(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）超臨界条件下に二酸化炭素を用いて抽出することにより得られるショウガの親油性抽出物、および
ｂ）アーティチョークの抽出物
を含む組成物であって、
以下の重量範囲で２つの成分を含む
ａ）ショウガの親油性抽出物：１〜２５ｍｇ、および
ｂ）アーティチョークの抽出物：５０〜２００ｍｇ
ことを特徴とする、組成物。
【請求項２】
以下の重量範囲で２つの成分を含む、請求項１に記載の組成物：
ａ）ショウガの親油性抽出物：１２．５ｍｇ、および
ｂ）アーティチョークの抽出物：１００ｍｇ。
【請求項３】
アーティチョークの抽出物が、アルコールまたは水−アルコール溶媒を用いて植物の地上部から抽出し、樹脂上で分別することにより得られる
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
アーティチョークの抽出物が、２０％以上のカフェオイルキナ酸、５％以上のフラボノイドおよび５％以上のシナロピクリンを含む
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
経口投与するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
油性物質を含むのに適したソフトゼラチンカプセルまたはセルロースカプセルとしての、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
消化管の運動の促進用、ならびに、ディスペプシアの治療用組成物を調製するための、
ａ）超臨界条件下において二酸化炭素を用いて抽出することにより得られるショウガの親油性抽出物、および
ｂ）アーティチョークの抽出物
の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の要旨
本発明は、食道逆流および過敏性腸症候群の予防および治療に、および食後の眠気を減少させるのに有用な、ショウガ（Zingiber officinale）の親油性抽出物およびアーティチョーク（Cynara scolymus）の抽出物を組み合わせてなる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術
胃腸管の癌は、癌の２番目に一般的な癌の形態であり、この領域が侵された場合の死亡の２番目の原因である。食道および胃癌は先進工業国においてあまり一般的ではないが、かなり致死的である。
【０００３】
これらの２つの腫瘍について多くの寄与的原因が確認されており、それらは例えばアルコール依存であり、喫煙、硝酸塩を多量に含む食事、および／または、胃および食道における粘膜障壁を破壊する産物または習慣と組み合わされることが多い。異なる大陸からの集団におけるある微量元素の欠乏（プランマー・ヴィンソンおよびパターソン・ケリー症候群）および食習慣の試験に続いて、食習慣および生活様式を変更することにより、および医薬または食事産物を用いることにより、前記寄与的原因による胃および食道の癌の発病を防止するための試行が成された。前記寄与的原因の多くは取り除かれたが、食道腫瘍の主要な原因の一つである食事および／または裂孔ヘルニアを伴うことが多い胃-食道逆流を患っている人々の数の増加により、世界的発生率は増加した。肥満者において一般的である慢性的逆流および上皮の胃粘膜化生（バレット食道）のほぼ常において、食道の遠位部分において異型性立方上皮により腺癌が発現され、50％を超える場合において悪性化する。
【０００４】
従って、この疾患の発生率を低下させることが非常に重要である。
【０００５】
その結果、逆流を減少させることができる、特に胃内容排出を調整することにより逆流を減少させることができる薬剤に対して研究が向けられている。特に、見込まれる薬剤は予防的観点から長年持続的に摂取しなくてはならない、または消化要求に応じて断続的に摂取しなくてはならないので、研究者は、耐容性の優れた自然の運動促進を開発しようとしている。
【０００６】
しかしながら、胃内容排出を調整するために近年用いられてきた多くの薬剤は、中枢神経系（CNS）に影響を与える重大な副作用を呈する、または発癌作用を有するので、市場から回収された、または回収されようとしている。胃-食道逆流は、最近は、プロトンポンプ阻害剤（ラニチジン、-プラゾールまたは単純制酸剤）、酵素、種々の消化薬、およびドンペリドンなどの運動促進剤のような薬剤のカクテルを用いて治療されている。しかしながら、プロトンポンプ阻害剤を長期間使用すると、重大な消化の問題が生じることが多い。
【０００７】
その結果、今では、新しい治療法に研究が向けられている。
【０００８】
過敏性腸症候群は、先進工業国の人口の9%までを侵している。これは心因性の疾患であり、重症度および持続期間に依り、抗鬱剤、抗炎症剤、共生細菌（プロバイオティック）および他の薬剤を用いて治療される。過敏性腸症候群は、主に、ストレス、不適切な食事、および種々の原因の炎症状態により悪化する。これは、胃の状態によっても影響を受ける。食道逆流の存在は、過敏性腸症候群に伴う症状を悪化させることが多い。
【発明の概要】
【０００９】
発明の説明
超臨界条件下に二酸化炭素を用いて抽出することにより調製されるショウガの親油性抽出物、およびアーティチョークの抽出物を含む組合せが、驚くべき運動促進および抗ディスペプシア活性を奏し、それにより、胃を空にすることを促進し、鼓腸を取り除き、消化機能を改良することが、今回発見された。従って、本発明による組合せは、食道逆流および過敏性腸症候群の予防および治療に有用である。
【００１０】
すなわち、本発明は、胃を空にすることを促進し、食道逆流、胃内容排出および過敏性腸症候群を予防および治療するための、
a)ショウガの親油性抽出物、および
b)アーティチョーク抽出物
を含む組成物に関する。さらに、胃内容排出を増すその性能は、食後の眠気を著しく減少させ、それに伴う問題を取り除く。
【００１１】
より詳しくは、本発明によれば、ショウガの親油性抽出物は、超臨界条件下に二酸化炭素を用いてその植物の根および根茎から抽出することにより調製され、粉末が、230〜260バール、好ましくは235バールの圧力および40〜60℃、好ましくは50℃の温度で、1〜10時間、好ましくは7時間、抽出器において根から抽出され；抽出物はコンデンサーにおいて集められ、n-ヘキサンまたはヘプタンに溶解された不活性ガス中で脱水され、40℃を超えない温度で減圧下に濃縮される。前記抽出物は約30%のジンジェロールを含み、本発明による組成物中で直接用いることができる。アーティチョーク抽出物は、従来法により、例えば、アルコールまたは水-アルコール溶媒を用いて植物の地上部から抽出することにより、および任意に樹脂上で分別することにより調製される。
【００１２】
種々の方法で処理されたジンジャーの根および根茎（ショウガ）が、特にアジアおよび中東において、スパイスとして、および、消化不良、鼓腸、下痢および咳嗽を治療する、および程度は低いが、炎症から粘膜を保護する、尿失禁を治療する等のための従来の医薬において用いられる。
【００１３】
ショウガの親油性抽出物中に存在する活性成分は、主に、ジンジェロールからなり（通常、10〜15%の濃度で存在する）、これは、抗ディスペプシア、吐き気防止および嘔吐防止活性を有し、乗り物酔い、おくび、消化不良、疝痛、嘔吐、ディスペプシアおよび、胃および結腸痛の治療に有用である。しかしながら、最近の臨床試験は、従来法により調製されたショウガの親油性抽出物は、ジンジェロールの良く知られてた化学的不安定性を考慮すると活性が低いことを示し、従って、米国薬局方は、信頼性あるエビデンスの欠如故に、その植物に起因する特性を完全に再検討することを勧めている。従来法により調製されたショウガの親油性抽出物中に含まれるジンジェロールは迅速に分解し、ショウガオールおよび、効能を欠く他の酸化産物のような一連の化合物を生じさせる。これらの矛盾するデータの一部の原因は、通常用いられる抽出物中の活性成分の不安定性である。しかしながら、本発明で用いられる抽出物は、明確に定義される超臨界条件下に二酸化炭素を用いて安定化および調製される親油性抽出物である。ショウガ抽出物は、胃を空にすることを促進し、その副作用を調和させることにより食後の吐き気を取り除き、治療効果を完成させる。
【００１４】
アーティチョーク（Cynara scolymus）抽出物は、その胆汁分泌促進、十二指腸への胆汁分泌促進および抗ディスペプシア活性により知られているが、胆汁分泌促進効果の結果として便秘と下痢との交代を悪化させるので過敏性腸症候群を患っている患者は用いることができないことが多く、また、胃内容排出および消化機能を遅延させる。
【００１５】
本発明により有利に用いることができるアーティチョーク抽出物は、カフェオイルキナ酸、ルテオリンから誘導されるフラボノイド、およびシナロピクリンの３種類の物質を所定の比で含む。カフェオイルキナ酸は胆汁分泌促進および肝臓保護効果を奏し、フラボノイドはコレステロール合成を伴う血中脂質低下効果を有し、シナロピクリンは、核内転写因子NFkBおよびTNF-αとの相互作用が理由で抗炎症作用を有する。
【００１６】
アーティチョーク抽出物は、20%以上のカフェオイルキナ酸を含み、5%以上のフラボノイドを含み、5%以上のシナロピクリンを含むことが好ましい。
【００１７】
臨床分野において、これらの２種の抽出物の組合せが、胃内容排出を促進し、鼓腸を取り除き、および消化機能を向上させることにより間接的寄与原因である腸内パラメーターと胃-食道逆流との両方を予想外に減少させることが驚くべきことに発見された。
【００１８】
疼痛を伴う過敏性腸症候群、および共生細菌と抗鬱剤との組み合わせに抵抗性を示すディスペプシアを患っている患者において、本発明による組合せを投与した後にその症候が迅速に消滅し、生活の質が明らかに向上した。この活性は、別々に摂取した２つの成分のいずれにも起因しないものである。
【００１９】
実際、既述したように、アーティチョーク抽出物の胆汁分泌促進、十二指腸への胆汁分泌促進および抗ディスペプシア作用は、胆汁分泌促進効果が便秘と下痢とのエピソードの交代を悪化させ、胃内容排出速度および消化機能を低下させるので、過敏性腸症候群の患者において用いることができないことが多い。
【００２０】
本発明の組合せは、驚くべきことに、胃を空にすることおよび消化機能を向上させ、抗ディスペプシア活性を有し、胃-食道逆流および過敏性腸症候群の予防および治療に有用である、すなわち、理論的には、本発明の組合せは食道腫瘍の発病を防止する。
【００２１】
好ましい局面によれば、本発明の組成物は、２種の成分を以下の重量割合で含む。
【００２２】
a)  ショウガの親油性抽出物：1〜25mg、および
b)  アーティチョークの抽出物：50〜200mg
特に好ましい局面によれば、組成物は、２種の成分を以下の重量割合で含む。
【００２３】
a)  ショウガの親油性抽出物：12.5mg、および
b)  アーティチョークの抽出物：100mg
好ましい局面によれば、ショウガの親油性抽出物およびアーティチョークの抽出物は、月見草油のような、ω３／ω６ポリ不飽和脂肪酸に富んでいる植物油中に処方される。
【００２４】
さらなる局面によれば、本発明の組合せは、有用なまたは補足的作用を有する他の物質と共に投与してよい。
【００２５】
ヒトにおいて活性であると分かった投与量は、１回あたり、ショウガの親油性抽出物1〜25mgおよびアーティチョーク抽出物50〜200mgであり、特に、アーティチョーク抽出物100mgおよびショウガ抽出物12.5mgであり、夕食毎に摂取する、または治療すべき疾患に別の方法で適合させる。
【００２６】
本発明の組合せは、「Remington’s Pharmaceutical Handbook」, Mack Publishing Co., N.Y., USAに記載されているような従来法に従って、処方される。特に、本発明の組成物は、経口投与を意図した親油性成分のための従来の処方技術に従って処方され、主に、胃内で迅速に分散するように設計された油分用のソフトゼラチンもしくはセルロースカプセルまたは舌下錠剤として処方される。親油性型は、ω-3脂肪酸に富む油分を使用し、これが有効成分の迅速な吸収を促進して、活性成分を分散させる。経口製剤の例は、錠剤、糖衣錠、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、およびセルロースカプセルである。
【００２７】
以下に挙げる実施例により、さらに、本発明を説明する。
【００２８】
（実施例１）  アーティチョークの抽出
乾燥した細分されたアーティチョークの葉1000gを、加熱ジャケットを備えたパーコレーターに入れ、70℃で70%EtOHの4リッターを用いて５回抽出する。
【００２９】
濾過分を合わせ、減圧下に、約15%の乾燥残渣まで濃縮する。周囲温度で放冷し、次に、遠心分離する。
【００３０】
上澄み溶液を、予め水中に懸濁させておいたAMBERLITE（登録商標） XAD（登録商標） 7HP樹脂（Rohm and Haas）の1.5リッターを充填したカラムに入れる。
【００３１】
カラムを、水1.5リッターで洗い、次に、90%EtOHの3.75リッターで溶離する。水-アルコール溶離物を柔らかくなる程度に濃縮し、次に、50℃で減圧下に24時間乾燥し、精製されたアーティチョーク葉抽出物82.4gを得る。
【００３２】
HPLC滴定量：合計カフェオイルキナ酸31.76%、合計フラボノイド14.31%、シナロピクリン17.51%
（実施例２）  ソフトゼラチンカプセル
単位組成：
アーティチョークの抽出物      150mg
ショウガの親油性抽出物         12.5mg
モノステアリン酸グリセリル     30mg
大豆レシチン                   10mg
月見草油                      700mgにする適量
（実施例３）  ハードゼラチンカプセル
単位組成：
アーティチョークの抽出物      100mg
ショウガの親油性抽出物         12.5mg
微結晶セルロース              300mg
ラクトース                    170mg
二酸化ケイ素                    5mg
ステアリン酸マグネシウム        5mg