ、１５.６６mmol)、炭酸ナトリウム(１５.６６mL、３１.３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.３２０ｇ、０.３９２mmol)のＤＭＦ(１００mL)中の混合物を１００℃で２５分間加熱した。濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。溶液をセライトに吸着させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラム(酢酸エチル／ヘプタン、３０％−５０％−８０％、ｖ／ｖ)で精製して、表題化合物を無色固体として得た(５.０ｇ)。キラルＨＰＬＣ(超臨界流体クロマトグラフィーを使用するChiralpak AD-H。超臨界ＣＯ２と共に、６５ｇで１分間あたり２５％メタノール)でキラル分割して、鏡像体１(Ｓ)−Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(保持時間＝３分)および鏡像体２(Ｒ)−Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(保持時間＝４分)を得た。ESI-MS m/z: 376.2 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.37-0.40 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 1H), 0.57-0.68 (m, 1H), 0.70-0.77 (m, 1H), 1.15-1.27 (m, 3H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.5 Hz, 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8Hz, 1H), 7.80 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2 Hz, 1H)。
【０２２２】
実施例３０：Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)メタンスルホンアミド：
【化６７】
0005659224.tif 000073
チタンイソプロポキシド(１.１６mL、３.９６mmol)を、２−クロロ−４−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル(４８０mg、１.９８mmol)およびメタンスルホンアミド(１８８mg、１.９８mmol)のトルエン(１５mL)中の混合物に室温で添加した。得られた混合物を２時間還流した。濃縮後、残留物をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、−４０℃に冷却した。ｃ−ＰｒＭｇＢｒ(ＴＨＦ中０.５Ｍ、１１.９mL、５.９３mmol)溶液を滴下し、得られた混合物を−３６℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過し、有機層を分離した。濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０−３％)で精製して、Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)メタンスルホンアミドを得た(３５１mg、４９％)；ESI-MS m/z: 362 [M+1]+, 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (4H, s), 3.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.06-2.93 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.81-0.76 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.54-0.49 (m, 1H)。鏡像体を、キラルＨＰＬＣ(Chiralpak IA-Hカラム、ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｖ／ｖ、６０／４０)で鏡像体１(第一ピーク、ｔ＝１２.４６分)、鏡像体２(第二ピーク、ｔ＝１７.０９分)に分けた。
【０２２３】
実施例３１：Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド：
【化６８】
0005659224.tif 000074
実施例２５に記載した一般的グリニヤール付加反応方法をここで使用した。鏡像体をキラルＨＰＬＣ(超臨界流体クロマトグラフィー１５％ＭｅＯＨ：ＩＰＡ(１：１)を使用するChiralpak AD-H)で分けた。ESI-MS m/z: 372.2 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.3-0.8 (m, 4H), 1.20 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.72-2.86 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.73 (brS, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)。
【０２２４】
実施例３２：Ｎ−((５−(４−シアノ−２−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド：
【化６９】
0005659224.tif 000075
工程１：４−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−３−メトキシ−ベンゾニトリルの合成
【化７０】
0005659224.tif 000076
４−ブロモ−３−メトキシ−ベンゾニトリル(４００mg、１.８８mmol)、５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒド(４４０mg、１.８８mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１０８mg、０.１５mmol)およびＮａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、１.８８mL、３.７７mmol)の１,４−ジオキサン(８mL)中の混合物を、１００℃で１.５時間加熱した。真空濃縮後、得られた残留物をフラッシュカラムで精製して、表題化合物(４４９mg、１００％)を白色固体として得た; ESI-MS m/z: 239 [M+1]+。
【０２２５】
工程２：Ｎ−((５−(４−シアノ−２−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド
【化７１】
0005659224.tif 000077
チタンイソプロポキシド(１.１mL、３.７７mmol)を、４−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−３−メトキシ−ベンゾニトリル(４４９mg、１.８８mmol)およびエタンスルホンアミド(２２６mg、２.０７mmol)のトルエン(１０mL)中の混合物に室温で添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した。濃縮後、残留物をＴＨＦ(７mL)に溶解し、ｃ−ＰｒＭｇＢｒ溶液(ＴＨＦ中０.５Ｍ、１８.８mL、９.４２mmol)を−４０℃で滴下した。得られた混合物を−３６℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応混合物に添加した。得られた混合物を酢酸エチルおよび塩水で希釈し、濾過した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をフラッシュカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０−６０％)で精製して、表題化合物を得た(１８２mg、２６％収率)；ESI-MS m/z: 372 [M+1]; 1H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.59 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.07 (1H, t, J = 2.0Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.49 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4Hz), 3.89 (3H, s), 3.88 (1H, d, J = 9.2Hz), 3.01-2.88 (2H, m), 1.30-1.25 (1H, m), 1.25 (1H, t, J = 7.2Hz), 0.77-0.70 (1H, m), 0.64-0.54 (2H, m), 0.48-0.42 (1H, m)
鏡像体を、キラルＨＰＬＣ(Chiralpak AD-Hカラム、ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｖ／ｖ、５０／５０)で鏡像体１(Ｒ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−２−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(保持時間＝１１.３８分)および鏡像体２(Ｓ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−２−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(保持時間＝１６.６２分)に分けた。
【０２２６】
実施例３３：Ｎ−((５−(４−シアノ−３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド：
【化７２】
0005659224.tif 000078
工程１：２−フルオロ−４−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリルの合成
【化７３】
0005659224.tif 000079
４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸(０.４９５ｇ、３mmol)、５−ブロモニコチンアルデヒド(０.５５８ｇ、３.００mmol)、炭酸ナトリウム(水中２Ｍ、３.００mL、６.００mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.０５３ｇ、０.０７５mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を９５℃で３時間加熱した。濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルと混合し、濃縮した。フラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０.５％−１％)後、無色固体を得た(１７０mg)。ESI-MS m/z: 227 [M+1]+。
【０２２７】
工程２：Ｎ−((５−(４−シアノ−３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)−メチル)エタンスルホンアミドの合成
【化７４】
0005659224.tif 000080
チタンイソプロポキシド(０.９８mL、３.３６mmol)を、２−フルオロ−４−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル(３８０mg、１.６８mmol)およびエタンスルホンアミド(１８３mg、１.６８mmol)のトルエン(１４mL)中の混合物にＲＴで添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した。濃縮後、残留物をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、ｃ−ＰｒＭｇＢｒ溶液(ＴＨＦ中０.５Ｍ、１６.８mL、８.４０mmol)を−４０℃で滴下した、得られた混合物を−３６℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応混合物に添加した。得られた混合物を酢酸エチルおよび塩水で希釈し、濾過した。有機層を分離して濃縮し、フラッシュカラム(１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−３０％)で精製して、表題化合物を得た(１８５mg、３０％)；ESI-MS m/z: 360 [M+1]+, 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ ppm 8.85 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.25 (1H, t, J = 2.0Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.82-7.77 (2H, m), 3.95 (1H, d, J = 9.2Hz), 3.89 (3H, s), 3.07-2.96 (2H, m), 1.34-1.29 (1H, m), 1.31 (1H, t, J = 7.2Hz), 0.81-0.76 (1H, m), 0.67-0.62 (2H, m), 0.55-0.51 (1H, m)
鏡像体を、キラルＨＰＬＣ(Chiralpak IA-H、ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｖ／ｖ、７０／３０)で鏡像体１(Ｓ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(保持時間＝１０.５１分)、鏡像体２(Ｒ)−Ｎ−((５−(４−シアノ−３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(保持時間＝１８.５９分)に分けた。
【０２２８】
実施例３４：Ｎ−((５−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド：
【化７５】
0005659224.tif 000081
工程１：Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタン−スルホンアミドの合成
【化７６】
0005659224.tif 000082
５−ブロモニコチンアルデヒド(１.８６０ｇ、１０mmol),エタンスルホンアミド(１.０９１ｇ、１０.００mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(５.８６mL、２０.００mmol)のトルエン(２０mL)中の混合物を２時間加熱還流した。濃縮後、残留物をＴＨＦ(２５mL)に溶解し、−４０℃に冷却した。シクロプロピルマグネシウムブロマイド(５０.０mL、２５.００mmol)の溶液を滴下し、得られた混合物を−２０℃までゆっくり温め、その温度で４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でのクエンチ、濾過およびＣＨ２Ｃｌ２での抽出後、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラム(酢酸エチル／ヘプタン、ｖ／ｖ、１０％−３５％)で精製して、表題化合物を得た(１.５ｇ)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.2-0.3 (m, 1H), 0.4-0.5 (m, 1H), 0.5-0.6 (m, 1H), 0.6-0.7 (m, 1H), 1.0-1.1 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 3H), 2.55-2.75 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 1H), 4.51 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.51 (s, 1H)。
【０２２９】
工程２：Ｎ−((５−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミドの合成
【化７７】
0005659224.tif 000083
(一般的鈴木反応方法２)３−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(３３３mg、１.３５mmol)、Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(４３０mg、１.３５mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(７７mg、０.１０mmol)およびＮａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、１.３５mL、２.７０mmol)のＤＭＦ(６mL)中の混合物を、１００℃でＮ２下、２時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ｖ／ｖ、０−５０％)で精製して、表題化合物を得た(２７０mg、５６％収率); ESI-MS m/z: 360 [M+1]+. 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.72 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.17 (1H, bs), 7.83-7.75 (3H, m), 3.95 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.52 (3H, s), 3.05-2.92 (2H, m), 1.32-1.28 (1H, m), 1.30 (1H, t, J = 7.2Hz), 0.80-0.76 (1H, m), 0.67-0.61 (2H, m), 0.52-0.48 (1H, m)。鏡像体を、キラルＨＰＬＣ(Chiralpak AS-H、ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｖ／ｖ、３０／７０)で第一ピーク(鏡像体１、ｔ＝９.６８分)、第二ピーク(鏡像体２、ｔ＝１３.６８分)に分離した。
【０２３０】
実施例３５：Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロペンチル)メチル)エタンスルホンアミド：
【化７８】
0005659224.tif 000084
工程１：Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロペンチル)メチル)エタンスルホンアミドの合成
【化７９】
0005659224.tif 000085
５−ブロモニコチンアルデヒド(９３０mg、５mmol),エタンスルホンアミド(５４６mg、５.００mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(２９３０μl、１０.００mmol)のトルエン(２０mL)中の混合物を４時間加熱還流した。濃縮後、残留物をＴＨＦ(２５mL)に溶解し、−４０℃に冷却した。シクロペンチルマグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中２Ｍ、６.２５mL、１２.５mmol)の溶液を滴下し、得られた混合物を４時間かけてゆっくり０℃に温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。この混合物を濾過し、分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラム(酢酸エチル／ヘプタン、ｖ／ｖ、１０％−３０％)で精製して、黄色油状物を得た(４８０mg)。ESI-MS m/z: 348.9 [M+1]+; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.13-1.80 (m, 7H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.67-2.92 (m, 2H), 4.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.59 (brs, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)。
【０２３１】
工程２：Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロペンチル)メチル)エタンスルホンアミドの合成
【化８０】
0005659224.tif 000086
２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(２０５mg、０.７７mmol)、Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロペンチル)メチル)エタン−スルホンアミド(２７０mg、０.７７mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(４５mg、０.０６mmol)およびＮａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、０.９７mL、１.９４mmol)のＤＭＦ(４mL)中の混合物を、１００℃で２時間加熱した。溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、濾過した。ＤＣＭ層を濃縮し、フラッシュカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ｖ／ｖ、０−５０％)で精製して、表題化合物を得た(１０４mg、３３％)；ESI-MS m/z: 404 [M+1]+; 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.80 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.15 (1H, t, J = 2.0Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.0, 1.6Hz), 4.29 (1H, d, J = 10Hz), 2.92-2.72 (2H, m), 2.34-2.27 (1H, m), 2.03-1.97 (1H, m), 1.77-1.53 (6H, m), 1.38-1.28 (1H, m), 1.15 (1H, t, J = 7.2Hz)。
【０２３２】
実施例３６：Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)プロパン−２−スルホンアミド
【化８１】
0005659224.tif 000087
工程１：Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)プロパン−２−スルホンアミドの合成
【化８２】
0005659224.tif 000088
５−ブロモニコチンアルデヒド(０.９３０ｇ、５mmol),プロパン−２−スルホンアミド(０.６１６ｇ、５.００mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(２.９３mL、１０.００mmol)のトルエン(２０mL)中の混合物を４時間加熱還流した。濃縮後、残留物をＴＨＦ(２５mL)に溶解し、−４０℃に冷却した。シクロプロピルマグネシウムブロマイド(２５mL、１２.５０mmol)の溶液を滴下し、得られた混合物を４時間かけてゆっくり０℃に温めた。ＮＨ４Ｃｌ溶液でのクエンチ、濾過およびＣＨ２Ｃｌ２での抽出後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラム(酢酸エチル／ヘプタン、ｖ／ｖ、１０％−３５％)で精製して、黄色固体を得た(１.１ｇ)。ESI-MS m/z: 335.0 [M+1]+。
【０２３３】
工程２：Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−プロパン−２−スルホンアミドの合成
【化８３】
0005659224.tif 000089
２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(１９８mg、０.７５mmol)、Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)プロパン−２−スルホンアミド(２５０mg、０.７５mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(４３mg、０.０６mmol)およびＮａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、０.９４mL、１.８８mmol)のＤＭＦ(６mL)中の混合物を、１００℃で２時間加熱した。濃縮後、得られた残留物をＤＣＭに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ｖ／ｖ、０−４０％)で精製して、表題化合物を得た(１９５mg、６７％)；ESI-MS m/z: 390 [M+1]+; 1H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.84 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.05 (1H, bs), 7.98 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0Hz), 3.97 (1H, d, J = 9.2Hz), 3.16-3.09 (1H, m), 1.37-1.33 (1H, m), 1.36 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.29 (3H, d, J = 7.2Hz), 0.81-0.76 (1H, m), 0.66-0.63 (2H, m), 0.53-0.48 (1H, m)；鏡像体を、キラルＨＰＬＣ(ChiralPak IA-H、ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｖ／ｖ、６０／４０)で分離して、第一ピーク(鏡像体１、ｔ＝１０.１１分)および第二ピーク(鏡像体２、ｔ＝１２.９５分)を得た。
【０２３４】
実施例３７：Ｎ−(シクロプロピル(５−(２−メトキシフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド：
【化８４】
0005659224.tif 000090
【化８５】
0005659224.tif 000091
３−メトキシフェニルボロン酸(４８mg、０.３１mmol)、Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(１００mg、０.３１mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１８mg、０.０２mmol)およびＮａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、０.３９mL、０.７８mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を、１００℃で２時間加熱した。濃縮後、得られた残留物をＤＣＭに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ｖ／ｖ、０−４０％)で精製して、表題化合物を得た(３８mg、３５％)；ESI-MS m/z: 347 [M+1]+. 1H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.75 (1H, bs), 8.61 (1H, bs), 8.17 (1H, bs), 7.46 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.0, 2.4Hz), 7.24 (1H, t, J = 2.4Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 2.4Hz), 3.94 (1H, d, J = 9.2Hz), 3.91 (3H, s), 3.03-2.89 (2H, m), 1.35-1.29 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2Hz), 0.81-0.75 (1H, m), 0.676-0.60 (2H, m), 0.53-0.48 (1H, m)
【０２３５】
実施例３８：Ｎ−((５−(２−クロロフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド：
【化８６】
0005659224.tif 000092
【化８７】
0005659224.tif 000093
２−クロロフェニルボロン酸(２４mg、０.１６mmol)、Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(５０mg、０.１６mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(９mg、０.０１mmol)およびＮａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、０.１６mL、０.３２mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物を、１００℃で２時間加熱した。濃縮後、残留物をＤＣＭに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ｖ／ｖ、０−４０％)で精製して、表題化合物を得た(１２mg、２３％)；ESI-MS m/z: 351 [M+1]+, 1H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.65 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.04 (1H, t, J = 2.0Hz), 7.61-7.58 (1H, m), 7.48-7.44 (3H, m), 4.29 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.02-2.89 (2H, m), 1.34-1.28 (1H, m), 1.28 (1H, t, J = 7.2Hz), 0.80-0.75 (1H, m), 0.67-0.60 (2H, m), 0.51-0.47 (1H, m)
【０２３６】
実施例３９：Ｎ−((５−(４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド
【化８８】
0005659224.tif 000094
工程１：４−(５−ホルミルピリジン−３−イル)ベンゾニトリルの合成
【化８９】
0005659224.tif 000095
４−シアノフェニルボロン酸(７３５mg、５.００mmol)、５−ブロモニコチンアルデヒド(９３０mg、５.０００mmol)、炭酸ナトリウム(５０００μl、１０.００mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(８８mg、０.１２５mmol)のＤＭＦ(１５mL、乾燥)中の混合物を、１２０℃で３時間加熱した。濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルと混合し、濃縮した。フラッシュカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、０％−１％)での精製により、４−(５−ホルミルピリジン−３−イル)ベンゾニトリルを無色固体として得た(５５０mg)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 2 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H)。
【０２３７】
工程２：Ｎ−((５−(４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミドの合成
【化９０】
0005659224.tif 000096
チタンイソプロポキシド(０.７０mL、２.４０mmol)を、４−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル(２５０mg、１.２０mmol)およびエタンスルホンアミド(１４４mg、１.３２mmol)のトルエン(１０mL)中の混合物に室温で添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した。濃縮後、残留物をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、−４０℃に冷却した。ｃ−ＰｒＭｇＢｒ(ＴＨＦ中０.５Ｍ、１２.０mL、６.００mmol)を滴下し、得られた混合物を−３６℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応混合物に添加した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、塩水。この混合物を濾過し、有機層を分離した。濃縮後、残留物をフラッシュカラム(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ｖ／ｖ、０−３％)で精製して、Ｎ−((５−(４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミドを得た(２１０mg、５１％)；ESI-MS m/z: 342 [M+1]+, 1H-NMR (MeOD, 400MHz) d 8.83 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.24 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.92 (s, 4H), 3.96 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.06-2.93 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.81-0.76 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.54-0.49 (m, 1H)；鏡像体をキラルＨＰＬＣ(Chiralpak IA-H、ＥｔＯＨ／ヘプタン、ｖ／ｖ、７０／３０)で分離して、第一ピーク(鏡像体１、ｔ＝１０.２０分)および第二ピーク(鏡像体２、ｔ＝１５.９９分)を得た。
【０２３８】
実施例４０：Ｎ−(２−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)プロパン−２−イル)エタンスルホンアミド
【化９１】
0005659224.tif 000097
工程１：Ｎ−(２−(５−ブロモピリジン−３−イル)プロパン−２−イル)エタンスルホンアミドの合成
【化９２】
0005659224.tif 000098
１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−エタノン(２００mg、１.０００mmol)、エタンスルホンアミド(１３６mg、１.２５０mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(５８６μL、２.０mmol)のトルエン(２０mL)中の混合物を、８時間加熱還流した。濃縮後、残留物をＴＨＦ(５mL)に溶解した。メチルマグネシウムブロマイド(１０００μl、３.００mmol)の溶液を−５０℃で滴下した。得られた混合物を２時間かけてゆっくり室温に温めた。この混合物をこの温度で一夜撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。濾過後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮し、残留物をフラッシュカラム(酢酸エチル／ヘプタン、ｖ／ｖ、１０％〜５０％)で精製して、黄色油状物(３５mg)を得た。ESI-MS m/z: 309.1 [M+1]+, 保持時間 = 1.22分間. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.43 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.84 (s, 6H), 2.98 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 5.07 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.77 (s, 1H)。
【０２３９】
工程２：Ｎ−(２−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)プロパン−２−イル)エタンスルホンアミドの合成
【化９３】
0005659224.tif 000099
Ｎ−(２−(５−ブロモピリジン−３−イル)プロパン−２−イル)エタンスルホンアミド(３０mg、０.０９８mmol)、２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(２７.０mg、０.１０３mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１.９９４mg、２.４４１μmol)および炭酸ナトリウム(９８μl、０.１９５mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を、１００℃で一夜加熱した。濃縮後、残留物をカラム(ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、ｖ／ｖ、１０−２０％)で精製して、表題化合物を油状物として得た(１mg)。ESI-MS m/z: [M+1]+ 364.0, 保持時間 = 1.40分間. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.37 Hz, 3H), 1.76 (s, 6H), 2.86-2.91 (m, 2H), 4.54 (brs, 1H), 7.52 (dd, J = 1.7, 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。
【０２４０】
実施例４１−５３：
Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミドとボロン酸類／エステル類の鈴木カップリング反応の一般的方法。
各マイクロ波バイアルで、Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(６３μmol、１当量)をＤＭＦ：Ｈ２Ｏ(６００μL：１００μL)に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３(１２５μmol、２当量)および１種のボロン酸(６９μmol、１.１当量)を添加した。撹拌している混合物に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１.２５μmol、０.０２当量)を添加した。反応物を密閉容器中、Biotage InitiatorＴＭ(前撹拌：１０秒、吸収レベル：極めて高い)を使用して、１５０℃で１０分間マイクロ波加熱することにより行った。この混合物を室温に冷却し、Ｐｄ触媒を濾去した。この混合物をメタノールで希釈し、粗生成物を直接分取ＬＣ−ＭＳ(溶媒１：水０.１％ＴＦＡ、溶媒２：メタノール０.１％ＴＦＡ)で精製した。単離した生成物をＬＣ−ＭＳで同定した。
【０２４１】
【表６】
0005659224.tif 000100
【表７】
0005659224.tif 000101
【０２４２】
【表８】
0005659224.tif 000102
【表９】
0005659224.tif 000103
【０２４３】
【表１０】
0005659224.tif 000104
【表１１】
0005659224.tif 000105
【０２４４】
【表１２】
0005659224.tif 000106
【表１３】
0005659224.tif 000107
【０２４５】
【表１４】
0005659224.tif 000108
【０２４６】
実施例６６：Ｎ−((５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミド
【化９４】
0005659224.tif 000109
工程１：６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾールの合成
【化９５】
0005659224.tif 000110
マイクロ波フラスコに、塩化銅(Ｉ)(１.８７ｇ、１８.９５mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.３６ｇ、１.８９５mmol)および６−ブロモ−１−メチル−ベンゾイミダゾール(２.００ｇ、９.４８mmol)を入れ、バイアルに窒素を通気した。ＮＭＰ(１８mL)を添加した。フラスコを、マイクロ波照射下、２００℃で１.５時間加熱した。この混合物を酢酸エチル(１.５Ｌ)で希釈し、９：１  飽和水性塩化アンモニウム−水酸化アンモニウム溶液(０.２５Ｌ)を添加した。この混合物を１５分間激しく撹拌し、セライトを通して濾過した。２相を分離し、有機相を水で洗浄した(０.２Ｌ×５)。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＮＭＰで汚染された湿性の薄褐色固体を得た。固体を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾールを得た。ESI-MS: m/z 167.1, (M+H)+。
【０２４７】
工程２：６−クロロ−２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾールの合成
【化９６】
0005659224.tif 000111
フラスコに、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール(２ｇ、１２mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液を入れ、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ／ヘキサン／エチルベンゼン中１.８Ｍ  ＬＤＡ(９.３４mL、１６.８１mmol)を滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。１,２−ジヨードエタン(３.７２ｇ、１３.２mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。水(０.３mL)、シリカゲル(２０ｇ)を添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃのヘプタン溶液(ｖ／ｖ、１０〜５０％)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、６−クロロ−２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾールを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (s, 3 H) 7.19 (dd, J = 8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.58 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 2.02 Hz, 1 H)。
【０２４８】
工程３：５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ニコチンアルデヒドの合成
【化９７】
0005659224.tif 000112
フラスコに６−クロロ−２−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール(６２７mg、２.１４５mmol)、ＤＭＦ(１０mL)、２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(２.１４５mL、４.２９mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチンアルデヒド(１ｇ、４.２９mmol)を入れた。窒素を、混合物を１０分間通してバブリングし、ポリマー結合Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.１９ｇ、０.１０７mmol)を添加した。この混合物を３０分間、マイクロ波照射下、１６０℃で加熱した。この混合物をセライトの薄パッドを通して濾過し、それをＥｔＯＡｃ(１００mL)で洗浄した。濾液を水(２００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(５００mL)で抽出した。有機相を水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を２０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ニコチンアルデヒドを得た。
ESI-MS: m/z 272.1 (M+H)+。
【０２４９】
工程４：Ｎ−((５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピリジン−３−イル)メチル)エタンスルホンアミドの合成
【化９８】
0005659224.tif 000113
フラスコに５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ニコチンアルデヒド(１００mg、０.３６８mmol)、エタンスルホンアミド(８０mg、０.７３６mmol)およびトルエン(３mL)を入れ、チタニウムイソプロポキシド(１５７mg、０.５５２mmol)を滴下した。この混合物を１２０℃で一夜撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ(２０mL)およびＭｅＯＨ(２０mL)に溶解し、ＮａＢＨ４(０.０５５７ｇ、１.４７mmol)を０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。水(１mL)を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＭＦ(５mL)を添加し、懸濁液を濾過した。濾液を２０〜７０％ＡＣＮ−水勾配で溶出するXbridge RP 18で精製して、表題化合物を得た。HRMS: (ESI)m/z 365.0839 [(M+H)+ C16H18ClN4O2Sの計算値 365.0834]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J = 7.33 Hz, 3 H) 3.06 (q, J = 7.33 Hz, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.33 (s, 2 H) 7.30 (dd, J = 8.46, 2.15 Hz, 1 H) 7.73 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.86 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 8.25 (t, J = 2.02 Hz, 1 H) 8.72 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 8.97 (d, J = 2.27 Hz, 1 H)。
【０２５０】
実施例６７：エタンスルホン酸[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化９９】
0005659224.tif 000114
工程１：６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンの合成
【化１００】
0005659224.tif 000115
６−クロロ−７−アザインドール(１.００ｇ、６.５５mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(０.５２４ｇ、１３.１１mmol)を添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル(０.５１２mL、８.１９mmol)を０℃で添加し、混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応を停止させ、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、１.０１ｇの所望の生成物を褐色油状物として得た。ESI-MS: m/z 167.0(M+H)+
【０２５１】
工程２：６−クロロ−Ｎ−メチル−７−アザインドール−２−ボロン酸の合成
【化１０１】
0005659224.tif 000116
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(１.０２ｇ、６.１２mmol)のＴＨＦ(６０mL)溶液に、−７８℃で、ペンタン中１.７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ(９.００mL、１５.３１mmol)を添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。トリメチルボレート(１.０２６mL、９.１８mmol)を−７８℃で添加し、混合物を室温に温め、室温で一夜撹拌した。水(２mL)を添加し、混合物を真空で濃縮した。固体を高真空に一夜付して、２.１ｇの６−クロロ−Ｎ−メチル−７−アザインドール−２−ボロン酸を得た。ESI-MS: m/z 211.1(M+H)+
【０２５２】
工程３：５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒドの合成
【化１０２】
0005659224.tif 000117
６−クロロ−Ｎ−メチル−７−アザインドール−２−ボロン酸(１.００ｇ、４.７５mmol)のジオキサン(４０mL)溶液に、Ｎ２下、５−ブロモ−３−ピリジンカルバルデヒド(０.５８９ｇ、３.１７mmol)、水性Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ、４.７５mL、９.５０mmol)およびポリマー結合Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.７６０ｇ、０.１５８mmol)を添加した。反応物を２時間、８５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾去し、沈殿をメタノールで徹底的に洗浄した。濾液を真空で濃縮して、褐色油状物を得た。粗物質を粗物質をＤＣＭ−ＭｅＯＨ(９０−１０、ｖ／ｖ)を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒドを固体として得た。ESI-MS: m/z 272.1(M+H)+
【０２５３】
工程４：エタンスルホン酸[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドの合成
【化１０３】
0005659224.tif 000118
２５mLフラスコに５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒド(９１mg、０.３３５mmol)、エタンスルホンアミド(７３.１mg、０.６７０mmol)およびトルエン(５mL)を入れた。チタン(IV)イソプロポキシド(０.１４７mL、０.５０２mmol)を滴下した。この混合物を１２０℃で一夜撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ(５mL)およびＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(５０.７mg、１.３４０mmol)を０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。水(１mL)を添加し、混合物を５分間撹拌し、真空で濃縮した。ＤＭＦ(５mL)を添加し、懸濁液を濾過した。濾液を５〜９５％ＡＣＮ−水勾配で溶出するXbridge RP 18で精製して、エタンスルホン酸[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドを得た。ESI-MS: m/z 365.2(M+H)+ 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.23 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.08 - 4.17 (m, 2 H), 4.59 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 2 H)
HRMS: (ESI)m/z 365.08373 [(M+H)+ C16H17ClN4O2Sの計算値365.08335]。
【０２５４】
実施例６８：エタンスルホン酸[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミド
【化１０４】
0005659224.tif 000119
工程１：２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イルアミンの合成
【化１０５】
0005659224.tif 000120
１００mL丸底フラスコに、２−クロロ−４−アミノピリジン(３.０ｇ、２３.３４mmol)、酢酸ナトリウム(１１.４９ｇ、１４０mmol)および酢酸(６０mL)を入れた。これに、一塩化ヨウ素(３.９８ｇ、２４.５０mmol)を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｎ  飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＤＣＭ−ＭｅＯＨ：９５−５を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イルアミンを白色固体として得た。ESI-MS: m/z 255.0(M+H)+
【０２５５】
工程２：５−エチニル−ニコチン酸メチルエステルの合成
【化１０６】
0005659224.tif 000121
メチル５−ブロモニコチネート(３.０ｇ、１３.８９mmol)のＴＥＡ(５０mL)溶液に、Ｎ２下、エチニルトリメチルシラン(５.８３mL、４１.７mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.１３２ｇ、０.６９４mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.４８７ｇ、０.６９４mmol)を添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過して固体を除いた。沈殿を酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液を水で２回洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、黒色固体を得た。１００％変換と仮定して、これをＴＭＳ除去のための次工程に用いた。粗物質をＭｅＯＨ(５０mL)に溶解し、炭酸カリウム(０.４８０ｇ、３.４７mmol)をそれに添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。固体を濾去し、濾液を真空で濃縮した。粗物質をＤＣＭ−ＭｅＯＨ：９０−１０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物５−エチニル−ニコチン酸メチルエステルを明黄色固体として得た。ESI-MS: m/z 162.1(M+H)+
【０２５６】
工程３：５−(４−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル)−ニコチン酸メチルエステルの合成
【化１０７】
0005659224.tif 000122
Ｎ２を通した２５０mL丸底フラスコに、２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イルアミン(１.００ｇ、３.９３mmol)、５−エチニル−ニコチン酸メチルエステル(０.６３３ｇ、３.９３mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０３７ｇ、０.１９６mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.１３８ｇ、０.１９６mmol)およびトリエチルアミン(５０mL)を入れた。反応混合物を１００℃で３時間で撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、沈殿を酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液を水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物５−(４−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル)−ニコチン酸メチルエステルを褐色固体として得て、それを何等精製せずに次工程に使用した。ESI-MS: m/z 288.0(M+H)+
【０２５７】
工程４：５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−ニコチン酸メチルエステルの合成
【化１０８】
0005659224.tif 000123
５−(４−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル)−ニコチン酸メチルエステル(０.９５０mg、３.３０μmol)のＮＭＰ(１５mL)溶液に、ＫＯｔＢｕ(１.１１２mg、９.９１μmol)を添加し、反応物を一夜室温で撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル(０.６１９μl、９.９１μmol)を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−ニコチン酸メチルエステルを褐色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。ESI-MS: m/z 302.0(M+H)+
【０２５８】
工程５：５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタノールの合成
【化１０９】
0005659224.tif 000124
５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−ニコチン酸メチルエステル(０.７８０ｇ、２.５９mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃で、ＬＡＨ(５.１７mL、５.１７mmol)を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水(１mL)でクエンチし、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液(２mL)で洗浄し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＤＣＭ−ＭｅＯＨ：９０−１０を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタノールを明黄色固体として得た。ESI-MS: m/z 274.1(M+H)+
【０２５９】
工程６：５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒドの合成
【化１１０】
0005659224.tif 000125
５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−イル]−メタノール(１２８mg、０.４６８mmol)のジオキサン(５ml)溶液に、二酸化マンガン(４０７mg、４.６８mmol)を添加した。反応混合物を一夜還流した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。セライト層をＭｅＯＨで徹底的に洗浄した。濾液を真空で濃縮して、純粋生成物５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−カルバルデヒドを黄色固体として得た。ESI-MS: m/z 272.0(M+H)+
【０２６０】
工程７：エタンスルホン酸[５−(６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−アミドの合成
【化１１１】
0005659224.tif 000126
実施例５５に準じる方法をここで使用した。ESI-MS: m/z 365.1(M+H)+ 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.15 (q, J = 7.3 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) HRMS: (ESI)m/z 365.08448 [(M+H)+ C16H17ClN4O2Sの計算値365.08338]。
【０２６１】
実施例６９：Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
【化１１２】
0005659224.tif 000127
工程１：Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−Ｎ−メチルエタンスルホンアミドの合成
【化１１３】
0005659224.tif 000128
ヨードメタン(０.０５９mL、０.９４０mmol)を、Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(２００mg、０.６２７mmol)および炭酸カリウム(１３０mg、０.９４０mmol)のＤＭＦ(６mL)中の混合物に室温で添加した。得られた混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物をフラッシュカラムで精製して、３２mgのＮ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−Ｎ−メチルエタンスルホンアミドを得た。ESI-MS: m/z 334.9 (M+H)+。
【０２６２】
工程２：Ｎ−((５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−Ｎ−メチルエタンスルホンアミドの合成
【化１１４】
0005659224.tif 000129
実施例３４に準ずる鈴木カップリング条件をここで使用した。ESI-MS: m/z 390.1(M+H)+; 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0.44-0.50 (m, 1H), 0.61-0.67 (m ,1H), 0.79-0.91 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.60-1.69 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.19 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H)。
【０２６３】
実施例７０：２−クロロ−４−[５−(１,１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル
【化１１５】
0005659224.tif 000130
工程１：３−ブロモ−５−(１,１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル)−ピリジンの合成
【化１１６】
0005659224.tif 000131
４０mLシンチレーションバイアルに、１,１−ジオキソ−イソチアゾリジン(１１５mg、０.９４９mmol)およびＤＭＦ(３mL)を入れた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム(９５mg、２.３７３mmol)を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、３−ブロモ−５−(クロロメチル)ピリジンヒドロクロライド(２７７mg、１.１３９mmol)を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をヘプタン−酢酸エチル(６０−４０、ｖ／ｖ)を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−ブロモ−５−(１,１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル)−ピリジンを無色油状物として得た。MS(ESI)m/z 292.9 (M+H)+
【０２６４】
工程２：２−クロロ−４−[５−(１,１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルの合成
【化１１７】
0005659224.tif 000132
２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾニトリル(２１７mg、０.８２４mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、３−ブロモ−５−(１,１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル)−ピリジン(２００mg、０.６８７mmol)および２Ｍ  水性炭酸ナトリウム(０.６８７mL、１.３７４mmol)を添加した。反応混合物をフラッシュし、Ｎ２を用いて３回排気し、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２８.０mg、０.０３４mmol)を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＤＭＦ(５mL)に溶解し、１０〜１００％ＡＣＮ−水で溶出するXbridge C18で精製して、２−クロロ−４−[５−(１,１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリルを白色固体として得た。HRMS: (ESI)m/z 348.0575 [(M+H)+ C16H14ClN3O2Sの計算値348.0573]. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 2.33 - 2.47 (m, 2 H), 3.24 - 3.33 (m, 4 H), 4.37 (s, 2 H), 7.87 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.22 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【０２６５】
実施例７１：エタンスルホン酸{[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−エチル−アミド
【化１１８】
0005659224.tif 000133
４０mLシンチレーションバイアルに、エタンスルホン酸{[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−アミド(０.０７５ｇ、０.２００mmol)およびＤＭＦ(３mL)を入れた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム(０.０１２ｇ、０.２９９mmol)を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、ヨードエタン(０.０５０ｇ、０.３１９mmol)を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応を水でクエンチした(０.５mL)および濾過した。濾液をＤＭＦ(３mL)に溶解し、１０〜１００％ＡＣＮ−水で溶出するXbridge C18で精製して、純粋生成物エタンスルホン酸{[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−エチル−アミドを白色固体として得た。HRMS: (ESI)m/z 404.1190[(M+H)+ C20H22ClN3O2Sの計算値404.1199]. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0.52 - 0.68 (m, 1 H), 0.71 - 0.82 (m, 1 H), 0.91 - 1.05 (m, 2 H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.60-1.88 (m, 1 H), 3.28 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.39 - 3.51 (m, 1 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H), 4.32 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
【０２６６】
実施例７２−７４を、実施例７１に記載する方法に従い製造した。
実施例７２：エタンスルホン酸{[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−(３−メチル−ブチル)−アミド
【化１１９】
0005659224.tif 000134
ＨＲＭＳ：(ＥＳＩ)m/z 446.1660 [(M+H)+ C23H28ClN3O2Sの計算値446.1669]。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0.56 - 0.69 (m, 1 H), 0.72 - 0.82 (m, 1 H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.93 - 1.08 (m, 2 H), 1.32 - 1.40 (m, 1 H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.50-1.62 (m, 2 H), 1.67 - 1.80 (m, 1 H), 3.28 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 1 H), 4.31 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.04 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)。
【０２６７】
実施例７３：({[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−エタンスルホニル−アミノ)−酢酸メチルエステル
【化１２０】
0005659224.tif 000135
HRMS: (ESI)m/z 448.1088 [(M+H)+ C21H22ClN3O4Sの計算値448.1098]。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0.55 - 0.60 (m, 1 H), 0.76 - 0.81 (m, 1 H), 0.87 - 0.91 (m, 2 H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.54 - 1.61 (m, 1 H), 3.34 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 4.27 (d, J = 18.7 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 18.7 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.94 - 8.96 (m, 1 H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
【０２６８】
実施例７４：エタンスルホン酸{[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−イソブチル−アミド
【化１２１】
0005659224.tif 000136
HRMS: (ESI)m/z 432.1503 [(M+H)+ C22H26ClN3O2Sの計算値432.1512]。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0.38 - 0.56 (m, 1 H), 0.71 - 0.80 (m, 1 H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.92 - 1.01 (m, 2 H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.70-1.88 (m, 2 H), 3.11 (dd, J = 14.3, 8.7 Hz, 1 H), 3.19 - 3.29 (m, 2 H), 3.36 - 3.37 (m, 1 H), 4.25 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 4.3 Hz, 2 H)。
【０２６９】
実施例７５：エタンスルホン酸{[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド
【化１２２】
0005659224.tif 000137
４０mLシンチレーションバイアルに、({[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−エタンスルホニル−アミノ)−酢酸メチルエステル(１３０mg、０.２９０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.７２６mL、０.７２６mmol)を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応を水(１mL)でクエンチし、室温に温め、真空で濃縮した。粗物質をＤＭＳＯ(４mL)に溶解し、１０〜１００％ＡＣＮ−水で溶出するXbridge C18を使用して精製して、エタンスルホン酸{[５−(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−シクロプロピル−メチル}−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミドを白色固体として得た。
HRMS: (ESI)m/z 420.1130 [(M+H)+ C20H22ClN3O3Sの計算値420.1148]。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0.48 - 0.59 (m, 1 H), 0.70 - 0.79 (m, 1 H), 0.85 - 1.02 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.66 - 1.79 (m, 1 H), 3.29 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.41 - 3.49 (m, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 4.27 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.41 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)
【０２７０】
実施例７６：Ｎ−(１−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロピル)エタン−スルホンアミド
【化１２３】
0005659224.tif 000138
工程１：メチル２−(５−ブロモピリジン−３−イル)アセテートの合成
【化１２４】
0005659224.tif 000139
２−(５−ブロモピリジン−３−イル)酢酸(５ｇ、２３.１４mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)懸濁液に、塩化チオニル(１.８５８mL、２５.５mmol)を０℃で添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ(１００mL)およびＭｅＯＨ(１０mL)に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)、ＮａＨＣＯ３(１０ｇ)を添加した。混合物に、シリカゲル(１０ｇ)を添加し、混合物を濃縮した。残留物を０−５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、メチル２−(５−ブロモピリジン−３−イル)アセテートを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.64 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 8.01 (dd, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【０２７１】
工程２：メチル１−(５−ブロモピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボキシレートの合成
【化１２５】
0005659224.tif 000140
メチル２−(５−ブロモピリジン−３−イル)アセテート(４.８ｇ、２０.８６mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、鉱油中６０％ＮａＨ(１.１ｇ、４５.９mmol)を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。１,２−ジブロモエタン(３.９２ｇ、２０.８６mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。さらに２回鉱油中６０％ＮａＨ(２００および４５０mg)を、変換が完了するまで添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ(１Ｌ)に注ぎ、水で洗浄した(６０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、油状物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２７２】
工程３：カリウム１−(５−ブロモピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボキシレートの合成
【化１２６】
0005659224.tif 000141
メチル１−(５−ブロモピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボキシレート(１ｇ、３.９mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、９０％ＫＯＴＭＳ(０.５５７ｇ、３.９mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。この混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄して、カリウム１−(５−ブロモピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボキシレートを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63-0.69 (m, 2 H), 1.09-1.15 (m, 2 H), 7.79-7.80 (m, 1 H), 8.34-8.37 (m, 2 H)。
【０２７３】
工程４：１−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボン酸の合成
【化１２７】
0005659224.tif 000142
カリウム１−(５−ブロモピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボキシレート(２８mg、０.１mmol)、２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(２６mg、０.１mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２(４.０８mg、５.０μmol)のＤＭＦ(１mL)懸濁液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(０.１mL、０.２mmolを添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。この混合物を濃縮し、０−１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、１−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボン酸を得た。MS: (ESI)m/z 299.0, 301.0 (M+H)+。
【０２７４】
工程５：４−(５−(１−アミノシクロプロピル)ピリジン−３−イル)−２−クロロベンゾニトリルの合成
【化１２８】
0005659224.tif 000143
１−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボン酸(９００mg、３.０１mmol)のトルエン(５０mL)溶液に、ＴＥＡ(０.６３mL、４.５２mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(０.９７７mL、４.５２mmol)を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＴＨＦ(１００mL)に再溶解し、ＫＯｔＢｕ(２.０３ｇ、１８.０８mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温で一夜温めた。シリカゲル(１０ｇ)を添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を０−１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、４−(５−(１−アミノシクロプロピル)ピリジン−３−イル)−２−クロロベンゾニトリルを得た。m/z 270.0, 272.0 (M+H)+。
【０２７５】
工程６：Ｎ−(１−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロピル)エタンスルホンアミドの合成
【化１２９】
0005659224.tif 000144
４−(５−(１−アミノシクロプロピル)ピリジン−３−イル)−２−クロロベンゾニトリル(７０mg、０.２６mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、室温で、ＴＥＡ(０.１０９mL、０.７７９mmol)およびＥｔＳＯ２Ｃｌ(７４μL、０.７７９mmol)を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、ＤＭＦ(３mL)に再溶解し、濾過した。濾液を２０−８０％ＡＣＮ−水勾配で溶出するXbridge Phenyl、続いてXbridge C18で精製して、Ｎ−(１−(５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロピル)エタンスルホンアミドを得た。HRMS: (ESI)m/z 362.0712 [(M+H)+ C17H16ClN3O2Sの計算値362.0725]. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.32 - 1.38 (m, 2 H), 1.49 - 1.54 (m, 2 H), 2.90 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.60 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.01 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【０２７６】
実施例７７：Ｎ−((４−クロロ−５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド(ＬＨＶ５９９)
【化１３０】
0005659224.tif 000145
工程１：Ｎ−(シクロプロピルメチレン)メタンスルホンアミドの合成
【化１３１】
0005659224.tif 000146
シクロプロパンカルバルデヒド(０.３７４mL、５mmol)およびメタンスルホンアミド(０.５２３ｇ、５.５mmol)のトルエン(１５mL)溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(２.９３mL、１０mmol)を添加し、混合物を１００℃で１日間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を３０分間高真空下に置いて、２相混合物を得た。上層を廃棄した。残留物をさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２７７】
工程２：Ｎ−((５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成
【化１３２】
0005659224.tif 000147
ＤＩＰＡ(１.７１mL、１２mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、−７８℃で、１.６Ｍ  ＢｕＬｉ(７.５mL、１２.０mmol)を添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＬＤＡ溶液を３−ブロモ−４−クロロピリジン(２.１１７ｇ、１１mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に−７８℃でカニューレで添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ−(シクロプロピルメチレン)メタンスルホンアミド(１０mmol、粗混合物)のＴＨＦ(５０mL)溶液を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ(０.６２５mL、１０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を添加し、混合物を室温に温め、一夜撹拌した。水(０.５mL)を添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を０−５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−((５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。MS(ESI): m/z 353.0, 355.0 (M+H)+。
【０２７８】
工程３：Ｎ−((４−クロロ−５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成
【化１３３】
0005659224.tif 000148
Ｎ−((５−ブロモ−４−クロロピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド(１.０３ｇ、２.９mmol)および２−クロロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(２.２９ｇ、８.７mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２(１１８mg、０.１４５mmol)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３の水溶液(２.９mL、５.８mmol)を添加し、混合物を８５℃で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(１００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２００mL×３)で抽出し、水(２０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を０−５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−((４−クロロ−５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。MS(ESI): m/z 410.1, 412.1 (M+H)+。
【０２７９】
工程４：２−クロロ−４−(４−シクロプロピル−３−メチル−２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−チア−３,６−ジアザ−ナフタレン−８−イル)−ベンゾニトリルの合成
【化１３４】
0005659224.tif 000149
Ｎ−((４−クロロ−５−(３−クロロ−４−シアノフェニル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド(５１mg、０.１２４mmol)のＴＨＦ(１０mL)およびＤＭＳＯ(０.１mL)中の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＫＯｔＢｕ(０.３７mL、０.３７mmol)を添加し、混合物を６５℃で１０分間、マイクロ波照射下に加熱した。この混合物をＭｅＯＨ(２mL)でクエンチし、濃縮した。残留物を２０−１００％ＡＣＮ−水で溶出するXbridge C18で精製して、２−クロロ−４−(４−シクロプロピル−３−メチル−２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−チア−３,６−ジアザ−ナフタレン−８−イル)−ベンゾニトリルを得た。HRMS: (ESI)m/z 374.0731 [(M+H)+ C18H16ClN3O2Sの計算値374.0725]。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.79 - -0.69 (m, 1 H), 0.12 - 0.21 (m, 1 H), 0.29 - 0.41 (m, 2 H), 0.99 - 1.11 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 3.98 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.71 - 4.84 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1 H)。
【０２８０】
実施例７８：Ｎ−((５−(６−シアノナフタレン−２−イル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタン−スルホンアミド
【化１３５】
0005659224.tif 000150
工程１：６−ブロモ−２−ナフトアミドの合成
【化１３６】
0005659224.tif 000151
６−ブロモ−２−ナフトエ酸(２ｇ、７.９７mmol)を、塩化チオニル(１３.２８ml)中、７０℃で１６時間撹拌した。真空濃縮後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で再希釈し、再濃縮した。酸クロライド中間体に、アンモニアのＭｅＯＨ溶液(７Ｍ、１３.６６ml、９６mmol)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、濾過し、ＡｃＯＥｔで濯ぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。表題化合物(１.８０２ｇ、９０％)を、ベージュ色固体として単離した。LC-MS(M+1) 251.9, t = 1.34分間。
【０２８１】
工程２：６−ブロモ−２−ナフトニトリルの合成
【化１３７】
0005659224.tif 000152
６−ブロモ−２−ナフトアミド(１ｇ、４.００mmol)のジオキサン(８.００ml)溶液に、０℃で、ピリジン(０.６４７ml、８.００mmol)およびＴＦＡＡ(０.６２１ml、４.４０mmol)を滴下した。反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物を得た(６５３mg、７０％)を、ベージュ色固体として単離し、そのまま次工程に使用した。
【０２８２】
工程３：６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−ナフトニトリルの合成
【化１３８】
0005659224.tif 000153
６−ブロモ−２−ナフトニトリル(６５３mg、２.８１mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(８５７mg、３.３８mmol)、酢酸カリウム(５５２mg、５.６３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１１５mg、０.１４１mmol)の１,４−ジオキサン(９.３７９mL)中の混合物を、１００℃で１時間加熱した。この混合物を濃縮し、残留物をBiotage(０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；ＳＮＡＰ５０カラム)で精製して、表題化合物(４６６mg、５９％)をベージュ色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 7.53 (dd, J = 8.53, 1.58 Hz, 1 H) 7.80 (d, J = 8.27 Hz, 1 H) 7.83 - 7.92 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H)。
【０２８３】
工程４：Ｎ−((５−(６−シアノナフタレン−２−イル)ピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタン−スルホンアミドの合成
【化１３９】
0005659224.tif 000154
６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−ナフトニトリル(３３５mg、１.２００mmol)、Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド(３１９mg、１mmol)、炭酸ナトリウム(２Ｍ)の水(１.０００mL、２.０００mmol)溶液、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４０.８mg、０.０５０mmol)のＤＭＦ(４.０００mL)溶液の混合物を、１００℃で３０分間加熱した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；ＳＮＡＰ２５カラム)で精製して、表題化合物(１０６mg、２７％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0.43 - 0.55 (m, 1 H) 0.56 - 0.69 (m, 2 H) 0.69 - 0.83 (m, 1 H) 1.28 (t, J = 7.36 Hz, 3 H) 1.25 - 1.39 (m, 1 H) 2.82 - 3.10 (m, 2 H) 3.95 (d, J = 9.09 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J = 8.53, 1.45 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J = 8.59, 1.71 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.28 - 8.35 (m, 2 H) 8.44 (s, 1 H) 8.65 (d, J = 2.02 Hz, 1 H) 8.90 (d, J = 2.08 Hz, 1 H)。LC-MS(M+1) 392.2。鏡像体を、キラルＨＰＬＣ(ＩＡ  ２１×２５０mm、流速：１４mL／分、６０％ヘプタン２０％メタノール２０％エタノールで分離して、保持時間(１４.１０分)の鏡像体１および保持時間(１８.１６分)の鏡像体２を得た。
【０２８４】
実施例７９−８３を、実施例７８の工程４に記載するのと同じ方法を使用して製造した。対応する中間体の合成を以下に記載する。
２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリルの合成
【化１４０】
0005659224.tif 000155
４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル(１ｇ、５.１０mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(１.５５４ｇ、６.１２mmol)、酢酸カリウム(１.００１ｇ、１０.２０mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.２０８ｇ、０.２５５mmol)の１,４−ジオキサン(１２.７５ml)中の混合物を８０℃で５時間加熱した。この混合物を濃縮し、残留物をBiotage(０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；ＳＮＡＰ５０カラム)で精製して、化合物２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た(８６０mg、６９％)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.28 (s, 12 H) 2.38 - 2.52 (m, 3 H) 7.51 (d, J = 7.64 Hz, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H)。
【０２８５】
５−シアノベンゾフラン−２−イルボロン酸の合成
【化１４１】
0005659224.tif 000156
ベンゾフラン−５−カルボニトリル(５００mg、３.４９mmol)のＴＨＦ(９.９８mL)溶液に、−７８℃で、ヘキサン中１.６Ｍ  ｎＢｕＬｉ(２.４０１mL、３.８４mmol)を滴下した。この混合物を３０分間この温度で撹拌し、トリメチルボレート(０.８５８mL、７.６８mmol)を滴下した。この混合物を２０分間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ(１１.５２mL、２３.０５mmol)を添加した。浴を除き、撹拌を３０分間続けた。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗５−シアノベンゾフラン−２−イルボロン酸(６２３mg、８７％)を乾燥させ、そのまま次工程に使用した。
【０２８６】
【化１４２】
0005659224.tif 000157
【表１５】
0005659224.tif 000158
【表１６】
0005659224.tif 000159
【０２８７】
実施例８４：Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メチルフェニル)ピリジン−３−イル)(４−フルオロフェニル)メチル)エタン−スルホンアミド
【化１４３】
0005659224.tif 000160
工程１：Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)(４−フルオロフェニル)メチル)エタンスルホンアミドの合成
【化１４４】
0005659224.tif 000161
５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド(０.９３０ｇ、５mmol)、エタンスルホンアミド(０.６８２ｇ、６.２５mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(２.９３ml、１０.００mmol)のトルエン(１０mL)中の混合物を１００℃で４時間加熱した。濃縮後、残留物をＴＨＦ(１２.５ml)に溶解し、(４−フルオロフェニル)マグネシウムブロマイド(ＴＨＦ中１Ｍ、１２.５０mL、１２.５０mmol)を−７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(１０−４０％ＡｃＯＥｔ／ヘプタン；ＳＮＡＰ２５カラム)で精製して、表題化合物(９８６mg、５３％)をベージュ色固体として得た。LC-MS(M+1) 375.0。
【０２８８】
工程２：Ｎ−((５−(４−シアノ−３−メチルフェニル)ピリジン−３−イル)(４−フルオロフェニル)メチル)エタン−スルホンアミドの合成
【化１４５】
0005659224.tif 000162
表題化合物(４１３mg、収率７５％)を実施例７８の工程４に記載する方法に従い得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.19 (t, J = 7.39 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 2.92 - 3.00 (m, 2 H) 5.89 (s, 1 H) 7.06 - 7.22 (m, 2 H) 7.37 - 7.51 (m, 2 H) 7.57 - 7.69 (m, 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 7.78 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) 8.12 (td, J = 2.15, 0.63 Hz, 1 H) 8.55 (d, J = 2.08 Hz, 1 H) 8.78 (d, J = 2.21 Hz, 1 H). LC-MS(M+1) 410.3。
【０２８９】
実施例８５：Ｎ−(１−(５−(４−シアノ−３−メチルフェニル)ピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエチル)エタン−スルホンアミド
【化１４６】
0005659224.tif 000163
工程１：Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)メチレン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
【化１４７】
0005659224.tif 000164
５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド(２ｇ、１０.７５mmol)、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１.４３４ｇ、１１.８３mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(１２.６０ml、４３.０mmol)のトルエン(５３.８ml)中の混合物を１６時間、室温で撹拌した。塩水を添加し、沈殿を取り、ＡｃＯＥｔで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、それをそのまま次工程に使用した。LC-MS(M+1) 291.0。
【０２９０】
工程２：Ｎ−(１−(５−ブロモピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
【化１４８】
0005659224.tif 000165
Ｎ−((５−ブロモピリジン−３−イル)メチレン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１０.７５mmol)およびテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート(IV)(６.３８ｇ、１１.８３mmol)のＴＨＦ(５３.８ml)中の混合物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中(トリフルオロメチル)トリメチルシラン２Ｍ溶液(６.４５ml、１２.９０mmol)を滴下し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。塩水を添加し、沈殿を取り、ＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(０−１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；ＳＮＡＰ５０カラム)で精製して、表題化合物(２.９６ｇ、７７％)を明黄色固体として得た。LC-MS(M+1) 361.0。
【０２９１】
工程３：１−(５−ブロモピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエタナミンの合成
【化１４９】
0005659224.tif 000166
Ｎ−(１−(５−ブロモピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１.５ｇ、４.１８mmol)のＭｅＯＨ(８.３５ml)溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(２.０８８ml、８.３５mmol)を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物を明黄色油状物として単離し、そのまま次工程に使用した。LC-MS(M+1) 257.0, t = 1.05分
【０２９２】
工程４：４−(５−(１−アミノ−２,２,２−トリフルオロエチル)ピリジン−３−イル)−２−メチルベンゾニトリルの合成
【化１５０】
0005659224.tif 000167
表題化合物(３２２mg、５３％)を上の実施例７８の工程４に記載する方法に従い得た。LC-MS(M+1) 292.2。
【０２９３】
工程５：Ｎ−(１−(５−(４−シアノ−３−メチルフェニル)ピリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエチル)エタン−スルホンアミドの合成
【化１５１】
0005659224.tif 000168
４−(５−(１−アミノ−２,２,２−トリフルオロエチル)ピリジン−３−イル)−２−メチルベンゾニトリル(３２２mg、１.１０５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５.５mL)溶液に、０℃で、トリエチルアミン(４６２μl、３.３２mmol)およびエタンスルホニルクロライド(１１５μl、１.２１６mmol)を添加した。この混合物を１６時間、室温で撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；ＳＮＡＰ２５カラム)で精製して、表題化合物を得た(６７mg、１６％)。LC-MS(M+1) 384.1. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1.28 (t, J = 7.33 Hz, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 2.96 - 3.19 (m, 2 H) 5.47 (q, J = 7.89 Hz, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 1 H) 7.76 - 7.79 (m, 1 H) 7.81 (d, J = 8.02 Hz, 1 H) 8.24 - 8.43 (m, 1 H) 8.76 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 8.93 (d, J = 2.21 Hz, 1 H)。
鏡像体を、キラルＨＰＬＣ(ＯＤ−Ｈ、２１×２５０mm、１８mL／分、７０％ヘプタン３０％エタノール)で、保持時間(７.０３分)の鏡像体１および保持時間(１１.４６分)の鏡像体２に分離した。
【０２９４】
実施例８６：Ｎ−(２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)エタンスルホンアミド
【化１５２】
0005659224.tif 000169
工程１：３−(５−ブロモピリジン−３−イル)アクリレートの合成
【化１５３】
0005659224.tif 000170
メチルジエチルホスホノアセテート(２.４ml、１３.１３mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、０℃で、ＢｕＬｉ(８.２１ml、１３.１３mmol)を滴下した。１０分間後、５−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド(２.４４３ｇ、１３.１３mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液をこの温度で添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、水でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−(５−ブロモピリジン−３−イル)アクリレート(３.２５ｇ、１３.４３mmol、１００％収率)を白色固体として得た。
ESI-MS m/z: 243 [M+1]+; 1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 3.80 (s, 3H), 6.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)。
【０２９５】
工程２：３−[５−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−アクリル酸メチルエステルの合成
【化１５４】
0005659224.tif 000171
３−(５−ブロモピリジン−３−イル)アクリレート(１８０mg、０.７４４mmol)およびニッケルクロライド６水和物(１７.６mg、０.０７４mmol)のＭｅＯＨ(３ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(５６.３mg、１.４８７mmol)を０℃で添加した。この混合物を３０分間、室温で撹拌した。塩水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、塩水で２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１５５mgの粗３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸メチルエステルを得た。ESI-MS m/z: 246[M+1]+。
【０２９６】
工程３：３−[５−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸メチルエステルの合成
【化１５５】
0005659224.tif 000172
３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸メチルエステル(１５５mg)、２,３−ジクロロベンゼンボロン酸(１４２mg、０.７４４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４８.６mg、０.０５９mmol)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、０.９２９ml、１.８５９mmol)のＤＭＦ(５ml)中の混合物を、１００℃で加熱した。４０分間後、溶媒を真空で除去した。残留物をフラッシュカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０−２０−２５％、ｖ／ｖ)で精製して、３−[５−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸メチルエステルを得た(１０１mg、０.３２６mmol、４３％収率)。ESI-MS m/z: 310[M+1]+; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.52 (s, 2H)。
【０２９７】
工程４：３−[５−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−プロピオンアミドの合成
【化１５６】
0005659224.tif 000173
３−[５−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸メチルエステルおよびアンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｍ、２ml、１４.００mmol)の混合物を、室温で２４時間撹拌した。アンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｍ、１ml、７.００mmol)を添加し、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を、精製せずに次工程に使用した。ESI-MS m/z: 295 [M+1]+。
【０２９８】
工程５：２−[５−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−エチルアミンの合成
【化１５７】
0005659224.tif 000174
水酸化ナトリウム(７８mg、１.９５１mmol)の水(４ml)溶液を０℃に冷却し、臭素(０.０２０ml、０.３９０mmol)を添加した。混合物を数分間撹拌後、３−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)プロパンアミド(９６mg、０.３２５mmol)のＥｔＯＨ(１.０００ml)溶液を添加した。撹拌を、溶液が透明になるまで０℃で続けた。反応温度を９５℃に上げ、１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)エタナミン(３５mg、０.１３１mmol、４０.３％収率)を得て、さらに精製せずに次工程に使用した。
ESI-MS m/z: 267 [M+1]+。
【０２９９】
工程６：Ｎ−(２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)エタンスルホンアミドの合成
【化１５８】
0005659224.tif 000175
２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)エタナミン(３５mg、０.１３１mmol)のピリジン(３ml)溶液に、０℃で、エタンスルホニルクロライド(０.０３７ml、０.３９３mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。ＰＴＬＣ(溶離剤；６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ｖ／ｖ)での精製により、Ｎ−(２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)エチル)エタンスルホンアミド(８.１mg、０.０２３mmol、１７％収率)を得た。
ESI-MS m/z: 359 [M+1]+。
1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.57 (s, 1H)。
【０３００】
実施例８７：Ｎ−(２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロピル)エタン−スルホンアミド
【化１５９】
0005659224.tif 000176
工程１：メチル２−(５−ブロモピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボキシレートの合成
【化１６０】
0005659224.tif 000177
ＤＭＳＯ(２０ml)を、水素化ナトリウム(０.２１５ｇ、５.３７mmol)およびトリメチルスルホキソニウムアイオダイド(１.２２７ｇ、５.５８mmol)の混合物にゆっくり添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、(Ｅ)−メチル３−(５−ブロモピリジン−３−イル)アクリレート(１ｇ、４.１３mmol)のＤＭＳＯ(８ml)を添加した。反応混合物を室温で３分間撹拌した。氷水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を水および塩水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０−３０％、ｖ／ｖ)で精製して、メチル２−(５−ブロモピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボキシレート(２５７mg、１.００４mmol、２４％収率)を得た。ESI-MS m/z: 358[M+1]+；1H NMR (CDCl3, 400MHz); δ 1.33-1.38 (m, 1H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 7.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (t, J = 2.0 Hz, 1H)。
【０３０１】
工程２：メチル２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボキシレートの合成
【化１６１】
0005659224.tif 000178
２,３−ジクロロフェニルボロン酸(２７９mg、１.４６４mmol)、メチル２−(５−ブロモピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボキシレート(３５７mg、１.３９４mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１１４mg、０.１３９mmol)およびＮａ２ＣＯ３(水中２Ｍ、１.７４３ml、３.４９mmol)のＤＭＦ(７ml)中の混合物を、１００℃で、窒素下雰囲気加熱した。１時間後、溶媒を真空で除去した。残留物をフラッシュカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０−２５％、ｖ／ｖ)で精製して、メチル２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボキシレートを得た(３３５mg、１.０４０mmol、７４％収率)。ESI-MS m/z: 322[M+1]+; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 1.38-1.41 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 1H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.53 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H)。
【０３０２】
工程３：ベンジル２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロピルカルバメートの合成
【化１６２】
0005659224.tif 000179
メチル２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロパンカルボキシレート(２７０mg、０.８３８mmol)のＭｅＯＨ(３ml)溶液に、ＮａＯＨ(５Ｍ水溶液、０.５０３ml、２.５１mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＨＣｌ(５Ｍ水溶液)の添加によりクエンチし、混合物をＡｃＯＥｔ／トリフルオロエタノール(１０：１)で抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗物質をトルエン(７ml)に溶解した。ジフェニルホスホノアジド(０.２７２ml、１.２５７mmol)、トリエチルアミン(０.１７５ml、１.２５７mmol)を溶液に添加し、それを１２時間、１００℃で撹拌した。ベンジルアルコール(０.５２３ml、５.０３mmol)を反応混合物に添加し、この混合物をさらに４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を室温で添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。
フラッシュカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０−５０％、ｖ／ｖ)での精製により、ベンジル２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロピルカルバメート(９４.１mg、０.２２８mmol、２７％収率)を得た。
ESI-MS m/z: 413[M+1]+. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 1.27-1.33 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.21 (bs, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.52 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 2H), 8.48 (s, 2H)
【０３０３】
工程４：Ｎ−(２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロピル)エタンスルホンアミドの合成
【化１６３】
0005659224.tif 000180
ベンジル２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロピルカルバメート(９４mg、０.２２７mmol)のＤＣＭ(３ml)溶液に、ＢＢｒ３(０.６８２ml、０.６８２mmol)を０℃で添加した。この反応混合物を１時間、０℃で撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をピリジン(３.００ml)に溶解し、エタンスルホニルクロライド(０.０８６ml、０.９１０mmol)を溶液に添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。この混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラム(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０−５０％、ｖ／ｖ)で精製して、Ｎ−(２−(５−(２,３−ジクロロフェニル)ピリジン−３−イル)シクロプロピル)エタンスルホンアミド(６.２mg、０.０１７mmol、７％収率)を得た。ESI-MS m/z: 371[M+1]+. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38-1.43 (m, 2H), 2.35-2.38 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。
【０３０４】
本発明の化合物はアルドステロンシンターゼの阻害剤として有用であり、アルドステロンシンターゼが仲介する疾患および状態、例えば、ここに開示する代謝障害の処置に有用であることを見ることができる。
【０３０５】
本発明は例示の方法でのみ記載されており、本発明の範囲内および精神内のまま修飾をなし得ると解釈されるべきである。