(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネート；並びに
中鎖長トリグリセリド類；
短鎖トリグリセリド類；
オメガ-３-マリントリグリセリド類；及び
オメガ-３-酸類に富んだ魚油
からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、経粘膜的舌下、口腔、又は経鼻投与のために処方した、
腫瘍性疾患の治療用の医薬組成物。
【請求項２】
前記腫瘍性疾患は、悪性腫瘍を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記腫瘍性疾患は、
下垂体腺腫；
扁平上皮細胞癌；
乳癌；
非ホジキンリンパ腫；
皮膚癌；
肺癌；及び
非小細胞肺癌
からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネート；並びに
中鎖長トリグリセリド類；
短鎖トリグリセリド類；
オメガ-３-マリントリグリセリド類；及び
オメガ-３-酸類に富んだ魚油
からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、経粘膜的舌下、口腔、又は経鼻投与のために処方した、
ジストマ病の治療用の医薬組成物。
【請求項５】
アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネート；並びに
中鎖長トリグリセリド類；
短鎖トリグリセリド類；
オメガ-３-マリントリグリセリド類；及び
オメガ-３-酸類に富んだ魚油
からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、経粘膜的舌下、口腔、又は経鼻投与のために処方した、
ライム病（ボレリオ症）の治療用の医薬組成物。
【請求項６】
アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネート；並びに
中鎖長トリグリセリド類；
短鎖トリグリセリド類；
オメガ-３-マリントリグリセリド類；及び
オメガ-３-酸類に富んだ魚油
からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤からなり、
前記組成物は、経粘膜的舌下、口腔、又は経鼻投与のために処方した、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネート；並びに
３７℃で液体であるトリグリセリド；及び
中鎖長トリグリセリド類；
からなる薬学的に許容可能な賦形剤からなり、
前記組成物は、経粘膜的舌下、口腔、又は経鼻投与のために処方した、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
水を含まない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
エタノールを含まない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
エッセンシャルオイルをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記エッセンシャルオイルは、メントール、バニラもしくはオレンジオイル、レモンオイル、丁子油、ペパーミント油、スペアミントオイルである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
舌下送達のために処方した、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
器具は、前記組成物の個々の又は連続した投与量を送達するのに適していて、それぞれ個々の又は連続した投与量が体積１０００μＬ未満である、薬物送達器具内に含まれる請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記器具は、ポンプスプレーを備える、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記器具は、２０ミクロンを超える平均液滴直径を有する組成物のスプレーを生成するのに適した、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
容器の外側に前記医薬組成物の投与量を移すように配置された弁手段を備える、製剤投与量を提供するための器具内の容器内に含まれる請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
必要のある患者に前記組成物を経粘膜的舌下、口腔、又は経鼻経路によって投与するための説明書を備えるキット内に含まれる請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、送達方法、送達器具及び癌の治療方法に関する。また、本発明は、医薬組成物、送達方法、送達器具、並びにジストマ病及びライム病（ボレリオ症）の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
植物クソニンジン（Artemesia annua）から分離することができるアルテミシニンは、マラリアの治療ためのものとして知られ、広範囲な癌、即ち、腫瘍、特に悪性腫瘍の治療にも効果的であることが示されている。報告されている成功症例は以下の通りである：
【０００３】
Sing及びPanwar (Integrative Cancer Therapies, 5(4): 2006, 391-394)は、アルテムエーテルでの下垂体腺腫の治療を報告する。
【０００４】
Singh及びVerma (Archive of Oncology, 10(4): 2002, 279-280)は、アルテスネートでの喉頭扁平上皮細胞癌の治療を報告する。
【０００５】
Singh及びLai (Life Sciences, 70(2001) 49-56)は、ヒト乳癌細胞に対するジヒドロアルテミシニン及びホロトランスフェリンの選択毒性を報告する。
【０００６】
Rowen (Townsend Letter for Doctors and Patients, 2002年12月)は、乳癌、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌及び多発性皮膚癌を含む様々な癌の治療のためのアルテミシニンの使用の概要を提供する。
【０００７】
Efferthら("Anti-malaria drug is also active against cancer", Int. J. Oncology, 18; 767-773, 2001) は、５５の癌株に対するアルテミシニンの活性を報告する。
【０００８】
アルテミシニンは、第一鉄と反応して遊離基を形成するそれらの性能のため：また、ほとんどの癌細胞は、高い鉄摂取率を有するため、広範囲な癌細胞に幅広い効果を有すると考えられている。
【０００９】
さらに、アルテミシニンは、肝吸虫、特に住血吸虫症の治療への有効性を示す。Keiser及びMorson (Exp. Parasitol., 118(2), 2008: 228-37) は、肝吸虫症（肝蛭症）に対するアルテスネート及びアルテムエーテルの活性を報告する。
【００１０】
また、Keiserら(J. Antimicrobial Chemotherapy, 2006, 57, 1139-1145) は、アルテスネート及びアルテムエーテルが、有効な肝蛭症の薬剤（fasciolicides）であることを報告する。
【００１１】
Utzingerら(Curr Opin Investig Drugs, 2007 Feb 8(2), 105-16)は、マラリア原虫及びビルハルツ住血吸虫に寄生されたヒトへの治療のために有望な活性を有するアルテミシニンの使用、又は、腸内吸虫及び肝吸虫並びに癌細胞に対するアルテミシニンの使用を報告する。
【００１２】
最近の観測では、アルテミシニンがボレリア属の細菌であるライム病の病原体に対して活性を有することも見出した。ボレリア・ブルグドルフェリは、米国においてライム病の主な原因であり、ボリレア・アフゼリ及びボレリア・ガリニは、大半のヨーロッパでの症例において、より一般的な薬剤である。
【００１３】
したがって、これら疾患の治療に使用される有効な医薬品には、アルテミシニン（artemesenin）由来の多数の化合物、元来クソニンジンから単離されるセスキテルペン・ラクトン・エンドペルオキシドがある(Woodrowら、 Postgrad. Med.J. 2005; 81:71-78)。これらの化合物としては、半合成誘導体のアルテニモール、アルテスネート、アルテムエーテル及びアルテエーテル（アルテモチル）を挙げられる。国際薬局方（Ph. Int., World Health Organisation）は、マラリアの治療用のもの（マラリアに対して活性）を多数挙げており：即ち、カプセル、錠剤、又は注射用製剤の形態のアルテムエーテル；カプセル又は錠剤の形態のアルテメセニン；注射用製剤としてのアルテエーテル；並びに錠剤の形態のアルテニモール及びアルテスネートの双方である。一旦、体に取り入れられると、アルテミシニンは、ジヒドロアルテミシニンに変換されるため、これらの活性化合物は、ジヒドロアルテミシニンを生体内に供給する全てのものを含む。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Sing及びPanwar (Integrative Cancer Therapies, 5(4): 2006, 391-394)
【非特許文献２】Singh及びVerma (Archive of Oncology, 10(4): 2002, 279-280)
【非特許文献３】Singh及びLai (Life Sciences, 70(2001) 49-56)
【非特許文献４】Rowen (Townsend Letter for Doctors and Patients, 2002年12月)
【非特許文献５】Efferthら("Anti-malaria drug is also active against cancer", Int. J. Oncology, 18; 767-773, 2001)
【非特許文献６】Keiser及びMorson (Exp. Parasitol., 118(2), 2008: 228-37)
【非特許文献７】Keiserら(J. Antimicrobial Chemotherapy, 2006, 57, 1139-1145)
【非特許文献８】Utzingerら(Curr Opin Investig Drugs, 2007 Feb 8(2), 105-16)
【非特許文献９】Woodrowら、 Postgrad. Med.J. 2005; 81:71-78
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
アルテミシニンの投与における１つの特定の課題は、以下に記載するような経口経路によって服用した場合、それらの低い生物学的利用能及び初回通過効果の存在である。さらに、長期の癌治療のため、特に家庭環境で、自己投与又は無資格のヘルパーのいずれかによって、患者に薬物を投与可能であることが、特に好ましい。このことは、患者が家庭に留まることを可能として、健康管理システムへのプレッシャーを低減する。また、癌患者は、しばしば、免疫が低下している。したがって、病因環境等の感染症にかかる率が高い場所に入らないことが、特に有利である。少なくともこれらの理由のため、アルテミシニンの経口投与は、特に、癌治療に必要とされている長期の治療、ジストマ病の治療又はライム病の治療に対して、有効でなく、；注射治療は、感染の危険が生じる傾向にあり、医療資格者を必要とし、保管安定性がなく、；また、坐薬投与は、多くの文化で受け入れられず、患者が下痢を患っている場合、繰り返して吸収されない。
【００１６】
これらの製剤の全てに、上述の投与について問題があることが分かる。したがって、これらの問題及び他の問題に対処することが、本発明の課題となる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、第１の態様において、本発明は、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネート：並びに、中鎖長トリグリセリド類、短鎖トリグリセリド類；オメガ−３−マリントリグリセリド類；オメガ−３−酸類に富んだ魚油からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤を付与することができる化合物を含む医薬組成物であって、前記組成物が経粘膜的舌下、口腔、又は経鼻投与として処方される、腫瘍の治療のための医薬組成物を提供する。
【００１８】
第２の態様において、本発明は、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネート；並びに、中鎖長トリグリセリド類、短鎖トリグリセリド類；オメガ−３−マリントリグリセリド類；及びオメガ−３−酸類に富んだ魚油からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤を付与することができる化合物を含む医薬組成物であって、前記組成物が、経粘膜的舌下、口腔、又は経鼻投与として処方される、ジストマ病の治療のための医薬組成物を提供する。
【００１９】
第３の態様において、本発明は、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネート；並びに、中鎖長トリグリセリド類；短鎖トリグリセリド類；オメガ−３−マリントリグリセリド類；及びオメガ−３−酸類に富んだ魚油からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤を付与することができる化合物を含む医薬組成物であって、前記組成物が、経粘膜的舌下、口腔、又は経鼻投与として処方される、ライム病（ボレリオ症）の治療のための医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】１５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー用の３ｍｇ／作動（Ｔ１）の単一の舌下投与、及び、３０ｍｇアルテムエーテル錠剤１０ｍｇ／錠剤（Ｔ４）の単一経口投与後の、血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ４、白四角＝試験、Ｔ１）
【図２】３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー用の３ｍｇ／作動（Ｔ２）の単一の舌下投与、及び、３０ｍｇアルテムエーテル錠剤１０ｍｇ／錠剤（Ｔ４）の単一経口投与後の、血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ４、白四角＝試験、Ｔ２）
【図３】３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの６ｍｇ／作動（Ｔ３）の単一の舌下投与後の血漿のアルテムエーテルの平均濃度及び標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテル錠剤１０ｍｇ／錠剤（Ｔ４）の単一経口投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及び標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ４、白四角＝試験、Ｔ３）
【図４】１５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ１）の単一の舌下投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー３ｍｇ／作動（Ｔ２）の単一舌下投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ２、白四角＝試験、Ｔ１）
【図５】３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ２）の単一の舌下投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー６ｍｇ／作動（Ｔ３）の単一舌下投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ３、白四角＝試験、Ｔ２）
【図６】１５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ１）の単一の舌下投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー６ｍｇ／作動（Ｔ３）の単一舌下投与後の血漿アルテムエーテルの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ３、白四角＝試験、Ｔ１）
【図７】１５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ１）の単一の舌下投与、及び、３０ｍｇアルテムエーテル錠剤１０ｍｇ／錠剤（Ｔ４）の単一経口投与後の、血漿ジヒドロアルテミシニンの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ４、白四角＝試験、Ｔ１）
【図８】３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー用の３ｍｇ／作動（Ｔ２）の単一の舌下投与、及び、３０ｍｇアルテムエーテル錠剤１０ｍｇ／錠剤（Ｔ４）の単一経口投与後の、血漿ジヒドロアルテミシニンの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ４、白四角＝試験、Ｔ２）
【図９】３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの６ｍｇ／作動（Ｔ３）の単一の舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシニンの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテル錠剤１０ｍｇ／錠剤（Ｔ４）の単一経口投与後の血漿ジヒドロアルテミシニンの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ４、白四角＝試験、Ｔ３）
【図１０】１５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ１）の単一の舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシニンの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー３ｍｇ／作動（Ｔ２）の単一舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシニンの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ２、白四角＝試験、Ｔ１）
【図１１】３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ２）の単一の舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシニンの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー６ｍｇ／作動（Ｔ３）の単一舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシニンの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ３、白四角＝試験、Ｔ２）
【図１２】１５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの３ｍｇ／作動（Ｔ１）の単一の舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシニンの平均濃度及びその標準偏差に対する、３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレー６ｍｇ／作動（Ｔ３）の単一舌下投与後の血漿ジヒドロアルテミシニンの平均濃度及びその標準偏差の、時間に対するグラフを示す。平均±ＳＤ（黒丸＝参照、Ｔ３、白四角＝試験、Ｔ１）
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明者らは、アルテムエーテル又はアルテエーテルの投与のための、経粘膜舌下経路、経口腔内粘膜経路及び経鼻経路が、体循環への薬物送達、例えば、癌及びジストマ病の治療に効果的であることを見出した。さらに、初めて、それは、治療を必要とする患者にとって許容可能であり、且つ、非医療資格者によっても投与可能な投与経路を提供する。したがって、このような状態の治療において、これは特に有利である。前記組成物は、例えば、液体急速投与として、又は、より好ましくは、スプレーとして、舌下送達することができる。
【００２２】
中鎖長トリグリセリド類は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ０８６８に以下の様に規定されている：
【００２３】
飽和脂肪酸のトリグリセリド類の混合物、主にカプリル酸（オクタン酸、Ｃ８Ｈ１６Ｏ２）及びカプリン酸（デカン酸、Ｃ１０Ｈ２０Ｏ２）。中鎖トリグリセリド類は、Ｃｏｃｏｓ  ｎｕｃｉｆｅｒａ  Ｌ．の内胚乳の硬い、乾燥した部分から、又は、Ｅｌａｅｉｓ  ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ  Ｊａｃｑの乾燥した内胚乳から抽出した油から得られた。中鎖トリグリセリド類が、Ｃｏｃｏｓ  ｎｕｃｉｆｅｒａ  Ｌ．の内胚乳から調製される場合、名称「精留ヤシ油」が使用される。中鎖長トリグリセリド類は、８から１０の炭素原子を有する飽和脂肪酸の最低９５．０％を含む。さらに化学的及び物理的性質が、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ０８６８及び同様の文書に記載されている。
【００２４】
短鎖トリグリセリド類は、６炭素原子未満の鎖長を有するトリグリセリド類である。
【００２５】
オメガ−３−マリントリグリセリド類は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ０８６８に主にトリエステルを含むグリセロールを有するオメガ−３酸類のモノ、ジ及びトリエステルの混合物として規定されていて、グリセロールと、濃縮され且つ精製されたオメガ−３−酸類のエステル化によって、又は、グリセロールとオメガ−３酸類エチルエステルのトランスエステル化のいずれかによって得られる。オメガ−３酸類の由来は、カタクチイワシ科、アジ科、ニシン科、キュウリウオ科、サケ科及びサバ科族からの脂肪性の魚の種の由来の体油である。オメガ−３酸類は、α−リノレン酸（Ｃ１８：３  ｎ−３）、モロクチン酸（Ｃ１８：４  ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４  ｎ−３）、ティムノドン酸（エイコサペンタエン酸）（Ｃ２０：５  ｎ−３；  ＥＰＡ）、ヘネイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５  ｎ−３）、クルパノドン酸（Ｃ２２：５  ｎ−３）、及びセルボン酸である（ドコサヘキサエン酸）（Ｃ２２：６  ｎ−３；  ＤＨＡ）の酸類として同定される。トリグリセリド類として示すオメガ−３酸類のＥＰＡ及びＤＨＡの総容量は、最低４５．０％であり、トリグリセリド類として示す総オメガ−３酸類の総量は、最低６０．０％である。トコフェロールは、酸化防止剤として添加することができる。
【００２６】
オメガ−３酸類に富んだ魚油は、またＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａにカタクチイワシ科、アジ科、ニシン科、キュウリウオ科、サバ科及びイカナゴ科族の種の魚から得られた精製され、冬に備えられ、脱臭された脂肪酸としても規定されている。オメガ−３酸類は、α−リノレン酸（Ｃ  １８：３、ｎ−３）、モロクチン酸（Ｃ  １８：４、ｎ−３）、エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４  ｎ−３）、ティムノドン酸（エイコサペンタエン酸）（Ｃ２０：５  ｎ−３；  ＥＰＡ）、ヘネイコサペンタエン酸（Ｃ２１：５  ｎ−３）、クルパノドン酸（Ｃ２２：５  ｎ−３）及びセルボン酸（ドコサヘキサエン酸）（Ｃ２２：６  ｎ−３；  ＤＨＡ）の酸類として規定されている。 
【００２７】
オメガ−３酸類に富んだ魚油の含有量は、
トリグリセリド類として示すＥＰＡ：最低１３．０％、
トリグリセリド類として示すＤＨＡ：最低９．０％、
トリグリセリド類として示す総オメガ−３酸：最低２８．０％である。
【００２８】
所轄官庁によって特定されているレベルを上回らない濃度で認可された酸化防止剤を添加することができる。
【００２９】
これらの定義が、列挙した賦形剤の特に好ましい組成物を規定するのに役立つ一方、当業者は、適切な代替賦形剤の組成物が、また、これらの組成物の厳密な制限から逸脱することがあり得ることを理解する。選択する賦形剤は、アルテムエーテル若しくはアルテエーテル、又はジヒドロアルテミシニンを必要な濃度で付与する他の化合物の溶解性、薬学的活性成分を分解せず、毒性のない等の類似する化学性質を示す。賦形剤は、少なくとも体温で液体であり、好ましくは、賦形剤を前記好ましいスプレー用製剤に使用するのに適切な粘度を有する等の類似した物理的性質を有する。これらの用途のための粘度は、ポンプスプレーに使用したときに前記のように霧化することができるように、十分に低い。
【００３０】
例えば、組成物は、実質的に、アルテムエーテル又はアルテエーテル、並びに実質的に３７℃で液体のトリグリセリド及び中鎖トリグリセリド類（本明細書中に規定する）からなる薬学的に許容可能な賦形剤からなる。
【００３１】
本発明の特に好ましい組成物は、実質的に：アルテムエーテル又はアルテエーテル;並びに中鎖長トリグリセリド類；短鎖トリグリセリド類及びオメガ−３マリントリグリセリド類からなる群から選択される１以上の薬学的に許容可能な賦形剤からなり、前記組成物は、経粘膜的舌下、口腔又は経鼻投与として処方される。有意な量の他の材料（例えば、より高い分子量脂質）の除去は、組成物を、経鼻経粘膜、口腔及び特に舌下送達に理想的に適した状態にする。
【００３２】
より好ましい組成物は：アルテムエーテル；並びに中鎖長トリグリセリド類；短鎖トリグリセリド類；及びオメガ−３−マリントリグリセリド類からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含み、前記組成物は、経粘膜的舌下、口腔、又は経鼻投与のために処方され、特に、実質的に、アルテムエーテル、並びに中鎖長トリグリセリド類；短鎖トリグリセリド類及びオメガ−３−マリントリグリセリド類からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤からなる組成物であり、前記組成物は、経粘膜的舌下、口腔、又は経鼻投与のために処方される。
【００３３】
あらゆるこれら組成物において、本発明者は、一般的に認められた意見に反して、特に、周囲温度に保存した場合、水が前記組成物の貯蔵寿命をかなり減らし得ることを見出したことから、組成物は実質的に水を含まないことが特に好ましい。好ましい組成物は、１％（ｗ／ｗ）未満の水、より好ましくは、０．５％（ｗ／ｗ）未満の水、最も好ましくは、０．１％（ｗ／ｗ）未満の水を有する。
【００３４】
また、あらゆるこれら組成物において、組成物が、実質的にエタノールを含まないことが特に好ましい。また、本発明者は、エタノールが薬学的に活性のある成分の分解を導くことを見出した。特に、組成物は、好ましくは１％（ｗ／ｗ）未満のエタノールを有し、より好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）未満のエタノールを有し、最も好ましくは、０．１％（ｗ／ｗ）未満のエタノールを有する。
【００３５】
なお、あらゆるこれら組成物において、アルテムエーテル又はアルテエーテルが、２から２５０ｍｇ／賦形剤ｇの濃度で存在することが好ましい。この濃度は、記載した経粘膜送達に使用される予想体積に適したレベルで提供する。より好ましくは、組成物が、賦形剤中に２から２００ｍｇ／賦形剤ｇの濃度で溶解したアルテムエーテル又はアルテエーテルを含む。他の好ましい濃度は、２から１００ｍｇ／ｇ；２から５０ｍｇ／ｇである。より低い濃度は、小児への使用に特に適した組成物を提供する。また、薬学的に活性のある組成物は、例えば、懸濁液としての部分をいくらか有するよりも、広範囲に亘る温度範囲で、溶液中に残ることを確実にすることがより好ましい。これは、列記された経粘膜経路により薬剤を送達することを確実にするために特に重要である。有意な量の活性成分が溶液中に存在しない場合、嚥下される可能性が上昇することから、後述する経粘膜送達の有利な効果が低減する。
【００３６】
特に好ましい組成物において、前記賦形剤は、中鎖トリグリセリドを含み、該トリグリセリドは、６から１２炭素原子を有する飽和脂肪酸を最低９５％含む。より好ましくは、前記賦形剤は、中鎖トリグリセリドを含み、該トリグリセリドは、８から１０炭素原子を有する飽和脂肪酸を最低９５％含む。
【００３７】
また、あらゆる組成物中において、前記組成物が、メントール、バニラもしくはオレンジオイル、レモンオイル、丁子油、ペパーミント油、スペアミントオイル等のエッセンシャルオイルをさらに含むことが好ましい。エッセンシャルオイル、特に、可溶剤として作用するメントールについての特定の技術的利点をさらに以下に記載する。該エッセンシャルオイルは、香味剤として作用し、可溶効果に加えて、数々の利点を有する：香味料が薬物の不快な味を隠し、これによって、患者のコンプライアンスの上昇を導く。これは、それらの性質により、カプセル化又は「糖衣化」できない実質的に液体の製剤にとって、特に重要である。また、前記香味料は、薬物使用者又は薬物を投与した人にフィードバックし、薬物は、効率よく送達され（患者はそれを味わえる）、さらに、それが正しい場所に送達される。
【００３８】
第２の態様において、本発明は、本明細書中に記載の組成物を含む薬物の送達器具を提供し、前記器具は、個々の又は連続した投与量の組成物を送達するのに適し、前記それぞれ個々の又は連続した投与量は、１０００μＬ未満の体積である。投与量体積を小さくすることにより、前記組成物を患者が嚥下する可能性、又は、前記組成物を患者が吐き出す可能性を低減する。この可能性は、小さい体積の使用（特に、小児科の事情において、又は、鼻腔送達のため）によって、さらに低減され、さらなる好ましい実施形態において、それぞれの連続投与量は、６００μＬ未満；４００μＬ未満；２００μＬ未満；又は１００μＬ未満を有する。より小さい体積であることは、小児への使用又は鼻腔送達にとって、特に好ましい。
【００３９】
第３の態様において、本発明は、ここに記載の組成物を含む薬物送達のための器具、前記組成物の個々の又は連続した投与の送達に適した前記器具及び組成物、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネート１００ｍｇ未満、好ましくは８０ｍｇ未満を含むそれぞれ個々の又は連続した投与量を提供する。該器具は、特に、非医療資格者（non-medically trained personnel）による、舌下送達を促進するように適合することが好ましい。それぞれの投与量で送達する活性製剤の量を制限することは、当業者でないものによる治療の背景（例えば、長期の抗癌治療にあり得る、家庭環境における患者による自己投与）で、前記組成物の過量投与を回避することを確実にするため、特に重要である。好ましくは、前記器具及び組成物は、個々の又は連続した投与量の組成物の送達に適合し、前記それぞれ個々の又は連続した投与量は、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネート１０ｍｇ未満である。これは、小児への使用に適した器具を提供する。
【００４０】
好ましくは、これらの態様による送達器具は、スプレー、特に、ポンプスプレーを備える。ポンプスプレーの使用は、前記組成物が適用される粘膜面積を広げて、このことにより、吸収率を上昇し、薬物が嚥下される可能性を最小にすることができる。より好ましくは、前記器具が、２０ミクロンを超えるか、５０ミクロンさえも超えるか、又は、好ましくは７５ミクロンを超える平均液滴直径を有するスプレー組成物を生成するのに適している。このように、薬物の肺への故意でない送達は、回避されるか、減少される。
【００４１】
第４の態様において、本発明は、また、本明細書中に記載の医薬組成物を含有する容器を有する製剤投与量を付与するための器具、及び、容器の外側に前記医薬組成物の投与量を移すように配置された弁手段を備える。該器具は、例えば、スプレー等の別々の経口腔内粘膜送達器具、経鼻送達器具、又は舌下送達器具に取り付けてもよい。
【００４２】
第５の態様において、本発明は、本明細書中に記載の組成物、及び、必要のある患者に経粘膜的舌下、口腔、又は経鼻経路によって前記組成物を投与するための説明書を有する、腫瘍、ジストマ病、又はライム病の治療のためのキットを提供する。好ましくは、前記キットは、必要がある患者に、舌下経路によって前記組成物を投与するための説明書を有する。
【００４３】
第６の態様において、本発明は、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネートの治療に有効な量を、経粘膜的舌下、口腔又は経鼻経路によって必要のある患者に投与することを含む、腫瘍性疾患、ジストマ病、又はライム病の治療方法を提供する。より好ましくは、前記投与は舌下経路によるものである。
【００４４】
また、本発明の範囲には、あらゆる態様又は好ましい態様に従って、前記腫瘍性疾患、ジストマ病又はライム病の治療のための医薬組成物の調製において、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネートの使用も含まれる。
【００４５】
好ましくは、本発明により提供されるあらゆる医薬組成物又は器具は、腫瘍、ジストマ病又はライム病の治療のためのものである。
【００４６】
本発明のあらゆる組成物において、前記組成物が、また、このアルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネートの作用を向上するようなトランスフェリン、例えばホロトランスフェリンを含むことが特に好ましい。
【００４７】
本発明のあらゆる治療方法において、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネートの作用を向上するようなトランスフェリン、例えば、ホロトランスフェリンを併用することも特に好ましい。
【００４８】
また、本発明の治療のあらゆる方法において、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アルテニモールまたはアルテスネートが上述の組成物中に処方されることも特に好ましい。
【００４９】
また、本発明の範囲内に含むものとしては、添付の図面のあらゆる適切な組み合わせによって例示されるような医薬組成物、薬物送達器具、本明細書中に実質的に記載されるようなキット及び方法である。
【００５０】
放棄する実施形態
本発明の好ましい実施形態において、同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０９９９に開示された以下の数々の態様を、特に放棄する：
【００５１】
態様１．
アルテムエーテル又はアルテエーテル；並びに
中鎖長トリグリセリド類；
短鎖トリグリセリド類；
オメガ−３−マリントリグリセリド類；及び
オメガ−３−酸類に富んだ魚油
からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、
前記組成物は、経粘膜的舌下、口腔又は経鼻投与のために処方した、
医薬組成物。
態様２．
実質的に、
アルテムエーテル又はアルテエーテル；並びに
中鎖長トリグリセリド類；
短鎖トリグリセリド類；
オメガ−３−マリントリグリセリド類；及び
オメガ−３−酸類に富んだ魚油
からなる群から選択される1以上の薬学的に許容可能な賦形剤からなる組成物であって、
前記組成物は、経粘膜的舌下、口腔又は経鼻投与のために処方した、
態様１に記載の組成物。
態様３．
アルテムエーテル；並びに
中鎖長トリグリセリド類；
短鎖トリグリセリド類；
オメガ−３−マリントリグリセリド類；及び
オメガ−３−酸類に富んだ魚油
からなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物であって、
前記組成物は、経粘膜的舌下、口腔又は経鼻投与のために処方した、
態様１に記載の組成物。
態様４．
実質的に、
アルテムエーテル；並びに
中鎖長トリグリセリド類；
短鎖トリグリセリド類；
オメガ−３−マリントリグリセリド類；及び
オメガ−３−酸類に富んだ魚油
からなる群から選択される１以上の薬学的に許容可能な賦形剤からなる組成物であって、
前記組成物は、経粘膜的舌下、口腔又は経鼻投与のために処方した、
態様１に記載の組成物。
態様５．
実質的に、
アルテムエーテル又はアルテエーテル；並びに
実質的に、
３７℃で液状のトリグリセリド；及び
中鎖長トリグリセリド類
からなる薬学的に許容可能な賦形剤からなる組成物であって、、
前記組成物は、経粘膜的舌下、口腔又は経鼻投与のために処方した、
態様１に記載の組成物。
態様６．
実質的に水を含まない、前記態様のいずれかに記載の組成物。
態様７．
実質的にエタノールを含まない、前記態様のいずれかに記載の組成物。
態様８．
アルテムエーテル又はアルテエーテルは、２ｍｇ〜２５０ｍｇ／賦形剤（ｇ）の濃度で存在する、前記態様のいずれかに記載の医薬組成物。
態様９．
前記賦形剤は、中鎖トリグリセリドを含み、
最小９５％の６〜１２炭素原子を有する飽和脂肪酸を含む前記トリグリセリドである、前記態様のいずれかに記載の組成物。
態様１０．
前記賦形剤は、中鎖トリグリセリドを含み、
最小９５％の８〜１０炭素原子を有する飽和脂肪酸を含む前記トリグリセリドである、態様８に記載の組成物。
態様１１．
メントール、バニラもしくはオレンジオイル、レモンオイル、丁子油、ペパーミント油、スペアミントオイル等のエッセンシャルオイルをさらに含む、前記態様のいずれかに記載の組成物。
態様１２．
マラリアの治療又は予防のための前記態様のいずれかに記載の組成物。
態様１３．
舌下投与のために処方した、前記態様のいずれかに記載の組成物。
態様１４．
前記組成物の個々の又は連続した投与量を送達するのに適した薬物の送達器具であって、
それぞれ個々の又は連続した投与量が、１０００μＬ未満の体積を含む、
前記態様のいずれかに記載の組成物を含む薬物の送達器具。
態様１５．
前記器具及び組成物が、前記組成物の個々の又は連続した投与量の送達に適し；
それぞれ個々の又は連続した投与量が、アルテムエーテル又はアルテエーテル８０ｍｇ未満を含む、
前記態様のいずれかに記載の組成物を含む薬物の送達器具。
態様１６．
前記器具及び組成物が、前記組成物の個々の又は連続した投与量の送達に適し；
それぞれ個々の又は連続した投与量が、アルテムエーテル又はアルテエーテル１０ｍｇ未満を含む、
前記態様のいずれかに記載の組成物を含む薬物の送達器具。
態様１７．
前記器具は、ポンプスプレーを含む、態様１４〜１６のいずれかに記載の送達器具。
態様１８．
前記器具は、２０ミクロンを超える平均液滴直径を有するスプレー組成物を生成するのに適した、態様１７に記載の送達器具。
態様１９.
態様１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物を含有する容器、及び、容器の外側に前記医薬組成物の投与量を移すように配置された弁手段を含む製剤投与量を提供する器具。
態様２０.
態様１〜１３のいずれかに記載の組成物、及び、必要のある患者に前記組成物を経粘膜的舌下、口腔又は経鼻経路によって投与するための説明書を備える、マラリアの治療又は予防のためのキット。
態様２１.
態様１〜１３のいずれかに記載の組成物、及び、必要のある患者に前記組成物を舌下経路によって投与するための説明書を備える、マラリアの治療又は予防のためのキット。
態様２２.
必要のある患者に治療に有効な量のアルテムエーテル又はアルテエーテルを、経粘膜的舌下、口腔又は経鼻経路によって投与することを含む、アルテムエーテル又はアルテエーテルに反応する疾患の治療方法。
態様２３.
必要のある患者に治療に有効な量のアルテムエーテルを、経粘膜的舌下、口腔又は経鼻経路によって投与することを含む、アルテムエーテルに反応する疾患の治療方法。
態様２４.
前記投与は、舌下経路による、態様２２又は２３に記載の方法。
態様２５.
前記疾患は、マラリアである、態様２２〜２４のいずれかに記載の方法。
態様２６.
態様１〜１３のいずれかに記載の組成物、及び、必要のある患者に前記組成物を経粘膜的舌下、口腔又は経鼻経路によって投与するための説明書を備える、マラリアの治療のためのキット。
態様２７.
態様１〜１３のいずれかに記載の組成物、及び、必要のある患者に前記組成物を経粘膜的舌下によって投与するための説明書を備える、マラリアの治療のためのキット。
【００５２】
ジヒドロアルテミシニン（アルテミシニン、例えば、アルテムエーテル、アルテエーテル、及びアルテスネートの代謝によって生体内に生じる）に反応する臨床的に実用的な疾患、感染症、又は体内侵入の治療を提供する最も重要な態様の１つは、疾患が特に重大な問題である場合、これらの地域の課題に耐えることができる活性成分のために製剤及び投与経路を提供することである。例えば、住血吸虫症が地方病である国で直面したように、あらゆる製剤は、例えば、一定の長期間、比較的高い温度で安定であることが必要とされる。弱っており、おそらく栄養失調で、嘔吐及び下痢を患っている可能性がある個人に、薬物を頻繁に（遅延なく）投与する必要がある。多くの場合、薬物は、非医療資格者により投与される必要が生じることもあり得る。あらゆる活性成分が、優れた（一定の）生物学的利用能を有し、薬剤が、副作用なしに、作用部位に確実に達することも重要である。
【００５３】
これらの問題に対処するため、発明者は、アルテムエーテルの経粘膜舌下、口腔、又は経鼻経路投与が、経口（即ち嚥下）又は筋肉内経路と比較して、より高い可能性及びより高く、より多くの生物学的利用能の再現性のレベルの優れた可能性を提供することを見出した。Navaratnamら(Clin Pharmacokinet, 2000, Oct; 39(4): 255-270)は、動物におけるアルテムエーテルの生物学的利用能が、経口投与で１９−３５％と低く、筋肉注射によって投与したときでもわずか５４％である、と報告する。ヒトにおいて、アルテムエーテルの生物学的利用能は、吸収において相当に変動し、筋肉内（２５％）及び直腸内（３５％）経路の双方で低い。著者は、「脳マラリアを有する小児における予備研究は、筋肉内アルテムエーテルの生物学的利用能が高度に可変的であり、最も重症の患者において治療の結果に潜在的に影響を与えることができる」ことを報告した。
【００５４】
経粘膜舌下、口腔又は経鼻経路の投与の使用は、経口及び直腸投与で生じる初回通過効果を回避する。成人は、短い一定期間の間、低い薬剤の生物学的利用能を克服するために必要とされるアルテムエーテルのより高い経口投与量に耐えることができるが、このことは、小児の場合異なる。よって、本明細書中に開示の組成物は、薬物の遅延期間を必要とする癌等の疾患の治療に特に適しており、すなわち、このことが小児への使用のためとなる。
【００５５】
初期且つ秘密の投与変動の研究の予備結果を、以下に示し、舌下スプレーによって投与したとき、錠剤による経口投与と比較して、驚くべきことに、上昇した薬剤の生物学的利用能を示す。
【００５６】
発明者は、一般的に認められた見解に反して、アルテムエーテルが、水、エタノール又はエアロゾル用製剤に使用することがあり得る噴射剤と接触したとき、安定していないことを見出した。
【００５７】
表１及び２は、アルテムエーテルＡＰＩ、３つの溶媒系（２０％エタノール＋８０％噴射剤；５０％エタノール＋５０％噴射剤；１００％エタノール）中のアルテムエーテル；及び、中鎖トリグリセリドに存在する不純物を示し、ここで、前記トリグリセリドは、ミグリオール（登録商標）８１０の登録商標として販売されている。ミグリオール（登録商標）は、Ｃ８〜Ｃ１０の飽和脂肪酸（一般的には、カプリル酸（Ｃ８：０）６５−８０％及びカプリン酸（Ｃ１０：０）２０−３５％）を含む中鎖トリグリセリドである。
【００５８】
これらの試験に使用した噴射剤は、登録商標Ｚｅｐｈｅｘ（登録商標）１３４ａとして販売される１，１，１，２テトラフルオロエタンである。同様の結果が、噴射剤ブタンであるＺｅｐｈｅｘ（登録商標）２２７（１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン）に対して、並びに、ブタン及びプロパンの混合物に対しても得られた。
【００５９】
表１は、３０℃で８週間保管した後の組成物の不純物を（アルテムエーテルのＨＰＬＣクロマトグラムのピーク面積の割合として）示す。表２は、８週間、４０℃で保管した後の相当不純物を示す。
【００６０】
表１：３０℃での保管
【表１】
0005795760.tif 000002
【００６１】
表２：４０℃での保管
【表２】
0005795760.tif 000003
【００６２】
典型的なクロマトグラムを図１３に示す。ミグリオール（登録商標）８１０製剤中の不純物のレベルは、初期のアルテムエーテルＡＰＩに観測されるものと比較して、より有意に高くないことを示す。全ての他の症例において、不純物は、ＩＨＣ  Ｈａｒｍｏｎｉｓｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓの下、特定の同定又はさらなる毒物検査なしに、許可されたものを超えるレベルである。
【００６３】
中鎖トリグリセリド、特に飽和トリグリセリド、例えばミグリオール（登録商標）８１０中の溶液は、従って、活性成分に関して安定した製剤を構成する。飽和トリグリセリドであることから、これはアルテムエーテルに安定性を与えると考えられる。一定の化学構造において、アルテムエーテルの分解の主な経路は、還元機構を経ていることが好ましく、これは該飽和脂肪酸を含むトリグリセリドによって提供される保護を説明することができる。
【００６４】
スプレー送達系に使用する場合、例えば、手動作用ポンプスプレーにおいて、トリグリセリドは、また、ポンプ及び弁の潤滑剤として作用することから、付加的な潤滑剤を製剤に添加する必要性を取り除く。このような中鎖トリグリセリド類の使用は、またポンプスプレー送達系に使用に適した粘度及び表面張力の製剤を生成する。
【００６５】
さらなる利点は、また中鎖トリグリセリドの使用から生じる：疎水性のため、トリグリセリドは口の粘膜に付着することから、アルテムエーテルが経粘膜吸収される時間を与える。組成物の疎水性の性質は、唾液の働きによって口から洗い流されて、活性成分を嚥下することを防ぐ。
【００６６】
本発明の特に好ましい実施形態において、アルテムエーテルトリグリセリド溶液には、メントール、または、オレンジオイルもしくはバニラが添加された。本発明者は、これが数々の利点を有することを見出した：
【００６７】
（１）味マスキング剤としてのその機能は、小児、又は、長期に亘る一定期間、薬物投与の必要がある患者への薬剤の投与の事情において特に重要である；患者が感じる薬剤のあらゆる嫌な味には、ほとんど患者のコンプライアンスが得られない。
【００６８】
（２）また、エッセンシャルオイルは、製剤成分の口腔による取り込みを改善する浸透促進剤としても作用する。
【００６９】
（３）香味料の添加は、また、第１に、薬剤を投与した人に薬剤が投薬されたか（患者がそれを味わうか、においを嗅ぐ）を確認し、第２に、正しい部位に投薬されたかを確認することを可能とする−薬剤が、例えば、偶然に直接喉に投薬された場合、味覚がない。
【００７０】
（４）驚くべき特徴は、エッセンシャルオイル（特に、レボメントール）が、またアルテムエーテルの可溶化を促進することである。溶解度試験において、ミグリオール中のアルテムエーテルの溶解は、アルテムエーテルがメントールの前に添加された場合、５分５５秒後に生じるのと比較して、メントールがアルテムエーテルの前に添加された場合、４分３０秒後に生じる。
【００７１】
例として、好ましい製剤（舌下又は口腔の小児への使用）を、表３及び４に示す。成人の使用のため、又は、いくつかの適応症（inditation）の治療のため、例示されたものと比較して、より高い又はより低い濃度が想定される。２つの異なる投与濃度が、スプレー送達系の使用に適切に与えられる。スプレー（個々のスプレー作動で１００μＬ）の回数は、治療される小児の体重に依存して付与される：
【００７２】
表３：  作動当り３ｍｇのアルテムエーテル
【表３】
0005795760.tif 000004
【００７３】
表４：  作動当り６ｍｇのアルテムエーテル
【表４】
0005795760.tif 000005
【００７４】
表５は、小児への使用に好ましい投与計画の例を概説する。代わりの計画は、例えば投与量３ｍｇ／体重ｋｇと想定される。
【００７５】
表５：  小児への投与計画
【表５】
0005795760.tif 000006
【００７６】
成人への使用のための製剤は、高い濃度のアルテムエーテル、例えば１５０−２００ｍｇ／ｍＬで調製してもよい。成人への使用のため、個々のスプレー体積は、例えばここに記載の小児への使用である１００μＬを超えてもよい。
【００７７】
アルテムエーテルの生物学的利用能
本出願人は、本発明のアルテムエーテル含有組成物の摂取を舌下経路によって投与した場合において評価するため、錠剤による経口投与との比較により、秘密試験を実施した。
【００７８】
試験は、健常男子成人志願者（コホートにつき１６人の対象）に実施され、通常の薬事承認を受けた。本発明による３つの単回投与計画が研究され、経口投与のための錠剤を用いた投与計画と、以下の様に比較された：
【００７９】
舌下スプレー用の投与計画
アルテムエーテルのスプレー用製剤は、前記のように調製され、一回で志願者の群に舌下経路で投与された。スプレーの数々の連続した作動は、以下の図６に示すように施行された。
【００８０】
表６−単回投与の研究のための投与計画
舌下スプレー用製剤
【表６】
0005795760.tif 000007
【００８１】
経口投与量の参照
参考として、第４群の志願者は、以下の図７に示すようにアルテムエーテルを含む錠剤を一回で投与された。
【００８２】
表７−単回投与の研究のための投与計画
経口錠剤用製剤
【表７】
0005795760.tif 000008
【００８３】
以下のそれぞれの投与計画の投与に続いて、血液サンプルが対象から得られて、アルテムエーテルの血漿濃度及びその即効性の代謝物質ジヒドロアルテミシニンが、２つの経路による生物学的利用能を比較するために、測定された。
【００８４】
図１−６は、２つの比較投与計画の後のアルテムエーテルの平均血漿濃度を示す。図７−１２は、対応するジヒドロアルテミシニンの平均血漿濃度を示す。
【００８５】
図１及び７は、投与計画Ｔ１（白四角）及びＴ４（黒丸）を比較する：５回の舌下スプレーの投与による１５ｍｇアルテムエーテルに対する錠剤による３０ｍｇアルテムエーテル。
【００８６】
図２及び８は、投与計画Ｔ２（白四角）及びＴ４（黒丸）を比較する：１０回の舌下スプレーの投与による３０ｍｇアルテムエーテルに対する錠剤による３０ｍｇアルテムエーテル。
【００８７】
図３及び９は、投与計画Ｔ３（白四角）及びＴ４（黒丸）を比較する：５回の舌下スプレーの投与による３０ｍｇアルテムエーテルに対する錠剤による３０ｍｇアルテムエーテル。
【００８８】
図４及び１０は、投与計画Ｔ１（白四角）及びＴ２（黒丸）を比較する：５回の舌下スプレーの投与による１５ｍｇアルテムエーテルに対する１０回の舌下スプレー投与による３０ｍｇアルテムエーテル。
【００８９】
図５及び１１は、投与計画Ｔ２（白四角）及びＴ４（黒丸）を比較する：１０回の舌下スプレーの投与による３０ｍｇアルテムエーテルに対する５回の舌下スプレーの投与による３０ｍｇアルテムエーテル。
【００９０】
図６及び１２は、投与計画Ｔ１（白四角）及びＴ３（黒丸）を比較する：５回の舌下スプレーの投与による１５ｍｇアルテムエーテルに対する５回の舌下スプレーの投与による３０ｍｇアルテムエーテル。
【００９１】
それぞれ４つの投与計画に関する薬物動態学データを、以下の表８−１１に与える：
【００９２】
表８：試験群Ｔ１
１５ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの単回舌下投与：作動当り３ｍｇ
【表８】
0005795760.tif 000009
【００９３】
注（Key）
ＡＵＣ０−１２（ｎｇ．ｈ／ｍＬ）  ０−１２時間の間の濃度曲線の下の面積
Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）            最大観測血漿濃度
Ｔｍａｘ（ｈ）                    最大観測血漿濃度の時間
ｔ１／２（ｈ）                    排出半減期
λｚ（ｈ−１）                    排出率定数
ＣＬ／Ｆ（ｎｇ／ｈ）            明白なクリアランス率
Ｖ／Ｆ（Ｌ）                    明白な体積分布
【００９４】
表９：試験群Ｔ２
３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの単回舌下投与：作動当り３ｍｇ
【表９】
0005795760.tif 000010
表８の注と同じ
【００９５】
表１０：試験群Ｔ３
３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの単回舌下投与：作動当り６ｍｇ
【表１０】
0005795760.tif 000011
表８の注と同じ
【００９６】
表１１：試験群Ｔ４
３０ｍｇアルテムエーテルの舌下スプレーの単回舌下投与：錠剤当り１０ｍｇ
【表１１】
0005795760.tif 000012
表８の注と同じ
【００９７】
これらの予備結果から、一般に受け入れられている吸収率の測定である投与（ＡＵＣ０−１２）後の１２時間の血漿濃度曲線下の面積の比較は、ここに開示するようなスプレー用製剤として舌下用として投与したとき、経口錠剤投与と比較して、アルテムエーテルの著しく、驚くべき程高い吸収率を示すことが分かる。
【００９８】
経口錠剤による投与とここに記載の舌下スプレー経路によるアルテムエーテルの生物学的利用能の比較のため、２つの投与計画、概してＡ及びＢを比較するために一般的に使用されるＦ−値をアルテムエーテルのデータのため、以下の様に算出した：
【００９９】
【数１】
0005795760.tif 000013
【０１００】
結果は以下の通りである：
【０１０１】
【数２】
0005795760.tif 000014
【０１０２】
上記結果は、本明細書に記載した舌下スプレーによる投与が、錠剤による経口投与と比較して、経口投与量が初回において２倍であるにも関わらず、約１．７倍から２．２倍のアルテムエーテルが吸収されたことを示す。舌下経路による示された生物学的利用能は、したがって、等量の投与量に関して、経口経路によるものの少なくとも２倍である。
【０１０３】
また、表８−１１のデータ及び図１−１２の検討は、アルテムエーテル（ジヒドロアルテミシニン）の１次活性代謝物質に関する一般的な結果を確認する。
【０１０４】
自己誘導機構の回避
アルテミシニンの経口及び直腸投与の双方が、ヒトの薬剤代謝の自己誘導に関連していると知られている（例えば、Ashton M, Hai TN, Sy ND, Huong DX, Van Huong N, Nieu NT, Cong LD.「Artemisinin pharmacokinetics is time-dependent during repeated oral administration in healthy male adults.」Drug Metab Dispos. 1998; 26:25-7及び「Retrospective analysis of artemisinin pharmacokinetics: application of a semiphysiological autoinduction model.」Asimus and Gordi, Br. J Clin Pharmacol. 2007 June; 63(6): 758-762を参照とする）。その結果、体を循環するアルテミシニンは、それぞれの連続投与で減少することから、薬剤投与計画の効果を低減する。
【０１０５】
秘密試験において、発明者は、経粘膜的舌下経路によるアルテミシニンの投与が、一貫性のある摂取を導き、活性薬剤代謝物質及びジヒドロアルテミシニンの体内の濃度を蓄積することから、舌下経路による投与に有意な利点を提供する前記自己誘導を回避することを見出した。同様の自己誘導回避が、経口腔内粘膜又は経鼻経路による送達で予期されている。
【０１０６】
秘密試験において、志願者は以下の処置を適用された：一晩の断食後、３０ｍｇアルテムエーテル舌下スプレーを６ｍｇ／作動で、１日目及び５日目に、単回投与する；朝食又は夕食後、３０ｍｇアルテムエーテル舌下スプレーを３ｍｇ／作動で、２日目、３日目及び４日目に、１日当たり２回投与する。血液サンプルは、薬物動態学分析のために以下の時点で採取した：
【０１０７】
１日目：前投与：投与後０．２５時間，０．５時間，０．７５時間，１時間，１．５時間，２時間，２．５時間，３時間，４時間，６時間，８時間及び１２時間。
２日目，３日目及び４日目：朝投与前、朝投与後０．５時間，１時間，２時間及び４時間、及び夜投与前、夜投与後１時間。
【０１０８】
５日目：前投与：投与後０．２５時間，０．５時間，０．７５時間，１時間，１．５時間，２時間，２．５時間，３時間，４時間，６時間，８時間，１２時間，及び２４時間。
血漿ジヒドロアルテミシニンの１日目及び５日目の薬物動態学分析は、効果的に同様の反応を示し、自己誘導の欠如を示した。血漿濃度曲線を図１４に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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