(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化８８】
0005753627.tif 000096
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒであり、ここで、Ｒは、水素又はハロゲンであり；
Ｇは、Ｎ又はＣＨであり；
但し、Ｇ又はＸの最大１つは、窒素であることができ；
Ｒ１は、ハロゲンにより場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素又はＣ１−４−アルキルであるか；
又はＲ６及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６−シクロアルキル環を形成することもでき（ｍが、０であり、そして、ｎが、１又は２である場合）；
Ｒ５は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；但し、ｎ及びｍは、同時に０ではない］
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の式ＩＡ：
【化８９】
0005753627.tif 000097
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンにより場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素又はＣ１−４−アルキルであるか；
又はＲ６及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６−シクロアルキル環を形成することもでき；
Ｒ５は、水素又はＣ１−４−アルキルである］
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項３】
以下の化合物である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式ＩＡの化合物：
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−３−（５−（ピリジン−３−イルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（３−クロロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−メトキシ−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−１，３，５，５−テトラメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）又は（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）又は（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）又は（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
（３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３ＳＲ，６ＳＲ，７ＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン、又は（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３ＳＲ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（ＲＳ）−３−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン
（Ｓ）又は（Ｒ）−３−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン、又は
（Ｒ）又は（Ｓ）−３−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン。
【請求項４】
請求項１に記載の式ＩＢ：
【化９０】
0005753627.tif 000098
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒであり、ここで、Ｒは、ハロゲンであり；
Ｒ１は、ハロゲンにより場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素又はＣ１−４−アルキルであるか；
又はＲ６及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６−シクロアルキル環を形成することもでき；
Ｒ５は、水素又はＣ１−４−アルキルである］
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項５】
以下の化合物である、請求項１又は４のいずれか一項に記載の式ＩＢの化合物：
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−３−（５−（フェニルエチニル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン、又は
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン。
【請求項６】
請求項１に記載の式ＩＣ：
【化９１】
0005753627.tif 000099
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンにより場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素又はＣ１−４−アルキルであるか；
又はＲ６及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６−シクロアルキル環を形成することもでき；
Ｒ５は、水素又はＣ１−４−アルキルである］
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項７】
以下の化合物である、請求項１又は６のいずれか一項に記載の式ＩＣの化合物：
（ＲＳ）−３−（６−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン、又は
（ＲＳ）−３−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン。
【請求項８】
請求項１に記載の式ＩＤ：
【化９２】
0005753627.tif 000100
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンにより場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素又はＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−４−アルキルであり；
ｎは、１又は２である］
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項９】
以下の化合物である、請求項１又は８のいずれか一項に記載の式ＩＤの化合物：
（ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン
（ＲＳ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼパン−２−オン
（ＲＳ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−アゼパン−２−オン
（ＲＳ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−アゼパン−２−オン
（Ｓ又はＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼパン−２−オン、又は
（Ｒ又はＳ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼパン−２−オン。
【請求項１０】
請求項１に記載の式ＩＥ：
【化９３】
0005753627.tif 000101
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンにより場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素又はＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−４−アルキルである］
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項１１】
以下の化合物である、請求項１又は１０のいずれか一項に記載の式ＩＥの化合物：
（ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン、又は
（ＲＳ）−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製プロセスであって、
ａ）  式：
【化９４】
0005753627.tif 000102
（式中、Ｘ１は、ハロゲンである）
で表される化合物を、式：
【化９５】
0005753627.tif 000103
で表される化合物と反応させて、式：
【化９６】
0005753627.tif 000104
（式中、定義は、請求項１に記載のとおりである）
で表される化合物にすることを含む、プロセス。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製プロセスであって、
ｂ）  式：
【化９７】
0005753627.tif 000105
（式中、Ｘ１は、ハロゲンである）
で表される化合物を、式：
【化９８】
0005753627.tif 000106
で表される化合物と反応させて、式：
【化９９】
0005753627.tif 000107
（式中、定義は、請求項１に記載のとおりである）
で表される化合物を形成することを含む、プロセス。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載のプロセスにより式Ｉの化合物を得ることと、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩の調製プロセス。
【請求項１５】
請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法により調製した、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物及び治療活性担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
統合失調症又は認知症の処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
統合失調症又は認知症の処置のための薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
統合失調症又は認知症の処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
統合失調症又は認知症の処置のための医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005753627.tif 000002
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒであり、ここで、Ｒは、水素又はハロゲンであり；
Ｇは、Ｎ又はＣＨであり；
但し、Ｇ又はＸの最大１つは、窒素であることができ；
Ｒ１は、ハロゲンにより場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；
又はＲ６及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６−シクロアルキル環を形成することもでき（ｍが、０であり、そして、ｎが、１又は２である場合）；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；但し、ｎ及びｍは、同時に０ではない］
で表されるエチニル誘導体、あるいはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体に関する。
【０００２】
ここで驚くべきことに、一般式Ｉで示される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であるということが見出された。
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンより放出される神経伝達物質の神経性受容体との相互作用によって起こる。
脳において、グルタミン酸は、主要な興奮性神経伝達物質であり、種々の中枢神経系（ＣＮＳ）機能において、独特な役割を演じる。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、二つの主要なグループに分類されている。第１の主要グループ（すなわち、イオンチャンネル型受容体）は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループに属し、さらにＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
現在のところ、このようなｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが知られており、このうち幾つかには、サブタイプさえある。それらの配列相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性に従って、これら８つの受容体は、３つのサブグループに再分割することができ：
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、グループＩＩに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、グループＩＩＩに属する。
第１グループに属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性神経障害（例えば、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損）ならびに慢性及び急性痛の治療又は予防のために使用され得る。
これと関連したその他の処置可能な適応症は、バイパス術又は移植により引き起こされた脳機能不全（restricted brain function）、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされた低酸素、心停止、及び低血糖である。さらなる処置可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズにより引き起こされた認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬物により引き起こされたパーキンソニズム、ならびにグルタミン酸欠乏機能につながる病状、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア及びうつ病などである。
完全又は部分的にｍＧｌｕＲ５によって介在される障害は、例えば、神経系の急性、外傷性及び慢性変性過程（例えば、アルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症）、精神疾患（例えば、統合失調症及び不安症）、うつ病、疼痛及び薬物依存である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。
選択的モジュレーターを開発するための新しい手段は、高度に保存されたオルソステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって受容体を調節する、アロステリック機構を通じて作用する化合物を同定することである。最近になって、ｍＧｌｕＲ５の陽性アロステリックモジュレーターが、この魅力的な代替手段を提供する新規な薬学的実体として出現した。陽性アロステリックモジュレーターは、例えば、ＷＯ２００８／１５１１８４、ＷＯ２００６／０４８７７１、ＷＯ２００６／１２９１９９及びＷＯ２００５／０４４７９７に、そしてMolecular Pharmacology, 40, 333 - 336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005に記載されている。
【０００３】
陽性アロステリックモジュレーターは、それら自身によって受容体を直接活性化しないが、アゴニストによって刺激される反応を著しく増強し、効力及び最大有効性を増す、化合物である。これらの化合物の結合は、その細胞外Ｎ末端結合部位での、グルタミン酸部位アゴニストの親和性を増す。このように、陽性アロステリックモジュレーターは、適切な生理的受容体活性化を高めるために魅力的な機構である。ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的陽性アロステリックモジュレーターの不足がある。従来のｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターは、典型的には、満足のいく水溶解性を欠き、そして経口バイオアベイラビリティーの不良を示す。したがって、これらの欠乏を克服し、かつｍＧｌｕＲ５受容体の選択的陽性アロステリックモジュレーターを効果的に提供する、化合物の必要性が依然としてある。
【０００４】
式Ｉで示される化合物は、有益な治療特性を有することにより識別される。それらは、ｍＧｌｕＲ５受容体の陽性アロステリックモジュレーターに関連する障害の治療又は予防において使用され得る。
【０００５】
陽性アロステリックモジュレーターである化合物の最も好ましい適応症は、統合失調症及び認知（症）である。
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な物質としてのそれらの化合物、それらの製造プロセス、ならびにｍＧｌｕＲ５受容体の陽性アロステリックモジュレーターに関連する障害、例えば、統合失調症、結節性硬化症及び認知（症）の治療又は予防における使用及び式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００７】
本明細書で使用される一般的用語の下記の定義は、問題になっている用語が単独で現れるか、又は組み合わせで現れるかにかかわらず、適用される。
【０００８】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を含む、飽和、すなわち脂肪族炭化水素基を示す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。
【０００９】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’が、先に定義したとおりの低級アルキルである、基−Ｏ−Ｒ’を示す。
【００１０】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロル、ブロモ又はヨードを示す。
【００１１】
用語「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００１２】
本発明の一実施態様は、式ＩＡ：
【化２】
0005753627.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンにより場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；
又はＲ６及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６−シクロアルキル環を形成することもでき；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルである］
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体である。
【００１３】
この群の化合物の例は、以下の化合物である：
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−３−（５−（ピリジン−３−イルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（３−クロロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−メトキシ−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−１，３，５，５−テトラメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）又は（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）又は（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）又は（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
（３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３ＳＲ，６ＳＲ，７ＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン及び（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３ＳＲ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（ＲＳ）−３−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン
（Ｓ）又は（Ｒ）−３−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン、又は
（Ｒ）又は（Ｓ）−３−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン。
【００１４】
本発明の一実施態様は、式ＩＢ：
【化３】
0005753627.tif 000004
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒであり、ここで、Ｒは、ハロゲンであり；
Ｒ１は、ハロゲンにより場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；
又はＲ６及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６−シクロアルキル環を形成することもでき；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルである］
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体である。
【００１５】
この群の化合物の例は、以下の化合物である：
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−３−（５−（フェニルエチニル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン、又は
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン。
【００１６】
本発明の一実施態様は、式ＩＣ：
【化４】
0005753627.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンにより場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか；
又はＲ６及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６−シクロアルキル環を形成することもでき；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルである］
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体である。
【００１７】
この群の化合物の例は、以下の化合物である：
（ＲＳ）−３−（６−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン、又は
（ＲＳ）−３−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン。
【００１８】
本発明の一実施態様は、式ＩＤ：
【化５】
0005753627.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンにより場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１又は２である］
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体である。
【００１９】
この群の化合物の例は、以下の化合物である：
（ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン
（ＲＳ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼパン−２−オン
（ＲＳ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−アゼパン−２−オン
（ＲＳ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−アゼパン−２−オン
（Ｓ又はＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼパン−２−オン、又は
（Ｒ又はＳ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼパン−２−オン。
【００２０】
本発明の一実施態様は、式ＩＥ：
【化６】
0005753627.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンにより場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はＣ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素又は低級アルキルである］
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体である。
【００２１】
この群の化合物の例は、以下の化合物である：
（ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン、又は
（ＲＳ）−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン。
【００２２】
本発明のさらなる実施態様は、式：
【化７】
0005753627.tif 000008
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒであり、ここで、Ｒは、水素、メチル又はハロゲンであり；
Ｇ及びＡは、独立して、Ｎ又はＣＨであり；
但し、Ｇ、Ａ又はＸの最大１つは、窒素であることができ；
Ｑは、Ｏ、Ｎ−Ｒ９又は−ＣＲ６Ｒ６’−であり；
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又はＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ６’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はＣＨ２−低級アルコキシであるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６−シクロアルキル環を形成することもでき；
Ｒ５は、水素、低級アルキルであるか、又はＲ４と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成することもでき；
Ｒ７、Ｒ８は、独立して、水素、低級アルキルであるか、又はＲ７は、Ｒ８と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１である］
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体である。
【００２３】
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、連続型又は収束型反応経路で実施され得る。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１に示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要とされる技能は、当業者に公知である。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物は、下記で示される方法によって、実施例で示される方法によって、又は類似の方法によって、製造され得る。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程シーケンスは、自由に変えることができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは下記に示される方法と類似の方法によって、本明細書もしくは実施例で引用された参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって、調製され得るかのいずれかである。
【００２５】
本発明の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野で公知の方法、例えば、後述するプロセスバリアント（変形型）であって、
ａ）  式：
【化８】
0005753627.tif 000009
（式中、Ｘ１は、ハロゲンである）
で表される化合物を、式：
【化９】
0005753627.tif 000010
で表される化合物と反応させて、式：
【化１０】
0005753627.tif 000011
（式中、定義は、上述したとおりである）
で表される化合物にするか、又は
ｂ）  式：
【化１１】
0005753627.tif 000012
（式中、Ｘ１は、ハロゲンである）
で表される化合物を、式：
【化１２】
0005753627.tif 000013
で表される化合物と反応させて、式：
【化１３】
0005753627.tif 000014
（式中、定義は、上述したとおりである）
で表される化合物を形成するか、又は、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む、プロセスにより調製することもできる。
【００２６】
式Ｉの化合物の調製は、スキーム１〜４及び実施例１〜４６においてさらに詳細に記載する。
【００２７】
【化１４】
0005753627.tif 000015
【００２８】
式Ｉのアセチレン化合物は、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強塩基の存在下で、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はＴＨＦのような不活性溶媒中；あるいはナトリウムアルコキシドの存在下で、溶媒として対応するアルコール中、パラ−ジハロ二置換複素環誘導体１と適切に置換された環状アミド２を反応させて、対応する３−ヘテロアリールラクタム誘導体３を形成することにより得ることができる。ラクタム３と適切に置換されたアリールアセチレン４のSonogashiraカップリングによって、一般式Ｉの所望のエチニル化合物を生成した（スキーム１）。
【００２９】
【化１５】
0005753627.tif 000016
【００３０】
式Ｉのアセチレン化合物は、例えば、Ｒ２がＣＯＯ−ベンジル又はＣＯＯ−低級アルキルの場合、例えば、メタノール又はエタノールなどの溶媒中の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液を使用してエステル基を加水分解し、続いて、形成した酸を脱炭酸して、一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は、水素である）を生成することにより得ることができる（スキーム２）。
【００３１】
【化１６】
0005753627.tif 000017
【００３２】
また、後者の手順を使用することにより、式３の化合物（式中、Ｒ２は、エステルである）を修飾して、式３の化合物（式中、Ｒ２は、水素である）を形成することができる。ラクタム３と適切に置換されたアリールアセチレン４のSonogashiraカップリングによって、一般式Ｉの所望のエチニル化合物（式中、Ｒ２は、水素である）を生成した（スキーム３）。
【００３３】
【化１７】
0005753627.tif 000018
【００３４】
式Ｉは、また、特定の場合において修飾することができ、例えば、スキーム１〜３に記載の手順と同様の手順を用いて、最初にSonogashiraカップリングを行って、適切に置換されたアリール−又はヘテロアリール−エチニル誘導体５を形成し、続いて、式２のラクタムと反応させることができる（スキーム４）。
【００３５】
生物学的アッセイ及びデータ：
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトされたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞系を生成した；ｍＧｌｕ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いた作業のために、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニストの対ＰＡＭ活性の鑑別を可能にした。細胞を、標準プロトコル（Freshney, 2000）に従って、１mM グルタミン、１０％（v/v）加熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg／mL ハイグロマイシン及び１５μg／mL ブラストサイジンを補充した高グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地中で培養した（全ての細胞培養試薬及び抗生物質はInvitrogen, Basel, Switzerlandより）。
【００３６】
実験の約２４時間前、５×１０４細胞／ウェルを、ポリ−Ｄ−リシン被覆した黒色／透明底部の９６ウェルプレートに播種した。細胞に、３７℃で１時間、添加液（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Ｆｌｕｏ−４ＡＭを添加し、そして添加液で５回洗浄した。
【００３７】
細胞を、Functional Drug Screening System 7000（Hamamatsu, Paris, France）内に移し、そして試験化合物の１１回の半対数段階希釈液を３７℃で加え、そして細胞を、蛍光のオンライン記録と共に１０〜３０分間インキュベートした。この予備インキュベーション工程に続いて、蛍光のオンライン記録と共に、アゴニストＬ−グルタミン酸塩を、ＥＣ２０（典型的には約８０μM）に対応する濃度で細胞に加えた；細胞の応答性における日毎の変動を説明するために、グルタミン酸塩のＥＣ２０を、グルタミン酸塩の完全用量反応曲線の記録によって、各実験の直前に決定した。
【００３８】
応答を、蛍光におけるピーク増加−基底（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩の添加なしの蛍光）として測定し、Ｌ−グルタミン酸塩の飽和濃度で得た最大刺激効果に対して標準化した。グラフを、Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当て嵌めプログラム、XLfitを使用して、最大刺激％でプロットした。使用した単一部位競合分析方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であった［式中、ｙは、最大刺激効果％であり、Ａは、最小のｙであり、Ｂは、最大のｙであり、Ｃは、ＥＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そしてＤは、曲線の傾斜である（ヒル係数）］。これらの曲線から、ＥＣ５０（半最大刺激が得られた濃度）、ヒル係数ならびにＬ−グルタミン酸塩の飽和濃度で得た最大刺激効果の％における最大応答を計算した。
【００３９】
ＰＡＭ試験化合物を用いた予備インキュベーションの間（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩のＥＣ２０濃度の適用前）に得られた陽性シグナルは、アゴニスト活性を示し、そのようなシグナルの非存在は、アゴニスト活性の欠如を証明していた。ＥＣ２０濃度のＬ−グルタミン酸塩の添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を示した。
【００４０】
下記表に、調製した化合物１〜４６と対応する結果（ＥＣ５０、nM）を示す。
【００４１】
【表１】
0005753627.tif 000019
0005753627.tif 000020
0005753627.tif 000021
0005753627.tif 000022
0005753627.tif 000023
0005753627.tif 000024
0005753627.tif 000025
【００４２】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも実施することができる。
【００４３】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００４４】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【００４５】
前述のように、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している薬剤も、本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１種以上のその他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような薬剤の製造方法も、本発明の目的である。
【００４６】
さらに前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【００４７】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、前述の全ての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日投与量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
【００４８】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造する。
mg/錠剤
活性成分                                          １００
粉末乳糖                                            ９５
白色トウモロコシデンプン                            ３５
ポリビニルピロリドン                                  ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム塩                １０
ステアリン酸マグネシウム                              ２
錠剤重量                                          ２５０
【００４９】
実施例１
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
【化１８】
0005753627.tif 000026
工程１：  （ＲＳ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン
【化１９】
0005753627.tif 000027
乾燥トルエン６ml中の２−フルオロ−５−ヨードピリジン（２６０mg、１．１７mmol）及び１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（１４８mg、１．１７mmol）の溶液をアルゴンでパージし、−４℃に冷却した。温度を０℃未満に維持しながら、トルエン中の１Ｍナトリウムヘキサメチルジシリルアミド（ＮａＨＭＤＳ）溶液（２．３３ml、２．３３mmol）を滴下した。赤色の溶液を０℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液５mlを加えることによってクエンチした。酢酸エチル／水で抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し；残渣（４００mg）を酢酸エチルに溶かし、シリカゲル５ｇに吸着させ、これを２０ｇプレパックフラッシュクロマトグラフィーカラムに装填した。ヘプタン中０％〜７５％酢酸エチルの勾配で溶離した後、所望の生成物を含有するフラクションを回収して、標記化合物１４５mg（３８％）を黄色の粘性油状物、MS: m/e = 331.0 (M+H+)として得た。
【００５０】
工程２：  （ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
ＴＨＦ４ml中の（ＲＳ）−３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（１４０mg、０．４２mmol）、エチニルベンゼン（６５．０mg、６９．９μl、０．６４mmol）、トリエチルアミン（１２９mg、１７７μl、１．２７mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７．９mg、２５．４μmol）及びトリフェニルホスフィン（３．３４mg、１２．７μmol）の溶液をアルゴンでパージした。次に、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４２mg、１２．７μmol）を加え、反応物を６０℃で３時間加熱した。酢酸エチル／水で抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し；残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカゲル３ｇに吸着させ、これを２０ｇプレパックフラッシュクロマトグラフィーカラムに装填した。ヘプタン中０％〜６５％酢酸エチルの勾配で溶離した後、所望の生成物を含有するフラクションを回収して、標記化合物１０３mg（７２％）を非晶質の黄色の固体、MS: m/e = 305.2 (M+H+)として得た。
【００５１】
実施例２
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−３−（５−（ピリジン−３−イルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
【化２０】
0005753627.tif 000028
（ＲＳ）−３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（実施例１、工程１）及び３−エチニル−ピリジンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を非晶質の黄色の固体、MS: m/e = 306.2 (M+H+)として得た。
【００５２】
実施例３
（ＲＳ）−３−（５−（（３−クロロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
【化２１】
0005753627.tif 000029
（ＲＳ）−３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（実施例１、工程１）及び３−エチニル−３−クロロ−ベンゼンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を黄色の粘性油状物、MS: m/e = 339.1, 341.1 (M+H+)として得た。
【００５３】
実施例４
（ＲＳ）−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
【化２２】
0005753627.tif 000030
（ＲＳ）−３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（実施例１、工程１）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を黄色の粘性油状物、MS: m/e = 323.3 (M+H+)として得た。
【００５４】
実施例５
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−３−（５−（フェニルエチニル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル
【化２３】
0005753627.tif 000031
工程１：  （ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化２４】
0005753627.tif 000032
火炎乾燥した５０mlの三口フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、５，５−ジメチルピロリジン−２−オン１．２７ｇ（１０．０mmol）を乾燥ＴＨＦ １０mlに溶解した。−７５℃に冷却した後、温度を−７３℃未満に維持しながら、ＴＨＦ中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（１０．５ml、１０．５mmol）を滴下した。溶液を−７５℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ ５ml中の炭酸ジベンジル（２．７２ｇ、１１．０mmol）の溶液を−７５℃で滴下し、室温まで放温して、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液５mlを加えることによって反応物をクエンチした。酢酸エチル／水で抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し；残渣を５０ｇプレパックフラッシュクロマトグラフィーカラムに装填した。ヘプタン中１０％〜７０％酢酸エチルの勾配で溶離した後、所望の生成物を含有するフラクションを回収して、標記化合物１．０７ｇ（４１％）を明黄色の油状物、MS: m/e = 262.2 (M+H+)として得た。
【００５５】
工程２：  （ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−３−（５−（フェニルエチニル）ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル
乾燥ＤＭＦ ４ml中の（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸ベンジル（２０６mg、７８７μmol）の溶液をアルゴンでパージし、０℃に冷却した。次に、水素化ナトリウムの６０％懸濁物（３１．５mg、０．７９mmol）を加え、混合物を室温で４０分間撹拌し、それによって、白色の懸濁液が生じた。次に、２−クロロ−５−（フェニルエチニル）ピリミジン（CAS:[1051388-40-9]）（１３０mg、６０６μmol）を加え、混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム溶液１mlを加えることによってクエンチした。酢酸エチル／水で抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し；残渣（４４０mg、黄色の油状物）を酢酸エチルに溶かし、シリカゲル３ｇに吸着させ、２０ｇプレパックフラッシュクロマトグラフィーカラムに装填した。ヘプタン中１０％〜６０％酢酸エチルの勾配で溶離した後、所望の生成物を含有するフラクションを回収して、標記化合物２１２mg（８０％）を明黄色のロウ状固体、MS: m/e = 440.3 (M+H+)として得た。
【００５６】
実施例６
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
【化２５】
0005753627.tif 000033
エタノール３ml中の（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−３−（５−（フェニルエチニル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸ベンジル（実施例５、工程２）（２０５mg、０．４７μmol）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９３３μl、０．９４mmol）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨを中性にし、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣（１６５mg、黄色の油状物）を２０ｇプレパックフラッシュクロマトグラフィーカラムに装填した。ヘプタン中１５％〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離した後、所望の生成物を含有するフラクションを回収して、標記化合物９４mg（６６％）を明黄色の結晶性固体、MS: m/e = 306.2 (M+H+)として得た。
【００５７】
実施例７
（ＲＳ）−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
【化２６】
0005753627.tif 000034
工程１：  （ＲＳ）−３−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化２７】
0005753627.tif 000035
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸ベンジル（実施例５、工程１）及び５−ブロモ−２−クロロピリミジンから、実施例５、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を無色の粘性油状物、MS: m/e = 420.1, 418.2 (M+H+)として得た。
【００５８】
工程２：  （ＲＳ）−３−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン
【化２８】
0005753627.tif 000036
（ＲＳ）−３−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから、実施例６に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を白色の結晶性固体、MS: m/e = 284.0、286.0 (M+H+)として得た。
【００５９】
工程３：  （ＲＳ）−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を白色の結晶性固体、MS: m/e = 324.2 (M+H+)として得た。
【００６０】
実施例８
（ＲＳ）−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
【化２９】
0005753627.tif 000037
工程１：  ２−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン
【化３０】
0005753627.tif 000038
ＴＨＦ７ml中の２−クロロ−５−ヨードピリミジン（６００mg、２．５mmol）、１−エチニル−４−フルオロベンゼン（３３０mg、２．７５mmol）、トリエチルアミン（５５６mg、７６１μl、５．４９mmol）及びビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７５mg、２５０μmol）の溶液をアルゴンでパージした。次に、ヨウ化銅（Ｉ）（２３．８mg、１２５μmol）を加え、反応物を室温で２時間加熱した。暗色の溶液を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカゲル３ｇに吸着させ、これを５０ｇプレパックフラッシュクロマトグラフィーカラムに装填した。ヘプタン中０％〜２０％酢酸エチルの勾配で溶離した後、所望の生成物を含有するフラクションを回収して、標記化合物５０５mg（８７％）を明黄色の結晶性固体、MS: m/e = 233.1, 235.1 (M+H+)として得た。
【００６１】
工程２：  ３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化３１】
0005753627.tif 000039
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（実施例５、工程１）及び２−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジンから、実施例５、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色の粘性油状物、MS: m/e = 458.3 (M+H+)として得た。
【００６２】
工程３：  （ＲＳ）−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから、実施例６に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を白色のロウ状固体、MS: m/e = 324.2 (M+H+)として得た。
【００６３】
実施例９
（ＲＳ）−３−（６−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
【化３２】
0005753627.tif 000040
工程１：  ３−クロロ−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン
【化３３】
0005753627.tif 000041
３−クロロ−６−ヨードピリダジン及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから、実施例８、工程１に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色の結晶性固体、MS: m/e = 233.1、235.0 (M+H+)として得た。
【００６４】
工程２：  （ＲＳ）−３−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化３４】
0005753627.tif 000042
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（実施例５、工程１）及び３−クロロ−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジンから、実施例５、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を黄色のガム状物、MS: m/e = 458.3 (M+H+)として得た。
【００６５】
工程３：  （ＲＳ）−３−（６−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−［６−（３−フルオロ−フェニル−エチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから、実施例６に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を無色の粘性油状物、MS: m/e = 324.2 (M+H+)として得た。
【００６６】
実施例１０
（ＲＳ）−３−（６−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
【化３５】
0005753627.tif 000043
工程１：  ３−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン
【化３６】
0005753627.tif 000044
３−クロロ−６−ヨードピリダジン及び１−エチニル−４−フルオロベンゼンから、実施例８、工程１に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色の結晶性固体、MS: m/e = 233.1, 235.1 (M+H+)として得た。
【００６７】
工程２：  （ＲＳ）−３−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化３７】
0005753627.tif 000045
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（実施例５、工程１）及び３−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジンから、実施例５、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を黄色の粘性油状物、MS: m/e = 458.3 (M+H+)として得た。
【００６８】
工程３：  （ＲＳ）−３−（６−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリダジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−［６−（４−フルオロ−フェニル−エチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから、実施例６に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を無色の粘性油状物、MS: m/e = 324.2 (M+H+)として得た。
【００６９】
実施例１１
（ＲＳ）−３−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
【化３８】
0005753627.tif 000046
工程１：  ３−クロロ−６−（フェニルエチニル）−ピリダジン
【化３９】
0005753627.tif 000047
３−クロロ−６−ヨードピリダジン及び１−エチニル−ベンゼンから、実施例８、工程１に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色の結晶性固体、MS: m/e = 215.2, 217.2 (M+H+)として得た。
【００７０】
工程２：  （ＲＳ）−３−［６−（フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化４０】
0005753627.tif 000048
（ＲＳ）−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（実施例５、工程１）及び３−クロロ−６−（フェニルエチニル）−ピリダジンから、実施例５、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色の油状物、MS: m/e = 440.2 (M+H+)として得た。
【００７１】
工程３：  （ＲＳ）−３−（６−（フェニルエチニル）ピリダジン−３−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
（ＲＳ）−３−［６−（フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから、実施例６に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を黄色のロウ状固体、MS: m/e = 306.3 (M+H+)として得た。
【００７２】
実施例１２
（ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
【化４１】
0005753627.tif 000049
工程１：  ６，６−ジメチル−ピペリジン−２−オンと３，３−ジメチル−ピペリジン−２−オンの３：１混合物：
【化４２】
0005753627.tif 000050
２，２−ジメチルシクロペンタノン９．９７ｇ（８８．９mmol）に、撹拌しながら９８％ギ酸７０mlを加えた。この透明な溶液に、氷浴を使用して１５〜２０℃の温度に維持しながら、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸１５．１ｇ（１３３mmol）を少しずつ加えた。５分間撹拌した後、白色の懸濁液は透明な溶液になった。次に、混合物を４時間還流し（１００℃）、一晩放冷した。得られた黄色の溶液を真空下で濃縮した。明橙色の樹脂性残渣を水３０ml、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液４０ml及びクロロホルム１００mlに溶かし、完全に溶解するまで激しく撹拌した。２５％ ＮａＯＨ溶液を加えることにより水相のｐＨを８に調整した。有機相を分離した。水相をクロロホルム３０mlで５回抽出した。合わせた有機相を水１０mlで洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮して、９．９ｇの明橙色の半固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール  ９：１）により精製した。２つの異性体を含有するフラクションを回収して白色の固体４．７２ｇ（４１．８％）を得て、これを直接次の工程に使用した。
【００７３】
工程２：  １，６，６−トリメチル−ピペリジン−２−オン
【化４３】
0005753627.tif 000051
ＴＨＦ ６０ml中の３，３−ジメチルピペリジン−２−オンと６，６−ジメチルピペリジン−２−オンの３：１混合物（４．７２ｇ、３７．１mmol）の溶液に、６０％水素化ナトリウム懸濁物（１．９３ｇ、４８．２mmol）を加えた。灰色の反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（３．０２ml、４８．２mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル／水でワークアップした。橙色の油状物で７０ｇプレパックシリカカラムクロマトグラフィーを行った。ヘプタン中５０％〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離した後、所望の生成物を含有するフラクションを回収して、標記化合物２．４６ｇ（４７％）を明黄色の固体として得て；そして、異性体の１，３，３−トリメチル−ピペリジン−２−オン０．９１ｇ（１７％）を黄色の油状物として得た。
【００７４】
工程３：  （ＲＳ）−５−ヨード−１’，６’，６’−トリメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン
【化４４】
0005753627.tif 000052
１，６，６−トリメチル−ピペリジン−２−オン及び２−フルオロ−５−ヨードピリジンから、実施例１、工程１に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を無色の粘性油状物、MS: m/e = 345.1 (M+H+)として得た。
【００７５】
工程４：  （ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
（ＲＳ）−５−ヨード−１’，６’，６’−トリメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン及び３−エチニル−ピリジンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色の粘性油状物、MS: m/e = 319.2 (M+H+)として得た。
【００７６】
実施例１３
（ＲＳ）−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン
【化４５】
0005753627.tif 000053
（ＲＳ）−５−ヨード−１’，６’，６’−トリメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色の粘性油状物、MS: m/e = 337.2 (M+H+)として得た。
【００７７】
実施例１４
（ＲＳ）−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン
【化４６】
0005753627.tif 000054
（ＲＳ）−５−ヨード−１’，６’，６’−トリメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−２’−オン及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色のロウ状固体、MS: m/e = 337.2 (M+H+)として得た。
【００７８】
実施例１５
（ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
【化４７】
0005753627.tif 000055
工程１：  （ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化４８】
0005753627.tif 000056
１，６，６−トリメチル−ピペリジン−２−オン及び炭酸ジベンジルから、実施例５、工程１に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
【００７９】
工程２：  （ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−２−オキソ−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化４９】
0005753627.tif 000057
（ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル及び２−クロロ−５−（フェニルエチニル）ピリミジン（CAS: [1051388-40-9]）から、実施例５、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【００８０】
工程３：  （ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
（ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−２−オキソ−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから、実施例６に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色の固体、MS: m/e = 320.2 (M+H+)として得た。
【００８１】
実施例１６
（ＲＳ）−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン
【化５０】
0005753627.tif 000058
工程１：  （ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−２−オキソ−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化５１】
0005753627.tif 000059
（ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル及び２−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン（実施例８、工程１）から、実施例５、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を橙色の油状物として得た。
【００８２】
工程２：  （ＲＳ）−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン
（ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−２−オキソ−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから、実施例６に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物をオフホワイトの固体、MS: m/e = 338.2 (M+H+)として得た。
【００８３】
実施例１７
（ＲＳ）−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン
【化５２】
0005753627.tif 000060
工程１：  ２−クロロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン
【化５３】
0005753627.tif 000061
２−クロロ−５−ヨードピリミジン及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから、実施例８、工程１に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を黄色の固体、MS: m/e = 233.0, 234.9 (M+H+)として得た。
【００８４】
工程２：  （ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−２−オキソ−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
【化５４】
0005753627.tif 000062
（ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル及び２−クロロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン（実施例８、工程１）から、実施例５、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【００８５】
工程３：  （ＲＳ）−３−（５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）ピリミジン−２−イル）−１，６，６−トリメチルピペリジン−２−オン
（ＲＳ）−１，６，６−トリメチル−２−オキソ−３−（５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルから、実施例６に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明褐色の固体、MS: m/e = 338.2 (M+H+)として得た。
【００８６】
実施例１８
（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
【化５５】
0005753627.tif 000063
実施例１の合成の副生成物として、標記化合物を明褐色の油状物、MS: m/e = 321.2 (M+H+)として得た。
【００８７】
実施例１９
（ＲＳ）−３−メトキシ−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
【化５６】
0005753627.tif 000064
（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１，５，５−トリメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（実施例１８）及びヨードメタンから、実施例１２、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色の油状物、MS: m/e = 335.2 (M+H+)として得た。
【００８８】
実施例２０
（ＲＳ）−１，３，５，５−テトラメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
【化５７】
0005753627.tif 000065
工程１：  （ＲＳ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１，３，５，５−テトラメチル−ピロリジン−２−オン
【化５８】
0005753627.tif 000066
（ＲＳ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（実施例１、工程１）及びヨードメタンから、実施例１２、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を白色の固体、MS: m/e = 345.0 (M+H+)として得た。
【００８９】
工程２：  （ＲＳ）−１，３，５，５−テトラメチル−３−（５−（フェニルエチニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
【化５９】
0005753627.tif 000067
（ＲＳ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１，３，５，５−テトラメチル−ピロリジン−２−オン（実施例２０、工程１）及びフェニルアセチレンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明褐色の油状物、MS: m/e = 319.1 (M+H+)として得た。
【００９０】
実施例２１
（ＲＳ）−３−（３−フルオロ−５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
【化６０】
0005753627.tif 000068
工程１：  （ＲＳ）−３−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン
【化６１】
0005753627.tif 000069
２，３−ジフルオロ−５−ヨードピリジン及び１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンから、実施例１、工程１に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明褐色の固体、MS: m/e = 349.0 (M+H+)として得た。
【００９１】
工程２：  （ＲＳ）−３−（３−フルオロ−５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）ピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン
【化６２】
0005753627.tif 000070
（ＲＳ）−３−（３−フルオロ−５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（実施例２１、工程１）及び１−エチニル−３−フルオロベンゼンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明褐色の油状物、MS: m/e = 319.1 (M+H+)として得た。
【００９２】
実施例２２
（ＲＳ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼパン−２−オン
【化６３】
0005753627.tif 000071
工程１：  （ＲＳ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼパン−２−オン
【化６４】
0005753627.tif 000072
２−フルオロ−５−ヨードピリジン及び１−メチル−アゼパン−２−オンから、実施例１、工程１に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色の固体、MS: m/e = 331.0 (M+H+)として得た。
【００９３】
工程２：  （ＲＳ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼパン−２−オン
【化６５】
0005753627.tif 000073
（ＲＳ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼパン−２−オン（実施例２２、工程１）及びフェニルアセチレンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を橙色の固体、MS: m/e = 305.1 (M+H+)として得た。
【００９４】
実施例２３
（ＲＳ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−アゼパン−２−オン
【化６６】
0005753627.tif 000074
（ＲＳ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼパン−２−オン（実施例２２、工程１）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色の固体、MS: m/e = 323.1 (M+H+)として得た。
【００９５】
実施例２４
（ＲＳ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−アゼパン−２−オン
【化６７】
0005753627.tif 000075
（ＲＳ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−アゼパン−２−オン（実施例２２、工程１）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明褐色の固体、MS: m/e = 323.1 (M+H+)として得た。
【００９６】
実施例２５
（Ｓ又はＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼパン−２−オン
【化６８】
0005753627.tif 000076
キラルカラム（Reprosil Chiral NR  溶媒として、ヘプタン：エタノール  ６０：４０を用いる）を使用して、（ＲＳ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼパン−２−オン（実施例２２）を分離することにより、標記化合物（明黄色の油状物）、MS: m/e = 305.1 (M+H+)を調製した。
【００９７】
実施例２６
（Ｒ又はＳ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼパン−２−オン
【化６９】
0005753627.tif 000077
キラルカラム（Reprosil Chiral NR  溶媒として、ヘプタン：エタノール  ６０：４０を用いる）を使用して、（ＲＳ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アゼパン−２−オン（実施例２２）を分離することにより、標記化合物（明黄色の油状物）、MS: m/e = 305.1 (M+H+)を調製した。
【００９８】
実施例２７
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
【化７０】
0005753627.tif 000078
工程１：  （３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
【化７１】
0005753627.tif 000079
２−フルオロ−５−ヨードピリジン及びcis−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン（CAS 169688-72-6）から、実施例１、工程１に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を黄色の油状物、MS: m/e = 342.9 (M+H+)として得た。
【００９９】
工程２：  （３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
【化７２】
0005753627.tif 000080
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン（実施例２７、工程１）及びフェニルアセチレンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を褐色の油状物、MS: m/e = 317.1 (M+H+)として得た。
【０１００】
実施例２８
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）又は（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
【化７３】
0005753627.tif 000081
キラルカラム（Chiralpak AD  溶媒として、ヘプタン：イソプロパノール  ６０：４０を用いる）を使用して、（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン（実施例２７）を分離することにより、標記化合物（明黄色の油状物）、MS: m/e = 317.1 (M+H+)を調製した。
【０１０１】
実施例２９
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
【化７４】
0005753627.tif 000082
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン（実施例２７、工程１）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明褐色の油状物、MS: m/e = 335.1 (M+H+)として得た。
【０１０２】
実施例３０
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
【化７５】
0005753627.tif 000083
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン（実施例２７、工程１）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明褐色の油状物、MS: m/e = 335.1 (M+H+)として得た。
【０１０３】
実施例３１
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）又は（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
【化７６】
0005753627.tif 000084
キラルカラム（Reprosil Chiral NR  溶媒として、ヘプタン：エタノール  ６０：４０を用いる）を使用して、（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン（実施例３０）を分離することにより、標記化合物（明黄色の油状物）、MS: m/e = 335.1 (M+H+)を調製した。
【０１０４】
実施例３２
（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）又は（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
【化７７】
0005753627.tif 000085
キラルカラム（Reprosil Chiral NR  溶媒として、ヘプタン：エタノール  ６０：４０を用いる）を使用して、（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン（実施例３０）を分離することにより、標記化合物（明黄色の油状物）、MS: m/e = 335.1 (M+H+)を調製した。
【０１０５】
実施例３３
（３ＲＳ，３ａＳＲ，６ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン
【化７８】
0005753627.tif 000086
５，５−ジメチルピロリジン−２−オンの代わりにcis−１−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−オン（CAS 169688-72-6）から出発し、実施例５及び実施例６に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を白色の固体、MS: m/e = 318.1 (M+H+)として得た。
【０１０６】
実施例３４及び３５
（３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン及び（３ＳＲ，６ＳＲ，７ＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
【化７９】
0005753627.tif 000087
工程１：  （３ＲＳ，５ＳＲ，６ＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オンと（３ＳＲ，５ＳＲ，６ＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オンの７：１混合物
【化８０】
0005753627.tif 000088
２−フルオロ−５−ヨードピリジン及びラセミ体のcis−オクタヒドロ−１−メチル−２Ｈ−インドール−２−オン（CAS 116725-60-1）から、実施例１、工程１に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物の混合物を黄色の固体、MS: m/e = 357.1 (M+H+)として得た。
【０１０７】
工程２：  （３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン及び（３ＳＲ，６ＳＲ，７ＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オンと（３ＳＲ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オンの７：１混合物（実施例３４、工程１）及びフェニルアセチレンから、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物（３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（１４７mg、多量の異性体、エキソ付加体）を明褐色の固体、MS: m/e = 331.2 (M+H+)、そして、少量の異性体、（３ＳＲ，６ＳＲ，７ＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（２２mg）を褐色のガム状物、MS: m/e = 331.2 (M+H+)として得た。
【０１０８】
実施例３６及び３７
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン及び（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
【化８１】
0005753627.tif 000089
キラルカラム（Reprosil Chiral NR  溶媒として、ヘプタン：エタノール  ８０：２０を用いる）を使用して、ラセミ体の（３ＲＳ，３ａＳＲ，７ａＳＲ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（実施例３４）を分離することにより、（３Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（５６mg、無色のガム状物）、MS: m/e = 331.2 (M+H+)と（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−１−メチル−３−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（６２mg、明黄色のガム状物）、MS: m/e = 331.2 (M+H+)を調製した。
【０１０９】
実施例３８及び３９
（３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン及び（３ＳＲ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
【化８２】
0005753627.tif 000090
（３ＲＳ，３ａＳＲ，７ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オンと（３ＳＲ，３ａＳＲ，７ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オンの７：１混合物（実施例３４、工程１）及び３−フルオロフェニルアセチレンから、実施例３４及び３５、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物、（３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン（１８７mg、多量の異性体、エキソ付加体）を黄色の油状物、MS: m/e = 349.3 (M+H+)、そして、少量の異性体、（３ＳＲ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン（２５mg）を明褐色のガム状物、MS: m/e = 349.3 (M+H+)として得た。
【０１１０】
実施例４０及び４１
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン及び（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
【化８３】
0005753627.tif 000091
キラルカラム（Reprosil Chiral NR  溶媒として、ヘプタン：エタノール  ６０：４０を用いる）を使用して、ラセミ体の（３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン（実施例３８）を分離することにより、（３Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン（６６mg、無色のガム状物）、MS: m/e = 349.3 (M+H+)、（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン（６３mg、無色のガム状物）、MS: m/e = 349.3 (M+H+)を調製した。
【０１１１】
実施例４２及び４３
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン及び（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
【化８４】
0005753627.tif 000092
工程１：  （３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン
（３ＲＳ，３ａＳＲ，７ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オンと（３ＳＲ，３ａＳＲ，７ａＳＲ）−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−１−メチル−オクタヒドロ−インドール２−オンの７：１混合物（実施例３４、工程１）及び４−フルオロフェニルアセチレンから、実施例３４、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物であるラセミ体の（３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン（１８９mg、多量の異性体、エキソ付加体）を明褐色の油状物、MS: m/e = 349.3 (M+H+)として得た。少量の異性体は単離しなかった。
【０１１２】
キラルカラム（Reprosil Chiral NR  溶媒として、ヘプタン：エタノール  ６０：４０を用いる）を使用して、ラセミ体の（３ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン（実施例４２）を分離することにより、（３Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン（７８mg、明黄色のガム状物）、MS: m/e = 349.3 (M+H+)、（３Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−３−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１−メチル−オクタヒドロ−インドール−２−オン（７５mg、明黄色のガム状物）、MS: m/e = 349.3 (M+H+)を調製した。
【０１１３】
実施例４４
（ＲＳ）−３−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン
【化８５】
0005753627.tif 000093
（ＲＳ）−３−（５−ヨードピリジン−２−イル）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（実施例１、工程１）及び２−クロロ−４−エチニル−ピリジン（CAS 945717-09-9）から、実施例１、工程２に記載の化学と同様の化学を用いて、標記化合物を明黄色の油状物、MS: m/e = 340.3/342.4 (M+H+)として得た。
【０１１４】
実施例４５
（Ｓ）又は（Ｒ）−３−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン
【化８６】
0005753627.tif 000094
キラルカラム（Chiralpak AD  溶媒として、ヘプタン：イソプロパノール  ６０：４０を用いる）を使用して、（ＲＳ）−３−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（実施例４４）を分離することにより、標記化合物（黄色の固体）、MS: m/e = 340.4/342.4 (M+H+)を調製した。
【０１１５】
実施例４６
（Ｒ）又は（Ｓ）−３−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン
【化８７】
0005753627.tif 000095
キラルカラム（Chiralpak AD  溶媒として、ヘプタン：イソプロパノール  ６０：４０を用いる）を使用して、（ＲＳ）−３−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−１，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（実施例４４）を分離することにより、標記化合物（明黄色の固体）、MS: m/e = 340.4/342.4 (M+H+)］を調製した。