(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005765738.tif 000018
（式中、
Ａは、
【化２】
0005765738.tif 000019
であり、
Ｒ１ａは、ｉ−プロピルであり、Ｒ２ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅであり、Ｒ３ａは、メチルであり、Ｒ４ａは、４−フルオロフェニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルカノイルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルカノイルヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ５とＲ６の両方は常に水素ではなく、かつ、Ｒ６がメチルである場合に、Ｒ５はベンジルまたはＨでなく、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびハロからなる群から選択され、
Ｘは、−（ＣＲａＲｂ）ｍ（ＣＲａ＝ＣＲｂ）ｎ（ＣＲａＲｂ）ｏ−であり、ここで、ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびハロからなる群から選択され、ｍ、ｎ、およびｏが、独立して０、１、２、または３であり、但し、ｍ＋ｎ＋ｏは３より大きくはなく、かつ、
上記のＲ基の各々は、化学的に可能である場合に、独立して、各出現においてハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノを含む群から独立して選択される１〜５個の基で任意に置換されていてよい）
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルカノイルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルカノイルヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ５が、水素である、請求項２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ５が、−Ｃ１アルキル−Ｐｈ、−Ｃ２アルキル−Ｐｈ、−Ｃ３アルキル−Ｐｈ、および−Ｃ４アルキル−Ｐｈからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ５が、ベンジルである、請求項４に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｃ１−６アルカノイルピリジンである、請求項２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ５が、３−メタノイルピリジンである、請求項６に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルヘテロアリールを含む群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＣ２−６アルケニルを含む群から選択される、請求項８に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチルおよびプロピレンを含む群から選択される、請求項９に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ６が、任意に置換されているアリールである、請求項８に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ６が、Ｃ１−６アルコキシ置換フェニルおよびハロ置換フェニルを含む群から選択される、請求項１１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ６が、２，４，６−トリフルオロフェニルおよび２，４−ジメトキシフェニルを含む群から選択される、請求項１１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびアリールを含む群から選択される、請求項８に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ６が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシルおよびアリルを含む群から選択される、請求項１４に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ５が、水素であり、Ｒ６が、任意に置換されている芳香族基である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ５が任意に置換されているベンジルであり、かつＲ６が任意に置換されているＣ１−６アルキル、任意に置換されているＣ２−６アルケニルまたはＣ１−６ハロアルキルであるか、Ｒ５がＣ１−６アルカノイルヘテロアリールであり、かつＲ６が任意に置換されているＣ１−６アルキルであるか、あるいは、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは任意に置換されているアリールである、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ７がＨであり、かつＲ８がＨである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項１９】
ＲａがＨであり、ＲｂがＨであり、かつｍ＝０、ｎ＝１およびｏ＝０である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２０】
以下から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【化３】
0005765738.tif 000020
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なロスバスタチンおよびアトルバスタチンラクトール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロスバスタチン、７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−２−（メチル−メチルスルホニル−アミノ）−ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸、およびコレステロールの生合成の抑制におけるその使用は、ＥＰ０５２１４７１において最初に開示された。ロスバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ酵素の強力な抑制剤である。
【０００３】
トランス−６−［２−（３−または４−カルボキサミド−置換ピロール−１−イル）アルキル］−４−ヒドロキシピラン−２−オン化合物は、ＵＳ４，６８１，８９３において最初に開示されたラクトンである。この公報では、その対応する開環酸等価物（ｒｉｎｇ  ｏｐｅｎｅｄ  ａｃｉｄ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）、すなわちアトルバスタチン、およびＨＭＧ−ＣｏＡ抑制剤のような活性を有するその類似体も開示した。しかし、ラクトン化合物は、明らかにそれ自体の固有活性を有さない。対応する開環酸等価物は、そのＨＭＧ−ＣｏＡ活性のためにコレステロール生合成抑制剤として有用である。また、ＵＳ４，６８１，８９３に、このような化合物の様々な製造方法が開示されている。
【０００４】
トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの開環酸のＲ体である、アトルバスタチン、およびコレステロールの生合成の抑制におけるその使用は最初にＥＰ０４０９２８１において開示された。両方のラセミ体、およびその［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］異性体の形態のアトルバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ酵素の強力な抑制剤である。
【０００５】
Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｍｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２４，Ｎｏ  ５，ｐ２５８−７２，２００１（Ｂａｋｅｒ  ａｎｄ  Ｔａｍｏｐｏｌｓｋｙ）には、開環したヒドロキシ酸の立体構造を有するスタチンは活性があるが、閉環類似体であるラクトンは不活性であることが開示されている。肝臓加水分解は、アルカリ性ｐＨで脱環化（ｄｅｃｙｃｌｉｓｅｓ）し、従って活性のある開環種の形成によりラクトンプロドラッグであるロバスタチンおよびシンバスタチンをインビボで活性化させる。しかし、このような化合物に関連する一つの問題は、大規模なファーストパス代謝が、得られる開環スタチンの急速なクリアランスを導くことである。
【０００６】
同様に、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｉｓｓｕｅ  １，１  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９８，Ｐａｇｅｓ  ２６−３７は、不活性ラクトンが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを抑制するために、それらの対応する開環ヒドロキシ酸形態に代謝されねばならないことを開示している。ラクトン形態、および同様に開環活性形態も、長期間にわたる安定性に関して問題を有し得る。これは、有効成分の製造の間および薬局でのその長期保存の間の重大な問題を表している。例えば、脱水反応においてヒドロキシ基の消失が起こる可能性がある。得られる分解生成物は、ラクトンカルボニル基と共役する二重結合を有する可能性があり、このことは、起こり得る分解生成物を支持する傾向がある。同様に、開環形態では、可能性のある分解生成物の一つも酸カルボニル基との共役二重結合を有し得る。
【発明の概要】
【０００７】
従って、本発明の目的は、薬学的に活性な新規なロスバスタチンおよびアトルバスタチンラクトール誘導体を提供することである。また、改良された安定性を有する化合物を提供することも目的である。理想的には、化合物は長期の有効期間を有する。本発明の目的は、産業的スケールアップに感受性の高い合成方法により調製することのできる化合物を提供することである。また、本発明の目的は、経済的にかつ確実に調製することのできる化合物を提供することである。また、良好な溶解度および／またはバイオアベイラビリティを有する化合物を提供することも目的である。本発明は、上記の目的の１以上を実現する化合物を提供する。
【０００８】
一態様によれば、本発明は、式Ｉ
【化１】
0005765738.tif 000002
（式中、
Ａは、
【化２】
0005765738.tif 000003
を含む群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ｂならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂのうちの一つは、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、ヘテロシクリル、およびＣ１−４アルキルヘテロアリールを含む群から選択され、
Ｒ２ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアリールまたはアリールであり、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり、
かつ、その他のＲ２ｂおよびＲ３ｂは、−ＣＯＮＲ９ｂＲ１０ｂであり、ここで、Ｒ９ｂおよびＲ１０ｂが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルキルアリール、Ｃ１−６アルカノイルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルカノイルヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ５とＲ６の両方は常に水素ではなく、かつ、Ｒ６がメチルである場合に、Ｒ５はベンジルまたはＨでなく、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびハロからなる群から選択され、
Ｘは、−（ＣＲａＲｂ）ｍ（ＣＲａ＝ＣＲｂ）ｎ（ＣＲａＲｂ）ｏ−であり、ここで、ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびハロからなる群から選択され、ｍ、ｎ、およびｏが、独立して０、１、２、または３であり、但し、ｍ＋ｎ＋ｏは３より大きくはなく、かつ
上記のＲ基の各々は、化学的に可能である場合に、独立して、各出現においてハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノを含む群から独立して選択される１〜５個の基で任意に置換されていてよい）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０００９】
本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、独自に活性を有していてもよいし、または特定の場合には、生理的条件下で、抑制活性を有する対応する化合物に対して環を開いてもよい。
【００１０】
ロスバスタチン（２５ｍｇ／ｋｇ経口投与）および４種類のロスバスタチン類似体（２５ｍｇ／ｋｇ）の投与後のラットにおける血漿トリグリセリドの濃度への効果を図示する添付図面（図１）を参照する。
【００１１】
式（１）の化合物の薬学的に許容される塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００１２】
適した酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、２−ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモエート、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩の塩が挙げられる。
【００１３】
適した塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。酸と塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も形成されてよい。適した塩の概説には、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【００１４】
式（１）の化合物の薬学的に許容される塩は、３つの方法のうちの１以上により調製され得る。
（ｉ）式（１）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法。
（ｉｉ）酸または塩基に不安定な保護基を式（１）の化合物の適した前駆体から除去することによるか、または所望の酸または塩基を用いて適した環状前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環させることによる方法。あるいは、
（ｉｉｉ）式（１）の化合物の一つの塩を、適切な酸または塩基との反応によるか、または適したイオン交換カラムを用いて別の塩に変換することによる方法。
【００１５】
３つの反応は全て、一般に溶液中で実施される。得られる塩は、沈殿して現れてろ過により回収することができるか、または溶媒の蒸発により回収することができる。得られる塩のイオン化の程度は、完全イオン化からほとんど非イオン化まで様々であり得る。
【００１６】
本発明の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方に存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物および化学量論量の１以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子錯体を説明するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００１７】
本発明の範囲内に含まれるものは、包接体などの錯体、前述の溶媒和物と対照的に、薬剤および宿主が化学量論量または非化学量論量で存在する、薬剤−宿主包接錯体である。化学量論量または非化学量論量で存在し得る２以上の有機および／または無機成分を含有する薬剤の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化されてもよいし、部分的にイオン化されてもよいし、イオン化されなくてもよい。このような錯体の概説には、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８  ｂｙ  Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【００１８】
以下、式（１）の化合物への言及には全て、その塩、溶媒和物および錯体ならびにその塩の溶媒和物および錯体への言及が含まれる。
【００１９】
本発明の化合物には、本明細書上文において定義される式（１）の化合物が含まれ、それには、本明細書下文において定義される全てのその多形体および晶相、そのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに式（１）の同位体標識化合物が含まれる。
【００２０】
精製の前に、本発明の化合物は、用いる合成手順に応じて鏡像異性体の混合物として存在し得る。例えば、本発明の化合物は、（その他の比で存在することもできるが）２：１〜３：１の間の比を有する鏡像異性体の混合物として存在し得る。鏡像異性体は、当分野で公知の従来技法により分離することができる。従って、本発明は、個々の鏡像異性体をその混合物と同様に対象とする（ｃｏｖｅｒ）。本明細書に開示される化学構造に「＊」が含まれる場合、それはその化合物が２：１〜３：１の間の比を有する鏡像異性体の混合物であることを意図する。
【００２１】
式（１）の化合物の調製のプロセスの一部の段階に関して、反応することを望まない潜在的な反応性官能基を保護すること、および、前記保護基を結果として切断することが必要であり得る。そのような場合、任意の適合する保護ラジカルを使用することができる。保護および脱保護の特定の方法、例えばＴ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，１９８１）により、またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，１９９４）により記載される方法を使用することができる。上記の反応、および先行する方法で使用される新規な出発物質の調製は全て従来通りであり、それらの能力または調製に適当な試薬および反応条件ならびに所望の生成物を単離するための手順は、当業者が文献先例（ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  ｐｒｅｃｅｄｅｎｔｓ）および実施例および製剤を本文書に参照することにより周知となる。
【００２２】
また、式（１）の化合物ならびにその調製のための中間体は、種々の周知の方法、例えば結晶化またはクロマトグラフィーなどに従って精製することができる。
【００２３】
本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡ抑制剤として良好な活性のある本発明の化合物を見出した。これらの化合物は水に難溶性であり、従って代謝に使用可能である。この点で、ラクトール誘導体の２位に嵩高い基が存在するにもかかわらず、化合物は置換基の消失、酸化およびその後の開環によってなお代謝して、ＨＭＧ−ＣｏＡ抑制剤を形成する。さらに、これらの化合物は独自に固有の活性を有する。これらの知見は両方とも予期せぬものであり、反直感的である。そのため、これらの化合物がインビボでより安定した放出プロフィールを示すことが予期される。また、これらの化合物がより長い半減期および／または長期の作用持続時間を有し得ることも予想される。これらの種類の閉環体化合物は活性が全くないとされているので、これは意外なことである。さらに、置換基の存在が、酸化およびその後の開環による有用な活性化合物への形質転換に対する障壁となり得る。
【００２４】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６アルキルアリール、ヘテロアリール、およびＣ１−６アルキルヘテロアリールを含む群から選択される。
【００２５】
一実施形態では、Ａは、
【化３】
0005765738.tif 000004
である。
【００２６】
代替実施形態では、Ａは、
【化４】
0005765738.tif 000005
である。
【００２７】
一実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６シクロアルキルを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６シクロアルキルを含む群から選択される。代替実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルである。一実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々独立して、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ｉ−プロピルである。
【００２８】
一実施形態では、Ｒ２ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａがＣ１−６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａがメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一実施形態では、Ｒ２ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである。
【００２９】
一実施形態では、Ｒ２ｂは、−ＣＯＮＲ９ｂＲ１０ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが水素またはＣ１−４アルキル、好ましくは水素であり、かつＲ１０ｂがアリール、Ｃ１−４アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１−４アルキルヘテロアリールを含む群から選択され、好ましくはＲ１０ｂは、アリールおよびＣ１−４アルキルアリールを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ１０ｂは、フェニルである。
【００３０】
一実施形態では、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ３ａは、水素およびＣ１−６アルキルを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ３ａは、メチル、エチルまたはプロピルである。一実施形態では、Ｒ３ａは、メチルである。
【００３１】
一実施形態では、Ｒ３ｂは、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１−４アルキルヘテロアリールを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ３ｂは、アリールおよびＣ１−４アルキルアリールを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ３ｂは、アリールである。一実施形態では、Ｒ３ｂは、フェニルである。
【００３２】
一実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１−４アルキルヘテロアリールを含む群から選択され、ここで、前述の基の各々は、所望により第１の態様に関して上述のように置換されていてよい。一実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、アリールおよびＣ１−４アルキルアリールを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、アリールである。一実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々フェニルである。一実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々、独立してハロで置換されているフェニルであり、所望により該ハロはフッ素である。一実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々４−フルオロフェニルである。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ１−６アルカノイルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルカノイルヘテロアリールおよびＣ１−４アルキルヘテロアリールを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキルアリールおよびＣ１−４アルキルヘテロアリールを含む群から選択される。一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルアリールである。一実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−６アルカノイルヘテロアリール、例えばメタノイルヘテロアリールである。好ましい実施形態では、Ｒ５は、メタノリルピリジル、例えば２−メタノリルピリジン、３−メタノリルピリジンまたは４−メタノリルピリジン、好ましくは３−メタノリルピリジンである。一実施形態では、Ｒ５は、水素である。代替実施形態では、Ｒ５は、ベンジルである。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび所望により置換されているアリールを含む群から選択される。
【００３５】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。一実施形態では、Ｒ６は、メチルである。一実施形態では、Ｒ６は、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３６】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３−６シクロアルキルである。好ましい実施形態では、Ｒ６は、シクロヘキシルである。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６ハロアルキル、例えばＣ１−６クロロアルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、クロロエチルである。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２−６アルケニルである。一実施形態では、Ｒ６は、プロプ−２−エンである。
【００３９】
一実施形態では、Ｒ６は、所望により置換されているアリールである。一実施形態では、Ｒ６は、２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，４−ジメトキシフェニルである。
【００４０】
一実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【００４２】
一実施形態では、ｍ＝０、ｎ＝１およびｏ＝０である。一実施形態では、ｍ＝１、ｎ＝１およびｏ＝０、またはｍ＝０、ｎ＝１およびｏ＝１である。一実施形態では、ｎは０である。一実施形態では、ｍ＝１、ｎ＝０およびｏ＝１、ｍ＝２、ｎ＝０およびｏ＝０、またはｍ＝０、ｎ＝０およびｏ＝２である。代替実施形態では、ｍ＝３、ｎ＝０およびｏ＝０である。代替実施形態では、ｍ＝１、ｎ＝０およびｏ＝０である。
【００４３】
好ましい実施形態では、Ｘは、
【化５】
0005765738.tif 000006
である。
【００４４】
代わりとなる好ましい実施形態では、Ｘは、
【化６】
0005765738.tif 000007
である。
【００４５】
一実施形態では、Ｒａは、各出現においてＨである。
【００４６】
一実施形態では、Ｒｂは、各出現においてＨである。
【００４７】
好ましくは、上記の基の１以上が置換されている場合、各々の任意選択の置換基は、独立して選択されるハロ原子である。その中でも（Ａｍｏｎｇｓｔ）ハロ、クロロおよびフルオロが好ましい。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−４アルキル、好ましくはｉ−プロピルであり、Ｒ４ａは、任意に置換されているアリール、好ましくは４−フルオロフェニルである。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１−４アルキル、好ましくはｉ−プロピルであり、Ｒ４ｂは、任意に置換されているアリール、好ましくは４−フルオロフェニルである。
【００５０】
もう一つの実施形態では、Ｒ２ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａが、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ３ａは、水素またはＣ１−６アルキル、好ましくはメチルである。
【００５１】
もう一つの実施形態では、Ｒ２ｂは、−ＣＯＮＲ９ｂＲ１０ｂである。Ｒ９ｂが任意に置換されているアリール、好ましくはフェニルであり、Ｒ１０ｂが水素であり、かつＲ３ｂが、所望により置換されているアリール、好ましくはフェニルである。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１−４アルキル、好ましくはｉ−プロピルであり、Ｒ２ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａが、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ３ａは、水素またはＣ１−６アルキル、好ましくはメチルであり、かつ、Ｒ４ａは、任意に置換されているアリール、好ましくは４−フルオロフェニルである。
【００５３】
さらなる実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１−４アルキル、好ましくはｉ−プロピルであり、Ｒ２ｂは、−ＣＯＮＲ９ｂＲ１０ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが所望により置換されているアリール、好ましくはフェニルであり、Ｒ１０ｂが水素であり、Ｒ３ｂは、所望により置換されているアリール、好ましくはフェニルであり、かつＲ４ｂは、所望により置換されているアリール、好ましくは４−フルオロフェニルである。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ５は、水素または任意に置換されているベンジルであり、Ｒ６は、任意に置換されているＣ２−６アルキル、好ましくはプロピルまたはブチル、あるいは任意に置換されているＣ２−６アルケニル、好ましくはプロプ−２−エンである。好ましい実施形態では、Ｒ５は、ベンジルであり、Ｒ６は、Ｃ２−６アルキル、好ましくはプロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。好ましい実施形態では、Ｒ５は、ベンジルであり、Ｒ６は、Ｃ２−６アルケニル、好ましくはプロプ−２−エンである。好ましい実施形態では、Ｒ５は、ベンジルであり、Ｒ６は、Ｃ２−６ハロアルキル、好ましくは２，２，２−トリクロロエチル（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｒｅｔｈｙｌ）である。好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、任意に置換されているアリール、好ましくは２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，４−ジメトキシフェニルである。好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、Ｃ２−６アルキル、好ましくはｎ−プロピルである。好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、Ｃ３−６シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルである。好ましい実施形態では、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、Ｃ２−６ハロアルキル、好ましくはクロロエチルである。好ましい実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−６アルカノイルヘテロアリールであり、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチルである。もう一つの好ましい実施形態では、Ｒ５は、メタノイルピリジル、例えば２−メタノリルピリジン、３−メタノリルピリジンまたは４−メタノリルピリジン、好ましくは３−メタノリルピリジンであり、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
【００５５】
アリール基には、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環炭素原子を含む芳香環系が含まれる。アリール基は単一の環からなってよいが、その少なくとも一つが芳香族である２以上の環を有する多環系を含んでもよい。アリール基には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、インデニルおよびアントリル基が含まれる。
【００５６】
一実施形態では、アリール基は、フェニルである。
【００５７】
ヘテロアリール基には、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子を、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とともに有する芳香族複素環系が含まれる。この基は、２以上の環を有し、その少なくとも一つが芳香族である多環系であってよいが、しばしば単環式である。好ましいヘテロアリール基は、５または６個の環原子を含有する単環式基である。ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニルおよびキノリルが含まれる。
【００５８】
一実施形態では、ヘテロアリール基は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、およびオキサゾールを含む群から選択される。好ましくは、ヘテロアリール基はピリジンである。
【００５９】
一実施形態では、化合物は、以下から選択される構造を有する。
【化７Ａ】
0005765738.tif 000008
【化７Ｂ】
0005765738.tif 000009
【化７Ｃ】
0005765738.tif 000010
【００６０】
本発明の化合物の製造のためのプロセスは、ＷＯ２００５／０１２２４６において、特に、実施例に開示されている。ＷＯ２００５／０１２２４６の開示は、合成手順が関係している限りにおいて、本発明の開示の一部をなす。簡略化するために、これらの合成手順の詳細は本明細書において再現されないが、この対象が参照により本文書の開示に具体的に援用されることが意図される。
【００６１】
上記の態様に加えて、本発明はまた、特定の状態を治療するための薬物の製造におけるロスバスタチンおよびアトルバスタチンラクトール誘導体の使用にも関する。本発明の化合物を用いて治療可能な状態には、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）により調節される状態が含まれる。そのため、酵素を抑制することは、いくつかの疾患に対する実行可能な治療法を表す。
【００６２】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの抑制により治療され得る状態の例としては、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および高脂血症が挙げられる。スタチンは、心血管疾患の二次予防で、または心血管疾患のリスクが著しく高まっている場合に心血管疾患の一次予防で使用されている。そのため、本発明の化合物は、その抑制活性のために心血管疾患の治療または予防に有用性があると期待される。本発明の化合物により治療可能であり得る心血管疾患の例としては、冠動脈心疾患、心筋梗塞、卒中および末梢動脈疾患が挙げられる。その上、これらの化合物は、炎症、認知症、癌、核白内障、糖尿病および高血圧症の治療においても有益な効果を有し得る。
【００６３】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの抑制により治療され得る状態は、ヒトまたは動物身体の状態であり得る。これらの化合物は、特にヒト患者を対象としている。
【００６４】
本発明のアトルバスタチン誘導体は、ラットを本発明の化合物（またはアトルバスタチン）で処置した後、血漿トリグリセリド濃度を測定する、以下の手順を用いてアッセイすることができる。ラット血漿トリグリセリド濃度の変化は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ活性を決定するための公正な検査であると考えられている。
【００６５】
使用する手順は次の通り：雄ＳＤラット（Ｈａｒｌａｎ社）を、６つの群で、１２時間の明暗サイクル（０７時００分に点灯）下、食餌（通常の実験室の固形飼料）および水を自由に摂取させて収容する。１４８〜１８３ｇの動物を、体重により均衡のとれた８の処置群に割り当てるため、ケージ間で処置のバランスがとれている。
【００６６】
５ｍｇ／ｍＬのアトルバスタチン類似体を含む溶液（例えば１０％ＰＥＧ３００／１０％クレモフォア／８０％メチルセルロース（０．５％）中）および５ｍｇ／ｋｇのアトルバスタチンを含む懸濁液（０．５％メチルセルロース中の０．５％  Ｔｗｅｅｎに処方）を作製する。
【００６７】
ラット被験体に、アトルバスタチン類似体（２５ｍｇ／ｋｇ）またはアトルバスタチン（２５ｍｇ／ｋｇ経口投与（ｐｏ））のうちの１種類を、１日２回（ＢＩＤ）、３日間または５日間経口投与する。
【００６８】
最後の処置の１６時間後、末端血漿試料を採取し、−２０℃で貯蔵し、トリグリセリド濃度の分析のためにドライアイス上で運搬する。
【００６９】
各時点のデータを、一元配置分散分析および事後のダネット検定により分析する。
【００７０】
本発明には、１以上の原子を同じ原子番号を有するが、通常天然に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換える、全ての薬学的に許容される同位体標識された式（Ｉ）の化合物の合成も含まれる。
【００７１】
本発明の化合物に含めるのに適した同位元素の例としては、水素の同位元素、例えば２Ｈおよび３Ｈなど、炭素、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなど、塩素、例えば３６Ｃｌなど、フッ素、例えば１８Ｆなど、ヨウ素、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉなど、窒素、例えば１３Ｎおよび１５Ｎなど、酸素、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなど、リン、例えば３２Ｐなど、ならびに硫黄、例えば３５Ｓなどが挙げられる。
【００７２】
特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位元素が組み込まれているものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、組込みの容易さおよび即時の検出手段を考えると、この目的に特に有用である。
【００７３】
重い同位元素、例えば重水素、すなわち２Ｈなどでの置換は、より大きい代謝安定性の結果起こる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらし得るので、一部の状況において好ましい場合がある。
【００７４】
陽電子放出同位元素、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどでの置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００７５】
同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技法によるか、または既に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて表されるものに類似するプロセスにより、調製することができる。
【００７６】
本明細書の記述および特許請求の範囲を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」という語ならびにこれらの語の変化形、例えば「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「〜を含むがそれに限定されない」ことを意味し、その他の部分、添加剤、成分、整数または段階を排除することを意図するものではない（かつ、排除しない）。
【００７７】
本明細書の記述および特許請求の範囲を通じて、文脈上他の意味に解すべき場合を除いて、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈上他の意味に解すべき場合を除いて、本明細書は、単数形と同様に複数形も意図していると理解されるべきである。
【００７８】
本発明の特定の態様、実施形態または実施例とともに説明される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または群は、それと矛盾しない限り、本明細書に記載される任意のその他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解される。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】ロスバスタチン及びその類似体の投与による血漿トリグリセリドへの影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
一般的手順
全てのアッセイは、ｐＨ７．２の１００ｎＭ  ＫｘＰＯ４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５００ｍＭ  ＫＣｌおよび１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含有する反応バッファー中で実施した。ＮＡＤＰＨおよびＨＭＧ−ＣｏＡの濃度は、両方とも２００μＭであった。用いた酵素濃度は不明であるが、この濃度は購入した保存溶液の１０倍低いものである。抑制剤を７５％ＤＭＳＯに溶解した。抑制剤が７５％ＤＭＳＯに不溶性であるかまたはごく一部分しか溶解性でないことが分かれば、１００％ＤＭＳＯを使用した。反応は、酵素の添加により活性化され、添加の後で１２秒間かき混ぜた。次に、吸光度の読み取りを２０秒ごとに６００秒間行った。初期試験において、各々の抑制剤の濃度を５０ｎＭに設定し、既知のプラバスタチン抑制剤と比較して、どの化合物が優れた抑制剤であるか同定した。これらを同定した後、それらの濃度を０ｎＭから５０ｎＭまで変化させてアッセイを実行し、ＩＣ５０値を計算させた。
【実施例１】
【００８１】
シグマ−アルドリッチ社より入手したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼアッセイキット（カタログ番号ＣＳ１０９０）を用いて、次の手順に従った。アッセイは、溶液中のＮＡＤＰＨの３４０ｎｍでの吸光度の低下の分光測光に基づく。吸光度の低下は、基質ＨＭＧ−ＣｏＡの存在下、ＨＭＧＲの触媒サブユニットによるＮＡＤＰＨの酸化に起因する。ＨＭＧ−ＣｏＡの効果的な抑制は、ＮＡＤＰＨの酸化の減少をもたらし、それは次には３４０ｎｍの吸光度のより僅かな低下を時間とともにもたらす。これは、次の反応スキームで説明される。
ＨＭＧ−ＣｏＡ＋２ＮＡＤＰＨ＋２Ｈ＋→メバロン酸塩＋２ＮＡＤＰ＋＋ＣｏＡ−ＳＨ
【００８２】
最も大きい抑制作用を示す化合物は、吸光度を最も少ししか低下させない化合物である。
【００８３】
アッセイ溶液の調製
超純水（１７ＭΩ−ｃｍまたは相当物を、手順を通じて試薬の調製に使用した。
【００８４】
最初に、次の方法を用いてアッセイ緩衝溶液を調製した。０．２ｍｌのアッセイ緩衝液、５ｘ（カタログ番号Ａ５９８１）を、０．８ｍｌの超純水で希釈した。得られる緩衝溶液を、氷上で保持するか、またはさらなる使用のために−２０℃で貯蔵した。
【００８５】
次に、２５ｍｇのＮＡＤＰＨ（カタログ番号Ｎ６５０５）を１．５ｍｌの緩衝溶液で再構成した。再構成したＮＡＤＰＨを、−２０℃の作業用アリコートに貯蔵した。
【００８６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ基質溶液（カタログ番号Ｓ７４４７）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（カタログ番号Ｈ８７８９）および抑制剤溶液（例えばプラバスタチン、カタログ番号Ｉ５９０９）を、手順を通じて氷上で保持した。
【００８７】
１．始める前に、分光光度計を３７℃および３４０ｎｍに設定した。動力学プログラムは、サンプル１ｍｌ、２０秒おきに１０分間まで読み取り、とした。
【００８８】
２．表１に従って適切な量の反応溶液を添加した（１ｍｌアッセイ）。
【００８９】
【表１】
0005765738.tif 000011
【００９０】
次の順序で、反応物に試薬を添加した。
ａ．緩衝液を全てのサンプルに添加する。
ｂ．抑制剤（試験化合物／プラバスタチン）を抑制サンプルに添加する。
ｃ．再構成したＮＡＤＰＨを全てのサンプルに添加する。
ｄ．基質溶液（ＨＭＧ−ＣｏＡ）を全てのサンプルに添加する。
ｅ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧＲ）を活性サンプルおよび抑制サンプルに添加する。
ｆ．サンプルを完全に混合する。
【００９１】
３．動力学プログラムは速やかに開始した。生成物の活性を、次の方程式に従って計算した。
【数１】
0005765738.tif 000012
ここで、
１２．４４＝εｍＭ−３４０ｎｍのＮＡＤＰＨの吸光係数は、６．２２ｍＭ−１ｃｍ−１である。１２．４４は、反応で消費された２ＮＡＤＰＨを表す。
ＴＶ＝ｍｌで表される反応の総容積（キュベットにつき１ｍｌ）
Ｖ＝アッセイで使用した酵素の容積（ｍｌ）
０．６＝タンパク質１ｍｇで表される酵素濃度（ｍｇＰＯ／ｍｌ（０．５５−０．６５ｍｇＰ／ｍｌ）
ＬＰ＝ｃｍで表される光路（キュベットにつき１）。
【実施例２】
【００９２】
次の表は、本発明の特定のロスバスタチン化合物についてのＩＣ５０値を提供する。
【００９３】
【表２Ａ】
0005765738.tif 000013
【表２Ｂ】
0005765738.tif 000014
【表２Ｃ】
0005765738.tif 000015
【実施例３】
【００９４】
次の表は、本発明の特定のアトルバスタチン化合物についてのＩＣ５０値を提供する。
【００９５】
【表３Ａ】
0005765738.tif 000016
【表３Ｂ】
0005765738.tif 000017
【実施例４】
【００９６】
次の実施例は、本発明のロスバスタチン化合物の有効性を実証する。この実施例は、最後の処置投与の１６時間後の、本発明の４つのロスバスタチン化合物およびロスバスタチンによる３日または５日の１日２回処置（全て２５ｍｇ／ｋｇ経口投与）の、ラット血漿トリグリセリド濃度への影響を示す。ラット血漿トリグリセリド濃度の変化は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ活性を決定するための公正な検査であると考えられている。
【００９７】
１１２匹の雄ＳＤラット（Ｈａｒｌａｎ社）を、６つの群で、１２時間の明暗サイクル（０７時００分に点灯）下、食餌（通常の実験室の固形飼料）および水を自由に摂取させて収容した。１４８〜１８３ｇの動物を、体重により均衡のとれた８の処置群に割り当て、ケージ間で処置のバランスをとった。
【００９８】
４種類のロスバスタチン類似体を、１０％ＰＥＧ３００／１０％クレモフォア／８０％メチルセルロース（０．５％）（ビヒクル１）中で構成して５ｍｇ／ｍＬの溶液を作製した。使用したロスバスタチン化合物は、
ロスバスタチンラクトールｎ−プロピルアセタール（ジアステレオマー比２／１）（ＢＰＬ００１）、
ロスバスタチンラクトールｎ−プロピルアセタールニコチノイルエステル（ジアステレオマー比２／１）（ＢＰＬ００２）、
ロスバスタチンラクトールイソ−プロピルアセタールベンジル  エーテル（ＢＰＬ００３）、および、
ロスバスタチンラクトールメチルアセタールニコチノイルエステル（ジアステレオマー比２／１）（ＢＰＬ００４）、であった。
【００９９】
ロスバスタチンを、０．５％メチルセルロース中０．５％  Ｔｗｅｅｎ（ビヒクル２）に５ｍｇ／ｋｇで懸濁液として処方した。
【０１００】
ラットに、ビヒクル１、ビヒクル１中の４種類のロスバスタチン類似体の１種類（２５ｍｇ／ｋｇ）、ビヒクル２またはビヒクル２中のロスバスタチン（２５ｍｇ／ｋｇ経口投与）を、１日２回、３日間または５日間経口投与する。
【０１０１】
最後の処置の１６時間後、末端血漿試料を採取し、−２０℃で貯蔵し、トリグリセリド濃度の分析のためにドライアイス上で運搬する。
【０１０２】
各時点のデータを、一元配置分散分析および事後のダネット検定により分析する。
【０１０３】
結果は図１に提供される。これらの結果から、１日２回、３日間または５日間のロスバスタチンの投与（２５ｍｇ／ｋｇ経口投与）が、血漿トリグリセリドの著しい低下を引き起こすことを推定することができる。４種類のロスバスタチン類似体も全て、３日および５日の１日２回処置の後に血漿トリグリセリドを有意に低下させた。全ての動物はロスバスタチン処置によく耐え、有害事象の証拠はなかった。
【０１０４】
ロスバスタチン類似体の効果の程度は、ロスバスタチンの効果の程度と同等であった。
【図１】
0005765738.tif 000021