(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005648147.tif 000080
［式中、
Ａは、
（１）ピリジル、
（２）キノリニル、
（３）ナフチリジニル、
（４）チアゾリル、
（５）ピリダジニル、
（６）オキサゾリル、および
（７）ピラゾリル、
（８）ジヒドロピロロピラゾリル、
（９）ジヒドロシクロペンタピリジニル、
（１０）イミダゾピリダジニル、および
（１１）ピラゾロピリミジニル
から成る群より選択され；
Ｂは、
（１）チアゾリル、
（２）ピラゾリル、
（３）チアジアゾリル、
（４）イソオキサゾリル、
（５）イソチアゾリル、
（６）ピリジル、および
（７）ピリミジニル
から成る群より選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、式中、ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ここで、ｍが０であるかまたはｎが０である場合は、結合が存在する）（但し、ｍ及びｎの定義はこの請求項において以下同様）、およびアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、式中、シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、式中、アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル、式中、アルキニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル、式中、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロアリール、式中、ヘテロアリールは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、式中、ｑは０、１または２であり（但し、ｑの定義はこの請求項において以下同様）、およびＲ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、ならびに
（１５）−ＮＯ２
から成る群より独立して選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、式中、アルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、式中、シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、式中、アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル、式中、アルキニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル、式中、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロシクリル、式中、ヘテロシクリルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
から成る群より独立して選択され；
Ｒ３は、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＦ３、
（３）ＣＨ２Ｆ、
（４）ＣＨ２ＣＨ３、
（５）シクロプロピル、
（６）シアノ、
（７）水素、
（８）ＮＨ２、
（９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＯ）ＮＨ２、
（１２）Ｃ１−６アルキルＯＨ、
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および
（１４）ハロゲン
から成る群より選択され；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、および
（４）シアノ
から成る群より選択され；
Ｒ５は、
（１）水素、および
（２）Ｃ１−６アルキル
から成る群より選択され；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、および
（３）ＯＣ１−６アルキル
から成る群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、Ｃ３−６アルケニル、
（ｄ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、Ｃ３−６アルキニル、
（ｅ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、Ｃ１−６アルコキシル、
（ｇ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、フェニル、および
（ｈ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、ヘテロアリール
から成る群より独立して選択され；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、式中、アルキルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、式中、シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、式中、アルケニルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル、式中、アルキニルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル、式中、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかまたはＲ１４から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロアリール、式中、ヘテロアリールは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
から成る群より選択され；
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロアリール、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および
（１１）−ＣＮ
から成る群より選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
0005648147.tif 000081
の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、
（１）ピリジル、
（２）キノリニル、および
（３）ナフチリジニル
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｂが、
（１）チアゾリル、
（２）ピラゾリル、および
（３）チアジアゾリル
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｂが、
【化３】
0005648147.tif 000082
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃが、
（１）置換されていないかまたはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換された、Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないかまたはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換された、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨ２、置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルで置換された、フェニル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨ２、置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルで置換された、ヘテロアリール、
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨ２、もしくは置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルで置換された、−Ｏ−フェニル、および
（６）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨ２、置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルで置換された、−Ｏ−ヘテロアリール
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃが、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）メチル、
（６）メトキシ、
（７）（メチル）シクロプロピル−、
（８）シクロプロピル、
（９）（メトキシ）フェニル−、および
（１０）（メチル）フェニル−
から成る群より選択される、請求項６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはナフチルで置換された、Ｃ１−６アルキル、
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換された、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換された、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリルおよびチアゾリルから選択される、ヘテロシクリル、ならびに
（７）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換された、フェニル
から成る群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２ｃが水素であり、ならびにＲ２ａおよびＲ２ｂが、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）メチル、
（６）シクロプロピル、
（７）イソプロポキシ、
（８）メトキシ、および
（９）ｔ−ブトキシ
から成る群より独立して選択される、請求項８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３およびＣＨ２Ｆから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５が水素およびメチルから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−６−［（２−キノリン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−６−［（２−キノリン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−６−｛［２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−６−｛［２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチルピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチルピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−６−［（−２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−キノリン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−キノリン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−｛［２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−｛［２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（３−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−６−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
６−（｛２−［５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝メトキシ）−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
６−（｛２−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝メトキシ）−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−（｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝メトキシ）ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−｛［２−（１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−［（２−キノリン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−［（２−キノリン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−｛［２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−｛［２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−メチル−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−メチル−Ｎ−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−キノリン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−キノリン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−６−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
６−（｛２−［５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝メトキシ）−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
６−（｛２−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝メトキシ）−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−６−｛［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−６−｛［２−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２−メチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２−メチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−キノリン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−キノリン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−メトキシ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
２，５−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２，５−ジメチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２，５−ジメチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２，５−ジメチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｓ，Ｓ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−６−｛［２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
５−クロロ−２−メチル−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−５−クロロ−２−メチル−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
２−エチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
５−フルオロ−２−メチル−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−５−フルオロ−２−メチル−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
２−（フルオロメチル）−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−（フルオロメチル）−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２−エチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２−エチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−エチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
２−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
２−シクロプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−２−シクロプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
５−フルオロ−６−｛［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［２−ピリジン−２−イルシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ピリジン−２−イルシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−６−｛［２−ピリジン−２−イルシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ピリジン−２−イルシクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−｛［２−（５−クロロピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−フルオロ−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−５−フルオロ−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−６−｛［２−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−６−｛［２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−クロロ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−｛［２−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（（２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−５−フルオロ−Ｎ４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−５−フルオロ−Ｎ４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−６−（（２−（６−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（（２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−５−フルオロ−Ｎ４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｓ，Ｓ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−５−フルオロ−Ｎ４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｓ，Ｓ−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−５−フルオロ−Ｎ４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル）−２−メチル−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン；
４−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ）−２−メチル−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−ピリミジン−２−カルボキサミド；
４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−６−（（２−（５−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（２，３’−ビピリジン−６’−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−（｛２−［５−（１，３−チアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝メトキシ）ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（３，４’−ビピリジン−６−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−（｛２−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝メトキシ）ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（３，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［２−（５−ピリダジン−４−イルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミン；
６−（（２−（５−エチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン；
６−｛［２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン；
６−（（２−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン；
６−（２−（（２−メチル−６−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）ニコチノニトリル；
２−メチル−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−［（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
Ｓ，Ｓ−Ｎ−（イソチアゾール−５−イルメチル）−２−メチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−４−イル）メチル）−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン；
６−（２−（（２−メチル−６−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピリジン；
２−アミノ−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｓ，Ｓ−２−アミノ−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル；および
２−アミノ−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｓ，Ｓ−２−アミノ−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
１−（５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノン；
１−（５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノール；
４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）−６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−２−カルボン酸；
エチル４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）−６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−２−カルボキシラート；
２−（５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
２−（６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−メチル−６−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール；
メチル５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート；
５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル；
５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
６−（（（１Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン；
２−エチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン；
２−（４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）−６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；
Ｎ−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン；
１−（４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）−６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）エタノン；
２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン；
２−クロロ−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン
から成る群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
医薬的に許容される担体および請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
医療における使用のための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
精神病性障害、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、気分障害および神経変性障害から選択される障害の治療のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
統合失調症の治療のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
２−メチル−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｓ，Ｓ−Ｎ−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−２−メチル−６−［（２−キノリン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｓ，Ｓ−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］−６−｛［２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝ピリミジン−４−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｓ，Ｓ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
２−エチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
５−フルオロ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−２，４−ジアミンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
６−｛［２−（２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
６−｛［２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−２−メチル−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
２−メチル−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−ピリミジン−４−アミンまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
２−アミノ−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリルまたはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０酵素の阻害剤として働く化合物、その組成物および治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は脳の精神機能および運動機能に影響を及ぼす消耗性疾患である。典型的には２０代前半から２０代半ばの個人において診断され、その症状は幻覚および妄想またはその一方で、快感消失もしくは社会的引きこもりを含む。全体にわたって、その症状は認知障害および機能的障害を示す。抗精神病治療の改善にもかかわらず、定型抗精神病薬（ハロペリドール）および非定型抗精神病薬（クロザピンまたはオランザピン）を含む現在の療法は決して満足できるものではなく、極めて高い割合の服薬不順守または投薬の中止を生じさせる。治療に対する不満は、効果の欠如または耐容できない受け入れ難い副作用に起因すると考えられる。副作用は、重大な代謝、錐体外路、プロラクチンおよび心臓有害事象に結び付いてきた。Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００５）３５３：１２０９−１２２３参照。
【０００３】
多くの経路が、精神病および認知欠損をもたらす統合失調症の病因に関与すると考えられるが、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）レベルに関連するグルタミン酸／ＮＭＤＡ機能不全およびサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に関連するドーパミン作動性Ｄ２受容体の役割に多大の関心が寄せられてきた。これらの遍在するセカンドメッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変化させる役割を担う。サイクリックＡＭＰはｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）の活性を調節し、それが次にイオンチャネル、酵素および転写因子を含む多くの種類のタンパク質をリン酸化し、調節すると考えられる。同様にｃＧＭＰも、キナーゼおよびイオンチャネルの下流調節に関与する。
【０００４】
ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰなどのサイクリックヌクレオチドのレベルに影響を及ぼすための１つの経路は、３’，５’−サイクリックヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）として知られる、これらの酵素を分解する酵素を変化させるまたは調節することである。ＰＤＥスーパーファミリーは、ＰＤＥの１１のファミリーをコードする２１個の遺伝子を含む。これらのファミリーは、触媒ドメインの相同性および基質特異性に基づいてさらに細分され、１）ｃＡＭＰ特異的な、ＰＤＥ４Ａ−Ｄ、７Ａおよび７Ｂならびに８Ａおよび８Ｂ、２）ｃＧＭＰ特異的な、ＰＤＥ  ５Ａ、６Ａ−Ｃおよび９Ａ、ならびに３）二重基質である、ＰＤＥ  １Ａ−Ｃ、２Ａ、３Ａおよび３Ｂ、１０Ａならびに１１Ａを含む。２０％〜４５％にわたるファミリー間の相同性は、これらのサブタイプの各々について選択的な阻害剤を開発することが可能であり得ることを示唆する。
【０００５】
ＰＤＥ１０の同定は３つのグループによって独立して報告され、そのアミノ酸配列、機能特性および組織分布に基づき他のＰＤＥとは区別された（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）２７４：１８４３８−１８４４５；Ｌｏｕｇｈｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ（１９９９）２３４：１０９−１１７；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ．ＵＳＡ（１９９９）９６：７０７１−７０７６）。現在のところＰＤＥ１０のサブタイプは、Ｎ末端（３つの変異体）およびＣ末端（２つの変異体）の両方に選択的スプライス変異体を有するが、Ｎ末端のＧＡＦドメインまたはＣ末端の触媒部位には影響を及ぼさない、唯一の成員、ＰＤＥ１０Ａから成る。Ｎ末端スプライス変異体、ＰＤＥ１０Ａ１およびＰＤＥ１０Ａ２は、Ａ２変異体が、活性化後、すなわちｃＡＭＰレベルの上昇に応答したＰＫＡリン酸化後に、酵素の局在に細胞内変化を生じさせるＰＫＡリン酸化部位を有するという点で異なる。ＰＤＥ１０Ａは、そのリガンドがｃＡＭＰであるという点で、同じく保存されたＧＡＦドメインを有する他のＰＤＥファミリーと比較してユニークであり、その他のＧＡＦドメインＰＤＥに関しては、リガンドはｃＧＭＰである（Ｋｅｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００７）１７（２）：１４７−１５８）。ＰＤＥ１０Ａは、脳および精巣において限られているが高い発現を有する。ＰＤＥ１０に特有の、脳、特に線条体のニューロンにおける高発現は、それに対する阻害剤が神経および精神の障害および疾患を治療するのに良好に適し得ることを示唆する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００５）３５３：１２０９−１２２３
【非特許文献２】Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）２７４：１８４３８−１８４４５
【非特許文献３】Ｌｏｕｇｈｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ（１９９９）２３４：１０９−１１７
【非特許文献４】Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ．ＵＳＡ（１９９９）９６：７０７１−７０７６
【非特許文献５】Ｋｅｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００７）１７（２）：１４７−１５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＰＤＥ１０の阻害は、統合失調症ならびに、様々な神経、精神、不安および／または運動障害を含む、ニューロン中のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベル上昇から恩恵を受ける多種多様な疾患または障害の治療において有用であると考えられる。したがって、ＰＤＥ１０、特にＰＤＥ１０Ａを阻害する作用物質は、神経および精神障害のための治療薬として望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）に関連する中枢神経系障害の治療のための治療薬として有用なピリミジン化合物を対象とする。本発明はまた、統合失調症、精神病またはハンチントン病などの神経および精神障害、ならびに線条体の機能低下または基底核機能不全に関連する障害を治療するためのそのような化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
0005648147.tif 000002
［式中、
Ａは、
（１）ピリジル、
（２）キノリニル、
（３）ナフチリジニル、
（４）チアゾリル、
（５）ピリダジニル、
（６）オキサゾリル、および
（７）ピラゾリル、
（８）ジヒドロピロロピラゾリル、
（９）ジヒドロシクロペンタピリジニル、
（１０）イミダゾピリダジニル、および
（１１）ピラゾロピリミジニル
から成る群より選択され；
Ｂは、
（１）チアゾリル、
（２）ピラゾリル、
（３）チアジアゾリル、
（４）イソオキサゾリル、
（５）イソチアゾリル、
（６）ピリジル、および
（７）ピリミジニル
から成る群より選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、式中、ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ここで、ｍが０であるかまたはｎが０である場合は、結合が存在する）、およびアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、式中、シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、式中、アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル、式中、アルキニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル、式中、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロアリール、式中、ヘテロアリールは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、式中、ｑは０、１または２であり、およびＲ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、ならびに
（１５）−ＮＯ２
から成る群より独立して選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、式中、アルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、式中、シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、式中、アルケニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル、式中、アルキニルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル、式中、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロシクリル、式中、ヘテロシクリルは置換されていないかまたはＲ１３から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
から成る群より独立して選択され；
Ｒ３は、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＦ３、
（３）ＣＨ２Ｆ、
（４）ＣＨ２ＣＨ３、
（５）シクロプロピル、
（６）シアノ、
（７）水素、
（８）ＮＨ２、
（９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＯ）ＮＨ２、
（１２）Ｃ１−６アルキルＯＨ、
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、および
（１４）ハロゲン
から成る群より選択され；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、および
（４）シアノ
から成る群より選択され；
Ｒ５は、
（１）水素、および
（２）Ｃ１−６アルキル
から成る群より選択され；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、および
（３）ＯＣ１−６アルキル
から成る群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、Ｃ３−６アルケニル、
（ｄ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、Ｃ３−６アルキニル、
（ｅ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、Ｃ１−６アルコキシル、
（ｇ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、フェニル、および
（ｈ）置換されていないかまたはＲ１４で置換された、ヘテロアリール
から成る群より独立して選択され；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、式中、アルキルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、式中、シクロアルキルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、式中、アルケニルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル、式中、アルキニルは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル、式中、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかまたはＲ１４から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロアリール、式中、ヘテロアリールは置換されていないかまたはＲ１４から選択される１もしくはそれ以上の置換基で置換されている、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
から成る群より選択され；
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロアリール、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および
（１１）−ＣＮ
から成る群より選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
【００１１】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａ：
【００１２】
【化２】
0005648147.tif 000003
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００１３】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉｂ：
【００１４】
【化３】
0005648147.tif 000004
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２Ｃは本明細書で定義される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００１５】
本発明の１つの実施形態は、Ａが、
（１）ピリジル、
（２）キノリニル、
（３）ナフチリジニル、
（４）チアゾリル、
（５）ピリダジニル、
（６）オキサゾリル、および
（７）ピラゾリル
から成る群より選択される化合物を含む。
【００１６】
本発明の１つの実施形態は、Ａが、
（１）ピリジル、
（２）キノリニル、および
（３）ナフチリジニル
から成る群より選択される化合物を含む。
【００１７】
本発明の１つの実施形態は、Ａが、
【００１８】
【化４】
0005648147.tif 000005
から成る群より選択される化合物を含む。
【００１９】
本発明の１つの実施形態は、Ａがピリジルである化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ａがキノリニルである化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ａがナフチリジニルである化合物を含む。
【００２０】
本発明の１つの実施形態は、Ａ基を−ＣＨ２Ｏ−基に結合するシクロプロピル基が、（Ｓ，Ｓ）立体化学配向で置換されている化合物を含む。
【００２１】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉｃ：
【００２２】
【化５】
0005648147.tif 000006
［式中、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２Ｃは本明細書で定義される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００２３】
本発明の１つの実施形態は、Ｂが、
（１）チアゾリル、
（２）ピラゾリル、および
（３）チアジアゾリル
から成る群より選択される化合物を含む。
【００２４】
本発明の１つの実施形態は、Ｂがチアゾリルである化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ｂがピラゾリルである化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ｂがチアジアゾリルである化合物を含む。
【００２５】
本発明の１つの実施形態は、Ｂが、
【００２６】
【化６】
0005648147.tif 000007
から成る群より選択される化合物を含む。
【００２７】
本発明の１つの実施形態は、Ｂが、
【００２８】
【化７】
0005648147.tif 000008
から成る群より選択される化合物を含む。
【００２９】
本発明の１つの実施形態は、Ｂが、
【００３０】
【化８】
0005648147.tif 000009
である化合物を含む。
【００３１】
本発明の１つの実施形態は、Ｂが、
【００３２】
【化９】
0005648147.tif 000010
である化合物を含む。
【００３３】
本発明の１つの実施形態は、Ｂが、
【００３４】
【化１０】
0005648147.tif 000011
である化合物を含む。
【００３５】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃが、
（１）置換されていないかまたはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換された、Ｃ１−６アルキル、
（２）置換されていないかまたはハロゲンもしくはヒドロキシルで置換された、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨ２、置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルで置換された、フェニル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨ２、置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルで置換された、ヘテロアリール、
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨ２、もしくは置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルで置換された、−Ｏ−フェニル、および
（６）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＨ２、置換されていないかもしくはフルオロで置換された、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルで置換された、−Ｏ−ヘテロアリール
から成る群より選択される化合物を含む。
【００３６】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃが、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）メチル、
（６）メトキシ、
（７）（メチル）シクロプロピル−、
（８）シクロプロピル、
（９）（メトキシ）フェニル−、および
（１０）（メチル）フェニル−
から成る群より選択される化合物を含む。
【００３７】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはナフチルで置換された、Ｃ１−６アルキル、
（５）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換された、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換された、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジル、テトラゾリルおよびチアゾリルから選択される、ヘテロシクリル、ならびに
（７）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換された、フェニル
から成る群より独立して選択される化合物を含む。
【００３８】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ２ｃが水素であり、ならびにＲ２ａおよびＲ２ｂが、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）メチル、
（６）シクロプロピル、
（７）イソプロポキシ、
（８）メトキシ、および
（９）ｔ−ブトキシ
から成る群より独立して選択される化合物を含む。
【００３９】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ２ｃが水素であり、ならびにＲ２ａおよびＲ２ｂが、
（１）水素、
（２）メチル、および
（３）シクロプロピル
から成る群より独立して選択される化合物を含む。
【００４０】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはメチルであり、およびＲ２ａがメチルまたはシクロプロピルである化合物を含む。
【００４１】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ３がＣＨ３、ＣＦ３およびＣＨ２Ｆから成る群より選択される化合物を含む。
【００４２】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ３がＣＨ３である化合物を含む。
【００４３】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ４が水素およびフルオロから成る群より選択される化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ｒ４が水素である化合物を含む。
【００４４】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ５が水素およびメチルから成る群より選択される化合物を含む。本発明の１つの実施形態は、Ｒ５が水素である化合物を含む。
【００４５】
本発明の特定の実施形態は、本明細書の実施例の対象化合物から成る群より選択される化合物およびその医薬的に許容される塩ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００４６】
当業者に認識されるように、本明細書で使用されるハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含することが意図されている。同様に、「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイルなどの「アルク」の接頭辞を有する他の基は、直鎖または分枝鎖またはそれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。Ｃ１−６アルキルにおけるように、Ｃ１−６は、直鎖または分枝鎖配置で１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を特定すると定義される。「アルキレン」は、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの、両端に置換された基を有する炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、および直鎖または分枝鎖またはそれらの組合せであってよい炭素鎖を意味し、したがってＣ２−６アルケニルは、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等を含む、少なくとも１つの二重結合を組み込んだ、Ｅ配置またはＺ配置であってよい、２、３、４、５または６個の炭素を有する基を特定すると定義される。「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、および直鎖または分枝鎖またはそれらの組合せであってよい炭素鎖、例えばエチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等を意味する。「シクロアルキル」は、直鎖または分枝鎖構造と結合されていてもよい、指示数の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式構造、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル等を意味する。「アルコキシ」は、指示数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、単環式または二環式芳香族環を含み、少なくとも１つの環はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、各々の環は５もしくは６個の原子を含む、不飽和複素環部分（すなわち「ヘテロアリール」）ならびに単環式または二環式飽和環を含み、少なくとも１つの環はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、各々の環は３、５もしくは６個の原子を含む、飽和複素環部分の両方を包含する。「ヘテロアリール」の例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびこれらのＮ−酸化物が含まれる。飽和複素環部分には、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロチエニルならびにこれらのＮ−酸化物が含まれる。
【００４７】
置換基で置換されていると表される基は、複数のそのような置換基で置換されていてよい。置換基で独立して置換されていると表される基は、複数のそのような置換基で独立して置換されていてよい。「置換された」という用語は、指定される基上の１またはそれ以上の水素が指示される基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし既存の状況下で指定される基の通常の原子価を超えず、および置換は安定な化合物を生じさせる。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」への言及は、その化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離され得、および有効な治療薬に製剤され得るのに十分なほど堅固であることを意味する。
【００４８】
本発明の化合物は１またはそれ以上の立体中心を含んでよく、したがってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の様々な置換基の性質に依存してさらなる不斉中心が存在してもよい。各々のそのような不斉中心は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物中でおよび純粋なまたは部分精製された化合物として生じ得る光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に包含されることが意図されている。特定の立体化学を明記していない、本明細書中で述べる化合物の任意の式、構造または名称は、上述したありとあらゆる既存の異性体および任意の比率でのそれらの混合物を包含することが意図されている。立体化学が明記される場合、本発明は、純粋な形態または任意の比率での他の異性体との混合物の一部としてのその特定の異性体を包含することが意図されている。
【００４９】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィ分離は、本明細書で開示する方法の適切な改変によって当分野で公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、公知の絶対立体配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される結晶生成物または結晶中間体のｘ線結晶学によって決定され得る。所望する場合は、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーを単離するように分離し得る。分離は、当分野で周知の方法によって、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶化またはクロマトグラフィなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離することによって実施できる。カップリング反応は、しばしば鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。ジアステレオマー誘導体を、その後、付加されたキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換し得る。キラル固定相を使用するクロマトグラフ法によって化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、その方法は当分野において周知である。あるいは、当分野において周知の方法により公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を使用した立体選択的合成によって、化合物の任意のエナンチオマーを入手し得る。実施例２〜２９の化合物の低分子Ｘ線結晶構造は、シクロプロピル環の１位および２位の絶対立体化学指定が（Ｓ，Ｓ）であることを示した。実施例中のその他の化合物すべてについての絶対立体化学指定を、実施例２〜２９の化合物のこの構造決定に基づいて割り当てた。
【００５０】
本発明はまた、１またはそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、式Ｉの化合物のすべての医薬的に許容される同位体変形を包含する。本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体、３５Ｓなどの硫黄の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体ならびに３６Ｃｌなどの塩素の同位体が含まれる。特定の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬剤および／または基質の組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組込みの容易さおよび容易な検出手段を考慮するとこの目的のために特に有用である。ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要用量の低減をもたらすことができ、したがって一部の状況では好ましいと考えられる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、これまで用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に公知の従来技術によってまたは付属の実施例で述べるものと類似の工程によって調製することができる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物への言及は、医薬的に許容される塩およびまた医薬的に許容されない塩も、それらが遊離化合物の前駆体としてまたは他の合成操作において使用される場合は、包含することが意図されていることは了解される。本発明の化合物は医薬的に許容される塩の形態で投与され得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、医薬的に許容される非毒性塩基から好都合に調製され得る。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二銅、第一銅、第ニ鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。特定の実施形態は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩を含む。固体形態の塩は２以上の結晶構造で存在してもよく、また水和物の形態で存在してもよい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性酸から調製され得る。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特定の実施形態は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸を含む。本明細書で使用される場合、本発明の化合物への言及は医薬的に許容される塩も包含することが意図されている。
【００５２】
実施例および本明細書で開示される特定の化合物は本発明を例示するものである。対象化合物は、有効量の該化合物を投与することを含む、ＰＤＥ１０機能不全に関連する神経または精神障害を、ＰＤＥ１０の阻害を必要とする哺乳動物などの患者において治療する方法において有用である。霊長動物、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。対象化合物は、有効量の該化合物を投与することを含む、ＰＤＥ１０活性の阻害を必要とする哺乳動物などの患者において、ＰＤＥ１０活性を阻害する方法において有用である。対象化合物はまた、線条体機能低下または基底核機能不全に関連する神経または精神障害を、その治療を必要とする哺乳動物患者において治療するためにも有用である。霊長動物、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００５３】
本発明は、医学において使用するための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。本発明はさらに、ＰＤＥ１０機能不全に関連する神経または精神障害を、その治療を必要とする哺乳動物患者において治療するための薬剤を製造するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を対象とする。本発明はさらに、線条体機能低下または基底核機能不全に関連する神経または精神障害を、その治療を必要とする哺乳動物患者において治療するための薬剤を製造するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を対象とする。
【００５４】
疾患状態を「治療すること」または疾患状態の「治療」は、１）疾患状態を予防すること、すなわち疾患状態に暴露され得るもしくは疾患状態に罹患しやすいと考えられるが、まだ疾患状態を経験していないもしくはその症状を示していない被験者において疾患状態の臨床症状が発現しないようにすること、２）疾患状態を阻止すること、すなわち疾患状態またはその臨床症状の発症を止めること、３）あるいは疾患状態を緩和すること、すなわち疾患状態またはその臨床症状の一時的または永続的な後退を生じさせることを含む。
【００５５】
本発明の方法において治療される被験者は、一般に、治療が望ましい、雄性または雌性の哺乳動物、特にヒトである。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じさせる対象化合物の量を意味する。当業者は、有効量の本発明の化合物を用いて、現在障害に罹患している患者を治療することによってまたはそのような障害に罹患する患者を予防的に治療することによって神経および精神障害に影響を及ぼし得ることが認識される。本明細書で使用される、「治療」および「治療すること」という用語は、本明細書で述べる神経および精神障害の進行の遅延、中断、阻止、制御または停止が存在し得るすべての過程を指すが、必ずしもすべての障害症状の完全な排除を示すものではなく、特にそのような疾患または障害に罹患しやすい患者において、上記状態の進行を遅らせるまたは状態の危険度を低下させる予防的治療も意味する。
【００５６】
出願人らは、ＰＤＥ１０の阻害剤、特にＰＤＥ１０Ａの阻害剤が、精神障害および認知障害に罹患している個体に治療上の恩恵を提供し得ることを提案する。基底核内の皮質およびドーパミン作動性入力のための主要部位を形成する、線条体の中型有棘投射ニューロンにおけるＰＤＥ１０Ａの独特で排他的な分布は、この部位内の望ましくない細胞シグナル伝達を改善するまたは排除するＰＤＥ１０の阻害剤を同定することが可能であり、望ましいと考えられることを示唆する。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、出願人らは、線条体におけるＰＤＥ１０Ａの阻害が、統合失調症などの認知疾患において低下している行動抑制を回復する潜在能を有する、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰシグナル伝達および線条体出力の上昇をもたらし得ると考える。グルタミン酸作動性およびドーパミン作動性入力の調節と統合は、望ましくない行動を抑制または低減する一方で、認知行動を増強し得る。したがって、１つの実施形態では、本発明の化合物は、線条体機能低下が顕著な特徴である疾患もしくは状態または基底核機能不全が役割を果たす疾患もしくは状態、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、強迫性障害、嗜癖および精神病を治療するまたは改善するための方法を提供する。本明細書で述べる阻害剤が望ましくかつ有用な作用を及ぼし得る他の状態には、活動の低下および精神運動刺激に対する反応低下を必要とする疾病または、しばしば臨床での抗精神病活性を予測する、条件回避反応を低下させることが望ましい疾病が含まれる。
【００５７】
本明細書で使用される、「選択的ＰＤＥ１０阻害剤」という用語は、ＰＤＥ１〜９またはＰＤＥ１１ファミリーからの酵素よりも大きな度合いでＰＤＥ１０ファミリーからの酵素を有効に阻害する有機分子を指す。１つの実施形態では、選択的ＰＤＥ１０阻害剤は、別のＰＤＥ酵素に対する阻害剤である物質についてのＫｉよりも低いまたはその約１０分の１の、ＰＤＥ１０の阻害についてのＫｉを有する有機分子である。言い換えると、有機分子は、任意の他のＰＤＥ酵素に必要な濃度よりも低いまたはその約１０分の１の濃度でＰＤＥ１０活性を同程度に阻害する。好ましくは、選択的ＰＤＥ１０阻害剤は、別のＰＤＥ酵素に対する阻害剤である物質についてのＫｉよりも低いまたはその約１００分の１の、ＰＤＥ１０の阻害についてのＫｉを有する有機分子である。言い換えると、有機分子は、任意の他のＰＤＥ酵素に必要な濃度より低いまたはその約１００分の１の濃度でＰＤＥ１０活性を同程度に阻害する。「選択的ＰＤＥ１０阻害剤」は、例えばＰＤＥ１０活性を阻害する有機分子の能力を、その他のＰＤＥファミリーからのＰＤＥ酵素を阻害するその能力と比較することによって同定できる。例えば、有機分子を、ＰＤＥ１０活性、ならびにＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ６Ａ、ＰＤＥ６Ｂ、ＰＤＥ６Ｃ、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ８Ｂ、ＰＤＥ９Ａおよび／またはＰＤＥ１１Ａを阻害するその能力に関して検定し得る。
【００５８】
ＰＤＥ１０を含むホスホジエステラーゼ酵素は、広範囲の生物学的機能に関係づけられてきた。このことは、ヒトまたは他の種での様々な疾患過程におけるこれらの酵素の潜在的な役割を示唆している。本発明の化合物は、様々な神経および精神障害を治療するうえで有用性を有する。
【００５９】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、治療を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、統合失調症または精神病を治療するための方法を提供する。「精神疾患の診断・統計の手引き（Ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）は、妄想型、解体型、緊張型または未分化型統合失調症および物質誘発性精神病性障害を含む診断ツールを提供する。本明細書で使用される、「統合失調症または精神病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているこれらの精神障害の診断と分類を包含し、またこの用語は、他のソースに記載されている類似の障害を包含することが意図されている。本明細書に包含される障害および疾病は、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、未分化型または残りの型）、統合失調症様障害、例えば妄想型または抑うつ型の、統合失調感情障害、妄想性障害、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身病状に起因するおよび物質誘発性または薬物誘発性（例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、ならびに他の精神刺激薬によって誘発される精神病）の精神病性障害、精神病精神障害、情動障害に関連する精神病、短期反応性精神病、統合失調−情動精神病、「統合失調症スペクトル」障害、例えば統合失調質または統合失調症型人格障害、妄想型の人格障害、統合失調質型の人格障害、統合失調症および他の精神病の陽性および陰性の両方の症状を含む、精神病に関連する疾病（例えば大うつ病、躁うつ病（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群）を含む、統合失調症または精神病などの疾病または疾患を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
別の特定実施形態では、本発明の化合物は、認知障害を治療するための方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、認知症、せん妄、健忘障害および加齢関連認知機能低下を包含する認知障害を含む診断ツールも提供する。本明細書で使用される、「認知障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているこれらの障害の診断と分類を包含し、またこの用語は、他のソースに記載されている類似の障害を包含することが意図されている。本明細書に包含される障害および疾病は、注意および／または認知の欠如を症状として含む障害、例えば認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、頭蓋内腫瘍、大脳外傷、血管の問題または脳卒中、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、出生時の低酸素症、他の全身病状または物質乱用に関連する）、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症および前頭側頭型認知症、せん妄、健忘障害または加齢関連認知機能低下を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、不安障害を治療するための方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、全般性不安障害、強迫性障害およびパニック発作などの不安障害を含む診断ツールも提供する。本明細書で使用される、「不安障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているこれらの精神障害の診断と分類を包含し、またこの用語は、他のソースに記載されている類似の障害を包含することが意図されている。本明細書に包含される障害および疾病は、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖、特定の恐怖、物質誘発性不安障害および全身病状による不安などの不安障害を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、物質関連障害および嗜癖行動を治療するための方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、物質乱用によって誘発される持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障害、および乱用物質の耐性、乱用物質への依存性または乱用物質からの離脱症状を含む診断ツールも提供する。本明細書で使用される、「物質関連障害および嗜癖行動」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているこれらの精神障害の診断と分類を包含し、またこの用語は、他のソースに記載されている類似の障害を包含することが意図されている。本明細書に包含される障害および疾病は、物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障害、薬物嗜癖、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬または抗不安薬を含む物質の耐性および依存性または前記物質からの離脱症状などの、物質関連障害および嗜癖行動を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、食物の過剰摂取に関連する肥満または摂食障害およびそれらに関連する合併症を治療するための方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。現在、肥満は、全身病状として「疾病および関連保健問題の国際統計分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）」の第１０版（ＩＣＤ−１０）（１９９２年、世界保健機構）に含まれる。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、病状に影響を及ぼす心理的要因の存在下での肥満を含む診断ツールも提供する。本明細書で使用される、「食物の過剰摂取に関連する肥満または摂食障害」という用語は、ＩＣＤ−１０およびＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているこれらの病状および障害の診断と分類を包含し、またこの用語は、他のソースに記載されている類似の障害を包含することが意図されている。本明細書に包含される障害および疾病は、肥満、神経性大食症および強迫性摂食障害を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、気分障害および抑うつ性障害を治療するための方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用される、「気分障害および抑うつ性障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されているこれらの病状および障害の診断と分類を包含し、またこの用語は、他のソースに記載されている類似の障害を包含することが意図されている。本明細書に包含される障害および疾病は、双極性障害、抑うつ性障害を含む気分障害、軽度、中等度または重度の大うつ病エピソード、躁病性または混合型気分エピソード、軽躁病性気分エピソード、非定型特徴を有するうつ病エピソード、メランコリー特徴を有するうつ病エピソード、緊張病特徴を有するうつ病エピソード、分娩後発症による気分エピソード、卒中後うつ病；大うつ病性障害、気分変調障害、小うつ病性障害、月経前不快気分障害、統合失調症の精神病後抑うつ性障害、妄想性障害または統合失調症などの精神病性障害に併発する大うつ病性障害、双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、単極性うつ病、季節性うつ病および分娩後うつ病を含むうつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、全身病状による気分障害、ならびに物質誘発性気分障害を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、疼痛を治療するための方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。特定の疼痛実施形態は、骨および関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜疼痛（筋損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛および神経因性疼痛である。
【００６６】
他の特定の実施形態では、本発明の化合物は、例えば読書障害、算数障害または書字表出障害などの学習障害、注意欠陥多動性障害、加齢関連認知機能低下、自閉症を含む広汎発達障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および行為障害を含む注意障害；自閉症、うつ病、良性健忘症、小児期学習障害および非開放性頭部損傷などのＮＭＤＡ受容体関連障害；脳外傷、脳卒中、脳梗塞、てんかん発作、神経毒中毒または低血糖誘発性神経変性に関連する神経変性などの神経変性障害または疾病；多系統萎縮症；無動症および無動性硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症候群−ＡＬＳ認知症複合および大脳基底核石灰化を含む）、薬剤誘発性パーキンソン症候群（例えば神経弛緩薬誘発性パーキンソン症候群、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニー、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦など）、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト療法に関連するジスキネジア、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、てんかん、筋痙攣および振戦を含む筋痙縮または筋無力症に関連する障害などの運動障害；振戦（例えば安静時振戦、姿勢振戦、企図振戦および本態性振戦など）、不穏下肢症候群、舞踏病（例えばシドナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリスムなど）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む）、ジストニー（全身性ジストニー、特発性ジストニー、薬物誘発性ジストニー、症候性ジストニー、発作性ジストニーおよび局所性ジストニー（例えば眼瞼痙攣、口腔下顎ジストニー、痙攣性発声障害、痙攣性斜頸、軸性ジストニー、片麻痺性ジストニーおよびジストニー書痙をなど）を含むジスキネジア；尿失禁；神経損傷（眼損傷、網膜症または眼の黄斑変性、耳鳴、聴力低下および聴力損失および脳浮腫を含む）；嘔吐；ならびに不眠症およびナルコレプシーを含む睡眠障害を含むが、これらに限定されない他のタイプの認知、学習および精神関連障害を治療するための方法を提供する。上記障害の中で、統合失調症、双極性障害、単極性うつ病、季節性うつ病および分娩後うつ病を含むうつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、自閉症を含む広汎発達障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む注意障害、自閉症、ツレット障害を含むチック障害、恐怖症および心的外傷後ストレス障害を含む不安障害、認知症に関連する認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋痙攣、耳鳴および聴力低下および聴力損失の治療は特に重要である。
【００６７】
本発明に従う化合物のＰＤＥ１０阻害剤としての活性は、当分野で周知の蛍光偏光（ＦＰ）法を用いて過度の実験を行わずに容易に測定し得る（Ｈｕａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ，２００２，７：２１５）。特に、以下の実施例の化合物は、サイクリックヌクレオチドのリン酸エステル結合の加水分解を阻害する能力を示すことにより、参照アッセイにおいて活性を有していた。１μＭ未満のＫｉ（阻害定数）を示すいかなる化合物も、本明細書で定義されるＰＤＥ１０阻害剤とみなされる。
【００６８】
典型的な実験において、本発明の化合物のＰＤＥ１０阻害活性を以下の実験方法に従って測定した。ＰＤＥ１０Ａ２を、コザックコンセンサス配列を含む、ヒトＰＤＥ１０Ａ２（アクセッション番号ＡＦ１２７４８０、Ｇｅｎｂａｎｋ識別番号４８９４７１６）のヌクレオチド５６〜７７に対応する順方向プライマーおよびヒトＰＤＥ１０Ａ２（アクセッション番号ＡＦ１２７４８０、Ｇｅｎｂａｎｋ識別番号４８９４７１６）のヌクレオチド２４０６〜２４１３に対応する逆方向プライマーを使用してヒト胎児脳ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）から増幅した。Ｅａｓｙ−Ａポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）による増幅は、９５℃、２分間、次いで９５℃、４０秒、５５℃、３０秒および７２℃、２分４８秒間の３３サイクルであった。最終伸長は７２℃、７分間であった。ＰＣＲ産物を標準的なプロトコールに従ってｐｃＤＮＡ３．２−ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）にＴＡクローニングした。７０〜８０％の集密度のＡＤ２９３細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００を製造者の仕様書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）に従って使用して、ヒトＰＤＥ１０Ａ２／ｐｃＤＮＡ３．２−ＴＯＰＯで一過性にトランスフェクトした。細胞をトランスフェクションの４８時間後に採取し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を含有する緩衝液中での超音波処理（設定３、１０×５秒間パルス）によって溶解した。溶解物を７５，０００×ｇで２０分間の遠心分離によって収集した。細胞質画分を含む上清をＰＤＥ１０Ａ２活性の評価に使用した。サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼについての蛍光偏光アッセイを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ（製品番号Ｒ８１３９）によって供給されるＩＭＡＰ（登録商標）ＦＰキットを用いて実施した。ＩＭＡＰ（登録商標）技術は以前にもホスホジエステラーゼアッセイに適用されている（Ｈｕａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ，２００２，７：２１５）。アッセイは、２０．０μＬのインキュベーション容量で３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて室温で実施した。試験化合物の溶液をＤＭＳＯ中で調製し、ＤＭＳＯで連続的に希釈して、１プレート当たり３２の連続希釈物で、濃度が３倍異なる各々８μＬの１０の溶液を生成した。１００％の阻害は公知のＰＤＥ１０阻害剤を使用して測定し、このＰＤＥ１０阻害剤は、以下に記載されているアッセイにおいてそのＫｉ値の５，０００倍で存在する任意の化合物、例えばパパベリン（Ｓｉｕｃｉａｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００６）５１：３８６−３９６；Ｂｅｃｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ（２００８）１８６（２）：１５５−６０  Ｔｈｒｅｌｆｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ（２００９）３２８（３）：７８５−７９５参照）、２−｛４−［ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシメチル｝キノリンコハク酸または２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］キノリンコハク酸（Ｓｃｈｍｉｄｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ（２００８）３２５：６８１−６９０；Ｔｈｒｅｌｆｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ（２００９）３２８（３）：７８５−７９５参照）であってよい。０％の阻害はＤＭＳＯ（最終濃度１％）を使用して測定する。
【００６９】
Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５５（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、滴定プレートの各ウェルから２００ｎＬを３８４ウェルのアッセイプレートに分注する。酵素の溶液（アリコートからの１／１６００希釈；２０％基質変換を生じさせるのに十分である）および最終濃度５０ｎＭの、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓからのＦＡＭ標識ｃＡＭＰ  ＰＤＥ（製品番号Ｒ７５０６）の別の溶液をアッセイ緩衝液（１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＮａＮ３、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０および１ｍＭ  ＤＴＴ）中で作製する。次に酵素と基質を１０μＬの２回連続添加でアッセイプレートに添加し、その後振とうして混合する。室温で３０分間反応を進行させる。次に８０％溶液Ａ、２０％溶液Ｂおよび全結合溶液の１／６００の容量の結合試薬から成る結合溶液をキット成分から作製する。結合溶液６０μＬをアッセイプレートの各ウェルに添加して酵素反応を停止させ、プレートを密封して、１０秒間振とうする。蛍光偏光（ＦＰ）を測定する前にプレートを少なくとも１時間室温でインキュベートした。プレートの各ウェルの平行および垂直蛍光発光を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて測定した。
【００７０】
蛍光偏光（ｍＰ）を、各試料ウェルの平行（Ｓ）および垂直（Ｐ）蛍光ならびに基質だけを含むメジアン対照ウェルの類似値（ＳｏおよびＰｏ）から、以下の方程式を用いて計算した：
偏光（ｍＰ）＝１０００＊（Ｓ／Ｓｏ−Ｐ／Ｐｏ）／（Ｓ／Ｓｏ＋Ｐ／Ｐｏ）。
【００７１】
各化合物についての用量−阻害プロフィールを、ｍＰデータを以下に示す４パラメータ方程式に適合させることによって特徴付けた。見かけ阻害定数（ＫＩ）、「１００％阻害対照」（Ｉｍａｘ；例えば１≧この対照と同じ）と比較した低平坦域での最大阻害、「０％阻害対照」（Ｉｍｉｎ；例えば０≧薬物なし対照と同じ）と比較した高平坦域での最小阻害、およびヒル勾配（ｎＨ）を、Ｍｏｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＬＡ，２００３，８：５４−６３によって記述された手順に基づき社内ソフトウェアを使用して、以下の方程式を用いて化合物の用量の関数としてのｍＰ値の非線形最小二乗適合によって決定する：
【００７２】
【数１】
0005648147.tif 000012
「０％阻害対照」のメジアンシグナル（０％ｍＰ）および「１００％阻害対照」のメジアンシグナル（１００％ｍＰ）は、各アッセイプレートのカラム１〜２および２３〜２４に位置する対照から決定した定数である。１５０ｎＭのＦＡＭ標識ｃＡＭＰについての見かけ値（Ｋｍ）は、別の実験において基質の同時変動および選択薬剤濃度を通して決定した。
【００７３】
他のＰＤＥファミリーと比較したＰＤＥ１０に対する選択性を、ＩＭＡＰ（登録商標）技術を用いて評価した。アカゲザルＰＤＥ２Ａ３およびヒトＰＤＥ１０Ａ２酵素を、一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞のサイトゾル画分から調製した。他のすべてのＰＤＥは、昆虫細胞で発現されたＧＳＴタグヒト酵素であり、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手した：ＰＤＥ１Ａ（カタログ番号６００１０）、ＰＤＥ３Ａ（カタログ番号６００３０）、ＰＤＥ４Ａ１Ａ（カタログ番号６００４０）、ＰＤＥ５Ａ１（カタログ番号６００５０）、ＰＤＥ６Ｃ（カタログ番号６００６０）、ＰＤＥ７Ａ（カタログ番号６００７０）、ＰＤＥ８Ａ１（カタログ番号６００８０）、ＰＤＥ９Ａ２（カタログ番号６００９０）、ＰＤＥ１１Ａ４（カタログ番号６０１１０）。
【００７４】
ＰＤＥ１から１１についてのアッセイを、２０．２μＬのインキュベーション容量で３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて室温で平行して実施した。試験化合物の溶液をＤＭＳＯ中で調製し、ＤＭＳＯで連続的に希釈して、１プレート当たり３２の連続希釈物で、濃度が３倍異なる各々３０μＬの１０の溶液を生成した。１００％阻害は、酵素の代わりに緩衝液を添加して測定し、０％阻害はＤＭＳＯ（最終濃度１％）を使用して測定する。Ｌａｂｃｙｔｅ  ＰＯＤ８１０（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して滴定プレートの各ウェルから２００ｎＬを分注し、各滴定について１１コピーのアッセイプレート、各ＰＤＥ酵素について１コピーを作製した。各酵素の溶液（アリコートからの希釈、２０％基質変換を生じさせるのに十分である）および最終濃度５０ｎＭの、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓからのＦＡＭ標識ｃＡＭＰまたはＦＡＭ標識ｃＧＭＰ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ、製品番号Ｒ７５０６またはｃＧＭＰ製品番号Ｒ７５０８）の別の溶液をアッセイ緩衝液（１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＮａＮ３、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０および１ｍＭ  ＤＴＴ）中で作製した。ＰＤＥ２の基質は、１０００ｎＭのｃＧＭＰを含む５０ｎＭ  ＦＡＭ  ｃＡＭＰであることに留意すべきである。次に酵素と基質を１０μＬの２回連続添加でアッセイプレートに添加し、その後振とうして混合した。室温で６０分間反応を進行させた。次に８０％溶液Ａ、２０％溶液Ｂおよび全結合溶液の１／６００の容量の結合試薬から成る結合溶液をキット成分から作製した。結合溶液６０μＬをアッセイプレートの各ウェルに添加して酵素反応を停止させた。プレートを密封し、１０秒間振とうした。プレートを室温で１時間インキュベートし、次に平行および垂直蛍光発光を、Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｉｏｓ  Ｐｒｏプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて測定した。１１のＰＤＥすべてに対する化合物の見かけ阻害定数を、各酵素および基質の組合せについて以下の見かけＫＭ値を使用してＰＤＥ１０ＦＰアッセイについて述べたように平行および垂直蛍光の読み取りから決定した。ＰＤＥ１Ａ（ＦＡＭ  ｃＧＭＰ）７０ｎＭ、アカゲザルＰＤ２Ａ３（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１０，０００ｎＭ、ＰＤＥ３Ａ（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）５０ｎＭ、ＰＤＥ４Ａ１Ａ（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１５００ｎＭ、ＰＤＥ５Ａ１（ＦＡＭ  ｃＧＭＰ）４００ｎＭ、ＰＤＥ６Ｃ（ＦＡＭ  ｃＧＭＰ）７００ｎＭ、ＰＤＥ７Ａ（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１５０ｎＭ、ＰＤＥ８Ａ１（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）５０ｎＭ、ＰＤＥ９Ａ２（ＦＡＭ  ｃＧＭＰ）６０ｎＭ、ＰＤＥ１０Ａ２（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１５０ｎＭ、ＰＤＥ１１Ａ４（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１０００ｎＭ。本発明に従って使用し得る化合物の内因性ＰＤＥ１０阻害活性はこれらのアッセイによって測定し得る。
【００７５】
以下の実施例の最終化合物はすべて、一般に約１μＭ未満のＫｉで、上記アッセイにおいてヒトＰＤＥ１０酵素を阻害する活性を有していた。特に、以下の実施例の最終化合物はすべて、一般に約０．１μＭ未満のＫｉで、上記アッセイにおいてヒトＰＤＥ１０酵素を阻害する活性を有していた。付加的なデータを以下の実施例で提供する。このような結果は、ＰＤＥ１０酵素の阻害剤として使用した場合の化合物の内因性活性を示す。一般に、当業者は、約１μＭまたはそれ未満、好ましくは約０．１μＭまたはそれ未満のＫｉを有する場合、その物質はＰＤＥ１０活性を有効に阻害するとみなされることを認識する。本発明はまた、他のホスホジエステラーゼ酵素の阻害剤としての活性を有する化合物を本発明の包括的な範囲内に包含する。２−アルコキシピリミジン化合物に関して、本発明の化合物は予想外の特性、例えば高い力価、経口バイオアベイラビリティ、代謝安定性および／または低い標的外活性を示す。
【００７６】
対象化合物はさらに、本明細書で言及する疾患、障害および疾病の予防、治療、管理、改善または危険性の減少のための方法において有用である。対象化合物はさらに、他の作用物質と組み合わせた上記疾患、障害および疾病の予防、治療、管理、改善または危険性の減少のための方法において有用である。本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が有用性を有し得る疾患または疾病の治療、予防、管理、改善または危険性の減少において、薬剤の組合せがいずれの薬剤単独よりも安全であるまたはより有効である場合に、１またはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて使用し得る。そのような他の薬剤は、そのために一般的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。本発明の化合物を１またはそれ以上の他の薬剤と同時に使用する場合は、そのような他の薬剤と本発明の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が望ましいと考えられる。しかし、併用療法はまた、本発明の化合物と１またはそれ以上の他の薬剤を異なる重複するスケジュールで投与する治療法も包含し得る。１またはそれ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の活性成分は、各々を単独で使用する場合よりも低い用量で使用し得ることも企図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１またはそれ以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組合せは、１つの他の活性化合物との組合せだけでなく、２またはそれ以上の他の活性化合物と本発明の化合物との組合せも包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または疾病の予防、治療、管理、改善または危険性の減少に用いられる他の薬剤と組み合わせて使用し得る。そのような他の薬剤は、そのために一般的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１またはそれ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。第２の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は様々であり得、各成分の有効用量に依存する。一般には、各々の有効用量を使用する。したがって、例えば、本発明の化合物を別の作用物質と組み合わせる場合、他の作用物質に対する本発明の化合物の重量比は一般に約１０００：１から約１：１０００の範囲、例えば約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも、一般に前述した範囲内であるが、各々の場合に、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００７７】
このような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性物質は別々にまたは一緒に投与し得る。さらに、１つの成分の投与は、他の作用物質の投与の前、投与と同時、または投与後であってよい。
【００７８】
したがって、対象化合物は、単独でまたは対象とする適応症において有益であることが公知の他の作用物質、または本発明の化合物の効果、安全性、利便性を高めるもしくは望ましくない副作用もしくは毒性を低減する、受容体もしくは酵素に影響を及ぼす他の薬剤と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物および他の作用物質は、併用療法においてまたは固定配合剤として同時投与し得る。
【００７９】
１つの実施形態では、対象化合物は、抗アルツハイマー薬、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ、ビタミンＥおよび抗アミロイド抗体と組み合わせて使用し得る。
【００８０】
別の実施形態では、対象化合物は、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザ、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動性物質、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニスト等、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、非定型抗精神病薬、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム等およびそれらの塩、ならびにそれらの組合せなどと組み合わせて使用してもよく、または対象化合物は、光線療法もしくは電気刺激のような物理的方法の使用と併せて投与してもよい。
【００８１】
別の実施形態では、対象化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と共にまたは前記阻害剤なしで）、ビペリデン（その塩酸塩または乳酸塩としてでもよい）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩などの抗コリン薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストならびにアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて使用し得る。ドーパミンアゴニストが医薬的に許容される塩の形態、例えば臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドであってもよいことは認識される。リスリドおよびプラミペキソールは一般に非塩形態で使用される。
【００８２】
別の実施形態では、対象化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンクラスの神経弛緩薬からの化合物と組み合わせて使用し得る。フェノチアジンの適切な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適切な例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが含まれる。ジベンザゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロンの一例はモリンドロンである。他の神経弛緩薬には、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが含まれる。神経弛緩薬は、対象化合物と組み合わせて使用される場合、医薬的に許容される塩の形態、例えば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、フルフェナジンエナタート、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンであってもよいことは認識される。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは一般に非塩形態で使用される。したがって、対象化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと組み合わせて使用し得る。
【００８３】
別の実施形態では、対象化合物は、ノルエピネフリン再取込み阻害剤（第三級アミン三環系および第二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、αアドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストおよび副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む、抗うつ薬または抗不安薬と組み合わせて使用し得る。具体的な作用物質には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびに医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）によって、吸入スプレーによって、鼻、腟、直腸、舌下または局所投与経路で投与することができ、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する適切な用量単位製剤として、単独でまたは一緒に製剤化し得る。温血動物、例えばマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用のために有効である。化合物の「投与」および化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。
【００８５】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定の量または比率で特定の成分を含有する生成物、ならびに特定の量の特定成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分および担体を構成する不活性成分を含有する生成物、ならびに任意の２もしくはそれ以上の成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または１もしくはそれ以上の成分の解離から、または１もしくはそれ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体または微粉化された固体担体またはその両方と均一および緊密に接触させ、次に、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性な目的化合物は、疾患の過程または状態に対して所望の作用を生じさせるのに十分な量で含まれる。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００８６】
経口使用を意図する医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するために甘味料、着香料、着色剤および防腐剤から成る群より選択される１またはそれ以上の作用物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。錠剤は被覆されていなくてもよく、または消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続的な作用を提供する公知の技術によって被覆されていてもよい。経口使用のための組成物はまた、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分を水もしくは油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、水中油型エマルションおよび滅菌注射用水性または油性懸濁液は、当分野で公知の標準的な方法によって調製され得る。「医薬的に許容される」により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、およびその受容者に対して有害であってはならないことが意味される。
【００８７】
対象化合物はさらに、本明細書で言及する疾患、障害および疾病の予防、治療、管理、改善または危険性の減少のための方法において有用である。しかし、本発明の組成物中の活性成分の用量は変化させてもよく、活性成分の量は、適切な投与形態が得られる量であることが必要である。活性成分は、最適な医薬的効果をもたらす用量で、そのような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与され得る。選択される用量は、所望する治療効果、投与経路および治療期間に依存する。用量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、患者が摂取する特別な食事、併用薬剤および当業者が認識する他の因子に依存して患者ごとに異なる。一般に、１日当たり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルを患者、例えばヒトおよび高齢者に投与する。用量範囲は、一般に約０．５ｍｇ〜１．０ｇ／患者／日であり、これを単回または複数回で投与し得る。１つの実施形態では、用量範囲は約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ／患者／日であり、別の実施形態では約０．５ｍｇ〜２００ｍｇ／患者／日であり、さらに別の実施形態では約５ｍｇ〜５０ｍｇ／患者／日である。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有する、または約１ｍｇ〜２５０ｍｇの活性成分を含有する固体投与製剤で提供され得る。医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの活性成分を含有する固体投与製剤で提供され得る。経口投与については、組成物は、治療される患者への用量を症状に応じて調整するために１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、例えば１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。化合物は、１日当たり１〜４回、例えば１日当たり１回または２回のレジメンで投与し得る。
【００８８】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下のスキームおよび実施例で説明する。出発物質および必要な中間体は、一部の場合には市販されており、または文献の手順に従ってもしくは本明細書で説明するように調製することができる。本発明の化合物は、文献において公知であるかまたは実験手順に例示される他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示す反応を用いることによって調製し得る。スキームに示す置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されるものと必ずしも関連しておらず、しばしば、明確にするために、前記の定義の下で複数の置換基が許容される場合に１個の置換基を化合物に結合して示す。本発明の化合物を生成するために使用される反応物は、文献において公知であり得るかまたは実験手順で例示されるように、エステル加水分解、保護基の切断等のような他の標準的な操作に加えて、本明細書のスキームおよび実施例で示す反応を用いることによって調製される。出発物質は、当分野で公知の手順に従ってまたは本明細書で説明するように作製される。本明細書では以下の略語を使用する：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ。
【００８９】
一部の場合には、最終生成物を、例えば置換基の操作によってさらに修飾してもよい。これらの操作には、一般に当業者に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が含まれ得るが、これらに限定されない。一部の場合には、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物を回避するために、前記の反応スキームを実施する順序を変更してもよい。これらの実施例は、本発明がさらに十分に理解され得るように提供されるものである。これらの実施例は単なる説明であり、いかなる意味においても本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【００９０】
反応スキームＡ
【００９１】
【化１１】
0005648147.tif 000013
トランスエチル２−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ａ−１−トランス）
トルエン（４０ｍＬ）中の２−ビニルピリジン（２ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）の溶液をジアゾ酢酸エチル（１．９７３ｍＬ、１９．０２ｍｍｏｌ）で処理し、還流で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでの勾配溶出（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ピーク１（Ａ−１−トランス）（１．６ｇ、４４％）を溶出し、次に溶媒の勾配を１００％ＥｔＯＡｃに高めてピーク２（Ａ−２−シス）（９１４ｍｇ、２５％）を溶出し、どちらも黄色の油として得た。Ａ−１−トランスのエナンチオマーを、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）（内径３．０ｃｍ×２５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈ  ＩＣ、７％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によって分割し、キラル分析ＳＦＣ（内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈ  ＩＣ、７％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、２．４ｍＬ／分）ｅｎｔ１＝３．６分、ｅｎｔ２＝４．１分によって分析して、表題化合物を得ることができる。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：８．４４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，５．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２ＳのＭ＋Ｈ計算値：１９２．２；実測値：１９２．１。
【００９２】
（Ｓ，Ｓ）トランス２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル］メタノール（Ａ−４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＡ−１−トランス（７５１ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（３．９３ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）で緩やかに処理した。溶液を室温に温め、２０分間撹拌した。次に反応混合物を再び０℃に冷却し、水０．１５ｍＬ、１５％ＮａＯＨ  ０．１５ｍＬおよび水０．４５ｍＬを連続的に滴下して処理した。硫酸ナトリウムを混合物に添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色油として得た。この物質は、さらに精製することなくその後の段階で使用するのに十分なほど純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１，２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｂｓ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ１１ＮＯのＭ＋Ｈ計算値：１５０．２；実測値：１５０．１。このビルディングブロックのエナンチオマーを分割するための選択的な手段として、エナンチオマーＡ−４をキラル分取ＳＦＣ（内径３．０ｃｍ×２５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、３：７：９０  ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によってその対応するエナンチオマーから分割し、キラル分析ＳＦＣ（内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、３：７：９０  ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／ＣＯ２、２．４ｍＬ／分）ｅｎｔ１＝７．５分、ｅｎｔ２＝８．４４分によって分析した。この方法を用いて、（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーが２番目の溶出ピークであると決定し、９８．７％ｅｅで単離した。
【００９３】
反応スキームＢ
【００９４】
【化１２】
0005648147.tif 000014
２−ビニルキノリン（Ｂ−１）
トルエン（３０ｍＬ）中の２−クロロキノリン（１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびビニルトリブチルスズ（２．６９ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７０６ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間半加熱還流した。反応混合物を濃縮し、生じた物質をシリカゲルでの勾配溶出（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、表題化合物を無色の油として得た（９４１ｍｇ、９９％）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値１５６．１、必要値１５６．２。
【００９５】
エチル２−（キノリン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｂ−２−トランス）
トルエン（２０ｍＬ）中のＢ−１（９４１ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液をジアゾ酢酸エチル（０．６２９ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）で処理し、還流で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでの勾配溶出（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ピーク１（トランスジアステレオマー）を溶出した。次に溶離液を増強し（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）、ピーク２（シスジアステレオマー）を溶出した。これにより表題化合物を淡黄色油（７０６ｍｇ、純度４０％、約７０％）として得て、これをさらに精製することなくその後の段階で使用することができた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値２４２．２、必要値２４２．３。
【００９６】
（Ｓ，Ｓ）２−（キノリン−２−イル）シクロプロピル］メタノール（Ｂ−４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢ−２−トランス（２００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（０．８２９ｍＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＨＦ溶液で緩やかに処理した。溶液を室温に温め、２０分間撹拌した。混合物を再び０℃に冷却し、水０．０３ｍＬ、１５％ＮａＯＨ  ０．０３ｍＬおよび水０．０９ｍＬを連続的に滴下して処理した。硫酸ナトリウムを混合物に添加し、室温で１０分間撹拌した後、セライトを通して混合物をろ過し、ＣＨ２Ｃ１２およびＭｅＯＨで完全に溶出した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残留物をシリカゲルでの勾配溶出（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の油（１３０ｍｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値２００．１、必要値２００．２。エナンチオマーＢ−４をキラル分取ＳＦＣ（内径３．０ｃｍ×２５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２＋０．１％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分）によってその対応するエナンチオマーから分割し、キラル分析ＳＦＣ（内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２＋０．１％ＤＥＡ、２．４ｍＬ／分）ｅｎｔ１＝２．８分、ｅｎｔ２＝３．５分によって分析した。この方法を用いて、（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーが最初の溶出ピークであると決定し、＞９９％で単離した。
【００９７】
反応スキームＣ
【００９８】
【化１３】
0005648147.tif 000015
エチル３−（１，５−ナフチリジン−２−イル）プロプ−２−エノエート（Ｃ−１）
２−クロロ−１，５−ナフチリジン（１０１ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステルＸ１（１９５ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（２５．２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３９１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄＯＡｃ２（６．８９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロ波バイアルにおいてＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（５００μｌ）中で一緒にした。反応混合物を１００℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。生じた残留物をシリカゲルでの勾配溶出（ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を淡橙色固体（１１８ｍｇ、９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値２２９．２、必要値２２９．１。
【００９９】
エチル２−（ｌ，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｃ−２）
５ｍＬの密封バイアルにトリメチルスルホキソニウムヨージド（１７０ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２５６７μｌ）およびＮａＨ（２６．７ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で４０分間撹拌した。その後反応混合物を室温に冷却し、そこにＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のＣ−１（１１０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。生じた残留物をシリカゲルでの勾配溶出（ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（６７ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ８．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値２４３．３、必要値２４３．３。
【０１００】
（Ｓ，Ｓ）［２−（１，５−ナフチリジン−２−イル）シクロプロピル］メタノール（Ｃ−４）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＣ−２から調製し、表題化合物を褐色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値２０１．３、必要値２０１．２。エナンチオマーＣ−４をキラル分取ＳＦＣ（内径３．０ｃｍ×２５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２＋０．１％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分）によってその対応するエナンチオマーから分割し、キラル分析ＳＦＣ（内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２＋０．１％ＤＥＡ、２．４ｍＬ／分）ｅｎｔ１＝３．４分、ｅｎｔ２＝４．７分によって分析した。この方法を用いて、（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーが２番目の溶出ピークであると決定し、＞９９％ｅｅで単離した。
【０１０１】
反応スキームＤ
【０１０２】
【化１４】
0005648147.tif 000016
エチル３−（５−メトキシピリジン−２−イル）プロプ−２−エノエート（Ｄ−１）
２５ｍＬのマイクロ波バイアルに２−ブロモ−５−メトキシピリジン（１．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（５．４４ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２２５ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアンモニウムクロリド水和物（２．９６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを１６０℃で１時間、マイクロ波中で加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。生じた残留物をシリカゲルでの勾配溶出（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１．５ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値２０８．０、必要値２０８．２。
【０１０３】
エチル２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｄ−２）
表題化合物をスキームＣで概説したプロトコールに従ってＤ−１から調製し、Ｄ−２を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値２２２．３、必要値２２２．３。
【０１０４】
（Ｓ，Ｓ）［２−（５−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル］メタノール（Ｄ−４）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＤ−２から調製し、Ｄ−４を明黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７１，５．０６Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値１８０．１、必要値１８０．１。エナンチオマーＤ−４をキラル分取ＳＦＣ（内径３．０ｃｍ×２５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、６．７／１３．３／８０  ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／ＣＯ２、＋０．１％ＤＥＡ、７０ｍＬ／分）によってその対応するエナンチオマーから分割し、キラル分析ＳＦＣ（内径４．６ｃｍ×２５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、６．７／１３．３／８０  ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／ＣＯ２、＋０．１％ＤＥＡ、ｍＬ／分）ｅｎｔ１＝３．７分、ｅｎｔ２＝４．４分によって分析した。この方法を用いて、（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーが２番目の溶出ピークであると決定し、＞９９％ｅｅで単離した。
【０１０５】
反応スキームＥ
【０１０６】
【化１５】
0005648147.tif 000017
２−ブロモ−５−（フルオロメチル）ピリジン（Ｅ−１）
窒素下でジオキサン（２３５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（２３．８ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボラート（２０．３９ｇ、１５２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１１．３０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３５．０ｇ、４１５．０ｍｍｏｌ）および水（４１．５ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１００℃に２時間加熱した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離してＥ−１を揮発性の油として得、これを引き続き次の段階に直接使用した。
【０１０７】
エチル２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｅ−２−トランス）
トルエン（３００ｍＬ）中のＥ−１（１６．４４ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジアゾ酢酸エチル（４２．９ｍＬ、４１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１００℃に３時間加熱した。混合物を放冷し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離してＥ−２−トランスを油（１１．７ｇ、４１％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２０６．２、計算値＝２０６．２。
【０１０８】
（Ｓ，Ｓ）２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メタノール（Ｅ−３）
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＥ−２−トランス（５．０ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（５５．０ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）で緩やかに処理した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を水２．０ｍＬ、１５％ＮａＯＨ  ２．０ｍＬおよび水６．０ｍＬを連続的に滴下して処理した。硫酸ナトリウムを混合物に添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色油（３．４ｇ、８５．４％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１６４．２、計算値＝１６４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ）３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ）。エナンチオマーＥ−３をキラル分取ＳＦＣ（内径３．０ｃｍ×２５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、１０％ｉＰｒＯＨ／ＣＯ２＋０．１％ＤＥＡ、８０ｍＬ／分）によってその対応するエナンチオマーから分割し、キラル分析ＳＦＣ（内径４．６ｍｍ×１５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、１５％ｉＰｒＯＨ／ＣＯ２＋０．１％ＤＥＡ、２．４ｍＬ／分）ｅｎｔ１＝３．７分、ｅｎｔ２＝４．５分によって分析して、表題化合物を得た。この方法を用いて、（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーが２番目の溶出ピークであると決定し、＞９９％ｅｅで単離した。
【０１０９】
反応スキームＦ
【０１１０】
【化１６】
0005648147.tif 000018
２−ブロモ−５−（フルオロメチル）ピリジン（Ｆ−１）
０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（６−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＡＳＴ（０．７０ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離してＦ−１（０．３７ｇ、３７％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１９０．０／１９２．０、計算値＝１９０．０／１９２．０。
【０１１１】
５−（フルオロメチル）−２−ビニルピリジン（Ｆ−２）
窒素下でジオキサン（９．７５ｍＬ）中のＦ−１（１．０９ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボラート（１．５４ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．４７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．６１ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）および水（１．７２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１００℃に９０分間加熱した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離してＦ−２を油（０．５３ｇ、６７％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１３８．０、計算値＝１３８．１。
【０１１２】
エチル２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｆ−３−トランス）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＦ−２から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、Ｆ−３−トランスを褐色の油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２２４．２、計算値＝２２４．２。
【０１１３】
２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｆ−４）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＦ−３−トランスから調製し、Ｆ−４を黄色の油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１８２．２、計算値＝１８２．２。
【０１１４】
反応スキームＧ
【０１１５】
【化１７】
0005648147.tif 000019
２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（Ｇ−１）
表題化合物をスキームＦで概説したプロトコールに従って２−クロロ−５−ピリジンカルボキシアルデヒドから調製し、Ｇ−１を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１６４．１、計算値＝１６４．５。
【０１１６】
５−（ジフルオロメチル）−２−ビニルピリジン（Ｇ−２）
表題化合物をスキームＦで概説したプロトコールに従ってＧ−１から調製し、Ｇ−２を油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１５６．１、計算値＝１５６．１。
【０１１７】
エチル２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｇ−３−トランス）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＧ−２から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、Ｇ−３−トランスを油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２４２．２、計算値＝２４２．２。
【０１１８】
２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｇ−４）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＧ−３−トランスから調製し、Ｇ−４を黄色の油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２００．２、計算値＝２００．２。
【０１１９】
反応スキームＨ
【０１２０】
【化１８】
0005648147.tif 000020
３−メチル−６−ビニルピリダジン（Ｈ−１）
表題化合物をスキームＦで概説したプロトコールに従って３−クロロ−６−メチルピリダジンから調製し、Ｈ−１を油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１２１．１、計算値＝１２１．１。
【０１２１】
エチル２−（６−メチルピリダジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｈ−２−トランス）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＨ−１から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、Ｈ−２−トランスを油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２０７．２、計算値＝２０７．２。
【０１２２】
２−（６−メチルピリダジン−３−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｈ−３）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＨ−２−トランスから調製し、Ｈ−３を油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１６５．２、計算値＝１６５．２。
【０１２３】
反応スキームＩ
【０１２４】
【化１９】
0005648147.tif 000021
５−ブロモ−２−ビニルピリジン（Ｉ−１）
表題化合物をスキームＦで概説したプロトコールに従って２，５−ジブロモピリジンから調製し、Ｉ−１を油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１８４．０／１８６．０、計算値＝１８４．０／１８６．０。
【０１２５】
エチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｉ−２−トランス）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＩ−１から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、Ｉ−２−トランスを油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２７０．１／２７２．１、計算値＝２７０．１／２７２．１。
【０１２６】
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｉ−３）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＩ−２−トランスから調製し、Ｉ−３を油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２２８．１／２３０．１、計算値＝２２８．１／２３０．１。
【０１２７】
反応スキームＪ
【０１２８】
【化２０】
0005648147.tif 000022
エチル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｊ−２−トランス）
２−ブロモ−５−フルオロピリジを使用して、スキームＦで概説したプロトコールに従ってＪ−１を調製した。Ｊ−１を直接使用して、スキームＡで概説したプロトコールに従って表題化合物を調製し、Ｊ−２−トランスを油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２１０．２、計算値＝２１０．２。
【０１２９】
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｊ−４）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＪ−２−トランスから調製し、Ｊ−４を油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１６８．０、計算値＝１６８．２。
【０１３０】
反応スキームＫ
【０１３１】
【化２１】
0005648147.tif 000023
５−（トリフルオロメチル）−２−ビニルピリジン（Ｋ−１）
表題化合物をスキームＦで概説したプロトコールに従って２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジンから調製し、Ｋ−１を油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１７４．０、計算値＝１７４．１。
【０１３２】
エチル２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｋ−２−トランス）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＫ−１から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、Ｋ−３−トランスを油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２６０．１、計算値＝２６０．２。
【０１３３】
２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｋ−３）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＫ−３−トランスから調製し、Ｋ−４を油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２１８．１、計算値＝２１８．２。
【０１３４】
反応スキームＬ
【０１３５】
【化２２】
0005648147.tif 000024
３−フルオロ−５−メチル−２−ビニルピリジン（Ｌ−１）
表題化合物をスキームＦで概説したプロトコールに従って２−クロロ−３−フルオロ−５−メチルピリジンから調製し、Ｌ−２を油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１３８．０、計算値＝１３８．１。
【０１３６】
エチル２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｌ−２−トランス）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＬ−１から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、Ｌ−２−トランスを油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２２４．２、計算値＝２２４．２。
【０１３７】
２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｌ−３）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＬ−２−トランスから調製し、Ｌ−３を油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１８２．１、計算値＝１８２．２。
【０１３８】
反応スキームＭ
【０１３９】
【化２３】
0005648147.tif 000025
（Ｅ）−エチル３−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アクリレート（Ｍ−１）
表題化合物をスキームＣで概説したプロトコールに従って２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンから調製し、Ｍ−１を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２０３．２、計算値＝２０３．２。
【０１４０】
エチル２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｍ−２−トランス）
表題化合物をスキームＣで概説したプロトコールに従ってＭ−１から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、Ｍ−２−トランスを固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２１７．１、計算値＝２１７．２。
【０１４１】
２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｍ−３）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＭ−２−トランスから調製し、Ｍ−３を油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１８９．２、計算値＝１８９．２。
【０１４２】
反応スキームＮ
【０１４３】
【化２４】
0005648147.tif 000026
エチル３−（２−メチルチアゾール−４−イル）アクリレート（Ν−１）
ＴＨＦ（４７．２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．０４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にホスホノ酢酸トリエチル（５．１９ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した２−メチルチアゾール−４−カルボアルデヒド（３．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液を強く撹拌しながら添加した。反応物を１時間撹拌し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、表題化合物を黄色の油（４．３ｇ、９２％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１９８．１、計算値＝１９８．２。
【０１４４】
エチル２−（２−メチルチアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｎ−２−トランス）
表題化合物をスキームＣで概説したプロトコールに従ってＮ−１から調製し、Ｎ−２−トランスを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２１２．２、計算値＝２１２．２。
【０１４５】
２−（２−メチルチアゾール−４−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｎ−４）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＮ−２−トランスから調製し、Ｎ−４を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１７０．１、計算値＝１７０．２。
【０１４６】
反応スキームＯ
【０１４７】
【化２５】
0005648147.tif 000027
（Ｅ）エチル３−（２−メチルオキサゾール−４−イル）アクリレート（Ｏ−２）
表題化合物をスキームＮで概説したプロトコールに従ってＯ−１から調製し、Ｏ−２を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１８２．１、計算値＝１８２．１。
【０１４８】
エチル２−（２−メチルオキサゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｏ−３−トランス）
表題化合物をスキームＣで概説したプロトコールに従ってＯ−２から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、Ｏ−３−トランスを油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１９６．２、計算値＝１９６．２。
【０１４９】
２−（２−メチルオキサゾール−４−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｏ−４）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＯ−３−トランスから調製し、Ｏ−４を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１５４．１、計算値＝１５４．１。
【０１５０】
反応スキームＰ
【０１５１】
【化２６】
0005648147.tif 000028
（Ｅ）−エチル３−（３−メトキシピリジン−２−イル）アクリレート（Ｐ−２）
表題化合物をスキームＮで概説したプロトコールに従ってＰ−１から調製し、Ｐ−２を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２０８．１、計算値＝２０８．２。
【０１５２】
エチル２−（３−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｐ−３−トランス）
表題化合物をスキームＣで概説したプロトコールに従ってＰ−２から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、Ｐ−３−トランスを油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２２２．２、計算値＝２２２．２。
【０１５３】
２−（３−メトキシピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｐ−４）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＰ−３−トランスから調製し、Ｐ−４を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１８０．２、計算値＝１８０．２。
【０１５４】
反応スキームＱ
【０１５５】
【化２７】
0005648147.tif 000029
エチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｑ２−トランス）
表題化合物をスキームＮで概説したプロトコールに従って１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドから調製しＱ１を得、これをスキームＣで概説したプロトコールを用いて引き続き直接使用して、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用し、Ｑ−２−トランスを油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１９５．３、計算値＝１９５．２。
【０１５６】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｑ−３）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＱ−２−トランスから調製し、Ｑ−３を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１５３．２、計算値＝１５３．２。
【０１５７】
反応スキームＲ
【０１５８】
【化２８】
0005648147.tif 000030
（Ｅ）−エチル３−（チアゾール−４−イル）アクリレート（Ｒ−１）
表題化合物をスキームＮで概説したプロトコールに従ってチアゾール−４−カルボアルデヒドから調製し、Ｒ−２を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１８４．１、計算値＝１８４．２。
【０１５９】
エチル２−（チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキシラート（Ｒ−２−トランス）
表題化合物をスキームＣで概説したプロトコールに従ってＲ−１から調製し、キラル分割を行わずにトランスラセミ化合物としてそのまま使用して、Ｒ−２−トランスを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１９８．１、計算値＝１９８．２。
【０１６０】
２−（チアゾール−４−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｒ−３）
表題化合物をスキームＡで概説したプロトコールに従ってＲ−２−トランスから調製し、Ｒ−３を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１５６．１、計算値＝１５６．２。
【０１６１】
反応スキームＳ
【０１６２】
【化２９】
0005648147.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロプ−２−イニルオキシ）シラン（Ｓ−１）
ＣＨ２Ｃ１２（３５００ｍＬ）中のプロプ−２−イン−１−オール（１６８ｇ、３ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４１２ｇ、４．０８ｍｏｌ）の混合物にＣＨ２Ｃ１２（５００ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（５４３ｇ、３．４５ｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。次に反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を水（３０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル）によって精製し、蒸留して、化合物Ｓ−１を黄色の液体（１１０ｇ、４３％）として得た。
【０１６３】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリルオキシ）シラン（Ｓ−２）
ＴＨＦ（１２００ｍＬ）中のビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドヒドリド（１６．２ｇ、０．０６２ｍｏｌ）、ピナコールボラン（１６０．５ｇ、１．２５ｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．７ｍＬ、０．０６２ｍｏｌ）の混合物を５０℃に１０分間加熱し、化合物Ｓ−１（１０６ｇ、０．６２ｍｏｌ）を添加した。次に混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水でクエンチングして、濃縮し、ＴＨＦの大部分を除去した。残留物を酢酸エチル（２０００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル）によって精製し、化合物Ｓ−２を黄色の液体（１３９ｇ、７４．７％）として得た。
【０１６４】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）シラン（Ｓ−３）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物Ｓ−２（６５ｇ、０．２１８ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５ｇ、０．０２１８ｍｏｌ）の混合物にエーテル（１２００ｍＬ）中のＣＨ３Ｎ２（新鮮、２．１８ｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。次に反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル）によって精製して、化合物Ｓ−３を黄色の油（２７．５ｇ、４０％）として得た。
【０１６５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロプロピルボロン酸（Ｓ−４）
アセトン（３６０ｍＬ）および水（１８０ｍＬ）中の化合物Ｓ−３（３６ｇ、０．１１５ｍｏｌ）の混合物にＮａＩＯ４（１４８ｇ、０．６９ｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（５３．２ｇ、０．６９ｍｏｌ）を室温で添加した。次に反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮してアセトンを除去し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜４：１および次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝２５：１）によって精製し、Ｓ−４を黄色の液体（１９．３、７３％）として得た。
【０１６６】
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロプロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（Ｓ−５）
トルエン（５０ｍＬ）中のＳ−４（３．０ｇ、１３．０ｍｏｌ）の撹拌溶液に２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（１．４０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．７４ｇ、３９．１０ｍｍｏｌ）および水（１６．６ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１００℃に一晩加熱した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離してＳ−５を油（３．１９ｇ、６５％）として得た。
【０１６７】
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール（Ｓ−６）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＳ−５（３．１９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離してＳ−６を油（１．４４ｇ、７２％）として得た。
実施例
【実施例１】
【０１６８】
【化３０】
0005648147.tif 000032
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン（１−１）
ジオキサン（１ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（６８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたフラッシュカラムで分離して１−１を白色固体（１２１ｍｇ、８３％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２３８．０８５７、計算値＝２３８．０８５４。
【０１６９】
２−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン（１−２）
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＡ−４（１８８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウムの６０％分散（７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で２０分間撹拌した。これに１−１（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１００℃で９０分間マイクロ波照射した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィ（１０〜３０％、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）を用いて精製して、１−２を白色固体（２３１ｍｇ、７８％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３５１．１９２７、計算値＝３５１．１９２８。
【実施例２】
【０１７０】
【化３１】
0005648147.tif 000033
４−クロロ−２−メチル−６−（（（ｌＳ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−ピリミジン（２−１）
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１０３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に（Ｓ，Ｓ）Ｅ−３（３５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を３０分間撹拌した後、４，６−ジクロロ−２−メチルピリジン（４１９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１時間加熱した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって２−１を無色の油（４５３ｍｇ、７３％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２９０．３５、計算値＝２９０．１０。
【０１７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバメート（２−２）
２−メチル−２−ブタノール（１．７ｍＬ）中の２−１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（１１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ；調製に関しては、Ｄ．Ｃ．Ｐｒｙｄｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００６、４９、４４０９−４４２４参照）、１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０３ｍＬ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間パージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（３１．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、２０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、２−２を無色の油（１１７ｍｇ、７０％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４８３．１０、計算値＝４８３．２１。
【０１７２】
２−メチル−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−Ｎ−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ピリミジン−４−アミン（２−３”）
ＭｅＯＨ（０．５３ｍＬ）中の２−２（５１．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１７．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を７０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。水層を５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−３”をオフホワイト色固体（２９ｍｇ、７２％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３８３．１６５４、計算値＝３８３．１６４９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０１７３】
表１
以下の化合物を、先にスキームＡからＲで述べた適切に置換された４，６−ジクロロピリミジン、アミンおよびアルコールを使用して、実施例１および２と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０１７４】
【表１】
0005648147.tif 000034
0005648147.tif 000035
0005648147.tif 000036
0005648147.tif 000037
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0005648147.tif 000039
0005648147.tif 000040
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0005648147.tif 000042
0005648147.tif 000043
【実施例３】
【０１７５】
【化３２】
0005648147.tif 000044
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジン  ３−２
エタノール（３５ｍＬ）中の塩酸プロピオンイミドアミド（１．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にエタノール（１７．２５ｍＬ）中の２１％ナトリウムエトキシド溶液を添加した。生じた溶液を室温で２０分間撹拌した。これにマロン酸ジメチル（０．９７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を８０℃に５時間加熱した。溶液を放冷し、濃縮乾固した。この固体に最小量の水を添加し、６Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ５に中和した。溶液を一晩静置し、この時間中に白色固体３−１が析出した。固体３−１をオキシ塩化リン（５ｍＬ）に溶解し、９０分間加熱還流した。溶液を濃縮し、氷でクエンチングして、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、３−２を油（０．６０ｇ、３７％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝１７７．１、計算値＝１７７．０。
【０１７６】
６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン  ３−３
表題化合物を実施例１で概説したプロトコールに従って２−２から調製し、３−３を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２５２．１、計算値＝２５２．７。
【０１７７】
２−エチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−［（２−ピリジン−２−イルシクロプロピル）メトキシ］ピリミジン−４−アミン  ３−４
表題化合物を実施例１で概説したプロトコールに従って３−３から調製し、３−４を固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３６５．２０９０、計算値＝３６５．２０８４。
【０１７８】
表２
以下の化合物を、先にスキームＡからＲで述べた適切に置換されたマロン酸ジメチル、イミドアミドおよびアルコールを使用して、実施例３と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０１７９】
【表２】
0005648147.tif 000045
0005648147.tif 000046
0005648147.tif 000047
0005648147.tif 000048
［実施例３Ａ］
【０１８０】
【化３３】
0005648147.tif 000049
６−クロロ−Ｎ−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン  ３Ａ−１
表題化合物を実施例１で概説したプロトコールに従って４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンおよび（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メタンアミンから調製し、３Ａ−１を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２６９．１、計算値＝２６９．７。
【０１８１】
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン  ３Ａ−２
酢酸（４ｍＬ）中の３−１（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸ナトリウム（０．１０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、酢酸（０．５ｍＬ）に溶解した臭素（０．０５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた溶液を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、エーテル中で粉砕して、表題化合物を固体（０．２８ｇ、８５％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３４７．０／３４９．０、計算値＝３４７．６／３４９．６。
【０１８２】
５−ブロモ−Ｎ−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル）−２−メチル−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン  ３Ａ−３
表題化合物を実施例１で概説したプロトコールに従って３Ａ−２から調製し、３Ａ−３を固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４６０．０８１４、計算値＝４６０．０８０１。
【実施例４】
【０１８３】
【化３４】
0005648147.tif 000050
４−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ）−２−メチル−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル  ４−１
窒素下でＤＭＦ（１ｍＬ）中の３Ａ−３（４５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（６．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（４．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（５．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１２０℃に３日間加熱した。反応物を放冷し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、逆相クロマトグラフィ（１５〜４５％、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）を用いて精製して、４−１を固体（７．５ｍｇ、１９％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４０７．１６５０、計算値＝４０７．１６４９。
【実施例５】
【０１８４】
【化３５】
0005648147.tif 000051
６−クロロ−５−ヨード−２−メチルピリミジン−４−オール  ５−１
ＤＭＦ（１９ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−オール（１．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（６．７８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱した。反応物を放冷し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離し、次いでヘキサン中で粉砕して、５−１を固体（１．８３ｇ、６８％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２７１．０、計算値＝２７０．５。
【０１８５】
４，６−ジクロロ−５−ヨード−２−メチルピリミジン  ５−２
オキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を含むＲＢＦに５−１（１．８３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間加熱還流した。溶液を濃縮し、氷でクエンチングして、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離して、５−２を固体（１．３８ｇ、７１％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２８８．９、計算値＝２８８．９。
【０１８６】
４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン  ５−３
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＡ−４（９３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウムの６０％分散（３１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で２０分間撹拌した。これに５−２（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を６０℃に２時間加熱した。反応物を放冷し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離して、５−３を固体（２０８ｍｇ、７５％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４０１．９８４３、計算値＝４０１．９８６５。
【０１８７】
５−ヨード−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン  ５−４
表題化合物を実施例１で概説したプロトコールに従って５−３から調製し、５−４を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４７７．１、計算値＝４７７．３。
【０１８８】
２−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル  ５−５
表題化合物を実施例４で概説したプロトコールに従って５−４から調製し、５−５を固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３７６．１８６９、計算値＝３７６．１８８０。
【実施例６】
【０１８９】
【化３６】
0005648147.tif 000052
６−クロロ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン  ６−１
表題化合物を実施例１で概説したプロトコールに従って４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンから調製し、６−１を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２７０．１、計算値＝２７０．７。
【０１９０】
６−クロロ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−アミン  ６−２
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の６−１（０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｍＣＰＢＡ  ７０％（０．５１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で２回洗浄し、濃縮して、６−２を固体（０．２５ｇ、７０％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３０２．１、計算値＝３０２．７。
【０１９１】
４−クロロ−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル  ６−３
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−２（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシアン化ナトリウム（０．０２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に２０分間加熱した。逆相クロマトグラフィ（２０〜６０％、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）を用いて精製し、６−３を固体（０．０２ｇ、１９％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２４９．１、計算値＝２４９．６。
【０１９２】
４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−ピリミジン−２−カルボキサミド  ６−４
表題化合物を実施例１で概説したプロトコールに従って６−３から調製し、６−４を固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３８０．１８３０、計算値＝３８０．１８２９。
【実施例７】
【０１９３】
【化３７】
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４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−ピリミジン−２−カルボニトリル  ６−５
オキシ塩化リン（０．８ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに６−４（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に９０分間加熱した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィ（１０〜３５％、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）を用いて精製して、６−５を固体（１１ｍｇ、３９％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３６２．１７２６、計算値＝３６２．１７２４。
【実施例８】
【０１９４】
【化３８】
0005648147.tif 000054
６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン  ８−１
表題化合物を実施例１で概説したプロトコールに従って４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンおよび（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミンから調製し、８−１を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２５６．１、計算値＝２５６．７。
【０１９５】
６−（（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン  ８−２
表題化合物を実施例１で概説したプロトコールに従って８−１から調製し、８−２を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４４７．０／４４９．０、計算値＝４４７．３／４４９．３。
【０１９６】
２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−６−（（２−（５−（チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン  ８−３
トルエン（０．８ｍＬ）中の８−２（５０ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１４０℃に２時間マイクロ波照射した。溶液を濃縮し、逆相クロマトグラフィ（１０〜３０％、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）を用いて精製して、８−３を固体（１９ｍｇ、３８％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４５２．１３２２、計算値＝４５２．１３２２。
【０１９７】
表３
以下の化合物を、適切な試薬を使用して実施例８と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０１９８】
【表３】
0005648147.tif 000055
【実施例９】
【０１９９】
【化３９】
0005648147.tif 000056
６−（（２−（５−エチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン  ９−１
窒素下でジオキサン（０．６４ｍＬ）中の８−２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびカリウムエチルトリフルオロボラート（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および水（０．１１ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１００℃に一晩加熱した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、逆相クロマトグラフィ（５〜２８％、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）を用いて精製して、９−１を油（１３ｍｇ、１５％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３９７．１８０５、計算値＝３９７．１８０５。
【０２００】
表４
以下の化合物を、適切なフルオロボラート塩を使用して、実施例９と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０２０１】
【表４】
0005648147.tif 000057
【実施例１０】
【０２０２】
【化４０】
0005648147.tif 000058
６−（（２−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン  １０−１
窒素下でトルエン（０．８ｍＬ）中の８−２（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピラゾール（２３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，２−トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルジアミノシクロヘキサン（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィ（１０〜３０％、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）を用いて精製して、１０−１を固体（３６ｍｇ、４９％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４３５．１７１５、計算値＝４３５．１７１０。
【実施例１１】
【０２０３】
【化４１】
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６−（２−（（２−メチル−６−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）ニコチノニトリル  １１−１
表題化合物を実施例４で概説したプロトコールに従って８−２から調製し、１１−１を固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３９４．１４４０、計算値＝３９４．１４４５。
【実施例１２】
【０２０４】
【化４２】
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４−クロロ−２−メチル−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン  １２−１
表題化合物を実施例５で概説したプロトコールに従って４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンから調製し、１２−１を油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２７６．１、計算値＝２７６．７。
【０２０５】
２−メチル−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−ピリミジン−４−アミン  １２−２
トルエン（１．０ｍＬ）中の１２−１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メタンアミン（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１４０℃に２時間マイクロ波照射した。反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、逆相クロマトグラフィ（１０〜３５％、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）を用いて精製して、１２−２を油（１５ｍｇ、２４％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３５２．１７７３、計算値＝３５２．１７６８。
【０２０６】
表５
以下の化合物を、適切なアミンを使用して実施例１２と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０２０７】
【表５】
0005648147.tif 000061
【実施例１３】
【０２０８】
【化４３】
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２−メチル−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−アミン  １３−１
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１２−１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン−４−イルメタンアミン（０．２５ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１５０℃に１時間マイクロ波照射した。反応混合物をシリカゲルに負荷し、０〜５％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離した。次に、生じた物質を逆相クロマトグラフィ（５〜２８％、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）を用いて精製し、１３−１を油として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３４８．１８２２、計算値＝３４８．１８１９。
【０２０９】
表６
以下の化合物を、適切なアミンを使用して実施例１３と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０２１０】
【表６】
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【実施例１４】
【０２１１】
【化４４】
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Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−（３−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン  １４−１
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の３−メチルイソニコチンアルデヒド（０．３０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．４１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．７ｍＬ）を添加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチングし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、０〜５％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離して、１４−１を固体（０．１８ｇ、１７％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２７３．２、計算値＝２７３．３。
【０２１２】
６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン  １４−２
表題化合物を実施例１で概説したプロトコールに従って１４−１および４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンから調製し、１４−２を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３９９．１、計算値＝３９９．８。
【０２１３】
２−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−４−イル）メチル）−６−（（２−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン  １４−３
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＡ−４（７９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウムの６０％分散（２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で２０分間撹拌した。これに１４−２（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１００℃で９０分間マイクロ波照射した。反応物を濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に取り、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、逆相クロマトグラフィ（５〜２８％、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）を用いて精製して、１４−３を白色固体（３２ｍｇ、２５％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３６２．１９８５、計算値＝３６２．１９７５。
【実施例１５】
【０２１４】
【化４５】
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６−（２−（（２−メチル−６−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピリジン  １５−１
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−３（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウムの６０％分散（３．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で２０分間撹拌した。これにヨウ化メチル（９．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィ（５〜６０％、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）を用いて精製して、１５−１を白色固体（１３ｍｇ、２５％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３９６．１８５８、計算値＝３９６．１８５３。
【実施例１６】
【０２１５】
【化４６】
0005648147.tif 000066
２−アミノ−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル（１６−４）
６−クロロ−Ｎ−４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１６−１）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−アミノピリミジン（８００ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．６４ｍｍｏｌ）および（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１０５０ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離して、１６−１を白色固体（６００ｍｇ、４８％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２５７．７、計算値＝２５７．１。
【０２１６】
６−クロロ−５−ヨード−Ｎ４−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１６−２）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１６−１（５７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１．２５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を８０℃に１５分間加熱した。反応物を放冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れて、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液で数回洗浄し、濃縮した。３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離し、１６−２を固体（６３９ｍｇ、７５％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝３８３．１、計算値＝３６３．６。
【０２１７】
２−アミノ−４−クロロ−６−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１６−３）
窒素下でＤＭＦ（６ｍＬ）中の１６−２（６３９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（９８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（７６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（９３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１２０℃に９０分間加熱した。反応物を放冷し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を濃縮し、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてフラッシュカラムで分離して、１６−３を固体（２００ｍｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝２８２．２、計算値＝２８２．７。
【０２１８】
２−アミノ−４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ｝−６−｛［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル（１６−４）
表題化合物を実施例１で概説したプロトコールに従って１６−３から調製し、１６−４を固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：実測値＝４０９．１５５３、計算値＝４０９．１５５４。
【０２１９】
表７
以下の化合物を、適切なアミンを使用して実施例１６と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０２２０】
【表７】
0005648147.tif 000067
【実施例１７】
【０２２１】
【化４７】
0005648147.tif 000068
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（１７−１）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−メトキシメタンアミンヒドロクロリド（３６１ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のトリメチルアルミニウム（１．８ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（９）（３５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次にこれを１時間撹拌し、飽和リン酸カリウム（２ｍＬ）でクエンチングしてｐＨ＝９〜１０にした。生じた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、生成物を白色固体（３５５ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑｄ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．６２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ７Ｏ３ＳのＭ＋Ｈ計算値：４５６．５；実測値：４５６．１。
【０２２２】
１−（５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノン（１７−２）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（１７−１）（３５５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のＣＨ３ＭｇＢｒ（１．３ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌した。次に、溶液を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ＝９〜１０に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製した。生成物を白色固体（２４８ｍｇ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２３Ｎ６Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値：４１１．５；実測値：４１１．１。
【０２２３】
１−（５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノール（１７−３／１８）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタノン（１７−２）（３６６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。次にこれを室温にし、１時間撹拌した。混合物を水１ｍＬ、ヒドロキシルナトリウム水溶液（２．０Ｍ）０．５ｍＬおよび水１ｍＬで順次クエンチングした。無水硫酸ナトリウムを添加し、これをろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、生成物を白色固体（１８０ｍｇ、４９％）として得た。エナンチオマーは、キラル分取ＡＳ−Ｈ（内径４．６ｃｍ×２５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈ  ＩＣ、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、２．４ｍＬ／分）によって分割し、キラル分析ＡＳ−Ｈ（内径４．６ｍｍ×２５ｃｍ  ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈ  ＩＣ、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、２．４ｍＬ／分）ｅｎｔ１＝３．０８分、ｅｎｔ２＝４．０５分によって分析することができる。
【０２２４】
ｅｎｔ１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値：４１３．５；実測値：４１３．２。
【０２２５】
ｅｎｔ２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値：４１３．５；実測値：４１３．２。
【０２２６】
５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（１７−１０）
ＴＨＦ中の５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（１７−１１）（１１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＥｔ３（０．１ｍＬ、０．７０３７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温にし、１時間撹拌した。次にこれを減圧下で濃縮し、シリカゲル（溶離液ＰＥ／ＥＡ／ＮＥｔ３＝１０／１／１％〜５／１／１％）で精製して、生成物を淡赤色固体（４０ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．７，１１．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１７−０．９４（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ７ＯＳのＭ＋Ｈ計算値：３９４．４；実測値：３９４．１。
【０２２７】
５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（１７−１１）
ＴＨＦ（２ｍＬ）および２８％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（９）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ調節剤を含む水中５〜７５％メタノール）によって精製して、生成物を白色固体（２５ｍｇ、２１．４％）として得た。表題生成物を白色固体（６０ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝３６．６，１１．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２２Ｎ７Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値：４１２．４；実測値：４１２．１。
【０２２８】
【化４８】
0005648147.tif 000069
エチル２−ヒドラジニル−２−オキソアセテート（９−２）
アルコール（３０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（９−１）（６．０ｇ、４１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（２．４ｍＬ、４９．２６ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。添加が終了した後、溶液を３０分間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を蒸発させて、生成物を白色固体（３．０ｇ、５５％）として得た。この化合物をさらに精製することなく次の段階に直接使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４Ｈ９Ｎ２Ｏ３のＭ＋Ｈ計算値：１３３．１；実測値：１３３．３。
【０２２９】
エチル２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ヒドラジニル）−２−オキソアセテート（９−４）
ジクロロメタン（１４ｍＬ）中のエチル２−ヒドラジニル−２−オキソアセテート（９−２）（０．５１６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＥＥＤＱ（０．７８ｇ、３．１７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、これを１５分間撹拌した。次に２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（９−３）（０．５５ｇ、３．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、勾配溶離液（ＰＥ／ＥＡ＝３／１〜１／１）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製した。生成物を白色固体（０．７８７ｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．３２（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１９Ｎ３ＮａＯ６のＭ＋Ｎａ計算値：３１２．２；実測値：３１２．１。
【０２３０】
エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（９−５）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ヒドラジニル）−２−オキソアセテート（９−４）（２２８ｍｇ、０．６９１３ｍｍｏｌ）の溶液にローソン試薬（３５４ｍｇ、０．８６６９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３時間加熱還流した。次に溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離液（ＰＥ／ＥＡ／ＮＥｔ３＝１０／１／１％；５／１／１％；２／１／１％）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製した。黄色固体を生成物（５２０ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３１（ｂｒ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．３９（ｍ，１２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１８Ｎ３Ｏ４ＳのＭ＋Ｈ計算値：２８８．３；実測値：２８８．１。
【０２３１】
エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（９−７）
トルエン（１０ｍＬ）中のエチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（９−５）（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン（９−６）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１９９ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１３３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で８５℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、勾配溶離液（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１；５／１）を用いたクロマトグラフィによって精製した。生成物を橙色シロップ（１．０ｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０２（ｍ，１Ｈ）；；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ５ＳのＭ＋Ｈ計算値：５４１．６；実測値：５４１．２。
【０２３２】
メチル５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（１７−９）
ＴＦＡ（１ｍＬ）中のエチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート（Ｓ−７）（７０ｍｇ、０．１２９４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ調節剤を含む水中５〜７５％メタノール）によって精製し、生成物を白色固体（２５ｍｇ、２１．４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．１，１１．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３Ｎ６Ｏ３ＳのＭ＋Ｈ計算値：４２７．５；実測値：４２７．１。
【０２３３】
【化４９】
0005648147.tif 000070
２−（５−（（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（１７−６）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１７−９（６０ｍｇ、０．１３６４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍ、０．２４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温にし、１６時間撹拌した。次にこれをリン酸カリウム水溶液でｐＨ９〜１０にクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝ｌ／３〜１／２）によって精製し、標的化合物（２０ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０３（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値：４２７．５；実測値：４２７．１。
【０２３４】
【化５０】
0005648147.tif 000071
２−（６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（８−２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−１（２６７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．４１ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を窒素下に−７８℃で添加した。混合物を１時間撹拌した後、アセトン（０．３４１ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、これを２時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）によって精製し、表題生成物を黄色の油（１３５ｍｇ、５５％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ２ＯのＭ＋Ｈ計算値：２０８．１３；実測値：２０８．２。
【０２３５】
２−（６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（８−３）
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の化合物８−２（１３５ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１０６．３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液をＣｓ２ＣＯ３（２８１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間加熱還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、シリカゲルでの勾配溶出（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１）によって直接精製し、表題化合物を無色の油（６０ｍｇ、２８％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値：３３４．１２；実測値：３３４．１。
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルカルバメート（８−４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中の（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミンヒドロクロリド（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７９４ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題生成物（５６０ｍｇ、８１％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値：２３０．０９；実測値：２３０．２。
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（８−５）
トルエン（２．０ｍＬ）中の８−３（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、８−４（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一晩加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過して、減圧下で濃縮し、粗生成物（９４ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ４ＳのＭ＋Ｈ計算値：５２７．２４；実測値：５２７．２。
【０２３８】
２−（６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−メチル−６−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１７−８）
粗８−５混合物をＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理し、この混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ調節剤を含む水中５〜７５％メタノール）で精製し、表題生成物（１０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値：４２７．１８；実測値：４２７．２。
【０２３９】
【化５１】
0005648147.tif 000072
５−メチル−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（１２−１）
２−ブロモ−５−メチルピリジン（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（３．４２ｇ、３４．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．６１ｇ、３３２ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６１ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の混合物をトリエチルアミン（６．４ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液をＮ２で３回パージした。溶液を２５℃下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１の溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって分離した。生成物を黄色固体（４．１５ｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ１１Ｈ１６ＮＳｉのＭ＋Ｈ計算値：１９０．３；実測値：１９０．２。
【０２４０】
２−エチニル−５−メチルピリジン（１２−２）
ＴＨＦ中の５−メチル−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（１２−１）（４．１６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（４４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、溶液を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（２０／１）の溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色油（１．７８ｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ８Ｈ８ＮのＭ＋Ｈ計算値：１１８．２；実測値：１１８．３。
【０２４１】
（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシビニル）−５−メチルピリジン（１２−３）
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４．７３４ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）中の２−エチニル−５−メチルピリジン（１２−２）（１．３８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３１ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、勾配溶離液（ＰＥ／ＥＡ／ＮＥｔ３＝１０／１／１％；５／１／１％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。生成物（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシビニル）−５−メチルピリジン（１２−３）を黄色油（１．４０ｇ、６２％）として得、副産物は（Ｅ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシビニル）−５−メチルピリジン（０．３ｇ、１３％）であった。
【０２４２】
（１２−３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ１８ＮＯのＭ＋Ｈ計算値：１９２．３；実測値：１９２．３。
【０２４３】
（Ｅ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシビニル）−５−メチルピリジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ１８ＮＯのＭ＋Ｈ計算値：１９２．３；実測値：１９２．３。
【０２４４】
エチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（１２−４）
トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシビニル）−５−メチルピリジン（１２−３）（１．２０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液および無水硫酸銅（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を７５℃に加熱した。次にトルエン（１０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（２．１７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて滴下した。滴下が完了した後、これをさらに２時間加熱した。混合物を一晩室温に戻した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、勾配溶離液（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１；２０／１；１０／１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。生成物を黄色油（５００ｍｇ、３４％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ３のＭ＋Ｈ計算値：２７８．３；実測値：２７８．２。
【０２４５】
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール（１２−５）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート（１２−４）（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。次に四水素化アルミニウムリチウム（７２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に添加し、これを３０分間撹拌した後、１時間室温に戻した。反応物を水０．１ｍＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液０．０５ｍＬ、水０．１ｍＬで順次クエンチングした。生じた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、分取ＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製した。生成物を白色固体（２００ｍｇ、６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ２のＭ＋Ｈ計算値：２３６．３；実測値：２３６．２。
【０２４６】
４−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−６−クロロ−２−メチルピリミジン（１２−６）
ＴＨＦ中の（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）−メタノール（１２−５）（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、これを３０分間撹拌して、その後ＴＨＦ中の４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１１３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を一晩加熱還流した。冷却後、これを水でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製し、生成物を白色固体（１１１ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値：３６２．８；実測値：３６２．１。
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−２−メチルピリミジン−４−イル（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）カルバメート（１２−７）
トルエン（２ｍＬ）中の１２−６（１６０ｍｇ、０．４４２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルカルバメート（１２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を５分間撹拌した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した、混合物を窒素で５分間脱気し、その後これを８０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製した。生成物を白色固体（１２０ｍｇ、４９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３９Ｎ６Ｏ４ＳのＭ＋Ｈ計算値：５５５．７；実測値：５５５．１。
【０２４８】
６−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピリミジン−４−アミン（１７−１２）
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の１２−７（４１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。過剰のＴＦＡを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝９〜１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ調節剤を含む水中５〜９５％メタノール）によって精製した。生成物を白色固体（２２ｍｇ、６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値：４５５．６；実測値：４５５．２。
【０２４９】
【化５２】
0005648147.tif 000073
Ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２−（２−ピバロイルヒドラジニル）エチルカルバメート（１５−１）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ（２８２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌し、次にピバロヒドラジド（１４５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩撹拌し続けた。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のＭ＋Ｎａ計算値：２９６．２；実測値：２９６．０。
【０２５０】
Ｔｅｒｔ−ブチル（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルカルバメート（１５−２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１５−１（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にローソン試薬（１５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、これを３時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでの勾配溶出（石油中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（９３ｍｇ、９２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値：２７２．４；実測値：２７２．２。
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル（２−メチル−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）カルバメート（１５−４）
１５−２（１８１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および（１５−３）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−ブタノール（３ｍＬ）中で一緒にし、Ｎ２で３分間パージした。次に溶液を５０℃に温めた。ＫＯｔＢｕ（９２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を６０℃で６０分間加熱した。次にこれを飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルでの勾配溶出（２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／石油）によって精製し、表題化合物（７０ｍｇ、２０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ３ＳのＭ＋Ｈ計算値：５２５．７；実測値：５２５．０。
【０２５２】
Ｎ−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−２−メチル−６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（１７−１５）
１５−４（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で６時間撹拌した。次にこれを濃縮し、水（１ｍＬ）で希釈して、ＮａＯＨ水溶液（４Ｎ）でｐＨ１１に調整した。生じた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×４）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、表題化合物（３０ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９１（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６ＯＳのＭ＋Ｈ計算値：４２５．６；実測値：４２５．２。
【０２５３】
【化５３】
0005648147.tif 000074
２−クロロ−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（１７−１９）および４−クロロ−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（１３−５）および６−クロロ−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（１３−６）
５０ｍＬ反応フラスコに（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール（１３−１）（８９０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１９６ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次にこれをＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を慎重に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮し、表題化合物を黄色油として得て、これはＴＬＣでは１つのスポット、ＬＣＭＳでは１つのピークであった。ＬＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３ＯのＭ＋Ｈ計算値：３１０．０；実測値：３１０．０。この粗１３−２および１３−３混合物をさらに精製することなくその後の段階で使用した。
【０２５４】
１００ｍＬフラスコに１３−２と１３−３の上記混合物（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミンヒドロクロリド（９９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を充填した。反応混合物を、撹拌しながら５０℃に２４時間加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によって精製し、１７−１９（７０ｍｇ、３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−０．９７（ｍ，１Ｈ）。ｐｐｍ；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４０３．０、必要値４０３．１。１３−５（８６０ｍｇ、３６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝３０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ）。ｐｐｍ；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４０３．０、必要値４０３．１。１３−６（７５０ｍｇ、３０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４０３．０、必要値４０３．１。
【０２５５】
２−エチル−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン（１７−１３）
ジエチル亜鉛（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中の（１７−１９）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物をアルゴン下に室温で２時間、次に還流で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ（飽和水溶液；１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によって精製し、表題化合物（４０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値３９７．１、必要値３９７．１。
【０２５６】
【化５４】
0005648147.tif 000075
エチル２−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−カルボキシラート（１７−５）
４−クロロ−Ｎ−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン（１３−５）（５６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を鋼加圧容器中のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（６ｍＬ）に懸濁した。混合物を２．０ＭＰａ圧の一酸化炭素下に１２０℃で３６時間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５（２５０ｍｇ、４１％）および１７−４（１１０ｍｇ、２０％）を得た。１７−５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．１７（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４４１．１、必要値４４１．１。１７−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４１３．１、必要値４１３．１。
【０２５７】
２−（２−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール（１７−１４）
５０ｍＬ反応フラスコにエチル２−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルアミノ）−６−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）ピリミジン−４−カルボキシラート（１７−５）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を充填し、０℃に冷却した。次に臭化メチルマグネシウム（０．５７ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ＝０／１）によって精製し、１７−１４（３０ｍｇ、３０％）および１７−１６（１９ｍｇ、２０％）を得た。１７−１４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．３２（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４２７．１、必要値４２７．１。１７−１６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４１１．２、必要値４１１．１。
【０２５８】
表８
表８の化合物を、適切な出発物質を使用して、以下の実施例１７に従ってまたは実施例１７の例と類似の方法で調製した。先に説明されていない出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験を行わずに有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０２５９】
【表８】
0005648147.tif 000076
0005648147.tif 000077
0005648147.tif 000078
以下の実施例の化合物は、約０．００１ｎＭ〜約１００ｎＭのＫｉで上記アッセイにおいてヒトＰＤＥ１０酵素を阻害する活性を有していた：１−２、２−２、２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０、２−１１、２−１２、２−１３、２−１４、２−１５、２−１６、２−１７、２−１８、２−１９、２−２０、２−２１、２−２２、２−２１、２−２４、２−２５、２−２６、２−２７、２−２８、２−２９、２−３０、２−３１、２−３２、２−３３、２−３４、２−３５、２−３６、２−３７、２−３８、２−３９、２−４０、２−４１、２−４２、２−４３、２−４４、２−４５、２−４６、２−４７、２−４８、２−４９、２−５０、２−５１、２−５２、２−５３、２−５４、２−５５、２−５６、２−５７、２−５８、３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０、３−１１、３−１２、３−１３、３−１４、３−１５、３−１６、３−１７、３−１８、３−１９、３−１０、３−１１、３−１２、３−１３、３−１４、３−１５、３−１６、３−１７、３−１８、３−１９、３−２０、３−２１、３−２２、３−２３、３−２４、３−２５、３Ａ−３、４−１、５−５、６−４、８−５、８−３、８−４、８−５、８−６、８−７、８−８、８−９、９−１、９−２、１０−１、１１−１、１２−２、１２−３、１２−４、１２−５、１２−６、１３−１、１３−２、１４−３、１５−１、１６−４、１６−５、１６−６。
【０２６０】
以下の実施例の化合物は、約０．００１ｎＭ〜約１０ｎＭのＫｉで上記アッセイにおいてヒトＰＤＥ１０酵素を阻害する活性を有していた：１−２、２−２、２−４、２−６、２−７、２−８、２−１２、２−１４、２−１７、２−２７、２−３８、２−５４、２−５９、３−８、３−１１、３−１３、３−１４、３−１５、３−１９、３−２３、３−２５、４−１、５−５、８−８、９−１、９−２、１２−２、１３−１、１４−３、１６−４。
【０２６１】
以下の表は、ＰＤＥ１０  ＫｉがＰＤＥ１０酵素の作用を阻害する試験化合物の能力の尺度である前記アッセイによって測定した場合の、ＰＤＥ１０阻害剤としての実施例の化合物に関する代表的データを示す。本発明の代表的な化合物は、上述したアッセイにおいて化合物番号のすぐ後のセル内に明記するＫｉ値を有していた。
【０２６２】
【表９】
0005648147.tif 000079
本発明を、その一部の特定の実施形態を参照して記述し、説明したが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく手順およびプロトコールの様々な適合、変更、修正、置換、削除または追加を行い得ることを認識するであろう。