(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における疼痛の治療又は予防に用いるための組成物であって、当該組成物は治療有効量又は予防有効量の式ＩＩの化合物：
【化１】
0005753784.tif 000018
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表し、Ｒは置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルを表す）
又はその薬学的に許容可能な塩若しくは光学異性体を含み、当該組成物は、７重量％の大豆油、７重量％のＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２、７重量％の大豆レシチン、０．３重量％のオレイン酸ナトリウム、０．００６重量％のＥＤＴＡ、１７重量％のスクロース及び６２重量％の水を含むナノエマルジョンである、組成物。
【請求項２】
Ｒが
（１）炭素数１１〜１３の直鎖アルケニル、
（２）二重結合又は三重結合を有しない炭素数１１〜１３の直鎖非置換アルキル、
（３）炭素数１０〜１５の直鎖ハロアルキル、
（４）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−又はＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−１ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−（式中、ｎは９〜１３の整数を示す）、
（５）アジド基又はシアノ基で置換された炭素数１０〜１５のアルキル、
（６）フェノキシ基又はハロゲン置換フェノキシ基で置換された炭素数１０〜１３の直鎖アルキル、
（７）
【化２】
0005753784.tif 000019
（式中、ｍは０〜２の整数を示し、ｐは９〜１４の整数を示す）、
（８）
【化３】
0005753784.tif 000020
（式中、ｍは０〜２の整数を示し、ｐは８〜１３の整数を示す）、
（９）
【化４】
0005753784.tif 000021
（式中、ｍは０〜２の整数を示し、ｐは１０〜１５の整数を示す）、
（１０）ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｍは０〜３の整数を示し、ｐは９〜１４の整数を示す）、
（１１）
【化５】
0005753784.tif 000022
（式中、ｍは０〜３の整数を示し、ｐは１０〜１５の整数を示す）、
（１２）ＣＨ３Ｓｉ（ＣＨ２）１０−又はＣＨ３Ｓｉ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）８−、
（１３）
【化６】
0005753784.tif 000023
（１４）
【化７】
0005753784.tif 000024
（１５）
【化８】
0005753784.tif 000025
及び
（１６）炭素数１１〜１３の直鎖アルカジエニル
からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒが
（１）炭素数１１〜１３の直鎖アルケニル、
（２）二重結合又は三重結合を有しない炭素数１１〜１３の直鎖非置換アルキル及び
（３）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−又はＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−（式中、ｎは９〜１３の整数を示す）、
からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒが炭素数１１のアルカジエニルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒが炭素数１２のアルカジエニルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒが炭素数１３のアルカジエニルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物が６−［４−デオキシ−４−［（２Ｅ，４Ｅ）−テトラデカジエノイルグリシル］アミノ−Ｌ−グリセロ−β−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アミノ−９Ｈ−プリン（ＫＲＮ５５００）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
被験体における疼痛の治療又は予防に用いるための組成物であって、当該組成物は治療有効量又は予防有効量の式ＩＩＩの化合物：
【化９】
0005753784.tif 000026
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表し、Ｒ’は（１）炭素数１若しくは２の置換若しくは非置換のアルキル若しくはアルケニル又は（２）Ｈを表す）
又はその薬学的に許容可能な塩若しくは光学異性体を含み、当該組成物は、７重量％の大豆油、７重量％のＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２、７重量％の大豆レシチン、０．３重量％のオレイン酸ナトリウム、０．００６重量％のＥＤＴＡ、１７重量％のスクロース及び６２重量％の水を含むナノエマルジョンである、組成物。
【請求項１１】
Ｒ’が置換アルキルである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ’の炭素数が２である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ’がペプチド結合を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ’がアミノ基を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アミノ基が第一級アミノ基である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ’が−ＣＯＣＨ２ＮＨ２である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ’がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１９】
被験体における疼+痛の治療又は予防に用いるための組成物であって、当該組成物は治療有効量又は予防有効量の式ＩＶの化合物：
【化１０】
0005753784.tif 000027
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表し、
各Ｒ’’基は独立して、Ｈ又は１個〜３個の独立したＲ３若しくはＲ４で置換された炭素数１〜５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはシクロアルキル基である場合があり、
各Ｒ３は独立して、１個〜３個の独立したＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、酸素、硫黄、ＣＦ３、ＳＲ６、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、ハロアルキル、ＳＲ６、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６（ＣＯＯＲ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８又はＲ４若しくはＲ８で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ８又はＲ８で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒ７は独立して、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又はＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９であり、
各Ｒ８は独立して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである）
又はその薬学的に許容可能な塩若しくは光学異性体を含み、当該組成物は、７重量％の大豆油、７重量％のＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２、７重量％の大豆レシチン、０．３重量％のオレイン酸ナトリウム、０．００６重量％のＥＤＴＡ、１７重量％のスクロース及び６２重量％の水を含むナノエマルジョンである、組成物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２が互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表し、Ｒ’’が（１）炭素数１若しくは２の置換若しくは非置換のアルキル若しくはアルケニル又は（２）Ｈを表す、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
各Ｒ’’基が独立して、Ｈ又は１個〜３個の独立したＲ３若しくはＲ４で置換された炭素数１〜２のアルキル基若しくはアルケニル基である場合がある、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記疼痛が神経障害性疼痛である、請求項１、１０又は１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記神経障害性疼痛が、化学療法誘発性神経障害、癌関連神経障害、ＨＩＶ関連末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、線維筋痛、慢性疲労症候群による疼痛、多発性硬化症による疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型、中枢性疼痛症候群、有痛性外傷性単神経障害、術後疼痛症候群、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、放射線照射後神経障害、反復運動神経損傷、反復運動過多損傷及び受傷後神経障害からなる群から選択される神経障害に起因するものである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物は１週間に１回を超えない頻度で投与される、請求項１、１０又は１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物は２週間に１回を超えない頻度で投与される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物は１ヶ月に１回を超えない頻度で投与される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物は６ヶ月に１回を超えない頻度で投与される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、前記化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の形態である、請求項１、１０又は１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物は静脈内投与される、請求項１、１０又は１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物は筋肉内投与される、請求項１、１０又は１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物は皮下内投与される、請求項１、１０又は１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物は局所投与される、請求項１、１０又は１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物は０．６ｍｇ／ｍ２〜４．０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１、１０又は１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物は１．０ｍｇ／ｍ２〜３．０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記被験体における神経障害の発症後に、前記組成物は該被験体に投与される、請求項１、１０又は１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記被験体における神経障害の発症前に、前記組成物は該被験体に投与される、請求項１、１０又は１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記被験体における神経障害の発症を引き起こす可能性がある事象の前に又は該事象と同時に、前記組成物は該被験体に投与される、請求項１、１０又は１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記事象が手術である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記事象が放射線治療である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記事象が化学療法の投与である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４１】
前記化学療法が、神経障害を誘発することが知られている化学療法剤の投与を包む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記化学療法がビンカアルカロイド、タキサン、白金系化合物及びＶＥＬＣＡＤＥ（ボルテゾミブ）からなる群から選択される化学療法剤の投与を含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ビンカアルカロイドがビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン又はビノレルビンである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
前記白金系化合物がシスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン又はオキサリプラチンである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
前記組成物はさらなる薬剤と同時に投与される、請求項１、１０又は１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記組成物は前記さらなる薬剤と同一の医薬組成物で投与される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物は前記さらなる薬剤と異なる医薬組成物で投与される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
前記さらなる薬剤が化学療法剤である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５０】
前記さらなる薬剤が制吐剤である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５１】
前記さらなる薬剤が鎮痛剤である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５２】
前記さらなる薬剤が抗炎症剤である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５３】
前記さらなる薬剤がＰＰＡＲアゴニストである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５４】
前記ＰＰＡＲアゴニストがＰＰＡＲδアゴニストである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
治療有効量又は予防有効量の
式ＩＩの化合物：
【化１１】
0005753784.tif 000028
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表し、Ｒは置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルを表す）
若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは光学異性体、
式ＩＩＩの化合物：
【化１２】
0005753784.tif 000029
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表し、Ｒ’は（１）炭素数１若しくは炭素数２の置換若しくは非置換のアルキル若しくはアルケニル、又は（２）Ｈを表す）
若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは光学異性体又は
式ＩＶの化合物：
【化１３】
0005753784.tif 000030
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表し、
各Ｒ’’基は独立して、Ｈ又は１個〜３個の独立したＲ３又はＲ４で置換された炭素数１〜５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基である場合があり、
各Ｒ３は独立して、１個〜３個の独立したＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、酸素、硫黄、ＣＦ３、ＳＲ６、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、ハロアルキル、ＳＲ６、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６（ＣＯＯＲ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８又はＲ４若しくはＲ８で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ８又はＲ８で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒ７は独立して、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又はＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９であり、
各Ｒ８は独立して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである）
若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは光学異性体と、
薬学的に許容可能な担体と、
を含む、疼痛の治療又は予防に用いるための医薬組成物であって、当該医薬組成物は、７重量％の大豆油、７重量％のＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２、７重量％の大豆レシチン、０．３重量％のオレイン酸ナトリウム、０．００６重量％のＥＤＴＡ、１７重量％のスクロース及び６２重量％の水を含むナノエマルジョンである、医薬組成物。
【請求項５６】
さらなる薬剤を含む、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
ｐＨが５〜７である、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
ｐＨが６．２である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛、例えば神経障害性（neuropathic：神経因性）疼痛を治療及び／又は
予防するスピカマイシン誘導体の使用に関する。本発明はさらに、疼痛の治療又は予防に
好適なスピカマイシン誘導体の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経障害性疼痛は、神経損傷から生じる慢性疼痛であり、侵害刺激だけでなく非侵害刺
激に対しても異常な過敏性を示すことを特徴とし、初期に該疼痛を引き起こした組織損傷
及び炎症が治癒した後も持続することが多い。世界中で１１００万人の患者が神経障害性
疼痛に苦しんでいる（非特許文献１）。臨床的には、神経障害性疼痛は管理することが難
しく、標準的な鎮痛治療に応答せず、時間と共に悪化することが多い（非特許文献２、非
特許文献３）。
【０００３】
スピカマイシンは、細菌であるストレプトミセス・アラノシニクス（Streptomyces ala
nsinicus）８７９−ＭＴ３が産生する抗腫瘍抗生物質である（非特許文献４）。この天然
化合物は下記の式Ｉの一般構造を有し、脂肪酸部分のみが変化する。
【０００４】
【化１】
0005753784.tif 000002
【０００５】
合成スピカマイシン誘導体及びその抗腫瘍剤としての使用はOtake et al.に対する特許
文献１及び特許文献２に記載されている。疼痛を低減及び／又は予防するスピカマイシン
又はその誘導体、例えばＫＲＮ５５００の使用はBorsook et al.に対する特許文献３、特
許文献４及び特許文献５に記載されている。ＫＲＮ５５００はラットの神経障害性疼痛モ
デルで有効であることが実証されている（非特許文献５、非特許文献６）。
【０００６】
本発明は、スピカマイシン誘導体を用いる、疼痛、例えば神経障害性疼痛を治療又は予
防する改善された組成物及び方法を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，４６１，０３６号
【特許文献２】米国特許第５，６３１，２３８号
【特許文献３】米国特許第５，９０５，０６９号
【特許文献４】米国特許第７，１９６，０７１号
【特許文献５】米国特許第７，３７５，０９４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Olsen, WWMR, Inc. Consulting and Marketing Report（2002）
【非特許文献２】Arner et al., Acta Anaesthesiol. Scand. 29:32（1985）
【非特許文献３】Cherny et al., Neurology 44:857（1994）
【非特許文献４】Hayakawa et al. Agric. Biol. Chem. 49:2685（1985）
【非特許文献５】Abdi et al., Anesth. Analg. 91:955（2000）
【非特許文献６】Kobierski et al., Anesth. Analg. 97:174 2003
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、被験体における疼痛、例えば神経障害性疼痛を治療及び予防する方法であっ
て、それを必要とする被験体に対し、スピカマイシンの或る特定の誘導体を投与すること
を含む方法を提供する。スピカマイシン誘導体である１つ又は複数の化合物を含む医薬組
成物も提供する。
【００１０】
したがって、一態様として、本発明は、被験体における疼痛、例えば神経障害性疼痛を
治療又は予防する方法であって、それを必要とする被験体に対し、治療有効量又は予防有
効量の式ＩＩの化合物：
【００１１】
【化２】
0005753784.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表し、Ｒは置換又は非置換のアルキ
ル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルを表す。）
又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは光学異性体を投与することを含む
方法を提供する。
【００１３】
本発明は、被験体における疼痛、例えば神経障害性疼痛を治療又は予防する方法であっ
て、それらを必要とする被験体に対し、治療有効量又は予防有効量の式ＩＩＩの化合物：
【００１４】
【化３】
0005753784.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表し、Ｒ’は（１）炭素数１若しく
は炭素数２の置換若しくは非置換のアルキル若しくはアルケニル、又は（２）Ｈを表す）
又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは光学異性体を投与することを含む
方法も提供する。
【００１６】
またさらなる一態様として、本発明は、被験体における疼痛、例えば神経障害性疼痛を
治療又は予防する方法であって、それらを必要とする被験体に対し、治療有効量又は予防
有効量の式ＩＶの化合物：
【００１７】
【化４】
0005753784.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表し、
各Ｒ’’基は独立して、Ｈ又は１個〜３個の独立したＲ３若しくはＲ４で置換された炭素
数１〜５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはシクロアルキル基である場
合があり、
各Ｒ３は独立して、１個〜３個の独立したＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル又
はヘテロアリールであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、酸素、硫黄、ＣＦ３、ＳＲ６、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、ハロアルキル、ＳＲ６、ＯＲ６、ＮＲ
６Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ
６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ
）Ｒ６、ＮＲ６（ＣＯＯＲ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６、Ｎ
Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８又はＲ４若しくはＲ８で置換されたＣ１〜Ｃ
１０アルキルであり、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０
アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ８又はＲ８で置換されたＣ１〜Ｃ１０アル
キルであり、
各Ｒ７は独立して、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又はＳ（Ｏ）２Ｎ
Ｒ９Ｒ９であり、
各Ｒ８は独立して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシ
クリルである）
又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは光学異性体を投与することを含む
、方法を提供する。
【００１９】
本発明の一実施形態において、神経障害は、化学療法誘発性神経障害、癌関連神経障害
、ＨＩＶ関連末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、線維筋
痛、慢性疲労症候群による疼痛、多発性硬化症による疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型、
複合性局所疼痛症候群ＩＩ型、中枢性疼痛症候群、有痛性外傷性単神経障害（painful tr
aumatic mononeuropathy）、術後疼痛症候群、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、幻肢
痛、神経根引き抜き損傷（avulsion）、放射線照射後神経障害、反復運動神経損傷（repe
titive movement nerve injury）、反復運動過多損傷（repetitive stress injury：反復
性ストレス障害）及び受傷後（post injury）神経障害からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の別の態様では、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物を、さらなる薬剤、例え
ば鎮痛化合物、抗炎症化合物、化学療法化合物、制吐化合物又はペルオキシソーム増殖因
子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト化合物と同時に投与する。
【００２１】
さらに別の態様として、本発明は、薬学的に許容可能な担体中に、例えばナノエマルジ
ョン又は他のナノ粒子の形態で、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物又はその薬学
的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ若しくはその光学異性体を含む、医薬組成物を提
供する。
【００２２】
さらなる一態様において、本発明は、約１０重量％〜約１５重量％の油相、約５重量％〜約１０重量％の界面活性剤及び約５０重量％〜約７０重量％の水相、例えば約１３重量％〜約１５重量％の油相、約６重量％〜約８重量％の界面活性剤及び約５５重量％〜約６５重量％の水相を含有するナノエマルジョン製剤を含む製剤中に、式ＩＩ、式ＩＩＩ若しくは式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ若しくはその光学異性体を含む、医薬組成物を提供する。１つの実施の形態において、ナノエマルジョンは、約７重量％の大豆油、約７重量％のＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）  ８１２、約７重量％の大豆レシチン、約０．３重量％のオレイン酸ナトリウム及び約６２重量％の水を含有する。別の実施の形態において、ナノエマルジョンは、約７重量％の大豆油、約７重量％のＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２、約７重量％の大豆レシチン、約０．３重量％のオレイン酸ナトリウム、約０．００６重量％のＥＤＴＡ、約１７重量％のスクロース及び約６２重量％の水を含有する。
【００２３】
本明細書中の図面及び以下に示す説明において、本発明をより詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は様々な形態で具現化することができ、本明細書中に示す実施形態に限定される
と解すべきではない。むしろ、これらの実施形態が提供される結果、本開示が完璧かつ完
全なものとなり、本発明の範囲が当業者に十分に伝わるようになる。例えば、一実施形態
に関して例示される特徴は他の実施形態に援用することができ、特定の実施形態に対して
例示される特徴はその実施形態から削除することができる。さらに、本明細書中で示唆さ
れる実施形態に対する多数の変形及び付加は本開示に照らして当業者には明らかであり、
これらは本発明から逸脱するものではない。
【００２５】
別途定義しない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明の
属する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同一の
意味を有する。本明細書中の本発明の説明において用いる用語法は、特定の実施形態を説
明することを目的とするに過ぎず、本発明を限定することを意図しない。
【００２６】
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献の全体が参照
により本明細書に援用される。
【００２７】
定義：
本明細書で用いられる場合、「ａ」、「ａｎ」又は「ｔｈｅ」は１又は１超を意味し得
る。例えば、「ａ」細胞は単一の細胞又は複数の細胞を意味し得る。
【００２８】
また本明細書で用いられる場合、「及び／又は」は、関連する列挙項目の１つ又は複数
の任意かつ全ての考えられる組合せ並びに二者択一で解釈される場合には組合せがないこ
と（「又は」）を指しかつ包含する。
【００２９】
さらに、測定可能な値、例えば本発明の化合物又は薬剤の量、用量、時間、温度等に言
及する場合に本明細書で用いられる「約」という用語は、特定された量の±２０％、±１
０％、±５％、±１％、±０．５％又はさらには±０．１％の変動を包含する意味である
。
【００３０】
本発明の組成物に適用される「〜から本質的になる」という用語（及び文法上の変形）
は、追加の構成成分が組成物を実質的に（materially）改変しない限り、組成物が追加の
構成成分を含有し得ることを意味する。組成物に適用される「実質的に改変された」とい
う用語は、組成物の治療有効性が、列記された構成成分からなる組成物の有効性と比較し
て少なくとも約２０％以上上昇又は低下することを指す。
【００３１】
本明細書で用いられる「治療有効量」又は「有効量」という用語は、当該技術分野にお
いて既知であるように、障害、疾患又は病気に苦しんでいる被験体に対し、調節効果（例
えば有益な効果であり得る）、例えば被験体の病態の改善（例えば１つ又は複数の症状に
おける）、病態の進行の遅延若しくは低減、障害の開始の予防若しくは遅延及び／又は疾
患若しくは病気等の臨床的指標の変化をもたらす本発明の組成物の量を指す。例えば、治
療有効量又は有効量は、被験体における病態を少なくとも５％、例えば少なくとも１０％
、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なく
とも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５
％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少な
くとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも
１００％改善する組成物、化合物又は薬剤の量を指す場合がある。
【００３２】
「治療する（Treat）」又は「治療すること（treating）」又は「治療（treatment）」
とは、当該技術分野において既知であるように、障害、疾患又は病気に苦しんでいる被験
体に対し、調節効果（例えば有益な効果であり得る）、例えば被験体の病態の改善（例え
ば１つ又は複数の症状における）、病態の進行の遅延若しくは低減及び／又は疾患若しく
は病気等の臨床的指標の変化をもたらす任意の種類の行為を指す。
【００３３】
「予防する（Prevent）」又は「予防すること（preventing）」又は「予防（preventio
n）」とは、障害の開始の予防若しくは遅延及び／又は本発明の方法が無い場合に発症す
る疼痛のレベルと比べて被験体における疼痛のレベルが低下することを指す。予防は完全
である（例えば被験体における疼痛が全く無い）場合がある。また予防は部分的である（
被験体における疼痛の発生が本発明が無い場合に発生したと考えられるものよりは少ない
）可能性もある。
【００３４】
疼痛又は疼痛緩和を判定する方法（例えば患者による疼痛の主観的評価）が当該技術分
野において既知であり、標準的な疼痛モデル動物、例えばＲａｎｄａｌｌ  Ｓｅｌｉｔｔ
ｏ疼痛モデルラット又はＢｅｎｎｅｔ  Ｘｉｅ疼痛モデルラット、実験的に生産された分
節脊髄神経損傷モデル又は慢性絞扼性神経損傷モデル（例えばKim et al., Pain 50:355
（1992）、Bennett et al., Pain 33:87（1988）及び米国特許出願公開第２００４／００
３８９２７号を参照されたい）等が利用可能であるが、非特許文献５も参照されたい。神
経障害性疼痛モデルはZeltser et al., Pain 89:19（2000）、Seltzer et al., Pain 43:
205（1990）及びDecosterd et al., Pain 87:149（2000）にも記載されている。
【００３５】
「神経障害性疼痛」という用語は、当該技術分野において理解されるものであり、中枢
神経系及び／又は末梢神経系への損傷又はこれらの神経系における病理学的変化に起因す
る疼痛を包含する（Woolf, Acta Neurochir 58:125（1993）にてレビューされている）。
神経障害性疼痛を有する患者は典型的には、病因とは独立した感覚障害の特徴的なセット
、例えば定常的な焼け付くような（scalding or burning）疼痛、感受性の部分的欠如、
触覚（tactile：接触性）アロディニア若しくは冷感アロディニア及び／又は繰り返し刺
激に対する痛覚過敏を呈する。神経障害性疼痛は多種多様な病態に起因するが、中でも最
も一般的なものが三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害及び反射性交
感神経性ジストロフィー、例えば灼熱痛、単神経障害及び末梢神経損傷である。一般に、
神経障害性疼痛がオピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）に対して抵抗
性がある傾向を示すのに対し、侵害受容性疼痛は通常、これらの治療様式の両方に十分に
応答する。オピオイド薬に抵抗性のある何もできなくなるほどの（disabling）疼痛を有
する患者にとっては、非外科的な代替方法がほとんど存在しない。
【００３６】
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な」とは、生物学的に又はその他の意味にお
いて有害でない材料を意味し、すなわち、該材料は、有害な生物学的効果を実質的に引き
起こすことも、又はそれが含有される組成物の他の構成成分のいずれとも有害な形で相互
作用することもなく、本発明の組成物と共に個体に投与することができる。該材料は当然
のことながら、当業者には既知であるように、活性成分のいかなる分解をも最小化すると
共に、被験体におけるいかなる有害な副作用をも最小化するように選択される（例えばRe
mington's Pharmaceutical Science、 21sted. 2005を参照されたい）。本発明の組成物
に対する薬学的に許容可能な担体の例としては、パイロジェンを含まない滅菌水及びパイ
ロジェンを含まない滅菌生理食塩水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「同時に（concurrently）」とは、複合効果を生じるほどに十分に時間が近接している
ことを意味する（すなわち、「同時に」とは、同時（simultaneously）であってもよく、
又は互いに前後して短期間のうちに起こる２個以上の事象（event）であってもよい）。
幾つかの実施形態において、２個以上の化合物を「同時に」投与することは、一方の存在
が他方の生物学的効果を改変するほど十分に時間を近接させて２個の化合物を投与するこ
とを意味する。２個の化合物は同一の若しくは異なる製剤で又は逐次的に投与することが
できる。同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、又は化合物を２個の異な
る製剤で、例えば同一時点ではあるが異なる解剖学的部位で、若しくは異なる投与経路を
用いて投与することによって実施することができる。
【００３８】
「アルキル」という用語は、炭素数１〜２４、例えば炭素数１〜１２の直鎖又は分枝炭
化水素鎖を示す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００３９】
「アルケニル」という用語は、１つ又は複数の二重結合、例えば１個、２個、３個又は
４個の二重結合を含有する炭素数１〜２４、例えば炭素数１〜１２の直鎖又は分枝炭化水
素鎖を示す。
【００４０】
「アルキニル」という用語は、１つ又は複数の三重結合、例えば１個、２個、３個又は
４個の三重結合を含有する炭素数１〜２４、例えば炭素数１〜１２の直鎖又は分枝炭化水
素鎖を示す。
【００４１】
「シクロアルキル」という用語は、炭素数３〜２４、例えば炭素数３〜１２の非芳香族
環状炭化水素部分を指す。シクロアルキル基は１つ又は複数の二重結合を含有し得る。例
としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げら
れる。
【００４２】
「置換アルキル」とは、アルキルの原子が例えば炭素原子、窒素原子、硫黄原子、酸素
原子、ケイ素原子若しくはハロゲン原子又は代替的には窒素原子、硫黄原子、酸素原子若
しくはハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。本用語はアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基及びシクロアルキル基上の置換基を包含する。
【００４３】
「置換アルキル」中のアルキル基の任意の原子に結合することができる置換基の例とし
ては、シクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、アミ
ド基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、
チオアルコキシ基、アシルチオアルコキシ基、ハロゲン基、スルホネート基、スルホンア
ミド基、エステル基、カルボン酸、酸素（例えばカルボニル基）及び硫黄（例えばチオカ
ルボニル基）が挙げられる。置換基はまた、分子に水溶性の改善をもたらす任意の化学官
能基（例えばカルボン酸基、カルボン酸エステル基、カルボキサミド基、モルホリノ基、
ピペラジニル基、イミダゾリル基、チオモルホリノ基又はテトラゾリル基、非置換及び置
換の両方）を含む。
【００４４】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の任意のラジ
カルを指す。
【００４５】
「環」及び「環系」という用語は、示された数の原子を含む環であって、該原子が炭素
であるか、又は指定する場合には、窒素、酸素又は硫黄等のヘテロ原子である、環を指す
。環自体及びその上にある任意の置換基は、安定な化合物の形成を可能にする任意の原子
で結合し得る。
【００４６】
「アリール」という用語は、芳香族の５員環〜８員環の単環式、８員環〜１２員環の二
環式又は１１員環〜１４員環の三環式の環系（ここで、各環の０個、１個、２個又は３個
の原子を置換基で置換することができる）を指す。アリール基の例としては、フェニル、
ナフチル等が挙げられる。
【００４７】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合は１個〜３個のヘテロ原子、二環式の
場合は１個〜６個のヘテロ原子又は三環式の場合は１個〜９個のヘテロ原子を含む、芳香
族の５員環〜８員環の単環式、８員環〜１２員環の二環式又は１１員環〜１４員環の三環
式の環系であって、前記ヘテロ原子がＯ、Ｎ又はＳから選択される、環系（ここで、各環
の０個、１個、２個又は３個の原子を置換基で置換することができる）を指す。ヘテロア
リール基の例としては、ピリジル、フリル又はフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾ
リル、ピリミジニル、チオフェニル又はチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル
等が挙げられる。
【００４８】
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合は１個〜３個のヘテロ原子、二環式の
場合は１個〜６個のヘテロ原子又は三環式の場合は１個〜９個のヘテロ原子を含む、非芳
香族の５員環〜８員環の単環式、８員環〜１２員環の二環式又は１１員環〜１４員環の三
環式の環系であって、前記ヘテロ原子がＯ、Ｎ又はＳから選択される、環系（ここで、各
環の０個、１個、２個又は３個の原子を置換基で置換することができる）を指す。ヘテロ
シクリル基の例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、
テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
【００４９】
アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基に対する好適な置換基は、アルキ
ル基に対する置換基と同一である。
【００５０】
本発明は、被験体における疼痛、例えば神経障害性疼痛を治療及び／又は予防する方法
であって、それを必要とする被験体に対し、スピカマイシン及びスピカマイシン誘導体並
びにそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び光学異性体の両方を包含する或る
特定の化合物を投与することを含む、方法を提供する。多数のスピカマイシン誘導体が当
該技術分野において既知である（例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献
４及び特許文献５（各々の全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい）。
本発明は、スピカマイシン誘導体である１つ又は複数の化合物を含む、医薬組成物も提
供する。幾つかの実施形態において、医薬組成物を製剤化して、当該技術分野において既
知のスピカマイシン誘導体の医薬組成物よりも副作用（例えば胃腸刺激、悪心、嘔吐及び
／又は下痢）の発生を少なくする。例えば実施例２に記載されている製剤は、胃腸障害の
発生がより少ないことが期待される。他の実施形態において、化合物は（例えば癌の治療
を目的として）当該技術分野において先に使用されたものよりも低い用量で投与されるに
もかかわらず、疼痛の治療及び／又は予防に有効である。
【００５１】
したがって、一態様として、本発明は、被験体における疼痛、例えば神経障害性疼痛を
治療又は予防する方法であって、それを必要とする被験体に対し、治療有効量又は予防有
効量の式ＩＩの化合物：
【００５２】
【化５】
0005753784.tif 000006
【００５３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表し、Ｒは置換又は非置換アルキル
、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルを表す）
又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは光学異性体を投与することを含む
、方法を提供する。
【００５４】
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒは
（１）炭素数１１〜１３の直鎖アルケニル、
（２）二重結合又は三重結合を有しない炭素数１１〜１３の直鎖非置換アルキル、
（３）炭素数１０〜１５の直鎖ハロアルキル、
（４）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−又はＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−１ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ２−（式中、ｎは９〜１３の整数を示す）、
（５）アジド基又はシアノ基で置換された炭素数１０〜１５のアルキル、
（６）フェノキシ基又はハロゲン置換フェノキシ基で置換された炭素数１０〜１３の直
鎖アルキル、
（７）
【００５５】
【化６】
0005753784.tif 000007
【００５６】
（式中、ｍは０〜２の整数を示し、ｐは９〜１４の整数を示す）、
（８）
【００５７】
【化７】
0005753784.tif 000008
【００５８】
（式中、ｍは０〜２の整数を示し、ｐは８〜１３の整数を示す）、
（９）
【００５９】
【化８】
0005753784.tif 000009
【００６０】
（式中、ｍは０〜２の整数を示し、ｐは１０〜１５の整数を示す）、
（１０）ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｍは０〜３の整数を示し
、ｐは９〜１４の整数を示す）、
（１１）
【００６１】
【化９】
0005753784.tif 000010
【００６２】
（式中、ｍは０〜３の整数を示し、ｐは１０〜１５の整数を示す）、
（１２）ＣＨ３Ｓｉ（ＣＨ２）１０−又はＣＨ３Ｓｉ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）８−、
（１３）
【００６３】
【化１０】
0005753784.tif 000011
【００６４】
（１４）
【００６５】
【化１１】
0005753784.tif 000012
【００６６】
（１５）
【００６７】
【化１２】
0005753784.tif 000013
【００６８】
及び
（１６）炭素数１１〜１３の直鎖アルカジエニル、
からなる群から選択される。
【００６９】
式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｒは
（１）炭素数１１〜１３の直鎖アルケニル、
（２）二重結合又は三重結合を有しない炭素数１１〜１３の直鎖非置換アルキル、及び
（３）ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−又はＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２
−（式中、ｎは９〜１３の整数を示す）、
からなる群から選択される。
【００７０】
式ＩＩの化合物の他の実施形態において、Ｒは炭素数１１、１２又は１３のアルカジエ
ニルである。
【００７１】
式ＩＩの化合物の或る特定の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨである。
他の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨである。さらに他の実施形態におい
て、Ｒ１及びＲ２は両方ともＨ又は両方ともＯＨである。
【００７２】
一実施形態において、式ＩＩの化合物は以下に示す構造：
【００７３】
【化１３】
0005753784.tif 000014
【００７４】
を有する６−［４−デオキシ−４−［（２Ｅ，４Ｅ）−テトラデカジエノイルグリシル
］アミノ−Ｌ−グリセロ−β−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アミノ−９Ｈ−プリン（Ｋ
ＲＮ５５００）又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは光学異性体である
。
【００７５】
式ＩＩに対応し特定のＲ１基、Ｒ２基及びＲ基が異なる様々なスピカマイシン誘導体が
、合成されており（例えば特許文献１、特許文献２及び特許文献３並びに米国特許出願公
開第２００４／００３８９２７号を参照されたい）、本発明に包含される。化合物の例と
しては、以下の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び光学異性体が
挙げられる：
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−トリデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（Ｓ
ＰＭ９）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−テトラデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン（
ＳＰＭ１０）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１０−メチルウンデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ
］プリン（ＳＰＫ９）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１１−メチルドデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］
プリン（ＳＰＫ２５１）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１２−メチルトリデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ
］プリン（ＳＰＫ１３６）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１１−ドデセノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリン
（ＳＰＫ４４）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１２−トリデセノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］プリ
ン（ＳＰＫ１４２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−シス−９−テトラデセノイルグリシル）スピカミニル−アミノ
］プリン（ＳＰＫ２３１）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−シス−９−ヘキサデセノイルグリシル）スピカミニル−アミノ
］プリン（ＳＰＫ１４８）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−トランス−２−ドデセノイルグリシル）スピカミニル−アミノ
］プリン（ＳＰＫ８６）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−トランス−２−テトラデセノイルグリシル）スピカミニル−ア
ミノ］プリン（ＳＰＫ１５６）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−トランス−２−ヘキサデセノイルグリシル）スピカミニル−ア
ミノ］プリン（ＳＰＫ１８８）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−トランス，トランス−２，４−ドデカジエノイル−グリシル）
スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ２８２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−トランス，トランス−２，４−トリデカジエノイル−グリシル
）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ２８１）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−トランス，トランス−２，４−テトラデカジエノイル−グリシ
ル）スピカミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ２４１）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１１−ブロモウンデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ
］プリン（ＳＰＫ６４）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１２−ブロモドデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］
プリン（ＳＰＫ１５２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１３−ブロモトリデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ
］プリン（ＳＰＫ２７６）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１４−ブロモテトラデカノイルグリシル）スピカミニル−アミ
ノ］プリン（ＳＰＫ２７３）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１２−クロロドデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］
プリン（ＳＰＫ１３２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１３−クロロトリデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ
）プリン（ＳＰＫ２７８）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１４−クロロテトラデカノイルグリシル）スピカミニル−アミ
ノ］プリン（ＳＰＫ２８０）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１４−フルオロテトラデカノイルグリシル）スピカミニル−ア
ミノ］プリン（ＳＰＫ２７９）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１５−フルオロペンタデカノイルグリシル）スピカミニル−ア
ミノ］プリン（ＳＰＫ２４７）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１６−フルオロヘキサデカノイルグリシル）スピカミニル−ア
ミノ］プリン（ＳＰＫ１５７）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１１−ヨードウンデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ
］プリン（ＳＰＫ１６５）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−２−クロロヘキサデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ
］プリン（ＳＰＫ１３５）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−２−フルオロドデカノイルグリシル）スピカミニル−アミノ］
プリン（ＳＰＫ１５９）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−２−フルオロヘキサデカノイルグリシル）スピカミニル−アミ
ノ］プリン（ＳＰＫ２３３）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−２，２−ジフルオロテトラデカノイルグリシル）−スピカミニ
ル−アミノ］プリン（ＳＰＫ１８２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−２−ヒドロキシヘキサデカノイルグリシル）スピカミニル−ア
ミノ］プリン（ＳＰＫ１１２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−（Ｓ）−２−ヒドロキシヘキサデカノイルグリシル）−スピカ
ミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ２７１）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノイルグリシル）−スピカ
ミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ２７０）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラデカノイルグリシル）−スピカ
ミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ２７４）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−３−ヒドロキシヘキサデカノイルグリシル）−スピカミニル−
アミノ］プリン（ＳＰＫ１１５）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１６−シアノヘキサデカノイルグリシル）−スピカミニル−ア
ミノ］プリン（ＳＰＫ１７７）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１１−フェノキシウンデカノイルグリシル）−スピカミニル−
アミノ］プリン（ＳＰＫ４２２）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１２−フェノキシドデカノイルグリシル）−スピカミニル−ア
ミノ］プリン（ＳＰＫ２４９）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−（Ｒ）−２−アセトキシヘキサデカノイルグリシル）−スピカ
ミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ１９８）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−３−アセトキシヘキサデカノイルグリシル）−スピカミニル−
アミノ］プリン（ＳＰＫ１８９）、
６−［４’−Ｎ−（Ｎ’−１２−ブタンスルホニルオキシドデカノイルグリシル）−スピ
カミニル−アミノ］プリン（ＳＰＫ２３２）、
６−｛４’−Ｎ−［Ｎ’−１１−（２’−チエニル）−１０−ウンデシノイルグリシル］
−スピカミニル−アミノ｝プリン（ＳＰＫ２６２）、
６−｛４’−Ｎ−［Ｎ’−１１−（３’−チエニル）−１０−ウンデシノイルグリシル］
−スピカミニル−アミノ｝プリン（ＳＰＫ２６３）及び
６−｛４’−Ｎ−［Ｎ’−１１−（３’−フリル）−１０−ウンデシノイルグリシル］−
スピカミニル−アミノ｝プリン（ＳＰＫ２６６）。
【００７６】
式ＩＩの化合物は、当該技術分野で既知の方法、例えば特許文献１、特許文献２及び特
許文献３に開示されるような方法を使用して合成することができる。
【００７７】
本発明はまた、被験体における疼痛、例えば神経障害性疼痛を治療又は予防する方法で
あって、それを必要とする被験体に対し、治療有効量又は予防有効量の式ＩＩＩの化合物
：
【００７８】
【化１４】
0005753784.tif 000015
【００７９】
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表し、
Ｒ’は（１）炭素数１若しくは２の置換若しくは非置換アルキル若しくはアルケニル又は
（２）Ｈを表す）
又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは光学異性体を投与することを含む
、方法を提供する。
【００８０】
式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ’は置換アルキルである。別の実施形態に
おいて、Ｒ’の炭素数は２である。さらなる一実施形態において、Ｒ’はペプチド結合を
含む。さらに別の実施形態において、Ｒ’はアミノ基、例えば第一級アミノ基を含む。一
実施形態において、Ｒ’は−ＣＯＣＨ２ＮＨ２である。
【００８１】
式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨである（４’−
Ｎ−グリシルスピカマイシンアミノヌクレオシド（ＳＡＮ−Ｇｌｙ）として知られる化合
物）。別の実施形態において、Ｒ’はＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨである（Ｓ
ＡＮとして知られる化合物）。例えば、Kamishohara et al., Oncology Res. 6:383（199
4）を参照されたい。
【００８２】
またさらなる一態様として、本発明は、被験体における疼痛、例えば、神経障害性疼痛
を治療又は予防する方法であって、それを必要とする被験体に対し、治療有効量又は予防
有効量の式ＩＶの化合物：
【００８３】
【化１５】
0005753784.tif 000016
【００８４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表し、
各Ｒ’’基は独立して、Ｈ又は１個〜３個の独立したＲ３若しくはＲ４で置換された炭
素数１〜５のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはシクロアルキル基であり
、
各Ｒ３は独立して、１個〜３個の独立したＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル
又はヘテロアリールであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、酸素、硫黄、ＣＦ３、ＳＲ６、ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６
、ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６であり、
各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０ア
ルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ＳＲ６、ＯＲ６、ＮＲ６
Ｒ６、ＣＯＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６
、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）
Ｒ６、ＮＲ６（ＣＯＯＲ６）、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ６、ＮＲ
６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８又はＲ４若しくはＲ８で置換されたＣ１〜Ｃ１
０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル若しくはＣ３〜Ｃ１０シ
クロアルキルであり、
各Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１
０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ８又はＲ８で置換されたＣ１〜Ｃ１０ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル若しくはＣ３〜Ｃ１０シクロ
アルキルであり、
各Ｒ７は独立して、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又はＳ（Ｏ）２
ＮＲ９Ｒ９であり、
各Ｒ８は独立して、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１
０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシク
リルである）
又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは光学異性体を投与することを含
む、方法を提供する。
【００８５】
式ＩＶの化合物の一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は互いに異なり、Ｈ又はＯＨを表
し、Ｒ’’は（１）炭素数１若しくは炭素数２の置換若しくは非置換アルキル若しくはア
ルケニル又は（２）Ｈを表す。別の実施形態において、各Ｒ’’基は独立して、Ｈ又は１
個〜３個の独立したＲ３若しくはＲ４で置換された炭素数１若しくは２のアルキル基若し
くはアルケニル基である場合がある。
【００８６】
式ＩＩＩ及び式ＩＶの化合物は、当該技術分野で既知の方法を使用して調製することが
できる。例えば一般的な合成戦略は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４
及び特許文献５に記載されている。これらの戦略を適合させて、式ＩＩＩ及び式ＩＶに示
すように、糖基上に１個又は２個の炭素を含有する任意のＲ’基又はＲ’’基を結合させ
ることができる。ＳＡＮ及びＳＡＮ−Ｇｌｙを調製するための具体的な半合成戦略は、Ka
mishohara et al., J. Antibiotics 46:1439 （1993）、Kamishohara et al., Oncology 
Res. 6:383 （1994）並びに特許文献１及び特許文献２に記載されている。
【００８７】
本発明の化合物は、全てのその薬学的に許容可能な塩の形態を含む。このような塩の例
としては、薬学的に許容可能な無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基由来の塩が
挙げられる。好適な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩
、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコ
チン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、
過硫酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩（hydroxynapthoate）、ピバル酸塩、プロピオン酸塩
、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウン
デカン酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体
は薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な酸付加
塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に利用することができる。
【００８８】
適当な塩基由来の塩としては、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム）塩、アル
カリ土類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）塩、アンモニウム塩及びＮ−（アル
キル）４＋塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８９】
本明細書における式の化合物は、その中において任意の塩基性の窒素含有基が四級化し
ている化合物を含む。
【００９０】
本明細書における議論は、単純化のために、立体異性を考慮せずに提示する。当業者は
、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの化合物が、１つ又は複数の不斉中心を含有してい
てもよく、したがってラセミ化合物（racemates）及びラセミ混合物（racemic mixtures
）、単一の光学異性体、個々のジアステレオマー並びにジアステレオマー混合物として存
在し得ることを理解するだろう。これらの化合物のこのような異性体形態は全て、明確に
本発明に含まれる。
【００９１】
同様に、二重結合を含有する本発明の化合物は、従来の手順により容易に分離及び回収
することができる幾何異性体の形態で存在し得る。このような異性体形態は、本発明の範
囲に含まれる。
【００９２】
さらに、本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物に変換される式Ｉ、式ＩＩ、
式ＩＩＩ及び式ＩＶの化合物のプロドラッグを含む。例えば、化合物を、修飾して細胞の
透過性を増強する（例えば極性基のエステル化により）ことができ、その後、細胞の酵素
により変換して、活性薬剤をもたらすことができる。荷電した部分又は反応性を有する部
分をプロドラッグとしてマスクする方法は、当業者に既知である（例えばP. Korgsgaard-
Larsen and H. Bundgaard, A Textbook of Drug Design and Development, Reading U.K.
, Harwood Academic Publishers, 1991を参照されたい）。
【００９３】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで迅速に変換されて上式の親化合物を
もたらす（例えば血液中における加水分解により）化合物を指す（例えばT. Higuchi and
V. Stella, Prodrugs as Novel delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium 
Series及びEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American 
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987（これらの両方が参照により本
明細書に援用される）を参照されたい）。米国特許第６，６８０，２９９号も参照された
い。プロドラッグの例としては、被験体により本明細書で記載したような化合物の活性を
有する活性薬物へとｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されるプロドラッグが挙げられ、ここで該プロ
ドラッグは、例えば米国特許第６，６８０，３２４号及び同第６，６８０，３２２号に記
載されているような、アルコール基若しくはカルボン酸基（このような基が化合物中に存
在する場合）のエステル、アミン基若しくはカルボン酸基（このような基が化合物中に存
在する場合）のアミド、アミン基（このような基が化合物中に存在する場合）のウレタン
、アルコール基（このような基が化合物中に存在する場合）のアセタール若しくはケター
ル、アミン基（このような基が化合物中に存在する場合）のＮ−マンニッヒ塩基若しくは
イミン、又はカルボニル基（このような基が化合物中に存在する場合）のシッフ塩基、オ
キシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン若しくはチアゾリジンである。
【００９４】
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能なプロドラッグ」という用語（及び同種の用
語）は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒト
及び／又は他の動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、適切なリスク／便益比
に見合っており、その目的とする使用に対して有効である本発明の化合物並びに本発明の
化合物の双性イオン形態（存在し得る場合）のプロドラッグを指す。
【００９５】
本発明の一態様では、スピカマイシン誘導体を使用して、被験体における疼痛を治療又
は予防する。疼痛は、神経障害によるもの（例えば神経障害性疼痛）であり得る。神経障
害は、任意の形態の神経障害であり得る。幾つかの実施形態において、神経障害は、化学
療法誘発性神経障害、癌関連神経障害、ＨＩＶ関連末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、糖
尿病性神経障害、坐骨神経痛、線維筋痛、慢性疲労症候群による疼痛、多発性硬化症によ
る疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型、複合性局所疼痛症候群ＩＩ型、中枢性疼痛症候群、
有痛性外傷性単神経障害、術後疼痛症候群、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、幻肢痛
、神経根引き抜き損傷、放射線照射後神経障害、反復運動神経損傷、反復運動過多損傷及
び受傷後神経障害からなる群から選択される。一実施形態において、治療又は予防される
疼痛は侵害受容性疼痛を含む。別の実施形態において、治療又は予防される疼痛は侵害受
容性疼痛を含まない。
【００９６】
本発明の一実施形態では、スピカマイシン誘導体を、必要に応じて被験体に投与して、
疼痛を治療又は予防する。スピカマイシン誘導体を、連続的に又は断続的に投与すること
ができる。一実施形態では、スピカマイシン誘導体を、１日２回以上又は１日、２日、３
日、４日、５日、６日若しくは７日に１回、被験体に投与する。別の実施形態では、スピ
カマイシン誘導体を、１週間に１回を超えない、例えば２週間に１回、１ヶ月に１回、２
ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、６ヶ月又はそれ以上の期間に
１回を超えない頻度で被験体に投与する。さらなる一実施形態では、スピカマイシン誘導
体を、２つ以上の異なるスケジュールを使用して、例えば最初はより高頻度で（例えば或
る特定のレベルまで到達させるために、例えば１日１回又はそれより高頻度で）、その後
より低頻度で（例えば１週間に１回又はそれより低頻度で）投与する。スピカマイシン誘
導体を、疼痛の開始の１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、
１２時間前、１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、１週間前、２週間前、
３週間前、４週間前又はそれ以上前に（例えば疼痛を誘発する可能性がある事象の前に）
投与することができる。化合物を、疼痛の開始又は疼痛を誘発する可能性がある事象の１
時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、１２時間後、１日後、２
日後、３日後、４日後、５日後、６日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後又は
それ以上後に投与することができる。他の実施形態では、スピカマイシン誘導体を、任意
の不連続的な投与計画により投与することができる。一例では、化合物を、３日に、４日
に、５日に、６日に、７日に、８日に、９日に又は１０日若しくはそれ以上の期間に１回
を超えない頻度で投与することができる。投与は、１週間、２週間、３週間若しくは４週
間又は１ヶ月間、２ヶ月間若しくは３ヶ月間又はそれ以上の期間、継続することができる
。必要に応じて、休薬期間の後、化合物を、同一の又は異なるスケジュールで投与するこ
とができる。休薬期間は、被験体に対する化合物の薬力学的効果に応じて、１週間、２週
間、３週間若しくは４週間又はそれ以上の期間であり得る。
【００９７】
スピカマイシン誘導体を、任意の好適な経路、例えば経口投与、直腸投与、頬側（例え
ば舌下）投与、膣投与、非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与、局所（す
なわち、気道表面を含む皮膚及び粘膜表面の両方）投与並びに経皮投与により、被験体に
送達することができる。一実施形態において、経路は静脈内である。別の実施形態におい
て、経路は皮下である。別の実施形態において、経路は筋肉内である。スピカマイシン誘
導体を、疼痛を治療及び／又は予防するのに有効な用量で被験体に送達する。有効投与量
は、被験体の性別、年齢、体重及び全体的な体調、疼痛の重症度、投与される特定の化合
物又は組成物、治療の期間、任意の併用治療の性質、使用される担体を含む多くの因子並
びに当業者の知識及び専門能力の範囲内の同種の因子に応じて異なる。必要に応じて、任
意の個々の場合における治療有効量を、関連するテキスト及び文献を参照して及び／又は
日常的な実験方法を使用することにより、当業者が決定することができる（例えばReming
ton, The Science and Practice of Pharmacy （21st ed. 2005）を参照されたい）。一
実施形態では、スピカマイシン誘導体を、約０．２ｍｇ／ｍ２〜約１０．０ｍｇ／ｍ２、
例えば約０．６ｍｇ／ｍ２〜約４．０ｍｇ／ｍ２、約１．０ｍｇ／ｍ２〜約３．０ｍｇ／
ｍ２又は約０．６ｍｇ／ｍ２、０．８ｍｇ／ｍ２、１．０ｍｇ／ｍ２、１．２ｍｇ／ｍ２
、１．４ｍｇ／ｍ２、１．６ｍｇ／ｍ２、１．８ｍｇ／ｍ２、２．０ｍｇ／ｍ２、２．２
ｍｇ／ｍ２、２．４ｍｇ／ｍ２、２．６ｍｇ／ｍ２、２．８ｍｇ／ｍ２、３．０ｍｇ／ｍ
２、３．２ｍｇ／ｍ２、３．４ｍｇ／ｍ２、３．６ｍｇ／ｍ２、３．８ｍｇ／ｍ２若しく
は４．０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。幾つかの例では、用量はさらに低くてもよく、例
えば０．１ｍｇ／ｍ２、０．０５ｍｇ／ｍ２、０．０１ｍｇ／ｍ２、０．００５ｍｇ／ｍ
２若しくは０．００１ｍｇ／ｍ２又はそれ以下の低さであり得る。幾つかの例では、用量
はさらに高くてもよく、例えば２０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、５
００ｍｇ／ｍ２若しくは１０００ｍｇ／ｍ２又はそれ以上の高さであり得る。本発明は、
上記の範囲及び量内における全ての部分的範囲を包含する。
【００９８】
本発明の一実施形態において、被験体は神経障害を発症した被験体であり、化合物は、
疼痛を治療するために神経障害の発症後に被験体に投与される。別の実施形態において、
被験体は神経障害を発症していない被験体であり、化合物は、疼痛の発生を予防するため
に被験体に投与される。一実施形態において、被験体は、神経障害の発症を引き起こす可
能性がある事象を受けている被験体である。スピカマイシン誘導体を、該事象が発生する
前に、該事象と同時に及び／又は該事象の発生後であるが疼痛の発症前に、被験体に送達
することができる。神経障害の発症を引き起こす可能性がある事象は既知であり、手術（
例えば切断、乳房切除、開胸）、外傷性神経障害、放射線治療及び化学療法を含むがこれ
らに限定されない。
【００９９】
本発明の一実施形態において、被験体は、神経障害を誘発することが知られている又は
疑われる１つ又は複数の化学療法剤による化学療法の治療を現在受けている、受けること
になっている及び／又は受けた被験体であり、スピカマイシン誘導体を、疼痛を予防及び
／又は治療するために投与する。神経障害を誘発することが知られている化学療法剤とし
ては、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン又はビ
ノレルビン）、タキサン（例えばパクリタキセル又はドセタキセル）、白金系化合物（例
えばシスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチ
ン又はオキサリプラチン（oxaliplaten））及びＶＥＬＣＡＤＥ（ボルテゾミブ）が挙げ
られるがこれらに限定されない。
【０１００】
本発明の一態様では、スピカマイシン誘導体を、さらなる薬剤と同時に被験体に送達す
る。さらなる薬剤を、スピカマイシン誘導体と同一の組成物で、又は別個の組成物で送達
することができる。さらなる薬剤を、スピカマイシン誘導体と比較して異なるスケジュー
ルで、又は異なる経路により、被験体に送達することができる。さらなる薬剤は、被験体
に利益をもたらす任意の薬剤であり得る。さらなる薬剤としては、化学療法剤、制吐剤、
鎮痛剤（例えばオピオイド及び／又は全身麻酔剤・局所麻酔剤）、抗炎症剤及びペルオキ
シソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（例えばＰＰＡＲδアゴニスト）
が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０１】
化学療法剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニ
ン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン（ambomycin）
、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アント
ラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシ
ン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ジメシル酸ビス
ナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブ
スルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラ
チン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシ
ル、シロレマイシン（cirolemycin）、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナ
トール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウ
ノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、
ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン
、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダ
トレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメー
ト（enpromate）、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビ
シン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポ
シド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチ
ニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン（fl
urocitabine）、ホスキドン（fosquidone）、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン
、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファルニド（ifosfarn
ide）、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩすなわちｒ
ＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェ
ロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、インターフェロ
ンγ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢
酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロ
ソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロ
ール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトト
レキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミ
トカルシン（mitocarcin）、ミトクロミン（mitocromin）、ミトギリン、ミトマルシン（
mitomalcin）、マイトマイシン、ミトスペル（mitosper）、ミトタン、塩酸ミトキサント
ロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラ
ン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロ
マイシン、ペルホスファミド（perfosfamide）、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピ
ロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロ
マイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマ
イシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴー
ル、セムスチン、シムトラゼン、スパルホセート（sparfosate）ナトリウム、スパルソマ
イシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリ
ン、ストレプトゾトシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガラン（tecogalan）ナ
トリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシ
ロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパ
ザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキ
サート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシ
ルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸
ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート
（vinglycinate）、硫酸ビンロイロシン（vinleurosine）、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビ
ンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビ
シンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０２】
他の化学療法剤の例としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−
エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール（
adecypenol）、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルト
レタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビ
シン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生
阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背側化形態形成タ
ンパク質−１、前立腺癌抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン薬、抗新生物薬、アンチセン
スオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィディコリン、アポトーシス遺伝子調節因子、ア
ポトーシス制御因子、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミ
ナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナ
スタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカ
チンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベン
ゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン、ベタクラ
マイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビスアントレン、ビスアジリ
ジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート（brefla
te）、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシイミン、カルシポトリオール、
カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ−２、カペシタビン、カ
ルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  
Ｍ３、ＣＡＲＮ  ７００、軟骨由来の阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（
ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン、クロロ
キノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロ
ミフェン類縁体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタ
スタチンＡ４、コンブレタスタチン類縁体、コナゲニン、クランベシジン８１６、クリス
ナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタ
ントラキノン（cyclopentanthraquinones）、シクロプラタム（cycloplatam）、シペマイ
シン（cypemycin）、シタラビンオクホスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダ
クリキシマブ（dacliximab）、デシタビン、デヒドロジデムニン（dehydrodidemnin）Ｂ
、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド（dexifosfamide）、デクスラゾ
キサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス（didox）、ジエ
チルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロタキソール、９−、ジオキ
サマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、
ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブ
セレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エ
ミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類縁体、エストロゲンア
ゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメ
スタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナス
テリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フル
オロダウノルニシン（fluorodaunorunicin）、ホルフェニメックス（forfenimex）、ホル
メスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム
、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻
害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イ
バンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモフォシン、イロ
マスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因
子−１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキ
ン、ヨーベングアン（iobenguane）、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロ
プラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリン（isohomohalic
ondrin）Ｂ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、三酢酸ラメラリン−Ｎ
、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン
、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロ
ゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミソール、リアロゾール、直鎖ポリアミ
ン類縁体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリンアミド７、ロバプラチン
、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロ
キソリビン、ラルトテカン（lurtotecan）、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン（
lysofylline）、細胞溶解ペプチド、メイタンシン（maitansine）、マンノスタチンＡ、
マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリクスメタロ
プロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトク
ロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッ
チ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類縁体、ミトナフィド
、マイトトキシン（mitotoxin）線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モ
ファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン、モ
ノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム（myobacterium）細胞壁ｓｋ、モピダモール、多
剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制因子１に基づく治療、マスタード抗癌剤、ミカペル
オキシドＢ、マイコバクテリアの細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、
Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスティップ（nagrestip）、ナロキソン＋
ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシ
ン（nemorubicin）、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシ
ン、一酸化窒素調節因子、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン（nitrullyn）、Ｏ６−ベ
ンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン（okicenone）、オリゴヌクレオチド、オ
ナプリストン、オダンステロン（odansteron）、オラシン、経口サイトカイン誘導因子、
オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル
、パクリタキセル類縁体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシ
ン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、
ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム（pentosan polysulfate
sodium）、ペントスタチン、ペントロゾール（pentrozole）、ペルフルブロン、ペルホ
スファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファ
ターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラ
セチン（placetin）Ａ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、
白金化合物、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレ
ドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤
、プロテインＡ系免疫調節因子、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻
害剤（微細藻類の）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホ
スホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化（pyridoxylate
d）ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体（conjugate）、ｒａｆアンタゴニスト、ラル
チトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウ
ム（Ｒｅ１８６）、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、ロヒ
ツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、
セイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ  １模倣
体、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、
シグナル伝達調節因子、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナト
リウムボロカプテート（sodium borocaptate）、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール
（solverol）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホシン酸（sparfosic 
acid）、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、
スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメライシン阻害
剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ（suradi
sta）、スラミン、スウェインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモ
キシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフー
ル、テルラピリリウム（tellurapyrylium）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テ
モゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、
チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、サイモポ
エチン受容体アゴニスト、サイモトリナン（thymotrinan）、甲状腺刺激ホルモン、スズ
エチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェ
ン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビ
ン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキ
ナーゼ阻害剤、チロホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖器洞由来成長阻害
因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、
赤血球遺伝子療法、ベラレソール、べラミン（veramine）、ベルジン、ベルテポルフィン
、ビノレルビン、ビンキサルチン（vinxaltine）、ビタキシン（vitaxin）、ボロゾール
、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、及びジノスタチンスチマラマーが挙げられ
るがこれらに限定されない。
【０１０３】
制吐剤の例としては、メトクロプラミド（metoclopromide）、ドンペリドン、プロクロ
ルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オダンステロン
、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプ
リド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（bietanautine）、ブロモプリド
、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラ
セトロン、メクリジン、メタラタル（methallatal）、メトピマジン、ナビロン、オキシ
ペンジル（oxypemdyl）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナ
ビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びその混合物が挙げ
られるがこれらに限定されない。
【０１０４】
鎮痛剤の例としては、オピオイドであるアリルプロジン、アルファプロジン、アニレリ
ジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロ
ニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド
、ジアモルホン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサ
ドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジ
ピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィ
ン、エトニタゼンフェンタニル（etonitazene fentanyl）、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒ
ドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、
レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン
、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモル
フィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピ
パノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナ
ドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミ
ド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、ス
フェンタニル、チリジン及びトラマドールが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０５】
抗炎症剤の例としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン
、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（flubuf
en）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン（piroprofen）、カルプロフ
ェン、オキサプロジン、プラモプロフェン（pramoprofen）、ムロプロフェン（muroprofe
n）、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン（aminoprofen）、チアプ
ロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸（bucloxic acid）、インドメタシン、スリ
ンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチ
アザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸
、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（diflurisal）、フルフェニサル（fluf
enisal）、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ
及びコルチコステロイド（例えばプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン
）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０６】
ＰＰＡＲδアゴニストの例としては、ＧＷ５０１５１６、ＧＷ０７４２、Ｌ−１６５０
４１及びカルバプロスタサイクリンが挙げられるがこれらに限定されない、米国特許第６
，７１３，５１４号、同第６，６７７，２９８号、同第６，４６２，０４６号、同第５，
９２５，６５７号、同第５，３２６，７７０号、欧州特許第１５８６５７３号、米国特許
出願公開第２００５０２４５５８９号及び国際公開第２００５０４９５７２号に並びにCo
mbs et al., J. Neurosci. 20:558 （2000）に開示されるものが挙げられるがこれらに限
定されない。
【０１０７】
本発明については、研究並びに獣医学的用途及び医学的用途における使用が見出される
。好適な被験体は、概して哺乳動物の被験体である。本明細書で用いられる「哺乳動物」
という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ウ
サギ、げっ歯類（例えばラット又はマウス）等を含むがこれらに限定されない。ヒト被験
体は、新生児、乳児、年少者、成人及び高齢者の被験体を含む。
【０１０８】
特定の実施形態において、被験体は、疼痛（例えば神経障害性疼痛及び／又は侵害受容
性疼痛及び／又は非神経障害性の炎症性疼痛）を有する及び／又は疼痛を経験することが
予想されるヒト被験体である。他の実施形態において、本発明の方法において使用される
被験体は、疼痛モデル動物である。
【０１０９】
被験体は、本発明の方法「を必要とする（in need of）」、例えば本発明の方法の治療
効果及び／又は予防効果を必要とする、被験体であり得る。例えば被験体は、疼痛（例え
ば神経障害性疼痛及び／又は侵害受容性疼痛及び／又は非神経障害性の炎症性疼痛）を経
験している及び／又は疼痛を経験することが予想される被験体であってもよく、本発明の
方法及び組成物が、治療処置及び／又は予防処置のために使用される。
【０１１０】
被験体はさらに、実験動物、例えば疼痛モデル動物であり得る（例えばKim et al., Pa
in 50:355 （1992）、Bennett et al., Pain 33:87 （1988）、米国特許出願公開第２０
０４／００３８９２７号を参照されたい）。
【０１１１】
上述のスピカマイシン誘導体を、既知の技法に従い、薬学的担体での投与のために製剤
化することができる。例えばRemington, The Science And Practice of Pharmacy （21st
ed. 2005）を参照されたい。本発明による医薬製剤の製造において、典型的には化合物
を、とりわけ、許容可能な担体と混和する。担体は、言うまでもなく、製剤において任意
の他の成分との相溶性を有する（compatible）という意味において許容可能でなければな
らず、患者に有害であってはならない。担体は、固体若しくは液体又はその両方であって
もよく、該化合物と共に、０．０１重量％又は０．５重量％〜９５重量％又は９９重量％
の該化合物を含有し得る単位用量製剤、例えば錠剤として製剤化することができる。１つ
又は複数の補助成分を必要に応じて含む構成成分を混和することを含む、既知の製薬技法
のいずれかにより調製することができる本発明の製剤に、１つ又は複数の化合物を組み込
むことができる。
【０１１２】
本発明の製剤は、経口投与、直腸投与、局所投与、頬側（例えば舌下）投与、膣投与、
非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与、局所（すなわち、気道表面を含む
皮膚及び粘膜表面の両方）投与並びに経皮投与に好適な製剤を含むが、任意の所与の場合
における最も好適な経路は、治療される病態の性質及び重症度並びに使用される具体的な
活性化合物の性質に応じて異なる。
【０１１３】
経口投与に好適な製剤は、カプセル、カシェ（cachets）、ロゼンジ若しくは錠剤（各
々が所定量の活性化合物を含有する）、粉末若しくは顆粒、水性若しくは非水性の液体中
における溶液若しくは懸濁液、又は水中油型若しくは油中水型エマルジョンのような、分
離した単位で提供することができる。このような製剤を、化合物と好適な担体（上述のよ
うな１つ又は複数の補助成分を含有し得る）とを結合（association）させる工程を含む
、任意の好適な製薬方法により調製することができる。概して、本発明の製剤を、化合物
を液体若しくは微粉化固体の担体又は両方と均一かつ密接に混和すること、及びその後、
必要に応じて、得られる混合物を成形することにより調製する。例えば錠剤を、化合物を
含有する粉末又は顆粒を必要に応じて１つ又は複数の補助成分と共に圧縮又は成型するこ
とにより調製することができる。圧縮した錠剤を、必要に応じて結合剤、滑剤、不活性希
釈剤及び／又は界面活性剤／分散剤（複数可）と混合した自由に流動する形態、例えば粉
末又は顆粒の化合物を好適な機械において圧縮することにより調製することができる。成
型した錠剤を、不活性な液体結合剤で湿らせた粉末化化合物を好適な機械において成型す
ることにより作製することができる。
【０１１４】
頬側（舌下）投与に好適な製剤としては、香り付けした基剤、通常スクロース及びアカ
シア又はトラガカント中に化合物を含むロゼンジ、並びに不活性基剤、例えばゼラチン及
びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に化合物を含むトローチが挙げられる。
【０１１５】
非経口投与に好適な本発明の製剤は、化合物の水性及び非水性の滅菌注射溶液を含み、
この調製物は好ましくは目的のレシピエントの血液と（with）等張である。これらの調製
物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び目的のレシピエントの血液と等張の製剤をもたらす
溶質を含有し得る。水性及び非水性の滅菌懸濁液は、懸濁剤及び増粘剤を含み得る。製剤
は、単位用量（例えばシリンジ又は他の注射器具中における）又は複数用量容器、例えば
密封したアンプル及びバイアルで提供することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば
生理食塩水又は注射用水を添加することしか必要としない凍結乾燥した状態で貯蔵するこ
とができる。即時性の注射溶液及び懸濁液を、前述した種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤か
ら調製することができる。例えば本発明の一態様では、密封した容器中において単位剤形
で１つ又は複数の化合物を含む注射可能で安定な滅菌組成物が提供される。好適な薬学的
に許容可能な担体と共に再構成して被験体へのその注射に好適な液体組成物を形成するこ
とが可能である凍結乾燥物の形態で、化合物が提供される。単位剤形は、典型的には、約
１ｍｇ〜約１０ｇの化合物を含む。化合物が実質的に水に不溶性である場合（例えば脂質
と複合体形成している場合）、生理学的に許容可能な十分な量の乳化剤を、水性担体中に
おいて化合物を乳化するのに十分な量利用することができる。このような有用な乳化剤の
１つは、ホスファチジルコリンである。
【０１１６】
直腸投与に好適な製剤は、好ましくは単位用量の坐剤として提供される。これらは、化
合物を１つ又は複数の従来の固体担体、例えばココアバターと混和すること、及びその後
得られる混合物を成形することにより調製することができる。
【０１１７】
皮膚への局所適用に好適な製剤は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト
、ゲル、スプレー剤、エアロゾル又は油の形態をとる。使用することができる担体として
は、石油ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮性促進剤（tran
sdermal enhancers）及びそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
【０１１８】
経皮投与に好適な製剤を、長い期間レシピエントの表皮と密接に接触した状態が維持さ
れるように適合させた分離したパッチとして提供することができる。経皮投与に好適な製
剤は、イオントフォレーシスにより送達することもでき（例えばPharm. Res. 3:318 （19
86）を参照されたい）、典型的には化合物の必要に応じて緩衝化した水溶液の形態をとる
。好適な製剤は、クエン酸緩衝剤若しくはビス／トリス緩衝剤（ｐＨ６）又はエタノール
／水を含み、０．１Ｍ〜０．２Ｍの活性成分を含有する。
【０１１９】
他の医薬組成物、例えば水性（aqueous base）エマルジョンを、本明細書において開示
される化合物から調製することができる。このような例では、組成物は、所望の量の化合
物を乳化するのに十分な量の薬学的に許容可能な乳化剤を含有する。特に有用な乳化剤と
しては、ホスファチジルコリン及びレシチンが挙げられる。
【０１２０】
化合物に加えて、医薬組成物は、他の添加剤、例えばｐＨ調整添加剤を含有し得る。特
に、有用なｐＨ調整剤としては、酸、例えば塩酸、塩基又は緩衝剤、例えば乳酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はグ
ルコン酸ナトリウムが挙げられる。さらに、組成物は、微生物用保存料を含有し得る。有
用な微生物用保存料としては、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコー
ルが挙げられる。微生物用保存料は、典型的には、複数用量での使用のために設計された
バイアル中に製剤が入っている場合に利用する。当該技術分野で既知である他の添加剤と
しては、例えば脱着剤、消泡剤、抗酸化剤（例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒ
ドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びトコフェロー
ル、例えばα−トコフェロール（ビタミンＥ））、保存料、キレート剤（例えばＥＤＴＡ
及び／又はＥＧＴＡ）、粘度調節剤（viscomodulators）、等張化剤（tonicifiers）（例
えば糖、例えばスクロース、ラクトース及び／又はマンニトール）、香味料、着色料、オ
ドラント、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑剤及びその混合物が挙げられる
。このような添加剤の量は、所望の具体的な特性に応じて当業者が容易に決定することが
できる。
【０１２１】
添加剤は増粘剤も含み得る。好適な増粘剤は、当該技術分野で既知であり利用される増
粘剤であってもよく、例えば薬学的に許容可能なポリマー材料及び無機増粘剤を含む。本
発明の医薬組成物における使用のための増粘剤の例としては、ポリアクリレート及びポリ
アクリレート共重合体樹脂、例えばポリアクリル酸及びポリアクリル酸／メタクリル酸樹
脂、セルロース及びセルロース誘導体（アルキルセルロース、例えばメチル−、エチル−
及びプロピル−セルロースを含む）、ヒドロキシアルキル−セルロース、例えばヒドロキ
シプロピル−セルロース及びヒドロキシプロピルアルキル−セルロース、例えばヒドロキ
シプロピル−メチル−セルロース、アシル化セルロース、例えばセルロース−アセテート
、セルロース−アセテートフタレート（phthallates）、セルロース−アセテートスクシ
ネート及びヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、並びにその塩、例えばカ
ルボキシメチル−セルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（例えばポリ−Ｎ−ビニ
ルピロリドン及びビニルピロリドン共重合体、例えばビニルピロリドン−ビニルアセテー
ト共重合体を含む）、ポリビニル樹脂（例えばポリビニルアセテート及びアルコールを含
む）並びに他のポリマー材料（トラガカント・ゴム（gum traganth）、アラビアゴム、ア
ルギネート、例えばアルギン酸及びその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを含む）、並び
に無機増粘剤、例えばアタパルジャイト（atapulgite）、ベントナイト及びシリケート（
親水性二酸化ケイ素生成物、例えばアルキル化（例えばメチル化）シリカゲル、特にコロ
イド性二酸化ケイ素生成物を含む）が挙げられる。このような上述した増粘剤を、例えば
徐放効果をもたらすために含めることができる。しかしながら、経口投与を意図する場合
、前述したような増粘剤の使用は概して必要とされず、概してあまり好ましくない。他方
、例えば局所適用が見込まれる場合、増粘剤の使用が予想される。
【０１２２】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、ナノ粒子又はナノ構造を含む。これらの
小型の担体（概して直径１ミクロン未満の）は、血液中における循環を長期化すること、
水溶性又は脂溶性を高めること、局所刺激、例えばｐＨ、温度又は光の変化に対して応答
すること、解剖学的特徴部、例えば細胞壁、血管、胃上皮及び血液脳関門に浸透すること
、並びに特定の細胞種を選択的に標的化することを含む複数の手段による薬物送達の改善
をもたらす。ナノエマルジョン、リポソーム、炭素フラーレン及びナノチューブ、セラミ
ックナノ粒子（ケイ素、チタン及びアルミニウムから誘導される）、金属粒子（酸化鉄並
びに金−及び銀−コーティングした粒子）及び金属ポリマーを含む複数の種類のナノ粒子
が開発されている。本発明の化合物のナノ粒子は、光散乱法、顕微鏡法又は当業者に既知
の他の適当な方法により測定されるような、約２ミクロン未満、例えば約１９００ｎｍ未
満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未
満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未
満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約
６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎ
ｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、約
５０ｎｍ未満、約２５ｎｍ未満又は約１０ｎｍ未満の有効平均粒子径を有する。
【０１２３】
スピカマイシン誘導体を含む医薬組成物は、ナノエマルジョンの形態であり得る。「エ
マルジョン」という用語は、水と混ざらない相を水相と混合した場合、無極性残基（例え
ば長い炭化水素鎖）を水から遠ざけ、極性頭部基を水に向ける疎水力の結果として形成さ
れ得る脂質構造を含む、任意の水中油型、油中水型、水中油中水型又は油中水中油型の分
散液又は液滴を表すがこれらに限定されない。これらの他の脂質構造としては、単層、パ
ウキラメラ（paucilamellar）及び多層脂質ベシクル、ミセル並びにラメラ相が挙げられ
るがこれらに限定されない。エマルジョンは、水相及び親油性相（典型的には油及び有機
溶媒を含有する）から構成される。エマルジョンはまた、１つ又は複数の界面活性剤を含
有することが多い。ナノエマルジョン製剤は、例えば米国特許出願公開第２００２／００
４５６６７号及び同第２００４／００４３０４１号並びに米国特許第６，０１５，８３２
号、同第６，５０６，８０３号、同第６，６３５，６７６号及び同第６，５５９，１８９
号（これら各々の全体が参照により本明細書に援用される）に記載のように、既知である
。
【０１２４】
ナノエマルジョンにおける使用のための好適な油としては、大豆油、アボカド油、スク
アレン油、オリーブ油、キャノーラ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ベニバナ油、ヒマワ
リ油、魚油、ケイ皮油、ココナツ油、綿実油、アマニ油、松葉油、シリコン油、鉱油、精
油、香味油、水不溶性ビタミン及び前述の油の１つ又は複数を含む組合せが挙げられるが
これらに限定されない。
【０１２５】
ナノエマルジョンのための好適な溶媒としては、アルコール（例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール及びオクタノールを含むがこれらに限定されない）、グリセロール
、ポリエチレングリコール及び有機リン酸系溶媒が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２６】
好適な界面活性剤としては、様々なイオン性及び非イオン性の界面活性剤並びにナノエ
マルジョンの形成を促進することが可能な他の乳化剤が挙げられるがこれらに限定されな
い。油相を水相中で懸濁化した状態に維持することが可能な界面活性剤を使用することが
できる。親水性及び疎水性の界面活性剤の両方を使用することができる。一実施形態にお
いて、ナノエマルジョンは、非イオン性の界面活性剤、例えばポリソルベート界面活性剤
、すなわちポリオキシエチレンエーテルを含む。他の有用な界面活性剤としては、ＴＷＥ
ＥＮ２０、ＴＷＥＥＮ４０、ＴＷＥＥＮ６０、ＴＷＥＥＮ８０の商品名で販売されている
ポリソルベート洗浄剤、フェノキシポリエトキシエタノール及びそのポリマー、例えばＴ
ＲＩＴＯＮ（すなわちＸ−１００、Ｘ−３０１、Ｘ−１６５、Ｘ−１０２、Ｘ−２００）
、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ４０７、Ｓｐａｎｓ（２０、４０、６０及び８０）、チロキサポー
ル並びに前述の界面活性剤の１つ又は複数を含む組合せが挙げられるがこれらに限定され
ない。さらなる適当な界面活性剤としては、ＢＲＩＪ３０、ＢＲＩＪ３５、ＢＲＩＪ５２
、ＢＲＩＪ５６、ＢＲＩＪ５８、ＢＲＩＪ７２、ＢＲＩＪ７６、ＢＲＩＪ７８、ＢＲＩＪ
９２、ＢＲＩＪ９７、ＢＲＩＪ９８及びＢＲＩＪ７００が挙げられる。アニオン性界面活
性剤としては、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が挙げられるがこれらに限定されない
。界面活性剤の混合物も意図される。
【０１２７】
或る特定の実施形態において、ナノエマルジョンは、約１０００ｎｍ未満、例えば約５
００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ
未満又は約５０ｎｍ未満の平均直径を有する粒子を含む。エマルジョンの粒子径を、例え
ばレーザー光散乱の使用のような当該技術分野で既知の任意の手段を使用して決定するこ
とができる。
【０１２８】
ナノエマルジョン組成物は、約５体積パーセント（体積％）〜約９０体積パーセントの
水相を含有し得る。本明細書で用いられる体積パーセント（体積％）は、エマルジョン又
はナノエマルジョンの総体積に基づく。一実施形態において、水相は、約５体積％〜約５
０体積％である。一実施形態において、水相は約１０体積％〜約４０体積％である。別の
実施形態において、水相は約１５体積％〜約３０体積％である。さらなる一実施形態にお
いて、水相は、約５体積％、約１０体積％、約１５体積％、約２０体積％、約２５体積％
、約３０体積％、約３５体積％、約４０体積％、約４５体積％、約５０体積％、約５５体
積％、約６０体積％、約６５体積％、約７０体積％、約７５体積％、約８０体積％、約８
５体積％若しくは約９０体積％又はその中の任意の範囲である。水相のｐＨは、約４〜約
１０の範囲である。一実施形態において、水相のｐＨは、約６〜約８の範囲である。別の
実施形態において、水相のｐＨは、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０
、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、約８．５、約９．０、約９．５又は約１０
．０である。水相のｐＨを、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基の添加
により調整することができる。一実施形態において、水相は、脱イオン水又は蒸留水であ
る。
【０１２９】
ナノエマルジョンの油相は、１つ又は複数の油及び／又は１つ又は複数の有機溶媒を含
有し得る。ナノエマルジョンの油相は、ナノエマルジョンの総体積に基づき約３０体積％
〜約９０体積％の油を含有する。一実施形態において、ナノエマルジョンは、約６０体積
％〜約８０体積％の油を含有する。別の実施形態において、ナノエマルジョンは、約６０
体積％〜約７０体積％の油を含有する。さらなる一実施形態において、油相は、約３０体
積％、約３５体積％、約４０体積％、約４５体積％、約５０体積％、約５５体積％、約６
０体積％、約６５体積％、約７０体積％、約７５体積％、約８０体積％、約８５体積％若
しくは約９０体積％又はその中の任意の範囲である。油相は、ナノエマルジョンの総体積
に基づき約３体積％〜約２５体積％の有機溶媒も含有する。一実施形態において、ナノエ
マルジョンは、約５体積％〜約１０体積％の有機溶媒を含有する。別の実施形態において
、有機溶媒は、約３体積％、約４体積％、約５体積％、約６体積％、約７体積％、約８体
積％、約９体積％、約１０体積％、約１１体積％、約１２体積％、約１３体積％、約１４
体積％、約１５体積％、約１６体積％、約１７体積％、約１８体積％、約１９体積％、約
２０体積％、約２１体積％、約２２体積％、約２３体積％、約２４体積％若しくは約２５
体積％又はその中の任意の範囲である。
【０１３０】
ナノエマルジョンは、ナノエマルジョンの総体積に基づき、約３体積％〜約２５体積％
の１つ又は複数の界面活性剤を含有し得る。一実施形態において、ナノエマルジョンは、
約５体積％〜約１０体積％の１つ又は複数の界面活性剤を含有する。別の実施形態におい
て、１つ又は複数の界面活性剤は、約３体積％、約４体積％、約５体積％、約６体積％、
約７体積％、約８体積％、約９体積％、約１０体積％、約１１体積％、約１２体積％、約
１３体積％、約１４体積％、約１５体積％、約１６体積％、約１７体積％、約１８体積％
、約１９体積％、約２０体積％、約２１体積％、約２２体積％、約２３体積％、約２４体
積％若しくは約２５体積％又はその中の任意の範囲である。
【０１３１】
特定の一実施形態において、ナノエマルジョンは、約５重量％〜約２５重量％、例えば
約５重量％〜約１５重量％、例えば約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、
約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％
、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重
量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％又は約２５重量％の油
相を含む。一実施形態において、油相は、２つ以上の構成成分、例えば油及び分別（frac
tionated）油を含む。特定の一実施形態において、油相は、大豆油及び分別パーム油（例
えばＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２）を含む。さらなる一実施形態において、油相は、約７重量
％の大豆油及び約７重量％のＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２を含む、これらから本質的になる又
はこれらからなる。
【０１３２】
特定の一実施形態において、ナノエマルジョンは、約３重量％〜約２０重量％、例えば
約５重量％〜約１５重量％、例えば約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、
約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約
１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％
、約１９重量％又は約２０重量％の１つ又は複数の界面活性剤を含む。一実施形態におい
て、ナノエマルジョンは、２つ以上の界面活性剤を含む。特定の一実施形態において、ナ
ノエマルジョンは、大豆レシチン及びオレイン酸ナトリウム、例えば約７重量％の大豆レ
シチン及び約０．３重量％のオレイン酸ナトリウムを含む。
【０１３３】
特定の一実施形態において、ナノエマルジョンは、約１０重量％〜約１５重量％の油相
、約５重量％〜約１０重量％の界面活性剤及び約５０重量％〜約７０重量％の水相を含む
、これから本質的になる、又はこれからなる。一実施形態において、ナノエマルジョンは
、約１３重量％〜約１５重量％の油相、約６重量％〜約８重量％の界面活性剤及び約５５
重量％〜約６５重量％の水相を含む、これから本質的になる、又はこれからなる。さらな
る一実施形態において、ナノエマルジョンは、約７重量％の大豆油、約７重量％のＭＩＧ
ＬＹＯＬ  ８１２、約７重量％の大豆レシチン、約０．３重量％のオレイン酸ナトリウム
及び約６２重量％の水を含む、これから本質的になる、又はこれからなる。一実施形態に
おいて、ナノエマルジョンは、さらなる添加物、例えばキレート剤（例えばＥＤＴＡ及び
／又はＥＧＴＡ）及び／又は浸透圧調整剤（例えば単純糖、例えばスクロース、ラクトー
ス及び／又はマンニトール）を含む。別の実施形態において、ナノエマルジョンは、約７
重量％の大豆油、約７重量％のＭＩＧＬＹＯＬ  ８１２、約７重量％の大豆レシチン、約
０．３重量％のオレイン酸ナトリウム、約０．００６重量％のＥＤＴＡ、約１７重量％の
スクロース及び約６２重量％の水を含む、これから本質的になる、又はこれからなる。或
る特定の実施形態において、ナノエマルジョンのｐＨは約５〜約７、例えば約６．２であ
る。
【０１３４】
ナノエマルジョン及びナノエマルジョンを含有する組成物を、任意の好適な手段により
製造することができる。ナノエマルジョンを、最初に（in the first instance）形成す
ることができ、又はより大きな粒子を有するエマルジョンから形成することができる。油
相を水相と混合することによりエマルジョンを生産する方法は既知である。エマルジョン
を、約１：９〜約９：１の範囲又はその中の任意の範囲の、例えば約１：５〜約５：１、
約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、約１：２〜約２：１又は約１：１の体積対体
積基準で油相を水相と混ぜることにより形成することができる。他の実施形態において、
油相対水相の比率は、約５：１、約４：１、約３：１又は約２：１である。油及び水相を
、例えばフレンチプレス又は市販の低せん断混合器若しくは高せん断混合器のような、エ
マルジョンを形成するのに十分なせん断力を生み出すことが可能な装置を使用して混ぜる
ことができる。一実施形態では、エマルジョンを、実質的に均一な粒子径分布を有するエ
マルジョンを生産するための高せん断の条件下で調製する。一実施形態において、ナノエ
マルジョン組成物の調製における使用のための標準エマルジョンは、約５００ｎｍ〜約５
μｍ以上、例えば約５００ｎｍ〜約１μｍ、約４００ｎｍ〜約５μｍ、約４００ｎｍ〜約
１μｍ、約２５０ｎｍ〜約５μｍ及び約２５０ｎｍ〜約１μｍの平均直径を有する粒子か
ら構成される。所望のｐＨを得るために、水相のｐＨを、酸、例えば塩酸又は塩基、例え
ば水酸化ナトリウムを使用して調整することができる。
【０１３５】
標準エマルジョンからのナノエマルジョンの形成は、例えば、標準エマルジョンを、所
望の粒子径をもたらすのに十分な圧力でマイクロフルイダイザー（Microfluidics Corp.,
Newton, Mass.）に（though）複数回通過させることにより、達成することができる。マ
イクロフルイダイザーは、流体の流れを相互作用チャンバー中にポンプで送りこむことに
より機能するホモジナイザーである。相互作用チャンバーは、流体の流れを加速し、高い
乱流（turbulence）、せん断及びキャビテーションをもたらす固定形状（fixed-geometry
）マイクロチャネルを含有する。Ｈ２１０Ｚチャンバー（２００μｍ）の上流のＨ２３０
Ｚチャンバー（４００μｍ）を使用することができる。他のチャンバーサイズ及び形状（
configurations）（Ｙ又はＺ）を、マイクロフルイダイザーを使用してナノエマルジョン
を形成する際に使用することができる。均質化時に、ナノエマルジョンをコイル式熱交換
器を通して循環させることができ、又はそうでなくとも冷却してナノエマルジョンの温度
が顕著に上昇しないように維持することができる。一実施形態では、標準エマルジョンを
、約２，０００ｐｓｉ〜約１０，０００ｐｓｉの圧力でマイクロフルイダイザーに２回〜
５回通過させる。別の実施形態において、圧力は３，０００ｐｓｉ〜約４，０００ｐｓｉ
である。これらの条件は、標準エマルジョンの粒子径、エマルジョン組成及び所望の最終
粒子径等の因子に応じて変化し得る。
【０１３６】
ナノエマルジョンを形成する別の手段は、標準エマルジョンを、高圧ホモジナイザー、
例えばＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ（登録商標）高圧ホモジナイザー（Avestin, Inc．, Ottawa
, Canada）に通過させることである。ホモジナイザーへの通過回数及び流速は、標準エマ
ルジョンの粒子径、エマルジョン組成及び得られるナノエマルジョンの所望の粒子径に応
じて異なる。操作圧力は流速に関係なく、処理時間の間、設定値に維持される。一実施形
態において、操作圧力は約２，５００ｐｓｉ〜約２０，０００ｐｓｉである。上で論じた
マイクロ流動化法と同様に、ナノエマルジョンを熱交換器又は他の方法を使用して冷却す
ることができ、ナノエマルジョンをホモジナイザーに約２回〜約５回通過させることがで
きる。粒子径は、通過回数及び操作圧力の両方に逆依存する。
【０１３７】
上述した方法に加えて、ナノエマルジョンを、予め混合することなく直接製造すること
ができる。例えば上述したようなマイクロフルイダイザー又は高圧ホモジナイザーの直接
の使用により、予め混合した標準エマルジョンから製造したナノエマルジョンに対して、
上で論じた特性を有するナノエマルジョンをもたらすことができる。
【０１３８】
ナノエマルジョンは、半固体のクリームから脱脂粉乳に類似した水様の液体までの範囲
の稠度を有し得る。クリーム状のエマルジョンを、そのままで又は水と混合して使用する
ことができる。
【０１３９】
ナノエマルジョンを、希釈した又は希釈しない形態で調製することができる。一実施形
態において、ナノエマルジョンは、希釈した形態及び希釈しない形態の両方で好適な安定
性を示す。好適な安定性とは、エマルジョンが、少なくとも１ヶ月間、例えば少なくとも
２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、
１０ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間又は２４ヶ月間（水相からの油相の）分離の兆候を
示さないことを意味する。安定性を、室温（約２５℃）、冷蔵庫内の温度（約４℃）又は
冷凍庫内の温度（約−２０℃）で測定することができる。希釈したエマルジョンの沈降は
、許容可能な特徴であり、水相からの油相の分離を示すものではない。沈降は、油相の水
相からの分離ではなく、その希釈剤からのエマルジョンの分離によるものである。このよ
うな沈降は、ナノエマルジョンの単純な振盪により容易に逆戻りする（reversed）が、濃
縮したエマルジョンの分離は単純な混合によっては逆戻りせず、代わりに再乳化を必要と
する。ナノエマルジョンを、安定性の向上のために冷蔵又は凍結して貯蔵することができ
る。別の実施形態では、ナノエマルジョンを凍結乾燥し、その後例えば使用する準備をす
る時に、水又は別の水性溶媒中に再溶解してナノエマルジョンを再形成することができる
。
【０１４０】
さらに、本発明は、本明細書で開示した化合物のリポソーム製剤を提供する。リポソー
ムの懸濁液を形成する技術は、当該技術分野で既知である。化合物が水溶性材料の形態で
ある場合、従来のリポソーム技術を使用して、該化合物を脂質ベシクル中に組み込むこと
ができる。このような例では、化合物の水溶性により、化合物はリポソームの親水性の中
心又はコア内に実質的に取り込まれる（entrained）。利用される脂質層は、任意の従来
の組成を有するものであってもよく、コレステロールを含有していてもよく、又はコレス
テロールを含まないものであってもよい。対象の化合物が水に不溶性のものである場合、
再び従来のリポソーム形成技術を利用して、化合物は、リポソームの構造を形成する疎水
性の脂質二重層内に実質的に取り込まれ得る。いずれの例においても、生産されるリポソ
ームは、例えば（as）標準的な超音波処理及び均質化技法の使用により、その大きさを低
減することができる。本明細書で開示した化合物を含有するリポソーム製剤を凍結乾燥し
て、薬学的に許容可能な担体、例えば水により再構成してリポソームの懸濁液を再生する
ことができる凍結乾燥物を製造することができる。
【０１４１】
ナノ粒子担体部分は、直径又は長さが概して１ミクロン未満の固体又は中空の担体であ
る。化合物を、ナノ粒子担体部分に封入することができ、該部分上に吸着させることがで
き、又は該部分の表面と共有結合することができる。スキャフォールドと称することもあ
るナノ粒子は、金属、半導体材料又はセラミックスを含むがこれらに限定されない様々な
無機材料を含み得る。ナノ粒子の製造のための好ましい金属系化合物としては、チタン、
二酸化チタン、スズ、酸化スズ、ケイ素、二酸化ケイ素、鉄、酸化鉄（ＩＩＩ）、銀、金
、銅、ニッケル、アルミニウム、鋼、コバルト−クロム合金、カドミウム（好ましくはセ
レン化カドミウム）及びチタン合金が挙げられる。好適なセラミック材料としては、ブル
シャイト、リン酸三カルシウム、アルミナ、シリカ及びジルコニアが挙げられる。ナノ粒
子を、炭素（ダイアモンド）を含む有機材料から製造することができる。好適なポリマー
としては、ポリスチレン、シリコーンゴム、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリプロ
ピレン、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルクロリド、ポリエステル、ポリエーテル
及びポリエチレンが挙げられる。生分解性バイオポリマー（例えばポリペプチド、例えば
ＢＳＡ、多糖類等）、他の生物学的材料（例えば炭水化物、例えばヒアルロン酸及びキト
サン）も、ナノ粒子スキャフォールドとしての使用に好適である。ポリマー化合物は、本
明細書で開示したポリマーのモノマーから調製される同種重合体又は共重合体であり得る
（共重合体は、ジブロック構造、トリブロック構造又はマルチブロック構造のものであり
得る）。好適なポリマーとしては、ポリアルキルシアノアクリレート（ＰＡＣＡ）（Bert
ling et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 13:390 （1991））、ポリブチルシアノアク
リレート（ＰＢＣＡ）（Chavany et al., Pharm. Res. 9:441 （1992））、ポリソルベー
ト８０でコーティングした、その表面上でペプチド−薬物複合体が吸収されたポリブチル
シアノアクリレート（Kreuter et al., Brain Res. 674:171 （1995）、Kreuter, Adv. D
rug Deliv. Rev. 47:65 （2001）、Kreuter, Curr. Med. Chem. 2:241 （2002））、ポリ
イソヘキシルシアノアクリレート（ＰＩＨＣＡ）（Chavany et al., Pharm. Res. 11:137
0 （1994））、ポリヘキシルシアノアクリレート（ＰＨＣＡ）（Zobel et al., Antisens
e Nucleic Acid Drug Dev. 7:483 （1997））、及びＰＥＧ化ポリシアノアクリレート（P
ilar et al., Pharm. Res. 18:1157 （2001））、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）
、ポリ（乳酸）、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−
メタクリル酸）、ポリアリルアミン、ポリ酸無水物、ポリヒドロキシ酪酸又はポリオルト
エステル等が挙げられる。他のナノ粒子材料は、米国特許第７，３７１，７３８号、同第
７，３３２，５８６号、同第７，３３２，１５９号、同第７，３０４，０４５号、同第７
，２８５，２８９号、同第７，２５９，２５２号、同第６，７９７，３８０号、同第６，
６８９，３３８号、同第６，６０２，９３２号、同第６，５２１，４３１号及び同第６，
４７５，９９５号（各々の全体が参照により本明細書に援用される）に記載されている。
【０１４２】
ナノ粒子は市販されており、又は連続的な水相におけるエマルジョン重合、連続的な有
機相におけるエマルジョン重合、界面重合、溶媒蒸着、溶媒蒸発、有機ポリマー溶液の溶
解、エマルジョンにおける水溶性ポリマーの架橋結合、高分子の溶解、炭水化物架橋結合
、溶液中における進行性核形成（例えばコロイド反応による）を含む既知の方法により、
若しくは様々な物理的及び化学的な蒸着プロセス、例えばスパッタ蒸着により便利に製造
することができる。例えば、Hayashi, Vac. Sci. Technol. A5:1375 （1987）、Hayashi,
Physics Today December, pp. 44 （1987）、MRS Bulletin, January 1990, pgs. 16-47
を参照されたい。
【０１４３】
代替的には、ナノ粒子を、当該技術分野で既知の方法を使用して、ＨＡｕＣｌ４及びク
エン酸還元剤を使用して製造することができる。例えば、Marinakos et al., Adv. Mater
. 11:34 （1999）、Marinakos et al., Chem. Mater. 10:1214 （1998）、Enustun et al
., J. Am. Chem. Soc. 85:3317 （1963）を参照されたい。約１４０ｎｍの分散（Ｈ２Ｏ
中における）凝集粒子径を有する酸化スズナノ粒子は、Vacuum Metallurgical Co., Ltd.
（千葉、日本）から市販されている。様々な組成及び粒子径範囲を有する他の市販のナノ
粒子が、例えばVector Laboratories, Inc.（Burlingame, Calif）から入手可能である。
【０１４４】
スパッタ蒸着に加えて、プラズマ支援化学蒸着（ＰＡＣＶＤ）は、好適なナノ粒子を調
製するために使用することができる別の技法である。ＰＡＣＶＤは、比較的高い気圧（お
よそ１ｔｏｒｒ以上）において機能し、約１０００ナノメートル以下の直径を有する粒子
を生成するのに有用である。例えば、１０００ナノメートル未満の直径を有する窒化アル
ミニウム粒子を、Ａｌ（ＣＨ３）３及びＮＨ３を反応物として使用するＰＡＣＶＤにより
合成することができる。ＰＡＣＶＤシステムは、典型的には関連のポンプシステム及びガ
ス供給システムを備えた水平に取り付けられた石英管を含む。サセプタを石英管の中心に
置き、６０ＫＨｚの高周波源を使用して加熱する。合成した窒化アルミニウム粒子を、石
英管の壁上で集める。一般的に窒素ガスをＡｌ（ＣＨ３）３の担体として使用する。反応
チャンバー中におけるＡｌ（ＣＨ３）３：ＮＨ３の比率を、Ｎ２／Ａｌ（ＣＨ３）３及び
ＮＨ３ガスのチャンバー中への流速を変化させることにより制御する。一般的には反応チ
ャンバー中における１０ｔｏｒｒの定圧を維持して、超微細な窒化アルミニウムナノ粒子
の蒸着及び形成をもたらす。ＰＡＣＶＤを使用して、様々な他の好適なナノ粒子を調製す
ることができる。
【０１４５】
ナノ粒子は、粒子の電荷又は親油性又は親水性に影響を及ぼすポリマーをさらに含有し
得る。ポリ（ビニルアルコール）を含むがこれらに限定されない任意の生体適合性親水性
ポリマーを、この目的のために使用することができる。
【０１４６】
以下の非限定的な実施例において、本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【０１４７】
〈実施例１〉
癌患者における神経障害性疼痛の試験：
第２相多施設プラセボ対照無作為並行群間試験を実施して、神経障害性疼痛を伴う末期
の癌を有する患者におけるＫＲＮ５５００の安全性、有効性及び用量応答を評価した。１
９名の患者が、試験に参加した。１３名をＫＲＮ５５００の投与を受けるように無作為化
し、６名をプラセボの投与を受けるように無作為化した。調査場所（investigative site
）における無作為化誤差（randomization error）により、ＫＲＮ５５００の投与を受け
るように無作為化した１名の患者は、実際にはプラセボの投与を受けた。ＫＲＮ５５００
の投与を受けた１２名の患者のうち、３名（２５％）が、投与のための来院（dosing vis
its）を全て完了した。プラセボの投与を受けた患者のうち２名（２８．６％）が、投与
のための来院を全て完了した。追跡不能となった患者はおらず、死亡した患者もいなかっ
た。
【０１４８】
治療群はデモグラフィクスにおいて類似しており、患者の大部分がカフカス人（７３．
７％）であり、性別の分布はおよそ５０／５０であった。参加した患者の年齢の中央値は
６２歳であり、４１歳〜８４歳の範囲に及んでいた。平均体表面積（ＢＳＡ）は１．８ｍ
２であり、０．９５ｍ２〜２．２７ｍ２の範囲に及んでいた。患者集団の大部分がアロデ
ィニアを有していた（８４．２％）。神経障害性疼痛のこのベースライン特性及び他のベ
ースライン特性は、治療群間で一致していた。
【０１４９】
ＫＲＮ５５００への曝露期間の中央値は、プラセボに関する２９日に対して、４０日で
あった。平均すると、ＫＲＮ５５００群の患者は５．３回投与を受けたが、プラセボ群の
患者は４．４回投与を受けた。投与された最高用量は２．２ｍｇ／ｍ２であった。ＫＲＮ
５５００群の患者のうち７名（５８．３％）がこのレベルの用量に少なくとも１回曝露さ
れ、プラセボ群の患者のうち４名（５７．１％）がこのレベルの用量に少なくとも１回曝
露された。
【０１５０】
有効性結果（Efficacy Results）：
臨床的な数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアに基づいて、疼痛強度をＩｎｔｅｎｔ−ｔ
ｏ−ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団及びｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ（ＭＥ）集団の
両方に対して解析した。結果は両解析とも同様であり、ＫＲＮ５５００群が示すベースラ
インからの低下の中央値が２２％（ＩＴＴ）及び２３．６％（ＭＥ）であったのに対し、
プラセボ群における変化の中央値は両解析とも０であった。中央値のウィルコクソン順位
和検定に基づいて、ＭＥ解析では疼痛強度の低下が統計的に有意であった（ｐ＝０．０３
）。患者の８０％超がベースライン特性としてアロディニアを有し、ベースラインでアロ
ディニアを呈する患者のサブセットについての解析結果は全体解析と一致した。ベースラ
インでアロディニアを呈さない患者はほとんどおらず、本サブセットにおける結論が適切
に導かれた。全ての用量に対して診療所で記録された最良の疼痛強度応答（疼痛の最大低
下）についての解析からは、ＫＲＮ５５００治療患者の低下の中央値が２９．３％であっ
たのに対し、プラセボ治療患者は全く低下を示さなかったことが示される。日記の（diar
y）データに基づく疼痛強度の低下は診療所で観察されたものと同様であり、ＫＲＮ５５
００治療群が示す低下の中央値が１６．４％であったのに対し、プラセボ治療群は低下を
示さなかった。全体的に見ると、ＫＲＮ５５００治療患者では５名（４２％）が、日記の
エンドポイントに基づいて、２０％以上の疼痛強度低減を示したのに対し、プラセボ治療
患者では１名（１４％）しかこのレベルを達成しなかった。ＫＲＮ５５００治療患者では
３名（２５％）が３３％以上の疼痛低下を達成したが、プラセボ患者は誰もこのレベルを
達成しなかった。投与された最後の用量（エンドポイント）について評価すると、ＩＴＴ
集団解析又はＭＥ集団解析のいずれにおいてもＫＲＮ５５００の用量応答の傾向はなかっ
た。
【０１５１】
通院毎に神経障害性疼痛アンケート（ＮＰＱ）スコアを得たものの、質問９及び質問１
０に関するアンカーの言葉使いにおいて発見された誤りにより、神経障害性疼痛を予測す
る判別関数スコアの使用が無効となったが、ＮＰＱからの個々の質問は治療の有効性を評
価するには十分であった。結果として、関数スコア並びに質問９及び質問１０は要約しな
かった。焼け付くような（Burning）疼痛、電気的な（electric）疼痛及び固まるような
（freezing）疼痛は、ＫＲＮ５５００で優先的にベースラインからの低下を示した。しか
しながら、接触への感受性、電撃痛、しびれ（numbness）、刺痛又はぎゅっとした（sque
ezing）疼痛に関連する他のＮＰＱ質問は治療群間で差がなかった。さらに、接触又は天
候変化に起因する疼痛の増大に関して治療差は観察されなかった。焼け付くような疼痛を
除いて、個々のＮＰＱ質問のベースラインからの変化は週毎に大きく変動し、ＮＰＱが有
効性についての鋭敏な尺度（measure：測定基準）でないことが示唆された。
【０１５２】
少なくとも過去２４時間内の疼痛についての患者の知覚及び過去２４時間内の集積され
た疼痛干渉の尺度は、治療群間での実証可能な差を示す唯一の簡易疼痛調査用紙（ＢＰＩ
）の尺度であった。両方の尺度からＫＲＮ５５００治療患者ではベースラインからの低下
が示されたのに対し、プラセボ治療患者では全く変化がなかった。
【０１５３】
ブラシ／接触誘発疼痛及び低温誘発疼痛に関する２つの質問のうち、補足的疼痛アンケ
ート（ＳＰＱ）の「ブラシ／接触」項目のみがＮＲＳスコアと一致し、ＫＲＮ５５００治
療患者はプラセボ治療患者よりも大きな疼痛スコアの低下を示した。両治療群ともエンド
ポイントでの低温誘発疼痛の低下を示したため、ＳＰＱの「低温誘発疼痛」項目は治療差
を示さなかった。
【０１５４】
動的アロディニア判定及び冷感アロディニア判定の両者について治療差が観察された。
ＫＲＮ５５００治療患者は触覚及び低温の両方に関連する疼痛のより大きな低下を示した
。患部及び非患部の両方がＫＲＮ５５００に対する応答を示した。このことは場合によっ
ては患部よりもアロディニアの程度が小さい（判定用の非患部として）身体域を選択する
際の部位誤差に起因するものであった。これが試験治療に応答を示し得る非患部における
ベースラインアロディニアスコアの原因であった。
【０１５５】
ベースラインにおいて、患者はカルノフスキーパフォーマンスステータス（Karnofsky 
Performance Status：カルノフスキー病態指数）（ＫＰＳ）の中央値が７５（ＫＲＮ５５
００患者）及び８０（プラセボ患者）と比較的高く、患者が特に問題なく活動可能である
ことが示された。このパフォーマンスの尺度はいずれの治療群に対しても試験を通じて変
化しなかった。
【０１５６】
投薬後１週間の追跡調査で、集積された肉体的及び精神的なＳＦ−１２スコアは基本的
にはベースラインから変化しなかった。さらに、いずれの構成成分についても治療差は認
められなかった。
【０１５７】
安全性結果：
ＫＲＮ５５００治療患者全て（１００％）において、プラセボ治療群における８６％（
７名中６名の患者）と比較して少なくとも１つの治療中に発生した有害事象があった。Ｋ
ＲＮ５５００患者によって記録された事象はより重篤である傾向があった（ＫＲＮ５５０
０では８４％が中等度又は重篤であったのに対し、プラセボでは７１％）。事象は典型的
には悪心又は嘔吐等の胃腸障害であり、ＫＲＮ５５００群の方がプラセボ群よりも治療に
関連すると考えられるものが多かった（９２％対１４％）。ＫＲＮ５５００群の患者３名
（２５％）及びプラセボ群の患者１名（１４％）が深刻な有害事象（ＡＥ）を経験した。
試験薬に関連すると考えられるものはなかった。ＫＲＮ５５００治療患者２名を試験薬に
関連するとは考えられない悪心及び嘔吐のために試験から除外した。ＫＲＮ５５００治療
患者１名を試験薬に関連するとは考えられない痙攣のために除外した。プラセボ治療患者
１名を試験薬に関連しない卒中のために試験から除外した。死亡は観察されなかった。
【０１５８】
全体として、臨床的に有意な検査値異常、生命徴候の変化、理学的検査値の変化又はＥ
ＣＧの変化は試験を通じて観察されなかった。
【０１５９】
本試験中、どの患者もオピエートを減じなかったため、臨床的なオピエート離脱の判定
は為されなかった。
【０１６０】
結論：
ＫＲＮ５５００は診療所でＮＲＳによって測定されたように疼痛強度の統計的に有意な
低下を示した。患者の日記の結果は臨床評価と一致した。ＮＰＱは有効性の尺度として鋭
敏でなかった。さらに、ＳＰＱの「低温誘発疼痛」項目からは治療効果が示されなかった
一方、ＳＰＱのＢＰＩ及び「ブラシ／接触」項目は臨床的ＮＲＳ測定結果と一致した。
【０１６１】
悪心及び嘔吐の高い発症率がＫＲＮ５５００治療群で観察され、概して試験薬に関連す
るものと考えられた。これらの事象が患者２名の除外の理由であった。記録された深刻な
ＡＥのうち、試験薬と関連すると考えられるものはなかった。検査値、生命徴候、ＥＣＧ
及び理学的検査値は、試験を通じて臨床的に有意な変化を示さなかった。
【０１６２】
〈実施例２〉
ＫＲＮ５５００の製剤：
静脈内投与用のナノエマルジョン製剤をＫＲＮ５５００について開発した。製剤の構成
成分を表１に重量％表示で列記する。この製剤は以前に使用したＫＲＮ５５００製剤と比
較して胃腸障害の形で引き起こす副作用が少ないことが期待される。
【０１６３】
【表１】
0005753784.tif 000017
【０１６４】
上記は本発明を例示するものであり、それを限定するものと解釈されない。本発明は添
付の特許請求の範囲によって特定され、特許請求の範囲の均等物もその中に含まれる。本
明細書中に引用される全ての刊行物、特許出願、特許、特許公報及び任意の他の参考文献
は参考文献を提示した文章及び／又は段落に関連する教示のために全体が参照により援用
される。