(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0005761971.tif 000023
［式（１）中、Ａｒは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ基、
（３）Ｃ1-6アルカノイル基、
（４）Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、
（５）カルボキシル基、
（６）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（９）カルバモイルオキシ基、
（１０）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
（１１）チオール基、
（１２）Ｃ1-6アルキルチオ基、
（１３）Ｃ1-6アルカノイルチオ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（１６）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、
（１７）ハロゲン原子、
（１８）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
（１９）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数３ないし１０の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって１ないし７個有していてもよい二環性アリール環又は二環性へテロアリール環である］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（１）中、Ａｒは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ基、
（３）Ｃ1-6アルカノイル基、
（４）Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、
（５）カルボキシル基、
（６）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（９）カルバモイルオキシ基、
（１０）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
（１１）チオール基、
（１２）Ｃ1-6アルキルチオ基、
（１３）Ｃ1-6アルカノイルチオ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（１６）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、
（１７）ハロゲン原子、
（１８）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
（１９）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数３ないし１０の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって１ないし６個有していてもよい、窒素原子を１ないし４個含む、窒素および炭素原子８ないし１１個から構成される二環性へテロアリール環である、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
式（１）中、Ａｒは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ基、
（３）Ｃ1-6アルカノイル基、
（４）Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、
（５）カルボキシル基、
（６）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（９）カルバモイルオキシ基、
（１０）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
（１１）チオール基、
（１２）Ｃ1-6アルキルチオ基、
（１３）Ｃ1-6アルカノイルチオ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（１６）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、
（１７）ハロゲン原子、
（１８）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
（１９）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数３ないし１０の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって１ないし６個有していてもよい、（ｉ）窒素原子１個及び（ｉｉ）炭素原子８個若しくは９個から構成される二環性へテロアリール環である、請求項１または２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
式（１）中、Ａｒは、
【化２】
0005761971.tif 000024
［式中、ｌは、０ないし６の整数であり、Ｒ1は互いに同一又は相異なって、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ基、
（３）Ｃ1-6アルカノイル基、
（４）Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、
（５）カルボキシル基、
（６）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（９）カルバモイルオキシ基、
（１０）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
（１１）チオール基、
（１２）Ｃ1-6アルキルチオ基、
（１３）Ｃ1-6アルカノイルチオ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（１６）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、
（１７）ハロゲン原子、
（１８）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
（１９）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数３ないし１０の環式炭化水素基、から成る群より選ばれる置換基である］
である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
式（１）中、Ａｒは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ基、
（３）Ｃ1-6アルカノイル基、
（４）Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、
（５）カルボキシル基、
（６）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（９）カルバモイルオキシ基、
（１０）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
（１１）チオール基、
（１２）Ｃ1-6アルキルチオ基、
（１３）Ｃ1-6アルカノイルチオ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（１６）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、
（１７）ハロゲン原子、
（１８）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
（１９）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数３ないし１０の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって１ないし７個有していてもよい炭素原子８ないし１１個から構成される二環性アリール環である、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
式（１）中、Ａｒは、
【化３】
0005761971.tif 000025
［式中、ｍは、０ないし７の整数であり、Ｒ2は互いに同一又は相異なって、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ基、
（３）Ｃ1-6アルカノイル基、
（４）Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、
（５）カルボキシル基、
（６）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（９）カルバモイルオキシ基、
（１０）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
（１１）チオール基、
（１２）Ｃ1-6アルキルチオ基、
（１３）Ｃ1-6アルカノイルチオ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（１６）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、
（１７）ハロゲン原子、
（１８）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
（１９）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数３ないし１０の環式炭化水素基、から成る群より選ばれる置換基である］
である、請求項５に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
前記式（１）で表される化合物が、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンである請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
前記式（１）で表される化合物が、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンである、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
前記式（１）で表される化合物が、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（ナフタレン−２−イル）ピラジンである、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物の基本骨格の一部であるフェニル基に結合するヒドロキシル基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化又はジメチルアミノメチルカルボニル化されているプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有するアルドース還元酵素阻害剤。
【請求項１２】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病合併症の治療及び／又は予防剤。
【請求項１３】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病性神経障害の治療及び／又は予防剤。
【請求項１４】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病性末梢神経障害の治療及び／又は予防剤。
【請求項１５】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病に起因する多発性末梢神経障害の治療および／または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドース還元酵素の阻害作用を有する新規低分子化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、あるいはそれらを含有する網膜症、腎症、神経障害等の糖尿病合併症の予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は“合併症の病気”とも言われ、慢性的に高血糖状態が続くことで様々な合併症を引き起こす。糖尿病三大合併症として糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害が挙げられ、これらは糖尿病に特異的な合併症である。そしてこの合併症が脳卒中、虚血性心疾患などの心血管疾患の発症や発展を促進するとされている。
【０００３】
糖尿病による慢性的な高血糖状態では通常の糖代謝経路は飽和され、代謝しきれなくなったグルコースはポリオール代謝経路において代謝されるようになる。そして高血糖状態ではアルドース還元酵素が活性化されることが報告されており、ポリオール代謝経路を介して代謝されるグルコース量は通常よりも増加することが知られている。高血糖状態におけるポリオール代謝亢進により、ソルビトールやフルクトースの細胞内蓄積による浸透圧異常、ＮＡＤＰＨの過剰消費による酸化ストレスの蓄積等の細胞内代謝異常が生じることが糖尿病合併症の発症原因であるとされている。このため、アルドース還元酵素を阻害することにより糖尿病合併症の発症や進行を抑制できると考えられ、これまで多くのアルドース還元酵素阻害剤の開発が行われてきた。
【０００４】
これまでに開発が試みられたアルドース還元酵素阻害剤として以下に示すような低分子化合物が知られている。
【０００５】
【化１】
0005761971.tif 000002
【０００６】
しかし、これらの阻害剤はインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）におけるヒト由来アルドース還元酵素（ｈＡＲ）に対する活性評価で高い阻害活性を示し動物実験においても著効を示したにもかかわらず、臨床治験において脱落し、薬剤としての使用を認められていない化合物が多い。ソルビニルは重篤な副作用の出現、そして効力の低さから１９９６年に開発が中止されている（非特許文献１参照）。ゾポルレスタット及びトルレスタットは十分な効果が得られなかったために臨床治験は中止されている（非特許文献２及び３参照）。現在、国内ではフィダレスタット及びラニレスタットがそれぞれ第２相試験段階にある（非特許文献４及び５参照）。エパルレスタット（商品名：キネダック（登録商標））は糖尿病性神経障害治療薬として国内で認可され市販されているが、市販開始後から６年の間にその因果関係が否定できない重篤な肝機能障害が１７例報告されたため、１９９８年６月に厚生労働省の医薬安全局発表による「医薬品等安全性情報Ｎｏ．１４８」で「重大な副作用」の項にその旨が記載され、注意喚起が行われている。このようにこれまで様々なアルドース還元酵素阻害剤の開発が試みられたが、副作用等の種々の問題を生じる、あるいは臨床上の薬理効果が十分でない等の理由から、糖尿病合併症の治療に対して十分な効力を発揮する治療薬は未だ上市されていない状態であった。
【０００７】
一方、これら化合物とは別に、１９９９年にＤｕｒａｎらにより海棲生物である赤ホヤ（Ｂｏｔｒｙｌｌｕｓ  ｌｅａｃｈｉ）より抗腫瘍物質として単離された化合物ボトリラジンＢ（ｂｏｔｒｙｌｌａｚｉｎｅ  Ｂ）に非常に弱いながらもアルドース阻害活性があることが報告された（非特許文献６参照）。
【０００８】
【化２】
0005761971.tif 000003
【０００９】
本発明者はこの低分子化合物に着目し、これに類似した構造を持つ多数の化合物についてアルドース還元酵素阻害活性を評価した。その結果、下記構造を有する化合物により強いアルドース還元酵素阻害活性が存在することを報告した（非特許文献７及び８参照）。
【００１０】
【化３】
0005761971.tif 000004
【００１１】
［式中、Ｙは、ヒドロキシ基又はメトキシ基を示し、Ａは、
【００１２】
【化４】
0005761971.tif 000005
【００１３】
等を示す］。これらの化合物は、これまでに報告されてきた上記アルドース還元酵素阻害剤が有している主要骨格（例えば、ソルビニルが有するスピロ−ヒダントイン構造や、エパルレスタットが有するチアゾリジン骨格）を有していないという特徴を有しており、したがって上記既知の阻害剤において見られた副作用を回避し得る可能性がある。しかしながら、これらいずれの化合物も既に国内で許可販売されている糖尿病性神経障害治療薬に比して十分なアルドース還元酵素の阻害活性を示すものではなかった。
【００１４】
一方で、前述した化合物とは別に、免疫抑制、炎症性疾患、アレルギー性疾患又は自己免疫疾患等の治療剤として、一般式：
【００１５】
【化５】
0005761971.tif 000006
【００１６】
で示される化合物が報告されている（特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】日本特許公表第２００８−５２８５２０号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｓａｒｇｅｓ，Ｒ．；Ｓｃｈｎｕｒ，Ｒ．Ｃ．；Ｂｅｌｌｅｔｉｒｅ，Ｊ．Ｌ．；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（１），２３０−２４３．
【非特許文献２】Ｓｅｓｔａｎｊ，Ｋ．；Ｂｅｌｌｉｎｉ，Ｆ．；Ｆｕｎｇ，Ｓ．；Ａｂｒａｈａｍ，Ｎ．；Ｔｒｅａｓｕｒｙｗａｌａ，Ａ．；Ｈｕｍｂｅｒ，Ｌ．；Ｓｉｍａｒｄ−Ｄｅｑｕｅｓｎｅ，Ｎ．；Ｄｖｏｒｎｉｋ，Ｄ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７（３），２５５−２５６．
【非特許文献３】Ｍｙｌａｒｉ，Ｌ．Ｂ．；Ｌａｒｓｏｎ，Ｒ．Ｅ．；Ｂｅｙｅｒ，Ａ．Ｔ．；Ｚｅｍｂｒｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｗ．；Ａｌｄｉｎｇｅｒ，Ｅ．Ｃ．；Ｄｅｅ，Ｆ．Ｍ．；Ｓｉｅｇｅｌ，Ｗ．Ｔ．；Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ，Ｈ．Ｄ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１０８−１２２．
【非特許文献４】Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｏｎｏ，Ｙ．；Ｋｕｒｏｎｏ，Ｍ．；Ｋｕｒｏｍｉｙａ，Ａ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｋ．；Ｂｒｉｌ，Ｖ．  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００８，１０７，２３１−２３７．
【非特許文献５】Ａｓａｎｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔ．  ２００２，１６（２），１３３−１３８．
【非特許文献６】Ｍａｎｚａｎａｒｏ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００６，６９，１４８５−１４８７．
【非特許文献７】Ｓａｉｔｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００９，６５，３０１９−３０２６
【非特許文献８】齋藤良太，「オワンクラゲ由来発光物質類似体のアルドース還元酵素阻害活性」有機合成化学協会関東支部ミニシンポジウム講演要旨集，２００９．１２．５．（千葉）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、十分なアルドース還元酵素の阻害性を示し、副作用が存在しない等の観点から糖尿病合併症の予防及び／又は治療剤として有用な新規低分子化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明に係る新規低分子化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、十分なアルドース還元酵素の阻害作用を示し、網膜症、腎症、神経障害等の糖尿病合併症の予防及び／又は治療剤として有用である。
【００２１】
すなわち、本発明は以下に関する。
［１］式（１）：
【００２２】
【化６】
0005761971.tif 000007
【００２３】
［式（１）中、Ａｒは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ基、
（３）Ｃ1-6アルカノイル基、
（４）Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、
（５）カルボキシル基、
（６）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（９）カルバモイルオキシ基、
（１０）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
（１１）チオール基、
（１２）Ｃ1-6アルキルチオ基、
（１３）Ｃ1-6アルカノイルチオ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（１６）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、
（１７）ハロゲン原子、
（１８）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
（１９）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数３ないし１０の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって１ないし７個有していてもよい二環性アリール環又は二環性へテロアリール環である］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２４】
［２］式（１）中、Ａｒは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ基、
（３）Ｃ1-6アルカノイル基、
（４）Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、
（５）カルボキシル基、
（６）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（９）カルバモイルオキシ基、
（１０）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
（１１）チオール基、
（１２）Ｃ1-6アルキルチオ基、
（１３）Ｃ1-6アルカノイルチオ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（１６）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、
（１７）ハロゲン原子、
（１８）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
（１９）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数３ないし１０の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって１ないし６個有していてもよい、窒素原子を１ないし４個含む、窒素および炭素原子８ないし１１個から構成される二環性へテロアリール環である、前記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２５】
［３］式（１）中、Ａｒは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ基、
（３）Ｃ1-6アルカノイル基、
（４）Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、
（５）カルボキシル基、
（６）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（９）カルバモイルオキシ基、
（１０）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
（１１）チオール基、
（１２）Ｃ1-6アルキルチオ基、
（１３）Ｃ1-6アルカノイルチオ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（１６）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、
（１７）ハロゲン原子、
（１８）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
（１９）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数３ないし１０の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって１ないし６個有していてもよい、（ｉ）窒素原子１個及び（ｉｉ）炭素原子８個若しくは９個から構成される二環性へテロアリール環である、前記［１］または［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２６】
［４］式（１）中、Ａｒは、
【００２７】
【化７】
0005761971.tif 000008
【００２８】
［式中、ｌは、０ないし６の整数であり、Ｒ1は互いに同一又は相異なって、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ基、
（３）Ｃ1-6アルカノイル基、
（４）Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、
（５）カルボキシル基、
（６）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（９）カルバモイルオキシ基、
（１０）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
（１１）チオール基、
（１２）Ｃ1-6アルキルチオ基、
（１３）Ｃ1-6アルカノイルチオ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（１６）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、
（１７）ハロゲン原子、
（１８）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
（１９）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数３ないし１０の環式炭化水素基、から成る群より選ばれる置換基である］
である、前記［１］ないし［３］のいずれか１つに記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２９】
［５］式（１）中、Ａｒは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ基、
（３）Ｃ1-6アルカノイル基、
（４）Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、
（５）カルボキシル基、
（６）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（９）カルバモイルオキシ基、
（１０）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
（１１）チオール基、
（１２）Ｃ1-6アルキルチオ基、
（１３）Ｃ1-6アルカノイルチオ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（１６）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、
（１７）ハロゲン原子、
（１８）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
（１９）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数３ないし１０の環式炭化水素基、
から成る群より選ばれる置換基を互いに同一又は異なって１ないし７個有していてもよい炭素原子８ないし１１個から構成される二環性アリール環である、前記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００３０】
［６］式（１）中、Ａｒは、
【００３１】
【化８】
0005761971.tif 000009
【００３２】
［式中、ｍは、０ないし７の整数であり、Ｒ2は互いに同一又は相異なって、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ1-6アルコキシ基、
（３）Ｃ1-6アルカノイル基、
（４）Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、
（５）カルボキシル基、
（６）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（７）カルバモイル基、
（８）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（９）カルバモイルオキシ基、
（１０）１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基、
（１１）チオール基、
（１２）Ｃ1-6アルキルチオ基、
（１３）Ｃ1-6アルカノイルチオ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
（１６）モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、
（１７）ハロゲン原子、
（１８）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基、並びに
（１９）ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、チオール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルカノイルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、又は１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基を互いに同一または相異なって１ないし５個有していてもよい炭素原子数３ないし１０の環式炭化水素基、から成る群より選ばれる置換基である］
である、前記［５］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【００３３】
［７］前記式（１）で表される化合物が、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンである、前記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［８］前記式（１）で表される化合物が、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンである、前記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［９］前記式（１）で表される化合物が、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（ナフタレン−２−イル）ピラジンである、前記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
［１０］前記［１］に記載の式（１）で表される化合物の基本骨格の一部であるフェニル基に結合するヒドロキシル基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化又はジメチルアミノメチルカルボニル化されているプロドラッグ。
【００３４】
［１１］前記［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有するアルドース還元酵素阻害剤。
［１２］前記［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病合併症の治療及び／又は予防剤。
［１３］前記［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病性神経障害の治療及び／又は予防剤。
［１４］前記［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病性末梢神経障害の治療及び／又は予防剤。
［１５］前記［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物を含有する糖尿病に起因する多発性末梢神経障害の治療および／または予防剤。
【００３５】
［１６］前記［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする糖尿病合併症の治療及び／又は予防方法。
［１７］糖尿病合併症の治療及び／又は予防剤を製造するための、前記［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物の使用。
［１８］糖尿病合併症の治療及び／又は予防に用いるための、前記［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物若しくはその塩、あるいはそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００３６】
本発明に係る式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、十分なアルドース還元酵素の阻害作用を有し、哺乳動物に対して、例えば、網膜症、腎症、神経障害等の糖尿病合併症の予防及び／又は治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下、本発明について詳細に説明する。
［用語定義］
前記式（１）において各用語は次に示す意味を有する。
【００３８】
「Ｃ1-6アルコキシ基」は、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味する。「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。「Ｃ1-6アルカノイル基」は、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイル基を意味する。「Ｃ1-6アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。「Ｃ1-6アルカノイルオキシ基」は、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイルオキシ基を意味する。「Ｃ1-6アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等が挙げられる。
【００３９】
「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。「１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。「１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ基」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。「Ｃ1-6アルカノイルチオ基」としては、例えば、アセチルチオ基、プロピオニルチオ基等が挙げられる。「モノ−又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。「モノ−又はジ−Ｃ1-6アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等が挙げられる。「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ3-6シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。「Ｃ6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。「１個ないし２個のヘテロ原子を含むＣ3-5ヘテロアリール基」としては、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基等が挙げられる。
【００４２】
「炭素原子数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。これらの中で特にアルキル基が好ましい。該「アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等のＣ1-10アルキル基等が挙げられるが、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）が好ましい。該「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基等のＣ2-10アルケニル基等が挙げられるが、Ｃ2-6アルケニル基（例えば、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基等）が好ましい。該「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基等のＣ2-10アルキニル基等が挙げられるが、Ｃ2-6アルキニル基（例えば、エチニル基等）が好ましい。
【００４３】
「炭素原子数３ないし１０の環式炭化水素基」としては、例えば、脂環式炭化水素基、アリール基等が挙げられる。該「脂環式炭化水素基」としては、例えば、３ないし８個の炭素原子から構成される脂環式単環式の基、具体的には、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基等が挙げられる。該「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ3-6シクロアルキル基等が挙げられる。該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等のＣ3-6シクロアルケニル基等が挙げられる。一方、該「アリール基」としては、例えば、６ないし１０個の炭素原子から構成されるアリール基等が挙げられ、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００４４】
本発明において「二環性アリール環又は二環性へテロアリール環」は、上記した置換基を互いに同一又は異なって１ないし７個有していてもよく、好ましくは１ないし６個有していてもよい。
【００４５】
本発明において「二環性アリール環」は、好ましくは「炭素原子８ないし１１個から構成される二環性アリール環」である。「二環性へテロアリール環」は、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個の、好ましくは１又は２個の、より好ましくは１個のヘテロ原子を含む、環原子数８ないし１１個、好ましくは８ないし１０個、より好ましくは９又は１０個から構成される二環性へテロアリール環である。該二環性へテロアリール環中にヘテロ原子が２個以上含まれる場合、該ヘテロ原子は同一であっても異なってもよい。該ヘテロ原子として、窒素原子が好ましい。該「二環性へテロアリール環」として、具体的には、例えば、
【００４６】
【化９】
0005761971.tif 000010
【００４７】
［式中、ｌは、０ないし６の整数であり、Ｒ1は前記と同義である］
等が挙げられる。ｌは、好ましくは０ないし３の整数であり、より好ましくは０又は１である。
【００４８】
前記「炭素原子８ないし１１個から構成される二環性アリール環」として、具体的には、例えば、
【００４９】
【化１０】
0005761971.tif 000011
【００５０】
［式中、ｍは、０ないし７の整数であり、Ｒ2は前記と同義である。］等が挙げられる。ｍは、好ましくは０ないし３の整数であり、より好ましくは０又は１である。
【００５１】
本発明に係る式（１）で表される化合物は塩を形成していてもよい。該塩としては、特に限定されないが、例えば、本化合物が酸性部位を有する場合、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等が挙げられる。一方、本化合物が塩基性部位を有する場合、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、あるいは有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。
【００５２】
本発明に係る式（１）で表される化合物若しくはその塩は溶媒和物であってもよい。該溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。
【００５３】
本発明に係る式（１）で表される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等によって化合物（１）に変換される化合物を意味する。本発明に係る式（１）で表される化合物のプロドラッグとしては、例えば、式（１）で表される化合物の基本骨格の一部であるフェニル基に結合するヒドロキシル基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化又はジメチルアミノメチルカルボニル化されている化合物を挙げることができる。
【００５４】
［製造方法］
本発明に係る式（１）で表される化合物は、公知の手段あるいはこれに準じた手段により製造することができる。例えば、下記合成経路図に示す方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。また、必要に応じて官能基を保護して各反応を行ってもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にして行うことができる。
【００５５】
［合成経路］
【００５６】
【化１１】
0005761971.tif 000012
【００５７】
［式中、Ａｒは、前記と同義を示し、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3はそれぞれ、塩素原子等のハロゲン原子を示す。］
【００５８】
［反応工程１］
反応工程１は、溶媒の存在下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）を用いて、ハロゲン置換ピラジン化合物（ｉ）とトリブチルスズハライドを反応させて対応するピラジン誘導体（ｉｉ）を製造する工程である。該反応では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）以外に塩基として、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類を使用することができる。反応に用いることができるこれら塩基の量は、通常、ハロゲン置換ピラジン化合物（ｉ）に対して１当量あるいは過剰量である。好ましくは、３〜４当量用いることができる。
【００５９】
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を用いることができる。これらのうち、エーテル系溶媒を用いることが好ましく、テトラヒドロフランを用いることがより好ましい。溶媒の量は、通常、ハロゲン置換ピラジン化合物（ｉ）に対して、５〜２５倍量（Ｖ／Ｗ）を用いることができる。反応温度は通常、例えば、−８０〜−４０℃で行うことができる。反応時間は通常、例えば、２〜５時間である。
【００６０】
［反応工程２］
反応工程２は、溶媒中、カップリング反応用触媒の存在下、化合物（ｉｉ）とメトキシベンゾイルハライドを反応させて化合物（ｉｉｉ）を製造する工程である。該メトキシベンゾイルハライドは、化合物（ｉｉ）に対して、通常１当量以上用いることで反応を行うことができる。本工程に使用できる触媒として、特に限定されないが、例えば、パラジウム触媒、ニッケル触媒、ルテニウム触媒等を用いることができる。これらのうちパラジウム触媒を用いることが好ましい。パラジウム触媒としては、特に限定されないが、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ3）4］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ2（ｄｂａ）3］、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］等が挙げられ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を用いることが好ましい。反応に用いることができるこれら触媒の量は、通常、化合物（ｉｉ）に対して、０．０３〜０．０５当量である。
【００６１】
本工程に用いることができる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を用いることができる。これらのうち、芳香族炭化水素系溶媒を用いることが好ましく、トルエンを用いることがより好ましい。溶媒の量は、通常、化合物（ｉｉ）に対して、９〜２００倍量（Ｖ／Ｗ）を用いることができる。反応温度は通常、例えば、１４０〜１６０℃で行うことができる。反応時間は通常、例えば、３〜５時間である。
【００６２】
［反応工程３］
反応工程３は、塩基性条件下、溶媒存在下、カップリング触媒を用いて、化合物（ｉｉｉ）とアリールボロン酸を反応させて化合物（ｉｖ）を製造する工程である。該アリールボロン酸は、化合物（ｉｉｉ）に対して、通常１当量以上用いることで反応を行うことができる。本工程に使用できるカップリング触媒として、特に限定されないが、例えば、パラジウム触媒、ニッケル触媒、ルテニウム触媒等を用いることができる。これらのうちパラジウム触媒を用いることが好ましい。パラジウム触媒としては、特に限定されないが、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ3）4］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ2（ｄｂａ）3］、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2］等が挙げられ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を用いることが好ましい。反応に用いることができるこれら触媒の量は、通常、化合物（ｉｉｉ）に対して、０．０３当量である。
【００６３】
本工程に用いることができる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を用いることができる。これらのうち、エーテル系溶媒を用いることが好ましく、ジオキサンを用いることがより好ましい。溶媒の量は、通常、化合物（ｉｉｉ）に対して、９〜２５倍量（Ｖ／Ｗ）を用いることができる。反応温度は通常、例えば、１２０〜１４０℃で行うことができる。反応時間は通常、例えば、２〜７時間である。
【００６４】
［反応工程４］
反応工程４は、酸性条件下、化合物（ｉｖ）の脱メチル化を行うことによって化合物（ｖ）を製造することができる。反応試薬として、ピリジニウムクロライドを用いることが好ましい。ピリジニウムクロライドは、化合物（ｉｖ）に対して、過剰に用いることが好ましい。反応温度は通常、例えば、２００〜２３０℃で行うことができる。反応時間は通常、例えば、３０分〜２時間である。
【００６５】
本工程は溶媒の非存在下で実施することが可能であるが、溶媒の存在下で実施する場合、本工程に用いることができる溶媒としては、反応を阻害しない範囲で、例えば次のような溶媒を用いることができる。上記２００〜２３０℃等の高温で該反応を行う場合には、例えば、ジフェニルエーテル、スルホラン等を用いることができる。上記のような高温で反応を行わない場合には、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を用いることができる。これらのうち、エーテル系溶媒を用いることが好ましく、ジオキサンを用いることがより好ましい。溶媒の量は、通常、化合物（ｉｖ）に対して、５〜１５倍量（Ｖ／Ｗ）を用いることができる。
【００６６】
また、本工程における脱メチル化は、例えば、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸を用いて行うこともできる。
【００６７】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【００６８】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００６９】
［医薬用途］
本発明に係る式（１）で表される化合物は、アルドース還元酵素に対する阻害活性を有するため、糖尿病合併症の治療および／または予防剤として有用である。糖尿病合併症には、例えば、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性循環器障害、足の病変（大血管障害、感染、壊疽、壊死など）、脳梗塞、狭心症・心筋梗塞、急性合併症（糖尿病性昏睡）などが含まれる。本発明に係る式（１）で表される化合物は、特に糖尿病性神経障害の治療および／または予防剤として有用である。該糖尿病性神経障害は、多発性神経障害と単発性神経障害に分けることができ、本発明に係る式（１）で表される化合物は、糖尿病性末梢神経障害、特に糖尿病に起因する多発性末梢神経障害の治療および／または予防剤として有用である。
【００７０】
また、糖尿病に起因する髄鞘形成不全または髄鞘の破壊を伴う疾患（脱髄性疾患または脱髄を伴う疾患）の治療および／または予防剤として、本発明に係る式（１）で表される化合物を有効に用いることができる。脱髄性疾患としては、例えば、多発性硬化症、副腎白質萎縮症（ａｄｒｅｎｏｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、クラッベ（Ｋｒａｂｂｅ）病、カナバン（Ｃａｎａｖａｎ）病、アレクサンダー（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ）病等）、汎発性硬化症（Ｓｃｈｉｌｄｅｒ病）、移行性硬化症、同心性硬化症、チャーコット−マリエ−トゥース（Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔｈ）病、甲状腺機能低下症、アレルギー性・炎症性脱髄性疾患（脳炎（急性出血性白質脳炎等）、ギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎等）、ウイルス性脱髄性疾患（進行性多巣性白質脳症，ポリオ後症候群等）等が挙げられる。また、脱髄を伴う疾患には、中毒症による脱髄を伴う疾患（重金属中毒、一酸化炭素中毒，ジフテリア中毒，尿毒症等）、欠乏症による脱髄を伴う疾患（ビタミン欠乏症等）、運動失調症などの遺伝性疾患、重症筋無力症、筋無力症候群、神経根疾患、神経叢疾患、外傷・職業環境などでの物理的刺激・心身症などに起因する種々の末梢／中枢の神経障害、神経障害性疼痛、神経痛、痛覚過敏、虚血症候群、神経変性、神経機能障害（抗癌剤治療など疾病治療に伴う神経機能障害等）等が挙げられる。
【００７１】
［製剤］
アルドース還元酵素阻害剤として、本発明に係る式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を単独で用いてもよいが、通常本化合物は医薬組成物として用いられる。その場合、医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
【００７２】
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
【００７３】
経口用固形製剤を調製する場合は、式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００７４】
経口用液体製剤を調製する場合は、式（１）で表される化合物に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して、シロップ剤、エリキシル剤等の内服液剤を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が挙げられ、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００７５】
注射剤を調製する場合は、式（１）で表される化合物に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して、皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム）、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【００７６】
坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される２−アルキルアミノキノリン化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
【００７７】
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
【００７８】
本発明に係る式（１）で表される化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して式（１）で表わされる化合物として、１日あたり０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することができる。
【実施例】
【００７９】
以下、実施例及び試験例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
1Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル
13Ｃ−ＮＭＲ：カーボン１３核磁気共鳴スペクトル
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
ＭＳ：質量スペクトル
【００８０】
実施例１：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンの製造
（ｉ）２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジンの製造
【００８１】
【化１２】
0005761971.tif 000013
【００８２】
アルゴン雰囲気下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２２．５ｍＬ、０．１３１ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、その溶液を−４０℃まで冷却した。その後、ｎ−ブチルリチウム（２．７７Ｍ；４７．０ｍＬ、０．１３０ｍｏｌ）を該溶液に加えた。該溶液を０℃まで一旦昇温し、３０分後、該溶液を−８０℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解した２−クロロピラジン（５．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）及びトリ−ｎ−ブチルスズクロライド（１２．０ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１時間かけて前記反応液に加えた。得られた反応液を２時間攪拌し、この間反応温度は−７８℃から−３５℃までゆっくり上昇させた。その後、１００ｍＬの３５％塩酸水溶液：エタノール（１：４）を該反応混合液に加えた。そして、室温にて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用い、該混合液をわずかに塩基性状態にした。該混合液を濃縮した後、２００ｍＬの水を該混合物に加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出した有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝１：４）を用いて精製し、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジン（１１．２ｇ，６４％）を黄状液体として得た。
【００８３】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ/ppm 0.891 (9H, t, J = 7.3 Hz), 1.09-1.26 (6H, m), 1.28-1.38 (6H, m), 1.48-1.63 (6H, m), 8.38 (1H, s), 8.42 (1H, s).
【００８４】
（ｉｉ）６−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニルピラジンの製造
【００８５】
【化１３】
0005761971.tif 000014
【００８６】
アルゴン雰囲気下、３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（１．４９ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８４．９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を順次無水トルエン（２００ｍｌ）に加えた後、８０℃で３０分間加熱攪拌してすべての試薬を溶解させた。無水トルエン（４０ｍＬ）に溶解した２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジン（１．０１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた後、１６０℃の油浴上で８時間加熱還流した。反応混合液を室温まで放冷した後、１００ｍＬの水を該溶液に加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝１：４）で精製し、黄色固体として、６−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニルピラジン（５１２．０ｍｇ，７４％：ｍｐ２２６−２２７℃）を得た。
【００８７】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ/ppm 3.97 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.4 and 1.8 Hz), 8.79 (1H, s), 9.10 (1H, s).
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1)  m/z  279 [M+H]+.
【００８８】
（ｉｉｉ）２−（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンの製造
【００８９】
【化１４】
0005761971.tif 000015
【００９０】
６−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニルピラジン（２４２．０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３７．５ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）、及びキノリン−３−イルボロン酸（２２７．６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解した。さらに、２Ｍ Ｋ2ＣＯ3（０．６５ｍＬ）を該溶液に加え、５時間還流した。室温まで冷却した後、２０ｍＬの水を該溶液に加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、淡黄色状固体として、２−（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジン（２０５ｍｇ，６４％：ｍｐ２２６−２２７℃）を得た。
【００９１】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ/ppm 3.98 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.84 (1H, s), 9.22 (1H, s), 9.39 (1H, s), 9.66 (1H, d, J = 1.8 Hz). 
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ/ppm 56.2, 56.3, 110.1, 112.5, 127.4, 127.7, 127.8, 128.5, 128.6, 128.7, 129.7, 131.1, 134.6, 143.5, 144.7, 148.4, 148.9, 148.9, 149.2, 150.2, 154.2, 190.2.
IR (KBr) νmax/cm-1  1652, 1597, 1282, 1135.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 372 [M+H]+.
Anal. Calcd for C22H17N3O3: C, 71.15; H, 4.61; N, 11.31. Found: C, 70.83; H, 4.66; N, 11.17.
【００９２】
（ｉｖ）２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンの製造
【００９３】
【化１５】
0005761971.tif 000016
【００９４】
ピリジニウムクロライド（２．１７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を２２０℃にて１０分間予め加熱し、そこに２−（３，４−ジメトキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジン（９８．５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、２２０℃にて１時間加熱維持した。その後、混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を除去した後、得られた残渣をメタノールより再結晶し、黄色固体として、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジン（７２．５ｍｇ、８０％、ｍｐ２８０℃（分解））を得た。
【００９５】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ/ppm 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.4 and 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.07 (1H, s), 9.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.58 (1H, s), 9.65 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.69 (1H, s), 10.2 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ/ppm 115.3, 117.2, 125.1, 126.8, 127.2, 127.5, 128.3, 128.8, 129.0, 131.0, 134.8, 143.6, 144.2, 145.4, 147.8, 147.9, 148.9, 150.2, 151.9, 190.1.
IR (KBr) νmax/cm-1  3433, 1647, 1601, 1267, 1151.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 344 [M+H]+.
Anal. Calcd for C20H13N3O3・0.3 H2O, 0.2AcOEt: C, 68.19; H, 4.18; N, 11.47. Found: C, 67.95; H, 3.88; N, 11.30.
【００９６】
実施例２：２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンの製造
実施例１の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに２，４−ジメトキシベンゾイルクロライドを用い、実施例１と同様の方法で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジン（１．０５０ｇ、２．６０２ｍｍｏｌ）を出発原料として、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンの製造を行った。該目的物は、黄色固体物質として得られた（２３．６ｍｇ、２．６％（いずれも３工程の総収量、総収率）、ｍｐ２３４℃（分解））。
【００９７】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ/ppm 6.40 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.06 (1H, s), 9.16 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.69 (1H, s), 10.9 (1H, s), 11.9 (1H, s)
13C-NMR (DMSO-d6, 100 Hz) δ/ppm 102.7, 108.9, 112.6, 127.2, 127.6, 128.9, 129.1, 131.0, 134.8, 135.9, 143.3, 144.2, 148.0, 148.9, 150.3, 165.1, 165.8, 193.4.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 344 [M+H]+.
HRMS (EI+) Calcd for C20H13N3O3: 343.0957. Found: 343.0955.
【００９８】
実施例３：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（ナフタレン−２−イル）ピラジンの製造
実施例１のキノリン−３−イルボロン酸の代わりにナフタレン−２−イルボロン酸を用い、実施例１と同様の方法で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジン（２３４．３ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を出発原料として、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（ナフタレン−２−イル）ピラジンの製造を行った。該目的物は、褐色固体物質として得られた（５６．２ｍｇ、２８％（いずれも３工程の総収量、総収率）、ｍｐ２１５℃（分解））。
【００９９】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ/ppm 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.4 and 2.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.62 (2H, td, J = 4.4 and 2.2 Hz), 8.01 (1H, t, J = 4.4 Hz), 8.08 (1H, t, J = 4.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.8 and 1.8 Hz), 8.80 (1H, s), 9.00 (1H, s), 9.56 (1H, s), 9.63 (1H, s), 10.2 (1H, s). 
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ/ppm 115.3, 117.2, 124.1, 125.0, 126.9, 126.9, 127.0, 127.5, 127.7, 128.8, 128.8, 132.7, 132.9, 133.7, 142.9, 143.8, 145.3, 149.6, 150.1, 151.8, 190.3.
IR (KBr) νmax/cm-1  3432, 1645, 1594, 1286, 1146.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 343 [M+H]+.
Anal. Calcd for C21H14N2O3・0.2 AcOEt: C, 72.73; H, 4.37; N, 7.78. Found: C, 72.69; H, 4.13; N, 7.52.
【０１００】
比較例１：２−（（Ｅ）−５−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニルアリリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸［エパルレスタット］の製造
比較例１の化合物は、有機合成化学協会誌，ｖｏｌ．５５（７），６５１−６５７（１９９７）に記載の方法に従って製造した。
【０１０１】
比較例２：２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンの製造
実施例１の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに３，５−ジメトキシベンゾイルクロライドを用い、実施例１と同様の方法で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジン（３０１．３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を出発原料として、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンの製造を行った。該目的物は、淡黄色固体物質として得られた（４８．９ｍｇ、１９％（いずれも３工程の総収量、総収率）、ｍｐ２８１℃（分解））。
【０１０２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ/ppm 6.56 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 9.11 (1H, s), 9.17 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.64 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.69 (1H, s), 9.77 (2H, s).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ/ppm 108.1, 108.7, 127.1, 127.5, 128.1, 128.9, 129.0, 131.0, 134.8, 136.8, 143.7, 144.6, 148.0 (x2), 148.9, 149.3, 158.6, 191.9.
IR (KBr) νmax/cm-1  3378, 1656, 1587, 1352, 1173.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 343 [M+H]+.
Anal. Calcd for C20H13N3O3・0.3 MeOH: C, 69.08; H, 4.06; N, 11.90. Found: C, 69.04; H, 3.97; N, 11.69.
【０１０３】
比較例３：２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンの製造
実施例１の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライドを用い、実施例１と同様の方法で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジン（３０５．１ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を出発原料として、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンの製造を行った。該目的物は、淡黄色固体物質として得られた（３０．８ｍｇ、１１％（いずれも３工程の総収量、総収率）、ｍｐ１９０℃（分解））。
【０１０４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ/ppm 7.14 (2H, s), 7.72 (1H, td, J = 7.5 and 1.3 Hz), 7.87 (1H, td, J = 7.5 and 1.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.03 (1H, s), 9.17 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.37 (1H, s), 9.48 (2H, s), 9.66 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.68 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ/ppm 110.6, 125.4, 127.2, 127.6, 128.3, 128.9, 129.0, 131.0, 134.8, 140.3, 143.5, 144.0, 145.7, 147.9, 149.0, 150.4, 190.2.
IR (KBr) νmax/cm-1  3166, 1651, 1599, 1306, 1129.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 360 [M+H]+.
HRMS (EI+) Calcd for C20H13N3O4: 359.0906. Found: 359.0905.
【０１０５】
比較例４：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジンの製造
実施例１のキノリン−３−イルボロン酸の代わりに４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、実施例１と同様の方法で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジン（８１０．１ｍｇ、２．００７ｍｍｏｌ）を出発原料として、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジンの製造を行った。該目的物は、淡黄色固体物質として得られた（３１５ｍｇ、５１％（いずれも３工程の総収量、総収率）、ｍｐ２５５℃（分解））。
【０１０６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ/ppm 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4 Hz and 2.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, s), 9.34 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ/ppm 115.2, 116.0, 117.2, 124.9, 126.1, 127.0, 128.7, 141.6, 142.6, 145.3, 149.8, 149.8, 151.7 (C4), 159.7, 190.5.
IR (KBr) νmax/cm-1  3447, 3288, 3075, 1646, 1268, 1240.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 309 [M+H]+. 
Anal. Calcd for C17H12N2O4・0.1AcOEt: C, 65.90; H, 4.07; N, 8.84. Found: C, 65.95; H, 4.08; N, 8.71.
【０１０７】
比較例５：２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジンの製造
比較例１の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに３，５−ジメトキシベンゾイルクロライドを用い、実施例１と同様の方法で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジン（３５７．５ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を出発原料として、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジンの製造を行った。該目的物は、淡黄色固体物質として得られた（６２．１ｍｇ、２３％（いずれも３工程の総収量、総収率）、ｍｐ２６６℃（分解））。
【０１０８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ/ppm 6.53 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.87 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.87 (1H, s), 9.37 (1H, s), 9.71 (2H, s), 10.0 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ/ppm 107.9, 108.7, 116.0, 126.0, 128.8, 137.1, 141.7, 143.1, 149.1, 150.0, 158.4, 159.8, 192.4.
IR (KBr) νmax/cm-1  3411, 2912, 1669, 1316, 1266.
MS (FAB+, DTT/TG = 1/1) m/z 309 [M+H]+.
Anal. Calcd for C17H12N2O4・0.2AcOEt: C, 65.59; H, 4.21; N, 8.60. Found: C, 65.75; H, 4.04; N, 8.34.
【０１０９】
比較例６：２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジンの製造
実施例１の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに４−メトキシベンゾイルクロライドを用い、キノリン−３−イルボロン酸の代わりに４−ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、実施例１と同様の方法で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジンを出発原料として、２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジンを得た。
【０１１０】
比較例７：２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−フェニルピラジンの製造
実施例１の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに４−メトキシベンゾイルクロライドを用い、キノリン−３−イルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用い、実施例１と同様の手段で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジンを出発原料として、２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−フェニルピラジンを得た。
【０１１１】
比較例８：２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（ナフタレン−１−イル）ピラジンの製造
【０１１２】
実施例１の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに４−メトキシベンゾイルクロライドを用い、キノリン−３−イルボロン酸の代わりにナフタレン−１−イルボロン酸を用い、実施例１と同様の方法で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジンを出発原料として、２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（ナフタレン−１−イル）ピラジンを得た。
【０１１３】
比較例９：２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（ナフタレン−２−イル）ピラジンの製造
実施例１の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに４−メトキシベンゾイルクロライドを用い、キノリン−３−イルボロン酸の代わりにナフタレン−２−イルボロン酸を用い、実施例１と同様の方法で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジンを出発原料として、２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（ナフタレン−２−イル）ピラジンを得た。
【０１１４】
比較例１０：２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンの製造
実施例１の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに４−メトキシベンゾイルクロライドを用い、実施例１と同様の方法で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジンを出発原料として、２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−３−イル）ピラジンを得た。
【０１１５】
比較例１１：２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−６−イル）ピラジンの製造
実施例１の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに４−メトキシベンゾイルクロライドを用い、キノリン−３−イルボロン酸の代わりにキノリン−６−イルボロン酸を用い、実施例１と同様の方法で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジンを出発原料として、２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（キノリン−６−イル）ピラジンを得た。
【０１１６】
比較例１２：２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジンの製造
実施例１の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに４−メトキシベンゾイルクロライドを用い、キノリン−３−イルボロン酸の代わりに１Ｈ−インドール−３−イルボロン酸を用い、実施例１と同様の方法で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジンを出発原料として、２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピラジンを得た。
【０１１７】
比較例１３：２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（アントラセン−２−イル）ピラジンの製造
実施例１の３，４−ジメトキシベンゾイルクロライドの代わりに４−メトキシベンゾイルクロライドを用い、キノリン−３−イルボロン酸の代わりにアントラセン−２−イルボロン酸を用い、実施例１と同様の方法で、２−クロロ−６−トリ−ｎ−ブチルスズピラジンを出発原料として、２−（４−ヒドロキシフェニル）カルボニル−６−（アントラセン−２−イル）ピラジンを得た。
【０１１８】
試験例１：アルドース還元酵素阻害活性の測定
アルドース還元酵素に対する阻害活性は、非特許文献７及びＮｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｃ．；Ｙａｍａｏｋａ，Ｔ．；Ｍｉｚｕｔａｎｉ，Ｍ．；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｋ．；Ａｋｅｒａ，Ｔ．；Ｔａｎｉｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１９９１，１０７８，１７１−１７８に記載の方法に準じて行った。すなわち、濃度１ｍｇ／１ｍＬのＡＴＧｅｎ社製アルドース還元酵素（比活性０．９９２３Ｕ／ｍｇ）をｐＨ６．２の０．２Ｍリン酸緩衝液に溶かし、３％溶液（１．０ｍＬ）を調製し、これに１．０ｍＬの１．５ｍＭ ＮＡＤＰＨリン酸緩衝液（０．２Ｍ、ｐＨ６．２）及びｐＨ６．２の０．２Ｍリン酸緩衝液（７．０ｍＬ）を加えた。該溶液９００μＬを分光測定用石英セルに入れ、そこに試験化合物を含むジメチルスルホキシド溶液（０．００３４４〜６．５４ｍＭ）を３μＬ加え、２５℃で１分間インキュベートした。これに濃度１００ｍＭのＤ，Ｌ−グリセルアルデヒド（１００μＬ）を加えて反応を開始させ、ＮＡＤＰＨの３４０ｎｍの吸光度変化を島津製作所製ＵＶ−２４０型紫外可視分光光度計で測定することによって酵素活性を測定した。
【０１１９】
測定した吸光度変化の値から吸光度変化率を求め、以下の計算式（１）より阻害率を求めた。
阻害率（％）＝［１−（ΔＡs−ΔＡb）／（ΔＡc−ΔＡb）］×１００        （１）
ここでΔＡs（試料）は試験化合物を添加した場合、ΔＡc（対照）は試験化合物を含まないジメチルスルホキシドを添加した場合、ΔＡb（ブランク）は酵素を添加しなかった場合の単位時間当たりの吸光度変化量を示している。ΔＡc（対照）は試験化合物が存在せず、通常に還元反応が進行している状態を示し、このときの阻害率を０％とした。またΔＡb（ブランク）はＮＡＤＰＨの自然分解を示し、このときの阻害率を１００％とした。求めた阻害率を縦軸にとり、濃度の常用対数を横軸にとったグラフを作成し、近似曲線の一次方程式を導き出した。得られた一次方程式より阻害率５０％における濃度を算出し、ＩＣ50値とした。
【０１２０】
本発明に係る実施例化合物及び比較例化合物の活性値（ＩＣ50値）を、下記表１及び２に示す。
【０１２１】
【表１】
0005761971.tif 000017
【０１２２】
【表２】
0005761971.tif 000018
【０１２３】
【表３】
0005761971.tif 000019
【０１２４】
【表４】
0005761971.tif 000020
【０１２５】
【表５】
0005761971.tif 000021
【０１２６】
【表６】
0005761971.tif 000022
【産業上の利用可能性】
【０１２７】
本発明に係る式（１）で表される化合物は、アルドース還元酵素の阻害作用を有し、哺乳動物に対して、例えば、網膜症、腎症、神経障害等の糖尿病合併症の予防及び／又は治療に有用である。