(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸ピロカルピン及びジクロフェナクナトリウムの組み合わせを含み、
前記塩酸ピロカルピンを１％〜２％の範囲の濃度で含み、前記ジクロフェナクナトリウムを０．１％〜０．５％の範囲の量で含むことを特徴とする老眼の処置のための眼科用組成物。
【請求項２】
塩酸ピロカルピン及びジクロフェナクナトリウムの組み合わせを含む老眼処置の薬剤の調製のための塩酸ピロカルピン及びジクロフェナクナトリウムを組み合わせた使用であって、
前記塩酸ピロカルピンを１％〜２％の範囲の濃度で含み、前記ジクロフェナクナトリウムを０．１％〜０．５％の範囲の量で含むことを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、老眼の治療における使用のための、副交感神経興奮薬及び非ステロイド系抗炎症薬を含む眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼球調節の異常である老眼は、従来から矯正レンズを使用することにより対処されている。
【０００３】
近年、強膜拡張バンド、前毛様体強膜切開術、多焦点眼内レンズ、又は強膜レトロリンバレ（ｓｃｌｅｒａ  ｒｅｔｒｏｌｉｍｂａｒｅ）のレーザー切除術（特許文献１及び２）などの外科的方法が老眼を矯正するものとして提案されている。しかし、これらの技術はいずれも、眼球調節のメカニズムに関する問題点を解決するものではないので、議論の余地を残している（非特許文献１）。
【０００４】
老眼の処置に関する出版物は、このようなメカニズムについて考慮しておらず、近見視力を外科的に矯正することを目的としている。
【０００５】
Ｌｉｎ−Ｋａｄａｍｂｉは、外科手術の結果を安定化させるのを薬理学的に助けるために、アドレナリン作動薬及びコリン作動薬を用いて交感神経及び副交感神経を刺激することを提案している。ヒトにおいて眼球調節を薬理学的に処置することが先に論文報告されている。
【０００６】
Ｒｏｓｅｎｆｉｅｌｄによると、αアドレナリン作動性アンタゴニストの処置が、眼球調節力を１．５Ｄ上昇させたことを報告している。しかしこの作用の継続時間はわずか２時間である（非特許文献２）。
【０００７】
Ｎｙｂｅｒｇ，ｖａｎ  Ａｌｐｈｅｎらによると、老眼患者におけるαアドレナリン作動薬を用いた療法は、満足できるものではなかった。
【０００８】
Ｎｏｌａｎ（特許文献３）が報告するところによれば、アセチルコリン及びフィゾスチグミンの老眼患者への局所適用は、良くない結果しか与えず遠見のぼやけを解決していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６２６３８７９号明細書
【特許文献２】米国特許第６２５８０８２号明細書
【特許文献３】米国特許第６２７３０９２号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｍａｔｈｅｗｓ  Ｓ．，Ｓｃｌｅｒａｌ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  Ｒｅｓｔｏｒｅ  Ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｂｙｏｐｉａ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １９９９年，１０６巻，ｐ．８７３−８７７
【非特許文献２】Ｒｏｓｅｎｆｉｅｌｄ  Ｍ．  Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ａｌｐｈａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ−ａｇｅｎｔｓ  ｏｎ  ｔｏｎｉｃ  ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９０年，９巻，３号，ｐ．２６７−２７２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、外科的介入なしでの老眼の薬理学的治療に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
実際に、視覚調節の変質を、副交感神経様作動薬の使用によって、近見の調節をもたらす交感神経支配を刺激することで治療することができ、この結果を非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いた処置で経時で維持できることを見出した。
【００１３】
本発明によれば、非ステロイド系抗炎症薬は、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、ブロムフェナク（ｂｒｏｍｆｅｎａｃ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、プラノプロフェン（ｐｒａｎｏｐｒｏｆｅｎ）、オキシフェンブタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、ベンダザック（ｂｅｎｄａｚａｃ）、及びインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）からなる群から選択できる。
【００１４】
従って本発明は、老眼の治療のための、副交感神経様作動薬及び非ステロイド系抗炎症薬の組合せを含む眼科用組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の組合せにおける副交感神経様作動薬は、毛様体筋の収縮／弛緩強度に作用することにより、眼球調節レベルを安定に保つ。一方、ＮＳＡＩＤｓは、このような作用を経時で維持し、老眼患者に通常経時で生じているような生理学的退行を防止する。本発明の組合せは、毛様体筋−小帯複合体中の如何なる組織学的変質及び身体的変質（線維症及び固縮）も防止する。
【００１６】
本発明は、正視患者及び遠視患者において少なくとも５年間、良好で安定した結果をもたらしている。一方で、レンズの形状変化がその剛性のために妨げられる場合には、本発明は成功裏には行われない。
【００１７】
より詳細には、本発明は、老眼の治療における使用のための、ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）及びＮＳＡＩＤを含む眼科用組成物に関する。
【００１８】
本発明の好ましい態様によれば、ピロカルピンはその塩酸塩であり、ＮＳＡＩＤはジクロフェナクナトリウムである。
【００１９】
本発明の組成物は、副交感神経様作動薬を０．５％〜４％の範囲の量で含有し、ＮＳＡＩＤを０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇの範囲の量で含有する。
【００２０】
本発明の好ましい態様によれば、前記組成物は塩酸ピロカルピンを１％〜２％の範囲の濃度で含有し、ジクロフェナクナトリウムを０．１％〜０．５％の範囲の量で含有する。
【００２１】
前記眼科用組成物は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」，第１８版（１９９５年６月），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡに記載されているようなよく知られた手順と技術によって、製薬技術の分野においてよく知られている従来の添加剤を使用して、局所性投与用に適切に調製される。前記添加剤の例としては、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ソルビトール、マンニトールなどの等張化剤；ホウ酸、リン酸、酢酸、炭酸、クエン酸などの緩衝液；エチレンジアミン四酢酸、亜硫酸水素ナトリウムなどの安定化剤；クエン酸、リン酸、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤；ポリソルベート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、マクロゴール４０００などの可溶化剤；及びセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドンなどの増粘剤及び分散剤が挙げられる。
【実施例】
【００２２】
本発明の組成物を用いた薬理学的実験の結果を以下に報告する。
【００２３】
（材料及び方法）
４０歳から６５歳までの老眼患者男女１００名を、本発明の組成物を用いて処置した。なお、１ジオプトリより高い近視及び乱視を有する患者、３ジオプトリより高い遠視を有する患者、並びに角膜、レンズ、及びガラス体が混濁している者、慢性一般病理を有する者は除外されている。
老眼患者集団を４種のグループに分けた。
グループ１：他の症状を伴わない老眼（Ｐｕｒｅ  ｐｒｅｓｂｙｏｐｉｃｓ）
グループ２：遠視を伴った老眼
グループ３：斜位を伴った老眼
グループ４：緑内障を伴った老眼
【００２４】
全グループの患者を、眼交感神経支配に作用する薬剤を種々の濃度及び組合せで含有する点眼薬で治療した。
【００２５】
他の症状を伴わない老眼患者（グループ１）には、１％塩酸ピロカルピン＋０．５％ジクロフェナクナトリウムを、日中に６時間間隔で局所的に処置し、夜は処置を停止した。
【００２６】
遠視を伴った老眼患者（グループ２）には、２％塩酸ピロカルピン＋０．５％ジクロフェナクナトリウムを、日中に６時間間隔で局所的に処置した。
【００２７】
斜位を伴った老眼患者（グループ３）には、融像及び調節収斂を刺激することを目的とする視野訓練処置と共に、１％塩酸ピロカルピンを日中に６時間間隔で局所的に処置した。この視野訓練処置は、訓練ソフトウェアの使用方法につき患者をトレーニングすることによって実施し、次に患者は専門家による補助を必要とすることなく訓練ソフトウェアを使用した。毎日３分間のセッションを１５日間行い、これを毎年繰り返した。
【００２８】
緑内障を伴った老眼患者（グループ４）には、２％塩酸ピロカルピン＋０．５％ジクロフェナクナトリウムを、夜間を含めた２４時間に６時間間隔で局所的に処置した。患者が常用する降圧薬剤の投与は継続した。
【００２９】
全ての患者を、１週間の処置後、最初の３ヶ月間毎月モニターし、投薬量及び副作用の評価を行った。
以下について調整を行った。
近見及び遠見の鮮明さ
縮瞳
結膜
眼圧
眼精疲労
寛容
望ましい視覚の鮮明さが得られなかった場合、投薬量を変更し、眼球調節について検査した。
患者が縮瞳に耐えられなかった場合、角膜括約筋中３６０°に亘るスポットにアルゴンレーザーを照射し角膜形成を行った。レーザーの強度及びスポットのサイズは、角膜色素沈着の強度に適合させた。
結膜炎症が生じた場合は、局所処置は変更した。
眼圧が理想的でなかった場合、老眼処置の前の降圧薬剤投与を変更した。
患者が眼精疲労に陥った場合、視野訓練処置を修正した。
患者が薬剤に対する過敏症を示した場合、処置を保留にした。
【００３０】
（結果及び結論）
患者１００人を処置した：２人の患者が塩酸ピロカルピンに対する過敏症を示し（下痢及び消化不良）、２人の患者（遠視を伴った老眼）において視覚の鮮明さの望ましい改善が見られなかった。
６年間処置下にあった患者は１０人で、
５年間処置下にあった患者は２０人で、
４年間処置下にあった患者は３０人で、
３年間処置下にあった患者は４０人で、
２年間処置下にあった患者は８０人で、
１年間処置下にあった患者は９６人であった。
【００３１】
（結果）
グループ１：患者の１００％が老眼が矯正されるのを経験した。
【００３２】
グループ２：患者の４８％が眼鏡の使用をやめ、４４％だけが、元々あった遠視のために処置前に必要とされたものより２ジオプトリ〜３ジオプトリ低い近見用眼鏡を使用するようになり、そして８％の患者が処置を受けるのをやめた。
【００３３】
グループ３：患者の８９．４７％が眼鏡の使用をやめかつ良好な近見視力を有しており、１０．５３％が近見視力が改善されるのを経験しなかった。
【００３４】
グループ４：患者の１００％が眼鏡なしで良好な近見視力を有しており、眼内圧高進の制御は継続して行った。
【００３５】
処置を受けるのをやめた患者は、視覚の鮮明さが処置前の状態に戻ることを経験した。これらの患者では老眼の悪化は観察されず、眼球調節が処置開始前より改善された患者もいた。