(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005781942.tif 000095
（式中、
Ｘは（ＣＨ２）ｍを表し、ｍは１〜５までの整数であり、かつ１つまたは複数のＣＨ２が任意にＯ、ＳまたはＮ（Ｒ０）で置換され、Ｒ０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
ＹはＮ（Ｒ１）、ＯまたはＳを表し、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；
ｐは０または１を表し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；かつ
Ｒ５は下式：
【化２】
0005781942.tif 000096
（式中、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；かつ
Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−ＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−ＳＯ２−Ｒ８、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１４複素環基、Ｃ３〜Ｃ１４複素環−ＳＯ２−Ｒ８基または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す；あるいは
Ｒ６およびＲ７は結合して、それらが結合している炭素原子と共に環を形成する）
の１つを表す）
による１つまたは複数の化合物の治療有効量を含む炎症性障害の治療薬。
【請求項２】
前記化合物が、式：
【化３】
0005781942.tif 000097
で表される、請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
前記化合物が、式：
【化４】
0005781942.tif 000098
で表される、請求項１に記載の治療薬。
【請求項４】
Ｒ７に包含される複素環基が：
（ａ）３〜１４個の炭素環原子を有し、そのうちの少なくとも１つがＯ、ＳまたはＮ（Ｒ０１）で置換されており、Ｒ０１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す；および／または
（ｂ）アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル、フリル、フラザニル、ピラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリルおよびキノリニルからなる群より選択される、
請求項１に記載の治療薬。
【請求項５】
前記化合物が、式：
【化５】
0005781942.tif 000099
で表される、請求項１に記載の治療薬。
【請求項６】
Ｒ６がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルキルを表す、請求項５に記載の治療薬。
【請求項７】
Ｒ６がＣｌまたはＣＦ３を表す、請求項６に記載の治療薬。
【請求項８】
前記化合物が、式：
【化６】
0005781942.tif 000100
で表される、請求項１に記載の治療薬。
【請求項９】
Ｒ６がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルキルを表す、請求項８に記載の治療薬。
【請求項１０】
Ｒ６がＣｌまたはＣＦ３を表す、請求項９に記載の治療薬。
【請求項１１】
前記化合物が、式：
【化７】
0005781942.tif 000101
（式中：
Ｒ３はＦ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し；
Ｒ６はＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮまたはＯＣＨＦ２を表し；および／または
Ｒ７は下式：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、
【化８】
0005781942.tif 000102
を表し、Ｒ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；かつｑは０または１である）
で表される、請求項１に記載の治療薬。
【請求項１２】
前記化合物が、式：
【化９】
0005781942.tif 000103
（式中：
Ｒ３はＦ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し；
Ｒ６はＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮまたはＯＣＨＦ２を表し；および／または
Ｒ７は下式：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、
【化１０】
0005781942.tif 000104
を表し、Ｒ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；かつｑは０または１である）
で表される、請求項１に記載の治療薬。
【請求項１３】
Ｒ８がメチルまたはシクロプロピルを表す、請求項１２に記載の治療薬。
【請求項１４】
（ａ）Ｒ３がＦを表し；
（ｂ）Ｒ２および／またはＲ４がＨを表し；
（ｃ）Ｘが（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３を表し、かつＹが−Ｎ（Ｒ１）−を表し；ならびに／あるいは
（ｄ）Ｒ１がＣＨ３を表す、
請求項１に記載の治療薬。
【請求項１５】
前記炎症性障害が：（ａ）乾癬；（ｂ）クローン病；または（ｃ）変形性関節症である、請求項１に記載の治療薬。
【請求項１６】
式：
【化１１】
0005781942.tif 000105
（式中、
Ｘは（ＣＨ２）ｍを表し、ｍは１〜５までの整数であり、かつ１つまたは複数のＣＨ２が任意にＯ、ＳまたはＮ（Ｒ０）で置換され、Ｒ０がＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
ＹはＮ（Ｒ１）、ＯまたはＳを表し、Ｒ１がＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；
ｐは０または１を表し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；かつ
Ｒ５は下式：
【化１２】
0005781942.tif 000106
（式中、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；かつ
Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−ＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−ＳＯ２−Ｒ８、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１４複素環基、Ｃ３〜Ｃ１４複素環−ＳＯ２−Ｒ８基または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す；あるいは
Ｒ６およびＲ７は結合して、それらが結合している炭素原子と共に環を形成する）
の１つを表す）
による１つまたは複数の化合物の治療有効量を含む、ＩＬ−２３産生を阻害するための治療薬。
【請求項１７】
さらにＩＬ−１０産生を刺激するものである、請求項１６に記載の治療薬。
【請求項１８】
式：
【化１３】
0005781942.tif 000107
（式中、
Ｘは（ＣＨ２）ｍを表し、ｍは１〜５までの整数であり、かつ１つまたは複数のＣＨ２が任意にＯ、ＳまたはＮ（Ｒ０）で置換されており、Ｒ０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
ＹはＮ（Ｒ１）、ＯまたはＳを表し、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；
ｐは０または１を表し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；かつ
Ｒ５は下式：
【化１４】
0005781942.tif 000108
（式中、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；かつ
Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−ＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−ＳＯ２−Ｒ８、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１４複素環基、Ｃ３〜Ｃ１４複素環−ＳＯ２−Ｒ８基または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す；あるいは
Ｒ６およびＲ７は結合して、それらが結合している炭素原子と共に環を形成する）
の１つを表す）
による１つまたは複数の化合物の治療有効量を含む、ＩＬ−１０産生を刺激するための治療薬。
【請求項１９】
前記化合物が、ＩＬ−２３産生を阻害する、請求項１に記載の治療薬。
【請求項２０】
前記化合物が、ＩＬ−１０産生を増加させる、請求項１に記載の治療薬。
【請求項２１】
前記化合物が、ＩＬ−２３産生を阻害し、かつＩＬ−１０産生を増加させる、請求項１に記載の治療薬。
【請求項２２】
前記化合物が、ＩＬ−２３産生を阻害し、かつＩＬ−１０産生を阻害する、請求項１に記載の治療薬。
【請求項２３】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
0005781942.tif 000109
（ＶＩＩＩ）
（式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；
ｚは０または１であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
ｐは０または１であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−ＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−ＳＯ２−Ｒ８、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１４複素環基、Ｃ３〜Ｃ１４複素環−ＳＯ２−Ｒ８基または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される；あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のうち隣接する任意の２つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し；かつ
原子価の必要条件を満たすため、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のいずれかが存在せず；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、かつ
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す）
による１つまたは複数の化合物の治療有効量を含む炎症性障害の治療薬。
【請求項２４】
式（ＩＸ）：
【化１６】
0005781942.tif 000110
（ＩＸ）
（式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；
ｚは０または１であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−ＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−ＳＯ２−Ｒ８、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１４複素環基、Ｃ３〜Ｃ１４複素環−ＳＯ２−Ｒ８基または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される；あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のうち隣接する任意の２つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し；かつ
原子価の必要条件を満たすため、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のいずれかが存在せず；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、かつ
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す）
による１つまたは複数の化合物の治療有効量を含む炎症性障害の治療薬。
【請求項２５】
式（Ｘ）：
【化１７】
0005781942.tif 000111
（Ｘ）
（式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−ＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−ＳＯ２−Ｒ８、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１４複素環基、Ｃ３〜Ｃ１４複素環−ＳＯ２−Ｒ８基または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される；あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のうち隣接する任意の２つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し；かつ
原子価の必要条件を満たすため、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のいずれかが存在せず；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、かつ
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す）
による１つまたは複数の化合物の治療有効量を含む炎症性障害の治療薬。
【請求項２６】
式（ＸＩ）：
【化１８】
0005781942.tif 000112
（ＸＩ）
（式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−ＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−ＳＯ２−Ｒ８、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ１４複素環基、Ｃ３〜Ｃ１４複素環−ＳＯ２−Ｒ８基または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される；あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のうち隣接する任意の２つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し；かつ
原子価の必要条件を満たすため、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のいずれかが存在せず；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、かつ
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す）
による１つまたは複数の化合物の治療有効量を含む炎症性障害の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２００９年１月１４日に出願された米国特許仮出願第６１／１４４，６０９号に対する優先権の利益を主張するものであり、前述明細書は、その内容全体が参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
序論
インターロイキン２３（ＩＬ−２３）は、２つのサブユニットであるｐ４０およびｐ１９からなる、ヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ−２３は、感染に対する炎症性応答において役割を果たし、多発性硬化症、炎症性腸疾患および癌の発症に関与するとされてきた。インターロイキン１０（ＩＬ−１０）は、様々な炎症誘発性サイトカインの合成を阻害することができる抗炎症性サイトカインである。
【０００３】
炎症は、病原体、損傷細胞または刺激物質のような有害刺激に対する血管組織の複雑な生物学的応答である。しかし、無制限に進行する炎症は、多くの障害、例えば炎症性関節炎、関節リウマチ、花粉症およびアテローム性動脈硬化症などへと導き得る。
【０００４】
炎症は、急性または慢性のいずれかに分類することができる。急性炎症は、有害刺激に対する身体の最初の応答であり、血液から損傷組織内への血漿および白血球の移動が増加することにより生じる。生化学的事象のカスケードが伝播し、損傷組織内の局所血管系、免疫系および種々の細胞が関与した炎症性応答が成熟する。急性炎症は、組織への血漿および白血球の浸潤による炎症の典型的な徴候、すなわち膨潤、発赤、疼痛、発熱および機能喪失を特徴とする短期的プロセスである。それは、有害刺激が存在する限り発生し、一度刺激が除去されるか、破壊されるか、または瘢痕化により取り囲まれる（線維化）と停止する。
【０００５】
慢性炎症として知られる長期的な炎症は、炎症部位に存在する細胞タイプにおける進行性への転換を導き、炎症プロセスからの、同時に起こる組織の破壊および治癒を特徴とする。慢性炎症は、同時に起こる活発な炎症、組織破壊および修復の企てを特徴とする病的状態である。慢性炎症は、上記急性炎症の典型的徴候を特徴としない。代わりに、慢性炎症組織は、単核免疫細胞（単球、マクロファージ、リンパ球および形質細胞）の浸潤、組織破壊、ならびに血管新生および線維化を含めた治癒の企てを特徴とする。内因性の原因としては、持続性の急性炎症が挙げられる。内因性の原因は様々であり、細菌感染、シリカのような化学物質への長時間曝露または関節リウマチのような自己免疫反応が挙げられる。
【０００６】
免疫系の細胞は、シグナルカスケードを用いて、実際のまたは認知された傷害に対する応答の段階的増大を開始する。シグナルカスケードが不適切に惹起された場合、炎症性応答は病原性となる。例えば、自己免疫疾患は、免疫系が内因性の抗原に対する応答を開始した結果である。多くの抗炎症剤が、シグナルカスケードを阻害することにより、例えば細胞内または細胞間エフェクターのブロッキングなどにより機能する。例えば、糖質コルチコイドは、天然の免疫抑制剤であるコルチゾールを模倣して転写レベルで遺伝子をブロックし、またシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、細胞内で内部シグナル分子をプロセシングする酵素に結合して阻害する小分子である。
【発明の概要】
【０００７】
２，４−ピリミジンジアミン化合物を用いた炎症性障害の治療法が本明細書に記載されている。さらに、ＩＬ−２３産生を阻害する方法が記載されている。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈から明らかにそうでないことが示されない限り、複数形の指示対象を包含するものとする。特許請求の範囲は、いかなる任意の要素も除外するように作成され得ることがさらに留意される。したがって、この記述は、請求項要素の列挙と関連した「唯一」、「のみ」（「ｓｏｌｅｌｙ」、「ｏｎｌｙ」）などの排他的用語の使用または「消極的」限定の使用のための先行詞として機能することが意図される。
【０００９】
数値範囲が与えられている場合、文脈から明らかにそうでないことが示されない限り、その範囲の上下限の間にある、下限単位の１０分の１までの介在する各数値、およびその記載範囲における任意の他の記載数値または介在数値は本発明の範囲に包含されることが理解される。これらのより狭い範囲の上下限は、独立してより狭い範囲に含まれてもよく、またその記載範囲において特に除外された任意の限界値の制約の下で、本発明の範囲に包含される。記載範囲が限界値の一方または両方を含む場合、これら含まれる限界値のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明の範囲に含まれる。
【００１０】
下式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
0005781942.tif 000002
【００１２】
で表される２，４−ピリミジンジアミン化合物が本明細書に記載されている。
【００１３】
式（Ｉ）において、Ｘは（ＣＨ２）ｍを表し、ｍは１〜５までの整数であり、かつ１つまたは複数のＣＨ２が任意にＯ、ＳまたはＮ（Ｒ０）で置換され、Ｒ０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す。ある実施形態では、Ｘは（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）２を表す。本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖および分岐鎖アルキルの両方を意味する。Ｃ１〜Ｃ７アルキルの具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルならびにそれらの分岐鎖異性体、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式および二環式アルキルの両方を意味する。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、それらの置換異性体、例えば、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ならびにそれらの二環式の異性体、例えば、スピロ［３，４］オクチルおよびスピロ［３，３］ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
ＹはＮ（Ｒ１）、ＯまたはＳを表し、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す。
【００１５】
ある実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３のようなＣ１〜Ｃ７アルキルを表す。さらなる実施形態では、Ｙは、Ｎ（ＣＨ３）のようなＮ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）を表す。
【００１６】
式（Ｉ）において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表す。
【００１７】
式（Ｉ）において、結合―は、Ｘに含まれる任意の環原子と連結していてよい。ある実施形態では、結合―は炭素環原子と連結している。
【００１８】
本明細書に具体的に記載および／または例示されている様々な化合物種だけでなく、多くの化合物が互変異性、構造異性、幾何異性および／または光学異性を示し得ることを当業者は理解するであろう。「互変異性体」という用語は、原子の電子結合および／またはプロトンの位置のみが異なる、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体のような別の形態の分子、または−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含むヘテロアリール基の互変異性型、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどを指す。当業者であれば、その他の互変異性の環原子配置が可能であることを理解するであろう。例えば、本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合のような不斉要素を含み得、その結果、立体異性体、例えばシス−トランス異性体、ＥおよびＺ異性体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびにラセミおよび光学活性混合物を含めたそれらの混合物などとして存在し得る。「立体異性体」という用語は、原子の結合性は同じであるが原子の空間配置が異なる異性体分子を指す。「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像となっている立体異性体である化合物を指す。「ジアステレオ異性体」という用語は、鏡像として関係しない立体異性体を指す。「ラセミ」または「ラセミ化合物」という用語は、等モル量の２つの鏡像異性種の混合物を指す。
【００１９】
特定の実施形態では、本開示の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。一般に、薬学的に許容される塩とは、実質的に親化合物の１つまたは複数の所望の薬理活性を保持する塩のことであり、これらは被検体への投与に適している。本開示の化合物の例は、少なくとも１つの塩基性アミノ酸基を含む。したがって、このような化合物の薬学的に許容される塩としては、無機酸または有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。本化合物と薬学的に許容される酸付加塩を形成するのに適した無機酸の例としては、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩の形成に適した有機酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが非限定的に挙げられる。
【００２０】
式（Ｉ）において、―は、キラル中心または二重結合のような不斉要素と結合している場合、その結合がいずれかの立体配置で結合し得ることを示す。さらに、―は、可能性のある相対または絶対立体化学のいずれかの結合を表す。キラル中心を有する化合物では、記号―は、キラル中心がＲもしくはＳまたは両方の立体配置を有し得ることを示すために使用される。
【００２１】
ある実施形態では、ＸおよびＹを有する環は下式：
【００２２】
【化２】
0005781942.tif 000003
【００２３】
を有する。
【００２４】
さらなる実施形態では、上式中のＹは、Ｎ（ＣＨ３）のようなＮ（Ｒ１）である。
【００２５】
式（Ｉ）において、ｐは０または１である。
【００２６】
式（Ｉ）において、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表す。Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表す。ある実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＨである。
【００２７】
式（Ｉ）において、Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表す。本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、直鎖または分岐鎖アルキルを有する基を意味する。Ｃ１〜Ｃ７アルコキシの具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシならびにそれらの分岐鎖異性体、例えば、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシなどが挙げられる。本明細書で使用される「ハロ−」という用語は、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−およびヨード−ならびに例えば、フルオロ−およびクロロ−を意味する。ハロアルキルおよびハロアルコキシは、アルキル鎖上の任意の適切な位置（単数または複数）に１つまたは複数のハロゲン置換基（単数または複数）を有し得る。
【００２８】
適切なハロアルキルの具体例としては、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジクロロエチル、１−クロロプロピル、３−クロロプロピル、１−クロロブチル、１−クロロペンチル、１−クロロヘキシル、４−クロロヘキシル、４−クロロブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
適切なハロアルコキシの具体例としては、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、１−クロロエトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、１−クロロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、１−クロロブトキシ、１−クロロペンチルオキシ、１−クロロヘキシルオキシ、４−クロロヘキシルオキシ、４−クロロブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
ある実施形態では、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルはＣＨＦ２またはＣＦ３である。さらなる実施形態では、Ｒ３はＦ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表す。別の実施形態では、Ｒ３はＦを表す。
【００３１】
式（Ｉ）において、Ｒ５は置換アリールまたはヘテロアリールを表す。本明細書で使用される「置換（された）」または「置換基」という用語は、親分子中の水素原子と置き換わった原子または結合原子団を意味する。ある実施形態では、Ｒ５に包含されるアリールまたはヘテロアリールは、６〜１４個の環原子を有する。本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環および多環芳香族系を意味する。ある実施形態では、Ｒ５に包含されるアリールは、置換フェニルまたはナフチルを表す。本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１つまたは複数、例えば５個以下のヘテロ原子を有する、単環および多環芳香族系を意味する。ある実施形態では、ヘテロアリールは、１個または２個のＯ、ＳまたはＮ（Ｒ０１）を含み、ここでは、Ｒ０１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す。適切なヘテロアリールの具体例としては、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
Ｒ５が置換ヘテロアリールを表す場合、ヘテロアリールは、その環の中の任意の原子を介して、例えば炭素原子を介してＮ２と連結していてもよい。
【００３３】
ある実施形態では、Ｒ５に包含される置換アリールまたはヘテロアリールは、二置換である。さらなる実施形態では、二置換は、アリールまたはヘテロアリールがＮ原子と連結している位置に対してメタまたはパラの位置で生じる。別の実施形態では、Ｒ５は、６個の環原子を有する置換アリールまたはヘテロアリールを表す。
【００３４】
さらなる実施形態では、Ｒ５は下式を表し：
【００３５】
【化３】
0005781942.tif 000004
【００３６】
式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、アリール、−ＳＯ２−アリール、アリール−ＳＯ２−Ｒ８、複素環基、−ＳＯ２−複素環基、複素環−ＳＯ２−Ｒ８基または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０を表すか；あるいはＲ６およびＲ７は組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成する。Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す。
【００３７】
さらなる実施形態では、Ｒ５は下式を表し：
【００３８】
【化４】
0005781942.tif 000005
【００３９】
式中、Ｒ６はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；かつＲ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、アリール、−ＳＯ２−アリール、アリール−ＳＯ２−Ｒ８、複素環基、−ＳＯ２−複素環基、複素環−ＳＯ２−Ｒ８基、または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０を表す。Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す。
【００４０】
ある実施形態では、Ｒ６はＣｌ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＨＦ２を表す。
【００４１】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、単環および二環アルケニルを意味する。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニルの具体例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニルおよびそれらの置換誘導体、例えば、メチルシクロブテニル、メチルシクロペンテニル、メチルシクロヘキセニルなど、ならびにそれらの二環異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用される「複素環基」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子を有する、芳香族、脂肪族および不飽和の単環基および多環基を意味する。多環基は、２つ以上のスピロ、融合または架橋環を含み得る。
【００４３】
ある実施形態では、複素環基は１〜３個の環を有する。別の実施形態では、複素環基は３〜１４個の炭素環原子を有し、そのうちの少なくとも１つはＯ、ＳまたはＮ（Ｒ０１）のようなヘテロ原子で置換されており、ここでは、Ｒ０１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す。
【００４４】
複素環基は、その中の任意の環原子を介して連結していてもよい。ある実施形態では、Ｒ７は、Ｎ環原子を介して連結している複素環基を表す。
【００４５】
適切な複素環基の具体例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル、フリル、フラザニル、ピラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらの基では、連結は、その中のヘテロ環原子または炭素環原子で生じ得る。
【００４６】
ある実施形態では、Ｒ７は下式を有し：
【００４７】
【化５】
0005781942.tif 000006
【００４８】
式中、ｑは０または１を表し、Ｒ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ８はメチルを表す。
【００４９】
別の実施形態では、Ｒ７は下式：
【００５０】
【化６】
0005781942.tif 000007
【００５１】
のうちの１つを表す。
【００５２】
あるいは、Ｒ６およびＲ７は組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に複素環を形成し得る。例えば、Ｒ６およびＲ７は組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に以下の環のうちの１つを形成してもよく：
【００５３】
【化７】
0005781942.tif 000008
【００５４】
Ｒ１１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルである。Ｒ１１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルである。特定の実施形態では、Ｒ１１０はＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１１１はＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルである。
【００５５】
あるいは、Ｒ６およびＲ７は組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に複素環を形成し得る。例えば、Ｒ６およびＲ７は組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に以下の環：
【００５６】
【化８】
0005781942.tif 000009
【００５７】
を形成し得る。
【００５８】
一実施形態では、本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、下式（ＩＩ）〜（Ｖ）：
【００５９】
【化９】
0005781942.tif 000010
【００６０】
のうちの１つを有する
【００６１】
上式（ＩＩ）〜（Ｖ）のＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｐは、式（Ｉ）に関して定義されるものと同義である。一実施形態では、Ｒ６はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルキル、例えば、ＣｌまたはＣＦ３を表す。
【００６２】
別の実施形態では、本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、下式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を有し：
【００６３】
【化１０】
0005781942.tif 000011
【００６４】
式中：
Ｒ１は、式（Ｉ）で定義されるものと同義であり；
Ｒ３はＦ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し；
Ｒ６はＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮまたはＯＣＨＦ２を表し；ならびに／あるいは
Ｒ７は下式：
【００６５】
【化１１】
0005781942.tif 000012
【００６６】
を表し、式中、Ｒ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；かつｑは０または１であり、
【００６７】
【化１２】
0005781942.tif 000013
【００６８】
式中：
Ｒ１は式（Ｉ）で定義されるものと同義であり；
Ｒ３はＦ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し；
Ｒ６はＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮまたはＯＣＨＦ２を表し；ならびに／あるいは
Ｒ７は下式：
【００６９】
【化１３】
0005781942.tif 000014
【００７０】
を表し、式中、Ｒ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；かつｑは０または１である。
【００７１】
一実施形態では、化合物は式（Ｉ）を有し、式中、Ｘは（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３を表し、ＹはＮ（Ｒ１）を表し、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し、ｐは０または１であり、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３はハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニルまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルキルを表し、Ｒ５は下式：
【００７２】
【化１４】
0005781942.tif 000015
【００７３】
を表し、Ｒ６はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し、Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、複素環基、−ＳＯ２−複素環基または複素環−ＳＯ２−Ｒ８基を表し、Ｒ８はＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ３はＦを表す。さらに別の実施形態では、Ｒ６はＣｌ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＨＦ２を表す。さらに別の実施形態では、Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、
【００７４】
【化１５】
0005781942.tif 000016
【００７５】
を表し、式中、ｑは０または１を表し、Ｒ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルを表す。
【００７６】
別の実施形態では、化合物は式（Ｉ）を有し、式中、Ｘは（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３を表し、ＹはＮ（Ｒ１）を表し、式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し、ｐは０または１であり、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３はハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニルまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルキルを表し、Ｒ５は下式：
【００７７】
【化１６】
0005781942.tif 000017
【００７８】
を表し、Ｒ６およびＲ７は組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に以下の環：
【００７９】
【化１７】
0005781942.tif 000018
【００８０】
のうちの１つを形成する。さらなる実施形態では、Ｒ３はＦを表す。
【００８１】
別の実施形態では、化合物はエンド配置を有する式（Ｉ）を有し、式中、Ｘは（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３を表し、ＹはＮ（Ｒ１）を表し、式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し、ｐは０であり、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３はＦ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し、Ｒ５は式
【００８２】
【化１８】
0005781942.tif 000019
【００８３】
を表し、Ｒ６はＣｌ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＨＦ２を表し、Ｒ７はＨ、ＯＣＨ３、
【００８４】
【化１９】
0005781942.tif 000020
【００８５】
を表し、式中、ｑは０または１を表し、Ｒ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ３はＦを表す。
【００８６】
別の実施形態では、化合物はエンド配置を有する式（Ｉ）を有し、式中、Ｘは（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３を表し、式中、ＹはＮ（Ｒ１）を表し、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し、ｐは０であり、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３はＦ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表し、Ｒ５は式
【００８７】
【化２０】
0005781942.tif 000021
【００８８】
を表し、Ｒ６およびＲ７は組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に以下の環：
【００８９】
【化２１】
0005781942.tif 000022
【００９０】
のうちの１つを形成する。さらなる実施形態では、Ｒ３はＦを表す。さらに別の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に
【００９１】
【化２２】
0005781942.tif 000023
【００９２】
を形成する。
【００９３】
本開示の化合物を、以下の非限定的な実施形態でさらに説明する。
【００９４】
実施形態１：下式（Ｉ）による化合物であり：
【００９５】
【化２３】
0005781942.tif 000024
【００９６】
式中、
Ｘは（ＣＨ２）ｍを表し、ｍは１〜４までの整数であり、かつ１つまたは複数のＣＨ２が任意にＯ、ＳまたはＮ（Ｒ０）で置換されており、Ｒ０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
ＹはＮ（Ｒ１）、ＯまたはＳを表し、式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；
ｐは０または１であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；かつ
Ｒ５は置換アリールまたはヘテロアリールを表す。
【００９７】
実施形態２：Ｘが（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３を表す、実施形態１による化合物。
【００９８】
実施形態３：ＹがＮ（Ｒ１）を表し、かつＲ１がＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルを表す、実施形態１または２による化合物。
【００９９】
実施形態４：Ｒ１がメチルを表す、実施形態３による化合物。
【０１００】
実施形態５：Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立してメチルを表す、上記実施形態のいずれか１つによる化合物。
【０１０１】
実施形態６：ｐが０または１である、上記実施形態のいずれか１つによる化合物。
【０１０２】
実施形態７：ｐは０である、上記実施形態のいずれか１つによる化合物。
【０１０３】
実施形態８：Ｒ２およびＲ４がそれぞれＨを表す、上記実施形態のいずれか１つによる化合物。
【０１０４】
実施形態９：Ｒ３がＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表す、上記実施形態のいずれか１つによる化合物。
【０１０５】
実施形態１０：Ｒ３がＦ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を表す、上記実施形態のいずれか１つによる化合物。
【０１０６】
実施形態１１：Ｒ３がＦを表す、上記実施形態のいずれか１つによる化合物。
【０１０７】
実施形態１２：Ｒ５が、６個の環原子を有する置換アリールまたはヘテロアリールを表す、上記実施形態のいずれか１つによる化合物。
【０１０８】
実施形態１３：Ｒ５が下式のうちの１つを表す、上記実施形態のいずれか１つによる化合物であり：
【０１０９】
【化２４】
0005781942.tif 000025
【０１１０】
式中、Ｒ６はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；かつ
Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、アリール、−ＳＯ２−アリール、アリール−ＳＯ２−Ｒ８、複素環基、−ＳＯ２−複素環基、複素環−ＳＯ２−Ｒ８基または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０を表し、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す；あるいは
Ｒ６およびＲ７は組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成する。
【０１１１】
実施形態１４：Ｒ７に包含される複素環基が芳香族、脂肪族または不飽和である、実施形態１３による化合物。
【０１１２】
実施形態１５：Ｒ７に包含される複素環基がスピロ、融合または架橋である、実施形態１３による化合物。
【０１１３】
実施形態１６：実施形態１３による化合物であり、Ｒ７に包含される複素環基が３〜１４個の炭素環原子を有し、そのうちの少なくとも１つがＯ、ＳまたはＮ（Ｒ０１）で置換されており、Ｒ０１がＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す化合物。
【０１１４】
実施形態１７：実施形態１３による化合物であり、Ｒ７に包含される複素環基が１〜３個の環を有する化合物。
【０１１５】
実施形態１８：実施形態１３による化合物であり、Ｒ７に包含される複素環基がアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル、フリル、フラザニル、ピラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリルおよびキノリニルからなる群より選択される化合物。
【０１１６】
実施形態１９：上記実施形態１３〜１８のいずれか１つによる化合物であり、Ｒ６がＣｌ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＨＦ２を表す化合物。
【０１１７】
実施形態２０：実施形態１９による化合物であり、Ｒ６がＣｌまたはＣＦ３を表す化合物。
【０１１８】
実施形態２１：実施形態２０による化合物であり、Ｒ６がＣＦ３を表す化合物。
【０１１９】
実施形態２２：上記実施形態１３〜２１のいずれか１つによる化合物であり、Ｒ７が下式：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、
【０１２０】
【化２５】
0005781942.tif 000026
【０１２１】
を表し、式中、ｑは０または１を表し、Ｒ１１はＨまたはＣ１〜Ｃ７アルキルを表す化合物。
【０１２２】
実施形態２３：実施形態２２による化合物であり、Ｒ７が下式：
【０１２３】
【化２６】
0005781942.tif 000027
【０１２４】
を表す化合物。
【０１２５】
実施形態２４：実施形態２３による化合物であり、Ｒ８がメチルまたはシクロプロピルを表す化合物。
【０１２６】
実施形態２５：実施形態１３による化合物であり、Ｒ６およびＲ７が組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に以下の環：
【０１２７】
【化２７】
0005781942.tif 000028
【０１２８】
を形成する化合物。
【０１２９】
実施形態２６：実施形態２５による化合物であり、Ｒ６およびＲ７が組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に、
【０１３０】
【化２８】
0005781942.tif 000029
【０１３１】
を形成する化合物。
【０１３２】
本明細書に記載の化合物の非限定的な具体例は以下の通りである：
【０１３３】
【化２９】
0005781942.tif 000030
、
0005781942.tif 000031
、
0005781942.tif 000032
、
0005781942.tif 000033
、
0005781942.tif 000034
、
0005781942.tif 000035
、
0005781942.tif 000036
、
0005781942.tif 000037
、
0005781942.tif 000038
、
0005781942.tif 000039
、
0005781942.tif 000040
、
0005781942.tif 000041
、
0005781942.tif 000042
、
0005781942.tif 000043
、
0005781942.tif 000044
、
0005781942.tif 000045
、
0005781942.tif 000046
、
0005781942.tif 000047
、
0005781942.tif 000048
、
0005781942.tif 000049
、
0005781942.tif 000050
、
0005781942.tif 000051
、
0005781942.tif 000052
、
0005781942.tif 000053
、
0005781942.tif 000054
および
0005781942.tif 000055
。
【０１３４】
本実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物も提供し：
【０１３５】
【化３０】
0005781942.tif 000056
（ＶＩＩＩ）
【０１３６】
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；
ｚは０または１であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
ｐは０または１であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、アリール、−ＳＯ２−アリール、アリール−ＳＯ２−Ｒ８、複素環基、−ＳＯ２−複素環基、複素環−ＳＯ２−Ｒ８基または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される；あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のうち隣接する任意の２つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し；かつ
原子価の必要条件を満たすため、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のいずれかが存在せず；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、かつ
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す。
【０１３７】
本実施形態は、式（ＩＸ）の化合物も提供し：
【０１３８】
【化３１】
0005781942.tif 000057
（ＩＸ）
【０１３９】
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；
ｚは０または１であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、アリール、−ＳＯ２−アリール、アリール−ＳＯ２−Ｒ８、複素環基、−ＳＯ２−複素環基、複素環−ＳＯ２−Ｒ８基または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される；あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のうち隣接する任意の２つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し；かつ
原子価の必要条件を満たすため、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のいずれかが存在せず；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、かつ
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す。
【０１４０】
本実施形態は、式（Ｘ）の化合物も提供し：
【０１４１】
【化３２】
0005781942.tif 000058
（Ｘ）
【０１４２】
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、アリール、−ＳＯ２−アリール、アリール−ＳＯ２−Ｒ８、複素環基、−ＳＯ２−複素環基、複素環−ＳＯ２−Ｒ８基または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される；あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のうち隣接する任意の２つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し；かつ
原子価の必要条件を満たすため、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のいずれかが存在せず；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、かつ
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す。
【０１４３】
本実施形態は、式（ＸＩ）の化合物も提供し：
【０１４４】
【化３３】
0005781942.tif 000059
（ＸＩ）
【０１４５】
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルを表し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ）カルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシまたはＣ１〜Ｃ７ハロアルコキシを表し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、ＣおよびＮから独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−ＳＯ２−Ｒ８、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル−ＳＯ２−Ｒ８、アリール、−ＳＯ２−アリール、アリール−ＳＯ２−Ｒ８、複素環基、−ＳＯ２−複素環基、複素環−ＳＯ２−Ｒ８基または−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択されるか；あるいは
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のうち隣接する任意の２つは組み合わさって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し；かつ
原子価の必要条件を満たすため、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２のいずれかが存在せず；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、かつ
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す。
【０１４６】
特定の実施形態では、本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、下のスキームＩで図示されるように、置換または非置換ウラシルから合成することができる。
【０１４７】
スキームＩ
【化３４】
0005781942.tif 000060
【０１４８】
スキームＩにおいて、Ｘ、Ｙ、ｐ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に関して定義されるものと同じである。スキームＩによれば、ウラシルＡ−１を、標準条件下でＰＯＣｌ３のような標準的な脱水−ハロゲン化剤を用いて、２および４位でジハロゲン化し、２，４−ジクロロピリミジンＡ−２を得る。ピリミジンジアミンＡ−２中のＲ３置換基の性質によっては、Ｃ４位の塩化物はＣ２位の塩化物よりも求核剤に対してより反応性が高い。この異なる反応性を用いて、最初に２，４−ジクロロピリミジンＡ−２を１当量のアミンＡ−３と反応させて、４Ｎ−置換−２−クロロ−４−ピリミジンアミンＡ−４を得、次いでアミンＡ−５と反応させて、２，４−ピリミジンジアミン誘導体Ａ−６を得ることができる。
【０１４９】
通常、Ｃ４ハロゲン化物は、スキームＩに図示されるように、求核剤に対してより反応性が高い。しかし、当業者に理解されるように、Ｒ３置換基の特性がこの反応性を変化させ得る。例えば、Ｒ３がトリフルオロメチルである場合、４Ｎ−置換−４−ピリミジンアミンＡ−４とそれに対応する２Ｎ−置換−２−ピリミジンアミンの５０：５０混合物が、通常得られる。反応の位置選択性は、当該技術分野で公知のように、溶媒および他の合成条件（温度など）を調節することにより制御することもできる。
【０１５０】
スキームＩに図示される反応は、反応混合物をマイクロ波で加熱した場合、より早く進行し得る。この方法で加熱する場合、以下の条件を用いることができる：密閉チューブ中（２０ｂａｒの気圧）、Ｓｍｉｔｈ  Ｒｅａｃｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、エタノール中、５〜２０分間、１７５℃まで加熱する。
【０１５１】
ウラシルＡ−１出発物質は、商業的供給源から購入するか、または有機化学の標準的技術を用いて調製することができる。スキームＩでの出発物質として使用可能な市販のウラシルの非限定的な例としては、ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃１３，０７８−８；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６６−２２−８）；５ブロモウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５，２４７−３；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ５１−２０−７）；５フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５，８４７−１；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ５１−２１−８）；５ヨードウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５，７８５−８；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６９６−０７−１）；５ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５，２７６−７；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ６１１−０８−５）；５（トリフルオロメチル）−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃２２，３２７−１；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ５４−２０−６）が挙げられる。さらに５−置換ウラシルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡおよび／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能であり、あるいは標準的技術を用いて調製することができる。５−置換ウラシルの適切な合成法を教示している数多くの参考テキストが本明細書に開示されている。
【０１５２】
アミンＡ−３およびＡ−５は、商業的供給源から購入することが可能であり、あるいは標準的技術を用いて合成することができる。例えば、標準的化学を用いて適切なアミンをニトロ前駆体から合成することができる。また、Ｖｏｇｅｌ，１９８９，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｄｄｉｓｏｎ  Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ，Ｌｔｄ．ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．も参照されたい。
【０１５３】
いくつかの場合において、アミンＡ−３およびＡ−５ならびに／またはウラシルＡ−１上の置換基Ｒ３は、合成の間に保護を必要とする官能基を含むことを当業者は理解するであろう。使用される任意の保護基（単数または複数）の正確な特性は、保護される官能基の特性によって決まり、かつ当業者には明らかであろう。適切な保護基選択のための手引き、ならびにそれらの結合および除去のための合成ストラテジーは、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）およびそこに引用されている参考文献（以下、「Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ」）に見ることができる。
【０１５４】
出発物質として５‐フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃３２，９３７−１）を用いるスキームＩの具体的な実施形態を、下のスキームＩａに図示する。
【０１５５】
スキームＩａ
【化３５】
0005781942.tif 000061
【０１５６】
スキームＩａにおいて、Ｘ、Ｙ、ｐ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２およびＲ５は、スキームＩに関して定義されるものと同じである。不斉２Ｎ，４Ｎ−二置換−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミンＡ−１０は、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンＡ−８を１当量のアミンＡ−３と反応させて（２−クロロ−Ｎ４−置換−５−フルオロ−４−ピリミジンアミンＡ−９を得）、次いで１当量以上のアミンＡ−５と反応させることにより得ることができる。
【０１５７】
特定の実施形態では、本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、下のスキームＩＩａおよびＩＩｂに図示されるように、置換または非置換シトシンから合成することができる。
【０１５８】
スキームＩＩａ
【化３６】
0005781942.tif 000062
【０１５９】
スキームＩＩａにおいて、Ｘ、Ｙ、ｐ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３およびＲ５は、スキームＩに関して定義されるものと同じであり、ＰＧは保護基を表す。スキームＩＩａに関して、最初に、シトシンＡ−１１のＣ４環外アミンを適切な保護基ＰＧで保護し、Ｎ４−保護シトシンＡ−１２を得る。この状況で有用な保護基に関する特定の具体的な手引きに関しては、ＶｏｒｂｒuｇｇｅｎおよびＲｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ，２００１，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ｐｐ．１−６３１（「Ｖｏｒｂｒuｇｇｅｎ」）を参照されたい。保護シトシンＡ−１２を標準条件下で、標準的な脱水ハロゲン化試薬を用いてＣ２位でハロゲン化し、２−クロロ−４Ｎ−保護−４−ピリミジンアミンＡ−１３を得る。アミンＡ−５との反応によりＡ−１４が得られ、そのＣ４環外アミンの脱保護によりＡ−１５が得られる。Ａ−１５とアミンＡ−３との反応により、２，４−ピリミジンジアミン誘導体Ａ−６が得られる。
【０１６０】
スキームＩＩｂ
【化３７】
0005781942.tif 000063
【０１６１】
スキームＩＩｂにおいて、Ｘ、Ｙ、ｐ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３およびＲ５は、スキームＩに関して既に定義されているものと同じであり、ＰＧは保護基を表す。スキームＩＩｂに関して、シトシンＡ−１１をアミンＡ−３または保護アミンＡ−１８と反応させて、それぞれＮ４−置換シトシンＡ−１６またはＡ−１９を得ることができる。次いで、これらの置換シトシンを上記のようにハロゲン化し、脱保護し（Ｎ４−置換シトシンＡ−１９の場合）、アミンＡ−５と反応させて、２，４−ピリミジンジアミンＡ−６を得ることができる。
【０１６２】
スキームＩＩａおよびＩＩｂで出発物質として使用可能な市販のシトシンとしては、シトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃１４，２０１−８；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ７１−３０−７）；Ｎ４−アセチルシトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃３７，７９１−０；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  １４６３１−２０−０）；５フルオロシトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃２７，１５９−４；ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ２０２２−８５−７）；および５−（トリフルオロメチル）−シトシンが挙げられるが、これらに限定されない。スキームＩＩａで出発物質として有用なその他の適切なシトシンは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡおよび／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能であり、あるいは標準的技術を用いて調製することができる。適切な合成法を教示している数多くの参考テキストが本明細書に開示されている。
【０１６３】
特定の実施形態では、本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物を、下のスキームＩＩＩに図示されるように、置換または非置換２−アミノ−４−ピリミジノールから合成することができる。
【０１６４】
スキームＩＩＩ
【化３８】
0005781942.tif 000064
【０１６５】
スキームＩＩＩにおいて、Ｘ、Ｙ、ｐ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３およびＲ５は、スキームＩに関して既に定義されているものと同じであり、ＬＧは離脱基である。適切なＬＧの具体例としては、塩化物および臭化物のようなハロゲン化物、ならびにスルホン酸エステル、例えばメシラート、トリフラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。スキームＩＩＩに関して、２−アミノ−４−ピリミジノールＡ−２１をアリール化剤Ａ−２２と反応させて、Ｎ２−置換−４−ピリミジノールＡ−２３を得、次いで、これを上記のようにハロゲン化して、Ｎ２−置換−４−ハロ−２−ピリミジンアミンＡ−２４を得る。さらにアミンＡ−３と反応させて、２，４−ピリミジンジアミン誘導体Ａ−６を得る。
【０１６６】
スキームＩＩＩで出発物質として使用可能な市販の２−アミノ−４−ピリミジノールＡ−２１は、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡおよび／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能であり、あるいは標準的技術を用いて調製することができる。適切な合成法を教示している数多くの参考テキストが本明細書に開示されている。
【０１６７】
通常はピリミジンの合成であるが、ほかにもスキームＩ〜ＩＩＩに記載の出発物質の合成に有用な方法を教示している参考文献は、一般に当該技術分野で公知である。具体的な手引きに関しては、Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，“Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １６（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．，編），１９６２，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（Ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（「ＢｒｏｗｎＩ」）；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，「Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ」，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｉ（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．およびＴａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，編），１９７０，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，（Ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（「ＢｒｏｗｎＩＩ」）；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，「Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ」，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １６，ＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔＩＩ（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．およびＴａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，編），１９８５，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（「ＢｒｏｗｎＩＩＩ」）；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，「Ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ」  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５２（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．およびＴａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，編），１９９４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−１５０９（「ＢｒｏｗｎＩＶ」）；Ｋｅｎｎｅｒ，Ｇ．Ｗ．およびＴｏｄｄ，Ａ．，ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ６，（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｃ．，編），１９５７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７（ピリミジン）；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６８，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−４０１（ウラシル合成  ｐｐ．３１３，３１５；ピリミジンジアミン合成  ｐｐ．３１３−３１６；アミノピリミジンジアミン合成  ｐｐ．３１５）；Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．，Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．およびＳｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，１９９５，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，ｐｐ．１−５１６；Ｖｏｒｂｒuｇｇｅｎ，Ｈ．およびＲｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ，Ｃ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１，ｐｐ．１−６３１（アシル化によるピリミジン保護  ｐｐ．９０−９１；ピリミジンのシリル化  ｐｐ．９１−９３）；Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．，Ｍ��ｌｌｓ，Ｋ．およびＳｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，２０００，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ，ｐｐ．１−５８９；ならびにＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−９（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．，編），１９９１，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫが挙げられる。
【０１６８】
本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物は特定のサイトカインの活性を調節し、被検体における炎症性疾患を治療するために使用できることが見出されている。本明細書に開示される特定の化合物は、抗炎症性サイトカインを増加させる、および／または炎症誘発性サイトカインの産生を減少させる。このような化合物は様々な炎症性疾患の治療に有用であり、その例は以下に述べる。一態様では、特定の化合物は、抗炎症性サイトカインであるＩＬ−１０の産生を増加させる。その他の開示されている化合物は、ＩＬ−２３産生を阻害する。ＩＬ−２３の炎症誘発作用は十分実証されており、現在、抗ＩＬ−２３抗体治療が様々な炎症性および自己免疫性障害の治療に使用されている。本開示の化合物の特定の実施形態は、ＩＬ−１０産生を増大させ、かつＩＬ−２３産生を阻害する。一実施形態では、本開示の化合物は、それがＩＬ−２３産生を阻害する濃度でＩＬ−１０産生を増大させる。特定の実施形態では、本開示の化合物は、炎症性刺激に応答してＩＬ−２３産生を阻害する。例えば、上述ＩＬ−２３阻害化合物は、約０．０１μＭ未満、またはさらに約１ｎＭ未満〜約２０μＭ、例えば、約０．１μＭ〜約１０μＭまたは約０．０５μＭ〜約１μＭの阻害濃度（ＩＣ５０）値でＩＬ−２３産生を阻害し得る。ＩＬ−１０産生を増大させる開示の化合物は通常、ＩＬ−１０レベルを２倍未満―例えば、約１０％〜約３０％または約２０％〜約９０％など―約１０倍まで上昇させる。これらの化合物の特定の例は、ＩＬ−２３を有意に阻害しないが、主としてＩＬ−１０産生を増加させることによりその抗炎症作用を発揮する。特定の実施形態では、ＩＬ−１０産生を増加させる化合物はＩＬ−２３産生も増加させる。このような化合物は、その化合物がＩＬ−２３産生を増加させるよりも効率的にＩＬ−１０産生を増加させるのであれば、抗炎症性であり得る。ＩＬ−１０レベルを上昇させる本明細書に開示の化合物は通常、約０．０１μＭまたはさらに約１ｎＭ未満〜約２０μＭ、例えば、約０．１μＭ〜約１０μＭまたは約０．０５μＭ〜約１μＭなどのＥＣ５０でＩＬ−１０レベルを上昇させる。
【０１６９】
特定の実施形態では、ＩＬ−２３産生を阻害する化合物はまた、Ｌ−１０産生を増大させる。しかし、特定の開示の化合物は、ＩＬ−２３産生およびＩＬ−１０産生の両方を阻害する。通常、このような化合物はまた、抗炎症性であると考えられている。例えば、特定の実施形態では、開示の抗炎症性化合物は、ＩＬ−１０産生を阻害するよりも効率的に、例えば、約２倍〜約１０倍効率的に、例えば約２倍〜約５倍効率的に、ＩＬ−２３産生を阻害する。他の実施形態では、抗炎症性化合物は、ＩＬ−１０阻害するのと同程度効率的にＩＬ−２３産生を阻害し、それでも全体として抗炎症作用を発揮する。
【０１７０】
本明細書に提供される化合物を試験して抗炎症活性を有する化合物を特定するためには、標準的な生理学的、薬理学的および生化学的方法が利用可能である。抗炎症活性を評価するために用い得るインビトロおよびインビボアッセイは、当業者に公知である。化合物のＩＬ−２３阻害およびＩＬ−１０増大活性を試験するのに適した方法も利用可能であり、このような方法の例が本明細書に記載されている。
【０１７１】
「炎症性障害」または「炎症性疾患」という用語は、炎症に関連した異常を指すために使用され、大きなグループの障害を含む。炎症性障害は、急性炎症および／または慢性炎症に関連され得る。
【０１７２】
一般に、炎症性障害としては、呼吸器障害（喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎および嚢胞性線維症を含む）；心血管関連障害（アテローム性動脈硬化症、血管形成術後、再狭窄、冠状動脈疾患および狭心症を含む）；関節の炎症性疾患（リウマチ性および変形性関節症を含む）；皮膚障害（皮膚炎、湿疹性皮膚炎および乾癬を含む）；移植後後期および慢性固形臓器拒絶反応；多発性硬化症；自己免疫状態（全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、リウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎、ベーチェット病、ギラン・バレー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎を含む）；炎症性神経障害（炎症性多発性神経障害を含む）；血管炎（チャーグ・ストラウス症候群、高安動脈炎を含む）；脂肪組織の炎症性障害；自己免疫状態；増殖性障害（カポジ肉腫およびその他の平滑筋細胞の増殖性障害）；炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）；アレルギー反応；炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎および封入体筋炎）；ならびに白血球欠陥（チェディアック・東症候群および慢性肉芽腫性疾患を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
呼吸器障害
治療され得る呼吸器障害としては、気道の任意の部分を冒し得る呼吸器系の疾患または障害が挙げられる。特定の疾患は呼吸器症状を引き起こすが、こうした疾患は、最初は感染、例えば、感冒ウイルス、気管支炎、肺炎および結核などにより引き起こされる。その他の障害は、例えばアレルゲンなどによる肺組織の刺激により引き起こされる。こうした障害としては、花粉症およびその他の呼吸器アレルギーならびに喘息が挙げられる。特定の実施形態では、受容者は下気道障害の危険性があるか、またはそれに罹患している。これらには、気管支炎、単純性および粘液膿性慢性気管支炎、詳細不明の慢性気管支炎（慢性気管支炎ＮＯＳ、慢性気管炎および慢性気管気管支炎）、肺気腫、その他の慢性閉塞性肺疾患、喘息、喘息発作重積状態ならびに気管支拡張症が含まれる。
【０１７４】
喘息では、典型的には気管支および細気管支が一時的に狭窄し、炎症を起こす。肺刺激物質が典型的に関与するその他の障害としては、スモッグ、煙草の煙、感染およびその疾患に対する遺伝的素因を含めた複数の因子に起因し得る肺気腫、喉頭炎、肺癌、成人および小児を冒す重度の肺機能障害を示す一群の症状を指す呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）、特に成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が挙げられる。慢性呼吸不全（または慢性閉塞性肺疾患；ＣＯＰＤ）は、酸素供給率または二酸化炭素排出能の低下を引き起こす、呼吸または呼吸器機能障害を特徴とする状態が長期間持続することである。
【０１７５】
本明細書で使用される「喘息」という用語は、気管支の痙攣性収縮（いわゆる「気管支痙攣」）による喘鳴を伴う発作性呼吸困難の再発性発作を特徴とする、任意の喘息状態（すなわち、「可逆的な閉塞性の気道通路疾患」）を包含する。本発明に従って治療または予防さえし得る喘息状態としては、感作された者における、運動、特に激しい運動（「運動誘発性気管支痙攣」）、刺激物質粒子（花粉、粉塵、綿、ネコのふけ）を含めた様々な因子により誘起される発現を特徴とするアレルギー性喘息および気管支アレルギー、ならびに軽度から中程度の喘息、慢性喘息、重度の慢性喘息、重度かつ不安定性の喘息、夜間喘息および心理的ストレスが挙げられる。
【０１７６】
その他の呼吸器障害としては、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎ならびに気道通路および肺の非悪性増殖性および／または炎症性の疾患が挙げられる。アレルギー性鼻炎は一般に、鼻粘膜の任意のアレルギー反応を意味し、季節性または通年性のくしゃみ、鼻漏、鼻閉、掻痒ならびに眼の掻痒、充血および流涙を特徴とする、花粉症（季節性アレルギー性鼻炎）ならびに通年性鼻炎（非季節性アレルギー性鼻炎）を包含する。非アレルギー性鼻炎は、皮膚試験陰性の患者および鼻分泌物中の好酸球数が多い患者に見られる好酸球性の非アレルギー性鼻炎を意味する。
【０１７７】
気道通路または肺の非悪性増殖性および／または炎症性の疾患は、（１）外因性アレルギー性肺胞炎のような肺胞炎ならびに、例えば細胞毒性物質および／またはアルキル化剤などにより引き起こされるような薬物中毒；（２）ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫症、肺血管腫症および特発性肺繊維症のような血管炎、慢性好酸球性肺炎、好酸球性肉芽腫およびサルコイドーシスの１つまたは複数を意味する。
【０１７８】
一実施形態では、本発明の化合物の使用により、咳、息切れ、胸痛、喘鳴、チアノーゼ、ばち状指、喘音（呼吸時のヒューヒューという音）、喀血（血液の喀出）および呼吸不全を含めた上記障害の症状が低減する。これらの化合物の使用により、肺による二酸化炭素除去の不全による呼吸性アシドーシスが低下し得る。
【０１７９】
別の実施形態では、化合物に使用により肺機能が改善される。
【０１８０】
心血管関連障害
一実施形態では、本発明の化合物を、炎症に関連した心血管障害に罹患している患者に投与する。これらには、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、冠状動脈疾患および狭心症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８１】
一般に心血管障害は、心臓および／または血管（動脈および静脈）に関わる疾患のクラスである。この用語は、専門的には心血管系を冒す任意の疾患を指すが、通常、アテローム性動脈硬化症（動脈疾患）に関連した疾患を指すために使用される。
【０１８２】
心血管炎症性障害としては、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後、再狭窄、冠状動脈疾患、狭心症およびその他の心血管疾患が挙げられる。特定の実施形態では、障害は、非心血管炎症性障害、例えばリウマチ性および変形性関節症、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後後期および慢性固形臓器拒絶反応、湿疹性皮膚炎、カポジ肉腫または多発性硬化症などである。さらに別の実施形態では、本明細書に開示される化合物を、単核白血球により仲介される抗炎症状態を治療するために選択することができる。別の実施形態では、化合物を、外科手術もしくは血管形成術により治療可能でない小さな血管疾患、または外科手術が選択肢でないその他の血管疾患を治療するために投与することができる。化合物は、血管再生療法の前に患者を安定化するために使用することもできる。
【０１８３】
一般に、アテローム性動脈硬化の不安定プラークは複数の因子の結果であるが、通常、炎症性細胞の浸潤を特徴とする。アテローム性動脈硬化プラークの病因、進行および破綻における炎症の役割が、医学的研究により強く支持されている。炎症の全身マーカーが臨床事象の強力な予測因子であることが臨床研究により示されており、アテローム性動脈硬化症の特定の治療およびその危険因子が、炎症マーカーの減少と関連付けられている。心血管事象の大部分は「重要でない」部位で生じるが、これは、「重要な」血流を制限するプラークよりも多いこれら小型のアテローム性動脈硬化プラークの不安定性および破綻が炎症により生じ得るためである。実際、プラーク内の炎症性細胞の直接的な視覚化は、不安定冠動脈疾患の予測因子である。炎症の原因は不明であり；この炎症プロセスの刺激因子として様々な感染病原体が提唱されている。また平滑筋細胞増殖も、アテローム性動脈硬化症のような慢性心血管病態およびより直接的には血管形成術後再狭窄の両方に関与している。
【０１８４】
動脈、細動脈および毛細血管の疾患としては、一般に、アテローム性動脈硬化症、レイノー症候群、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）を含めた末梢血管疾患および間欠性跛行のようなその他の特定の末梢血管疾患が挙げられる。
【０１８５】
増殖性障害
慢性炎症は多くの増殖性障害の危険因子である。例えば、様々な疾患において、気道平滑筋量が、気道平滑筋細胞の大きさ（肥厚）および数（過形成）の連動した増加により増加する。筋細胞移動も気道平滑筋量調節の役割を果たす。例えば、上皮下線維症および気道平滑筋（ＡＳＭ）細胞過形成を伴った慢性細胞性炎症および気管壁レモデリングが慢性喘息の特徴である。さらに、心血管障害では血管平滑筋および免疫細胞が刺激される。
【０１８６】
特に、炎症は大腸癌を含めた癌の発達における危険因子であり、実験的および観察的研究のデータにより、炎症が結腸直腸癌の発癌経路の初期において作用し、結腸直腸腺腫から腺癌への進行を促進する可能性があるということが示唆されている。
【０１８７】
その他の炎症性障害
別の実施形態では、本発明の化合物を、炎症性障害または関節もしくは結合組織の治療または予防のために投与し得る。このような疾患としては、関節リウマチ、エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症（全身性硬化症）、皮膚筋炎、多発性軟骨炎、多発性筋炎、リウマチ性多発筋痛症、変形性関節症、敗血症性関節炎、線維筋痛症、痛風、偽痛風、強直性脊椎炎、反応性関節炎（ライター症候群）、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎および反応性関節障害のような脊椎関節症、血管炎、例えば結節性多発動脈炎、ヘノッホ‐シェーンライン紫斑病、血清病、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、側頭動脈炎、高安動脈炎、ベーチェット症候群、川崎病（皮膚粘膜リンパ節症候群）およびバージャー病（閉塞性血栓血管炎）などが挙げられる。さらに、自己免疫状態、例えば急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、シェーグレン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血およびウェゲナー肉芽腫症など。
【０１８８】
他の実施形態では、特定の炎症性皮膚障害、例えば皮膚炎、湿疹性皮膚炎および乾癬などを治療する。一般に炎症性皮膚疾患は、軽度の掻痒から重篤な医学健康上の合併症までの重症度にわたる数多くの状態を包含する大きなカテゴリーである。炎症性皮膚障害であるその他の状態としては、湿疹、一般的には挫瘡および酒さが挙げられる。
【０１８９】
また、その他の障害も本発明の化合物の投与により治療され得る。特定の実施形態では、治療される障害は、移植後後期および慢性固形臓器拒絶反応；多発性硬化症；自己免疫状態（全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、多発性筋炎、炎症性神経障害（ギラン・バレー、炎症性多発性神経障害）、血管炎（ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎）および稀な障害、例えばリウマチ性多発筋痛症、側頭動脈炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎などを含む）から選択される。
【０１９０】
糖尿病
別の実施形態では、本発明の化合物を、糖尿病、糖尿病前症および関連障害の治療予防または開始遅延のために投与し得る。糖尿病の関連障害としては、高血糖症、グルコース恒常性異常、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、代謝障害、糖尿病性脂質代謝異常が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、治療または予防される疾患は２型糖尿病である。一実施形態では、糖尿病進展の危険性がある患者に、開始を防ぐために予防的治療を施す。糖尿病の患者または糖尿病進展の危険性のある患者は、いくつかの危険因子により特定することができる。重要な危険因子の１つが年齢および肥満である。一般に、４５歳以上で体重過多（肥満度指数が２５以上）の患者は糖尿病進展の危険性がある。
【０１９１】
炎症性関節炎は、局所的な関節の炎症ゆえに関節炎が存在する状態を含む。一般に炎症性関節炎の一種と考えられている関節リウマチは、多くの関節が関わり、そのすべてが炎症およびその続発症によりある程度まで損傷している。「変形性関節炎」または「変形性関節疾患」としても知られる変形性関節症は、軽度の炎症により関節の疼痛が生じる臨床症候群であり、関節内部を覆い、そのクッションとして働く軟骨の異常な磨耗およびそれらの関節を潤滑する滑液の消滅または減少により引き起こされる。特定の実施形態では、本明細書に記載の炎症性障害は、関節リウマチまたは変形性関節症を含むがこれらに限定されない炎症性関節炎である。乾癬は、皮膚および関節を冒す非伝染性の障害である。乾癬により引き起こされる鱗状の皮膚斑は、乾癬プラークと呼ばれ、炎症および過剰な皮膚産生部分である。特定の実施形態では、本発明に記載の炎症性障害は乾癬である。
【０１９２】
用語「治療すること」、「治療」などは、本明細書では一般に、所望の薬理学的および生理学的効果を得ることを意味するために使用され、治療される被検体の炎症性状態の完全な除去のみならず、その任意の臨床的または定量的に測定可能な減少も指す。「治療」は、障害の進展を抑える、あるいは障害の病態または症状を変化させるために行われる介入である。したがって、「治療」は、治療処置ならびに予防または阻止手段である。「治療」はまた、緩和治療としても定義され得る。
【０１９３】
より具体的には、炎症性障害を有する被検体の治療に使用される本発明に記載の２，４−ピリジンジアミン化合物は、障害を予防する（すなわち、障害に曝され得るまたは障害の素因があり得ると考えられるが、まだその障害の症状を経験していないまたは示していない哺乳動物において、障害の開始もしくは発生を抑制する、および／または障害の臨床症状が進展しないようにする）；障害を抑制する（すなわち、障害またはその臨床症状の進展を停止または低減させる）；あるいは障害を軽減する（すなわち、障害またはその臨床症状の後退を引き起こす）治療有効量で提供される。治療を必要とする被検体は、すでに１つまたは複数の炎症性障害を有する被検体、あるいは１つまたは複数の炎症性障害が阻止されるべきである被検体を包含する。
【０１９４】
「それを必要とする被検体」は、本明細書に記載の治療方法から利益を受ける可能性のある任意の被検体または個人を指す。特定の実施形態では、それを必要とする被検体は、１つまたは複数の炎症性障害が発症する素因がある被検体；１つまたは複数の炎症性障害を有するが、いかなる臨床症状も示していない被検体；あるいは１つまたは複数の炎症性障害を有し、その１つまたは複数の炎症性障害の症状を示している被検体である。「それを必要とする被検体」は、哺乳動物のような脊椎動物を指す。哺乳動物としては、ヒト、その他の霊長類、げっ歯類（すなわち、マウス、ラットおよびハムスター）、家畜、競技用動物およびペットが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、被検体はヒトのような哺乳動物である。特定の実施形態では、この方法は、実験動物、獣医学適用および／または疾患の動物モデルの開発において使用される。
【０１９５】
本明細書で使用される、化合物を被検体に「投与すること」または「導入すること」という用語は、化合物を被検体に提供することを意味する。被検体への投与方法は、数多くの都合の良い手段のいずれも包含し、全身投与（例えば、静脈内注射、内部非経口（ｉｎｔｒａｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）注射、吸入、経皮送達、経口送達、経鼻送達、直腸内送達など）および／または局所投与（例えば、標的組織内への直接注射、カニューレを介した組織内への送達、またはクリーム、ローションなどの局所用組成物による皮膚を介した送達）、ポンプなどによる組織内への送達、骨内、脳脊髄液内送達などを含むが、これに限定されない。「経口送達」は、経口形態、例えば、薬学的に許容される担体および／または希釈剤中などでの投与を指す。経口送達は、化合物の経口摂取および薬物の経口強制投与を含む。
【０１９６】
さらなる投与様式としては、バッカル、舌下、膣内、皮下、筋肉内、真皮内および噴霧投与が挙げられる。
【０１９７】
投与の様式は、徐放および／または制御放出薬物送達製剤および／または装置による送達を含み得る。「徐放」は、薬物またはその活性代謝物が、通常の薬物製剤の経口投与により達成される時間に比べて、長時間にわたり体循環中に放出されることを指す。「制御放出」はゼロ次放出である；すなわち、薬物が濃度に関係なく徐々に放出される。単回の、複数回の、持続的なまたは断続的な投与が達成され得る。
【０１９８】
一実施形態では、１つまたは複数の本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物を含む組成物を、変形性関節症のような炎症性関節炎を有する被検体に経口的に投与する。別の実施形態では、１つまたは複数の本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物を含む組成物を、変形性関節症のような炎症性関節炎を有する被検体の罹患関節内に直接注射する。さらに別の実施形態では、１つまたは複数の本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物を含む組成物を、変形性関節症関節炎のような炎症性関節炎を有する被検体の罹患関節に近接する皮膚に適用される、局所用製剤により投与する。
【０１９９】
「治療有効量」または「薬学的有効量」は、炎症性障害の治療のために被検体に投与する場合、こうした障害治療を達成するのに十分な、本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物の量を意味する。したがって、「治療有効量」は、適切な医学的判断の範囲内で、治療には望ましい量であるが、有意な副作用を引き起こし得る量を超えない量（妥当な利益／リスク比）である。「治療有効量」は、化合物に応じて異なり、身体的および生理的因子、例えば障害およびその重症度、ならびに治療される被検体の年齢、体重および／または病歴などによっても決定される。治療的処置の有効性を評価するための方法は当業者に公知である。
【０２００】
投与される用量は、治療期間、投与頻度、受容者ならびに障害の性質および重症度により変化する。用量は、必要以上の実験を行うことなく当業者により決定され得る。本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、患者内への十分な投与単位の放出を確実に行い、炎症性障害の所望の治療をもたらすのに十分な投与濃度で投与し得る。活性成分は、治療的または予防的血中濃度、例えば約０．０１〜約１０，０００ｎｇ／ｃｃ、例えば約０．０１〜約１，０００ｎｇ／ｃｃなどの、本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物のインビボ血漿濃度を達成するように投与し得る。「治療的または予防的血中濃度」は、被治療動物において、疾患治療を達成する、または疾患開始を阻止もしくは疾患重症度を低減するのに十分な時間にわたる、十分な濃度の化合物またはその活性代謝物への全身曝露を指す。
【０２０１】
例えば、本明細書に記載の方法では、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物、または約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物を提供する組成物を使用し得る。しかし、記載の範囲から外れる投与量レベルも所与の障害の治療において適切であり得ることが理解されるであろう。
【０２０２】
本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、投与に適した任意の形態で投与し得る。このような投与可能な形態としては、錠剤、緩衝錠剤、丸剤、カプセル剤、腸溶性コーティングカプセル剤、糖衣錠剤、カシェ剤、粉末剤、顆粒剤、噴霧剤、リポソーム、坐剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、皮膚用パッチ剤、非経口剤、トローチ剤、経口液剤、例えば懸濁剤、液剤および乳剤（水中油型もしくは油中水型）など、眼液剤ならびに注射用液剤、あるいはそれらの徐放および／または制御放出形態が挙げられる。所望の用量を、持続注入によりまたは徐放および／もしくは徐放製剤により、終日にわたり一定の間隔で徐々に投与してもよく、あるいは巨丸剤、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。
【０２０３】
「実用的な投与レジメン」は、患者が従うのに実用的な薬物投与計画を指す。ヒト患者に対して、経口投与薬物の実用的な投与レジメンは、１０ｇ／日未満の総用量となる場合が多い。
【０２０４】
一実施形態では、１つまたは複数の本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物を含む医薬組成物または製剤を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体との混合により調製する。必要に応じて、その他の製品を添加して、化合物の保存性を最大にするか、または特定の送達方法を最適化し得る。さらに、この方法は、本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物を含む組合せ組成物を、本明細書に記載のように、炎症性障害の治療に適した他の薬剤と共に（併用でまたは交互に）使用することを含む。特定の実施形態では、併用または交互は相乗的であり得る。
【０２０５】
「薬学的に許容される担体」または「希釈剤」は、一般に安全で、生物学的にもそれ以外でも不適切でなく、有害または許容不可能ではなく、妥当な利益／リスク比に相応し、製剤のその他の成分と適合する、医薬組成物の調製に有用な担体を意味し、獣医学的用途およびヒトでの医薬的用途に関して許容される担体を含む。本明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される担体」は、１つおよび２つ以上の上述担体を包含する。
【０２０６】
「薬学的に許容される担体」としては、１つまたは複数の本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物を含む組成物の医薬的投与に適合する、任意のすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などが挙げられる。このような担体または希釈剤の例としては、水、生理食塩水、リンガー溶液およびブドウ糖溶液が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物の量は、目的の投与様式および医療専門家により決定される各患者に安全な量に基づく。
【０２０７】
本発明は、薬物製造のための、本明細書に記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物の使用に関する。
【０２０８】
上述開示は、以下の非限定的な実施例でさらに説明される。以下の実施例および本明細書全体において、次に挙げる略号は以下の意味を有する。定義されていない場合は、その用語はその一般的に認められている意味を有する。
ｍＬ＝ミリリットル
ｓ＝一重項
ｄ＝二重項
ｔ＝三重項
ｑ＝四重項
ｍ＝多重項
ｄｄ＝二重項の二重項
ｂｒ＝広幅
ｎＭ＝ナノモル
μｇ＝マイクログラム
ｎｇ＝ナノグラム
ＭＳ＝質量スペクトルまたは質量分析法
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
μＬ＝マイクロリットル
ｍＭ＝ミリモル
ｒｐｍ＝毎分回転数
【実施例】
【０２０９】
実施例１
５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミンの合成
【０２１０】
【化３９】
0005781942.tif 000065
【０２１１】
２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（２ｇ）および１−メチルピペラジン（２ｍＬ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解した。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を留去し、２−（４−メチルピペラジノ）−５−ニトロベンゾトリフルオリドを得た。
【０２１２】
２−（４−メチルピペラジノ）−５−ニトロベンゾトリフルオリドをメタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、この溶液に１０％Ｐｄ−Ｃを加えた。反応混合物を水素雰囲気下（約４０ｐｓｉ（約２７６ｋＰａ））で１時間反応させた。触媒をセライトでろ過除去し、メタノールで洗浄した。ろ液を留去し、［４−（４−メチルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］アニリン（２段階で２．２５ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｂｒ、４Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、５．３１（ｂｒ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１３】
４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（１ｇ）および２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．５ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を留去し、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化して、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミンＨＣｌ塩（１．６５ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８（ｓ、６Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）、２．０２（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．３３（ｂｒ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．６６（ｂｒ、１Ｈ）。
【０２１４】
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジンアミン（３００ｍｇ）および［４−（４−メチルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］アニリン（３００ｍｇ）をイソプロパノール（１ｍＬ）およびＴＦＡ（５滴）中に懸濁した。溶液を１００℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（２、４、６、１０％のジクロロメタン中、２．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（４４０ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０４（ｓ、６Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｂｒ、４Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．２９（ｂｒ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６５．８７、−５９．８９；ＬＣＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２４．４３（ＭＨ＋）。
【０２１５】
以下の化合物は、同様の方法で、または本明細書に記載のもしくは有機合成の当業者に公知の方法により作製した。
【０２１６】
実施例２
５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２１７】
【化４０】
0005781942.tif 000066
【０２１８】
ＬＣＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８８．４９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０４（ｓ、６Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｔ、４Ｈ）、４．３２（ｂｒ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５９．８７、−１６５．６８。
【０２１９】
実施例３
５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，５，５−ペンタメチルピロリジン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２２０】
【化４１】
0005781942.tif 000067
【０２２１】
ＬＣＭＳ：純度：９７．８２％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７４．３４（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９３（ｓ、３Ｈ）、１．１０〜１．１２（ｍ、９Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．４４（ｂｒ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０２２２】
実施例４
５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，５，５−ペンタメチルピロリジン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２２３】
【化４２】
0005781942.tif 000068
【０２２４】
ＬＣＭＳ：純度：９５．２０％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０．５９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２（ｓ、３Ｈ）、１．１０〜１．１５（ｍ、９Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０２２５】
実施例５
Ｎ２−［３−クロロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）］フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２２６】
【化４３】
0005781942.tif 000069
【０２２７】
ＬＣＭＳ：純度：９９．５６％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４．２０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０８（ｓ、１２Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｔ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、４Ｈ）、４．３３（ｂｒ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．２２。
【０２２８】
実施例６
Ｎ２−［３−クロロ−４−（４−メチルピペラジノ）］フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２２９】
【化４４】
0005781942.tif 000070
【０２３０】
ＬＣＭＳ：純度：９７．４１％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．１０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０７（ｓ、１２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｂｒ、４Ｈ）、２．８５（ｂｒ、４Ｈ）、４．３２（ｂｒ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．４２。
【０２３１】
実施例７
Ｎ２−［３−クロロ−４−（４−メチルピペラジノ）スルホニル］フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２３２】
【化４５】
0005781942.tif 000071
【０２３３】
ＬＣＭＳ：純度：９８．９８％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４．１３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）、１．８２（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｂｒ、４Ｈ）、３．０９（ｂｒ、４Ｈ）、４．４８（ｂｒ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｂｒ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６３．３６。
【０２３４】
実施例８
Ｎ２−［３−クロロ−４−ピペラジノスルホニル］フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２３５】
【化４６】
0005781942.tif 000072
【０２３６】
ＬＣＭＳ：純度：９９．３８％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０．０３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３４（ｂｒ、１２Ｈ）、３．０４（ｂｒ、４Ｈ）、３．６５（ｂｒ、４Ｈ）、４．２８（ｂｒ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。
【０２３７】
実施例９
５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］フェニル−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２３８】
【化４７】
0005781942.tif 000073
【０２３９】
ＬＣＭＳ：純度：９８．９８％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７４．５０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３（ｓ、６Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）、１．５２（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｂｒ、４Ｈ）、４．４２（ｂｒ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６５．５３、−５９．８７。
【０２４０】
実施例１０
Ｎ２−［４−（４−シクロプロピルスルホニルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２４１】
【化４８】
0005781942.tif 000074
【０２４２】
ＬＣＭＳ：純度：９６．７９％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１４．２６（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９４（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、１２Ｈ）、１．５８（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、４Ｈ）、４．３６（ｂｒ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５９．８７、−１６５．６１。
【０２４３】
実施例１１
Ｎ２−［３−シアノ−４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）］フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２４４】
【化４９】
0005781942.tif 000075
【０２４５】
ＬＣＭＳ：純度：９７．５５％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４５．２７（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（ｓ、１２Ｈ）、１．６６（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｔ、４Ｈ）、４．３８（ｂｒ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６５．７５；。
【０２４６】
実施例１２
Ｎ２−［３−ジフルオロメトキシ−４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）］フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２４７】
【化５０】
0005781942.tif 000076
【０２４８】
ＭＳ（ｍ／ｅ）５８６．１４（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７〜７．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８〜６．７８（ｔ、Ｊ＝７６．５Ｈｚ  １Ｈ）、６．９８〜６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、４Ｈ）、２．９５（ｓ、４Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｂｓ、２Ｈ）、１．６４（ｂｓ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、１２Ｈ）。
【０２４９】
実施例１３
Ｎ２−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ）フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２５０】
【化５１】
0005781942.tif 000077
【０２５１】
ＭＳ（ｍ／ｅ）４５４．１１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８２〜７．８１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１８−６．６９（ｔ、Ｊ＝７４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９５〜６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｂｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７３〜１．６９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３〜１．４５（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、１２Ｈ）。
【０２５２】
実施例１４
Ｎ２−［３−クロロ−４−（４−シクロプロピルスルホニルピペラジノ）］フェニル−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２５３】
【化５２】
0005781942.tif 000078
【０２５４】
ＬＣＭＳ：純度：９６．４５％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８０．１３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９５（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｓ、１２Ｈ）、１．５２（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、４Ｈ）、３．３２（ｔ、４Ｈ）、４．３５（ｂｒ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６６．１９。
【０２５５】
実施例１５
Ｎ２−（２，２−ジフルオロ−４−エチル−ベンゾオキサジン−３−オン−７−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２５６】
【化５３】
0005781942.tif 000079
【０２５７】
ＭＳ（ｍ／ｅ）４９３．２０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｂｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７４〜１．７０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７〜１．４９（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｂｓ、１５Ｈ）。
【０２５８】
実施例１６
５−エトキシカルボニル−Ｎ２−［４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２５９】
【化５４】
0005781942.tif 000080
【０２６０】
ＬＣＭＳ：純度：９８．９９％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：６４２．２３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１１（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｓ、６Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｔ、４Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｂｒ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、９．９６（ｂｒ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５９．９４。
【０２６１】
実施例１７
Ｎ２−［３−クロロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）］フェニル−５−エトキシカルボニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２６２】
【化５５】
0005781942.tif 000081
【０２６３】
ＬＣＭＳ：純度：９７．８５％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０８．１２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（ｓ、１２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、４Ｈ）、３．２６（ｔ、４Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｂｒ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｂｒ、１Ｈ）。
【０２６４】
実施例１８
【０２６５】
Ｎ２−［４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］フェニル−５−ニトロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２６６】
【化５６】
0005781942.tif 000082
【０２６７】
ＬＣＭＳ：純度：９０．５４％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１５．１９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０２（ｓ、６Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｂｒ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｂｒ、４Ｈ）、４．４４（ｂｒ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｂｒ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｂｒ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５９．９８。
【０２６８】
実施例１９
Ｎ２−［３−クロロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）］フェニル−５−ニトロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２６９】
【化５７】
0005781942.tif 000083
【０２７０】
ＬＣＭＳ：純度：９４．７７％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１．１０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３２（ｓ、６Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）、２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｔ、４Ｈ）、３．２７（ｔ、３Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｂｒ、１Ｈ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０２７１】
実施例２０
５−シアノ−Ｎ２−［４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２７２】
【化５８】
0005781942.tif 000084
【０２７３】
ＬＣＭＳ：純度：８９．２２％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９５．４４（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｓ、６Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｔ、４Ｈ）、４．３４（ｂｒ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｂｒ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｂｒ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５９．９５。
【０２７４】
実施例２１
Ｎ２−［３−クロロ−４−（４−メチルピペラジノ）］フェニル−５−シアノ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
【０２７５】
【化５９】
0005781942.tif 000085
【０２７６】
ＬＣＭＳ：純度：８６．５７％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．３０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０１（ｓ、６Ｈ）、１．０５（ｓ、６Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、４Ｈ）、４．４０（ｂｒ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｂｒ、１Ｈ）。
【０２７７】
実施例２２
５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ２−［４−（ピリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル］フェニル−２，４−ピリミジンジアミン
【０２７８】
【化６０】
0005781942.tif 000086
【０２７９】
ＬＣＭＳ：純度：９３．７２％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３．３３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５（ｓ、６Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｂｒ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１６４．９３、−５６．２３。
【０２８０】
実施例２３
Ｎ２−［４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）−３−トリフルオロメチル］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−２，４−ピリミジンジアミン
【０２８１】
【化６１】
0005781942.tif 000087
【０２８２】
ＬＣＭＳ：純度：９８．１４％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：６３８．２０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３４（ｓ、１２Ｈ）、１．９１（ｂｒ、４Ｈ）、２．８８（ｔ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｔ、４Ｈ）、４．６２（ｂｒ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５９．９４、−６０．７７。
【０２８３】
実施例２４
Ｎ２−［３−クロロ−４−（４−メチルスルホニルピペラジノ）］フェニル−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−２，４−ピリミジンジアミン
【０２８４】
【化６２】
0005781942.tif 000088
【０２８５】
ＬＣＭＳ：純度：９１．０２％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０３．９１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５（ｓ、６Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｔ、４Ｈ）、３．３０（ｔ、４Ｈ）、４．５４（ｂｒ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６０．７６。
【０２８６】
実施例２５
インビトロでのＩＬ−１０およびＩＬ−２３アッセイ
略語
ＴＨＰ−１：ヒト急性単球白血病細胞系
ＩＦＮγ：インターフェロンガンマ
ＳＡＣ：熱殺菌およびホルマリン固定したスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）細胞
ＩＫＫ２ＶＩ阻害剤：（５−フェニル−２−ウレイド）チオフェン−３−カルボキサミド
【０２８７】
Ａ．スクリーニングプロトコール
材料
ＴＨＰ−１細胞ならびに１％Ｐ／Ｓおよび１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ増殖培地
ＩＦＮγ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、カタログ番号３００−０２）
白色透明底９６ウェルプレート（Ｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号０７−２００−５８７、Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３９０３）
ＳＡＣ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製１２％溶液、カタログ番号５０７８５８）
ＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ  ＧＬＯ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７３）
陽性対照、ＩＫＫ２ＶＩ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号４０１４８３）
【０２８８】
対数増殖期のＴＨＰ−１細胞を、白色透明底９６ウェルプレート上、ＩＦＮγ（１０００Ｕ／ｍＬ）５０ｎｇ／ｍＬを含有する標準ＲＰＭＩ培地（１％Ｐ／Ｓ＋１０％ＦＢＳ）中に播き（１００μＬ中、１００Ｋ／ウェル）、細胞を３７℃のインキュベーター内に２４時間放置した。
【０２８９】
２４時間のインキュベーション後に、２倍濃縮試験化合物を含有するＲＰＭＩ培地を１ウェル当たり１００μＬ、上記細胞培地に添加した（試験化合物の最終濃度は０．０１μＭ〜２０μＭであった）。プレートを３７℃で１時間プレインキュベートした後、ＳＡＣで刺激した。
【０２９０】
化合物を１時間プレインキュベートした後、ＲＰＭＩ倍地中２０倍濃縮のＳＡＣ溶液を１ウェル当たり１０μＬ添加して、最終濃度を０．０１％とし、プレートを振盪し、３７℃でさらに１８時間インキュベートした。
【０２９１】
各ウェルから上清１５５μＬを回収し、細胞培養プレートの残りの５０μＬ／ウェルに、ＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ  ＧＬＯ（登録商標）試薬５０μＬを添加した。プレートを振盪機上で１〜２分間インキュベートし、発光強度を読み取って、化合物の細胞毒性を測定した。
【０２９２】
上記収集した細胞培養上清を用いて、以下に記載するようにＩＬ２３  ＥＬＩＳＡ（６５μＬ−上清）およびＩＬ１０  ＥＬＩＳＡ（９０μＬ−上清）を行った。
【０２９３】
Ｂ．ヒトＩＬ−２３（ｐ１９／ｐ４０）ＥＬＩＳＡプロトコール（ｅ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）
材料
９６ウェル高結合不透明白色プレート（Ｐｉｅｒｃｅ社製、カタログ番号１５０４２）
１×ＰＢＳ；１×ＴＢＳＴ洗浄緩衝液
ブロッキング溶液：ＰＢＳ中０．５％カゼイン（ＢＤＨ社製、カタログ番号４４０２０３Ｈ）
希釈溶液：ＰＢＳ中１％ＢＳＡ（Ｆｉｓｈｅｒ社製１０％ＢＳＡ、カタログ番号３７５２５）
捕捉抗体：ラット抗ヒトＩＬ−２３（ｐ１９）（ｅ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号１４−７２３８−８５）
検出抗体：一次マウスビオチン化抗ヒトＩＬ−１２（ｐ４０／ｐ７０）（ｅ−ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号１３−７１２９−８５）；二次ＨＲＰコンジュゲートストレプトアビジン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＹ９９８）
ｒＨｕｍａｎ−ＩＬ−２３（ｅ−ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４−８２３９）
（提案される開始濃度＝ＲＰＭＩ細胞培地中５ｎｇ／ｍＬ）
細胞培養上清（ＩＦＮ□（５０ｎｇ／ｍＬ−１０００Ｕ／ｍＬ）で予備刺激し、０．０１％ＳＡＣで刺激したＴＨＰ−１細胞由来、６５μＬ）
ＳＵＰＥＲＳＩＧＮＡＬ（登録商標）ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ［Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号３７０６９］
【０２９４】
プレートのコーティング：
１０．５ｍＬのＰＢＳに抗ＩＬ２３（ｐ１９）捕捉抗体（２．５μｇ／ｍＬ）５０μＬを加え、十分に混合し、Ｐｉｅｒｃｅ社製９６ウェル白色プレートの各ウェルにコーティング溶液を１００μＬ加え、カバーをして、４℃で一晩インキュベートした。
【０２９５】
プレートのブロッキング：
抗ＩＬ２３（ｐ１９）抗体コーティングプレートを、ＴＢＳＴを用いて２回洗浄し（プレート洗浄機を使用）、０．５％カゼイン２００μＬを用いて、室温で１．５〜２時間振盪し、プレートをブロッキングした。
【０２９６】
上清の添加および検出：
ＴＢＳＴを用いてプレートを２回洗浄し、上清（６５μＬ／ウェル）を上記予備ブロッキング／ＩＬ２３（ｐ１９）抗体コーティング９６ウェルプレートに移し、室温で１．５時間、振盪によりインキュベートした。
【０２９７】
ＴＢＳＴを用いてプレートを４回洗浄し（プレート洗浄機）、検出抗体溶液を１００μＬ／ウェル加えた。検出抗体溶液は、ビオチン標識抗ＩＬ−１２（ｐ４０／ｐ７０）抗体２μＬから１％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液１１ｍＬで調製した（１−５０００希釈）。プレートを室温で１時間、振盪によりインキュベートした。
【０２９８】
再びＴＢＳＴを用いてプレートを４回洗浄し、ＨＲＰ標識ストレプトアビジン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（１０μＬ／１０ｍＬ１％ＢＳＡ溶液）１００μＬを加え、室温でさらに４５分間、振盪によりインキュベートした。
【０２９９】
４５分後、プレートをＴＢＳＴで４回洗浄し、Ｐｉｅｒｃｅ社製のＳｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（３．５ｍＬＡ＋３．５ｍＬＢ＋３．５ｍＬＭＱ水）を１００μＬ／ウェル加え、プレートを１〜２分間振盪し、次いで、プレートリーダーで読み取り、細胞により分泌されたＩＬ−２３量を定量化した。
【０３００】
Ｃ．ヒトＩＬ−１０ＥＬＩＳＡプロトコール（ｅ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）
材料
９６ウェル高結合不透明白色プレート（Ｐｉｅｒｃｅ社製、カタログ番号１５０４２）
１×ＰＢＳ；１×ＴＢＳＴ洗浄緩衝液
ブロッキング溶液：ＰＢＳ中０．５％カゼイン（ＢＤＨ社製、カタログ番号４４０２０３Ｈ）
希釈溶液：ＰＢＳ中１％ＢＳＡ（Ｆｉｓｈｅｒ社製１０％ＢＳＡ、カタログ番号３７５２５）
捕捉抗体：ウサギ抗ヒトＩＬ−１０（ｅ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号１４−７１０８−８５）
検出抗体：一次マウスビオチン化抗ヒトＩＬ−１０（ｅ−ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号１３−７１０９−８５）；二次ＨＲＰコンジュゲートストレプトアビジン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＹ９９８）
ｒＨｕｍａｎ−ＩＬ−１０（ｅ−ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３４−８１０９）
（提案される開始濃度＝ＲＰＭＩ細胞培地中１ｎｇ／ｍＬ）
細胞培養上清（ＩＦＮ□（５０ｎｇ／ｍＬ−１０００Ｕ／ｍＬ）で予備刺激し、０．０１％ＳＡＣで刺激したＴＨＰ−１細胞由来、９０μＬ）
ＳＵＰＥＲＳＩＧＮＡＬ（登録商標）ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ［Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号３７０６９］
【０３０１】
プレートのコーティング：
１０．５ｍＬのＰＢＳに抗ＩＬ１０捕捉抗体（２．５μｇ／ｍＬ）５０μＬを加え、十分に混合し、Ｐｉｅｒｃｅ社製９６ウェル白色プレートの各ウェルにコーティング溶液を１００μＬ加えた。プレートにカバーをして、４℃で一晩インキュベートした。
【０３０２】
プレートのブロッキング：
抗ＩＬ１０抗体コーティングプレートを、ＴＢＳＴを用いて２回洗浄し（プレート洗浄機を使用）、０．５％カゼイン２００μＬを用いて、室温で１．５〜２時間振盪してブロッキングした。
【０３０３】
上清の添加および検出：
ＴＢＳＴを用いてプレートを２回洗浄し、上清（１００μＬ／ウェル）を上記予備ブロッキング／ＩＬ１０抗体コーティング９６ウェルプレートに移し、室温で１．５時間、振盪によりインキュベートした。
【０３０４】
ＴＢＳＴを用いてプレートを４回洗浄し（プレート洗浄機）、ビオチン標識抗ＩＬ−１０抗体２μＬから１％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液１１ｍＬで調製した（１−５０００希釈）検出抗体溶液を、１００μＬ／ウェル加えた。プレートを室温で１時間、振盪によりインキュベートした。
【０３０５】
再びプレートをＴＢＳＴで４回洗浄し、ＨＲＰ標識ストレプトアビジン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（１０μＬ／１０ｍＬ１％ＢＳＡ溶液）１００μＬを加え、室温でさらに４５分間、振盪によりインキュベートした。
【０３０６】
４５分後、プレートをＴＢＳＴで４回洗浄し、Ｐｉｅｒｃｅ社製のＳｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（３．５ｍＬＡ＋３．５ｍＬＢ＋３．５ｍＬＭＱ水）を１００μＬ／ウェル加え、プレートを１〜２分間振盪し、次いで、プレートリーダーで読み取り、細胞により分泌されたＩＬ−１０量を定量化した。
【０３０７】
Ｄ．結果
このアッセイによる化合物のデータを下の表１に報告する：
【０３０８】
【表１】
0005781942.tif 000089
0005781942.tif 000090
0005781942.tif 000091
0005781942.tif 000092
0005781942.tif 000093
0005781942.tif 000094
【０３０９】
表１は、ＳＡＣで刺激したＴＨＰ−１細胞におけるＩＬ−１０およびＩＬ−２３の発現レベルに対する、試験化合物の効果を示している。「＋」は産生増加を示し、「−」は産生減少を示し、「未試験」は試料を試験しなかったことを示す。
【０３１０】
実施例２６
治療法
Ａ．抗炎症活性を有する本明細書に記載の化合物を適切な方法で特定する。炎症性障害を有する被検体を適切な方法で特定する。選択された投与様式に適した担体中の本明細書に記載の化合物を、炎症性障害の治療に有効な量で投与することにより、被検体をその化合物で治療する。
【０３１１】
Ｂ．抗炎症活性を有する本明細書に記載の化合物を適切な方法で特定する。乾癬を有する被検体を適切な方法で特定する。選択された投与様式に適した担体中の本明細書に記載の化合物を、乾癬の治療に有効な量で投与することにより、被検体をその化合物で治療する。
【０３１２】
Ｃ．抗炎症活性を有する本明細書に記載の化合物を適切な方法で特定する。クローン病を有する被検体を適切な方法で特定する。選択された投与様式に適した担体中の本明細書に記載の化合物を、クローン病の治療に有効な量で投与することにより、被検体をその化合物で治療する。
【０３１３】
Ｄ．抗炎症活性を有する本明細書に記載の化合物を適切な方法で特定する。変形性関節症を有する被検体を適切な方法で特定する。選択された投与様式に適した担体中の本明細書に記載の化合物を、変形性関節症の治療に有効な量で投与することにより、被検体をその化合物で治療する。
【０３１４】
Ｅ．ＩＬ−２３産生を阻害する本明細書に記載の化合物を、適切な方法で特定する。炎症性障害を有する被検体を適切な方法で特定する。選択された投与様式に適した担体中の本明細書に記載の化合物を、炎症性障害の治療に有効な量で投与することにより、被検体をその化合物で治療する。
【０３１５】
Ｆ．ＩＬ−１０産生を増加させる本明細書に記載の化合物を、適切な方法で特定する。炎症性障害を有する被検体を適切な方法で特定する。選択された投与様式に適した担体中の本明細書に記載の化合物を、炎症性障害の治療に有効な量で投与することにより、被検体をその化合物で治療する。
【０３１６】
Ｇ．ＩＬ−２３産生を阻害し、かつＩＬ−１０産生を増加させる本明細書に記載の化合物を、適切な方法で特定する。炎症性障害を有する被検体を適切な方法で特定する。選択された投与様式に適した担体中の本明細書に記載の化合物を、炎症性障害の治療に有効な量で投与することにより、被検体をその化合物で治療する。
【０３１７】
Ｈ．ＩＬ−２３産生を阻害し、かつＩＬ−１０産生を阻害する本明細書に記載の化合物を、適切な方法で特定する。炎症性障害を有する被検体を適切な方法で特定する。選択された投与様式に適した担体中の本明細書に記載の化合物を、炎症性障害の治療に有効な量で投与することにより、被検体をその化合物で治療する。
【０３１８】
Ｉ．ＩＬ−１０産生を増加させ、かつＩＬ−２３産生を増加させる本明細書に記載の化合物を、適切な方法で特定する。炎症性障害を有する被検体を適切な方法で特定する。選択された投与様式に適した担体中の本明細書に記載の化合物を、炎症性障害の治療に有効な量で投与することにより、被検体をその化合物で治療する。
【０３１９】
本発明は、特定の実施形態に関して説明されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく変更および修正を施し得る。このような変更および修正は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の権限および範囲内にあるものと考えられるべきである。
【０３２０】
上記参考文献はすべて、個々の各参考文献が、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれることが明確かつ個別に示された場合と同様に、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。