(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クレマスチン又はその塩、カフェイン、及びトラネキサム酸又はその塩を含有する医薬組成物。但し、以下の（１）〜（４）のものを除く。
（１）イブプロフェンと、トラネキサム酸及び／またはその塩と、アスコルビン酸及び／またはその塩とを含有することを特徴とする、解熱鎮痛組成物。
（２）メロキシカム、セラペプターゼ、トラネキサム酸、フマル酸クレマスチン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ｄｌ−メチルエフェドリン、塩酸アンブロキソール、無水カフェイン、炭酸マグネシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、マンニトール、とうもろこしでんぷん、アスパルテーム、アセサルフェームカリウム及び香料を含有する顆粒。
（３）フマル酸クレマスチンと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとからなる造粒粒子、アセトアミノフェン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、グアヤコールスルホン酸カリウム、トラネキサム酸、無水カフェイン、乳糖、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤。
（４）トラネキサム酸、クレマスチンフマル酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩及び抗コリン剤を含有し、さらに、カフェインを含有することを特徴とする鼻炎用経口組成物。
【請求項２】
クレマスチン又はその塩が、クレマスチンフマル酸塩である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
クレマスチン又はその塩を、クレマスチンのフリー体換算で０．０１〜５ｍｇを１日量として含有する請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
カフェインが、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン及びクエン酸カフェインからなる群より選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
カフェインを、１０〜１０００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
トラネキサム酸又はその塩を、トラネキサム酸のフリー体換算で５０〜２０００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
さらにＮＳＡＩＤを含有するものである請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＮＳＡＩＤがイブプロフェン及びロキソプロフェン並びにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
固形製剤である、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
剤形が、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤又はカプセル剤である請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クレマスチン又はその塩及びキサンチン誘導体を含有する、保存安定性が優れた医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フマル酸クレマスチン等のクレマスチン又はその塩は、抗ヒスタミン作用を有し、総合感冒薬のほか、鼻炎用内服薬、アレルギー用剤など様々の医薬品に用いられている（非特許文献１）。
【０００３】
一方、カフェイン等のキサンチン誘導体は、中枢神経興奮作用を有し、総合感冒薬、解熱鎮痛剤等の様々の医薬品に用いられている。カフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、総合感冒薬のほか、解熱鎮痛剤、鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である（非特許文献２）。また、カフェインと類似の構造を有するテオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等の他のキサンチン誘導体も、カフェインと類似の薬理作用を有する。テオフィリンは中枢興奮作用、強心・利尿作用、平滑筋弛緩作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す（非特許文献３）。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し（非特許文献４）、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。
【０００４】
クレマスチン又はその塩とキサンチン誘導体との組み合わせは、既に知られている。例えば、特許文献１の実施例５には、フマル酸クレマスチンとカフェインを含有する錠剤が開示されている。また、特許文献２の実施例４〜１１、比較例４〜７には、クレマスチンフマル酸塩と無水カフェインを含有する錠剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−３３０２４５号公報
【特許文献２】特開２０１０−１１１５８９号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２３１頁
【非特許文献２】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第１９８−１９９頁
【非特許文献３】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第２９２−２９４頁
【非特許文献４】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第６８８頁
【非特許文献５】第１５改正日本薬局方解説書  株式会社廣川書店  第Ｃ−２７４３−２７４９頁
【非特許文献６】ＯＴＣハンドブック  ２００８−０９  株式会社学術情報流通センター  第６９３−６９４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、クレマスチン又はその塩とキサンチン誘導体との間に、保存安定性に影響を与えるような相互作用が生じるか否かについては、一切知られていない。
そこで、本発明者は、両成分の保存安定性について鋭意検討したところ、クレマスチン又はその塩とキサンチン誘導体とを混合して高温条件下で長期間保存すると、意外にも、これらの成分の間に相互作用が生じ、この相互作用により、混合物の経時的な状態変化（湿潤等）が生じ、保存安定性に問題が生じることを見出した。
医薬品の流通・保存過程においては長期に渡り高温に曝される可能性があるため、医薬組成物には、高温・長期間保存時における保存安定性の向上が要求される。
【０００８】
従って、本発明の課題は、クレマスチン又はその塩とキサンチン誘導体の間の相互作用が抑制された医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで、本発明者は、この問題を解決すべくさらに検討したところ、クレマスチン又はその塩及びキサンチン誘導体に、トラネキサム酸又はその塩を共存せしめることにより、相互作用を抑制することができることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、クレマスチン又はその塩、キサンチン誘導体及びトラネキサム酸又はその塩を含有する医薬組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、クレマスチン又はその塩とキサンチン誘導体との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物を提供することができる。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含有する、相互作用が抑制された医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明において、「クレマスチン又はその塩」には、クレマスチンそのもののほか、クレマスチンの薬学上許容される塩も含まれる。クレマスチン又はその塩の具体例としては例えば、クレマスチン、クレマスチンの鉱酸塩（塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩など）、クレマスチンの有機酸塩（フマル酸塩、メタンスルホン酸塩など）等が挙げられ、本発明においては、クレマスチンフマル酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
【００１３】
本発明の医薬組成物におけるクレマスチン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、クレマスチン又はその塩をクレマスチンのフリー体換算で、０．０１〜５ｍｇ、より好適には０．０５〜３ｍｇ、特に好適には０．１〜２ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、クレマスチン又はその塩を医薬組成物全質量に対してクレマスチンのフリー体換算で０．００８〜０．４質量％含有するのが好ましく、０．０１〜０．２質量％含有するのがより好ましく、０．０１５〜０．１５質量％含有するのが特に好ましい。なお、クレマスチンフマル酸塩１．３４ｍｇはクレマスチンのフリー体として１ｍｇに相当するものである。
【００１４】
本発明において、「キサンチン誘導体」としては、下記一般式（１）で表される化合物が好ましい。
【００１５】
【化１】
0005823746.tif 000002
【００１６】
［式（１）中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して水素原子又はメチル基を示し、Ｒ3は水素原子
、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を示す。］
【００１７】
式（１）中、Ｒ3において、モノヒドロキシプロピル基としては、２−ヒドロキシプロ
ピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、２，３−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。
【００１８】
なお、上記一般式（１）において、
（１）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がメチル基であるものは、カフ
ェインを意味するものである。
（２）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3が水素原子であるものは、テオ
フィリンを意味するものである。
（３）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3がメチル基であるものは、テオ
ブロミンを意味するものである。
（４）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がメチル基であるものは、パラ
キサンチンを意味するものである。
（５）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3が２−ヒドロキシプロピル基で
あるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
（６）Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2がメチル基であり、Ｒ3が２，３−ジヒドロキシプロピ
ル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
【００１９】
一般式（１）の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
なお、キサンチン誘導体としては、上記の一般式（１）で表される化合物そのもののほか、その薬学上許容される塩（例えば、複塩を形成したもの（安息香酸ナトリウムカフェイン（安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩）、アミノフィリン（テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩））等）、一般式（１）で表される化合物又はその塩と水やアルコール等との溶媒和物を用いることもでき、これらも「キサンチン誘導体」に包含され、上述の化合物（カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、パラキサンチン、プロキシフィリン及びジプロフィリン）には、当該化合物、その塩やそれらの溶媒和物も包含される。なお、本発明においては、これらキサンチン誘導体のうち、１種又は２種以上を用いることができる。
【００２０】
本発明においてキサンチン誘導体としては、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、パラキサンチン、プロキシフィリン及びジプロフィリンからなる群より選ばれる１種以上が好ましく、特に、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点からカフェインが好ましい。当該カフェインとしては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられ、このうち、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。
【００２１】
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、キサンチン誘導体を１０〜１０００ｍｇ、より好適には２０〜８００ｍｇ、特に好適には３０〜６００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、キサンチン誘導体を医薬組成物全質量に対して０．４〜６５質量％含有するのが好ましく、０．８〜５０質量％含有するのがより好ましく、１．６〜４０質量％含有するのが特に好ましい。
【００２２】
本発明において、「トラネキサム酸又はその塩」には、トラネキサム酸そのもののほか、トラネキサム酸の薬学上許容される塩、さらにはトラネキサム酸やその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。トラネキサム酸又はその塩は、抗プラスミン作用、抗アレルギー・抗炎症作用を有し、全身性線溶亢進が関与すると考えられる出血傾向、扁桃炎、咽喉頭炎等の疾患における咽喉痛・発赤・充血・腫脹等の症状や口内炎における口内痛に用いられ、また、肝班、老人性色素班、炎症後色素沈着等にも用いられる公知の化合物（非特許文献５、６）であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、トラネキサム酸又はその塩としては、トラネキサム酸（化学名：trans-4-(Aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid）が好ましい。
【００２３】
本発明の医薬組成物におけるトラネキサム酸又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、トラネキサム酸又はその塩をトラネキサム酸のフリー体換算で５０〜２０００ｍｇ、より好適には７０〜７５０ｍｇ、特に好適には４００〜７５０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、トラネキサム酸又はその塩を医薬組成物全質量に対して、トラネキサム酸のフリー体換算で１〜９０質量％含有するのが好ましく、１〜８０質量％含有するのがより好ましく、１〜７５質量％含有するのがさらに好ましい。このうち、医薬組成物が示す薬理作用を考慮すると、５〜７０質量％含有するのが好ましく、５〜６０質量％含有するのがより好ましく、７〜５０質量％含有するのが特に好ましい。
【００２４】
本発明の医薬組成物に含まれるクレマスチン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩の含有比は特に限定されず、クレマスチン又はその塩とキサンチン誘導体の相互作用の抑制効果に応じて適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制の観点から、クレマスチン又はその塩をクレマスチンのフリー体換算で１質量部に対し、トラネキサム酸又はその塩をトラネキサム酸のフリー体換算で１０〜２０００００質量部含有するものが好ましく、２０〜１５０００質量部含有するものがより好ましく、２００〜７５００質量部含有するものがさらに好ましく、２００〜１０００質量部含有するものが特に好ましい。
【００２５】
また、本発明の医薬組成物に含まれるキサンチン誘導体とトラネキサム酸又はその塩の含有比は特に限定されず、クレマスチン又はその塩とキサンチン誘導体の相互作用の抑制効果に応じて適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制の観点から、キサンチン誘導体を１質量部に対し、トラネキサム酸又はその塩をトラネキサム酸のフリー体換算で０．０５〜２００質量部含有するものが好ましく、０．０８〜４０質量部含有するものがより好ましく、０．５〜２５質量部含有するものが特に好ましい。
【００２６】
本発明の医薬組成物においては、クレマスチン又はその塩、キサンチン誘導体及びトラネキサム酸に加えて、さらにＮＳＡＩＤ（非ステロイド性消炎鎮痛剤）を含有するのが好ましい。ＮＳＡＩＤを含有する医薬の服用に際しては、ＮＳＡＩＤに起因する副作用である消化管障害（胃粘膜刺激、潰瘍形成等）が問題となるが、下記試験例２に具体的に開示されているとおり、クレマスチン又はその塩が、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェンに起因する消化管障害に対し抑制作用を有することが見出された。
従って、クレマスチン又はその塩、キサンチン誘導体及びトラネキサム酸又はその塩に加えてＮＳＡＩＤを含有する医薬組成物は、ＮＳＡＩＤに起因する消化管障害が抑制されるため安全性に優れるという有利な効果を有する。特に、ＮＳＡＩＤがロキソプロフェン又はその塩である場合においては、従来よりロキソプロフェンを含有する医薬において投与禁忌とされている消化性潰瘍の罹患者や、慎重投与とされている消化性潰瘍の既往歴のある患者であっても安全に服用することができ、消化性潰瘍の罹患者及び／又は消化性潰瘍の既往歴のある者に投与するための医薬組成物としても利用できるため、好ましい。
【００２７】
本発明の医薬組成物に好適に配合され得るＮＳＡＩＤとしては、具体的には例えば、アルミノプロフェン、アンピロキシカム、アンフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、チアラミド、テノキシカム、トルフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、プラノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、プログルメタシン、メフェナム酸、メロキシカム、モフェゾラク、ロキソプロフェン及びロルノキシカム並びにこれらの塩が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組合わせて使用できる。
【００２８】
本発明の医薬組成物に好適に配合され得るＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、ロキソプロフェン又はそれらの塩が挙げられ、ロキソプロフェン又はその塩が特に好ましい。
試験例３に具体的に開示されているとおり、ロキソプロフェン又はその塩と、クレマスチン若しくはその塩又はキサンチン誘導体とを混合して保存すると、これらの成分の間に相互作用が生じ、この相互作用により混合物の湿潤、固化等の状態変化が生じ、安定性に問題が生じること、当該混合物にさらにトラネキサム酸又はその塩を共存せしめることにより、当該相互作用を抑制することができることが見出された。
従って、本発明の医薬組成物としては、ロキソプロフェン又はその塩と、クレマスチン若しくはその塩又はキサンチン誘導体の相互作用も抑制される点から、クレマスチン又はその塩、キサンチン誘導体及びトラネキサム酸又はその塩に加えて、さらにロキソプロフェン又はその塩を含有する態様の本発明の医薬組成物が、好ましい。
【００２９】
また、試験例４に具体的に開示されているとおり、ロキソプロフェン又はその塩と、クレマスチン又はその塩の組み合わせが、格別に優れた鎮痛作用を有することが見出された。
従って、クレマスチン又はその塩、キサンチン誘導体及びトラネキサム酸又はその塩に加えて、さらにロキソプロフェン又はその塩を含有する態様の本発明の医薬組成物は、優れた鎮痛作用を有し、鎮痛用組成物、より具体的には、頭痛、歯痛、抜歯後の疼痛、咽頭痛、耳痛、関節痛、神経痛、腰痛、筋肉痛、肩こり痛、打撲痛、骨折痛、ねんざ痛、月経痛（生理痛）及び外傷痛から選ばれる１種以上の痛みの鎮痛；のどの痛み、頭痛、関節の痛み及び筋肉の痛みから選ばれる１種以上の症状の緩和（なお、当該「のどの痛み」としては、かぜの諸症状としてののどの痛み及び急性鼻炎、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎による諸症状としてののどの痛みを含む。また、「頭痛」、「関節の痛み」及び「筋肉の痛み」としては、かぜの諸症状としてのこれらの症状を含む。）に用いられる医薬として好適に利用できる。
【００３０】
また、クレマスチン又はその塩、キサンチン誘導体、トラネキサム酸又はその塩、及びロキソプロフェン又はその塩を含有する態様の本発明の医薬組成物の好適な具体例としては、下記組成物（Ａ）〜（Ｃ）からなる群より選ばれる１種以上：
（Ａ）クレマスチン又はその塩、キサンチン誘導体、トラネキサム酸又はその塩、及びロキソプロフェン又はその塩を含有する、頭痛、歯痛、抜歯後の疼痛、咽頭痛、耳痛、関節痛、神経痛、腰痛、筋肉痛、肩こり痛、打撲痛、骨折痛、ねんざ痛、月経痛（生理痛）及び外傷痛から選ばれる１種以上の痛みの鎮痛用組成物、
（Ｂ）クレマスチン又はその塩、キサンチン誘導体、トラネキサム酸又はその塩、及びロキソプロフェン又はその塩を含有する、のどの痛み、頭痛、関節の痛み及び筋肉の痛みから選ばれる１種以上の緩和（かぜの諸症状としてののどの痛み、頭痛、関節の痛み及び筋肉の痛みから選ばれる１種以上の症状の緩和を含む）用組成物、並びに
（Ｃ）クレマスチン又はその塩、キサンチン誘導体、トラネキサム酸又はその塩、及びロキソプロフェン又はその塩を含有する、のどの痛みの緩和（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎による諸症状としてののどの痛みの緩和を含む）用組成物
が挙げられ、上記組成物（Ｂ）が特に好ましい。
【００３１】
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【００３２】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ、より好適には３０〜２４０ｍｇ、特に好適には６０〜１８０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で０．４〜５０質量％含有するのが好ましく、１．２〜３０質量％含有するのがより好ましく、１．２〜２５質量％含有するのがさらに好ましい。このうち、１．２〜２０質量％含有するのがより好ましく、２．４〜１５質量％含有するのがさらにより好ましく、２．４〜１２質量％含有するのが特に好ましい。
【００３３】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、クレマスチン又はその塩をクレマスチンのフリー体換算で０．０００６〜０．５質量部含有するものが好ましく、０．００１２〜０．１質量部含有するものがより好ましく、０．００２〜０．０３質量部含有するものがさらに好ましい。
【００３４】
また、本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、キサンチン誘導体を０．０３〜１００質量部含有するものが好ましく、０．０８〜２７質量部含有するものがより好ましく、０．２〜１０質量部含有するものがさらに好ましい。
【００３５】
また、本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩とトラネキサム酸又はその塩の含有比は特に限定されず、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン若しくはその塩又はキサンチン誘導体との相互作用の抑制効果に応じて適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制の観点から、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、トラネキサム酸又はその塩をトラネキサム酸のフリー体換算で０．１〜２５質量部含有するものが好ましく、０．２〜１５質量部含有するものがより好ましく、０．５〜１０質量部含有するものが特に好ましい。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、例えば、第十五改正日本薬局方  製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。また、剤形は、特に限定されるものではなく、固形状、半固形状、液状のいずれの形状であってもよく、その利用目的等に応じて医薬品において通常利用される形状とすることができる。具体的には例えば、錠剤（チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠などを含む）、トローチ剤、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤、坐剤、パップ剤、プラスター剤などの固形製剤；舐剤、チューインガム剤、ゼリー剤、ゼリー状ドロップ剤、ホイップ剤、軟膏剤、クリーム剤、フォーム剤、インへラー剤、ナザールジェル剤などの半固形製剤；シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、酒精剤、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤、スプレー剤などの液状製剤などの、第十五改正日本薬局方  製剤総則等に記載の剤形とすることができる。
本発明においては、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、固形製剤であるのが好ましく、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤及びカプセル剤からなる群より選ばれる固形製剤であるのがより好ましく、錠剤又はカプセル剤であるのが特に好ましい。
【００３７】
本発明の医薬組成物が固形製剤である場合においては、相互作用抑制の観点から、固形製剤中のクレマスチン又はその塩及びキサンチン誘導体を実質的に互いに接触しないように含有せしめ、製造、製剤化してもよい。当該実質的に互いに接触しないように含有せしめて製した製剤とは、一般の製剤技術研究者であれば、容易に理解されうるものであり、公知の方法に基づき、適宜製剤添加物を用いて製造、製剤化できる。具体的には、固形製剤の形態としては、以下の（イ）−（ヘ）を例示することができ、これらは公知の方法により製造、製剤化できる。
【００３８】
（イ）クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体のいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、本発明で用いられるトラネキサム酸又はその塩は粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
（ロ）クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
なお、本発明で用いられるトラネキサム酸又はその塩は、いずれか一方の粒状物中に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、また、これら粒状物とは別に含有させてもよい。
また、（イ）又は（ロ）で製した粒状物がクレマスチンフマル酸塩を含有する場合、当該粒状物中に、セルロースやその誘導体を含有せしめてもよい。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物等を製錠して得た錠剤。
（ホ）クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体が互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、クレマスチン又はその塩を含む層とキサンチン誘導体を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。多層錠において、トラネキサム酸又はその塩はクレマスチン又はその塩を含む層か、キサンチン誘導体を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよい。さらに、いずれかの層の中間層に位置させてもよい。
（ヘ）クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体のいずれか一方を核錠に配置し、他方を外殻に配置した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、トラネキサム酸又はその塩は核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させてもよいし、分けて、核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。
上述の固形製剤は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
【００３９】
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明においては、経口投与製剤が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
【００４０】
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、クレマスチン又はその塩、キサンチン誘導体、トラネキサム酸又はその塩、ＮＳＡＩＤ以外の薬物、例えば、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、制酸剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。
【００４１】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、オキサトミド、オロパタジン塩酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、シプロへプタジン塩酸塩水和物、セチリジン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェキソフェナジン、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、ホモクロルシクリジン塩酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、ロラタジン等が挙げられる。
【００４２】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、等が挙げられる。
【００４３】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
【００４４】
去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。
【００４５】
催眠鎮静剤としては、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００４６】
抗炎症剤としては、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
【００４７】
胃粘膜保護剤としては、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
制酸剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ等が挙げられる。
【００４８】
抗コリン剤としては、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００４９】
生薬類としては、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、マオウ（麻黄）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００５０】
漢方処方としては、カッコントウ（葛根湯）、ケイシトウ（桂枝湯）、コウソサン（香蘇散）、サイコケイシトウ（柴胡桂枝湯）、ショウサイコトウ（小柴胡湯）、ショウセイリュウトウ（小青竜湯）、バクモンドウトウ（麦門冬湯）、ハンゲコウボクトウ（半夏厚朴湯）、マオウトウ（麻黄湯）等が挙げられる。
【００５１】
なお、本発明の医薬組成物としては、ブロムヘキシン塩酸塩及び抗コリン剤の組合せを含有しないものが好ましい。また、以下の（ａ）〜（ｃ）以外のものが好ましい。
（ａ）フマル酸クレマスチン  １．３４質量部と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  １５０質量部とヒドロキシプロピルセルロース  ６０質量部とを含有する造粒粒子  ２１１．３４質量部、アセトアミノフェン  ９００質量部、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン  ６０質量部、グアヤコールスルホン酸カリウム  ２５０質量部、トラネキサム酸  ４２０質量部、無水カフェイン  ７５質量部、乳糖  ７００質量部、クロスカルメロースナトリウム  ５０質量部及びステアリン酸マグネシウム  ３０質量部を含有する、１錠約３００ｍｇの錠剤。
（ｂ）以下の組成（１日量として３包）の顆粒剤。
トラネキサム酸  ４２０ｍｇ、クレマスチンフマル酸塩  １．３４ｍｇ、ブロムヘキシン塩酸塩  １２ｍｇ、ベラドンナ総アルカロイド  ０．３ｍｇ、アセトアミノフェン  ９００ｍｇ、ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｍｇ、メチルエフェドリン塩酸塩  ６０ｍｇ、ベンフォチアミン  ２４ｍｇ、無水カフェイン  ６０ｍｇ、エリスリトール  ５０ｍｇ、トウモロコシデンプン  ５０ｍｇ、結晶セルロース  適量、アスパルテーム  ８２ｍｇ。（ｃ）以下の組成（１日量）の錠剤。
トラネキサム酸  ４２０ｍｇ、クレマスチンフマル酸塩  １．３４ｍｇ、ブロムヘキシン塩酸塩  １２ｍｇ、ベラドンナ総アルカロイド  ０．３ｍｇ、アセトアミノフェン  ９００ｍｇ、ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｍｇ、メチルエフェドリン塩酸塩  ６０ｍｇ、ベンフォチアミン  ２４ｍｇ、無水カフェイン  ６０ｍｇ、乳糖  適量、結晶セルロース  適量、ポリビニールアルコール  １ｍｇ、軽質無水ケイ酸  ２４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム  微量。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、相互作用抑制の点から、さらに乾燥剤存在下で保存してもよい。以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。
【００５３】
本発明の医薬製剤において、乾燥剤は特に限定されるものではない。当然にその形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状（錠剤型）に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。
【００５４】
乾燥剤としては、具体的には例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、塩化カルシウム、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（モンモリロナイト）、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム等が挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル（アロフェン）、合成ゼオライト（モレキュラーシーブ）、及び塩化カルシウムからなる群より選ばれる１種以上がより好ましい。
【００５５】
乾燥剤としては市販品を用いることができ、市販品としては例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、ＭＳ−タブレット、ＭＳ−セラムＷ、トーカイゲル、デシカイト２５、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン（登録商標）分包品、ドライヤーン（登録商標）タブレット、ドライヤーン（登録商標）シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社ＯＺＯ化学技研製のＯＺＯ、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。
【００５６】
本発明の医薬製剤において、乾燥剤の含有量は適宜検討して決定すればよいが、本発明の医薬組成物１質量部に対して、０．００１〜１質量部が好ましく、０．００４〜０．４質量部がより好ましい。
【００５７】
本発明の医薬製剤に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されないが、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋（ピロー包装、スティック包装、ＰＴＰ包装、ＳＰ包装等）等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。
【００５８】
容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。
【００５９】
本発明の医薬組成物と乾燥剤を容器中へ収納する方法は、特に限定されるものではなく、いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。
【００６０】
容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤（好ましくは、円柱状（錠剤型））を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側（内キャップ）に格納するとともに、本発明の医薬組成物を瓶内に格納する等により達成できる。瓶内に格納するに際して、本発明の医薬組成物の剤形としては、固形製剤であるのが好ましい。
【００６１】
また、容器が袋の場合は、乾燥剤（好ましくは、板状や袋状のシート型）と本発明の医薬組成物を袋内に格納する等により達成できる。袋内に格納するに際して、本発明の医薬組成物の剤形としては、固形製剤であるのが好ましい。
【００６２】
さらに、本発明の医薬組成物をＳＰ包装、ＰＴＰ包装や袋により一旦包装し、次いで包装された医薬組成物と乾燥剤を袋に同封した形態とすることもできる。より具体的には、ＳＰ包装又はＰＴＰ包装した医薬組成物と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。医薬組成物をＳＰ包装、ＰＴＰ包装や袋により一旦包装するに際して、本発明の医薬組成物の剤形としては、固形製剤であるのが好ましい。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、抗ヒスタミン作用を有するクレマスチン又はその塩、中枢神経興奮作用を有するキサンチン誘導体及び抗炎症作用を有するトラネキサム酸又はその塩を含有することから、総合感冒薬（かぜ薬）や鼻炎用薬等として有用である。
【実施例】
【００６４】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
［試験例１］クレマスチンフマル酸塩と無水カフェインの相互作用の検討
以下に示すサンプル１−Ａ〜１−Ｂをそれぞれ調製後６０℃で１９日間保存し、保存開始直後、１日後、２日後、６日後及び１９日後におけるサンプル中の混合物の状態を評価し、相互作用の有無を確認した。結果を表１に示す。
【００６５】
〔サンプル１−Ａ〕
クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）１０ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）１８６６ｍｇを混合して混合物を得、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れて、サンプル１−Ａを得た。
〔サンプル１−Ｂ〕
クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）２ｍｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）３７３．２ｍｇ及びトラネキサム酸（第一三共プロファーマ製：商品名  日本薬局方  トラネキサム酸）１１１９．４ｍｇを混合して混合物を得、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れて、サンプル１−Ｂを得た。
【００６６】
【表１】
0005823746.tif 000003
【００６７】
表１に示す試験結果から、クレマスチンフマル酸塩と無水カフェインのみを混合した混合物においては、相互作用が生じ、時間の経過に伴い混合物が湿潤することが判明した。
一方、クレマスチンフマル酸塩、無水カフェインに、さらにトラネキサム酸を加えて混合した混合物においては、１９日間保存後も保存開始直後と同様に白色粉体の状態が保たれることが判明した。
以上の試験結果から、トラネキサム酸又はその塩が、クレマスチン又はその塩と、無水カフェインを包含するキサンチン誘導体との相互作用を抑制する作用を有することが明らかとなった。
【００６８】
［試験例２］クレマスチンフマル酸塩による、ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用の検討
８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用い、被験薬物投与群、及び溶媒投与群（対照群）それぞれ１群当り４〜８匹として試験を実施した。ラットは、試験開始の１６時間以上前より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、クレマスチンフマル酸塩（以下、「ＣＦ」と表記する。）を０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁し、所定量（１ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ体重）を経口投与した。また、溶媒投与群には０．５％メチルセルロース溶液のみ（以下、「０．５％ＭＣ」と表記する。）をそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物又は溶媒の投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇ体重を経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。
【００６９】
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の長さの総和を潰瘍指数とし、被験薬物投与群、及び溶媒投与群それぞれ各群につき、潰瘍指数（平均値±標準誤差）を算出した。また、以下の式に従い、溶媒投与群の潰瘍指数の平均値を１００％とした場合における被験薬物による潰瘍抑制率（％）を算出した。
【００７０】
潰瘍抑制率（％）＝（溶媒投与群における潰瘍指数の平均値−被験薬物投与群における潰瘍指数の平均値）／溶媒投与群における潰瘍指数の平均値×１００
【００７１】
結果を表２に示す。なお、潰瘍指数は各群当りの平均値±標準誤差で表示した。
【００７２】
【表２】
0005823746.tif 000004
【００７３】
表２から明らかなように、クレマスチンフマル酸塩を投与することにより、ロキソプロフェンナトリウム水和物に起因する胃粘膜障害を抑制できることが明らかとなった。
【００７４】
以上の試験結果から、クレマスチン又はその塩が、ロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害に対し抑制作用を有することが明らかとなった。また、クレマスチン又はその塩は、ロキソプロフェンと同様に消化管障害を引き起こす他のＮＳＡＩＤに対しても、同様の抑制作用を有するものと考えられた。
【００７５】
［試験例３］ロキソプロフェンナトリウム水和物と他の成分の相互作用の検討
試験例３−１  ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の相互作用の検討
以下に示すサンプル３−１−Ａ〜３−１−Ｃをそれぞれ調製後６０℃で１週間保存し、保存開始直後、１日後、３日後及び１週間後におけるサンプル中の混合物の状態を評価し、相互作用の有無を確認した。結果を表３に示す。
【００７６】
〔サンプル３−１−Ａ〕
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｍｇ及びクレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）１．３４ｍｇを混合して混合物を得、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れて、サンプル３−１−Ａを得た。
〔サンプル３−１−Ｂ〕
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｍｇ、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）１．３４ｍｇ及びトラネキサム酸（第一三共プロファーマ製：商品名  日本薬局方  トラネキサム酸）７５０ｍｇを混合して混合物を得、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れて、サンプル３−１−Ｂを得た。
〔サンプル３−１−Ｃ〕
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｍｇ、クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名  クレマスチンフマル酸塩）１．３４ｍｇ及びトラネキサム酸（第一三共プロファーマ製：商品名  日本薬局方  トラネキサム酸）７５０ｍｇを混合して混合物を得、乾燥剤である合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇとともにガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れて、サンプル３−１−Ｃを得た。
【００７７】
【表３】
0005823746.tif 000005
【００７８】
表３に示す試験結果から、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩のみを混合した混合物においては、相互作用が生じ、混合物が湿潤することが判明した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、クレマスチンフマル酸塩に、さらにトラネキサム酸を加えて混合した混合物においては、１週間保存後も保存開始直後と同様に白色粉体の状態が保たれることが判明した。
以上の試験結果から、トラネキサム酸又はその塩が、ロキソプロフェン又はその塩と、クレマスチン又はその塩との相互作用を抑制する作用を有することが明らかとなった。
【００７９】
試験例３−２  ロキソプロフェンナトリウム水和物と無水カフェインの相互作用の検討
以下に示すサンプル３−２−Ａ〜３−２−Ｃをそれぞれ調製後４０℃７５％ＲＨで１週間保存し、保存開始直後、１日後、３日後及び１週間後におけるサンプル中の混合物の状態を評価し、相互作用の有無を確認した。結果を表４に示す。
【００８０】
［サンプル３−２−Ａ］
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｍｇ及び無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）２５０ｍｇを混合して混合物を得、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れて、サンプル３−２−Ａを得た。
［サンプル３−２−Ｂ］
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｍｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）２５０ｍｇ及びトラネキサム酸（第一三共プロファーマ製：商品名  日本薬局方  トラネキサム酸）７５０ｍｇを混合して混合物を得、ガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れて、サンプル３−２−Ｂを得た。
［サンプル３−２−Ｃ］
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名  日本薬局方  ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０４．３ｍｇ、無水カフェイン（静岡カフェイン工業所製：商品名  無水カフェイン）２５０ｍｇ及びトラネキサム酸（第一三共プロファーマ製：商品名  日本薬局方  トラネキサム酸）７５０ｍｇを混合して混合物を得、乾燥剤である合成ゼオライト（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）１ｇとともにガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れて、サンプル３−２−Ｃを得た。
【００８１】
【表４】
0005823746.tif 000006
【００８２】
表４に示す試験結果から、ロキソプロフェンナトリウム水和物と無水カフェインのみを混合した混合物においては、相互作用が生じ、混合物が固化することが判明した。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、無水カフェインに、さらにトラネキサム酸を加えて混合した混合物においては、１週間保存後も保存開始直後と同様に白色粉体の状態が保たれることが判明した。
以上の試験結果から、トラネキサム酸又はその塩が、ロキソプロフェン又はその塩と、無水カフェインを包含するキサンチン誘導体との相互作用を抑制する作用を有することが明らかとなった。
【００８３】
［試験例４］クレマスチンフマル酸塩とロキソプロフェンナトリウム水和物の組み合わせによる鎮痛作用の検討
５〜６週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットの右後肢足の疼痛閾値を測定し、「炎症惹起前疼痛閾値」とした。
炎症惹起前疼痛閾値の測定後、右後肢足蹠に２０％酵母液を１００μＬ皮下投与して炎症を惹起した。炎症惹起３時間後に疼痛閾値を測定し、「薬物投与前疼痛閾値」とした。
薬物投与前疼痛閾値の測定直後に被験薬物を経口投与し、当該薬物投与の１時間後を測定ポイントとして疼痛閾値を測定し、「薬物投与後疼痛閾値」とした。
なお、疼痛閾値は、ランダルセリット式鎮痛効果測定装置（ＭＫ−２０１Ｄ：室町機械（株）製）を用いて測定した。
【００８４】
被験薬物は、それぞれ以下の群構成に従い投与した。
１：ロキソプロフェンナトリウム水和物  単独投与群（以下、「ＬＸ単独」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
【００８５】
２：クレマスチンフマル酸塩３ｍｇ／ｋｇ  単独投与群（以下、「ＣＦ単独（３ｍｇ／ｋｇ）」と表記する。）
クレマスチンフマル酸塩を３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
３：クレマスチンフマル酸塩３０ｍｇ／ｋｇ  単独投与群（以下、「ＣＦ単独（３０ｍｇ／ｋｇ）」と表記する。）
クレマスチンフマル酸塩を３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
４：ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩３ｍｇ／ｋｇの２成分併用投与群（以下、「ＬＸ＋ＣＦ（３ｍｇ／ｋｇ）」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて、同時に投与した。
５：ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩３０ｍｇ／ｋｇの２成分併用投与群（以下、「ＬＸ＋ＣＦ（３０ｍｇ／ｋｇ）」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて、同時に投与した。
【００８６】
上記試験にて得られた疼痛閾値から、以下の式に従い、疼痛改善率を算出した。
【００８７】
疼痛改善率（％）＝（薬物投与後疼痛閾値−薬物投与前疼痛閾値）／（炎症惹起前疼痛閾値−薬物投与前疼痛閾値）×１００
【００８８】
なお、被験薬物投与群それぞれ各群につき、４匹のラットを使用した。
結果を表５に示す。なお、疼痛改善率は、各群当りの平均値±標準誤差で表示した。
【００８９】
【表５】
0005823746.tif 000007
【００９０】
表５に示す試験結果より、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の組み合わせは、優れた鎮痛作用を有することが明らかとなった（第４群の疼痛改善率：約４１％、第５群の疼痛改善率：約６８％）。
【００９１】
以上の試験結果から、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩とを組み合わせることにより、格別に優れた鎮痛作用が奏されることが明らかとなった。
【００９２】
［実施例１］
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方  製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
クレマスチンフマル酸塩  １．３４ｍｇ
無水カフェイン  １５０ｍｇ
トラネキサム酸  ７５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム  ２４３ｍｇ
結晶セルロース  １１８８．４６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２４．３ｍｇ
【００９３】
［実施例２］
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方  製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
クレマスチンフマル酸塩  １．３４ｍｇ
無水カフェイン  ７５ｍｇ
トラネキサム酸  ７５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム  ２４３ｍｇ
結晶セルロース  １２６３．４６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２４．３ｍｇ
【００９４】
［実施例３］
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
クレマスチンフマル酸塩  １．３４ｍｇ
無水カフェイン  ７５ｍｇ
トラネキサム酸  ７５０ｍｇ
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ２０４．３ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム  ２４３ｍｇ
結晶セルロース  １０５９．１６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２４．３ｍｇ
【００９５】
かぜに伴う諸症状（のどの痛み、頭痛、関節の痛み及び筋肉の痛み）を訴えている成人男性（３３歳）に、同意のうえ実施例３の錠剤を１回３錠  １日３回毎食後の用法で２日間投薬した。投薬後、上記諸症状に関しヒアリングしたところ、いずれの症状についても緩和された旨の回答が得られた。
【００９６】
［実施例４］
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
クレマスチンフマル酸塩  １．３４ｍｇ
無水カフェイン  ７５ｍｇ
トラネキサム酸  ７５０ｍｇ
イブプロフェン  ４５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム  ２４３ｍｇ
結晶セルロース  ８１３．４６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２４．３ｍｇ
【００９７】
［実施例５］
６錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
トラネキサム酸  ７５０ｍｇ
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ２０４．３ｍｇ
クレマスチンフマル酸塩  １．３４ｍｇ
ブロムヘキシン塩酸塩  １２ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩  ６０ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｍｇ
チアミン硝化物（ビタミンＢ１硝酸塩）  ２５ｍｇ
リボフラビン（ビタミンＢ２）  １２ｍｇ
無水カフェイン  １５０ｍｇ
トレハロース  ４４０ｍｇ
結晶セルロース  ３１７．３６ｍｇ
マクロゴール６０００  ６０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ２４０ｍｇ
ポリビニールアルコール  １ｍｇ
軽質無水ケイ酸  ２４ｍｇ
硬化油  ６５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ４４ｍｇ
【００９８】
［実施例６］
６錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
トラネキサム酸  ７５０ｍｇ
イブプロフェン  ４５０ｍｇ
クレマスチンフマル酸塩  １．３４ｍｇ
ブロムヘキシン塩酸塩  １２ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩  ６０ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｍｇ
チアミン硝化物（ビタミンＢ１硝酸塩）  ２５ｍｇ
リボフラビン（ビタミンＢ２）  １２ｍｇ
無水カフェイン  １５０ｍｇ
トレハロース  ４４０ｍｇ
結晶セルロース  ７１．６６ｍｇ
マクロゴール６０００  ６０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ２４０ｍｇ
ポリビニールアルコール  １ｍｇ
軽質無水ケイ酸  ２４ｍｇ
硬化油  ６５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ４４ｍｇ
【００９９】
［実施例７］
第十五改正日本薬局方  製剤総則の「顆粒剤」の項に準じてＡ顆粒及びＢ顆粒を製造した後混合し、３包（１日量）中に以下の成分を含有する顆粒剤を常法により製造した。
＜Ａ顆粒＞
トラネキサム酸  ７５０ｍｇ
クレマスチンフマル酸塩  １．３４ｍｇ
ブロムヘキシン塩酸塩  １２ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩  ６０ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｍｇ
リボフラビン（ビタミンＢ２）  ６．５ｍｇ
無水カフェイン  ７５ｍｇ
エリスリトール  ９７３．５ｍｇ
結晶セルロース  ４４５．７ｍｇ
プルラン  １２０ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ  ９６ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ４０ｍｇ
アスパルテーム（Ｌ−フェニルアラニン化合物）  １８ｍｇ
＜Ｂ顆粒＞
ロキソプロフェンナトリウム水和物  ２０４．３ｍｇ
チアミン硝化物（ビタミンＢ１硝酸塩）  ２５ｍｇ
リボフラビン（ビタミンＢ２）  ５．５ｍｇ
トレハロース  ５９０．２ｍｇ
結晶セルロース  １００ｍｇ
プルラン  ６４ｍｇ
アスパルテーム（Ｌ−フェニルアラニン化合物）  ６４ｍｇ
【０１００】
［実施例８］
第十五改正日本薬局方  製剤総則の「顆粒剤」の項に準じてＡ顆粒及びＢ顆粒を製造した後混合し、３包（１日量）中に以下の成分を含有する顆粒剤を常法により製造した。
＜Ａ顆粒＞
イブプロフェン  ４５０ｍｇ
ブロムヘキシン塩酸塩  １２ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩  ６０ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩  ２４ｍｇ
リボフラビン（ビタミンＢ２）  ６．５ｍｇ
無水カフェイン  ７５ｍｇ
エリスリトール  ９７３．５ｍｇ
結晶セルロース  ２００ｍｇ
プルラン  １２０ｍｇ
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ  ９６ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ４０ｍｇ
アスパルテーム（Ｌ−フェニルアラニン化合物）  １８ｍｇ
＜Ｂ顆粒＞
トラネキサム酸  ７５０ｍｇ
クレマスチンフマル酸塩  １．３４ｍｇ
チアミン硝化物（ビタミンＢ１硝酸塩）  ２５ｍｇ
リボフラビン（ビタミンＢ２）  ５．５ｍｇ
トレハロース  ５９０．２ｍｇ
結晶セルロース  １００ｍｇ
プルラン  ６４ｍｇ
アスパルテーム（Ｌ−フェニルアラニン化合物）  ６４ｍｇ
【０１０１】
［実施例９］
実施例１で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【０１０２】
［実施例１０］
実施例２で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【０１０３】
［実施例１１］
実施例３で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【０１０４】
［実施例１２］
実施例４で得た錠剤３０錠及び合成ゼオライト１ｇ（新越化成工業製：商品名  ＭＳ−Ｗ１５０６）をガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に入れ、医薬製剤を製した。
【０１０５】
［実施例１３］
実施例５で得た錠剤１２錠をアルミＰＴＰ包装した。
【０１０６】
［実施例１４］
実施例６で得た錠剤１２錠をアルミＰＴＰ包装した。
【産業上の利用可能性】
【０１０７】
本発明によれば、クレマスチン又はその塩とキサンチン誘導体との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、クレマスチン又はその塩、及びキサンチン誘導体を含む医薬組成物を提供することができる。