(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも、ブドウ糖、電解質、及び必須アミノ酸を含むアミノ酸組成からなり、１日投与量として、総カロリーが１０００〜１４００Ｋｃａｌの範囲内にあり、５５〜７５ｇのアミノ酸を含有し、総水分量が１４００〜１８００ｍＬであり、非蛋白カロリーと投与窒素量の比率（Ｃａｌ／Ｎ比）が９０〜１３０の範囲内である、消化器系又は循環器系の術後侵襲時のエネルギー要求量が低下状態である耐糖機能が低下した患者に対して投与する、糖質に対する慣らし投与及び／又はステップアップ投与（順化期間）をしないことを特徴とする中心静脈投与用輸液製剤。
【請求項２】
アミノ酸組成として、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）をアミノ酸組成中３０重量％以上含有する組成からなることを特徴とする請求項１に記載の中心静脈投与用輸液製剤。
【請求項３】
アミノ酸組成として、１日投与量として、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）であるＬ−イソロイシンを３．０〜７．０ｇ、Ｌ−ロイシンを６．０〜９．２ｇ及びＬ−バリンを２．４〜１０．０ｇ含有するアミノ酸組成であることを特徴とする請求項２に記載の中心静脈投与用輸液製剤。
【請求項４】
アミノ酸組成として、アルギニンを、アミノ酸の１日投与量の１０〜１８重量％含有する、アルギニンを強化したアミノ酸組成であることを特徴とする請求項１又は２に記載の中心静脈投与用輸液製剤。
【請求項５】
さらに、ビタミン類を含有することを特徴とする請求項１、２又は３に記載の中心静脈投与用輸液製剤。
【請求項６】
さらに、微量元素類を含有することを特徴とする請求項１、２又は３に記載の中心静脈投与用輸液製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖質、電解質成分及びアミノ酸を含有する、糖質への慣らし投与及び／又はステップアップ投与（順化期間）を必要としない中心静脈栄養管理を行うことができる中心静脈投与用輸液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化器系の手術或いは循環器系の手術における術後の侵襲を受けた患者等は、経口摂取による栄養管理が不可能な場合が多い。そのため、このような患者の栄養管理は、一般に中心静脈から高カロリー輸液（ＩＶＨ：Intravenous Hyperalimentation）を投与することにより行われている。このＩＶＨは、これらの患者の栄養状態を改善し、かつ栄養状態を良好に保つことにより、患者の早期の回復、治癒を促進させるものであり、広く外科的分野において用いられている。
【０００３】
このＩＶＨは、通常、栄養源である糖質及びアミノ酸に加え、体液成分を構成する電解質、更に所望によりビタミンを含んだものであり、一般的には、糖質と電解質成分、及びアミノ酸とを分離して充填する２室容器からなるバッグにそれぞれを分離して充填し、所望によりビタミンを充填した第３室の小室を有する１バッグ形態の輸液製剤として提供されている。
【０００４】
この高カロリー輸液（ＩＶＨ）は、経口摂取ができない患者に対する栄養管理のための輸液製剤であることから、その維持液として、一日投与量として、例えば、１６００〜２４００Ｋｃａｌ程度の総カロリーを有し、カロリー源となる糖質であるブドウ糖を３５０〜５００ｇ含有し、それに加えて必須アミノ酸および他のアミノ酸を６０〜８０ｇ含有し、その上で必要な電解質成分を含み、水分量として２０００〜２４００ｍＬ量の投与量が必要とされており、その一日投与量を２バッグに分けて充填された製剤として提供されている。そして、通常、それらの２バッグを１日投与量として静脈内投与される。
【０００５】
しかしながら、この中心静脈栄養療法を開始するに当たっては、その開始時に耐糖機能が不明な場合や、耐糖機能が低下している場合の開始液として、或いは、術後直後の侵襲時等で耐糖機能が低下しており、糖質であるブドウ糖を制限する必要がある場合には、維持液の患者にこの用量を投与すると、過剰の糖質投与に基づく肝障害等の副作用が発生する（非特許文献１）ために、維持液投与前の慣らし投与及び／又はステップアップ投与としての開始液が術後２日間（順化期間）に亘り投与され、その後上記の維持液が投与されている。
この中心静脈栄養療法にあっては、術後侵襲時又は経口・経管栄養不能或いは不十分時に行われる通常の中心静脈栄養療法は、７〜１０日間程度である。なお、本明細書において、これを「経口摂取不能期間又は絶食期間」と定義する。
【０００６】
この開始液は、維持液に比較して総カロリーを低くし、栄養源である糖質及びアミノ酸の含有量も低く設定されている。具体的には、当該開始液にあっては、例えば、一日投与量として１０００Ｋｃａｌ程度の総カロリーを有し、そのカロリー源である糖質（ブドウ糖）を１２０ｇ程度の低用量で含有し、それに加えて必須アミノ酸及び他のアミノ酸を２０ｇ程度含有し、その上で必要な電解質成分を含み、水分量として１０００ｍＬ程度の量の投与量からなる輸液製剤である。
【０００７】
したがって、中心静脈栄養療法を行う場合には、輸液製剤としては、維持液投与前の慣らし投与及び／又はステップアップ投与としての開始液、その後の維持液としての輸液製剤からなる２種の輸液製剤で構成されており、さらに維持液にあっても、投与対象者の症状、年齢、体重に応じてその総カロリーが選択される２種の維持液として提供されているのが実情である。
【０００８】
しかしながら、中心静脈栄養療法が広く浸透するに至り、その問題点も指摘されるようになってきた。
すなわち、中心静脈栄養療法にあっても、最近の患者の実態に即した栄養管理が必要であって、最近の患者は栄養状態がよいことから、必要以上の総カロリーを投与することを回避すべきである点が指摘されてきている。
特に入院している高年齢者の安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ：Resting Energy Expense）は、男性、女性共に約１０００Ｋｃａｌ／日程度であり（非特許文献２）、それ以上のエネルギー補充は必要ないと指摘されている。
また、最近の治療方針では、術後の侵襲患者に対して早い時期から消化器系の腸管を使用させたほうが、社会復帰が早まることが指摘され、したがって、術後早期から経腸栄養剤を使用したり、粥など食事を摂取させたりすることが行われている。
さらに、中心静脈栄養療法に使用するのに複数の異なる輸液製剤（開始輸液／維持輸液）が存在することは、取り違えによる医療過誤が生じ易いものでもあった。
【０００９】
【特許文献１】特開平６−２０９９７９号公報
【特許文献２】特開平８−０００７０９号公報
【非特許文献１】田中等、医学のあゆみ, Vol.218, 409-412 (2006)
【非特許文献２】杉山等、JJPEN, Vol.24, 627-635 (2002)
【００１０】
かかる現状に鑑み、本発明者等は、最近の患者の実態に即した栄養管理が行える中心静脈栄養療法に使用し得る輸液を開発するべく検討を加えた。
その基本的な考え方として、これまでの中心静脈栄養療法に使用するのに複数の異なる輸液製剤（開始輸液／維持輸液）を、一剤で提供できるのではないかと考えた。
すなわち、投与する一剤で、維持液投与前の慣らし投与及び／又はステップアップ投与としての開始液、その後の維持液としての輸液製剤となり得るものであって、その利便性が向上されると共に、複製輸液製剤による投与輸液の過誤を回避し得るのではないか考えた。
【００１１】
上記の考え方に立脚し、本発明者等は、中心静脈栄養療法において、含有させる糖質を低減させること、さらにアミノ酸量として一日必要量を配合させ、術後侵襲時に多く利用される分岐鎖アミノ酸であるバリン、ロイシン及びイソロイシンの量を多くすること、また、アミノ酸としてアルギニンを強化させることにより術後侵襲時に投与しても肝機能異常を惹起しにくいこと、さらにまた早期から経口栄養剤、或いは食事などの摂取による腸管の使用が可能となり、術後からの社会復帰が早期に行えるよう、投与すべき総カロリーを現実の栄養維持に必要なカロリー量まで低下させた輸液製剤により、上記の問題点が解決できることを新規に見出し、本発明を完成させるに至った。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって本発明は、上記の現状を鑑み、糖質、電解質成分及びアミノ酸を含有すると共に、糖質への慣らし投与及び／又はステップアップ投与を行うことなく、中心静脈栄養管理を行うことができる中心静脈投与用輸液製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
かかる課題を解決するため、本発明の一つの基本的態様は、糖質、電解質及びアミノ酸組成からなり、１日投与量として、総カロリーが１０００〜１４００ｋｃａｌ、より好ましくは１１００〜１３００Ｋｃａｌの範囲内であり、４５〜７５ｇ、より好ましくは５５〜６５ｇのアミノ酸を含有し、総水分量が１４００〜１８００ｍＬ、より好ましくは１５００〜１７００ｍＬであり、非蛋白カロリーと投与窒素量の比率（Ｃａｌ／Ｎ比）が９０〜１６０、より好ましくは、９０〜１３０の範囲内であり、特に、糖質への慣らし投与及び／又はステップアップ投与（馴化期間）をせずに投与することを特徴とする中心静脈投与用輸液製剤である。
【００１４】
すなわち、本発明にあっては、投与される輸液製剤中に含有される糖質は、慣らし投与及び／又はステップアップ投与（順化期間）を必要としない配合量であるとともに、術後侵襲時に投与しても肝機能異常を惹起しにくいことを特徴とする上記の中心静脈投与用輸液製剤である。
【００１５】
そして本発明にあっては、さらにビタミン類、或いは微量元素類を含有することを特徴とする上記の中心静脈投与用輸液製剤である。
【００１６】
なお、輸液製剤中のカロリー源となる糖質は、通常の輸液に用いられる糖質であれば特に制限はなく、例えば還元糖として、ブドウ糖、フルクトース、マルトースが、非還元糖としてはトレハロース、キシリトール、ソルビトール、グリセリンなどであり、栄養効果の点からはブドウ糖であることが好ましい。
【００１７】
また、本発明は、アミノ酸組成として必須アミノ酸を豊富に含む組成からなり、１日投与量として、４５〜７５ｇ、より好ましくは５５〜６５ｇのアミノ酸を投与できる上記の中心静脈投与用輸液製剤である。
さらに本発明は、アミノ酸組成としてアルギニンの含有量を強化し、高カロリー輸液施行時の肝機能異常に対する軽減を図った中心静脈投与用輸液製剤である。
【００１８】
さらに本発明は、輸液製剤中の非蛋白カロリーと投与窒素量の比率（Ｃａｌ／Ｎ比）が９０〜１６０の範囲内であることを特徴とする中心静脈投与用輸液製剤である。
このＣａｌ／Ｎ比にあっては、従来の中心静脈栄養療法で使用する高カロリー輸液では、糖質が多く含有されていることから１６０以上の値を示すものである。しかしながら本発明においては、糖質の含有量を必要総カロリーに対応する程度までに低減させ、その上で１日必要量のアミノ酸を配合することで、Ｃａｌ／Ｎ比が１６０以下の値を示すことになったとしても、輸液製剤自体の栄養効果は変わらないものであった。
【００１９】
本発明の中心静脈投与用輸液製剤は、術後侵襲時が消化器系又は循環器系の術後後の患者に使用することができ、さらに嚥下障害や脳梗塞後遺症など、経口・経管栄養摂取不能又は不十分で、エネルギー要求量が低下している患者、例えば高齢者などにも使用できる中心静脈投与用輸液製剤である。
【００２０】
すなわち、本発明はまた別の態様として、経口摂取不能期間又は絶食期間である術後侵襲時の中心静脈栄養管理するシステム、及びその管理システムのために投与する、中心静脈投与用輸液の投与単位（ユニット）でもある。
この中心静脈栄養管理システムに使用する中心静脈投与用輸液は、特に糖質への慣らし投与及び／又はステップアップ投与（順化期間）を行うことなく投与しうるものであり、輸液製剤中の非蛋白カロリーと投与窒素量の比率（Ｃａｌ／Ｎ比）が９０〜１６０、より好ましくは９０〜１３０の範囲内であるものであり、またさらにビタミン類、微量元素類を含有することができ、その上、１日投与量として、１バックに又は２バッグに分けて充填されたものである中心静脈栄養管理システムに使用する中心静脈投与用輸液である。
【００２１】
したがって、より詳細には、本発明は具体的には以下の構成からなる。
すなわち、一つの基本的態様として、
（１）糖質、電解質及びアミノ酸組成からなり、１日投与量として、総カロリーが１０００〜１４００ｋｃａｌの範囲内であり、４５〜７５ｇのアミノ酸を含有し、総水分量が１４００〜１８００ｍＬであり、非蛋白カロリーと投与窒素量の比率（Ｃａｌ／Ｎ比）が９０〜１６０の範囲内であることを特徴とする中心静脈投与用輸液製剤；
（２）アミノ酸組成として必須アミノ酸を豊富に含む組成からなることを特徴とする（１）に記載の中心静脈投与用輸液製剤；
（３）アミノ酸組成としてアルギニンを強化したアミノ酸組成であることを特徴とする（１）又は（２）に記載の中心静脈投与用輸液製剤；
（４）さらに、ビタミン類を含有することを特徴とする（１）、（２）又は（３）に記載の中心静脈投与用輸液製剤；
（５）さらに、微量元素類を含有することを特徴とする（１）、（２）又は（３）に記載の中心静脈投与用輸液製剤；
（６）糖質がブドウ糖であることを特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の中心静脈投与用輸液製剤；
（７）上記（１）〜（６）に記載の輸液製剤を、経口摂取不能期間又は絶食期間に、糖質に対する慣らし投与及び／又はステップアップ投与（順化期間）をせずに投与することを特徴とする中心静脈投与輸液方法；
である。
【００２２】
さらに本発明は、別の態様として、
（８）糖質、電解質及び必須アミノ酸組成からなり、１日投与量として、総カロリーが１０００〜１４００Ｋｃａｌの範囲内にあり、５５〜６５ｇのアミノ酸を含有し、総水分量が１４００〜１８００ｍＬであり、非蛋白カロリーと投与窒素量の比率（Ｃａｌ／Ｎ比）が９０〜１６０の範囲内である中心静脈投与用輸液製剤からなることを特徴とする中心静脈栄養療法用投与ユニット；
（９）経口摂取不能期間又は絶食期間に、エネルギー要求量が低下状態にある患者に対する投与ユニットであって、糖質に対する慣らし投与及び／又はステップアップ投与（順化期間）をしないことを特徴とする（８）に記載の投与ユニット；
（１０）経口摂取不能期間又は絶食期間が、消化器系又は循環器系の術後侵襲時であることを特徴とする（８）又は（９）に記載の投与ユニット；
（１１）投与のために使用される輸液が、（１）〜（６）のいずれかに記載の輸液であることを特徴とする上記（８）〜（１０）に記載の投与ユニット；
（１２）１日投与量として、２バッグ形態にしたことを特徴する（８）〜（１１）のいずれかに記載の投与ユニット；
である。
【００２３】
また、さらに別の態様として、
（１３）経口摂取不能期間又は絶食期間に中心静脈投与用輸液製剤を投与するにあたり、糖質、電解質及び必須アミノ酸組成からなり、１日投与量として、総カロリーが１０００〜１４００Ｋｃａｌの範囲内にあり、５５〜６５ｇのアミノ酸を含有し、総水分量が１４００〜１８００ｍＬであり、非蛋白カロリーと投与窒素量の比率（Ｃａｌ／Ｎ比）が９０〜１６０の範囲内である中心静脈投与用輸液剤を投与することからなる、糖質に対する慣らし投与及び／又はステップアップ投与（順化期間）をしないことを特徴とする中心静脈栄養管理システム；
（１４）経口摂取不能期間又は絶食期間が、消化器系又は循環器系の術後侵襲時であることを特徴とする（１３）に記載の中心静脈栄養管理システム；
（１５）アミノ酸組成として必須アミノ酸を豊富に含む組成であることを特徴とする（１３）又は（１４）に記載の中心静脈栄養管理システム；
（１６）アミノ酸組成としてアルギニンを強化したアミノ酸組成であることを特徴とする上記（１３）〜（１５）に記載の中心静脈栄養管理システム；
（１７）さらに、ビタミン類を含有することを特徴とする（１３）〜（１６）のいずれかに記載の中心静脈栄養管理システム；
（１８）さらに、微量元素類を含有することを特徴とする（１３）〜（１６）のいずれかに記載の中心静脈栄養管理システム；
（１９）糖質がブドウ糖であることを特徴とする（１３）〜（１６）のいずれかに記載の中心静脈栄養管理システム；
である。
【発明の効果】
【００２４】
以上のようにして構成される本発明は、具体的には以下の効果を有する。
（１）１剤で術後侵襲時の中心静脈栄養管理を行うので、これまでの煩雑な糖質への慣らし投与及び／又はステップアップ管理を行う開始輸液の投与を回避し、その利便性が向上し、また過誤投与による医療誤の発生を回避し得る。
（２）輸液製剤中の総カロリーを、術後侵襲時の栄養維持としての必要カロリーまで低減することにより、含有させる糖質量を低減することができ、したがって、ステップアップ時の糖負荷が少なくなり、肝障害の発生を軽減し得る。
（３）水分量を少なくしたことにより腎臓に対する負担を軽くすることができる。
すなわち、従来の中心静脈投与用輸液製剤は、その１日投与量としては、２０００〜２４００ｍＬ量であり、したがって、術後侵襲時における薬剤として抗生物質や抗癌剤を併用投与する場合には、総投与水分量としては優に２０００ｍＬを超える量となる。この大量の水分投与は、内臓機能が低下している術後侵襲時の患者にとっては、腎臓への負担がかなり大きなものであった。
本発明においては、この腎臓への負担を軽減するものである。
【００２５】
（４）また、総カロリー量を術後侵襲時の栄養維持としての必要カロリーである１０００Ｋｃａｌ／日程度までに低減させ、早期に経腸栄養剤投与、或いは食事（粥等）の摂取により、腸管の働きを活発化させ、それにより早期の社会復帰が可能となる。
（５）また、本発明の中心静脈投与用輸液は、カロリー源を糖質で補うため、脂肪乳剤と比較して、術後の侵襲時における患者として全ての患者を対象に適用し得るものである。
（６）含有させる糖質量を低減する一方、アミノ酸の１日必要量を含有させたことによる中心静脈投与用輸液であり、そのうえバリン、ロイシン及びイソロイシンの分岐鎖アミノ酸の含有量を多くしたことから、蛋白合成の亢進と蛋白分解の軽減をもって栄養状態の向上が可能となる。
（７）そのうえ、アミノ酸組成としてアルギニンの含有量を強化することにより、高カロリー輸液施行時の肝機能異常に対する軽減が図れる利点を有する。
（８）また、１日に必要ビタミンを全て補給することが可能となり、栄養管理の観点からみて、極めて理想的な組成を有する中心静脈投与用輸液が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、基本的な態様として上記した如く、糖質、電解質及びアミノ酸組成からなり、１日投与量として、総カロリーが１０００〜１４００ｋｃａｌ、より好ましくは１１００〜１３００Ｋｃａｌの範囲内であり、４５〜７５ｇ、より好ましくは５５〜６５ｇのアミノ酸を含有し、総水分量が１４００〜１８００ｍＬ、より好ましくは１５００〜１７００ｍＬであり、非蛋白カロリーと投与窒素量の比率（Ｃａｌ／Ｎ比）が９０〜１６０、より好ましくは、９０〜１３０の範囲内であり、特に、糖質への慣らし投与及び／又はステップアップ投与（順化期間）をしないことを特徴とする中心静脈投与用輸液製剤である。
【００２７】
使用できる糖質としては通常の輸液に用いられる糖質で有れば特に制限はない。例えば還元糖として、ブドウ糖、フルクトース、マルトースが、非還元糖としてはトレハロース、キシリトール、ソルビトール、グリセリンが挙げられる。これらの各種糖質のうち、栄養効果の点からはブドウ糖を配合することが好ましい。
この糖質は本発明の中心静脈投与用輸液製剤における総カロリーの大部分を負担する栄養源である。従来のこの種の輸液製剤の中でも、そのカロリー源を脂肪に依存する製剤もあるが、脂肪の投与は必ずしも全ての患者に許容されるものではなく、例えば、高脂血症、肝障害、血栓症、糖尿病ケトーシス等の患者に対しては、脂肪の投与は禁忌とされている。
これに対して、本発明が提供する中心静脈投与用輸液製剤にあっては、総カロリーの大部分を負担する栄養源を糖質、好ましくはブドウ糖としたことにより、上記した、高脂血症、肝障害、血栓症、糖尿病ケトーシス等の患者等を含め、全ての患者に対して適用し得るものである。
そのうえで、これまでの煩雑な糖質への慣らし投与及び／又はステップアップ投与（順化期間）を行う開始輸液の投与を回避したものである。
【００２８】
ブドウ糖の配合量として、１日水分量約１６００ｍＬ当り２００〜３００ｇとするのがよく、アミノ酸配合量として約６０ｇを配合することにより、総カロリー量として、１０００〜１４００Ｋｃａｌの基礎代謝熱量相当の投与が可能となる。またこの総カロリー量では足りない高カロリー輸液患者には、アミノ酸配合量は同一で、ブドウ糖配合量として、１日水分量約１６００ｍＬ当り約３５０ｇ程度を配合することが望ましい。これにより１日総カロリー量として１５００〜１７００Ｋｃａｌが投与可能であり、既存高カロリー輸液キット製剤の維持液と類似した組成となる。本発明は、以上のような総カロリー量の異なる２つの製剤により、高カロリー輸液の新しい栄養管理の概念を、提案するものである。
【００２９】
また、含有される電解質としては、通常の電解質輸液等に用いられているものであれば特に制限されず、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、塩素、亜鉛等が挙げられ、水溶液中でイオンを生じさせる無機塩、有機塩などが好ましい。特に１日量として、下記の電解質を配合していることが好ましい。
Ｎａ＋                ５０〜１５０ｍＥｑ
Ｋ＋                  ３０〜９０ｍＥｑ
Ｃａ２＋              ５〜１０ｍＥｑ
Ｍｇ２＋              ５〜１０ｍＥｑ
Ｃｌ−                ５０〜１５０ｍＥｑ
グリセロリン酸        ０〜４０ｍＥｑ
酢酸                  ０〜４０ｍＥｑ
乳酸                  ０〜４０ｍＥｑ
クエン酸              ０〜４０ｍＥｑ
リンゴ酸              ０〜４０ｍＥｑ
コハク酸              ０〜４０ｍＥｑ
【００３０】
なお、この電解質成分は、本発明の中心静脈投与用輸液製剤が、糖質と電解質成分、及びアミノ酸とを分離して充填する２室容器からなるバッグにそれぞれを分別充填し、所望によりビタミンを充填した第３室を有する１バッグ形態の輸液製剤として提供されることが好ましいことより、糖質溶液中へ配合することが好ましいが、アミノ酸との反応が生じない電解質成分にあってはアミノ酸溶液中に配合することも可能である。
【００３１】
また、本発明が提供する中心静脈投与用輸液製剤において含有されるアミノ酸は、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシン及びＬ−システインであり、なかでもＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリンの９種の必須アミノ酸を使用することは必須であり、また、Ｅ／Ｎ比が例えば１．７以上のような必須アミノ酸を豊富に含有するアミノ酸組成とすることもできる。
【００３２】
その配合量は、具体的には、例えば１日必要トータルアミノ酸量として５５〜６５ｇのアミノ酸、より具体的には６０ｇ／日のアミノ酸量が好ましく、それぞれ下記の表１に記載の量を使用するのが好ましい。
【００３３】
【表１】
0005769354.tif 000002
【００３４】
なお、本発明が提供する中心静脈投与用輸液にあっては、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリンの分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）の配合量を多くすることが肝要である。この分岐鎖アミノ酸の配合量を多くすることにより、肝機能への賦活を行い、免疫能を向上させ得るものであり、術後侵襲時への輸液として、極めて効果的なものであることが判明した。
【００３５】
そのうえ、アミノ酸組成として、アルギニンの配合量を多くすることにより、高カロリー輸液施行時における肝機能異常の発現を軽減できることが判明した。この場合のアルギニンの配合量は、既存の総合アミノ酸組成物におけるアルギニンの配合量に対して、１１０〜２００％程度の量で強化させるのがよい。
このアルギニンの配合量を強化させることにより、術後侵襲時に投与しても肝機能異常を惹起しにくいことから、これまでの慣らし投与及び／又はステップアップ投与（順化期間）を必要としない点で、極めて特異的なものである。
【００３６】
なお、含有させる各アミノ酸は必ずしも遊離アミノ酸として用いられる必要はなく、医薬品又は飲食品で許容される塩の形態でもよく、例えば無機酸塩、有機酸塩、生体内で加水分解可能なエステル体、Ｎ−アシル誘導体などの形態で使用してもよい。また、同種あるいは異種のアミノ酸をペプチド結合させたペプチド類の形態で使用してもよい。
【００３７】
本願発明の中心静脈投与用輸液では、上記した糖質およびアミノ酸が基本的に総カロリーの基となる。この場合において、輸液製剤中の非蛋白カロリーと投与窒素量の比率（Ｃａｌ／Ｎ比）が９０〜１６０の範囲内であることがよいことが判明した。
総カロリーにおけるＣａｌ／Ｎ比にあっては、従来の中心静脈栄養療法で使用する高カロリー輸液では、糖質が多く含有されていることから１６０以上の値を示すものである。しかしながら本発明においては、糖質の含有量を必要総カロリーに対応する程度までに低減させ、その上で１日必要量のアミノ酸を配合することで、Ｃａｌ／Ｎ比が１６０以下の値を示すことになったとしても、輸液製剤自体の栄養効果は変わらないものであった。
【００３８】
また、本発明が提供する中心静脈投与用輸液では、総水分量が１４００〜１８００ｍＬ、より好ましくは１５００〜１７００ｍＬの範囲内にあることが好ましいものである。
従来の中心静脈投与用輸液製剤にあっては、その１日投与量としては、２０００〜２４００ｍＬ量であり、必然的に総水分量が多いものである。したがって、術後侵襲時における薬剤として抗生物質や抗癌剤を併用投与する場合には、総投与水分量としては優に２０００ｍＬを超える量となる。この水分量は、術後侵襲時の内臓機能が低下している患者にとっては、腎臓への負担がかなり大きなものとなる。
本発明にあっては、この腎臓への負担を軽減し、術後侵襲からの回復をより一層加速さることが可能となる。
【００３９】
以上の基本的な本発明の中心静脈投与用輸液製剤では、栄養管理の観点から、ビタミン類を更に配合させるのが好ましい。
そのようなビタミン類としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＨ、葉酸、パントテン酸類、ニコチン酸類等を挙げることができる。これらのビタミン類を用いることによって、栄養状態の維持・改善を早期に実現させることが可能である。
【００４０】
そのビタミン類にあっては、特にアメリカ医学会ガイドライン（１９７５年）に基づくビタミンＢ１およびビタミンＢ６の増量を図ったＡＭＡ処方による以下の１３種類のビタミン類を含有させるのがよい。特にビタミンＢ１は、糖代謝を円滑にするために必要なビタミンであり、特に、ビタミン高カロリー輸液施行時の乳酸アシドーシスやＷｅｒｎｉｃｋｅ脳症の発現を防止できる。ビタミンＢ１の誘導体として、従来から輸液に用いられているプロスルチアミン、アクトチアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミン及びそれらの塩等のチアミン誘導体も使用することができる。
【００４１】
本発明の輸液製剤へは、１３種のビタミンを適宜、１〜３室の複数室を装備した容器に適切な添加剤とともに添加することができる。その他のビタミンの生理作用や欠乏症状として、水溶性ビタミンに関しては、ビタミンＢ２は、糖、アミノ酸、脂質代謝に関わり、欠乏症状として、眼症状、口内炎、皮膚炎が知られている。また、ビタミンＢ６は、主にアミノ酸代謝やヘモグロビン合成に関わり、欠乏症状として、眼、口周囲の皮膚炎、舌炎、貧血、末梢神経炎が知られている。ビタミンＢ１２は、ＤＮＡおよび蛋白合成、造血および神経機能に関わり、欠乏症状としては、悪性貧血、汎血球減少、末梢神経炎などが知られている。ニコチン酸は、末梢血管拡張、酸化還元反応に関わり、欠乏症状として、ペラグラ（皮膚炎、下痢、痴呆）や食欲不振などが知られている。パントテン酸は脂肪酸・ステロイド代謝や糖質酸化に関わり、欠乏症状として、頭痛、倦怠、運動障害、筋痙攣、胃腸障害および皮膚炎が知られている。
【００４２】
また、ビオチンは、糖・脂肪酸・アミノ酸代謝に関わり、欠乏症状として、皮膚炎、脱毛、中枢神経系失調などが知られている。葉酸は、アミノ酸代謝や造血に関わり、欠乏症状としては、巨赤芽球性貧血が知られている。ビタミンＣは、細胞間支持組織・膠原線維形成、アミノ酸・脂質・葉酸代謝および造血に関わり、欠乏症状としては、壊血病、貧血、創傷治癒遅延、骨発育不全、脱力・倦怠、食思不振、皮膚乾燥がしられている。
【００４３】
一方、脂溶性ビタミンに関しては、ビタミンＡは、眼球機能維持、上皮粘膜保護、成長・骨発育に関わり、欠乏症状としては、夜盲・眼球乾燥・角膜軟化、皮膚粘膜角化、成長・生殖機能障害などが知られている。ビタミンＤは、抗くる病性因子、Ｃａ・Ｐ吸収・利用調節、骨石灰化などが知られている。ビタミンＥは、膜安定・抗酸化、細胞増殖、抗血栓・動脈硬化に関わり、欠乏症状としては、溶血性貧血、過酸化脂質生成などが知られている。ビタミンＫは、プロトロンビン合成、血液凝固能、Ｃａ透過性亢進などに関わり、欠乏症状として、出血が知られている。血液凝固阻止剤であるワーファリンの服用を必要とする場合には、ビタミンＫがその作用と拮抗するため投与を控える必要がある。
【００４４】
高カロリー輸液施行時には、ビタミン欠乏症や過剰症が容易に引き起こされる状態にあり、ビタミンＢ１に限らず、高カロリー輸液を必要な患者では、経口摂取が行われていても十分ではなく、ビタミンの摂取量は不足しているものと考え、少なくとも下記の量のビタミンを補給すべきである。米国医学会（ＡＭＡ）基準では、ビタミンＫを含んでいない。また既存高カロリー輸液用総合ビタミン剤には、１３種全てを含有しており、ほとんどがＡＭＡ基準を元に開発されたものであり、既存総合ビタミン剤の各ビタミン含量を用いてもよい。
【００４５】
米国医学界（ＡＭＡ）のガイドライン（１９７５年）に基づく１３種類のビタミン量を、下記表２に示す。なお、ビタミンＢ１及びビタミンＢ６については１９８５年に改訂されている。
【００４６】
【表２】
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出典：静脈経腸栄養ガイドライン、日本静脈・経腸栄養研究会編、へるす出版（東京）、１９９８年
【００４７】
なお、本発明の中心静脈投与用輸液製剤には、微量元素も添加することができる。本発明における微量元素とは、微量ではあるが生体にとって必要不可欠とされる金属元素である。そのうち、特に、術後侵襲時において欠乏する亜鉛、銅及びセレンの無機塩及び有機塩を挙げることができる。該微量元素の補給は欠乏症の防止だけでなく蛋白合成の促進、栄養状態の維持・改善に大きく貢献することが期待される。各微量元素は、一日必要量を考慮して配合すればよい。
特に本発明にあっては微量元素として、例えば下記表３に記載の範囲内の微量元素を配合するのがよい。
【００４８】
【表３】
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【００４９】
本発明の中心静脈投与用輸液製剤のｐＨは、５〜６に調整されていることが好ましい。ｐＨを調整するには、輸液分野で通常用いられているｐＨ調整剤を用いることができる。ｐＨ調整剤としては、塩酸等の無機酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、二酸化炭素等の気体を使用できる。特に、有機酸の利用が好ましい。
【００５０】
本発明の中心静脈投与用輸液製剤は、容器に充填されることが好ましく、必要に応じて各成分を連通可能な隔離手段で区画された複数の室に分離充填されるのが好ましい。
【００５１】
糖として還元糖であるブドウ糖を配合した場合、アミノ酸とブドウ糖が経時的にメイラード反応を生じる場合があるため、アミノ酸と糖質（ブドウ糖）は隔離収容される方が好ましい。この問題を回避するため、例えば、第１室にアミノ酸を含有する溶液を充填し、第２室に電解質成分と糖質を含有する溶液を充填するのがよい。
またビタミン類を含有させる場合には、第３室を更に設け、そこにビタミン類を含有する溶液を充填するのがよい。
【００５２】
各室に区画する方法としては、使用時に外部からの押圧で剥離可能なシール部で区画する方法が好ましい。この連通可能な隔離手段で区画された複数の室に分離収容された液は投与時に連通後混合して用いることができる。この場合、容器各室に収容される液の液性を考慮して上記のような手段で連通可能な隔離手段で区画された複数の室に各成分を分離収容し、投与時に配合するのがよい。また、微量元素などの一部の電解質やビタミン類も糖、アミノ酸および他の電解質と空間的に分離して収容してもよい。
【００５３】
本発明における中心静脈投与用輸液製剤の容器の本体を構成する材料としては、可撓性、透明性に優れ、且低温保存後に落下しても破袋し難い軟質の樹脂材料が好ましい。特に、通常医療用容器に用いられているポリオレフィン類からなるものを好適に挙げることができる。ポリオレフィン類は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ１−ブテン、ポリ４−メチル−１−ペンテン等の重合応体を挙げることができる。容器本体は、前記樹脂をブロー成形、インフレーションあるいはデフレーション成形したものいずれでも使用できる。また、２枚の樹脂シートの周縁部を溶着して形成したものでも良い。
【００５４】
容器本体を複数の空間に区画するには、例えば使用時に外部からの押圧で剥離可能なシール部で区画し複数の空間を容器内に形成する方法（特開平２-４６７１号公報）や、破断により連通する薄肉部を有する連通部材を用いて作製することができる（特開２０００-１６７０２２号公報、特開２００１-８７３５０号公報）。
また、ビタミン類等の薬液を容器内で分離・封入する場合は、複数の空間を持つ小袋を容器本体のいずれかの空間内部もしくは容器周縁部に設け、この小袋内に収容することができる。この際、小袋は充填する成分を吸着し難い材質を選択することが好ましく、ポリ弗化エチレン［テフロン（登録商標）等］、環状オレフィンコポリマーを好適に挙げることができる。
【００５５】
本発明にあっては、上記の容器に１日投与量を全て充填することも可能であるが、充填した場合の容量が大きなものとなるため、１日投与量を２バッグに分けて充填するのがよい。
したがって、本発明はその態様として、１日投与量を２バッグに分けて充填したことを特徴とする中心静脈投与用輸液製剤でもある。
【００５６】
本発明が提供する中心静脈投与用輸液製剤は、特に輸液製剤中の総カロリーを、術後侵襲時の栄養維持としての必要カロリーまで低減することにより、含有させる糖質量を低減しているものであり、したがって、ステップアップ時の糖負荷が少なくなり、肝障害の発生を軽減し得るものである。
【００５７】
また近年、高齢者の増加に伴い、必要なカロリー量および水分量ともに低下する傾向にあること、さらに、手術患者の栄養状態はそれほど悪くなく、従来の２０００〜２４００Ｋｃａｌものカロリーは必要なく、またＩＶＨの施行期間は短縮されており、速やかに末梢静脈栄養、経腸栄養、および経口摂取に移行するとともに術後早期の退院も可能な状況になりつつある。
【００５８】
今後の栄養療法の推移を考慮する中で、ＩＶＨの組成として、１日投与量が１０００〜１４００Ｋｃａｌの範囲内で、アミノ酸量が４５〜７５ｇを含有し、水分量１４００〜１６００ｍＬで、Ｃａｌ／Ｎ比が９０〜１６０の範囲内にあるＩＶＨが、今後より主流となる組成である。さらにこの組成にすることにより、糖質に対する慣らし投与及び／又はステップアップ投与（順化期間）をする必要がなくなり、ＩＶＨ投与時の副作用として、肝機能異常と高血糖の軽減が期待できる。アミノ酸組成の特徴として、アルギニンを強化することでＩＶＨ投与時の肝機能異常に対する軽減効果が併せて期待できる。
【実施例】
【００５９】
以下にこれらの優れた効果を、実施例に代わる具体的な試験例を記載することによって説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００６０】
下記表４に、各試験例で用いた本発明の被験液、及び対照液１〜５の市販高カロリー輸液キット製剤の組成を示した。
【００６１】
【表４】
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【００６２】
試験例１：薬理効果試験１  栄養効果の確認
表４に示した本発明の被験液の栄養効果を確認するために、以下の動物実験を行った。なお、対照液として、表４の市販高カロリー輸液キット製剤を用いた。
一夜絶食したラット（９週齢雄性：一群６〜７匹、体重１９８．２〜２１２．４ｇ）に、ペンバルビタール麻酔下にシリコン製カテーテルを右外頸静脈から右上大静脈起始部に留置し、無拘束下に輸液剤を以下のように７日間持続投与した。
被験液および対照液１は、７日間同一輸液で持続投与し、対照液１→対照液２として、従来の高カロリー輸液製剤の管理方法を考慮して、始めの３日間は対照液１を持続投与し、輸液を切り替え、その後４日間、対照液２を持続投与した。
流速は、２．５ｍＬ／ｈｒとした。
【００６３】
７日間の体重変化量を図１に示した。図から明らかなように、全ての輸液剤の投与で負であったが、その程度は、被験液の投与により、対照液１→対照液２と同程度で、対照液１に比べると小さい傾向であった。
また累積窒素出納を図２に示した。図中の結果からも判明するように、被験液の投与は、対照液１の投与に比較し、有意に高値を示しており、対照液１→対象液２に比べても高値傾向であった。
【００６４】
この試験結果から、本発明の被験液は、高カロリー輸液開始時の開始液である対照液１に比べて優れた栄養効果を示し、従来の高カロリー輸液製剤の管理方法で、輸液を切り替え、維持液（２号液）である対照液２まで投与した場合に比べても、同等の栄養効果を示すことが明らかとなった。
【００６５】
試験例２：薬理効果試験２  肝機能異常の軽減効果（その１）
高カロリー輸液施行時の肝機能異常に対する軽減効果を確認するために、以下の動物実験を行った。
輸液剤として表４に記載する被験液および対照液３を用いた。
摂餌量の８５％を制限し、４日間飼育した低栄養モデルラット（６週齢雄性、一群５匹、体重１９２．２〜２１１．６ｇ）に、ペントバルビタール麻酔下に、シリコン製カテーテルを右外頸静脈から右上大静脈起始部に留置し、無拘束下に被験液および対照液３を５日間持続投与した。
投与速度は、３ｍＬ／ｈｒとし、特に維持液である対照液３は、糖の慣らしをせず（開始時、開始液を使用せず）に投与した。
輸液投与期間中は、毎日尾静脈から採血し、投与終了後、ペントバルビタール麻酔下に腹大静脈より放血致死させ、肝臓を摘出した。
【００６６】
輸液投与期間中の血糖値、ＡＳＴ、ＡＬＴの推移を、それぞれ図３、図４及び図５に示した。その結果からも判明するように、被験液の投与により、血糖値、血中の肝障害指標であるＡＳＴおよびＡＬＴの変動はほとんどなかったが、対照液３の投与により、１日目に血糖値の上昇、その後、３日目にＡＳＴおよびＡＬＴの上昇がみられた。
この試験結果から、本発明の輸液である被験液は、維持液である対照液３に比べ、高カロリー輸液施行時の肝機能異常を惹起しにくい輸液剤であることが明らかとなった。
【００６７】
試験例３：薬理効果試験３  肝機能異常の軽減効果（その２）
試験例２と同様に、高カロリー輸液施行時の肝機能異常に対する軽減効果について、表４に記載する対照液４および５を用いて、以下の動物実験を行った。
給餌量の８５％を制限し飼育し作製した低栄養モデルラット（７週齢雄性、一群６〜７匹、体重２１０〜２１７．９ｇ）に、同様にカテーテルを留置し、無拘束下に輸液剤を以下のように７日間持続投与した。
被験液および対照液５は、７日間同一輸液で持続投与し、また対照液４→対照液５として、従来の高カロリー輸液製剤の管理方法を考慮して、始めの２日間対照液４を持続投与し、輸液を切り替え、その後５日間、対照液５を持続投与した。
流速は、３ｍＬ／ｈｒとした。
【００６８】
輸液投与期間中のＡＳＴ及びＡＬＴの推移を、それぞれ図６及び図７に示した。
その結果から判明するように、対照液５を投与した場合、３日目に肝障害指標であるＡＳＴおよびＡＬＴが上昇したが、被験液および対照液４→対照液５の投与により、このような変化がみられなかった。
この試験結果から、本発明の輸液である被験液は、維持液である対照液５に比べ、高カロリー輸液施行時の肝機能異常を惹起しにくい輸液剤であることが明らかとなった。また、対照液４→対照液５のように糖慣らし投与のよる順化期間の設定により、高カロリー輸液施行時の肝機能異常を軽減できることが明らかとなった。
【００６９】
試験例４：薬理効果試験４  Ｃａｌ／Ｎ比の検討
本発明の輸液製剤の至適Ｃａｌ／Ｎ比を見出すために以下の動物実験を行った。
総カロリー量（６２０ｋｃａｌ／８００ｍＬ）を一定にグルコースと窒素量（アミノ酸量）の割合を、下記表５のように含有した輸液を用いた。摂餌量の８５％を制限し、４日間飼育した低栄養モデルラット（９週齢雄性、体重２４３．６〜３１４．５ｇ）にペントバルビタール麻酔下に、開腹術を行った後、シリコン製カテーテルを右外頸静脈から右上大静脈起始部に留置し、無拘束下に各被験液を７日間持続投与した。流速は、３．０ｍＬ／ｈｒとした。輸液投与期間中、毎日尿量測定および尿採取を行った。
【００７０】
７日間の体重変化量を図８に示した。アミノ酸フリーでのみ体重低下がみられたが、アミノ酸投与（ＮＰＣ／Ｎ３００〜７５）により正を維持し、アミノ酸フリーに対し有意であった。また累積窒素出納を図９に示した。アミノ酸フリーで負出納を示し、アミノ酸投与により正出納を維持し、ＮＰＣ／Ｎ３００から小さくなるにつれ正出納の度合い高くなり、ＮＰＣ／Ｎ１１０よりほぼ横ばいであった。血液生化学検査の中で、各輸液投与後のＢＵＮ値を表６示した。ＮＰＣ／Ｎ７５では、ＢＵＮ値が摂餌ラットと同様なレベルまで上昇していた。
これらの試験結果より、本発明の輸液製剤の組成において、Ｃａｌ／Ｎ比は１１０が至適であることが明らかとなった。
【００７１】
【表５】
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【００７２】
【表６】
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【００７３】
Mean±SD（ｎ＝４〜５）
＊：Ｐ＜０．０５ vs. アミノ酸フリー（Tukey-Kramer）
＃：Ｐ＜０．０５ vs. NPC/N 300（Tukey-Kramer）
＆：Ｐ＜０．０５ vs. NPC/N 150（Tukey-Kramer）
＄：Ｐ＜０．０５ vs. NPC/N 110（Tukey-Kramer）
自由摂餌：検定から除く
【００７４】
試験例５：薬理効果試験５  アルギニン強化アミノ酸組成の肝機能異常の軽減効果
本発明の輸液製剤におけるアミノ酸組成として、アルギニンを強化したアミノ酸組成が高カロリー輸液施行時の肝機能異常に対する軽減効果を確認するために、以下の動物実験を行った。
輸液剤として、下記表７に記載する輸液組成を有する被験液および対照液を用いた。
なお、輸液組成としては、被験液および対照液共に、糖濃度１７．５％、アミノ酸濃度３％及び電解質を含有する組成であり、そのうちアミノ酸組成として、被験液にあっては既存の総合アミノ酸組成物に対し２０％のアルギニンを強化した組成とした（両者の総アミノ酸量は一定：３０ｇ／Ｌ）。
【００７５】
【表７】
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【００７６】
摂餌量の８５％を制限し、７日間飼育した低栄養モデルラット（９週齢雄性、１群７匹、体重２００．２〜２２３．９ｇ）にペントバルビタール麻酔下に、シリコン製カテーテルを右外頸静脈から右上大静脈起始部に留置し、無拘束下に各被験液を３日間持続投与した。流速は、１日当たり３００ｍＬ／ｋｇ体重とした。輸液投与期間中は、毎日尾静脈から採血した。
【００７７】
輸液投与期間中のＡＳＴ値を図１０に、ＡＬＴ値を図１１に示した。
この結果から判明するように、アルギニンの配合量を強化したアミノ酸組成を含有する被験液の投与により、血中肝障害指標であるＡＳＴおよびＡＬＴが対照液に比べ低値で推移していた。
この試験結果から、本発明の輸液であるアルギニンを強化したアミノ酸組成を含有する被験輸液は、既存アミノ酸組成を含有する対照液に比べ、高カロリー輸液施行時の肝機能異常を惹起しにくい輸液剤であることが明らかとなった。
【００７８】
試験例６：薬理効果試験６−アルギニン強化アミノ酸組成の肝機能異常の軽減効果−アルギニンの用量検討
本発明の輸液製剤におけるアミノ酸組成として、さらにアルギニンを強化したアミノ酸組成が高カロリー輸液施行時の肝機能異常に対する軽減効果を確認した。
輸液剤として、下記表８に記載する２被験液および対照液を用いた。
糖濃度１７．５％、アミノ酸濃度３％および電解質を含有し、アミノ酸組成中、対照液に対し、アルギニン含量を４．５２ｇ／Ｌ及び５．４３ｇ／Ｌとそれぞれ強化した被験液１及び２を調製した（総アミノ酸量は一定：３０ｇ／Ｌ）。
摂餌量の８５％を制限し、７日間飼育した低栄養モデルラット（９週齢雄性、１群７匹、体重１９５．２〜２１８．２ｇ）にペントバルビタール麻酔下に、シリコン製カテーテルを右外頸静脈から右上大静脈起始部に留置し、無拘束下に各被験液を３日間持続投与した。流速は、１日当たり３００ｍＬ／ｋｇ体重とした。輸液投与期間中は、毎日尾静脈から採血した。
【００７９】
輸液投与期間中のＡＳＴの推移を図１２に示した。
この結果から、アルギニンを強化した被験液１及び２において血中肝障害指標（ＡＳＴ）が対照液に比べ低値で推移し、その効果が強かった。
この試験結果から、アルギニンを強化したアミノ酸組成とすることで、肝機能異常を惹起しにくい輸液となることが明らかとなった。
【００８０】
表８：輸液組成
【００８１】
【表８】
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【産業上の利用可能性】
【００８２】
以上記載のように、本発明により、糖質、電解質成分及びアミノ酸を含有すると共に、糖質への慣らし投与及び／又はステップアップ投与（順化期間）を必要としない、中心静脈栄養管理を行うことができる中心静脈投与用輸液製剤が提供される。
すなわち、本発明が提供する中心静脈投与用輸液製剤は、１剤で術後侵襲時の中心静脈栄養管理を行うので、これまでの煩雑な糖質への慣らし投与及び／又はステップアップ管理を行う開始輸液の投与を回避し、その利便性が向上し、また過誤投与による医療誤の発生を回避し得るものである。
また、総カロリー量を術後侵襲時の栄養維持としての必要カロリー程度までに低減させ、早期に経腸栄養剤投与、或いは食事（粥等）の摂取により、腸管の働きを活発化させ、それにより早期の社会復帰が可能となり、その産業上の利用性は多大なものである。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】試験例１の結果を示す図であり、体重変化を示した図である。
【図２】試験例１の結果を示す図であり、累積窒素出納を示した図である。                （但し、図中の凡例は、図１と同様である）
【図３】試験例２の結果を示す図であり、血糖値の推移を示した図である。
【図４】試験例２の結果を示す図であり、ＡＳＴ値の推移を示した図である。                （但し、図中の凡例は、図３と同様である）
【図５】試験例２の結果を示す図であり、ＡＬＴ値の推移を示した図である。                （但し、図中の凡例は、図３と同様である）
【図６】試験例３の結果を示す図であり、ＡＳＴ値の推移を示した図である。
【図７】試験例３の結果を示す図であり、ＡＬＴ値の推移を示した図である。                （但し、図中の凡例は、図６と同様である）
【図８】試験例４の結果を示す図であり、体重変化量を示した図である。
【図９】試験例４の結果を示す図であり、累積窒素出納を示した図である。
【図１０】試験例５の結果を示す図であり、ＡＳＴ値の推移を示した図である。
【図１１】試験例５の結果を示す図であり、ＡＬＴ値の推移を示した図である。
【図１２】試験例６の結果を示す図であり、輸液投与期間中のＡＳＴの推移を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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