(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I) の化合物、又はその医薬上許される塩。
【化１】
0005781636.tif 000046
［式中、
ＡはCRa 及びＮからなる群から選ばれ、この場合、Raは水素、ハロゲン、及び未置換又は置換アルキルからなる群から選ばれ、
Ｌは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、未置換又は置換アルキル、及び未置換又は置換アルコキシルからなる群から選ばれ、
Q1及びQ2は独立に水素、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、又はQ1及びQ2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換ヘテロシクロアルケニル、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれた環状部分を形成してもよく、
夫々のＹは独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、未置換又は置換アルキル、OR1 、及びNR1R2 からなる群から選ばれ、
この場合、R1及びR2は独立に水素、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、及び未置換又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、かつ
ｔは０、１、又は２である］
【請求項２】
式(II)の化合物、又はその医薬上許される塩。
【化２】
0005781636.tif 000047
［式中、
ＡはCRa 、及びＮからなる群から選ばれ、この場合、Raは水素、ハロゲン、及び未置換又は置換アルキルからなる群から選ばれ、
Ｌは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、未置換又は置換アルキル、及び未置換又は置換アルコキシルからなる群から選ばれ、
夫々のＹは独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、未置換又は置換アルキル、OR1 、及びNR1R2 からなる群から選ばれ、この場合、R1及びR2は独立に水素、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、及び未置換又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、
ＥはＮ又はCR3 であり、この場合、R3は不在であり、又はR3は水素、ハロゲン、及び未置換又は置換アルキルからなる群から選ばれ、
Ｇは不在であり、又はＧは未置換又は置換アルキル、Ｏ、CO、(CO)O 、O(CO)NH 、-O-N= 、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)O 、Ｓ、SO2 、(SO2)NH 、及びNH(SO2) からなる群から選ばれ、
Ｊは不在であり、又はＪは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、未置換又は置換アルコキシ、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
0005781636.tif 000048
ｔ、ｍ及びｎは夫々独立に０、１、及び２の整数から選ばれる］
【請求項３】
ＥがCR3 であり、CR3 、Ｇ及びＪが一緒にスピロ C3-C7 シクロアルキル基又は複素環基を形成する、請求項２記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項４】
Ｌが水素であり、ＡがCH、Ｎ、CF及びCCl からなる群から選ばれ、ｔが０であり、ｍが０又は１であり、ｎが０又は１である、請求項２記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項５】
ＥがＮ又はCR3 であり、Ｇが不在であり、又はＧがＯ、C(O) 、C(O)O、C(O)NH 、O(CO)NH、及び-O-N= からなる群から選ばれる、請求項２記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項６】
Ｊが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、未置換又は置換 C3-6 シクロアルキル、未置換又は置換 C1-4 アルコキシル、未置換又は置換 C1-4 アルキル、未置換又は置換フェニル、未置換又は置換ピリジニル、未置換又は置換ピロリジニル、未置換又は置換ピペラジニル、未置換又は置換ピラゾール、未置換又は置換イミダゾール、未置換又は置換インドリン、未置換又は置換ピリミジニル、未置換又は置換オキサゾール、未置換又は置換イソオキサゾール、未置換又は置換ピラジニル、及び未置換又は置換テトラヒドロフランからなる群から選ばれる、請求項２記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項７】
下記の式
【化３】
0005781636.tif 000049
の化合物からなる群から選ばれる、請求項２記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項８】
式 (VII)
【化４】
0005781636.tif 000050
（式中、Ｇは不在であり、又はC(O) であり、Ｊは未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる）
の化合物である、請求項２記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項９】
Ｇが不在であり、かつＪが未置換又は置換フェニル、未置換又は置換ピリジニル、未置換又は置換ピロリジニル、未置換又は置換ピペラジニル、未置換又は置換ピラゾール、未置換又は置換イミダゾール、未置換又は置換インドリン、未置換又は置換ピリミジニル、未置換又は置換オキサゾール、未置換又は置換イソオキサゾール、及び未置換又は置換ピラジニルからなる群から選ばれる、請求項８記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１０】
ＧがC(O) であり、かつＪが下記の式
【化５】
0005781636.tif 000051
の基からなる群から選ばれる、請求項８記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１１】
式 (VIII)
【化６】
0005781636.tif 000052
（式中、R31 、R32 、及びR33 は夫々独立に水素、ハロゲン、及び未置換もしくは置換アルキルからなる群から選ばれ、又はR31 及びR32 はそれらが結合されている１個以上の原子と合わせて未置換もしくは置換シクロアルキル、及び未置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた環状部分を形成する）
の化合物である、請求項２記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１２】
式(IX):
【化７】
0005781636.tif 000053
（式中、R3は水素又はハロゲンであり、かつ
Rgは水素、Ｆ、-OH 、ヒドロキシル、-OEt、-OiPr 、-OtBu 、-OCHF2、
【化８】
0005781636.tif 000054
-C(O)OMe、-C(O)OH 、及び-OC(O)NHEtからなる群から選ばれる）
の化合物である、請求項２記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１３】
式 (III)により表される、化合物、又はその医薬上許される塩。
【化９】
0005781636.tif 000055
［式中、
ＡはCRa 及びＮからなる群から選ばれ、この場合、Raは水素、ハロゲン、及び未置換又は置換アルキルからなる群から選ばれ、
Ｌは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、未置換又は置換アルキル、及び未置換又は置換アルコキシルからなる群から選ばれ、
夫々のＹは独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、未置換又は置換アルキル、OR1 、及びNR1R2 からなる群から選ばれ、
この場合、R1及びR2は独立に水素、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、及び未置換又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、
X1、X2、X3及びX4の夫々は独立にＮ及びCR4 からなる群から選ばれ、
この場合、R4は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、未置換又は置換ヘテロアリール、OR5 、(CO)R5、(CO)OR5 、(CO)NHR5、NHR5、NH(CO)R5、NH(CO)OR5 、NH(CO)NHR5、SO2R5 、(SO2)OR5、及びSO2NHR5 からなる群から選ばれ、
この場合、R5は水素、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
ｔは０、１、又は２であり、
ｐは１、又は２であり、かつ
ｑは１、又は２である］
【請求項１４】
式(VI):
【化１０】
0005781636.tif 000056
により表される、請求項１３記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
【請求項１５】
下記の式の化合物からなる群から選ばれる、化合物、又はその医薬上許される塩。
【化１１】
0005781636.tif 000057
【化１２】
0005781636.tif 000058
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、又はその塩、水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、又はその塩、水和物もしくは溶媒和物を含有するポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)の活性を抑制するための医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、又はその塩、水和物もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)により媒介される癌、炎症、心血管疾患、代謝疾患及び神経障害を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
癌が、乳癌又は卵巣癌である、請求項１８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照及び参照による組み入れ
本件出願は2011年３月14日に出願された、米国仮特許出願第61/452,360号（その全部が参考として本明細書に含まれる）の優先権を主張する。
本発明はキナゾリンジオン、それらの調製並びに疾患の予防及び治療におけるそれらの使用に関する。更に詳しくは、本発明はPARPとして普通知られている、ポリ(ADP-リボース) ポリメラーゼを抑制するためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ(ADP-リボース) ポリメラーゼ(PARP)は現在までに同定された18員のファミリーに属し、これらはDNA 又は異なるアクセプタータンパク質へのADP-リボース単位の付加を触媒作用する (Ame, J. C., C. Spenlehauer, ら著 (2004). Bioessays 26(8): 882-893)。PARP-1は三つの主要な構造ドメイン：二つの亜鉛フィンガーを有するＮ末端DNA 結合ドメイン(DBD) 、Ｃ末端触媒ドメイン及び自己修飾ドメインを有する113 kDa 核タンパク質である。PARP-2はその触媒ドメイン中にPARP-1との68％相同性を共有する核タンパク質である。PARPの中で、PARP-1及びPARP-2のみがDNA 一本鎖破断の修復に関係する。PARP-1/2 (PARP-1及びPARP-2) はDNA 修復、シグナル伝達及び遺伝子調節に多くの役割を果たす (Kraus, W. L.及びJ. T. Lis 著(2003). Cell 113(6): 677-683; Ame, J. C., C. Spenlehauerら著(2004). Bioessays 26(8): 882-893; Jagtap, P.及びC. Szabo著 (2005). Nat. Rev. Drug Discov. 4(5): 421-440)。
PARP-1/2はDNA 損傷の部位に動員され、その亜鉛フィンガー、続いてヒストングルタメート残基のポリADP リボシル化によりDNA 結合につき活性化される。これが高度に負に荷電されたADP-リボース鎖をもたらし、これが順に塩基切除修復メカニズムにより損傷されたDNA の巻き戻し及び修復をもたらす。PARP-1/2はまた細胞増殖、分化、DNA 修復及び多核成分、例えば、ニック-センサーDNAリガーゼIII 、アダプター因子XRCC1 、DNA ポリメラーゼ-ベータ及びDNA リガーゼIII、コカイン症候群-Bタンパク質、ウェルナー症候群核タンパク質、DNA トポイソメラーゼI 活性との相互作用による染色体安定性を調節する。PARP-1はPARP活性と関連するDNA 損傷の大半(>90%)の原因である。その多機能の役割により、PARP-1/2の活性化が幾つかのヒト疾患、例えば、癌、卒中、心筋梗塞、炎症、高血圧、アテローム硬化症及び糖尿病にかかわっていた。
【０００３】
放射線及び化学療法が癌治療のための二つの重要な治療アプローチである。イオン化放射線及びDNA-メチル化剤がDNA 一本鎖破断を伴なうメカニズムにより癌細胞を死滅する。しかしながら、一本鎖破断はPARP-1を活性化し、損傷を修復するための塩基切除修復メカニズムを開始し、これが低下された効力又は薬物耐性をもたらす。PARP-1活性が抑制される場合、一本鎖DNA が永久になり、これがゲノムの機能不全及びアポプトーシス、最終的には細胞死滅を生じる (de Murcia, J. M., C. Niedergang ら著. (1997). Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 94(14): 7303-7307; Dantzer, F., G. de La Rubiaら著. (2000). Biochemistry 39(25): 7559-7569) 。それ故、PARP-1インヒビターは放射線及び化学療法の臨床効力を強化するための補助抗癌剤として使用し得る (de Murcia, J. M., C. Niedergang ら著 (1997). Proc Natl Acad Sci U S A 94(14): 7303-7307; Plummer, R., C. Jonesら著 (2008). Clin. Cancer Res. 14(23): 7917-7923) 。
乳癌及び卵巣癌は婦人で死を生じる主要な疾患である。乳癌関連遺伝子1 又は2 (BRCA1又はBRCA2)突然変異が全ての乳癌の3-5%及び大比率の卵巣癌の原因である (Wooster, R. 及びB. L. Weber (2003). N. Engl. J. Med. 348(23): 2339-2347)。“トリプルネガチブ”乳癌 (エストロゲン受容体α、プロゲステロン受容体発現及びHER2遺伝子の欠損) （これは全乳癌診断の約15% の原因であり、再発及び死亡の一層高い可能性を有する）では、突然変異の発生が50% より多い(Pal, S. K. 及びJ. Mortimer 著(2009). Maturitas 63(4): 269-274) 。BRCA1 及びBRCA2 が相同組換えと称されるメカニズムによりDNA 中の二本鎖破断の修復に不可欠な役割を果たす。BRCA1/2 欠損細胞はDNA 中の二本鎖破断を修復し得ないが、遺伝子保全を維持するために主としてPARP-1/2媒介塩基切除修復に頼る。PARP-1活性の抑制は染色体異常及びゲノムの不安定性をもたらす、DNA 中の過剰の一本鎖及び二本鎖破断のためにBRCA1 又は2 突然変異体癌細胞の合成致死性を生じる (Bryant, H. E., N. Schultz ら著 (2005). Nature 434(7035): 913-917; Farmer, H., N. McCabe ら著 (2005). Nature 434(7035): 917-921) 。それ故、PARP-1/2インヒビターは欠損DNA 修復メカニズムによる癌の治療における単一薬剤として使用し得る (Audeh, M. W., J. Carmichael ら著 (2010). Lancet 376(9737): 245-251; Tutt, A., M. Robson ら著 (2010). Lancet 376(9737): 235-244; O'Shaughnessy, J., C. Osborne ら著 (2011). N. Engl. J. Med. 364(3): 205-214)。
【０００４】
PARP-1活性化は脳、心臓、腎臓、肝臓及びその他の器官の再潅流損傷の種々の形態に寄与する。PARP-1はDNA の大量損傷及び再潅流の病態生理学的条件下のその他の細胞イベントのために過度に活性化され、これがNAD+の迅速な消費、細胞エネルギーの枯渇、そして最終的には壊死をもたらす。PARPインヒビター又はPARP1 欠損による治療が前臨床試験で脳及び心臓の両方で梗塞サイズを減少し、機能的結果を改善した (Skaper, S. D. 著(2003). Ann. N. Y. Acad. Sci. 993: 217-228; discussion 287-218; Szabo, G., L. Liaudet ら著 (2004). Cardiovasc. Res. 61(3): 471-480) 。PARP-1インヒビターは再潅流疾患、例えば、卒中、及び心筋梗塞を治療するのに使用し得る (Jagtap, P.及びC. Szabo著 (2005). Nat. Rev. Drug Discov. 4(5): 421-440)。PARP-1インヒビターはまた炎症、高血圧、アテローム硬化症及び糖尿病性心血管疾患の疾患モデルで薬理学的活性を示す (Jagtap, P.及びC. Szabo著 (2005). Nat. Rev. Drug Discov. 4(5): 421-440)。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一局面において、化合物は式(I) の化合物、又はこれらの医薬上許される塩、溶媒和物、水和物、代謝産物、もしくはプロドラッグである。
【化１】
0005781636.tif 000002
【０００６】
式中、
ＡはCRa 及びＮからなる群から選ばれ、この場合、Raは水素、ハロゲン、及び未置換又は置換アルキルからなる群から選ばれ、
Ｌは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、未置換又は置換アルキル、及び未置換又は置換アルコキシルからなる群から選ばれ、
Q1及びQ2は独立に水素、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、又はQ1及びQ2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換ヘテロシクロアルケニル、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれた環状部分を形成してもよく、
夫々のＹは独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、未置換又は置換アルキル、OR1 、及びNR1R2 からなる群から選ばれ、
この場合、R1及びR2は独立に水素、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、及び未置換又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、かつ
ｔは０、１、又は２である。
別の局面において、本開示は式(II)の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。
【０００７】
【化２】
0005781636.tif 000003
【０００８】
式中、
Ａ、Ｌ、Ｙ及びｔは式 (I)で定義されたとおりであり、
ＥはＮ又はCR3 であり、
R3は不在であり、又はR3は水素、ハロゲン、及び未置換又は置換アルキルからなる群から選ばれ、
Ｇは不在であり、又はＧは未置換又は置換アルキル、Ｏ、CO、(CO)O 、O(CO)NH 、-O-N= 、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)O 、Ｓ、SO2 、(SO2)NH 、及びNH(SO2) からなる群から選ばれ、
Ｊは不在であり、又はＪは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換アルコキシル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
ＥがCR3 である場合、CR3 、Ｇ及びＪは一緒になってスピロ C3-C7 シクロアルキル基又は複素環基を形成してもよく、
0005781636.tif 000004
ｍは０、１、又は２であり、かつ
ｎは０、１、又は２である。
更に別の局面において、本開示は式(III) の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。
【０００９】
【化３】
0005781636.tif 000005
【００１０】
式中、
Ａ、Ｌ、Ｙ及びｔは式 (I)で定義されたとおりであり、
X1、X2、X3及びX4は夫々独立にＮ及びCR4 からなる群から選ばれ、
この場合、R4は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、未置換又は置換ヘテロアリール、OR5 、(CO)R5、(CO)OR5 、(CO)NHR5、NHR5、NH(CO)R5、NH(CO)OR5 、NH(CO)NHR5、SO2R5 、(SO2)OR5、及びSO2NHR5 からなる群から選ばれた、
この場合、R5は水素、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
ｐは１、又は２であり、かつ
ｑは１、又は２である。
更に別の局面において、本開示はPARP活性と関連する疾患の予防及び治療のための方法を提供する。
本明細書で提供された化合物に加えて、本発明は一種以上のこれらの化合物を含む組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下にリストされる。これらの定義は、特別な場合に特に限定されない限り、用語がこの明細書及び特許請求の範囲中で個々に、又は一層大きい基の一部として使用される際にそれらに適用される。
“抗癌剤”という用語は癌の進行を予防又は抑制し得る化合物又は薬物を表す。このような薬剤の例として、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニパシド、タキソール、コルチシン、シクロスポリンＡ、フェノチアジン又はチオキサンテールが挙げられる。
本明細書に使用される“アルキル”という用語は、夫々、１〜12個の炭素原子を含む飽和、直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“アルケニル”という用語は、１個の水素原子の除去により炭化水素部分から誘導された１価の基を表し、この場合、その炭化水素部分は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ夫々、２個から12個までの炭素原子を含む。代表的なアルケニル基として、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本明細書に使用される“アルキニル”という用語は、１個の水素原子の除去により炭化水素部分から誘導された１価の基を表し、この場合、その炭化水素部分は少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ夫々、２個から12個までの炭素原子を含む。代表的なアルキニル基として、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“アルコキシ”という用語は、更なるアルキル置換基を有する酸素部分を表す。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“アリール”という用語は、１〜３個の芳香族環を有する単環式、二環式又は三環式の炭素環式環系を表し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。  本明細書に使用される“アリールアルキル”という用語は、本明細書に定義された、アルキル基により親分子に結合された、本明細書に定義された、アリール基を表す。例として、ベンジル、フェネチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書に使用される“シクロアルキル”という用語は、１個の水素原子の除去により単環式又は多環式の飽和炭素環式環化合物から誘導された１価の基を表し、この場合、その飽和炭素環式環は夫々、３個から12個までの環原子を有する。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ [2.2.1]ヘプチル、及びビシクロ [2.2.2]オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“シクロアルケニル”という用語は、１個の水素原子の除去により少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する単環式又は多環式の炭素環式環化合物から誘導された１価の基を表し、この場合、その炭素環式環は夫々、３個から12個までの環原子を有する。シクロアルケニルの例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語は、５個から18個までの環原子（そのうちの少なくとも１個の環原子がＳ、Ｏ及びＮから選ばれる）を有する単環式、二環式又は三環式の芳香族基又は環（その環内に含まれるいずれかのＮ又はＳが必要により酸化されてもよい）を表す。ヘテロアリールとして、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“ヘテロアリールアルキル”という用語は、本明細書に定義された、アルキル基により親分子に結合された、本明細書に定義された、ヘテロアリール基を表す。例として、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書に使用される“置換”という用語は-F、-Cl 、-Br 、-I、-OH 、保護されたヒドロキシ、-NO2、-CN 、-NH2、N3、保護されたアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、-ハロ - C1-C12-アルキル、-ハロ-C2-C12-アルケニル、-ハロ- C2-C12-アルキニル、-ハロ-C3-C12-シクロアルキル、-NH-アルキル、-NH-アルケニル、-NH-アルキニル、-NH-シクロアルキル、-NH -アリール、-NH -ヘテロアリール、-NH -ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-アルキル、-O -アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)- アルキニル、-C(O)- シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH -アルケニル、-CONH -アルキニル、-CONH -シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2 -アルキル、-OCO2 -アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH- アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH- ヘテロアリール、-OCONH- ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)-アルケニル、-NHC(O) -アルキニル、-NHC(O) -シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2 -アルキニル、-NHCO2 -シクロアルキル、-NHCO2- アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2- ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-アルキル、-NHC(O)NH -アルケニル、-NHC(O)NH -アルキニル、-NHC(O)NH -シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH -アルキル、-NHC(S)NH -アルケニル、-NHC(S)NH -アルキニル、-NHC(S)NH -シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH -アルケニル、-NHC(NH)NH-アルキニル、-NHC(NH)NH-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)- アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルキニル、-NHC(NH)-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-アルキル、- S(O)-アルケニル、-S(O)-アルキニル、-S(O)-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-シクロアルキル、-SO2NH- アリール、-SO2NH- ヘテロアリール、-SO2NH- ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、- NHSO2-アルキニル、-NHSO2-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH 、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル��-S-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、又は-L'-R'（式中、L'はC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレン又はC2-C6アルキニレンであり、かつR'はアリール、ヘテロアリール、複素環、C3-C12シクロアルキル又はC3-C12シクロアルケニルである）を含むが、これらに限定されない置換基による１個、２個、もしくは３個又はそれより多い水素原子の独立の置換を表す。アリール、ヘテロアリール、アルキル等は更に置換し得ることが理解される。或る場合には、置換された部分中の夫々の置換基が更に必要により１個以上の基で置換されていてもよく、夫々の基が独立に-F、-Cl 、-Br 、-I、-OH 、-NO2、-CN 、又は-NH2から選ばれる。
【００１５】
本発明によれば、本明細書に記載されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのいずれもが、あらゆる芳香族基であってもよい。芳香族基は置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書に記載されたあらゆるアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分及びシクロアルケニル部分がまた脂肪族基、脂環式基又は複素環基であってもよいことが理解される。“脂肪族基”は炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素又はその他の原子のあらゆる組み合わせを含んでもよく、必要により不飽和、例えば、二重結合及び／又は三重結合の一つ以上の単位を含んでもよい非芳香族部分である。脂肪族基は直鎖、分枝又は環状であってもよく、好ましくは１〜24個の炭素原子、更に典型的には約１個〜約12個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基は、例えば、ポリアルコキシアルキル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、及びポリイミンを含む。このような脂肪族基は更に置換されていてもよい。脂肪族基は本明細書に記載されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基に代えて使用されてもよいことが理解される。
【００１６】
本明細書に使用される“脂環式”という用語は、１個の水素原子の除去により単環式又は多環式の飽和炭素環式環化合物から誘導された１価の基を表す。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ [2.2.1] ヘプチル、及びビシクロ [2.2.2]オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。このような脂環式基は更に置換されていてもよい。
“ヘテロシクロアルキル”及び“複素環”という用語は互換可能に使用でき、非芳香族３員、４員、５員、６員もしくは７員環又は二環式又は三環式基縮合系を表し、この場合、(i) 夫々の環が酸素、硫黄及び窒素から独立に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含み、(ii)夫々の５員環が０〜１個の二重結合を有し、また夫々の６員環が０〜２個の二重結合を有し、(iii) 窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子が必要により酸化されてもよく、(iv)窒素ヘテロ原子が必要により四級化されてもよく、(iv)上記環のいずれもがベンゼン環に縮合されてもよく、かつ(v) 残りの環原子が必要によりオキソ置換されていてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基として、 [1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、及びテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。このような複素環基は更に置換されて置換複素環を生じてもよい。
【００１７】
本発明の種々の実施態様において、置換又は未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクロアルキルは１価又は２価であることが意図されることが明らかであろう。こうして、アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、シクロルキニレン基、アリールアルキレン基、ヘテロアリールアルキレン基並びにヘテロシクロアルキレン基が上記定義に含まれるべきであり、適当な原子価で本明細書中の式を与えるのに適用可能である。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は本発明の方法により生成される化合物のこれらの塩を表し、これらは、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比と釣り合う。医薬上許される塩は当業界で公知である。Berge らは医薬上許される塩をJ. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) に詳しく記載している。これらの塩は本発明の化合物の最終の単離及び精製中にin situ で調製でき、又はその遊離塩基を好適な有機酸と反応させることにより別々に調製し得る。医薬上許される塩の例として、無毒性酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸又は有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、又は当業界で使用されるその他の方法、例えば、イオン交換を使用することにより生成されたアミノ基の塩が挙げられるが、これらに限定されない。その他の医薬上許される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩として、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム等が挙げられる。更なる医薬上許される塩は、適当な場合に、対イオン、例えば、ハライド、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、１〜６子の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオンを使用して生成された無毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、及びアミンカチオンを含む。
【００１８】
本明細書に使用される“医薬上許されるプロドラッグ”という用語は本発明の方法により生成される化合物のこれらのプロドラッグ（これらは、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比と釣り合い、かつそれらの意図される使用に有効である）だけでなく、本発明の化合物の双性イオン形態（可能な場合）を表す。本明細書に使用される“プロドラッグ”は本発明の式により表されるあらゆる化合物を与えるために代謝手段（例えば、加水分解）により生体内で変換し得る化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態が、例えば、Bundgaard ら著, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); Cho, Aesop, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol 41, 395-407, (2006) に説明されているように、当業界で知られている。プロドラッグがエステル又はアミドの形態であることが好ましい。
【００１９】
本明細書に使用される“ハロ”及び“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれた原子を表す。
本明細書に使用される“対象”という用語は哺乳類を表す。それ故、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット等を表す。対象がヒトであることが好ましい。対象がヒトである場合、対象が本明細書中で患者と称されてもよい。
本明細書に使用される“ヒドロキシ保護基”という用語は、当業界でヒドロキシ基を合成操作中の望ましくない反応に対して保護することが知られている不安定な化学部分を表す。前記の一つ以上の合成操作後に、本明細書に記載されたヒドロキシ保護基が選択的に除去し得る。当業界で知られているヒドロキシ保護基が一般にOrganic Synthesis,第４編, John Wiley & Sons, New York (2006)中のT.H. Greene 及びP.G., S. M. Wuts著, Protective Groups に記載されている。ヒドロキシ保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、t-ブチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、3-メチル- 3 -ブテニル、アリル、ベンジル、パラ-メトキシベンジルジフェニル-メチル、トリフェニルメチル (トリチル) 、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ-トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。本発明に好ましいヒドロキシ保護基はアセチル (Ac又は-C(O)CH3) 、ベンゾイル (Bz又は-C(O)C6H5)、及びトリメチルシリル (TMS 又は-Si(CH3)3)である。
【００２０】
本明細書に使用される“アミノ保護基”という用語は、当業界でアミノ基を合成操作中の望ましくない反応に対して保護することが知られている不安定な化学部分を表す。前記の一つ以上の合成操作後に、本明細書に記載されたアミノ保護基が選択的に除去し得る。当業界で知られているアミノ保護基が一般にOrganic Synthesis,第４編, John Wiley & Sons, New York (2006)中のT.H. Greene 及びP.G., S. M. Wuts著, Protective Groups に記載されている。アミノ保護基の例として、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“保護されたヒドロキシ”という用語は、ベンゾイル基、アセチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基を含む、先に定義された、ヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を表す。
“アシル”という用語はカルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸、及び亜リン酸を含むが、これらに限定されない、酸から誘導された残基を含む。例として、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェート及び脂肪族ホスフェートが挙げられる。脂肪族カルボニルの例として、アセチル、プロピオニル、2-フルオロアセチル、ブチリル、2-ヒドロキシアセチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書に使用される“非プロトン性溶媒”という用語は、プロトン活性について比較的不活性であり、即ち、プロトン-ドナーとして作用しない溶媒を表す。例として、炭化水素、例えば、ヘキサン及びトルエン、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム等、複素環化合物、例えば、テトラヒドロフラン及びN-メチルピロリジノン、並びにエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ビス-メトキシメチルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このような溶媒が当業者に公知であり、個々の溶媒又はこれらの混合物が、試薬の溶解性、試薬の反応性及び好ましい温度範囲の如き因子に応じて、特別な化合物及び反応条件に好ましいかもしれない。
本明細書に使用される“プロトジェニック有機溶媒”又は“プロトン性溶媒”という用語は、プロトンを与える傾向がある溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、t-ブタノール等を表す。このような溶媒が当業者に公知であり、個々の溶媒又はこれらの混合物が、試薬の溶解性、試薬の反応性及び好ましい温度範囲の如き因子に応じて、特別な化合物及び反応条件に好ましいかもしれない。
“代謝産物”という用語は代謝の中間体及び生成物を表す。
“医薬上許される”担体、希釈剤、又は賦形剤は製剤のその他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに有害ではない担体、希釈剤、又は賦形剤である。
“治療有効量”は治療を要する患者に投与された場合に有効な治療に充分な量を表す。  本明細書に使用される“治療すること”又は“治療”は
疾患又は医療症状を軽減し、即ち、患者の疾患又は医療症状を排除し、又はその回帰を生じ、
疾患又は医療症状を抑制し、即ち、患者の疾患又は医療症状の発生を遅延又は停止し、又は
患者の疾患又は医療症状の症候を軽減することを含む患者、例えば、哺乳類（好ましくはヒト又は伴侶動物）の疾患又は医療症状（例えば、癌）の治療すること又は治療を表す。
本明細書に使用される“組成物”という用語は明記された量の特定成分を含む生成物だけでなく、明記された量の特定成分の組み合わせから、直接又は間接に生じるあらゆる生成物を含むことが意図されている。“医薬上許される”は担体、希釈剤又は賦形剤が製剤のその他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに有害ではないことを必要とすることを意味する。
【００２２】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は単位投薬形態で都合良く提供されてもよく、また医薬の業界で公知の方法のいずれかにより調製されてもよい。全ての方法が活性成分を一種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体担体もしくは微細な固体担体又はその両方と一様かつ緊密に会合させ、次いで、必要により、その生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物中に、活性対象化合物が疾患のプロセス又は症状に所望の効果を与えるのに充分な量で含まれる。
活性成分を含む医薬組成物は経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な粉末又は顆粒、エマルション及び自己乳化液、硬質もしくは軟質カプセル、或いはシロップ又はエリキシル剤であってもよい。経口使用に意図される組成物は医薬組成物の製造について当業界で知られているあらゆる方法に従って調製されてもよい。このような組成物は医薬上優れ、かつ嗜好性の製剤を提供するために甘味料、風味料、着色剤及び防腐剤から選ばれた一種以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は錠剤の製造に適しているその他の無毒性の医薬上許される賦形剤と混合して活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、又はアルギン酸；結合剤、例えば、PVP 、セルロース、PEG 、澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤は被覆されなくてもよく、又はそれらは胃腸道中の崩壊及び吸収を遅延し、それにより一層長い期間にわたって持続された作用を与えるために知られている技術により腸被覆されてもよく、又はそれ以外に被覆されてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートが使用されてもよい。
【００２３】
経口使用のための製剤はまた硬質ゼラチンカプセル（この場合、その活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される）、又は軟質ゼラチンカプセル（この場合、その活性成分が水又は油媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合される）として提供されてもよい。
更に、エマルションは非水混和性成分、例えば、油で調製でき、表面活性剤、例えば、モノ-ジグリセリド、PEG エステル等で安定化し得る。
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含む。このような賦形剤は懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり；分散剤又は湿潤剤は天然産ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキサイドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液はまた一種以上の防腐剤、例えば、エチル、もしくはn-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート、一種以上の着色剤、一種以上の風味料、及び一種以上の甘味料、例えば、蔗糖又はサッカリンを含んでもよい。
油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン中で懸濁させることにより製剤化されてもよい。油性懸濁液は増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。甘味料、例えば、先に示されたもの、及び風味料が嗜好性経口製剤を与えるために添加されてもよい。これらの組成物は酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸の添加により保存されてもよい。
【００２４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一種以上の防腐剤と混合した活性成分を与える。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は先に既に挙げられたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味料、風味料及び着色剤がまた存在してもよい。
本発明の医薬組成物はまた水中油エマルションの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン或いはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は天然産ガム、例えば、アカシアガム又はトラガカントガム、天然産ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルションはまた甘味料及び風味料を含んでもよい。
シロップ及びエリキシル剤は甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖で製剤化されてもよい。このような製剤はまた粘滑薬、防腐剤、並びに風味料及び着色剤を含んでもよい。経口溶液は、例えば、シクロデキストリン、PEG 及び表面活性剤と組み合わせて調製し得る。
医薬組成物は無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は知られている技術に従って先に挙げられたこれらの好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤化されてもよい。無菌の注射可能な製剤はまた無毒性の非経口上許される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用し得る許されるビヒクル及び溶媒の中に、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の、アキセド(axed)油が溶媒又は懸濁媒体として通常使用される。この目的のために、あらゆるブランドの固定油（合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む）が使用されてもよい。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸が注射液の調製に用途がある。
【００２５】
本発明の化合物はまた薬物の直腸投与のための座薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は薬物を常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、それ故、直腸中で融解されて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製し得る。このような物質はココアバター及びポリエチレングリコールである。更に、化合物は溶液又は軟膏による眼内送出により投与し得る。更に、主題化合物の経皮送出がイオン浸透パッチ等により達成し得る。
局所使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液が使用される。本明細書に使用される局所適用はまた口洗浄剤及び咽頭洗浄剤の使用を含むことが意味される。
本発明の医薬組成物及び方法は更に本明細書に注目されたその他の治療活性化合物、例えば、上記症状の治療に適用されるものを含んでもよい。
本発明により考えられる置換基及び変数の組み合わせは安定な化合物の生成をもたらすもののみである。本明細書に使用される“安定な”という用語は、製造を可能にするのに充分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述された目的（例えば、対象への治療投与又は予防投与）に有益であるのに充分な時間の期間にわたって化合物の保全性を維持する化合物を表す。
本明細書に記載された化合物は一つ以上の非対称中心を含み、こうして鏡像体、ジアステレオマー、及び、絶対立体化学に関して、アミノ酸について(R)-もしくは(S)-、又は(D)-又は(L)-として特定し得るその他の立体異性体形態を生じる。本発明は全てのこのような可能な異性体だけでなく、それらのラセミ形態及び光学上純粋な形態を含むことが意味される。光学異性体はそれらの夫々の光学活性前駆体から先に記載された操作により、又はラセミ混合物を分割することにより調製し得る。その分割は分割剤の存在下で、クロマトグラフィー、もしくは反復結晶化又はこれらの技術の幾つかの組み合わせ（これらは当業者に知られている）により行ない得る。本明細書に記載された化合物がオレフィン性二重結合又は幾何学的非対称のその他の中心を含む場合、 特に明記されない限り、これらの化合物がＥ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、全ての互変異性体形態がまた含まれることが意図されている。本明細書に現れるあらゆる炭素-炭素二重結合の配置は便宜のためのみで選ばれ、明細書が言及しない限り特別な配置を表示することは意図されておらず、こうして、本明細書に任意にトランスと示された炭素-炭素二重結合はシス、トランス、又はあらゆる比率のその二つの混合物であってもよい。
【００２６】
合成された化合物は反応混合物から分離でき、更にカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、又は再結晶の如き方法により精製し得る。更に、種々の合成工程が交互のシーケンス又は順序で行なわれて所望の化合物を得てもよい。加えて、本明細書に説明された溶媒、温度、反応期間等は説明の目的のためのみであり、反応条件の変化が本発明の所望の生成物を生成し得る。
本発明の化合物は種々の官能性を本明細書に説明された合成手段により付加することにより変性されて選択的生物学的性質を高めてもよい。このような変性は所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大し、経口利用能を増大し、注射による投与を可能にするために溶解性を増大し、代謝を変え、また排泄の速度を変えることを含む。
【００２７】
本発明の或る化合物は未溶媒和形態だけでなく、溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、溶媒和形態及び未溶媒和形態の両方が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明の或る化合物は多くの結晶性形態又は無定形形態（即ち、多形として）で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が本発明により意図される使用につき均等であり、本発明の範囲内にあることが意図されている。
本発明の或る化合物は不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像体）が全て本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明の化合物はまたこのような化合物を構成する原子の一つ以上の位置に非自然の比率の同位体元素を含んでもよい。例えば、化合物が放射性同位元素、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125 (125I) 又は炭素-14(14C)で放射能標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位元素変化（放射性か否かを問わない）が、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
式(I) の化合物は単独で投与でき、又は一種以上のその他の治療薬と組み合わせて投与でき、可能な組み合わせ治療は本発明の化合物と一種以上のその他の治療薬の一定の組み合わせ又は投与（ずらされ、もしくは互いに独立に与えられる）、或いは一定の組み合わせ及び一種以上のその他の治療薬の合わされた投与の形態をとる。
【００２８】
略号
スキーム及び以下の実施例の記載に使用された略号は
水性についてaq. 、
2,2′-アゾビス (2-メチルプロピオニトリル) についてAIBN、
1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エンについてDBU 、
ジクロロメタンについてDCM 、
ジイソプロピルアゾジカルボキシレートについてDIAD、
ジイソプロピルエチルアミンについてDIEA又はDIPEA 、
N,N-ジメチルアミノピリジンについてDMAP、
エチレングリコールジメチルエーテルについてDME 、
N,N-ジメチルホルムアミドについてDMF 、
ジメチルスルホキシドについてDMSO、
1-(3-ジエチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩についてEDCI又はEDC 、
電子噴霧イオン化についてESI 、
エチルについてEt、
酢酸エチルについてEtOAc 、
グラムについてｇ、
時間についてｈ、
O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェートについてHATU、
2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートについてHBTU、
高性能液体クロマトグラフィーについてHPLC、
メチルについてMe、
メタノールについてMeOH、
ミリグラムについてmg、
分についてmin 、
質量分析法についてMS、
N-ブロモスクシンイミドについてNBS 、
核磁気共鳴についてNMR 、
フェニルについてPh、
室温についてrt、
トリエチルアミンについてTEA 、
トリフルオロ酢酸についてTFA 、
テトラヒドロフランについてTHF 、
薄層クロマトグラフィーについてTLC 、
トリフェニルホスフィンについてPPh3、
tert-ブチルオキシカルボニルについてtBOC又はBoc である。
PARP活性、特にPARP-1及びPARP-2を特異的に変調する小分子の同定が、癌、炎症、心血管疾患、代謝疾患及び神経障害の治療のための治療アプローチに利用できる。
第一の実施態様において、本発明は式(I) の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグである。
【００２９】
【化４】
0005781636.tif 000006
【００３０】
式中、
ＡはCRa 及びＮからなる群から選ばれ、この場合、Raは水素、ハロゲン、及び未置換又は置換アルキルからなる群から選ばれ、
Ｌは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、未置換又は置換アルキル、及び未置換又は置換アルコキシルからなる群から選ばれ、
Q1及びQ2は独立に水素、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、又はQ1及びQ2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換ヘテロシクロアルケニル、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれた環状部分を形成してもよく、
夫々のＹは独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、未置換又は置換アルキル、OR1 、及びNR1R2 からなる群から選ばれ、
この場合、R1及びR2は独立に水素、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、及び未置換又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ、かつ
ｔは０、１、又は２である。
ＡがCH、Ｎ、CF及びCCl からなる群から選ばれることが好ましい。Ｙが水素であることが好ましい。Ｌが水素であることが好ましい。
別の実施態様において、本発明は式(II)の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００３１】
【化５】
0005781636.tif 000007
【００３２】
式中、
Ａ、Ｌ、Ｙ及びｔは式 (I)で定義されたとおりであり、
ＥはＮ又はCR3 であり、
R3は不在であり、又はR3は水素、ハロゲン、及び未置換又は置換アルキルからなる群から選ばれ、
Ｇは不在であり、又はＧは未置換又は置換アルキル、Ｏ、CO、(CO)O 、O(CO)NH 、-O-N= 、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)O 、Ｓ、SO2 、(SO2)NH 、及びNH(SO2) からなる群から選ばれ、
Ｊは不在であり、又はＪは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換アルコキシル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
0005781636.tif 000008
ｍは０、１、又は２であり、かつ
ｎは０、１、又は２である。
一つの好ましい実施態様において、ＥがCR3 である。CR3 、Ｇ及びＪがスピロC3-C7 シクロアルキル基又は複素環基を形成してもよい。
一実施態様において、Ｙが水素である。別の実施態様において、Ｌが水素である。或る実施態様において、ＥがＮ又はCHである。
ＡがCH、Ｎ、CF及びCCl からなる群から選ばれることが好ましい。
一実施態様において、Ｇが不在である。一実施態様において、ＧがＯ、C(O) 、C(O)O、C(O)NH、O(CO)NH 、及び-O-N= からなる群から選ばれる。
一実施態様において、ｍが０又は１である。一実施態様において、ｎが０又は１である。
一実施態様において、Ｊが水素、ハロゲン、ヒドロキシル、未置換又は置換 C3-6 シクロアルキル、未置換又は置換 C1-4 アルコキシル、未置換又は置換 C1-4 アルキル、未置換又は置換フェニル、未置換又は置換ピリジニル、未置換又は置換ピロリジニル、未置換又は置換ピペラジニル、未置換又は置換ピラゾール、未置換又は置換イミダゾール、未置換又は置換インドリン、未置換又は置換ピリミジニル、未置換又は置換オキサゾール、未置換又は置換イソオキサゾール、未置換又は置換ピラジニル、及び未置換又は置換テトラヒドロフランからなる群から選ばれる。Ｊが水素、シクロプロピル、シクロペンチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、フルオロ、メトキシル、ヒドロキシル、及びジフルオロメチルからなる群から選ばれることが好ましい。
別の実施態様において、本発明は式(III) の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００３３】
【化６】
0005781636.tif 000009
【００３４】
式中、
Ａ、Ｌ、Ｙ及びｔは式 (I)で定義されたとおりであり、
X1、X2、X3及びX4は夫々独立にＮ及びCR4 からなる群から選ばれ、
この場合、R4は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、未置換又は置換ヘテロアリール、OR5 、(CO)R5、(CO)OR5 、(CO)NHR5、NHR5、NH(CO)R5、NH(CO)OR5 、NH(CO)NHR5、SO2R5 、(SO2)OR5、及びSO2NHR5 からなる群から選ばれ、
この場合、R5は水素、未置換又は置換アルキル、未置換又は置換アルケニル、未置換又は置換アルキニル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換シクロアルケニル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれ、
ｐは１、又は２であり、かつ
ｑは１、又は２である。
一実施態様において、ｐが１である。別の実施態様において、ｑが１である。
一実施態様において、Ｙが水素である。別の実施態様において、Ｌが水素である。
一実施態様において、X1がＮである。別の実施態様において、X1及びX4がＮである。一実施態様において、X1、X2、X3及びX4がCR4 である。R4が水素又はハロゲンであることが好ましい。
一実施態様において、本発明は式(IV)の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００３５】
【化７】
0005781636.tif 000010
【００３６】
式中、Ｇ、Ａ、Ｊ、Ｙ及びｔは式(I) 及び(II)で定義されたとおりである。
一実施態様において、Ｇが不在である。別の実施態様において、Ｇが未置換又は置換アルキル、CO、(CO)O 、(CO)NH、及びSO2 からなる群から選ばれる。
一実施態様において、本発明は式(V) の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００３７】
【化８】
0005781636.tif 000011
【００３８】
式中、Ｇ、Ａ、R3、Ｊ、Ｙ及びｔは式(I) 及び(II)で定義されたとおりである。
一実施態様において、Ｇが不在である。別の実施態様において、Ｇが未置換又は置換アルキル、Ｏ、(CO)、(CO)O 、(CO)NH、-O-N= 、NH、NH(CO)、 NH(CO)NH、Ｓ、SO2 、(SO2)NH、及びNH(SO2) からなる群から選ばれる。
一つの好ましい実施態様において、本発明は式(VI)の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００３９】
【化９】
0005781636.tif 000012
【００４０】
式中、Ａ、X1、及びX4は式(III) で定義されたとおりである。
一実施態様において、ＡがCRa である。Raがフルオロであることが好ましい。一実施態様において、X1及びX4がCHである。別の実施態様において、X1及びX4がＮである。一実施態様において、X1及びX4の一つがＮである。一実施態様において、X1及びX4の一つがCFである。
別の好ましい実施態様において、本発明は式(VII) の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００４１】
【化１０】
0005781636.tif 000013
【００４２】
式中、Ｇは不在であり、又は(CO)であり、かつＪは未置換又は置換アルキル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる。
一実施態様において、Ｇが不在である。一実施態様において、ＧがC(O) である。
一実施態様において、Ｊが未置換又は置換フェニル、未置換又は置換ピリジニル、未置換又は置換ピロリジニル、未置換又は置換ピペラジニル、未置換又は置換ピラゾール、未置換又は置換イミダゾール、未置換又は置換インドリン、未置換又は置換ピリミジニル、未置換又は置換オキサゾール、未置換又は置換イソオキサゾール、及び未置換又は置換ピラジニルからなる群から選ばれる。
一実施態様において、Ｊが下記の基からなる群から選ばれる。
【００４３】
【化１１】
0005781636.tif 000014
【００４４】
一つの好ましい実施態様において、本発明は式(VIII)の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。
【化１２】
0005781636.tif 000015
【００４５】
式中、R31 、R32 及びR33 は夫々独立に水素、ハロゲン、及び未置換又は置換アルキルからなる群から選ばれ、又はR31 及びR32 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に未置換又は置換シクロアルキル、及び未置換又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれた環状部分を形成してもよい。
一実施態様において、R31 及びR32 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成する。一実施態様において、R31 及びR32 は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成する。
別の好ましい実施態様において、本発明は式(IX)の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００４６】
【化１３】
0005781636.tif 000016
【００４７】
式中、R3は水素又はハロゲンであり、かつ
Rgは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、未置換又は置換アルコキシル、未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる。
一実施態様において、Rgが水素、Ｆ、-OH 、ヒドロキシル、-OEt、-OiPr 、-OtBu 、-OCHF2、
【化１４】
0005781636.tif 000017
【００４８】
、-C(O)OMe、-C(O)OH 、及び-OC(O)NHEtからなる群から選ばれる。
一つの好ましい実施態様において、本発明は式(X) の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００４９】
【化１５】
0005781636.tif 000018
【００５０】
式中、ｚは未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる。
一実施態様において、ｚが下記の基からなる群から選ばれる。
【化１６】
0005781636.tif 000019
【００５１】
別の好ましい実施態様において、本発明は式(XI)の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはプロドラッグに関する。
【化１７】
0005781636.tif 000020
【００５２】
式中、Ｊは未置換又は置換シクロアルキル、未置換又は置換ヘテロシクロアルキル、未置換又は置換アリール、及び未置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる。
合成方法
本発明の化合物及び方法は本発明の化合物が調製し得る方法を説明する下記の合成スキームと関連して一層良く理解されるであろう。その他の反応スキームが当業者により直ぐに考えられるであろう。
スキーム 1
【００５３】
【化１８】
0005781636.tif 000021
【００５４】
キナゾリンジオン 1-4をJ. Med. Chem. 2003, pp 4351 にHorai, S. らにより報告された操作に従って調製した。ブロミド1-6 を相当するメチルベンゾエートからNBS 臭素化により調製した。キナゾリンジオン及びベンゼン環に置換基を有するブロミドを同様の方法で調製し得る。
スキーム 2
【００５５】
【化１９】
0005781636.tif 000022
【００５６】
キナゾリンジオン 1-4をNaH により脱プロトン化し、続いてブロミド1-6 でアルキル化して2-1 を得た。酸性脱保護、続いて塩基性加水分解を行なって酸2-2 を多用性中間体として得た。相当するアミンと通常のアミドカップリングを行なって最終化合物2-5 又は2-6 を得ることができる。
スキーム 3
【００５７】
【化２０】
0005781636.tif 000023
【００５８】
また、酸2-2 を容易な連結部分G'を有する単純アミン3-1 とカップリングすることができる。化合物3-2 は基Ｊで容易に延長し得る普通の前駆体として利用できるであろう。この方法がスキーム４に示された二つの詳細な経路で一層良く理解されるであろう。酸 2-2を通常のアミドカップリング条件下で1-boc-ピペラジンで処理し、続いてHCl で脱保護してアミン4-1 を共通の中間体として得、これを種々の酸又はクロロホルメートと更に反応させてアミド4-2 又はカルバメート4-3 を得ることができる。同様に、酸 2-2を4-ヒドロキシピペリジンと反応させてアルコール4-4 を得、これをイソシアネートに暴露してカルバメート4-5 を得ることがきる。
スキーム 4
【００５９】
【化２１】
0005781636.tif 000024
【実施例】
【００６０】
本発明の化合物及び方法が下記の実施例（これらは説明として意図されるにすぎず、本発明の範囲の限定ではない）と関連して一層良く理解されるであろう。開示された実施態様の種々の変化及び改良が当業者に明らかであり、化学構造、置換基、誘導体、製剤及び／又は本発明の方法（これらに限定されない）に関するこのような変化及び改良が本発明の精神及び特許請求の範囲から逸脱しないでなし得る。
実施例１
【００６１】
【化２２】
0005781636.tif 000025
【００６２】
工程 1A
DMF (75 mL) 中の無水イサト酸1a (12.25 g, 75 ミリモル) の溶液にDMAP (915 mg, 7.5 ミリモル) 及びtBuNH2 (8.7 mL, 82.6 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で4.5 時間撹拌した。水 (150 mL) をその混合物に添加した。得られる懸濁液を濾過した。固体を水及び少量のMeOHで洗浄し、乾燥させて明褐色の固体1b (5.8 g, 収率40%) を得た。
工程 1B
氷浴中のジオキサン (32 mL) 中の1b (5.8 g, 30.2 ミリモル) の溶液にNaOH (1 M, 44mL) 及びメチルクロロホルメート (3.68 mL, 44 ミリモル) を添加した。その混合物を室温で５時間撹拌し、次いでHCl (1 M, 70 mL)を添加した。沈澱を濾過し、水及び少量のMeOHで洗浄し、乾燥させてオフホワイトの固体1c (6.9 g, 収率91%) を得た。
【００６３】
工程 1C
EtOH (100 mL) 中の1c (6.8 g)及びKOH (12.2 g)の混合物を16時間還流した。その混合物を室温に冷却し、2M HClによりpH 3-4に酸性にした。得られる懸濁液を濾過した。固体を水及び少量のMeOHで洗浄し、乾燥させてベージュ色の固体1d (3.69 g, 収率62%)を得た。
工程 1D
SOCl2 (1 mL)をMeOH (60 mL)中の酸1e (11 g) に滴下して添加した。その溶液を20時間還流した。MeOHをロトベーパーで除去し、残渣をエーテルに溶解した。有機層を水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明な油1f (10.6 g, 収率88%)を得た。
工程 1E
CCl4 (280 mL) 中の1f (4.67 g, 27.8 ミリモル) 、NBS (5.22 g, 29.2 ミリモル) 及びAIBN (2.73 g, 16.7 ミリモル) の混合物をN2雰囲気下で6.5 時間還流した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで懸濁させた。固体を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物1g (3.8 g, 収率55%) を得た。
工程 1F
氷浴中のDMF (40 mL) 中の1d (2.9 g, 13.3 ミリモル) の溶液に60質量％のNaH (585 mg, 14.6 ミリモル) を添加した。その溶液を30分間撹拌し、ブロミド1g (3.5 g, 14.2 ミリモル) を添加した。その混合物を室温に温め、３時間撹拌した。飽和NH4Cl 溶液を添加してその反応を停止した。その反応混合物をEtOAc で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物1h (4.68 g, 収率92%)を得た。
工程 1G
ジオキサン (27 mL)中の1h (4.65 g) 及び6 M HCl (20 mL) の溶液を一夜還流した。得られる懸濁液を室温に冷却し、NaOH溶液を添加してpH >13に調節した。その溶液を室温で３時間撹拌した。LC-MS が酸 1i への1hの完全な変換を示した。その溶液を6 M HCl によりpH <2 に酸性にした。沈澱を濾過し、水及び少量のMeOHで洗浄し、乾燥させて白色の固体1i (3.7 g, 収率99%) を得た。
工程 1H
アセトニトリル(2 mL)中の1i (28 mg, 0.089 ミリモル) の溶液にDIPEA (48 μL, 0.267ミリモル) 、1j (15 μL, 0.107 ミリモル) 及びHATU (41 mg, 0.107 ミリモル) を添加した。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、逆相分取HPLCにより精製して標題化合物１を白色の固体 (36 mg, 収率90%) として得た。その化合物の質量をShimadzu LCMS-2020により得た。MS(ESI) : m/z = 451 [M+H]
実施例 2
【００６４】
【化２３】
0005781636.tif 000026
【００６５】
標題化合物を実施例１中の工程1F、1G及び1Hに記載された操作に従って化合物1d及びメチル 3-(ブロモメチル)ベンゾエートからつくった。MS (ESI): m/z = 433 [M+H].
実施例 3
【化２４】
0005781636.tif 000027
【００６６】
標題化合物を実施例１中の工程1F、1G及び1Hに記載された操作に従って化合物1d及びメチル 5-(ブロモメチル)-2-クロロベンゾエート (その化合物をLeonard,F.ら著J. Med. Chem. 1967, pp 478に記載された操作に従って調製した) からつくった。MS (ESI): m/z = 467 [M+H].
実施例 4-18(式IX) を実施例１の工程1Hに記載されたのと同様の条件により酸1i及び相当するアミンからつくった。
表1
【００６７】
【化２５】
0005781636.tif 000028
【００６８】
【表１】
0005781636.tif 000029
【００６９】
実施例 19
【化２６】
0005781636.tif 000030
【００７０】
エチルイソシアネート (13 μL) をピリジン (0.8 mL) 中の実施例７の標題化合物(7.3 mg)に添加した。その混合物を50℃で２日間撹拌し、逆相分取HPLCにより精製して標題化合物19 (8.2 mg) を得た。MS (ESI): m/z = 469 [M+H].
実施例 20
【００７１】
【化２７】
0005781636.tif 000031
【００７２】
NaOH (0.4 mL, 2M) をMeOH (0.8 mL) 中の実施例18の標題化合物 (9.7 mg) の溶液に添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、4M HClにより酸性にした。得られる混合物を逆相分取HPLCにより精製して標題化合物20 (8.0 mg) を得た。MS (ESI): m/z= 426 [M+H]
実施例 21
【００７３】
【化２８】
0005781636.tif 000032
【００７４】
標題化合物を実施例１の工程1Hに記載されたのと同様の条件により化合物20及びシクロプロピルアミンから調製した。MS (ESI): m/z= 465 [M+H]
実施例 22
【化２９】
0005781636.tif 000033
【００７５】
工程 22A
CH3CN (2 mL) 中の1i (37 mg) 及び22a (42 mg, その化合物をTSUNO, N らのWO2008/150470A1に記載された操作に従って調製した) の溶液にDIPEA (65 μL) 及びHATU (56 mg) を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、水及びMeOHで洗浄して白色の固体22b を得た。MS (ESI): m/z = 543 [M+H].
工程 22B
ヒドラジン一水和物 (4 μL) をEtOH (0.8 mL) 中の22b (20 mg) の懸濁液に添加した。その混合物を室温で45分間撹拌し、固体を濾別した。濾液を逆相分取HPLCにより精製して22c を得た。
工程 22C
EtOH (0.8 mL) 中の22c (3.8 mg) の溶液にピリジン (50μL) 及び1-インダノン (10 mg) を添加した。その混合物を室温で18時間撹拌し、逆相分取HPLCにより精製して標題化合物22を得た。MS (ESI): m/z = 527 [M+H]
実施例23- 29 (式X)を実施例１の工程1Hに記載されたのと同様の条件により酸1i及び相当するアミンからつくった。
表2
【００７６】
【化３０】
0005781636.tif 000034
【００７７】
【表２】
0005781636.tif 000035
【００７８】
実施例 30
【化３１】
0005781636.tif 000036
【００７９】
工程 30A
アセトニトリル(4 mL) 中の1i (107 mg, 0.34 ミリモル) の溶液にDIPEA (180 μL, 1.0ミリモル) 、N-Boc-ピペラジン (76 mg, 0.408 ミリモル) 及びHATU (155 mg, 0.408 ミリモル) を添加した。得られる混合物を室温で２時間撹拌した。飽和NH4Cl 溶液を添加し、その混合物をEtOAc で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物30a (210 mg)を得た。
工程 30B
HCl (3 mL, ジオキサン中4M) をDCM (2 mL) 中の30a (210 mg)に添加した。その混合物を２時間にわたって激しく撹拌した。溶媒を除去し、残渣を乾燥させて白色の固体30b (165 mg)を得た。
工程 30C
CH3CN (0.8 mL)中の30b (7 mg)の溶液にDIPEA (11μL)、30c (2.9 mg)及びHATU (9 mg) を添加した。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、逆相分取HPLCにより精製して標題化合物30 (6.6 mg) を得た。MS (ESI): m/z = 488 [M+H]
実施例31- 39 (式XI) を実施例30の工程30C に記載されたのと同様の条件により30b 及び相当する酸からつくった。
表3
【００８０】
【化３２】
0005781636.tif 000037
【００８１】
【表３】
0005781636.tif 000038
【００８２】
実施例 40
【化３３】
0005781636.tif 000039
【００８３】
工程 40A
1-(4-フルオロ-3-(ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩 (30b, 37 mg)をアセトニトリル (1.5 mL) 中で懸濁させ、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸 (40a, 30 mg) 、HATU (47 mg)、及びEt3N (0.5 mL) で連続して処理した。その反応混合物を室温 (25℃) で19時間撹拌した。その反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによりMeOH-CH2Cl2 (0-20% 勾配溶離) で直接精製して所望の生成物、(R)-tert-ブチル 2-(4-(5-((2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-2-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート (40b) を主要画分 (無色の油, 50 mg)として得た。MS (ESI): m/z = 594 (M+H+)
工程 40B
(R)-tert-ブチル 2-(4-(5-((2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-2-フルオロベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート (40b, 50 mg) をCH2Cl2 (3 mL) に溶解し、ジオキサン(3 mL)中の4.0 N HClで処理し、周囲温度で２時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮して所望の生成物(R)-1-(4-フルオロ-3-(4-(2-メチルピロリジン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンのHCl 塩を黄褐色の固体 (40, 37 mg) として得た。MS (ESI): m/z = 494 (M+H+)
実施例 41
【００８４】
【化３４】
0005781636.tif 000040
【００８５】
DCM (0.8 mL) 中の30b (7.7 mg) の溶液にEt3N (6 μL) 及びエチルクロロホルメート (3 μL) を添加した。その混合物を16時間撹拌し、逆相分取HPLCにより精製して標題化合物41 (6.0 mg) を得た。MS (ESI): m/z = 455 [M+H].
実施例 42
【００８６】
【化３５】
0005781636.tif 000041
【００８７】
標題化合物を実施例41に記載されたのと同様の条件により30b 及びシクロペンチルクロロホルメートからつくった。MS (ESI): m/z = 495 [M+H]
実施例 43
【化３６】
0005781636.tif 000042
【００８８】
工程 43A
CCl4 (15 mL)中の43a (426 mg, 2.8 ミリモル) 、NBS (555 mg, 3.1 ミリモル) 及びAIBN (277 mg, 1.69 ミリモル) の混合物をN2雰囲気下で５時間還流した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで懸濁させた。固体を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物43b (46 mg) を得た。
工程 43B
氷浴中のDMF (2 mL)中の1d (39 mg, 0.18 ミリモル) の溶液に60質量％のNaH (8 mg, 0.198 ミリモル) を添加した。その溶液を30分間撹拌し、ブロミド43b (45 mg, 0.198 ミリモル) を添加した。その混合物を室温に温め、２時間撹拌した。飽和NH4Cl 溶液を添加してその反応を停止した。その反応混合物をEtOAc で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物43c (29 mg) を得た。
【００８９】
工程 43C
ジオキサン (1.5 mL) 中の43c (29 g)及び6M HCl (1 mL) の溶液を24時間還流した。その混合物を真空で乾燥させてベージュ色の固体43d (20 mg) を得た。
工程 43D
アセトニトリル(0.8 mL)中の43d (9.4 mg, 0.03 ミリモル) の溶液にDIPEA (18 μL, 0.1 ミリモル) 、43e (5.6 mg, 0.036 ミリモル) 及びHATU (13.7 mg, 0.036 ミリモル) を添加した。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、逆相分取HPLCにより精製して標題化合物43 (8.5 mg) を得た。MS (ESI): m/z = 418 [M+H]
実施例 44
【００９０】
【化３７】
0005781636.tif 000043
【００９１】
標題化合物を実施例43の工程43D に記載されたのと同様の条件により酸43d 及び相当するアミンからつくった。MS (ESI): m/z = 444 [M+H]
生物学的試験
PARP-1活性アッセイ: HTユニバーサル・ケミルミネセントPARPアッセイキット (Trevigen, Gaithersburg, MD, 米国) を使用してPARP-1活性を測定した。そのアッセイはDNA による活性化後にPPRP-1により触媒作用されるヒストンタンパク質へのビオチニル化ポリ (ADP-リボース) のとり込みを測定するためであった。続いてそのアッセイキットとともに提供された指示に従って実験操作を行なった。簡単に言えば、PARP-1 (0.5 単位／ウェル) をヒストン被覆ストリップウェル中で25℃で45分間にわたって試験物質の存在下又は不在下で反応緩衝液中で活性化DNA 及びNAD+とともにインキュベートした。インキュベーション後に、0.1%トリトンX-100 を含むPBS による洗浄後にストリップウェルを25℃で60分間にわたってStrep-HRP とともにインキュベートした。ケミルミネセンスをストリップウェルへのPeroxyGlowTMの添加直後にビクターX5 2030 マルチラベル・リーダー (パーキン・エルマー) で測定した。メジアン作用方法(Chou, T. C. 著(2006). Pharmacol. Rev. 58(3): 621-681)を使用してIC50値を計算した。実施例化合物についてのIC50値を表４に示し、0.001 〜0.05 μM の範囲である。
【００９２】
細胞増殖アッセイ: MDA-MB-436細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション (米国) から購入した。細胞を5% CO2を含む保湿雰囲気中で37℃で管理した。増殖試験のために、MDA-MB-436細胞を96ウェルプレート中で10% FBS を補給されたRPMI-1640 培地に低密度で接種し、5% CO2を含む保湿雰囲気中で37℃で24時間インキュベートした。細胞を更に新しい培地中で試験物質の存在下又は不在下で37℃で７日間インキュベートした。CellTiter 96（登録商標）水性非放射性細胞増殖キット (プロメガ) を使用して細胞の増殖を3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム (MTS)アッセイで測定した。490 nmにおける吸光度(A490) をビクターX5 2030マルチラベルリーダー (パーキン・エルマー) で測定した。メジアン作用方法(Chou, T. C. (2006). Pharmacol. Rev. 58(3): 621-681) を使用してIC50 値を計算した。本発明の化合物はその細胞アッセイで0.1 nM 〜10 μM のIC50 値を示す。
【００９３】
薬物動態学的アッセイ: 試験物質を静脈内投与及び経口投与によりSprague-Dawley ラットに与えた。血漿サンプルを種々の時点で集められた血液サンプルから調製した。試験物質の血漿濃度を特異的LC-MS/MS分析方法により測定した。薬物動態学的パラメーターをWinNonlin（登録商標）で計算した。実施例25、27、38はラットで経口投与の２時間後にt1/2 >で生物利用能であった。
In vivo 効力研究:  in vivo 強化坑腫瘍活性をテモゾロミドで措置されたSW620異種移植マウスで評価した。異種移植体を胸腺欠損マウス（ヌードマウス）でSW620 細胞で発生した。簡単に言えば、SW620 細胞(100 μL 中5 x 106) を夫々のマウスの後側腹部領域にs.c. 移植し、治療前に指定サイズ (約200-300 mm3) まで増殖させた。試験物質をテモロロミド (50 mg/kg) と組み合わせて毎日１回で連続５日間にわたって種々の用量レベルで経口投与した。腫瘍及び体重を実験中に測定し、腫瘍体積を式 [長さ/2] x [幅2] から推定した。夫々の動物中の樹立腫瘍を実験の開始時のそれらのサイズについて個々に標準化し、データを相対的腫瘍体積 (RTV) 式、RTV=TVx/TV0（式中、TVx はいずれかの日の腫瘍体積であり、かつTV0 は投薬の開始時の腫瘍体積である）の使用により０日目の体積に対する腫瘍体積の変化として計算した。腫瘍増殖の有意な抑制がテモゾロミド対照と較べて実施例25、27、38で観察された。
表4. 試験結果
0.0001 μM <A ≦0.01 μM; 0.01 μM < B ≦1 μM ;  1 μM < C < 100 μM 
【００９４】
【表４】
0005781636.tif 000044
0005781636.tif 000045
【００９５】
本開示の多くの改良及びその他の実施態様は、以上の記載に提示された教示の利益を有する、本開示が関係する当業者に思い浮かぶであろう。本開示の変化及び改良が本開示の範囲又は精神から逸脱しないでなし得ることが当業者に明らかであろう。それ故、本発明は開示された特別な実施態様に限定されるべきではなく、改良及びその他の実施態様が特許請求の範囲内に含まれることが意図されることが理解されるべきである。特別な用語が本明細書に使用されるが、それらは一般的かつ記述的な意味で使用されるにすぎず、限定の目的のためではない。