(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）豚又は牛の膵臓を粉末にして自己分解を行せる工程と、
ｂ）工程ａ）において得られた中間生成物を濾過することによって濾過液を得る工程と、
ｃ）前記濾過液から酵素を沈殿させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において得られた混合物を濾過して、濾過ケーキを得る工程と、
ｅ) 前記濾過ケーキを粉砕して、残存水分の総量が０．１乃至０．３重量％になるまで真空乾燥し、押出成型可能な濾過ケーキ全体は５０重量％程度の残存水分及び／又は残存有機媒体を含むようにする工程と、
ｆ）前記濾過ケーキを、８０℃以下の温度で熱処理する工程と、
ｇ）紐状の成型物を得るために十分な可塑性を有し且つ添加剤及び／又は結合剤を有しない熱処理された濾過ケーキを押し出す工程と、
ｈ）球状，楕円状又は滴状のペレットを得るように、添加剤及び／または結合剤又は補助物質なしに工程g）で得られた押し出し物を成形する工程と、
を含む、補助物質及び結合剤を含まないパンクレアチンから成るペレット及び／又はマイクロペレットの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はパンクレアチンのペレット、より詳しくはパンクレアチンのマイクロペレット
の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パンクレアチンは膵臓から抽出された酵素の混合物であり、原則的にリパーゼ、アミラ
ーゼ及びプロテアーゼを含む。パンクレアチンを製造する出発物質としては主に新鮮な又
は冷凍された豚の膵臓が用いられるが、この豚の膵臓からはパンクレアチンを製造するた
めに本来は水分と脂肪分のみが取り除かれる。しかしながら、敏感な酵素を考慮して、可
能な限り穏やかにパンクレアチンを獲得するための手法が発達してきた。適切な手法の一
つが特許文献１に記載されている。
【０００３】
パンクレアチンは特にパンクレアチン不足により起こる消化障害の治療に用いられる。
パンクレアチンは主に乾燥した状態で内服薬として用いられ、それにより、作用物質がペ
レット又はマイクロペレットの形態で用いられた場合にはパンクレアチンを投薬すること
の治療効果を証明することができることが示されてきた。
【０００４】
典型的なパンクレアチンのペレットの製造方法は、パンクレアチンに補助物質と結合剤
を加えてそれらを均一な混合物になるまで混ぜ合わせる。この均一な混合物は押出成型機
により紐状に成型される。この紐状の成型物は最終的に球状成型機により紐の形状が破壊
され球形のペレットにされる。ペレットは乾燥させられ篩にかけられ、定められたサイズ
以上又は以下の破片はペレットと分けられる。このようにして得られた狭い分布の粒径の
ペレットは、胃液に対して耐性のある物質のコーティングで覆われる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】独国特許出願公開第３２４８５８８号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０５８３７２６号明細書
【特許文献３】欧州特許第１９３１３１７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このようなパンクレアチンのマイクロペレットの製造方法は、例えば特許文献２に記載
されている。この手法によると、押出成形の前には、パンクレアチン100重量部に15〜50
重量部のポリエチレングリコール4000と10〜30重量部のアルコールが混合されている。アルコール、例えばプロパノールは混合物を押出成型可能にするために加えられる。押出成
型により得られた紐状の成型物は球状成型機に移される前に1.5〜5重量部のパラフィンを
混ぜられ、更に1.5〜10重量部のアルコールを加えられる。得られたペレットは65〜85重
量%のパンクレアチンを含むので、ペレットは少なくとも15重量%の補助物質及び結合剤を含む。
【０００７】
しかしながら、押出成型に要求される補助物質及び結合剤は好ましくない効果を持つ可
能性がある。この理由により、補助物質と結合剤の選択は定期的なモニタリングのテーマ
である。例えば、これまで一般に加えられてきた鉱油はもはや決定的に有害ではないとみ
なすことはできない。
【０００８】
この分野において、パラフィンを添加せずにパンクレアチンのペレットを製造すること
を可能にする手法が特許文献３で提案された。そのパンクレアチンのペレットは10〜95重
量%のパンクレアチンを含み、少なくとも5重量%の補助物質及び結合剤、例えばポリエチ
レングリコール、を含む。
【０００９】
しかしながら、どんな添加剤に対しても立証された関係と立証されていない関係を挙げ
ることができることが予想される。それが故に、パンクレアチンの製造形態においては、
一つには経口摂取が可能であること、もう一つには可能な限り添加物を用いないことが好
ましい。
【００１０】
本発明はこのような技術の現状の欠点を克服することを目的としている。より詳しくは
、補助物質又は結合材の添加を通じた欠点を無効にするために、ペレットはパンクレアチ
ンを添加剤、結合剤又はその他の補助物質なしに可能な限り最も活性な形で含み、ペレッ
トの経口摂取がより容易であるという改良された特徴を持つパンクレアチンのペレットを
製造する方法を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的を達成するために、本発明に係るパンクレアチンのマイクロペレットの製造方法は、
ａ）豚又は牛の膵臓を粉末にして自己分解を行なわせる工程と、
ｂ）工程ａ）において得られた中間生成物を濾過することによって濾過液を得る工程と、
ｃ）前記濾過液から酵素を沈殿させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において得られた混合物を濾過して濾過ケーキを得る工程と、
ｅ)  前記濾過ケーキを粉砕して、残存水分の総量が０．１乃至０．３重量％になるまで真空乾燥し、押出成形可能な濾過ケーキ全体は５０重量％程度の残存水分及び／又は残存有機媒体を含むようにする工程と、
ｆ） 前記濾過ケーキを８０℃以下の温度で熱処理する工程と、
ｇ）紐状の成形物を得るために十分な可塑性を有し且つ添加剤及び／又は結合剤を有しない熱処理された濾過ケーキを紐状に押し出す工程と、
ｈ）球状，楕円状又は滴状のペレットを得るように、添加剤及び／又は結合剤又は補助物質なしに工程ｇ）で得られた押し出し物を成形する工程と、を含む。
【００１２】
本発明によれば、パンクレアチンのペレットは、ペレットが核及びコーティングを含み、前記核はパンクレアチンからなり補助物質及び結合剤を含まない。
【発明の効果】
【００１３】
本発明方法により得られたパンクレアチンのペレットは、補助物質や結合剤などの添加によるパンクレアチンの薬理的効果の欠点を無効にできるという点で有利である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の製造方法により製造されたパンクレアチンペレットの一例の断面図を示す。
【図２】本発明の製造法により製造されたパンクレアチンペレットに単層のコーティングを施したペレットの断面図を示す。
【図３】本発明の製造法により製造されたパンクレアチンペレットに二層のコーティングを施したペレットの断面図を示す。
【図４】本発明の製造法により製造された滴状のパンクレアチンペレットに単層のコーティングを施したペレットの断面図を示す。
【図５】本発明の製造法により製造されたパンクレアチンペレットに二層のコーティングを施した滴状のペレットの断面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明におけるペレットという用語は、球状、楕円状又は滴状の形で、その球の直径、
又は短軸の長さが0.4mm〜2.5mmの範囲にあるものに用いる。
【００１６】
本発明における更に好適な形態のために、前記ペレットがマイクロペレットであるよう
にする。もしくは、前記パンクレアチンが哺乳動物の膵臓から得られたものであるように
する。もしくは、前記コーティングがパンクレアチンから成っているようにする。もしく
は、前記コーティングが、パンクレアチンから成っている核を覆っている内側の第一の層
と、外側の第二の層とを有しているようにする。もしくは、前記第一の層が補助物質及び
結合剤から成っているようにする。もしくは、前記第二の層が胃液に対して耐性のある物
質から成っており、前記ペレットが滴状又は球状の形をしているようにする。もしくは、
前記ペレットが球状、楕円状又は滴状の形をしており、その球の直径、又は短軸の長さが
0.4〜0.8mmの範囲にあるようにする。もしくは、パンクレアチンのペレットを薬理活性な
量含むようにする。もしくは、経口摂取に適した剤形で利用できるようにする。
【００１７】
本発明方法の実施形態においては、パンクレアチンのペレットは、球状、楕円状又は滴状の形で、その球の直径、又は短軸の長さが0.4mm〜0.8mmの範囲にある。
【００１８】
パンクレアチンは、哺乳動物、好ましくは豚又は牛の好ましくは膵臓から得られる。ペ
レットの生産はパンクレアチンの製造工程に統合される。押出成型機を用いたペレットの
成型に関する現在の技術水準が要求するように、可塑性物質を生産するためには分離され
た副産物を加える必要はない。
【００１９】
従って、ペレットは以下の手順で得られる。豚又は牛から採れた膵臓は初めに細かく砕
かれて融解される。このようにして得られた中間生成物を濾過することにより濾液が得ら
れる。濾液に含まれる酵素は沈殿し、残りの混合物を濾過して濾過ケーキを得る。濾過ケ
ーキは最終的に、残りの水分の総量が0.1〜0.3重量%になるまで挽かれ真空乾燥される。
ここで述べた残存水分が0.3重量%のパンクレアチン生成物は乾燥工程の終了したものであり、押出成型することができる濾過ケーキ全体は50重量%オーダーの残存水分又は残存有機溶媒を含む。次に濾過ケーキは80℃以下で熱処理を受ける。驚くことに、濾過ケーキは他に添加物及び／又は結合剤を加えることなく直接押出成型及び球状成型することができる。得られたペレットは乾燥させられる。熱処理した濾過ケーキは濾過ケーキを紐状の成
型物に押出成型するのに十分な可塑性を示す。出願人が行なった実験により示されてきた
ように、添加物及び／又は結合剤その他補助物質を加えることなく、押出成型の後に球状
成型を行なうことができる。この押出成型において、球状、楕円状又は滴状の形のペレッ
トが得られ、これらはそのまま又はコーティングで覆われる核として用いられる。
【００２０】
本発明によれば、パンクレアチンのペレットは、核及びコーティングを含み、前記核は
パンクレアチンで構成され補助物質又は結合剤を含まない。一方で、コーティングは少な
くとも一つの補助物質及び／又は少なくとも一つの結合剤を含みうる。
【００２１】
本発明の別な実施形態では、コーティングは、パンクレアチンの核を覆う内側の第一層
と、外側の第二層から構成されている。好ましくは第一層は少なくとも一つの補助物質及
び／又は少なくとも一つの結合剤、好ましくは胃液に対して耐性のある物質から構成され
る。
【００２２】
パンクレアチンのペレットの中の補助物質及び結合剤の質量比は5〜30重量%の範囲内であるべきである。パンクレアチンのペレットの中の胃液に対して耐性のある物質の質量比は10〜30重量%の範囲内であるべきである。
【００２３】
パンクレアチンの核を覆っている補助物質及び結合剤は、例えばペレットが倉庫の中や
移動中にあるときの核の結合を保証しており、如何なる機械的又は化学的な核の破壊も防
ぐ。使用される補助物質及び結合剤は薬理試験に耐えられなければならない。
【００２４】
適切な薬理試験に耐え、場合によっては下記の結合剤と協力して、コーティング又はコ
ーティングの内側の層を構成できる補助物質は、例えば充填物質、湿潤物質、潤滑剤、粉
末物質及び着色料を含む。この補助物質のリストは完全ではなく、実際は当業者に知られ
ている他の補助物質もまた使用されている。
【００２５】
好適な充填物質の例としてはリン酸カルシウム、微結晶セルロース、デキストラン、デ
キストリン、沈降炭酸カルシウム、二酸化珪素水和物、カオリン、ラクトース、マンニト
ール、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、タルカム及びそれらの混
合物を含むグループの中から選ばれる。好適な湿潤物質の例としてはグリセリン、スター
チ及びそれらの混合物を含むグループの中から選ばれる。好適な粉末物質の例としてはア
ルギン酸、アミロース、アルギン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ホルムアルデヒドゼラ
チン、炭酸水素ナトリウム、サリチル酸、サゴスターチ、スターチ及びそれらの混合物を
含むグループの中から選ばれる。好適な潤滑剤としては例えばステアリン酸カルシウム又
はステアリン酸マグネシウム、スターチ、ステアリン酸、タルカム及びそれらの混合物を
含むグループの中から選ばれる。
【００２６】
適切な薬理試験に耐え、場合によっては上記の補助物質と協力して、コーティング又は
コーティングの内側の層を構成できる結合剤は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリエチレングリコール1500、ポリエチレングリコール2000、ポリエチレングリコ
ール3000、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000、ポリエチレングリコール8000及びポリエチレングリコール10000といったポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー及びそれらの混合物を含むグループの中から選ばれる。この結合剤のリストは完全ではなく、実際は当業者に知られている他の結合剤もまた使用されている。適切な着色料としては例えば食品着色料、より詳しくはドイツの製薬の着色料の規則に記載されている食品着色料である。こ
の着色料のリストは完全ではなく、実際は当業者に知られている他の着色料もまた使用さ
れている。
【００２７】
コーティング又はコーティングの内側の層の補助物質及び／又は結合剤の生産は、気中
懸濁被覆法（Wurster法）やスフェアーコーターのような周知の手法で行なわれる。スフ
ェアーコーターのコーティングにおいて、パンクレアチンで構成されるペレットはスフェ
アーコーターに入れられ、前もって生産されていた結合剤及び補助物質の均質な混合物を
吹きかけられる。
【００２８】
胃液に対して耐性のあるコーティングは、酸と反応するパンクレアチンの構成物、より
詳しくはリパーゼが胃酸と反応する結果、胃の中でパンクレアチンが破壊されるのを防ぐ
。胃を通過した後に小腸に入ってpH値が変化したら、パンクレアチンの核の周りで胃液に
対して耐性のあるコーティングを形成していた保護膜は溶解し、その結果パンクレアチン
は解き放たれる。胃液に対して耐性のある物質は最大でpH値5.5までは安定でなくてはな
らず、パンクレアチンを解き放つのはpH値5.5以上、好ましくはpH値6以上のときだけ許されるようにしなくてはならない。
【００２９】
ペレットのコーティングに用いられる胃液に対して適切な耐性のある物質は現在の技術
水準ではよく知られている。通常そのようなコーティングはフィルムを形成する物質とし
て、少なくとも軟化剤と場合によっては分離剤を含む。適切なフィルムを形成する物質は
例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテート
フタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メ
チルメタクリレート共重合体、メタクリル酸エチルアクリレート共重合体及びそれらの混
合物を含むグループの中から選ばれる。このフィルムを形成する物質のリストは完全では
なく、実際は当業者に知られている他のフィルムを形成する物質もまた使用されている。
【００３０】
もしも、フィルムを形成する物質に加えて、胃液に対して耐性のある物質が軟化剤を含
む場合、その後者の比率はフィルムを形成する物質に対して1〜20重量%の範囲であるべきである。好適な軟化剤は12〜30の炭素原子を持つ一価アルコールであり、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、トリエチルアルコール及びそれらの混合物などであ
る。この軟化剤のリストは完全ではなく、実際は当業者に知られている他の軟化剤もまた
使用されている。
【００３１】
もしフィルムを形成する物質に加えて、そして場合によっては軟化剤も、胃液に対して
耐性のある物質が分離剤も含む場合、その後者の比率はフィルムを形成する物質に対して
0.5〜5重量%の範囲であるべきである。分離剤の例としてはヒマシ油及びジメチコーンが
ある。この分離剤のリストは完全ではなく、実際は当業者に知られている他の分離剤もま
た使用されている。
【００３２】
胃液に対して耐性のある物質のコーティングを生産するために、フィルムを形成する物
質と、そしてもし適用できるならば軟化剤及び／又は分離剤は周知の方法で溶液に溶解又
は分散させられる。コーティングを形成した後は、例えば乾燥中に、溶液は除去される。
適切な溶液は水、アセトン並びにメタノール、エタノール、ｎ−イソプロパノール、ｎ−
及びターシャルブタノールのような炭素数1〜5のアルコール又はそれらの混合物を含むグ
ループの中から選ばれる。
【００３３】
胃液に対して耐性のあるコーティングは、気中懸濁被覆法やスフェアーコーターのよう
な周知の手法で生産される。スフェアーコーターでコーティングを行なう際に、補助物質
と結合剤で既にコートされているペレットは、スフェアーコーターに投入され胃液に対し
て耐性のある物質を吹きかけられる。
【００３４】
本発明によるパンクレアチンのペレットは滴状又は球状の形をとることができる。望ま
しくは、核は球状であるのに対して、パンクレアチンのペレットのコーティングは例えば
滴状であり、これによりペレットの投与が容易になる。
【００３５】
滴状の形にはペレットが落下するときに自身を一つの方向に向かせるという利点がある
。これにより、滴状のパンクレアチンのペレットを滴状表面を有するような容器から分配
するとシンプルに数えることが可能となる。
【実施例】
【００３６】
本発明は、実施例を用いて、及び図を参照してより詳しく説明されるが、この実施例は
本発明を如何様にも限定するものではない。
【００３７】
図１に示すパンクレアチンのペレット１は、本発明方法によって製造されたもので、補助剤や結合剤を含まない。また、コーティングされていない。
【００３８】
図２に示すパンクレアチンのペレット１は、本発明方法によって製造されたパンクレアチンの核２と単層のコーティング３を有する。核はパンクレアチンから構成されている。コーティングは補助物質と結合剤から構成される。コーティング３はパンクレアチンの核２の結合を保証しており、例えば機械的又は化学的な核２の破壊を防ぐ。
【００３９】
図３に示すパンクレアチンのペレット１は二層のコーティング３及び４を有する。内側のコーティング３はパンクレアチンの核２を覆っている。この方式ではパンクレアチンの核はばらばらにならず機械的又は化学的な破壊から守られる。外側の層４は胃液に対して耐性のある物質で構成されている。
【００４０】
図４及び図５において、コーティングは滴状の形をしている。図４に示す例では、パンクレアチンのペレット１１は、パンクレアチンからなる球状の核１２を覆っている滴状の形をした単層のコーティング１３をもつ。コーティング１３は補助物質及び結合剤を含む。図５に示す例ではコーティングは二つの層を持っており、内側のコーティング１３及び外側のコーティング１４から構成されている。外側のコーティング１４だけが滴状の形をしており、内側のコーティング１３は球状の形をしている。内側のコーティング１３は補助物質及び結合剤を含む、これにより核がばらばらにならない。外側のコーティング１４は胃液に対して耐性のある物質から構成されている。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明によるパンクレアチンのペレットは消化障害、急性膵炎、慢性膵炎、膵外分泌機
能不全、糖尿病、より詳しくはI型糖尿病及びII型糖尿病、及び嚢胞性線維症の治療及び
／又は予防に特に適している。
【００４２】
本発明によるパンクレアチンのペレットは消化障害、急性膵炎、慢性膵炎、膵外分泌機
能不全、糖尿病及び嚢胞性線維症の治療のための薬剤化合物の製造に使用することができ
る。
【００４３】
本発明によるパンクレアチンのペレットは栄養物、食料品又は栄養剤の製造にもまた適
している。
【符号の説明】
【００４４】
１    球状の形をしたパンクレアチンのペレット
２    パンクレアチン
３    補助物質及び結合剤を含むコーティング
４    胃液に対して耐性のある物質で構成されたコーティング
１１  滴状の形をしたパンクレアチンのペレット
１２  パンクレアチンの核
１３  補助物質及び結合剤を含むコーティング
１４  胃液に対して耐性のある物質で構成されたコーティング
【図１】
0005761635.tif 000002
【図２】
0005761635.tif 000003
【図３】
0005761635.tif 000004
【図４】
0005761635.tif 000005
【図５】
0005761635.tif 000006