(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉを含む化合物であって、
【化１】
0005735482.tif 000149
式中：
Ｄは、非存在であり；
Ａは−ＣＲ２−、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｅは−Ｏ−または−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−であり；ここで：
各Ｒは、水素、またはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、ここで：
２個のＲは、両方が単一のＣ上または隣接するＣ’上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣ’と一緒になって、環を任意に形成し、かつ
各ａは独立して０または１であり；
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択され、
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され；
各ｒは、独立して０、１、２であり；
ＷおよびＷ’は、以下
【化２】
0005735482.tif 000150
からなる群から独立して選択され、ここで：
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、４〜８員複素環を形成し、かつ
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、４〜８員複素環を形成し；
各ヘテロ原子が存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
ＺおよびＺ’は、それぞれ独立して−Ｕ−ＣＲ４２−ＮＲ５−Ｕ−Ｏ−Ｒ８からなり、ここで
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
各Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６複素環、Ｃ５〜Ｃ６アリール、からなる群から独立して選択され、
各Ｒ５は、独立して水素からなり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルからなる群から独立して選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項２】
ＷおよびＷ’の一方または両方が、以下
【化３】
0005735482.tif 000151

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲｃおよびＲｄが、結合されて、以下
【化４】
0005735482.tif 000152
からなる群から選択される複素環式縮合環系を形成し、
ここでＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲｅおよびＲｆが、結合されて、以下
【化５】
0005735482.tif 000153
からなる群から選択される複素環式縮合環系を形成し、
ここでＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｖａ：
【化６】
0005735482.tif 000154
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ａが−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−、−Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＥが−Ｏ−であることを特徴とする化合物。
【請求項７】
ＹおよびＹ´の両方がＮであるか、またはＸ１の一方または両方が−ＮＨ−であるかまたはＺ１の一方または両方が−Ｎ−であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ４２−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下の表：
【化７】
0005735482.tif 000155
0005735482.tif 000156
0005735482.tif 000157
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９に記載の化合物のいずれか１つを含む医薬組成物。
【請求項１１】
Ｃ型肝炎治療用医薬の製造用の、請求項１〜９に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の提示）
本出願は、２００９年３月２７日に提出された米国仮出願第６１／１６４，３４２号および２００９年４月２８日に提出された米国仮出願第６１／２１４，８８３号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）複製、特に、ＨＣＶの非構造５Ａ（「ＮＳ５Ａ」）タンパク質の機能を阻害するのに有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス科のメンバーである一本鎖のＲＮＡウイルスである。該ウイルスは、現在同定されている７種の遺伝子型および同定されている５０種を超える亜型が存在するように、広範な遺伝的異質性を示す。ＨＣＶ感染細胞において、ウイルスのＲＮＡは、１０個の個々のタンパク質に切断されるポリタンパク質に翻訳される。アミノ末端には、構造タンパク質：コア（Ｃ）タンパク質ならびにエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２、ならびにＥ１およびＥ２に続く内在性膜タンパク質ｐ７がある。さらに、６種の非構造タンパク質、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂが存在し、ＨＣＶライフサイクルにおいて機能的役割を果たす。（例えば、Ｌｉｎｄｅｎｂａｃｈ、Ｂ．Ｄ．およびＲｉｃｅ、Ｃ．Ｍ．Ｎａｔｕｒｅ．４３６：９３３〜９３８頁、２００５年を参照されたい）。
【０００４】
ＨＣＶによる感染は、深刻な健康問題である。世界中で１億７０００万の人々がＨＣＶに慢性的に感染していると推定されている。ＨＣＶ感染は、慢性肝炎、肝硬変、肝不全および肝細胞癌腫を引き起し得る。したがって、慢性ＨＣＶ感染は、肝臓関連若年死の世界的な主原因である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＨＣＶ感染のための現在の標準のケア治療レジメンは、インターフェロン−αのみ、またはリバビリンと組み合わせたものを含む。該治療は、煩雑であり、また、時に衰弱させる重篤な副作用を有することがあり、多くの患者は、治療に永続的に応答しない。ＨＣＶ感染を治療する新規の効果的な方法が至急に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質の本質的な特徴は、該タンパク質を阻害剤の理想的な標的にする。本発明は、ＮＳ５Ａタンパク質を標的とする化合物のクラス、およびヒトにおいてＨＣＶ感染を治療するためのその使用方法を記載する。
【０００７】
第１態様において、式Ｉの化合物：
【化１】
0005735482.tif 000002
式中：
Ｄは、存在または非存在のいずれかであり、存在する場合、−ＣＲ２ＣＲ２−、−ＣＲ２−、−ＮＲＮ−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドであり、
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
ＡおよびＥは：それぞれ独立して、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−または−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され、ここで：
２個のＲ’は、両方が単一のＣ上または隣接するＣ上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣと一緒になって、環を任意に形成し、
２個のＲ’がＣ上にあり得る場合、該Ｃは、二重結合によって単一のＲに任意に連結していてよく；
ａおよびｂは、それぞれ、独立して０、１、２、または３であり、ただし、Ｄが存在するとき、両方のｂが０でないことを条件とし；
ＲＮおよびＲは、Ｄが存在するとき、Ｄへの結合によって置き換えられていてよく、
Ｄが存在しないとき、ＡおよびＥは、さらに、それぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ＝であってよく、
ただし、ＷおよびＷ’の両方が５員環であるとき、ＡおよびＥは、両方が結合であるか、両方が結合以外であるかのいずれかであることを条件とし；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
ＷおよびＷ’は、以下
【化２】
0005735482.tif 000003
からなる群から独立して選択され、ここで：
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｃｙは、最大で３個のヘテロ原子が独立してＮ、ＳまたはＯであって、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている単環式、二環式または三環式の５〜１２員シクロアルキル、複素環、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【０００８】
第１態様の第１実施形態において、ＷおよびＷ’の一方または両方は、以下
【化３】
0005735482.tif 000004
からなる群から選択される。
【０００９】
第１態様の第２実施形態において、ＷおよびＷ’の一方または両方は、以下
【化４】
0005735482.tif 000005
からなる群から選択される。
【００１０】
第１態様の第３実施形態において、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜６員複素環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜６員複素環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成する。
【００１１】
第１態様の第４実施形態において、ＲｃおよびＲｄまたはＲｅおよびＲｆの一方または両方は、任意に結合されて、別の３〜６員複素環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成する。
【００１２】
第１態様の第５実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、結合されて、以下
【化５】
0005735482.tif 000006
ここで：
ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択される；
から選択される複素環式縮合環系を形成する。
【００１３】
第１態様の第６実施形態において、ＲｅおよびＲｆは、結合されて、以下
【化６】
0005735482.tif 000007
ここで：
ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択される；
からなる群から選択される複素環式縮合環を形成する。
【００１４】
本発明の第２態様において、化合物は、式ＩＩ：
【化７】
0005735482.tif 000008
式中：
ＡおよびＥは、それぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−または−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され、ここで：
２個のＲ’は、両方が単一のＣ上または隣接するＣ上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣと一緒になって、環を任意に形成し、
２個のＲ’がＣ上にあり得る場合、該Ｃは、二重結合によって単一のＲに任意に連結していてよく；
ａおよびｂは、それぞれ、独立して０、１、２、または３であり、
ただし、ＷおよびＷ’の両方が５員環であるとき、ＡおよびＥは、両方が結合であるか、両方が結合以外であるかのいずれかであることを条件とし；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
ＷおよびＷ’は、それぞれ、以下
【化８】
0005735482.tif 000009
0005735482.tif 000010
からなる群から独立して選択され、ここで：
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｃｙは、最大で３個のヘテロ原子が独立してＮ、ＳまたはＯであり、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている単環式、二環式または三環式の５〜１２員シクロアルキル、複素環、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
を有する。
【００１５】
第２態様の第１実施形態において、式ＩＩａの化合物：
【化９】
0005735482.tif 000011
が提供される。
【００１６】
第２態様の第２実施形態において、式ＩＩｂの化合物：
【化１０】
0005735482.tif 000012
が提供される。
【００１７】
第２態様の第３実施形態において、ＡおよびＥの両方が−Ｏ−である。
【００１８】
第２態様の第４実施形態において、Ａは、−Ｏ−であり、Ｅは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【００１９】
本発明の第３態様において、式ＩＩＩの化合物：
【化１１】
0005735482.tif 000013
式中：
Ｄは、存在または非存在のいずれかであり、存在する場合、−ＣＲ２ＣＲ２−、−ＣＲ２−、−ＮＲＮ−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され、ここで：ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドであり、各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
ＡおよびＥは：それぞれ独立して、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−または−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され、ここで：
２個のＲ’は、両方が単一のＣ上または隣接するＣ上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣと一緒になって、環を任意に形成し、
２個のＲ’がＣ上にあり得る場合、該Ｃは、二重結合によって単一のＲに任意に連結していてよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、ただし、Ｄが存在するとき、両方のｂが０でないことを条件とし；
ＲＮおよびＲは、Ｄが存在するとき、Ｄへの結合によって置き換えられていてよく、
Ｄが存在しないとき、ＡおよびＥは、さらに、それぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ＝であってよく、
ただし、ＷおよびＷ’の両方が５員環であるとき、ＡおよびＥは、両方が結合であるか、両方が結合以外であるかのいずれかであることを条件とし；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【００２０】
第３態様の第１実施形態において、式ＩＩＩａの化合物：
【化１２】
0005735482.tif 000014
が提供される。
【００２１】
第３態様の第２実施形態において、式ＩＩＩｂの化合物：
【化１３】
0005735482.tif 000015
が提供される。
【００２２】
第３態様の第３実施形態において、ＡおよびＥの両方が−Ｏ−であり、Ｄは存在しない。
【００２３】
第３態様の第４実施形態において、Ａは−Ｏ−であり、Ｄは存在せず、Ｅは−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２４】
第３態様の第５実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【００２５】
第３態様の第６実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【００２６】
第３態様の第７実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【００２７】
第３態様の第８実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００２８】
第３態様の第９実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００２９】
本発明の第４態様において、式ＩＶの化合物：
【化１４】
0005735482.tif 000016
式中：
Ａは、結合、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝、−（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−または−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され、ここで：
２個のＲ’は、両方が単一のＣ上または隣接するＣ上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣと一緒になって、環を任意に形成し、
２個のＲ’がＣ上にあり得る場合、該Ｃは、二重結合によって単一のＲに任意に連結していてよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、
ただし、ＷおよびＷ’の両方が５員環であるとき、Ａは結合であり；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
ＷおよびＷ’は、それぞれ、以下
【化１５】
0005735482.tif 000017
からなる群から独立して選択され、ここで：
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｃｙは、最大で３個のヘテロ原子が独立してＮ、ＳまたはＯであり、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている単環式、二環式または三環式の５〜１２員シクロアルキル、複素環、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【００３０】
第４態様の第１実施形態において、式ＩＶａの化合物：
【化１６】
0005735482.tif 000018
が提供される。
【００３１】
第４態様の第２実施形態において、式ＩＶｂの化合物：
【化１７】
0005735482.tif 000019
が提供される。
【００３２】
第４態様の第３実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
【００３３】
第４態様の第４実施形態において、Ａは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００３４】
第４態様の第５実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
【００３５】
第４態様の第６実施形態において、Ａは−ＣＨ２−である。
【００３６】
第４態様の第７実施形態において、Ａは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３７】
実施形態の第５態様において、式Ｖの化合物：
【化１８】
0005735482.tif 000020
式中：
ＡおよびＥは：それぞれ独立して、結合、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−  −（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ＝であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され、ここで：
２個のＲ’は、両方が単一のＣ上または隣接するＣ上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣと一緒になって、環を任意に形成し、
２個のＲ’がＣ上にあり得る場合、該Ｃは、二重結合によって単一のＲに任意に連結していてよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、
ただし、ＡおよびＥは、両方が結合であるか、両方が結合以外であるかのいずれかであることを条件とし；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【００３８】
第５態様の第１実施形態において、式Ｖａの化合物：
【化１９】
0005735482.tif 000021
が提供される。
【００３９】
第５態様の第２実施形態において、式Ｖｂの化合物：
【化２０】
0005735482.tif 000022
が提供される。
【００４０】
第５態様の第３実施形態において、ＡおよびＥの両方が−Ｏ−である。
【００４１】
第５態様の第４実施形態において、Ａは−Ｏ−であり、Ｅは−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４２】
第５態様の第５実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【００４３】
第５態様の第６実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【００４４】
第５態様の第７実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【００４５】
第５態様の第８実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００４６】
第５態様の第９実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００４７】
第６態様において、式ＶＩの化合物：
【化２１】
0005735482.tif 000023
式中：
ＡおよびＥは：それぞれ独立して、−ＣＲ２−、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−または−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され、ここで：
２個のＲ’は、両方が単一のＣ上または隣接するＣ上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣと一緒になって、環を任意に形成し、
２個のＲ’がＣ上にあり得る場合、該Ｃは、二重結合によって単一のＲに任意に連結していてよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、ただし、両方のｂが０でないことを条件とし；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【００４８】
第６態様の第１実施形態において、式ＶＩａの化合物：
【化２２】
0005735482.tif 000024
が提供される。
【００４９】
第６態様の第２実施形態において、式ＶＩｂの化合物：
【化２３】
0005735482.tif 000025
が提供される。
【００５０】
第６態様の第３実施形態において、式ＶＩＩの化合物：
【化２４】
0005735482.tif 000026
が提供される。
【００５１】
第６態様の第４実施形態において、式ＶＩＩａの化合物：
【化２５】
0005735482.tif 000027
が提供される。
【００５２】
第６態様の第５実施形態において、式ＶＩＩｂの化合物：
【化２６】
0005735482.tif 000028
が提供される。
【００５３】
第６態様の第６実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物：
【化２７】
0005735482.tif 000029
が提供される。
【００５４】
第６態様の第７実施形態において、式ＶＩＩＩａの化合物：
【化２８】
0005735482.tif 000030
が提供される。
【００５５】
第６態様の第８実施形態において、式ＶＩＩＩｂの化合物：
【化２９】
0005735482.tif 000031
が提供される。
【００５６】
第６態様の第９実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【００５７】
第６態様の第１０実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【００５８】
第６態様の第１１実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【００５９】
第６態様の第１２実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００６０】
第６態様の第１３実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００６１】
本発明の第７態様において、式ＩＸの化合物：
【化３０】
0005735482.tif 000032
式中：
ＡおよびＥは、それぞれ独立して、−ＣＲ＝または−Ｎ＝であり、ここで、Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択され；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【００６２】
第７態様の第１実施形態において、式ＩＸａの化合物：
【化３１】
0005735482.tif 000033
が提供される。
【００６３】
第７態様の第２実施形態において、式ＩＸｂの化合物：
【化３２】
0005735482.tif 000034
が提供される。
【００６４】
第７態様の第３実施形態において、ＡおよびＥは−Ｎ＝である。
【００６５】
第７態様の第４実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【００６６】
第７態様の第５実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【００６７】
第７態様の第６実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【００６８】
第７態様の第７実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００６９】
第７態様の第８実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００７０】
本発明の第８態様において、式Ｘの化合物：
【化３３】
0005735482.tif 000035
式中：
Ｅは、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−  −（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−、または−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され、ここで：
２個のＲ’は、両方が単一のＣ上または隣接するＣ上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣと一緒になって、環を任意に形成し、
２個のＲ’がＣ上にあり得る場合、該Ｃは、二重結合によって単一のＲに任意に連結していてよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【００７１】
第８態様の第１実施形態において、式Ｘａの化合物：
【化３４】
0005735482.tif 000036
が提供される。
【００７２】
第８態様の第２実施形態において、式Ｘｂの化合物：
【化３５】
0005735482.tif 000037
が提供される。
【００７３】
第８態様の第３実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【００７４】
第８態様の第４実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【００７５】
第８態様の第５実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【００７６】
第８態様の第６実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００７７】
第８態様の第７実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００７８】
本発明の第９態様において、式ＸＩの化合物：
【化３６】
0005735482.tif 000038
式中：
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【００７９】
第９態様の第１実施形態において、式ＸＩａの化合物：
【化３７】
0005735482.tif 000039
が提供される。
【００８０】
第９態様の第２実施形態において、式ＸＩｂの化合物：
【化３８】
0005735482.tif 000040
が提供される。
【００８１】
第９態様の第３実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【００８２】
第９態様の第４実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【００８３】
第９態様の第５実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【００８４】
第９態様の第６実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００８５】
第９態様の第７実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００８６】
本発明の第１０態様において、式ＸＩＩの化合物：
【化３９】
0005735482.tif 000041
式中：
Ａ’およびＥ’は、それぞれ、独立して、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｎ＝であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択され；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【００８７】
第１０態様の第１実施形態において、式ＸＩＩａの化合物：
【化４０】
0005735482.tif 000042
が提供される。
【００８８】
第１０態様の第２実施形態において、式ＸＩＩｂの化合物：
【化４１】
0005735482.tif 000043
が提供される。
【００８９】
第１０態様の第３実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【００９０】
第１０態様の第４実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【００９１】
第１０態様の第５実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【００９２】
第１０態様の第６実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００９３】
第１０態様の第７実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【００９４】
本発明の第１１態様において、上記態様のいずれかにおけるＺおよびＺ’は、それぞれ１〜３個のアミノ酸である。
【００９５】
第１１態様の第１実施形態において、アミノ酸は、全てがＤ配置または全てがＬ配置である。
【００９６】
第１１態様の第２実施形態において、ＺおよびＺ’は、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００９７】
第１１態様の第３実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【００９８】
第１１態様の第４実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【００９９】
第１１態様の第５実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０１００】
第１１態様の第６実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０１０１】
第１１態様の第７実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０１０２】
第１１態様の第８実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０１０３】
第１１態様の第９実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０１０４】
第１１態様の第１０実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０１０５】
第１１態様の第１１実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｎ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１である。
【０１０６】
第１１態様の第１２実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｎ−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１である。
【０１０７】
第１１態様の第１３実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｎ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１である。
【０１０８】
第１１態様の第１４実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｎ−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１である。
【０１０９】
第１１態様の第１５実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０１１０】
第１１態様の第１６実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０１１１】
第１１態様の第１７実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０１１２】
第１１態様の第１８実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０１１３】
第１１態様の第１９実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０１１４】
第１１態様の第２０実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０１１５】
第１１態様の第２１実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０１１６】
第１１態様の第２２実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｎ−ＮＲ７−Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって４〜７員環を形成する。
【０１１７】
本発明の第１２態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
本発明の第１３態様は、薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１９】
第１３態様の第１実施形態において、薬剤は、Ｃ型肝炎の治療用である。
【０１２０】
本発明の第１４態様は、Ｃ型肝炎を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１２１】
別途記述しない限り、本明細書および特許請求の範囲を含めた本出願において用いられる以下の用語は、以下に与える定義を有する。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられるとき、文脈が明らかに指示しない限り、複数を含むことに注意されなければならない。標準的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ（２００７）「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第５版」、第ＡおよびＢ巻、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＋Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉａ  ＬＬＣ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含めた参考文献において見出すことができる。本発明の実施は、別途示さない限り、合成有機化学の従来の方法、質量分析、クロマトグラフィの分取および分析方法、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術ならびに薬理学を使用することができる。
【０１２２】
用語「アルカノイル」は、本明細書において用いられるとき、低級アルキル基を置換基として有するカルボニル基を意図する。
【０１２３】
用語「アルケニル」は、本明細書において用いられるとき、ＥおよびＺ型の両方を含めた、２〜８個の炭素原子を含有する、置換または非置換の、直鎖および分枝鎖のアルケン基を意図する。アルケニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、ホスフェート、ホスホネート、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【０１２４】
用語「アルコキシ」は、本明細書において用いられるとき、置換基としての低級アルキル基を伴う酸素を意図し、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、トリフルロメトキシなどを含む。アルコキシはまた、２個の離れた酸素原子に連結した二価の置換基、例えば、非限定的には、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜４−および−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜４−も含む。
【０１２５】
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書において用いられるとき、置換基としてのアルコキシ基を伴うカルボニル基を意図する。
【０１２６】
用語「アルキル」は、本明細書において用いられるとき、１〜１５個の炭素原子を含有する置換または非置換の、直鎖および分枝鎖のアルキル基を意図する。用語「低級アルキル」は、本明細書において用いられるとき、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を意図し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。アルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、ホスフェート、ホスホネート、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【０１２７】
用語「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、本明細書において用いられるとき、二価である場合、すなわち、２個の原子に結合している場合、それぞれ、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基を称する。
【０１２８】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書において用いられるとき、置換基としての低級アルキル基を有するスルホニル基を意図する。
【０１２９】
用語「アルキニル」は、本明細書において用いられるとき、２〜８個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、置換または非置換の、直線および分枝状の炭素鎖を意図する。用語アルキニルは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを含む。アルキニル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、ホスフェート、ホスホネート、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【０１３０】
用語「アミノ」は、本明細書において用いられるとき、構造−ＮＲＮ２の基を意図する。
【０１３１】
用語「アミノ酸」は、本明細書において用いられるとき、構造：
【化４２】
0005735482.tif 000044
の基を意図し、ＤまたはＬ型のいずれにおいても、限定されないが、２０種の「標準的な」アミノ酸：イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニンおよびヒスチジンを含む。本発明はまた、非限定的には、Ｄ型アミノ酸、β−アミノ酸、側鎖を有するアミノ酸、ならびに当業者に公知の全ての非天然アミノ酸も含む。
【０１３２】
用語「アラルキル」は、本明細書において用いられるとき、置換基として芳香族基を有する低級アルキル基を意図し、該芳香族基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アラルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、ホスフェート、ホスホネート、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【０１３３】
用語「アリール」、「芳香族基」または「芳香族環」は、本明細書において用いられるとき、置換または非置換の、単環および複数の芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルおよびピラゾールなど）、ならびに多環式環系（ナフチルおよびキノリニルなど）を意図する。多環式環は、２個の原子が２個の隣接する環に共通している（環が「縮合されている」）２個以上の環を有してよく、ここで、環の少なくとも一方が芳香族であり、例えば、他方の環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環および／またはヘテロアリールであってよい。アリール基は、ハロゲン、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、−ＳｉＲ３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホネート、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【０１３４】
用語「アリールスルホニル」は、本明細書において用いられるとき、置換基としてアリール基を有するスルホニル基を意図する。該用語は、非限定的には、一価および複数価のアリール（例えば、二価アリール）を含むことを意味している。
【０１３５】
用語「カルバモイル」は、本明細書において用いられるとき、構造：
【化４３】
0005735482.tif 000045
の基を意図する。
【０１３６】
用語「カルボニル」は、本明細書において用いられるとき、構造：
【化４４】
0005735482.tif 000046
の基を意図する。
【０１３７】
用語「カルボキシ」は、本明細書において用いられるとき、構造：
【化４５】
0005735482.tif 000047
の基を意図する。
【０１３８】
用語「シクロアルキル」は、本明細書において用いられるとき、３〜１２個の炭素原子を有する置換または非置換の環式アルキル基を意図し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。用語「シクロアルキル」はまた、２個以上の原子が２個の隣接する環に共通している（環が「縮合されている」）２個の環を有する多環式系も含む。シクロアルキル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、ホスフェート、ホスホネート、アルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【０１３９】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書において用いられるとき、４〜１２個の炭素原子を含有し、２個の環炭素間に少なくとも１個の二重結合が存在する置換または非置換の環式アルケニル基を意図し、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。用語「シクロアルケニル」はまた、２個以上の原子が２個の隣接する環に共通している（環が「縮合されている」）２個の環を有する多環式系も含む。シクロアルケニル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、ホスフェート、ホスホネート、アルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【０１４０】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において用いられるとき、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１４１】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において用いられるとき、１個または複数個のヘテロ原子を有するアルキルを意図する。
【０１４２】
用語「ヘテロ原子」は、特に環系内の、Ｎ、ＯおよびＳを称する。
【０１４３】
用語「複素環式基」、「複素環」または「複素環式環」は、本明細書において用いられるとき、環員として少なくとも１個のヘテロ原子を有する置換または非置換の芳香族および非芳香族環式基を意図する。好ましい複素環式基は、５または６個の環原子を含有する基であり、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、環式アミン、例えば、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノなど、ならびに環式エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどを含む。「ヘテロアリール」基とも呼ばれる芳香族複素環式基は、１〜３個のヘテロ原子を含み得る単環ヘテロ芳香族基、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを意図する。用語ヘテロアリールはまた、２個以上の原子が２個の隣接する環に共通している（環が「縮合されている」）２個以上の環を有する多環式ヘテロ芳香族系も含み、ここで、環の少なくとも一方がヘテロアリールであり、例えば、他方の環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環および／またはヘテロアリールであり得る。多環式ヘテロ芳香族系の例として、キノリン、イソキノリン、シンノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、プリン、ベンゾトリアゾール、ピロールピリジン、ピラゾロピリジンなどが挙げられる。複素環式基は、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、−ＳｉＲ３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホネート、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されていてよい。
【０１４４】
用語「オキソ」は、本明細書において用いられるとき、二重結合で結合している酸素原子を意図する。
【０１４５】
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的にまたは他の場合にも望ましくないものではない物質を意味し、すなわち、該物質は、いずれの望ましくない生物学的作用も引き起こさずに、または、含有される組成物のいずれの成分とも有害に相互作用することなく、個々に投与され得る。
【０１４６】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を称し、該塩は、薬学的用途に一般に許容されると当該分野において理解されている対イオンによって作製され、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する。かかる塩として：（１）無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などによって形成される；もしくは、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などによって形成される酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるときに形成される塩；あるいは、有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどとの配位体が挙げられる。アミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅｓ）など、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、１９７７、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１〜１９を参照されたい）。
【０１４７】
用語「ホスフェート」および「ホスホネート」は、本明細書において用いられるとき、それぞれ、以下の構造：
【化４６】
0005735482.tif 000048
を有する部位を称する。
【０１４８】
用語「塩」および「水和物」は、化合物の物理的または薬物動態特性、例えば、溶解性、食味、吸収、分配、代謝および排泄に良好に影響するであろう化合物の水和形態を称する。実際により実践的な、当業者が選択において考慮し得る他の因子として、得られるバルク薬剤の原料のコスト、結晶化しやすさ、収率、安定性、溶解性、吸湿性、流動性および製造可能性が挙げられる。
【０１４９】
用語スルホンアミドは、本明細書において用いられるとき、構造：
【化４７】
0005735482.tif 000049
を有する基を意図する。
【０１５０】
用語「スルホネート」は、本明細書において用いられるとき、構造：
【化４８】
0005735482.tif 000050
を有する基を意図し、ここで、Ｒｓは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイルまたはＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【０１５１】
用語「スルホニル」は、本明細書において用いられるとき、構造：
【化４９】
0005735482.tif 000051
を有する基を意図する。
【０１５２】
「置換スルホニル」は、本明細書において用いられるとき、構造：
【化５０】
0005735482.tif 000052
を有する基を意図し、限定されないが、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルを含む。
【０１５３】
用語「チオカルボニル」は、本明細書において用いられるとき、酸素原子が硫黄によって置き換えられたカルボニルを意味する。
【０１５４】
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、アミノおよびオキソから独立して選択される。
【０１５５】
各ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される。２個のＲＮは、これらが結合するＣ、Ｏ、ＮまたはＳと一緒になって、さらなるヘテロ原子を任意に含有していてよい５〜７員環を形成することができる。
【０１５６】
本発明の化合物は、ＨＣＶ、特にＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質の活性を阻害または低減するのに用いられ得る。これらの文脈において、ＮＳ５Ａタンパク質の活性の阻害および低減とは、細胞または対象が試験化合物によって治療されていない対照実験と比較して、測定される活性のレベルがより低いことを称する。特定の態様において、測定される活性の阻害または低減とは、少なくとも１０％の低減または阻害である。当業者は、測定される活性の少なくとも２０％、５０％、７５％、９０％もしくは１００％またはこの間の任意の数値の低減または阻害が、特定の適用に好まれ得ることを認識するであろう。
【０１５７】
第１態様において、式Ｉの化合物：
【化５１】
0005735482.tif 000053
式中：
Ｄは、存在または非存在のいずれかであり、存在する場合、−ＣＲ２ＣＲ２−、−ＣＲ２−、−ＮＲＮ−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドであり、
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
ＡおよびＥは：それぞれ独立して、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−または−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され、ここで：
２個のＲ’は、両方が単一のＣ上または隣接するＣ上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣと一緒になって、環を任意に形成し、
２個のＲ’がＣ上にあり得る場合、該Ｃは、二重結合によって単一のＲに任意に連結していてよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、ただし、Ｄが存在するとき、両方のｂが０でないことを条件とし；
ＲＮおよびＲは、Ｄが存在するとき、Ｄへの結合によって置き換えられていてよく、
Ｄが存在しないとき、ＡおよびＥは、さらに、それぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ＝であってよく、
ただし、ＷおよびＷ’の両方が５員環であるとき、ＡおよびＥは、両方が結合であるか、両方が結合以外であるかのいずれかであることを条件とし；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
ＷおよびＷ’は、以下
【化５２】
0005735482.tif 000054
からなる群から独立して選択され、ここで：
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｃｙは、最大で３個のヘテロ原子が独立してＮ、ＳまたはＯであり、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている単環式、二環式または三環式の５〜１２員シクロアルキル、複素環、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【０１５８】
第１態様の第１実施形態において、ＷおよびＷ’の一方または両方は、以下
【化５３】
0005735482.tif 000055
からなる群から選択される。
【０１５９】
第１態様の第２実施形態において、ＷおよびＷ’の一方または両方は、以下
【化５４】
0005735482.tif 000056
からなる群から選択される。
【０１６０】
第１態様の第３実施形態において、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜６員複素環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜６員複素環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成する。
【０１６１】
第１態様の第４実施形態において、ＲｃおよびＲｄまたはＲｅおよびＲｆの一方または両方は、任意に結合されて、別の３〜６員複素環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成する。
【０１６２】
第１態様の第５実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、結合されて、以下
【化５５】
0005735482.tif 000057
ここで：
ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択される；
から選択される複素環式縮合環系を形成する。
【０１６３】
第１態様の第６実施形態において、ＲｅおよびＲｆは、結合されて、以下
【化５６】
0005735482.tif 000058
ここで：
ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択される；
からなる群から選択される複素環式縮合環を形成する。
【０１６４】
本発明の第２態様において、化合物は、式ＩＩ：
【化５７】
0005735482.tif 000059
式中：
ＡおよびＥは、それぞれ独立して、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−または−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−、であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され、ここで：
２個のＲ’は、両方が単一のＣ上または隣接するＣ上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣと一緒になって、環を任意に形成し、
２個のＲ’がＣ上にあり得る場合、該Ｃは、二重結合によって単一のＲに任意に連結していてよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、
ただし、ＷおよびＷ’の両方が５員環であるとき、ＡおよびＥは、両方が結合であるか、両方が結合以外であるかのいずれかであることを条件とし；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
ＷおよびＷ’は、それぞれ、以下
【化５８】
0005735482.tif 000060
0005735482.tif 000061
からなる群から独立して選択され、ここで：
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｃｙは、最大で３個のヘテロ原子が独立してＮ、ＳまたはＯであり、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている単環式、二環式または三環式の５〜１２員シクロアルキル、複素環、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
を有する。
【０１６５】
第２態様の第１実施形態において、式ＩＩａの化合物：
【化５９】
0005735482.tif 000062
が提供される。
【０１６６】
第２態様の第２実施形態において、式ＩＩｂの化合物：
【化６０】
0005735482.tif 000063
が提供される。
【０１６７】
第２態様の第１実施形態において、ＡおよびＥの両方が−Ｏ−である。
【０１６８】
第２態様の第２実施形態において、Ａは、−Ｏ−であり、Ｅは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１６９】
本発明の第３態様において、式ＩＩＩの化合物：
【化６１】
0005735482.tif 000064
式中：
Ｄは、存在または非存在のいずれかであり、存在する場合、−ＣＲ２ＣＲ２−、−ＣＲ２−、−ＮＲＮ−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され、ここで、ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドであり、各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
ＡおよびＥは：それぞれ独立して、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−または−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【０１７０】
第３態様の第１実施形態において、式ＩＩＩａの化合物：
【化６２】
0005735482.tif 000065
が提供される。
【０１７１】
第３態様の第２実施形態において、式ＩＩＩｂの化合物：
【化６３】
0005735482.tif 000066
が提供される。
【０１７２】
第３態様の第３実施形態において、ＡおよびＥの両方が−Ｏ−であり、Ｄは存在しない。
【０１７３】
第３態様の第４実施形態において、Ａは−Ｏ−であり、Ｄは存在せず、Ｅは−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７４】
第３態様の第５実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【０１７５】
第３態様の第６実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【０１７６】
第３態様の第７実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【０１７７】
第３態様の第８実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０１７８】
第３態様の第９実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０１７９】
本発明の第４態様において、式ＩＶの化合物：
【化６４】
0005735482.tif 000067
式中：
Ａは、結合、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝、−（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−または−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され、ここで：
２個のＲ’は、両方が単一のＣ上または隣接するＣ上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣと一緒になって、環を任意に形成し、
２個のＲ’がＣ上にあり得る場合、該Ｃは、二重結合によって単一のＲに任意に連結していてよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、
ただし、ＷおよびＷ’の両方が５員環であるとき、Ａは結合であり；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
ＷおよびＷ’は、それぞれ、以下
【化６５】
0005735482.tif 000068
からなる群から独立して選択され、ここで：
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｃｙは、最大で３個のヘテロ原子が独立してＮ、ＳまたはＯであり、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている単環式、二環式または三環式の５〜１２員シクロアルキル、複素環、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【０１８０】
第４態様の第１実施形態において、式ＩＶａの化合物：
【化６６】
0005735482.tif 000069
が提供される。
【０１８１】
第４態様の第２実施形態において、式ＩＶｂの化合物：
【化６７】
0005735482.tif 000070
が提供される。
【０１８２】
第４態様の第３実施形態において、Ａは−Ｓ−である。
【０１８３】
第４態様の第４実施形態において、Ａは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１８４】
第４態様の第５実施形態において、Ａは−Ｏ−である。
【０１８５】
第４態様の第６実施形態において、Ａは−ＣＨ２−である。
【０１８６】
第４態様の第７実施形態において、Ａは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１８７】
実施形態の第５態様において、式Ｖの化合物：
【化６８】
0005735482.tif 000071
式中：
ＡおよびＥは：それぞれ独立して、結合、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−  −（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ＝であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され、ここで：
２個のＲ’は、両方が単一のＣ上または隣接するＣ上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣと一緒になって、環を任意に形成し、
２個のＲ’がＣ上にあり得る場合、該Ｃは、二重結合によって単一のＲに任意に連結していてよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、
ただし、ＡおよびＥは、両方が結合であるか、両方が結合以外であるかのいずれかであることを条件とし；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【０１８８】
第５態様の第１実施形態において、式Ｖａの化合物：
【化６９】
0005735482.tif 000072
が提供される。
【０１８９】
第５態様の第２実施形態において、式Ｖｂの化合物：
【化７０】
0005735482.tif 000073
が提供される。
【０１９０】
第５態様の第３実施形態において、ＡおよびＥの両方が−Ｏ−である。
【０１９１】
第５態様の第４実施形態において、Ａは−Ｏ−であり、Ｅは−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１９２】
第５態様の第５実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【０１９３】
第５態様の第６実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【０１９４】
第５態様の第７実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【０１９５】
第５態様の第８実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０１９６】
第５態様の第９実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０１９７】
第６態様において、式ＶＩの化合物：
【化７１】
0005735482.tif 000074
式中：
ＡおよびＥは：それぞれ独立して、−ＣＲ２−、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−または−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され、ここで：
２個のＲ’は、両方が単一のＣ上または隣接するＣ上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣと一緒になって、環を任意に形成し、
２個のＲ’がＣ上にあり得る場合、該Ｃは、二重結合によって単一のＲに任意に連結していてよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり、ただし、両方のｂが０でないことを条件とし；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【０１９８】
第６態様の第１実施形態において、式ＶＩａの化合物：
【化７２】
0005735482.tif 000075
が提供される。
【０１９９】
第６態様の第２実施形態において、式ＶＩｂの化合物：
【化７３】
0005735482.tif 000076
が提供される。
【０２００】
第６態様の第３実施形態において、式ＶＩＩの化合物：
【化７４】
0005735482.tif 000077
が提供される。
【０２０１】
第６態様の第４実施形態において、式ＶＩＩａの化合物：
【化７５】
0005735482.tif 000078
が提供される。
【０２０２】
第６態様の第５実施形態において、式ＶＩＩｂの化合物：
【化７６】
0005735482.tif 000079
が提供される。
【０２０３】
第６態様の第６実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物：
【化７７】
0005735482.tif 000080
が提供される。
【０２０４】
第６態様の第７実施形態において、式ＶＩＩＩａの化合物：
【化７８】
0005735482.tif 000081
が提供される。
【０２０５】
第６態様の第８実施形態において、式ＶＩＩＩｂの化合物：
【化７９】
0005735482.tif 000082
が提供される。
【０２０６】
第６態様の第９実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【０２０７】
第６態様の第１０実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【０２０８】
第６態様の第１１実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【０２０９】
第６態様の第１２実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０２１０】
第６態様の第１３実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０２１１】
本発明の第７態様において、式ＩＸの化合物：
【化８０】
0005735482.tif 000083
式中：
ＡおよびＥは、それぞれ独立して、−ＣＲ＝または−Ｎ＝であり、ここで、Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択され；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【０２１２】
第７態様の第１実施形態において、式ＩＸａの化合物：
【化８１】
0005735482.tif 000084
が提供される。
【０２１３】
第７態様の第２実施形態において、式ＩＸｂの化合物：
【化８２】
0005735482.tif 000085
が提供される。
【０２１４】
第７態様の第３実施形態において、ＡおよびＥは−Ｎ＝である。
【０２１５】
第７態様の第４実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【０２１６】
第７態様の第５実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【０２１７】
第７態様の第６実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【０２１８】
第７態様の第７実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０２１９】
第７態様の第８実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０２２０】
本発明の第８態様において、式Ｘの化合物：
【化８３】
0005735482.tif 000086
式中：
Ｅは、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−ＣＲ２−ＣＲ２−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−  −（ＣＲ２）ａ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ａ−、−（ＣＲ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ａ−、または−（ＣＲ２）ｂ−Ｏ−（ＣＲ２）ｂ−であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
各Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され、ここで：
２個のＲ’は、両方が単一のＣ上または隣接するＣ上のいずれかにあり、これらが結合するＣまたは複数のＣと一緒になって、環を任意に形成し、
２個のＲ’がＣ上にあり得る場合、該Ｃは、二重結合によって単一のＲに任意に連結していてよく；
ａおよびｂは、それぞれ独立して０、１、２、または３であり；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］Ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【０２２１】
第８態様の第１実施形態において、式Ｘａの化合物：
【化８４】
0005735482.tif 000087
が提供される。
【０２２２】
第８態様の第２実施形態において、式Ｘｂの化合物：
【化８５】
0005735482.tif 000088
が提供される。
【０２２３】
第８態様の第３実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【０２２４】
第８態様の第４実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【０２２５】
第８態様の第５実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【０２２６】
第８態様の第６実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０２２７】
第８態様の第７実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０２２８】
本発明の第９態様において、式ＸＩの化合物：
【化８６】
0005735482.tif 000089
式中：
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【０２２９】
第９態様の第１実施形態において、式ＸＩａの化合物：
【化８７】
0005735482.tif 000090
が提供される。
【０２３０】
第９態様の第２実施形態において、式ＸＩｂの化合物：
【化８８】
0005735482.tif 000091
が提供される。
【０２３１】
第９態様の第３実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【０２３２】
第９態様の第４実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【０２３３】
第９態様の第５実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【０２３４】
第９態様の第６実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０２３５】
第９態様の第７実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０２３６】
本発明の第１０態様において、式ＸＩＩの化合物：
【化８９】
0005735482.tif 000092
式中：
Ａ’およびＥ’は、それぞれ、独立して、−ＣＲ２−、−ＣＲ＝、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｎ＝であり、ここで：
ＲＮは、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネートおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒは、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択され；
各Ｒａは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から独立して選択され；
各ｒは、独立して０、１、２または３であり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１およびＺ１は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
ＷおよびＷ’は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミドおよびアミノからなる群から選択される１個以上の置換基によってそれぞれ独立して任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、および、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってよい４〜８員環からなる群から独立して選択され、ここで、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってよい４〜８員環によって任意に置換されていてよく、ここで各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲｃおよびＲｄは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し、
ＲｅおよびＲｆは、任意に結合されて、別の３〜５員複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合された４〜８員複素環を形成し；
ＹおよびＹ’は、それぞれ独立して炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３個のアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−Ｃ（Ｒ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群から独立して選択され、ここで、
Ｕは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ８１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８１および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ−Ｒ８１２からなる群から選択され、ここで、各Ｒ８１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して０、１、２、３、または４であり、
ｕは、０、１、または２である；
が提供される。
【０２３７】
第１０態様の第１実施形態において、式ＸＩＩａの化合物：
【化９０】
0005735482.tif 000093
が提供される。
【０２３８】
第１０態様の第２実施形態において、式ＸＩＩｂの化合物：
【化９１】
0005735482.tif 000094
が提供される。
【０２３９】
第１０態様の第３実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｓ−である。
【０２４０】
第１０態様の第４実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−Ｏ−である。
【０２４１】
第１０態様の第５実施形態において、Ｘ１の一方または両方が−ＮＨ−である。
【０２４２】
第１０態様の第６実施形態において、Ｙ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０２４３】
第１０態様の第７実施形態において、Ｚ１の一方または両方が−Ｎ−である。
【０２４４】
本発明の第１１態様において、上記態様のいずれかにおけるＺおよびＺ’は、それぞれ１〜３個のアミノ酸である。
【０２４５】
第１１態様の第１実施形態において、アミノ酸は、全てがＤ配置または全てがＬ配置である。
【０２４６】
第１１態様の第２実施形態において、ＺおよびＺ’は、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８および−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８からなる群からそれぞれ独立して選択される。
【０２４７】
第１１態様の第３実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２４８】
第１１態様の第４実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２４９】
第１１態様の第５実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２５０】
第１１態様の第６実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２５１】
第１１態様の第７実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２５２】
第１１態様の第８実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２５３】
第１１態様の第９実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２５４】
第１１態様の第１０実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２５５】
第１１態様の第１１実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｎ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１である。
【０２５６】
第１１態様の第１２実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｎ−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８１である。
【０２５７】
第１１態様の第１３実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｎ−ＮＲ７−（ＣＲ４２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１である。
【０２５８】
第１１態様の第１４実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｎ−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８１である。
【０２５９】
第１１態様の第１５実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２６０】
第１１態様の第１６実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２６１】
第１１態様の第１７実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−［Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２６２】
第１１態様の第１８実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２６３】
第１１態様の第１９実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−ＮＲ５−（ＣＲ４２）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２６４】
第１１態様の第２０実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｕ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２６５】
第１１態様の第２１実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ４２）ｔ−Ｒ８である。
【０２６６】
第１１態様の第２２実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ４２）ｎ−ＮＲ７−Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって４〜７員環を形成する。
【０２６７】
本発明の第１２態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２６８】
本発明の第１３態様は、薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２６９】
第１３態様の第１実施形態において、薬剤は、Ｃ型肝炎の治療用である。
【０２７０】
本発明の第１４態様は、Ｃ型肝炎を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
一般的合成
【０２７１】
本明細書において、以下の省略形を用いる：
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡｃＯＨ  酢酸
ａｑ  水溶液
Ｂｎ  ベンジル
ＢｎＯＨ  ベンジルアルコール
Ｂｏｃ  ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ  ベンゾキシルカルボニル
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＥＰＢＴ  ３−（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン−４−オン
ＤＩＥＡ（ＤＩＰＥＡ）  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＴＭＭ  塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｐ  １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＤＴＴ  ジチオトレイトール
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＣ５０  最大効果の５０％を生成する有効濃度
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ、ＥｔＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇ  グラム
ｈまたはｈｒ  時間
ＨＡＴＵ  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＣ５０  測定される活性の５０％の低減を引き起こす阻害剤の濃度
ＬＡＨ  水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィ質量分析
ｍＣＰＢＡ  ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＩ  ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ  エタノール
ｍｉｎ  分
ｍｍｏｌ  ミリモル
Ｍｏｃ  メトキシルカルボニル
ＮＭＭ  ４−メチルモルホリン
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＰＧ  保護基
ＰＴＴ  三臭化フェニルトリメチル
Ｐｙ、Ｐｙｒ  ピリジン
ｒｔ  室温
ＴＥＡ  トリエチルアミン
Ｔｆ  トリフルオロメタンスルホネート
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳＯＴｆ  トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
【０２７２】
以下で用いる試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、ＵＳＡ）などの商業的供給源から得ることができる。１ＨＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒの４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚのＮＭＲスペクトロメータにおいて記録した。重要なピークを以下の順で一覧にする：化学シフト、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、幅広一重線）、結合定数（ヘルツ（Ｈｚ））およびプロトン数。
【０２７３】
以下の実施例は、例としてのみ提供され、限定するものではない。当業者は、本質的に同様の結果を得るために変化または変更することができる種々の重要でないパラメータを容易に認識するであろう。用いられる数（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するために努力がなされているが、当然ながら、いくつかの実験的誤差およびずれが考慮されるべきである。
【０２７４】
ポジティブモードまたはネガティブモードのいずれにおいても、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を用いて液体クロマトグラフィ質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）を得た。
【０２７５】
化合物を、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ  Ｉｎｃ製のＣｈｅｍＤｒａｗプログラムを用いて命名した。
【０２７６】
本発明の式Ｉの化合物をスキームＡに概説する合成戦略にしたがって調製することができる。合成は、いずれも商業的供給源から入手可能であり、文献報告にしたがって調製される、または本明細書に開示されているように調製される三環式中心コアＡ−Ｉから一般に開始する。好適な置換基を有する環式コアを調製することができる。結合する基を伴って隣接するＷおよびＷ’部位は、ＧおよびＧ’の段階的官能基置換を経て、平行して（経路Ａ）または片側で一度に（経路Ｂ次いで経路Ｃまたはその逆）構成することができる。ＷおよびＷ’ならびにこれらに結合する各部位をクロスカップリング工程によって導入することができる。一度、中心コア骨格が適所にあると、２個の端部のさらなる同化により、追加の化合物が得られる。
【化９２】
0005735482.tif 000095
【０２７７】
種々の特許請求の範囲の化学系統の調製を以下に概説するスキームにおいてさらに説明し、実施例項においてより詳細に説明する。これらの反応は、公知の手順、方法またはこれらの類似の方法を用いてしばしば実施される。かかる公知の方法の例として、一般的な参照テキスト、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；第１〜１０巻、１９７４〜２００２年、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜９巻、Ｅｄ．Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、１９９１年、Ｐｅｒｇａｍｏｎに記載されているものが挙げられる。９，１０−ジヒドロ−９，１０−エタノアントラセン、５，１０−ジメチル−５，１０−ジヒドロフェナジン、フェノキサチインおよびジベンゾ［ｌ，５］ジオキソシン系を例として用いて、ＷおよびＷ’基がどのように組み込まれるかの方法のいくつかを示す。
【化９３】
0005735482.tif 000096
【０２７８】
スキームＢに示すように、化合物Ｂ−１を対応するα−ブロモケトンＢ−２に転換し、続いてＮ−置換−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨと反応させて環形成し、ビス−イミダゾール誘導体Ｂ−３を与え、これをさらに変換して、一連の典型的な脱保護およびアミド形成工程を経て種々のＲ基を有する種々のアナログを与えることができる。さらに、Ｎ−置換Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを他のＮ−置換Ｄ−またはＬ−アミノ酸によって置き換えて、Ｂ−３のビス−イミダゾールアナログを生成することができる。
【化９４】
0005735482.tif 000097
【０２７９】
スキームＣに記載のように、イミダゾール部位における置換パターンに対するＢ−３の位置異性体を合成する。Ｃ１および（Ｓ）−２−ハロ−１−（ピロリジン−２−イル）エタノンＣ−２のカップリング、続いての環形成により、ビス−イミダゾールＣ−４を与え、これをさらに変換して、一連の典型的な脱保護およびアミド形成工程を経て、種々のＲ基を有する種々のアナログを与えることができる。代替的には、Ｃ−２およびビス−イミドアミドＣ−７を縮合することによってＣ−４を得ることができる。さらに、（Ｓ）−２−ハロ−１−（ピロリジン−２−イル）エタノンＣ−２をＮ−置換Ｄ−またはＬ−アミノ酸から誘導される他のα−ハロケトンによって置き換えて、Ｃ−４のビス−イミダゾールアナログを生成することができる。
【化９５】
0005735482.tif 000098
【０２８０】
スキームＤに示すように、ビス−トリフレートＤ−１をパラジウム媒介カルボニル化を介して対応するカルボン酸Ｄ−２に容易に転換し、続いて鹸化する。その後、カルボン酸残基をチオアミドＤ−３に転換し、続いてＮ−置換２−ブロモ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アセトアルデヒドＤ−４で処理してビス−チアゾールアナログＤ−５を与え、これをさらに変換して、一連の典型的な脱保護およびアミド形成工程を経て種々のＲ基を有する種々のアナログを与えることができる。さらに、２−ブロモ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）アセトアルデヒドＤ−４を、Ｎ−置換Ｄ−またはＬ−アミノ酸から誘導される他の２−ブロモ−２−置換アセトアルデヒドによって置き換え、Ｄ−５のビス−チアゾールアナログを生成することができる。
【化９６】
0005735482.tif 000099
【０２８１】
スキームＥに表すように、チアゾール部位における置換パターンに対するビス−チアゾールＤ−５の位置異性体を調製する。Ｅ−１の還元、続いての縮合および加水分解により、ビス−置換アセトアルデヒドＥ−４を与える。Ｅ−４の臭素化、続いてのＮ−置換（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボチオアミドＥ−６との環化により、ビス−チアゾールＥ−７を付与し、これをさらに変換して、一連の典型的な脱保護およびアミド形成工程を経て、種々のＲ基を有する種々のアナログを与えることができる。さらに、Ｎ−置換（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボチオアミドＥ−６をＮ−置換Ｄ−またはＬ−アミノ酸から誘導される他のチオアミドと置き換えて、Ｅ−７のビス−チアゾールアナログを与えることができる。
【化９７】
0005735482.tif 000100
【０２８２】
スキームＦに概説するように、ビス−カルボン酸Ｆ−１を、アミド形成、脱保護およびアミド形成の３ステップシーケンスによってＮ，Ｎ’−ジアシルヒドラジドＦ−３に転換する。適切な脱水試薬が用いられるとき、Ｆ−３環の環化により、ビス−チオジアゾールＦ−４またはビス−オキサジアゾールＦ−５のいずれかを与える。Ｆ−４およびＦ−５の両方をさらに変換して、一連の典型的な脱保護およびアミド形成工程を経て、種々のＲ基を有する種々のアナログを与えることができる。さらに、Ｎ−置換Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを他のＮ−置換Ｄ−またはＬ−アミノ酸によって置き換えて、Ｆ−４およびＦ−５のアナログをそれぞれ生成することができる。
【化９８】
0005735482.tif 000101
【０２８３】
スキームＧに示すように、α−クロロケトンＧ−１を対応するα−アミノケトンＧ−２に転換する。Ｎ−置換Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨによるＧ−２のアミド形成、続いての脱水により、ビス−オキサゾールＧ−４を付与し、これをさらに変換して、一連の典型的な脱保護およびアミド形成工程を経て、種々のＲ基を有する種々のアナログを与えることができる。さらに、Ｎ−置換Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨをＮ−置換Ｄ−またはＬ−アミノ酸によって置き換えて、Ｇ−４のビス−オキサゾールアナログを生成することができる。
【化９９】
0005735482.tif 000102
【０２８４】
スキームＨに概説するように、オキサゾール部位における置換パターンに対するＧ−４の位置異性体を調製する。ビス−カルボン酸Ｈ−１の（Ｓ）−２−アミノ−１−（ピロリジン−２−イル）エタノンＨ−２によるアミド形成、続いての脱水により、ビス−オキサゾールＨ−４を与え、これをさらに変換して、一連の典型的な脱保護およびアミド形成工程を経て、種々のＲ基を有する種々のアナログを与えることができる。さらに、（Ｓ）−２−アミノ−１−（ピロリジン−２−イル）エタノンＨ−２をＮ−置換Ｄ−またはＬ−アミノ酸から誘導される他のα−アミノケトンによって置き換えて、Ｈ−４のビス−オキサゾールアナログを生成することができる。
【化１００】
0005735482.tif 000103
【０２８５】
スキームＩに示すように、Ｉ−１の還元およびその後のＮ−アルキル化によりＩ−２を与え、これを対応するビス−トリフレートＩ−３に容易に転換する。Ｉ−３のスティルカ
ップリング、続いてのα−臭素化、Ｏ−アルキル化および環形成によりビス−イミダゾールＩ−６を付与し、これをさらに変換して、一連の典型的な脱保護およびアミド形成工程を経て、種々のＲ基を有する種々のアナログを与えることができる。さらに、Ｎ−置換Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを他のＮ−置換Ｄ−またはＬ−アミノ酸によって置き換えて、Ｉ−６のビス−イミダゾールアナログを生成することができる。
【化１０１】
0005735482.tif 000104
【０２８６】
スキームＪに記載するように、Ｊ−１のＯ−アルキル化、続いての環の環化によりビス−イミダゾールＪ−２を与え、これを選択的に酸化して対応するスルホキシドＪ−３およびスルホンＪ−４を得ることができる。Ｊ−２、Ｊ−３およびＪ−４をさらに変換して、一連の典型的な脱保護およびアミド形成工程を経て、種々のＲ基を有する種々のアナログを与えることができる。さらに、Ｎ−置換Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを他のＮ−置換Ｄ−またはＬ−アミノ酸によって置き換えて、Ｊ−２、Ｊ−３およびＪ−４のアナログをそれぞれ生成することができる。
【化１０２】
0005735482.tif 000105
【０２８７】
ジベンゾ［１，５］ジオキソシン骨格上に構築されたアナログをスキームＫに概説する合成経路またはその変形を用いることによって調製する。Ｋ−１の還元から調製された適切に置換されたアリールエーテルＫ−２を環化し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒の触媒作用下にジオキソシン化合物Ｋ−３を与える。標準的なフリーデルクラフツ反応条件下でのＫ−３の塩化クロロアセチルでの処理により、ビスクロロメチルケトンＫ−４を得る。上記と同様にして、ビス−イミダゾール化合物Ｋ−５を、２工程でＫ−４をＮ−置換−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨと反応させることによって得る。このスキームＫにおいて用いられるＮ−置換Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを他のＮ−置換Ｄ−またはＬ−アミノ酸によって置換して、イミダゾールの２位から離れて対応する２−置換基を有するビス−イミダゾールアナログを生成することができる。
【０２８８】
以下のスキームは、本発明に含まれる化合物またはこれらのアナログの調製に用いられる合成経路のいくつかを例示する。当業者は、同じおよび同様に官能化された中間体および目的分子に達するのに代替の経路を用いてもよいことを理解するであろう。所与の変換のための代替の試薬もまた可能である。
【化１０３】
0005735482.tif 000106
【０２８９】
実施例１．
１−５、ジメチル（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキシン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバメートの調製
工程１．ジベンゾ−ｐ−ジオキシン（１−１）（５．０ｇ、２７．１４ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（４．５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、塩化アルミニウム（１４．５ｇ、１０８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）撹拌懸濁液に−７８℃で２０分かけて添加し、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、３０分かけて室温まで昇温させた。次いで、反応混合物を５０℃で３時間加熱し、室温で一晩中撹拌し続けた。反応物を０℃に冷却し、氷冷水（２５０ｍＬ）によって注意深くクエンチした。揮発性物質を真空中で除去し、形成された沈殿物を真空濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄し、真空中５０℃で乾燥して、粗生成物１−２（８．８５ｇ、収率９７％）を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８２−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９０】
工程２．一般的手順Ａ−α−ブロモケトン（またはα−クロロケトン）およびカルボン酸からのイミダゾールの合成
【０２９１】
ａ．ジイソプロピルエチルアミン（６．８５ｍＬ、３９．５８ｍｍｏｌ）をクロロメチルケトン１−２（５．５４ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（７．８０ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１．０９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌懸濁液に添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで濾過した。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ケトエステル１−３（６．８５ｇ、収率６０％）を淡黄色固体として与えた。
【０２９２】
ｂ．上記からのケトエステル１−３（４．８５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をキシレン（２０ｍＬ）中で採取し、１００ｍＬの圧力容器に置いた。酢酸アンモニウム（５．３４ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１４０℃で２時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物１−４Ａ（３．１５ｇ、収率６９％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．４０−６．６０（ｍ，８Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｍ，２Ｈ），３．６０−１．８５（ｍ，１２Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９３】
工程３．一般的手順Ｂ−脱保護および再アシル化。化合物１−４Ａ（１９４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）撹拌懸濁液に、ジオキサン（３ｍＬ）中４．０ＮのＨＣｌを添加した。室温で４時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空中で乾燥して、ＨＣｌ塩を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。得られたＨＣｌ塩をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。得られた混合物にＤＩＥＡ（３８８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（１１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を順次添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、得られた懸濁液をＤＣＭで数回抽出した（２０ｍＬ×３）。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１−５を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２．
１−４Ｂの調製
【化１０４】
0005735482.tif 000107
【０２９４】
１−４の合成について上記した一般的手順Ａにしたがい、工程ａにおいてＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンをＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ピペコリン酸によって置換して、化合物１−４Ｂ（０．８２ｇ）を６０％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６８１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３．
１−５Ｂの調製
【化１０５】
0005735482.tif 000108
【０２９５】
一般的手順Ｂにしたがい、化合物１−４Ａを１−４Ｂに置換して、化合物１−５Ｂ−を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４．
１−４Ｃの調製
【化１０６】
0005735482.tif 000109
【０２９６】
１−４Ａの合成について上記した一般的手順Ａに追随し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンをＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−チアプロリンによって置き換えて、対応するケトエステル１−３Ｃを３７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），５．５３−５．１６（ｍ，４Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．４８（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７２９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９７】
一般的手順Ａに記載した条件下に１−３ＣをＮＨ４ＯＡｃで処理することで、１−４Ｃ（０．２７ｇ）を３５％の収率で生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．１８（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６８９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例５．
１−５Ｃの調製
【化１０７】
0005735482.tif 000110
【０２９８】
手順Ｂにしたがい、化合物１−４Ａを１−４Ｃに置換して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６．
１−４Ｄの調製
【化１０８】
0005735482.tif 000111
【０２９９】
１−４Ａの合成について上記した一般的手順Ａにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンを４−Ｎ−Ｂｏｃ−３（Ｓ）−モルホリンカルボン酸によって置き換えて、化合物１−４Ｄを７０％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６８６［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例７．
１−５Ｄの調製
【化１０９】
0005735482.tif 000112
【０３００】
手順Ｂにしたがい、化合物１−４Ａを１−４Ｄに置換し、化合物１−５Ｄを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８．
１−４Ｅの調製
【化１１０】
0005735482.tif 000113
【０３０１】
１−４Ａの合成について上記した一般的手順Ａにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンをＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンによって置き換えて、化合物１−４Ｅを２工程で、７２％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９．
１−５Ｅの調製
【化１１１】
0005735482.tif 000114
【０３０２】
一般的手順Ｂにしたがい、化合物１−４Ａを１−４Ｅに置換して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１２】
0005735482.tif 000115
実施例１０．
（２Ｓ，２Ｓ’）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’（５，５’−（９Ｈ−キサンテン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル）ジピロリジン−１−カルボキシレート（５−３）
【０３０３】
工程１．スキーム５を参照して、塩化ブロモアセチル（４．５９ｍｌ、５４．９ｍｍｏｌ）を、９Η−キサンテン（５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（８．０５ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温まで昇温させ、７２時間撹拌した。反応混合物を氷（４００ｍＬ）上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機相を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗物質をＥｔＯＡｃ中で沈澱させ、濾過して、１，１’−（９Ｈ−キサンテン−２，７−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（５−２）を白色固体として与えた（４．２７ｇ、収率３６．７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
工程２．１−４Ａの合成について上記した一般的手順Ａにしたがい、手順の工程２ａにおいて１，１’−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［ｌ，４］ジオキシン−２，７−ジイル）ビス（２−クロロエタノン）（１−２）を１，１’−（９Ｈ−キサンテン−２，７−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（５−２）に置換して、化合物５−３を褐色固体として３５％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５３．７（Ｍ＋Ｈ）＋；６５１．８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１１．
ジメチル（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（９Ｈ−キサンテン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバメート
【０３０５】
一般的手順Ｂにしたがい、生成物５−４を、２工程で白色固体としての５−３（１６１ｍｇ、収率５９％）から５−３から得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；７６５．２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１２．
ジメチル−（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（９Ｈ−キサンテン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタン−２，１−ジイル）ジカルバメート（５−５）
【０３０６】
一般的手順Ｂにしたがい、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンをカップリングアミノ酸として用いて、生成物５−５を白色固体として得た（２０９ｍｇ、収率６７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；８３３．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０７】
同じ２，７−二置換キサンテン骨格を有する他の化合物を同様に調製し、表１に列挙する。
【化１１３】
0005735482.tif 000116
【０３０８】
実施例１３．
ジメチル−（２Ｓ，２Ｓ’）−１，１’−（２Ｓ，２Ｓ’）−２，２’−（５，５’−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバメート（６−４）
工程１．一般的手順Ｃ：アリールブロミド、アリールヨージドまたはアリールトリフォレートからのアリールボレートの調製。スキーム６を参照して、２，８−ジブロモ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（６−１）（ＷＯ２００５０９０３３７に報告されている手順にしたがって調製）（４３５ｍｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６２７ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を脱気し、９０℃で一晩中加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いでセライトを通して濾過し、ＳｉＯ２に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜１００％  ＤＣＭ／イソヘキサン）によって精製して、２，８−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（６−２）（１６９ｍｇ、収率３１％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．１７−７．１３（２Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，ｓ），１．３３（２４Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
工程２．（２Ｓ，２’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−（５，５’−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボキシレート（６−３）の調製。一般的手順Ｄ：６−２（３００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４８６ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４５０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いで８０℃で１８時間加熱した。次いで、水（４０ｍｌ）を添加し、混合物を２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカートリッジ、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％  ＮＨ３）によって精製して、約３００ｍｇの褐色油を与えた。１％のＮＨ３を含有するＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨによって溶出するシリカゲルクロマトグラフィによるさらなる精製は、（２Ｓ，２’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−（５，５’−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（ｌＨ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボキシレート（６−３）を透明油として与えた（２１０ｍｇ、収率４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；６６６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１０】
工程３．化合物６−４を一般的手順Ｂを用いて調製し、生成物を白色固体として得た（６９ｍｇ、収率３８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４．
ジメチル−（１Ｒ，１’Ｒ）−２，２’−（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２，８−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル）ビス（２−オキソ−１−フェニルエタン−２，１−ジイル）ジカルバメート（６−５）
【化１１４】
0005735482.tif 000117
【０３１１】
一般的手順Ｂを用いて調製し、表題生成物６−５を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１１５】
0005735482.tif 000118
【０３１２】
実施例１５．
ジメチル−（２Ｓ，２Ｓ’）−１，１’−（２Ｓ，２Ｓ’）−２，２’−（５，５’−（９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２，６−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバメート（７−５）の調製
工程１．一般的手順Ｅ−キサンテン−９−オンの合成。スキーム７を参照して、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１８．４ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェノール（２４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のニトロベンゼン溶液に炭酸セシウム（８２ｇ、２５１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を凝縮器によって１７０℃で１日間加熱した。反応混合物を７０℃に冷却し、該温度で濾過した。残渣をトルエンで洗浄した。有機層を粘性のある暗色の残渣が残るまで真空蒸留によって除去した。暗色の残渣にＨＣｌ水（１Ｎ、４００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を暗色の油がＤＣＭ溶液内に分散するまで撹拌した。混合物を濾過した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を与えた。残渣を、まずＤＣＭによって、次いでＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物によって溶出する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製し、７−１を与えた。
【０３１３】
工程２．化合物７−１（１６ｇ、比５：３、４４．３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（９５ｍＬ）で処理した。溶液を１０５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水中に注いだ。生成物が沈殿し、これを濾過によって収集し、Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏで洗浄した。固体を乾燥し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによってさらに精製し（溶離液：Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝９：１（ｖ／ｖ）からＡｃＯＥｔ１００％、そして、ＤＣＭのみ）、７−２（１２ｇ）を与えた。
【０３１４】
工程３．化合物７−４を一般的手順Ｃに記載されている条件にしたがって調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
工程４．化合物７−５を一般的手順Ｂに記載されている条件にしたがって調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６．
７−７の調製
【０３１６】
工程１．化合物７−４（１．６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（１．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃まで加温した。３時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中クロロトリメチルシラン（３．０ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）が投入された別のボトルにゆっくりと移した。混合物を室温でさらに２０分間撹拌し、メタノール（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。真空によって全ての溶媒を除去した後、７−６を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
工程２．一般的手順Ｂの条件下での７−６の処理によって化合物７−７を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１１６】
0005735482.tif 000119
【０３１８】
実施例１７．
８−３の調製
工程１．スキーム８を参照して、トリメチルアルミニウム（２．４ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ、４．８０ｍｍｏｌ）を２，６−ジブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−オン７−２（５００ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の脱気された撹拌溶液に０℃で滴加した。得られた溶液を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。粗反応混合物を１ＭのＨＣｌ氷冷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、水層をＤＣＭで洗浄し（２×１５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、２，６−ジブロモ−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン８−１（４８２ｍｇ、収率９３％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０２（１Ｈ，ｍ），１．５８（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０３１９】
工程２．生成物８−２を一般的手順Ｃを用いて調製し、白色固体として得た（２８０ｍｇ、収率５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．７８−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．０４（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．２８（２４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
工程３．（２Ｒ，２’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−（５，５’−（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−２，６−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボキシレート（８−３）化合物８−３を、一般的手順Ｄを用いて調製し、生成物を褐色固体として与えた（１８３ｍｇ、収率４７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６８１．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例１８．
８−４の調製
化合物８−４を一般的手順Ｃを用いて調製し、生成物を白色固体として与えた（４２ｍｇ、収率２１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９５．５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１１７】
0005735482.tif 000120
【０３２２】
実施例１９．
９−４の調製
工程１．９−１（１．３ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にＥｔ２Ｚｎ（ヘプタン中１．０Ｍ、１８．５ｍＬ）を室温で添加した。次いで、ジヨードメタン（２．９７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を加熱還流した。一晩中撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、塩水、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去した後、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１（ｖ／ｖ））によって精製し、化合物９−２（０．５０ｇ）を与えた。
【０３２３】
工程２．一般的手順Ｄ。９−２（３５０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（５８４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ（３９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５６５ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＮ２で１５分間バブリングし、次いで８５℃で一晩中加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空によって除去し粗９−３（４５０ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
工程３．粗９−３（０．９５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７６６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液をＮ２で１５分間バブリングし、次いで８５℃で一晩中加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））によって精製し、化合物９−４（１１０ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０３２５】
実施例２０．
９−５の調製
９−４（２０ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮して、化合物ｄｅ−Ｂｏｃ−９−４（２０ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４０  １／２（Ｍ＋２Ｈ）２＋。ｄｅ−Ｂｏｃ−９−４（２０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（１２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｃ１８−Ｌｕｎａカラム、Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ、０．１％  ＨＣＯ２Ｈ）に直接付して、９−５（１２．０ｍｇ）を付与した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋２Ｈ）２＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．０５（ｍ，８Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，４Ｈ），０．９８−０．８８（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ。
【化１１８】
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【０３２６】
実施例２１．
１０−６の調製
工程１．スキーム１０を参照して、ヨウ化メチルマグネシウム（１４．１２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、４２．４ｍｍｏｌ）を２，６−ジブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（７−２）（１０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温まで昇温させ２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）において採取し、有機層を分離して、水相をＣＨＣｌ３で抽出し（２×２００ｍＬ）、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物（９．４６ｇ）とした。粗反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）において採取し、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をイソヘキサンから沈澱させて、２，６−ジブロモ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（９−１）（６．４３ｇ、収率６４．７％）を与えた。
【０３２７】
工程２．ボラン−ＴＨＦ錯体（３６．５ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、３６．５ｍｍｏｌ）を２，６−ジブロモ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（９−１）（６．４３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）撹拌溶液に０℃で添加した。混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、過酸化水素（水中３５重量％）（５．７６ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２５．６ｍＬ、２Ｍ水、５１．１ｍｍｏｌ）との混合物を慎重に添加した。混合物を３０分かけて室温まで昇温させた。次いで、反応混合物を水中に注ぎ（２００ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機物を水（２×２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、黄色固体を与えた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、（２，６−ジブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノール（１０−１）（２．５ｇ、収率３７．０％）を黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．００−６．９７（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３２８】
工程３．五酸化リン（５．０４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を（２，６−ジブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノール（１０−１）（１．０１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）撹拌溶液に一部ずつ添加し、懸濁液を２０分間加熱還流した。混合物を室温まで冷却させ、トルエンをデカンテーションによって除去した。残留固体を、さらなるデカンテーションによってトルエンで洗浄した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機物を氷浴において冷却し、塩水（４００ｍＬ）をゆっくりと添加した。層を分離し、有機物を水（３００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して蒸発乾固させ、黄色油性固体を与えた。生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、２，７−ジブロモジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（１０−２）（７６３ｍｇ、収率７９％）を透明油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．０４−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．６８−６．５７（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０３２９】
工程４．２，７−ジブロモジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（１０−２）（６６３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液をＮ２下で脱気した。Ｐｔ／Ｃ１０重量％（２００ｍｇ）を添加し、反応物を取り除いてＨ２ガス下に置いた。２時間後、反応混合物を脱気し、セライト（登録商標）５４５（溶離液ＥｔＯＡｃ）を通して濾過し、溶媒を真空中で除去して、黄色油を与えた。化合物を石油エーテルに溶解し、イソヘキサン４００ｍＬによって溶出するＳｉＯ２の短パッドを通過させた。溶媒を真空中で除去し、２，７−ジブロモ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（１０−３）（５４２ｍｇ、収率８１％）を無色油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．０４−６．９６（２Ｈ，ｍ），３．０８（４Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０３３０】
工程５．化合物１０−４を一般的手順Ｃを用いて調製し、生成物を白色固体として与えた（３６０ｍｇ、収率５３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４９．５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
工程６．（２Ｓ，２Ｓ’）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボキシレート（１０−５）の調製。化合物１０−５を一般的手順Ｄを用いて調製し、生成物を褐色油として与えた（５９ｍｇ、１１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６７．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
工程７．生成物１０−６を一般的手順Ｃを用いて調製し、生成物を白色固体として与えた（６ｍｇ、収率１１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８１．６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１１９】
0005735482.tif 000122
【０３３３】
実施例２２．
１１−８の調製
工程１．スキーム１１を参照して、４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１８．４ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェノール（２４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のニトロベンゼン溶液に炭酸セシウム（８２ｇ、２５１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を凝縮器によって１７０℃で１日間加熱した。反応混合物を７０℃まで冷却し、該温度で濾過した。残渣をトルエンで洗浄した。有機層を粘性のある暗色の残渣が残るまで真空蒸留によって除去した。暗色の残渣にＨＣｌ水（１Ｎ、４００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を暗色の油がＤＣＭ溶液内に分散するまで撹拌した。混合物を濾過した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を与えた。残渣を、まずＤＣＭによって、次いでＤＣＭとＭｅＯＨとの１０：１（ｖ／ｖ）比の混合物によって溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製し、対応するｄｅｓ−ヨード化合物１１−１’とともに１１−１を与えた（１６ｇ、５：３比）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋（１１−１）、ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋（１１−１’）。混合物を次の工程で用いた。
【０３３４】
工程２．１１−１と１１−１’との混合物（１６ｇ、比５：３、４４．３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（９５ｍＬ）で処理した。溶液を１０５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して氷水中に注いだ。生成物が沈殿し、これを濾過によって収集し、Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏで洗浄した。固体を乾燥し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによってさらに精製し（溶離液：Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝９：１（ｖ／ｖ）からＡｃＯＥｔ１００％、次いでＤＣＭ）、１１−２（７ｇ）および１１−２’（５ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋（１１−２）、ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（１１−２’）。
【０３３５】
工程３．ヨウ化物１１−２（６．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（６．０２ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃ１２（０．５７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＮ２で１５分間バブリングし、８０℃で１７時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２４ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。溶液にＮＢＳ（３．１７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を一部ずつ１５分かけて添加した。約３０分撹拌した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１（ｖ／ｖ）〜１：１（ｖ／ｖ）およびＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（ｖ／ｖ））によって精製し、１１−３（４．６ｇ、純粋）の混合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，０．５Ｈ），４．４４（ｓ，１．５Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３６】
工程４．１１−３（３．３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液をＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン（２．２６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７４ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に５分かけて滴加した。得られた混合物を９０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（ｖ／ｖ））によって精製し、ケトエステル中間体（３．４ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記からのケトエステル（３．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（６．９７ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．６ｍＬ、９０．５ｍｍｌ）のキシレン（７０ｍＬ）溶液を密閉管に置き、撹拌しながら１４０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水とＡｃＯＥｔとの間で分配した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（ｖ／ｖ））によって精製し、化合物１１−４（２．０ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
工程５．１１−４（１．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５ｍＬ）溶液をビス（ピナコラト）ジボロン（２．２２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液をＮ２で１５分間バブリングすることによって脱気し、次いで９５℃で５時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。有機溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（ｖ／ｖ））によって精製し、化合物１１−５（１．５ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
工程６．１１−５（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１０２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、１２ｍＬ）に添加した。得られた溶液をＮ２で１５分間バブリングし、次いで一晩中還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１（ｖ／ｖ））、化合物１１−６（１．３ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０３３９】
工程７．化合物１１−６を一般的手順Ｂの条件下で処理することにより、化合物１１−８を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
実施例２３．
１１−１０の調製
工程１．Ｃｂｚ保護基を除去するためにＰｄ／Ｃの存在下に化合物１１−８をＨ２で処理し、１１−９を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
工程２．一般的手順Ｂにおける条件にしたがい、１１−９を化合物１１−１０に転換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｂｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｂｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．０３−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．０８（ｍ，７Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１２０】
0005735482.tif 000123
【０３４２】
実施例２４．
１１−１２の調製
スキーム１１における工程について記載した手順にしたがい、工程１において４−ブロモ−２クロロ−５−ニトロ安息香酸を４−ブロモ−２，５−ジクロロ５−ニトロ安息香酸に置換する。化合物１１−１１および１１−１２を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１１−１）およびＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１１−１２）。
【化１２１】
0005735482.tif 000124
実施例２５．
１２−５の調製
【０３４３】
工程１．スキーム１２を参照して、１２−１（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＣＳ２（２０ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（８７６ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）および２−塩化クロロアセチル（９６４ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に添加した。混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出し（３×５０ｍＬ）、抽出物を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１（ｖ／ｖ））によって精製し、１２−２（１４０ｍｇ、収率３５％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
工程２．１２−２（１４０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−Ｎ−ＢｏＣ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１９７ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩中撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空中で乾燥し、粗１２−３（１００ｍｇ）を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
工程３．粗１２−３（１００ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にＮＨ４ＯＡｃ（９５．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩中還流した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１（ｖ／ｖ））、１２−４（３４ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
工程４．化合物１２−４（３３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）撹拌溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空中で乾燥してＨＣｌ塩を与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０３４７】
ＨＣｌ塩のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてＮ−Ｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水中に注いだ。固体を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１２−５（１０ｍｇ、２７％）を白色に近い固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），１．００−０．８８（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１２２】
0005735482.tif 000125
【０３４８】
実施例２６．
１３−５の調製
工程１．スキーム１３を参照して、４−ブロモアニリン（１０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液をカリウムｔ−ブトキシド（１９．５７ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に−６０℃で、続いて直ちに１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（１１．７４ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（４５ｍＬ）とＤＭＦ（４５ｍＬ）との冷却された混合物を一部ずつ添加した。混合物を室温まで昇温させ、水（５００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、有機物を合わせ、水（３×５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗褐色固体を与えた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、１３−１を褐色固体として与えた（１０ｇ、収率４８．３％）。
【０３４９】
工程２．ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−ニトロソアニリン（１３−１）（１０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を１．５時間加熱還流した。次いで、水（４００ｍＬ）を添加し、形成された褐色沈殿物を、水で洗浄した（２×２００ｍＬ）後に濾過によって収集した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＤＣＭ＝１／１（ｖ／ｖ））によって精製し、褐色固体、２，７−ジブロモフェナジン１３−２（１．５２ｇ、収率１６％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．２，０．４Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．２，０．４Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．２，２．２Ｈｚ）ｐｐｍ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
工程３．２，７−ジブロモフェナジン（１３−２）（１．５２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（７５ｍＬ）溶液にＮ２下でトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３．３４ｍｌ、９．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３１６ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を密閉管において１００℃で４時間加熱した。粗反応混合物をセライト（商標）５４５を通して濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗褐色固体をイソヘキサンでトリチュレートし、濾過して、２，７−ビス（１−エトキシビニル）フェナジンを褐色固体として与えた（１．２７ｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５−８．５３（２Ｈ，ｍ），８．１９−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．１１−８．０７（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．０３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４１１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を２，７−ビス（１−エトキシビニル）フェナジン（１．２７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、収集した黄色固体を水で洗浄し、真空下で乾燥して、１，１’−（フェナジン−２，７−ジイル）ビス（２−ブロモエタノン）（１３−３）（９９１ｍｇ、収率５９．２％）を黄色固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９３−８．９１（２Ｈ，ｍ），８．４７−８．４６（２Ｈ，ｍ），８．４１−８．３７（２Ｈ，ｍ），４．６６（４Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
工程４．ビスイミダゾール化合物１３−４である（２Ｓ，２’Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（５，５’−（フェナジン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボキシレートを一般的手順Ａの条件下で調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
工程５．化合物１３−５であるジメチル（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（フェナジン−２，７−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバメート。この生成物を一般的手順Ｂを用いて調製し、橙色固体（５７ｍｇ、収率８８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；７６３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【化１２３】
0005735482.tif 000126
【０３５４】
実施例２７．
１４−５の調製
工程１．スキーム１４を参照して、炭酸セシウム（６．２０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３．８１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間加熱した。反応の完了の際に冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、エーテルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗１４−１を褐色油として与えた（５．８５ｇ、収率７８％）。
【０３５５】
工程２．上記からの粗生成物をＡｃＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、鉄粉末（３２０メッシュ、４．５５ｇ、８１ｍｍｏｌ）によって１１５℃で４０分間処理した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水（３００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＥｔ２Ｏで採取し、ヘキサンの添加によって沈澱させた。沈殿物を濾過によって収集し、１４−２を白色固体として７２％の収率で与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３５６】
工程３．化合物１４−３を、一般的手順Ｃで１４−２を処理することによって６９％で調製した。
【０３５７】
工程４．化合物１４−４を、一般的手順Ｄで１４−３を処理することによって６４％で調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６８２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
工程５．化合物１４−５を、一般的手順Ｂで１４−４を処理することによって４５％で調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化１２４】
0005735482.tif 000127
【０３５９】
実施例２８．
１５−６の調製
工程１．スキーム１５を参照して、４−ブロモアニリンおよびパラホルムアルデヒドをＴＦＡ（２３ｍＬ）に−１５℃で添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を氷と３０％のＮＨ３水（４０ｍＬ）との撹拌混合物にゆっくりと添加した。全混合物（固体および溶液）をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１５−１を与えた（２．３５ｇ、５７％、黄色固体）。
【０３６０】
工程２．化合物１５−１をＴＦＡＡ（４ｍＬ）とＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に懸濁させ、密閉容器において室温で一晩中撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、トリフルオロアセチル化生成物の存在および出発物質１５−１の非存在を示した。次いで反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＮａＨＣＯ３水で塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム（８００ｍｇ）を含むＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を水とＤＣＭとの混合物に溶解した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物１５−２を５７％の収率で与えた。
【０３６１】
工程３．ＮａＨ（６０％鉱油分散物、０．１０３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を１５−２（０．７５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．６３８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）でそれぞれ抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサンとＤＣＭとの９：１（ｖ／ｖ）の比での混合溶媒で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１５−３（０．６３４ｇ、収率７８％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
工程４．化合物１５−４を、一般的手順Ｃで１５−３を処理することによって６６％で調製した。
【０３６３】
工程５．化合物１５−５を、一般的手順Ｄで１５−４を処理することによって５４％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７０９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
工程６．化合物１５−６を、一般的手順Ｂで１５−５を処理することによって３２％の収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８２３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
【化１２５】
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【０３６６】
実施例２９．
１６−６の調製
工程１．スキーム１６を参照して、酸である４−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（６ｇ）および４−ブロモアニリン（７ｇ）のＤＭＳＯ（７５ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３ｇ）を室温で添加した。３日間撹拌した後、反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３×１００ｍＬ）。水層を２ＭのＨＣｌによってｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（１０％ＭｅＯＨを含む）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を与え、これをＭｅＯＨ中で再結晶して１６−１を与えた（１．２ｇ、赤色固体、収率１２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
工程２．化合物１６−１（１．２ｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）に溶解し、溶液を１１０℃まで加温した。１時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）にゆっくりと移した。氷水溶液からの黄色沈澱を濾過し、１６−２（９００ｍｇ）を与え、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
工程３．１６−２（９００ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％分散物、３５５ｍｇ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌し、硫酸ジメチル（４８２ｍｇ）を添加した。一晩中撹拌した後、反応物を氷水でクエンチした。氷水溶液からの黄色沈澱を濾過し、さらに精製することなく１６−３（９００ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
工程４．１６−３（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の２４ｍＬのジオキサン溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（１６６ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で一晩中撹拌し、次いで室温まで冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、粗１６−４（１４０ｍｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
工程５．１６−４（１４０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の３．２ｍＬのＴＨＦおよび２ＭのＮａ２ＣＯ３（３／１（ｖ／ｖ）の溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で一晩中撹拌し、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン＝１：１（ｖ／ｖ））によってさらに精製し、１６−５（１１０ｍｇ、４３％）を黄色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
工程６．１６−５（５５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。３時間後、反応物を濃縮乾固させ、ｄｅ−Ｂｏｃ−１６−５を与えた。ｄｅ−Ｂｏｃ−１６−５をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ）に溶解し、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（１８ｍｇ）およびＤＭＴＭＭ（２０ｍｇ）をその後に添加した。１時間撹拌した後、反応物を水で希釈した。反応物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を塩水および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｃ１８−Ｌｕｎａカラム、Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ、０．１％  ＨＣＯ２Ｈ）によって精製し、１６−６（６．０ｍｇ、収率６．５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），５８．７７−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．１８（ｍ，３Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．９９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．０５（ｍ，８Ｈ），１．０３−０．８６（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
生物学的活性
本発明の化合物の生物学的活性をＨＣＶレプリコンアッセイを用いて測定した。Ｈｕｈ７細胞においてバイシストロニックな遺伝子型１ｂレプリコンを持続的に発現するＨＣＶ１ｂ＿Ｈｕｈ−Ｌｕｃ／Ｎｅｏ−ＥＴ細胞株をＲｅＢＬｉｋｏｎ  ＧＭＢＨから得た。この細胞株を用いて、レプリコンレベルの化合物阻害の測定値として読み出されるルシフェラーゼ酵素活性を用いて化合物阻害を試験した。
【０３７３】
１日目に（細胞を固定した後の日）、各化合物を細胞に三重で添加する。プレートを、ルシフェラーゼレベルを測定する前に７２時間インキュベートする。酵素活性を、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されているＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ  Ｋｉｔ（カタログ番号Ｅ２６２０）を用いて測定した。以下の式を用いて各化合物についてパーセント対照値を生成した。
％対照＝（化合物ルシフェラーゼレベル／対照ルシフェラーゼレベル）＊１００
【０３７４】
ＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍおよび以下の式を用いて測定した：
Ｙ＝底部漸近線＋（上部漸近線−底部漸近線）／（１＋１０Λ（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
【０３７５】
化合物のＥＣ５０値をレプリコンアッセイにおいて数回測定し、平均ＥＣ５０値を生成した。
【０３７６】
開示されている発明の実施例化合物を表１に示す。表は、ＨＣＶ１ｂに対する多くの実施例化合物の阻害活性を示す。生物学的活性を、それぞれ、＞１０００ｎＭ、９９９ｎＭ〜１０ｎＭ、９．９ｎＭ〜１ｎＭ、または＜１ｎＭのＥＣ５０範囲に対応する＊、＊＊、＊＊＊、または＊＊＊＊として示す。表は、合成した実施例化合物の質量分析結果をさらに与える。
【０３７７】
医薬組成物
本発明の第１２態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。第１実施形態において、医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤またはビヒクル、ならびに任意に他の治療および／または予防成分をさらに含む。かかる賦形剤は、当業者に公知である。本発明の化合物は、非限定的には、塩基性化合物、例えば、遊離塩基、およびこれらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される賦形剤および塩の十分な議論は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０）で入手可能である。
【０３７８】
医薬組成物は、意図される投与様式に応じて、固体、半固体または液体剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、カプセル、粉末剤、液剤、懸濁液、クリーム、軟膏、ローションなどの形態、好ましくは正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。該組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わされた、有効量の選択された薬剤を含んでよく、加えて、他の医薬剤、アジュバント、希釈剤、緩衝剤などを含んでいてよい。
【０３７９】
本発明は、異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容される担体および任意に他の治療および／もしくは予防成分と一緒に含む本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。
【０３８０】
固体組成物に関して、従来の非毒性固体担体は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む。
【０３８１】
経口投与に関して、組成物は、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセル非水溶液、懸濁液またはシロップの形態を一般に取り得る。錠剤およびカプセルが好ましい経口投与形態である。経口用途のための錠剤およびカプセルは、１種以上の一般的に用いられる担体、例えば、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを一般に含み得る。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも典型的に添加する。液体懸濁液を用いるとき、活性剤を乳化剤および懸濁剤と組み合わせてよい。所望に応じて、香味剤、着色剤および／または甘味剤を添加してもよい。本明細書において経口製剤に組み込むための他の場合による成分として、限定されないが、保存剤、懸濁剤、増粘剤などが挙げられる。
【０３８２】
本発明の第１３態様は、本発明の化合物の、薬剤の製造における使用を提供する。
【０３８３】
第１３態様の第１実施形態において、薬剤は、Ｃ型肝炎の治療用である。
【０３８４】
本発明の第１４態様は、Ｃ型肝炎を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、場合によっては医薬組成物において、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。薬学的または治療的有効量の組成物を対象に送達することができる。正確な有効量は、対象ごとに変動し得、種、年齢、対象の大きさおよび健康、治療される状態の性質および程度、治療する医師の提案、ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせに応じ得る。したがって、所与の状況での有効量は、常套的な実験によって決定することができる。対象には、問題になっている障害の兆候、症状または原因を低減および／もしくは緩和するのに、または生物系の任意の他の所望の変更をもたらすのに必要とされるにつれて多くの用量で投与されてよい。かかる疾患を治療する当業者は、過度の実験によらず、ならびに個人の知識および本出願の開示に頼ることなく、所与の疾患について、本発明の化合物の治療有効量を確定することができる。
【０３８５】
併用療法
本発明の化合物およびその異性形態ならびにこれらの薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ感染のみを治療および防止する際に、またはＨＣＶライフサイクルに関与するウイルスもしくは細胞要素もしくは機能を標的とする他の化合物と組み合わせて用いられるとき有用である。本発明に有用な化合物のクラスとして、非限定的には、ＨＣＶウイルス剤の全てのクラスを挙げることができる。併用療法では、本発明の化合物と組み合わせたとき有用であり得る剤の機構的なクラスとして、例えば、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシドまたは非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤、ならびに内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する薬剤およびＨＣＶ細胞接着またはウイルス進入、ＨＣＶ  ＲＮＡ翻訳、ＨＣＶ  ＲＮＡ転写、複製またはＨＣＶ成熟、アセンブリまたはウイルス放出を阻害する他の薬剤が挙げられる。これらのクラスにおける、本発明において有用な具体的な化合物として、限定されないが、大環状、複素環式および線状のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（ａ．ｋ．ａ．ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル）、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶ  ＮＳ４Ａプロテアーゼ補因子阻害剤）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０ＥＰ−０１３４２０（および同種のもの）ならびにＶＢＹ−３７６が挙げられ；本発明において有用なヌクレオシド系ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤として、限定されないが、Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８およびＰＳＩ−８７９ならびに種々の他のヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログ、ならびに（限定されないが）２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシ（チ）ド、４’−アザ修飾ヌクレオシ（チ）ドおよび７’−デアザ修飾ヌクレオシ（チ）ドとして誘導されるものを含めたＨＣＶ阻害剤が挙げられる。本発明において有用な非ヌクレオシド系ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤として、限定されないが、ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８およびＧＬ−６０６６７が挙げられる。
【０３８６】
加えて、本発明のＮＳ５Ａ阻害剤は、シクロフィリンおよびイムノフィリン拮抗薬（例えば、非限定的には、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１ならびにシクロスポリンおよびその誘導体）、キナーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質（例えば、ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０）の阻害剤、非限定的には以下を挙げることができる他の免疫調節剤と組み合わせて用いられてよい：インターフェロン（−α、−β、−ω、−γ、−λまたは合成）、例えばＩｎｔｒｏｎ  Ａ（商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（商標）、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００（商標）、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（商標）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ（商標）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（商標）、ＩＦＮ−β（商標）、Ｆｅｒｏｎ（商標）など；ポリエチレングリコール誘導体化（ＰＥＧ化）インターフェロン化合物、例えば、ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標））、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ（商標））、ＰＥＧ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など；インターフェロン化合物の長期作用製剤および誘導体化したもの、例えば、アルブミン縮合インターフェロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（商標）など；種々のタイプの制御された送達系を有するインターフェロン（例えば、ＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ（商標）皮下送達系によって送達されるω−インターフェロン）；細胞においてインターフェロンの合成を刺激する化合物、例えば、レシキモドなど；インターロイキン；１型ヘルパーＴ細胞反応の発生を向上させる化合物、例えば、ＳＣＶ−０７など；ＴＯＬＬ様受容体作動薬、例えば、ＣｐＧ−１０１０１（アクチロン）、イソトロビン、ＡＮＡ７７３など、サイモシンα−１；ＡＮＡ−２４５およびＡＮＡ−２４６；二塩酸ヒスタミン；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキサイド；アンプリゲン；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、例えばシバシル、ＸＴＬ−６８６５など、ならびに予防用および治療用ワクチン、例えばＩｎｎｏＶａｃ  Ｃ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９など。加えて、ＮＳ５Ａ阻害剤、１型インターフェロン受容体作動薬（例えば、ＩＦＮ−α）および２型インターフェロン受容体作動薬（例えば、ＩＦＮ−γ）を投与することを含む上記方法のいずれもが、有効量のＴＮＦ−α拮抗薬の投与によって増強されてよい。かかる併用療法に好適である例示的な非限定的なＴＮＦ−α拮抗薬として、ＥＮＢＲＥＬ（商標）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）が挙げられる。
【０３８７】
加えて、本発明のＮＳ５Ａ阻害剤は、抗原虫薬およびＨＣＶ感染の治療に有効であると考えられる他の抗ウイルス剤、例えば、非限定的には、プロドラッグニタゾキサニドと組み合わせて用いられてよい。ニタゾキサニドは、本発明に開示されている化合物と組み合わされる、ならびにペグインターフェロンα−２ａおよびリババリンなどのＨＣＶ感染を治療する際に有用である他の剤と組み合わされる剤として用いられ得る（例えば、Ｒｏｓｓｉｇｎｏｌ、ＪＦおよびＫｅｅｆｆｅ、ＥＢ、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３：５３９−５４５、２００８年を参照されたい）。
【０３８８】
本発明のＮＳ５Ａ阻害剤は、代替の形態のインターフェロンおよびＰＥＧ化インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ（例えば、タラババリン、レボビロン）、ミクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ化合物（例えば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど）、ヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ、イムノグロブリン、肝保護剤、抗炎症剤および他のＮＳ５Ａ阻害剤とともに用いられてもよい。ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤として、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；ＮＳ４Ａ補因子阻害剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えば、ＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など；ベクターコード低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣＶ特異的リボザイム、例えば、ヘプタザイム、ＲＰＩ、１３９１９など；進入阻害剤、例えば、ＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど；αグルコシダーゼ阻害剤、例えば、セルゴシビル、ＵＴ−２３ＩＢなど；ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩＶＮ４０１ならびにＩＭＰＤＨ阻害剤が挙げられる。他の実例としてのＨＣＶ阻害剤化合物として、以下の公報に開示されているものが挙げられる：米国特許第５，８０７，８７６号；米国特許第６，４９８，１７８号；米国特許第６，３４４，４６５号；米国特許第６，０５４，４７２号；ＷＯ９７／４００２８号；ＷＯ９８／４０３８１号；ＷＯ００／５６３３１号、ＷＯ０２／０４４２５号；ＷＯ０３／００７９４５号；ＷＯ０３／０１０１４１号；ＷＯ０３／０００２５４号；ＷＯ０１／３２１５３号；ＷＯ００／０６５２９号；ＷＯ００／１８２３１号；ＷＯ００／１０５７３号；ＷＯ００／１３７０８号；ＷＯ０１／８５１７２号；ＷＯ０３／０３７８９３号；ＷＯ０３／０３７８９４号；ＷＯ０３／０３７８９５号；ＷＯ０２／１００８５１号；ＷＯ０２／１００８４６号；ＥＰ１２５６６２８号；ＷＯ９９／０１５８２号；ＷＯ００／０９５４３号；ＷＯ０２／１８３６９号；ＷＯ９８／１７６７９号、ＷＯ００／０５６３３１号；ＷＯ９８／２２４９６号；ＷＯ９９／０７７３４号；ＷＯ０５／０７３２１６号、ＷＯ０５／０７３１９５号およびＷＯ０８／０２１９２７号。
【０３８９】
さらに、例えば、リバビリンおよびインターフェロンの組み合わせが、本発明の化合物の少なくとも１つとともに、多剤併用療法として投与されてよい。本発明は、上記のクラスまたは化合物に限定されず、公知の化合物および新規化合物ならびに生物学的活性剤の組み合わせを意図している（それぞれ、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｔｒａｄｅｒ、Ｄ．Ｂ．、Ｗｒｉｇｈｔ、Ｔ．、Ｔｈｏｍａｓ、ＤＸ．およびＳｅｅｆｆ、Ｌ．Ｂ．、ＡＡＳＬＤ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．１−２２、２００９ならびにＭａｎｎｓ、Ｍ．Ｐ．、Ｆｏｓｔｅｒ、Ｇ．Ｒ．、Ｒｏｃｋｓｔｒｏｈ、Ｊ．Ｋ．、Ｚｅｕｚｅｍ、Ｓ．、Ｚｏｕｌｉｍ、Ｆ．およびＨｏｕｇｈｔｏｎ、Ｍ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．６：９９１−１０００、２００７．Ｐａｗｌｏｔｓｋｙ、Ｊ−Ｍ．、Ｃｈｅｖａｌｉｅｚ、Ｓ．およびＭｃＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎ、Ｊ．Ｇ．、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１３２：１７９−１９９８、２００７、Ｌｉｎｄｅｎｂａｃｈ、Ｂ．Ｄ．およびＲｉｃｅ、Ｃ．Ｍ．、Ｎａｔｕｒｅ  ４３６：９３３−９３８、２００５、Ｋｌｅｂｌ、Ｂ．Ｍ．、Ｋｕｒｔｅｎｂａｃｈ、Ａ．、Ｓａｌａｓｓｉｄｉｓ、Ｋ．、Ｄａｕｂ、Ｈ．およびＨｅｒｇｅｔ、Ｔ．、ＡｎｔｉＶｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．１６：６９−９０、２００５．Ｂｅａｕｌｉｅｕ、Ｐ．Ｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．８：６１４−６３４、２００７、Ｋｉｍ、Ｓ−Ｊ．、Ｋｉｍ、Ｊ−Ｈ．、Ｋｉｍ、Ｙ−Ｇ．、Ｌｉｍ、Ｈ−Ｓ．およびＯｈ、Ｗ−Ｊ．、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．４８：５００３１−５００４１、２００４、Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｔ．、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ、Ｙ．、Ｉｃｈｉｍｕｒａ、Ｔ．、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｋ．、Ｍｉｙａｍｕｒａ、Ｔ．、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｔ．、Ｍｏｒｉｉｓｈｉ、Ｋ．およびＭａｔｓｕｕｒａ、Ｙ．、Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ．１−１１、２００６、Ｓｏｒｉａｎｏ、Ｖ．、Ｐｅｔｅｒｓ、Ｍ．Ｇ．およびＺｅｕｚｅｍ、Ｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．４８：３１３−３２０、２００９、Ｈｕａｎｇ、Ｚ．、Ｍｕｒｒａｙ、Ｍ．Ｇ．およびＳｅｃｒｉｓｔ、Ｊ．Ａ．、ＡｎｔｉＶｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７１：３５１−３６２、２００６ならびにＮｅｙｔｓ、Ｊ．、ＡｎｔｉＶｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７１：３６３−３７１、２００６を参照されたい）。本発明の併用療法は、本発明群の化合物と本発明群の他の化合物または本発明群以外の他の化合物とのあらゆる化学的に適合可能な組み合わせを、該組み合わせが本発明群の化合物の抗ウイルス活性または医薬組成物自体の抗ウイルス活性を排除しない限り、含むことが意図される。
【０３９０】
併用療法は、逐次的、すなわち、最初に第１剤、次いで第２剤による治療であってよく（例えば、各治療が、本発明の異なる化合物を含むか、または一方の治療が本発明の化合物を含み、他方が１種以上の生物学的活性剤を含む）、または、両方の剤による同時の（並行した）治療であってよい。逐次療法は、第１治療の完了後、第２治療を開始する前に、適当な期間を含んでいてよい。両方の剤による同時の治療は、同じ１日用量であっても別の用量であってもよい。併用療法は、２種の剤に限定される必要はなく、３種以上の剤を含んでいてもよい。並行するおよび逐次的な併用療法の両方の投薬量は、併用療法の成分の吸収、分配、代謝および排泄速度、ならびに当業者に公知の他の因子に依存し得る。投薬量の値はまた、緩和されるべき状態の重篤度によっても変動し得る。あらゆる特定の対象について、具体的な投薬レジメンおよびスケジュールが、個々の要求、および併用療法を投与するまたはその投与を監督する人の専門的判断にしたがって経時的に調整され得ることがさらに理解されるべきである。
【０３９１】
本明細書において引用した全ての公報および特許出願は、あたかも、それぞれ個々の公報または特許出願が参照により組み込まれると具体的かつ個々に示されているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３９２】
上記発明を、明確な理解の目的で説明および実施例により若干詳細に記載したが、ある一定の変更および改変が添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなくなされ得ることが、本発明の教示に照らして当業者に容易に明らかであろう。
【表１】
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【表２】
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