(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩、及び式：
【化１】
0005753958.tif 000020
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を含有する水性液剤であって、波長６００ｎｍの透過率が９８％以上であることを特徴とする水性液剤であって、
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．００５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
Ｒが炭素数１０のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を含有し、該ベンザルコニウム塩化物の水性液剤全量に対する濃度が０．０１ｗ／ｖ％以下、又は０．５ｗ／ｖ％以上の範囲から選択される、水性液剤。
【請求項２】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩、及び式：
【化２】
0005753958.tif 000021
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を含有する水性液剤であって、波長６００ｎｍの透過率が９８％以上であることを特徴とする水性液剤であって、
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．００５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
Ｒが炭素数１２のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を含有し、該ベンザルコニウム塩化物の水性液剤全量に対する濃度が０．００２ｗ／ｖ％以下、又は０．０２ｗ／ｖ％以上の範囲から選択される、水性液剤。
【請求項３】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩、及び式：
【化３】
0005753958.tif 000022
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を含有する水性液剤であって、波長６００ｎｍの透過率が９８％以上であることを特徴とする水性液剤であって、
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．００５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
Ｒが炭素数１４のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を含有し、該ベンザルコニウム塩化物の水性液剤全量に対する濃度が０．００１ｗ／ｖ％未満、又は０．００５ｗ／ｖ％以上の範囲から選択される、水性液剤。
【請求項４】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩、及び式：
【化４】
0005753958.tif 000023
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を含有する水性液剤であって、波長６００ｎｍの透過率が９８％以上であることを特徴とする水性液剤であって、
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．００５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
Ｒが炭素数１６のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を含有し、該ベンザルコニウム塩化物の水性液剤全量に対する濃度が０．００１ｗ／ｖ％未満、又は０．００２ｗ／ｖ％以上の範囲から選択される、水性液剤。
【請求項５】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩、及び式：
【化５】
0005753958.tif 000024
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を含有する水性液剤であって、波長６００ｎｍの透過率が９８％以上であることを特徴とする水性液剤であって、
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．００５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
ベンザルコニウム塩化物のＲが炭素数１８のアルキル基である、水性液剤。
【請求項６】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩、及び式：
【化６】
0005753958.tif 000025
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を含有する水性液剤であって、波長６００ｎｍの透過率が９８％以上であることを特徴とする水性液剤であって、
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．００５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
ベンザルコニウム塩化物として、Ｒが炭素数１２のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物とＲが炭素数１４のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物とを共に含み、且つ該ベンザルコニウム塩化物の水性液剤全量に対する合計濃度が０．００１ｗ／ｖ％未満、又は０．００５ｗ／ｖ％以上の範囲から選択される、水性液剤。
【請求項７】
さらに界面活性剤を含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性液剤。
【請求項８】
界面活性剤がチロキサポールである、請求項７記載の水性液剤。
【請求項９】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩、式：
【化７】
0005753958.tif 000026
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物、及びチロキサポールを含有する水性液剤であって、波長６００ｎｍの透過率が９８％以上であることを特徴とする水性液剤であって、
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．０５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
ベンザルコニウム塩化物として、Ｒが炭素数１２のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物、Ｒが炭素数１４のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物、及びＲが炭素数１６のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を含み、且つ該ベンザルコニウム塩化物の混合物の水性液剤全量に対する合計濃度が０．００３ｗ／ｖ％である、水性液剤。
【請求項１０】
眼科用である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性液剤。
【請求項１１】
点眼剤である、請求項１０記載の水性液剤。
【請求項１２】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩を含有する水性液剤において、式：
【化８】
0005753958.tif 000027
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を配合することを特徴とする、水性液剤の澄明化方法であって、
該水性液剤中の（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．００５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
Ｒが炭素数１０のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を水性液剤全量に対して０．０１ｗ／ｖ％以下、又は０．５ｗ／ｖ％以上の濃度になるよう配合することを特徴とする、澄明化方法。
【請求項１３】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩を含有する水性液剤において、式：
【化９】
0005753958.tif 000028
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を配合することを特徴とする、水性液剤の澄明化方法であって、
該水性液剤中の（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．００５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
Ｒが炭素数１２のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を水性液剤全量に対して０．００２ｗ／ｖ％以下、又は０．０２ｗ／ｖ％以上の濃度になるよう配合することを特徴とする、澄明化方法。
【請求項１４】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩を含有する水性液剤において、式：
【化１０】
0005753958.tif 000029
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を配合することを特徴とする、水性液剤の澄明化方法であって、
該水性液剤中の（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．００５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
Ｒが炭素数１４のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を水性液剤全量に対して０．００１ｗ／ｖ％未満、又は０．００５ｗ／ｖ％以上の濃度になるよう配合することを特徴とする、澄明化方法。
【請求項１５】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩を含有する水性液剤において、式：
【化１１】
0005753958.tif 000030
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を配合することを特徴とする、水性液剤の澄明化方法であって、
該水性液剤中の（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．００５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
Ｒが炭素数１６のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を水性液剤全量に対して０．００１ｗ／ｖ％未満、又は０．００２ｗ／ｖ％以上の濃度になるよう配合することを特徴とする、澄明化方法。
【請求項１６】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩を含有する水性液剤において、式：
【化１２】
0005753958.tif 000031
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を配合することを特徴とする、水性液剤の澄明化方法であって、
該水性液剤中の（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．００５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
Ｒが炭素数１８のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を配合することを特徴とする、澄明化方法。
【請求項１７】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩を含有する水性液剤において、式：
【化１３】
0005753958.tif 000032
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を配合することを特徴とする、水性液剤の澄明化方法であって、
該水性液剤中の（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．００５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
Ｒが炭素数１２のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物とＲが炭素数１４のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物とを共に含む混合物を水性液剤全量に対して０．００１ｗ／ｖ％未満、又は０．００５ｗ／ｖ％以上の濃度になるよう配合することを特徴とする、澄明化方法。
【請求項１８】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩、及びチロキサポールを含有する水性液剤において、式：
【化１４】
0005753958.tif 000033
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を配合することを特徴とする、水性液剤の澄明化方法であって、
該水性液剤中の（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．０５ｗ／ｖ％の範囲から選択され、且つ
ベンザルコニウム塩化物として、Ｒが炭素数１２のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物、Ｒが炭素数１４のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物、及びＲが炭素数１６のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を含む混合物を水性液剤全量に対して０．００３ｗ／ｖ％の濃度になるよう配合することを特徴とする、澄明化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩を含有する水性液剤の澄明化方法、及び（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩を含有する澄明且つ保存安定性に優れた水性液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩（以下、「化合物Ａ」と略記することもある。）は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor：以下、ＰＰＡＲと略記する。）δアゴニスト作用を有する薬剤であることが報告されている（特許文献１）。また、特許文献２には、化合物Ａが、ＰＰＡＲδアゴニストであり、マイボーム腺上皮細胞又は角膜上皮細胞の増殖促進剤として有用であることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０３／０３３４９３号
【特許文献２】国際公開第２００８／１４３２５４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
点眼液等の水性液剤の保存剤としては、ベンザルコニウム塩化物（以下、ＢＡＫと略記する。）が最も汎用されている。カチオン性のＢＡＫはカルボキシ基等のアニオン性基を有する化合物と塩形成等の相互作用を起こすことが知られており、それにより水性液剤に白濁が生じる虞がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、化合物Ａを有効成分として含有する水性液剤に、特定の鎖長のアルキル基を有するＢＡＫを単独で、又は異なる鎖長のアルキル基を有する複数のＢＡＫの混合物として、特定濃度で配合することにより、該水性液剤に白濁が生じず、無色澄明且つ保存安定性に優れた水性液剤を提供することができることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００６】
すなわち本発明は、
［１］（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩、及び式：【０００７】
【化１】
0005753958.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を含有する水性液剤であって、波長６００ｎｍの透過率が９８％以上であることを特徴とする水性液剤、
［２］（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩の水性液剤全量に対する下限濃度が０．０００２ｗ／ｖ％で、上限濃度が０．０５ｗ／ｖ％の範囲から選択される、上記［１］記載の水性液剤、
［３］Ｒが炭素数８のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を含有し、該ベンザルコニウム塩化物の水性液剤全量に対する濃度が０．０５ｗ／ｖ％未満、又は０．１ｗ／ｖ％よりも高い範囲から選択される、上記［１］又は［２］に記載の水性液剤、
［４］Ｒが炭素数１０のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を含有し、該ベンザルコニウム塩化物の水性液剤全量に対する濃度が０．０５ｗ／ｖ％未満、又は０．１ｗ／ｖ％よりも高い範囲から選択される、上記［１］又は［２］に記載の水性液剤、
［５］Ｒが炭素数１２のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を含有し、該ベンザルコニウム塩化物の水性液剤全量に対する濃度が０．００３ｗ／ｖ％未満、又は０．０１ｗ／ｖ％よりも高い範囲から選択される、上記［１］又は［２］に記載の水性液剤、
［６］Ｒが炭素数１４のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を含有し、該ベンザルコニウム塩化物の水性液剤全量に対する濃度が０．００１ｗ／ｖ％未満、又は０．００２ｗ／ｖ％よりも高い範囲から選択される、上記［１］又は［２］に記載の水性液剤、
［７］Ｒが炭素数１６のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を含有し、該ベンザルコニウム塩化物の水性液剤全量に対する濃度が０．００１ｗ／ｖ％以外の範囲から選択される、上記［１］又は［２］に記載の水性液剤、
［８］ベンザルコニウム塩化物のＲが炭素数１８のアルキル基である、上記［１］又は［２］に記載の水性液剤、
［９］ベンザルコニウム塩化物として、Ｒが炭素数１２のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物とＲが炭素数１４のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物とを共に含み、且つ該ベンザルコニウム塩化物の水性液剤全量に対する合計濃度が０．００１ｗ／ｖ％未満、又は０．００２ｗ／ｖ％よりも高い範囲から選択される、上記［１］又は［２］に記載の水性液剤、
［１０］さらに界面活性剤を含有する、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の水性液剤、
［１１］界面活性剤がチロキサポールである、上記［１０］記載の水性液剤、
［１２］眼科用である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の水性液剤、
［１３］点眼剤である、上記［１２］記載の水性液剤、
［１４］（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩、式：【０００９】
【化２】
0005753958.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物、及びチロキサポールを含有し、波長６００ｎｍの透過率が９８％以上であることを特徴とする点眼剤、
［１５］（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸又はその製剤学的に許容される塩を含有する水性液剤において、式：【００１１】
【化３】
0005753958.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表されるベンザルコニウム塩化物を配合することを特徴とする、水性液剤の澄明化方法、
［１６］Ｒが炭素数８のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を水性液剤全量に対して０．０５ｗ／ｖ％未満、又は０．１ｗ／ｖ％よりも高い濃度になるよう配合することを特徴とする、上記［１５］記載の方法、
［１７］Ｒが炭素数１０のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を水性液剤全量に対して０．０５ｗ／ｖ％未満、又は０．１ｗ／ｖ％よりも高い濃度になるよう配合することを特徴とする、上記［１５］記載の方法、
［１８］Ｒが炭素数１２のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を水性液剤全量に対して０．００３ｗ／ｖ％未満、又は０．０１ｗ／ｖ％よりも高い濃度になるよう配合することを特徴とする、上記［１５］記載の方法、
［１９］Ｒが炭素数１４のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を水性液剤全量に対して０．００１ｗ／ｖ％未満、又は０．００２ｗ／ｖ％よりも高い濃度になるよう配合することを特徴とする、上記［１５］記載の方法、
［２０］Ｒが炭素数１６のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を水性液剤全量に対して０．００１ｗ／ｖ％以外の濃度になるよう配合することを特徴とする、上記［１５］記載の方法、
［２１］Ｒが炭素数１８のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物を配合することを特徴とする、上記［１５］記載の方法、および
［２２］Ｒが炭素数１２のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物とＲが炭素数１４のアルキル基であるベンザルコニウム塩化物とを共に含む混合物を水性液剤全量に対して０．００１ｗ／ｖ％未満、又は０．００２ｗ／ｖ％よりも高い濃度になるよう配合することを特徴とする、上記［１５］記載の方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、マイボーム腺機能不全、角膜上皮障害、ドライアイ等の疾患の治療剤として有用な化合物Ａを含有する、無色澄明な水性液剤、及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【００１５】
本明細書中、特に言及しない限り、ｗ／ｖ％は、第十六改正日本薬局方における質量対容量百分率を意味する。また、コンタクトレンズとは、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する。
【００１６】
本明細書中、水溶液が「澄明」とは、特に言及しない限り、波長６００ｎｍの光線透過率が９８．０％以上の状態を意味し、中でも無色のものを「無色澄明」とする。また、水溶液の透過率が９８．０％未満の状態を濁っている状態、すなわち、白濁状態とする。
【００１７】
本発明において、ＢＡＫとは、式：
【００１８】
【化４】
0005753958.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｒは炭素数８〜１８のアルキル基である。）で表される化学構造を有する化合物を意味し、該化合物としては、Ｒが同じ鎖長のアルキル基のみで構成される単一化合物のみならず、Ｒが異なる鎖長のアルキル基を有する複数の化合物の混合物も包含される。
【００２０】
日、米、欧の薬局方には次のように定義されている。
【００２１】
第十六改正日本薬局方には、ＢＡＫは、[Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ]Ｃｌで示され、ＲはＣ８Ｈ１７〜Ｃ１８Ｈ３７で、主としてＣ１２Ｈ２５及びＣ１４Ｈ２９からなる、と定義されている。
【００２２】
アメリカ薬局方には、ＢＡＫは、[Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ]Ｃｌの塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物で、ＲはＣ８Ｈ１７より長鎖の全てまたはいくつかのアルキル基の混合を表し、大部分はＣ１２Ｈ２５、Ｃ１４Ｈ２９およびＣ１６Ｈ３３で構成される、と定義されている。
【００２３】
欧州薬局方には、塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物で、アルキル基はＣ８からＣ１８の鎖長を有する、と定義されている。
【００２４】
Ｒが鎖長の異なるアルキル基を有する複数のＢＡＫの混合物は、例えば、サニゾールＣ（花王株式会社製）、オスバンＳ（日本製薬株式会社製）、Ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ５０％  Ｐｈ．Ｅｕｒ．，ＵＳＰ／ＮＦ（ＦｅＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ａ／Ｓ製）等として入手できる。
ＲがＣ８Ｈ１７〜Ｃ１８Ｈ３７のいずれかのアルキル基（具体的には、例えば、Ｃ１０Ｈ２１、Ｃ１２Ｈ２５、Ｃ１４Ｈ２９、Ｃ１６Ｈ３３、Ｃ１８Ｈ３７等）である化合物は、それぞれ単一化合物として市販されている。例えば、Ｂｅｎｚｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｄｅｃｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｒ＝Ｃ１０Ｈ２１）（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ）、Ｂｅｎｚｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｄｏｄｅｃｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｒ＝Ｃ１２Ｈ２５）（Ｆｌｕｋａ）、Ｂｅｎｚｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｄｅｃｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｒ＝Ｃ１４Ｈ２９）（Ｆｌｕｋａ）、Ｂｅｎｚｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｄｅｃｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ，ｈｙｄｒａｔｅ（Ｒ＝Ｃ１６Ｈ３３）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、Ｂｅｎｚｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｔｅａｒｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ，ｈｙｄｒａｔｅ（Ｒ＝Ｃ１８Ｈ３７）（東京化成工業株式会社製）等として入手できる。
【００２５】
本発明における水性液剤は、化合物ＡのＰＰＡＲδアゴニスト作用によりマイボーム腺機能不全、角膜上皮障害、ドライアイ等の疾患の治療に用いることができる。
【００２６】
本発明において用いられる化合物Ａは、製剤学的に許容されるすべての塩を含む。製剤学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩、アンモニウム塩及びメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、ピコリン、エタノールアミン、リジン、アルギニン等の有機塩基との塩が挙げられるが、これらに限定されない。化合物Ａは、例えば、国際公開第０３／０３３４９３号に記載の方法、或いはそれらに準ずる方法により製造することができる。
【００２７】
本発明の水性液剤において、化合物Ａの配合割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はない。水性液剤全量に対して、例えば、下限は、通常約０．００００１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０００１ｗ／ｖ％、特に好ましくは約０．０００２ｗ／ｖ％、最も好ましくは約０．０００５ｗ／ｖ％であり、上限は、通常約１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．１ｗ／ｖ％、特に好ましくは約０．０５ｗ／ｖ％、最も好ましくは約０．００５ｗ／ｖ％である。
【００２８】
本発明の澄明な水性液剤は、特定濃度のＢＡＫの水溶液に化合物Ａを加えて溶解させることにより調製することができる。
【００２９】
本発明の水性液剤に用いるＢＡＫの配合割合は、投与形態や化合物Ａの配合量に応じて適宜設定してよいが、水性液剤全量に対する上限は、約５ｗ／ｖ％であり、下限は、約０．０００１ｗ／ｖ％である。眼科用水性液剤として使用する場合、水性液剤全量に対する上限は、約０．０２ｗ／ｖ％であり、下限は、約０．０００１ｗ／ｖ％である。この上限濃度よりも高濃度でＢＡＫを使用すると眼刺激性が強くなり、角膜障害を引き起こす可能性があるため好ましくない。また、この下限濃度未満では、ＢＡＫは保存剤として十分に機能しない。
【００３０】
本発明の澄明な水性液剤を調製するために必要なＢＡＫの配合量は、ＢＡＫのアルキル基Ｒの炭素数に応じて下記のように規定される。
【００３１】
Ｒが炭素数８のアルキル基（Ｃ８Ｈ１７）であるＢＡＫ（以下、ＢＡＫ−Ｃ８と略記する。）を含有する水性液剤においては、水性液剤全量に対するＢＡＫ−Ｃ８の濃度が０．０５ｗ／ｖ％未満の範囲（好ましくは、０．０３ｗ／ｖ％以下の範囲、より好ましくは、０．０１ｗ／ｖ％以下の範囲）か、又は０．１ｗ／ｖ％よりも高い範囲（好ましくは、０．２ｗ／ｖ％以上の範囲、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以上の範囲）から選択される。眼科用水性液剤として使用する場合には、水性液剤全量に対するＢＡＫ−Ｃ８の濃度は、０．０２ｗ／ｖ％以下の範囲（好ましくは、０．０００５ｗ／ｖ％以上、０．０１ｗ／ｖ％以下の範囲）から選択される。
【００３２】
Ｒが炭素数１０のアルキル基（Ｃ１０Ｈ２１）であるＢＡＫ（以下、ＢＡＫ−Ｃ１０と略記する。）を含有する水性液剤においては、水性液剤全量に対するＢＡＫ−Ｃ１０の濃度が０．０５ｗ／ｖ％未満の範囲（好ましくは、０．０３ｗ／ｖ％以下の範囲、より好ましくは、０．０１ｗ／ｖ％以下の範囲）か、又は０．１ｗ／ｖ％よりも高い範囲（好ましくは、０．２ｗ／ｖ％以上の範囲、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以上の範囲）から選択される。眼科用水性液剤として使用する場合には、水性液剤全量に対するＢＡＫ−Ｃ１０の濃度は、０．０２ｗ／ｖ％以下の範囲（好ましくは、０．０００５ｗ／ｖ％以上、０．０１ｗ／ｖ％以下の範囲）から選択される。
【００３３】
Ｒが炭素数１２のアルキル基（Ｃ１２Ｈ２５）であるＢＡＫ（以下、ＢＡＫ−Ｃ１２と略記する。）を含有する水性液剤においては、水性液剤全量に対するＢＡＫ−Ｃ１２の濃度が０．００３ｗ／ｖ％未満の範囲（好ましくは、０．００２ｗ／ｖ％以下の範囲）か、又は０．０１ｗ／ｖ％よりも高い範囲（好ましくは、０．０２ｗ／ｖ％以上の範囲）から選択される。眼科用水性液剤として使用する場合には、水性液剤全量に対するＢＡＫ−Ｃ１２の濃度は、０．００３ｗ／ｖ％未満（好ましくは、０．０００５ｗ／ｖ％以上、０．００２ｗ／ｖ％以下）の範囲か、又は０．０１ｗ／ｖ％よりも高い（好ましくは、０．０１ｗ／ｖ％よりも高く、０．０２ｗ／ｖ％以下の）範囲から選択される。
【００３４】
Ｒが炭素数１４のアルキル基（Ｃ１４Ｈ２９）であるＢＡＫ（以下、ＢＡＫ−Ｃ１４と略記する。）を含有する水性液剤においては、水性液剤全量に対するＢＡＫ−Ｃ１４の濃度が０．００１ｗ／ｖ％未満の範囲か、又は０．００２ｗ／ｖ％よりも高い範囲（好ましくは、０．００３ｗ／ｖ％以上の範囲、より好ましくは、０．００５ｗ／ｖ％以上の範囲）から選択される。眼科用水性液剤として使用する場合には、水性液剤全量に対するＢＡＫ−Ｃ１４の濃度は、０．００１ｗ／ｖ％未満（好ましくは、０．０００５ｗ／ｖ％以上、０．００１ｗ／ｖ％未満）の範囲か、又は０．００２ｗ／ｖ％よりも高い（好ましくは、０．００５ｗ／ｖ％以上、０．０２ｗ／ｖ％以下の）範囲から選択される。
【００３５】
Ｒが炭素数１６のアルキル基（Ｃ１６Ｈ３３）であるＢＡＫ（以下、ＢＡＫ−Ｃ１６と略記する。）を含有する水性液剤においては、水性液剤全量に対するＢＡＫ−Ｃ１６の濃度が０．００１ｗ／ｖ％以外の範囲（好ましくは、０．００１ｗ／ｖ％未満又は０．００２ｗ／ｖ％以上の範囲）から選択される。眼科用水性液剤として使用する場合には、水性液剤全量に対するＢＡＫ−Ｃ１６の濃度は、好ましくは、０．０００５ｗ／ｖ％以上、０．００１ｗ／ｖ％未満又は０．００２ｗ／ｖ％以上、０．０２ｗ／ｖ％以下の範囲から選択される。
【００３６】
Ｒが炭素数１８のアルキル基（Ｃ１８Ｈ３７）であるＢＡＫ（以下、ＢＡＫ−Ｃ１８と略記する。）を含有する水性液剤においては、ＢＡＫ−Ｃ１８の配合濃度によらず、無色澄明の水性液剤を得ることができる。眼科用水性液剤として使用する場合には、水性液剤全量に対するＢＡＫ−Ｃ１８の濃度は、好ましくは、０．０００５ｗ／ｖ％以上、０．０２ｗ／ｖ％以下の範囲内で任意に設定することができる。
【００３７】
ＢＡＫとして異なる炭素数のアルキル基Ｒを有する複数の化合物の混合物を使用する場合には、ＢＡＫ混合物としての配合濃度における各炭素数のアルキル基Ｒを有するＢＡＫの各々の配合濃度を算出し、各アルキル鎖長のＢＡＫをそれぞれ単独で配合した場合における澄明な水性液剤が得られる濃度範囲を考慮することにより、白濁を生じさせない濃度範囲を設定することができる。
【００３８】
異なる炭素数のアルキル基Ｒを有する複数の化合物の混合物（ＢＡＫ混合物）として存在する場合、各炭素数のアルキル基Ｒを有するＢＡＫ各々の混合比率は特に限定されないが、ＢＡＫとして、ＢＡＫ−Ｃ１２及びＢＡＫ−Ｃ１４の混合物、またはＢＡＫ−Ｃ１２、ＢＡＫ−Ｃ１４及びＢＡＫ−Ｃ１６の混合物が好ましい。
【００３９】
本発明の水性液剤における適切なｐＨの範囲は、適用部位、剤形等により異なるが、通常、約６．０〜８．６である。ｐＨの調整は、後記する緩衝剤、ｐＨ調整剤等を用いて、当該技術分野で既知の方法により行うことができる。
【００４０】
本発明の水性液剤には、必要に応じて、緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、界面活性剤、安定化剤、キレート剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤等の各種の添加剤を配合することができる。
【００４１】
緩衝剤としては、例えば、公知のホウ酸緩衝剤（ホウ砂等）、クエン酸緩衝剤（クエン酸ナトリウム等）、炭酸緩衝剤（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等）、酒石酸緩衝剤（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸緩衝剤（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸緩衝剤（酢酸ナトリウム等）、リン酸緩衝剤（リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、グルタミン酸やイプシロンアミノカプロン酸等の各種アミノ酸、トリス緩衝剤、グッド緩衝剤（ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＢＥＳ、ＴＥＳ等）等、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４２】
等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩類、ホウ酸等が挙げられる。
【００４３】
溶解補助剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グリセリン等が挙げられる。
【００４４】
界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ステアリン酸ポリオキシル４０、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤が好ましい。中でも、水性液剤中における化合物Ａの安定性を向上させることができるチロキサポールが特に好ましい。
【００４５】
本発明の水性液剤に界面活性剤としてチロキサポールを配合する場合、チロキサポールの配合量は、化合物Ａの配合量に応じて適宜設定してよいが、チロキサポールの水性液剤全量に対する下限は、通常約０．００１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０１ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．０５ｗ／ｖ％、上限は、通常約１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．２ｗ／ｖ％、特に好ましくは約０．１ｗ／ｖ％である。また、本発明の水性液剤は、チロキサポールに加えて、眼科用途に使用し得る他の慣用の界面活性剤を、化合物Ａの安定性を損なわない範囲で適宜組み合わせて使用することもできる。
【００４６】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリコール酸、チオグリコール酸ナトリウム、塩酸システイン、アスコルビン酸、シクロデキストリン、縮合リン酸又はその塩、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
【００４７】
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、チオグリコール酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオ乳酸、チオグリセリン、縮合リン酸又はその塩（縮合リン酸ナトリウム等）等が挙げられる。
【００４８】
粘稠剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００４９】
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸又はその塩（ホウ砂）、塩酸、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンやメグルミン等のアミン類、等が挙げられる。
【００５０】
清涼化剤としては、メントール、ボルネオール、カンフル、ハッカ油、ユーカリ油、ペパーミント油等が挙げられる。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００５１】
本発明で用いられる水性液剤は、例えば、眼科用の点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ用剤等として使用できるが、好ましくは、点眼剤である。投与方法としては、点眼等の滴下投与等が好ましいが、特に限定されない。
【００５２】
前記コンタクトレンズ用剤は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用できる。
【００５３】
本発明の点眼剤の形態としては、好ましくは、水溶液剤である。
【００５４】
本発明の点眼剤は、自体公知の調製法（例えば、第十六改正日本薬局方、製剤総則に記載された方法）に従って製造される。例えば、本発明の点眼剤は、蒸留水又は精製水にＢＡＫ、及び緩衝剤、等張化剤等のその他の添加剤を溶解させ、次いで化合物Ａを溶解させて、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造することができる。
【００５５】
点眼剤として製剤化される場合、水性液剤は、眼への滴下を容易にするための液滴量を制御可能な小径の注液孔を備えた点眼容器に収容されていることが好ましい。該容器の材質は、特に限定されないが、水分透過性の低い容器、各成分が吸着し難い容器、透明性の高い容器等が好ましい。該容器の材質は、具体的には、例えば、合成樹脂、ガラス、セルロース、パルプ等が用いられる。スクイズ性及び耐久性の観点から、該容器は合成樹脂製のものが好ましい。合成樹脂の具体例としては、ポリエチレン樹脂（例えば、低密度ポリエチレン又は高密度ポリエチレン）、ポリプロピレン樹脂、エチレン−プロピレン共重合体樹脂、ポリエチレンテレフタレート樹脂、ポリカーボネート系樹脂等が挙げられる。
【００５６】
点眼容器は、別々に成形された容器本体と中栓部材とが嵌合された容器や、容器の成形と同時に液剤が密封充填される一体成形充填容器（例えば、国際公開第２００４／００６８２６号）等が挙げられる。一体成形充填容器を採用した場合、容器と水性液剤とが一環生産されるため、コスト面又は衛生面に優れている。点眼容器は、１回ずつ使い捨てにするユニットドーズ型の容器（例えば、特開平９−２０７９５９号公報）であってもよい。また、これらの容器は、紫外線遮断性フィルムで密着包装されていてもよい。また、容器は、紫外線遮断性を高めるため、着色されていてもよい。
【００５７】
本発明の水性液剤の投与量は、投与形態、投与対象の年齢、体重、状態、治療目的等に応じて変動はあるが、点眼剤として投与する場合には、通常、１日１〜８回、１回に片眼あたり１〜２滴、すなわち、１回あたり約２０〜２００μＬの量を滴下することにより投与する。また、本発明の洗眼薬は、１回あたり数ｍｌを用いて１日１ないし数回、洗眼するのに用いる。
【実施例】
【００５８】
本発明は、以下の実験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の実験例及び製剤例においては、化合物Ａとして、（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル｝−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ酢酸を使用した。【００５９】
［実験例１］ＢＡＫの添加による化合物Ａ含有水性液剤の外観の観察【００６０】
（実験方法）
化合物Ａの水性液剤を下記処方にしたがって調製した。精製水にリン酸二水素ナトリウム二水和物あるいはホウ酸を溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７．５あるいは８．５に調整した。この液に化合物Ａを加えて完全に溶解させた。このとき必要に応じて加温（約６０℃〜８０℃）及び超音波処理（４２ｋＨｚ，１分）をした。次に、ＢＡＫを加えた後、規定量まで精製水を加えて水性液剤を調製した。その水性液剤をガラスアンプルに充填し、色調（白色の背景を使用）及び澄明性（黒色又は白色の背景を使用）を肉眼で観察した。また、自記分光光度計（Ｕ−３０００、Ｕ−３０１０、日立製作所）を用いて波長６００ｎｍにおける該水性液剤の光線透過率を測定した。濁りの基準として、肉眼観察の結果から透過率が９８．０％以上の状態を無色澄明とし、透過率が９８．０％未満の状態を白濁として評価した。【００６１】
【表１】
0005753958.tif 000006
【００６２】
【表２】
0005753958.tif 000007
【００６３】
【表３】
0005753958.tif 000008
【００６４】
【表４】
0005753958.tif 000009
【００６５】
【表５】
0005753958.tif 000010
【００６６】
【表６】
0005753958.tif 000011
【００６７】
【表７】
0005753958.tif 000012
【００６８】
（実験結果）
表１〜７に示されるように、配合するＢＡＫの種類により白濁の生じない濃度範囲が異なることが分かった。すなわち、ＢＡＫとして、ＢＡＫ−Ｃ１０を用いた場合には、０．０１ｗ／ｖ％以下又は０．５ｗ／ｖ％以上の濃度で配合した場合に無色澄明な水性液剤が得られた（表１）。ＢＡＫ−Ｃ１２を用いた場合には、０．００２ｗ／ｖ％以下又は０．０２ｗ／ｖ％以上の濃度で配合した場合に無色澄明な水性液剤が得られた（表２〜表４）。ＢＡＫ−Ｃ１４を用いた場合には、０．０００５ｗ／ｖ％以上０．００１ｗ／ｖ％未満又は０．００５ｗ／ｖ％以上の濃度で配合した場合に無色澄明な水性液剤が得られた（表５）。ＢＡＫ−Ｃ１６を用いた場合には、０．０００５ｗ／ｖ％又は０．００２ｗ／ｖ％以上の濃度で配合した場合に無色澄明な水性液剤が得られた（表６）。ＢＡＫ−Ｃ１８を用いた場合には、いずれの濃度で配合した場合にも無色澄明な水性液剤が得られた（表７）。表２〜表４の結果によれば、水性液剤のｐＨが７．５〜８．５の範囲では、ｐＨの変化や化合物Ａの配合濃度の変化にかかわらず、同様の濃度のＢＡＫ−Ｃ１２の配合により無色澄明な水性液剤が得られることが分かった。【００６９】
［実験例２］ＢＡＫ−Ｃ１２とＢＡＫ−Ｃ１４との４：６混合物（以下、ＢＡＫ−Ｃ１２／Ｃ１４と略記する。）の添加による化合物Ａ含有水性液剤の外観の観察【００７０】
（実験方法）
実験例１と同様の方法により下記の化合物Ａ含有水性液剤を調製し、その色調及び澄明性を肉眼で観察するとともに、波長６００ｎｍにおける該水性液剤の透過率を測定し、評価した。【００７１】
【表８】
0005753958.tif 000013
【００７２】
（実験結果）
表８の結果によれば、ＢＡＫ−Ｃ１２／Ｃ１４を使用した場合にも、前記したＢＡＫ−Ｃ１２又はＢＡＫ−Ｃ１４を各々単独で配合した場合と外観が類似する水性液剤が得られることが分かった。【００７３】
［実験例３］市販のＢＡＫ混合物の添加による化合物Ａ含有水性液剤の外観の観察【００７４】
（実験方法）
精製水にチロキサポールを加えて溶解させた以外は、実験例１と同様の方法により下記の化合物Ａ含有水性液剤を調製し、その色調及び澄明性を肉眼で観察するとともに、波長６００ｎｍにおける該水性液剤の透過率を測定、評価した。【００７５】
市販の下記ＢＡＫ混合物の各ＢＡＫの混合比率を高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法により定量した。結果を表１０に示す。
サニゾールＣ（花王株式会社製、製造番号：４８８８）
オスバンＳ（日本製薬株式会社製、製造番号：Ｓ２７７）
Ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ５０％  Ｐｈ．Ｅｕｒ．，ＵＳＰ／ＮＦ（ＦｅＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ａ／Ｓ製、Ｂａｔｃｈ  Ｎｏ．：２０９６３４）【００７６】
ＨＰＬＣ分析条件測定機器：ＨＰＬＣシステム（株式会社島津製作所製、ＬＣ−２０Ｓｅｒｉｅｓ）
カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ８（ＹＭＣ）  ３．０ｍｍφ×１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：（Ａ液）１００ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）／アセトニトリル混液（６０：４０）、（Ｂ液）水／アセトニトリル混液（１：４）
グラジエント溶出条件：【００７７】
【表９】
0005753958.tif 000014
【００７８】
流速：１．３ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１４ｎｍ）【００７９】
【表１０】
0005753958.tif 000015
【００８０】
【表１１】
0005753958.tif 000016
【００８１】
【表１２】
0005753958.tif 000017
【００８２】
（実験結果）
ＢＡＫとしてＢＡＫ−Ｃ１２／Ｃ１４とは異なる混合比率の市販品を使用しても同様の結果が得られた（表１１、実施例３６）。また、チロキサポールを添加することで、化合物Ａの濃度を上げてもＢＡＫ混合物の種類に依らず、澄明性を維持できることが分かった（表１１、１２）。【００８３】
［製剤例］表１３−１〜表１３−２に示す処方に従い、定法により化合物Ａ含有点眼剤を調製した（製剤例１〜１４）。【００８４】
【表１３−１】
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【００８５】
【表１３−２】
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【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明によれば、ＰＰＡＲδアゴニスト作用を有し、マイボーム腺機能不全、角膜上皮障害、ドライアイ等の疾患の治療用途に有用な化合物Ａを含有する水性液剤において、特定の濃度範囲のベンザルコニウム塩化物を配合することにより、化合物Ａとベンザルコニウム塩化物との相互作用による白濁を防止すると共に保存安定性に優れた、澄明な水性液剤を提供することができる。