(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、関節リウマチ、急性肺障害、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、角膜乾燥症、敗血症、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、アトピー性皮膚炎、肺線維症、及び、アルツハイマー病、からなる群より選択される疾患の予防用又は治療用の医薬。
【化１】
0005775496.tif 000031
（式中、
Ａはヘテロアリール−基を表し、当該ヘテロアリール−基の２つの結合点は１，３−配置にあり；
Ｒ１は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基はハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノから成る群より独立に選択され；そして
Ｒ２は、水素、メチル、エチル又はシクロプロピルを表す。
ここで、ヘテロアリールとは、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員の単環式芳香環を意味する。）
【請求項２】
前記疾患が関節リウマチ、急性肺障害、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、角膜乾燥症、アトピー性皮膚炎、肺線維症、及び、アルツハイマー病、からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記疾患が、急性肺障害、喘息、嚢胞性線維症、角膜乾燥症、自己免疫性炎症性腸疾患、関節リウマチ及びアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
前記疾患が急性肺障害である、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
前記疾患が喘息である、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項１に記載の医薬。
【請求項７】
前記疾患が角膜乾燥症である、請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
前記疾患が自己免疫性炎症性腸疾患である、請求項１に記載の医薬。
【請求項９】
前記疾患が関節リウマチである、請求項１に記載の医薬。
【請求項１０】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１に記載の医薬。
【請求項１１】
前記化合物が、２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミドである、請求項１−１０に記載の医薬。
【請求項１２】
前記化合物が、２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミドである、請求項１−１０に記載の医薬。
【請求項１３】
前記化合物が、２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミドである、請求項１−１０に記載の医薬。
【請求項１４】
前記化合物が、２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミドである、請求項１−１０に記載の医薬。
【請求項１５】
前記化合物が、５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミドである、請求項１−１０に記載の医薬。
【請求項１６】
関節リウマチ、急性肺障害、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、角膜乾燥症、敗血症、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、アトピー性皮膚炎、肺線維症、及び、アルツハイマー病、からなる群より選択される疾患の予防若しくは治療のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
前記疾患が関節リウマチ、急性肺障害、喘息、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、角膜乾燥症、アトピー性皮膚炎、肺線維症、及び、アルツハイマー病、からなる群より選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が、急性肺障害、喘息、嚢胞性線維症、角膜乾燥症、自己免疫性炎症性腸疾患、
関節リウマチ及びアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患が、急性肺障害である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患が、喘息である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が、嚢胞性線維症である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患が、角膜乾燥症である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患が、自己免疫性炎症性腸疾患である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患が、関節リウマチである、請求項１６に記載の使用。
【請求項２５】
前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２６】
前記化合物が、２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミドである、請求項１６−２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記化合物が、２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミドである、請求項１６−２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記化合物が、２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミドである、請求項１６−２５に記載の使用。
【請求項２９】
前記化合物が、２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミドである、請求項１６−２５に記載の使用。
【請求項３０】
前記化合物が、５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミドである、請求項１６−２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のフッ素化アミノトリアゾール誘導体及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にＡＬＸ受容体アゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＬＸＲ（別名Ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４  受容体、ＦＰＲＬ１、ＦＰＲ２；国際公開公報第２００３／０８２３１４号にヌクレオチド配列ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１及びアミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２として開示）は、Ｇ−タンパク質結合受容体ファミリーの一員である。ＡＬＸＡは、高濃度のホルミル−メチオニン−ロイシル−フェニルアラニンペプチドに反応するカルシウム動員を介在することが見出された。さらに、ＡＬＸＲ導入細胞において、脂質代謝物、ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４（ＬＸＡ４）及びそのアナログが、ＡＬＸＲと高い親和性で結合し、アラキドン酸産生及びＧ−タンパク質の活性化を増大させることが見出された（Ｃｈｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、２００６、５８、４６３−４８７）。ＬＸＡ４の効果は、種々の病態動物モデルで評価され、そしてＬＸＡ４が、高い抗炎症及び消散促進活性を有することが示された。ＬＸＡ４、又は誘導体、又は安定なアナログがｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示した病態モデルは、例えば、皮膚炎、背部空気嚢、虚血／再灌流損傷、腹膜炎、大腸炎、メサンギウム増殖性腎炎、胸膜炎、喘息、嚢胞性線維症、敗血症、角膜損傷、血管新生、歯周炎、カラゲナン誘発痛覚過敏及び移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）である（Ｓｃｈｗａｂ及びＳｅｒｈａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６、４１４−４２０）。ＡＬＸＲはまた、プリオンタンパク質のフラグメント、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−１ＬＡＩ株のｇｐ１２０由来ペプチド及びアミロイド−ベータ  １−４２（Ａｂ４２）を含む種々のペプチドの機能受容体としても同定され（概説については、Ｌｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｅｐｔ  Ｌｅｔｔ．、２００７、１４、８４６−８５３）、アルツハイマー病の病因における重要な関与が示唆されている（Ｙａｚａｗａら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、２００１、１５、２４５４−２４６２）。マクロファージ及び小膠細胞上でのＡＬＸＲの活性化は、細胞の指向性移動、食作用及び伝達物質の遊離を増大させるＧ−タンパク質介在シグナル伝達カスケードを開始させる。これらは、Ａｂ４２が過剰生産され、蓄積するＡＤ脳の病変領域における老人班周辺に、単核細胞が濃縮される現象を説明するかもしれない。組織損傷部位における白血球の蓄積は、有害な物質の除去を目的とする本来の宿主応答と考えられるが、活性化した単核食細胞もまた、ニューロンに対して有毒な過酸化物アニオン等の種々の物質を放出する。従って、ＡＬＸＲは、ＳＤ脳中のＡｂ４２によって誘起された炎症促進反応を仲介し、病態の進行を促進するのかもしれない。また、神経保護能力を有するペプチド、ヒューマニン（ＨＵＭＡＮＩＮ）（ＨＮ）は、ヒトＡＬＸＲを、Ａｂ４２と単核食細胞及び神経細胞株上で共有していることが報告されており、ＨＮの神経保護作用が、そのＡＬＸＲの競合的な占有に関連することが示唆されている（Ｙｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１７２、７０７８−７０８５）。
【０００３】
ＡＬＸＲアゴニストの生物学的特性は、単核球／マクロファージ／小膠細胞／樹状細胞の移動／活性化、好中球の移動／活性化、リンパ球の活性化、増殖及び分化の調節、炎症の調節、サイトカイン産生及び／又は放出の調節、炎症誘発性メディエーターの産生及び／又は放出の調節、免疫応答の調節を含むが、これらに限定されるものではない。
【０００４】
本発明は、ヒトＡＬＸ受容体の非ペプチド性アゴニストであるフッ素化アミノトリアゾール誘導体を提供する。本発明の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、
ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等のＡＬＸ受容体の調節に反応する疾病の予防又は治療に有用である；加えて、本発明の化合物は、自己免疫疾患の予防又は治療並びに免疫応答（特に、免疫化によって誘起される免疫応答。）の調節に有用である。
【０００５】
ＷＯ２００９／０７７９９０に開示された、ＡＬＸ受容体アゴニストでもあるアミノトリアゾール誘導体と比較して、本出願の化合物は、改善された安全性プロファイルに合致すると期待されるｃｏｖａｌｅｎｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  アッセイにおいて、顕著に改善されたプロファイルを示した（Ｅｖａｎｓら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２００４、１７、３−１６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００３／０８２３１４号
【特許文献２】国際公開第２００９／０７７９９０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Pharmacol. Rev., 58, (2006) 463-487
【非特許文献２】Current Opinion in Pharmacology (2006) 414-420
【非特許文献３】Protein Pept. Lett., 14, (2007) 846-853
【非特許文献４】FSEB J., 15, (2001) 2454-2462
【非特許文献５】J. Immunol., 172, (2004) 7078-7085
【非特許文献６】Chem. Res. Toxicol., 17, (2004) 3-16
【発明の概要】
【０００８】
本発明の種々の態様を以下に記述する：
１）  本発明は、式（Ｉ）のフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：
【０００９】
【化１】
0005775496.tif 000002
【００１０】
式中、
Ａはヘテロアリール−基を表し、当該ヘテロアリール−基の２つの結合点は１，３−配置にあり；
Ｒ１は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換された（特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換された）フェニルを表し、当該置換基はハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノから成る群より独立に選択され；そして
Ｒ２は、水素、メチル、エチル又はシクロプロピル（特に、水素又はメチル）を表す。
【００１１】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１２】
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモを、そして最も好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
【００１３】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される１、２又は３個の（好ましくは１又は２個の）ヘテロ原子を含む、５員の単環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリルである。好ましい例は、フラニル（特にフラン−２，５−ジイル）、オキサゾリル（特にオキサゾール−２，４−ジイル）及びチアゾリル（特にチアゾール−２，４−ジイル）である。最も好ましい例は、フラン−２，５−ジイル、１，１−ジフルオロエチルが４位に結合したオキサゾール−２，４−ジイル及び１，１−ジフルオロエチルが４位に結合したチアゾール−２，４−ジイル（そして特に、１，１−ジフルオロエチルが４位に結合したオキサゾール−２，４−ジイル）である。最も好ましいさらなる例は、１，１−ジフルオロエチルが２位に結合したオキサゾール−２，４−ジイルである。
【００１４】
「Ａ」の記述において使用される「１，３−配置」という用語は、トリアゾール−メチル部分に、そして１，１−ジフルオロエチル部分に結合するヘテロアリール−基の２つの原子が、１個の原子により互いに隔てられていることを意味し；例えば、「Ａ」がフラン−２，５−ジイルを表す場合には、置換基の配置は下図に示す通りである。
【００１５】
【化２】
0005775496.tif 000003
【００１６】
２）  本発明のさらなる態様は、
Ａが、フラニル（特にフラン−２，５−ジイル）、オキサゾリル（特にオキサゾール−２，４−ジイル）及びチアゾリル（特にチアゾール−２，４−ジイル）から選択される基を表し、当該基の２つの結合点は１，３−配置にあり；
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換された（特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換された）フェニルを表し、当該置換基がフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノから成る群より独立に選択され；そして
Ｒ２が、水素、メチル又はエチル（特に水素又はメチル）を表す；
態様１）に従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００１７】
３）  本発明のさらなる態様は、
Ａが、（１，１−ジフルオロエチルが好ましくは５位に結合した）フラン−２，５−ジイ
ル、（１，１−ジフルオロエチルが好ましくは４位に結合した）オキサゾール−２，４−ジイル又は（１，１−ジフルオロエチルが好ましくは４位に結合した）チアゾール−２，４−ジイルを表し；
Ｒ１が、未置換であるか又は１個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基が、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノから成る群より選択され；そして
Ｒ２が、水素又はメチルを表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００１８】
４）  本発明のさらなる態様は、
Ａが、フラニル（特にフラン−２，５−ジイル）、オキサゾリル（特にオキサゾール−２，４−ジイル）及びチアゾリル（特にチアゾール−２，４−ジイル）から選択され、当該基の２つの結合点が１，３−配置にある；
態様１）又は２）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００１９】
５）  本発明のさらなる態様は、
Ａが、（１，１−ジフルオロエチルが好ましくは５位に結合した）フラン−２，５−ジイル、（１，１−ジフルオロエチルが好ましくは４位に結合した）オキサゾール−２，４−ジイル又は（１，１−ジフルオロエチルが好ましくは４位に結合した）チアゾール−２，４−ジイルを表す；
態様１）〜４）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２０】
６）  本発明のさらなる態様は、Ａがフラニル−基（特にフラン−２，５−ジイル）を表し、当該基の２つの結合点が１，３−配置にある；態様１）〜４）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２１】
７）  本発明のさらなる態様は、Ａがフラン−２，５−ジイルを表す；態様１）〜５）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２２】
８）  本発明のさらなる態様は、Ａがオキサゾリル−基（特にオキサゾール−２，４−ジイル）を表し、当該基の２つの結合点が１，３−配置にある；態様１）〜４）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２３】
９）  本発明のさらなる態様は、
Ａが、（１，１−ジフルオロエチルが好ましくは４位に結合した）オキサゾール−２，４−ジイルを表す；態様１）〜５）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２４】
１０）  本発明のさらなる態様は、Ａが、チアゾリル−基（特にチアゾール−２，４−ジイル）を表し、当該基の２つの結合点が１，３−配置にある；態様１）〜４）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２５】
１１）  本発明のさらなる態様は、Ａが、（１，１−ジフルオロエチルが好ましくは４
位に結合した）チアゾール−２，４−ジイルを表す；態様１）〜５）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２６】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換された（特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換された）フェニルを表し、当該置換基がフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノから成る群より独立に選択される；
態様１）〜１１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２７】
１３）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が未置換のフェニルを表す；態様１）〜１１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２８】
１４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、１又は２個の置換基により置換された（特に１個の置換基により置換された）フェニルを表し、当該置換基がハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジメチルアミノから成る群より独立に選択される；
態様１）〜１１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００２９】
１５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、１個のフルオロ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニル（そして特に、３位において、１個のフルオロ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニル）を表す；
態様１）〜１１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３０】
１６）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、１個のフルオロ又はクロロにより置換されたフェニル（そして特に、３−フルオロ−フェニル又は３−クロロ−フェニル）を表す；態様１）〜１１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３１】
１７）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、１個のメチルにより置換されたフェニル（そして特に３−メチル−フェニル）を表す；態様１）〜１１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３２】
１８）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、１個のメトキシにより置換されたフェニル（そして特に３−メトキシ−フェニル）を表す；態様１）〜１１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３３】
１９）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、１個のトリフルオロメチルにより置換されたフェニル（そして特に３−トリフルオロメチル−フェニル）を表す；態様１）〜１１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３４】
２０）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、１個のトリフルオロメトキシにより置換されたフェニル（そして特に３−トリフルオロメトキシ−フェニル）を表す；態様１）〜１１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３５】
２１）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、１個のジメチルアミノにより置換されたフェニル（そして特に３−ジメチルアミノ−フェニル）を表す；態様１）〜１１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３６】
２２）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、水素、メチル又はエチルを表す；態様１）、２）又は４）〜２１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３７】
２３）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、水素又はメチルを表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３８】
２４）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が水素を表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３９】
２５）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、メチル又はエチル（特にメチル）を表す；態様１）〜２１）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４０】
２６）  本発明のさらなる態様は、
Ａが、（１，１−ジフルオロエチルが好ましくは４位に結合した）オキサゾール−２，４−ジイルを表し；
Ｒ１が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換されたフェニルを表し、当該置換基がフルオロ、メチル及びジメチルアミノから成る群より独立に選択され；そして
Ｒ２が、水素又はメチルを表す；
態様１）に従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４１】
２７）  本発明のさらなる態様は、Ａが、２位に１，１−ジフルオロエチルが結合したオキサゾール−２，４−ジイルを表す；態様１）〜５）、８）又は１２）〜２６）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４２】
２８）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が３−ジメチルアミノ−４−フルオロ−フェニルを表す；態様１）、２）、４）〜１２）、１４）又は２２）〜２７）のいずれか１つに従うフッ素化アミノトリアゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４３】
２９）  態様１）に定義した式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の化合物から成る群より選択される：
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−シクロプロピル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１
，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；又は
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００４４】
３０）  態様１）に定義した式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、以下の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（２−（（２−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−４−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸
｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；及び
５−（３−ジメチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００４５】
３１）  態様１）に定義した式（Ｉ）の最も好ましい化合物は：
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）である。
【００４６】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００４７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。文献、例えば、「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７。
【００４８】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等に対して複数形が使用される場合には、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００４９】
態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に適切である。特に、式（Ｉ）の化合物はＡＬＸ受容体を調節し、すなわち、ＡＬＸ受容体アゴニストとして作用し、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等のＡＬＸ受容体の活性化に反応する疾患の予防又は治療に有用である；加えて、これらは、免疫反応（特に、免疫化によって惹起される免疫反応）の調節に有用である。特に、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、アレルギー、心血管障害、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患及びアミロイド介在障害（特に、アルツハイマー病）等の疾患の予防又は治療に有用である。
【００５０】
特に、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーから選択される疾患の予防又は治療に適切である。
【００５１】
炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない：
【００５２】
１）  急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性気管支炎若しくはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、気道又は肺（ｌｕｎｇ）疾患（ＣＯＰＤ，ＣＯＡＤ又はＣＯＬＤ）；肺気腫；及び他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療に起因する気道過敏性の悪化。特に、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、ＣＯＰＤ，ＣＯＡＤ及びＣＯＬＤを含む。
【００５３】
２）  さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支炎をも包含する。
【００５４】
３）  さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、いかなるタイプの、又はいかなる病因による気管支拡張症及び塵肺症をも包含する。
【００５５】
４）  さらに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギーは、内因性（非アレルギー性）喘息若しくは外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因による喘息をも包含する。
【００５６】
５）  さらなる態様において、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、特に炎症性疾患の予防又は治療に適切である。炎症性疾患は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてを含む：
【００５７】
５ａ）  特に、炎症性疾患は、好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び／又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害を含む。さらに、好中球関連障害はまた、歯周炎、糸球体腎炎、嚢胞性線維症をも含む。
【００５８】
５ｂ）  さらに、炎症性疾患は、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離等の皮膚疾患を含む。
【００５９】
５ｃ）  さらに、炎症性疾患はまた、炎症相を有する疾患又は状態にも関連する。炎症相を有する疾患又は状態は、ぶどう膜炎（前部、中間部及び後部）、ベーチェット症候群に伴うぶどう膜炎、結膜炎、角膜乾燥症、シェーグレン症候群に伴う角膜乾燥症及び春季カタル（そして特に、結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル）等の眼に影響を与える疾患及び状態；鼻炎及びアレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患（そして特にアレルギー性鼻炎）；並びに全身性紅斑性狼瘡、強直性せきつい炎、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、バセドウ病眼症、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎等の自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患（そして特に、全身性紅斑性狼瘡、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、膠原病、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、バセドウ病眼症、慢性過敏性
肺炎、原発性胆汁性肝硬変、角膜乾燥症及び春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎）；を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
５ｄ）  さらに、自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患は、関節リウマチ、橋本病及びＩ又はＩＩ型糖尿病を含む。
【００６１】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、臓器又は組織移植拒絶の予防又は治療、例えば、心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚又は角膜の被移植者の治療並びに、特に、急性又は慢性の自家−及び異種移植拒絶の治療において又はインスリン産生細胞、例えば膵島細胞の移植において、骨髄移植に続いて時々起るような移植片対宿主病の予防に適している。
【００６２】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染の予防又は治療に適切である。
【００６３】
ＨＩＶ−介在レトロウイルス感染は、ＧＵＮ−４ｖ、ＧＵＮ−７ｗｔ、ＡＧ２０４、ＡＧ２０６、ＡＧ２０８、ＨＣＭ３０５、ＨＣＭ３０８、ＨＣＭ３４２、ｍＳＴＤ１０４及びＨＣＭ３０９等のＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２株によって引き起こされる疾患及び障害の群の１つ、幾つか又はすべてを含むが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、心血管障害の予防又は治療に適切である。
【００６５】
心血管障害は、（心臓を含む）心血管系統の１又は２以上の病的状態及び依存性組織の疾患を意味する。心血管系統の病的状態及び依存性組織の疾患は、突発性心筋症、糖尿病性心筋症を含む代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤誘発性心筋症、虚血性心筋症及び高血圧性心筋症等の心筋の障害（心筋症又は心筋炎）；大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム性疾患（大血管性疾患）；網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心細動脈、及び目、腎臓、心臓及び中枢及び末梢神経系の関連する毛細血管等の細血管の中毒性、薬剤誘発性及び（高血圧性及び／又は糖尿病性疾患を含む）代謝疾患（微小血管障害）；並びに大動脈、冠動脈、頸動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈等の主要血管のアテローム病変のプラーク破裂を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、神経炎症の予防又は治療に適切である。神経炎症は、細胞情報伝達分子の産生、グリア（ｇｌｉａ、ｇｌｉａｌ）の活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、一酸化窒素合成酵素の産生及び一酸化窒素の蓄積、急性期タンパク質、シナプトフィジン及びシナプス後肥厚部タンパク９５（ＰＳＤ−９５）の喪失、補体カスケードの構成要素、シナプス機能の喪失又は減少、プロテインキナーゼ活性（例えば、細胞死関連プロテインキナーゼ活性）、行動障害、細胞損傷（例えば、神経細胞損傷）、細胞死（例えば、神経細胞死）及び／又はアミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応を意味する。
【００６７】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、神経障害の予防又は治療に適切である。
【００６８】
特に、神経障害は、てんかん、発作、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、視神経脊髄炎、臨床的に孤発した症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏ
ｌａｔｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病（そして特に、てんかん、発作、脳虚血、脳性麻痺、再発型多発性硬化症、進行型多発性硬化症、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行型筋萎縮症、進行型延髄遺伝性筋萎縮症、ヘルニア性、破裂性若しくは脱出性椎間板症候群、頸椎症、神経叢疾患、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、軽度の認知機能低下、認知機能低下、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病）を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、疼痛の予防又は治療に適切である。疼痛は、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、有痛性糖尿病性多発神経障害、卒中後痛、切断後痛、骨髄障害性若しくは神経根性疼痛、非定形顔面痛及びカウザルギー様症候群等の状態を例とする神経因性疼痛を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、プリオン介在疾患の予防又は治療に適切である。プリオン介在疾患は、伝達性海綿状脳症（ＴＳＥｓ）としても知られており、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アミロイド介在障害の治療に適切である。アミロイド介在障害は、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害と定義される。アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、軽度の認知障害（ＭＣＩ）等の認知記憶能力の喪失により特徴づけられる疾患又は状態を含む、アルツハイマー病（ＡＤ）；レビー小体型認知症；ダウン症；アミロイドーシスを伴う脳内出血を含むが、これらに限定されるものではない。別の態様においては、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、進行性核上性麻痺、アミロイド軽鎖アミロイド症、家族性アミロイドニューロパチー、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、ＨＩＶ−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症型糖尿病及び老人性心アミロイドーシス（そして特に、アミロイド又はアミロイド様タンパク質により引き起こされ、又はこれらと関連する疾患又は障害は、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、ＨＩＶ−関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症型糖尿病及び老人性心アミロイドーシス）を含む。
【００７２】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、免疫応答の調節に適切である。
【００７３】
免疫応答の調節は、少なくとも１つの抗原と少なくとも１つの態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を対象に投与することを含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの場合においては、抗原含
有組成物を最初に投与し、次いで、少なくとも１つの態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物を投与する。他の場合においては、抗原含有組成物が最後に投与される。異なる組成物の投与は、同時に行ってもよく、連続的に行ってもよく、又は異なる時間に行ってもよい。これらの方法及び組成物は、治療的及び予防的免疫化（すなわち、獲得及び／又は自然免疫反応の意図的な誘発、増強（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）又は調節）のために供されるものである。特記すべき利点は、以下の１又は２以上を含む：
【００７４】
１）  抗原を単独で投与した場合と比較した、態様１）〜３１）に従う少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び抗原の投与に続く免疫反応の促進；
【００７５】
２）  少量の抗原（例えば、毒素又は病原体）、又は通常強い免疫反応を惹起しない抗原に対する感受性の増強；及び
【００７６】
３）  より効果的な抗腫瘍治療。
【００７７】
さらに、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、嚢胞性線維症、肺線維症、肺高血圧、創傷治癒、糖尿病性腎症、移植組織における炎症の減少、病原微生物により引き起こされる炎症性疾患の予防又は治療に適切である。
【００７８】
特に、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
【００７９】
１）  急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及びそれに伴う呼吸困難を含む気道又は肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ又はＣＯＬＤ）、並びに内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息；等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー（そして特に、急性肺障害（ＡＬＩ）；成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；並びに内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重症喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染に続いて誘発される喘息を含む、いかなるタイプの、又はいかなる病因によるかを問わない喘息；等の炎症性疾患、閉塞性気道疾患及びアレルギー）；
【００８０】
２）  好中球関連障害、特に、過剰−好中球増多症を含む、気道及び／又は肺に影響を与えるような気道の好中球関連障害；歯周炎；糸球体腎炎；嚢胞性線維症；等の炎症性疾患及び乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、硬皮症、過敏性血管炎、じんましん、紅斑性狼瘡及び表皮剥離；等の皮膚病；
【００８１】
３）  結膜炎、角膜乾燥症及び春季カタル等の眼に影響を与える疾患及び状態；自己免疫反応が関連し、又は自己免疫相若しくは自己免疫的な病因を有する炎症性疾患；並びに自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）；等の炎症相を有する疾患；
【００８２】
４）  ＧＵＮ−４ｖ、ＧＵＮ−７ｗｔ、ＡＧ２０４、ＡＧ２０６、ＡＧ２０８、ＨＣＭ３０５、ＨＣＭ３０８、ＨＣＭ３４２、ｍＳＴＤ１０４及びＨＣＭ３０９等のＨＩＶ−１
及びＨＩＶ−２株によって引き起こされる疾患及び障害等のＨＩＶ−介在レトロウイルス感染；
【００８３】
５）  細胞情報伝達分子の産生、グリア（ｇｌｉａ、ｇｌｉａｌ）の活性化経路及び反応の活性化、炎症促進性サイトカイン又はケモカイン、アストロサイトの活性化経路及び反応の活性化、ミクログリアの活性化経路及び反応の活性化、アミロイド班のアミロイドβ沈着等の酸化ストレス関連反応に関連する神経炎症；
【００８４】
６）  発作、脳虚血、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経障害；
【００８５】
７）  伝達性海綿状脳症（ＴＳＥｓ）としても知られている、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）等のプリオン介在疾患；
【００８６】
８）  アミロイド介在障害；
【００８７】
９）  嚢胞性線維症、創傷治癒及び病原微生物により引き起こされる炎症性疾患。
【００８８】
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８９】
本発明はまた、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。
【００９０】
本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）を、そして任意に、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントを含む。
【００９１】
態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００９２】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００９３】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【００９４】
本明細書における、式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（そして特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。式（Ｉ）の化合物に対して示した好適性は、当然のことながら、式（Ｉ）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩にも準用される。同様のことが、医薬としてのこれらの化合物に、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物に、又は疾患
の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に適用される。
【００９５】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「およそ」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「およそ」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」（ｒｔ）という用語は、約２５℃の温度を意味する。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【００９７】
別段の記載がない限り、包括的な基、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）に定義した通りである。使用される他の略語は、実験の部に定義する。下記の構造６で使用される包括的な基Ｒｕは、水素又はメチルを表す。下記の構造４で使用される包括的な基Ｒｘは、メチル又はエチルを表すか又は両方のＲｘが一緒にエタン−１，２−ジイル架橋を形成する。下記のスキームにおける、そして実験の部の一般的手順における、例えば構造５において使用される包括的なカルボキシｌ保護基Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルを、そして好ましくはメチル又はエチルを表す。下記の構造６で使用される包括的な基ＳｉＰＧは、ＴＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ等の適宜なシリル保護基を表し、好ましくはＴＢＤＭＳである。
【００９８】
アルコールのメタンスルフォニルクロリドとの反応により、使用する反応条件に応じて、各塩化物又は各メシレート誘導体が形成される；そのような反応条件にわずかに変更を加えるだけで、当該反応の結果に影響を与えるかもしれないことは、当該技術分野においてよく知られている；通常は、塩化物及びメシレートの両反応物は共に、下記の反応における求電子試薬として有用であることが理解されるべきである。
【００９９】
幾つかの場合においては、包括的な基、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．
Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。この議論の目的のために、そのような必要な保護基が適切に導入されているものと仮定する。
【０１００】
Ａ．  最終化合物の合成
以下のセクションＡ）に、式（Ｉ）の化合物を製造するための一般的方法を記載する。
【０１０１】
Ａ）  式（Ｉ）の化合物は、Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、適宜なカルボン酸クロリドと反応させることにより、構造１のアミンから製造することができる。適宜なカルボン酸クロリドは、トルエン等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、ＤＭＦの存在下、対応する構造７のカルボン酸から、塩化オキサリル等の試薬との反応により製造することができる。あるいは、構造１のアミンは、ｒｔ付近の温度にて、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎ等の塩基の存在下、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ＤＭＡＰ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＰｙＢＯＰ等の標準的アミドカップリング条件を用いて、構造７の適宜なカルボン酸とカップリングすることができ、式（Ｉ）の化合物を与える。
【０１０２】
【化３】
0005775496.tif 000004
【０１０３】
構造１の化合物は、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適宜な溶媒中、ｒｔ付近の温度における、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はＰｔＯ２等の金属触媒の存在下、水素化による、あるいはＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ等の溶媒混合物中、ｒｔから９５℃の範囲の温度における、アンモニウムクロリドの存在下での、鉄等の金属を用いた還元による、ニトロ基の還元により、構造２の化合物から得ることができる。
【０１０４】
Ｂ．  中間体の合成
構造２の化合物は、トルエン等の溶媒中、約６０℃の温度にて、ＥｔＯＨ等の触媒量のアルコールの存在下、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド又は（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）サルファートリフルオリド等のフッ素化剤を用いたフッ素化により、構造３の化合物から製造してもよい。
【０１０５】
【化４】
0005775496.tif 000005
【０１０６】
あるいは、構造２の化合物は、アセトン又はＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ又は８０℃付近の温度にて、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下（テトラブチルアンモニウムブロミドを添加し又は添加せずに）、Ａがオキサゾール−２，４−ジイルを表す場合には、（２−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−４−イル）メチル  メタンスルフォネート等のオキサゾール誘導体又は式Ｍｓ−Ｏ−ＣＨ２−Ａ−ＣＦ２−ＣＨ３又はＣｌ−ＣＨ２−Ａ−ＣＦ２−ＣＨ３の適宜な別の試薬を用いて、Ｍｓ−Ｏ−ＣＨ２−Ａ−ＣＦ２−ＣＨ３又はＣｌ−ＣＨ２−Ａ−ＣＦ２−ＣＨ３を、４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（Ｔ．Ｅ．Ｅａｇｌｅｓら、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ
ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ２（２）、１１７−１１９、１９７０；Ｐ．Ｎ．Ｎｅｕｍａｎ  Ｊ．ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．  ８、５１−５６、１９７１）と反応させることにより製造してもよい。あるいは、反応は、ＤＭＦ、アセトン等の溶媒又は両者の混合物中、ｒｔ又は５０℃付近の温度にて、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で行ってもよい。
【０１０７】
構造３の化合物は、アセトン又はＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ又は８０℃付近の温度にて、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下（テトラブチルアンモニウムブロミドを添加し又は添加せずに）、Ａがフラン−２，５−ジイルを表す場合には、１−（５−クロ
ロメチル−フラン−２−イル）−エタノン等のフラン誘導体を、又はＡがオキサゾール−２，４−ジイルを表す場合には、メタンスルホン酸  ４−アセチル−オキサゾール−２−イルメチルエステル等のオキサゾール誘導体を、又はＡがイソキサゾール−２，４−ジイルを表す場合には、１−（５−クロロメチル−イソキサゾール−３−イル）−エタノン等のイソキサゾール誘導体を、又は式Ｍｓ−Ｏ−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３又はＣｌ−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３の適宜な別の試薬を用いて、Ｍｓ−Ｏ−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３又はＣｌ−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を、４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（Ｔ．Ｅ．Ｅａｇｌｅｓら、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ２（２）、１１７−１１９、１９７０；Ｐ．Ｎ．Ｎｅｕｍａｎ  Ｊ．ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．  ８、５１−５６、１９７１）と反応させることにより製造してもよい。あるいは、反応は、ＤＭＦ、アセトン等の溶媒又は両者の混合物中、ｒｔ又は５０℃付近の温度にて、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で行ってもよい。
【０１０８】
あるいは、構造３の化合物は、下記のような標準的な条件を用いて、構造４のケタールを脱保護することにより製造してもよい：
−ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、希釈ＨＣｌ水溶液を用いて；又は
−ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＳＣＸシリカゲルを用いて；又は
−ＭｅＯＨ等の溶媒中、トシル酸等のシリカゲル結合酸を用いて；又は
−水等の溶媒中、約０℃から約５０℃の範囲の温度にて、ギ酸等の酸を用いて。
【０１０９】
【化５】
0005775496.tif 000006
【０１１０】
あるいは、構造３の化合物は、構造５の各化合物を出発物質として、下記のシークェンスにより製造することができる：
−ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、ＮａＢＨ４等の試薬を用いた、あるいはＴＨＦ等の溶媒中、約−７８℃とｒｔの範囲の温度にて、ＤｉＢＡＬ等の試薬を用いた標準的な還元条件下における、構造５のエステルの対応するアルコールへの還元；
−ＡｃＣＮ又はＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、ｒｔ付近の温度にて、ＭｎＯ２、クロロクロム酸ピリジニウム又はＮＭＯ／ＴＰＡＰ等の試薬を用いた標準的な酸化条件下での、アルコールの対応するアルデヒドへの酸化；
−ｒｔ未満の温度（好ましくは約−７８℃）での、ＴＨＦ等の溶媒中における、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の添加、あるいは約０℃の温度での、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中における、トリアルキルアルミニウム試薬の添加による、対応する第二アルコールの供給；そして
−ＣＨ２Ｃｌ２又はＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ又はＭｎＯ２等の試薬を用いた標準的な酸化条件下でのアルコールの酸化による、構造３の化合物の供給。
【０１１１】
【化６】
0005775496.tif 000007
【０１１２】
あるいは、構造３の化合物は、構造６の各化合物（Ｒｕはメチルを表す。）を出発物質として、下記のシークェンスにより製造することができる：
−ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＴＢＡＦ等のフッ素化剤を用いたシリルエーテル誘導体の脱保護；そして
−ＡｃＣＮ又はＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＭｎＯ２、クロロクロム酸ピリジニウム又はＮＭＯ／ＴＰＡＰ等の試薬を用いた標準的な酸化条件下でのアルコールの対応するケトンへの酸化；
あるいは、構造３の化合物は、構造６の各化合物（Ｒｕは水素を表す。）を出発物質として、下記のシークェンスにより製造することができる：
−ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＴＢＡＦ等のフッ素化剤を用いたシリルエーテル誘導体の脱保護；
−ＡｃＣＮ又はＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＭｎＯ２、クロロクロム酸ピリジニウム又はＮＭＯ／ＴＰＡＰ等の試薬を用いた標準的な酸化条件下でのアルコールの対応するアルデヒドへの酸化；
−ｒｔ未満の温度（好ましくは約−７８℃）での、ＴＨＦ等の溶媒中における、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の添加、あるいは約０℃の温度での、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中における、トリアルキルアルミニウム試薬の添加により、対応する第二アルコールの供給；そして
−ＣＨ２Ｃｌ２又はＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ又はＭｎＯ２等の試薬を用いた標準的な酸化条件下でのアルコールの酸化による構造３の化合物の供給。
【０１１３】
【化７】
0005775496.tif 000008
【０１１４】
構造４の化合物は、アセトン又はＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ又は８０℃付近の温度にて、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下（テトラブチルアンモニウムブロミドを添加し又は添加せずに）、Ａがフラン−２，５−ジイルを表す場合には、２−（５−クロロメチル−フラン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン等の適宜な保護フ
ラン誘導体を、又はＡがチオフェン−２，５−ジイルを表す場合には、２−（５−クロロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン等の適宜な保護チオフェン誘導体を、又はＡがチアゾール−２，４−ジイルを表す場合には、メタンスルホン酸  ４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチルエステル若しくは４−クロロメチル−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール等の適宜な保護チアゾール誘導体を、又はＡがチオフェン−２，４−ジイルを表す場合には、２−（４−クロロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン若しくは２−（５−クロロメチル−チオフェン−３−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン等の適宜な保護チオフェン誘導体を、又はＡがチアゾール−２，５−ジイルを表す場合には、メタンスルホン酸  ５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチルエステル若しくは５−クロロメチル−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール等の適宜な保護チアゾール誘導体を、又はＡがオキサゾール−２，５−ジイルを表す場合には、２−クロロメチル−５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾール等の適宜な保護オキサゾール誘導体を、又は式Ｍｓ−Ｏ−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（ＯＲｘ）２−ＣＨ３若しくはＣｌ−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（ＯＲｘ）２−ＣＨ３の適宜な別の試薬を用いて、Ｍｓ−Ｏ−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（ＯＲｘ）２−ＣＨ３又はＣｌ−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（ＯＲｘ）２−ＣＨ３を、４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾールと反応させることにより製造してもよい。あるいは、反応は、ＤＭＦ、アセトン等の溶媒又は両者の混合物中、ｒｔ又は５０℃付近の温度にて、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で行ってもよい。
【０１１５】
構造５の化合物は、例えば、市販の５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸  メチルエステル（Ａはフラン−２，５−ジイルを表す。）又は４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（Ａはチアゾール−２，４−ジイルを表す。）を用いて、Ｍｓ−Ｏ−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ又はＣｌ−ＣＨ２−Ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒを、４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾールと反応させることにより、構造４の化合物と同様に製造してもよい。
【０１１６】
構造６の化合物は、
Ａがオキサゾール−２，５−ジイルを表す場合には、２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロメチル−オキサゾール等のオキサゾール誘導体を、又はＡがオキサゾール−２，４−ジイルを表す場合には、メタンスルホン酸  ２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール−４−イルメチルエステル等の適宜な保護オキサゾール誘導体を、又は式Ｍｓ−Ｏ−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ（ＯＳｉＰＧ）−Ｒｕ若しくはＣｌ−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ（ＯＳｉＰＧ）−Ｒｕの適宜な別の試薬を用いて、Ｍｓ−Ｏ−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ（ＯＳｉＰＧ）−Ｒｕ又はＣｌ−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ（ＯＳｉＰＧ）−Ｒｕを、市販の４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾールと反応させることにより、構造４の化合物と同様に製造してもよい。
【０１１７】
１−（５−クロロメチル−フラン−２−イル）−エタノンは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい：ａ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、ピリジニウム  トルエン−４−スルフォネートの存在下、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いた、市販の５−ヒドロキシメチル−２−フルアルデヒドの保護；ｂ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約０℃の温度での、例えばメチルマグネシウムクロリドを用いたアルデヒドのメチル化；ｃ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約４５℃の温度での、ＭｎＯ２等の酸化剤を用いた、得られた第二アルコールの酸化；ｄ）  ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中、約３５℃の温度での、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５等の酸を用いた保護基の除去；及びｅ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、０℃からｒｔの範囲の温度での、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、例えばＭｓ−Ｃｌを用いた、アルコールの塩素化。
【０１１８】
２−（５−クロロメチル−フラン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい：ａ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度での、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下における、市販の１−フラン−２−イル−エタノンの保護；ｂ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約−７８℃の温度での、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬によるリチウム化及び続くＤＭＦの添加；ｃ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、約０℃の温度での、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いた還元；及びｄ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度での、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、例えばメタンスルフォニルクロリドを用いたアルコールの塩素化。
【０１１９】
１−（５−クロロメチル−イソキサゾール−３−イル）−エタノンは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい：ａ）  イミダゾール等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中における、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いた、５−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸  エチルエステルの保護；ｂ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ未満の温度における、ＤｉＢＡＬ等の還元剤を用いた還元；ｃ）  ＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＭｎＯ２等の試薬を用いた標準的な酸化条件下でのアルコールの酸化；ｄ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度での、トリメチルアルミニウムの添加；ｅ）  ＡｃＣＮ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＭｎＯ２等の試薬を用いた標準的な酸化条件下でのアルコールの酸化；ｆ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＴＢＡＦ等のフッ素化剤を用いたシリルエーテル誘導体の脱保護；及びｇ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度での、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、例えばメタンスルフォニルクロリドを用いたアルコールの塩素化。
【０１２０】
２−（５−クロロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい：ａ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約−７８℃の温度での、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミンの存在下における、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬を用いた、市販の２−メチル−２−チオフェン−２−イル−［１，３］ジオキソランのリチウム化及び続くＤＭＦの添加；ｂ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、約０℃の温度での、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いた還元；及びｃ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度での、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、例えばメタンスルフォニルクロリドを用いたアルコールの塩素化。
【０１２１】
メタンスルホン酸  ４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチルエステルは、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  エーテル等の溶媒中、約−７８℃の温度での、市販の２，４−ジブロモ−チアゾールの、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬との反応及び−７８℃からｒｔの範囲の温度での、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを用いたその後のホルミル化；ｂ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いた還元；ｃ）  イミダゾール等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の溶媒中での、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護；ｄ）  エーテル等の溶媒中、約−７８℃の温度での、保護アルコールの、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬との反応、及び−７８℃からｒｔの範囲の温度での、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドを用いた続くアセチル化；ｅ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度での、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｆ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ又は０℃付近の温度での、ＴＢＡＦ等の標準的な条件下におけるシリル保護基の脱保護；及びｇ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下、約０℃の温度での、メタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いたメシル化。
【０１２２】
２−（４−クロロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランは、市販の１−（４−ブロモ−２−チエニル）−エタン−１−オンを出発物質とする
以外は、２−（５−クロロメチル−フラン−２−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランについて記載した通りに製造してもよい。
【０１２３】
４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステルは、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  トルエン等の溶媒中、約８０℃の温度での、市販のオキサミン酸  エチルエステルの、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬との反応；及びｂ）  トルエン等の溶媒中、約１１０℃の温度での、１，３−ジクロロアセトンを用いた環化。
【０１２４】
４−クロロメチル−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾールは、構造５の化合物からの構造３の化合物の合成について記載したシークェンス、続くエチレングリコール等の溶媒中、約９０℃の温度での、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成により、４−クロロ−メチル−チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステルから製造してもよい。
【０１２５】
メタンスルホン酸  ５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチルエステルは、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  ジクロロメタン等の溶媒中、約０℃の温度での、市販の２−ブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒドのトリメチルアルミニウムとの反応；ｂ）  アセトニトリル等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＭｎＯ２等の酸化剤を用いた酸化；ｃ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度での、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｄ）  エーテル等の溶媒中、約−７８℃の温度での、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬を用いたリチウム化及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いた続くホルミル化；ｅ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いた還元；及びｆ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下、約０℃の温度での、メタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いたメシル化。
【０１２６】
５−クロロメチル−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾールは、下記のシークェンスにより製造してもよい。：ａ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いた市販の２−ブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒドの還元；ｂ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護；ｃ）  エーテル等の溶媒中、約−７８℃の温度での、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬を用いたリチウム化及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドを用いた続くアセチル化；ｄ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度での、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成；ｅ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＴＢＡＦ等のフッ素化剤を用いたシリルエーテル誘導体の脱保護；及びｆ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度での、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、例えばメタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いた塩素化。
【０１２７】
２−（５−クロロメチル−チオフェン−３−イル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランは、市販の４−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒドを出発物質とする以外は、５−クロロメチル−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾールについて記載した通りに製造してもよい。
【０１２８】
メタンスルホン酸  ４−アセチル−オキサゾール−２−イルメチルエステルは、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  ＮａＨＣＯ３等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、約６０℃の温度での、市販の３−フェニル−アクリルアミドを３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸  エチルエステルと反応させるオキサゾール形成；ｂ）  ジクロロメタン等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、例えば、シリカゲル担持ＮａＩＯ４とＲｕＣｌ３水和物等の金属錯体を用いた酸化的開裂；ｃ）  ＥｔＯＨ等の溶媒中、約０℃の温度で
の、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いた還元；ｄ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護；ｅ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約−７８℃の温度での、ＤｉＢＡＬ等の還元剤を用いたアルデヒドへの還元；ｆ）  ジクロロメタン等の溶媒中、約０℃の温度での、トリメチルアルミニウムとの反応；ｇ）  アセトニトリル等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＭｎＯ２等の酸化剤を用いた酸化；ｈ）  ＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度における、ＴＢＡＦ等のフッ素化剤を用いたシリルエーテル誘導体の脱保護；及びｉ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下、約０℃の温度での、メタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いたメシル化。
【０１２９】
メタンスルホン酸  ２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール−４−イルメチルエステルは、下記のシークェンスにより製造してもよい：ａ）  ＮａＨＣＯ３等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、約６０℃の温度での、市販の３−フェニル−アクリルアミドを３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸  エチルエステルと反応させるオキサゾール形成；ｂ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、例えば、シリカゲル担持ＮａＩＯ４とＲｕＣｌ３水和物等の金属錯体を用いた酸化的開裂；ｃ）  ＥｔＯＨ等の溶媒中、約０℃の温度での、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いた還元；ｄ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護；ｅ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約０℃の温度での、ＤｉＢＡＬ等の還元剤を用いたアルコールへの還元；及びｆ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下、約０℃の温度での、メタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いたメシル化。
【０１３０】
２−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロメチル−オキサゾールは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい：ａ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約−１５℃の温度での、市販のオキサゾールの、イソプロピルマグネシウムクロリド等の有機マグネシウム試薬との反応、及び−１５℃からｒｔの範囲の温度での、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミドを用いたその後のアセチル化；ｂ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いた還元；ｃ）  ＴＨＦ等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護；ｄ）  ＴＨＦ等の溶媒中、−７８℃から−４０℃の範囲の温度での、保護アルコールの、ｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬との反応、及び−７８℃からｒｔの範囲の温度での、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを用いたその後のホルミル化；ｅ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いた還元；及びｆ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度での、Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、メタンスルフォニルクロリド等の試薬を用いた塩素化。
【０１３１】
２−クロロメチル−５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オキサゾールは、下記のシークェンスを用いて製造してもよい：ａ）  ＴＨＦ等の溶媒中、約−７８℃の温度での、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬を用いた市販のオキサゾールのリチウム化、及び続くＤＭＦの添加；ｂ）  ＭｅＯＨ等の溶媒中、約０℃の温度での、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いた還元；ｃ）  ＴＨＦ等の溶媒中、イミダゾール等の塩基の存在下での、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いたアルコールの保護；ｄ）  ＴＨＦ等の溶媒中、−７８℃から−４０℃の範囲の温度での、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬を用いたリチウム化、及び−７８℃からｒｔの範囲の温度での、ＤＭＦを用いたその後のホルミル化；ｅ）  ジクロロメタン等の溶媒中、約０℃の温度での、トリメチルアルミニウムとの反応；ｆ）  アセトニトリル等の溶媒中、ｒｔ付近の温度での、ＭｎＯ２等の酸化剤を用いた酸化；ｇ）  エチレングリコール等の溶媒中、約９５℃の温度での、オルトギ酸トリメチル及びＬｉＢＦ４等の触媒の存在下におけるケタール形成及びシリル保護基の脱保護；及びｈ）  ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度での、
Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下における、例えばメタンスルフォニルクロリドを用いたアルコールの塩素化。
【０１３２】
（２−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−４−イル）メチル  メタンスルフォネートは、実験の部に記載したシークェンスを用いて製造してもよい。
【０１３３】
構造７の酸は、市販されているか、当該技術分野において周知であるか又は下記の方法に従って製造される。
【０１３４】
【化８】
0005775496.tif 000009
【０１３５】
Ｒ２がＭｅを表す構造７の化合物は、氷酢酸等の酸の存在下、３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を亜硝酸ナトリウムの水溶液と反応させることにより、スキーム１に記載の通りに製造してもよい。そして、氷酢酸等の酸及び触媒量の塩化水銀又は塩化亜鉛等の金属酸化物及び亜鉛粉末の存在下、無水酢酸を用いてオキシムを変換し、次いで、クロロホルム中塩化チオニル等の脱水条件下で環化し、さらに、エタノール／水又はＴＨＦ等の溶媒又は溶媒混合物中におけるＮａＯＨ等の塩基での処理等の、当該技術分野で知られた方法を用いてエステル官能基をけん化することにより、所望の酸誘導体が得られる。各３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体は、市販されているか又は当該技術分野において周知である。
【０１３６】
【化９】
0005775496.tif 000010
【０１３７】
あるいは、構造７の化合物は、３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を、４−アセタミド−ベンゼンスルフォニルアジドとＥｔ３Ｎ等の塩基の溶液と反応させることにより
、スキーム２に記載の通りに製造してもよい。続いて、カルボキサミド誘導体とテトラキス（アセタート）ジロジウム（ＩＩ）二水和物等の触媒によって処理し、さらにＥｔ３Ｎ等の塩基の存在下、トリフェニルホスフィンとヨウ素を用いて環化することにより、各エステル誘導体が得られる。エタノール／水又はＴＨＦ等の溶媒又は溶媒混合物中におけるＮａＯＨ等の塩基での処理等の、当該技術分野で知られた方法を用いてエステル官能基をけん化することにより、所望の酸誘導体が得られる。各３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体は、市販されているか又は当該技術分野において周知である。
【０１３８】
【化１０】
0005775496.tif 000011
【０１３９】
あるいは、Ｒ２が水素を表す構造７の化合物は、ＤＭＦ等の溶媒中で、炭酸カリウム１．５水和物又はＤＩＰＥＡ及びＤＰＰＡ等の塩基の存在下、式Ｒ１ＣＯＯＨの酸誘導体の溶液を、イソシアノ酢酸メチルと反応させることにより、スキーム２ｂに記載の通りに製造してもよい。エタノール／水又はＴＨＦ等の溶媒又は溶媒混合物中におけるＮａＯＨ等の塩基での処理等の、当該技術分野で知られた方法を用いてエステル官能基をけん化することにより、各酸誘導体が得られる。各酸Ｒ１ＣＯＯＨは、市販されているか又は当該技術分野において周知である。
【０１４０】
【化１１】
0005775496.tif 000012
【０１４１】
あるいは、構造７の化合物は、ＭｅＯＨ等の溶媒中、約０℃の温度にて、塩化チオニル等の試薬を用いて３−フェニルセリン誘導体をエステル化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、約０℃の温度にて、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、Ｎ−メチルモルフォリン等の標準的な条件を用いて、カルボン酸誘導体Ｒ２−ＣＯＯＨとカップリングすることにより、スキーム３に記載の通りに製造してもよい。ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン等の酸化試薬を用いてアルコールを酸化し、次いで、Ｅｔ３Ｎ等の塩基の存在下、トリフェニルホスフィンとヨウ素を用いて環化することにより、各オキサゾール誘導体が得られる。ジオキサン等の溶媒中、ａｑ．ＬｉＯＨ等の塩基での処理等の当該技術
分野で知られた方法を用いてエステル官能基をけん化することにより、所望の酸誘導体が得られる。
【０１４２】
【化１２】
0005775496.tif 000013
【０１４３】
あるいは、構造７の化合物は、下記のシークェンスを用いてスキーム４に記載の通りに製造してもよい。：ａ）  １，２−ジクロロエタン等の溶媒中、ｒｔ付近の温度で、式Ｒ１ＣＯＯＨの適宜な酸を塩化オキサリルと触媒性ＤＭＦで処理することによる、酸塩化物の形成；ｂ）  Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＡＰ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、約７５℃の温度での、イソシアノ酢酸エチルを用いた、得られた酸塩化物の環化；ｃ）  ＥｔＯＨ等の溶媒中、１０℃と８５℃の間の温度での、得られたオキサゾールのアセチルクロリドを用いた開環；ｄ）  酢酸ナトリウム等の塩基の存在下、水等の溶媒中における、アミンの式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２の無水物との反応；あるいは、アミンは、トリエチルアミン等の塩基の存在下、式Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌの適宜な酸塩化物と反応させてもよい；ｅ）  ｒｔ付近の温度における、濃硫酸等の酸の添加による環化；及びｆ）  ＴＨＦ等の溶媒中における、ａｑ．ＮａＯＨ等の塩基による処理等の、当該技術分野で知られた方法を用いたエステル官能基のけん化。
【０１４４】
【化１３】
0005775496.tif 000014
【０１４５】
実験の部（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ                アセチル
ＡｃＣｌ            塩化アセチル
ＡｃＣＮ            アセトニトリル
ＡｃＯＨ            酢酸
ＡｌＭｅ３          トリメチルアルミニウム
ａｑ．              水性
ａｔｍ              雰囲気
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｐ                沸点
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
Ｂｕ                ブチル
ＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
ｃａ．              約
ｃａｔ．            触媒
Ｃｂｚ              ベンジルオキシカルボニル
ＣＯＡＤ            慢性閉塞性気道疾患
ＣＯＬＤ            慢性閉塞性肺疾患
ＣＯＰＤ            慢性閉塞性肺疾患
ＤＡＤ              ダイオードアレイ検出器
ＤＣ                樹状細胞
ＤＣＣ              Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰＬ−ＤＣＣ        ポリマー支持Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ              １，２−ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤｉＢＡＬ          水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ            ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ            ダルベッコ修正イーグル培地
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルフォキシド
ＤＰＰＡ            ジフェニルリン酸アジド
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＣ５０              半数効果濃度
ＥＩＡ              酵素免疫測定法
ＥＤＣ              Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−
エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＥＬＳＤ            蒸発光散乱検出器
ｅｑ．              当量
ＥＳ＋              電子スプレー、陽イオン化
Ｅｔ                エチル
エーテル又はＥｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ              トリエチルアミン
ＥｔＯＨ              エタノール
ＦＡ                  ギ酸
ＦＡＤ                家族性常染色体優性遺伝
ＦＣ                  シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
ＦＬＩＰＲ            蛍光イメージングプレートリーダー
ＦＰＲＬ１            ホルミルペプチド受容体ｌｉｋｅ−１
ＦＰＲＬ２            ホルミルペプチド受容体ｌｉｋｅ−２
ＧＳＨ                グルタチオン
ｈ                    時間
ＨＡＴＵ              ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ              Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ              ハンクス平衡塩類溶液
ｈｅｐｔ              ヘプタン
ＨＩＶ                ヒト免疫不全ウイルス
ＨＬＭ                ヒト肝ミクロソーム
ＨＯＢｔ              ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ              ７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ＩＵ                  国際単位
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー−質量分析
ｌｅｍ                発光波長
Ｌｅｘ                励起波長
ＬＰＳ                リポ多糖
ｍ−ＣＰＢＡ          メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｉｎ                分
ｍＭ                  ミリモル
μＭ                  マイクロモル
ｍＲＮＡ              伝令リボ核酸
ＭＰＬＣ              中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ                  質量分析
Ｍｓ                  メタンスルホニル
ＮＡＤＰＨ            ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ｎｍ                  ナノメーター
ｎＭ                  ナノモル
ＮＭＯ                Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＲ                核磁気共鳴
ＯＡｃ                アセテート
ｏｒｇ．              有機
ｐ                    パラ
ｐ−ＴｓＯＨ          パラ−トルエンスルホン酸
ＰＧ                  保護基
ＰＬ−Ｄｅｔａ        ポリスチレン支持ジエチレントリアミン
ＰＬ−ＨＣＯ３        ポリスチレン支持炭酸水素塩、ＭＰ（マクロポーラス）
ＰＴＦＥ              ポリテトラフルオロエチレン
ＰｙＢＯＰ            ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ロッシェル塩          酒石酸カリウムナトリウム
ＲＣＰ                放射化学的純度
ｒｆ                  保持係数
ｒｐｍ                分当たりの回転数
ｒｔ                  室温
ｓａｔ．              飽和
ＳＣＸ                強カチオン交換体
ＳＤＳ                ドデシル硫酸ナトリウム
Ｓｉ−ＤＣＣ          ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社のシリカ結合ＤＣＣ
ｓｏｌ．              溶液
ＴＢＡ                テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＦ              テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＭＥ              ｔｅｒｔ−ブチルメチルエステル
ＴＢＤＭＳ            ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル
ＴＢＤＰＳ            ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリル
ＴＢＴＵ              Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔＢｕ                ｔｅｒｔ−ブチル、第三ブチル
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ              トリ−イソプロピル−シリル
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ                トリメチル−シリル
ＴＰＡＰ              過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ｔＲ                  保持時間
ＴｓＯＨ              ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
ＵＶ                  紫外線
Ｖｉｓ                可視
【０１４６】
Ｉ−化学
全般。すべての温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の記載が無い限り、反応はｒｔで行う。
【０１４７】
ＳＣＸ物質として、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅのＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）  ＳＣＸを用いた。
【０１４８】
ポリマー支持ＤＣＣとして、Ｐｏｌｙｍｅｒ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＰＬ−ＤＣＣを使用した。
【０１４９】
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル  ６０  Ｆ２５４を用いて行った。分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２又は０．５ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル  ６０  Ｆ２５４を用いて行った。検出は、ＵＶ、又はＫＭｎＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）、ＮａＯＨ５％（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用い、次いで加熱することにより行った。
【０１５０】
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）及びろ過は、シリカゲル  ６０  Ｍｅｒｃｋ（０．０６３−０．２００ｍｍ）又はＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  シリカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ）を用いて行った：溶出は、ＥＡ、ｈｅｐｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ又はこれらの混合物を用いて行った。
【０１５１】
ＭＰＬＣは、ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｏｒｂｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの、ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  ＳＰＥ  Ｆｌａｓｈ  ＳＩ  ＩＩカラムを用いて、溶出は、ＥＡ、Ｅｔ２Ｏ、ｈｅｐｔ、ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ又はこれらの混合物を用いて行った。
【０１５２】
ＬＣ−ＭＳ−条件０１（別段の記載が無い限り）：分析用：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００
Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ
Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ  ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ；勾配：１分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【０１５３】
ＬＣ−ＭＳ−条件０２（別段の記載が無い限り）：分析用：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００
Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ
Ｐｌｕｓ  ＭＳ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ
ＳＢ−ＡＱ  ５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ；勾配：１分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【０１５４】
ＬＣ−ＭＳ−条件０５ｃ（別段の記載が無い限り）：分析用：Ｄｉｏｎｅｘ  ＧＨＰ  ３２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＰＤＡ  ３０００、ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５。カラム：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３２００コンパートメント内で温度制御された、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ１．８μｍ、４．６ｘ２０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ。方法：勾配：１分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【０１５５】
ＬＣ−ＭＳ−条件０６（別段の記載が無い限り）：分析用：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３０００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  ＭＳ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＰＤＡ  ３０００、ＥＬＳＤ：ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂ  ＥＬＳ  ２１００。カラム：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３０００コンパートメント内で温度制御された、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈのＡｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ１８  ２．７μｍ、３ｘ３０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ。方法：勾配：２．４０分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【０１５６】
ＬＣ−ＭＳ−条件０７（別段の記載が無い限り）：分析用：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＲＳ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００ＲＳ、ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ８５。カラム：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３２００コンパートメント内で温度制御された（４０℃）、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ。方法：勾配：１分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【０１５７】
ＬＣ−ＭＳ−条件０８（別段の記載が無い限り）：分析用：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３０００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  ＭＳ、ＤＡＤ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＰＤＡ  ３０００、ＥＬＳＤ：ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂ  ＥＬＳ  ２１００。カラム：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３０００コンパートメント内で温度制御された（５０℃）、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ、２．１ｘ２０ｍｍ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＡｃＣＮ。方法：勾配：２．００分に渡り５％Ｂから９５％Ｂへ。流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【０１５８】
分取用ＨＰＬＣ：ＷａｔｅｒｓのＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ、５０ｘ１９ｍｍ
ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；Ｂ：ＡｃＣＮ；勾配：５ｍｉｎに渡って１０％Ｂから９０％Ｂへ。流速：４０．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ、及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で示す。
【０１５９】
ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ）；Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００（３００ＭＨｚ）；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。
【実施例】
【０１６０】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。
【０１６１】
一般的手順一般的手順Ａ：アミドカップリング：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、酸（１．０ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２中の０．２Ｍ溶液を、ＤＭＡＰ（０．２５ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）、ＥＤＣ（２．５又は１．０ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（４．０ｅｑ．）で処理し、そして得られた混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。アミノトリアゾール誘導体（１．０ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２中の０．２Ｍ溶液を添加し、有機相を水と塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ又はＨＰＬＣにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。
【０１６２】
一般的手順Ｅ：エステルの加水分解：
それぞれのカルボン酸エステル（１．０ｅｑ．）の、ＴＨＦと、対応するアルキルアルコール、例えばＭｅＯＨ又はＥｔＯＨの、３：１混合物中の０．５Ｍ溶液を、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２．０ｅｑ．）で処理した。３ｈ攪拌した後、白色の懸濁液が生成し、そして有機揮発物を減圧下で除去した。残った混合物を、水（ＴＨＦとＭｅＯＨの３：１混合物の半分の量）で希釈し、氷浴で冷却し、そして１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌの添加により酸性化（ｐＨ＝３−４）した。懸濁液をろ過し、そして残渣を冷水で洗浄し、乾燥後に、所望のカルボン酸誘導体を得た。
【０１６３】
一般的手順Ｆ：２−アセチルアミノ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体の合成：
【０１６４】
【化１４】
0005775496.tif 000015
【０１６５】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、それぞれの３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１．０ｅｑ．）の氷酢酸中の２．５Ｍ溶液を、１０℃に冷却し、そして、この温度にて、ＮａＮＯ２（１．１６ｅｑ．）の８．２Ｍ水溶液を添加した。添加完了後（１５ｍｉｎ）、溶液をｒｔに温め、そして２ｈ攪拌した。次いで、溶液を水（氷酢酸の体積の５．３倍）に注ぎ、そして数分後、結晶が現れ始めた。この懸濁液を氷浴で冷却し、そして結晶をろ過により集めた。ケークを冷水で数回洗浄し、そして、減圧下、トルエンを用いた共沸蒸留で水を除き、それぞれの２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を得、それを無水酢酸と氷酢酸（それぞれの３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体１．０ｍｍｏｌに対し、０．６
６ｍＬ）の１：１．３混合物に溶解した。この溶液に、酢酸ナトリウム（０．０６ｅｑ．）及びＨｇＣｌ２（０．００２ｅｑ．）を添加した。混合物を１ｈ還流し、次いでｒｔに冷却し、そしてろ過した。固形物をエーテルでリンスし、有機性のろ液を回収し、水で３回、１Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。粗生成物をＦＣで精製し、所望の２−アセチルアミノ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を得た。
【０１６６】
一般的手順Ｇ：環化（１）：
【０１６７】
【化１５】
0005775496.tif 000016
【０１６８】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、それぞれの２−アセチルアミノ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１．０ｅｑ．）のクロロホルム中の１．６Ｍ溶液を、氷／ＮａＣｌ浴中で約０℃に冷却した。ＳＯＣｌ２（１．４ｅｑ．）を、攪拌下で溶液に添加し、そして温度を３０分間、約０℃に維持した。次いで、溶液を１時間還流攪拌した。さらに０．２５ｅｑ．のＳＯＣｌ２を添加し、そして反応混合物をさらに１時間還流した。過剰のＳＯＣｌ２を、１Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３でクエンチした。水層をエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を水で１回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、所望のオキサゾール誘導体を得、それはＦＣにより精製してもよい。
【０１６９】
一般的手順Ｈ：環化（２）：
【０１７０】
【化１６】
0005775496.tif 000017
【０１７１】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、Ｅｔ３Ｎ（４．１ｅｑ．）、次いでそれぞれの２−（カルボニル−アミノ）−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１．０ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２中の０．１Ｍ溶液を、トリフェニルホスフィン（２．０ｅｑ．）及びヨウ素（２．０ｅｑ．）の、ＣＨ２Ｃｌ２中の０．２Ｍ溶液に添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＦＣで精製して、所望のオキサゾール誘導体を得た。
【０１７２】
一般的手順Ｉ：Ｎ−挿入：
【０１７３】
【化１７】
0005775496.tif 000018
【０１７４】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ジアゾ誘導体（１．０ｅｑ．）の１，２−ジクロロエタン中の０．５Ｍ溶液を、カルボキサミド誘導体（１．０ｅｑ．）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）テトラキス（アセタート）ジロジウム（ＩＩ）二水和物（０．０５ｅｑ．）の、１，２−ジクロロエタン（カルボキサミド誘導体１ｍｍｏｌ当たり３ｍｌ）中の還流溶液に、１．５ｈに渡って添加した。次いで、反応混合物を２ｈ還流攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＦＣで精製して、所望の２−（カルボニル−アミノ）−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を得た。
【０１７５】
一般的手順Ｊ：ジアゾ化：
【０１７６】
【化１８】
0005775496.tif 000019
【０１７７】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１．０ｅｑ．）のＡｃＣＮ中の０．１７Ｍ溶液を、０℃にて、４−アセタミドベンゼンスルフォニルアジド（１．０ｅｑ．）、次いでＥｔ３Ｎ（３．０ｅｑ．）で処理した。反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をエーテル−石油エーテル（ｌｉｇｈｔ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）中で粉砕し、そしてろ過した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をＦＣで精製して、所望のジアゾ誘導体を得た。
【０１７８】
一般的手順Ｋ：Ｃｌａｉｓｅｎ縮合：
【０１７９】
【化１９】
0005775496.tif 000020
【０１８０】
Ａ）  磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、酸誘導体（１．０ｅｑ．）の１，２−ジクロロエタン中の１．３Ｍ溶液を、ｒｔにて、数滴のＤＭＦ、次いでオキサリルクロリド（１．３ｅｑ．）で処理した。反応混合物をｒｔにて３ｈ、そして８０℃にて２０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。
【０１８１】
Ｂ）  磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、マロン酸エチルカリウム（２ｅｑ．）のアセトニトリル中の０．８３Ｍ溶液を、１０℃にて、マグネシウムクロリド（２．５ｅｑ．）で処理し、そして懸濁液を、１０℃にて
３０ｍｉｎ、そしてｒｔにて３ｈ攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして、Ａで製造した酸塩化物の溶液、次いでＥｔ３Ｎ（２ｅｑ．）で、１５ｍｉｎに渡り滴下処理した。得られた懸濁液をｒｔにて２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣をトルエンを用いてはがした。残渣をトルエン（マロン酸エチルカリウム１ｍｍｏｌ当たり１．５ｍＬ）中に取り、そして、トルエンと同量の４Ｍ  ＨＣｌで、１０℃にて処理した。有機層を、４Ｍ  ＨＣｌ、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣで精製し、所望の誘導体を得た。
【０１８２】
一般的手順Ｍ：環化（３）：
【０１８３】
【化２０】
0005775496.tif 000021
【０１８４】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、酸（１．０ｅｑ．）のＤＭＦ中の０．５Ｍ溶液を、ｒｔにて、炭酸カリウム１．５水和物、又はＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ．〜１．５ｅｑ．）、次いで、イソシアノ酢酸メチル（１．５ｅｑ．〜３．２ｅｑ．）のＤＭＦ中の２．０Ｍ溶液で処理し、混合物をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＤＰＰＡ（１．１ｅｑ．）のＤＭＦ中の０．６７Ｍ溶液で処理した。得られた懸濁液を０℃にて２ｈ攪拌した。次いでＥＡとトルエンの１：１混合物中に注ぎ、そして有機層を、水、１０％クエン酸、水、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣで精製し、所望の誘導体を得た。
【０１８５】
一般的手順Ｎ：環化（４）：
【０１８６】
【化２１】
0005775496.tif 000022
【０１８７】
Ａ）  磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、酸誘導体（１．０ｅｑ．）の１，２−ジクロロエタン中の１．０Ｍ溶液を、ｒｔにて、数滴のＤＭＦ、次いでオキサリルクロリド（１．３ｅｑ．）で処理した。反応混合物をｒｔにて３ｈ、そして８０℃にて２０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。
【０１８８】
Ｂ）  磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、イソシアノ酢酸エチル（１ｅｑ．）のＴＨＦ中の０．７Ｍ溶液を、ＤＭＡＰ（０．１ｅｑ．）とＥｔ３Ｎ（２．２ｅｑ．）で処理し、そして反応混合物６０℃に加熱した後、Ａで製造した酸塩化物のＴＨＦ溶液（イソシアノ酢酸エチル溶液で用いた量の５分の１）を滴下し、次いで、混合物を７５℃にて１．５ｈ攪拌した。２５％ＨＣｌ、次いでＴＢＤＭＥを添加した。有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し
、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣで精製して、所望の誘導体を得た。
【０１８９】
一般的手順Ｏ：オキサゾールの開環及びＮ−アセチル化：
【０１９０】
【化２２】
0005775496.tif 000023
【０１９１】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、温度を１０℃未満に維持しながら、オキサゾール誘導体（１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ中の０．４３Ｍ溶液を、０℃にて塩化アセチル（９ｅｑ．）で処理した。次いで、反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残渣を、０℃にて、酢酸ナトリウム（２ｅｑ）の１．３Ｍ水溶液で処理した。次いで、無水物（２ｅｑ．）を滴下した。３０ｍｉｎ後、ＴＢＤＭＥを添加し、そして有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣで精製して、所望の誘導体を得た。
【０１９２】
一般的手順Ｐ：環化（５）：
【０１９３】
【化２３】
0005775496.tif 000024
【０１９４】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、アミドの濃硫酸中の０．６５Ｍ溶液を、ｒｔにて一晩攪拌した。次いで、反応混合物をアイスの上に注ぎ、そして４−メチル−３−ペンタノンで数回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣで精製することにより、所望の誘導体が得られる。
【０１９５】
一般的手順Ｑ：２−アセチルアミノ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体の合成：
【０１９６】
【化２４】
0005775496.tif 000025
【０１９７】
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、各３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体（１．０ｅｑ．）の氷酢酸中の２．５Ｍ溶液を、１０℃に冷却し、そしてこの温度にて、ＮａＮＯ２（１．１６ｅｑ．）の８．２Ｍ水溶液を添加した。添加完了後（１５ｍｉｎ）、溶液をｒｔに温め、そして２ｈ攪拌した。次いで、溶液を水中（氷酢酸の５．３倍量）に注ぐと、数分後に結晶が現れはじめた。この懸濁液を氷浴で冷却し、そして結晶をろ過により集めた。ケークを冷水で数回洗浄し、そしてトルエンを用いた減圧下での共沸蒸留により水を除き、各２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を得、それを無水酢酸（３．０ｅｑ．）と酢酸（各２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体１ｇ当たり１ｍＬ）中に溶解した。この溶液に酢酸ナトリウム（０．０６ｅｑ．）とＺｎＣｌ２（０．００２ｅｑ．）を添加した。次いで、混合物を、Ｚｎ粉末（３．０ｅｑ）で１５ｍｉｎに渡って少しずつ処理した。反応混合物を０．５ｈ還流し、次いでｒｔに冷却し、そしてろ過した。固形物をエーテルでリンスし、有機性のろ液を回収し、水で３回、そして１Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去して、所望の２−アセチルアミノ−３−オキソ−プロピオン酸エステル誘導体を得た。
【０１９８】
一般的手順Ｚ２：アミドカップリング：
ＤＭＦ／ＤＣＭ、１／１（５００μＬ）中に溶解した酸（０．１５ｍｍｏｌ）を含むバイアル中に、ＤＭＦ（５０μＬ；０．０５ｍｍｏｌ）中の１ＭＨＯＡＴを０．５ｅｑ．、そしてＳｉ−カルボジイミド（Ｓｉ−ＤＣＣ）、１．０８ｍｍｏｌ／ｇを２ｅｑ．添加した。次いで、ＤＭＦ／ＤＣＭ、１／１（２００μＬ）に溶解したアミン（１ｅｑ．）を添加した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した。ＰＬ−ＤＥＴＡ樹脂２ｅｑを各バイアルに添加し、そして混合物をｒｔにて２２ｈ攪拌した。２ｍｌのＤＣＭ／ＤＭＦ、１／１を、反応混合物に添加し、そしてそれを、２ｍｌのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）、３ｍｌのＭｅＯＨ及び２ｍｌのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）で洗浄した、前処理したシリンジ（１ｇのＰＬ−ＨＣＯ３及び１ｍＬのＤＣＭ）に入れた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨＰＬＣで精製することにより、所望の化合物を得た。
【０１９９】
中間体の合成
４−ブロモ−チアゾール−２−カルバルデヒド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、市販の２，４−ジブロモ−チアゾール（３．５０ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液を５．９ｍＬ、１４．７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をこの温度にて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３５ｍＬ、１４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして１ｈの間に渡って混合物をｒｔに温めた。反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の添加によりクェンチした。層を分離し、そして水層をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１０：１から３：１へ）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．２１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。
【０２００】
（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−メタノール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、４−ブロモ−チアゾール−２−カルバルデヒド（１．６８ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＢＨ４（４２８ｍｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加し、そして反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：１から２：１へ）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．３１。
【０２０１】
４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チアゾール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−メタノール（１．３７ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）中に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．１７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、次いでイミダゾール（９８５ｍｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した。１０％  Ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、相を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．８０。
【０２０２】
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チアゾール−４−イル］−エタノン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チアゾール（１．９４ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液を２．７６ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加した。次いで、反応混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１．１７ｍＬ、１２．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１ｈの間に渡ってｒｔに温め、そしてこの温度にて２０ｍｉｎ攪拌した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加し、相を分離し、そして水層をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２０：１から５：１へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．５１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．３９。
【０２０３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−チアゾール−４−イル］−エタノン（１．７７ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（７ｍＬ）中の溶液を、オルトギ酸トリメチル（１．４６ｍＬ、１３．２９ｍｍｏｌ）、次いでＬｉＢＦ４（１２５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９５℃にて４ｈ加熱した。Ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２０：１から３：１へ）で精製して表題化合物を茶色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．５６。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．３６。
【０２０４】
［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−メタノール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール（１．３０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨ
Ｆ（１０ｍＬ）中の溶液を、０℃にてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を６．２ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃にて５ｍｉｎ、そしてｒｔにて１ｈ３０攪拌した。次いで、混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、５：１から１：３へ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：２）＝０．２０。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．４８。
【０２０５】
２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチル］−４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−メタノール（１８．４６０ｇ、９１．７３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１６．５９ｍＬ、１１８．６２ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（１．１３２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）とＭｓ−Ｃｌ（９．１７ｍＬ、１１５．８３ｍｍｏｌ）で、０℃にて処理した。０℃にて１ｈ攪拌した後、反応を水（８０ｍＬ）でクェンチした。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、粗製メタンスルホン酸  ４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチルエステルを茶色のオイルとして得た。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のこの粗製物質の一部（２．７５６ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を、４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（アセトン中の１０％溶液を１０．６０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、ＤＩＰＥＡ（３．１８ｍＬ、１８．５９ｍｍｏｌ）で３０ｍｉｎ前処理した溶液に添加し、そして反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。水（２５ｍＬ）、次いでＥＡ（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：２）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：２）＝０．５２。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．８４。
【０２０６】
１−［２−（４−ニトロ−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−エタノン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−［４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチル］−４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（２．３６０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ（２１．４ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。水層をＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．２９。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．３５。
【０２０７】
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−［２−（４−ニトロ−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）−チアゾール−４−イル］−エタノン（１．０００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（トルエン中の５０％溶液を１７．４７ｇ、３９．４９ｍｍｏｌ）、次いでＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を６０℃にて一晩攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍＬ）に注いだ。水層をＥＡ（６０ｍＬ）で２回抽出し、そして合
わせた有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、７：３）で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、７：３）＝０．３２。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ。
【０２０８】
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（４９１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、鉄粉末（３０２ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４８２ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）と水（４．０ｍＬ）の混合物中の混合物を、８５℃にて２０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．１６。
【０２０９】
（Ｅ）−２−スチリル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、３−フェニル−アクリルアミド（１０．３１ｇ、６７．９５ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（２８．４７ｇ、３３９．７３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の懸濁液を、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル（１３．０４ｍＬ、８８．３３ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を還流下で１５ｈ攪拌した。３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル（１３．０４ｍＬ、８８．３３ｍｍｏｌ）を再び添加し、そして反応混合物を還流下で１５ｈ攪拌した。次いで、反応混合物をセライト上でろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃にて、トリフルオロ無水酢酸（３０．０ｍＬ、２１５．８３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。次いで、反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。Ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３を添加し、そして混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：９）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：９）＝０．１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．４８。
【０２１０】
２−ホルミル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ＮａＩＯ４（３．２１ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の水（２６．０）ｍＬ中の溶液を、シリカゲル（１５．０ｇ）のアセトン（６０．０ｍＬ）中の、激しく攪拌した懸濁液にゆっくりと添加した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして粒状の固体をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（４０．０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を、ｒｔにて、（Ｅ）−２−スチリル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（１．２２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）とＲｕＣｌ３水和物（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、暗室内で、ｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：９から１：２へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、３：２）＝０．２１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝１８８．５０。
【０２１１】
２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−ホルミル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（２７２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＢＨ４（１１２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ添加し、そして反応混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌを添加し、そして混合物をＥＡ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ）＝０．５０。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．０３。
【０２１２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（２７５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５１０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、次いでイミダゾール（２２１ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、ｒｔにて添加した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。水を添加し、層を分離し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：２０から１：９へ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、９：１）＝０．１５。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．３８。
【０２１３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール−４−カルバルデヒド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（２８３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃にてＤｉＢＡＬ（トルエン中の１Ｍ溶液を１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を−７８℃にて１ｈ攪拌した。ＭｅＯＨ（７０μＬ）とＨ２Ｏ（１００μＬ）を添加し、そして反応混合物をｒｔに温めた。反応混合物をろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．６１。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝２６０．５０。
【０２１４】
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール−４−イル］−エタノール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール−４−カルバルデヒド（２２３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、トリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ溶液を２．５０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を０℃にて４５ｍｉｎ攪拌した。次いで、Ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌを添加し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回、そしてＥＡで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．３２。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．３０。
【０２１５】
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール−４−イル］−エタノン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール−４−イル］−エタノール（１９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（５．０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにてＭｎＯ２（３６２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した後、セライトを通してろ過した。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：１）＝０．６９。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．８４。
【０２１６】
１−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−エタノン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾール−４−イル］−エタノン（１９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を１．１ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。応混合物をｒｔにて１．５ｈ攪拌した。次いで、混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、塩水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：１から２：１へ）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ）＝０．３７。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２．４６。
【０２１７】
メタンスルホン酸  ４−アセチル−オキサゾール−２−イルメチルエステル：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−（２−ヒドロキシメチル−オキサゾール−４−イル）−エタノン（７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＭｓ−Ｃｌ（０．０５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で、０℃にて処理した。０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ）＝０．６３。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．２２。
【０２１８】
１−［２−（４−ニトロ−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−エタノン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、メタンスルホン酸  ４−アセチル−オキサゾール−２−イルメチルエステル（１１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の溶液を、４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）で３０ｍｉｎ前処理した溶液に添加し、そして反応混合物を、５０℃にて２０ｈ攪拌した。水（１０ｍＬ）、次いでＥＡ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、３：１から１：１へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：２）＝０．４９。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０２１９】
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−［２−（４−ニトロ−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）−オキサゾール−４−イル］−エタノン（１７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（トルエン中の５０％溶液を３．１７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、次いでＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）に注いだ。水層をジクロロメタン（６ｍＬ）で２回抽出し、そして
合わせた有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ）、水（６ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、１０００：１２．２：１から１０００：１００：８へ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：２）＝０．５８。ＬＣ−ＭＳ−条件０５ｃ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ。
【０２２０】
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、鉄粉末（８５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１３６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物中の混合物を、７０℃にて６０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０５ｃ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ。
【０２２１】
１−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−エタノン：
火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、５−ヒドロキシメチル−２−フルアルデヒド（１００ｇ、０．７９ｍｏｌ）とピリジニウムトルエン−４−スルフォネート（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の混合物に、内部温度を２８℃未満に維持しながら（水浴）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１５０ｍＬ、１．６２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて５ｈ攪拌した。水（１Ｌ）を添加し、相を分離し、そして有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、そして蒸発乾固して、粗製５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フラン−２−カルバルデヒドを黄色のオイル（１７１ｇ、ｑｕａｎｔとして得た。）。
【０２２２】
粗製５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フラン−２−カルバルデヒド（１７１ｇ）をＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解し、そして１℃に冷却した。次いで、内部温度を５℃未満に維持しながら、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ、３２５ｍＬ、０．９７ｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。水（１Ｌ）、ＴＢＭＥ（１Ｌ）及び４０％ａｑ．クエン酸（２００ｍＬ）を添加し、相を分離し、そして有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、そして蒸発乾固して、１７４ｇの粗製１−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フラン−２−イル］−エタノール（収率９５％）を得た。粗製物質の一部（９６ｇ、０．４３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中に溶解し、そしてｒｔにてＭｎＯ２（３７１ｇ、４．２６ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４５℃に加熱し、そしてこの温度にて２４ｈ攪拌した。次いで、混合物をセライト上でろ過し、そしてフィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を蒸発乾固して、粗製１−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フラン−２−イル］−エタノン（８９ｇ、９３％）を黄色のオイルとして得た。
【０２２３】
粗製１−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フラン−２−イル］−エタノン（８９ｇ、０．４０ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に溶解し、そしてｒｔにてＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（１５ｇ）で処理した。反応混合物を３５℃にて１ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、そしてセライト上でろ過した。Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を蒸発乾固した。残渣をメチルシクロヘキサンを用いて剥がし、そして１−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−エタノン（５５ｇ、９９％）を、放置すると固化する黄色のオイルとして得た。
【０２２４】
１−［５−（４−ニトロ−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）−フラン−２−イル］−エタノン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イル）−エタノン（２．００ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍＬ）中の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（２．５８ｍＬ、１８．５５ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（１７８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とＭｓ−Ｃｌ（１．３３ｍＬ、１７．１３ｍｍｏｌ）で、０℃にて処理した。ｒｔにて３ｈ攪拌した後、反応を水でクェンチした。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、３．９３ｇ（ｑｕａｎｔ．）の粗製１−（５−クロロメチル−フラン−２−イル）−エタノンを茶色のオイルとして得た。ＤＭＦ（１０．３ｍＬ）中のこの粗製物質の一部（１．７１８ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を、４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（アセトン中の１０％溶液を１０．３０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．３ｍＬ）中の、ＤＩＰＥＡ（３．０９ｍＬ、１８．０６ｍｍｏｌ）で３０ｍｉｎ前処理した溶液に添加し、そして反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。水（３２ｍＬ）、次いでＥＡ（６５ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（６５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２：１）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、２：１）＝０．２０。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８５  ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．４６。
【０２２５】
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−［５−（４−ニトロ−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル）−フラン−２−イル］−エタノン（１．０００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（トルエン中の５０％溶液を１８．７３ｇ、４２．３４ｍｍｏｌ）、次いでＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を２日間攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）に注いだ。水層をジクロロメタン（６０ｍＬ）で２回抽出し、そして合わせた有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、７：３）で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、７：３）＝０．４２。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ。
【０２２６】
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（４７１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、鉄粉末（３０９ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４９３ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（７．０ｍＬ）と水（３．５ｍＬ）の混合物中の混合物を、８５℃にて２０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＡｃＣＮ］＋＝２７０．２４。
【０２２７】
（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、（Ｅ
）−２−メチル−３−フェニルアクリル酸（１９．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１７．１ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、エチルクロロギ酸エステル（１１．４ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌した。次いで、ＮＨ４ＯＨ（２５％水溶液を２５０ｍＬ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を添加し、そして反応混合物をｒｔにて９０ｍｉｎ攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を白色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）＝０．２５。
【０２２８】
（Ｅ）−エチル  ２−（１−フェニルｐｒｏｐ−１−エン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアクリルアミド（２９．４ｇ、１８２ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（６８．７２ｇ、８２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の懸濁液を、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル（４５．７４ｍＬ、３０９ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を還流下で２０ｈ攪拌した。３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル（１０．０ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を再び添加し、そして反応混合物を還流下で１０ｈ攪拌した。次いで、反応混合物をセライト上でろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解し、そして０℃にて、トリフルオロ無水酢酸（７８．０ｍＬ、５５５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。次いで、反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。Ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２５０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥＡ（４×２５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、０：１から１：９へ）で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：９）＝０．１３。
【０２２９】
エチル  ２−アセチルオキサゾール−４−カルボキシレート：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、ＮａＩＯ４（２３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の水（１５０）ｍＬ中の溶液を、シリカゲル（１１０ｇ）のアセトン（５００ｍＬ）中の、激しく攪拌した懸濁液にゆっくりと添加した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして粒状の固形物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を、ｒｔにて、（Ｅ）−エチル  ２−（１−フェニルプロプ−１−エン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート（８．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）とＲｕＣｌ３水和物（５５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、暗室内で、ｒｔにて６０ｍｉｎ攪拌し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＦＣ（石油エーテル：Ｅｔ２Ｏ、１：０から１：５へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ、１：１）＝０．５２。
【０２３０】
エチル  ２−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−４−カルボキシレート：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、エチル  ２−アセチルオキサゾール−４−カルボキシレート（１．１５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（７．３１ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ）、次いでＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を６０℃にて一晩攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）に注いだ。水層をＥＡで２回抽出し、そして合わせた有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、５：１から１：１へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：２）＝０．８。ＬＣ−ＭＳ−
条件０１：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．９８。
【０２３１】
（２−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−４−イル）メタノール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、エチル  ２−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−４−カルボキシレート（１．２３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を６．７ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に滴下し、そして反応混合物を、０℃にて１ｈ攪拌した。水（２．０ｍＬ）、次いで１Ｍ  ＮａＯＨ（２．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物をｒｔに温めた。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ｒｆ（ＥＡ）＝０．１８。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．０４。
【０２３２】
２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−（（４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、（２−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−４−イル）メタノール（５０５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．５６ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＭｓ−Ｃｌ（０．３１ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）で、０℃にて処理した。０℃にて１．５ｈ攪拌した後、反応を水でクェンチした。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、６９５ｍｇの粗製（２−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−４−イル）メチル  メタンスルフォネートを黄色の固体として得た。この粗製物質のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液を、４−ニトロ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（アセトンの１０％溶液を３．０８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）で３０ｍｉｎ前処理した溶液に添加し、そして反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。水（３０ｍＬ）、次いでＥＡ（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、５：１から２：１へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、１：２）＝０．４。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ］＋＝２５９．１１。
【０２３３】
２−（（２−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−４−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−（（４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）オキサゾール（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、鉄粉末（８５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１３６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）の混合物中の混合物を、７０℃にて６０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．０３。
【０２３４】
１−（２−（（４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）チアゾール−４−イル）エタノン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−（（４−ニトロ−２Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−２−イル）メチル）チアゾール（ＷＯ２００９０７７９９０Ａ１）（５６１０ｍｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９０ｍＬ）中の溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ（５１．０ｍＬ）で処理し、そして反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを添加して中性ｐＨに到達させ、そして生成物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た：ＴＬＣ：ｒｆ（ｈｅｐｔ−ＥＡ、６：４）＝０．２９。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。
【０２３５】
１−（２−（（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）チアゾール−４−イル）エタノン：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−（２−（（４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）チアゾール−４−イル）エタノン（３４３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、鉄粉末（２２９ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３６６ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）と水（３．０ｍＬ）の混合物中の混合物を、８５℃にて２０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．３６。
【０２３６】
１−（５−（（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）フラン−２−イル）エタノン
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、１−（５−（（４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）フラン−２−イル）エタノン（ＷＯ２００９０７７９９０Ａ１）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、鉄粉末（３５８ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５７２ｍｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）と水（４．０ｍＬ）の混合物中の混合物を、８５℃にて３０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を熱いうちにろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．４９。
【０２３７】
Ｎ−（２−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４−ヨード−３−メチルフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド：
２−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン及び５−（４−ヨード−３−メチルフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０７：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．０３。
【０２３８】
Ｎ−（２−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４−トリチウム−３−メチルフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、Ｎ−（２−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４−ヨード−３−メチルフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド（６．０ｍｇ、１０．８μｍｏｌ）、Ｅｔ
３Ｎ（３．０μｌ、２２μｍｏｌ）及びＰｄ（２．３５ｍｇ、木炭上１０％）の、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の懸濁液を、３回脱気し、そして、トリチウムガス雰囲気下（１１Ｃｉ）、２３℃にて６ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして溶液を攪拌しながら、０．７ｍＬのＭｅＯＨを添加することにより、不安定なトリチウムを交換し、そして溶媒を減圧下で除いた。この工程を３回繰り返した。最後に、よく乾燥した固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で抽出し、そして懸濁液を０．２μｍのナイロン膜を通してろ過し、黄色の溶液を得た。粗製生成物の活性は２６１ｍＣｉであった。下記のＨＰＬＣ系を用いた測定により、ＲＣＰは９３％であった：Ｍａｃｈｅｒｅｙ＋Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８
Ｇｒａｖｉｔｙ（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）；溶媒：Ａ。水、０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；０−４．５ｍｉｎ  ６５％Ｂ；５−９．５ｍｉｎ  ９５％Ｂ；１０ｍｉｎ  ６５％Ｂ；２５４ｎＭ；流速、１．４ｍＬ／ｍｉｎ。
【０２３９】
７４ｍＣｉの粗製の生成物を、下記のＨＰＬＣ条件を用いて精製した：Ｍａｃｈｅｒｅｙ＋Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８  Ｇｒａｖｉｔｙ（５μｍ、８ｘ１５０ｍｍ）；溶媒：Ａ：水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；０−５．５ｍｉｎ  ６５％Ｂ；６−９．５ｍｉｎ  ９５％Ｂ；１０ｍｉｎ  ６５％Ｂ；２５４ｎｍ、流速４．０ｍｌ／ｍｉｎ。
【０２４０】
生成物画分を水で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３を添加した後、水で２回洗浄したＳＰＥカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＳｔｒａｔａＸ、３ｍＬ、１００ｍｇ）上にロードし、そしてＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で溶出した。生成物は９７％を超える放射化学的純度を示し、そして比活性は２３Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。
【０２４１】
Ｎ−（２−（（４−アセチルチアゾール−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４−ヨード−３−メチルフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド：
１−（２−（（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）チアゾール−４−イル）エタノン及び５−（４−ヨード−３−メチルフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．２０。
【０２４２】
Ｎ−（２−（（４−アセチルチアゾール−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４−トリチウム−３−メチルフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、Ｎ−（２−（（４−アセチルチアゾール−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４−ヨード−３−メチルフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド（３．２ｍｇ、５．８μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．６μｌ、１１．６μｍｏｌ）及びＰｄ（１．５５ｍｇ、木炭上１０％）の、ＥｔＯＨ（０．４６ｍＬ）とジオキサン（０．２４ｍＬ）中の懸濁液を、３回脱気し、そして、トリチウムガス雰囲気下（１２Ｃｉ）、２１℃にて５．５ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして溶液を攪拌しならが１．０ｍＬのＭｅＯＨを添加することにより、不安定なトリチウムを交換し、そして溶媒を減圧下で除いた。この工程を３回繰り返した。よく乾燥した固体をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で抽出し、そして懸濁液を０．２μｍのナイロン膜を通してろ過し、無色の溶液を得た。粗製生成物の活性は１１１ｍＣｉであった。下記のＨＰＬＣ系を用いた測定により、ＲＣＰは９０％であった：Ｍａｃｈｅｒｅｙ＋Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ８  Ｇｒａｖｉｔｙ（５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ）；溶媒：Ａ。水、０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；０ｍｉｎ  ３０％Ｂ；１０−１４．５ｍｉｎ
９５％Ｂ；１５ｍｉｎ  ３０％Ｂ；２９０ｎＭ；流速、１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【０２４３】
６０ｍＣｉの粗製生成物を下記のＨＰＬＣ条件を用いて精製した：Ｍａｃｈｅｒｅｙ＋Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８  Ｇｒａｖｉｔｙ（５μｍ、８ｘ１５０ｍｍ）；溶媒：Ａ：水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；５３％Ｂ；２５４ｎｍ、流速３．１ｍｌ／ｍｉｎ。
【０２４４】
生成物画分を濃縮し、ＮａＨＣＯ３を添加した後、水で２回洗浄したＳＰＥカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＳｔｒａｔａＸ、３ｍＬ、１００ｍｇ）上にロードし、そしてＥｔＯＨで溶出した。生成物は９８％を超える放射化学的純度を示し、そして比活性は１９Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。
【０２４５】
Ｎ−（２−（（５−アセチルフラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４−ヨード−３−メチルフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド：
１−（５−（（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）フラン−２−イル）エタノン及び５−（４−ヨード−３−メチルフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．２０。
【０２４６】
Ｎ−（２−（（５−アセチルフラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４−トリチウム−３−メチルフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、Ｎ−（２−（（５−アセチルフラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５−（４−ヨード−３−メチルフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド（３．０ｍｇ、５．６μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）及びＰｄ（１０ｍｇ、木炭上１０％）の、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）とＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の懸濁液を、３回脱気し、そして、トリチウムガス雰囲気下（５Ｃｉ）、ｒｔにて２．０ｈ攪拌した。触媒をろ過により除き、そして、ＥｔＯＨから繰り返し蒸発乾固させることにより、不安定なトリチウムを除いた。下記のＨＰＣＬ条件を用いた精製：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８（５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ）；溶媒：Ａ：水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；勾配、３０ｍｉｎに渡って１００％Ａから１００％Ｂへ、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ。
【０２４７】
メチル  ３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロベンゾエート：
磁気攪拌棒を備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて、不活性雰囲気下（Ｎ２）、メチル  ３−アミノ−４−フルオロベンゾエート（１．５５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（８．２５ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．７３ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸（９０ｍＬ）で処理し、そして得られた混合物をｒｔにて４ｈ攪拌した。Ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３を反応混合物に添加し、そしてｐＨを７−８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、４．６Ｘ３０ｍｍカラムを用いたＬＣ−ＭＳ−条件０５ｃ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．３８。
【０２４８】
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸  エチルエステルを出発物質として、一般的手順Ｆ、Ｇ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．４６。
【０２４９】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−クロロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順Ｋ、Ｆ、Ｇ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．０６。
【０２５０】
２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸  エチルエステルを出発物質として、一般的手順Ｆ、Ｇ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．０３。
【０２５１】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−トリフルオロメチル−安息香酸を出発物質として、一般的手順Ｋ、Ｆ、Ｇ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．０５。
【０２５２】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−トリフルオロメトキシ−安息香酸を出発物質として、一般的手順Ｋ、Ｆ、Ｇ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０６。
【０２５３】
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸：
４−フルオロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順Ｋ、Ｊ、Ｉ、Ｈ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ］＋＝２４９．０４。
【０２５４】
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸  エチルエステルを出発物質として、一般的手順Ｊ、Ｉ、Ｈ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．１７。
【０２５５】
５−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステルを出発物質として、一般的手順Ｊ、Ｉ、Ｈ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．１３。
【０２５６】
２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸  エチルエステルを出発物質として、一般的手順Ｊ、Ｉ、Ｈ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．１９。
【０２５７】
２−シクロプロピル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸  エチルエステルを出発物質として、一般的手順Ｊ、Ｉ、Ｈ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．１７。
【０２５８】
５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−フルオロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順Ｋ、Ｊ、Ｉ、Ｈ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ］＋＝２４９．０９。
【０２５９】
５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−クロロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順Ｋ、Ｊ、Ｉ、Ｈ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ］＋＝２６５．２３。
【０２６０】
５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−ジメチルアミノ−安息香酸を出発物質として、一般的手順Ｍ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．３６。
【０２６１】
５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸：
３−フルオロ−５−メチル安息香酸を出発物質として、一般的手順Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２８。
【０２６２】
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸：
３，５−ジフルオロ−安息香酸を出発物質として、一般的手順Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＡｃＣＮ＋Ｈ］＋＝２８１．１９。
【０２６３】
５−（４−ヨード−３−メチルフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸：
４−ヨード−３−メチル安息香酸を出発物質として、一般的手順Ｋ、Ｑ、Ｇ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．２４。
【０２６４】
５−（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸：
メチル  ３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロベンゾエートを出発物質として、一般的手順Ｅ、Ｍ及びＥに順番に従って製造。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．２４。
【０２６５】
５−（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸
メチル  ３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロベンゾエートを出発物質として、一般的手順Ｅ、Ｍ、Ｏ、Ｈ、Ｅに順番に従って製造。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、４．６Ｘ３０ｍｍカラムを用いたＬＣ−ＭＳ−条件０５ｃ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２５。
【０２６６】
実施例の製造
実施例１：
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．８３。
【０２６７】
実施例２：
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．９０。
【０２６８】
実施例３：
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０２：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．０９。
【０２６９】
実施例４：
２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．７９。
【０２７０】
実施例５：
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．７０。
【０２７１】
実施例６：
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．７４。
【０２７２】
実施例７：
５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．７２。
【０２７３】
実施例８：
５−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．４０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．７５。
【０２７４】
実施例９：
２−シクロプロピル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び２−シクロプロピル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．７４。
【０２７５】
実施例１０：
２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．７２。
【０２７６】
実施例１１：
５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．７６。
【０２７７】
実施例１２：
５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．６７。
【０２７８】
実施例１３：
５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．７４。
【０２７９】
実施例１４：
２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．７４。
【０２８０】
実施例１５：
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．７５。
【０２８１】
実施例１６：
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．７６。
【０２８２】
実施例１７：
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．７３。
【０２８３】
実施例１８：
５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１
，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．７４。
【０２８４】
実施例１９：
５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．５。
【０２８５】
実施例２０：
５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．７４。
【０２８６】
実施例２１：
５−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．７９。
【０２８７】
実施例２２：
５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．８９。
【０２８８】
実施例２３：
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．７９。
【０２８９】
実施例２４：
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．８。
【０２９０】
実施例２５：
５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．７４。
【０２９１】
実施例２６：
５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．７９。
【０２９２】
実施例２７：
２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び２−メチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．７４。
【０２９３】
実施例２８：
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フラン−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．７８。
【０２９４】
実施例２９：
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．７０。
【０２９５】
実施例３０：
２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び２−エチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ｚ２に従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０６：ｔＲ＝１．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．７２。
【０２９６】
実施例３１：
２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．０６。
【０２９７】
実施例３２：
Ｎ−（２−（（２−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−４−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド：
２−（（２−（１，１−ジフルオロエチル）オキサゾール−４−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン及び２−メチル−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０１：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．０６。
【０２９８】
実施例３３：
２−メチル−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び２−メチル−５−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．００。
【０２９９】
実施例３４：
５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ａに従って。ＬＣ−ＭＳ−条件０８：ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．０４。
【０３００】
実施例３５：
５−（３−ジメチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸
｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ａに従って。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、４．６Ｘ３０ｍｍカラムを用いたＬＣ−ＭＳ−条件０５ｃ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．１４。
【０３０１】
実施例３６：
５−（３−ジメチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  ｛２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アミド：
２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−オキサゾール−２−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン及び５−（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸を出発物質として、一般的手法Ａに従って。Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、４．６Ｘ３０ｍｍカラムを用いたＬＣ−ＭＳ−条件０５ｃ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１８。
【０３０２】
ＩＩ．  生物学的アッセイ
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  アッセイ
式（Ｉ）の化合物のＡＬＸ受容体作働活性を、下記の実験法に従って測定する。
【０３０３】
実験方法：
細胞内カルシウムの測定：
リコンビナントヒトＡＬＸ受容体及びＧ−タンパク質Ｇα１６（ＨＥＫ２９３−ｈＡＬＸＲ−Ｇα１６）発現細胞を、Ｇｒｏｗｉｎｇ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＧＭ）中で、８０％の培養密度になるまで培養した。細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて、細胞を培養皿からはがし、そしてＲＴにて５ｍｉｎ、アッセイバッファー（ＡＢ）（同量のハンクス平衡塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  ＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ、１４０６５−０４９）と、Ｐｈｅｍｏｌ  Ｒｅｄを含まないＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、１１８８０−０２８））中にて１’０００ｒｐｍで遠心して集めた。５％のＣＯ２下、１μＭのＦｌｕｏ−４（ＡＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｆ１４２０２）及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、１５６３０−０５６）を添加したＡＢ中で、３７℃にて６０ｍｉｎインキュベートした後、細胞を洗浄し、そしてＡＢに再懸濁した。次に、それらを、３８４−穴のＦＬＩＰＲアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１０９１）上に、１穴当たり７０μｌ、５０’０００個を播種し、そして１’０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心して沈殿させた。被検化合物の保存溶液はＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で調製し、ＡＢで段階希釈することにより活性用量反応曲線に必要な濃度とした。対照アゴニストとしては、ＷＫＹＭＶｍ（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）を用いた。ＦＬＩＰＲ  テトラ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）は製造元の標準使用説明書に従って操作し、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解し、所望の最終濃度を得るために実験に先立ってアッセイバッファーで希釈した被検化合物を４μｌ添加した。被検化合物添加の前後における蛍光の変化を、ｌｅｘ＝４８８ｎｍ、ｌｅｍ＝５４０ｎｍにてモニターした。化合物添加後の、ベースレベルを超える発光強度のピーク値を、ベースラインを差し引いた後に出力した。値は、ベースラインの値（ＡＢの添加）を差し引いた後、ハイレベルコントロール（ＷＫＹＭＶｍ化合物、１０ｎＭの最終濃度）に基づいて調整した。
【０３０４】
例示化合物のＡＬＸ受容体に対するアゴニスト活性（ＥＣ５０値）を表１に示す。
【０３０５】
【表１】
0005775496.tif 000026
【０３０６】
【表２】
0005775496.tif 000027
【０３０７】
【表３】
0005775496.tif 000028
【０３０８】
【表４】
0005775496.tif 000029
【０３０９】
ヒト肝ミクロソームを用いた、反応性代謝物とタンパク質の間の共有結合に関するアッセイ
記載した共有結合アッセイの目的は、ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＡＤＰＨ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）の存在下におけるインキュベーションに続く、反応性代謝物とヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）のタンパク質の間の１時間当たりの共有結合の量を測定することにある。測定した共有結合率は、結合薬剤の当量ｐｍｏｌ／タンパク質ｍｇ／ｈで表す。化合物がタンパク質に共有結合する傾向が低いことは利点であることはよく知られている。
【０３１０】
インキュベーション
放射性標識した化合物（３Ｈ又は１４Ｃ）を、シングル９６穴プレート内で、１．０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームとともに、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で、１０μＭの濃度でインキュベートした。この目的のために、各溶媒（エタノール）中に調製した１ｍＭのストック溶液２．５μＬを、最終容量である２５０μＬに添加した。インキュベーションは、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼを用いたＮＡＤＰＨ−再生系（０．１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中、２０ＩＵ／ｍｌのデヒドロゲナーゼ、１１ｍＭのＮＡＤＰナトリウム塩を２５μｌ、１００ｍＭのグルコース−６−リン酸二ナトリウム塩、１００ｍＭのＭｇＣｌ２）の非存在下又は存在下、加えて反応性中間体をトラップするための５ｍＭのＧＳＨの非存在下又は存在下で行った。急速な非特異性結合を測定するために、非ＮＡＤＰＨ、非インキュベーション下での初期ブランク値も測定した。２６０μＬの氷冷アセトニトリルを含むｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ｄｅｅｐ  ｗｅｌｌ  ｓｏｌｖｉｎｅｒｔ  ９６  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ＰＴＦＥ  ｆｉｌｔｅｒ  ｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ツーク、スイス）上にて、２５μＬのＮＡＤＰＨ−再生系の添加により反応を開始し、そして１時間後に２００μＬのインキュベーション混合物を添加する
ことにより反応を終了した。１５℃の温度で１５ｍｉｎ、プレートを６００ｒｐｍで振とうすることにより、ミクロソームタンパク質の沈殿を完了させた。最後に、沈殿したインキュベーションを、冷蔵庫内に、４℃にて１５ｍｉｎ保存した。
【０３１１】
１０℃にて２０ｍｉｎ、１８００ｇで遠心することにより、タンパク質とろ液を分離した。非特異的結合を除くために、８００μＬのメタノール／０．１％硫酸（ｖ／ｖ）と共に、１０℃で２ｍｉｎ、１５００ｇで遠心することにより、タンパク質のペレットを洗浄した。洗浄工程を６回繰り返した。０．１％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ／１％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ水溶液５００μＬの添加により、洗浄したタンパク質のペレットを再溶解した。ｆｉｌｔｅｒ  ｐｌａｔｅを、６０℃、４００ｒｐｍにて４５ｍｉｎ振とうし、そして３５℃、２０００ｇで２０ｍｉｎ遠心した。この工程をもう一度繰り返し、そしてタンパク質溶液を合わせた。
【０３１２】
総放射線量を測定するために、４００μＬのタンパク質溶液を４ｍＬの液体シンチレーションカクテル（Ｉｒｇａ  Ｓａｆｅ  ｐｌｕｓ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、チューリヒ、スイス）と混合し、そして外部標準（１３３Ｂａ）を使った蛍光補正及びオンライン
クェンチ補正（ｏｎ−ｌｉｎｅ  ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）を備えたＴｒｉｃａｒｂ  ２３００ＴＲ液体シンチレーション分析機（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて分析した。総タンパク質含量を測定するために、２０μＬのタンパク質溶液を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ＳＡ、ローザンヌ、スイス）を用いて分析した。ミクロソームタンパク質への共有結合の量は、下記のように算出した：各ウェルにおいて、ＮＡＤＰＨ存在下で結合した薬剤当量の測定値（ＮＡＤＰＨ非存在下で結合した薬剤当量の量によりバックグラウンドを差し引いた）を、再溶解洗浄タンパク質ペレットのタンパク質の算出量で割ることにより、１時間当たりの結合薬剤の当量ｐｍｏｌ／タンパク質ｍｇの値が得られる。
【０３１３】
下記の結果は、本出願の実施例３１が、ＷＯ２００９／０７７９９０の実施例１８及び７５と比較して、より優れた共有結合プロファイルを持つことを示しており、有害な副作用の危険性がより低いことを示している；トリチウム標識化合物の製造については、実験の部に記載する。
【０３１４】
【表５】
0005775496.tif 000030