(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
0005769199.tif 000194
［上式中、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＮＲ１２Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ４又は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルはオキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルはＲ８で置換されていてもよく、且つ該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＲ９で置換されていてもよく；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素と共に、Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ９ヘテロシクリルを形成し；
Ｚは、−ＯＲ６又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ９アリール）であり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルはＲ１０で置換されていてもよく、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり；
Ｒ８は、独立してオキソ、ハロ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒ９は、独立してオキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＲａ、オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ又はＦで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ６アリール、又はハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていていもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、独立してオキソ、ハロ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒ１１は、独立してオキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｏ［Ｃ（Ｒａ）２］１−３Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲｂで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）フェニル、又はオキソ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＦで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１３はオキソ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ６アリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール又はＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルであり；ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＣ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｃ、オキソ、ハロ又はＮＲｃＲｄで置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、独立してＨ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール及びシクロアルキルはＣ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｃ、オキソ、ハロ、ＮＲｃＲｄ又はＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルで置換されていてもよく；又は
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する原子と共に、オキソ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａで置換されていていもよいＣ１−Ｃ５ヘテロシクリルを形成し；及び
Ｒｃ及びＲｄは、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル及びフェニルはハロ、ＣＨ３ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換されていてもよく、
ただし、式Ｉａの化合物は、Ｒ１がＨ、Ｒ２が−ＯＨ、Ｒ７がＨ及びＺが−ＯＣＨ２ＣＨ３であるものでなく、且つ式Ｉａの化合物は、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素と共にＲ１３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、該Ｒ１３がＣ６アリール又はＣ１−Ｃ５ヘテロアリールであるものでない］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２は、−ＯＲ４’、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＮＲ１２Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ４又は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ４’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、又は−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルはＲ８で置換されていてもよく、且つ該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＲ９で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式Ｉ：
0005769199.tif 000195
［上式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＯＲ４又は−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルはオキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ９アリール）であり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルはオキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂで置換されていてもよく、また該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、
オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、
オキソ又はＦで置換されていてもよい−Ｏ［Ｃ（Ｒａ）２］１−３Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、
ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、又は
ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールで置換されていてもよく；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と共に、オキソ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａで置換されていていもよいＣ１−Ｃ５ヘテロシクリルを形成し；
Ｚは、−ＯＲ６又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ９アリール）であり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルはオキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂで置換されていてもよく、また該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、
オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｏ［Ｃ（Ｒａ）２］１−３Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、
オキソ又はＦで置換されていていもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、
ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲｂで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）フェニル、又は
オキソ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＦで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル
で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、独立してＨ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール及びシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｃ、オキソ、ハロ、ＮＲｃＲｄ又はＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルで置換されていてもよく；又は
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する原子と共に、オキソ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５ヘテロシクリルを形成し；及び
Ｒｃ及びＲｄは、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル及びフェニルはハロ、ＣＨ３ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換されていていもよい］
から選択される、請求項１に記載の化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２は、−ＯＲ４’又は−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ４’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ９アリール）であり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルはオキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂで置換されていてもよく、また該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、
オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、
オキソ又はＦで置換されていてもよい−Ｏ［Ｃ（Ｒａ）２］１−３Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、
ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、又は
ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールで置換されていてもよい、
請求項３に記載の化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２が−ＮＨＲ４である請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＮＨ２である請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、ここで該アルキルはＲ８で置換されていてもよく、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＲ９で置換されていてもよい、請求項１又は５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素と共に、Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ９ヘテロシクリルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｒ９で置換されていてもよい−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である請求項１又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが−ＮＲ５Ｒ６である請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが−ＮＨＲ６である請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ９アリール）であり、該アルキルがＲ１０で置換されていてもよく、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルがＲ１１で置換されていてもよい請求項１及び５から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７がＨであり；Ｒ２が−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；Ｒ３がＨであり；Ｒ４がＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及びハロから選択される１−３の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｚが−ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５がＨであり；Ｒ６がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり、ここでＲ６がオキソ、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７がＨであり；Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３がＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｒ６がフェニルで置換され、更にメチルで置換されていてもよいピラゾリルであり、ここで該フェニルは、メチル、ハロ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ及びトリフルオロメトキシから選択された１又は２の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含有する薬学的組成物。
【請求項１７】
ＪＡＫキナーゼ活性の阻害に応答性である疾患又は症状を治療し又はその重篤性を和らげるための医薬であって、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を含む医薬。
【請求項１８】
患者においてＪＡＫキナーゼ活性の阻害に応答性である疾患又は症状を治療し又はその重篤性を和らげることに使用するための化合物であって、疾患又は症状が、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、循環器疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー疾患、炎症、神経疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する症状、免疫不全疾患、破壊性骨疾患、増殖性疾患、感染症、細胞死に関連する症状、トロンビン誘導性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化に関与する病的免疫症状、ＣＮＳ疾患又は骨髄増殖性疾患から選択される、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
治療に使用するための請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ピラゾロピリミジン化合物、ＪＡＫキナーゼ阻害剤、並びにこれら化合物を含む組成物、及び限定しないが、哺乳動物細胞のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療を含む使用方法。
【背景技術】
【０００２】
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの側面を含む広範囲の生物学的機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びＩＩ型サイトカインレセプターと結合し、サイトカインシグナル伝達を調節する細胞質プロテインキナーゼである。同族レセプターとのサイトカインの結合がレセプター関連ＪＡＫの活性化を惹起し、これが、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介チロシンリン酸化と最終的には特異的遺伝子セットの転写活性化に導く（Schindler等, 2007, J Biol. Chem. 282: 20059-63）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、広いパターンの遺伝子発現を示す一方、ＪＡＫ３の発現は白血球に限られている。サイトカインレセプターは、典型的にはヘテロ二量体として機能的であり、その結果、ＪＡＫキナーゼの一を越えるタイプが通常はサイトカインレセプター複合体と関連する。異なったサイトカインレセプター複合体と関連した特異的ＪＡＫは、遺伝子研究を通して多くの場合に決定されており、他の実験的証拠によって実証されている。
【０００３】
ＪＡＫ１は最初は新規なキナーゼのスクリーニングにおいて同定された（Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607）。遺伝子及び生化学研究では、ＪＡＫ１は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＩ型インターフェロン（例えばＩＦＮγ）、ＩＬ−２及びＩＬ−６サイトカインレセプター複合体に機能的かつ物理的に関連している（Kisseleva等, 2002, gene 285:1-24；Levy等, 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O’Shea等, 2002, Cell, 109 (追補): S121-S131）ことが示された。ＪＡＫ１ノックアウトマウスはＬＩＦレセプターシグナル伝達における欠陥のため周産期に死ぬ（Kisseleva等, 2002, gene 285:1-24；O’Shea等, 2002, Cell, 109 (追補): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスから取り出した組織の特徴付けからＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４、及びＩＬ−６経路における該キナーゼの重要な役割が証明された。ＩＬ−６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）は中程度から重篤の関節リウマチの治療に対して欧州委員会によって最近承認された（Scheinecker等, 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274）。
【０００４】
骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は造血幹細胞に由来し、主に骨髄系統の大抵は正常細胞の数の増加に顕れる。フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）とフィラデルフィア染色体陰性（Ｐｈ−）の間で主要な差異がありうる。Ｐｈ＋ＭＰＤは慢性骨髄性白血病を生じ、造血細胞増殖を駆動するｂｃｒ−ａｂｌ融合タンパク質によって駆動される。Ｐｈ−ＭＰＤは、関連した多様性によって３つの異なった疾患、すなわち、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）及び特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）に更に細分類されうる。Dameshek, W., Blood 6(4):372-375 (1951)。ＰＶの患者は赤血球細胞数の増加を被る一方、ＥＴの患者は血小板の循環量が高い。治療しないままにすると、両疾患とも生命を脅かす血栓性事象を生じうる。ＩＭＦの患者は、骨髄の線維症を被り、造血発生が脾臓及び肝臓中に引き続き置換される。これは主として脾腫を生じ、造血発生が非生産的になると疾患のより後の段階で貧血が続く。これらの患者は、所定の条件下では同種骨髄移植によってそれらは治癒されうるが、予後不良であるＰｈ−ＭＰＤ疾患に対しては知られている治癒法はない。
【０００５】
チロシンキナーゼＪＡＫ２における活性化変異は、ＰＶ、ＥＴ、ＩＭＦ及び他の疾患に伴う。実質的に全てのＰＶ患者及びＥＴ及びＩＭＦの患者の約５０％はこの変異を有する。Morgan, K.J.及びGilliland, D.G., Ann. Rev. Med. 59:213-222 (2008)。この変異は、成熟ヒトＪＡＫ２タンパク質（Ｖ６１７Ｆ）の６１７位のバリンからフェニルアラニンへの交換である。エクソン１２に一般的に見出されエクソン１２変異と呼ぶことができるＪＡＫ２の更なる変異もまた活性化効果を有し、ＭＰＤを生じうる。更に、Ｔ８７５Ｎ変異は、巨核芽球性白血病に伴っていた。最後に、ＪＡＫ２融合タンパク質は急性白血病において同定されている。
【０００６】
Ｖ６１７Ｆ変異はＪＡＫ２を活性化するように機能し、これがＭＰＤを生じる。非変異型では、ＪＡＫ２はサイトカインレセプター（つまり、ＥＰＯ−Ｒ、ＴＰＯ−Ｒ等）に結合し、同族サイトカインリガンドでの刺激によってレセプター自身が活性化された場合にのみ活性化される。ついで、全体として造血発生がリガンド利用能を介して調節される。例えば、サイトカインのエリスロポイエチン（ＥＰＯ）は造血前駆細胞を刺激して赤血球を生じせしめる。従って、ＥＰＯからＪＡＫ２活性化を脱共役させる変異は、赤血球細胞レベルの増加を生じる。同様に、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）はＴＰＯ−Ｒへの結合によって血小板増殖を調節し、これがＪＡＫ２を介してシグナル伝達する。よって、血小板レベルの上昇がまた異常なＪＡＫ２活性化から生じうる。
【０００７】
ＪＡＫ２を阻害し、ＪＡＫ２誘導の骨髄増殖性疾患、並びＪＡＫ２の阻害に応答性である他の疾患の患者に有益である化合物が必要とされている。かかる疾患は、ＪＡＫ２が変異又は増幅によって活性化される疾患、並びにＪＡＫ２活性化が発癌カスケードの一部である疾患の双方を含む。数多くの腫瘍細胞株及び腫瘍試料は、ＪＡＫ２標的遺伝子であるホスホ−ＳＴＡＴ３を高レベルで有する。
【０００８】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１サイトカインレセプター複合体中に存在するγ共通サイトカインレセプター鎖に専ら結合する。ＪＡＫ３はリンパ球系細胞の発生及び増殖に重要であり、ＪＡＫ３の変異は重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）（O’Shea等, 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）を生じる。リンパ球の調節におけるその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介経路は、免疫抑制適応症（例えば移植拒絶反応及び関節リウマチ）の標的とされてきた（Baslund等, 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692；Changelian等, 2003, Science 302: 875-878）。
【０００９】
ＴＹＫ２はＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインレセプター複合体に結合する（Kisseleva等, 2002, gene 285:1-24；Watford, W.T.及びO’Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697）。これと一致して、ＴＹＫ２欠損のヒトから取り出された初代細胞はＩ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３のシグナル伝達に欠陥がある。ＩＬ−１２及びＩｌ−２３サイトカインの共有のｐ４０サブユニットを標的とする完全なヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）は、中程度から重篤の尋常性乾癬の治療に対して欧州委員会によって最近承認された（Krueger等, 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92；Reich等, 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356）。また、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３経路を標的とする抗体について、クローン病の治療のための臨床実験がなされている（Mannon等, 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79）。
【発明の概要】
【００１０】
一実施態様は、式Ｉ：
0005769199.tif 000002
の化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩を含み、ここで、Ｒ１、 Ｒ２、Ｒ７及びＺはここに記載の通りである。 
【００１１】
一実施態様は式Ｉ：
0005769199.tif 000003
の化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩を含み、ここで、Ｒ１、 Ｒ２及びＺはここに記載された通りである。
【００１２】
他の実施態様は、式Ｉａの化合物と薬学的に許容可能な担体、アジュバンド又はビヒクルを含む薬学的組成物を含む。
【００１３】
他の実施態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な担体、アジュバンド又はビヒクルを含む薬学的組成物を含む。
【００１４】
他の実施態様は、患者におけるＪＡＫキナーゼ活性の阻害に応答性である疾患又は症状を治療し又は重篤度を和らげる方法であって、式Ｉａの化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む方法を含む。
【００１５】
他の実施態様は、患者におけるＪＡＫ２キナーゼ活性の阻害に応答性である疾患又は症状を治療し又は重篤度を和らげる方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む方法を含む。
【００１６】
他の実施態様は、ＪＡＫキナーゼの阻害に応答性である疾病又は疾患を治療するためのキットを含む。該キットは式Ｉａの化合物を含有する第一の薬学的組成物と使用のための指示書を含む。他の実施態様では、該キットは、式Ｉの化合物を含有する第一の薬学的組成物と使用のための指示書を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、その例が付随する構造及び式に例証される所定の実施態様を詳細に参照する。本発明は、列挙する実施態様について記載するが、本発明は、特許請求の範囲により定まる本発明の範囲に含まれうる全ての代替例、変形例及び均等物を包含することを意図する。当業者であれば、本発明の実施に使用できるここに記載のものに類似し又は均等な多くの方法及び材料が分かるであろう。
【００１８】
「アルキル」なる用語は、飽和した直鎖状又は分岐鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基はここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。一例では、アルキル基は１〜１８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例では、アルキル基はＣ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル及び１−オクチルを含む。
【００１９】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素二重結合を有する直鎖状又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。一例では、アルケニル基はＣ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例としては、限定しないが、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニルが含まれる。
【００２０】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素三重結合を有する直鎖状又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。一例では、アルキニル基は２から１８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例では、アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例としては、限定しないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル及びブタ−３−イニルが含まれる。
【００２１】
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の炭化水素環を意味し、ここで、シクロアルキル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。一例では、クロアルキル基は３から１２の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。他の例では、シクロアルキルはＣ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又はＣ５−Ｃ１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６又はＣ５−Ｃ６である。他の例では、二環として、シクロアルキル基はＣ７−Ｃ１２である。他の例では、スピロ系として、シクロアルキル基はＣ５−Ｃ１２である。単環のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルが含まれる。７から１２の環原子を有する二環シクロアルキルの例示的な構造は、限定しないが、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系を含む。例示的な架橋二環シクロアルキルは、限定しないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含む。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンを含む。
【００２２】
「アリール」は、場合によってはここに記載された一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい環状芳香族炭化水素基を意味する。一例では、アリール基は６−２０の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）である。他の例では、アリール基はＣ６−Ｃ１０である。他の例では、アリール基はＣ６−Ｃ９である。他の例では、アリール基はＣ６アリール基である。アリールは、縮合した非芳香族又は部分的に飽和した環と共に芳香環を含む二環式基を含む。二環式アリール基は、例えば以下に示すような、芳香環、非芳香環、又は部分的に飽和した環を介して結合されうる。
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例示的なアリール基には、限定しないが、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが含まれる。一例では、アリールはフェニルを含む。
「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００２３】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一の環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である飽和、部分的に不飽和（つまり、環内に一又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）又は芳香族（ヘテロアリール）環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。一実施態様では、ヘテロシクリルは、１から９の炭素環原子（Ｃ１−Ｃ９）を有し、残りの環原子がＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子である単環又は二環を含む。他の例では、ヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５又はＣ４−Ｃ５を有し、残りの環原子がＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子である単環又は二環を含む。他の実施態様では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である単環式３員、４員、５員、６員及び７員環を含む。他の実施態様では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む、単環式５員、６員及び７員環を含む。二環系の例には、限定されないが、［３，５］、［４，５］、［５，５］、［３，６］、［４，６］、［５，６］，又は［６，６］系が含まれる。他の実施態様では、ヘテロシクリルは［２．２．１］、［２．２．２］、［３．２．２］及び［４．１．０］構造を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される１から３のヘテロ原子を有する架橋環系を含む。他の実施態様では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される１から３のヘテロ原子を有するスピロ基を含む。ヘテロシクリル基は炭素結合基又はヘテロ原子結合基でありうる。「ヘテロシクリル」はシクロアルキル基に縮合したヘテロシクリル基を含む。「ヘテロシクリル」は、アリール又はヘテロアリール基に縮合したヘテロシクリル基をも含む。更なる例のヘテロシクリル基は、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン２，２−ジオキシド、イソインドリニル、インドリニル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを含むヘテロシクリル基である。
【００２４】
例示的なヘテロシクリル基は、限定しないが、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシコ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）で置換されているヘテロシクリル基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。ここでのヘテロシクリル基は、場合によってはここに記載された一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。ヘテロ環は、Paquette, Leo A.; "Principles of Modern heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に１、３、４、６、７、及び９章；"The Chemistry of ヘテロcyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。
【００２５】
「ヘテロアリール」なる用語は、少なくとも一の環原子が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である芳香族炭素環基を意味する。ヘテロアリール基は、場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。一例では、ヘテロアリール基は、１から９の炭素環原子（Ｃ１−Ｃ９）を含む。他の例では、ヘテロアリール基はＣ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５又はＣ４−Ｃ５である。一実施態様では、例示的なヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む単環式芳香族５、６及び７員環を含む。他の実施態様では、例示的なヘテロアリール基は、少なくとも一の芳香環が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む９までの炭素原子の縮合環系を含む。「ヘテロアリール」は、アリール、シクロアルキル又は他のヘテロシクリル基と縮合したヘテロアリール基を含む。ヘテロアリール基の例には、限定しないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルが含まれる。
【００２６】
ある実施態様では、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、炭素結合性である。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合ヘテロシクリルはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はピロリジンの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位での結合配置を含む。（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル）。
【００２７】
ある実施態様では、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、窒素結合性である。例を挙げると、限定ではないが、窒素結合ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、又はモルホリンの４位、及びカルバゾール、又はβ−カルボリンの９位での結合配置を含む。
【００２８】
「治療する」及び「治療」は、目的が例えば癌の発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる（少なくする）ことである治癒的処置と予防的又は防止的手段の双方を意味する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化（つまり悪化しない）状態、疾患進行の遅延化又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解（部分的であろうと完全であろうと）を含む。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することをまた意味しうる。治療を必要とする者は、既に症状又は疾患を持つ者並びに（例えば遺伝子変異を通して）症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止されるべき者を含む。
【００２９】
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防し、（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除き、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。一実施態様では、治療的に有効な量は、ＪＡＫ２キナーゼの調節に応答性である症状又は疾患を低減し又は軽減するのに十分な量である。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより、測定することができる。一実施態様では、治療的に有効な量は、ＪＡＫ１、ＴＹＫ２又はＪＡＫ３キナーゼの調節に応答性である疾患の症状を低減し又は軽減するのに十分な量である。免疫疾患の場合は、治療的に有効な量は、アレルギー疾患、自己免疫及び／又は炎症性疾患の症状、又は急性炎症反応の症状（例えば喘息）を低減し又は軽減するのに十分な量である。ある実施態様では、治療的に有効な量は、Ｂ細胞の活性又は数を有意に減少させるのに十分なここに記載の化学物質の量である。
【００３０】
「阻害」なる用語は、生物学的活性又はプロセスのベースライン活性における有意な減少を示す。「ＪＡＫキナーゼ活性の阻害」は、ここに記載の少なくとも一の化学物質の存在に対する応答としてのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２キナーゼ活性の、該少なくとも一の化学物質の不存在下でのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２キナーゼ活性に対する減少を意味する。ＪＡＫキナーゼ活性の阻害は、ここに記載されたアッセイのような、ＪＡＫキナーゼ活性の生化学的アッセイにおいてＪＡＫキナーゼ活性の観察可能な阻害をまた意味する。
【００３１】
「生物学的利用能」は、患者に投与される薬剤の所定の量の全身性利用率（つまり、血液／血漿レベル）を意味する。生物学的利用能は、投与された投薬形態から全身循環に達する時間（速度）及び薬剤の全量（度合い）の双方を示す絶対的用語である。
【００３２】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味する。「腫瘍」は一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌(例えば上皮扁平細胞癌)、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「ＮＳＣＬＣ」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
【００３３】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）；ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）；リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ、Ｉｎｃ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレデパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（例えば合成アナログのトポテカン）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）及びビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログを含む）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；ドゥオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログのＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）であり、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)）；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、例えばディネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、葉酸；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（例えば、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ(登録商標)（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン処理されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；並びに上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００３４】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン、例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦインヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及び（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤；及び（ｘ）上記のものの何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００３５】
更なる化学療法剤は、治療用抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標），Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４，ジェネンテック）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧＲ，Ｗｙｅｔｈ）である。本発明の化合物と併用される薬剤として治療上の潜在性を有するヒト化モノクローナル抗体は、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌバビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、トクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、及びインターロイキン−１２ ｐ４０プロテインを認識するように遺伝子的に改変された組換えの排他的ヒト配列完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５，Wyeth Research and Abbott Laboratories）を含む。
【００３６】
この出願において使用される「プロドラッグ」なる用語は、親薬剤と比較して患者にそれほど効果的でなく、又は腫瘍細胞にそれほど細胞傷害性でなく、又は酵素又は加水分解により活性化され得るか又はより活性な親形態に変換され得る薬学的に活性な物質の前駆体又は誘導体形態を意味する。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp375-382, 615th Meeting Belfast(1986)及びStella等, "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery", Directed Drug Delivery,Borchardt等(編), pp247-267, Humana Press(1985)を参照のこと。本発明のプロドラッグとしては、限定しないが、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は置換されていてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性な細胞傷害性の遊離薬物に転換され得る５−フルオロシトシン及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられる。本発明において使用されるプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬物の例としては、上述の化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「リポソーム」とは、薬物（例えば、本発明の化合物及び場合によっては化学療法剤）を哺乳動物に送達するために有用な一又は複数の脂質、リン脂質及び／又はサーファクタントからなる小胞体である。リポソームの成分は、生体膜の脂質配置と同様に、二層構造でありうる。
【００３８】
「パッケージ挿入物」なる用語は、適応、用法、用量、投与、禁忌及び／又はかかる治療用製品の使用に関する注意についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示を意味するために使用される。
【００３９】
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
【００４０】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関しては異なっている化合物を意味する。
【００４１】
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
【００４２】
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００４３】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E.及びWilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons,Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は(＋)及び(−)は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００４４】
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（つまり、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
【００４５】
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００４６】
「保護基」又は「Ｐｇ」なる用語は、化合物の他の官能基を反応させながら特定の官能基をブロックし又は保護するためによく用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロックし又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切なヒドロキシ保護基にはアセチル、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル、及びテトラヒドロピラニルが含まれる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能基をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基とその用途の一般的な記載については、T. W. Greene及びP. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3版, John Wiley & Sons, New York, 1999；及びP. Kocienski, 保護基, 3版, Verlag, 2003を参照のこと。
【００４７】
「患者」なる用語はヒト患者及び動物患者を含む。「動物」なる用語は、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ及びウマ）、食料源動物、動物園動物、海洋動物、鳥及び他の類似の動物種を含む。
【００４８】
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
【００４９】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」なる用語は、他に示されない限り、式Ｉ及びＩａの化合物及びその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）及びプロドラッグを包含する。別の記載がなされない限り、ここに示された構造は、また、一又は複数の同位体的にリッチにされた原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、一又は複数の水素原子は、重水素又は三重水素で置換されているか、又は一又は複数の炭素原子が１３Ｃ−又は１４Ｃ−リッチ化炭素によって置換されている式Ｉ及びＩａの化合物は、この発明の範囲内にある。
【００５０】
ピラゾロピリミジンＪＡＫ阻害剤化合物
一実施態様では、ＪＡＫキナーゼの阻害に応答性である疾病、症状及び／又は疾患の治療に有用である式Ｉａの化合物、及びその薬学的製剤が提供される。
【００５１】
一実施態様では、ＪＡＫキナーゼの阻害に応答性である疾病、症状及び／又は疾患の治療に有用である式Ｉの化合物、及びその薬学的製剤が提供される。
【００５２】
他の実施態様は、式Ｉａ：
0005769199.tif 000005
［上式中、
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、−ＯＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｎ１２Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ４又は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、オキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルはＲ８で置換されていてもよく、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＲ９で置換されていてもよく；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と共に、Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ９ヘテロシクリルを形成し；
Ｚは、−ＯＲ６又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ９アリール）であり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルはＲ１０で置換されていてもよく、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり；
Ｒ８は、独立してオキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒ９は、独立してオキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＲａ、−Ｏ［Ｃ（Ｒａ）２］１−３Ｏ−、オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ６アリール、又はハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていていもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、独立してオキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂであり；
Ｒ１１は、独立してオキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｏ［Ｃ（Ｒａ）２］１−３Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲｂで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）フェニル、又はオキソ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＦで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１３は、オキソ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ６アリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリール又はＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルであり；ここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＣ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｃ、オキソ、ハロ又はＮＲｃＲｄで置換されていていもよく；
Ｒａ及びＲｂは、独立してＨ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール及びシクロアルキルはＣ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｃ、オキソ、ハロ、ＮＲｃＲｄ又はＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルで置換されていてもよく；又は
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する原子と共に、オキソ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａで置換されていていもよいＣ１−Ｃ５ヘテロシクリルを形成し；
Ｒｃ及びＲｄは、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル及びフェニルはハロ、ＣＨ３ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換されていてもよい］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩を含む。
【００５３】
他の実施態様は、式Ｉ：
0005769199.tif 000006
［上式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２はＯＲ４又は−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルはオキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂと置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ９アリール）であり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルはオキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂで置換されていてもよく、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、
オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、−Ｏ［Ｃ（Ｒａ）２］１−３Ｏ−、
オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、
ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、又は
ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している窒素と共にオキソ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａで置換されていていもよいＣ１−Ｃ５ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３及びＲ４はそれらが結合している窒素と共にオキソ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａで置換されていていもよいＣ１−Ｃ５ヘテロシクリルを形成し；
Ｚは−ＯＲ６又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ９アリール）であり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニルはオキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂで置換されていてもよく、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、
オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｏ［Ｃ（Ｒａ）２］１−３Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、
オキソ又はＦで置換されていていもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、
ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲｂで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）フェニル、又は
オキソ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＦで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル
で置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、独立してＨ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール及びシクロアルキルはＣ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｃ、オキソ、ハロ、ＮＲｃＲｄ又はＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルで置換されていてもよく；又は
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する原子と共に、オキソ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５ヘテロシクリルを形成し；及び
Ｒｃ及びＲｄは、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル及びフェニルはハロ、ＣＨ３ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換されていていもよい］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩を含む。
【００５４】
一実施態様では、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｎ１２Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ４又は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である。他の実施態様では、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｎ１２Ｒ４又は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である。他の実施態様では、Ｒ２は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である。他の実施態様では、Ｒ２は−ＮＲ３Ｎ１２Ｒ４である。一実施態様では、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４である。一実施態様では、Ｒ２は−ＮＨＲ４である。
【００５５】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４である。
【００５６】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ２は−ＮＨＲ４である。
【００５７】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ２は−ＯＲ４である。
【００５８】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３はＨ又はＯＨで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００５９】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ４はＨ又はＯＨで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６０】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ４はＨ、メチル、エチル、ｉ−プロピル又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００６１】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４はＨである。
【００６２】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ６−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール）であり、ここで該アルキルはオキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂで置換されていてもよく、該フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、
Ｆで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、
−Ｏ［Ｃ（Ｒａ）２］１−３Ｏ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、
ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリル、又は
ハロ又Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール
で置換されていてもよい。
【００６３】
一実施態様では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、ここで該アルキルはＲ８で置換されていてもよく、及び該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＲ９で置換されていてもよい。
【００６４】
他の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素と共に、Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する。
【００６５】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａで置換されていてもよいＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する。
【００６６】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ４はフェニル、−（ＣＨ２）フェニル、−（ＣＨ２ＣＨ２）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−Ｃ（ＣＨ３）２フェニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリールであり、ここで該フェニルはメチル、エチル、ｉ−プロピル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２（Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨＦ２から独立して選択した１又は２の置換基と置換されていてもよく、該ヘテロシクリルはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピペリジニルから選択され、該ヘテロシクリルはハロ、メチル又はＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）で置換されていてもよく、該ヘテロアリールはピラゾリル、イミダゾリル、フラニル及びチエニルから選択され、該ヘテロアリールはハロ又はメチルで置換されていてもよい。
【００６７】
一実施態様では、Ｒ４は、Ｒ９で置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。一例では、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）又はハロで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、該アリールはフェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。他の例では、Ｒ４は式
0005769199.tif 000007
から選択され、ここで、波線は本発明の化合物のＲ４との結合点を示している。
【００６８】
一実施態様では、Ｒ４はフェニル、−（ＣＨ２）フェニル、−（ＣＨ２ＣＨ２）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）フェニル、−（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）フェニル、−（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）フェニル又は−Ｃ（ＣＨ３）２フェニルであり、ここで該フェニルはＲ９で置換されていてもよい。一例では、該フェニルは１又は２のＲ９で置換されていてもよく、ここでＲ９は独立してメチル、エチル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｏ（ＣＨ２）１−３（Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル）、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロによって置換されていてもよい−（ＣＨ２）０−３Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２及びＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される。他の実施態様では、Ｒ４は、
0005769199.tif 000008
0005769199.tif 000009
0005769199.tif 000010
0005769199.tif 000011
から選択され、ここで、波線はＲ４との結合点を示す。
【００６９】
他の実施態様では、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）であり、ここで該ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＲ９で置換されていてもよい。一例では、Ｒ４は、ピリジニル、−（ＣＨ２）ピリジニル、−（ＣＨ２ＣＨ２）ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）ピリジニル、ピリミジニル、−（ＣＨ２）ピリミジニル、イミダゾリル、−（ＣＨ２）イミダゾリル、ピラゾリル、−（ＣＨ２）ピラゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はＲ９で置換されていてもよいピペリジニルである。一例では、Ｒ９はメチル、エチル、ｉ−プロピル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３−ＯＣＨＦ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）又はフェニルである。他の例では、Ｒ４は、
0005769199.tif 000012
から選択され、ここで、波線はＲ４との結合点を示す。
【００７０】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ４はＣ４−Ｃ５ヘテロシクリル又は−（ＣＨ２）Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは、メチル又はＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）で置換されていていもよいテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニルである。
【００７１】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、それらと結合する窒素と共に、メチルで置換されていてもよいピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニルを形成する。
【００７２】
一実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、それらと結合する窒素と共に、Ｒ１３で置換されていてもよいアゼチジニルを形成する。他の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素と共に、フェニルで置換されていてもよいアゼチジニルを形成する。
【００７３】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ４はピリジニル又は−（ＣＨ２）ピリジニルであり、ここで該ピリジニルはメチル、Ｆ又Ｃｌで置換されていていもよい。
【００７４】
一実施態様では、Ｒ４はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−（ＣＨ２）シクロプロピル、−（ＣＨ２）シクロブチル、−（ＣＨ２）シクロペンチル、−（ＣＨ２）シクロヘキシル、−（ＣＨ２）シクロヘプチル、インダニル又はテトラヒドロナフタレニルであり、該Ｒ４は独立してＲ９で置換されていていもよい。一例はＲ９はＦ、オキソ、メチル又はＣＨ２ＮＨ２である。
【００７５】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ４はシクロヘキシル、シクロヘプチル、−（ＣＨ２）シクロヘキシル又は−（ＣＨ２）シクロヘプチルであり、該シクロヘキシル及びシクロヘプチルは独立してオキソ、メチル又はＣＨ２ＮＨ２で置換されていてもよい。
【００７６】
一実施態様では、Ｚは−ＮＲ５Ｒ６である。一実施態様では、Ｚは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５はＨである。一実施態様では、Ｚは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである。
【００７７】
式Ｉの一実施態様では、Ｚは−ＮＲ５Ｒ６である。
【００７８】
式Ｉの一実施態様では、Ｚは−ＯＲ６である。
【００７９】
式Ｉの一実施態様では、Ｚは−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５はＨである。
【００８０】
一実施態様では、Ｒ６はＣ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ９アリール）であり、ここでアルキルはＲ１０で置換されていてもよく、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＲ１１で置換されていてもよい。
【００８１】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ６はＣ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）（フェニル）であり、該アルキルはオキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂで置換されていてもよく、該フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、
オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、
オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリル、
ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲｂで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、又は
オキソ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＦで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ６−Ｃ８シクロアルキル
で置換されていてもよい。
【００８２】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｒ１０で置換されていていもよいＣ１−Ｃ８アルキルである。一実施態様では、Ｒ６はメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチルブタ−１−イル、ペンタ−３−イル、オクチル、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００８３】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ６は、オキソ、Ｆ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００８４】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ６は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、３，３−ジメチルブタ−１−イル、ペンタ−３−イル、オクチル、−Ｃ（ＣＨ２）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００８５】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｒ１１で置換されていてもよいＣ３−Ｃ５ヘテロシクリル又は−（ＣＨ２）Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルである。他の実施態様では、Ｒ６は、Ｒ１１で置換されていてもよいＣ３−Ｃ５ヘテロシクリル又は−（ＣＨ２）Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニルであり、該Ｒ１１は独立してオキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲｂで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）フェニル、又はオキソ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＦで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。一例では、Ｒ６は１−４のＲ１１で置換されていていもよいＣ３−Ｃ５ヘテロアリールである。他の例では、Ｒ６はＣ３−Ｃ５ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲｂで置換されていてもよいフェニルで置換され、該ヘテロアリールは、ハロ、−ＣＦ３又はオキソ又はＦで置換されていていもよいＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択された１−２のＲ１１で更に置換されていてもよい。
【００８６】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ６はＣ３−Ｃ５ヘテロシクリル又は−（ＣＨ２）Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは、メチル、エチル又はＣ（Ｏ）Ｏｔ−ブチルで置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニルである。
【００８７】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ６は−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）シクロヘキシル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル）又はＮＨ２で置換されていてもよい−ＣＨ２シクロヘキシルで置換されていてもよく、ここで該ヘテロシクリルはピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニルから選択され、該ヘテロシクリルはメチル又はＣＨ２ＮＨ２で置換されていてもよい。
【００８８】
一実施態様では、Ｒ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、−（ＣＨ２）シクロヘキシル、−（ＣＨ２ＣＨ２）シクロヘキシル、−（ＣＨ２）シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル又は−（ＣＨ２）ビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、ここでＲ６はオキソ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）シクロヘキシル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル）及びＮＨ２で置換されていてもよい−ＣＨ２シクロヘキシルから選択された１から３の置換基によって置換されていてもよく、該ヘテロシクリルはピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニルから選択され、該ヘテロシクリルはメチル又はＣＨ２ＮＨ２で置換されていてもよい。
【００８９】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ６は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、−（ＣＨ２）シクロヘキシル、−（ＣＨ２ＣＨ２）シクロヘキシル、−（ＣＨ２）シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル又は−（ＣＨ２）ビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、ここでＲ６は１から３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）シクロヘキシル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル）又はＮＨ２で置換されていてもよい−ＣＨ２シクロヘキシルで置換され、該ヘテロシクリルはピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニルから選択され、該ヘテロシクリルはメチル又はＣＨ２ＮＨ２で置換されていてもよい。
【００９０】
一実施態様では、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリールであり、ここでＲ６はＲ１１で置換されていてもよい。
【００９１】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリールであり、ここでＲ６は、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、
オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル、
ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲｂで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、及び
オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＦで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ６−Ｃ７シクロアルキル
から選択された１又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９２】
一実施態様では、Ｒ６は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピリジニルであり、ここでＲ６は、−ＣＦ３、ハロ、オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲａ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩで置換されていてもよいフェニル、及びメチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩで置換されていてもよいピリジニルから選択された１から３の置換基と置換されていてもよい。
【００９３】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ６は、ピラゾリル又はピリジニルであり、Ｒ６は、オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ及びフェニルから選択された１から３の置換基で置換されていてもよく、該フェニルはメチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｃｌ又はＦで置換されていてもよい。
【００９４】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ６はフェニル又は−ＣＨ２フェニルであり、ここで該フェニルはＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、シクロヘキシル、メチル、エチル又はｉ−プロピルで置換されていてもよい。
【００９５】
一実施態様では、Ｒ７はハロである。一実施態様では、Ｒ７はＣｌである。一実施態様では、Ｒ７はＨである。
【００９６】
一実施態様では、Ｒ８は、独立してオキソ、ハロ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂである。一実施態様では、Ｒ８は独立してハロである。一実施態様では、Ｒ８はＦである。
【００９７】
一実施態様では、Ｒ９は独立して−ＣＦ３、ハロ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＳＲａ、−Ｏ［Ｃ（Ｒａ）２］１−３Ｏ−、オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ又はＦで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ６アリール、又はハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。一実施態様では、Ｒ９は、独立してＣｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、−ＯＣＨ２（ピラゾリル）、Ｎ−メチル−ピペリジニル又は−Ｏ（ＣＨ２）２（モルホリニル）である。
【００９８】
一実施態様では、Ｒ１０は独立してオキソ、ハロ、ＯＲａ又はＮＲａＲｂである。一実施態様では、Ｒ１０は独立してハロである。一実施態様では、Ｒ１０はＦである。
【００９９】
一実施態様では、Ｒ１１は独立してオキソ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲｂで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）フェニル、又はオキソ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＦで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ１１は独立してＣｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、２−メチル−５−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、ジェム−ジフルオロ、ジェム−ジメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、２−ヨードフェニル、２−ブロモフェニル、フェニル、ピリジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２（４−アミノシクロヘキサ−１−イル）、２−クロロ−６−ヨードフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−ブロモ−６−フルオロフェニル、２−ブロモ−６−メチルフェニル、２−フルオロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２−チオメチルフェニル、２−エチルフェニル、２−エチニル−６−メチルフェニル、２−エチニル−６−フルオロフェニル、２−クロロ−５−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、２−シクロプロピルフェニル、２−メトキシ−６−メチルフェニル２−エチニルフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−イソプロピルフェニル又は２−トリフルオロメトキシフェニルである。
【０１００】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ６は、
オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａあるいはオキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）（Ｃ６−Ｃ８シクロアルキル）、
ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル、
ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はフェニルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリールで、ここで該フェニルがＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲｂで置換されていてもよいもの、
ハロ、−ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲｂで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、又は、
オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＦで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ６−Ｃ７シクロアルキルであり；及び
Ｒ４は、Ｈ又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで該フェニルは、
Ｆで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、
−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、
ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ４−Ｃ４ヘテロシクリル、又は
ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール
で置換されていてもよい。
【０１０１】
他の実施態様では、Ｒ６は、メチル、エチル、ペンチル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）シクロヘキシル及びＣ（Ｏ）（Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル）から独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルであり、ここで該ヘテロシクリルはピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニルであって、メチル、ＣＨ２ＮＨ２又はＮＨ２で置換されていてもよいＣＨ２シクロヘキシルで置換されていてもよいものであり；Ｒ４は−（ＣＨ２）フェニルであり、ここで該フェニルはメチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２（Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル）、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリルから独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく、ここで該ヘテロシクリルはピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選択され、メチル、及び−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）Ｃ４−Ｃ５ヘテロアリールによって置換されていてもよく、該ヘテロアリールはピラゾリル、イミダゾリル、フラニル及チエニルから選択され、メチルで置換されていてもよい。この実施態様の一例では、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ１及びＲ３はＨである。
【０１０２】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ６は−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）（Ｃ６−Ｃ７シクロアルキル）であり、ここで該シクロアルキルは、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、
オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル、
ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール、
ハロ、−ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、又は
オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＦで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ６−Ｃ７シクロアルキル
で置換されていてもよく；及び
Ｒ４は、−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）ピリジニルであり、ここで、該ピリジニルは−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、
Ｆで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、
ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ４−Ｃ４ヘテロシクリル、又は
ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール
で置換されていてもよい。
【０１０３】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ６は、メチル、エチル、ペンチル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）シクロヘキシル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル）から独立して選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルであり、ここで該ヘテロシクリルは、メチル、ＣＨ２ＮＨ２、又はＮＨ２で置換されていてもよいＣＨ２シクロヘキシルで置換されていてもよいピペラジニル、ピペリジニル又はモルフォリニルであり；Ｒ４はピリジニル又は−（ＣＨ２）ピリジニルであり、ここで該ピリジニルはメチル、Ｆ又はＣｌで置換されていてもよい。この実施態様の他の例では、Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ１及びＲ３はＨである。
【０１０４】
一実施態様では、Ｒ６はＲ１０、Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで該ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びシクロアルキルはＲ１１で置換されていてもよく；Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、ここで該アルキルはＲ８で置換されていてもよく、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはＲ９で置換されていてもよい。
【０１０５】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ１はＨであり；Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３はＨであり；Ｒ６は、オキソ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
オキソ又はＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル、
ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲｂで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）フェニル、及び
オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＦで置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ６−Ｃ７シクロアルキル
から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいＣ３−Ｃ５ヘテロアリールである。そしてこの実施態様の一例では、Ｒ４はＨである。
【０１０６】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ４は、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール）、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）（Ｃ６−Ｃ９アリール）である場合、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソから独立して選択される１から３の置換基、オキソ及びＦから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、ハロ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−及び−ＯＣＨ２（Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリル）から独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。Ｒ４がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、オキソ、Ｆ、ＯＲａ及びＮＲａＲｂから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。
【０１０７】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ３及びＲ４がそれらが結合する窒素と共にＣ１−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する場合、該ヘテロシクリルは、オキソ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
式Ｉの一実施態様では、Ｒ６がＣ６アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール及びＣ３−Ｃ５ヘテロシクリルである場合、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、オキソ及びＦから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）ＯＲａ、ハロ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロシクリル、ハロ及Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ及び−ＮＲａＲｂから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）フェニル、及びオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＦから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい−（Ｃ０−Ｃ５アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。Ｒ６がアルキル、アルケニル又はアルキニルである場合、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、オキソ、Ｆ、ＯＲａ及びＮＲａＲｂから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。
【０１０９】
式Ｉの一実施態様では、Ｒａ及びＲｂがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又Ｃ４−Ｃ５ヘテロシクリルである場合、アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｃ、オキソ、ハロ、ＮＲｃＲｄ及びＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。Ｒａ及びＲｂがそれらが結合する原子と共にＣ１−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する場合、ヘテロシクリルはオキソ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
式Ｉの一実施態様では、Ｒｃ及びＲｄがＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルである場合、アルキル、シクロアルキル及びフェニルは、ハロ、ＣＨ３ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及びＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１から３の置換基で置換されていてもよい。
【０１１１】
一実施態様では、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール及びシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｃ、オキソ、ハロ、ＮＲｃＲｄ又はＣ４−Ｃ５ヘテロシクリルで置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合する原子と共にオキソ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５ヘテロシクリルを形成する。一実施態様では、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１２】
一実施態様では、Ｒｃ及びＲｄは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はフェニルであり、該アルキル、シクロアルキル及びフェニルは、ハロ、ＣＨ３ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒｃ及びＲｄは独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１１３】
一実施態様では、Ｒ７はＨであり；Ｒ２は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；Ｒ３はＨであり；及びＲ４は１−３Ｒ９で置換されていてもよいフェニルである。一実施態様では、Ｒ２は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３及びハロから選択される１−３の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；Ｚは−ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５はＨであり；及びＲ６はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり、ここでＲ６はオキソ、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１−３の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
一実施態様では、Ｒ７はＨであり；Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３はＨであり；Ｒ５はＨであり；Ｒ６はメチルで置換されていてもよいピラゾリルであり、フェニルで置換されていてもよく、ここで該フェニルメチル、ハロ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又はトリフルオロメトキシの１又は２で置換されていてもよい。
【０１１５】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３及びＴｙｋ−２活性の各々の阻害よりもＪＡＫ２キナーゼ活性の阻害において少なくとも約１０倍又はそれ以上選択的である。
【０１１６】
一実施態様では、本発明の化合物は、ＪＡＫ２キナーゼ活性の阻害よりもＪＡＫ３キナーゼ活性の阻害において約５倍又はそれ以上選択的である。他の実施態様では、本発明の化合物は、ＪＡＫ２キナーゼ活性の阻害よりもＪＡＫ３キナーゼ活性の阻害において約１０倍又はそれ以上選択的である。
【０１１７】
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含む場合があり、従って、異なった立体異性体形態で存在する場合がある。限定しないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体並びにその混合物、例えばラセミ混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。また、本発明は全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を含む場合、シス型とトランス型の双方、並びに混合物が本発明の範囲に包含される。例えばピリミジニル及びピロゾリル環のＮ酸化から生じるもの、又は本発明の化合物のＥ及びＺ型（例えばオキシム部分）のような単一の位置異性体及び位置異性体の混合物の双方がまた本発明の範囲にある。
【０１１８】
ここで示された構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が考慮され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の構造を表す実線の楔又は破線によって特定されている場合、その立体異性体がそのように特定され定義される。
【０１１９】
本発明の化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノール等のような薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在し得、 特許請求の範囲によって定まる本発明は溶媒和形態及び非溶媒和形態の双方を包含することが意図される。
【０１２０】
ある実施態様では、本発明の化合物は異なった互変異性体形態で存在し得、全てのそのような形態が、特許請求の範囲によって定まる本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えば、ケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちの幾つかの再編成による相互変換を包含する。
【０１２１】
本発明は、ここに記載されたものと同一であるが、一又は複数の原子が天然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される本発明の同位体標識された化合物をまた包含する。特定された任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が本発明の範囲にあると考えられる。本発明の化合物に導入することができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉを含む。ある種の同位体標識がなされた本発明の化合物（例えば３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素（つまり、３Ｈ）及び炭素−１４（つまり、１４Ｃ）同位体は、その調製及び検出性の容易性のために有用である。更に、重水素（つまり、２Ｈ）のようなより重い同位体との置換は、より大なる代謝安定性から生じる所定の治療的利点（例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要な投薬量）をもたらし得、よってある状況下では好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ，及び１８Ｆは、基質レセプター占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することによって、ここでのスキーム及び／又は実施例に開示されたものと類似した手順に従って調製することができる。
【０１２２】
ピラゾロピリミジンＪＡＫ阻害剤化合物の合成
本発明の化合物は、ここに記載の合成経路によって合成することができる。ある実施態様では、化学技術分野において周知である方法を、ここに含まれる記載に加えて、又はそれに鑑みて、使用することができる。出発材料は、一般にAldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.)などの商業的供給元から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999版)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 追補を含む(またバイルシュタインオンラインデータベースによって利用可能である))、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky及びRees, Pergamon Press, 1984に概ね記載されている方法によって調製される（またバイルシュタインオンラインデータベースによって利用可能である）。
【０１２３】
本発明の化合物は、単独で、又は少なくとも２種、例えば５〜１０００種の化合物もしくは１０〜１００種の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアルな「スプリット及びミックス」アプローチによって、又は溶液相もしくは固相化学の何れかを使用する複数の平行な合成によって、当業者に知られている手順によって調製することができる。従って、本発明の更なる態様によれば、本発明の少なくとも２種の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１２４】
以下に示した反応スキーム１は、例示を目的として、本発明の化合物並びに重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、下記の実施例のセクションを参照のこと。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことは理解されるであろう。特定の出発材料及び試薬がスキームに記載され、以下で検討されるが、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために、その他の出発材料及び試薬を簡単に代用できる。また、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、この開示に照らして、当業者によく知られた常套的化学を使用して更に改変することができる。
【０１２５】
本発明の化合物は、以下に示した一般的な方法を使用して、直ぐに入手できる出発材料から調製することができる。
【０１２６】
0005769199.tif 000013
式Ｉの化合物は反応スキーム１に示されるようにして合成することができる。例えば、商業的に入手可能な化合物３−アミノピラゾール及び１，３−ジメチルウラシルを、ナトリウムエトキシド溶液中で互いに反応させて化合物２ａを得ることができ、これを、希酸での処理によってナトリウム塩形態から２ｂに転換させることができる。化合物２ｂは、ＤＭＦ中のＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）でヨウ化して化合物３を得ることができる。メタノール中での一酸化炭素及びパラジウム触媒を用いた塩基性条件（例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ））下での化合物３のカルボニル化はメチルエステル化合物４を生じ、これを水性水酸化リチウム中で加水分解して化合物５を得ることができる。オキシ塩化リン及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の混合物中における化合物５の加熱により、ジ塩素化化合物６が生じるが、これは化合物１ａ、１ｂ及び１ｃの最終の合成のための共通の中間体である。よって、化合物６を、穏やかな条件下で第一級又は第二級アミンと反応させて、アミド化合物７を得、ついでより激しい条件下で第二のアミン又はアルコキシドと反応させて、それぞれ化合物１ｃ又は１ｂを得ることができる。別法では、化合物６を塩基性条件下でアルコールと反応させて式８のエステルを得、これをついで第一級又は第二級アミンと更に反応させて、式Ｉａの化合物を得ることができる。
【０１２７】
0005769199.tif 000014
本発明の化合物はスキーム２に示されるようにして合成することができる。例えば、市販の安息香酸をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及び塩化マグネシウムの存在下で３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸カリウムと反応させて、β−ケト−エステル９（ここで、Ｒはアルキル、例えばエチルである）を得ることができる。化合物９を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＡ）と共に加熱して化合物１０を得ることができる。エタノール中のヒドラジンを用いた化合物１０の環化によりピラゾール化合物１１が得られる。塩基、例えば炭酸セシウムの存在下でのハロゲン化アルキルを用いた化合物１１のアルキル化により、位置異性体１２ａ及び１２ｂ（ここで、Ｒ１１’は置換されていてもよいアルキルである）の混合物が得られる。エチルエステルの加水分解と、続くジフェニルホスホン酸アジド（ｄｐｐａ）及びｔ−ブタノールを利用するクルチウス転位により、ｔ−ブチルカルバメート保護アミノ−ピラゾールが得られ、これをＨＣｌでアンマスクしてアミノ−ピラゾール化合物１３ａ及び１３ｂを得る。位置異性体１３ａ及び１３ｂはシリカクロマトグラフィーを使用して分離させることができる。トリエチルアミンの存在下で５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライド（化合物６）を別個に用いての各位置異性体のアシル化と、続くマイクロ波支援アミノ化により式１ｄ及び１ｅの化合物が得られる。
【０１２８】
0005769199.tif 000015
本発明の化合物の合成の代替法を反応スキーム３に例証する。水酸化ナトリウム及び様々なα−ブロモケトン１４とのイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのアルキル化により化合物１５が得られる。化合物１５をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＡと共に加熱して化合物１６を得ることができる。エタノール中のヒドラジンを用いた化合物１６の環化によりピラゾール化合物１７が得られる。トリエチルアミンの存在下で化合物６を別個に用いての各位置異性体のアシル化と、続くハロゲン化アルキルを用いたピラゾールのアルキル化により化合物１８ａ及び１８ｂ（ここで、Ｒ１１’は置換されていてもよいアルキルである）が得られる。マイクロ波支援アミノ化により式１ｄ及び１ｅの化合物が得られる。
【０１２９】
0005769199.tif 000016
反応スキーム４は式１ｆの化合物の合成を例証する。市販のアニリンにジアゾ化及び塩化スズ媒介還元を施すと化合物１９が得られる。エタノール性塩酸中で３−アミノクロトニトリルと化合物１９を縮合させると、アミノ−ピラゾール化合物２０が得られる。トリエチルアミンの存在下で化合物６をアシル化した後、マイクロ波支援アミノ化により式１ｆの化合物が得られる。
【０１３０】
0005769199.tif 000017
式１の化合物の合成の代替法を反応スキーム５に記載する。α−ブロモケトンを用いたフタルイミドカリウムのアルキル化により化合物２１が得られる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＡとの縮合により化合物２２が得られる。式２２の化合物を、Ｎ−メチルヒドラジンを用いて環化して、アルキル化ピラゾール２３が得られる。トリエチルアミンの存在下で化合物６で化合物２３をアシル化した後、置換アミンを用いたマイクロ波支援アミノ化により式１ｄの化合物が得られる。
【０１３１】
0005769199.tif 000018
式１ｇの化合物はスキーム６に示されるようにして合成することができる。１，２−ジメトキシエタンのような極性非プロトン性溶媒中で炭酸セシウムのような塩基によって媒介される５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン中間体７への第一級スルホンアミドの付加により、式１ｇの化合物が得られる。
【０１３２】
0005769199.tif 000019
式１ｆの化合物はスキーム７に示されるようにして合成することができる。キサントフォスのような配位子を含むパラジウム媒介条件下での５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン中間体８とのアミノ置換Ｒ４のカップリングにより化合物２４が得られる。塩基性条件下でのエステル加水分解により酸２５が得られる。式１ｆの化合物に到達するアミド形成は、酸２５の酸塩化物へのアミンの付加を介して生じうる。
【０１３３】
0005769199.tif 000020
式１ｉの化合物はスキーム８に示されるようにして合成することができる。アリールケトエステル９（ここで、Ｒはアルキル、例えばエチルである）のブロム化により臭化物２６が得られる。チオアセトアミドで臭化物２６をアルキル化した後、加熱条件下での脱水環化によりチアゾール２７が得られる。塩基性条件下でのエステル２７の加水分解と、続くジフェニルホスホリルアジドを使用するクルチウス転位により、ｔ−ブタノールのようなアルコールでのトラッピング後にカルバメート２８が得られる。酸性条件下での２８のカルバメートの除去により５−アミノチアゾール２９が得られ、これを酸塩化物６とカップリングさせてアミド３０が得られる。塩化物３０のマイクロ波支援アミノ化により式１ｉの化合物が得られる。
【０１３４】
0005769199.tif 000021
式１ｊの化合物はスキーム９に示されるようにして合成することができる。１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとのアリールケトエステル９（ここで、Ｒはアルキル、例えばエチルである）の縮合により、アミノエステル３１が得られ、これをヒドロキシルアミン及び加熱で処理してイソキサゾール３２が得られる。酸性性条件下でのエステル３２の加水分解と、続くクルチウス転位により、ｔ−ブタノールのようなアルコールでのトラッピング後にカルバメート３３が得られる。酸性条件下での３３のカルバメートの除去により４−アミノイソキサゾール３４が得られ、これを酸塩化物６とカップリングさせてアミド３５が得られる。塩化物３５のマイクロ波支援アミノ化により式１ｊの化合物が得られる。
【０１３５】
0005769199.tif 000022
式１ｋの化合物はスキーム１０に従って合成することができる。Ｎ−クロロスクシンイミドでのアリールオキシム３６の塩素化により、α−クロロベンズアルドキシム３７が得られる。トリエチルアミンのような第三級アミンでのα−クロロベンズアルドキシム３７の処理により、ベンゾニトリルＮ−オキシドが得られ、これが３−ピロリジン−１−イル−アクリル酸エステルとの双極子環付加に参画しイソキサゾール３８（ここで、Ｒはアルキル、例えばエチルである）が得られる。酸性条件下でのエステル３８の加水分解と、続くジフェニルホスホリルアジドを使用するクルチウス転位により、ｔ−ブタノールのようなアルコールでのトラッピング後にカルバメート３９が得られる。酸性条件下での３９のカルバメートの除去により４−アミノイソキサゾール４０が得られ、これを酸塩化物６とカップリングさせてアミド４１が得られる。塩化物４１のマイクロ波支援アミノ化により式１ｋの化合物が得られる。
【０１３６】
0005769199.tif 000023
式ＩＩの化合物はスキーム１１に従って合成することができる。アリールヒドラジン４２を２−シアノ−３−エトキシアクリル酸エチルに加えて、５−アミノ−１−アリールピラゾール４３を得る。エステル４３の加水分解と続く得られた酸の脱炭酸を酸性条件下で生じせしめて、５−アミノ−１−アリールピラゾール４４を得、これを酸塩化物６とカップリングさせてアミド４５を得る。塩化物４５のマイクロ波支援アミノ化により式１ｌの化合物が得られる。
【０１３７】
本発明の化合物の調製では、中間体の遠位の官能基（例えば第一級又は第二級アミン）の保護が必要である場合がある。かかる保護の必要性は、遠位の官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変動する。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。このような保護の必要性は当業者によって即座に決定される。保護基及びその使用法の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【０１３８】
本発明の化合物は、ここに例証した一般的な方法を使用して、直ぐに入手できる出発材料から調製することができる。
【０１３９】
分離方法
例示的スキームの各々において、互いから及び／又は出発材料から反応産物を分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離及び／又は精製（以下、分離とする）される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を含みうる。
【０１４０】
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発材料、反応副産物等に結合するか又はそれらを分離等できるように選択される試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等を含む。別法では、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等でありうる。
【０１４１】
適切な分離方法の選択は、関連した材料の性質に依存する。例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は不存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での材料の安定性等である。当業者であれば所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１４２】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によってなど、当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違に基づき、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物などのキラル補助基）と反応させることによってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、本発明の化合物のあるものはアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０１４３】
単一の立体異性体、例えばその立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物の分割によって得ることができる（Eliel, E.及びWilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性のジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純立体異性体への変換、及び（３）直接キラル条件下における実質的に純粋な又は濃縮した立体異性体の分離を含む任意の適切な方法によって分離し単離することができる。Drug Stereochemistry, Analytical Methods及びPharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
【０１４４】
ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基を担持する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸などの、キラルカルボン酸又はスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１４５】
あるいは、分割される基質がキラル化合物の一種のエナンチオマーと反応してジアステレオマー対が形成される（Eliel, E.及びWilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体などの鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、それに続くジアステレオマーの分離及び加水分解によって純粋な又は濃縮したエナンチオマーを得ることにより、形成することができる。光学純度を測定する方法は、塩基又はモッシャーエステル、ラセミ混合物のα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）の存在下、メンチルエステル、例えば（−）メンチルクロロホルメートなどのキラルエステルを作製し、２種のアトロプ異性鏡像体又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法に従って（国際公開第９６／１５１１１号）順相及び逆相クロマトグラフィーにより、分離し単離することができる。方法（３）では、２種のエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough編, Chapman及びHall, New York, (1989)；Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮又は精製されたエナンチオマーは、旋光度及び円偏光二色性など、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
【０１４６】
本発明の化合物及びその合成のための中間体の位置異性体、例えばＥ及びＺ型は、ＮＭＲ及び分析的ＨＰＬＣのような特徴付け方法によって観察されうる。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い所定の化合物では、Ｅ及びＺ異性体は、例えば調製ＨＰＬＣによって分離されうる。
【０１４７】
生物学的評価
過去の研究は、ヒトＪＡＫ２の単離されたキナーゼドメインがインビトロキナーゼアッセイにおいてペプチド基質をリン酸化することを示している。Saltzman等, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)。ヒトＪＡＫ２の触媒的に活性なキナーゼドメインは、ヒトＪＡＫ２キナーゼドメイン（ＧｅｎＢａｎｋ配列受託番号ＮＰ＿００４９６３．１の番号付けによるアミノ酸残基Ｄ８１２−Ｇ１１３２）をコードする組換えバキュロウイルス発現ベクターで感染させたＳＦ９昆虫細胞の抽出物から精製された。ＪＡＫ２キナーゼドメインの活性は、ヒトＪＡＫ３タンパク質から取り出されたペプチド基質のリン酸化の定量を含む多くの直接的及び間接的方法によって測定することができる（Saltzman等, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)）。ＪＡＫ２キナーゼドメインの活性は、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ技術を使用してＪＡＫ３誘導ペプチドのリン酸化をモニターすることによってインビトロで測定した（実施例参照）。
【０１４８】
ピラゾロピリミジン化合物の投与
他の実施態様は、患者において、ＪＡＫ２キナーゼ活性の阻害に応答性である疾患又は症状を治療し又はその重篤性を和らげる方法を含む。該方法は治療的有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む。
【０１４９】
他の実施態様は、患者において、ＪＡＫ３キナーゼ活性の阻害に応答性である疾患又は症状を治療し又はその重篤性を和らげる方法を含む。該方法は治療的有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む。
【０１５０】
一実施態様では、本発明の化合物は、ＪＡＫ２キナーゼ活性の阻害に応答性である疾患又は症状を治療し又はその重篤性を和らげるために治療的に有効な量で患者に投与され、該化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３及びＴｙｋ−２活性の各々の阻害に対するＪＡＫ２キナーゼ活性阻害の阻害において少なくとも１０倍又はそれ以上選択的である。
【０１５１】
一実施態様では、疾患又は症状は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、循環器疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー疾患、炎症、神経疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する症状、免疫不全疾患、破壊性骨疾患、増殖性疾患、感染症、細胞死に関連する症状、トロンビン誘導性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化に関与する病的免疫症状、ＣＮＳ疾患又は骨髄増殖性疾患である。
一実施態様では、疾患又は症状は癌である。
一実施態様では、疾患は骨髄増殖性疾患である。
【０１５２】
一実施態様では、骨髄増殖性疾患は、真性多血症、本態性血小板増加症、骨髄線維症又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０１５３】
一実施態様では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌，前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、泌尿生殖器癌、セミノーマ、食道癌、喉頭癌、胃癌（gastric及びstomach）、胃腸癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、濾胞腺癌、メラノーマ、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳頭癌、膀胱癌、肝癌、胆汁道癌、腎臓癌、骨癌、骨髄疾患、リンパ系疾患、毛様細胞癌、口腔癌及び咽頭（口腔）、口唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、咽頭、小腸、結腸癌、直腸癌、肛門癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、脳腫瘍、中枢神経系癌、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン又は白血病である。
【０１５４】
一実施態様では、循環器疾患は、再狭窄、心肥大、アテローム硬化症,心筋梗塞又は鬱血性心不全である。
一実施態様では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、及び外傷、グルタミン酸神経毒性又は低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患である。
【０１５５】
一実施態様では、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎又は遅延型過敏反応である。
一実施態様では、自己免疫疾患は、ループス(狼瘡)又は多発性硬化症である。
【０１５６】
本発明の化合物は、治療される疾患又は症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内、及び鼻内を含む。局所的免疫抑制治療では、化合物は、灌流又はその他移植前に移植片を阻害剤と接触させることを含む病巣内投与によって投与されうる。好ましい経路は、例えばレシピエントの症状と共に変動しうることが理解される。本発明の化合物が経口的に投与される場合、それは、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に、丸薬、カプセル、錠剤等として製剤化されうる。本発明の化合物が非経口的に投与される場合、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に、単位投薬注射形態で製剤化されうる。
【０１５７】
ヒト患者を治療するための用量は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの本発明の化合物の範囲であり得る。典型的な用量は、約１００ｍｇから約３００ｍｇまでの本発明の化合物であり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排泄を含む薬物動態及び薬力学的性質に応じて、一日に一回（ＱＤ）、一日二回（ＢＩＤ）、又はより多い頻度で投与されうる。また、毒性要因は投薬量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口的に投与される場合には、丸薬、カプセル剤、又は錠剤が特定の期間の間、毎日又はより少ない頻度で摂取されうる。投与計画は多くの治療サイクルの間、繰り返されうる。
【０１５８】
他の実施態様は、治療を必要としている哺乳動物において癌を治療し又は予防する方法を含み、ここで、該方法は、式Ｉ−Ｉａの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を前記哺乳動物に投与することを含む。
【０１５９】
他の実施態様は、治療における使用のための、式Ｉ−Ｉａの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容可能な塩を含む。
【０１６０】
他の実施態様は、ここに記載する疾患（例えば癌又は炎症性疾患）の治療のための医薬の製造における、式Ｉ−Ｉａの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容可能な塩の使用を含む。
【０１６１】
ピラゾロピリミジン化合物の薬学的製剤
他の実施態様は、本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含む薬学的組成物を含む。
一実施態様では、薬学的組成物は、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、又は免疫不全疾患の治療剤から選択される更なる治療剤をまた含む。
【０１６２】
一実施態様では、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含む薬学的製剤中に、ＪＡＫ２キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
一実施態様では、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含む薬学的製剤中に、ＪＡＫ３キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
【０１６３】
一実施態様では、本発明の化合物は、薬学的製剤中に、ＪＡＫ２キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在し、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３及びＴｙｋ−２活性の各々の阻害よりもＪＡＫ２キナーゼ活性の阻害に少なくとも１０倍又はそれ以上選択的である。
【０１６４】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存する。溶媒は一般的に哺乳動物に安全に投与されると当業者によって認識される（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水と、水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びその混合物を含む。製剤はまた一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料及び薬剤（つまり、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の審美的提供をもたらし又は薬学的製品（つまり、医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
【０１６５】
製剤は、一般的な溶解及び混合手順を使用して調製されうる。例えば、原体薬剤物質（つまり、本発明の化合物又は化合物の安定化形態、例えばシクロデキストリン誘導体又は他の既知の錯化剤での錯体）を、上述の賦形剤の一又は複数の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、薬剤の容易に制御可能な投薬をもたらし所定のレジメンに患者が服薬遵守することを可能にするように製剤化される。
【０１６６】
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬剤の投与に使用される方法に応じて様々な形で包装されうる。一般に、流通品は、薬学的組成物を適切な形態でそこに収容した容器を含む。適切な容器は当業者にはよく知られており、ビン（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属筒等のような材料を含む。容器はまたパッケージの内容物への無思慮なアクセスを防止するために不正開封防止組合せを含む。また、容器には、容器の内容物を記述するラベルがその上に付着される。ラベルはまた適切な注意事項を含む。
【０１６７】
本発明の化合物の薬学的な製剤は、投与の様々な経路及びタイプに対して調製されうる。所望の度合いの純度を有する本発明の化合物を、場合によっては、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、又は水溶液の形態で、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合する（Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16版, Osol, A.編）。製剤化は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、適切なｐＨ、所望の度合いの純度で室温にて混合することにより、なされうる。製剤のｐＨは特定の用途及び化合物の濃度に主として依存するが、約３から約８の範囲とできる。ｐＨ５のアセテートバッファーの製剤が適切な実施態様である。
【０１６８】
一実施態様では、薬学的組成物に使用される本発明の化合物は実質的に無菌である。通常、化合物は固形組成物として保存されるが、凍結乾燥製剤又は水溶液も許容可能である。
【０１６９】
本発明の薬学的組成物は、良好な医療行為と一致した様式、すなわち、量、濃度、スケジュール、課程、ビヒクル及び投与経路で、製剤化され、用量決定され、投与されるであろう。こここで考慮される要因には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の病状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医者に既知の他の要因が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」は、このような考慮により決定され、疾患を防止し、軽減し、又は治療するのに必要な最小量である。このような量は、宿主に毒性である量以下であることが好ましい。
【０１７０】
一般的な事項として、一用量当たりに非経口投与される阻害剤の当初の薬学的に有効な量は、約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲、つまり一日当たり患者の体重に対して約０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１７１】
許容できる希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度ではレシピエントに対して無毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン類、例えばメチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール)；低分子量(残基数約１０個未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性重合体；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース又はデキストリン等の単糖類、二糖類及び他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体(例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体)；及び／又はＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭ又はポリエチレングリコール(ＰＥＧ)等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセルに、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)中、又はマイクロエマルション中に封入されうる。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A.編(1980)に開示されている。
【０１７２】
徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例は、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブチル酸を含む。
【０１７３】
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならず、これは、滅菌濾過膜を通した濾過により容易に達成される。
【０１７４】
製剤はここに詳細に記載する投与経路に適したものを含む。製剤は簡便には単位投薬形態で提供され得、薬学の分野でよく知られている方法の何れかによって調製することができる。一般に技術及び製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。かかる方法は、活性成分を、一又は複数の補助成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液状担体又は細かに分断された固形担体又はその双方と均一かつ密に混合し、ついで必要ならば生成物を成形することにより調製される。
【０１７５】
経口投与に適した本発明の化合物の製剤は、それぞれ予め定まった量の本発明の化合物を含んでいる丸薬、カプセル剤、カシェー又は錠剤のような不連続単位として調製されうる。
【０１７６】
圧縮錠は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性又は分散剤と混合せしめて、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【０１７７】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散性パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途のための本発明の化合物の製剤は薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口に合う製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
【０１７８】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の感染に対しては、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤でのクリームに製剤化することができる。
【０１７９】
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
【０１８０】
本発明のエマルションの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に一乳化剤（他にエマルジェント(emulgent)としても知られている）を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定化剤と共に又は安定化剤を伴わないで乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適したエマルジェント及びエマルション安定化剤には、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））６０、スパン（Ｓｐａｎ（登録商標））８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１８１】
本発明の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とのアルキルオキシド（例えばエチレンオキシド、プロピレンオキシド）の縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
【０１８２】
本発明の化合物の薬物学的組成物は滅菌された注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方することができる。滅菌された注射用製剤はまた１,３-ブタン-ジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として常套的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意の無菌性の固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【０１８３】
単一投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療される宿主と特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬物学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【０１８４】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
【０１８５】
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に好ましくは０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１８６】
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１８７】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチレートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
【０１８８】
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるようなＨＩＶ感染の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達できる。
【０１８９】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【０１９０】
製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
【０１９１】
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含有する獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的な組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０１９２】
併用療法
本発明の化合物は、抗過剰増殖又は化学療法特性を有し、ＪＡＫキナーゼの阻害に応答性の疾病又は疾患、例えば過剰増殖疾患（例えば癌）、又はここで名前を挙げた他の疾患の治療に有用な第二化合物と、薬学的併用製剤又は併用療法としての投薬計画で併用することができる。薬学的併用製剤又は投薬計画の第二化合物は好ましくは互いに悪影響を及ぼさないように併用の本発明の化合物に相補的な活性を持つ。そのような分子は、好適には、意図された目的に効果的な量で併用薬中に存在する。
【０１９３】
従って、他の実施態様は、患者におけるＪＡＫ２キナーゼ活性の阻害に応答性である疾病又は疾患を治療し又はその重篤度を和らげる方法であって、本発明の化合物の治療的有効量を上記患者に投与することを含み、第二の化学療法剤を投与することを更に含む方法を含む。
【０１９４】
従って、他の実施態様は、患者におけるＪＡＫ３キナーゼ活性の阻害に応答性である疾病又は疾患を治療し又はその重篤度を和らげる方法であって、本発明の化合物の治療的有効量を上記患者に投与することを含み、第二の化学療法剤を投与することを更に含む方法を含む。
【０１９５】
併用療法は同時又は逐次の計画として投与されうる。逐次的に投与される場合、併用薬は二回以上の投与で投与することができる。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与、何れかの順での逐次投与が含まれ、その場合、好ましくは時間があり、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を作用させる。
【０１９６】
上記の同時投与薬剤の任意のものに適した投薬量は現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療の併用作用（相乗作用）のために低下させることができる。
【０１９７】
併用療法により「相乗効果」が生じ得、「相乗的」、すなわち、活性成分が併せて使用された場合に達成される効果が別々に化合物を用いて生じる効果の合計よりも大きいことがありうる。活性成分が、（１）組合わされた単位用量製剤に同時に製剤化され、同時に投与されるか又は送達される場合、（２）別々の製剤として交互に又は平行して送達される場合、又は、（３）幾つかの他の投薬計画によってなされる場合に、相乗効果は達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個のシリンジでの異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成されうる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
【０１９８】
ピラゾロピリミジン化合物の代謝産物
他の実施態様は、本発明の投与された化合物のインビボ代謝産物を含む。そのような産物は例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素分解等々から生じうる。
【０１９９】
代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射標識（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを動物、例えばラット、マウス、モルモット、サルのような動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生物学的試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は常套的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた一般的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。転換産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【０２００】
製造品
他の実施態様は、ＪＡＫキナーゼ活性の阻害に応答性である疾病又は疾患を治療するためのキットを含む。該キットは、
（ａ）本発明の化合物を含有する第一の薬学的組成物；及び
（ｂ）使用のための指示書
を含む。
【０２０１】
他の実施態様では、キットは、
（ｃ）化学療法剤を含む第二の薬学的組成物
を更に含む。
【０２０２】
一実施態様では、指示書は、上記第一及び第二の薬学的組成物をそれを必要とする患者に同時に、逐次に又は別個に投与するための指示書を含む。
一実施態様では、第一及び第二組成物は別個の容器に含まれる。
一実施態様では、第一及び第二組成物は同じ容器に含まれる。
【０２０３】
使用される容器は、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状を治療するのに有効な本発明の化合物又はその製剤を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルでありうる）。容器は本発明の少なくとも一の化合物を含有する組成物を含む。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療のために使用されることを示している。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含有する組成物が疾患を治療するのに使用できることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が過剰に活性な又は不規則なキナーゼ活性によって特徴付けられる疾患を持つ者であることを示しうる。ラベル又はパッケージ挿入物はまた組成物が他の疾患を治療するのに使用できることを示しうる。
【０２０４】
製造品は、（ａ）そこに本発明の化合物を含む第一の容器と；（ｂ）そこに第二の薬学的製剤を含む第二の容器とを含み得、ここで第二の薬学的製剤は化学療法剤を含有する。本発明のこの実施態様における製造品は、第一及び第二化合物が発作、血栓又は血栓症疾患の危険のある患者を治療することができることを示すパッケージ挿入物を更に含みうる。あるいは、又は付加的に、製造品は、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二（又は第三）の容器を更に含んでもよい。更に、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
【０２０５】
ある実施態様では、本発明の化合物は、ＪＡＫプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、更なるセリン／スレオニンキナーゼ、及び／又は二重特異性キナーゼを制御するために使用することができる。よって、それらは、新しい生物学的試験、アッセイの開発において及び新規の薬理剤の探求において薬理学的標準として有用である。
【０２０６】
本発明の化合物を、インビトロ及びインビボにおいて、ＪＡＫプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、更なるセリン／スレオニンキナーゼ、及び／又は二重特異性キナーゼの活性を調節する能力についてアッセイすることができる。インビトロアッセイは、キナーゼ活性の阻害を決定する生化学及び細胞ベースアッセイを含む。別のインビトロアッセイは、キナーゼに結合する本発明の化合物の能力を定量し、結合前に本発明の化合物を放射標識し、本発明の化合物／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定するか、又は本発明の化合物が既知の放射標識リガンドと共にインキュベートされる競合実験を実施するかの何れかによって測定することができる。これらの及び他の有用なインビトロアッセイは当業者によく知られている。
【０２０７】
本発明を例証するために次の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は発明を限定するものではなく、発明を実施する方法を単に示唆するものであることが理解されなければならない。当業者には、記載された化学反応を本発明の他の化合物を調製するために容易に適合化でき、本発明の化合物を調製する別の方法も本発明の範囲にあることが分かるであろう。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、例えば干渉基を適切に保護し、記載したもの以外の当該分野で知られた他の適切な試薬を利用し、及び／又は反応条件の常套的な改変を行うことによって、当業者に明らかな改変によって成功裏に実施されうる。あるいは、ここに開示され又は当該分野で知られている他の反応も本発明の他の化合物の調製のための利用性を有していることが分かるであろう。
【０２０８】
生物学的実施例
ＪＡＫ２の単離されたキナーゼドメインの活性は、インビトロにおいてヒトＪＡＫ３キナーゼから誘導されたペプチド基質のリン酸化をモニタリングすることによって測定できる（Saltzman等, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)）。ヒトＪＡＫ２キナーゼドメインは、バキュロウイルス発現ベクター系を使用してトロンビン切断部位が続くＮ末端Ｈｉｓ６タグを含んで発現された。発現されたキナーゼドメインは、ＧｅｎＢａｎｋ配列受託番号ＮＰ＿００４９６３．１の番号付けによれば、アミノ酸残基Ｄ８１２−Ｇ１１３２として定義される。組換えＤＮＡトランスファーベクターに、ＢａｋＰＡＫ６直線化ＤＮＡを同時形質移入し（Clontech Laboratories, Inc., Mountain View, CA）、生じたウイルスストックを、標準的なプロトコルを使用して増殖させた。タンパク質は、ＥＳＦ９２１培地（Expression Systems LLC, Woodland, CA）中で２Ｅ６／ｍＬの細胞密度まで増殖させたＳＦ９細胞中で産生させ、Ｗａｖｅバイオリアクター中で１のＭ．Ｏ．Ｉ．で感染させた。感染後７２時間で細胞を収集し、活性なＪＡＫ２酵素を、Ｎｉ−ＮＴＡ（Qiagen, Valencia, CA）カラムクロマトグラフィーと続くＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−２００（GE Healthcare, Piscataway, NJ）カラムクロマトグラフィーによって感染細胞の可溶化物から精製した。
【０２０９】
過去の研究は、ヒトＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２の単離されたキナーゼドメインがインビトロキナーゼアッセイにおいてペプチド基質をリン酸化することを示している（Saltzman等, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)）。ヒトＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２の触媒活性なキナーゼドメインは、ヒトＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２キナーゼドメイン（ＧｅｎＢａｎｋ配列受託番号Ｐ２３４５８の番号付けによればＪＡＫ１アミノ酸残基Ｎ８５２−Ｄ１１５４、ＧｅｎＢａｎｋ配列受託番号ＮＰ＿００４９６３．１の番号付けによればＪＡＫ２アミノ酸残基Ｄ８１２−Ｇ１１３２；ＧｅｎＢａｎｋ配列受託番号Ｐ５２３３３の番号付けによればＪＡＫ３アミノ酸残基Ｓ７８３−Ｓ１１２４、及びＧｅｎＢａｎｋ配列受託番号Ｐ２９５９７の番号付けによればＴＹＫ２アミノ酸残基Ｎ８７３−Ｃ１１８７）をコードする組換えバキュロウイルス発現ベクターで感染させたＳＦ９昆虫細胞の抽出物から精製された。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２キナーゼドメインの活性は、ヒトＪＡＫ３タンパク質から取り出されたペプチド基質のリン酸化の定量を含む多くの直接的及び間接的方法によって測定することができる（Saltzman等, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２キナーゼドメインの活性は、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ技術を使用してＪＡＫ３誘導ペプチドのリン酸化をモニターすることによってインビトロで測定した。
【０２１０】
実施例Ａ
ＪＡＫ２阻害アッセイプロトコル
単離されたＪＡＫ２キナーゼドメインの活性を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を使用する５−カルボキシフルオセインでＮ末端を蛍光標識したＪＡＫ３（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）から誘導されたペプチドのリン酸化をモニターすることによって測定した。阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯに連続希釈し、０．２ｎＭの精製ＪＡＫ２酵素、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、１．５μＭのペプチド基質、２５μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＤＴＴを２％の最終ＤＭＳＯ濃度で含む５０μＬのキナーゼ反応物に加えた。反応物を３８４ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレート中で２２℃で３０分インキュベートし、ついで、２５μＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、１５０ｍＭのＥＤＴＡ）の添加によって停止させ、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度を生じた。キナーゼ反応の終結後、リン酸化産物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００を製造者の仕様に従って使用し、全ペプチド基質の分率として決定した。ついで、Ｋｉ値をＭｏｒｒｉｓｏｎタイトバインディングモデルを使用して決定した。Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W.及びMorrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
【０２１１】
実施例Ｂ
ＪＡＫ１及びＴＹＫ２阻害アッセイプロトコル
単離されたＪＡＫ１又はＴＹＫ２キナーゼドメインの活性を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を使用する５−カルボキシフルオセインでＮ末端を蛍光標識したＪＡＫ３（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）から誘導されたペプチドのリン酸化をモニターすることによって測定した。阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯに連続希釈し、１．５ｎＭのＪＡＫ１、０．２ｎＭの精製ＪＡＫ２又は１ｎＭの精製ＴＹＫ２酵素、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、１．５μＭのペプチド基質、２５μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＤＴＴを２％の最終ＤＭＳＯ濃度で含む５０μＬのキナーゼ反応物に加えた。反応物を３８４ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレート中で２２℃で３０分インキュベートし、ついで、２５μＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、１５０ｍＭのＥＤＴＡ）の添加によって停止させ、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度を生じた。キナーゼ反応の終結後、リン酸化産物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００を製造者の仕様に従って使用し、全ペプチド基質の分率として決定した。ついで、Ｋｉ値をＭｏｒｒｉｓｏｎタイトバインディングモデルを使用して決定した。Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W.及びMorrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
【０２１２】
実施例Ｃ
ＪＡＫ３阻害アッセイプロトコル
単離されたＪＡＫ３キナーゼドメインの活性を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を使用する５−カルボキシフルオセインでＮ末端を蛍光標識したＪＡＫ３（Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ）から誘導されたペプチドのリン酸化をモニターすることによって測定した。阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯに連続希釈し、５ｎＭの精製ＪＡＫ３酵素、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、１．５μＭのペプチド基質、５μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＤＴＴを２％の最終ＤＭＳＯ濃度で含む５０μＬのキナーゼ反応物に加えた。反応物を３８４ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレート中で２２℃で３０分インキュベートし、ついで、２５μＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、１５０ｍＭのＥＤＴＡ）の添加によって停止させ、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度を生じた。キナーゼ反応の終結後、リン酸化産物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００を製造者の仕様に従って使用し、全ペプチド基質の分率として決定した。ついで、Ｋｉ値をＭｏｒｒｉｓｏｎタイトバインディングモデルを使用して決定した。Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W.及びMorrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
【０２１３】
実施例Ｄ
細胞ベースの薬理学的アッセイ
化合物の活性をＪＡＫ２依存性シグナル伝達又は増殖を測定するように設計されている細胞ベースアッセイにおいて決定した。化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、ウェル当たり１０００００細胞の最終細胞密度と０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度のＲＰＭＩ培地中で、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異体タンパク質を発現するＳｅｔ−２細胞（German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ); Braunschweig, Germany）と共に３７℃で１時間、インキュベートした。ついで、ＳＴＡＴ５リン酸化に対する化合物媒介効果を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg、Maryland）を製造者のプロトコルに従ってインキュベートした細胞の可溶化物中で測定し、ＥＣ５０値を決定した。別法では、連続希釈した化合物を、ウェル当たり２５００細胞の最終細胞密度と０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度で、１０％のウシ胎仔血清(Invitrogen Corp.; Carlsbad, CA)を含むＲＰＭＩ培地中で３８４ウェルマイクロタイタープレートに添加した。細胞生存率は製造者のプロトコルに従って(Promega; Madison, WI)、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率(Luminescent Cell Viability)アッセイを用いて測定し、ＥＣ５０値を決定した。
【０２１４】
化合物の活性を、ＴＹＫ２依存性シグナル伝達を測定するように設計されている細胞ベースアッセイで決定した。化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、ウェル当たり１０００００細胞の最終細胞密度と０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度のＲＰＭＩ培地中で、ＮＫ９２細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）； Manassas, VA）と共にインキュベートした。ついで、ヒト組換えＩＬ−１２（R&D systems; Minneapolis, MN）を１０ｎｇ／ｍｌの最終濃度で、ＮＫ９２細胞及び化合物を含むマイクロタイタープレートに加え、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。ついで、ＳＴＡＴ４リン酸化に対する化合物媒介効果を、メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, Maryland）を製造者のプロトコルに従って使用して、インキュベートした細胞の可溶化物中で測定し、ＥＣ５０値を決定した。
【０２１５】
化合物の活性を、ＪＡＫ１又はＪＡＫ２依存性シグナル伝達を測定するように設計されている細胞ベースアッセイで決定した。化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、ウェル当たり１０００００細胞の最終細胞密度と０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度で、フェノールレッドを含まず、１％のチャコール／デキストラン剥奪ＦＢＳ、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含むＯｐｔｉＭＥＭ培地（Invitrogen Corp.; Carlsbad,CA）中で、ＴＦ-１細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）； Manassas, VA）と共にインキュベートした。ついで、ヒト組換えＩＬ−６（R&D systems; Minneapolis, MN）又はＥＰＯ(Invitrogen Corp.; Carlsbad, CA)を各々３０ｎｇ／ｍＬ又は１０単位／ｍＬの最終濃度で、ＴＦ-１細胞及び化合物を含むマイクロタイタープレートに加え、該プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５リン酸化に対する化合物媒介効果を、メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, Maryland）を製造者のプロトコルに従って使用して、ＩＬ−６又はＥＰＯの存在下でインキュベートした細胞の可溶化物中で測定し、ＥＣ５０値を決定した。
【０２１６】
調製実施例
以下に記載の実施例において、特に記載がない場合は、全ての温度は摂氏温度である。Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ又はＭａｙｂｒｉｄｇｅのような商業的供給者から購入し、特に記載がない場合は、更なる精製しないで使用した。
【０２１７】
以下に記載の反応は、一般に、無水溶媒中、乾燥窒素の正圧下で（特に記載がない場合）行った。
【０２１８】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム（Manufacturer: Teledyne Isco）で、伝統的なフラッシュシリカクロマトグラフィー又は0.1% トリフルオロ酢酸(TFA)又は0.1% ギ酸の何れかを溶離剤として含むアセトニトリル/水を含むＣ−１８カラムでの逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで操作するBruker機器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、参照標準（０ｐｐｍ）としてテトラメチルシランを用いて、ＣＤＣｌ３又はｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで報告）として得た。多重ピークが報告されている場合、次の略語を使用する：ｓ（一重線），ｄ（二重線），ｔ（三重線），ｍ（多重線），ｂｒ（広幅線），ｄｄ（二重線の二重線），ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数（Ｊ）は、与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０２１９】
実施例１
0005769199.tif 000024
0005769199.tif 000025
【０２２０】
エタノール中（１７０ｍＬ、５．０当量）の３−アミノピラゾール（９．３８ｇ、０．１１ｍＭ、１．０当量）、１，３−ジメチルウラシル（１４．７ｇ、０．１１ｍＭ、１．０当量）及び２１％ナトリウムエトキシドの機械攪拌混合物を加熱して還流させた。数分以内に、重い沈殿物が生じた。１時間の還流後、１，３−ジメチルウラシルは、薄相クロマトグラフィー（ｔｌｃ）（９２：８ジクロロメタン（ジクロロメタン）：ＭｅＯＨ）ではもはや検出できなくなった。反応混合物を冷却し、濾過し、冷エタノールで洗浄し、真空乾燥して１３．４７ｇ（９５％）のナトリウムピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-オレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１３６．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、１Ｈ）。
【０２２１】
0005769199.tif 000026
ナトリウムピラゾロ［１，５−ａ］ピリニジン−５−オレート（１３．４７ｇ）を５００ｍＬの酢酸及び１００ｍＬの水に溶解させ、１５分攪拌し、ついで真空下で蒸発乾固させた。残留物を９：１のジクロロメタン：メタノールの３００ｍＬ中に懸濁させ、シリカゲルを通して真空濾過して酢酸ナトリウムを除去した。組み合わせたジクロロメタン：メタノール溶液を濃縮乾固した。その固形産物を１：１のヘキサン：ジクロロメタン中で懸濁させ、濾過して、９．９ｇ（８５％）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１３６．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１（ｓ ブロード可換、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９）、５．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５）、５．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７）。
【０２２２】
0005769199.tif 000027
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１．０ｇ、７．４ｍＭ、１．０当量）及びＮ−ヨードスクシンイミド（１．６７ｇ、７．４ｍＭ、１．０当量）を２０ｍＬのＤＭＦと混合し、少し温めた。数分以内に重い沈殿物が形成された。反応混合物を雰囲気温度で更に１時間攪拌した後、氷水浴で冷却し、濾過した。収集した固形物を２０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、空気乾燥して、１．６６ｇ（８６％）の３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２６２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１）。
【０２２３】
0005769199.tif 000028
３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（１．５ｇ、５．７ｍＭ、１．０当量）、酢酸パラジウム（０．２７ｇ、１．２ｍＭ、０．２当量）、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１７ｍＭ、３．０当量）及び７５ｍＬのメタノールの混合物を攪拌し、真空下で二回脱気し（窒素破壊と共に）、ついでバルーン下で一酸化炭素で覆った。反応混合物を５５℃まで５時間加熱した。ＴＬＣ（９５：５ジクロロメタン：メタノール）が反応の終わりを示した。反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。残留物を水から再結晶化し、濾過して、０．８１ｇ（７３％）の５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルを得、これをＨＰＬＣによれば純度９７．６％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０２２４】
0005769199.tif 000029
５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチル（０．７５ｇ３．８９ｍＭ、１．０当量）、水酸化リチウム（０．４６６ｇ、１９．４ｍＭ、５．０当量）及び２０ｍＬの水を雰囲気温度で３時間攪拌した。ＨＰＬＣが反応の完了を示した。酢酸（５ｍＬ）を加え、沈殿した固形物を真空濾過によって集めて０．６５ｇ（９３％）の５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５（ｂｒ ｓ、１Ｈ、）、１１．３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）。
【０２２５】
0005769199.tif 000030
５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３７１ｍｇ、２．１ｍＭ、１．０当量）、オキシ塩化リン（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９ｍＭ、３．３当量）の混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中で取り上げ、再び３回濃縮した。残留物を水とジクロロメタンの間で分配した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルベッドを通して真空濾過し、濃縮して、３９０ｍｇ（８７％）の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライドを黄色固形物として得、これを更なる精製なしに直ちに使用した。
【０２２６】
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１５ｍＬのジクロロメタン中の粗５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライド（２００ｍｇ、０．９ｍＭ、１．０当量）の攪拌溶液にシクロヘキシルアミン（４００ｕｌ、４．０ｍＭ、４当量）を加えた。反応混合物を１５分攪拌した後、０．４ｍＬの酢酸でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水とジクロロメタンの間で分配した。ジクロロメタン相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（９７：３のジクロロメタン：メタノール）により精製し、３１０ｍｇ（１００％）の５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２７９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ（ブロード可換）１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１，４０（ｍ５Ｈ）。
【０２２７】
0005769199.tif 000032
５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２８ｍｇ、０．０９ｍＭ、１．０当量）、３−クロロベンジルアミン（２８ｍｇ、０．１８ｍＭ、２．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ、０．１８ｍＭ、２．０当量）及び２ｍＬのエタノールの溶液を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。ＴＬＣ（９５：５のジクロロメタン：メタノール）が反応の終了を示した。反応混合物を冷却し、結晶生成物を濾過によって集め、冷エタノールで洗浄し、空気乾燥して、２９．７ｍｇ（７７％）の５−（３−クロロベンジルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６１（ｄ及びｔがオーバーラップ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４−７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．５（ｍ、５Ｈ）、１．４−０．８（ｍ、５Ｈ）。
【０２２８】
実施例２
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0005769199.tif 000034
５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライド（１５０ｍｇ、０．６９ｍＭ、１．０当量）、１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Enamine社, Cincinnati, OHから入手可能な１４０ｍｇ、０．６９ｍＭ、１．０当量、カタログ番号ＥＮ３００−０２４４７）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍＭ、１．０当量）、及び１５ｍＬのジクロロメタンの溶液を雰囲気温度で３日間攪拌した。反応物をジクロロメタンと水の間で分配した。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルで真空乾燥した。シリカゲルパッドを９５：５のジクロロメタン：メタノールで洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮して、２５０ｍｇ（９３％）の５−クロロ−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得、これはＨＰＬＣによって７４％の純度であり、更なる精製しないで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８７．２、（２つの塩素同位体パターン）。
【０２２９】
７４％の純粋な５−クロロ−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５５ｍｇ、０．１４ｍＭ、１．０当量）及び３ｍＬの濃水酸化アンモニウムの混合物をシールし、１０５℃で３０分間マイクロ波反応器で加熱した。反応混合物を冷却し、沈殿した生成物を濾過によって集めて、２５ｍｇ（４８％）の５−アミノ−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得、これを、アセトニトリル／水（０から６０の勾配、０．１％ＴＦＡ）を用いたＣ−１８での逆相クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥させた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３６８．３（１つの塩素同位体パターン）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、Ｈ）、６．４０（重複したｄ及びｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０２３０】
実施例３
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５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、１０ｍＭ、１．０当量）、３０ｍＬのオキシ塩化リン（３００ｍＭ、３０当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８ｍＬ、４０ｍＭ、４当量）の混合物を、攪拌しながら環流まで２時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中に茶色の油を取り上げ、イソプロピルアミン（３ｍＬ、３０ｍＭ、３当量）を加えた。反応混合物を５分間攪拌し、ついで酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルパッドで真空濾過した。濾液を濃縮し、冷却し、結晶化産物を濾過によって収集して、２．３１ｇ（９０％）の５−クロロ−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２３９．１（モノ塩素化同位体パターン）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３３（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、６Ｈ）。
【０２３１】
０．８ｍＬのＤＭＦ中の３−ピリジルカルビノール（１７．６ｍｇ、０．１６ｍＭ、１．５当量）の脱気溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（２１５ｕＬ、０．２２ｍＭ、２．０当量）の１モル溶液を加えた。この混合物を１０分間攪拌した後、１ｍＬのＤＭＦ中の５−クロロ−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２５．７ｍｇ，０．１１ｍＭ，１．０当量）の攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（５から３０％のアセトニトリル／水、０．１％ギ酸）を使って精製し、生成物を凍結乾燥して、２２．７ｍｇ（６８％）のＮ−イソプロピル−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３１２．２、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０９（ｄ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ）。
【０２３２】
実施例４
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５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５１ｍｇ、０．８４ｍＭ、１．０当量）、オキシ塩化リン（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４０ｕＬ、２．５ｍＭ、３．０当量）の混合物を環流下で２時間、加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで一晩冷却し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を２０ｍＬのメタノールに溶解し、３０分攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルパッドで乾燥し、濃縮して、１６０ｍｇ（９０％）の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２１２．２、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３４（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０２３３】
５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、１．１ｍＭ、１．０当量）、３−フルオロベンジルアミン（２００ｕＬ、２．０ｍＭ、２．０当量）、３０ｍＬのエタノール及び４００ｕＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＭ、２当量）の溶液を組み合わせ、４時間、還流下で加熱した。混合物を濃縮し、生成物を濾過によって収集し、冷エタノールで洗浄し、２７１ｍｇ（８０％）の５−（３−フルオロベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３０１．２、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６δ：８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｍ１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．０（ｔｄ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０２３４】
表１に示す実施例５−２２１は上述の方法によって調製した。
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【０２３５】
実施例２２２
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テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル安息香酸（４．８５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（４．８７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０６当量）を加えた。３０分後、反応混合物を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のマロン酸エチルカリウム（１１．６１ｇ、６８．２２ｍｍｏｌ、２．４０当量）及び塩化マグネシウム（３．２７ｇ、３４．ｍｍｏｌ、１．２１当量）の懸濁液に加えた。生じた懸濁液を５０℃で加熱した。１０時間後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８．０７ｇ（１１８％）の３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルを得、これを精製しないで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２４１．２
【０２３６】
0005769199.tif 000084
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１０．０ｍＬ、７５．３ｍｍｏｌ、２．６当量）中の３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル（２８．４ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で加熱した。３時間後、反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から８０％の酢酸エチル）によって精製して、２．８７ｇ（３４％）の２−（５−クロロ−２−メチルベンソイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩｍ＋Ｈ）＝２９６．３。
【０２３７】
0005769199.tif 000085
３０ｍＬのエタノール中の２−（５−クロロ−２−メチルベンソイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（２．８７ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（０．５０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液を７０℃で２時間加熱した。溶媒と過剰のヒドラジンをついで蒸発させて、２．５７ｇ（１００％）の５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得、これを更なる精製しないで使用した。ＬＣＭ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２６５．２．
【０２３８】
0005769199.tif 000086
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９．７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びヨードメタン（０．９０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を４０℃で加熱した。７時間後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０から４０％の酢酸エチル）によって精製し、位置異性体生成物の２．１８ｇ（８１％）の１：１混合物の３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２７９．２。
【０２３９】
0005769199.tif 000087
エタノール（１０ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル及び５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１：１の位置異性体、２．１７９ｇ、７．８１８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を５０℃で１６時間加熱した。エタノールで蒸発した後、残留物を水で希釈した。生じた水溶液を１．０Ｍの水性リン酸で約ｐＨ２に酸性化した。この溶液をジクロロメタン（３×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．９３ｇ（９９％）の対応するカルボン酸を得、これを更なる精製なしに直ぐに先に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２５１．１。
【０２４０】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体カルボン酸の溶液にトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、４．１当量）及びジフェニルホスホン酸アジド（１．９ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。１時間後、反応を９０℃に加熱し、ｔ−ブチルアルコール（１５ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を真空濃縮し、生じた残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機部分を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０から５０％の酢酸エチル）で精製して、１．６４ｇ（６６％）の１：１の位置異性体混合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３２２．２。
【０２４１】
0005769199.tif 000088
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１：１の位置異性体混合物、１．６４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化水素（１０．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１６当量、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。１６時間後、反応混合物を真空濃縮した。生じた固形残留物をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。水性部分をもう一度ジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を精製し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０から１００％の酢酸エチル）で位置異性体を分離し次のものを得た：４２９．７ｍｇの３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２２２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、及び４２０．２ｍｇの５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２２２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）２．７１（ｓ、２Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０２４２】
0005769199.tif 000089
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１８２．９ｍｇ、０．４８２６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライド（９１．ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、５．２当量）を室温で加えた。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４３．１ｍｇ（８７％）の５−クロロ−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得、これを精製しないで先に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４０１．０。
【０２４３】
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３．０ｍＬのイソプロパノール中の５−クロロ−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１４３．１ｍｇ、０．３５６６ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液にアンモニアガスを２０分間バブリングした。反応容器に蓋をし、１１０℃で３０分間マイクロ波照射によって加熱した。反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、７６．４ｍｇ（５６％）の５−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝９．６、２Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０２４４】
実施例２２３
0005769199.tif 000091
５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いて、実施例２２２に記載された手順に従って、表題化合物５−アミノ−Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ３Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０２４５】
実施例２２４
0005769199.tif 000092
0005769199.tif 000093
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．２２８６ｇ、０．８６３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５９．１ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ、１．２７６当量）及び１−ブロモ−２−メトキシエタンの溶液を５０℃で加熱した。２．５時間後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２５７．７ｍｇ（９２％）の３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得、これを精製しないで先に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３２３．２。
【０２４６】
0005769199.tif 000094
表題化合物を３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを使用し、実施例２２２に記載された手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４２６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１．６、２Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．３（ｄ、Ｊ＝７．６１Ｈ）、４．３１（ｔ、＝５．２、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ５．２、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）２．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０２４７】
実施例２２５
0005769199.tif 000095
0005769199.tif 000096
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のイミノジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を充填したオーブン乾燥フラスコに水酸化ナトリウム（０．５８６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．３７当量、鉱油中６０％）を室温で加えた。１．５時間後、２−ブロモ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノン（２．４３２ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応混合物に室温で加えた。更に１．５時間後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機部分を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、０から４０％の酢酸エチル）で精製し、３．０１ｇ（７７％）の２−（２，５−ジメチルフェニル）−２−オキソエチルイミノジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｎａ＝３８６．２。
【０２４８】
0005769199.tif 000097
２−（２，５−ジメチルフェニル）−２−オキソエチルイミノジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．００７６ｇ、８．２７５２ｍｍｏｌ、１当量）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（６．０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ、５．４当量）の溶液を７０℃で１７時間加熱し、ついで１００℃で２４時間加熱した。過剰な１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンの蒸発後、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から５０％の酢酸エチル）で精製し、１．３０５ｇ（３８％）の１−（ジメチルアミノ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イルイミノジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４１９．３。
【０２４９】
0005769199.tif 000098
１−（ジメチルアミノ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イルイミノジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０５ｇ，３．１１８ｍｍｏｌ，１．０当量）及びヒドラジン（０．２０ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ，２．０当量）をエタノール（１５ｍＬ）中に一緒に溶解させた。反応混合物を７０℃で１時間加熱した後、蒸発乾固させた。固形残留物をジクロロメタン（８ｍＬ）及び塩化水素（８．０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ，４０当量，１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）に溶解させ、室温で３．５時間撹拌した。溶媒及び過剰の塩化水素を蒸発させ、粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。水性層をジクロロメタンで一回抽出し、組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、６０５．４ｍｇ（１０４％）の３−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得、これを精製しないで先に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１８８．３。
【０２５０】
0005769199.tif 000099
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル塩化物（４００．４ｍｇ，１．８５３ｍｍｏｌ，１．１６当量）の溶液に３−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３００．０ｍｇ，１．６０２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びトリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ，３．１当量）を室温で加えた。１４時間後、反応混合物をジクロロメタンと半分飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水性層をジクロロメタンで一回抽出した。組み合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して５−クロロ−Ｎ−（３−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得、これを精製しないで先に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３６７．１。
【０２５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の上記粗物質の溶液に炭酸セシウム（０．８９０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ，２．０当量）及びヨウ化メチル（０．１３５ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ，１．６１当量）を加えた。ついで、反応混合物を４０℃で加熱した。５時間後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機部分を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０から９０％の酢酸エチル）によって精製して、４５．５ｍｇ（９％）の５−クロロ−Ｎ−（３−（２，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８１．２。
【０２５２】
0005769199.tif 000100
エタノール（３．０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（３−（２，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４５．５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液にアンモニアガスを２０分間バブリングした。反応容器に蓋をし、１００℃で３０分間マイクロ波照射によって加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、４．０ｍｇ（９．３％）の５−アミノ−Ｎ−（３−（２，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３６２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２５３】
実施例２２６
0005769199.tif 000101
0005769199.tif 000102
水（１０ｍＬ）中５−クロロ−２−メチルアニリン（１．４３６２ｇ，１０．１４３ｍｍｏｌ，１．００当量）の氷冷懸濁液に濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物に水（５ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（０．７９１ｇ，１１．５ｍｍｏｌ，１．１３当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。２時間後、反応混合物を濃塩酸（８ｍＬ）中塩化スズ二水和物（５．８８ｇ，２５．８ｍｍｏｌ，２．５５当量）の攪拌氷冷溶液にゆっくり加えた。固形物が形成される間攪拌を維持するために必要に応じて水を加えた。反応を０℃で４５分間維持した。白色固形物を濾過し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）ですすいだ。固形物を真空下で乾燥させて１．４９ｇ（７６％）の（５−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０８（ｓ，３Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２５４】
0005769199.tif 000103
エタノール（８ｍＬ）中（５−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．４９ｇ，７．７２ｍｍｏｌ，１．００当量）の溶液に塩化水素（４．０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，２当量，５Ｍ水溶液）と３−アミノクロトニトリル（０．６６４ｇ，８．０９ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性ｐＨにした。得られた溶液をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．４１ｇ（８２％）の１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得、これを更なる精製なしに先に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２２２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓとｓが重複，６Ｈ）。
【０２５５】
0005769199.tif 000104
表題化合物を、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用し、実施例２２２に記載された手順に従って、調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０２５６】
実施例２２７
0005769199.tif 000105
0005769199.tif 000106
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−３’−クロロアセトフェノン（０．９２７１ｇ，３．９７１ｍｍｏｌ，１．０当量）及びフタルイミドカリウム（０．８１２９ｇ，４．３８９ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液を５０℃に加熱した。１時間後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。得られた固形物を酢酸エチルで倍散し、濾過した。集めた固形物を真空下で乾燥させて、１．１９ｇ（１１７％）の２−（２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得、これを精製なしに先に進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ）。
【０２５７】
0005769199.tif 000107
２−（２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（７８２．２ｍｇ，２．６１０ｍｍｏｌ，１当量）と１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ，４．３当量）の攪拌混合物を１００℃で１８時間、加熱した。過剰の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンをロータリーエバポレーターによって除去した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０から１００％のヘプタン中酢酸エチル）によって精製して７４０ｍｇ（８０％）の２−（３−（３−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３５５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（ｄのｄ，２Ｈ），７．７７（ｄのｄ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄとｓが重複，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ）。
【０２５８】
0005769199.tif 000108
エタノール（５０ｍＬ）中の２−（３−（３−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．３０ｇ，６．４８ｍｍｏｌ，１．０当量）及びＮ−メチルヒドラジン（１．４ｍＬ，２６ｍｍｏｌ，４．０当量）の溶液を８０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を濃縮し、位置異性体の得られた粗混合物を分離し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から８０％のジクロロメタン中酢酸エチル）によって精製して次のものを得た：７１５．０ｍｇ（５３％）の３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２０８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．２５（ＣＤＣｌ３と重複，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）、及び２７４．６ｍｇ（２０％）の５−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２０８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄとｓが重複，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
0005769199.tif 000109
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル塩化物（０．１６６ｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液に３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７３．６ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、反応混合物をジクロロメタンと半分飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して５−クロロ−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得、これを精製なしに先に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８７．１。
【０２６０】
エタノール（５ｍＬ）中の上記の粗５−クロロ−Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、シクロプロパイルメチルアミン（０．１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射によって１２０℃で加熱した。３０分後、反応混合物を濃縮乾固し、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、９５．７ｍｇ（６４％）のＮ−（３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（シクロプロパイルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４２２．１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｓ，１Ｈ），０．３８−０．２４（ｍ，２Ｈ），−０．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６１】
実施例２２８
0005769199.tif 000110
0005769199.tif 000111
エタノール（１００ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１０．０ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にナトリウムエトキシド（１７．０ｇ，２４５ｍｍｏｌ）と続いて１，３−ジメチルウラシル（１１．０ｇ，７８．６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物をアルゴン雰囲気下、環流下で一晩攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、得られた溶液を、濃ＨＣｌで約ｐＨ３−４まで酸性化した。懸濁液を２時間攪拌した後、濾過して中間体を得、これを更なる精製しないで使用した（１０．０ｇ，５８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６２】
0005769199.tif 000112
オキシ塩化リン（Ｖ）（２５０ｍＬ）中の５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（９．５ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１７．１ｇ，１３２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン雰囲気下３．５時間、１３０℃で加熱した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン）に通して、５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル塩化物を固形物（８．０ｇ，７０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６３】
0005769199.tif 000113
酢酸（１０ｍＬ）中の２’，５’−ジクロロアセトフェノン（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＨＢｒ（〜１％）と、続いて酢酸（３ｍＬ）中の臭素（０．８０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。混合物を氷水に注いだ後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和させた。ついで、飽和したチオ硫酸ナトリウム水溶液を混合物に添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノンが油として得られた（０．７０ｇ，５０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）。
【０２６４】
0005769199.tif 000114
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノン（０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にフタルイミドカリウム（７６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで２時間温めた。ついで、得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルでの再結晶化により、２−（２−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１，３−ジオンが白色固形物として得られた（１１０ｍｇ，８８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９２−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ）。
【０２６５】
0005769199.tif 000115
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（８ｍＬ）中の２−（２−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を環流下で２時間加熱した。ついで、得られた混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−（３−（２，５−ジクロロフェニル）−１−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを固形物（０．９０ｇ，７７％収率）として得た。
【０２６６】
0005769199.tif 000116
エタノール（６ｍＬ）中の２−（３−（２，５−ジクロロフェニル）−１−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に４０％のメチルヒドラジン水溶液（４５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、混合物を環流下で３時間加熱した。ついで、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（２，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを固形物（１２ｍｇ，３８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ）。
【０２６７】
0005769199.tif 000117
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３−（２，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１２１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル塩化物（１６２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで３時間温めた。ついで、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。収集した有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、５−クロロ−Ｎ−（３−（２，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを固形物（１１０ｍｇ，５２％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
【０２６８】
0005769199.tif 000118
アンモニアで飽和されたエタノール（４ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（３−（２，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射で３０分間、９５℃で加熱した。混合物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、５−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドを固形物（８０ｍｇ，７７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
実施例２２９
0005769199.tif 000119
１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９５．５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ベンゼンスルホンアミド（６２．０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）及び炭酸セシウム（３１２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，２．４当量）の混合物を８５℃に７２時間の間、加熱した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水に溶解させた。ついで、溶液のｐＨを、１ＭのＨＣｌ水溶液の添加によって約５に調節し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配０から１０％のジクロロメタン中のメタノール）によって精製して、５７．０ｍｇ（４０％）の５−ベンゼンスルホニルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸イソプロピルアミドを固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３６０．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）。
【０２７０】
実施例２３０
0005769199.tif 000120
0005769199.tif 000121
オキシ塩化リン（３０ｍＬ）中の５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル（Gavrin,L.K.等,J.Org. Chem. 2007, 72, 1043-1046に従って調製）（３．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（２．００ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ，０．８当量）を加えた。混合物を９０℃まで４．５時間加熱した。冷却後、混合物を氷水で注意深くクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して固形物を得た。倍散（ジエチルエーテル）により、２．３８ｇ（７３％）の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルを固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２２６．２（モノ塩素化同位体パターン）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）。
【０２７１】
0005769199.tif 000122
２０−ｍＬのマイクロ波バイアルに５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１．２８ｇ，５．６７ｍｍｏｌ，１当量），２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．１０ｇ，６．８１ｍｍｏｌ，１．２当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，４ｍｏｌ％）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５２ｍｇ，６．８１ｍｍｏｌ，１．２当量）及びトルエン（１２ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し内容物を脱気し、アルゴンでパージした後、マイクロ波反応器において１４０℃で２０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：０から２０％のジクロロメタン中の酢酸エチル）によって精製して、３４４ｍｇ（１７％）の５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルをオレンジ色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３５２．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【０２７２】
0005769199.tif 000123
５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３４４ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，１．０当量）、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ，３．０当量）及びエタノール（１５ｍＬ）の混合物を環流まで５時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過によって集め、エタノールで洗浄し、空気乾燥させた。得られた固形物を、メタノール（１６ｍＬ）中の１．２５ＭのＨＣｌ中に懸濁させた後、真空下で濃縮した。残留物を倍散（ジエチルエーテル）して、３５５ｍｇ（定量的収量）の５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得、これを更なる精製しないで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３２４．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）。
【０２７３】
0005769199.tif 000124
ジイソプロピルエチルアミン（１０１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，０．８当量）を、０℃にてオキシ塩化リン（６ｍＬ）中の５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．９８ｍｍｏｌ，１．０当量）の懸濁液に添加した。混合物をついで２０時間の間、９０℃に加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタンと共沸混合した後、濃縮して粗酸塩化物を固形物として得た。この粗材料の半分（０．４９ｍｍｏｌと仮定）を次の工程で直接使用した。
【０２７４】
ピリジン（４ｍＬ）中の酸塩化物（０．４９ｍｍｏｌ，１．０当量）及び５−アミノ−３，４−ジメチル−１，２−イソキサゾール（６６．０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，１．２当量）の混合物を６０℃まで９０分間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、分離された残留物を倍散（水）し、再倍散（メタノール）し、得られた固形物を真空下で乾燥させて、５６．３ｍｇ（２８％）の５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４１８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１２（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０２７５】
実施例２３１
0005769199.tif 000125
0005769199.tif 000126
トルエン（３００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液，７．２０ｇ，１８０ｍｍｏｌ，３．６当量）の攪拌懸濁液に、雰囲気温度で炭酸ジエチル（２３．６ｇ，２００ｍｍｏｌ，４．０当量）をゆっくりと添加した。１５分間の攪拌後、２−メチルアセトフェノン（６．７０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、得られた混合物を環流下で１８時間加熱した。ついで、氷酢酸（１５ｍＬ）を１０分かけて滴下して加えた後、注意して氷冷水（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ペンタン中０から５％の酢酸エチル）によって精製して、７．９４ｇ（７７％）の３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピオン酸エチルエステルを油（ケト／エノール互変異性体の４：１混合物）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ケト互変異性体）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０２７６】
0005769199.tif 000127
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（２．０６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に室温で臭素（１．６５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ，１．０３当量）を滴下して添加した。混合物を１時間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を水、炭酸カリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。集めた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２．７４ｇ（９６％）の２−ブロモ−３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピオン酸エチルエステルを暗褐色の残留物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２２（ｑ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．１９（ｔ，３Ｈ）。
【０２７７】
0005769199.tif 000128
エタノール（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピオン酸エチルエステル（２．７４ｇ，９．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）及びチオアセトアミド（０．７６ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１．０５当量）の攪拌混合物を環流下で４時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し有機相を分離した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。集めた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ペンタン中０から２０％の酢酸エチル）によって精製して、０．８４ｇ（３４％）の２−メチル−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２６１．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．１８（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０２７８】
0005769199.tif 000129
５０％の水性メタノール（１０ｍＬ）中の２−メチル−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．８４ｇ，３．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）及び水酸化カリウム（０．３６ｇ，６．４０ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物を５０℃まで５時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、６ＮのＨＣｌ溶液の添加により約ｐＨ１に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。組み合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、０．６１ｇ（８１％）の２−メチル−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸を固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２３４．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１７（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７９】
0005769199.tif 000130
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の２−メチル−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（３５４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１．０当量）、及びトリエチルアミン（１３０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合物を８５℃まで４時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ペンタン中２から２５％の酢酸エチル）によって精製して、３５２ｍｇ（９０％）の（２−メチル−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３０５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２８０】
0005769199.tif 000131
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２−メチル−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を雰囲気温度で２４時間、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ，８．０当量）で処理した。混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、１０％の炭酸カリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。集めた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール（１：１）及びメタノール中の２Ｍのアンモニアで溶出）に通して、６２．０ｍｇ（２７％）の２−メチル−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−イルアミンを褐色残留物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２０５．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１８（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４５（ｂｒ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
0005769199.tif 000132
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−メチル−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−イルアミン（５５．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（５２．０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．５当量）の氷冷溶液にジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル塩化物（５８．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を添加した。反応混合物を雰囲気温度まで温め、一晩攪拌した。混合物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０から３％のメタノール）による精製により、７４．０ｍｇ（７３％）の５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メチル−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−イル）−アミドを固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８４．０（モノ塩素化同位体パターン）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．７３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
0005769199.tif 000133
プロパン−２−オール（３ｍＬ）中の５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メチル−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−イル）−アミド（７４．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．０当量）及び２Ｍのアンモニアの混合物を、マイクロ波反応器に密封し、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０から５％のメタノール）によって精製して、１１．０ｍｇ（１６％）の５−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メチル−４−ｏ−トリル−チアゾール−５−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３６５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２８３】
実施例２３２
0005769199.tif 000134
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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、実施例２３１に概説されたものと類似の手順に従って調製した３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（３．１４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ，１．０当量）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５．６０ｍＬ，４２．２ｍｍｏｌ，３．５当量）の溶液を環流下で５時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、水（４×）及び飽和水性塩化ナトリウムで順次洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、３．２０ｇ（８３％）の３−ジメチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンソイル）−アクリル酸エチルエステルをオレンジ色のロウ状固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｑ，２Ｈ），３．４２−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．１１−２．９３（ｍ，３Ｈ），０．７８−０．６９（ｔ，３Ｈ）
【０２８４】
0005769199.tif 000136
メタノール（２５ｍＬ）中の３−ジメチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンソイル）−アクリル酸エチルエステル（３．１０ｇ，９．８０ｍｍｏｌ，１．０当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（６８３ｍｇ，９．８０ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合物を環流下で９０分加熱した。冷却後、混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０から３０％の酢酸エチル）による精製によって、１．４３ｇ（５１％）の５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ，２Ｈ），０．８７（ｂｒ，３Ｈ）。
【０２８５】
0005769199.tif 000137
５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．４３ｇ，５．０１ｍｍｏｌ，１．０当量）、６ＭのＨＣｌ水溶液（３４ｍＬ）及び酢酸（２０ｍＬ）の混合物を環流下で５．５時間加熱した。冷却後、混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、分離した。有機相を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、７４５ｍｇ（５８％）の粗５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸を得、これを精製しないで使用した。
【０２８６】
５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸（７４５ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ，１．０当量）及び塩化チオニル（８ｍＬ）の混合物を環流下で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をアセトン（８ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却し、アジ化ナトリウム（３３９ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ，１．８当量）を加えた。混合物をこの温度で１時間、ついで雰囲気温度で１時間、攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。収集した有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）に溶解させ、環流下で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中、０から２０％の酢酸エチル）による精製により、３４５ｍｇ（３６％）の［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２８７】
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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジオキサン（２ｍＬ）の４ＭのＨＣｌの混合物を４０℃に２０時間加熱した。混合物を真空下で濃縮して残留物を得、これをジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（２７１ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ，２．０当量）で処理した。混合物を氷浴で冷却し、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル塩化物（１．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を雰囲気温度で１８時間攪拌した。溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で逐次洗浄した。収集した有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を倍散（メタノール）し、単離された固形物をメタノール及びジエチルエーテルで洗浄した後、真空乾燥させて、３６７ｍｇ（８６％）の５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４０８．０（モノＣｌ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５０（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ）。
【０２８８】
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５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］−アミド（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．０当量）及びプロパン−２−オール中の２Ｍのアンモニア（４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器に密封し、１２０℃で４０分加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０から５％のメタノール）によって精製して、５８．６ｍｇ（３１％）の５−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾール−４−イル］−アミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６０（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．７０−６．６０（ｂｒ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ）。
【０２８９】
実施例２３３
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エタノール（１００ｍＬ）中のｏ−トルアルデヒド（５．００ｇ，４１．６ｍｍｏｌ，１．０当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１８ｇ，４５．８ｍｍｏｌ，１．１当量）及びピリジン（３．２９ｇ，４１．６ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合物を雰囲気温度で２時間攪拌した。混合物のｐＨを、１ＭのＨＣｌ水溶液の添加によって約１に調節した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。集めた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して油（６．３０ｇ）を得、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ＝１６８．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９０】
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雰囲気温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−メチル−ベンズアルデヒドオキシム（２．２５ｇ，１６．６ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液にＮ−クロロスクシンイミド（２．２２ｇ，１６．６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。攪拌を２時間継続し、反応をクエンチした（氷水）。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（６×）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２×）で逐次洗浄した。ついで、有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２．０７ｇ（７４％）のＮ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドイルクロライドを緑色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９１】
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ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドイルクロライド（２．０７ｇ，１２．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液に、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の３−ピロリジン−１−イル−アクリル酸エチルエステル（米国特許第４１８７０９９号に記載された手順に従って調製された）（２．０６ｇ，１２．２ｍｍｏｌ，１．０当量）及びトリエチルアミン（１．４８ｇ，１２．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を１５分かけて滴下して加えた。得られた混合物を雰囲気温度で１６時間攪拌し、水とジエチルエーテルとの間で分配し、分離した。水性相をジエチルエーテル（２×）で抽出し、組み合わせたエーテル性抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０から２０％の酢酸エチル）による精製により、１．３２ｇ（４７％）の３−ｏ−トリル−イソキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）。
【０２９２】
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３−ｏ−トリル−イソキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．３２ｇ，５．７１ｍｍｏｌ，１．０当量）、６ＭのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）及び酢酸（２４ｍＬ）の溶液を環流下で５時間加熱した。冷却後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、分離した。有機相を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。ついで、集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して９３０ｍｇ（８０％）の粗３−ｏ−トリル−イソキサゾール−４−カルボン酸を得、これを精製しないで使用した。
【０２９３】
ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中の３−ｏ−トリル−イソキサゾール−４−カルボン酸（９３０ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジフェニルホスホン酸アジド（１．２６ｇ，４．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）及びトリエチルアミン（４６３ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合物を８５℃に１６時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り上げて、１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０から１５％の酢酸エチル）によって精製して、９４３ｍｇ（７５％）の（３−ｏ−トリル−イソキサゾール−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２７５．０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２９４】
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１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（３−ｏ−トリル−イソキサゾール−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌの混合物を雰囲気温度で２２時間、４０℃で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、残留物を得、これをジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（５２３ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ，２．２当量）で処理した。混合物を氷浴で冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル塩化物（１．８２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温まで温めた。６５時間後、溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を倍散（メタノール）させて、４４４ｍｇ（７０％）の５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３−ｏ−トリル−イソキサゾール−４−イル）−アミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３５４．２（モノＣｌ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４７（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
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５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３−ｏ−トリル−イソキサゾール−４−イル）−アミド（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）及びプロパン−２−オール（３ｍＬ）中の２Ｍのアンモニアの混合物を密封バイアル中で６５℃で１８時間、ついでマイクロ波反応器中で１００℃で３０分加熱した。冷却後、得られた沈殿物を濾過によって分離した。固形物をプロパン−２−オール及びジエチルエーテルで逐次洗浄し、５５℃で真空下で乾燥させて、１５３ｍｇ（８０％）の５−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３−ｏ−トリル−イソキサゾール−４−イル）−アミドを固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３３５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｂｒ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
実施例２３４
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エタノール（５０ｍＬ）中の２−シアノ−３−エトキシアクリル酸エチル（０．８１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液に３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（０．８５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下で２４時間環流させた。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、０．９４ｇ（収率：６６％）を得、これを更なる精製をしないで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．３
【０２９７】
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ＨＣｌで飽和されたジオキサン（２０ｍＬ）中のエチル５−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．９ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を密封チューブにおいて１５０℃に５時間加熱した。反応混合物をついで冷却し、真空濃縮した。残留物を水で希釈し、水溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、生成物を得た（４３０ｍｇ，６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８．１
【０２９８】
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ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル塩化物（２１５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に一晩加熱した。室温への冷却後、混合物を濃縮して粗５−クロロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ，収率５８％）を得、これを更に精製しないで次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２
【０２９９】
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アンモニアで飽和されたエタノール（２０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を密封管において１００℃に一晩加熱した。室温への冷却後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（８ｍｇ，収率：４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．６９（ｍ，８Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．１
【０３００】
表２に示す実施例２３５−４５２は、一般に上述の実施例に従って調製した。
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【０３０１】
実施例１−４５２の化合物を、ＪＡＫキナーゼ活性を阻害するその能力について試験した。実施例１−４５２の化合物はＪＡＫキナーゼ活性アッセイにおいて約１μＭ未満のＫｉを有していることが見出された（例えば実施例Ａ−Ｃを参照）。従って、本発明の化合物はＪＡＫキナーゼ阻害剤として有効である。
【０３０２】
以下の表３は、上記アッセイ（実施例Ａ−Ｃ）で進められた本発明の所定の化合物に対する酵素活性データ（Ｋｉ）を示す。
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【０３０３】
以下の表４は、上記細胞アッセイにおいて進められた本発明の化合物に対する所定の薬理活性データ（ＥＣ５０）を示す。
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【０３０４】
本発明をある程度の特定性をもって説明し例証したが、本開示は単に例示のためになしたもので、部分の組合せ及び配置の数多くの変形が、特許請求の範囲によって定まる本発明の精神及び範囲から逸脱することなく当業者によってなされうることが理解される。
あらゆる目的に対してその全体が出典明示によりここに援用される２００８年１０月３１日に出願の米国仮出願第６１／１１０４９７号が参照される。