(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウフェナマートとアラントインとトコフェロール酢酸エステルとを含有し、皮膚外用剤全量に対してアラントインの含有量が０．２〜５質量％であり、アラントインとウフェナマートとの質量比がアラントイン：ウフェナマート＝１：１〜１：２５であって、塗布中の使用性としてみずみずしくべたつきがないという優れた使用性と、塗布後の使用性として油っぽくなくさらさら感のある優れた使用性と、優れた製剤安定性を有することを特徴とするウフェナマート含有皮膚外用剤（但し、尿素を３〜２５質量％含有する皮膚外用剤は除く）。
【請求項２】
前記ウフェナマート含有皮膚外用剤が水中油型乳化組成物若しくは油中水型乳化組成物からなることを特徴とする請求項１記載のウフェナマート含有皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はウフェナマートを含有する皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、ウフェナマートとアラントインとトコフェロール酢酸エステルとを含有し、主薬として強い抗炎症作用を持ちながら、患部の治癒を早める組織修復効果と血行促進作用による新陳代謝を促す効果を併せ持ち、さらに安定性と使用性に優れた皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウフェナマート（別名：フルフェナム酸ブチル）は、医薬品の非ステロイド系抗炎症剤として皮膚疾患の治療に用いられている。
【０００３】
しかしながら、ウフェナマートは水難溶性の薬剤のため、皮膚外用剤等の製剤中に安定に配合することは困難であった。
【０００４】
これに対して、特許文献１にはウフェナマート含有乳化製剤の発明が開示されている。特許文献１記載の発明は、ウフェナマート及びをＨＬＢが８〜１５である乳化剤を含む油相中に水を加えて乳化させ、そのエマルジョン（乳化粒子）の平均粒子径が０．５μｍ以下の微細エマルジョンからなるＯ／Ｗ型乳化製剤を提供することによって、ウフェナマートを含有する製剤の安定化を図り、さらに患部に負担をかけることなく塗擦可能な良好な使用感を発揮させることを目的とするものである。
一方、特許文献２には、非ステロイド系消炎鎮痛剤等の薬効成分と、特定のアミド誘導体とを組み合わせて用いる皮膚外用剤が開示されている。そして、特定のアミド誘導体を組み合わせて用いる薬効成分として、ベンダザック、インドメタシン、ブフェキサマック、ウフェナマート、イブプロフェンピコノール、スプロフェン、フルフェナム酸ブチル、ビタミンＡ油、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸イソチペンジル、ジフェニルイミダゾール、硫酸クレミゾール、クロタミトン、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、グアイアズレン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ザルトプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、アンピロキシカム、リシプフェン、テノキシカム、フェルビナク及びオルセノンから選ばれる１種又は２種以上の薬効成分が記載されている。
【０００５】
しかしながら、特許文献２には、上記の如く、組み合わせ可能な多くの薬効成分が請求項１に例示されてはいるものの、ウフェナマートとアラントインの二種を配合する皮膚外用剤は具体的に記載されておらず、実施例においても、ウフェナマートとアラントインの二種を配合する皮膚外用剤は記載されていない。
また、特許文献２には、ウフェナマートとアラントインの二種を皮膚外用剤に配合する場合の配合比に関する記載もなく、さらに、ウフェナマートとアラントインの二種を配合する皮膚外用剤の製剤としての安定性や使用性についても、具体的に実施例にて検証されてはいない。なお、本発明の皮膚外用剤にはアミド誘導体を配合する必要なく、アミド誘導体は含有しない。
【０００６】
従来、ウフェナマートを含有する皮膚外用剤は数多く存在するが、主薬としてウフェナマートの強い抗炎症作用を持ちながら、患部の治癒を早める組織修復効果と血行促進作用による新陳代謝を促す効果を併せ持ち、さらには優れた安定性と使用性をも有する皮膚外用剤は必ずしも存在しなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００１−９７８５９号公報
【特許文献２】特開平１１−３０２１９８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、上述した観点に鑑み、ウフェナマートを含有する皮膚外用剤において、ウフェナマートを主薬として強い抗炎症作用を持ちながら、患部の治癒を早める組織修復効果と血行促進作用による新陳代謝を促す効果を併せ持ち、さらに安定性だけでなく使用性にも優れた皮膚外用剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、本発明は、ウフェナマートとアラントインとトコフェロール酢酸エステルとを含有し、皮膚外用剤全量に対してアラントインの含有量が０．２〜５質量％であり、アラントインとウフェナマートとの質量比がアラントイン：ウフェナマート＝１：１〜１：２５であって、塗布中の使用性としてみずみずしくべたつきがないという優れた使用性と、塗布後の使用性として油っぽくなくさらさら感のある優れた使用性と、優れた製剤安定性を有することを特徴とするウフェナマート含有皮膚外用剤（但し、尿素を３〜２５質量％含有する皮膚外用剤は除く）を提供するものである。
また、本発明は、ウフェナマート含有皮膚外用剤が水中油型乳化組成物若しくは油中水型乳化組成物からなることを特徴とする上記のウフェナマート含有皮膚外用剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の効果は、主薬有効成分として強い抗炎症作用をもつウフェナマートと組織修復作用をもつアラントインと血行促進作用による新陳代謝を促す作用をもつトコフェロール酢酸エステルとを配合することで、炎症治療に有効なだけでなく、患部の治癒を早める組織修復効果をも発揮し、かつ、優れた安定性と優れた使用性を有するウフェナマート含有皮膚外用剤を提供できたことである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
「ウフェナマート」
本発明に用いる（ａ）ウフェナマートは、非ステロイド系抗炎症剤として公知の医薬品であり、水難溶性の薬剤として知られている。
【００１２】
＜配合量＞
（ａ）ウフェナマートの配合量は、皮膚外用剤全量に対して、１〜１０質量％配合することが可能であり、好ましくは１〜７質量％、さらに好ましくは１〜５質量％である。
【００１３】
「アラントイン」
本発明に用いるアラントインは組織修復剤として公知の水に溶けにくい薬剤として知られている。
【００１４】
＜配合量＞
アラントインの配合量は、皮膚外用剤全量に対して、０．２〜５質量％配合することが可能であり、好ましくは０．２５〜５質量％である。
本発明においては、アラントインとウフェナマートとの配合量の質量比が、アラントイン：ウフェナマート＝１：１〜１：２５でなければならない。
この質量比の範囲を外れると、使用性を損なう可能性がある。また、低温（−５℃）での安定性を損なう場合がある。
好ましくはアラントイン：ウフェナマート＝１：１〜１：２０である。
【００１５】
「トコフェロール酢酸エステル」
本発明に用いるトコフェロール酢酸エステルは、酢酸dl−α−トコフェロール、ビタミンＥ酢酸エステルとも言われ、本発明においては「血行促進作用による新陳代謝を促す」作用を発揮する。
＜配合量＞
トコフェロール酢酸エステルの配合量は、皮膚外用剤全量に対して、０．１〜５．０質量％を配合することが可能であり、好ましくは０．３〜３．０質量％である。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤には、薬効成分として、リドカイン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、グリチルレチン酸、ジフェンヒドラミン又はその塩、マレイン酸クロルフェニラミン、塩化ベンゼトニウム、イソプロピルメチルフェノール、クロタミトン、酸化亜鉛、dl−カンフル、l−メントール、塩酸ピリドキシン、ビタミンＡ油、パルミチン酸レチノール、パンテノール、γ−オリザノールからなる群から選択される１種又は２種以上の薬効成分を配合することが可能である。
これらの薬効成分の配合量は適宜決定されるが、皮膚外用剤全量に対して、合計で０．０１〜３０質量％配合することが可能であり、好ましくは０．０５〜２５質量％、さらに好ましくは０．１〜２５質量％である。
【００１７】
本発明は上記必須の薬効成分の他に、皮膚外用剤の製剤を構成する油分、油溶性成分、水、水溶性成分、界面活性剤等を配合して、常法により任意の剤型を有する皮膚外用剤を製造することが可能である。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤に配合可能な油分は特に限定されないが、油溶性薬剤を溶解し、その剤型が乳化組成物の場合には油相を構成する油分を配合する。例えば、油脂、ロウ、炭化水素油、植物油、高級脂肪酸、高級アルコール、合成エステル油、シリコーン油等が挙げられる。
具体的には、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ等の固形油分、白色ワセリン、黄色ワセリン等の半固形油分、流動パラフィン、スクワラン、各種シリコーン油等の非極性流動油分、ミリスチン酸イソプロピルやトリイソオクタン酸グリセリンなどの極性油分等が配合可能である。
油分の配合量は、剤型に応じて適宜決定されるが、皮膚外用剤全量に対して、０．００１〜９５質量％配合することが可能であり、好ましくは０．０１〜７５質量％、さらに好ましくは０．１〜５０質量％である。
【００１９】
本発明の皮膚外用剤の剤型は特に限定されず、常法により、乳化組成物、油状組成物、二層組成物、ジェル状組成物等の任意の剤型にすることが可能である。
安定性と使用性の観点から、任意の界面活性剤と油分と水とを配合して、水中油型乳化組成物又は油中水型乳化組成物とするのが好ましく、特に好ましくは水中油型乳化組成物からなる皮膚外用剤である。
本発明の皮膚外用剤の剤型が水中油型乳化組成物又は油中水型乳化組成物の場合、用いる界面活性剤は特に限定されず、適宜、任意の界面活性剤が配合されるが、アニオン界面活性剤や非イオン性界面活性剤を使用することが好ましい。
界面活性剤の配合量は適宜決定されるが、皮膚外用剤全量に対して、０．００１〜２０質量％配合することが可能であり、好ましくは０．０１〜１０質量％、さらに好ましくは０．１〜５質量％である。
【００２０】
本発明の剤型が水中油型乳化組成物又は油中水型乳化組成物の場合、水の配合量は適宜決定されるが、皮膚外用剤全量に対して、０．００１〜９５質量％配合することが可能であり、好ましくは０．０１〜８０質量％、さらに好ましくは０．１〜７５質量％である。
本発明においては、水性成分として、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリクオタニウム−５１、エタノール等を適宜配合することが出来る。
【００２１】
本発明のウフェナマート含有皮膚外用剤には、上記必須成分の他に、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じ、各種有効成分、粉末、保湿剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、酸化防止剤、防腐剤、香料等を適宜配合し、剤型に応じて、常法により製造することができる。
【実施例】
【００２２】
本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。配合量は特記しない限り質量％である。
【００２３】
＜「表１」に示す皮膚外用剤の製法＞
油相成分に、ウフェナマートとトコフェロール酢酸エステル、界面活性剤のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（１００）を加熱溶解したものと、水相成分にアラントインを配合したものとを、乳化機に徐添加し乳化処理を行って、常法により水中油型乳化組成物からなる皮膚外用剤（乳液）を調製した。
【００２４】
＜塗布中の使用性評価（みずみずしさ、べたつきのなさ）＞
専門パネル（５名）により「表１」の皮膚外用剤の実使用試験を行った。皮膚外用剤を前腕の皮膚に塗布した際の使用性評価を下記評価基準によって評価した。
＜評価基準＞
◎：パネル５名が、みずみずしく、べたつかないと答えた。
○：パネル４〜３名が、みずみずしく、べたつかないと答えた。
△：パネル２〜１名が、みずみずしく、べたつかないと答えた。
×：パネル０名が、みずみずしく、べたつかないと答えた。
【００２５】
＜塗布後の使用性評価（油っぽくない、さらさら感がある）＞
専門パネル（５名）により「表１」の皮膚外用剤の実使用試験を行った。皮膚外用剤を前腕の皮膚に塗布した際の使用性評価を下記評価基準によって評価した。
＜評価基準＞
◎：パネル５名が、油っぽくなく、さらさら感があると答えた。
○：パネル４〜３名が、油っぽくなく、さらさら感があると答えた。
△：パネル２〜１名が、油っぽくなく、さらさら感があると答えた。
×：パネル０名が、油っぽくなく、さらさら感があると答えた。
【００２６】
＜製剤安定性＞
「表１」の皮膚外用剤を５０℃の恒温槽に保存して、製造直後から１ヶ月後の外観変化を目視により判定し、下記評価基準によって評価した。
＜評価基準＞
○：分離、離漿、沈殿等、何らの変化も観察されなかった。
×：分離、離漿、沈殿等、何らかの変化が観察された。
【００２７】
【表１】
0005769481.tif 000002
【００２８】
上記の結果から、ウフェナマートとアラントインとトコフェロール酢酸エステルとを一定量で配合した実施例１〜６は、製剤安定性と使用性に優れていることが分かる。
一方、ウフェナマートとトコフェロール酢酸エステルを配合し、アラントインを配合しない比較例１は、塗布中及び塗布後の使用性が悪化することが分かる。
【００２９】
以下に本発明のその他の実施例（処方例）を挙げる。いずれも、製剤安定性と使用性に優れたウフェナマート含有皮膚外用剤である。
【００３０】
〔処方例１：湿疹皮膚炎用クリーム〕
配合成分                                            質量％
ウフェナマート                                          ７．０
アラントイン                                            ２．０
塩酸ピリドキシン                                        ０．１
トコフェロール酢酸エステル                              ０．３
流動パラフィン                                          ５．０
シリコーン油                                            ２．０
トリイソオクタン酸グリセリン                            ５．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）                  ２．０
モノステアリン酸グリセリン                              ３．０
ステアリルアルコール                                    ３．０
ベヘニルアルコール                                      ０．５
エチルパラベン                                          ０．３
グリセリン                                            １５．０
１，３ブチレングリコール                              １０．０
コラーゲン                                              ０．５
ヒアルロン酸ナトリウム                                  ０．１
水酸化ナトリウム                                        ０．０５
水                                                      残余
＜製造方法＞
実施例１の製法に準じて、常法により、水中油型乳化組成物からなる湿疹皮膚炎用クリームを調製する。
【００３１】
〔処方例２：かゆみ止めクリーム〕
配合成分                                            質量％
ウフェナマート                                          ５．０
アラントイン                                            ０．５
グリチルレチン酸                                        ０．３
ジフェンヒドラミン                                      １．０
塩化ベンゼトニウム                                      ０．０１
トコフェロール酢酸エステル                              ２．０
白色ワセリン                                            ２．０
マイクロクリスタリンワックス                            ０．５
スクワラン                                              ７．０
ミリスチン酸イソプロピル                                １．０
ステアリン酸ポリオキシル４０                            １．５
ステアリン酸モノグリセリル（自己乳化型）                ２．５
ステアリルアルコール                                    ３．０
セタノール                                              ０．５
ポリエチレングリコール１５００                          ３．０
プロピレングリコール                                    ５．０
クエン酸                                                ０．１
クエン酸ナトリウム                                      ０．１５
ＥＤＴＡ−２Ｎａ                                        ０．０５
メチルパラベン                                          ０．０５
フェノキシエタノール                                    ０．５
ポリクオタニウム−５１                                  １．０
カルボキシビニルポリマー                                ０．０５
水酸化カリウム                                          ０．０１
水                                                      残余
＜製造方法＞
実施例１の製法に準じて、常法により、水中油型乳化組成物からなるかゆみ止めクリームを調製する。
【００３２】
〔処方例３：抗炎症用乳液〕
配合成分                                            質量％
ウフェナマート                                          ３．０
グリチルレチン酸                                        ０．１
トコフェロール酢酸エステル                              ３．０
アラントイン                                            １．０
ビタミンＡ油                                            ０．５
γ−オリザノール                                        ５．０
オリブ油                                                ３．０
軽質流動パラフィン                                      ４．０
ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（２０）              １．０
ステアリン酸モノグリセリル                              ０．５
ジメチルシロキサン・メチル（ＰＯＥ）シロキサン共重合体  ２．０
環状シリコーン                                          ０．５
ステアリルアルコール                                    ０．５
ベヘニルアルコール                                      ２．５
グリセリン                                              ７．０
ポリエチレングリコール２００００                        ０．５
フェノキシエタノール                                    ０．３
エチルパラベン                                          ０．２
酒石酸                                                  ０．０５
酒石酸ナトリウム                                        ０．１
セラミド                                                ０．０１
アセチル化ヒアルロン酸Ｎａ                              ０．００１
カルボキシビニルポリマー                                ０．５
トリエタノールアミン                                    ０．１
水                                                      残余
＜製造方法＞
実施例１の製法に準じて、常法により、水中油型乳化組成物からなる抗炎症用乳液を調製する。
【００３３】
〔処方例４：抗炎症用Ｗ／Ｏクリーム〕
配合成分                                              質量％
ウフェナマート                                          ５．０
アラントイン                                            ０．３
トコフェロール酢酸エステル                              ０．５
流動パラフィン                                        １２．０
ジメチルポリシロキサン                                  ３．５
ミリスチン酸イソプロピル                                ２．０
白色ワセリン                                            １．５
マイクロクリスタリンワックス                            ０．３
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５）                    ５．０
セスキオレイン酸ソルビタン                              ０．６
ポリエーテル変性シリコーン                              ０．６
プロピレングリコール                                    ５．０
グリセリン                                              ８．０
マクロゴール６０００                                    １．０
ブチルパラベン                                          ０．１
グルタミン酸ナトリウム                                  ２．０
エデト酸ナトリウム                                      ０．０３
デキストリンパルミチン酸エステル                        １．５
水                                                      残余
＜製造方法＞
常法により、油中水型乳化組成物からなる抗炎症用Ｗ／Ｏクリームを調製する。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明によれば、ウフェナマートとアラントインとトコフェロール酢酸エステルとを含有し、強い抗炎症作用を持ちながら、患部の治癒を早める組織修復効果と血行促進作用による新陳代謝を促す効果を併せ持ち、さらに安定性と使用性に優れた皮膚外用剤を提供できる。本発明のウフェナマート含有皮膚外用剤は、新規有用な皮膚外用剤として利用価値が大きい。