(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのアミノ酸配列が配列番号１に対して同一である３２アミノ酸ペプチドであって、２６位がアスパラギン酸であり、２７位がバリンであり、２９位がアラニンであり、３０位がアスパラギンであり、３２位がチロシンである、ペプチド。
【請求項２】
１位が正電荷を減少するように修飾されているシステインである、請求項１記載のペプチド。
【請求項３】
３２位がアミド化されている、請求項１または２記載のペプチド。
【請求項４】
１位のシステインがアセチル、プロピオニル、またはスクシニルから選択された基で修飾されている、請求項１〜３のいずれか１項記載のペプチド。
【請求項５】
１位のシステインがアセチル基で修飾されている、請求項４記載のペプチド。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載のペプチドを含む医薬組成物。
【請求項７】
患者における体重超過状態または肥満を治療または予防するための、治療上有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載のペプチドまたは請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
患者における食欲を抑制するための、治療上有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載のペプチドまたは請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
患者における糖尿病を治療するための、治療上有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載のペプチドまたは請求項６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、Ｎｏｚｅｒ Ｍ． Ｍｅｈｔａらによって２００９年１月２２日に出願された米国仮出願第６１／２０５，７５０号、標題「肥満の治療」（その開示は出典明示によって本明細書の一部とされる）の優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、食欲抑制のためのペプチド（およびそれを含有する医薬組成物）、およびヒトを包含する感受性温血動物における体重超過状態または肥満を治療および／または予防するためのそれらの使用に関する。特に、本発明は、ある特定のカルシトニンアナログに関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の背景
体重超過状態または肥満は、心血管疾患、高血圧および糖尿病などの多くの疾患の周知の危険因子である。さらに、多くの人々の全般的な幸福において、外見が重要な役割を果たす。体重超過状態は、また、個人の所望の身体活動に参加できる能力を減少または制限しうる。
【０００４】
一般的な治療および予防計画は、種々のダイエット（食事制限ダイエットを包含する）、体重減少プログラムおよびエクササイズを包含し、それらの成功の程度は様々であり、多くの人々にとって十分に証明されていない。先行技術において、多数の医薬組成物が試みられ、時折、望ましくない重大な副作用を伴った。
【０００５】
しばしば摂取量減少に付随する自然の食欲増加によって、所望の食物摂取量の減少は困難になる。このことは、食物摂取量の減少を含む計画に対する、重大な患者の不順守をもたらす。かくして、当該分野において、安全かつ有効な食欲抑制に対する要望がある。
【０００６】
カルシトニンは、食欲を抑制することが知られるが、強力な骨抗再吸収剤である。したがって、体重調節計画におけるより一般的な使用にとって望ましくない骨に対するカルシトニンの影響のために、食欲抑制剤としてのその使用は制限される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明の目的は、有意な食欲抑制活性を保持するが、カルシトニンよりも効力の弱い骨抗再吸収剤であるカルシトニンアナログを提供することにある。
【０００８】
本発明の別の目的は、食欲抑制剤としての使用のための新規なペプチド（およびそれを含有する医薬組成物）を提供することにある。
【０００９】
本発明の別の目的は、食欲を抑制する方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、体重超過状態および／または肥満を治療および／または予防する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１の具体例において、本発明は、そのアミノ酸配列がサケまたはウナギカルシトニンのいずれかのアミノ酸配列に対し少なくとも８４パーセントの同一性を有するペプチドであって、該ペプチドの少なくとも１つのアミノ酸残基がサケ カルシトニンおよびウナギ カルシトニンの両方の対応するアミノ酸残基とは相違し、かつ、ヒト アミリンの対応するアミノ酸残基と同一であるペプチドを提供する。
【００１２】
別の具体例において、本発明は、そのアミノ酸配列が配列番号１に対して少なくとも９３パーセント同一であるペプチドであって、該ペプチドがウナギまたはサケ カルシトニンあるいはヒト アミリンではないペプチドを提供する。
【００１３】
別の具体例において、本発明は、そのアミノ酸配列が配列番号２に対して少なくとも９３パーセント同一であるペプチドであって、該ペプチドがウナギまたはサケ カルシトニンあるいはヒト アミリンではないペプチドを提供する。
【００１４】
別の具体例において、本発明は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有するペプチドであって、
（ｉ）残基２６がアスパラギンまたはアスパラギン酸であってもよく、
（ｉｉ）残基２９がセリンまたはアラニンであってもよく、
（ｉｉｉ）残基３０がグリシンではないか、または残基３２がプロリンではない、ペプチドを提供する。
【００１５】
別の具体例において、本発明は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。
【００１６】
別の具体例において、本発明は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。
【００１７】
別の具体例において、本発明は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有するペプチドであって、
（ｉ）残基２５がアスパラギンまたはアスパラギン酸であってもよく、
（ｉｉ）残基２８がセリンまたはアラニンであってもよく、
（ｉｉｉ）残基２９がグリシンではないか、または残基３１がプロリンではない、ペプチドを提供する。
【００１８】
別の具体例において、本発明は、１６位のロイシンを欠くことを除き、配列番号３に示されるアミノ酸配列（かくして、配列番号５をもたらす）を有するペプチドを提供する。
【００１９】
別の具体例において、本発明は、１６位のロイシンを欠くことを除き、配列番号４に示されるアミノ酸配列（かくして、配列番号６をもたらす）を有するペプチドを提供する。
【００２０】
別の具体例において、本発明は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。
【００２１】
別の具体例において、本発明は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。
【００２２】
別の具体例において、本発明は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。
【００２３】
別の具体例において、本発明は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。
【００２４】
別の具体例において、本発明は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。
【００２５】
別の具体例において、本発明は、本明細書中に記載の本発明のペプチドのいずれか、および医薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
別の具体例において、本発明は、体重超過状態または肥満を治療または予防する方法であって、かかる予防または治療が必要な患者に、食欲を抑制するのに有効な量の本明細書中に記載の本発明のペプチドのいずれか（またはその医薬組成物）を投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
別の具体例において、本発明は、食欲を抑制する方法であって、かかる抑制が必要な患者に、有効量の本明細書中に記載の本発明のペプチドのいずれか（またはその医薬組成物）を投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
別の具体例において、本発明は、糖尿病を治療する方法であって、かかる治療が必要な患者に、治療上有効量の本明細書中に記載の本発明のペプチドのいずれか（またはその医薬組成物）を投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
別の具体例において、本発明は、糖尿病を治療する方法であって、かかる治療が必要な患者に、治療上有効量の本明細書中に記載の本発明のペプチドのいずれか（またはその医薬組成物）を投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
性別、年齢および身長などの多くの因子を考慮して、体重に対する正常範囲の当該分野で承認された多くの基準がある。本明細書中に示される治療または予防計画が必要な患者は、承認された標準値を超える体重を有する患者、または遺伝、環境因子または他の承認された危険因子のために、一般的な集団よりも体重超過または肥満になる危険性が高い患者を包含する。本発明にしたがって、本発明は、体重調節が治療の一態様である糖尿病の治療に用いられうることが意図される。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、「パーセント同一性」なる語は、所定のアミノ酸が付加的な置換（付加的なアミノ酸以外）で修飾されるか否かを問わず、アミノ酸配列に言及する。例えば、システインは、この目的において、アセチルシステインと同一とみなされる。同様に、この目的において、別のシステインとジスルフィド架橋を形成したシステインは、かかる架橋を形成していないシステインと同一とみなされる。「パーセント同一性」なる語は、また、ペプチドサイズにおける相違を意図する。例えば、３３残基のペプチドと（その１つの付加的なアミノ酸を除き）同一である３４残基のペプチドは、本明細書中で、該３３残基のペプチドと９７パーセント同一であるとみなされる。
【００３２】
複数のシステイン残基を有するペプチドがしばしば、２つのかかるシステイン残基間にジスルフィド架橋を形成することは、当業者に明らかであろう。本明細書中に示されるかかるペプチドは全て、１以上のかかるジスルフィド架橋を含んでいてもよいものと定義される。
【００３３】
当該分野において、ＤａｖａｌｉｎｔｉｄｅおよびＰｒａｍｌｉｎｔｉｄｅとして知られるペプチドは、本発明の範囲から除外される。
【００３４】
別記しないかぎり、本発明の活性な化合物の好ましい投与量は、治療目的および予防目的の両方において同一である。所望の投与量は、下記により詳細に論じるが、投与様式によって異なる。
【００３５】
別記する場合または文脈から明らかな場合を除き、本明細書中で、投与量は、医薬賦形剤、希釈剤、担体または他の成分によって影響されない活性化合物の重量を示すが、本明細書の実施例に示されるとおり、かかる付加的な成分は、所望により含まれる。ペプチド活性剤のデリバリーのために製薬産業において一般に使用されるいずれの投与形態（カプセル、錠剤、注射など）も、本明細書中での使用に適当であり、「賦形剤」、「希釈剤」または「担体」なる語は、該産業において、典型的に、かかる投与形態において活性成分と一緒に含まれるような非活性成分を包含する。好ましい経口投与形態は、下記でより詳細に論じるが、本発明の活性剤を投与する排他的な様式とみなされるべきではない。
【００３６】
本発明の他の特徴および利益は、添付の図面を参照する特定の好ましい具体例の下記の非限定的な記載から明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、本発明のペプチド（配列番号３）と組み換えサケ カルシトニンのｃＡＭＰ応答を比較するバイオアッセイ由来のデータを示すグラフである。
【図２】図２は、ビーグル犬研究において、配列番号３によって提供される食物消費に対する影響 対 プラセボおよび２つの既知の食欲抑制剤によって提供される食物消費に対する影響を示すグラフである。
【図３】図３は、ビーグル犬研究において、配列番号３によって提供される体重に対する影響 対 プラセボおよび２つの既知の食欲抑制剤によって提供される体重に対する影響を示すグラフである。
【図４】図４は、Ｔ４７Ｄ細胞上のカルシトニン受容体への結合を測定するアッセイにおいて、サケ カルシトニンと比較した本発明の３つのペプチドのカルシトニン様特性を示すグラフである。本発明の３つのペプチドは、ＵＧＰ２６９（配列番号１２）、ＵＧＰ２７１（配列番号１３）およびＵＧＰ２８１（配列番号１４）である。
【図５】図５は、注射計画の開始後７および１４日目にて、プラセボ、ＵＧＰ２６９（配列番号１２）、またはＵＧＰ２７１（配列番号１３）のいずれかの同じ投与量で毎日注射したラットによる相対的体重変化を示すグラフである。
【図６】図６は、注射計画の開始後７および１４日目にて、プラセボ、サケ カルシトニン、ＵＧＰ２７１（配列番号１３）、またはＵＧＰ２８１（配列番号１４）のいずれかの同じ投与量で毎日注射したラットによる相対的体重変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明の好ましい具体的態様の詳細な記載
本発明の好ましいペプチドは、サケおよびウナギ カルシトニンのいずれかと有意なアミノ酸同一性を有する。好ましくは、少なくとも８４％同一性があり、いくつかの具体例において、ウナギまたはサケ カルシトニンに対して８７％、９０％、９３％または９６％もの同一性がある。好ましくは、本発明のペプチドの骨に対する効果を（サケまたはウナギ カルシトニンの骨に対する効果と比べて）減少させる目的で、サケ カルシトニンおよびウナギ カルシトニンの両方と比べて、少なくとも１つのアミノ酸が修飾される。
【００３９】
いくつかの具体例において、サケおよびウナギ カルシトニンの１６位のロイシンが欠失して、３１−アミノ酸ペプチドをもたらす。該欠失は、おそらく、天然サケまたはウナギ カルシトニンと比べて、その結果得られるペプチドの腎臓および破骨細胞結合能を望ましく減少させると予想される。
【００４０】
本発明のペプチドは、遊離酸形態で存在していてもよいが、Ｃ末端アミノ酸がアミド化されていることが好ましい。発明者らは、かかるアミド化が該ペプチドの有効性および／またはバイオアベイラビリティーに寄与しうると予測する。
【００４１】
好ましい具体例において、本発明のペプチドは、サケまたはウナギ カルシトニンのロイシン−１６を含んでも、含まなくても、アミノ酸がサケおよびウナギの両方のカルシトニンの対応するアミノ酸と異なる１〜５位を有しうる。本明細書中で使用される場合、「サケまたはウナギ カルシトニンの対応するアミノ酸」なるフレーズは、該フレーズが使用されて論じられている本発明のペプチドと同じアミノ酸位置番号（そのアミノ末端に対して）を有するサケまたはウナギのいずれかのカルシトニンのアミノ酸残基を意味する（但し、該フレーズがロイシン−１６が欠失された具体例において使用される場合、サケまたはウナギ カルシトニンの「対応する」アミノ酸番号は、本発明のペプチドにおける１５を越えるいずれかの位置番号よりも１位置大きい）。
【００４２】
本発明のペプチドがウナギおよびサケの両方のカルシトニンと異なる好ましい位置は、例えば、８、１１、２７、３０および３２位である。天然のサケまたはウナギ カルシトニンと比較して、ロイシン−１６が欠失した本発明のペプチドにおいて、上記の好ましい位置変化は、８、１１、２６、２９および／または３１である（天然のサケまたはウナギ カルシトニンの８、１１、２７、３０および／または３２位に対応する）。これらの好ましい位置の１以上または他の位置における変化は、該変化がなければ該ペプチドがもたらすであろう、食欲抑制および／または体重超過状態または肥満の治療に関して望ましくない、骨に対する該ペプチドの効果を減少させると考えられる。
【００４３】
理論に縛られるものではないが、本発明のペプチドによって提供される食欲抑制は、本発明のペプチドのアミリン受容体への結合によって媒介されると考えられる。かくして、好ましい具体例において、本発明のペプチドは、アミリン受容体のスーパーアゴニストである一方で、カルシトニン受容体に対する結合が減少していることが望ましい。好ましい具体例において、本発明のペプチドがサケおよび／またはウナギ カルシトニンの対応する位置と異なる位置は、好ましくは、問題の位置にてヒトアミリンの対応するアミノ酸を利用する。「ヒトアミリンの対応するアミノ酸」なるフレーズは、本明細書中で使用される場合、議論されている本発明のペプチドのアミノ酸番号と同じヒトアミリンのアミノ酸番号を意味する（但し、議論されている本発明のペプチドのアミノ酸残基番号が２４より大きい場合、ヒトアミリンの「対応する」アミノ酸残基は、本発明のペプチドのアミノ酸番号より５大きい）。例えば、本発明のアミノ酸２４は、ヒトアミリンのアミノ酸番号２４に対応するが、本発明のアミノ酸２５は、ヒトアミリンのアミノ酸番号３０に対応する。ロイシン−１６が削除された本発明の具体例において、本発明とヒトアミリン間の「対応する」番号は、最初の１５残基にわたって同一であり、本発明のペプチドの残基１６−２３（ヒトアミリンの残基１７−２４に対応する）で１つ異なり、本発明のペプチドの残基番号２４（ヒトアミリンの残基３０に対応する）で開始する６個が異なる。
【００４４】
本発明の１のペプチド、配列番号３のペプチドは、ウナギまたはサケ カルシトニンが３０位および３２位に有するアミノ酸残基の代わりに、３０位にアスパラギンおよび３２位にチロシンを有する（アミリンのアスパラギン−３５およびチロシン−３７に対応する）。他の点では、好ましいペプチド配列番号３は、該ペプチドをよりアミリン様にする３０および３２位以外の全ての位置で、サケ カルシトニンと同じアミノ酸配列を有する。本発明の別の好ましい例によると、配列番号３はチロシン−３２でアミド化される。
【００４５】
商標ＳＹＭＬＩＮの下で市販されているプラムリンチド（Pramlintide）は、凝集物形成（アミリンに伴う問題である）を妨害するような、アミリンと異なるアミリンアナログである。したがって、本発明は、プラムリンチドが本明細書中でアミリンを利用するのと同じ方法で利用されうることを意図する。同様に、エルカトニン（elcatonin）（ウナギ カルシトニンのアナログ）は、本明細書中でウナギ カルシトニンが利用されるのと同じ方法で利用されうる。
【００４６】
本発明の別のペプチドは、配列番号４に示され、２７位にバリンを含むことを除き、配列番号３と同様である。バリン−２７は、配列番号４をよりアミリン様にする（すなわち、ヒトアミリンにおけるバリン−３２に対応する）。バリン−２７はまた、配列番号４をウナギ カルシトニン（サケ カルシトニンとは対照的に）により近似させ、ウナギ カルシトニンもまた、２７位にバリンを有する。
【００４７】
別の具体例において、本発明のペプチドは、ロイシン−１６を欠失することを除き、配列番号３および配列番号４と同一でありうる。
【００４８】
別の具体例において、本発明のペプチドは、配列番号７または配列番号８に示されるアミノ酸配列を有しうる。
【００４９】
比較を容易にするために、天然のサケおよびウナギ カルシトニンのアミノ酸配列を各々、配列番号９または配列番号１０に示す。ヒトアミリンのアミノ酸配列を配列番号１１に示す。
【００５０】
いくつかの具体例において、上記のペプチドのＮ末端側を最初のアミノ酸の正電荷を減少させるように修飾する。例えば、アセチルまたはプロピオニル基は、システイン−１において置換されていてもよい。図６に説明するように、改善された有効性は、かかるアセチル置換によって達成される。正電荷を減少させる別の方法は、限定するものではないが、ポリエチレングリコールに基づくＰＥＧ化、またはＮ末端でのグルタミン酸もしくはアスパラギン酸などの別のアミノ酸の付加を包含する。別法では、上記のペプチドのＮ末端への他のアミノ酸の付加は、望ましくは、カルシトニン受容体によるシグナル伝達を減少させうる。かかる付加的なアミノ酸は、限定するものではないが、リジン、グリシン、ホルミルグリシン、ロイシン、アラニン、アセチルアラニン、およびジアラニルを包含する。
【００５１】
いくつかの具体例において、上記のペプチドは、所定のアミノ酸残基、ヒトアミリンの対応するアミノ酸の置換によってさらに修飾されうる。
【００５２】
本発明のペプチドの組み換え的生産は、当該分野で知られている他の技術よりも費用効率が高いと考えられるが、これらの他の技術もまた使用されうる。好ましくは、本発明のペプチドは、Ｃ末端でアミド化されているが、遊離酸形態もまた意図される。本発明のペプチドのアミド化バージョンを製造するための好ましい技術は、前駆体（所望のアミド化産物のＣ末端アミノ基の代わりにグリシンを有する）を、例えば、米国特許第４，７０８，９３４号ならびに欧州特許公開第０３０８０６７号および第０３８２４０３号に記載される反応において前駆体がアミド化産物に変換される既知の技術にしたがって、ペプチジルグリシンアルファ−アミド化モノオキシゲナーゼの存在下に反応させることである。組み換え的生産は、前駆体、および該前駆体のサケ カルシトニンへの変換を触媒する酵素の両方にとって好ましい。かかる組み換え的生産は、前駆体のアミド化産物への変換についてさらに記載するBiotechnology、Vol.11(1993)pp. 64-70において議論されている。そこに報告される組み換え産物は、天然サケ カルシトニンと、ならびに溶液および固相化学ペプチド合成を用いて生産されるサケ カルシトニンと同一である。アミド化産物の生産は、また、Consalvoら、米国特許公開第２００６／０１２７９９５号、Millerら、米国特許公開第２００６／０２９２６７２号、Rayら、2002、Protein Expression and Purification、26: 249-259、およびMehta、2004、Biopharm. International、July、pp. 44-46によって示されるプロセスおよびアミド化酵素を用いて達成されうる。
【００５３】
好ましいアミド化ペプチドの生産は、例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼを用いて溶性融合蛋白質としてイー・コリ（E. coli）においてグリシン−伸長前駆体を生産することによって、または米国特許第６，１０３，４９５号に記載される技術にしたがって該前駆体を直接発現させることによって進行しうる。かかるグリシン伸長前駆体は、Ｃ末端以外は所望のアミド化産物と同一の分子構造を有する（該産物は−Ｘ−ＮＨ２で終わるが、該前駆体は−Ｘ−ｇｌｙで終わり、ここに、Ｘは該産物のＣ末端アミノ酸残基である）。上記刊行物に記載されるアルファ−アミド化酵素は、前駆体の生産物への変換を触媒する。該酵素は、好ましくは、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において、上記の文献Biotechnology and Biopharmに記載されるように、組み換え的に生産される。
【００５４】
本発明のペプチド活性剤の遊離酸形態は、「前駆体」上のＣ末端グリシンを含まず、その代わりに該前駆体が最終ペプチド産物であり、アミド化工程を必要としないことを除き、同様に生産されうる。
【００５５】
患者の処置
本発明のペプチドは、患者中の該ペプチドの血清レベルを５〜５００ピコグラム／ミリリットル、好ましくは１０〜２５０ピコグラム／ミリリットルに維持するのに十分な投与量で投与されることが好ましい。該血清レベルは、当該分野で既知のラジオイムノアッセイ技術によって測定されうる。担当医師は、患者の応答をモニターしてもよく、次いで、個々の患者の代謝および応答を説明するために幾分投与量を変化させてもよい。
【００５６】
他の送達方法を用いてもよいが、本発明のペプチドは、好ましくは、例えば、米国特許第６，０８６，０１８号または米国特許公報第２００９／０３１７４６２号に示されるように、当該分野で既知の方法において経口送達用に処方される。本発明による１の好ましい経口投与形態を表１に示す。
【００５７】
【表１】
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【００５８】
該型の経口投与形態において達成可能なバイオアベイラビリティーは、１投与形態あたり、たった１００−２０００マイクログラムの活性ペプチド（該実施例において、配列番号３）、好ましくは２００−８００マイクログラムを用いて、上記の好ましい血液レベルを達成するのに十分であると予測される。該型の経口処方および活性成分の濃度を用いる場合、１日あたり２００〜４０００マイクログラム（他の全ての成分の重量を除く）の活性ペプチドの投与量、好ましくは１日あたり４００〜１６００マイクログラムの投与量は、おそらく標的血液レベルを達成する。
【００５９】
これらの量は、１日１回の投与または複数回の投与によって提供されうる。投与される活性剤にかかわらず、単一投与形態（例えば、単一のカプセルまたは錠剤）は、ペプチド活性剤、ｐＨ低下剤および吸収促進剤の同時放出をよく提供するので、単一投与形態を各投与に用いることが好ましい。該酸が該ペプチド活性剤の放出に近い時間に放出されると、該酸は、該活性剤に対する望ましくない蛋白質分解攻撃をよく減少させることができるので、これが非常に望ましい。
【００６０】
ほぼ同時の放出は、本発明の全ての成分を単一の丸薬またはカプセルとして投与することによってよく達成される。しかしながら、本発明は、また、例えば、全ての成分の必要量を一緒に提供するように一緒に投与されうる２以上の錠剤またはカプセルのなかで必要量の活性成分を分けることも包含する。「医薬組成物」なる語は、本明細書中で使用される場合、限定するものではないが、１以上の錠剤またはカプセル（または他の投与形態）が所定の投与に薦められるか否かにかかわらず、患者への特定の投与に適当な完全な投与量を含む。
【００６１】
本発明によるペプチドは、また、投与様式間で通常の投与量変更を用いて、当該産業における他の一般的な技術によって送達されてもよい。例えば、注射による投与の場合、１日あたり５〜１００マイクログラムの投与量範囲（好ましくは、１日あたり１０〜５０マイクログラム、最も好ましくは１日あたり１５〜３５マイクログラム）の投与量範囲が好ましい。
【００６２】
注射用医薬組成物において、本発明のペプチド活性剤は、好ましくは、１０マイクログラム／ｍＬ〜１００マイクログラム／ｍＬの濃度で配合される。
【００６３】
理論に縛られるものではないが、作用機序は、レプチン（leptin）を含むと考えられる。いくつかの具体例において、レプチンは、本発明の医薬組成物に加えられてもよく、または別個に提供されてもよい。
【００６４】
効力データ
本発明のアミノ酸置換がサケ カルシトニンを、カルシトニン受容体に対する結合アフィニティーが小さい（または、カルシトニン受容体を望ましくなく活性化することができない）アナログに変換したかどうかを試験するために、アミノ酸配列が配列番号３に示されるペプチドを、そのｃＡＭＰ応答（カルシトニン受容体活性化のインジケーター）をサケ カルシトニンのｃＡＭＰ応答と比較するバイオアッセイに付した。図１に示されるように、データは、天然のサケ カルシトニンよりも、本発明のカルシトニンアナログ（配列番号３）がカルシトニン受容体に結合した場合の効力が望ましく弱いことを示唆する。
【００６５】
食物摂取量に対するペプチド配列番号３の効果は、ビーグル犬を用いるプラセボ対照試験において調べられた。ペプチド配列番号３、ならびにサケ カルシトニン（ｓＣＴ）およびＰＹＹ（３−３６）ＮＨ２は、経口送達用腸溶性被覆カプセル中に処方された。該カプセルは、また、プロテアーゼを阻害し、該ペプチドの吸収を促進する賦形剤を含有した。プラセボカプセルは、該ペプチドを含有せず、同じ賦形剤を含有した。投与期間前、中および後に、食物および水の摂取量、ならびに該イヌの体重を毎日モニターした。イヌは、毎日８時間、既知の量の食物に接近可能にし、水を無制限に提供した。図２に示されるように、等しい投与量で、配列番号３およびｓＣＴは、投与した週の間中、食物摂取量を有意に減少させたが、一方、ＰＹＹはより小さい効果を示した。プラセボを与えられたイヌの食物摂取量は、変化しないままであった。
【００６６】
図３に示されるように、配列番号３およびｓＣＴを与えられたイヌは、投与期間中、小さいが、有意な体重減少を示したが、一方、同じ投与量のＰＹＹを服用したイヌは、体重にほとんど変化がなかった（１日あたり０．０５％）。プラセボカプセルを与えられたイヌは、わずかな体重増加を示した。
【００６７】
最終的に、投与期間中、水の摂取量も減少したが、それは、食物摂取量の減少よりも少量であった。投与後１週間の洗浄期間において、食物および水の両方の摂取量は、投与前のレベルに戻った。
【００６８】
図１−３は、配列番号３が骨再吸収阻害ペプチドｓＣＴの効力に匹敵する効力で、食物消費量を減少させることによって、摂食行動に影響を及ぼす可能性を示す証拠を提供する。
【００６９】
同様に、図４は、ＵＧＰ２６９（配列番号１２）、ＵＧＰ２７１（配列番号１３）およびＵＧＰ２８１（配列番号１４）が、カルシトニン受容体に対し、サケ カルシトニンよりも小さい結合アフィニティーを有することを示す。
【００７０】
図５および６は、ＵＧＰ２６９（配列番号１２）、ＵＧＰ２７１（配列番号１３）およびＵＧＰ２８１（配列番号１４）による体重調節における良好な有効性を示す。図６は、ＵＧＰ２８１（配列番号１４）のシステイン−１におけるアセチル基による実質的な効力増強の証拠を提供する。
【００７１】
本発明は、特定の具体例に関連して記載しているが、多くの他の変更および修飾および他の使用が当業者に明らかであろう。したがって、本発明は、本明細書中における特定の開示によって制限されるものではなく、特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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