(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
必須有効成分としての４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩及び医薬上許容される添加物を含む、前立腺肥大（ＢＰＨ）の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
１つ又は複数の投薬単位中にＢＰＨ治療に対する４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩の有効量を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
放出制御製剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、２００７年１２月１３日出願の同時係属中の米国特許仮出願第６１／０１３，３７５号（本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。
【０００２】
［発明の背景］
１．技術分野
本発明は、概してα１アドレナリン受容体介在状態（ａｌｐｈａ−１  ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）の治療に関する。
【０００３】
２．背景
αアドレナリン受容体、より具体的にはα１アドレナリン受容体の介在状態は多様な形態をとり、人口のうちのかなりが罹患している。アドレナリン受容体（又はアドレナリン作動性受容体）はカテコールアミン類の標的となるＧタンパク質結合受容体の１つのクラスである。これらは特異的に結合し、したがってその内因性リガンドであるアドレナリン（エピネフリン）及びノルアドレナリン（ノルエピネフリン）により活性化される。αアドレナリン受容体のノルエピネフリンに対する結合親和性はエピネフリンに対する結合親和性より高い。α１アドレナリン受容体は平滑筋組織にみられ、高血圧、鬱血性心不全、心筋過形成、尿道閉塞、高インスリン血症、脂質異常、麦角アルカロイド中毒、クロム親和細胞腫、レイノー病、及び男性インポテンツを含む症状に介在する。α１アドレナリン受容体の既知のアンタゴニストの一部には、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、プラゾシン、タムスロシン、及びテラゾシンが含まれる。
【０００４】
良性前立腺過形成（良性前立腺肥大症、又はＢＰＨとも称される）は特に一般的なα１アドレナリン受容体介在状態である。良性前立腺過形成は男性の加齢につれて多くみられる前立腺の肥大である。前立腺は組織の外層に囲まれた２つの葉を含み、直腸の前且つ膀胱のすぐ下に尿道を囲んで位置する。前立腺の主要な機能は性的最高点における体液の放出、尿道を通る精子の誘導の補助、及び膣管内におけるｐＨの中性化の促進である（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  ａｎｄ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｃｌｅａｒｉｎｇｈｏｕｓｅ（ＮＫＵＤＩＣ）、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０６−３０１２：Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ：Ｂｅｎｉｇｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ、ｈｔｔｐ：／／ｋｉｄｎｅｙ．ｎｉｄｄｋ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｋｕｄｉｓｅａｓｅｓ／ｐｕｂｓ／ｐｒｏｓｔａｔｅｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍ＃ｇｌａｎｄ（２００６年６月）（最終訪問日２００６年１０月２６日））。
【０００５】
前立腺が膀胱及び尿道に近接すること並びに膀胱及び尿道との相対的な位置に起因して、前立腺の肥大は尿道を通過する尿の流動を制限する場合がある。前立腺を囲む組織層により前立腺の拡大が制限されるため、前立腺が尿道を圧迫することにより、尿道が狭められて締め付けられ、その結果閉鎖する傾向がある。これに続いて膀胱壁が厚みを増して炎症を起こし、内部の尿量が少ない場合でも収縮を始める（したがって、頻尿が引き起こされる）。最終的には膀胱が脆弱化して内容物を完全に排出できなくなる。そのため、尿流の脆弱化又は遮断の症状、膀胱を完全に空にできない感覚、排尿開始の際の遅延又は躊躇の感覚、特に夜間における、頻繁な排尿欲求、及び差し迫った排尿欲求感覚が生じる可能性がある（同上、ｈｔｔｐ：／／ｋｉｄｎｅｙ．ｎｉｄｄｋ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｋｕｄｉｓｅａｓｅｓ／ｐｕｂｓ／ｐｒｏｓｔａｔｅｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍ＃ｃｏｍｍｏｎ）。
【０００６】
ＢＰＨに対する薬物治療は、手術を伴うことなく、前立腺を縮小させ、又は前立腺の更なる成長若しくは肥大を予防することに重点が置かれている。肥大した前立腺に関連する臨床症状の緩和に対しては６種の薬物が一般的に処方され、その中にはフィナステリド（プロスカー（ＰＲＯＳＣＡＲ））、デュタステライド（アボダート（ＡＶＯＤＡＲＴ））、テラゾシン（ヒトリン（ＨＹＴＲＩＮ））、ドキサゾシン（カルデュラ（ＣＡＲＤＵＲＡ））、タムスロシン（フロマックス（ＦＬＯＭＡＸ））、及びアルフゾシン（ウロザトラル（ＵＲＯＸＡＴＲＡＬ））が含まれる。フィナステリド及びデュタステライドはホルモンＤＨＴ（ジヒドロテストステロン）産生を阻害することにより機能する。近年の国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所（ＮＩＤＤＫ）の協力による前立腺肥大症薬物療法（ＭＴＯＰＳ）試験によれば、フィナステリド及びドキサゾシンの併用投与は各々の単独投与より、ＢＰＨの症状の緩和及び更なる肥大に対する予防に効果が高いことが見いだされた。
【０００７】
α遮断薬として知られる薬物のクラスに属するテラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン、及びアルフゾシンは、前立腺及び膀胱頸部の平滑筋を弛緩させることにより機能し、尿流を改善し且つ膀胱下尿道閉塞を緩和する（同上、ｈｔｔｐ：／／ｋｉｄｎｅｙ．ｎｉｄｄｋ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｋｕｄｉｓｅａｓｅｓ／ｐｕｂｓ／ｐｒｏｓｔａｔｅｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍ＃ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）。また、高血圧治療用のαアドレナリン遮断薬であるプラゾシン（ミニプレス（ＭＩＮＩＰＲＥＳＳ））はα１受容体の遮断によるＢＰＨの治療に有用であることが見いだされており、前立腺及び尿管の狭窄を制御する。（ＭｅｄｌｉｎｅＰｌｕｓ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｄｒｕｇｉｎｆｏ／ｕｓｐｄｉ／２０２４７５．ｈｔｍｌ（ページ最終更新日２００６年１０月１３日）内のプラゾシン（全身性）（最終訪問日２００６年１０月２６日））。
【０００８】
［発明の概要］
本発明は、ヒトの男性を含む雄哺乳動物対象に有効量の４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩を体内投与することにより、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）を治療するための方法及び組成物を提供する。
【０００９】
本発明の例示的な態様は、本明細書中に記載の問題及び記載はないが当業者が発見し得る他の問題の解決を意図する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】４つの異なる濃度（ａ）０．１ｕＭ、（ｂ）０．３ｕＭ、（ｃ）１ｕＭ、（ｄ）３ｕＭの４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の存在下及び非存在下におけるフェニレフリン（ＰＥ）に対する濃度反応曲線を示すグラフである。四角形の点は試験物質添加前のＰＥを、三角形の点は試験物質添加後のＰＥを示す。
【図２】４つの異なる濃度（ａ）０．１ｕＭ、（ｂ）０．３ｕＭ、（ｃ）１ｕＭの４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の存在下及び非存在下におけるノルエピネフリン（ＮＥ）に対する濃度反応曲線を示すグラフである。四角形の点は試験物質添加前のＮＥを、三角形の点は試験物質添加後のＮＥを示す。
【００１１】
［詳細な説明］
上述のように、本発明はＢＰＨの治療方法を提供する。前記方法は、有効量の４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩の、単独での、又は１つ若しくは複数の追加の有効薬剤と組み合わせた投与を含む。前記追加の有効薬剤は、１つ若しくは複数の追加のαアドレナリン受容体アンタゴニスト、１つ若しくは複数のステロイド５α−レダクターゼ阻害剤、又は１つ若しくは複数の追加のαアドレナリン受容体アンタゴニストと１つ若しくは複数のステロイド５α−レダクターゼ阻害剤との組み合わせを含んでもよい。
【００１２】
本明細書中、「有効量」は、治療対象の状態の兆候及び症状の発症を予防若しくは遅延させる、又は前記状態の兆候及び症状を排除若しくは緩和する、即ちその重症度を低減する若しくはその発生回数を低減する量を意味する。また、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」は治療又は予防、即ちαアドレナリン受容体介在状態の治療又は予防を意味するものとする。
【００１３】
本発明は、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩、並びにエステル、溶媒和物、水和物、結晶及び非晶質形態、並びにその多型体の使用を意図する。
【００１４】
４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸はイロペリドンの代謝産物である。イロペリドンは米国特許第５，３６４，８６６号、第５，６５８，９１１号、及び第６，１４０，３４５号に開示され、各特許は参照により本明細書に組み込まれる。例えば、国際特許出願公開第２００６０３９６６３号及び第２００３０５４２２６号パンフレット中に開示されるように、特定の遺伝子型を有する患者に対してはイロペリドン又はイロペリドン代謝産物の優先的使用が有利である場合もあり、前記各特許出願はまた、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１５】
４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸は、α１アドレナリン受容体及びセロトニン５ＨＴ２Ａ受容体に対し親和性が最も高く且つ効力が最も高く、α１アドレナリン受容体に対する親和性／効力はα２アドレナリン受容体に対するものよりわずかに高く、且つドーパミン、ヒスタミン及びセロトニン受容体（５ＨＴ２Ａ以外）に対する活性はあったとしても非常に弱い。
【００１６】
４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸は血液脳関門を通過しないと思われる。特に、［１４Ｃ］４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸で処置したラットを用いたＤＭＰＫ研究において、脳内で測定可能な放射性濃度を示したラットはなかった。したがって、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸は、脳内の受容体が実質的な程度には介在しない状態に対し特に有用である。
【００１７】
本発明の方法は、前立腺肥大又はＢＰＨに罹患した動物に有効量の４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩を投与することを含む。
【００１８】
４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸及び医薬上許容されるその塩は、１つ又は複数の追加のαアドレナリン受容体アンタゴニストと別個に又はこれと共に投与してもよい。本実施形態において、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩と共に投与する１つ又は複数の追加のαアドレナリン受容体アンタゴニストは、ドキサゾシン、例えばカルデュラ、プラゾシン、例えばミニプレス、テラゾシン、例えばヒトリン、Ｒｅｃ１５／２７３９、及びタムスロシン、例えばフロマックスから選択されてもよい。このような実施形態は例えば、２種の医薬有効成分が混合された状態の、又は各医薬有効成分が丸薬又はカプセルの別個の部分に含まれた状態の、丸薬又はカプセルを含む。言うまでもなく、直接的又は間接的に活性のある前記化合物の代謝産物、プロドラッグ、多型体、水和物、溶媒和物、及び塩も本発明の実施において使用できる。
【００１９】
また、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩は、有効量の１つ若しくは複数の追加のαアドレナリン受容体アンタゴニスト、１つ若しくは複数のステロイド５α−レダクターゼ阻害剤、又は１つ若しくは複数の追加のαアドレナリン受容体アンタゴニストと１つ若しくは複数のステロイド５α−レダクターゼ阻害剤との組み合わせとは別個に又はこれらと共に同時投与してもよい。本実施形態において、ステロイド５α−レダクターゼ阻害剤は例えばフィナステリドであってもよい。
【００２０】
本発明に従って投与する化合物は、例えば錠剤、カプセル剤、経口用液剤、静脈内投与用液剤、筋肉内注射剤、皮内注射剤、坐剤、貼付剤、吸入剤、及び鼻腔用スプレー剤を含む形態のうちいくつかの形態であってもよい。また、前記化合物は即時放出製剤、持続放出製剤、又は長時間作用型注射剤製剤（例えば２８日用デポー剤製剤）であってもよい。また、本発明の方法は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与を含んでもよい。
【００２１】
有効量を対象哺乳動物（典型的にはヒトであるが、例えば家畜、ペット、及びレース用動物等の他の哺乳動物も治療できる）に多様な経路で投与してもよい。有効量は、前立腺肥大の兆候及び症状の発症を予防若しくは遅延させる、又は前立腺肥大の兆候及び症状を排除若しくは緩和する、即ちその重症度を低減する若しくはその発生回数を低減する量である。したがって、有効量は例えば、前立腺肥大を予防する、逆転させる、若しくは減速させる、又は前記症状等の前立腺肥大の臨床症状を緩和する量である。
【００２２】
有効量は例えば、患者、治療対象の障害又は症状の重症度、及び投与経路に依存して量的に変動してもよい。前記用量は日常的な試験により決定可能である。一般的に、経口投与等の全身投与に関しては、有効量は約１〜約５００ｍｇ／日、例えば約５〜約１００ｍｇ／日、又は約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日若しくは約０．５〜約１．５ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。
【００２３】
当然のことながら、投与プロトコールは関連する状況に鑑みて医師により決定される。前記関連する状況には、例えば治療対象の状態、選択された投与経路、個々の患者の年齢、体重、及び応答、並びに患者の症状の重症度が含まれる。言うまでもなく、患者は可能性のある有害事象について監視すべきである。
【００２４】
治療的又は予防的使用に関しては、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩は通常、（前記）必須有効成分としての少なくとも１つの前記化合物と、医薬上許容される固体又は液体担体と、任意には医薬上許容される添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）とを標準的且つ従来の技術により組み合わせて含む医薬組成物として投与される。
【００２５】
本発明の実施において有用な医薬組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮内、静脈内を含む）、経皮、気管支内、又は点鼻投与に適切な投与形態を含む。したがって、固体の担体を使用する場合、製剤は、錠剤化してもよいし、粉末若しくはペレット状でハードゼラチンカプセル内に入れてもよいし、又はトローチ剤若しくはロゼンジ剤の形態としてもよい。固体の担体は、結合剤、賦形剤（ｆｉｌｌｅｒｓ）、錠剤用滑沢剤、崩壊剤、及び湿潤剤等の従来の添加物を含有してもよい。必要であれば、錠剤は従来の技術によりフィルムコーティングされてもよい。液体の担体を使用する場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、注射用滅菌ビヒクル、水性若しくは非水性懸濁剤の形態であってもよいし、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルで復元可能な乾燥物であってもよい。液体製剤は従来の添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、並びに着香及び／又は着色剤を含有してもよい。非経口投与に関し、ビヒクルは通常少なくとも大部分は滅菌水からなるが、塩類溶液及びグルコース溶液等を使用してもよい。注射用懸濁剤を使用してもよく、その場合には従来の懸濁化剤を使用してもよい。非経口投与形態には従来の保存剤及び緩衝剤等を添加してもよい。医薬組成物は、適切な量のイロペリドン又はその有効代謝産物を含む所望の製剤について適切な従来の技術により調製されてもよい。例えばレミントン製薬科学（ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８５）を参照。
【００２６】
本発明に使用される医薬組成物の製造において、有効成分（複数可）を通常、担体と共に混合、又は担体により希釈、又は担体内に封入し、前記担体はカプセル、サッシェ、紙、若しくは他の容器の形態であってもよい。希釈剤としての担体は、前記有効成分用のビヒクル、添加物、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体物質であってもよい。したがって、前記組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サッシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、（固体として、又は液体媒体中の）エアゾール剤、例えば有効化合物を上限１０重量％含有する軟膏剤、ソフト及びハードゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用液剤、及び滅菌包装された散剤の形態であってもよい。
【００２７】
適切な添加物及び希釈剤の例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油が挙げられる。前記製剤は更に、滑沢剤、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、保存剤、甘味料、及び／又は着香剤を含んでもよい。本発明の組成物は、患者への投与後に有効成分を即時、持続、又は遅延放出する目的で製剤してもよい。
【００２８】
前記実施形態のいずれかに従う、ＢＰＨ又は他の徴候を治療するための４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩の投与は、放出制御型、例えば遅延、持続、又はパルス放出型の薬剤投与形態の使用により実行されてもよい。「放出制御」とは、医薬有効成分（ＡＰＩ）の吸収が、嚥下投与用の即時放出経口形態と比較して遅延性、持続性、又は遅延性且つ持続性であることを意味する。前記投与形態は例えば米国特許第４，７７２，４７５号に開示され、前記特許は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
例えば、本発明の放出制御製剤は、標準的な溶出アッセイ（例えば（１）ｐＨ４．５、（２）ｐＨ６．８、又は（３）０．１Ｎ  ＨＣｌの３７℃の水性溶媒中）において、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩が約３％〜約１５％／時間、より好ましくは約４％〜約１３％／時間、最も好ましくは約５％〜約７％／時間の速度で溶出し、それにより、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩を約１６〜約２４時間かけてゆっくりと、実質的に一定な投薬量で提供するようなものを含む。別の実施形態において、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩は、パルス型プロファイルで、例えば、投与直後に薬剤の約２５％が、投与約２時間、４時間、及び６時間後に薬剤の約２５％が放出される、又は投与直後に薬剤の約５０％が、投与約２時間及び４時間後に薬剤の約２５％が放出される、又は投与直後に薬剤の約５０％が、投与約４時間及び６時間後に薬剤の約２５％が放出される。
【００３０】
本発明の放出制御投与形態は経口送達を目的とするいくつかの放出制御技術を使用してもよい。例えば、Ｌａｌｌａ及びＢｈａｔは、放出を緩和するためにＤＣＰ顆粒を血管拡張薬イソソルビド二硝酸塩で被覆する方法を記載している。本発明の放出制御形態の医薬組成物を調製する方法は、まずＤＣＰ顆粒に糖シロップを噴霧し、被覆された顆粒を選別して直径約５００〜約６００μｍのものを選択する。続いて、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩若しくはエステル（「医薬有効成分」又は「ＡＰＩ」）の被覆剤を顆粒表面に対して噴霧し、顆粒を乾燥させる。ペレット基質中の微小環境を酸性に維持するために、酸性緩衝剤の層を薬剤層の下及び／又は上に塗布することができる。最後に、乾燥ＡＰＩ被覆顆粒にポリマー被覆剤を塗布する。あるいは、乾燥顆粒を加圧して錠剤としてもよい。Ｊ．Ｋ．Ｌａｌｌａ及びＳｈｒｕｔｉ  Ｕ．Ｂｈａｔ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  Ｄｉｎｉｔｒａｔｅ  Ｐｅｌｌｅｔｓ．Ｐａｒｔ  Ｉ：Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｃａｐｓｕｌｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８２（１２）：１２８８−１２９１（１９９３）；Ｊ．Ｋ．Ｌａｌｌａ及びＳｈｒｕｔｉ  Ｕ．Ｂｈａｔ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  Ｄｉｎｉｔｒａｔｅ  Ｐｅｌｌｅｔｓ．Ｐａｒｔ  ＩＩ：Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｓｔｕｄｉｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８２（１２）：１２９２−１２９５（１９９３）を参照されたい。両内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３１】
Ｂｅｉｍａｎらの米国特許第５，９６８，５５４号は、胃及び十二指腸に薬剤を送達できる多層型放出制御投与形態を教示している。また、同じくＢｅｉｍａｎらの米国特許第６，３１２，７２８号は、十二指腸及び大腸若しくは結腸の両方に、又は胃、十二指腸、及び大腸若しくは結腸に薬剤を送達できる多層型放出制御投与形態を教示している。両参照文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３２】
関連する放出制御投与量及び方法がＰｅｒｃｅｌらによりいくつか記載されている。例えば米国特許第６，６２７，２２３号は、少なくとも２つの被覆膜障壁を有する時限持続放出（ＴＳＲ）ビーズからなる薬剤量を記載し、障壁の組成及び厚みにより薬剤放出の遅延時間及び持続時間が決定される。一実施形態において、第１の膜障壁は腸溶性ポリマーであり、且つ第２の膜は非水溶性ポリマー及び腸溶性ポリマーの混合物である。前記構成によれば、血漿濃度−時間特性において治療用薬剤を１回又は複数回パルス放出可能となる。
【００３３】
同じくＰｅｒｃｅｌらの米国特許第６，５００，４５４号は、プロプラノロールを２４時間周期で放出することにより前記薬剤に対する時間依存性生理的要求を模倣する投薬単位を記載する。同じくＰｅｒｃｅｌらの米国特許第６，６６３，８８８号は、上述に類似する、ヒスタミンＨ２アンタゴニストを２４時間周期で放出する投薬を記載する。Ｐｅｒｃｅｌらの上記各参照文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３４】
例えば従来のパンコーティング、穿孔パンコーティング、流動床コーティング、トップスプレーコーティング、ボトムスプレーコーティング、及びタンジェンシャルスプレーコーティングを含む当技術分野で公知の他の放出制御方法も本発明の範囲内である。例えば、Ａｔｕｌ  Ｍ．Ｍｅｈｔａ及びＤａｖｉｄ  Ｍ．Ｊｏｎｅｓ、Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｅｌｌｅｔｓ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．、１９８５年６月を参照されたい。文献の内容はまた、参照により本明細書に組み込まれる。多様な添加物を本発明の放出制御投与形態に組み込んでもよい。前記添加物には、例えばオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ポリマー（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ）、エチルセルロース、エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）（登録商標）ポリマー（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、クエン酸トリエチル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、糖、及び酸性緩衝剤が含まれる。通例、前記添加物は放出制御投薬の大部分を構成してもよい。
【００３５】
別の例示的な実施形態において、本発明の放出制御投与形態は薬剤の間欠的な又はパルス状の放出を提供するように設計される。前記実施形態において、前記投与形態は薬剤の２、３、４、５、又は更には６つのアリコートを数時間かけて、例えば２〜２４時間、８〜２４時間、又は１６〜２４時間かけて放出してもよい。本発明の例示的なパルス送達投与形態は、主に十二指腸内に薬剤を放出する第１の区画、主に空腸内に薬剤を放出する第２の区画、主に回腸内に薬剤を放出する第３の区画といった別個の「区画（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）」に３つのアリコートに分けて薬剤を放出する。各アリコートとして放出される薬剤の量は、総量を等分したものであってもよいし、又は量がそれぞれ異なっていてもよい。本発明のパルス放出の実施形態において、緩衝剤及び対イオンの選択は、個々のアリコートについて、例えば特定アリコートの放出が見込まれるＧＩ管内の位置に依存して異なっていてもよい。
【００３６】
イロペリドンを投与する多様な製剤及び方法が記載されている。例えば、国際公開第２００４／００６８８６号パンフレットにはイロペリドン結晶を含む注射用デポー剤製剤が記載され、イロペリドン及びポリグリコール酸ポリ乳酸グルコース星形ポリマーをマイクロカプセル化したデポー剤製剤が米国特許出願公開第２００３００９１６４５号に記載され、イロペリドン又はイロペリドン誘導体の濃度増加に関連する心電図補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）の延長の除去又は最小化を特に目的とするイロペリドンの投与方法が２００４年９月３０日出願の米国特許仮出願第６０／６１４，７９８号に記載され、前記内容は全て参照により本明細書に組み込まれる。
【００３７】
別の例示的な実施形態において、本発明は、患者の血流中において各々の有効量が適切な時間に適切量で維持されることを目的とする、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸及び１つ若しくは複数の追加のαアドレナリン受容体アンタゴニスト、１つ若しくは複数のステロイド５α−レダクターゼ阻害剤、又は１つ若しくは複数の追加のαアドレナリン受容体アンタゴニストと１つ若しくは複数のステロイド５α−レダクターゼ阻害剤との組み合わせの、ほぼ同時、又は異なる時間間隔における同時投与を含む。
【００３８】
関連する実施形態において、キットは、１つの薬剤、例えば４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸のみの薬剤投薬単位と、別の薬剤又は両方の薬剤を含む他の薬剤投薬単位とを含む。前記キットによれば、例えば、１つ若しくは複数の追加のαアドレナリン受容体アンタゴニスト、１つ若しくは複数のステロイド５α−レダクターゼ阻害剤、又は１つ若しくは複数の追加のαアドレナリン受容体アンタゴニストと１つ若しくは複数のステロイド５α−レダクターゼ阻害剤との組み合わせとは異なる時間間隔でαアドレナリン受容体アンタゴニストを摂取する場合の投与を容易にすることができる。
【００３９】
前記組み合わせを使用する場合、各薬剤の用量は各々単独の有効量とほぼ同一又はそれより少なくなると予想される。例えば、各医薬有効成分を、各成分を単独投与する場合の用量の約２０％〜約８０％で投与することができる。
【００４０】
２つ（以上）の薬剤をほぼ同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）に、即ち共に（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ）（例えば互いに約０〜約５分以内、好ましくは約１分間隔以内に）投与してもよいし、異なる時間に投与してもよい。例えば前記組成物を、各投与形態が両方の有効成分を含有する単位投与形態に製剤してもよい。用語「単位投与形態」は、ヒト対象及び他の動物に対する投薬単位として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共に治療期間中所望の予防的又は治療的効果を発揮するよう計算された所定量の有効物質を含む。
【００４１】
本発明の単位投与形態は、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩を単独の医薬有効成分として含むか別の薬剤との組み合わせとして含むかにかかわらず、遅延、持続、又はパルス放出等の放出制御形態に製剤することもできる。組み合わせの場合、前記形態により、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩を、他の薬剤（複数可）と同じ又は異なる速度及び時間において放出することができる。
【００４２】
関連する態様において、本発明は、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩を含む医薬組成物の販売促進、マーケティング、又は販売方法であって、見込み患者、処方責任者、又は医師若しくは他の処方担当者への前記化合物に関する情報の頒布を含み、前記情報は４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は医薬上許容されるその塩がα１アドレナリン受容体アンタゴニストであるという内容を含む方法を含む。前記情報はまた、前立腺肥大又はＢＰＨの治療において前記化合物の有用性が示されたという内容を含んでもよい。関連する態様において、本発明は、前記情報を頒布するシステムであって、例えば前記情報を記憶するデータ記憶媒体、データ記憶媒体から前記情報を検索する手段、例えばコンピュータ等、及び検索された情報を関連する人物に、例えば前記情報を電子的に送信することにより、又は印刷し且つその印刷された情報のコピーを物理的に配布する等により頒布する手段を備えるシステムを含む。
【実施例】
【００４３】
以下実施例は、例証であり限定的なものではない。以下に記載される実験はいずれもフランス国トゥールーズ、ＵＲＯｓｐｈｅｒｅのＳｔｅｆａｎｏ  Ｐａｌｅａ博士の監督下で実施された。
【００４４】
実施例１
本実施例は、試験物質、即ち４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の、雄ウサギ前立腺平滑筋におけるフェニレフリン（ＰＥ）誘導性収縮に対する効果の評価を目的としていた。
【００４５】
ウサギが下部尿路の薬理学に関して優れたモデルであることは文献中で公知である。特に、ウサギ単離前立腺において、クローニングされたα１ａアドレナリン受容体に対する親和性と、いくつかのα１アドレナリン受容体アンタゴニストに対する拮抗効力（ｐＫｂ）値との間に相関関係があることが分かっている（Ｍａｒｔｉｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｒ．Ｔｈｅｒ．２８２：２２８−３５、１９９７）。
【００４６】
簡潔には、動物を屠殺した後、前立腺の横方向の標本を２５ｍＬガラス製オルガンバス内で１ｇの負荷張力をかけて垂直に懸垂し、酸素処理した改変クレブス（Ｋｒｅｂｓ）液（ＮａＣｌ  １１４ｍＭ、ＫＣｌ  ４．７ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２．５ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４  １．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  ２５ｍＭ、グルコース１１．７ｍＭ（ｐＨ７．４、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２通気、３７℃）中に配置した。βアドレナリン受容体、神経内及び神経外の取り込み、並びにカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを各々阻害するため、プロプラノロール（１μＭ）、デシプラミン（０．１μＭ）、デオキシコルチコステロン（３μＭ）及びノルメタネフリン（１μＭ）をクレブス−ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）液中に添加した。
【００４７】
平衡状態で６０分間経過後、平滑筋細片をＰＥ３０μＭに曝露して生存能を計測した。収縮反応の低い（＜０．５ｇ）細片は廃棄した。３０分間洗浄後、半対数単位濃度増加として累積的に添加することにより、ＰＥに対する第１の濃度反応曲線（ＣＲＣ）（範囲０．１μＭ〜１ｍＭ）を得た。次いで、組織を６０分間洗浄し、試験物質（異なる４つの濃度）と共に６０分間インキュベートした後、ＰＥに対する第２のＣＲＣを得た（範囲０．１μＭ〜１０ｍＭ）。個々の単一平滑筋細片について試験した試験物質の濃度は１つのみとした。異なる細片に対し、１つの濃度（０．０１μＭ）のタムスロシンを対照化合物として試験した。
【００４８】
本実験において、アルフゾシンのｐＫｂ値は７．２５であり、これはＢＰＨ患者から取得したヒト単離前立腺腫に対する同アンタゴニストの対応ｐＫｂ値に類似する値であった（７．７８，Ｐａｌｅａら、Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．１９（Ｓｕｐｐｌ．）：４３１−３３、２０００）。
【００４９】
ＰＥ３０μＭに対する収縮反応の平均値は統計的な有意差を示さなかった（クラスカル・ウォリス（Ｋｒｕｓｋａｌｌ−Ｗａｌｌｉｓ）検定によりｐ＝０．０６７８）。
【００５０】
６０分間のインキュベート（４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又はタムスロシンに対する共通溶媒と共に）後のＰＥに対するＣＲＣの最大反応（Ｅｍａｘ）値は、インキュベート前に得た対応の値より有意に低かった（１３７．７％対１６６．２％；ｐ＝０．００５）。しかし、試験物質０．１、０．３及び１μＭの存在下においては結果が異なり、残りの実験では、ウサギ前立腺において２回連続して取得したＰＥに対するＣＲＣは完全に再現された。
【００５１】
４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸はＰＥ誘導性収縮を濃度依存的に拮抗した（各用量に対しｎ＝６）。図１を参照。アンタゴニストとのインキュベーションの前のＰＥに対する−ｌｏｇ  ＥＣ５０（ｐＥＣ５０）値は、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の各濃度又はタムスロシン０．０１μＭの存在下で取得されたｐＥＣ５０値とは有意に異なっていた。Ｅｍａｘ値は２種のアンタゴニストの存在による影響は受けなかった。（ＥＣ５０は生物学的効果の５０％の取得に必要な濃度である。）
【００５２】
シルドプロットから推定された４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸に対する拮抗効力（ｐＡ２、即ち、「同等の効果を得るためには２倍のアゴニスト濃度を要するようなアンタゴニストの濃度のマイナス１倍」）は７．４７に等しかった。ウサギ単離前立腺に関する以前の報告によれば、ｐＥＣ５０値の用量比から計算されたタムスロシンに対するｐＡ２は１０．２１に等しいとのことだった（ｐＫｂ＝９．７４；Ｍａｒｔｉｎら、１９９７）。
【００５３】
タムスロシン０．０１μＭ（２．６５）の存在下及び４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸３μＭ（２．３５）の存在下においてＰＥに対するｐＥＣ５０値が類似することから、本ウサギ標本において、タムスロシンの効力は４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の３００倍であると推定される。
【００５４】
以上の結果から、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸は、ウサギ単離前立腺平滑筋においてＰＥにより活性化されたα１アドレナリン受容体の機能的アンタゴニストであることが示された。４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の効力（ｐＡ２＝７．４７）は、ＢＰＨ治療用に市場に出ているα１アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばアルフゾシン、ドキサゾシン及びテラゾシンが示す効力とほぼ等しい（Ｍａｒｔｉｎら、１９９７）。
【００５５】
実施例２
本実験の目的は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）罹患患者から取得した前立腺腫におけるノルエピネフリン（ＮＥ）誘導性収縮に対する４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の効果の評価であった。
【００５６】
本実施例中において使用した実験プロトコルは、タムスロシンの拮抗効力の計測に関する以前の論文に記載されるものに類似する（Ｎｏｂｌｅら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２０：２３１−３８、１９９７）。
【００５７】
簡潔には、ヒト前立腺腫を、ＢＰＨのため経膀胱前立腺腫摘出を受けた患者６人（平均年齢７１±５才）から取得した。前立腺細片を、改変クレブス−ヘンゼライト液（ＮａＣｌ  １１４ｍＭ、ＫＣｌ  ４．７ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２．５ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４  １．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３  ２５ｍＭ、グルコース１１．７ｍＭ、アスコルビン酸１．１ｍＭ（ｐＨ７．４、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２通気、３７℃）を含むガラス製オルガンバス内に１．５ｇの張力をかけて装着した。平衡状態で６０分間経過後、細片をＮＥ３０μＭに曝露して生存能を計測した。収縮反応が０．３ｇ未満の細片は廃棄した。
【００５８】
洗浄し、且つ再平衡状態で６０分間経過させて基礎張力を再び確立した後、収縮が平衡状態に到達するまで、ＮＥに対する第１の累積的な濃度反応曲線（範囲０．１μＭ〜１ｍＭ）を構築した。６０分間洗浄して基礎張力を再び確立した後、０．１、０．３及び１μＭの試験物質４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又は２つの物質に対して０．０１μＭの対照物質（タムスロシン）を６０分間インキュベートし、続いてＮＥに対する第２のＣＲＣを構築した。単一の細片について試験したアンタゴニストの濃度は１つのみとした。対照は、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸及びタムスロシンに対する共通溶媒（ＤＭＳＯ）と共に細片を６０分間インキュベートすることにより得た。オルガンバス内のＤＭＳＯ量は０．１％に等しかった。
【００５９】
ＮＥ３０μＭに対する収縮反応の平均値は統計的な有意差を示さなかった（一方向ＡＮＯＶＡによりｐ＞０．０５）。
【００６０】
ＮＥに対する第２のＣＲＣのｐＥＣ５０値（４．７２＋／−０．０８８）は第１のＣＲＣにおいて取得された対応値（５．１７＋／−０．０８８；ｐ＜０．００１）より有意に低かった。
【００６１】
４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸と共にインキュベートした場合に、ＮＥに対する第２のＣＲＣにおけるｐＥＣ５０の濃度依存性のシフトが誘導され、これは拮抗活性を示すが、Ｅｍａｘ値に対する効果はなかった。０．１、０．３、及び１ｕＭの試験物質存在下におけるＮＥ  ｐＥＣ５０値は各々４．１５＋／−０．１１（ｎ＝８）、３．６９＋／−０．２４（ｎ＝８）、及び３．２６＋／−０．０８（ｎ＝９）であった。図２を参照。
【００６２】
得られた用量比を溶媒治療群において得られた用量比により補正した。シルドプロットから推定された４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸に対するｐＡ２は７．５０に等しかった。
【００６３】
タムスロシン０．０１μＭと共にインキュベートした場合にもＮＥに対する第２のＣＲＣのシフトが誘導され、これは拮抗活性を示すが、Ｅｍａｘ値に対する効果はなかった。タムスロシン存在下において、ＮＥ  ｐＥＣ５０は２．９６＋／−０．２０（ｎ＝８）であった。
【００６４】
溶媒（０．１％ＤＭＳＯ）と共にインキュベートした後、ＮＥに対する第２のＣＲＣのシフトが観察された。この結果は予想外であり、その理由は、ＮＥはヒト単離前立腺腫におけるα１アドレナリン受容体の脱感作を誘導しないことが以前に報告されていたためである（Ｂａｇｏｔら、２００５）。前記結果に対する説明としては、０．１％ＤＭＳＯと共に６０分間インキュベートしたことによる阻害効果のみが考えられる。
【００６５】
４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸のｐＡ２（７．５０）は、ウサギ単離前立腺について以前に示された値に一致する。４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の機能的効力もまたラットα１Ａ−アドレナリン受容体又はクローニングされたヒトα１Ｄ−アドレナリン受容体を各々使用した結合研究において得られたｐＩＣ５０値と非常によく類似している（各ｐＩＣ５０＝７．９４及び７．７５；データはＶａｎｄａ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＢａｒｏｌｄｉ博士提供）。重要なことに、α１Ａ及びα１Ｄ−アドレナリン受容体の両者の遮断は、ＢＰＨ患者に対する最適な臨床効果にとって必要であることが認識されている（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ＫＥ、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｕｒｏｌ．１９：３９０−９６、２００２）。
【００６６】
４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の拮抗効力とタムスロシンを比較すると、前立腺腫において発現するヒトα１アドレナリン受容体に対して、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の効力はタムスロシンの効力の約１００分の１であることが示される。
【００６７】
本実施例により、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸は、ＢＰＨ患者から単離されたヒト腺腫においてＮＥにより活性化されたα１アドレナリン受容体の機能的アンタゴニストであることが示される。その効力は、ＢＰＨ治療用に米国内で広く使用されるα１アドレナリン受容体アンタゴニストのいくつか、例えばアルフゾシン、ドキサゾシン、及びテラゾシンについて公開されている効力とほぼ等しい。
【００６８】
実施例３
麻酔下のラットにおけるＰＥ誘導性の尿道内圧（ＵＰ）上昇に対する４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の効果を評価するために実験を実施した。簡潔には、麻酔下の雄ラットに関しカテーテルを、薬剤投与のために大腿静脈内に、且つ尿道圧（ＵＰ）計測のために膀胱壁を貫通して尿道内に挿入した。第１の用量のＰＥを投与する５分前に、試験物質又はタムスロシンを投与した。異なる用量のＰＥ（対照において３〜３００ｕｇ／ｋｇ、及び治療動物において上限３０００ｕｇ／ｋｇ）を１ｍＬ／ｋｇの容量でボーラスとして、各用量を３分間隔で静脈内に投与した。試験物質は３つの用量１０、３３．３、及び１００ｕｇ／ｋｇ、タムスロシンは１つの用量１０ｕｇ／ｋｇ、対照群は１つの用量（１％ＤＭＳＯ）で使用した。
【００６９】
試験物質の存在下において、ＰＥに対する用量反応曲線は用量依存的に右にシフトした。試験物質１０ｕｇ／ｋｇの静脈内投与は、１００ｕｇ／ｋｇＰＥにより誘導されたΔＵＰ（基準線より上）に対して統計的に有意な阻害効果を示した。試験物質３３．３ｕｇ／ｋｇの静脈内投与は、ＰＥ３０〜１００及び１５０ｕｇ／ｋｇにより誘導されたΔＵＰ（基準線より上）に対して統計的に有意な阻害効果を示した。試験物質１００ｕｇ／ｋｇ静脈内投与及びタムスロシン１０ｕｇ／ｋｇは、用量範囲１０〜３００ｕｇ／ｋｇにおけるアゴニスト効果を統計的に有意に減少させた。
【００７０】
したがって、本研究において、静脈内経路では、麻酔下のラットにおける４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の効力はタムスロシンの効力の約１０分の１である。以前に、意識下ラットにおける基礎尿道圧の低下に対して、ＢＰＨ治療用に最もよく処方される薬剤であるアルフゾシン（ウロザトラル（ＵｒｏＸａｔｒａｌ）（登録商標））の効力はタムスロシン（静脈投与）の効力の１０分の１であったことが示されている（Ｍａｒｔｉｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２８２：２２８−３５、１９９７）。
【００７１】
実施例４
麻酔下のラットにおけるＰＥ誘導性の尿道内圧（ＵＰ）及び動脈圧（ＢＰ）の上昇に対する４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の拮抗効果を評価するために実験を実施した。４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸又はタムスロシンの経口投与は、２５又は４５分後に計測したところ、基礎ＵＰに対する効果はなかった。しかし、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸及びタムスロシンのいずれも、投与２５及び４５分後に基礎ＢＰ値を有意に低下させた。
【００７２】
４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸０．５ｍｇ／ｋｇの経口投与は、ＰＥ誘導性の基礎ＵＰの上昇に対し有効ではなかったが、１．５及び４．５ｍｇ／ｋｇではわずかに効果があった。ベースラインのＵＰ又はＢＰを１０、２５、５０、７５、及び１００％上昇させるＰＥの用量から、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸に関し、用量１．５ｍ／ｋｇの経口投与は４．５ｍｇ／ｋｇの経口投与よりも有効であることが示唆される。実際、４５分後におけるＵＰ１００％値は、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の４．５ｍｇ／ｋｇではなく１．５ｍｇ／ｋｇの存在下において統計的有意な程度に到達した。この時点で、ＢＰに対する効果についても、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸１．５ｍｇ／ｋｇの存在下においてＢＰ１０％〜ＢＰ１００％の範囲で有意であったが、４．５ｍｇ／ｋｇでは効果はみられなかった。
【００７３】
これらの結果から、投与４５分後における４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸１．５ｍｇ／ｋｇとタムスロシン０．３ｍｇ／ｋｇとの効力が等しいことから、ＵＰ及びＢＰの両者に対する４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸の効力は経口経路によるタムスロシンの効力の約５分の１であるという結論も導かれる。
【００７４】
比較のため、ラットによる類似の実験モデルにおいて、十二指腸内に投与されたシロドシンのＵＰに対する効力はタムスロシンの効力の２．８分の１であった（Ａｋｉｙａｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：８１−９１、１９９９）。
【００７５】
別の実験において、ラットにおいて膀胱下尿道閉塞により誘導された膀胱機能不全に対する、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸、タムスロシン、及び共通ビヒクルによる１週間の治療効果を評価した。タムスロシンは本実験に使用したモデルにおいて陽性を示したとの報告があるが、本実験ではタムスロシンは膀胱内圧計によるパラメータに対し全く効果を示さなかった。４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸も膀胱内圧計による全パラメータに対し有意な効果を示さなかったが、不安定な収縮の振幅は有意に減少した。しかし、この後者の作用は試験したうち最も低用量（１ｍｇ／ｋｇ／日）でしか観察されなかった。タムスロシン及び４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ安息香酸はいずれも、閉塞に続く膀胱肥大に対する効果を示さなかった。
【００７６】
本発明の多様な態様に関する前述の記載は例示及び説明を目的として示すものである。完全であること又は開示された厳密な形態に本発明を限定することを意図せず、また多くの改変及び変更が可能であることは明白である。当業者には明白であろう前記改変及び変更は、付属の請求項により定義される本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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