(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１〜化学式５：
【化１】
0005765650.tif 000022
【化２】
0005765650.tif 000023
式中、Ｒは、−ＳＯ２Ｍｅで表される基、または下記式：
【化３】
0005765650.tif 000024
で表される基である、
【化４】
0005765650.tif 000025
式中、Ｙは、下記式：
【化５】
0005765650.tif 000026
式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す、
のいずれかで表される基を表す、
のいずれかで表される化合物を有効成分として含有する、抗インフルエンザウイルス剤。
【請求項２】
請求項１に記載の化学式１〜化学式５のいずれかで表される化合物を有効成分として含有する、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療剤。
【請求項３】
下記化学式４で表される化合物：
【化６】
0005765650.tif 000027
式中、Ｒは、下記式：
【化７】
0005765650.tif 000028
で表される基である。
【請求項４】
下記化学式５で表される化合物：
【化８】
0005765650.tif 000029
式中、Ｙは、下記式：
【化９】
0005765650.tif 000030
で表される基である。
【請求項５】
３−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−安息香酸メチルを有効成分として含有する抗インフルエンザウイルス剤。
【請求項６】
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩を有効成分として含有する抗インフルエンザウイルス剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インフルエンザウイルス感染症の新規な予防および／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザウイルスを病原体とするインフルエンザ感染症は、現代においてもその強烈な伝播力によって大きな流行を繰り返す伝染病であり、社会に莫大な被害を及ぼしている。様々な伝染病が克服される中、インフルエンザウイルスに有効で安全性の高い薬剤は少ないうえに、それらに対する耐性ウイルスの出現なども問題視されており、新しい抗インフルエンザ薬の開発が期待されている。
【０００３】
インフルエンザウイルスは急性の呼吸器感染症を引き起こし、その臨床症状は、急激な発熱、頭痛、関節痛、全身倦怠などの全身症状とともに、鼻汁、咳などの風邪にみられる種々の呼吸器症状および３８℃以上の高熱を伴うのが特徴である。健常人では通常１〜２週間程度で治癒するが、乳幼児、高齢者や呼吸器・循環器・腎臓に慢性疾患を持つ患者、糖尿病などの代謝疾患や免疫機能が低下している患者などでは、細菌などによる二次感染や肺炎を併発して死に至る場合も少なくない。また、呼吸器の局所感染にとどまらず、インフルエンザ脳炎・脳症などに代表される重症神経系合併症といった極めて重篤な症例も報告されている。このほか、腹痛、悪心・嘔吐、下痢などの消化器症状がみられることもあり、特に小児では注意を要する。診断する上で注意すべき大きな特徴は、呼吸器症状に比べて、熱その他の全身症状が顕著である点である。
【０００４】
現在、インフルエンザに対する対策としては、予防的観点から、ワクチン接種が基本と考えられている。ワクチン以外の抗インフルエンザ薬としては、Ｍ２タンパク質イオンチャネル機能阻害活性を有するアマンタジン（医薬品名：シンメトレル）のほか、ノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミビル（医薬品名：タミフル）やザナミビル（医薬品名：リレンザ）などが認可されているのみである。例えばオセルタミビルは、ＥＣ５０＝０．０３、ＣＣ５０＞１００と、医薬品として優れた性能を有している。
【０００５】
ウイルスの細胞への感染は、次のような過程で始まる。まず、ウイルスの有するヘマグルチニンタンパク質（以下、「ヘマグルチニン」とも称する）が細胞側のシアル酸受容体に結合し、エンドサイトーシスによってウイルスが細胞内に取り込まれる。続いて、エンドソーム内の酸性化によって起こるウイルス膜とエンドソーム膜との融合により、ウイルス遺伝子が細胞質内に進入する。この融合には、宿主細胞由来のエンドプロテアーゼによるヘマグルチニンの特異的配列部位でのペプチド結合の開裂が必須であり、この開裂によりヘマグルチニンの膜融合ドメインが露出し、エンドソーム膜との融合が起こることが報告されている（非特許文献１）。この感染成立後、ウイルスは細胞内で増殖し、新たな細胞・組織へ感染を拡大するために感染細胞から出芽する。この出芽には、ウイルス由来ノイラミダーゼによるヘマグルチニンとシアル酸受容体との切断が必須である。既存の抗インフルエンザ薬であるオセルタミビルやザナミビルは、この感染後のウイルス出芽時に作用するため、初期感染の成立を阻止することはできない。また、ノイラミダーゼはウイルスの頻繁な遺伝子変異等に伴い構造が変化することから、これを標的とする既存阻害剤の効果の減少等が将来生じる可能性も否定できない。さらに、Ｂ型インフルエンザウイルスは、アマンタジンの作用標的であるＭ２タンパク質を有しないことから、アマンタジンはＢ型ウイルス感染には効果がなく、むしろ耐性ウイルスの高率な出現が報告されている（非特許文献２）。
【０００６】
現時点で認可を受けている上述の抗インフルエンザ薬以外にも、種々の化合物が抗インフルエンザ活性を有することが報告されている。例えば、特許文献１には、カビの１種であるスタキボトリス（Stachybotrys）属菌の産生する天然物またはその派生物である、ある種のセスキテルペン誘導体（スタキフリン）が、Ａ型・Ｂ型インフルエンザに対して阻害活性を示すことが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ９７／１１９４７号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】最新医学、2004、Vol. 59, 215-222
【非特許文献２】Arch Intern Med, 2000, Vol. 160, 1485-1488
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ウイルスは一般に、容易にアミノ酸変異を起こし、場合によっては薬の効かない薬剤耐性ウイルスへと変異することが知られている。そして、かような薬剤耐性ウイルスの出現は、臨床上深刻な問題となりうる。
【００１０】
特許文献１に記載のスタキフリンもまた、インフルエンザウイルスのＷＳＮ株に対しては高い阻害活性を有する（ＥＣ５０＝０．３）ものの、それ以外の株に対しては十分な阻害活性を示さないという問題がある。かようなインフルエンザウイルスの薬剤耐性に対処するためには、複数の薬剤群を揃えて、流行のウイルス型に合わせた最適な薬剤の選択を可能な状態にしておくことが肝要である。特に、インフルエンザウイルスのように多数の亜種が存在するウイルスに対しては、作用機序の異なる複数の薬剤を揃えておくことが必要である。
【００１１】
さらに、特許文献１に記載のスタキフリンは、天然物由来の複雑な化学構造を有していることから、合成が容易でなく製造コストの高騰を招くという製造上の問題点も抱えている。
【００１２】
そこで本発明は、合成の複雑さが低減された、インフルエンザ感染症を予防および／または治療するのに有効に用いられうる化合物、およびその用途を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上述した従来技術に鑑み、鋭意研究を行った。その過程で、驚くべきことに、いくつかの化合物が、インフルエンザウイルスの増殖に対して阻害活性を示すことを見出した。そして、この知見に基づいて、本発明を完成させるに至った。
【００１４】
すなわち、本発明の第１の形態によれば、化学式１〜化学式５（詳細は後述する）のいずれかで表される化合物を有効成分として含有する、抗インフルエンザウイルス剤が提供される。
【００１５】
また、本発明の第２の形態によれば、化学式１〜化学式５のいずれかで表される化合物を有効成分として含有する、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療剤が提供される。
【００１６】
さらに、本発明の第３の形態によれば、化学式１〜化学式５のいずれかで表される化合物、および薬学的に許容される担体を含有する、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療用医薬組成物が提供される。
【００１７】
また、本発明の第４の形態によれば、化学式１〜化学式５のいずれかで表される化合物の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療方法が提供される。
【００１８】
さらに、本発明の第５の形態によれば、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療剤の製造のための、化学式１〜化学式５のいずれかで表される化合物の使用が提供される。
【００１９】
そして、化学式１〜化学式５で表される化合物のうち、化学式４で表される化合物および化学式５で表される化合物は、新規化合物であることも判明した。したがって、本発明の他の形態によれば、化学式４で表される化合物および化学式５で表される化合物もまた提供され、これらの化合物を有効成分として含有する医薬もまた、提供される。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、インフルエンザ感染症の予防および／または治療に有効な化合物が提供されうる。そして、本発明の化合物は、未だ認可薬が存在しない、インフルエンザウイルスのヘマグルチニンを作用標的とするものであることから、ノイラミニダーゼにアミノ酸変異を有する耐性ウイルスにも有効であり、しかも、既存薬との併用療法にも用いられうる。また、本発明の化合物はいずれも、特許文献１に開示の化合物のような複雑な化学構造は有していないため、簡便な手法によって製造可能であり、製造コストの低減にも寄与する極めて優位性の高いものである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の第１の形態は、化学式１〜化学式５（詳細は後述する）のいずれかで表される化合物を有効成分として含有する、抗インフルエンザウイルス剤である。また、本発明の第２の形態は、上記化合物を有効成分として含有する、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療剤である。上述したように、上記の有効成分がインフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療に有効であるという知見はこれまで存在せず、本願の発明者らによって初めて見出された新規な知見である。
【００２２】
まず、本発明の第１および第２の形態に係る剤に有効成分として用いられる化合物について、説明する。
【００２３】
本発明の第１および第２の形態に係る剤に有効成分として用いられる化合物は、化学式１〜化学式５のいずれかで表されるものである。以下、それぞれの化合物について、詳細に説明する。
【００２４】
まず、化学式１〜化学式３は、以下の通りである。
【００２５】
【化１】
0005765650.tif 000002
【００２６】
続いて、化学式４は、下記の一般式で表される。
【００２７】
【化２】
0005765650.tif 000003
【００２８】
上記化学式４において、Ｒは、−ＳＯ２Ｍｅで表される基、または下記式：
【００２９】
【化３】
0005765650.tif 000004
【００３０】
で表される基である。抗インフルエンザ活性が高いという観点からは、化学式４におけるＲは、−ＳＯ２Ｍｅで表される基であることが好ましい。
【００３１】
また、化学式５は、下記の一般式で表される。
【００３２】
【化４】
0005765650.tif 000005
【００３３】
上記化学式５において、Ｙは、下記式：
【００３４】
【化５】
0005765650.tif 000006
【００３５】
のいずれかで表される基を表す。なお、化学式５におけるＹを定義する式において、Ｈａｌは、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子）を表す。なお、ハロゲン原子のなかでは、塩素原子または臭素原子がより好ましく、塩素原子が特に好ましい。また、化学式５におけるＹを定義する式において、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基）を表す。なお、抗インフルエンザ活性が高いという観点からは、化学式５におけるＹは、下記式：
【００３６】
【化６】
0005765650.tif 000007
【００３７】
であることがより好ましく、下記式：
【００３８】
【化７】
0005765650.tif 000008
【００３９】
であることが最も好ましい。この塩の形態の化合物、および化学式４においてＲが−ＳＯ２Ｍｅで表される基である化合物の２つが、抗インフルエンザ活性の観点から本発明において特に好ましい化合物である。
【００４０】
上述した化学式１〜化学式５で表される化合物の入手経路について特に制限はなく、市販品が入手可能である場合には当該市販品を購入してもよいし、従来公知の知見を参照しつつ自ら合成してもよい。ここで、上述した化学式４で表される化合物のうち、Ｒが下記式：
【００４１】
【化８】
0005765650.tif 000009
【００４２】
で表される基であるものは、本願において初めて提供される新規な化合物である。また、上述した化学式５で表される化合物のうち、Ｙが下記式：
【００４３】
【化９】
0005765650.tif 000010
【００４４】
で表される基であるものもまた、本願において初めて提供される新規な化合物である。よって、本発明の一形態によれば、これらの新規化合物それ自体もまた、提供されうる。ここで、これらの新規な化合物を包含する化学式４や化学式５で表される化合物を製造するための手法の一例について、簡単に説明する（後述する製造例を参照）。
【００４５】
化学式４で表される化合物は、例えば、下記式：
【００４６】
【化１０】
0005765650.tif 000011
【００４７】
で表されるアルコール（それ自体は公知化合物であり入手可能であるし、自ら製造してもよい）と、Ｒ−Ｈａｌ（Ｈａｌは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子）である）で表される化合物とを反応させることにより、製造されうる。なお、Ｒ−Ｈａｌで表される化合物は、目的生成物の構造を考慮して、適宜選択されうる。また、当該反応は、Ｒ−Ｈａｌからハロゲン原子（Ｈａｌ）がハロゲン化物イオンとして脱離したカチオンの安定化を目的として、アセトニトリル、アセトン等の非プロトン性有機溶媒中で行われることが好ましい。また、遊離したハロゲン化物イオンを捕捉して沈殿させるために、炭酸カリウム等の炭酸塩の存在下で反応を行うことが好ましい。この反応は通常、室温にて進行しうる。
【００４８】
また、化学式５で表される化合物は、例えば、下記式：
【００４９】
【化１１】
0005765650.tif 000012
【００５０】
（Ｈａｌは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子）である）で表されるチオフェノピリミジン化合物（それ自体は公知化合物であり入手可能であるし、自ら製造してもよい）と、Ｙ−Ｈで表されるアミンとを反応させることにより、製造されうる。なお、Ｙ−Ｈで表される化合物は、目的生成物の構造を考慮して、適宜選択されうる。また、当該反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶媒中、還流条件下にて行われうる。また、当該反応においては、遊離したハロゲン化物イオンを捕捉して沈殿させることを目的として、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。
【００５１】
以上、化学式４で表される化合物および化学式５で表される化合物を製造するための手法について、一例を挙げて説明したが、もちろん他の手法によって製造することも可能であるし、製造方法によって本発明の化合物やその用途の技術的範囲が影響を受けることはない。
【００５２】
本発明の第１の形態に係る抗インフルエンザウイルス剤や、第２の形態に係るインフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療剤は、インフルエンザウイルスに感染した患者、または感染する（した）虞のある者に投与するためのものである。一般に、感染患者は、くしゃみ、鼻水、鼻づまり、咳、痰、悪寒、発熱、頭痛、咽頭痛等の症状を示すことから、本発明の剤に加えて、対症療法薬を併せて投与（併用）してもよい。また、併用するだけでなく、本発明の剤に配合して合剤（組成物）とすることも可能である。
【００５３】
本発明の剤とともに投与可能な対症療法薬の一例としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛薬；カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等の中枢神経興奮薬；ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤；マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸カルビノキサミン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等の抗ヒスタミン薬；塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬；リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン、メチルエフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等の鎮咳薬；塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン等の去痰薬；テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の気管支拡張薬；ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン剤；セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等の殺菌消毒剤；塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン等の局所麻酔剤；ビタミンＡ、肝油、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェロールカルシウム等のビタミン剤；パントテン酸、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ−オリザノール等の代謝性成分；地黄、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等が挙げられるが、これらに限定されない。対症療法薬は、単一成分を配合してもよく、２種以上のものを組み合わせて併用、配合してもよい。
【００５４】
本発明に係る剤の投与経路としては、全身投与または局所投与のいずれも選択されうる。この際、疾患・症状などに応じた適当な投与経路が選択される。本発明に係る剤は、経口経路、非経口経路のいずれによっても投与されうる。非経口経路としては、通常の静脈内投与、動脈内投与のほか、皮下、皮内、筋肉内などへの投与が挙げられる。さらに、経粘膜投与または経皮投与を実施することも可能である。
【００５５】
本発明に係る剤の剤形は、特に限定されず、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、またはエリキシル剤とすることができる。非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、または腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；並びに経鼻投与のためのエアゾール剤；坐剤とすることができるが、これらに限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。また本発明に係る薬剤は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
【００５６】
経口用固形製剤を調製する場合は、有効成分に対して、賦形剤および必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、および矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、およびカプセル剤などを製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、および珪酸などを、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、およびポリビニルピロリドンなどを、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、および乳糖などを、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、およびポリエチレングリコールなどを、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、および酒石酸などを例示することができる。
【００５７】
経口用液体製剤を調製する場合は、有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、および矯臭剤などを加えて常法により内服液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などを製造することができる。この場合矯味剤としては上述したものが用いられうる。また、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウムなどが、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、およびゼラチンなどが挙げられる。
【００５８】
注射剤を調製する場合は、有効成分にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、および局所麻酔剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内および静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤および緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムなどが挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオグリコール酸、およびチオ乳酸などが挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、および塩酸リドカインなどが挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウムおよびブドウ糖などが例示されうる。
【００５９】
坐剤を調製する場合は、有効成分に対して、当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、および脂肪酸トリグリセライドなどを、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ（登録商標）のような界面活性剤などを加えた後、常法により製造することができる。
【００６０】
軟膏剤を調製する場合は、有効成分に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、および保存剤などが必要に応じて配合され、常法により混合などにより、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、およびパラフィンなどが挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、およびパラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
【００６１】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、およびペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、および化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、およびポリウレタンなどのフィルムまたは発泡体シートが適当である。
【００６２】
本発明に係る剤に含有される有効成分の量は、当該有効成分の用量範囲や投薬の回数などにより適宜決定されうる。
【００６３】
用量範囲は特に限定されず、含有される成分の有効性、投与形態、投与経路、疾患の種類、対象の性質（体重、年齢、病状および他の医薬の使用の有無など）、および担当医師の判断などに応じて適宜設定されうる。一般的に適当な用量は、例えば対象の体重１ｋｇあたり約０．０１μｇ〜１００ｍｇ程度、好ましくは約０．１μｇ〜１ｍｇ程度の範囲であることが好ましい。しかしながら、当該分野においてよく知られた最適化のための一般的な常套的実験を用いてこれらの用量の変更を行うことができる。上記投与量は１日１回〜数回に分けて投与することができる。
【００６４】
他の観点から、本発明に係る剤の有効成分として上述した化学式１〜化学式５のいずれかで表される化合物は、インフルエンザウイルス感染症を予防および／または治療する方法において用いられうる。このような方法は、例えば、上述した有効成分を含む医薬組成物を適当な投与経路で対象（患者）に投与することにより実施されうる。この際の投与経路や投与量（有効量）は、上述した薬剤に関する説明および本願の出願時における技術常識を参酌することにより、当業者が適宜設定することが可能である。さらに他の観点から、上述した化学式１〜化学式５のいずれかで表される化合物は、インフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療剤の製造にも用いられうる。
【実施例】
【００６５】
以下、実施例等により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらに限定されない。
【００６６】
［化合物の入手経路］
下記の製造例における出発物質と、化学式１で表される化合物（化合物１）、化学式２で表される化合物（化合物４）、および、化学式３で表される化合物（化合物５）はすべて、ナミキ商事株式会社より購入した。なお、化合物１、化合物４、および化合物５についての、ナミキ商事株式会社における化合物ＩＤ、並びにナミキ商事株式会社への供給元会社および当該供給元会社における化合物ＩＤは、下記表に示す通りである。
【００６７】
【表１】
0005765650.tif 000013
【００６８】
［製造例１］
３−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−安息香酸メチル（化合物９）の合成
アルゴン雰囲気下、バニリン酸メチル（１．０ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１３ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３０ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。そこに、メタンスルホニルクロリド（０．５１ｍｌ，６．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温に昇温後、３時間攪拌した。反応溶液をセライト吸引ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（３０ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）を加え、抽出した。さらに、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。得られた固体を、酢酸エチルとヘキサンで再結晶し、３−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−安息香酸メチル（１．０１ｇ，７１％）を白色固体として得た。
【００６９】
【化１２】
0005765650.tif 000014
【００７０】
［製造例２］
３−メトキシ−４−（４−ヒドロキシベンジル）−安息香酸メチル（化合物２２）の合成
バニリン酸メチル（１．０ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１３ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３０ｍｌ）を加えた。４−ベンジルオキシベンジルブロミド（１．８３ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）を加え、１２時間攪拌した。反応溶液をセライト吸引ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（３０ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）を加え、抽出した。さらに、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。得られた固体を、酢酸エチルとヘキサンで再結晶し、３−メトキシ−４−（４−ヒドロキシベンジル）−安息香酸メチル（１．６８ｇ，８３％）を白色固体として得た。
【００７１】
【化１３】
0005765650.tif 000015
【００７２】
［製造例３］
４−ベンジルアミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物３１）の合成
４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液にベンジルアミン（０．２５ｍｌ，２．３４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．９４ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、６時間加熱還流した。反応溶液の溶媒を減圧下で留去した後、残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）と蒸留水（１５ｍｌ）を加え、抽出した。さらに、水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−１：１）で精製して、４−ベンジルアミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２７ｍｇ，４５％）を淡黄色固体として得た。
【００７３】
【化１４】
0005765650.tif 000016
【００７４】
［製造例４］
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（化合物３５）の合成
４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に１−メチルピペラジン（０．２６ｍｌ，２．３４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．９４ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、６時間加熱還流した。反応溶液の溶媒を減圧下で留去した後、残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）と蒸留水（１５ｍｌ）を加え、抽出した。さらに、水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−１：１）で精製して、４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを茶褐色固体（１４８ｍｇ，５４％）として得た。得られた固体にトルエン（２０ｍｌ）と１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．６ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却した後、吸引ろ過を行なって、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１２７ｍｇ，４５％）を茶褐色固体として得た。
【００７５】
【化１５】
0005765650.tif 000017
【００７６】
［製造例５］
４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物３６）の合成
４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に１−フェニルピペラジン（０．３５ｍｌ，２．３４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．９４ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、６時間加熱還流した。反応溶液の溶媒を減圧下で留去した後、残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）と蒸留水（１５ｍｌ）を加え、抽出した。さらに、水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１−２：１）で精製して、４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２８４ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。
【００７７】
【化１６】
0005765650.tif 000018
【００７８】
［製造例６］
（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−１−フェニル−Ｎ２−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１，２−エタンジアミン（化合物３７）の合成
４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に（Ｓ）−Ｎ１−Ｂｏｃ−１−フェニル−１，２−エタンジアミン（５５２ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．９４ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、６時間加熱還流した。反応溶液の溶媒を減圧下で留去した後、残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）と蒸留水（１５ｍｌ）を加え、抽出した。さらに、水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−２：１）で精製して、（Ｓ）−Ｎ１−ＢＯＣ−１−フェニル−Ｎ２−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１，２−エタンジアミン（３１ｍｇ，７％）を乳白色固体として得た。
【００７９】
【化１７】
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【００８０】
［製造例７］
（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニル−Ｎ２−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１，２−エタンジアミン（化合物３９）の合成
４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニル−１，２−エタンジアミン（３８４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．９４ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加えた後、６時間加熱還流した。反応溶液の溶媒を減圧下で留去した後、残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）と蒸留水（１５ｍｌ）を加え、抽出した。さらに、水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：２）で精製して、（Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニル−Ｎ２−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１，２−エタンジアミン（１６７ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。
【００８１】
【化１８】
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【００８２】
［抗インフルエンザウイルス活性の測定］
上記表１に記載の化合物１、化合物４、および化合物５、並びに、上記製造例１〜７で製造された化合物のそれぞれについて、下記の手法により、抗インフルエンザウイルス活性を測定した。
【００８３】
まず、96ウェルプレートにMDCK細胞を細胞密度が100%になるように用意した。次に、MEM培地中に濃度が10μMまたは1μMになるよう化合物を混合し、化合物混合MEM培地を調製した。また、MEM培地中に濃度が10μMまたは1μMの化合物と、20μg／mLのアセチルトリプシンが存在するよう混合し、化合物・2xアセチルトリプシン混合MEM培地を調製した。また、MEM培地中に濃度が10μMまたは1μMの化合物と、10μg／mLのアセチルトリプシンが存在するよう混合し、化合物・1xアセチルトリプシン混合MEM培地を調製した。
また、MEM培地50μL中に100TCID50のインフルエンザウイルス（PR8株）と濃度が10μMまたは1μMの薬剤が存在するように混合し、ウイルス・化合物混合MEM培地を調製した。次にMDCK細胞をPBSで洗浄し、化合物混合MEM培地を用いてMDCK細胞を30分〜60分インキュベーションした。またウイルス・化合物混合MEM培地も30分〜60分のインキュベーションを行った。続いて、MDCK細胞の培養液を化合物混合MEM培地から化合物・2xアセチルトリプシン混合MEM培地50μLに置換し、そこに50μLのウイルス・化合物混合MEM培地を加え、100TCID50のインフルエンザウイルスと、10μg／mLのアセチルトリプシンと、濃度が10μMまたは1μMの化合物とが100μL中のMEM培地に存在する状態で（ウイルス・化合物・1xアセチルトリプシン混合MEM培地中で）MDCK細胞を１時間インキュベーションした。次にウイルス・化合物・1xアセチルトリプシン混合MEM培地を、化合物・1xアセチルトリプシン混合MEM培地に置換してMDCK細胞をインキュベーションした。感染開始後24時間の時点でMDCK細胞の培養液を回収し、RNAを抽出後、リアルタイムRT-PCR法にてインフルエンザウイルスの量を定量した。10μMおよび1μMの化合物で処理した時のウイルス量とコントロールのウイルス量を比較し、50%のウイルス増殖抑制が見られる濃度（EC50）を計算した。結果を下記の表２に示す。
【００８４】
【表２】
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【００８５】
表２に示す結果から、本発明により提供される化合物は、いずれもインフルエンザウイルスに対する増殖阻害活性を示すことがわかる。したがって、本発明により提供される化合物は、抗インフルエンザウイルス剤やインフルエンザウイルス感染症の予防および／または治療剤として有用であることが示される。