(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドからなる原料化合物から下記式（２）で示される（Ｒ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２，ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド  １，１−ジオキシドからなる目的化合物を製造する方法であって、
前記原料化合物の４位の炭素原子に結合した水酸基をエチルアミノ化して前記目的物を含む反応混合物を得る反応工程、
前記反応混合物から前記目的化合物の粗体を分離する分離工程、及び
メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブチルアルコールから選ばれる低炭素鎖アルコールと脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素から選ばれる非極性溶媒の混合溶媒に前記分離工程で分離された前記粗体が溶解した溶液を調製し、当該混合溶から高純度化された目的化合物を結晶化させる精製工程を含んでなることを特徴とする前記方法。
【化１】
0005836851.tif 000008
【化２】
0005836851.tif 000009
【請求項２】
前記反応工程が、前記原料化合物の６位の炭素原子に結合したスルホンアミド基を保護して保護された原料化合を生成する保護工程、該保護された原料化合物の４位の炭素原子に結合した水酸基をエチルアミンで置換して、保護された目的化合物を生成するアミノ化工程、該保護された目的化合物における保護されたスルホンアミド基を脱保護して、目的化合物を生成する脱保護工程を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記精製工程において、アルコールとして２−プロパノールを使用する請求項１又は２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緑内障治療薬として有用なブリンゾラミドの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブリンゾラミドとは、下記式（２）で示される化合物であり、該化合物の正式名称は、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド）である（以下、該化合物を「目的化合物」ともいう。）。ブリンゾラミドは、炭酸脱水酵素阻害作用を持つために緑内障治療薬として用いられている。
【０００３】
【化１】
0005836851.tif 000002
【０００４】
ブリンゾラミドの製造方法としては、下記式（１）で示される（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（以下、「原料化合物」ともいう。）のＣ（６）部位のスルホンアミド官能基を保護し、Ｃ（４）部位の水酸基を活性化した後、アミンで置換し、然る後、Ｃ（６）部位の保護スルホンアミド官能基から保護基を除去する方法が一般的に知られている（特許文献１及び非特許文献１参照）。
【０００５】
【化２】
0005836851.tif 000003
【０００６】
上記一連の反応（保護、アミノ化及び脱保護）では、不純物となる多量の副成物が生成するため、たとえば反応混合物を中和した後に有機成分を抽出することによりアミン及び無機塩類を除去し、次いで抽出液を濃縮して得られる目的化合物の粗体を精製する必要がある。前記特許文献では、このようにして得られた粗体を２−プロパノールで再結晶することにより有機不純物を除去していた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第２８５４７９８号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  （１９９９），  ３（２），  １１４−１２０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
前記特許文献に記載されている２−プロパノールを用いた再結晶により粗体の精製を行った場合には、純度の高い目的化合物を比較的高い収率で得ることができる。そして、本発明者等の検討によれば、このような効果は２−プロパノール以外のアルコール類による再結晶を行った場合にも見られ、酢酸エチルなどの他の単一溶媒を用いた再結晶と比較し、同等の純度のブリンゾラミドを、より高い収率で得ることができることが確認された。
【００１０】
しかしながら、アルコール類を用いた再結晶による精製は、純度の点では満足の行くものの、収率の点では満足の行くものではなかった。また、アルコールを用いた再結晶ではある種の不純物を除去することが非常に困難である、という問題があることも新たに判明した。
【００１１】
ブリンゾラミドのような医薬品原薬は、一般に非常に高価である。また、原薬の純度に対する要求は厳しく、このような要求を満足するためには再結晶のような精製工程を繰返す必要があり、除去困難な不純物が存在することは精製の繰返し回数の増大につながる。このような理由から、僅かでも純度や収率を改善すること、及び除去困難な不純物の除去効率を高めることは、工業的に大きな意義をもつ。そこで、本発明は、原料化合物から目的化合物を製造するに際し、高純度の目的物（ブリンゾラミド）を高収率で得ることができる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、上記課題に対して鋭意検討を行った。具体的には抽出操作後における粗体の再結晶操作における収率が向上するような方法を検討した。その結果、再結晶溶媒として、アルコールと非極性溶媒の混合溶媒を使用することによって上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１３】
即ち、本発明は、下記式（１）で示される（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドからなる原料化合物から下記式（２）で示される（Ｒ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２，ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド  １，１−ジオキシドからなる目的化合物を製造する方法であって、
前記原料化合物の４位の炭素原子に結合した水酸基をエチルアミノ化して前記目的物を含む反応混合物を得る反応工程、前記反応混合物から前記目的化合物の粗体を分離する分離工程、及びメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブチルアルコールから選ばれる低炭素鎖アルコールと脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素から選ばれる非極性溶媒の混合溶媒に前記分離工程で分離された前記粗体が溶解した溶液を調製し、当該混合溶から高純度化された目的化合物を結晶化させる精製工程を含んでなることを特徴とする前記方法である。
【００１４】
【化３】
0005836851.tif 000004
【００１５】
【化４】
0005836851.tif 000005
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、アルコールを用いて再結晶を行った場合と比べて、同等以上の高い精製効果を得られるばかりでなく、目的物の単離収率を向上させることができる。さらに、本発明の方法によれば、アルコールを単独で用いた場合には除去することが困難であった下記式（３）で示される化合物（以下、「アミドトシル化体」とも言う）を除去することも可能となる。
【００１７】
【化５】
0005836851.tif 000006
【００１８】
このような、優れた効果が得られる理由は明らかではないが、溶液から目的物を結晶化させて精製する場合において、溶媒としてアルコールと非極性溶媒との混合溶媒を用いた場合には、結晶析出に悪影響（例えば結晶化の際に不純物を取り込んでしまうなど）を与えることなく、目的化合物の溶解度が低下するため、純度を損なうことなく収率が向上したものと考えられる。また、溶媒に非極性溶媒が含まれることにより、低極性不純物に対する溶解度が向上し、アミドトシル化体の除去効率が向上したものと考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の方法は、原料化合物から目的化合物を製造する方法であって、前記反応工程、前記分離工程、及び前記精製工程を含んでなる。以下に各工程について詳しく説明する。  
【００２０】
（反応工程）
反応工程では、前記原料化合物の４位の炭素原子｛Ｃ（４）部位｝に結合した水酸基をエチルアミノ化して前記目的物を含む反応混合物を得る。上記エチルアミノ化の方法は、前記特許文献１や非特許文献１に記載された従来の方法と特に変わる点はなく、例えば次のような方法により好適に行うことができる。すなわち、前記原料化合物の６位の炭素原子に結合したスルホンアミド基を保護して、保護された原料化合を生成する保護工程、該保護された原料化合物の４位の炭素原子｛Ｃ（４）部位｝に結合した水酸基をエチルアミンで置換して、保護された目的化合物（６位の炭素原子に結合したスルホンアミド基が保護された目的化合物）を生成するアミノ化工程、該保護された目的化合物における保護されたスルホンアミド基を脱保護して目的化合物を生成する脱保護工程を含んでなる方法により好適に行うことができる。
【００２１】
上記保護工程における、前記原料化合物の６位の炭素原子｛Ｃ（６）部位｝に結合したスルホンアミド基の保護は、反応溶媒中で原料化合物と保護剤としてのオルト酢酸低級アルキルを加熱混合することにより好適に行うことができる。オルト酢酸低級アルキルとしては、反応で副生するアルコールの除去が容易であるという理由からオルト酢酸トリメチルを使用することが特に好ましい。また、反応溶媒は反応に関与しない不活性溶媒であれば特に制限されないが、反応温度の管理が容易であることから、酢酸エチル、アセトニトリルを用いるのが特に好ましい。反応条件は適宜決定すればよいが、通常、原料化合物、当該原料化合物１モルに対して１．０〜１．５モルのオルト酢酸低級アルキル、及び原料化合物１質量部に対して１．５〜１０質量部の反応溶媒を混合し、還流下１〜２４時反応させればよい。このような反応を行うことにより、６位の炭素原子に結合したスルホンアミド基が保護された原料化合物（以下、「イミダート体」ともいう。）を得ることができる。
【００２２】
前記アミノ化工程は、イミダート体の４位炭素原子に結合した水酸基を活性化してから、エチルアミンと反応させることが好ましい。上記水酸基の活性化は、例えば、上記保護工程終了後、溶媒を留去することによりイミダート体の濃縮物を得、これをテトラヒドロフラン等の有機溶媒に溶解させて得た溶液を冷却してから当該溶液にイミダート体1モルに対して１．０〜１．５モルの塩化スルホニル化合物を添加し、−１０〜１５℃の温度で１〜４時間攪拌することにより、行うことができる。このような操作により、４位の炭素がスルホニル化されたイミダート体（スルホニル体）を得ることができる。該化合物は反応液中に溶解しているので、該反応液に７０％エチルアミン水溶液を加えることにより、エチルアミンと反応させればよい。なお、塩化スルホニル化合物としては、引き続き行う脱離工程における反応時間が短縮でき、収率も向上するという理由から、塩化ｐ−トルエンスルホニルを使用することが好ましい。
【００２３】
スルホニル体と７０％エチルアミン水溶液との反応（置換反応）は−１０〜１５℃に冷却された反応液に７０％エチルアミン水溶液をスルホニル体1モルに対するエチルアミンの量が１０〜４０モルとなるように添加し、所定時間反応させることによって好適に行うことができる。反応条件は、適宜決定すればよいが、通常は、室温下で８〜４８時間程度反応させればよい。また、この反応の際、反応液中の水との加水分解により保護されたスルホンアミド基の脱保護も並行して行うことができる。
【００２４】
（分離工程）
分離工程では、前記工程で得られた反応混合物から前記目的化合物の粗体を分離する。ここでいう分離とは、反応混合物中の反応溶媒および水溶性不純物と、有機系不純物を含む目的化合物からなる粗体とを分離することを意味する。また、目的化合物の粗体とは、主たる不純物として有機系不純物（有機系副生物や残存有機溶媒など）を含む目的化合物を意味し、通常、目的化合物の純度が６５〜８０％程度の固体状若しくは粘稠な液状のものを意味する。反応混合物からの粗体の分離は、反応混合物である反応溶液に炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加して中和した後に、酢酸エチルなどの有機溶媒（抽出溶媒）を用いて有機成分を分離し、必要に応じて水洗、乾燥（水分除去）を行い、抽出溶媒を留去して濃縮することにより好適に行うことができる。
【００２５】
（前記精製工程）
精製工程では、アルコールと非極性溶媒の混合溶媒用に前記分離工程で分離された前記粗体が溶解した溶液を調製し、当該混合溶から高純度化された目的化合物を結晶化させる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブチルアルコール等の低炭素鎖アルコールを使用することが好適である。ブリンゾラミドの溶解度、得られるブリンゾラミドの純度が高いことからエタノール又は２−プロパノールを使用することが特に好ましく、目的物の収率（回収率）をより高くすることができるという理由とから２−プロパノールを使用することが最も好ましい。
【００２６】
非極性溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、又はトルエンなどの芳香族炭化水素類が好適に使用できる。これらの中でも目的物の収率（回収率）が高く、工業生産での安全性及び毒性が低いという理由からヘプタンを使用することが特に好ましい。
【００２７】
上記混合溶媒におけるアルコールと非極性溶媒との配合割合は容積比で表してアルコール／非極性溶媒＝１〜１０の範囲が好ましく、３〜１０の範囲が特に好ましい。
【００２８】
前記溶液の調製方法は特に限定されず、アルコールと非極性溶媒の混合溶媒に粗体を加え加熱して溶解させてもよいし、アルコールに粗体を溶解させた後に非極性溶媒を加えてもよい。このとき使用する混合溶媒量は、通常、粗体１質量部に対して１〜５０質量部である。バッチ収量及びろ過工程の操作性向上を考慮すると２〜１０質量部が好ましい。
【００２９】
このようにして調製された溶液から目的化合物を結晶化させるには、溶液を冷却すればよい。なお、溶液を調製する際の温度にもよるが、アルコールに粗体を溶解させてから非極性溶媒を添加する場合には、非極性溶媒の添加に伴い目的物の結晶化が起ることもある。通常は、粗体を含む溶液を５０℃〜１００℃に加熱して粗体を完全に溶解せしめてから溶液を−１０℃〜２０℃に冷却して結晶化を行うことが好ましい。結晶化により析出した目的化合物は、粗体と比べて高純度化されている。
【００３０】
後述する実施例にも示されるように、このような精製工程を１度行った場合に得られる高純度化された化合物（１次精製体）の純度は９８．０〜９９．０％であり、その収率は、反応工程で用いた原料化合物の量を基準として６７〜７１％である。より高い純度の目的物を得るためには、精製工程を繰返せばよい。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３２】
なお、実施例、比較例で得られた原料化合物、イミダート体、スルホニル体及びブリンゾラミド（目的化合物）の純度測定は、以下のように行った。
【００３３】
＜ブリンゾラミドなどの純度の測定方法＞
装置：ＷＡＴＥＲＳ社製  Ａｌｌｉａｎｃｅ  型式ｅ２６９５−２４８９
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：ジーエルサイエンス株式会社製  商品名  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＣＮ−３、粒子径５μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ、
カラム温度：４０℃  一定温度
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝８０／２０
流量：１．０ｍｌ／分
測定時間：４５分
上記条件で測定した場合、原料化合物は２９分付近に、イミダート体は９．４分付近に、スルホニル体は８．２分付近にブリンゾラミド（目的化合物）は１９分付近に、またアミドトシル化体は１０分付近に吸収ピークが観測される。純度は、ＨＰＬＣのピーク面積比をもとに決定した。
【００３４】
実施例１
（反応工程）
原料化合物（５０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＬに溶解させ、オルト酢酸トリメチル（１８．５４ｇ，１５４．３ｍｍｏｌ）を加え、流出液を系外へ除去しながら８４℃で３時間加熱還流を行った。溶液を濃縮しイミダート体７０．４３ｇを得た。これをテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ここにトリエチルアミン（２１．２９ｇ，２１２．５ｍｍｏｌ）とパラトルエンスルホニルクロリド（３２．０９ｇ，１６８．３ｍｍｏｌ）を加えた所、スルホニル体の沈殿が発生した。３時間氷冷下撹拌を行い、スルホニル体を取得した。得られた反応液に氷冷下、７０％モノエチルアミン水溶液（２５０ｍＬ，３．１３ｍｏｌ）を滴下した。混合液を終夜撹拌した後、１２Ｍの塩酸（２４０ｍＬ）を４０℃以下で加えてスルホニル体の脱保護を行った。
（分離工程）
上記脱保護で得られた反応液に炭酸水素ナトリウム約１０ｇを加え混合液のｐＨが８となるまで調整し、酢酸エチルで有機物を抽出した後、濃縮乾燥し反応濃縮物（粗体）６２．６５ｇを得た。
（精製工程）
２−プロパノール５．４ｍｌとヘプタン０．６ｍｌとを混合して得られた混用溶媒６ｍｌに上記分離工程で得られた粗体１．２５ｇを溶解させて溶液を調製した。なお、溶液調製に際しては、８０℃に加熱し粗体を完全に溶解させた。溶液調製後、冷却して目的物を結晶化させた。結晶化した目的物（１次精製体）をろ過により回収し、真空乾燥後、質量を測定したところ０．７３７ｇであり、原料化合物を基準とした収率は６８．５％であった。また、１次精製体の純度を測定したところ、目的物の純度は９８．７６％であり、不純物として含まれるアミドトシル体の含有量は０．１４％であった。
【００３５】
実施例２〜６
精製工程で使用する混合溶液を表１に示すものに変えた他は実施１と同様にして１次精製体を得た。得られた１次精製体の純度およびアミドトシル体の含有量並びに、１次精製体の収率を表１に示す。
【００３６】
実施例７
実施例１で得られたブリンゾラミド一次精製体０．６ｇに対して８質量部の２−プロパノールに溶解させて溶液を調製した。なお、溶液調製に際しては８０℃に加熱し粗体を完全に溶解させた。溶液調製後、冷却して目的物を結晶化させた。結晶化した目的物をろ過により回収し、真空乾燥後、ＨＰＬＣにより純度を測定し、純度が９９．８％以上となるまで同様の方法で精製を繰り返した。５回繰り返した結果、ブリンゾラミドの最終精製体０．３８３ｇを得た。一次精製体からの収率は６３．８％であった。目的物の純度は９９．８３％であり、不純物として含まれるアミドトシル体の含有量は０．０５％であった。
【００３７】
比較例１〜７
精製工程で使用する混合溶液を表１に示すものに変えた他は実施１と同様にして１次精製体を得た。得られた１次精製体の純度およびアミドトシル体の含有量並びに、１次精製体の収率を表１に示す。
【００３８】
比較例８
比較例１で得られたブリンゾラミド一次精製体０．６ｇに対して８質量部の２−プロパノールに溶解させて溶液を調製した。なお、溶液調製に際しては８０℃に加熱し粗体を完全に溶解させた。溶液調製後、冷却して目的物を結晶化させた。結晶化した目的物をろ過により回収し、真空乾燥後、ＨＰＬＣにより純度を測定し、純度が９９．８％以上となるまで同様の方法で精製を繰り返した。７回繰り返した結果、ブリンゾラミドの最終精製体０．３１３ｇを得た。一次精製体からの収率は５２．２％であった。目的物の純度は９９．８３％であり、不純物として含まれるアミドトシル体の含有量は０．０９％であった。
【００３９】
【表１】
0005836851.tif 000007