(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（ＩＩ）
【化１】
0005778103.tif 000019
で表される３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを、酸受容体の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化２】
0005778103.tif 000020
で表されるアントラニルアミドと反応させ、及び、
（ｂ）生成した式（ＩＶ）
【化３】
0005778103.tif 000021
で表されるＮ−[２−（アミノカルボニル）フェニル]−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドを、次に、脱水剤と反応させることにより、式（Ｉ）
【化４】
0005778103.tif 000022
で表される３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドを調製する方法であって、プロセス段階（ｂ）で得られた生成物をアルコールの存在下で後処理及び単離すること、及び少なくともプロセス段階（ｂ）を、希釈剤として、酢酸メチル、酢酸エチル又はそれらの混合物の存在下で実施することを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記調製方法を中間体（ＩＶ）を単離することなく実施すること、及び希釈剤として使用する前記酢酸メチル、酢酸エチル又はそれらの混合物を両方のプロセス段階で使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記後処理及び単離を、アルコールの存在下において、−１０〜３０℃の温度で及び／又は１０分間〜２時間の期間にわたって、実施することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記後処理及び単離をＣ１−Ｃ６−アルコールを用いて実施することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
第２のプロセス段階の実施に際して脱水剤として使用される試薬が、ジアルキルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン及び／又はクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
プロセス段階（ａ）及びプロセス段階（ｂ）による反応を−２０〜６０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
プロセス段階（ｂ）で使用されるホスゲン又は塩化チオニルの量が、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの１モル当たり、１〜６モルであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
プロセス段階（ｂ）で使用されるジアルキルホルムアミドの量が、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの１モル当たり、２〜４モルであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺菌特性を有する活性化合物として使用可能な３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドを調製及び単離するための新規方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
0005778103.tif 000002
で表される３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを２−シアノアニリンと反応させれば得られるということは知られている（cf.  WO  99/24413）。この調製方法は、出発物質として必要とされる２−シアノアニリンが複雑な合成によってしか得ることができないという不利点を有している。例えば、最初に、ジメチルホルムアミドの存在下でアントラニルアミドをホスゲンと反応させ、次いで、第２の反応で形成されたＮ−２−シアノフェニル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミジニウム塩酸塩を、第２段階で、水性媒体中の酢酸ナトリウムで処理することが必要である（cf.  DE-A  2115624  及び  DE-A  2115625）。
【０００４】
さらに、WO  99/24413に記載されている調製方法は、生成物を複雑な後処理方法で単離させなければならないという不利点も有している（cf.  WO  99/24413の実施例１）。
【０００５】
さらに、
（ａ）式（ＩＩ）
【０００６】
【化２】
0005778103.tif 000003
で表される３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを、酸受容体の存在下、及び、非プロトン性希釈剤の存在下で、式（ＩＩＩ）
【０００７】
【化３】
0005778103.tif 000004
で表されるアントラニルアミドと反応させ、及び、
（ｂ）形成された式（ＩＶ）
【０００８】
【化４】
0005778103.tif 000005
で表されるＮ−[２−（アミノカルボニル）フェニル]−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドを、次に、適切な場合にはさらなる非プロトン性希釈剤の存在下で、脱水剤と反応させることにより、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが得られるということも知られている（cf.  WO  2004/002968）。
【０００９】
WO  2004/002968により知られている調製方法の当該２段階を実施するための好ましい適切な希釈剤として、場合によりハロゲン化されていてもよい芳香族炭化水素類（例えば、トルエン又はクロロベンゼン）、さらに、塩素化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、及び、さらに、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド）が挙げられている。ジメチルホルムアミドが特に好ましいと述べられている。
【００１０】
しかしながら、上記希釈剤の使用にも、さまざまな不利点が伴っている。かくして、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタンなどの塩素化炭化水素類は、その潜在的な毒性のために、その取扱いには技術的に比較的高い費用を必要とする溶媒である。上記反応をトルエン又はクロロベンゼンなどの場合によりハロゲン化されていてもよい芳香族炭化水素中で実施する場合、当該生成物を汚染する望ましくない副生物としての式（Ｖ）
【００１１】
【化５】
0005778103.tif 000006
で表されるＮ−[２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル]−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドの形成量が増大する。さらに、これらの希釈剤中における反応では、必要とされる脱水剤の量も増大する。
【００１２】
使用する希釈剤がジメチルホルムアミドである場合、上記副生物の生成量はかなり少なくなる。しかしながら、この場合でも、該副生物の形成を完全に防止することは不可能である。さらに、ジメチルホルムアミド又はジブチルホルムアミドなどのジアルキルアミドを使用することは、これら溶媒が比較的高価であるという理由で不利である。その結果、経済的な調製方法のためには、ジアルキルアミド溶媒を少なくとも部分的に回収することが必要であるが、これは、ジアルキルアミド溶媒の特性（例えば、水との完全な又は部分的な混和性；高沸点）のゆえに困難であり、また、著しいコスト集約的な付加的な技術的費用が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第９９／２４４１３号
【特許文献２】独国特許出願公開第２１１５６２４号明細書
【特許文献３】独国特許出願公開第２１１５６２５号明細書
【特許文献４】国際公開第２００４／００２９６８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、希釈剤として大過剰量のジアルキルアミドを使用することなく、不純物である式（Ｖ）のＮ−[２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル]−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドの量を著しく低減しながら３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドを良好な収率で調製することを可能とする改善された調製方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明により、当該調製方法で溶媒として酢酸メチル、酢酸エチル又はそれらの混合物を使用すれば３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが非常に良好な収率で且つ著しく改善された純度で得られるということが分かった。
【００１６】
従って、第１の実施形態において、本発明は、
（ａ）式（ＩＩ）
【００１７】
【化６】
0005778103.tif 000007
で表される３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを、適切な場合には、酸受容体の存在下で、式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化７】
0005778103.tif 000008
で表されるアントラニルアミドと反応させ、及び、
（ｂ）形成された式（ＩＶ）
【００１９】
【化８】
0005778103.tif 000009
で表されるＮ−[２−（アミノカルボニル）フェニル]−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドを、次に、脱水剤と反応させることにより、式（Ｉ）
【００２０】
【化９】
0005778103.tif 000010
で表される３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドを調製する方法に関し、ここで、少なくともプロセス段階（ｂ）を、希釈剤として、酢酸メチル、酢酸エチル又はそれらの混合物の存在下で実施する。
【００２１】
特に好ましくは、使用する上記希釈剤は、酢酸メチルである。
【００２２】
本発明の調製方法は、ワンポット反応として実施することができる。即ち、プロセス段階（ａ）とプロセス段階（ｂ）は、一方のプロセス段階の終了後、中間体（ＩＶ）を単離することなく、直ぐにもう一方のプロセス段階を実施する。特に好ましいこの手順において、本発明によって意図されている希釈剤の酢酸メチル、酢酸エチル又はそれらの混合物を、プロセス段階（ａ）の実施においても使用する。
【００２３】
本発明の調製方法は、２段階法としても実施することができる。即ち、プロセス段階（ａ）の後で、まず中間体（ＩＶ）を単離し、その後、プロセス段階（ｂ）を実施する。この手順において、少なくともプロセス段階（ｂ）は、本発明によって意図されている希釈剤の酢酸メチル、酢酸エチル又はそれらの混合物の存在下で実施する。あるいは、この２段階法において、本発明により意図されている希釈剤をプロセス段階（ａ）とプロセス段階（ｂ）の両方で使用することも可能である。
【００２４】
本発明による調製方法のプロセス段階（ａ）は、適切な場合には、酸受容体の存在下で実施する。
【００２５】
プロセス段階（ａ）において酸受容体を使用する場合、その酸受容体は、好ましくは、第３級アミンである。例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などを挙げることができる。
【００２６】
本発明の調製方法を実施するのに酸受容体を使用する場合、酸受容体の量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの１モル当たり、一般に、０．５〜１．５モルである。さらに、本発明の調製方法の第１段階を実施する場合、式（ＩＩ）で表される３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの１モル当たり、一般に、１〜１.５モルの式（ＩＩＩ）のアントラニルアミドを使用する。
【００２７】
本発明の調製方法を実施する場合、その温度は、比較的広い範囲でさまざまであることができる。本発明の調製方法を実施する場合、その温度は、一般に、−２０〜１６０℃の範囲内である。好ましくは、該調製方法は、−１０〜４０℃で実施し、特に好ましくは、０〜２５℃で実施し、極めて特に好ましくは、室温で実施する。
【００２８】
本発明の調製方法のプロセス段階（ａ）及びプロセス段階（ｂ）は、両方とも同じ温度で実施するのが好ましい。しかしながら、代替として、本発明の調製方法の２つのプロセス段階（ａ）と（ｂ）を異なった温度で実施することも可能である。ここで、プロセス段階（ａ）は、−２０〜１６０℃の温度で実施することが可能である。この場合、プロセス段階（ｂ）は、好ましくは、−１０〜３０℃の温度で実施する。
【００２９】
プロセス段階（ｂ）は、脱水剤の存在下で実施する。
【００３０】
適切な脱水剤は、好ましくは、ジアルキルホルムアミド（特に、ジメチルホルムアミド及びジブチルホルムアミド）と塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン及び／又はクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドの混合物からなる群から選択される試薬である。脱水剤として、ジメチルホルムアミド又はジブチルホルムアミドと塩化チオニル又はホスゲンの混合物を使用するのが極めて特に好ましい。
【００３１】
本発明の調製方法を実施するときに使用するホスゲン又は塩化チオニルの量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの１モル当たり、一般に、１〜６モルである。３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの１モル当たり、２〜４モルを使用するのが好ましい。
【００３２】
本発明の調製方法を実施するときに使用するジアルキルホルムアミドの量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの１モル当たり、１〜４モルである。３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの１モル当たり、２〜３モルを使用するのが好ましい。
【００３３】
さらに、本発明の調製方法において、第１及び／又は第２のプロセス段階による反応は、さらなる希釈剤の存在下でも実施し得る。本発明の調製方法を実施するための適切なさらなる希釈剤は、全ての慣習的な非プロトン性有機溶媒である。場合によりハロゲン化されていてもよい芳香族炭化水素類（例えば、トルエン又はクロロベンゼン）、さらに、塩素化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、及び、さらに、アミド類（例えば、ジアルキルホルムアミド及びジアルキルアセトアミド）を使用するのが好ましい。ジアルキルホルムアミドとして使用するのに適しているものは、例えば、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジプロピルホルムアミド、ジブチルホルムアミド又はＮ−ホルミルモルホリンである。ジメチルホルムアミド及びジブチルホルムアミドが好ましく、ジメチルホルムアミドが特に好ましい。使用する好ましいジアルキルアセトアミドは、ジメチルアセトアミドである。
【００３４】
本発明の調製方法を実施する場合、第１段階における反応と第２段階における反応は、いずれも、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、高圧下で実施することも可能である。
【００３５】
本発明の調製方法を実施するための反応時間は、一般に、１〜２４時間であり、本質的に、反応温度並びにそれぞれの場合に使用する酸受容体及び脱水剤の選択及び量に左右される。好ましい反応時間は、２〜８時間である。
【００３６】
本発明により、生成物の後処理及び単離に際してアルコールを使用すれば３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが非常に良好な収率で且つ著しく改善された純度で得られるということがさらに分かった。
【００３７】
従って、第２の実施形態において、本発明は、
（ａ）式（ＩＩ）
【００３８】
【化１０】
0005778103.tif 000011
で表される３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを、適切な場合には、酸受容体の存在下で、式（ＩＩＩ）
【００３９】
【化１１】
0005778103.tif 000012
で表されるアントラニルアミドと反応させ、及び、
（ｂ）形成された式（ＩＶ）
【００４０】
【化１２】
0005778103.tif 000013
で表されるＮ−[２−（アミノカルボニル）フェニル]−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドを、次に、脱水剤と反応させることにより、式（Ｉ）
【００４１】
【化１３】
0005778103.tif 000014
で表される３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドを調製する方法に関し、ここで、プロセス段階（ｂ）で得られた生成物をアルコールの存在下で後処理及び単離する。
【００４２】
式（Ｖ）で表されるＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドの形成について、最終的な説明又は根拠のある説明を与えることは意図していない。しかしながら、この副生物は、当該反応混合物の水を用いた後処理に際してのみ、対応する前駆物質から形成され得ると考えられる（cf.  ：J.  Liebscher  and  A.  Rumler,  J.  prakt.  Chem.  326  (1984)  311-319）。従って、未精製の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドを、水を用いた後処理に付す前に、アルコールと混合させて、それにより、Ｎ−[２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル]−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドの前駆物質をアルコールに可溶性の生成物に変換するのが有利であるということが分かった。
【００４３】
本発明の調製方法のこの実施形態のための適切なアルコールは、概ね、一価アルコール類及びジオール類である。入手可能性及び価格の理由により、一価のＣ１−Ｃ６−アルコールを使用するのが好ましい。メタノール及びエタノールが特に好ましい。
【００４４】
アルコールを用いたこの後処理方法は、さまざまな方法で実施し得る。かくして、例えば、当該反応混合物を濾過し、得られた固体を最初にアルコールで洗浄した後、水で洗浄することが可能である。しかしながら、当該反応後に、その反応混合物にアルコールを添加し、次いで、水を添加し、吸引濾過することも可能である。
【００４５】
原理上、当該反応混合物の酸性条件下では、生成物とアルコールの望ましくない副反応も起こり得るので（例えば、Ｐｉｎｎｅｒ反応（例えば、以下のものを参照されたい：R.  Roger  and  D.G.  Neilson,  Chem.  Rev.  61  (1961)  179-211））、第２の実施形態による本発明の調製方法の後処理方法は、−１０〜３０℃で実施し、好ましくは、０〜２０℃で実施する。
【００４６】
同じ理由から、本発明の調製方法の後処理方法は、比較的短時間内で行う。通常、当該反応混合物を、１０分間から４時間までの期間、アルコールと接触させる。３０分間から２時間までの期間が好ましい。
【００４７】
第２の実施形態による本発明の調製方法のさらなる詳細について、例えば、温度、圧力、化学量論、並びに、プロセス段階（ａ）及び（ｂ）の継続時間などに関しては、第１の実施形態について上記で記載されていることを参照されたい。
【００４８】
本発明により、当該調製方法で希釈剤として酢酸メチル、酢酸エチル又はそれらの混合物を使用し且つ生成物の後処理及び単離に際してアルコールを使用すれば３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが非常に良好な収率で且つ著しく改善された純度で得られるということがさらに分かった。
【００４９】
従って、第３の実施形態において、本発明は、
（ａ）式（ＩＩ）
【００５０】
【化１４】
0005778103.tif 000015
で表される３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを、適切な場合には、酸受容体の存在下で、式（ＩＩＩ）
【００５１】
【化１５】
0005778103.tif 000016
で表されるアントラニルアミドと反応させ、及び、
（ｂ）形成された式（ＩＶ）
【００５２】
【化１６】
0005778103.tif 000017
で表されるＮ−[２−（アミノカルボニル）フェニル]−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドを、次に、脱水剤と反応させることにより、式（Ｉ）
【００５３】
【化１７】
0005778103.tif 000018
で表される３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドを調製する方法に関し、ここで、該調製方法は、少なくともプロセス段階（ｂ）を、希釈剤として、酢酸メチル、酢酸エチル又はそれらの混合物の存在下で実施すること、並びに、プロセス段階（ｂ）で得られた生成物をアルコールの存在下で後処理及び単離することを特徴とする。
【００５４】
この第３の実施形態に対して、本発明の調製方法の第１の実施形態及び／又は第２の実施形態について上記で記載されていることは、相応して適用される。
【００５５】
本発明の調製方法は、多くの有利点によって特徴付けられる。本発明の調製方法によって、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドを非常に良好な収率且つ極めて高い純度で調製することが可能となる。何の問題もなく、本発明の調製方法は、工業規模で実施することが可能である。
【００５６】
下記実施例により本発明についてさらに詳細に説明する。しかしながら、それら実施例は本発明を限定するものではない。ここで、記載されている収率は、両方のプロセス段階にわたる総収率であると理解されるべきである。
【実施例】
【００５７】
実施例及び比較例
[実施例１]
１２８０ｍＬの酢酸メチルに、最初に、１１９．８ｇ［０．８８ｍｏｌ］のアントラニルアミド、８９．１ｇ［０．８８ｍｏｌ］のトリエチルアミン及び１７５．４ｇ［２．４ｍｏｌ］のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加する。１０〜２０℃で、３２０ｍＬの酢酸メチル中の１６３．７ｇ［０．７５６ｍｏｌ］の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの溶液を滴下して加える。その混合物を１０〜２０℃で１時間撹拌し、次いで、同じ温度で、３８０．７ｇ［３．２ｍｏｌ］の塩化チオニルを３０分間かけて滴下して加える。２０℃で２時間経過した後、その反応混合物を濾過し、ヌッチェ上の固体を、順次、２００ｍＬの酢酸メチルで洗浄し、２００ｍＬのメタノールで２回洗浄し、４００ｍＬの水で３回洗浄し、２００ｍＬのメタノールで再度１回洗浄する。乾燥させることにより、以下の組成を有する１９８．８ｇのベージュ色の固体が得られる：
９７．４％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の８５．９％）；
０．４３％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
０．４２％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００５８】
[実施例２]
８０ｍＬの酢酸メチルに、最初に、７．４９ｇ［５５ｍｍｏｌ］のアントラニルアミド、５．５７ｇ［５５ｍｍｏｌ］のトリエチルアミン及び１１ｇ［１５０ｍｍｏｌ］のＤＭＦを添加する。１０〜２０℃で、２０ｍＬの酢酸メチル中の１０．２ｇ［４７．２ｍｍｏｌ］の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの溶液を滴下して加える。その混合物を１０〜２０℃で１時間撹拌し、次いで、同じ温度で、２３．８ｇ［２００ｍｍｏｌ］の塩化チオニルを１５分間かけて滴下して加える。２０℃で２時間経過した後、その反応混合物に冷却しながら５０ｍＬのメタノールを添加し、得られた混合物を３０分間撹拌する。固体を吸引濾過し、ヌッチェ上の固体を、順次、２０ｍＬの水で２回洗浄し、２０ｍＬのメタノールで１回洗浄する。乾燥させることにより、以下の組成を有する１２．３４ｇのベージュ色の固体が得られる：
９７．５％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の８５．５％）；
０．４６％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
０．３７％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００５９】
[実施例３]
３２０ｍＬの酢酸メチルに、最初に、２９．９５ｇ［２２０ｍｍｏｌ］のアントラニルアミド、２２．２６ｇ［２２０ｍｍｏｌ］のトリエチルアミン及び４３．８６ｇ［６００ｍｍｏｌ］のＤＭＦを添加する。１０〜２０℃で、８０ｍＬの酢酸メチル中の４３．３ｇ［２００ｍｍｏｌ］の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの溶液を滴下して加える。その混合物を１０〜２０℃で１時間撹拌し、次いで、同じ温度で、９５．２ｇ［８００ｍｍｏｌ］の塩化チオニルを２時間かけて滴下して加える。次いで、その混合物を２０℃でさらに３０分間撹拌する。次いで、その反応混合物に冷却しながら２００ｍＬのメタノールを添加する。３０分間撹拌した後、冷却しながら２００ｍＬの水を添加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌する。次いで、固体を吸引濾過し、ヌッチェ上の固体を、順次、５０ｍＬの水で洗浄し、５０ｍＬのメタノールで２回洗浄する。乾燥させることにより、以下の組成を有する５４．８ｇのベージュ色の固体が得られる：
９６．７５％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の８８．９％）；
０．４５％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
０．４４％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００６０】
[実施例４]
３２０ｍＬの酢酸メチルに、最初に、２９．９５ｇ［２２０ｍｍｏｌ］のアントラニルアミド、２２．２６ｇ［２２０ｍｍｏｌ］のトリエチルアミン及び４３．８６ｇ［６００ｍｍｏｌ］のＤＭＦを添加する。１０〜２０℃で、８０ｍＬの酢酸メチル中の４３．３ｇ［２００ｍｍｏｌ］の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの溶液を滴下して加える。その混合物を１０〜２０℃で１時間撹拌し、次いで、同じ温度で、９５．２ｇ［８００ｍｍｏｌ］の塩化チオニルを２時間かけて滴下して加える。次いで、その混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した後、その反応混合物に冷却しながら２００ｍＬのメタノールを添加する。３０分間撹拌した後、冷却しながら２００ｍＬの水を添加し、その混合物をさらに２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、ヌッチェ上の固体を、順次、５０ｍＬの水で洗浄し、５０ｍＬのメタノールで２回洗浄する。乾燥させることにより、以下の組成を有する５４．４ｇのベージュ色の固体が得られる：
９６．６％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の８８．１％）；
０．５４％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
０．３５％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００６１】
[実施例５]
８０ｍＬの酢酸メチルに、最初に、７．４９ｇ［５５ｍｍｏｌ］のアントラニルアミド、５．５７ｇ［５５ｍｍｏｌ］のトリエチルアミン及び１１ｇ［１５０ｍｍｏｌ］のＤＭＦを添加する。１０〜２０℃で、２０ｍＬの酢酸メチル中の１０．８３ｇ［５０ｍｍｏｌ］の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの溶液を滴下して加える。その混合物を１０〜２０℃で１時間撹拌し、次いで、同じ温度で、２３．８ｇ［２００ｍｍｏｌ］の塩化チオニルを１５分間かけて滴下して加える。２０℃で４時間経過した後、その反応混合物に冷却しながら０〜５℃で１００ｍＬの水を添加する。その混合物を１５分間撹拌する。固体を吸引濾過し、ヌッチェ上の固体を、いずれの場合も２０ｍＬのイソプロパノールで２回洗浄する。乾燥後、以下の組成を有する１３．３９ｇのベージュ色の固体が得られる：
９８．１％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の８８．１％）；
０．２％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
０．４％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００６２】
[実施例６]
８０ｍＬの酢酸メチルに、最初に、７．４９ｇ［５５ｍｍｏｌ］のアントラニルアミド、５．５７ｇ［５５ｍｍｏｌ］のトリエチルアミン及び７．３１ｇ［１００ｍｍｏｌ］のＤＭＦを添加する。１０〜２０℃で、２０ｍＬの酢酸メチル中の１０．８３ｇ［５０ｍｍｏｌ］の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの溶液を滴下して加える。その混合物を１０〜２０℃で１時間撹拌し、次いで、同じ温度で、１１．９ｇ［１００ｍｍｏｌ］の塩化チオニルを１５分間かけて滴下して加える。２０℃で４時間経過した後、その反応混合物に冷却しながら１００ｍＬの水を添加する。その混合物を１５分間撹拌する。固体を吸引濾過し、ヌッチェ上の固体を５０ｍＬの水で洗浄し、いずれの場合も２０ｍＬのイソプロパノールで２回洗浄する。乾燥後、以下の組成を有する１３．３５ｇのベージュ色の固体が得られる：
９８．１％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の８７．９％）；
０．４％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
０．０５％未満のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００６３】
[実施例７]
８ｍＬの酢酸エチルに、最初に、０．７４９ｇ［５．５ｍｍｏｌ］のアントラニルアミド、０．５５７ｇ［５．５ｍｍｏｌ］のトリエチルアミン及び１．１ｇ［１５ｍｍｏｌ］のＤＭＦを添加する。０℃で、２ｍＬの酢酸エチル中の１．０８ｇ［５ｍｍｏｌ］の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの溶液を滴下して加える。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、同じ温度で、２．３８ｇ［２０ｍｍｏｌ］の塩化チオニル１５分間かけて滴下して加える。０℃で２時間及び２０℃で２時間経過した後、その反応混合物に冷却しながら０℃で１０ｍＬの水を添加する。その混合物を１５分間撹拌する。固体を吸引濾過し、ヌッチェ上の固体を２０ｍＬの水で洗浄する。乾燥させることにより、以下の組成を有する１．３４ｇのベージュ色の固体が得られる：
９７．２％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の８７．２％）；
０．２％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
０．４％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００６４】
[実施例８]
実施例４の手順を用いるが、但し、使用する希釈剤が酢酸エチルである点で異なっている。以下の組成を有する５０．９ｇのベージュ色の固体が得られる：
９７．０％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の８２．８％）；
０．３０％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
０．５１％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００６５】
[実施例９]
８０ｍＬの酢酸メチルに、最初に、７．４９ｇ［５５ｍｍｏｌ］のアントラニルアミド、５．５７ｇ［５５ｍｍｏｌ］のトリエチルアミン及び１１ｇ［１５０ｍｍｏｌ］のＤＭＦを添加する。１０〜２０℃で、２０ｍＬの酢酸エチル中の１０．２２ｇ［４７．２ｍｍｏｌ］の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの溶液を滴下して加える。その混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、１０〜２０℃で、２３．８ｇ［２００ｍｍｏｌ］の塩化チオニル１５分間かけて滴下して加える。その混合物を２０℃で１６時間撹拌する。次いで、濾過により固体を単離し、２等分する。その固体の最初の半分を、フィルター上で、いずれの場合も１０ｍＬのエタノールで２回洗浄し、次いで、いずれの場合も１５ｍＬの水で３回洗浄し、１０ｍＬのエタノールもう一度洗浄する。乾燥させることにより、以下の組成を有する４．８ｇのベージュ色の固体が得られる：
９７．２％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド；
０．３４％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
０．３１％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００６６】
上記固体の２番目の半分をｔ−ブタノールで同様に処理する。得られるのは、以下の組成を有する４ｇの固体である：
９７．４％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド；
０．３５％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド
０．３６％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００６７】
＜比較例１＞
実施例５の手順を用いるが、但し、酢酸メチルの代わりに酢酸イソプロピルを使用する点で異なっている。得られるのは、以下の組成を有する１５ｇののベージュ色の固体である：
８１．５％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の８２％）；
０．３％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
１３．２％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００６８】
＜比較例２＞
実施例５の手順を用いるが、但し、反応をプロピオン酸エチルの中で実施する点で異なっている。
【００６９】
得られるのは、以下の組成を有する１４．５ｇののベージュ色の固体である：
８３．５％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の８１．２％）；
０．３％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
１３．４％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００７０】
＜比較例３＞
実施例４の手順を用いるが、但し、反応をギ酸メチルの中で実施する点で異なっている。
【００７１】
得られるのは、ＮＭＲにより以下の組成を有する、７．６ｇのベージュ色の固体である：
９８％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の５０％）；
２％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００７２】
＜比較例４＞
３０ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に、最初に、７．４９ｇ［５０ｍｍｏｌ］のアントラニルアミド及び５．５７ｇ［５５ｍｍｏｌ］のトリエチルアミンを添加する。０〜５℃で、２５ｇのＤＭＦ中の１０．８３ｇ［５０ｍｍｏｌ］の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの溶液を滴下して加える。その混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで、同じ温度で、８．６３ｇ［７２．５ｍｍｏｌ］の塩化チオニルを１５分間かけて滴下して加える。０〜５℃で４時間経過した後、その反応混合物に１００ｍＬの水を添加する。その混合物をさらに４時間撹拌する。次いで、固体を吸引濾過し、２０ｍＬの水で１回洗浄し、いずれの場合も２０ｍＬのイソプロパノールで２回洗浄し、乾燥させる。
【００７３】
得られるのは、以下の組成を有する、１４．０５ｇのベージュ色の固体である：
９６．２％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の９０．７％）；
０．５％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
２．１％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００７４】
＜比較例５＞
８０ｍＬのクロロベンゼンに、最初に、７．４９ｇ［５０ｍｍｏｌ］のアントラニルアミド、５．５７ｇ［５５ｍｍｏｌ］のトリエチルアミン及び１４．６２ｇ［２００ｍｍｏｌ］のＤＭＦを添加する。２０℃で、２０ｍＬのクロロベンゼン中の１０．８３ｇ［５０ｍｍｏｌ］の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの溶液を滴下して加える。その反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却する。同じ温度で、２３．７９ｇ［２００ｍｍｏｌ］の塩化チオニルを２０分間かけて滴下して加える。０〜５℃で６時間経過した後、その反応混合物に１００ｍＬの水を添加する。その混合物を１５分間撹拌する。固体を吸引濾過し、いずれの場合も２０ｍＬのイソプロパノールで２回洗浄し、乾燥させる。
【００７５】
得られるのは、ＮＭＲにより以下の組成を有する、１４．４５ｇのベージュ色の固体である：
４８％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の４６％）；
５２％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
０．５％未満のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００７６】
＜比較例６＞
８０ｍＬのクロロベンゼンに、最初に、７．４９ｇ［５０ｍｍｏｌ］のアントラニルアミド、５．５７ｇ［５５ｍｍｏｌ］のトリエチルアミン及び１４．６２ｇ［２００ｍｍｏｌ］のＤＭＦを添加する。２０℃で、２０ｍＬのクロロベンゼン中の１０．８３ｇ［５０ｍｍｏｌ］の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの溶液を滴下して加える。その反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、１０℃に冷却する。同じ温度で、２３．７９ｇ［２００ｍｍｏｌ］の塩化チオニルを２０分間かけて滴下して加える。１０℃で６時間経過した後、その反応混合物に１００ｍＬの水を添加する。その混合物を１５分間撹拌する。固体を吸引濾過し、いずれの場合も２０ｍＬのイソプロパノールで２回洗浄し、乾燥させる。
【００７７】
得られるのは、ＮＭＲにより以下の組成を有する、１３．５６ｇのベージュ色の固体である：
９２％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の８４％）；
２％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
６％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
【００７８】
＜比較例７＞
４０ｍＬのブチロニトリルに、最初に、７．４９ｇ［５０ｍｍｏｌ］のアントラニルアミド、５．５７ｇ［５５ｍｍｏｌ］のトリエチルアミン及び１１ｇ［１５０ｍｍｏｌ］のＤＭＦを添加する。０〜５℃で、１０ｍＬのブチロニトリル中の１０．８３ｇ［５０ｍｍｏｌ］の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの溶液を滴下して加える。その混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、同じ温度で、２３．７９ｇ［２００ｍｍｏｌ］の塩化チオニルを２０分間かけて滴下して加える。０〜５℃で５時間及び２０℃で１時間経過した後、その反応混合物に１００ｍＬの水を添加する。その混合物を１５分間撹拌する。固体を吸引濾過し、いずれの場合も２０ｍＬのイソプロパノールで２回洗浄し、乾燥させる。
【００７９】
得られるのは、ＮＭＲにより以下の組成を有する、１２．２５ｇのベージュ色の固体である：
９６％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の７９％）；
１％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド；
０．４％のＮ−［２−（Ｎ’−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。