(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９７】
0005823616.tif 000109
［式中、
---- は、二重結合であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は二環式複素環であり、その各々は、１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ又は低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｏ、−Ｓ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
各Ｒ２’は、独立にＨ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、低級アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであり、その各々は、１つ以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、ハロ低級アルコキシ、ヘテロシクロアルキル又はハロ低級アルキルで場合により置換されており、、ここで、２個の低級アルキル基は、一緒になって環を形成してもよく；
Ａは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＨであり、そしてＹ１は、Ｎであり；
Ｙ２は、Ｎであり；
Ｙ３は、Ｈであり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキルであり、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキルであり、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；そして
Ｙ４ｄは、アミノであり、１つ以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｙ４が、シクロプロピル、ジメチルアミノ又はtert−ブチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＲ３が、モルホリニルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、Ｒ１であり、そしてＲ１が、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキルで場合により置換されている、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、そしてＲ３が、低級アルキルヘテロシクロアルキルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｏであり、そしてＲ３が、１つ以上のハロで場合により置換されているヘテロシクロアルキル低級アルキルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＲ３が、ジメチルアミノである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｓ（＝Ｏ）２であり、そしてＲ３が、メチルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
以下：
６−tert−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−４−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−４−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（４−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−６−tert−ブチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；及び
６−tert−ブチル−２−［４−（５−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン
からなる群より選択される請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載のＢｔｋインヒビター化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、請求項１〜９のいずれか一項記載のＢｔｋインヒビター化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
炎症性及び／又は自己免疫性病状を処置するための請求項１０又は１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
リウマチ性関節炎を処置するための請求項１０又は１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
喘息を処置するための請求項１０又は１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
炎症性及び／又は自己免疫病状の処置における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
炎症性及び／又は自己免疫病状を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｂｔｋを阻害し、かつ異常Ｂ細胞活性化により引き起こされる自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用な新規な誘導体の使用に関する。本明細書に記載される新規な化合物は、リウマチ性関節炎及び喘息の処置に有用である。
【０００２】
タンパク質キナーゼはヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、かつリン酸基をタンパク質に加えることにより、多くの異なるシグナル伝達過程を調節する（T. Hunter, Cell 1987 50:823-829）。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール性部分上のタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、移動及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫性及び炎症性疾患を含む多様なヒト疾患に関与している。タンパク質キナーゼは、小さな分子キナーゼインヒビターで細胞機能を調節する標的を提供する細胞シグナル伝達の主要な調節因子のうちの一つであるので、これらは、良好な薬物設計標的となる。キナーゼ媒介疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的かつ有効なインヒビターもまた、細胞シグナル伝達過程の調査及び治療目的の他の細胞標的の同定について有用である。
【０００３】
Ｂ細胞が自己免疫性及び／又は炎症性疾患の病因において主要な役割を果たすという十分な証拠がある。リツキサン（Rituxan）のようなＢ細胞を枯渇させるタンパク質に基づいた治療法は、関節リウマチのような自己抗体誘導炎症性疾患に対して効果的である（Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477）。したがって、Ｂ細胞活性化において役割を果たすタンパク質キナーゼのインヒビターは、自己抗体産生のようなＢ細胞媒介疾患病理に対する有用な治療法となるであろう。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を通してのシグナル伝達は、増殖及び成熟抗体産生細胞への分化を含む様々なＢ細胞応答を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性についての主要な調節点であり、そして異常シグナル伝達は、多数の自己免疫性及び／又は炎症性疾患に至る無秩序なＢ細胞増殖及び病原性自己抗体の形成を引き起こすことがある。ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、膜に近接し、ＢＣＲの直ぐ下流にある非ＢＣＲ関連キナーゼである。Ｂｔｋの欠失は、ＢＣＲシグナル伝達を阻止することが示されており、それゆえＢｔｋの阻害はＢ細胞媒介性疾患過程を阻止するための有用な治療手法となる可能性がある。
【０００５】
ＢｔｋはチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、初期のＢ細胞成長ならびに成熟Ｂ細胞活性化及び生存の非常に重要な調節因子であることが示されている（Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）の状態に至る（Rosen et al. New Eng.J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200において概説）。これらの患者は、免疫無防備状態であり、そしてＢ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答の縮小ならびにＢＣＲ刺激に続くカルシウム動員の低下を示す。
【０００６】
自己免疫性及び炎症性疾患におけるＢｔｋについての役割の証拠はまた、Ｂｔｋ欠損マウスモデルによっても提供されている。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、Ｂｔｋ欠損マウスは、疾患進行の顕著な改善を示す。加えて、Ｂｔｋ欠損マウスは、コラーゲン誘導関節炎に対して耐性がある（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的Ｂｔｋインヒビターは、マウス関節炎モデルにおける用量依存性効能を示している（Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。
【０００７】
Ｂｔｋはまた、疾患過程に関与しうるＢ細胞以外の細胞によっても発現される。例えば、Ｂｔｋはマスト細胞により発現され、そしてＢｔｋ欠損骨髄誘導マスト細胞は抗原誘発脱顆粒障害を示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。このことは、Ｂｔｋがアレルギー及び喘息のような病理学的マスト細胞応答を処置するのに有用である可能性があることを示している。また、Ｂｔｋ活性が存在しないＸＬＡ患者の単球は、刺激後のＴＮＦα産生の減少を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。したがって、ＴＮＦα媒介炎症は、小分子Ｂｔｋインヒビターにより調節される可能性がある。また、Ｂｔｋはアポトーシスにおいて役割を果たすことが報告されており（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）、それゆえＢｔｋインヒビターは、特定のＢ細胞リンパ腫及び白血病の処置に有用であろう（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
【発明の概要】
【０００８】
本出願は、本明細書において以下に記載される、式（Ｉ）で示されるＢｔｋインヒビター化合物、その使用方法を提供する。
【０００９】
本出願は、式（Ｉ）：
【化１】
0005823616.tif 000002
［式中、
---- は、単結合又は二重結合のいずれかであり；
各Ｘは、独立にＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＸ’又はＮであり；
Ｘ’は、低級アルキルであり；
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は二環式複素環であり、その各々は、１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ又は低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｏ、−Ｓ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
各Ｒ２’は、独立にＨ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、低級アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであり、その各々は、１つ以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、ハロ低級アルコキシ、ヘテロシクロアルキル又はハロ低級アルキルで場合により置換されており、ここで２つの低級アルキル基は、一緒になって環を形成していてもよく；
Ａ、Ｙ及びＹ１の各々は、ＣＨ又はＮ（但し、Ａ、Ｙ及びＹ１の少なくとも１つは、Ｎでなければならない）であり；
Ｙ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ３は、Ｈ又はＦであり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキルであり、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキルであり、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；そして
Ｙ４ｄは、アミノであり、１つ以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１０】
本出願は、炎症性及び／又は自己免疫性病状を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式（Ｉ）で示されるＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む方法、を提供する。
【００１１】
本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した式（Ｉ）で示されるいずれか１つのＢｔｋインヒビター化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される「１つの(a)」又は「１つの(an)」物質（entity）という語句は、１つ以上のその物質を指し、例えば、１つの(a)化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。したがって、「１つ(a)」（又は「１つ（an）」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語を、本明細書では互換的に使用することができる。
【００１３】
「本明細書において上記定義のとおり」という語句は、発明の概要又は最も広範囲の請求の範囲に提供される、各基についての最も広範囲の定義を指す。以下に提供する全ての他の実施態様において、各実施態様において存在しうるものでありかつ明確には定義されていない置換基は、発明の概要に提供される最も広範囲の定義を保持する。
【００１４】
本明細書で使用されるように、移行句中であろうと又は請求の範囲の主部中であろうと、「含む(comprise(s))」又は「含んでいる(comprising)」という用語は、無制限的意味を有すると解釈すべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」または「少なくとも含む」という語句と同義であると解釈すべきである。方法の文脈で使用する場合、「含んでいる(comprising)」という用語は、その方法が列挙された工程を少なくとも含むが、さらなる工程を含み得ることを意味する。化合物または組成物の文脈で使用する場合、「含んでいる(comprising)」という用語は、その化合物または組成物が列挙された特徴または成分を少なくとも含むが、更なる特徴または成分も含み得ることを意味する。
【００１５】
本明細書で使用されるように、他に特に示さない限り、「又は」という語は、「及び／又は」の「包括的な」意味で使用され、そして「いずれか／又は」の「排他的な」意味ではない。
【００１６】
「独立に」という用語は、ある変数が、同じ化合物内の同じか又は異なる定義を有する変数の存在又は非存在にかかわらず、いずれか１つの場合に適用されることを示すために本明細書では使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、かつ「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、又は一方のＲ”が炭素であってそしてもう一方が窒素であることもできる。
【００１７】
任意の変数が、本発明において使用され又は特許請求される化合物を描写及び記述する任意の部分又は式中に１回より多く出現する場合、出現毎のその定義は、他の全ての出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は変数の組合せは、そのような化合物が安定な化合物となる場合に限り許される。
【００１８】
結合の末端の記号の「＊」又は結合を貫いて描かれる「----」は各々、それが一部分である分子の残りの部分への、官能基又は他の化学部分の結合点を指す。即ち、例えば、以下のとおりである：
【化２】
0005823616.tif 000003
【００１９】
環系の中へと描かれる結合（明らかな頂点で接続されるのとは対照的に）は、この結合が、任意の適切な環原子に結合してもよいことを示す。
【００２０】
「場合による」又は「場合により」という用語は、本明細書中に使用されるとき、引き続き記述される事象又は状況が、生じ得るが生じる必要がないこと、ならびに、その記述が、その事象または状況が生じる場合とそれが生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」とは、その場合により置換基されている部分には、水素原子又は置換基を組み込んでよいことを意味する。
【００２１】
「場合により結合」という語句は、結合が存在しても、しなくてもよく、その記載が一重、二重、又は三重結合を含むことを意味する。置換基が「結合」又は「不在」を意味する場合、置換基に結合している原子は直接接続している。
【００２２】
「約」という用語は、およそ、ほぼ、大体又は前後を意味するのに本明細書では使用される。「約」という用語が、数値範囲と併せて使用されるとき、これは、記載された数値の上下に境界を延長することにより、その範囲に修正を加える。一般に、「約」という用語は、表示値の上下２０％の変動で数値に修正を加えるために本明細書では使用される。
【００２３】
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、互変異性を示す場合がある。互変異性化合物は、２つ以上の相互転換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、２つの原子間の共有結合した水素原子の移動によって生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようという試みは、通常、その化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物の生成に終わる。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占めるが、一方、フェノール類では、エノール型が優位を占める。一般的なプロトトロピック互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− ⇔ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− ⇔ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− ⇔ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体がある。後者の２つは、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、そして本発明は、本化合物の全ての互変異性型を包含する。
【００２４】
本明細書で使用される技術及び科学用語は、他に定義しない限り、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味を有する。本明細書において、当業者に公知の種々の方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を記載する標準的な参考文献の著作には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。当業者に公知の任意の好適な材料及び／又は方法を利用して、本発明を実施することができる。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載される。後述の記載及び実施例において参照される材料、試薬などは、他に述べない限り、商業的供給源から入手可能である。
【００２５】
本明細書で記載される定義を追加して、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などを形成してもよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、特に指定された他の基より選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記で定義されたアルキル基を指すことを意図する。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがってベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。したがって、本明細書において、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記で定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。−（ar）アルキルという用語は、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかを指す。用語（ヘテロ）アリール又は（het）アリールは、アリール基又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【００２６】
本明細書で使用される「スピロシクロアルキル」という用語は、例えば、スピロ［３．３］ヘプタンのようなスピロ環シクロアルキル基を意味する。本明細書で使用されるスピロヘテロシクロアルキルという用語は、例えば、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンのようなスピロ環ヘテロシクロアルキルを意味する。
【００２７】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは本明細書で定義される水素又は低級アルキルである］の基を示す。本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは本明細書で定義されるアルキルである］の基を示す。Ｃ１−６アシルという用語は、６個の炭素原子を含有する、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。本明細書で使用される「アリールカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒはアリール基である］の基を意味し；本明細書で使用される「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである、「アリールカルボニル」基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、本明細書で定義される低級アルキルである］の基を示す。
【００２９】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する非分岐鎖又は分岐鎖状の飽和一価炭化水素残基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖状の炭化水素残基を示す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチルを含む低級アルキル基、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、その他の特に指定された基より選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記で定義されたアルキル基を指すことを意図する。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、そのフェニルアルキル部分の結合点がアルキレン基上に存在するであろうという理解の下、Ｒ’Ｒ”−基（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、そしてＲ”は、本明細書で定義されるアルキレン基である）を示す。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール基であることを除けば、同様に解釈される。「（het）アリールアルキル」又は「（het）アラルキル」という用語は、Ｒ’が場合によりアリール基又はヘテロアリール基であることを除けば、同様に解釈される。
【００３１】
「ハロアルキル」又は「ハロ−低級アルキル」もしくは「低級ハロアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子（ここで、１個以上の炭素原子は、１個以上のハロゲン原子で置換されている）を含有する、直鎖又は分岐鎖状の炭化水素基を指す。
【００３２】
本明細書で使用される「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、他に示さない限り、１〜１０個の炭素原子の二価飽和直鎖状炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の分岐鎖状飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空原子価（open valences）は、同じ原子に結合していない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記で定義されたとおりである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を包含する）を意味する。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、先に定義された「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは、Ｃ１−１０である）を示す。
【００３４】
「ＰＣＹ３」という用語は、３つの環状部分で三置換されているホスフィンを指す。
【００３５】
「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」もしくは「低級ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている、低級アルコキシ基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基により置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を示す。
【００３７】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そしてアルキル及びアリールは、本明細書で定義されるとおりである］の基を指す。本明細書で使用される「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは本明細書で定義された「ヘテロアルキル」である］の基を示す。
【００３８】
本明細書で使用される「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そしてＲ’は、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてアルキル及びアリールは本明細書で定義されるとおりである］の基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを指す。本明細書で使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中の３〜７個の炭素からなる低級シクロアルキルを指す。
【００４０】
本明細書で使用される、カルボキシ−アルキルという用語は、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介するという理解の下、１個の水素原子がカルボキシルで置き換えられているアルキル部分を指す。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ部分を指す。
【００４１】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、ヘテロアリール基の結合点が芳香族又は部分不飽和環上に存在するであろうという理解の下、１個以上のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を包含し、残りの環原子が炭素である、環あたり４〜８個の原子を含有する少なくとも１個の芳香族又は部分不飽和環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味する。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、その全てが炭素である対応のものよりも芳香族性が小さい。したがって、本発明の目的のためには、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性さえあれば十分である。５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含むヘテロアリール部分の例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリン（これらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノより選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていることができる）が挙げられるが、これらに限定されない。二環式部分の例には、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル及びベンゾイソチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。二環式部分は、場合により、いずれの環においても置換されていることができるが、しかし結合点は、ヘテロ原子を含有する環上に存在する。
【００４２】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」という用語は、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２より選択される）を包含する環あたり３〜８個の原子の、スピロ環系を含む、１個以上の環、好ましくは１〜２個の環よりなる一価飽和環状基を示し、そしてこれは、他に示さない限り、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ及びそれらのイオン形態より選択される、１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で独立して置換されていることができる。複素環基の例には、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニル及びそれらのイオン形態が挙げられるが、これらに限定されない。例はまた、例えば、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン又はオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンのような二環式であってもよい。
【００４３】
Ｂｔｋインヒビター
本出願は、２００９年６月２４日出願の米国特許第７，９０２，１９４号、２０１０年２月２４日出願の米国特許出願第１２／７１１，３１２号及び２０１１年１月１０日出願の米国特許出願第１２／９７８，１８７号に関連しており、これらの開示が、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００４４】
一般式（Ｉ）で示される本化合物は、本明細書において記載したとおり、リンカー位置における標準的なアリール環リンカーのピリジルでの置き換えを組み込み、明確に区別され、予想外に改良された特性を付与する。例えば：１．）溶解性の一般的な増大、２．）両親媒性のベクトルが目立たなくなるために、骨格全体にわたる極性分布の均一性が増大すること及び３）血漿タンパク結合の一般的な改善が得られ、その結果、ヒト及びラット血漿における薬剤の遊離濃度が上昇する。
【００４５】
本出願は、式（Ｉ）：
【化３】
0005823616.tif 000004
［式中、
---- は、単結合又は二重結合のいずれかであり；
各Ｘは、独立にＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＸ’又はＮであり；
Ｘ’は、低級アルキルであり；
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は二環式複素環であり、その各々は、１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ又は低級ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｏ、−Ｓ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
各Ｒ２’は、独立にＨ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、低級アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであり、その各々は、１つ以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、ハロ低級アルコキシ、ヘテロシクロアルキル又はハロ低級アルキルで場合により置換されており、ここで２つの低級アルキル基は、一緒になって環を形成していてもよく；
Ａ、Ｙ及びＹ１の各々は、ＣＨ又はＮ（但し、Ａ、Ｙ及びＹ１の少なくとも１つは、Ｎでなければならない）であり；
Ｙ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ３は、Ｈ又はＦであり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであり；
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、低級アルキルであり、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｙ４ｃは、低級シクロアルキルであり、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；そして
Ｙ４ｄは、アミノであり、１つ以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４６】
本出願は、Ｘが、ＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４７】
本出願は、Ｘが、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４８】
本出願は、---- が、二重結合である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００４９】
本出願は、---- が、単結合である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５０】
本出願は、---- が、二重結合であり、そしてＸが、ＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５１】
本出願は、---- が、単結合であり、そしてＸが、ＣＨ２である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５２】
本出願は、---- が、単結合であり、そしてＸが、ＣＨＲ’である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５３】
本出願は、---- が、二重結合であり、そしてＸが、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５４】
本出願は、---- が、単結合であり、そしてＸが、ＮＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５５】
本出願は、---- が、単結合であり、そしてＸが、ＮＲ’である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５６】
本出願は、Ａが、ＣＨであり、Ｙが、ＣＨであり、そしてＹ１が、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５７】
本出願は、Ａが、Ｎであり、Ｙが、ＣＨであり、そしてＹ１が、ＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５８】
本出願は、Ａが、ＣＨであり、Ｙが、Ｎであり、そしてＹ１が、ＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００５９】
本出願は、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ａが、ＣＨであり、Ｙが、ＣＨであり、そしてＹ１が、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６０】
本出願は、Ｘが、ＣＨであり、Ａが、ＣＨであり、Ｙが、ＣＨであり、そしてＹ１が、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６１】
本出願は、Ｘが、ＣＨであり、Ａが、ＣＨであり、Ｙが、ＣＨであり、そしてＹ１が、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６２】
本出願は、Ｙ３が、Ｈであり、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ａが、ＣＨであり、Ｙが、ＣＨであり、そしてＹ１が、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６３】
本出願は、Ｙ３が、Ｆであり、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ａが、ＣＨであり、Ｙが、ＣＨであり、そしてＹ１が、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６４】
本出願は、Ｙ４が、tert−ブチルであり、Ｙ３が、Ｆであり、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ａが、ＣＨであり、Ｙが、ＣＨであり、そしてＹ１が、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６５】
本出願は、Ａが、ＣＨであり、Ｙが、ＣＨであり、Ｙ１が、Ｎであり、そしてＹ２が、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６６】
本出願は、Ｙ２が、ＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６７】
本出願は、Ｙ２が、Ｎである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６８】
本出願は、Ｙが、Ｎであり、そしてＹ１が、ＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６９】
本出願は、Ｙ２が、ＣＨであり、Ｙが、Ｎであり、そしてＹ１が、ＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７０】
本出願は、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ２が、ＣＨであり、Ｙが、Ｎであり、そしてＹ１が、ＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７１】
本出願は、Ｙ３が、Ｈである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７２】
本出願は、Ｙ３が、Ｆである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７３】
本出願は、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、そしてＹ３が、Ｆである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７４】
本出願は、Ｙ４が、シクロプロピルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７５】
本出願は、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、そしてＹ４が、シクロプロピルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７６】
本出願は、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、シクロプロピルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７７】
本出願は、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、シクロプロピルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７８】
本出願は、Ｙ４が、ジメチルアミノである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７９】
本出願は、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、そしてＹ４が、ジメチルアミノである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８０】
本出願は、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、ジメチルアミノである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８１】
本出願は、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、ジメチルアミノである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８２】
本出願は、Ｙ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８３】
本出願は、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８４】
本出願は、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８５】
本出願は、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８６】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＲ３が、モルホリニルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８７】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が、モルホリニルであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８８】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が、モルホリニルであり、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００８９】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が、モルホリニルであり、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９０】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が、モルホリニルであり、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９１】
本出願は、Ｒが、Ｒ１であり、そしてＲ１が、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルであり、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキルで場合により置換されている、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９２】
本出願は、Ｒが、Ｒ１であり、そしてＲ１が、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルであり、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキルで場合により置換されており、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９３】
本出願は、Ｒが、Ｒ１であり、そしてＲ１が、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルであり、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキルで場合により置換されおり、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９４】
本出願は、Ｒが、Ｒ１であり、そしてＲ１が、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルであり、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキルで場合により置換されており、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９５】
本出願は、Ｒが、Ｒ１であり、そしてＲ１が、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルであり、場合により低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル低級アルキルで置換されおり、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９６】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、そしてＲ３が、低級アルキルヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９７】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ３が、低級アルキルヘテロシクロアルキルであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９８】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ３が、低級アルキルヘテロシクロアルキルであり、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００９９】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ３が、低級アルキルヘテロシクロアルキルであり、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１００】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ３が、低級アルキルヘテロシクロアルキルであり、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０１】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｏであり、そしてＲ３が、ヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、場合により１つ以上のハロで置換されている、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０２】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｏであり、Ｒ３が、ヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、場合により１つ以上のハロで置換されており、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０３】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｏであり、Ｒ３が、ヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、場合により１つ以上のハロで置換されており、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０４】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｏであり、Ｒ３が、ヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、場合により１つ以上のハロで置換されており、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０５】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｏであり、Ｒ３が、ヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、場合により１つ以上のハロで置換されており、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０６】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＲ３が、ジメチルアミノである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０７】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が、ジメチルアミノであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０８】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が、ジメチルアミノであり、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１０９】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が、ジメチルアミノであり、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１０】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が、ジメチルアミノであり、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１１】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｓ（＝Ｏ）２であり、そしてＲ３が、メチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１２】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｓ（＝Ｏ）２であり、そしてＲ３が、メチルであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１３】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｓ（＝Ｏ）２であり、そしてＲ３が、メチルであり、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１４】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｓ（＝Ｏ）２であり、そしてＲ３が、メチルであり、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１５】
本出願は、Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、Ｒ１が、ピリジルであり、Ｒ２が、−Ｓ（＝Ｏ）２であり、そしてＲ３が、メチルであり、---- が、二重結合であり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ３が、Ｆであり、そしてＹ４が、tert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１６】
本出願は、---- が、二重結合であり、Ｙ２が、Ｎであり、Ｘが、Ｎであり、Ｙ１が、Ｎであり、Ｙ３が、Ｆであり、Ｙ４が、tert−ブチルであり、Ａが、ＣＨであり、そしてＹがＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１７】
本出願は、以下：
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−｛６−［２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；
６−｛６−［２−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；
６−tert−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−４−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２’−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オン；
２’−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３’−ヒドロキシメチル−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オン；
６−［２’−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；
２’−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オン；
６−tert−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−４−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−｛４−［５−（１’−エチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（４−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（４−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−６−tert−ブチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−｛４−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル｝−６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−｛４−［５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−｛４−［５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル｝−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−｛４−［５−（５−シクロプロピルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−tert−ブチル−２−［４−（５−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル］−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−１’−メチル−５’−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン；
４−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−５’−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１’−メチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オン；
６−tert−ブチル−２−［４−（５−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル］−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−（８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル；
２−｛２−［４−（５−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル］−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−２−メチル−プロピオニトリル；
６−tert−ブチル−２−［４−（５−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；及び
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−５−オキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン
からなる群より選択される、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１１８】
本出願は、炎症性及び／又は 自己免疫病状を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１９】
本出願は、リウマチ性関節炎を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２０】
本出願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２１】
本出願は、式Ｉの化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【０１２２】
本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２３】
本出願は、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１２４】
本出願は、炎症性障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２５】
本出願は、自己免疫障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２６】
本出願は、リウマチ性関節炎の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２７】
本出願は、喘息の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２８】
本出願は、炎症性障害の処置のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１２９】
本出願は、自己免疫障害の処置のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３０】
本出願は、リウマチ性関節炎の処置のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３１】
本出願は、喘息の処置のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１３２】
本出願は、炎症性障害の処置における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１３３】
本出願は、自己免疫障害の処置における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１３４】
本出願は、リウマチ性関節炎の処置における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１３５】
本出願は、喘息の処置における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【０１３６】
本出願は、本明細書において記載したとおりの化合物、方法又は組成物を提供する。
【０１３７】
本出願は、本明細書において記載したとおりの化合物、方法又は組成物を提供する。
【０１３８】
Ｂｔｋインヒビター化合物
本発明に包含され、本発明の範囲内にある代表的な化合物の例は、以下の表に示される。後述のこれら実施例及び調製法は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実施することができるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単にそれを例示かつ代表するものと考えるべきである。
【０１３９】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータシステムである、AUTONOM（商標）v.4.0に基づく。描写される構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾があれば、描写される構造をより重視されたい。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線により示されない場合、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されたい。
【０１４０】
表Ｉは、一般式（Ｉ）によるピリダジノン化合物の例を示す。
【表１】
0005823616.tif 000005
0005823616.tif 000006
0005823616.tif 000007
0005823616.tif 000008
0005823616.tif 000009
0005823616.tif 000010
0005823616.tif 000011
0005823616.tif 000012
0005823616.tif 000013
0005823616.tif 000014
【０１４１】
合成
一般合成スキーム
以下の一般スキームにおいて、Ｙ３は、Ｈ又はＦであることができ、Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ又はＹ４ｄであることができ；Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであることができ；Ｙ４ｂは、低級アルキルであることができ、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており：Ｙ４ｃは、低級シクロアルキルであることができ、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；そしてＹ４ｄは、アミノであることができ、１つ以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている。ここでＸは、ＣＨ又はＮであることができ、Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であることができ；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであることができ、これらの各々は、１つ以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ又は低級ハロアルキルで場合により置換されていることができ；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２’、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｏ、−Ｓ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２’又は−Ｓ（＝Ｏ）２であることができ；各Ｒ２’は、独立にＨ又は低級アルキルであることができ；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であることができ；Ｒ４は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、低級アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール低級アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、低級アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、低級アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであることができ、これらの各々は、１つ以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバマート、ハロ低級アルコキシ、ヘテロシクロアルキル又はハロ低級アルキルで場合により置換されていることができ、ここで、２つの低級アルキル基は一緒になって、環を形成していてよく；Ｒ’は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル又はヘテロシクロアルキル又は低級ハロアルキルであることができ；Ｒ３’は、Ｈ、低級アルキルであることができ、又は一緒になってスピロシクロアルキルを形成することができ；そしてＲ４’は、Ｈ、低級アルキルであることができ、又は一緒になってヘテロシクロアルキルを形成することができ、場合によりハロゲンで置換されている。
【０１４２】
【化４】
0005823616.tif 000015
【０１４３】
【化５】
0005823616.tif 000016
【０１４４】
【化６】
0005823616.tif 000017
【０１４５】
【化７】
0005823616.tif 000018
【０１４６】
【化８】
0005823616.tif 000019
【０１４７】
【化９】
0005823616.tif 000020
【０１４８】
【化１０】
0005823616.tif 000021
【０１４９】
【化１１】
0005823616.tif 000022
【０１５０】
式中、Ｒは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル又はヘテロシクロアルキル又は低級ハロアルキルであることができる。
【０１５１】
【化１２】
0005823616.tif 000023
【０１５２】
【化１３】
0005823616.tif 000024
【０１５３】
【化１４】
0005823616.tif 000025
【０１５４】
医薬組成物及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で処方しうる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態で行うことができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でもとりわけ、持続的（静脈内点滴）局所非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含みうる）、舌下、経鼻、吸入及び坐薬投与を含む他の投与経路により投与されたときに有効である。好ましい投与様式は、一般に、苦痛の度合い及び活性成分に対する患者の反応に応じて調節することができる、好都合な一日投与レジメンを使用する経口投与である。
【０１５５】
本発明の化合物及びそれらの薬学的に使用しうる塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物の形態及び単位投薬形態にしてもよい。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わない、従来の割合の従来の成分を含むものであってよく、そして単位投薬形態は、利用すべき所期の１日用量範囲に見合う、任意の好適な有効量の活性成分を含んでもよい。医薬組成物は、経口使用のために、錠剤又は充填カプセル剤などの固体として、半固体として、粉末として、徐放製剤として、あるいは液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤又は充填カプセル剤などの液体として；あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；あるいは非経口使用のために無菌注射剤の剤形で利用してもよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含む。「製剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を含むことが意図されており、当業者は、活性成分が、標的臓器又は組織及び所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、異なる製剤として存在することができることを理解するであろう。
【０１５６】
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である化合物を指し、獣医学的使用ならびにヒトに対する薬学的使用を許容しうる賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般的には、意図した投与経路及び標準的な製薬法に関して選択された１種以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１５７】
「薬学的に許容しうる」とは、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であるものを意味し、そして獣医学用ならびにヒトに対する薬学的使用に許容しうるものを含む。
【０１５８】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」の形態はまた、まず非塩形態においては存在しなかった望ましい薬物動態学的特性を活性成分に付与し、そして身体におけるその治療活性の点で活性成分の薬力学に良い影響を与えることさえある。化合物の「薬学的に許容しうる塩」という語句は、薬学的に許容することができ、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩が挙げられる。
【０１５９】
固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用しうる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。好適な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバターなどが含まれるが、これらに限定されない。固体形態の製剤は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１６０】
液体製剤もまた経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製してもよく、あるいはレシチン、ソルビタンモノオレアート又はアカシアなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、好適な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤などの粘性材料と共に水に分散することにより調製することができる。
【０１６１】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注入又は持続注入による）のために処方してもよく、アンプル、充填済注射器（pre-filled syringes）、小量注入容器に単位用量形態で、又は防腐剤を添加した複数回投与用容器中に存在してもよい。組成物は、油性又は水性溶剤中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとってもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、そして防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。代替的には、活性成分は、好適な溶剤、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて使用前に構成されるための、滅菌固体の無菌分離によるか又は溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０１６２】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮貼布として表皮に局所投与するために処方してもよい。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤と共に処方してもよい。ローション剤は水性又は油性基剤と共に処方してもよく、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含む。口腔内の局所投与に好適な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性化剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１６３】
本発明の化合物は坐剤としての投与のために処方してもよい。脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物のような低融点ロウを最初に溶融し、活性化合物を、例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注いで、放冷及び固化させる。
【０１６４】
本発明の化合物は膣内投与用に処方してもよい。活性成分に加えて、適切であることが当技術分野で公知である担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが挙げられる。
【０１６５】
本発明の化合物は、経鼻投与用に処方してもよい。液剤又は懸濁剤は、例えば点滴器、ピペット又はスプレーのような従来の手段により直接鼻腔に塗布する。製剤は単回又は複数回投与形態で提供しうる。後者の点滴器又はピペットの場合、これは、適切な所定量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することで達成しうる。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプにより達成しうる。
【０１６６】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に処方してもよい。化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有する。このような粒径は、例えば微粉化など、当技術分野で公知の手段により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素、あるいは他の好適なガスのような好適な噴霧剤を用いた加圧パック内で提供される。エアゾールはまた、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有しうる。薬物の用量は、計量弁により調節されうる。代替的には、活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ又はブリスターパックの単位用量形態で存在してもよく、これから粉末剤が吸入器により投与されうる。
【０１６７】
所望であれば、製剤は、活性成分の徐放又は制御放出投与に適合するように、腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置内に処方することができる。これらの送達系は、化合物の徐放が必要であり、患者の治療レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有益である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に付着させる。目的の化合物はまた、浸透向上剤、例えばAzone（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を封入する。
【０１６８】
医薬担体、希釈剤及び賦形剤を伴った適切な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton、Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者は、本発明の組成物を不安定にしたり、あるいはその治療活性を損なったりすることなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を変更しうる。
【０１６９】
本発明の化合物を水又は他の溶剤中でより可溶性にするためのその変更は、例えば、わずかな変更（塩形成、エステル化等）により容易に達成することができ、それは十分に、当技術分野における通常の技術の範囲内である。また、患者における最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路及び投薬レジメンを変更することもまた、十分に、当技術分野における通常の技術の範囲内である。
【０１７０】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、個体における疾患の症状を軽減するために必要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の症例における個別の要件に適合される。用量は、治療される疾患の重篤度、患者の年齢及び身体全体の健康状態、患者が治療を受けている他の医薬、投与経路及び形態、ならびに関与する医師の好み及び経験のような多数の要因に応じて広い範囲で変化させることができる。経口投与では、１日あたり約０．０１〜約１０００mg／kg体重の１日投与量が、単独療法及び／又は併用療法で適切である。好ましい１日投与量は、１日あたり、約０．１〜約５００mg／kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg／kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg／kg体重である。したがって、７０kgの人に対する投与では、投与量範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与として又は分割投与で、典型的には１日あたり１〜５回投与で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量未満の少量の投与量で始められる。その後、投与量は、個別の患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加される。本明細書に記載されている疾患を処置する通常の技術を有する当業者は、過度の実験を行うことなく、個人的な知識、経験及び本出願の開示に拠り、所与の疾患及び患者のために、治療有効量の本発明の化合物を確認することが可能となるであろう。
【０１７１】
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、製剤は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分化される。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤などの製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジ剤自体であることができるか、あるいはそれはこれら任意のものの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１７２】
適応症及び処置方法
本明細書に記載のピリダジノン誘導体は、キナーゼインヒビター、特にＢｔｋインヒビターである。これらのインヒビターは、哺乳動物において、Ｂｔｋ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に対して応答性のある疾患を含む、キナーゼ阻害に対して応答性のある１つ以上の疾患を処置するのに有用であることができる。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、本発明の化合物のＢｔｋとの相互作用により、Ｂｔｋ活性の阻害、ひいてはこれらの化合物の薬学的有用性がもたらされると考えられる。したがって、本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に対して応答性のある疾患を有する哺乳動物、例えば、ヒトの処置方法であって、かかる疾患を有する哺乳動物に、本明細書で提供される有効量の少なくとも１つの化学物質（chemical entity）を投与することを含む方法を包含する。有効濃度は、例えば、化合物の血液濃度をアッセイすることにより実験的に、あるいは生物学的利用能を計算することにより理論的に確定しえる。Ｂｔｋに加えて、影響を受け得る他のキナーゼには、他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７３】
キナーゼは、増殖、分化及び死（アポトーシス）のような基本的な細胞過程を制御するシグナル伝達経路において注目に値する役割を果たす。異常なキナーゼ活性は、多発性癌、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、ならびに急性炎症反応を含む広範な疾患に関与している。主要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル経路を標的とする新規な薬物を同定するための重要な機会を提供する。
【０１７４】
実施態様は、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、あるいはＢｔｋ活性及び／又はＢ細胞増殖の阻害に対して応答性のある急性炎症性反応を有する患者の処置方法を包含する。
【０１７５】
本発明による化合物及び組成物を使用して影響を与えることができる自己免疫性及び／又は炎症性疾患には、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン（Sjogren）病、組織移植片拒絶及び移植器官の超急性拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス（及び関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連及び他の血管炎）、自己免疫性溶血及び血小板減少状態、グッドパスチャー（Goodpasture）症候群（ならびに関連する糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、ならびに重症筋無力症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７６】
本明細書に含まれるものは、本明細書で提供される少なくとも１つの化学物質を、抗炎症性薬剤と組み合わせて投与する処置方法である。抗炎症性薬剤には、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素インヒビター、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキサートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】
ＮＳＡＩＤの例には、イブプロフェン、フルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組み合わせ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム及びヒドロキシクロロキンが含まれるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤの例には、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブのようなＣＯＸ−２特異的インヒビターも含まれる。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、抗炎症性薬剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩には、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７９】
抗炎症性薬剤はまた、コルチコステロイドであり得る。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム又はプレドニゾンであり得る。
【０１８０】
更なる実施態様において、抗炎症性薬剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンのような金化合物である。
【０１８１】
本発明はまた、抗炎症性薬剤が、代謝インヒビター、例えば、メトトレキサートのようなジヒドロ葉酸還元酵素インヒビター、又はレフルノミドのようなジヒドロオロト酸脱水素酵素インヒビターである実施態様を包含する。
【０１８２】
本発明の他の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症性化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブ又はパキセリズマブ）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦαモノクローナル抗体である、エタネルセプト又はインフリキシマブである組み合わせに関する。
【０１８３】
本発明のさらに他の実施態様は、少なくとも１つの活性薬剤が、免疫抑制化合物、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチルより選択される免疫抑制化合物である組み合わせに関する。
【０１８４】
ＢＴＫを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む）、毛様細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病ならびに慢性及び急性リンパ性白血病を含むが、これらに限定されないＢ細胞悪性腫瘍の病理に関与している。
【０１８５】
ＢＴＫは、Ｂ系列リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）死誘導シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）のインヒビターであることが示されている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣにより活性化されるカスパーゼの相反するアポトーシス促進性効果とＢＴＫ及び／又はその基質を伴う上流の抗アポトーシス調節機構との間の均衡に存在しうる（Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。
【０１８６】
Ｂｔｋインヒビターが化学増感剤として有用であり、そしてそれゆえ他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬物と組み合わせる際に有用であることも発見されている。化学増感Ｂｔｋインヒビターと組み合わせて使用することができる他の化学療法薬の例には、トポイソメラーゼＩインヒビター（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼIIインヒビター（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン指向剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）及び生物学的薬剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体のような抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素、及びサイトカイン）が挙げられる。
【０１８７】
Ｂｔｋ活性は、第９及び第２２染色体の部分の転座によりもたらされるｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現するいくつかの白血病にも関連している。この異常は、一般に、慢性骨髄性白血病に認められる。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼにより恒常的にリン酸化され、これが下流の生存シグナルを開始し、これがｂｃｒ−ａｂｌ細胞におけるアポトーシスを回避する（N. Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005201(11):1837-1852）。
【０１８８】
本発明の１つの実施態様は、炎症性及び／又は自己免疫病状を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本出願のＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む、方法である。
【０１８９】
本発明の１つの実施態様は、リウマチ性関節炎を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の 本出願のＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む、方法である。
【０１９０】
本発明の１つの実施態様は、喘息を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本出願記載のいずれかのＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む、方法である。
【０１９１】
本発明の１つの実施態様は、治療活性物質としての、本出願の化合物の使用である。
【０１９２】
本発明の１つの実施態様は、炎症性及び／又は自己免疫病状の処置における使用のための、本出願の化合物である。
【０１９３】
本発明の１つの実施態様は、リウマチ性関節炎又は喘息の処置における使用のための、本出願の化合物である。
【０１９４】
本発明の１つの実施態様は、炎症性及び／又は自己免疫病状を処置するための、本出願の化合物の使用である。
【０１９５】
本発明の１つの実施態様は、炎症性及び／又は自己免疫病状を処置するための医薬の製造ための、本出願の化合物の使用である。
【実施例】
【０１９６】
一般的に使用される略語には、以下が挙げられる：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ＣＡＳ登録番号／Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、��−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（II）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ又はＲＴ）、sec−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰＨＯＳ）。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ−（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）及びネオを包含する従来の命名法は、アルキル部分と共に使用される場合、その慣用の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979Pergamon Press, Oxford.）。
【０１９７】
Ｉ−１の調製
【化１５】
0005823616.tif 000026
【０１９８】
工程１．  ６−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【化１６】
0005823616.tif 000027
【０１９９】
５００mL丸底フラスコ中で、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（６．５６ｇ、３２．３mmol、当量：１）及びtert−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１０ｇ、３２．３mmol、当量：１．００）を、ジオキサン（１６０ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。Ｃｓ２ＣＯ３（２１．１ｇ、６４．７mmol、当量：２）及び水（６ml）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気してから、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．２７ｇ、３．２３mmol、当量：０．１）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、そして１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ ５００mLに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ、ヘキサン中１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ピンクの固体を得た。得られた固体をエーテルでトリチュレートして、所望の生成物を固体（４．８ｇ）として得た。トリチュレーションからの濾液と最初のクロマトグラフィーからの混合画分とを合わせて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２２０ｇ、ヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、さらに生成物（２．２ｇ）を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 2.59 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 3.72 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 4.19 (d, J=3.03 Hz, 2 H) 6.35 (br. s., 1 H) 7.97 (dd, J=8.46, 2.40 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
【０２００】
工程２．  ６−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【化１７】
0005823616.tif 000028
【０２０１】
５００mL丸底フラスコ中で、ＥｔＯＨ（３００ml）中のtert−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４．９ｇ、１６．０mmol、当量：１．００）及び酢酸エチル（７５ml）を、パラジウム担持炭素（１．３２ｇ、１．２４mmol、当量：０．０７７３）と合わせた。反応混合物を水素で２回排気し、次に水素充填バルーンを取り付けた状態で、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を窒素でパージし、そしてセライトを通して濾過した。セライトケークをＥｔＯＡｃで数回洗浄した。無色の合わせた濾液と洗浄物とに、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして溶液を蒸発乾固した。ＣＨ２Ｃｌ２を再び加え、そして溶液を真空下で濃縮して、定量的収率の所望の生成物を得た。(M+H)+  = 278 m/e.
【０２０２】
工程３．  ６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【化１８】
0005823616.tif 000029
【０２０３】
４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３．５９ｇ、１６．０mmol、当量：１．００）、tert−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．４５ｇ、１６．０mmol、当量：１．００）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６９６mg、１．２mmol、当量：０．０７５）及び炭酸セシウム（１８．３ｇ、５６．２mmol、当量：３．５）を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン（１５０ml）中に懸濁した。最後にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５１mg、６０２μmol、当量：０．０３７５）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩で加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、そしてセライトケークをジオキサンで数回洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を、真空下で濃縮し、そして得られた固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、エーテルで洗浄し、そして真空下５０℃で一晩かけて乾燥させて、所望の生成物４．５７ｇを白色の固体として得た。合わせた濾液と洗浄物とを蒸発乾固し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４ml）に溶解し、そして粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、120g Analogixcolumn、２０分かけてヘキサン中２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、さらに５８２mgを得た。全収率（５．１５ｇ、１２．３mmol、収率７６．４％）。(M+H)+  = 420 m/e; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 1.54 - 1.69 (m, 3 H) 1.83(d, J=13.64 Hz, 2 H) 2.67(tt, J=12.38, 3.66 Hz, 1 H) 2.83 (t, J=13.14 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 6.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.46, 2.40 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 8.30 (s, 1 H).
【０２０４】
工程４ａ．  ６−クロロ−２−メチル−４−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化１９】
0005823616.tif 000030
【０２０５】
tert−ブチル４−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、４．７６mmol、当量：１．００）を、ギ酸（４０．０ml）及びホルムアルデヒド、３７％（８０．０ml）の溶媒混合物に溶解した。反応混合物を７０℃で一晩、ＬＣＭＳ分析により反応の完了が判定されるまで撹拌し、次に周囲温度に冷ました。水を加え、そして得られた水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そしてＣＨ２Ｃｌ２層を廃棄した。水層のｐＨを固体Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨ＝１２に注意深く調整すると、固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、そして真空オーブンで５０℃で７２時間かけて乾燥させ、所望の生成物１．４ｇを得た。(M+H)+ = 334 m/e.  1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.84 (dd, J=8.31, 3.02 Hz, 4 H) 1.99 - 2.19 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.42 - 2.68 (m, 1 H) 3.02 (d, J=12.09 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 6.86 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.50, 2.46 Hz, 1 H) 8.16 - 8.33 (m, 3 H).
【０２０６】
工程４ｂ．  ２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドの調製
【化２０】
0005823616.tif 000031
【０２０７】
１Ｌの丸底フラスコ中で、６−tert−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（５．６ｇ、２５．４mmol、当量：１．００）をＴＨＦ（３００ml）と合わせて無色の溶液を得た。水素化ナトリウム（１．１２ｇ、２８．０mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（７．０２ｇ、２８．０mmol、当量：１．１）を加え、そして反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応の完了が、ＬＣＭＳ分析により確認された。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応混合物を、Ｈ２Ｏ ２００mLに注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた鮮黄色の固体をフィルター漏斗に移し、そしてフラスコを少量のＥｔＯＡｃで２回洗浄して、固体を確実に完全に漏斗に移した。液体を通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃで２回トリチュレートし、そして真空下で乾燥させて、所望の生成物をクリーム色の固体（８．０９ｇ、１７．９mmol、収率７０．５％）として得た。(M+H)+= 452 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 9.98 (s, 1 H).
【０２０８】
工程５．  ２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−［１−メチル−５−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化２１】
0005823616.tif 000032
【０２０９】
６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．４ｇ、４．１９mmol、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１７ｇ、４．６１mmol、当量：１．１）及び酢酸カリウム（１．２３ｇ、１２．６mmol、当量：３）を、ジオキサン（６０ml）中に懸濁した。反応混合物をアルゴン下で脱気した。Ｘ−ＰＨＯＳ（３００mg、６２９μmol、当量：０．１５）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７．１mg、２１０μmol、当量：０．０５）を加え、そして反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃（外部温度）で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳで注意深くモニターした：アリコートをサンプリングし、そしてそれをメタノール中に溶解し、そして脱塩素副生物（Ｍ＋１＝３００）の量を最小限にするように注意しながら、出発塩化物の消失と同時にボロン酸の出現（Ｍ＋１＝３４４）を探した。反応は、１時間後に完了した。加熱浴の温度を８０℃に下げ、そしてフラスコを加熱浴から取り出したが、撹拌は続けた。２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒド（１．８９ｇ、４．１９mmol、当量：１．００）及び炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．６mmol、当量：３）を、続けて水（６．００ml）を加えた。トリシクロヘキシルホスフィン（１１８mg、４１９μmol、当量：０．１）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１２１mg、２１０μmol、当量：０．０５）を加えた。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃で加熱し、そして２時間撹拌し、そして次に反応混合物を周囲温度に冷ました。反応混合物を水に注ぎ、そして軽く振とうしてＥｔＯＡｃ（２Ｘ）中に抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２及び酢酸エチル層を合わせ、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml中でスラリー化し、そしてＥｔ２Ｏ２００mlを加えた。固体を濾過し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。固体の第二のバッチが沈殿し、これを濾過により回収し、そしてエーテルで洗浄した。２つのバッチは、相似したＬＣＭＳ及び１Ｈ−ｎｍｒスペクトル（これは、所望の生成物と一致した）を示し、これらを合わせて生成物１．６２ｇを得た。(M+H)+= 623 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.88 (br. s., 3 H) 2.39 (br. s., 3 H) 2.46 - 2.64 (m, 1 H) 3.05 (br. s., 2 H) 3.89 (s, 3 H) 6.91 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.38 - 7.66 (m, 3 H) 7.76 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 8.19 - 8.38 (m, 3 H) 8.81 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 10.11 (s, 1 H)。
【０２１０】
実施例１
工程６．６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン
【化２２】
0005823616.tif 000033
【０２１１】
２５０mLの丸底フラスコ中で、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ニコチンアルデヒド（１．６２ｇ、２．６mmol、当量：１．００）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４５ml）及び乾燥ＭｅＯＨ（２０mL）と合わせて褐色の溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（１７７mg、４．６８mmol、当量：１．８）を加え、そして反応物を周囲温度で１時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応混合物をＨ２Ｏ ５０mLで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２中のシリカゲル、８０ｇ、０％〜５０％（６０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）］により精製して、僅かに不純な泡状物を得た。泡状物をＥｔ２Ｏ３０ml及びＥｔＯＡｃ１０ml中でスラリー化し、そして重い撹拌バーでゆっくりと１時間撹拌して、白色の固体を得た。固体を濾過により回収し、真空下５０℃で４８時間乾燥させて、所望の生成物を白色の固体（８８０mg）として得た。(M+H)+ = 625 m/e.1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.87 (br. s., 3 H) 2.15 (br. s., 2 H) 2.39 (br. s., 3 H) 2.52 (t, J=7.74 Hz, 1 H) 3.04 (br. s., 2 H) 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.46 - 4.63 (m, 2 H) 6.93 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.42 - 7.59 (m, 3 H) 7.64 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 8.15 - 8.39 (m, 3 H) 8.70 (s, 1 H) 8.73 (d, J=4.91 Hz, 1 H)
【０２１２】
Ｉ−２の調製
【化２３】
0005823616.tif 000034
【０２１３】
工程１．  ２−クロロ−５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジンの調製
【化２４】
0005823616.tif 000035
【０２１４】
１００mL丸底フラスコを、アルゴン雰囲気下に置き、そして真空によりアルゴンで脱気した。溶媒（ヘキサン（４ml）及びトルエン１２ml））をフラスコに加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．０７ｇ、１．２１ml、１２．０mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M ８．６６ml、２１．６mmol）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却した。（Ｓ）−３−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（６５０mg、０．６４ml、４．０１mmol）を加えた。反応混合物を、−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてヘキサクロロエタン（３．８ｇ、１６．０mmol）をトルエン（８ml）中で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（４mL）で冷クエンチした。ＬＣＭＳは、反応で得られた所望の位置異性体と望ましくない６−クロロピリジン生成物との比が６：１であることを示した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ ５０mLに注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１２５mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中０％〜５５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（４６７mg、５９％）を得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.56 - 2.05 (m, 3 H) 2.16 - 2.40(多重項及び重なっている一重項, 5 H) 3.09 (t, J=8.31 Hz, 1 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.68 (dd, J=8.12, 2.45 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.27 Hz, 1 H)
【０２１５】
工程２．  ５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミンの調製
【化２５】
0005823616.tif 000036
【０２１６】
７５mL密閉管において、（Ｓ）−２−クロロ−５−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジン（６２２mg、３．１６mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２２２mg、６３３μmol）をＴＨＦ（１５ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。溶液をアルゴンで脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９０mg、３１６μmol）を加えた。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１M溶液９．４９ml、９．４９mmol）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下に置き、そして密閉した。反応混合物を９０℃に加熱し、そして１５時間撹拌した。反応の完了を薄層クロマトグラフィーにより確認した。反応混合物を室温に冷まし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ １５０mLに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（４×７５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を段階勾配を有するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、１０％〜５０％（６０：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物（５６０mg、９９％）を得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.57 - 2.03 (m, 3 H) 2.04 - 2.39(多重項及び重なっている一重項, 5 H) 2.92 (t, J=8.12 Hz, 1 H) 3.14 - 3.29 (m, 1 H) 4.40 (br. s., 2 H) 6.51 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.31, 2.27 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.27 Hz, 1 H)
【０２１７】
工程３．  ６−クロロ−２−メチル−４−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化２６】
0005823616.tif 000037
【０２１８】
５０mLの丸底フラスコ中で、５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（５６０mg、３．１６mmol）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８４７mg、３．７９mmol）及び炭酸セシウム（３．０９ｇ、９．４８mmol）を、ジオキサン（２５ml）と合わせて、橙色の懸濁液を得た。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２７４mg、４７４μmol、当量：０．１５）を、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４５mg、１５８μmol、当量：０．０５）を加えた。反応物をアルゴンで１０分間脱気し、そして９５〜１０５℃で４時間加熱した。アニリン出発物質は残存しなかった。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２ ２００mlで希釈した。ＭｇＳＯ４を加え、そして混合物を５分間撹拌した。反応物を濾過し、そしてフィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中１％〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（５２２mg、５２％）を得た。(M+H)+ = 320 m/e.
【０２１９】
実施例２
工程４．  ６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化２７】
0005823616.tif 000038
【０２２０】
６−クロロ−２−メチル−４−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物８５mgを白色の固体として得た。(M+H)+ = 611 m/e. 1H NMR 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 - 1.46 (m, 9 H) 2.19 (br. s., 3 H) 2.98 - 3.34 (m, 1 H) 3.88 (s, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.46 - 4.64 (m, 2 H) 6.97 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.43 - 7.79 (m, 4 H) 8.21 - 8.38 (m, 3 H) 8.65 - 8.84 (m, 2 H)
(M+H)+ = 611 m/e. 
【０２２１】
Ｉ−３の調製
工程１．  ６−クロロ−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化２８】
0005823616.tif 000039
【０２２２】
（６−アミノピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（５８ｇ、２８０mmol、当量：１．００）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６３．６６ｇ、２８５mmol、当量：１．０２）及び（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４．８６ｇ、８．４mmol、当量：０．０３）を、加熱下、ＤＭＦ（１．１ｌ）に溶解した。炭酸セシウム（２７４ｇ、８４０mmol、当量：３）を加えた。最後にＰｄ２（ｄｂａ）３（３．８４ｇ、４．２mmol、当量：０．０１５）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を９３℃（内部温度）に３時間に加熱した。温かい反応混合物を水／氷（１０ｌ）に注いだ。ベージュ色の沈殿を濾過により回収し、そして水（２ｌ）で洗浄した。得られた固体をＤＣＭ（５ｌ）に溶かし、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮して固体を得て、これをイソプロパノール（７００ml）でトリチュレートし、濾過し、そして真空下で乾燥させて、所望の生成物（７０．２４ｇ）をベージュ色の固体として得た。(M+H)+ = 350 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.56 - 3.79 (m, 8 H) 3.83 (s, 3 H) 6.96 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.31, 2.27 Hz, 1 H) 8.34 - 8.42 (m, 2 H) 8.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
【０２２３】
実施例３
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化２９】
0005823616.tif 000040
【０２２４】
６−クロロ−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物１６５mgを白色の固体として得た。(M+H)+ = 641 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 3.54 - 3.84 (m, 8 H) 3.94 (s, 3 H) 4.57 (s, 2 H) 7.03 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.45 - 7.59 (m, 2 H) 7.64 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.69, 2.27 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.41 - 8.55 (m, 2 H) 8.74 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H).
【０２２５】
Ｉ−４の調製
工程１．  ６−クロロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化３０】
0005823616.tif 000041
【０２２６】
丸底フラスコ中に、アルゴン下、油分散液中の９５％水素化ナトリウム１．１４ｇ及びテトラヒドロフラン（Aldrich、無水、インヒビターなし）９０mLを入れた。混合物を氷浴中に冷やし、そして５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミン ３．１０ｇを一回で加えた。冷却浴を除去し、そして混合物を室温で撹拌した。１５分間後、混合物を氷浴中に冷やし、そして４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン ４．１０３ｇを一度に加えた。冷却浴を除去し、そして混合物を室温で撹拌した。９０分間後、混合物を氷浴中に冷やし、そして０．５M塩酸９０mLを滴下（最初の数滴でガス発生、赤褐色から明黄褐色に色が変化、１５分間添加）することによりクエンチした。冷却浴を除去し、混合物をさらに１５分間撹拌し、そして固体を吸引濾過により回収し、水、次にエーテルで洗浄した。固体を一晩空気乾燥して、所望の生成物（５．０５ｇ）を明黄色の固体として得た。H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δ ppm 3.25 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 7.73 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=1.00 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.83 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
【０２２７】
実施例４
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化３１】
0005823616.tif 000042
【０２２８】
６−クロロ−４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物６５mgを白色の固体として得た。(M+H)+= 606 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 3.11 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.58 (s, 2 H) 7.09 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.64 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.69, 2.27 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.75 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 8.91 (s, 2 H).
【０２２９】
Ｉ−５の調製
工程１．  ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの調製
【化３２】
0005823616.tif 000043
【０２３０】
５００mL丸底フラスコ中で、６−クロロニコチノイルクロリド（８ｇ、４５．５mmol、当量：１．００）をアルゴン下、ＤＣＭ（２００ml）中に溶解し、そして０℃に冷却した。この溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２M ９０．９ml、１８２mmol、当量：４）を、温度を１０℃未満に維持しながら１５分間かけて滴下した。氷浴を除去し、そして反応物を３時間撹拌した。反応混合物を水（１００mL）、２０％炭酸カリウム（２００mL）及び水（１００mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して黄色の油状物を得て、これを放置して凝固させた。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.76 - 3.27 (m, 6 H) 7.38 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.12, 2.46 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.64 Hz, 1 H)
【０２３１】
工程２．  ６−アジド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの調製
【化３３】
0005823616.tif 000044
【０２３２】
５００mL丸底フラスコ中で、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（８．１５ｇ、４４．１mmol）をＤＭＦ（５０．０ml）と合わせて褐色の溶液を得た。アジ化ナトリウム（３．４４ｇ、５３．０mmol）を加え、そして反応混合物を１２０℃に加熱し、そして６０時間撹拌した。反応混合物を、１００mL Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×５０mL）、飽和ＮａＣｌ（１×１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して黄色の油状物を得た。ＭｅＯＨを加え、そして全混合物を濃縮凝固させた。粗生成物を真空下で一晩乾燥させた。ペースト状の固体をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから再結晶化させた。固体を濾過し、そして最少量のヘキサンで洗浄した。白色の粉体を真空下４５℃で３時間乾燥させて、標記化合物２．２３ｇ（２６％）を得た。1H NMR(300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.95 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 3.15 (br. s., 6H). 
【０２３３】
工程３．  ６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの調製
【化３４】
0005823616.tif 000045
【０２３４】
２５０mLの丸底フラスコ中で、６−アジド−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（２．２６ｇ、１１．８mmol）を酢酸エチル（５０ml）及びメタノール（３０ml）と合わせて、黄色の溶液を得た。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００mg、１．８８mmol）を加え、そして反応混合物を排気し、そしてＨ２で２回満たした。反応混合物を、Ｈ２バルーン圧下２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてフィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、そしてクリーム色の固体を真空下４５℃で３時間乾燥させて、標記化合物を定量的な収率で得た。(M+H)+ = 166 m/e. 1H NMR(300MHz, クロロホルム-d) δ: 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.69 (br. s., 2H), 3.08 (s, 6H). 
【０２３５】
実施例５
６−｛６−［２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの調製
【化３５】
0005823616.tif 000046
【０２３６】
６−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドを（６−アミノピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノンの代わりに用いた以外、実施例３と同様の手順で調製して、標記化合物１６３mgを白色の固体として得た。(M+H)+ = 599 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 3.12 (s, 6 H) 3.94 (s, 3 H) 4.57 (s, 2 H) 7.00 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.64 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.50, 2.08 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.42 - 8.51 (m, 2 H) 8.74 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H).
【０２３７】
Ｉ−６の調製
工程１．  ２−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化３６】
0005823616.tif 000047
【０２３８】
５０mLの丸底フラスコ中で、６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３６４mg、１．７９mmol、当量：１．００）をＴＨＦ（１３．００ml）と合わせて、僅かに濁った無色の溶液を得た。ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Mの２．１５ml、２．１５mmol、当量：１．２）を加えた。周囲温度で２０分間撹拌した。ＴＨＦ５mL中の２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（６２９mg、２．５１mmol、当量：１．４）を加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、そして３時間撹拌してから、室温に放冷した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで１回、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中１％〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、そして次にＥｔＯＡｃで泡立て、所望の生成物（純度９０％、４２３mg）を明黄色の粉体として得た。生成物をそのまま次の工程で用いた。(M+H)+ = 435 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.74 - 0.92 (m, 2 H) 1.03 - 1.20 (m, 2 H) 1.91 - 2.05 (m, 1 H) 6.56 (dd, J=7.74, 2.08 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=12.84, 1.51 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 9.91 (s, 1 H).
【０２３９】
実施例６
工程２．  ６−｛６−［２−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの調製
【化３７】
0005823616.tif 000048
【０２４０】
６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに用い、さらに２−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物１４８mgを白色の固体として得た。(M+H)+= 582 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81 - 0.93 (m, 2 H) 1.06 - 1.21 (m, 2 H) 1.90 - 2.14 (m, 1 H) 3.34 - 3.56 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.40 - 4.66 (m, 6 H) 6.51 - 6.62 (m, 1 H) 6.82 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.19 - 7.31 (m, 4 H) 7.61 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.31, 2.27 Hz, 1 H) 8.42 - 8.52 (m, 2 H) 8.69 (dd, J=4.91, 0.76 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H).
【０２４１】
Ｉ−７の調製
【化３８】
0005823616.tif 000049
【０２４２】
工程１．  ２，５−ジ−tert−ブチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの調製
【化３９】
0005823616.tif 000050
【０２４３】
バブラーに接続した添加漏斗と窒素注入口とを取り付けたＮ２でパージした１Ｌの３つ口フラスコ中で、Ｎ，４−ジ−tert−ブチルベンズアミド（５ｇ、２１．４mmol、当量：１．００）をＴＨＦ（２００ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応物を−７８℃に冷却した。シクロヘキサン中のsec−ブチルリチウム（１．４M ３１．４ml、４３．９mmol、当量：２．０５）をゆっくりとＮ２流下で滴下した。黄色の溶液が得られた。反応混合物を、−１５℃に１時間温めた。淡黄色の懸濁液が得られた。反応混合物を、−７８℃に冷却し戻した。乾燥ＤＭＦ（３．１３ｇ、３．３２ml、４２．９mmol、当量：２）を滴下した。反応混合物を室温に温まるにまかせた。飽和ＮＨ４Ｃｌ３０mLをゆっくりと０℃で加えた。反応混合物をＨ２Ｏ １５０mLに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（４．９ｇ、８８％収率）を得た。(M+H)+ = 262 m/e.
【０２４４】
工程２．  ６−tert−ブチル−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化４０】
0005823616.tif 000051
【０２４５】
２５０mLの丸底フラスコ中で、２，５−ジ−tert−ブチル−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（４．９ｇ、１８．７mmol、当量：１．００）を酢酸（６０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。反応物を９０℃に加熱した。ヒドラジン一水和物（１．６１ｇ、１．５７ml、２０．６mmol、当量：１．１）を滴下した。反応物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ ２４mLで希釈し、そしてゆっくりと３時間かけて２５℃に冷却した。反応混合物を乾固させない程度に濃縮した。反応混合物をジクロロメタン中に溶かした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３ ７５mLに注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（３×５０mL）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、純粋な生成物を白色の固体として得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中１％〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３．７ｇ）を白色の固体として得た。(M+H)+ = 203 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.32 (s, 9 H) 6.58 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=8.31, 1.89 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.26 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 9.19 (br. s., 1 H).
【０２４６】
工程３．  ２−（６−tert−ブチル−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドの調製
【化４１】
0005823616.tif 000052
【０２４７】
１００mLの丸底フラスコ中で、６−tert−ブチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（７００mg、３．４６mmol、当量：１．００）をＴＨＦ（３０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。水素化ナトリウム（１５２mg、３．８１mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１５分間撹拌した。ＴＨＦ１０mL中の２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（９５６mg、３．８１mmol、当量：１．１）の溶液を反応混合物に加え、そしてそれを周囲温度で３．５時間撹拌した。反応は完了しなかった。ＮａＨ５０mgをさらに加えた。反応物をさらに１．５時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。反応混合物をＨ２Ｏ １００mLに注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（５×５０mL）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、僅かに不純な生成物を得た。生成物をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、所望の生成物をクリーム色の固体として得た。合わせた濾液及びトリチュレーションからの洗浄物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）及びＥｔＯＡｃでのトリチュレーションにより再精製して、さらに生成物をクリーム色の固体として得た。生成物の２つのバッチを合わせて、所望の生成物３２０mgを得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 7.74 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.50, 1.70 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 8.28 - 8.44 (m, 3 H) 9.92 (s, 1 H)(M+H)+= 434 m/e.
【０２４８】
実施例７
６−tert−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−４−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化４２】
0005823616.tif 000053
【０２４９】
６−クロロ−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、そして２−（６−tert−ブチル−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物１１５mgを白色の固体として得た。(M-H)+ = 621 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 3.58 - 3.87 (m, 6 H) 3.96 (s, 3 H) 4.57 (br. s., 2 H) 7.05 (dd, J=8.53, 0.50 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.80(td, J=4.27, 2.26 Hz, 2 H) 7.95 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.47 (dd, J=5.02, 3.26 Hz, 2 H) 8.50 (s, 1 H) 8.77 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H).
【０２５０】
実施例８
２’−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オンの調製
【化４３】
0005823616.tif 000054
【０２５１】
５０mLの丸底フラスコ中で、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒド（１０５mg、２３３μmol、当量：１．００）及び１−メチル−３−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２３mg、２７９μmol、当量：１．２０）をジオキサン（５ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。水（１mL）を加え、炭酸カリウム（７４．０mg、５３５μmol、当量：２．３）を加えた。反応物を溶液中にアルゴンを泡立て入れて５分間脱気した。トリシクロヘキシルホスフィン（６．５３mg、２３．３μmol、当量：．１）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６．６９mg、１１．６μmol、当量：０．０５）を加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、そして１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析の判定によれば、ボロン酸エステルは消費された一方で、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドは依然残っていた。さらに１−メチル−３−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン ３０mg及びリガンド ３mgならびに触媒を加え、そして反応混合物を７５℃に加熱し、そして１時間撹拌した。
【０２５２】
反応混合物を、Ｈ２Ｏ ５０mLに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１Ｘ）及びＭｅＯＨを幾分（＜５％）含むＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０．５％〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド ５０mgを得た。
【０２５３】
２５０mLの丸底フラスコ中で、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド（５０mg、７８．４μmol、当量：１．００）を、ジクロロメタン（６ml）及びＭｅＯＨ ２mLと合わせて、黄色の溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（３．５６mg、９４．１μmol、当量：１．２）を加えた。無色の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ １mL、続いてＨ２Ｏ ５mLを加えた。混合物を５分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ ５０mLに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中１％〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（４１mg）をオフホワイトの粉体として得た。(M+H)+ = 640 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 3.50 - 3.85(一重項及び重なっている多重項, 11 H) 4.51 (br. s., 2 H) 6.90 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 3 H) 7.71 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 8.37 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 8.70 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.02 Hz, 1 H).
【０２５４】
実施例９
２’−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３’−ヒドロキシメチル−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オンの調製
【化４４】
0005823616.tif 000055
【０２５５】
５０mLの丸底フラスコ中で、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒド（２００mg、４４３μmol、当量：１．００）及び１−メチル−３−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン１（２３４mg、５７６μmol、当量：１．３）を、ジオキサン（５ml）中で合わせて、明黄色の溶液を得た。水（１mL）及び炭酸カリウム（１４１mg、１．０２mmol、当量：２．３）を加えた。反応物を脱気し、溶液中にアルゴンを５分間泡立て入れた。トリシクロヘキシルホスフィン（１２．４mg、４４．３μmol、当量：．１）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１２．７mg、２２．２μmol、当量：０．０５）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、そして３時間撹拌した。得られた反応混合物は、橙色の懸濁液であった。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過した。得られた固体を、Ｈ２Ｏで３回、そして少量のＥｔＯＡｃで３回、そしてエーテルで１回洗浄して、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド１５４mgを得た。ＬＣＭＳは、これが純粋な生成物であることを示した。(M+H)+= 603 m/e.
【０２５６】
２５０mLの丸底フラスコ中で、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（１−メチル−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ニコチンアルデヒド（１５４mg、２５６μmol、当量：１．００）を、ジクロロメタン（２４ml）及びＭｅＯＨ ２mLと合わせた。水素化ホウ素ナトリウム（１４．５mg、３８３μmol、当量：１．５）を加え、そして反応懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ １mLを、次にＨ２Ｏ ５mLを加えた。混合物を５分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ ５０mLに注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（３×５０mL）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中１％〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（９０mg）を白色の粉体として得た。(M+H)+ = 605 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 3.10 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.51 (br. s., 2 H) 6.94 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.48 - 7.65 (m, 3 H) 7.88 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.33 - 8.45 (m, 2 H) 8.71 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=2.53 Hz, 1 H).
【０２５７】
Ｉ−１０の調製
【化４５】
0005823616.tif 000056
【０２５８】
工程１．  ６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎジメチル−ニコチンアミドの調製
【化４６】
0005823616.tif 000057
【０２５９】
６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸（３．７ｇ、メチルエステルの加水分解から調製した（８０：２０純粋な酸：エステル、９．１mmol、１当量））、ＤＩＥＡ（１．７７ｇ、１３．７mmol、１．５当量）、ジメチルアミン（２M ６．８５mL、１３．７mmol、１．５当量）及び（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（６．０６ｇ、１３．７mmol、１．５当量）を、ＴＨＦ ２００mL中で合わせた。反応混合物を一晩撹拌し、次にほぼ濃縮乾固した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ／水（３００mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ２５０mL）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３／水（３Ｘ２００mL）及び水（３Ｘ２００mL）で洗浄した。次に合わせた有機相を濃縮して固体を得て、これをＥｔＯＨ／Ｈｅｘから再結晶化させて、所望の生成物（１．７ｇ）を得た。(M+H)+ = 351, 353 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.11 (s, 6 H) 3.61 (s, 3 H) 6.80 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.69, 2.27 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.64 Hz, 1 H).
【０２６０】
工程２．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−ニコチンアミドの調製
【化４７】
0005823616.tif 000058
【０２６１】
５０mL丸底フラスコにおいて、６−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（１．０ｇ、２．８５mmol、当量：１．００）及びビス（ピナコラト）ジボロン（７９５mg、３．１３mmol、当量：１．１）を、１，４−ジオキサン（１０．０ml）と合わせて、緑色の溶液を得た。反応混合物をすべて溶解するまで撹拌した。混合物をアルゴン下に置き、そして次に酢酸カリウム（８３８mg、８．５４mmol、当量：３）を加えた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．８mg、５６．９μmol、当量：０．０２）及びＸ−ＰＨＯＳ（４０．７mg、８５．４μmol、当量：０．０３）を反応混合物に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に置き、そして反応混合物を７５℃に加熱し、そしてＮ２下１時間撹拌した。反応混合物を６５℃に放冷し、次にセライトを通して濾過した。固体を温かいジオキサン（１０ml）で洗浄し、そして周囲温度に冷ましてから、ヘキサン（３０ml）を加えた。混合物を周囲温度で１時間置き、そして次に固体を濾過により回収し、そしてヘキサンで洗浄し、さらに真空オーブンで５０℃で一晩乾燥させて、所望の生成物（２２７mg）を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (s, 12 H) 3.13 (s, 6 H) 3.66 (s, 3 H) 6.81 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.96 (br. s., 1 H) 8.48 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=1.52 Hz, 1 H).
【０２６２】
実施例１０
６−［２’−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミドの調製
【化４８】
0005823616.tif 000059
【０２６３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［１−メチル−２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−ニコチンアミドを、１−メチル−３−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに用いた以外、実施例８と同様の手順で調製して、標記化合物５４mgをオフホワイトの固体として得た。(M+H)+ = 598 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 3.11 (s, 6 H) 3.74 (s, 3 H) 4.49 (br. s., 2 H) 6.86 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.49 - 7.62 (m, 3 H) 7.70 (dd, J=8.50, 2.45 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.16 (br. s., 1 H) 8.36 (dd, J=8.88, 2.45 Hz, 2 H) 8.68 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
【０２６４】
実施例１１
２’−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３’−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−６−オンの調製
【化４９】
0005823616.tif 000060
【０２６５】
２−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに用いた以外、実施例８と同様の手順で調製して、標記化合物 ８３mgを白色の固体として得た。(M+H)+ = 623 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.78 - 0.97 (m, 2 H) 1.09 - 1.23 (m, 2 H) 1.60 (br. s., 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 1 H) 3.55 - 3.88(多重項及び重なっている一重項, 11 H) 4.29 - 4.62 (m, 2 H) 6.61 (dd, J=7.55, 1.89 Hz, 1 H) 6.79 - 6.96 (m, 2 H) 7.09 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.53 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.69, 2.27 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 8.35 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
【０２６６】
実施例１２
６−tert−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−４−｛１−メチル−５−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化５０】
0005823616.tif 000061
【０２６７】
６−クロロ−２−メチル−４−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、そして２−（６−tert−ブチル−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物７８mgを白色の固体として得た。(M+H)+ = 593 m/e.
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.52 - 2.49(多重項及び重なっている一重項, 6 H) 2.99 - 3.38 (m, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 4.01 (t, J=7.03 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.73 (br. s., 1 H) 7.79 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H) 8.26 - 8.37 (m, 2 H) 8.40 (d, J=0.50 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.72 - 8.81 (m, 2 H)
【０２６８】
実施例１３
６−tert−ブチル−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化５１】
0005823616.tif 000062
【０２６９】
２−（６−tert−ブチル−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物６８mgを白色の固体として得た。(M+H)+ = 607 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.75 - 2.26 (m, 5 H) 2.38 (br. s., 3 H) 2.44 - 2.61 (m, 1 H) 3.05 (d, J=10.20 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.00 (t, J=6.99 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=6.42 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.50, 2.45 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.50, 1.70 Hz, 1 H) 8.20 - 8.31 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 8.45 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 8.74 (d, J=4.91 Hz, 1 H).
【０２７０】
Ｉ−１４の調製
６−クロロ−４−（１’−エチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化５２】
0005823616.tif 000063
【０２７１】
２５０mLの丸底フラスコ中で、tert−ブチル４−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６２０mg、１．４８mmol、当量：１．００）を、ジクロロメタン（３０ml）と合わせて、黄色の溶液を得た。ＴＦＡ（３．３７ｇ、２．２８ml、２９．５mmol、当量：２０）を加えた。反応物をＮ２下、周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してジクロロメタンに再溶解し、そして真空下で濃縮した。残留物をエーテル中でスラリー化し、そして真空下で濃縮して、ＴＦＡ塩を得た。(M+H)+ = 320 m/e. ２５０mLの丸底フラスコ中で、得られたＴＦＡ塩をＤＣＥ（５．０ml）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。ジクロロメタン１０mLを加えて固体がほぼ溶液になるのを促進した。過剰なアセトアルデヒド（６５２mg、８３６μｌ，１４．８mmol、当量：１０．０）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４７１mg、２．２２mmol、当量：１．５）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、そして反応混合物を５分間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ジクロロメタンで５回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中１％〜６％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（４００mg）を得た。(M+H)+= 348 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18 (br. s., 3 H) 1.87 (br. s., 4 H) 2.07 (br. s., 1 H) 2.54 (br. s., 3 H) 3.16 (br. s., 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.88 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.17 - 8.38 (m, 3 H).
【０２７２】
実施例１４
６−tert−ブチル−２−｛４−［５−（１’−エチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化５３】
0005823616.tif 000064
【０２７３】
６−クロロ−４−（１’−エチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物６１mgを白色の固体として得た。(M+H)+ = 639 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 - 1.24 (m, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 1.69 - 2.20 (m, 6 H) 2.36 - 2.68 (m, 3 H) 3.12 (d, J=9.82 Hz, 2 H) 3.88 (t, J=7.18 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.49 - 4.63 (m, 2 H) 6.92 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 3 H) 7.64 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 8.21 - 8.29 (m, 2 H) 8.32 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.73 (d, J=4.91 Hz, 1 H).
【０２７４】
スキームＥ
Ｉ−１５の調製
【化５４】
0005823616.tif 000065
【０２７５】
工程１．  エチル２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチルプロパノアートの調製
【化５５】
0005823616.tif 000066
【０２７６】
ＣＨ３ＣＮ３００ml中の６−クロロピリジン−３−オール（４０ｇ、３０９mmol、当量：１．００）及びエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノアート（６３．２ｇ、４８．１ml、３２４mmol、当量：１．０５）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１６ｇ、６６４mmol、３０９mmol、当量：２．１５）を加え、そして得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてフィルターケークをＥｔＯＡｃで十分洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を水（３００ml）で希釈し、そして振とうして、それから有機相を回収した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ml）で逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカの２００ｇプラグを通して精製し、そして３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、所望の生成物（５１．１ｇ）を明黄色の油状物として得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.61 (s, 6 H) 4.24(q, J=7.18 Hz, 2 H) 7.12 - 7.25 (m, 2 H) 8.01 (d, J=2.64 Hz, 1 H).
【０２７７】
工程２．  ２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチルプロパナールの調製
【化５６】
0005823616.tif 000067
【０２７８】
窒素下、−２０〜−３０℃（ＣＨ３ＣＮ／ＣＯ２）に冷却した乾燥ＴＨＦ中のエチル２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチルプロパノアート（５１．１５ｇ、２１０mmol、当量：１．００）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４の溶液（ＴＨＦ中１Mの２９４mL、２９４mmol、１．４当量）を１０分間かけて滴下した。反応物を−２０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（６．１mL）を徐々に添加し、続いて１０分間撹拌し、５％ＮａＯＨ（１１．４ml）を徐々に添加し、続いて１０分間撹拌し、そしてＨ２Ｏ（１１．４mL）を徐々に添加し、続いて１０分間撹拌することにより反応物をクエンチした。ＭｇＳＯ４を加えて水を吸収し、そして混合物をセライトプラグを通して濾過した。セライトケークをＴＨＦ（約４００ml）で十分洗浄した。
【０２７９】
濾過から得た固体アルミニウム塩を、ＴＨＦ（３００ml）中で１０分間撹拌し、濾過し、そしてＴＨＦで十分洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン１５０mlに溶解し、そして同量の５０％希釈ブラインで洗浄した。水相を逆抽出（２×１００ml ジクロロメタン）した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮して、２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール（９２％純度、４１．１７ｇ）を明褐色の油状物として得た。
【０２８０】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ ３５０mlを含有する、オーブンで乾燥させたフラスコを、アルゴン下で−７８℃に冷却した。塩化オキサリル（３１．０ｇ、２０．７mL，２４４mmol、当量：１．３０）を加え、続いてＤＭＳＯ（２８mL，３９４mmol、２．１当量）を滴下した。混合物を１０分間撹拌し、そして次にＣＨ２Ｃｌ２ ６０mlに溶解した２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（純度９２％の物質４１．１７ｇ、１８８mmol、当量：１．００）の溶液を徐々に滴下することにより加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１０５mL，７５１mmol、４当量）を加え、そして冷却浴を除去し、そして反応混合物を温めながら周囲温度まで１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２７５mL）で希釈し、振とうし、そして有機相を回収し、同量のブラインで洗浄した。水相をＤＣＭ（２Ｘ１５０ml）で逆抽出した。合わせた有機物相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。この得られた残留物を、２％〜３０％ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘの勾配で溶離するAnalogixMPLC（ＳＦ４０−２４０Ｇカラム）で６０分間かけて精製して、所望の生成物（３７．１ｇ）を明黄色の油状物として得た。(M+H)+ = 200 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 6 H) 7.07 - 7.34 (m, 2 H) 8.05 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 9.79 (s, 1 H).
【０２８１】
工程３．  ５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−２−クロロ−ピリジンの調製
【化５７】
0005823616.tif 000068
【０２８２】
１００気圧フラスコ中で、２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチルプロパナール（１０ｇ、５０．１mmol、当量：１．００）、酢酸（５．７mL，１００mmol）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２．３ｇ、１０５mmol、当量：２．１）をジクロロメタン（５８mL）に溶解し、そして０℃に冷却した。この溶液にアゼチジン（１１．８mL，１７５mmol、３．５当量）を滴下により加えた。反応物を一晩５５℃で加熱し、次に周囲温度に冷却した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３ １２０ml及びジクロロメタン ８０mlで希釈した。混合物を振とうし、そしてジクロロメタン層を回収した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ）の溶液１００ml及び同量の５０％希釈ブラインで再び洗浄した。水相をジクロロメタン ２×７０mlで逆抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を１００％ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離するAnalogixMPLC（SF25-60g カラム）で精製して、所望の生成物：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−１−オール（７．５ｇ）の７０：３０の混合物を淡黄色の油状物として得た。次の工程でそのまま用いた。
【０２８３】
工程４．  ５−（１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−アミンの調製
【化５８】
0005823616.tif 000069
【０２８４】
５−（１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−２−クロロピリジン（３．５ｇ、１４．５mmol、当量：１．００）を、テトラヒドロフラン（７８．０ml）中に溶解した。２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．０２ｇ、２．９１mmol、当量：０．２、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３３ｇ、１．４５mmol、当量：０．１）をアルゴン雰囲気下で加えた。最後に、ＴＨＦ中の１M リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４３．６ml、４３．６mmol、当量：３）を滴下した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ １００mlに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ml）で抽出した。有機相を５０％希釈ブラインで洗浄した。水相を２Ｘ８０ml ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、AnalogixMPLC（４０ｇカラム（ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨで溶離）で精製して、所望の生成物（１．６６ｇ）を褐色の粘性油状物として得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18 (s, 6 H) 2.10(quin, J=7.08 Hz, 2 H) 2.54 (s, 2 H) 3.33 (t, J=6.99 Hz, 4 H) 4.25 (br. s., 2 H) 6.43 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.69, 2.64 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=2.64 Hz, 1 H).
【０２８５】
工程５．  ４−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化５９】
0005823616.tif 000070
【０２８６】
４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．１８ｇ、９．７５mmol、当量：１．３０）、５−（１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（１．６６ｇ、７．５mmol、当量：１．００）、キサントホス（６５１mg、１．１３mmol、０．１５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（８．５５ｇ、２６．３mmol、３．５当量）を、ジオキサン中で合わせ、そして反応混合物を真空下アルゴンで置き換えることにより脱気した。溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５１５mg、５６３μＭ、０．０７５当量）を加え、そして混合物を再びアルゴンで脱気した。反応混合物を、アルゴン下、９０℃で１８時間撹拌してから、周囲温度に冷ました。反応混合物をセライトプラグを通して濾過した。セライトケークをＴＨＦ及びジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Analogix MPLC（６０ｇカラム；０．５％〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、所望の生成物（１．４３ｇ）を黄褐色の固体として得た。(M+H)+ = 364 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (s, 6 H) 2.12(quin, J=7.08 Hz, 2 H) 2.59 (s, 2 H) 3.35 (t, J=6.99 Hz, 4 H) 3.81 (s, 3 H) 6.83 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=8.88, 2.83 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H).
【０２８７】
実施例１５
２−（４−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化６０】
0005823616.tif 000071
【０２８８】
４−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物９９mgを白色の固体として得た。(M+H)+ = 655 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (s, 6 H) 1.43 (s, 9 H) 2.13 (br. s., 2 H) 2.61 (br. s., 2 H) 3.37 (br. s., 4 H) 3.85 (t, J=6.99 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.46 - 4.63 (m, 2 H) 6.91 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=9.06, 2.64 Hz, 1 H) 7.45 - 7.58 (m, 2 H) 7.64 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.24 - 8.37 (m, 2 H) 8.61 (s, 1 H) 8.73 (d, J=4.91 Hz, 1 H).
【０２８９】
実施例１６
２−（４−｛５−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−６−tert−ブチル−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化６１】
0005823616.tif 000072
【０２９０】
４−［５−（２−アゼチジン−１−イル−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに用い、そして２−（６−tert−ブチル−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物３７mgをオフホワイト色の固体として得た。(M+H)+ = 637 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (br. s., 6 H) 1.46 (s, 9 H) 2.16 (br. s., 2 H) 2.64 (br. s., 2 H) 3.39 (br. s., 4 H) 3.93 (s, 3 H) 3.97 (t, J=7.18 Hz, 1 H) 4.54 (d, J=6.42 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.50, 1.70 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.45 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.74 (d, J=4.91 Hz, 1 H).
【０２９１】
Ｉ−１７の調製
【化６２】
0005823616.tif 000073
【０２９２】
無水メタノール（２０ml）中の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．１３ｇ、７．１９mmol）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（２．２３ｇ、１．３７ml、１８．７mmol）を滴下した。得られた溶液を、２時間加熱還流した。冷却した溶液を、蒸発乾固して、５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．１７ｇ、９５％）を白色の固体として得た。
【０２９３】
無水ジメチルホルムアミド（２０mL）中のメチル５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．８７ｇ、１０．９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３．０２ｇ、２１．９mmol）及びヨウ化メチル（２．０２ｇ、０．８９mL，１４．２mmol）を加え、そして得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を水（１×１５０mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ヘキサン中２０％〜６０％ジクロロメタン）により精製して、２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル及び１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．６４ｇ、８１％）の混合物を白色の固体として得た。
【０２９４】
テトラヒドロフラン（２０mL）中の２−メチル−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル及び１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．１８ｇ、６．３７mmol）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１．０M、７．６５mL、７．６５mmol）を滴下した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。この溶液に酢酸エチル（１mL）を、続いて硫酸ナトリウム十水和物のわずかな結晶を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中５０％〜７０％酢酸エチル）により精製して、１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４９６mg、５０％）を白色の固体として得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δppm 3.90 (s, 3 H) 4.53 (d, J=5.67 Hz, 2 H) 5.55 (t, J=5.48 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H).
【０２９５】
クロロホルム（１０mL）中の（１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４９６mg、３．１６mmol）の溶液に、０℃で、三臭化リン（８５４mg、０．３０mL，３．１６mmol）をシリンジを介して滴下した。得られた溶液を室温に温め、そして１時間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、そしてジクロロメタン（５０ml）で希釈した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で塩基性（ｐＨ８．５）にした。層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した（３×２０mL）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、そして真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中２０％〜４０％酢酸エチル）により精製して、５−（ブロモメチル）−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４３６mg、６３％）を白色の固体として得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δppm 3.94 (s, 3 H) 4.85 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H).
【０２９６】
テトラヒドロフラン（１０mL）中の５−（ブロモメチル）−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４３６mg、１．９８mmol）の溶液に、アゼチジン（１４１mg、０．１７mL，２．４８mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３０７mg、０．４２mL，２．３８mmol）を滴下し、そして得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして残留物をジクロロメタン（５０mL）に溶解し、水（５０mL）で洗浄した。水性層を塩化メチレン（２×５０mL）で抽出し、そして有機相を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ジクロロメタン中１％〜５％メタノール）により精製して、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３４９mg、９０％）を無色の油状物として得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δppm 1.97(quin, J=6.99 Hz, 2 H) 3.15 (t, J=6.99 Hz, 4 H) 3.59 (s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 6.89 (s, 1 H).
【０２９７】
エタノール（２０mL）中の５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３４９mg、１．７８mmol）の溶液を、パラジウム担持炭素（１０％，５０mg）で処理した。得られた混合物を、水素（１気圧）下４８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてパッドをエタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２９２mg、９９％）を、明黄色の油状物として得た。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δppm 1.93(quin, J=6.89 Hz, 2 H) 3.06 (t, J=6.99 Hz, 4 H) 3.34 (s, 2 H) 3.46 (s, 3 H) 4.36 (s, 2 H) 5.25 (s, 4 H).
【０２９８】
ジオキサン（１０ml）中の５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２９２mg、１．７６mmol）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３９３mg、１．７６mmol）、炭酸セシウム（２．００ｇ、６．１５mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５２mg、０．２６mmol）の溶液をアルゴンでフラッシュしてから、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２１mg、０．１３mmol）を加え、そして得られた溶液を９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そしてジクロロメタン（５０mL）及び水で希釈した。層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した（２×２５mL）。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、そして真空下で濃縮した。形成された沈殿を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、４−（５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２７２mg、５０％）を明黄色の固体として得た。(M+H)+ = 309 m/e.
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δppm 1.96(quin, J=6.99 Hz, 2 H) 3.11 (t, J=6.99 Hz, 4 H) 3.31 (s, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 6.07 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 9.53 (s, 1 H).
【０２９９】
実施例１７
２−｛４−［５−（５−アゼチジン−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル｝−６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化６３】
0005823616.tif 000074
【０３００】
４−（５−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物７０mgをオフホワイトの固体として得た。
(M+H)+ = 600 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.12(quin, J=6.99 Hz, 2 H) 3.27 (t, J=6.80 Hz, 4 H) 3.55 (s, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.99 (t, J=7.18 Hz, 1 H) 4.54 (d, J=6.04 Hz, 2 H) 5.98 (s, 1 H) 7.42 - 7.57 (m, 2 H) 7.62 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.31 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=5.29 Hz, 1 H).
【０３０１】
Ｉ−１８の調製
【化６４】
0005823616.tif 000075
【０３０２】
アセトン（１００mL）中のメチル５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５．９７ｇ、３５mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２４ｇ、１７４mmol）及び１，２−ジブロモエタン（１９．７ｇ、９．０２mL，１０５mmol）を加え、そして得られた溶液を２時間加熱還流した。得られた混合物を一晩室温に温まるにまかせ、濾過し、濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４００ｇ、ヘキサン中酢酸エチル２０％〜７０％）により精製して、メチル１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート及び２−（２−ブロモ−エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４．８６ｇ、５０％）の１１：２混合物を、明黄色の固体として得た。主な異性体成分。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δppm 3.77 - 4.05 (m, 40 H) 5.02 (t, J=6.04 Hz, 16 H) 7.61 (s, 5.65 H) 7.70 (s, 1 H).
【０３０３】
テトラヒドロフラン（１００mL）中のリチウムボロヒドリド（７５５mg、３４．７mmol）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ １０mL中のメチル１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（４．８２ｇ、１７．３mmol）を徐々に加えた。得られた混合物を２時間、室温に温まるにまかせた。得られた混合物に、酢酸エチル（２０ml）及び水（２０ml）を加えた。二相性混合物を分離し、そして水性層を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして得られた混合物を濾過し、そして真空下で濃縮して、２−（２−ブロモ−エチル）−５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール及び（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４．２４，９７％）の粗混合物を、明黄色の油状物として得て、これをそのまま次の反応に用いた。
【０３０４】
０℃に冷却したクロロホルム（１００mL）中の（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４．２４ｇ、１７mmol）の溶液に、三臭化リン（４．５９ｇ、１．６mL，１７mmol）を滴下した。得られた溶液を室温に温め、そして２時間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、そしてジクロロメタン（５０ml）で希釈した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性（ｐＨ８．５）にした（２０mL）。層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した（３×５０mL）。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＳＦ４０−２４０ｇ、ヘキサン中１５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．５８ｇ、６７％）を白色の固体として得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δppm 3.92 (t, J=6.23 Hz, 2 H) 4.69 (t, J=6.23 Hz, 2 H) 4.89 (s, 2 H) 7.19 (s, 1 H).
【０３０５】
２５０mLの丸底フラスコ中で、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．５８ｇ、１１．４mmol、当量：１．００）をＴＨＦ（１２０ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。これにＴＨＦ中のメチルアミン、２．０M（４０．０ml、８０．１mmol、当量：７．００）を滴下した。そして反応混合物を室温で７６時間撹拌した。この後、反応物を濃縮し、そして得られた固体をＥｔＯＡｃ（５０mL）及び１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０mL）の混合物と一緒に撹拌した。層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下でほぼ濃縮乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４０ｇ、ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、そしてＭｅＯＨから再結晶化させた。固体を濾取し、そしてエーテルで洗浄して所望の生成物（１．６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δppm 2.38 (s, 3 H) 2.89 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 3.61 (s, 2 H) 4.19 (t, J=5.48 Hz, 2 H) 6.83 (s, 1 H).
【０３０６】
エタノール（２０mL）中の５−メチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．６ｇ、８．７mmol）の溶液を、パラジウム担持炭素（１０％，３００mg）で処理し、そしてアルゴンでフラッシュした。得られた混合物を水素（１気圧）下、一晩撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、そしてパッドをエタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（１．３５ｇ、定量的）を、明黄色の固体として得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δppm 2.30 (s, 3 H) 2.71 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.74 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 5.14 (s, 1 H).
【０３０７】
ジオキサン（１５ml）中の５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（３４２mg、２．２５mmol）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５２７mg、２．３６mmol）、炭酸セシウム（２．２ｇ、６．７４mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１９５mg、０．３４mmol）の溶液を、アルゴンでフラッシュしてから、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５４mg、０．１７mmol）を加え、そして得られた溶液を、密閉管中１１０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷まし、そしてセライトを通して濾過した。ケークをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を３M ＨＣｌで希釈し、そして分離した。ＤＣＭ層をＨＣｌ水溶液で逆抽出し、そして廃棄した。合わせたＨＣｌ水溶液抽出物を、３M ＮａＯＨで塩基性化した。得られた水相を、ＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を真空下で濃縮し、そして得られた固体をエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、そして乾燥させて、６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４５５mg、６９％）を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δppm 2.35 (s, 3 H) 2.81 (t, J=5.48 Hz, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 4.03 (t, J=5.48 Hz, 2 H) 5.98 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 9.60 (s, 1 H).
【０３０８】
実施例１８
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化６５】
0005823616.tif 000076
【０３０９】
６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物１．０２ｇをオフホワイトの固体として得た。(M+H)+ = 586 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.52 (s, 3 H) 2.94 (t, J=5.48 Hz, 2 H) 3.66 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 (t, J=6.99 Hz, 1 H) 4.15 (t, J=5.48 Hz, 2 H) 4.46 - 4.61 (m, 2 H) 5.84 (s, 1 H) 7.45 - 7.58 (m, 2 H) 7.62 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.31 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=4.91 Hz, 1 H).
【０３１０】
実施例１９
６−tert−ブチル−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化６６】
0005823616.tif 000077
【０３１１】
６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに用い、そして２−（６−tert−ブチル−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物７２mgを白色の固体として得た。(M+H)+ = 568 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.54 (s, 3 H) 2.97 (br. s., 2 H) 3.68 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.08 (t, J=6.99 Hz, 1 H) 4.17 (t, J=5.48 Hz, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 2 H) 5.86 (s, 1 H) 7.62 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.86 - 8.01 (m, 3 H) 8.38 (s, 1 H) 8.44 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=4.91 Hz, 1 H).
【０３１２】
実施例２０
６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
【化６７】
0005823616.tif 000078
【０３１３】
６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに用い、そして２−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物３３mgをオフホワイトの固体として得た。(M+H)+ = 569 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81 - 0.93 (m, 2 H) 1.07 - 1.22 (m, 2 H) 1.95 - 2.09 (m, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 2.96 (br. s., 2 H) 3.68 (br. s., 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.17 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 4.24 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H) 4.45 - 4.64 (m, 2 H) 5.91 (s, 1 H) 6.57 (dd, J=7.58, 2.02 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=12.63, 1.52 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.68 (d, J=5.05 Hz, 1 H).
【０３１４】
Ｉ−２１の調製
工程１．  ２−ニトロ−５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの調製
【化６８】
0005823616.tif 000079
【０３１５】
２５０mLの丸底フラスコ中で、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５４ｇ、４．９２mmol、当量：１．００）を、ＣＨ３ＣＮ（６０ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。これに、オキセタン−３−アミン（４３２mg、５．９１mmol、当量：１．２０）及びＤＩＰＥＡ（１．１４ｇ、１．５５ml、８．８６mmol、当量：１．８０）を滴下し、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。
【０３１６】
混合物を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶かし、そして水（５０mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＳＦ２５−４０ｇ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（６７４mg）を得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.94 - 3.01 (m, 2 H) 3.71 (s, 2 H) 3.87(quin, J=6.32 Hz, 1 H) 4.31 - 4.39 (m, 2 H) 4.67 - 4.75 (m, 2 H) 4.77 - 4.84 (m, 2 H) 6.68 (s, 6 H).
【０３１７】
工程２．  ５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンの調製
【化６９】
0005823616.tif 000080
【０３１８】
２５０mLの丸底フラスコ中で、２−ニトロ−５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（６７４mg、２．９９mmol、当量：１．００）を、ＥｔＯＨ（５０ml）と合わせて、明黄色の懸濁液を得た。反応混合物をアルゴンで３回真空フラッシュし、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５９mg、１．５mmol、当量：０．５）を加え、そして反応混合物を、水素バルーン下で一晩撹拌した。反応物をセライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を真空下で濃縮して、所望の生成物（５５５mg）を得た。(M+H)+ = 195 m/e. 
【０３１９】
工程３．  ６−クロロ−２−メチル−４−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化７０】
0005823616.tif 000081
【０３２０】
２５０mLの丸底フラスコ中で、５−（オキセタン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（５５５mg、２．８６mmol、当量：１．００）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６３８mg、２．８６mmol、当量：１．００）、炭酸セシウム（３．２６ｇ、１０．０mmol、当量：３．５０）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２４８mg、４２９μmol、当量：０．１５）を、ジオキサン（４０ml）と合わせ、そして反応混合物を、３×アルゴンで真空フラッシュした。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１２３mg、２１４μmol、当量：０．０７５）を加え、そして反応物を９０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、それをジクロロメタン５０mL及び水で希釈した。水性層をＤＣＭ（２×２５mL）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下でほぼ濃縮乾固した。得られた固体を濾過により回収し、そしてエチルエーテルで洗浄した。濾液中に形成された２番目の固体及び洗浄物を濾過により回収し、そしてエチルエーテルで洗浄した。合わせた個体を真空下で乾燥させて、所望の生成物（６６９mg）を個体として得た。(M+H)+= 337 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.01 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.92 (t, J=6.44 Hz, 1 H) 4.26 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 4.79 (d, J=6.57 Hz, 4 H) 5.77 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H).
【０３２１】
実施例２１
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化７１】
0005823616.tif 000082
【０３２２】
６−クロロ−２−メチル−４−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物１０６mgを白色の固体として得た。(M+H)+ = 628 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 2.91 (t, J=5.48 Hz, 2 H) 3.65 (s, 2 H) 3.83 (t, J=6.23 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.18 (t, J=5.48 Hz, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 4.75(quin, J=6.52 Hz, 4 H) 5.89 (s, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.62 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.32 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=4.91 Hz, 1 H).
【０３２３】
Ｉ−２２の調製
工程１．  ５−エチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの調製
【化７２】
0005823616.tif 000083
【０３２４】
１００mLの丸底フラスコ中で、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．７ｇ、２．２４mmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（２５ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。これに、エチルアミン（ＴＨＦ中２M ７．８３ml、１５．７mmol、当量：７）を滴下し、そして、反応混合物を、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして得られた固体をＥｔＯＡｃ（２５０mL）及び１０％水性Ｋ２ＣＯ３（２００mL）の混合物と一緒に撹拌した。層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中１％〜４％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、そして濃縮して、所望の生成物（４２７mg）を得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 2.68(q, J=7.18 Hz, 2 H) 3.01 (t, J=5.48 Hz, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 4.29 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 6.64 (s, 1 H).
【０３２５】
工程２．  ５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミンの調製
【化７３】
0005823616.tif 000084
【０３２６】
２５０mLの丸底フラスコ中で、５−エチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４２７mg、２．１７mmol、当量：１．００）を、ＥｔＯＨ（５０ml）と合わせて、明黄色の懸濁液を得た。反応混合物をアルゴンで３回真空フラッシュし、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（１１５mg、１．０８mmol、当量：０．５）を加え、そして反応混合物を水素バルーン下で一晩撹拌した。反応物をセライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を真空下で濃縮して、所望の生成物（３５０mg）を得た。(M+H)+= 167 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.16 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 2.59(q, J=7.18 Hz, 2 H) 2.79 - 3.03 (m, 2 H) 3.57(重なっている一重項, 4 H) 3.87 - 4.12 (m, 2 H) 5.35 (s, 1 H).
【０３２７】
工程３．  ６−クロロ−４−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化７４】
0005823616.tif 000085
【０３２８】
２５０mLの丸底フラスコ中で、５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（３５０mg、２．１１mmol、当量：１．００）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４７１mg、２．１１mmol、当量：１．００）、炭酸セシウム（２．４ｇ、７．３７mmol、当量：３．５０）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８３mg、３１６μmol、当量：０．１５）をジオキサン（４０ml）と合わせ、そして反応混合物をアルゴンでフラッシュした。次にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（９０．８mg、１５８μmol、当量：０．０７５）を加え、そして反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、それをジクロロメタン５０mL及び水で希釈した。水性層をＤＣＭ（２×２５mL）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％〜３％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分をＥｔＯＡｃでトリチュレートした。混合画分及び濾液を、クロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を得て、これを、トリチュレートした固体と合わせて、所望の生成物（５００mg）を得た。(M+H)+= 309 m/e.
1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 2.67 (d, J=6.80 Hz, 2 H) 2.99 (br. s., 2 H) 3.69 (br. s., 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.16 (d, J=5.29 Hz, 2 H) 5.72 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H).
【０３２９】
実施例２２
６−tert−ブチル−２−｛４−［５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化７５】
0005823616.tif 000086
【０３３０】
６−クロロ−４−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物１９６mgをオフホワイトの固体として得た。(M+H)+ = 600 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21(td, J=6.99, 2.27 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 2.66 (d, J=6.80 Hz, 2 H) 2.98 (br. s., 2 H) 3.69 (br. s., 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 (t, J=6.99 Hz, 1 H) 4.15 (t, J=4.53 Hz, 2 H) 4.47 - 4.60 (m, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 2 H) 7.62 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.31 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=4.91 Hz, 1 H).
【０３３１】
Ｉ−２３の調製
【化７６】
0005823616.tif 000087
【０３３２】
工程１．  ４，Ｎ−ジ−tert−ブチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−ベンズアミドの調製
ＭｅＯＨ（１００ml）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５０ml）の混合物中の２，５−ジ−tert−ブチル−７−フルオロ−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（４．３ｇ、１５．４mmol、当量：１．００）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５８２mg、１５．４mmol、当量：１．００）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次に水素化ホウ素ナトリウム（５８２mg、１５．４mmol、当量：１．００）を再び加え、そして反応混合物をさらに１時間撹拌した。この後、水素化ホウ素ナトリウム（５８２mg、１５．４mmol、当量：１．００）をさらにもう一度加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を（注意深く）ＨＣｌ水溶液（１０％、１００mL）に注いだ。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で蒸発させて、生成物４．２ｇ（収率９７％）を得た。LC/MS, m/z 282[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 1.49 (s, 9 H) 4.59 (s, 2 H) 6.02 (br. s., 2 H) 7.08 (dd, J=12.63, 1.77 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=1.77 Hz, 1 H).
【０３３３】
工程２．  ４，Ｎ−ジ−tert−ブチル−２−フルオロ−６−メチル−ベンズアミドの調製
ＭｅＯＨ（１００ml）中のＮ，４−ジ−tert−ブチル−２−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド（４．３ｇ、１５．３mmol、当量：１．００）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ １０％（５０％ｗｅｔ）（１．１９ｇ）を加え、そして反応混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてセライトパッドをＥｔＯＨ（３×５０mL）で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を真空下で蒸発させて、生成物４．０１ｇを白色の固体として得た（収率９９％）。LC/MS, m/z 266[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (s, 9 H) 1.48 (s, 9 H) 2.41 (s, 3 H) 5.60 (br. s., 2 H) 6.90 - 6.95 (m, 1 H) 7.00 (d, J=0.51 Hz, 1 H).
【０３３４】
工程３．  ４−tert−ブチル−２−フルオロ−６−メチル−ベンズアミドの調製
ＴＦＡ（４８ml）（４×１２mL，マイクロ波バイアル）中のＮ，４−ジ−tert−ブチル−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド（４．０１ｇ、１５．１mmol、当量：１．００）の溶液を、１００℃で３時間マイクロ波支援条件下で撹拌した。４つのマイクロ波バイアルの中身を合わせ、真空下で蒸発させ、そして残留物を（注意深く）ＮａＨＣＯ３（１００mL）の飽和水溶液に注ぎ、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で蒸発させた。粗物質を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０分間でＣＨ２Ｃｌ２１００％〜３０％ＡｃＯＥｔ）により精製して、所望の生成物（２．５５ｇ、収率８１％）を白色の固体として得た。LC/MS, m/z 210[M+H]+ . 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 2.49 (t, J=0.63 Hz, 3 H) 5.86 (br. s., 2 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H) 7.05 (dd, J=1.26, 0.51 Hz, 1 H).
【０３３５】
工程４．  ４−tert−ブチル−ｎ−［１−ジメチルアミノ−ｍｅｔｈ−（ｅ）−イリデン］−２−フルオロ−６−メチル−ベンズアミドの調製
ＴＨＦ（４９．２ml）中の４−tert−ブチル−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド（１．２８ｇ、６．１２mmol、当量：１．００）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８０２mg、８９７μｌ，６．７３mmol、当量：１．１）を加え、そして反応混合物を還流温度に３時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発乾固して、所望の生成物（１．６ｇ、収率９９％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で用いた。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (s, 9 H) 2.42 (s, 3 H) 3.16 (s, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 6.93 (dd, J=11.75, 1.64 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H).
【０３３６】
工程５．  ６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンカリウム塩の調製
ＴＨＦ（３８mL）中の（Ｅ）−４−tert−ブチル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−フルオロ−６−メチルベンズアミド（１．６ｇ、６．０５mmol、当量：１．００）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（１Mの７．８７ml、７．８７mmol、当量：１．３０）を加え、そして反応混合物を還流温度に２時間加熱した（沈殿が形成された）。反応混合物を室温に冷まし、そしてエーテル（４０ml）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過により（真空下で）回収し、そしてエーテル（４０ml）で洗浄して、生成物１．２２ｇを白色の固体として得た（収率７８％）。
LC/MS, m/z 220[M+H]+. 
【０３３７】
工程６．  ６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
ＤＣＭ（２００ml）中の６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンカリウム塩（２．４ｇ、９．２９mmol、当量：１．００）の懸濁液に、ＨＣｌ水溶液（１００mL）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で蒸発させて、生成物を白色の粉体（１．９ｇ）として収率９３％で得た。LC/MS, m/z 220[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.70 (dd, J=7.20, 1.14 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=7.07, 5.81 Hz, 1 H) 8.42 (dd, J=13.89, 1.77 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=1.77 Hz, 1 H).
【０３３８】
工程７．  ２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドの調製
ＴＨＦ（１１．１ml）中の６−tert−ブチル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２２５mg、１．０３mmol、当量：１．００）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１M）（１．１３ml、１．１３mmol、当量：１．１）を室温で加えた。反応混合物を、同じ温度で２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（５mL）中の２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（３３５mg、１．３３mmol、当量：１．３）を加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、そして３時間撹拌した。次に反応物をＮＨ４Ｃｌ（３０mL）の飽和水溶液に注ぎ、そして生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で蒸発させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２mL）で希釈し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ、２５分間で１００％〜７０％）により精製して、所望の生成物（３５０mg）を明黄色の粉体として得た。LC/MS, m/z 451[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 6.65 (dd, J=7.58, 2.02 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=13.64, 1.77 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 9.94 (s, 1 H).
【０３３９】
実施例２３
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
【化７７】
0005823616.tif 000088
【０３４０】
６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、そして２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物６０mgをオフホワイトの固体として得た。(M+H)+ = 585 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.55 (s, 3 H) 2.98 (br. s., 2 H) 3.70 (br. s., 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.18 (br. s., 2 H) 4.24 (dd, J=10.74, 3.16 Hz, 1 H) 4.44 - 4.63 (m, 2 H) 5.91 (s, 1 H) 6.64 (dd, J=7.58, 2.02 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=13.64, 1.77 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.68 (d, J=5.05 Hz, 1 H).
【０３４１】
実施例２４
６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
【化７８】
0005823616.tif 000089
【０３４２】
６−クロロ−２−メチル−４−（５−オキセタン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピラジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、そして２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物１００mgをオフホワイトの固体として得た。(M+H)+ = 627 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 3.60 - 3.71 (m, 2 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.19 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 4.46 - 4.60 (m, 2 H) 4.70 - 4.75 (m, 2 H) 4.76 - 4.81 (m, 2 H) 5.96 (s, 1 H) 6.65 (dd, J=7.45, 2.15 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.68 (d, J=5.05 Hz, 1 H).
【０３４３】
実施例２５
６−tert−ブチル−２−｛４−［５−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル｝−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
【化７９】
0005823616.tif 000090
【０３４４】
６−クロロ−４−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、そして２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物６５mgを明黄色の固体として得た。(M+H)+ = 599 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 - 1.27 (m, 3 H) 1.41 (s, 9 H) 2.68 (br. s., 2 H) 2.98 (br. s., 2 H) 3.70 (br. s., 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.14 (br. s., 2 H) 4.24 (dd, J=10.61, 3.28 Hz, 1 H) 4.43 - 4.63 (m, 2 H) 5.92 (s, 1 H) 6.64 (dd, J=7.58, 2.02 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=13.39, 1.77 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=7.4 Hz, 1 H)  7.35 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.68 (d, J=5.05 Hz, 1 H).
【０３４５】
実施例２６
６−tert−ブチル−２−｛４−［５−（５−シクロプロピルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２｝−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化８０】
0005823616.tif 000091
【０３４６】
シクロプロピルメタンアミンをオキセタン−３−アミンの代わりに、工程１で用いた以外、実施例２１と同様の手順で調製して、標記化合物１００mgを淡黄色の固体として得た。(M+H)+ = 626 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.01 (d, J=4.15 Hz, 2 H) 0.42 (d, J=7.55 Hz, 2 H) 0.77 (br. s., 1 H) 1.22 (s, 9 H) 2.30 (br. s., 2 H) 2.86 (br. s., 2 H) 3.58 (br. s., 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.77 (t, J=7.18 Hz, 1 H) 3.96 (br. s., 2 H) 4.32 (d, J=7.18 Hz, 2 H) 5.65 (s, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.41 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.10 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=5.29 Hz, 1 H).
【０３４７】
スキームＩ
Ｉ−２７の調製
【化８１】
0005823616.tif 000092
【０３４８】
工程１．  ２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの調製
【化８２】
0005823616.tif 000093
【０３４９】
無水アセトニトリル（２５ml）中の６−アミノピリジン−３−オールヒドロブロミド（２ｇ、１０．５mmol）及びエチル−２−ブロモ−２−メチルプロパナート（２．０４ｇ、１０．５mmol）を含有するフラスコに、炭酸セシウム（１０．７ｇ、３３mmol）を加え、そして物質をアルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。水（６０ml）及び酢酸エチル（６０ml）を加え、そして物質を分液漏斗中で振とうした。有機相を回収し、そして水相を酢酸エチル（２×５０ml）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、金褐色の固体（１．６２６ｇ）を得た。(M+H)+  = 225 m/e. 
【０３５０】
工程２．  ２−［６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの調製
【化８３】
0005823616.tif 000094
【０３５１】
乾燥ジオキサン（６０ml）中の２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．３６５ｇ、６．０９mmol）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．７７ｇ、７．９１mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５２８mg、０．９１３mmol）及び炭酸セシウム（６．９４ｇ、２１．３mmol）を含有するフラスコを真空下で排気し、そしてアルゴンで満たし戻した（３回繰り返した）。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４１８mg、０．４５７mmol）を加え、そしてフラスコを真空下で空にし、そしてアルゴンで満たし戻した（３回繰り返した）。フラスコを９０℃に加熱した油浴中に置き、そして１６時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。フラスコを周囲温度に冷まし、そして物質をセライトプラグを通して濾過し、ジオキサンで十分すすいだ。揮発物を真空下で濃縮し、そして残留物を、５％〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明黄色〜褐色の粉体（２．０３５ｇ）として得た。(M+H)+  =367 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.59 (s, 6 H) 3.80 (s, 3 H) 4.26(q, J=7.18 Hz, 2 H) 6.83 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 8.04 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H).
【０３５２】
工程３．  ６−クロロ−４−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化８４】
0005823616.tif 000095
【０３５３】
２−［６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．２３ｇ、３．３５mmol、当量：１．００）を、無水ＴＨＦ（２５ml）に溶解し、そして窒素雰囲気下、−３０℃（ドライアイス／アセトニトリル冷却浴）に冷却した。水素化アルミニウムリチウムの溶液（４．７ml、４．６９mmol、ＴＨＦ中１．０M）を滴下により１０分間かけて徐々に加えた。混合物を浴温度約−２０℃で１時間撹拌した。水（０．１ml）を加え、そして周囲温度で１０分間撹拌することにより、反応を注意深くクエンチした。次に水酸化ナトリウムの５％水溶液（０．１９ml）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。水（０．１９ml）を加え、そして撹拌を１０分間続けた。最後に、硫酸マグネシウムを加え、そして物質をセライトプラグを通してテトラヒドロフランで十分すすぎながら濾過した。合わせた濾液及び洗浄物をロータリーエバポレーターで約半分の量に濃縮した。酢酸エチル（５０ml）及び水（７０ml）を加え、そして物質を分液漏斗中で振とうした。有機相を回収し、そして水相を酢酸エチル（２×４０ml）で逆抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を熱ジクロロメタン／ヘキサンからトリチュレートして、所望の生成物を明黄色〜褐色の固体（１．０４１ｇ）として得た。(M+H)+ = 325 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 3.81 (s, 3 H) 6.92 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.36 (dd, J=8.69, 2.64 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H).
【０３５４】
工程４．  ２−［６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−２−メチル−プロピオンアルデヒドの調製
【化８５】
0005823616.tif 000096
【０３５５】
ＤＣＭ（１００ml）中の６−クロロ−４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７５０mg、２．３１mmol、当量：１．００）の懸濁液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．２７ｇ、３．００mmol、当量：１．３０）を加えた。反応混合物を室温で約４０分間撹拌した。エーテル（１００mL）、続いてＮａＯＨ溶液（１M）５０mlを加えた。混合物をさらに１５分間撹拌し、そして分液漏斗に移した。有機層を同量のＮａＯＨ（１M）水（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で蒸発させて、所望の生成物（６６８mg）を明褐色の粉体として得た。(M+H)+ = 323 m/e. 1H NMR(400 MHz、DMSO-d6) δppm 1.36 (s, 6 H) 3.68 (s, 3 H) 7.43 - 7.47 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 8.10 (dd, J=3.03, 0.51 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 9.69 (s, 1 H) 9.82 (s, 1 H).
【０３５６】
工程５．  ６−クロロ−４−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの調製
【化８６】
0005823616.tif 000097
【０３５７】
ＤＣＥ（７０ml）中の２−（６−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）−２−メチルプロパナール（６６５mg、２．０６mmol、当量：１．００）の溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド（３４７mg、２．６８mmol、当量：１．３０）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６５５mg、３．０９mmol、当量：１．５）を加え、そして撹拌を１８時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、そしてＤＣＭ（５×２０mL）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−５０ｇ、２０分間でＨｅｘ：ＡｃＯＥｔ、７：３、次に３０分間で５０％）により精製して、所望の生成物（５６６mg）を白色の粉体として得た。(M+H)+ = 400 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (s, 6 H) 2.79 (br. s., 2 H) 3.70 - 3.81 (m, 4 H) 3.83 (s, 3 H) 6.87 (dd, J=8.84, 0.51 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H).
【０３５８】
実施例２７
６−tert−ブチル−２−［４−（５−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル］−８−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの調製
【化８７】
0005823616.tif 000098
【０３５９】
６−クロロ−４−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに用い、そして２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物 ９５mgをオフホワイトの固体として得た。(M+H)+ = 690 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (s, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 2.80 (br. s., 1 H) 3.76 (br. s., 4 H) 3.94 (s, 3 H) 4.14 (dd, J=11.12, 3.03 Hz, 1 H) 4.45 - 4.67 (m, 2 H) 6.65 (dd, J=7.58, 2.02 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=13.64, 1.77 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 2 H) 7.63 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.71 (d, J=5.05 Hz, 1 H).
【０３６０】
Ｉ−２８の調製
工程１．  ４−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化８８】
0005823616.tif 000099
【０３６１】
５０mLの丸底フラスコ中で、２−クロロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（３８９mg、１．４５mmol、当量：１．６）、６−tert−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２００mg、９０８μmol、当量：１．００）及び炭酸カリウム（２５１mg、１．８２mmol、当量：２）を、ＤＭＳＯ（８ml）と合わせて黄色の溶液を得た。溶液をアルゴンで５分脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（１７３mg、９０８μmol、当量：１．００）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、そして２時間撹拌し、そして反応物を室温に放冷した。反応物をＨ２Ｏ／飽和ＮＨ４Ｃｌ（８０mL）１：１で希釈し、そして得られた固体を濾過により回収した。固体をＨ２Ｏ／飽和ＮＨ４Ｃｌ １：１で、次に水（２Ｘ）、そして次にＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：１、２Ｘ）で数回洗浄した。有機相は色々な色を示した。褐色の固体が残った。固体をＥｔＯＡｃで、そして次にＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１７０mg）を白色の固体として得た。(M+H)+ = 360 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 7.40 - 7.65 (m, 3 H) 8.24 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 10.32 (s, 1 H).
【０３６２】
実施例２８
４−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−１’−メチル−５’−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オンの調製
【化８９】
0005823616.tif 000100
【０３６３】
４−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドの代わりに用いた以外、実施例８と同様の手順で調製して、標記化合物５４mgをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 3.57 - 3.86(一重項及び重なっている多重項, 11 H) 4.05 (br. s., 1 H) 4.52 (br. s., 2 H) 6.88 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.36 (dd, J=11.29, 2.26 Hz, 2 H) 8.83 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=2.26 Hz, 1 H).
【０３６４】
実施例２９
４−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−ヒドロキシメチル−５’−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルアミノ）−１’−メチル−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−６’−オンの調製
【化９０】
0005823616.tif 000101
【０３６５】
４−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−２−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドの代わりに用いた以外、実施例９と同様の手順で調製して、標記化合物５４mgをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (s, 9 H) 2.92 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.80 - 4.02 (m, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 6.76 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 7.35 - 7.52 (m, 2 H) 7.73 - 7.90 (m, 2 H) 8.15 (s, 2 H) 8.19 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.60 - 8.73 (m, 2 H) 9.01 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
【０３６６】
実施例３０
６−tert−ブチル−２−［４−（５−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル］−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化９１】
0005823616.tif 000102
【０３６７】
６−クロロ−４−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、そして２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物１１０mgをオフホワイトの固体として得た。(M+H)+ = 691 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 1.44 (s, 9 H) 2.77 (br. s., 2 H) 3.75 (br. s., 4 H) 3.85 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.55 (br. s., 2 H) 6.92 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 2 H) 7.64 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.23 - 8.35 (m, 2 H) 8.63 (s, 1 H) 8.74 (d, J=4.80 Hz, 1 H).
【０３６８】
Ｉ−３１の調製
【化９２】
0005823616.tif 000103
【０３６９】
工程１．  ２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリルの調製
２〜５℃で、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Mの３２６ml、３２６mmol、１．０５当量）を、ＴＨＦ ３６０mL中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（６０ｇ、３１１mmol、１．０当量）及びイソブチロニトリル（２５．８ｇ、３７３mmol、１．２当量）の溶液に滴下した。２０時間撹拌後、１３％出発試薬が残ったので、さらに０．１当量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。さらに６時間後、１０％出発試薬が残ったので、さらに０．１当量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び０．１当量のイソブチロニトリルを加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、次に濃縮して、ＴＨＦの一部を除去した。反応混合物を、メチル−tert−ブチルエーテル（２回）で抽出し、そして真空下で濃縮して、粗生成物（７５．３ｇ）を得て、これをそのまま用いた。
【０３７０】
工程２．  ２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−４−（シアノ−ジメチル−メチル）−６−フルオロベンズアミドの調製
ＴＨＦ１８０mL中の２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（３０ｇ、１２４mmol、１．０当量）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．８Mの８２．６ml、１４９mmol、１．２当量）を−７５℃で滴下した。反応混合物を−７６℃で２時間撹拌した。tert−ブチルイソシアナート（１８．４ｇ、２１．８ml、１８６mmol、１．５当量）を−７５℃で滴下し、そして撹拌を２時間続けた。さらに０．５当量のtert−ブチルイソシアナートを加え、そして反応混合物を室温に徐々に温まるにまかせ、そして一晩撹拌した。反応混合物を水１８０mLでクエンチし、そして次にＴＨＦを減圧下６０℃で除去した。ＩＰＡを６０℃で加え、そして生成物を、Ｈ２Ｏ １８０mL及びＩＰＡ １２０mLから６０℃で結晶化させた。混合物をゆっくりと一晩室温に冷ました。結晶を濾過により回収し、Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ／ＩＰＡ（１／１）及びヘプタンで洗浄し、そして一晩乾燥させて、２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−４−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−フルオロベンズアミド（３４．７ｇ、１０２mmol、収率８２．１％）を白色の結晶質固体として得た（ＨＰＬＣ純度＞９９％）。
1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δppm1.34 (s, 9 H) 1.70 (s, 6 H) 7.47 (dd, J=10.01, 1.70 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H).
【０３７１】
工程３．  ２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリルの調製
５００mL丸底フラスコに２−ブロモ−Ｎ−tert−ブチル−４−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−フルオロベンズアミド（３４．５ｇ、１０１mmol、１当量）及び炭酸カリウム（２７．９ｇ、２０２mmol、２当量）を入れ、そして続いてフラスコを窒素でパージ（３回）した。１，４−ジオキサン（２４２ml）及び水（３４．５ml）を加えた。次にＥ−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２８．０ｇ、１４２mmol、１．４当量）をシリンジで加えた。反応混合物を４０℃に加熱した。混合物にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２．３３ｇ、４．０４mmol、０．０４当量）及びトリシクロヘキシルホスフィン（２．２７ｇ、８．０９mmol、０．０８当量）を加え、そして得られた混合物を９０℃（内部温度）／１００℃（浴）で２時間、反応が完了するまで撹拌しながら加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、そして２０％ＮａＨＳＯ３溶液（１５０mL）でクエンチし、続いて２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた生成物を、３５０mL圧力瓶中ＴＦＡ（１３８ml）で溶解し、そして１００℃（浴温度）に３時間加熱した。反応混合物をトルエンと一緒に丸底フラスコに移し、そしてＴＦＡを減圧下で除去し、次に２０％Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで、次にＤＣＭで抽出した。メチル−tert−ブチルエーテルから結晶化させて、２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１６．２ｇ、収率６９．６％）を褐色の固体として得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6) δppm1.74 (s, 6 H) 6.60 (dd, J=6.99, 1.70 Hz, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 1 H) 7.36 (dd, J=13.03, 1.70 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 11.31 (br. s., 1 H).
【０３７２】
工程４．  ２−［８−フルオロ−２−（３−ホルミル−４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリルの調製
１００mL丸底フラスコ中、２−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル（８００mg、３．４７mmol、１当量）を、ＴＨＦ（３２．０ml）と合わせて黄色の懸濁液を得た。ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液１M（４．５２ml、４．５２mmol、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた琥珀色の溶液に、２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（１．３１ｇ、５．２１mmol、１．５当量）を加えた。反応混合物を撹拌しながら５０℃で１５時間加熱した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ ５mL及びＨ２Ｏ １００mLに注ぎ、そしてＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、０％、次にＤＣＭ中０％〜０．５％ＭｅＯＨ）により精製し、続いてエーテル：ヘキサン（１：８）でトリチュレーションして、２−［８−フルオロ−２−（３−ホルミル−４−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−２−メチル−プロピオニトリルを淡黄色の固体（８３０mg）として得た。(M+H)+ = 462 m/e.
【０３７３】
工程５．  ２−（８−フルオロ−２−｛３−ホルミル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−１−オキソ−１，２ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリルの調製
６−クロロ−２−メチル−４−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５１１mg、１．７３mmol、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４８５mg、１．９１mmol、１．１当量）及び酢酸カリウム（５１１mg、５．２mmol、当量：３）を、ジオキサン（２５ml）中に懸濁した。反応混合物をアルゴン下で脱気した。Ｘ−ＰＨＯＳ（１２４mg、２６０μmol、当量：０．１５）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９．５mg、８６．７μmol、０．０５当量）を加え、そして反応混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃（外部温度）で４０分間、反応が完了するまで撹拌した。浴温度を８０℃に下げた。フラスコを加熱浴から取り出したが、撹拌は続けた。２−（８−フルオロ−２−（３−ホルミル−４−ヨードピリジン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−２−メチルプロパンニトリル（８００mg、１．７３mmol、１．０当量）及び炭酸カリウム（７１９mg、５．２mmol、３当量）を、続いてＨ２Ｏ ２．５mLを加えた。トリシクロヘキシルホスフィン（４８．６mg、１７３μmol、０．１当量）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４９．９mg、８６．７μmol、０．０５当量）を加えた。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃で加熱し、そして１．５時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。ブラインを幾分加えてエマルションを分散させ、そして混合物をＤＣＭで抽出した（４回）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ １０mL、続いてエーテル ７５mLを加えることによりトリチュレートした。固体を濾過により回収し、そしてエーテルで数回洗浄して、淡緑／灰色の固体（８００mg）を得た。(M+H)+ = 594 m/e. 生成物をさらに精製することなくそのまま次の工程で用いた。
【０３７４】
実施例３１
工程６．  ２−（８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリルの調製
【化９３】
0005823616.tif 000104
【０３７５】
２５mLの丸底フラスコ中、２−（８−フルオロ−２−｛３−ホルミル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−１−オキソ−１，２ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロピオニトリル（８００mg、１．３５mmol、１．０当量）を、乾燥ＤＣＭ（２５ml）及び乾燥メタノール（５mL）と合わせて明黄色の溶液を得た。反応混合物を０℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（９１．８mg、２．４３mmol、当量：１．８）を加えた。反応混合物を、０℃で４０分間撹拌し、そして次に飽和ＮＨ４Ｃｌ ２mLで５分間撹拌しながらクエンチした。反応混合物を、Ｈ２Ｏ １００mLに注ぎ、そしてＤＣＭ（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗泡状物をＤＣＭ ２０mL及びメタノール １５mLに溶かした。この混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（Degussa製品）２００mgを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、そしてＤＣＭ中１０％メタノールで数回洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＭｅＯＨ０％〜４％、各ピークが出現したところで勾配を維持した）により精製した。センターカット画分を濃縮し、ガラス状物を得て、これをエーテルでトリチュレートして、２−（８−フルオロ−２−｛３−ヒドロキシメチル−４−［１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−メチル−プロプリピオニトリルを、オフホワイトの固体として得た。(M+H)+ = 596 m/e. 1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81 (s, 6 H) 2.52 (s, 3 H) 2.94 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 3.65 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 - 4.22 (m, 3 H) 4.42 - 4.60 (m, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 6.66 (dd, J=7.55, 1.89 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=12.46, 1.89 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.68 (d, J=4.91 Hz, 1 H).
【０３７６】
実施例３２
６−tert−ブチル−２−［４−（５−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル］−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製
【化９４】
0005823616.tif 000105
【０３７７】
６−クロロ−４−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、そして２−（６−tert−ブチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−ヨード−ピリジン−３−カルバルデヒドを、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−ヨードニコチンアルデヒドの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物１４９mgをオフホワイトの固体として得た。(M+H)+ = 673 m/e. 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (br. s., 6 H) 1.46 (s, 9 H) 2.77 (br. s., 2 H) 3.75 (br. s., 4 H) 3.93 (s, 3 H) 3.98 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 4.54 (br. s., 2 H) 6.93 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H) 8.07 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.39 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.75 (d, J=5.05 Hz, 1 H).
【０３７８】
実施例３３
２−｛２−［４−（５−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル］−８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル｝−２−メチル−プロピオニトリルの調製
【化９５】
0005823616.tif 000106
【０３７９】
６−クロロ−４−｛５−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、６−クロロ−２−メチル−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに、工程５で用いた以外、実施例１（工程５〜６）と同様の手順により調製して、標記化合物 １３５mgをオフホワイトの固体として得た。(M+H)+ = 701 m/e 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (br. s., 6 H) 1.81 (s, 6 H) 2.81 (br. s., 2 H) 3.81 (br. s., 4 H) 3.93 (s, 3 H) 4.01 (dd, J=10.36, 3.28 Hz, 1 H) 4.43 - 4.62 (m, 2 H) 6.67 (dd, J=7.58, 2.02 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=12.25, 1.89 Hz, 1 H) 7.32 (br. s., 1 H) 7.37 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.64 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.71 (d, J=5.05 Hz, 1 H).
【０３８０】
実施例３４
２−（６−（２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン５−オキシドの調製
【化９６】
0005823616.tif 000107
【０３８１】
ＤＣＭ（１０ml）中の６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−メチル−５−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（５００mg、８５４μmol、１当量）の溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（１９１mg、８５４μmol、１当量）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして１．０ＮＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して液体を得て、これを真空下で一晩徐々に固化させて、低融点の黄色の固体を得た。固体を最小限のメタノールに溶解し、塩化メチレンで希釈し、そしてカラムに充填した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中６０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ５０％）により精製して、２−（６−（２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イルアミノ）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン５−オキシド（１５８．５mg、２６３μmol、収率３０．９％）を黄色の固体として得た。(M+H)+  = 602 m/e. 1H NMR(300 MHz、メタノール-d4) d ppm 1.47 (s, 9 H) 3.45 (s, 3 H) 3.74(dt, J=12.46, 2.46 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.07(td, J=11.80, 4.72 Hz, 1 H) 4.25 - 4.43 (m, 1 H) 4.45 - 4.62 (m, 2 H) 4.61 - 4.85 (m, 3 H) 6.13 (s, 1 H) 7.54 - 7.79 (m, 2 H) 7.87 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.50 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=5.29 Hz, 1 H).
【０３８２】
生物学的アッセイデータ
ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害アッセイ
本アッセイは、濾過による放射性３３Ｐリン酸化生成物の捕捉である。Ｂｔｋ、ビオチン化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同）及びＡＴＰの相互作用により、ペプチド基質のリン酸化がもたらされる。ビオチン化生成物は、結合ストレプトアビジンセファロースビーズである。全ての結合放射性標識化生成物を、シンチレーションカウンターにより検出する。
【０３８３】
アッセイしたプレートは、９６ウェルポリプロピレン（Greiner）及び９６ウェル１．２μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。ここで報告される濃度は最終アッセイ濃度である：１０〜１００μMの、ＤＭＳＯ中の化合物（Burdick and Jackson）、５〜１０nM Ｂｔｋ酵素（Ｈｉｓでタグ付け、完全長）、３０μMペプチド基質（ビオチン−Ａｃａ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩ−ＮＨ２）、１００μM ＡＴＰ（Sigma）、８mMイミダゾール（Sigma、ｐＨ７．２）、８mMグリセリン−２−ホスファート（Sigma）、２００μM ＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mM ＭｎＣｌ２（Sigma）、２０mM ＭｇＣｌ２（Sigma）、０．１mg／mL ＢＳＡ（Sigma）、２mM ＤＴＴ（Sigma）、１μＣｉ３３Ｐ ＡＴＰ（Amersham）、２０％ストレプトアビジンセファロースビーズ（Amersham）、５０mM ＥＤＴＡ（Gibco）、２M ＮａＣｌ（Gibco）、２M ＮａＣｌ w/１％リン酸（Gibco）、microscint-20（Perkin Elmer）。
【０３８４】
ＩＣ５０の決定は、標準的な９６ウェルプレートアッセイテンプレートから生成されるデータを利用して、１化合物当たり１０個のデータ点から計算する。１個の対照化合物及び７個の未知のインヒビターを各プレート上で試験し、各プレートで２回行った。典型的には、化合物を、１００μMから開始し、３nMで終了する半対数で希釈した。対照化合物はスタウロスポリンであった。ペプチド基質の不在下でバックグラウンドを計数した。ペプチド基質の存在下で総活性を決定した。以下のプロトコルを使用して、Ｂｔｋ阻害を決定した。
【０３８５】
１）  試料調製：試験化合物を、アッセイ緩衝液（イミダゾール、グリセリン−２−ホスファート、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）中、半対数の増分で希釈した。
２）  ビーズ調製
ａ.）ビーズを５００ｇで遠心分離することにより濯ぐ。
ｂ.）ＰＢＳ及びＥＤＴＡでビーズを再構成して、２０％ビーズスラリーを生成する。
３）  基質を含まない反応ミックス（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ）及び基質を含むミックス（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ、ペプチド基質）を、３０℃で１５分間プレインキュベートする。
４）  アッセイを開始するために、酵素緩衝液（イミダゾール、グリセリン−２−ホスファート、ＢＳＡ）中のＢｔｋ １０μL及び試験化合物１０μLを、室温で１０分間プレインキュベートする。
５）  基質を含まないか又は含む反応混合物３０μLを、Ｂｔｋ及び化合物に加える。
６）  総アッセイミックス５０μLを３０℃で３０分間インキュベートする。
７）  アッセイ４０μLをフィルタープレート中のビーズスラリー１５０μLに移して、反応を停止させる。
８）  ３０分後、以下の工程で、フィルタープレートを洗浄する。
ａ．  ＮａＣｌ                      ３×２５０μL
ｂ．  １％リン酸を含有するＮａＣｌ  ３×２５０μL
ｃ．  Ｈ２Ｏ                         １×２５０μL
９）  プレートを６５℃で１時間又は室温で一晩、乾燥させる。
１０）  microscint-20 ５０μLを加え、シンチレーションカウンターで３３Ｐ ｃｐｍを計数する。
ｃｐｍの生データから活性パーセントを計算する。
活性パーセント＝（試料−ｂｋｇ）／（総活性−ｂｋｇ）×１００
一部位用量反応シグモイドモデルを使用して、活性パーセントからＩＣ５０を計算する。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ））））
ｘ＝化合物濃度、ｙ＝活性パーセント、Ａ＝最小、Ｂ＝最大、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝１（ヒルの傾き）
【０３８６】
ＣＤ６９発現により測定される全血中のＢ細胞活性化の阻害
ヒト血液中のＢ細胞のＢ細胞受容体媒介活性化を抑制するＢｔｋインヒビターの能力を試験する手順は以下のとおりである：
ヒト全血（ＨＷＢ）を、健康な志願者から、以下の制限（２４時間薬物を摂取しない非喫煙者）で得る。血液を、静脈穿刺により、ヘパリンナトリウムで抗凝固処理したバキュテナー管に回収する。試験化合物を、ＰＢＳ中の所望の開始薬物濃度の１０倍に希釈し（２０×）、続いてＰＢＳ中の１０％ ＤＭＳＯ中で３倍連続希釈を行って、９点用量反応曲線を生成する。各化合物の希釈物５．５μLを２mLの９６ウェルＶ底プレート（Analytical Sales and Services、#59623-23）に二重に加え；ＰＢＳ中の１０％ ＤＭＳＯ ５．５μLを、対照物及び非刺激ウェルに加える。ＨＷＢ（１００μL）を各ウェルに加え、混合の後、プレートを３７℃、５％ ＣＯ２、１００％湿度で３０分間インキュベートする。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（Southern Biotech、#2022-14）（５００μg／mL溶液の１０μL、最終濃度５０μg／mL）を、混合しながら、各ウェルに加え（非刺激ウェルを除く）、プレートを更に２０時間インキュベートする。
【０３８７】
２０時間のインキュベーションの終わりに、試料を、蛍光プローブ標識抗体（ＰＥマウス抗ヒトＣＤ２０ １５μL、BD Pharmingen、#555623、及び／又はＡＰＣマウス抗ヒトＣＤ６９ ２０μL、BD Pharmingen #555533）を用い、３７℃、５％ ＣＯ２、１００％湿度で３０分間インキュベートする。誘発制御、補償調節のための未染色かつ単一のステイン、及び初期電圧設定が含まれている。次に、試料を、１×Pharmingen溶解緩衝液１mL（BD Pharmingen # 555899）で溶解し、プレートを１８００rpmで５分間遠心分離する。上澄みを吸引により除去し、残留ペレットを、さらなる１×Pharmingen溶解緩衝液１mLで再び溶解し、プレートを前述のとおり沈降させる。上澄みを吸い出し、残留ペレットをＦＡＣｓ緩衝液（ＰＢＳ＋１％ ＦＢＳ）中で洗浄する。最後の沈降の後、上澄みを除去し、ペレットをＦＡＣｓ緩衝液１８０μLに再懸濁する。試料を、ＢＤ ＬＳＲ IIフローサイトメーターのＨＴＳ９６ウェルシステム上で作動させるのに適した９６ウェルプレートに移す。
【０３８８】
使用する蛍光体に適切な励起及び発光波長を使用して、データを取得し、Cell Questソフトウェアを使用して陽性細胞値（％）を得る。結果を最初にＦＡＣＳ分析ソフトウェア（Flow Jo）により分析する。試験化合物のＩＣ５０は、抗ＩｇＭによる刺激の後、ＣＤ２０−陽性でもあるＣＤ６９−陽性細胞の割合の５０％減少する濃度（非刺激バックグラウンドについて８つのウェルを減算した後の８つの対照ウェルの平均）として定義される。ＩＣ５０値を、XLfit software version 3、equation 201を使用して計算する。
【０３８９】
このアッセイについての代表的な化合物データを、下記の表IIに列挙する。
【０３９０】
【表２】
0005823616.tif 000108
【０３９１】
Ｂ細胞活性化の阻害−Ｒａｍｏｓ細胞におけるＢ細胞FLIPRアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害を、抗ＩｇＭ刺激Ｂ細胞応答に及ぼす試験化合物の作用を測定することにより立証する。
【０３９２】
Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激からの細胞内カルシウム上昇のインヒビター候補の作用を測定する、細胞に基づく機能的方法である。Ｒａｍｏｓ（ラモス）細胞（ヒトBurkittリンパ腫細胞株。ＡＴＣＣ番号：CRL-1596）を増殖培地（後述）で培養した。アッセイの１日前に、Ｒａｍｏｓ細胞を新鮮増殖培地（上記と同じ）に再懸濁して、組織培養フラスコ中で０．５×１０６／mLの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞を計数し、そして組織培養フラスコ中で、１μM FLUO-3AM（TefLabs Cat-No. 0116、無水ＤＭＳＯ及び１０％プルロニック酸中で調製）を補足した増殖培地中で、１×１０６／mLの濃度に設定して、３７℃（４％ ＣＯ２）で１時間インキュベートした。細胞外色素を除去するために、遠心分離（５分、１０００rpm）により細胞を回収し、ＦＬＩＰＲ緩衝液（後述）に１×１０６細胞／mLで再懸濁し、次に９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆した黒色／透明プレート（BD Cat-No. 356692）中にウェル当たり１×１０５細胞で分注した。試験化合物を１００μM〜０．０３μMの範囲の種々の濃度（７濃度、詳細は後述）で加え、細胞と共に室温で３０分間インキュベートさせた。Ｒａｍｏｓ細胞のＣａ２＋シグナル伝達を、１０μg/mL抗ＩｇＭ（Southern Biotech、Cat-No. 2020-01）の添加により刺激し、ＦＬＩＰＲ（Molecular Devices、４８０nm励起のアルゴンレーザーを有するＣＣＤカメラを使用して９６ウェルプレートの画像を捕捉）で測定した。
【０３９３】
培地／緩衝液：
増殖培地：  Ｌ−グルタミン（Invitrogen、Cat-No. 61870-010）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Summit Biotechnology、Cat-No. FP-100-05）；１mMピルビン酸ナトリウム（Invitrogen、Cat. No. 11360-070）を含む、ＲＰＭＩ １６４０培地。
ＦＬＩＰＲ緩衝液：  ＨＢＳＳ（Invitrogen、Cat-No. 141175-079）、２mM ＣａＣｌ２（Sigma、Cat-No. C-4901）、ＨＥＰＥＳ（Invitrogen、Cat-No. 15630-080）、２．５mM プロベネシド（Sigma、Cat-No. P-8761)、０．１％ ＢＳＡ（Sigma、Cat-No. A-7906）、１１mMブドウ糖（Sigma、Cat-No. G-7528）。
【０３９４】
化合物希釈の詳細：
１００μMの最も高い最終アッセイ濃度を達成するために、１０mM 化合物原液（ＤＭＳＯ中に調製）２４μLをＦＬＩＰＲ緩衝液５７６μLに直接加える。試験化合物を、ＦＬＩＰＲ緩衝液に希釈（Biomek 2000ロボット分注器を使用）することにより、以下の希釈スキームを得る：溶剤、１．００×１０−４M、１．００×１０−５、３．１６×１０−６、１．００×１０−６、３．１６×１０−７、１．００×１０−７、３．１６×１０−８。
【０３９５】
アッセイ及び分析：
カルシウムの細胞内上昇は、最大−最小統計量（Molecular DevicesのＦＬＩＰＲ対照及び統計値エクスポートソフトウェアを使用して、刺激性抗体の添加に起因するピーク値から休止基線値を減算する）を使用して報告した。ＩＣ５０を非線形曲線当て嵌め（GraphPad Prism software）を使用して決定した。
【０３９６】
マウスのコラーゲン誘発関節炎（ｍＣＩＡ）
０日目に、マウスに、完全（Complete）フロイント（Freund）アジュバント（adjuvant）（ＣＦＡ）中のII型コラーゲンの乳濁液を、尾の基部又は背中の幾つかの位置に皮内（i.d.）注射する。コラーゲン免疫後、およそ２１〜３５日で、マウスは関節炎を発症する。関節炎の発症は、２１日目に不完全（Incomplete）フロイント（Freund）アジュバント（adjuvant）（ＩＦＡ；i.d.）中のコラーゲンを全身投与して同期（追加免疫）する。追加免疫に対するシグナルである軽度関節炎（スコア１又は２；後述のスコアの説明を参照されたい）の発症について、２０日後から毎日マウスを調べる。追加免疫後に、マウスのスコアをつけ、所定の時間（典型的には２〜３週間）及び投与頻度（毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で、候補治療薬を投与する。
【０３９７】
ラットのコラーゲン誘発関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目に、ラットに、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中のウシII型コラーゲンの乳濁液を、背中の幾つかの位置に皮内（i.d.）注射する。７日目頃にコラーゲン乳濁液の追加免疫注射（i.d.）を、尾の基部又は背中の別の部位に行う。関節炎は一般に、最初のコラーゲン注射の１２〜１４日後に観察される。１４日目以降は、後述（関節炎の評価）のように関節炎の進行について、ラットを評価することができる。２回目の抗原刺激の時点から開始し、そして所定の時間（典型的には２〜３週間）及び投与頻度（毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で、候補治療薬をラットに予防的に投与する。
【０３９８】
関節炎の評価：
両方のモデルで、以下に記載の基準による４つの足の評価を伴うスコアリングシステムを用いて足及び肢関節の炎症の進行を定量する：
スコア：  １＝足又は１つの指の腫脹及び／又は発赤。
２＝２つ以上の関節の腫脹。
３＝３つ以上の関節が関係する足の大きな腫脹。
４＝足及び指全体の重篤な関節炎。
評価は、基線測定については０日目に行い、最初の徴候又は腫脹が現れたら１週間に最大３回再び開始して実験の最後まで行う。動物あたり最大スコア１６を与える、個々の足の４つのスコアを足すことにより、各マウスの関節炎指標を得る。
【０３９９】
ラットのインビボ喘息モデル
オスのBrown-Norwayラットに、ミョウバン０．２mL中のＯＡ（オボアルブミン）１００μgを、週に１回で３週間（０、７、１４日目）腹腔内（i.p.）投与して感作させる。２１日目（最後の感作の１週間後）に、ラットにＯＡエーロゾルで抗原刺激（１％ＯＡを４５分間）する０．５時間前に、溶剤又は化合物処方のいずれかを毎日(q.d.）皮下投与し、抗原刺激の４又は２４時間後に止める。殺処分時に、血清試験及びＰＫのために、全てのラットから血清及び血漿をそれぞれ採取する。気管カニューレを挿入し、ＰＢＳで３回肺を洗浄する。ＢＡＬ液を、総白血球数及び白血球分画について分析する。細胞のアリコート（２０〜１００μL）中の総白血球数は、コールターカウンター（Coulter Counter）で測定する。白血球分画については、５０〜２００μLの試料をサイトスピン（Cytospin）で遠心分離して、スライドをDiff-Quikで染色する。光学顕微鏡下で標準形態学的基準を使用して、単球、好酸球、好中球、及びリンパ球の比率を計数し、パーセントとして表す。Ｂｔｋの代表的インヒビターは、対照レベルと比較して、ＯＡ感作ラット及び抗原刺激ラットのＢＡＬ中の総白血球数の低下を示す。
【０４００】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、説明及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求項に関して、そのような特許請求が享受できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０４０１】
本出願で引用された全ての特許、特許出願書及び出版物は、各個々の特許、特許出願書又は出版物が個々に示すのと同じ程度に、全ての目的についてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。