(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の、実質的にジアステレオマーとして純な組成物を得るための方法であって、
前記式（Ｉ）の化合物対アステリスクで示されるキラル中心において反対の立体化学を持つ化合物の比が少なくとも８：１である組成物を得るように前記式（Ｉ）の化合物をジアステレオマーの混合物より結晶化するステップを含み、ここで前記式（Ｉ）の化合物は
【化５０】
0005735277.tif 000051
またはその塩であって、
式中、
ｚは単結合もしくは二重結合であって、そしてｚが二重結合であるときＸ２がＣでかつＹ１が水素であるという条件であり；そしてｚが単結合であるとき、Ｘ２がＣＨもしくはＯであるという条件であり；
Ｘ１はＯ、ＳもしくはＣＮであり、そしてＸ１がＣＮもしくはＳであるとき、Ｘ２がＯであるという条件であり；
Ｙ１はハライド、水素もしくはＯ−Ｌ２であるか、またはＸ２がＯであるとき存在せず；
Ｌ１およびＬ２は独立して水素またはシリル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびベンゾイルより選択される保護基であるか、または、Ｌ１およびＬ２は一緒になってベンジリデン、環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ６ケタール、環状カルボナート、および環の一つの要素がＹ１のＯとＸ１の両方へと共有結合するＣ４−Ｃ７アルキル環より選択される保護基であり、ただしＸ１がＣＮであるときＬ１が存在しないという条件であるかまたはＸ１とＸ２がＯであるときＬ１とＬ２が一緒になって環状Ｃ３−Ｃ７ケタールあるという条件である、方法。
【請求項２】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つが保護基であって、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステルであるか、またはＬ１およびＬ２が一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ７ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つが保護基であって、独立して、Ｃ１−Ｃ６シリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンゾイルもしくはＣ１−Ｃ８アルキル置換カルボニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つが保護基であって、独立して、メトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、メチル、ｔ−ブチル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルもしくはトリチルであるか、またはＬ１およびＬ２が一緒になってシクロへプチリジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つがＣ１アルキルカルボニルであるか、またはＬ１およびＬ２が一緒になってアセトニド、ベンジリデン、シクロヘキシリデンもしくはシクロペンチリデンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｙ１がＯ−Ｌ２であり、Ｘ１がＯもしくはＳであり；そしてＬ１およびＬ２が一緒になって、環の一つの要素がＹ１のＯとＸ１の両方へと共有結合するＣ４−Ｃ７アルキル環である保護基を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記比率が少なくとも２０：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）：
【化５１】
0005735277.tif 000052
の化合物であって、式中、Ｌ１ａおよびＬ１ｂが独立して水素もしくは保護基であるかまたは、Ｌ１ａおよびＬ１ｂが一緒になって二価の保護基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｌ１ａおよびＬ１ｂがそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シリル（Ｃ１−Ｃ１０）、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステルであるか、またはＬ１ａおよびＬ１ｂが一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ７ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記二価の保護基がシクロヘキシリジン保護基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が：
【化５２】
0005735277.tif 000053
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ヘプタンが反溶媒として存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびイソプロパノールからなる群より選択される共溶媒がさらに存在する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
塩基が添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、少なくとも３０：１である式（Ｉ）の化合物対式（Ｉｅ）の化合物の比率を含有し、ここで前記式（Ｉｅ）の化合物が：
【化５３】
0005735277.tif 000054
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉａ）の化合物から実質的にジアステレオマーとして純な式（Ｉｂ）の化合物の組成物を作製する方法であって、ここで式（Ｉａ）の化合物が、
【化５４】
0005735277.tif 000055
であり、そして式（Ｉｂ）の化合物が
【化５５】
0005735277.tif 000056
であり、式中、Ｌ１ａおよびＬ１ｂは独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シリル（Ｃ１−Ｃ１０）、およびＣ１−Ｃ６アルキルエステルより選択される保護基であるか、または、Ｌ１ａおよびＬ１ｂが一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ７ケタールおよび環状カルボナートより選択される二価の保護基であり、ただし、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のＬ１ａは同一でありそして、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のＬ１ｂは同一であるという条件であり、
そして前記方法が、アルキル化条件において式（Ｉａ）化合物を反応させて化合物（Ｉｂ）およびそのジアステレオマーを含有する混合物を生成するステップと、
前記式（Ｉｂ）の化合物対アステリスクで示されるキラル中心において反対の立体化学を持つ化合物の比が少なくとも８：１である組成物を得るように混合物から式（Ｉｂ）の化合物を結晶化するステップとを含む、方法。
【請求項１８】
前記アルキル化条件が、非プロトン性溶媒、塩基ならびにＣ１アルキルハライドもしくはＣ１−Ｃ７メチルスルホナートを含有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記非プロトン性の溶媒がテトラヒドロフラン、トルエンもしくはｔ−ブチルメチルエーテルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記結晶化が塩基の添加を含有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記塩基がリチウムジイソプロピルアミド、カリウム−ヘキサメチルジシラザンもしくはカリウムｔ−ブトキシドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記比率が少なくとも２０：１である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
Ｌ１ａおよびＬ１ｂがそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シリル（Ｃ１−Ｃ１０）、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステルの保護基であるか、またはＬ１ａおよびＬ１ｂが一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ７ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記二価の保護基がシクロヘキシリジン保護基である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＩＩ）の化合物の実質的にジアステレオマーとして純な組成物を得る方法であって、
前記式（ＩＩ）の化合物対アステリスクで示されるキラル中心において反対の立体化学を持つ化合物の比が少なくとも８：１である組成物を得るように前記式（ＩＩ）の化合物をジアステレオマーの混合物より結晶化するステップを含有し、
ここで前記式（ＩＩ）の化合物は
【化５６】
0005735277.tif 000057
またはその塩であって、式中、
ｃは単結合もしくは二重結合であって、ただし、ｃが二重結合のとき、ｍが０でありＹ３がＯもしくはＣＨＣＯ２−Ｌ３という条件であり、そして、ｃが単結合のとき、ｍが０もしくは１でありＹ３がＣＨ２Ｏ−Ｌ３、ＣＨ２ＣＨ２−Ｌ３もしくはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｌ３であるという条件であり；
Ｙ２はＣ１−Ｃ７スルホナート、Ｏ−Ｌ４もしくはハライドであり；
Ｌ４は水素またはＣ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基より選択される保護基であり；
そしてＬ３およびＬ５はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基より選択される保護基であるか、またはＬ３およびＬ５が一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ７ケタールおよび環状カルボナートより選択される保護基であるかまたはＹ３がＣＨ２ＣＯ２−Ｌ３であるとき、Ｌ３がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ６−Ｃ１０アリールである、方法。
【請求項２６】
Ｌ３およびＬ５の少なくとも一つが保護基であって、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＬ３およびＬ５が一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ６ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｌ４が、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される保護基である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
Ｌ３、Ｌ４もしくはＬ５が、メトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、メチル、ｔ−ブチル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルおよびトリチルからなる群より選択される保護基であるか、または、Ｌ３およびＬ５が一緒になってアセトニド、ベンジリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリジンもしくはシクロへプチリジンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
Ｙ３がＣＨ２ＣＯ２−Ｌ３であり、そしてＬ３がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
Ｌ３がメチルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
Ｌ３およびＬ５が一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタールもしくは環状Ｃ３−Ｃ７ケタールである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記結晶化が、式（ＩＩ）の化合物を極性の溶媒へと溶解することを含有する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記極性の溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
さらに反溶媒を添加することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記比率が少なくとも２０：１である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物が少なくとも３０：１である式（ＩＩ）の化合物対式（ＩＩｂ）の化合物の比率を含有し、ここで式（ＩＩｂ）の化合物が：
【化５７】
0005735277.tif 000058
である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
前記式（ＩＩ）の化合物が：
【化５８】
0005735277.tif 000059
である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）：
【化５９】
0005735277.tif 000060
〔式中、
ｚは単結合もしくは二重結合であって、そしてｚが二重結合であるときＸ２がＣでかつＹ１が水素であるという条件であり；そしてｚが単結合であるとき、Ｘ２がＣＨもしくはＯであるという条件であり；
Ｘ１はＯ、ＳもしくはＣＮであり、そしてＸ１がＣＮもしくはＳであるとき、Ｘ２がＯであるという条件であり；
Ｙ１はハライド、水素もしくはＯ−Ｌ２であるか、またはＸ２がＯであるとき存在せず；
Ｌ１およびＬ２は独立して水素またはシリル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびベンゾイルより選択される保護基から選択されるかまたは、Ｌ１およびＬ２が一緒になってベンジリデン、環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ６ケタール、環状カルボナート、および環の一つの要素がＹ１のＯとＸ１の両方へと共有結合するＣ４−Ｃ７アルキル環より選択される保護基であり、ただしＸ１がＣＮであるときＬ１が存在しないという条件であるかまたはＸ１とＸ２がＯであるときＬ１とＬ２が一緒になって環状Ｃ３−Ｃ７ケタールであるという条件である〕
の化合物もしくはその塩。
【請求項３９】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つが保護基であって、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステルであるか、またはＬ１およびＬ２が一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ６ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つがメトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、メチル、ｔ−ブチル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルおよびトリチルからなる群より選択される保護基であるか、またはＬ１およびＬ２が一緒になってシクロへプチリジンである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つがＣ１アルキルカルボニルであるか、またはＬ１およびＬ２が一緒になってアセトニド、ベンジリデン、シクロヘキシリデンもしくはシクロペンチリデンである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つが保護基であって、シリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ８アルキル置換カルボニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｙ１がＯ−Ｌ２であり、Ｘ１がＯもしくはＳであり；そしてＬ１およびＬ２が一緒になって、環の一つの要素が、Ｙ１のＯとＸ１の両方へと共有結合するＣ４−Ｃ７アルキル環である保護基を形成する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が：
【化６０】
0005735277.tif 000061
である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が：
【化６１】
0005735277.tif 000062
【化６２】
0005735277.tif 000063
からなる群より選択される請求項３８に記載の化合物。
【請求項４６】
前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）：
【化６３】
0005735277.tif 000064
であり、
式中、Ｌ１ａおよびＬ２ｂが独立して水素もしくは保護基であるかまたは、Ｌ１ａおよびＬ２ｂが一緒になって二価の保護基である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｌ１ａおよびＬ１ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シリル（Ｃ１−Ｃ１０）、およびＣ１−Ｃ６アルキルエステルからなる群より選択される保護基であるか、またはＬ１ａおよびＬ１ｂが一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ７ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記二価の保護基がシクロヘキシリジン保護基である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
式（ＩＩ）：
【化６４】
0005735277.tif 000065
〔式中、
ｃは単結合もしくは二重結合であって、ただし、ｃが二重結合のとき、ｍが０でありＹ３がＯもしくはＣＨＣＯ２−Ｌ３という条件であり、そして、ｃが単結合のとき、ｍが０もしくは１でありＹ３がＣＨ２Ｏ−Ｌ３、ＣＨ２ＣＨ２−Ｌ３もしくはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｌ３であるという条件であり；
Ｙ２はＣ１−Ｃ７スルホナート、Ｏ−Ｌ４もしくはハライドであり；
Ｌ４は水素またはＣ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナートおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基より選択される保護基であり；
そしてＬ３およびＬ５はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナートおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基より選択される保護基であるか、またはＬ３およびＬ５が一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ７ケタールもしくは環状カルボナートより選択される保護基であるかまたはＹ３がＣＨ２ＣＯ２−Ｌ３であるとき、Ｌ３がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ６−Ｃ１０アリールである〕
の化合物もしくはその塩。
【請求項５０】
Ｌ３およびＬ５の少なくとも一つが保護基であって、独立して、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、またはＬ３およびＬ５が一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ６ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｌ４が、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される保護基である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｌ３、Ｌ４もしくはＬ５が、メトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、メチル、ｔ−ブチル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルおよびトリチルからなる群より選択される保護基であるか、または、Ｌ３およびＬ５が一緒になってアセトニド、ベンジリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリジンもしくはシクロへプチリジンである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｙ３がＣＨ２ＣＯ２−Ｌ３であり、そしてＬ３がＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｌ３がメチルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｌ３およびＬ５が一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタールもしくは環状Ｃ３−Ｃ７ケタールである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｙ２がハライドである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５７】
前記ハライドがヨウ化物である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
前記化合物が：
【化６５】
0005735277.tif 000066
からなる群より選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５９】
化合物Ｂ−１９３９：
【化６６】
0005735277.tif 000067
を製造するための方法であって、
化合物ＡＦ
【化６７】
0005735277.tif 000068
を化合物ＡＨ：
【化６８】
0005735277.tif 000069
へと転換するステップと、化合物ＡＨを化合物ＡＩ：
【化６９】
0005735277.tif 000070
へと転換するステップと、化合物ＡＩを化合物Ｂ−１９３９へと転換するステップを含有する、方法。
【請求項６０】
（ａ）化合物ＡＦが化合物ＡＤ：
【化７０】
0005735277.tif 000071
より製造され、
（ｂ）化合物ＡＦが請求項２５に記載されるような方法によって製造される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物ＡＤが請求項１に記載されるような方法によって製造される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
式：
【化７１】
0005735277.tif 000072
を持つ、化合物。
【請求項６３】
式：
【化７２】
0005735277.tif 000073
を持つ、化合物。
【請求項６４】
式：
【化７３】
0005735277.tif 000074
を持つ、化合物。
【請求項６５】
式：
【化７４】
0005735277.tif 000075
の化合物またはその塩を含む組成物であって、
式中、
ｚは単結合もしくは二重結合であって、そしてｚが二重結合であるときＸ２がＣでかつＹ１が水素であるという条件であり；そしてｚが単結合であるとき、Ｘ２がＣＨもしくはＯであるという条件であり；
Ｘ１はＯであり；
Ｙ１はハライド、水素もしくはＯ−Ｌ２であるか、またはＸ２がＯであるとき存在せず；
Ｌ１およびＬ２は独立して水素ならびにシリル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびベンゾイルより選択される保護基より選択されるか、または、Ｌ１およびＬ２が一緒になってベンジリデン、環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ６ケタール、環状カルボナート、および環の一つの要素がＹ１のＯとＸ１の両方へと共有結合するＣ４−Ｃ７アルキル環より選択される保護基であるか；またはＸ１とＸ２がＯであるときＬ１とＬ２が一緒になって環状Ｃ３−Ｃ７ケタールあるという条件である、
組成物。
【請求項６６】
前記化合物が式：
【化７５】
0005735277.tif 000076
を持つ、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
化合物のジアステレオマーが式：
【化７６】
0005735277.tif 000077
を持ち、式中、Ｌ１ａおよびＬ１ｂが独立して水素もしくは保護基であるかまたは、Ｌ１ａおよびＬ１ｂが一緒になって二価の保護基である、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６８】
Ｌ１ａおよびＬ１ｂが独立してＣ１−Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シリル（Ｃ１−Ｃ１０）、Ｃ１−Ｃ６エステルより選択される保護基であるかまたはＬ１ａおよびＬ１ｂが一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ７ケタール、環状カルボナートもしくはシクロヘキシリジンである、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
Ｌ１ａおよびＬ１ｂの少なくとも一つが独立してＣ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナート、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルキルエステルより選択される保護基であるかまたはＬ１ａおよびＬ１ｂが一緒になって環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ３−Ｃ７ケタールもしくは環状カルボナートである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項７０】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つがメトキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、メチル、ｔ−ブチル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルおよびトリチルからなる群より選択される保護基であるか、またはＬ１およびＬ２が一緒になってシクロへプチリジンである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項７１】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つがＣ１アルキルカルボニルであるか、またはＬ１およびＬ２が一緒になってアセトニド、ベンジリデン、シクロヘキシリデンもしくはシクロペンチリデンである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項７２】
Ｌ１およびＬ２の少なくとも一つが保護基であり、Ｃ１−Ｃ６シリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ８アルキル置換カルボニルである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項７３】
Ｙ１がＯ−Ｌ２であり、Ｌ１およびＬ２が一緒になって環の一つの要素がＹ１のＯとＸ１の両方へと共有結合するＣ４−Ｃ７アルキル環である保護基を形成する、請求項６５に記載の組成物。
【請求項７４】
化合物のジアステレオマーが
【化７７】
0005735277.tif 000078
【化７８】
0005735277.tif 000079
【化７９】
0005735277.tif 000080
および
【化８０】
0005735277.tif 000081
より選択される、請求項６５に記載の組成物。
【請求項７５】
式：
【化８１】
0005735277.tif 000082
を持つジアステレオマー対式：
【化８２】
0005735277.tif 000083
を持つジアステレオマーの比率が、少なくとも８：１である、請求項６５〜７４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７６】
前記比率が少なくとも２０：１である、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
前記比率が少なくとも３０：１である、請求項７５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年１０月３日出願の米国特許出願連続番号６０／９９７，６２５に対する優先権を主張し、ここでの参照によりその全ての内容をここに組み入れる。
【０００２】
本発明は、抗癌活性もしくは抗有糸分裂活性（有糸分裂阻害）のような薬剤活性を持つハリコンドリンＢおよびその類似体の合成方法に関する。Ｂ−１９３９（Ｅ７３８９もしくはエリブリンとしても知られる）、すなわちハリコンドリンＢ類似体は、癌の治療、ならびに、黒色腫（メラノーマ）、線維肉腫、白血病、結腸癌、卵巣癌、乳癌、骨肉種、前立腺癌、肺癌およびｒａｓ−形質転換線維芽細胞を含む他の増殖性疾患に有用であるとして報告されてきている。
【背景技術】
【０００３】
ハリコンドリンＢは、拡張された炭素骨格上に複数のキラル中心を含有する構造的に複雑な海産の天然産物である。天然のソースからのハリコンドリンＢの限定された利用可能性のために、ハリコンドリンＢの合成方法は、最大の薬効の可能性のあるハリコンドリンＢ類似体の開発の目的において価値を持つ。ハリコンドリンＢ類似体の合成方法は１９９２年に公開された（Ａｉｃｈｅｒ，Ｔ．Ｄ．らのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：３１６２−３１６４）。Ｂ−１９３９を含むハリコンドリンＢ類似体の合成方法はＷＯ２００５／１１８５６５（ＥＩＳＡＩ  ＣＯＭＰＡＮＹ，ＬＴＤ．）に記載されている。ＷＯ２００５／１１８５６に記載される方法は、Ａｉｃｈｅｒによって開示される方法を超えるいくつかの実用上の利点を持ち、それらは改善された品質管理、再現性およびスループットを可能にするいくつかの結晶中間体の発見を含むがそれらに限定されない。これらの利点に反して、特にＣ１４−Ｃ１６フラグメントに関して、いくつかのスループットの限界があるクロマトグラフィー精製がある。例えば、Ｃ１４−Ｃ１６フラグメントは、Ｃ１７、Ｃ２０、Ｃ２３およびＣ２５に４つのキラル中心を持ち、それはクロマトグラフィーに対し、このフラグメントの品質を制御することを要求する。より詳細には、Ｃ２５キラル中心の配置は高い選択性をもって起こらず、そしてＣ１４−Ｃ２６合成後期の結晶中間体の不在のため実用的に向上させられない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
求められるのは、より効率的で、よりコストのかからない、より実用的な、ハリコンドリンＢ類似体、特にＢ−１９３９の合成方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、下のスキーム１に図解されるプロセスによるＢ−１９３９のようなハリコンドリンＢ類似体の（−）−キナ酸からの合成方法に関する。この方法は数多くの新しい結晶の中間体を導入し、合成される化合物の立体化学的な品質を向上させ、クロマトグラフィーステップの必要性を減ずる。上述される方法と異なり、今般請求される方法は、薬剤製造にとって相当により適切である。
【０００６】
本発明はまた、ここに開示される新規の中間体にも関する。
【化１】
0005735277.tif 000002
【０００７】
ＷＯ２００５／１１８５６５は、（１）（−）−キナ酸から式Ｉａの化合物を作製する合成ルート、および（２）化合物ＡＧからＢ−１９３９を作製する合成ルートを含む、Ｂ−１９３９のようなハリコンドリンＢ類似体の作製方法を開示する。両方の合成ルートは本発明の方法における使用に適しており、ここでの参照により組み入れられる。
【０００８】
本発明の方法は、ＷＯ２００５／１１８５６５に開示される方法とは、化合物ＡＡから化合物ＡＨを合成するプロセスにおいて異なる。特に、本発明は、スキーム１の関連する化合物においてアステリスク（＊）によってマークされているＣ２５キラル中心を生成するための、アルファ−メチル化ニトリルを介する所望のＣ２５異性体の平衡化および選択的結晶化のプロセスによる高度に効果的な方法を開示する。ＷＯ２００５／１１８５６５に記載される方法において、化合物ＡＨは、上述のような化合物ＡＧへとメチル基を付加することによって合成される。この反応はＣ２５キラル中心を生成する。この反応の産物は、キラル中心の周りの各々の可能性のある構造のジアステレオマーの混合物である。ＷＯ２００５／１１８５６５に開示されるようにクロマトグラフィーはジアステレオマーの混合物より化合物ＡＨを部分的に単離するのに用いられ得るが、化合物ＡＨの残余のジアステレオマーは続く反応ステップにおける望まない不純物を生じ、不純物は追加の精製手順を通じてのみ除去できる。
【０００９】
上述のハリコンドリンＢの合成方法と異なり、本発明の方法は、化合物ＡＨの合成の初期の段階においてＣ２５キラル中心を生成することを含む。化合物ＡＤおよび化合物ＡＦを含むいくつかのメチル化した中間体は、結晶化可能である。本発明の方法による一つもしくはそれ以上のメチル化した中間体の結晶化によって、実質的に純なジアステレオマーである化合物ＡＨを含有する組成物を産生出来る。例えば、化合物ＡＣはメチル化されて化合物ＡＤを産生する。化合物ＡＤが産生される時、Ｃ２５キラル中心が産生され、化合物ＡＨに関して同一のキラル中心が述べられる。この反応が起こるとき、ジアステレオマー混合物がキラル中心の周りのそれぞれの可能な立体構造を含んで産生される。メチル化それ自体は低い立体選択性をもって起こるが、驚くべきことに化合物ＡＤの所望のジアステレオマーが立体選択的に結晶化する。さらに、望まないＣ２５立体異性体は、所望のＣ２５立体異性体がそこから結晶化されるような条件において、エピマー化できる。このようにＣ２５立体異性体の収量および品質は、結晶化誘導動力学的分割（ＣＩＤＲ）によって向上する。
【００１０】
化合物ＡＤから化合物ＡＨへ合成ルートにおいて産生されるいくつかの他の中間体は、反応混合物から結晶化でき、これまでに開示される方法によって産生されるよりも、非常に高い純度の化合物ＡＨの組成物を生じる。特に、化合物ＡＦは結晶化合物である一方で、対応する非メチル化の化合物ＡＥは精製のためにクロマトグラフィーを必要とする。化合物ＡＦは、化合物ＡＤから合成しても良く、または、化合物ＡＥをメチル化することによって合成できる。
【００１１】
ハリコンドリンＢ類似体を合成するために用いられるプロセスからのクロマトグラフィーの除去は、産物の収量および再現性を劇的に増加させ、一方でコストおよび産生時間を減少させる。本方法は、化合物ＡＨおよび化合物ＡＩの産生というくらいの早い時点のような、プロセスの相当に早い時点におけるキラル中心を分離する困難さを解決する。Ｂ−１９３９はＷＯ２００５／１１８５６５に記載されるもののような方法を用いて化合物ＡＩより適切に合成される。
【００１２】
一実施態様において、本発明は、少なくとも部分的に、式（Ｉ）の化合物を含有する実質的にジアステレオマーとして純な組成物を得る方法に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する実質的にジアステレオマーとして純な組成物が生成するような適切な結晶化条件において、ジアステレオマーの混合物から式（Ｉ）の化合物を結晶化するステップを含有する。式（Ｉ）の化合物は：
【化２】
0005735277.tif 000003
およびそれらの塩であって、式中、
ｚは単結合もしくは二重結合であって、そしてｚが二重結合であるときＸ２がＣでかつＹ１が水素であるという条件であり；そしてｚが単結合であるとき、Ｘ２がＣＨもしくはＯであるという条件であり；
Ｘ１はＯ、ＳもしくはＣＮであり、そしてＸ１がＣＮもしくはＳであるとき、Ｘ２がＯであるという条件であり；
Ｙ１はハライド、ＨもしくはＯ−Ｌ２であるか、またはＸ２がＯであるとき存在せず；
Ｌ１およびＬ２は独立して水素および保護基から選択されるかまたは、Ｌ１およびＬ２はどちらも保護基であり、ただしＸ１がＣＮであるときＬ１が存在しないという条件である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と同様の、実質的にジアステレオマーを持たない式（Ｉ）の化合物の組成物に関する。
【００１３】
他の実施態様において、本発明はジアステレオマーとして純な式（Ｉｂ）の化合物の組成物を式（Ｉａ）の化合物から作製する方法に関し、ここで式（Ｉａ）の化合物は：
【化３】
0005735277.tif 000004
であり、そして式（Ｉｂ）の化合物は
【化４】
0005735277.tif 000005
であり、式中、Ｌ１ａおよびＬ１ｂは独立して、水素および保護基より選択されるかまたは、Ｌ１ａおよびＬ１ｂのどちらも二価の保護基であり、ただし、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のＬ１ａは同一でありそして、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のＬ１ｂは同一であるという条件である。Ｌ１ａもしくはＬ１ｂが保護基であるとき、それは好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル、シリル（Ｃ１−Ｃ１０）エーテル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ２−Ｃ７ケタール、および環状カルボナートからなる群より選択される。方法は、アルキル化条件において式（Ｉａ）化合物を反応させて化合物（Ｉｂ）およいそのジアステレオマーを含有する混合物を生成するステップと、適切な結晶化条件おいて混合物から式（Ｉｂ）の化合物を結晶化するステップとを含む。
【００１４】
他の実施態様において、本発明は、少なくとも部分的には、実質的にジアステレオマーとして純な式（ＩＩ）の化合物を含有する組成物を得る方法に関する。方法は、実施的にジアステレオマーとして純な式（ＩＩ）の化合物を含有する組成物が生成するような第二の適切な結晶化条件において、ジアステレオマーの混合物から式（ＩＩ）の化合物を結晶化するステップを含む。式（ＩＩ）の化合物は、
【化５】
0005735277.tif 000006
またはその塩であって、式中、
ｃは単結合もしくは二重結合であって、ただし、ｃが二重結合のとき、ｍが０でありＹ３がＯもしくはＣＨＣＯ２−Ｌ３という条件であり、そして、ｃが単結合のとき、ｍが０もしくは１でありＹ３がＣＨ２Ｏ−Ｌ３、ＣＨ２ＣＨ２−Ｌ３もしくはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｌ３であるという条件であり；
Ｙ２はＣ１−Ｃ７スルホナート、Ｏ−Ｌ４もしくはハライドであり；
Ｌ４は水素もしくは保護基であり；そしてＬ３およびＬ５はそれぞれ独立して水素もしくは保護基であるか、またはＬ３およびＬ５が共に保護基である。本発明はまた、式（ＩＩ）と同様に、実質的にジアステレオマーを持たない式（ＩＩ）の化合物の組成物に関する。
【００１５】
他の実施態様において、本発明はまた、式（ＩＩＩ）：
【化６】
0005735277.tif 000007
の化合物およびその塩に関し、式中、Ｌ６は水素もしくは保護基である。
【００１６】
さらに他の実施態様において、本発明は式（ＩＩＩａ）：
【化７】
0005735277.tif 000008
の化合物もしくはその塩に関し、Ｌ６ａ、Ｌ６ｂおよびＬ６ｃはそれぞれ保護基であって、そして組成物は実質的にジアステレオマーを持たない。
【００１７】
さらに本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）からなる群より選択される化合物を含有する組成物に関する。本発明はまた、ここに記載されるそれぞれ化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、少なくとも部分的には、ハリコンドリンＢおよびその類似体の合成に有用な中間体および他の化合物の、調製及び結晶化んとための方法および中間体に関する。
【００１９】
Ａ．定義
本発明がより容易に理解されるために、特定の用語を最初に定義する。追加の定義は詳細な記載を通じて説明される。
【００２０】
用語「アセチル」は、アシル基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）と、Ｃ１−Ｃ８アルキルで置換されるカルボニル（例えば−Ｃ−（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル）の両方を指す。好ましくは、アセチル基はアシルである。
【００２１】
用語「アルキル」は、一つもしくはそれ以上の炭素原子を持つ飽和炭化水素を指し、直鎖アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、環状アルキル基（または「シクロアルキル」または「脂環式」または「炭素環式」基）（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、分岐鎖のアルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルなど）、ならびにアルキル置換アルキル基（例えば、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基）を含む。用語「アルケニル」および「アルキニル」はアルキルに類似する不飽和の脂肪族基を指すが、それらはそれぞれ、少なくとも一つの二重もしくは三重炭素−炭素結合を含有する。
【００２２】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分へと結合するアルキル基を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基を含むがそれらに限定されない。アルコキシ基は直鎖もしくは分岐であり得る。好ましいアルコキシ基はメトキシを含む。
【００２３】
用語「ヘテロ環基」は、炭素環式基に類似する閉環構造を指し、ここで環内の一つもしくはそれ以上の炭素原子は、例えば窒素、硫黄もしくは酸素のような炭素以外の要素である。ヘテロ環基は飽和もしくは不飽和であって良い。さらにヘテロ環基（ピロリル、ピリジル、イソキノリル、プリニルおよびフリル）は芳香族的性質を持ってよく、その場合、それらは「ヘテロアリール」もしくは「ヘテロ芳香族」基と称される。例示的なヘテロ環基は、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチジリン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、もしくはインドリジンを含むがそれらに限定されない。
【００２４】
用語「アミン」もしくは「アミノ」は、式−ＮＲａＲｂ〔式中、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか、またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素原子と共に、環内に３から８個の原子を持つ環状部分を生成する〕の不飽和もしくは飽和部分を指す。用語アミノは、他に指示が無ければ、ピペリジニルもしくはピロリジニル基のような環状アミノ部分を含む。
【００２５】
結合性に関して、例えば「アリールアルキル」基は、アリール基（例えばフェニルメチル（すなわちベンジル））によって置換されたアルキル基である。「アルキルアリール」部分は、アルキル基（例えばｐ−メチルフェニル（すなわち、ｐ−トリル））で置換されたアリール基である。用語イミダゾリル−アルキルは、イミダゾリル部分によって置換されたアルキル基を指す。
【００２６】
用語「スルホナート」は式：Ｒ−ＳＯ２−Ｏ−の部分を指し、式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ６−Ｃ８アリールである。スルホナートの例は、メタンスルホナート（メシラート）、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラーと）、ｐ−トルエンスルホナート（トシラート）およびベンゼンスルホナート（ベンシラート）を含む。
【００２７】
記載および図において用いられるように、任意選択の単結合／二重結合は、第二の点線を伴う実線によって表わされ、単結合もしくは二重結合であり得る二つの炭素原子の間の共有結合を指す。例えば、構造：
【化８】
0005735277.tif 000009
は、ブタンもしくはブテンのいずれかを表わし得る。
【００２８】
用語「保護基」は、化合物から開裂されヒドロキシル基、チオール基、カルボン酸基、もしくは当業者が保護するために望む他の官能基を得るような部分を指す。一般的に保護基は、分子の他の部分に重点を置いた反応中に開裂に対抗するようなものから選択される。保護基は、それらが酸に不安定（例えば酸の存在下で開裂可能）、塩基性に不安定（例えば塩基の存在下で開裂可能）もしくは選択的に開裂可能な他のものようなものから選択できる。好適な保護基の例は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に見出される。
【００２９】
保護基の例は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキルシリル部分（例えば、近接の酸素と結合するときアルキルシリルエーテルを産生する部分）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボナートおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えばメトキシメチル）を含むがそれらには限定されない。
【００３０】
Ｃ１−Ｃ１０アルキルシリル保護基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリプロピルシリル（例えば、近接する酸素と同時に含まれるときの、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルもしくはトリイソプロピルシリルエーテル）を含むがそれらには限定されない。好ましくはありきるシリル保護基はｔ−ブチルジメチルシリルエーテルである。
【００３１】
Ｃ１−Ｃ６アルキル保護基は、メチルおよびｔ−ブチル（例えば、近接する酸素と同時に含まれるときの、メチルエーテルおよびｔ−ブチルエーテル）を含む。
【００３２】
アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル保護基の例は３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルもしくはトリチル（例えば、近接する酸素と同時に含まれるときの、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、ベンジルエーテルもしくはトリチルエーテル）を含む。
【００３３】
保護される二つもしくはそれ以上の基（例えばヒドロキシルおよび／もしくはチオール基）を持つ化合物は、保護が望まれるヒドロキシルおよび／もしくはチオール基の両方と結合する保護基を用いて同時に保護されても良い。それらの保護基は、ここでは「二価の保護基」と呼ばれる。二つのヒドロキシルおよび／もしくはチオール基を保護する二価の保護基の例は、Ｃ１−Ｃ６アセタール、Ｃ２−Ｃ６ケタールおよび環状カルボナートを含むがそれらには限定されない。環状保護基の例は、アセトニド、ベンジリジン、および好ましくはシクロヘキシリジンを含むがそれらには限定されない。二つのヒドロキシおよび／もしくはチオール基を保護する保護基の例は、以下に示されるものを含む。矢印は部分が化合物上のヒドロキシもしくはチオール基と結合するところを示す。
【化９】
0005735277.tif 000010
【００３４】
用語「許容される塩」は、本発明の方法、例えば、ハリコンドリンＢ類似体の中間体の合成において許容される本発明の化合物の塩を指す。
【００３５】
本来酸性である本発明の化合物は、広い範囲の塩基塩を生成できる。本発明の本来酸性であるそれら化合物の許容できる塩基塩を調整するための試薬として用いられる化学的な塩基は、そのような化合物と塩基塩を生成するものである。そのような塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）のような薬剤として許容できるカチオン、アンモニウムもしくはＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）のような水溶性アミン添加塩、そして低級アルカノールアンモニウムおよび他の薬剤として許容できる有機アミンの塩基塩を含むがそれらに限定されない。本来酸性である本発明の化合物のアルカリ添加塩を、従来の方法によってカチオンで生成しても良い。
【００３６】
用語「反溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）」は、対象の化合物が実質的にそこへ通うせいでない有機溶媒を含む。式（ＩＩ）の本発明の化合物に対する反溶媒の例は、ヘプタンのような無極性有機溶媒を含む。
【００３７】
用語「アルキル化試薬」は、式（Ｉａ）の化合物を含むがそれらには限定されないここに記載される特定の有機化合物に対して、アルキル基、好ましくはメチル基を付加可能な試薬を指す。好ましくは、アルキル化試薬はＣ１−Ｃ４アルキルハライド（好ましくはＭｅＩ）もしくはスルホナートである。
【００３８】
用語「適切なアルキル化条件」は、アルキル化反応が実施できるように選択される条件を指す。これらの条件は、非プロトン性の溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエンもしくはｔ−ブチルメチルエーテル）および塩基（例えば、金属アミドもしくは金属アルコキシド）を含む。アルキル化条件において用いてもよい塩基の例は、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳおよびカリウムｔ−ブトキシドを含むがそれらには限定されない。
【００３９】
言葉「適切な結晶化条件」は、特定の化合物、好ましくは式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の所望のジアステレオマーが結晶化するように選択される条件を指す。この結晶化を実施するのに用いられ得る溶媒システムの例はヘプタンおよびヘプタンと一つもしくはそれ以上のたとえばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびイソプロパノールであるがそれらには限定されない共溶媒との混合物を含む。ヘプタンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルもしくはイソプロパノールに対する比率は、所望のジアステレオマーが結晶化されるように選択される。比率は約５：１から約３：１、そして好ましくは約４：１の範囲であって良い。適切な条件は塩基の添加も含む。そのような塩基の例はＣ１−Ｃ６アルコキシド（例えばｔ−ブチルオキシドもしくはイソプロポキシド）を含む。代替的にプロトン性溶媒と反溶媒との組み合わせのような他の溶媒系もまた用いても良い。
【００４０】
言葉「第二の適切な結晶化条件」は、好ましくは式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物である特定の化合物の所望のジアステレオマーが結晶化されるように選択される条件を指す。式（ＩＩ）および／もしくは（ＩＩａ）の化合物の結晶化のための第二の適切な結晶化条件の例は、極性溶媒（例えばＭＴＢＥ）中に化合物を溶解させ、そして任意選択で化合物を沈殿させるために反溶媒を添加することを含む
【００４１】
用語「接触する」は、一つもしくはそれ以上の化学結合の開裂もしくは生成のようなものであるがそれらに限定されないような化学反応を生じる、二つもしくはそれ以上の化合物の間の任意の相互作用を指す。
【００４２】
言葉「ジアステレオマーの混合物」は二つもしくはそれ以上のジアステレオマーを含有する組成物を指す。
【００４３】
用語「プロトン性溶媒」は、解離性のＨ＋もしくは水素結合を生成できる基（例えばヒドロキシルもしくはアミン基）を含有する溶媒を指す。例は、水、メタノール、エタノール、ギ酸、フッ化水素およびアンモニアである。好ましいプロトン性溶媒はイソプロパノールのようなアルコールを含む。
【００４４】
言葉「実質的にジアステレオマーとして純な組成物」は、特定の化合物の、スキーム１においてアステリスクで示されるキラル中心において反対の立体化学を持つ化合物に対する比率が、少なくとも約８：１もしくはそれ以上、少なくとも約１０：１もしくはそれ以上、少なくとも約１５：１もしくはそれ以上、少なくとも約２０：１もしくはそれ以上、または好ましくは少なくとも約３０：１もしくはそれ以上である組成物を指す。ジアステレオマーとして純なことは、複数の速度論的分割もしくは結晶化誘導動力学的分割によって向上する。
【００４５】
言葉「実施的にクロマトグラフィーのない」は、４もしくはそれ以下、３もしくはそれ以下、２もしくはそれ以下、１もしくはそれ以下または無しのクロマトグラフィーステップを用いる合成方法を指す。好ましくはその用語は調整用ＨＰＬＣステップを必要としない合成方法を指す。
【００４６】
特定の略語および頭字語がここで用いられる。それらの略語および頭字語の定義は下に列挙される。
ＡＣＮ            アセトニトリル
ＡｃＯＨ          酢酸
ＣＩＤＲ          結晶化誘導動力学的分割
ＤＢＵ            ジアザビシクロウンデカン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ        ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＥ            ジメトキシエタン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ            電子スピン注入
Ｅｔ３Ｎ          トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ        エチルアセタート
ＥｔＯＨ          エタノール
ＦＤＡ            食品医薬品局
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ            イソプロパノール
ｉＰｒ２ＮＥｔ      ジイソプロピルエチルアミン
ＫＨＭＤＳ        カリウム−ヘキサメチルジシラザン
ＫＯｔＢｕ        カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＤＡ            リチウムジイソプロピルアミド
ＬＲＭＳ          低分解能マススペクトロメトリー
ＭｅＩ            メチルイオジド
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭｓＣｌ          メシルクロリド（メタンスルフォニルクロリド；ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ）
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭｓＯ−          メシラート（メタンスルホナート）
ＮａＯＥｔ        ナトリウムエトキシド
ＮａＯＭｅ        ナトリウムメトキシド
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ            Ｎ−イオドスクシンイミド
ＮＭＲ            核磁気共鳴
Ｐｈ３Ｐ          トリフェニルホスフィン
ＴＢＤＰＳＣｌ    ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳ            ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳＯＴｆ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート
ｔＢｕＯＫ        カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＥＳＯＴｆ      トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート
ＴｓＣｌ          トシルクロリド（ｐ−トルエンスルホニルクロリド）
ＴｆＯ−          トリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）
Ｔｆ２Ｏ            トリフル無水物（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ
ＴｓＯ−            トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ            ｐ−トルエンスルホン酸
ＴｏｓＭＩＣ        トルエンスルホニルメチルイソシアニド
Ｔｒｔ              トリチル（トリフェニルメチル）
【００４７】
Ｂ．化合物
一実施態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１０】
0005735277.tif 000011
の化合物およびそれらの塩に関し、式中、
ｚは単結合もしくは二重結合であって、そしてｚが二重結合であるときＸ２がＣでかつＹ１が水素であるという条件であり；そしてｚが単結合であるとき、Ｘ２がＣＨもしくはＯであるという条件であり；
Ｘ１はＯ、ＳもしくはＣＮであり、そしてＸ１がＣＮもしくはＳであるとき、Ｘ２がＯであるという条件であり；
Ｙ１はハライド、水素もしくはＯ−Ｌ２であるか、またはＸ２がＯであるとき存在せず；
Ｌ１およびＬ２は独立して水素および保護基から選択されるかまたは、Ｌ１およびＬ２は同時に保護基であり、ただしＸ１がＣＮであるときＬ１が存在しないという条件である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
一実施態様において、Ｌ１および／もしくはＬ２はそれぞれ独立してシリルエステル、Ｃ１−Ｃ８アルキルエーテル、アシル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）もしくはアセチル基である。好ましくは、Ｘ１は酸素である。
【００４９】
好ましくは、Ｌ１およびＬ２、Ｙ１がＯ−Ｌ２であるときのＸ２のＯおよびＸ１の両方を介して分子と結合する同一の保護基を表わす。そのような保護基の例は、Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ２−Ｃ６ケタールおよび環状カルボナートを含むがそれらには限定されない。さらなる実施態様において、Ｌ１およびＬ２は単一の二価の保護基へと結合する。二価の保護基の例はアセトニド、ベンジリジン、そして好ましくはシクロヘキシリジンを含む。特定の実施態様において、Ｌ１およびＬ２の両方が保護基であるとき、Ｌ１およびＬ２は共にペンタン、ヘキサンもしくはピラン環を生成し、そして単一の炭素原子を介してＸ１からＸ２へと結合しても良い。好ましくは、Ｙ１はＯ−Ｌ２であるとき、Ｘ１はＯもしくはＳであり；Ｌ１およびＬ２は同時に、環の一つの要素がＯ−Ｌ２のＯおよびＸ１へと共有結合しているＣ４−Ｃ７アルキル環を生成する。
【００５０】
一実施態様において、Ｘ２はＣＨであり、Ｙ１はＯ−Ｌ２であり、そしてＸ１はＯである。
【００５１】
他の実施態様において、Ｙ１がハライドであるときそれはフッ化物、塩化物、ヨウ化物もしくは好ましくは臭化物である。他の実施態様において、Ｌ１はアセチルである。
【００５２】
他の実施態様において、ｚは二重結合であって、Ｙは水素であり、そしてＸ２はＣである。他の実施態様において、Ｘ１は酸素であり、そしてＬ１はＣ１−Ｃ６アルキルエーテル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６エステルおよびシリル（Ｃ１−Ｃ１０）エーテルからなる群より選択される保護基である（Ｘ１と共に含まれるとき）。
【００５３】
他の実施態様において、ｚが単結合であるとき、Ｘ２は酸素である。他の実施態様において、Ｌ１は水素である。他の更なる実施態様においてＬ１は、グリコシド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アセチルおよびＣ１−Ｃ６エステルより選択される保護基である。
【００５４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）：
【化１１】
0005735277.tif 000012
の化合物であり、Ｌ１ａおよびＬ１ｂは水素、独立して選択される保護基、または同時に単一の二価の保護基である。
【００５５】
さらなる実施態様において、Ｌ１ａおよびＬ１ｂは、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル、シリル（Ｃ１−Ｃ１０）エーテル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ２−Ｃ７ケタールおよび環状カルボナートより選択される保護基である。
【００５６】
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物を含有する組成物に関し、ここで、組成物は実質的にジアステレオマーとして純である。さらなる実施態様において、式（Ｉｂ）の化合物の、アステリスクでマークされるキラル中心において反対の立体化学を持つ化合物に対する比率は、少なくとも約８：１もしくはそれ以上、少なくとも約２０：１もしくはそれ以上、または好ましくは少なくとも約３０：１もしくはそれ以上である。
【００５７】
さらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は
【化１２】
0005735277.tif 000013
またはそれらの塩からなる群より選択される。
【００５８】
他の実施態様において、本発明は式（ＩＩ）：
【化１３】
0005735277.tif 000014
の化合物またはその塩に関し、式中、
ｃは単結合もしくは二重結合であって、ただし、ｃが二重結合のとき、ｍが０でありＹ３がＯもしくはＣＨＣＯ２−Ｌ３という条件であり、そして、ｃが単結合のとき、ｍが０もしくは１でありＹ３がＣＨ２Ｏ−Ｌ３、ＣＨ２ＣＨ２−Ｌ３もしくはＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｌ３であるという条件であり；
Ｙ２はＣ１−Ｃ７スルホナート、Ｏ−Ｌ４もしくはハライドであり；
Ｌ４は水素もしくは保護基であり；そして
Ｌ３およびＬ５はそれぞれ独立して水素もしくは保護基であるか、またはＬ３およびＬ５が共に保護基である。
【００５９】
Ｙ２の例はハライドを含み、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、もしくは好ましくはヨウ化物である。他の実施態様において、Ｙ２はＯ−Ｌ４である。Ｌ４の例は水素を含む。他の実施態様において、ｃは二重結合である。Ｙ３の例は、ｃが二重結合であるとき、ＣＨＣＯ２−Ｌ３を含む。Ｌ３基の例はＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチルを含む。
【００６０】
他の実施態様において、ｃは単結合である。Ｙ３の例は、ｃが単結合であるとき、ＣＨ２ＣＨ２−ＯＬ３を含む。さらなる実施態様において、Ｌ３およびＬ５は環状Ｃ１−Ｃ６アセタールもしくは環状Ｃ２−Ｃ７ケタールを生成するために結合しても良い。
【００６１】
他の実施態様において、Ｙ３はＣＨ２ＣＨ２−Ｌ３であり、そして、Ｌ３はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ４−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ４−Ｃ１０アリールである。他の実施態様において、Ｙ２はハライド、例えばヨウ化物である。
【００６２】
他の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を含有する組成物に関し、ここで、組成物は実質的にジアステレオマーとして純である。さらなる実施態様において、式（ＩＩ）の化合物の、アステリスクでマークされるキラル中心において反対の立体化学を持つ化合物に対する比率は、少なくとも約８：１もしくはそれ以上、少なくとも約２０：１もしくはそれ以上、または好ましくは少なくとも約３０：１もしくはそれ以上である。
【００６３】
他の更なる実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、
【化１４】
0005735277.tif 000015
もしくはその塩からなる群より選択される。
【００６４】
本発明はまた、実質的にジアステレオマーを含まない上に示される化合物を含有する組成物に関する。
【００６５】
さらなる実施態様において、本発明は、式（ＩＩａ）：
【化１５】
0005735277.tif 000016
の化合物に関する。
【００６６】
さらなる実施態様において、式（ＩＩａ）の化合物は、実質的にジアステレオマー、例えば上述の式中、アステリスクで示されるキラル炭素における反対の立体科学を持つ化合物を含まない。一実施態様において、本発明は式（ＩＩａ）の化合物を含有するジアステレオマーとして純な組成物に関し、ここで、式（ＩＩａ）の化合物の、アステリスクでマークされるキラル中心における反対の立体化学を持つ化合物に対する比率は、少なくとも約８：１もしくはそれ以上、少なくとも約２０：１もしくはそれ以上、または好ましくは少なくとも約３０：１もしくはそれ以上である。
【００６７】
式（ＩＩａ）の化合物は、それが結晶であり、対応する非メチル化の中間体が結晶でなく、クロマトグラフィーを介する精製を必要とするため、特に重要である。本発明はまた、結晶形状の式（ＩＩａ）の化合物に関する。
【００６８】
他の実施態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：
【化１６】
0005735277.tif 000017
の化合物またはその許容可能な塩に関し、ここでＬ６は水素もしくは保護基である。一実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を含有する実質的にジアステレオマーとして純な化合物に関し、式（ＩＩＩ）の化合物の、アステリスクでマークされるキラル中心における反対の構造化学を持つ化合物に対する比率は、少なくとも約８：１もしくはそれ以上、少なくとも約２０：１もしくはそれ以上、または好ましくは少なくとも約３０：１もしくはそれ以上である。
【００６９】
さらなる実施態様において、Ｌ６は水素であるかまたは、もしそれが結合する酸素と共に取り入れられるとき、シリルＣ１−Ｃ１０エーテルである。そのようなＣ１−Ｃ１０エーテルの例は、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルもしくはトリイソプロピルシリルエーテルを含むが、それらには限定されない。
【００７０】
さらなる実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は：
【化１７】
0005735277.tif 000018
である。
【００７１】
本発明はまた、実質的にジアステレオマーを含まない上に示される化合物を含有する組成物に関する。
【００７２】
他の実施態様において、本発明は式（ＩＩＩａ）：
【化１８】
0005735277.tif 000019
の化合物またはその塩に関し、式中、Ｌ６ａ、Ｌ６ｂ、Ｌ６ｃはそれぞれ保護基である。さらなる実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩａ）の化合物を含有する組成物に関し、ここで組成物はジアステレオマー（例えば上の式（ＩＩＩａ）においてアステリスクで示されるキラル中心における反対の立体科学を持つ化合物）を実質的に含まない。
【００７３】
本発明はまた、少なくとも部分的には式（Ｉａ）：
【化１９】
0005735277.tif 000020
の化合物またはその塩に関し、式中Ｌ１ａおよびＬ１ｂは独立して水素および保護基より選択されるか、またはＬ１ａおよびＬ１ｂは共に二価の保護基である。
【００７４】
Ｃ．方法
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する実質的にジアステレオマーとして純な組成物を得る方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物を含有する実質的にジアステレオマーとして純な組成物が生成するような適切な結晶化条件において、ジアステレオマーの混合物から式（Ｉ）の化合物を結晶化するステップを含む。
【００７５】
ジアステレオマーの混合物は好ましくは、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉｅ）の化合物との混合物であり、ここで前記式（Ｉｅ）の化合物は：
【化２０】
0005735277.tif 000021
である。
【００７６】
一実施態様において、実質的にジアステレオマーとして純な組成物は、式（Ｉ）の化合物の、式（Ｉｅ）の化合物に対する、少なくとも約８：１もしくはそれ以上、少なくとも約１０：１もしくはそれ以上、少なくとも約２０：１もしくはそれ以上、好ましくは少なくとも約３０：１もしくはそれ以上の比率を持つ。式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーとしての純度を上げるために、同様の適切な条件における化合物の追加の再結晶化を実施しても良い。
【００７７】
適切な結晶化の条件は所望のジアステレオマーが結晶化するように選択される。この結晶化を行うために用いられる溶媒システムの例は、ヘプタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘプタン／イソプロパノールを含むがそれらに限定されない。適切な条件は塩基の添加を含んでよい。そのような塩基の例はＣ１−Ｃ６アルコキシド（例えば、ｔ−ブチルオキシドもしくはイソプロポキシド）を含む。
【００７８】
代替的に、プロトン性溶媒（例えばイソプロパノールのような例えばアルコール）と反溶媒（例えばヘプタンのような例えば非極性有機溶媒）との組み合わせのような他の溶媒系もまた使用できる。
【００７９】
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物をアルキル化試薬と適切なアルキル化条件において接触させることによって式（Ｉａ）から式（Ｉｂ）の化合物を合成する方法に関する。式（Ｉａ）の化合物は：
【化２１】
0005735277.tif 000022
であり、そして式（Ｉｂ）の化合物は
【化２２】
0005735277.tif 000023
であり、式中、Ｌ１ａおよびＬ１ｂは独立して、水素および保護基より選択されるかまたは、Ｌ１ａおよびＬ１ｂのどちらも二価の保護基であり、ただし、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のＬ１ａは同一でありそして、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のＬ１ｂは同一であるという条件である。方法は、式（Ｉａ）の化合物をアルカリ化条件のもとで反応させて式（Ｉｂ）の化合物およびそのジアステレオマーを含有する混合物を生成するステップ；ならびに、適切な結晶化条件のもと、混合物から式（Ｉｂ）の化合物を結晶化するステップを含む。
【００８０】
式（Ｉｂ）の化合物のジアステレオマーとしての純度を上げるために、同様の適切な条件における化合物の追加の再結晶化を実施しても良い。好ましくは、２回もしくはそれ以上の結晶化の後のジアステレオマーの混合物は、式（Ｉｂ）の化合物の、上の式（Ｉｂ）においてアステリスクで示されるキラル中心において反対の立体化学を持つ化合物に対する、少なくとも約８：１もしくはそれ以上、少なくとも約１０：１もしくはそれ以上、少なくとも約２０：１もしくはそれ以上、または少なくとも約３０：１もしくはそれ以上の比率を生じる。
【００８１】
他の実施態様において、発明はまた、少なくとも部分的に、式（Ｉ）の化合物を含有する実質的にジアステレオマーとして純な組成物を得る方法に関する。方法は、ジアステレオマーの混合物を適切な温度において塩基と、式（Ｉ）の化合物を含有する実質的にジアステレオマーとして純な組成物が生じるように、接触させるステップを含む。
【００８２】
方法において使用しても良い塩基の例は、アミド塩基、金属アルコキシドおよびＫＨＭＤＳのような当分野に公知な塩基を含む。所望のジアステレオマーが生成するような任意の量で存在してよい。好ましくは、塩基は化学量論的な量より低い量で存在する（例えば１等量より少なく）。他の更なる実施態様において、適切な温度は約−３０℃以下である。さらなる実施態様において式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）の化合物である。
【００８３】
立体中心の速度論的分割が望まれるとき、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物は、化学量論的な量より低い量の強塩基（例えばＫＨＭＤＳのような例えばアミド塩基）によって、低い温度（例えば約−３０度以下）で処理される。一度反応が起こると、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物は適切な結晶化溶媒系より単離され再結晶化される。用いても良い溶媒系の例は、ヘプタン、ヘプタン／ｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘプタン／イソプロパノールを含む。
【００８４】
代替的に、結晶化誘導動力学的分割（ＣＩＤＲ）を、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物のジアステレオマーとしての純度を向上させるために、用いても良い。例えば、式（Ｉ）および／もしくは（ＩＩ）の化合物を、適切な結晶化溶媒系において、アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブチルオキシドもしくはカリウムイソプロポキシド）のおうな弱い塩基によって処理してもよい。適切な結晶化溶媒系の例は、精製された式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物をもたらすために低温ではない温度における、プロトン性溶媒（例えばイソプロパノール）および反溶媒（例えばヘプタン）の組み合わせを含む。
【００８５】
他の実施態様において、発明は、式（ＩＩ）の化合物を含有する実質的にジアステレオマーとして純な組成物を得る方法に関する。方法は、式（ＩＩ）の化合物を含有する実質的にジアステレオマーとして純な組成物が生成するような適切な結晶化条件において、ジアステレオマーの混合物から式（ＩＩ）の化合物を結晶化するステップを含む。
【００８６】
一実施態様において、組成物は、式（ＩＩ）の化合物の、式（ＩＩｂ）の化合物に対する、少なくとも約８：１もしくはそれ以上、少なくとも約１０：１もしくはそれ以上、少なくとも約２０：１もしくはそれ以上、または好ましくは少なくとも約３０：１もしくはそれ以上の比率を含有する。式（ＩＩｂ）の化合物は：
【化２３】
0005735277.tif 000024
である。式（ＩＩ）の化合物のジアステレオマーとしての純度を上げるために、同様の適切な条件における化合物の追加の再結晶化を実施しても良い。
【００８７】
他の実施態様において、本発明は式（ＩＩａ）の化合物を式（Ｉｂ）の化合物から合成する方法に関する。方法は、適切な結晶化条件のもとで式（Ｉｂ）の化合物を選択的に結晶化するステップと、式（Ｉｂ）の化合物を、式（ＩＩａ）の化合物が生成するような適切な条件のもとで反応させるステップとを含む。好ましくは、式（ＩＩａ）の化合物は実質的にクロマトグラフィーを全く用いないで生成する。式（Ｉｂ）の化合物は適切な条件のもとで反応させられて、再結晶化を用いるジアステレオマーとしての精製のあと、式（ＩＩａ）の化合物を生成する。さらに、適切な条件は、式（ＩＩａ）の化合物を生成する適切な条件の下でそれを反応させる前に式（Ｉｂ）の結晶化した化合物を溶媒中で溶解するステップを含有しても良い。
【００８８】
式（Ｉｂ）の化合物からの式（ＩＩａ）の化合物の合成のための適切な条件は、例えばスキーム５、６、８、９および１０に記載される。適切な結晶化条件のもとでのジアステレオマーの混合物からの式（Ｉ）もしくは（Ｉｂ）の選択的な結晶化の方法は、上述される。
【００８９】
本発明はまた、少なくとも部分的には、式（ＩＩａ）の化合物から式（ＩＩＩａ）の化合物を合成する方法に関する。方法は、第二の適切な結晶化条件において式（ＩＩａ）の化合物を結晶化するステップと、式（ＩＩａ）の化合物を、式（ＩＩＩａ）の化合物が生成する適切な条件において反応させるステップとを含む。
【００９０】
式（ＩＩａ）の化合物の結晶化のための第二の適切な結晶化の条件の例は、化合物を極性の溶媒（例えばＭＴＢＥ）において溶解し、任意選択で化合物を沈殿するために反溶媒を添加する。用いても良い反溶媒の例は、ヘプタンを含む。好ましくは、式（ＩＩａ）の化合物は適切な条件の下反応させられ、結晶化のあと、式（ＩＩＩａ）の化合物を生成する。
【００９１】
他の実施態様において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物から式（ＩＩＩａ）の化合物を合成する方法に関する。方法は、式（Ｉｂ）の化合物を、適切な結晶化条件のもと、選択的に結晶化するステップと；式（ＩＩＩａ）の化合物が生成するような適切な条件のもと、式（Ｉｂ）の化合物を反応させるステップとを含む。好ましくは式（ＩＩＩａ）の化合物は実質的にクロマトグラフィーを用いることなく生成する。
【００９２】
式（Ｉｂ）の化合物を、再結晶化を用いてジアステレオマーとして純にしたのちに、式（ＩＩＩａ）の化合物を生成する適切な条件の下、反応させることができる。さらに適切な条件は、結晶化した式（Ｉｂ）の化合物を、式（ＩＩＩａ）の化合物を生成する適切な条件のもとでそれを反応させる前に、溶媒に溶解させることを含有しても良い。
【００９３】
他の実施態様において、本発明は式（ＩＶ）の化合物を合成する方法に関する。方法は、適切な結晶化条件のもと、式（Ｉｂ）の化合物をジアステレオマーの混合物より結晶化するステップと；選択的に結晶化した式（Ｉｂ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物が合成されるように、適切な試薬と反応させるステップとを含む。式（ＩＶ）の化合物は：
【化２４】
0005735277.tif 000025
であって、式中、それぞれのＬ７ａ、Ｌ７ｂ、Ｌ７ｃ、Ｌ７ｄおよびＬ７ｅは、それぞれ保護基もしくは水素である。Ｌ７ａの例はフェニルを含む。Ｌ７ｂの例はメチルを含む。Ｌ７ｃおよびＬ７ｄの例はＴＢＳを含む。Ｌ７ｅの例は水素を含む。
【００９４】
式（Ｉｂ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を合成するのに用いられる適切な試薬は、式（ＩＩＩａ）の化合物を生成するためのスキーム５、６、８および９に記載されるものを含む。式（ＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物への転換に用いられる方法は、ＷＯ／２００５／１１８５６５にかなり詳細に記載され、そのすべての内容を参照によりここに組み入れる。
【００９５】
式（Ｉｂ）の化合物は、再結晶化を用いてジアステレオマーとして純化されたのちに、適切な条件のもと反応させられ、式（ＩＶ）の化合物を生成する。さらに、適切な条件は、結晶化した式（Ｉｂ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物を生成する適切な条件のもとでそれを反応させる前に、溶媒に溶解させることを含有しても良い。
【００９６】
さらなる実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、約５０％より多い収量、約６０％より多い収量、または約７０％より多い収量において、式（Ｉｂ）の化合物より生成する。
【００９７】
さらなる実施態様において、本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）またはここに記載される他の化合物に関する。本発明はまた、実質的にジアステレオマーを含まない、これらの式の任意の一つの化合物を含有する組成物に関する。本発明はまた、ここに記載される中間体およびプロセスのそれぞれに関する。
【００９８】
さらなる実施態様において、本発明は、例えばスキーム１においてアステリスクで示されるキラル炭素において反対の立体化学を持つ化合物のようなジアステレオマーを実質的に含まない、ここに記載される化合物を含有する組成物に関する。本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物、Ｂ−１９３９もしくは他のハリコンドリンＢ類似体を合成するためにこれらの化合物を用いる方法に関する。
【００９９】
本発明は、少なくとも部分的には、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物へと転換するための方法および中間体に関する。式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物および／もしくはハリコンドリンＢもしくはその類似体へと転換してもよい。
【化２５】
0005735277.tif 000026
【０１００】
式（ＩＩＩ）の化合物はここに記載さえる方法によって合成できる。本発明は、少なくとも部分的には、ここに記載されるすべての化合物および中間体ならびに化合物および中間体を合成するプロセスに関する。
【０１０１】
化合物２−１から式（Ｉｂ）の化合物への転換
式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム２に示されるように式２−１の化合物から合成できる。
【化２６】
0005735277.tif 000027
【０１０２】
化合物２−１は式（Ｉｂ）へと転換できる。スキーム２において、Ｌ１ａおよびＬ１ｂは保護基である。保護基の例は、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル、シリル（Ｃ１−Ｃ１０）エーテル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、環状Ｃ１−Ｃ６アセタール、環状Ｃ２−Ｃ７ケタール、および環状カルボナートを含むがそれらには限定されない。Ｒ２の例は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ４−Ｃ１０アリール（例えばフェニル）およびＣ４−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基（例えばベンジル）を含む。Ｒ３およびＲ４の例は、それぞれＣＨ３およびＯＣＨ３を含むかまたは、Ｒ３およびＲ４はともに（−ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏであり得る。
【０１０３】
化合物２−１は化合物２−４へと適切な還元剤を用いて転換できる。そのような還元剤の例は、アルミニウムヒドリドおよびボロヒドリド（例えば、ＢＨ３、ＡｌＨ３、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＡｌＨ４、ＺｎＢＨ４）を含むがそれらには限定されない。
【０１０４】
化合物２−４のヒドロキシル基は、文献に記載される方法によって非限定的にスルホナート（例えばＭｓＯ−、ＴｓＯ−、ＴｆＯ−）もしくはハライドのような離脱基へと転換しても良い。続くシアニド源（例えばＫＣＮもしくはＮａＣＮ）による処理は化合物２−５の生成をもたらす。
【０１０５】
代替的に、化合物２−４は化合物２−５へと、文献に記載される方法によるヒドロキシル基のアルデヒドへの酸化によって転換してもよい。アルデヒドのニトリルへの転換は、非限定的にジメチルホスホロシアニダート／ヨウ化サマリウムのような適切な試薬によって達成される。化合物２−５を、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ＴＢＭＥのような非プロトン性溶媒のような適切な溶媒中でアルキル化し、続いて金属アミドもしくは金属アルコキシド（例えばＬＤＡ、ＫＨＭＤＳもしくはＫＯｔＢｕ）ならびに適切なアルキルハライド（例えばＸ−Ｍｅ）またはスルホナートのような強力な塩基によって処理し、式（Ｉｂ）の化合物を産生してもよい。
【０１０６】
代替的に、化合物２−１を当分野に公知の方法によって化合物２−７へと転換してもよい。そのような方法の例は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド／トリメチルアルミニウムによる処理を含むがそれらには限定されない。化合物２−７は、適切な炭素求核試薬による処理によって、式（Ｉｄ）化合物へと転換できる。そのような求核試薬の例はアルキルグリニャール試薬を含むがそれには限定されない。
【０１０７】
代替的に、化合物２−４のアルデヒドへの酸化と続くアルキルグリニャール試薬もしくは他の炭素求核試薬の添加は第二級アルコールをもたらす。公知の方法を用いる酸化は、式（Ｉｄ）の化合物の生成をもたらす。式（Ｉｂ）の化合物を、例えば、ＮａＯＥｔおよびＫＯｔＢｕ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２（１９）、３１１４−３１１８（１９９７））のような金属アルコキシドの存在のもと、式（Ｉｄ）の化合物のＴｏｓＭＩＣによる処理によって合成してもよい。代替的に、式（Ｉｂ）の化合物を、非限定的にジメチルホスホロシアニダート／ヨウ化サマリウムのような試薬を用いて、式（Ｉｂ）の化合物へと転換してもよい。
【０１０８】
（−）−キナ酸の式（Ｉｄ）の化合物への転換
代替的に式（Ｉｄ）の化合物をスキーム３に示されるように合成してもよい。
【化２７】
0005735277.tif 000028
【０１０９】
スキーム３において、Ｌ１ａおよびＬ１ｂは、スキーム２に記載されるように保護基である。Ｌ２ｂおよびＬ２ｃもまた、非限定的に環状アセタール（Ｘ＝Ｏおよび／もしくはＳ）、環状ケタール（Ｘ＝Ｏおよび／もしくはＳ）ならびに環状カルボナート（Ｘ＝Ｏ）のような保護基である。
【０１１０】
化合物３−９の市販の（−）−キナ酸からの合成は以前に記載されている（ＷＯ／２００５／１１８５６５）。化合物３−９を、ＤＩＢＡＬまたはアルミニウムヒドリドおよびブロモヒドリドのような他の当分野に公知の試薬によって還元してラクトール３−１０を生成してもよい。ラクトール３−１０は、ＷｉｔｔｉｇもしくはＪｕｌｉａオレフィン化を用いて化合物３−１１をもたらすように転換されても良い。二重結合移動およびマイケル付加が後に続く脱保護が化合物（Ｉｄ）を生成する。
【０１１１】
より詳細には、Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化は、ＭｅＣ（ＯＬ２ｂ）（ＯＬ２ｃ）ＣＨ２ＣＨ２ＰＰｈ３（要事調製）を用いて極性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨもしくはＤＭＦ）中で０℃から５０℃の範囲の温度において実施してもよい。酸触媒連続反応（例えば脱保護化、移動およびマイケル付加）は、ＴｓＯＨもしくはＨＣｌのような酸を用いて、極性溶媒（例えばＴＨＦもしくはアセトン）中で１０から３０℃の範囲の温度で、約２から４時間、実施してもよい。代替的に、移動およびマイケル付加はＮａＯＭｅのような塩基を用いて、極性溶媒（例えばＴＨＦもしくはＭｅＯＨ）中で実施してもよい。
【０１１２】
化合物４−１から式（Ｉ）の化合物への転換
スキーム４に示されるように、化合物４−１（ジアステレオマー混合物）は異性化および結晶化をして化合物（Ｉ）を生成できる。
【化２８】
0005735277.tif 000029
【０１１３】
スキーム４において、ｚは単結合もしくは二重結合であって、そしてｚが二重結合であるときＸ２がＣでかつＹ１が水素であるという条件であり；そしてｚが単結合であるとき、Ｘ２がＣＨもしくはＯであるという条件であり；Ｘ１はＯ、ＳもしくはＣＮであり、そしてＸ１がＣＮもしくはＳであるとき、Ｘ２がＯであるという条件であり；Ｙ１はハライド、水素もしくはＯ−Ｌ２であるか、またはＸ２がＯであるとき存在せず；Ｌ１およびＬ２は独立して水素および保護基から選択されるかまたは、Ｌ１およびＬ２はどちらも保護基であり、ただしＸ１がＣＮであるときＬ１が存在しないという条件である。
【０１１４】
式４−１のジアステレオマーは式（Ｉ）の化合物へと、低温度（たとえば約−３０℃以下）で化学量論的な量よりも少ないアミド塩基（例えばＫＨＭＤＳ）による処理を通じて転換される。一度急冷されると、式（Ｉ）の化合物は単離され、非限定的にヘプタン／ｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘプタン／イソプロパノールのような好適な結晶化溶媒系より再結晶される。
【０１１５】
代替的に、結晶化誘導動力学的分割（ＣＩＤＲ）を、式（Ｉ）の化合物の選択的結晶化のために用いてもよい。例えば、式４−１のジアステレオマーを、適切な結晶化溶媒系でアルコキシド（例えば、ｔ−ブチルオキシドもしくはイソプロポキシド）のような塩基によって処理してもよい。適切な結晶化溶媒系の例は、式（Ｉ）の精製された化合物をもたらす、低温でない温度でのプロトン性溶媒（例えばイソプロパノール）および反溶媒（例えばヘプタン）の組み合わせを含む。
【０１１６】
式（Ｉｂ）の化合物の化合物５−１３への転換
【化２９】
0005735277.tif 000030
【０１１７】
スキーム５において、Ｌ１ａおよびＬ１ｂは、スキーム２に記載されるようなものである。Ｌ１ｄは例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル、シリル（Ｃ１−Ｃ１０）エーテル、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルのような好適な保護基である。
【０１１８】
式（Ｉｂ）の化合物を、Ｌ１ａおよびＬ１ｂの性質に依存した様々な当分野に公知の方法によって脱保護化してもよい。当業者なら、認知されている技術（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照）にもとづいて適切な技術を選択できるであろう。
【０１１９】
Ｌ１ａおよびＬ１ｂを除去した後、脱保護化された化合物５−１２を化合物５−１３へと、アセトニトリルのような極性の非プロトン溶媒中において化合物５−１２を２−アセトキシ−２−メチルプロピオニルブロミド、触媒の水で処理することによって転換しても良い。生じる中間体を、塩基（例えばジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ））によって処理して化合物５−１３をもたらしてもよい。
【０１２０】
代替的に、化合物５−１２を、多段階のプロセスを用いて化合物５−１３へと転換してもよい。プロセスは、ハライド、ＭｓＯ−、ＴｓＯ−もしくはＴｆＯ−で一つのヒドロキシル基を選択的に活性化するステップと残りのヒドロキシル基を保護するステップとを含む。このステップに対する好適な保護基の例は、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテルおよびシリル（Ｃ１−Ｃ１０）エーテルのようなＬ１ｄ基を含む。中間体は、以前に記載される方法を用いて化合物５−１３へと転換できる。
【０１２１】
化合物５−１３の化合物６−１６への転換
【化３０】
0005735277.tif 000031
【０１２２】
スキーム６において、Ｌ１ｄは水素、または、保護基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルエーテル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６エステルもしくはシリル（Ｃ１−Ｃ１０）エーテルである。Ｌ１ｃは水素、または、非限定的にグリコシド、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６エステルのような保護基である。Ｘ２およびＸ３はそれぞれ酸素もしくはヒドロキシである。
【０１２３】
化合物５−１３のオレフィンの酸化開裂は、好適な溶媒（例えばメタノール）中で０℃以下の温度においてオゾンを用いて達成される。オゾン付加は文献的な方法を用いて進行し、化合物６−１４〔式中、Ｘ２およびＸ３はそれぞれカルボニルもしくはヒドロキシ〕をもたらす。代替的に、金属オキシド（例えばオスミウムテトロキシドもしくはカリウムペルマンガナートならびにナトリウムぺリオダート）を、化合物６−１４〔Ｘ２およびＸ３はそれぞれカルボニルである〕をもたらすために用いてもよい。
【０１２４】
Ｘ２およびＸ３がそれぞれカルボニルであるとき、それらを化合物６−１４〔式中、Ｘ２およびＸ３はそれぞれヒドロキシである〕をもたらすために還元できる。Ｌ１の脱保護は、化合物６−１５をもたらすために文献の方法（例えば、メタノール中のカリウムカルボナート）を用いて達成される。化合物６−１５を、化合物６−１６〔式中Ｌ１ｃはＨである〕をもたらすためにＮａＩＯ４によって処理してもよい。代替的に、化合物６−１６は、酸触媒の存在下でのメタノールのような当分野に公知の方法を用いて付加されるグリコシド（例えば、Ｌ１ｃが例えばメチルのようなＣ１−Ｃ３アルキルである）保護基を含有してもよい。
【０１２５】
化合物２−１の化合物６−１６への転換
【化３１】
0005735277.tif 000032
【０１２６】
スキーム７において、化合物６−１６への代替的なルートが示される。Ｒ２の例は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ４−Ｃ１０アリール（例えばフェニル）およびＣ４−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基（例えばベンジル）を含む。Ｌ１ａおよびＬ１ｂは上述のような保護基である。Ｌ１ｃの例は水素ならびに、グリコシド、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アセチルのような保護基を含む。
【０１２７】
化合物２−１を、スキーム５および６に記載されるように化合物７−１７ｄへと転換してもよい。スキーム２および４に示されるように、式７−１７ｄのＴｏｓＭＩＣによる処理ならびに異性化／結晶化は、化合物６−１６をもたらす。
【０１２８】
化合物５−１６の化合物７−２０への転換
【化３２】
0005735277.tif 000033
【０１２９】
化合物８−２０を、スキーム８に示されるように６−１６より調製してもよい。スキーム８において、Ｌ１ｃは水素、または上述のような保護基であり；Ｌ５はＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ４−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ４−Ｃ１０アリールであり；Ｙ２はスルホナートもしくはハライドである。
【０１３０】
Ｌ１ｃが水素ではないとき、エーテルは文献の方法を用いて加水分解されラクトール（６−１６、Ｌ１ｃ＝Ｈ）をもたらす。ラクトール（６−１６、Ｌ１ｃ＝Ｈ）は、安定化Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応もしくはＪｕｌｉａオレフィン化のようなオレフィン化反応によって化合物８−１８へと転換される。Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化は、Ｐｈ３ＰＣＨＣＯ２Ｌ５のような安定化イリドを用いて極性溶媒（例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨもしくはＤＭＦ）中で適切な温度（例えば−７８℃から５０℃）において実施される。Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化は、安定化イリド（例えば（ＭｅＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ２Ｌ５）を用いて、極性非プロトン溶媒（例えばＴＨＦもしくはＡＣＮ）中で、適切な温度（例えば−７８℃から２５℃）で好適な塩基（例えばｔＢｕＯＫ、ＮａＨもしくはＬｉＣｌ／第三級アミン（例えばＤＢＵ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｅｔ３Ｎ））の存在下で実施される。
【０１３１】
これらの条件における変形は当分野に公知である。例えば、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化の変形は、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ２５、７３−２５３（１９７７）およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２５、２１８３（１９８４）を参照できる。さらに、Ｊｕｌｉａオレフィン化を、極性非プロトン溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥもしくは例えばＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化溶媒）中で、アルキルスルホン（例えばアルキル（ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）アセタート）および好適な塩基（例えば、ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳもしくはＤＢＵ）の存在下で、適切な温度（例えば、−７８℃から２５℃）で実施してもよい。これらの条件の変形はＪｕｌｉａオレフィン化に関する文献（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．３、１３６５−１３６８（２００５）を参照）より明らかであろう。
【０１３２】
化合物８−１９は、化合物８−１８より触媒的水素化を介して得ることができ、極性溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ）中で、金属触媒（例えばパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）もしくは白金（ＰｔＯ２））の存在下で実行してもよい。好ましくは、反応は、水素雰囲気において０．０４バールから１．１０バールの範囲の圧で実施される。
【０１３３】
８−１９のヒドロキシル基は、極性の非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦもしくはハロゲン化溶媒（例えばＣＨ２Ｃｌ２）中で、好適な塩基（例えばＥｔ３Ｎ）の存在下、好適なスルホニル無水物もしくはスルホニルクロリド（例えばＭｓＣｌ、ＴｓＣｌもしくはＴｆ２Ｏ）を用いて、離脱基（例えばＭｓＯ−、ＴｓＯ−、ＴｆＯ−）へと転換され、８−２０をもたらす。
【０１３４】
任意選択で、８−２０の離脱基をハライドへと転換してもよい。この反応は、極性溶媒（例えばＤＭＦもしくはアセトン）中においてハロゲン化試薬（例えばＮａＩもしくはＮａＢｒ）の存在下で実施される。代替的に、ヒドロキシル基のハライドへの転換を、ハロゲン化試薬（例えばＮＩＳもしくはＮＢＳ）を用いて、極性溶媒（例えばＴＨＦ）中においてＰｈ３Ｐおよびピリジンのような好適な塩基の存在下で、実施してもよい。
【０１３５】
【化３３】
0005735277.tif 000034
【０１３６】
スキーム９において、化合物６−１５を化合物８−２０へと転換する他の方法が示される。スキーム９において、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるかまたは、共にカルボニル基であり；Ｙ２はスルホナートもしくはハライドであり；そしてＹ３はＯ、ＯＬ３もしくはＣＨＣＯ２−Ｌ３であり、式中Ｌ３は水素もしくは保護基である。
【０１３７】
スキーム９に示されるように、化合物８−２０は化合物６−１５より、１，２ジオールの保護のための文献の方法を用いて調製できる。化合物９−２１のネオペンチル−ヒドロキシルの（スキーム８に記載される方法を用いる）処理は化合物９−２２をもたらす。文献の方法を用いる式９−２２の脱保護はジオールをもたらす。このジオールの、ナトリウムぺリオダートのような試薬による処理は、アルデヒド９−２３（Ｙ３＝Ｏ）をもたらす。スキーム８に記載されるようなアルデヒド９−２３の処理は化合物８−２０をもたらす。
【０１３８】
化合物７−１７ｂの８−２０への転換
【化３４】
0005735277.tif 000035
【０１３９】
代替的に化合物７−１７ｂを、スキーム１０に示されるように化合物８−２０へと転換してもよい。スキーム１０において、Ｒ２は、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ６アルキルを含み；Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはともにカルボニル基であり；Ｙ２はスルホナートもしくはハライドであり；Ｙ３はＯ、ＯＬ３もしくはＣＨＣＯ２−Ｌ３である。Ｌ３は水素もしくは保護基である。
【０１４０】
化合物７−１７ｂを、選択的な１，２−ジオールの保護と、続くネオペンチルヒドロキシル基のスルホナートもしくはハライドへの官能基転換によって化合物１０−１７ｆへと転換してもよい。１，２−ジオールの選択的な保護は、アルデヒド、ケトン、アセタールもしくはカルボキシルクロリド（例えば、ＤＭＰ、シクロヘキサノン、ＭｅＯＰｈＣＨＯもしくはＰｈ３Ｐ）によって、酸触媒の存在下で実施してもよい。ネオペンチルヒドロキシル基のスルホナートもしくはハライドへの官能基転換はスキーム８に記載される。化合物１０−１７ｇおよび１０−２２は、スキーム２に記載されるのと同様の方法によって調製される。文献の手順を用いるジオール保護基の脱保護は、ナトリウムぺリオダートによる処理が後に続き、１０−２３（Ｙ＝Ｏ）をもたらす。Ｗｉｔｔｉｇ、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−ＥｍｍｏｎｓもしくはＰｅｔｅｒｓｏｎ型のオレフィン化は、水素化が後に続き、化合物８−２０をもたらす。
【実施例】
【０１４１】
Ｄ．化学的な実施例
実施例１：化合物ＡＣからの化合物ＡＤの合成
【化３５】
0005735277.tif 000036
【０１４２】
化合物ＡＣ（１Ｗｔ、１Ｖ、１ｅｑ）はＴＨＦ（１１．８０Ｖ）へと溶解され、−７５℃へと冷却された。ＫＨＭＤＳ（トルエン中、０．５０Ｍ溶液、６．６０Ｖ、１．１０ｅｑ）は、内部の温度が−６５℃を超えないような速度において添加された。添加の完了後、攪拌が−７５℃で３０分間続けられた。ＴＨＦ中のＭｅＩ（０．１８８Ｖ、１．０１ｅｑ）溶液は、、内部の温度が−６５℃を超えないような速度において添加された。添加の完了後、攪拌が−７５℃で１時間続けられた。ＫＨＭＤＳ（トルエン中、０．５０Ｍ溶液、０．６０Ｖ、１．１０ｅｑ）は、内部の温度が−７０℃を超えないような速度において添加され、攪拌が−７５℃でさらに２．５時間続けられた。強い攪拌のもと、２０ｗｔ％のＮＨ４Ｃｌ  ａｑ（１．５０Ｗｔ、１．９ｅｑ）が、内部の温度が−５５℃を超えないような速度において添加された。添加の完了後、生じる混合物は−２０度まで加熱された。水（１．５０Ｖ）が添加され、そして混合物はさらに０℃まで加熱された。二相性の混合物は検査容器（反応基はＭＴＢＥ（０．４０Ｖ））によって洗浄された）へと移され、強い攪拌が２分間続けられた。水性層は取り分けられ、有機層は水（２．０Ｖ）で洗浄された。有機層は、濃縮され、残余の溶媒および水はヘプタン（１．５０Ｖ×２）とともに共仏によって除去され、黄色い固体（１．１Ｗｔ、ｄｒ＝４．４：１）として粗生成物をもたらした。
【０１４３】
粗生成物（１．１Ｗｔ）はヘプタン−ＭＴＢＥ（４：１ｖ／ｖ、５．０Ｖ）中で懸濁され、８０℃へと加熱された。生じる溶液は：１）１時間かけて７０℃へと冷やされ；２）７０℃で０．５時間保持され、３）０．５時間かけて６５℃へ冷やされ（沈殿が開始する）；４）６５℃で０．５時間保持され；５）０．５時間かけて６０℃へと冷やされ；６）５０℃で０．５時間保持され；７）室温へと冷やされ、攪拌は４０時間続いた。結晶はろ過によって集められ、ヘプタン（１Ｖ×２）で洗浄され、Ｎ２／真空下で乾燥され、明るい褐色の粉（０．６９Ｗｔ、０．６６ｅｑ、ｄｒ＝３４：１）として化合物ＡＤをもたらした。元の液体は濃縮され、黄色い固体（エピマー混合物、０．３８Ｗｔ、ｄｒ化合物ＡＤ：エピマー１：２．２）としてエピマー混合物（化合物ＡＳ）をもたらした。
【０１４４】
実施例２：化合物ＡＳからの化合物ＡＤのジアステレオマーとしての純化
【化３６】
0005735277.tif 000037
【０１４５】
以下のそれぞれの方法は、望まないＣ２５エピマーを所望のＣ２５イソマーへの転換のための、立体選択的脱プロトン化−プロトン化もしくは結晶化誘導動力学的分割（ＣＩＤＲ）を用いるスキーム１２に示される反応において用いられた。
【０１４６】
方法１：
化合物ＡＳ（１Ｗｔ、１Ｖ、ｄｒ＝１：２．２）はトルエン（２．６Ｖ）へと溶解されて−２０℃へと冷却された。ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５０Ｍ溶液、３．４Ｖ、０．６０ｅｑ）が、内部の温度が−１６℃を超えないような速度において添加された。添加の完了後、攪拌が−２０℃で１５分間続けられた。強い攪拌のもと、２０ｗｔ％のＮＨ４Ｃｌ  ａｑ（１．０Ｗｔ、１．３ｅｑ）が、内部の温度が−１５℃を超えないような速度において添加された。５分後、混合物は０℃へと温められた。有機層は分離され、水（２．０Ｖ）で洗浄され、そして濃縮された。残余の溶液および水はヘプタン（３．０Ｖ×２）によって共沸で除去され、黄色の固体−オイル混合物（ｄｒ＝２．６：１）として粗生成物がもたらされた。粗生成物は、ヘプタン−ＭＴＢＥ（５：１、ｖ／ｖ、３．０Ｖ）によって懸濁され、８０℃に加熱された。生じる透明の溶液は室温（２３℃）まで３時間にわたって冷やされた（沈殿は４５℃で開始した）。結晶はろ過によって集められ、；１）ヘプタン−ＭＴＢＥ（５：１ｖ／ｖ、１．０Ｖ）；２）ヘプタン（１．０Ｖ）で洗浄され、Ｎ２／真空下で乾燥され、白い粉（０．３１Ｗｔ、０．３１ｅｑ、０．０８ｅｑ）として化合物ＡＤをもたらした。元の液体は濃縮され化合物ＡＳ（０．６９Ｗｔ、ｄｒ＝１：１）をもたらした。
【０１４７】
化合物ＡＳ（１Ｗｔ、１Ｖ、ｄｒ＝１：１）はヘプタン−ＭＴＢＥ（５：１ｖ／ｖ、２．０Ｖ）およびＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５０Ｍ溶液、０．４０Ｖ、０．０７ｅｑ）が２３℃において添加された。攪拌は１０分間続けられ混合物は０℃へと冷却された。化合物ＡＤ（０．０００１Ｗｔ、０．０００１ｅｑ）が添加され、攪拌は３０分間続けられた（沈殿が増加した）。強い攪拌のもと、２０ｗｔ％ＮＨ４Ｃｌ  Ａａｑ（０．２０Ｗｔ、０．２６ｅｑ）が添加された。生じる混合物はＥｔＯＡｃ（２．０Ｖ）で希釈され、化合物ＡＤの沈殿を溶解した。有機層は分離され、水（１．０Ｖ）で洗浄され、そして濃縮された。残りの溶液および水はヘプタン（５Ｖ×２）によって共沸で除去され、黄色の固体−オイル混合物（ｄｒ＝２．３：１）として粗生成物をもたらした。粗生成物はヘプタン−ＭＴＢＥ（３：１ｖ／ｖ、１．５Ｖ）で懸濁され、そして８０℃へと加熱された。生じる透明の溶液は３時間かけて２０℃へと冷やされた（沈殿は５０℃で開始した）。結晶はろ過によって集められ、ヘプタン−ＭＴＢＥ（４：１ｖ／ｖ、１Ｖ）によって洗浄され、Ｎ２／真空下で乾燥され、白い粉として化合物ＡＤ（０．２２Ｗｔ、０．２２ｅｑ、０．０４ｅｑ）をもたらした。
【０１４８】
方法３（ＣＩＤＲ）：
化合物ＡＳ（１Ｗｔ、１Ｖ、ｄｒ＝１：５）はヘプタン（５Ｖ）へと２３℃で溶解された。ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．２９Ｖ、０．１０ｅｑ）が添加され、攪拌は１０分間続けられた。沈殿はろ過によって集められ、ヘプタン（１０Ｖ）によって洗浄され、そして、乾燥され、明るい褐色の粉として化合物ＡＤ（０．３６Ｗｔ、０．３６ｅｑ、ｄｒ＝７．３：１、ろ過ｄｒ＝３．７：１）をもたらした。
【０１４９】
方法４：
化合物（１Ｗｔ、１Ｖ、１ｅｑ、ｄｒ＝１：１．７）は、トルエン（５．０Ｖ）で溶解され、−７０℃〜−７５℃へと冷却された。ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ溶液、０．５００ｅｑ、２．８８Ｖ、２．５３Ｗｔｓ）が添加される一方で、内部温度は−６５℃以下に保たれた。生じる混合物は、再び−７０〜７５℃へと冷却され、攪拌は−７０〜７５℃で４時間続けられた。２０ｗｔ％ＮＨ４Ｃｌ（水性溶液、２．００Ｗｔｓ）が添加される一方で、内部温度は−６０℃以下に保たれた。添加の完了後、混合物は１．５〜２時間かけて０℃まで温められた。ＭＴＢＥ（４．００Ｖ、２．９６Ｗｔ）および水（４．００Ｖ、４．００Ｗｔ）が攪拌下で添加され、生じる二相性の混合物は分離された。有機層（ｄｒ＝６．５：１）は分離され、続けて、１）２０ｗｔ％クエン酸（水性溶液、１．０Ｗｔ）；２）水（３．００Ｖ）；３）水（３．００Ｖ）によって洗浄され、そして部分的に〜２Ｖまで真空下で濃縮された。残余はヘプタン（６．００Ｖ×２、真空下で部分濃縮までそれぞれの回〜２Ｖ）によって溶媒交換され、ヘプタン−ＩＰＡ（６：１ｖ／ｖ、３．５Ｖ）によって希釈された。混合物は６０℃まで加熱され、４時間かけて１５〜２０℃まで冷まされ、そしてさらに１５〜２０℃で終夜攪拌された。結晶はろ過により集められ、ヘプタン−ＩＰＡ（９：１ｖ／ｖ、２．０Ｖ）によってすすがれ、Ｎ２／真空下で乾燥され、明るい褐色の粉として化合物ＡＤ（０．４Ｗｔ、０．４ｅｑ、ｄｒ＝５７：１）をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＮＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ４．４０−４．４４（１Ｈ、ｍ）、４．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．５Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．０Ｈｚ）、３．７１−３．７７（１Ｈ、ｍ）；３．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．５Ｈｚ）、２．９１−２．９９（１Ｈ、ｍ）、２．３５−２．３９（１Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１２（１Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．０Ｈｚ）、１．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．５８−１．７０（５Ｈ、ｍ）、１．５０−１．５８（６Ｈ、ｍ）、１．４２−１．４９（１Ｈ、ｍ）、１．３２−１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１１−１．２０（１Ｈ、ｍ）
１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  １２２．９５、１１０．５８、７８．２９、７６．２８、７５．９２、７５．８１、７２．１６、６８．３４、４３．８０、４０．５１、３７．６１、３４．５２、２９．８５、２８．９２、２７．２４、２５．３３、２４．２４、２３．８４、２２．５０、１８．５５
ＬＭＲＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  は３７０．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋を見出した。
融点  １２３℃
【０１５０】
実施例３：化合物ＡＤからの化合物ＡＤの合成
【化３７】
0005735277.tif 000038
【０１５１】
化合物ＡＤ（１Ｗｔ、１Ｖ）は、２０℃でＡｃＯＨ（５．００Ｖ、３１ｅｑ）中に懸濁された。１．００ＭのＨＣｌ  ａｑ（２．４８Ｖ、１．００ｅｑ）が添加され、攪拌は２０℃で５時間続けられた。反応混合物は０℃で冷却され、５０％ＮａＯＨ  ａｑ（２Ｗｔ，８ｅｑ）が添加される一方で、内部の温度が１０℃以下に保たれた。ヘプタン−ＭＴＢＥ（２：１ｖ／ｖ、１０．０Ｖ）が添加され、強い攪拌が３分間続けられた。有機層は取り分けられ、水層はアセトニトリル（１０．０Ｖ×２）で抽出された。すべてのアセトニトリル層は合わされ、ブリン（２．０Ｖ）で洗浄され、そして濃縮された。残りの溶媒はアセトニトリル（８．０×２）によって共沸で除去され、黄色い粉（０．６２Ｗｔ、０．０８０ｅｑ）として粗生成物をもたらした。
【０１５２】
組成生物の化合物ＡＪ（１Ｗｔ、１Ｖ）はＩＰＡ（６．０Ｖ）中に懸濁され、８０℃へと加熱された。生じる溶液は１時間かけて室温へと冷やされた。混合物は０℃へとさらに冷やされ、攪拌はさらに１時間０℃で続けられた。沈殿はろ過によって集められ、冷ＩＰＡ（２．０Ｖ）で洗浄され、そして乾燥され、白い粉としての化合物ＡＪ（０．７２Ｗｔ、０．７２ｅｑ）をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ４．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．５、５．０Ｈｚ）、３．９７−４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．８８−３．８９（１Ｈ、ｍ）、３．７４−３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．０Ｈｚ）、２．９１−２．９９（１Ｈ、ｍ）、２．５６（１Ｈ、ｂｒ）、２．３７−２．４１（１Ｈ、ｍ）、２．２７（１Ｈ、ｂｒ）、２．０５−２．１１（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．００（１Ｈ、ｍ）、１．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．６５−１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．５４−１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５３（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１５−１．２４（１Ｈ、ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  １２２．９３、７７．７１、７７．００（クロロホルムシグナルとオーバーラップした）、７３．６０、６９．１４、６８．４５、６７．０４、４３．６６、４０．３８、２９．８８、２８．８５、２８．３７、２２．４８、１８．５３
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）
δ  １２２．６０、７７．７７、７７．０４、７３．３２、６９．４０、６８．３４、６６．５５、４４．０２、４０．１１、２９．９３、２８．７４、２８．１６、２２．２５、１７．９５
ＬＭＲＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  は２８９．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋を見出した。
融点  １８９℃
【０１５３】
実施例４：化合物ＡＪからの化合物ＡＫの合成
【化３８】
0005735277.tif 000039
【０１５４】
化合物ＡＪ（１Ｗｔ，１Ｖ、１ｅｑ）は、アセトニトリル（５．００Ｖ）中に懸濁され、０℃に冷却された。２−アセトキシ−２−メチルプロピオニルブロミド（０．９３８Ｗｔ、０．６５６Ｖ）が、内部温度が７℃を超えないような速度で添加された。添加の完了後、水（０．００２Ｖ、３モル％）が添加され、そして攪拌がさらに１時間０℃で続けられた。反応混合物は、ＭＴＢＥ（５．０Ｖ）で希釈された。内部の温度が０℃に落ちた後、１０ｗｔ％のＮａＨＣＯ３  ａｑ（５．０Ｖ、３．４ｅｑ）が、強い攪拌のもと、７℃以下の内部温度を保ちながら注意深く添加され、生じる混合物は分離させられた。有機層は取り分けられ、水層はＭＴＢＥ（５．０Ｖ）によって抽出された。有機層のすべては合わせられ、１）１０ｗｔ％のＮａＨＣＯ３  ａｑ（２．０Ｖ、１．４ｅｑ）；水（２．０Ｖ）；３）ブリン（２．０Ｖ）、によって連続的に洗浄され、そして濃縮され、明るい茶色のオイルとして粗生成の化合物ＡＫ（１．４７ｗｔ、１．０４ｅｑ）がもたらされた。粗生成物は、トルエンによって共沸で乾燥され、精製無しで次の反応で用いられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ５．２０（１Ｈ、ｂｒ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．５Ｈｚ）、４．２１−４．２３（１Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．０Ｈｚ）、３．７９−３．８３（１Ｈ、ｍ）、２．９０−２．９８（１Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．１１−２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、１．６５−１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．５７−１．６２（３Ｈ、ｍ）、１．４９−１．５５（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２１−１．３０（１Ｈ、ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  １６９．３９、１２２．７９、７８．１３、７５．４９、７５．４２、７３．７６、６８．４５、４４．６６、４３．４８、４０．１１、２９．４８、２８．８８、２８．３８、２２．４０、２１．１２、１８．４６
ＬＭＲＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  は３９３．９６［Ｍ＋Ｎａ］＋を見出した。
【０１５５】
実施例５：化合物ＡＪからの化合物ＡＬの合成
【化３９】
0005735277.tif 000040
【０１５６】
化合物ＡＪ（１Ｗｔ、１Ｖ、１ｅｑ）はアセトニトリル（３．０Ｖ）で懸濁され、そして０℃に冷やされた。２−アセトキシ−２−メチルプロピニルブロミド（１．０２Ｗｔ、１．３０ｅｑ）は内部温度が２℃を超えないような速度で添加された。添加の完了後、アセトニトリル−水混合物（水（０．００２０Ｖ、０．０３０ｅｑ）およびアセトニトリル（０．０２０Ｖ））が添加され、攪拌は０℃で２時間続けられた。強い攪拌のもと、１０ｗｔ％のＮａＨＣＯ３  ａｑ（５．０Ｖ）が、内部温度が８℃を超えないような速度で添加された（ＣＯ２発生）。トルエン（４．３Ｗｔ、５．０Ｖ）が添加され、強い攪拌が３分間続けられた。混合物は分離させられ、有機層は取り分けられた。水層は、トルエン（２．６Ｗｔ、３．０Ｖ）によって抽出された。全ての有機層は合わせられ、１）１０ｗｔ％ＮａＨＣＯ３  ａｑ（３．０Ｖ）；２）水（２．０Ｖ）によって連続的に洗浄された。
【０１５７】
有機層は反応器へと移され、周囲圧のもと、分留され、５Ｗｔの溶媒が除去された。分留は、アセトニトリルを除去するために有機層を９０℃へと加熱することと、そしてトルエンを除去するために混合物を約１１０℃へと加熱することとを含む。８０℃へと冷却した後、トルエン（２．５０Ｗｔ、３Ｖ）が添加され、後にＤＢＵ（１．１２Ｖ、１．１４Ｗｔ、２．００ｅｑ）が続いた。混合物は１００℃へと再加熱され、そして１７時間強く攪拌された。反応混合物は０℃へと冷やされ、１．００ＭＨＣｌ  ａｑ（４．５Ｖ、１．２ｅｑ）が、内部温度が８℃を超えないような速度において添加された。生じる混合物は分離された。有機層は取り分けられ、水層はトルエン（１．７３Ｗｔ、２．０Ｖ）によって抽出された。すべての有機層は、合わせられ、１）１．００Ｍ  ＨＣｌ  ａｑ（０．５０Ｖ、０．１３ｅｑ）；２）１０ｗｔ％ＮａＨＣＯ３  ａｑ（１．０Ｖ）；３）、水（２．０Ｗｔ、２．０Ｖ）によって連続的に洗浄され、そして濃縮された。残余のトルエンはＩＰＡ（２．０Ｖ）によって共沸で除去され、黄色い固体として粗生成物がもたらされた。粗生成の化合物ＡＬはＩＰＡ（５．０Ｖ）中に懸濁され、８０℃へと加熱された。生じる溶液は２時間かけて０℃へと冷やされ、攪拌は０℃でさらに３０分続けられた。結晶はろ過によって集められ、冷ＩＰＡ（１Ｖ）で洗浄され、ヘプタン（１Ｖ）が後に続き、そして乾燥され、白い粉として化合物ＡＬ（０．６４ｗｔ、０．５９ｅｑ）がもたらされた。元の液体は濃縮されＩＰＡ−ヘプタン（１：１ｖ／ｖ。１．０Ｖ）で希釈された。白い沈殿が生じ、ろ過によって集められ、１）ＩＰＡ−ヘプタン（１：１ｖ／ｖ、０．４Ｖ）；２）ヘプタン（０．４Ｖ）によって連続的に洗浄され、そして乾燥され、さらなる化合物ＡＬ（０．０４３Ｗｔ、０．０４０ｅｑ）をもたらした。
【０１５８】
実施例６：化合物ＡＫからの化合物ＡＬの合成
【化４０】
0005735277.tif 000041
【０１５９】
化合物ＡＫ（１ｗｔ、１Ｖ、１ｅｑ）がトルエン（５．０Ｖ）に溶解された。ＤＢＵ（０．８１８Ｗｔ、０．８０３Ｖ、２．０ｅｑ）が２３℃で添加され、混合物は１００℃へと加熱された。化合物ＡＫの消費が完了したのち、反応混合物は１０℃へと冷やされ、そして１Ｍ  ＨＣｌ（３．５Ｖ、１．３ｅｑ）が添加された。生じる混合物は５分間強く攪拌され、分離させられた。有機層は取り分けられ、水層はＭＴＢＥ（５．０Ｖ）によって抽出された。すべての有機層は合わせられ、１）水（２．０Ｖ）；２）１０ｗｔ％ＮａＨＣＯ３溶液（２．０Ｖ）；３）水（２．０Ｖ）によって連続的に洗浄され、そして濃縮され、明るい茶色のオイルと水の混合物をもたらした。残余の水はヘプタン（３．０Ｖ×３）によって共沸で除去され、黄色い固体として化合物ＡＬ（０．６５Ｗｔ、０．８３ｅｑ）をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ６．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．６０−５．６３（１Ｈ、ｍ）、５．０１−５．０２（１Ｈ、ｍ）、４．３４−４．３６（１Ｈ、ｍ）、３．８０−３．８５（１Ｈ、ｍ）３．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．０Ｈｚ）、２．９３−３．０１（１Ｈ、ｍ）、２．５３−２．５７（１Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１２（１Ｈ、ｍ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、１．５６−１．７２（４Ｈ、ｍ）、１．４９−１．５５（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２２−１．３０（１Ｈ、ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５Ｍｈｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  １７０．１０、１４２．１６、１２２．８２、１２２．４２、７９．４３、７５．２６、７４．８１、６９．５２、６８．４８、４０．３６、２９．６２、２８．９０、２８．７７、２２．４９、２１．２６、１８．５４
ＬＭＲＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  は３１４．０４［Ｍ＋Ｎａ］＋を見出した。
融点  ９２℃
【０１６０】
実施例７：化合物ＡＬからの化合物ＡＭの合成
【化４１】
0005735277.tif 000042
【０１６１】
化合物ＡＬ（１Ｗｔ、１Ｖ、１ｅｑ）は、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５：３ｖ／ｖ、８．０Ｖ）に溶解され、−４７℃へと冷やされた。Ｏ３は、内部温度を−４２℃以下に保ちながら混合物へと泡立てながら入れられた。化合物ＡＬの消費の完了後、過剰のＯ３は、反応器の排出のペルオキシドテストが陰性となるまでＮ２を泡立てながら入れることで排除された。
【０１６２】
反応混合物はその後、−２５℃まで温められ、ＮａＢＨ４（０．０７５３Ｗｔ、０．５８０ｅｑ）が、内部温度を−１７℃以下に保ちながら添加された。添加の完了後、混合物は−２０℃で１時間攪拌され、その後０℃まで温められた。ＮａＢＨ４（顆粒、０．０７５３Ｗｔ、０．５８０ｅｑ）は（内部温度を３℃以下に保ちながら）添加され、攪拌は０℃で１時間続けられた。
【０１６３】
Ｋ２ＣＯ３（０．７１２Ｗｔ、１．５０ｅｑ）が０℃で添加され、反応物は２０℃まで温められた。アセタート中間体の消費の完了後（おおよそ４時間）、反応混合物は０℃まで冷やされ、１０ｗｔ％のＨＣｌ  ａｑ（５．１Ｗｔ、４．１ｅｑ）が、ｐＨを６〜７に調整するために強い攪拌のもと添加された。
【０１６４】
生じる二相性混合物は揮発物を除去するため部分的に濃縮され（おおよそ５．６Ｗｔ）、水−ＴＨＦ（１：１ｖ／ｖ、４．０Ｖ）で再希釈され、そして１５℃へと冷やされた。ＮａＩＯ４（１．４７Ｗｔ、２．００ｅｑ）が添加され、生じるスラリーは２０℃で、トリオールの消費が完了するまで（おおよそ３時間）攪拌された。反応混合物はその後、ＥｔＯＡｃ（６．０Ｖ）で希釈され、５分間強く攪拌され、そしてセリット（２Ｗｔ）の詰め物を介してろ過された。ろ過物（Ｆ−１）は分離され、取り分けられ、ろ過ケーキがＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（９：１ｖ／ｖ、４．０Ｖ）によって洗浄された（ろ過物：Ｆ−２）。ＮａＣｌ（１．０Ｗｔ）はＦ−１へと添加され、生じる混合物は５分間強く攪拌され、分離させられた。有機層は取り分けられ、水層はＦ−２で抽出された。すべての有機層は合わせられ、１）１０ｗｔ％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  ａｑ（１．０Ｗｔ）；２）水（１．０Ｖ）；３）水（１．０Ｖ）によって連続的に洗浄され、そして濃縮され、白い固体をもたらした。残余の水および溶媒はＥｔＯＡｃ（６．０Ｖ×３）によって共沸で除去され、白い固体として粗生成物（０．８４Ｗｔ、０．９６ｅｑ）をもたらした。粗生成物はヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１：１ｖ／ｖ、３．５Ｖ）で懸濁され、そして８０℃へと加熱された。生じる溶液は２時間かけて室温へと冷やされた（沈殿は〜６５℃で開始した）。混合物はさらに０℃へと冷やされ、攪拌はさらに１時間続けられた。結晶はろ過で集められ、冷ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１：１ｖ／ｖ、１．８Ｖ）そして、Ｎ２／真空で乾燥され、白い粉として化合物ＡＭ（０．５８Ｗｔ、０．６７ｅｑ）をもたらした。元の液体は濃縮され、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（４：３ｖ／ｖ、０．９Ｖ）で懸濁され、そして８０℃へと加熱された。生じる透明な液体は２時間かけて２０℃へと冷やされた。混合物はさらに０℃へと冷やされ、攪拌はさらに１時間続けられた。結晶はろ過で集められ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（４：３ｖ／ｖ、０．５０Ｖ）で洗浄され、そして、Ｎ２／真空で乾燥され、白い粉として追加の化合物ＡＭ（０．０６８Ｗｔ、０．０８ｅｑ）をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（主要なアノマーに対する、５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ４．９６（１Ｈ、ｓ）、４．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．５Ｈｚ）、３．９０（１ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．８２−３．７４（２Ｈ、ｍ）、３．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０、３．０Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ、ｓ）、２．９５−２．８５（１Ｈ、ｍ）２．５１−２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．２２−２．１５（１Ｈ、ｍ）、１．７２−１．６４（１Ｈ、ｍ）１．６３−１．４８（３Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、１．３０−１．１８（１Ｈ、ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（主要なアノマーに対する、１２５Ｍｈｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  １２２．８１、９２．４６、７７．１７、７５．７０、７２．４３、７１．１８、６８．３６、４０．２８、２９．８２、２８．７０、２８．４０、２２．４２、１８．５２
ＬＭＲＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  は３０７．９９［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ］＋を見出した。
融点  １１６℃
【０１６５】
実施例８：化合物ＡＭからの化合物ＡＮの合成
【化４２】
0005735277.tif 000043
【０１６６】
化合物ＡＭ（１Ｗｔ、１Ｖ、１ｅｑ）は、アセトニトリル（４．０Ｖ）に懸濁され、１０℃へと冷やされた。ＬｉＣｌ（０．１８４Ｗｔ、１．１０ｅｑ）が添加され、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８２５Ｖ、１．２０ｅｑ）が後に続いた。内部温度が１０℃に落ちた後、トリメチルホスホノアセタート（０．７０３Ｖ、１．１０ｅｑ）が、内部温度が１３℃を超えないような速度で添加された。添加の完了後、反応物は１０℃で１時間攪拌され、その後、２０℃に温められた。攪拌は化合物ＡＭの消費が完了するまで２０℃で続けられた。反応混合物はＭＴＢＥ（８．０Ｖ）で希釈され、そして０℃へと冷やされた。１００Ｍ  ＨＣｌ  ａｑ（５．０Ｖ、１．５ｅｑ）が強い攪拌のもと添加される一方で、内部温度は８℃以下に保たれ、そして生じる二相の混合物は分離させられた。有機層は取り分けられ、水層はＭＴＢＥ（４．０Ｖ＆２．０Ｖ）によって抽出された。すべての有機層は合わせられ、１）１０ｗｔ％ＮａＨＣＯ３  ａｑ（３．０Ｖ）；２）水（２．０Ｖ）によって連続的に洗浄され、そして、濃縮され、淡い黄色いオイルとして化合物ＡＮ（Ｅ：Ｚ〜２０：１）がもたらされた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ６．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０、３．５Ｈｚ）、６．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０、１．５Ｈｚ）、４．８１−４．８６（１Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．０Ｈｚ）、３．８６−３．９１（１Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．４６−３．５２（２Ｈ、ｍ）、２．８７−２．９４（１Ｈ、ｍ）、２．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、１０．０Ｈｚ）、２．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．５Ｈｚ）、１．９２−１．９８（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８３（１Ｈ、ｍ）、１．６６−１．７４（３Ｈ、ｍ）、１．６１−１．４５（１Ｈ、ｍ）１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２７−１．３５（１Ｈ、ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  １６６．９５、１４８．２４、１２３．０８、１２０．００、８４．０３、７４．３１、７４．２５、６７．８５、６７．７７、５１．８５、４０．２３、３５．５２、２６．８０、２４．１８、２２．２７、１８．３０
ＬＭＲＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  は３３２．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋を見出した。
【０１６７】
実施例９：化合物ＡＮからの化合物ＡＯの合成
【化４３】
0005735277.tif 000044
【０１６８】
反応器は、Ｎ２雰囲気のもと、ＰｔＯ２（０．７３ｗｔ％、１．０モル％）で充たされた。ＭｅＯＨ（１０．０Ｖ）中の化合物ＡＮ溶液がＮ２のもと添加された。生じるスラリーは１５℃へと冷やされ、１．０４バールのＨ２雰囲気のもと、攪拌された。２時間後、反応物は２０度へと温められ、攪拌は化合物ＡＮの消費が完了するまで続けられた。反応混合物はセリット（１Ｗｔ）の詰め物を介してろ過され、ろ過ケーキはＭｅＯＨ（５．０Ｖ）洗浄された。ろ過物は濃縮され、そして残余のＭｅＯＨが無水のＤＣＭ（３．０Ｖ×２）によって共沸で除去され、灰色のオイルとして化合物ＡＯ（１．０６Ｗｔ、１．０５ｅｑ）がもたらされた。粗生成物が精製無しに次の反応で用いられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ４．１８−４．２３（１Ｈ、ｍ）、３．８２−３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．８６−２．９３（１Ｈ、ｍ）、２．４０−２．４６（１Ｈ、ｍ）、２．３１−２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８５−１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．５９−１．８４（６Ｈ、ｍ）、１．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、５．５Ｈｚ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２３−１．３０（１Ｈ、ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  １７３．９０、１２３．１０、８４．２３、７４．９０、７３．２８、６８．３１、６７．７３、５１．８１、４０．２８、３５．９９、３１．７５、３０．７８、２７．１２、２４．０３、２２．２７、１８．３２
ＬＭＲＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  は３３４．０８［Ｍ＋Ｎａ］＋を見出した。
【０１６９】
実施例１０：化合物ＡＯからの化合物ＡＦの合成
【化４４】
0005735277.tif 000045
【０１７０】
化合物ＡＯ（１Ｗｔ、１Ｖ、１ｅｑ）はＤＣＭ（４．５０Ｖ）中で溶解された。ＴＥＡ（１．１６Ｖ、０．８４Ｗｔ、２．６０ｅｑ）が添加され、混合物は−７０℃へと冷やされた。Ｔｆ２Ｏ（０．７０２Ｖ、１．３０ｅｑ）の溶液が、内部温度が−６５℃を超えないような速度において添加された。添加の完了後、反応物は−７３℃で１．５時間攪拌され、−２０℃へと温められ、そして−２０℃でさらなる３０分間攪拌された。
【０１７１】
ＤＭＦ（３．０Ｖ）が添加され、混合物は０℃まで温められた。ＮａＩ（０．６７４Ｗｔ、１．４０ｅｑ）が添加され、反応物はさらに２３℃まで温められた。トリフラート（化合物ＡＴ）の消費が完了した後、反応混合物はヘパタン（８．０Ｖ）で希釈され、０℃へと冷やされた。水（９．０Ｖ）が添加される一方、内部温度は１０℃以下に保たれた。生じる二相の混合物は３分間強く攪拌され、そして分離させられた。有機相は取り分けられ、水層はＭＴＢＥ（６．０Ｖ）によって抽出された。全ての有機層は合わせられ、１）１．００ＭＨＣｌ  ａｑ（５．００Ｖ、１．５６ｅｑ）；２）１０ｗｔ％ＮａＨＣＯ３  ａｑ（２．０Ｖ）；３）１０ｗｔ％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  ａｑ（２．０Ｖ）；４）水（２．０Ｖ）；５）水（２．０Ｖ）によって連続的に洗浄され、そして濃縮された。残余のものはＭＴＢＥ（６．０Ｖ）によって溶解され、シリカゲル（１．０Ｗｔ）が添加された。生じるスラリーは２２℃で５分間攪拌され、その後ろ過された。ろ過上のシリカゲルはＭＴＢＥ（８．０Ｖ）によって洗浄され、ろ過物は濃縮され、赤い固体として粗生成物（１．３５Ｗｔ、１．００ｅｑ）をもたらした。
【０１７２】
化合物ＡＦ（１．３５Ｗｔ、１．００ｅｑ）はＭＴＢＥ（１．４Ｖ）で懸濁され、そして４５℃へと温められた。ヘプタン（２．８Ｖ）が添加される一方で、内部温度は４０℃と４５℃の間に保たれた。生じる透明な溶液は１時間かけて２２℃へと冷やされ、そして２２℃で２時間攪拌された。混合物は０℃へと冷やされ、攪拌はさらに２時間続けられた。沈殿はろ過によって集められ、予め冷やされた（０℃）ヘプタン−ＭＴＢＥ（１：３ｖ／ｖ、２．８Ｖ）によって洗浄され、そしてＮ２／真空下で１時間乾燥され、明るい褐色の粉として化合物ＡＦ（０．９８Ｗｔ、０．７２ｅｑ）がもたらされた。元の液体は濃縮され、ＭＴＢＥ（０．３３Ｖ）によって再溶解された。ヘプタン（０．３３Ｖ）が添加され、生じる透明の液体は０℃へと冷やされた。化合物ＡＦの結晶の非常に少ない量（第一のクロップからの）は種として加えられ、攪拌は０℃１５時間続けられた。沈殿はろ過によって集められ、予め冷やされた（０℃）ヘプタン−ＭＴＢＥ（１：２ｖ／ｖ、０．３３Ｖ）によって洗浄され、そしてＮ２／真空下で１時間乾燥され、明るい褐色の粉として化合物ＡＦ（０．０４６Ｗｔ、０．０３４ｅｑ）がもたらされた。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ４．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．２１−４．２６（１Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．０Ｈｚ）、３．８１−３．８６（１Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、２．９３−３．００（１Ｈ、ｍ）、２．４１−２．５０（２Ｈ、ｍ）、２．３３−２．３９（１Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９７（１Ｈ、ｌｍ）、１．６４−１．９２（６Ｈ、ｍ）、１．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．５、５．５Ｈｚ）、１．２５−１．３５（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ １７３．６２、１２２．８６、１１７．５１、８１．８４、７８．５４、７４．５７、７３．０８、６８．６３、５１．９４、４０．１６、３５．２８、３１．７７、３０．６４、２７．１３、２３．９５、２２．３３、１８．４２
ＬＭＲＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  は４４６．１２［Ｍ＋Ｎａ］＋を見出した。
【０１７４】
化合物ＡＦ
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ４．２１−４．２６（１Ｈ、ｍ）、３．７８−３．８３（２Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、２．９９−３．０３（１Ｈ、ｍ）、２．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、８．５Ｈｚ）、２．４２−２．４７（１Ｈ、ｍ）、２．３２−２．３８（１Ｈ、ｍ）、１．８０−１．８９（３Ｈ、ｍ）、１．６３−１．７５（５Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２４−１．３０（１Ｈ、ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤｌ３）
δ  １７３．７４、１２２．８９、８１．７５、７６．０７、７５．１０、６８．２４、５１．８６、４０．５２、３９．００、３１．７８、３０．７５、２７．０９、２４．３６、２２．５３、１８．７２、１８．５１
ＬＭＲＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  は４４０．０２［Ｍ＋Ｎａ］＋を見出した。
融点：６９．５℃
【０１７５】
実施例１１
【化４５】
0005735277.tif 000046
【０１７６】
化合物ＡＦ（１Ｗｔ、１Ｖ、１ｅｑ）はトルエン中（５．０Ｖ）で溶解され、１０℃へと冷やされた。ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、２．４Ｖ、２．０ｅｑ）が添加され、攪拌は２０℃で１８時間続けられた。反応混合物は０℃へと冷やされ、予め冷やされた（０℃）ＥｔＯＡｃ（６Ｖ）および１．０ＭＨＣｌ  ａｑ（６．０Ｖ、２．５ｅｑ）の混合物へと強い攪拌のもと、ゆっくりと注がれた。有機層は取り分けられ、水層がＥｔＯＡｃ（５．０Ｖ）で抽出された。すべての有機層は集められ、１）１０ｗｔ％ＮａＨＣＯ３  ａｑ（２Ｖ）；２）水（２Ｖ）によって連続的に洗浄され、そして濃縮された。残余の水はトルエン（５Ｖ×２）によって共沸で除去され、化合物ＡＰ（０．９３Ｗｔ，０．８９ｅｑ）をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ４．２４−４．３０（１Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．０Ｈｚ）、３．７８−３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．６２−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．９９−３．０４（１Ｈ、ｍ）、２．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．５Ｈｚ）、２．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．８６−１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．５９−１．７８（９Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２４−１．３１（１Ｈ、ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  １２２．９４、８２．７０、７６．２７、７６．２５、６８．４２、６２．７７、４０．５０、３９．０８、３３．７２、２９．６７、２７．２５、２４．５９、２２．５５、１９．０８、１８．５１
ＬＭＲＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  は４１６．０２［Ｍ＋Ｎａ］＋を見出した。
【０１７７】
【化４６】
0005735277.tif 000047
【０１７８】
不活性の反応基は、２３℃でＺｎ粉（２．５Ｗｔ，１５ｅｑ）を充填された。ＭｅＯＨ（５．０Ｖ）が添加され、ＡｃＯＨ（２．０Ｖ、１４ｅｑ）が後に続いた。生じるスラリーは２３℃で２０分間攪拌され、そして０℃に冷やされた。ＭｅＯＨ（５．０ｖ）中の化合物ＡＰ（１Ｗｔ、１Ｖ、１ｅｑ）の溶液が添加され、強い攪拌が０℃で３時間そして、２３℃で１．５時間続けられた。反応混合物はＥｔＯＡＣ（２０Ｖ）によって希釈された。過剰のＺｎ粉はろ過によって除去され、ＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）ですすがれた。ろ過物は１．００ＭＨＣｌ  ａｑ（１０Ｖ）によって洗浄された。有機層は取り分けられ、水層はＥｔＯＡｃ（２０Ｖ）によって抽出された。全ての有機相は合わせられ、１）１０ｗｔ％ＮａＨＣＯ３  ａｑ（２０Ｖ）；２）１０ｗｔ％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  ａｑ（８Ｖ）；３）ブリン（８Ｖ）によって連続的に洗浄され、そして濃縮され、淡い黄色のオイルとしての粗生成物をもたらした。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ３：７→２：８→０：１０）によって精製され、淡い黄色いオイルとして化合物ＡＵ（０．６２Ｗｔ、０．９０ｅｑ）をもたらした。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ５．０１（１Ｈ、ｓ）、４．８５（１Ｈ、ｓ）、４．４１（１Ｈ、ｂｒ）、４．０８−４．１２（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｂｒ）、３．６０−３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．１２（１Ｈ、ｂｒ）、２．９７−３．０５（１Ｈ、ｍ）、２．６９−２．７３（１Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｂｒ）、２．２９−２．３３（１Ｈ、ｍ）、１．５３−１．８０（１０Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨＺ、ＣＤＣｌ３）
δ  １５０．９５、１２３．２９、１０５．４９、７９．６６、７７．６９、６８．７９、６２．８４、４１．８３、３９．０３、３４．３３、３２．１１、３０．８９、２９．８０、２２．９３、１８．６１
ＬＭＲＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  は２８９．９６［Ｍ＋Ｎａ］＋を見出した。
【０１７９】
実施例１３：化合物ＡＵからの化合物ＡＲの合成
【化４７】
0005735277.tif 000048
【０１８０】
化合物ＡＵ（１Ｗｔ、１Ｖ、１ｅｑ）はＭｅＯＨ（２．０Ｖ）中に溶解された。混合物は０℃へと冷やされ、ＨＣｌ（ＩＰＡ中６Ｍ溶液、２．０Ｖ、１３ｅｑ）が添加された。反応物は２３℃へと温められ、攪拌は化合物ＡＵの消費が完了（おおよそ２０時間）するまで続けられた。反応混合物はトルエン（８．０Ｖ）および水（４．０Ｖ）で希釈され、生じる二相の混合物は６０℃で３時間加熱された。冷却後、有機層は取り分けられ、水層はＥｔＯＡｃ（８．０Ｖ）で抽出された。すべての有機相は合わせられ、１０ｗｔ％ＮａＨＣＯ３ａｑ（２．０Ｖ）；２）ブリン（２．０Ｖ）；３）水（２．０Ｖ）によって連続的に洗浄され、淡い黄色のオイルとしての粗生成の化合物ＡＲ（０．９３Ｗｔ，０．９３ｅｑ）をもたらした。粗生成物はトルエン（８Ｖ×２）により共沸で除去され、精製無しに次の反応で用いられた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ４．９８−４．９９（１Ｈ、ｍ）、４．８４−４．８５（１Ｈ、ｍ）、４．４９−４．５４（１Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．００−４．０５（１Ｈ、ｍ）、３．５９−３．６８（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．２５−２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１４（１Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０２（１Ｈ、ｍ）１．５２−１．８２（７Ｈ、ｍ）、１．２６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２４−１．３４（１Ｈ、ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  １８０．３４、１５１．１４、１０５．３９、７９．７１、７８．８４、７７．５４、６２．７２、３９．０２、３５．６９、３４．１５、３２．１９、３２．１６、３１．５０、２９．６４、１６．０２
ＬＭＲＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  は２９０．９９［Ｍ＋Ｎａ］＋を見出した。
【０１８１】
実施例１４：化合物ＡＲからの化合物ＡＨの合成
【化４８】
0005735277.tif 000049
【０１８２】
化合物ＡＲ（１Ｗｔ、１Ｖ、１ｅｑ）はＤＭＦ（２．０  ｖｏｌ）中に溶解され、そしてイミダゾール（０．０３３Ｗｔ、１．３０ｅｑ）が２３℃で添加された（吸熱性）。イミダゾールの溶解の完了後、混合物は１０℃に冷やされ、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）、０．９６９Ｖ、１．０２Ｗｔ、１．００ｅｑ）が添加された。反応混合物は１０℃で１時間攪拌され、２３℃で温められ、そして化合物ＡＲの消費が完了するまで攪拌された（おおよそ３時間）。反応混合物はヘプタン−ＭＴＢＥ１：１（８．０Ｖ）によって希釈され、１０℃に冷やされた。水（８．０Ｖ）が強い攪拌のもと添加され、生じる混合物は分離させられた。水層は取り分けられた。有機相はさらに水（１．０Ｖ）によって洗浄され、濃縮された。残余の水および溶媒はトルエン（８．０Ｖ×２）によって共沸で除去され、無色のオイルとして化合物ＡＨ（１．９８Ｗｔ、１００％）がもたらされた。粗生成物は精製無しに次の反応で用いられた。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ７．６５（４Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４４（６Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、２．５Ｈｚ）、４．５０−４．５５（１Ｈ、ｍ）、４．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．９７−４．０２（１Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７０（２Ｈ、ｍ）、２．６６−２．７１（１Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２７（１Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１４（１Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．５０−１．８１（８Ｈ、ｍ）、１．２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．０４（９Ｈ、ｓ）
１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  １８１．１８、１５１．６８、１３５．７９（４Ｃ）、１３４．２１（２Ｃ）、１２９．８４（２Ｃ）、１２７．８９（４Ｃ）、１０５．２７、７９．５８、７８．８３、７７．３８、６４．０２、３９．０８、３５．７８、３４．２０、３２．２９、３１．７６、３１．６０、２９．３１、２７．１６（３Ｃ）、１９．４８、１６．１５
ＬＭＲＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  は５２９．２６［Ｍ＋Ｎａ］＋を見出した。
【０１８３】
実施例１５：化合物ＡＨからの化合物ＡＶの合成
【化４９】
0005735277.tif 000050
【０１８４】
不活性の反応器へとＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．２９８Ｗｔ、１．５５ｅｑ）が充填された。ＤＣＭ（２．０Ｖ）が添加され、生じるスラリーは−５℃へと冷やされた。トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ溶液、１．４８Ｖ、１．５０ｅｑ）が内部温度が３℃を超えないような速度でゆっくりと添加された。添加の完了後、混合物は０℃で３０分間攪拌された。ＤＣＭ（３．０Ｖ）中の化合物ＡＨ（１Ｗｔ、１Ｖ、１ｅｑ）溶液が内部温度が５度を超えないような速度で添加され、攪拌は０℃で化合物ＡＨの消費が完了するまで続けられた。他の反応基は２０ｗｔ％Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩（１０Ｗｔ）およびＭＴＢＥ（１０Ｖ）が充填され、０℃へと冷やされた。反応混合物が、予め冷やされた二相の混合物へと移される一方で、内部温度は５℃以下に保たれた。生じる混合物は０℃で３０分間強く攪拌され、そして分離させられた。有機層は取り分けられ、水層はＭＴＢＥ（１０Ｖ）で抽出された。すべての有機層は合わせられ、１）２０ｗｔ％Ｒｈｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液（５Ｗｔ）；２）水（３Ｖ）；３）ブリン（２Ｖ）によって連続的に洗浄され、そして濃縮され淡い黄色のオイルとして粗生成物をもたらした。粗生成物はトルエン（５Ｖ×２）によって共沸で乾燥され、精製無しで次の反応に用いられた。
【０１８５】
粗生成のヒドロキシアミドは、ＤＭＦ（２．０Ｖ）に溶解され、１０℃へと冷やされた。イミダゾール（０．１６１Ｗｔ、１．２０ｅｑ）が添加され、後にＴＢＳＣｌ（０．２９７Ｗｔ、１．００ｅｑ）が続いた。反応物は１５℃、２時間攪拌され、２３℃へと温められ、そしてヒドロキシアミド中間体の消費が完了するまで攪拌された。反応混合物はヘプタン−ＭＴＢＥ１：１（１０Ｖ）で希釈され、０℃まで冷やされた。水（８Ｖ）が添加され、生じる二相の混合物は強く攪拌され、分離させられた。有機層は取り分けられ、水層はヘプタン−ＭＴＢＥ（１：１ｖ／ｖ、８．０Ｖ）で抽出された。すべての有機層は合わせられ、１）水（３．０Ｖ）、２）ブリン（３．０Ｖ）によって連続的に洗浄され、そして濃縮され、淡い黄色のオイルとして粗生成の化合物ＡＶ（１．３５Ｗｔ、０．９９ｅｑ）をもたらした。
【０１８６】
等価物
当業者は、ここに記載される特定の手順の数多くの等価物をルーチンの実験を超えることを用いずに認識するか容易に想到し得るであろう。そのような統括部は本は杖みの範囲内に入るとみなされ、そして以下の請求項によって包含されるとみなされる。この出願を通して引用さレアｔすべての参照、特許、および特許出願の内容は、参照によってここに組み入れられる。それらの特許、特許出願および他の文献の適切な成分、プロセスおよび方法は、本発明およびその実施態様のために選択してもよい。