(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロクロニウムと緩衝液とを含有し、滴定酸度が８０ｍＥｑ以下、ｐＨが６以下であることを特徴とするロクロニウム製剤（ただし、滴定酸度とは、溶液１Ｌを、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．４まで滴定した際に消費した水酸化ナトリウムの量（ｍＥｑ）を意味する）。
【請求項２】
ｐＨが２．５〜４．５であることを特徴とする請求項１に記載のロクロニウム製剤。
【請求項３】
緩衝液が、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ギ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、リン酸緩衝液、グリシン・塩酸緩衝液、クエン酸・リン酸緩衝液からなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１又は２に記載のロクロニウム製剤。
【請求項４】
注射剤であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のロクロニウム製剤。
【請求項５】
ロクロニウムと緩衝液とを含有するロクロニウム製剤において、前記ロクロニウム製剤の滴定酸度を８０ｍＥｑ以下、ｐＨを６以下とする工程を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のロクロニウム製剤の製造方法。
【請求項６】
ロクロニウムと緩衝液とを含有するロクロニウム製剤において、前記ロクロニウム製剤の、滴定酸度を８０ｍＥｑ以下、ｐＨを６以下に調整することを特徴とするロクロニウム製剤の血管痛の抑制・緩和方法（ただし、滴定酸度とは、溶液１Ｌを、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．４まで滴定した際に消費した水酸化ナトリウムの量（ｍＥｑ）を意味する）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管痛を改善したロクロニウム製剤及びその製造方法並びに該ロクロニウム製剤を用いた血管痛の抑制・緩和方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロクロニウム（ｒｏｃｕｒｏｎｉｕｍ）（特許文献１）は、下記式で示されるロクロニウム臭化物の形で麻酔用筋弛緩剤の有効成分として知られている（非特許文献１）。
【化１】
0005781698.tif 000002
【０００３】
しかしながら、前記ロクロニウム製剤を無意識下で投与した場合、無意識下のため患者が痛みを訴えることはないもの、無意識のまま手首や腕を突然激しく屈曲させたり、引っ込めたりする等の挙動を示すことが頻繁にあった。【０００４】
このような、ロクロニウム製剤の血管痛は、ｐＨの影響であり、ｐＨを調整することにより、血管痛を抑制できると考えられていた（非特許文献２、３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特公平７−５３７５１号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】医薬品インタビューフォーム  エスラックス  静注２５ｍｇ／２．５ｍＬ、静注５０ｍｇ／５．０ｍＬ、２０１０年１０月改訂
【非特許文献２】British Journal of Clinical Anesthesia 1991; 66, 189-195
【非特許文献３】Journal of Clinical Anesthesia(2007) 19, 418-423
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、血管痛を抑制することができるロクロニウム製剤及びその製造方法並びに該ロクロニウム製剤を用いた血管痛の抑制・緩和方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、従来ロクロニウム製剤の血管痛はｐＨの影響であると考えられていたが、ロクロニウム製剤に含有される緩衝液の滴定酸度を１００ｍＥｑ以下にすることによって、血管痛を抑制できることを見い出し、この知見に基づいてさらに研究を進め、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち、本発明は以下の発明に関する。
［１］ロクロニウムと緩衝液とを含有し、滴定酸度が１００ｍＥｑ以下であることを特徴とするロクロニウム製剤。
［２］ｐＨが６以下であることを特徴とする前記［１］記載のロクロニウム製剤。
［３］滴定酸度が８０ｍＥｑ以下であることを特徴とする前記［１］又は［２］に記載のロクロニウム製剤。
［４］ｐＨが２．５〜４．５であることを特徴とする前記［１］〜［３］のいずれか１項に記載のロクロニウム製剤。
［５］緩衝液が、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ギ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、リン酸緩衝液、グリシン・塩酸緩衝液、クエン酸・リン酸緩衝液からなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする前記［１］〜［４］のいずれか１項に記載のロクロニウム製剤。
［６］注射剤であることを特徴とする前記［１］〜［５］のいずれか１項に記載のロクロニウム製剤。
［７］ロクロニウムと緩衝液とを含有するロクロニウム製剤において、前記ロクロニウム製剤の滴定酸度を１００ｍＥｑ以下とする工程を有することを特徴とする前記［１］〜［６］のいずれか１項に記載のロクロニウム製剤の製造方法。
［８］滴定酸度を１００ｍＥｑ以下とし、ｐＨを６以下とする工程を有することを特徴とする前記［７］記載のロクロニウム製剤の製造方法。
［９］ロクロニウムと緩衝液とを含有するロクロニウム製剤において、前記ロクロニウム製剤の滴定酸度を１００ｍＥｑ以下に調整することを特徴とするロクロニウム製剤の血管痛の抑制・緩和方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のロクロニウム製剤を用いることにより、血管痛を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、試験例１の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のロクロニウム製剤は、ロクロニウムと緩衝液とを含有し、滴定酸度が１００ｍＥｑ以下であることを特徴とする。
【００１３】
本発明に用いるロクロニウム製剤の有効成分のロクロニウムは、下記式
【化２】
0005781698.tif 000003
で示されるロクロニウム臭化物（化学名：(+)-(17β-acetoxy-3α-hydroxy-2β-morpholino-5α-androstan-16β-yl)-1-allyl-1-pyrrolidinium bromide）である。
【００１４】
本発明のロクロニウム製剤に用いられる前記ロクロニウムの量は、特に限定はされず、病状及び投与形態等に応じて適宜選択されるが、通常は、全医薬製剤中に、約０．１〜１０質量％であり、約０．５〜５質量％が好ましく、約０．８〜３質量％がさらに好ましい。投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患の程度等によって異なるため、特に限定はされないが、一般的には、成人に対して一日につき、有効成分の合計量が通常約０．０１〜１００ｍｇであり、好ましくは約１０〜６０ｍｇであり、また、用法用量は、患者の年齢、性別、体重、疾患の程度等によって異なるため、特に限定はされないが、一般的には、１日１回ないし数回（例えば２〜４回）に分けて投与することが適切であり、例えば、ロクロニウム臭化物０．６ｍｇ／ｋｇとなるように静脈内投与し、術中必要に応じて０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇを持続注入により追加投与する方法等が挙げられる。
【００１５】
本発明のロクロニウム製剤の剤形は、特に限定されないが、通常、液剤であり、例えば、注射剤（静脈注射、動脈注射、筋肉注射、皮下注射、皮内注射、腹腔内注射、脊髄内注射、硬膜外注射）、点眼剤、経鼻剤等の非経口剤が挙げられる。本発明のロクロニウム製剤の投与経路は、特に限定されないが、注射剤を用いた非経口投与の場合、静脈内、動脈内、皮下、皮内、筋肉内、腹腔内投与等が好ましく、患者の年齢や病状その他の条件に応じて適宜選択することが好ましい。
【００１６】
本発明のロクロニウム製剤は、特に限定されないが、ロクロニウムの安定性も考慮し、ｐＨ６．０以下が好ましく、ｐＨ２．５〜４．５がより好ましく、ｐＨ３．０〜４．３がさらに好ましい。なお、ｐＨは、温度２０〜３０℃における値であってもよい。
【００１７】
本発明に用いる緩衝液としては、特に限定されないが、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ギ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、リン酸緩衝液、グリシン・塩酸緩衝液、クエン酸・リン酸緩衝液等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。これらは、市販品を使用することもできる。
【００１８】
本発明のロクロニウム製剤の滴定酸度は、１００ｍＥｑ以下であり、より血管痛の抑制効果が高い点から、好ましくは８０ｍＥｑ以下であり、より好ましくは６０ｍＥｑ以下である。本発明の滴定酸度は、溶液１Lを、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．４まで滴定した際に消費した水酸化ナトリウムの量（ｍＥｑ）を意味する。滴定酸度は、緩衝液の種類及び濃度によって、調整できる。なお、滴定酸度は、温度２０〜３０℃における値であってもよい。
【００１９】
緩衝液の濃度は、滴定酸度が上記範囲内となるように使用できる範囲であれば、特に限定されない。例えば、緩衝液がクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）の場合、０．０７Ｍ以下であってよい。緩衝液がクエン酸・リン酸緩衝液（ｐＨ４．０）の場合、０．０４Ｍ以下であってよい。
【００２０】
本発明のロクロニウム製剤は、特に限定されないが、麻酔下に用いるのが好適である。前記麻酔は特に限定されず、例えば、吸入麻酔薬及び静脈麻酔薬等が好適に挙げられる。吸入麻酔薬としては、特に限定されないが、例えば、ハロタン、イソフルラン、エンフルラン、メトキシフルラン、セボフルラン、デスフルラン等の揮発性吸入麻酔薬；エチレン、シクロプロパン、ジエチルエーテル、クロロホルム、亜酸化窒素又はキセノン等のガス性吸入麻酔薬が挙げられる。静脈麻酔薬としては、特に限定されないが、例えば、プロポフォール、ミダゾラム、ケタミン、チレタミン、チオペンタール、メトヘキシタール又はエトミデート等が挙げられ、プロポフォール、ミダゾラム等が好ましい。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。これらは、市販品を使用することもできる。
【００２１】
また、本発明のロクロニウム製剤は、必要に応じて製剤担体が好適に配合される。担体としては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、安定化剤、酸化防止剤等の製剤分野において通常用いられる任意の公知の添加剤や薬理学的に許容される添加剤を用いることもできる。これらを、目的とする製剤形態に応じて、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。これらは、市販品を使用することもできる。
【００２２】
溶剤としては、特に限定されないが、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、特に限定されないが、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、特に限定されないが、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。等張化剤としては、特に限定されないが、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。無痛化剤としては、特に限定されないが、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【００２３】
保存剤としては、特に限定されないが、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。安定化剤としては、特に限定されないが、例えば、カゼイン、カゼインナトリウム塩等が挙げられる。酸化防止剤としては、例えばｔ−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、及びα−トコフェロール、並びにそれらの誘導体が挙げられる。
【００２４】
本発明のロクロニウム製剤における浸透圧は、血管痛が発生しない範囲であれば特に限定されず、２５０〜１０００ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇであってもよく、２６０〜６００ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇであってもよい。
【００２５】
本発明のロクロニウム製剤の製造方法は、ロクロニウムと緩衝液とを含有するロクロニウム製剤において、前記ロクロニウム製剤の滴定酸度を１００ｍＥｑ以下に調整する工程を有することを特徴とする。ロクロニウム及び緩衝液については、上述のとおりである。
【００２６】
さらに、前記製造方法において、滴定酸度を１００ｍＥｑ以下とし、かつｐＨを６以下とすることが好ましい。ｐＨについては、上述のとおりである。
【００２７】
また、本発明の他の態様としては、ロクロニウムと緩衝液とを含有するロクロニウム製剤において、前記ロクロニウム製剤の滴定酸度を１００ｍＥｑ以下に調整することを特徴とするロクロニウム製剤の血管痛の抑制・緩和方法が挙げられる。ロクロニウム及び緩衝液については、上述のとおりである。
【００２８】
本発明は、本発明の効果を奏する限り、本発明の技術的範囲内において、上記の構成を種々組み合わせた態様を含む。
【実施例】
【００２９】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。【００３０】
［実施例１］
０．０１８Ｍ  クエン酸水溶液１００ｍＬに０．０１８Ｍ  クエン酸ナトリウム水溶液６１．５ｍＬを加えてｐＨ４に調整したクエン酸緩衝溶液（I）３０ｍＬに、等張化剤（ＮａＣｌ）７２ｍｇとロクロニウム１．０ｇを加え、ｐＨ調整剤（０．０１８Ｍ  クエン酸水溶液）を加えてｐＨ４とし、（Ｉ）液で容積を１００ｍＬに調整した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表１に記載の値であった。【００３１】
［実施例２］
０．０１４Ｍ  クエン酸水溶液１００ｍＬにリン酸水素二ナトリウム０．５９ｇを加えてｐＨ４に調整したクエン酸・リン酸緩衝液（II）２０ｍＬに、等張化剤（ＮａＣｌ）７１ｍｇとロクロニウム１．０ｇを加え、ｐＨ調整剤（０．０１４Ｍ  クエン酸水溶液）を加えてｐＨ４とし、（II）液で容積を１００ｍＬに調整した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表１に記載の値であった。【００３２】
［実施例３］
０．０４５Ｍ  塩酸１００ｍＬにグリシン１．７５ｇを加えてｐＨ３に調整したグリシン・塩酸緩衝液（III）３０ｍＬに、等張化剤（ＮａＣｌ）３７ｍｇとロクロニウム１．０ｇを加え、ｐＨ調整剤（０．０４５Ｍ  塩酸）を加えてｐＨ３とし、（III）液で容積を１００ｍＬに調整した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表１に記載の値であった。【００３３】
［実施例４］
０.０５５Ｍ  酒石酸水溶液に０．０５５Ｍ  酒石酸ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ４に調整した酒石酸緩衝液(IV)を用いて、実施例１と同様に、等張化剤（ＮａＣｌ）及びロクロニウムを加え、ｐＨ調整剤(０．０５５Ｍ  酒石酸水溶液)を加えてｐＨ４とし、(IV)液でメスアップして調製した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表１に記載の値であった。【００３４】
［実施例５］
０．１Ｍ  ギ酸水溶液に０．１Ｍ  ギ酸ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ４に調整したギ酸緩衝液(V)を用いて、実施例１と同様に、等張化剤（ＮａＣｌ）及びロクロニウムを加え、ｐＨ調整剤（０．１Ｍ  ギ酸水溶液）を加えてｐＨ４とし、(V)液でメスアップして調製した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表１に記載の値であった。【００３５】
［実施例６］
クエン酸緩衝液及びｐＨ調整剤の濃度を下記表１の量とし、実施例１と同様にして 、ロクロニウム製剤を調製した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表１に記載の値であった。【００３６】
［実施例７］
クエン酸水溶液及びｐＨ調整剤の濃度を下記表１の量とし、実施例２と同様にして 、ロクロニウム製剤を調製した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表１に記載の値であった。【００３７】
［実施例８］
塩酸及びｐＨ調整剤の濃度を下記表１の量とし、実施例３と同様にして、 ロクロニウム製剤を調製した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表１に記載の値であった。【００３８】
上記実施例１〜８の製剤は、各濃度の酸性水溶液にロクロニウムを溶解後、ｐＨメーターでｐＨを測りながら各塩基性水溶液を加えていき、目標のｐＨまで達したところで、さらに各濃度の緩衝液でメスアップして最終製剤とすることでも調製できる。【００３９】
［比較例１］
市販のロクロニウム製剤（商品名：エスラックス（登録商標）静注５０ｍｇ/５．０ｍＬ、酢酸緩衝液、ｐＨ４．０）を比較例１とした。【００４０】
［試験例１］
ラット（雄性ＳＤ系ラット、８〜９週齢、１群：９〜１０匹）にウレタンを１．４ｇ/ｋｇの用量で腹腔内投与し、次いで、ラットに気管挿管した。処置部付近の毛刈りを行い、皮膚を切開し大腿動脈付近の血管を露出した。あらかじめ先を細くしたＰＦＡチューブを、浅後腹壁動脈に逆行性に大腿動脈との枝分かれ部分まで約２ｃｍ挿入した。左後部半腱様筋に同心針電極（２６Ｇ）を挿入した。手術終了後、ラットは約３７℃に保温した。投与前値（Baseline）を３０秒間測定した後、ＰＦＡチューブを通して投与速度０．８ｍＬ/分で各被験液（実施例１〜８及び比較例１）を５０μＬ投与し、投与開始３０秒間の筋電図（ＥＭＧ）を測定した。各被験液は投与間隔を１時間以上あけて繰り返し投与した。なお、手術後約１時間後に１％プロポフォール「マルイシ」を投与し、筋収縮が認められた個体のみ、試験に使用した。筋電図の解析はパワーラブ（１６ｓｐ、ＡＤInstruments）を用いた。生波形を５００μｓごとに整流したものを積分することで定量化した（μＶ・ｓ２）。結果は投与前値（Baseline）を１００％としたときの割合で示した。結果を下記表１及び図１に示す。
なお、図１において、各値は、平均値＋標準誤差で示した。【００４１】
【表１】
0005781698.tif 000004
【００４２】
表１及び図１に示される結果から、本発明のロクロニウム製剤は、血管痛を顕著に抑制でき、滴定酸度が約４０ｍＥｑ以下の製剤では血管痛が起こらないことが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明のロクロニウム製剤は、血管痛を顕著に抑制でき、麻酔下での筋弛緩剤として有用である。
【図１】
0005781698.tif 000005