(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
0005795755.tif 000182
［式中、
【化２】
0005795755.tif 000183
は：
【化３】
0005795755.tif 000184
からなる群から選択される複素環を表わし；
Ｚ１は：
【化４】
0005795755.tif 000185
からなる群から選択され；
Ｚ２は：
【化５】
0005795755.tif 000186
からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ、ＮＨ２及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ、ＮＨ２及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘ１及びＹ１は、それぞれ独立して−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘ２及びＹ２は、それぞれ−Ｏ−であり、
ただし、Ｘがオキソである場合にはＸ１は存在せず、Ｙがオキソである場合にはＹ１は存在せず；更に、Ｚ１が、ｚ１−ｉ〜ｚ１−ｉｖ、ｚ１−ｉｘ又はｚ１−ｘであり、そして、Ｚ２が、ｚ２−ｉ〜ｚ２−ｉｖ、ｚ２−ｉｘ又はｚ２−ｘである場合には、Ｘ及びＹの少なくとも一方は、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ及びオキソからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８及び１〜３個の−Ｆで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、−ＣＮ及び−ＮＯ２からなる群から選択され、他方はＲｅであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方は、−ＣＮ及び−ＮＯ２からなる群から選択され、他方はＲｆであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、（ａ）−Ｈ、（ｂ）ハロ、（ｃ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキル、（ｆ）−ＯＲ８、（ｇ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｈ）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、（ｉ）−ＳＲ８、（ｊ）−ＳＯＲ８、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ８、（ｌ）−ＮＨＣＯＲ８及び（ｍ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、（ａ）−Ｈ、（ｂ）ハロ、（ｃ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキル、（ｆ）−ＯＲ８、（ｇ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｈ）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、（ｉ）−ＳＲ８、（ｊ）−ＳＯＲ８、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ８、（ｌ）−ＮＨＣＯＲ８及び（ｍ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、（ａ）−Ｈ、（ｂ）ハロ、（ｃ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキル、（ｆ）−ＯＲ８、（ｇ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｈ）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、（ｉ）−ＳＲ８、（ｊ）−ＳＯＲ８、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ８、（ｌ）−ＮＨＣＯＲ８及び（ｍ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
ｎは１、２及び３から選択される整数であり；そして
Ｒ８は、各存在において独立して、−Ｈ、−Ｃ３−６シクロアルキル及び１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルからなる群からなる群から選択される］を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩（但し、Ｚ１が、ｚ１−ｉｖであるときは、Ｚ２は、ｚ２−ｉｖとはならない）。
【請求項２】
Ｚ１が：
【化６】
0005795755.tif 000187
からなる群から選択され；
Ｚ２が：
【化７】
0005795755.tif 000188
からなる群から選択され；
Ｘが、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ、ＮＨ２及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙが、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ、ＮＨ２及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘ１及びＹ１が、それぞれ独立して−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘ２及びＹ２が、それぞれ−Ｏ−であり；
ただし、Ｘがオキソである場合、Ｘ１は存在せず、Ｙがオキソである場合、Ｙ１は存在せず；
更に、Ｘ及びＹの少なくとも一方は、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ及びオキソからなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｚ１が：
【化８】
0005795755.tif 000189
からなる群から選択され；
Ｚ２が：
【化９】
0005795755.tif 000190
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
【化１０】
0005795755.tif 000191
が、
【化１１】
0005795755.tif 000192
からなる群から選択される、請求項２記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｚ１がｚ１−ｉｖである、請求項４記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
構造式ＶＩＩＩ：
【化１２】
0005795755.tif 000193
を有する、請求項２記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｘ及びＹが、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ及び−ＣＨ３から選択され、ただし、Ｘ及びＹの少なくとも一方が−ＯＨ及び−Ｆから選択される、請求項６記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｚ２が、ｚ２−ｉ、ｚ２−ｉｉ、ｚ２−ｖ及びｚ２−ｖｉからなる群から選択される、請求項７記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、（ｃ）−Ｃｌ、（ｄ）−Ｂｒ、（ｅ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）シクロプロピル、（ｇ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキル及び（ｈ）−（ＣＨ２）１−３アルキル−ＯＨからなる群から選択される、請求項８記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方が−ＣＮであり、他方がＲｆである、請求項９記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒｆが、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される、請求項１０記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択される、請求項１１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒｃ及びＲｄが、それぞれ独立して、−Ｈ、ＣＨ３及び−ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒｂが、−Ｈ、ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される、請求項１２記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
構造式ＶＩＩＩを有し、
【化１３】
0005795755.tif 000194
Ｚ２が、ｚ２−ｖｉｉｉであり、
Ｘが、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ、ＮＨ２及び−ＣＨ３からなる群から選択され、そして
Ｘ１が、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択されるか；又は
Ｚ２がｚ２−ｉｘ及びｚ２−ｘから選択され、そして
Ｘ及びＹの少なくとも一方が、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ及びオキソからなる群から選択され、及び他方は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ、ＮＨ２及び−ＣＨ３から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
構造式ＶＩＩＩａ：
【化１４】
0005795755.tif 000195
を有し、
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３及び−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒｃが、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚ２が、
【化１５】
0005795755.tif 000196
からなる群から選択され；
Ｙが、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ２が、−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒｄが、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；そして
Ｒ４ｂが、−Ｈ、−ＯＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される、請求項２記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
構造式Ｘ
【化１６】
0005795755.tif 000197
を有し
【化１７】
0005795755.tif 000198
が、
【化１８】
0005795755.tif 000199
から選択され；
Ｒ１が、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され；
Ｒｃが、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され；そして
Ｚ２が、ｚ２−ｉｉ、ｚ２−ｖ及びｚ２−ｖｉから選択される、請求項２記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
６−（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−３（６Ｈ）−オン；
６−（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−３−オン；
４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリル；
５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
６−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−メチルベンゾニトリル；
５−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−５−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ベンゾニトリル；
４−（２−｛４−［２−フルオロ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
４−（２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−２−（メチルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
４−（２−｛４−［２−（エチルオキシ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチルエチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
４−（１−フルオロ−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
１−（４−ニトロフェニル）−２−｛４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン；
１−（４−ニトロフェニル）−２−｛４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノール；
１−［２−フルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン
２，２’−ピペラジン−１，４−ジイルビス［１−（４−ニトロフェニル）エタノール］；
１，４−ビス［２−フルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン；
１，１’−（ピペラジン−１，４−ジイルジメタンジイル）ビス（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリル）；
１−（｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリル；
１−（｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリル；
１，１’−（ピペラジン−１，４−ジイルジメタンジイル）ビス［７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリル］；
１−（｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリル；
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル；
５−フルオロ−１−（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル；
４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル−１，１−ジメチルエチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピリジン−３−カルボニトリル；
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル；
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル；
６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］−２−メチル−ピリジン−３−カルボニトリル；
５−クロロ−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［１−ヒドロキシ−２−［４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］ベンゾニトリル；
５−（２−｛４−［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
５−［（１Ｒ）−２−｛４−［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；
５−［（１Ｒ）−２−｛４−［（２Ｓ）−２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン；及び
５−［（１Ｒ）−２−｛４−［（２Ｒ）−２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンからなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
【化１９】
0005795755.tif 000200
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
【化２０】
0005795755.tif 000201
である、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
（６Ｓ）−６−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−３（６Ｈ）−オン；
（６Ｒ）−６−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−３（６Ｈ）−オン；
６−（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−３−オン；
６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］ピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル；
６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル；及び
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル；からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、及び場合により他の活性薬剤、を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、ＲＯＭＫを阻害するための医薬。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、利尿、ナトリウム利尿又はその両者を引き起こすために有効な医薬。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、高血圧症の治療のための医薬。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、心不全の治療のための医薬。
【請求項２６】
請求項１〜２０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、慢性腎機能不全の治療のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
腎髄質外部カリウム（ＲＯＭＫ）チャネル（Ｋｉｒ１．１）（例えば、Ｈｏ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｗａｒｄｌｙ  ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ  ＡＴＰ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６２（６４１５）：ｐ．３１−８．１，２；及びＳｈｕｃｋ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｋｉｄｎｅｙ  ＲＯＭ−Ｋ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，１９９４，２６９（３９）：ｐ．２４２６１−７０を参照されたい）は、腎臓の２つの領域：厚いヘンレ係蹄上行脚（ＴＡＬＨ）及び副腎皮質集合管（ＣＣＤ）で発現するカリウムチャネルの内向き整流性ファミリーの構成要素である（Ｈｅｂｅｒｔ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ，２００５，８５（１）：ｐ．３１９−７１３を参照されたい）。
【背景技術】
【０００２】
ＴＡＬＨにおいては、ＲＯＭＫは、管腔膜を介してのカリウムリサイクリングに関与しており、これは、ネフロンのこの部分における塩の再摂取のための速度決定工程である、Ｎａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ−共輸送体の機能に重要である。ＣＣＤにおいては、ＲＯＭＫは、アミロライド感受性ナトリウムチャンネルを通したナトリウム摂取と密接に連結するカリウム分泌のための経路を提供する（Ｒｅｉｎａｌｔｅｒ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  ｈｙｐｏｋａｌａｅｍｉｃ  ｓａｌｔ−ｌｏｓｉｎｇ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ，２００４，１８１（４）：ｐ．５１３−２１；及びＷａｎｇ，Ｗ．，Ｒｅｎａｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００４，１３（５）：ｐ．  ５４９−５５を参照されたい）。ＲＯＭＫチャネルの選択的阻害剤（本明細書において、ＲＯＭＫ又はＲＯＭＫ阻害剤とも呼ぶ）は、高血圧、及び利尿薬を用いた治療が現在用いられている臨床薬よりも潜在的に不利益（すなわち、低カリウム血症、高カリウム血症、糖尿病の発症、異脂肪血症）が減少し有益とされるその他の病状、の治療のための新規な利尿薬を提供することが予測される（Ｌｉｆｔｏｎ，Ｒ．Ｐ．，Ａ．Ｇ．Ｇｈａｒａｖｉ，ａｎｄ  Ｄ．Ｓ．Ｇｅｌｌｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｃｅｌｌ，２００１，１０４（４）：ｐ．５４５−５６を参照されたい）。人類遺伝学（Ｊｉ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒａｒｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｓａｌｔ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｇｅｎｅｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ，２００８，４０（５）：ｐ．５９２−９；及びＴｏｂｉｎ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｍｏｎ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｇｅｎｅｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｍｏｎｏｇｅｎｉｃ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００８，５１（６）：ｐ．１６５８−６４）及びげっし動物におけるＲＯＭＫの遺伝子除去（Ｌｏｒｅｎｚ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｒｅｎａｌ  ＮａＣｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ＲＯＭＫ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｂａｒｔｔｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００２，２７７（４０）：ｐ．  ３７８７１−８０及びＬｕ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ（ＳＫ）ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｐｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｏｆ  ｔｈｉｃｋ  ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｌｉｍｂ  ａｎｄ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｄｕｃｔ  ｉｎ  ＲＯＭＫ  （Ｂａｒｔｔｅｒ’ｓ）ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００２，２７７（４０）：ｐ．３７８８１−７を参照されたい）は、これらの予想を支持している。
【０００３】
我々の知っている限りでは、第一のＲＯＭＫの小分子選択的阻害剤は、Ｌｅｗｉｓ，  Ｌ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｏｕｔｅｒ  Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｄ  Ｋｉｒ７．１，  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，７６（５）：ｐ．１０９４−１１０３に開示されたように、バンダービルト大学で実施された仕事から報告された。
【０００４】
発明の要旨
本発明の一つの目的は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
0005795755.tif 000002
の化合物、及び薬学的に許容されるその塩を提供することである。式Ｉの化合物はＲＯＭＫ（Ｋｉｒ１．１）チャネルの阻害剤であり、利尿薬及びナトリウム利尿薬として機能し、高血圧のような循環器病、並びに過剰の塩及び水分保持に起因する病状を含みこれらに限定されない疾患の治療及び予防のための有益な薬学的活性化合物である。従って、本発明の目的は、治療的又は予防的有効量の式Ｉの化合物を利尿薬及び／又はナトリウム利尿薬を必要とする患者に投与することを含む治療法を提供することである。更なる目的は、高血圧、並びに過剰の塩及び水分保持に起因する病状の治療に有用な他の薬剤を含む、他の治療的に有効な治療薬と組み合わせた式Ｉの化合物の使用を提供することである。本発明は、更に、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物を含む医薬組成物の調製方法に関する。これら及び他の目的は、本明細書に含まれる記載から明らかであろう。
【０００６】
発明の詳細な記載
本発明は、構造式Ｉ：
【０００７】
【化２】
0005795755.tif 000003
［式中、
【０００８】
【化３】
0005795755.tif 000004
は：
【０００９】
【化４】
0005795755.tif 000005
からなる群から選択される複素環を表わし；
Ｚ１は：
【００１０】
【化５】
0005795755.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｚ２は：
【００１１】
【化６】
0005795755.tif 000007
からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ２及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ２及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘ１及びＹ１は、それぞれ独立して−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘ２及びＹ２は、それぞれ−Ｏ−であり（ただし、Ｘがオキソである場合にはＸ１は存在せず、Ｙがオキソである場合にはＹ１は存在せず；Ｘ２もＹ２も存在しない場合には、Ｘ及びＹの少なくとも一方は、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ及びオキソからなる群から選択され）；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８及び１〜３個の−Ｆで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、−ＣＮ及び−ＮＯ２からなる群から選択され、他方はＲｅであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方は、−ＣＮ及び−ＮＯ２からなる群から選択され、他方はＲｆであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、（ａ）−Ｈ、（ｂ）ハロ、（ｃ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキル、（ｆ）−ＯＲ８、（ｇ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｈ）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、（ｉ）−ＳＲ８、（ｊ）−ＳＯＲ８、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ８、（ｌ）−ＮＨＣＯＲ８、及び（ｍ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、（ａ）−Ｈ、（ｂ）ハロ、（ｃ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキル、（ｆ）−ＯＲ８、（ｇ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｈ）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、（ｉ）−ＳＲ８、（ｊ）−ＳＯＲ８、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ８、（ｌ）−ＮＨＣＯＲ８、及び（ｍ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、（ａ）−Ｈ、（ｂ）ハロ、（ｃ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキル、（ｆ）−ＯＲ８、（ｇ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｈ）−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、（ｉ）−ＳＲ８、（ｊ）−ＳＯＲ８、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ８、（ｌ）−ＮＨＣＯＲ８、及び（ｍ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
ｎは１、２及び３から選択される整数であり；そして
Ｒ８は、各存在において独立して、−Ｈ、−Ｃ３−６シクロアルキル及び１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルからなる群からなる群から選択される］を有する化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１２】
本発明の一実施態様においては、式Ｉの化合物は、本明細書において、式Ｉａの化合物及び薬学的に許容されるその塩として言及され；ここで、Ｚ１は
【００１３】
【化７】
0005795755.tif 000008
からなる群から選択され；
Ｚ２は：
【００１４】
【化８】
0005795755.tif 000009
からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ２及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ２及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘ１及びＹ１は、それぞれ独立して−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘ２及びＹ２は、それぞれ−Ｏ−であり；
ただし、Ｘがオキソである場合、Ｘ１は存在せず、Ｙがオキソである場合、Ｙ１は存在せず；
更にＸ及びＹの少なくとも一方は、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ及びオキソからなる群から選択され；式Ｉａにおける他の全ての変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ等）は、式Ｉにおいて定義された通りである。
【００１５】
Ｘ２もＹ２も存在しない場合、Ｘ及びＹの少なくとも一方は、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ及びオキソからなる群から選択され、これは、Ｘ２−含有部分（ｚ１−ｖｉ、ｚ１−ｖｉｉｉ）もＹ２−含有部分（ｚ２−ｖｉ、ｚ２−ｖｉｉｉ）も含まず、少なくとも１個のＸ−含有部分（ｚ１−ｉ、ｚ１−ｉｉ、ｚ１−ｉｉｉ、ｚ１−ｉｖ、ｚ１−ｉｘ、ｚ１−ｘ）又はＹ−含有部分（ｚ２−ｉ、ｚ２−ｉｉ、ｚ２−ｉｉｉ、ｚ２−ｉｖ、ｚ２−ｉｘ、ｚ２−ｘ）を含む化合物については、Ｘ及びＹの少なくとも一方が、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ及びオキソからなる群から選択されることを意味する。
【００１６】
本発明の範囲内に含まれるものは、式Ｉ又は式Ｉａの化合物、並びに本明細書に記載される他の全ての式、実施態様、クラス及びサブクラスであり、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｘ２及びＹ２の少なくとも１個が存在し、そしてＸ２もＹ２も存在しない場合、Ｘ及びＹの少なくとも一方は、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ及びオキソから選択される。Ｘ、Ｙ、Ｘ２及びＹ２の少なくとも１個が存在する場合、該化合物は、Ｘ−含有部分（ｚ１−ｉ、ｚ１−ｉｉ、ｚ１−ｉｉｉ、ｚ１−ｉｖ、ｚ１−ｉｘ、ｚ１−ｘ）、Ｙ−含有部分（ｚ２−ｉ、ｚ２−ｉｉ、ｚ２−ｉｉｉ、ｚ２−ｉｖ、ｚ２−ｉｘ、ｚ２−ｘ）、Ｘ２−含有部分（ｚ１−ｖｉ、ｚ１−ｖｉｉｉ）又はＹ２−含有部分（ｚ２−ｖｉ、ｚ２−ｖｉｉｉ）の少なくとも１個を含まなければならないことを意味する。
【００１７】
本発明の一実施態様は、
【００１８】
【化９】
0005795755.tif 000010
が、
【００１９】
【化１０】
0005795755.tif 000011
からなる群から選択される、式Ｉ又は式Ｉａの化合物である。
【００２０】
本発明の一実施態様は、構造式ＩＩ：
【００２１】
【化１１】
0005795755.tif 000012
を有する、式Ｉ又はＩａの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【００２２】
他の実施態様は、構造式ＩＩＩ：
【００２３】
【化１２】
0005795755.tif 000013
を有する、式Ｉ又はＩａの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【００２４】
他の実施態様は、構造式ＩＶ：
【００２５】
【化１３】
0005795755.tif 000014
を有する、式Ｉ又はＩａの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【００２６】
他の実施態様は、構造式Ｖ：
【００２７】
【化１４】
0005795755.tif 000015
を有する、式Ｉ又はＩａの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【００２８】
他の実施態様は、構造式ＶＩ：
【００２９】
【化１５】
0005795755.tif 000016
を有する、式Ｉ又はＩａの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【００３０】
他の実施態様は、構造式ＶＩＩ：
【００３１】
【化１６】
0005795755.tif 000017
を有する、式Ｉ又はＩａの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【００３２】
本発明の他の実施態様は、構造式ＶＩＩＩ：
【００３３】
【化１７】
0005795755.tif 000018
を有する、式Ｉ、Ｉａ又はＩＩＩの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【００３４】
本発明の他の実施態様は、構造式ＶＩＩＩａ：
【００３５】
【化１８】
0005795755.tif 000019
を有する、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【００３６】
本発明の他の実施態様は、構造式ＩＸ：
【００３７】
【化１９】
0005795755.tif 000020
を有する、式Ｉ、Ｉａ又はＶＩＩの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【００３８】
本発明の他の実施態様は、構造式Ｘ
【００３９】
【化２０】
0005795755.tif 000021
を有し、
【００４０】
【化２１】
0005795755.tif 000022
が、
【００４１】
【化２２】
0005795755.tif 000023
から選択され、
Ｒ１が、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され；
Ｒｃが、−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され；そして
Ｚ２が、ｚ２−ｉｉ、ｚ２−ｉｖ、ｚ２−ｖ及びｚ２−ｖｉから選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、及び薬学的に許容されるその塩である。
【００４２】
実施態様Ａは、Ｚ１及びＺ２が：（ａ）ｚ１−ｉ及びｚ２−ｉ；（ｂ）ｚ１−ｉｉ及びｚ２−ｉｉ；（ｃ）ｚ１−ｉｉｉ及びｚ２−ｉｉｉ；（ｄ）ｚ１−ｉｖ及びｚ２−ｉｖ；（ｅ）ｚ１−ｖｉ及びｚ２−ｖｉ；（ｆ）ｚ１−ｖｉｉｉ及びｚ２−ｖｉｉｉ；（ｇ）ｚ１−ｉｘ及びｚ２−ｉｘ；並びに（ｈ）ｚ１−ｘ及びｚ２−ｘからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩの化合物である。
【００４３】
実施態様Ｂは、Ｚ１及びＺ２が、以下のように選択される、すなわち：（ａ）Ｚ１がｚ１−ｉである場合、Ｚ２はｚ２−ｉでなく；（ｂ）Ｚ１がｚ１−ｉｉである場合、Ｚ２はｚ２−ｉｉでなく；（ｃ）Ｚ１がｚ１−ｉｉｉである場合、Ｚ２はｚ２−ｉｉｉでなく；（ｄ）Ｚ１がｚ１−ｉｖである場合、Ｚ２はｚ２−ｉｖでなく；（ｅ）Ｚ１がｚ１−ｖである場合、Ｚ２はｚ２−ｖ又はｚ２−ｖｉｉでなく；（ｆ）Ｚ１がｚ１−ｖｉである場合、Ｚ２はｚ２−ｖｉでなく；（ｇ）Ｚ１がｚ１−ｖｉｉである場合、Ｚ２はｚ２−ｖｉｉ又はｚ２−ｖでなく；（ｈ）Ｚ１がｚ１−ｖｉｉｉである場合、Ｚ２はｚ２−ｖｉｉｉでなく；（ｉ）Ｚ１がｚ１−ｉｘである場合、Ｚ２はｚ２−ｉｘでなく；そして、（ｊ）Ｚ１がｚ１−ｘである場合、Ｚ２はｚ２−ｘでない、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩの化合物である。
【００４４】
実施態様Ｃは、Ｚ２がｚ２−ｉである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ若しくはＩＸ、又は実施態様Ａ若しくはＢの化合物である。実施態様Ｃの一クラスは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方が−ＣＮであり、他方がＲｅである化合物である。その一サブクラスにおいては、Ｒ４ａは−ＣＮである。
【００４５】
実施態様Ｄは、Ｚ２がｚ２−ｉｉ又はｚ２−ｉｘである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ若しくはＩＸ、又は実施態様Ａ若しくはＢの化合物である。実施態様Ｄの一クラスは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方が−ＣＮであり、他方がＲｅである化合物である。その一サブクラスにおいては、Ｒ４ａは−ＣＮである。
【００４６】
実施態様Ｅは、Ｚ２がｚ２−ｉｉｉである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ若しくはＩＸ、又は実施態様Ａ若しくはＢの化合物である。
【００４７】
実施態様Ｆは、Ｚ２がｚ２−ｉｖである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ若しくはＩＸ、又は実施態様Ａ若しくはＢの化合物である。実施態様Ｆの一クラスは、Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｈ及び−ＯＣＨ３からなる群から選択され；Ｒｄが、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−Ｈからなる群から選択される化合物である。その一サブクラスは、Ｙが−ＯＨであり、Ｙ１が−Ｈであり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒｄが−Ｈである化合物である。
【００４８】
実施態様Ｇは、Ｚ２がｚ２−ｖである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ若しくはＩＸ、又は実施態様Ａ若しくはＢの化合物である。この実施態様の一クラスは、Ｚ１がｚ１−ｉ、ｚ１−ｉｉ、ｚ１−ｉｉｉ、ｚ１−ｉｖ、ｚ１−ｖｉ、ｚ１−ｖｉｉｉ、ｚ１−ｉｘ及びｚ１−ｘからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩの化合物である。その一サブクラスにおいては、Ｘは−ＯＨ及び−Ｆから選択され、特に−ＯＨである。
【００４９】
実施態様Ｈは、Ｚ２がｚ２−ｖｉである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ若しくはＩＸ、又は実施態様Ａ若しくはＢの化合物である。この実施態様の一クラスは、Ｚ１がｚ１−ｖ、ｚ１−ｖｉ、ｚ１−ｖｉｉ及びｚ１−ｖｉｉｉからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩの化合物である。この実施態様の他のクラスは、Ｚ１が、ｚ１−ｉ、ｚ１−ｉｉ、ｚ１−ｉｉｉ、ｚ１−ｉｖ、ｚ１−ｉｘ及びｚ１−ｘから選択され、Ｘが−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ、ＮＨ２及び−ＣＨ３から選択され、特に−Ｈ、−ＯＨ又は−Ｆである化合物である。
【００５０】
実施態様Ｉは、Ｚ２がｚ２−ｖｉｉである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ若しくはＩＸ、又は実施態様Ａ若しくはＢの化合物である。この実施態様の一クラスは、Ｚ１がｚ１−ｉ、ｚ１−ｉｉ、ｚ１−ｉｉｉ、ｚ１−ｉｖ、１−ｖｉ、ｚ１−ｖｉｉｉ、ｚ１−ｉｘ及びｚ１−ｘからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩの化合物である。その一サブクラスにおいては、Ｘは−ＯＨ及び−Ｆから選択され、特に−ＯＨである。
【００５１】
実施態様Ｊは、Ｚ２がｚ２−ｖｉｉｉである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ若しくはＩＸ、又は実施態様Ａ若しくはＢの化合物である。この実施態様の一クラスは、Ｚ１が、ｚ１−ｖ、ｚ１−ｖｉ、ｚ１−ｖｉｉ及びｚ１−ｖｉｉｉからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩの化合物である。この実施態様の他のクラスは、Ｚ１がｚ１−ｉ、ｚ１−ｉｉ、ｚ１−ｉｉｉ、ｚ１−ｉｖ、ｚ１−ｉｘ及びｚ１−ｘからなる群から選択され、Ｘが、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ、ＮＨ２及び−ＣＨ３から選択され、特に−Ｈ、−ＯＨ又は−Ｆである化合物である。
【００５２】
実施態様Ｋは、Ｚ２がｚ２−ｘである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ若しくはＩＸ、又は実施態様Ａ若しくはＢの化合物である。
【００５３】
実施態様Ｌは、特に他に定義されていない場合、Ｚ１はｚ１−ｉｖである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ若しくはＶＩＩ、又は実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ若しくはＪ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。実施態様Ｌの一クラスでは、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｈ及−ＯＣＨ３からなる群から選択され；Ｒｃが−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−Ｈからなる群から選択される化合物である。その一サブクラスでは、Ｘが−ＯＨであり、Ｘ１が−Ｈであり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒｃが−Ｈである化合物である。
【００５４】
本発明の他の実施態様は、Ｘ及びＹが、いずれか又は両者が存在する場合、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ及び−ＣＨ３から選択され、但し、化合物に、ｚ１−ｖｉ、ｚ１−ｖｉｉｉ、ｚ２−ｖｉ及びｚ２−ｖｉｉｉのいずれも存在しない場合（すなわち、Ｘ２もＹ２も存在しない場合）、Ｘ及びＹの少なくとも一方は−ＯＨ及び−Ｆから選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ若しくはＸ、又は実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ若しくはＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。それらの一クラスにおいては、Ｘ及びＹの少なくとも一方は−ＯＨであり、他方は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ及び−ＣＨ３から選択される。その一サブクラスにおいては、Ｘ及びＹがいずれか又は両者が存在する場合、−ＯＨである。
【００５５】
本発明の他の実施態様は、化合物中に、ｚ１−ｖｉ、ｚ１−ｖｉｉｉ、ｚ２−ｖｉ及びｚ２−ｖｉｉｉの１個のみが存在する場合、Ｘが存在し、そしてＹが存在する場合には、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、オキソ、ＮＨ２及び−ＣＨ３からなる群から選択され、但し、Ｘがオキソである場合、Ｘ１は存在せず、そして、Ｙがオキソである場合、Ｙ１は存在しない、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ若しくはＩＸ、又は実施態様Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ若しくはＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、Ｘが存在し、そしてＹが存在する場合には、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ及び−ＣＨ３から選択される。本実施態様の化合物中にＸ又はＹが存在する場合、ｚ１−ｉ、ｚ１−ｉｉ、ｚ１−ｉｉｉ、ｚ１−ｉｖ、ｚ１−ｉｘ、ｚ１−ｘ、ｚ２−ｉ、ｚ２−ｉｉ、ｚ２−ｉｉｉ、ｚ２−ｉｖ、ｚ２−ｉｘ又はｚ１−ｘが、ｚ１−ｖｉ、ｚ１−ｖｉｉｉ、ｚ２−ｖｉ又はｚ２−ｖｉｉｉの１個と一緒に存在することを意味する。更に、ｚ１−ｖ、ｚ１−ｖｉｉ、ｚ２−ｖ又はｚ２−ｖｉｉの１個が、ｚ１−ｖｉ、ｚ１−ｖｉｉｉ、ｚ２−ｖｉ又はｚ２−ｖｉｉｉの１個と一緒に存在する化合物もこの実施態様に包含されることを意味する。
【００５６】
本発明の他の実施態様は、化合物中に、ｚ１−ｖ、ｚ１−ｖｉｉ、ｚ２−ｖ又はｚ２−ｖｉｉの１個のみが存在する場合、Ｘが存在し又はＹが存在する場合には、Ｘ又はＹの少なくとも一方は、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ及びオキソからなる群から選択され；Ｘがオキソである場合、Ｘ１は存在せず、Ｙがオキソである場合、Ｙ１は存在しない、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ若しくはＩＸ、又は実施態様Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ若しくはＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、Ｘが存在する場合又はＹが存在する場合、Ｘ又はＹの一方は、−ＯＨ及び−Ｆから選択され、特に−ＯＨである。ｚ１−ｉ、ｚ１−ｉｉ、ｚ１−ｉｉｉ、ｚ１−ｉｖ、ｚ１−ｉｘ、ｚ１−ｘ、ｚ２−ｖｉ、ｚ２−ｉｉ、ｚ２−ｉｉｉ、ｚ２−ｉｖ、ｚ２−ｉｘ又はｚ２−ｘの１個が、ｚ１−ｖ、ｚ１−ｖｉｉ、ｚ２−ｖ又はｚ２−ｖｉｉの１個と一緒に存在する場合、本実施態様の化合物にはＸ又はＹが存在することを意味する。更に、ｚ１−ｖｉ、ｚ１−ｖｉｉｉ、ｚ２−ｖｉ又はｚ２−ｖｉｉｉの１個が、ｚ１−ｖ、ｚ１−ｖｉｉ、ｚ２−ｖ又はｚ２−ｖｉｉの１個と一緒に存在する化合物も本実施態様に包含されることを意味する。
【００５７】
本発明の他の実施態様は、Ｘ１及びＹ１が、いずれか又は両者が存在する場合、それぞれ独立して、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ若しくＩＸ、又は実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ若しくはＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、Ｘ１及びＹ１は、いずれも−Ｈである。
【００５８】
本発明の他の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、いずれか又は両者が存在する場合、それぞれ独立して、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、（ｃ）−Ｃｌ、（ｄ）−Ｂｒ、（ｅ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）シクロプロピル、（ｇ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキル、及び（ｈ）−（ＣＨ２）１−３アルキル−ＯＨからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ若しくはＸ、又は実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ若しくはＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一サブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ及び−ＯＣＨ３からなる群から選択される。他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は−ＣＨ３であり、他方は−Ｈ及び−ＣＨ３から選択される。他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は、いずれも−ＣＨ３である。
【００５９】
本発明の他の実施態様は、Ｒｃ及びＲｄが、いずれか又は両者が存在する場合、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３からなる群から選択され、特に、Ｒｃ及びＲｄは、いずれも−Ｈである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ若しくはＸ、又は実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ若しくはＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。
【００６０】
本発明の他の実施態様は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが存在する場合、一方が−ＣＮであり、他方がＲｅである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ若しくはＶＩＩ、又は実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ若しくはＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、Ｒ３ａは−ＣＮであり、Ｒ３ｂはＲｅであり、特にＲｅは、−Ｈ、−ＣＨ３、ＯＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択され、特に−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３である。その他のクラスにおいては、Ｒ３ｂは−ＣＮであり、Ｒ３ａはＲｅであり、特に、Ｒｅは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択され、特に−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３である。
【００６１】
本発明の他の実施態様は、Ｒａが存在する場合、−Ｈ、−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ若しくはＶＩＩ、又は実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ若しくはＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、Ｒａは−Ｈである。
【００６２】
本発明の他の実施態様は、Ｒｂが存在する場合、−Ｈ、−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ若しくはＸ、又は実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ若しくはＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、Ｒａは−Ｈ又は−ＣＨ３である。
【００６３】
本発明の他の実施態様は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが存在する場合、その一方が−ＣＮであり、他方がＲｆである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＩＸ若しくはＸ、又は実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ若しくはＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、Ｒ４ａは−ＣＮであり、Ｒ４ｂはＲｆであり、特に、Ｒｆは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択され、特に−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３である。その別のクラスでは、Ｒ４ｂは−ＣＮであり、Ｒ４ａはＲｆであり、そして特にＲｆは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択され、とりわけ、−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３である。
【００６４】
本発明の他の実施態様は、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ若しくはＩＸ、又は実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ若しくはＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスにおいては、Ｒ５及びＲ６は、いずれも−Ｈである。
【００６５】
本発明の他の実施態様は、Ｒ７が−Ｈである、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩＩ、若しくはＶＩＩＩ、又は実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ若しくはＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。
【００６６】
本発明の他の実施態様は、Ｒ８が、各存在において独立して、−Ｈ、−Ｃ３−６シクロアルキル及び１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ若しくはＩＸ、又は実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ若しくはＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。特に、Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３及びシクロプロピルから選択される。
【００６７】
本発明の他の実施態様は、Ｚ２が、ｚ２−ｉ、ｚ２−ｉｉ、ｚ２−ｉｖ、ｚ２−ｖ及びｚ２−ｖｉからなる群から選択される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ若しくはＶＩＩ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物である。その一クラスは、Ｚ２が、
【００６８】
【化２３】
0005795755.tif 000024
からなる群から選択される化合物であり、特に、Ｚ２は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）から選択され、特に（ａ）又は（ｄ）である。
【００６９】
本発明の他の実施態様は、変数（例えば、Ｘ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒａ等）が式又は実施態様に存在する場合は、下記のように定義される、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ若しくはＩＸ、又は実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ又はＬ、並びにそれらのクラス及びサブクラスの化合物であり：
Ｘ及びＹが、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ及び−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｘ及びＹの少なくとも一方は−ＯＨ及び−Ｆから選択され、特に、Ｘ及びＹの少なくとも一方が−ＯＨであり、他方が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ及び−ＣＨ３から選択され、特に、Ｘ及びＹが、いずれも−ＯＨであり；
Ｘ１及びＹ１が、それぞれ独立して、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され、特に、Ｘ１及びＹ１が、いずれも−Ｈであり；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、（ａ）−Ｈ、（ｂ）−Ｆ、（ｃ）−Ｃｌ、（ｄ）−Ｂｒ、（ｅ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）シクロプロピル、（ｇ）１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−ＯＣ１−３アルキル、及び（ｈ）−（ＣＨ２）１−３アルキル−ＯＨからなる群から選択され：特に、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ及び−ＯＣＨ３からなる群から選択され；特に、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；特に、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が−ＣＨ３であり、他方は−Ｈ及び−ＣＨ３から選択され、特に、Ｒ１及びＲ２が、いずれもＣＨ３であり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方が−ＣＮであり、他方はＲｅであり、特に、Ｒ３ａが−ＣＮであり、Ｒ３ｂがＲｅであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方が−ＣＮであり、他方はＲｆであり、特に、Ｒ４ａが−ＣＮであり、Ｒ４ｂがＲｆであり；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され、特に、Ｒ５及びＲ６がいずれも−Ｈであり；
Ｒ７が−Ｈであり；
Ｒａが−Ｈ、−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択され、特にＲａが−Ｈであり；
Ｒｂが−Ｈ、−ＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択され、特にＲｂが−Ｈであり；
Ｒｃ及びＲｄが、それぞれ独立して−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３からなる群から選択され、特にＲｃ及びＲｄが、いずれも−Ｈであり；
Ｒｅが、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択され、特に−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３であり；
Ｒｆが、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択され、特に−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３であり；そして
Ｒ８が、各存在において、それぞれ独立して、−Ｈ，−Ｃ３−６シクロアルキル及び１〜３個の−Ｆで置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され、特に、Ｒ８が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３及びシクロプロピルから選択される。
【００７０】
本発明の他の実施態様は、Ｚ２が、ｚ２−ｉ、ｚ２−ｉｉ、ｚ２−ｉｖ、ｚ２−ｖ及びｚ２−ｖｉからなる群から選択される、式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ又はＩＸの化合物である。その一クラスでは、Ｚ２が：
【００７１】
【化２４】
0005795755.tif 000025
からなる群から選択され、特に、Ｚ２は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）から選択され、特に（ａ）又は（ｄ）である。
【００７２】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ又はＩＸの他のクラスは、Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ及び−ＯＣＨ３からなる群から選択され、特にＨ又は−ＣＨ３である化合物である。式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ又はＩＸの他のクラスは、ＲｃがＨ及び−ＣＨ３からなる群から選択される化合物である。
【００７３】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ又はＩＸの他のクラスは、Ｙが、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ及び−ＣＨ３からなる群から選択される化合物であり、但し、Ｘが−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ又はオキソでない場合には、Ｙは−ＯＨ又は−Ｆであり；その一サブクラスにおいては、Ｙは−ＯＨであり、他のサブクラスにおいては、Ｙは−Ｈ、−Ｆ又は−ＣＨ３である。式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ又はＩＸの他のクラスは、Ｒ２が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ及び−ＯＣＨ３からなる群から選択され、特にＨ又は−ＣＨ３であり、特に−ＣＨ３である化合物である。式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ又はＩＸの他のクラスは、Ｒｄが、Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され、特にＲｄが−Ｈである化合物である。式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ又はＩＸの他のクラスは、Ｒ４ｂが、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択され、特に、−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される化合物である。
【００７４】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ又はＩＸの更なるサブクラスは、Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ及び−ＯＣＨ３からなる群から選択され、特に、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒｃが、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｚ２が、
【００７５】
【化２５】
0005795755.tif 000026
からなる群から選択され；特に、Ｚ２が（ａ）、（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）から選択され、特に（ａ）又は（ｄ）であり；
Ｙが、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ及び−ＣＨ３からなる群から選択され、但し、Ｘが−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ又はオキソでない場合には、Ｙが−ＯＨ又は−Ｆであり；
Ｒ２が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ及び−ＯＣＨ３からなる群から選択され、特に、−Ｈ又は−ＣＨ３であり、特に、−ＣＨ３であり；
Ｒｄが、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され、特に、Ｒｄが−Ｈであり；
Ｒ４ｂが、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−Ｆからなる群から選択され、特に、−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＯＣＨ３から選択される化合物である。
【００７６】
特に明記しない限り、本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する、分岐及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基について、通常に用いられる略語を明細書を通して用いる。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）なる用語は、特定の炭素原子数を有し、全ての異性体を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、全てのヘキシル及びペンチル異性体、並びにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル（ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル；Ｂｕ＝ブチル）、ｎ−及びｉ−プロピル（Ｐｒ＝プロピル）、エチル（Ｅｔ）及びメチル（Ｍｅ）を含む。
【００７７】
「シクロアルキル」は指定の炭素原子数を有する環化アルキル環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。安定な構造が得られるなら、シクロアルキル環は分子の残りの部分との結合点として機能する環炭素を含む利用可能な任意の炭素上で置換されてもよい。
【００７８】
ある場合には、例えば、限定されないが、１〜３個の−Ｆ（フッ素）のように、部分上に存在してもよい置換基の数が特定される場合がある。例えば、１〜３個の−Ｆで置換されてもよいアルキル基には、所定のアルキル基について定義された炭素原子数に応じて、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ３及び−（ＣＨ２）５−ＣＦ３が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
ハロ又はハロゲンは、−Ｆ（フッ素）、−Ｃｌ（塩素）、−Ｂｒ（臭素）及び−Ｉ（ヨウ素）を意味する。好ましいハロゲンは−Ｆ及び−Ｃｌである。
【００８０】
明白に描かれるか他に記載のない限り、「流動的な」結合をもって構造式中に示される変数、例えば、構造式Ｉ中のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれの置換基は、それぞれが結合している環内の任意の利用可能な炭素原子上に存在することが可能である。
【００８１】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性型を包含する。式Ｉの化合物に存在する不斉中心は、全て独立して、互いに（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置をとり得る。本発明の構造式において、キラル炭素への結合を直線で示す場合、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）の両方の立体配置、それ故、エナンチオマー及びそれらの混合物が式に含まれると理解される。同様に、化合物の名称をキラル炭素についてキラル指定しないで示す場合、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）の両方の立体配置、それ故、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物が名称に包含されると理解される。特定の立体異性体又はそれらの混合物の製造は実施例において確認することができ、実施例においては、このような立体異性体又は混合物が得られるが、このことは、本発明の範囲内からの全ての立体異性体及びそれらの混合物を含むことを限定するものではない。
【００８２】
本発明は、２種以上の立体異性体の可能な全てのエナンチオマー及びジアステレオマー、例えば、あらゆる比におけるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。従って、ラセミ体の形態及びあらゆる比における２種のエナンチオマーの混合物の形態において、左旋性及び右旋性鏡像体のいずれとしても、鏡像異性的に純粋な形態でのエナンチオマーは、本発明の主題である。シス／トランス異性の場合には本発明は、シス形態及びトランス形態の両者、並びにあらゆる比におけるそれらの形態の混合物を含む。所望であれば、従来の方法による混合物の分離により、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化により、合成のための立体化学的に均一な出発原料の使用により、又は立体選択的合成により、個々の立体異性体の調製を実施することができる。場合により、立体異性体の分離の前に誘導体化を実施することができる。立体異性体混合物の分離は、式Ｉの化合物の合成の際の中間工程において実施することができ、又は最終ラセミ生成物において実施することができる。必要であれば、既知の立体配置の立体中心を含む試薬を用いて、結晶生成物又は誘導体化した結晶性中間体のＸ−線結晶測定により絶対立体化学を決定してもよい。本発明の化合物が互変異性し得る化合物である場合、個々の全ての互変異性体、並びにそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明は、このような全ての異性体、並びに、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体、及びそれらの混合物のような塩、溶媒和物（水和物を含む）及び溶媒化塩を含む。
【００８３】
特定の式又は実施態様、例えば、式Ｉ（式ＩＩ〜Ｘの化合物及びそれらの全ての実施態様を含む）又は他の一般的な構造式又は本明細書の請求項に記載の特定の化合物としての発明の化合物への言及は、特に指定されない限りこのような形態が可能な場合、それらの塩、特に薬学的に許容される塩、このような化合物の溶媒和物、それらの溶媒和された塩の形態を含む、式又は実施態様の範囲内の特定の化合物を含むことを意図する。
【００８４】
式Ｉの化合物においては、原子は天然の同位体豊富度を示していてもよく、又は１個以上の原子が同じ原子数を有するが、原子質量又は質量数は、天然に主に見られる原子数又は質量数とは異なっている特定の同位体において人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変形を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態は、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然に見られる主な水素の同位体である。重水素の濃縮は特定の治療上の利点、例えば、インビボにおける半減期の増大、必要投与量の減少をもたらし、又は生物試料の同定の基準として有用な化合物を提供し得る。式Ｉの同位体濃縮された化合物は、当業者に周知の従来の方法により、又は適切な同位体濃縮された試薬及び／又は中間体を用い、本明細書のスキーム及び実施例に記載された方法に類似する方法により、過度な実験なしで調製することができる。
【００８５】
式Ｉの化合物が１個以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明は、対応する生理学的又は毒物学的に許容される塩、特に薬学的に利用可能な塩をも含む。従って、酸性基を含む式Ｉの化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明により用いることができる。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニウム若しくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸との塩が含まれるが、これらに限定されない。１個以上の塩基性基、すなわちプロトン化し得る基を含む式Ｉの化合物は、例えば、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸等との塩を含み、これらに限定されない無機又は有機酸との酸付加塩の形態で本発明により用いることができる。式Ｉの化合物が分子内に酸性及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及された塩形態に加え、分子内塩又はベタイン（両性イオン）をも含む。塩は、当業者に公知の通常の方法により、例えば、溶媒又は分散剤中における有機若しくは無機の酸又は塩基との組合せにより、又は他の塩からのアニオン交換又はカチオン交換により、式Ｉの化合物から得ることができる。本発明は、低い生理学的適合性のために薬剤における使用に直接的には適していないが、化学反応の中間体として、又は生理的に（すなわち、薬学的に）許容される塩の調製のために用いることができる式Ｉの化合物の全ての塩をも含む。
【００８６】
更に、本発明の化合物は、非晶質型及び／又は１種以上の結晶型で存在することができ、式Ｉの化合物のこのような全ての非晶質及び結晶型、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれることが意図される。更に、本発明のいくつかの化合物は、水（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物及び水和物、特に、本発明の化合物の薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、溶媒和されていない及び無水の形態のものと同様に、本発明の範囲に含まれる。
【００８７】
インビボで本発明の範囲内の化合物への変換をもたらす本発明の任意の薬学的に許容されるプロドラッグ修飾も、本発明の範囲内にある。例えば、場合により利用可能なカルボン酸基のエステル化により、又は化合物中の利用可能なヒドロキシ基におけるエステルの形成により、エステルを製造することができる。同様に、不安定なアミドを製造することができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル又はアミドは、特にインビボで加水分解して酸（又は、変換が行われる体液又は組織のｐＨに依存し、−ＣＯＯ−）又はヒドロキシ形態に戻ることができるプロドラッグとして作用するように調製することができ、このようなものは本発明の範囲内に含まれる。薬学的に許容されるプロドラッグ修飾の例には、−Ｃ１−６アルキルエステル及びフェニルエステルで置換された−Ｃ１−６アルキルが含まれ、これらに限定されない。
【００８８】
従って、本明細書に記載され請求項に記載された一般構造式、実施態様及び特定の化合物の範囲内の化合物は、特に明記しない限りこのような形態が可能である場合には、塩、可能な全ての立体異性体及び互変異性体、物理的形態（例えば、非晶質及び結晶型）、溶媒和物及び水和物形態、及びそれらの任意の組合せ、並びにそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらのプロドラッグの塩を含む。
【００８９】
本発明による式Ｉの化合物はＲＯＭＫの阻害剤であり、従って、利尿薬及び／又はナトリウム利尿薬として有用である。ＲＯＭＫ阻害剤は、排尿の増加及び尿量の増加、並びにナトリウム及び水の排泄上昇をもたらし、腎臓におけるナトリウム再吸収の予防又は減少に役立つ。従って、前記化合物は、身体からの水及びナトリウムの排泄の増加に利益のある疾患の治療又は予防に有用である。従って、本発明の目的は、阻害を必要とする患者に、ＲＯＭＫの阻害に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＲＯＭＫの阻害方法を提供することである。式Ｉの化合物によるＲＯＭＫの阻害は、例えば、後述する活性アッセイにより調べることができる。他の目的は、必要とする患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、利尿又はナトリウム利尿又は両者を引き起こす方法を提供することである。
【００９０】
利尿剤及びナトリウム利尿剤としての活性のため、本発明は、更に、１種以上の高血圧症、心不全（急性及び慢性の両者、うっ血性心不全としても知られる）及び／又は過剰の塩及び水分保持に起因する他の病状が含まれるがこれらに限定されない、水及びナトリウムの排泄増加に利益のある病状を治療し、予防し、又は発症のリスクを低下させる方法における式Ｉの化合物の使用を提供する。更に、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、循環器病、糖尿病、内皮機能不全、拡張機能障害、安定及び不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、心不全、肺性筋緊張亢進、アテローム性動脈硬化症、肝硬変、腹水症、子癇前症、脳水腫、腎障害、ネフローゼ症候群、急性及び慢性腎機能不全、高カルシウム血症、デント病、メニエール病、浮腫性疾患（ｅｄｅｔａｍｏｕｓ  ｓｔａｔｅｓ）、及び利尿が治療的又は予防的利益を有する他の病状のような、１種以上の疾患の治療、予防又はリスクの低下方法における式Ｉの化合物の使用が含まれる。本発明の化合物は、利尿が本明細書に開示されるような治療的又は予防的利益を有する１種以上の病状を患っているか、そのリスクのある患者に投与することができる。
【００９１】
一般に、ＲＯＭＫ阻害剤である化合物は、試験を行った時に、以下の少なくとも１種のアッセイ：１）８６Ｒｂ＋Ｅｆｆｌｕｘアッセイ、２）タリウムフラックスアッセイ、３）電気生理学アッセイにおいて、５μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、更に好ましくは０．２５μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物として特定することができる。これらのアッセイについては、以下に更に詳しく説明する。
【００９２】
投与すべき化合物の投与量は、個々のケースに依存し、常として、最適な効果を達成するために個々の環境に適合させるべきである。従って、投与量は、治療すべき疾患の性質及び重症度、治療すべきヒト又は動物の性、年齢、体重及び個々の応答性、用いられる化合物の作用の有効性及び期間、治療が急性であるか慢性であるか又は予防的であるか、式Ｉの化合物に加え他の活性化合物を投与しているかどうかに依存する。病状の進行の予防、対抗又は阻止に必要な治療的有効又は予防的有効量を決定するために、これらの要因を考慮することは、十分に熟練した臨床医の範囲内である。数日、数ヶ月、数年又は患者の人生の間持続する治療過程を含む、患者に関連する病状を治療又は予防するのに適した時間の長さにわたって、毎日慢性的に化合物を投与することが予想される。
【００９３】
一般的に、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ、特に０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（各ケースにおいて体重１ｋｇあたりのｍｇ）の１日投与量が、所望の結果を得るために約７５ｋｇの体重の成人に投与するのに適している。１日投与量は、好ましくは単一投与で投与され、又は特に多量を投与する場合は数回に、例えば２回、３回又は４回の個々の投与量に分けることができ、例えば、１日を基準に０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ等であってもよいが、これらに限定されない。あるケースにおいては、個々の応答性に依存し、所定の１日投与量から上昇させ又は低下させることが必要である。更に、化合物は、徐放又は制御放出のような即時又は放出調節のために製剤化することができる。
【００９４】
「患者」なる用語には、病状の予防又は治療のために本発明の活性薬剤を用いる動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトが含まれる。患者への薬剤の投与は、自己投与及び他人による患者への投与の両者を含む。患者は、存在する疾患又は病状の治療を必要としてもよく、前記疾患、病状、疾患又は病状に由来する長期間の合併症の発症のリスクを予防又は減少するための予防的治療を所望していてもよい。
【００９５】
治療的有効量という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き起こすであろう薬剤又は医薬品の量を意味することを意図する。予防的有効量は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により、組織、系、動物又はヒトにおいて予防されることが求められる生物学的又は医療事象の発生のリスクを予防又は減少し得る医薬品の量を意味することを意図する。特定の１日投与量は例えば高血圧症の治療用の治療的有効量であると同時に、例えば、心筋梗塞のリスクの予防若しくは減少、又は高血圧症に関連する合併症のリスクの予防若しくは減少のための予防的有効量であってもよいことが理解される。
【００９６】
本発明の治療法においては、ＲＯＭＫ阻害剤は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及び賦形剤を含む投与単位製剤で、経口、非経口又は直腸内のような任意の適切な投与経路により投与することができる。本明細書で用いられる場合、非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、肋骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射又は輸液法を含む。経口製剤が好ましく、特に、固形経口投与単位、例えば、丸薬、錠剤又はカプセル剤が好ましい。
【００９７】
従って、本発明は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物をも提供する。経口使用のために、活性成分を含む本発明の医薬組成物は、丸薬、錠剤、トローチ剤、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒剤、エマルション、硬又は軟カプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤のような形態であってもよい。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物を製造するために当該技術分野において公知の任意の方法により調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練された味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、マンニトール、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。
【００９８】
医薬組成物は、他の通常の添加剤、例えば、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色料、調味料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、バッファー物質、溶媒、可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤を含んでもよい。
【００９９】
経口即効型及び時間制御放出剤形、並びに腸溶コーティング経口剤形を使用してもよい。錠剤はコーティングしなくもよく、又は味を隠すため又は他の理由により、美的目的のために公知の方法によりコーティングしてもよい。消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、その結果長期間にわたる持続的作用を提供するためにコーティングを用いてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを使用してもよい。
【０１００】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧｓ及びエタノール、又は油媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１０１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはやし油、又は流動パラフィンのような鉱油中で懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでいてもよい。味のよい経口製剤を得るために甘味剤及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることにより保存することができる。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖を用いて製剤化することができる。
【０１０２】
本発明は、式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体と混合することを含む、医薬組成物の調製方法をも含む。式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体と混合することにより製造される医薬組成物も含まれる。担体は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。更に、治療的有効量の本発明の化合物を、利尿及び／又はナトリウム利尿を引き起こすための、及び／又は本明細書に開示された投与量で本明細書に開示される病状のいずれかの治療、予防又はリスクを減少するための、ＲＯＭＫの阻害に有用な薬剤の調製に用いることができる。
【０１０３】
医薬組成物中の式Ｉの活性化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の量は、例えば、これらに限定されないが、遊離の酸／遊離の塩基の重量を基準とし、投与量あたり０．１〜２００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇであってもよいが、医薬組成物のタイプ及び活性成分の力価に依存し、低くなったり、高くなったりしてもよい。医薬組成物は、通常、遊離の酸／遊離の塩基の重量を基準とし、０．５〜９０重量％の活性化合物を含む。
【０１０４】
式Ｉの化合物はＲＯＭＫを阻害する。この性質のため、人間医学及び獣医学における薬学的に活性な化合物としての利用から離れ、ＲＯＭＫにおけるそのような効果が意図される科学的ツールとして又は生化学的研究を補助するものとして、及び診断目的、例えば細胞試料又は組織試料のインビトロにおける診断に使用することもできる。式Ｉの化合物は、他の薬学的に活性な化合物の調製用中間体として使用することもできる。
【０１０５】
式Ｉの化合物と組み合わせて１種以上の追加の薬学的活性物質を投与してもよい。追加の活性物質（又は活性物質類）は、式Ｉの化合物とは異なる薬学的活性物質（又は活性物質類）であることが意図される。一般的に、抗高血圧薬、抗アテローム硬化薬、例えば脂質修飾剤、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満薬を含むが、これらに限定されない任意の適切な活性物質（又は活性物質類）が、単一の剤形（固定用量併用剤）において式Ｉの化合物と任意に組み合わせて用いられ、又は活性物質の同時又は逐次的投与（別個の活性物質の同時投与）を可能にする１種以上の別個の剤形で患者に投与することができる。使用することのできる追加の活性物質の例には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル又はトランドラプリル）、アンジオテンシン受容体遮断薬又はＡＲＢｓとしても知られているアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、すなわち、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン及びＨＹＺＡＡＲ（登録商標）のような、ヒドロクロロチアジドと併用して用いられる任意の薬剤）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファン及びホスホラミドン）、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤（例えば、ジ−及びトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号を参照されたい）、アミノ酸及び誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号及び第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合により連結したアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−及びトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール類（米国特許第５，０６３，２０８号及び第４，８４５，０７９号）及びペプチジルベータ−アミノアシルアミノジオールカルバマート類（米国特許第５，０８９，４７１号）；また、米国特許第５，０７１，８３７号；第５，０６４，９６５号；第５，０６３，２０７号；第５，０３６，０５４号；第５，０３６，０５３号；第５，０３４，５１２号及び第４，８９４，４３７号に開示されている、種々の他のペプチド類似体、及び小分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミド及びスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−ヘテロシクリルアルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）及びピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）；また、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）並びにスタトン（ｓｔａｔｏｎ）含有ペプチドのフルオロ−及びクロロ誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタンアミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０及びＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬（例えば、ニトロプルシド）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経抑制薬、ベータ−アドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール又は酒石酸メトプロロール）、アルファアドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン又はアルファメチルドーパ）、中枢性アルファアドレナリン作動薬、末梢性血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、脂質低下薬（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチン、並びにコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ）；即時放出又は制御放出型のナイアシン、並びに、特にラロピプラント（ＴＲＥＤＡＰＴＩＶＥ（登録商標））などのＤＰアンタゴニスト及び／又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併用するナイアシン；ナイアシン受容体アンタゴニスト、例えば、アシピモックス及びアシフラン、並びにナイアシン受容体部分アゴニスト；インシュリン増感剤、並びに糖尿病の治療のための関連化合物、例えばビグアニド（例えば、メトホルミン）、メグリチニド（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド）、グリタゾンとも呼ばれるチアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン）、麦角アルカロイド（例えば、ブロモクリプチン）を含む代謝改変剤、ＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標）（メトホルミンを含むシタグリプチン）のような併用薬剤、並びにエキセナチド及び酢酸プラムリンチドのような注射可能な糖尿病薬；又はジアゾキシドを含むが、これに限定されない、前記疾患の予防又は治療に有益な他の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
以下のスキーム及び実施例に、本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を開示する。出発原料及び中間体は、購入するか、公知の方法から製造するか、又は別に説明した通りである。以下のスキームにおいて示されるＡｒ基は、前記に定義したようにＺ１又はＺ２に見られる置換芳香族又は置換複素環基のいずれかを表わし得る。
【０１０７】
化合物Ｉ１、Ｉ２及びＩ３の調製をスキーム１に詳述する。塩基性条件下（例えば、トリエチルアミンの存在下）、求電子試薬１−２（例えば、臭化物、ヨウ化物、メシレート又はトシレート）を１−Ｂｏｃピペラジン１−１で処理し、アルキル化付加物１−３を得る。１−３のＢｏｃ保護基（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  １９９１）は、酸性条件下、例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌを用いて除去することができる。また、ピペラジンを、他の保護基、例えばＣｂｚで保護し、次いで水素化分解により除去する。次いで、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、ブロモ−ケトン１−５（Ａｒ−ＣＯ基は、Ｚ１の例を表す）を用いて、１−４をアルキル化し、化合物Ｉ１を得る。Ｉ１のベンジルカルボニルを、水素化ホウ素ナトリウムのような標準的還元剤を用いて、対応するアルコールに還元し、Ｉ２を得る（Ａｒ−ＣＨＯＨ−基はＺ１の例を表す）。ＤＡＳＴのようなフッ素化剤で処理することにより、化合物Ｉ２をＩ３（Ａｒ−ＣＨＦ−基はＺ１の例を表す）に変換することができる（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９８８，３５）。
【０１０８】
【化２６】
0005795755.tif 000027
【０１０９】
更に一般的には、式Ｉ２の化合物は、スキーム２に詳述する順序によっても調製することができる。高温下で、エポキシド２−１を、市販の１−Ｂｏｃピペラジンで処理し、アルコール２−２を得る（Ｎｏｍｕｒａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９９５，４３（２），２４１−６）。また、ピペラジンは、Ｃｂｚのような他の保護基で保護してもよい。２−２中のＡｒ−ＣＨＯＨ−基はＺ１の例を表す。酸性条件化、例えばＴＦＡ又はＨＣｌを用い、Ｂｏｃ基を除去し、ピペラジン２−３を得る（ピペラジンがＣｂｚ保護基で保護されている場合、水素、及びＰｄ／Ｃのような触媒を用い、基を除去する）。２−３及び２−４のカップリングは、２−４のＡが臭化物、ヨウ化物、メシレート又はトシレートである求電子試薬である場合には塩基性条件下で、２−４のＡがカルボニル酸素であるアルデヒドである場合には標準的な還元的アミノ化条件（例えば、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる）で実施することができる。
【０１１０】
【化２７】
0005795755.tif 000028
【０１１１】
式Ｉ３の化合物は、スキーム２において前述したアルコール２−２から調製することもできる（スキーム３）。ＤＡＳＴのようなフッ素化試薬によるアルコール２−２の処理により、フッ化物３−１を得る（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９８８，３５）。３−１中のＡｒ−ＣＨＦ−基はＺ１の例を表す。Ｂｏｃ基を酸性条件下で除去しピペラジン３−２を得ることができ、次いで、スキーム２に前述したアルキル化反応又は還元的アミノ化条件により、２−４とカップリングすることができる。
【０１１２】
【化２８】
0005795755.tif 000029
【０１１３】
エポキシド２−１は、スキーム４Ａにおいて詳述する方法に従い調製することができる。適切なホスフィンリガンドを用いるパラジウム触媒カップリング条件下、４−１（Ａ２は臭化物、ヨウ化物又はトリフルオロメタンスルホナートである）を、市販のビニルトリフルオロボラートカリウム４−２（Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．；Ｌｕｃｉａｎａ，Ａ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，７０（１０），３９５０−３９５６）で処理し、スチレン４−３を得る（Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．；Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，７１（２６），９６８１−９６８６）。例えば、ｍＣＰＢＡを用いる標準的エポキシ化条件下、オレフィンを対応するエポキシド２−１に変換することができる（Ｆｒｉｎｇｕｅｌｌｉ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９８９，２１（６），７５７−７６１）。もし、Ａｒ基がｍＣＰＢＡの使用と適合しない複素環を含む場合は、例えば、Ｂｒ２／水を用いるブロモヒドリン中間体の形成、次いで塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）を用いるエポキシド形成、を伴う２段階順序で置換し得る。ラセミ体エポキシドは、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー条件下で分割しそのエナンチオマーを得ることができ、これは、スキーム２に従い２−１に代えて用いることができる。
【０１１４】
【化２９】
0005795755.tif 000030
【０１１５】
また、エナンチオピュアなエポキシド７−１又は７−２は、スキーム４Ｂに示すようにして調製することができる。適切なリガンド（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＤＰＰＰ）を用い、パラジウム触媒条件下、４−１（Ａ２は臭化物、ヨウ化物又はトリフルオロメタンスルホナートである）を市販のビニルブチルエーテル４−２Ｂで処理し、エノールエーテル４−３ｂを得ることができる。ＮＢＳ又は他の同様の試薬で処理し、対応するブロモメチルケトン４−４ｂを得る。これらは、種々のケトンの不斉還元条件、例えば、このような高エナンチオ選択性の変換に影響し得る酵素を用いた条件に供することができる。次いで、トリエチルアミンのような塩基で処理し環化をもたらし、エナンチオマーを豊富に有するエポキシド７−２を得る（又は、不斉還元剤に依存して７−１）。
【０１１６】
【化３０】
0005795755.tif 000031
【０１１７】
両方のベンジル位がＯＨ基で置換されている化合物Ｉ４は、スキーム５に詳述する順序に従い調製することができる。高温下、エポキシド２−１を市販の１−Ｂｏｃピペラジン１−１とカップリングし、アルコール２−２を形成する。また、１−Ｂｏｃピペラジン１−１に代え、１−Ｃｂｚピペラジンを用いてもよい。２−２中のＡｒ−ＣＨＯＨ基はＺ１の例を表す。ＨＣｌ又はＴＦＡのような酸性条件下、２−２のＢｏｃ基を除去し、２−３を得る（ピペラジンの保護基がＣｂｚである場合、例えば、水素及びＰｄ／Ｃのような触媒を用いてそれを除去することができる）。多くの場合、塩基性水溶液で洗浄することにより、２−３をその遊離塩基の形態に変換することは、それに続くエポキシドの開環反応の成功のために有用である。次いで、遊離塩基の形態の２−３を、スキーム４に記載したのと類似の方法で調製した右側部分のエポキシドとカップリングし、化合物Ｉ４を得ることができる。２−２中のＡｒ’−ＣＨＯＨ−基はＺ２の例を表す。
【０１１８】
【化３１】
0005795755.tif 000032
【０１１９】
同じ芳香族置換パターン（Ｚ１がＺ２と同じである）を有するこのクラスの化合物は、高温下、エタノール又はＤＭＳＯのような溶媒中、エポキシド２−１をピペラジンで処理することにより一段階で調製することができる（スキーム６）。Ｉ４’中のＡｒ−ＣＨＯＨ−基はＺ１又はＺ２の例を表す。
【０１２０】
【化３２】
0005795755.tif 000033
【０１２１】
エポキシドの立体化学は、開環反応の際に保存される。従って、高温下でのエナンチオピュアなエポキシドとピペリジンとの反応により、Ｉ４’の（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）異性体が得られる（スキーム７）。Ｉ４’の（Ｒ，Ｓ）−メソ異性体は、エポキシドの２種のエナンチオマーを用いた段階的エポキシド開環順序において調製することができる（スキーム７）。Ｉ４’中のＡｒ−ＣＨＯＨ−基はＺ１又はＺ２の例を表す。
【０１２２】
【化３３】
0005795755.tif 000034
【０１２３】
ベンジル位がいずれもフッ素原子で置換されている化合物Ｉ５は、化合物Ｉ４を、ＤＡＳＴのようなフッ素化試薬で処理することにより一段階で調製することができる（スキーム８）。Ｉ４’中のＡｒ−ＣＨＦ−基はＺ１又はＺ２の例を表す。
【０１２４】
【化３４】
0005795755.tif 000035
【０１２５】
化合物Ｉ６の調製は、スキーム９に詳述する順序に従って達成することができる。高温下、エポキシド２−１を市販の１−Ｂｏｃピペラジンで処理し、アルコール２−２を得る（Ｎｏｍｕｒａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９９５，４３（２），２４１−６）。ＤＡＳＴのようなフッ素化試薬で処理することにより、２−２のヒドロキシル基をフッ化物に変換することができる（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９８８，３５）。ＴＦＡのような酸性条件下、３−１のＢｏｃ基を除去し、ピペラジン３−２を得る。ピペラジン３−２を塩基性の水溶液で洗浄し、次いで有機溶媒で抽出し、遊離の形態の塩基を得る。高温下で、３−２の遊離の塩基をエポキシド５−１とカップリングし、化合物Ｉ６を得ることができる。Ｉ６中のＡｒ−ＣＨＦ及びＡｒ’−ＣＨＯＨ基はＺ１又はＺ２の例を表す。
【０１２６】
【化３５】
0005795755.tif 000036
【０１２７】
基本手順
湿気又は空気に敏感な反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で、無水の溶媒及び試薬を用いて行なった。反応の進行は、Ｅ．ＭｅｒｃｋプレコーティッドＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４、層厚０．２５ｍｍ、を用いて実施する分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、又は液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかによって判定した。用いた分析用ＬＣ−ＭＳシステムは、通常、オートサンプラーを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣにより、陽イオン検出モードで、エレクトロスプレーイオン化による、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱプラットフォームからなる。カラムは、通常、Ｗａｔｅｒ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、５μｍであった。流速は１ｍＬ／分であり、注入量は１０μＬであった。ＵＶの検出は２１０〜４００ｎｍの範囲であった。移動相は溶媒Ａ（０．０６％ＴＦＡを加えた水）及び溶媒Ｂ（０．０５％ＴＦＡを加えたアセトニトリル）からなり、溶媒Ａ  １００％で０．７分間、３．７５分間かけて溶媒Ｂ  １００％に変更し、１．１分間維持し、次いで０．２分間かけて溶媒Ａ  １００％に戻す勾配を伴う。分取用ＨＰＬＣ精製は、通常、質量分析指向システム（ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｓｙｓｔｅｍ）を用いて実施した。通常、それらは、エレクトロスプレーイオン化を伴うＷａｔｅｒｓ  ＺＱシングルクワッドＭＳシステム、Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７インジェクター／コレクター、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ検出器、１５０〜７５０ａｍｕのＭＳ条件：陽性エレクトロスプレー、ＭＳにより作動するコレクション、及びＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８  ５ミクロン、３０ｍｍ（ｉｄ）×１００ｍｍカラムからなる、ＬＣ−ＭＳシステムにより構成されるＷａｔｅｒｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎにより実施した。移動相は、０．１％ＴＦＡを含む水中のアセトニトリル（１０〜１００％）の混合物からなる。流速は５０ｍＬ／分に維持し、注入量は１８００μＬであり、ＵＶ検出範囲は２１０〜４００ｎｍであった。移動相の勾配は、個々の化合物について最適化した。
【０１２８】
マイクロ波照射を用いて実施する反応は、通常、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより製造されたＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、又はＢｉｏｔａｇｅにより製造されたＩｎｉｔｉａｔｏｒを用いて実施した。溶液の濃縮は、減圧下、ロータリーエバポレーターにより実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、通常、言及されるサイズのプレパックのシリカゲル（３２〜６３ｍＭ、６０Å細孔径）によるＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー装置（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．）を用いて実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、ＣＤＣｌ３溶液中、５００ＭＨｚ分光計により得た。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で報告した。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を、ＣＤ３Ｃｌ溶液中の内部標準として用い、残渣のＣＨ３ＯＨのピーク又はＴＭＳをＣＤ３ＯＤ溶液中の内部標準として用いた。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告した。キラル分析用クロマトグラフィーは、通常、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＡ又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）の１つにより、イソクラティク溶媒系としてヘキサン中の言及される割合のエタノール（％Ｅｔ／Ｈｅｘ）、又はヘプタン中のイソプロパノール（％ＩＰＡ／Ｈｅｐ）を用いて実施した。キラル分取用クロマトグラフィーは、通常、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、Ｃｉｒａｌｃｅｌ  ＩＡ又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（２０×２５０ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）の１つにより、キラル分析用クロマトグラフィー又は超臨界流体（ＳＦＣ）条件により特定される、所望のイソクラティク溶媒系を用いて実施した。保持時間が提供される場合、保持時間はクロマトグラフィー条件及び用いられる装置に依存して変化するので、特定の化合物の確実な特徴であると意図されない。
【０１２９】
結晶生成物が実施例３Ｂ（方法２）に言及される場合はさておき、中間体及び実施例の項における結晶化法、結晶又は同様のものに言及する用語は、溶液から固形物の沈殿をもたらす方法及び生成物を示すために用いられ、必ずしも沈殿した固体が結晶性の物理的形態にあることを確認されたことを意味しない。
【０１３０】
本明細書において用いられる略語には：−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（Ａｃ）；酢酸（ＡｃＯＨ）；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（ＯＡｃ）；水性（ａｑ）；Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；Ｎ；Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）；ジエチルアミン（ＤＥＡ）；Ｎ；Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；ジエチルエーテル（エーテル又はＥｔ２Ｏ）；石油エーテル（ＰＥ）；グラム（ｇ）；時間（ｈ又はｈｒ）；２−プロパノール（ＩＰＡ）；イソ−ブチルアルコール（ＩＢＡ）；質量スペクトル（ｍｓ又はＭＳ）；マイクロリットル（μＬ）；ミリグラム（ｍｇ）；ミリリットル（ｍＬ）；ミリモル（ｍｍｏｌ）；分（ｍｉｎ）；メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）；保持時間（ｔＲ）；室温（ｒｔ又はＲＴ）；飽和塩化ナトリウム水溶液（食塩水）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）；液体クロマトグラフィー（ＬＣ）；液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ又はＬＣ−ＭＳ）；超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）；ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ又はＢＯＣ）；ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；ＤＭＡＣ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）；酢酸（ＨＯＡｃ）；３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）；メチル（Ｍｅ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；Ｎ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）；Ｔｍａｘ（最高温度）；ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）が含まれる。
【０１３１】
以下は、下記実施例において用いられる化合物、又は市販されていない以下の実施例において用いられる化合物の代替となりうる化合物の調製のための代表的な方法である。
【０１３２】
中間体１
【０１３３】
【化３６】
0005795755.tif 000037
【０１３４】
５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：５−アリル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
機械的撹拌器、熱電温度計、窒素バブラー及び冷却器を備えた２２Ｌの４つ口の丸底フラスコに、５−ブロモフタリド（６５０ｇ、３．０ｍｏｌ）、アリルトリ−ｎ−ブチルスズ（１２００ｇ、３．６ｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１００ｇ、０．０８９ｍｏｌ）、塩化リチウム（２５０ｇ、５．９ｍｏｌ）及びトルエン（８．８Ｌ）を入れた。混合物を真空にし、窒素を３回流し、次いで１００℃で４時間撹拌した。室温までゆっくりと冷却した後、混合物をろ過し、濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、０→４０％）により精製し、５−アリル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．１１−５．１８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１７５．１；ｔＲ＝２．９分．
【０１３５】
工程Ｂ：５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−アリル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．５３ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦを加え、出発原料を可溶化した。得られた混合物をドライアイスアセトン槽（−７８℃）内で冷却し、混合物の色がオレンジ色に変わるまで反応物にオゾンを吹き込んだ。反応物に窒素を１分間吹き込み、過剰のオゾンを除去した。−７８℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．６５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで加温した。反応混合物を途中まで濃縮し、酢酸エチル及び水に溶解した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１７９．１；ｔＲ＝１．４分．
【０１３６】
工程Ｃ：５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機物を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣（ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２５７．２；ｔＲ＝０．４５分）をジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解し、ＤＢＵ（０．８０ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。ＴＬＣモニタリングは、オレフィンへの変化を示した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機物を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られたオレフィン（ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１６１．２；ｔＲ＝０．８６分）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃で、メタ−クロロ過安息香酸（０．９０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と処理した。３時間後、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回洗浄した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗エポキシドをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５→８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１７７．１；ｔＲ＝０．３２分．
【０１３７】
中間体２
【０１３８】
【化３７】
0005795755.tif 000038
【０１３９】
５−ブロモ−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
３−ブロモ−２−メチル安息香酸（３５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ボランＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、２１２ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間撹拌した。ＴＬＣは単一の生成物のスポットを示した。水を用いて反応を停止した。溶媒ＴＨＦを減圧下で除去した。得られた固体を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０１４０】
工程Ｂ：５−ブロモ−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、トリフルオロ酢酸タリウム（１６．２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＴＦＡ溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによる分析は、出発原料が残っていないことを示した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を高真空下で３０分間空気を吸い出し、ＴＦＡを完全に除去した。次いで、残渣に塩化パラジウム（ＩＩ）（５２９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２．５３ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（２．４１ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。反応物にＣＯを２回流し、ＣＯ雰囲気下、室温で維持した。ＬＣによる分析は、２時間以内に大きな生成物スポットを示した。この溶液に、酢酸エチルを加え、塩を沈殿させた。黒色の溶液をセライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、シリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０１４１】
中間体３
【０１４２】
【化３８】
0005795755.tif 000039
【０１４３】
４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：５−エテニル−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５９８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）カリウムビニルトリフルオロボラート（５０７ｍｇ、２．２３ｍｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８２ｍｇ、０．２２３ｍｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６２２ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロ波チューブ中のエタノール１０ｍＬに加えた。チューブを密封し、脱気し、次いで１４０℃で２０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳによる分析は生成物のピークを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で２回洗浄し、乾燥し、濃縮して乾燥した。粗生成物を、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒系で溶出する、１２０ｇ  Ｒｅｄｉ−ｓｅｐカラムを用いたＭＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、５−エテニル−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝１７５；ｔＲ＝２．４２分
【０１４４】
工程Ｂ：４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、５−エテニル−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．４６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に加え、次いで、ｍＣＰＢＡ（２．８９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＨＣＯ３及び食塩水でそれぞれ１回づつ洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗材料を、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒系で溶出する、１２０ｇ  Ｒｅｄｉ−ｓｅｐカラムを用いたＭＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝１９１；ｔＲ＝２．２分．
【０１４５】
中間体３Ａ及び３Ｂ（方法１）
【０１４６】
【化３９】
0005795755.tif 000040
【０１４７】
３Ａ：４−メチル−５−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
３Ｂ：４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
ラセミ体の４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを、Ｂｅｒｇｅｒ  ＭＧＩＩＩ分取用ＳＦＣ装置による超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（５×２５ｃｍ）により分割した。ラセミ体を１：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨで５０ｍｇ／ｍＬに希釈した。分割は、１０％  ＥｔＯＨ／ＣＯ２、流速２００ｍＬ／分、１００バール、２５℃で実施した。２．１２分毎の間隔をあけ、５００μＬを注入した。速いエポキシド（４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、３Ｂ）は５．２分に溶出し、遅いエポキシド（４−メチル−５−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、３Ａ）は５．６分に溶出した。
【０１４８】
また、分割は、８％ＭｅＯＨ％９８％ＣＯ２の移動相を用い、１００ｍＬ／分の流速で実施することもできる。このケースにおいては、試料は、メタノールに２０ｍｇ／ｍＬで溶解し、注入あたり１ｍＬ容量を用いる。分割後、画分を浴温４０℃で、ロータリーエバポレータにより乾燥した。
【０１４９】
各エナンチオマーの絶対立体化学を、３Ｂ（実施例２Ａ）を用いて製造した最終化合物のＸ−線結晶構造決定をベースにし、３Ｂ（中間体（Ｒ）−８の合成において記載したように製造したｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２Ｒ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを用いる）から出発して製造したエステルのモッシャーエステル及びトロストエステルＨＮＭＲ分析により、推測した。いずれのエポキシドも、本発明における有用性を満たす。
【０１５０】
中間体３Ｂ（方法２）
【０１５１】
【化４０】
0005795755.tif 000041
【０１５２】
４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェノール
オーバーヘッドスターラーを備えた５Ｌの３つ口ＲＢに、ＮａＢＨ４（８７．０ｇ、２．３０ｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．０Ｌ）を加え、得られたスラリーを１０℃まで冷却した。次いで、スラリーに３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１７５ｇ、１．１５ｍｏｌ）を２０分かけて一部ずつ加えた（最高温度１７℃）。撹拌可能なスラリーが形成され、更に１０〜１５℃で４５分間かけて熟成し、その後、ＢＦ３−ＯＥｔ２（３２１ｍＬ、２．５３ｍｏｌ）をゆっくりと１．５時間かけて加えた。スラリーを１０℃〜１５℃で２時間熟成し、次いで、反応の完了についてアッセイした（９８．５％が変換）。スラリーを１０℃未満に冷却し、９３１ｍＬのＭｅＯＨをゆっくりと１．５時間かけて加えて反応を停止した（ガス発生）。得られたスラリーを室温で一晩熟成した。バッチを１０℃未満に冷却し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（１．５Ｌ）で反応を停止し、均一な溶液を得（溶液のｐＨ約１）、３０分間熟成し、次いで、ロータリーエバポレータにより総反応容量が約１．８Ｌまで有機溶媒を除去した（浴温を５０℃に設定し；ロータリーエバポレータによる蒸発後の濃縮物の内部温度は約４０℃）。スラリーを４５℃で３０分間維持し、ゆっくりと１５℃まで冷却した。固体をろ過し、冷水（１５℃）（２×３００ｍＬ）で洗浄し、３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェノールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．
【０１５３】
工程Ｂ：４−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェノール
窒素雰囲気下、５Ｌの３つ口フラスコ中で、３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェノール（１１３．９ｇ、８２４．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８５０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（７５０．０ｍＬ、９，７３５ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。反応混合物を−３３℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４１ｇ、７９１ｍｍｏｌ）を、添加の際の温度を−３５〜−３３℃の範囲にして１５分間かけて加えた。反応混合物を更に１５分間撹拌し、その間、温度は−４０℃まで低下した。冷却槽を除去し、水で合計１．０ｍＬに希釈した炭酸カリウム（７４１．０ｇ、５，３５８ｍｍｏｌ）を加えた。排気が観察され、温度は２５℃に上昇した。ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）を加え、反応混合物を分液ロートに移した。層を分離した。水層を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１Ｌ）＋ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、次いでＭＴＢＥ（５００ｍＬ）＋ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを除去し、追加のＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で濃縮した。ＭＴＢＥ（６８４ｍＬ、２倍容量）を加え、懸濁液を４０℃に加熱し、均一な溶液を得た。溶液を室温まで冷却した。６倍容量のヘプタンを加え、懸濁液を一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、結晶を４：１ヘプタン：ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）、次いでヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、４−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
【０１５４】
工程Ｃ：５−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
オーバーヘッドスターラー、Ｎ２注入口及び冷却器を備えた２Ｌの３つ口フラスコに、４−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェノール（１００ｇ、４６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（８３．０ｇ、９２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５００ｍＬ）を入れた。溶液にＮ２を１５分間拡散し、次いで１４５℃に加熱し、均一な溶液を得た。溶液を１４５℃で２時間熟成し、次いで、反応混合物を９５℃に冷却した。水４１．５ｍＬを加え（Ｎ２を拡散しながら）、反応物を２０時間熟成した。反応物を室温まで冷却し、次いで固体をｓｏｌｋａ  ｆｌｏｋを通してろ過し、ケーキを５０ｍＬのＤＭＦで洗浄した。１ＬのＥｔＯＡｃを含む３ＬのフラスコにＤＭＦろ液を加えた。フラスコの底部に沈殿コーティングが形成した。ＤＭＦ／ＥｔＯＡｃ懸濁液をｓｏｌｋａ  ｆｌｏｋを通してろ過し、ケーキを２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。得られたろ液を５％食塩溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄した。水層を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。固体を、室温で２５０ｍＬのＭＴＢＥ中でスラリーにし、次いでろ過し、１００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。固体を室温、減圧下で乾燥し、５−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．
【０１５５】
工程Ｄ：トリフルオロメタンスルホン酸４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル
窒素雰囲気下、５−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４６．８ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌの丸底フラスコ中で、ジクロロメタン（９３５ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（５９．５ｍＬ、４２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴中、３．８℃まで冷却した。追加ロート（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を通し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６７．４ｍＬ、３９９ｍｍｏｌ）を５０分間かけて加え、温度を１０℃未満に維持した。反応混合物を更に１５分間撹拌した後、水（２００ｍＬ）で反応液の反応を停止し、次いでＤＡＲＣＯ（登録商標）ＫＢ（活性炭、２５ｇ）と一緒に１５分間撹拌した。二層混合物をＳｏｌｋａ  ｆｌｏｃによりろ過し、追加のジクロロメタンで洗浄し、分液ロートに移し、追加の水（３００Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（５００ｍＬ）及び１０％食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。オレンジ−赤色の固体をシリカゲル（２７．５ｇ）に吸着し、シリカゲルのパッド（２７１ｇ）を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、濃縮の間に生成物は結晶化した。懸濁液をろ過し、固体をヘプタンで洗浄し、減圧下及び窒素雰囲気下で乾燥し、トリフルオロメタンスルホン酸４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
【０１５６】
工程Ｅ：５−（１−ブトキシ−ビニル）−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
１Ｌの３つ口フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエステル（６３．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３１５ｍＬ）、ブチルビニルエーテル（１３８ｍＬ、１０６３ｍｍｏｌ）を、次いで、Ｅｔ３Ｎ（３５．６ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を入れた。溶液にＮ２を２０分間拡散させた。溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＰ（２．４１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加え、更に１０分間拡散させ、次いで、８０℃まで加熱した。１時間の熟成後、溶液を１０℃未満に冷却し、次いで６３０ｍＬのＥｔＯＡｃで反応を停止し、５％ＮＨ４Ｃｌ（２×３１５ｍＬ）、１０％食塩水（２×３１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータにより濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を流し、過剰のブチルビニルエーテルを除去し、粗５−（１−ブトキシ−ビニル）−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０１５７】
工程Ｆ：５−（２−ブロモ−アセチル）−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
オーバーヘッドスターラーを備えた１Ｌの３つ口フラスコに、５−（１−ブトキシ−ビニル）−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５５．８ｇ）及びＴＨＦ（３１５ｍＬ）を加えた。溶液を５℃未満に冷却し、その後、水（７９ｍＬ）を加え、溶液を５℃未満で維持した。次いで、Ｔｍａｘ＝１９℃に維持しながらＮＢＳ（４１．６ｇ）を一部ずつ加えた。次いで、溶液を室温に３０分間加温した。ＨＢｒ（４８％、０．２４１ｍＬ）を加え、反応物を室温で約１時間熟成し、その後、２３６ｍＬの水をバッチに加えた。温度を２０℃に維持するために水浴を用いた。更に３１５ｍＬの水を加え（溶媒組成  １：２  ＴＨＦ：水）、スラリーを１５℃まで冷却した。得られた固体をろ過し、１：２  ＴＨＦ：水（１５℃）で洗浄し、１５０ｍＬの置換洗浄、それに次いで１００ｍＬのスラリー洗浄を行った。固体を減圧下、室温で乾燥し、５−（２−ブロモ−アセチル）−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
【０１５８】
工程Ｇ：４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−（２−ブロモ−アセチル）−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４８．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラー、熱電温度計及び加熱マントルを備えた５Ｌの３つ口丸底フラスコに入れた。２−プロパノール（１．２２Ｌ）を、次いで、ｐＨ７の０．１Ｍのリン酸カリウムバッファー６１０ｍＬを加えた。バッファー溶液（６１０ｍＬ）を１．０Ｌの三角フラスコに入れ、２．４４ｇのＮＡＤＰを三角フラスコに入れ、撹拌して溶解した。還元酵素、ＫＲＥＤ  ＭＩＦ−２０（２．４４ｇ）（Ｃｏｄｅｘｉｓ，  Ｉｎｃ．，２００  Ｐｅｎｏｂｓｃｏｔ  Ｄｒｉｖｅ，  Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ  ９４０６３，ｗｗｗ．ｃｏｄｅｘｉｓ．ｃｏｍ，ｔｅｌ．１−６５０−４２１−８１００から入手可能）を三角フラスコに加え、混合物を撹拌して固体を溶解した。得られた溶液を５Ｌの丸底フラスコに加え、次いで２８℃に加熱し、６時間熟成し、この時点で、反応物を室温まで冷却し、トリエチルアミン（５０．２ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４０℃で１時間熟成した。淡いスラリー溶液を室温まで冷却し、１２２ｇのＮａＣｌを加えた。溶液を室温で熟成し、次いで、１．２２Ｌの酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）で抽出した。水層を４００ｍＬのＩＰＡｃで再抽出し、一緒にした有機物を４００ｍＬの２０％食塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。得られた固体を１００ｍＬのＩＰＡｃに溶解した（粘度が高いスラリー）。ヘキサンを加え（４００ｍＬ）、懸濁液を室温で熟成し、次いで、ろ過し、５：１ヘキサン：ＩＰＡｃ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。結晶性固体を室温で減圧下で乾燥し、４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．８，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．０，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
【０１５９】
中間体４
【０１６０】
【化４１】
0005795755.tif 000042
【０１６１】
１，１−ジメチルエチル−４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
２５ｍＬのマイクロ波チューブに、４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物にＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。反応物をマイクロ波装置中、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１，１−ジメチルエチル−４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ  δ）：７．８０（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄｘｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：３７７．１［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝２．１分．
【０１６２】
中間体５
【０１６３】
【化４２】
0005795755.tif 000043
【０１６４】
５−（１−フルオロ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩
工程Ａ：１，１−ジメチルエチル−４−［２−フルオロ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
１，１−ジメチルエチル−４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（０．５００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、撹拌子を含む２５ｍＬのフラスコに加え、ＴＨＦ（４ｍＬ）で溶解した。溶液に、ＤＡＳＴ（０．２３２ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、次いで４５分間撹拌し；ＬＣ並びにＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０．３）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して乾燥し、シリカゲルに吸収させ、シリカカラムに装填した。化合物１，１−ジメチルエチル−４−［２−フルオロ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラートが得られた。
【０１６５】
工程Ｂ：５−（１−フルオロ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩
１，１−ジメチルエチル−４−［２−フルオロ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１８ｇ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して乾燥した。ＬＣによる分析は、Ｂｏｃ基の完全な除去及び５−（１−フルオロ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩の生成を示した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ），δ７．７４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６４−６．１６７（ｍ，１Ｈ），５．３８２（ｓ，２Ｈ），３．３６２−３．３０９（ｍ，２Ｈ），３．２５５−３．１２５（ｍ，８Ｈ），３．０７８−３．０４９（ｍ，１Ｈ），２．４９９（ｓ，３Ｈ）
【０１６６】
中間体６
【０１６７】
【化４３】
0005795755.tif 000044
【０１６８】
４−メチル−５−［１−（メチルオキシ）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩
工程Ａ：１，１−ジメチルエチル−４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−２−（メチルオキシ）エチル］−ピペラジン−１−カルボキシラート
５０ｍＬのフラスコ中、１，１−ジメチルエチル−４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）と混合し、フラスコを−２０℃の冷却槽に置いた。次いで、−２０℃で、混合物をＮａＨ（０．０２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌し、ヨードメタン（０．０４１４ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を更に１時間撹拌し、その後、ＬＣ並びにＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）による分析は、反応が完了したことを示した。ＭｅＯＨを加えることにより反応混合物の反応を停止し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、ＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルに吸収させ、シリカカラムで分離し、１，１−ジメチルエチル−４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−２−（メチルオキシ）エチル］−ピペラジン−１−カルボキシラートを分離した。
【０１６９】
工程Ｂ：４−メチル−５−［１−（メチルオキシ）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩
１，１−ジメチルエチル−４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−２−（メチルオキシ）エチル］−ピペラジン−１−カルボキシラートを、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥した。ＬＣによる分析は、Ｂｏｃ基の完全な除去及び４−メチル−５−［１−（メチルオキシ）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩の生成を示した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ），δ７．７４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０２−５．３８８（ｍ，２Ｈ），５．１１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５０（ｓ，３Ｈ），３．４９６−３．３２７（ｍ，８Ｈ），３．２２８−３．１４０（ｍ，３Ｈ），２．５００（ｓ，３Ｈ）．
【０１７０】
中間体７
【０１７１】
【化４４】
0005795755.tif 000045
【０１７２】
５−［１−（エチルオキシ）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩
工程Ａ：１，１−ジメチルエチル−４−［２−（エチルオキシ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
５０ｍＬのフラスコ中、１，１−ジメチルエチル−４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、フラスコを−３０℃の冷却槽中に置いた。次いで、混合物をＮａＨ（０．０２３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで−３０℃でヨードエタン（０．０８０ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を更に１時間撹拌し、その後、ＬＣ並びにＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。ＭｅＯＨで反応混合物の反応を停止し、室温で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して乾燥し、ＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルに吸収させ、シリカカラムで分離し、１，１−ジメチルエチル−４−［２−（エチルオキシ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ），δ７．６８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２００（ｓ，２Ｈ），３．３５６（ｓ，１Ｈ），２．８９９−２．８１０（ｍ，５Ｈ），２．７０３−２．６６０（ｍ，８Ｈ），２．２５３（ｍ，２Ｈ），１．４０５（ｓ，３Ｈ），１．３８６（ｓ，９Ｈ）．
【０１７３】
工程Ｂ：５−［１−（エチルオキシ）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩
１，１−ジメチルエチル−４−［２−（エチルオキシ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥した。ＬＣによる分析は、Ｂｏｃ基の完全な除去及び５−［１−（エチルオキシ）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩の生成を示した。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝０．６９分．
【０１７４】
中間体８
【０１７５】
【化４５】
0005795755.tif 000046
【０１７６】
１−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イウムクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。生成物を高真空ポンプで６時間乾燥した。中間体は、たびたび、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及びＣＨＣｌ３−ＩＰＡ（３：１）で分配することにより、使用前に対応する遊離塩基に変換される。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：２７７．１［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝０．４分．
【０１７７】
中間体（Ｒ）−８（遊離塩）
【０１７８】
【化４６】
0005795755.tif 000047
【０１７９】
５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イルエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
２０ｍＬのマイクロ波チューブに、４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１０２０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れ、１−Ｂｏｃピペラジン（８００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。チューブを密封し、マイクロ波装置内で、１５０℃で１時間加熱した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−１０％ＥｔＯＨを含むＥｔＯＡｃ：０〜１００％勾配）で精製し、溶媒を除去し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２Ｒ−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１（計算値３７７．２０、実測値３７７．１３）。この生成物をニート状のＴＦＡで１５分間処理し、Ｂｏｃ基を除去した。減圧下でＴＦＡを除去した後、残渣をＮａＨＣＯ３に溶解し、ＣＨＣｌ３−ＩＰＡ（３：１）で逆抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イルエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８，５．３５（ＡＢシステム，Ｊ＝１５．４，Ｊ＝１６．７，２Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋＝２７７．０３．
【０１８０】
中間体９
【０１８１】
【化４７】
0005795755.tif 000048
【０１８２】
４，６−ジメチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：３−ブロモ−２，４−ジメチル安息香酸
２，４−ジメチル安息香酸（７．００ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１２．４ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５０ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を５０℃で一晩加熱した。ＬＣ並びにＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による分析は、反応が完了したことを示した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルに吸収させ、分離のためにシリカＭＰＬＣカラムに乗せた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）の溶媒系を用い、所望の生成物を分離し、３−ブロモ−２，４−ジメチル安息香酸を得た。不要な異性体５−ブロモ２，４−ジメチル安息香酸も分離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ），δ７．８６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９３（ｓ，３Ｈ），２．５２６（ｓ，３Ｈ）．
【０１８３】
工程Ｂ：（３−ブロモ−２，４−ジメチルフェニル）メタノール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−ブロモ−２，４−ジメチル安息香酸を、ボランテトラヒドロフラン錯体（４２．６ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間撹拌した。ＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、ＤＣＭに再溶解し、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた（３−ブロモ−２，４−ジメチルフェニル）メタノールを、更に精製することなく次の工程のために用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ），δ７．２２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３０（ｍ，２Ｈ），２．４９２（ｓ，３Ｈ），２．４５６（ｓ，３Ｈ）．
【０１８４】
工程Ｃ：５−ブロモ−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
（３−ブロモ−２，４−ジメチルフェニル）メタノール（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸タリウム（ＩＩＩ）（７．５０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、撹拌子を含む２５０ｍＬのフラスコに加えた。次いで、フラスコを０℃の冷却槽に置いた。フラスコにＴＦＡ（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下、３０℃でＴＦＡを除去し、得られた残渣をジクロロエタンに再溶解し、２回濃縮した（２×１００ｍＬ）。次いで、残渣を、高圧真空下、４５分間ポンプで乾燥した。次いで、乾燥した残渣に、二塩化パラジウム（１６５ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（７８８ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（７５０ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を脱気し、ＣＯでパージした（３回）。ＣＯ雰囲気下、フラスコを室温で４時間撹拌し；反応混合物の色が白からクリーム色、次いで褐色に変化した。次いで、ＬＣ並びにＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０．３）分析により証明されるように反応が完了した時間に反応の色は最終的に褐色から黒色に変化した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を含む１Ｌの三角フラスコに注ぎ入れた。次いで、溶液をセライトプラグに通し、ＤＣＭにより全ての有機物質が通過するまで数回洗浄した。次いで、溶液を濃縮して乾燥し、ＤＣＭに再溶解し、シリカゲルに吸収させ、シリカカラムにより分離し、５−ブロモ−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝２４２
【０１８５】
工程Ｄ：５−エテニル−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３７５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（４１７ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０９μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で混合し、１４０℃で３０分間加熱した。ＬＣ並びにＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０．３）による分析は、反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、シリカゲルに吸収させ、濃縮し、分離のためにシリカＭＰＬＣカラムに乗せ、５−エテニル−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ），δ７．６２６（ｓ，１Ｈ），６．７７１−６．７１２（ｍ，１Ｈ），５．７４６−５．７２３（ｍ，１Ｈ），５．３８３−５．３４６（ｍ，１Ｈ），５．２５４（ｓ，２Ｈ），２．４１５（ｓ，３Ｈ），２．３４９（ｓ，３Ｈ）．
【０１８６】
工程Ｅ：４，６−ジメチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−エテニル−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（２７５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で混合し、室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＭＣで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、得られた残渣をＤＣＭで再溶解し、シリカゲルに吸収させ、濃縮し、分離のためにシリカカラムに乗せ、４，６−ジメチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ），δ７．５９１（ｓ，１Ｈ），７．２９６（ｓ，１Ｈ），５．２５２（ｓ，２Ｈ）４．０２８（ｓ，１Ｈ），３．７６２−３．７４９（ｍ，１Ｈ），３．２９９（ｓ，１Ｈ），２．５２４（ｓ，３Ｈ），２．４２３（ｓ，３Ｈ）
【０１８７】
中間体１０
【０１８８】
【化４８】
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【０１８９】
４−ブロモ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：４，５−ジブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
撹拌子を含むフラスコに、５−ブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１２．０  ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１５ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、０℃でトリフリック酸（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温まで加温し、２日間撹拌した。反応混合物のＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷に注ぎ入れ、有機層を分離し、食塩水、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、残渣をシリカゲルに吸収させ、シリカＭＰＬＣカラムによる精製に供し、４，５−ジブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝２９１
【０１９０】
工程Ｂ：４−ブロモ−５−エテニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４，５−ジブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（１２．７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（２．７ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、６０℃で２時間加熱した。ＴＬＣによる分析は、きれいで完全な反応を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルによる精製に供し、４−ブロモ−５−エテニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ），δ７．８６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８４−７．１２７（ｍ，１Ｈ），５．９５７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５１（ｍ，２Ｈ）
【０１９１】
工程Ｃ：４−ブロモ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、４−ブロモ−５−エテニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．６０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。フラスコを室温まで加温し、次いで、混合物を１２時間撹拌した。ＴＬＣ並びにＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルにより精製し、４−ブロモ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ），δ７．８９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７４（ｍ，２Ｈ），４．２７３（ｓ，１Ｈ），３．３１４（ｓ，１Ｈ），２．７３３（ｓ，１Ｈ）．
【０１９２】
中間体１１
【０１９３】
【化４９】
0005795755.tif 000050
【０１９４】
４−クロロ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール
０℃で、２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．１０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液に、ＮａＢＨ４（１．９６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌した。ＴＬＣは、より極性のスポットへのきれいな変換を示した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノールを、更に精製することなく工程Ｂにおいて用いた。
【０１９５】
工程Ｂ：４−ブロモ−２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール
工程Ａからの２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール及び撹拌子を入れたフラスコに、ＮＢＳ（１０．８ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、この時点で反応が完了したことを示した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水で洗浄し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。分離により、一対の位置異性体を集めた。極性の低いスポットは、ｎｏｅ  ＮＭＲ分析により、所望の４−ブロモ−２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノールであった。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ）．
【０１９６】
工程Ｃ：４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−ブロモ−２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール（２．４４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れたフラスコに、ＣｕＣＮ（２．７６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５ｍＬ）を加えた。フラスコに冷却器を取り付け、窒素で３回パージした。次いで、溶液を１４５℃で２時間加熱した。この時点で、反応物にシリンジを通して水（０．５５５ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で更に２４時間維持した。反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通してろ過し固体を除去した。ろ液を飽和ＮＨ４ＯＡｃで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した後、４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを集めた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．１３（ブロード，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ）．
【０１９７】
工程Ｄ：４−クロロ−５−エテニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．３９ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の冷却した溶液に、ヒューニッヒ塩基（３．２９ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５４ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。ＴＬＣによる分析は、全てのＳＭが完全に消費されたことを示した。反応物をヘキサンで希釈し、水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカカラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を除去し、中間体トリフラートを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３１７）。トリフラートに、撹拌子、カリウムビニルトリフルオロボラート（１．３３ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２４３ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（５０ｍＬ）を加えた。混合物に窒素を３回パージし、６０℃で２時間加熱した。ＴＬＣは、この時点で反応が完了したことを示した。減圧下でほとんどの溶媒を除去した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−クロロ−５−エテニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）．
【０１９８】
工程Ｅ：４−クロロ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−クロロ−５−エテニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液にｍＣＰＢＡ（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣによる分析は、未反応の出発原料を伴う所望の生成物の生成を示した。反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−クロロ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ）．
【０１９９】
中間体１２（ラセミ体及び個々のエナンチオマー）
【０２００】
【化５０】
0005795755.tif 000051
【０２０１】
６−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：５−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１５．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）、アリル−トリブチル−スタンナン（２５．６ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１１．８ｇ、２８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｍＬのトルエン中、Ｎ２雰囲気下、９０〜１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して乾燥した。残渣をカラム（ＤＣＭ／石油エーテル＝１：５）で精製し、５−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０２０２】
工程Ｂ：５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
−７８℃で、５−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１３．５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１：１）２００ｍＬ中の溶液に、Ｏ３を−７８℃で３０分間吹き込み、−７８℃でＮ２を更に１５分間吹き込んだ。次いで、２０ｍＬのＭｅ２Ｓを加え、混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して乾燥した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（５．９０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、クエン酸（水溶液）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）で精製し、５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．９２〜３．９８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２０３】
工程Ｃ：５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（９．００ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＴｆＯＨの冷却した（０℃）溶液に、ＮＩＳ（１２．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。溶液を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）により精製し、所望の５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（６ｇ）及び異性体の副生物５−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０４】
工程Ｄ：５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（６．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れたフラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５２ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５０ｍＬ）を加えた。混合物にＮ２をパージし、５０℃で１０分間加熱し、次いで、ＣｕＩ（３７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を更に１０分間加熱した後、反応物にＳｎ（ＣＨ３）４（５．３０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製し、５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０２０５】
工程Ｅ：２−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチルメタンスルホナート
０℃で、５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．２０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．４０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して乾燥した。集めた２−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチルメタンスルホナートを、更に精製することなく次の工程のために用いた。
【０２０６】
工程Ｆ：５−エテニル−６−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、２−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチルメタンスルホナート（２．００ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５ｍＬ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＤＢＵ（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで３回、及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して乾燥した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、５−エテニル−６−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０２０７】
工程Ｇ：６−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、５−エテニル−６−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５０ｍＬ中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温まで加温し、２日間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液で、ＫＩ指示紙の色が変化しなくなるまで洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製し、生成物６−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１（計算値  １９１，実測値  １９１）．生成物のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５μｍ；移動相：ＭｅＣＮ中のメタノール１５％）により分離した。異性体Ａ：ＬＣ−［ＭＳ  Ｍ＋１］１９１．異性体Ｂ：ＬＣ−［ＭＳ  Ｍ＋１］１９１．
【０２０８】
中間体１３
【０２０９】
【化５１】
0005795755.tif 000052
【０２１０】
４−（メチルオキシ）−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：（３−ブロモ−２−メトキシフェニル）メタノール
２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、３−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。前記溶液に、ボラン／ＴＨＦ錯体（１Ｎ、１７．３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温まで加温し、室温で１５時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を停止し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：２００．９５［Ｍ＋１−ＯＨ］＋；ｔＲ＝２．２７分．
【０２１１】
工程Ｂ：５−ブロモ−４−メトキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
（３−ブロモ−２−メトキシフェニル）メタノール（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れたフラスコに、トリフルオロ酢酸タリック（ｔｈａｌｌｌｉｃ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）（１０．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。前記混合物にトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。高真空ポンプを用い、過剰のＴＦＡを除去した。残渣に、塩化パラジウム（２４５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．１当量）、酸化マグネシウム（１．１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びメタノール（３５ｍＬ）を加えた。反応物に一酸化炭素を３回流し、ＣＯ雰囲気下、室温で２時間撹拌した。この溶液に酢酸エチルを加えた。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムに乗せた。５−ブロモ−４−メトキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを含む画分を濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ  δ）：７．７２（１Ｈ，芳香族性，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，芳香族性，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ラクトン），４．００（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）．ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：２４４．８８［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝２．６７分．
【０２１２】
工程Ｃ：４−メトキシ−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−４−メトキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラート（４７４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体（１：１）（１４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びトリエチルアミン（４９３μＬ、３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。前記混合物にエタノール（１２ｍＬ）を加えた。フラスコを脱気し、窒素で満たした。反応物を、還流して１２時間加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、バイオタージ及び溶媒系（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を集め、濃縮し、４−メトキシ−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），ｐｐｍ  δ：７．６２（１Ｈ，芳香族性，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，芳香族性，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ２，ｄｘｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，−ＣＨ＝ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ＣＨ２−Ｏ−，ｓ），３．８８（３Ｈ，Ｍｅ，ｓ）．
【０２１３】
工程Ｄ：４−メトキシ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−メトキシ−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１００ｍＬの丸底フラスコ内に加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解した。溶液を０℃まで冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（３２７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）を一部ずつ加えた。次いで、混合物をＮ２でパージし、室温で１８時間撹拌した。前記溶液に水（５ｍＬ）を加えた。粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％）により精製した。所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ  δ）：７．５６（１Ｈ，芳香族性，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，芳香族性，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２，ラクトン），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ）．
【０２１４】
中間体１４
【０２１５】
【化５２】
0005795755.tif 000053
【０２１６】
２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）プロパノール
工程Ａ：４−メチル−５−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（９８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、アリル−トリブチル−スタンナン（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５５０ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ）の混合物を、無水トルエン中、Ｎ２雰囲気下、還流して一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４−メチル−５−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０２１７】
工程Ｂ：（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）酢酸
４−メチル−５−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１２ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）及び酸化ルテニウム水和物（２１０ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬのＤＣＭ及び１００ｍＬの水で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）酢酸を得た。
【０２１８】
工程Ｃ：１，１−ジメチルエチル（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセタート
０℃、Ｎ２雰囲気下で、（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、１，１−ジメチルエチル−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）イミドカルバマート（４８５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を２Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、１，１−ジメチルエチル（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセタートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０２１９】
工程Ｄ：１，１−ジメチルエチル−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）プロパノアート
１，１−ジメチルエチル（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセタート（７７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３０ｍＬ中の溶液を−７８℃に冷却した。−７８℃で、反応物にＮａＨＭＤＳ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、−７８℃でＣＨ３Ｉ（４６２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温まで加温し、室温で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、１，１−ジメチルエチル−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）プロパノアートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
【０２２０】
工程Ｅ：２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）プロパン酸
室温で、１，１−ジメチルエチル−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）プロパノアート（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ１０ｍＬ中の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を滴下して加えた。次いで、混合物を１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）プロパン酸を得、これは更に精製することなく次の工程のために用いた。
【０２２１】
工程Ｆ：５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）プロパン酸（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１８ｍＬ中の溶液に、ＢＨ３、ＴＨＦ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、混合物をゆっくりと室温まで加温し、次いで、３時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨで混合物の反応を停止し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６〜３．４２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２２２】
工程Ｇ：２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）プロパナール
５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１６１ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。前記溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３９７ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、２層を形成させた。底部の層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ  δ）：９．７０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０２２３】
中間体１５
【０２２４】
【化５３】
0005795755.tif 000054
【０２２５】
４−メチル−５−（１−メチル−２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）プロパナール（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＢｏｃ−ピペラジン（９１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。前記溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２０８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素塩水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：３７５．４１［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝２．４７分．
【０２２６】
工程Ｂ：４−メチル−５−（１−メチル−２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）プロピル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、高真空ポンプにより一晩中排出し、所望の生成物を得、これを有機溶媒及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で分配することにより、その遊離塩に変換することができた。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：２７５．３８［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝０．３８分．
【０２２７】
中間体１６
【０２２８】
【化５４】
0005795755.tif 000055
【０２２９】
５−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩
工程Ａ：５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
撹拌子、耐火石材弁、熱電温度計、冷却器及び加熱マントルを備えた、５Ｌの３つ口フラスコに、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１００ｇ、４６９ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコにＤＭＦ（１．８８Ｌ）を加え、真空と窒素パージとを交互に３回入れ替えることにより、混合物を脱気した。市販のブロモ（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）亜鉛溶液（１．０３３Ｌ、５１６ｍｍｏｌ）をカニューレを通して加え、混合物を、再度３回脱気した。次いで、混合物を８５℃で５時間加熱した。ＨＰＬＣ−ＭＳによる分析は、反応が完了していないことを示した。混合物を８５℃で更に５時間撹拌した。次いで、混合物を室温で一晩放置した。２−メチルＴＨＦ（２Ｌ）及び食塩水を加え、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、水層を２−メチルＴＨＦで再度抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で３回（各４Ｌ）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（１．５ｋｇシリカカートリッジ）により精製し、５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋１）＋．
【０２３０】
工程Ｂ：（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド
５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（６１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を、クライゼンアダプター、熱電温度計、撹拌子及び窒素バブラーを備えた５Ｌの丸底フラスコ内で水（２．２Ｌ）と混合した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１．１４Ｌ、２．２９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で８時間加熱した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２Ｌの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １７７（Ｍ＋１）＋．
【０２３１】
工程Ｃ：１，１−ジメチルエチル−４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
窒素バブラー、熱電温度計及び撹拌子を備えた５Ｌの３つ口丸底フラスコに、（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド（４６．１ｇ、２６２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１Ｌ）を入れた。１Ｌのジクロロメタン中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（４８．７ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１１１ｇ、５２３ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、得られた混合物を１時間撹拌した。水（１Ｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ガスの発生が弱まった後、有機層を分離し、水層を塩化メチレン（１Ｌ）で抽出した。有機層を一緒にして、食塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％の５％メタノール／ＤＣＭ溶液（溶媒Ａ）〜純粋なＤＣＭ（溶媒Ｂ）の勾配により溶出するシリカゲルＭＰＬＣにより精製し、１，１−ジメチルエチル−４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。
【０２３２】
工程Ｄ：５−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩
ジオキサン（８００ｍＬ）中、１，１−ジメチルエチル−４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１２０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（８７．０ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で一晩保存し、５−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩を得た。これは、そのままで、又は有機溶媒及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で分配することにより遊離塩に変換して用いることができる。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋１）＋．
【０２３３】
中間体１７
【０２３４】
【化５５】
0005795755.tif 000056
【０２３５】
４−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩
工程Ａ：４−メチル−５−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れたフラスコに、アリルトリ−ｎ−ブチルスズ（０．６５５ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１７９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍＬ）を加えた。反応物を窒素で２回パージし、次いで還流して４時間加熱した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、４−メチル−５−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０２３６】
工程Ｂ：（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド
前記オレフィン（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、反応物が青色に変化するまでオゾンを吹き込んだ。過剰のオゾンを排出させるために、窒素を反応物に吹き込み、次いでＤＭＳ（０．８７０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
【０２３７】
工程Ｃ：１，１−ジメチルエチル−４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃピペラジン（２３４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（１４９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及び数滴の酢酸を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。この時点におけるＴＬＣは、良好かつ完全な反応を示した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルに吸着させ、ＭＰＬＣにより精製した。溶媒を除去した後、１，１−ジメチルエチル−４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを集めた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋１）＋．
【０２３８】
工程Ｄ：４−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩
１，１−ジメチルエチル−４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（２４５ｍｇ）を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理し、反応が完了するまで監視した。混合物を濃縮し、４−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩を得た。有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ又は３０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を分配することにより、必要に応じ塩酸塩を遊離塩に変換することができる。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １２．４（ブロード，１Ｈ），９．８０（ブロード，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．２７（ｍ，１０Ｈ）．
【０２３９】
中間体１８
【０２４０】
【化５６】
0005795755.tif 000057
【０２４１】
２−（メチルオキシ）−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル
工程Ａ：エチル（３−メトキシ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アセタート
エチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセタート、１２ｇ、５７ｍｍｏｌを無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（０．７０ｇ、０．１０当量）、次いでトリエチルアミン（９．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、窒素雰囲気下、ドライアイス及びアセトン浴中、溶液を−７８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．６ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温まで加温した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥し、エチル（３−メトキシ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アセタートを得、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ［（Ｍ＋１）−ＣＯ２Ｅｔ］＋＝２６９．０；ｔＲ＝３．５分．
【０２４２】
工程Ｂ：エチル（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アセタート
エチル（３−メトキシ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アセタート（１６．６ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解した。シアン化亜鉛（３．４ｇ，２９ｍｍｏｌ）を加え、溶液に窒素を十分にパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、混合物をろ過し、あらゆる固体を除去した。ろ液を分液ロートに移し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で再抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、乾燥した有機物をろ過し、減圧下で濃縮して乾燥し、減圧下、６５℃、１．５時間蒸発することにより過剰のジメチルホルムアミドを除去し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、２：３）により精製し、エチル（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アセタートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝２２０．１７；ｔＲ＝１．３６分．
【０２４３】
工程Ｃ：４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゾニトリル
０℃で、エチル（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アセタート（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。得られた溶液を１２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、得られた溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（７：３→１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１７８．３；ｔＲ＝２．１分．
【０２４４】
工程Ｄ：２−メトキシ−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル
０℃で、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゾニトリル（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）の１：１混合物で反応を停止した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して２−メトキシ−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリルを得た。残渣を更に精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１７６．２６；ｔＲ＝１．９８分．
【０２４５】
中間体１８（方法２）
【０２４６】
【化５７】
0005795755.tif 000058
【０２４７】
２−（メチルオキシ）−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル
工程Ａ：２−（メチルオキシ）−４−プロパ−２−エン−１−イルベンゾニトリル
撹拌子を含む５０ｍＬのフラスコに、２−メトキシ−４−ブロモベンゾニトリル（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、アリルトリ−ｎ−ブチルスズ（０．８７７ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．１２０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を無水トルエン（１６ｍＬ）に溶解し；フラスコを油浴中に入れ、１３０℃に加熱し；ＬＣ並びにＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０．３）は反応が完了したことを示した。油浴からフラスコを取り出し、室温まで冷却した。フラスコにＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を注ぎ入れ、混合物を分液ロートに移し、ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、ＤＣＭに溶解し、シリカゲルに吸収させた。次いで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／０．３）の溶媒系を用いた分離のために、シリカカラムにシリカゲルを乗せ；２−（メチルオキシ）−４−プロパ−２−エン−１−イルベンゾニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝２．１０分．
【０２４８】
工程Ｂ：２−（メチルオキシ）−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル
撹拌子を含む２５ｍＬのフラスコに、化合物２−（メチルオキシ）−４−プロパ−２−エン−１−イルベンゾニトリル（０．１５０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）を加えた。フラスコを、−７８℃の冷却槽に置いた。フラスコに約１０分間、オゾンを吹き込み、次いでジメチルスルフィド（１．５ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却槽からフラスコを取り出し、室温で１時間撹拌し；ＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して乾燥し、２−（メチルオキシ）−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：１７６［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝１．４９分．
【０２４９】
中間体１９
【０２５０】
【化５８】
0005795755.tif 000059
【０２５１】
２−（メチルオキシ）−４−（２−オキソプロピル）ベンゾニトリル
工程Ａ：４−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシベンゾニトリル
０℃で、２−メトキシ−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、３Ｍの臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ中の溶液２．８ｍＬ（８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、１２時間撹拌した。次いで、１Ｎ塩酸１０ｍＬを加えることにより反応を停止し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカ（溶離液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１９２．３０；ｔＲ＝２．３９分．
【０２５２】
工程Ｂ：２−メトキシ−４−（２−オキソプロピル）ベンゾニトリル
０℃で、４−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシベンゾニトリル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の１：１混合物で反応を停止した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して２−メトキシ−４−（２−オキシプロピル）ベンゾニトリルを得た。粗残渣を、更に精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１９０．３２；ｔＲ＝２．３１分．
【０２５３】
中間体２０
【０２５４】
【化５９】
0005795755.tif 000060
【０２５５】
２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリル
工程Ａ：４−ホルミル−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナート
室温で、バニリン（２０．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３６ｇ、２６３ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（５４．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を加え、有機層を水で３回洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：９→３：７）により精製し、４−ホルミル−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）２８４．９８［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝３．３１分．
【０２５６】
工程Ｂ：４−ホルミル−２−メトキシベンゾニトリル
４−ホルミル−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナート（３７．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６１．０ｇ、５２１ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２２．６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中、１１０℃で８時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で２回洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  ３：７）により精製し、４−ホルミル−２−メトキシベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ．１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）１６２．０７［Ｍ＋１］＋．
【０２５７】
工程Ｃ：２−メトキシ−４−（オキシラン−２−イル）ベンゾニトリル
ＮａＨ（０．１６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の冷却溶液に、ヨウ化トリメチルスルホニウム（０．９１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、０℃で２０分間撹拌した。４−ホルミル−２−メトキシベンゾニトリル（０．６０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、０℃で１時間撹拌し、次いで、徐々に室温まで加温し、その温度で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により示されるように、出発原料は消費された。反応混合物を０℃まで冷却し、水を滴下して加えることにより反応を停止した。混合物を酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、２−メトキシ−４−（オキシラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）１７６．３３［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝２．５５分．
【０２５８】
中間体２１
【０２５９】
【化６０】
0005795755.tif 000061
【０２６０】
４−（１−メチル−２−オキソエチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
工程Ａ：エチル２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパノアート
℃で、Ｎ２雰囲気下、ＮａＨ（０．１８ｇ、４．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液に、エチル（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アセタート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下して加え、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで加温した。次いで、混合物を０℃に冷却した。ヨウ化メチル（０．２８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ塩酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １５／１）により精製し、エチル２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパノアートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２３４．２８；ｔＲ＝３．１２分．
【０２６１】
工程Ｂ：４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリル
０℃で、エチル２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパノアート（０．１７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。得られた溶液を１２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、得られた溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（７：３→１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１９２．３２；ｔＲ＝２．３２分．
【０２６２】
工程Ｃ：２−メトキシ−４−（１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾニトリル
０℃で、４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．３５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の１：１混合物で反応を停止した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗２−メトキシ−４−（１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。粗残渣を、更に精製することなく次の反応で用いた。ＬＣＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１９０．３２；ｔＲ＝２．４７分．
【０２６３】
中間体２２
【０２６４】
【化６１】
0005795755.tif 000062
【０２６５】
４−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
工程Ａ：エチル（３−メトキシ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アセタート
エチル（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセタート（１２．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（０．７０ｇ、０．１０当量）、次いで、トリエチルアミン（９．５５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を、窒素雰囲気下、ドライアイス及びアセトン槽中で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．６０ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温まで加温した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥し、粗エチル（３−メトキシ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アセタートを得た。ＬＣ／ＭＳ［（Ｍ＋１）−ＣＯ２Ｅｔ］＋＝２６９．０；ｔＲ＝３．５分．
【０２６６】
工程Ｂ：エチル（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アセタート
次いで、粗エチル（３−メトキシ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）アセタート（１６．６１ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解した。シアン化亜鉛（３．４２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素を通してパージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．６１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。一緒にした層をろ過し、あらゆる固体を除去し、ろ液を分液ロートに移し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で再抽出し、有機層部分を一緒にし硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、乾燥した有機層をろ過し、減圧下で濃縮して乾燥し、６５℃、１．５時間の減圧下における蒸発により、過剰のジメチルホルムアミドを除去し、標題の化合物（２０ｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、２：３）により精製し、エチル（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アセタートを得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝２２０．１７；ｔＲ＝１．３６分．
【０２６７】
工程Ｃ：エチル２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノアート
℃で、Ｎ２雰囲気下、ＮａＨ（０．３６５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液に、エチル（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アセタート（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下して加え、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで加温した。次いで、混合物を℃まで冷却した。ヨウ化メチル（０．５７０ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。１Ｍ塩酸により反応混合物を酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １５／１）により精製し、エチル２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノアートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２４８．３３；ｔＲ＝３．２８分．
【０２６８】
工程Ｄ：４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリル
０℃で、ＬｉＢＨ４（０．４８５ｍＬ、０．９７１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、エチル２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノアート（０．１６０ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を１２時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、得られた溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（７：３→１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、主として４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリルを含む分離できない混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２０６．３５；ｔＲ＝２．６５分．
【０２６９】
工程Ｅ：２−メトキシ−４−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾニトリル
０℃で、４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシベンゾニトリル（０．１２０ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．３２２ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の１：１混合物で反応を停止した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、粗アルデヒドを得た。粗残渣を更に精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２０４；ｔＲ＝２．９５分．
【０２７０】
中間体２３
【０２７１】
【化６２】
0005795755.tif 000063
【０２７２】
５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル
工程Ａ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）プロパンジオアート
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．３３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液を攪拌し、０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロナート（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌しながら８０℃で４時間加熱し、次いで反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）及びＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を水及び食塩水で連続的に洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０→１０％）により精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパンジオアートを得た。ＬＣＭＳ：［（Ｍ＋１）−ｔ−Ｂｕ，ＣＯ２−ｔ−Ｂｕ］＋＝２１０．１；ｔＲ＝２．２分．
【０２７３】
工程Ｂ：（４−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）酢酸
室温で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパンジオアート（１．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、結晶化を誘導させた。ろ過により結晶を集め、（４−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２１０．１；ｔＲ＝０．６２分．
【０２７４】
工程Ｃ：メチル（４−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）アセタート
０℃で、（４−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）酢酸（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（２．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をゆっくりと室温まで加温し、１２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥し、メチル（４−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）アセタートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ）．
【０２７５】
工程Ｄ：５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゾニトリル
０℃で、メチル（４−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）アセタート（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素リチウム（１４．６ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０→１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１９６．２；ｔＲ＝０．５８分．
【０２７６】
工程Ｅ：５−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル
５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゾニトリル（１７５ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．５３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和）で希釈し、３０分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、所望のアルデヒドを得、これは更に精製することなく直接用いた。
【０２７７】
中間体２４
【０２７８】
【化６３】
0005795755.tif 000064
【０２７９】
５−フルオロ−２−メトキシ−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリル
０℃で、５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゾニトリル（０．６８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．３３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解し、ＤＢＵ（０．７９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。ＴＬＣモニターは、オレフィンへの変換を示した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られたオレフィンをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃でメタクロロ過安息香酸（０．７２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗エポキシドを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５→８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、５−フルオロ−２−メトキシ−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１９４．１；ｔＲ＝０．５８分．
【０２８０】
中間体２５
【０２８１】
【化６４】
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【０２８２】
（２−クロロ−４−シアノ−３−メトキシフェニル）エチレンオキシド
工程Ａ：ｔ−ブチル，メチル（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロ−４−シアノ−３−フルオロフェニル）マロナート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔ−ブチルメチルマロナート（７．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、水素を発生させながら５分間かけて１部ずつ加えた。懸濁液を３０分間かけて室温まで加温し、この時点では全てが溶液であった。３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応物を９０℃で４時間、次いで室温で１２時間加熱した。ＴＬＣ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）は、未だにいくらかの出発原料があるが、ほとんどの生成物はわずかに低いＲｆであることを示した。反応物をエーテルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌを含む水中で反応を停止した。混合物をエーテルで２回抽出し、エーテル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を１：１  メタノール：ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、エーテル中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンを、任意の酸の再エステル化に対して黄色が持続するまで加えた。酢酸を用いて過剰のジアゾメタンをクエンチし、混合物を再濃縮した。生成物の混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１０〜２０％）により精製し、最初にいくらかの出発原料を回収し、次いで、ｔ−ブチル，メチル（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロ−６−シアノ−３−フルオロフェニル）マロナート（９００ｍｇ）の生成物及び異性体を得（ＮＭＲ）、次いで、きれいな標題の生成物異性体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），７．４４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．２，１Ｈ）．
【０２８３】
工程Ｂ：メチル（２−クロロ−４−シアノ−３−フルオロフェニル）アセタート
ｔ−ブチル，メチル（Ｒ，Ｓ）−２−（２−クロロ−４−シアノ−３−フルオロフェニル）マロナート（４．８０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＦＡ：ジクロロメタン（５０：５０ｍＬ）中の溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ＨＰＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣにより脱カルボキシル化が完了するまで還流して加熱した。混合物を再濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、きれいな標題の生成物の異性体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．２３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８４】
工程Ｃ：メチル（２−クロロ−４−シアノ−３−メトキシフェニル）アセタート
メチル（２−クロロ−４−シアノ−３−フルオロフェニル）アセタート（１．４０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液を２個の２０ｍＬのマイクロ波（ＭＷ）バイアル中に分けた。炭酸カリウム（２×８５０ｍｇ）を、各ＭＷバイアルに加えた。それぞれをマイクロ波中、１３０℃で６０分間加熱し、この時点において、ＨＰＬＣ／ＭＳは、出発原料が残留しておらず、生成物が全て酸に加水分解されたことを示した。ほとんどのメタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１：１  メタノール：ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、エーテル中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンを任意の酸の再エステル化に対して黄色が持続するまで加えた。酢酸を用いて過剰のジアゾメタンをクエンチし、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＤＣＭ／ヘキサン〜１００％ＤＣＭ）により精製し、標題の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），７．１３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）．
【０２８５】
工程Ｄ：２−（２−クロロ−４−シアノ−３−メトキシフェニル）エタノール
メチル（２−クロロ−４−シアノ−３−メトキシフェニル）アセタート（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ水素化ホウ素リチウム（１．４６ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ含む水で反応を停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により分離し、標題の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），７．１７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８６】
工程Ｅ：２−（２−クロロ−４−シアノ−３−メトキシフェニル）エチルメタンスルホナート
２−（２−クロロ−４−シアノ−３−メトキシフェニル）エタノール（２０５ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８４６ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０７８ｍＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を塩化メシル（０．１１０ｍＬ、１．４１７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、クエン酸水溶液で２回洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の中間体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．００（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８７】
工程Ｆ：（２−クロロ−４−シアノ−３−メトキシフェニル）エチレン
２−（２−クロロ−４−シアノ−３−メトキシフェニル）エチルメタンスルホナート（２０７ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液をＤＢＵ（０．５３８ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）は、生成物について、より速く強いＵＶバンドへの完全な変換を示した。次いで、反応物をＤＭＣ及びクエン酸水溶液で希釈し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の中間体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ４．０９（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８８】
工程Ｇ：（２−クロロ−４−シアノ−３−メトキシフェニル）エチレンオキシド
（２−クロロ−４−シアノ−３−メトキシフェニル）エチレン（１２０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液を８５％ｍＣＰＢＡ（２０８ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、いくらかの亜硫酸水素ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウムと一緒に撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を別の炭酸水素ナトリウム部分及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題の粗エポキシドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８９】
中間体２６
【０２９０】
【化６５】
0005795755.tif 000066
【０２９１】
（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）エチレンオキシド
工程Ａ：ジ−ｔ−ブチル２−（２−クロロ−４−シアノ−５−フロオロフェニル）マロナート
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．７５ｇ、９４ｍｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を加え、懸濁液を氷浴中で冷却した。ジ−ｔ−ブチルマロナート（８．１ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を、水素を発生させながらシリンジを通して１５分間かけて滴下して加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加え、反応物を８０℃で１２時間加熱し、ＴＬＣ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）はほとんど生成物であることを示した。反応物をエーテルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液を含む水中で反応を停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（２〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の生成物を得た。ＮＭＲは、生成物及び異性体ジ−ｔ−ブチル，２−（４−クロロ−２−シアノ−５−フロオロフェニル）マロナートの約６：１混合物であることを示した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，１８Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）（主要異性体）及び１．４６（ｓ，１８Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）（微量異性体）．
【０２９２】
工程Ｂ：メチル（２−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）アセタート
ジ−ｔ−ブチル２−（２−クロロ−４−シアノ−５−フロオロフェニル）マロナート（９．１０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の１：２  ＴＦＡ：ジクロロメタン（２５：５０ｍＬ）中の溶液を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、トルエンで２回蒸発させた後、固体（５．０５ｇ）を得た。固体の４ｇの一定量を１：１メタノール：ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、エーテル中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンを黄色が持続するまで加えた。酢酸により過剰のジアゾメタンをクエンチし、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１５％酢酸エチル／５％ＤＣＭを含むヘキサン（溶解性のため））により精製し、高いＲｆの４−クロロ−２−シアノ−５−フルオロフェニル異性体及び更に純粋でない標題の生成物の異性体からの分離を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％  ＤＣＭ／ヘキサン）を繰り返し、きれいな標題の生成物（ＮＭＲによる）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２９３】
工程Ｃ：メチル（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）アセタート
メチル（２−クロロ−４−シアノ−５−フルオロフェニル）アセタート（１．４０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液を２個の２０ｍＬマイクロ波バイアルに分けた。各バイアルに炭酸カリウム（２×８５０ｍｇ）を加えた。それぞれを、マイクロ波中、１３０℃で６０分間加熱し、この時点で、ＨＰＬＣ／ＭＳは、出発原料が残っておらず、生成物が全て酸に加水分解したことを示した。減圧下でほとんどのメタノールを除去し、残渣を水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を１：１メタノール：ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、エーテル中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンを、任意の酸の再エステル化に対して黄色が持続するまで加えた。酢酸により過剰のジアゾメタンをクエンチし、混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＤＣＭ／ヘキサン〜１００％ＤＣＭ）により、メチル（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）アセタートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），７．１３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）．
【０２９４】
工程Ｄ：２−（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）エタノール
メチル（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）アセタート（２００ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ水素化ホウ素リチウム（０．８３５ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌを含む水中で反応を停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物の混合物をＭＰＬＣ（４０＋Ｓ；２０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により分離し、標題の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．９２７（ｓ，１Ｈ），７．５３６（ｓ，１Ｈ）．
【０２９５】
工程Ｅ：２−（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）エチルメタンスルホナート
２−（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）エタノール（２０５ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８４６ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０７８０ｍＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を、塩化メシル（０．１１０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、クエン酸水溶液で２回洗浄し、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の中間体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．９９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６２（ｓ，１Ｈ），７．５６３（ｓ，１Ｈ）．
【０２９６】
工程Ｆ：（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）エチレン
２−（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）エチルメタンスルホナート（２７４ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液を、ＤＢＵ（０．７１２ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３時間、次いで室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）は、生成物についての、より速く強いＵＶバンドへの完全な変換を示した。次いで、反応物をＤＭＣ及びクエン酸水溶液で希釈し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の中間体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．９８（ｓ，３Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１５（ｓ，１Ｈ），７．５５７（ｓ，１Ｈ）．
【０２９７】
工程Ｇ：（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）エチレンオキシド
（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）エチレン（１３０ｍｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液を、８５％ｍＣＰＢＡ（２２６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌し、別のｍＣＰＢＡ（１１５ｍｇ）を加えた。反応物を室温で更に１６時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、いくらかの亜硫酸水素ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウムと一緒に撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を別の炭酸水素ナトリウムの一部及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題の粗エポキシドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．５６４（ｓ，１Ｈ）．
【０２９８】
中間体２７
【０２９９】
【化６６】
0005795755.tif 000067
【０３００】
６−フロオロ−２−メチル−３−オキシラン−２−イルベンゾニトリル
工程Ａ：３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル
２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４  １００ｍＬ中の冷却（０℃）溶液に、ＮＢＳ（６．９３ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で混合物を３時間撹拌し、氷水（１Ｌ）に注ぎ入れた。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出し、一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルを得た。Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７１〜７．７４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０３０１】
工程Ｂ：３−エテニル−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（８．８ｇ、４１ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（１４．３ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５．２０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（２００ｍＬ）中、Ｎ２雰囲気下、１００〜１１０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−エテニル−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５４〜７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３〜６．８１（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０３０２】
工程Ｃ：６−フルオロ−２−メチル−３−オキシラン−２−イルベンゾニトリル
３−エテニル−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（６．０５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２００ｍＬ中の冷却（０℃）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１５．３０ｇ、８５％純度、７５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で１２時間撹拌し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（４×３００ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−フルオロ−２−メチル−３−オキシラン−２−イルベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４１〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６〜３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．６２（ｍ，４Ｈ）．
【０３０３】
中間体２８
【０３０４】
【化６７】
0005795755.tif 000068
【０３０５】
３−メチル−２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリル
工程Ａ：４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル
−７８℃で、Ａｒ雰囲気下、ＤＩＰＡ（１２．１ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（４４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで、反応物を０℃まで加温した。１時間撹拌した後、−７８℃で、Ａｒ雰囲気下、溶液を、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２００ｍＬ中の溶液に加え、混合物を３時間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（１５．６ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を更に３０分間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、褐色の油状物質に濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し、４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルを得た。
【０３０６】
工程Ｂ：４−ブロモ−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
ナトリウム（３．００ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬのメタノールに一度に加え、混合物をナトリウムが完全に溶解するまで２０分間撹拌した。次いで、４−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（８．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４時間還流し、冷却した。反応混合物を氷／水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた沈殿をろ過により集めた。得られた固体を、４０℃、減圧下で乾燥し、４−ブロモ−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０３０７】
工程Ｃ：４−エテニル−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
４−ブロモ−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（８．１０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（６．２４ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．５５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０ｍＬのＥｔＯＨ及び４０ｍＬのＴＥＡ中、Ａｒ雰囲気下で４時間還流した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、４−エテニル−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０３０８】
工程Ｄ：３−メチル−２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリル
４−エテニル−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（３．９０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（８５％、１１．７ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、３００ｍＬのＤＣＭ中、室温で１２０時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）、５％ＮａＯＨ（５０ｍＬ×２）及び食塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、３−メチル−２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６２（ｍ，１Ｈ）．
【０３０９】
中間体２９
【０３１０】
【化６８】
0005795755.tif 000069
【０３１１】
５−メチル−２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリル
工程Ａ：４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド
−５℃で、２−メトキシ−５−メチルフェノール（５０．０ｇ、３６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（１０００ｍＬ）中の溶液に、塩化チタン（ＩＶ）（８０．０ｍＬ、７２４ｍｍｏｌ）（添加の間、内部温度を０℃未満に維持する）及びジクロロメチルメチルエーテル（５２．９ｍＬ、５９３ｍｍｏｌ）をシリンジを通してゆっくりと加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ入れた。得られた沈殿をろ過により集め、次いで、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）＋＝１６７．０；ｔＲ＝２．０６分．
【０３１２】
工程Ｂ：４−ホルミル−２−メトキシ−５−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート
室温で、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３３．３ｇ、２４１ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（４９．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を加え、有機層を水で３回洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：９→３：７）により精製し、４−ホルミル−２−メトキシ−５−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホナートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋＝２９８．９７；ｔＲ＝３．４４分．
【０３１３】
工程Ｃ：４−ホルミル−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリル
４−ホルミル−２−メトキシ−５−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホナート（３５．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５５．１ｇ、４６９ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２０．３４ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中、１１０℃、窒素雰囲気下で８時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃを加え、有機層を水で２回洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  ３：７）により精製し、４−ホルミル−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋＝１７６．０６；ｔＲ＝２．７１分．
【０３１４】
工程Ｄ：２−メトキシ−５−メチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゾニトリル
ＮａＨ（１．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化トリメチルスルホニウム（８．７４ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、０℃で２０分間撹拌した。４−ホルミル−２−メトキシ−５−メチルベンゾニトリル（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、０℃で１時間撹拌し、次いで、徐々に室温まで加温し、その温度で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により示されるように、出発原料は消費された。反応混合物を０℃まで冷却し、水を滴下して加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、２−メトキシ−５−メチル−４−（オキシラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋＝１９０．０；ｔＲ＝２．８５分．
【０３１５】
中間体３０
【０３１６】
【化６９】
0005795755.tif 000070
【０３１７】
２−フルオロ−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリル
工程Ａ：（４−シアノ−３−フルオロフェニル）酢酸
窒素雰囲気下、無水ジイソプロピルアミン（１６．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を−７８℃のドライアイス／アセトン槽で冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ、６５．２ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温まで１０分間かけて加温し、次いで、再度−７８℃まで冷却した。ＨＭＰＡ（３０．０ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）、次いで、２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（２０．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５０ｍＬ中の溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、溶液に２０分間、ＣＯ２を吹き込み、次いで、混合物をゆっくりと０℃まで加温した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝２になるまで加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）酢酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５８〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ）．
【０３１８】
工程Ｂ：２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
（４−シアノ−３−フルオロフェニル）酢酸（２５．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１５０ｍＬ中の溶液を氷／水で冷却し、ＢＨ３／Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、１５．７ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。ＭｅＯＨにより混合物の反応を停止し、濃縮して乾燥した。残渣を水及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５２〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．１５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３１９】
工程Ｃ：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート
０℃で、２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（２２．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（２３．３ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ２００ｍＬ中の溶液に、ＴＥＡ（２７．５ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して乾燥した。残渣を３００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチルメタンスルホナートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋１）＋．
【０３２０】
工程Ｄ：４−エテニル−２−フルオロベンゾニトリル
０℃で、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチルメタンスルホナート（３５．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍＬ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液にＤＢＵ（５０ｍＬ）を滴下して加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−エテニル−２−フルオロベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５３〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．２６（ｍ，２Ｈ），６．６４〜６．７１（ｍ，１Ｈ），５．４８〜５．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０３２１】
工程Ｅ：２−フルオロ−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリル
０℃で、４−エテニル−２−フルオロベンゾニトリル（１８．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２００ｍＬ中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７４．８ｇ、３６７．３４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと一度に加えた。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。溶液を、ＫＩ紙が色を変化させなくなるまでＮａ２ＳＯ３水溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−フルオロ−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５９〜７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１２〜７．２２（ｍ，２Ｈ），３．８９〜３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７２〜２．７４（ｍ，１Ｈ）．
【０３２２】
中間体３１
【０３２３】
【化７０】
0005795755.tif 000071
【０３２４】
１−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
工程Ａ：１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（５５６ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、１６５℃で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルを得た。
【０３２５】
工程Ｂ：（１Ｅ）−１−［（メチルオキシ）メチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．４７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に３５分間かけて加え、そして、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（４５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を１０分間かけて加えた。混合物を０℃で２時間、室温で１時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ及び食塩水で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、（１Ｅ）−１−［（メチルオキシ）メチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，０．６Ｈ），６．２２（ｓ，０．４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ）．
【０３２６】
工程Ｃ：１−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
−７８℃で、Ｎ２雰囲気下、（１Ｅ）−１−［（メチルオキシ）メチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液にＢＢｒ３を滴下して加えた。次いで、混合物をこの温度で３時間撹拌した。氷−飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、粗１−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルを得（１５０ｍｇ、粗製）、これは次の工程で直接用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０３２７】
中間体３２
【０３２８】
【化７１】
0005795755.tif 000072
【０３２９】
１−（ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリル
工程Ａ：２−（２−ブロモフェニル）エタノール
（２−ブロモフェニル）酢酸（１００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２Ｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２９ｇ、０．７７ｍｏｌ）を一度に加えた。内容物を０℃に冷却し、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１２３ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。混合物を２５℃まで加温し、１６時間攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて慎重に反応を停止した。内容物を３時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、２−（２−ブロモフェニル）エタノールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．１１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３３０】
工程Ｂ：メチル５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシラート
２−（２−ブロモフェニル）エタノール（２０ｇ、０．１ｍｏｌ）及びエチルビス（エチルオキシ）アセタート（２１．１ｇ、０．１２０ｍｏｌ）のＣＨ３ＮＯ２１２０ｍＬ中の氷冷した混合物に、ＴｉＣｌ４（７６ｇ、０．４ｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。１０分間攪拌した後、氷浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷／１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ入れた。ＤＣＭで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物メチル５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．１６〜４．２６（ｍ，３Ｈ），３．９５〜４．０１（ｍ，１Ｈ），３．４６〜３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９９〜３．０３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３３１】
工程Ｃ：５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボン酸
メチル５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシラート（１２．１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／２／１）  ２００ｍＬ中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５．３４ｇ、０．１２７ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣に１００ｍＬの水を加え、エーテルで抽出した。次いで、水浴中で、水層を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４〜５まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．１９〜４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５〜４．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３３２】
工程Ｄ：５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシアミド
５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボン酸（９．１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（４．１４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＤＣＭ２００ｍＬ中、室温で３０分間攪拌し、次いで、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（５．９９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．２３〜４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８７〜３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７１〜２．８７（ｍ，２Ｈ）．
【０３３３】
工程Ｅ：５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルバルデヒド
５−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシアミド（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ６０ｍＬ中の溶液を−３０℃まで冷却し、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃で１時間攪拌した。水で反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルバルデヒドを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３３４】
工程Ｆ：１，１−ジメチルエチル−４−［（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルバルデヒド（１．６２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、アミン（１．２５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．１２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ５０ｍＬ中の溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物に５０ｍＬのＤＣＭを加え、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１，１−ジメチルエチル−４−［（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５〜４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７１〜３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４８〜３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０３３５】
工程Ｇ：１，１−ジメチルエチル４−［（５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
１，１−ジメチルエチル−４−［（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１０ｍＬ中の溶液を、Ｎ２雰囲気下、２時間、１２０℃にした。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣで精製し、１，１−ジメチルエチル４−［（５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。
【０３３６】
工程Ｈ：１−（ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリル
１，１−ジメチルエチル４−［（５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬ中の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン５ｍＬを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、１−（ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１〜４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８２〜３．８８（ｍ，９Ｈ），３．５５〜３．６１（ｍ，２Ｈ），２．８７〜２．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０３３７】
中間体３３
【０３３８】
【化７２】
0005795755.tif 000073
【０３３９】
１−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリル
工程Ａ：２−（２−ブロモフェニル）エタノール
（２−ブロモフェニル）酢酸（１００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２Ｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２９ｇ、０．７７ｍｏｌ）を一度に加えた。内容物を０℃まで冷却し、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１２３ｍＬ、０．７７０ｍｏｌ）を１時間かけ、滴下して加えた。混合物を２５℃まで加温し、１６時間攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて慎重に反応を停止した。内容物を３時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、２−（２−ブロモフェニル）エタノールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．１１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３４０】
工程Ｂ：５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボン酸
２−（２−ブロモフェニル）エタノール（４０ｇ、０．２ｍｏｌ）及びグリオキシル酸（１６ｇ、０．２２ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸１００ｍＬ中の溶液を一晩還流した。溶媒を濃縮した。水及び水酸化アンモニウムを残渣に加え、溶液のｐＨを７以上に調整した。溶液をジエチルエーテルで抽出し、１Ｍ  ＨＣｌで水層のｐＨを約３に調整し、次いで、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣の精製なしで、５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．２７〜４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９９〜４．０６（ｍ，１Ｈ），２．８７〜２．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０３４１】
工程Ｃ：（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メタノール
０℃で、５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボン酸（０．５００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１ｍＬ中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（３．８８ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。水及び飽和水酸化ナトリウム（１Ｎ、２ｍＬ）で反応を停止した。内容物を３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メタノールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７〜７．０４（ｍ，２Ｈ），４．７５〜４．７７（ｍ，１Ｈ），３．８８〜３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７３〜３．７９（ｍ，２Ｈ），２．７１〜２．８６（ｍ，２Ｈ）．
【０３４２】
工程Ｄ：１−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリル
（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メタノール（３９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１３ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．３７ｍｇ）、キサントホス（４．６ｍｇ）及びＰｄ（ｄｂａ）３（２．６ｍｇ）の混合物を、無水ＤＭＦ中、１００℃で１０分間マイクロ波照射した。水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製し、１−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２４〜７．４８（ｍ，２Ｈ），４．７６〜４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１７〜４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７６〜３．９５（ｍ，３Ｈ），３．０１〜３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８９〜２．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０３４３】
工程Ｅ：１−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリル
０℃で、１−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリル（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ４ｍＬ中の溶液に、デス−マーチン試薬（０．７２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、１−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．９３〜７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６４〜７．６８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．０３〜４．０９（ｍ，２Ｈ），２．９９〜３．０４（ｍ，２Ｈ）．
【０３４４】
中間体３４
【０３４５】
【化７３】
0005795755.tif 000074
【０３４６】
１−｛［６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン
工程Ａ：２−［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］エタノール
０℃で、［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（１０．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．（ＣＨ３）２Ｓ（５．３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、ガスの発生が減少するまで混合物をＭｅＯＨで処理し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、残渣を水及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗２−［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］エタノールを得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３４７】
工程Ｂ：メチル６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシラート
２−［３−ブロモ−４−（メチルオキシ）フェニル］エタノール（９．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）及びエチルビス（エチルオキシ）アセタート（８．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＯ２  ６０ｍＬ中の氷冷した混合物に、ＴｉＣｌ４（３１．２ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。１０分間撹拌した後、氷浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、氷／１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ入れた。ＤＣＭにより抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水により逆洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシラートを得た。
【０３４８】
工程Ｃ：６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボン酸
６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシラート（１２ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／２／１）  ５０ｍＬ中の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．７９ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣に水５０ｍＬを加え、混合物をエーテルで抽出した。４Ｎ  ＨＣｌにより水層をｐＨ＝３まで氷槽中で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボン酸を得た。
【０３４９】
工程Ｄ：６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ，７−ビス（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシアミド
６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボン酸（５．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＤＣＭ６０ｍＬ中、室温で０．５時間撹拌し、次いで、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（２．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムにより精製し、６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ，７−ビス（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシアミドを得た。
【０３５０】
工程Ｅ：６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルバルデヒド
６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ，７−ビス（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシアミド（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の溶液を−７８℃に冷却し、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。水で反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルバルデヒドを更に精製することなく用いた。
【０３５１】
工程Ｆ：１，１−ジメチルエチル４−｛［６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルバルデヒド（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２０ｍＬ中の溶液に、１，１−ジメチルエチルピペラジン−１−カルボキシラート（４８１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、１，１−ジメチルエチル４−｛［６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。
【０３５２】
工程Ｇ：１−｛［６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン
１，１−ジメチルエチル４−｛［６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５ｍＬ中の溶液に、ＴＦＡ５ｍＬを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、１−｛［６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジンを次の工程で直接用いた。
【０３５３】
中間体３５
【０３５４】
【化７４】
0005795755.tif 000075
【０３５５】
５−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
工程Ａ：３−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパン酸
２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れたフラスコに、ジメチルマロナート（２０．０ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴中、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（０．５９７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を少しずつ慎重に加えた。添加した時、反応物を更に３０分撹拌した。ＮＨ４Ｃｌにより反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＨＣｌ（５０ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流して１６時間加熱した。ＬＣによる分析は、所望の酸が生成したことを示した。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレータにより除去した。残存する溶液を水５０ｍＬで希釈し、エーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を一緒にし、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。この時点で、酸は塩として水溶液中にある。水性の洗浄液を一緒にし、酸性にし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で逆抽出した。抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、３−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパン酸を得た。
【０３５６】
工程Ｂ：４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
ＰＰＡ（２０ｍＬ）及び撹拌子を入れたフラスコを９０℃で加熱した。３−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（２．０ｇ）を混合物に入れた。反応混合物を１００℃に加熱し、全ての固体をゆっくりと溶解した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、多少のふわふわした固体が沈殿した。固体をろ過により集め、４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１（計算値  ２２９，実測値  ２２９）．
【０３５７】
工程Ｃ：５−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れたマイクロ波チューブに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｓ−ホス（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３３３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）を加えた。チューブを密封し、窒素で３回パージした。次いで、マイクロ波反応器中、反応物を１７５℃で３分間加熱した。ＴＬＣは、少量のジメチルアニリン付加物と共に所望の生成物が生成したことを示した。粗生成物混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカに吸着させ、ＭＰＬＣにより精製した。溶媒を除去した後、５−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルを集めた。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１（計算値  １７６．０５，実測値  ２７６．１７）．
【０３５８】
工程Ｄ：５−フルオロ−１−メチリデン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
臭化メチルトリフェニルホスフィン（８１６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−２０℃の冷却槽に投入した。次いで、混合物をｎ−ブチルリチウム（９１３μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）で処理し、−２０℃で２０分間撹拌した。次いで、混合物に、カニューレを通して５−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで−２０℃で２０分間撹拌し；ＬＣ並びにＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０．３）は、反応が半分完了したことを示した。混合物にＮＨ４Ｃｌを注ぎ込み、溶液を分液ロートに移し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、残渣をシリカゲルに吸収させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／０．３）の溶媒系を用いたシリカカラムにより分離し、５−フルオロ−１−メチリデン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝２．１０分．
【０３５９】
工程Ｅ：５−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
０℃で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５−フルオロ−１−メチリデン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）をボランテトラヒドロフラン（１Ｍ、０．７５１ｍＬ、０．７５１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し；ＬＣ分析は出発原料が消費されたことを示した。混合物に、過酸化水素（０．０８３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ＮａＯＨ（０．４０４ｍＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）の組合せを加えた。次いで、得られた混合物を２時間撹拌した。ＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルに吸収させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）の溶媒系を用いる分離のためのシリカカラムに乗せ、所望の生成物、５−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルを得た。
【０３６０】
工程Ｆ：１，１−ジメチルエチル−４−［（４−シアノ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（０．０５５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、撹拌子を含むフラスコに加え；フラスコを、０℃の冷却槽に置いた。次いで、混合物にデス−マーチンペルヨージナン（０．１８３ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２時間撹拌し；ＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次いで、混合物にＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し；得られた有機残渣（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．１１８ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び数滴のＡｃＯＨを加えた。次いで、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、一晩撹拌した。ＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して乾燥し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルに吸収させ、ＭｅＯＨ中の５％ＤＣＭの溶媒系を用いる分離のためのシリカカラムに乗せ、所望の生成物、１，１−ジメチルエチル−４−［（４−シアノ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝２．５５分．
【０３６１】
工程Ｇ：５−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
室温で、１，１−ジメチルエチル−４−［（４−シアノ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０６０ｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に再溶解した。溶液をＩＰＡ−ＣＨＣｌ３（３：１）で２回（各５０ｍＬ）抽出した。抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、５−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋１］＋．
【０３６２】
中間体３６
【０３６３】
【化７５】
0005795755.tif 000076
【０３６４】
６−（ピペラジン−１−イルメチル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−３−オン
工程Ａ：メチル３−ブロモ−２−ブタ−３−エン−１−イルベンゾアート
−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ及びｉ−Ｐｒ２ＮＨから新たに調製したＬＤＡ（４２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、３−ブロモ−２−メチル安息香酸（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物はすぐに赤色になった。混合物を１５分間撹拌した後、臭化アリル（８．４ｇ、７０ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。反応物を０℃まで加温した。１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、淡黄色の油状物質を得た。油状物質をトルエン（３０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、過剰のＴＭＳジアゾメタン（１０ｍＬ、エーテル中２．０Ｍ）で処理した。ＴＬＣが、反応が起こったことを示した時に、酢酸を用いて過剰のＴＭＳジアゾメタンをクエンチした。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、メチル３−ブロモ−２−ブタ−３−エン−１−イルベンゾアートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０３６５】
工程Ｂ：メチル１−メチリデン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシラート
メチル３−ブロモ−２−ブタ−３−エン−１−イルベンゾアート（８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れたマイクロ波チューブに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を加えた。反応チューブを密封し、溶液に窒素を３回パージし、マイクロ波装置内で、１２０℃で１０分間加熱した。ＴＬＣは、大きな青色のスポットを出発原料のすぐ下に示した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１（計算値  １８９，実測値  １８９）．
【０３６６】
工程Ｃ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，４−ジイルジメタノール
０℃で、メチル１−メチリデン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシラート（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ボランＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。反応物に２Ｎ水酸化ナトリウム（７．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素（１．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温まで加温した。ＬＣ分析は、３０分以内に反応が完了したことを示した。ＮＨ４Ｃｌで反応物を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した後、中間体、ヒドロキシエステル（１．１ｇ）を集めた。−７８℃で、ヒドロキシエステル（７５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、ゆっくりと室温まで加温した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ロシェル塩で処理した。分液ロートを用いて有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，４−ジイルジメタノールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ）．
【０３６７】
工程Ｄ：６−（ヒドロキシメチル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−３−オン
０℃で、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，４−ジイルジメタノール（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れたフラスコに、トリフルオロ酢酸タリウム（７７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。ＬＣは、この時点で出発原料が残っていないことを示した。減圧下で揮発成分を除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、全てのＴＦＡを共沸除去に影響させるために２回濃縮した。高真空下で２０分間、残渣をポンプで排出し、塩化パラジウム（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（１９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をフラスコに加えた。混合物を、ＣＯ雰囲気下、２時間処理した。この混合物にＤＣＭ及びＥｔＯＡｃを加え、全ての無機固体を沈殿させた。粗溶液をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を集め、シリカゲルに吸着させ、ＭＰＬＣにより精製し、６−（ヒドロキシメチル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−３−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ）．
【０３６８】
工程Ｅ：３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−６−カルバルデヒド
６−（ヒドロキシメチル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−３−オン（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液にデス−マーチンペルヨーデート（１７１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ分析は、所望の生成物が生成し出発原料が残っていないことを示した。溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そこにＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０％水溶液、１５ｍＬ）を加え、過剰のデス−マーチン試薬を消費した。２層に分離するまで混合物を撹拌した。底のＤＣＭ層を集め、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−６−カルバルデヒドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝０．５８分．
【０３６９】
工程Ｆ：１，１−ジメチルエチル−４−［（３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−６−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
前記で得られた３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−６−カルバルデヒドに、１−Ｂｏｃピペラジン（１１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＣＨ３（１８６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び３滴の酢酸を加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次いで、粗溶液を濃縮して乾燥し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１，１−ジメチルエチル−４−［（３−オキソ−３，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−６−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝２．５１分．
【０３７０】
工程Ｇ：６−（ピペラジン−１−イルメチル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−３−オン
室温で、出発原料（０．０５０ｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に再溶解した。溶液をＩＰＡ−ＣＨＣｌ３（３：１）で２回（各５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、６−（ピペラジン−１−イルメチル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−３−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：２７３［Ｍ＋１］＋．
【０３７１】
中間体３７Ａ及び３７Ｂ
【０３７２】
【化７６】
0005795755.tif 000077
【０３７３】
５−［２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：５−｛１−ヒドロキシ−２−［８−（フェニルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び８−（フェニルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（７４８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、２ｍＬのＤＭＳＯ中、マイクロ波条件下（１５０℃）、１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１５）により精製し、５−｛１−ヒドロキシ−２−［８−（フェニルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］エチル｝−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＳＦＣキラルクロマトグラフィーにより２種の異性体を分離し、同じＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋１）＋の２種の単一の異性体、異性体Ａ及び異性体Ｂを得た。
【０３７４】
工程Ｂ：５−［２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａからの異性体Ａ（２３０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ５０ｍＬ中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを加え、Ｈ２雰囲気下、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１５）により精製し、５−［２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの１種の異性体（３７Ａ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋１）＋．Ａｒ雰囲気下、工程Ａからの異性体Ｂ（２１０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ５０ｍＬの溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １００ｍｇを加え、Ｈ２雰囲気下、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１５）により精製し、５−［２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの第二の異性体（３７Ｂ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋１）＋．
【０３７５】
中間体３８（及び分離された異性体）
【０３７６】
【化７７】
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【０３７７】
５−［２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：１，１−ジメチルエチル５−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（７００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（７４８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ２ｍＬ中、マイクロ波条件下（１５０℃）、１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１５）により精製し、４種の異性体の混合物として１，１−ジメチルエチル５−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラートを得、これをＳＦＣキラルクロマトグラフィーにより分離し、同じＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３  （Ｍ＋１）＋を有する、４種のキラル異性体又はＡ、Ｂ、Ｃ及びＤの異性体混合物を得た。
【０３７８】
工程Ｂ：５−［２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
前記工程Ａからの異性体Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ（１５０〜１９０ｍｇ）のＤＣＭ５ｍＬ中の溶液に、ＴＦＡ５ｍＬを加え、混合物を２時間撹拌し、濃縮した。次いで、残渣を２０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、５００ｍｇのＮａ２ＣＯ３を加えた。混合物を室温で撹拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、同じＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３  （Ｍ＋１）＋を有する、５−［２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３８Ａ、３８Ｂ、３８Ｃ及び３８Ｄ）の対応する遊離アミンの単一の異性体を得た。
【０３７９】
中間体３９
【０３８０】
【化７８】
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【０３８１】
５−［２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：フェニルメチル−５−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（７００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びフェニルメチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（７４８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、２ｍＬのＤＭＳＯ中、マイクロ波条件下（１５０℃）で、１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１５）により精製し、ラセミ生成物（９５０ｍｇ）を得、これを、ＳＦＣキラルクロマトグラフィーにより分離し、同じＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３  （Ｍ＋１）＋を有する、フェニルメチル−５−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートの２種の異性体の混合物、異性体Ａ及び異性体Ｂを得た。
【０３８２】
工程Ｂ：５−［２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
Ａｒ雰囲気下、フェニルメチル−５−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートの異性体Ａ（３４０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ５０ｍＬ中の溶液にＰｄ／Ｃ１００ｍｇを加え、混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１５）により精製し、５−［２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの異性体Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋１）＋．Ａｒ雰囲気下、フェニルメチル−５−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートの異性体Ｂ（４７０ｍｇ，１．１１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬの溶液に、１００ｍｇのＰｄ／Ｃを加え、Ｈ２雰囲気下、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１５）により精製し、５−［２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの異性体Ｂを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋１）＋．
【０３８３】
中間体４０
【０３８４】
【化７９】
0005795755.tif 000080
【０３８５】
５−（ブロモアセチル）−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：５−アセチル−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
撹拌子を含む２０ｍＬのマイクロ波チューブに、４，６−ジメチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（中間体９からの合成、１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシ−ビニル）スズ（２．２０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を加え；混合物に無水トルエン（１８ｍＬ）を加え、チューブに蓋をし、脱気し、Ｎ２をパージした。次いで、チューブを油浴内に置き、１１０℃で１２時間加熱し；ＬＣは、いくらかの生成物が形成されたことを示した。チューブを油浴から取り出し、室温まで冷却した。減圧下で溶液を濃縮して乾燥し、次いで、得られた残渣を４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し；得られた溶液を室温で１時間撹拌し；ＬＣ分析は反応が完了したことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、残渣をＤＣＭに再溶解し、シリカゲルに吸収させ、次いで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）の溶媒系を用いる分離のためのシリカカラムに乗せ；これにより、５−アセチル−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ），δ７．６４５（ｓ，１Ｈ），５．２７１（ｓ，２Ｈ），２．５５８（ｓ，３Ｈ），２．３９３（ｓ，３Ｈ），２．６２３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋１］＋；ｔＲ＝３．０８分．
【０３８６】
工程Ｂ：５−（ブロモアセチル）−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
室温で、５−アセチル−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に二臭化銅（ＩＩ）（４８６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した後、５−（ブロモアセチル）−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを集めた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ），δ７．６７１（ｓ，１Ｈ），５．２８６（ｓ，２Ｈ），４．３１４（ｓ，２Ｈ），２．４１４（ｓ，３Ｈ），２．２８８（ｓ，３Ｈ）
【０３８７】
中間体４１
【０３８８】
【化８０】
0005795755.tif 000081
【０３８９】
４−メトキシ−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
工程Ａ：５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリジン
０℃で、２−クロロ−４−メトキシピリジン（１０．０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）の硫酸５０ｍＬ中の溶液にＮＢＳを加えた。反応混合物を撹拌し、２時間かけて室温まで加温し、次いで６０℃で５時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和し（ｐＨ約７）、水（５０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、油状物質を得、これをクロマトグラフに付した。０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、最終生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ８．４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝２２３．８１；ｔＲ＝２．７５分．
【０３９０】
工程Ｂ：６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル
５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリジン（５．０ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液を窒素で１５分間パージした。この時点で、Ｚｎ（ＣＮ）２（３．９６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．６０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた懸濁液を、窒素雰囲気下、９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、無機固体を除去した。溶媒（ＤＭＦ）を蒸発させ、粗残渣を油状物質として得、これを、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルにより精製し、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝１６８．９６；ｔＲ＝２．０５分．
【０３９１】
工程Ｃ：６−エテニル−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル
２０ｍＬのマイクロ波チューブに、６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル（２００．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（９７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（３１８．０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）を入れた。マイクロ波チューブの溶媒を排出し、窒素を充填し（２回）、１４０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。抽出物を濃縮し、ＳｉＯ２（溶離液として０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のカラムによりクロマトグラフ分析した。溶媒を蒸発させ、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ８．６５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝１６１．０３；ｔＲ＝１．６７分．
【０３９２】
工程Ｄ：６−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル
６−エテニル−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル（８０．０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８９．０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、油状物質を得、これをＳｉＯ２（溶離液として０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、６−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝２４０．８９；ｔＲ＝１．３１分．
【０３９３】
工程Ｅ：４−メトキシ−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
６−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル（７４．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（７ｍＬ）中の溶液を、炭酸ナトリウム（６１．０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、有機層を除去し、残渣をＳｉＯ２（溶離液として１０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−メトキシ−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ８．６４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝１７７．１１；ｔＲ＝１．６８分．
【０３９４】
中間体４２
【０３９５】
【化８１】
0005795755.tif 000082
【０３９６】
６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
工程Ａ：６−エテニルピリジン−３−カルボニトリル
６−ブロモピリジン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．８９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（２．９３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流して加熱した。逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ（１〜２時間）及びＴＬＣ（溶離液：ヘキサン中１０％酢酸エチル）での検出による反応完了により、反応物を室温まで冷却し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。抽出物を濃縮し、ＳｉＯ２（溶離液として０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のカラムによりクロマトグラフに付した。溶媒の蒸発により、６−エテニルピリジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９３（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝１３１．０６．
【０３９７】
工程Ｂ：６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
６−エテニルピリジン−３−カルボニトリル（０．７４２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の、比率２：１のＨ２Ｏ：ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液を、５分間にわたって、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）で一度に処理し、４０℃で１時間撹拌した。５℃まで冷却した後、反応物に水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ５ｍＬ中、０．６８４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えることにより塩基性にし、更に１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＳｉＯ２（溶離液として０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝１４７．０９．エポキシドの分離を実施し（分取用ＳＦＣ、１６０ｍＬ／分、ＳＣ  ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨ、ＡＤ−Ｈ）、異性体Ａ：（Ｍ＋１）＋＝１４７．０９、異性体Ｂ：（Ｍ＋１）＋＝１４７．０９を得た。
【０３９８】
中間体４３
【０３９９】
【化８２】
0005795755.tif 000083
【０４００】
４−メチル−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
６−クロロ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリルから開始し、中間体４２の合成について開示された方法に類似の方法で４−メチル−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝１６１．１３．
【０４０１】
中間体４４
【０４０２】
【化８３】
0005795755.tif 000084
【０４０３】
５−メチル−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
６−クロロ−５−メチルピリジン−３−カルボニトリルから開始し、中間体４２の合成について開示された方法に類似の方法で５−メチル−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝１６１．１０．
【０４０４】
中間体４５
【０４０５】
【化８４】
0005795755.tif 000085
【０４０６】
２−メチル−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボニトリルから開始し、中間体４２の合成について開示された方法に類似の方法で２−メチル−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝１６１．１６．
【０４０７】
中間体４６
【０４０８】
【化８５】
0005795755.tif 000086
【０４０９】
５−クロロ−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
５，６−ジクロロピリジン−３−カルボニトリルから開始し、中間体４２の合成について開示された方法に類似の方法で５−クロロ−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝１８０．９９．
【０４１０】
中間体４７
【０４１１】
【化８６】
0005795755.tif 000087
【０４１２】
４−シクロプロピル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：５−ブロモ−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５０ｇ、０．２３５ｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸（４００ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５５．５ｇ、０．２４７ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷水（２Ｌ）にゆっくりと注ぎ入れ、ろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、５−ブロモ−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０４１３】
工程Ｂ：５−ブロモ−４−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（４７４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）の混合物を、ＴＥＡ２０ｍＬ及びＥｔＯＨ２０ｍＬ中、Ｎ２雰囲気下、２時間、還流して加熱した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ほとんどの溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、５−ブロモ−４−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０４１４】
工程Ｃ：５−ブロモ−４−シクロプロピル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−４−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．２ｇ、９．２１ｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１００ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の冷却した（０℃）混合物に、ＣＨ２Ｎ２のエーテル（１００ｍＬ）中の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸で反応を停止し、ろ過し、ろ液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、５−ブロモ−４−シクロプロピル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０４１５】
工程Ｄ：４−シクロプロピル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−４−シクロプロピル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（７６０ｍｇ、３．００４ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（８０５ｍｇ、６．００８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）の混合物を、ＴＥＡ２０ｍＬ及びＥｔＯＨ２０ｍＬ中、Ｎ２雰囲気下、８時間、還流して加熱した。ＴＬＣが反応が完了したことを示した時、ほとんどの溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−シクロプロピル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６５（ｍ，２Ｈ）．
【０４１６】
工程Ｅ：４−シクロプロピル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、４−シクロプロピル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５０ｍＬ中の溶液に、ＤＣＭ５０ｍＬ中のｍＣＰＢＡ（１．１４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで加温した後、混合物を１２時間撹拌した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液でＫＩ紙の色が変化しなくなるまで洗浄した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、生成物、４−シクロプロピル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０４１７】
中間体４８
【０４１８】
【化８７】
0005795755.tif 000088
【０４１９】
４−エチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：５−ブロモ−４−エチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−４−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の混合物を、ＭｅＯＨ５０ｍＬ中、Ｈ２雰囲気下（１気圧）、室温で一晩撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮した。得られた油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−４−エチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２０】
工程Ｂ：４−エチル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−４−エチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．８１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（１．２１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）の混合物を、ＴＥＡ２０ｍＬ及びＥｔＯＨ２０ｍＬ中、Ｎ２雰囲気下、一晩還流して加熱し、次いで濃縮した。得られた油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−エチル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２１】
工程Ｃ：４−エチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、４−エチル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５０ｍＬ中の溶液に、ＤＣＭ５０ｍＬ中のｍＣＰＢＡ（３．６０ｇ、８５％純度、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで加温し、混合物を３日間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液で、ＫＩ紙の色が変化しなくなるまで洗浄した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物、４−エチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２２】
中間体４９
【０４２３】
【化８８】
0005795755.tif 000089
【０４２４】
４，７−ジメチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：３−ブロモ−２，５−ジメチル安息香酸
２，５−ジメチル安息香酸（２０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の濃硫酸１００ｍＬ中の溶液を０℃に冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−ブロモ−２，５−ジメチル安息香酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３４３（ｓ，３Ｈ）．
【０４２５】
工程Ｂ：（３−ブロモ−２，５−ジメチルフェニル）メタノール
０℃で、３−ブロモ−２，５−ジメチル安息香酸（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中の溶液に、ボランＴＨＦ錯体（１．０Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を一晩室温に加温した。ＭｅＯＨで反応を停止し、濃縮し、（３−ブロモ−２，５−ジメチルフェニル）メタノールを得た。
【０４２６】
工程Ｃ：５−ブロモ−４，７−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
室温で、（３−ブロモ−２，５−ジメチルフェニル）メタノール（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｔｌ（ＯＯＣＦ３）３（４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎ２雰囲気下、反応物を室温で一晩撹拌した。減圧下で混合物を濃縮した。残渣の固体、ＬｉＣｌ（０．６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（０．６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（０．１３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中、１ＭｐａのＣＯ雰囲気下、一晩撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃを加え、ろ過した。有機層を濃縮し、５−ブロモ−４，７−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
【０４２７】
工程Ｄ：４，７−ジメチル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−４，７−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（０．５４４ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０７ｇ）の混合物を、ＥｔＯＨ２０ｍＬ及びＴＥＡ２０ｍＬ中、Ｎ２雰囲気下、４時間還流した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４，７−ジメチル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３０（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
【０４２８】
工程Ｅ：４，７−ジメチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、４，７−ジメチル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ６０ｍＬ中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（８５％、０．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで加温した後、混合物を４８時間攪拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ３水溶液、５％ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４，７−ジメチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．０７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
【０４２９】
中間体５０
【０４３０】
【化８９】
0005795755.tif 000090
【０４３１】
４−フルオロ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルアミン（１０．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５０ｍＬ中の溶液に滴下して加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、再度−７０℃まで冷却した。４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸の溶液（１０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ５０ｍＬ中）を滴下して加えた。得られた混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｏガス（５．１ｇのパラホルムアルデヒドを２００℃に加熱することにより生成）を混合物に吹き込んだ。得られた混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで加温し、更に２時間攪拌した。懸濁液にＨＣｌガスを１５分間吹き込み、透明な溶液を得た。混合物をＥｔＯＡｃ  １Ｌで希釈し、次いで、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、５−ブロモ−４−フルオロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）．
【０４３２】
工程Ｂ：４−フルオロ−５−ビニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（４．４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５００ｍｇ）の混合物を、ＴＥＡ１００ｍＬ及びＥｔＯＨ１００ｍＬ中、Ｎ２雰囲気下、４時間、還流して加熱し、次いで濃縮した。得られた油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−フルオロ−５−ビニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６７−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ）．
【０４３３】
工程Ｃ：４−フルオロ−５−オキシラニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
０℃で、４−フルオロ−５−ビニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１００ｍＬ中の溶液に、ＤＣＭ５０ｍＬ中のｍＣＰＢＡ（６．０ｇ、８５％純度、３４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温まで加温した後、混合物を一晩撹拌した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液でＫＩ紙の色が変化しなくなるまで洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物、４−フルオロ−５−オキシラニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８２（ｍ，１Ｈ）．
【０４３４】
中間体５１
【０４３５】
【化９０】
0005795755.tif 000091
【０４３６】
７−フルオロ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：２，４−ジブロモ−６−フルオロ安息香酸
−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルアミン（５．６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２００ｍＬ中の溶液に滴下して加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７０℃に冷却した。１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（１２．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ５０ｍＬ中）を滴下して加えた。得られた混合物を−７０℃で２時間撹拌し、次いで、新鮮なドライアイスに注ぎ入れ、一晩撹拌した。混合物をエーテル１Ｌで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水層をエーテルで洗浄し、次いで、塩酸を用いてｐＨ＝２まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２，４−ジブロモ−６−フルオロ安息香酸を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４３７】
工程Ｂ：５−ブロモ−７−フルオロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（３６．７ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２，４−ジブロモ−６−フルオロ安息香酸の溶液（１３．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ２００ｍＬ中）に加えた。−７０℃で、得られた溶液を１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｏガス（５．１ｇのパラホルムアルデヒドを２００℃に加熱することにより生成）を混合物に吹き込んだ。懸濁液を１時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、更に２時間撹拌した。ＨＣｌガスを懸濁液に１５分間吹き込み、透明な溶液を得た。混合物をＥｔＯＡｃ１Ｌで希釈し、次いで、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、５−ブロモ−７−フルオロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ）．
【０４３８】
工程Ｃ：７−フルオロ−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−７−フルオロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（４．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（２．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．５ｇ）の混合物を、ＥｔＯＨ４０ｍＬ及びＴＥＡ４０ｍＬ中、Ａｒ雰囲気下、４時間還流した。濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、７−フルオロ−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）．
【０４３９】
工程Ｄ：７−フルオロ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、７−フルオロ−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．９ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ３００ｍＬ中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（８５％、９．９ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃まで冷却した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）、５％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）及び食塩水で連続的に洗浄し、次いで、濃縮した。残渣をＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−フルオロ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １９５（Ｍ＋１）＋．
【０４４０】
中間体５２
【０４４１】
【化９１】
0005795755.tif 000092
【０４４２】
７−フルオロ−４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−安息香酸
５−フルオロ−２−メチル−安息香酸（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２００ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで加温し、１６時間撹拌した。次いで、混合物を氷水（２Ｌ）にゆっくりと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−安息香酸を得、これは次の工程で直接用いた。
【０４４３】
工程Ｂ：（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−メタノール
３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−安息香酸（３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、ボランＴＨＦ錯体（２５．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２５．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで反応を停止し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−メタノールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
【０４４４】
工程Ｃ：５−ブロモ−７−フルオロ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−メタノール（１．７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｔｌ（ＣＦ３ＣＯＯ）３（４．２ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物に、ＰｄＣｌ２（１３７ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６５２ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＭｇＯ（６５２ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下、室温で一晩反応させ、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−７−フルオロ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。
【０４４５】
工程Ｄ：７−フルオロ−４−メチル−５−ビニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５−ブロモ−７−フルオロ−４−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（０．６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（４９２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ）の混合物を、ＴＥＡ２０ｍＬ及びＥｔＯＨ２０ｍＬ中、Ｎ２雰囲気下、４時間還流して加熱し、次いで濃縮した。得られた油状物質を分取用ＴＬＣにより精製し、７−フルオロ−４−メチル−５−ビニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
【０４４６】
工程Ｅ：７−フルオロ−４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、７−フルオロ−４−メチル−５−ビニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（４２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬの溶液に、ｍＣＰＢＡ（７４１ｍｇ、８５％純度、３．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温まで加温した後、混合物を一晩撹拌した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液でＫＩ紙の色が変化しなくなるまで洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物、７−フルオロ−４−メチル−５−オキシラニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを得た。生成物のエナンチオマーを、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５μｍ；移動相：ＣＯ２中のメタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％〜４０％；流速：２．３５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）により分離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９（Ｍ＋１）＋．
【０４４７】
中間体５３
【０４４８】
【化９２】
0005795755.tif 000093
【０４４９】
６−シクロプロピル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
撹拌子を含む５００ｍＬのフラスコに、５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（３．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３ｍＬ）を加えた。次いで、混合物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、シリコン油浴中、１００℃で２時間加熱し；ＴＬＣは反応が完了したことを示した。フラスコを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で処理し、分液ロートに注ぎ入れ、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して乾燥した。得られた有機残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルに吸収させ、ＭＰＬＣ（溶離液、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；１／１）により精製し、５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０２３−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．３６（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０４５０】
工程Ｂ：６−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
撹拌子を含む１００ｍＬのフラスコに、５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及び二酢酸パラジウム（０．０４９ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の新たに調製したジアゾメタン（３．７ｇ、８８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。次いで、得られた混合物を、遮蔽環境で、室温で１時間撹拌した。反応が完了した時、溶媒を濃縮して乾燥し、ＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して乾燥した。得られた残渣を、更に精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）５．２８−５．３２（ｍ，３Ｈ），３．９７−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．２６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２１９．
【０４５１】
工程Ｃ：６−シクロプロピル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
撹拌子を含む１００ｍＬのフラスコに、化合物、６−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０ｍＬ）を加え、次いで、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。フラスコを℃の冷却槽に置き、塩化メタンスルホニル（６．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。次いで、得られた混合物を２０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣（ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２９７；ｔＲ＝１．０１分）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（０．７ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。ＴＬＣのモニターは、オレフィンに変換したことを示した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。物質を更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４５２】
工程Ｄ：６−シクロプロピル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、６−シクロプロピル−５−ビニル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．４５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し；混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタン（２回）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。エポキシドを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、６−シクロプロピル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。オキシランをキラルカラムにより更に分割して、２種の異性体を得た。オキシランＡ−１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．３３（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７２（ｍ，１Ｈ）２．０９−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．１４（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８８（ｍ，２Ｈ）．オキシランＢ−１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．３０（ｍ，２Ｈ），４．４１２−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８７（ｍ，２Ｈ）
【０４５３】
中間体５４
【０４５４】
【化９３】
0005795755.tif 000094
【０４５５】
７−メトキシ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
工程Ａ：メチル４−アリル−２−ホルミル−６−メトキシベンゾアート
５−アリル−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミドを含むフラスコにＤＣＭ（７５ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃に置き、Ｅｔ３Ｎ（４ｍＬ）で処理し、室温で２日間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラスコ内の残渣を、ｄｐｐｆ（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＤＭＦ（４５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を脱気し、ＣＯで３回脱気し、ＣＯ雰囲気下、７０℃で６時間撹拌した。ＬＣが出発原料の消費を示した時、溶液を濃縮して乾燥した。有機残渣をＭＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０．２）により精製し、メチル４−アリル−２−ホルミル−６−メトキシベンゾアートを得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２３６．
【０４５６】
工程Ｂ：５−アリル−７−メトキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
メチル４−アリル−２−ホルミル−６−メトキシベンゾアート（０．７７ｇ、１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加え；次いで、混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。ＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０．５）により精製し、５−アリル−７−メトキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２０５．
【０４５７】
工程Ｃ：（７−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド
−７８℃で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−アリル−７−メトキシ−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．２４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１０分間オゾンを吹き込み、次いで、硫化ジメチル（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した（２回）。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、（７−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒドを得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２０７．
【０４５８】
工程Ｄ：５−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
（７−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）で処理し；得られた混合物を室温で１時間攪拌した。該溶液を濃縮して乾燥させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、５−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２０９．
【０４５９】
工程Ｅ：７−メトキシ−５−ビニル−２−ベンゾフラン１（３Ｈ）−オン
５−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンのジクロロメタン溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。次いで、得られた混合物を２０分間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣（ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２８７；ｔＲ＝０．８１分）（０．１６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、ＤＢＵ（０．１９ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。ＴＬＣモニタリングは、オレフィンへ変換したことを示した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して乾燥した。得られた油状物質を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４６０】
工程Ｆ：７−メトキシ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、７−メトキシ−５−ビニル−２−ベンゾフラン（３Ｈ）−オンのＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（０．１８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し；混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたエポキシドを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、７−メトキシ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２０７．
【０４６１】
中間体５５
【０４６２】
【化９４】
0005795755.tif 000095
【０４６３】
５−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
工程Ａ：５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
【０４６４】
【化９５】
0005795755.tif 000096
【０４６５】
５−ブロモ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（１０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（６．３９ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．９０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びアリルトリブチルスタンナン（１８．６６ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を脱気し、Ｎ２雰囲気下、３時間還流した。反応混合物は黒色になった。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して乾燥した。残渣を、１２０ｇ  ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムによるクロマトグラフに付し、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾールを得た。
【０４６６】
工程Ｂ：５−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
【０４６７】
【化９６】
0005795755.tif 000097
５−（プロパ−２−エン−１−イル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（４８０，３．０ｍｍｏｌｅ）をＤＣＭに溶解し、−７８℃まで冷却した。オゾンを、反応混合物が青みがかった赤になるまで反応混合物に吹き込み、次いで、混合物に窒素を吹き込み、過剰のオゾンを排出した。次いで、Ｂｏｃ−ピペラジン（５５８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２５４１ｍｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−ｓｅｐカラムにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得、これをジオキサンに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ７ｍＬで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨを加えることによりアルカリ性にした。酢酸エチルを分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して乾燥した。残渣を、９５％ＤＣＭ中の５％（１  ＮＨ４ＯＨ：１０  ＭｅＯＨ）を用いるＭＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、５−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝２３３．
【０４６８】
中間体５６
【０４６９】
【化９７】
0005795755.tif 000098
【０４７０】
５−（オキシラン−２−イル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
工程Ａ：５−エテニル−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
【０４７１】
【化９８】
0005795755.tif 000099
【０４７２】
５−ブロモ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（５．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、カリウムビニルフルオロボラート（７．４０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．０８８ｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を、エタノール７５ｍＬ）に懸濁し、次いでＴＥＡ（７．７０ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を脱気し、３時間、還流して加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、２０％ＥＴＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、３３０ｇ  ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐシリカゲルプラグにより精製し、５−エテニル−２，１，３−ベンゾオキサジアゾールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９４（ｄ．Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４７３】
工程Ｂ：５−（オキシラン−２−イル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
【０４７４】
【化９９】
0005795755.tif 000100
【０４７５】
５−エテニル−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（２．８２ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、次いでｍＣＰＢＡ（９．９９ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を加え、４８時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＳ２Ｏ３（１×２５ｍＬ）、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ（１×２５ｍＬ）、次いで食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物をろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、１２０ｇ  ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉ−ｓｅｐカラムを用い、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒系で溶出するＭＰＬＣにより精製し、５−（オキシラン−２−イル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ．Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４７６】
中間体５７Ａ及び５７Ｂ
【０４７７】
【化１００】
0005795755.tif 000101
【０４７８】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【０４７９】
【化１０１】
0005795755.tif 000102
【０４８０】
２０ｍＬのＰｙｒｅｘ（登録商標）容器に、撹拌子、（１．６８ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル、（２．６６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート及び１０ｍＬのＥｔＯＨを入れた。次いで、マイクロ波反応器に導入し、１５０℃で１時間照射した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製し、生成物を異性体混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）３０７．０９［（Ｍ＋１）−ｔ−Ｂｕ］＋．
【０４８１】
この混合物を、ＳＦＣ−ＨＰＬＣ、２１×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用い、１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２＋０．２％ＩＢＡを、流速７０ｍＬ／分、１００バール、（１：１  ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ）中、５０ｍｇ／ｍＬ、４０Ｃ、２２０ｎｍ、Ｔｈｒ＝２００により更に分離した。エナンチオマーＡは約４．５６分に溶出し、エナンチオマーＢは約５．７２分に溶出した。異性体Ａ：分析用キラルＨＰＬＣ（４．６×２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、１５％ＭｅＯＨ（０．２％ＩＢＡ）／ＣＯ２、２．４ｍＬ／分で溶出）：ｔＲ＝４．５６分。ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）  ｔＲ＝２．２５分；［（Ｍ＋１）−ｔ−Ｂｕ］＋＝３０７．０７。異性体Ｂ：分析用キラルＨＰＬＣ（４．６×２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、１５％ＭｅＯＨ（０．２％ＩＢＡ）／ＣＯ２、２．４ｍＬ／分で溶出）：ｔＲ＝５．７２分。ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）  ｔＲ＝２．２５分；［（Ｍ＋１）−ｔ−Ｂｕ］＋＝３０７．０７。
【０４８２】
工程Ｂ：６−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４−メトキシ−ピリジン−３−カルボニトリル
【０４８３】
【化１０２】
0005795755.tif 000103
【０４８４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．３０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のエナンチオマーＡ（１．３０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ５ｍＬに溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を元の容量の１／４まで濃縮し、ジエチルエーテル１０ｍＬで希釈した。沈殿物をろ過し、高真空下で乾燥し、アミンＴＦＡ塩を得た。この中間体を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、１０Ｎ  ＮａＯＨを加え、抽出物のｐＨを１０以上にした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）ｔＲ＝０．３９分；［Ｍ＋１］＋＝２６３．１２。ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−シアノ−４−メトキシ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−エチル］ピペラジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーＢ（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ５ｍＬに溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を元の容量の１／４まで濃縮し、ジエチルエーテル１０ｍＬで希釈した。沈殿物をろ過し、高真空下で乾燥し、アミンＴＦＡ塩を得た。この中間体を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、１０Ｎ  ＮａＯＨを加え、抽出物のｐＨを１０以上にした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）ｔＲ＝０．６２分；［Ｍ＋１］＋＝２６３．０９
【０４８５】
実施例１
【０４８６】
【化１０３】
0005795755.tif 000104
【０４８７】
６−（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−３（６Ｈ）−オン
工程Ａ：５−ブロモ−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、５−ブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＴｆＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（５．５５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し；反応混合物のＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を、撹拌しながら氷水（１Ｌ）にゆっくりと注ぎ入れた。次いで、この溶液にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、次いで、１０分間撹拌した。混合物をろ過し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、水（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、シリカゲルに吸収させ、（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）の溶媒系で分離し、５−ブロモ−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）．
【０４８８】
工程Ｂ：５−ブロモ−４−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−４−ヨード−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．４２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスズ（２．３６ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．５０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（５０ｍＬ）中、Ｎ２雰囲気下、９０〜１００℃で一晩加熱し；ＬＣは、反応が完了したことを示し、この溶液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を注ぎ入れ、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、シリカゲルに吸収させ、次いで、シリカゲルカラムにより分離し、５−ブロモ−４−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９３８−５．９２５（ｍ，１Ｈ），５．３０２（ｓ，２Ｈ），５．１９２−５．１７２（ｍ，１Ｈ），５．０７５−５．０４１（ｍ，１Ｈ），３．６１１−３．５９９（ｍ，２Ｈ）
【０４８９】
工程Ｃ：５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
−７８℃で、５−ブロモ−４−プロパ−２−エン−１−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．２７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、溶液が青色に変化するまでＯ３を吹き込み、過剰のオゾンを高真空により除去した。溶液の色が無色に変化した後、ＮａＢＨ４（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで室温で３０分間撹拌し；ＬＣ及びＴＬＣは反応が完了したことを示し；高真空下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。有機残渣をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムにより分離し、５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０４９０】
工程Ｄ：５−エテニル−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．４６０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．６７６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．２２４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（５０ｍＬ）中、Ｎ２雰囲気下、１００〜１１０℃で一晩加熱し；ＴＬＣは反応が完了したことを示し、この溶液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を注ぎ入れ、食塩水、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、残渣をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルカラムにより分離し、５−エテニル−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４９１】
工程Ｅ：４−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−エテニル−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、撹拌子を含むフラスコに加えた。次いで、フラスコにジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。フラスコを０℃の冷却槽に置き；フラスコにｍＣＰＢＡ（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を注ぎ入れ、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣ並びにＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。溶液をジクロロメタンで処理し、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及び水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、次いでＡｃＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、一晩撹拌し；ＬＣは環化生成物が生成したことを示した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルに吸収させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）の溶媒系を用いて６−（ヒドロキシメチル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−３（６Ｈ）−オンを分離した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７９（ｓ，２Ｈ），４．９８５（ｓ，１Ｈ），４．３０２−４．３０２（ｍ，１Ｈ），４．１８３−４．０８４（ｍ，２Ｈ），３．９５４−３．９１２（ｍ，２Ｈ），３．００６−２．９４４（ｍ，１Ｈ），２．７１７−２．６８６（ｍ，１Ｈ），２．１７９−２．１７２（ｍ，２Ｈ）
【０４９２】
工程Ｆ：（３−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−６−イル）メチル−４−メチルベンゼンスルホナート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、６−（ヒドロキシメチル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−３（６Ｈ）−オンを、塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し；この混合物にピリジン（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／０．５）及びＬＣは、出発原料が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物をジクロロメタンで処理し、ＮａＣｌ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し、シリカゲルに吸収させ、次いで、シリカゲルによる精製に供し；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／０．５）の溶媒系を用いて、（３−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−６−イル）メチル−４−メチルベンゼンスルホナートを分離した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５３（ｓ，２Ｈ），５．１１０（ｓ，１Ｈ），４．４８１−４．４５２（ｍ，２Ｈ），４．４１９−４．３８５（ｍ，２Ｈ），４．１９６−４．１５３（ｍ，２Ｈ），２．４９５（ｓ，３Ｈ）．
【０４９３】
工程Ｇ：６−（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−３（６Ｈ）−オン
５ｍＬのマイクロ波チューブに、（３−オキソ−３，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−６−イル）メチル−４−メチルベンゼンスルホナート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イウムクロリド（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の炭酸水素塩水溶液洗浄により生成した遊離塩、及び撹拌子を加え；混合物をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解した。チューブに蓋をし、脱気し、Ｎ２でパージした。次いで、チューブをマイクロ波反応器に置き、１２０℃で１時間加熱し；ＬＣは、所望の生成物が生成したことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）に溶解し、ろ過し、次いで、精製のための質量分析（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣに供し、６−（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−３（６Ｈ）−オンを、精製条件下、部分的に分離することのできる異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋１］＋．
【０４９４】
実施例１Ａ及び１Ｂ
【０４９５】
【化１０４】
0005795755.tif 000105
【０４９６】
（６Ｓ）−６−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−３（６Ｈ）−オン、及び
（６Ｒ）−６−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−３（６Ｈ）−オン
２種の単一の異性体としての（６Ｓ）−６−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−３（６Ｈ）−オン及び（６Ｒ）−６−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−８，９−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｆ］イソクロメン−３（６Ｈ）−オンは、エポキシド試薬として４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを用い、２種の異性体の最終混合物をＯＪ−Ｈカラムを用いたＳＦＣクロマトグラフィーを用いて分離する以外は実施例１（混合物異性体）と同じ方法で調製した。
【０４９７】
実施例２
【０４９８】
【化１０５】
0005795755.tif 000106
【０４９９】
５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１９４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びピペラジン（４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波チューブに、撹拌子及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）を加えた。チューブを密封し、マイクロ波装置中、１５０℃で９０分間加熱した。粗生成物をシリカゲルに吸着し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ  ０〜７％の勾配）により精製した。溶媒を除去した後、５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）を集めた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７９（ｓ，４Ｈ），５．２５（ｓ，４Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ブロード，２Ｈ），２．９０（ブロード，４Ｈ），２．６９−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  Ｍ＋１（計算値  ４６７，実測値  ４６７）．
【０５００】
５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）の３種の異性体を、分析用ＩＡカラム（５ｕ）により分離し、最初にＲ，Ｒ−異性体（実施例２Ａ）が１７．４分に溶出し、次にＲ，Ｓ−異性体（実施例２Ｃ）が２１．０分に溶出し、最後にＳ，Ｓ−異性体（実施例２Ｂ）が２２．６分に溶出した。
【０５０１】
実施例２Ａ
【０５０２】
【化１０６】
0005795755.tif 000107
【０５０３】
５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
方法１：４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（９７２ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）及びピペラジン（２００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬのマイクロ波チューブに、撹拌子及びＥｔＯＨ（１６ｍＬ）を加えた。チューブを密封し、マイクロ波装置中、１５０℃で９０分間加熱した。粗生成物をシリカゲルに吸着し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ  ０〜７％の勾配）により精製した。溶媒を除去した後、５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）を集めた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｓ，４Ｈ），５．２５（ｓ，４Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ブロード，２Ｈ），２．９０（ブロード，４Ｈ），２．６９−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳＭ＋１（計算値  ４６７，実測値  ４６７）．
【０５０４】
方法２：窒素雰囲気下、ピペラジン（４．５１ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）及び４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに入れた。トルエン（８０．０ｍＬ、７５１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ、８５４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を得た。反応混合物を１１０℃に加温し、２５℃で均質化した。１１０℃で４．５時間撹拌した後、温度を１１５℃まで上昇させ、反応を先に進めた。４８時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却した。冷却により、結晶が発生した。追加ロート（４５ｍＬ）により水を加え、濃厚なスラリーを生成させた。懸濁液をろ過し、固体を４：１  水：ＤＭＡ（６０ｍＬ）、次いで水（２×３５ｍＬ）で洗浄した。減圧下、固体は、窒素を吹流し、減圧下、ロート上で一定質量に乾燥させた。５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）を単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｓ，４Ｈ），５．２５（ｓ，４Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−３．５１（ブロード，２Ｈ），２．９０（ブロード，４Ｈ），２．６９−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．
【０５０５】
本発明の化合物はアミンであり、従って、任意の多数の酸と処理することにより、種々の塩に変換することができる。例えば、実施例２Ａの化合物を、以下の代表的実施例に示すいくつかの種々の塩形態に変換することができる。これらは、選択された実施例であり、完全なリストであることを意図せず；種々の追加の塩を、種々の酸を用いて類似の方法により調製することができる。
【０５０６】
実施例２Ａ−１（二塩酸塩）：５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）二塩酸塩
遊離塩（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れた２５０ｍＬのナスフラスコにＤＣＭを加えた。溶液を、全ての固体が消費されるまで撹拌した。この溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．６ｍＬ、４．０当量）を加え、混合物を更に１５分間撹拌した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、生成物を高真空ポンプで重量が変化しなくなるまで乾燥した。生成物は、５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）二塩酸塩と決定した。
【０５０７】
実施例２Ａ−２（塩酸塩）：５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）塩酸塩
遊離塩（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れた２０ドラムバイアルに、ＩＰＡ中の０．１Ｍ  ＨＣｌを加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで４０℃で１時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、得られた生成物を高真空ポンプ中１６時間保った。生成物は、５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）塩酸塩に相当する。
【０５０８】
実施例２Ａ−３（二塩酸塩一水和物）：５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）二塩酸塩一水和物
遊離塩（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れたフラスコに、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。全ての固体が溶解するまで固体を撹拌した。ロータリーエバポレータにより溶媒を除去し、得られた生成物を高真空ポンプ中１６時間保った。生成物は、５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）二塩酸塩一水和物と決定した。
【０５０９】
実施例２Ａ−４（Ｈ２ＳＯ４塩）：５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）硫酸塩
遊離塩（１５４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：ＭｅＯＨ（３：１）（２０ｍＬ）及び撹拌子を入れた１００ｍＬのフラスコに、０．１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（３．３ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで４０℃で２時間加熱した。この時に多くの固体が形成した。減圧下で溶媒を除去し、白色固体を高真空において１６時間保ち、５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）硫酸塩を得た。
【０５１０】
実施例２Ｂ
【０５１１】
【化１０７】
0005795755.tif 000108
【０５１２】
５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
４−メチル−５−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（９８０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びピペラジン（２００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬのマイクロ波チューブに、撹拌子及びＥｔＯＨ（１６ｍＬ）を加えた。チューブを密封し、マイクロ波装置中、１５０℃で９０分間加熱した。粗生成物をシリカゲルに吸着し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ  ０〜７％の勾配）により精製した。溶媒を除去した後、５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）を集めた（５６０ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｓ，４Ｈ），５．２５（ｓ，４Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−３．５１（ブロード，２Ｈ），２．９０（ブロード，４Ｈ），２．６９−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳＭ＋１（計算値  ４６７，実測値  ４６７）
【０５１３】
実施例２Ｃ
【０５１４】
【化１０８】
0005795755.tif 000109
【０５１５】
５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イルエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１６６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れた２０ｍＬのマイクロ波チューブに、４−メチル−５−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１７１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波装置中、１５０℃で９０分間加熱した。反応物を冷却した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）をチューブに加えた。混合物を室温に一晩おいた。この時に多くの固体が沈殿し；これらをろ過により集めた。キラルＨＰＬＣ分析は、物質が９５％を超える鏡像体過剰率の純粋な５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンであることを示した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｓ，４Ｈ），５．４３（ｍ，４Ｈ），６．６０−５．８０（ブロード，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．４０（ブロード，８Ｈ），３．０９（ブロード，４Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳＭ＋１（計算値  ４６７，実測値  ４６７）．
【０５１６】
実施例３
【０５１７】
【化１０９】
0005795755.tif 000110
【０５１８】
５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（６−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
６−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから開始し、実施例２に示した一般的なエポキシド環化条件と類似する方法により反応を実施した。５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（６−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）を、分取用逆相ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７７（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，４Ｈ），５．０７（ｍ，２Ｈ），４．３０−３．７０（ブロード，２Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳＭ＋１（計算値  ４６７，実測値  ４６７）．
【０５１９】
実施例４
【０５２０】
【化１１０】
0005795755.tif 000111
【０５２１】
５，５’［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−ブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
４−ブロモ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから開始し、実施例２に示した一般的なエポキシド環化条件と類似する方法により反応を実施した。５，５’［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−ブロモ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）を、分取用逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＬＣＭＳＭ＋１（計算値  ５９７，実測値  ５９７）．
【０５２２】
実施例５
【０５２３】
【化１１１】
0005795755.tif 000112
【０５２４】
５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−クロロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−クロロ−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから開始し、実施例２に示した一般的なエポキシド環化条件と類似する方法により反応を実施した。分取用逆相ＨＰＬＣにより精製し、５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−クロロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳＭ＋１（計算値  ５０７，実測値  ５０７）．
【０５２５】
実施例６
【０５２６】
【化１１２】
0005795755.tif 000113
【０５２７】
５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから開始し、実施例２に示した一般的なエポキシド環化条件と類似する方法により反応を実施した。分取用逆相ＨＰＬＣにより精製し、５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ジアステレオマーＡ：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，４Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．６９（ｓのオーバーラップ，１２Ｈ）；ジアステレオマーＢ：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，４Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．６９（ｍのオーバーラップ，１２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４３８．５．
【０５２８】
実施例７
【０５２９】
【化１１３】
0005795755.tif 000114
【０５３０】
５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス［４−（メチルオキシ）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン］
４−（メチルオキシ）−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから開始し、実施例２に示した一般的なエポキシド環化条件と類似する方法により反応を実施した（１３０℃で６０分間）。分取用ＴＬＣにより精製し、５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス［４−（メチルオキシ）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン］を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ  ｉｎ  ｐｐｍ：７．８８（２Ｈ，芳香族性，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，芳香族性，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４８（４Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｍ），３．９６（６Ｈ，ｓ），３．０−２．１（１２Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４９９．０２［Ｍ＋１］＋．
【０５３１】
実施例８
【０５３２】
【化１１４】
0005795755.tif 000115
【０５３３】
５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
実施例２に示す一般的エポキシド環化条件下、反応を実施した（１６０℃、６０分間）。粗生成物を質量分析分取用ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物、５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋１］＋．
【０５３４】
実施例９
【０５３５】
【化１１５】
0005795755.tif 000116
【０５３６】
５，５’−［（２−メチルピペラジン−１，４−ジイル）ビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（７００ｍｇ、３．６８４ｍｍｏｌ）及び２−メチルピペラジン（１８４ｍｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ２ｍＬ中、マイクロ波条件下（１５０℃）、１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製し、２個のピーク（ピーク１及び２）を得た。各ピークを更にＳＦＣキラルクロマトグラフィーにより分離し、それぞれの３種のキラル異性体を得た（８種の異性体のうち６種を得、２つは２種の異性体の混合物であるかもしれない）。
異性体Ａ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｓ，４Ｈ），５．００〜５．１６（ｍ，２Ｈ），２．３０〜３．３０（ｍ，１１Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．１６〜１．１８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｂ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｓ，ｓ，４Ｈ），５．２４（ｓ，４Ｈ），５．０６〜５．１５（ｍ，２Ｈ），３．０２〜３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２８〜２．８２（ｍ，９Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．１６〜１．１８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｃ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｓ，４Ｈ），５．２４（ｓ，４Ｈ），５．０９〜５．１２（ｍ，２Ｈ），３．２２〜３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１２〜３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７２〜２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３５〜２．６８（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｄ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７４（ｍ，４Ｈ），５．３２（ｓ，４Ｈ），５．１８〜５．２４（ｍ，２Ｈ），２．５０〜３．３８（ｍ，１１Ｈ），２．３２（ｓ，ｓ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｅ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７６（ｍ，４Ｈ），５．３４（ｓ，４Ｈ），５．１８〜５．２４（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．９６（ｍ，１１Ｈ），２．３２（ｓ，ｓ，６Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｆ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７０〜７．８０（ｍ，４Ｈ），５．３５（ｓ，４Ｈ），５．２０〜５．３０（ｍ，２Ｈ），２．５０〜３．３５（ｍ，１１Ｈ），２．３３（ｓ，ｓ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１）＋．
【０５３７】
実施例１０（３種の別個の異性体）
【０５３８】
【化１１６】
0005795755.tif 000117
【０５３９】
５，５’−［１，４−ジアゼパン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び１，４−ジアゼパンから開始し、実施例２に示した一般的なエポキシド環化条件と類似する方法により反応を実施した（１５０℃で６０分間）。分取用ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１５）により精製し、５，５’−［１，４−ジアゼパン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）を得た。次いで得られた異性体の混合物を、ＳＦＣキラルクロマトグラフィーにより３種全ての純粋なジアステレオマーに分離した。
異性体１  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｓ，４Ｈ），５．２２（ｓ，４Ｈ），４．９８〜５．００（ｍ，２Ｈ），２．９８〜３．０４（ｍ，４Ｈ），２．７８〜２．８４（ｍ，６Ｈ），２．３８〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．９２〜１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１）＋
異性体２  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｓ，４Ｈ），５．２３（ｓ，４Ｈ），４．９８〜５．０２（ｍ，２Ｈ），２．９７〜３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７８〜２．８５（ｍ，６Ｈ），２．３６〜２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．９０〜１．９７（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１）＋．
異性体３  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７２（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｓ，４Ｈ），４．９２〜４．９６（ｍ，２Ｈ），２．８８〜３．００（ｍ，４Ｈ），２．７０〜２．８２（ｍ，６Ｈ），２．３２〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．８２〜１．９４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１）＋．
【０５４０】
実施例１１
【０５４１】
【化１１７】
0005795755.tif 000118
【０５４２】
５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−フルオロエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）（２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。前記溶液にＤＡＳＴ（１７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応物を室温まで加温し、その温度で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応を停止した。混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素塩水溶液、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ  δ）：７．７９（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９３（２Ｈ，ｍ），５．２６（４Ｈ，ｓ），４．０−２．５（ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４７１．１［Ｍ＋１］＋．
【０５４３】
実施例１２
【０５４４】
【化１１８】
0005795755.tif 000119
【０５４５】
５−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）及び４−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、マイクロ波チューブ中、エタノール（５ｍＬ）に懸濁した。チューブに蓋をし、減圧下で脱気し、窒素ガスでパージした。マイクロ波照射下、混合物を１５０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ  δ）：７．８０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２５（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．０−２．４（１４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４５１．４［Ｍ＋１］＋．
【０５４６】
実施例１３
【０５４７】
【化１１９】
0005795755.tif 000120
【０５４８】
５−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び５−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから開始し、実施例１２の合成について開示されたのと類似の方法で、５−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ  δ）：７．８０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２５（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．０−２．４（１４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４３７．４［Ｍ＋１］＋．
【０５４９】
実施例１４
【０５５０】
【化１２０】
0005795755.tif 000121
【０５５１】
５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び４−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから開始し、実施例１２の合成について開示されたのと類似の方法で、５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ  δ）：７．７９（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．２５（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．０−２．４（１４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４５１．５３［Ｍ＋１］＋．
【０５５２】
実施例１５
【０５５３】
【化１２１】
0005795755.tif 000122
【０５５４】
５−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−メチル−５−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び４−メチル−５−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから開始し、実施例１２の合成について開示されたのと類似の方法で、５−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ  δ）：７．７９（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．２５（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．０−２．４（１４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４５１．５２［Ｍ＋１］＋．
【０５５５】
実施例１６
【０５５６】
【化１２２】
0005795755.tif 000123
【０５５７】
５−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）及び４−メチル−５−（１−メチル−２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから開始し、実施例１２の合成について開示されたのと類似の方法で、５−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ  δ）：７．７８（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｍ），３．４−２．３（ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４６５．４０［Ｍ＋１］＋．
【０５５８】
実施例１７
【０５５９】
【化１２３】
0005795755.tif 000124
【０５６０】
５−［２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−（メチルオキシ）エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−メチル−５−［１−（メチルオキシ）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、撹拌子を含む５ｍＬのマイクロ波チューブに加え；この混合物にＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ＭＬ）を加えた。チューブに蓋をし、脱気し、Ｎ２でパージした。次いで、マイクロ波反応器内に置き、１２０℃で１時間加熱し；ＬＣは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、ＭｅＯＨ（３．５ＭＬ）に溶解し、ろ過し、次いで、質量分析ＨＰＬＣにより精製し、５−［２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−（メチルオキシ）エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋１］＋．
【０５６１】
実施例１８及び１９
【０５６２】
【化１２４】
0005795755.tif 000125
【０５６３】
実施例１８：５−（１−（エチルオキシ）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
実施例１９：５−（１−フルオロ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）及び５−（１−フルオロ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁した。マイクロ波照射下、混合物を１５０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、予想される生成物、５−（１−フルオロ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、並びに副生物、５−（１−（エチルオキシ）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
実施例１９：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ  δ）：７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｍ），３．００−２．３６（ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４６９．１［Ｍ＋１］＋．
実施例１８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ  δ）：７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７５（４Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），２．８−２．２（１８Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４９５．１［Ｍ＋１］＋．
【０５６４】
実施例２０
【０５６５】
【化１２５】
0005795755.tif 000126
【０５６６】
６−（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−３−オン
撹拌子を含む５ｍＬのマイクロ波チューブに、６−（ピペラジン−１−イルメチル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−３−オン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え；この混合物にＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。チューブに蓋をし、脱気し、Ｎ２でパージした。次いで、マイクロ波反応器内に置き、１５０℃で３０分間加熱し；ＬＣは、所望の生成物が形成されたことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）に溶解し、ろ過し、次いで質量分析ＨＰＬＣによる精製に供し、６−（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−インデノ［４，５−ｃ］フラン−３−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋１］＋．
【０５６７】
実施例２１
【０５６８】
【化１２６】
0005795755.tif 000127
【０５６９】
４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
５−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリルから開始し、実施例１２の合成について開示されたのと類似の方法で、４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｂｓ，４Ｈ），３．４２（ｂｓ，４Ｈ），３．２５（ｂｓ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４２２．３３．
【０５７０】
実施例２２
【０５７１】
【化１２７】
0005795755.tif 000128
【０５７２】
４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリル
４−メチル−５−（１−メチル−２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリルから開始し、実施例１２の合成について開示されたのと類似の方法で、４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリルを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．４３（ｍ，８Ｈ），３．３８−３．２２（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４３６．４０．
４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリル２種の個々の異性体を、ＳＦＣキラルクロマトグラフィー（方法の情報：４．６×１５０ｍｍＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２．５ｍＬ／分、１００バール、３０％ＭｅＯＨ＋ＩＢＡ／ＣＯ２、３５℃）により得た。異性体１（キラルＨＰＬＣから速く溶出）及び異性体２（キラルＨＰＬＣから遅く溶出）の同定は以下の通りである。
異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．３８（ｍ，１２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４３６．５３．
異性体２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．３８（ｍ，１２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４３６．５０．
【０５７３】
実施例２３
【０５７４】
【化１２８】
0005795755.tif 000129
【０５７５】
５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
５−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリルから開始し、実施例１２の合成について開示されたのと類似の方法で、５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４４０．５４．
【０５７６】
実施例２４
【０５７７】
【化１２９】
0005795755.tif 000130
【０５７８】
５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
４−メチル−５−（１−メチル−２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリルから開始し、実施例１２の合成について開示されたのと類似の方法で、５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４５４．５５．
【０５７９】
実施例２５（全ての４種の分離された異性体）
【０５８０】
【化１３０】
0005795755.tif 000131
【０５８１】
５，５’−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
５−［２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の異性体（３７Ａ）及び４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５７ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ２ｍＬ中、マイクロ波条件下（１５０℃）、１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１５）により精製し、次いで、ＳＦＣキラルクロマトグラフィーにより分離し、５，５’−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）の２種の分離した異性体Ａ及びＢを得た。
異性体Ａ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ），５．２４（ｓ，４Ｈ），５．０５〜５．１０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．２６（ｂｓ，１Ｈ），３．００〜３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５５〜２．８５（ｍ，５Ｈ），２．３０〜２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８５〜２．０１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｂ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｓ，４Ｈ），５．２２（ｓ，４Ｈ），４．９５〜５．０６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｓ，１Ｈ），３．２０（ｂｓ，１Ｈ），２．９６〜３．００（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４８〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．９０〜２．００（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋１）＋．
【０５８２】
５−［２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の異性体（３７Ｂ）及び４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５７ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ２ｍＬ中、マイクロ波条件下（１５０℃）、１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１５）により精製し、次いで、ＳＦＣキラルクロマトグラフィーにより分離し、５，５’−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，８−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）の２種の分離した異性体Ｃ及びＤを得た。
異性体Ｃ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｓ，４Ｈ），５．２４（ｓ，４Ｈ），５．０５〜５．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｓ，１Ｈ），３．００〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．７４（ｍ，４Ｈ），２．３４〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１４〜２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｄ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｓ，４Ｈ），５．２２（ｓ，４Ｈ），５．０６〜５．１２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．４２（ｂｓ，１Ｈ），３．００〜３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５８〜２．８８（ｍ，５Ｈ），２．３２〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９０〜２．０２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋１）＋．
【０５８３】
実施例２６（全ての８種の分離された異性体）
【０５８４】
【化１３１】
0005795755.tif 000132
【０５８５】
５，５’−［２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
４個の別々の反応において、ＤＭＳＯ２ｍＬ中、５−［２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（約１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の異性体Ａ〜Ｄ、及び４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波条件下（１５０℃）、１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１５）により精製し、５，５’−［２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）を２種の異性体の４種混合物として得、これをＳＦＣキラルクロマトグラフィーにより分離し、それぞれについて２種の単一異性体を得た（合計８種）。
異性体Ａ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７２（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｓ，４Ｈ），５．０９〜５．１３（ｍ，２Ｈ），３．６０〜３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．８６〜２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７５〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．６１（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９３〜２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｂ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７２（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，４Ｈ），４．９５〜５．０１（ｍ，２Ｈ），３．３８〜３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０７〜３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７６〜２．９１（ｍ，４Ｈ），２．６７〜２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４１〜２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９４〜２．０７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｃ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７２（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｓ，４Ｈ），４．９０〜４．９３（ｍ，２Ｈ），３．０４〜３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２〜２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８１〜２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．９７〜２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｄ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７２（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，４Ｈ），４．８６〜４．９３（ｍ，２Ｈ），３．２８〜３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１３〜３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７〜２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６３〜２．７１（ｍ，３Ｈ），２．３２〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６Ｈ），１．８７〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｅ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７２（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｓ，４Ｈ），４．８８〜４．９３（ｍ，２Ｈ），３．０４〜３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．９５（ｍ，４Ｈ），２．６６〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．９７〜２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｆ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７２（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｓ，４Ｈ），５．００〜５．０７（ｍ，２Ｈ），３．４８〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１１〜３．３３（ｍ，３Ｈ），２．８３〜２．９９（ｍ，４Ｈ），２．４８〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８９〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｇ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７２（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，４Ｈ），４．９３〜４．９６（ｍ，２Ｈ），３．３８〜３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８４〜２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７１〜２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３７〜２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．９０〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｈ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７２（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｓ，４Ｈ），４．９１〜４．９８（ｍ，２Ｈ），３．３５〜３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１４〜３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８１〜２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７４〜２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６６〜２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３７〜２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，６Ｈ），１．９０〜２．６０（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．７３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋１）＋．
【０５８６】
実施例２７
【０５８７】
【化１３２】
0005795755.tif 000133
【０５８８】
５，５’−［２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
別個の容器内で、ＤＭＳＯ２ｍＬ中、５，５’−［２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）（８０ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の異性体Ａ及びＢ、並びに４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．５当量）を、マイクロ波条件（１５０℃）下で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１５）により精製し、５，５’−［２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）を異性体混合物として得、これをＳＦＣキラルクロマトグラフィーにより分離し、それぞれの３種の単一異性体を得た。
異性体Ａ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７４（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，４Ｈ），４．０２〜５．１８（ｍ，２Ｈ），３．６０〜３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．２８（ｍ，６Ｈ），２．５０〜２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．５２〜１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７２（ｍ，４Ｈ），５．１８〜５．２０（ｍ，４Ｈ），５．０４〜５．１２（ｍ，２Ｈ），２．５００〜３．７０（ｍ，１０Ｈ），２．２４〜２．２８（ｍ，６Ｈ），１．５０〜１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｄ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７２（ｍ，４Ｈ），５．１４〜５．２０（ｓ，４Ｈ），４．７８〜４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９６〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．６８〜３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１４〜３．３０（ｍ，２Ｈ），２．３５〜３．００（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，ｓ，６Ｈ），１．５４〜１．７４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｅ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７２〜７．８０（ｍ，４Ｈ），５．２２（ｓ，４Ｈ），４．９０〜５．００（ｍ，２Ｈ），３．４０〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．００〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６４〜２．７８（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．７４〜１．７８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋１）＋．
異性体Ｆ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６８〜７．７４（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，４Ｈ），５．００〜５．１２（ｍ，２Ｈ），３．６２〜３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１４〜３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．８６（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８２〜１．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋１）＋．
【０５８９】
実施例２８
【０５９０】
【化１３３】
0005795755.tif 000134
【０５９１】
６−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−メチルベンゾニトリル
６−フルオロ−２−メチル−３−オキシラン−２−イルベンゾニトリル（６９．２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、５−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５４．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波条件下、１５０℃で１時間加熱した。エタノールを蒸発させ、残渣を質量分析ＨＰＬＣにより精製し、６−フルオロ−３−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−メチルベンゾニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ４）：δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｔ，ｄ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．４３（ｑ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．４１（ｂ，７Ｈ），３．０６−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４５４．
【０５９２】
実施例２９
【０５９３】
【化１３４】
0005795755.tif 000135
【０５９４】
５−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
（２−クロロ−４−シアノ−５−メトキシフェニル）エチレンオキシド（４５．５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び５−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波により１５０℃で１時間撹拌した。食塩水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、純粋な生成物を異性体混合物として得、分取用キラルＨＰＬＣにより分離し、５−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルの分割された４種の異性体を得た。
異性体１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．０８〜５．１１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８１〜２．８９（ｍ，６Ｈ），２．５３〜２．５８（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４８６（Ｍ＋１）＋．
異性体２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７９（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．０９〜５．１１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．８２〜２．８９（ｍ，６Ｈ），２．５５〜２．６１（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４８６（Ｍ＋１）＋．
異性体３：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．９５〜２．３２（ｍ，１２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４８６（Ｍ＋１）＋．
異性体４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．０９〜５．１１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８２〜２．８９（ｍ，６Ｈ），２．５５〜２．６１（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４８６（Ｍ＋１）＋．
【０５９５】
実施例３０
【０５９６】
【化１３５】
0005795755.tif 000136
【０５９７】
４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−５−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
５−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び５−メチル−２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリルから開始し、実施例２Ｃ及び２８〜２９の合成について開示された方法に類似の方法で、４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−５−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４６６．０２．
【０５９８】
実施例３１
【０５９９】
【化１３６】
0005795755.tif 000137
【０６００】
４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
５−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリルから開始し、実施例２Ｃ及び２８〜２９の合成について開示された方法に類似の方法で、４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｓ，２Ｈ），７．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｓ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｂｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４５２．３５．４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルの４種の個々の異性体を、ＳＦＣキラルクロマトグラフィー（４．６×２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２．４ｍＬ／分、１００バール、４〜４０％ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ／ＣＯ２、３５℃）により得た；異性体１：ｔＲ＝７．０４９分、異性体２：ｔＲ＝７．３０８分、異性体３：ｔＲ＝７．７４０分、異性体４：ｔＲ＝７．８６９分。
【０６０１】
実施例３２
【０６０２】
【化１３７】
0005795755.tif 000138
【０６０３】
５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
５−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリルから開始し、実施例２Ｃ及び２８〜２９の合成について開示された方法に類似の方法で、５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４７０．５６．
【０６０４】
実施例３３
【０６０５】
【化１３８】
0005795755.tif 000139
【０６０６】
４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
５−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び３−メチル−２−（メチルオキシ）−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリルから開始し、実施例２Ｃ及び２８〜２９の合成について開示された方法に類似の方法で、４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３−メチル−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｓ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．２２（ｍ，５Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４６６．０２．
【０６０７】
実施例３４
【０６０８】
【化１３９】
0005795755.tif 000140
【０６０９】
２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ベンゾニトリル
５−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び２−フルオロ−４−オキシラン−２−イルベンゾニトリルから開始し、実施例２Ｃ及び２８〜２９の合成について開示された方法に類似の方法で、２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ベンゾニトリルを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｂｓ，１Ｈ），３．９５−３．４２（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．１８（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４４０．０２．
【０６１０】
実施例３５
【０６１１】
【化１４０】
0005795755.tif 000141
【０６１２】
４−（２−｛４−［２−フルオロ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
５−（１−フルオロ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−（メチルオキシ）−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を、撹拌子を含む２５ｍＬのフラスコに加え；このフラスコにＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び数滴のＡｃＯＨを加えた。次いで、反応混合物を１２時間撹拌し；ＬＣは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に再溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。次いで、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）に再度溶解し、ろ過し、分離のための質量分析ＨＰＬＣに付し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４５０［Ｍ＋１］＋．
【０６１３】
実施例３６
【０６１４】
【化１４１】
0005795755.tif 000142
【０６１５】
４−（２−｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−２−（メチルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
４−メチル−５−［１−（メチルオキシ）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−（メチルオキシ）−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び撹拌子を２５ｍＬのフラスコに加え、数滴のＡｃＯＨを加えた。次いで、得られた混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１２時間撹拌し；ＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し；次いで、得られた残渣をＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）に溶解し、ろ過し、分離のための質量分析ＨＰＬＣに付し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋１］＋．
【０６１６】
実施例３７
【０６１７】
【化１４２】
0005795755.tif 000143
【０６１８】
４−（２−｛４−［２−（エチルオキシ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
５−［１−（エチルオキシ）−２−ピペラジン−１−イルエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−（メチルオキシ）−４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び撹拌子を２５ｍＬのフラスコに加え、数滴のＡｃＯＨを加えた。次いで、得られた混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１２時間撹拌し；ＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥し；次いで、得られた残渣をＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）に溶解し、ろ過し、分離のための質量分析ＨＰＬＣに付し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋１］＋．
【０６１９】
実施例３８
【０６２０】
【化１４３】
0005795755.tif 000144
【０６２１】
４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチルエチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０２９ｍＬ，０．２１１ｍｍｏｌ）中、２−メトキシ−４−（１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾニトリル（０．０２０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び５−［１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩（０．０３７ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキボロハイドライド（０．１１２ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水（５ｍＬ）で反応を停止し、有機物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過し、続いて濃縮し、油状の残渣を得、これを質量分析逆相ＨＰＬＣにより精製し、次いで、得られた純粋な画分を蒸発及び乾燥し、次いでジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（０．５０ｍＬ、２時間）で粉砕し、ＨＣｌ塩に変換した。減圧下で濃縮及び乾燥し、４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチルエチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．６５（ｍ，９Ｈ），３．５５−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｂｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４５０．５３．
【０６２２】
実施例３９
【０６２３】
【化１４４】
0005795755.tif 000145
【０６２４】
４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
５−［１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩及び２−メトキシ−４−（２−オキソプロピル）ベンゾニトリルから開始し、実施例３８の調製について開示された方法に類似の方法で、４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４５０．５７．
【０６２５】
実施例４０
【０６２６】
【化１４５】
0005795755.tif 000146
【０６２７】
５−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５ｍＬのマイクロ波チューブに、５−（ブロモアセチル）−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．２２０ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イウムクロリド（０．２１５ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）及び撹拌子を加え；混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。チューブに蓋をし、脱気し、Ｎ２でパージした。次いで、チューブを油浴中に置き、５０℃で１２時間加熱し；ＬＣは、所望の生成物が形成されたことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）に溶解し、ろ過し、次いで、質量分析ＨＰＬＣによる精製に供し、５−（｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）−４，６−ジメチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋１］＋．
【０６２８】
実施例４１
【０６２９】
【化１４６】
0005795755.tif 000147
【０６３０】
４−（１−フルオロ−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
４−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルから開始し、実施例１１に記載したのと同様にして調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｂｓ，８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４２４．３１．
【０６３１】
実施例４２
【０６３２】
【化１４７】
0005795755.tif 000148
【０６３３】
１−（４−ニトロフェニル）−２−｛４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
工程Ａ：１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン塩酸塩
トリエチルアミン（２２．６ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を、ＢＯＣ−ピペラジン（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェネチルブロマイド（１２．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１００ｍＬ中の撹拌溶液に加え、次いで混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を水で３回、０．１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄し、再度、水で洗浄し、次いで、最後に食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下でほとんどの溶媒を除去し、ヘキサンを加えた。得られた沈殿をろ過し、ヘキサンで洗浄し、Ｂｏｃ−保護された中間体を得た。ＬＣ−ＭＳによる分析は、２．４分における主要なピークについて、Ｍ＋Ｈ  ３３６及びＭ−５５  ２８０を示した。中間体をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ｐｐｍ  ９．８０（ｂ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２−３．８（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝２３６．
【０６３４】
工程Ｂ：１−（４−ニトロフェニル）−２−｛４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（２６９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、次いでヒューニッヒ塩基を加え、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を水、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶媒系を用いる分取用ＴＬＣにより精製し、１−（４−ニトロフェニル）−２−｛４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｂ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝３９９．４．
【０６３５】
実施例４３
【０６３６】
【化１４８】
0005795755.tif 000149
【０６３７】
１−（４−ニトロフェニル）−２−｛４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノール
水素化ホウ素ナトリウム（８．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）中、１−（４−ニトロフェニル）−２−｛４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回、食塩水で２回抽出し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して乾燥した。粗物質を５％（ＭｅＯＨ中、１０％ＮＨ４ＯＨ）：９５％ＤＣＭ溶媒系を用いる分取用ＴＬＣにより精製し、１−（４−ニトロフェニル）−２−｛４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノールを得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４０１．
【０６３８】
実施例４４
【０６３９】
【化１４９】
0005795755.tif 000150
【０６４０】
１−［２−フルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン
ＤＡＳＴ（６．６μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−（４−ニトロフェニル）−２−｛４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノール（１０ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＮａＯＨを加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗生成物を質量分析分取用ＨＰＬＣにより精製し、１−［２−フルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４０３．
【０６４１】
実施例４５
【０６４２】
【化１５０】
0005795755.tif 000151
【０６４３】
２，２’−ピペラジン−１，４−ジイルビス［１−（４−ニトロフェニル）エタノール］
工程Ａ：２，２’−ピペラジン−１，４−ジイルビス［１−（４−ニトロフェニル）エタノン］
０℃で、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（３．１１７ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を、ピペラジン（０．５００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０６ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、１／２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いでろ過し、濃縮して乾燥した。残渣を、０％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶媒系で溶出する、１２０ｇ．Ｒｅｄｉ−ｓｅｐカラムを用いるＭＰＬＣにより精製し、２，２’−ピペラジン−１，４−ジイルビス［１−（４−ニトロフェニル）エタノン］（１．９ｇ、７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４１３．
【０６４４】
工程Ｂ：２，２’−ピペラジン−１，４−ジイルビス［１−（４−ニトロフェニル）エタノール］
０℃で、ＮａＢＨ４（３０８ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を、２，２’−ピペラジン−１，４−ジイルビス［１−（４−ニトロフェニル）エタノン］（４００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のエタノール２５ｍＬの溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。残渣をＤＣＭ中の５％メタノールを用いた分取用ＴＬＣにより精製し、２，２’−ピペラジン−１，４−ジイルビス［１−（４−ニトロフェニル）エタノール］を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５９（ｂ，６Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４１７．
【０６４５】
実施例４６
【０６４６】
【化１５１】
0005795755.tif 000152
【０６４７】
１，４−ビス［２−フルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジン
０℃で、ＤＡＳＴ（４６４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２，２’−ピペラジン−１，４−ジイルビス［１−（４−ニトロフェニル）エタノール］（実施例４４由来、３００ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥した。粗物質を、５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）：９５％ＤＣＭ溶媒系を用いる分取用ＴＬＣにより精製し、１，４−ビス［２−フルオロ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピペラジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−３．２０（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４２１．
【０６４８】
実施例４７
【０６４９】
【化１５２】
0005795755.tif 000153
【０６５０】
１，１’−（ピペラジン−１，４−ジイルジメタンジイル）ビス（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリル）
工程Ａ：１−［（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メチル］ピペラジン
１，１−ジメチルエチル−４−［（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬ中の溶液を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１０ｍＬに加え、次いで室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、１−［（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メチル］ピペラジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３〜４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９２〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６４〜３．７１（ｍ，６Ｈ），３．５８〜３．６１（ｍ，１Ｈ）．
【０６５１】
工程Ｂ：１，４−ビス［（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メチル］ピペラジン
１−［（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メチル］ピペラジン（１６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１３４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物に、ＡｃＯＨ（６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルバルデヒド（１２５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、生成物、１，４−ビス［（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メチル］ピペラジンを得た。
【０６５２】
工程Ｃ：１，１’−（ピペラジン−１，４−ジイルジメタンジイル）ビス（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリル）
１，４−ビス［（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル）メチル］ピペラジン（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ５ｍＬ中の溶液を、Ｎ２雰囲気下、６時間、１２０℃にした。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、１，１’−（ピペラジン−１，４−ジイルジメタンジイル）ビス（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２〜４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８３〜３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３７〜３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２０〜３．２５（ｍ，１０Ｈ），３．１０〜３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９２〜３．０８（ｍ，２Ｈ）．
【０６５３】
実施例４８
【０６５４】
【化１５３】
0005795755.tif 000154
【０６５５】
１−（｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリル
１−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリル（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、５−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ３ｍＬ中、室温で３０分間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製し、１−（｛４−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６８〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８〜７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７〜７．４９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．１８〜５．１９（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７９〜４．０２（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．５５（ｍ，１２Ｈ），２．８０〜３．２１（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋１）＋．
【０６５６】
実施例４９
【０６５７】
【化１５４】
0005795755.tif 000155
【０６５８】
１−（｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリル
工程Ａ：メチル（２−ヒドロキシフェニル）アセタート
０℃で、（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（１１ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ１００ｍＬ中の溶液に、ＳＯＣｌ２（１７．２ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２−ヒドロキシフェニル）アセタートを得た。
【０６５９】
工程Ｂ：メチル（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセタート
０℃で、メチル（２−ヒドロキシフェニル）アセタート（１４．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１００ｍＬ中の溶液に、ジイソプロピル−アミン（１．７０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１５ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、粗メチル（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセタートを得た。
【０６６０】
工程Ｃ：メチル［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］アセタート
メチル（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセタート（１８．７ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２００ｍＬ中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５２．７ｇ、３８２ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（１４．０ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］アセタートを得た。
【０６６１】
工程Ｄ：２−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノール
Ｎ２雰囲気下、室温で、メチル［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］アセタート（８．２０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２００ｍＬ中の溶液に、ＬｉＢＨ４（３２ｍＬ、６３．３２ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ）を加えた。１．５時間後、反応物を加温して３時間還流し、次いで室温まで冷却した。溶液をＥｔＯＡｃ／１Ｎ  ＨＣｌ溶液に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を水、飽和Ｎａ２ＣＯ３及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノールを得た。
【０６６２】
工程Ｅ：メチル６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシラート
ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］エタノール（６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びエチルビス（エチルオキシ）アセタート（５．５０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＮＯ２  ６０ｍＬ中に入れる。１０分間撹拌した後、氷浴を除去し、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を氷／１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れた。ＤＣＭにより抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ及び食塩水で逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシラートを得た。
【０６６３】
工程Ｆ：６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボン酸
メチル６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシラート（６５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／２／１）  ２０ｍＬ中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３４７ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣に水５０ｍＬを加え、エーテルで抽出した。次いで、氷浴中、４Ｎ  ＨＣｌにより水層をｐＨ＝３まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボン酸を得た。
【０６６４】
工程Ｇ：６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ，５−ビス（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシアミド
６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボン酸（６００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（４７５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＤＣＭ２０ｍＬ中、室温で０．５時間撹拌し、次いで、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（２８５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ，５−ビス（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシアミドを得た。
【０６６５】
工程Ｈ：６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルバルデヒド
６−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ，５−ビス（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルボキシアミド（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の溶液を−３０℃まで冷却し、次いで、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。混合物を−３０℃で２時間撹拌した。水で反応を停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルバルデヒドを精製することなく次の工程で用いた。
【０６６６】
工程Ｉ：１，１−ジメチルエチル−４−｛［６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルバルデヒド（２３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬ中の溶液に、１，１−ジメチルエチルピペラジン−１−カルボキシラート（１８９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、１，１−ジメチルエチル−４−｛［６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。
【０６６７】
工程Ｊ：１，１−ジメチルエチル−４−｛［６−シアノ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
１，１−ジメチルエチル−４−｛［６−ブロモ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）及びＺｎ（ＣＮ）２（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ５ｍＬ中の溶液を、Ｎ２雰囲気下、一晩、１１０℃にした。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、１，１−ジメチルエチル−４−｛［６−シアノ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。
【０６６８】
工程Ｋ：５−（メチルオキシ）−１−（ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリル
１，１−ジメチルエチル−４−｛［６−シアノ−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５ｍＬ中の溶液にＴＦＡ５ｍＬを加え、室温で１時間撹拌し、反応物を濃縮した。得られた粗５−（メチルオキシ）−１−（ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリルを、次の工程で直接用いた。
【０６６９】
工程Ｌ：１−（｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリル
５−（メチルオキシ）−１−（ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリル（０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５ｍＬ中の溶液に、（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド（中間体１７、工程Ｂ由来、１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＭＣで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、１−（｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−５−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．８０〜４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０８〜４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６０〜３．６７（ｍ，１Ｈ），２．４９〜２．７９（ｍ，１６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
【０６７０】
実施例５０
【０６７１】
【化１５５】
0005795755.tif 000156
【０６７２】
１，１’−（ピペラジン−１，４−ジイルジメタンジイル）ビス［７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリル
工程Ａ：１，４−ビス｛［６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン
１−｛［６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５ｍＬ中の溶液に、６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−カルバルデヒド（８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、１，４−ビス｛［６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジンを得た。
【０６７３】
工程Ｂ：１，１’−（ピペラジン−１，４−ジイルジメタンジイル）ビス［７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリル
１，４−ビス｛［６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）及びＺｎ（ＣＮ）２（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ８ｍＬ中の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２２（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），４．１１〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），２．５１〜２．８９（ｍ，１４Ｈ）．
【０６７４】
実施例５１
【０６７５】
【化１５６】
0005795755.tif 000157
【０６７６】
１−（｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリル
工程Ａ：１，１−ジメチルエチル−４−｛［６−シアノ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
１，１−ジメチルエチル−４−｛［６−ブロモ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（１８７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１０ｍＬ中の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、１，１−ジメチルエチル−４−｛［６−シアノ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。
【０６７７】
工程Ｂ：７−（メチルオキシ）−１−（ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリル
１，１−ジメチルエチル−４−｛［６−シアノ−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（２７０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５ｍＬ中の溶液にＴＦＡ５ｍＬを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、７−（メチルオキシ）−１−（ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリルを得た。残渣を次の工程で直接用いた。
【０６７８】
工程Ｃ：１−（｛４−［２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリル
７−（メチルオキシ）−１−（ピペラジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５ｍＬ中の溶液に、（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アセトアルデヒド（中間体１７、工程Ｂ由来、３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．１４〜５．１７（ｍ，１Ｈ），４．１４〜４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７４〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４６〜３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１〜３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０４〜３．２７（ｍ，１０Ｈ），２．８６〜２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６８〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４６２（Ｍ＋１）＋．
【０６７９】
実施例５２
【０６８０】
【化１５７】
0005795755.tif 000158
【０６８１】
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル
マイクロ波チューブに、４−メトキシ−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（２０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、５−［１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３７．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、遊離塩として）及びＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を質量分析逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を灰色がかった白色の泡状物質として得た（ＴＦＡ塩）。更に、生成物をジエチルエーテル（１ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌで処理し、最終生成物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．４２（ｍ，８Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［（Ｍ＋１）］＋＝４５３．１１．
【０６８２】
実施例５２Ａ及び５２Ｂ
【０６８３】
【化１５８】
0005795755.tif 000159
【０６８４】
６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル、及び
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル
４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び６−［１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリルの異性体Ａ又はＢのいずれかから、実施例２Ｃと類似の方法で、６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリル及び６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］−４−メトキシピリジン−３−カルボニトリルを、それぞれ個々に調製した。
５２Ａ：ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［（Ｍ＋１）］＋＝４５３
５２Ｂ：ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［（Ｍ＋１）］＋＝４５３
【０６８５】
実施例５３
【０６８６】
【化１５９】
0005795755.tif 000160
【０６８７】
５−（｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
−７８℃で、塩化オキサリル（７１μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＳＯ（１２０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１０分間撹拌した後、５，５’−｛ピペラジン−１，４−ジイルビス［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル］｝ビス（４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）（３８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を反応物に加えた。反応物を更に２０分間撹拌し、反応混合物にＴＥＡ（５７０μＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物をゆっくりと室温まで加温した。ＴＬＣ分析は、出発原料のすぐ上に２個の新しいスポットを示した。ＬＣ分析は、モノ−ケトン並びにジ−ケトンが形成されたことを示唆した。反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した後、生成物を集めた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．８６（ブロード，２Ｈ），２．７０（ブロード，４Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  Ｍ＋１（計算値  ４６５．１９，実測値  ４６５．３５）．
【０６８８】
実施例５４
【０６８９】
【化１６０】
0005795755.tif 000161
【０６９０】
５−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
０℃で、２５ｍＬのフラスコ中、５−（｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、メチルリチウム（２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し；ＬＣ分析は、所望の生成物が形成されたことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）に溶解し、ろ過し、次いで、質量分析ＨＰＬＣにより精製し、５−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−メチルエチル）−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋１］＋．
【０６９１】
実施例５５
【０６９２】
【化１６１】
0005795755.tif 000162
【０６９３】
５−フルオロ−１−（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル
５−フルオロ−１−（ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、撹拌子を含む５ｍＬのマイクロ波チューブに加え；その混合物にＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。チューブに蓋をし、脱気し、Ｎ２でパージした。次いで、マイクロ波反応器内に置き、１２０℃で１時間加熱し、ＬＣは、所望の生成物がいくらか形成されたことを示した。チューブを再度マイクロ波反応器内に置き、１５０℃で３０分間加熱し；ＬＣは、更なる生成物が形成されたことを示した。溶液を濃縮して乾燥し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、次いでシリカゲルに吸収させた。次いで、（ＤＣＭ中、１０％ＭｅＯＨ）の溶媒系を用いる分離のためのシリカカラムに乗せ、５−フルオロ−１−（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：４５０［Ｍ＋１］＋．
【０６９４】
実施例５６
【０６９５】
【化１６２】
0005795755.tif 000163
【０６９６】
４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１，１−ジメチルエチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
実施例３８の調製について開示されたのと類似の方法で、４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１，１−ジメチルエチル）−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＋＝４６４．５６．
【０６９７】
実施例５７Ａ及び５７Ｂ
【０６９８】
【化１６３】
0005795755.tif 000164
【０６９９】
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピリジン−３−カルボニトリル
マイクロ波チューブに、６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルの異性体Ｂ（３３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（６８６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、遊離塩として）及びＥｔＯＨ（７．０ｍＬ）を加えた。混合物を、マイクロ波中、１４０℃で６０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルＭＰＬＣ（０→１０％  ＣＨ２ＣＨ２：ＭｅＯＨ）により精製し、６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピリジン−３−カルボニトリルを単一の異性体として得た。更に、生成物をジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理し、最終生成物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，３Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［（Ｍ＋１）］＋＝４２３．０４（５７Ａ）．
ベンジルヒドロキシ立体中心の本発明に対応する異性体も、６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルの異性体Ａ（５７Ｂ）から開始して類似の方法で調製された：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４２３．
【０７００】
実施例５８Ａ及び５８Ｂ
【０７０１】
【化１６４】
0005795755.tif 000165
【０７０２】
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル
マイクロ波チューブに、４−メチル−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、遊離塩として）及びＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を、マイクロ波中、１４０℃で６０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、分取用キラルＳＦＣ（ＯＪカラムにおいて３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２）により精製し、６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−４−メチルピリジン−３−カルボニトリルを個々の異性体として得た。更に、生成物をジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理し、最終生成物をＨＣｌ塩として得た。
異性体Ａ  （５８Ａ）：ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［（Ｍ＋１）］＋＝４３７．０７（キラルＨＰＬＣからのピーク１）．
異性体Ｂ  （５８Ｂ）：ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［（Ｍ＋１）］＋＝４３７．０７（キラルＨＰＬＣからのピーク２）．
【０７０３】
実施例５９
【０７０４】
【化１６５】
0005795755.tif 000166
【０７０５】
６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル
５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び５−メチル−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルから開始し、実施例５８の合成について開示された方法に類似の方法で、６−（１−ヒドロキシ−２−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−５−メチルピリジン−３−カルボニトリルを調製した。
異性体Ａ：ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［（Ｍ＋１）］＋＝４３７．０６．
異性体Ｂ：ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［（Ｍ＋１）］＋＝４３７．０６．
【０７０６】
実施例６０Ａ及び６０Ｂ
【０７０７】
【化１６６】
0005795755.tif 000167
【０７０８】
６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］−２−メチル−ピリジン−３−カルボニトリル
５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び２−メチル−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルから開始し、実施例５８の合成について開示された方法に類似の方法で、６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］−２−メチル−ピリジン−３−カルボニトリルを調製した。
異性体Ａ  （６０Ａ）：ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［（Ｍ＋１）］＋＝４３７．０８（キラルＨＰＬＣからのピーク１）．
異性体Ｂ  （６０Ｂ）：ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［（Ｍ＋１）］＋＝４３７．０７（キラルＨＰＬＣからのピーク２）．
【０７０９】
実施例６１
【０７１０】
【化１６７】
0005795755.tif 000168
【０７１１】
５−クロロ−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］ピリジン−３−カルボニトリル
５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び５−クロロ−６−（オキシラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルから開始し、実施例５８の合成について開示された方法に類似の方法で、５−クロロ−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］ピリジン−３−カルボニトリルを調製した。
異性体Ａ：ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［（Ｍ＋１）］＋＝４５７．１７．
異性体Ｂ：ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［（Ｍ＋１）］＋＝４５７．１５．
【０７１２】
実施例６２
【０７１３】
【化１６８】
0005795755.tif 000169
【０７１４】
４−［１−ヒドロキシ−２−［４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］ベンゾニトリル
５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び４−（オキシラン−２−イル）ベンゾニトリルから開始し、実施例２Ｃ及び２８〜２９の合成について開示された方法に類似の方法で、４−［１−ヒドロキシ−２−［４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］エチル］ベンゾニトリルを調製した。ＬＣ／ＭＳ：（ＩＥ，ｍ／ｚ）［（Ｍ＋１）］＋＝４２２．０７．
【０７１５】
実施例６３
【０７１６】
【化１６９】
0005795755.tif 000170
【０７１７】
５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−フルオロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
４−フルオロ−５−オキシラニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン及びピペラジンから開始し、実施例２の合成について開示された方法に類似の方法で、５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（４−フルオロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）を調製した。生成物の異性体を、ＳＦＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  １００＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，５μｍ；移動相：ＣＯ２中、４０％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：４．５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）により得た。
異性体Ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４２−５．４６（ｍ，６Ｈ），３．０３−３．３５（ｍ，１２Ｈ）．
異性体Ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４５−５．４８（ｍ，６Ｈ），３．１３−３．３３（ｍ，１２Ｈ）．
異性体Ｃ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４３−５．４８（ｍ，６Ｈ），３．０５−３．２６（ｍ，１２Ｈ）．
【０７１８】
実施例６４
【０７１９】
【化１７０】
0005795755.tif 000171
【０７２０】
５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（７−フルオロ−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
７−フルオロ−４−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及びピペラジンから開始し、実施例２の合成について開示された方法に類似の方法で、５，５’−［ピペラジン−１，４−ジイルビス（１−ヒドロキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（７−フルオロ−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．４４（ｍ，６Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，８Ｈ），３．１７−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．
【０７２１】
実施例６５Ａ及び６５Ｂ
【０７２２】
【化１７１】
0005795755.tif 000172
【０７２３】
５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び６−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの異性体Ｂから開始し、実施例５８の合成について開示された方法に類似の方法で、５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６４−７．７６（ｍ，４Ｈ），５．３６−５．４３（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．５１（ｍ，１６Ｈ）１０Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４６７；ｔＲ＝１．９９分．６−メチル−５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの異性体Ａから得られた生成物も調製した（６５Ａ）。：ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４６７．
【０７２４】
実施例６６
【０７２５】
【化１７２】
0005795755.tif 000173
【０７２６】
５−（２−｛４−［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール及び５−オキシラン−２−イル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから開始し、実施例１２の合成について開示された方法に類似の方法で、５−（２−｛４−［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを調製した。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４０９．
【０７２７】
実施例６７
【０７２８】
【化１７３】
0005795755.tif 000174
【０７２９】
５−［（１Ｒ）−２−｛４−［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール及び４−メチル−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから開始し、実施例１２の合成について開示された方法に類似の方法で、５−［（１Ｒ）−２−｛４−［２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを調製した。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４２３．
【０７３０】
実施例６８Ａ及び６８Ｂ
【０７３１】
【化１７４】
0005795755.tif 000175
【０７３２】
５−［（１Ｒ）−２−｛４−［（２Ｓ）−２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、及び
５−［（１Ｒ）−２−｛４−［（２Ｒ）−２−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−１−イル｝−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−４−メチル−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び５−（オキシラン−２−イル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾールから開始し、実施例５７〜５８の合成について開示された方法で標題の化合物を調製した。得られた２種のジアステレオマーを、１００バールの圧力、３５℃で３０％メタノール（０．２％ＤＥＡ）／ＣＯ２を７０ｍＬ／分で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ３０×２００ｍｍの分取用ＳＦＣカラムにより分離した。異性体Ａ及びＢは、それぞれ７．０７及び８．２４の保持時間を有していた。
異性体Ａ−ＴＦＡ塩：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＯＤ３）：δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ．Ｊ＝９．７５Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｂ，４Ｈ），３．６３（ｂ，４Ｈ），３．２７−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４３９．
異性体Ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｑ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，０．７５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），５．０１−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．８２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．５５（ｍ，１２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４３９．
【０７３３】
下記表は、公知であるか又は合成法が前記に記載されている中間体を用いて、前記実施例に記載されたのと類似の方法で調製された追加の実施例を含む。立体化学は示した通りである。あるケースにおいては、生成物は異性体の混合物として調製され、あるケースにおいては分離された。
【０７３４】
【表１−１】
0005795755.tif 000176
【０７３５】
【表１−２】
0005795755.tif 000177
【０７３６】
【表１−３】
0005795755.tif 000178
【０７３７】
本発明の化合物によるＲＯＭＫチャネルの機能阻害を測定するために、いくつかのアッセイを用いることができる。用いられることのできる１つの主要なアッセイは、試験化合物の非存在又は存在下で、８６Ｒｂ＋を浸透するＲＯＭＫの能力を測定する、８６Ｒｂ＋流出アッセイである。コントロール条件下、８６Ｒｂ＋を負荷し、Ｒｂ＋を含まない培地内でインキュベートした細胞は、同位元素の時間依存的な流出を示し、その速度は機能チャネルの数に依存する。細胞をチャネル阻害剤の存在下でインキュベートする場合、８６Ｒｂ＋の流出は濃度依存的様式で阻止され、化合物による阻害のＩＣ５０値は正確に測定することができる。このアッセイは、ヒト、ラット又はイヌのいずれかのＲＯＭＫチャネルを発現する細胞系を用いて確立され、９６又は３８４ウェルフォーマットにおいて実施し得る。重要なことには、ヒト、ラット及びイヌの８６Ｒｂ＋流出アッセイは、１００％までの血清の存在下で実施することができ、その結果、対象の化合物の阻害活性におけるタンパク質結合の正確な評価を可能にする。他のＲＯＭＫ機能アッセイは、開口ＲＯＭＫチャネルを通って浸透するタリウムの能力を用い、細胞内に前もって装填された色素の蛍光を増強させる。コントロール条件下、色素を装填しタリウム含有培地にさらされた細胞は、蛍光の時間的に依存する増強を示し、その速度は機能チャネルの数に依存する。細胞をチャネル阻害剤の存在下でインキュベートする場合、蛍光の増強は濃度依存的様式で弱まり、化合物による阻害のＩＣ５０値は正確に測定することができる。このアッセイは、ヒト又はラットのいずれかのＲＯＭＫチャネルを発現する細胞系を用いて確立され、３８４ウェルフォーマットにおいて実施し得る。本発明の化合物の評価及び式Ｉの化合物の作用機構の評価のための他のアッセイは、チャネルを通って浸透するカリウムとして生成される電流の測定による。電気生理学的実験のために、考慮中の実験プロトコールに依存して、３種のプラットフォーム、ＩｏｎＷｏｒｋｓ、ＱＰａｔｃｈ又は手動のパッチクランプが用いられる。ＩｏｎＷｏｒｋｓは３８４ウェルフォーマット内で実施され、阻害剤のＩｃ５０値の正確な測定を可能にする。本発明の化合物の全ての例（前記に記載した）は、本明細書に記載した３種のアッセイの１以上において、少なくとも１μＭ又はそれ未満の効力を有していた。
【０７３８】
８６Ｒｂ＋流出アッセイ
細胞培養条件
ｈＲＯＭＫ１（Ｋｉｒ１．１）を安定して発現するＣＨＯ−ＤＨＦＲ−細胞を、ＨＴサプリメント、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン、Ｇ４１８（５００μｇ／ｍＬ）及び１０％ＦＢＳを補ったイスコベ改変ダルベッコ培地（Ｇｉｂｃｏ  １２４４０）内で、１０％ＣＯ２で湿らせたインキュベーター中、３７℃で増殖させる。細胞を、５．０Ｅ５〜７．０Ｅ５細胞／ｍＬの濃度で、Ｓｔｅｒｉｌｅ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｅｄ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＣｕｌｔｕｒＰｌａｔｅ  Ｗｈｉｔｅ  Ｏｐａｑｕｅ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ−ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６００５６８０（９６ウェル）；１．５μＣｉ／ｍＬのルビジウム−８６を含む完全培地内のＣｏｒｎｉｎｇ  ３７０８（３８４ウェル）に播種する。細胞を３７℃の１０％ＣＯ２インキュベーター内で一晩培養する。実験の日に培地を取り除き、細胞を低Ｋアッセイバッファーで洗浄する。アッセイバッファー±試験化合物を加えた後に８６Ｒｂ＋流出が開始し、室温で３５分間インキュベーションする。溶出のＲＯＭＫ感受性成分は、１０ｍＭ  ＢａＣｌ２の存在下、定義される。アッセイバッファーを取り除き、プレートに移し、ＳＤＳの存在下、細胞を可溶化する。アッセイ及び細胞プレートに関連する放射能を測定する。
【０７３９】
工程プロトコール
１．細胞培地を除去し、細胞を低Ｋアッセイバッファー（１２６．９ｍＭ  ＮａＣｌ、４．６ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ；ｐＨ  ７．４）で洗浄する。
・９６ウェルプレートについて２００μＬ；３８４ウェルプレートについて７０μＬ
２．アッセイバッファー（１２１．５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ；ｐＨ  ７．４）±試験化合物を細胞に加える。
・９６ウェルプレートについて１００μＬ；３８４ウェルプレートについて５０μＬ
３．室温（２２〜２４℃）で３５分間インキュベートする。
４．アッセイバッファーを除去し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を含む９６又は３８４ウェルに加える。
・９６ウェルプレート：１００μＬバッファー、１７０μＬ  ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（ＴｏｐＣｏｕｎｔについて）
：３８４ウェルプレート：２０μＬバッファー、５０μＬ  Ｏｐｔｉｐｈｉａｓｅ（ＭｉｃｒｏＬｕｘについて）
５．細胞プレートから残っているアッセイバッファーを完全に除去する。
６．１％ＳＤＳで細胞を可溶化した後、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ又はＯｐｔｉｐｈａｓｅを加える。
・９６ウェルプレート：３０μＬ  ＳＤＳ、１７０μＬ  ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（ＴｏｐＣｏｕｎｔについて）
・３８４ウェルプレート：２０μＬ  ＳＤＳ、５０μＬ  Ｏｐｔｉｐｈｉａｓｅ（ＭｉｃｒｏＬｕｘについて）
７．両方の細胞及び上清プレートを密封し、カウントする。
【０７４０】
データの計算
アッセイプレートに関連する放射能は、全放射能（アッセイ＋細胞プレート）に対して標準化され、各条件下、流出％を提供する。１０ｍＭ  ＢａＣｌ２の存在下における流出％は、８６Ｒｂ＋流出のＲＯＭＫ感受性成分を提供するための各実験ポイントから引かれる。試験化合物の非存在下では、この数字はコントロール流出１００％に対応する。ＩＣ５０値は、ＲＯＭＫ流出を５０％阻害する化合物の濃度を表す。通常、コントロールは、試験化合物の結果を得るために必要ではないが、アッセイは、以前の測定に比べて一貫した結果を与えることをサポートするためにコントロール化合物が含まれている。コントロールは、本発明の式Ｉの化合物のいずれか、好ましくは、本アッセイにおいて、１μＭ未満のＩＣ５０効力を有するものであってもよい。また、コントロールは、本アッセイにおいて、１μＭ未満のＩＣ５０効力を有する他の化合物（式Ｉの範囲外）であってもよい。８６Ｒｂ＋流出アッセイを用いて本発明の化合物のために集められたデータの代表例を下記表２に示す。
【０７４１】
【表２】
0005795755.tif 000179
【０７４２】
タリウムフラックスアッセイ
細胞培養条件
ｈＲＯＭＫ（ｈＫｉｒ１．１）を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、非必須アミノ酸、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン、Ｇ４１８及びＦＢＳを補った、完全増殖培地：ダルベッコ改変イーグル培地内で、１０％ＣＯ２で湿らせたインキュベーター中、３７℃で増殖させる。＞８０％未満の密集度で、フラスコから培地を吸引し、カルシウム／マグネシウムを含まないＰＢＳ  １０ｍＬで洗浄する。１×トリプシン（Ｃａ／Ｍｇを含まないＰＢＳ内で調整）５ｍＬをＴ−２２５フラスコに加え、フラスコを、３７℃／ＣＯ２インキュベーターに２〜３分間戻す。細胞を除去するため、手でフラスコの側面を緩やかにたたきつける。細胞を完全に粉砕し、次いで、細胞を２５ｍＬの完全培地に移す。１，５００ｒｐｍで６分間遠心分離し、次いで、完全培地に再懸濁し、細胞濃度を測定する。通常の再播種について、４Ｅ６細胞／Ｔ−２２５フラスコは、４日で８０％未満の密集度に達するであろう。理想的な増殖条件及び適切な組織培養の実践により、この細胞系は４０〜４５代の継代培養で安定である。
【０７４３】
ＦｌｕｘＯＲキット成分（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｆ１００１７）
・ＦｌｕｘＯＲ（登録商標）試薬（成分Ａ）
・ＦｌｕｘＯＲ（登録商標）アッセイバッファー（成分Ｂ）−１０倍濃縮物
・ＰｏｗｅｒＬｏａｄ（登録商標）濃縮物（成分Ｃ）−１００倍濃縮物
・プロベネシド（成分Ｄ）−凍結乾燥試料を−２０℃に維持する。水溶性、水１ｍＬ中で可溶化後、１００倍。４℃に保存する。
・ＦｌｕｘＯＲ（登録商標）塩素を含まないバッファー（成分Ｅ）−５倍濃縮物
・硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）濃縮物（成分Ｆ）−水中、１２５ｍＭ。４℃に保存する。
・硫酸タリウム（Ｔｌ２ＳＯ４）濃縮物（成分Ｇ）−水中、５０ｍＭ。４℃に保存する。
・ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、成分Ｈ）−１ｍＬ（１００％）
【０７４４】
試薬の調整
ＦｌｕｘＯＲ作業溶液
・１０００倍のＦｌｕｘＯＲ（登録商標）試薬：ＤＭＳＯ  １００μＬ中の成分Ａのバイアルを再構築し；十分に混合し；１０μＬの一定量を−２０℃に保存する。
・１倍ＦｌｕｘＯＲ（登録商標）アッセイバッファー：成分Ｂを水で１０倍希釈し；Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整し；ろ過し、４℃に保存する。
・プロベネシド／アッセイバッファー：１倍のＦｌｕｘＯＲ（登録商標）アッセイバッファー１００ｍＬ；再構築した成分Ｄ  １ｍＬ；４℃に保存する。
・装填バッファー（マイクロプレートあたり）：１０００倍のＦｌｕｘＯＲ（登録商標）試薬  １０μＬ；成分Ｃ  １００μＬ；プロベネシド／アッセイバッファー  １０ｍＬ
・化合物バッファー（マイクロプレートあたり）：プロベネシド／アッセイバッファー  ２０ｍＬ；０．３ｍＭ  ウアバイン（水中、１０ｍＭのウアバインを、室温で、褐色瓶／アルミホイル中に保存することができる）；試験化合物
・１倍の塩素を含まないＦｌｕｘＯＲ（登録商標）バッファー；水中、１倍の作業溶液を調整する。室温で保存することができる。
・刺激バッファー（１倍の塩素を含まないＦｌｕｘＯＲ（登録商標）バッファー中、５倍の最終濃度で調整）：７．５ｍＭ硫酸タリウム及び０．７５ｍＭ硫酸カリウム（３ｍＭタリウム／０．３ｍＭカリウムの最終アッセイ濃度を与える）。使用しない時は４℃に保存する。無菌に保存する場合、この溶液は数ヶ月間、良好である。
【０７４５】
アッセイプロトコール
ＲＯＭＫチャネル機能性タリウムフラックスアッセイを、ＦＬＩＰＲ−Ｔｅｔｒａ装置を用い、３８４ウェル中で実施する。ＨＥＫ−ｈＫｉｒ１．１細胞を、ポリ−Ｄ−リジンマイクロプレートに播種し、３７℃−１０％ＣＯ２インキュベーター内で一晩維持する。
実験の日に、培地をＦｌｕｘＯＲ（登録商標）試薬装填バッファーと置換し、室温（２３〜２５℃）で９０分間、光から保護し、インキュベートする。装填バッファーを、アッセイバッファー±試験化合物と置換し、次いで、室温で３０分間インキュベートし、タリウム／カリウムの刺激剤をマイクロプレートに加える。
【０７４６】
工程プロトコール
１．ＨＥＫ−ｈＫｉｒ１．１細胞（２０，０００細胞／ウェルで５０μＬ）を３８４ウェルのＰＤＬをコートしたマイクロプレートに播種する。
２．加湿した３７℃／１０％ＣＯ２インキュベーター中、細胞を一晩接着させる。
３．マイクロプレートから細胞を完全に除去し、２５μＬの装填バッファーで置換する。
４．マイクロプレートを、光から保護しながら、室温で９０分間インキュベートする。
５．装填バッファーを除去し、１倍のアッセイバッファー２５μＬ±試験化合物と置換する。
６．マイクロプレートを室温で、光から保護し、３０分間インキュベートする。
７．ＦＬＩＰＲ−Ｔｅｔｒａ  ３８４において：刺激剤（タリウム／カリウム）溶液をマイクロプレートに加え、蛍光を観察する。励起＝４００ｎｍ、発光＝４６０及び５８０ｎｍ。約１０分間、データを集める。
【０７４７】
データの計算
本発明の標準的なコントロールＲＯＭＫ阻害剤を３μＭ含むウェルの蛍光強度を、タリウムフラックスのＲＯＭＫ感受性成分を定義するために用いる。試験化合物の存在下の蛍光は、蛍光変化の％を提供するための値を制御するために正規化される。ＩＣ５０値は、ＲＯＭＫタリウムフラックスシグナルの５０％を阻害する化合物濃度を表す。
【０７４８】
アッセイ基準
通常、コントロールは、試験化合物について、結果を得るために必要ではないが、コントロール化合物は、アッセイが以前の測定と比較して一致した結果を与えることをサポートするために含まれている。コントロールは、本発明の式Ｉのいずれの化合物でもよく、好ましくは、本アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０効力を有するものである。また、コントロールは、本アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０効力を有する他の化合物（式Ｉの範囲外）であってもよい。
【０７４９】
タリウムフラックスアッセイを用いる、本発明の化合物について集めたデータの代表例を下記表３に示す。
【０７５０】
【表３】
0005795755.tif 000180
【０７５１】
電気生理学アッセイ
Ｋｉｒ１．１（ＲＯＭＫ１）電流の遮断は、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ自動化電気生理学プラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いる細胞全膜電位固定により調べた（Ｈａｍｉｌｌ  ｅｔ．ａｌ．Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ３９１：８５−１００（１９８１））。Ｋｉｒ１．１チャネルを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、３７℃で、湿らせた１０％ＣＯ２インキュベーター内の細胞培地中、Ｔ−７５フラスコ中で維持する。実験の前に、Ｋｉｒ１．１の発現を、１ｍＭ  酪酸ナトリウムと一晩インキュベーションすることにより誘導した。実験の日に、細胞２．５ｍＬのＶｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １５０４０−０６６）を用いて、３７℃で約６分間、細胞を解離し、１５０  ＮａＣｌ、１０  ＫＣｌ、２．７  ＣａＣｌ２、０．５  ＭｇＣｌ２、５  ＨＥＰＥＳ（それぞれｍＭ）を含む浴溶液（ｐＨ７．４）１０ｍＬに懸濁した。遠心分離後、細胞ペレットを約４．０ｍＬの浴溶液に再懸濁し、ＩｏｎＷｏｒｋｓ装置に置いた。細胞内溶液は：ｐＨ７．４、８０  グルコン酸Ｋ、４０  ＫＣｌ、２０  ＫＦ、３．２  ＭｇＣｌ２、３  ＥＧＴＡ、５  Ｈｅｐｅｓ（それぞれｍＭ）からなる。細胞質への電気的アクセスは、０．１３ｍｇ／ｍＬのアンフォテリシンＢの４分間の貫通により達成された。アンフォテリシンＢ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−４８８８）は、ＤＭＳＯ中、４０ｍｇ／ｍＬ溶液として調整された。電圧プロトコール及び電流レコーディングは、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  ＨＴソフトウェア／ハードウェアシステムを用いて実施した。電流は１ｋＨｚでサンプリングした。液間電位についての補正はしなかった。１００ｍｓ幅の−７０ｍＶから０ｍＶの保持電位、それに続く−７０ｍＶから＋７０ｍＶの１００ｍｓのランプ電位は、化合物のインキュベーション期間の６分前及び後に適用された。試験化合物は、ＤＭＳＯ貯蔵溶液を浴溶液で３倍に希釈することによって最終濃度に調整し、９６ウェルのポリプロピレンプレート内の機器に配置した。電流振幅は、ＩｏｎＷｏｒｋｓソフトウェアを用いて測定した。化合物の効力を評価するために、０ｍＶまでの電圧ステップの間のわずかな遮断は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆ  Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＣＡ）により測定し、用量反応曲線は、Ｉｇｏｒ  Ｐｒｏ  ４．０（ＷａｖｅＭｅｔｒｉｃｓ，Ｌａｋｅ  Ｏｓｗｅｇｏ，ＯＲ）と一致した。通常、コントロールは試験化合物についての結果を得るために必須ではないが、アッセイが以前の測定と比較して一貫した結果を与えていることをサポートするためにコントロール化合物が含まれている。コントロールは、本発明の式Ｉの任意の化合物であってよく、好ましくは、本アッセイにおいて、１μＭ未満のＩＣ５０効力を有するものである。また、本アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を有する他の化合物（式Ｉの範囲外）であってもよい。
【０７５２】
ＲＯＭＫ電気生理学アッセイ滴定を用いる本発明の化合物について集めたデータの代表例を下記表４に示す。
【０７５３】
【表４】
0005795755.tif 000181
【０７５４】
ラット利尿アッセイ
スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、ＳＤ）ラットにおける本発明の化合物の利尿効果を評価するための実験プロトコール：
１．雄の成体ラットを、代謝ケージ内の１個の筐体内で、利尿スクリーニングにおける使用前、少なくとも３日間慣らす。ラットは、飼料及び水に自由にアクセスできる。
２．ほとんどの試験について、利尿スクリーニングの開始１〜２時間前に、代謝ケージから飼料ホッパー及び水を取り外すであろう。ラットに化合物（以下を参照）を投与し、３０分後に、排尿を誘導するために水又は食塩水を１８ｍＬ／ｋｇ経口投与し、代謝ケージ内に入れ、次の４時間、尿を集める。
試験の選択のため、前記よりも多量の食塩水／水が必要な場合、一晩の絶食が必要になる場合がある。これらの試験のために、最大２７ｍｌ／ｋｇの食塩水又は水量が与えられるであろう。
３．絶食期間（通常１〜２時間、時には一晩）に続き、動物を代謝ケージから取り出し、投与のために一時的に靴箱ケージに収納する。
７０％  ＰＥＧ２００又はＩｍｗｉｔｏｒ：Ｔｗｅｅｎ（化合物の物性に依存する）内の化合物又は賦形剤を１ｍＬ／Ｋｇ経口投与する。
４．化合物投与と水／食塩水負荷との間の３０分は、試験を行なう化合物のバイオアベイラビリティに依存して変更することができる。
５．室温で、４時間まで各動物から尿を集める。
６．各動物から集めた尿の量を測定し、記録する。尿を遠心分離し、一定量をとり、分析するまで凍結する（−２０℃）。
７．血液（１５０〜２００μＬ）は、化合物の血漿暴露レベルについて頸動脈の血液により処理された動物から得ることができる。
注意：代謝ケージに収納しながら、回復の１週間後、ラットは更なる化合物を用いて再試験をすることができる。データ＝平均／標準誤差。賦形剤に対する治療の一方向ＡＮＯＶＡ及びダネット検定の比較によりデータを解析した。１０又は２５ｍｇ／ｋｇの経口投与による公知の利尿薬、ヒドロクロロチアジドを、このモデルにおける陽性コントロールとして用いることができる。
【０７５５】
実施例２Ａ、２Ｃ、３１（４種の異性体の混合物）、３４、５２Ａ、５２Ｂ、５７Ａ及び６５Ａについて、ＳＤラット利尿モデルを用いて試験を行った。結果は、約２〜約９倍の変化の範囲を示し、すなわち、１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇの経口投与に基づく賦形剤コントロールと比較して尿量が増加した。
【０７５６】
自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）アッセイ
自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）は、血圧を上昇させるための外因性要因の投与を必要とせず、血圧を上昇させるために高い塩濃度の飼料を必要としない、年齢依存高血圧症を示す。従って、それはヒトの本態性高血圧症と似ており、血圧を低下させる能力についての新規薬剤の用量依存性を評価する機会を提供する。
【０７５７】
自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）における本発明の化合物の血圧低下効果を評価するための実験プロトコール：自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ、雄、６ヶ月、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に、イソフルラン又はケタミン／メトミジン麻酔下、ＤＳＩ  ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０遠隔測定装置（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）を移植した。大腿動脈を通して下行大動脈に遠隔測定装置カテーテルを挿入し、遠隔測定装置を左側の脇腹の皮下に移植した。任意の試験開始１４日前に、動物を手術から回復させた。血圧、心拍数及び意識からの活動信号、自由に行動しているラットを１０分毎に３０秒間、連続的に記録した。ＨＣＴＺ（２５ｍｇ／ｋｇ／日、経口投与）は、ＳＨＲにおいてほぼ最大の効果を与える投与量で利尿の対照として含まれていた。賦形剤コントロールと比較した本発明の化合物の血圧低下効果を、通常３〜１４日間の１日１回の経口強制飼養に続いて評価した。データを１時間の平均として集め、血圧の変化を、１時間毎の賦形剤コントロール基準値を引くことにより計算した。実施例２Ａ、５２Ａ、５２Ｂ、５７Ａ、５８Ａ、５８Ｂ、６０Ａ、６５Ａ及び６５Ｂを、３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの１日１回経口投与で評価したところ、１日（２４時間）で典型的な減少をもたらし、これは、試験の最後の日までに８ｍｍＨｇ〜３２ｍｍＨｇの範囲での最大血圧を意味する。
【０７５８】
特定の実施態様を参照して本発明を説明したが、他の多数の実施態様は、本明細書に記載された教示から当業者に明らかであろう。特定の立体配置の指定のない、又は全ての不斉中心がないため、そのような指示を有する請求項（すなわち、種）における特定の化合物の記載又は表現は、そのような形式が１個以上の不斉中心の存在により可能なところで、その化合物のラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを包含することが意図される。本明細書で引用された全ての特許、特許出願及び出版物は、全体として本明細書に援用される。