(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）
【化１】
0005753104.tif 000235
（上式中、
R1は-CO2R3, -CON(H)2-p(A)p, -N(H)(CH2)nCO2R3, -N(R3)(CH2)nCO2R3, -NH-CO-A, Hal, -CF3, -OCF3, -OH, -OA, -CNもしくは-NO2, -(CH2)nHet, -(CH2)sN(H)2-p(A)p, -CH(CH3)(CH2)nN(H)2-p(A)p, -CH(R3)(CH2)nN(H)2-p(A)p, -(CH2)sN(R3)(CH2)nCO2R3, -(CH2)sNH-CO-A, -(CH2)nN(R3)2, -CH(CH3)(CH2)nN(R3)CH(CH3)(CH2)nCO2R3, -CH(R3)(CH2)nN(R3)CH(R3)(CH2)nCO2R3であり、
又は、オキサジアゾール環に対してメタもしくはパラ位にある場合には、R1 は、また、-N(H)2-p(A)p 又はAであり、
R2はH, Hal, -CN, -NO2, -OH, OA, -CO2R3, -CON(H)2-p(A)p, -N(H)(CH2)nCO2R3, -NH-CO-A, -CF3, -OCF3であり、
又は、オキサジアゾール環に対してメタもしくはパラ位にある場合には、R2 は、また、-N(H)2-p(A)p 又はAであり、
Raは-CH2-OR3, -(CH2)sO(CH2)sOMe又はCH(CH3)OCH3から選択され、
Rbは下記の基: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, F, Cl, -CH2F, -CF2CH3, -OCF2CH3, -CH2OCF3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH2CH3, -CH(CH3)OCH3から選択され、
W, Yは互いに独立にCH又はNであり、
ZはAr又はHetであり、
Aは1〜12個のC-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、ここで、１個以上のH-原子はHal, OR3, CN, CO2R3又はN(R3)2 により置換されていてよく、そして、１個以上の非隣接CH2-基はO, NR3 もしくはS及び/又は-CH=CH-もしくは-C≡C-基により置換されていてよく、又は、3〜7個の環C-原子を有するシクロアルキル又もしくはシクロアルキルアルキレンであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の芳香族炭素環であり、その環は未置換であるか、又は、Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, ペルフルオロアルキル, A, OA, -OH, -NH2, -COH, -COOR3, -CONH2, -CON(H)2-qAq, -NR3(CH2)nCOA, -NR3(CH2)nCOOA, -NR3(CH2)nCOR3, -N(H)2-qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCOA, -N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)nOR3により一置換、二置換又は三置換されており、
Hetは1〜4個のN, O及び/又はS原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環は未置換であるか、又は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、1〜8個の炭素原子を有するアルコキシ、Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, ペルフルオロアルキル, A, OA, -OH, -NH2, -COH, -COOR3, -CONH2, -CON(H)2-qAq, -NR3(CH2)nCOA, -NR3(CH2)nCOOA, -NR3(CH2)nCOR3, -N(H)2-qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCOA, -N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)nOR3により一置換、二置換又は三置換されており、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
R3はH又はAであり、
mは0, 1又は2であり、
pは0, 1又は2であり、
qは0又は1であり、
sは1, 2, 3, 4又は5であり、
そして
n は0, 1, 2, 3, 4又は5である）
の化合物ならびにその医薬上許容される溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項２】
Zは下記の基
【化２】
0005753104.tif 000236
（上式中、Rbは請求項１に定義した通りであり、そしてReはA, OA, OR3, CF3, OCF3から選ばれる）
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式 (Ia)〜 (Ii):
【化３】
0005753104.tif 000237
【化４】
0005753104.tif 000238
【化５】
0005753104.tif 000239
（上式中、Z, Ra, Rb, R1, R2は請求項１に規定されるとおりであり、Rx 及びRy は互いに独立に、H, (CH2)nCO2R3, A又はC1-C7 アルキルであり、ここで、n及びR3 は請求項１に規定されるとおりであり、又は、Rx 及びRy は一緒になってHet基である環を形成することができ、その環は場合によりCO2R3 及び/又はOR3により置換されていてよい）
から選ばれる、請求項１記載の化合物ならびにその医薬上許容される溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項４】
Ra は下記の基: -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCF3, -CH(CH3)OCH3から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
下記の群：
【表１】
0005753104.tif 000240
【表２】
0005753104.tif 000241
【表３】
0005753104.tif 000242
【表４】
0005753104.tif 000243
【表５】
0005753104.tif 000244
【表６】
0005753104.tif 000245
【表７】
0005753104.tif 000246
から選ばれる、請求項１記載の化合物ならびにその医薬上許容される溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、場合により、賦形剤及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、キット。
【請求項９】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物ならびにその医薬上許容される溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１０】
免疫調節異常の治療及び/又は予防における使用のための、請求項９記載の化合物ならびにその医薬上使用可能な塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１１】
前記免疫調節異常は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、喘息、骨髄移植又は臓器移植の拒絶反応あるいは移植片対宿主病からなる群より選ばれる、自己免疫性又は慢性炎症性疾患である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
下記の２つの工程：
i)アリールアミドキシム（II）を式（III）の化合物と付加させること、
【化６】
0005753104.tif 000247
及び、
ii)式（IV）の化合物を環化させ、式（I）の化合物を提供すること、
【化７】
0005753104.tif 000248
（上式中、Ra, Rb, Y, W, R1, R2 及びZは請求項１に規定されるとおりであり、KはOH 又はClである）
を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（I）の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はオキサジアゾールピリジン及びピリミジン誘導体、その医薬としての使用ならびに多発性硬化症及びその他の疾患を治療するためのその使用に関する。
【０００２】
【化１】
0005753104.tif 000002
【０００３】
（上式中、R1は-CO2R3, -CON(H)2-p(A)p, -N(H)(CH2)nCO2R3, -N(R3)(CH2)nCO2R3, -NH-CO-A, Hal, -CF3, -OCF3, -OH, -OA, -CNもしくは-NO2, -(CH2)nHet, -(CH2)sN(H)2-p(A)p, -CH(CH3)(CH2)nN(H)2-p(A)p, -CH(R3)(CH2)nN(H)2-p(A)p, -(CH2)sN(R3)(CH2)nCO2R3, -(CH2)sNH-CO-A, -(CH2)nN(R3)2, -CH(CH3)(CH2)nN(R3)CH(CH3)(CH2)nCO2R3, -CH(R3)(CH2)nN(R3)CH(R3)(CH2)nCO2R3であり、
又は、オキサジアゾール環に対してメタもしくはパラ位にある場合には、R1 は、また、-N(H)2-p(A)p 又はAであり、
R2はH, Hal, -CN, -NO2, -OH, OA, -CO2R3, -CON(H)2-p(A)p,  -N(H)(CH2)nCO2R3, -NH-CO-A, -CF3, -OCF3であり、
又は、オキサジアゾール環に対してメタもしくはパラ位にある場合には、R2 は、また、-N(H)2-p(A)p 又はAであり、
Ra, Rbは互いに独立に、A, -CF3, Hal, -CH2-OR3, OR3, -OCF3, (C1-C7)アルキル、-(CH2)nO(CH2)nOMe又はCH(CH3)OCH3であり、
W, Yは互いに独立にCH又はNであり、
ZはAr又はHetであり、
Aは1〜12個のC-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、ここで、１個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, CN, CO2R3又はN(R3)2 により置換されていてよく、そして、１個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, NR3 もしくはS及び/又は-
CH=CH-もしくは-C≡C-基により置換されていてよく、又は、3〜7個の環C-原子を有するシクロアルキル又もしくはシクロアルキルアルキレンであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の芳香族炭素環であり、その環は未置換であるか、又は、Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, ペルフルオロアルキル, A, OA, -OH, -NH2, -COH, -COOR3, -CONH2, -CON(H)2-qAq, -NR3(CH2)nCOA, -NR3(CH2)nCOOA, -NR3(CH2)nCOR3, -N(H)2-qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCOA, -N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)nOR3により一置換、二置換又は三置換されており、
Hetは1〜4個のN, O及び/又はS原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環は未置換であるか、又は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、1〜8個の炭素原子を有するアルコキシ、Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, ペルフルオロアルキル, A, OA, -OH, -NH2, -COH, -COOR3, -CONH2, -CON(H)2-qAq, -NR3(CH2)nCOA, -NR3(CH2)nCOOA, -NR3(CH2)nCOR3, -N(H)2-qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCOA, -N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)nOR3により一置換、二置換又は三置換されており、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
R3はH又はAであり、
mは0, 1又は2であり、
pは0, 1又は2であり、
qは0又は1であり、
sは1, 2, 3, 4又は5であり、
そして
n は0, 1, 2, 3, 4又は5である）ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【０００４】
式(I)及び関連式の化合物は好ましくはスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)に対するレセプター上に結合性である。S1Pは生体活性スフィンゴ脂質の代謝物である。それは造血細胞から分泌され、貯蔵されそして活性化血小板から解放される。それはGタンパク質共役レセプター(GPCR)のファミリーに対してアゴニストとして作用する。５種のスフィンゴシン-1-リン酸レセプターは特定されており(S1P1, S1P2, S1P3, S1P4及びS1P5であり、内皮分化遺伝子としても知られており、それらはそれぞれEdg1, Edg5, Edg3, Edg6及びEdg8である)、それらはヒト及びげっ歯類において広範な細胞及び組織分布を有し、そして良好に保存される。
【０００５】
S1Pは生存、増殖及び免疫応答などの多くの細胞機能に関与している。本発明の化合物は好ましくはS1P1/Edg1レセプターアゴニストとして作用し、そしてこのため、白血球細胞輸送を調節し、二次リンパ組織においてリンパ球を捕捉し、そして有効な免疫応答に要求される細胞−細胞相互作用を妨害することにより免疫抑制活性を有する。本発明は、また、このような化合物を含む医薬組成物及び治療又は予防の方法にも関する。
【背景技術】
【０００６】
FTY720又はフィンゴリモドである非選択的S1P1 アゴニストは免疫抑制活性を発揮し、そして再発寛解型多発性硬化症の治療において治療効果を示す。この化合物を用いた多くの文献は既に出版されている: Cyster JG Annu Rev Immunol 23:127-59, 2005, Rosen H Nat Rev Immunol 5:560-570, 2005, Rosen H Trends Immunol 28:102-107, 2007, Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006, Kappos L N Engl J Med 355:1124-1140, 2006, Massberg S N Engl J Med 355:1088-1089, 2006。
【０００７】
免疫抑制剤は種々の自己免疫疾患及び慢性炎症性疾患においてさらに有用であり、かかる疾患としては、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、1型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎及びその他の疾患、たとえば、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、アトピー性皮膚炎及び喘息が挙げられる。免疫抑制剤は、また、癌、リンパ腫及び白血病の治療のための化学療法レジメンの一部としても有用である。
【０００８】
S1P1アゴニストとして使用され、本願の化合物と同様の化合物はWO2004/103279明細書に開示されている。これらの化合物はオキサジアゾールに結合した複素環部分がオキサジアゾールに対してオルト位においてアミン基によって置換されていることを特徴とする。
【０００９】
本発明の化合物は改良された薬理学的特性及び／又はその他の特性を有する選択的S1P1アゴニストであることが発見された。
【００１０】
このため、本発明は、好ましくは、S1P1/Edg1レセプターのアゴニストである化合物、特に、S1P3/Edg3レセプターよりも選択性がある化合物を含む。S1P1/Edg1レセプター選択的アゴニストは現在の治療に有利であり、そしてリンパ球隔離剤の治療範囲を広げ、それにより、より高い用量での良好な認容性が可能になり、そのため、効力が改良される。
【００１１】
本発明の好ましい化合物は血液/脳バリアを通過する顕著な能力を示す。
【００１２】
本発明は、さらに、単独で又は他の活性化合物又は療法と組み合わせで、血管機能の改良のための医薬の製造にも関する。
【００１３】
本発明は、さらに、免疫調節剤との組み合わせでの式（I）に係る化合物の使用に関し、免疫調節剤は、たとえば、フィンゴリモド;シクロスポリン、ラパマイシン又はアスコマイシン、あるいはそれらの免疫抑制類似体、たとえば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ, FK-506, ABT-281, ASM981、ラパマイシン、40-O-（2-ヒドロキシ）エチル-ラパマイシンなど;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン（azathioprene）;メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸付加物;ミコフェノール酸モフェチル; 15-デオキシスパガリン;吉草酸ジフルコルトロン;ジフルプレドナート;ジプロピオン酸アルクロメタゾン;アムシノニド;アムサクリン;アスパラギナーゼ;アザチオプリン;バシリキシマブ;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;ベタメタゾン; 酢酸ベタメタゾン; ジプロピオン酸ベタメタゾン; リン酸ベタメタゾンナトリウム; 吉草酸ベタメタゾン;ブデソニド;カプトリル;クロルメチンクロロハイドレート;クラドリビン; プロピオン酸クロベタゾール; 酢酸コルチゾン; コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン;ダクリズマブ; ダクチノマイシン;デソニド;デスオキシメタゾン;デキサメタゾン; 酢酸デキサメタゾン;イソニコチン酸デキサメタゾン;メタンスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム；リン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンテブテート;酢酸ジクロリゾン；ドキソルビシンクロロハイドレート;エピルビシンクロロハイドレート;フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン;フルドロキシコルチド；ピバル酸フルメタゾン;フルニソリド;フルオシノロンアセトニド;フルオシノニド; フルオコルトロン;ヘキサン酸フルオコルトロン;ピバル酸フルオコルトロン;フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン;ゲムシタビンクロロハイドレート; ハルシノニド;ヒドロコルチゾン；酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン;メルファラン; メプレドニゾン;メルカプトプリン;メチルプレドニゾロン; 酢酸メチルプレドニゾロン;ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン;ミソプロストール;ムロモナブ-cd3；ミコフェノール酸モフェチル;酢酸パラメタゾン;プレドナゾリン（prednazoline）、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン; カプロン酸プレドニゾロン；メタンスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム; リン酸プレドニゾロンナトリウム;プレドニゾン;プレドニリデン;リファンピシン;リファンピシンナトリウム;タクロリムス；サリドマイド;チオテパ;ピバル酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド;トリアムシノロンベネトニド（benetonide）；二酢酸トリアムシノロン;トリアムシノロンヘキサアセトニド、免疫抑制性モノクローナル抗体、たとえば、白血球レセプターに対するモノクローナル抗体、たとえば、MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45又はCD58、あるいはそのリガンド; 又は、その他の免疫調節性化合物、たとえば、CTLA41g、又は、他の接着分子阻害剤、たとえば、mAbs又は低分子量阻害剤、たとえば、セレクチンアンタゴニスト及びVLA-4アンタゴニストが挙げられる。好ましい組成物はシクロスポリンA、FK506、ラパマイシン又は40-(2-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン及びフィンゴリモドを含む。
【００１４】
本発明は、さらに、式（I）の少なくとも1種の化合物を、好ましくは免疫調節剤と組み合わせて含むキット又はセットに関する。又は、キットは下記の別個のパックからなる:
(a)有効量の式（I）の化合物及び／又はその医薬上使用可能な誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての割合でのその混合物を含む）、及び、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分。
【００１５】
一般に、本発明の式（I）に係るオキサジアゾール化合物は容易に入手可能な出発材料から調製されうる。もしこのような出発材料が市販されていないならば、標準的な合成技術によって調製されうる。一般に、式（I）の任意の個々の化合物のための合成経路は各分子の特定の置換基によるであろう。このようなファクターは当業者によって理解される。下記例中に記載される以下の一般方法及び手順は式（I）の化合物を調製するために使用されうる。下記のスキームに示される反応条件、たとえば、温度、溶剤又は補助試薬は例示のみで、限定するものではない。典型的又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶剤など)が与えられている場合に、特に指示がないかぎり他の実験条件も使用できるものと理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応体又は溶剤によって変更することができるが、このような条件はルーチンの最適化手順を用いて当業者により決定されうる。すべての保護及び脱保護に関して、Philip J. Kocienskiの“Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及びTheodora W. Greene及びPeter G. M. Wutsの“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
【００１６】
R1, R2, Ra, Rb, Y, W及びZの性質によって、異なる合成ストラテジーを式（I）の化合物の合成のために選択することができる。下記のスキームに例示される方法において、R1, R2, Ra, Rb, Y, W及びZは特に指示がないかぎり、明細書中に記載されるとおりである。
【００１７】
好ましい合成経路によると、式 (I)の化合物（式中、R1, R2, Ra, Rb, Y, W及びZは上記のとおりである）はスキーム１に示されるとおりの２工程プロトコールにおいて得ることができる。第一の工程は式（III）のカルボン酸（式中、Ra, Rb 及びZは上記のとおりである）を式（II）のアミドキシム（式中、R1, R2, Y及びWは上記のとおりである）とカップリングさせることからなる。このようなカップリングのため一般手順は当業者によく知られた条件及び方法を用いた下記の実施例に示されている。標準的なカップリング剤、たとえば、HATU, EDC又はイソブチルクロロホルメートはDIEA, TEA又はNMMなどの塩基の存在下又は非存在下に、DMF, ACN, THF又はiPrOAcなどの適切な溶剤中に、約0°C〜室温への上昇温度で、好ましくは0°Cで、30分〜数時間使用されうる。又は、カルボン酸誘導体(たとえば、アシルクロリド)は、ピリジン又はDIEAなどの塩基の存在下に、トルエン、DCM, THF又はDMFなどの適切な溶剤中で、約0°C〜室温への上昇温度で、好ましくは室温で、数時間、当業者によく知られた条件及び方法を用いてアミドキシム（II）とカップリングされうる。第二の工程はオキサジアゾール（I）を生成するためのO-置換アミドキシム(IV)の環化及び脱水からなる。オキサジアゾールを調製するための当業者によく知られた方法を用いた条件を下記の実施例において示し、たとえば、80°C〜約120°Cの上昇温度で、典型的には90°Cで、12〜72時間、好ましくは15時間、 トルエン、ピリジン、ACN, THF, DMF又はiPrOAcなどの適切な溶剤又は溶剤混合物中で、 DIEA, TEA又はNMMなどの塩基の存在下又は非存在下での熱分解である。
【００１８】
スキーム１
【化２】
0005753104.tif 000003
【００１９】
式（I）の化合物（式中、R1, R2, Ra, Rb, Y, W及びZは上記のとおりである）は、下記の実施例に記載される手順などの適切な相互転化手順又は当業者によく知られた従来の相互転化手順を用いて、別の式(I)の化合物へと転化されうる。詳細には、限定するわけではないが、式（I）のエステル誘導体、好ましくはメチルもしくはtert-ブチルエステル誘導体は、金属水酸化物 (たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)を、THF, メタノール、エタノールもしくは水又はそれらの混合物などの適切な溶剤中で、又は、酸（たとえば、HCl又はTFA)を、ジオキサン、DCMなどの適切な溶剤中で、約20°C〜50°Cで、好ましくは、室温で、数時間使用するなど、当業者によく知られた条件を用いて、対応する式(I)のカルボン酸誘導体へと転化されうる。
【００２０】
下記から選択されるエステル誘導体の調製方法を実施例においてより詳細に記載する。
tert-ブチル N-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)グリシネート
tert-ブチル N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル 4-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
tert-ブチル N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)グリシネート
メチル 5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-カルボキシレート
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)グリシネート
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル 4-[(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
tert-ブチル 4-[(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
tert-ブチル 4-[(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
tert-ブチル 4-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
tert-ブチル N-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(3-メチル-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-｛3-クロロ-5-[5-(2-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-｛3-クロロ-5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニナート
tert-ブチル 2-(メチル((4-(5-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)アセテート
tert-ブチル N-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチルグリシネート
tert-ブチル 2-(メチル((5-(5-(2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)アセテート
メチルシス-2-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタンカルボキシレート
(2S,4R)-メチル 1-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート。
【００２１】
又は、式 (XII)のアルコール誘導体は、スキーム1aに示されるとおり、対応する式（I）のアミン誘導体（式中、R1 = -(CH2)nN(R3)2 であり、nは1〜5である）に転化されうる。式(XII)の化合物のアルコール官能基は、最初に、当業者によく知られた条件を用いて、塩化物又はスルホネートなどの脱離基へと転化されうる。例示されているとおり、式(XII)のアルコール誘導体は、限定するわけではないが第三級アミン(たとえば、TEA又はDIEA)などの塩基の存在下に、DCMなどの適切な溶剤中で、約20°C〜約50°Cの温度、好ましくは室温で、数時間、メタンスルホニルクロリドと反応されうる。その後、得られた化合物を式HN(R3)2の適切なアミンと反応させ、式 (I)の化合物（式中、R1 = -(CH2)nN(R3)2である）を提供することができる。
【００２２】
スキーム１a
【化３】
0005753104.tif 000004
【００２３】
式 (XII)のアルコール誘導体は、式（III）のカルボン酸（式中、Ra, Rb 及びZは上記のとおりである）と、式 (II)の適切なアミドキシム（式中、R2, Y及びWは上記のとおりでありR1 は-(CH2)nOH又は-(CH2)nOPGであり、PGはヒドロキシル-保護基であり、そしてnは1, 2, 3, 4又は5であり、好ましくは1又は2である）とともに調製されうる。
【００２４】
下記から選択される式 (XII)のアルコール誘導体は実施例においてより詳細に記載される。
(4-(5-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノール
(4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノール
(5-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノール
(4-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノール
(5-(5-(2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノール。
【００２５】
式 (II)の化合物(式中、R1, R2, Y及びWは上記のとおりである)は市販されているか、又は、EtOHなどの適切な溶剤中で、TEA等の塩基の存在下又は非存在下に、室温〜約80°Cの温度で、好ましくは室温で、数時間、水性ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩酸塩を、対応する式（V）の置換ベンゾニトリルに添加することにより、スキーム２によって調製されうる。
【００２６】
スキーム２
【化４】
0005753104.tif 000005
【００２７】
下記から選択される式（II）の化合物の調製方法は実施例においてより詳細に記載される。
tert-ブチル N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニナート
tert-ブチル N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝グリシネート
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニナート
tert-ブチル 4-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝アミノ)ブタノエート
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝グリシネート
6-アミノ-5-クロロ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド
2-アミノ-N'-ヒドロキシピリジン-4-カルボキシイミドアミド
5-アミノ-N'-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシイミドアミド
2-アミノ-N'-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシイミドアミド
6-アミノ-N'-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシイミドアミド
N',6-ジヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド
メチル 5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-カルボキシレート
N'-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
5-クロロ-N'-ヒドロキシ-6-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
tert-ブチル 3-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-クロロピリジン-2-イル｝アミノ)プロパノエート
tert-ブチル (｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-クロロピリジン-2-イル｝アミノ)アセテート
N'-ヒドロキシ-6-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド
tert-ブチル 3-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-メチルピリジン-2-イル｝アミノ)プロパノエート
tert-ブチル 4-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-クロロピリジン-2-イル｝アミノ)ブタノエート
tert-ブチル 4-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ) メチル]-3-メチルピリジン-2-イル｝アミノ)ブタノエート
6-クロロ-5-フルオロ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド
5-クロロ-N'-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド。
【００２８】
式(V)の化合物（式中、R1, R2, Y及びWは上記のとおりである）は市販されているか、又は、実施例において以下に記載されるような適切な相互転化手順又は当業者によく知られている従来の相互転化手順を用いて、式（V）の別の化合物から調製されうる。特に、限定するわけではないが、式(V)の化合物(式中、R1=N(H)2-p(A)p であり、p=1又は2であり、そしてR2, Y及びWは上記のとおりである)は、ジオキサン、DMSO又はDMAなどの適切な溶剤中で、DIEAなどの塩基の存在下又は非存在下に、室温から還流温度までの温度で、式（V）の化合物(式中、R1=Clであり、R2, Y及びWは上記のとおりである)をアミン誘導体N(H)3-p(A)p で処理することにより調製されうる。
【００２９】
下記から選択される式 (V)の化合物の調製方法は実施例においてより詳細に記載される。
tert-ブチル N-(5-シアノピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル N-(5-シアノピリジン-2-イル)グリシネート
tert-ブチル N-(4-シアノピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
tert-ブチル 4-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
tert-ブチル N-(4-シアノピリジン-2-イル)グリシネート
5-クロロ-6-[(2-メトキシエチル)アミノ]ニコチノニトリル
tert-ブチル 3-[(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]プロパノエート
tert-ブチル [(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]アセテート
6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]ニコチノニトリル
tert-ブチル 3-[(5-シアノ-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]プロパノエート
tert-ブチル 4-[(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
tert-ブチル 4-[(5-シアノ-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
5-クロロ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ニコチノニトリル。
【００３０】
式 (III)の化合物(式中、Ra, Rb 及びZは上記のとおりである)は、当業者によく知られている条件及び方法を用いて、実施例において下記に記載されるとおりの標準的な合成方法によって調製されうる(スキーム3)。第一の合成経路において、式 (III)の化合物(式中、Ra, Rb 及びZは上記のとおりである)は、金属触媒クロスカップリング反応、次いで、得られたエステル（VI）の加水分解によって得ることができる。より詳細には、安息香酸アルキル (VII)（式中、LG1 は好ましくはBr, I又はトリフレートなどのスルホネートであることができる）と式（XII）のボロン酸もしくはエステル(XII)との間のスズキ-ミヤウラカップリング反応によって得ることができる(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I.及びToshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577)。典型的な手順において、安息香酸アルキル (VII)及びボロン酸 (XII)をトルエン及び水の混合物などの適切な溶剤中で、K2CO3などの塩基及び触媒量のPd(PPh3)4などのパラジウム触媒（PPh3などのホスフィンリガンドを添加してよい）の存在下に、加熱する。NaOHなどの金属水酸化物を用い、MeOH, EtOH, 水又はそれらの混合物などの適切な溶剤中で、約20°C〜60°Cの上昇温度、好ましくは室温で、数時間、得られたエステル (VI)を加水分解することができる。
【００３１】
スキーム３
【化５】
0005753104.tif 000006
【００３２】
第二の合成経路において、式 (III)の化合物（式中、Ra, Rb 及びZは上記のとおりである）は、カップリング反応、次いで、得られるニトリル (VIII)の加水分解によって得ることができる。より詳細には、スキーム３によると、式 (VIII)の化合物(式中、Ra 及びRb は上記のとおりであり、ZはRb の隣接位の窒素含有Hetであり、アリール部分と結合を形成している)は式 (XIII)の化合物(式中、Rb は上記のとおりであり、ZはRb の隣接位の第二級アミン含有Hetである)と、式(IX)のベンゾニトリル（式中、Ra は上記のとおりであり、LG2 は適切な脱離基である）との間のSNAr 反応により調製されうる。好ましくは、LG2 はフッ素原子である。反応は好ましくはDMSOなどの適切な溶剤中で、DIEA又はDBUなどの追加の塩基の存在下又は非存在下で行われる。反応は室温〜120°Cの上昇温度で、好ましくは100°Cで行われてよい。式（VIII）の得られたベンゾニトリルは、MeOH又はEtOHなどの適切な溶剤中で、室温から還流温度の上昇温度で、好ましくは還流温度で、好ましくは数時間、たとえば、1〜24時間、NaOHなどの金属水酸化物の水溶液で処理することにより対応するカルボン酸（III）へと加水分解されうる。
【００３３】
第三の合成経路において、スキーム３によると、式 (III)の化合物(式中、Ra, Rb及びZ は上記のとおりである)は２工程プロセスで式（XI）のアリールブロミドから調製されうる。第一の工程はEt2Oなどの適切な溶剤中で、低温で、好ましくは-78°CでのnBuLi又はtBuLiなどのリチウム化アルキルとのハロゲン-金属交換である。第二の工程は、親電子性種として、気体又は固体状態でCO2を添加することにより有機リチウム化誘導体をクエンチすることである。
【００３４】
下記において選択される式 (III)の化合物の調製方法は実施例においてより詳細に記載される。
2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル) 安息香酸
4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)安息香酸
2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)安息香酸
2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2-エトキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸。
【００３５】
式 (V), (VII), (IX), (XI), (XII)及び (XIII)の化合物は市販源から得ることができるか、又は、実施例において以下に記載されるような手順又は当業者によく知られた従来の手順を用いて既知の化合物から調製されうる。
【００３６】
式 (III), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XI), (XII)及び(XIII)の化合物(式中、R1, R2, Ra, Rb, Y, W, Z, LG1 及びLG2 は上記のとおりである)は、実施例において以下に記載されるような適切な相互転化手順又は当業者によく知られた従来の相互転化手順を用いて、それぞれ、式 (III), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XI), (XII)及び (XIII)の別の化合物に転化されうる。
【００３７】
もし式（I）に係る化合物及び/又は式（I）の化合物の合成のための必要な中間体を得るために上記の一般合成方法を適用することができないならば、当業者により知られた適切な方法を用いるべきである。
【００３８】
本発明の化合物は適切な溶剤からの結晶化によって溶剤分子との結合で分離されるか、又は、適切な溶剤の蒸発により分離されることができる。
【００３９】
塩基性中心を含む、式（I）の化合物の医薬上許容されるアニオン塩は、従来の様式で調製されうる。たとえば、遊離塩基の溶液を、ニート又は適切な溶液中の適切な酸により処理し、そして得られた塩をろ過又は反応溶剤の真空下での蒸発のいずれかにより分離することができる。
【００４０】
酸性中心を含む、式（I）の化合物の医薬上許容されるカチオン塩は、従来の様式で調製されうる。たとえば、遊離酸の溶液を、ニート又は適切な溶液中の適切な塩基により処理し、そして得られた塩をろ過又は反応溶剤の真空下での蒸発のいずれかにより分離することができる。ある場合には、所望のカチオン塩が沈殿する溶剤を用いて、カチオン(ナトリウムエチルヘキサノエート、オレイン酸マグネシウム)の溶液と酸の溶液を混合することにより塩を調製することができ、又は、さもなければ、濃縮及び非溶媒の添加によって分離することができる。
【００４１】
イオン交換樹脂技術を用いて両方のタイプの塩を形成することができ又は相互転化されることができる。
【００４２】
本発明の化合物はAdvanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs (7.00 リリース)のプログラム“ACD/Name Batch”において使用される標準により名称付けした。製品バージョン: 7.10, ビルド: 15 Sep 2003。
【００４３】
使用する条件により、反応時間は、一般に、数分から１４日間であり、そして反応温度は、約-30°C〜140°Cであり、通常、-10°C〜90°Cであり、特に、約0°C〜約70°Cである。
【００４４】
式（I）及び関連式の化合物は加溶媒分解剤又は水素化分解剤で処理することにより官能性誘導体の１つから式（I）の化合物を解放することによりさらに得ることができる。
【００４５】
加溶媒分解又は水素化分解のための好ましい出発材料は式（I）及び関連式に一致するものであるが、１つ以上の遊離アミノ基及び／又はヒドロキシル基の代わりに、対応する保護アミノ基及び／又はヒドロキシル基を含み、好ましくは、N-原子に結合したH原子の代わりにアミノ保護基を有するものであり、特に、HN基の代わりにR'-N基（R' はアミノ保護基を意味する）を有するもの、及び／又は、ヒドロキシル基のH原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するものであり、たとえば、式（I）に一致するが、-COOH基の代わりに-COOR”基（R”はヒドロキシル保護基である）を有するものである。
【００４６】
出発材料の分子中に複数の「同一又は異なる」保護アミノ基及び／又はヒドロキシル基が存在していることも可能である。もし、存在している保護基が互いに異なるならば、それらは多くの場合に選択的に開裂されうる。
【００４７】
用語「アミノ保護基」は一般的な用語で知られており、そして化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するのに適するが、所望の化学反応が分子内の他の部分で行われた後に除去するのが容易である基に関する。典型的なこのような基は、特に、未置換又は置換アシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（又は、反応シーケンス）の後に除去されるので、そのタイプ及びサイズはさらに重要ではないが、1〜20個、特に、1〜8個の炭素原子を有するものであることが好ましい。用語「アシル基」は本方法に関係で最も広い意味で理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族又は複素環式カルボン酸もしくはスルホン酸から誘導されるアシル基を含み、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特に、アラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例はアルカノイル、たとえば、アセチル、プロピニル及びブチリル; アラルカノイル、たとえば、フェニルアセチル; アロイル、たとえば、ベンゾイル及びトリル; アリールオキシアルカノイル、たとえば、POA;アルコキシカルボニル、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、BOC (tert-ブトキシカルボニル)及び2-ヨードエトキシカルボニル;アラルコキシカルボニル、たとえば、CBZ (「カルボベンゾキシ」)、4-メトキシベンジルオキシカルボニル及びFMOC;及びアリールスルホニル、たとえば、Mtrである。好ましいアミノ保護基はBOC及びMtrであり、さらには、CBZ, Fmoc, ベンジル及びアセチルである。
【００４８】
用語「ヒドロキシル保護基」は同様に一般用語で知られており、そして化学反応に対してヒドロキシル基を保護（ブロック）するのに適するが、所望の化学反応が分子内の他の部分で行われた後に除去するのが容易である基に関する。典型的なこのような基は、上記の未置換又は置換アリール、アラルキル又はアシル基であり、さらにアルキル基である。ヒドロキシル保護基は所望の化学反応又は反応シーケンスの後に除去されるので、その種類及びサイズは重要ではないが、1〜20個、特に、1〜10個の炭素原子を有するものであることが好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、4-メトキシベンジル、p-ニトロベンゾイルp-トルエンスルホニル、tert-ブチル及びアセチルであり、ベンジル及びtert-ブチルは特に好ましい。
【００４９】
式（I）及び関連式の化合物は、使用される保護基によって、たとえば、強酸を用いて、有利にはTFA又は過塩素酸を用い、また、塩酸又は硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、又は、ベンゼンスルホン酸もしくはp-トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、その官能性誘導体から解放される。追加の不活性溶剤の存在も可能であるが、必ずしも必要ない。適切な不活性溶剤は好ましくは有機物であり、たとえば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル、DMFなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらには、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール及び水である。上記の溶剤の混合物もさらに適切である。TFAはさらなる溶剤の添加なしに好ましくは過剰量で使用され、そして過塩素酸は、好ましくは酢酸及び70% 過塩素酸の9:1の比率での混合物の形態で使用される。開裂のための反応温度は有利には約0〜約50°C、好ましくは15〜30°C (室温)である。
【００５０】
BOC, OtBu及びMtr基は、たとえば、好ましくは、ジクロロメタン中のTFAを用いて、又は、ジオキサン中の約3〜5N HClを用いて15〜30°Cで開裂でき、そしてFMOC基は、DMF中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジンの約5〜50%溶液を15〜30°Cで用いて開裂できる。
【００５１】
水素化分解的に除去されうる保護基 (たとえば、CBZ, ベンジル又は、オキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の解放)は、たとえば、触媒（たとえば、パラジウムなどの貴金属触媒であって、有利には炭素などの担体上に担持されている）の存在下に水素により処理することにより開裂されうる。ここで、適切な溶剤は、上記のものであり、詳細には、たとえば、メタノール又はエタノールなどのアルコール、又は、DMFなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約0〜100°Cの温度及び約1〜200 barの圧力で行われ、好ましくは20〜30°C及び1〜10バールで行われる。CBZ基の水素化分解は、たとえば、メタノール中5〜10% Pd/Cで、又は、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、メタノール/DMF中Pd/Cで、20〜30°Cでうまく進行する。
【００５２】
適切な不活性溶剤の例は、炭化水素、たとえば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン、塩素化炭化水素、たとえば、トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルム又はジクロロメタン、アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノール、エーテル、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）又はジオキサン、グリコールエーテル、たとえば、エチレングリコールモノメチルエーテルもしくはモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、ケトン、たとえば、アセトン又はブタノン、アミド、たとえば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン（NMP）又はジメチルホルムアミド（DMF）、ニトリル、たとえば、アセトニトリル、スルホキシド、たとえば、ジメチルスルホキシド（DMSO）、二硫化炭素、カルボン酸、たとえば、ギ酸又は酢酸、ニトロ化合物、たとえば、ニトロメタン又はニトロベンゼン、エステル、たとえば、酢酸エチル、又は、上記の溶剤の混合物である。
【００５３】
エステルは、たとえば、酢酸を用い、又は、水、水/THF, 水/THF/エタノール又は水/ジオキサン中のLiOH, NaOH又はKOHを用いて、0〜100°Cの温度でケン化されうる。
【００５４】
遊離アミノ基は、さらに、有利にはジクロロメタン又はTHFなどの不活性溶剤中で、及び／又はトリエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下に、-60°C〜+30°Cの温度で、酸塩化物又は酸無水物を用いて従来の様式でアシル化され、又は、未置換もしくは置換アルキルハロゲン化物を用いてアルキル化され、又は、CH3-C(=NH)-OEtと反応されうる。
【００５５】
明細書全体をとおして、用語「脱離基」は好ましくはCl, Br, I又は反応的に変性されたOH基、たとえば、活性化エステル、イミダゾリド又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、又は、６〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ (好ましくはフェニル又はp-トリルスルホニルオキシ)である。
【００５６】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは文献に記載されている(たとえば、標準的な研究において、たとえば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)。活性化されたエステルはその場で形成され、たとえば、HOBt又はN-ヒドロキシスクシンイミドの添加により形成される。
【００５７】
式（I）及び関連式は、また、光学的活性形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、これらの水和物及び溶媒和物をも包含する。用語「化合物の溶媒和物」は化合物への不活性溶媒分子の付加物であって、互いの引力により形成されるものを意味するものと理解される。溶媒和物は、たとえば、一水和物もしくは、二水和物又はアルコレートである。
【００５８】
用語「医薬上使用可能な誘導体」は、たとえば、式（I）の化合物の塩及びいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと理解される。
【００５９】
用語「プロドラッグ誘導体」又は「プロドラッグ」は、たとえば、アルキルもしくはアシル基、糖類又はオリゴペプチドによって変性されており、そして生体中で急速に開裂して、活性化合物を生成する式（I）の化合物を意味するものと理解される。これらとしては、また、本発明に係る化合物の生体分解可能なポリマー誘導体が挙げられ、たとえば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるとおりである。
【００６０】
式（I）及び関連式は、また、式Iの化合物の混合物を包含し、たとえば、２つのジアステレオマーの、たとえば、比1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100又は1:1000である混合物を包含する。
これらは特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００６１】
好ましくは、本発明は式 (Ia)〜(Ii)の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）に関する。
【化６】
0005753104.tif 000007
（上式中、R1 及びR2 は上記のとおりである）
【００６２】
【化７】
0005753104.tif 000008
【００６３】
（上式中、Z, Ra, Rb及びR2 は上記のとおりであり、Rx 及びRy は互いに独立に、H, (CH2)nCO2R3, A又はC1-C7 アルキルであり、ここで、n及びR3 は上記のとおりである。Rx 及びRy は一緒にHet基の環、好ましくは5〜6員環複素環を形成してよく、その環は場合によりCO2R3 及び/又はOR3により置換されていてよい）
【００６４】
【化８】
0005753104.tif 000009
（上式中、Z, Ra, Rb,  R1, R2, Rx 及びRy は上記のとおりである）
【００６５】
【化９】
0005753104.tif 000010
（上式中、Ra, Rb, R1 及びR2 は上記のとおりである）。
【００６６】
用語「アルキル」は直鎖もしくは枝分かれ飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、たとえば、メチル; エチル; n-プロピル; イソプロピル; n-ブチル; イソブチル; tert-ブチル; n-ヘキシルによって例示される。用語「C1-C6-アルキル」は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「C1-C7 アルキル」は1〜7個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００６７】
用語「アルケニル」は少なくとも１個の二重結合を有する不飽和アルキル基を指し、そそして直鎖及び枝分かれアルケニルの両方を包含する。この用語はプロペニル、ブト-3-エニル、ペント-4-エニルによって例示される。用語「C2-C6 アルケニル」は2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。(C1-C7)アルキルは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキル基を表す。
【００６８】
用語「シクロアルキル」は単環式、二環式又は多環式複合アルキル環を有するアルキル基を指し、このようなシクロアルキル環としては、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられ、そしてこのような多環式構造としては、たとえば、アダマンチル及びビシクロ [2.2. 1]ヘプタンが挙げられる。「C3-C8」、「C3-C10」などは、対応するシクロアルキルの環サイズを指す。
【００６９】
用語「ペルフルオロアルキル」は各水素原子がフッ素原子により置換されたアルキル基を指す。ペルフルオロアルキルは好ましくはCF3である。
【００７０】
用語「アミノ」又は「アミノ基」は基-N(H)2-p(A)p, -N(H)(CH2)nCO2R3（式中、p, n, A 及びR3 は式（I）で規定されるとおりである）を指す。
【００７１】
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシル基」は-OH基を指す。 
【００７２】
用語「シクロアルキルアルキレン」は好ましくはシクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン又はシクロヘプチルメチレンである。
【００７３】
用語「アルキレン」は好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンであり、さらに、枝分かれアルキレンである。
【００７４】
用語「アルキルオキシ」又は「アルコキシ」は基-O-アルキル又は-O-シクロアルキルを指す。好ましいアルコキシはメトキシ、エトキシ基である。
【００７５】
用語「置換基」は、親鎖もしくは環上の水素原子の代わりに置換される原子又は原子群として理解されるべきである。式（I）及び関連式の可変構造、たとえば、Ra, Rb, R1 及びR2はコア構造の置換基であり、そして水素原子に置き換わる。環中で、置換基が特に局在化していない場合には、それは環の任意のH保有原子に結合しているH原子と置き換わることができる。同一のことは化学構造の２つの部分の結合についても当てはまる。例としては、W及びYは式（I）中でCHであるとの意味は、W及びYがオキサジアゾール基又はR2 基に結合している場合には、W及びYは、Cであることも意味する。
【００７６】
Arは好ましくは６個の炭素原子を有する単環式芳香族炭素環であり、それはHal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CF3, OCF3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA又はSO2Aによって一置換、二置換又は三置換されている。
【００７７】
もしZがArである場合には、基
【化１０】
0005753104.tif 000011
【００７８】
は好ましくは下記の基
【化１１】
0005753104.tif 000012
【００７９】
(上式中、Rb 及びRe は互いに独立にA, OA, OR3, CF3, OCF3である)のうちの１つである。
【００８０】
より好ましくは、Zはオルト-メチルフェニルである。
【００８１】
Hetは好ましくは、1又は2個の N 原子、1又は2個の O 原子、又は、1又は2個の S 原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環はHal, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-シクロアルキル、OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR3, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA及び/又はSO2Aにより一置換、二置換又は三置換されている。
【００８２】
Hetは好ましくは、1個の N 原子を有する単環式飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環はHal, (C1-C6)アルキル、-CF3, -OCF3, OCH3, -CH2OCH3により一置換、二置換又は三置換されている。Hetは好ましくは飽和である。
【００８３】
Hetが１個以上の窒素原子を含む場合には、Hetは好ましくはN原子によって分離の残りに結合されている。
【００８４】
もしZがHetであるならば、基
【化１２】
0005753104.tif 000013
【００８５】
は好ましくは
【化１３】
0005753104.tif 000014
であり、より好ましくは下記の基
【００８６】
【化１４】
0005753104.tif 000015
【００８７】
（上式中、Rb 及びRe は互いに独立に、A, Hal, OA, OR3, CF3, OCF3である）のいずれかである。特に、Rb 及びRe は互いに独立にHal又は1〜7個の炭素原子を有するアルキルである。
【００８８】
もしZがHetであるならば、基
【化１５】
0005753104.tif 000016
【００８９】
は、また、下記の基
【化１６】
0005753104.tif 000017
【００９０】
（上式中、Rb 及びRe は互いに独立にA, OA, OR3, CF3, OCF3である）のいずれかである。
【００９１】
最も好ましくは、Hetはメチルピペリジンである。
【００９２】
R1 は好ましくはオキサジアゾール基に対してメタ又はパラ位であり、好ましくは、 (T)tCO2R3, (T)tN(R3)2, (T)tCON(R3)2 , (T)tOR3又は(T)tHetから選ばれ、ここで、tは0又は1であり、好ましくは1であり、そしてTは1〜5個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有し、より好ましくは3個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、ここで、1個の CH2 基は基 (NR3)により置換されており、そして1又は 2個の Hは1〜3個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されていてよい。
【００９３】
最も好ましくはR1 はNH2, NH(CH3), N(CH3)2, Hal, OH, OCH3, COOH,  COOCH3, CONH2又は下記の基:
【化１７】
0005753104.tif 000018
のいずれかである。
【００９４】
Ra は、より好ましくは、A, -CF3, Hal, -CH2-OR3, OR3, -OCF3, (C1-C7)アルキルであり、ここで、Aは1〜12個の C-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、１個以上、好ましくは1〜7個の H-原子はHal, OR3又はN(R3)2 により置換されていてよく、１個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO又はNR3により置換されていてよい。
【００９５】
特定の実施形態において、R1 及びR2 は、また、A又はN(H)2-p(A)pである。
【００９６】
Ra は最も好ましくは-CF3, -CN, -CH3, -CH2OCH3, -CH2N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NO2, -OCH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH3, -CH2OCF3, -CH2-N(CH3)-CH2CH3, -CH(CH3)OCH3であり、
Rb は最も好ましくは、C1-C6 アルキル又はC1-C6 アルキルであり、１個の-CH2-基は酸素により置換されている。より好ましくは、Rb は-CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, F, Cl, -CH2F, -OCF2CH3, -CH2OCF3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH2CH3である。
【００９７】
本発明の好ましい化合物において、R2 がオキサジアゾール環に対してオルト位にある場合には、R2 は-N(R3)2でない。
【００９８】
本発明の好ましい化合物において、ピリジンもしくはピリミジン部分はオキサジアゾール環に対してオルト位において置換されていない。
【００９９】
好ましい実施形態において、本発明は式 (I)の化合物（式中、Z, Ra, Rb は式（I）に規定されるとおりであり、R2 はHal, A又はHであり、ここで、W及びYは-CH-であり、R1 はN(H)2-p(A)p 又はN(H)(CH2)nCO2R3であり、ここで、p, n及びR3 は上記のとおりである）を提供する。
【０１００】
第二の好ましい実施形態において、本発明は式(I)の化合物（式中、Z, Ra, Rb は式（I）に規定されるとおりであり、R2 はHであり、ここで、W及びYは-CH-であり、R1 はNH2 又はN(CH3)2である）を提供する。
【０１０１】
第三の好ましい実施形態において、本発明は 式(I)の化合物（式中、Z, Ra, Rb は式（I）に規定されるとおりであり、ここで、R2 はHal, A又はHであり、ここで、W及びYは-CH-であり、R1 はNH(CH2)nCO2R3であり、ここで、nは1, 2又は 3であり、好ましくは、1又は2であり、R3 はH又は (C1-C6)アルキルであり、好ましくはHである）を提供する。
【０１０２】
第四の好ましい実施形態において、本発明は式 (I)の化合物（式中、Z, Ra, Rb は式（I）に規定されるとおりであり、ここで、R2 はHal, A又はHであり、ここで、W及びYは-CH-であり、R1 は-OH又は-OAである）を提供する。
【０１０３】
第五の好ましい実施形態において、本発明は式 (I)の化合物（式中、Ra, Rb は式（I）に規定されるとおりであり、ここで、Zはフェニル又はピペリジンであり、ここで、R2 はHであり、ここで、W及びYは-CH-であり、R1 は-OH又は-OCH3である）を提供する。
【０１０４】
第六の好ましい実施形態において、本発明は式（I）の化合物(式中、Z, Ra, Rb は式（I）に規定されるとおりであり、ここで、R2 はHal, A又はHであり、ここで、W及びYは-CH-であり、ここで、R1 は-CO2R3, -CON(H)2-p(A)pであり、ここで、R3, A及びpは式（I）に規定されるとおりである)を提供する。
【０１０５】
第七の好ましい実施形態において、本発明は式（I）の化合物(式中、Ra, Rb は式（I）に規定されるとおりであり、ここで、Zはフェニル又はピペリジンであり、ここで、R2 はHであり、ここで、W及びYは-CH-であり、ここで、R1 は-COOH, -COO(C1-C6)アルキル、CONH2, CONH(C1-C6)アルキルである)を提供する。
【０１０６】
第八の好ましい実施形態において、本発明は式（I）の化合物(式中、Zはフェニル又はピペリジンであり、Ra, Rb, W及びYは式（I）に規定されるとおりであり、ここで、R2 はH又はHalであり、R1 はN(H)2-p(A)p 又はN(H)(CH2)nCO2R3であり、ここで、p, n及びR3 は式（I）に規定されるとおりである)を提供する。
【０１０７】
好ましい化合物は例１〜97から選択される。
【０１０８】
【表１】
0005753104.tif 000019
【０１０９】
【表２】
0005753104.tif 000020
【０１１０】
【表３】
0005753104.tif 000021
【０１１１】
【表４】
0005753104.tif 000022
【０１１２】
【表５】
0005753104.tif 000023
【０１１３】
【表６】
0005753104.tif 000024
【０１１４】
【表７】
0005753104.tif 000025
【０１１５】
【表８】
0005753104.tif 000026
【０１１６】
医薬品の塩及び他の形態
式Iの上記の化合物は最終的な非塩形態で使用することができる。他方、本発明は、また、医薬上許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用にも関し、その塩は当該技術分野において知られた手順によって、種々の有機酸及び無機酸、有機塩基及び無機塩基から誘導されうる。式Iの化合物の医薬上許容される塩形態は、そのほとんどは従来法により調製される。もし式Iの化合物がカルボキシル基などの酸性中心を含むならば、１つのその適切な塩は化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を提供することにより形成されうる。このような塩基は、たとえば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム及び水酸化カルシウムを含むアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、及び、ナトリウムもしくはカリウムプロポキシド、アルカリ水素化物、たとえば、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、及び、様々な有機塩基、たとえば、ピペリジン、ジエタノールアミン及びN-メチルグルタミン、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン（benethamine）、ジエチルアミン、ピペラジン及びトロメタミンである。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。塩基性中心を含む式Iの特定の化合物の場合には、酸付加塩は、これらの化合物を医薬上許容される有機酸及び無機酸で処理することにより形成でき、そのような酸は、たとえば、塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸及び対応する塩、たとえば、硫酸（塩）、硝酸（塩）及びリン酸（塩）など、エタンスルホネート、トルエンスルホネート及びベンゼンスルホネートなどのアルキルスルホネート及びモノアリールスルホネート、及び、他の有機酸及び対応する塩、たとえば、酢酸（塩）、トリフルオロ酢酸(塩)、酒石酸(塩)、マレイン酸(塩)、コハク酸（塩）、クエン酸(塩)、安息香酸(塩)、サリチル酸(塩)、アスコルビン酸（塩）などである。したがって、式Iの化合物の医薬上許容される酸付加塩としては下記のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート（digluconate）、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（galacterate）（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanoate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、2 - ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、二塩基性リン酸塩、2 - ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。両方のタイプの塩は好ましくはイオン交換技術を用いて形成され又は相互転化されうる。
【０１１７】
さらに、式Iの化合物の塩基性塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マンガン（III）、マンガン（II）、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩が挙げられるが、それらに限定することを意図しない。上記の塩のうち、好ましいのは、アンモニウム、アルカリ金属塩、ナトリウム及びカリウム塩、及びアルカリ土類金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される式Iの化合物の塩としては、第一級、第二級及び第三級アミンの塩が挙げられ、また、天然に存在する置換アミンをも含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含み、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン（N-メチル-D-グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）であるが、これらに限定することを意図しない。
【０１１８】
塩基性N-含有基を含む本発明の式（I）の化合物は、たとえば、（C1- C4）アルキルハロゲン化物、たとえば、メチル、エチル、イソプロピル及びtert -ブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジ（C1- C4）アルキル硫酸塩、たとえば、ジメチル、ジエチル及びジアミル硫酸塩；（C10-C18）アルキルハロゲン化物、たとえば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物；及びアリール（C1-C4）アルキルハロゲン化物、たとえば、ベンジルクロライド及び臭化フェネチルなどの薬剤を用いて第四級化されうる。式Iの水溶性及び油溶性の化合物の両方はこのような塩を用いて調製することができる。
【０１１９】
好ましい上記医薬塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩及びトロメタミンが挙げられるが、それらに限定することを意図しない。
【０１２０】
式（I）の塩基性化合物の酸付加塩は遊離塩基形態のものを所望の酸の十分な量と接触させることによって、従来の様式で塩の形成をもたらすことにより調製される。遊離塩基は、塩形態のものを塩基と接触させ、そして従来の様式で遊離塩基を分離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶剤への溶解性などの特定の物理的特性に関して、それらの対応する塩の形態とは特定の点で異なる。しかしながら、本発明の目的では、塩は、それ以外の点では、それぞれの遊離塩基形態に対応している。
【０１２１】
上述のように、式Iの化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミン等の金属又はアミンとともに形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル- D-グルカミン及びプロカインである。
【０１２２】
式（I）の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態のものを所望の塩基の十分な量と接触させ、従来の様式で塩の形成をもたらすことによって調製される。遊離酸は、塩形態のものを酸と接触させ、従来の様式で遊離酸を分離することによって再生することができる。遊離酸形態は極性溶剤への溶解性などの特定の物理的特性に関して、それらの対応する塩形態とは特定の点で異なる。しかしながら、発明の目的では、塩は、それ以外の点で、それぞれの遊離酸形態に対応している。
【０１２３】
式Iの化合物がこのタイプの医薬上許容される塩を形成することができる１つより多くの基を含むならば、式（I）は、また、多重塩(multiple salts)を包含する。典型的な多重塩の形態としては、たとえば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、ジフマレート（difumarate）、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム及び三塩酸塩が挙げられる、これらに限定することを意図しない。
【０１２４】
上記に関し、用語「医薬上許容される塩」は、この関係で、式（I）の化合物をその１つの塩形態で含む活性成分を意味し、特に、もしこの塩形態が活性成分の遊離形態又は以前に使用された活性成分の他の任意の塩形態と比較して活性成分に改良された薬物動態的特性を付与するならば、式Iの化合物をその１つの塩形態で含む活性成分を意味するものと理解される。活性成分の医薬上許容される塩形態は、また、以前に有しなかった望ましい薬物動態学的特性を初めてこの活性成分に与えることができ、そして、体内での治療効力に関してこの活性成分の薬物動態に正の影響をさらに有することができる。 
【０１２５】
その分子構造のために、式Iの化合物はキラルであることができ、そしてしたがって、種々のエナンチオマー形態を生じることができる。それゆえ、ラセミ形態又は光学活性形態で存在することができる。
【０１２６】
本発明に係る化合物のラセミ体又は立体異性体の医薬活性は異なることがあるので、エナンチオマーを使用することが望ましいことがある。これらの場合には、最終製品又はさらには中間体は当業者に知られた化学的又は物理的手段によりエナンチオマー化合物に分離されることができ、又は、合成においてそのようなものとして使用されることができる。
【０１２７】
ラセミアミンの場合には、ジアステレオマーは光学活性分割剤との反応により混合物から形成される。適切な分割剤の例は、光学活性酸、たとえば、R及びS形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なN-保護アミノ酸（たとえば、N-ベンゾイルプロリン又はN-ベンゼンスルホニルプロリン）、又は、様々な光学活性カンファースルホン酸である。また、光学活性分割剤（たとえば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート又は炭水化物の他の誘導体又はシリカゲル上に固定化されたキラル誘導体化メタクリレートポリマー）の補助を借りるクロマトグラフィーエナンチオマー分割も有利である。この目的のための適切な溶離剤は水性又はアルコール性溶剤混合物、たとえば、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルで、たとえば、82:15:3の割合のものである。
【０１２８】
本発明は、さらに、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分との組み合わせでの式（I）の化合物の使用に関し、その医薬活性成分は、好ましくは多発性硬化症の治療に使用される医薬、たとえば、クラドリビン又は他の共薬剤、たとえば、インターフェロン、たとえば、ペグ化もしくは非ペグ化インターフェロン、好ましくはインターフェロンβ、及び／又は血管機能を改良する化合物である。これらのさらなる医薬、たとえば、インターフェロンβは、たとえば、皮下、筋肉内又は経口経路により、同時に又は逐次的に投与されうる。これらの組成物はヒト及び動物用医薬品の医薬剤として使用されうる。
【０１２９】
医薬製剤は投与単位の形態で投与されることができ、それは投与単位当たりに予め決められた量の活性成分を含む。このような単位は、たとえば、0.5 mg〜1 g、好ましくは1 mg〜700 mg、特に好ましくは5 mg〜100 mgの本発明に係る化合物を含み、治療される疾患、投与方法、ならびに、患者の年齢、体重及び症状によって決まり、又は、医薬製剤は投与単位の形態で投与されることができ、それは投与単位当たりに予め決められた量の活性成分を含む。好ましい投与単位製剤は、上記のような１日用量又は部分用量、あるいは、活性成分の対応する割合分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、医薬業界で一般に知られている方法を用いて調製されうる。
【０１３０】
医薬製剤は、任意の所望の適切な方法によって投与できるように適合されてよく、その方法は、たとえば、経口投与（頬側投与又は舌下投与を含む）、直腸投与、経鼻投与、局所投与（頬側投与、舌下投与又は経皮投与を含む)、膣内投与又は非経口投与 (皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与又は皮内投与を含む)方法である。このような製剤は、活性成分を、賦形剤又は補助剤と調合することなどによる医薬業界で知られたすべての方法を用いて調製されうる。
【０１３１】
経口投与に適合された医薬製剤は個別の単位、たとえば、カプセル又は錠剤；粉末又は顆粒；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液；可食性フォーム又はフォーム食品；又は水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与されうる。
【０１３２】
このように、たとえば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合には、活性成分は、経口の無毒性で医薬上許容される不活性賦形剤、たとえば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせられてよい。粉末は、化合物を適切な微粒サイズに粉砕し、そしてそれを同様に粉砕された医薬賦形剤、たとえば、デンプン又はマンニトールなどの可食性炭水化物と混合することにより調製される。香料、防腐剤、分散剤及び染料は同様に存在しうる。
【０１３３】
カプセル剤は上記のとおりの粉末混合物を調製し、そして成形されたゼラチンシェルをそれにより充填することにより調製される。流動促進剤及び潤滑剤、たとえば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はポリエチレングリコールの固体の形態を充填操作前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤はカプセル剤を取った後の医薬剤の利用性を改良するために、同様に添加されてよい。
【０１３４】
さらに、所望又は必要ならば、適切なバインダー、潤滑剤及び崩壊剤ならびに染料は同様に混合物に取り込むことができる。適切なバインダーとしては、たとえば、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえば、グルコース又はβ-ラクトース、たとえば、トウモロコシから作られる甘味料、天然及び合成ゴム、たとえば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するわけではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、たとえば、粉末混合物を調製し、混合物を造粒し又はドライプレスし、潤滑剤及び崩壊剤を添加し、そして全混合物をプレスして、錠剤を得ることにより製剤される。粉末混合物は、適切な様式で粉砕された化合物を、上記のとおりの希釈剤又は基剤と、場合によりバインダー、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、たとえば、パラフィン、吸収促進剤、たとえば、第四級塩及び／又は吸収剤、たとえば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムと混合することにより調製される。粉末混合物は、バインダー、たとえば、シロップ、デンプンペースト、アカディアの粘液、又は、セルロースもしくはポリマー材料の溶液によって粉末混合物を湿潤化し、そして篩いを通してそれをプレスすることにより造粒されうる。造粒に代わる方法として、粉末混合物をタブレット成形機に通し、不均一形状の塊を提供し、それを破砕して顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤キャスティング成形型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加により潤滑されうる。その後、潤滑された混合物をプレスして錠剤を得る。活性成分を、また、自由流動性不活性賦形剤と組み合わせて、その後、造粒工程又はドライプレス工程を実施することなく、直接的にプレスして錠剤を得ることができる。シェラックシール層、糖類又はポリマー材料の層及びワックスの光沢層からなる透明又は不透明保護層が存在することができる。これらのコーティング剤に染料を添加して、異なる投与単位を区別できるようにすることができる。
【０１３５】
溶液、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口液体は、所与の量が予め決められた量の化合物を含むように投与単位の形態で調製することができる。適切な香味剤を含む水溶液中に化合物を溶解することでシロップを調製することができ、一方、エリキシル剤は非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製される。非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることにより懸濁液を調製することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、防腐剤、香味添加剤、たとえば、ハッカ油又は天然甘味料もしくはサッカリン、又は、他の人工甘味料などは同様に添加されうる。
経口投与用の投与単位製剤は、所望ならば、マイクロカプセル内に封入されうる。製剤は、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質を埋め込み又はコーティングすることにより解放を延期し又は遅延させるように調製することができる。
【０１３６】
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体、及び、他の活性成分は、また、たとえば、リポソームデリバリーシステムの形態で投与されることができ、たとえば、小さな単層リポソーム、大きな単層リポソーム及び多層リポソームの形態で投与されうる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなど、様々なリン脂質から形成することができる。
【０１３７】
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体、及び、他の活性成分は、また、化合物の分子が結合されている個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を用いて送達されうる。化合物は、また、標的薬剤キャリアとしての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリシンであって、パルミトイル基で置換されたものを包含することができる。化合物は、さらに医薬剤の制御放出を達成するのに適している生分解性ポリマーのクラス、たとえば、ポリ乳酸、ポリ-ε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合されうる。
【０１３８】
経皮投与に適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮との長期の密接触のための独立プラスターとして投与されうる。Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般的な用語で記載されているとおりのイオントフォレーシスにより、活性成分をプラスターから送達させることができる。
【０１３９】
局所投与に適合された医薬コンパウンドは軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイルとして製剤されうる。
【０１４０】
口眼又は及び皮膚などの他の外部組織の治療のために、製剤は好ましくは局所軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏を与えるための製剤の場合には、活性成分は、パラフィン又は水混和性クリーム基剤のいずれかとともに使用されうる。又は、活性成分は水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤とともにクリームを与えるように配合されうる。
【０１４１】
眼への局所塗布に適合した医薬製剤としては、活性成分を適切なキャリア、特に水性溶剤中に溶解させ又は懸濁させた点眼薬が挙げられる。
【０１４２】
口の中での局所塗布に適合した医薬製剤としては、ロゼンジ、トローチ及びマウスウォッシュが挙げられる。
【０１４３】
直腸投与に適合した医薬製剤は坐剤又は浣腸の形態で投与することができる。
【０１４４】
キャリア物質が固体である経鼻投与に適合した医薬製剤は、たとえば、20〜500 ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、これは、嗅ぎ取る様式で投与され、すなわち、鼻の近くに保持した粉末含有容器から鼻腔を介した迅速な吸入により投与される。キャリア物質としての液体とともに鼻スプレー又は点鼻薬として投与される適切な製剤は、水又は油中の活性成分溶液を含む。
【０１４５】
吸入による投与に適合した医薬製剤は微粒子ダスト又はミストを包含し、かかるダスト又はミストはエアロゾル、ネブライザー又は吸入器とともに様々なタイプの加圧ディスペンサーによって発生されうる。
【０１４６】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として投与することができる。
【０１４７】
非経口投与に適合した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び、治療されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有する水性及び非水性無菌注入液;及び、懸濁媒体及び増粘剤を含みうる無菌水性及び非水性懸濁液が挙げられる。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、たとえば、密封アンプル及びバイアルで投与されることができ、そして使用の直前に、注入の目的のために、水などの無菌キャリア液体の添加のみが必要となるように、凍結乾燥状態で保存されうる。
【０１４８】
処方箋にしたがって調製される注入溶液及び懸濁液は、無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【０１４９】
特に上述した成分に加えて、製剤は特定のタイプの製剤に関する技術分野における通常の他の薬剤をも含むことができ、したがって、たとえば、経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよいことは言うまでもない。
【０１５０】
式（I）の化合物及び他の有効成分の治療有効量は、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な疾患状態、及びその重症度、製剤の性質及び投与の方法を含む多くのファクターに依存し、最終的には治療を行う医師又は獣医によって決定される。しかし、化合物の有効量は一般に0.1〜100 mg／kgレシピエント（哺乳動物）体重／日、特に通常、1〜10 mg／kg体重/日の範囲である。このため、成体の哺乳動物の体重70 kgについての１日当たりの実際量は、通常、70〜700mgであり、この量は個々の用量／日として投与されるか、又は、１日当たりの一連の部分用量（たとえば、2、3、4、5又は6回）として投与され、それにより、1日当たりの総量が同一になるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物又は生理学的機能性誘導体の有効量は、本質的に化合物の有効量の割合として決定することができる。
【０１５１】
本発明はさらに、スフィンゴシン1-リン酸関連疾患を患う対象の治療方法であって、この対象に式（I）の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。本発明は、好ましくは、スフィンゴシン1-リン酸-1関連疾患が過敏性免疫応答に関連する自己免疫疾患又は症状である方法に関する。
【０１５２】
本発明はさらに、免疫調節異常を治療するのに有効な量の式Iの化合物を対象に投与することを含む、免疫調節異常を患う対象の治療方法に関する。本発明は、好ましくは、免疫調節異常が下記のものからなる群より選択される自己免疫性又は慢性炎症性疾患である方法に関する：筋萎縮性側索硬化症（ALS）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症及び喘息。本発明はさらに、免疫調節異常が骨髄移植又は臓器移植の拒絶反応あるいは移植片対宿主病である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が下記のものからなる群より選択される方法に関する：臓器又は組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、自己免疫症候群、たとえば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、感染後自己免疫疾患、たとえば、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連ブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症（dystrophia epithelialis corneae）、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、ダスト喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（polyneuritis）、多発性神経炎（multiple neuritis）、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症（photoallergic sensitivity）、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、セメント質歯の病変、糸球体腎炎、脱毛を予防又は発毛させる及び/又は毛髪の生成及び毛髪の成長を促進することによる男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症���群、アジソン病、保存、移植又は虚血性疾患時に起こる臓器の血再灌流障害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬剤又は放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、瘢痕硝子体、角膜アルカリ火傷、皮膚炎多形紅斑、線状IgA水疱症（linear IgA ballous dermatitis）及びセメント皮膚炎（cement dermatitis）、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、老化によって引き起こされる疾患、発癌、癌の転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエン- C4解放により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック又は無酸素症、B型-ウイルス肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪（"acute-on-chronic" liver failure）、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、HCMV感染症、エイズ、癌、老人性痴呆症、外傷及び慢性細菌感染。
【０１５３】
式（I）の好ましい化合物はS1P1 レセプターへの結合に関するGTPγSにおけるEC50が約20 nM未満、好ましくは約10 nM未満、より好ましくは約5 nM未満であることを示す。
【０１５４】
式（I）の好ましい化合物は、約２０倍を超えてS1P3レセプターよりもS1P1レセプターに選択性があることを示す。より好ましくは、式（I）の化合物はS1P3と比較してS1P1に対して50倍選択的であり、より好ましくは100倍、さらにより好ましくは1000倍である。
【０１５５】
下記において、幾つかの実施例によって本発明をさらに例示する。その実施例は本発明の範囲を限定するものとして見られるものと解釈されない。
【０１５６】
例
Ac (アセチル), ACN (アセトニトリル), AIBN (A, A'-アゾビスイソブチロニトリル), cHex (シクロヘキサン), DCM (ジクロロメタン), DIEA (ジイソプロピルエチルアミン), DMA (ジメチルアセトアミド), DMF (ジメチルホルムアミド), DMSO (ジメチルスルホキシド), eq (当量), Et (エチル), EDC (1-(3-ジメチル-アミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド), ESI (エレクトロ-スプレイイオン化), HATU (O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート), HPLC (高性能液体クロマトグラフィー), iPr (イソプロピル), L (リットル), LC (液体クロマトグラフィー), Me (メチル), mg (ミリグラム), min (分), mL (ミリリットル), μL (マイクロリットル), mmol (ミリモル), M (モル濃度), MHz (メガヘルツ), MS (質量分析), MTBE (メチルtert-ブチルエーテル), NBS (N-ブロモスクシンイミド), NMM (N-メチル モルホリン), NMR (核磁気共鳴), OAc (アセテート), pet ether (石油エーテル), Ph (フェニル), Rt (保持時間), RT (室温), SPE (固相抽出), tBu (tert-ブチル), THF (テトラヒドロフラン), UPLC (超高速液体クロマトグラフィー), UV (紫外線)。
【０１５７】
下記の実験記載において使用した市販の出発材料は、特に指示がない限り、Merck又はSigma-Aldrich-Flukaから購入した。
下記の実施例において提供されるNMR, HPLC及びMSデータは下記装置に記録された:
内部基準として重水素化溶剤の残留信号を用いたNMR Bruker DPX-300又はBruker AV 400。
HPLC: 下記の実施例において提供されるHPLCデータは下記のとおりに得られた:
方法A: Waters Alliance 2695, カラムWaters XBridge C8 3.5 μm 4.6x50 mm, 条件: 溶剤A (0.1% TFAを含むH2O), 溶剤B (0.05% TFAを含むACN), 勾配８分にわたり5% B〜100% B, PDA Water 996 (230-400 nm)を用いたUV 検知。
方法B: HPLC カラム: Phenomenex Luna 5μm C18 (2), 100 x 4.6mm (＋ガードカートリッジ) 、2 ml/minの流速; 95:5 ([H2O 中0.1% (V/V)ギ酸] : [MeCN中0.1% (V/V)ギ酸)〜5:95% ([H2O 中0.1% (V/V)ギ酸] : [MeCN中 0.1% (V/V)ギ酸])の3.5 分勾配、その後、2 分間、5:95 ([H2O中0.1% (V/V)ギ酸] : [MeCN中0.1% (V/V)ギ酸])に維持。
方法C: HPLC カラム: Waters Xterra MS 5μm C18, 100 x 4.6mm (＋ガードカートリッジ)、2 ml/minの流速; 95:5 ([H2O中 10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)〜5:95 ([H2O 中10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)の3.5分勾配、その後、5:95 ([H2O 中10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)に1.5分間維持。
方法D: HPLCカラム: Supelco, Ascentis（登録商標）Express C18又はHichrom Halo C18, 2.7μm C18, 100 x 4.6mmを用いて方法 B。
方法 E: HPLCカラム: Phenomenex Luna 5μm C18 (2), 100 x 4.6mm (＋ガードカートリッジ)、2 ml/minの流速; 95:5 ([H2O 中0.1% (V/V)ギ酸] : [MeCN中 0.1% (V/V) ギ酸])〜5:95% ([H2O中0.1% (V/V)ギ酸] : [MeCN中 0.1% (V/V)ギ酸]) の3.5分勾配、その後、5:95 ([H2O中 0.1% (V/V)ギ酸] : [MeCN中 0.1% (V/V)ギ酸])に4分間維持。
方法 F: HPLC カラム: Hichrom, Kromasil Eternity, 2.5μm C18, 150 x 4.6mm、1 ml/minの流速; 95:5 ([H2O 中10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)〜5:95 ([H2O中10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)の6.0 分勾配、その後、5:95 ([H2O 中10Mm重炭酸アンモニウム] : MeCN)に4.6分間維持。
方法 G: HPLCカラム: Phenomenex, Gemini NX, 3μm C18, 100 x 4.6mmを用いて方法C。
すべての方法: 典型的な注入2-7μl, HPもしくはWaters DADによるUV検知, 開始範囲 (nm); 210, 終了範囲 (nm); 400, 範囲間隔(nm); 4.0。他の波長追跡はDADデータから抽出する。 
Polymer Labs ELS-1000を用いた任意のELS 検知。MS検知: MicromassZQ, シングル四重極LC-MS機器。 
イオン化は化合物タイプによってエレクトロ-スプレイ (ESI)又はAPCI。
UPLC/MS: Waters Acquity, カラムWaters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1x50 mm, 条件: 溶剤A (水中10mM酢酸アンモニウム+ 5% ACN), 溶剤B (ACN), 5% B〜100% Bの2 又は3分間にわたる勾配, UV 検知 (PDA, 230-400 nm)及びMS 検知 (SQ 検知器, 正及び負ESI モード, コーン電圧30V)。
単一モードマイクロ波反応器Emrys（登録商標）オプティマイザー（Personal Chemistry）でマイクロ波化学処理を行う。
【０１５８】
方法A: アミドキシム部分の生成のための一般方法
ニトリル誘導体 (1 当量)のEtOH又はTHF (1-5 mL / mmolニトリル誘導体)中の溶液に、NH2OHの50%水溶液 (5当量)を添加した。得られた混合物を室温〜80°C の温度で1〜72時間攪拌した。期待される化合物が沈殿する場合には、沈殿物をろ過し、EtOH, iPrOH又は水などの適切な溶剤で洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。他のすべての場合に、沈殿まで反応混合物を減圧下に濃縮し、水又はiPrOHなどの適切な溶剤で希釈した。沈殿物をろ過し、iPrOH又は水などの適切な溶剤で洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。
【０１５９】
方法B:オキサジアゾール環の生成のための一般手順
DIEA (2.0〜2.2当量)及びHATU (1.0〜1.1当量)を、カルボン酸誘導体 (1 当量)の無水DMF(4 mL / mmolカルボン酸誘導体)中の溶液に0°Cにて添加した。得られた混合物を0°Cで5 〜30分間攪拌した。その後、アミドキシム誘導体 (1.0〜1.2当量)をニートで又はDMF溶液として添加した。得られた混合物を0°C又は室温で30分間〜2時間攪拌した。反応混合物をEt2O, MTBE又はEtOAcなどの適切な溶剤で希釈し、その後、水及びブラインで洗浄した。水性層を一回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4 又はNa2SO4)、そして溶剤を減圧下に除去した。残留物をトルエン (6 mL / mmol カルボン酸誘導体)及びピリジン (2 mL / mmolカルボン酸誘導体) で吸収させた。得られた混合物を12〜72時間、80°C〜還流温度で加熱した。反応混合物をEt2O, MTBE又はEtOAcなどの適切な溶剤で希釈し、その後、水及びブラインで洗浄した。水性層を一回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4 又はNa2SO4)、そして溶剤を減圧下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー又は沈殿による精製により、期待されるオキサジアゾール誘導体を提供した。
【０１６０】
方法C: イソブチルクロロホルメートを用いたオキサジアゾール環の生成のための一般手順
NMM (3〜5当量)及びイソブチルクロロホルメート (1.0〜1.1当量)を、ジオキサン又は酢酸イソプロピルなどの適切な溶剤中のカルボン酸誘導体 (1.0当量)の溶液に添加し、そして0°C〜室温の温度で10分間〜数時間攪拌した。その後、アミドキシム誘導体 (1.0〜1.2当量)を１回で添加し、そして反応混合物を0°C〜室温で20分間〜数時間攪拌し、その後、80°C〜還流温度で12〜24時間加熱した。反応混合物をEt2O, MTBE又はEtOAcなどの適切な溶剤で希釈し、その後、水及びブラインで洗浄した。水性層を一回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4 又はNa2SO4)、そして溶剤を減圧下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー又は沈殿による精製により、期待されるオキサジアゾール誘導体を提供した。
【０１６１】
方法D: tert-ブチルエステル加水分解のための一般手順
tert-ブチルエステル誘導体 (1.0当量)の溶液を、ジオキサン中のHClの4N溶液中で調製し (5-30 mL / mmol tert-ブチルエステル)、数滴の水の存在下に又は非存在下に、室温で2〜48時間攪拌した。カルボン酸の有意な沈殿の場合には、沈殿物をろ過した。他の全ての場合に、反応混合物を減圧下に濃縮した。その後、期待される化合物をACN, 水, MTBE又はEtOAcなどの適切な溶剤又はその混合物から結晶化させ又は沈殿させ、その後、減圧下に乾燥した。
【０１６２】
方法E:ヒドロキシルアミンヒドロクロリドを用いたアミドキシム部分の生成のための一般手順
ニトリル誘導体 (1当量)のEtOH (5-20 mL / gramニトリル誘導体) の溶液に、NH2OH.HCl (1.5-2.5当量)及びEt3N (1.5-2.5当量)を添加した。得られた混合物を、室温にて12〜72時間攪拌した。沈殿物をろ過し、そしてEtOH, iPrOH, 水又はMTBEなどの適切な溶剤又はその混合物で洗浄し、その後、真空下に乾燥し、期待されるアミドキシム誘導遺体を提供した。
【０１６３】
中間体 A1: 2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
工程 1) メチル 4-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゾエート
【化１８】
0005753104.tif 000027
【０１６４】
NBS (46.6 g, 262 mmol)及びAIBN (0.72 g, 4.4 mmol)を一回で、メチル4-ブロモ-3-メチルベンゾエート (50.0 g, 218 mmol)のCHCl3 (1L)中の溶液にN2下に添加した。混合物を70°Cで2日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして水 (500 mL)を添加した。有機層をNaHCO3 の飽和溶液(50 mL)、水 (350 mL)及びブライン (500 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、そして減圧下に濃縮した。残留物をペンタンで洗浄し(2 x 500 mL)、題記の化合物を黄色固形分として提供した。HPLC (方法 A), Rt 4.9 min (純度: 98.2%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.24 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
【０１６５】
工程 2) メチル 4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート
【化１９】
0005753104.tif 000028
【０１６６】
メチル 4-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゾエート (37.5 g, 122 mmol)のMeOH (1.1 L)中の溶液を4日間還流した。濃縮の後に、混合物をEtOAc (500 mL)と水 (200 mL)との間で分割した。有機層をNaHCO3  5% 水溶液(200 mL)及びブライン(200 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、題記の化合物をベージュ色固形分として提供した (29.8 g, 94%)。HPLC (方法 A), Rt 4.4 min (純度: 93.0%)。UPLC/MS, M-(ESI): 227.2。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.06 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)。
【０１６７】
工程3) メチル 2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート:
【化２０】
0005753104.tif 000029
【０１６８】
メチル 4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (40.0 g, 154 mmol)、o-トリルボロン酸 (23.1 g, 170 mmol)、K2CO3 (106.7 g; 772 mmol)及びテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (1.8 g; 1.54 mmol)の混合物をトルエン (200 mL)及び水(200 mL)中で調製し、N2で脱気した。反応混合物を還流下に１時間加熱し、その後、セライトのパッドをとおしてろ過し、そしてEtOAc (1L)で抽出した。有機層をNaHCO3  の飽和水溶液(250 mL)、水 (250 mL)及びブライン (250 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして濃縮して、題記の化合物を黄色オイル分として提供し、さらなる精製を行わずに用いた (41.9 g, 定量的)。HPLC (方法 A), Rt 5.3 min (純度: 89.4%)。
【０１６９】
工程4) 2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸:
【化２１】
0005753104.tif 000030
【０１７０】
メチル 2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート (40.0 g, 148 mmol)のEtOH (1.2L)中の溶液を、室温にて、NaOHの5N水溶液 (90 mL, 450 mmol)で処理した。反応混合物を60°Cで１時間攪拌し、その後、減圧下に濃縮した。黄色固形分を水(800 mL)に吸収させ、EtOAcで２回洗浄した。水性層を濃HCl水溶液でpH=2となるまで酸性化し、そしてEtOAc (2x400 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した(35.1 g, 92%)。HPLC (方法 A), Rt 4.5 min (純度: 96.4%)。UPLC/MS, M-(ESI): 255.2。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.99 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
【０１７１】
中間体 A2: 3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
工程1) 5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド
【化２２】
0005753104.tif 000031
【０１７２】
2-メチルピペリジン (15.4 mL, 130.0 mmol)及び無水炭酸ナトリウム (13.8 g, 130.0 mmol)を、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (13.2 g, 65.0 mmol)のDMSO (160 mL)及び水(40 mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を120°Cで16時間加熱した。反応混合物を水(1 L)で希釈し、そしてEt2O (2x750 mL)で抽出した。有機層をブライン(500 mL, HClの5N水溶液でpH 5〜6に調節) で洗浄し、合わせそして乾燥した (MgSO4)。減圧下に溶剤を除去し、題記の化合物を黄褐色オイルとして提供し(16.3 g, 89%)、次の工程においてさらに精製することなく用いた。HPLC (方法 A), Rt 2.20 min (純度: 93.7%)。UPLC/MS, M+(ESI): 282.1, 284.1。 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.40 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.81 (ddd, J=11.7, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.58-1.42 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０１７３】
工程2) [5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]メタノール
【化２３】
0005753104.tif 000032
【０１７４】
水素化ホウ素ナトリウム (2.2 g, 57.8 mmol)を、5°Cに冷却した5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド (16.3 g, 57.8 mmol)のMeOH (300 mL)の溶液中に小分けにして入れた。30分後に、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液(300 mL)で希釈し、そしてEtOAc (600 mL + 300 mL)で抽出した。有機層をNH4Cl飽和水溶液(150 mL)及びブライン(300 mL)で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)そして溶剤を減圧下に除去し、題記の化合物を黄色オイルとして提供し (15.9 g, 97%)、次の工程にてさらなる精製を行わずに用いた。HPLC (方法 A), Rt 2.1 min (純度: 94.9%)。UPLC/MS, M+(ESI): 284.1, 286.0。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.38 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.40 (brs, 1H), 4.86 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.06-2.88 (m, 2H), 2.61 (td, J=11.4, 3.2 Hz, 1H), 1.88-1.58 (m, 4H), 1.53-1.32 (m, 2H), 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
【０１７５】
工程 3) 1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-メチルピペリジン
【化２４】
0005753104.tif 000033
【０１７６】
メタンスルホニルクロリド (4.0 mL, 51.6 mmol)を、[5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]メタノール (13.43 g, 47.3 mmol)及びDIEA (17.7 mL, 104 mmol)の無水DCM (130 mL)中の溶液に0°Cにて添加した。１時間後に、反応混合物をMeOH (150 mL)で希釈し、そして50°Cで３時間加熱した。溶剤を減圧下に除去し、褐色オイルを提供した。残留物をEt2O (450 mL)に吸収させ、その後、水(150 mL, NaOHの5N水溶液でpH8に調節)、NH4Clの飽和水溶液 (2x150 mL)及びブライン (150 mL) で洗浄した。水性層をEt2O (150 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し (MgSO4)、減圧下に溶剤を除去し、題記の化合物を黄褐色オイルとして提供し (12.97 g, 92%)、次の工程においてさらなる精製を行わずに用いた。HPLC (方法 A), Rt 2.9 min (純度: 97.1%)。UPLC/MS, M+(ESI): 298.1, 300.1。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.59 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.51 (m,1H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H), 0.79 (d, J=6.1 Hz, 3H)。
【０１７７】
工程 4) 3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
【化２５】
0005753104.tif 000034
【０１７８】
tert-ブチルリチウムンのペンタン中の1.5M溶液 (64 mL, 95 mmol)を、-78°Cに冷却した無水Et2O (130 mL)中に添加した。1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-メチルピペリジン (13.0 g, 43.5 mmol)の無水Et2O (20 mL)中の溶液をゆっくりと添加した。40分後に、反応混合物を過剰の新たに破砕したドライアイス上に注ぎ、そして30分間攪拌した。混合物をEt2O/EtOAc (1:1, 800 mL)で希釈し、そして水 (200 mL, HClの5N水溶液でpH=4〜5に調節)で洗浄した。水性層をEtOAc (400 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4)、そして減圧下に溶剤を除去し、黄色オイルを提供し、それをiPr2O (約20 mL)及びペンタン (約20 mL)中で研和した。沈殿物をろ過し、ペンタンで洗浄し、そして減圧下に乾燥し、題記の化合物をベージュ色粉末として提供した。HPLC (方法 A), Rt: 1.6 min (純度: 93.5%)。UPLC/MS, M+(ESI): 264.2, M-(ESI): 262.2。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.22 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.63 (m,1H), 1.88-1.65 (m, 4H), 1.55-1.40 (m, 2H), 0.88 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
【０１７９】
中間体 A3: 2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
工程1) メチル 2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート
【化２６】
0005753104.tif 000035
【０１８０】
メチル 4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (12.0 g, 46.3 mmol, 中間体 A1 工程2)のトルエン (150 mL)及び水 (35 mL)中の溶液に、2-エチルベンゼンボロン酸 (9.0 g, 60.1 mmol)を添加し、次いで、炭酸カリウム (19.0 g, 139 mmol)及びPd(PPh3)4 (2.7 g, 2.3 mmol)を添加した。得られた混合物を、N2 で10分間脱気し、そして100°C で12時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層をNaHCO3飽和水溶液、水 (2x)及びブラインで洗浄し、その後、乾燥した (Na2SO4)。減圧下に溶剤を除去した。残留物をクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/ EtOAc)により精製し、題記の化合物を淡黄色オイルとして提供した (12.0 g, 83%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.25 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.35 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.08 (1H, d), 4.17 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.43-2.28 (2H, m), 1.03 (3H, t)。
【０１８１】
工程2) 2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
【化２７】
0005753104.tif 000036
【０１８２】
水酸化リチウム一水和物 (5.31 g, 127 mmol)を、メチル2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート (12.0 g, 42.2 mmol)のTHF (150 mL)及び水 (30 mL)中の溶液に小分けして添加した。得られた混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた水性層を濃HCl水溶液で酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、合わせそして乾燥した(Na2SO4)。減圧下に溶剤を除去し、題記の化合物を白色固形分として提供した (9.0 g, 80%)。HPLC (方法 A), Rt 4.2 min (純度: 96.7%)。UPLC/MS, M-(ESI): 269.2. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.9 (1H, bs), 8.08 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.35 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.04 (1H, d), 4.09 (2H, m), 3.17 (3H, s), 2.34 (1H, m), 2.22 (1H, m), 0.94 (3H, t)。
【０１８３】
中間体 A4: 2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
工程 1) メチル 4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
【化２８】
0005753104.tif 000037
【０１８４】
塩化チオニル (16.2 mL, 223 mmol)を15分間にわたって、4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸 (Acceledev 000625, 15.0 g, 55.8 mmol)のMeOH (300 mL)中の懸濁液に滴下して加えた。得られた混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。その後、残留物をEtOAc (500 mL)で吸収させ、NaHCO3 の飽和水溶液(200 mL)、水(200 mL)及びブライン (200 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして減圧下に溶剤を除去し、題記の化合物をオレンジ色固形分として提供した(14.8 g, 94%)。 HPLC (方法 A), Rt 4.7 min (純度: 99.0%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.26 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)。
【０１８５】
工程 2)メチル2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート
【化２９】
0005753104.tif 000038
【０１８６】
メチル 4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート (6.00 g, 21.2 mmol)、o-トリルボロン酸(3.17 g, 23.3 mmol)、炭酸カリウム (14.65 g, 106 mmol)、Pd(PPh3)4 (2.45 g, 2.12 mmol)の脱気した混合物をトルエン (30 mL)及び水(30 mL)中で調製し、その後、3時間還流下加熱した。反応混合物をセライトのパッドをとおしてろ過し、EtOAc (200 mL)で希釈した。有機層をNaHCO3 の飽和水溶液(50 mL)、水 (50 mL)及びブライン (50 mL)で洗浄し、その後、乾燥した (MgSO4)。減圧下に溶剤を除去し、題記の化合物を褐色オイルとして提供し(6.4 g, 定量的)、次の工程においてさらなる精製を行わずに用いた。HPLC (方法 A), Rt 5.3 min (純度: 60.0%)。
【０１８７】
工程3) 2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
【化３０】
0005753104.tif 000039
【０１８８】
NaOHの5N水溶液(10.2 mL, 51.0 mmol)を、メチル2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート (5.00 g, 17.0 mmol)のEtOH (150 mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を60°Cで1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、褐色固形分を提供した。残留物を水 (300 mL)に吸収させ、EtOAcで２回洗浄した。水性層を濃HCl水溶液でpH=2となるまで酸性化し、その後、沈殿するまで濃縮した(半分の体積)。沈殿物をろ過し、題記の化合物をベージュ色固形分として提供した(3.33 g, 70%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.55 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37-7.12 (m, 4H), 1.99 (s, 3H)。HPLC (方法 A), Rt 4.6 min (純度: 98.7%)。UPLC/MS, M-(ESI): 279.2。
【０１８９】
中間体 A5: 4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル) 安息香酸
工程1) 4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【化３１】
0005753104.tif 000040
【０１９０】
4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (50.0 g, 0.26 mol, Combi-Blocks AN-1049)及び2-メチルピペリジン (156 mL, 1.32 mol)のDMSO (500 mL)中の混合物を100°Cで窒素下に12時間加熱した。反応混合物をEt2Oで希釈し、水、NaHCO3の飽和水溶液及びNH4Clの飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下に溶剤を除去し、題記の化合物をベージュ色粉末として提供した。UPLC/MS, M-(ESI): 269.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.77-1.25 (m, 6H), 0.72 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
【０１９１】
工程2) 4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
【化３２】
0005753104.tif 000041
【０１９２】
水素化ナトリウムの5N水溶液 (336 mL, 1.68 mol)を、4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (28.0 g, 104.4 mmol)のMeOH (280 mL)中の溶液に添加し、そして得られた混合物を７時間還流下に加熱した。反応混合物を0°Cに冷却し、そしてHClの5N水溶液でpH 2へと酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下に乾燥して、題記の化合物を白色粉末として提供した (27.5 g, 91%)。HPLC (方法 A), Rt 5.4 min (純度: 99.8%)。UPLC/MS, M+(ESI): 288.2, M-(ESI): 286.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.30 (bs, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.77-1.25 (m, 6H), 0.72 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
【０１９３】
中間体 A6: 2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボニルクロリド
【化３３】
0005753104.tif 000042
【０１９４】
塩化オキサル (2.0 mL, 23.6 mmol)及び無水DMF (0.060 mL, 0.78 mmol)を、2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸 (2.0 g, 7.8 mmol)の無水DCM (40 mL)中の溶液に添加した。室温で15時間後に、反応混合物を減圧下に濃縮して、題記の化合物を黄色オイルとして提供し(2.1 g, 定量的)、それをさらなる精製を行わずに用いた。
【０１９５】
中間体 A7: 4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)安息香酸塩酸塩
工程1) 5-ブロモ-2-(2-エチルピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド
【化３４】
0005753104.tif 000043
【０１９６】
5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (20 g, 99 mmol)のDMSO (230 mL)及び水 (70 mL)中の溶液に、2-エチルピペリジン (14.4 mL, 108 mmol)及び炭酸ナトリウム (20.9 g, 197 mmol)を添加した。得られた混合物を110°Cで30時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水 (1000 mL)で希釈し、そしてMTBE (2x500 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル)による精製後に、題記の化合物を黄色オイルとして得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.15 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.24 (1H, m), 3.11 (2H, m), 2.85 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.34-1.67 (7H, m), 0.64 (3H, t)。
【０１９７】
工程2) [5-ブロモ-2-(2-エチルピペリジン-1-イル)フェニル]メタノール
【化３５】
0005753104.tif 000044
【０１９８】
5-ブロモ-2-(2-エチルピペリジン-1-イル) ベンズアルデヒド (10 g, 48.4 mmol)のメタノール (100 mL)中の溶液に、窒素下に、水素化ホウ素ナトリウム(1.28 g, 48.4 mmol) を0°Cで小分けして添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、その後、メタノールを蒸発させて除去した。得られた粗生成物を水 (100 mL)に吸収させ、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、その後、乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(8.8 g, 88%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.55 (1H, s), 7.34-7.54 (1H, m), 7.08 (1H, d), 5.19 (1H, t), 4.62 (1H, d), 4.46 (1H, d),  2.77-2.84 (2H, m), 2.45 (1H, m), 1.74 (2H, t), 1.55 (2H, t), 1.33 (2H, m), 1.17 (2H, m), 0.62 (3H, t)。
【０１９９】
工程3) 1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-エチルピペリジン
【化３６】
0005753104.tif 000045
【０２００】
水素化ナトリウム (2.3 g, 93 mmol)の無水DMF (130 mL)中の溶液に、 [5-ブロモ-2-(2-エチルピペリジン-1-イル)フェニル]メタノール (15 g, 48.3 mmol )のDMF (20 mL)中の溶液を0°Cにて滴下して加えた。30分後に、ヨウ化メチルを0°Cにて滴下して加えた。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液(30 mL)でクエンチし、その後、水 (100 mL)で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下に濃縮して、題記の化合物を黄色オイルとして提供した (15.2 g, 97%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.02 (1H, d), 4.49-4.59 (2H, m), 3.43 (3H, s), 2.88 (1H, d), 2.75 (1H, bs), 2.51(1H, bs), 1.79-1.86 (2H, m), 1.62 (3H, d), 1.40 (2H, m), 0.88 (2H, m), 0.70 (3H, t)。
【０２０１】
工程4) 4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)安息香酸の塩酸塩
【化３７】
0005753104.tif 000046
【０２０２】
1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-エチルピペリジン (1.42 g, 4.55 mmol)の無水THF中の溶液に、n-ブチルリチウム(2.4 mL, 6.82 mmol)を-78°Cにて滴下して加えた。-78°Cで１時間の後に、反応混合物を破砕ドライアイス (100 g)上に注いだ。一旦、過剰の二酸化炭素が逃げたら、反応混合物を2N HClで酸性化した。沈殿物をろ過し、乾燥して、題記の化合物を固形分として提供した (1.0 g, 70%)。HPLC (方法 A), Rt: 2.5 min (純度: 97.7%)。LC/MS, M+(ESI): 278.0。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.20 (1H, d), 8.07 (1H, s), 7.92 (1H, d), 5.05 (2H, m), 3.89 (1H, bs), 3.69 (4H, m), 2.39 (1H, d), 2.02-2.14 (2H, m), 1.72-1.95 (3H, m), 1.46 (2H, m), 0.88 (3H, t)。
【０２０３】
中間体 A8: 2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
工程 1) メチル 2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート
【化３８】
0005753104.tif 000047
【０２０４】
メチル 4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (15 g, 57.9 mmol)のトルエン (120 mL)及び水 (30 mL)中の溶液に、窒素下で、2-クロロフェニルボロン酸 (19.9 g, 127.4 mmol)を添加し、次いで、炭酸カリウム (16 g, 115.8 mmol)及びPd(PPh3)4 (3.34 g, 2.8 mmol)を添加した。100°Cで３時間後に、反応混合物をEtOAc (200 mL)で希釈し、NaHCO3 の飽和水溶液(100 mL)、水 (2x100 mL)及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (Na2SO4)、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (シリカゲル、石油エーテル/EtOAc)により精製し、題記の化合物を淡黄色オイルとして提供した。LC/MS, M+(ESI): 291.0。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.21 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.48 (1H, m), 7.34 (2H, m), 7.26 (2H, m), 4.33 (1H, dd), 4.20 (1H, dd), 3.94 (3H, s), 3.27 (3H, s)。
【０２０５】
工程2) 2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
【化３９】
0005753104.tif 000048
【０２０６】
メチル 2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート (11 g, 37.8 mmol)の、THF (50 ml)、MeOH (50 ml)及び水 (25ml)の混合物中の溶液に、水酸化リチウム一水和物 (4.76 g, 113.5 mmol)を小分けして加えた。室温で12時間後に、反応混合物を濃縮し、水性残留層を濃HCl水溶液により酸性化させ、その後、EtOAc (2x100 mL)で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、合わせ、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した (7.5 g, 72%)。LC/MS, M-(ESI): 275.0。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.0 (1H, brs), 8.08 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.44 (2H, m), 7.29 (2H, m), 4.21 (1H, dd), 4.13 (1H, dd), 3.16 (3H, s)。
【０２０７】
中間体 A9: 3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)安息香酸
工程1) 5-ブロモ-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒド
【化４０】
0005753104.tif 000049
【０２０８】
5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (15 g, 73.8 mmol)のDMSO (150 mL)及び水 (40 mL)中の溶液に、2-メチルピロリジン (9.8 mL, 96 mmol)及び炭酸ナトリウム (15.7 g, 148 mmol)を添加した。得られた混合物を110°Cにて8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水 (1000 mL)で希釈し、そしてMTBE (2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)により精製した後に、題記の化合物を黄色オイルとして提供した (17 g, 85%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ  9.94 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.51 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.92 (1H, m), 3.68 (1H, m), 2.97 (1H, t), 2.49-2.18 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.57-1.68 (2H, m), 1.10 (3H, d)。
【０２０９】
工程2) [5-ブロモ-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)フェニル]メタノール
【化４１】
0005753104.tif 000050
【０２１０】
5-ブロモ-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒド (17 g, 63.4 mmol)のメタノール (150 mL)中の溶液に、窒素下に、水素化ホウ素ナトリウム (2.41 g, 63.4 mmol)を0°Cにて小分けにして添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、メタノールを蒸発させて除去した。得られた粗生成物を水 (250 mL)に吸収させ、EtOAc (150 mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、その後、乾燥し (Na2SO4)、減圧下に濃縮し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した (16 g, 93%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.53 (1H, d), 7.27 (1H, d), 6.87 (1H, d), 5.22 (1H, t), 4.42 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.36 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.49 (1H, m) 2.09 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.47 (1H, m), 0.90 (3H, d)。
【０２１１】
工程 3) 1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-メチルピロリジン
【化４２】
0005753104.tif 000051
【０２１２】
水素化ナトリウム (2.84 g, 119 mmol)の無水DMF (80 mL)中の溶液に、 [5-ブロモ-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)フェニル]メタノール (16 g, 59.2 mmol )のDMF (50 mL)中の溶液を0°Cにて滴下して加えた。30分後に、ヨウ化メチル (7.3 mL, 119 mmol) を滴下して0°Cで添加した。反応混合物をNH4Clの飽和水溶液 (20 mL)でクエンチし、その後、水 (200 mL)で希釈し、そしてEtOAc (150 ml)で抽出した。有機層を乾燥し (Na2SO4)、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した (16.5 g, 98%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55 (1H, s), 7.29 (1H, m), 6.86 (1H, d), 4.45 (2H, s), 3.55 (1H, m), 3.41 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.12-2.51 (1H, m), 1.91 (1H, m) 1.81 (1H, m), 1.58 (1H, m), 0.99 ( 3H, d)。
【０２１３】
工程 4) 3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)安息香酸
【化４３】
0005753104.tif 000052
【０２１４】
1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-メチルピロリジン (16.5 g, 58 mmol) の無水THF (160 mL)中の溶液に、n-ブチルリチウムを-78°Cにて滴下して加えた。-78°Cで３時間後に、反応混合物を破砕されたドライアイス(100 g)上に注いだ。一旦、過剰の二酸化炭素が逃げた後に、反応混合物を蒸発させ、その後、1.5 N HClで酸性化した。沈殿物をろ過し、そして石油エーテルで洗浄し、題記の化合物を固形分として提供した。LC/MS, M+(ESI): 249.9。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.4 (1H, brs), 7.84 (1H, s), 7.70 (1H, d), 6.85 (1H, d), 4.32-4.42 (2H, m), 3.59-3.87 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.13 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.55 (1H, m), 0.99 (3H, d)。
【０２１５】
中間体 A10: 2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
工程3) メチル2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート
【化４４】
0005753104.tif 000053
【０２１６】
メチル 4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (10 g, 38.6 mmol)のトルエン (80 mL)及び水 (20 mL)中の溶液に、窒素下に、2-フルオロフェニルボロン酸 (7.0 g, 50.2 mmol)を添加し、次いで、炭酸カリウム (16 g, 115.8 mmol)及びPd(PPh3)4 (2.23 g, 1.9 mmol)を添加した。100°Cで３時間後に、反応混合物をEtOAc (200 mL)で希釈し、NaHCO3 の飽和水溶液(100 mL)、水 (2x100 mL)及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (Na2SO4)、減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)により精製し、題記の化合物を淡黄色オイルとして提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.26 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.42 (1H, m), 7.35 (1H, d), 7.14-7.27 (3H, m), 4.34 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.30 (3H, s)。
【０２１７】
工程4) 2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
【化４５】
0005753104.tif 000054
【０２１８】
メチル 2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート (12 g, 43.7 mmol)の、THF (50 ml)、MeOH (50 ml)及び水 (25ml)の混合物中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(5.50 g, 131.2 mmol)を小分けして加えた。室温で12時間後に、反応混合物を濃縮し、そして水性残留物層を濃HCl水溶液により酸性化し、その後、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、合わせ、乾燥し (Na2SO4)、そして減圧下に濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した (10.5 g, 92%)。LC/MS, M-(ESI): 259.0。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.07 (1H, brs), 8.10 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.48 (1H, m), 7.27-7.37 (4H, m), 4.26 (2H, s), 3.18 (3H, s)。
【０２１９】
中間体 A11: 2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
【化４６】
0005753104.tif 000055
【０２２０】
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸 (APAC Pharmaceutical 680578, 15.0 g, 55.7 mmol)、2-フルオロフェニルボロン酸 (9.4 g, 66.9 mmol)、フッ化セシウム (25.4 g, 167 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (5.7 g, 13.9 mmol)及びパラジウム(II)アセテート (1.25 g, 5.6 mmol)の混合物を、ジオキサン (150 mL)及び水 (150 mL)中でN2 雰囲気下に調製した。反応混合物を真空で５分間パージし、その後、反応混合物を室温で10分間、N2 により脱気した。反応混合物を110°Cで3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドをとおしてろ過した。ろ液を真空下に濃縮し、黄色固形分を提供した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, 1% AcOHを含むDCM)による精製の後に、題記の化合物を淡黄色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.3 min (純度: 99.9%)。UPLC/MS, M-(ESI): 283.0。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.60 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H)。
【０２２１】
中間体 A12: 2-エトキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
工程 1) メチル 2-ヒドロキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート
【化４７】
0005753104.tif 000056
【０２２２】
メチル4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート (Combi-Blocks CA-4189, 25 g, 108 mmol)、o-トリルボロン酸 (22 g, 162 mmol)、無水炭酸カリウム (44 g, 324 mmol)及びPd(PPh3)4 (6.25 g, 5.4 mmol)の混合物を、トルエン (500 mL)及び水 (100mL)の混合物中で調製し、その後、N2で脱気した。反応混合物を110°Cで12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドをとおしてろ過し、NaHCO3の10%水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/ EtOAc)により精製し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した (20g, 77%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.85 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.20-7.25, (3H, m), 7.15 (1H, d), 7.10 (1H, d), 3.84 (3H, s), 2.09 (3H, s)。
【０２２３】
工程 2) メチル2-エトキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート
【化４８】
0005753104.tif 000057
【０２２４】
メチル 2-ヒドロキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート (10 g, 41.2 mmol)の無水ACN (100 mL)中の攪拌されている溶液に、無水炭酸カリウム (17.1 g, 123.6 mmol)を添加し、次いで、臭化エチル (15.4 mL, 206 mmol)を添加した。反応混合物を50°Cで48時間加熱し、その後、室温に冷却し、そしてろ過した。ろ液を真空下に濃縮し、題記の化合物を褐色液体として提供した(11 g, 98%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.70 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.16-7.29 (5H, m), 4.09 (2H, q), 3.95 (3H, s), 2.15 (3H, s), 1.30 (3H, t)。
【０２２５】
工程3) 2-エトキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
【化４９】
0005753104.tif 000058
【０２２６】
メチル2-エトキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート (11 g, 40.6 mmol)の、THF (100 mL)及び水 (10mL)の混合物中の攪拌されている溶液に、水酸化リチウム (6.82 g, 162.7 mmol)を小分けにして添加した。室温で24時間後に、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水で吸収させた。水性層を濃HCl水溶液で濃縮し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した (9.7 g, 93%)。LC/MS, M-(ESI): 255.0。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.02 (1H, bs), 7.57 (2H, m), 7.18-7.25 (4H, m), 7.09 (1H, d), 4.05 (2H, q), 2.05 (3H, s), 1.18 (3H, t)。
【０２２７】
中間体 A13: 2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
【化５０】
0005753104.tif 000059
【０２２８】
メチル4-ブロモ-3-メチルベンゾエート (20.0 g, 87.3 mmol)、2-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸 (24.9 g, 131.0 mmol)、炭酸カリウム (24.1 g, 174.6 mmol)及びビス (トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム (II) ジクロリド (64.5 mg, 0.09 mmol)の混合物を、ジオキサン (200 mL)及び水 (50 mL)中でN2 雰囲気下に調製した。混合物を100°Cで３時間加熱した。NaOHの5N水溶液(100 mL)を添加し、そして反応混合物を100°Cでさらに１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水性層を除去した。有機層をセライトパッドをとおしてろ過し、75 mlとなるまで減圧下に濃縮し、水 (125 ml)で希釈し、そしてMTBE (2x200 mL)で洗浄した。水性層をHClの5N水溶液(25 ml, pH約1)で酸性化し、そしてMTBE (2x100 ml)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (Na2SO4)、そしてセライトパッドをとおしてろ過した。溶液を100 mLまで濃縮し、その後、ヘプタンを添加した (200 mL)。混合物を100 mLまで濃縮した。沈殿物をろ過し、ヘプタンで２回濯ぎ、その後、減圧下に乾燥し、題記の化合物を白色粉末として提供した (22.5 g, 92%)。HPLC (方法 A), Rt: 4.4 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M-(ESI): 279.0。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.00 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.80 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H)。
【０２２９】
中間体 A14: 2-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
工程 1) メチル2-ヒドロキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート
【化５１】
0005753104.tif 000060
【０２３０】
メチル4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾエート (Combi-Blocks CA-4189, 4.00 g, 17.3 mmol)、2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸 (3. 95 g, 20.8 mmol)、フッ化セシウム (7.90 g, 52 mmol)、パラジウム(II) アセテート (78 mg, 0.35 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (426 mg, 1.05 mmol)の混合物を、ジオキサン (40 mL)及び水 (20 mL)中でN2 雰囲気下に調製した。反応混合物を90°Cで加熱した。90分後に、追加量の2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸 (1.90 g, 10 mmol)、パラジウム(II) アセテート (78 mg, 0.35 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (426 mg, 1.05 mmol)を添加した。さらに45分後に、追加量の2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸 (2.7 g, 14.2 mmol)、パラジウム(II) アセテート (78 mg, 0.35 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (426 mg, 1.05 mmol)を添加した。15時間後に、反応混合物を室温に冷却し、MTBE (200 mL)で希釈し、その後、水 (30 mL)及びブライン(50 mL)で洗浄した。水性層をMTBE (100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、EtOAc /ヘプタン)による精製の後に、題記の化合物を黄色オイルとして得た(12%w/w のDCMを含む5.03 g)。HPLC (方法 A), Rt: 3.6 min (純度: 98.8%)。UPLC/MS, M+(ESI): 297.0, M-(ESI): 295.0。
【０２３１】
工程 2) メチル2-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート
【化５２】
0005753104.tif 000061
【０２３２】
メチル2-ヒドロキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート (5.03 g)、無水炭酸カリウム (7.05 g, 51 mmol)及びブロモエタン (6.35 mL, 85 mmol)の混合物を無水ACN (75 mL)中で調製し、50°Cで15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、そして減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、EtOAc / ヘプタン)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た(4.45 g, 2 工程にわたって79%)。HPLC (方法 A), Rt: 5.3 min (純度: 99.0%)。UPLC/MS, M+(ESI): 325.0。
【０２３３】
工程3) 2-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
【化５３】
0005753104.tif 000062
【０２３４】
NaOHの5N水溶液 (4.1 mL, 20.5 mmol)を、メチル 2-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボキシレート (4.45 g, 13.7 mmol)のEtOH (45 mL)中の溶液に添加した。反応混合物を60°Cで30分間加熱し、その後、減圧下に濃縮した。残留物を水(50 mL)及びHClの5N水溶液 (7 ml)で吸収させ、その後、MTBE (2x100 mL)で抽出した。有機層をブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして減圧下に濃縮し、無色のオイルを提供した。ペンタンから沈殿させた後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.3 min (純度: 99.7%)。UPLC/MS, M-(ESI): 309.0。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.08 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０２３５】
中間体 A15: 3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
工程 1) メチル3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート
【化５４】
0005753104.tif 000063
【０２３６】
メチル4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (5.00 g, 19.3 mmol)、3-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸 (Combi-Blocks BB-3475, 4.46 g, 29.0 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(271 mg, 0.39 mmol)及びフッ化セシウム (8.79 g, 57.9 mmol)の混合物を、ジオキサン (50 mL)及び水 (20 mL)中で、N2 雰囲気下に調製した。反応混合物を100°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、MTBE (250 mL)で希釈し、層を分離させた。有機層を、水(100 mL)及びブライン (100 mL)で洗浄した。水性層をMTBE (150 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4)、そして減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、EtOAc / n-ヘキサン)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た (4.85 g, 87%)。HPLC (方法 A), Rt: 5.0 min (純度: 99.5%)。UPLC/MS, M+(ESI): 289.0。
【０２３７】
工程 2) 3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
【化５５】
0005753104.tif 000064
【０２３８】
NaOHの5N水溶液 (5.0 mL, 25 mmol)を、メチル 3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボキシレート (4.85 g, 16.8 mmol)のEtOH (50 mL)中の溶液に添加した。反応混合物を60°Cで１時間加熱し、その後、減圧下に濃縮した。残留物をMTBE (100 mL)、水(50 mL)及びHClの5N水溶液 (6 mL)に吸収させた。層を分離させ、そして有機層を水 (50 mL)及びブライン (50 mL)で洗浄した。水性層をMTBE (50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。MTBE及びペンタンの混合物からの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (3.85 g, 83%)。HPLC (方法 A), Rt: 4.2 min (純度: 99.8%)。UPLC/MS, M-(ESI): 273.0。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.06 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.35-7.17 (m, 3H), 6.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.90 (d, J=2.3 Hz, 3H)。
【０２３９】
中間体 A16: 2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
工程1) メチル 2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート
【化５６】
0005753104.tif 000065
【０２４０】
メチル 4-ブロモ-3-メチルベンゾエート (ABCR, 15 g, 65 mmol)のトルエン (200 mL)及び水 (200 mL)中の溶液に、o-トリルボロン酸 (10.68 g, 78 mmol)を添加し、次いで、炭酸カリウム (45.25 g, 32.7 mmol)及びPd(PPh3)4 (3.78 g, 3.3 mmol)を添加した。混合物をN2 により脱気し、120°Cで６時間還流した。反応の完了後に、反応混合物を室温に冷却した。有機相を分離し、減圧下に蒸発させた。粗化合物を、ヘキサンを溶離剤として用いてシリカカラム (60-120)を通過させ、題記の化合物を白色固形分として得た (15 g, 95%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.91 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.07-7.05 (d, 1H), 3.86-3.81 (s, 3H), 2.09-2 (s, 3H), 1.97-1.92 (s, 3H)。
【０２４１】
工程 2) 2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
【化５７】
0005753104.tif 000066
【０２４２】
メチル 2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボキシレート (15 g, 62.2 mmol)のTHF (100 mL)中の溶液に、10%水酸化ナトリウム (100 mL)を添加し、そして混合物を100°Cで一晩加熱した。THFを減圧下に除去し、そして水性残留物をEtOAcで洗浄した。水性層を、その後、3N HClでpH 2〜3に酸性化し、そしてDCMで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を白色固形分として得た (13.5 g, 95%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.89 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.19-7.11 (d, 1H), 7.07-7.05 (d, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。LC/MS, M+(ESI): 227.0。
【０２４３】
中間体 B1: tert-ブチル N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニナート
工程 1) tert-ブチルN-(5-シアノピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化５８】
0005753104.tif 000067
【０２４４】
6-クロロニコチノニトリル (1.0 g, 7.2 mmol)、beta-アラニンtert-ブチルエステルヒドロクロリド (2.0 g, 11.0 mmol)及びDIEA (4.9 mL, 28.9 mmol)の無水ジオキサン (20 mL)中の溶液を還流下に加熱した。24時間後に、追加量のbeta-アラニンtert-ブチルエステルヒドロクロリド (0.5 g, 2.75 mmol)を添加した。還流下にさらに24時間後に、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc (50 mL)で吸収させ、水(2x20 mL) 及びブライン (20 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶剤を減圧下に除去した。MTBE /ペンタンからの沈殿の後に、題記の化合物をオフホワイト色粉末として得た (1.28 g, 72%)。HPLC (方法 A), Rt: 2.7 min (純度: 99.9%)。UPLC/MS, M+(ESI): 248.1, M-(ESI): 246.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 6.56 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.50 (td, J=6.8, 6.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。
【０２４５】
工程 2) tert-ブチルN-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニナート
【化５９】
0005753104.tif 000068
【０２４６】
tert-ブチルN-(5-シアノピリジン-2-イル)-beta-アラニナートから出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は白色粉末として得られた (1.25 g, 90%)。HPLC (方法 A), Rt: 1.6 min (純度: 98.4%)。UPLC/MS, M+(ESI): 281.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.78 (t, J=5.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.45 (td, J=6.8, 5.7 Hz, 2H), 2.46 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０２４７】
中間体 B2: tert-ブチル N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝グリシネート
工程1) tert-ブチル N-(5-シアノピリジン-2-イル)グリシネート
【化６０】
0005753104.tif 000069
【０２４８】
6-クロロニコチノニトリル (1.00 g, 7.2 mmol)、グリシンtert-ブチルエステル(1.04 g, 7.9 mmol)及びDIEA (4.9 mL, 29 mmol)の無水ジオキサン (20 mL)中の溶液を還流下に加熱した。24時間後に、追加量のグリシンtert-ブチルエステル(0.5 g, 3.8 mmol)を添加した。還流下にさらに24時間後に、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc (50 mL)で吸収させ、水 (20 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして溶剤を減圧下に除去した。EtOAc/Et2O/ヘプタンからの沈殿後に、題記の化合物をオフホワイト色粉末として得た(1.55 g, 92%)。HPLC (方法 A), Rt: 3.1 min (純度: 95.1%)。 UPLC/MS, M+(ESI): 178.0 ([M-tBu+2H]+), M-(ESI): 232.1。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.72 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０２４９】
工程2) tert-ブチル N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝グリシネート
【化６１】
0005753104.tif 000070
【０２５０】
tert-ブチルN-(5-シアノピリジン-2-イル)グリシネートから出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物はオフホワイト色粉末として得られた(1.35 g, 79%)。HPLC (方法 A), Rt: 1.6 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 267.1。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.38 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J=6.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.91 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０２５１】
中間体 B3: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニナート
工程1) tert-ブチル N-(4-シアノピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化６２】
0005753104.tif 000071
【０２５２】
2-クロロ-4-シアノピリジン (2.00 g, 14.4 mmol)、beta-アラニンtert-ブチルエステルヒドロクロリド (3.14 g, 17.3 mmol)及びDIEA (9.88 mL, 57.7 mmol)の無水DMSO (30 mL)中の溶液を150°Cで3日間加熱した。反応混合物をEt2O (100 mL)で希釈し、水 (3x60 mL)及びブライン (60 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして減圧下に溶剤を除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/cHex)による精製により、題記の化合物を褐色オイルとして得た。HPLC (方法 A), Rt: 2.8 min (純度: 92.2%)。UPLC/MS, M+(ESI): 248.1, M-(ESI): 246.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.16 (dd, J=5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J=5.7 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.79 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 3.46 (td, J=6.8, 5.7 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。
【０２５３】
工程 2) tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニナート
【化６３】
0005753104.tif 000072
【０２５４】
tert-ブチル N-(4-シアノピリジン-2-イル)-beta-アラニナートから出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は黄色粉末として得られた。HPLC (方法 A), Rt: 2.2 min (純度: 94.3%)。 UPLC/MS, M+(ESI): 281.1, M-(ESI): 279.1。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.79 (s, 1H), 7.94 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.71 (brs,1H), 6.57 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.44 (td, J=7.0, 5.7 Hz, 2H), 2.46 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０２５５】
中間体 B4: tert-ブチル 4-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝アミノ)ブタノエート
工程1) tert-ブチル4-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
【化６４】
0005753104.tif 000073
【０２５６】
6-クロロニコチノニトリル (1.0 g, 7.2 mmol)、4-アミノ酪酸tert-ブチルエステルヒドロクロリド (2.12 g, 10.8 mmol, Sennchem 09600)及びDIEA (4.9 mL, 28.9 mmol)の無水ジオキサン (20 mL)中の溶液を80°Cで加熱した。48時間後に、追加量の4-アミノ酪酸tert-ブチルエステルヒドロクロリド (0.55 g, 2.80 mmol)を添加した。80°Cでさらに24時間後に、反応混合物をEt2O (100 mL)で希釈し、そして水 (2x50 mL)及びブライン (50 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして溶剤を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物をベージュ色粉末として提供した。HPLC (方法 A), Rt: 3.3 min (純度: 91%)。UPLC/MS, M+(ESI): 262.1, M-(ESI): 260.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 6.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.26 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.73 (tt, J=7.4, 7.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。
【０２５７】
工程 2) tert-ブチル4-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝アミノ)ブタノエート
【化６５】
0005753104.tif 000074
【０２５８】
tert-ブチル 4-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエートから出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は白色粉末として得られた(0.83 g, 75%)。HPLC (方法 A), Rt: 2.4 min (純度: 97.3%)。 UPLC/MS, M+(ESI): 295.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.24 (td, J=6.9, 5.6 Hz, 2H), 2.26 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.72 (tt, J=7.5, 6.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０２５９】
中間体 B5: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝グリシネート
工程 1) tert-ブチル N-(4-シアノピリジン-2-イル)グリシネート
【化６６】
0005753104.tif 000075
【０２６０】
2-クロロ-4-シアノピリジン (1.00 g, 7.2 mmol)、グリシンtert-ブチルエステル (1.5 mL, 10.8 mmol)及びDIEA (4.9 mL, 28.9 mmol)の無水DMA (15 mL)中の溶液を、150°Cで48時間加熱した。反応混合物をEt2O (100 mL)で希釈し、そして水 (2x50 mL)及びブライン (50 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして溶剤を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, DCM)による精製の後に、題記の化合物を黄色オイルとして得た。HPLC (方法 A), Rt: 3.1 min (純度: 94%)。UPLC/MS, M+(ESI): 178.0 ([M-tBu+2H]+), M-(ESI): 232.1。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.15 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J=6.2 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.85 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。
【０２６１】
工程 2) tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-イル｝グリシネート
【化６７】
0005753104.tif 000076
【０２６２】
tert-ブチル N-(4-シアノピリジン-2-イル)グリシネートから出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は黄色粉末として得られた。HPLC (方法 A), Rt: 2.0 min (純度: 99.3%)。UPLC/MS, M+(ESI): 267.1, M-(ESI): 265.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.81 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J=6.3 Hz, 1H), 6.80 (brs,1H), 6.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.89 (d, J=6.3 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。
【０２６３】
中間体 B6: 6-アミノ-5-クロロ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド
【化６８】
0005753104.tif 000077
【０２６４】
2-アミノ-3-クロロ-5-シアノピリジン (Synchem SC-21933)から出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物はベージュ色粉末として得られた (1.48 g, 85%)。HPLC (方法 A), Rt: <1.0 min。UPLC/MS, M+(ESI): 187.1。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.49 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.78 (s, 2H)。
【０２６５】
中間体 B7: 2-アミノ-N'-ヒドロキシピリジン-4-カルボキシイミドアミド
【化６９】
0005753104.tif 000078
【０２６６】
2-アミノ-4-シアノピリジン (ABCR L19841)から出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は白色粉末として得られた。HPLC (方法 A), Rt: <1.0 min。UPLC/MS, M+(ESI): 153.1。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.79 (s, 1H), 7.87 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.69 (brs, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.74 (s, 2H)。
【０２６７】
中間体 B8: 5-アミノ-N'-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシイミドアミド
【化７０】
0005753104.tif 000079
【０２６８】
2-アミノ-5-シアノピラジン (Synchem SC-21935)から出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は緑色粉末として得られた(0.92 g, 72%)。HPLC (方法 A), Rt: <1.0 min。UPLC/MS, M+(ESI): 154.1。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.53 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.62 (s, 2H)。
【０２６９】
中間体 B9: 2-アミノ-N'-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシイミドアミド
【化７１】
0005753104.tif 000080
【０２７０】
2-アミノピリミジン-5-カルボニトリル (Synchem SC-17302)から出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。反応混合物をiPrOHで希釈し、その後、沈殿物をろ過し、題記の化合物をベージュ色粉末として提供した(1.19 g, 93%)。 HPLC (方法 A), Rt: <1.0 min。UPLC/MS, M+(ESI): 154.1。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.47 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 5.79 (s, 2H)。
【０２７１】
中間体 B10: 6-アミノ-N'-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-3-カルボキシイミドアミド
【化７２】
0005753104.tif 000081
【０２７２】
6-アミノ-5-メチルニコチノニトリル (Cgenetech 20053)から出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物はベージュ色粉末として得られた。HPLC (方法 A), Rt: <1.0 min。UPLC/MS, M+(ESI): 167.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.30 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 2.04 (s, 3H)。
【０２７３】
中間体 B11: N',6-ジヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド
【化７３】
0005753104.tif 000082
【０２７４】
6-ヒドロキシニコチノニトリル (Combi-Blocks CA-4240)から出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は白色粉末として得られた (1.15 g, 99%)。HPLC (方法 A), Rt: <1.0 min。UPLC/MS, M+(ESI): 154.1, M+(ESI): 152.1。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.63 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.72 (dd, J=9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H)。
【０２７５】
中間体 B12: メチル 5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-2-カルボキシレート
【化７４】
0005753104.tif 000083
【０２７６】
メチル5-シアノピリジン-2-カルボキシレート (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1980, 1408-1414)から出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物はベージュ色粉末として得られた。HPLC (方法 A), Rt: <1.0 min。UPLC/MS, M+(ESI): 196.1, M-(ESI): 194.0。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 8.99 (dd, J=2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。
【０２７７】
中間体 B13: N'-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
【化７５】
0005753104.tif 000084
【０２７８】
6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ニコチノニトリル (UkrOrgSynthesis BBR-022920)から出発して、方法Eに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は白色粉末として得られた(505 mg, 70%)。UPLC/MS, M+(ESI): 197.1, M-(ESI): 195.1。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.33 (m, 2H)。
【０２７９】
中間体 B14: N'-ヒドロキシ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
【化７６】
0005753104.tif 000085
【０２８０】
6-(メチルアミノ)ニコチノニトリル (ABCR AB235839)から出発して、方法Eに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は白色粉末として得られた。UPLC/MS, M+(ESI): 167.1。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.36 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 2.77 (d, J=4.8 Hz, 3H)。
【０２８１】
中間体 B15: 5-クロロ-N'-ヒドロキシ-6-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
工程1) 5-クロロ-6-[(2-メトキシエチル)アミノ]ニコチノニトリル
【化７７】
0005753104.tif 000086
【０２８２】
2-メトキシエチルアミン (4.11 mL, 43.9 mmol)、TEA (6.11 mL, 43.9 mmol)及び5,6-ジクロロニコチノニトリル (Bionet GC-0755, 7.6 g, 43.9 mmol)の混合物をジオキサン中で調製し、そして室温で24時間攪拌した。反応混合物をろ過して、無機固形分を除去し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc (100 mL)に吸収させ、そして水 (3x100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し (Na2SO4)、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/EtOAc)による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た(6.9 g, 75%)。LC/MS, M+(ESI): 212.1。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.42 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.48 (1H, t), 3.58 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.23 (3H, s)。
【０２８３】
工程 2) 5-クロロ-N'-ヒドロキシ-6-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
【化７８】
0005753104.tif 000087
【０２８４】
ヒドロキシルアミン (5.39 g, 164 mmol)を、5-クロロ-6-[(2-メトキシエチル)アミノ]ニコチノニトリル (6.9 g, 32.7 mmol)のTHF (70 mL)中の溶液に、窒素下に添加した。反応混合物を室温で36時間攪拌し、その後、減圧下に濃縮し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した (8.2 g, 定量的)。LC/MS, M+(ESI): 245.1。1H  NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.49 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.78 (1H, s), 6.57 (1H, t), 5.77 (2H, s), 3.53 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.25 (3H, s)。
【０２８５】
中間体 B16: tert-ブチル 3-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-クロロピリジン-2-イル｝アミノ)プロパノエート
工程 1) tert-ブチル 3-[(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]プロパノエート
【化７９】
0005753104.tif 000088
【０２８６】
beta-アラニンtert-ブチルエステル (5.88 g, 40.4 mmol)、TEA (5.6 mL, 40.4 mmol)及び5,6-ジクロロニコチノニトリル (Bionet GC-0755, 7.0 g, 40.4 mmol)の混合物を調製し、そして室温にて24時間攪拌した。反応混合物をろ過して無機固形分を除去し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc (100 mL)に吸収させ、水 (2x100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し (Na2SO4)、そして減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として提供した (8.3 g, 72%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.44 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.52 (1H, t), 3.62 (2H, m), 2.50 (2H, m), 1.35 (9H, s)。
【０２８７】
工程 2) tert-ブチル3-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-クロロピリジン-2-イル｝アミノ)プロパノエート
【化８０】
0005753104.tif 000089
【０２８８】
ヒドロキシルアミン (4.8 g, 147 mmol)を、tert-ブチル3-[(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]プロパノエート (8.3 g, 29.4 mmol)のTHF (90 mL)中の溶液に、窒素下に添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌し、その後、減圧下に濃縮し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した (9.0 g, 定量的)。LC/MS, M+(ESI): 315.0。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.49 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.78 (1H, s), 6.66 (1H, t), 5.78 (2H, s), 3.58 (2H, m), 2.50 (2H, t), 1.37 (9H, s)。
【０２８９】
中間体 B17: tert-ブチル (｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-クロロピリジン-2-イル｝アミノ)アセテート
工程1) tert-ブチル [(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]アセテート
【化８１】
0005753104.tif 000090
【０２９０】
グリシンtert-ブチルエステル (5.3 g, 40.4 mmol)、TEA (5.6 mL, 40.4 mmol)及び5,6-ジクロロニコチノニトリル (Bionet GC-0755, 7.0 g, 40.4 mmol)の混合物を調製し、そして室温にて24時間攪拌した。反応混合物をろ過して無機固形分を除去し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc (100 mL)に吸収させ、水 (2x100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)による精製の後に、題記の化合物は白色粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.41 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.84 (1H, t), 4.00 (2H, m), 1.38 (9H, s)。
【０２９１】
工程 2) tert-ブチル(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-クロロピリジン-2-イル｝アミノ)アセテート
【化８２】
0005753104.tif 000091
【０２９２】
ヒドロキシルアミン (1.5 mL, 39.5 mmol)を、tert-ブチル[(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]アセテート (2.1 g, 7.9 mmol)のTHF (30 mL)中の溶液に、窒素下に添加した。反応混合物を室温で48時間攪拌し、その後、減圧下に濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した (2.4 g, 定量的)。LC/MS, M+(ESI): 301.0。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.52 (1H, s), 8.24 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.04 (1H, t), 5.80 (2H, s), 3.95 (2H, m), 1.37 (9H, s)。
【０２９３】
中間体 B18: N'-ヒドロキシ-6-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
【化８３】
0005753104.tif 000092
【０２９４】
6-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ニコチノニトリル (UkrOrgSynthesis BBR-037216)から出発して、方法Eに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は白色粉末として得られた。UPLC/MS, M+(ESI): 211.1, M-(ESI): 209.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.50 (brs, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 1.66 (m, 2H)。
【０２９５】
中間体 B19: N'-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
【化８４】
0005753104.tif 000093
【０２９６】
6-[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]ニコチノニトリル (UkrOrgSynthesis BBV-24876482)から出発して、方法Eに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は白色粉末として得られた。UPLC/MS, M+(ESI): 211.1, M-(ESI): 209.0。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.69 (t, J=5.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
【０２９７】
中間体 B20: 6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド
工程1) 6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]ニコチノニトリル
【化８５】
0005753104.tif 000094
【０２９８】
3-アミノ-1,2-プロパンジオール (4.93 g, 54.1 mmol)及び6-クロロニコチノニトリル (1.50 g, 10.8 mmol)の混合物を、無水ジオキサン (20 mL)中で調製し、その後、室温で数時間攪拌し、80°Cでさらに数時間攪拌した。反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、そしてブラインの半飽和溶液(2x50 mL)及びブライン (50 mL)で洗浄した。水性層をEtOAc (2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下に濃縮した。熱MTBE (10 mL)中での研和及びろ過による精製後に、題記の化合物を白色粉末として得た (970 mg, 46%)。UPLC/MS, M+(ESI): 193.9, M-(ESI): 192.1。
【０２９９】
工程2) 6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド
【化８６】
0005753104.tif 000095
【０３００】
6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]ニコチノニトリルから出発して、方法Eに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。完了後に、反応混合物をNH2 SPE カラム(20 g, EtOHにより溶離)をとおしてろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、題記の化合物をベージュ色フォームとして提供した (750 mg, 70%)。UPLC/MS, M+(ESI): 227.1, M-(ESI): 225.1。
【０３０１】
中間体 B21: tert-ブチル 3-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-メチルピリジン-2-イル｝アミノ)プロパノエート
工程1) tert-ブチル3-[(5-シアノ-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]プロパノエート
【化８７】
0005753104.tif 000096
【０３０２】
6-フルオロ-5-メチルニコチノニトリル (Molekula 11370, 10 g, 73.4 mmol)、beta-アラニンtert-ブチルエステルヒドロクロリド (16 g, 88.1 mmol)及びTEA (25.6 mL, 183.6 mmol)の混合物を、DMSO (100 mL)中で窒素下に調製し、その後、1500Cで4時間加熱した。反応混合物を100°Cに冷却し、そして水 (100 mL)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、その後、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥し、題記の化合物を白色固形分として提供した (18 g, 94%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.31 (1H, s), 7.56 (1H, s), 6.97 (1H, m), 3.59 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.02 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
【０３０３】
工程 2) tert-ブチル 3-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-メチルピリジン-2-イル｝アミノ)プロパノエート
【化８８】
0005753104.tif 000097
【０３０４】
tert-ブチル3-[(5-シアノ-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]プロパノエートから出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は白色粉末として得られた (11.2 g, 定量的)。LC/MS, M+(ESI): 295.3。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ  9.31 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.47 (1H, s), 6.12 (1H, m), 5.63 (2H, s), 3.54 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.01 (3H, s), 1.37 (9H, s)。
【０３０５】
中間体 B22: tert-ブチル 4-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-クロロピリジン-2-イル｝アミノ)ブタノエート
工程 1) tert-ブチル 4-[(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
【化８９】
0005753104.tif 000098
【０３０６】
tert-ブチル4-アミノブタノエートヒドロクロリド (Bachem F-3755, 8.54 g, 28.9 mmol)、重炭酸ナトリウム (6.0 g, 72.2 mmol)及び5,6-ジクロロニコチノニトリル (Bionet GC-0755, 5.0 g, 28.9 mmol)の混合物をジオキサン中で窒素下に調製し、その後、50°Cで16時間攪拌した。反応混合物をろ過して、減圧下に無機固形分を除去し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.40 (1H, d), 8.05 (1H, d), 7.58 (1H, t), 3.42 (2H, m), 2.21 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.37 (9H, s)。
【０３０７】
工程2) tert-ブチル4-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-クロロピリジン-2-イル｝アミノ)ブタノエート
【化９０】
0005753104.tif 000099
【０３０８】
tert-ブチル 4-[(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエートから出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は白色粉末として得られた (4.8 g, 定量的)。LC/MS, M+(ESI): 329.0。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.47 (1H, s), 8.26 (1H, d), 7.76 (1H, d), 6.73 (1H, t), 5.76 (2H, s), 3.31-3.39 (2H, m), 2.21 (2H, t), 1.76 (2H, t), 1.37 (9H, s)。
【０３０９】
中間体 B23: tert-ブチル 4-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ) メチル]-3-メチルピリジン-2-イル｝アミノ)ブタノエート
工程1) tert-ブチル 4-[(5-シアノ-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
【化９１】
0005753104.tif 000100
【０３１０】
6-フルオロ-5-メチルニコチノニトリル (10.0 g, 73.4 mmol)、tert-ブチル 4-アミノブタノエート (Bachem F-3755, 17.4 g, 88.1 mmol)及びTEA (25.6 mL, 183.6 mmol) の混合物をDMSO (100 mL)中で窒素下に調製し、そして1500Cで4時間加熱した。反応混合物を100°Cに冷却し、その後、水 (100 mL)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、その後、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして減圧下に乾燥し題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ  8.27 (1H, s), 7.53 (1H, s), 6.95 (1H, m), 3.40 (2H, t), 2.23 (2H, t), 2.03 (3H, s), 1.75 (2H, m), 1.37 (9H, s)。
【０３１１】
工程 2) tert-ブチル4-(｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-メチルピリジン-2-イル｝アミノ)ブタノエート
【化９２】
0005753104.tif 000101
【０３１２】
tert-ブチル 4-[(5-シアノ-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエートから出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は白色粉末として得られた (10.7 g, 91%)。LC/MS, M+(ESI): 309.2。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ  9.30 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.46 (1H, s), 6.11 (1H, bs), 5.62 (2H, bs), 3.35 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.03 (3H, s), 1.76 (2H, m), 1.38 (9H, s)。
【０３１３】
中間体 B24: 6-クロロ-5-フルオロ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド
【化９３】
0005753104.tif 000102
【０３１４】
6-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル (Combiblocks PY-7266)から出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は淡黄色粉末として得られた。 HPLC (方法 A), Rt: <1.0 min。 UPLC/MS, M+(ESI): 189.8。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.74 (s, 1H), 8.51 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H)。
【０３１５】
中間体 B25: 5-クロロ-N'-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
工程1) 5-クロロ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ニコチノニトリル
【化９４】
0005753104.tif 000103
【０３１６】
5,6-ジクロロ-ニコチノニトリル (Bionet GC-0755, 500 mg, 2.89 mmol)及びエタノールアミン (0.87 mL, 14.45 mmol)の混合物を無水ジオキサン (5 mL)中で調製し、そして80°Cで24時間加熱した。反応混合物をMTBE (50 mL)で希釈し、そして水 (2x25 mL)及びブライン (25 ml)で洗浄した。水性層をMTBE (50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を白色粉末として提供した (510 mg, 89%)。HPLC (方法 A), Rt: 1.9 min (純度: 99.9%)。UPLC/MS, M-(ESI): 196.0。
【０３１７】
工程 2) 5-クロロ-N'-ヒドロキシ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシイミドアミド
【化９５】
0005753104.tif 000104
【０３１８】
5-クロロ-6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ニコチノニトリルから出発して、方法Aに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。MTBE及びEtOHの混合物からの沈殿による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (400 mg, 70%)。UPLC/MS, M+(ESI): 230.9, M-(ESI): 228.8。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.49 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J=5.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.74 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.57-3.41 (m, 4H)。
【０３１９】
例 1: tert-ブチル N-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化９６】
0005753104.tif 000105
【０３２０】
中間体 A1 (100 mg, 0.39 mmol)の溶液を無水 DMF (2 mL)中で調製し、そして0°Cに冷却した。DIEA (0.13 mL, 0.78 mmol)及びHATU (149 mg, 0.39 mmol)を添加し、得られた混合物を0°Cで15 分間攪拌した。中間体 B1 (100 mg, 0.36 mmol)の無水DMF (1 mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を0°Cで40分間攪拌し、その後、80°Cでさらに15 時間加熱した。反応混合物をEt2O (20 mL)で希釈し、そして水 (2x10 mL)及びブライン (10 mL) で洗浄した。水性層をEt2O (10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4)、そして溶剤を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン/EtOAc)及びNH2 SPE カラムをとおしたろ過による精製の後に、題記の化合物は無色のガム状オイルとして得られた。HPLC (方法 A), Rt: 4.6 min (純度: 98.8%)。 UPLC/MS, M+(ESI): 501.3, M-(ESI): 499.3。
【０３２１】
例 2: N-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
【化９７】
0005753104.tif 000106
【０３２２】
tert-ブチルN-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート (58 mg, 0.12 mmol)の溶液を、HClのジオキサン中の4M溶液(1 mL)中で調製し、そして室温で15時間攪拌した。反応混合物をEt2O (10 mL)で希釈した。沈殿物をろ過し、Et2O及びペンタンで洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、題記の化合物を白色粉末として提供した(53 mg, 95%)。HPLC (方法 A), Rt: 3.8 min (純度: 97.5%)。UPLC/MS, M+(ESI): 445.2, M-(ESI): 443.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.64 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H)。
【０３２３】
例 3: N-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)グリシン塩酸塩
工程 1) tert-ブチルN-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)グリシネート
【化９８】
0005753104.tif 000107
【０３２４】
中間体 A1 (133 mg, 0.50 mmol)、中間体 B2 (154 mg, 0.60 mmol)及びEDC (115 mg, 0.60 mmol)の溶液を、無水 THF (2 mL)及び無水 ACN (2 mL)の混合物中で調製し、そして室温で２時間攪拌した。DIEA (0.2 mL, 1.20 mmol)を添加し、そして得られた混合物150°Cで30分間、マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDCMに吸収させ、NH2 SPEカラムをとおしてろ過した。蒸発後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、EtOAc/ヘプタン)により精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した。HPLC (方法 A), Rt: 4.7 min (純度: 97.2%)。UPLC/MS, M+(ESI): 487.2, M-(ESI): 485.3。
【０３２５】
工程 2) N-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)グリシン塩酸塩
【化９９】
0005753104.tif 000108
【０３２６】
tert-ブチルN-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)グリシネート (45 mg, 0.09 mmol)の溶液を、HClのジオキサン中の4M溶液(1 mL)中で調製し、室温にて15時間攪拌した。反応混合物をEt2O (10 mL)中で希釈した。沈殿物をろ過し、Et2O及びペンタンで洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、題記の化合物を白色粉末として提供した(43 mg, 93%)。HPLC (方法 A), Rt: 3.8 min (純度: 98.1%)。UPLC/MS, M+(ESI): 431.2, M-(ESI): 429.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.19 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０３２７】
例 4: 5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン塩酸塩
【化１００】
0005753104.tif 000109
【０３２８】
中間体 A1及び6-アミノ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド (J. Med. Chem., 2007, 3442-3456)から出発して方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。親化合物をトルエン/ヘプタン混合物 (1:1)から沈殿させ、次いで, NH2 SPE カラム (10 g, 溶離剤としてDCM)をとおしてろ過することにより精製した。HClのEt2O中の1M溶液の添加後に、EtOHから結晶化させることで塩酸塩を得た。題記の化合物はオフホワイト色粉末として得られた。HPLC (方法 A), Rt: 3.8 min (純度: 99.8%)。UPLC/MS, M+(ESI): 373.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
【０３２９】
例 5: N-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩
【化１０１】
0005753104.tif 000110
【０３３０】
無水酢酸 (0.08 mL, 0.81 mmol)を、5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン (60 mg, 0.16 mmol)の無水ピリジン (0.6 mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で６日間攪拌した。反応混合物を水 (5 mL)で希釈し、そして室温で２時間攪拌し、その後、Et2O (2x10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、そして溶剤を減圧下に除去した。残留物をトルエンで吸収させ、そして蒸発させてピリジントレースを除去した。粗化合物をEt2O (3 mL)に吸収させ、HClのEt2O中の１M溶液 (0.5 mL)を添加した。沈殿物をろ過し、Et2O及びペンタンで洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、オフホワイト色粉末として提供した。HPLC (方法 A), Rt: 4.8 min (純度: 98.2%)。UPLC/MS, M+(ESI): 415.2, M-(ESI): 413.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.94 (s ,1H), 9.01 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
【０３３１】
例 6: 4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン塩酸塩
【化１０２】
0005753104.tif 000111
【０３３２】
中間体 A6 (480 mg, 1.75 mmol)及び2-(ジメチルアミノ)-N'-ヒドロキシピリジン-4-カルボキシイミドアミド (315 mg, 1.75 mmol, WO2002079200)の混合物を、無水トルエン (4.5 mL)及び無水ピリジン (1.5 mL)中で調製した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後、さらに15時間還流した。反応混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、そしてNH4Clの飽和水溶液 (3x50 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、そして溶剤を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/cHex)、次いで、NH2 SPE カラム (1 g, 溶離剤としてDCM)をとおしたろ過により精製して、親化合物を黄色オイルとして提供した。このオイルをDCM/Et2Oに吸収させ、HClのEt2O中の1M溶液を添加した。沈殿物をろ過し、Et2O及びペンタンで洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、題記の化合物を淡黄色粉末として提供した。HPLC (方法 A), Rt: 4.5 min (純度: 97.9%)。UPLC/MS, M+(ESI): 401.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 4H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０３３３】
例 7: N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩 
工程 1) tert-ブチルN-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化１０３】
0005753104.tif 000112
【０３３４】
中間体 A1及び中間体 B3から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM/MeOH)、次いで、第二のクロマトグラフィー (シリカ,EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.5 min (純度: 98.1%)。UPLC/MS, M+(ESI): 501.3, M-(ESI): 499.4。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.22 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。
【０３３５】
工程 2) N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１０４】
0005753104.tif 000113
【０３３６】
tert-ブチル N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート (90 mg, 0.18 mmol)の溶液を、HClのジオキサン中の4M溶液 (1 mL)中で調製し、そして室温で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM/MeOH)により精製し、オイルを提供した。オイルをHClのジオキサン中の4M溶液に吸収させ、得られた混合物を減圧下に蒸発させた。残留物をEt2Oに吸収させ、沈殿物を提供した。沈殿物をろ過し、減圧下に乾燥し、題記の化合物を白色粉末として提供した。HPLC (方法 A), Rt: 4.4 min (純度: 98.1%)。UPLC/MS, M+(ESI): 445.2, M-(ESI): 443.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.64 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)。
【０３３７】
例 8: 4-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタン酸塩酸塩
工程 1) tert-ブチル 4-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
【化１０５】
0005753104.tif 000114
【０３３８】
中間体 A1及び中間体 B4から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.6 min (純度: 98.4%)。UPLC/MS, M+(ESI): 515.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.30 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
【０３３９】
工程 2) 4-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタン酸塩酸塩
【化１０６】
0005753104.tif 000115
【０３４０】
tert-ブチル 4-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート (90 mg, 0.17 mmol)の溶液をHClのジオキサン中の4M溶液(1 mL)中で調製し、室温で8時間攪拌した。反応混合物をEt2Oで希釈した。沈殿物をろ過し、減圧下に乾燥し、題記の化合物を白色粉末として提供した (60 mg, 75%)。HPLC (方法 A), Rt: 4.4 min (純度: 99.7%)。UPLC/MS, M+(ESI): 459.2, M-(ESI): 457.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.44 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.38 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (m, 2H)。
【０３４１】
例 9: 5-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１０７】
0005753104.tif 000116
【０３４２】
中間体 A2及び6-アミノ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド (J. Med. Chem., 2007, 3442-3456)から出発して方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。SPE NH2 カラム (2 g, 溶離剤としてDCM)をとおしたろ過、次いで、iPr2Oからの沈殿による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 2.2 min (純度: 98.9%)。UPLC/MS, M+(ESI): 380.3。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.89 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.66 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 4H), 1.56-1.43 (m, 2H), 0.89 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
【０３４３】
例 10: tert-ブチル N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)グリシネート
【化１０８】
0005753104.tif 000117
【０３４４】
中間体 A6 (155 mg, 0.56 mmol)及び中間体 B5 (150 mg, 0.56 mmol)の混合物を、無水トルエン (2.25 mL)及び無水ピリジン (0.75 mL)中で調製した。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、その後、さらに24時間還流した。反応混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、そしてNH4Clの飽和水溶液 (3x50 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶剤を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM/MeOH)による精製の後に、題記の化合物を褐色オイルとして得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.2 min (純度: 87.2%)。 UPLC/MS, M+(ESI): 487.2。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 4.22 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
【０３４５】
例 11: N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)グリシン塩酸塩
【化１０９】
0005753104.tif 000118
【０３４６】
tert-ブチル N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)グリシネート (145 mg, 0.30 mmol)の溶液を、HClのジオキサン中の4M溶液(2 mL)中で調製し、そして室温で72時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM/MeOH)により精製し、淡黄色オイルを提供した。オイルをジオキサンに吸収させ、HClのEt2O中の1M溶液を添加した。沈殿物をろ過し、題記の化合物を淡緑色粉末として提供した。HPLC (方法 A), Rt: 4.3 min (純度: 93.6%)。UPLC/MS, M+(ESI): 431.3, M-(ESI): 429.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 4H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.28-4.12 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０３４７】
例 12: 5-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン塩酸塩
【化１１０】
0005753104.tif 000119
【０３４８】
中間体 A3及び6-アミノ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド (J. Med. Chem., 2007, 3442-3456)から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。親化合物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM/MeOH)により精製した。HClのEt2O中の１M溶液(2 mL)を添加した後に、塩酸塩をEt2O (5 mL)からの沈殿により得た。題記の化合物は白色粉末として得られた。HPLC (方法 A), Rt: 4.1 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 387.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.46-2.21 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０３４９】
例 13: 2,3-ジクロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン
【化１１１】
0005753104.tif 000120
【０３５０】
中間体 A1及び5,6-ジクロロ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド (WO2000015637)から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。題記の化合物は白色粉末として得られた。HPLC (方法 A), Rt: 6.7 min (純度: 95.0%)。UPLC/MS, M+(ESI): 426.1。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０３５１】
例 14: 3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１１２】
0005753104.tif 000121
【０３５２】
中間体 A1及び中間体 B6から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。トルエンからの沈殿による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.3 min (純度: 99.6%)。UPLC/MS, M+(ESI): 407.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.64 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 4.21 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０３５３】
例 15: 4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン塩酸塩
【化１１３】
0005753104.tif 000122
【０３５４】
中間体 A1及び中間体 B7から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。親化合物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)により精製した。塩酸塩はHClのEt2O中の１M溶液の添加後に、Et2O/DCMからの沈殿により得られた。題記の化合物は白色粉末として得られた。HPLC (方法 A), Rt: 3.9 min (純度: 98%)。UPLC/MS, M+(ESI): 373.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 4H), 7.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０３５５】
例 16: 5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピラジン-2-アミン
【化１１４】
0005753104.tif 000123
【０３５６】
中間体 A1及び中間体 B8から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。Et2O/トルエンからの沈殿による精製の後に、題記の化合物を褐色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.3 min (純度: 99.5%)。UPLC/MS, M+(ESI): 374.3, M-(ESI): 372.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０３５７】
例 17: 5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリミジン-2-アミン
【化１１５】
0005753104.tif 000124
【０３５８】
中間体 A1及び中間体 B9から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。DCM/MeOHからの沈殿による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.5 min (純度: 98.1%)。UPLC/MS, M+(ESI): 374.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.88 (s, 2H), 8.29 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 6H), 7.14 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０３５９】
例 18: 5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-アミン塩酸塩
【化１１６】
0005753104.tif 000125
【０３６０】
中間体 A1及び中間体 B10から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。親化合物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)により精製した。HClのEt2O中の１M溶液を添加した後に、塩酸塩をEt2O/DCMからの沈殿により得た。題記の化合物は白色粉末として得られた。HPLC (方法 A), Rt: 4.0 min (純度: 99.5%)。UPLC/MS, M+(ESI): 387.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.15 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０３６１】
例 19: 5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１１７】
0005753104.tif 000126
【０３６２】
中間体 A4及び6-アミノ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド (J. Med. Chem., 2007, 3442-3456)から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.1 min (純度: 99.7%)。UPLC/MS, M+(ESI): 397.2, M-(ESI): 395.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.67 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.60 (dd, J=8.7, 0.7 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H)。
【０３６３】
例 20: 5-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１１８】
0005753104.tif 000127
【０３６４】
中間体 A5及び6-アミノ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド (J. Med. Chem., 2007, 3442-3456)から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.5 min (純度: 99.9%)。UPLC/MS, M+(ESI): 404.3, M-(ESI): 402.4。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.64 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.58 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.70-1.22 (m, 4H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 3H)。
【０３６５】
例 21: 5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-オール
【化１１９】
0005753104.tif 000128
【０３６６】
中間体 A1及び中間体 B11から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。MeOHからの沈殿による精製の後に、題記の化合物を薄ピンク色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.8 min (純度: 99.9%)。UPLC/MS, M+(ESI): 374.2, M-(ESI): 372.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.18 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０３６７】
例 22: 5-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-オール
【化１２０】
0005753104.tif 000129
【０３６８】
中間体 A2及び中間体 B11から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。MeOHからの沈殿による精製の後に、題記の化合物をオレンジ色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 2.4 min (純度: 98.3%)。UPLC/MS, M+(ESI): 381.4, M-(ESI): 379.4。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.15 (s, 1H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.60-4.47 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.90-1.59 (m, 4H), 1.51-1.32 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.1 Hz, 3H)。
【０３６９】
例 23: 2-メトキシ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン
【化１２１】
0005753104.tif 000130
【０３７０】
中間体 A1及びN'-ヒドロキシ-6-メトキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド (UkrOrgSynthesis BBV-066226)から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。MeOHからの沈殿による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.8 min (純度: 99.8%)。UPLC/MS, M+(ESI): 388.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０３７１】
例 24: メチル 5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-カルボキシレート
【化１２２】
0005753104.tif 000131
【０３７２】
中間体 A1 (1.00 g, 3.9 mmol)の無水トルエン (15 mL)中の溶液に、塩化オキサリル (0.50 mL, 5.9 mmol)及びDMF (0.006 mL)を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、中間体 B12 (0.76 mg, 3.9 mmol)のトルエン (15 mL)及びピリジン (5 mL)中の溶液中に注いだ。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後、15時間、還流下に加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに吸収させ、そしてHClの１M水溶液で洗浄した (3x)。有機層を乾燥し(MgSO4)、そして溶剤を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を粘性フォームとして得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.0 min (純度: 93.3%)。UPLC/MS, M+(ESI): 416.3。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.13 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
【０３７３】
例 25: 5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩
【化１２３】
0005753104.tif 000132
【０３７４】
NaOHの５N水溶液(0.77 mL, 3.9 mmol)を、メチル 5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-カルボキシレート (400 mg, 0.96 mmol)のMeOH (6 mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、そしてHClの1N水溶液で洗浄した (3x)。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして溶剤を減圧下に除去した。残留物をEt2Oで吸収させ、そして過剰のHClのEt2O中の１N溶液を添加した。沈殿物をろ過し、減圧下に乾燥し、題記の化合物を白色粉末として提供した (370 mg, 88%)。HPLC (方法 A), Rt: 5.0 min (純度: 94.7%)。UPLC/MS, M+(ESI): 402.4。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.38 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
【０３７５】
例 26: 5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-カルボキサミド
【化１２４】
0005753104.tif 000133
【０３７６】
5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-カルボン酸ヒドロクロリド (100 mg, 0.23 mmol)の無水 DCM (5 mL) 中の溶液に、塩化オキサリル (0.058 mL, 0.69 mmol)及びDMF (1 滴)を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を無水THF (2 mL)に吸収させ、そしてアンモニアのジオキサン中の0.5N溶液(4.5 mL, 2.25 mmol)を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後、減圧下に濃縮した。残留物をEt2Oに吸収させた。沈殿物をろ過し、Et2Oで洗浄し、そして減圧下に乾燥し、題記の化合物をベージュ色粉末として提供した (88 mg, 96%)。HPLC (方法 A), Rt: 4.7 min (純度: 95.4%)。UPLC/MS, M+(ESI): 401.2。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.41 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。
【０３７７】
例 27: 5-｛5-[4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１２５】
0005753104.tif 000134
【０３７８】
中間体 A7及び6-アミノ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド (J. Med. Chem., 2007, 3442-3456)から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として提供した。HPLC (方法 A), Rt: 2.6 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 394.4。元素分析: [C22H27N5O2-0.125EtOAc] 計算値: C 66.81%, H 6.98%, N 17.31%; 実測値: C 66.75%, H 6.94%, N 17.04%。
【０３７９】
例 28: 2-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]エタノール
【化１２６】
0005753104.tif 000135
【０３８０】
中間体 A1及び中間体 B13から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。熱EtOHからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 3.7 min (純度: 98.6%)。UPLC/MS, M+(ESI): 417.1, M-(ESI): 415.2。元素分析: [C24H24N4O3-0.1C2H6O-0.1H20] 計算値: C 68.73%, H 5.91%, N 13.25%; 実測値: C 68.68%, H 5.93%, N 13.24%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.14 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０３８１】
例 29: 5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-N-メチルピリジン-2-アミン
【化１２７】
0005753104.tif 000136
【０３８２】
中間体 A1及び中間体 B14から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/ヘプタン)による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 3.9 min (純度: 99.9%)。UPLC/MS, M+(ESI): 387.1。元素分析: [C23H22N4O2-0.2H20] 計算値: C 70.82%, H 5.79%, N 14.36%; 実測値: C 70.84%, H 5.70%, N 14.34%。
【０３８３】
例 30: 5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン
【化１２８】
0005753104.tif 000137
【０３８４】
中間体 A1及び6-(ジメチルアミノ)-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド (UkrOrgSynthesis, BBV-073023)から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)、次いで、MTBE及びヘプタンの熱混合物からの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.0 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 401.1。元素分析: [C24H24N4O2-0.1H20] 計算値: C 71.66%, H 6.06%, N 13.93%; 実測値: C 71.66%, H 6.06%, N 13.91%。
【０３８５】
例 31: 5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-ピロリジン-1-イルピリジン
【化１２９】
0005753104.tif 000138
【０３８６】
中間体 A1及びN'-ヒドロキシ-6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-カルボキシイミドアミド (UkrOrgSynthesis, BBV-073346)から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)、次いで、MTBE及びヘプタンの混合物からの結晶化による精製の後に、題記の化合物をオフホワイト色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.1 min (純度: 99%)。UPLC/MS, M+(ESI): 417.1, M-(ESI): 415.2。元素分析: [C26H26N4O2-0.2H20] 計算値: C 72.60%, H 6.19%, N 13.03%; 実測値: C 72.68%, H 6.45%, N 13.05%。
【０３８７】
例 32: 5-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１３０】
0005753104.tif 000139
【０３８８】
中間体 A8及び6-アミノ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド (J. Med. Chem., 2007, 3442-3456)から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。EtOHからの結晶化による精製の後に、題記の化合物をオフホワイト色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 3.8 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 393.0。元素分析: [C21H17N4O2Cl] 計算値: C 64.21%, H 4.36%, N 14.26%, Cl 9.02%; 実測値: C 64.11%, H 4.40%, N 14.23%, Cl 8.82%。
【０３８９】
例 33: 5-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１３１】
0005753104.tif 000140
【０３９０】
中間体 A9及び6-アミノ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド (J. Med. Chem., 2007, 3442-3456)から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc)、次いで、MeOHからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を薄ベージュ色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 2.8 min (純度: 97.6%)。UPLC/MS, M+(ESI): 366.1。元素分析: [C20H23N5O2] 計算値: C 65.74%, H 6.34%, N 19.16%; 実測値: C 65.41%, H 6.29%, N 19.08%。
【０３９１】
例 34: 3-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１３２】
0005753104.tif 000141
【０３９２】
中間体 A1及び中間体 B15から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。MTBEからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を薄ベージュ色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.8 min (純度: 99.9%)。UPLC/MS, M+(ESI): 465.0。元素分析: [C25H25N4O3Cl-0.4 H20] 計算値: C 63.60%, H 5.51%, N 11.87%, Cl 7.51%; 実測値: C 63.68%, H 5.39%, N 11.65%, Cl 7.42%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 4.21 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.53 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０３９３】
例 35: tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化１３３】
0005753104.tif 000142
【０３９４】
中間体 A1及び中間体 B16から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た(454 mg, 71%)。HPLC (方法 A), Rt: 6.6 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 535.1, M-(ESI): 533.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.21 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.57 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
【０３９５】
例 36: tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)グリシネート
【化１３４】
0005753104.tif 000143
【０３９６】
中間体 A1及び中間体 B17から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た(504 mg, 81%)。HPLC (方法 A), Rt: 6.5 min (純度: 99.3%)。UPLC/MS, M+(ESI): 521.0, M-(ESI): 519.2。
【０３９７】
例 37: N-(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１３５】
0005753104.tif 000144
【０３９８】
例 35から出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACN及び水の混合物からの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (885 mg, 81%)。HPLC (方法 A), Rt: 5.1 min (純度: 99.6%)。UPLC/MS, M+(ESI): 479.2, M-(ESI): 477.2。元素分析: [C25H23N4O4Cl-HCl] 計算値: C 58.26%, H 4.69%, N 10.87%, Cl 13.76%; 実測値: C 58.02%, H 4.81%, N 10.94%, Cl 13.57%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 4H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.60 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)。
【０３９９】
例 38: N-(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)グリシン塩酸塩
【化１３６】
0005753104.tif 000145
【０４００】
例 36から出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。EtOAcからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.2 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 465.2, M-(ESI): 463.2。元素分析: [C24H21N4O4Cl-HCl] 計算値: C 57.50%, H 4.42%, N 11.17%, Cl 14.14%; 実測値: C 57.32%, H 4.35%, N 11.09%, Cl 13.74%。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.10 (brs, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０４０１】
例 39: 3-クロロ-5-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１３７】
0005753104.tif 000146
【０４０２】
中間体 A5及び中間体 B6から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。EtOHからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を薄ベージュ色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.8 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 421.0。元素分析: [C20H19N5OClF3-0.5H2O] 計算値: C 53.76%, H 4.51%, N 15.67%, Cl 7.93%; 実測値: C 53.64%, H 4.25%, N 15.63%, Cl 7.93%。
【０４０３】
例 40: 2-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン
【化１３８】
0005753104.tif 000147
【０４０４】
中間体 A1及び6-クロロ-N’-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド (J. Med. Chem., 2005, 5215-5223)から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た (661 mg, 70%)。HPLC (方法 A), Rt: 5.8 min (純度: 99%)。UPLC/MS, M+(ESI): 392.2。
【０４０５】
例 41: 3-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]プロパン-1-オール
【化１３９】
0005753104.tif 000148
【０４０６】
中間体 A1及び中間体 B18から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。DCMを溶離剤として用いてNH2 SPE カラム (2g)をとおしたろ過、次いで、MeOHからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 3.8 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 431.1, M-(ESI): 429.3。元素分析: [C25H26N4O3-0.15H2O] 計算値: C 69.31%, H 6.12%, N 12.93%; 実測値: C 69.28%, H 5.96%, N 12.94%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.52 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.71 (m, 2H)。
【０４０７】
例 42: 3-クロロ-5-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１４０】
0005753104.tif 000149
【０４０８】
中間体 A2及び中間体 B6から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 3.0 min (純度: 98.6%)。UPLC/MS, M+(ESI): 414.0。元素分析: [C21H24N5O2Cl] 計算値: C 60.94%, H 5.84%, N 16.92%, Cl 8.57%; 実測値: C 61.05%, H 5.97%, N 16.51%, Cl 8.35%。
【０４０９】
例 43: 3-クロロ-5-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１４１】
0005753104.tif 000150
【０４１０】
中間体 A3及び中間体 B6から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, EtOAc/cHex)、次いで、MeOHからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (454 mg, 90%)。HPLC (方法 A), Rt: 5.2 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 421.0。元素分析: [C23H21N4O2Cl-0.2H2O] 計算値: C 65.08%, H 5.08%, N 13.20%, Cl 8.35%; 実測値: C 64.97%, H 4.92%, N 13.20%, Cl 8.43%。
【０４１１】
例 44: 1-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]プロペン-2-オール
【化１４２】
0005753104.tif 000151
【０４１２】
中間体 A1及び中間体 B19から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。DCMを溶離剤として用いて NH2 SPE カラム (2g)をとおしたろ過、次いで、ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 3.8 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 431.2, M-(ESI): 429.3。元素分析: [C25H26N4O3] 計算値: C 69.75%, H 6.09%, N 13.01%; 実測値: C 69.68%, H 6.06%, N 13.10%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.69 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.10 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
【０４１３】
例 45: 3-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]プロパン-1,2-ジオール塩酸塩
【化１４３】
0005753104.tif 000152
【０４１４】
中間体 A1及び中間体 B20から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, DCM/MeOH)により精製して、ガム状固形分を提供した。固形分をACNに吸収させ、そして過剰のHClのEt2O中の1N溶液を添加した。沈殿するまで溶液を濃縮した。沈殿物をろ過し、ACN, Et2O及びペンタンで洗浄し、その後、減圧下に乾燥した。題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 3.6 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 447.2, M-(ESI): 445.2。1H NMR (DMSO-d6 + 3 滴 CD3OD, 300 MHz) δ 8.56 (brs, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 4H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.21 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.59 (dd, J=13.9, 3.5 Hz, 1H), 3.50-3.36 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０４１５】
例 46: 3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１４４】
0005753104.tif 000153
【０４１６】
中間体 A10及び中間体 B6から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。DCMを溶離剤として用いてNH2 SPEカラム (2 g)をとおしたろ過、次いで、EtOHからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.6 min (純度: 99.2%)。UPLC/MS, M+(ESI): 411.1。
【０４１７】
例 47: 3-クロロ-5-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１４５】
0005753104.tif 000154
【０４１８】
中間体 A8及び中間体 B6から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。EtOHからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を薄ベージュ色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.8 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 426.9。融点: 182-184°C。元素分析: [C21H16N4O2Cl2] 計算値: C 59.03%, H 3.77%, N 13.11%, Cl 16.59%; 実測値: C 58.74%, H 3.73%, N 13.05%, Cl 16.33%。
【０４１９】
例 48: N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
工程 1) tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化１４６】
0005753104.tif 000155
【０４２０】
中間体 A10及び中間体 B16から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を淡黄色オイルとして得た (477 mg, 74%)。HPLC (方法 A), Rt: 6.3 min (純度: 99.6%)。UPLC/MS, M+(ESI): 539.0。
【０４２１】
工程 2) N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１４７】
0005753104.tif 000156
【０４２２】
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.9 min (純度: 97.2%)。UPLC/MS, M+(ESI): 483.0, M-(ESI): 481.1。元素分析: [C24H20N4O4ClF-HCl] 計算値: C 55.50%, H 4.08%, N 10.79%, Cl 13.65%; 実測値: C 55.10%, H 4.12%, N 10.90%, Cl 13.35%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 2H)。
【０４２３】
例 49: 2-[(5-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]エタノール
【化１４８】
0005753104.tif 000157
【０４２４】
中間体 A8及び中間体 B13から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。EtOHからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.1 min (純度: 98%)。UPLC/MS, M+(ESI): 437.0, M-(ESI): 435.1。元素分析: [C23H21N4O3Cl-0.3H2O] 計算値: C 62.46%, H 4.92%, N 12.67%, Cl 8.02%; 実測値: C 62.42%, H 4.74%, N 12.65%, Cl 8.01%。
【０４２５】
例 50: N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
工程 1) tert-ブチルN-(3-クロロ-5-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化１４９】
0005753104.tif 000158
【０４２６】
中間体 A8及び中間体 B16から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を黄色オイルとして得た (478 mg, 72%)。HPLC (方法 A), Rt: 6.5 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 555.0, M-(ESI): 553.1。
【０４２７】
工程 2) N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１５０】
0005753104.tif 000159
【０４２８】
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.1 min (純度: 98.0%)。UPLC/MS, M+(ESI): 498.9, M-(ESI): 497.0。元素分析: [C24H20N4O4Cl2-HCl] 計算値: C 53.80%, H 3.95%, N 10.46%, Cl 19.85%; 実測値: C 53.59%, H 3.93%, N 10.53%, Cl 19.44%。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.30 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 2H)。
【０４２９】
例 51: 4-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタン-1-オール塩酸塩
【化１５１】
0005753104.tif 000160
【０４３０】
例 40 (150.00 mg, 0.38 mmol)及び4-アミノ-1-ブタノール(0.18 ml, 1.91 mmol)の溶液をDMSO (1.00 ml)中で調製し、そして180°Cで１時間、マイクロ波照射条件下に加熱した。反応混合物をMTBE (40 ml), EtOAc (20 ml)及びMeOH (5 ml)の混合物中で希釈し、その後、水 (30 ml)及びブライン(20 ml)で洗浄した。水性層をMTBE (40 ml)及びEtOAc (20 ml)の混合物で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (Na2SO4)、そして溶剤を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)により精製し、無色のオイルを提供した。このオイルを、過剰のHClのEt2O中の１N溶液に吸収させた。蒸発の後に、題記の化合物を白色フォームとして得た。HPLC (方法 A), Rt: 3.8 min (純度: 98.0%)。UPLC/MS, M+(ESI): 445.2, M-(ESI): 443.3。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.55 (brs, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.16 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 4.22 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。
【０４３１】
例 52: 5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-アミン
【化１５２】
0005753104.tif 000161
【０４３２】
中間体 A10及び6-アミノ-N'-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシイミドアミド (J. Med. Chem., 2007, 3442-3456)から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。MTBEからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 3.6 min (純度: 97.4%)。UPLC/MS, M+(ESI): 377.0。
【０４３３】
例 53: N-(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
工程 1) tert-ブチル N-(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化１５３】
0005753104.tif 000162
【０４３４】
中間体 A10及び中間体 B21から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.5 min (純度: 99.2%)。UPLC/MS, M+(ESI): 519.0。
【０４３５】
工程 2) N-(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１５４】
0005753104.tif 000163
【０４３６】
tert-ブチル N-(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニナートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た(230 mg, 81%)。HPLC (方法 A), Rt: 3.7 min (純度: 99.3%)。UPLC/MS, M+(ESI): 463.0, M-(ESI): 461.1。元素分析: [C25H23N4O4F-HCl-0.2H20] 計算値: C 59.75%, H 4.89%, N 11.15%, Cl 7.05%; 実測値: C 59.76%, H 5.11%, N 11.20%, Cl 7.17%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 3.73 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.70 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)。
【０４３７】
例 54: 4-[(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタン酸塩酸塩
工程 1) tert-ブチル 4-[(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
【化１５５】
0005753104.tif 000164
【０４３８】
中間体 A10及び中間体 B22から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た (449 mg, 81%)。HPLC (方法 A), Rt: 6.3 min (純度: 98.7%)。UPLC/MS, M+(ESI): 553.0, M-(ESI): 551.1。
【０４３９】
工程 2) 4-[(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタン酸塩酸塩
【化１５６】
0005753104.tif 000165
【０４４０】
tert-ブチル 4-[(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.8 min (純度: 99.3%)。UPLC/MS, M+(ESI): 497.0, M-(ESI): 495.0。元素分析: [C25H22N4O4ClF-HCl] 計算値: C 56.30%, H 4.35%, N 10.50%, Cl 13.29%; 実測値: C 56.23%, H 4.34%, N 10.47%, Cl 13.25%。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.29 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.83 (m, 2H)。
【０４４１】
例 55: 4-[(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ブタン酸塩酸塩
工程 1) tert-ブチル 4-[(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
【化１５７】
0005753104.tif 000166
【０４４２】
中間体 A10及び中間体 B23から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.6 min (純度: 99.4%)。UPLC/MS, M+(ESI): 533.0。
【０４４３】
工程 2) 4-[(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ブタン酸塩酸塩
【化１５８】
0005753104.tif 000167
【０４４４】
tert-ブチル 4-[(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (297 mg, 77%)。HPLC (方法 A), Rt: 3.8 min (純度: 98.8%)。UPLC/MS, M+(ESI): 477.0, M-(ESI): 475.1。元素分析: [C26H25N4O4F-HCl] 計算値: C 60.88%, H 5.11%, N 10.92%, Cl 6.91%; 実測値: C 60.95%, H 5.22%, N 10.91%, Cl 6.97%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.40 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.89 (m, 2H)。
【０４４５】
例 56: 4-[(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタン酸塩酸塩
工程 1) tert-ブチル 4-[(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
【化１５９】
0005753104.tif 000168
【０４４６】
中間体 A1及び中間体 B22から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た (434 mg, 79%)。HPLC (方法 A), Rt: 6.6 min (純度: 99.6%)。UPLC/MS, M+(ESI): 549.0。
【０４４７】
工程 2) 4-[(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタン酸塩酸塩
【化１６０】
0005753104.tif 000169
【０４４８】
tert-ブチル 4-[(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (274 mg, 70%)。HPLC (方法 A), Rt: 5.1 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 493.0, M-(ESI): 491.1。元素分析: [C26H25N4O4Cl-HCl-0.4H2O] 計算値: C 58.19%, H 5.03%, N 10.44%, Cl 13.21%; 実測値: C 58.56%, H 4.96%, N 10.04%, Cl 13.29%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 4H), 7.14 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.29 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.83 (m, 2H)。
【０４４９】
例 57: 4-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ブタン酸塩酸塩
工程 1) tert-ブチル 4-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエート
【化１６１】
0005753104.tif 000170
【０４５０】
中間体 A1及び中間体 B23から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た (471 mg, 74%)。HPLC (方法 A), Rt: 4.8 min (純度: 99.7%)。UPLC/MS, M+(ESI): 529.1。
【０４５１】
工程 2) 4-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ブタン酸塩酸塩
【化１６２】
0005753104.tif 000171
【０４５２】
tert-ブチル 4-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ブタノエートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACN及び水の混合物からの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.0 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 473.1, M-(ESI): 471.2。元素分析: [C27H28N4O4-HCl-0.3H2O] 計算値: C 63.04%, H 5.80%, N 10.89%, Cl 6.89%; 実測値: C 63.26%, H 5.73%, N 10.51%, Cl 6.66%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.39 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.88 (m, 2H)。
【０４５３】
例 58: N-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
工程1) tert-ブチル N-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化１６３】
0005753104.tif 000172
【０４５４】
中間体 A1及び中間体 B21から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.8 min (純度: 99.5%)。UPLC/MS, M+(ESI): 515.0。
【０４５５】
工程 2) N-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１６４】
0005753104.tif 000173
【０４５６】
tert-ブチル N-(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニナートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (341 mg, 89%)。HPLC (方法 A), Rt: 3.9 min (純度: 98.5%)。UPLC/MS, M+(ESI): 459.2, M-(ESI): 457.2。元素分析: [C26H26N4O4-HCl-0.5H20] 計算値: C 61.96%, H 5.60%, N 11.12%, Cl 7.03%; 実測値: C 61.95%, H 5.47%, N 11.22%, Cl 7.12%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.47 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.16 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.70 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０４５７】
例 59: N-(3-メチル-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
工程 1) tert-ブチル N-(3-メチル-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化１６５】
0005753104.tif 000174
【０４５８】
中間体 A4及び中間体 B21から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を淡黄色オイルとして得た (436 mg, 67%)。HPLC (方法 A), Rt: 5.0 min (純度: 99.3%)。UPLC/MS, M+(ESI): 539.3, M-(ESI): 537.2。
【０４５９】
工程 2) N-(3-メチル-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１６６】
0005753104.tif 000175
【０４６０】
tert-ブチル N-(3-メチル-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.2 min (純度: 99.7%)。UPLC/MS, M+(ESI): 483.0, M-(ESI): 481.1。元素分析: [C25H21N4O3F3-HCl] 計算値: C 57.87%, H 4.27%, N 10.80%, Cl 6.83%; 実測値: C 57.54%, H 4.33%, N 10.41%, Cl 6.70%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.50 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
【０４６１】
例 60: 2-クロロ-3-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン
【化１６７】
0005753104.tif 000176
【０４６２】
中間体 A1及び中間体 B24から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/ヘプタン)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.5 min (純度: 97.1%)。UPLC/MS, M+(ESI): 410.0。
【０４６３】
例 61: N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
工程 1) tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化１６８】
0005753104.tif 000177
【０４６４】
中間体 A4及び中間体 B16から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を淡黄色オイルとして得た (468 mg, 70%)。HPLC (方法 A), Rt: 6.8 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 559.0。
【０４６５】
工程 2) N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１６９】
0005753104.tif 000178
【０４６６】
tert-ブチルN-(3-クロロ-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.5 min (純度: 99.2%)。UPLC/MS, M+(ESI): 502.9, M-(ESI): 501.1。元素分析: [C24H18N4O3ClF3-HCl-0.6H20] 計算値: C 52.40%, H 3.70%, N 10.18%, Cl 12.89%; 実測値: C 52.48%, H 3.68%, N 9.68%, Cl 12.59%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H)。
【０４６７】
例 62: 2-[(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)アミノ]エタノール
【化１７０】
0005753104.tif 000179
【０４６８】
中間体 A10及び中間体 B25から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物をオフホワイト色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.6 min (純度: 99.8%)。UPLC/MS, M+(ESI): 454.9, M-(ESI): 453.0。元素分析: [C23H20N4O3ClF-0.2H20] 計算値: C 60.25%, H 4.48%, N 12.22%, Cl 7.73%; 実測値: C 60.19%, H 4.43%, N 11.92%, Cl 7.76%。
【０４６９】
例 63: N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン
工程 1) tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化１７１】
0005753104.tif 000180
【０４７０】
中間体 A11及び中間体 B16から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た。HPLC (方法 A), Rt: 6.6 min (純度: 99.8%)。UPLC/MS, M+(ESI): 563.0, M-(ESI): 561.1。
【０４７１】
工程 2) N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン
【化１７２】
0005753104.tif 000181
【０４７２】
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (327 mg, 75%)。HPLC (方法 A), Rt: 5.2 min (純度: 99.6%)。UPLC/MS, M+(ESI): 506.9, M-(ESI): 505.0。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 2H)。
【０４７３】
例 64: N-(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
工程 1) tert-ブチル N-(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化１７３】
0005753104.tif 000182
【０４７４】
中間体 A11及び中間体 B21から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.8 min (純度: 94.5%)。UPLC/MS, M+(ESI): 543.1, M-(ESI): 541.1。
【０４７５】
工程 2) N-(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１７４】
0005753104.tif 000183
【０４７６】
tert-ブチル N-(5-｛5-[2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-イル)-beta-アラニナートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (282 mg, 74%)。HPLC (方法 A), Rt: 4.0 min (純度: 99.5%)。UPLC/MS, M+(ESI): 486.9, M-(ESI): 485.0。元素分析: [C24H18N4O3F4-HCl] 計算値: C 55.13%, H 3.66%, N 10.71%, Cl 6.78%; 実測値: C 54.70%, H 3.70%, N 10.75%, Cl 6.75%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.54-8.47 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 3H), 3.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)。
【０４７７】
例 65: N-｛3-クロロ-5-[5-(2-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニン塩酸塩
工程 1) tert-ブチル N-｛3-クロロ-5-[5-(2-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニナート
【化１７５】
0005753104.tif 000184
【０４７８】
中間体 A12及び中間体 B16から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た (500 mg, 78%)。HPLC (方法 A), Rt: 6.8 min (純度: 99.7%)。UPLC/MS, M+(ESI): 535.0, M-(ESI): 533.2。
【０４７９】
工程 2) N-｛3-クロロ-5-[5-(2-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニン塩酸塩
【化１７６】
0005753104.tif 000185
【０４８０】
tert-ブチル N-｛3-クロロ-5-[5-(2-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニナートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (370 mg, 77%)。HPLC (方法 A), Rt: 5.4 min (純度: 99.4%)。UPLC/MS, M+(ESI): 479.0, M-(ESI): 477.1。元素分析: [C25H23N4O4Cl-HCl-0.2H20] 計算値: C 57.86%, H 4.74%, N 10.80%, Cl 13.66%; 実測値: C 57.75%, H 4.79%, N 10.95%, Cl 13.45%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.36 (brs, 2H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 4H), 7.15 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.67 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.23 (t, J=6.9 Hz, 3H)。
【０４８１】
例 66: 2-(メチル((4-(5-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)酢酸
工程 1) N'-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)イソニコチンイミドアミド
2-(ヒドロキシメチル)イソニコチノニトリル (ChemPacific, 0.496 g; 3.7 mmol)及び50% 水性ヒドロキシルアミン (1.2 mL)のエタノール (4.8 mL)中の溶液を75 ℃で18時間加熱した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をDCM及び水の間で分割した。有機相を疎水性フリットをとおして注ぎ、そして真空中で蒸発させ、題記の化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (1 H, s), 8.50 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.52 (1 H, dd, J = 5.2, 1.7 Hz), 5.99 (2 H, br s), 5.45 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 4.60 (2 H, d, J = 5.8 Hz)。
【０４８２】
工程 2) (4-(5-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノール
N'-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)イソニコチンイミドアミド (0.100 g; 0.30 mmol)及び中間体 A5 (0.121 mg; 0.42 mmol)のMeCN (3 mL)中の溶液に、EDC (0.060 g; 0.38 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物をピリジン (2 mL)で希釈し、そして150 ℃でマイクロ波中で30分間加熱した。このプロセスを2回繰り返し、そして合わせてワークアップした。溶剤を真空中で除去し、そして残留物をDCM中に溶解させた。混合物を水で洗浄し、そして有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、イソヘキサン/EtOAc (100% イソヘキサン〜100% EtOAc)を用いて溶離し、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の生成物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.76 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.51 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.34 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.03 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.90 (2 H, d, J = 5.2 Hz), 3.62 (1 H, t, J = 5.2 Hz), 3.14-3.03 (2 H, m), 2.59 (1 H, td, J = 11.0, 3.1 Hz), 1.84-1.41 (6 H, m), 0.86 (3 H, d, J = 6.2 Hz)。LC/MS: 419 (M+H)+。HPLC (方法 B) Rt 4.56 min (純度: 99.4 %)。
【０４８３】
工程 3) 3-(2-(クロロメチル)ピリジン-4-イル)-5-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
(4-(5-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノール (0.125 g; 0.30 mmol)及びDIEA (0.10 mL; 0.60 mmol)のDCM (2.5 mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド (0.026 mL; 0.33 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、そして混合物を疎水性フリットをとおして注いだ。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、イソヘキサン/EtOAc (100% イソヘキサン〜100% EtOAc)を用いて溶離して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を提供した (0.129 g, 98%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.77 (1 H, dd, J = 5.1, 0.9 Hz), 8.51 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.34 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.23 (1 H, s), 7.99 (1 H, dd, J = 5.1, 1.6 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.78 (2 H, s), 3.12-3.03 (2 H, m), 2.59 (1 H, td, J = 11.0, 3.1 Hz), 1.86-1.62 (4 H, m), 1.53-1.38 (2 H, m), 0.86 (3 H, d, J = 6.2 Hz)。
【０４８４】
工程 4) tert-ブチル2-(メチル((4-(5-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)アセテート
3-(2-(クロロメチル)ピリジン-4-イル)-5-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール (0.065 g; 0.15 mmol)、サルコシンt-ブチルエステルヒドロクロリド (0.031 g; 0.17 mmol)及びK2CO3 (0.046 g; 0.34 mmol)のジオキサン (2 mL)中の溶液を70 ℃で96時間加熱した。DCM及び水を反応混合物に添加した。混合物を疎水性フリットをとおして注いだ。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、DCM/MeOH (100% DCM〜10% MeOH/DCM)を用いて溶離して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の生成物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.75 (1 H, dd, J = 5.1, 0.9 Hz), 8.51 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.34 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.21 (1 H, s), 7.91 (1 H, dd, J = 5.1, 1.7 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 3.98 (2 H, s), 3.34 (2 H, s), 3.12-3.01 (2 H, m), 2.59 (1 H, td, J = 11.0, 3.0 Hz), 2.48 (3 H, s), 1.87-1.40 (6 H, m), 1.51 (9 H, s), 0.86 (3 H, d, J = 6.2 Hz)。
【０４８５】
工程 5) 2-(メチル((4-(5-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)酢酸
【化１７７】
0005753104.tif 000186
【０４８６】
tert-ブチル 2-(メチル((4-(5-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)アセテート (0.056 g; 0.10 mmol)に、ジオキサン中のHCl溶液 (4 M; 3 mL)を添加し、そして反応混合物を70 ℃で4時間攪拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、そして残留物を分取HPLCにより精製し、題記の生成物を褐色オイルとして提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.79 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.49 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.33 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.04-8.00 (2 H, m), 7.55 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.11 (2 H, s), 3.50 (2 H, s), 3.15-3.01 (2 H, m), 2.62 (3 H, s), 2.62-2.54 (1 H, m), 1.90-1.44 (6 H, m), 0.86 (3 H, d, J = 6.2 Hz)。LC/MS: 490 (M+H)+。HPLC (方法 B) Rt 3.46 min (純度: 98.9 %)。
【０４８７】
例 67: 3-(メチル((4-(5-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)プロパン酸
【化１７８】
0005753104.tif 000187
【０４８８】
題記の生成物を、例 66と同様にして工程 4中のサルコシンt-ブチルエステルヒドロクロリドをtert-ブチル 3-(メチルアミノ)プロパノエートで置き換えて調製し、褐色オイルとして分離した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.81 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.50 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.35 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 8.04 (1 H, s), 8.00 (1 H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 3.99 (2 H, s), 3.15-3.03 (2 H, m), 2.96 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 2.63-2.53 (3 H, m), 2.49 (3 H, s), 1.86-1.44 (6 H, m), 0.86 (3 H, d, J = 6.2 Hz)。LC/MS: 490 (M+H)+。HPLC (方法 B) Rt 2.93 min (純度: 98.3 %)。
【０４８９】
例 68: 2-(((4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)酢酸
工程 1) (4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノール
N'-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)イソニコチンイミドアミド (例 66, 工程 1; 0.100 g; 0.30 mmol)及び中間体 A1 (0.108 g; 0.42 mmol)のMeCN (3 mL)中の溶液に、EDC (0.060 g; 0.38 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物をピリジン (2 mL)で希釈し、そして150 ℃でマイクロ波中で30分間加熱した。このプロセスを４回繰り返し、そして合わせてワークアップした。溶剤を真空中で除去し、そして残留物をDCM中に溶解させた。混合物を水で洗浄し、そして有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、イソヘキサン/EtOAc (100%イソヘキサン〜100% EtOAc)を用いて溶離してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.76 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.18 (1 H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.06 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.39-7.22 (4 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 4.90 (2 H, s), 4.28-4.18 (2 H, m), 3.65 (1 H, br s), 3.34 (3 H, s), 2.08 (3 H, s)。 LC/MS: 388 (M+H)+。 HPLC (方法 B) Rt 3.91 min (純度: 98.1 %)。
【０４９０】
工程 2) 3-(2-(クロロメチル)ピリジン-4-イル)-5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
(4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノール (0.282 g; 0.73 mmol)及びDIEA (0.25 mL; 1.46 mmol)のDCM (6 mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド (0.062 mL; 0.80 mmol)を添加した。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、そして水を添加した。混合物を疎水性フリットをとおして通過させ、そして溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、イソヘキサン/EtOAc (100%イソヘキサン〜100% EtOAc)を用いて溶離して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.78 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.44 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.18 (1 H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.02 (1 H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.37-7.22 (4 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 4.79 (2 H, s), 4.28-4.18 (2 H, m), 3.34 (3 H, s), 2.08 (3 H, s)。
【０４９１】
工程 3) 2-(((4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)酢酸
【化１７９】
0005753104.tif 000188
【０４９２】
3-(2-(クロロメチル)ピリジン-4-イル)-5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール (0.097 g; 0.24 mmol)、サルコシンt-ブチルエステルヒドロクロリド (0.037 g; 0.27 mmol)及びK2CO3 (0.043 g; 0.27 mmol)のジオキサン (3 mL)中の溶液を、70 ℃で7日間加熱した。DCM及び水を反応混合物に添加した。混合物を疎水性フリットをとおして注いだ。溶剤を真空中で蒸発させた。材料をSCX クロマトグラフィーにより精製し、そして材料をジオキサン中のHCl溶液 (5 M; 3 mL)で処理し、そして反応混合物を70 ℃で18時間攪拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、そして残留物を分取HPLCにより精製し、題記の生成物を白色固形分として提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.78 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.42 (1 H, s), 8.16 (1 H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.04 (1 H, dd, J = 5.2, 1.5 Hz), 7.38-7.21 (4 H, m), 7.12 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 5.39 (1 H, br s), 4.23 (2 H, dd, J = 17.0, 12.7 Hz), 4.17 (2 H, s), 3.54 (2 H, s), 3.34 (3 H, s), 2.66 (3 H, s), 2.08 (3 H, s)。LC/MS: 388 (M+H)+。 HPLC (方法 B) Rt 2.97 min (純度: 99.2 %)。
【０４９３】
例 69: 2-((4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチルアミノ)酢酸
【化１８０】
0005753104.tif 000189
【０４９４】
例 68と同様にして、工程 3中のサルコシンt-ブチルエステルヒドロクロリドをグリシンt-ブチルエステルで置き換えて、題記の化合物を調製した。それをオフホワイト色固形分として分離した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.70 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 8.34 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.07 (1 H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.92 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.34-7.20 (4 H, m), 7.08 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 5.37 (2 H, br s), 4.55 (2 H, s), 4.17 (2 H, dd, J = 15.6, 12.7 Hz), 3.76 (2 H, s), 3.29 (3 H, s), 2.04 (3 H, s)。LC/MS: 445 (M+H)+。 HPLC (方法 B) Rt 2.85 min (純度: 99.6 %)。
【０４９５】
例 70: N-(3-クロロ-5-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
工程 1) tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化１８１】
0005753104.tif 000190
【０４９６】
中間体 A13及び中間体 B16から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た (507 mg, 76%)。HPLC (方法 A), Rt: 6.7 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 559.2, M-(ESI): 557.3。
【０４９７】
工程 2) N-(3-クロロ-5-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１８２】
0005753104.tif 000191
【０４９８】
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.3 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 503.0, M-(ESI): 501.1。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.71 (brs, 2H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.03 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (brs, 1H), 3.67 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H)。
【０４９９】
例 71: N-(3-クロロ-5-｛5-[2-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
工程 1) tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化１８３】
0005753104.tif 000192
【０５００】
中間体 A14及び中間体 B16から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た (544 mg, 77%)。HPLC (方法 A), Rt: 6.7 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 589.1, M-(ESI): 587.2。
【０５０１】
工程 2) N-(3-クロロ-5-｛5-[2-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１８４】
0005753104.tif 000193
【０５０２】
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.4 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 533.0, M-(ESI): 531.1。元素分析: [C25H20N4O4ClF3-HCl-0.7H20] 計算値: C 51.60%, H 3.88%, N 9.63%, Cl 12.18%; 実測値: C 51.66%, H 3.96%, N 9.67%, Cl 11.89%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (brs, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.67 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０５０３】
例 72: N-(3-クロロ-5-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
工程 1)tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナート
【化１８５】
0005753104.tif 000194
【０５０４】
中間体 A15及び中間体 B16から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た (549 mg, 83%)。HPLC (方法 A), Rt: 6.6 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 553.0, M-(ESI): 551.2。
【０５０５】
工程 2) N-(3-クロロ-5-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニン塩酸塩
【化１８６】
0005753104.tif 000195
【０５０６】
tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)-beta-アラニナートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た (391 mg, 77%)。HPLC (方法 A), Rt: 5.2 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 497.0, M-(ESI): 495.1。元素分析: [C25H22N4O4ClF-HCl] 計算値: C 56.30%, H 4.35%, N 10.50%, Cl 13.29%; 実測値: C 56.15%, H 4.32%, N 10.65%, Cl 13.12%。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.03 (brs, 2H), 8.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 3H), 7.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.67 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.60 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.94 (d, J=2.1 Hz, 3H)。
【０５０７】
例 73: N-｛3-クロロ-5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニン塩酸塩
工程 1) tert-ブチル N-｛3-クロロ-5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニナート
【０５０８】
【化１８７】
0005753104.tif 000196
中間体 A16及び中間体 B16から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, EtOAc/cHex)による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た (475 mg, 78%)。HPLC (方法 A), Rt: 6.8 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 505.1, M-(ESI): 503.2。
【０５０９】
工程 2) N-｛3-クロロ-5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニン塩酸塩
【化１８８】
0005753104.tif 000197
【０５１０】
tert-ブチル N-｛3-クロロ-5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル｝-beta-アラニナートから出発して、方法Dに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。ACNからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 5.4 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 449.1, M-(ESI): 447.2。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.03 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.12 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。
【０５１１】
例 74: 2-(メチル((5-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)酢酸
工程 1) N'-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンイミドアミド
6-(ヒドロキシメチル)ニコチノニトリル (ChemPacific, 0.698 g; 5.2 mmol)及び50% 水性ヒドロキシルアミン (1.6 mL)のエタノール (10 mL)中の溶液を80 ℃で3時間加熱した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をDCM及び水との間で分割した。有機相を疎水性フリットをとおして通過させ、そして真空中で蒸発させた。得られた固形分をMeCNで洗浄し、そして乾燥して、題記の生成物を提供した (0.850 g, 98 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.79 (1 H, s), 8.79 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1 H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 5.98 (2 H, s), 5.56-5.40 (1 H, m), 4.60 (2 H, d, J = 4.8 Hz)。
【０５１２】
工程 2) (5-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノール
N'-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ニコチンイミドアミド(0.075 g; 0.45 mmol)及び中間体 A4 (0.107 mg; 0.375 mmol)のMeCN (2.5 mL)中に溶液に、EDC (0.101 g; 0.53 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物をピリジン (2.5 mL)で希釈し、そして150 ℃でマイクロ波中で30分間加熱した。反応を２回繰り返し、そして合わせてワークアップした。溶剤を真空中で除去し、残留物をDCM中に溶解させた。混合物を水で洗浄し、そして有機相を疎水性フリットを通過させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をイソヘキサン/EtOAc (100%イソヘキサン〜100% EtOAc)を用いて溶離して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.37 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.64 (1 H, s), 8.47 (1 H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 8.41 (1 H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.48 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 7.40-7.20 (3 H, m), 7.16 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 4.98 (2 H, s), 3.74 (1 H, s), 2.07 (3 H, s)。LC/MS: 388 (M+H)+。 HPLC (方法 C) Rt 3.44 min (純度: 94.7%)。
【０５１３】
工程 3) 2-(メチル((5-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)酢酸
【化１８９】
0005753104.tif 000198
【０５１４】
例 68, 工程 2及び3に関して記載した手順にしたがって題記の化合物を調製したが、工程 2で得られた(5-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノールから出発した。それを白色固形分として分離した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.25-9.23 (1 H, m), 8.60-8.47 (3 H, m), 7.78 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.44-7.37 (2 H, m), 7.34-7.29 (1 H, m), 7.21 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 3.96 (2 H, s), 3.37 (2 H, s), 2.41-2.32 (3 H, m), 2.06 (3 H, s)。LC/MS: 483 (M+H)+。HPLC (方法 B) Rt 3.09 min (純度: 97.8%)。
【０５１５】
例 75: 2-(((4-(5-(2-(トリフルオロメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)酢酸
工程 1) (4-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノール
中間体 A1を中間体 A4で置き換えて、例 68, 工程 1と同様に題記の化合物を調製した。それを無色のオイルとして分離した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.78 (1 H, dd, J = 5.1, 0.9 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.41 (1 H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 1.5, 0.9 Hz), 8.02-7.96 (1 H, m), 7.50 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.23 (3 H, m), 7.15 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 4.91 (2 H, d, J = 5.1 Hz), 3.58 (1 H, t, J = 5.1 Hz), 2.07 (3 H, s)。LC/MS: 412 (M+H)+。HPLC (方法 B) Rt 4.06 min (純度: 98.4 %)。
【０５１６】
工程 2) 2-(((4-(5-(2-(トリフルオロメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)酢酸
【化１９０】
0005753104.tif 000199
【０５１７】
(4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノールを(4-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノールで置き換えて、例 68, 工程 2及び3と同様にして題記の化合物を調製した。それをオフホワイト色固形分として分離した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.86 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 8.57 (1 H, s), 8.38 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.37-7.17 (3 H, m), 7.12 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 4.91 (2 H, br s), 4.46 (2 H, br s), 3.20 (3 H, br s), 2.05 (3 H, s)。LC/MS: 483 (M+H)+。HPLC (方法 B) Rt 3.11 min (純度: 98.4 %)。
【０５１８】
例 76: 5-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-アミン
【化１９１】
0005753104.tif 000200
【０５１９】
中間体 A8及び中間体 B10から出発して、方法Cに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, MTBE)、次いで、MTBEからの結晶化による精製の後に、題記の化合物をオフホワイト色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 3.9 min (純度: 99.8%)。UPLC/MS, M+(ESI): 407.2。融点: 143-145°C。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (brs, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.29 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０５２０】
例 77: 5-｛5-[2-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-アミン
【化１９２】
0005753104.tif 000201
【０５２１】
中間体 A14及び中間体 B10から出発して、方法Bに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, MTBE)、次いで、MTBE及びペンタンの混合物からの結晶化による精製の後に、題記の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 4.2 min (純度: 100%)。UPLC/MS, M+(ESI): 441.1。融点: 163-165°C。元素分析: [C23H19N4O2F3-0.3H20] 計算値: C 61.96%, H 4.43%, N 12.57%; 実測値: C 62.02%, H 4.21%, N 12.49%。
【０５２２】
例 78: 2-(((5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)酢酸
工程 1: tert-ブチル 2-(((5-シアノピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)アセテート
6-ブロモメチルニコチノニトリル (Advanced Chemical Intermediates, 1.39 g; 7.06 mmol)、サルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリド (1.54 g; 8.47 mmol)及びK2CO3 (2.34 g; 17.0 mmol)のMeCN (25 mL)中の混合物を60 ℃で18時間加熱した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をDCM及び水の混合物中に溶解させ、その後、疎水性フリットをとおして注いだ。ろ液を蒸発させ、題記の生成物を提供した (2.17 g, 定量的)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.82 (1 H, d, J = 2 Hz), 7.95-7.92 (1 H, dd, J = 8.4, 2 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 8 Hz), 3.91 (2 H, s), 3.28 (2 H, s), 2.41 (3 H, s), 1.48 (9 H, s)。
【０５２３】
工程 2: tert-ブチル 2-(((5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル（carbamimidoyl）)ピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)アセテート
tert-ブチル2-(((5-シアノピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)アセテート (2.17 g; 8.31 mmol)及び50%水性ヒドロキシルアミン (2.50 mL; 40.8 mmol)のエタノール (40 mL)中の溶液を60 ℃で2時間加熱した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をDCM及び水との間で分割した。有機相を疎水性フリットをとおして注ぎ、そして真空中で蒸発させた。残留物をエーテルとともに研和し、題記の生成物をオフホワイト色固形分として提供した (1.87 g, 77 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.81 (1 H, s), 8.79 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.03 (1 H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 5.97 (2 H, br s), 3.80 (2 H, s), 2.32 (3 H, s), 1.46 (9 H, s)。
【０５２４】
工程 3: tert-ブチル N-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチルグリシネート
tert-ブチル 2-(((5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル（carbamimidoyl）)ピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)アセテート (0.750 g; 2.55 mmol)及び中間体 A1 (0.654 mg; 2.55 mmol)のMeCN (9 mL)中の溶液に、EDC (0.538 g; 2.81 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物をピリジン (9 mL)で希釈し、そして150 ℃でマイクロ波中で30分間加熱した。溶剤を真空中で除去し、そして残留物をDCM中に溶解させた。混合物を水で洗浄し、そして有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、イソヘキサン/EtOAc (1:1)を用いて溶離してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の生成物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.35-9.34 (1 H, m), 8.46-8.43 (2 H, m), 8.19-8.17 (1 H, m), 7.71-7.68 (1 H, m), 7.36-7.28 (4 H, m), 7.14-7.12 (1 H, m), 4.27-4.20 (2 H, m), 3.95 (2 H, s), 3.33 (3 H, s), 3.21 (2 H, s), 2.46 (3 H, s), 2.05 (3 H, s), 1.50 (9 H, s)。
【０５２５】
工程 4: 2-(((5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)酢酸
【化１９３】
0005753104.tif 000202
【０５２６】
tert-ブチル N-[(5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチルグリシネート (0.550 g; 1.07 mmol)に、ジオキサン中のHCl溶液 (4 M; 15 mL)を添加し、そして反応混合物を周囲温度で2時間攪拌し、そして80 ℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、そして懸濁液をろ過した。固形分をエーテルで洗浄し、そして真空下に乾燥した。残留物をDCM とともに研和し、題記の化合物をオフホワイト色固形分として提供した (0.420 g, 74%)。 1H NMR (DMSO-d6/D2O, 400 MHz) δ 9.31 (1 H, s), 8.58-8.55 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.30 (1 H, J = 2 Hz), 8.19-8.16 (1 H, m), 7.77 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.42-7.26 (4 H, m), 7.11-7.10 (1 H, m), 4.65 (2 H, s), 4.26-4.12 (4 H, m), 3.21 (3 H, s), 2.92 (3 H, s), 2.00 (3 H, s)。LC/MS: 459 (M+H)+。HPLC (方法 D) Rt 8.60 min (純度: 98.5 %)。
【０５２７】
例 79: 5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-3-メチルピリジン-2-アミン
【化１９４】
0005753104.tif 000203
【０５２８】
中間体 A10及び中間体 B10から出発して、方法Cに記載された手順にしたがって題記の化合物を調製した。EtOAcからの結晶化による精製の後に、題記の化合物を淡黄色粉末として得た。HPLC (方法 A), Rt: 3.7 min (純度: 99.9%)。UPLC/MS, M+(ESI): 391.2。融点: 162-164°C。元素分析: [C22H19N4O2F-0.6H20] 計算値: C 65.86%, H 5.07%, N 13.96%; 実測値: C 65.80%, H 4.85%, N 13.80%。
【０５２９】
例 80: 2-(メチル((4-(5-(2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)酢酸
工程 1) (5-(5-(2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノール
N'-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)イソニコチンイミドアミド (例 66, 工程 1にて調製) (0.075 g; 0.45 mmol)及び中間体 A13 (0.107 mg; 0.38 mmol)のMeCN (2.5 mL) 中に溶液に、EDC (0.101 g; 0.53 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物をピリジン (2.5 mL)で希釈し、そして150 ℃でマイクロ波中で30 分間加熱した。このプロセスを２回繰り返し、合わせてワークアップした。溶剤を真空中で除去し、そして残留物をDCM中に溶解させた。混合物を水で洗浄し、そして有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をイソヘキサン/EtOAc (100%イソヘキサン〜100% EtOAc)を用いて溶離して、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の生成物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.37 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.46 (1 H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.07 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.54 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.24 (2 H, m), 4.87 (2 H, d, J = 5.2 Hz), 3.59 (1 H, t, J = 5.2 Hz), 2.16 (3 H, s)。
【０５３０】
工程 2) 3-(2-(クロロメチル)ピリジン-4-イル)-5-(2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
(5-(5-(2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メタノール (0.103 g; 0.28mmol)及びDIEA (0.087 mL; 0.50 mmol)のDCM (2.5 mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド (0.021 mL; 0.27 mmol)を添加した。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、水を添加した。混合物を疎水性フリットをとおして通過させ、そして溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、イソヘキサン/EtOAc (100%イソヘキサン〜100% EtOAc)を用いて溶離してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し題記の生成物を提供した (0.085 g, 79%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.78 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.08 (1 H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 8.01 (1 H, dd, J = 5.0, 1.5 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.29-7.23 (1 H, m), 4.79 (2 H, s), 2.16 (3 H, s)。
【０５３１】
工程 3) tert-ブチル 2-(メチル((5-(5-(2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)アセテート
3-(2-(クロロメチル)ピリジン-4-イル)-5-(2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール (0.100 g; 0.23 mmol)、サルコシンt-ブチルエステルヒドロクロリド (0.084 g; 0.46 mmol)及びK2CO3 (0.127 g; 0.92 mmol)のジオキサン (4 mL)中の溶液を、80 ℃で18時間加熱した。DCM及び水を反応混合物に添加した。残留物を、イソヘキサン/EtOAc (100%イソヘキサン〜100% EtOAc)を用いて溶離してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の生成物を提供した (0.138 g, 100%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.75 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.10-8.05 (1 H, m), 7.93 (1 H, dd, J = 5.1, 1.6 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.54 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.23 (1 H, m), 3.99 (2 H, s), 3.35 (2 H, s), 2.49 (3 H, s), 2.16 (3 H, s), 1.51 (9 H, s)。
【０５３２】
工程 4) 2-(メチル((4-(5-(2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)酢酸
【化１９５】
0005753104.tif 000204
【０５３３】
tert-ブチル2-(メチル((5-(5-(2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)アセテート (0.138g; 0.26 mmol)に、ジオキサン中のHCl溶液 (4M, 8 mL)を添加した。反応混合物を80 ℃で2時間攪拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、そして残留物を、分取HPLCにより精製し、題記の化合物をオフホワイト色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.80 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.21 (2 H, d, J = 11.7 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.00-7.92 (2 H, m), 7.82 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.72 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.45 (2 H, t, J = 8.6 Hz), 3.99 (2 H, s), 3.48 (2 H, s), 2.41 (3 H, s), 2.15 (3 H, s)。LC/MS: 483 (M+H)+。HPLC (方法 B) Rt 3.02 min (純度: 99.2 %)。
【０５３４】
例 81: 2-(メチル((5-(5-(2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)酢酸;
【化１９６】
0005753104.tif 000205
【０５３５】
例 80と同様にして、工程 3で中間体 A1を中間体 A13で置き換えて用いて、題記の化合物を調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.22 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.49 (1 H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.12 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.86-7.69 (3 H, m), 7.45 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 3.95 (2 H, s), 3.34 (2 H, s), 2.39 (3 H, s), 2.15 (3 H, s)。LC/MS: 483 (M+H)+。HPLC (方法 B) Rt 3.02 min (純度: 99.2 %)。
【０５３６】
例 82: 3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2-アミン
工程 1) 3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-オール
5-クロロ-N',6-ジヒドロキシニコチンイミドアミド (Bionet, 1.46 g; 7.78 mmol)及び中間体 A1 (1.66 g; 6.48 mmol)のMeCN (50 mL)中の溶液に、EDC (1.61 g; 8.42 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物をピリジン (20 mL)で希釈し、そして115 ℃で24時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物をDCM中に溶解させた。混合物を水で洗浄し、そして有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、イソヘキサン/EtOAc (100%イソヘキサン〜100% EtOAc)を用いて溶離してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の生成物をオフホワイト色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.84 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 8.26 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1 H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.37 (2 H, m), 7.34-7.29 (1 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.22 (2 H, q, J = 9.4 Hz), 3.27 (3 H, s), 2.06 (3 H, s)。LC/MS: 408 (M+H)+。HPLC (方法 C) Rt 3.79 min (純度: 99.4%)。
【０５３７】
工程 2) 3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2-アミン
【化１９７】
0005753104.tif 000206
【０５３８】
3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-オール (0.702 g; 1.72 mmol)及びDIEA (0.24 mL; 1.38 mmol)のトルエン (30 mL)中の溶液に、オキシ塩化リン (0.192 mL; 2.06 mmol)を添加した。反応混合物を120 ℃で2時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、そして残留物を、MeCNとともに研和し、固形分として提供した。固形分の一部 (0.150 g)を3-メトキシプロピルアミン (0.039 mL; 0.39 mmol)及びDIEA (0.104 mL; 0.60 mmol)とMeCN (2 mL)中で合わせた。反応混合物を還流下に18時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、そして残留物をイソヘキサン/EtOAc (100%イソヘキサン〜100% EtOAc)を用いて溶離してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.84 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1 H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.36-7.23 (4 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 6.03 (1 H, t, J = 5.2 Hz), 4.22 (2 H, d, J = 2.1 Hz), 3.67 (2 H, q, J = 6.0 Hz), 3.58 (2 H, t, J = 5.67 Hz), 3.40 (3 H, s), 3.32 (3 H, s), 2.08 (3 H, s), 2.01-1.92 (2 H, m)。LC/MS: 479 (M+H)+。 HPLC (方法 E) Rt 5.76 min (純度: 99.8%)。
【０５３９】
例 83: 3-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)プロパン-1-オール
【化１９８】
0005753104.tif 000207
【０５４０】
例 82と同様にして、工程 2で3-メトキシプロピルアミンを3-アミノプロパノールで置き換えて用いて、題記の化合物を調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.82 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.40 (1 H, s), 8.22 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.14 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35-7.22 (4 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 5.80 (1 H, t, J = 6.2 Hz), 4.22 (2 H, d, J = 2.5 Hz), 3.75 (2 H, q, J = 6.1 Hz), 3.69 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 3.33 (3 H, s), 2.08 (3 H, s), 1.90-1.81 (2 H, m)。LC/MS: 465 (M+H)+。HPLC (方法 C) Rt 4.31 min (純度: 99.8%)。
【０５４１】
例 84: シス-2-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸
工程 1) シス-メチル 2-(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタンカルボキシレート
シス-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸 (0.403 g; 3.12 mmol)及び2,2-ジメトキシプロパン (3 mL)のMeOH (5 mL)中の溶液を濃塩酸 (2 mL)で処理した。反応混合物を還流下に8時間加熱した。溶剤を真空中で除去した。残留物を、5,6-ジクロロニコチノニトリル (Bionet, 0.346 g; 2.00 mmol)、DIEA (0.348 mL; 2.00 mmol)とMeCN (10 mL)で合わせた。反応混合物を還流下に24時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を疎水性フリットをとおして通過させ、そして溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をイソヘキサン/EtOAc (60イソヘキサン〜10 EtOAc)を用いて溶離してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の生成物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.29 (1H, d, J = 2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2 Hz), 6.29 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 4.76-4.68 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.16-3.10 (1H, m), 2.16-1.78 (6H, m)。
【０５４２】
工程 2) シス-メチル2-(3-クロロ-5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドリル（carbamimidoyl）)ピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタンカルボキシレート
シス-メチル 2-(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタンカルボキシレート (0.154 g; 0.55 mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド (0.057 g; 0.82 mmol)及びDIEA (0.143 mL; 0.82 mmol)のEtOH (2 mL)中の溶液を、周囲温度で42時間攪拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、そして残留物をDCM/水中に溶解させた。混合物を疎水性フリットをとおして通過させ、そして溶剤を真空中で蒸発させ、題記の生成物を提供した (0.172 g; 定量的)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.25 (1H, d, J = 2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2 Hz), 5.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.77-4.70 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.19-3.14 (1H, m), 2.14-1.70 (6H, m)。
【０５４３】
工程 3) メチルシス-2-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタンカルボキシレート
シス-メチル 2-(3-クロロ-5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドリル（carbamimidoyl）)ピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタンカルボキシレート (0.172 g; 0.55 mmol)及び中間体 A1 (0.155 g; 0.60 mmol)のMeCN (2 mL)中の溶液に、EDC (0.117 g; 0.61 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物をピリジン (2 mL)で希釈し、そして150 ℃でマイクロ波中で30分間加熱した。溶剤を真空中で除去し、そして残留物をDCM中に溶解させた。混合物を水で洗浄し、そして有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、イソヘキサン/EtOAc (4:1)を用いて溶離してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の生成物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.84 (1H, d, J = 2 Hz), 8.40 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2), 8.15-8.10 (1H, m), 7.34-7.26 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.83 (1H, m), 4.22-4.13 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.23-3.17 (1H, m), 2.21-1.63 (9H, m)。
【０５４４】
工程 4)シス-2-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタンカルボン酸
【化１９９】
0005753104.tif 000208
【０５４５】
メチルシス-2-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタンカルボキシレート (0.099 g; 0.19 mmol)のジオキサン(2 mL)中の溶液に、塩酸 (1 mL)を添加した。混合物を60 ℃で24時間加熱した。溶剤を蒸発させ、そして残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.23-8.14 (2H, s), 7.45-7.26 (4H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.86 (1H, s), 4.76-4.66 (1H, m), 4.28-4.16 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.11-3.02 (1H, m), 2.15-1.88 (6H, m), 1.88-1.78 (2H, m), 1.71-1.59 (1H, m)。LC/MS: 519 (M+H)+ 。HPLC (方法 F) Rt 9.03 min (純度: 90.9 %)。
【０５４６】
例 85: 3-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸
【化２００】
0005753104.tif 000209
【０５４７】
例 84と同様にして、工程 1でシス-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸を3-アミノブタン酸で置き換えて用いて題記の化合物を調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.72 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.19-8.15 (2 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (2 H, d, J = 4.4 Hz), 7.34-7.28 (1 H, m), 7.14 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.66-4.60 (1 H, m), 4.19 (2 H, d, J = 5.8 Hz), 3.24 (3 H, s), 2.71-2.48 (2 H, m), 2.04 (3 H, s), 1.26 (3 H, d, J = 6.6 Hz)。LC/MS: 493 (M+H)+。 HPLC (方法 C) Rt 3.00 min (純度: 96.99%)。
【０５４８】
例 86: 3-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2-メチルプロパン酸
【化２０１】
0005753104.tif 000210
【０５４９】
例 84と同様にして、工程１でシス-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸を3-アミノ-2-メチルプロパン酸で置き換えて用いて題記の化合物を調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.75 (1 H, d, J = 1.99 Hz), 8.33 (1 H, s), 8.20-8.16 (2 H, m), 7.45 (1 H, d, J = 7.93 Hz), 7.39 (2 H, d, J = 4.38 Hz), 7.35-7.24 (2 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 7.43 Hz), 4.27-4.17 (2 H, m), 3.77-3.69 (1 H, m), 3.58-3.48 (1 H, m), 3.27 (3H, s), 2.89-2.83 (1 H, m), 2.07 (3 H, s), 1.14 (3 H, d, J = 7.07 Hz)。 LC/MS: 493 (M+H)+。 HPLC (方法 G) Rt 8.99 min (純度: 96.4%)
【０５５０】
例 87: 1-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
【化２０２】
0005753104.tif 000211
【０５５１】
例 84と同様にして、工程 1でシス-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸をピペリジン-4-カルボン酸で置き換えて用いて題記の化合物を調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.84 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.30 (2 H, s), 8.18 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (2 H, d, J = 4.4 Hz), 7.34-7.27 (1 H, m), 7.14 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.19 (2 H, d, J = 5.8 Hz), 3.95 (2 H, d, J = 13.1 Hz), 3.24 (3 H, s), 3.03 (2 H, t, J = 12.0 Hz), 2.62-2.48 (1 H, m), 2.04 (3 H, s), 1.97 (2 H, d, J = 13.3 Hz), 1.77-1.64 (2 H, m)。LC/MS: 519 (M+H)+。 HPLC (方法 C) Rt 3.00 min (純度: 98.96%)。
【０５５２】
例 88及び89: (2S,4R)-1-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸及び(2R,4R)-1-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
【化２０３】
0005753104.tif 000212
【０５５３】
工程 1) メチル (2S,4R)-1-(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート
トランス-4-ヒドロキシ-L-プロリンメチルエステル塩酸塩 (0.272 g; 1.50 mmol)、5,6-ジクロロニコチノニトリル (Bionet, 0.173 g; 1.00 mmol)及びDIEA (0.523 mL; 3.00 mmol)をマイクロ波バイアル中でMeCN (4 mL)とともに合わせた。バイアルをマイクロ波照射下に120 ℃で20分間加熱した。反応混合物をDCM及び水で希釈し、その後、疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を蒸発させ、題記の化合物を提供した(0.275 g; 98%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.25 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.95 (1H, t, J = 8 Hz), 4.65 (1H, br s), 4.29-4.25 (1H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 4.02-3.99 (1H, m), 3.72 (3H, s), 2.40-2.35 (1H, m), 2.17-2.11 (1H, m), 1.49 (1H, br s)。
【０５５４】
工程 2) メチル(2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート
メチル(2S,4R)-1-(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート (0.270 g; 0.96 mmol)及びイミダゾール (0.098 g; 1.44 mmol)のDMF (3 mL)中の溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド (0.159 g; 1.05 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。さらなるイミダゾール(0.049 g; 0.72 mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド (0.080 g; 0.53 mmol)を添加し、そして反応物を周囲温度で3時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水及びブラインで順次に洗浄した。有機相を疎水性フリットをとおして注ぎ、そして溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、イソヘキサン/EtOAc (6:1)を用いて溶離してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の生成物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (1H, d, J = 2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2 Hz), 4.79 (1H, t, J = 8 Hz), 4.46-4.44 (1H, m), 4.17-4.13 (1H, dd, J = 11.2, 4.8 Hz), 3.77-3.74 (1H, m), 3.63 (3H, s), 2.15 (1H, m), 1.96 (1H, m), 0.79 (9H, s), 0.14--0.02 (6H, m)。
【０５５５】
工程 3) メチル(2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(3-クロロ-5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドリル（carbamimidoyl）)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート
メチル(2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート (0.306 g; 0.77 mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド (0.064 g; 0.92 mmol)及びDIEA (0.176 mL; 1.01 mmol)のEtOH/DCM (4 mL / 2 mL)中の溶液を周囲温度で96時間攪拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、そして残留物をDCM/水中に溶解させた。混合物を疎水性フリットをとおして通過させ、そして溶剤を真空中で蒸発させ、題記の生成物を提供した (0.335 g, 100%)。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (1H, d, J = 2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.60 (1H, br s), 4.87-4.83 (1H, m), 4.73 (2H, br s), 4.54-4.53 (1H, m), 4.26-4.22 (1H, m), 3.75-3.67 (4H, m), 2.26-2.20 (1H, m), 2.09-2.02 (1H, m), 0.85 (9H, s), 0.05 - -0.08 (6H, m)。
【０５５６】
工程 4) メチル(2S,4R)-1-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-ピロリジン-2-カルボキシレート
メチル(2S,4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(3-クロロ-5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドリル（carbamimidoyl）)ピリジン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート (0.320 g; 0.75 mmol)及び中間体 A1 (0.210 g; 0.82 mmol)のMeCN (3 mL)中の溶液に、EDC (0.157 g; 0.82 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物をピリジン (2 mL)で希釈し、150 ℃でマイクロ波中で30分間加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物をDCM中に溶解させた。混合物を水で洗浄し、有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物を、イソヘキサン/EtOAc (6:1)を用いて溶離してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の生成物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.69 (1H, d, J = 2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.06-8.03 (1H, m), 7.24-7.16 (4H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.82 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.22-4.18 (1H, m), 4.13-4.12 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.23 (3H, s), 2.20 (1H, m), 1.99-1.98 (4H, m), 0.79 (9H, s), 0.00 (3H, s), -0.02 (3H, s)。
【０５５７】
工程 5) メチル (2S,4R)-1-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート
メチル(2S,4R)-1-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-ピロリジン-2-カルボキシレート (0.118 g; 0.18 mmol)のTHF (2 mL)中の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(1.0 M、THF中; 0.36 mL; 0.36 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。混合物をDCM及び水で希釈し、 そして疎水性フリットをとおして注いだ。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を、イソヘキサン/EtOAc (100%イソヘキサン〜50%/50% イソヘキサン/EtOAc)を用いて溶離してシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の生成物を提供した (0.085 g; 88%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.81 (1H, d, J = 2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.15-8.13 (1H, m), 7.34-7.24 (4H, m), 7.14-7.12 (1H, m), 5.01 (1H, t, J = 8 Hz), 4.66 (1H, s), 4.34-4.30 (1H, m), 4.22-4.21 (2H, m), 4.02-3.99 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 2.08 (3H, s), 1.76 (1H, d, J = 3.6 Hz)。
【０５５８】
工程 6) (2S,4R)-1-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸及び (2R,4R)-1-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
【化２０４】
0005753104.tif 000213
【０５５９】
(2S,4R)-メチル 1-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート (0.080 g; 0.15 mmol)のジオキサン (2 mL)中の溶液に、塩酸 (1 mL)を添加した。混合物を60 ℃で24時間攪拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を、分取HPLCにより精製し、題記の２種のジオステレオマーを提供した。(2S,4R)-1-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.60 (1H, br s), 8.73 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.22-8.17 (2H, m), 7.46-7.30 (4H, m), 7.19-7.17 (1H, d, J = 8 Hz), 5.17 (1H, br s), 4.89-4.85 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 4.27-4.18 (2H, m), 4.14-4.11 (1H, m), 3.78-3.75 (1H, m), 3.30 (3H, s), 2.28-2.25 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.05-2.02 (1H, m)。LC/MS: 521 (M+H)+。 HPLC (方法 C) Rt 2.68 min (純度: 98.7 %)。(2R,4R)-1-(3-クロロ-5-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.19-8.17 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.31 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.95-4.91 (1H, m), 4.38-4.35 (1H, m), 4.26-4.18 (2H, m), 4.09-4.05 (1H, m), 3.86-3.81 (1H, m), 3.29 (3H, s), 2.47-2.45 (1H, m), 2.07 (3H, s), 1.99-1.94 (1H, m)。LC/MS: 521 (M+H)+。HPLC (方法 F) Rt 8.50 min (純度: 96.9 %)。
【０５６０】
例 97: インビトロアッセイ
膜調製:リガンド及び35S-GTPγS結合実験における使用のためにS1P1 又はS1P3を発現するCHO細胞から膜を調製した。細胞を50 mM TRIS, pH 7.4, 2 mM EDTA, 250 mM スクロース(バッファーA) 及び1×コンプリートプロテアーゼ阻害カクテル（Complete protease inhibitor cocktail）(Roche)中に懸濁させ、そして、細胞破壊ボム(Parr Instrument)を用いて、窒素減圧によって4°Cにて細胞を破壊した。4°Cで10分間、1000 RPMで遠心分離した後に、上層液をバッファーA中で希釈し（x2）、そして4°Cで 19000 RPMにて再び75分間遠心分離した。その後、ペレットを10 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM EDTA, 250 mM スクロース (バッファーB)、及び1×コンプリートEDTA-フリープロテアーゼ阻害カクテル（Complete EDTA-free protease inhibitor cocktail）中に懸濁させ、そしてポッターを用いて均一化した。膜を液体N2により急速冷凍し、-80°Cで貯蔵した。
【０５６１】
レセプター結合アッセイ：[33P]スフィンゴシン1-リン酸 (3000 Ci/mmol; American Radiolabeled Chemicals, Inc.)を競争により20%DMSO中の試験化合物に添加した。膜及びWGA SPAビーズ (GE Healthcare)を添加し、96-ウェルプレート中に最終体積100 μｌ又は384-ウェルプレート中に最終体積50μlとし、WGA SPA ビーズのアッセイ濃度は、30 pM又は15 pM [33P]スフィンゴシン1-リン酸(それぞれS1P1又はS1P3に関して), 50 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.4% 脂肪酸不含BSA, 96-ウェルプレート中1〜5 μｇ/ウェルのタンパク質、それに対して384-ウェルプレート中0.6〜1 μｇ/ウェルのタンパク質、及び、96-ウェルプレート中100 μｇ/ウェルのWGA SPA ビーズ、それに対して384-ウェルプレート中75 μｇ/ウェルであった。結合を室温で60分間シェーカー上で行い、そして結合放射活性をPerkinElmer 1450 MicroBetaカウンターで測定した。３つのサンプルを平均し、全結合（ウェル中DMSOのみ）及び非特異的な結合（非ラベル化S1Pの１０００倍過剰）に対する阻害百分率として標準化した。結合データをGraphPad Prism プログラムを用いて分析した。
【０５６２】
35S-GTPγS 結合の測定: 上記のとおりに調製した膜 (1〜10 μｇタンパク質)を、96-ウェルシンチプレート (PerkinElmer)中、DMSO中で希釈した試験化合物とともに、140 μｌの20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2 μｇ/ウェルのSaponin, 0.2%の脂肪酸不含BSA (アッセイバッファー), 125 mM NaCl及び1.5 μM GDP中でインキュベートした。アッセイバッファー中の60 μｌの1.5 nM [35S]-GTPγS (1100 Ci/mmol; GE Healthcare)を添加することにより、アッセイを開始した。30°Cでシェーカー上で60分間のインキュベーション後に、プレートを10分間、2000 RPMで遠心分離した。上層液を捨て、そして膜結合放射活性をPerkinElmer 1450 MicroBetaカウンターで測定した。３つのサンプルを平均し、そして化合物の非存在下でのS1P 活性化に対する％応答として表現した (n = 2)。
【０５６３】
細胞機能アッセイ：細胞画像化分析を用いた384-ウェルフォーマット中のヒト細胞株(U2OS)におけるスフィンゴシン-1-リン酸レセプター1(S1P1)の内部移行
S1P1 内部移行アッセイを384ウェルプレート (透明ボトム3712を有するCorning（登録商標）384 ブラック)中で、S1P1-U2OS細胞（BioImage (C039A)より）、ヒト上皮細胞株 (ヒト骨肉腫上皮細胞（Human Bone Osteosarcoma Epithelial Cells）)を用いて行った。これらの細胞は緑色蛍光タンパク質(EGFP)に融合されたヒトS1P1 レセプターを発現した。標準CMVプロモータ (サイトメガウイルスプロモータ)はS1P1-EGFPの発現を制御し、そして培地にジェネテシンを添加することにより連続発現を維持した。
S1P1 レセプター除感作はエンドソームに対する膜局在化S1P1-EGFP融合タンパク質の内部移行を誘導した。そのことは細胞画像化分析によってモニターできる。
細胞を低血清培地 (Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM)、Glutamax-1及び高グルコース、1% ペニシリン/ストレプトマイシン, 1% ウシ胎児血清 (FCS), 0.5 mg/ml ジェネテシンを含む)中に一晩蒔いておく。
次の日に、S1P1-U2OS細胞を20 μｌの血清不含培地 (DMEM、Glutamax-1及び高グルコース、0.1%の脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(BSA)、10 mM, N’-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2 エタンスルホン酸 (HEPES) 1M)中で２時間、37°C/5%CO2にてインキュベートする。
その後、合計体積24 μｌに対して4 μｌの化合物/アゴニスト (6x/3%DMSO)で細胞を処理し、そしてプレートを37°C/5%CO2にて1時間インキュベートする。
S1P1-U2OS細胞を25 μｌのパラホルムアルデヒド8%で固定し、そしてHoechst 33345 染料 (1:1000)で20分間染色する。
その後、リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回洗浄し、そしてプレートをシールする。
レセプターS1P1-EGFPの内部移行は、「スポット計数/オブジェクト」(「オブジェクト」は細胞核に対応し、そして「スポット」はS1P1-EGFPレセプターに対応する)を計算することによりセロミックス（Cellomics）で測定する。内部移行データはvHCSビューにより観測し、そしてジェネデータ（Genedata）（登録商標）ソフトウエアを用いて分析した。
【０５６４】
上記のアッセイにおいて測定してS1P3レセプターよりもS1P1レセプターの効力が高くかつ選択的なアゴニストとしての活性を示すので、式（Ｉ）の化合物は免疫調節剤としての有用性を有する。特に、式（Ｉ）の化合物は、上記の35S-GTPγS結合アッセイにおいて評価して、S1P1レセプターのEC50／S1P3レセプターのEC50の比により測定することにより、S1P3レセプターよりもS1P1レセプターに対して選択性を示す。
【０５６５】
化合物の「効力」又は「活性」は上記の35S-GTPS 結合アッセイにおいて評価したEC50値によって決定される。本発明によれば、最も低いEC50値は最も効力が高く又は活性な化合物であることを特徴付ける。
【０５６６】
下記の結果を得た。
【表９】
0005753104.tif 000214
【０５６７】
【表１０】
0005753104.tif 000215
【０５６８】
【表１１】
0005753104.tif 000216
【０５６９】
【表１２】
0005753104.tif 000217
【０５７０】
【表１３】
0005753104.tif 000218
【０５７１】
【表１４】
0005753104.tif 000219
【０５７２】
【表１５】
0005753104.tif 000220
【０５７３】
【表１６】
0005753104.tif 000221
【０５７４】
【表１７】
0005753104.tif 000222
【０５７５】
【表１８】
0005753104.tif 000223
【０５７６】
【表１９】
0005753104.tif 000224
【０５７７】
【表２０】
0005753104.tif 000225
【０５７８】
【表２１】
0005753104.tif 000226
【０５７９】
【表２２】
0005753104.tif 000227
【０５８０】
【表２３】
0005753104.tif 000228
【０５８１】
【表２４】
0005753104.tif 000229
【０５８２】
【表２５】
0005753104.tif 000230
【０５８３】
【表２６】
0005753104.tif 000231
【０５８４】
【表２７】
0005753104.tif 000232
【０５８５】
【表２８】
0005753104.tif 000233
【０５８６】
【表２９】
0005753104.tif 000234
【０５８７】
例98: S1P アゴニストのインビボ効力を評価するインビボモデル
マウスにおけるS1Pアゴニスト-誘発リンパ球減少症のモデル
雌のC57BL/6マウス (Elevage Janvier) (週齢8週間)に、経口経路でS1Pアゴニストを受けさせる。薬物処理の２〜120時間後に、イソフルラン麻酔下に心臓内又は後眼窩穿刺によって、ヘパリン化(100 IU/kg, ip)マウスにおいて血液をサンプリングする。白血球細胞 (リンパ球及び好中球)をBeckman/Coulterカウンターを用いて計数する。血液サンプルの品質を赤血球及び血小板を計数することにより評価する。式（Ｉ）の化合物を上記アッセイにより試験し、その化合物は24時間で100mg/kg未満のED50、より好ましくは50mg/kg未満のED50を有する。
【０５８８】
マウスにおけるMOG-誘発実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)のモデル
MOGに対する免疫化により週齢９週の雌のマウス(C57BL/6, Elevage Janvier)にEAEを誘発させた。マウスは、ip経路により百日咳毒素(Alexis, 200 μｌのPBS中300 ng/マウス)を受け、そして背中への皮下注射により、コンプリートフロイドアジュバントマウス(DIFCO)中にMOG35-55ペプチド (NeoMPS, 200 μｇ/マウス)、結核菌（Mycobacterium Tuberculosis） (0.25 mg/マウス)を含有する100 μｌのエマルジョンを受けた。２日後に、百日咳毒素 (Alexis, 200 μｌのPBS中、300 ng/マウス)の追加の注射をip経路により行った。EAE誘発後に、マウスの体重を毎日測定し、そして神経学的損傷を、麻痺(尾、後肢及び前肢)、失禁及び死亡を評価する15点臨床スケール評価を用いて定量化した。
【０５８９】
臨床スコア
-1-尾
-スコア= 0  正常なマウスは移動時に尾を直立させる。
-スコア= 1  尾の末端が弛緩性であり、落下する傾向がある場合。
-スコア= 2  尾が完全に弛緩性であり、テーブルの上を引きずる場合。
-2-後肢
-スコア= 0  正常なマウスは活発に歩き、そして足を引きずらない。
-スコア= 1  以下の試験のいずれかにポジティブの場合:
-a- フリップ試験：親指及び人差し指の間に尾を保持しながら、動物の背中をたたき、そして正しい位置に戻るのに要する時間を観察する。健康なマウスは即座に回転するであろう。遅れは後肢の弱さを示唆する。
-b- ワイヤーカゴの上にマウスを置き、片側から反対側に横切るのを観察する。もし一方又は両方の肢がバーの間で頻繁に滑るならば、部分的な麻痺があると考えられる。
-スコア= 2  両方の上記の試験がポジティブである。
-スコア= 3  一方又は両方の後肢が麻痺の兆候を示すが、幾つかの動きが保存されている;たとえば、動物が離れる前に短い時間、ワイヤーカゴ上部の下側を掴みそして保持することができる。
-スコア= 4  両方の後肢が麻痺しておりそして移動時にマウスがそれを引きずっている場合。
-3-前肢:
-スコア= 0  正常なマウスは掴みそして歩くために積極的に前肢を用い、そして頭を直立させて保持する。
-スコア= 1  歩くのが可能であるが、肢の一方又は両方が弱いので困難である。たとえば、マウスがワイヤーケージ上部の下側を掴むのが困難である場合に前肢は弱いと考えられる。弱さの別の兆候は頭の下垂である。
-スコア= 2  １つの前肢が麻痺している場合 (掴むことができず、麻痺している肢の周りにマウスが回転する)。このときに、頭はその筋緊張の多くも失っている。
-スコア= 3  マウスは動くことができず、そして食事及び水に到達できない。
-4-膀胱:
スコア= 0  正常なマウスは膀胱の完全な制御ができる。
スコア= 1  マウスは、その下半身が尿でびしょ濡れになる場合に失禁していると考えられる。
-5-死亡:
スコア= 15
【０５９０】
各動物の最終スコアを上記のすべてのカテゴリーを加算することにより決定する。生きている動物の最大スコアは10である。
１２日目に (麻痺の最初の兆候)、臨床スコア及び体重減少にしたがって実験グループ(n = 10)にマウスを階級化した。半治癒的処置は第１４日目に開始した。
【０５９１】
例99: 医薬製剤の調製
製剤１-錠剤
式（Ｉ）の化合物を、約１：２質量比で乾燥ゼラチンバインダーとともに乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を打錠機にて240〜270 mgの錠剤 (80〜90 mgの本発明に係る活性化合物／錠剤)に加工する。
【０５９２】
製剤２-カプセル剤
式（Ｉ）の化合物を約１：１質量比でデンプン希釈剤とともに乾燥粉末として混合する。混合物を250 mg カプセルに充填する (125 mgの本発明に係る活性化合物／カプセル剤)。
【０５９３】
製剤３−液体
式（Ｉ）の化合物 (1250 mg)、スクロース (1.75 g)及びキサンタンガム (4 mg)をブレンドし、No. 10メッシュU.S.シーブを通して通過させ、その後、水中の微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89, 50 mg)の事前に調製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム (10 mg)、香料及び着色剤を水で希釈し、攪拌しながら添加する。その後、十分な水を添加して、合計体積を5 mLとする。
【０５９４】
製剤４−錠剤
式（Ｉ）の化合物を約1:2 の質量比で乾燥ゼラチンバインダーとともに乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸を潤滑剤として添加する。混合物を打錠機にて450〜900 mgの錠剤 (150〜300 mgの本発明に係る活性化合物)に加工する。
【０５９５】
製剤５−注入剤
式（Ｉ）の化合物を緩衝化無菌化塩水の注入可能な水性媒体中に溶解させ、約5 mg/MLの濃度とする。