(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子構造式が一般式（I）で示されるキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
【化１】
0005795826.tif 000052
（式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-NMe2、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
RとR’は、その一方がヒドロキサム酸含有のQ基であり、他方が水素、メトキシ、メトキシエトキシ、又はヒドロキサム酸含有のQ基であり、
ヒドロキサム酸含有のQ基は、
【化２】
0005795826.tif 000053
で示され、
Aは、O、NH、S(=O)m、C1-6のアルキル基を示してもよく、或いは、Aは存在しなくてもよく、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Lは存在しなくてもよく、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH、S(=O)m、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Jは存在しなくてもよく、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Xは存在しなくてもよく、且つ、Xにおける水素はG4に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Yは存在しなくてもよく、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
G1、G2、G3、G4及びG5は、それぞれ独立的にH、-CN、-CF3、-CO2H、ハロゲン、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキ二ル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、C3-12のヘテロアリシクリル基、R1O-、R1R2N-、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3C(=O)-、R1R2NC(=O)-、R1OC(=O)-、R3C(=O)O-、R1R2NC(=O)O-、R3C(=O)NR1-、R1R2NC(=O)NR4-、R1OC(=O)NR4-、R1S(=O)mNR4-、R1R2NS(=O)mNR4-、R1R2NC(=NR5)NR4-、R1R2NC(=CHNO2)NR4-、R1R2NC(=N-CN)NR4-、R1R2NC(=NR5)-、R1S(=O)(=NR5)NR4-、又はR1R2NS(=O)(=NR5)-を示し、
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立的にH、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示し、R1とR2は同一の窒素原子に結合される場合に、該窒素原子とともにC3-12のヘテロアリシクリル基を形成してもよく、このC3-12のヘテロアリシクリル基は、O、N、S(=O)mの複素原子をさらに有してもよく、且つ、R1、R2、R3、R4及びR5における水素はハロゲン、CN、C1-6のアルキル基、又はC3-6のシクロアルキル基に置換されてもよく、
m = 0-2である。）
【請求項２】
前記化合物の構造が一般式（Ia）で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
【化３】
0005795826.tif 000054
（式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH又はS(=O)mを示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。）
【請求項３】
前記化合物の構造が一般式（Ib）で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
【化４】
0005795826.tif 000055
（式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、C3-6のシクロアルキル基又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-を示してもよく、或いは、Xは存在しなくてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。）
【請求項４】
前記化合物の構造が一般式（Ic）で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
【化５】
0005795826.tif 000056
（式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH又はS(=O)mを示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。）
【請求項５】
前記化合物の構造が一般式（Id）で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
【化６】
0005795826.tif 000057
（式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、C3-6のシクロアルキル基又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-を示してもよく、或いは、Xは存在しなくてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。）
【請求項６】
前記化合物の構造が一般式（Ie）で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
【化７】
0005795826.tif 000058
式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。）
【請求項７】
前記化合物の構造が一般式（If）で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
【化８】
0005795826.tif 000059
（式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。）
【請求項８】
前記化合物の構造が一般式（Ig）で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
【化９】
0005795826.tif 000060
（式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよい。）
【請求項９】
前記化合物の構造が一般式（Ih）で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
【化１０】
0005795826.tif 000061
（式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよい。）
【請求項１０】
前記化合物の構造が一般式（Ii）で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
【化１１】
0005795826.tif 000062
（式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。）
【請求項１１】
前記化合物が、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
及び
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
及び
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
及び
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれかに記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の、ラセミ体又はエナンチオマー。
【請求項１５】
スキーム 1からなる請求項1〜13のいずれかに記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の製造方法。
【化１２】
0005795826.tif 000063
（式中、t = 0-6、
s = 1-10であり、
V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
LGは、有機化学における通常な脱離基を示し、F、Cl、Br、I、MsO、TsO、又はTfOのいずれかであり、
PGは、有機化学における通常な保護基を示し、Boc又はCBZである。）
【請求項１６】
スキーム２からなる請求項1〜13のいずれかに記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の製造方法。
【化１３】
0005795826.tif 000064
（式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
LGは、有機化学における通常な脱離基を示し、F、Cl、Br、I、MsO、TsO、又はTfOのいずれかであり、
s = 1-10である）。
【請求項１７】
スキーム 3からなる請求項1〜13のいずれかに記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の製造方法。
【化１４】
0005795826.tif 000065
（式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
LGは、有機化学における通常な脱離基を示し、F、Cl、Br、I、MsO、TsO、又はTfOのいずれかであり、
s = 1-10である）。
【請求項１８】
プロテインキナーゼ及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常活性による疾患を治療するために用いられることを特徴とする請求項1〜13のいずれかに記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物からなる薬物組成物。
【請求項１９】
前記のプロテインキナーゼは、ALK、AXL、BTK、CDK11、c-Met、KDR、VEGFR2、RET、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、MKNK2、TIE2、TRKA、SRC又はPLK4であることを特徴とする請求項18に記載の薬物組成物。
【請求項２０】
前記のプロテインキナーゼは、RON、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-α、c-fms、FIT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-1、YSK4、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、MST1R、MAP4K又はDDR2であることを特徴とする請求項18に記載の薬物組成物。
【請求項２１】
前記のヒストン脱アセチル化酵素は、HDAC2又はHDAC6であることを特徴とする請求項18に記載の薬物組成物。
【請求項２２】
前記のヒストン脱アセチル化酵素は、HDAC1、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10又はHDAC11であることを特徴とする請求項18に記載の薬物組成物。
【請求項２３】
前記の疾患は、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管新生の関連疾患、眼病、免疫系疾患、心血管疾患、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病であることを特徴とする請求項18〜22のいずれかに記載の薬物組成物。
【請求項２４】
前記の疾患は、充実性腫瘍及び液体性腫瘍を含む腫瘍であることを特徴とする請求項18〜22のいずれかに記載の薬物組成物。
【請求項２５】
前記腫瘍は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、膀胱癌、腎臓又は尿路の癌、腎臓癌、中枢神経中枢系の腫瘍、脊椎腫瘍、垂体腺腫、胃腸間質腫瘍、結腸直腸腫瘍、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、肥満細胞症、膠腫、肉腫、リンパ腫からなる群から選ばれたの一種又は任意多種の組合せであることを特徴とする請求項24に記載の薬物組成物。
【請求項２６】
請求項1〜13のいずれかに記載の任意一種又は任意多種の化合物、又はその薬物学的に許容可能な塩、溶媒和物、或いは、請求項1〜13のいずれかに記載の任意一種又は任意多種の化合物のラセミ体、エナンチオマー又はその薬物学的に許容可能な塩、溶媒和物を含有する、プロテインキナーゼ及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常活性による疾患を治療するための薬物。
【請求項２７】
さらに、薬物学的に許容可能な担体を1種又は多種含有することを特徴とする請求項26に記載の薬物。
【請求項２８】
前記の薬物は製剤の形態が、（1）経口剤、（2）注射剤、（3）坐剤、（4）鼻孔吸入剤、（5）点眼剤または（6）皮膚用パッチ剤であることを特徴とする請求項26又は27に記載の薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学及び薬物化学の分野に関し、詳しくは、キノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物及びその製造方法、並びに、該化合物を含有する薬物組成物及びその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、リン酸基転移酵素の１種類であり、その役割はATPのγ-リン酸基を基質の特定のアミノ酸残基に転移させることにより、タンパク質をリン酸化させ、生理的・生化学的な機能を発揮することである。プロテインキナーゼは、一類の重要なキナーゼであり、シグナル伝達に主な役割が以下の二つがある。一つは、リン酸化によりタンパク質の活性を調整することであり、もう一つは、タンパク質を段階的にリン酸化させることにより、シグナルを段階的に拡大させて、細胞の反応を誘発することである。
【０００３】
プロテインキナーゼの活性の異常は、腫瘍の増殖、死亡及び転移など、細胞内外の一連シグナル伝達経路における、ある段階の異常と密に関連するだけでなく、炎症又は増殖反応と関連する一連の他のヒト疾患、例えば、リウマチ性関節炎、心臓血管・神経系の疾患、ぜん息及び乾癬などの主な原因である。現在、プロテインキナーゼと直接又は間接に関連するヒト疾患は400種以上であることが知られているため、プロテインキナーゼは、G-タンパク質共役受容体以来、もう１類の重要な薬物標的物となった。
【０００４】
プロテインキナーゼのファミリーは、500種あまりのメンバーからなり、一般的に、プロテインチロシンキナーゼ（protein tyrosine kinases又はPTKs）とセリン/トレオニンキナーゼ（serine-threonine kinases）の2種類に分類される。細胞中のキナーゼの位置に応じて、細胞内キナーゼとして知られる受容体型キナーゼ（receptor kinases）と非受容体型キナーゼに分類される。一般的には、受容体型キナーゼは、チロシンキナーゼに属するため、受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinases又はRTKs）とも呼ばれ、この受容体型キナーゼは、細胞膜外の部分、膜貫通領域及び細胞質内の部分からなり、触媒活性を有するキナーゼ部分が細胞質内に位置する。セリン/トレオニンキナーゼはほとんど細胞内に位置し、非受容体型キナーゼに属し、又は、細胞質キナーゼとも呼ばれる（cytosolic kinases）。
【０００５】
RTKsファミリーには、典型的な代表として成長因子受容体（growth factor receptors）を有し、少なくとも１９個の亜科を有する。主要な亜科として、下記の通りである。
【０００６】
（a）EGFR（epithelial growth factor receptor）、HER2、HER3及びHERAを含むHERファミリー受容体型チロシンキナーゼである。EGFRは、非小細胞性肺がんを治療するための合成小分子薬物であるTarceva（登録商標）、Tykerb（登録商標）及びモノクローナル抗体であるErbitux（登録商標）の標的物である。
【０００７】
（b）インスリン受容体（insulin receptor or IR）、インスリン様増殖因子I型受容体（insulin-like growth factor I receptor or IGF-1R）及びインスリン受容体の関連受容体（insulin receptor-related receptor or IRR）からなるものである。その中に、IGF-1Rは公知の抗癌標的物であるが、それはIRと類似し過ぎ、特に細胞内のキナーゼ部分では、そのアミノ酸配列が１００％同じであるため、IGF-1Rの活性を抑制するとともに、通常、IRも抑制される。IRも有効的な抗癌標的物であることを表す証拠があるが、IRを抑制すると血糖が上昇するリスクがあるため、IR抑制剤を抗癌に使用するように、効果と安全リスクとのバランスを探す必要がある。
【０００８】
（c）PDGFR-α、PDGFR-β、CSF1R、c-KIT及びc-fmsを含む血小板由来増殖因子受容体（platelet-derived growth factor receptor or PDGFRs）ファミリーである。その中に、c-KITも、白血病の治療薬物であるGleevec（登録商標）の分子標的物であり、消化管間質腫瘍の治療に使用するものである。
【０００９】
（d）FLT1（Fms-like tyrosine kinase 1又はVEGFR1)、KDR（又はVEGFR-2)及びFLT4（又はVEGFR3)を含む血管内皮成長因子受容体（vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs）ファミリーである。また、その中のメンバーはSutent（登録商標）及びNaxavar（登録商標）の分子標的物である。
【００１０】
（e）FGFR1、FGFR2、FGFR3及びFGFR4、及び7つの配位体としてのFGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6及びFGF7を含む線維芽細胞増殖因子受容体（fibroblast growth factor receptors or FGFRs）ファミリーである。その中のメンバーを分子標的物とする薬物は、まだ、臨床試験中である。
【００１１】
（f）ヒト肝細胞成長因子受容体（human hepatocyte growth factor receptor or hHGFR）とも呼ばれるc-Met及びRONを含むMETファミリーである。その中に、c-Metは、初発腫瘍の成長及び転移において、重要な役割を果たす。そちらを分子標的物とする薬物は、まだ、臨床試験中である。
【００１２】
（g）GDNFファミリー中のメンバーとしての受容体であり、RET51、RET43及びRET9のイソ型（isoforms）を含むRETファミリーである。そちらを分子標的物とする薬物は、まだ、臨床試験中である。
【００１３】
（h）受容体型チロシンキナーゼでは一番大きいファミリーとして、１６個の受容体（EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6）と、9つの配位体（EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB3）からなるEphファミリーである。そちらのメンバーは、動物の発育に重要な役割を果たして、あるメンバーは、腫瘍に対して、重要な役割を果たす。
【００１４】
AXLはもう１つの重要な受容体型チロシンキナーゼである。AXLはUFO/ARK/Tyroとも呼ばれて、その配位体がビタミンK依存性の成長促進因子GAS6である。初発見のAXLは慢性骨髄細胞性白血病（CML）の転化遺伝子としてのAXLである。AXLは転移性大腸癌、甲状腺癌、乳癌、前立腺癌および黒色腫において表現されすぎる。AXLの活性を抑制することは、腫瘍の成長、増殖および転移を抑制する役割を果たす。
【００１５】
非受容体型キナーゼは、細胞膜外の部分と膜貫通領域を有しなく、キナーゼ全体が細胞液に位置する。現在、少なくとも24種類を有する非受容体型キナーゼは、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak及びAcKである１１種類の亜科に分けることが分かる。その中で、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、AUR1、AUR2及びYrkキナーゼを含むSrc亜科は、最も大きい。より詳しくは、Neet, K.; Hunter, T. Genes to Cells 1996, 1, 147-169及びその引用文献を参照する。いくつかの非受容体型キナーゼはチロシンキナーゼに属するが、殆どの非受容体型キナーゼはセリン/トレオニンキナーゼに属する。その中の幾つかのメンバーは、白血病の治療薬物であるGleevec（登録商標）及びSprycel（登録商標）の分子標的物である。
【００１６】
上記のように、臨床及び実用において、受容体型キナーゼ及び非受容体型キナーゼを抗腫瘍の標的物として使用することは、すでに十分に証明され、さらに、幾つかの抗腫瘍薬物は、すでに販売許可されて疾患の治療するために使用されている。腫瘍治療以外に、受容体型キナーゼ及び非受容体型キナーゼの異常活性を抑制することにより、牛皮癬とも呼ばれる乾癬、肝硬変、糖尿病、血管新生の関連疾患、再狭窄の関連疾患、眼病、加齢黄斑変性症、関節リウマチ及びその他の炎症、自己免疫疾患のような免疫系疾患、アテローム性動脈硬化のような心血管疾患、腎疾患などを含む疾患を治療するために使用することができるが、これらに限定されない。そのため、上記のようなキナーゼの抑制剤の開発を継続する必要がある。
【００１７】
ヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylase又はHDAC）は、細菌、真菌、植物および動物に広く存在する酵素であり、その作用は、コアヒストンのN-末端におけるリジン残基中のアミノ基のアセチル基を除去することであって、こうした作用によりコアヒストンのN-末端に正電荷を持たせるので、負電荷を持つDNAとの結合が強くなり、転写機構とDNA鋳型との接触を阻止する。ヒストン脱アセチル化酵素（HDACs）は、真菌タンパク質との同一性によって、以下の4類に分ける。第１類は、HDAC1、HDAC2、HDAC3及びHDAC8を含んで、それらが真菌タンパク質RPD3と同一である。第2類は、HDAC4、HDAC5、HDAC7及びHDAC9を含んで、それらが真菌タンパク質HDA1と同一である。HDAC6とHDAC10は2つの触媒点を含んで、IIa型に属する。HDAC11は第ＩＶ類に属し、その触媒中心は第１類と第2類のHDACと共通のアミノ酸残基を含む。この１１種類のHDAC亜科の触媒点はいずれも亜鉛イオンを含有し、ヒドロキサム酸系化合物、例えば、SAHA（Vorinstat）、trichostatinA（TSA）などにより抑制されることができる。HDAC抑制剤は精神病学と神経学的に、気分安定薬と抗癲癇薬として使用される歴史が長い。HDAC抑制剤は神経変性疾患に使用されて、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病の治療に対しては研究を行っている。HDAC抑制剤の別の用途としては、抗がん剤に使用されて、代表的な例は、メルク会社開発のVorinostatであって、それは2006年に、FDAに転移性皮膚T細胞性リンパ腫の治療に用いられることが許可された。HDAC抑制剤が固形腫瘍及び白血病を含む他の腫瘍の治療に用いられることは、まだ、臨床試験中である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、プロテインキナーゼ及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の抑制活性を持つ、キノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【００１９】
本発明は、さらに、プロテインキナーゼの異常活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による疾患の治療ための薬物組成物の製造における、前記のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の使用を提供することを目的とする。
【００２０】
本発明は、さらに、プロテインキナーゼの異常活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常活性による疾患を治療することができ、前記のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物を含有する薬物組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、分子構造式が一般式（Ｉ）で示されるキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物である。
【００２２】
【化１】
0005795826.tif 000002
【００２３】
（式中、V１とV２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-NMe2、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基（heteroalicyclyl）、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
RとR’は、その一方がヒドロキサム酸含有のQ基であり、他方が水素、メトキシ、メトキシエトキシ、又はヒドロキサム酸含有のQ基であり、
ヒドロキサム酸含有のQ基は、
【００２４】
【化２】
0005795826.tif 000003
【００２５】
で示され、
Aは、O、NH、S(=O)m、C1-6のアルキル基を示してもよく、或いは、Aは存在しなくてもよく、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Lは存在しなくてもよく、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH、S(=O)m、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Jは存在しなくてもよく、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Xは存在しなくてもよく、且つ、Xにおける水素はG4に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Yは存在しなくてもよく、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
G1、G2、G3、G4及びG5は、それぞれ独立的にH、-CN、-CF3、-CO2H、ハロゲン、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキ二ル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、C3-12のヘテロアリシクリル基、R1O-、R1R2N-、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3C(=O)-、R1R2NC(=O)-、R1OC(=O)-、R3C(=O)O-、R1R2NC(=O)O-、R3C(=O)NR1-、R1R2NC(=O)NR4-、R1OC(=O)NR4-、R1S(=O)mNR4-、R1R2NS(=O)mNR4-、R1R2NC(=NR5)NR4-、R1R2NC(=CHNO2)NR4-、R1R2NC(=N-CN)NR4-、R1R2NC(=NR5)-、R1S(=O)(=NR5)NR4-、又はR1R2NS(=O)(=NR5)-を示し、
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立的にH、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示し、R1とR2は同一の窒素原子に結合される場合に、該窒素原子とともにC3-12のヘテロアリシクリル基を形成してもよく、このC3-12のヘテロアリシクリル基は、O、N、S(=O)mの複素原子をさらに有してもよく、且つ、R1、R2、R3、R4及びR5における水素はハロゲン、CN、C1-6のアルキル基、又はC3-6のシクロアルキル基に置換されてもよく、
m = 0-2である。）
【００２６】
本発明は、構造式が一般式（Ia）で示されるキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物である。
【００２７】
【化３】
0005795826.tif 000004
【００２８】
（式中、V１とV２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH又はS(=O)mを示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。）
【００２９】
本発明は、構造式が一般式（Ib）で示されるキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物である。
【００３０】
【化４】
0005795826.tif 000005
【００３１】
（式中、V１とV２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、C3-6のシクロアルキル基又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-を示してもよく、或いは、Xは存在しなくてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。）
【００３２】
本発明は、構造式が一般式（Ic）で示されるキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物である。
【００３３】
【化５】
0005795826.tif 000006
【００３４】
（式中、V１とV２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH又はS(=O)mを示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。）
【００３５】
本発明は、構造式が一般式（Id）で示されるキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物である。
【００３６】
【化６】
0005795826.tif 000007
【００３７】
（式中、V１とV２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、C3-6のシクロアルキル基又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-を示してもよく、或いは、Xは存在しなくてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。）
【００３８】
本発明は、構造式が一般式（Ie）で示されるキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物である。
【００３９】
【化７】
0005795826.tif 000008
【００４０】
（式中、V１とV２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。）
【００４１】
本発明は、構造式が一般式（If）で示されるキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物である。
【００４２】
【化８】
0005795826.tif 000009
【００４３】
（式中、V１とV２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。）
【００４４】
本発明は、構造式が一般式（Ig）で示されるキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物である。
【００４５】
【化９】
0005795826.tif 000010
【００４６】
（式中、V１とV２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよい。）
【００４７】
本発明は、構造式が一般式（Ih）で示されるキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物である。
【００４８】
【化１０】
0005795826.tif 000011
【００４９】
（式中、V１とV２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよい。）
【００５０】
本発明は、構造式が一般式（Ii）で示されるキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物である。
【００５１】
【化１１】
0005795826.tif 000012
【００５２】
（式中、V１とV２は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。）
【００５３】
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物は、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド（dicarboxamide）、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド
のいずれかである。
【００５４】
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物は、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド
のいずれかが好ましい。
【００５５】
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物は、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
のいずれかがより好ましい。
【００５６】
上述のいずれかのキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の、ラセミ体又はエナンチオマーも、本発明の技術案である。
【００５７】
キノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の製造方法は、下記のスキーム 1で構成される製造方法である。
【００５８】
【化１２】
0005795826.tif 000013
【００５９】
（式中、t = 0-6、s = 1-10であり、
V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
LGは、有機化学における通常な脱離基を示し、F、Cl、Br、I、MsO、TsO、又はTfOのいずれかであり、
PGは、有機化学における通常な保護基を示し、Boc又はCBZである。）
【００６０】
キノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の製造方法は、下記のスキーム ２で構成される製造方法である。
【００６１】
【化１３】
0005795826.tif 000014
【００６２】
（式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
s = 1-10である）。
【００６３】
キノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の製造方法は、下記のスキーム３で構成される製造方法である。
【００６４】
【化１４】
0005795826.tif 000015
【００６５】
（式中、V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
s = 1-10である）。
【００６６】
本発明は、プロテインキナーゼ及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の活性異常による疾患を治療するために用いられるキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物からなる薬物組成物の応用も目的とする。
【００６７】
本発明に係る化合物からなる薬物組成物の応用において、前記プロテインキナーゼは、ALK、AXL、BTK、CDK11、c-Met、KDR、VEGFR2、RET、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、MKNK2、TIE2、TRKA、SRC、PLK4、RON、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-α、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-1、YSK4、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、MST1R、MAP4K、又はDDR2である。
【００６８】
本発明に係る化合物からなる薬物組成物の応用において、前記プロテインキナーゼは、ALK、AXL、BTK、CDK11、c-Met、KDR、VEGFR2、RET、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、MKNK2、TIE2、TRKA、SRC、又はPLK4が好ましい。
【００６９】
本発明に係る化合物からなる薬物組成物の応用において、前記ヒストン脱アセチル化酵素は、HDAC2、HDAC6、HDAC1、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、又はHDAC11である。
本発明に係る化合物からなる薬物組成物の応用において、前記ヒストン脱アセチル化酵素は、HDAC2及び/又はHDAC6が好ましい。
【００７０】
本発明に係る化合物からなる薬物組成物の応用において、前記疾患は、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管新生の関連疾患、眼病、免疫系疾患、心血管疾患、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、又はパーキンソン病である。
【００７１】
本発明に係る化合物からなる薬物組成物の応用において、前記疾患は、充実性腫瘍又は液体性腫瘍を含む腫瘍である。
【００７２】
本発明に係る化合物からなる薬物組成物の応用において、前記腫瘍は、具体的に、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、膀胱癌、腎臓又は尿路の癌、腎臓癌、中枢神経中枢系（CNS）の腫瘍、脊椎腫瘍、垂体腺腫、胃腸間質腫瘍、結腸直腸腫瘍、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、肥満細胞症、膠腫、肉腫、リンパ腫からなる群から選ばれた一種又は任意多種の組合せである。
【００７３】
本発明は、前記の任意一種又は任意多種の化合物、又はその薬物学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いは、いずれかの一項に記載した任意一種又は任意多種の化合物のラセミ体、エナンチオマー又はその薬物学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを含有する、プロテインキナーゼ及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の活性異常による疾患を治療するための薬物である。
【００７４】
本発明に係る薬物は、さらに、薬物学的に許容可能な担体を1種又は多種含有する。
【００７５】
本発明に係る前記の任意一種の薬物の製剤の形態は、（1）経口剤、（2）注射剤、（3）坐剤、（4）鼻孔吸入剤、（5）点眼剤、（6）皮膚用パッチ剤である。
【００７６】
一連の実験により、本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物は、以下のような有益な効果を有する。（1）キナーゼ及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の活性を抑制するスクリーニング実験により、本発明に係る化合物は、一連のプロテインキナーゼ、その突然変異体及びヒストン脱アセチル化酵素に対して強力な抑制効果を有することが分かる。（2）動物に対する抗腫瘍実験により、該キノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物は、腫瘍を顕著的に抑制でき、且つ明らかな毒性を有しないと分かる。（3）本発明に係る化合物は、他の抗腫瘍薬物とともに併用することにより、相乗作用（synergistic）又は付加（additive）効用を表現できる。（4）本発明に係る化合物は、他の腫瘍を治療する方法、例えば放射線療法、介入治療法などとともに併用することができる。これによって、本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物は、プロテインキナーゼの活性異常及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の活性異常による疾患を効果的に治療する薬物として用いられることができる。
【００７７】
本発明に係る化合物で治療される、プロテインキナーゼ及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の活性異常による疾患において、前記腎臓癌が副腎癌、腎細胞癌、骨盤癌であり、前記膠腫が脳幹神経膠腫、神経内分泌膠腫、神経膠腫である。
【００７８】
本発明に係る化合物で治療される、プロテインキナーゼ及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の活性異常による疾患において、前記疾患は、腫瘍の以外に、乾癬（牛皮癬とも言う）、肝硬変、糖尿病、血管新生の関連疾患、再狭窄の関連疾患、AMDのような眼病、関節リウマチ及び他の炎症、自己免疫疾患（例えば、エイズなど）のような免疫系疾患、アテローム性動脈硬化のような心血管疾患、腎疾患、癲癇及び例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病などの神経変性疾患などであってもよい。
【００７９】
本発明に係る化合物からなる薬物組成物は、ヒト患者のような哺乳動物の、プロテインキナーゼ及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の活性異常による疾患を治療するために用いられる。
【００８０】
本発明に係る化合物（そのラセミ体、エナンチオマー、及び他の立体異性体を含む）又は薬物学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ（formulation）は、製剤工程により、適当な薬物学的に許容可能な担体及び薬物学的に常用な補剤とともに、投与容易の薬物組成物を製造してなる。
【００８１】
本発明に係る化合物からなる薬物組成物の投与形態は、（1）経口の形態、例えば、錠剤、カプセルなど、（2）注射の形態、例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、眼球内注射、腹腔内注射など、（3）肛門用の形態、例えば、坐剤、ゲル化剤など、（4）鼻孔吸入の形態、例えば、スプレー、エアロゾルなど、（5）点眼剤、（6）皮膚用パッチ剤であってもよい。また、薬剤放出系統、例えば、リポソーム（liposome）、持続性放出技術などを使用してもよい。特に、投与形態としては経口又は注射が好ましく、経口がより好ましい。
【００８２】
本発明に係る化合物からなる薬物組成物の各種の剤型は、医薬工業分野における通常な方法で製造されることができる。例えば、混合、溶解、造粒、粉砕、乳化、カプセル、糖衣、凍結乾燥、噴霧凍結などが挙げられる。
【００８３】
本発明に係る化合物の含有量は、前記薬物組成物に対して0.001-100％である。ヒトを含む哺乳動物にこの薬物組成物を投与する有効量は、1kgの体重あたり一日0.1-500mgであり、好ましい有効量は1kgの体重あたり一日1-100mgである。この有効量は前記範囲の内であれば、本発明に係る化合物は、プロテインキナーゼ及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の活性を抑制し、及びプロテインキナーゼ及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の活性異常による疾患（例えば、癌）を治療するような薬理作用を発揮することができる。
【００８４】
本発明に係る薬物の使用頻度は、使用される化合物や薬物組成物、及び対応の疾患によって異なるが、一般的に、本発明に係る薬物組成物は、一日あたり1-6回に投与され、好ましい投与頻度は、一日あたり1-3回に投与されることである。
【００８５】
本発明に係る薬物組成物の包装方法及び保存方法は、通常の西洋薬と同じであり、例えば、固体剤型の場合、それを直接にガラス瓶やプラスチック瓶、紙製瓶又は金属瓶に入れて、さらに薬物の質量を維持するように、瓶内に乾燥剤などを入れることが好ましい。液体剤型の場合、通常、それをガラス瓶、プラスチック瓶又は金属瓶、或いはチューブに入れる。エアゾール型の場合、通常、薬剤組成物を減圧弁を備える金属製又はプラスチック製の容器に入れる。
【００８６】
用語の説明
以下、本発明に係る用語について定義する。本発明に使用される可変基は、例えば、Ra、Rb、mなどが、本部分（即ち、「用語の説明」の部分である）に適応される。
【００８７】
当業者の公知の知識に基づいて、多くの化学反応を溶媒中で行うことがよく知られる。本発明に係る化合物を製造するための常用な溶媒（solvent）としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、2-メトキシエタノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、THF、ジオキサン、DME、酢酸エチル、エチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、アセト二トリル、DMF、DMSO、或いはこれらの2種又は多種の混合物などを含んでもよいが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
化学反応は、時には、酸又は塩基の存在で発生する必要がある。本発明に係る化合物を製造するための常用な塩基（Base）としては、Et3N、Me3N、i-Pr2NEt、ピリジン、DBU、DABCO、テトラメチルグアニジン、NaOH、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KF、CsF、K3PO3、K2HPO4、KH2PO4、NaH、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、NaN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2、KN(SiMe3)2、或いはこれらの2種又は多種の混合物などを含んでもよいが、これに限定されるものではない。本発明に係る化合物を製造するための常用な酸（Acid）としては、HCO2H、AcOH、TFA（トリフルオロ酢酸）、HCl（塩酸）、H2SO4、HNO3、H3PO4、p-TsOH、PhSO3H、CSA、MsOHなど、又はルイス酸であるZnCl2、AlCl3、BF3・OEt2などを含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【００８９】
化学反応は、時には、カップリング剤の存在で発生する必要がある。本発明に係る化合物を製造するための常用なカップリング剤（coupling reagent）としては、DCC、EDC、HATU、TBTU、PyBOP、HCTU、BOP、DIC、HOBt、HOAt、CDI、DEPBTなどを含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【００９０】
本発明に係る化合物を製造するためのある工程において、還元反応（reduction）及び還元剤（reducing reagents）を使用する必要がある。前記還元剤としては、H2+Pd/C、H2+Pd(OH)2、H2+PtO2、H2+Raney Ni、H2NNH2+Raney Ni、Mg+MeOH、Fe+AcOH、Fe+HCl、Zn+AcOH、Zn+HCl、Zn+NH4OAc、SnCl2、LiAlH4、NaBH4、NaBH3(CN)、NaB(OAc)3H、BH3などを含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【００９１】
本発明に係る化合物を製造するためのある工程において、脱保護基（deprotection）を必要とする。保護基がBocである場合は、常用な脱保護剤として、HCl、TFA、H2SO4などを含んでもよいが、これに限定されるものではない。保護基がCBZである場合は、常用な脱保護剤として、濃HCl、H2+Pd/Cなどを含んでもよいが、これに限定されるものではない。保護基がBnである場合は、常用な脱保護剤として、H2+Pd/C、H2+Pd(OH)2、H2+Pd/C+HClなどを含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【００９２】
一般的に、本発明に係る化合物を製造する反応は、室温で行われるが、時には、温度を-78℃に低減し、又は200℃に加熱する必要がある。一般的に、反応は前記溶媒、温度及び通常の攪拌の条件で行われるが、時には、電子レンジ中で行われる必要がある。使用される塩基、溶媒や触媒が水や酸素に対して敏感である場合には、反応は無水及び無酸素の条件で行われる必要があり、この場合、プロトン性溶媒を使用することができない。
【００９３】
「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明に係る化合物と、無機酸、有機酸、無機塩基、又は有機塩基とを化学反応させることにより形成される塩であり、このような塩は、本発明に係る化合物の生物学的な活性及び有効性を維持する。前記無機酸又は有機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、過塩素酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、置換基含有ベンゼンスルホン酸（例えば、p-トルエンスルホン酸）、イソニコチン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、ウロン酸、サッカリン酸又はショ糖酸、蟻酸、安息香酸、グルタミン酸、ビスヒドロキシナフテン酸、ソルビン酸などであってもよい。前記無機塩基又は有機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化第二鉄、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化アルミ二ウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア水、有機第四級アンモニウム水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸マグネシウム、有機第四級アンモニウム炭酸塩、重曹、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素バリウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素化有機第四級アンモニウムなどであってもよい。
【００９４】
「溶媒和物」とは、本発明に係る化合物が化学分野に常用の溶媒と、共有結合、水素結合、イオン結合、ファンデルワールス力、錯体、インクルーションなどにより形成された安定なものである。前記溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アセトン、アセトニトリル、エチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテルなどであってもよい。
【００９５】
「水和物」とは、溶媒が水である溶媒和物を意味する。
【００９６】
「プロドラッグ」とは、化学合成又は物理的な方法により本発明に係る化合物を他方の化合物に転換させて、当該他方の化合物を哺乳動物に投与してから、動物の体内で本発明に係る化合物に転換し戻す可能なものである。「プロドラッグ」を利用する方法は、薬物化合物自身の不良、悪い物理化学性質や製薬性を避けるためである。
【００９７】
「ラセミ体、エナンチオマー及び別の立体異性体」とは、化合物が同じ化学式及び同じ分子量を有するが、原子同士の結合方式及び空間の配列により異なる化合物が形成されるので、このような化合物は異性体又は立体異性体と呼ばれる。これらの異性体は互いに鏡像関係となって、即ち、左手と右手のように、類似が見られるが完全に重なり合うことができない場合、このような化合物はエナンチオマーと呼ばれる。エナンチオマーの絶対構造は、(R)-及び(S)-、或いはR-及びS-で示される。エナンチオマーの絶対構造を確定するルールは、具体的にChapter 4 of 「Advanced Organic Chemistry,」 4th edition（by J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992）を参照する。(R)-及び(S)-のエナンチオマーは、偏光を相対に回転させる作用を有し、既ち、左旋性と右旋性を有する。(R)-及び(S)-のエナンチオマーは1：1の割合で混合・存在する場合、この混合物は偏光を回転させる作用を有さず、この場合、該混合物がラセミ体と呼ばれる。
【００９８】
本発明に係る化合物は、互変異性体（tautomers）、回転異性体（rotamers）、シス-トランス異性体などが存在し得る。これらの用語は、J. Marchの「Advanced Organic Chemistry,」4th editionにおいて見つかって理解される。これらの異性体は本発明に係る化合物と同じプロテインキナーゼ活性抑制の作用を有すれば、これらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００９９】
本分野における常識に基づいて、本発明に係る化合物を哺乳動物（例えば、人）に投与した後、動物の体内で異なる酵素によりいろいろな代謝物に代謝される可能であるが、これらの代謝物は本発明に係る化合物と類似するプロテインキナーゼ活性抑制の作用を有すれば、これらの代謝物も本発明の範囲に含まれる。
【０１００】
「薬物組成物」とは、本発明に係る化合物中の一つ又は複数、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグを、別の化学成分（例えば、薬学的に許容可能な担体）に混合する。薬物組成物は、動物への投与の工程を促進することを目的とする。前記薬物組成物には、薬学的に許容可能な担体の他に、薬（剤）学的に常用の助剤も含んでもよい。前記助剤としては、例えば、抗細菌剤、抗真菌剤、抗微生物剤、保存剤、着色剤、可溶剤、増粘剤、界面活性剤、錯化剤、タンパク質、アミノ酸、脂肪、糖類、ビタミン、ミネラル、微量元素、甘味料、色素、エッセンス及びこれらの混合物などが挙げられる。
【０１０１】
「薬学的に許容可能な担体」とは、薬物組成物における非活性成分であり、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖（例えば、乳糖、マンニトール）、澱粉、シクロデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸マグネシウム、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、ゲル、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ポリエトキシ硬化ヒマシ油、胡麻油、コーンオイル、ピーナッツ油などが挙げられる。
【０１０２】
「アルキル基」とは、特定の炭素数を有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素基であり、例えば、C1-12のアルキル基とは、少なくとも1個、最大12個の炭素を有する直鎖又は分岐の基である。C0のアルキル基とは共有単結合を示す。本発明に係るアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ネオペンチル、2-メチル-1ヘキシルなどを含んでもよいが、これに限定されるものではない。本発明において、前記のアルキル基とはアルキレン基を示すこともあり、即ち、アルキル基から一つの水素原子が脱離して形成された基である。アルキル基やアルキレン基の一つ又は全部の水素原子は、下記どおりの置換基により置換されてもよい。前記置換基としては、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリシクリル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキソ基（oxo）、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオアミノカルボニルオキシ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRbであり、Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基からなる群から選ばれてもよく、且つ、Ra及びRbは窒素原子とともに5価又は6価の複素環を形成してもよい。
【０１０３】
「シクロアルキル基」又は「シクロパラフィン」とは、特定の炭素数を有する単環、二環又は多環の炭化水素基であり、二環又は多環の場合に、縮合環（二環又は多環は、二つの隣接の炭素原子を共用する）又はスピロ環（二環又は多環は、一つの炭素原子を共用する）として形成されてもよく、例えば、C1-12のシクロアルキル基は、少なくとも1個、最大12個の炭素を有する単環、二環又は多環の炭化水素基である。C0シクロアルキル基は、共有単結合を示す。シクロアルキル基において、不飽和の二重結合又は三重結合を含んでもよいが、完全に共役のπ電子系を含んでいない。本発明において、前記のシクロアルキル基とはシクロアルキレン基を示すこともあり、即ち、シクロアルキル基から一つの水素原子が脱離して形成される基である。本発明に係るシクロアルキル基は、シクロプルピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテン基、シクロヘプタトリエン、アダマント（表1に示す）などを含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【０１０４】
【表１】
0005795826.tif 000016
【０１０５】
シクロアルキル基又はシクロパラフィンの一つ又は全ての水素原子は、下記の置換基により置換されてもよい。前記置換基としては、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリシクリル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキソ（oxo）基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオオキシカルボニルアミノ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRbが挙げられる。Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、又はトリフルオロメチルスルホニル基等から選ばれて、且つ、Ra及びRbは窒素原子とともに5価又は6価の複素環を形成してもよい。
【０１０６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【０１０７】
「アルコキシ基」とは、特定の炭素数を有するアルキル基が酸素原子を介して他のグループに結合されるものである。本発明に係るアルコキシ基としては、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、シクロペンチルオキシ基、シクロへキシルオキシ基、イソプロポキシル基、ネオペンチルオキシ基、2-メチル-1-へキシルオキシ基などを含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【０１０８】
「シクロアルコキシ基」は、特定の炭素数を有するシクロアルキル基が酸素原子を介して他のグループに結合されるものである。本発明に係るシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシル基、シクロブトキシル基、シクロへキシルオキシ基などを含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【０１０９】
「アリール基」とは、炭素数6-12の炭素原子からなる単環、二環又は多環のグループであり、その中、少なくとも1つの環が完全な共役のπ電子系を有し、且つ、N+2ルールに合致し、即ち、芳香性を有するが、グループ全体は完全に共役する必要がない。アリール基は、アリーレン基として示されてもよく、即ち、アリール基の構造において、他のグループとの結合箇所は2箇所以上がある。本発明に係るアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、ジヒドロインデン基、テトラヒドナフタリンなどを含んでもよいが、これに限定されるものではない。アリール基における一つ又は全ての水素原子は、下記の置換基により置換されてもよい。前記置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリシクリル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキソ（oxo）基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオアミノカルボニルオキシ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRbであり、Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、又はトリフルオロメチルスルホニル基等から選ばれて、且つ、Ra及びRbは窒素原子とともに5価又は6価の複素環を形成してもよい。
【０１１０】
「ヘテロアリール基」とは、水素原子以外の5-12個の環原子からなる単環、二環又は多環のグループであり、その中、少なくとも1つの原子はO、N又はS(=O)m（m=0-2）であり、それに、少なくとも1つの環は完全な共役のπ電子系を有し、且つ、N+2ルールに合致し、即ち、芳香性を有するが、グループ全体は完全に共役する必要がない。例えば、C5のヘテロアリール基とは、5個の環原子からなるアリール環基であり、その中、少なくとも1つの原子はO、N又はS(=O)m（m=0-2）である。ヘテロアリール基は、ヘテロアリーレン基として示されてもよく、即ち、ヘテロアリーレン基の構造において、他のグループとの結合箇所は2箇所以上がある。本発明に係るヘテロアリール基としては、ピリジン、ピリドン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、アザインドール、ベンゾイミダゾール、インドリン、インドロン、キニーネなど（例えば、表2に示すもの）を含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【０１１１】
【表２】
0005795826.tif 000017
【０１１２】
ヘテロアリール基における一つ又は全ての水素原子は、下記の置換基により置換されてもよい。前記置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリシクリル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキソ（oxo）基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオアミノカルボニルオキシ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRbであり、Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、又はトリフルオロメチルスルホニル基などから選ばれて、且つ、Ra及びRbは窒素原子とともに5価又は6価の複素環を形成してもよい。
【０１１３】
「ヘテロアリシクリル基、又は複素環」とは、水素原子以外の3-12個の環原子からなる単環、二環又は多環のアルキル基又はアルカンであり、その中、少なくとも1つの原子はO、N又はS(=O)m（m=0-2）である。例えば、C6のヘテロアリシクリル基とは、6個の環原子からなる単環基であり、その中、少なくとも1つの原子はO、N又はS(=O)m（m=0-2）である。このような環において、単結合の他に、二重結合又は三重結合を含んでもよいが、この二重結合又は三重結合は、完全な共役である芳香構造を構成していない。これらの単環、二環又は多環のアルキル基又はアルカンは、縮合環、架橋環又はスピロ環として示されてもよい。前記のヘテロアリシクリル基とはヘテロアリシクリル基イデンを示すこともあり、即ち、ヘテロアリシクリル基から一つの水素原子が脱離して形成される基である。本発明に係るヘテロアリシクリル基又は複素環は、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、トロペノールなど（例えば、表3に示すもの）を含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【０１１４】
【表３】
0005795826.tif 000018
【０１１５】
ヘテロアリシクリル基又は複素環における一つ又は全ての水素原子は、下記の置換基により置換されてもよい。前記置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリシクリル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキソ（oxo）基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオアミノカルボニルオキシ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRbであり、Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、又はトリフルオロメチルスルホニル基等から選ばれて、且つ、Ra及びRbは窒素原子とともに5価又は6価の複素環を形成してもよい。
【０１１６】
「アリールオキシ基」とは、アリール基が酸素原子を介して他のグループに結合されるものである。本発明に係るアリールオキシ基は、フェノキシ、ナフトキシなどを含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【０１１７】
「ヘテロアリールオキシ基」とは、ヘテロアリール基が酸素原子を介して他のグループに結合されるものである。本発明に係るヘテロアリールオキシ基は、4−ピリジルオキシ、2−チオフェンオキシなどを含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【０１１８】
「アミノ基」とは、H2N-であり、又はその水素原子が置換されたH2N-、即ち、RaHN-及びRaRbN-である。
【０１１９】
「oxo」又は「オキソ基」は、=Oを示す。即ち、酸素原子は二重結合により炭素原子又はN、S、Pなどの複素原子に結合される。オキソ基に置換された例としては、表4に示すものを含んでもよいが、これに限定されるものではない。
【０１２０】
【表４】
0005795826.tif 000019
【０１２１】
ヒドロキシ基とは-OHである。
ニトロ基とは-NO2である。
カルボキシル基とは-CO2Hである
メルカプト基とは-SHである。
アルキルメルカプト基とはアルキル-S-である。
アリールメルカプト基とはアリール-S-である。
カルボニル基とは-C(=O)-である。
チオカルボニル基とは-C(=S)-である。
C-アミド基とは-C(=O)NRaRbである。
N-アミド基とはC(=O)NRa-である。
O-アミノオキシカルボニル基とは-O-C(=O)NRaRbである。
N-アミノオキシカルボニル基とはO-C(=O)NRa-である。
O-チオアミノオキシカルボニル基とは-O-C(=S)NRaRbである。
N-チオアミノオキシカルボニル基とはO-C(=S)NRa-である。
C-エステル基とは-C(=O)ORaである。
N-エステル基とはC(=O)O-である。
アセチル基とはCH3C(=O)-である。
スルホニル基とは-SO2Raである。
トリフルオロメチルスルホニル基とはCF3SO2-である。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】図1は本発明に係る化合物の分子構造式である。
【図２】図2は実施例1に係る本発明の化合物のマウス腫瘍に対する抑制作用の実物対照図である。
【図３】図3は実施例1に係る本発明の化合物のマウス腫瘍に対する抑制作用の曲線対照図である。
【図４】図4は実施例1に係る本発明の化合物のマウス腫瘍に対する抑制実験における溶媒組と治療組のマウス体重変化の図である。
【図５】図5は実施例9に係る本発明の化合物のマウス腫瘍に対する抑制作用の実物対照図である。
【図６】図6は実施例9に係る本発明の化合物のマウス腫瘍に対する抑制作用の曲線対照図である。
【図７】図7は実施例9に係る本発明の化合物のマウス腫瘍に対する抑制実験における溶媒組と治療組のマウス体重変化の図である。
【発明を実施するための形態】
【０１２３】
以下、本発明に係る化合物の製造方法及び発明効果を理解しやすくするために、具体的な実施例を結合して本発明について詳しく説明するが、本発明は実施形態に限定されるものではない。
【０１２４】
実施例における英文略語及び相応的な和訳を下記の通りに示す。ここに挙げなかった略語を実施例に使った場合、本分野における通常の意味を表す。
DMSO：ジメチルスルホキシド      DMSO-d6：6重水素化ジメチルスルホキシド
TMS：テトラメチルシラン          DCM：ジクロロメタン
CDCl3：重水素化クロロホルム      CD3OD：重水素化メタノール
DME：1, 2-ジメトキシエタン       THF：テトラヒドロフラン
EtOAc：酢酸エチル                MeOH：エタノール
HCl：塩化水素又は塩酸            aq：水溶液
TLC：薄層クロマトグラフィー      LC-MS：液体クロマトグラフィー-質量分析
g：グラム                        mg：ミリグラム
mmol：ミリモル                  μM：マイクロモル
pM：ピコモル                    μL：マイクロリットル
nM：ナノモル                    [M+H]：質量分析における分子イオンピーク
N：当量濃度                      m/z：質量電荷比
δ：化学シフト                    DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
HATU：2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート。
【０１２５】
一般的な実験条件：
核磁気共鳴の水素スペクトル及び炭素スペクトルは、Varian INOVA 500NB、Varian 400 MHz又はBruker 400 MHzの装置により測定される（重水素化DMSO、重水素化クロロホルム、重水素化メタノールなどを溶媒とし、TMSを内部標準物とする）。マススぺクトルは、液体クロマトグラフィー-質量分析計（アメリカWaters社製、ESI又はAPCIイオン源のZQ4000を採用する）により測定される。紫外スペクトルは、日本日立社製のUV-3010紫外分光光度計により測定される。赤外スペクトルは、NICOLET6700赤外分光光度計（KBrで錠剤を製造する）により測定される。高速液体クロマトグラフィーは、Waters製2695 ZORBAX高速液体クロマトグラフィー計（カラム：Bx-C8 5μ 150×4.6mm）により測定される。融点測定は、Electrothermalデジタル融点測定装置IA9100により測定され、補正されていない。
【０１２６】
出発原料、試薬及び溶媒としては、Beta-Pharma Shanghai、Shanghai PI Chemicals、AndaChem Taiyuan、Shanghai FWD Chemicals、Sigma-Aldrich Milwaukee WI USA、Acros Morris Plains NJ USA、Frontier Scientific Logan Utah USA、Alfa Aesar Ward Hill MA USAなどのサプライヤーから購入してもよく、従来の文献に基づき製造してもよい。特に説明しない限り、溶媒は、乾燥をしなくサプライヤーからの製品をそのままに使用してもよく、又は、分子篩で乾燥してもよい。
【０１２７】
以下、本発明に係る化合物を製造するための必要な各中間体（中間体A、中間体B、中間体C、中間体D、中間体F、中間体G、中間体H、中間体I、中間体J、中間体K、中間体Lを含む）の製造方法である。
【０１２８】
中間体A：4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-メトキシキノリル-7-オールの製造方法
【０１２９】
【化１５】
0005795826.tif 000020
【０１３０】
文献（WO2008/035209）に基づき製造される。得られた生成物を同定した結果：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 11.74 (s, br, 1 H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 2.8 Hz, J = 10.4 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H)。
【０１３１】
中間体B：4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-7-メトキシキノリル-6-オールの製造方法
【０１３２】
【化１６】
0005795826.tif 000021
【０１３３】
文献（WO2003/033472及びWO2004/039782）に基づき製造される。得られたものを同定した結果：マススペクトル m/z：331.12 [M+H]。
【０１３４】
中間体C：4-[[4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-キノリル]オキシメチル] ピペリジン-1-メタン酸t-ブチルの製造方法
【０１３５】
【化１７】
0005795826.tif 000022
【０１３６】
文献（WO2008/076415）に基づき製造される。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：498.21 [M+H]。
【０１３７】
中間体D：1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンメタン酸の製造方法
【０１３８】
【化１８】
0005795826.tif 000023
【０１３９】
文献（WO2005/030140）に基づき製造される。得られた生成物を同定した結果：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ=13.0 (s, 1 H), 10.6 (s, 1 H), 7.62-7.57 (m, 2 H), 7.15-7.09 (m, 2 H), 1.39 (s, 4 H)。
【０１４０】
中間体E：4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-ヒドロキシキノリン臭化水素酸塩の製造方法
【０１４１】
【化１９】
0005795826.tif 000024
【０１４２】
4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-メトキシ-7-ヒドロキシキノリン（中間体A）の臭化水素酸塩（40g又は97mmol）のメタノール（1000mL）溶液にラネーニッケル（40g）を入れて得られた混合物を、20℃及び30psiの水素ガス圧力で19時間攪拌した。触媒をろ過し除去して、ろ液を減圧で濃縮して、目的の生成物である4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-ヒドロキシキノリン臭化水素酸塩34.4g（収率：93.3％）を得る。得られた生成物を同定した結果：マススペクトル m/z：300.9[M+H]。
【０１４３】
中間体F：4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-7-メトキシ-6-ヒドロキシキノリン臭化水素酸塩の製造方法
【０１４４】
【化２０】
0005795826.tif 000025
【０１４５】
中間体Bから、中間体Eと同様な方法により製造される。得られる生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：301.0[M+H]。
【０１４６】
中間体G：N1’-[3-フルオロ-4-[(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-キノリル)オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造方法
【０１４７】
【化２１】
0005795826.tif 000026
【０１４８】
4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-ヒドロキシキノリン臭化水素酸塩（中間体E、30g又は79mmol）、1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンメタン酸（中間体D、40g又は180mmol）、DIPEA（48.8g又は400mmol）、HATU（115g又は300mmol）及びDMAP（12.9g又は100mmol）を300mLのDMFに入れた混合物を、30〜40℃で一晩攪拌してから、それを200mL水に入れて、酢酸エチルで抽出した（毎回ごとに200mLで3回抽出）。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥して、約150mLに濃縮して、その後、15％の水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄して（毎回ごとに100mLで3回洗浄）、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（1％〜10％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）で精製して、目的の生成物であるN1’-[3-フルオロ-4-[(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-キノリル)オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを22g（収率：55％）を得る。得られた生成物を同定した結果：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 10.11 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 2.0 Hz, 13.2 Hz, 1 H), 7.66-7.61 (m, 2 H), 7.56-7.52 (m, 2 H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 6.45 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 10.4 Hz, 4 H)。マススペクトルm/z：506.2[M+H]。
【０１４９】
中間体H：N1’-[3-フルオロ-4-[(6-ヒドロキシ-7-メトキシ-4-キノリル)オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造方法
【０１５０】
【化２２】
0005795826.tif 000027
【０１５１】
中間体Fと中間体Dから、中間体Gと同様な方法により製造される。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：506.1[M+H]。
【０１５２】
中間体I：N1-[3-フルオロ-4-[(6-メトキシ-7-(4-ピペリジルメトキシ)-4-キノリル)オキシ]フェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド二塩酸塩の製造方法
【０１５３】
【化２３】
0005795826.tif 000028
【０１５４】
第一工程：4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシメチル]ピペリジン-1- メタン酸t-ブチルの製造：中間体C（1.5g又は3.0mmol）、中間体D（1.7g又は7.6 mmol）、DIPEA（1.55g又は12.0 mmol）、HATU（2.3g又は6.0 mmol）、DMAP（0.183g又は1.5 mmol）を60mLのDMFに入れた混合物を、30〜40℃で一晩攪拌した。それを減圧で濃縮し、残物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：1〜5％MeOH in DCM）で精製して、目的の化合物を1.9g（収率：90％）得た。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：703.30[M+H]。
【０１５５】
第二工程：N1-[3-フルオロ-4-[(6-メトキシ-7-(4-ピペリジルメトキシ)-4-キノリル)オキシ]フェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド二塩酸塩の製造：0℃で、前の工程で得られた4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシメチル]ピペリジン-1- メタン酸t-ブチル（1.6g又は2.3 mmol）のEtOAc（40mL）溶液にHClの飽和EtOAc溶液（40mL）を入れて得られる混合物を、室温で4時間攪拌した。ろ過で沈殿を収集し、EtOAcで洗浄して、目的の化合物を1.0g（収率：69％）得た。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：603.10[M+H]。
【０１５６】
中間体J：N1’-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-(4-ピペリジルメトキシ)-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド二塩酸塩の製造方法
【０１５７】
【化２４】
0005795826.tif 000029
【０１５８】
中間体Iと同様な製造方法により製造された。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：603.24[M+H]。
【０１５９】
中間体K：N1’-[4-[[7-(3-アミノプロポキシ)-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド二塩酸塩の製造方法
【０１６０】
【化２５】
0005795826.tif 000030
【０１６１】
第一工程：3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)プロピルメタンスルホン酸エステルの製造：0℃で、N-(3-ヒドロキシプロピル)カルバミン酸t-ブチル（10g又は57.5 mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液にトリエチルアミン（11.6g又は115 mmol）を入れてから、メタンスルホニルクロリド（7.9g又は69 mmol）を滴下した。得られた混合物を0℃で1時間攪拌してから、50mLの水に入れて、ジクロロメタンで抽出して（毎回ごとに100mLで3回抽出）、有機相を混合して、乾燥し、濃縮して、生成物である3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)プロピルメタンスルホン酸エステルを13.1g（収率：94％）得た。得られた生成物を同定した結果：1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ= 4.76 (s, 1 H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.22-3.24 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 1.89-1.92 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H)。
注意：当該生成物はあまり安定しなくて、製造後できるだけ速やく使用する必要がある。
【０１６２】
第二工程：N-[3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピル]カルバミン酸t-ブチルの製造：3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)プロピルメタンスルホン酸エステル（15g又は59.4 mmol）とN1’-[3-フルオロ-4-[(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-キノリル)オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド（中間体G、6g又は11.88 mmol）のDMF溶液80mLに、炭酸セシウム（11.6g又は35.6 mmol）を入れた。得られた混合物を20℃で一晩攪拌してから、200mLの水に入れて、酢酸エチルで抽出した（毎回ごとに200mLで3回抽出）。有機相を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5％〜20％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）により精製して、目的の生成物であるN-[3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピル]カルバミン酸t-ブチルを6g（収率：76％）を得る。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：663.1[M+H]。
【０１６３】
第三工程：N1’-[4-[[7-(3-アミノプロポキシ)-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド二塩酸塩の製造：N-[3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピル]カルバミン酸t-ブチル（6g又は9.06 mmol）の酢酸エチル溶液20mLに、4M HClの酢酸エチル溶液40mLを滴下して、滴下終了の後、混合物を20℃で1時間攪拌して、減圧で濃縮して、生成物であるN1’-[4-[[7-(3-アミノプロポキシ)-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド塩酸塩を4.8g（収率：95％）得た。得られる生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：562.9[M+H]。
【０１６４】
中間体L：N1’-[4-[[6-(3-アミノプロポキシ)-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド二塩酸塩の製造方法
【０１６５】
【化２６】
0005795826.tif 000031
【０１６６】
中間体Kと同様な製造方法により製造された。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：562.9[M+H]。
【０１６７】
実施例1
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０１６８】
【化２７】
0005795826.tif 000032
【０１６９】
第一工程：N1’-[3-フルオロ-4-[(6-メトキシ-7-(4-ピペリジルメトキシ)-4-キノリル)オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド二塩酸塩（中間体I、3g又は9.4 mmol）とブロモ酢酸エチル（1.44g又は9.4 mmol）のDMF溶液20mLに炭酸セシウム（3.1g又は9.4 mmol）を入れて得られた混合物を、室温で一晩攪拌して、200mLの水に入れて、酢酸エチルで抽出して（毎回ごとに50mLで3回抽出）、有機相を混合し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧で濃縮して、粗生成物である2-[4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシメチル]-1-ピペリジル]酢酸メチルを1.8g得て、石油エーテルで洗浄してから、精製せずにそのまま次の工程に使用する。
【０１７０】
第二工程：2-[4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシメチル]-1-ピペリジル]酢酸メチル（1.8g粗生成物又は2.67 mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（1.84g又は26.7 mmol）のメタノール溶液20mLに、水酸化ナトリウム（1.07g又は26.7 mmol）を入れて得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過して、ろ液を減圧で濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0％〜10％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）により精製して、目的の生成物であるN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを225mg（収率：12.5％）を得る。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：676.1[M+H]。
【０１７１】
実施例2
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０１７２】
【化２８】
0005795826.tif 000033
【０１７３】
中間体Jを使用して、実施例1と同様な方法により製造される。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：676.1[M+H]。
【０１７４】
実施例3
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０１７５】
【化２９】
0005795826.tif 000034
【０１７６】
第一工程：N1’-[4-[[7-(3-アミノプロポキシ)-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド塩酸塩（中間体K、2g又は3.56 mmol）とブロモ酢酸メチル（0.55g又は3.56 mmol）のアセトニトリル溶液30mLに炭酸セシウム（3.48g又は10.68 mmol）を入れて得られた混合物を、20℃で一晩攪拌してから、50mLの水に入れて、酢酸エチルで抽出して（毎回ごとに50mLで3回抽出）、有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5％〜20％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）により精製して、目的の生成物である2-[3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピルアミノ]酢酸メチルを0.9g（収率：40％）得た。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：635.1[M+H]。
【０１７７】
第二工程：2-[3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピルアミノ]酢酸メチル（0.9g又は1.42 mmol）のメタノール溶液30mLに、塩酸ヒドロキシルアミン（0.98g又は14.2 mmol）と水酸化ナトリウム（0.57g又は14.2 mmol）を入れて得られた混合物を、20℃で一晩攪拌した。反応混合物をろ過して、固体をメタノールで洗浄して、ろ液を減圧で濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（1％〜15％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）により精製して、目的の生成物であるN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを220mg（収率：24％）を得る。得られた生成物を同定した結果：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 11.08 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 21.2 Hz, 1 H), 7.68-7.64 (m, 2 H), 7.57-7.54 (m, 2 H), 7.47-7.44 (m, 2 H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.70 (m, 1 H), 3.18-3.15 (m, 4 H), 3.24-3.22 (m, 2 H), 1.49 (d, J = 5.2 Hz, 4 H)。マススペクトルm/z：636.1[M+H]。
【０１７８】
実施例4
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０１７９】
【化３０】
0005795826.tif 000035
【０１８０】
中間体Lを使用して、実施例3と同様な方法により製造される。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：636.1[M+H]。
【０１８１】
実施例5
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０１８２】
【化３１】
0005795826.tif 000036
【０１８３】
第一工程：N1’-[4-[[7-(3-アミノプロポキシ)-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド塩酸塩（中間体K、1.0g又は1.8 mmol）、アクリル酸メチル（0.28g又は3.25 mmol）及びDIPEA（5mL）をDMF10mLに入れた混合物を、40℃で一晩加熱して、反応混合物を20mLの水に入れて、酢酸エチルで抽出して（毎回ごとに50mLで3回抽出）、有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5％〜20％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）により精製して、目的の生成物である3-[3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピルアミノ]プロピオン酸メチルを0.648g（収率：55％）得た。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：649.1[M+H]。
【０１８４】
第二工程：3-[3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピルアミノ]プロピオン酸メチル（0.648gまたは1.00 mmol）のメタノール溶液30mLに、塩酸ヒドロキシルアミン（0.69g又は10.0 mmol）と水酸化ナトリウム（0.40g又は10.0 mmol）を入れて得られた混合物を、20℃で一晩攪拌した。混合物をろ過して、固体をメタノールで洗浄して、ろ液を減圧で濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（1％〜15％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）により精製して、目的の生成物であるN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを203mg（収率：31％）を得る。得られた生成物を同定した結果：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 10.70 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.65-7.63 (m, 2 H), 7.56-7.53 (m, 2 H), 7.45-7.43 (m, 2 H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 4.27 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.18-3.14 (m, 6 H), 2.21-2.19 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 4 H)。マススペクトルm/z：650.1[M+H]。
【０１８５】
実施例6
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０１８６】
【化３２】
0005795826.tif 000037
【０１８７】
中間体Lを使用して、実施例5と同様な方法により製造される。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：650.1[M+H]。
【０１８８】
実施例7
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０１８９】
【化３３】
0005795826.tif 000038
【０１９０】
第一工程：N1’-[3-フルオロ-4-[(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-キノリル)オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド（中間体G、2g又は3.96 mmol）とブロモ酢酸エチル（1.2g又は7.92 mmol）のDMF溶液20mLに炭酸セシウム（2.6g又は7.92 mmol）を入れて得られた混合物を、室温で一晩攪拌して、200mLの水に入れて、酢酸エチルで抽出して（毎回ごとに50mLで3回抽出）、有機相を混合し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧で濃縮して、粗生成物を2.1g得て、石油エーテルで洗浄してから、精製せずにそのまま次の工程に使用する。
【０１９１】
第二工程：2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸メチル（粗生成物2.1g又は3.64 mmol）及び塩酸ヒドロキシルアミン（2.5g又は36.4 mmol）のメタノール溶液20mLに、水酸化ナトリウム（1.46g又は36.4 mmol）を入れて得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過して、ろ液を減圧で濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0％〜10％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）により精製して、目的の生成物であるN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを251mg（収率：12％）を得る。得られた生成物を同定した結果：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 10.92 (s, 1 H), 10.39 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 1.6, 13.2 Hz, 1 H), 7.66-7.62 (m, 2 H), 7.55-7.51 (m, 2 H), 7.44-7.36 (m, 2 H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.44 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 1.47 (d, J = 2.0 Hz, 4 H)。マススペクトルm/z：579.1[M+H]。
【０１９２】
実施例8
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０１９３】
【化３４】
0005795826.tif 000039
【０１９４】
中間体Hを使用して、実施例7と同様な方法により製造される。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：579.1[M+H]。
【０１９５】
実施例9
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０１９６】
【化３５】
0005795826.tif 000040
【０１９７】
第一工程：N1’-[3-フルオロ-4-[(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-キノリル)オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド（中間体G、2g又は3.96 mmol）と4-ブロモ酪酸メチル（1.4g又は7.92 mmol）のDMF溶液20mLに炭酸セシウム（2.6g又は7.92 mmol）を入れて得られた混合物を、室温で一晩攪拌して、200mLの水に入れて、酢酸エチルで抽出して（毎回ごとに50mLで3回抽出）、有機相を混合し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧で濃縮して、粗生成物を1.5g得て、石油エーテルで洗浄してから、精製せずにそのまま次の工程に使用する。
【０１９８】
第二工程：4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酪酸メチル（粗生成物1.5g又は2.48 mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（1.71g又は24.8 mmol）のメタノール溶液20mLに、水酸化ナトリウム（1.00g又は24.8 mmol）を入れて得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過して、ろ液を減圧で濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0％〜10％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）により精製して、目的の生成物であるN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを290mg（収率：19％）を得る。得られた生成物を同定した結果：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 10.46 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 1.6, 13.2 Hz, 1 H), 7.65-7.62 (m, 2 H), 7.52-7.50 (m, 2 H), 7.43-7.38 (m, 2 H), 7.17-7.13 (m, 2 H), 6.41 (dd, J = 1.2, 5.6 Hz, 1 H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.18 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 1.46 (s, 4 H)。マススペクトルm/z：607.0[M+H]。
【０１９９】
実施例10
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０２００】
【化３６】
0005795826.tif 000041
【０２０１】
中間体Hを使用して、実施例9と同様な方法により製造される。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：607.1[M+H]。
【０２０２】
実施例11
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０２０３】
【化３７】
0005795826.tif 000042
【０２０４】
第一工程：N1’-[3-フルオロ-4-[(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-キノリル)オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド（中間体G、2g又は3.96 mmol）と5-ブロモペンタン酸メチル（1.55g又は7.92 mmol）のDMF溶液20mLに炭酸セシウム（2.6g又は7.92 mmol）を入れて得られた混合物を、室温で一晩攪拌して、200mLの水に入れて、酢酸エチルで抽出して（毎回ごとに50mLで3回抽出）、有機相を混合し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧で濃縮して、粗生成物を2.0g得て、石油エーテルで洗浄してから、精製せずにそのまま次の工程に使用する。
【０２０５】
第二工程：5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸メチル（粗生成物2.0g又は3.23 mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（2.22g又は32.3 mmol）のメタノール溶液20mLに、水酸化ナトリウム（1.29g又は32.3 mmol）を入れて得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過して、ろ液を減圧で濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0％〜10％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）により精製して、目的の生成物であるN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを284mg（収率：14.3％）を得る。得られた生成物を同定した結果：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 10.39 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 2.0, 15.6 Hz, 1 H), 7.66-7.62 (m, 2 H), 7.52-7.50 (m, 2 H), 7.44-7.39 (m, 2 H), 7.17-7.13 (m, 2 H), 6.41 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1 H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.06 (m, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.83-1.76 (m, 2 H), 1.72-1.64 (m, 2 H), 1.47 (d, J = 2.4 Hz, 4 H)。マススペクトルm/z：621.0[M+H]。
【０２０６】
実施例12
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０２０７】
【化３８】
0005795826.tif 000043
【０２０８】
中間体Hを使用して、実施例11と同様な方法により製造される。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：621.1[M+H]。
【０２０９】
実施例13
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０２１０】
【化３９】
0005795826.tif 000044
【０２１１】
第一工程：N1’-[3-フルオロ-4-[(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-キノリル)オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド（中間体G、2g又は3.96 mmol）と6-ブロモヘキサン酸メチル（1.66g又は7.92 mmol）のDMF溶液20mLに炭酸セシウム（2.6g又は7.92 mmol）を入れて得られた混合物を、室温で一晩攪拌して、200mLの水に入れて、酢酸エチルで抽出して（毎回ごとに50mLで3回抽出）、有機相を混合し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧で濃縮して、粗生成物を1.8g得て、石油エーテルで洗浄してから、精製せずにそのまま次の工程に使用する。
【０２１２】
第二工程：6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸メチル（粗生成物1.8g又は2.84 mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（1.96g又は28.4 mmol）のメタノール溶液20mLに、水酸化ナトリウム（1.14g又は28.4 mmol）を入れて得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過して、ろ液を減圧で濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0％〜10％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）により精製して、目的の生成物であるN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを207mg（収率：11.5％）を得る。得られた生成物を同定した結果：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 10.38 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.66-7.62 (m, 2 H), 7.52-7.50 (m, 2 H), 7.44-7.39 (m, 2 H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.41 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.06 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.00-1.98 (m, 2 H), 1.60-1.59 (m, 2 H), 1.47 (m, 6 H)。マススペクトルm/z：635.3[M+H]。
【０２１３】
実施例14
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０２１４】
【化４０】
0005795826.tif 000045
【０２１５】
中間体Hを使用して、実施例13と同様な方法により製造される。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：635.2[M+H]。
【０２１６】
実施例15
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０２１７】
【化４１】
0005795826.tif 000046
【０２１８】
第一工程：N1’-[3-フルオロ-4-[(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-キノリル)オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド（中間体G、2g又は3.96 mmol）と7-ブロモヘプタン酸メチル（1.77g又は7.92 mmol）のDMF溶液20mLに炭酸セシウム（2.6g又は7.92 mmol）を入れて得られた混合物を、室温で一晩攪拌して、200mLの水に入れて、酢酸エチルで抽出して（毎回ごとに50mLで3回抽出）、有機相を混合し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧で濃縮して、粗生成物を1.7g得て、石油エーテルで洗浄してから、精製せずにそのまま次の工程に使用する。
【０２１９】
第二工程：7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸メチル（粗生成物1.7g又は2.62 mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン（1.81g又は26.2 mmol）のメタノール溶液20mLに、水酸化ナトリウム（1.05g又は26.2 mmol）を入れて得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過して、ろ液を減圧で濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0％〜10％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出）により精製して、目的の生成物であるN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを315mg（収率：18.5％）を得る。得られた生成物を同定した結果：1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 10.38 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.0, 12.8 Hz, 1 H), 7.65-7.62 (m, 2 H), 7.51-7.50 (m, 2 H), 7.43-7.38 (m, 2 H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.41 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 1.98-1.95 (m, 2 H), 1.82-1.78 (m, 2 H), 1.55-1.44 (m, 8 H), 1.35-1.33 (m, 2 H)。マススペクトルm/z：649.1[M+H]。
【０２２０】
実施例16
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造：
【０２２１】
【化４２】
0005795826.tif 000047
【０２２２】
中間体Hを使用して、実施例15と同様な方法により製造される。得られた生成物を同定した結果：マススペクトルm/z：649.2[M+H]。
【０２２３】
実施例17
キナーゼ抑制のスクリーニング実験
本実施例は、DiscoveRx会社(4215 Sorrento Valley Blvd, San Diego, CA 92121)のKinomeScan（登録商標）(www.kinomescan.com)の体系において、実施例13に製造されたN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドが、濃度1000nMの場合に、96個のキナーゼを抑制する効果であり、その結果は表5に示された。
【０２２４】
該スクリーニング技術の詳しくは、Fabian, M. A. et al, Nat., Biotechnol. 2005, 23, 329及びKaraman, M. W. et al, Nat., Biotechnol. 2008, 26, 127を参照する。以上の代表的な効果から、本発明に係る化合物は、ALK、AXL、VEGFR2、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、EPHA2、MKNK2、SRC、TIE2などのキナーゼ及びその突然変異体に対して、高い抑制効果を有すると分った。従って、本発明に係る化合物は、これらのキナーゼの活性異常による疾患、例えば、癌、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管新生の関連疾患、眼病、免疫系疾患、心血管疾患を治療するために用いられる。
【０２２５】
【表５】
0005795826.tif 000048
【０２２６】
0005795826.tif 000049
【０２２７】
実施例18
腫瘍細胞におけるキナーゼに対しての抑制活性：本実施例は、Carna Biosciences, Inc. 会社（www.carnabio.com）のACD（Advanced Cellular Dynamics, 3550 General Atomics Court, Building 2, Room 639, San Diego, CA 92121. www.advancedcelldynamics.com）の細胞において、実施例9に製造されたN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの、キナーゼの活性の測定方法（参照文献：Daley, G. Q.; Baltimore, D. Proc. Natl. Acd. Sci. USA 1988 85(23), 9312）で、ALK、AXL、FLT3、VEGFR2、c-KIT、c-MET、PDGFR-β、RET及びSRCなどのキナーゼに対しての抑制活性を測定する。詳しい工程は下記の通りである。
【０２２８】
本発明に係る化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解させ、2mMの原液に調製してから、2μM-600pMの濃度範囲になるように7つの2倍希釈（half-log）系列に応じてDMSOで希釈する。
【０２２９】
測定方法
細胞株を、10％のウシ胎児血清及び抗生物質としてのRPMI-1640を含有する培地に維持した。対数増殖期の細胞を、穴ごとに5000個の細胞となるように増殖培地を50μL含有する384ウェルプレートに分布させた。希釈した化合物50ナノリットルを適宜な穴に添加して、二通を作成して、37℃、加湿した5％CO2雰囲気の培地に細胞を48時間培養した。CellTiter-GLOを15マイクロリットル添加して、発光を測定することによって、活性を測定する。
【０２３０】
測定結果
本発明の実施例9に製造された化合物は、細胞に9種類のキナーゼを抑制するIC50の値を表6に示す。
【０２３１】
【表６】
0005795826.tif 000050
【０２３２】
上記したデータから、本発明に係る化合物は、腫瘍細胞におけるAXL、FLT3、VEGFR2、c-KIT、c-MET、PDGFR-β及びRETのようなキナーゼに対して、強い抑制効果を有し、そのIC50値が12-154 nMの間にある。従って、本発明に係る化合物は、これらのキナーゼの活性異常による疾患、例えば、癌、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管新生の関連疾患、眼病、免疫系疾患、心血管疾患を治療するために用いられることができる。
【０２３３】
実施例19
HDAC酵素の11種類の亜科に対しての抑制活性：本実施例は、実施例9に製造されたN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド及び実施例13に製造されたN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドが、Reaction Biology Corporation会社（Reaction Biology Corp., One Great Valley Parkway, Suite 2, Malvern, PA 19355, USA. http://www.reactionbiology.com/pages/hdac.htm）により、亜科としてHDAC1、HDAC 2、HDAC 3、HDAC 4、HDAC 5、HDAC 6、HDAC 7、HDAC 8、HDAC 9、HDAC 10及びHDAC 11を11種類含んでいるHDAC酵素の活性に対しての抑制を測定する。詳しい工程は下記の通りである。
【０２３４】
本発明に係る化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解させ、10mMの原液に調製して、10mMから４倍系列希釈に応じて、含有量が異なるものを10個作成した。HDAC8の活性を測定するために使用された基質は、p53の残基379-382から製造されたペプチドRHK(Ac)K(Ac)であって、2A類のHDACの活性を測定するために使用された基質は、Boc-Lys(trifluoroacetyl)-AMCであって、他の測定ために使用された基質は、p53の残基379-382から製造されたペプチドRHKK(Ac)である。
【０２３５】
測定結果
本発明の実施例9及び13に製造された化合物はHDAC酵素の11種類の亜科を抑制するIC50の値を表7に示す。
【０２３６】
【表７】
0005795826.tif 000051
【０２３７】
上記のデータから、本発明に係る実施例9の化合物は、HDAC2及びHDAC6に対して、強い抑制効果を有し、そのIC50値がそれぞれ431 nMと242 nMである。実施例13に製造された化合物は、HDAC6の活性を特異的に抑制し、そのIC50値が8.3となった。従って、本発明に係る化合物は、これらのHDAC酵素の活性異常による疾患、例えば、癌、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病を治療するために用いられることができる。
【０２３８】
実施例20
腫瘍抑制の実験：本実施例は、実施例1に製造されたN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを使用して、GTL-16ヒト胃癌細胞のヌードマウス異種移植動物モデルにより、腫瘍抑制の実験を行う。その方法及び結果は下記の通りである。
【０２３９】
実験材料
SPF級雌性の4〜5週齢BALB/c-nu/nuマウス（体重：12〜16g、北京維通利華実験動物技術有限会社から購入、生産免許証番号：SCXK(京)2006）を使用する。GTL-16胃癌細胞は、上海生命科学研究院細胞資源センターから購入されたものである。RPM I-1640細胞培地、ウシ胎児血清（FBS）及びトリプシン消化液は、Gibco会社から購入されたものである。抗生物質はいずれもSigma会社から購入されたものである。
【０２４０】
実験方法
まず、GTL-16胃癌細胞の培養を行う。GTL-16細胞株を、FBS10％、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100U/mlを含有するRPM I-1640培地に接種し、37℃、5%CO2及び100%湿度の二酸化炭素インキュベーターに培養した後の24時間に、対数増殖期に進んで、接種した後の約48時間に、細胞がボトル底の全体に生長した。ボトル底の80％に生長されたGTL-16細胞を消化し、1000r/minで５分間遠心分離してから、細胞を2×107/mlまで希釈し、0.1ml/匹でヌードマウスの右前腋の皮下に接種した。腫瘍細胞を接種した後の第12日から、荷腫のヌードマウスの重量を測定し、腫瘍の大きさを測定し、さらに、腫瘍の大きさが150〜200mm3範囲内のマウスを、溶媒組（Vehicleが0.25%メチルスルホン酸水溶液:PEG-400=65:35v/v）と、実施例1に製造された化合物のN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド（Vehicleに溶解し、濃度が5mg/mLである）の治療組とランダムに分けて、各組ごとに6匹のマウスがいる。その後から、毎日にヌードマウスの重量を測定し、0.1mL/10g体重に応じて胃内投与の方法により経口投与をした（75mg/kg 1日1回）。2日ごとに各動物の腫瘍の大きさを測定し、14日の後、頸椎脱臼により荷腫のマウスを殺し、腫瘍を取り出し、重量を測定する。腫瘍抑制率（Tumor Growth Inhibition又はTGI）の計算方法は以下の通りである。実験データはmean±SDで示された。腫瘍抑制率（TGI）＝[(V溶媒組- V治療組)÷V溶媒組]×100%。V溶媒組は溶媒組のマウスの腫瘍体積であり、V治療組は治療組のマウスの腫瘍体積である。
【０２４１】
実験結果
実施例1に製造された本発明に係る化合物は治療組として、マウス腫瘍に対する抑制作用は以下の通りである。溶媒組と治療組はそれぞれ溶媒と医薬溶液を14日間投与すると、溶媒組と治療組の動物は、腫瘍の平均体積がそれぞれ1811.2±245.6mm3（各組ごとにマウスの匹数n=6）と630.9±354.6（各組ごとにマウスの匹数n=6）である。従って、治療組の腫瘍抑制率（TGI）が65%である。
【０２４２】
実施例1に係る本発明の化合物がマウスの腫瘍に対する腫瘍抑制作用の実物対照は、図2を参照し、溶媒対照組の腫瘍体積と比べると、治療組の腫瘍は顕著に縮小した。
【０２４３】
実施例1に係る本発明の化合物がマウスの腫瘍に対する腫瘍抑制作用の曲線対照は、図3を参照し、治療組の腫瘍体積は対照組より顕著に低い。
【０２４４】
実施例1に係る本発明の化合物がマウスの腫瘍に対する腫瘍抑制実験においての溶媒組及び治療組のマウス体重の変化は、図4を参照する。治療14日間の後、実施例1に係る化合物の治療組におけるマウスの体重変化が<10%である。
【０２４５】
上記の腫瘍抑制の実験結果から分かるように、ヌードマウス異種移植動物モデルにおいて、本発明に係る代表的な化合物は顕著的な腫瘍抑制効果を示す。75mg/kgで1日1回経口投与すると、14日間の後、腫瘍抑制率が65％となった。治療組における動物の体重変化は小さいため、薬物が毒性を有しないことを説明できる。
【０２４６】
実施例21
腫瘍抑制の実験：実施例20と同様な方法を使用するが、本実施例に使用された化合物は、実施例9に製造のN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドである。腫瘍モデルは、GTL-16ヒト胃癌細胞のヌードマウス異種移植動物モデルである。
【０２４７】
実験結果
実施例9に製造された本発明に係る化合物は治療組として、マウス腫瘍に対する抑制作用は以下の通りである。溶媒組と治療組はそれぞれ溶媒と医薬溶液を14日間投与すると、溶媒組と治療組の動物は、腫瘍の平均体積がそれぞれ1811.2±245.6mm3（各組ごとにマウスの匹数n=6）と241.1±131.4（各組ごとにマウスの匹数n=6）である。従って、治療組の腫瘍抑制率（TGI）が87%である。溶媒対照組の腫瘍体積と比べると、治療組の腫瘍は顕著に縮まれた。腫瘍の実物対照は図5を参照し、実験の曲線対照は図6を参照する。
【０２４８】
実施例9に係る本発明の化合物がマウスの腫瘍に対する腫瘍抑制作用の実物対照は、図5を参照し、溶媒対照組の腫瘍体積と比べると、治療組の腫瘍は顕著に縮まれた。
【０２４９】
実施例9に係る本発明の化合物がマウスの腫瘍に対する腫瘍抑制作用の曲線対照は、図6を参照し、治療組の腫瘍体積は対照組より顕著に低い。
【０２５０】
実施例9に係る本発明の化合物がマウスの腫瘍に対する腫瘍抑制実験においての溶媒組及び治療組のマウス体重の変化は、図7を参照する。治療14日間の後、実施例9に係る化合物の治療組におけるマウスの体重が低減されなかった。
【０２５１】
上記の腫瘍抑制の実験結果から分かるように、ヌードマウス異種移植動物モデルにおいて、本発明に係る代表的な化合物は顕著的な腫瘍抑制効果を示す。75mg/kgで1日1回経口投与すると、14日間の後、腫瘍抑制率が87％となった。治療組における動物の体重は低減されなかったため、薬物が顕著な毒性を有しないことを説明できる。
【０２５２】
実施例22
薬物の組成及び製剤：錠剤（ミリグラム/錠）
実施例1に製造された化合物：100              乳糖  Ph EUR：182.75
カルボキシメチルセルロースナトリウム：12.0  
コーンスターチパルプ（5 w/v%）：2.25
ステアリン酸マグネシウム：3.0
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２５３】
実施例23
薬物の組成及び製剤：錠剤（ミリグラム/錠）
実施例5に製造された化合物：100  
他の成分及び含有量は実施例22と同じである。
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２５４】
実施例24
薬物の組成及び製剤：錠剤（ミリグラム/錠）
実施例9に製造された化合物：50              乳糖 Ph EUR：223.75
カルボキシメチルセルロースナトリウム：6.0    コーン澱粉：15.0
ポリビニルピロリドン（5 w/v%）：2.25          ステアリン酸マグネシウム：3.0
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２５５】
実施例25
薬物の組成及び製剤：錠剤（ミリグラム/錠）
実施例9に製造された化合物：50  
他の成分及び含有量は実施例24と同じである。
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２５６】
実施例26
薬物の組成及び製剤：錠剤（ミリグラム/錠）
実施例13に製造された化合物：1.0             乳糖  Ph EUR：93.25
カルボキシメチルセルロースナトリウム：4.0    
コーンスターチパルプ（5 w/v%）：0.75
ステアリン酸マグネシウム：76
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２５７】
実施例27
薬物の組成及び製剤：錠剤（ミリグラム/錠）
実施例13に製造された化合物：1.0  
他の成分及び含有量は実施例26と同じである。
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２５８】
実施例28
薬物の組成及び製剤：カプセル（ミリグラム/カプセル）
実施例7に製造された化合物：10.0    乳糖 Ph EUR：488.5    マグネシウム：1.5
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２５９】
実施例29
薬物の組成及び製剤：カプセル（ミリグラム/カプセル）
実施例2に製造された化合物：10.0  
他の成分及び含有量は実施例28と同じである。
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２６０】
実施例30
薬物の組成及び製剤：注射剤（50ミリグラム/ミリリットル）
実施例6に製造された化合物：5％        1 M 水酸化ナトリウム溶液：15％
0.1  M 塩酸溶液（pH = 7.6に調整）        ポリエチレングリコール400：5％
注射用水で100％まで調整する。
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２６１】
実施例31
薬物の組成及び製剤：注射剤（50ミリグラム/ミリリットル）
実施例12に製造された化合物：5％  
他の成分及び含有量は実施例30と同じで、最終に、注射用水で100％まで調整する。
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２６２】
実施例32
薬物の組成及び製剤：注射剤（10ミリグラム/ミリリットル）
実施例11に製造された化合物：1％      リン酸水素二ナトリウム BP：3.6％
0.1  M 水酸化ナトリウム溶液：15％      
注射用水で100％まで調整する。
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２６３】
実施例33
薬物の組成及び製剤：注射剤（10ミリグラム/ミリリットル）
実施例9に製造された化合物：1％  
他の成分及び含有量は実施例32と同じで、注射用水で100％まで調整する。
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２６４】
実施例34
薬物の組成及び製剤：注射剤（1ミリグラム/ミリリットル）（pHを6まで調整する）
実施例6に製造された化合物：0.1％      リン酸水素二ナトリウム BP：2.26％
クエン酸：0.38％                        ポリエチレングリコール400：3.5％
注射用水で100％まで調整する。
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２６５】
実施例35
薬物の組成及び製剤：注射剤（1ミリグラム/ミリリットル）（pHを6まで調整する）
実施例10に製造された化合物：0.1％
他の成分及び含有量は実施例34と同じで、最終に、注射用水で100％まで調整する。
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２６６】
実施例36
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例1に製造された化合物：10        オレイン酸ソルビタン：13.5
トリクロロフルオロメタン：910.0        ジクロロジフルオロメタン：490.0
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２６７】
実施例37
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例3に製造された化合物：10
他の成分及び含有量は実施例36と同じである。
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２６８】
実施例38
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例4に製造された化合物：0.2        オレイン酸ソルビタン：0.27
トリクロロフルオロメタン：70.0        ジクロロジフルオロメタン：280.0
ジクロロテトラフルオロエタン：1094.0
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２６９】
実施例39
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例7に製造された化合物：0.2  
他の成分及び含有量は実施例38と同じである。
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２７０】
実施例40
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例8に製造された化合物：2.5      オレイン酸ソルビタン：3.38
トリクロロフルオロメタン：67.5      ジクロロジフルオロメタン：1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン：191.60
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２７１】
実施例41
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例11に製造された化合物：2.5
他の成分及び含有量は実施例40と同じである。
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２７２】
実施例42
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例4に製造された化合物：2.5      大豆レシチン：2.7
トリクロロフルオロメタン：67.5      ジクロロジフルオロメタン：1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン：191.60
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２７３】
実施例43
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例13に製造された化合物：2.5
他の成分及び含有量は実施例42と同じである。  
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２７４】
実施例44
薬物の組成及び製剤：軟膏（/ミリリットル）
実施例1に製造された化合物：40ミリグラム    エタノール：300マイクロリットル
水：300マイクロリットル    
1−ドデシルアザシクロヘプタノン：50マイクロリットル
プロピレングリコール：1ミリリットルまで
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【０２７５】
実施例45
薬物の組成及び製剤：軟膏（/ミリリットル）
実施例7に製造された化合物：40ミリグラム
他の成分及び含有量は実施例44と同じである。  
適用範囲：プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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