(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化６５】
0005721275.tif 000085
［式中、
Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；
Ｒ２は、アリールであり、該アリールは、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ３は、水素またはアルキルである］
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物：
【化６６】
0005721275.tif 000086
［式中、
Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているアリールであり；
Ｒ３は水素である］
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項３】
Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているフェニルであり；Ｒ３は水素である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物：
【化６７】
0005721275.tif 000087
［式中、
Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているアリールであり；
Ｒ３はアルキルである］
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項５】
Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているフェニルであり；Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項６】
下記の化合物から選択される請求項１に記載の化合物：
【化７１】
0005721275.tif 000088
【化７２】
0005721275.tif 000089
【化７３】
0005721275.tif 000090
【化７４】
0005721275.tif 000091
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
【請求項７】
被験体における腫瘍／癌成長を阻害するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物を含む、組成物。
【請求項８】
被験体における腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物を含む、組成物。
【請求項９】
被験体における細胞増殖疾患を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１０】
被験体における新生物疾患を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１１】
被験体における腫瘍または癌を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物、および１つ以上の薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物；およびアントラサイクリン、ＤＮＡインターカレーター、アルキル化剤、ホルモン剤、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、化学予防剤、細胞周期化学予防剤、抗新生物剤、抗有糸分裂剤、植物アルカロイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ヌクレオシド類似体、サイトカイン、成長因子、抗血管新生因子から成る群から選択される第二治療剤；および１つ以上の薬学的に許容されうる担体；を含む医薬組成物。
【請求項１４】
被験体における腫瘍／癌成長を阻害する医薬を調製するための、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
被験体における腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害する医薬を調製するための、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
被験体における細胞増殖疾患を処置する医薬を調製するための、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
被験体における新生物疾患を処置する医薬を調製するための、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
被験体における腫瘍または癌を処置する医薬を調製するための、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、新規抗増殖性化合物およびその治療的使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
発明の概要
本発明は抗癌化合物を提供する。従って、１つの態様において、本発明は、本発明の式Ｉの化合物：
【０００３】
【化１】
0005721275.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールまたはアルキニルであり、該アリールは、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ３は、水素またはアルキルである］
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【０００４】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；Ｒ２は、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているアリールであり；Ｒ３は水素である］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【０００５】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；Ｒ２は、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているアリールであり；Ｒ３はアルキルである］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【０００６】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；Ｒ２はヘテロアリールであり；Ｒ３は水素であり；但し、Ｒ２は、１，３−オキサゾール−２−イル、フラン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、または９−オキソ−９Ｈ−インデノ［１，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イルでないものとする］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【０００７】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；Ｒ２はヘテロアリールであり；Ｒ３はアルキルであり；但し、Ｒ２は、１，３−オキサゾール−２−イル、フラン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、または９−オキソ−９Ｈ−インデノ［１，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イルでないものとする］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【０００８】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；Ｒ２はアルキニルであり；Ｒ３は水素である］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容されうる塩、および薬学的に許容されうる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて腫瘍／癌細胞における腫瘍成長または細胞増殖を阻害する方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩を接触させることを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明は、さらに、動物において癌を処置する方法であって、該動物に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明は、さらに、動物において新生物疾患を阻害する方法であって、該動物に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明は、さらに、腫瘍／癌細胞における腫瘍／癌細胞成長または細胞増殖を阻害し、腫瘍／癌細胞における細胞周期進行を減速し、動物における癌を処置するための薬剤を調製するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、動物における新生物疾患を阻害するための薬剤を調製するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書に開示されている合成法および合成中間体（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｄ）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
本明細書の解釈上、以下の定義が適用され、適切な場合に、単数形で使用されている用語は複数形も包含し、逆もまた同様である。
【００１７】
本明細書において使用されている「アルキル」という用語は、分岐または非分岐炭化水素部分を意味する。好ましくは、アルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を包含するが、それらに限定されない。アルキル基が１個以上の不飽和結合を有する場合、それはアルケニル（二重結合）またはアルキニル（三重結合）基と称しうる。さらに、アルキル基がアリール基（下記に定義）に結合している場合、それは「アリールアルキル」基と称しうる。
【００１８】
本明細書において使用されている「アルキニル」という用語は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖および分岐鎖炭化水素基の両方を意味する。好ましくは、アルキニルは２〜８個または２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルの非限定的な例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニル、デシニル等を包含する。
【００１９】
本明細書において使用されている「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−を意味し、ここでアルキルは本明細書において先に定義した通りである。アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−等を包含するが、それらに限定されない。本明細書において使用されている「低級アルコキシ」という用語は、１〜７個の炭素、好ましくは１〜４個の炭素を有するアルコキシ基を意味する。
【００２０】
「アリール」という用語は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、アリールは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。非限定的な例は、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを包含し、それらはそれぞれ、１〜４個の置換基、例えば、任意に置換されたアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、任意に置換されたアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル等によって任意に置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書において使用されている「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式−または二環式−または縮合多環式−環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは５〜１０員環系である。典型的なヘテロアリール基は、下記を包含する：２−または３−チエニル；２−または３−フリル；２−または３−ピロリル；２−、４−または５−イミダゾリル；３−、４−または５−ピラゾリル；２−、４−または５−チアゾリル；３−、４−または５−イソチアゾリル；２−、４−または５−オキサゾリル；３−、４−または５−イソオキサゾリル；３−または５−１，２，４−チアゾリル；４−または５−１，２，３−トリアゾリル；テトラゾリル；２−、３−または４−ピリジル；３−または４−ピリダジニル；３−、４−または５−ピラジニル；２−ピラジニル；２−、４−または５−ピリミジニル。
【００２２】
「ヘテロアリール」という用語は、複素芳香環が１個以上のアリール、脂環式またはヘテロシクロアルキル環に縮合している基であって、結合のラジカルまたは点が複素芳香環上にある基も意味する。非限定的な例は、下記を包含するが、それらに限定されない：１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル；１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル；２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル；２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル；２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｙｌ）；１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｙｌ）；１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル；２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル；２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル；３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル；２−、４−、６−または７−プテリジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル（ｃａｒｂｚａｏｌｙｌ）；１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル；１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル；２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｔｈｒｏｌｉｎｙｌ）；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル；２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル；２−、３−、４−、またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル；２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル；２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル；２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル；１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル；２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル；３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル；２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル；１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０−または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル；２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル；２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル；２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル；２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル；１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル；２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル；１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニル。典型的な縮合ヘテロアリール基は、下記を包含するが、それらに限定されない：２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル；１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル；２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル；２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル；２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル；２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル；２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル。
【００２３】
ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または多環式、好ましくは、単環式、二環式または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であってよい。
【００２４】
本明細書において使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２５】
本明細書において使用されている「異性体」という用語は、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。さらに、本明細書において使用されている「光学異性体」という用語は、本発明の所定の化合物に関して存在しうる任意の種々の立体異性配置を意味し、幾何異性体を包含する。置換基が炭素原子のキラル中心において結合しうるものと理解される。従って、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ体を包含する。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。その用語は、適切な場合に、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有する立体異性体であるが、それらは互いの鏡像ではない。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳによって指定しうる。絶対配置が不明の分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長において平面偏光を回転させる方向（右旋回または左旋回）に依存して（＋）または（−）に指定することができる。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を含有し、従って、絶対立体化学に関して（Ｒ）または（Ｓ）として規定しうる鏡像異性体、ジアステレオ異性体および他の立体異性形を生じる。本発明は、ラセミ混合物、光学的純粋形態および中間混合物を包含する全てのそのような可能な異性体を包含するものとする。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されうるか、または従来法を使用して分割されうる。化合物が二重結合を有する場合、置換基はＥまたはＺ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを有する場合、該シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−配置を有しうる。全ての互変異性形も包含されるものとする。
【００２６】
本明細書において使用されている「薬学的に許容されうる塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的またはそれ以外で望ましくないものでない塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基（例えば、フェノールまたはヒドロキサム酸）の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成することができる。薬学的に許容されうる酸付加塩は、無機酸および有機酸を使用して形成することができる。塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を包含する。塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を包含する。薬学的に許容されうる塩基付加塩は、無機および有機塩基を使用して形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を包含し；特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（天然置換アミンを包含する）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、特に、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを包含する。本発明の薬学的に許容されうる塩は、親化合物、塩基性または酸性部分から、従来化学法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫ水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等）と反応させることによるか、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的には、水または有機溶媒、あるいはその２つの混合物中で行なわれる。一般に、使用可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。他の好適な塩のリストを、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【００２７】
本明細書に使用されている「薬学的に許容されうる担体／賦形剤」という用語は、当業者に公知のあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬剤、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料等、およびそれらの組合せを包含する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐ．１２８９−１３２９参照；これは参照により本明細書に組み入れられる）。任意の一般的な担体は、活性成分と不適合である場合を除いて、治療用または医薬組成物におけるその使用が考えられる。
【００２８】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、被験体の生物学的または医学的反応を誘発し、症候を改善し、疾患進行を減速または遅延させるか、あるいは疾患を予防する等の本発明化合物の量を意味する。好ましい実施形態において、「有効量」は、癌細胞の増殖を阻害または減少させるか、あるいは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおける腫瘍／癌成長を阻害または減少させるか、あるいは哺乳動物のような被験体において新生物疾患を阻害または減少する量を意味する。他の好ましい実施形態において、それは、原発腫瘍／癌の大きさを減少し、周辺器官への癌細胞浸潤を阻害し、腫瘍転移を遅らすかまたは停止し、または腫瘍または癌に関連した１つ以上の症候を少なくともある程度緩和する等の量も意味する。
【００２９】
本明細書において使用されている「被験体」という用語は、動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳類である。被験体は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥等も意味する。好ましい実施形態において、被験体はヒトである。
【００３０】
本明細書において使用されている「障害」または「疾患」という用語は、任意の機能の混乱または異常；病的な身体的または精神的状態を意味する。Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、第２７版、１９８８）参照。
【００３１】
本明細書において使用されている「阻害」または「阻害する」は、所定の症状、症候または疾患の減少または抑制、あるいは生物学的活性または過程の基線活性の有意な減少を意味する。１つの実施形態において、それは、腫瘍または癌成長の減少、あるいは腫瘍または癌の大きさの減少を生じる能力を意味する。
【００３２】
本明細書において使用されている任意の疾患または障害の「処置すること」または「処置」という用語は、１つの実施形態において、疾患または障害を改善すること（即ち、疾患または少なくとも１つのその臨床症候の発症を抑止または減少させること）を意味する。他の実施形態において、「処置すること」または「処置」は、患者によって認識されていないかもしれない少なくとも１つの理学的パラメーターを改善することを意味する。さらに他の実施形態において、「処置すること」または「処置」は、理学的（例えば、認識可能症候の安定化）、生理学的（理学的パラメーターの安定化）、またはその両方において、疾患または障害を調整することを意味する。さらに他の実施形態において、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の開始または発症または進行を予防または遅らせることを意味する。
【００３３】
本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）、本明細書で使用されている「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および同様の用語は、本明細書において他に指示されない限り、または明らかに文脈によって否定されない限り、単数および複数の両方を含むものと解釈される。本明細書における数値範囲の記載は、その範囲内の各個別の数値を個々に示すことを簡略化した方法であるにすぎない。本明細書において他に指示されない限り、個々の数値は、それが個々に本明細書に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書において他に指示されない限り、または明らかに文脈によって否定されない限り、任意の好適な順序で行なうことができる。本明細書に示されているあらゆる例または例示的語句（例えば、「ような」）の使用は、本発明をよりよく明示するものにすぎず、特許請求の範囲に記載されている以外は本発明の範囲を限定するものではない。明細書における語句は、本発明の実施に不可欠ないかなる非特許請求要素も示すものではないと解釈すべきである。
【００３４】
本発明は抗癌化合物を提供する。従って、１つの態様において、本発明は、本発明の式Ｉの化合物：
【００３５】
【化２】
0005721275.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールまたはアルキニルであり、該アリールは、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ３は、水素またはアルキルである］
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【００３６】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；Ｒ２は、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているアリールであり；Ｒ３は水素である］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【００３７】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているフェニルであり；Ｒ３は水素である］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【００３８】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；Ｒ２は、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているアリールであり；Ｒ３はアルキルである］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【００３９】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているフェニルであり；Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【００４０】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；Ｒ２はヘテロアリールであり；Ｒ３は水素であり；但し、Ｒ２は、１，３−オキサゾール−２−イル、フラン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、または９−オキソ−９Ｈ−インデノ［１，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イルでないものとする］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【００４１】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は（５−７）員ヘテロアリールであり；Ｒ３は水素であり；但し、Ｒ２は、１，３−オキサゾール−２−イル、フラン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、または９−オキソ−９Ｈ−インデノ［１，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イルでないものとする］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【００４２】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；Ｒ２はヘテロアリールであり；Ｒ３はアルキルであり；但し、Ｒ２は、１，３−オキサゾール−２−イル、フラン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、または９−オキソ−９Ｈ−インデノ［１，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イルであるものとする］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【００４３】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は（５−７）員ヘテロアリールであり；Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；但し、Ｒ２は、１，３−オキサゾール−２−イル、フラン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、または９−オキソ−９Ｈ−インデノ［１，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イルでないものとする］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【００４４】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；Ｒ２はアルキニルであり；Ｒ３は水素である］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。好ましくは、Ｒ１およびＲ３は水素であり、Ｒ２は（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである。同じく好ましくは、Ｒ１およびＲ３は水素であり、Ｒ２はエチニルである。
【００４５】
１つの実施形態において、本発明は、下記の構造によって表わされる式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物：
【００４６】
【化３】
0005721275.tif 000004
【００４７】
【化４】
0005721275.tif 000005
【００４８】
【化５】
0005721275.tif 000006
【００４９】
【化６】
0005721275.tif 000007
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物；そのような化合物を使用し、その薬学的に許容されうる塩、またはその薬学的に許容されうる担体／賦形剤を含む医薬組成物；およびそのような化合物を使用する方法；を提供する。
【００５１】
本発明の化合物上の任意の不斉炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において存在することができる。
【００５２】
生成された任意の異性体混合物は、成分の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。
【００５３】
生成された任意の、最終生成物または中間体のラセミ体は、公知の方法、例えば、そのジアステレオ異性塩（光学的に活性な酸または塩基を使用して得られる）の分離、および光学的に活性な酸性および塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。特に、ヒドロキシアミドまたはスルホンアミド部分をこのように使用して、例えば、光学的に活性な共同配位子、例えばＬ−またはＤ−ヒスチジンを使用して形成される金属（例えばＺｎ２＋）錯体の分別結晶化によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割しうる。ラセミ生成物を、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、分割することもできる。
【００５４】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学的活性およびラセミ形態において存在し単離しうることが当業者によって理解される。いくつかの化合物は、多形性を示しうる。本発明は、本明細書に記載されている有用な特性を有する本発明化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体あるいはそれらの混合物を包含するものと理解され、光学活性体を調製する方法（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割によるか、光学活性出発物質からの合成によるか、キラル合成によるか、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による）は当分野において周知である。
【００５５】
本発明の化合物は、腫瘍／癌細胞成長、または腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害し、腫瘍／癌細胞の細胞周期進行を減速するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、アポトーシスを誘発することが示されている。アポトーシスの誘発は、癌／腫瘍の処置における重要な化学療法的アプローチとして使用されている。従って、本発明の化合物は、有効な薬学的特性を有し、それらは抗増殖および抗腫瘍／抗癌剤として有用となりうる。
【００５６】
従って、１つの態様において、本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方において細胞増殖を阻害するために使用することができる。１つの実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍／癌細胞を有効量の該化合物と接触させることによって、腫瘍／癌細胞における細胞増殖を阻害するために使用することができる。１つの実施形態において、本発明の化合物は、細胞増殖疾患または症状を処置するために使用することができる。該疾患は下記を包含しうるが、それらに限定されない：癌、形成異常症、新生物形成、皮膚または粘膜疣贅、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、医療処置（手術、血管形成術等を包含するが、それらに限定されない）後に誘発された細胞増殖。
【００５７】
他の態様において、本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方において腫瘍／癌成長を阻害するために使用することができる。１つの実施形態において、該化合物は、腫瘍／癌細胞を有効量の該化合物と接触させることによって、腫瘍／癌細胞成長を阻害するために使用することができる。１つの実施形態において、本発明は、腫瘍または癌成長を阻害するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。該方法に従って処置できる腫瘍または癌は、例えば下記に存在する腫瘍または癌を包含する：哺乳類の、乳房、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿生殖系、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、筋骨格系、骨、骨格筋、骨髄、胃腸管、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、中枢または末梢神経系、脳、脊髄、神経、頭、頸、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺、心臓血管系、口腔、舌、喉頭、下咽頭、軟組織、皮膚、子宮頸、肛門、網膜および／または心臓。
【００５８】
１つの実施形態において、本発明は、新生物疾患、または腫瘍／癌を処置するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。本明細書において使用されている「新生物疾患」という用語は、良性（非癌性）または悪性（癌性）の細胞または組織のあらゆる異常成長を意味する。本発明の方法に従って処置できる新生物疾患は、例えば、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ヘアリーセル白血病および非ホジキンリンパ腫による新生物を包含する。
【００５９】
従って、本発明は下記を提供する：
−  医薬として使用するための本発明化合物；
−  腫瘍／癌細胞における細胞増殖を阻害するか、または腫瘍／癌細胞における細胞周期進行を減速する医薬を調製するための、本発明化合物の使用；
−  細胞増殖疾患または症状を処置する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用；
−  ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方において腫瘍／癌成長を阻害する医薬を調製するための、本発明化合物の使用；
−  新生物疾患を処置する医薬を調製するための、本発明化合物の使用；
−  腫瘍または癌を処置する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用。
【００６０】
式Ｉの化合物を調製する方法が、本発明のさらなる実施形態として提供され、下記の手順によって例示され、それにおいて、一般的なラジカルの意義は、他に限定されない限り、前記の通りである。
【００６１】
式Ｉの化合物は、下記のように調製することができる。
【００６２】
化学
Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ水性条件下に行なわれる７−ヨードツベリシジン１（スキーム１、表１）｛調製については、Ｓｅｅｌａ，Ｆ．；Ｍｉｎｇ，Ｘ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００７，６３，９８５０−９８６１参照｝と対応するアリールおよびヘタリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応は、所望の７−置換−７−デアザアデノシン２ａ−ｎを生じた。
【００６３】
【化７】
0005721275.tif 000008
【００６４】
【表１−１】
0005721275.tif 000009
【００６５】
【表１−２】
0005721275.tif 000010
両方の出発ピロリルボロン酸におけるＮ−保護基が、カップリングの条件下に除去されたことに注目すべきである（項目１１、１２）。Ｓｕｚｕｋｉ反応の低収率により（項目１３）、４−ピラゾリル誘導体２ｍは、代替的に、１と１−ジメチルスルファモイル−４−トリブチルスタニルピラゾール｛調製については、ＵＳ２００４／０１５７８９２  Ａ１参照｝とのＳｔｉｌｌｅ反応、およびそれに続く酸性条件（１Ｍ  ＨＣｌ水溶液）下でのジメチルスルファモイル基の除去によって、結晶化後に全収率６８％で調製した。
【００６６】
エチニル誘導体２ｏは、１（スキーム２）とトリメチルシリルアセチレンとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応、および塩基性条件下でのＴＭＳ−エチニル誘導体３のプロト脱シリルによって調製した。トリアゾリル誘導体２ｐは、このエチニル誘導体２ｏとアジ化トリメチルシリル｛Ｊｉｎ，Ｔ．；Ｋａｍｉｊｏ，Ｓ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，３７８９−３７９１｝との銅媒介［３＋２］付加環化によって調製した。
【００６７】
【化８】
0005721275.tif 000011
イミダゾリルおよびチアゾリル誘導体２ｑ−ｓは、ペル−Ｏ−シリル化７−ヨードツベリシジン４（スキーム３、表２）と対応する保護有機金属試薬とのＮｅｇｉｓｈｉまたはＳｔｉｌｌｅクロスカップリング反応、およびそれに続く酸性脱保護によって調製した。
【００６８】
反応
【００６９】
【化９】
0005721275.tif 000012
【００７０】
【表２】
0005721275.tif 000013
類似２’−Ｃ−メチル−７−置換−７−デアザプリンリボシドは、２’−Ｃ−メチル−７−ヨード−７−デアザアデノシン６（スキーム４）とボロン酸との水性Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリングによって調製し、生成物７ａ−ｉを得た。
【００７１】
【化１０】
0005721275.tif 000014
必要とされる出発２’−Ｃ−メチルリボシド６の合成は、ペル−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース９による６−クロロ−７−ヨード−７−デアザプリン８（スキーム５）の酸促進グリコシル化で開始して、保護２’−Ｃ−メチルリボシド１０を４８％の収率で得た。化合物１０をアンモニアで加熱して、所望の遊離ヌクレオシド６を収率６９％で得た。
【００７２】
【化１１】
0005721275.tif 000015
７−置換−７−デアザアデノシン５’−Ｏ−トリホスフェートおよび５’−Ｏ−モノホスフェートの合成のために、７−ヨード−７−デアザアデノシン５’−Ｏ−トリホスフェート１１（スキーム６、表３）および５’−Ｏ−モノホスフェート１２とボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応を行なって、トリホスフェート１３ａ−ｆおよびモノホスフェート１４ａ−ｆを得た。必要とされる出発ヨードトリ−およびモノホスフェート１１および１２は、７−ヨードツベリシジン１の好都合なリン酸化によって調製した。
【００７３】
【化１２】
0005721275.tif 000016
【００７４】
【表３】
0005721275.tif 000017
塩および水和物
本発明の組成物は、本明細書に記載されている化合物の塩、特に、例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含有する薬学的に許容されうる非毒性塩を任意に含む。そのような塩は、適切なカチオン、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび第四級アミノイオンと、酸アニオン部分、典型的にはカルボン酸との組合せによって誘導される塩を包含しうる。水溶性塩が所望される場合、一価塩が好ましい。いくつかの塩は、式Ｉの化合物を精製するための、または他の塩を調製するための、中間体として有用でありうる。
【００７５】
金属塩は、典型的には、金属水酸化物と本発明化合物とを反応させることによって調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩である。より低い溶解性の金属塩は、好適な金属化合物の添加によって、より高い溶解性の塩の溶液から析出することができる。さらに、塩は、特定の有機および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸の、塩基中心、典型的にはアミン、または酸性基への酸付加から形成しうる。最後に、本明細書における組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化、ならびに両性イオン形態、および水和物におけるような化学量論量の水との組合せにおいて、含むと理解されるものとする。
【００７６】
さらに、親化合物と１つ以上のアミノ酸との塩も本発明の範囲に含まれる。前記の任意のアミノ酸、特に、タンパク質成分として見出される天然アミノ酸が好適であるが、アミノ酸は、典型的には、塩基性または酸性基（例えば、リシン、アルギニンまたはグルタミン酸）、または中性基（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）を有する側鎖を有するアミノ酸である。
【００７７】
薬学的処方物
本発明の化合物は、通常慣例に従って選択される従来の担体および賦形剤と共に配合される。錠剤は、賦形剤、滑剤、充填剤、結合剤等を含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達を意図する場合は、一般に等張性である。全ての処方物は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）に規定されているような賦形剤を任意に含有する。賦形剤は、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等を包含する。処方物のｐＨは、約３〜約１１であるが、通常は約７〜１０である。
【００７８】
活性成分を単独で投与することができるが、それらを薬学的処方物として与えることが好ましい場合がある。獣医学およびヒト使用の両方用の本発明処方物は、先に定義した少なくとも１つの活性成分を、そのための１つ以上の許容されうる担体、および任意に、他の治療成分と共に含む。担体は、処方物の他の成分と適合性であり、その受容者に生理学的に無害であるという意味において「許容されうる」とすべきである。
【００７９】
処方物は、前記投与経路に好適な処方物を包含する。処方物は、単位投与形態で好都合に提供することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調製しうる。技術および処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。そのような方法は、活性成分と、１つ以上の補助的成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般に、処方物は、活性成分と液体担体または微細固体担体またはそれらの両方とを均一かつ密接に会合させ、次に、必要であれば、生成物を付形することによって調製される。
【００８０】
経口投与に好適な本発明の処方物は、下記のような個別単位として提供しうる：所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性または非水性液中の液剤または懸濁剤；または、水中油型液状乳剤または油中水型液状乳剤。活性成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤としても投与しうる。
【００８１】
錠剤は、任意に１つ以上の補助的成分と共に、圧縮または成形することによって調製される。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような易流動形態の活性成分を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と任意に混合して、好適な機械で圧縮することによって調製されうる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状活性成分の混合物を、好適な機械で成形することによって製造されうる。錠剤は、任意に、コーティングするかまたは刻み目をつけることもでき、任意に、錠剤からの活性成分の徐放または制御放出を与えるように配合することもできる。
【００８２】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚への投与のために、処方物は、好ましくは、局所軟膏剤またはクリーム剤として適用され、それらは、活性成分を、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％ｗ／ｗの増加分で０．１％〜２０％の範囲、例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗ等の活性成分を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で含有する。軟膏剤において配合される場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤と共に使用されうる。または、活性成分を、クリーム剤において、水中油型クリーム基剤と共に配合しうる。
【００８３】
所望で有れば、クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、即ち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を包含する）およびそれらの混合物を含有しうる。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の患部への活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含有しうる。そのような皮膚浸透促進剤の例は、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体を包含する。
【００８４】
本発明の乳剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構成されうる。その相は乳化剤（エマルジェントとしても公知）だけを含有してもよいが、それは、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含有する。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含有される。油と脂肪の両方を含有するのも好ましい。全体として、安定剤と合わしたまたは合わしていない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油脂と合わされたワックスは、クリーム処方物の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【００８５】
本発明の処方物に使用するのに好適なエマルジェントおよび乳化安定剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
【００８６】
本処方物に好適な油または脂肪の選択は、所望される美容的特性の達成に基づく。クリーム剤は、好ましくは、べとつかず、着色せず、可洗性の製剤であって、チューブまたはその他の容器からの漏れを防止するのに好適な粘稠度を有する製剤であるべきである。直鎖または分岐鎖の一または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジ−イソアジペート、イソセチルステアレート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分岐鎖エステルのブレンドを使用することができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で、または組み合わされて使用されうる。または、高融点脂質、例えば白色軟ワセリンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油が使用される。
【００８７】
本発明の薬学的処方物は、１つ以上の本発明化合物と供に１つ以上の薬学的に許容されうる担体または賦形剤、および任意に他の治療剤を含む。活性成分を含有する薬学的処方物は、意図する投与方法に好適な任意の形態であってよい。例えば経口用途に使用される場合、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製されうる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の調製に関して当分野で公知の任意の方法に従って調製でき、そのような組成物は、口に合う調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を包含する１つ以上の物質を含有しうる。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容されうる賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤が、許容されうる。これらの賦形剤は、例えば下記の物質であってよい：不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたる持続作用を与えるために、マイクロカプセル化を包含する公知の方法によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを、単独で、またはワックスと共に、使用しうる。
【００８８】
経口使用のための処方物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒質、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとしても提供しうる。
【００８９】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合した活性物質を含有する。そのような賦形剤は、下記を包含する：懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、および分散剤または湿潤剤、例えば、天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）。水性懸濁剤は、１つ以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および１つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有しうる。
【００９０】
油懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油、あるいは鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁させることによって配合されうる。経口懸濁剤は、粘稠化剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。口に合う経口調製物を提供するために、前記のような甘味剤、および香味剤を添加しうる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存されうる。
【００９１】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な、本発明の分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の防腐剤と混合した活性成分を与える。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、前記の物質によって例示される。他の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在しうる。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油状相は、植物油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、下記の物質を包含する：天然ゴム、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズレシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。乳剤は、甘味および香味剤も含有しうる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースと共に配合しうる。そのような処方物は、粘滑剤、防腐剤、香味または着色剤も含有しうる。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能調製物、例えば滅菌注射可能水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、先に記載した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の方法によって配合しうる。滅菌注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容されうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよく、または凍結乾燥粉末としても調製されうる。使用しうる許容されうるビヒクルおよび溶媒として、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム液が挙げられる。さらに、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒質として好都合に使用しうる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含する任意の無刺激固定油を使用しうる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸も注射剤の調製に使用しうる。
【００９４】
単一投与形態を調製するために担体物質と組み合わされうる活性成分の量は、処置されるホストおよび特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性処方物は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化しうる適切かつ好都合な量の担体物質と共に配合した約１〜１０００ｍｇの活性物質を含有しうる。投与のために容易に測定可能な量を与える医薬組成物を調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度での好適量の注入を行なうために、１ミリリットルの溶液当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有しうる。
【００９５】
眼への投与に好適な処方物は点眼剤を包含し、それにおいて、活性成分が好適な担体、特に活性成分用の水性溶媒に、溶解または懸濁している。活性成分は、好ましくは、０．５〜２０％、好都合には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で、そのような処方物に存在する。
【００９６】
口における局所投与に好適な処方物は、下記を包含する：香味付け基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中の活性成分を含むロゼンジ剤；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中の活性成分を含むパステル剤；および、好適な液体担体中の活性成分を含む洗口剤。
【００９７】
直腸投与用の処方物は、例えばカカオ脂またはサリチレートを含む好適な基剤を使用して坐剤として提供しうる。
【００９８】
肺内または経鼻投与に好適な処方物は、例えば０．１〜５００ミクロンの粒度（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のような増加ミクロンにおける０．１〜５００ミクロンの範囲の粒度を包含する）を有し、該処方物は、鼻孔を通る急速吸入によるか、または肺胞嚢に到達するために口を通る吸入によって、投与される。好適な処方物は、活性成分の水性または油性溶液を包含する。エーロゾルまたは乾燥粉末投与に好適な処方物は、従来法によって調製でき、下記のような癌性感染症の処置または予防にこれまで使用されてきた化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
【００９９】
膣投与に好適な処方物は、活性成分に加えて、当分野で適切であることが公知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供されうる。
【０１００】
非経口投与に好適な処方物は、下記を包含する：水性および非水性滅菌注射溶液（これは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および処方物を意図するレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有しうる）；ならびに、水性および非水性滅菌懸濁液（これは、懸濁化剤および粘稠化剤を含有しうる）。
【０１０１】
該処方物は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルにおいて提供され、使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件において保存しうる。即時調合注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位用量処方物は、本明細書において先に記載した１日用量または単位１日副用量、またはその適切な部分の活性成分を含有する処方物である。
【０１０２】
先に特に記載した成分に加えて、本発明の処方物は、目的とする処方物のタイプを考慮して当分野で慣習的な他の物質を含有しうるものと理解すべきであり、例えば、経口投与に好適な処方物は香味剤を含有しうる。
【０１０３】
本発明は、さらに、先に定義した少なくとも１つの活性成分を、それの獣医学担体と共に含む獣医学組成物も提供する。
【０１０４】
獣医学担体は、組成物を投与するために有用な物質であり、固体、液体または気体物質であってよく、それらは、その他の点では不活性であるかまたは獣医学分野において許容されうるものであり、活性成分と適合性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の所望経路で投与しうる。
【０１０５】
本発明の化合物は、より少ない頻度の投与を可能にするために、あるいは活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるために、活性成分の制御放出を与えるように配合することもできる。従って、本発明は、持続または制御放出用に配合された１つ以上の本発明化合物を含む組成物も提供する。
【０１０６】
活性成分の有効量は、処置される症状の性質、毒性、化合物が予防的に（より少ない用量）使用されるかまたは活性癌性感染症に対して使用されるか、送達方法および薬学的処方物に少なくとも依存し、従来の用量漸増試験を使用して臨床医によって決定される。それは約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であると予測しうる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。より典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の１日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇであり、単一または複数回用量の形態をとりうる。
【０１０７】
投与経路
１つ以上の本発明化合物（本明細書において活性成分と称される）は、処置される症状に適した任意の経路によって投与される。好適な経路は、下記を包含する：経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を包含する）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、脊髄内および硬膜外を包含する）等。好ましい経路は、例えば、レシピエントの症状によって変化しうるものと理解される。本発明化合物の利点は、それらが経口的に生物学的利用可能であり、経口的に投与できることである。
【０１０８】
併用療法
本発明の活性成分は、他の活性成分との組合せて使用される。そのような組合せは、処置される症状、成分の交差反応性、および組合せの薬剤特性に基づいて選択される。例えば、癌を処置する場合、本発明の組成物を他の化学療法剤と組み合わせることができる。第二化学療法剤は、１つ以上の癌形態に対して生物活性を有する任意の好適な化合物であり得る。
【０１０９】
任意の本発明化合物を、癌患者への同時または逐次投与のための単位剤形において、１つ以上の他の活性成分と組み合わせることもできる。併用療法は、同時または逐次投薬計画として投与しうる。逐次的に投与される場合、組合せたものは、２回以上の投与で投与されうる。組合せにおける第二および第三活性成分は、化学療法活性を有することができ、本明細書に記載されている任意の付加的化学療法剤を包含する。本発明化合物と組み合わせて投与される例示的活性成分を以下に記載する。
【０１１０】
好適な付加的化学療法剤は、例えば、下記を包含する：アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびミトキサントロン）；（ｂ）他のＤＮＡインターカレーター（例えば、アクチノマイシンＣ、Ｄ、Ｂ等；ポドフィロトキシン、およびエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌａｔｏｘｉｎｓ）（エトポシド、テニポシド、クトポシド））；（ｃ）アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ブスルファン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、およびテトラプラチン）；（ｄ）ホルモン剤（例えば、抗エストロゲン剤／エストロゲンアンタゴニスト（タモキシフェンおよび他のＳＥＲＭ）；ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（ロイプロリドアセテート、ゴセレリン、アバレリクス）；アロマターゼ阻害剤；および抗アンドロゲン剤；（ｅ）化学予防剤（例えば、ＮＳＡＩＤおよびシス−レチノイド）；および（ｆ）細胞周期化学予防剤。
【０１１１】
または、付加的化学療法剤は、例えば、抗新生物剤を包含しうる。代表的な抗新生物剤は、例えば、下記を包含する：補助剤（例えば、レバミソール、硝酸ガリウム、グラニセトロン、サルグラモスチムストロンチウム−８９クロリド、フィルグラスチム、ピロカルピン、デキスラゾキサン、およびオンダンセトロン）；アンドロゲン阻害剤（例えば、フルタミドおよびロイプロリドアセテート）；抗生物質誘導体（例えば、ドキソルビシン、硫酸ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシンおよびイダルビシン）；抗エストロゲン剤（例えば、クエン酸タモキシフェン、その類似体、および非ステロイド性抗エストロゲン剤、例えば、トレミフェン、ドロロキシフェンおよびロロキシフェン）；抗代謝剤（例えば、フルダラビンホスフェート、インターフェロンアルファ−２ｂ組換体、メトトレキサートナトリウム、プリカマイシン、メルカプトプリン、およびチオグアニン）；細胞毒性剤（例えば、ドキソルビシン、カルムスチン［ＢＣＮＵ］、ロムスチン［ＣＣＮＵ］、シタラビンＵＳＰ、シクロホスファミド、りん酸エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｃｉｎｅ）ナトリウム、アルトレタミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、プロカルバジン、マイトマイシン、ブスルファン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、インターフェロンアルファ−２ａ組換体、パクリタキセル、テニポシド、およびストレプトゾシン）；ホルモン剤（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン、エストラジオール、メゲストロールアセテート、オクトレオチドアセテート、ジエチルスチルベストロールジホスフェート、テストラクトン、およびゴセレリンアセテート）；免疫調節剤（例えば、アルデスロイキン）；ナイトロジェンマスタード誘導体（例えば、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、およびチオテパ）；および、ステロイド（ベタメタゾンナトリウムホスフェートおよびベタメタゾンアセテート）。
【０１１２】
好適な付加的化学療法剤は、例えば、下記を包含する：アルキル化剤、抗有糸分裂剤、植物アルカロイド、生物学的製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、および合成物質。
【０１１３】
代表的なアルキル化剤は、例えば、下記を包含する：アサレイ、ＡＺＱ、ＢＣＮＵ、ブスルファン、ビスルファン、カルボキシフタラト白金、ＣＢＤＣＡ、ＣＣＮＵ、ＣＨＩＰ、クロラムブシル、クロロゾトシン、シス−プラチナム、クロメゾン、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、シクロホスファミド、ジアンヒドロガラクチトール、フルオロドパン、ヘプスルファム、ヒカントン、イホスファミド、メルファラン、メチルＣＣＮＵ、マイトマイシンＣ、ミトゾラミド、ナイトロジェンマスタード、ＰＣＮＵ、ピペラジン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、ストレプトゾトシン、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、およびＹｏｓｈｉ−８６４。
【０１１４】
代表的な抗有糸分裂剤は、例えば、下記を包含する：アロコルチシン、ハリコンドリンＢ、コルチシン、コルチシン誘導体、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、パクリタキセル誘導体、パクリタキセル、チオコルチシン、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチン、および硫酸ビンクリスチン。
【０１１５】
代表的な植物アルカロイドは、例えば、下記を包含する：アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、イダルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ダウノルビシン、ＶＰ−１６−２１３、ＶＭ−２６、ナベルビンおよびタキソテール。
【０１１６】
代表的な生物学的製剤は、例えば、アルファインターフェロン、ＢＣＧ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、およびインターロイキン−２を包含する。
【０１１７】
代表的なトポイソメラーゼＩ阻害剤は、例えば、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体、およびモルホリノドキソルビシンを包含する。
【０１１８】
代表的なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、例えば、下記を包含する：ミトキサントロン、アモナフィド、ｍ−ＡＭＳＡ、アントラピラゾール誘導体、ピラゾロアクリジン、ビサントレンＨＣＬ、ダウノルビシン、デオキシドキソルビシン、メノガリル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルダウノマイシン、オキサントラゾール、ルビダゾン、ＶＭ−２６およびＶＰ−１６。
【０１１９】
代表的な合成物質は、例えば、下記を包含する：ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ダカルバジン、ＣＣＮＵ、ＢＣＮＵ、シス−ジアミンジクロロ白金（ｃｉｓ−ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｍｕｎ）、ミトキサントロン、ＣＢＤＣＡ、レバミゾール、ヘキサメチルメラミン、オールトランスレチノイン酸、グリアデル、およびポルフィマーナトリウム。
【０１２０】
または、付加的化学療法剤は、チューブリン結合薬、およびチューブリンの動態および機能に影響を及ぼす薬剤を包含しうる。これは、ビンカアルカロイドおよびタキサンに化学的に無関係の種々の薬剤（例えば、ＣＰ−２４８［エキシスリンドの誘導体］およびＩＬＸ−６５１）を包含する。これらの薬剤は、Ｇ２Ｍ期の細胞に独特の作用を有し、Ｇ１および／またはＳ期の細胞に機能的に独立した作用を有しうる。
【０１２１】
または、付加的化学療法剤は、選択的アポトーシス抗癌剤（ＳＡＡＮＤ）を包含することができ、これは、スリンダク、アプトシン、ＣＰ−４６１、ＣＰ−２４８、および環状ＧＭＰホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ）の１つ以上の下記アイソザイム：１、２、５を阻害する関連スリンダク誘導化合物を包含する。
【０１２２】
または、付加的化学療法剤は、プロテオソームを阻害する薬剤（ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅ）を包含しうる。プロテオソームは、能動破壊のためにマークされた多くのユビキチン化タンパク質を分解する。ユビキチン化タンパク質は、多くの重要な細胞周期調節分子、および細胞周期の特定の段階においてアポトーシスを調節する分子を包含する。プロテオソームは、細胞周期を通じてタンパク質を分解しうるが、プロテオソームによって分解されるタンパク質は、いくつかの最も重要な細胞周期調節タンパク質を包含する。いわゆる「細胞周期能動理論」を、癌、炎症性／自己免疫性疾患ならびに神経学的疾患（無秩序細胞周期および／またはアポトーシスを包含）を包含する様々なカテゴリーの疾患の処置に適用しうる。
【０１２３】
または、付加的化学療法剤は、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）、「シャペロニン」（これは、ユビキチン媒介プロテオソーム経路において「クライアント」タンパク質の分解に関与する）を阻害する薬剤を包含することができる。いくつかの薬剤は、ＨＳＰ９０の固有ＡＴＰアーゼ活性を阻害し、その結果として、ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０「クライアントタンパク質」を分解することによって、それらの抗腫瘍作用を発揮すると考えられる。その例は下記を包含する：ゲルダナマイシン、１７−アリルアミノゲルダナマイシン、１７−デメトキシゲルダナマイシンおよびラジシコール。
【０１２４】
好適な細胞周期依存性生物学的薬剤またはスケジュール依存性生物学的薬剤は、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ境界、Ｓ期、Ｇ２／Ｍ境界またはＭ期において細胞周期進行をブロックするか、妨害するか、またはそれ以外の方法で干渉する薬剤、タンパク質または他の分子を包含する。これらの薬剤は、細胞周期依存性またはスケジュール依存性である。
【０１２５】
特に、好適な細胞周期依存性生物学的薬剤またはスケジュール依存性生物学的薬剤は、下記を包含する：
（１）ウリジンヌクレオシドの類似体、チミジンヌクレオシドの類似体、ならびにウリジンおよびチミジンヌクレオシドの類似体。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞のＳ期において、作用する。これらの化合物は、例えば、下記を包含する：５−フルオロデオキシウリジン（フロキシウリジン、ＦＵＤＲ）；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；５−ＦＵのプロドラッグ（例えば、カペシタビン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、フトラフール、フルシトシン）；ブロモデオキシウリジン；およびヨードデオキシウリジン（ｉｏｄｏｄｅｘｏｙｕｒｉｄｉｎｅ）。
（２）フルオロピリミジンの調節剤。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞のＳ期において、作用する。これらの化合物は、例えば、下記を包含する：ロイコボリン（ｌｅｕｒｏｖｏｒｉｎ）、メトトレキサートおよび他のフォレート；レバミゾール；アシビシン；ホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）；ブレキナール；５−エチニルウラシル；およびウラシル。
（３）シチジン類似体およびシチジンヌクレオシド類似体。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞のＳ期において、作用する。これらの化合物は、例えば、下記を包含する：シタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）；ゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン）；および５−アザシチジン。
（４）プリン類似体およびプリンヌクレオシド類似体。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞のＳ期において、作用する。これらの化合物は、例えば、下記を包含する：６−チオグアニン；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；アデノシンアラビノシド（Ａｒａ−Ａ）；２’，２’−ジフルオロデオキシグアノシン；デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）；クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）；および、アデノシンデアミナーゼの阻害剤。
（５）抗葉酸剤。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞のＳ期において、作用する。これらの化合物は、例えば、下記を包含する：メトトレキサート；アミノプテリン；トリメトレキサート；エダトレキサート；Ｎ１０−プロパルギル−５，８−ジデアザ葉酸（ＣＢ３７１７）；ＺＤ１６９４、５，８−ジデアザイソ葉酸（ＩＡＨＱ）；５，１０−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）；５−デアザ葉酸（ＦＰＧＳの有効基質）：ＰＴ５２３（Ｎアルファ−（４−アミノ−４−デオキシプテロイル）−Ｎデルタ−ヘミフタロイル−Ｌ−オルニチン）：１０−エチル−１０−デアザアミノプテリン（ＤＤＡＴＨＦ、ロマトレキソール）；ピリトレキシム；１０−ＥＤＡＭ；ＺＤ１６９４；ＧＷ１８４３；ＰＤＸ（１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン）；多標的フォレート（即ち、ＬＹ２３１５１４、ペメトレキセド（ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ））；チミジレートシンターゼ（ＴＳ）の任意の葉酸ベース阻害剤；ジヒドロフォレートレダクターゼ（ＤＨＦＲ）の任意の葉酸ベース阻害剤；グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ（ＧＡＲＴＦ）の任意の葉酸ベース阻害剤；ホリルポリグルタメートシンテターゼ（ＦＰＧＳ）の任意の阻害剤；および、ＧＡＲホルミルトランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼ）の任意の葉酸ベース阻害剤。
（６）他の抗代謝剤。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞のＳ期において、作用する。これらの化合物は、例えば、ヒドロキシ尿素およびポリアミンを包含する。
（７）Ｓ期特異性ラジオトキシン（デオキシチミジン類似体）。これらの化合物は、ＤＮＡ合成を受けている全ての細胞のＳ期において作用する。該化合物は、Ｓ期の間に、染色体ＤＮＡに組み込まれる。これらの化合物は、例えば、下記を包含する：［１２５Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；［１２３Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；［１２４Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；［８０ｍＢｒ］−ヨードデオキシウリジン；［１３１Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；および、［２１１Ａｔ］−アスタチン−デオキシウリジン。
（８）デオキシヌクレオシド／デオキシヌクレオチド代謝に関わる酵素の阻害剤。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞のＳ期において、作用する。これらの化合物は、例えば、下記を包含する：チミジレートシンターゼ（ＴＳ）の阻害剤；ジヒドロフォレートレダクターゼ（ＤＨＦＲ）の阻害剤；グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ（ＧＡＲＴＦ）の阻害剤；ホリルポリグルタメートシンテターゼ（ＦＰＧＳ）の阻害剤；ＧＡＲホルミルトランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼ）の阻害剤；ＤＮＡポリメラーゼの阻害剤（ＤＮＡ  Ｐｏｌ；例えばアフィドコリン）；リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）の阻害剤；チミジンキナーゼ（ＴＫ）の阻害剤；および、トポイソメラーゼＩ酵素の阻害剤（例えば、カンプトテシン、イリノテカン［ＣＰＴ−１１、カンプトサール（ｃａｍｐｔｏｓａｒ）］、トポテカン、ＮＸ−２１１［ラルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）］、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）等）。
（９）ＤＮＡ連鎖停止ヌクレオシド類似体。これらの化合物は、Ｓ期細胞に特異的に作用し、Ｓ期の間に染色体ＤＮＡに組み込まれ、成長ＤＮＡ鎖を停止させる。これらの化合物は、例えば、下記を包含する：アシクロビル；アバカビル；バラシクロビル；ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄＩ、ジデオキシシチジン）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（Ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；任意の２’３’−ジデオキシヌクレオシド類似体；および、ＤＮＡ合成を停止させる任意の２’３’−ジデオキシヌクレオシド類似体。これらの化合物は、例えば、下記を包含する：細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ境界、またはＳ期を通して、進行を調節する成長因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤（例えば、ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ−２ｎｅｕ／ｃ−ｅｒｂＢ２受容体、ＰＤＧＦ受容体等；［例えば、トラスツスマブ、イレッサ、エルビタックス、タルセバ］）；非受容体チロシンキナーゼの阻害剤（例えば、チロシンキナーゼのｃ−ｓｒｃファミリー；［例えば、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）］）；細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ境界またはＳ期を通して進行を調節するセリン−スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｇ１サイクリン依存性キナーゼ、Ｇ１／Ｓサイクリン依存性キナーゼ、およびＳサイクリン依存性キナーゼ［例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６］；有糸分裂活性化キナーゼ；ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路）；Ｇ１期、Ｇ１／Ｓ境界またはＳ期サイクリンの阻害剤［例えば、サイクリンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、およびＡ］）；細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ境界またはＳ期において、細胞周期進行を正に制御するＧ−タンパク質およびｃＧＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤；最初期応答転写因子の誘発を阻害する薬剤（例えば、Ｎ末端ｃ−ｊｕｎキナーゼ、ｃ−ｍｙｃ）；および、「ネガティブ」細胞周期調節分子を分解するプロテオソームを阻害する薬剤（例えば、ｐ５３、ｐ２７／Ｋｉｐ１；［例えば、ボルテゾミブ］）。
（１０）サイトカイン、成長因子、抗血管新生因子、および細胞周期のＧ１期またはＧ１／Ｓ境界において細胞周期進行を阻害する他のタンパク質。これらの化合物は、腫瘍細胞、およびある場合には新生血管内皮細胞における、細胞周期のＧ１、Ｇ１／ＳまたはＳ期において作用する。これらの化合物は、例えば、インターフェロン；インターロイキン；ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体を包含し（オクトレオチド、サンドスタチンＬＡＲ）；多くの抗血管新生因子は、細胞周期のＧ１またはＧ１／Ｓ期において、内皮細胞の細胞増殖を阻害する。
（１１）細胞周期のＧ２／Ｍ境界またはＭ期における細胞周期進行を阻害する薬剤および化合物。これらの化合物は、腫瘍細胞、およびある場合には新生血管内皮細胞における、細胞周期のＧ２／Ｍ境界またはＭ期において、作用する。これらの化合物は、例えば、下記を包含する：（ａ）微小管標的薬剤−タキサン（例えば、タキソール、タキソテール、エポチロン、ならびに他のタキサンおよび誘導体）；（ｂ）微小管標的薬剤−ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン；ビンフルニン、ビノレルビン、ビンゾリジン、ノカダゾール、およびコルチシン）；（ｃ）微小管標的薬剤−その他（例えば、エストラムスチン、ＣＰ−２４８およびＣＰ−４６１）；（ｄ）細胞周期のＧ２／Ｍ境界またはＭ期を通して進行を調節するセリン−スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｇ２／Ｍサイクリン依存性キナーゼの阻害剤（例えば、ＣＤＣ２）；Ｍ期サイクリンの阻害剤（例えば、サイクリンＢ）および、細胞周期のＧ２／Ｍ境界またはＭ期において細胞周期進行をブロックするか、妨害するか、またはそれ以外の方法で干渉する任意の薬剤）。
（１２）放射線療法および／または診断に有用な放射性医薬品。好適な種類の放射性同位体は、「オージェプロセス」または「オージェカスケード」として公知の核壊変プロセスによって崩壊する。オージェ放出同位体は、二重鎖ＤＮＡを効果的に開裂する短時間作用電子を発生させる。好適なオージェ放出放射性核種は、例えば、１２５−ヨウ素、１２３−ヨウ素および８０ｍ−臭素を包含する。好適な対応するハロゲン化ピリミジンおよびプリンヌクレオシドは、例えば、下記を包含する：５−１２５ヨード−２’−デオキシウリジン、５−１２３ヨード−２’−デオキシウリジン、５−８０ｍブロモ−２’−デオキシウリジンおよび８−８０ｍブロモ−２’−グアニジン。
【０１２６】
成長因子
多くの成長因子およびサイトカインは、悪性細胞を刺激して、細胞周期における特定点をトラバースさせる能力を有する。例えば、Ｇ−ＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦは、急性骨髄性白血病における白血病芽細胞を刺激して、Ｇ１／Ｓ境界をトラバースさせうる。これは、細胞周期特異性薬剤、例えばシタラビンへの細胞の感受性を増加させる。同様の方法が、固形腫瘍に対して、ＥＧＦおよび細胞毒性薬剤を使用して試験されている。成長因子に応答するために、細胞は、細胞周期の特定の段階、例えばＧ１／Ｓ境界になければならない。任意の所定時に、芽細胞のサブセットのみがＧ１／Ｓにあるので、成長因子の継続的存在が有益でありうる。このように、成長因子は、細胞周期特異的に作用する。同様の論理を、好中球減少症、貧血症および血小板減少症を処置するために使用される造血成長因子の使用に適用できる。
【０１２７】
従って、正常非悪性細胞系統の生存を促進するために、ペプチド／タンパク質成長因子を本発明に使用することができる。そのような物質を使用することにおける１つの利点は、骨髄、皮膚、口腔および胃腸粘膜、ならびに毛包において、増殖細胞を保護する能力である。
【０１２８】
このカテゴリーに含まれる物質の例は、例えば、下記を包含する：造血成長因子：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、エリスロポイエチン、トロンボポイエチン、およびこれらのペプチドの生物学的活性誘導体；粘膜炎用のケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）；Ｂリンパ球刺激ペプチド（ｐｅｐｄｉｅ）（ＢＬｙｓ）；血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＴＧＦ−アルファおよび関連成長因子；インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６）；保護される必要がある非悪性細胞の増殖を刺激する他のサイトカイン、成長因子およびペプチド。
【０１２９】
治療的成長因子／サイトカイン
いくつかの治療的成長因子／サイトカインは、細胞周期の特定の段階において、癌細胞および／または新生血管細胞の細胞増殖を阻害することができる。例えば、インターフェロン、ソマトスタチン、オクトレオチドおよびその類似体、トロンボスポンジンおよびトロポニン−Ｉは、細胞がＳ期に入る速度を減少させることによって、新生血管内皮細胞増殖を阻害する。従って、任意の１つ以上のこれらの物質を、本発明に使用することができる。
【０１３０】
併用療法は「相乗」および「相乗作用」を与えることができ、即ち、活性成分を一緒に使用した場合に得られる作用が、化合物を別々に使用して得られる作用の合計より大きい。相乗作用は、活性成分が下記のようになされる場合に得ることができる：（１）共に配合され投与されるか、または組合せ処方物において同時に送達される；（２）別々の処方物として、交互にまたは並行して送達される；あるいは（３）何らかの他の投薬計画によって送達される。交互療法で送達される場合、相乗作用は、化合物を逐次的に、例えば、別々の錠剤、丸剤またはカプセル剤で、または別々の注射器における異なる注射によって、投与または送達した場合に得ることができる。一般に、交互療法の間に、有効投与量の各活性成分が、逐次的に、即ち順次、投与されるのに対し、併用療法においては、有効投与量の２つ以上の活性成分が一緒に投与される。
【０１３１】
本発明化合物の代謝産物
本明細書に記載されている化合物の生体内代謝生成物も本発明の範囲に含まれる。そのような生成物は、例えば、主に酵素的過程によって、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、リン酸化等により生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物をもたらすのに充分な時間にわたって哺乳動物に接触させることを含む過程によって生じる化合物を包含する。そのような生成物は、典型的には、下記のように同定される：放射標識した（例えば、Ｃ１４またはＨ３）本発明化合物を調製し、それを、生体外培養細胞に、または非経口的に、検出可能投与量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）で、動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトに投与し、代謝が起こるのに充分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、その変換生成物を、尿、血液または他の生物学的試料から分離する。これらの生成物は標識されているので容易に分離される（その他は、代謝産物中に生存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって分離される）。代謝産物構造は、従来法、例えばＭＳまたはＮＭＲ分析によって、決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同様の方法で行なわれる。変換生成物は、それ以外の方法で生体内に見出されない限り、変換生成物がそれら自身のみで抗癌活性を有していなくても、本発明化合物の治療的投与に関する診断アッセイに有用である。
【０１３２】
代用胃腸分泌物における化合物の安定性を判断する処方および方法は、公知である。化合物は、本明細書において、３７℃で１時間の培養後に約５０モルパーセント未満の保護基が代用腸液または胃液において脱保護されている場合に、胃腸管において安定であるとされる。化合物が胃腸管に安定であるというだけで、それらが生体内で加水分解され得ないことを意味しない。
【０１３３】
本発明の１つの実施形態において、化合物は、単離および精製された形態である。一般に「単離および精製された」という用語は、化合物が、生物学的物質（例えば、血液、組織、細胞等）を実質的に含有しないことを意味する。本発明の１つの特定の実施形態において、その用語は、本発明の化合物または抱合体が、生物学的物質を少なくとも約５０ｗｔ％含有しないことを意味し；他の特定の実施形態において、その用語は、本発明の化合物または抱合体が、生物学的物質を少なくとも約７５ｗｔ％含有しないことを意味し；他の特定の実施形態において、その用語は、本発明の化合物または抱合体が、生物学的物質を少なくとも約９０ｗｔ％含有しないことを意味し；他の特定の実施形態において、その用語は、本発明の化合物または抱合体が、生物学的物質を少なくとも約９８ｗｔ％含有しないことを意味し；他の実施形態において、その用語は、本発明の化合物または抱合体が、生物学的物質を少なくとも約９９ｗｔ％含有しないことを意味する。他の特定の実施形態において、本発明は、合成的に（例えば、エキソビボ）調製された本発明の化合物または抱合体を提供する。
【０１３４】
化合物の抗癌活性は、当分野で周知の薬理学的モデルを使用して、例えば、以下に記載する試験ＡおよびＢ使用して、判定しうる。
【０１３５】
試験Ａ：固形腫瘍細胞系の細胞増殖抑制細胞培養アッセイ（ＣＣ５０）
このアッセイは、細胞関連タンパク質の比色検出による、細胞量測定の定量化に基づく。該アッセイは、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）によって組織培養皿に固定された細胞のタンパク質成分に結合するスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）の能力に依存する。ＳＲＢは、弱酸性条件下に塩基性アミノ酸残基に結合し、塩基性条件下に解離する２個のスルホン酸基を有する明るいピンク色のアミノキサンテン染料である。ＳＲＢの結合は化学量論的であるので、染色細胞から抽出される染料の量は、細胞量に正比例する。
【０１３６】
細胞系：全ての細胞系は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得られる。Ｇｌｕｔａｍａｘを含有する培地、およびトリプシンは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から購入される。ドキソルビシン、ツベルシジン、クロファラビン、ＴＣＡおよびＳＲＢは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得られる。ゲムシタビンは、Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｂｒｅａ，ＣＡ）から得られる。
【０１３７】
アッセイプロトコル：
１．  細胞系を、表１に記載されている培地に維持する。サブコンフルエント細胞をトリプシン処理し、それらを計数し、表１に記載されている細胞数に従って細胞濃度を調整する。
２．  細胞を、１５０μＬの培地において、９６穴皿に分配する。その皿を、加湿ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃で一晩インキュベートする。
３．  １皿の各細胞系をＴＣＡで固定する。その皿を軽くはたくことによって、皿から培地を捨て、１００μＬの冷たい１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＴＣＡを各穴に添加する。その皿を４度の冷蔵庫で１時間インキュベートする。その皿を軽くはたくことによって、皿からＴＣＡを捨てる。水道水が入っている洗面器で皿を４回濯ぐ。皿を室温で保存する。これらの皿は、第０日における細胞数を表す。
４．  ９６穴皿において５倍系列希釈溶液を作製することによって、種々の濃度の試験化合物を含有する１組の培地溶液を調製する。１穴につき５０μＬの希釈化合物を添加する。未処置細胞、ならびにドキソルビシン、ツベルシジン、クロファラビンおよび／またはゲムシタビンで処置した細胞を有する対照を含める。
５．  皿を３７℃で５日間インキュベートする。
６．  さらをＴＣＡで固定する。その皿を軽くはたくことによって、皿から培地を捨て、１００μＬの冷たい１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＴＣＡを各穴に添加する。その皿を４度の冷蔵庫で１時間インキュベートする。その皿を軽くはたくことによって、皿からＴＣＡを捨てる。水道水を含有する洗面器で皿を４回濯ぐ。
７．  皿を、ペーパータオル上で下向きにして叩くことによって過剰の水を除去する。皿を室温で風乾する。
８．  第０日および第５日に、ＴＣＡで固定した皿の各穴に、１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）酢酸中の１００μＬの０．０５７％ＳＲＢ溶液を添加する。室温で３０分間静置する。
９．  皿を軽くはたいて、ＳＲＢを捨てる。皿を、１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）酢酸で４回濯ぐ。
１０．  より速い乾燥を促進するために、皿を３７℃のインキュベーターで保存する。
１１．  皿が完全に乾燥したら、２００μＬの１０ｍＭトリス塩基溶液（ｐＨ１０．５）を各穴に添加する。ＳＲＢを可溶化するために、室温で３０分間静置する。
１２．  マイクロプレートリーダーで５００ｎｍにおいてＯＤを測定する。
１３．  次の式を使用して、細胞成長阻害のパーセンテージを計算する：
対照細胞成長の％＝１００×（ＯＤ試料−平均ＯＤ第０日）／（ＯＤ負の対照−平均ＯＤ第０日）。
【０１３８】
ＣＣ５０測定のために、化合物濃度と成長阻害のパーセントとの間に用量−反応曲線をプロットする。ＣＣ５０値は、Ｓ字状用量反応方程式を使用して用量−反応曲線に適合させることによって誘導することができる。
【０１３９】
【表４】
0005721275.tif 000018
試験Ｂ：リンパ系腫瘍細胞系の細胞増殖抑制細胞培養アッセイ（ＣＣ５０）
この試験は、典型的には、血液腫瘍に由来し、懸濁液中で成長する細胞系を使用して行なわれる。そのような細胞系の例は、試験化合物の細胞増殖抑制活性の測定に使用されるヒトＭＴ−４  Ｔ−リンパ細胞系である。ＭＴ−４細胞を、ＮＩＨ  ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  Ｐｒｏｇｒａｍから得、１０％ＦＢＳおよび抗生物質を補足したＲＰＭＩ−１６４０培地に維持した。細胞を懸濁液中で週に２回継代培養し、５００，０００細胞／ｍＬ未満の密度に維持した。ＣＣ５０測定のために、細胞を、２０μＬの培地において２，０００細胞／穴で３８４穴皿に播種した。化合物を、培地において系列希釈し、最終アッセイ容積である４０μＬ／穴になるように３回で添加した。皿を試験化合物と共に５日間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、細胞生存度を、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬の添加、次にルミネッセンスの読み出しによって測定した。
【０１４０】
ＣＣ５０値は、細胞生存シグナルの５０％減少をもたらす各試験化合物の濃度として測定した。データ分析およびＣＣ５０値計算は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用し、非線形回帰を適用することによって行なった。
【０１４１】
代表的本発明化合物は、典型的には、約２０μＭより低いＣＣ５０で、１つ以上の前記細胞系に対して活性を有する。いくつかの代表的本発明化合物は、約１μＭより低いＣＣ５０で、１つ以上の前記細胞系に対して活性を有する。さらに他の代表的本発明化合物は、約０．１μＭより低いＣＣ５０で、１つ以上の前記細胞系に対して活性を有する。
【０１４２】
代表的本発明化合物の試験ＡおよびＢからのデータを、下記の表５に示す。
【０１４３】
【表５−１】
0005721275.tif 000019
【０１４４】
【表５−２】
0005721275.tif 000020
【０１４５】
【表５−３】
0005721275.tif 000021
【０１４６】
【表５−４】
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代表的本発明化合物は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍからのアデノシンキナーゼを阻害することも見出されている。従って、１つの実施形態において、本発明はアデノシンキナーゼ（例えば、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍからのアデノシンキナーゼ）を阻害する方法も提供し、該方法は、アデノシンキナーゼを式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩と接触させることを含む。
【０１４７】
他の実施形態において、本発明は、動物におけるアデノシンキナーゼ活性に関連した疾患を処置する方法も提供し、該方法は、そのような治療を必要とする動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に、有効アデノシンキナーゼ阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩を投与することを含む。アデノシンキナーゼ活性に関連した疾患は、下記を包含しうる：炎症、セプシス、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、自己免疫疾患、火傷、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸症候群、壊死性腸炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、結膜炎、虹彩毛様体炎、虚血、再灌流損傷、末梢血管疾患、膵臓炎、アテローム性動脈硬化症、髄膜炎、血管炎、皮膚炎、筋肉炎、腎炎、セプシス、敗血症（例えば、内毒素血症）、および敗血症性ショック（例えば、内毒素性（ｅｎｄｏｔｉｘｉｃ）ショック）。
【０１４８】
他の実施形態において、本発明は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における結核を処置する方法も提供し、該方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩を動物に投与することを含む。
【０１４９】
他の実施形態において、本発明は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）においてアデノシンキナーゼを阻害する薬物を調製するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用も提供する。
【０１５０】
他の実施形態において、本発明は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるアデノシンキナーゼ活性に関連した疾患を処置する薬物を調製するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用も提供する。
【０１５１】
他の実施形態において、本発明は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における結核を処置する薬剤を調製するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用も提供する。
【０１５２】
略語
ＡｃＯＥｔ          エチルアセテート
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｄ                幅の広い二重線
ｂｓ                幅の広い一重線
Ｂｕ                ブチル
Ｂｚ                ベンゾイル
ｃａｌｃｄ          計算値
ｃａｔ．            触媒
ｄ                  二重線
ｄｄ                二重線の二重線
ｄｄｄ              二重線の二重線の二重線
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄｔ                三重線の二重線
Ｅｔ                エチル
ＥＤＴＡ            エチレンジアミン四酢酸
ＦＡＢ              高速原子衝撃
ｇｅｍ              ジェミナル
ＨＰＦＣ            高性能フラッシュクロマトグラフィー
ＨＲ                高分解
ｉ                  〜によって
ｉＰｒ              イソプロピル
ＩＲ                赤外分光
ｍ                  多重線
ｍ                  メタ
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ＭｅＯＮａ          ナトリウムメトキシド
ＭＳ                質量分析
ｖ                  波数
ｎａｐｈｔｈ        ナフタレニル
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ｏ                  オルト
ｐ                  パラ
Ｐｈ                フェニル
ＰＰｈ３            トリフェニルホスフィン
Ｐｙ                ピリジル
ｐｙｒｒ            ピロリル
ｑ                  四重線
ｒｅｌ．            比較
ＲＴ                室温
ｓ                  一重線
ｓａｔ．            飽和
ｓｏｌ．            溶液
ｔ                  三重線
ＴＢＳ              ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔｄ                二重線の三重線
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＰＰＴＳ          ナトリウムトリフェニルホスフィントリスルホネート
Ｔｒ                トリチル、トリフェニルメチル
ｖｉｃ              ビシナル
本発明を、以下の非限定的実施例によって例示する。
【実施例】
【０１５３】
実施例
一般的方法：融点はＫｏｆｌｅｒブロック上で測定した。旋光度は２５℃で測定し、［α］Ｄ２０値は１０−１ｄｅｇ  ｃｍ２ｇ−１で示す。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈについて４００ＭＨｚおよび１３Ｃ原子核について１００．６ＭＨｚ、１Ｈについて５００ＭＨｚおよび１３Ｃについて１２５．８ＭＨｚ、または１Ｈについて６００ＭＨｚおよび１３Ｃについて１５１ＭＨｚにおいて、ＣＤＣｌ３（ＴＭＳを内部標準として使用した）、ＭｅＯＨ−ｄ４（残留溶媒シグナルを基準とした）、またはＤＭＳＯ−ｄ６（残留溶媒シグナルを基準とした）中で測定した。化学シフトはｐｐｍ（δ−スケール）で示し、結合定数（Ｊ）はＨｚで示す。全てのＮＭＲシグナルの完全な帰属は、Ｈ，Ｈ−ＣＯＳＹ、Ｈ，Ｈ−ＲＯＥＳＹ、Ｈ，Ｃ−ＨＳＱＣおよびＨ，Ｃ−ＨＭＢＣ実験の組合せを使用して行なった。質量スペクトルは、ＦＡＢ（Ｘｅによるイオン化、加速電圧８ｋＶ、グリセロール＋チオグリセロールマトリックス）またはＥＳＩ（エレクトロスプレー）を使用して測定した。逆相でのクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１装置、ＨＰＦＣシステム（このシステムは固体支持体としてＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ、２５＋Ｍ、３５−７０ｍｍ、９０Åまたは４０＋Ｍを備える）で行なった。
【０１５４】
実施例１．  ４−アミノ−５−フェニル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ａ）
【０１５５】
【化１３】
0005721275.tif 000023
水／ＭｅＣＮ（２：１、３．６ｍＬ）中の、７−ヨードツベリシジン１（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）｛調製については、Ｓｅｅｌａ，Ｆ．；Ｍｉｎｇ，Ｘ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００７，６３，９８５０−９８６１参照｝、フェニルボロン酸（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５０２ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＴＰＰＴＳ（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の、アルゴンパージ混合物を、８０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を真空除去した後、残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０→１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物２ａを白色固形物として得た（９４ｍｇ、５４％）。融点１１９℃。［α］２０Ｄ−４９．８（ｃ  ０．３０１、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．９，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．１，Ｊ５´ｂ，４´＝３．９，Ｈ−５´ｂ）；３．６３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．９，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝５．２，Ｊ５´ａ，４´＝３．４，Ｈ−５´ａ）；３．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．９，３．４，Ｊ４´，３´＝３．５，Ｈ−４´）；４．１０（ｂｍ，１Ｈ，Ｈ−３´）；４．４６（ｂｍ，１Ｈ，Ｈ−２´）；５．１６（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝３．５，ＯＨ−３´）；５．２２（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．１，５．２，ＯＨ−５´）；５．３６（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝４．８，ＯＨ−２´）；６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．３，Ｈ−１´）；７．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ｐ−Ｐｈ）；７．４７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｏ−Ｐｈ）；７．４９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｍ−Ｐｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．９３（ＣＨ２−５´）；７０．８９（ＣＨ−３´）；７４．０５（ＣＨ−２´）；８５．３８（ＣＨ−４´）；８７．２７（ＣＨ−１´）；１００．７３（Ｃ−４ａ）；１１６．５７（Ｃ−５）；１２１．４１（ＣＨ−６）；１２７．２０（ＣＨ−ｐ−Ｐｈ）；１２８．７０（ＣＨ−ｏ−Ｐｈ）；１２９．２８（ＣＨ−ｍ−Ｐｈ）；１３４．７１（Ｃ−ｉ−Ｐｈ）；１５１．１０（Ｃ−７ａ）；１５１．９５（ＣＨ−２）；１５７．５７（Ｃ−４）．  ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７９，３３９１，１６２３，１５８５，１５６６，１５３８，１４８９，１４６６，１４４５，１２９６，１２１６，１１８２，１１５７，１１４７，１１１９，１０８３，１０４７，１０２８，１０００，７９８，７６２，７０５，６１５，５０３．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）、３６５（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３４３．１４０６；実測値：３４３．１４０９。分析：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ４・０．８Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５７．２３；Ｈ，５．５４；Ｎ，１５．７０；実測値：Ｃ，５７．４４；Ｈ，５．２７；Ｎ，１５．４３。
【０１５６】
実施例２．  ４−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｂ）
【０１５７】
【化１４】
0005721275.tif 000024
標記化合物を実施例１の手順に従って調製した。凍結乾燥後に淡黄色固形物を得た。
収率３６％。融点１２１℃。［α］２０Ｄ−２１．２（ｃ  ０．３０４、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．９，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．３，Ｊ５´ｂ，４´＝３．８，Ｈ−５´ｂ）；３．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．９，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝４．８，Ｊ５´ａ，４´＝３．８，Ｈ−５´ａ）；３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）；３．９０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．８，Ｊ４´，３´＝３．１，Ｈ−４´）；４．０９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．１，Ｊ３，ＯＨ＝４．７，Ｊ３´，４´＝３．１，Ｈ−３´）；４．４５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，ＯＨ＝６．５，Ｊ２´，１´＝６．３，Ｊ２´，３´＝５．１，Ｈ−２´）；５．１４（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝４．７，ＯＨ−３´）；５．２２（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．３，４．８，ＯＨ−５´）；  ５．３３（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝６．５，ＯＨ−２´）；６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．３，Ｈ−１´）；７．０５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；７．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｏ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；７．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５５．４４（ＣＨ３Ｏ）；６１．９４（ＣＨ２−５´）；７０．９０（ＣＨ−３´）；７４．０１（ＣＨ−２´）；８５．３４（ＣＨ−４´）  ；  ８７．２４（ＣＨ−１´）；１００．９６（Ｃ−４ａ）；１１４．７０（ＣＨ−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；１１６．２０（Ｃ−５）；１２０．８１（ＣＨ−６）；１２６．８５（Ｃ−ｉ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；１２９．９７（ＣＨ−ｏ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；１５０．８８（Ｃ−７ａ）；１５１．８６（ＣＨ−２）；１５７．５９（Ｃ−４）；１５８．６８（Ｃ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７０，３３９１，２８３６，１６３０，１６２０，１５８６，１５６５，１５４０，１５０６，１４６６，１４４２，１４２１，１２９２，１２４６，１２１６，１１７５，１１４７，１１１７，１１０９，１０８３，１０５５，１０３０，８３８，７９６，７０６，６３７．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ），３９５（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３７３．１５１２；実測値：３７３．１４９８；Ｃ１８Ｈ２０ＮａＮ４Ｏ５［Ｍ＋Ｎａ］：計算値：３９５．１３３１；実測値：３９５．１３２７。分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ５・０．９５Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５５．５１；Ｈ，５．６７；Ｎ，１４．３８；実測値：Ｃ，５５．５９；Ｈ，５．４４；Ｎ，１４．０４。
【０１５８】
実施例３．  ４−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｃ）
【０１５９】
【化１５】
0005721275.tif 000025
標記化合物を実施例１の手順に従って調製した。ＭｅＯＨからの再結晶後に白色針状晶を得た。収率４８％。融点２２７−２２８℃。［α］２０Ｄ−６７．３（ｃ  ０．２３７、ＤＭＳＯ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｓ）；３．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．３，Ｊ５´，４´＝３．９，Ｈ−５´ｂ）；３．６３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝５．１，Ｊ５´ａ，４´＝３．８，Ｈ−５´ａ）；３．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．９，３．８，Ｊ４´，３´＝３．１，Ｈ−４´）；４．１０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．１，Ｊ３，ＯＨ＝４．８，Ｊ３´，４´＝３．１，Ｈ−３´）；４．４５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，ＯＨ＝６．５，Ｊ２´，１´＝６．２，Ｊ２´，３´＝５．１，Ｈ−２´）；５．１２（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝４．８，ＯＨ−３´）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．３，５．１，ＯＨ−５´）；５．３２（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝６．５，ＯＨ−２´）；６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．２，Ｈ−１´）；６．１６（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．３７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＳＭｅ）；７．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｏ−Ｃ６Ｈ４ＳＭｅ）；７．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．９８（ＣＨ３Ｓ）；６１．８８（ＣＨ２−５´）；７０．８３（ＣＨ−３´）；７３．９９（ＣＨ−２´）；８５．３２（ＣＨ−４´）；８７．２４（ＣＨ−１´）；１００．６７（Ｃ−４ａ）；１１６．０１（Ｃ−５）；１２１．２５（ＣＨ−６）；１２６．７２（ＣＨ−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＳＭｅ）；１２９．１２（ＣＨ−ｏ−Ｃ６Ｈ４ＳＭｅ）；１３１．１５（Ｃ−ｉ−Ｃ６Ｈ４ＳＭｅ）；１３６．９０（Ｃ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＳＭｅ）；１５１．０７（Ｃ−７ａ）；１５１．９０（ＣＨ−２）；１５７．５５（Ｃ−４）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７６，３４４０，３３４３，３３１８，３２００，３１２３，２６９３，１６３０，１５８４，１５７０，１５４９，１５３４，１４９２，１４６５，１４３０，１４０２，１２９８，１２６９，１２１２，１１７７，１１４７，１１２４，１０９６，１０８０，１０５４，１０１６，９６７，８３２，７９６，７１６，６９０．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３８９．１２８４；実測値：３８９．１２８２。分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ：計算値：Ｃ，５５．６６；Ｈ，５．１９；Ｎ，１４．４２．；実測値：Ｃ，５５．２８；Ｈ，５．２５；Ｎ，１４．１６。
【０１６０】
実施例４．  ４−アミノ−５−（ナフタレン−１−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｄ）
【０１６１】
【化１６】
0005721275.tif 000026
標記化合物を実施例１の手順に従って調製した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０→２０％ＭｅＯＨ）により予め精製し、次に最終逆相クロマトグラフィーに付した。凍結乾燥後に白色固形物を得た。収率４７％。融点１３４℃。［α］２０Ｄ−５６．１（ｃ  ０．２９２、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝３５３  Ｋ）：３．５７（ｂｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝５．１，Ｊ５´，４´＝３．８，Ｈ−５´ｂ）；３．６７（ｂｄｔ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝Ｊ５´ａ，４´＝４．０，Ｈ−５´ａ）；３．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝４．０，３．８，Ｊ４´，３´＝３．１，Ｈ−４´）；４．１７（ｂｍ，１Ｈ，Ｈ−３´）；４．５４（ｂｍ，１Ｈ，Ｈ−２´）；４．８８（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ−３´）；４．９５（ｂｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝５．１，４．８，ＯＨ−５´）；５．１３（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ−２´）；５．４３（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝５．９，Ｈ−１´）；７．４９−７．５３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−６および  Ｈ−２，７−ｎａｐｈｔｈ）；７．５６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．１，Ｊ６，７＝６．９，Ｊ６，８＝１．１，Ｈ−６−ｎａｐｈｔｈ）；７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝８．２，Ｊ３，２＝７．１，Ｈ−３−ｎａｐｈｔｈ）；７．８１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．４，Ｈ−８−ｎａｐｈｔｈ）；７．９９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ４，３＝８．２，Ｈ−４−ｎａｐｈｔｈ）；８．０１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．１，Ｈ−５−ｎａｐｈｔｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝３５３  Ｋ）：６１．６６（ＣＨ２−５´）；７０．５３（ＣＨ−３´）；７３．９０（ＣＨ−２´）；８５．０６（ＣＨ−４´）；８７．７５（ＣＨ−１´）；１０２．６５（Ｃ−４ａ）；１１３．０４（Ｃ−５）；１２２．０３（ＣＨ−６）；１２５．３８（ＣＨ−３−ｎａｐｈｔｈ）；１２５．４６（ＣＨ−８−ｎａｐｈｔｈ）；１２５．９９（ＣＨ−６−ｎａｐｈｔｈ）；１２６．３８（ＣＨ−７−ｎａｐｈｔｈ）；１２７．８２（ＣＨ−４−ｎａｐｈｔｈ）；１２８．０５（ＣＨ−２−ｎａｐｈｔｈ）；１２８．１０（ＣＨ−５−ｎａｐｈｔｈ）；１３１．５５（Ｃ−１−ｎａｐｈｔｈ）；１３２．１０（Ｃ−８ａ−ｎａｐｈｔｈ）；１３３．４１（Ｃ−４ａ−ｎａｐｈｔｈ）；１５０．４３（Ｃ−７ａ）；１５１．６６（ＣＨ−２）；１５７．０９（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７８，３４３６，３３９２，３２４０，３０５７，１６３２，１６２１，１５８５，１５６９，１５３５，１５０６，１４６９，１３９８，１２９６，１２５７，１１０８，１０８１，１０４６，１０１６，９４６，８４９，８０５，７９７，７９０，７７９，７４０．  
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３９３．１５６３；実測値：３９３．１５６４。分析：計算値：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ４・０．８Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．００；Ｈ，５．３５；Ｎ，１３．７７；実測値：Ｃ，６２．２５；Ｈ，５．２１；Ｎ，１３．５２。
【０１６２】
実施例５．  ４−アミノ−５−（ナフタレン−２−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｅ）
【０１６３】
【化１７】
0005721275.tif 000027
標記化合物を実施例１の手順に従って調製した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０→１０％ＭｅＯＨ）により予め精製し、次に最終逆相クロマトグラフィーに付した。凍結乾燥後に白色固形物を得た。収率１８％。融点１２９℃。［α］２０Ｄ−５９．８（ｃ  ０．２４６、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．７，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．２，Ｊ５´，４´＝３．５，Ｈ−５´ｂ）；３．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．７，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝５．１，Ｊ５´ａ，４´＝３．５，Ｈ−５´ａ）；３．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝Ｊ４´，３´＝３．５，Ｈ−４´）；４．１３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．２，Ｊ３，ＯＨ＝４．７，Ｊ３´，４´＝３．５，Ｈ−３´）；４．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，ＯＨ＝６．５，Ｊ２´，１´＝６．２，Ｊ２´，３´＝５．２，Ｈ−２´）；５．１５（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝４．７，ＯＨ−３´）；５．２２（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．２，５．１，ＯＨ−５´）；５．３６（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝６．５，ＯＨ−２´）；６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．２，Ｈ−１´）；６．２０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．５３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝Ｊ６，７＝８．２，Ｊ６，８＝１．４，Ｈ−６−ｎａｐｈｔｈ）；７．５６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝Ｊ７，８＝８．２，Ｊ７，６＝１．４，Ｈ−７−ｎａｐｈｔｈ）；７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝８．６，Ｊ３，１＝１．７，Ｈ−３−ｎａｐｈｔｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．９７−８．００（ｍ，３Ｈ，Ｈ−１，５，８−ｎａｐｈｔｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ４，３＝８．６，Ｈ−４−ｎａｐｈｔｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．８６（ＣＨ２−５´）；７０．７７（ＣＨ−３´）；７４．００（ＣＨ−２´）；８５．２９（ＣＨ−４´）；８７．３２（ＣＨ−１´）；１００．８３（Ｃ−４ａ）；１１６．５０（Ｃ−５）；１２１．６６（ＣＨ−６）；１２６．０６（ＣＨ−６−ｎａｐｈｔｈ）；１２６．７０（ＣＨ−７−ｎａｐｈｔｈ）；１２６．７９（ＣＨ−１−ｎａｐｈｔｈ）；１２７．１３（ＣＨ−３−ｎａｐｈｔｈ）；１２７．７９および１２７．９５（ＣＨ−５，８−ｎａｐｈｔｈ）；１２８．６３（ＣＨ−４−ｎａｐｈｔｈ）；１３２．００および１３２．１０（Ｃ−１，４ａ−ｎａｐｈｔｈ）；１３３．４０（Ｃ−８ａ−ｎａｐｈｔｈ）；１５１．２０（Ｃ−７ａ）；１５１．９０（ＣＨ−２）；１５７．５７（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７５，３４３８，３３９２，３２４０，３０５４，１６３０，１６２１，１５８４，１５６６，１５３８，１５０５，１４６９，１３７６，１２９５，１１４５，１１１９，１０８５，１０４７，１０２０，８６１，８２４，７９６，７６８，７５０，６２４，４７８．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３９３．１５６３；実測値：３９３．１５７１。分析：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ４・０．６５Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，６２．４１；Ｈ，５．３１；Ｎ，１３．８６；実測値：Ｃ，６２．５８；Ｈ，５．１８；Ｎ，１３．６４。
【０１６４】
実施例６．  ４−アミノ−５−（フラン−２−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｆ）
【０１６５】
【化１８】
0005721275.tif 000028
標記化合物を実施例１の手順に従って調製した。凍結乾燥後に黄褐色固形物を得た。収率３５％。融点１１８℃。［α］２０Ｄ−５２．５（ｃ  ０．２８７、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５５および３．６５（２  ×  ｄｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．９，Ｊ５´，４´＝３．９，Ｈ−５´）；３．９１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．９，Ｊ４´，３´＝３．４，Ｈ−４´）；４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．２，Ｊ３´，４´＝３．４，Ｈ−３´）；４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝６．１，Ｊ２´，３´＝５．２，Ｈ−２´）；５．００−５．５０（ｂｓ，２Ｈ，ＯＨ−２´，３´，５´）；６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．１，Ｈ−１´）；６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，３＝３．３，Ｊ４，５＝１．９，Ｈ−４−フリル）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．３，Ｊ３，５＝０．８，Ｈ−３−フリル）；６．８８（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝１．９，Ｊ５，３＝０．８，Ｈ−５−フリル）；７．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．８１（ＣＨ２−５´）；７０．６７（ＣＨ−３´）；７４．００（ＣＨ−２´）；８５．３３（ＣＨ−４´）；８７．２７（ＣＨ−１´）；９９．５５（Ｃ−４ａ）；１０５．５０（ＣＨ−３−フリル）；１０６．３４（Ｃ−５）；１１２．０９（ＣＨ−４−フリル）；１２０．７０（ＣＨ−６）；１４２．１６（ＣＨ−５−フリル）；１４８．７７（Ｃ−２−フリル）；１５１．０４（Ｃ−７ａ）；１５２．２６（ＣＨ−２）；１５７．４５（Ｃ−４）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６８，３３９１，３２５２，１６３１，１５７７，１５６２，１５３２，１４９７，１４５６，１２９９，１１４５，１１２１，１０８３，１０４９，１０１５，８９２，７９４，５５０．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ），３５５（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３３３．１１９９；実測値：３３３．１２０２。分析：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ５・１．０５Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，５．１９；Ｎ，１５．９５；実測値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，５．０１；Ｎ，１５．６３。
【０１６６】
実施例７．  ４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ）
【０１６７】
【化１９】
0005721275.tif 000029
標記化合物を実施例１の手順に従って調製した。ＭｅＯＨからの再結晶後に白色固形物を得た。収率３２％。融点１８８℃。［α］２０Ｄ−７４．５（ｃ  ０．２３５、ＤＭＳＯ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．２，Ｊ５´，４´＝３．８，Ｈ−５´ｂ）；３．６３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝５．０，Ｊ５´ａ，４´＝３．８，Ｈ−５´ａ）；３．９１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．８，Ｊ４´，３´＝２．９，Ｈ−４´）；４．０９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．０，Ｊ３，ＯＨ＝４．７，Ｊ３´，４´＝２．９，Ｈ−３´）；４．４３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，ＯＨ＝６．４，Ｊ２´，１´＝６．３，Ｊ２´，３´＝５．０，Ｈ−２´）；５．１３（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝４．７，ＯＨ−３´）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．２，５．０，ＯＨ−５´）；５．３４（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝６．４，ＯＨ−２´）；６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．３，Ｈ−１´）；６．３２（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．５，Ｊ３，５＝１．２，Ｈ−３−チエニル）；７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝５．１，Ｊ４，３＝３．５，Ｈ−４−チエニル）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝５．１，Ｊ５，３＝１．２，Ｈ−５−チエニル）；７．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．７９（ＣＨ２−５´）；７０．７８（ＣＨ−３´）；７４．０６（ＣＨ−２´）；８５．４０（ＣＨ−４´）；８７．１７（ＣＨ−１´）；１００．８４（Ｃ−４ａ）；１０８．６５（Ｃ−５）；１２２．２６（ＣＨ−６）；１２６．０６（ＣＨ−５−チエニル）；１２６．５８（ＣＨ−３−チエニル）；１２８．４９（ＣＨ−４−チエニル）；１３５．７２（Ｃ−２−チエニル）；１５０．８２（Ｃ−７ａ）；１５２．２２（ＣＨ−２）；１５７．４９（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０９，３３９５，３３２２，３２２０，３１０２，１６２０，１５９０，１５７６，１５５５，１５０８，１４６０，１４３４，１３４９，１３００，１２３６，１１４４，１１１９，１１０２，１０８６，１０６３，１０４２，１０３８，８５２，８３２，７９３，７０３，５６２，４５３．  
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３４９．０９７１；実測値：３４９．０９６５。分析：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ４Ｓ：計算値：Ｃ，５１．７１；Ｈ，４．６３；Ｎ，１６．０８；実測値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，４．４８；Ｎ，１５．７５。
【０１６８】
実施例８．  ４−アミノ−５−（フラン−３−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｈ）
【０１６９】
【化２０】
0005721275.tif 000030
標記化合物を実施例１の手順に従って調製した。ＭｅＯＨからの再結晶後に淡黄色固形物を得た。収率２８％。融点１９０℃。［α］２０Ｄ−５６．９（ｃ  ０．２３２、ＤＭＳＯ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．２，Ｊ５´，４´＝３．８，Ｈ−５´ｂ）；３．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝４．８，Ｊ５´ａ，４´＝３．９，Ｈ−５´ａ）；３．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．９，３．８，Ｊ４´，３´＝３．１，Ｈ−４´）；４．０４（ｂｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，ＯＨ＝３．８，Ｊ３´，２´＝３．６，Ｊ３´，４´＝３．１，Ｈ−３´）；４．４２（ｂｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝６．３，Ｊ２´，ＯＨ＝５．１，Ｊ２´，３´＝３．６，Ｈ−２´）；５．１４（ｂｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝３．８，ＯＨ−３´）；５．２１（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．２，４．８，ＯＨ−５´）；５．３３（ｂｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝５．１，ＯＨ−２´）；６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．３，Ｈ−１´）；６．２７（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝１．８，Ｊ４，２＝０．９，Ｈ−４−フリル）；７．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝１．８，Ｊ５，２＝１．６，Ｈ−５−フリル）；７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，５＝１．６，Ｊ２，４＝０．９，Ｈ−２−フリル）；８．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．９２（ＣＨ２−５´）；７０．８４（ＣＨ−３´）；７３．９６（ＣＨ−２´）；８５．３１（ＣＨ−４´）；８７．１４（ＣＨ−１´）；１０１．２２（Ｃ−４ａ）；１０６．４４（Ｃ−５）；１１１．７５（ＣＨ−４−フリル）；１１８．７７（Ｃ−３−フリル）；１２１．１７（ＣＨ−６）；１３９．８６（ＣＨ−２−フリル）；１４４．４１（ＣＨ−５−フリル）；１５０．９２（Ｃ−７ａ）；１５１．９７（ＣＨ−２）；１５７．７０（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１２，３３９４，３２９６，３２５２，１６２３，１５８２，１５６１，１５０４，１４５７，１３６４，１３０６，１２８６，１２４５，１１５２，１１２１，１１０９，１０６７，１０３８，１０２１，９７２，８７３，７９３，７７７．  
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３３３．１１９９；実測値：３３３．１２０４。分析：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ５：計算値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，４．８５；Ｎ，１６．８６；実測値：Ｃ，５３．８２；Ｈ，４．８５；Ｎ，１６．４９。
【０１７０】
実施例９．  ４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（チオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｉ）
【０１７１】
【化２１】
0005721275.tif 000031
標記化合物を実施例１の手順に従って調製した。ＭｅＯＨからの再結晶後に白−灰色固形物を得た。収率５６％。融点１９７℃。［α］２０Ｄ−５８．７（ｃ  ０．２３７、ＤＭＳＯ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．１，Ｊ５´，４´＝３．８，Ｈ−５´ｂ）；３．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝４．９，Ｊ５´ａ，４´＝３．９，Ｈ−５´ａ）；３．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．９，３．８，Ｊ４´，３´＝３．０，Ｈ−４´）；４．０９（ｂｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝４．２，Ｊ３，ＯＨ＝３．２，Ｊ３´，４´＝３．０，Ｈ−３´）；４．４３（ｂｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝６．３，Ｊ２´，ＯＨ＝５．１，Ｊ２´，３´＝４．２，Ｈ−２´）；５．１４（ｂｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝３．２，ＯＨ−３´）；５．２１（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．１，４．９，ＯＨ−５´）；５．３４（ｂｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝５．１，ＯＨ−２´）；６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．３，Ｈ−１´）；６．２１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝４．９，Ｊ４，２＝１．３，Ｈ−４−チエニル）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，５＝２．９，Ｊ２，４＝１．３，Ｈ−２−チエニル）；７．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝５．１，Ｊ５，２＝２．９，Ｈ−５−チエニル）；８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ
ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．９０（ＣＨ２−５´）；７０．８４（ＣＨ−３´）；７４．００（ＣＨ−２´）；８５．３２（ＣＨ−４´）；８７．１７（ＣＨ−１´）；１０１．００（Ｃ−４ａ）；１１１．１９（Ｃ−５）；１２１．２９（ＣＨ−６）；１２２．２４（ＣＨ−２−チエニル）；１２７．６２（ＣＨ−５−チエニル）；１２８．７１（ＣＨ−４−チエニル）；１３４．９４（Ｃ−３−チエニル）；１５０．７９（Ｃ−７ａ）；１５１．９６（ＣＨ−２）；１５７．６２（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０９，３３９６，３３３８，３２４０，３１０６，１６２１，１５９３，１５７６，１５５３，１５０９，１４６０，１４２２，１３５１，１２９９，１２１４，１１４４，１１２１，１１０１，１０８０，１０６１，１０３６，８５６，７９６，７７５，７１３，５６２，４５６．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３４９．０９７１；実測値：３４９．０９６２。分析：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ４Ｓ：計算値：Ｃ，５１．７１；Ｈ，４．６３；Ｎ，１６．０８；実測値：Ｃ，５１．５１；Ｈ，４．６３；Ｎ，１５．７６。
【０１７２】
実施例１０．  ４−アミノ−５−（ベンゾフラン−２−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｊ）
【０１７３】
【化２２】
0005721275.tif 000032
標記化合物を実施例１の手順に従って調製した。ＭｅＯＨ／水からの再結晶後に白色針状晶を得た。収率２７％。融点１７７℃。［α］２０Ｄ−６８．８（ｃ  ０．２５７、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．１，Ｊ５´，４´＝３．９，Ｈ−５´ｂ）；３．６７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝５．１，Ｊ５´ａ，４´＝３．９，Ｈ−５´ａ）；３．９３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．９，Ｊ４´，３´＝３．３，Ｈ−４´）；４．１３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．１，Ｊ３，ＯＨ＝４．９，Ｊ３´，４´＝３．３，Ｈ−３´）；４．４６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，ＯＨ＝６．３，Ｊ２´，１´＝６．１，Ｊ２´，３´＝５．１，Ｈ−２´）；５．１７（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝４．９，ＯＨ−３´）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．１，５．１，ＯＨ−５´）；５．４０（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝６．３，ＯＨ−２´）；６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．１，Ｈ−１´）；７．００（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，７＝１．０，Ｈ−３−ベンゾフリル）；７．２８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝Ｊ５，６＝７．３，Ｊ５，７＝１．５，Ｈ−５−ベンゾフリル）；７．３０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝Ｊ６，７＝７．３，Ｊ６，４＝１．７，Ｈ−６−ベンゾフリル）；７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，７−ベンゾフリル）；８．１１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．７９（ＣＨ２−５´）；７０．７０（ＣＨ−３´）；７４．１２（ＣＨ−２´）；８５．４６（ＣＨ−４´）；８７．３５（ＣＨ−１´）；９９．６２（Ｃ−４ａ）；１０１．８３（ＣＨ−３−ベンゾフリル）；１０５．７２（Ｃ−５）；１１１．３０（ＣＨ−７−ベンゾフリル）；１２０．８４（ＣＨ−４−ベンゾフリル）；１２２．９４（ＣＨ−６）；１２３．６９（ＣＨ−５−ベンゾフリル）；１２４．０７（ＣＨ−６−ベンゾフリル）；１２９．０２（Ｃ−３ａ−ベンゾフリル）；１５１．２９（Ｃ−２−ベンゾフリル）；１５１．３５（Ｃ−７ａ）；１５２．５２（ＣＨ−２）；１５３．９９（Ｃ−７ａ−ベンゾフリル）；１５７．５２（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４９８，３４７３，３４６２，３３７９，３３２８，３２３４，３１９７，３１１８，２７００，１６３９，１６２８，１６１４，１５７６，１５５８，１５２５，１４８３，１４７４，１４５６，１３０３，１２６２，１１８６，１１４５，１１２７，１１０８，１０８５，１０５６，１０１０，８８４，８０６，７９２，７８５，７４６．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３８３．１３５０；実測値：３８３．１３４８。分析：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ５・０．６Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５８．０４；Ｈ，４．９２；Ｎ，１４．２５；実測値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，４．５６；Ｎ，１４．１６。
【０１７４】
実施例１１．  ４−アミノ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｋ）
【０１７５】
【化２３】
0005721275.tif 000033
水／ＭｅＣＮ（２：１、３ｍＬ）中の、７−ヨードツベリシジン１（１９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−Ｎ−（Ｂｏｃ）−ピロール−２−ボロン酸（１２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＴＰＰＴＳ（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の、アルゴンパージ混合物を、１００℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）の添加によって中和し、揮発性物質を真空除去し、残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０→１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物２ｋを緑色がかった固形物として得た（１２７ｍｇ、７７％）。活性炭での脱色後に、化合物をＭｅＯＨから再結晶させて、白色固形物を得た。融点２０５−２０７℃。［α］Ｄ−８０．５（ｃ  ０．２０５、ＤＭＳＯ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．９，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．２，Ｊ５´ｂ，４´＝３．９，Ｈ−５´ｂ）；３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．９，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝５．０，Ｊ５´ａ，４´＝３．９，Ｈ−５´ａ）；３．９０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．９，Ｊ４´，３´＝３．１，Ｈ−４´）；４．０９（ｄｄｄ，１Ｈ，  Ｊ３´，２´＝５．１，Ｊ３´，ＯＨ＝４．８，Ｊ３´，４´＝３．１，Ｈ−３´）；４．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，ＯＨ＝６．５，Ｊ２´，１´＝６．３，Ｊ２´，３´＝５．１，Ｈ−２´）；５．１７（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝４．８，ＯＨ−３´）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．２，５．０，ＯＨ−５´）；５．３３（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝６．５，ＯＨ−５´）；６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．３，Ｈ−１´）；６．１３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．３，Ｊ３，ＮＨ＝２．４，Ｊ３，５＝１．５，Ｈ−３−ｐｙｒｒ）；６．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，３＝３．３，Ｊ４，５＝２．７，Ｊ４，ＮＨ＝２．４，Ｈ−４−ｐｙｒｒ）；６．３２（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．８５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝Ｊ５，ＮＨ＝２．７，Ｊ５，３＝１．５，Ｈ−５−ｐｙｒｒ）；７．４３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；１１．１４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ−ｐｙｒｒ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．００（ＣＨ２−５´）；７０．９２（ＣＨ−３´）；７４．１１（ＣＨ−２´）；８５．３０（ＣＨ−４´）；８７．２０（ＣＨ−１´）；１０１．０９（Ｃ−４ａ）；１０７．３４（ＣＨ−３−ｐｙｒｒ）；１０８．６８（Ｃ−５）；１０９．０６（ＣＨ−４−ｐｙｒｒ）；１１８．７７（ＣＨ−５−ｐｙｒｒ）；１２０．５５（ＣＨ−６）；１２４．６９（Ｃ−２−ｐｙｒｒ）；１５０．３５（Ｃ−７ａ）；１５１．９８（ＣＨ−２）；１５７．６２（Ｃ−４）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ），３５４（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３３２．１３５３；実測値：３３２．１３５４。分析：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ４・１／３Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５３．４１；Ｈ，５．２８；Ｎ，２０．７６；実測値：Ｃ，５３．３２；Ｈ，５．１６；Ｎ，２０．５７。
【０１７６】
実施例１２．  ４−アミノ−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｌ）
【０１７７】
【化２４】
0005721275.tif 000034
水／ＭｅＣＮ（２：１、１８ｍＬ）中の、７−ヨードツベリシジン１（８９３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸（８２２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７２４ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＰＰＴＳ（１６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、アルゴンパージ混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。冷却後、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）の添加によって中和し、逆相クロマトグラフィー（水中０→１００％ＭｅＯＨ）によって脱塩して、出発沃化物が混じった粗生成物を得た。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中６％ＭｅＯＨ）によって再精製して、標記化合物２ｌを白色固形物として得た（４８０ｍｇ、６３％）。化合物をＥｔＯＨから再結晶させた。融点１８８−１９０℃。［α］Ｄ−５９．８（ｃ  ０．２７６、ＤＭＳＯ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．３，Ｊ５´ｂ，４´＝３．８，Ｈ−５´ｂ）；３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝４．９，Ｊ５´ａ，４´＝３．８，Ｈ−５´ａ）；３．８８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．８，Ｊ４´，３´＝３．０，Ｈ−４´）；４．０８（ｄｄｄ，１Ｈ，  Ｊ３´，２´＝５．１，Ｊ３´，ＯＨ＝４．７，Ｊ３´，４´＝３．０，Ｈ−３´）；４．４３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，ＯＨ＝６．５，Ｊ２´，１´＝６．４，Ｊ２´，３´＝５．１，Ｈ−２´）；５．１１（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝４．７，ＯＨ−３´）；５．２４（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．３，４．９，ＯＨ−５´）；５．３０（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝６．５，ＯＨ−５´）；６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．４，Ｈ−１´）；６．１８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝Ｊ４，ＮＨ＝２．６，Ｊ４，２＝１．６，Ｈ−４−ｐｙｒｒ）；６．２６（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ２，ＮＨ＝２．６，Ｊ２，４＝Ｊ２，５＝１．６，Ｈ−２−ｐｙｒｒ）；６．９０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝Ｊ５，ＮＨ＝２．６，Ｊ５，２＝１．６，Ｈ−５−ｐｙｒｒ）；７．２７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．０８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；１１．０３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ−ｐｙｒｒ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．００（ＣＨ２−５´）；７０．９４（ＣＨ−３´）；７３．８９（ＣＨ−２´）；８５．２３（ＣＨ−４´）；８７．１２（ＣＨ−１´）；１０１．６５（Ｃ−４ａ）；１０８．２９（ＣＨ−４−ｐｙｒｒ）；１１１．１７（Ｃ−５）；１１５．８７（Ｃ−３−ｐｙｒｒ）；１１６．４４（ＣＨ−２−ｐｙｒｒ）；１１９．３３（ＣＨ−２−ｐｙｒｒ）；１１９．６５（ＣＨ−６）；１５０．４２（Ｃ−７ａ）；１５１．６２（ＣＨ−２）；１５７．７７（Ｃ−４）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ），３５４（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３３２．１３５３；実測値：３３２．１３５４。分析：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ４・０．８Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５２．１１；Ｈ，５．４２；Ｎ，２０．２６；実測値：Ｃ，５２．３２；Ｈ，５．３２；Ｎ，２０．０３。
【０１７８】
実施例１３．  ４−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｍ）
【０１７９】
【化２５】
0005721275.tif 000035
方法Ａ．  標記化合物を実施例１の手順に従って調製した。白色固形物。収率９％。融点１５６℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ）：３．５３および３．６１（２
×  ｄｄ，２  ×  １Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．９，Ｊ５´，４´＝３．８，Ｈ−５´）；３．９３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．８，Ｊ４´，３´＝３．３，Ｈ−４´）；４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝４．９，Ｊ３´，４´＝３．３，Ｈ−３´）；４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝６．１，Ｊ２´，３´＝４．９，Ｈ−２´）；６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．１，Ｈ−１´）；７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．０９（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３，５−ピラゾール）；８．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ）：６１．５２（ＣＨ２−５´）；７０．７２（ＣＨ−３´）；７４．８３（ＣＨ−２´）；８５．９７（ＣＨ−４´）；８７．１４（ＣＨ−１´）；９９．９９（Ｃ−４ａ）；１０９．１４（Ｃ−４−ピラゾール）；１１２．１９（Ｃ−５）；１２４．０２（ＣＨ−６）；１３３．０６（ＣＨ−３，５−ピラゾール）；１４２．８８（ＣＨ−２）；１４８．１０（Ｃ−７ａ）；１５１．４１（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６８，３３３８，３２３９，３２００，３１１５，１７４０，１６２９，１５８３，１５５９，１５２３，１４６９，１３０６，１１２３，１０７６，１０４４，１０２４，７９６．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ），３５５（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３３３．１３０６；実測値：３３３．１３０４。
【０１８０】
方法Ｂ．  ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、７−ヨードツベリシジン１（１．６４９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１−ジメチルスルファモイル−４−トリブチルスタニルピラゾール｛調製については、ＵＳ２００４／０１５７８９２Ａ１参照｝（２．９７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、アルゴンパージ混合物を、１００℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を、数回トルエン／ＭｅＯＨと一緒に共蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）させ、最後にシリカと一緒に共蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０→８％ＭｅＯＨ）に付して、ジメチルスルファモイル基によってピラゾール窒素が保護された生成物を得た（１．４５９ｇ、７９％）。この物質を、直接的に、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）の添加および１００℃で３時間の撹拌によって脱保護した。揮発性物質を真空除去し、残渣を、水（１０〜１５×）、アンモニア水（２５％ｗ／ｗ）（１回）、再び水（６×）と一緒に共蒸発させた。水からの再結晶に付して、標記化合物２ｍを白色針状晶として得た（７０７ｍｇ、脱保護段階の６４％収率）。母液を逆相クロマトグラフィー（水中０→１００％ＭｅＯＨ）によって精製し、ＭｅＯＨ／水からの結晶後に、追加の標記化合物を得た（２４３ｍｇ、脱保護段階の２２％収率）。全収率（カップリング＋脱保護）は６８％である。
【０１８１】
実施例１４．  ４−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｎ）
【０１８２】
【化２６】
0005721275.tif 000036
水／ＭｅＣＮ（２：１、５ｍＬ）中の、７−ヨードツベリシジン１（３９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ピラゾール−５−ボロン酸（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＰＰＴＳ（７１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の、アルゴンパージ混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。冷却後、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）の添加によって中和し、逆相クロマトグラフィー（水中０→１００％ＭｅＯＨ）によって脱塩し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中８％ＭｅＯＨ）によって再精製して、標記化合物２ｎを白色ガラス状固形物として得た（２７３ｍｇ、８２％）。沸騰水からの再結晶後に白色固形物を得た。融点１３５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．１，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．４，Ｊ５´ｂ，４´＝４．１，Ｈ−５´ｂ）；３．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．１，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝５．０，Ｊ５´ａ，４´＝３．９，Ｈ−５´ａ）；３．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝４．１，３．９，Ｊ４´，３´＝３．２，Ｈ−４´）；４．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．２，Ｊ３´，２´＝４．８，Ｊ３´，４´＝３．２，Ｈ−３´）；４．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，ＯＨ＝６．４，Ｊ２´，１´＝６．３，Ｊ２´，３´＝５．２，Ｈ−２´）；６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．１，Ｈ−１´）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝２．４，Ｊ４，ＮＨ＝１．９，Ｈ−４−ピラゾール）；７．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨａＨｂ）；７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝２．４，Ｊ５，ＮＨ＝１．５，Ｈ−５−ピラゾール）；７．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．０４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；９．２４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨａＨｂ）；１２．８８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．９８（ＣＨ２−５´）；７０．７６（ＣＨ−３´）；７３．７５（ＣＨ−２´）；８５．２７（ＣＨ−４´）；８７．３２（ＣＨ−１´）；１００．３６（Ｃ−４ａ）；１０１．９１（ＣＨ−４−ピラゾール）；１０９．７６（Ｃ−５）；１２０．６４（ＣＨ−６）；１３０．２０（ＣＨ−５−ピラゾール）；１４６．２６（Ｃ−３−ピラゾール）；１５１．０２（Ｃ−７ａ）；１５２．４４（ＣＨ−２）；１５８．４７（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１１，３２９０，３１３６，２６６５，１６３３，１５９７，１５７６，１５５０，１４７４，１３０１，１１３８，１１０９，１０８２，１０５０，１０１９，９３４，７９８，７６５，６５１．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ），３５５（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３３３．１３０６；実測値：３３３．１３０６。分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ６Ｏ４・１．８５Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，４５．９９；Ｈ，５．４３；Ｎ，２２．９８；実測値：Ｃ，４６．２２；Ｈ，５．４４；Ｎ，２２．６８。
【０１８３】
実施例１５．  ４−アミノ−５−エチニル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｏ）
【０１８４】
【化２７】
0005721275.tif 000037
段階１．  ４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３）
【０１８５】
【化２８】
0005721275.tif 000038
７−ヨードツベリシジン１（１０１０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（３．６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）のアルゴンパージ混合物を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で室温にて１６時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残りを、２回、ＥｔＯＨと一緒に共蒸発させ、ＥｔＯＨから共蒸発することによってシリカ上に載せた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０→３％ＭｅＯＨ）に付して、生成物３を灰色がかった白色の結晶性固形物として得た（９６２ｍｇ、定量的）。生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨから再結晶させた。融点１６７−１６９℃。［α］Ｄ−７７．６（ｃ  ０．３１３、ＤＭＳＯ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．２４（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３−ＴＭＳ）；３．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．２，Ｊ５´ｂ，４´＝３．８，Ｈ−５´ｂ）；３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝５．０，Ｊ５´ａ，４´＝３．８，Ｈ−５´ａ）；３．９０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．８，Ｊ４´，３´＝３．２，Ｈ−４´）；４．０８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．０，Ｊ３´，ＯＨ＝４．８，Ｊ３´，４´＝３．２，Ｈ−３´）；４．３６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，ＯＨ＝６．３，Ｊ２´，１´＝６．０，Ｊ２´，３´＝５．０，Ｈ−２´）；５．１５（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝４．７，ＯＨ−３´）；５．２０（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．２，５．０，ＯＨ−５´）；５．３５（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝６．３，ＯＨ−５´）；６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．０，Ｈ−１´）；６．６４（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−０．１９（ＣＨ３−ＴＭＳ）；６１．４７（ＣＨ２−５´）；７０．４５（ＣＨ−３´）；７４．０６（ＣＨ−２´）；８５．２６（ＣＨ−４´）；８７．２３（ＣＨ−１´）；９４．６０（Ｃ−５）；９６．７８（−Ｃ≡ＣＴＭＳ）；９９．１４（−Ｃ≡ＣＴＭＳ）；１０２．４１（Ｃ−４ａ）；１２７．３８（ＣＨ−６）；１４９．４８（Ｃ−７ａ）；１５２．８２（ＣＨ−２）；１５７．５８（Ｃ−４）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ），３８５（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ４Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３６３．１４８３；実測値：３６３．１４８４。分析：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓｉ：計算値：Ｃ，５３．０２；Ｈ，６．１２；Ｎ，１５．４６；実測値：Ｃ，５２．９１；Ｈ，６．１１；Ｎ，１５．３０。
【０１８６】
段階２．  ４−アミノ−５−エチニル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｏ）
【０１８７】
【化２９】
0005721275.tif 000039
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の、段階１からの化合物３（６８６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次に、シリカと一緒に共蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ）に付して、標記化合物２ｏを白色結晶性固形物として得た（５２８ｍｇ、９６％）。化合物をＭｅＯＨ／水から再結晶させて、長い黄土色針状晶を得た。融点２１５−２１７℃。［α］Ｄ−８８．３（ｃ  ０．５２４、ＤＭＳＯ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．２，Ｊ５´ｂ，４´＝３．８，Ｈ−５´ｂ）；３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝５．０，Ｊ５´ａ，４´＝３．８，Ｈ−５´ａ）；３．８９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．８，Ｊ４´，３´＝３．２，Ｈ−４´）；４．０７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．０，Ｊ３´，ＯＨ＝４．８，Ｊ３´，４´＝３．２，Ｈ−３´）；４．２９（ｓ，１Ｈ，ＨＣ≡Ｃ−）；４．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，ＯＨ＝６．３，Ｊ２´，１´＝６．１，Ｊ２´，３´＝５．０，Ｈ−２´）；５．１６（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝４．８，ＯＨ−３´）；５．２３（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．２，５．０，ＯＨ−５´）；５．３８（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝６．３，ＯＨ−５´）；６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．１，Ｈ−１´）；６．７０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．７３（ＣＨ２−５´）；７０．７４（ＣＨ−３´）；７４．２１（ＣＨ−２´）；７７．５２（−Ｃ≡ＣＨ）；８３．３７（−Ｃ≡ＣＨ）；８５．５１（ＣＨ−４´）；８７．４２（ＣＨ−１´）；９４．１７（Ｃ−５）；１０２．６５（Ｃ−４ａ）；１２７．７４（ＣＨ−６）；１４９．７３（Ｃ−７ａ）；１５３．０４（ＣＨ−２）；１５７．７８（Ｃ−４）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ），３１３（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：２９１．１０８８；実測値：２９１．１０８８。分析：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４Ｏ４：計算値：Ｃ，５３．７９；Ｈ，４．８６；Ｎ，１８．９１；実測値：Ｃ，５３．３４；Ｈ，４．９５；Ｎ，１８．９７。
【０１８８】
実施例１６．  ４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｐ）
【０１８９】
【化３０】
0005721275.tif 000040
ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）／ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の、７−エチニルツベリシジン２ｏ｛実施例１５からの化合物｝（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＮ３（１５０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のアルゴンパージ混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧蒸発させ、残渣を、２回、ＭｅＯＨと一緒に共蒸発させ、残りをＭｅＯＨに懸濁し、セライトで濾過した。濾液をシリカと一緒に共蒸発させ、シリカカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物２ｐを黄色がかった固形物として得た（５５ｍｇ、２４％）。化合物を水から再結晶させた。融点２８６−２８８℃。［α］Ｄ−７０（ｃ  ０．２１７、ＤＭＳＯ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４９９．８ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｔ＝６０  °Ｃ）：３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．９，Ｊ５´ｂ，４´＝４．２，Ｈ−５´ｂ）；３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．９，Ｊ５´ａ，４´＝３．９，Ｈ−５´ａ）；３．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝４．２，３．９，Ｊ４´，３´＝３．６，Ｈ−４´）；４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．３，Ｊ３´，４´＝３．６，Ｈ−３´）；４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝６．０，Ｊ２´，３´＝５．３，Ｈ−２´）；４．９３，５．０４および５．１７（３  ×  ｂｓ，３  ×  １Ｈ，ＯＨ−２´，３´，５´）；６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．０，Ｈ−１´）；７．８５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．０９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５−トリアゾール）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５，７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｔ＝６０  °Ｃ）：６１．８３（ＣＨ２−５´）；７０．５４（ＣＨ−３´）；７３．７２（ＣＨ−２´）；８５．１５（ＣＨ−４´）；８７．４１（ＣＨ−１´）；１００．１６（Ｃ−４ａ）；１０５．８３（Ｃ−５）；１２０．８０（ＣＨ−６）；１２６．１６（ＣＨ−５−トリアゾール）；１４１．５１（Ｃ−４−トリアゾール）；１５１．０４（Ｃ−７ａ）；１５２．３５（ＣＨ−２）；１５８．０４（Ｃ−４）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ），３５６（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３３４．１２５８；実測値：３３４．１２５８。分析：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ７Ｏ４：計算値：Ｃ，４６．８５；Ｈ，４．５４；Ｎ，２９．４２；実測値：Ｃ，４７．１２；Ｈ，４．８２；Ｎ，２７．９６。
【０１９０】
実施例１７．  ４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（チアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｑ）
【０１９１】
【化３１】
0005721275.tif 000041
段階１．  ４−アミノ−５−ヨード−７−［２，３，５−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４）
【０１９２】
【化３２】
0005721275.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．７８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−ヨードツベリシジン１（３．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．１２ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ水溶液（５％、１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をヘキサン（２×２５ｍＬ）で再抽出した。有機相をＮａＣｌ水溶液（５％ｗ／ｗ、４×５０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、５０：１→５：１）に付して、無色泡状物としての標記化合物４（３．０５ｇ、４１％）、および６−アミノ基Ｎ−シリル化から生じた、より速く移動する副生成物を得た。この過シリル化副生成物を、そのメタノール溶液を室温で数日間静置することによって、標記化合物４に変換した（２．９６ｇ、４０％）。標記化合物４の合計収率は８１％である。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−０．２８，−０．０８，０．０９６，０．０９８，０．１７および０．１８（６  ×  ｓ，６  ×  ３Ｈ，ＣＨ３Ｓｉ）；０．７７，０．９３および０．９９（３  ×  ｓ，３  ×  ９Ｈ，（ＣＨ３）Ｃ）；３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，Ｊ５´ｂ，４´＝２．３，Ｈ−５´ｂ）；３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，Ｊ５´ａ，４´＝３．０，Ｈ−５´ａ）；４．０８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．０，２．３，Ｊ４´，３´＝３．０，Ｈ−４´）；４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝４．５，Ｊ３´，４´＝３．０，Ｈ−３´）；４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝５．６，Ｊ２´，３´＝４．５，Ｈ−２´）；５．７０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝５．６，Ｈ−１´）；７．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−５．３３，−５．３１，−５．２６，−４．７６，−４．７５および−４．４１（ＣＨ３Ｓｉ）；１７．８４，１８．１０および１８．６０（Ｃ（ＣＨ３）３）；２５．６５，２５．８４および２６．１７（（ＣＨ３）３Ｃ）；５０．２０（Ｃ−５）；６２．９４（ＣＨ２−５´）；７２．４３（ＣＨ−３´）；７６．７８（ＣＨ−２´）；８５．４６（ＣＨ−４´）；８７．４８（ＣＨ−１´）；１０４．２６（Ｃ−４ａ）；１２６．６２（ＣＨ−６）；１５０．６６（Ｃ−７ａ）；１５２．１９（ＣＨ−２）；１５６．７４（Ｃ−４）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ７３５（Ｍ＋Ｈ），７５７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９３】
段階２．  ４−アミノ−５−（チアゾール−２−イル）−７−［２，３，５−トリス−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）
【０１９４】
【化３３】
0005721275.tif 000043
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、段階１からの化合物４（５４４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）チアゾール（５５４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の、アルゴンパージ混合物を、１００℃で４８時間撹拌した。揮発性物質を減圧蒸発させ、残渣を水（３×）、ＭｅＯＨ（２回）、ヘキサン（２回）と一緒に共蒸発させ、次に、ヘキサンからシリカと一緒に共蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、次に、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１０：１→６：１）に付して、標記化合物５を泡状物として得た（４５４ｍｇ、８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−０．３６，−０．１０，０．１１，０．１３，０．１７および０．１８（６  ×  ｓ，６  ×  ３Ｈ，ＣＨ３Ｓｉ）；０．７４，０．９５および０．９９（３  ×  ｓ，３  ×  ９Ｈ，（ＣＨ３）Ｃ）；３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，Ｊ５´ｂ，４´＝２．７，Ｈ−５´ｂ）；３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，Ｊ５´ａ，４´＝３．２，Ｈ−５´ａ）；４．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．９，２．７，Ｊ４´，３´＝１．８，Ｈ−４´）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝４．７，Ｊ３´，４´＝１．８，Ｈ−３´）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝６．９，Ｊ２´，３´＝４．７，Ｈ−２´）；５．９６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨａＨｂ）；６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．９，Ｈ−１´）；７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝３．４，Ｈ−５−チアゾリル）；７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝３．４，Ｈ−４−チアゾリル）；７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；９．７９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨａＨｂ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−５．３５，−５．３３，−５．１９，−４．６５，−４．６１および−４．４７（ＣＨ３Ｓｉ）；１７．８２，１８．１３および１８．５７（Ｃ（ＣＨ３）３）；２５．６１，２５．８６および２６．１５（（ＣＨ３）３Ｃ）；６３．３７（ＣＨ２−５´）；７３．０３（ＣＨ−３´）；７６．２６（ＣＨ−２´）；８６．２８（ＣＨ−４´）；８７．０１（ＣＨ−１´）；１００．５２（Ｃ−４ａ）；１１２．１９（Ｃ−５）；１１６．７６（ＣＨ−５−チアゾリル）；１２２．２４（ＣＨ−６）；１４１．７１（ＣＨ−４−チアゾリル）；１５１．５７（Ｃ−７ａ）；１５１．９４（ＣＨ−２）；１５７．５２（Ｃ−４）；１６３．５３（Ｃ−２−チアゾリル）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９２（Ｍ＋Ｈ），７１４（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ５８Ｎ５Ｏ４ＳＳｉ３［Ｍ＋Ｈ］：計算値：６９２．３５１２；実測値：６９２．３５１２。
【０１９５】
段階３．  ４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（チアゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｑ）
【０１９６】
【化３４】
0005721275.tif 000044
段階２からの化合物５（４４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）で室温にて２時間処理した。揮発性物質を真空除去し、固体残渣を水（６×）と一緒に共蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ／水から再結晶させて、標記化合物２ｑを白色の長い針状晶として得た（１３２ｍｇ、５８％）。母液を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中８％ＭｅＯＨ）によって精製して、追加の生成物を得た（６１ｍｇ、２７％）。全収率８５％。融点２２６−２２８℃。［α］Ｄ−８１．５（ｃ  ０．２５７、ＤＭＳＯ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００．１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ｂ，４´＝３．６，Ｈ−５´ｂ）；３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ａ，４´＝３．９，Ｈ−５´ａ）；３．９７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．９，３．６，Ｊ４´，３´＝３．９，Ｈ−４´）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝４．９，Ｊ３´，４´＝３．９，Ｈ−３´）；４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝５．６，Ｊ２´，３´＝４．９，Ｈ−２´）；６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝５．６，Ｈ−１´）；７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝３．３，Ｈ−５−チアゾリル）；７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝３．３，Ｈ−４−チアゾリル）；８．４８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．９９および１０．８８（２  ×  ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５０．９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６１．１２（ＣＨ２−５´）；７０．１９（ＣＨ−３´）；７４．７８（ＣＨ−２´）；８５．８０（ＣＨ−４´）；８７．６３（ＣＨ−１´）；９９．３９（Ｃ−４ａ）；１１３．０９（Ｃ−５）；１２０．１３（ＣＨ−５−チアゾリル）；１２５．３４（ＣＨ−６）；１４２．０９（ＣＨ−４−チアゾリル）；１４５．００（ＣＨ−２）；１４８．５５（Ｃ−７ａ）；１５２．４７（Ｃ−４）；１６２．０７（Ｃ−２−チアゾリル）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ），３７２（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３５０．０９１８；実測値：３５０．０９１８。分析：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５Ｏ４Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ・ＣＨ３ＯＨ：計算値：Ｃ，４６．１５；Ｈ，５．１６；Ｎ，１７．９４；実測値：Ｃ，４６．４１；Ｈ，４．９６；Ｎ，１７．６７。
【０１９７】
実施例１８．  ４−アミノ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｒ）
【０１９８】
【化３５】
0005721275.tif 000045
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（６０９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、ＺｎＣｌ２の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を２時間撹拌した。得られた濃厚スラリーを、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ＴＢＳ−７−ヨードツベリシジン｛実施例１７、段階１からの化合物４｝（５１５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のアルゴンパージ混合物に移し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＤＴＡ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＣＨＣｌ３（２×５ｍＬ）で再抽出した。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、シリカ上でクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、４：１→３：１）に付して、Ｎ−トリチルイミダゾールが混じった粗ＴＢＳ、Ｔｒ保護生成物を得た。粗生成物を、ＴＦＡ水溶液（９０％ｖ／ｖ、２ｍＬ）中で室温にて１８時間撹拌することによって、脱保護した。揮発性物質を真空除去し、残渣を、数回、ＭｅＯＨと一緒に共蒸発させ、最後に、ＭｅＯＨから共蒸発させることによってシリカ上に載せた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０→１０％ＭｅＯＨ）に付して、標記化合物２ｒを白色粉末（１７９ｍｇ、７７％）として得た。化合物をＭｅＯＨ／水から再結晶させた。融点２７６−２７８℃。［α］Ｄ−６１．４（ｃ  ０．２４９、ＤＭＳＯ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．５，Ｊ５´ｂ，４´＝４．２，Ｈ−５´ｂ）；３．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝４．８，Ｊ５´ａ，４´＝４．２，Ｈ−５´ａ）；３．８９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝４．２，Ｊ４´，３´＝３．４，Ｈ−４´）；４．０９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．０，Ｊ３´，ＯＨ＝４．８，Ｊ３´，４´＝３．４，Ｈ−３´）；４．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，ＯＨ＝６．５，Ｊ２´，１´＝６．３，Ｊ２´，３´＝５．０，Ｈ−２´）；５．１４（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝４．８，ＯＨ−３´）；５．３０（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．５，４．８，ＯＨ−５´）；５．３４（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝６．５，ＯＨ−５´）；６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．３，Ｈ−１´）；７．１４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨａＨｂ）；７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＮＨ＝２．０，Ｊ５，２＝０．８，Ｈ−５−イミダゾール）；７．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ２，５＝０．８，Ｈ−２−イミダゾール）；８．０１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；９．９９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨａＨｂ）；１２．３１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ−イミダゾール）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．１１（ＣＨ２−５´）；７０．８７（ＣＨ−３´）；７３．７６（ＣＨ−２´）；８５．２３（ＣＨ−４´）；８７．３０（ＣＨ−１´）；１００．７７（Ｃ−４ａ）；１１０．８４（Ｃ−５）；１１１．８１（ＣＨ−５−イミダゾール）；１１７．９０（ＣＨ−６）；１３４．９５（ＣＨ−２−イミダゾール）；１３５．１０（Ｃ−４−イミダゾール）；１５０．５６（Ｃ−７ａ）；１５２．０８（ＣＨ−２）；１５８．５９（Ｃ−４）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ），３５５（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３３３．１３０６；実測値：３３３．１３０６。分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ６Ｏ４：計算値：Ｃ，５０．６０；Ｈ，４．８５；Ｎ，２５．２９；実測値：Ｃ，５０．５５；Ｈ，５．０１；Ｎ，２４．２８。
【０１９９】
実施例１９．  ４−アミノ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｓ）
【０２００】
【化３６】
0005721275.tif 000046
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール（８７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で３０分間にわたって滴下して加えた。次に、ＺｎＣｌ２の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加え、混合物を室温に４５分間温めた。得られたオレンジ色溶液を、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ＴＢＳ−７−ヨードツベリシジン｛実施例１７、段階１からの化合物４｝（７３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアルゴンパージ混合物に移し、混合物を９０℃で２４時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＤＴＡ水溶液（飽和、２５ｍＬ）で洗浄した。水性層をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で再抽出した。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、５：１→１：１、次にＡｃＯＥｔ）に付して、分離できない出発物質である保護イミダゾールとの混合物中の生成物を得た。この混合物を、直接的に、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で１００℃にて２４時間撹拌することによって脱保護した。揮発性物質を真空除去し、残りを水（５×）と一緒に共蒸発させた。残渣をＭｅＯＨで処理し、非溶解固形物（イミダゾール）を濾過によって取り除き、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（水中０→１００％ＭｅＯＨ）に付して粗生成物を得、これをさらにシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中８％ＭｅＯＨ）によって再精製して、標記化合物２ｓを黄色がかった泡状物として得た（４２ｍｇ、１３％）。化合物をＭｅＯＨ／水から再結晶させた。融点１５３−１５６℃。［α］Ｄ−７２．１（ｃ  ０．１９、ＤＭＳＯ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９．８ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．９，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝６．５，Ｊ５´ｂ，４´＝４．６，Ｈ−５´ｂ）；３．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．９，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝５．０，Ｊ５´ａ，４´＝４．１，Ｈ−５´ａ）；３．９２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝４．６，４．１，Ｊ４´，３´＝３．４，Ｈ−４´）；４．１０（ｄｄｄ，１Ｈ，  Ｊ３´，ＯＨ＝５．２，Ｊ３´，２´＝５．０，Ｊ３´，４´＝３．４，Ｈ−３´）；４．３６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，ＯＨ＝６．３，Ｊ２´，１´＝６．０，Ｊ２´，３´＝５．０，Ｈ−２´）；５．１６（ｄｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝６．５，５．０，ＯＨ−５´）；５．１７（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝５．２，ＯＨ−３´）；５．３９（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２´＝６．３，ＯＨ−５´）；６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．０，Ｈ−１´）；７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝Ｊ４，ＮＨ＝１．４，Ｈ−４−イミダゾール）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，ＮＨ＝２．０，Ｊ５，４＝１．４，Ｈ−５−イミダゾール）；７．２４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨａＨｂ）；７．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．０６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；１０．２３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨａＨｂ）；１２．４２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ−イミダゾール）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨ��，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６２．２５（ＣＨ２−５´）；７０．９０（ＣＨ−３´）；７３．９９（ＣＨ−２´）；８５．２７（ＣＨ−４´）；８７．３３（ＣＨ−１´）；１００．１２（Ｃ−４ａ）；１０７．８７（Ｃ−５）；１１６．８１（ＣＨ−５−イミダゾール）；１１９．４４（ＣＨ−６）；１２７．２２（ＣＨ−４−イミダゾール）；１４２．４９（Ｃ−２−イミダゾール）；１５０．８２（Ｃ−７ａ）；１５２．９１（ＣＨ−２）；１５８．５８（Ｃ−４）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ），３５５（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３３３．１３０６；実測値：３３３．１３０６。分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ６Ｏ４・１．８５Ｈ２Ｏ・０．５５ＣＨ３ＯＨ：計算値：Ｃ，４５．６０；Ｈ，５．７６；Ｎ，２１．９３；実測値：Ｃ，４５．６７；Ｈ，５．６６；Ｎ，２１．８６。
【０２０１】
実施例２０．  ４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）
【０２０２】
【化３７】
0005721275.tif 000047
段階１．  ４−クロロ−５−ヨード−７−（２−Ｃ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０）
【０２０３】
【化３８】
0005721275.tif 000048
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン８（９０３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、２−Ｃ−メチル−１，２，３，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース９（１．７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．３ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（２．１ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、次に、混合物を７０℃で２２．５時間撹拌した。冷却後、混合物をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（ヘキサン／トルエン、１：１、次に、ヘキサン／トルエン／ＭｅＣＮ、４９：４９：２→３：３：４）に付して、標記化合物１０を白色泡状物として得た（１．０４ｇ、４８％）。化合物をＥｔＯＨから再結晶させた。融点９５℃。［α］２０Ｄ−６９．３（ｃ  ０．２８０、ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；４．７２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，３´＝Ｊ４´，５´ｂ＝５．８，Ｊ４´，５´ａ＝３．４，Ｈ−４´）；４．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．２，Ｊ５´ｂ，４´＝５．８，Ｈ−５´ｂ）；４．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．２，Ｊ５´ａ，４´＝３．４，Ｈ−５´ａ）；６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ３´，４´＝５．８，Ｈ−３´）；６．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１´）；７．３４，７．４６および７．４７（３  ×  ｍ，３  ×  ２Ｈ，Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；７．５４，７．５９および７．６１（３  ×  ｍ，３  ×  １Ｈ，Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．９６，８．１０および８．１１（３  ×  ｍ，３  ×  ２Ｈ，Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；８．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１７．９２（ＣＨ３）；５２．６８（Ｃ−５）；６３．３３（ＣＨ２−５´）；７５．５５（ＣＨ−３´）；８０．０４（ＣＨ−４´）；８４．９３（Ｃ−２´）；８８．９５（ＣＨ−１´）；１１７．７１（Ｃ−４ａ）；１２８．４９，１２８．５４および１２８．６３（ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；１２８．６５，１２９．５０および１２９．６１（Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；１２９．７８，１２９．８３および１２９．９２（ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；１３２．６６（ＣＨ−６）；１３３．３８，１３３．６６，１３３．７２（ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；１５０．６８（Ｃ−７ａ）；１５１．１７（ＣＨ−２）；１５３．１５（Ｃ−４）；１６５．０９，１６５．３３および１６６．３２（ＣＯ）．  ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３０９２，３０６６，３０３４，１７２７，１６０２，１５８７，１５７７，１５３８，１５０４，１４９３，１４５１，１４４４，１３３９，１３１６，１２６９，１２４８，１１７８，１１６２，１１４１，１１１６，１０７０，１０２７，１００２，９５２，９４３，８４３，８２２，７２５，７１２，６８６，６１７，６００．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ７３８（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３３Ｈ２６ＣｌＩＮ３Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］：計算値：７３８．０５０４；実測値：７３８．０４９１。分析：Ｃ３３Ｈ２５ＣｌＩＮ３Ｏ７：計算値：Ｃ，５３．７１；Ｈ，３．４１；Ｎ，５．６９；実測値：Ｃ，５３．９１；Ｈ，３．２９；Ｎ，５．３８。
【０２０４】
段階２．  ４−アミノ−５−ヨード−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６）
【０２０５】
【化３９】
0005721275.tif 000049
ジオキサン（３ｍＬ）中の、段階１からの化合物１０（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびアンモニア水（２５％ｗ／ｗ、３ｍＬ）の混合物を、密閉試験管中で１２０℃にて１０時間撹拌した。冷却後、揮発性物質を蒸発させ、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３→ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、８：２）によって精製し、次に、逆相クロマトグラフィー（水中０→１００％ＭｅＯＨ）によって再精製して、標記化合物６を白色固形物として得た（７６ｍｇ、６９％）。化合物をＭｅＯＨ／ＭｅＣＮから再結晶させた。融点２０７℃。［α］２０Ｄ−３９．０（ｃ  ０．２７４、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．１，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝４．８，Ｊ５´ｂ，４´＝２．７，Ｈ−５´ｂ）；３．８１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．１，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝４．８，Ｊ５´ａ，４´＝２．０，Ｈ−５´ａ）；３．７９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，３´＝９．１，Ｊ４´，５´＝２．７，２．０，Ｈ−４´）；３．９３（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ３´，４´＝９．１，Ｈ−３´）；５．１４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−２´）；５．１６（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ−３´）；５．２２（ｔ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝４．８，ＯＨ−５´）；６．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１´）；６．６７（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１９．８９（ＣＨ３）；５１．６８（Ｃ−５）；５９．４６（ＣＨ２−５´）；７１．７６（ＣＨ−３´）；７８．８７（Ｃ−２´）；８２．３９（ＣＨ−４´）；９０．７１（ＣＨ−１´）；１０３．１１（Ｃ−４ａ）；１２６．８１（ＣＨ−６）；１４９．８８（Ｃ−７ａ）；１５２．２３（ＣＨ−２）；１５７．４３（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７４，３４２９，３３９２，３３６６，１６３１，１５８２，１５５３，１５０４，１４４０，１３４３，１２９５，１１４７，１１２８，１０７０，１０４５，７８９．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１２Ｈ１６ＩＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：４０７．０２１６；実測値：４０７．０２２５。分析：Ｃ１２Ｈ１５ＩＮ４Ｏ４：計算値：Ｃ，３５．４８；Ｈ，３．７２；Ｎ，１３．７９；実測値：Ｃ，３５．３７；Ｈ，３．７２；Ｎ，１３．３９。
【０２０６】
段階３．  ４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）
【０２０７】
【化４０】
0005721275.tif 000050
水／ＭｅＣＮ（２：１、１．８ｍＬ）中の、段階２からの化合物６（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＴＰＰＴＳ（１５．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．４ｍｇ、６．２μｍｏｌ）の、アルゴンパージ混合物を、８０℃で１時間撹拌した。冷却後、揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣を逆相クロマトグラフィー（水中０→１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物７ａを白色固形物として得た（３０ｍｇ、７０％）。融点１２９℃。［α］２０Ｄ−５５．７（ｃ  ０．２２６、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．６５（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．２，Ｊ５´ｂ，４´＝２．９，Ｈ−５´ｂ）；３．８２（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．２，Ｊ５´ａ，４´＝２．１，Ｈ−５´ａ）；３．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，３´＝９．１，Ｊ４´，５´＝２．９，２．１，Ｈ−４´）；４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ３´，４´＝９．１，Ｈ−３´）；５．１５（ｂｓ，３Ｈ，ＯＨ−２´，３´，５´）；６．１０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１´）；７．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ｐ−Ｐｈ）；７．４４−７．５０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−ｏ，ｍ−Ｐｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２０．００（ＣＨ３）；５９．６０（ＣＨ２−５´）；７２．０１（ＣＨ−３´）；７８．８８（Ｃ−２´）；８２．３９（ＣＨ−４´）；９０．５１（ＣＨ−１´）；１００．０９（Ｃ−４ａ）；１１６．４１（Ｃ−５）；１２０．７５（ＣＨ−６）；１２７．０５（ＣＨ−ｐ−Ｐｈ）；１２８．６４（ＣＨ−ｏ−Ｐｈ）；１２９．２３（ＣＨ−ｍ−Ｐｈ）；１３４．８９（Ｃ−ｉ−Ｐｈ）；１５０．６７（Ｃ−７ａ）；１５１．９４（ＣＨ−２）；１５７．４９（Ｃ−４）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，３４３１，３４００，１６３１，１６２２，１５８５，１５６６，１５３７，１４８９，１４６４，１４４５，１２９９，１１７８，１１２３，１０７３，１０５８，１０２９，７９９，７６３，７０５，５５０．
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３５７．１５６３；実測値：３５７．１５５７。分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ４・１．６Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，６．０７；Ｎ，１４．５４；実測値：Ｃ，５６．５２；Ｈ，５．７４；Ｎ，１４．１４。
【０２０８】
実施例２１．  ４−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｂ）
【０２０９】
【化４１】
0005721275.tif 000051
標記化合物を実施例２０、段階３の手順に従って調製した。白色固形物。収率６７％。融点１２７℃。［α］２０Ｄ−４８．４（ｃ  ０．２２５、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．６４（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．２１，Ｊ５´ｂ，４´＝２．９，Ｈ−５´ｂ）；３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）；３．８１（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．１，Ｊ５´ａ，４´＝２．１，Ｈ−５´ａ）；３．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，３´＝９．１，Ｊ４´，５´＝２．９，２．１，Ｈ−４´）；４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ３´，４´＝９．１，Ｈ−３´）；５．１３（ｂｓ，３Ｈ，ＯＨ−２´，３´，５´）；６．０８（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．２２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１´）；７．０４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；７．３６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｏ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；７．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１９．９９（ＣＨ３）；５５．３９（ＣＨ３Ｏ）；５９．６１（ＣＨ２−５´）；７２．０３（ＣＨ−３´）；７８．８７（Ｃ−２´）；８２．３４（ＣＨ−４´）；９０．４７（ＣＨ−１´）；１００．３１（Ｃ−４ａ）；１１４．６５（ＣＨ−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；１１６．０６（Ｃ−５）；１２０．１４（ＣＨ−６）；１２７．０４（Ｃ−ｉ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；１２９．９１（ＣＨ−ｏ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；１５０．４５（Ｃ−７ａ）；１５１．８５（ＣＨ−２）；１５７．５１（Ｃ−４）；１５８．５８（Ｃ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，２８３６，１６３１，１６２２，１５８６，１５６５，１５３９，１５０６，１４６４，１４１９，１２９３，１２４７，１１７４，１１１０，１０７２，１０３３，８３９，７９８，７９１，７１２，５５０．ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３８７．１６６８；実測値：３８７．１６６５。分析：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ５・１．６Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５４．９６；Ｈ，６．１２；Ｎ，１３．４９；実測値：Ｃ，５５．３０；Ｈ，５．９１；Ｎ，１３．１８。
【０２１０】
実施例２２．  ４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（ナフタレン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｃ）
【０２１１】
【化４２】
0005721275.tif 000052
標記化合物を実施例２０、段階３の手順に従って調製した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０→２０％ＭｅＯＨ）により予め精製し、次に最終逆相クロマトグラフィーに付した。黄褐色固形物。収率４１％。融点１４２℃。［α］２０Ｄ−５８．６（ｃ  ０．２３９、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝３５３  Ｋ）：０．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．２，Ｊ５´ｂ，４´＝３．５，Ｈ−５´ｂ）；３．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．２，Ｊ５´ａ，４´＝２．３，Ｈ−５´ａ）；３．９１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，３´＝８．９，Ｊ４´，５´＝３．５，２．３，Ｈ−４´）；４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ３´，４´＝８．９，Ｈ−３´）；４．８９（ｂｓ，３Ｈ，ＯＨ−２´，３´，５´）；５．３９（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１´）；７．５００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，８＝８．３，Ｊ７，６＝６．９，Ｊ７，５＝１．３，Ｈ−７−ｎａｐｈｔｈ）；７．５０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝６．９，Ｊ２，４＝１．３，Ｈ−２−ｎａｐｈｔｈ）；７．５６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝８．１，Ｊ６，７＝６．９，Ｊ６，８＝１．３，Ｈ−６−ｎａｐｈｔｈ）；７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝８．３，Ｊ３，２＝６．９，Ｈ−３−ｎａｐｈｔｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．７５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ８，７＝８．３，Ｊ８，６＝１．３，Ｊ８，４＝１．０，Ｊ８，５＝０．８，Ｈ−８−ｎａｐｈｔｈ）；７．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，３＝８．３，Ｊ４，２＝１．３，Ｊ４，８＝１．０，Ｈ−４−ｎａｐｈｔｈ）；８．０１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６＝８．１，Ｊ５，７＝１．３，Ｊ５，８＝０．８，Ｈ−５−ｎａｐｈｔｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｔ＝３５３  Ｋ）：１９．７３（ＣＨ３）；５９．７０（ＣＨ２−５´）；７２．３０（ＣＨ−３´）；７８．６９（Ｃ−２´）；８２．２８（ＣＨ−４´）；９０．６４（ＣＨ−１´）；１０２．１０（Ｃ−４ａ）；１１３．０２（Ｃ−５）；１２１．５０（ＣＨ−６）；１２５．２７（ＣＨ−８−ｎａｐｈｔｈ）；１２５．３８（ＣＨ−３−ｎａｐｈｔｈ）；１２５．９８（ＣＨ−６−ｎａｐｈｔｈ）；１２６．４２（ＣＨ−７−ｎａｐｈｔｈ）；１２７．８２（ＣＨ−４−ｎａｐｈｔｈ）；１２８．１２（ＣＨ−２，５−ｎａｐｈｔｈ）；１３１．６３（Ｃ−１−ｎａｐｈｔｈ）；１３２．１３（Ｃ−８ａ−ｎａｐｈｔｈ）；１３３．３９（Ｃ−４ａ−ｎａｐｈｔｈ）；１５０．０５（Ｃ−７ａ）；１５１．６１（ＣＨ−２）；１５６．９６（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７８，３４３８，３３９５，３０５８，２９７３，１６２０，１５８３，１５７８，１５６８，１５３３，１５０７，１４６８，１３９８，１３７７，１２９８，１２５６，１１７８，１１４３，１１１７，１０７１，１０５０，１０３５，１０１８，８５２，７９９，７８６，７８０，７４０．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ），４２９（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：４０７．１７１４；実測値：４０７．１７０４。分析：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ４・１．５Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，５．８１；Ｎ，１２．９３；実測値：Ｃ，６１．３０；Ｈ，５．７２；Ｎ，１３．２８。
【０２１２】
実施例２３．  ４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（ナフタレン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｄ）
【０２１３】
【化４３】
0005721275.tif 000053
標記化合物を実施例２０、段階３の手順に従って調製した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中０→２０％ＭｅＯＨ）により予め精製し、次に最終逆相クロマトグラフィーに付した。クリーム色固形物。収率６５％。融点１４３℃。［α］２０Ｄ−６４．３（ｃ  ０．２５３、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．６，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝５．０，Ｊ５´ｂ，４´＝２．９，Ｈ−５´ｂ）；３．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．６，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝５．０，Ｊ５´ａ，４´＝２．１，Ｈ−５´ａ）；３．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，３´＝９．１，Ｊ４´，５´＝２．９，２．１，Ｈ−４´）；４．０６（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，４´＝９．１，Ｊ３´，ＯＨ＝４．６，Ｈ−３´）；５．１１−５．１７（ｂｍ，３Ｈ，ＯＨ−２´，３´，５´）；６．１９（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．２７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１´）；  ７．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６−ｎａｐｈｔｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７−ｎａｐｈｔｈ）；７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝８．５，Ｊ３，１＝１．８，Ｈ−３−ｎａｐｈｔｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．９４−７．９７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−１，５，８−ｎａｐｈｔｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ４，３＝８．５，Ｈ−４−ｎａｐｈｔｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２０．０３（ＣＨ３）；５９．６６（ＣＨ２−５´）；７２．０８（ＣＨ−３´）；７８．９０（Ｃ−２´）；８２．４１（ＣＨ−４´）；９０．５７（ＣＨ−１´）；１００．２４（Ｃ−４ａ）；１１６．４５（Ｃ−５）；１２１．１４（ＣＨ−６）；１２６．１０（ＣＨ−６−ｎａｐｈｔｈ）；１２６．７６（ＣＨ−７−ｎａｐｈｔｈ）；１２６．８２（ＣＨ−１−ｎａｐｈｔｈ）；１２７．２３（ＣＨ−３−ｎａｐｈｔｈ）；１２７．８７および１２８．０２（ＣＨ−５，８−ｎａｐｈｔｈ）；１２８．７０（ＣＨ−４−ｎａｐｈｔｈ）；１３２．００（Ｃ−４ａ−ｎａｐｈｔｈ）；１３２．３５（Ｃ−１−ｎａｐｈｔｈ）；１３３．４６（Ｃ−８ａ−ｎａｐｈｔｈ）；１５０．８２（Ｃ−７ａ）；１５２．０２（ＣＨ−２）；１５７．６１（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０６，３４８１，３４５２，３４０２，３３２５，３２４２，３２１０，３１１０，３０５２，２９７３，１６４５，１６２４，１６０５，１５８７，１５６７，１５３５，１５０３，１４６９，１３７８，１２９８，１２７４，１１４２，１１２８，１１１６，１０７５，１０５７，１０５０，１０１９，８９７，８６０，８２１，７９６，７６７，７５０，４７８．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ），４２９（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］：計算値：４０７．１７１４；実測値：４０７．１７１５。分析：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ４・１．３Ｈ２Ｏ：実測値：Ｃ，６１．４７；Ｈ，５．７７；Ｎ，１３．０３；実測値：Ｃ，６１．８３；Ｈ，５．５１；Ｎ，１２．６５。
【０２１４】
実施例２４．  ４−アミノ−５−（フラン−２−イル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｅ）
【０２１５】
【化４４】
0005721275.tif 000054
標記化合物を実施例２０、段階３の手順に従って調製した。白色固形物。収率５５％。融点１３０℃。［α］２０Ｄ−５３．３（ｃ  ０．２５０、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．６８および３．８５（２  ×  ｂｄ，２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．０，Ｈ−５´）；３．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，３´＝９．１，Ｊ４´，５´＝２．９，２．０，Ｈ−４´）；４．００（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ３´，４´＝９．１，Ｈ−３´）；５．１６（ｂｓ，２Ｈ，ＯＨ−２´，３´）；５．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ−５´）；６．１９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１´）；６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．３，Ｊ３，５＝０．８，Ｈ−３−フリル）；６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，３＝３．３，Ｊ４，５＝１．９，Ｈ−４−フリル）；６．９０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝１．９，Ｊ５，３＝０．８，Ｈ−５−フリル）；８．０１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１９．９１（ＣＨ３）；５９．６６（ＣＨ２−５´）；７１．９２（ＣＨ−３´）；７８．８５（Ｃ−２´）；８２．４８（ＣＨ−４´）；９０．６０（ＣＨ−１´）；９９．０３（Ｃ−４ａ）；１０５．２２（ＣＨ−３−フリル）；１０６．１０（Ｃ−５）；１１２．１３（ＣＨ−４−フリル）；１２０．０７（ＣＨ−６）；１４２．１７（ＣＨ−５−フリル）；１４８．９８（Ｃ−２−フリル）；１５０．６０（Ｃ−７ａ）；１５２．３５（ＣＨ−２）；１５７．４６（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７４，３３８５，３３５１，３２４５，３２００，１６３０，１５７５，１５６０，１５３１，１４９７，１４７２，１４５５，１３７９，１２９９，１１２４，１０７２，１０４９，１０１６，８９３，７９５，５９４．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ），３６９（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３４７．１３５５；実測値：３４７．１３４７。分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ５・０．７Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５３．５４；Ｈ，５．４５；Ｎ，１５．６１；実測値：Ｃ，５３．８６；Ｈ，５．４８；Ｎ，１５．２２。
【０２１６】
実施例２５．  ４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｆ）
【０２１７】
【化４５】
0005721275.tif 000055
標記化合物を実施例２０、段階３の手順に従って調製した。白色固形物。収率７７％。融点１３１℃。［α］２０Ｄ−５１．４（ｃ  ０．２５５、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．３，Ｊ５´ｂ，４´＝２．９，Ｈ−５´ｂ）；３．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．３，Ｊ５´ａ，４´＝２．１，Ｈ−５´ａ）；３．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，３´＝９．１，Ｊ４´，５´＝２．９，２．１，Ｈ−４´）；４．００（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ３´，４´＝９．１，Ｈ−３´）；５．２０（ｂｓ，３Ｈ，ＯＨ−２´，３´，５´）；６．１９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１´）；６．３０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．５，Ｊ３，５＝１．２，Ｈ−３−チエニル）；７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝５．２，Ｊ４，３＝３．５，Ｈ−４−チエニル）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝５．２，Ｊ５，３＝１．１，Ｈ−２−チエニル）；７．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１９．９６（ＣＨ３）；５９．３７（ＣＨ２−５´）；７１．７６（ＣＨ−３´）；７８．８８（Ｃ−２´）；８２．３８（ＣＨ−４´）；９０．５３（ＣＨ−１´）；１００．２７（Ｃ−４ａ）；１０８．５１（Ｃ−５）；１２１．６４（ＣＨ−６）；１２５．９３（ＣＨ−５−チエニル）；１２６．４２（ＣＨ−３−チエニル）；１２８．５３（ＣＨ−４−チエニル）；１３６．０４（Ｃ−２−チエニル）；１５０．４０（Ｃ−７ａ）；１５２．２６（ＣＨ−２）；１５７．４７（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７１，３３８０，３３５０，３２３５，３１９５，１６２２，１５９１，１５７５，１５４９，１５０７，１４６０，１４３０，１３７２，１３４９，１２９６，１２２８，１１２２，１０７１，１０５０，８５０，７９６，７０７，５５９．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ），３８５（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３６３．１１２７；実測値：３６３．１１２１。分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．９５Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５０．６４；Ｈ，５．２８；Ｎ，１４．７６；実測値：Ｃ，５１．０３；Ｈ，５．０６；Ｎ，１４．４０。
【０２１８】
実施例２６．  ４−アミノ−５−（フラン−３−イル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｇ）
【０２１９】
【化４６】
0005721275.tif 000056
標記化合物を実施例２０、段階３の手順に従って調製した。反応時間２．５時間。白色固形物。収率５９％。融点１２３℃。［α］２０Ｄ−５４．５（ｃ  ０．２１７、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．２，Ｊ５´ｂ，４´＝３．０，Ｈ−５´ｂ）；３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．２，Ｊ５´ａ，４´＝２．１，Ｈ−５´ａ）；３．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，３´＝９．１，Ｊ４´，５´＝３．０，２．１，Ｈ−４´）；３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ３´，４´＝９．１，Ｈ−３´）；５．１６（ｂｓ，３Ｈ，ＯＨ−２´，３´，５´）；６．１９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１´）；６．２５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝１．７，Ｊ４，２＝０．８，Ｈ−４−フリル）；７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ５，２＝Ｊ５，４＝１．７，Ｈ−５−フリル）；７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，５＝１．７，Ｊ２，４＝０．８，Ｈ−２−フリル）；８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１９．９９（ＣＨ３）；５９．７４（ＣＨ２−５´）；７２．０８（ＣＨ−３´）；７８．８７（Ｃ−２´）；８２．４１（ＣＨ−４´）；９０．５６（ＣＨ−１´）；１００．６７（Ｃ−４ａ）；１０６．２７（Ｃ−５）；１１１．７８（ＣＨ−４−フリル）；１１９．００（Ｃ−３−フリル）；１２０．６１（ＣＨ−６）；１３９．７９（ＣＨ−２−フリル）；１４４．４３（ＣＨ−５−フリル）；１５０．５２（Ｃ−７ａ）；１５２．０３（ＣＨ−２）；１５７．６８（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７８，３３３７，３２４３，３２０８，３１５０，１６２３，１５８３，１５６１，１５３４，１４９８，１４５５，１３７８，１３５７，１３５０，１３００，１１５９，１１２０，１０７１，１０５６，１０２６，８７４，７９３，６０２．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３４７．１３５０；実測値：３４７．１３４９。分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ５・１．７Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５０．９８；Ｈ，５．７２；Ｎ，１４．８６；実測値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，５．３３；Ｎ，１４．４６。
【０２２０】
実施例２７．  ４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（チオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｈ）
【０２２１】
【化４７】
0005721275.tif 000057
標記化合物を実施例２０、段階３の手順に従って調製した。白色固形物。収率６２％。融点１２８℃。［α］２０Ｄ−６０．３（ｃ  ０．２２２、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．１，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝４．８，Ｊ５´ｂ，４´＝２．９，Ｈ−５´ｂ）；３．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．１，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝４．８，Ｊ５´ａ，４´＝２．１，Ｈ−５´ａ）；３．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，３´＝９．０，Ｊ４´，５´＝２．９，２．１，Ｈ−４´）；４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，４´＝９．０，Ｊ３´，ＯＨ＝７．１，Ｈ−３´）；５．１２（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝７．１，ＯＨ−３´）；５．１３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−２´）；５．１６（ｔ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝４．８，ＯＨ−５´）；６．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１´）；６．２０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝４．９，Ｊ４，２＝１．４，Ｈ−４−チエニル）；７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，５＝２．９，Ｊ２，４＝１．４，Ｈ−２−チエニル）；７．６９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝４．９，Ｊ５，２＝２．９，Ｈ−５−チエニル）；７．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２０．０１（ＣＨ３）；５９．６７（ＣＨ２−５´）；７２．０４（ＣＨ−３´）；７８．８９（Ｃ−２´）；８２．４１（ＣＨ−４´）；９０．５５（ＣＨ−１´）；１００．４４（Ｃ−４ａ）；１１１．０８（Ｃ−５）；１２０．７３（ＣＨ−６）；１２２．１１（ＣＨ−２−チエニル）；１２７．６６（ＣＨ−５−チエニル）；１２８．７２（ＣＨ−４−チエニル）；１３５．１６（Ｃ−３−チエニル）；１５０．３８（Ｃ−７ａ）；１５１．９６（ＣＨ−２）；１５７．５７（Ｃ−４）．  ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７５，３３５１，３２４０，３２００，３１２０，３１０７，１６２１，１５９４，１５７５，１５４９，１５１０，１４６５，１４０９，１３７８，１３４６，１２９７，１１３９，１１２３，１０７２，１０４５，８６１，７８８．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ），３８５（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］：計算値：３６３．１１２２；実測値：３６３．１１２２。分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ ・１．１Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５０．２８；Ｈ，５．３３；Ｎ，１４．６６；実測値：Ｃ，５０．４２；Ｈ，５．２０；Ｎ，１４．４５。
【０２２２】
実施例２８．  ４−アミノ−５−（ベンゾフラン−２−イル）−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｉ）
【０２２３】
【化４８】
0005721275.tif 000058
標記化合物を実施例２０、段階３の手順に従って調製した。白色固形物。収率６６％。融点２４８℃（分解）。［α］２０Ｄ−５５．０（ｃ  ０．２２０、ＭｅＯＨ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．７２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５，Ｊ５´ｂ，ＯＨ＝５．０，Ｊ５´ｂ，４´＝２．９，Ｈ−５´ｂ）；３．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２．５，Ｊ５´ａ，ＯＨ＝５．０，Ｊ５´ａ，４´＝２．０，Ｈ−５´ａ）；３．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，３´＝９．２，Ｊ４´，５´＝２．９，２．０，Ｈ−４´）；４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，４´＝９．２，Ｊ３´，ＯＨ＝７．０，Ｈ−３´）；５．１７（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３´＝７．０，ＯＨ−３´）；５．１９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−２´）；５．２８（ｔ，１Ｈ，ＪＯＨ，５´＝５．０，ＯＨ−５´）；６．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１´）；６．９８（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，７＝１．０，Ｈ−３−ベンゾフリル）；７．２７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝Ｊ５，６＝７．３，Ｊ５，７＝１．４，Ｈ−５−ベンゾフリル）；７．２９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ６，５＝Ｊ６，７＝７．３，Ｊ６，４＝１．７，Ｈ−６−ベンゾフリル）；７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，７−ベンゾフリル）；８．１９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１９．９６（ＣＨ３）；５９．７２（ＣＨ２−５´）；７１．９７（ＣＨ−３´）；７８．９１（Ｃ−２´）；８２．５９（ＣＨ−４´）；９０．７４（ＣＨ−１´）；９９．１９（Ｃ−４ａ）；１０１．５８（ＣＨ−３−ベンゾフリル）；１０５．４７（Ｃ−５）；１１１．３０（ＣＨ−７−ベンゾフリル）；１２０．８１（ＣＨ−４−ベンゾフリル）；１２２．３２（ＣＨ−６）；１２３．７３（ＣＨ−５−ベンゾフリル）；１２４．０８（ＣＨ−６−ベンゾフリル）；１２９．０１（Ｃ−３ａ−ベンゾフリル）；１５０．９４（Ｃ−７ａ）；１５１．４５（Ｃ−２−ベンゾフリル）；１５２．５８（ＣＨ−２）；１５４．００（Ｃ−７ａ−ベンゾフリル）；１５７．５０（Ｃ−４）．
ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ−Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ５：［Ｍ−Ｈ］：計算値：３９５．１３５０；実測値：３９５．１３５８。分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ５・１／３Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ，５９．７０；Ｈ，５．１８；Ｎ，１３．９２；実測値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，５．１３；Ｎ，１３．４６。
【０２２４】
実施例２９．  ４−アミノ−５−フェニル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−トリホスフェートナトリウム塩（１３ａ）
【０２２５】
【化４９】
0005721275.tif 000059
段階１．  ４−アミノ−５−ヨード−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−トリホスフェートナトリウム塩（１１）
【０２２６】
【化５０】
0005721275.tif 000060
オキシ塩化燐（４５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、トリメチルホスフェート（１ｍＬ）中の７−ヨードツベリシジン１（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃で滴下して加え、その溶液を０℃で１．２５時間撹拌した。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のビス（トリ−ｎ−ブチルアンモニウム）ピロホスフェート（１．０５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルアミン（０．４ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）の新しく調製した溶液を、分子篩と共に０℃で少なくとも１５分間撹拌し、次に、０℃で前記撹拌反応混合物に添加した。混合物を同じ温度で１．５時間維持し、次に、ＴＥＡＢ水溶液（２Ｍ、１．２ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を真空除去し、残りを数回、水と一緒に共蒸発させた。残渣を、ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘでのイオン交換クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中０→６０％  ２Ｍ  ＴＥＡＢ水溶液）によって精製し、得られた生成物のトリエチルアンモニウム塩を、Ｄｏｗｅｘ  ５０（Ｎａ＋形態）のカラムに通すことによってナトリウム塩に変換した。凍結乾燥して、標記化合物１１を白色綿状物として得た（１３１ｍｇ、４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：４．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．６，ＪＨ，Ｐ＝４．９，Ｊ５´ｂ，４´＝３．３，Ｈ−５´ｂ）；４．２４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．６，ＪＨ，Ｐ＝６．６，Ｊ５´ａ，４´＝３．２，Ｈ−５´ａ）；４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．３，３．２，Ｊ４´，３´＝２．９，ＪＨ，Ｐ＝２．１，Ｈ−４´）；４．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．３，Ｊ３´，４´＝２．９，ＪＨ，Ｐ＝０．４，Ｈ−３´）；４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝６．７，Ｊ２´，３´＝５．３，Ｈ−２´）；６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´２´＝６．７，Ｈ−１´）；７．７１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）；８．０９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：５５．０１（Ｃ−７）；６８．１８（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝６，ＣＨ２−５´）；７３．２１（ＣＨ−３´）；７６．５１（ＣＨ−２´）；８６．３３（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．５０（ＣＨ−１´）；１０６．７６（Ｃ−４ａ）；１２９．７８（ＣＨ−６）；１５２．５２（Ｃ−７ａ）；１５４．１７（ＣＨ−２）；１５９．７２（Ｃ−４）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）  ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：−２０．７８（ｔ，Ｊ＝１９．５，Ｐ−）；−９．６６（ｄ，Ｊ＝１９．５，Ｐ−）；−７．００（ｄ，Ｊ＝１９．５，Ｐ−）．  
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６９９（Ｍ＋Ｈ），７２１（Ｍ＋Ｎａ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ６３１（Ｍ−３Ｎａ＋２Ｈ），６５３（Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ），６７５（Ｍ−Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）−：Ｃ１１Ｈ１４ＩＮ４ＮａＯ１３Ｐ３［Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ］：計算値：６５２．８７１３；実測値：６５２．８７３１。
【０２２７】
段階２．  ４−アミノ−５−フェニル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−トリホスフェートナトリウム塩（１３ａ）
【０２２８】
【化５１】
0005721275.tif 000061
水／ＭｅＣＮ（２：１、１．２ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｍｇ、６．７μｍｏｌ）およびＴＰＰＴＳ（１７．３ｍｇ、３０μｍｏｌ）のアルゴンパージ混合物を、超音波処理して完全溶解させ、この前調製溶液の４分の１（０．３ｍＬ、全量の１／４）を、水／ＭｅＣＮ（２：１、０．６ｍＬ）中の、段階１からの化合物１１（２０．１ｍｇ、２９μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５．２ｍｇ、４２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７ｍｇ、８３μｍｏｌ）のアルゴンパージ混合物に添加し、混合物を１１０℃で３０分間撹拌した。冷却後、混合物をマイクロフィルターで濾過し、Ｃ−１８相でのＨＰＬＣ（０．１Ｍ  ＴＥＡＢ水溶液中０→１００％ＭｅＯＨ）によって分離し、Ｄｏｗｅｘ  ５０（Ｎａ＋形態）でのイオン交換および凍結乾燥後に、標記化合物１３ａを白色綿状物として得た（８．６ｍｇ、４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：４．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．６，ＪＨ，Ｐ＝４．７，Ｊ５´ｂ，４´＝３．５，Ｈ−５´ｂ）；４．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．６，ＪＨ，Ｐ＝６．５，Ｊ５´ａ，４´＝３．３，Ｈ−５´ａ）；４．３５（ｍ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．５，３．３，Ｊ４´，３´＝２．９，ＪＨ，Ｐ＝１．７，Ｈ−４´）；４．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．４，Ｊ３´，４´＝２．９，Ｈ−３´）；４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝６．９，Ｊ２´，３´＝５．４，Ｈ−２´）；６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´２´＝６．９，Ｈ−１´）；７．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ｐ−Ｐｈ）；７．４９−７．５６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−ｏ，ｍ−Ｐｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：６８．２２（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝５，ＣＨ２−５´）；７３．２６（ＣＨ−３´）；７６．２４（ＣＨ−２´）；８６．３１（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．３４（ＣＨ−１´）；１０３．７５（Ｃ−４ａ）；１２１．５６（Ｃ−５）；１２２．８６（ＣＨ−６）；１３０．４１（ＣＨ−ｐ−Ｐｈ）；１３１．５９および１３１．９４（ＣＨ−ｏ，ｍ−Ｐｈ）；１３６．１０（Ｃ−ｉ−Ｐｈ）；１５３．１５（Ｃ−７ａ）；１５３．６７（ＣＨ−２）；１５９．６１（Ｃ−４）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）  ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：−２１．３２（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１９．０，Ｐ−）；−１０．４５（ｄ，Ｊ＝１９．３，Ｐ−）；−６．９８（ｄ，Ｊ＝１９．０，Ｐ−）．
ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ−３Ｎａ＋２Ｈ），６０３（Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ），６２５（Ｍ−Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）−：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ１３Ｐ３［Ｍ−３Ｎａ＋２Ｈ］：計算値：５８１．０２４０；実測値：５８１．０２５３。
【０２２９】
実施例３０．  ４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−トリホスフェートナトリウム塩（１３ｂ）
【０２３０】
【化５２】
0005721275.tif 000062
標記化合物を実施例２９、段階２の手順に従って調製した。白色綿状物。収率２５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：４．１３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝Ｊ５´ｂ，４´＝４．２，Ｈ−５´ｂ）；４．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝６．５，Ｊ５´ａ，４´＝３．３，Ｈ−５´ａ）；４．３５（ｂｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝４．２，３．３，Ｊ４´，３´＝２．７，Ｈ−４´）；４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．４，Ｊ３´，４´＝２．７，Ｈ−３´）；４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝６．９，Ｊ２´，３´＝５．４，Ｈ−２´）；６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´２´＝６．９，Ｈ−１´）；７．２４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｍ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；７．５３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｏ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：６８．１９（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝６，ＣＨ２−５´）；７３．２６（ＣＨ−３´）；７６．２１（ＣＨ−２´）；８６．３４（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．２６（ＣＨ−１´）；１０３．９３（Ｃ−４ａ）；１１８．５７（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２２，ＣＨ−ｍ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；１２０．５４（Ｃ−５）；１２２．８３（ＣＨ−６）；１３２．２６（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝３，Ｃ−ｉ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；１３３．４４（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝８，ＣＨ−ｏ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；１５３．２４（Ｃ−７ａ）；１５４．１６（ＣＨ−２）；１５９．９８（Ｃ−４）；１６４．９５（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２４４，Ｃ−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）  ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：−２１．０４（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１８．４，Ｐ−）；−１０．３９（ｄ，Ｊ＝１８．９，Ｐ−）；−６．１２（ｄ，Ｊ＝１８．４，Ｐ−）．
ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ６２１（Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ），６４３（Ｍ−Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｎａ２Ｏ１３Ｐ３［Ｍ−Ｎａ］：計算値：６４２．９７７９；実測値：６４２．９７８９。
【０２３１】
実施例３１．  ４−アミノ−５−（フラン−２−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−トリホスフェートナトリウム塩（１３ｃ）
【０２３２】
【化５３】
0005721275.tif 000063
標記化合物を実施例２９、段階２の手順に従って調製した。Ｃ−１８でのＨＰＬＣ後に、Ｐｏｒｏｓ  ＨＱでのイオン交換ＨＰＬＣ（ＴＥＡＢ勾配）による再精製。白色綿状物。収率２７％。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：４．１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．７，ＪＨ，Ｐ＝４．７，Ｊ５´ｂ，４´＝３．２，Ｈ−５´ｂ）；４．２８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．７，ＪＨ，Ｐ＝６．２，Ｊ５´ａ，４´＝２．８，Ｈ−５´ａ）；４．３６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．２，２．８，Ｊ４´，３´＝２．９，Ｈ−４´）；４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．２，Ｊ３´，４´＝２．９，Ｈ−３´）；４．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝６．６，Ｊ２´，３´＝５．２，Ｈ−２´）；６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´２´＝６．６，Ｈ−１´）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，３＝３．４，Ｊ４，５＝１．９，Ｈ−４−フリル）；６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．４，Ｊ３，５＝０．７，Ｈ−３−フリル）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝１．９，Ｊ５，３＝０．７，Ｈ−５−フリル）；７．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．０８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：６８．１４（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝５，ＣＨ２−５´）；７３．２８（ＣＨ−３´）；７６．６０（ＣＨ−２´）；８６．４０（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．６０（ＣＨ−１´）；１０２．４５（Ｃ−４ａ）；１０８．９５（ＣＨ−３−フリル）；１１１．１８（Ｃ−５）；１１４．８０（ＣＨ−４−フリル）；１２２．０５（ＣＨ−６）；１４４．６３（ＣＨ−５−フリル）；１５０．３４（Ｃ−２−フリル）；１５２．８１（Ｃ−７ａ）；１５３．４６（ＣＨ−２）；１５９．２８（Ｃ−４）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）  ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：−２１．０９（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１８．７，Ｐ−）；−１０．４３（ｄ，Ｊ＝１９．２，Ｐ−）；−６．２５（ｄ，Ｊ＝１８．７，Ｐ−）．
ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ），６１５（Ｍ−Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４ＮａＯ１４Ｐ３［Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ］：計算値：５９２．９８４６；実測値：５９２．９８６８；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｎａ２Ｏ１４Ｐ３［Ｍ−Ｎａ］：計算値：６１４．９６６６；実測値：６１４．９６８６；Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｎａ４Ｏ１４Ｐ３［Ｍ−２Ｈ＋Ｎａ］：計算値：６５８．９３１０；実測値：６５８．９３２１。
【０２３３】
実施例３２．  ４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−トリホスフェートナトリウム塩（１３ｄ）
【０２３４】
【化５４】
0005721275.tif 000064
標記化合物を実施例２９、段階２の手順に従って調製した。白色固形物。収率５３％。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：４．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．７，ＪＨ，Ｐ＝４．９，Ｊ５´ｂ，４´＝３．６，Ｈ−５´ｂ）；４．２８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．７，ＪＨ，Ｐ＝６．９，Ｊ５´ａ，４´＝３．６，Ｈ−５´ａ）；４．３５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．６，Ｊ４´，３´＝２．７，Ｈ−４´）；４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．３，Ｊ３´，４´＝２．７，Ｈ−３´）；４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝７．１，Ｊ２´，３´＝５．３，Ｈ−２´）；６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´２´＝７．１，Ｈ−１´）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝５．０，Ｊ４，３＝３．５，Ｈ−４−チエニル）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．５，Ｊ３，５＝１．４，Ｈ−３−チエニル）；７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝５．０，Ｊ５，３＝１．４，Ｈ−５−チエニル）；７．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：６８．２０（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝５，ＣＨ２−５´）；７３．２２（ＣＨ−３´）；７６．２１（ＣＨ−２´）；８６．４０（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．２８（ＣＨ−１´）；１０４．１３（Ｃ−４ａ）；１１３．５８（Ｃ−５）；１２３．９３（ＣＨ−６）；１２９．２６（ＣＨ−５−チエニル）；１３０．１４（ＣＨ−３−チエニル）；１３０．９５（ＣＨ−４−チエニル）；１３７．１１（Ｃ−２−チエニル）；１５３．１４（Ｃ−７ａ）；１５４．５２（ＣＨ−２）；１６０．０４（Ｃ−４）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）  ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：−２１．１２（ｂｄｄ，Ｊ＝２０．５，１９．４，Ｐ−）；−１０．４１（ｄ，Ｊ＝１９．４，Ｐ−）；−６．２３（ｄ，Ｊ＝２０．５，Ｐ−）．
ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ６０９（Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ），６３１（Ｍ−Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４ＮａＯ１３Ｐ３Ｓ［Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ］：計算値：６０８．９６１８；実測値：６０８．９６３７。
【０２３５】
実施例３３．  ４−アミノ−５−（フラン−３−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−トリホスフェートナトリウム塩（１３ｅ）
【０２３６】
【化５５】
0005721275.tif 000065
標記化合物を実施例２９、段階２の手順に従って調製した。Ｃ−１８でのＨＰＬＣ後に、Ｐｏｒｏｓ  ＨＱでのイオン交換ＨＰＬＣ（ＴＥＡＢ勾配）による再精製。淡黄色固形物。収率３７％。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：４．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．２，ＪＨ，Ｐ＝４．９，Ｊ５´ｂ，４´＝２．９，Ｈ−５´ｂ）；４．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．２，ＪＨ，Ｐ＝６．４，Ｊ５´ａ，４´＝３．１，Ｈ−５´ａ）；４．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．２，２．９，Ｊ４´，３´＝２．４，Ｈ−４´）；４．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．４，Ｊ３´，４´＝２．４，Ｈ−３´）；４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝６．９，Ｊ２´，３´＝５．４，Ｈ−２´）；６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´２´＝６．９，Ｈ−１´）；６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝１．９，Ｊ４，２＝０．９，Ｈ−４−フリル）；７．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝１．９，Ｊ５，２＝１．６，Ｈ−５−フリル）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，５＝１．６，Ｊ２，４＝０．９，Ｈ−２−フリル）；８．１６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：６８．２２（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝５，ＣＨ２−５´）；７３．３２（ＣＨ−３´）；７６．２２（ＣＨ−２´）；８６．３５（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．２４（ＣＨ−１´）；１０４．３９（Ｃ−４ａ）；１１１．４０（Ｃ−５）；１１４．１８（ＣＨ−４−フリル）；１２０．３８（Ｃ−３−フリル）；１２２．８４（ＣＨ−６）；１４３．１４（ＣＨ−２−フリル）；１４７．０３（ＣＨ−５−フリル）；１５３．２２（Ｃ−７ａ）；１５４．３５（ＣＨ−２）；１６０．２２（Ｃ−４）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）  ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：−２０．５４（ｂｄｄ，Ｊ＝１７．８，１５．０，Ｐ−）；−１０．３５（ｄ，Ｊ＝１７．８，Ｐ−）；−５．６６（ｄ，Ｊ＝１５．０，Ｐ−）．
ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ），６１５（Ｍ−Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｎａ２Ｏ１４Ｐ３［Ｍ−Ｎａ］：計算値：６１４．９６６６；実測値：６１４．９６７８。
【０２３７】
実施例３４．  ４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（チオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−トリホスフェートナトリウム塩（１３ｆ）
【０２３８】
【化５６】
0005721275.tif 000066
標記化合物を実施例２９、段階２の手順に従って調製した。白色綿状物。収率６７％。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：４．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．６，ＪＨ，Ｐ＝４．８，Ｊ５´ｂ，４´＝３．５，Ｈ−５´ｂ）；４．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．６，ＪＨ，Ｐ＝６．６，Ｊ５´ａ，４´＝３．２，Ｈ−５´ａ）；４．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．５，３．２，Ｊ４´，３´＝２．７，Ｈ−４´）；４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．３，Ｊ３´，４´＝２．７，Ｈ−３´）；４．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝７．０，Ｊ２´，３´＝５．３，Ｈ−２´）；６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´２´＝７．０，Ｈ−１´）；７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝５．０，Ｊ４，２＝１．４，Ｈ−４−チエニル）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，５＝３．０，Ｊ２，４＝１．４，Ｈ−２−チエニル）；７．６０７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．６１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝５．０，Ｊ５，２＝３．０，Ｈ−５−チエニル）；８．１７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：６８．２０（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝５，ＣＨ２−５´）；７３．３０（ＣＨ−３´）；７６．２４（ＣＨ−２´）；８６．３８（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．２８（ＣＨ−１´）；１０４．０９（Ｃ−４ａ）；１１６．０８（Ｃ−５）；１２２．８１（ＣＨ−６）；１２５．８８（ＣＨ−２−チエニル）；１３０．１８（ＣＨ−５−チエニル）；１３１．２８（ＣＨ−４−チエニル）；１３６．３１（Ｃ−３−チエニル）；１５３．０９（Ｃ−７ａ）；１５４．２０（ＣＨ−２）；１６０．０６（Ｃ−４）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）  ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ＋リン酸緩衝液，ｐＨ＝７．１，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：−２１．１４（ｂｄｄ，Ｊ＝２１．０，１９．３，Ｐ−）；−１０．３９（ｄ，Ｊ＝１９．３，Ｐ−）；−６．４５（ｄ，Ｊ＝２１．０，Ｐ−）．
ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ６０９（Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ），６３１（Ｍ−Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４ＮａＯ１３Ｐ３Ｓ［Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ］：計算値：６０８．９６１８；実測値：６０８．９６３５。
【０２３９】
実施例３５．  ４−アミノ−５−フェニル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−モノホスフェートナトリウム塩（１４ａ）
【０２４０】
【化５７】
0005721275.tif 000067
段階１．  ４−アミノ−５−ヨード−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−モノホスフェートナトリウム塩（１２）
【０２４１】
【化５８】
0005721275.tif 000068
オキシ塩化燐（７０μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、トリメチルホスフェート（２ｍＬ）中の７−ヨードツベリシジン１（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃で滴下して加え、その溶液を０℃で２時間撹拌した。反応を、ＴＥＡＢ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）の添加によってクエンチし、蒸発後に、残りを数回、水と一緒に共蒸発させた。残渣を、ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘでのイオン交換クロマトグラフィー（水中０→６０％  ２Ｍ  ＴＥＡＢ水溶液）によって精製し、Ｄｏｗｅｘ  ５０（Ｎａ＋形態）でのイオン交換および凍結乾燥後に、標記化合物１２を白色綿状物として得た（２２９ｍｇ、７３％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：３．９７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝Ｊ５´ｂ，４´＝４．０，Ｈ−５´ｂ）；４．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝５．３，Ｊ５´ａ，４´＝３．７，Ｈ−５´ａ）；４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝４．０，３．７，Ｊ４´，３´＝３．０，ＪＨ，Ｐ＝１．０，Ｈ−４´）；４．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．４，Ｊ３´，４´＝３．０，Ｈ−３´）；４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝６．７，Ｊ２´，３´＝５．４，Ｈ−２´）；６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´，２´＝６．７，Ｈ−１´）；７．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．０８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ
ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：５４．９７（Ｃ−５）；６６．８１（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝５，ＣＨ２−５´）；７３．５０（ＣＨ−３´）；７６．５９（ＣＨ−２´）；８６．７４（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．５２（ＣＨ−１´）；１０６．７１（Ｃ−４ａ）；１２９．７２（ＣＨ−６）；１５２．４５（Ｃ−７ａ）；１５４．２４（ＣＨ−２）；１５９．７４（Ｃ−４）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）  ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：３．２４．
ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ−Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ４ＩＯ７Ｐ：［Ｍ−Ｎａ］：計算値：４７０．９５６１；実測値：４７０．９５７６。
【０２４２】
段階２．  ４−アミノ−５−フェニル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−モノホスフェートナトリウム塩（１４ａ）
【０２４３】
【化５９】
0005721275.tif 000069
水／ＭｅＣＮ（２：１、１．６ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７ｍｇ、７．６μｍｏｌ）およびＴＰＰＴＳ（２１．７ｍｇ、３８μｍｏｌ）のアルゴンパージ混合物を、超音波処理して溶解させ、得られた溶液の４分の１（０．４ｍＬ、全量の１／４）を、水／ＭｅＣＮ（２：１、０．８ｍＬ）中の、段階１からの化合物１２（１７ｍｇ、３４μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７．９ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１７ｍｇ、１６０μｍｏｌ）のアルゴンパージ混合物に添加し、混合物を１２５℃で１．５時間撹拌した。冷却後、混合物をマイクロフィルターで濾過し、Ｃ−１８相でのＨＰＬＣ（０．１Ｍ  ＴＥＡＢ水溶液中０→１００％ＭｅＯＨ）によって精製し、Ｄｏｗｅｘ  ５０（Ｎａ＋形態）でのイオン交換および凍結乾燥後に、標記化合物１４ａを白色固形物として得た（１４．４ｍｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：３．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝Ｊ５´ｂ，４´＝４．４，Ｈ−５´ｂ）；３．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝５．６，Ｊ５´ａ，４´＝４．２，Ｈ−５´ａ）；４．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝４．４，４．２，Ｊ４´，３´＝２．７，Ｈ−４´）；４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．４，Ｊ３´，４´＝２．７，Ｈ−３´）；４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝７．１，Ｊ２´，３´＝５．４，Ｈ−２´）；６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´２´＝７．１，Ｈ−１´）；７．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ｐ−Ｐｈ）；７．５４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｍ−Ｐｈ）；７．５６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｏ−Ｐｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：６６．５３（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝５，ＣＨ２−５´）；７３．６１（ＣＨ−３´）；７６．１５（ＣＨ−２´）；８６．９４（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．２２（ＣＨ−１´）；１０３．９７（Ｃ−４ａ）；１２１．３８（Ｃ−５）；１２２．７９（ＣＨ−６）；１３０．４４（ＣＨ−ｐ−Ｐｈ）；１３１．７２（ＣＨ−ｏ−Ｐｈ）；１３１．９１（ＣＨ−ｍ−Ｐｈ）；１３６．３１（Ｃ−ｉ−Ｐｈ）；１５３．３５（Ｃ−７ａ）；１５４．４０（ＣＨ−２）；１６０．１５（Ｃ−４）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）  ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：４．６４．
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ），４６７（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ４ＮａＯ７Ｐ：［Ｍ＋Ｈ］：計算値：４４５．０８８４；実測値：４４５．０８８０。
【０２４４】
実施例３６．  ４−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−モノホスフェートナトリウム塩（１４ｂ）
【０２４５】
【化６０】
0005721275.tif 000070
標記化合物を実施例３５、段階２の手順に従って調製した。白色固形物。収率４７％。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：３．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝Ｊ５´ｂ，４´＝４．１，Ｈ−５´ｂ）；３．９４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝５．６，Ｊ５´ａ，４´＝４．１，Ｈ−５´ａ）；４．３０（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝４．１，Ｊ４´，３´＝２．７，ＪＨ，Ｐ＝１．１，Ｈ−４´）；４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．４，Ｊ３´，４´＝２．７，Ｈ−３´）；４．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝７．２，Ｊ２´，３´＝５．４，Ｈ−２´）；６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´２´＝７．２，Ｈ−１´）；７．２５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｍ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；７．５４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ｏ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；７．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：６６．５２（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝４，ＣＨ２−５´）；７３．６１（ＣＨ−３´）；７６．１７（ＣＨ−２´）；８６．９７（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．２０（ＣＨ−１´）；１０４．０７（Ｃ−４ａ）；１１８．５５（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２２，ＣＨ−ｍ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；１２０．４４（Ｃ−５）；１２２．８９（ＣＨ−６）；１３２．３５（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝３，Ｃ−ｉ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；１３３．５５（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝８，ＣＨ−ｏ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；１５３．３１（Ｃ−７ａ）；１５４．４５（ＣＨ−２）；１６０．１８（Ｃ−４）；１６５．００（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２４５，Ｃ−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）
ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：４．６５．
ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ−Ｎａ），４６１（Ｍ−Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ７Ｐ［Ｍ−Ｎａ］：計算値：４３９．０８１３；実測値：４３９．０８２８；Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ４ＮａＯ７Ｐ［Ｍ−Ｈ］：計算値：４６１．０６３３；実測値：４６１．０６４７。
【０２４６】
実施例３７．  ４−アミノ−５−（フラン−２−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−モノホスフェートナトリウム塩（１４ｃ）
【０２４７】
【化６１】
0005721275.tif 000071
標記化合物を実施例３５、段階２の手順に従って調製した。黄褐色綿状物。収率３４％。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：３．９４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝４．０，Ｊ５´ｂ，４´＝２．６，Ｈ−５´ｂ）；３．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝５．２，Ｊ５´ａ，４´＝３．７，Ｈ−５´ａ）；４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝３．７，２．６，Ｊ４´，３´＝２．９，ＪＨ，Ｐ＝１．１，Ｈ−４´）；４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．３，Ｊ３´，４´＝２．９，Ｈ−３´）；４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝６．９，Ｊ２´，３´＝５．３，Ｈ−２´）；６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´２´＝６．９，Ｈ−１´）；６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，３＝３．３，Ｊ４，５＝１．９，Ｈ−４−フリル）；６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．３，Ｊ３，５＝０．７，Ｈ−３−フリル）；７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝１．９，Ｊ５，３＝０．７，Ｈ−５−フリル）；７．８７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：６６．５２（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝５，ＣＨ２−５´）；７３．６５（ＣＨ−３´）；７６．４１（ＣＨ−２´）；８７．０９（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．３８（ＣＨ−１´）；１０２．８１（Ｃ−４ａ）；１０９．２３（ＣＨ−３−フリル）；１１１．０１（Ｃ−５）；１１４．７８（ＣＨ−４−フリル）；１２２．３０（ＣＨ−６）；１４４．８５（ＣＨ−５−フリル）；１５０．５６（Ｃ−２−フリル）；１５３．３４（Ｃ−７ａ）；１５４．５７（ＣＨ−２）；１６０．０８（Ｃ−４）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）  ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：４．３７．
ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ−Ｎａ），４３３（Ｍ−Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ８Ｐ［Ｍ−Ｎａ］：計算値：４１１．０７００；実測値：４１１．０７０２。
【０２４８】
実施例３８．  ４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−モノホスフェートナトリウム塩（１４ｄ）
【０２４９】
【化６２】
0005721275.tif 000072
標記化合物を実施例３５、段階２の手順に従って調製した。黄褐色綿状物。収率５１％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：３．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝Ｊ５´ｂ，４´＝３．３，Ｈ−５´ｂ）；３．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝５．４，Ｊ５´ａ，４´＝４．２，Ｈ−５´ａ）；４．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝４．２，３．３，Ｊ４´，３´＝２．８，Ｈ−４´）；４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．４，Ｊ３´，４´＝２．８，Ｈ−３´）；４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝７．０，Ｊ２´，３´＝５．４，Ｈ−２´）；６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´２´＝７．０，Ｈ−１´）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝４．８，Ｊ４，３＝３．５，Ｈ−４−チエニル）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．５，Ｊ３，５＝１．５，Ｈ−３−チエニル）；７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝４．８，Ｊ５，３＝１．５，Ｈ−５−チエニル）；７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：６６．５３（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝５，ＣＨ２−５´）；７３．５７（ＣＨ−３´）；７６．１８（ＣＨ−２´）；８６．９７（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．２２（ＣＨ−１´）；１０４．２１（Ｃ−４ａ）；１１３．４４（Ｃ−５）；１２４．０２（ＣＨ−６）；１２９．３０（ＣＨ−５−チエニル）；１３０．２５（ＣＨ−３−チエニル）；１３０．９３（ＣＨ−４−チエニル）；１３７．０８（Ｃ−２−チエニル）；１５３．１２（Ｃ−７ａ）；１５４．６３（ＣＨ−２）；１６０．１１（Ｃ−４）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）  ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：４．５７．
ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ−Ｎａ），４４９（Ｍ−Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：Ｃ１５Ｈ１６ＳＮ４Ｏ７Ｐ［Ｍ−Ｎａ］：計算値：４２７．０４７２；実測値：４２７．０４７３。
【０２５０】
実施例３９．  ４−アミノ−５−（フラン−３−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−モノホスフェートナトリウム塩（１４ｅ）
【０２５１】
【化６３】
0005721275.tif 000073
標記化合物を実施例３５、段階２の手順に従って調製した。白色綿状物。収率４５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：３．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．３，ＪＨ，Ｐ＝Ｊ５´ｂ，４´＝４．１，Ｈ−５´ｂ）；３．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．３，ＪＨ，Ｐ＝５．２，Ｊ５´ａ，４´＝４．１，Ｈ−５´ａ）；４．３０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝４．１，Ｊ４´，３´＝２．７，Ｈ−４´）；４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．６，Ｊ３´，４´＝２．７，Ｈ−３´）；４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝７．０，Ｊ２´，３´＝５．６，Ｈ−２´）；６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´２´＝７．０，Ｈ−１´）；６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝１．８，Ｊ４，２＝０．９，Ｈ−４−フリル）；７．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝１．８，Ｊ５，２＝１．６，Ｈ−５−フリル）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，５＝１．６，Ｊ２，４＝０．９，Ｈ−２−フリル）；８．１７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：６６．５１（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝４，ＣＨ２−５´）；７３．６６（ＣＨ−３´）；７６．１９（ＣＨ−２´）；８７．０４（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．１４（ＣＨ−１´）；１０４．４８（Ｃ−４ａ）；１１１．３０（Ｃ−５）；１１４．２５（ＣＨ−４−フリル）；１２０．３７（Ｃ−３−フリル）；１２２．９６（ＣＨ−６）；１４３．２２（ＣＨ−２−フリル）；１４７．０２（ＣＨ−５−フリル）；１５３．２４（Ｃ−７ａ）；１５４．４６（ＣＨ−２）；１６０．３０（Ｃ−４）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）  ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：４．５５．
ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ−Ｎａ），４３３（Ｍ−Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ８Ｐ［Ｍ−Ｎａ］：計算値：４１１．０７００；実測値：４１１．０７０６；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ４Ｏ８ＰＮａ［Ｍ−Ｈ］：計算値：４３３．０５２０；実測値：４１１．０５２６。
【０２５２】
実施例４０．  ４−アミノ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（チオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５’−Ｏ−モノホスフェートナトリウム塩（１４ｆ）
【０２５３】
【化６４】
0005721275.tif 000074
標記化合物を実施例３５、段階２の手順に従って調製した。ピンク色固形物。収率４７％。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝３．７５ｐｐｍ）：３．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝Ｊ５´ｂ，４´＝４．１，Ｈ−５´ｂ）；３．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１１．４，ＪＨ，Ｐ＝５．５，Ｊ５´ａ，４´＝４．０，Ｈ−５´ａ）；４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｊ４´，５´＝４．１，４．０，Ｊ４´，３´＝２．７，ＪＨ，Ｐ＝１．２，Ｈ−４´）；４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３´，２´＝５．４，Ｊ３´，４´＝２．７，Ｈ−３´）；４．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２´，１´＝７．１，Ｊ２´，３´＝５．４，Ｈ−２´）；６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１´２´＝７．１，Ｈ−１´）；７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝４．９，Ｊ４，２＝１．４，Ｈ−４−チエニル）；７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，５＝２．９，Ｊ２，４＝１．４，Ｈ−２−チエニル）；７．６０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，４＝４．９，Ｊ５，２＝２．９，Ｈ−５−チエニル）；７．６１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準ジオキサン＝６９．３ｐｐｍ）：６６．５５（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝５，ＣＨ２−５´）；７３．６６（ＣＨ−３´）；７６．２１（ＣＨ−２´）；８７．００（ｄ，ＪＣ，Ｐ＝９，ＣＨ−４´）；８８．１８（ＣＨ−１´）；１０４．１８（Ｃ−４ａ）；１１５．９９（Ｃ−５）；１２２．８３（ＣＨ−６）；１２５．９８（ＣＨ−２−チエニル）；１３０．１８６（ＣＨ−５−チエニル）；１３１．３３（ＣＨ−４−チエニル）；１３６．３４（Ｃ−３−チエニル）；１５３．１１（Ｃ−７ａ）；１５４．３９（ＣＨ−２）；１６０．１９（Ｃ−４）．  ３１Ｐ（１Ｈ  ｄｅｃ．）  ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，基準Ｈ３ＰＯ４＝０ｐｐｍ）：４．４６．
ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ−Ｎａ），４４９（Ｍ−Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：Ｃ１５Ｈ１６ＳＮ４Ｏ７Ｐ：［Ｍ−Ｎａ］：計算値：４２７．０４７２；実測値：４２７．０４７４；Ｃ１５Ｈ１５ＳＮ４Ｏ７ＰＮａ：［Ｍ−Ｈ］：計算値：４４９．０２９１；実測値：４４９．０２９５。
【０２５４】
本発明を、種々の特定の好ましい実施形態および技術に関して記載した。しかし、本発明の趣旨および範囲内で、多くの変更および改変を加えうるものと理解すべきである。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化６５】
0005721275.tif 000075
［式中、
Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールまたはアルキニルであり、該アリールは、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個または２個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ３は、水素またはアルキルである］
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
（項目２）
式（Ｉ）の化合物：
【化６６】
0005721275.tif 000076
［式中、
Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているアリールであり；
Ｒ３は水素である］
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
（項目３）
Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているフェニルであり；Ｒ３は水素である、項目２に記載の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
（項目４）
式（Ｉ）の化合物：
【化６７】
0005721275.tif 000077
［式中、
Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているアリールであり；
Ｒ３はアルキルである］
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
（項目５）
Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはハロゲンから成る群から選択される１個の置換基で任意に置換されているフェニルであり；Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、項目４に記載の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
（項目６）
式（Ｉ）の化合物：
【化６８】
0005721275.tif 000078
［式中、
Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；
Ｒ２はヘテロアリールであり；
Ｒ３は水素であり；
但し、Ｒ２は、１，３−オキサゾール−２−イル、フラン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、または９−オキソ−９Ｈ−インデノ［１，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イルでないものとする］
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
（項目７）
項目６に記載の化合物［ここで、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は（５−７）員ヘテロアリールであり；Ｒ３は水素であり；但し、Ｒ２は、１，３−オキサゾール−２−イル、フラン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、または９−オキソ−９Ｈ−インデノ［１，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イルでないものとする］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
（項目８）
式（Ｉ）の化合物：
【化６９】
0005721275.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；
Ｒ２はヘテロアリールであり；
Ｒ３はアルキルであり；
但し、Ｒ２は、１，３−オキサゾール−２−イル、フラン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、または９−オキソ−９Ｈ−インデノ［１，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イルでないものとする］
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
（項目９）
項目８に記載の化合物［ここで、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は（５−７）員ヘテロアリールであり；Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；但し、Ｒ２は、１，３−オキサゾール−２−イル、フラン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル、５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、または９−オキソ−９Ｈ−インデノ［１，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イルでないものとする］、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
（項目１０）
式（Ｉ）の化合物：
【化７０】
0005721275.tif 000080
［式中、
Ｒ１は、水素、モノ−、ジ−またはトリ−ホスフェートであり；
Ｒ２はアルキニルであり；
Ｒ３は水素である］
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
（項目１１）
Ｒ１およびＲ３は水素であり；Ｒ２はエチニルである、項目１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
（項目１２）
下記の化合物から選択される項目１に記載の化合物：
【化７１】
0005721275.tif 000081
【化７２】
0005721275.tif 000082
【化７３】
0005721275.tif 000083
【化７４】
0005721275.tif 000084
またはその薬学的に許容されうる塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
（項目１３）
治療有効量の項目１〜１２のいずれか１つに記載の化合物を被験体に投与することを含む、該被験体における腫瘍／癌成長を阻害する方法。
（項目１４）
治療有効量の項目１〜１２のいずれか１つに記載の化合物を被験体に投与することを含む、該被験体における腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害する方法。
（項目１５）
治療有効量の項目１〜１２のいずれか１つに記載の化合物を被験体に投与することを含む、該被験体における細胞増殖疾患を処置する方法。
（項目１６）
治療有効量の項目１〜１２のいずれか１つに記載の化合物を被験体に投与することを含む、該被験体における新生物疾患を処置する方法。
（項目１７）
治療有効量の項目１〜１２のいずれか１つに記載の化合物を被験体に投与することを含む、該被験体における腫瘍または癌を処置する方法。
（項目１８）
治療有効量の項目１〜１２のいずれか１つに記載の化合物、および１つ以上の薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。
（項目１９）
治療有効量の項目１〜１２のいずれか１つに記載の化合物；およびアントラサイクリン、ＤＮＡインターカレーター、アルキル化剤、ホルモン剤、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、化学予防剤、細胞周期化学予防剤、抗新生物剤、抗有糸分裂剤、植物アルカロイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ヌクレオシド類似体、サイトカイン、成長因子、抗血管新生因子から成る群から選択される第二治療剤；および１つ以上の薬学的に許容されうる担体；を含む医薬組成物。
（項目２０）
被験体における腫瘍／癌成長を阻害する医薬を調製するための、項目１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
（項目２１）
被験体における腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害する医薬を調製するための、項目１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
（項目２２）
被験体における細胞増殖疾患を処置する医薬を調製するための、項目１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
（項目２３）
被験体における新生物疾患を処置する医薬を調製するための、項目１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
（項目２４）
被験体における腫瘍または癌を処置する医薬を調製するための、項目１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【図１】
0005721275.tif 000092