(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５８】
0005721157.tif 000075
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ３は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ４は、
ｉ）ハロゲン
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され、
Ｒ５は、−Ｃ（＝О）−Ｒ６であり、
Ｒ６は、
ｉ）ヘテロアリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｉｉｉ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ３−６−シクロアルキル；
ｖ）ヘテロシクリル、ならびに
ｖｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルからなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉａ：
【化５９】
0005721157.tif 000076
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、請求項１に記載のとおりである］の化合物。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれか記載の化合物であって、
［式中、
Ｒ１が、ハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ３が、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ４が、
ｉ）ハロゲン、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され、
Ｒ５が、−Ｃ（＝О）−Ｒ６であり、
Ｒ６が、
ｉ）ヘテロアリール、
ｉｉ）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｉｉｉ）Ｃ３−６−シクロアルキル、ならびに
ｉｖ）シアノ及びハロゲンから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ３−６−シクロアルキルからなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＦである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１−６−アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＭｅである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がハロゲンである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＦである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が−ОＣＨ２ＣＦ３である、請求項１〜８又は１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、シアノ、ハロゲン及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニルから個々に選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリールである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、シアノ、クロロ及びシクロプロピルエチニルから個々に選択される１〜２個の置換基で置換されているピリジニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
チアゾール−５−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−又は（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
チアゾール−５−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに定義したとおりの式Ｉで示される化合物を調製するための方法であって、式Ｃ４で示される化合物を反応して式Ｉで示される化合物にすること：
【化６０】
0005721157.tif 000077
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１〜１４のいずれかに定義したとおりである］を含む方法。
【請求項１９】
請求項１８に定義したとおりの方法によって調製される、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２１】
糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２２】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳ガン、心筋梗塞及び脳卒中、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病もしくはウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２３】
活性成分として請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物。
【請求項２４】
上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらにそれらの沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬組成物であって、活性成分として請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物。
【請求項２５】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬組成物であって、活性成分として請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物。
【請求項２６】
糖尿病または２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬組成物であって、活性成分として請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物。
【請求項２７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳ガン、心筋梗塞及び脳卒中、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病もしくはウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬組成物であって、活性成分として請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間及び場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、そしてまた、それらの社会の医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理、アミロイド斑の出現及び神経原線維変化によって特徴付けられる（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両病理はまた、ダウン症候群（トリソミー２１）の患者においても一般に観察され、若年期においてＡＤ様症状も発生する。神経原線維変化は、微小管関連タンパクタウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外間隙で生じ、それらの主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、一連のタンパク分解的切断段階によるβ−アミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）に由来する一群のタンパク分解断片である。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、それらのうち最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパクである。これら全ては異ったスプライシングにより単一遺伝子から生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じ領域に由来するが、それらのＮ末端及びＣ末端で異なり、主な種では、４０及び４２アミノ酸長である。凝集したＡβ−ペプチドは、ＡＤの病理発生に不可欠な分子であることを強く示唆する幾つかの証拠がある：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、常にＡＤ病理の一部である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに有毒である；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子ＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２の突然変異が、Ａβ−ペプチドのレベル上昇及び初期の脳アミロイド症につながる；４）そのようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患に対して多くの類似点を有する病理を発生する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと称される２つのタンパク分解酵素の連続作用によってＡＰＰから生成される。β−セクレターゼが最初にＡＰＰの細胞外領域において膜貫通領域（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸で切断して、ＴＭ及び細胞質領域を含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβはγ−セクレターゼの基質であり、γ−セクレターゼは、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断してＡβ−ペプチド及び細胞質断片を生成する。γ−セクレターゼは、少なくとも４つの異なるタンパクの複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）である可能性が非常に高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、ＡＰＰ−β−サイト切断酵素を表す）は、膜貫通領域によって膜内に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。それは人体の多くの組織において発現されるが、そのレベルはＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝的除去により、その活性が、Ａβ−ペプチドの生成につながるＡＰＰのプロセシングに不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下では、Ａβ−ペプチドは産生されないということが明らかに示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、かつ加齢の間に広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病理を形成するマウスは、β−セクレターゼ活性が、ＢＡＣＥ１対立遺伝子のうちの一方の遺伝的除去によって減少されると、それができなくなる（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326）。したがって、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療介入に有用な薬剤であり得るということが推測される。
【０００３】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β−細胞からの不十分なインスリン分泌によって引き起こされ、血糖制御の不良及び高血糖をもたらす（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管疾患ならびに糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を含む種々の関連合併症の危険性が高い。２０００年、推計約１億７１００万人がこの病状を有しており、この数字は、２０３０年までに２倍になり（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患が主要な医療問題になるだろうという予想がされた。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、世界の人々の座りがちな生活様式及び高エネルギー食物摂食の増加と関係している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００４】
β−細胞不全ならびに結果として生ずるインスリン分泌の劇的な減少及び高血糖が、Ｔ２Ｄの発症を特徴付ける。最新の処置は、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けているβ−細胞量の損失を防ぐものではない。しかしながら、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の薬剤を用いた最近の開発が、β−細胞の維持及び増殖を達成することが可能であり、改善された耐糖能及び顕性Ｔ２Ｄへのよりゆっくりとした進行をもたらすことを示している（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００５】
Ｔｍｅｍ２７は、β−細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパクとして同定されている。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解により生じる、β−細胞の表面から構成的に脱落された４２ｋＤａ膜糖タンパクである。トランスジェニックマウスにおけるＴｍｅｍ２７の過剰発現は、β−細胞量を増加し、そして糖尿病の食事性肥満ＤＩＯモデルにおける糖耐能を改善する。さらに、齧歯類のβ−細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）において、Ｔｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトは、増殖速度を低下させ、これはβ−細胞量の制御にＴｍｅｍ２７がある役割を果たすことを示している。
【０００６】
同じ増殖分析において、ＢＡＣＥ２阻害剤も、増殖を増加させる。しかしながら、Ｔｍｅｍ２７  ｓｉＲＮＡノックダウンと組み合わせたＢＡＣＥ２阻害は、低い増殖速度をもたらす。したがって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解の原因であるプロテアーゼであると結論付けられる。さらに、インビトロにおいて、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づいてペプチドを切断する。密接に関係するプロテアーゼＢＡＣＥ１は、このペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害は、β−細胞の増殖を高めない。
【０００７】
近いホモログＢＡＣＥ２は、膜結合型アスパルチルプロテアーゼであり、そしてヒト膵臓β−細胞中、Ｔｍｅｍ２７と共存する（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。それはまた、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the  β- secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解することができるということが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の制御におけるＢＡＣＥ２の可能な役割を示す。
【０００８】
したがって、ＢＡＣＥ２の阻害は、前糖尿病患者及び糖尿病患者において、β−細胞量を維持及び回復させ、そしてインスリン分泌を刺激する可能性を有する、Ｔ２Ｄのための処置法として提案される。したがって、選択的ＢＡＣＥ２阻害剤を提供することが、本発明の目的である。このような化合物は、特にＢＡＣＥ２の阻害と関係している疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【０００９】
さらに、神経組織（例えば、脳）内、上又は周辺のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物によって阻害される、すなわち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ−産生の阻害。
【００１０】
加えて、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２の阻害剤は、以下の疾患を処置するために使用することができる：ＩＢＭ（封入体筋炎）（Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4）、ダウン症候群（Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45）、ウィルソン病（Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903）、ウィップル病（Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8）、脊髄小脳失調症１及び脊髄小脳失調症７（Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A2008 Jan 29;105(4):1291-6）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78）、カポジ肉腫（Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8）、多形神経膠芽腫（E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258）、関節リウマチ（Ungethuem U. et al, GSE2053）、筋萎縮性側索硬化症（Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 and Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65）、ハンチントン病（Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 and Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8）、多発性骨髄腫（Multiple Mieloma）（Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12）、悪性黒色腫（Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42）、シェーグレン症候群（Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11）、エリテマトーデス（Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81）、マクロファージ筋膜炎（Macrophagic myofasciitis）、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳ガン（Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44）、胃腸疾患（Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6）、自己免疫／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23）、関節リウマチ（Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22）、炎症反応（Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24）、動脈血栓症（Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63）、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患（Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2）、ならびにグレーブス病（Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52）。
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉで示される新規化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの生産、ならびにアルツハイマー病及び２型糖尿病などの病気の制御又は防止における式Ｉで示される化合物の使用である。さらに、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳ガンなどのガン、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病ならびにウィルソン病の処置における式Ｉで示される化合物の使用。式Ｉで示される新規化合物は、改善された薬理学特性を有する。
【００１２】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害特性を有する４−（３−アミノ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのそれらの使用を提供する。
【００１３】
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005721157.tif 000002
［式中、置換基及び可変基は、以下及び特許請求の範囲に記載されているとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１４】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのため上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。かつ／あるいは、本化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有しており、そのため２型糖尿病及び他の代謝障害などの疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、上述の化合物の調製、それらを含有する医薬ならびにそれらの製造、加えて、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害、例えばアルツハイマー病及び２型糖尿病などの治療及び／又は予防的処置における前述の化合物を提供する。さらに、神経組織（例えば、脳）内、上又は周辺のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって本化合物により阻害される。
【００１６】
本記載で使用される一般用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独又は他の基との組合せで現れるかどうかに関係なく適用される。
【００１７】
特記のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願に使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないと明確な指示がない限り、複数の対象を含むことに注意しなければならない。
【００１８】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖又は分岐鎖（単一もしくは複数の分枝を持つ）炭化水素基で、一般的に１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル等を表す。用語「Ｃ１−３−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖又は分岐鎖炭化水素基で、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。とりわけＣ１−６−アルキルはＣ１−３−アルキルである。具体的にはメチル及びエチルである。より具体的には、メチルである。
【００１９】
用語「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のシアノ、とりわけ１〜５個のシアノ、より特に１個のシアノで置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルキルを指す。例は、シアノ−メチル等である。
【００２０】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特に１〜３個のハロゲン、最も特に１個のハロゲン又は３個のハロゲンで置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルキルを指す。用語「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特に１〜３個のハロゲン、最も特に１個のハロゲン又は３個のハロゲンで置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−３−アルキルを指す。特別なハロゲンは、フッ素である。特別なハロゲン−Ｃ１−６−アルキルは、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、特別なハロゲン−Ｃ１−３−アルキルはフルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例はジフルオロメチル、クロロメチル、フルオロメチル等である。具体的には、トリフルオロメチル、−ＣＨ２−ＣＨＦ２及び−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆである。
【００２１】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義したとおりの１個又は複数のＣ１−６−アルコキシで置換されているＣ１−６−アルキルを指す。例は、ＭｅＯ−ＣＨ２−、１ＭｅＯ−Ｅｔ、２ＭｅＯ−Ｅｔ、１ＭｅＯ−２ＥｔＯ−プロピル等である。
【００２２】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義したとおりの１個又は複数のＣ３−６−シクロアルキルで置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルキルを指す。例は、シクロプロピル−メチル等である。
【００２３】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００２４】
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、ＨＯ−を指す。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特別な「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。具体的にはＦである。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、単一の４〜８員環、又は６〜１４個、より好ましくは６〜１０個の環原子を含む縮合多環を有し、かつ、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環基（この基において、少なくとも１個の複素環は芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル等を含む。特別な「ヘテロアリール」は、ピリジニル、ピラジニル、フリル、チアゾリル、２Ｈ−ピラゾリル及び１Ｈ−ピラゾリルである。具体的には、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、フラン−３−イル、チアゾール−５−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル及び１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【００２７】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式を示す。二環式とは、共通に２個の環原子を持つ２つの環からなることを意味する、すなわち、２つの環を分けている架橋は１つの単結合であるか、又は１個又は２個の環原子の１つの鎖のどちらかである。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ-３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。
【００２８】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖又は分岐鎖（単一又は複数の分枝を持つ）であってよい、一般的にアルキル基が１〜６個の炭素原子を含む、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等を表す。特別な「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。具体的には、メトキシ及びエトキシである。
【００２９】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、特にフッ素で置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルコキシを指す。特別な「ハロゲンＣ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。具体的には、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。
【００３０】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義したとおりの１個又は複数のＣ３−６−シクロアルキル、特にシクロプロピルで置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルコキシを指す。特別な「Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、シクロプロピル−Ｃ１−６−アルコキシである。具体的には、シクロプロピル−メトキシ及びシクロプロピル−エトキシである。
【００３１】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義したようにＣ２−６−アルキニルを経て結合した、本明細書で定義したとおりのＣ３−６−シクロアルキルを指す。具体的には、シクロプロピル−エチニルである。
【００３２】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、３〜６個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に３〜５個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味し、すなわち、２個の環を分離する橋が、単結合又は１もしくは２個の炭素原子の鎖のいずれかである。特別なＣ３−６−シクロアルキル基は、単環式である。例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はアダマンタニルである。特別なＣ３−６−シクロアルキルは、シクロヘキシルである。
【００３３】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基との組合せで、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の、そして１個、２個又は３個の三重結合を含む、一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。Ｃ２−６−アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、及びｎ−ブチニルである。具体的にはエチニルおよびプロピニルである。
【００３４】
用語「Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義したようにＣ１−６−アルコキシを経て結合した、本明細書で定義したとおりのＣ２−６−アルキニルを指す。具体的には、５−ブタ−２−イニルオキシである。
【００３５】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させての使用に適する塩を指す。無機酸及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等であるが、これらに限定されない。特に、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。とりわけ、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
【００３６】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、処方の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。
【００３７】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合の特定の成分を含む製品、ならびに直接又は間接的に、特定量で特定の成分を混合することに由来する任意の製品を包含する。とりわけ、これは、１個以上の活性成分、及び不活性成分を含むオプションの担体とを含む製品、ならびに直接もしくは間接的に、任意の２個以上の成分の組合せ、複合体もしくは凝集に由来するか、又は１個以上の成分の解離に由来するか、又は１個以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用に由来する任意の製品を包含する。
【００３８】
用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合を減少させる、あるいは妨げる、又は特定のタンパクの機能の阻害を減少あるいは妨げる物質を示す。
【００３９】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロでの生物学的方法の５０％阻害を得るために必要とされる特定化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、利用される濃度などに依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、かつ、特定阻害剤が、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、受容体の５０％を占拠するであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇ  Ｋｉ）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。
【００４０】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被検体に投与される場合、疾患状態に対してそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断ならびに他の要因に応じて変化するであろう。
【００４１】
変形を参照する場合、用語「本明細書で定義したとおり」及び「本明細書で記載したように」は、変数の広範囲の定義ならびに、もしあるとするなら、好ましい、より好ましい、そして最も好ましい定義を言及することにより組み込む。
【００４２】
化学反応を参照する場合、用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的生成物を生成することを意味する。表示及び／又は目的生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち、混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成につながることを理解すべきである。
【００４３】
用語「保護基」は、化学反応が、合成化学においてこれが従来関係する意味において、他の非保護活性部位で選択的に起るような製造化合物中の活性部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で取り除くことができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基または又はヒドロキシ保護基である。用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護する意図をもつ基を示し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルである。これらの基のさらなる例は、下記で参照される：T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981。用語「アミノ保護基」は、アミノ保護基によって置換されたアミノ基を指す。特別なアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル基、ビス（ジメトキシフェニル）−フェニルメチル及びジメトキシトリチルである。
【００４４】
用語「脱離基」は、合成有機化学においてこれが従来関係する意味において、すなわち、置換反応条件下で、置換できる原子または基を示す。脱離基の例は、ハロゲン、とりわけ、臭素、アルカン−、又はメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルフホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシのようなアリーレンスルホニルオキシ、場合によりベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、及びアシルオキシで置換されたジハロホスフィノイルオキシを含む。
【００４５】
用語「芳香族」は、文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)で定義されるような芳香族性の通常の概念を示す。
【００４６】
用語「薬学的に許容できる添加剤」は、医薬製品の調製に使われる崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、又は潤滑剤を示す。
【００４７】
キラル炭素が、化学構造中に存在するときはいつでも、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体は、その構造によって包含されるということが意図される。
【００４８】
本発明はまた、医薬組成物、上述の化合物の使用方法及び製造方法を提供する。
【００４９】
全ての別個の実施態様は、組み合わせることができる。
【００５０】
本発明の一実施態様は、式Ｉの化合物：
【化２】
0005721157.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ３は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
からなる群より選択され、
Ｒ４は、
ｉ）ハロゲン
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、
Ｒ６は、
ｉ）ヘテロアリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール
ｉｉｉ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
ｉｖ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキ−Ｃ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ３−６−シクロアルキル、
ｖ）ヘテロシクリル、ならびに、
ｖｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキ−Ｃ１−６−アルキル、及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルからなる群より選択される］で示される
化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式Ｉａ：
【化３】
0005721157.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はここで定義されるとおりである）の化合物を提供する。
【００５２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、
［式中、
Ｒ１が、ハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ３が、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
ｉ）ハロゲン、及び
ｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択され；
Ｒ５が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６であり、
Ｒ６が、
ｉ）ヘテロアリール、
ｉｉ）シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニルから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｉｉｉ）Ｃ３−６−シクロアルキル、ならびに
ｉｖ）シアノ及びハロゲンから個々に選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ３−６−シクロアルキルからなる群から選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ１がハロゲンである化合物を提供する。
【００５４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ１がＦである化合物を提供する。
【００５５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ１が水素である化合物を提供する。
【００５６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ１がＣ１−６−アルキルである化合物を提供する。
【００５７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ２がＣ１−６−アルキルである化合物を提供する。
【００５８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ２がＭｅである化合物を提供する。
【００５９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ２が水素である化合物を提供する。
【００６０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ２がハロゲン−Ｃ１−３−アルキルである化合物を提供する。
【００６１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨＦ２である化合物を提供する。
【００６２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆである化合物を提供する。
【００６３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ３が水素である化合物を提供する。
【００６４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ３がＣ１−６−アルキルである化合物を提供する。
【００６５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ４がハロゲンである化合物を提供する。
【００６６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ４がＦである化合物を提供する。
【００６７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ４がハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシである化合物を提供する。
【００６８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ４が−ＯＣＨ２ＣＦ３である化合物を提供する。
【００６９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ４がＣ１−６−アルキルである化合物を提供する。
【００７０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６である化合物を提供する。
【００７１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６がヘテロアリールである化合物を提供する。
【００７２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６がピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【００７３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が１Ｈ−ピラゾール−３−イルである化合物を提供する。
【００７４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が２Ｈ−ピラゾール−３−イルである化合物を提供する。
【００７５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６がフラン−３−イルである化合物を提供する。
【００７６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６がピラジン−２−イルである化合物を提供する。
【００７７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６がチアゾール−５−イルである化合物を提供する。
【００７８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピラジン−２−イル、フラン−３−イル又はチアゾール−５−イルである化合物を提供する。
【００７９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、シアノ及びハロゲンから個々に選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリールである化合物を提供する。
【００８０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【００８１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲンから個々に選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリ−ルである化合物を提供する。
【００８２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【００８３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【００８４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである化合物を提供する。
【００８５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、１〜２個のハロゲンで置換されているヘテロアリ−ルである化合物を提供する。
【００８６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−フルオロ−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【００８７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【００８８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【００８９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【００９０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【００９１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−クロロ−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【００９２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、２−クロロ−チアゾール−５−イルである化合物を提供する。
【００９３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである化合物を提供する。
【００９４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、シアノで置換されているヘテロアリールである化合物を提供する。
【００９５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−シアノ−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【００９６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシで置換されているヘテロアリールである化合物を提供する。
【００９７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【００９８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−イルである化合物を提供する。
【００９９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【０１００】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【０１０１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【０１０２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【０１０３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イルである化合物を提供する。
【０１０４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリールである化合物を提供する。
【０１０５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、２，５−ジメチル−フラン−３−イルである化合物を提供する。
【０１０６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである化合物を提供する。
【０１０７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルで置換されたヘテロアリールである化合物を提供する。
【０１０８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【０１０９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニルで置換されたヘテロアリールである化合物を提供する。
【０１１０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【０１１１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシで置換されたヘテロアリールある化合物を提供する。
【０１１２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−イルである化合物を提供する。
【０１１３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシで置換されたヘテロアリールである化合物を提供する。
【０１１４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イルである化合物を提供する。
【０１１５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【０１１６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリールである化合物を提供する。
【０１１７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−イルである化合物を提供する。
【０１１８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリールである化合物を提供する。
【０１１９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルである化合物を提供する。
【０１２０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルコキシで置換されているヘテロアリールである化合物を提供する。
【０１２１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、５−メトキシ−ピリジン−２−イルである化合物を提供する。
【０１２２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ６が、シアノ、ハロゲン、及びＣ３−６−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニルから個々に選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリ−ルである化合物を提供する。
【０１２３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおり、Ｒ２が、シアノ、クロロ、及びシクロプロピルエチニルから個々に選択される１〜２個の置換基で置換されているピリジニルである化合物を提供する。
【０１２４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの化合物であって、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
チアゾール−５−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−又は（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１２５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの化合物であって、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
チアゾール−５−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１２６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物であって、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド、及び
５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１２７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりであって、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである化合物を提供する。
【０１２８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりであって、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである化合物を提供する。
【０１２９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりであって、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである化合物を提供する。
【０１３０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりであって、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミドである化合物を提供する。
【０１３１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりであって、５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである化合物を提供する。
【０１３２】
本発明のある実施態様は、式Ｃ４で示される化合物を反応して式Ｉで示される化合物にする工程：
【化４】
0005721157.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書のとおりである］を含む本明細書で記載したとおりの化合物を提供する。
【０１３３】
本発明のある実施態様は、先に定義したとおりの方法によって調製される、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１３４】
本発明のある実施態様は、治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１３５】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。。
【０１３６】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１３７】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１３８】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１３９】
本発明のある実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１４０】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１４１】
本発明のある実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１４２】
本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１４３】
本発明のある実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１４４】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１４５】
本発明のある実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳ガンなどのガン、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病もしくはウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１４６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物を提供する。
【０１４７】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１４８】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１４９】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１５０】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１５１】
本発明のある実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１５２】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１５３】
本発明のある実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１５４】
本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１５５】
本発明のある実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１５６】
本発明のある実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳ガンなどのガン、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病もしくはウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１５７】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１５８】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１５９】
本発明のある実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１６０】
本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１６１】
本発明のある実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１６２】
本発明のある実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳ガンなどのガン、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病もしくはウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【０１６３】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１６４】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１６５】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１６６】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１６７】
本発明のある実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１６８】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１６９】
本発明のある実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１７０】
本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１７１】
本発明のある実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１７２】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１７３】
本発明のある実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳ガンなどのガン、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病もしくはウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を提供する。
【０１７４】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における、特に上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病もしくは２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための使用のための方法を提供し、該方法は、ヒト又は動物に、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を投与することを含む。
【０１７５】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法を提供し、該方法は、ヒト又は動物に、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を投与することを含む。
【０１７６】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法を提供し、該方法は、ヒト又は動物に、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を投与することを含む。
【０１７７】
本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法を提供し、該方法は、ヒト又は動物に、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を投与することを含む。
【０１７８】
本発明のある実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法を提供し、該方法は、ヒト又は動物に、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を投与することを含む。
【０１７９】
本発明のある実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳ガンなどのガン、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病もしくはウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法を提供し、該方法は、ヒト又は動物に、本明細書で記載したとおりの式Ｉで示される化合物を投与することを含む。
【０１８０】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、すなわちジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、それらの対応する全てのエナンチオマー及び／又は互変異性体ならびにそれらの溶媒和物を含む。
【０１８１】
当業者は、式Ｉで示される化合物は、互変異性型、例えば以下の互変異性型：
【化５】
0005721157.tif 000006
で存在することができるということを認識するであろう。
【０１８２】
全ての互変異性型は、本発明に包含される。
【０１８３】
式Ｉで示される化合物は、１個以上の不斉中心を含有してよく、したがってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じることができる。付加的な不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に応じて存在してもよい。このような各不斉中心は、独立して２個の光学異性体を生成するであろうし、そして混合物中、及び純粋な又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内に含まれるということが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体を包含することを意味されている。これらのジアステレオマーの独立した合成法又はそれらのクロマトグラフィー分離法は、本明細書に開示される方法論の適切な変法により、当技術分野において公知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーを単離するように分離してもよい。分離は、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングすることによりジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶法又はクロマトグラフィー法などの標準法によって個々のジアステレオマーを分離するというような、当技術分野において周知の方法により実施することができる。式Ｉで示される化合物の異性体の特別な例は、式Ｉａで示される化合物又は、式Ｉｂ、式Ｉａ−Ｉ、式Ｉａ−ＩＩ、式Ｉｂ−Ｉ又は式Ｉｂ−ＩＩで示される化合物、特に式Ｉａで示される化合物であり、式中、残基は、実施形態のいずれかにおいて記載されているとおりの意味を有する。
【化６】
0005721157.tif 000007
【０１８４】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーは、化合物が＞９０重量％の所望の異性体、特に、＞９５重量％の所望の異性体、又はより特に＞９９重量％の所望の異性体（前記重量％は、化合物の異性体の全重量に基づく）を含有することを意味する。キラル的に純粋又はキラル的に富化された化合物は、キラル選択的合成によるか又はエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物又は代替的に適切な中間体に実施することができる。
【０１８５】
式Ｉで示される化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか又は既知の方法により調製することができる。先に定義した任意の残基及び可変基は、特に断りない限り引き続き先に定義した意味を有するであろう。
【０１８６】
一般式Ａ２で示されるスルフィニルイミンは、［T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12］と同様にして、エーテルのような（例えば、ジエチルエーテル又はより特にテトラヒドロフラン）溶媒中、ルイス酸（例えば、チタン（ＩＶ）アルコキシド、より特にチタン（ＩＶ）エトキシドなど）の存在下で、アリールケトンＡ１とスルホンアミド（例えば、アルキルスルフィンアミド、最も特に（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド）の縮合によって、調製することができる。
【０１８７】
スルフィニルイミンＡ２のスルフィンアミドエステルＡ３への変換は、Tang & Ellmanによって記載されているように、キラル配向基（chiral directing group）によって立体選択的に進行する。スルフィニルイミンＡ２を、レフォルマトスキー反応によって、エーテルのような溶媒（例えばジエチルエーテル又はより特にテトラヒドロフラン）中、周囲温度〜昇温（特には２３〜６０℃）で、亜鉛エノラート、活性化亜鉛粉末と反応させることができる。亜鉛エノラートは、ハロゲンにより置換されたアルキルアセテート又はプロピオナート（例えば、特にブロモフルオロアセテート又はエチル２−ブロモ−２−フルオロ−プロピオナート）から発生される。また、スルフィニルイミンＡ２を、エーテルのような不活性な溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はより特にテトラヒドロフラン）中、０〜−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下で、ハロゲン−アルコキシ基等によって置換されたアルキルアセテート（例えば、エチル２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセテート）と反応させることができる。
【０１８８】
式Ａ４のアルコールは、、エーテルのような溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はより好ましくはテトラヒドロフラン）中、アルカリ水素化物、特に水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いた式Ａ３のエチルエステルの還元によって調製することができる。
【０１８９】
式Ａ４のスルフィンアミドアルコール中のキラル配向基の加水分解により、式Ａ５のアミノアルコールを得ることは、エーテルのような溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はより特に１，４−ジオキサン）中、鉱酸（例えば、硫酸又は特に塩酸）を用いて達成することができる。
【０１９０】
式Ａ６のアミノオキサジンは、溶媒（例えば、アルコール、特にエタノール）中、臭化シアンと式Ａ５のアミノアルコールの反応によって調製することができる。
【化７】
0005721157.tif 000008
スキームＡ：式Ｉで示される中間体の合成
【０１９１】
式Ａ７のニトロ誘導体は、溶媒の使用なしで、希釈されていない硫酸及び発煙硝酸を含む標準法によってオキサジンＡ６［式中、Ｒ７は水素である］のニトロ化によって調製できる。
【０１９２】
式Ａ７の化合物中のニトロ基の還元により、式Ａ８のアニリンを生成することは、プロトン性溶媒（例えば、アルコール類、特にエタノール又はメタノール）中、パラジウム／炭素などの触媒を使用した水素化によって達成することができる。
【０１９３】
あるいは、式Ａ６の誘導体［式中、Ｒ７はニトロ基である］の還元により、式Ａ８のアニリンを生成することは、プロトン性溶媒（例えば、アルコール類、特にエタノール又はメタノール）中、パラジウム／炭素などの触媒を使用した水素化によって達成することができる。
【０１９４】
式Ａ８のアニリンの式Ｒ６−ＣＯＯＨとの選択的反応により式Ｉで示されるアミドを得ることは、メタノールなどの溶媒中、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）水和物を用いてもたらすことができる。
【０１９５】
【化８】
0005721157.tif 000009
スキームＢ：アニリン中間体Ａ８の代替的合成
【０１９６】
式Ａ８の化合物の調製のための別の典型的な方法はスキームＢに図示されている。
【０１９７】
一般式Ａ６で示される化合物［式中、Ｒ７はブロムである］中のアミノ基の保護により式Ｂ１で示される臭化アリールを生成することは、０℃〜周囲温度の間の温度で、塩基性条件下、例えば、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムなど）中のアミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、トリアリールメチルクロリド（例えば、トリフェニルメチルクロリド（Ｔｒ−Ｃｌ）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルクロリド（ＭＭＴｒ−Ｃｌ）、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）又はトリ（ｐ−メトキシフェニル）メチルクロリド（ＴＭＴｒ−Ｃｌ）、特にＤＭＴｒ−Ｃｌなど）を用いて実施することができる。
【０１９８】
式Ｂ１で示される臭化アリールを、８０〜１１０℃の間の温度で、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴンなど）下で、適切な溶媒（例えば、トルエン又は１，４−ジオキサンなど）中、塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下、適切な遷移金属触媒（例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（（ｄｂａ）２Ｐｄ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（（ｄｂａ）３Ｐｄ２））など）及び適切なリガンド（例えば、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（rac−ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）又は２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（t-ＢｕＸ−ＰＨＯＳ）など）の存在下、アンモニア等価体（例えば、ベンゾフェノンイミンなど）と反応させて、式Ｂ２で示される化合物を生成することができる。
【０１９９】
式Ｂ２で示される化合物中の両方のアミノ基の脱保護は、まずそれと強有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸など）とを、０℃〜周囲温度の間の温度で、無水条件下、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムなど）中で反応させてＰ１基を切断し、式Ｂ３の中間体を得るワンポット方法によって達成することができる。次に、水を添加してベンゾフェノンイミンを切断し、そして周囲温度で反応させて、式Ａ８で示されるジアミンを生成する。
【０２００】
式Ｉで示される化合物の調製のための別の手順は、スキームＣに図示されている。
【０２０１】
式Ａ７［式中、Ｒ７は、ニトロ基である］の化合物中のアミノ基の保護により、一般式Ｃ１で示される化合物を生成することは、触媒としての４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下、０℃〜周囲温度の間の温度で、塩基性条件下、例えば、溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中のアミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、二炭酸ジ−tert−ブチルを用いた反応により実施することができる。
【０２０２】
式Ｃ１で示される化合物中のtert−ブトキシカルボニル基のうちの１個の選択的切断は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸など）によって実施されて、一般式Ａ７で示される少量の化合物と共に式Ｃ２で示される化合物を生成することができる。
【０２０３】
式Ｃ３の保護アニリンへの式Ｃ２の保護アミノオキサジン中のニトロ基の還元は、プロトン性溶媒（例えば、アルコール類、特にエタノール又はメタノールなどの）中、触媒（例えば、パラジウム／炭素など）を使用した水素化によって達成することができる。
【０２０４】
【化９】
0005721157.tif 000010
スキームＣ：式Ｉで示される化合物の代替的合成
【０２０５】
式Ｃ３で示されるアニリンと式Ｒ６−ＣＯＯＨのカルボン酸のアミドカップリングにより、式Ｃ４で示されるアミドを得ることは、０℃〜周囲温度の間の温度で、溶媒（例えば、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中のアミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、メタノールのような溶媒中、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）又は他の縮合剤（例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）など）を用いてもたらすことができる。
【０２０６】
式Ｃ４で示される化合物中の保護のtert−ブトキシカルボニル基の切断により式Ｉで示される化合物を生成することは、０℃〜周囲温度の間の温度で、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸など）によってもたらすことができる。
【化１０】
0005721157.tif 000011
スキームＤ：中間体Ａ６’及びＢ３の代替的合成
【０２０７】
あるいは、式Ａ６’の化合物は次のようにして得ることが出来る：式Ａ５の化合物中の一級アルコールの選択的保護は、０℃〜周囲温度の間の温度で、触媒として４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下で、塩基性条件下、例えば、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムなど）中のアミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、クロロ−シリル誘導体（例えば、tert−ブチル−クロロジメチル−シラン又はtert−ブチル−クロロジフェニル−シラン）を用いておこなうことができる。
【０２０８】
式Ｄ２のチオ尿素誘導体生成のためのイソチオシアネートの選択は、アミノ官能基の活性による。好ましくはイソシアネートが、不活性溶媒（例えば、アセトン）中、０℃〜１００℃の間の温度で、式Ｄ２のアシル化チオ尿素誘導体の調製のために使われる。
【０２０９】
シリル保護基の付随した除去下で、式Ｄ３のＮ−アシルオキサジンへの環化は、式Ｄ２のアシル化チオ尿素を、０℃〜周囲温度の間の温度で、不活性溶媒（例えば、塩素系溶媒中、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム）中のアルキルオキソニウム塩（例えば、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート又はトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート）で処理することによって達成できる。
【０２１０】
塩基性の条件下、例えば、アルコール類のような極性溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中でアルカリ炭酸塩による式Ｄ３化合物中のアシル残基の開裂は、式Ａ６’の化合物を与える。
【０２１１】
あるいは、式Ｄ３の臭化アリールを、８０〜１１０℃の間の温度で、不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴンなど）下、適切な溶媒（例えば、トルエン又は１，４−ジオキサン）中、塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下、適切な遷移金属触媒（例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（（ｄｂａ）２Ｐｄ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（（ｄｂａ）３Ｐｄ２）））及び適切なリガンド（例えば、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（rac−ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）又は２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（t−ＢuＸ−ＰＨＯＳ））の存在下、アンモニア等価体（例えば、ベンゾフェノンイミン）と反応させて、式Ｂ３のイミン（スキームＢと比較参照）を得ることができる。
【０２１２】
酸と対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者に公知の標準法により、例えば、式Ｉで示される化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））に溶解し、そして適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。この生成物は通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式Ｉで示される化合物の、塩基との薬学的に許容しうる塩への変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施することができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（［式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である］）を適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の本化合物の溶液に加え、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することによるものである。特別な塩は塩酸塩、ギ酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。
【０２１３】
それらの調製法が本実施例に記載されない限りにおいて、式Ｉで示される化合物ならびに全ての中間体生成物は、同様の方法によるか又は本明細書に記載の方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において既知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるかもしくはそれと同様にして調製することができる。
【０２１４】
当然のことながら、本発明における一般式Ｉで示される化合物は、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができる。
【０２１５】
薬理学的試験
式Ｉで示される化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連するということが見出された。下記に示す試験にしたがって本化合物を調査した。
【０２１６】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
ヒトＡＰＰｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターを安定的にトランスフェクトされたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける本化合物の力価を評価した。その細胞を細胞培養培地（Iscove、それに加えて１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）の９６ウェルマイクロタイタープレート中に播種して、約８０％コンフルエンスにし、そして本化合物を、ＦＣＳを含まず８％ＤＭＳＯを含有する培地の１／１０容量中１０×濃度で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度を０．８％ v/vで保持した）。加湿インキュベーター内、３７℃、５％ ＣＯ２での１８〜２０時間インキュベーション後、培養上澄を、Ａβ４０濃度の測定のために回収した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。非特異的結合部位の例えば１％ ＢＳＡによるブロッキング、そして洗浄の後、培養上澄を適切な希釈で、西洋わさびペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek, Maryland Heights, MO）と共に加え、そして５〜７時間インキュベートした。続いて、マイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０を含有するトリス緩衝食塩水で十分に洗浄し、そしてこのアッセイを、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２で展開させた。反応を１容量の１Ｎ Ｈ２ＳＯ４を用いて停止させた後、反応を、ＥＬＩＳＡ読取機において４５０nm波長で測定した。培養上澄中のＡβの濃度を、既知量の純粋なＡβペプチドを用いて得た標準曲線から計算した。
【０２１７】
細胞ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害についてのアッセイ：
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性細胞ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培養培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いてＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的方法で切断及び脱落を防ぐ。
【０２１８】
安定細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存方法での完全長ｈＴＭＥＭ２７の誘導性発現を有する（ＴｅｔＯｎ系を使用する）ＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。この細胞を、実験を通じて、RPMI1640＋Glutamax（Invitrogen）  ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mM ピルビン酸塩、５mM β−メルカプトエタノール（beta-mercatptoethanol）、１００ug／mL Ｇ４１８、及び１００ug／mL ハイグロマイシン中で培養し、そして標準ＣＯ２細胞培養インキュベーター内、３７℃で非接着培養成長させる。
【０２１９】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞を、９６ウェルプレート中に播種する。培養２日後、ＢＡＣＥ２阻害剤を、アッセイで必要とされる濃度範囲で加え、そしてさらに２時間後、ドキシサイクリンを、５００ng／mLの最終濃度まで加える。細胞をさらに４６時間インキュベートし、そして上澄を、脱落したＴＭＥＭ２７の検出のために回収する。
【０２２０】
ＥＬＩＳＡアッセイを（ＴＭＥＭ２７の細胞外領域に対して産生された一対のマウス抗ヒトＴＭＥＭ２７抗体を使用して）培養培地中のＴＭＥＭ２７の検出のために使用する。ＢＡＣＥ２阻害についてのＥＣ５０は、Ｅｘｃｅｌ表計算プログラムのためのＸＬＦｉｔのような標準曲線当てはめソフトウェアを用いて各阻害剤濃度についてのＥＬＩＳＡ読み出し情報を使用して計算する。
【０２２１】
【表１】
0005721157.tif 000012
0005721157.tif 000013
0005721157.tif 000014
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【０２２２】
医薬組成物
式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容しうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０２２３】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０２２４】
さらに、医薬製剤は、薬学的に許容しうる補助物質、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有益な物質も更に含有することができる。
【０２２５】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、本発明によって提供され、それらの製造方法であって、式Ｉで示される１個以上の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩、ならびに必要に応じて１個以上の他の治療上有益な物質を、１個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む製造方法も、本発明によって提供される。
【０２２６】
用量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然、各特別な症例における個々の要求に適合させなければならない。経口投与の場合に、成人の用量は、一般式Ｉで示される化合物の１日当り約０．０１mg〜約１０００mgで、又はその薬学的に許容しうる塩の対応する量の範囲で変化することができる。１日用量を、１回量として又は分割した量で投与してよく、そして加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０２２７】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、単にその代表として役立つものである。医薬製剤は、好都合には、式Ｉで示される化合物を約１〜５００mg、特に１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である：
【０２２８】
例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
【表２】
0005721157.tif 000021
【０２２９】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、そして３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０２３０】
例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
【表３】
0005721157.tif 000022
【０２３１】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０２３２】
式Ｉで示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクをそれに加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２３３】
例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
【表４】
0005721157.tif 000023
【０２３４】
【表５】
0005721157.tif 000024
【０２３５】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２３６】
例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
【表６】
0005721157.tif 000025
【０２３７】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉで示される化合物をそれに加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し；次に坐剤を成形型から取り外し、ろう紙又は金属箔で個別に包む。
【０２３８】
例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する。
【表７】
0005721157.tif 000026
【０２３９】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用して、滅菌してバイアルに充填する。
【０２４０】
例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する。
【表８】
0005721157.tif 000027
【０２４１】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、そしてポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０２４２】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０２４３】
中間体スルフィニルイミンＡ２．１（Ｒ７＝Ｈ）の合成
テトラヒドロフラン（２５０mL）中の１−（２−フルオロフェニル）エタノン（２０ｇ、１４５mmol）の溶液を、不活性不活性雰囲気下、室温で、（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド（２１．１ｇ，１７４mmol）で処理し、続いてチタニウム（ＩＶ）エトキシド（６６．１ｇ，２９０mmol）を添加した。その溶液を５０℃で１５時間撹拌した。後処理のために、その暗褐色溶液を室温に冷まし、次に塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。酢酸エチルの添加後、その混合物を１５分間激しく撹拌した。層の分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発させた。粗生成物のシクロヘキサンと酢酸エチル（４：１）の混合溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（Ｒ）−Ｅ−Ｎ（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−スルフィンアミド（２５．９ｇ、理論値の７４％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
【化１１】
0005721157.tif 000028
【０２４５】
中間体Ａ２．２
【化１２】
0005721157.tif 000029
スルフィニルイミンＡ２．１の調製のために記述したのと同様の方法で、２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノンを（Ｒ）−tert−ブチルスルフィンアミドと反応させ、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−アミド（理論値の５２％）をオレンジ色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノンは次のようにして得た。
ジクロロメタン（４２mL）中、１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（CAS218771-68-7；国際公開公報第９８５７９２５号，ex.16）（２．７７ｇ，１８．０mmol）の溶液を、０℃でトリエチルアミン（６．３６ｇ，６２．８mmol）、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（３．０５ｇ，１８．０mmol）、及びノナフルオロ−ｎ−ブタンスルホニルフルオリド（８．４８ｇ，２６．９mmol）で逐次処理した。管を密封し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、暗赤色の溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び氷の上に注ぎ、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗物質は、溶出剤としてジクロロメタンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Telos Flash Silica）によって精製して、２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノン（１．２３ｇ、理論値の６１％）を黄色の半固形物として得た。
【０２４７】
中間体Ａ２．３
【化１３】
0005721157.tif 000030
スルフィニルイミンＡ２．１の調製のために記述したのと同様の方法で、１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エタノン（CAS1262858-97-8；国際公開公報第２０１１００９９４３号）と（Ｒ）−tert−ブチルスルフィンアミドの反応で、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（理論値の７７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び３５８．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２４８】
中間体スルフィンアミドエステルＡ３の合成
一般手順（レフォルマトスキー反応を介して）
不活性雰囲気下、乾燥装置内で無水テトラヒドロフラン（７０mL）中の新しく活性化した亜鉛粉末（１．６３ｇ、２４．９mmol）の懸濁液を加熱還流した。無水テトラヒドロフラン（１５mL）中のスルフィニルイミンＡ２（２４．９mmol）及びブロモ酢酸（２４．９mmol）の溶液を１５分間で滴下して加え、そしてその懸濁液を５時間加熱還流した。後処理のために、冷却した混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質は、溶出剤としてヘプタンと酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、スルフィンアミドエステルＡ３を得た。
【０２４９】
中間体Ａ３．１及びＡ３．２の合成
【化１４】
0005721157.tif 000031
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロフェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（中間体Ａ２．１）及びエチル２−ブロモ−２−フルオロ酢酸から出発して、より早く溶出される副異性体（２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．１）が暗褐色の油状物として得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
２番目の分画は、よりおそく溶出される主異性体（２Ｒ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．２）を褐色油状物として含有した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
中間体スルフィンアミドエステルＡ３．３及びＡ３．４の合成
【化１５】
0005721157.tif 000032
不活性雰囲気下の乾燥装置内で、テトラヒドロフラン（２５mL）中のジイソプロピルアミン（３．３５ｇ、１０１mmol）の溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２０．７mL）で処理した。その溶液を−７℃で４０分間撹拌した。その後、その溶液を、−７５℃に冷却し、その溶液にテトラヒドロフラン（５mL）中の２−フルオロプロパン酸エチル（３．９８ｇ、３３．２mmol）の溶液を滴下して加えた。４０分後、テトラヒドロフラン（１５mL）中のクロロチタントリイソプロポキシド（８．６４ｇ、３３．２mmol）の溶液をゆっくり滴下して加えた。４０分後、−７２℃で、その橙色溶液にテトラヒドロフラン（５mL）中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロフェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（中間体Ａ２．１）（４．０ｇ、１６．６mmol）の溶液を滴下して加えた。−７２℃で、４時間撹拌を続けた。次に反応混合物を、−２０℃に１７時間保った。後処理のために、反応混合物を塩化アンモニウムの水溶液（１３％、１００mL）の添加によりクエンチした。生じた沈殿は水で希釈し、その混合物を酢酸エチルで３回抽出した。その有機層を、ブラインで洗浄し、一つにあわせて、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物の、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル＝５：２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（Ａ３．３）と（２Ｒ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（Ａ３．４）（４．４３ｇ、７４％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
中間体スルフィンアミドエステルＡ３．５及びＡ３．６の合成
【化１６】
0005721157.tif 000033
不活性雰囲気下の乾燥装置内で、テトラヒドロフラン（１５mL）中のジイソプロピルアミン（１．１９ｇ、１１．８mmol）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、７．３４mL）でゆっくり−２０℃で処理した。その溶液を０℃で３０分間撹拌した。その新しく調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液を２０分以内に、−７８℃、不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン（４５mL）中のエチル２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸（２．１９ｇ、１１．８mmol）の溶液に滴下して加えた。その無色の澄明な溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（４mL）中の（Ｒ）−Ｅ−Ｎ（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−スルフィンアミド（１．１３ｇ、４．７mmol）の溶液を加えた。混合物を−２０℃に温め、３０分間撹拌を続けた。後処理のために、反応溶液を塩化アンモニウムの半飽和溶液で加水分解し、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物の、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル＝５：１〜２：１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−酪酸エチルエステル（Ａ３．５）と（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−酪酸エチルエステル（Ａ３．６）の１：６の混合物を黄色の油状物（１．３５ｇ、理論値の６７％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸エチルは、対応するメチルエステルのためにEP0532178で記述された方法とほとんど同様にして得られた。
【０２５４】
中間体スルホンアミドエステルＡ３．７及びＡ３．８の合成（レフォルマトスキー反応を介して）
【化１７】
0005721157.tif 000034
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２．２）及びエチル２−ブロモ−２−フルオロ酢酸から出発して、より早く溶出してくる異性体（２Ｒ、３Ｓ）−２，４−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）酪酸エチルエステルを、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル＝４：１〜１：２の勾配を使用するシリカゲル（Telos Flash Silica）クロマトグラフィーに付した後、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
２番目に溶出する副異性体（２Ｓ、３Ｓ）−２，４−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．８）を、分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD；溶出液：４０％イソプロパノール／ヘプタン）によるクロマトグラフィーに付した後、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
中間体スルホンアミドエステルＡ３．９及びＡ３．１０の合成（レフォルマトスキー反応を介して）
【化１８】
0005721157.tif 000035
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２．３）及び２−ブロモ−２−フルオロ酢酸エチルから出発して、２つのジアステレオ異性体（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，４，４−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，４，４−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステルの混合物（１主成分）を、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜６０：３０の勾配を使用するシリカゲル（Telos Flash Silica）クロマトグラフィーに付した後、明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４６４．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２５７】
中間体スルフィンアミドアルコールＡ４の合成
一般手順
無水テトラヒドロフラン（５０mL）中のスルフィンアミドエステルＡ３（１２．７mmol）の溶液を、水素化ホウ素リチウム（２５．３mmol）と０℃で処理し、０℃で４時間撹拌を続けた。反応混合物は酢酸（２mL）及び水（５０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。そして有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物は、溶出液としてｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体スルフィンアミドアルコールＡ４を得た。
【０２５８】
中間体Ａ４．１
【化１９】
0005721157.tif 000036
（２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．１）から出発して、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］アミドを無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
中間体Ａ４．２
【化２０】
0005721157.tif 000037
（２Ｒ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．２）から出発して、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］アミドを淡赤色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
別に、二つのエピマーＡ４．１及びＡ４．２を、前述の混合物の還元により、その後、キラルＨＰＬＣ（Chirapak AD）による分離（Ａ４．１は２番目に溶出されるエピマーで、Ａ４．２は最初に溶出されるエピマーである）によって得ることができた。
【０２６１】
中間体Ａ４．３
【化２１】
0005721157.tif 000038
（２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．３）及び（２Ｒ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．４）の１：２の混合物から出発して、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル］アミド（Ａ４．３）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。副異性体は単離されなかった。
【０２６２】
中間体Ａ４．４
【化２２】
0005721157.tif 000039
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．５）及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−酪酸エチルエステル（Ａ３．６）の１：６の混合物から出発して、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ａ４．４）を明黄の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。副異性体は単離されなかった。
【０２６３】
中間体Ａ４．５
【化２３】
0005721157.tif 000040
（２Ｒ，３Ｓ）−２，４−ジフルオロ−３−（（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．７）から出発して、（２Ｒ）−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを粘性無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
中間体Ａ４．６
【化２４】
0005721157.tif 000041
（２Ｓ，３Ｓ）−２，４−ジフルオロ−３−（（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．８）から出発して、（２Ｒ）−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
中間体Ａ４．７及びＡ４．８
【化２５】
0005721157.tif 000042
（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−ブロモー２−フルオロ−フェニル）−２，４，４−トリフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．９及びＡ３．１０）から出発して、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ジフルオロメチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドの混合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４２２．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２６６】
中間体アミノアルコールＡ５の合成
一般手順
メタノール中（１２mL）中のスルフィンアミドアルコールＡ４（３．４mmol）の溶液を、０℃でジオキサン中の塩酸溶液（１７，１mmol）で処理した。反応混合物を放置して温め、１６時間室温に保った。後処理のため、反応混合物を、減圧下で蒸発させた。固体の残留物を水（１０mL）と酢酸エチル（２５mL）に分配した。水層を分離して、再び酢酸エチル（２５mL）で抽出した。合わせた有機層は、水（５mL）で洗浄し、水層を合わせ、ｐＨ９〜１０に調整するために炭酸ナトリウムの水溶液で処理した。その後、水層を酢酸エチル（３ｘ３５mL）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物は、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２６７】
中間体アミノアルコールＡ５．１
【化２６】
0005721157.tif 000043
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．１）から出発して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（９８％収率）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
中間体アミノアルコールＡ５．２
【化２７】
0005721157.tif 000044
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．２）から出発して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（９５％収率）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
中間体アミノアルコールＡ５．３
【化２８】
0005721157.tif 000045
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．３）から出発して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール（Ａ５．３）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
中間体アミノアルコールＡ５．４
【化２９】
0005721157.tif 000046
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ａ４．４）から出発して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ブタン−１−オール（Ａ５．４）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
中間体アミノアルコールＡ５．５
【化３０】
0005721157.tif 000047
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．５）から出発して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２，４−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オールを明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
中間体アミノアルコールＡ５．６
【化３１】
0005721157.tif 000048
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．６）から出発して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２，４−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オールを明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
中間体Ａ５．７及びＡ５．８
【化３２】
0005721157.tif 000049
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ジフルオロメチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．７及びＡ４．８）から出発して、（２Ｒ，３Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オールを粘性の明黄色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋及び３１７．９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２７４】
中間体アミノオキサジンＡ６の合成
一般手順
乾燥試験管にアミノアルコールＡ５（１８．８mmol）、臭化シアン（３３．９mmol）及びエタノール（６１mL）の混合物を充填した。その試験管を密封して、９０℃で１６時間熱した。後処理として、反応混合物を冷却し、そして減圧で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１５０mL）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）に分配した。水層を分離して、酢酸エチル（２ｘ５０mL）で再抽出した。有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、次に合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物は、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２７５】
中間体アミノオキサジンＡ６．１
【化３３】
0005721157.tif 000050
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．１）から出発して、（４Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（８５％収率）を無色粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
中間体アミノオキサジンＡ６．２
【化３４】
0005721157.tif 000051
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．２）から出発して、（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを定量収率で明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
中間体アミノオキサジンＡ６．３
【化３５】
0005721157.tif 000052
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．３）から出発して、（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ６．３）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
中間体アミノオキサジンＡ６．４
【化３６】
0005721157.tif 000053
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．４）から出発して、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ６．４）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
中間体アミノオキサジンＡ６．５
【化３７】
0005721157.tif 000054
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２，４−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．５）から出発して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
中間体アミノオキサジンＡ６．６
【化３８】
0005721157.tif 000055
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２，４−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．６）から出発して、（４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
Ｎ−アシルアミノオキサジンＤ３を介しての中間体アミノオキサジンＡ６’の代替的合成
一般手順
メタノール（１２mL）中のＮ−アシルアミノオキサジンＤ３（７６１umol）の溶液を炭酸カリウム（３８３mg、２．７４mmol、３．６eq）で処理した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。後に減圧下で蒸発させた。粗物質を、溶出剤としてヘプタン及び酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル（Telos Flash Silica）クロマトグラフィーによって直接に精製した。
【０２８２】
中間体アミノオキサジンＡ６’．１及びＡ６’．２
【化３９】
0005721157.tif 000056
Ｎ−［（４Ｒ，５Ｒ）−及び（４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−ジフルオロメチル−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ベンズアミド（中間体Ｄ３．１及びＤ３．２）から出発して、（４Ｒ，５Ｒ）−及び（４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−ジフルオロメチル−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色結晶固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３４３．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２８３】
中間体ニトロオキサジンＡ７の合成
一般手順
硫酸（２２．１ｇ、２１６mmol）中のアミノオキサジンＡ６（２．８mmol）の分散液を０℃に冷却し、そして完全な溶液が得られるまで撹拌を続けた。０℃で発煙硝酸（３００mg、２１４uL、４．２９mmol））を４回に分割して滴下して加えた。すべて加えた後、氷浴から出し、室温で３０分間撹拌を続けた。後処理のため、その溶液を、砕氷（５０ｇ）及び水（５０ｇ）の混合物に滴下して加えた。水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に調整した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、その後、合わせた有機層はブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物はさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２８４】
中間体ニトロオキサジンＡ７．１
【化４０】
0005721157.tif 000057
（４Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．１）から出発して、（４Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（８６％収率）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
中間体ニトロオキサジンＡ７．２
【化４１】
0005721157.tif 000058
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．２）から出発して、（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（７５％収率）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
中間体ニトロオキサジンＡ７．３
【化４２】
0005721157.tif 000059
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．３）から出発して、（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ７．３）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
中間体ニトロオキサジンＡ７．４
【化４３】
0005721157.tif 000060
（４Ｒ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．４）から出発して、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ７．４）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
中間体ニトロオキサジンＡ７．５
【化４４】
0005721157.tif 000061
（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．５）から出発して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
中間体ニトロオキサジンＡ７．６
【化４５】
0005721157.tif 000062
（４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．６）から出発して、（４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
中間体アニリンＡ８の合成
一般手順
エタノール（３１mL）中のニトロオキサジンＡ７（３mmol）の溶液を大気圧で触媒としてパラジウム（炭素上１０％）（１５９mg、１５０umol）を用いて水素化した。９０分後反応は完了した。反応混合物はDicalitの層で濾過し、エタノール（３ｘ２０mL）で洗浄した。そのエタノール溶液を合わせて、減圧下で蒸発させた。生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０２９１】
中間体アニリンＡ８．１
【化４６】
0005721157.tif 000063
（４Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ７．１）から出発して、（４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（９８％収率）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
中間体アニリンＡ８．２
【化４７】
0005721157.tif 000064
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ７．２）から出発して、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（９７％収率）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
中間体アニリンＡ８．３
【化４８】
0005721157.tif 000065
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ７．３）から出発して、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．３）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
中間体アニリンＡ８．４
【化４９】
0005721157.tif 000066
（４Ｒ，５Ｒ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ７．４）から出発して、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．４）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
中間体アニリンＡ８．５
【化５０】
0005721157.tif 000067
（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ７．５）から出発して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
中間体アニリンＡ８．６
【化５１】
0005721157.tif 000068
（４Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ７．５）から出発して、（４Ｓ，５Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
中間体アニリンＡ８の代替合成
一般手順
ジクロロメタン（３mL）中のＤＭＴｒ−イミンＢ２（２１９umol）の溶液を、２２℃でトリフルオロ酢酸（１７１uL 、２．１９mmol、１０eq）で処理した。３０分後（反応の進行はＴＬＣで検出した）、溶液を蒸発させた。その後、粗中間体イミンＢ３に塩酸（１Ｍ；２．１９mL、１０eq）を加えた。３０分後、室温で（反応の進行はＴＬＣで検出した）、反応混合物を炭酸ナトリウム（１Ｍ；１４mL）の冷溶液に注いだ。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブライン洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶出剤としてヘプタンと酢酸エチルの勾配を用いたシリカ−ＮＨ２（Telos Flash NH2）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。
【０２９８】
中間体アニリンＡ８．７及びＡ８．８
【化５２】
0005721157.tif 000069
｛（４Ｒ，５Ｒ）−及び（４Ｒ，５Ｓ）−４−［５−（ベンズヒドリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］アミン（中間体Ｂ２．１及びＢ２．２）から出発して、（４Ｒ，５Ｒ）−及び（４Ｒ，５Ｓ）−４−［５−アミノ−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを明黄色の結晶物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
中間体ＤＭＴｒ−オキサジンＢ１の合成
一般手順
ジクロロメタン（８mL）中のアミノオキサジンＡ６’（５７４umol）の溶液を０℃で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１９５uL 、１．１５mmol、２eq）及び４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド（２９２mg、８６１umol、１．５eq）で続いて処理した。２２℃で１６時間後、反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶出剤としてヘプタンと酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲル（Telos Flash Silica）クロマトグラフィーにより精製した。
【０３００】
中間体Ｂ１．１及びＢ１．２
【化５３】
0005721157.tif 000070
（４Ｒ，５Ｒ）−及び（４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−ジフルオロメチル−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６’．１及びＡ６’．２）から出発して、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（４Ｒ，５Ｓ）−及び（４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−ジフルオロメチル−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］アミンを白色の固体として得た。Ｒｆ：０．５２（SiO2；ヘプタン：酢酸エチル=２：１；検出：ＵＶ、２５４nm）
。
【０３０１】
中間体イミンＢ２の合成
一般手順
トルエン（６mL）中のＤＭＴｒ−オキサジンＢ１（４５４umol）の溶液を、アルゴン雰囲気下２２℃でナトリウムtert−ブトキシド（１３１mg、１．３６mmol、３eq）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２８．９mg、６８．１umol、０．１５eq）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２４．２mg、２２．７umol、０．０５eq）及びベンゾフェノンイミン（１７０mg、１５７uL、９０８umol、２eq）で続いて処理した。その管を密封し、１０５℃で６０時間加熱した。混合物を２２℃に冷却し、減圧下で蒸発し、そして溶出剤としてヘプタン及び酢酸エチルの勾配を使用するアミン相（Telos Flash NH2）のクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０２】
中間体イミンＢ２．１及びＢ２．２
【化５４】
0005721157.tif 000071
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（４Ｒ，５Ｓ）−及び（４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−ジフルオロメチル−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］アミン（中間体Ｂ１．１及びＢ１．２）から出発して、｛（４Ｒ，５Ｒ）−及び（４Ｒ，５Ｓ）−４−［５−ベンズヒドリデン−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−ジフルオロメチル−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミンを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝７４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋、４４２．４［Ｍ−ＤＭＴｒ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
中間体О−保護アミノアルコールＤ１の合成
【化５５】
0005721157.tif 000072
ジクロロメタン（１２０mL）中の（２Ｒ，３Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，４，４−トリフルオロ−ブタン−−１−オール（４．４９ｇ、１４．２mmol）（中間体Ａ５．７及びＡ５．８）の溶液をトリエチルアミン（４．３５mL、３１．３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（８６８mg、７．１１mmol）、及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（４．５１ｇ、２８．４mmol）で処理した、そして室温で一晩撹拌した。後処理として、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（４０mL）、水（４０mL）及びブライン（４０mL）で抽出した。その炭酸水素溶液をジクロロメタンで抽出した、次にその有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０の勾配を使用するシリカゲル（Telos Flash Silica）クロマトグラフィーにより精製した。（１Ｒ，２Ｒ）−及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ジフルオロメチル−２−フルオロ−プロピルアミン（２．０５ｇ、理論値の８５％）を粘性の無色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋及び４３２．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋
【０３０４】
中間体О−保護イソチオシアネート付加物Ｄ２の合成
【化５６】
0005721157.tif 000073
マイクロ波用管中に（１Ｒ，２Ｒ）−及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ジフルオロメチル−２−フルオロ−プロピルアミン（中間体Ｄ１．１及びＤ１．２）（２．４５５１ｇ、５．７mmol）及びベンゾイルイソチオシアネート（１．１２ｇ、６．８５mmol）をアセトン（２５mL）で溶解した。その管を密封し、７０℃で、一晩加熱した。後処理として、反応混合物を減圧下で蒸発し、残留物を、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０の勾配を使用するシリカゲル（Telos Flash Silica）クロマトグラフィーにより直接精製した。１−ベンゾイル−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ジフルオロメチル−２−フルオロ−プロピル］チオウレア（２．０５ｇ、理論値の６１％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝６２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び６２５．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋
【０３０５】
中間体オキサジンＤ３の合成
【化５７】
0005721157.tif 000074
ジクロロメタン（１００mL）中の１−ベンゾイル−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ジフルオロメチル−２−フルオロ−プロピル］チオウレア（中間体Ｄ２．１及びＤ２．２）（２．０２１ｇ，３．４１mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（５５７mg、３．５８mmol）を一度に加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次に室温で３時間撹拌した。反応を完結させるために、更に当量のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（５５７mg、３．５８mmol）を加え、一晩撹拌した。後処理として、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜０：１００の勾配を使用するシリカゲル（Telos Flash Silica）クロマトグラフィーにより直接精製した。Ｎ−［（４Ｒ，５Ｒ）−及び（４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−ジフルオロメチル−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ベンズアミド(９６２mg、理論値の６３．５％)を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋及び４４７．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３０６】
式Ｉで示されるアミドの合成
一般手順Ｉ：
メタノール（５mL）中のカルボン酸（０．２３mmol）の溶液を０℃に冷却した。４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）（８０mg、０．２７mmol）を加え、その溶液を０℃で３０分間撹拌した。次にメタノール（５mL）中の中間体ジアミンＡ８（０．２１mmol）の溶液を、０℃でシリンジを介して滴下して加えた。反応混合物を２３℃で１８〜６０時間撹拌した。後処理として、反応混合物を炭酸ナトリウム溶液（１M）に注ぎ、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、明褐色の油状物が残り、これを、ジクロロメタンとメタノールの混合物（０〜１０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、式Ｉの純粋なアミドを得た。
【０３０７】
以下の実施例は、塩基性基を有する。反応及び精製条件に応じて、それらは、遊離塩基形態又は塩としてのいずれか、あるいは遊離塩基及び塩の両方の形態で単離される。
【０３０８】
実施例１
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を結晶性の白色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例２
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸（CAS81719-53-1）の縮合により、標記化合物を結晶性白色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４１７．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例３
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（CAS745784-04-7）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例４
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（CAS53234-55-2）の縮合により、標記化合物を結晶性白色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例５
５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1174321-03-9）の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例６
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1174323-34-2）の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例７
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1200497-81-9）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例８
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（CAS207994-08-9）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例９
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（CAS80194-68-9）の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１０
５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（CAS1174321-00-6）の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例１１
５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（CAS859538-41-3）は、５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸から出発して、US2009209757に記述の通り、対応する５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸の調製とほとんど同様にして得た。
【０３２０】
実施例１２
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸（CAS89402-28-8）の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例１３
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（CAS29082-92-6）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例１４
５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−シクロプロピルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1174322-62-3；国際公開公報第２００９０９１０１６号）の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例１５
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸（CAS1174321-06-2；US2009209757）の縮合により、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例１６
５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸は下記の一般手順に従って、得られた。
【０３２６】
無水ジメチルスルホキシド（５mL）中の５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、９．４６mmol）の溶液を２５℃でシクロプロピル−メタノール（１．０２ｇ、１４．１mmol）及び粉末水酸化カリウム（２．１２ｇ、３７．４mmol）で処理した。混合物を、８０℃で９０分間マイクロ波オーブンで加熱した。後処理として、反応混合物をクエン酸（１０％）の水溶液でクエンチした、次に酢酸エチル（５ｘ３０mL）で抽出し、それからジクロロメタンとメタノ−ル（４：１）の混合物で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。凍結乾燥の後、５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（３４％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例１７
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸は下記のようにして得られた。
ａ）  ５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３２９】
窒素雰囲気下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００mg、１．３１mmol）の溶液を、室温で水素化ナトリウム（油に５５％分散、６４mg）で処理した。ガス形成が終わった後、その懸濁液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（３６４mg、１．５７mmol）を加えた。室温で２時間撹拌した後、出発物質の約５０％が残存していた。あらたな３６４mgのトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルを加えた、そして３０分後に反応が完了した。後処理のために、反応混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理して、次に酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を溶出剤としてヘプタンと酢酸エチル（３：１）の混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た（２１６mg、理論値の７０％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
ｂ）  ５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
窒素雰囲気下、メタノール（１mL）中の５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１６mg、０．９２mmol）の溶液を、メタノール（０．１mL）中の水酸化リチウム一水和物（７８mg、１．８４mmol）の溶液で処理した。２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を塩酸（１N）で処理し、固体物質を濾過し、次に水で洗浄し、最後に高真空下で乾燥させた。５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た（１２５mg、理論値の６１％）。
【０３３１】
実施例１８
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸（CAS636-44-2）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例１９
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（CAS1174323-38-6；国際公開公報第２００９０９１０１６号）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例２０
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例２１
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1097730-45-4；国際公開公報第２００９０９１０１６号）の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例２２
５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1174322-66-7；国際公開公報第２００９０９１０１６号）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例２３
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸を５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸の調製で記載したと同様の方法（実施例１６）で、マイクロ波オーブンで１００℃で９０分間で調製した。５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２５％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例２４
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を以下のようにして調製した：
ａ）  ５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
アセトン（４０mL）中の５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、１３．１mmol）の溶液を、炭酸カリウム（５．４１５ｇ、３９．２mmol）及びトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，３，３−テトラフルオロプロピルエステルで処理した。室温で４時撹拌した後、この懸濁液を、ジエチルエーテルで希釈した。濾過後、この溶液を蒸発させ、そして黄色の固体を、溶出剤としてのヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜３０：７０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを明黄色の固体として得た（３．４９ｇ、理論値の７６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
ｂ）  ５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸
実施例１７ｂ）で記載した方法と同様の方法で、５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの水酸化リチウムでの加水分解により、標記化合物を明黄色の固体として得た（理論値の９４％収率）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ］＋。
【０３４１】
実施例２５
５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を以下のようにして得た：
ａ）  実施例２４ａ）に記載した方法と同様の方法で、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの、炭酸カリウム及びトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステルによるアルキル化により、５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ］＋。
【０３４３】
ｂ）  実施例１７ｂ）に記載した方法と同様の方法で、５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの水酸化リチウムによる加水分解により、５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例２６
２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸（CAS101012-12-8）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例２７
２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS128694-63-3）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例２８
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS84547-87-5）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例２９
チアゾール−５−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及びチアゾール−５−カルボン酸（CAS14527-41-4）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例３０
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS5744-59-2）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例３１
１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及び１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸（CAS6914-79-0）の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例３２
シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）及びシクロプロパンカルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１０，２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例３３
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．１）及び５−シアノ−ピリジン−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例３４
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．１）及び５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例３５
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．１）及び３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例３６
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．１）及び３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例３７
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．３）及び３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（CAS1250130-41-6）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を以下のようにして調製した：
ａ）  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００mg、１．３mmol）の溶液に、２２℃で水素化ナトリウム（油中５５％、６４mg）を加え、そしてガスの発生が停止するまで撹拌を続けた。この懸濁液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（７２８mg）で処理し、そして撹拌を２２℃で２時間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配し、そして有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶出剤としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（３：１）を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを淡緑色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
ｂ）  メタノール（１mL）中の３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１６mg、０．９mmol）の溶液を、水（０．１mL）中の水酸化リチウム（７８mg，３．３mmol）の溶液で処理し、そして撹拌を、２２℃で２時間続けた。この溶液を蒸発させ、そして残留物を１N 塩酸水溶液でトリチュレートした。懸濁液を濾過し、残留物を水で洗浄し、そして乾燥させて３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ-Ｈ］−。
【０３５８】
実施例３８
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．３）及び５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例３９
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．３）及び３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋及び４３１．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例４０
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．３）及び４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を以下のようにして得た：
ａ）  １−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１８mL）中の１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS925179-02-8）（５００mg、３．１mmol）の溶液を０℃に冷却し、そして硫酸（９８％、０．２mL、３．１mmol）で処理した。この混合物を２時間加熱還流した。後処理のために、この溶液を冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５mL）と水（３０mL）に分配した。有機層を分離し、水相が中性のｐＨを示すまで水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させた。１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、更に精製しないで次の工程で使用するのに十分に純粋な無色の液体として得た（５３５mg、理論値の９９％）ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
ｂ）  ４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５３５mg、３mmol）及びＮ−クロロ−スクシンイミド（１．２２ｇ、９．１mmol）の混合物を、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０mL）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に減圧下で蒸発させた。この黄色を帯びた粗物質を、溶出剤としてシクロヘキサン及び酢酸エチルの３：１混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た（５４０mg、理論値の８４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２０９．９［Ｍ］＋。
【０３６３】
ｃ）  ４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１８mL）中の４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５４０mg、２．６mmol）の溶液を、室温で、水及びメタノールの１：１混合物（１２mL）中の水酸化リチウム（１３５mg、５．６mmol）の溶液で処理した。１時間後、反応は完了し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水（１０mL）に溶解し、そして塩酸（２M）で酸性化した。酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、そして減圧下で蒸発することにより、白色の固体（５５５mg）を得て、それをペンタン（１０mL）でトリチュレートした。この固体物質を濾過し、ペンタンで洗浄し、そして乾燥させた。減圧下での乾燥後、４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た（４７７mg、理論値の９５％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３６４】
実施例４１
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．３）及び５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例４２
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．３）及び５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例４３
４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．３）及び４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS1006486-42-5）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例４４
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．３）及び２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸（CAS107873-03-0）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例４５
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．４）及び５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例４６
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．４）及び５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例４７
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．４）及び５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例４８
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．４）及び３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び４９７．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例４９
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．４）及び５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝５２５．２。
【０３７３】
実施例５０
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．３）及び５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（Tamura Y.et al., 国際公開公報第2010／113848号で記載されたように調製した）の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例５１
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｓ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．５）及び５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例５２
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｓ，５Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−フルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ８．６）及び５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例５３
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−又は（４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｉにしたがう（４Ｒ，５Ｒ）−及び（４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−ジフルオロメチル−５−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン及び５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。副異性体は単離されなかった。