(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの結合体を含むプロドラッグ組成物であって、当該少なくとも一つの結合体は３，６−ジ−アスピリン−ヒドロモルホンである、前記プロドラッグ組成物。
【請求項２】
当該少なくとも一つの結合体が、麻薬又はオピオイド乱用の治療；麻薬又はオピオイドの離脱症状の防止；中等度〜重度の疼痛の治療；経口、鼻腔内又は静脈内薬物乱用の低減又は防止；又は経口、鼻腔内又は非経口薬物乱用抵抗性の提供のために使用される、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項３】
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、長期的に、同じ期間の非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、改良されたＡＵＣ及び放出速度をもたらす、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項４】
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、経口ＰＫプロフィールにおける少ない変動をもたらす、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項５】
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、低減された副作用をもたらす、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項６】
当該副作用の低減がオピオイド誘導性便秘の低減である、請求項５に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項７】
少なくとも一つの結合体が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる剤形で提供される、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項８】
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、治療上生物学的等価のＡＵＣ及び／又は生物学的に等価か又は低いＣｍａｘを提供する、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項９】
当該少なくとも一つの結合体の鼻腔内又は静脈内投与が、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、低いＡＵＣ及び／又はＣｍａｘを提供する、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項１０】
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、低減された過剰投与の可能性を提供する、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項１１】
当該少なくとも一つの結合体が、非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、増大した不正変更（Ｔａｍｐｅｒ）抵抗性を提供する、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載のプロドラッグ組成物であって、患者のオピオイド受容体へのオピオイドの結合によって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者を治療するために、少なくとも一つの結合体を含む前記プロドラッグ組成物の薬学的に有効な量が患者に経口投与されるものである、前記プロドラッグ組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[001]本願は、ＭｃＡｎｄｒｅｗｓ，Ｈｅｌｄ  ａｎｄ  Ｍａｌｌｏｙ，Ｌｔｄ法律事務所の代理人整理番号２４５５３ＵＳ０１によって識別される２０１１年１０月２６日出願の米国仮出願第６１／５５１，６００号、発明の名称「ヒドロモルホンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体、そのプロドラッグ、製造法及び使用」、及びＭｃＡｎｄｒｅｗｓ，Ｈｅｌｄ  ａｎｄ  Ｍａｌｌｏｙ，Ｌｔｄ法律事務所の代理人整理番号２４５５３ＵＳ０３によって識別される２０１２年７月８日出願の米国仮出願第６１／６５７，２０１号、発明の名称「ヒドロモルホンの安息香酸、安息香酸誘導体及びヘテロアリールカルボン酸結合体、そのプロドラッグ、製造法及び使用」に基づく優先権及び利益を主張し、両出願の開示内容は引用によってそれらの全文を本明細書に援用する。
【０００２】
連邦支援の研究又は開発
[002]適用なし
マイクロフィッシュ／著作権参照
[003]適用なし
【背景技術】
【０００３】
[004]オピオイドは鎮痛薬として効果が高く、急性及び慢性疼痛の治療のために一般的に処方されている。それらは鎮咳薬としても一般的に使用されている。しかしながら、オピオイドは陶酔感及び／又は“ドラッグのような効果”ももたらすため、習慣性が高い。その結果、それらはしばしば乱用され、広範な社会的及び健康関連の影響がある。
【０００４】
[005]固有の乱用可能性のために、オピオイドアゴニストを含有するあらゆる医薬組成物は、できるだけ抗乱用又は乱用抑止医薬組成物として製造されるのが望ましい。違法使用者は、オピオイドアゴニストからのより効率的又は即時的な効果を達成するために、製品の吸入、注射又はさもなければ誤用を試みることが多い。
【０００５】
[006]それらの習慣性及び乱用可能性にもかかわらず、モルヒネ様薬物、特に、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン及びオキシコドンは、数十年間にわたり重度の急性及び慢性疼痛の治療薬として日常的に処方されてきた。その理由の一部は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）のような他の弱い鎮痛薬が効かない重度の疼痛を緩和するより良い代替薬がないためである。この観点から、オピオイド鎮痛薬の乱用可能性を低減する必要がある。これまでのところ、取られた手法は残念ながら問題の解決に至っていない。
【０００６】
[007]ヒドロモルホン（４，５−α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）は、中枢作用性オピオイド鎮痛薬及び鎮咳薬として使用されるモルヒネの水素化ケトンである。ヒドロモルホンは、モルヒネから製造される半合成麻薬性鎮痛薬で、モルヒネのそれと質的に類似した多数の作用を有し、モルヒネの代替薬として医薬に使用されている。主に、疼痛緩和及び乾性有痛性咳の症例で麻薬性鎮咳薬として使用される。ヒドロモルホンは、主として中枢神経系（ＣＮＳ）のオピオイド受容体と相互作用する。その鎮痛特性は主にμ−オピオイド受容体でのアゴニスト活性による。ヒドロモルホンは、δ−オピオイド受容体の部分アゴニスト及びκ−オピオイド受容体のアゴニストでもある。さらに、ヒドロモルホンは、脳の延髄の咳中枢における咳反射を抑制することによって鎮咳特性を示す。
【０００７】
[008]ヒドロモルホンのようなオピオイド鎮痛薬を疼痛及び／又は咳緩和のために服用している患者は、意図せずして依存症になる可能性がある。オピオイドに対する耐性が生じるので、処方用量で初期に達成されていた症状の緩和と健康感(sense of wellbeing)発現のために、より多くの薬物を必要とするようになる。これは用量増加をもたらし、チェックされないまま放置されると、急速に依存につながることになりかねない。患者がわずか３０日間で依存症になったケースもある。
【０００８】
[009]オピオイド誘導性便秘（ＯＩＣ）は、オピオイドを用いた疼痛治療のよくある副作用である。長期間オピオイド投薬を受けている患者の約４０〜９０％に見られる。さらに、ＯＩＣ罹患患者は、緩下剤治療に耐性を持つようになることがある。その機序はまだ十分に理解されていないが、胃腸（ＧＩ）管の末梢μ−オピオイド受容体へのアゴニスト結合がＯＩＣの主因と推測されている。このオピオイド受容体活性化は、腸神経系（ＥＮＳ）によるＧＩ機能の調和を損ねるため、腸の正常な緊張及び収縮が妨害されて、便内容物の通過時間が遅延することにより腸運動性の低下を招く。環状筋の収縮は増大して非推進性の混練(kneading)及び撹拌(churning)（うっ滞）及び水分吸収の増大をもたらすが、縦走平滑筋の緊張は低下して前方蠕動の減退を招き、便物質が乾燥する時間が増える。さらに、肛門括約筋の緊張も増大して、排便をより困難にする。これらの作用の臨床像は、典型的には、固形／乾燥便、怒責、残便、腫脹(bloating)及び腹部膨満の症状として現れる。
【発明の概要】
【０００９】
[010]本技術は、オピオイドヒドロモルホンとある種のアリールカルボン酸との結合を利用し、活性ヒドロモルホンがインビボで結合体の酵素的又は代謝的分解を通じて放出されるようにすることによって、過剰摂取又は乱用を引き起こすその可能性を低減しようとするものである。本技術はまた、静脈内（“シューティング(shooting)”）注射及び鼻腔内投与（“スノーティング(snorting)”）のような迂回ルートによる乱用に対する抵抗性を持たせながら、経口投与後にヒドロモルホンを放出する結合体としてヒドロモルホンを送達する方法も提供する。
【００１０】
[011]本技術のヒドロモルホンプロドラッグの一定の態様の利点は、薬物乱用の可能性の低減、オピオイド誘導性便秘（ＯＩＣ）の低減又は排除、全用量のヒドロモルホン放出をもたらす化学的又は物理的操作のリスク削減、遊離ヒドロモルホンと比較した場合に血漿中濃度の患者間変動の縮小、プロドラッグの物理的及び化学的性質の変更による剤形の改良、及びヒドロモルホンプロドラッグから望ましくないヒドロモルホン−３−グルクロニドへの変換を削減することによる副作用プロフィールの改良などであるが、これらに限定されない。
【００１１】
[012]一部の側面において、本技術は、経口投与すると、治療的に生物学的に等価の様式でヒドロモルホンのヒト又は動物の血液系への送達を可能にする、結合ヒドロモルホンの即時放出組成物を提供する。少なくとも一つの側面において、この技術の組成物／製剤は、非結合ヒドロモルホン及び類似化合物に付随する一般的な副作用を軽減できる。ここに記載された技術は、少なくとも一つの側面において、例えば経口投与により、安全な治療濃度域内でヒト又は動物の血液系へのヒドロモルホンの緩徐／持続／制御送達を可能にする、結合ヒドロモルホンの緩徐／持続／制御放出組成物を提供する。この技術の少なくとも一部の組成物／製剤は、非結合ヒドロモルホン及び類似化合物に付随する依存／乱用可能性を低減できる。
【００１２】
[013]さらなる側面において、本技術は、新規クラスのプロドラッグを創製するために、天然非毒性リガンドのヒドロモルホンへの結合を利用する。本技術のプロドラッグは、経口投与すると、代謝系によって容易に認識されて加水分解され、活性オピオイドを制御様式で放出することができる。他の投与経路は本技術の化合物を無効又は低効果にするため、薬物乱用が防止又は低減される。さらなる薬物乱用法も、本技術のプロドラッグの物理的不正変更（Tampering）抵抗性のため、及び高用量摂取しても陶酔感が防止又は低減されるため、回避される。リガンドの選択に応じて、本技術のプロドラッグから遊離されるヒドロモルホンの薬物動態（ＰＫ）プロフィールを調節できるので、特定の適応症のため及びその安全性プロフィールを改良するために、血中濃度対時間を最適化することができる。さらに、適切なリガンドを選択することにより、本技術のプロドラッグは、ヒドロモルホンを、腸神経系におけるオピオイド受容体との相互作用なしに全身循環に送達できるので、オピオイド誘導性便秘（ＯＩＣ）を削減又は防止することができる。
【００１３】
[014]別の側面において、本技術は、活性オピオイドを放出できるプロドラッグを創製するために、ヒドロモルホンに化学結合されたアリールカルボン酸を提供する。本技術のプロドラッグは、鼻腔内又は静脈内投与された場合に、顕著な鎮痛活性を示さず、また適切なリガンドの選択により全身循環に放出されるヒドロモルホンの量を著しく低減する。さらに、ヒドロモルホンとアリールカルボン酸間の共有エノールエステル及び／又はフェノールエステル結合の性質のために、単純な物理的不正変更によって本技術のプロドラッグから麻薬を“抽出”することはできない。本技術のこのクラスの化合物は、潜在的薬物乱用者にとっては、従来式に製剤化された薬物よりもあまり魅力的でないと見なされるであろうから、改良された安全性プロフィール及び低減された副作用を提供できる。
【００１４】
[015]さらに、適切なリガンドの選択により、本技術の不活性プロドラッグのすべて又は大部分は、吸収されるまで胃腸（ＧＩ）管の通過をくぐり抜けることができるので、ヒドロモルホンが腸神経系のオピオイド受容体と相互作用するのを防止できる。末梢オピオイド受容体へのこの結合の欠如は、オピオイド誘導性便秘を著しく低減又はさらには防止することができる。
【００１５】
[016]少なくとも一つの側面において、本技術は、少なくとも一つの結合体を含む少なくとも一つのプロドラッグ組成物を提供し、該結合体は少なくとも一つのヒドロモルホン及び少なくとも一つのアリールカルボン酸を含む。
【００１６】
[017]別の側面において、本技術は、アリールカルボン酸のカルボン酸部分をヒドロモルホンのＣ−６エノール互変異性体と反応させることによって、ヒドロモルホンに化学結合されたアリールカルボン酸を含む、少なくとも一つのヒドロモルホンプロドラッグを提供する。
【００１７】
[018]別の側面において、本技術は、アリールカルボン酸のカルボン酸部分をヒドロモルホンのＣ−３ヒドロキシルと反応させることによって、少なくとも一つのアリールカルボン酸に化学結合された少なくとも一つのヒドロモルホンを含む、少なくとも一つのプロドラッグを提供する。
【００１８】
[019]別の側面において、本技術は、一つのアリールカルボン酸のカルボン酸部分をヒドロモルホンのＣ−６エノール互変異性体と反応させることによって、及び少なくとも一つのアリールカルボン酸をヒドロモルホンのＣ−３ヒドロキシルと反応させることによって、少なくとも一つのアリールカルボン酸に化学結合された少なくとも一つのヒドロモルホンを含むプロドラッグを提供する。
【００１９】
[020]他の側面において、本技術は、少なくとも一つのアリール部分に直接結合されたカルボキシル基を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を用いた少なくとも一つのプロドラッグを提供する。
【００２０】
[021]別の側面において、本技術は、一般式Ｉ：
【００２１】
【化１】
0005769889.tif 000002
【００２２】
の少なくとも一つのベンゾエートに化学結合された、少なくとも一つのヒドロモルホンを用いた、少なくとも一つのプロドラッグを提供する。式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミン、アミド、チオール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カルボニル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホネートからなる群から独立に選ばれる。
【００２３】
[022]少なくとも一つの側面において、本技術は、１炭素リンカーによってアリール部分に接続されたカルボキシル基を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を用いたヒドロモルホンプロドラッグを提供する。
【００２４】
[023]別の側面において、本技術は、下記一般式II：
【００２５】
【化２】
0005769889.tif 000003
【００２６】
の少なくとも一つのフェニルアセテートに化学結合された、少なくとも一つのヒドロモルホンプロドラッグを提供する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミン、アミド、チオール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カルボニル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホネートからなる群から独立に選ばれる。
【００２７】
[024]他の側面において、本技術は、２炭素リンカーによってアリール部分に接続されたカルボキシル基を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有するヒドロモルホンプロドラッグを提供する。
【００２８】
[025]さらなる側面において、本技術は、下記一般式III又はIV又はそれらの組合せ：
【００２９】
【化３】
0005769889.tif 000004
【００３０】
を有するベンジルアセテート及びシンナメートを含むヒドロモルホンプロドラッグ組成物を提供する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミン、アミド、チオール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カルボニル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホネートからなる群から独立に選ばれる。
【００３１】
[026]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグは、アルキル鎖によってアリール部分の環に結合されたカルボキシル基を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を含む。
【００３２】
[027]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグは、アルケニル鎖によってアリール部分の環に結合されたカルボキシル基を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を含む。
【００３３】
[028]さらなる側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグは、アリール環と、カルボキシル基との間に一つ又は複数の側鎖を有する炭素鎖を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有する。
【００３４】
[029]さらなる側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグは、少なくとも一つのカルボキシル基の他に一つ又は複数の官能基を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有する。
【００３５】
[030]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグは、少なくとも一つのヘテロアリールカルボン酸を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有する。
【００３６】
[031]さらなる側面において、本技術は、下記一般式Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、又はXIII、又はそれらの組合せ：
【００３７】
【化４】
0005769889.tif 000005
【００３８】
のヘテロアリールカルボン酸を含むヒドロモルホンプロドラッグ組成物を提供する。式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミン、アミド、チオール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カルボニル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホネートからなる群から独立に選ばれる。
【００３９】
[032]他の側面において、本技術は、６員環を含むアリールカルボン酸を含有する、少なくとも一つのヒドロモルホンプロドラッグを提供する。
【００４０】
[033]他の側面において、本技術は、１個の遊離カルボン酸基のみを含むアリールカルボン酸を含有する、少なくとも一つのヒドロモルホンプロドラッグを提供する。
【００４１】
[034]さらなる側面において、本技術は、１〜４個のフェニル置換基を含むアリールカルボン酸を含有する、少なくとも一つのヒドロモルホンプロドラッグを提供する。
【００４２】
[035]一定の側面において、本技術は、中性プロドラッグである少なくとも一つのヒドロモルホンプロドラッグ結合体を提供する。
【００４３】
[036]一定の側面において、本技術は、遊離酸である少なくとも一つのヒドロモルホンプロドラッグ結合体を提供する。
【００４４】
[037]一定の側面において、本技術は、遊離塩基である少なくとも一つのヒドロモルホンプロドラッグ結合体を提供する。
【００４５】
[038]さらなる側面において、本技術は、薬学的に許容可能なアニオン性又はカチオン性の塩形又はそれらの塩混合物である少なくとも一つのヒドロモルホンプロドラッグ結合体を提供する。
【００４６】
[039]一定の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、インビボで分解されて、活性ヒドロモルホン及びアリールカルボン酸又はそれらの誘導体又は代謝産物を放出する。
【００４７】
[040]一定の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、経口投与され、インビボで加水分解されてプロドラッグからヒドロモルホンを放出する。
【００４８】
[041]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、投与すると、薬理活性を全く又は限定的にしか示さない。
【００４９】
[042]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、等モル用量を投与すると、遊離又は非修飾ヒドロモルホンと類似の様式でヒドロモルホンを放出する。
【００５０】
[043]さらなる側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、プロドラッグが経口以外の経路で投与された場合、全身循環へのヒドロモルホンの放出を制御及び制限する。
【００５１】
[044]一定の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、投与すると、ヒドロモルホンを制御又は持続方式で放出する。
【００５２】
[045]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、等モル用量を投与すると、非修飾ヒドロモルホンと比べて、全くないか又は低減された副作用を示す。
【００５３】
[046]さらなる側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の投与は、静脈内又は鼻腔内経路によって等モル用量を投与すると、非修飾ヒドロモルホンと比べて著しく低下した血漿中又は血液中ヒドロモルホン濃度をもたらす。
【００５４】
[047]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の投与は、等モル用量を鼻腔内又は静脈内投与すると、非修飾ヒドロモルホンと比べて陶酔感又はドラッグ様効果を生じないか又は低減した陶酔感又はドラッグ様効果をもたらす。
【００５５】
[048]一部の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の投与は、経口投与すると、血液又は血漿中に急激なヒドロモルホン濃度のスパイク（Ｃｍａｘ）をもたらさない。
【００５６】
[049]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の投与は、等モル用量で経口投与された場合、非修飾ヒドロモルホンと比べて遅延したＴｍａｘをもたらす。
【００５７】
[050]さらなる側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の投与は、等モル用量で経口投与された場合、非修飾ヒドロモルホンと比べて低いＣｍａｘ値をもたらす。
【００５８】
[051]さらなる側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の物理的操作は遊離ヒドロモルホンの遊離をもたらさない。
【００５９】
[052]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、遊離ヒドロモルホンの遊離を目的とした一定の化学的操作に対して抵抗性を示す。
【００６０】
[053]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の投与は、μ−オピオイド受容体において活性を生じないか又はわずかな活性しかもたらさない。
【００６１】
[054]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、腸管に吸収されるまで酵素加水分解を受けないか又は限定的にしか受けない。
【００６２】
[055]さらなる側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、等モル用量で経口投与された場合、非修飾ヒドロモルホンと比べてヒドロモルホン−３−グルクロニド（Ｈ３Ｇ）への変換の減少を示す。
【００６３】
[056]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、等モル用量で経口投与された場合、非修飾ヒドロモルホンと比べてオピオイド誘導性便秘（ＯＩＣ）を防止又は低減する。
【００６４】
[057]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、例えば、イブプロフェン、アセトアミノフェン、又はアスピリンなどの追加の医薬品有効成分（ＡＰＩ，active pharmaceutical ingredients）を含む。
【００６５】
[058]一定の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、３−アスピリン−ヒドロモルホン、３，６−ジ−アスピリン−ヒドロモルホン、６−ｏ−サリチレート−ヒドロモルホン、３−シンナメート−ヒドロモルホン、６−ナプロキセン−ヒドロモルホン、３−イソナイアシン−ヒドロモルホン、３−ｐ−サリチリック−ヒドロモルホン、３−フェナメート−ヒドロモルホン、３−ベンゾエート−ヒドロモルホン、及び３，６−ジ−ベンゾエート−ヒドロモルホンでありうる。
【００６６】
[059]他の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は経口剤形である。一部の側面において、本技術の経口剤形は固体剤形である。さらなる側面において、本技術の賦形剤は、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー、着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤及び甘味剤である。
【００６７】
[060]さらなる側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセル、放出調節カプセル、延長放出錠剤、制御放出カプセル、坐剤、注射用粉末、経口液体、咳止めシロップ、経皮フィルム、経口薄膜(oral thin film)、スラリー又は注射として提供される。
【００６８】
[061]一定の側面において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物は、非修飾ヒドロモルホンの約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇと等モルの経口有効成分含量(oral dosage strength)で提供される。
【００６９】
[062]他の側面において、本技術は、鎮痛効果を必要とする患者を、非結合ヒドロモルホンの有効量と治療上等価の量の少なくとも一つの本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物を投与することによって治療する方法を提供する。
【００７０】
[063]さらなる側面において、本技術は、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の合成法を提供する。
【００７１】
[064]他の側面において、本技術は、鎮痛効果を必要とする患者を、非結合ヒドロモルホンの有効量と治療上等価の量の３−アスピリン−ヒドロモルホン、３，６−ジ−アスピリン−ヒドロモルホン、６−サリチレート−ヒドロモルホン、３−シンナメート−ヒドロモルホン、又は３−ベンゾエート−ヒドロモルホンを投与することによって治療する方法を提供する。
【００７２】
[065]さらなる側面において、本技術は、非結合ヒドロモルホンの有効量と治療上等価の量の少なくとも一つの結合体を含有する特定の量の個別用量を含有する医薬キットを提供し、前記少なくとも一つの結合体は、少なくとも一つのヒドロモルホン及び少なくとも一つのアリールカルボン酸を含む。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１Ａ】[066]図１Ａは、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の製造に使用するための一部のヒドロキシベンゾエートの化学構造の例を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の製造に使用するための一部のヒドロキシベンゾエートの化学構造の例を示す。
【図２】[067]図２は、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の製造に使用するための一部のアミノベンゾエートの化学構造の例を示す。
【図３】[068]図３は、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の製造に使用するための一部のアミノヒドロキシベンゾエートの化学構造の例を示す。
【図４】[069]図４は、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の製造に使用するための一部のヘテロアリールカルボン酸の化学構造の例を示す。
【図５】[070]図５は、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の製造に使用するための一部のフェニルアセテートの化学構造の例を示す。
【図６】[071]図６は、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の製造に使用するための一部のベンジルアセテートの化学構造の例を示す。
【図７】[072]図７は、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ組成物の製造に使用するための一部のシンナメートの化学構造の例を示す。
【図８】[073]図８は、２．０ｍｇ／ｋｇのヒドロモルホンと等モルの用量の３−アスピリン−ＨＭ、３，６−ジ−アスピリン−ＨＭ及びＨＭを経口投与されたラットの血漿中に放出されたヒドロモルホン（ＨＭ）の薬物動態プロフィールを示す。
【図９】[074]図９は、２．０ｍｇ／ｋｇのヒドロモルホンと等モルの用量の６−ｏ−サリチレート−ＨＭ及びＨＭを経口投与されたラットの血漿中に放出されたヒドロモルホン（ＨＭ）の薬物動態プロフィールを示す。
【図１０】[075]図１０は、２．０ｍｇ／ｋｇのヒドロモルホンと等モルの用量の３−シンナメート−ＨＭ及びＨＭを経口投与されたラットの血漿中に放出されたヒドロモルホン（ＨＭ）の薬物動態プロフィールを示す。
【図１１】[076]図１１は、２．０ｍｇ／ｋｇのヒドロモルホンと等モルの用量の６−ナプロキセン−ＨＭ及びＨＭを経口投与されたラットの血漿中に放出されたヒドロモルホン（ＨＭ）の薬物動態プロフィールを示す。
【図１２】[077]図１２は、２．０ｍｇ／ｋｇのヒドロモルホンと等モルの用量の３−イソナイアシン−ＨＭ及びＨＭを経口投与されたラットの血漿中に放出されたヒドロモルホン（ＨＭ）の薬物動態プロフィールを示す。
【図１３】[078]図１３は、２．０ｍｇ／ｋｇのヒドロモルホンと等モルの用量の３−ｐ−サリチレート−ＨＭ及びＨＭを経口投与されたラットの血漿中に放出されたヒドロモルホン（ＨＭ）の薬物動態プロフィールを示す。
【図１４】[079]図１４は、２．０ｍｇ／ｋｇのヒドロモルホンと等モルの用量の３−フェナメート−ＨＭ及びＨＭを経口投与されたラットの血漿中に放出されたヒドロモルホン（ＨＭ）の薬物動態プロフィールを示す。
【図１５】[080]図１５は、２．０ｍｇ／ｋｇのヒドロモルホンと等モルの用量の３−ベンゾエート−ＨＭ、３，６−ジ−ベンゾエート−ＨＭ及びＨＭを経口投与されたラットの血漿中に放出されたヒドロモルホン（ＨＭ）の薬物動態プロフィールを示す。
【図１６】[081]図１６は、２．０ｍｇ／ｋｇのヒドロモルホンと等モルの用量の３，６−ジ−アスピリン−ＨＭ及びＨＭを鼻腔内投与されたラットの血漿中に放出されたヒドロモルホン（ＨＭ）の薬物動態プロフィールを示す。
【図１７】[082]図１７は、０．２ｍｇ／ｋｇのヒドロモルホンと等モルの用量の３，６−ジ−アスピリン−ＨＭ及びＨＭを静脈内投与されたラットの血漿中に放出されたヒドロモルホン（ＨＭ）の薬物動態プロフィールを示す。
【図１８】[083]図１８は、漸増する等モル用量のＨＭ及び３，６−ジ−アスピリン−ＨＭを経口投与されたラットの血漿中に放出されたヒドロモルホン（ＨＭ）の曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。
【図１９】[084]図１９は、等モル用量のＨＭ、不正変更されていない３，６−ジ−アスピリン−ＨＭ、及び３，６−ジ−アスピリン−ＨＭの加水分解産物を経口投与されたラットの血漿中における曲線下面積（ＡＵＣ）及びピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を示す。
【図２０】[085]図２０は、等モル用量のＨＭ及び３，６−ジ−アスピリン−ＨＭを経口投与されたラットの有効ラット運動性試験から得られた胃腸（ＧＩ）通過距離を示す。
【図２１】[086]図２１は、本技術の一部のヒドロモルホンプロドラッグの合成のための合成スキームの例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
発明の詳細な説明
組成物
[087]本技術は、ヒドロモルホンの新規プロドラッグ及び組成物を形成するために、ヒドロモルホン（４，５−α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン）に化学結合されたアリールカルボン酸を含む組成物を提供する。一部の態様において、これら二つの部分間の化学結合は、アリールカルボン酸のカルボン酸官能基を、ヒドロモルホンの下記官能基：
（ａ）ヒドロモルホンのＣ−６エノール互変異性体
（ｂ）ヒドロモルホンのＣ−３ヒドロキシル
（ｃ）又はヒドロモルホンのＣ−３ヒドロキシル及びＣ−６エノール互変異性体の両方
の一つと反応させることによって確立できる。
【００７５】
[088]“オピオイド”（という用語）の使用は、脳、脊髄及び腸管に見出されるオピオイド受容体を活性化させるあらゆる薬物を含むものとする。オピオイドは４つの幅広いクラスに大別される。すなわち、天然で生じるアヘンアルカロイド、例えばモルヒネ（原型的オピオイド）、コデイン、及びテバイン；内因性オピオイドペプチド、例えばエンドルフィン；半合成品、例えばヘロイン、オキシコドン及びヒドロコドンで、これらは天然アヘンアルカロイド（アヘン剤）を改変することによって製造され、類似の化学構造を有する；及び純合成品、例えばフェンタニル及びメタドンで、これらはアヘンから製造されていないので、アヘンアルカロイドとは非常に異なる化学構造を有しうる。オピオイドの追加例は、ヒドロモルホン、オキシモルホン、メタドン、レボルファノール、ジヒドロコデイン、メペリジン、ジフェノキシレート、スフェンタニル、アルフェンタニル(alfentanil)、プロポキシフェン、ペンタゾシン、ナルブフィン、ブトルファノール、ブプレノルフィン、メプタジノール(meptazinol)、デゾシン、及びそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００７６】
[089]“治療上等価”（という用語）の使用は、薬学的に等価であり、ラベルに規定されている条件下で患者に投与された場合、同じ臨床効果を発揮することが期待できる薬品を言うものとする。
【００７７】
[090]“生物学的等価”（という用語）の使用は、類似の実験条件下で試験した場合に、同等のバイオアベイラビリティ（すなわちヒドロモルホンの全身血漿中濃度）を示す薬学的等価品又は薬学的代替品を言うものとする。
【００７８】
[091]“ヒドロモルホン”（という用語）の使用は、モルヒネの作用と質的に類似した多数の作用を有し、モルヒネの代替薬として医薬に使用される半合成麻薬性鎮痛薬を含むものとする。主に、疼痛緩和及び乾性有痛性咳の症例で麻薬性鎮咳薬として使用される。商品名は、Ｄｉｌａｕｄｉｄ（登録商標）、Ｅｘａｌｇｏ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｓｔａ（登録商標）、及びＰａｌｌａｄｏｎｅ（登録商標）（延長放出）などである。ヒドロモルホンの他の薬学的に許容可能な塩形も本技術の一定の態様によって包含される。ヒドロモルホンの化学構造は、
【００７９】
【化５】
0005769889.tif 000006
である。
【００８０】
[092]本技術のアリールカルボン酸は、様々なカテゴリー及びサブカテゴリーに分類できる。一定の態様において、カルボキシル基は芳香環に直接結合していても又はアルキルもしくはアルケニル鎖によって隔てられていてもよい。本技術の他の態様において、アルキル又はアルケニル鎖の鎖長は２個の非分枝炭素を超えるべきでないが、可能性ある側鎖又は追加の官能基上の原子の数に制限はない。
【００８１】
[093]他の態様において、本技術は、炭素のみのアリール基及びヘテロ原子を有するアリール基（ヘテロアリール）の両方を含む。カルボキシル官能基に直接又はアルキルもしくはアルケニル鎖を通じて接続されている本技術の一定の態様のアリール又はヘテロアリール基は、６員環であり得、０個、１個、又は２個以上のヘテロ原子を含有する。本技術の一定の態様においては、この６員のアリール又はヘテロアリール部分に、追加の置換又は非置換芳香族又は脂肪族環が縮合していてもよい。
【００８２】
[094]本技術の一部の態様において、アリールカルボン酸は１個又は複数個の遊離カルボン酸基を有することができ、６員環上のフェニル置換基の総数は４個以下であり得る。
【００８３】
[095]ヒドロモルホンに接続されている個々のアリールカルボン酸に応じて、本技術のプロドラッグは、中性、遊離酸、遊離塩基、又は様々な薬学的に許容可能なアニオン性又はカチオン性の塩形、又は陽性成分と陰性成分間の比率が任意の塩混合物となりうる。
【００８４】
[096]一定の態様において、本技術のプロドラッグの塩形は、酢酸塩、ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、ｄ−カンシル酸塩、ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、ｄ−乳酸塩、ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、ｄ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ｄ−酒石酸塩、ｌ−酒石酸塩、ｄ，ｌ−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプト酸塩、ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート(acefyllinate)、アセチュレート(aceturate)、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、樟脳炭酸塩(camphocarbonate)、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート(edentate)、エチル硫酸塩、フレート(furate)、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩（ムケート(mucate)）、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩（エナント酸塩）、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート(tribrophenate)、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリネート、リシニウム、アンモニウム、及びトロメタミンなどであるが、これらに限定されない。
【００８５】
[097]本技術の一定の態様のプロドラッグは、インビボで酵素的又は別の方法のいずれかで分解されて、活性ヒドロモルホン及びそれぞれのアリールカルボン酸又はそれらの代謝産物を放出するように設計されている。本技術のアリールカルボン酸は、所与の用量レベルで非毒性であるべきであり、好ましくは公知薬物、天然産物、代謝産物、又はＧＲＡＳ（安全食品認定(Generally Recognized As Safe)）化合物（例えば保存剤、色素、フレーバーなど）又はそれらの非毒性模倣体(mimetics)である。
【００８６】
[098]一部の態様において、本技術のアリールカルボン酸は、アリール部分に直接結合されているカルボキシル基を含む。これらのアリールカルボン酸は、ベンゾエート及びヘテロアリールカルボン酸という二つのサブカテゴリーに分類できる。
【００８７】
ベンゾエート
[099]本技術の一定の態様のベンゾエートは、アミノベンゾエート（例えばフェナメートのようなアントラニル酸類似体）及びヒドロキシベンゾエート（例えばサリチル酸類似体）を含む。本技術のベンゾエートの一般的化学構造は、下記一般式Ｉ：
【００８８】
【化６】
0005769889.tif 000007
【００８９】
によって表される。式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミン、アミド、チオール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カルボニル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホネートからなる群から独立に選ばれる。
【００９０】
[0100]ベンゾエートは天然産物及び代謝産物の形態で自然界にありふれている。多数の安息香酸類似体は食品及び医薬品業界でも使用されている。より豊富なベンゾエートの一部はヒドロキシル又はアミノ基、又はその両方の組合せを有する誘導体である。ヒドロキシル及びアミノ官能基は、それらの遊離形で存在することもあれば又は別の化学部分でキャップされていることもある。本技術の一定の態様において、他の化学部分は好ましくはメチル又はアセチル基であるが、これらに限定されない。本技術の一部の態様において、フェニル環は追加の置換基を有していてもよい。
【００９１】
[0101]本技術のヒドロキシベンゾエートのいくつかの例は、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸(thymotic acid)、ジフルシナル(diflusinal)、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシン酸(resorcylic acid)、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸(syringic acid)、及び３，４，５−トリメトキシ安息香酸などであるが、これらに限定されない。
【００９２】
[0102]本技術のアミノベンゾエートのいくつかの例は、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４，５−ジメチルアントラニル酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、Ｎ−アセチルアントラニル酸、フェナム酸（例えば、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸）、２，４−ジアミノ安息香酸（２，４−ＤＡＢＡ）、２−アセチルアミノ−４−アミノ安息香酸、４−アセチルアミノ−２−アミノ安息香酸、及び２，４−ジアセチルアミノ安息香酸などであるが、これらに限定されない。
【００９３】
[0103]本技術のアミノヒドロキシベンゾエートのいくつかの例は、４−アミノサリチル酸、３−ヒドロキシアントラニル酸、及び３−メトキシアントラニル酸などであるが、これらに限定されない。
【００９４】
ヘテロアリールカルボン酸 
[0104]本技術の一部のヘテロアリールカルボン酸の一般構造は、下記一般式V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、又はXIII：
【００９５】
【化７】
0005769889.tif 000008
【００９６】
によって表される。式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義の通りである。
【００９７】
[0105]本技術のヘテロアリールカルボン酸の適切な例はピリジン誘導体で、その一部はニコチネート及びトリプトファン代謝に関与している。これらの化合物では、フェニル環の少なくとも１個の炭素が窒素原子によって置換されている。カルボキシル基の他に、本技術のこの組の化合物は、追加の置換基、好ましくはヒドロキシル基を有することもできが、これに限定されない。
【００９８】
[0106]本技術のヘテロアリールカルボン酸のいくつかの例は、ニコチン酸（ナイアシン）、イソニコチン酸、ピコリン酸、３−ヒドロキシピコリン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、２，６−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、６−ヒドロキシキヌレン酸、８−メトキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、及び７，８−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシキヌレン酸などであるが、これらに限定されない。
【００９９】
フェニルアセテート
[0107]本技術の一部の態様において、本技術のアリールカルボン酸は、１個の炭素によってアリール部分から隔てられているカルボキシル基を含む。これらのアリールカルボン酸は、分枝したフェニルプロピオン酸（すなわち２−メチル−２−フェニルアセテート）又はフェニルアセテートの他の誘導体などである（図４）。本技術の少なくとも一つのフェニルアセテートの一般構造は、下記一般式II：
【０１００】
【化８】
0005769889.tif 000009
【０１０１】
によって表される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記定義の通りである。
【０１０２】
[0108]フェニル酢酸は、天然産物、代謝産物及び薬剤の様々なサブセットを包含する。一つのそのような薬学的に重要なサブセットは“プロフェン”で、ＮＳＡＩＤの一種及びある種のフェニルプロピオン酸（例えば２−メチル−２−フェニル酢酸類似体）の誘導体である。一部のその他のフェニルアセテートは、フェニルアラニン及びチロシン代謝において中心的機能を有する。
【０１０３】
[0109]本技術のフェニルアセテートのいくつかの例は、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、及びナプロキセンなどであるが、これらに限定されない。
【０１０４】
ベンジルアセテート
[0110]さらなる態様において、本技術のアリールカルボン酸は、２個の炭素によってアリール部分から隔てられているカルボキシル基を含む。これらのアリールカルボン酸は、ベンジルアセテート及びその置換誘導体及び桂皮酸の類似体などである（図５）。両クラスの化合物とも、天然産物又は代謝産物（例えばフェニルアラニン代謝）の形態で自然界に豊富である。本技術のいくつかのベンジルアセテート及びシンナメートの一般構造は、下記一般式（III）及び（IV）：
【０１０５】
【化９】
0005769889.tif 000010
【０１０６】
によって表される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記定義の通りである。
【０１０７】
[0111]ベンジル酢酸は、カルボキシル官能基とフェニル環との間のエチレン基によって定義づけられる。アルキル鎖及びアリール部分とも、置換基、好ましくはヒドロキシル基を有していてもよい。このクラスの一部の化合物はフェニルアラニン代謝に見出すことができる。
【０１０８】
[0112]本技術のベンジルアセテートのいくつかの例は、ベンジル酢酸、メリロート酸、３−ヒドロキシフェニルプロパン酸、４−ヒドロキシフェニルプロパン酸、２，３−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、ｄ，ｌ−フェニル乳酸、ｏ，ｍ，ｐ−ヒドロキシ−ｄ，ｌ−フェニル乳酸、フェニルピルビン酸などであるが、これらに限定されない。
【０１０９】
シンナメート
[0113]桂皮酸（３−フェニルアクリル酸）は、ベンジル酢酸の不飽和類似体である。シンナメートは二つの異性体形：シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）で存在する。本技術の一定の態様のシンナメート異性体は好ましくはトランス配置であるが、これに限定されない。ベンジルアセテートと同様、桂皮酸の誘導体も、分子のアルケニル又はアリール部分上で置換されていてもよい。本技術の一部の態様の好適な置換基はヒドロキシル及びメトキシ基である。ある種のシンナメートはフェニルアラニン代謝において重要な役割を果たすと考えられている。
【０１１０】
[0114]本技術のシンナメートのいくつかの例は、桂皮酸、ｏ，ｍ，ｐ−クマル酸、２，３−ジヒドロキシ桂皮酸、２，６−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、５−ヒドロキシフェルラ酸、シナピン酸、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロペン酸などであるが、これらに限定されない。
【０１１１】
生理学的利益
[0115]一定の態様において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグ及び組成物は経口投与でき、投与すると、体内で加水分解された後、活性ヒドロモルホンを放出する。本発明のアリールカルボン酸は、天然で生じる代謝産物又はその模倣体又は薬学的に活性な化合物なので、これらのプロドラッグは生理系によって容易に認識され、加水分解及びヒドロモルホンの放出がもたらされうる。本技術のプロドラッグは、一定の態様において、不活性であるか又は限定的な薬理活性しか持たないので、結果的に親薬物とは異なる代謝経路をたどりうる。本技術の適切なアリールカルボン酸（“リガンド”）を選択することにより、全身循環へのヒドロモルホンの放出は、たとえプロドラッグが経口投与以外の経路で投与された場合でも制御することができる。
【０１１２】
[0116]少なくとも一つの態様において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグは、遊離又は非修飾ヒドロモルホンと同様の様式でヒドロモルホンを放出する。別の態様において、本技術のヒドロモルホンプロドラッグは、制御又は持続形態でヒドロモルホンを放出する。この制御放出は、ある種の副作用を潜在的に軽減でき、親薬物の安全性プロフィールを改良する。本技術によって軽減される副作用は、めまい、浮遊感(lightheadedness)、眠気、吐き気、嘔吐、便秘、胃痛、発疹、排尿困難、呼吸困難、及び失神などであろう。
【０１１３】
[0117]さらに、ヒドロモルホン及びその他のオピオイドも習慣性が高く、物質乱用に陥りやすい。オピオイドの気晴らし的な薬物乱用はよくある問題で、通常は陶酔感（“ラッシュ”、“ハイ”）を達成する目的で摂取された経口用量から始まる。そのうちに薬物乱用者は、より強力な“ハイ（高揚感）”を達成するため、又は高くなったオピオイド耐性を補うために、経口用量を増量していくことが多い。ヒドロモルホンの迅速な代謝及び速い作用時間は、その乱用可能性に貢献する。この行動はエスカレートして、鼻腔内（“スノーティング”）及び静脈内（“シューティング”）などの他の投与経路の開拓を招きうる。
【０１１４】
[0118]本技術の一部の態様において、適切なアリールカルボン酸リガンドと結合されたヒドロモルホンは、経口投与後、血中濃度に潜在的薬物乱用者が求める急激なスパイクは示さない。一定の態様において、本技術のプロドラッグは、等モル用量の親薬物と比べて遅延されたＴｍａｘ及び低いＣｍａｘ値を示す。従って、本技術のプロドラッグは、たとえ高用量で経口摂取されても、疼痛緩和はまだ達成されるが“ラッシュ”感は伴わない。
【０１１５】
[0119]他の態様において、本技術のヒドロモルホン結合体は、非経口経路で投与された場合、効率的に加水分解されない。その結果、本技術のプロドラッグは、注射又は吸引された場合、これらの経路で投与された遊離ヒドロモルホンと比べて、放出ヒドロモルホンの高い血漿中又は血中濃度を生じない。さらに、本技術の一定の態様のリガンドはヒドロモルホンに共有結合されているので、オピオイドはいずれのタイプの物理的操作によっても遊離しない。このことは、物理的操作（例えば、粉砕、圧潰など）で遊離ヒドロモルホンを放出する他のヒドロモルホン製剤と比べて、本技術のプロドラッグに利益を提供する。
【０１１６】
[0120]少なくとも一つの態様において、本技術のプロドラッグは、μ−オピオイド受容体において全く活性を持たないか又はわずかな活性しか持たない。別の態様において、本技術のプロドラッグは、腸に吸収されるまで酵素加水分解を受けない。理論に拘束されるわけではないが、本技術のプロドラッグの活性ヒドロモルホンは、結合されたアリールカルボン酸によって効果的に“覆い隠され(cloaked)”、ＥＮＳに影響を及ぼすことなく末梢μ−オピオイド受容体を迂回できるので、ＯＩＣを削減又は防止すると考えられる。
【０１１７】
[0121]ヒドロモルホンは、肝臓で広範に代謝されてヒドロモルホン−３−グルクロニド（Ｈ３Ｇ）になる。Ｈ３Ｇは鎮痛活性を持たないが、神経興奮、不穏、混乱及び幻覚を起こしうる。Ｈ３Ｇが血液脳関門（ＢＢＢ）を越えられると、中枢神経系（ＣＮＳ）に蓄積され、高用量のヒドロモルホンを長期投与された患者に観察されるように、ミオクローヌス、異痛及び発作を招きうる。この作用は、腎機能障害の患者で増強されうる。
【０１１８】
[0122]少なくとも一つの他の態様において、本技術のプロドラッグは、非結合ヒドロモルホンと比較した場合、経口投与後にヒドロモルホンからＨ３Ｇへの変換の減少をもたらす。理論に拘束されるわけではないが、このことが、遊離ヒドロモルホンと比べて、改良された副作用プロフィール、特に神経興奮挙動の軽減をもたらしうると考えられる。
【０１１９】
製剤
[0123]本技術の組成物及びプロドラッグは経口剤形でありうる。これらの剤形は、錠剤、カプセル、ソフトゲル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、散剤、懸濁液、シロップ、溶液又は経口薄膜（ＯＴＦ）などであるが、これらに限定されない。好適な経口投与形は、カプセル、錠剤、溶液及びＯＴＦである。
【０１２０】
[0124]本技術の組成物及びプロドラッグは賦形剤を含む固体剤形でもよい。本技術の賦形剤は、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー及び着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤及び甘味剤などであるが、これらに限定されない。
【０１２１】
[0125]本技術の経口製剤は、水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液に包含されていてもよい。該製剤は、水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルションなどのエマルションでありうる。油は、調製済み腸溶製剤に精製及び滅菌液体を加えることによって投与できるので、その後これを嚥下不能な患者の栄養チューブに入れる。
【０１２２】
[0126]ソフトゲル又はソフトゼラチンカプセルは、例えば製剤を適切なビヒクル（一般に植物油が使用される）中に分散させて高粘度混合物を形成させることによって製造できる。次に、この混合物を、ソフトゲル業界の当業者に公知の技術及び機械を使用してゼラチンベースのフィルムで被包する。次に、このようにして形成された個別単位を恒量になるまで乾燥させる。
【０１２３】
[0127]チュアブル（咀嚼）錠は、例えば、製剤を、嚥下というより咀嚼を目的とした比較的軟質のフレーバー付き錠剤を形成するために設計された賦形剤と混合することによって製造できる。慣用の錠剤機及び手順、例えば、直接圧縮法及び顆粒化法、すなわち圧縮前のスラッグ形成が利用できる。医薬用固体剤形の製造に携わっている者は、チュアブル剤形は製薬業界で非常に一般的な剤形であるので、使用されるプロセス及び機械について熟知している。
【０１２４】
[0128]フィルムコート錠は、例えば、連続フィルム層を錠剤上に付着させるための回転パンコーティング(rotating pan coating)法又はエアサスペンション(air suspension)法などの技術を用いて錠剤をコーティングすることによって製造できる。
【０１２５】
[0129]圧縮錠剤は、例えば、製剤を、崩壊質に結合質を加味するための賦形剤と混合することによって製造できる。混合物は、当業者に公知の方法及び機械を用いて、直接圧縮されるか又は顆粒化された後圧縮される。次に、得られた圧縮錠剤の投与単位は、市場のニーズに応じて、例えば、単位用量、ロール、バルクボトル、ブリスターパックなどに包装される。
【０１２６】
[0130]本技術は、広範な材料から製造されうる生物学的に許容可能な担体の使用も想定している。そのような材料は、希釈剤、結合剤及び接着剤、滑沢剤、可塑剤、崩壊剤、着色剤、増量物質、フレーバー、甘味剤、並びに特定の薬用組成物を製造するための緩衝剤及び吸着剤などの各種材料などであるが、これらに限定されない。
【０１２７】
[0131]本技術の結合剤は様々な材料から選ぶことができる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、又はその他の適切なセルロース誘導体、ポビドン、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、製薬用グレーズ、ガム、ホエーなどの乳誘導体、デンプン、及び誘導体のほか、当業者に公知のその他の慣用結合剤などである。溶媒の非制限的例は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン又はそれらの混合物及び組合せである。増量物質の非制限的例は、糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン、及び二酸化ケイ素などである。
【０１２８】
[0132]本技術の製剤は、上で特記した成分に加えて、フレーバー剤、保存剤及び酸化防止剤などのその他の適切な薬剤も含みうることは理解されるはずである。そのような酸化防止剤は食品用としても容認可能な、ビタミンＥ、カロテン、ＢＨＴ又はその他の酸化防止剤を含みうる。
【０１２９】
[0133]混合によって含めることができるその他の化合物は、例えば、医学的に不活性な成分、例えば、固体及び液体希釈剤として、錠剤又はカプセルの場合、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、デンプン又はリン酸カルシウムなど、ソフトカプセルの場合、オリーブ油又はオレイン酸エチルなど、懸濁液又はエマルションの場合、水又は植物油など；滑沢剤として、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム及び／又はポリエチレングリコールなど；ゲル化剤として、コロイド粘土など；増粘剤として、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウムなど；結合剤として、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドンなど；崩壊剤として、デンプン、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウムなど；発泡剤(effervescing mixture)；色素；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート又はラウリルサルフェート；及びそのような製剤用の公知添加剤であるその他の治療上許容可能な付属成分、例えば保湿剤、保存剤、緩衝剤及び酸化防止剤などである。
【０１３０】
[0134]経口投与の場合、希釈剤、分散剤及び／又は界面活性剤を含有する微粉末又は顆粒は、ドラフト中、水又はシロップ中、乾燥状態でカプセル又はサシェ中、非水性懸濁液中（懸濁化剤を含めてもよい）、又は水もしくはシロップ中の懸濁液中に提供されうる。望ましい場合、フレーバー、保存剤、懸濁化剤、増粘剤又は乳化剤を含めてもよい。
【０１３１】
[0135]経口投与用の液体分散物は、シロップ、エマルション又は懸濁液でありうる。シロップは、担体として、例えばサッカロース又はサッカロースとグリセロール及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含有しうる。特に、糖尿病患者用のシロップは、担体として、グルコースに代謝されないか又はごく少量のグルコースにしか代謝されない製品、例えばソルビトールのみを含有できる。懸濁液及びエマルションは、担体、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有しうる。
【０１３２】
[0136]現在認可されているヒドロモルホンの製剤は、錠剤、カプセル、放出調節カプセル、延長放出錠剤、制御放出カプセル、坐剤、注射用粉末、経口液体、咳止めシロップ及び注射である。本技術の結合ヒドロモルホンは、一定の態様において、これらの現在認可されている非結合ヒドロモルホン製剤のいずれにも製剤化できる。
【０１３３】
[0137]他の現在認可されているヒドロモルホンの製剤は、意図する適応に応じて、ヒドロモルホンと一つ又は複数のその他の非麻薬性活性成分との併用療法である。これらの活性薬剤の例は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、及びアスピリンなどであるが、これらに限定されない。本技術の結合ヒドロモルホンは、これら又はその他の活性物質の一つ又は組合せと共に製剤化されても、又は何らかの他の活性剤なしに単独型活性成分として製剤化されてもよい。
【０１３４】
使用法
[0138]本技術の結合体の組成物又はプロドラッグは、患者のオピオイド受容体へのオピオイドの結合又は結合の阻害を必要とする又はそれ(結合又は結合の阻害）によって媒介される疾患、障害又は状態を有する患者の治療法に使用できる。治療は、本技術に記載されているヒドロモルホンの少なくとも一つの結合体を、非結合ヒドロモルホンの有効量と治療上等価の量で、患者に経口投与することを含む。該結合体は、鼻腔内及び静脈内のような非経口経路で投与された場合、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比べて、放出ヒドロモルホンのピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の低下及び曲線下面積（ＡＵＣ）の減少を示すことができる。一部の側面において、少なくとも一つの結合体の経口投与は、ヒドロモルホンの他の制御放出形（例えばＥｘａｌｇｏ（登録商標））と比べた場合に、長時間にわたってヒドロモルホンの延長された放出速度と、Ｃｍａｘ又は等価のＣｍａｘ値にスパイクがほとんど又は全くない治療上生物学的に等価のＡＵＣとを提供する。他の態様において、少なくとも一つの結合体は、非結合ヒドロモルホンと比較した場合、経口投与後のヒドロモルホンの血漿中濃度における少ない変動を示すことができる。
【０１３５】
[0139]他の態様において、少なくとも一つの結合体は、モル当量の非結合ヒドロモルホンと比較した場合、ヒドロモルホンの治療上生物学的等価のＡＵＣ（曲線下面積）を提供するのに足る量で提供される。さらなる態様において、該結合体は、モル当量の非結合ヒドロモルホンと比較した場合、ヒドロモルホンの治療上生物学的等価のＡＵＣを提供するのに足る量で提供されるが、血漿中のヒドロモルホンのＣｍａｘ（ピーク濃度）値は低いか又は血漿中に等価のＣｍａｘ値を提供しない。一部の側面において、該結合体は、モル当量の非結合ヒドロモルホンと比較した場合、ヒドロモルホンの治療上生物学的等価のＣｍａｘ値を提供するのに足る量で提供される。さらなる態様において、少なくとも一つの結合体は、モル当量の非結合ヒドロモルホンと比較した場合、ヒドロモルホンの増大したＡＵＣ又は増大したＣｍａｘ値、又はその両方を提供するのに足る量で提供される。
【０１３６】
[0140]さらなる側面において、少なくとも一つの結合体は、非結合ヒドロモルホンの有効量と治療上等価の量で提供されるが、オピオイド誘導性便秘（ＯＩＣ）を低減又は防止する。一部の態様において、少なくとも一つの結合体は、非結合ヒドロモルホンの有効量と治療上等価の量で提供されるが、ヒドロモルホン−３−グルクロニドによって発生する神経興奮毒性を低減又は防止する。
【０１３７】
[0141]本技術のプロドラッグ又は組成物によって治療できる適切な疾患、障害又は状態は、麻薬又は薬物中毒、急性又は慢性疼痛及び重症の咳である。
【０１３８】
[0142]本技術の結合体の投与量は、それらの分子量及び全結合体の一部としてのヒドロモルホンの各重量パーセンテージによるので、遊離ヒドロモルホンの投与量より高くなることがある。
【０１３９】
[0143]ヒドロモルホン塩酸塩に基づく成人の経口有効成分含量(dosage strength)は、即時放出製剤の場合２ｍｇ〜１６ｍｇ／用量、延長放出製剤の場合８ｍｇ〜６４ｍｇ／用量の範囲である。小児の経口用量は、５０ｋｇ未満の小児及び青少年の場合０．０３ｍｇ／ｋｇ／用量〜０．０８ｍｇ／ｋｇ／用量、５０ｋｇを超える小児の場合１ｍｇ〜２ｍｇ／用量の範囲である。鎮咳のための小児経口用量は０．５ｍｇ〜１ｍｇ／用量の範囲である。用量は、有害作用を最小限にしつつ適切な鎮痛効果のために設定(titrate)されるべきである。本技術のプロドラッグの投与量は、それらの分子量及び全結合体の一部としてのヒドロモルホンの各重量パーセンテージに応じて高くなることもある。ヒドロモルホン塩酸塩からヒドロモルホンプロドラッグへの用量換算は、下記式を用いて実施できる。
【０１４０】
【数１】
0005769889.tif 000011
【０１４１】
ＨＭ＝ヒドロモルホン
ＨＣｌ＝塩酸塩
ＭＷ＝分子量
ｆＢＡ＝非修飾ヒドロモルホンと本発明のプロドラッグ間のバイオアベイラビリティにおける差を説明する補正係数。この補正係数は本技術の各プロドラッグに特有である。
【０１４２】
[0144]本技術の結合ヒドロモルホンの適切な投与量は、約０．１ｍｇ以上、あるいは約０．５ｍｇ以上、あるいは約２．５ｍｇ以上、あるいは約５．０ｍｇ以上、あるいは約７．５ｍｇ以上、あるいは約１０ｍｇ以上、あるいは約２０ｍｇ以上、あるいは約３０ｍｇ以上、あるいは約４０ｍｇ以上、あるいは約５０ｍｇ以上、あるいは約６０ｍｇ以上、あるいは約７０ｍｇ以上、あるいは約８０ｍｇ以上、あるいは約９０ｍｇ以上、あるいは約１００ｍｇ以上、あるいは約１５０ｍｇ以上、あるいは約２００ｍｇ以上、及びその任意の追加増分、例えば、０．１、０．２、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９又は１．０ｍｇ及びその倍数（例えば、×１、×２、×２．５、×５、×１０、×１００など）を含む製剤などであるが、これらに限定されない。
【０１４３】
[00111]別の側面において、単位用量あたりの量は、ヒドロモルホンの結合体中の遊離又は非結合ヒドロモルホンの含有量に基づく。
【０１４４】
[0145]本技術は、現在認可されているヒドロモルホンの製剤を含む投与製剤も含む。その投与量は、ヒドロモルホンの量によって決定される上記式を用いて計算できる。本技術は、単独療法として又は他の医薬品有効成分（ＡＰＩ）との併用療法として製剤化された剤形を提供する。
【０１４５】
[0146]本技術のプロドラッグは、疼痛の緩和又は咳の抑制又はオピオイド受容体の遮断を必要としうるあらゆる状態の治療のために投与できる。
【０１４６】
[0147]本技術の結合体は、便秘作用の低減又は阻害を含むオピオイド鎮痛薬の副作用の低減を提供できる。
【０１４７】
一般的合成手順
[0148]本技術は、本技術の結合ヒドロモルホンを製造するための合成法も提供する。一定の態様において、本技術のプロドラッグの合成は下記ステップを含む。
【０１４８】
[0149]フェノールエステル結合体（３−リガンド−ＨＭ）：
１．必要な場合、リガンドの保護。
２．必要な場合、リガンドのカルボン酸基の活性化。
３．塩基の存在下で、活性化リガンドのヒドロモルホンへの付加又はその逆。
４．該当する場合、リガンド保護基の除去。
[0150]エノールエステル結合体（６−リガンド−ＨＭ）：
１．必要な場合、リガンドの保護。
２．必要な場合、リガンドのカルボン酸基の活性化。
３．必要な場合、ヒドロモルホンのフェノール性（３−ＯＨ）ヒドロキシル基の保護。
４．塩基の存在下で、活性化リガンドのヒドロモルホンへの付加又はその逆。
５．該当する場合、リガンド及び／又はヒドロモルホン保護基の除去。
[0151]フェノールエステル／エノールエステル二結合体（３，６−ジ−リガンド−ＨＭ）：
１．必要な場合、リガンドの保護。
２．必要な場合、リガンドのカルボン酸基の活性化。
３．塩基の存在下で、活性化リガンドのヒドロモルホンへの付加又はその逆。
４．該当する場合、リガンド保護基の除去。
【０１４９】
[0152]アリールカルボン酸が、ヒドロモルホンへの結合を妨害しうる何らかの更なる反応性官能基を含有している場合、最初に一つ又は複数の保護基を付けることが必要となりうる。官能基の種類及び反応条件に応じて任意の適切な保護基が使用できる。いくつかの保護基の例は、アセチル（Ａｃ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソピロピルシリル（ＴＩＰＳ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、トシル（Ｔｓ）である。カルボニル官能基からのアセタール又はケタールの一時的形成も適切でありうる。
【０１５０】
[0153]リガンドのカルボン酸基は、ヒドロモルホンと反応させるため及び相当量の結合体を生成するために活性化される必要があろう。この活性化は、当業者に公知の様々なカップリング剤によって多数の方法で達成できる。そのようなカップリング剤の例は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又はその他のカルボジイミド；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はその他のホスホニウムベースの試薬；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）又はその他のアミニウムベースの試薬である。アリールカルボン酸は、適切なハロゲン化アシル、アジ化アシル又は混合無水物に変換することもできる。
【０１５１】
[0154]ヒドロモルホンのアリールカルボン酸結合体の合成スキームのいずれかのステップにおいて塩基が必要になることもある。適切な塩基は、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、任意のアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、任意のアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、任意のアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）、トリエチルアミン又は任意のその他の第三級アミンなどであるが、これらに限定されない。
【０１５２】
[0155]ヒドロモルホンのアリールカルボン酸結合体の合成スキームのいずれかの反応に使用できる適切な溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン又は水などであるが、これらに限定されない。
【０１５３】
医薬キット
[0156]本技術は、患者の薬物離脱症状又は疼痛の治療又は予防のための医薬キットも提供する。患者はヒト又は動物患者でありうる。適切なヒト患者は、小児患者、高齢（老人）患者、及び標準的患者を含む。キットは、パッケージ中に本技術の薬学的に有効量のヒドロモルホンの少なくとも一つの結合体を含有する特定の量の個別用量を含む。キットにはさらに、キットの使用説明書が含まれていてもよい。個別用量の特定の量は、約１〜約１００の個別用量、あるいは約１〜約６０の個別用量、あるいは約１０〜約３０の個別用量、例えば、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約７０、約８０、約１００を含有でき、それらの任意の追加増分、例えば１、２、５、１０及びそれらの倍数（例えば、×１、×２、×２．５、×５、×１０、×１００など）を含む。
【０１５４】
[0157]ここに記載された技術及びその利点は、以下の実施例を参照することによってより良く理解されるであろう。これらの実施例は、本技術の特定の態様を説明するために提供される。これらの具体的実施例を提供することにより、本技術の範囲及び精神を制限する意図はない。当業者であれば、ここに記載された技術の全範囲は、本明細書に添付されたクレームによって定義された主題のほか、それらのクレームの任意の変更、修正、又は等価物も包含することは理解されるであろう。
【実施例】
【０１５５】
実施例１：経口薬物動態試験
[0158]本技術のある種のプロドラッグ結合体を経口溶液としてラットに投与し、ヒドロモルホン塩酸塩の等モル溶液と比較した。経口試験は、２．０ｍｇ／ｋｇのヒドロモルホンと等モルの用量で実施した。プロドラッグからのヒドロモルホンの放出は、ヒドロモルホンに結合されているリガンドに応じて変動した。提示された実施例においてプロドラッグから放出されたヒドロモルホンへの暴露は、非結合ヒドロモルホン塩酸塩と比較して、４５％−ＡＵＣから１１３％−ＡＵＣ、％Ｃｍａｘが３７％から１８５％、そして％Ｔｍａｘが１３％から２００％の範囲であった。ＰＫプロフィール曲線を図８〜１５に示し、ＰＫパラメーターを以下の表１にまとめた。
【０１５６】
【表１】
0005769889.tif 000012
【０１５７】
[0159]３−シンナメート−ＨＭ、３−ｐ−サリチレート−ＨＭ、３−ベンゾエート−ＨＭ及び３，６−ジ−ベンゾエート−ＨＭによって生じたヒドロモルホンの血漿中濃度は、非結合ヒドロモルホンと比較した場合、全時点で低かった。６−ナプロキセン−ＨＭから放出されたヒドロモルホンのＣｍａｘ値は非結合ヒドロモルホンのピーク血漿中濃度と同様であったが、この結合体の経口投与後の総暴露は親薬物と比べて著しく低かった。６−ｏ−サリチレート−ＨＭ及び３−イソナイアシン−ＨＭによって生じたヒドロモルホンの血漿中濃度は、非結合ヒドロモルホンと同様であったが、最初の時点（０．２５時間）ではかなりの低下が見られたため、これら二つの結合体について低いＣｍａｘ値をもたらした。３−フェナメート−ＨＭから放出されたヒドロモルホンの血漿中濃度は、非結合ヒドロモルホンと比較した場合、経口投与後最初の１時間で上昇した後、急速に低下した。３−アスピリン−ＨＭ及び３，６−ジ−アスピリン−ＨＭ及び非結合ヒドロモルホンの経口投与後のヒドロモルホンの血漿中濃度は同程度であった。
【０１５８】
実施例２：鼻腔内薬物動態試験
[0160]本技術のある種のプロドラッグ結合体を鼻腔内溶液としてラットに投与し、ヒドロモルホン塩酸塩の等モル溶液と比較した。鼻腔内試験は、２．０ｍｇ／ｋｇのヒドロモルホンと等モルの用量で実施した。プロドラッグからのヒドロモルホンの放出は、ヒドロモルホンに結合されているリガンドに応じて変動した。
【０１５９】
[0161]３，６−ジ−アスピリン−ＨＭの鼻腔内投与後のヒドロモルホンの血漿中濃度は、親薬物と比べた場合、著しく低下した（図１６）。３，６−ジ−アスピリン−ＨＭのＡＵＣ及びＣｍａｘ値は、非結合ヒドロモルホンの各ＰＫパラメーターの１７％及び２０％であった。
【０１６０】
実施例３：静脈内薬物動態試験
[0162]本技術のある種のプロドラッグ結合体を静脈内溶液としてラットに投与し、ヒドロモルホン塩酸塩の等モル溶液と比較した。プロドラッグからのヒドロモルホンの放出は、ヒドロモルホンに結合されているリガンドに応じて変動した。
【０１６１】
[0163]ヒドロモルホン及び３，６−ジ−アスピリン−ＨＭを０．２０ｍｇ／ｋｇでラットに静脈内投与した。３，６−ジ−アスピリン−ＨＭの静脈内投与後のヒドロモルホンの血漿中濃度は、非結合ヒドロモルホンと比較した場合、著しく低かった（図１７）。３，６−ジ−アスピリン−ＨＭのＡＵＣ及びＣｍａｘ値は、非結合ヒドロモルホンの各ＰＫパラメーターの６％及び３％であった。
【０１６２】
実施例４：用量増加試験
[0164]本技術のある種のプロドラッグ結合体を経口溶液としてラットに漸増用量で投与した。３，６−ジ−アスピリン−ＨＭを治療レベルより高い用量で投与した場合、ヒドロモルホンへの暴露（ＡＵＣ）はプラトーに達した。しかしながら、ヒドロモルホン塩酸塩の経口投与後は、ヒドロモルホンへの暴露（ＡＵＣ）は、治療レベルを超えた後もほぼ用量に比例したままで、１４ｍｇ／ｋｇを超える投与量で試験動物の死を招いた（図１８参照）。これらのデータから、３，６−ジ−アスピリン−ＨＭは、ヒドロモルホン塩酸塩と比べた場合、過剰投与をもたらす可能性が低いことが示唆される。
【０１６３】
[0165]理論に拘束されるわけではないが、３，６−ジ−アスピリン−ＨＭを治療レベルを超えて投与した場合に見られた暴露（ＡＵＣ）プラトーは、加水分解酵素の飽和のためと考えられる。
【０１６４】
実施例５：不正変更抵抗性試験
[0166]本技術のある種のプロドラッグ結合体を、プロドラッグの加水分解及び／又は分解について試験するために、各種の一般に適用される“抽出法”に付した。製剤からの３，６−ジ−アスピリン−ＨＭの溶媒抽出では、生来的に薬理学的乱用からの保護を備えた不活性プロドラッグしか得られなかった。このことは、ヒドロモルホンは３，６−ジ−アスピリン−ＨＭから物理的操作又は溶媒抽出によって放出され得ないことを示している。さらに、３，６−ジ−アスピリン−ＨＭは、一般に適用される“抽出法”の下で化学的に安定であり、極端に苛酷な条件下でのみ加水分解及び／又は分解されて、高酸性又は苛性溶液中に分解産物の複合混合物をもたらす。さらに、分解産物は、経口、ＩＮ（鼻腔内）及びＩＶ（静脈内）バイオアベイラビリティの低下を示すので、抽出を非効率的及び非実用的なものにする。抽出試験の結果を以下の表２にまとめた。
【０１６５】
【表２】
0005769889.tif 000013
【０１６６】
[0167]さらに、３，６−ジ−アスピリン−ＨＭを１６の苛酷な加水分解条件に付し、得られた分解産物をＨＰＬＣでモニター及び定量した。ヒドロモルホンの他に、３種類の中間分解産物が観察されたので、合成し、ラットに経口投与した。それぞれの加水分解条件について、仮想のＡＵＣ及びＣｍａｘ値を、観察された混合物の組成とその成分のそれぞれに関する個別のＰＫパラメーターを基に計算した（図１９参照）。これらのデータは、３，６−ジ−アスピリン−ＨＭを用いた不正変更は、化合物の混合物をもたらし、それらは、経口摂取された場合、ヒドロモルホン塩酸塩又は不正変更されていない３，６−ジ−アスピリン−ＨＭで見られる暴露（ＡＵＣ）より低いヒドロモルホンの暴露（ＡＵＣ）、及びヒドロモルホン塩酸塩で見られる最大暴露（Ｃｍａｘ）より低いヒドロモルホンの最大暴露（Ｃｍａｘ）しかもたらさないことを示している。
【０１６７】
実施例６：オピオイド誘導性便秘試験
[0168]受容体結合アッセイと有効なラット胃腸（ＧＩ）運動性試験を本技術のある種のプロドラッグを用いて実施した。受容体結合アッセイは、３，６−ジ−アスピリン−ＨＭが、腸管に存在する腸μ−オピオイド受容体に対してわずかな親和性しか持たないことを示した。
【０１６８】
[0169]有効なラット運動性試験によれば、等モル用量で、３，６−ジ−アスピリン−ＨＭは、ＧＩ通過をヒドロモルホン塩酸塩より少し短縮することが示された。運動性に対する３，６−ジ−アスピリン−ＨＭの作用は、３，６−ジ−アスピリン−ＨＭが親薬物の等モル用量の２倍の用量で投与された場合にのみ、ヒドロモルホン塩酸塩と同様であった（図２０）。このデータは、３，６−ジ−アスピリン−ＨＭが、非結合ヒドロモルホンの投与に伴うオピオイド誘導性便秘（ＯＩＣ）を削減又は排除する可能性を有していることを示唆している。
【０１６９】
[0170]理論に拘束されるのではないが、３，６−ジ−アスピリン−ＨＭは、ほとんど無傷のままで腸粘膜に吸収され、そこで末梢オピオイド受容体を回避した後、ヒドロモルホンに変換されると考えられている。ここでもまた理論に拘束されるのではないが、放出されたヒドロモルホンはその後基底外側膜を通過し、全身循環に入るということも考えられている。この理論的機序は、非結合ヒドロモルホンに比べて、３，６−ジ−アスピリン−ＨＭの投与に伴うオピオイド誘導性便秘の低減又は防止の可能性と一致する。
【０１７０】
実施例７：特定の合成スキーム
３−アスピリン−ＨＭ・ＨＣｌの合成（図２１Ａ）：
[0171]トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のヒドロモルホン塩酸塩（０．３２２ｇ、１ｍｍｏｌ）に加え、次いでＯ−アセチルサリチロイルクロリド（０．２４８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中８％メタノール）により精製して、０．３８５ｇの非晶質固体を得、これをメタノール（６ｍＬ）中に溶解した後、１Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、ＴＢＭＥ（６ｍＬ）を残渣に加えた。得られた白色固体を回収し、ＴＢＭＥ（１ｍＬ×２）で濯いだ。収量は０．３９５ｇ（８１．６％）であった。
【０１７１】
３−シンナメート−ＨＭ・ＨＣｌの合成（図２１Ｂ）：
[0172]この化合物は、３−アスピリン−ＨＭと同じ手順を用いて合成した。ただし、Ｏ−アセチルサリチロイルクロリドの代わりにシンナモイルクロリドを使用した。収率は６５．２％であった。
【０１７２】
３−ベンゾエート−ＨＭ・ＨＣｌの合成（図２１Ｃ）：
[0173]この化合物は、３−アスピリン−ＨＭと同じ手順を用いて合成した。ただし、Ｏ−アセチルサリチロイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを使用した。収率は５８．９％であった。
【０１７３】
３，６−ジ−アスピリン−ＨＭ・ＨＣｌの合成（図２１Ｄ）：
[0174]トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のヒドロモルホン塩酸塩（０．３２２ｇ、１ｍｍｏｌ）に加え、次いでＤＭＡＰ（４８．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＯ−アセチルサリチロイルクロリド（０．７９４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いでジクロロメタン中８％メタノール）により精製し、その後さらにＰＴＬＣ（ジクロロメタン中８％メタノール）で精製した。所望の画分を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えることによってそのＨＣｌ塩に変換した。溶媒を蒸発させ、残渣にエーテル（１５ｍＬ）を加えた。得られた固体を回収し、エーテル（２ｍＬ×３）で濯いだ。収量は０．２０３ｇ（３１．４％）であった。
【０１７４】
６−サリチレート−ＨＭ・ＨＣｌの合成（図２１Ｅ）：
工程１（３−ＭＯＭ−ＨＭ）：
[0175]０．５Ｍ  ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中のヒドロモルホン塩酸塩（６．４３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）に加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（２５ｍＬ×２）と共蒸発させた。クロロホルム（５ｍＬ）中ＭＯＭＣｌ（１．６９１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、得られたクロロホルム（１００ｍＬ）中固体に氷浴中で冷却しながら５分間かけて加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をカラム（クロロホルム中８％メタノール）により精製し、５．７７ｇ（８７．５％）の油を得た。
【０１７５】
工程２（２−ＭＯＭ−サリチル酸スクシンイミジルエステル）：
[0176]２−ＭＯＭサリチル酸（３．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、２．２３ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水、４０ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＣ（３．９９ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を一晩撹拌した。固体をろ過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）から再結晶した。得られた白色固体を回収し、メタノール（３ｍＬ×２）で濯いだ。収量は２．５９９ｇ（５２．８％）であった。
【０１７６】
工程３（３−ＭＯＭ−６−（２−ＭＯＭ−サリチレート）−ＨＭ）：
[0177]１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（無水、８ｍＬ）中３−ＭＯＭ−保護ヒドロモルホン（０．３２９ｇ、１ｍｍｏｌ）に、氷浴で冷却しながら５分間かけて加えた。次に、混合物を室温で２０分間撹拌した。氷浴中で冷却した後、２−ＭＯＭ−サリチル酸スクシンイミジルエステル（０．８３８ｇ、３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチングした。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。アセテート層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（酢酸エチル、次いでジクロロメタン中７％メタノール）により精製し、１００ｍｇのシロップを得た（２０．２％）。
【０１７７】
工程４（６−サリチレート−ＨＭ・ＨＣｌ）：
[0178]工程３で得られた保護３−ＭＯＭ−６−（２−ＭＯＭ−サリチレート）−ＨＭ（１００ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解した。１．２５Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を溶液に加え、反応物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解した。エーテル（１５ｍＬ）を加え、得られた固体をろ過により回収し、エーテル（１ｍＬ×３）で洗浄した。収量は７５ｍｇ（８３．７％）であった。
【０１７８】
[0179]本明細書において、単数形の使用は、特に明記されない限り複数形を含む。
【０１７９】
[0180]本明細書中に記載された組成物、プロドラッグ、及び方法は、以下の番号付き段落に列挙された下記態様によって例示することができる。
【０１８０】
[0181]一つの態様例において、本技術は、少なくとも一つの結合体を含むプロドラッグ組成物に向けられ、その結合体は少なくとも一つのヒドロモルホン及び少なくとも一つのアリールカルボン酸を含む。さらに、プロドラッグ組成物は、少なくとも一つのヒドロモルホンと少なくとも一つのアリールカルボン酸が、アリールカルボン酸のカルボン酸部分をヒドロモルホンのＣ−６エノール互変異性体と反応させることによって、互いに化学結合されていることも含有しうる。さらに、プロドラッグ組成物は、少なくとも一つのヒドロモルホンと少なくとも一つのアリールカルボン酸が、アリールカルボン酸のカルボン酸部分をヒドロモルホンのＣ−３ヒドロキシルと反応させることによって、互いに化学結合されていることを含む又は利用できる。さらに、そのようなプロドラッグ組成物の例は、少なくとも一つのヒドロモルホンと少なくとも一つのアリールカルボン酸が、一つのアリールカルボン酸のカルボン酸部分をヒドロモルホンのＣ−６エノール互変異性体と、及び一つのアリールカルボン酸のカルボン酸部分をヒドロモルホンのＣ−３ヒドロキシルと反応させることによって、互いに化学結合されていることも含有又は利用できる。上記の態様／組成物の例のいずれも、少なくとも一つのアリールカルボン酸が少なくとも一つのアリール部分に直接結合されたカルボキシル基を含むことを含む又は利用できることは理解されるべきである。
【０１８１】
[0182]そのようなプロドラッグ組成物の少なくとも一つの代替の態様例において、少なくとも一つのアリールカルボン酸は、例えば、ベンゾエート及びヘテロアリールカルボン酸からなる群から選ぶことができる。プロドラッグ組成物の他の態様において、ヘテロアリールカルボン酸は、ピリジン、ジアジン及びトリアジンからなる群から選ばれる。プロドラッグ組成物の一部の態様において、ベンゾエートは、下記一般式Ｉ：
【０１８２】
【化１０】
0005769889.tif 000014
【０１８３】
を有する。式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミン、アミド、チオール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カルボニル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホネートからなる群から独立に選ばれる。
【０１８４】
[0183]プロドラッグ組成物のさらなる態様において、ベンゾエートは、例えば、アミノベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート及びアミノヒドロキシベンゾエート、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ぶことができる。さらに、プロドラッグ組成物は、例えば、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４，５−ジメチルアントラニル酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、Ｎ−アセチルアントラニル酸、フェナム酸、２，４−ジアミノ安息香酸（２，４−ＤＡＢＡ）、２−アセチルアミノ−４−アミノ安息香酸、４−アセチルアミノ−２−アミノ安息香酸及び２，４−ジアセチルアミノ安息香酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるアミノベンゾエートを含有又は利用できる。さらに、プロドラッグ組成物は、例えば、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピリン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−チモト酸(thymotic acid)、ジフルシナル(diflusinal)、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシン酸(resorcylic acid)、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメトキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトルム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸(syringic acid)、及び３，４，５−トリメトキシ安息香酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるヒドロキシベンゾエートを含有又は利用できる。さらに他の代替の態様において、プロドラッグ組成物は、例えば、４−アミノサリチル酸、３−ヒドロキシアントラニル酸、及び３−メトキシアントラニル酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるアミノヒドロキシベンゾエートを含有又は利用できる。
【０１８５】
[0184]さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、１炭素リンカーによってアリール部分に接続されたカルボキシル基を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有又は利用できる。
【０１８６】
[0185]他の態様において、プロドラッグ組成物は、分枝したフェニルプロピオン酸及びフェニルアセテート、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有又は利用できる。さらに、プロドラッグ組成物は、下記一般構造II：
【０１８７】
【化１１】
0005769889.tif 000015
【０１８８】
を有するフェニルアセテートを含有又は利用できる。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、例えば、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミン、アミド、チオール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カルボニル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホネートからなる群から独立に選ばれる。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、例えば、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン及びナプロキセン、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるフェニルアセテートを含有又は利用できる。
【０１８９】
[0186]一部の追加的態様において、プロドラッグ組成物は、２炭素リンカーによってアリール部分に接続されたカルボキシル基を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有又は利用できる。さらに、プロドラッグ組成物は、少なくとも一つのアリールカルボン酸がベンジルアセテート及びシンナメート、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれることを含有又は利用できる。さらに、プロドラッグ組成物は、下記一般式III又はIV又はそれらの組合せ：
【０１９０】
【化１２】
0005769889.tif 000016
【０１９１】
を有する例えばベンジルアセテート及びシンナメートからなる群から選ばれる少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有又は利用できる。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミン、アミド、チオール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カルボニル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホネートからなる群から独立に選ばれる。
【０１９２】
[0187]さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、例えば、ベンジル酢酸、メリロート酸、３−ヒドロキシフェニルプロパン酸、４−ヒドロキシフェニルプロパン酸、２，３−ジヒドロキシフェニルプロパン酸、ｄ，ｌ−フェニル乳酸、ｏ，ｍ，ｐ−ヒドロキシ−ｄ，ｌ−フェニル乳酸及びフェニルピルビン酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるベンジルアセテートを含有又は利用できる。代替の態様において、プロドラッグ組成物は、例えば、桂皮酸、ｏ，ｍ，ｐ−クマル酸、２，３−ジヒドロキシ桂皮酸、２，６−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、５−ヒドロキシフェルラ酸、シナピン酸及び２−ヒドロキシ−３−フェニルプロペン酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるシンナメートを含有又は利用できる。
【０１９３】
[0188]一部の態様において、プロドラッグ組成物は、アルキル鎖によってアリール部分の環に結合されたカルボキシル基を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有又は利用できる。他の態様において、プロドラッグ組成物は、１個の炭素を含むアルキル鎖を含有又は利用できる。他の態様において、プロドラッグ組成物は、２個の炭素を含むアルキル鎖を含有又は利用できる。他の態様において、プロドラッグ組成物は、アルケニル鎖によってアリール部分に結合されたカルボキシル基を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有又は利用できる。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、２個の炭素を含むアルケニル鎖を含有又は利用できる。他の態様において、プロドラッグ組成物は、一つ又は複数の側鎖を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有又は利用できる。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、一つ又は複数の官能基を含む、少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有又は利用できる。代替の態様において、プロドラッグ組成物は、少なくとも一つのヘテロアリールカルボン酸を含む少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有又は利用できる。
【０１９４】
[0189]一部の態様において、プロドラッグ組成物は、例えば、下記一般式V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、又はXIII、又はそれらの組合せ：
【０１９５】
【化１３】
0005769889.tif 000017
【０１９６】
の一つを有するヘテロアリールカルボン酸を含有又は利用できる。式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミン、アミド、チオール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カルボニル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホネートからなる群から独立に選ばれる。
【０１９７】
[0190]他の態様において、プロドラッグ組成物は、１個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基を含有又は利用できる。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、例えば、少なくとも一つのピリジン又はピリジン誘導体であるヘテロアリールカルボン酸を含有又は利用できる。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、イソニコチン酸、ピコリン酸、３−ヒドロキシピコリン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、２，６−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、６−ヒドロキシキヌレン酸、８−メトキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロキシキヌレン酸及び７，８−ジヒドロ−７，８−ジヒドロキシキヌレン酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれるヘテロアリールカルボン酸を含有又は利用できる。
【０１９８】
[0191]他の態様において、プロドラッグ組成物は、２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基を含有又は利用できる。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、ヘテロアリールカルボン酸が、例えば、少なくとも一つのピラジン、ピリミジン、ピリダジン又はそれらの誘導体であることを含有又は利用できる。他の態様において、プロドラッグ組成物は、３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基を含有又は利用できる。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、少なくとも一つの１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン又はそれらの誘導体であるヘテロアリールカルボン酸を含有又は利用できる。他の態様において、プロドラッグ組成物は、少なくとも一つのアリールカルボン酸が６員環を含むことを含有又は利用できる。さらに、プロドラッグ組成物は、追加の置換又は非置換芳香族又は脂肪族環を含む６員環を含有又は利用できる。他の態様において、プロドラッグ組成物は、１個の遊離カルボン酸基のみを含む少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有又は利用できる。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、例えば１〜４個の置換基をアリール環上に含む少なくとも一つのアリールカルボン酸を含有又は利用できる。
【０１９９】
[0192]他の態様において、本技術のプロドラッグ組成物は、中性プロドラッグである結合体の形態であり得る。他の態様において、本技術のプロドラッグ組成物は、遊離酸である結合体の形態であり得る。さらに他の態様において、本技術のプロドラッグ組成物は、遊離塩基である結合体の形態であり得る。他の態様において、本技術のプロドラッグ組成物は、薬学的に許容可能なアニオン性又はカチオン性の塩形又はそれらの塩混合物である結合体の形態であり得る。一部の態様において、本技術のプロドラッグ組成物は、例えば、酢酸塩、ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、ｄ−カンシル酸塩、ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、ｄ−乳酸塩、ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、ｄ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ｄ−酒石酸塩、ｌ−酒石酸塩、ｄ，ｌ−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプト酸塩、ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート(acefyllinate)、アセチュレート(aceturate)、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、樟脳炭酸塩(camphocarbonate)、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート(edentate)、エチル硫酸塩、フレート(furate)、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩（ムケート(mucate)）、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩（エナント酸塩）、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート(tribrophenate)、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリネート、リシニウム、アンモニウム、及びトロメタミン、それらの混合物、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる塩の形態であり得る。
【０２００】
[0193]本技術の一定の態様において、本技術のプロドラッグ組成物は、インビボで分解されて、活性ヒドロモルホン、アリールカルボン酸、それらの誘導体及びそれらの代謝産物を放出しうる。他の態様において、本技術のプロドラッグ組成物は、経口投与され、インビボで加水分解されてプロドラッグからヒドロモルホンを放出するプロドラッグの形態であり得る。さらなる態様において、本技術のプロドラッグ組成物は、投与すると、薬理活性を全く又は限定的にしか示さないプロドラッグの形態であり得る。他の態様において、本技術のプロドラッグ組成物は、等モル用量を投与すると、遊離又は非修飾ヒドロモルホンと類似の様式でヒドロモルホンを放出するプロドラッグの形態であり得る。さらなる態様において、本技術のプロドラッグ組成物は、プロドラッグが経口以外の経路で投与された場合、ヒドロモルホンを全身循環に低減／制御方式で放出できる。他の態様において、本技術のプロドラッグ組成物は、投与すると、ヒドロモルホンを制御又は持続方式で放出するプロドラッグの形態であり得る。
【０２０１】
[0194]本技術の一定の態様において、プロドラッグ組成物は、等モル用量を投与すると、非修飾ヒドロモルホンと比べて、全くないか又は低減された副作用を有するプロドラッグの形態であり得る。他の態様において、プロドラッグ組成物は、例えば、めまい、浮遊感(lightheadedness)、眠気、吐き気、嘔吐、便秘、胃痛、発疹、排尿困難、呼吸困難、神経興奮作用又は失神から選ばれる副作用がないか又は低減されたプロドラッグの形態であり得る。
【０２０２】
[0195]本技術の他の態様において、プロドラッグ組成物は、静脈内又は鼻腔内経路によって等モル用量を投与すると、非修飾ヒドロモルホンと比べて血漿中又は血液中に高いヒドロモルホン濃度をもたらさない。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、鼻腔内投与すると、陶酔感又はドラッグ様効果を生じないか又は低減する。他の態様において、プロドラッグ組成物は、静脈内投与すると、陶酔感又はドラッグ様効果を生じないか又は低減する。代替の態様において、プロドラッグ組成物は、経口投与すると、血液又は血漿中に急激なヒドロモルホン濃度のスパイク（Ｃｍａｘ）をもたらさない。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、等モル用量で経口投与された場合、非修飾ヒドロモルホンと比べて遅延したＴｍａｘを示す。他の態様において、プロドラッグ組成物は、等モル用量で経口投与された場合、非修飾ヒドロモルホンと比べて低いＣｍａｘ値を示す。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、等モル用量で経口投与された場合、非修飾ヒドロモルホンと比べて増大したヒドロモルホンの相対的バイオアベイラビリティを示す。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、等モル用量で経口投与された場合、非修飾ヒドロモルホンと比べて高いＣｍａｘ値を示す。代替の態様において、プロドラッグ組成物は、等モル用量で経口投与された場合、非修飾ヒドロモルホンと比べて高いＡＵＣ値を示す。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、等モル用量で経口投与された場合、非修飾ヒドロモルホンと比べて高いＣｍａｘ及びＡＵＣ値を示す。
【０２０３】
[0196]本技術の他の態様において、プロドラッグ組成物は、組成物が物理的に操作されてもヒドロモルホンを遊離しない。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、遊離ヒドロモルホンを遊離させようとする一定の化学的操作に対して抵抗性を示す。
【０２０４】
[0197]本技術のさらなる態様において、プロドラッグ組成物は、μ−オピオイド受容体において活性を示さないか又はわずかな活性しか示さない。他の態様において、プロドラッグ組成物は、腸管に吸収されるまで酵素加水分解を受けないか又は限定的にしか受けない。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、等モル用量で経口投与された場合、非修飾ヒドロモルホンと比べてヒドロモルホン−３−グルクロニド（Ｈ３Ｇ）への変換の減少を示す。
【０２０５】
[0198]本技術の他の態様において、プロドラッグ組成物は、等モル用量で経口投与された場合、非修飾ヒドロモルホンと比べてオピオイド誘導性便秘（ＯＩＣ）を防止又は低減する。
【０２０６】
[0199]本技術の一定の態様において、プロドラッグ組成物は、追加的に、例えば、イブプロフェン、アセトアミノフェン、又はアスピリンを含む。本技術の一部の態様において、プロドラッグ組成物は、例えば、３−アスピリン−ヒドロモルホン、３，６−ジ−アスピリン−ヒドロモルホン、６−ｏ−サリチレート−ヒドロモルホン、３−シンナメート−ヒドロモルホン、６−ナプロキセン−ヒドロモルホン、３−イソナイアシン−ヒドロモルホン、３−ｐ−サリチリック−ヒドロモルホン、３−フェナメート−ヒドロモルホン、３−ベンゾエート−ヒドロモルホン、及び３，６−ジ−ベンゾエート−ヒドロモルホンからなる群から選ばれる結合体を含有又は利用する。
【０２０７】
[0200]本技術の他の態様において、プロドラッグ組成物は経口剤形である。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、散剤、懸濁液、シロップ、溶液、ソフトゲルカプセル、スラリー、舌下滴剤及び経口薄膜（ＯＴＦ）からなる群から選ばれる経口剤形である。一定の態様において、プロドラッグ組成物は、固体剤形である経口剤形である。他の態様において、プロドラッグ組成物は固体剤形であり、少なくとも一つの賦形剤も含有する。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、例えば、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー、着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤及び甘味剤からなる群から選ばれる賦形剤を含有する。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、錠剤、カプセル、放出調節カプセル、ソフトゲルカプセル、延長放出錠剤、制御放出カプセル、坐剤、注射用粉末、経口液体、咳止めシロップ、経皮フィルム、スラリー又は注射に製剤化される。
【０２０８】
[0201]本技術の他の態様において、プロドラッグ組成物は、非修飾ヒドロモルホンの約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇと等モルの経口有効成分含量(oral dosage strength)である。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、非修飾ヒドロモルホンの約１ｍｇ〜約２００ｍｇと等モルの経口有効成分含量である。他の態様において、プロドラッグ組成物は、未改質ヒドロモルホンの約２ｍｇ〜約８ｍｇと等モルの経口有効成分含量である。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、非修飾ヒドロモルホンの約８ｍｇ〜約６０ｍｇと等モルの経口有効成分含量である。さらなる態様において、プロドラッグ組成物は、非修飾ヒドロモルホンの約６０ｍｇ〜約２００ｍｇと等モルの経口有効成分含量である。
【０２０９】
[0202]本技術の他の態様は、鎮痛効果を必要とする患者を有効量の本技術のいずれかのプロドラッグ組成物を投与することによって治療する方法に向けられる。本技術のさらなる態様は、鎮咳を必要とする患者を有効量の本技術のいずれかのプロドラッグ組成物を投与することによって治療する方法に向けられる。さらなる態様において、本技術は、麻薬又は薬物中毒の治療を必要とする患者を有効量の本技術のいずれかのプロドラッグ組成物を投与することによって治療する方法に向けられる。本技術の一定の治療法において、プロドラッグ組成物は経口剤形である。本技術の他の治療法において、プロドラッグ組成物は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、散剤、懸濁液、シロップ、溶液、ソフトゲルカプセル、スラリー、舌下滴剤及び経口薄膜（ＯＴＦ）から選ばれる経口剤形である。本技術のさらなる治療法において、プロドラッグ組成物は、固体剤形である。他の態様において、本技術の治療法は、賦形剤をさらに含む固体剤形のプロドラッグ組成物を含む。さらなる態様において、本技術の治療法は、例えば、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー、着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤及び甘味剤からなる群から選ばれる賦形剤をさらに含む固体剤形のプロドラッグ組成物を含む。
【０２１０】
[0203]他の態様において、本技術の方法は、例えば、錠剤、カプセル、放出調節カプセル、ソフトゲルカプセル、延長放出錠剤、制御放出カプセル、坐剤、注射用粉末、経口液体、咳止めシロップ、経皮フィルム、スラリー又は注射に製剤化されたプロドラッグ組成物を利用する。他の態様において、本技術の方法は、経口有効成分含量が非修飾ヒドロモルホンの約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇと等モルであるプロドラッグ組成物を利用する。さらなる態様において、本技術の方法は、経口有効成分含量が非修飾ヒドロモルホンの約２ｍｇ〜約８ｍｇと等モルであるプロドラッグ組成物を利用する。さらなる態様において、本技術の方法は、経口有効成分含量が非修飾ヒドロモルホンの約８ｍｇ〜約６０ｍｇと等モルであるプロドラッグ組成物を利用する。他の態様において、本技術の方法は、経口有効成分含量が非修飾ヒドロモルホンの約６０ｍｇ〜約２００ｍｇと等モルであるプロドラッグ組成物を利用する。
【０２１１】
[0204]本技術のさらなる態様は、本技術のいずれかのプロドラッグ組成物の合成法に向けられ、その合成は、少なくとも一つのアリールカルボン酸を少なくとも一つのヒドロモルホンに化学結合させるステップを含む。他の態様において、本技術のいずれかのプロドラッグ組成物の合成法は、例えば、３−アスピリン−ヒドロモルホン、３，６−ジ−アスピリン−ヒドロモルホン、６−サリチレート−ヒドロモルホン、３−シンナメート−ヒドロモルホン及び３−ベンゾエート−ヒドロモルホンの合成に向けられる。
【０２１２】
[0205]本技術の他の態様は、パッケージ中に薬学的に有効量の少なくとも一つの結合体を含有する本技術のプロドラッグ組成物の特定の量の個別用量を含む医薬キットに向けられ、その結合体は、少なくとも一つのヒドロモルホン及び少なくとも一つのアリールカルボン酸を含む。さらなる態様において、本技術のキットは、ヒト又は動物患者における疼痛の治療又は予防法を含む。さらなる態様において、本技術のキットは、小児患者、高齢患者、及び／又は標準的患者を治療するためのものである。さらなる態様において、本技術のキットは、少なくとも約０．１ｍｇ以上の本技術の少なくとも一つの結合体を含む本技術のプロドラッグ組成物の個別用量を含む。他の態様において、本技術のキットは、少なくとも約１ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、又はそれ以上の本技術の少なくとも一つの結合体を含む本技術のプロドラッグ組成物の個別用量を含む。さらなる態様において、本技術のキットは、本技術の少なくとも一つのプロドラッグ組成物の約１〜約９０、約１〜約６０、又は約１０〜約３０の個別用量を含む。
【０２１３】
[0206]ここに記載の技術は、関係当業者の誰もがそれを実施できるように、十分、明確、簡潔、そして正確な用語でここに説明されている。当然のことながら、上記は本技術の好適な態様を記載したものであること、添付の特許請求の範囲に示されている本発明の精神又は範囲を逸脱することなくその中で変更が可能であることは理解されるはずである。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
少なくとも一つの結合体を含むプロドラッグ組成物であって、当該結合体は、少なくとも
一つのヒドロモルホン及び少なくとも一つのアリールカルボン酸を含む、前記プロドラッ
グ組成物。
［請求項２］
当該少なくとも一つのアリールカルボン酸がベンゾエート及びヘテロアリールカルボン
酸からなる群から選ばれる、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項３］
当該ヘテロアリールカルボン酸が、ピリジン、ジアジン及びトリアジンからなる群から
選ばれる、請求項２に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項４］
当該ベンゾエートが、下記一般式Ｉ：
【化１】
0005769889.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミン、アミド、チオー
ル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル
、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、
アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カルボニ
ル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホネート
からなる群から独立に選ばれる］を有する、請求項２に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項５］
当該ベンゾエートが、アミノベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート及びアミノヒドロ
キシベンゾエート、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項
２に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項６］
当該アミノベンゾエートが、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４，５−ジメチル
アントラニル酸、Ｎ−メチルアントラニル酸、Ｎ−アセチルアントラニル酸、フェナム酸
、２，４−ジアミノ安息香酸（２，４−ＤＡＢＡ）、２−アセチルアミノ−４−アミノ安
息香酸、４−アセチルアミノ−２−アミノ安息香酸及び２，４−ジアセチルアミノ安息香
酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項５に記載のプロ
ドラッグ組成物。
［請求項７］
当該ヒドロキシベンゾエートが、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸（アスピ
リン）、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、６−メチルサリチル酸、ｏ
，ｍ，ｐ−クレソチン酸、アナカルジン酸、４，５−ジメチルサリチル酸、ｏ，ｍ，ｐ−
チモト酸、ジフルシナル、ｏ，ｍ，ｐ−アニス酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２，
３−ＤＨＢ）、α，β，γ−レゾルシン酸、プロトカテク酸、ゲンチジン酸、ピペロニル
酸、３−メトキシサリチル酸、４−メトキシサリチル酸、５−メトキシサリチル酸、６−
メトキシサリチル酸、３−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、４−ヒドロキシ−２−メ
トキシ安息香酸、５−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸
、５−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、２，３−ジメトキシ安息香酸、２，４−ジメ
トキシ安息香酸、２，５−ジメトキシ安息香酸、２，６−ジメトキシ安息香酸、ベラトル
ム酸（３，４−ジメトキシ安息香酸）、３，５−ジメトキシ安息香酸、没食子酸、２，３
，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，３，６−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−ト
リヒドロキシ安息香酸、３−Ｏ−メチル没食子酸（３−ＯＭＧＡ）、４−Ｏ−メチル没食
子酸（４−ＯＭＧＡ）、３，４−Ｏ−ジメチル没食子酸、シリング酸、及び３，４，５−
トリメトキシ安息香酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請
求項５に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項８］
当該アミノヒドロキシベンゾエートが、４−アミノサリチル酸、３−ヒドロキシアント
ラニル酸、及び３−メトキシアントラニル酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からな
る群から選ばれる、請求項５に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項９］
当該少なくとも一つのアリールカルボン酸が、分枝したフェニルプロピオン酸及びフェ
ニルアセテート、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項１
に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項１０］
当該フェニルアセテートが、下記一般構造II：
【化２】
0005769889.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミン、アミド、
チオール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アル
ケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カ
ルボニル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホ
ネートからなる群から独立に選ばれる］を有する、請求項９に記載のプロドラッグ組成物
。
［請求項１１］
当該フェニルアセテートが、フェニル酢酸（ヒドロアトロパ酸）、２−ヒドロキシフェ
ニル酢酸、３−ヒドロキシフェニル酢酸、４−ヒドロキシフェニル酢酸、ホモプロトカテ
ク酸、ホモゲンチジン酸、２，６−ジヒドロキシフェニル酢酸、ホモバニリン酸、ホモイ
ソバニリン酸、ホモベラトルム酸、アトロパ酸、ｄ，ｌ−トロパ酸、ジクロフェナク、ｄ
，ｌ−マンデル酸、３，４−ジヒドロキシ−ｄ，ｌ−マンデル酸、バニリル−ｄ，ｌ−マ
ンデル酸、イソバニリル−ｄ，ｌ−マンデル酸、イブプロフェン、フェノプロフェン、カ
ルプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン及びナプロキセン、それらの混合物
及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項９に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項１２］
当該少なくとも一つのアリールカルボン酸が、ベンジルアセテート及びシンナメート、
それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項１に記載のプロドラ
ッグ組成物。
［請求項１３］
当該ベンジルアセテート及びシンナメートが、下記一般式III又はIV又はそれらの組合
せ：
【化３】
0005769889.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミン、アミド、
チオール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アル
ケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイ
クル、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カ
ルボニル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホ
ネートからなる群から独立に選ばれる］を有する、請求項１２に記載のプロドラッグ組成
物。
［請求項１４］
当該ベンジルアセテートが、ベンジル酢酸、メリロート酸、３−ヒドロキシフェニルプ
ロパン酸、４−ヒドロキシフェニルプロパン酸、２，３−ジヒドロキシフェニルプロパン
酸、ｄ，ｌ−フェニル乳酸、ｏ，ｍ，ｐ−ヒドロキシ−ｄ，ｌ−フェニル乳酸及びフェニ
ルピルビン酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項１２
に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項１５］
当該シンナメートが、桂皮酸、ｏ，ｍ，ｐ−クマル酸、２，３−ジヒドロキシ桂皮酸、
２，６−ジヒドロキシ桂皮酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸、５−ヒドロキ
シフェルラ酸、シナピン酸及び２−ヒドロキシ−３−フェニルプロペン酸、それらの混合
物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項１２に記載のプロドラッグ組成物
。
［請求項１６］
当該少なくとも一つのアリールカルボン酸が少なくとも一つのヘテロアリールカルボン
酸を含む、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項１７］
当該ヘテロアリールカルボン酸が、下記一般式V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、又
はXIII、又はそれらの組合せ：
【化４】
0005769889.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素、ヒドロキシル、アミノ、アミン、アミド、チオー
ル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、イミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル
、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、
アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、カルボニ
ル、チオエーテル、セレノエーテル、シリル、シリルオキシ、スルホニル、ホスホネート
からなる群から独立に選ばれる］を有する、請求項１６に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項１８］
当該ヘテロアリールカルボン酸が、ニコチン酸（ナイアシン）、イソニコチン酸、ピコ
リン酸、３−ヒドロキシピコリン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、シトラジン酸、２，６
−ジヒドロキシニコチン酸、キヌレン酸、キサンツレン酸、６−ヒドロキシキヌレン酸、
８−メトキシキヌレン酸、７，８−ジヒドロキシキヌレン酸及び７，８−ジヒドロ−７，
８−ジヒドロキシキヌレン酸、それらの混合物及びそれらの誘導体からなる群から選ばれ
る、請求項１６に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項１９］
当該結合体が、３−アスピリン−ヒドロモルホン、３，６−ジ−アスピリン−ヒドロモ
ルホン、６−サリチレート−ヒドロモルホン、３−シンナメート−ヒドロモルホン及び３
−ベンゾエート−ヒドロモルホンからなる群から選ばれる、請求項１に記載のプロドラッ
グ組成物。
［請求項２０］
当該少なくとも一つの結合体が、麻薬又はオピオイド乱用の治療；麻薬又はオピオイド
の離脱症状の防止；中等度〜重度の疼痛の治療；経口、鼻腔内又は静脈内薬物乱用の低減
又は防止；又は経口、鼻腔内又は非経口薬物乱用抵抗性の提供のために使用される、請求
項１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項２１］
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、長期的に、同じ期間の非結合ヒドロモルホ
ンと比較した場合に、改良されたＡＵＣ及び放出速度をもたらす、請求項１に記載のプロ
ドラッグ組成物。
［請求項２２］
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、
経口ＰＫプロフィールにおける少ない変動をもたらす、請求項１に記載のプロドラッグ組
成物。
［請求項２３］
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、
低減された副作用をもたらす、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項２４］
当該副作用の低減がオピオイド誘導性便秘の低減である、請求項２３に記載のプロドラ
ッグ組成物。
［請求項２５］
少なくとも一つの結合体が、錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、トローチ、ロゼンジ
、経口散剤、溶液、経口フィルム、薄片、スラリー、及び懸濁液からなる群から選ばれる
剤形で提供される、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項２６］
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比較し
た場合に、治療上生物学的等価のＡＵＣ及び／又はＣｍａｘを提供する、請求項１に記載
のプロドラッグ組成物。
［請求項２７］
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比較し
た場合に、治療上生物学的等価のＡＵＣ及び低いＣｍａｘを提供する、請求項１に記載の
プロドラッグ組成物。
［請求項２８］
当該少なくとも一つの結合体の鼻腔内又は静脈内投与が、等モル量の非結合ヒドロモル
ホンと比較した場合に、低いＡＵＣ及び／又はＣｍａｘを提供する、請求項１に記載のプ
ロドラッグ組成物。
［請求項２９］
当該少なくとも一つの結合体の経口投与が、等モル量の非結合ヒドロモルホンと比較し
た場合に、低減された過剰投与の可能性を提供する、請求項１に記載のプロドラッグ組成
物。
［請求項３０］
当該少なくとも一つの結合体が、非結合ヒドロモルホンと比較した場合に、増大した不
正変更（Ｔａｍｐｅｒ）抵抗性を提供する、請求項１に記載のプロドラッグ組成物。
［請求項３１］
オピオイドが患者のオピオイド受容体に結合することによって媒介される疾患、障害又
は状態を有する患者の治療法であって、薬学的に有効な量の請求項１に記載の少なくとも
一つの結合体を含むプロドラッグ組成物を患者に経口投与することを含む、前記方法。
【図１Ａ】
0005769889.tif 000022
【図１Ｂ】
0005769889.tif 000023
【図２】
0005769889.tif 000024
【図３】
0005769889.tif 000025
【図４】
0005769889.tif 000026
【図５】
0005769889.tif 000027
【図６】
0005769889.tif 000028
【図７】
0005769889.tif 000029
【図８】
0005769889.tif 000030
【図９】
0005769889.tif 000031
【図１０】
0005769889.tif 000032
【図１１】
0005769889.tif 000033
【図１２】
0005769889.tif 000034
【図１３】
0005769889.tif 000035
【図１４】
0005769889.tif 000036
【図１５】
0005769889.tif 000037
【図１６】
0005769889.tif 000038
【図１７】
0005769889.tif 000039
【図１８】
0005769889.tif 000040
【図１９】
0005769889.tif 000041
【図２１】
0005769889.tif 000042
【図２０】
0005769889.tif 000043