(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式：
【化１】
0005775505.tif 000706
で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２】
下記構造式：
【化２】
0005775505.tif 000707
で示される２つのジアステレオマーの混合物ならびに医薬上許容される担体を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種以上の該阻害剤を含有する医薬組成物、該阻害剤の製造方法ならびにＣ型肝炎および関連障害を処置するための該阻害剤の使用方法に関する。詳細には、本発明は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規ペプチド化合物を開示する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主たる病原体として関連付けられている(＋)−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘発性肝臓疾患、例えばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）に誘発されるもの、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変とは区別される。
【０００３】
近年、ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、発現された（例、特許文献３参照）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ヌクレオキャプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされる、約６８ｋｄａのタンパク質であり、２つの異なるドメイン：（ａ）Ｎ末端アミノ酸の約２００個からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）タンパク質のＣ末端のＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的三次元構造および触媒機構が類似していることから、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部におけるポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っており、従ってウイルス複製中の４種のウイルスタンパク質の生成を担っている。このため、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは抗ウイルス化学療法にとって魅力的な標的となっている。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性の補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部の自己切断は分子内（すなわち、シス）で生じ、他の切断部位は分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼの天然の切断部位の分析により、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在ならびにこれらの残基がＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部で厳密に保存されていることが明らかにされた。ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部は、Ｐ１においてスレオニンを、Ｐ１’においてセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａでのＣｙｓ→Ｔｈｒの置換は、この連結部におけるトランスではなくシスのプロセシングの要件の説明となると想定されている。例えば、非特許文献１、非特許文献２参照。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発に寛容性である。例えば非特許文献３参照。また、切断部位の上流領域における酸性残基が効率的な切断に必要とされることが見出されている。例えば、非特許文献４参照。
【０００６】
報告されたＨＣＶプロテアーゼの阻害剤としては、抗酸化剤（特許文献４参照）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７参照）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリンｃに基いた阻害剤（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディーレパートリー（ＭＢｉｐ）から親和性選択された阻害剤（非特許文献９）、ＣＶＨＥ２（「ラクダ化（camelized）」可変領域抗体フラグメント）(非特許文献１０)およびα１−アンチキモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが近年開示された（非特許文献１２参照）。
【０００７】
また、特許文献６（１９９８年４月３０日公開、ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Vertex Pharmaceuticals Incorporated））、特許文献７（１９９８年５月２８日公開、エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチエンゲセルシャフト（F. Hoffmann-La Roche AG））、および特許文献８（１９９９年２月１８日公開、ベーリンガー・インゲルハイム・カナダ・リミテッド（Boehringer Ingelheim Canada Ltd.））も参照のこと。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関連付けられている。ＨＣＶ感染に罹患した患者の予後は、現時点では芳しくない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に伴う免疫または緩解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。最新データは、硬変診断後４年目での生存率が５０％未満であることを示している。切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者が１０〜３０％の５年生存率を有するのに対し、切除不能な限局性肝細胞癌の患者は５年生存率が１％未満である。
【０００９】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤の二環式アナログの合成を記載する非特許文献１３を参照のこと。そこに記載される化合物は以下の式を有する：
【００１０】
【化１】
0005775505.tif 000002
【００１１】
アリルおよびエチル官能基を含む特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの製造を記載する非特許文献１４も参照のこと。
【００１２】
また、式：
【００１３】
【化２】
0005775505.tif 000003
で示されるペプチド誘導体を開示する特許文献９（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド（Boehringer Ingelheim Limited）、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：
【００１４】
【化３】
0005775505.tif 000004
また、式：
【００１５】
【化４】
0005775505.tif 000005
で示されるペプチド誘導体を開示する特許文献１０（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：
【００１６】
【化５】
0005775505.tif 000006
【００１７】
Ｃ型肝炎の現行治療法としては、インターフェロン−α（ＩＮＦα）およびリバビリンとインターフェロンとの併用療法が挙げられる。例えば、非特許文献１５参照。これらの治療法には、低い持続応答率および頻繁な副作用という問題点がある。例えば、非特許文献１６参照。現時点では、ＨＣＶ感染に利用可能なワクチンは無い。
【００１８】
継続および同時継続中の米国特許出願第６０／１９４，６０７号（２０００年４月５日出願）、同第６０／１９８，２０４号（２０００年４月１９日出願）、同第６０／２２０，１１０号（２０００年７月２１日出願）、同第６０／２２０，１０９号（２０００年７月２１日出願）、同第６０／２２０，１０７号（２０００年７月２１日出願）、同第６０／２５４，８６９号（２０００年１２月１２日出願）および同第６０／２２０，１０１号（２０００年７月２１日出願）は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼの阻害剤としての種々の型のペプチドおよび／またはその他の化合物を開示している。
【００１９】
ＨＣＶ感染のための新たな処置および治療法が要望されている。従って、本発明の目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または改善するのに有用な化合物を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開ＷＯ８９／０４６６９号
【特許文献２】欧州特許出願公開第ＥＰ３８１２１６号
【特許文献３】米国特許第５７１２１４５号
【特許文献４】国際公開ＷＯ９８／１４１８１号
【特許文献５】国際公開ＷＯ９８／１７６７９号
【特許文献６】国際公開ＷＯ９８／１７６７９号
【特許文献７】国際公開ＷＯ９８／２２４９６号
【特許文献８】国際公開ＷＯ９９／０７７３４号
【特許文献９】国際公開ＷＯ００／０９５５８号
【特許文献１０】国際公開ＷＯ００／０９５４３号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Pizzi et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci (USA)  91:888-892
【非特許文献２】Failla  et al. (1996) Folding & Design 1:35-42
【非特許文献３】Kollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533
【非特許文献４】Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357
【非特許文献５】Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348
【非特許文献６】Ingallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914
【非特許文献７】Llinas-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718
【非特許文献８】Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459-11468
【非特許文献９】Dimasi et al. (1997) J.Virol. 71:7461-7469
【非特許文献１０】Martin et al.(1997) Protein Eng. 10:607-614
【非特許文献１１】Elzouki et al. (1997) J. Hepat. 27:42-28
【非特許文献１２】BioWorld Today 9(217): 4 (1998年11月10日)
【非特許文献１３】A. Marchetti et al, Synlett, S1, 1000-1002 (1999)
【非特許文献１４】W. Han et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 711-713
【非特許文献１５】Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112
【非特許文献１６】Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明のさらなる目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または改善する方法を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、本明細書に提供される化合物を用いて、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、本明細書に提供される化合物を用いてＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
その多くの実施態様において、本発明は、新規クラスのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、１種以上の該化合物を含有する医薬組成物、１種以上の該化合物を含有する医薬処方物の製造方法、および１つ以上のＣ型肝炎の症状の処置、予防または改善方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドのＨＣＶプロテアーゼとの相互作用の調節方法も提供する。本明細書において提供される化合物の中では、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本願は、化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、式Ｉ：
【００２６】
【化６】
0005775505.tif 000007
［式中、
Ｙは、以下の部分からなる群より選択され：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ、ただしＹは所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ただしＸ１１はさらに所望によりＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし該アルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりＸ１２から独立して選択される部分で置換されてもよく；
Ｒ１は、ＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６、またはＣＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０またはＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＯＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＯＮＲ１２Ｒ１３、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳＯ２Ｒ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＯＲ１１およびＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選択され、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され；
Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）またはＳＯ２から選択され；
Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｑが存在する場合、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、ＱおよびＭが存在しない場合、ＡはＬに直接結合しており；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧに向けての二重結合であり；
Ｇは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合するように式Ｉ中の炭素原子に直接結合しており、
Ｊは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合するように式Ｉに示されるＮに直接結合しており；
Ｌは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｌが存在する場合、Ｌは、ＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく；Ｍが存在し、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接独立して結合し、ＪはＥに直接独立して結合し；
Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｍが存在する場合、Ｍは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここで、該シクロアルキルは３〜８個の炭素原子および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、該アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により化学的に適切に置換されてもよく、「置換」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される１個以上の部分での所望による化学的に適切な置換をいい；
さらにここで、単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員または６員環式環構造を表し、ただし該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造を表すか、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、ＱおよびＭを含む式Ｉ中の二環式環構造が５員環式環構造を表す場合、該５員環式環構造は該環式環の一部としてカルボニル基を欠く］
で示される一般構造を有する化合物を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
式Ｉの種々の部分についての上記定義の中で、種々の部分についての好ましい基は以下のとおりである：Ｒ１についての好ましい定義はＣＯＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＲ８またはＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記定義のとおりである。Ｒ１についてのさらに好ましい部分はＣＯＣＯＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９はＨであり；Ｒ１０は、Ｈ、Ｒ１４、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＯＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＯＮＲ１２Ｒ１３、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳＯ２Ｒ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、またはＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）であり、Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアラルキルである。
【００２８】
Ｒ１０についての上記の中で、Ｒ１０についての好ましい部分は以下のとおりであり：Ｈ、Ｒ１４、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）ＳＯ２Ｒ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、またはＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）、ここで、Ｒ１’はＨまたはアルキルであり、Ｒ２’は、フェニル、置換フェニル、ヘテロ原子置換フェニル、チオフェニル、シクロアルキル、ピペリジルまたはピリジルである。
【００２９】
さらに好ましい部分は：Ｒ１’についてはＨであり、Ｒ１１については、Ｈ、メチル、エチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロペンチルであり；Ｒ’についてはヒドロキシメチルまたはＣＨ２ＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、ＮＲ１２Ｒ１３は以下からなる群より選択され：
【００３０】
【化７】
0005775505.tif 000008
［式中、Ｕ６は、Ｈ、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨである］
Ｒ１４は、好ましくはからなる群より選択され：Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、メトキシ、シクロプロピル、ｎ−ブチル、１−ブタ−３−イニル、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル、アリル、１−ブタ−３−エニル、ＯＭｅ、シクロプロピルメチル；そして
Ｒ２’は、好ましくは独立して、以下からなる群より選択される：
【００３１】
【化８】
0005775505.tif 000009
［式中、
Ｕ１およびＵ２は、同じでもよくまたは異なってもよく、Ｈ、Ｆ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、アジド、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、置換ヒドロキシルから選択され；
Ｕ３およびＵ４は、同じでもよくまたは異なってもよく、ＯおよびＳから選択され；
Ｕ５は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニルまたはそれらの組合わせからなる部分より選択される］。
【００３２】
Ｒ２についての好ましい部分は、以下のとおりである：
【００３３】
【化９】
0005775505.tif 000010
【００３４】
【化１０】
0005775505.tif 000011
【００３５】
Ｒ３についての好ましい部分は、以下のとおりである：
【００３６】
【化１１】
0005775505.tif 000012
【００３７】
【化１２】
0005775505.tif 000013
【００３８】
【化１３】
0005775505.tif 000014
［式中、Ｒ３１＝ＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｙ１９は、以下の部分から選択され：
【００３９】
【化１４】
0005775505.tif 000015
Ｙ２０は、以下の部分から選択される：
【００４０】
【化１５】
0005775505.tif 000016
］。
【００４１】
Ｒ３についての最も好ましい部分は、以下のとおりである：
【００４２】
【化１６】
0005775505.tif 000017
【００４３】
いくつかの他の好ましい部分は：ＺについてはＮであり、Ｒ４についてはＨであり、ＷについてはＣ＝Ｏである。
【００４４】
さらに、Ｒ４が存在しない場合の、式Ｉにおける部分Ｚ−Ｃ−Ｒ３は、以下の構造により表され得る：
【００４５】
【化１７】
0005775505.tif 000018
【００４６】
Ｙについての好ましい部分は、以下のとおりである：
【００４７】
【化１８】
0005775505.tif 000019
【００４８】
【化１９】
0005775505.tif 000020
【００４９】
【化２０】
0005775505.tif 000021
【００５０】
【化２１】
0005775505.tif 000022
【００５１】
【化２２】
0005775505.tif 000023
【００５２】
【化２３】
0005775505.tif 000024
【００５３】
【化２４】
0005775505.tif 000025
【００５４】
【化２５】
0005775505.tif 000026
［式中：
Ｙ１１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＨＭｅ、ＮＨＡｃ、ＮＨＰｈ、ＣＨ（Ｍｅ）２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルおよびＮＨＣＨ２ＣＯＯＨから選択され；
Ｙ１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
Ｙ１３は、以下の部分から選択され：
【００５５】
【化２６】
0005775505.tif 000027
Ｙ１４は、ＭｅＳＯ２、Ａｃ、Ｂｏｃ、ｉＢｏｃ、ＣｂｚまたはＡｌｌｏｃから選択され；
Ｙ１５およびＹ１６は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｙ１７は、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ＣＯＣ６Ｈ５、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり；そして
Ｙ１８は、ＣＯＯＣＨ３、ＮＯ２、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２またはＮＨＣＯＣＨ３である］。
【００５６】
Ｙは、さらに好ましくは、以下によって表され得る：
【００５７】
【化２７】
0005775505.tif 000028
【００５８】
【化２８】
0005775505.tif 000029
【００５９】
【化２９】
0005775505.tif 000030
［式中、
Ｙ１７＝ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり；
Ｙ１８＝Ｆ、ＣＯＯＨである］。
【００６０】
Ｙについてのさらに好ましい部分は、以下のとおりである：
【００６１】
【化３０】
0005775505.tif 000031
【００６２】
式Ｉに示される単位：
【００６３】
【化３１】
0005775505.tif 000032
は環式環構造を表し、５員または６員環式環構造であり得る。該環式環構造が５員環を表す場合、該５員環式環が環式環構造の一部としてカルボニル基を含まないことが、本発明の要件である。好ましくは、該５員環は、以下の構造のものである：
【００６４】
【化３２】
0005775505.tif 000033
［式中、ＲおよびＲ’は上記定義のとおりである］。該５員環式環構造についての好ましい代表例は以下のとおりである：
【００６５】
：    
【化３３】
0005775505.tif 000034
［式中、Ｒ２０は、以下の部分から選択される：
【００６６】
【化３４】
0005775505.tif 000035
］。
【００６７】
さらに、該５員環は、その隣接した２個の環外カルボニルと一緒に、以下のように表され得る：
【００６８】
【化３５】
0005775505.tif 000036
［式中、Ｒ２１およびＲ２２は、同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、以下の構造から選択される：
【００６９】
【化３６】
0005775505.tif 000037
］。
【００７０】
５員環構造：
【００７１】
【化３７】
0005775505.tif 000038
についてのいくつかの好ましい例は、以下のとおりである：
【００７２】
【化３８】
0005775505.tif 000039
【００７３】
【化３９】
0005775505.tif 000040
【００７４】
さらに、式Ｉにおける単位：
【００７５】
【化４０】
0005775505.tif 000041
は、以下の構造ｂおよびｃ：
【００７６】
【化４１】
0005775505.tif 000042
により表され得る。
【００７７】
ｂについての好ましい定義は、以下のとおりである：
【００７８】
【化４２】
0005775505.tif 000043
【００７９】
【化４３】
0005775505.tif 000044
【００８０】
ｃにおいて、ＧおよびＪは、独立して、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群より選択され、ＡおよびＭは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐからなる群より選択され；Ｑは、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＣＲＲ’、ＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐおよび（ＣＲＲ’）ｐである。
【００８１】
ｃについての好ましい定義は以下のとおりである：
【００８２】
【化４４】
0005775505.tif 000045
【００８３】
【化４５】
0005775505.tif 000046
【００８４】
【化４６】
0005775505.tif 000047
【００８５】
【化４７】
0005775505.tif 000048
【００８６】
環式環構造が以下のように示される場合：
【００８７】
【化４８】
0005775505.tif 000049
その最も好ましい例は以下のとおりである：
【００８８】
【化４９】
0005775505.tif 000050
【００８９】
【化５０】
0005775505.tif 000051
【００９０】
【化５１】
0005775505.tif 000052
【００９１】
【化５２】
0005775505.tif 000053
【００９２】
上記で示した単位：
【００９３】
【化５３】
0005775505.tif 000054
についてのさらに好ましい部分の中のいくつかは以下のとおりある：
【００９４】
【化５４】
0005775505.tif 000055
【００９５】
【化５５】
0005775505.tif 000056
【００９６】
特記しない場合、本明細書において用いる技術用語および科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。従って、例えば、用語アルキル（アルコキシのアルキル部分を含む）は、１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、単一原子の除去により直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される１価の基をいう；
【００９７】
アリール  −  ６〜１４個の炭素原子を有し、少なくとも１個のベンゼノイド環を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能芳香族炭素原子が可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フェニルが挙げられる；
【００９８】
アラルキル  −  低級アルキルを介して結合したアリール基を含む部分を表す；
【００９９】
アルキルアリール  −  アリール基を介して結合した低級アルキルを含む部分を表す；
【０１００】
シクロアルキル  −  所望により置換されてもよい、３〜８個、好ましくは５または６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を表す。
【０１０１】
複素環  −  下記で定義するヘテロアリール基に加えて、１個の環または２個の縮合した環からなる炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する飽和および不飽和環式有機基であって、各環が５、６または７員環であり、非局在化パイ電子を欠く二重結合を有してもよく有しなくてもよく、環構造が２〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、例えば２−もしくは３−ピペリジニル、２−もしくは３−ピペラジニル、２−もしくは３−モルホリニル、または２−もしくは３−チオモルホリニルである基を表す；
【０１０２】
ハロゲン  −  フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す；
【０１０３】
ヘテロアリール  −  炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有し、芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子を有する環式有機基であって、芳香族ヘテロシクリル基が２〜１４個、好ましくは４または５個の炭素原子を有し、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、２−もしくは４−イミダゾリル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、または３−もしくは４−ピリダジニル等である基を表す。好ましいヘテロアリール基は、２−、３−および４−ピリジルであり；そのようなヘテロアリール基はまた所望により置換されてもよい。さらに、特記しない場合、上記のように、用語「置換もしくは非置換」または「所望により置換」は、主題の部分が所望により、化学的に適切に、Ｒ１２またはＲ１３に属する部分で置換されることをいう。本明細書において、「プロドラッグ」は、患者への投与後に、何らかの化学的または物理的プロセスを介してインビボで薬物を遊離させる（例えば、生理的ｐＨにされた際に、または酵素の作用を介して、プロドラッグが所望の薬物形態に変換される）薬物前駆体である化合物を意味する。
【０１０４】
また、式Ｉで示される化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の光学異性体、ならびにプロドラッグ、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物および誘導体も本発明に包含される。
【０１０５】
本発明のさらなる特徴は、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に有効成分として式Ｉで示される化合物（またはその塩、溶媒和物もしくは異性体）を含有する医薬組成物である。
【０１０６】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製造方法、ならびに例えばＨＣＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）および関連障害のような疾患の処置方法を提供する。これらの処置方法は、上記疾患（単数または複数）に罹患している患者に治療有効量の式Ｉで示される化合物、または式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。
【０１０７】
また、ＨＣＶ、ＡＩＤＳおよび関連障害処置用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も開示する。
【０１０８】
また、１個以上の本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する、Ｃ型肝炎関連障害の処置方法も開示する。
【０１０９】
また、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼを１個以上の本発明の化合物と接触させる工程を包含する、ＨＣＶプロテアーゼの活性の調製方法も開示する。
【０１１０】
また、１個以上の本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する、１つ以上のＣ型肝炎の症状の処置、予防または改善方法も開示する。ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼである。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼを阻害する。それらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節する。
【０１１１】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
１つの実施態様において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を開示する（式中、種々の定義は上記のとおりである）。
【実施例】
【０１１２】
優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す本発明の代表的な化合物を、その活性（ｎＭでのＫｉ＊値の範囲）とともに表１〜５に列挙する。いくつかの化合物およびさらなる化合物を特許請求の範囲にさらに開示する。
【０１１３】
表１：化合物およびＨＣＶプロテアーゼ連続アッセイ結果
【０１１４】
【表１】
0005775505.tif 000057
【０１１５】
【表２】
0005775505.tif 000058
【０１１６】
【表３】
0005775505.tif 000059
【０１１７】
【表４】
0005775505.tif 000060
【０１１８】
【表５】
0005775505.tif 000061
【０１１９】
【表６】
0005775505.tif 000062
【０１２０】
【表７】
0005775505.tif 000063
【０１２１】
【表８】
0005775505.tif 000064
【０１２２】
【表９】
0005775505.tif 000065
【０１２３】
【表１０】
0005775505.tif 000066
【０１２４】
【表１１】
0005775505.tif 000067
【０１２５】
【表１２】
0005775505.tif 000068
【０１２６】
【表１３】
0005775505.tif 000069
【０１２７】
【表１４】
0005775505.tif 000070
【０１２８】
【表１５】
0005775505.tif 000071
【０１２９】
【表１６】
0005775505.tif 000072
【０１３０】
【表１７】
0005775505.tif 000073
【０１３１】
【表１８】
0005775505.tif 000074
ＨＣＶ連続アッセイＫｉ＊範囲：
カテゴリーＡ＝０〜１００ｎＭ；カテゴリーＢ＝１０１〜１０００ｎＭ；カテゴリーＣ＝＞１０００ｎＭ。
【０１３２】
いくつかの型の本発明の化合物および式Ｉで示される種々の型の本発明の化合物の合成方法を以下に記載し、概説し、例示的な実施例を記載する。
【０１３３】
【化５６】
0005775505.tif 000075
【０１３４】
【化５７】
0005775505.tif 000076
【０１３５】
【化５８】
0005775505.tif 000077
【０１３６】
【化５９】
0005775505.tif 000078
【０１３７】
【化６０】
0005775505.tif 000079
【０１３８】
【化６１】
0005775505.tif 000080
【０１３９】
【化６２】
0005775505.tif 000081
【０１４０】
【化６３】
0005775505.tif 000082
【０１４１】
【化６４】
0005775505.tif 000083
【０１４２】
【化６５】
0005775505.tif 000084
【０１４３】
【化６６】
0005775505.tif 000085
【０１４４】
【化６７】
0005775505.tif 000086
【０１４５】
【化６８】
0005775505.tif 000087
【０１４６】
【化６９】
0005775505.tif 000088
【０１４７】
【化７０】
0005775505.tif 000089
【０１４８】
【化７１】
0005775505.tif 000090
【０１４９】
【化７２】
0005775505.tif 000091
【０１５０】
【化７３】
0005775505.tif 000092
【０１５１】
【化７４】
0005775505.tif 000093
【０１５２】
【化７５】
0005775505.tif 000094
【０１５３】
【化７６】
0005775505.tif 000095
【０１５４】
【化７７】
0005775505.tif 000096
【０１５５】
【化７８】
0005775505.tif 000097
【０１５６】
【化７９】
0005775505.tif 000098
【０１５７】
【化８０】
0005775505.tif 000099
【０１５８】
【化８１】
0005775505.tif 000100
【０１５９】
【化８２】
0005775505.tif 000101
【０１６０】
【化８３】
0005775505.tif 000102
【０１６１】
【化８４】
0005775505.tif 000103
【０１６２】
【化８５】
0005775505.tif 000104
【０１６３】
【化８６】
0005775505.tif 000105
【０１６４】
【化８７】
0005775505.tif 000106
【０１６５】
【化８８】
0005775505.tif 000107
【０１６６】
【化８９】
0005775505.tif 000108
【０１６７】
【化９０】
0005775505.tif 000109
【０１６８】
【化９１】
0005775505.tif 000110
【０１６９】
【化９２】
0005775505.tif 000111
【０１７０】
【化９３】
0005775505.tif 000112
【０１７１】
【化９４】
0005775505.tif 000113
【０１７２】
【化９５】
0005775505.tif 000114
【０１７３】
【化９６】
0005775505.tif 000115
【０１７４】
【化９７】
0005775505.tif 000116
【０１７５】
【化９８】
0005775505.tif 000117
【０１７６】
【化９９】
0005775505.tif 000118
【０１７７】
【化１００】
0005775505.tif 000119
【０１７８】
【化１０１】
0005775505.tif 000120
【０１７９】
【化１０２】
0005775505.tif 000121
【０１８０】
【化１０３】
0005775505.tif 000122
【０１８１】
【化１０４】
0005775505.tif 000123
【０１８２】
【化１０５】
0005775505.tif 000124
【０１８３】
【化１０６】
0005775505.tif 000125
【０１８４】
【化１０７】
0005775505.tif 000126
【０１８５】
【化１０８】
0005775505.tif 000127
【０１８６】
【化１０９】
0005775505.tif 000128
【０１８７】
【化１１０】
0005775505.tif 000129
【０１８８】
【化１１１】
0005775505.tif 000130
【０１８９】
【化１１２】
0005775505.tif 000131
【０１９０】
【化１１３】
0005775505.tif 000132
【０１９１】
【化１１４】
0005775505.tif 000133
【０１９２】
【化１１５】
0005775505.tif 000134
【０１９３】
【化１１６】
0005775505.tif 000135
【０１９４】
【化１１７】
0005775505.tif 000136
【０１９５】
【化１１８】
0005775505.tif 000137
【０１９６】
【化１１９】
0005775505.tif 000138
【０１９７】
【化１２０】
0005775505.tif 000139
【０１９８】
【化１２１】
0005775505.tif 000140
【０１９９】
【化１２２】
0005775505.tif 000141
【０２００】
【化１２３】
0005775505.tif 000142
【０２０１】
【化１２４】
0005775505.tif 000143
【０２０２】
【化１２５】
0005775505.tif 000144
【０２０３】
【化１２６】
0005775505.tif 000145
【０２０４】
【化１２７】
0005775505.tif 000146
【０２０５】
【化１２８】
0005775505.tif 000147
【０２０６】
【化１２９】
0005775505.tif 000148
【０２０７】
【化１３０】
0005775505.tif 000149
【０２０８】
【化１３１】
0005775505.tif 000150
【０２０９】
【化１３２】
0005775505.tif 000151
【０２１０】
【化１３３】
0005775505.tif 000152
【０２１１】
【化１３４】
0005775505.tif 000153
【０２１２】
【化１３５】
0005775505.tif 000154
【０２１３】
【化１３６】
0005775505.tif 000155
【０２１４】
【化１３７】
0005775505.tif 000156
【０２１５】
【化１３８】
0005775505.tif 000157
【０２１６】
【化１３９】
0005775505.tif 000158
【０２１７】
【化１４０】
0005775505.tif 000159
【０２１８】
【化１４１】
0005775505.tif 000160
【０２１９】
【化１４２】
0005775505.tif 000161
【０２２０】
【化１４３】
0005775505.tif 000162
【０２２１】
【化１４４】
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【０２２２】
【化１４５】
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【０２２３】
【化１４６】
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【０２２４】
【化１４７】
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【０２２５】
【化１４８】
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【０２２６】
【化１４９】
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【０２２７】
【化１５０】
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【０２２８】
【化１５１】
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【０２２９】
【化１５２】
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【０２３０】
【化１５３】
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【０２３１】
【化１５４】
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【０２３２】
【化１５５】
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【０２３３】
【化１５６】
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【０２３４】
【化１５７】
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【０２３５】
【化１５８】
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【０２３６】
構造に依存して、本発明の化合物は、有機もしくは無機酸、または有機もしくは無機塩基と医薬上許容される塩を形成し得る。そのような塩の形成に適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩基との塩の形成については、適切な塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドなどである。
【０２３７】
別の実施態様において、本発明は、本発明のペプチドを有効成分として含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、一般にさらに医薬上許容される担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書において担体物質と総称する）を含む。それらのＨＣＶ阻害活性のために、そのような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連障害の処置において有用性を有する。
【０２３８】
さらに別の実施態様において、本発明は、有効成分として本発明の化合物を含む医薬組成物の製造方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、代表的には意図される投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成用散剤、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などに関連して適切に選択され、通常の薬学の慣例に合致した適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与については、活性薬物成分を、いずれかの経口用の非毒性の医薬上許容される不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせてもよい。さらに、所望または要求される場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れてもよい。散剤および錠剤は、本発明の組成物を約５〜約９５％含み得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウが挙げられる。滑沢剤の中で、これらの投与形態に用いられるものとしては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどに言及し得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。
【０２３９】
甘味料および着香料ならびに保存剤もまた、適切であれば含めてもよい。上記の用語のいくつか、すなわち崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などについては以下でより詳細に記載する。
【０２４０】
さらに、本発明の組成物を、いずれかの構成成分または有効成分の１種以上の速度制御放出を提供して、治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性などを最適化するように、持続放出形態で製剤化してもよい。持続放出に適切な投与形態としては、種々の崩壊速度の層または有効成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックスを含有し錠剤形態に成形された層状錠剤、またはそのような含浸または被包された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルが挙げられる。
【０２４１】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射用の、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンの甘味料および鎮静物の添加用の水または水−プロピレングリコール溶液に言及し得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与用溶液を包含し得る。
【０２４２】
吸入に適切なエーロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を包含し得、これを不活性圧縮気体（例えば、窒素）のような医薬上許容される担体と組合せてもよい。
【０２４３】
坐剤の製造については、まず低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター）を溶解し、そして攪拌または同様な混合によりそこに有効成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を好適な大きさの鋳型中に注ぎ、放冷することにより固化させる。
【０２４４】
また、使用直前に経口または非経口投与用液体形態調製物に変換することを意図した固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０２４５】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的で当該分野において慣習的であるように、マトリックスまたはレザーバー型の経皮パッチに含めることができる。
【０２４６】
好ましくは、化合物は経口、静脈内または皮下投与される。
【０２４７】
好ましくは、医薬調製物は単位投与形態をとる。そのような形態では、調製物は、適量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含有する適切なサイズの単位用量に小分けされる。
【０２４８】
単位用量の調製物中の本発明の活性組成物の量は、特定の適用に従い、一般的には約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１.０から約９５０ミリグラム、より好ましくは約１.０〜約５００ミリグラム、そして代表的には約１〜約２５０ミリグラムの範囲で変動または調整し得る。用いられる実際の投与量は、患者の年齢、性別、体重および処置される病状の重篤さに依存して変動し得る。そのような技術は当業者に周知である。
【０２４９】
一般的に、有効成分を含有するヒト経口投与形態を、１日当たり１または２回投与し得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投与用に一般的に推奨される一日投与養生法は、単回または分割用量で、一日当たり約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０２５０】
いくつかの有用な用語を以下に記載する。
【０２５１】
カプセル  −  有効成分を含む組成物を保持または含有させるためのメチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製された特殊な容器または封入物をいう。代表的には、硬カプセルは比較的高いゲル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンの混合物から作製される。カプセルそれ自体は小量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含んでもよい。
【０２５２】
錠剤  −  適切な希釈剤と共に有効成分を含有する圧縮または成形された固体投与形態をいう。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または圧縮により得られた混合物または造粒物の圧縮により製造することができる。
【０２５３】
経口ゲル  −  親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化された有効成分をいう。
【０２５４】
構成用散剤は、水またはジュース中に懸濁し得る有効成分および適切な希釈剤を含有する粉末混合物をいう。
【０２５５】
希釈剤  −  組成物または投与形態の主な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；ならびにセルロース（例えば、微晶性セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物重量に対し約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、よりさらに好ましくは約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０２５６】
崩壊剤  −  組成物に添加して、その分解（崩壊）を補助し、医薬を放出させる物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」修飾デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム（sodium croscarmellose））；アルギネート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物重量に対し約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０２５７】
結合剤  −  粉末を一緒に結合または「接着」させ、処方物中で顆粒を形成させ、従って「接着剤」として作用することによりそれらを粘着性にする物質をいう。結合剤は、既に希釈剤または増量剤において得られる粘着強度を追加する。適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物重量に対して約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらに好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【０２５８】
滑沢剤  −  投与形態に添加して、圧縮後に、摩擦または摩損を低下させることにより、錠剤、顆粒などの鋳型またはダイからの放出を可能にする物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ロウ；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ'ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面およびそれらの中間ならびにタブレット成形機のパーツに存在しなければならないので、通常は圧縮前の最終工程で加えられる。組成物中の滑沢剤の量は、組成物重量に対して約０.２〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％、より好ましくは約０.３〜約１.５重量％の範囲であり得る。
【０２５９】
滑剤  −  流れが円滑かつ一様になるように、ケーキングを防止し、造粒物の流動特性を改善する物質。適切な滑剤としては、二酸化珪素および滑石が挙げられる。組成物中の滑剤の量は、全組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％の範囲であり得る。
【０２６０】
着色剤  −  組成物または投与形態に彩色を施す賦形剤。そのような賦形剤は、食品用色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着させた食品用色素を包含し得る。着色剤の量は、組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好ましくは約０.１〜約１重量％の範囲で変動し得る。
【０２６１】
生物学的利用能  −  標準または対照と比較した場合の、活性薬物成分または治療的部分が投与された投与形態から全身的循環に吸収される速度および程度をいう。
【０２６２】
慣習的な錠剤の製造方法は公知である。そのような方法としては、乾式方法（例えば、直接圧縮および圧縮により生成された造粒物の圧縮）、または湿式方法もしくは他の特殊な手順が挙げられる。例えばカプセル、坐剤などの他の投与形態の慣習的な製造方法もまた周知である。
【０２６３】
本発明の別の実施態様は、例えばＣ型肝炎などの疾患の処置のための、上記医薬組成物の使用を開示する。この方法は、そのような疾患を有するかまたはそのような処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与する工程を包含する。
【０２６４】
さらに別の実施態様において、本発明の化合物をヒトにおけるＨＣＶの処置のために、単独療法様式または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）様式（例えば、抗ウイルス剤および／または免疫調節剤との組合せなど）で使用し得る。そのような抗ウイルス剤および／または免疫調節剤の例としては以下が挙げられる：リバビリン（Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey）、ＬｅｖｏｖｉｒｉｎＴＭ（ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania）、ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado）、ＶＸ  ４９７ＴＭ（Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts）、ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California）、ミコフェノール酸モフェチル（Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）など。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。ＰＥＧ−インターフェロンα結合体の例としては以下が挙げられる：インターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey）のＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ形態（例えば、ＰｅｇａｓｙｓＴＭの商品名で市販）、インターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Schering-Plough Corporation）のＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ形態（例えば、ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭの商品名で市販）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany）または天然インターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって定義されるコンセンサスインターフェロン（ＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、Amgen, Thousand Oaks, California）。
【０２６５】
上記のように、本発明はまた、化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体を包含する。すなわち、当業者には理解されるように、本発明の化合物のいくつかは適切な異性体形態で存在し得る。そのような変形が本発明の範囲内にあることが意図される。
【０２６６】
本発明の別の実施態様は、本明細書に開示される化合物の製造方法を開示する。これらの化合物は、当該分野において公知のいくつかの技術により製造され得る。代表的な例示的な手順を下記反応スキームで概説する。下記の例示的なスキームには、いくつかの代表的な本発明の化合物の製造が記載されているが、天然および非天然の両方のアミノ酸のいずれかの適切な置換により、そのような置換に基いた所望の化合物が形成されることを理解すべきである。そのような変形が本発明の範囲内にあることが意図される。
【０２６７】
下記のスキーム、製造および実施例の記載で使用される略語は以下の通りである：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン
ＥＤＣｌ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
【０２６８】
一般的製造スキーム：
以下のスキームは中間体ビルディングブロックの合成方法を記載する：
スキーム１
【０２６９】
【化１５９】
0005775505.tif 000178
【０２７０】
スキーム２
【０２７１】
【化１６０】
0005775505.tif 000179
【０２７２】
スキーム３
【０２７３】
【化１６１】
0005775505.tif 000180
【０２７４】
スキーム４
【０２７５】
【化１６２】
0005775505.tif 000181
【０２７６】
スキーム５
【０２７７】
【化１６３】
0005775505.tif 000182
【０２７８】
スキーム６
【０２７９】
【化１６４】
0005775505.tif 000183
【０２８０】
スキーム７
0005775505.tif 000184
【０２８１】
スキーム８
【０２８２】
【化１６５】
0005775505.tif 000185
【０２８３】
【化１６６】
0005775505.tif 000186
【０２８４】
スキーム９
【０２８５】
【化１６７】
0005775505.tif 000187
【０２８６】
【化１６８】
0005775505.tif 000188
【０２８７】
スキーム１０
【０２８８】
【化１６９】
0005775505.tif 000189
【０２８９】
スキーム１１
【０２９０】
【化１７０】
0005775505.tif 000190
【０２９１】
スキーム１２
【０２９２】
【化１７１】
0005775505.tif 000191
【０２９３】
スキーム１３
【０２９４】
【化１７２】
0005775505.tif 000192
【０２９５】
スキーム１４
【０２９６】
【化１７３】
0005775505.tif 000193
【０２９７】
スキーム１５
【０２９８】
【化１７４】
0005775505.tif 000194
【０２９９】
スキーム１６
【０３００】
【化１７５】
0005775505.tif 000195
【０３０１】
スキーム１７
【０３０２】
【化１７６】
0005775505.tif 000196
【０３０３】
【化１７７】
0005775505.tif 000197
【０３０４】
【化１７８】
0005775505.tif 000198
【０３０５】
スキーム１８
【０３０６】
【化１７９】
0005775505.tif 000199
【０３０７】
【化１８０】
0005775505.tif 000200
【０３０８】
スキーム１９
【０３０９】
【化１８１】
0005775505.tif 000201
【０３１０】
スキーム２０
【０３１１】
【化１８２】
0005775505.tif 000202
【０３１２】
中間体の製造：
製造例１：
工程Ａ：化合物（１．１）
【０３１３】
【化１８３】
0005775505.tif 000203
【０３１４】
−２０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物（１．０８）（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）（S.L.Harbeson et al. J.Med.Chem. 37 No.18 (1994) 2918-2929）の攪拌溶液に、ＨＯＯＢｔ（１．９７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２．７９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、ＨＣｌ・Ｈ２Ｎ−Ｇｌｙ−ＯＢｎ（２．５６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間−２０℃で攪拌し、一晩冷蔵し、次いで濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、５％Ｈ３ＰＯ４、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、化合物（１．０９）（４．５ｇ、９４％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝３９５．１。
【０３１５】
工程Ｂ：化合物（１．１）
【０３１６】
【化１８４】
0005775505.tif 000204
【０３１７】
無水エタノール（３００ｍＬ）中の化合物（１．０９）（７．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ、１０％）の存在下、水素雰囲気下、室温で攪拌した。反応の進行を薄層ｔｌｃによりモニターした。２時間後、混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、得られた溶液を真空下で濃縮して化合物（１．１）（５．４０ｇ、定量的）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝３０５．１。
【０３１８】
製造例２
工程Ａ  化合物（１．３）
【０３１９】
【化１８５】
0005775505.tif 000205
【０３２０】
上記製造例１、工程Ｂからの化合物（１．１）（１当量）、化合物（１．２）（Novabiochem、カタログ番号０４−１２−５１４７）（１．０３当量）、ＨＯＯＢｔ（１．０３当量）、Ｎ−メチルモルホリン（２．２当量）およびジメチルホルムアミド（７０ｍＬ／ｇ）の混合物を、−２０℃で攪拌した。ＥＤＣｌ（１．０４当量）を添加し、反応物を４８時間攪拌した。反応混合物を５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液中に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合した有機物を、冷５％Ｋ２ＣＯ３水溶液、次いで５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、次いでブラインで洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、次いで蒸発させ、濾液を真空下で乾燥し、残渣をＥｔ２Ｏ−ヘキサンとともに粉砕し、濾過して、表題化合物（１．３）（収率８６％）を得た、Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ７（４９３．６０）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４９４．３。
【０３２１】
工程Ｂ  化合物（１．４）
【０３２２】
【化１８６】
0005775505.tif 000206
【０３２３】
製造例２、工程Ａからの化合物（１．３）（３．０ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３６ｍＬ）で処理し、室温で７分間攪拌した。混合物を１．５Ｌの冷（５℃）ヘキサン中に注ぎ、攪拌し、次いで０．５時間冷却した。混合物を乾燥雰囲気中で吸引濾過し、採集した固体をさらに乾燥して表題化合物（１．４）（２．３ｇ、収率８８％）を得た、Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ５・ＨＣｌ，Ｈ１  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＮａＯＤ）δ  ７．３８（ｍ，５Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．４−３．３（ｍ，Ｄ２Ｏにより不明瞭），１．７−１．１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）。
【０３２４】
製造例３
化合物（１．５）
【０３２５】
【化１８７】
0005775505.tif 000207
【０３２６】
製造例２、工程Ａからの化合物（１．３）を、下記製造例７、工程Ａと本質的に同様に処理して、化合物（１．５）を得た。
【０３２７】
製造例４
化合物（１．６）
【０３２８】
【化１８８】
0005775505.tif 000208
【０３２９】
製造例３からの化合物（１．５）を、製造例２、工程Ｂと本質的に同様に処理して、化合物（１．６）を得た。
【０３３０】
製造例５
工程Ａ  化合物（２．０９）
【０３３１】
【化１８９】
0005775505.tif 000209
【０３３２】
−２０℃の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のジメチルアミンヒドロクロリド（１．６１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルグリシン、化合物（２．０８）（４．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、Bachem Co. #A-2225）、ＨＯＯＢｔ（３．０７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（４．１２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（５．９０ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を一晩（１８時間）冷凍庫中に保持した。次いで、それを室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ）を添加した。層を分離後、有機層を５％Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して白色固体として化合物（２．０９）（４．８６ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３３３】
工程Ｂ  化合物（２．１）
【０３３４】
【化１９０】
0005775505.tif 000210
【０３３５】
製造例５、工程Ａからの化合物（２．０９）（４．７０ｇ、粗）を、４Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。４時間後、溶液を真空下で濃縮し、化合物（２．１）を白色固体として得、さらに精製せずに次の反応で使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝１７９．０。
【０３３６】
製造例６
工程Ａ  化合物（２．２）
【０３３７】
【化１９１】
0005775505.tif 000211
【０３３８】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、フェニルグリシンｔ−ブチルエステルヒドロクロリドの代わりにフェニルグリシンＮ，Ｎ−ジメチルアミドヒドロクロリドを用いて、化合物（２．２）を製造した、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４６５．３。
【０３３９】
工程Ｂ  化合物（２．３）
【０３４０】
【化１９２】
0005775505.tif 000212
【０３４１】
工程Ａからの化合物（２．２）（１．８５ｇ）を、１時間室温で４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）と反応させた。混合物を２０℃水浴中で真空下で蒸発させし、イソプロピルエーテル下で粉砕し、濾過し、乾燥して、化合物（２．３）（１．５７ｇ、収率９８％）を得た、Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ４・ＨＣｌ、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３６５．３。
【０３４２】
製造例７
工程Ａ  化合物（２．４）
【０３４３】
【化１９３】
0005775505.tif 000213
【０３４４】
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の製造例５、工程Ａからの化合物（２．２）（２．０ｇ）の溶液を、ジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）および２，２−ジクロロ酢酸（０．７０ｍＬ）で処理した。攪拌混合物を５℃に冷却し、次いで１Ｍジシクロヘキシルカルボジイミド／ジクロロメタン溶液（８．５ｍＬ）を添加した。冷浴をはずし、混合物を２２時間攪拌した。次いで、２−プロパノール（０．５ｍＬ）を添加し、さらに１時間攪拌した。混合物を濾過し、次いで氷冷０．１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、次いで氷冷０．１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、次いで５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出して、化合物（２．３）を得た（１．８７ｇ、収率９４％）、Ｃ２３Ｈ３４Ｎ４Ｏ６、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４６３．３。
【０３４５】
工程Ｂ  化合物（２．５）
【０３４６】
【化１９４】
0005775505.tif 000214
【０３４７】
製造例２、工程Ｂと本質的に同様にして、化合物（２．５）を製造した。
【０３４８】
製造例８
工程Ａ  化合物（３．１）
【０３４９】
【化１９５】
0005775505.tif 000215
【０３５０】
フラスコ中で、Ｎ−Ｃｂｚ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（Bachem Biosciences, Incorporated, King of Prussia, Pennsylvaniaから入手可能）、化合物（３．０１）（３．０ｇ）、トルエン（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を合した。混合物を激しく攪拌し、次いで、ＮａＢｒ／水（１．２８ｇ／５ｍＬ）の溶液を添加した。これに、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ、１７ｍｇ、Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wisconsin）を添加した。攪拌混合物を５℃に冷却し、次いで酸化体の調製溶液［市販の漂白剤、クロロックス（CloroxR）（１８ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２．７５ｇ）および水で４０ｍＬとする］を０．５時間にわたって滴下した。これに２−プロパノール（０．２ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合し、２％チオ硫酸ナトリウム、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、次の反応に適した淡黄色ゴム（２．９ｇ、収率９７％）を得た、Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ５（２７７．２８）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１  ＝２７８．１。
【０３５１】
工程Ｂ  化合物（３．２）
【０３５２】
【化１９６】
0005775505.tif 000216
【０３５３】
上記工程Ａからの化合物（３．１）（７．８ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、１５℃に冷却した。この混合物に、まず１，３−プロパンジチオール（３．１ｍＬ）、次いで新たに蒸留した三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（３．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。激しく攪拌しながら、Ｋ２ＣＯ３／水（２ｇ／３０ｍＬ）の溶液を注意深く添加し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加した。有機層を水層（ｐＨ〜７．４）から分離し、水（１０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、トルエン、続いてヘキサン−Ｅｔ２Ｏの勾配（２：３〜０：１）で溶出して、褐色油状物を得た（７．０ｇ、収率６８％）、Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ４Ｓ２（３６７．４８）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３６８．１。
【０３５４】
工程Ｃ  化合物（３．３）
【０３５５】
【化１９７】
0005775505.tif 000217
【０３５６】
２０℃のアセトニトリル（８００ｍＬ）中の上記工程Ｂからの化合物（３．２）（４５ｇ）の溶液を、新たに蒸留したヨードトリメチルシラン（５３ｍＬ）ですぐに処理した。反応物を３０分間攪拌し、次いで、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０７ｇ）、エチルエーテル（１５０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（６６．５ｍＬ）の新たに調製した溶液中に注いだ。混合物をさらに３０分間攪拌し、次いでヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）を下方のアセトニトリル層に添加し、次いで層を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（２×７００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。濾液を２５℃水浴中で真空下で蒸発させ、新たな酢酸エチル（１０００ｍＬ）中に取り出し、０．１Ｎ  ＨＣＬ、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（６６ｇ）をシリカゲル（２ｋｇ）のクロマトグラフィーに供し、ヘキサン（２Ｌ）、次いでＥｔ２Ｏ／ヘキサン（５５：４５、２Ｌ）、次いでＥｔ２Ｏ（２Ｌ）で溶出して、オレンジ色ゴムを得、これを放置してゆっくりと結晶化させた（２８ｇ、収率６９％）、Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４Ｓ２（３３３．４６）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３３４．１。
【０３５７】
工程Ｄ  化合物（３．４）
【０３５８】
【化１９８】
0005775505.tif 000218
【０３５９】
２０℃のジオキサン（１５０ｍＬ）中の上記工程Ｃからの化合物（３．３）（１１ｇ）の溶液を、１Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（４７ｍＬ）で処理し、３０時間攪拌した。混合物を３０℃水浴中で真空下半分の容量まで濃縮した。残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層を１２Ｎ  ＨＣｌ（３〜４ｍＬ）を用いてｐＨ約４まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、化合物（３．４）（８．１ｇ、７８％）を得た、Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４Ｓ２（３１９．４４）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３２０．１。
【０３６０】
工程Ｅ  化合物（３．５）
【０３６１】
【化１９９】
0005775505.tif 000219
【０３６２】
ジオキサン（５ｍＬ）中の上記工程Ｃからの化合物（３．３）（１ｇ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間激しく攪拌した。混合物を２５℃水浴中で真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏとともに粉砕し、濾過して、表題化合物（０．７６ｇ、収率９３％）を得た、Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２Ｓ２・ＨＣｌ（２６９．８１）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝２３４．０。
【０３６３】
製造例９
工程Ａ  化合物（３．６）
【０３６４】
【化２００】
0005775505.tif 000220
【０３６５】
製造例８、工程Ｂと本質的に同じ手順に従い、プロパンジチオールの代わりにエタンジチオールを用いて化合物（３．６）を得た。
【０３６６】
工程Ｂ  化合物（３．７）
【０３６７】
【化２０１】
0005775505.tif 000221
【０３６８】
製造例８、工程Ｃと本質的に同じ手順に従い、化合物（３．２）の代わりに化合物（３．６）を用いて、生成物である化合物（３．７）を得た。
【０３６９】
工程Ｃ  化合物（３．８）
【０３７０】
【化２０２】
0005775505.tif 000222
【０３７１】
製造例８、工程Ｄと本質的に同じ手順に従い、化合物（３．３）の代わりに化合物（３．７）を用いて、生成物である化合物（３．８）を得た。
【０３７２】
工程Ｄ  化合物（３．９）
【０３７３】
【化２０３】
0005775505.tif 000223
【０３７４】
製造例８、工程Ｅと本質的に同じ手順に従い、化合物（３．３）の代わりに化合物（３．７）を用いて、生成物である化合物（３．９）を得た。
【０３７５】
製造例１０
工程Ａ  化合物（４．１）
【０３７６】
【化２０４】
0005775505.tif 000224
【０３７７】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．１）を製造した、Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ９Ｓ２  （７０８．８９）。
【０３７８】
工程Ｂ  化合物（４．２）
【０３７９】
【化２０５】
0005775505.tif 000225
【０３８０】
製造例２、工程Ｂと本質的に同様にして、化合物（４．２）を製造した、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝６０９．３。
【０３８１】
工程Ｃ  化合物（４．３）
【０３８２】
【化２０６】
0005775505.tif 000226
【０３８３】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．３）を製造した、Ｃ４１Ｈ６１Ｎ５Ｏ１０Ｓ２（７０８．８９）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７０９．３。
【０３８４】
工程Ｄ  化合物（４．４）
【０３８５】
【化２０７】
0005775505.tif 000227
【０３８６】
製造例７、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．４）を製造した。
【０３８７】
製造例１１
工程Ａ  化合物（４．５）
【０３８８】
【化２０８】
0005775505.tif 000228
【０３８９】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．５）を製造した。
【０３９０】
工程Ｂ、化合物（４．６）
【０３９１】
【化２０９】
0005775505.tif 000229
【０３９２】
製造例２、工程Ｂと本質的に同様にして、化合物（４．６）を製造した。
【０３９３】
工程Ｃ、化合物（４．７）
【０３９４】
【化２１０】
0005775505.tif 000230
【０３９５】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、製造例１２からの化合物（４．９）を、上記工程Ｂからの化合物（４．６）と反応させて、化合物（４．７）を得た。
【０３９６】
工程Ｄ、化合物（４．８）
【０３９７】
【化２１１】
0005775505.tif 000231
【０３９８】
製造例７、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．８）を製造した。
【０３９９】
製造例１２
化合物（４．９）
【０４００】
【化２１２】
0005775505.tif 000232
【０４０１】
５℃のＬ−シクロヘキシルグリシン（４．０２）（１．０当量）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ／ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）の溶液を、イソブチルクロロホルメート（４．０１）（１．１当量）で処理する。冷浴をはずし、６時間攪拌する。反応混合物を５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液中に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出する。合した有機物を、冷５％Ｋ２ＣＯ３水溶液、次いで５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、次いでブラインで洗浄し、有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、必要であれば残渣をクロマトグラフィーに供するか、あるいは残渣をＥｔ２Ｏ−ヘキサンとともに粉砕し、濾過して、表題化合物（４．９）を得る、Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４（２５７．３３）。
【０４０２】
製造例１３
化合物（１３．１）
【０４０３】
【化２１３】
0005775505.tif 000233
【０４０４】
製造例１２と本質的に同様にして、Ｌ−シクロヘキシルグリシン（４．０１）の代わりにＬ−Ｏ−ベンジルトレオニン（１３．０２）（Wang et al, J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1 (1997) No.5, 621-624）を用いて、化合物（１３．１）を製造する、Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ５（３０９．３６）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３１０．２。
【０４０５】
製造例１４
【０４０６】
【化２１４】
0005775505.tif 000234
【０４０７】
製造例１１、工程Ｄからの化合物（４．８）（１．０ｇ）を、２時間無水トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１、５０ｍＬ）の溶液と反応させた。溶液をキシレン（１００ｍＬ）で希釈し、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏとともに粉砕し、濾過して、表題化合物（５．１）（０．９ｇ）を得た、Ｃ３７Ｈ５３Ｎ５Ｏ９Ｓ２（７７５．９８）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７７６．５。
【０４０８】
工程Ｂ  化合物（５．２）
【０４０９】
【化２１５】
0005775505.tif 000235
【０４１０】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（５．１）をアンモニア（０．５Ｍ、１，４−ジオキサン溶液）と反応させ、表題化合物（５．２）を得た、Ｃ３７Ｈ５４Ｎ６Ｏ８Ｓ２（７７４．９９）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７７５．４。
【０４１１】
製造例１５
【０４１２】
【化２１６】
0005775505.tif 000236
【０４１３】
製造例１４、工程Ａからの化合物（５．１）（０．１５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（０．１２ｍＬの２Ｍ  ＴＨＦ溶液）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびＰｙＢｒＯＰカップリング試薬（０．１１ｇ）の混合物を５℃に冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ、０．１２ｍＬ）を添加した。混合物を１分間冷却して攪拌し、次いで室温で６時間攪拌した。反応混合物を冷５％Ｈ３ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合した有機物を、冷５％Ｋ２ＣＯ３水溶液、次いで５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、表題化合物（５．３）を得た、Ｃ３９Ｈ５８Ｎ６Ｏ８Ｓ２（８０３．０５）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝８０３．５．。
【０４１４】
製造例１６
工程Ａ  化合物（６．２）
【０４１５】
【化２１７】
0005775505.tif 000237
【０４１６】
製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（６．１）ヒドロキシプロリンベンジルエステルヒドロクロリドを、製造例１２からの化合物（４．９）と反応させて、表題化合物（６．２）を得た、Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ６（４６０．５６）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４６１．２。
【０４１７】
工程Ｂ  化合物（６．３）
【０４１８】
【化２１８】
0005775505.tif 000238
【０４１９】
製造例８と本質的に同様にして、化合物（６．３）を製造した、Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ６（４５８．５５）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４５９．２。
【０４２０】
工程Ｃ  化合物（６．４）
【０４２１】
【化２１９】
0005775505.tif 000239
【０４２２】
工程Ｂからの化合物（６．３）（１ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を、６時間１気圧のＨ２下で攪拌した。混合物を濾過し、真空下で蒸発乾固して、表題化合物（６．４）（０．７７ｇ）を得た、Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ６（３６８．４２）質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３６９．２。
【０４２３】
製造例１７
工程Ａ  化合物（７．１）
【０４２４】
【化２２０】
0005775505.tif 000240
【０４２５】
製造例１６、工程Ｃからの化合物（６．４）を、製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、製造例６、工程Ｂからの化合物（２．３）と反応させて、化合物（７．１）を得た、Ｃ３６Ｈ５４Ｎ６Ｏ９（７１４．８５）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７１５．９。
【０４２６】
工程Ｂ  化合物（７．２）
【０４２７】
【化２２１】
0005775505.tif 000241
【０４２８】
化合物（７．１）を、製造例７、工程Ａと本質的に同様に反応させて、化合物（７．２）を得た、Ｃ３６Ｈ５２Ｎ６Ｏ９（７１２．８３）、質量スペクトル  （ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７１３．５。
【０４２９】
工程Ｃ  化合物（７．３）
【０４３０】
【化２２２】
0005775505.tif 000242
【０４３１】
上記工程Ｂからの化合物（７．２）を、製造例８、工程Ｂと本質的に同様にして１，４−ブタンジチオールと反応させて、表題化合物（７．３）を得た、Ｃ４０Ｈ６０Ｎ６Ｏ８Ｓ２（８１７．０７）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝８１７．５。
【０４３２】
上記手順を用いて、添付の表２にある化合物を製造した。本明細書に添付の全ての表ならびに本明細書中の実施例およびスキームに対する一般的事項として、実施例および表における化学構造中の満たされていない原子価を有するいずれかの開放末端窒素原子はＮＨをいい、または末端窒素の場合−ＮＨ２をいう。同様に、実施例および表における化学構造中の満たされていない原子価を有するいずれかの開放末端酸素原子は−ＯＨをいう。
【０４３３】
固相合成：
固相カップリング反応の一般的手順
合成を、底にポリプロピレンフリットを備えたポリプロピレンシリンジカートリッジから構築された反応容器中で実施した。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、標準的な固相技術でカップリングした。各反応容器に１００ｍｇの出発Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（約０．０３５ｍｍｏｌ）を負荷した。樹脂を２ｍＬのＤＭＦで洗浄した（２回）。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中２０％ｖ／ｖピペリジン溶液２ｍＬでの２０分間の処理によって除去した。樹脂を２ｍＬのＤＭＦで洗浄した（４回）。カップリングをＤＭＦ（２ｍＬ）中で、０．１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−アミノ酸、０．１ｍｍｏｌのＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］および０．２ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を使用して実施した。２時間振盪後、反応容器を排出し、樹脂を２ｍＬのＤＭＦで洗浄した（４回）。カップリングサイクルを次のＦｍｏｃ−アミノ酸またはキャッピング基を用いて反復した。
【０４３４】
固相Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化の一般的手順
合成を、底にポリプロピレンフリットを備えたポリプロピレンシリンジカートリッジから構築された反応容器中で実施した。樹脂結合ヒドロキシ化合物（約０．０３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＣＭ中の０．１２ｍｍｏｌのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンおよび０．１２ｍｍｏｌのｔ−ＢｕＯＨの溶液で４時間処理した。樹脂を２ｍＬのＤＣＭ中２０％ｖ／ｖｉＰｒＯＨ溶液、ＴＨＦ、水中５０％ｖ／ｖＴＨＦ溶液（４回）、ＴＨＦ（４回）およびＤＣＭ（４回）で洗浄した。
【０４３５】
製造例１８
Ｎ−Ｆｍｏｃ−２’，３’−ジメトキシフェニルグリシン  化合物（９０１）の製造
【０４３６】
【化２２３】
0005775505.tif 000243
【０４３７】
水（１５ｍＬ）中のシアン化カリウム（１．４６５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（５．０４５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１５ｍＬ）中の２，３−ジメトキシベンズアルデヒド９０１Ａ（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４０℃で２４時間加熱した。溶液の容量を減圧下で蒸発させることにより１０ｍＬに減じた。濃塩酸（１５ｍＬ）を添加し、化合物９０１Ｂを白色沈殿として得た。化合物９０１Ｂを濾過によって単離した（２．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）。化合物９０１Ｂを１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を還流温度で２４時間加熱した。濃塩酸を添加し、ｐＨを中性（ｐＨ７）に調整した。化合物９０１Ｃを含有する得られた溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を５％ｗ／ｗ重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の９−フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で２４時間撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で蒸発させた。水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。濃塩酸を添加し、ｐＨを酸性（ｐＨ１）に調整した。酢酸エチルを添加し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の化合物９０１を白色泡沫状固体として得た（３．４４ｇ、７０９ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＬＣＭＳ−電子スプレイ）４３４．１  ＭＨ＋。
【０４３８】
製造例１９
化合物（８０１）
【０４３９】
【化２２４】
0005775505.tif 000244
【０４４０】
ドライアイス−アセトン浴中で−３０℃に冷却した無水ＤＣＭ（２２ｍＬ）中のＮ−Ｆｍｏｃ−フェニルアラニン８０１Ａ（５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピロリジン（１．９６ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルメート（１．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を−３０℃で１時間撹拌し、無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．５１ｇ、１５．５ｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（１．９６ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。トルエンを添加し、有機層を希塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物８０１Ｂ（４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０４４１】
ドライアイス−アセトン浴中で−２０℃に冷却した無水トルエン（８ｍＬ）中のＲｅｄ−Ａｌ（６．２８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トルエン（１２ｍＬ）中の化合物８０１Ｂ（４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−２０℃で１．５時間撹拌した。有機層を希塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物８０１Ｃをさらに精製せずに次の反応において使用した。
【０４４２】
ヘキサン（１５ｍＬ）中の化合物８０１Ｃ（約９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）中のシアン化カリウム（２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（３４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液ならびにアセトンシアノヒドリン（１．２７ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物８０１Ｄ（２．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を得た。
【０４４３】
１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中の化合物８０１Ｄ（２．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（１１ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の化合物８０１を白色泡沫状固体として得た（２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＬＣＭＳ−電子スプレイ）４１８．１  ＭＨ＋。
【０４４４】
スキーム８
【０４４５】
【化２２５】
0005775505.tif 000245
【０４４６】
実施例（３０１Ｊ）：
スキーム８  化合物（３０１Ｊ）
【０４４７】
【化２２６】
0005775505.tif 000246
【０４４８】
１００ｍｇのＦｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（０．０３ｍｍｏｌ）を用いて開始して固相カップリング反応の一般的手順に従い、樹脂結合化合物３０１Ｂ、３０１Ｃ、３０１Ｄ、３０１Ｅ、３０１Ｆおよび３０１Ｇを製造した。固相Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化の一般的手順に従い、樹脂結合化合物３０１Ｇを樹脂結合化合物３０１Ｈに酸化した。樹脂結合化合物３０１Ｈを、５分間ＤＣＭ中のＴＦＡの２％ｖ／ｖ溶液４ｍＬで処理した。濾液を１ｍＬのＡｃＯＨに添加し、溶液を真空遠心分離により濃縮して、化合物３０１Ｊ（０．００６９ｇ、収率２９％）を得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ−電子スプレー）７７１．２  ＭＨ＋。
【０４４９】
上記で詳述した固相合成技術、および式１の化合物における種々の官能基に関して以下の部分を用いて、表３中の化合物を製造した：
【０４５０】
−Ｗ−：
【０４５１】
【化２２７】
0005775505.tif 000247
Ｙ−Ｗ−：
【０４５２】
【化２２８】
0005775505.tif 000248
【０４５３】
【化２２９】
0005775505.tif 000249
【０４５４】
【化２３０】
0005775505.tif 000250
【０４５５】
【化２３１】
0005775505.tif 000251
【０４５６】
【化２３２】
0005775505.tif 000252
【０４５７】
【化２３３】
0005775505.tif 000253
【０４５８】
【化２３４】
0005775505.tif 000254
【０４５９】
【化２３５】
0005775505.tif 000255
【０４６０】
【化２３６】
0005775505.tif 000256
【０４６１】
【化２３７】
0005775505.tif 000257
【０４６２】
【化２３８】
0005775505.tif 000258
【０４６３】
【化２３９】
0005775505.tif 000259
【０４６４】
【化２４０】
0005775505.tif 000260
【０４６５】
【化２４１】
0005775505.tif 000261
【０４６６】
【化２４２】
0005775505.tif 000262
【０４６７】
【化２４３】
0005775505.tif 000263
【０４６８】
【化２４４】
0005775505.tif 000264
【０４６９】
【化２４５】
0005775505.tif 000265
【０４７０】
【化２４６】
0005775505.tif 000266
【０４７１】
【化２４７】
0005775505.tif 000267
【０４７２】
【化２４８】
0005775505.tif 000268
【０４７３】
【化２４９】
0005775505.tif 000269
−Ｒ４−：
【０４７４】
【化２５０】
0005775505.tif 000270
−Ｚ−：
【０４７５】
【化２５１】
0005775505.tif 000271
−Ｒ３：
【０４７６】
【化２５２】
0005775505.tif 000272
【０４７７】
【化２５３】
0005775505.tif 000273
【０４７８】
【化２５４】
0005775505.tif 000274
【０４７９】
【化２５５】
0005775505.tif 000275
【０４８０】
【化２５６】
0005775505.tif 000276
【０４８１】
【化２５７】
0005775505.tif 000277
【０４８２】
【化２５８】
0005775505.tif 000278
【０４８３】
【化２５９】
0005775505.tif 000279
【０４８４】
【化２６０】
0005775505.tif 000280
−Ｒ２：
【０４８５】
【化２６１】
0005775505.tif 000281
−Ｒ１：
【０４８６】
【化２６２】
0005775505.tif 000282
−Ｒ５：
【０４８７】
【化２６３】
0005775505.tif 000283
−Ｒ７：
【０４８８】
【化２６４】
0005775505.tif 000284
−Ｒ９：
【０４８９】
【化２６５】
0005775505.tif 000285
−Ｒ１０：
【０４９０】
【化２６６】
0005775505.tif 000286
−Ｒ１’：
【０４９１】
【化２６７】
0005775505.tif 000287
−Ｒ２’：
【０４９２】
【化２６８】
0005775505.tif 000288
【０４９３】
【化２６９】
0005775505.tif 000289
【０４９４】
【化２７０】
0005775505.tif 000290
【０４９５】
【化２７１】
0005775505.tif 000291
【０４９６】
【化２７２】
0005775505.tif 000292
【０４９７】
【化２７３】
0005775505.tif 000293
【０４９８】
表３．固相合成によって製造した化合物
【０４９９】
【表１９】
0005775505.tif 000294
【０５００】
【表２０】
0005775505.tif 000295
【０５０１】
【表２１】
0005775505.tif 000296
【０５０２】
【表２２】
0005775505.tif 000297
【０５０３】
【表２３】
0005775505.tif 000298
【０５０４】
【表２４】
0005775505.tif 000299
【０５０５】
【表２５】
0005775505.tif 000300
【０５０６】
【表２６】
0005775505.tif 000301
【０５０７】
【表２７】
0005775505.tif 000302
【０５０８】
【表２８】
0005775505.tif 000303
【０５０９】
【表２９】
0005775505.tif 000304
【０５１０】
【表３０】
0005775505.tif 000305
【０５１１】
【表３１】
0005775505.tif 000306
【０５１２】
【表３２】
0005775505.tif 000307
【０５１３】
【表３３】
0005775505.tif 000308
【０５１４】
【表３４】
0005775505.tif 000309
【０５１５】
【表３５】
0005775505.tif 000310
【０５１６】
【表３６】
0005775505.tif 000311
【０５１７】
【表３７】
0005775505.tif 000312
【０５１８】
【表３８】
0005775505.tif 000313
【０５１９】
【表３９】
0005775505.tif 000314
【０５２０】
【表４０】
0005775505.tif 000315
【０５２１】
【表４１】
0005775505.tif 000316
【０５２２】
【表４２】
0005775505.tif 000317
【０５２３】
【表４３】
0005775505.tif 000318
【０５２４】
【表４４】
0005775505.tif 000319
【０５２５】
【表４５】
0005775505.tif 000320
【０５２６】
【表４６】
0005775505.tif 000321
【０５２７】
【表４７】
0005775505.tif 000322
【０５２８】
【表４８】
0005775505.tif 000323
【０５２９】
【表４９】
0005775505.tif 000324
【０５３０】
【表５０】
0005775505.tif 000325
【０５３１】
【表５１】
0005775505.tif 000326
【０５３２】
【表５２】
0005775505.tif 000327
【０５３３】
【表５３】
0005775505.tif 000328
【０５３４】
【表５４】
0005775505.tif 000329
【０５３５】
【表５５】
0005775505.tif 000330
【０５３６】
【表５６】
0005775505.tif 000331
【０５３７】
【表５７】
0005775505.tif 000332
【０５３８】
製造したさらなる化合物およびそれらの活性（Ｋｉ＊）範囲を、添付の表４および５に示す。表４および５中の化合物を製造するのに使用した手順を下記で概説する。
【０５３９】
Ｉ）表４および５中の化合物のための中間体の合成：
実施例１．４，４−ジメチルプロリンメチルエステル（Ｈ−Ｐｒｏ（４，４−ｄｉＭｅ）−ＯＭｅ）の合成
【０５４０】
【化２７４】
0005775505.tif 000333
【０５４１】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメート（Ｂｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４−メチル）−ＯｔＢｕ）の合成：
【０５４２】
【化２７５】
0005775505.tif 000334
【０５４３】
−７８℃で攪拌中のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピログルタメート（１１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。３０分後、ヨウ化メチル（３．１１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でのさらなる２時間の後に、冷浴をはずし、５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。溶液を２０分間攪拌し、次いでエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、１：１  酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに供して、異性体混合物（２：１  シス：トランス）としてＢｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４−メチル）−ＯｔＢｕ（１０．６グラム、３５．４ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
【０５４４】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチル−Ｌ−ピログルタメート（Ｂｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４，４−ジメチル）−ＯｔＢｕ）の合成
【０５４５】
【化２７６】
0005775505.tif 000335
【０５４６】
−７８℃で攪拌中のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメート（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。３０分後、ヨウ化メチル（０．３３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でのさらなる３時間の後、冷浴をはずし、５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を添加した。溶液を２０分間攪拌し、次いでエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、水（２×２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４，４−ジメチル）−ＯｔＢｕ（０．６７３ｇ、５４％）を得た。
【０５４７】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチルプロリン（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯｔＢｕ）の合成
【０５４８】
【化２７７】
0005775505.tif 000336
【０５４９】
公知手順の改変：Pedregal, C.; Ezquerra, J.; Escribano, A.; Carreno, M.C.; Garcia Ruano, J.L. Tetrahedron Letters 1994, 35(13), 2053-2056)。
【０５５０】
−７８℃で攪拌中のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチルピログルタメート（２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中のリチウムトリエチルボロヒドリドの１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。３０分後、冷浴をはずし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を氷／水浴に浸漬し、３０％過酸化水素水溶液（１０滴）を添加した。溶液を０℃で２０分間攪拌し、次いで反応混合物を真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルシラン（３１０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（２７０μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を３０分間継続した。この時点で、さらなるトリエチルシラン（３１０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（２７０μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに２時間攪拌後、冷浴をはずし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を添加した。５分後、混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯｔＢｕを得た。
【０５５１】
工程４．４，４−ジメチルプロリン（Ｈ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯＨ）の合成：
【０５５２】
【化２７８】
0005775505.tif 000337
【０５５３】
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチルプロリンの溶液を室温で５時間攪拌した。溶液を濃縮し、高度真空下で乾燥し、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０５５４】
工程５．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル４，４−ジメチルプロリン（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯＨ）の合成：
【０５５５】
【化２７９】
0005775505.tif 000338
【０５５６】
ジオキサン（７ｍＬ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ、４ｍｍｏｌ）中の４，４−ジメチルプロリントリフルオロ酢酸塩（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（４７５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１２時間攪拌後、溶液を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で洗浄した。水層をクエン酸を用いてｐＨ＝３まで酸性化し、次いでジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０５５７】
工程６．４，４−ジメチルプロリンメチルエステル塩酸塩（ＨＣｌ・Ｈ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯＭｅ）の合成：
【０５５８】
【化２８０】
0005775505.tif 000339
【０５５９】
無水メタノール（８ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ｄｉＭｅ）−ＯＨ（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、チオニルクロリド（４４８  ｌ、６．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、無定形固体（３７７ｍｇ、９５％）を得た。
【０５６０】
実施例ＩＩ．Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチルプロリンの合成の一般的手順：
【０５６１】
【化２８１】
0005775505.tif 000340
【０５６２】
下記工程１〜４に従って、Ｒ基がアリルおよびベンジルである化合物を合成した：
【０５６３】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメートの合成：
【０５６４】
【化２８２】
0005775505.tif 000341
【０５６５】
−７８℃で攪拌中のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメート（１０．２ｇ、ｍｍｏｌ）（実施例Ｉ、工程１参照）の溶液に、テトラヒドロフラン（３７．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。４０分後、アルキルハライド（６１．４ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でのさらなる３時間の後、冷浴をはずし、５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。溶液を２０分間攪拌し、次いでエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに供して、純粋なｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメートを得た。
【０５６６】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチルプロリンの合成：
【０５６７】
【化２８３】
0005775505.tif 000342
【０５６８】
公知手順の改変：Pedregal, C.; Ezquerra, J.; Escribano, A.; Carreno, M.C.; Garcia Ruano, J.L. Tetrahedron Letters (1994) 35(13), 2053-2056)。
【０５６９】
−７８℃で攪拌中のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチルピログルタメート（１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のリチウムトリエチルボロヒドリドの１Ｍ溶液を１０分間にわたって滴下した。１２０分後、冷却浴を−２５℃に加温した。この時点で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を氷／水浴に浸漬し、３０％過酸化水素水溶液（４ｍＬ）を添加した。溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いで反応混合物を真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリエチルシラン（２．６ｍＬ、ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（２．２ｍＬ、ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を１時間継続した。この時点で、さらなるトリエチルシラン（２．６ｍＬ、ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（２．２ｍＬ、ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに４時間攪拌後、冷浴をはずし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加した。５分後、混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。
【０５７０】
工程３．４−アルキル−４−メチルプロリンの合成：
【０５７１】
【化２８４】
0005775505.tif 000343
【０５７２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチルプロリンの溶液を室温で５時間攪拌した。トルエンを添加し、溶液を濃縮し、次いで高度真空下で乾燥した。
【０５７３】
工程４．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル４−アルキル−４−メチルプロリンの合成：
【０５７４】
【化２８５】
0005775505.tif 000344
【０５７５】
ジオキサン（７ｍＬ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ、４ｍｍｏｌ）中の４−アルキル−４−メチルプロリントリフルオロ酢酸塩（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（４７５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１２時間攪拌後、溶液を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝３まで酸性化し、次いでジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、１％酢酸を含む１：１  酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０５７６】
実施例ＩＩＩ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル４−プロピル−４−メチルプロリンの合成：
【０５７７】
【化２８６】
0005775505.tif 000345
【０５７８】
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−アリル−４−メチルプロリン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）（実施例ＩＩ工程４参照）および１０％Ｐｄ炭素（４００ｍｇ）の溶液を、４時間５０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮した。
【０５７９】
実施例ＩＶ．Ｂｏｃ−４−シクロヘキシルプロリンの合成：
【０５８０】
【化２８７】
0005775505.tif 000346
【０５８１】
メタノール（１５ｍＬ）中の市販のＢｏｃ−４−フェニルプロリン（７５０ｍｇ）および５％Ｒｈ炭素（７５０ｍｇ）の溶液を、２４時間５０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮して、７３０ｍｇの生成物を得た。
【０５８２】
実施例Ｖ．フルオレニルメトキシカルボニル−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンタン）カルボン酸の製造：
【０５８３】
【化２８８】
0005775505.tif 000347
工程１．Ｂｏｃ−ピログルタミン酸（４−アリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：
【０５８４】
【化２８９】
0005775505.tif 000348
【０５８５】
ＴＨＦ（１７５ｍｌ）中の市販のＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルピログルタメート（１０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、５分間にわたってリチウムヘキサメチルジシラジド（３６．８ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を３０分間継続した。ＴＨＦ（３９ｍＬ）中のアリルブロミド（６．１ｍｌ、７０．２ｍｍｏｌ）の溶液を第１の溶液に滴下した。−７８℃での２時間の後、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）溶液をゆっくり添加することにより反応をクエンチングした。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。２：８  酢酸エチル：ヘキサン中でフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、生成物（６ｇ、５３％）を得た。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ  （ＣＤＣｌ３）：５．７（ｍ，１Ｈ），５．１（ｄｄ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），１．８−２．２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０５８６】
工程２．Ｎ−Ｂｏｃ−ピログルタミン酸（４，４−ジアリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：
【０５８７】
【化２９０】
0005775505.tif 000349
【０５８８】
上記工程１で得たＮ−Ｂｏｃ−ピログルタミン酸（４−アリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を、同様の条件下でのアリルブロミドを用いる第２のアルキル化に供した。１５：８５  酢酸エチル：ヘキサン中のフラッシュクロマトグラフィーにより、透明油状物として２．１３ｇの生成物（７１％）を得た。
【０５８９】
工程３．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジアリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：
【０５９０】
【化２９１】
0005775505.tif 000350
パートａ：テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中のＢｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４，４−ジアリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、リチウムトリエチルボロヒドリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７．２９ｍｌ、７．２９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。−７８℃での２時間の後、反応物を０℃に加温し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および３０％過酸化水素（２０滴）をゆっくり添加することによりクエンチングした。攪拌を２０分間継続した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残存している濃厚白色残渣を水（８０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０５９１】
パートｂ）：ジクロロメタン（１４ｍｌ）中のパート（ａ）で得た生成物に、トリエチルシラン（９３１μｌ、５．８３ｍｍｏｌ）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（７７６μｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、さらなるトリエチルシラン（９３１μｌ、５．８３ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（７７６μｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で３時間攪拌した。この時点で、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水をゆっくり添加することにより反応をクエンチングした。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１５％酢酸エチル中のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．０７の無色油状物（５７％）を得た。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ  （ＣＤＣｌ３）：５．７−５．８（ｍ，２Ｈ），５．１（ｍ，４Ｈ），４．１−４．２（２ｄｄ’ｓ，１Ｈ  回転異性体），３．５−３．３（ｄｄ，１Ｈ）および３．２（ｄｄ，１Ｈ）回転異性体，２．２−２．０（ｍ，５Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０５９２】
工程４．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンテン）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：
【０５９３】
【化２９２】
0005775505.tif 000351
【０５９４】
ジクロロメタン（６６ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジアリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）に、５％ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウムＩＶジクロリド（Ｇｒｕｂｂｓ触媒）を添加し、混合物を１．５時間還流温度で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチル中のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色油状物を得た（０．５７ｇ、５３％）。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：５．５６（ｂｓ，２Ｈ），４．２および４．１（ｔ，１Ｈ，回転異性体），３．２−３．５（ｍ，２Ｈ），２．２−２．５（ｍ，５Ｈ），１．９（ｄｄ，１Ｈ）１．４７および１．４６（２ｓ’ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．４５および１．４４（２ｓ’ｓ，９Ｈ，回転異性体）。
【０５９５】
工程５．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンタン）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：
【０５９６】
【化２９３】
0005775505.tif 000352
【０５９７】
メタノール（１８ｍｌ）、水（４ｍｌ）および酢酸（４ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンテン）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ）の溶液を、パーシェイカー（Parr shaker）中に入れ、１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）の存在下３５ｐｓｉで３時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮して、無色油状物（１．２６ｇ）を得た。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：４．１および４．２（ｔ，１Ｈ，回転異性体，３．４（ｄ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７（ｍ，１０Ｈ），１．５（３ｓ’ｓ，１８Ｈ，回転異性体）。
【０５９８】
工程６．Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンタン）−カルボン酸の合成：
【０５９９】
【化２９４】
0005775505.tif 000353
【０６００】
Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンタン）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２６、３．９ｍｍｏｌ）を、３時間ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、得られた黄色油状物を水（６ｍｌ）に溶解した。ジオキサン（６ｍｌ）に溶解したフルオレニルメチルスクシニルカーボネート（１．４５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、小分けして添加し、次いで炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間攪拌し、濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、水層を１Ｎ重硫酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ約１まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ベージュ色泡沫（１．３ｇ、１００％）を得た。
【０６０１】
実施例ＶＩ．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨ（Ｆｍｏｃ））−ＯＨの合成：
【０６０２】
【化２９５】
0005775505.tif 000354
【０６０３】
工程１．Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−クロロ−Ｌ−プロリンベンジルエステルの合成：
【０６０４】
【化２９６】
0005775505.tif 000355
【０６０５】
市販のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−ヒドロキシ−プロリン（８．７９ｇ、３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．０ｇ、９４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（４．５ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の混合物を、１８時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、次いで濾過した。１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加することにより、白濁濾液を清澄にした。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。トルエンを粗ベンジルエステルに添加し、溶液を濾過し、再濃縮した。ジクロロメタン（７０ｍＬ）および四塩化炭素（７０ｍＬ）、続いてトリフェニルホスフィン（２１．１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０時間攪拌し、エタノール（７ｍＬ）を用いてクエンチングし、さらに５時間攪拌した。溶液を約１００ｍｌに濃縮し、次いでジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、次いで攪拌しながらエーテル（２００ｍＬ）を添加した。溶液を４時間冷却し、濾過し、濃縮して黄褐色油状物を得、これを、エーテル／ヘキサン／ジクロロメタン２：２：１を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（９．１３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
【０６０６】
工程２．Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−アジド−Ｌ−プロリンベンジルエステルの合成：
【０６０７】
【化２９７】
0005775505.tif 000356
【０６０８】
ジメチルホルムアミド（２７０ｍＬ）中のＮα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−クロロ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（９．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（７．３６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を、２日間７５℃で加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン１：１を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより油状物を精製して、表題化合物（８．５９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０６０９】
工程３．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨ（Ｆｍｏｃ））−ＯＨの合成：
【０６１０】
【化２９８】
0005775505.tif 000357
【０６１１】
エタノール（５００ｍＬ）中のＮ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−アジド−Ｌ−プロリンベンジルエステル（８．５９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（９００ｍｇ）の混合物を、パー（Parr）水素化装置を使用して１４時間５０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、再濾過し、濃縮して、無色油状物を得た。油状物を、炭酸ナトリウム（５．３１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を含有する水（５３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（６０ｍＬ）中のフルオレニルメチルスクシニルカーボネート（８．３７ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間にわたって添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、次いで濃縮して、ジオキサンを除去し、水（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。クエン酸（注意！発泡する！）および水（１００ｍＬ）を添加することにより、水溶液のｐＨを２に調整した。混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ、１００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０６１２】
実施例ＶＩＩ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トランス−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノメチル）−Ｌ−プロリン（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＭｅＮＨＦｍｏｃ）−ＯＨ）の合成：
【０６１３】
【化２９９】
0005775505.tif 000358
【０６１４】
工程１．ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−シス−ＯＨ）−ＯＢｎ）の合成：
【０６１５】
【化３００】
0005775505.tif 000359
【０６１６】
ベンゼン（４５ｍＬ）およびベンジルアルコール（４５ｍＬ）中のシス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて水（２ｍｌ）を除去しながら、反応混合物を１２５℃で２０時間加熱した。まだ熱い間に溶液を濾過し、次いでエーテル（１５０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で３時間、次いで４℃で３時間放冷した。得られた固体を集め、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、１時間真空下で乾燥して、１３．５グラムの白色固体を得た。固体をジオキサン（４０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．６ｍＬ）に溶解し、次いで氷浴を用いて一定反応温度を維持しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。室温での１０時間の後、反応混合物を冷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中４０−６０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物（１０．０４ｇ、３１．２４ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
【０６１７】
工程２．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルシス−４−メシルオキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−シス−ＯＭｓ）−ＯＢｎ）の合成：
【０６１８】
【化３０１】
0005775505.tif 000360
【０６１９】
０℃のピリジン（６５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４−シス−ＯＨ）−ＯＢｎ（８．４５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、７分間にわたってメタンスルホニルクロリド（３．４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間にわたって室温に加温し、次いで一晩攪拌した。ピリジン（２０ｍＬ）中１０％水の溶液を１５分間にわたって添加し、反応混合物を濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、濃縮して、微量のピリジンを除去した。残渣を３０分間真空下で乾燥して、表題化合物（１０．７ｇ、１０２％）を得、次いでこれを精製せずに次の工程で使用した。
【０６２０】
工程３．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４Ｒ−シアノ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−トランス−ＣＮ）−ＯＢｎ）：
【０６２１】
【化３０２】
0005775505.tif 000361
【０６２２】
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４−シス−ＯＭｓ）−ＯＢｎ（１０．７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムシアニド（１５．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、２８時間５５℃の油浴中で加熱した。冷却後、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１エーテル／ヘキサン）により精製し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、表題化合物（２．４０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
【０６２３】
工程４．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トランス−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノメチル）−Ｌ−プロリン（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＭｅＮＨＦｍｏｃ）−ＯＨ）：
【０６２４】
【化３０３】
0005775505.tif 000362
【０６２５】
上記工程３の化合物（２．３１ｇ、７ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、メタノール（８５ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（７００ｍｇ）の混合物を、パー水素化装置を用いて１１時間５０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮した。水（１５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を残渣に添加した。ジオキサン（１７ｍＬ）中のフルオレニルメチルスクシニルカーボネート（２．３６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加し、攪拌を室温で２８時間継続した。反応物を１５ｍＬの容量まで真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を添加した。溶液をエーテル（３×７５ｍＬ）で洗浄した。クエン酸（約２０ｇ、注意！発泡する！）および水（１００ｍＬ）を添加することにより、水溶液のｐＨを２に調整した。混合物をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物は多量の不純物質を含んでおり、これには３工程の精製を要した。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、５時間攪拌した後、濃縮した。残渣を調製用逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な４−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノメチル）プロリントリフルオロ酢酸塩（１．８８７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物に、ジオキサン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１８時間攪拌後、クエン酸（注意：発泡する！）および水（１００ｍＬ）を添加することにより、溶液のｐＨを２に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、エーテル（３×７５ｍＬ）で洗浄した。クエン酸を添加することにより、水層をｐＨ＝３に調整し、次いでジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して表題化合物（１．３７３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
【０６２６】
実施例ＶＩＩＩ．３，４−イソプロピリデンプロリノールの合成：
【０６２７】
【化３０４】
0005775505.tif 000363
【０６２８】
工程１．シクロプロパン化反応（Tetrahedron Lett. 1993, 34(16), 2691および2695）：
【０６２９】
【化３０５】
0005775505.tif 000364
【０６３０】
０℃のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のイソプロピルトリフェニル−ホスホニウムヨージド（４．１４ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５分間にわたってｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．６４ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のエナミド（（５Ｒ，７Ｓ）−５−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−６−オキサピロリジン−３−オン）（１．２０６グラム、６．０ｍｍｏｌ）（エナミド出発物質の合成についてはJ.Org.Chem. 1999, 64(2), 547参照）の溶液を１０分間にわたって添加した。さらなる１０分間の後、冷浴をはずし、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応物を水（４００ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）および酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の粗生成物を得た。３：５：２酢酸エチル／ヘキサン／塩化メチレンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、純粋なシクロプロパン化生成物（７５０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
【０６３１】
工程２．３，４−イソプロピリデンプロリノールＰ［３，４−（ジＭｅ−シクロプロピル）］−アルコール）の合成（J.Org.Chem. (1999) 64(2), 330）：
【０６３２】
【化３０６】
0005775505.tif 000365
【０６３３】
上記工程１で得た生成物（１．２３グラム、５．０６ｍｍｏｌ）および水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流温度で加熱した。０℃に冷却後、１５分間にわたって飽和硫酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を滴下することにより、残存する水素化アルミニウムを注意深くクエンチングした。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、次いでｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗Ｎ−ベンジルアミノアルコール（１．２５グラム）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１グラム）を含む１：１酢酸：酢酸エチル（３０ｍＬ）中の粗Ｎ−ベンジルアミノアルコール（１．２５グラム、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、パー水素化装置を用いて１６時間５０ｐｓｉで水素化した。反応混合物を濾過して炭素ベースの触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、５０％ＮａＯＨを用いてｐＨを１３に調整した。混合物をエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗アミノアルコール（４８５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０６３４】
実施例ＩＸ．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（３，４−イソプロピリデン）−カルボン酸の合成：
【０６３５】
【化３０７】
0005775505.tif 000366
【０６３６】
工程１．イソブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルグリシン（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−ＯＨ）の合成：
【０６３７】
【化３０８】
0005775505.tif 000367
【０６３８】
アセトニトリル（３２０ｍｌ）および水（３２０ｍｌ）中の市販のシクロヘキシルグリシンヒドロクロリド（１５ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウムを添加した。イソブチルクロロホルメート（１１．１ｍｌ、８５．１ｍｍｏｌ）を透明溶液に１５分間にわたって添加し、反応物を１７時間攪拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残存する水層をエーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。次いで、６Ｎ塩酸を用いて水層をｐＨ１まで酸性化し、ジクロロメタン（３×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として１８．６４ｇ（９４％）の生成物を得た。
【０６３９】
工程２．イソブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルグリシル−３，４−イソプロピリデンプロリン（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ［３，４−（ジＭｅ−シクロプロピル）］−ＯＨ）の合成：
【０６４０】
【化３０９】
0005775505.tif 000368
ａ）カップリング工程
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−ＯＨ（８９０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４７６ｍｇ、３．５グラム）、次いでジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、３，４−イソプロピリデンプロリノール（４８５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、エーテルおよび酢酸エチルで抽出した。合した有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、純粋なジペプチドアルコールｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−３，４−イソプロピリデンプロリノール（８７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
【０６４１】
ｂ）ジョーンズ酸化工程
０℃で攪拌中のアセトン（２ｍＬ）中のジペプチドアルコールｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−３，４−イソプロピリデンプロリノール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたってジョーンズ試薬（３００μＬ）を滴下した。［ジョーンズ試薬：三酸化クロム（１３．４ｇ）および濃硫酸（１１．５ｍＬ）から製造、水で希釈して全容量５０ｍＬとする。］０℃で３時間攪拌後、イソプロパノール（５００μＬ）を添加し、攪拌をさらに１０分間継続した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、ジペプチドｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−３，４−イソプロピリデンプロリン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
【０６４２】
実施例Ｘ．Ｎ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリンの合成：
【０６４３】
【化３１０】
0005775505.tif 000369
工程１．Ｎ−ベンジル−３，４−メタノプロリノールの合成：
【０６４４】
【化３１１】
0005775505.tif 000370
【０６４５】
ベンジリデン出発物質（J.Org.Chem. 1999, 64(2), 547）（４．６グラム、２１．４ｍｍｏｌ）および水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間還流温度で加熱した。０℃に冷却後、１５分間にわたって飽和硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を滴下することにより、残存する水素化アルミニウムを注意深くクエンチングした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いでｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗Ｎ−ベンジルアミノアルコール（３．４５グラム）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０６４６】
工程２．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４−メタノプロリノール（ＣＢｚ−Ｐ（３，４−ＣＨ２）−オール）の合成：
【０６４７】
【化３１２】
0005775505.tif 000371
【０６４８】
１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を含むメタノール（１２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）中の粗Ｎ−ベンジルアミノアルコール（３グラム、１４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｐｓｉで１６時間水素化した。反応混合物を濾過して炭素ベースの触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣を水／ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ）を添加した。ベンジルクロロホルメート（２．７６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。１：３酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリノール（２．４ｇ）を得た。
【０６４９】
工程３．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４−メタノプロリン（ＣＢｚ−Ｐ（３，４−ＣＨ２）−ＯＨ）の合成：
【０６５０】
【化３１３】
0005775505.tif 000372
【０６５１】
０℃で攪拌中のアセトン（６８ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリノール（２．２ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたってジョーンズ試薬（６．６ｍＬ）を滴下した。［ジョーンズ試薬：三酸化クロム（１３．４ｇ）および濃硫酸（１１．５ｍＬ）から製造、水で希釈して全容量５０ｍＬとする。］０℃で３時間攪拌後、イソプロパノール（１１ｍＬ）を添加し、攪拌をさらに１０分間継続した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリン（２．２５ｇ、９６％）を得た。
【０６５２】
実施例ＸＩ．Ｂｏｃ−（６Ｓ−カルボエトキシメタノ）プロリンの合成：
【０６５３】
【化３１４】
0005775505.tif 000373
【０６５４】
公開された手順に従い表題化合物の合成を行った：Marinozzi, M., Nataini, B., Ni, M.H.; Costantino, G.; Pellicciari R. IL Farmaco (1995) 50(5), 327-331。
【０６５５】
実施例ＸＩＩ．Ｂｏｃ−３−モルホリンカルボン酸の合成：
【０６５６】
【化３１５】
0005775505.tif 000374
【０６５７】
公開された手順に従い、表題化合物の合成を行った：Kogami Y., Okawa, K. Bull.Chem.Soc.Jpn. (1987) 60, 2963-2965。
【０６５８】
実施例ＸＩＩＩ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル２−アザ−３Ｓ−ヒドロキシカルボニル−［２，２，２］−ビシクロオクタンの合成：
【０６５９】
【化３１６】
0005775505.tif 000375
【０６６０】
メタノール（３０ｍＬ）中の粗２−アザ−２−（１−フェニルエチル）−３Ｓ−メトキシカルボニル−［２，２，２］−ビシクロオクタ−５−エン（１０ｍｍｏｌ）（Tetrahedron (1992) 48(44) 9707-9718）および１０％Ｐｄ炭素（１ｇ）の溶液を、１２Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、次いでパー水素化装置を用いて１６時間５０ｐｓｉで水素化した。反応混合物を濾過して、炭素ベースの触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣を濃ＨＣｌに溶解し、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、アセトニトリル（５０ｍＬ）に再溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１ｇ）を添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および５％硫酸水溶液に溶解した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機層を濃縮した。残渣を１０％飽和重炭酸ナトリウムに溶解し、ジエチルエーテル（２×）で洗浄し、５％硫酸水溶液を用いて酸性化した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合した酢酸エチル層を乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル２−アザ−３Ｓ−ヒドロキシカルボニル−［２，２，２］−ビシクロオクタン（６５０ｍｇ）を得た。
【０６６１】
実施例ＸＩＶ．イソブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルグリシル−４，４−ジメチルプロリン（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４，４−ジメチル）−ＯＨ）の合成：
【０６６２】
【化３１７】
0005775505.tif 000376
【０６６３】
工程１．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４，４−ジメチル）−ＯＭｅの合成：
【０６６４】
【化３１８】
0005775505.tif 000377
【０６６５】
アセトニトリル（７ｍＬ）中のｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−ＯＨ（実施例ＩＸ、工程１．）（３７７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ・ＨＮ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯＭｅ（実施例Ｉ、工程６）（３７７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８４５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸溶液およびブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（６１２ｍｇ、７９％）を得た。
【０６６６】
工程２．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４，４−ジメチル）−ＯＨの合成：
【０６６７】
【化３１９】
0005775505.tif 000378
【０６６８】
メタノール（６ｍｌ）中の上記工程１で得たメチルエステル（６１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、３時間２Ｍ水酸化リチウム（１．１６ｍｌ）の存在下でけん化した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝２まで酸性化した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０６６９】
実施例ＸＶ．Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミドの合成：
【０６７０】
【化３２０】
0005775505.tif 000379
【０６７１】
工程１．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミド（ＣＢｚ−Ｐｈｇ−ＮＭｅ２）の合成：
【０６７２】
【化３２１】
0005775505.tif 000380
【０６７３】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシン（２５ｇ、８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（９．７ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（１１．４ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１分間攪拌した。ジメチルアミン（１００ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、反応物を室温に加温した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油状物としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミド（３２．５ｇ）を得た。
【０６７４】
【化３２２】
0005775505.tif 000381
【０６７５】
工程２．Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミド（Ｈ−Ｐｈｇ−ＮＭｅ２）の合成：
上記で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミド（３２．５ｇ）をメタノール（７５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム活性炭（３．３ｇ）を添加した。この混合物を、２時間３５ｐｓｉ水素下でパール装置で水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール−ヘキサンから再結晶化して、オフホワイト固体としてフェニルグリシンジメチルアミド（２６ｇ）を得た。この物質のｅｅは、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチルグルコピラノシルチオイソシアネート誘導体のＨＰＬＣ分析により＞９９％であると測定された。
【０６７６】
実施例ＸＶＩ．（１−メチルシクロヘキシル）グリシンの合成：
【０６７７】
【化３２３】
0005775505.tif 000382
工程１．１−メチル−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン
【０６７８】
【化３２４】
0005775505.tif 000383
【０６７９】
０℃のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の１−メチル−１−ヒドロキシカルボニルシクロヘキサン（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、９０分間にわたってテトラヒドロフラン（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中１Ｍのジボランを添加した。冷浴をはずし、反応混合物を室温で２日間攪拌した。冷却しながら９０分間にわたって飽和重硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、残存しているボランをクエンチングした。さらなる飽和重硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、２０分間の攪拌後、水層を除去した。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％ジエチルエーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１−メチル−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン（６．１７ｇ、４８ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
【０６８０】
工程２．１−メチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド：
【０６８１】
【化３２５】
0005775505.tif 000384
【０６８２】
０℃のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の１−メチル−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン（６．１７ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間にわたってジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）中のピリジン三酸化硫黄錯体（２２．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。冷浴を２時間にわたって室温に加温した。この時点で、反応混合物を、氷を含むブライン（４００ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をヘキサン（６００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−メチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１．７７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
【０６８３】
工程３．Ｎ−ホルミル−Ｎ−グリコシル−１−メチルシクロヘキシル−ｔｅｒｔ−ブチルアミドの合成：
【０６８４】
【化３２６】
0005775505.tif 000385
【０６８５】
公開された手順（Kunz.H.; Pfrengle, W.; Ruck, K.; Wilfried, S. Synthesis (1991) 1039-1042）に従い、２，３，４−トリ−Ｏ−ピバロイル−  −Ｄ−アラビノシルアミンの合成を実施した。
【０６８６】
−３０℃のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中の１−メチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１．１７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリ−Ｏ−ピバロイル−  −Ｄ−アラビノシルアミン（８．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ギ酸（８５０μＬ、２２．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（２．４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４１ｍＬ、２０．５７ｍｍｏｌ）中０．５Ｍ塩化亜鉛を添加した。溶液を３日間−２０℃で攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により純粋な生成物（４．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
【０６８７】
工程４．（１−メチルシクロヘキシル）グリシンの合成：
【０６８８】
【化３２７】
0005775505.tif 000386
ジクロロメタン（３０ｍＬ）および飽和無水メタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の上記工程３で得た生成物（４．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ペンタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮し、残渣を６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、３０時間還流温度で加熱した。溶液を濃縮して、粗（１−メチルシクロヘキシル）グリシンヒドロクロリド（７９０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
【０６８９】
実施例ＸＶＩＩ．（４，４−ジメチルシクロヘキシル）グリシンの合成：
【０６９０】
【化３２８】
0005775505.tif 000387
【０６９１】
工程１．４，４−ジメチルシクロヘキサノンの合成：
【０６９２】
【化３２９】
0005775505.tif 000388
【０６９３】
４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（１２ｍＬ、９１．２ｍｍｏｌ）およびＤｅｇｕｓｓａ型１０％Ｐｄ炭素（２ｇ）の混合物を、１８時間４０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮した（１Ｈ  ＮＭＲによって、５：３の比率のケトンおよびアルコールの混合物が示された）。混合物をアセトン（４００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジョーンズ試薬（４０ｍＬ）を３０分間にわたって添加し、冷浴をはずした。２日後、過剰のアセトンを蒸発させ、得られた残渣を水およびジエチルエーテルに溶解した。エーテル層を無色になるまで水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（７．４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
【０６９４】
工程２．４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒドのメチルエノールエーテルの合成：
【０６９５】
【化３３０】
0005775505.tif 000389
【０６９６】
０℃のテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（８．６ｇ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．３ｍＬ）を１０分間にわたって添加した。３０分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２．４５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって添加した。１時間後、冷浴をはずし、反応物をゆっくりと０℃に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン（７０ｍＬ）とともに１０分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中２５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに供して、表題化合物（１．９２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０６９７】
工程３．４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド：
【０６９８】
【化３３１】
0005775505.tif 000390
【０６９９】
４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒドのメチルエノールエーテル（１．９２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）（上記工程ＩＩ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および６Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。反応混合物をヘキサン、ジエチルエーテル、ブラインおよび水で希釈した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
【０７００】
工程４．Ｎ−ホルミル−Ｎ−グリコシル−４，４−ジメチルシクロヘキシル−ｔｅｒｔ−ブチルアミドの合成：
【０７０１】
【化３３２】
0005775505.tif 000391
【０７０２】
−３０℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１．１７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−アラビノシルアミン（３．４３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、ギ酸（３５０μＬ、９．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（９９０μＬ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１７ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）中０．５Ｍ塩化亜鉛を添加した。溶液を２日間−２０℃で攪拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、純粋な生成物（２．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
【０７０３】
工程５．（４，４−ジメチルシクロヘキシル）グリシンの合成：
【０７０４】
【化３３３】
0005775505.tif 000392
【０７０５】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和無水メタノール性ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の上記工程４で得たＵｇｉ生成物（２．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ペンタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮し、残渣を６Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解し、３０時間還流温度で加熱した。溶液を濃縮して、粗（１−メチルシクロヘキシル）グリシンヒドロクロリド（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
【０７０６】
実施例ＸＶＩＩＩ．Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：
【０７０７】
【化３３４】
0005775505.tif 000393
【０７０８】
工程１．Ｂｏｃ−ノルバリノールの製造：
【０７０９】
【化３３５】
0005775505.tif 000394
【０７１０】
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（４６１ｍＬ）中のＢｏｃ−ノルバリン（２５．０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）の溶液に、ボラン／テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液４６１ｍＬ）を滴下した。０℃での１時間の後、溶液を１．５時間にわたって室温に加温した。ＴＬＣによって、反応が完了していることが示された。メタノールを添加して反応をクエンチングした。溶液を濃縮して、泡沫状シロップとして表題化合物（２２．５６ｇ、９６％）を得た。生成物のＴＬＣによって、満足な純度が示された。Ｒｆ＝０．３４（４０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０７１１】
工程２．Ｂｏｃ−ノルバリナールの製造：
【０７１２】
【化３３６】
0005775505.tif 000395
【０７１３】
無水ジメチルスルホキシド（１５３ｍＬ）およびトルエン（１５３ｍＬ）中のＢｏｃ−ノルバリノール（７．７７ｇ、３８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（７３．３２ｇ、３８２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却後、ジクロロ酢酸（１５．８ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応物を１５分間攪拌した。溶液を２時間にわたって室温まで加温した。反応混合物を濃縮してトルエンを除去し、次いで酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ重硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗Ｂｏｃ−ノルバリナールを得、これを直接次の工程に使用した。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８４（４０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０７１４】
工程３．Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＥｔの合成：
【０７１５】
【化３３７】
0005775505.tif 000396
【０７１６】
ジクロロメタン（８３ｍＬ）中の粗Ｂｏｃ−ノルバリナール（４．１８ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルイソシアノアセテート（２．７２ｍｌ、２４．９３ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．７２ｍｌ、８３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却後、トリフルオロ酢酸（４．１５ｍｌ、４１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌後、蓋の無い容器中の反応混合物から溶媒を周囲条件下で蒸発させながら、溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ重硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。２０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２．８ｇの表題化合物を黄色シロップとして得た。低解像度質量分析により、所望の生成物（ＭＨ＋３３３）の存在が確認された。
【０７１７】
工程４．Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：
【０７１８】
【化３３８】
0005775505.tif 000397
【０７１９】
エタノール（２３ｍｌ）に溶解した得られた生成物（Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）―Ｇｌｙ−ＯＥｔ）（１．５２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、室温で２時間１Ｎ水酸化リチウム（１８．８１ｍｌ）を用いてけん化した。反応混合物をＤｏｗｅｘＲ  ５０ＷＸ８イオン交換樹脂を用いてｐＨ約２まで酸性化し、２０分間攪拌し、次いで濾過した。樹脂をエタノールおよび水で充分洗浄し、合した濾液を濃縮して白色泡沫（０．４８ｇ、３３％）を得た。
【０７２０】
実施例ＸＶＩＶ．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ＣＢｚ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４，５−メチレン−ヘキサノエートの合成：
【０７２１】
【化３３９】
0005775505.tif 000398
【０７２２】
工程１：
【０７２３】
【化３４０】
0005775505.tif 000399
【０７２４】
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（４．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１２．４ｍＬ）中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを添加した。３０分後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルカルボキシアルデヒド（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）（Barrett, A. G. M.; Doubleday, W. W.; Kasdorf, K.; Tustin, G. J., J. Org. Chem. (1996) 61, 3280）を１０分間にわたって添加した。反応物を２時間０℃にそして１２時間６℃に加温した。反応を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を用いてクエンチングし、有機層を分離し、５０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３．５ｇの透明油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、純粋な不飽和ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）を得た。
【０７２５】
工程２：
【０７２６】
【化３４１】
0005775505.tif 000400
【０７２７】
ｎ−プロパノール（２４ｍＬ）中のベンジルカルバメート（３．５５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４８ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９００ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液、続いて次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を０℃に冷却し、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（３５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール（２４ｍＬ）中で添加した後、上記からの不飽和ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）をｎ−プロパノール（４８ｍＬ）中で添加した。最後に水（２ｍＬ）中のオスミウム酸カリウム（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加すると、溶液は非常に急速に濃緑色に着色し、それは４時間持続した。６時間後、飽和硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体（３１６ｍｇ）として所望のｃＢｚ保護アミノｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０７２８】
工程３．
【０７２９】
【化３４２】
0005775505.tif 000401
【０７３０】
９ｍＬのメタノール中のＣｂｚ保護アミノｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および３２ｍｇの１０％パラジウム炭素の混合物を、８時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮して、透明油状物として遊離アミン（１９５ｍｇ）を得た。
【０７３１】
実施例ＸＸ．１Ｒ，２−ジメチルプロピルクロロホルメートの合成：
【０７３２】
【化３４３】
0005775505.tif 000402
【０７３３】
市販の２Ｒ−ヒドロキシ−３−メチルブタン（４１０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）に、トルエン（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中２０％のホスゲンの溶液を添加した。溶液を６時間攪拌して、クロロホルメート（２ｍｍｏｌ）を生成させ、これを直接すぐに所望のアミンと反応させた。同じ手順によりＳ−異性体を合成した。
【０７３４】
ＩＩ）ＨＣＶ阻害剤の代表的液相合成
実施例ＸＸＩ．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）―Ｌｅｕ−（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドの液相合成：
【０７３５】
【化３４４】
0005775505.tif 000403
【０７３６】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ロイシナール（Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ）の合成：
【０７３７】
【化３４５】
0005775505.tif 000404
【０７３８】
無水ジクロロメタン（１７．５ｍｌ）中の市販の（Advanced Chem Tech）Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシノール（０．７８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２ｍｌ、１４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（１７．５ｍｌ）、次いでピリジン三酸化硫黄錯体（２．３ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間攪拌した。１：１  酢酸エチル：ヘキサンでのＴＬＣにより、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を１Ｍ塩酸（２×７５ｍｌ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×７５ｍｌ）およびブライン（７５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して、７７５ｍｇの生成物を得た。
【０７３９】
工程２．Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−５−メチルヘキサノイル−グリシンエチルエステル（Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＥｔ）の合成：
【０７４０】
【化３４６】
0005775505.tif 000405
【０７４１】
無水ジクロロメタン（２４ｍｌ）中のＢｏｃ−ロイシンアルデヒド（０．７７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（１．１６ｍｌ、１４．３６ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアノアセテート（０．４ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５５ｍｌ、７／１８ｍｍｏｌ）を２分間にわたって添加した。反応混合物に蓋をして、４℃で４日間および室温で１日間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３５０ｍｌ）で希釈し、各々７５ｍｌの１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチル（８００ｍｌ）、次いで１：１  ヘキサン中酢酸エチル（８００ｍｌ）を用いる２”×６”シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物に対応する分画をプールし、濃縮して、９８０ｍｇ（７９％）の生成物を得た。
【０７４２】
工程３．Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：
【０７４３】
【化３４７】
0005775505.tif 000406
【０７４４】
エタノール（１１．３ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｏｅｔ（０．９８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化リチウム（４．２５ｍｌ）を添加し、反応物を室温で５時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、水層を酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｍ塩酸、次いでブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として７７５ｍｇ（８６％）の生成物を得た。
【０７４５】
工程４．Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドの合成：
【０７４６】
【化３４８】
0005775505.tif 000407
【０７４７】
アセトニトリル（２３ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．３７ｇ、１．１８ｍｌ）の溶液に、フェニルグリシンジメチルアミド（実施例ＸＶ、工程２で得た）、ＥＤＣ（０．３４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．８２ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、７５ｍｌの１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続的に２回洗浄した。次いで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、４：１  酢酸エチル：ヘキサン（７００ｍｌ）、次いで酢酸エチル（１０００ｍｌ）およびジクロロメタン中１０％メタノール（６００ｍｌ）を用いる２”×６”シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物に対応する分画をプールし、濃縮して、４４５ｍｇ（８０％）の白色固体を得た。
【０７４８】
工程５．Ｈ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドトリフルオロ酢酸塩の合成：
【０７４９】
【化３４９】
0005775505.tif 000408
【０７５０】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミド（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０７５１】
工程６．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドの合成：
【０７５２】
【化３５０】
0005775505.tif 000409
【０７５３】
アセトニトリル（３ｍｌ）中のｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４，４−ｄｉＭｅ）−ＯＨ（実施例ＸＩＶ、工程２）（５３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ・２ＨＮ−Ｌｅｕ（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＮＭｅ２（６１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７１．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０３  ｌ、０．５９３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応物を室温で１８時間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩酸（２×５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）およびブライン（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物（１００ｍｇ）を、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０７５４】
工程７．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−Ｌｅｕ−（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドの合成：
【０７５５】
【化３５１】
0005775505.tif 000410
【０７５６】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の  ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、市販のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（Omega Chemical Company Inc.）（６７．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で９０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を５％チオ硫酸ナトリウム中で攪拌した。次いで、それをジクロロメタンで希釈し、層を分離した。有機層をチオ硫酸ナトリウム（４×３ｍｌ）、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンおよびイソプロピルアルコールに溶解し、順相Kromasil 5シリカカラム（Phenomenex、２５０×２１．２０ｍｍ、１００オングストロームポアサイズ、５μｍゲル粒子）を用い、ヘキサン中０〜２５％のイソプロピルアルコールからなる３０分間の勾配（２５ｍｌ／分）を用いて溶出するＨＰＬＣ精製に供した。生成物に対応する分画をプールし、濃縮した。水からの凍結乾燥により、６．７ｍｇの白色粉末を得た。低解像度質量分析により、所望の質量（ＭＨ＋＝７４１．４）を確認した。
【０７５７】
ＩＩＩ）固相合成：
固相合成は本発明の特定の化合物の小量生産に有用である。従来のペプチドの固相合成に関して、ペプチジルケトアミドの固相合成用の反応器は、溶媒および溶解された試薬に対しては透過性であるが、選択したメッシュサイズの合成樹脂に対しては透過性ではない少なくとも１つの表面を有する反応容器から構成される。そのような反応器としては、焼結ガラスフリットを有するガラス固相反応容器、フリットを有するポリプロピレンチューブもしくはカラム、またはIrori Inc., San Diego CA製の反応器ＫａｎｓＴＭが挙げられる。選択する反応器の型は必要とされる固相樹脂の容量に依存し、合成の異なる段階において異なる型の反応器を使用し得る。以下の手順を下記実施例において参照する。
【０７５８】
手順Ａ：カップリング反応：Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）（１０〜１５ｍＬ／ｇ樹脂）中に懸濁した樹脂に、Ｆｍｏｃアミノ酸（２当量）、ＨＯＡｔ（２当量）、ＨＡＴＵ（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加した。混合物を４〜４８時間反応した。反応物を排出し、樹脂を連続的にジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテル（１０〜１５ｍＬ溶媒／ｇ樹脂使用）で洗浄した。次いで、樹脂を真空下で乾燥した。
【０７５９】
手順Ｂ：Ｆｍｏｃ脱保護：Ｆｍｏｃ保護樹脂をジメチルホルムアミド中２０％ピペリジン（１０ｍＬ試薬／ｇ樹脂）で３０分間処理した。試薬を排出し、樹脂を連続的にジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテル（１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂使用）で洗浄した。
【０７６０】
手順Ｃ：Ｂｏｃ脱保護：Ｂｏｃ保護樹脂をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物で２０〜６０分間処理した（１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂）。試薬を排出し、樹脂を連続的にジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド中５％ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂）で洗浄した。
【０７６１】
手順Ｄ：セミカルバゾン加水分解：樹脂をトリフルオロ酢酸：ピルビン酸：ジクロロメタン：水  ９：２：２：１からなる切断混合物（１０ｍＬ／ｇ樹脂）中に２時間懸濁した。反応物を排出し、手順をさらに３回反復した。樹脂を連続的にジクロロメタン、水およびジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥した。
【０７６２】
手順Ｅ：ＨＦ切断：乾燥したペプチド−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇ−Ｏ−ＰＡＭ樹脂（５０ｍｇ）を、小さなスターバーを含むＨＦ容器中に入れた。アニソール（総容量の１０％）を捕捉剤として添加した。グルタミン酸およびシステインアミノ酸の存在下、チオアニソール（１０％）および１，２−エタンジチオール（０．２％）も添加した。次いで、ＨＦ容器をＨＦ装置（Immuno Dynamics）に取り付け、システムを窒素で５分間フラッシュした。次いで、これをドライアイス／イソプロパノール浴を用いて−７０℃に冷却した。２０分後、ＨＦを所望の容量まで蒸留した（１０ｍＬ  ＨＦ／ｇ樹脂）。反応を１．５時間０℃で進行させた。ワークアップ（work up）は窒素を使用する全てのＨＦの除去からなった。次いで、ジクロロメタンを樹脂に添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、水（４ｍＬ）中２０％酢酸を添加した。２０分間撹拌後、樹脂をガラス濾過器を使用して濾過し、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣および混合物をヘキサン（２×）で洗浄して捕捉剤を除去した。一方、樹脂を１ｍＬのメタノールに浸した。水相（２０％ＨＯＡｃ）を樹脂に添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで濾過した。メタノールを減圧下で除去し、水相を凍結乾燥した。次いで、ペプチドを１０〜２５％メタノール（０．１％トリフルオロ酢酸含有）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０７６３】
実施例ＸＸＩＩ．Ｈｅｐ  Ｃ阻害剤の代表的固相合成：（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｐｈ）−ｎＶ−（ＣＯ）−Ｇ−Ｇ（Ｐｈ）−ＮＨ２）
【０７６４】
【化３５２】
0005775505.tif 000411
【０７６５】
工程１．Ｆｍｏｃ−ｎＶ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：
Ａ）アリルイソシアノアセテートの合成（下記工程ａ−ｂ）：
ａ）イソシアノ酢酸カリウム塩の合成：
【０７６６】
【化３５３】
0005775505.tif 000412
【０７６７】
エチルイソシアノアセテート（９６．６ｍｌ、０．８８ｍｏｌ）を、エタノール（１．５Ｌ）および水酸化カリウム（５９．５２ｇ、１．０ｍｏｌ）の冷却溶液に滴下した。反応物をゆっくりと室温に加温した。２時間後、沈澱した生成物をガラス漏斗で濾過し、数回、冷却エタノールで洗浄した。こうして得たイソシアノ酢酸のカリウム塩を真空下で乾燥して、金褐色固体（９９．９２ｇ、９１．８％）を得た。
【０７６８】
ｂ）アリルイソシアノアセテートの合成：
【０７６９】
【化３５４】
0005775505.tif 000413
【０７７０】
アセトニトリル（８１０ｍｌ）に溶解したパートａの生成物（９９．９２ｇ、０．８１ｍｏｌ）に、臭化アリル（９２ｍｌ、１．０５ｍｏｌ）を添加した。４時間還流温度で加熱後、濃褐色溶液を得た。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテル（１．５Ｌ）に溶解し、水（５００ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、濃褐色シロップを得た。７ｍｍＨｇ（９８  Ｃ）での真空蒸留により粗物質を精製して、透明油状物（７８．９２ｇ、７８％）を得た。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：５．９（ｍ，１Ｈ），５．３（ｍ，２Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ）。
【０７７１】
Ｂ）９−フルオレニルメトキシカルボニル−ノルバリナールの合成（下記工程ａ−ｃ）：
ａ）９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリンメチルエステル（Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−ＯＭｅ）の合成：
【０７７２】
【化３５５】
0005775505.tif 000414
【０７７３】
無水メタノール（４６９ｍｌ）中の市販のＦｍｏｃ−ノルバリン（２５ｇ、７３．７５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、塩化チオニル（５３．７６ｍｌ、７３７．５ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。１時間後にとった酢酸エチルでのＴＬＣにより、反応の完了を確認した（Ｒｆ＝０．８５）。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を数回、２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（２６．０３ｇ）としてＦｍｏｃ−ｎｏｒＶａｌ−ＯＭｅを定量的収率で得た。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）：７．７（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０７７４】
ｂ）９−フルオレニルメトキシカルボニル−ノルバリノール（Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌｉｎｏｌ）の合成：
【０７７５】
【化３５６】
0005775505.tif 000415
【０７７６】
テトラヒドロフラン（１２３ｍｌ）およびメタノール（２４６ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−ＯＭｅ（２６．０３ｇ、７３．７５ｍｍｏｌ）に、塩化カルシウム（１６．３７ｇ、１４７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１１．１６ｇ、２９４．９８ｍｍｏｌ）を数バッチで添加した。得られた濃厚ペーストに、メタノール（５００ｍｌ）を添加し、反応物を室温で９０分間攪拌した。２：３  酢酸エチル：ヘキサンでのＴＬＣにより、反応の完了を確認した（Ｒｆ＝０．２５）。０℃の水（１００ｍｌ）をゆっくりと添加することにより、反応をクエンチングした。メタノールを減圧下で除去し、残存する水相を酢酸エチルで希釈した。有機層を水（３×５００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（２１．７０ｇ、９０．５％）を得た。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）：７．８（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），４．３−４．５（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｓ，１Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．３−１．４（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）。
【０７７７】
ｃ）９−フルオレニルメトキシカルボニル−ノルバリナール（Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−ＣＨＯ）の合成：
【０７７８】
【化３５７】
0005775505.tif 000416
【０７７９】
ジクロロメタン（６６８ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ノルバリノール（２１．７０ｇ、６６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３７．２３ｍｌ、２６７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（９６ｍｌ）中のピリジン三酸化硫黄錯体（４２．５１ｇ、２６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、冷却溶液に添加した。１時間後、２：３  酢酸エチル：ヘキサンでのＴＬＣにより、反応の完了を確認した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水（２×５０ｍｌ）、１Ｎ飽和重硫酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮して、白色固体を得た。理論的収量（２１．５７ｇ）を仮定し、反応物を、さらに精製せずに、次の工程に用いた。
【０７８０】
Ｃ）ジフェニルメチルセミカルバジド（ｄｐｓｃ）トリフルオロ酢酸塩の合成（下記工程ａ−ｂ）：
ａ）Ｂｏｃ−セミカルバジド−４−イルジフェニルメタンの合成
【０７８１】
【化３５８】
0005775505.tif 000417
【０７８２】
ジメチルホルムアミド（２２５ｍｌ）中のカルボニルジイミダゾール（１６．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（２２５ｍｌ）中のｔ−ブチルカルバゼート（１３．２ｇ、０．１００ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって滴下した。次にジフェニルメチルアミン（１８．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）を３０分間にわたって添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で約１５０ｍＬに濃縮した。この溶液を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を、各々７５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、溶液を濃縮して、２９．５ｇ（８５％収率）の白色泡沫を得た。この物質は、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により精製し得たが、次の工程で直接使用するのに充分な純度を有していた。ｍｐ  １４２−１４３℃．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  １．４５（ｓ，９Ｈ），６．１０（ｄｄ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１０Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３についての計算値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．３１。実測値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，６．７５；Ｎ；１２．９０。
【０７８３】
ｂ）ジフェニルメチルセミカルバジド（ｄｐｓｃ）トリフルオロ酢酸塩の合成
【０７８４】
【化３５９】
0005775505.tif 000418
【０７８５】
ジクロロメタン（１２．５ｍＬ）中のＢｏｃ−セミカルバジド−４−イルジフェニルメタン（３．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理し、３０分間攪拌した。溶液を７５ｍＬのエーテルに滴下し、得られた固体（２．７ｇ、８０％）を濾過により集めた。ｍｐ  １８２−１８４℃．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ６．０５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，１０Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ５７．６，１１８．３（ｑ，ＣＦ３），１２６．７，１２７．９，１４１．６，１５６．９，１６０．９（ｑ，ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。
【０７８６】
Ｄ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｏアリルの合成：
【０７８７】
【化３６０】
0005775505.tif 000419
【０７８８】
ジクロロメタン（１７０ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−ＣＨＯ（工程ＩＢ）（５．４７ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルイソシアノアセテート（工程ＩＡ）（２．４６ｍｌ、２０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．４７ｍｌ、６７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３．３８ｍｌ、３３．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で４８時間攪拌した。酢酸エチルでとったＴＬＣにより、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中２０％〜７０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。所望の生成物を含む分画をプールし、濃縮して、白色泡沫（６．８８ｇ、８７．３％）を得た。５０：５０酢酸エチルでのＴＬＣによって、１つのスポットが示される（Ｒｆ＝０．３７）。ＮＭＲ  δｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）：７．８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．１−５．４（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９−４．０（ｍ，３Ｈ），１．５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ）。
【０７８９】
Ｅ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｏアリルの合成：
【０７９０】
【化３６１】
0005775505.tif 000420
【０７９１】
ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｏアリル（工程Ｄ）（５．０１ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２０．６ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロ酢酸（４．４４ｍｌ、５３．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１５分間および室温で１時間攪拌した。再び０℃に冷却後、水（７０ｍｌ）を添加し、トルエンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで１Ｎ重硫酸ナトリウムおよびブラインで数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。４９．９ｇの理論的収量を仮定し、反応物をさらに精製せずに次の工程に用いた。５０：５０酢酸エチルでのＴＬＣによって、１個のスポットが示される（Ｒｆ＝０．７３）。
【０７９２】
Ｆ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｏアリルの合成：
【０７９３】
【化３６２】
0005775505.tif 000421
【０７９４】
エタノール（１３０ｍｌ）および水（４２ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｏアリル（工程Ｅ）（４．９９ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルメチルセミカルバジド（ｄｐｓｃ）トリフルオロ酢酸塩（工程ＩＣ）（７．６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム・３Ｈ２Ｏ（１．７６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を９０分間還流温度で加熱した。反応の完了を、１：１酢酸エチル：ヘキサンでとったＴＬＣにより確認した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ重硫酸ナトリウム（２×１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×１０ｍｌ）、次いでブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％〜５０％の酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（５．７６ｇ、７８％）を得た。５０：５０酢酸エチル：ヘキサンでのＴＬＣによって、２個のスポット（シスおよびトランス異性体）が示され、Ｒｆ＝０．４２および０．５であった。
【０７９５】
Ｇ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：
【０７９６】
【化３６３】
0005775505.tif 000422
【０７９７】
テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｏアリル（工程ＩＧ）（４．５３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメドン（４．６２ｇ、３２．９７ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．７６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。９：１ジクロロメタン：メタノールを用いた９０分後のＴＬＣにより反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、５０ｍｌの０．１Ｍ重リン酸カリウムで３回洗浄した。次いで、有機層を５０ｍｌの重亜硫酸ナトリウムで処理し、二相系を１５分間攪拌した。相を分離し、この手順をさらに２回反復した。有機層を乾燥し、濃縮し、ヘキサン中２０％〜１００％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。これに続いて、９：１ジクロロメタン：メタノール溶液を用いた。純粋な生成物に対応する分画をプールし、濃縮して、白色固体（３．９９ｇ、９４％）を得た。９：１ジクロロメタン：メタノールでのＴＬＣによって、２個のスポット（シスおよびトランス異性体）が示された。ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）：７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１４Ｈ），６．１−６．２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４（ｍ，２Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），１．３−１．５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０７９８】
工程２．Ｈ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【０７９９】
【化３６４】
0005775505.tif 000423
【０８００】
市販のＭＢＨＡ樹脂（２．６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ／ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、窒素入口を備えた２５０ｍＬフリット化固相反応容器に移した。次いで、それを３０ｍｌのジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで充分に洗浄し、手順Ａに従い市販のＦｍｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨ（２．１７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）に１８時間にわたって効率９９．８２％でカップリングさせた。次いで、樹脂を手順Ｂに従いＦｍｏｃ脱保護に供した。小アリコートに対する定性的ニンヒドリンアッセイにより濃青色樹脂および溶液が得られ、反応の成功が示された。
【０８０１】
工程３．Ｈ−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【０８０２】
【化３６５】
0005775505.tif 000424
【０８０３】
工程ＩＩで得た樹脂（２．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ／ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、手順Ａに従いＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｏアリル（工程ＩＧ）（５．８２ｍｍｏｌ、３．７７ｇ）と反応させた。１８時間後、定量的ニンヒドリン分析により、９９．９１％のカップリング効率が示された。手順Ｂに従い樹脂をＦｍｏｃ脱保護に供した。小アリコートに対する定性的ニンヒドリンアッセイにより、濃青色樹脂および溶液が得られ、反応の成功が示された。
【０８０４】
工程４．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＦｍｏｃ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【０８０５】
【化３６６】
0005775505.tif 000425
【０８０６】
化合物Ｈ−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂（上記工程３）（６００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ／ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、フリット化ポリプロピレンチューブに移し、手順Ａに従いＢｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＦｍｏｃ）−ＯＨ（実施例ＶＩ、工程３）（６１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。１８時間後、定量的ニンヒドリン分析により、９９．９６％のカップリング効率が示された。
【０８０７】
工程５．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨ２）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【０８０８】
【化３６７】
0005775505.tif 000426
【０８０９】
前工程からの樹脂（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＦｍｏｃ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）を、手順Ｂに従いＦｍｏｃ脱保護に供した。小アリコートに対する定性的ニンヒドリンアッセイにより、濃青色樹脂および溶液が得られ、反応の成功が示された。
【０８１０】
工程６．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【０８１１】
【化３６８】
0005775505.tif 000427
【０８１２】
ＮＭＰ（２ｍｌ）に懸濁した、前工程から得た樹脂（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨ２）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、２，４，６−コリジン（０．２４ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリドを添加し、反応物を１８時間振盪した。溶媒を排出し、樹脂を２ｍｌのジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで充分に洗浄した。定性的ニンヒドリン分析により、無色ビーズおよび溶液が示され、反応の成功が示された。
【０８１３】
工程７．Ｆｍｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【０８１４】
【化３６９】
0005775505.tif 000428
【０８１５】
前工程で得た樹脂（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）を手順Ｃに従いＢｏｃ脱保護手順に供した。次いで、Ｆｍｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を手順Ａに従いカップリングした。１８時間後、定性的ニンヒドリン分析により無色ビーズが示され、定量的ニンヒドリン分析により９９．７９％のカップリング効率が示された。
【０８１６】
工程８．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【０８１７】
【化３７０】
0005775505.tif 000429
【０８１８】
前工程で得た樹脂（Ｆｍｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）を手順Ｂに従いＦｍｏｃ脱保護に供した。小アリコートに対するニンヒドリンアッセイにより濃青色樹脂および溶液が得られ、反応の成功が示された。２ｍｌのＮＭＰに懸濁した樹脂（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、イソブチルクロロホルメート（０．１２ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間振盪した。定性的ニンヒドリン分析により、無色ビーズおよび溶液がされ、反応の成功が示された。
【０８１９】
工程９．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：
【０８２０】
【化３７１】
0005775505.tif 000430
【０８２１】
前工程の化合物（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）（２００ｍｇ）をセミカルバゾン加水分解手順Ｄに供した。
【０８２２】
工程１０．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＮＨ２の合成：
【０８２３】
【化３７２】
0005775505.tif 000431
【０８２４】
前工程の樹脂（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）（１００ｍｇ）をＨＦ切断条件（手順Ｅ）に供して、所望の粗生成物を得た。水中２０〜５０％のアセトニトリルを使用する勾配を用いて溶出する、３００オングストロームポアサイズの１０ミクロンサイズのゲル粒子から構成されるＣ−１８樹脂を含む、２．２×２５ｃｍ逆相カラムを使用するＨＰＬＣによりこの物質を精製した。２５〜７５％のアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いて溶出する、３００オングストロームポアサイズの５ミクロンサイズのゲル粒子から構成されるＣ−１８樹脂を含む、４．６×２５０ｍｍ逆相カラムを用いる分析用ＨＰＬＣにより、１３．５分における１つのピークが示された。低解像度質量分析により、所望の質量（ＭＨ＋８２６．４）を確認した。
【０８２５】
ＩＶ．液相合成により製造されるさらなる化合物：
さらなる本発明の化合物を製造するための代表的手順を以下に示し、この手順により製造した化合物を表５に列挙する。
【０８２６】
実施例ＸＸＩＩＩ：式ＸＸＩＩＩの化合物の製造：
【０８２７】
【化３７３】
0005775505.tif 000432
工程１．
【０８２８】
【化３７４】
0005775505.tif 000433
【０８２９】
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中、Ｎ２下のケチミム（ketimime）ＸＸＩＩＩａ（５０ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＫ−ｔＢｕＯ（２２０ｍＬ、１．１５当量）の１Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃に加温し、１時間攪拌し、ブロモメチルシクロブタン（２８ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。水層をＮａＯＨ（５０％水溶液）を用いてｐＨ約１２〜１４まで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、純粋なアミン（ＸＸＩＩＩｂ、１８ｇ）を無色油状物として得た。
【０８３０】
工程２．
【０８３１】
【化３７５】
0005775505.tif 000434
【０８３２】
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中の０℃のアミンＸＸＩＩＩｂ（１８ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。反応完了（ＴＬＣ）後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ、１：１）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．５ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩基性水層をＥｔ２Ｏで抽出した。水層を濃ＨＣｌを用いてｐＨ約１〜２まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｃを無色粘性油状物として得、これをさらに全く精製せずに次の工程に使用した。
【０８３３】
工程３．
【０８３４】
【化３７６】
0005775505.tif 000435
【０８３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の酸ＸＸＩＩＩｃ（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬（４１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９．０７ｇ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ２：３）によって精製して、アミドＸＸＩＩＩｄ（１５．０ｇ）を無色固体として得た。
【０８３６】
工程４．
【０８３７】
【化３７７】
0005775505.tif 000436
【０８３８】
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアミドＸＸＩＩＩｄ（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＫＨＳＯ４溶液（１０％水性）を用いて０℃で注意深くクエンチングし、０．５時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｅを粘性無色油状物（１４ｇ）として得た。
【０８３９】
工程５．
【０８４０】
【化３７８】
0005775505.tif 000437
【０８４１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアルデヒドＸＸＩＩＩｅ（１４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１０．７３ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）、およびアセトンシアノヒドリン（１０．８６ｇ、１２７．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）中に抽出した。合した有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）によって精製して、無色液体としてＸＸＩＩＩｆ（１０．３ｇ）を得た。
【０８４２】
工程６．
【０８４３】
【化３７９】
0005775505.tif 000438
【０８４４】
ＨＣｌガスを０℃のＣＨ３ＯＨ（７００ｍｌ）へ吹き込むことにより調製した、ＨＣｌ飽和メタノール＊を、シアノヒドリンＸＸＩＩＩｆで処理し、２４時間還流温度に加熱した。反応物を真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｇを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
＊あるいは、ＡｃＣｌを乾燥メタノールに添加することにより調製した６Ｍ  ＨＣｌも使用できる。
【０８４５】
工程７．
【０８４６】
【化３８０】
0005775505.tif 000439
【０８４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のアミンヒドロクロリドＸＸＩＩＩｇの溶液を、−７８℃のＥｔ３Ｎ（４５．０ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４５．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）により精製して、ヒドロキシエステルＸＸＩＩＩｈを得た。
【０８４８】
工程８．
【０８４９】
【化３８１】
0005775505.tif 000440
【０８５０】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチルエステルＸＸＩＩＩｈ（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４５ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）を用いて酸性化し、真空下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥した。
【０８５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の酸の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（２．９４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｉを得、これをそのまま以後の工程で使用した。（あるいは、ＸＸＩＩＩｉはまた、０．５時間５０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２０ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２水溶液（１０ｍＬ）とＸＸＩＩＩｆ（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を反応させることにより直接得ることができる）
【０８５２】
工程９．
【０８５３】
【化３８２】
0005775505.tif 000441
【０８５４】
前工程で得たＸＸＩＩＩｉの溶液を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｊを固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０８５５】
工程１０．
【０８５６】
【化３８３】
0005775505.tif 000442
【０８５７】
アミノエステルＸＸＩＩＩＩを、Ｂｏｃ保護アミノ酸のメタノール性ＨＣｌとの反応によりＢｏｃ基を切断した以外は、R. ZhangおよびJ.S. Madalengoitia（J.Org.Chem. 1999, 64, 330）の方法に従い製造した。
【０８５８】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の市販のアミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ、ＸＸＩＩＩｋ（Senn chemicals、６．６４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびアミンヒドロクロリドＸＸＩＩＩＩ（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでそれを１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）中に抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ３：７）に供して、ＸＸＩＩＩｍ（６．０ｇ）を無色固体として得た。
【０８５９】
工程１１．
【０８６０】
【化３８４】
0005775505.tif 000443
【０８６１】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチルエステルＸＸＩＩＩｍ（４．０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０１ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、真空下で濃縮して、遊離酸を得た。
【０８６２】
ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１  ５０ｍＬ）中の酸（１．５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃でアミンＸＸＩＩＩｊ（７７２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．０７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（９５９ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．１５ｍＬ、１４．９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ＨＣｌ水溶液、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色固体としてＸＸＩＩＩｎ（２．０８ｇ）を得た。
【０８６３】
工程１２．
【０８６４】
【化３８５】
0005775505.tif 000444
【０８６５】
０℃のトルエンおよびＤＭＳＯ（１：１  ２０ｍＬ）中のアミドＸＸＩＩＩｎ（２．０８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣｌ（７．２４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（２．４２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３：７）により精製して、無色固体としてＸＸＩＩＩを得た。
【０８６６】
実施例ＸＸＩＶ．式ＸＸＩＶの化合物の製造：
【０８６７】
【化３８６】
0005775505.tif 000445
【０８６８】
工程１．
【０８６９】
【化３８７】
0005775505.tif 000446
【０８７０】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５０ｍＬ、１：１）中のＢｏｃ−ｔｅｒｔ−ＬｕｅＸＸＩＶａ（Fluka、５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、アミンＸＸＩＩＩＩ（５．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２４時間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層をＨＣＬ（水溶液、１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：５）によって精製して、無色固体としてＸＸＩＶｂを得た。
【０８７１】
工程２．
【０８７２】
【化３８８】
0005775505.tif 000447
【０８７３】
メチルエステルＸＸＩＶｂ（４．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（４Ｍ溶液、ジオキサン）に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、次の工程で使用するアミンヒドロクロリドを得た。
【０８７４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアミン塩酸塩（３９７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４）により精製して、ＸＸＩＶｃを無色固体として得た。
【０８７５】
工程３．
【０８７６】
【化３８９】
0005775505.tif 000448
【０８７７】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）中のメチルエステルＸＸＩＶｃ（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、真空下で濃縮して、遊離酸を得た。
【０８７８】
ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、５．０ｍＬ）中の酸（２５４．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃でアミンＸＸＩＩＩｊ（１５９ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１９９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（１６９．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−２０℃で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ＨＣｌ水溶液、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色固体としてＸＸＩＶｄ（４７０ｍｇ）を得た。
【０８７９】
工程４．
【０８８０】
【化３９０】
0005775505.tif 000449
【０８８１】
０℃のトルエンおよびＤＭＳＯ（１：１、２０ｍＬ）中のアミドＸＸＩＶｄ（４７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣｌ（１．７２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（０．３７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３：７）により精製して、ＸＸＩＶを無色固体として得た。
【０８８２】
実施例ＸＸＶ．式ＸＸＶの化合物の製造：
【０８８３】
【化３９１】
0005775505.tif 000450
工程１．
【０８８４】
【化３９２】
0005775505.tif 000451
【０８８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−グリシン（Bachem、２．０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−フェニル−２−プロパノール（Aldrich、３．３６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＤＤＣ（ＣＨ２Ｃｌ２の１Ｍ溶液、８．２４ｍｌ）、ＤＭＡＰ（１６７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。分離した固体を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：５）により精製して、エステルＸＸＶｃ（１．１ｇ）を無色粘性液体として得た。
【０８８６】
工程２．
【０８８７】
【化３９３】
0005775505.tif 000452
【０８８８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１６．０ｍＬ）中のＸＸＶｃの溶液を、ピペリジン（４．０ｍＬ）で処理し、室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：１０〜１：１）により精製して、アミンＸＸＶｄ（４２０ｍｇ）を無色液体として得た。
【０８８９】
工程３．
【０８９０】
【化３９４】
0005775505.tif 000453
【０８９１】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）中のメチルエステルＸＸＩＶｃ（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、真空下で濃縮して、遊離酸を得た。
【０８９２】
−１０℃のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、４０．０ｍＬ）中の酸（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アミンＸＸＩＩＩｇ（１．５１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．５７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（１．４１ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ＨＣｌ水溶液、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色固体としてＸＸＶｅ（３．１７ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０８９３】
工程４．
【０８９４】
【化３９５】
0005775505.tif 000454
【０８９５】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ（１：１：１、６０ｍＬ）中のメチルエステルＸＸＶｅ（２．５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、真空下で濃縮して、遊離酸を得た。
【０８９６】
−１０℃のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、６．０ｍＬ）中の酸（２００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、アミンＸＸＶｄ（７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液、ブライン（３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色固体としてＸＸＶｆ（２４０ｍｇ）を得た。
【０８９７】
工程５．
【０８９８】
【化３９６】
0005775505.tif 000455
【０８９９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＸＸＶｆ（２４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（Omega、２４２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。酸化完了（ＴＬＣ、アセトン／Ｈｅｘ  １：４）後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０％水溶液、２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を３０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：５）により精製して、ＸＸＶ（１２２ｍｇ）を無色固体として得た。
【０９００】
実施例ＸＸＶＩ．式ＸＸＶＩの化合物の製造：
【０９０１】
【化３９７】
0005775505.tif 000456
工程１．
【０９０２】
【化３９８】
0005775505.tif 000457
【０９０３】
室温で攪拌中のアセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリンＸＸＶＩａ（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をこの温度で１８時間攪拌した後、それを真空下で濃縮した。濃褐色残渣を、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物ＸＸＶＩｂを淡黄色油状物（５．２９ｇ、８４％）として得た。
【０９０４】
工程２．
【０９０５】
【化３９９】
0005775505.tif 000458
【０９０６】
室温で攪拌中のクロロホルム（１２０ｍＬ）中のデヒドロプロリンＸＸＶＩｂ（１０．１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．６０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｇ）を添加した。この温度で２４時間激しく攪拌した後、黒色混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（１：２、３×６００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、９．３４ｇ（７１％）のＸＸＶＩｃをオフホワイト固体として得た。
【０９０７】
工程３．
【０９０８】
【化４００】
0005775505.tif 000459
【０９０９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯ２Ｈ（５０ｍＬ）中のＸＸＶＩｃ（９．３４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４．５時間攪拌した後、それを真空下で濃縮して褐色残渣を得、これをさらに精製せずに工程４で使用した。
【０９１０】
工程４．
【０９１１】
【化４０１】
0005775505.tif 000460
【０９１２】
市販の濃塩酸（４．５ｍＬ）を、メタノール（７０ｍＬ）中の工程３からの残渣の溶液に添加し、得られた混合物を油浴中で６５℃に加温した。１８時間後、混合物を真空下で濃縮して、褐色油状物ＸＸＶＩｅを得、これをさらに精製せずに工程５で使用した。
【０９１３】
工程５．
【０９１４】
【化４０２】
0005775505.tif 000461
【０９１５】
０℃で攪拌中のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の工程４からのプロリンメチルエステルＸＸＶＩｅ、市販のＮ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシンＸＸＶＩｆ（１０．２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＨＡＴＵ）（１６．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８．０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩（１８時間）氷浴と一緒に室温まで加温した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、５％Ｈ３ＰＯ４（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を５％Ｈ３ＰＯ４（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．８４ｇ（３２％、３工程）のＸＸＶＩｇをオフホワイト固体として得た。
【０９１６】
工程６：
【０９１７】
【化４０３】
0005775505.tif 000462
【０９１８】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、９０ｍＬ）中のメチルエステルＸＸＶＩｇ（５．８７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．６５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。メタノールおよびＴＨＦを減圧下で除去した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いて水溶液をｐＨ約２まで酸性化し、固体塩化ナトリウムで飽和させた後、それをＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体ＸＸＶＩｈ（５．８ｇ、定量的）を得た。
【０９１９】
工程７．
【０９２０】
【化４０４】
0005775505.tif 000463
【０９２１】
所望の生成物ＸＸＩＩＩｉを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程１１の手順に従い製造した。
【０９２２】
工程８：
【０９２３】
【化４０５】
0005775505.tif 000464
【０９２４】
所望の生成物ＸＸＶＩを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程１２の手順に従い製造した。
【０９２５】
実施例ＸＸＶＩＩ：式ＸＸＶＩＩの化合物の製造：
【０９２６】
【化４０６】
0005775505.tif 000465
【０９２７】
工程１
【０９２８】
【化４０７】
0005775505.tif 000466
【０９２９】
所望の生成物ＸＸＶＩＩａを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程９の手順に従い製造した。
【０９３０】
工程２．
【０９３１】
【化４０８】
0005775505.tif 000467
【０９３２】
所望の生成物ＸＸＶＩＩｂを、実施例ＸＸＩＶ、工程２の手順に従い製造した。
【０９３３】
工程３．
【０９３４】
【化４０９】
0005775505.tif 000468
【０９３５】
所望の生成物ＸＸＶＩＩを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程１２の手順に従い製造した。
【０９３６】
実施例ＸＸＶＩＩＩ：式ＸＸＶＩＩＩの化合物の製造：
【０９３７】
【化４１０】
0005775505.tif 000469
工程１：
【０９３８】
【化４１１】
0005775505.tif 000470
中間体ＸＸＶＩＩＩｂを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程３〜６の手順に従い製造した。
【０９３９】
工程２：
【０９４０】
【化４１２】
0005775505.tif 000471
【０９４１】
実施例ＸＸＩＶ、工程２からの酸（ＸＸＶＩＩＩｃ）（０．７ｇ）を、実施例ＩＸ、工程２ａにおいて上記した方法で上記工程１からの生成物（０．４３６ｇ）、ＨＡＴＵ（０．９３４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．６４ｍＬ）と反応させて、０．６６ｇの所望の生成物ＸＸＶＩＩＩｄを得た。
【０９４２】
工程３：
【０９４３】
【化４１３】
0005775505.tif 000472
【０９４４】
工程２の生成物（０．５ｇ）を、実施例ＸＸ、工程７で上記した方法でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１ｇ）と反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、シリカ）により精製して、０．３５ｇの生成物ＸＸＶＩＩＩｅを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９４５】
工程４：
【０９４６】
【化４１４】
0005775505.tif 000473
【０９４７】
工程４の生成物（０．３ｇ）を、１／１  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３固体（２４２ｍｇ、５当量）に添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＨＣｌ（１．０Ｎ）を用いてｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、生成物ＸＸＶＩＩＩｆを白色粉末（０．２６ｇ）として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９４８】
工程５：
【０９４９】
【化４１５】
0005775505.tif 000474
【０９５０】
工程５の生成物（０．１５ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１３７ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０８ｇ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ）と反応させた。室温での２時間の後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン、ヘキサン、シリカ）により精製して、所望の生成物ＸＸＶＩＩＩ（０．０９６ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９５１】
実施例ＸＸＩＸ：式ＸＸＩＸの化合物の製造：
【０９５２】
【化４１６】
0005775505.tif 000475
【０９５３】
工程１：
【０９５４】
【化４１７】
0005775505.tif 000476
【０９５５】
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の出発アルデヒド（４．０ｇ）の０℃の溶液に、酢酸（２．０当量、２．１５ｍＬ）、次いでメチルイソシアノアセテート（１．１当量、１．９ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を徐々に室温まで加温した。１８時間（一晩）後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、シリカ）により精製して、生成物ＸＸＩＸａ（４．５ｇ）を得た。
【０９５６】
工程２：
【０９５７】
【化４１８】
0005775505.tif 000477
【０９５８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＸＸＩＸａ（４．４ｇ）の０℃の溶液に、２６ｍＬ（２．２当量）の１．０Ｎ  ＬｉＯＨ溶液を添加した。反応物をこの温度で２時間攪拌し、次いで室温まで加温した。２時間後、反応混合物を、１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ２まで酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、生成物ＸＸＩＸｂ（３．７ｇ）を得た。
【０９５９】
工程３：
【０９６０】
【化４１９】
0005775505.tif 000478
【０９６１】
酸ＸＸＩＸｂを、実施例ＸＸＩ、工程４で上記した方法により実施例ＸＶからのアミンと反応させた。次いで、得られた中間体を、実施例ＸＸＩＩＩ、工程９で上記した方法によりＨＣｌで処理して、生成物ＸＸＩＸｃを得た。
【０９６２】
工程４：
【０９６３】
【化４２０】
0005775505.tif 000479
【０９６４】
酸ＸＸＶＩＩＩｃ（２．４３ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、実施例ＩＸ、工程２ａで上記した方法によりアミンＸＸＩＸｃ（２．４７ｇ）、ＨＡＴＵ（２．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ）と反応させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）による精製の後、所望の生成物ＸＸＩＸｄ（４．３５ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）７２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６５】
工程５：
【０９６６】
【化４２１】
0005775505.tif 000480
【０９６７】
工程４の生成物（４．２ｇ）を、製造例ＸＸ、工程７で上記した方法によりＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（６．４ｇ）と反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、３ｇの最終生成物ＸＸＩＸを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）７２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９６８】
実施例ＸＸＸ：式ＸＸＸの化合物の製造：
【０９６９】
【化４２２】
0005775505.tif 000481
工程１：
【０９７０】
【化４２３】
0005775505.tif 000482
【０９７１】
アルコール２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オール（１．２８ｇ）を、１８時間乾燥ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジスクシミニジルカーボネート（N,N-disucciminidyl carbonate）（３．８４ｇ）およびＥｔ３Ｎ（４．２ｍＬ）と反応させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、シリカ）により精製して、所望の生成物ＸＸＸａ（０．３ｇ）を得た。
【０９７２】
工程２：
【０９７３】
【化４２４】
0005775505.tif 000483
【０９７４】
実施例ＸＸＩＸからの生成物（０．３ｇ）を、１００ｍＬのジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌで処理した。１時間後、２００ｍＬのＥｔ２Ｏを添加し、得られた沈澱を濾過して除去し、真空下で乾燥して、白色粉末として生成物ＸＸＸｂ（０．２７ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）６２５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋）。
【０９７５】
工程３：
【０９７６】
【化４２５】
0005775505.tif 000484
【０９７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＸＸＸｂ（０．０５ｇ）の室温の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ）、ＸＸＸａ（１．５当量、０．０３０ｇ）、次いでＤＭＡＰの結晶１個を添加した。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）、次いでＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。調製用クロマトグラフィー（４０％アセトン、ヘキサン、シリカ）により精製して、所望の生成物ＸＸＸ（０．０４４ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）７７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９７８】
実施例ＸＸＸＩ：式ＸＸＸＩの化合物の製造：
【０９７９】
【化４２６】
0005775505.tif 000485
【０９８０】
工程１：
【０９８１】
【化４２７】
0005775505.tif 000486
【０９８２】
室温のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＸＸＸｂ（０．０５ｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（１．２当量、０．０１ｍＬ）を添加した。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。調製用クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、最終生成物ＸＸＸＩ（０．０２１ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）７２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９８３】
実施例ＸＸＸＩＩ：式ＸＸＸＩＩの化合物の製造：
【０９８４】
【化４２８】
0005775505.tif 000487
【０９８５】
工程１：
【０９８６】
【化４２９】
0005775505.tif 000488
【０９８７】
実施例ＸＸＶＩＩＩからの生成物を製造例ＸＸＸ、工程２で上記した方法により処理して生成物ＸＸＸＩＩａを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）４０７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋）。
【０９８８】
工程２：
【０９８９】
【化４３０】
0005775505.tif 000489
【０９９０】
アミンＸＸＸＩＩａを、製造例ＸＸＸ、工程３で上記した方法によりＸＸＸａと反応させ、所望の生成物ＸＸＸＩＩを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９９１】
実施例ＸＸＸＩＩＩ：式ＸＸＸＩＩＩの化合物の製造：
【０９９２】
【化４３１】
0005775505.tif 000490
【０９９３】
工程１：
【０９９４】
【化４３２】
0005775505.tif 000491
【０９９５】
アミンＸＸＸＩＩａを、実施例ＸＸＸＩ、工程１で上記した方法によりｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートと反応させ、生成物ＸＸＸＩＩＩを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０９９６】
実施例ＸＸＸＩＶ：式ＸＸＸＩＶの化合物の製造：
【０９９７】
【化４３３】
0005775505.tif 000492
【０９９８】
工程１：
【０９９９】
【化４３４】
0005775505.tif 000493
【１０００】
無水塩化メチレン（３５ｍＬ）中のエステル（６．０ｇ）および分子ふるい（５．２ｇ）の混合物に、ピロリジン（５．７ｍＬ、６６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色スラリーを、Ｎ２下、２４時間室温で攪拌し、濾過し、無水ＣＨ３ＣＮで洗浄した。合した濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。
【１００１】
工程２：
【１００２】
【化４３５】
0005775505.tif 000494
【１００３】
ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中の前工程からの生成物の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３、塩化メタリル（２．７７ｇ、３０．５ｍｍｏＬ）、ＮａＩ（１．０７ｇ、６．７ｍｍｏＬ）を添加した。得られたスラリーをＮ２下、周囲温度で２４時間攪拌した。５０ｍＬの氷冷水を添加し、次いで２Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液をｐＨが１になるまで添加した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を０．７５時間攪拌した。合した有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【１００４】
工程３：
【１００５】
【化４３６】
0005775505.tif 000495
【１００６】
前工程からの生成物（２．７ｇ、８．１６ｍｍｏＬ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、新たに調製した１Ｎ  ＬｉＯＨ（９ｍＬ）で処理した。反応混合物をＮ２下、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏで洗浄した。合した水相を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１．６５まで酸性化した。濁った混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の酸（３．４０ｇ）を得た。
【１００７】
工程４：
【１００８】
【化４３７】
0005775505.tif 000496
【１００９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．９３ｇ、１８．５ｍｍｏＬ）の懸濁液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の前工程からの生成物の溶液を添加した。スラリーを周囲温度で２０時間攪拌した。氷冷水（１００ｍＬ）をスラリーに添加し、１／２時間攪拌した。有機層を分離し、濾過し、乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を得た。
【１０１０】
工程５：
【１０１１】
【化４３８】
0005775505.tif 000497
【１０１２】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の前工程からの生成物（１．９ｇ）の溶液を、過剰のＣＨ２Ｎ２／Ｅｔ２Ｏ溶液で処理し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して粗残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して、１．０７ｇの純粋な所望の生成物を得た。
【１０１３】
工程６：
【１０１４】
【化４３９】
0005775505.tif 000498
【１０１５】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の前工程からの生成物（１．３６ｇ）の溶液を、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｏ（０．７ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチングし、１／２時間攪拌した。有機層を分離し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して、０．８８ｇの所望の化合物を得た。
【１０１６】
工程７：
【１０１７】
【化４４０】
0005775505.tif 000499
【１０１８】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の前工程からの生成物（０．９２ｇ）の溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ）を添加し、１気圧の圧力下、周囲温度で水素化した。反応混合物を４時間攪拌し、濃縮乾固して、所望の化合物を得た。
【１０１９】
工程８：
【１０２０】
【化４４１】
0005775505.tif 000500
【１０２１】
実施例ＸＸＩＩＩ、工程１０の手順に従い、所望の生成物を製造した。
【１０２２】
工程９：
【１０２３】
【化４４２】
0005775505.tif 000501
【１０２４】
実施例ＸＸＩＶ、工程３の手順に従い、所望の酸生成物を製造した。
【１０２５】
工程１０：
【１０２６】
【化４４３】
0005775505.tif 000502
【１０２７】
実施例ＸＸＩＸ、工程４〜５の手順に従い、所望の生成物ＸＸＸＩＶを製造した。
【１０２８】
実施例ＸＸＸＶ：式ＸＸＸＶの化合物の製造：
【１０２９】
【化４４４】
0005775505.tif 000503
【１０３０】
工程１：
【１０３１】
【化４４５】
0005775505.tif 000504
【１０３２】
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のトリエチルホスホネート（４４．８ｇ）の溶液を、ＴＨＦ中ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）の１Ｍ溶液（２００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサンジオンエチレンケタール（１５．６ｇ）の溶液を滴下し、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、冷クエン酸水溶液で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、表題化合物（２１ｇ）を得た、収率９２％。質量スペクトル（ＦＡＢ）２２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０３３】
工程２：
【１０３４】
【化４４６】
0005775505.tif 000505
【１０３５】
前工程の生成物（２０ｇ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、３日間１気圧の水素下１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（２０．３ｇ）を得た、収率１００％。質量スペクトル（ＦＡＢ）２２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０３６】
工程３：
【１０３７】
【化４４７】
0005775505.tif 000506
【１０３８】
前工程の生成物（２０ｇ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（３．６ｇ）の溶液で処理した。混合物を１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を冷水（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を５Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２〜３まで酸性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物（１７．１ｇ）を得た、収率９７％。質量スペクトル（ＦＡＢ）２０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０３９】
工程４．
【１０４０】
【化４４８】
0005775505.tif 000507
【１０４１】
１．前工程の生成物（３．０ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ）で処理し、溶液を−７８℃に冷却した。ピバロイルクロリド（１．８５ｍＬ）を滴下し、０．２５時間さらに攪拌した後、反応物を０．７５時間にわたって０℃に加温し、次いで再び−７８℃に冷却して、パート２における反応用の混合無水物の溶液を得た。
【１０４２】
２．ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２．６６ｇ）の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（９．３８ｍＬ）を滴下した。この温度でさらに０．３３時間攪拌後、溶液をパート１の冷溶液へカニューレを介して移した。混合物を−７８℃で攪拌し、次いで０℃に加温し、そしてこの温度で０．５時間攪拌した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出し、有機物質をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の勾配で溶出して、表題化合物（５．０ｇ）を得た、収率９３％。質量スペクトル（ＦＡＢ）３６０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０４３】
工程５：
【１０４４】
【化４４９】
0005775505.tif 000508
【１０４５】
前工程の生成物（２．７ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド／トルエン（１６．５ｍＬ）の溶液へカニューレにより移し、そして得られた溶液を−７８℃で０．７５時間攪拌した。この溶液に、−７８℃に予冷しておいたＴＨＦ（２５ｍＬ）中のトリシルアジド（３．０１ｇ）の溶液をカニューレを介して添加した。１．５分後、反応を酢酸（１．９９ｍＬ）を用いてクエンチングし、反応物を室温に加温し、次いで１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で溶出して、表題化合物（２．６５ｇ）を得た、収率８８％。
【１０４６】
工程６：
【１０４７】
【化４５０】
0005775505.tif 000509
【１０４８】
前工程の生成物（１１．４ｇ）を９５％ギ酸（７０ｍＬ）に溶解し、７０℃で０．５時間攪拌しながら加熱した。溶液を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取った。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物（８．２ｇ）を得た。
【１０４９】
工程７：
【１０５０】
【化４５１】
0005775505.tif 000510
【１０５１】
前工程の生成物（８．２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に溶解し、室温で３時間ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、７．００ｍＬ）で処理した。反応物を氷／水（２００ｃｃ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５：８５）で溶出して、表題化合物（４．５ｇ）を得た、収率５２％。
【１０５２】
工程８：
【１０５３】
【化４５２】
0005775505.tif 000511
【１０５４】
前工程の生成物（３．７ｇ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（４８ｍＬ）の混合物に溶解し、０℃に冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２（３．９５ｍＬ）、次いでＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８６ｇ）で処理した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（５．６ｇ）の溶液、続いて０．５Ｎ  ＮａＨＣＯ３の溶液（１００ｍＬ）でクエンチングした。混合物を１／２容量に真空下で濃縮し、水（５００ｍＬまで）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２００ｍＬ）で抽出した。水相を５Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１〜２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて、収率９１％で表題化合物（１．９５ｇ）を得、これを次の工程で直接使用した。
【１０５５】
工程９：
【１０５６】
【化４５３】
0005775505.tif 000512
【１０５７】
前実施例の生成物（２．６ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液が黄色になるまでＥｔ２Ｏ中のＣＨ２Ｎ２の溶液を滴下して処理した。溶液を１８時間攪拌し、次いで真空下で蒸発させて、表題化合物（２．８）を得、これを次の工程で直接使用した。
【１０５８】
工程１０：
【１０５９】
【化４５４】
0005775505.tif 000513
【１０６０】
前工程の生成物（１．９５ｇ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、ギ酸（１．７ｍＬ）で処理し、次いで１．５時間１気圧の水素下１０％Ｐｄ／Ｃ（３．３ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１）で処理した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物（２．１ｇ）をギ酸塩として得、これを次の工程で直接使用した。
【１０６１】
工程１１：
【１０６２】
【化４５５】
0005775505.tif 000514
【１０６３】
前工程の生成物（２．１ｇ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９ｇ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ）を添加した。溶液を１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し；次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏの勾配で溶出して、表題化合物（２．５ｇ）を得た、収率９９％。質量スペクトル（ＦＡＢ）３０７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０６４】
工程１２：
【１０６５】
【化４５６】
0005775505.tif 000515
【１０６６】
前工程の生成物（２．５ｇ）を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１７ｍＬ）で処理し、２時間攪拌した。混合物を氷／水（１２５ｃｃ）でクエンチングし、混合物を３Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物（２．３ｇ）を得た、収率９６％。質量スペクトル（ＦＡＢ）２９４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【１０６７】
工程１３：
【１０６８】
【化４５７】
0005775505.tif 000516
【１０６９】
所望の生成物を、実施例ＸＸＩＩＩ、工程１０の手順に従い製造した。
【１０７０】
工程１４：
【１０７１】
【化４５８】
0005775505.tif 000517
【１０７２】
所望の酸生成物を、実施例ＸＸＩＶ、工程３の手順に従い製造した。
【１０７３】
工程１５：
【１０７４】
【化４５９】
0005775505.tif 000518
【１０７５】
所望の酸生成物を、実施例ＸＸＩＸ、工程４の手順に従い製造した。
【１０７６】
実施例ＸＸＸＶＩ．式ＸＸＸＶＩおよびＸＸＸＶＩＩＩの化合物の製造：
式ＸＸＸＶＩおよびＸＸＸＶＩＩＩの化合物を、下記スキームに従い、上記製造例１１〜１５を利用して製造した。
【１０７７】
【化４６０】
0005775505.tif 000519
【１０７８】
式ＸＸＸＶＩｂの化合物を、公知手順により以下のように式ＸＸＸＶＩａの化合物から製造した：
【１０７９】
【化４６１】
0005775505.tif 000520
【１０８０】
１００ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物ＸＸＸＶＩａ（６．５８ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４．２ｇ）を添加した。反応混合物を一晩室温で水素化に供した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、過剰のＭｅＯＨで洗浄した。合した濾液を真空下で濃縮して、表題化合物ＸＸＸＶＩｂをゴム状物質として得た。ＸＸＸＶＩｂのＸＸＸＶＩおよびＸＸＸＶＩＩへの変換は、製造例１１〜１５に従い、上記スキームで示した経路に従った。
【１０８１】
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ．式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の製造：
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を、以下のスキームを利用し、上記製造例１１〜１５に従って製造した。
【１０８２】
【化４６２】
0005775505.tif 000521
【１０８３】
実施例ＸＸＸＩＸ．式ＸＸＸＩＸの化合物の合成：
【１０８４】
【化４６３】
0005775505.tif 000522
【１０８５】
工程１：
【１０８６】
【化４６４】
0005775505.tif 000523
【１０８７】
H. Mcklwain（J.Chem.Soc 1941, 75）の手順により製造したスルホニルクロリドＸＸＸＩＸａの溶液を、−７８℃のｔ−ブチルメチルアミンおよびトリエチルアミンの１：１当量の混合物に滴下し、２時間室温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／アセトン４：１）により精製して、スルホンアミドＸＸＸＩＸｂを無色油状物として得た。
【１０８８】
工程２：
【１０８９】
【化４６５】
0005775505.tif 000524
【１０９０】
Ｃｂｚ保護アミンＸＸＸＩＸｂの溶液をメタノールに溶解し、５モル％のＰｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ）で処理し、６０ｐｓｉで水素化した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過し、真空下で濃縮して遊離アミンＸＸＸＩＸｃを得、これを放置して固化させた。
【１０９１】
工程３：
【１０９２】
【化４６６】
0005775505.tif 000525
【１０９３】
アミンＸＸＶｄの代わりにＸＸＸＩＸｃを用いた以外、ＸＸＶｆの合成手順と同様にして、ヒドロキシスルホンアミドＸＸＸＩＸｄを合成した。粗反応混合物を次の工程で直接使用した。
【１０９４】
工程４：
【１０９５】
【化４６７】
0005775505.tif 000526
【１０９６】
ＸＸＶの合成手順（工程５）に従い、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いて、ヒドロキシアミドＸＸＸＩＸｄを化合物ＸＸＸＩＸに酸化した。粗混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ３：７）により精製して、ＸＸＸＩＸを無色固体として得た。
【１０９７】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ：
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼの分光光度アッセイを、R. Zhang et al, Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275（出典明示で援用する）に記載の手順に従うことにより本発明の化合物に対して実施した。この色素原性エステル基質のタンパク質分解に基いたアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続的モニターに適切である。基質をＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ連結配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、式中、Ｘ＝ＡまたはＰ）のＰ側から誘導し、そのＣ末端カルボキシル基を４種の異なる発色団アルコール（３−もしくは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリンまたは４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種によりエステル化した。これらの新規分光光度エステル基質の合成、特徴付けおよび高スループットスクリーニングへの適用ならびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の詳細な反応速度評価を以下に示す。
【１０９８】
材料および方法：
材料：アッセイ関連バッファー用化学試薬を、シグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Company）（セントルイス、ミズーリ）から入手した。ペプチド合成用試薬を、アドリッチ・ケミカルズ（Aldrich Chemicals）、ノヴァバイオケム（Novabiochem）（サンディエゴ、カリフォルニア）、アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）（フォスター・シティー、カリフォルニア）およびパーセプティブ・バイオシステムズ（Perseptive Biosystems）（フラミンガム、マサチューセッツ）から入手した。ペプチドを、手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１Ａ合成装置（アプライド・バイオシステムズ）で合成した。ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計モデルＬＡＭＢＤＡ１２を、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）（ノーウォーク、コネティカット）から入手し、９６ウェルＵＶプレートを、コーニング（Corning）（コーニング、ニューヨーク）から入手した。予加温ブロックを、ＵＳＡサイエンティフィック（USA Scientific）（オカラ、フロリダ）から入手し、９６ウェルプレートボルテクサーを、ラブリン・インスツルメンツ（Labline Instruments）（メルローズ・パーク、イリノイ）から入手した。モノクロメータを備えたスペクトラマックスプラス（Spectramax Plus）マイクロタイタープレートリーダーを、モレキュラー・デヴァイス（Molecular Devices）（サニーヴェイル、カリフォルニア）から入手した。
【１０９９】
酵素の調製：組換えヘテロ二量体ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）を、以前に公開された手順（D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401）を用いることにより調製した。タンパク質濃度を、アミノ酸分析により事前に定量された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準品を用いてバイオラド（Biorad）色素法により測定した。アッセイ開始前に、酵素貯蔵バッファー（５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.０、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシドおよび１０ｍＭ  ＤＴＴ）を、バイオラドバイオ−スピンＰ−６プレパックカラム（Biorad Bio-Spin P-6 prepacked column）を利用して、アッセイバッファー（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）に交換した。
【１１００】
基質の合成および精製：基質の合成を、R.Zhangら（前出）により報告されたように行い、標準プロトコル（K. Barlos et al, Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991), 513-520）を用いたＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨの２−クロロトリチルクロリド樹脂への固定により開始した。次いで、ペプチドをＦｍｏｃ化学反応を用いて手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置で組立てた。Ｎ−アセチル化し完全に保護したペプチドフラグメントを、３０分間ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）により、または１０分間ＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により樹脂から切断した。濾液およびＤＣＭ洗浄液を合し、共沸蒸発（またはＮａ２ＣＯ３水溶液により反復抽出）して、切断に使用した酸を除去した。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。
【１１０１】
標準的な酸−アルコールカップリング手順（K. Holmber et al, Acta Chem. Scand., B33 (1979) 410-412）を用いてエステル基質を組立てた。ペプチドフラグメントを無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、そこに１０モル当量の発色団および触媒量(０.１当量)のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始した。生成物の形成をＨＰＬＣによりモニターし、室温で１２〜７２時間反応した後に完了することが見出された。ピリジン溶媒を真空下で蒸発させ、さらにトルエンとの共沸蒸発により除去した。ペプチドエステルを２時間ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡにより脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰の発色団を除去した。３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を使用）を用いるＣ３またはＣ８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより脱保護した基質を精製した。ＨＰＬＣ精製後の全体収率は約２０〜３０％であった。電子スプレイイオン化質量分光法により分子量を確認した。基質を乾燥下乾燥粉末形態で貯蔵した。
【１１０２】
基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルを、ｐＨ６.５アッセイバッファー中に得た。複数の希釈液を用いて１ｃｍキュベット中での最適オフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）における吸光係数を決定した。最適オフピーク波長を、基質と生成物との間の吸光度差の分数の最大値（生成物ＯＤ−基質ＯＤ)／基質ＯＤ）を生じる波長として定義した。
【１１０３】
プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で２００μｌの反応混合物を用いて３０℃で実施した。アッセイバッファー条件（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体用に最適化した（D.L.Sali et al.、前出）。代表的には、バッファー、基質および阻害剤の混合物１５０μｌをウェルに入れ（ＤＭＳＯの終濃度 ４％（ｖ／ｖ））、約３分間３０℃でプレインキュベートした。次いで、予加温したアッセイバッファー中のプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）５０μｌを使用して、反応を開始した（最終容量２００μｌ）。モノクロメータを備えたスペクトロマックスプラスマイクロタイタープレートリーダーを用いて（カットオフフィルターを利用するプレートリーダーを用いて許容される結果を得ることができる）、適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてアッセイ期間（６０分間）にわたってプレートをモニターした。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタンパク質分解切断を、非酵素的加水分解についてのコントロールとしての無酵素ブランクに対し適切な波長でモニターした。基質反応速度パラメーターの評価を、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施した。線形回帰を用いて初速度を測定し、非線形回帰分析（Mac Curve Fit １.１、K.Raner）を用いてミカエリス−メンテンの式にデータを適合させることにより反応速度定数を得た。酵素が完全に活性であると想定して代謝回転数（ｋcat）を計算した。
【１１０４】
阻害剤および不活化剤の評価：競合阻害剤Ａｃ−Ｄ−(Ｄ−Ｇｌａ)−Ｌ−Ｉ−(Ｃｈａ)−Ｃ−ＯＨ(２７)、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ(Ｎｖａ)−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ(Ｎｖａ)−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ＊）を、競合阻害反応速度用に再調整したミカエリス−メンテンの式：ｖ０／ｖｉ＝１＋［Ｉ］０／（Ｋｉ＊（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ））（式中、ｖ０は非阻害初速度であり、ｖｉはいずれかの所定の阻害剤濃度（［Ｉ］０）における阻害剤の存在下における初速度であり、［Ｓ］０は使用した基質濃度である）に従ってｖ０／ｖｉ対阻害剤濃度（［Ｉ］０）をプロットすることにより、酵素および基質の固定濃度において実験的に決定した。得られたデータを線形回帰を用いて適合させ、得られた傾き、１／（Ｋｉ＊（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ）を用いてＫｉ＊値を計算した。
【１１０５】
本発明の種々の化合物について得られたＫｉ＊値を上記の表に示す。表中、化合物はＫｉ＊値の範囲の順に配列されている。これらの試験結果から、当業者にとって、本発明の化合物がＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤として優れた有用性を有することは明らかである。
【１１０６】
本発明を上記の特定の実施態様に関して記載したが、その多くの改変、変形およびその他の変更は当業者にとって明白である。そのような全ての改変、変形および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。
【１１０７】
表２
【１１０８】
【表５８】
0005775505.tif 000527
【１１０９】
【表５９】
0005775505.tif 000528
【１１１０】
【表６０】
0005775505.tif 000529
【１１１１】
【表６１】
0005775505.tif 000530
【１１１２】
【表６２】
0005775505.tif 000531
【１１１３】
【表６３】
0005775505.tif 000532
【１１１４】
【表６４】
0005775505.tif 000533
【１１１５】
【表６５】
0005775505.tif 000534
【１１１６】
【表６６】
0005775505.tif 000535
【１１１７】
【表６７】
0005775505.tif 000536
【１１１８】
【表６８】
0005775505.tif 000537
【１１１９】
【表６９】
0005775505.tif 000538
【１１２０】
【表７０】
0005775505.tif 000539
【１１２１】
【表７１】
0005775505.tif 000540
【１１２２】
【表７２】
0005775505.tif 000541
【１１２３】
【表７３】
0005775505.tif 000542
【１１２４】
【表７４】
0005775505.tif 000543
【１１２５】
【表７５】
0005775505.tif 000544
【１１２６】
【表７６】
0005775505.tif 000545
【１１２７】
【表７７】
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【１１２８】
【表７８】
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【１１２９】
【表７９】
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【１１３０】
【表８０】
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【１１３１】
【表８１】
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【１１３２】
【表８２】
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【１１３３】
【表８３】
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【１１３４】
【表８４】
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【１１３５】
【表８５】
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【１１３６】
【表８６】
0005775505.tif 000555
【１１３７】
【表８７】
0005775505.tif 000556
【１１３８】
【表８８】
0005775505.tif 000557
【１１３９】
【表８９】
0005775505.tif 000558
【１１４０】
【表９０】
0005775505.tif 000559
【１１４１】
【表９１】
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【１１４２】
【表９２】
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【１１４３】
【表９３】
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【１１４４】
【表９４】
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【１１４５】
【表９５】
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【１１４６】
【表９６】
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【１１４７】
【表９７】
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【１１４８】
【表９８】
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【１１４９】
【表９９】
0005775505.tif 000568
【１１５０】
【表１００】
0005775505.tif 000569
【１１５１】
【表１０１】
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【１１５２】
【表１０２】
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【１１５３】
【表１０３】
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【１１５４】
【表１０４】
0005775505.tif 000573
表２
【１１５５】
【表１０５】
0005775505.tif 000574
【１１５６】
【表１０６】
0005775505.tif 000575
【１１５７】
【表１０７】
0005775505.tif 000576
【１１５８】
【表１０８】
0005775505.tif 000577
【１１５９】
【表１０９】
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