(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療的有効量の（３，５‐ビス トリフルオロメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３
‐（４‐ピリジン‐３‐イル‐ピリミジン‐２‐イル  アミノ）フェニル］ベンズアミド（ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９）、または、その医薬的に許容できる塩；
（ｂ）親油性相；
（ｃ）少なくとも１つの医薬的に許容できる界面活性剤；および
（ｄ）医薬的に許容できる水混和性溶媒を含む、経口投与用の医薬組成物。
【請求項２】
成分（ａ）が、前記組成物の全重量に対して０．１〜２０重量パーセントの量で存在し；
成分（ｂ）が、前記組成物の全重量に対して１０〜７５重量パーセントの量で存在し；
成分（ｃ）が、前記組成物の全重量に対して４〜７０重量パーセントの量で存在し；
成分（ｄ）が、前記組成物の全重量に対して５〜３０重量パーセントの量で存在する、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９のフォームＩ、フォームＩＩまたはフォームＩＩＩの多形体を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記親油性相が、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂肪酸、脂肪酸の誘導体、またはそれらの混合物を含む、請求項１ないし３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記脂肪酸が、長鎖脂肪酸である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記親油性相が、前記親油性相の全重量に対して、少なくとも２０重量パーセントの量でＣ１８不飽和脂肪酸残基を含む、請求項１ないし５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記親油性相が、前記親油性相の全重量に基づいて、５０重量パーセント以下の量で飽和脂肪酸残基を含む、請求項１ないし６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つの界面活性剤が、主要な界面活性剤、および１つ以上の補助界面活性剤を含む、請求項１ないし７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの界面活性剤が、ポリオキシエチレングリコール化植物油を含む、請求項１ないし８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記補助界面活性剤が、前記組成物の全重量に対して２〜６０重量パーセントの量で存在する、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記補助界面活性剤が、ポリオキシルグリセリドを含む、請求項８、９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記水混和性溶媒が、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９のキャリア媒体として作用する、請求項１ないし１１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記水混和性溶媒が、α‐ヒドロキシ‐ω‐ヒドロキシポリ（オキシ‐１、２‐エタンジイル）誘導体である、請求項１ないし１２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記α‐ヒドロキシ‐ω‐ヒドロキシポリ（オキシ‐１、２‐エタンジイル）誘導体が、ポリエチレングリコール６００である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
酸化防止剤をさらに含む、請求項１ないし１４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
甘味料をさらに含む、請求項１ないし１５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
香味料をさらに含む、請求項１ないし１６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
溶液、軟質ゲル、または、ハードシェルカプセル製剤の形をとる、請求項１ないし１７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
癌治療のための医薬組成物の製造における、請求項１ないし１８の何れか１項に定義される医薬組成物の使用。
【請求項２０】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９と水混和性溶媒との混合、
親油性相の添加、
界面活性剤および任意で補助界面活性剤の添加、ならびに
加熱下での撹拌を含む、
請求項１ないし１７の何れか１項に定義される医薬組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
序論
本発明は、開発コードＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９で表されるフェニルアミノピリミジン誘導体（経口投与用の、その医薬的に許容できる塩、ならびに、そのフォームＩ、フォームＩＩおよびフォームＩＩＩ等の多形体を含む）を含有する自己乳化を意図した経口液剤の製剤に関する。
【０００２】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９は、化学的には、（３，５‐ビス‐トリフルオロメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリジン‐３‐イル‐ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐フェニル‐ｌ］‐ベンズアミドとして知られるフェニルアミノピリミジン誘導体であり、慢性骨髄性白血病の治療のための、ＢＣＲ‐ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤として同定されている。ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９はまた、頭頚部癌、前立腺癌等といった他の腫瘍に対して有効な化合物であることもわかっている。その構造式は：
【０００３】
【化１】
0005788534.tif 000002
【０００４】
となる。
【０００５】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９は、淡黄色から薄茶色の結晶〜非晶質粉末である。その分子式は、Ｃ２５Ｈ１７Ｆ６Ｎ５Ｏであり、その相対分子質量は、５１７．４４である。ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９は、ほとんど水に溶けず、ｐＨ１．２の水性緩衝液に非常にわずかに溶け、中性／アルカリ性水性緩衝液には溶けない。原薬は、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドに溶ける。
【０００６】
本発明は、治療的有効量のＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を、その医薬的に許容できる塩と、そのフォームＩ、フォームＩＩおよびフォームＩＩＩ等の多形体とを含めて、含有する経口剤形に関する。本発明は、とりわけ、経口投与に好適な溶液でＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を含有する自己乳化型薬物送達製剤に関する。本発明の製剤は、抗腫瘍薬として、慢性骨髄性白血病、および、頭頚部癌、前立腺癌などといったいくつかの他の腫瘍の治療に有用である。本発明はまた、前記製剤の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００７】
発明の背景および先行技術
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９は、タンパク質‐チロシンキナーゼ阻害剤であり；それは、フィラデルフィア染色体異常によって生じ、かつ、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）において見つかっているＢＣＲ‐ＡＢＬチロシンキナーゼの機能異常を阻害する。ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９は、ＢＣＲ‐ＡＢＬ細胞株において、また、ＣＭＬによって生じる白血病細胞において、細胞増殖を阻害し、アポトーシス（プログラム細胞死）を誘発する。それはまた、頭頚部癌、前立腺癌等といった他の腫瘍に対しても、効果的に作用する。
【０００８】
形質転換ウイルスおよびそれらの正常細胞の相同配列によってコードされるチロシン特異的プロテインキナーゼの最初の発見以来、癌におけるそれらの役割を理解すること、および、治療標的としてのそれらの可能性を探求することには、大きな関心があった。ＢＣＲ‐ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤によって、分子標的療法の時代が始まり、またそれは、抗がん剤の発見における非常に画期的な出来事となった。
【０００９】
経口薬剤投与は、疾病の治療のための、最も一般的に受け入れられている投与経路である。親油性薬物は、従来の錠剤またはカプセルとして投与されるときには、低い溶解性および放出率を示し、そのため、より低いバイオアベイラビリティを示す。従って、難溶性薬物のバイオアベイラビリティが低いという問題を解決するにあたって、経口投与される薬剤の吸収を改良することはキーポイントである。薬剤のバイオアベイラビリティ、および、患者の用量反応のばらつきを考慮すると、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９には、溶解性と、その製剤の開発とに関して特有の難点がある。本出願の発明者らは、驚くべきことに、脂質ベースの製剤技術が、バイオアベイラビリティおよび薬理反応という点において、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９の送達のための治療効果のあるプラットフォームを提供することを発見した。
【００１０】
慢性骨髄性白血病の治療のための、ＢＣＲ‐ＡＢＬキナーゼの阻害剤として、新規のフェニルアミノピリミジン誘導体が、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＮ０５／０００２４３に対応する米国特許出願番号第２００７０２３２６３３に開示されている。新規のフェニルアミノピリミジン誘導体の製造に有用な新規の中間体もまた、上記の特許出願において開示されている。
【００１１】
上記の米国特許出願は、とりわけ、一般式Ｉの新規のフェニルアミノピリミジン誘導体について記載しており、これは、局所的、腸内（例えば、経口もしくは直腸）、または非経口（parental）の投与に好適であり、無機または有機の固体または液体であり得る医薬的に許容できる担体とともに、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療に使用できる。有効成分（単数または複数）に加えて、上述の発明の医薬組成物は、１つ以上の賦形剤またはアジュバントを含有しうる。
【００１２】
前記ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＮ０５／０００２４３の実施例１４は、実施例‐１：（３‐トリフルオロメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリジン‐３‐イル‐ピリミジン‐２‐イル‐アミノ）‐フェニル］‐ベンズアミドと、実施例‐３：（３，５‐ビストリフルオロメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリジン‐３‐イル‐ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐フェニル‐ｌ］‐ベンズアミドとに記載されている方法によって製造される活性化合物を、賦形剤としてのラクトース、ポリビニルピロリドン、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと共に含むカプセル製剤を開示している。
【００１３】
（３，５‐ビストリフルオロメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリジン‐３イル‐ピリミジン‐２イルアミノ）‐フェニル］‐ベンズアミドの特定の形態が、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＮ０５／０００２４３に対応する米国特許出願番号第２００８０３０６１００号に開示されていて、化合物は、ＡＮ‐０１９で表されている。該出願はまた、その製造方法を開示しており、また、この結晶形を含有する医薬組成物を、ヒトにおける抗腫瘍薬剤としてのその使用とともに開示している。
【００１４】
異なった多形体フォームＩ、フォームＩＩおよびフォームＩＩＩの開示内容は、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０９／００５４２１に対応する米国特許出願番号第２００９０２２７６１１によって強調されている。上述の形態すべてが、抗腫瘍活性としての有用な薬理特性を示すのにもかかわらず、フォームＩＩＩは、より良好な熱力学安定性を有することがわかったことが開示されている。本明細書において、フォームＩ、フォームＩＩおよびフォームＩＩＩの多形体という記述は、ＰＣＴ／ＩＢ０９／００５４２１に記載される多形体に対応しており、その開示内容は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００１５】
フェニルアミノピリミジン誘導体が、白血病等のＢＣＲ‐ＡＢＬ陽性の癌および腫瘍性疾患［特に、アポトーシスの作用メカニズムが特にわかっている、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病］の治療に、非常に有用であることが見出されたことは、非常によく知られている。この結果、より多くの新しい分子と、これに続いて、効果的な治療のための製剤とを開発するための関心と注目が集まっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９で表される新規のフェニルアミノピリミジン誘導体である、（３，５‐ビス‐トリフルオロメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリジン‐３‐イル‐ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐フェニル‐ｌ］‐ベンズアミドが、先行技術において記述されており、これは、慢性骨髄性白血病の治療のためのＢＣＲ‐ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤として同定されているため、ヒト等の温血動物用の経口投与に好適な剤形を開発する必要性が生じる。
【００１７】
本発明の製剤における、医薬品有効成分としてのＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９の使用については、先行技術のいずれにも記載されていない。
【００１８】
ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＮ０５／０００２４３に対応する米国特許出願番号第２００７０２３２６３３の実施形態に開示されているカプセル製剤は、非常に低い吸収特性を有することがわかっており；そのため、薬剤の活性を引き出すために、良好なバイオアベイラビリティおよび治療に最適な血中濃度を与えることができる、より良好な剤形を開発する必要性が生じる。
【００１９】
より良好な患者コンプライアンスのための経口投与可能な剤形を開発するべく、この新規のフェニルアミノピリミジン誘導体の開発が、弊社の科学者らによって企図されている。
【００２０】
上記のような理由により、この新規のフェニルアミノピリミジン誘導体のバイオアベイラビリティを増大させるための経口投与可能な製剤を開発する必要性が生じた。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
一態様において、本発明は、特に、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を有効成分として含む製剤を提供し、それらの組成物は、溶液の形態をとる。本明細書において実施されている本発明の製剤は、胃液に接触すると、自然発症的に乳液を形成することができるシステムを提供する。
【００２２】
治療効果がより高く、経口投与がしやすく、および大規模生産が経済的な、その製剤および方法に取り組む必要がある。
【００２３】
発明の目的
従って、本発明の主要な目的は、ＢＣＲ‐ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤であって、そのため、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）と、頭頚部癌や前立腺癌等といったいくつかの他の腫瘍とに対して効果的に使用できるＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９（その医薬的に許容できる塩、ならびに、そのフォームＩ、フォームＩＩおよびフォームＩＩＩ等の多形体を含めて）の経口投与可能な医薬組成物を設計し、かつ開発することである。
【００２４】
本発明の他の目的は、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９には、その溶解性、バイオアベイラビリティ、および、患者の用量反応のばらつきについて、その経口投与に関連して特有の難点があるため、経口液剤の形で、経口投与可能な医薬組成物を提供することである。
【００２５】
従って、本発明のさらなる目的は、脂質ベースの製剤の形で、経口液剤の医薬組成物を提供することであり、上述の疾病に対する治療において、より高い治療レベルを達成することである。
【００２６】
より特別に、本発明は、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９、脂質相、界面活性剤（単数または複数）および水混和性溶媒を含む経口液剤を製造する方法を開発することを目的とする。
【００２７】
さらに本発明の他の目的は、治療を受けている患者において、親油性薬剤のバイオアベイラビリティを高めるための方法であって、前記患者に本発明の医薬組成物を経口投与することを含む方法を提供することである。
【００２８】
さらに本発明の他の目的は、経口投与時、胃液と接触した後の製剤の自己乳化に続く、医薬品成分のバイオアベイラビリティの増大である。
【００２９】
さらに本発明の他の目的は、親油性相、界面活性剤（単数または複数）、および溶媒相を、均質な混合物にすることと、溶液を形成するために活性薬剤を添加することである。
【００３０】
さらに本発明（溶液）の他の目的は、任意でカプセルに本発明の製剤を充填するか、または、任意の吸収材料の表面に吸収させ、続いて、錠剤かまたはカプセルとしての個別の剤形へ製剤することである。
【発明の効果】
【００３１】
発明の陳述
従って、本発明は、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９（その医薬的に許容できる塩、ならびに、そのフォームＩ、フォームＩＩおよびフォームＩＩＩ等、その多形体を含む）を含有する医薬品経口製剤と、慢性骨髄性白血病と、頭頚部癌や前立腺癌等といった他の腫瘍とに対して効果的な治療を達成するために、バイオアベイラビリティを高める、その製造方法とを提供する。
【００３２】
本発明はまた、癌治療の方法を提供するものであり、該方法は、本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００３３】
本発明はまた、ヒトまたは動物の体の治療に使用するための医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明はまた、癌治療のための薬品の製造における本発明の製剤の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、先の特許において開示されたカプセル剤形と、医薬品有効成分とに関して、本発明の製剤のバイオアベイラビリティ調査を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
発明の詳細な説明
本発明は、ＣＭＬ、および、頭頚部癌や前立腺癌等といった他の腫瘍の治療に有用な有効成分として、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を含む医薬組成物を自己乳化型システムの形で提供するものであり、該システムは、経口投与の後、胃液と接触すると、ｉｎ‐ｓｉｔｕで乳液を形成できる。
【００３７】
本発明は、経口投与用の医薬組成物を提供するものであり、該組成物は：
（ａ）治療的有効量の（３，５‐ビストリフルオロメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリジン‐３イル‐ピリミジン‐２イルアミノ）フェニル］ベンズアミド（ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９）、または、その医薬的に許容できる塩；
（ｂ）親油性相；
（ｃ）少なくとも１つの医薬的に許容できる界面活性剤；および
（ｄ）医薬的に許容できる水混和性溶媒を含む。
【００３８】
本発明は、（３，５‐ビス‐トリフルオロメチル）‐Ｎ‐［４‐メチル‐３‐（４‐ピリジン‐３‐イル‐ピリミジン‐２‐イルアミノ）‐フェニル‐ｌ］‐ベンズアミドとして化学的に知られるＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９の製剤開発に適用されるものであり、これは、例えば、慢性骨髄性白血病、頭頚部癌および前立腺癌の治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤として、治療的有用性を有し、また、有用な抗腫瘍活性を示すことがわかっている。ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９は、慢性骨髄性白血病の治療のためには重要な標的であるＢＣＲ‐ＡＢＬ（タンパク質‐チロシンキナーゼ）を標的とする。ＢＣＲ‐ＡＢＬキナーゼが、増殖および生存を含む多くの細胞プロセスを制御し、これらの酵素の無秩序な活性が、様々な腫瘍の悪性形質転換に関与するため、ＢＣＲ‐ＡＢＬキナーゼの特定の阻害剤、例えば、化合物は、魅力的な治療薬である。この化合物の開発は、臨床学的に良好な兆候を示し始めている、途方もない調査努力を意味している。
【００３９】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９は、疎水性が高いために、カプセル、錠剤等の他の経口剤形で達成されるバイオアベイラビリティレベルは、低くて、治療レベルにおいて広範なばらつきを示す。効果的な抗悪性治療を達成するためには、活性化合物の血清濃度を特定の範囲内で維持するべきであり、最適な治療域を確保するべきである。
【００４０】
より低いバイオアベイラビリティの問題の原因となる決定的な難点は、例えば、水性媒体でのＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９の固有の不溶性であり、そのため、簡便な使用を可能としながらも、なおバイオアベイラビリティに関して必要とされる水準（例えば、胃または腸管内腔から効果的な吸収、および一定かつ適切に有効な血清濃度の達成を可能すること）を満たすように、薬剤を十分に効果的な濃度で含むことができる剤形を提供する。
【００４１】
脂質ベースの製剤がバイオアベイラビリティを高める主要なメカニズムは、薬剤の可溶化を経て、Ｐ糖タンパク質媒介排出の減少、高まったリンパ輸送による肝初回通過代謝の緩和、胃腸通過時間の延長、または、胃腸管における分解からの保護を含む。これは、迅速、かつ、よりばらつきの少ない吸収を助ける。
【００４２】
典型的には、本発明の製剤において、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９（医薬的に許容できる塩、ならびに、そのフォームＩ、フォームＩＩおよびフォームＩＩＩ等の多形体を含む）は、前記組成物の全重量に基づいて、約０．０５重量パーセント〜約５０重量パーセント、好ましくは、約０．１重量パーセント〜約２０重量パーセント、より好ましくは、約０．２５重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で使用される。
【００４３】
本発明の組成物における親油性相は、典型的には、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂肪酸もしくは脂肪酸の誘導体、またはそれらの混合物等、医薬的に許容できる親油性媒体を含む。典型的には、脂肪酸は、直鎖または分鎖、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ２１脂肪族部分に結合したカルボキシル部分を有する。Ｃ１２〜Ｃ２２脂肪酸を含む長鎖脂肪酸であって、前記脂肪族部分が１１〜２１個の炭素原子を含有する長鎖脂肪酸；Ｃ６〜Ｃ１１脂肪酸を含む中鎖脂肪酸であって、前記脂肪族部分が、５〜１０個の炭素原子を含有する中鎖脂肪酸；および、Ｃ２〜Ｃ５脂肪酸を含む短鎖脂肪酸であって、前記脂肪族部分が１〜４個の炭素原子を含有する短鎖脂肪酸が好ましく、長鎖および中鎖脂肪酸、またはそれらのトリグリセリドが、とりわけ好ましい。
【００４４】
遊離酸の形で、または、トリグリセリドエステル、ジグリセリドエステルまたはモノグリセリドエステルとして、親油性相に存在し得る脂肪酸の例として、酢酸、プロピオン酸、酪酸、バレリアン酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘンエイコシル酸、ベヘン酸、α‐リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、γ‐リノレン酸、ジホモ（lihomo）‐γ‐リノレン酸、アラキドン酸、オレイン酸、エライジン酸、エイコセン酸、エルカ酸、ネルボン酸およびリシノール酸が含まれる。
【００４５】
より典型的には、親油性相は、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの混合物を含み、該モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドは、グリセリド部分上の少なくとも１つのアルコール基に結合したＣ１２〜Ｃ２０脂肪酸残基を含有している。好ましくは、前記Ｃ１２〜Ｃ２０脂肪酸残基は、グリセリド部分のそれぞれのアルコール基に結合している。好ましくは、前記Ｃ１２〜Ｃ２２脂肪酸残基は、Ｃ１６〜１８脂肪酸残基である。前記混合されたモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドは、飽和および不飽和脂肪酸残基の両方を担持し得る。
【００４６】
好ましい実施形態においては、本発明の製剤における親油性相は、不飽和脂肪酸残基、典型的には、リシノール酸、リノレン酸、リノール酸およびオレイン酸等のＣ１８不飽和脂肪酸残基を含む。典型的には、前記不飽和脂肪酸残基は、親油性相の全重量に基づいて、少なくとも２０重量パーセント、より好ましくは、少なくとも４０重量パーセント以上の量で存在する。好ましくは、ステアリン酸残基、ミリスチン酸残基およびパルミチン酸残基等の飽和脂肪酸残基が、親油性相の全重量に基づいて、５０重量パーセント以下の量で存在する。
【００４７】
本発明の医薬組成物中の親油性相は、様々な動物性油脂および植物性油脂、例えば、オリーブ油の加水分解と、これに続く液体酸の分離によって得られうる。このようにして得られる好ましい液体酸は、オレイン酸としても知られている、（Ｚ）‐９‐オクタデセン酸である。オレイン酸は、様々な動物および植物源において発見されている、一不飽和オメガ‐９脂肪酸（唯一の炭素‐炭素二重結合が、脂肪族部分の遊離末端から９個目の炭素原子で起こることを意味する）である。オレイン酸は、比重０．８８９〜０．８９５、酸価１９６〜２０４、ヨウ素価８５〜９５、密度０．８９５ｇ／ｃｍ３、および融点４℃を特徴とすることができる。
【００４８】
典型的には、本発明の医薬組成物の親油性相は、組成物の全重量に基づいて、約５重量パーセント〜約８５重量パーセント、好ましくは、約１０重量パーセント〜約７５重量パーセント、より好ましくは、約１２．５重量パーセント〜約６５重量パーセントの量で存在する。
【００４９】
好ましい実施形態において、本発明の製剤の親油性相は、中鎖脂肪酸（例えば、カプリル酸およびカプリン酸ならびにそれらの混合物）のモノグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリド／ジグリセリド等のＣ８〜１０脂肪酸を有するアルコールのエステル、中性植物油等の中性油、とりわけ、商標名Ｍｉｇｌｙｏｌで商業的には知られ、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１０およびＭｉｇｌｙｏｌ ８１２（カプリル酸‐カプリン酸トリグリセリドを含む分画椰子油）、ならびにＭｉｇｌｙｏｌ ８１８（カプリル酸‐カプリン酸‐リノール酸トリグリセリド）、Ｃａｐｔｅｘ３５５（カプリル酸‐カプリン酸トリグリセリド）等として入手可能な分画椰子油とを含む。他の好適なカプリル酸‐カプリン酸トリグリセリドは、製品Ｍｙｒｉｔｏｌ ３１８を含むＭｙｒｉｔｏｌという商標名で知られ、市販されている。この分類のさらなる好適な製品は、Ｃａｐｔｅｘ３００（カプリル酸／カプリン酸のトリグリセリド）およびＣａｐｔｅｘ８００（ジエチルヘキサン酸プロピレングリコール）、Ｎｅｏｂｅｅ Ｍ５（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）などである。
【００５０】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の製剤の親油性相は、医薬的に許容できる油を含み、好ましくは、該油は、植物油または魚油等の不飽和成分を含む。親油性相はまた、適切な触媒の存在下で、様々な天然植物油（例えば、トウモロコシ油、核油、アーモンド油、ピーナッツ油、オリーブ油、大豆油、ヒマワリ油、コーン油、サフラワー油およびパーム油、またはそれらの混合物）を、２００〜８００の分子量を有するポリエチレングリコールと反応させることによって得られたもの等、好適なエステル交換したエトキシ化植物油を含み得る。エステル交換したエトキシ化植物油は、Ｌａｂｒａｆｉｌという商標名（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ ２１２５ ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ ２１３０ ＣＳ）などで知られ、市販されている。
【００５１】
本発明の製剤はまた、１つ以上の医薬的に許容できる界面活性剤を含む。界面活性剤は、乳化に必要な親水性と親油性とのバランス（ＨＬＢ）の値を促進する。界面活性剤成分は、親水性もしくは親油性の界面活性剤、またはそれらの混合物を含み得る。本明細書において、親水性界面活性剤は、１０を上回るＨＬＢ値を有し、親油性界面活性剤は、１０未満のＨＬＢ値を有する。非イオン親水性および非イオン親油性の界面活性剤が、特に好ましい。
【００５２】
典型的には、前記親水性界面活性剤は、比較的高い、典型的には、１１〜１５、より典型的には、１２〜１４のＨＬＢ値を有する界面活性剤であり、天然または水素添加植物油およびエチレングリコールの反応生成物を含むが、これに限定されず、該反応生成物は、ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素添加植物油、例えば、ポリオキシエチレングリコール化された天然または硬化ヒマシ油である。そのような生成物はまた、天然または硬化ヒマシ油とエチレンオキシドとを、例えば、１：５〜約１：２００のモル比で反応させ、これに続く任意の精製工程によって得られうる。製品Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬは、特に好ましく、１モルのヒマシ油を３５〜４０モルのエチレンオキシドと反応させることによって製造でき、これは、ポリオキシル‐３５‐ヒマシ油として、化学的には知られている。
【００５３】
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬは、６５〜７０の鹸化価、≦２．０の酸価、２５〜３５のヨウ素価、１２〜１４のＨＬＢ値、６５〜７８のヒドロキシル価、２．８の含水率（％）（フィッシャー値（Fisher value））および１９〜２０℃の融点を有する。
【００５４】
本発明における使用に好適な他の親水性界面活性剤は、硬化ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応生成物である、Ｎｉｋｋｏｌ ＨＣＯ‐６０という商標名で入手できるようなもの等の界面活性剤を含む。
【００５５】
前記親水性界面活性剤のさらなる例として、ポリオキシエチル化されたソルビタン脂肪酸エステル、例えば、製品：Ｔｗｅｅｎ２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、Ｔｗｅｅｎ２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、Ｔｗｅｅｎ４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート］、Ｔｗｅｅｎ６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート］、Ｔｗｅｅｎ６１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート］、Ｔｗｅｅｎ６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート］、Ｔｗｅｅｎ８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］、Ｔｗｅｅｎ８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート］、Ｔｗｅｅｎ８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレート］、Ｔｗｅｅｎ１２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノイソステアレート］を含む、Ｔｗｅｅｎという商標名で知られ、市販されているもの等、ソルビタンのモノ−およびトリ−ラウリルエステル、モノ−およびトリ−パルミチル（palmtyl）エステル、モノ−およびトリ−ステアリルエステルまたはモノ−およびトリ−オレイルエステルのポリオキシエチレン誘導体が含まれる。好ましくは、本発明の組成物で使用するポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、Ｔｗｅｅｎ８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］であって、これは、６５〜８０のヒドロキシル価、２％の酸価、および４５〜５５の鹸化価を有する。
【００５６】
使用できる他の親水性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシルグリセリド、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン共重合体、コハク酸ジオクチル、ジオクチルナトリウムスルホサクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウム、リン脂質（とりわけ、レシチン）、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル、胆汁塩などである。
【００５７】
使用する親水性界面活性剤の量は、典型的には、前記組成物の全重量に基づいて、約５重量パーセント〜約６０重量パーセント、好ましくは、約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントの範囲内である。
【００５８】
典型的には、本発明の他の実施形態においては、親油性界面活性剤は、例えば、ソルビタン‐モノラウリルエステル、ソルビタン‐モノパルミチルエステル、ソルビタン‐モノステアリルエステル、ソルビタン‐トリステアリルエステル、ソルビタン‐モノオレイルエステルおよびソルビタン‐トリオレイルエステルを含む、例えば、Ｓｐａｎという商標名で知られ、かつ市販されているタイプのソルビタン脂肪酸エステル等の、ただしこれに限定されない、典型的には、５〜７、より典型的には、４〜８の比較的低いＨＬＢ値を有する界面活性剤である。
【００５９】
本発明において使用し得る親油性界面活性剤の他の例として、天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのエステル交換生成物、モノグリセリド、ジグリセリドおよびモノ／ジグリセリド（特に、グリセロールとの、カプリル酸またはカプリン酸のエステル化生成物）、ソルビタン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテル、モノグリセリド、グリセロールトリアセテートすなわちトリアセチン、ステロール、それらの誘導体などが含まれる。
【００６０】
使用する親油性界面活性剤の量は、典型的には、組成物の全重量の約５重量パーセント〜約６０重量パーセント、好ましくは、約１０重量パーセント〜約５０重量パーセントの範囲内である。
【００６１】
典型的には、前記少なくとも１つの医薬的に許容できる界面活性剤は、少なくとも１つの前記親油性界面活性剤である。他の実施形態において、前記少なくとも１つの医薬的に許容できる界面活性剤は、少なくとも１つの親水性界面活性剤である。他の実施形態において、前記少なくとも１つの医薬的に許容できる界面活性剤は、親水性および親油性界面活性剤から選択される少なくとも１つの界面活性剤である。他の実施形態において、前記少なくとも１つの医薬的に許容できる界面活性剤は、親水性または親油性界面活性剤のうち少なくとも１つの界面活性剤である。
【００６２】
一実施形態において、本発明の製剤は、上述の界面活性剤のうち少なくとも１つを含む。
【００６３】
典型的には、本発明の医薬組成物は、上記に定義した通り、主要な界面活性剤としての親油性または親水性界面活性剤と、１つ以上の補助界面活性剤とを含む。補助界面活性剤は、それが存在するときには、上述の界面活性剤カテゴリーに示される任意の界面活性剤のタイプから選択され得る。補助界面活性剤相は、主要な界面活性剤の有効性に増強作用を加える。
【００６４】
好ましくは、補助界面活性剤は、（ｉ）マクロゴールを使った、植物油の部分的加アルコール分解、（ｉｉ）不飽和脂肪酸によるグリセロールおよびマクロゴールのエステル化、および（ｉｉｉ）グリセロールエステルおよびエチレンオキシド縮合物と植物油の脂肪酸との混合によって得ることができるポリオキシルグリセリドである。典型的には、補助界面活性剤として使用するポリオキシルグリセリドは、グリセロールのモノエステル、ジエステル、およびトリエステルと、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のモノエステルおよびジエステルとの混合物を含み、好ましくは、２００〜４００の平均相対分子量を有する。そのようなポリオキシルグリセリドは、中鎖トリグリセリドをポリエチレングリコール、カプリル（オクタン）酸およびカプリン（デカン）酸で部分的加アルコール分解した生成物として得ることができ、または、グリセリンエステルおよびエチレンオキシド縮合物と、カプリル酸およびカプリン酸とを混合することによって得ることができる。
【００６５】
本発明において使用する好ましいポリオキシルグリセリド補助界面活性剤は、Ｌａｂｒａｓｏｌという商標名で市販されているもの等、≦２．０の酸価、≦２．０のヨウ素価、８５〜１０５の鹸化価および１７０〜２０５のヒドロキシル価を有する、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリドである。
【００６６】
任意で、使用できる他の補助界面活性剤は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４という商標名で市販されているラウロイルポリオキシルグリセリド、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ＣＳという商標名で市販されているリノレオイルポリオキシルグリセリド、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳという商標名で市販されているオレオイルポリオキシルグリセリド、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３という商標名で市販されているステアロイルポリオキシルグリセリドである。
【００６７】
補助界面活性剤は、それが存在するときには、典型的には、前記組成物の全重量の約２重量パーセント〜約６０重量パーセント、好ましくは、約５重量パーセント〜約４５重量パーセントの範囲内で使用される。
【００６８】
１つのとりわけ好ましい実施形態において、前記主要な界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油であり、前記１つ以上の補助界面活性剤は、カプリロカプロイルポリオキシル８グリセリドである。
【００６９】
他のとりわけ好ましい実施形態においては、前記主要な界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油であり、前記１つ以上の補助界面活性剤は、カプリロカプロイルポリオキシル８グリセリドおよびポリソルベート８０である。
【００７０】
また他のとりわけ好ましい実施形態においては、前記主要な界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油であり、前記１つ以上の補助界面活性剤は、グリセロールモノカプリロカプラートである。
【００７１】
また他のとりわけ好ましい実施形態においては、前記主要な界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油であり、前記１つ以上の補助界面活性剤は、オレイン酸エチルである。
【００７２】
使用する界面活性剤相の総量は、典型的には、前記組成物の全重量の約４重量パーセント〜約７０重量パーセント、好ましくは、約８重量パーセント〜約６０重量パーセントの範囲内である。
【００７３】
本発明の製剤は、医薬的に許容できる水混和性溶媒をさらに含む。本発明において使用する水混和性溶媒は、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９用のキャリア媒体として作用し、高濃度の薬剤の可溶化を助け、製剤への水の浸透を促す。本発明によれば、医薬的に許容できる水混和性溶媒から成る特に好ましい溶媒は、５７０〜６１３の平均分子量、２５０℃の引火点、１．０８０ｇ／ｃｍ３の密度、１７８〜１９７のヒドロキシル価、および（９８．９℃±０．３℃で）９．９〜１１．３ｍｍ２／ｓの粘度を有するα‐ヒドロ‐ω‐ヒドロキシポリ（オキシ‐１，２‐エタンジイル）誘導体である。とりわけ好ましいのは、６００の平均分子量を有し、ＰＯＧＯＬ６００として市場で知られているポリエチレングリコールである。他の例として、１３４．２の平均分子量；０．９８８ｇ／ｃｍ３の密度；３００〜４００のヒドロキシル価、および、１９７〜２０５℃の沸点を有するジエチレングリコールモノエチルエーテルが含まれる。
【００７４】
上記に定義した成分を使用することによって、水混和性溶媒がＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９キャリア媒体として特に好適となるような組成物がもたらされることが、とりわけ、わかっている。
【００７５】
水混和性溶媒として上記の成分を含む製剤による組成物は、当然、追加的に、または代替的に、１つ以上の他の成分を溶媒相として含み得る。
【００７６】
好適な水混和性溶媒のさらなる例として、ポリオキシエチレン、プロピレンカーボネート、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールエーテル、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および、低級アルカノール、とりわけ、エタノールおよびベンジルアルコール等のＣ１〜Ｃ８アルカノールが含まれる。アルカノール、例えば、エタノールおよび／またはベンジルアルコールを溶媒相成分として使用することが、いくつかの理由のために、本発明の発明者らによって企図されているが、これは、概して、それほど好ましくないであろう。
【００７７】
前記医薬的に許容できる水混和性溶媒は、当然、２つ以上の異なる溶媒の混合物を含み得る。しかしながら、キャリアシステムの有効性が著しく損なわれないように、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９は、典型的には、そのような混合物に存在する任意の溶媒において、十分な溶解性を有することになる。
【００７８】
存在する水混和性溶媒の量は、典型的には、組成物の全重量に基づいて、約２重量パーセント〜約６０重量パーセント、好ましくは、約５重量パーセント〜約３０重量パーセント、より好ましくは、約５．５重量パーセント〜約２５重量パーセントである。
【００７９】
本発明の製剤は、前記組成物中で使用する脂質相の酸敗臭を防ぐために、任意で、好適な濃度範囲で１つ以上の酸化防止剤を含み得る。好適な酸化防止剤は、α‐トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、没食子酸ラウリルまたは没食子塩オクチル等の没食子酸アルキル、カロチン、カルノシン酸などを含む。
【００８０】
好ましくは、酸化防止剤は、フリーラジカルを補足する酸化防止剤である。より好ましくは、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、および、それらの混合物から選択される。所望であれば、１つ以上の酸化防止剤が、医薬組成物の安定性面に関連して、本発明の組成物において一定の比率で存在する。
【００８１】
ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンは、酸化防止剤として、個別または組み合わせて使用され得る。組み合わせて使用するとき、それらは、好ましくは、６：４〜９：１の比率で、より好ましくは、７：３〜８：２の比率で使用される。
【００８２】
ブチルヒドロキシアニソール酸化防止剤は、典型的には、組成物の全重量に基づいて、約０．０１重量パーセント〜約５重量パーセント、好ましくは、約０．０２重量パーセント〜約３重量パーセント、より好ましくは、約０．０５重量パーセント〜約２重量パーセントの範囲内で使用される。使用するブチルヒドロキシトルエンの量は、典型的には、組成物の全重量に基づいて、約０．００１重量パーセント〜約４重量パーセント、好ましくは、約０．００２重量パーセント〜約３重量パーセント、より好ましくは、約０．０１重量パーセント〜約０．５重量パーセントの範囲内である。
【００８３】
本発明の組成物は、任意で、１つ以上の栄養補助的に許容できる油溶性甘味料を含む。甘味料は、剤形の患者許容性をよくするために使用し得る。典型的には、甘味料は、マンニトール、サッカリンナトリウム、プロピレングリコール、アセスルファムＫ、スクラロース、ネオテーム、アスパルテームおよびサッカリンから選択される。甘味料はまた、フレーバーシステムを高め得る。
【００８４】
使用する甘味料の量は、典型的には、組成物の全重量に基づいて、約０．１重量パーセント〜約１０重量パーセント、好ましくは、約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセントの範囲内である。
【００８５】
本発明の組成物は、任意で、１つ以上の栄養補助的に許容できる香味料を含む。香味料は、組成物の味をよりよくすることで、患者コンプライアンスを高めることができる。
【００８６】
油溶性の香味料が、当業者に知られており、スペアミント油、脱メントールされたペパーミント油、レモン油、シナモンリーフ油、シナモンバーク油、カルダモン油、キャラウェイ油、コリアンダーシード油、タイム油、シナモン油、オレンジ油、スターアニス油、ディルシード油、フェンネル油、ナツメグ油、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、バニリン、エチルバニリン、および、酢酸エチルを含む。そのような香味料は、審美的に消費者に訴える透明かつ均質な製剤を生じる。
【００８７】
使用する香味料の量は、典型的には、組成物の全重量に基づいて、約０．１重量パーセント〜約１０重量パーセント、好ましくは、約０．２５重量パーセント〜約５重量パーセントの範囲内である。
【００８８】
本発明の組成物は、任意で、１つ以上の着色剤を含む。着色剤は、製品に、より審美的および／または独特の外観を与えるために、加えられ得る。好適な着色剤は、含油樹脂ターメリック、含油樹脂パプリカ、含油樹脂マリーゴールドなどを含む。
【００８９】
着色剤は、組成物の全重量の、約０．０２５重量パーセント〜約０．２５重量パーセント、好ましくは、約０．０５重量パーセント〜約０．２重量パーセント、より好ましくは、約０．０１重量パーセント〜約０．１重量パーセントの範囲内で使用できる。
【００９０】
本発明の組成物は、任意で、１つ以上の栄養補助的に許容できる保存料を含む。そのような保存料の限定されない例は、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンなどを含む。
【００９１】
本発明の組成物は、任意で、脂溶性および／またはエタノール溶性であり得る酸性化薬のような安定剤を含む。酸性化薬は、例えば、脂肪酸または、カルボン酸、典型的には、モノ‐カルボン酸、ジ‐カルボン酸またはトリ‐カルボン酸、好ましくは、モノ‐カルボンまたはジカルボン酸であり得る。酸性化薬は、１つ以上の親水性基、例えば、ヒドロキシ基、好ましくは、１つまたは２つの親水性基を含み得る。本発明において使用するための好適な酸は、オレイン酸、マロン酸、フマル酸、ファモニックアシッド（famonic acid）、マレイン酸、Ｄ‐リンゴ酸、Ｌ‐リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸もしくは乳酸、または、同様のｐＫａ、例えば、２‐７を有する酸を含む。好ましい酸性化薬は、貯蔵および使用期間中の安定性を増大させるため、マロン酸、シュウ酸、クエン酸および乳酸を含む。
【００９２】
本発明の組成物は、任意で、１つ以上の増粘剤を含む。好適な増粘剤は、例えば、医薬的に許容できる重合体材料を含めて、当該技術分野において知られ、使用されるものを含む。増粘剤の例として、ポリアクリレートおよびポリアクリレートの共重合体樹脂と、ポリビニルピロリドンと、ポリビニル樹脂と、無機増粘剤等と、セルロースおよびそれらの誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロースおよびプロピルセルロース）；ヒドロキシアルキル‐セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシルプロピルアルキルセルロースなどと、それらの塩）とが含まれ、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。過飽和が達成された場合には、それが長期間延長できるように、増粘剤は析出防止剤として作用し得るが、そのことが、治療域に追加で効果的な特徴を加えうる。
【００９３】
本出願の特定の実施形態による組成物は、特定の容量の水または胃液に加えると、自己乳化型薬剤送達システムを提供するべく意図された、それぞれの成分の比率を開示している。
【００９４】
本発明のこの製剤は、胃液に接触したときに、ｉｎ‐ｖｉｖｏで自己乳化して、そのため、これに続いて、吸収率が高まり、バイオアベイラビリティが増大することが意図される。それは、溶液、軟質ゲルまたはハードシェルカプセル製剤の形であってよい。
【００９５】
本発明による組成物は、任意の適切な方法で、例えば、本出願書類に別途記載されている水、フルーツジュースおよび／またはミルクと一緒に経口的に投与するために使用され得る。他の好適な経口投与可能な剤形は、個別の剤形、例えば、軟質ゲルおよびハードシェルカプセル製剤を含む。
【００９６】
好適な封入材料、例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルが使用され得る。従って、本発明の他の実施形態は、溶液または溶液／懸濁液のいずれかの濃縮された組成物であって、該組成物は、個別の用量単位または複数の用量単位、例えば、軟質ゲルおよびハードシェルカプセル製剤として製剤される。好適な封入材料、例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルが使用され得る。液体充填・バンドシール技術、ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙ技術による液体封入またはＱｕａｌｉ‐Ｓｅａｌ技術が、硬質ゼラチンカプセルへの封入に使用できる。
【００９７】
この結果として得られた溶液は、任意で、直接、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質ゼラチンカプセルを充填でき、あるいは、他に、任意の吸着材料の表面で吸収され、続いて、圧縮された塊に加圧またはカプセル封入されることも可能である。
【００９８】
濃縮された溶液または溶液は、平板法、真空法、またはロータリーダイ法を含む、当該技術分野において知られる任意の方法によって封入化できる。ロータリーダイ法によって、高架タンクから流れる液体の封入材料、例えば、ゼラチンが、ロータリーダイマシンによって２つの連続したリボンへと形成され、ツイン回転ダイによって合わさる。同時に、計量された充填材料が、ダイがリボンのポケットを形成するのと同時に、リボン間に注入される。次に、充填材を含有する封入材料のこれらのポケットは、圧力と熱とによってシールされ、マシンからカプセルが供給される。軟質ゲルカプセルは、とりわけ、円形、楕円形、長方形、および管状形を含む異なった形状に製造し得る。加えて、２つの異なる色のリボンを使用することによって、２色のカプセルが製造できる。
【００９９】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９の毒物学的調査は、ネズミの最大耐容経口用量が、体重１ｋｇあたり＞５０００ｍｇであることを示し、本発明の製剤の最大耐容経口用量は、ビーグル犬において体重１ｋｇあたり６０ｍｇを示す。
【０１００】
７２時間、１０μＭ〜０．０１５６μＭ／ｍＬの希釈物を使って、１．７５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬのＣＡＬ‐２７（舌扁平上皮癌）細胞株において、本発明の製剤に対してＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９の医薬品有効成分の活性を比較するために、ＭＴＴ（３‐［４，５‐ジメチルチアゾリル‐２‐イル］‐２，５‐ジフェニルテトラゾリウム臭化物）試験を実行した。医薬品有効成分としてのＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９のＩＣ５０値と、本発明の製剤におけるＩＣ５０値は、それぞれ、１４４１ｎＭおよび８６４ｎＭであるため、本発明の製剤のかなり良好な活性を示している。
【０１０１】
本発明の製剤に対して、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９の医薬品有効成分の活性を比較するための、０．３１２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬのＰＣ３Ｍ（前立腺癌）細胞株における７２時間のＭＴＴアッセイのさらなる調査は、医薬品有効成分としてのＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９のＩＣ／５０値と、本発明の製剤におけるＩＣ／５０値とが、それぞれ、４３８１ｎＭおよび９３８ｎＭであることを表し、製剤の４倍近く大きい活性が明らかとなった。
【０１０２】
本発明の製剤は、安定性試験の貯蔵期間中、ずっと安定していることがわかっている。
【０１０３】
本発明は、その要旨又は本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化することが可能である。記載されている実施形態は、全ての点で、例示的なだけであって限定的ではないと考えられるべきである。従って、本発明の範囲は、前述の記載よりもむしろ、添付のクレームによって示され、クレームの均等物の意味及び範囲内において行われる全ての変更は、それらの範囲内に包含されるものとする。本発明は、種々の特定かつ好ましい実施形態および技術に関連して記載されている。しかしながら、本発明の原理および範囲内に留まりつつ、多くの変形形態および変更形態ができてよいことが理解されるべきである。
【０１０４】
図１は、先の特許において開示されたカプセル剤形と、医薬品有効成分とに関して、本発明の製剤のバイオアベイラビリティ調査を示す。この調査は、医薬品有効成分およびカプセル剤形のような他の形態におけるバイオアベイラビリティ特性よりも良好な、本発明の製剤のＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９のバイオアベイラビリティ特性を明らかにしているため、最適なバイオアベイラビリティが、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９の治療有効性について達成できる。薬剤の最高濃度を達成するのに必要な時間が、本発明の製剤については、医薬品有効成分の最高濃度を達成するのに必要な時間を下回り、本発明の製剤の最高濃度およびＡＵＣが、カプセル製剤および医薬品有効成分の最高濃度およびＡＵＣよりも著しく高いことを、データが示唆している。
【０１０５】
本発明の方法の詳細は、以下に記載する実施例において提供され、これは、例示によってのみ記載されるものであり、従って、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。経口経路で投与できる本発明の製剤は、以下の方法に従って実行される：
【実施例】
【０１０６】
実施例
実施例１〜５２および比較例１において例示する成分は、それぞれの組成物の全重量に基づいて、重量パーセントで表される。
【０１０７】
特定の実施形態において、本発明は、組成物の製造方法を提供し、該方法は、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９と溶媒相とを均質に混合すること、続いて、透明な溶液が得られるまで均質混合するために加熱下で撹拌しながら、または、個別の実施例で記述される通り、親油性相、補助界面活性剤および界面活性剤相を加えることを含む。
【０１０８】
実施例１〜３４の組成物は、親油性相として脂肪酸を含有する。
【０１０９】
【表１】
0005788534.tif 000003
【０１１０】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９をオレイン酸に拡散させ、続いて、加熱下で撹拌しながら、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール６００およびジエチレングリコールモノエチルエーテルを加えることによって、実施例１〜３の組成物を製造した。
【０１１１】
【表２】
0005788534.tif 000004
【０１１２】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９をオレイン酸に拡散させ、続いて、加熱下で撹拌しながら、ポリオキシル３５ヒマシ油、それぞれの補助界面活性剤、ポリエチレングリコール６００およびジエチレングリコールモノエチルエーテルを加えることによって、実施例４〜７の組成物を製造した。実施例４〜７においては、補助界面活性剤は、カプリロカプロイルポリオキシル‐８グリセリド、カプリル酸グリセリド、ソルビタンモノオレエートおよびＰＥＧ‐６‐グリセリルリノレートを、それぞれ、１９．８％ｗ／ｗの量で含む。
【０１１３】
【表３】
0005788534.tif 000005
【０１１４】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９をソーヤレシチンとオレイン酸との混合物に拡散させ、続いて、室温で撹拌しながら、ポリオキシル３５ヒマシ油、エタノールおよびポリソルベート８０を加えることによって、実施例８〜１０の組成物を製造した。酸化防止剤を上記混合物に加えた。実施例１０においては、ソーヤレシチンを、卵レシチンに置き換えた。
【０１１５】
【表４】
0005788534.tif 000006
【０１１６】
【表５】
0005788534.tif 000007
【０１１７】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を溶媒で拡散させ、続いて、透明な溶液が得られるまで均質混合するために加熱下で撹拌しながら、親油性相、補助界面活性剤および界面活性剤相を加えることによって、実施例１１〜１８の組成物を製造した。ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを酸化防止剤として加えた。実施例１７においては、ポリエチレングリコール６００をエタノールに置き換えた。
【０１１８】
固体の個別の剤形についての企図；上記の製剤の組成物をスケールアップして、カプセルに充填した。
ａ）ゼラチン製の硬質カプセルを直接充填し、これらの液体で充填したカプセルを、ゼラチンバンドを使ってシールした。
ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース製の硬質カプセルを直接充填し、これらの液体を充填したカプセルをヒドロキシプロピルメチルセルロースのバンドを使ってシールした。
ｃ）３：１（溶液相：ノイシリン）の比率のノイシリン（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）の表面に吸収させ、続いて、硬質ゼラチンカプセルの簡易な充填を行う。
ｄ）３：１（溶液相：ノイシリン）の比率のノイシリン（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）の表面に吸収させ、続いて、硬質ＨＰＭＣカプセルの簡易な充填を行う。
ｅ）ロータリーダイ法によって、軟質ゼラチンカプセルに封入する。
【０１１９】
【表６】
0005788534.tif 000008
【０１２０】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を溶媒相で拡散させ、続いて、透明な溶液が得られるまで均質混合するために加熱下で撹拌しながら、親油性相、補助界面活性剤、界面活性剤相およびポリビニルピロリドンＫ３０を加えることによって、実施例１９〜２２の組成物を製造した。ビタミンＥを酸化防止剤として加えた。甘味料および香味料は、０．５％存在した。
【０１２１】
【表７】
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【０１２２】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を溶媒相で拡散させ、続いて、透明な溶液が得られるまで均質混合するために加熱下で撹拌しながら、親油性相、補助界面活性剤および界面活性剤相を加えることによって、実施例２３〜２５の組成物を製造した。ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを酸化防止剤として加えた。甘味料および香味料は、それぞれ、０．０５％および０．５％存在した。
【０１２３】
【表８】
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【０１２４】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を溶媒で拡散させ、続いて、透明な溶液が得られるまで均質混合するために加熱下で撹拌しながら、親油性相、補助界面活性剤および界面活性剤相を加えることによって、実施例２６〜２８の組成物を製造した。ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを酸化防止剤として加えた。
【０１２５】
【表９】
0005788534.tif 000011
【０１２６】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を溶媒で拡散させ、続いて、透明な溶液が得られるまで均質混合するために加熱下で撹拌しながら、親油性相、補助界面活性剤および界面活性剤相を加えることによって、実施例２９および３１の組成物を製造した。ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを酸化防止剤として加えた。
【０１２７】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９をソーヤレシチンとオレイン酸との混合物に拡散させ、続いて、加熱下で撹拌しながら、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリエチレングリコール６００およびポリソルベート８０を加えることによって、実施例３０の組成物を製造した。酸化防止剤を、上記混合物に加えた。
【０１２８】
【表１０】
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【０１２９】
オレイン酸、カプリロカプロイルポリオキシル‐８グリセリド、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリエチレングリコール６００およびベンジルアルコールを混合して、続いて、加熱下で撹拌しながら、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を加えることによって、実施例３２の組成物を製造した。
【０１３０】
いくらかの量のＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９をジメチルアセトアミドに溶解させ、続いて、残った量のＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９をポリオキシル３５ヒマシ油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール６００、ラウリル硫酸ナトリウム、d‐アルファ‐トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルおよびビタミンＥアセテートの混合物に、撹拌しながら加えることによって、実施例３３の組成物を製造した。
【０１３１】
いくらかの量のＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９をジメチルアセトアミドおよびポリエチレングリコール６００に溶解させ、続いて、加熱下で撹拌しながら、残った量のＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９をポリオキシル３５ヒマシ油、カプリロカプロイルポリオキシル‐８グリセリドおよびオレイン酸の混合物に加えることによって、実施例３４の組成物を製造した。ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを上記に加えた。
【０１３２】
親油性相として、脂肪酸と他の親油性成分とを含有する実施例３５〜４３の組成物。
【０１３３】
【表１１】
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【０１３４】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を溶媒相で拡散させ、続いて、透明な溶液が得られるまで均質混合するために加熱下で撹拌しながら、親油性相、補助界面活性剤および界面活性剤相を加えることによって、実施例３５〜３８の組成物を製造した。
【０１３５】
【表１２】
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【０１３６】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を溶媒相で拡散させ、続いて、透明な溶液が得られるまで均質混合するために加熱下で撹拌しながら、親油性相、補助界面活性剤および界面活性剤相を加えることによって、実施例３９〜４１の組成物を製造した。実施例３９および実施例４０においては、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを酸化防止剤として追加で加えた。
【０１３７】
【表１３】
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【０１３８】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を溶媒で拡散させ、続いて、透明な溶液が得られるまで均質混合するために加熱下で撹拌しながら、親油性相、補助界面活性剤および界面活性剤相を加えることによって、実施例４２および４３の組成物を製造した。
【０１３９】
モノジグリセリドを主要な親油性相として含有する実施例４４〜４６の組成物。
【０１４０】
【表１４】
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【０１４１】
実施例１〜３で記載した手順に従って、親油性相として、オレイン酸をグリセロールカプリロカプラートに置き換えることによって、実施例４４〜４６の組成物を製造した。
【０１４２】
【表１５】
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【０１４３】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を溶媒で拡散させ、続いて、透明な溶液が得られるまで均質混合するために加熱下で撹拌しながら、親油性相、補助界面活性剤および界面活性剤相を加えることによって、実施例４７の組成物を製造した。ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを酸化防止剤として加えた。実施例４７の組成物においては、乳酸が４．４％ｗ／ｗの量で存在した。
【０１４４】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９をジメチルアセトアミドと混合させ、続いて、撹拌しながら、溶かしたｄ‐アルファ‐トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル、ポリエチレングリコール６００、カプリロカプロイルポリオキシル‐８グリセリド、ビタミンＥアセテートおよびエタノールを加えることによって、実施例４８の組成物を製造した。
【０１４５】
植物油を主要な親油性相として含有する実施例４９の組成物。
【０１４６】
【表１６】
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【０１４７】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９を溶媒で拡散させ、続いて、透明な溶液が得られるまで均質混合するために加熱下で撹拌しながら、親油性相、補助界面活性剤および界面活性剤相を加えることによって、実施例４９の組成物を製造した。
【０１４８】
モノグリセリドを主要な親油性相として含有する実施例５０〜５２の組成物。
【０１４９】
【表１７】
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【０１５０】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９で溶媒に拡散させ、続いて、透明な溶液が得られるまで均質混合するために加熱下で撹拌しながら、親油性相、補助界面活性剤および界面活性剤相を加えることによって、実施例５０〜５２の組成物を製造した。
【０１５１】
【表１８】
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【０１５２】
ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９の手順に従うことによって、比較例１の組成物を製造した。ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンブロック共重合体、クロスポビドンＸＬ、結晶セルロースおよびコロイド状２酸化ケイ素を必要な量に取り込み、機械的シフター内で１８‐メッシュの篩で篩過して、続いて、ダブルコーン型混合機内で混合の手順を行った。次に、混合した材料をミニロール圧縮機に入れ、圧縮した塊を、２列のポリ袋に採取した。圧縮物をローラー圧縮機内で再度圧縮し、その後、１８‐メッシュの篩で篩過した。さらに、残留物を採取して、粉砕してから、篩過した顆粒を、圧縮用ローラー圧縮機に入れて圧縮した。上記の内容物に、必要な量のステアリン酸マグネシウムを、潤滑剤として加えて、適度に混合させ、続いて、カプセルシェルに充填した。
【０１５３】
本発明による組成物のバイオアベイラビリティ調査
４匹のラット（ウィスター系アルビノ、雄、体重１２０〜１８０グラム）を２つの調査セットに分け（各セットに２匹）、投薬前の一晩絶食させ、ただし水は自由にさせた。試料の製造と、これに続く希釈とを、プロトコールに従って賦形剤とともに行い、続いて、経口経路での試料の投与を行った。投与後、１５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分、４８０分および７２０分という明確な間隔で、（麻酔用エーテルで）麻酔をかけたラットの眼窩後洞を穿刺することによって、血液試料を採取した。ヘパリンが予め充填された遠心分離チューブにおいて血液採取を行った。
【０１５４】
採取した血液試料に、続けて遠心分離を施し、続いて、ＬＣＭＳ技術を使った分析手順を行った。血中薬剤濃度対時間曲線下面積を台形公式によって計算する。ＡＵＣ（濃度曲線下面積）、Ｃｍａｘ（最高濃度）およびＴｍａｘ（最高血中濃度到達時間）に関して分析を行った。
【０１５５】
典型的な実験による、平均ＡＵＣ（ｎｇ ｈｏｕｒ／ｍＬ）、Ｔｍａｘ（ｍｉｎ）およびＣｍａｘ（ｉｎ ｎｇ／ｍＬ）値を、以下の表に示す。
【０１５６】
【表１９】
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【０１５７】
上記の表からわかるように、本発明による組成物は、高いバイオアベイラビリティ（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を示す。上述の表は、カプセル剤形およびＡＰＩのバイオアベイラビリティよりも向上した、本発明の製剤のバイオアベイラビリティを説明するものである。
【０１５８】
本発明の利点
ａ）慢性骨髄性白血病の治療のためにＢＣＲ‐ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤として、また、頭頚部癌および前立腺癌のような他の腫瘍に対して使用される、フェニルアミノピリミジン誘導体（例えば、ＮＲＣ‐ＡＮ‐０１９）の脂質ベース経口液剤を製造する。
ｂ）利点はまた、錠剤およびカプセル剤形よりも良好なバイオアベイラビリティの達成にある。
ｃ）利点は、さらに、安定性面におよび、製剤は、安定性調査の期間を通して安定していることがわかる。
ｄ）経口液剤は投与しやすく、小児および高齢の患者にとりわけ好ましいため、患者コンプライアンスは、経口液剤で達成することができる。
ｅ）産業上の利用可能性：スケールアップバッチの製造手順の簡易さ。
ｆ）とりわけ今日まで、経口投与可能な経口液剤におけるこの前記誘導体の使用に関して、本発明の新規性にふれるような、何ら文献も報告されていいないこと。
ｇ）製剤が、極度に不水溶性の有効成分の、治療効果のある濃度を提供する。
【図１】
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