(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
セベラマーの製造方法であって、
（ａ）濃度が１０〜１４．５％（ｗ／ｗ）のポリアリルアミン水溶液を、部分的に塩化する工程と、
（ｂ）エピクロロヒドリンを添加する工程と、
（ｃ）反応混合物を撹拌しながら反応させる工程と、
（ｄ）このようにして得られたセベラマーを分離する工程とを含み、
前記（ａ）から（ｃ）の工程を、いかなる有機溶媒も存在させることなく実施することを特徴とするセベラマーの製造方法。
【請求項２】
前記ポリアリルアミンを、２５〜４０％まで、塩化させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
“アリルアミン単位”/“エピクロロヒドリン”のモル比は、８〜１１／１であることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ｃ）において、６５〜８５℃で撹拌することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリアリルアミン水溶液の濃度は、１２．５〜１４．５％であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリアリルアミン水溶液の濃度は、１３〜１４％であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ポリアリルアミンは、塩酸で部分的に塩化されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
塩化物％（重量／重量）                １７〜１９
膨潤指数                              １２〜１３
リン酸塩結合能力（ミリモル／ｇ）      ５．５〜６．４
エピクロロヒドリン                    ＜５ｐｐｍ
の特性を有することを特徴とする、請求項６の方法により得られたセベラマー。
【請求項９】
このようにして得られたセベラマーを、セベラマー炭酸塩／炭酸水素塩に転化することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
このようにして得られたセベラマーを、ＣＯ２ガスを用いる反応により、セベラマー炭酸塩／炭酸水素塩に転化することを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＣＯ２ガスを用いた、セベラマー炭酸塩／炭酸水素塩への転化を、固相において実施することを特徴とする請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
セベラマー、すなわちポリ（アリルアミン-コ-Ｎ,Ｎ’-ジアリル-１,３-ジアミノ-２-ヒドロキシプロパン）は、［化１］の化学式を有する高分子化合物である。
【化１】
0005658744.tif 000002
ここで、a + b =9 ; c = 1 ; mは変数である
【０００２】
セベラマーは、透析または血液透析を受けている成人患者における、高リン血症（血液中のリン酸塩のレベルの増加）を制御するために、Renagel（登録商標）の商品名で、塩酸塩として市販されている。最近では、セベラマー炭酸塩/炭酸水素塩もまた、Renvela（登録商標）の商品名で市販されている。
【０００３】
セベラマーのさまざまな合成方法が知られており、それらはすべて、実質的には、高分子量ポリアリルアミンとエピクロロヒドリンとの架橋から誘導されるものである。
【０００４】
ポリアリルアミンは、CAS RN 71550-12-4として、関係技術分野で公知の高分子化合物であり、アリルアミン重合により合成されている。
【０００５】
セベラマーの合成中に発生する主要な問題の一つは、高度に凝結した、粘性反応塊の生成であり、固体の形で最終生成物を得るためは、これを十分に攪拌し、破砕しなければならない。
【０００６】
いくつかの特許文献は、ポリアリルアミン及びエピクロロヒドリンの水溶液を、トルエンやアセトニトリルなどの有機溶媒中で反応させることによる、セベラマーの製造方法を開示している。上記したところから分かる通り、凝結した、加工困難な塊を処理するためには、有機溶媒の使用が必要である。
【０００７】
ダウケミカル社の特許文献１は、架橋の工程を実施するためにLIST反応器を使用する、セベラマーの製造方法を開示している。LIST社製のこの反応器は、高粘度の物質を処理するために、特別に設計された反応器である。この反応器は、一般的に使用されるものではなく、これを利用するためには、特別にかつ経済的に重要な投資を必要とし、単一の活性成分を調製するためには不適切であることは容易に分かる。
【０００８】
特許文献２は、ポリアリルアミン塩酸塩溶液の部分的脱塩化と、イオン交換又は電気脱イオン化を通しての、及びポリアリルアミンの部分的脱塩後の任意のナノろ過、又は限外ろ過による方法による、塩の除去と、さらに、それをエピクロロヒドリンと反応させることを含む、セベラマー塩酸塩の製造方法を開示している。特許文献２の本文（例えば４及び５ページ参照）に記載されている通り、金属水酸化物を用いたポリアリルアミン塩酸塩の脱塩化時には、相当量の塩が生成する。そのため、塩を除去する工程と、ナノろ過又は限外ろ過の工程が必要であり、さもなければ、その後のエピクロロヒドリンとの架橋反応において、非常に粘性が高く、撹拌困難な混合物が得られることになる。この塊のためには、上記のように、LIST反応器を使用するか、その代わりに、相当量の有機溶媒を追加することが必要となる。
【０００９】
これらの追加的な反応工程は、面倒なものであり、工業レベルでかなりのコストを招くことは明らかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第6,180,754号明細書
【特許文献２】国際公開第01/018072号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、上記した従来技術の欠点を克服した、セベラマーの製造方法を提供することである。
【００１２】
特定の濃度のポリアリルアミン水溶液を出発物質とすることにより、高粘度の物質を処理するための反応器の使用と、有機溶媒の使用とを回避できることが分かった。
【００１３】
特に、架橋反応に供すべき、特定濃度間隔のポリアリルアミン水溶液を使用すると、化学プラントに一般的に用いられている、有機溶媒の添加を必要としない従来型の反応器によっても、容易に加工及び処理可能な反応塊が得られることが分かった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
従って、本発明の一つの局面においては、本発明は、１０〜14.5％（w/w）のポリアリルアミン水溶液を、好ましくは塩酸を用いて、部分的に塩化することと、有機溶媒を存在させずに、それをエピクロロヒドリンと反応させることを含むセベラマーの製造方法を提供するものである。
【００１５】
具体的には、本発明は、
（ａ）１０〜14.5％（w/w）のポリアリルアミン水溶液を、好ましくは２５〜４０％の塩化度で、部分的に塩化する工程と、
（ｂ）エピクロロヒドリンを、好ましくは“アリルアミン単位”/“エピクロロヒドリン”が約８〜１１/１のモル比で、添加する工程と、
（ｃ）反応混合物を、好ましくは６５〜８５℃で、数時間撹拌し続ける工程と、
（ｄ）このようにして得られたセベラマーを分離する工程とを含む方法に関する。
【００１６】
本発明の好ましい態様によれば、ポリアリルアミンは部分的に塩酸で塩化し、工程（ｄ）で得られるセベラマーは、セベラマー塩酸塩である。
【００１７】
最初のポリアリルアミン水溶液は市販されている。このポリアリルアミンは、所望の濃度に、水で適切に希釈することができる。
【００１８】
好ましい実施例によれば、ポリアリルアミン水溶液の濃度は、１１〜14.5％であり、好ましくは12.5〜14.5％であり、有利には約１３〜１４％である。
【００１９】
理論的には１０％以下の濃度でも使用することはできるが、多量の水により、反応混合物からセベラマーを分離する工程が、より面倒なものとなる。
【００２０】
本発明において使用するエピクロロヒドリンもまた、市販されている。
【００２１】
実際に、本発明によりセベラマーを製造するためには、ポリアリルアミン水溶液を普通の反応器に注入し、要求される塩化の程度に達するまで塩酸を添加し、エピクロロヒドリンを添加するが、この反応は発熱反応であるため、温度を制御することが好ましい。
【００２２】
好ましい実施例によれば、酸を添加する工程中、反応混合物の温度は約２０〜２５℃に維持されている。
【００２３】
ポリアリルアミンに添加する酸の量は、所望の塩化度に応じて決められる。有利な実施例によれば、ポリアリルアミンを２５〜４０％塩化し、例えば、３０〜３５％塩化する。従って、例えば、“アリルアミン単位"/“塩酸”を、約３〜３.５/１のモル比で使用することにより、塩化を達成することができる。
【００２４】
塩酸を、水溶液に添加することが好ましい。
【００２５】
次いで、エピクロロヒドリンを、部分的に塩化されたアリルアミン溶液に添加する。
【００２６】
“アリルアミン単位”/“エピクロロヒドリン”の比率は、好ましくは約８〜１１/１であり、有利には約９/１である。
【００２７】
エピクロロヒドリンを添加した後、暫時、例えば数時間、攪拌し続け、次いで、反応混合物を、６５〜８５℃（好ましくは７５〜８３℃）に加熱する。
【００２８】
架橋反応は、通常数時間で完了する。
【００２９】
従って、最初に特定濃度のポリアリルアミンを使用することを含む、本発明の方法を用いて、加工及びろ過が容易な最終反応混合物を得る事が出来る。反対に、本明細書における実施例の比較試験に示す通り、より高い濃度では、極度に高密度の、凝結した反応混合物が生成され、これは、LISTの反応器のような特別な装置を用いるか、有機溶剤を添加するかしなければ、処理することはできない。
【００３０】
さらに、金属水酸化物を用いてポリアリルアミン塩酸塩から取り除くという、特許文献２に記載されている方法に反し、ポリアリルアミンを出発物質として、酸の添加によりポリアリルアミンを塩化するという本発明の方法では、塩は生成せず、従って、ナノろ過や限外ろ過のような、さらなる手間のかかる工程を必要としないということが理解しうると思う。本発明のこの態様によると、最初の水溶液において用いられる、特定濃度のポリアリルアミンと共に、工業的に簡単かつ安価なセベラマーの合成が行われる。
【００３１】
本発明の方法により得られるセベラマーは、当該分野で知られている方法により、直接ろ過し、乾燥することができる。
【００３２】
あるいは、エピクロロヒドリンとの反応の終了時に、水混和性の溶媒、有利にはイソプロパノールを反応塊に添加してもよく、暫時撹拌し続け、その後、得られたセベラマーを、ろ過し、乾燥させてもよい。
【００３３】
この最後の実験的な解決策は、必要不可欠ではないが、より簡単にろ過しうるか、又は混合物の液体部分をデカンテーションして分離しうるセベラマーを得るために使用できる。
【００３４】
本発明のさらなる実施例として、上記方法で得られたセベラマーを、例えば、炭酸ガス、又は、アルカリ金属、又はアルカリ土類金属の炭酸塩のような他の炭酸塩化試薬との反応による周知技術に従って、炭酸塩/炭酸水素塩に転化することができる。
【００３５】
二酸化炭素を使用する場合は、反応は、水酸化ナトリウム溶液のような塩基性の水性溶媒中、もしくは固相で、すなわち溶媒を使用せずに行うことができる。
【００３６】
本発明の方法の詳細については、実施例の項で説明する。
【００３７】
当業者には明らかなように、適切な反応条件を変化させることにより、セベラマー塩酸塩及びセベラマー炭酸塩/炭酸水素塩の混合物を得ることが可能である。本明細書に記載する方法で得られた混合物は、本発明のさらなる態様を示している。
【００３８】
本発明の方法により得られ、下記の性質を有するセベラマー塩酸塩は、本発明のさらなる対象である。
-  塩化物％(重量/重量）           １７〜１９
-  膨潤指数                       １２〜１３
-  リン酸結合能（ミリモル/ｇ）    ５.５から６.４
-  エピクロロヒドリン             検出不能（＜５ppm）
【実施例】
【００３９】
[実施例１]
セベラマーの調製
投入量
【表１】
0005658744.tif 000003
羽根つき撹拌機を備える公知の反応器を用いる。反応器に注入したポリアリルアミンに、塩酸を、１５分間時間を空けて、２度に分けて添加する。温度が約２５℃に到達したら、エピクロロヒドリンの添加を開始し、約１０分間継続した。４５分後、７８〜８３℃に加熱し始め、３時間継続し、室温に冷却した後、最後にイソプロパノールで洗浄する。洗浄は、イソプロパノールと１時間撹拌し続け、次いで、生成物を遠心分離し、６０℃で３時間真空乾燥することにより、最終的生成物2.94 Kgを、白っぽい固体の形で得る。
【００４０】
[実施例２]
セベラマーの調製
実施例１に記載した手順と同様に実施するが、イソプロパノールは追加せず、代わりに反応混合物を、２０〜２５℃で３時間保持する。最終生成物をろ過により単離する。
得られたセベラマーの性質
-  膨潤指数                       １２.５
-  リン酸結合能（ミリモル/ g）      ５.８
-  塩化物含有量（重量/重量）        １８.５％
-  エピクロロヒドリン               検出不能（＜５ppm）
分析的評価は、当該技術分野で知られているセベラマーに用いられる方法に従って実施する。
【００４１】
[比較例]
ポリアリルアミンの３０％溶液を出発物質とするセベラマーの調製
投入量
【表２】
0005658744.tif 000004
実施例１の手順を繰り返す。エピクロロヒドリンの一部を添加した後、ガラス質で加工困難なゲルを得るが、これは撹拌を妨害する。
【００４２】
[実施例３]
セベラマー炭酸塩/炭酸水素塩の調製
水１.４kgを、２リットルのガラス反応器に注入する。温度を、３５℃に設定し、セベラマー塩酸塩 100gを少量ずつ添加し、混合物を撹拌する。次いで、３０％水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨが１２に達するまで（約７１ｇ）添加し、炭酸ガスで泡立てる。ｐＨが７.２になるまで、温度を３５〜３７℃に保つ。混合物は、３５℃で２時間攪拌し、必要であれば、ｐＨが７.２で安定するまで、さらに炭酸ガスで泡立てる。懸濁液をろ過し、固体は、可能な限り残留塩素を排除するために水で繰り返し洗浄する。このようにして得られた固体を乾燥し、すりつぶす。
【００４３】
[実施例４]
固相でのセベラマー炭酸塩/炭酸水素塩の調製
水１.４kgを、２リットルのガラス反応器に注入する。温度を、３５℃に設定し、セベラマー塩酸塩 100gを、少量ずつ添加し、混合物を撹拌する。次いで、３０％水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨが１２に達するまで（約７１ｇ）添加する。懸濁液を、３５〜３７℃で４０分間攪拌し、次いでろ過し、湿った固体を、蒸留水800mlに再懸濁し、室温で２時間撹拌する。次いで、固体をろ過し、蒸留水で洗浄する。固体を５０℃で３時間、流動床乾燥機に注入する。二酸化炭素流を、内圧が約40000Paになるまで、固体に通過させる。圧力が低下するまで、流れを維持する。最後に、乾燥機を真空にし、７２時間６０℃に温度を上げる。このようにして、セベラマー炭酸塩/炭酸水素塩が得られる。