(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
手術手順の対象となっている体腔内の組織表面間で、体内の手術後癒着形成を阻害するための、少なくとも１つのＨ４受容体拮抗物質の有効量を含んでなる医薬組成物であって、前記Ｈ４受容体拮抗物質が、（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン、及びそれらの製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物及び混合物、からなる群から選択され、前記少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質が前記体腔内の前記組織表面に投与される、上記組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質が、前記組織表面に対して、治療薬の局所的な非全身的投与における使用に好適な送達ビヒクルによって投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記送達ビヒクルが、ナノ粒子、マイクロカプセル、ミクロスフェア、バリア、リポソーム、脂質フォーム、溶液、組成物、浸透ポンプ、ファイバー、フィラメント、ゲル及びフィルムのうち少なくとも１つである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記バリアが吸収性である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質が、単回投与によって投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質が、持続放出によって投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質が、バースト／持続放出によって投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質が、体重１キログラム当たり０．００１ｍｇ〜２００ｍｇの濃度で投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質が、前記手術手順前に全身的に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
手術手順の対象となっている体腔内の組織に対し直接、薬剤の局所的な非全身的投与を行うための、少なくとも１つのＨ４受容体拮抗物質の有効量；および前記少なくとも１つのＨ４受容体拮抗物質の局所的な非全身的投与に適した担体を含んでなる医薬組成物であって、前記Ｈ４受容体拮抗物質が、（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン、及びそれらの製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物及び混合物、からなる群から選択される、上記組成物。
【請求項１１】
前記担体が、ナノ粒子、マイクロカプセル、ミクロスフェア、バリア、リポソーム、脂質フォーム、溶液、浸透ポンプ、ファイバー、フィラメント、ゲル及びフィルムのうちの少なくとも１つである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記担体が、ポロキサマー類、ポリ（オルトエステル）類、ポリ（ビニルアルコール）類、ポリ（メタクリレート）類、ポリ（メタクリルアドミド）類、アニオン性炭水化物ポリマー類、ポリ（ヒドロキシ酪酸）類、ポリアセタール類、ポリ（ｌ−ラクチド）、ポリ（ｄｌ−ラクチド）、ポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）類、ポリ（ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）類、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリグリコリド、ポリ（ｐ−ジオキサノン）類、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（アルキレンジグリコラート）類、ポリ（オキサエステル）類、ポリ（オキサアミド）類、及びグリセリドポリマー類の群のうち少なくとも１つのポリマーであるポリマーを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、前記少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の単回投与を提供する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、前記少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の持続放出を提供する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、前記少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質のバースト／持続放出を提供する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質を、体重１キログラム当たり０．００１ｍｇ〜２００ｍｇ含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
前記リポソームが、Ｌ−α−ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、及びジステアロイルホスファチジルコリンのうちの少なくとも１つである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記溶液が、晶質点滴を含み、前記晶質点滴がリン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水、乳酸加リンゲル液のうちの少なくとも１つを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記溶液が、担体を含む粘性点滴を含み、前記担体が、デキストラン類、シクロデキストラン類、ヒドロゲル、カルボキシメチルセルロース、ポリ（サッカライド）類、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸及び硫酸コンドロイチンのうちの少なくとも１つを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記バリアが吸収性である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記吸収性バリアが、ヒアルロン酸、セルロース誘導体、コラーゲン類、ポリエチレングリコール類、プルロニック類、キチン、キトサン類、デキストラン類、グルコース類、炭水化物、ゼラチン類、グリコアミノグリカン類、ポリアクリルアミド類、ポリビニルピロリドン類、ポリビニルアルコール類、ポリメタクリル酸、アルギン酸塩、でんぷん及びポリペプチド類のうちの少なくとも１つである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
手術手順の対象となっている体腔内の組織表面間で、体内の手術後癒着形成を阻害するための、少なくとも１つのＨ４受容体拮抗物質の有効量；および前記少なくとも１つのＨ４受容体拮抗物質の局所的な非全身的投与に適した担体を含んでなる医薬組成物であって、前記Ｈ４受容体拮抗物質が、（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン、及びそれらの製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物及び混合物、からなる群から選択され、前記少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質が全身的に投与される、上記組成物。
【請求項２３】
前記投与が手術前に行われる、請求項２２の組成物。
【請求項２４】
前記投与が手術後に行われる、請求項２２の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は体腔内の組織表面間における手術後癒着の形成を阻害又は防止するためのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の使用、並びに、手術後癒着を阻害又は防止するために体内に投与するための、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質を含む組成物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
癒着形成、特に例えば腹膜、胸部、及び脊柱手術の後に起こる癒着形成は、手術後の罹患及び死亡の主要な原因である。例えば、虫垂切除術及び婦人科手術は、もっとも頻繁に、臨床的に重大な癒着形成に関与する外科手術である。腹膜内癒着の最も重篤な合併症は腸閉塞である。更に、癒着は、女性の慢性又は再発性の骨盤痛及び不妊症、脊椎の神経圧迫及び痛み、胸部手術後の術後合併症、再建手術後の手の可動性喪失に関係している。
【０００３】
癒着形成の病因は複雑であり、完全には理解されていない。その第一段階は、スカフォールドを形成する過剰なフィブリン沈着が関連するものと考えられている。線維芽細胞などの細胞を含む細胞要素によるフィブリンスカフォールドの組織化が次に起こる。
【０００４】
癒着形成防止のさまざまなアプローチが活発に発見されている（ｄｉＺｅｒｅｇａ，Ｇ．Ｓ．＆  Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｋ．Ｅ．，「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ａｄｈｅｓｉｏｎｓ，」ｉｎ「Ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｔｏｎｅｕｍ，」ｄｉＺｅｒｅｇａ，Ｇ．Ｓ．＆  Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｋ．Ｅ．，ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３０７〜３６９（１９９２））。一般に、この治療はいくつかのカテゴリー、すなわち組織並置の制限、局所組織炎症の低減、フィブリン沈着の防止及びフィブリン沈着の除去、線維芽細胞などの細胞の増殖の低減、及びコラーゲン阻害のうち、いずれか１つに分類される。
【０００５】
例えば、治癒の重要な期間中、物理的バリアを使用して、組織並置を制限することにより癒着形成の防止を試み、これにより組織表面間のフィブリンマトリックス発達を最小限に抑えるのに使用されている。使用されているバリア剤には、機械的バリアと粘稠な溶液の両方が挙げられる。ポリ（テトラフルオロエチレン）などのフィルムバリアの使用では、混合した有効性結果が得られている。このような膜はまた、局部に縫合する必要があり、しかも吸収されないため、理想的とは言えない。吸収可能なバリアが好ましいが、一部の研究では、そのようなバリアの有効性が癒着を防ぐのに理想的とは言えないことが示されている。癒着を防ぐのに、液体バリアの使用も検討されている。例えば、硫酸コンドロイチンとカルボキシメチルセルロースの両方とも、動物モデルにおいてある程度の見込みが示されている。
【０００６】
発見されている別のアプローチには、フィブリン沈着の除去が関係する。タンパク質分解酵素（例えば、ペプシン、トリプシン及びパパイン）は理論的に局所的フィブリン溶解系を増加させ、癒着形成を制限するはずであるが、これらの酵素は腹膜浸出液によって急速に中和され、癒着予防に関しては実質上役に立たなくなる。さまざまなフィブリン溶解物質（例えば、フィブリノリジン、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼ）が提唱されているが、これらの酵素を手術後治療に臨床使用した場合、起こり得る合併症は、その投与に由来する過剰な出血である。
【０００７】
加えて、コラーゲン阻害物質についても評価が行われている。コラーゲンの生合成には、プロα鎖の固有の翻訳後修飾が関与する。正常な三重らせん形成と分子間架橋のためには、コラーゲン形成の重要段階であるプロリル及びリジル残基のヒドロキシル化が不可欠である。翻訳後のプロセスが阻害されると、非らせんのプロコラーゲンが形成され、これが細胞内プロテアーゼによって分解し、非機能性タンパク質として遅い速度で細胞外マトリックス内へと分泌される。シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（ｃＨｙｐ）などのプロリン類似体を発生期のプロα鎖に組み込むことによって、コラーゲンの細胞外蓄積が減少することが示されている。このような薬剤は、コラーゲン合成を阻害することによって全体により強く作用し、これにより特定の病理生理学的な線維形成続発症（例えば、アテローム性動脈硬化症及び高血圧）を避けると考えられている。ポリペプチド鎖中の結合角度の変形及び立体障害により、ｃＨｙｐはプロα鎖が安定な三重らせんへと折り畳まれるのを阻害する。シス−４−フルオロプロリン、シス−４−ブロモプロリン、及び３，４−デヒドロプロリンなどの他のプロリン類似体も同じような効果を有するが、他の翻訳後工程をも阻害し得る。化合物３，４−デヒドロプロリンは、他の翻訳後工程をも阻害し得るプロリン類似体の一例である。例えば、３，４−デヒドロプロリンはプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する。残念ながら、ｃＨｙｐも不適切に使用された場合、特に長期にわたり使用された場合は潜在的に有毒である可能性があることが知られており、よって、臨床的有用性は限定的であった。
【０００８】
一般にトラニラストとして知られる化合物Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸も、ラットにおいて癒着防止剤として研究されている（Ｓｈｉｎｙａ，Ａ．，ｅｔ．ａｌ．（１９９９），「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｔｒａｎｉｌａｓｔ：Ｎ−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｃｉｎｎａｍｏｙｌ）Ａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ  Ａｃｉｄ，」Ｊｐｎ  Ｊ  Ｓｕｒｇ．２９：５１〜５４）。この研究において、Ｓｈｉｎｙａらは、ラットの腹膜内癒着モデルにおいて術前と術後の両方で経口の全身的投与を使用した。しかしながら、特記すべきこととして、手術部位の表皮剥離による虚血は、この研究で利用されたモデルでは実施されなかった。ゆえに、血流の喪失を引き起こし、臨床状況をより正確に模倣するのに必要な種類の外傷は、存在しなかったと考えられる。組織プラスミノゲン活性、フィブリン沈着、及び癒着形成を低減させるのに大きく寄与するのは、そのような血流の喪失である。したがって、癒着の阻害又は防止について、トラニラストの全身的投与の有効性に関するそのような研究の価値及び妥当性は疑わしいと考えられる。
【０００９】
抗炎症剤は手術部位での炎症に対するフィブリン性の浸出液の放出を抑える可能性があるため、抗炎症剤が、手術後癒着形成に対する効果に関して評価されている。この抗炎症剤の２つの一般的な分類であるコルチコステロイドと非ステロイド性抗炎症剤が試験されている。動物研究におけるコルチコステロイド使用の結果は、一般にあまり有望なものではなく、更に、コルチコステロイドの臨床使用は他の薬理学的特性のために限定的である。非ステロイド系抗炎症剤は、手術後癒着形成の阻害について有望であることが示されている（Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｋ．Ｅ．，「Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ（ＮＳＡＩＤｓ）ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ，」ｉｎ「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｏｓｔ−Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎｓ，」ｄｉＺｅｒｅｇａ，Ｇ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１１９〜１２９（１９９０））。しかしながら、本明細書に記述されるように、別の分類の抗炎症剤化合物であるヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて手術後癒着の阻害及び予防に有効であることが示されている。
【００１０】
Ｈ４受容体をモジュレートすると炎症メディエーターの放出が制御されかつ白血球の動員が抑制されることで、Ｈ４媒介の病気及び疾患を予防及び／又は治療することが可能になり、そのような病気及び疾患には、炎症による有害な影響が含まれる。Ｈ４受容体は免疫担当細胞上に優先的に発現することから、それは免疫反応中にヒスタミンが示す調節機能と密に関係している。
【００１１】
ヒスタミンが免疫及び自己免疫病に関連して示す生物学的活性はアレルギー反応及びそれの有害な影響、例えば炎症などと密に関連している。炎症反応を引き起こすイベントには、物理的刺激（外傷を包含）、化学的刺激、感染及び異物の侵入が含まれる。そのような炎症反応は痛み、体温上昇、発赤、発汗、機能低下又はそれらの組み合わせを伴うことを特徴とする。
【００１２】
肥満細胞の脱顆粒（エキソサイトーシス）が起こるとヒスタミンが放出されそして最初にヒスタミンによってモジュレートされる膨疹及び発赤反応で特徴づけ可能な炎症反応がもたらされる。幅広く多様な免疫刺激（例えばアレルゲン又は抗体）及び非免疫（例えば化学的）刺激によって肥満細胞の活性化、動員及び脱顆粒が引き起こされ得る。肥満細胞が活性化するとアレルギー性炎症反応が始まり、それによって今度は炎症反応を更に助長する他のエフェクター細胞の動員が引き起こされる。ヒスタミンは、マウス肥満細胞の走化性を誘発することが示されている（Ｈｏｆｓｔｒａ，ｅｔ  ａｌ．，２００３）。Ｈ4受容体ノックアウトマウスから得た肥満細胞を用いると走化性は生じない。更に、この反応はＨ４特異性の拮抗物質によってブロックされるが、Ｈ1、Ｈ2又はＨ3受容体拮抗物質によってブロックされることはない（Ｈｏｆｓｔｒａ，ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｔｈｕｒｍｏｎｄ，Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４，３０９（１），４０４〜４１３）。肥満細胞のヒスタミンに対する走化性反応は、ヒスタミンＨ４受容体によって媒介されている（Ｔｈｕｒｍｏｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，２００４）。
【００１３】
好酸球は、ヒスタミンに対して走化性であり得ることが示されている（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ２００２，２２（１〜４），４３１〜４４８；Ｂｕｃｋｌａｎｄ，Ｋ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，１４０（６），１１１７〜１１２７；Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。Ｈ４選択的リガンドを用いることで好酸球のヒスタミン誘発走化性をＨ４受容体が媒介することが示された（Ｂｕｃｋｌａｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。好酸球をヒスタミンで処理すると、細胞表面に発現する接着分子ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８（ＬＦＡ−１）及びＣＤ５４（ＩＣＡＭ−１）の量が増加する（Ｌｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，２００４）。そのような増加はＨ4受容体の拮抗薬によって阻止されるが、Ｈ1受容体拮抗薬によってもＨ2受容体拮抗薬によってもＨ3受容体拮抗薬によっても阻止されない。
【００１４】
ヒスタミンＨ４受容体（Ｈ4Ｒ）は、樹状細胞及びＴ細胞においても或る役割を果たす。ヒト単核由来樹状細胞において、Ｈ4Ｒ刺激はＩＬ−１２ｐ７０産生を抑制し、ヒスタミン介在走化性を推進する（Ｇｕｔｚｍｅｒ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５，１７４（９），５２２４〜５２３２）。また、Ｈ４受容体がＣＤ８+Ｔ細胞で或る役割を果たすことも報告された。Ｇａｎｔｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，（２００２）では、Ｈ4受容体とＨ２受容体の両方が、ヒトＣＤ８+Ｔ細胞からのヒスタミン誘発ＩＬ−１６放出を制御していることが示されている。ＩＬ−１６は、アレルゲン誘発又はヒスタミン誘発された喘息患者の気管支肺胞液中に見出され（Ｍａｓｈｉｋｉａｎ，Ｖ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１０１（６，Ｐａｒｔ  １），７８６〜７９２；Ｋｒｕｇ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ  Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０００，１６２（１），１０５〜１１１）、ＣＤ４＋細胞移動において重要であると考えられている。前記受容体が前記種類の細胞の中でそのような作用を示すことは、適応的免疫反応、例えば自己免疫病で活発になる適応的免疫反応などでそれが重要な役割を果たしていることを示している。
【００１５】
Ｉｎ  ｖｉｖｏのＨ4受容体拮抗物質は、ザイモサン誘発腹膜炎又は胸膜炎モデルにおいて好中球をブロックすることができた（Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０７（３），１０７２〜１０７８；Ｔｈｕｒｍｏｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，２００４）。加えて、Ｈ４受容体拮抗物質は、広く使用され特性が良く知られている大腸炎モデルにおいて活性を有している（Ｖａｒｇａ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，５２２（１〜３），１３０〜１３８）。このような結果はＨ４受容体拮抗薬が生体内で抗炎症性を示し得ると言った結論を裏付けている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、手術後癒着の形成を阻害又は防止するためのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の使用を目的とする。このような化合物及びその組成物は、手術後癒着の形成を阻害又は防止するために、手術部位に直接送達、又は全身的に送達することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、手術手順の対象となっている体腔内の組織表面間で、体内の手術後癒着形成を阻害するための方法を目的とし、これには少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の有効量を体腔内の組織表面に投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、化合物は非全身的に（例えば、直接に）投与される。他の実施形態では、化合物は、手術前、手術中、又は手術後、あるいは組み合わせたタイミングで、全身的投与によって投与される。更に別の実施形態では、化合物は、非全身的投与と全身的投与の両方によって投与される。
【００１８】
別の一般的な態様では、本発明は手術手順の対象となっている体腔内の組織に対し直接、薬剤の局所的な非全身的投与を行うのに好適な送達ビヒクルを目的とし、このビヒクルは少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の有効量を含む。
【００１９】
別の一般的な態様では、本発明は手術手順の対象となっている体腔内の組織に対し直接、薬剤の局所的な非全身的投与を行うのに好適な医薬組成物を目的とし、この医薬組成物は少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の有効量を含む。この医薬組成物は更に、少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の局所的な非全身的投与を行うのに好適な担体を含む。
【００２０】
本発明の１つの目的は、通常の方法及び／又は従来の技術が有する欠点の中の少なくとも１つを克服又は軽減するかあるいはそれの有用な代替を提供することにある。
【００２１】
以下の詳細な説明及び本発明の実施によって本発明の追加的態様、特徴及び利点が明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明により、身体組織への全身的又は非全身的投与に使用するための特定のヒスタミンＨ４受容体拮抗物質及び医薬組成物の投与の方法は、手術前の最も一般的な原因である、組織及び／又は臓器表面間の癒着形成を阻害又は防止するのに有用である。手術後のいかなる癒着形成をも防止することが望ましいが、本明細書に記述されているように、癒着形成が、その癒着形成に伴う深刻な問題が現れないぐらい十分に低い程度になるように、そのような癒着の形成を阻害することで十分である。
【００２３】
本発明の方法及び組成物は、手術後の腹膜における癒着形成を阻害するのに特に有効であることが示されている。本発明は更に、例えば心臓血管、整形外科、胸部、眼科、ＣＮＳ、再建手術（手など）及びその他の用途に関して、癒着形成が大きな懸念となっている他の状況においても有用性が見出されている。加えて、化学療法剤の腹膜内投与中の癒着形成若しくは薬剤小房化の阻害、又はモルヒネなどの鎮痛剤投与中の癒着形成若しくは薬剤小房化の阻害も望ましいことがある。ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質を化学療法剤又はその他の治療薬を含む医薬組成物と組み合わせることによって、その治療薬の治療効果を提供するだけでなく、そのような医薬組成物の投与の結果、生成され得る癒着の形成を阻害することも、本発明の範囲内に包含される。
【００２４】
本発明は、例えば（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンなど、炎症、アレルギー及び喘息などの病状に関与しているＨ４受容体における活性で知られている化合物のＨ４受容体拮抗物質化合物の発見に基づいており、これらは、手術後癒着の形成を阻害するのに有効な量及び条件下で組織及び体腔内に直接投与すると、手術後の体腔内における組織表面間の癒着形成を低減又は防止するのに有用である。加えて、これら化合物は、手術の前及び／又は後に全身投与すると有用である。
【００２５】
癒着形成に関与するプロセスには、炎症反応、細胞成長及び分化、脈管形成、細胞外マトリックスターンオーバー、組織リモデリング、並びにアポトーシスが挙げられるがこれらに限定されない（Ｃｈｅｇｉｎｉ，Ｎ（２００２），「Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ，」Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７，ｅ９１〜１１５，Ａｐｒｉｌ  １，２００２）。しかしながら、これらにおける、又はこれら自体の可能な作用機序のいずれも、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質化合物が癒着形成の減少に何らかの有用性を有するかどうか予測を可能にするのに十分であるとは思われない。
【００２６】
本明細書に開示されている具体的な実施形態では、（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンを、手術後の癒着形成の阻害又は防止に有用な化合物として例示しているが、他のＨ４受容体拮抗物質も、本発明における使用に好適であると想到される。本発明の方法及び医薬組成物において使用するために想到される好適なヒスタミンＨ４受容体拮抗物質には、次のものが挙げられる。
【００２７】
ａ）米国特許第２００３／０２０７８９３号（２００３年１１月１６日）に記述されている、ベンゾイミダゾリル及びベンゾオキサゾリルのアミド類及びチオアミド類、
ｂ）米国特許第２００４／００４８８７８号（２００４年３月１１日）に記述されている、８員の二環式芳香族アミド類及びチオアミド類、
ｃ）米国特許第２００４／００５８９３４号（２００４年３月２５日）に記述されている、９員の二環式芳香族アミド類、チオアミド類、及びイミド類、
ｂ）米国特許第２００５／００７０５２７号（２００５年３月３１日）に記述されている、アミノ置換キノキサリン類、
ｄ）米国特許第２００５／００７０５５０号（２００５年３月３１日）に記述されている、２−アリールベンズイミダゾールエーテル化合物、
ｅ）米国特許第２００５／０２６１３０９号（２００５年１１月２４日）に記述されている、２−アリールイミダゾールエーテル化合物、
ｆ）米国特許第２００７／０２３２６１６号（２００７年１０月４日）に記述されている、ベンゾイミダゾル−２−イルピリジン類、
ｇ）米国特許第２００７／０２３８７７１号（２００７年１０月１１日）に記述されている、インドリル及びベンズイミダゾリルピロリジニルアミド類、
ｈ）米国特許第２００７／０２４４１２６号（２００７年１０月１８日）に記述されている、ベンゾイミダゾル−２−イルピリミジン類及びピラジン類、
ｉ）米国特許第２００８／００１５２００号（２００８年１月１７日）に記述されている、ベンゾフロ−及びベンゾチエノピリミジン類、
ｊ）米国特許出願第１２／０７０，０５１号（２００８年２月１４日）に記述されている、２−アミノピリミジン類、
ｋ）米国特許仮出願第６０／９７１，６７６号（２００７年９月１２日）に記述されている、アリール置換ピリジン類及びトリアジン類、
ｌ）米国特許仮出願第６０／９７２，５８９号（２００７年９月１４日）に記述されている、チエノ−及びフロ−ピリミジン類、
ｍ）第６１／０１４，５７２号（２００７年１２月１８日）に記述されている、二環式ヘテロアリール置換イミダゾール類、
並びに、これらの化合物の製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物及び混合物。
【００２８】
上記ａ）〜ｍ）に記載されている出版物はすべて、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
【００２９】
幾つかの実施形態では、好適なヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は、米国特許第２００３／０２０７８９３号（２００３年１１月１６日）に記述されているベンゾイミダゾリル及びベンゾオキサゾリルのアミド類及びチオアミド類、米国特許第２００７／０２４４１２６号（２００７年１０月１８日）に記述されているベンゾイミダゾル−２−イルのピリミジン類及びピラジン類、これらの製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、及びこれらの混合物のいずれか１つである。他の実施形態では、好適なヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は、（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミン、これらの製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、及びこれらの混合物のいずれか１つである。
【００３０】
「製薬上許容される塩」は、無毒で生物学的に許容されるかあるいは他の様式で当該被験体に投与するために生物学的に適した、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の遊離酸若しくは塩基の塩を意味することを意図する。概して、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１〜１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。製薬上許容される好適な塩は、患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適した製薬上許容される塩である。ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は充分に酸性の基、充分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を持つ可能性があり、従っていろいろな無機若しくは有機塩基及び無機及び有機酸と反応して製薬上許容される塩を生じ得る。製薬上許容される典型的な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が含まれる。
【００３１】
ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可能な適切な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などか、あるいは有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、しゅう酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（pyranosidyl acid）、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸など、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸又は酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸又は桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などの如き酸の適合し得る任意混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容される代替物であると見なされる他の酸及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬上許容される塩を調製することができる。
【００３２】
ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸などの場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などのような塩基の適合し得る任意混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容できる代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬上許容される塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環式アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
【００３３】
製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、及びこれらの混合物を含む、好ましいヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は、局所及び全身レベルの両方で毒性をほとんど又は全く呈さず、ヒトを含む動物における使用に好適なものである。当業者には、本開示の効果を有するこれらの類似体を容易に識別できるであろう。
【００３４】
本発明の方法では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は、手術後癒着の形成を阻害するのに用いられる。本明細書で用いられる用語「阻害」又は「阻害する」は、ヒスタミンＨ4受容体の活性をモジュレートすることによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で本発明の活性薬剤又は組成物を体腔に投与することを指すことを意図する。阻害には、手術後癒着を逆戻りさせるか、改善するか、進行を阻害するか、重篤度を低減させるか、又は防止することが挙げられる。
【００３５】
本発明により、好適なヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は、癒着形成を防止するのに十分な時間、癒着形成の可能性のある部位で、有効な濃度で投与及び維持される。ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は典型的に、手術後、創傷部位の治癒が完了するまでの間、全身的又は非全身的（例えば、体腔に直接）に投与される。幾つかの実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は単回投与で送達され、本明細書に記述されるように体腔内の組織との接触が維持され得る。別の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は、癒着形成を阻害するのに十分な期間にわたって継続的に投与されるようタイミング調整された一連の投与で（すなわち持続放出性投与で）送達され得る。
【００３６】
「有効量」とは、体腔内に手術後癒着の阻害を供給するのに有効な条件下において、組織に対してヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の投与を行うことにより、手術後癒着の形成を阻害する効果がある量である。ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の治療的有効濃度とは、体腔内の組織に適用されたときに、手術を受けた体腔内の組織間の手術後癒着形成を阻害又は防止する濃度である。投与され得るヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の最小量は、本明細書に記述されるように、手術後癒着の形成を阻害するのに有効でなければならない。投与することができるヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の最大量は、化合物の毒性によって制限される。本発明の活性薬剤の有効な量若しくは用量を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験など、及び常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達など、薬剤の薬物動態、病気、障害又は疾患のひどさ及び過程、被験体が以前又は現在受けている治療、被験体の健康状態及び薬剤に対する反応及び治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。典型的な用量は、被験者の体重１ｋｇ当たりヒスタミンＨ４受容体拮抗物質を約０．００１〜約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回又は投薬単位を分割（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。体重７０ｋｇのヒトでは、好適な用量の例示的な範囲は、約１〜２００ｍｇ／日、又は約５〜５０ｍｇ／日である。
【００３７】
手術後癒着の改善がいったん生じた後は、予防又は維持治療用に用量を調整することができる。例えば、投与の量及び頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【００３８】
本発明は、上述のヒスタミンＨ４受容体拮抗物質を含む医薬組成物を目的とする。幾つかの実施形態では、この医薬組成物は更に、製薬上許容される賦形剤を含む。
【００３９】
幾つかの実施形態では、このヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は非全身的に投与され、すなわち、手術が実施された体腔に直接投与される。他の実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は、例えば経口、非経口、直腸、局所、若しくは眼を経由するなど好適な投与経路により、又は吸入により、全身的に投与される。加えて、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質局所的な非全身的投与と共に全身的に投与され得る。
【００４０】
本発明の一実施形態では、ある部位で手術手順が実施された後、手術後のその部位での癒着形成を低減、又は阻害、又は防止するために、その組織表面に治療薬の局所的非全身的投与に好適な送達ビヒクル（例えば、ポリ（エチレングリコール）／ナトリウムカルボキシメチルセルロース水性ゲル）によって、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質がその標的の創傷部位に直接投与される。好ましくは、手術後、皮膚を縫合する前に、その部位の治癒の間、癒着形成を防止するのに十分な時間、その化合物の必要な有効濃度を維持することができるような送達ビヒクルを使用して、少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質が、単回投与される。好適な送達ビヒクルそれ自体は本質的に、非炎症性かつ非免疫原性であり、望ましい期間にわたってその場所に有効濃度を保持できるようヒスタミンＨ４受容体拮抗物質を放出させる。
【００４１】
ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の治療的有効量を含む場合、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質を投与するための、非常にさまざまな別の持続放出性送達ビヒクルも、本発明の範囲内として想到される。好適な送達ビヒクルには、ナノ粒子、マイクロカプセル又はミクロスフェア、リポソーム及び他の脂質系放出システム、吸収性及び／又は生分解性の機械的バリア、ポリマー送達材料（ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー類（すなわちポロキサマー類）、ポリ（オルトエステル）類、ポリ（ビニルアルコール）類、ポリ（無水物）類、ポリ（メタクリレート）類、ポリ（メタクリルアドミド）類、アニオン性炭水化物ポリマー類、ポリ（ヒドロキシ酪酸）類、及びポリアセタール類が挙げられこれらに限定されないもののうち少なくとも１つ）の少なくとも１つが含まれるが、これらに限定されない。もっとも好ましくは、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の最も望ましい放出特性を達成するための好適な製剤（ほぼ擬ゼロ次）は、生分解性ポリマーから調製された注入可能なマイクロカプセル又はミクロスフェアを含み、この生分解性ポリマーは、ポリ（ｌ−ラクチド）、ポリ（ｄｌ−ラクチド）、ポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）類、ポリ（ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）類、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリグリコリド、ポリ（ｐ−ジオキサノン）類、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（アルキレンジグリコラート）類、ポリ（オキサエステル）類、ポリ（オキサアミド）類、並びにこれらのコポリマー及び混合物のうち少なくとも１つが挙げられるが、これらに限定されない。他の好ましい放出特性、例えば最初にヒスタミンＨ４受容体拮抗物質のバースト放出を起こし、その後にゼロ持続放出性となるもの（バースト／持続放出性）は、カプセル封入された薬剤とカプセル封入されていない薬剤を製剤中に混合することによって作製することができる。
【００４２】
有用な長鎖カルボン酸エステルであるグリセリド類には、モノステアリン酸グリセリル類；モノパルミチン酸グリセリル類；モノステアリン酸グリセリルとモノパルミチン酸グリセリルの混合物（Ｍｙｖａｐｌｅｘ  ６００、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ニューヨーク州ロチェスター）から市販）；モノリノール酸グリセリル；モノオレイン酸グリセリル；モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸及びモノリノール酸グリセリルの混合物（Ｍｙｖｅｒｏｌ  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；モノリノレン酸グリセリル；モノガドレン酸グリセリル；モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリル、及びモノガドレン酸グリセリルの混合物（Ｍｙｖｅｒｏｌ  １８−９９、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；蒸留アセチル化グリセリド類（例えば蒸留アセチル化モノグリセリド（Ｍｙｖａｃｅｔ  ５−０７、７−０７及び９−４５、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））；プロピレングリコールモノエステル類、蒸留モノグリセリド類、ステアロイル乳酸ナトリウム及び二酸化ケイ素の混合物（Ｍｙｖａｔｅｘ  ＴＬ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；プロピレングリコールモノエステル類、蒸留モノグリセリド類、ステアロイル乳酸ナトリウム及び二酸化ケイ素の混合物（Ｍｙｖａｔｅｘ  ＴＬ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；ｄ−αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；モノ−及びジ−グリセリドエステル類の混合物；ステアロイル乳酸カルシウム；エトキシル化モノ−及びジ−グリセリド類；グリセロール及びプロピレングリコールの乳酸カルボン酸エステル；長鎖カルボン酸の乳酸エステル；長鎖カルボン酸のポリグリセロールエステル；長鎖カルボン酸のプロピレングリコールモノ−及びジ−エステル；ステアロイル乳酸ナトリウム；モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、他の長鎖カルボン酸ソルビタンエステル；スクシニル化モノグリセリド、クエン酸ステアリルモノグリセリル；ヘプタン酸ステアリル；ろうのセチルエステル；オクタン酸ステアリル；Ｃ１０〜Ｃ３０のコレステロウラボステロールエステル類；及び長鎖カルボン酸スクロースエステル類からなる群からものの少なくとも１つが含まれるが、これらに限定されない。グリセリド類にはまた、ジステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ジドコサノン酸グリセリル、トリドコサノン酸グリセリル、モノドコサノン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、ジカプリン酸グリセリル、トリカプリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、モノデセン酸グリセリル、ジデセン酸グリセリ��及びトリデセン酸グリセリルなどのトリグリセリルエステル類のうち少なくとも１つが含まれるが、これらに限定されない。グリセリド材料は、単独で、又は他の類似の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【００４３】
約０．００１μｍ〜約１０００μｍ単位の直径のナノ粒子、マイクロカプセル又はミクロスフェアを含んだ注入可能なシステムは、本質的に、マイクロカプセルの大きさ、薬剤搭載、及び投与する用量を選択することにより、別々の薬物放出の持続時間と速度の設計が柔軟であるため、他の送達システムを上回る利点を提供する。加えて、このようなマイクロカプセルはガンマ線照射又はエチレンオキシドなどの手段で首尾良く滅菌することができる。
【００４４】
ミクロスフェア及びマイクロカプセルは、液体又は固体の核を包み込むポリマー壁を含むビヒクル又はシステムである。このミクロスフェアの壁は通常、核部の材料と反応しないが、この壁は、破れずに通常の取扱いができるような十分な強度をもたらし、同時に、壁の体積に対する核部の比を高くするため、十分に薄くなるよう設計される。球体／カプセルの内容物は、拡散によって、又はその球体／カプセル内に含まれている材料の溶解、融解、破断、破裂、若しくは除去によって放出されるまでは、壁内部に保持される。好ましくは、球体／カプセルの壁は好適な環境において劣化及び分解するよう製造することができ、これにより核部材料がカプセル壁を通って拡散し、ゆっくりとした持続的送達をもたらすことができる。
【００４５】
生分解性ミクロスフェアにおける放出メカニズムは、薬物拡散とポリマー生分解との組み合わせである。よって、放出の速度及び持続時間は、ミクロスフェアの大きさ、薬剤内容物とその性質、並びに結晶化度、分子量及び組成といったポリマーパラメータによって決定される。特に、放出される薬物の量の調整は一般に、壁の厚さ、直径、又はこれら両方を修正することによって達成される。
【００４６】
更に、生分解性ポリマーに基づいた別の送達システムで、本発明による使用に適したもの、例えば活性薬剤を含んだファイバー又はフィラメントも、有効量のヒスタミンＨ４受容体拮抗物質を含む場合、本発明の範囲内として想到される。
【００４７】
ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の単回投与送達のための別のアプローチには、例えば上述のもののような生分解性ポリマーをフィルムの形態で使用することが含まれる。このようなフィルムは、そのバイオポリマー及びヒスタミンＨ４受容体拮抗物質を好適な担体中に含む液滴を、圧力容器から標的部位へとスプレー又は拡散放出することにより作製することができる。
【００４８】
このようなフィルム、ファイバー及び粒子は、当業者に既知のさまざまなプロセスによって調製することができる。そのようなプロセスには回転ディスク、溶液／沈殿プロセス、及び超臨界流体プロセスが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本発明による、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の単回投与送達のための別のアプローチには、多層状小胞（又はリポソーム）内に活性薬剤を封入するための、リポソーム及びその他の脂質系送達システムの使用が含まれる。典型的な手順では、リポソーム形状の粉末化した脂質混合物を、活性薬剤の水溶液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）中に望ましい量を加えて、懸濁液を生成する。適切な水和時間の後、この水和した懸濁液をオートクレーブにかけ、リポソーム−活性薬剤の調製が得られる。
【００５０】
リポソームの組成物は通常、リン脂質（特に相転移温度の高いリン脂質）の組み合わせであり、通常はステロイド類（特にコレステロール）と組み合わせられる。他のリン脂質及び他の脂質も使用することができる。リポソームの物理的特性は、ｐＨ、イオン強度、及び二価カチオンの存在に依存する。リポソーム産生に有用な脂質の例には、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴ脂質、セレブロシド類、及びガングリオシド類などのホスファチジル化合物が挙げられる。特に有用なのはジアシルホスファチジルグリセロール類であり、この脂質部分は炭素原子を１４〜１８個、特に１６〜１８個を含み、飽和している。代表的なリン脂質には、卵ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン及びジステアロイルホスファチジルコリンが挙げられる。
【００５１】
リポソームの形成に好適な脂質混合物は、クロロホルム中に溶解したＬ−α−ジステアロイルホスファチジルコリンとコレステロールに、αトコフェロールを加えたものから調製することができる。リポソームを形成するための他の組成物及び方法も、この目的のために有用であり得、本開示の効果を有すれば、当業者には明らかであろう。
【００５２】
他の脂質系の送達システムも、本開示における使用に関して想到される。１つの有用なシステムには、商標名ＤＥＰＯＦＯＡＭ（ＳｋｙＰｈａｒａｍａ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サンディエゴ））として入手できるものなどの脂質フォームが挙げられる。これは、単独の二分子層脂質膜によって仕切られた球形粒子を含む長期放出製剤であり、この球形粒子それぞれが数多くの非同心水性チャンバを含み、これが活性成分を封入している。そのような脂質粒子は、細胞膜に見られるものと同一の非毒性脂質から生成される。
【００５３】
本発明による、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の単回投与送達のための別の好適なアプローチは、晶質及びいわゆる粘性点滴の使用を含む。晶質は、半透膜を通過拡散できる水溶性結晶性物質、例えば、ＮａＣｌとして当該技術分野において既知である。生理食塩水などの晶質溶液は、晶質、晶質液又は晶質点滴として既知である。晶質点滴は、乳酸加リンゲル液、生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水を含むが、これらに限定されない。粘性点滴の場合、活性薬剤との混合剤に使用される高分子量担体は、デキストラン類及びシクロデキストラン類；ヒドロゲル；粘弾性物質及び架橋粘弾性物質を含む架橋粘性材；カルボキシメチルセルロース；ポリ（サッカライド）類；ヒアルロン酸；架橋ヒアルロン酸及びオルトエステルと化合したヒアルロン酸を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
加えて、本発明の方法は更に、少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質を、手術後癒着の治療に有用な、又は併発疾患の治療に有用な追加の治療薬を、その第二の治療薬の投与目的の治療効果をもたらすような有効量、同時投与することを含む（例えば、化学療法剤の添加剤として）。この追加の治療薬は、少なくとも１つのヒスタミンＨ４受容体拮抗物質と別々に同時投与することができ、又は、本発明による医薬組成物中に合わせることができる。代表的な一実施形態では、追加の治療薬は、例えば別のヒスタミンＨ4受容体修飾物質、又は病状に関係する別の標的に対する活性の化合物など、手術後の癒着又は炎症の治療に有効であることが知られているか又は見出されているものである。このような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば、ヒスタミンＨ4受容体拮抗物質が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を低下させるか、あるいは本発明による活性薬剤の必要量を低下させることができる。
【００５５】
ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質と組み合わせて使用し得る追加の治療薬は、抗血小板、抗線維形成、抗炎症、抗増殖、及び／又はコラーゲン合成の阻害の一般分類に分けられ得る。これには、ウロキナーゼ、ＲＥＴＡＶＡＳＥ（インディアナ州インディアナポリスのＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）の商品名で販売されている組織プラスミノゲンアクチベーターの非グリコシル化欠失変異タンパク、ＲＥＯＰＲＯ（インディアナ州インディアナポリスのＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の商品名で販売されている、循環器系疾患の予防及び治療用アブシキシマブ含有製剤、ＰＬＡＶＩＸ（フランス・パリのＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）の商品名で販売されている重硫酸クロピドグレル、ＧＬＥＥＶＥＣ（スイス・バーゼルのＮｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）の商品名で販売されている腫瘍分野で使用するイマチニブメシレート含有製剤、トリアムシノロンアセトニド、テポキサリン、ピルフェニドン、コラゲナーゼ、抗−ＣＴＧＦ、チロシンキナーゼ阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、リスリオキシダーゼ阻害剤、Ｃ−プロテイナーゼ阻害剤、Ｎ−プロテイナーゼ阻害剤、タモキシフェンなどのＴＧＦβ阻害剤、ロバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２阻害剤（例えばイブプロフェン）、ニメスリド、ＶＩＯＸＸ（ニュージャージー州ホワイトハウスステーションのＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）の商品名で販売されている関節炎治療用ボフェコキシブ含有製剤、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（イリノイ州スコーキーのＧ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．）の商品名で販売されているセレコキシブ含有抗炎症鎮痛剤の性質の製剤、ＢＥＸＴＲＡ（ニュージャージー州ノースピーパック（North Peapackn）のＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．）の商品名で販売されているバルデコキシブ含有製剤、高血圧の治療に使用される、アムロジピンなどのカルシウムイオン阻害剤、ニフェジピン、ベラパミルなどの製剤、ＤＥＳＦＥＲＡＬ（スイス・バーゼルのＮｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）の商品名で販売されているデフェロキサミンなどの鉄キレート剤、クラリスロマイシン及びシプロフロキシンなどの抗生物質、トレチノイン及びレチノイン酸などのレチノイド、キマーゼ阻害剤、ペミロラストとして知られる９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−α］ピリミジン−４−オンカリウムを含むが、これらに限定されない。ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質と組み合わせて使用するとき、この治療薬、又は薬剤は、その治療薬の投与により意図される治療効果を提供するのに有効な量で存在する。
【００５６】
例えば、バリアの形態の送達ビヒクルとヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は、手術時又は手術前に他の薬剤と組み合わせると、より大きい有効性を示す。例えば、ＲＥＴＡＶＡＳＥ（インディアナ州インディアナポリスのＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｃｏｒｐ．）の商品名で販売されている組換え型プラスミノゲンアクチベーター化合物などの抗線維形成剤が、手術時にその部位に送達され、次にバリア／コラーゲン合成阻害物質（ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質など）がその部位に配置され得る。手術部位で凝固を制限するプラスミノゲンアクチベーター化合物と、組織表面の並置を制限するバリアと、コラーゲン合成を阻害するヒスタミンＨ４受容体拮抗物質との組み合わせられた効果により、癒着が劇的に減少し得る。追加の治療薬も、さまざまな方法で、手術前、手術中又は手術後に、手術後の局所的な非全身的投与と共に、全身的に投与することができる。
【００５７】
本発明の一実施形態では、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は物理的バリアと組み合わせられる。好適な物理的バリアとヒスタミンＨ４受容体拮抗物質との組み合わせによって、予想外の共力効果が生み出され、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質又はバリアのいずれかを単独で使用した場合よりも良い結果が得られる。例えば、ポリエチレングリコールを含むバリアは、その表面特性が抗血栓性であり、よって血小板付着を防ぐことができ、フィブリン凝固の発生をある程度防ぐことができる。同時に、癒着段階の後の段階（例えば、コラーゲン合成）に影響するヒスタミンＨ４受容体拮抗物質は、長期間にわたってその部位に送達され得る。ゆえに、複数の癒着形成事象に影響することによって、このヒスタミンＨ４受容体拮抗物質／バリアの組み合わせは、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質とバリアとの合計よりも大きな有効性を有する。他のバリアも、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質と組み合わせてそのような効果を呈し得る。
【００５８】
別の例として、ヒアルロン酸について、細胞増殖を減少させ（抗増殖）、並置された組織表面の間に潤滑性表面を提供し、優れたコーティングとなり得ることが提示されている。身体は、ヒアルロン酸をそのような目的（すなわち関節表面）のために分泌する。このようなバリアは、例えば、親水性であるポリマーカルボキシメチルセルロースゲルであり得、これがその部位の組織に付着し、優れた成体適合性を有するため、コラーゲン合成を誘導し得る炎症反応を起こさない。ヒアルロン酸バリアは、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質と組み合わせることによって、ヒスタミンＨ４受容体拮抗物質又はそれ自体よりも効果的になり得る。
【００５９】
他のバリアとしては、ヒアルロン酸のさまざまな誘導体（鉄、ナトリウムなどの塩、ベンジルなどのエステル）；セルロース誘導体（酸化処理再生；メチル；エチル；ヒドロキシプロピル）；コラーゲン類；ポリエチレングリコール類（その場での架橋を含む）；プルロニック類；キチン；キトサン類；デキストラン類；グルコース類；炭水化物；ゼラチン類；グリコアミノグリカン類；ポリアクリルアミド類；ポリビニルピロリドン類；ポリビニルアルコール類；ポリメタクリル酸；アルギン酸塩；でんぷん；ポリペプチド類；及びその他の水溶性ポリマー、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。このようなポリマーは、例えばポリラクトン類、ポリオキサエステル類、ポリアルキレンジグリコラート類、及びポリマーを含むグリセリド、並びにこれらのコポリマー及び混合物などの、加水分解可能又は酵素により分解可能なポリマーと共重合又は混合することができる。バリアは、ポリテトラフルオロエチレンなどのような非吸収性バリアでもあり得る。本発明のヒスタミンＨ４受容体拮抗物質及び／又は他の治療薬は、そのようなバリアに共有結合又は非共有結合（例えば、イオン結合）してよく、又は、単にその中に分散させてもよい。
【００６０】
本明細書で記述された送達ビヒクルは、薬剤を局所的に送達するゲルなどのバリアを含み得るだけでなく、浸透性ポンプなどの他の局所的投与方法をも含み得ることが理解されよう。
【００６１】
「製薬学的に許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるかあるいは他の様式で薬剤の投与を助長するビヒクル、担体又は希釈剤として用いられかつそれと適合し得る無毒であるか、生物学的に許容されるかあるいは他の様式で被験体に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖及びいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレンポリエチレングリコールが含まれる。
【００６２】
１投与単位以上の活性薬剤を含有する製薬学的組成物の送達形態物の調製は、適切な製薬学的賦形剤を用いかつ当業者に公知であるかあるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所又は眼経路などで、あるいは吸入によって投与してもよい。
【００６３】
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。本組成物を好適には静脈内輸液、局所投与又は経口投与に適するように構築する。
【００６４】
経口投与の場合、本発明の活性薬剤を錠剤又はカプセルの形態でかあるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本活性薬剤を投薬量が例えば１日当たり約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ又は１日当たり約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇ又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇなどになるように構築してもよい。
【００６５】
経口錠剤に本有効成分１種又は２種以上を含有させてもよく、それらを適合し得る製薬学的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合してもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、燐酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が典型的な崩壊剤である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの如き材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、あるいは腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【００６６】
経口投与用カプセルには、硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分１種又は２種以上を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの調製は、有効成分を水、油、例えば落花生油又はオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【００６７】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液又はシロップの形態であってもよいか、あるいは使用前に水又は他の適切なビヒクルでもどす凍結乾燥品であってもよいかあるいは水でもどす乾燥製品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬学的に許容される賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば油（例えばアーモンド油又は分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；及び必要ならば香味又は着色剤を含有させてもよい。
【００６８】
本発明の活性薬剤をまた非経口経路で全身的に投与することも可能である。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬として構築してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なｐＨ及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性ビヒクルには、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプル又は使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適切な用量を取り出すことが可能な瓶など、又は注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は製薬学的担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間に渡って約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
【００６９】
局所投与の場合には、本薬剤をビヒクルに対する薬剤の濃度が約０．１％〜約１０％になるように製薬学的担体と混合してもよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【００７０】
本発明の方法では、別法として、活性薬剤を吸入、鼻又は口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）などとして投与することも可能である。
【００７１】
本発明は、付随の実施例を参照することによってより良く理解され得る。この実施例は例示のみの目的であり、いかなる意味でも、付随の請求項において定義されている本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。
【実施例】
【００７２】
腹膜手術後の癒着形成を低減又は阻害するヒスタミンＨ４受容体拮抗物質の有効性を確認するため、側壁癒着モデルを使用して複数の実験が実施された。
【００７３】
腹膜側壁モデル
動物：ニュージーランドホワイト種ウサギ２８匹（２．４〜２．７ｋｇ）をアイルランドの農場から購入し、使用前に最低２日間検疫した。このウサギは、１２：１２の明暗サイクルで、食餌と水を無制限に用意して飼育した。
【００７４】
ウサギを、ケタミン塩酸塩５５ｍｇ／ｋｇ及びＲｏｍｐｕｍ  ５ｍｇ／ｋｇの混合液の筋肉内注射で麻酔した。滅菌手術の準備の後、正中開腹術が実施された。ポリエチレンカテーテル（Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓポリエチレン管ＰＥ−６０  ＩＤ  ０．７６ｍｍ（０．０３０”）ＯＤ  １．２２ｍｍ（０．０４８”））を腹膜腔に導入し、５−０  Ｅｔｈｉｌｏｎで側壁に縫合した。局所投与には、Ａｌｚｅｔミニ浸透ポンプ（１０μＬ／時、２μＬ、Ｍｏｄｅｌ  ２ＭＬ１（Ｄｕｒｅｃｔ））に１用量レベル又はプラセボ（水を注入）で満たし、１０μＬ／時に制御し、手術日から開始して７日間、皮下スペースに配置した。カテーテルはポンプに取り付け、正中筋肉切開創はカテーテルの周りを閉じた。盲腸及び腸を体外に露出させ、指圧を加えて全表面上に漿膜下出血を引き起こした。損傷した腸を、点状出血が観察されるまで、１０．２ｃｍ（４”）×１０．２ｃｍ（４”）の４層の滅菌ガーゼで軽く擦りむいた。次に、盲腸及び腸を正常な解剖学的位置に戻した。右横腹壁上で腹膜及び腹横筋の５×３ｃｍ領域を除去して欠損を形成した。切開創を、３−０  Ｖｉｃｒｙｌ（ニュージャージー州サマビルのＥｔｈｉｃｏｎ）を用いて２層で閉じた。ポンプは７日目に交換した。
【００７５】
手術から２１日後、ＥｕｔｈａＳｏｌ静注によりウサギを殺した。癒着に関与している側壁の面積のパーセンテージを判定するため調べることによって、側壁損傷の部位の癒着形成を評価した。さまざまな臓器への癒着に関与している側壁の面積のパーセンテージは、下記の表にまとめられており、全体的な癒着スコアを数量化している。加えて、形成された癒着の強さが、下記のシステムを使用してスコア付けされた。
０＝癒着なし；
１＝軽い癒着、容易に切開可能；
２＝中程度の癒着、切開不能、臓器に裂き傷をつくらない；
３＝密な癒着、切開不能、除去しようとすると裂ける。
【００７６】
対照群と処理群との間の癒着形成の差が、スチューデントのｔ検定によって分析された。癒着の面積及び強さの減少が、利点及び有効性と見なされ得る。
【００７７】
薬物動態学的評価のため、ポンプの配置後、１ｍＬの血液サンプルを０日目（手術前）及び７日目に各動物から採取した。血液はヘパリン入り試験管に採取され、遠心分離にかけて血球をペレット状にし、その上清（血漿）を−８０℃で保存した。
【００７８】
研究の割り当て前、及び剖検の日に、各動物について全体的な観察（外観、行動、臨床的徴候、症状、活動休止状態、死亡、及び健康診断）を実施した。剖検の日に、処理部位での炎症、肉芽腫の材料及び癒着形成に特に注意して、データ及び観察結果を記録した。すべての生体適合性結果が記録され、反応のレベル（なし、軽度、中程度、重度）が記録された。
【００７９】
（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの非全身的投与
この研究に使用されたウサギ２８匹は、下記の処置群に分けた：
群１：無処置
群２：ビヒクル対照
群３：（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン５ｍｇ／ｍＬ
【００８０】
１匹の対照動物が、腹膜炎のため１０日目に死亡した。他のウサギには、何も臨床的徴候は見られなかった。腹膜腔内には、炎症も肉芽腫反応も見られなかった。プラセボ（表２）は、手術対照（表１）に比べ、癒着形成の面積又は強さに対し有意な影響は示さなかった。（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンは有意に、癒着の面積及び強さの両方とも低減させた（表３）。
【００８１】
【表１】
0005658661.tif 000002
*この値は、強さのランクの平均である（非パラメータ測定）。
【００８２】
【表２】
0005658661.tif 000003
*この値は、強さのランクの平均である（非パラメータ測定）。
【００８３】
【表３】
0005658661.tif 000004
*この値は、強さのランクの平均である（非パラメータ測定）。
【００８４】
別の実験群における試験化合物は［５−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−４−メチル−ピリミジン−２−イル］−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミンであり、これを下記の用量で投与した。この研究に使用された動物３５匹は、下記の処置群に分けた：
群１：手術対照
非全身的投与（ポンプ）
群２：試験化合物０．１ｍｇ／ｍＬ
群３：試験化合物１ｍｇ／ｍＬ
群４：試験化合物１０ｍｇ／ｍＬ
全身的投与（手術当日及び４日間追加で、経口胃管により送達）
群５：試験化合物経口３０ｍｇ／ｋｇ
【００８５】
この試験の群１〜５はそれぞれ、下記の表４〜８に対応する。
【００８６】
１匹の対照を除き（１２日目に死亡）、全ての動物が剖検まで生存した。更に、一部の動物では、管の末端部に白色沈殿が観察された。Ａｌｚｅｔポンプで薬剤が送達された動物では、観察された効果は管の末端部を取り巻いていた。これは、低用量及び中程度用量の動物それぞれ１匹ずつ、及び高用量の動物３匹に見られた。ポンプにより薬剤投与された中程度用量では面積と強さの両方が減少したように見られるが、癒着面積の低減だけが統計的に有意であった。
【００８７】
【表４】
0005658661.tif 000005
*この値は、強さのランクの平均である（非パラメータ測定）。
【００８８】
【表５】
0005658661.tif 000006
*この値は、強さのランクの平均である（非パラメータ測定）。
【００８９】
【表６】
0005658661.tif 000007
*この値は、強さのランクの平均である（非パラメータ測定）。
【００９０】
【表７】
0005658661.tif 000008
*この値は、強さのランクの平均である（非パラメータ測定）。
【００９１】
【表８】
0005658661.tif 000009
*この値は、強さのランクの平均である（非パラメータ測定）。
【００９２】
本発明の根本的な新機能が示され記述されているが、当業者には、本発明の趣旨から逸脱することなく、説明されている形態及び詳細においてさまざまな省略、置換及び変更を行なえることが理解されよう。よって、下記の請求項の範囲によって示されている通りに限り限定されることが意図される。