(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩ）：
【化１】
0005781934.tif 000067
ただし、Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＮＲ２であり、この際、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；
ｍは１であり、およびＡはＯＲ３であり、この際、Ｒ３はＨ、アリール、ヘテロアリール、または必要であればアリール若しくはヘテロアリールで置換されてもよいＣ１−３アルキルであり、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、独立して、０、１、または２であり；ならびに
環Ｃは、下記：
【化２】
0005781934.tif 000068
であり、この際、ｐは、０、１、または２であり、ｑは、１または２であり、Ｚは、ＯまたはＳであり、Ｗは、ＮＲ５であり、この際、Ｒ５は、
【化３】
0005781934.tif 000069
であり、この際、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、必要であればアルキルアミノで置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、またはＣＨ２ＮＲｃＲｄであり、この際、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、ならびにＲ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、ならびに
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロゲンである、
の化合物。
【請求項２】
Ｂはフェニルであり、ｎは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸはＮであり、ＹはＮＨであり、およびＺはＳである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、下記化合物１２、６２、２１０、または２４９：
【化４】
0005781934.tif 000070
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記式（ＩＩ）：
【化５】
0005781934.tif 000071
ただし、Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＮＲ２であり、この際、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；
ｍは１であり、およびＡはＯＲ３であり、この際、Ｒ３はＨ、アリール、ヘテロアリール、または必要であればアリール若しくはヘテロアリールで置換されてもよいＣ１−３アルキルであり、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、独立して、０、１、または２であり；ならびに
環Ｃは、下記：
【化６】
0005781934.tif 000072
であり、この際、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂであり、この際、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ’は、
【化７】
0005781934.tif 000073
であり、この際、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、またはＣＨ２ＮＲｃＲｄであり、この際、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、ならびにＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、
Ｚは、Ｏであり、この際、Ｒ’およびＲ”の最大１個は、Ｈであり、ならびにＷは、ＮまたはＣＲ５であり、この際、Ｒ５は、アルケニル、アルキニル、ＯＲａ、ＯＲａＯ、若しくはＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａで置換されるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂである、
の化合物。
【請求項６】
Ｂはフェニルであり、ｎは０である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸはＮであり、ＹはＮＨであり、およびＺはＯである、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
ＷはＣＲ５であり、この際、Ｒ５はハロゲンである、請求項５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は下記化合物２３６または２４３：
【化８】
0005781934.tif 000074
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式（ＩＩ）：
【化９】
0005781934.tif 000075
ただし、Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＮＲ２であり、この際、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；
ｍは１であり、およびＡはＯＲ３であり、この際、Ｒ３はＨ、アリール、ヘテロアリール、または必要であればアリール若しくはヘテロアリールで置換されてもよいＣ１−３アルキルであり、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、独立して、０、１、または２であり；ならびに
環Ｃは、
【化１０】
0005781934.tif 000076
であり、この際、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂであり、この際、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、Ｚは、Ｓであり、ならびにＷはＮまたはＣＲ５であり、この際、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂである、
の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は下記化合物３２１：
【化１１】
0005781934.tif 000077
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記式（ＩＩ）：
【化１２】
0005781934.tif 000078
ただし、Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、ＮＲ２であり、この際、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；
ｍは１であり、およびＡはＯＲ３であり、この際、Ｒ３はＨ、アリール、ヘテロアリール、または必要であればアリール若しくはヘテロアリールで置換されてもよいＣ１−３アルキルであり、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、独立して、０、１、または２であり；ならびに
環Ｃは、
【化１３】
0005781934.tif 000079
であり、この際、Ｒ’は、
【化１４】
0005781934.tif 000080
であり、この際、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、またはＣＨ２ＮＲｃＲｄであり、この際、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、ならびにＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、Ｚは、ＯまたはＳであり、ならびにＷは、ＮまたはＣＲ５であり、この際、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂである、
の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、下記化合物２８６または３１５：
【化１５】
0005781934.tif 000081
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
癌の治療のための薬剤の製造における請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容できる担体を含む、薬剤組成物。
【請求項１６】
ＥＧＦＲまたはＥＲＢＢ２キナーゼ活性を阻害するために使用される、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２００８年１１月１０日出願の米国仮特許出願第６１／１１２，８６５号の優先権の利益を主張する。本優先権主張出願の内容は、全体を本明細書中に引用する。
【背景技術】
【０００２】
背景
プロテインキナーゼは、分化、増殖、移動、およびアポトーシス等の様々な細胞機能を調節する細胞シグナル経路において重要な役割を果たす。プロテインキナーゼの調節解除は、癌等の数多くの病気にかかわりがある。ゆえに、プロテインキナーゼは、癌の治療において魅力的な治療ターゲットである。
【０００３】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、４種の密接に関連のある受容体チロシンキナーゼ：ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４のサブファミリーである。ＥＧＦＲの細胞外ドメインへのＥＧＦリガンドの結合により、細胞内タンパク質−チロシンキナーゼ活性が活性化される。その結果、ＥＧＦＲのＣ末端ドメインにおける幾つかのチロシン残基の自己リン酸化が起こる(Kamath, S., Buolamwini, J.K., Med. Res. Rev. 2006, 26, 569-594)。
【０００４】
ＥＧＦＲシグナル伝達カスケードにおける調節解除は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、及び肺癌等の様々な癌の発症にかかわりがある。ゲフィチニブ(Gefitinib)およびエルロチニブ(Erlotinib)等の、様々なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するのに使用されてきた。しかしながら、主にＥＧＦＲキナーゼでのＴ７９０Ｍ突然変異により起こる薬剤耐性によって、ＮＳＣＬＣ患者のたった１０〜２０％しか、ゲフィチニブ(Gefitinib)治療に応答しない。ゆえに、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、特にＥＧＦＲ変異体（例えば、Ｔ７９０Ｍ変異体）の活性を阻害できるものを、抗癌剤として開発することは非常に有益である。
【発明の概要】
【０００５】
要約
本発明は、特定の融合２環または３環化合物がＥＧＦＲキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異体）の活性を阻害するのに使用でき、これによりこれらの化合物が癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療に適用できるという予想できない発見に基づくものである。
【０００６】
一態様では、本発明は、下記式（Ｉ）の融合２環または３環化合物に関する。
【０００７】
【化１】
0005781934.tif 000002
【０００８】
式（Ｉ）中、Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり、この際、Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ハロゲン、またはＨであり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、この際、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ３Ｒ３、またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、この際、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり；Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；ｍおよびｎのそれぞれは、独立して、０、１、または２であり；ならびに環Ｃは、
【０００９】
【化２】
0005781934.tif 000003
【００１０】
であり、この際、ｐは、０、１、または２であり、ｑは、１または２であり、Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、Ｗは、ＣＨ２またはＮＲ５であり、この際、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＳＯ２Ｒａであり、この際、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、ならびにＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、またはハロゲンである。特に、本発明は、下記式（ＩＩ)の融合２環または３環化合物に関する。
【００１１】
【化３】
0005781934.tif 000004
【００１２】
上記化合物の一つのサブセットとしては、ＷがＮＲ５であり、この際、Ｒ５がＳＯ２Ｒａ、
【００１３】
【化４】
0005781934.tif 000005
【００１４】
であり、この際、Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、必要であればアルキルアミノ（例えば、ジアルキルアミノ）で置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、またはＣＨ２ＮＲｃＲｄであり、この際、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、ならびにＲ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルである化合物がある。これらの化合物において、ＡはＯＲ３であってもよく、この際、Ｒ３は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、または必要であればアリール若しくはヘテロアリールで置換されてもよいＣ１−３アルキルである、またはＡはＣ（Ｏ）ＯＲ３であってもよく；Ｂは、フェニルであってもよく；ｍは、０または１であってもよく；ｎは、０であってもよく；Ｘは、Ｎであってもよく；Ｙは、ＮＨであってもよく；またはＺはＳであってもよい。
【００１５】
本化合物の他のサブセットとしては、ＷがＣＨ２である化合物がある。これらの化合物において、Ａは、ＯＲ３であってもよく、この際、Ｒ３は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、または必要であればアリール若しくはヘテロアリールで置換されてもよいＣ１−３アルキルであり、またはＡは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であってもよく；Ｂは、フェニルであってもよく；ｍは、０または１であってもよく；ｎは、０であってもよく；Ｘは、Ｎであってもよく；Ｙは、ＮＨであってもよく；またはＺはＳであってもよい。
【００１６】
「アルキル」ということばは、１〜２０炭素元素（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）を含む直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素を意味する。アルキルの例としては、以下に制限されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。「アルケニル」ということばは、２〜２０炭素元素（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０）及び１以上の二重結合を含む直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素を意味する。アルケニルの例としては、以下に制限されないが、エテニル、プロペニル、及びアリルが挙げられる。「アルキニル」ということばは、２〜２０炭素元素（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０）及び１以上の三重結合を含む直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素を意味する。アルキニルの例としては、以下に制限されないが、エチニル、１−プロピニル、１−及び２−ブチニル、ならびに１−メチル−２−ブチニルが挙げられる。「アルキルアミノ」ということばは、ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールでありうる−Ｎ（Ｒ）−アルキルを意味する。
【００１７】
「シクロアルキル」ということばは、３〜３０炭素元素（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２）を有する一価の飽和炭化水素環系を意味する。シクロアルキルの例としては、以下に制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。「シクロアルケニル」ということばは、３〜３０炭素元素（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２）及び１以上の二重結合を有する一価の非芳香族炭化水素環系を意味する。例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」ということばは、１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅ）を有する一価の非芳香族５〜８員単環系、８〜１２員２環系、または１１〜１４員３環系を意味する。ヘテロシクロアルキルの例としては、以下に制限されないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルケニル」ということばは、１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅ）及び１以上の二重結合を有する一価の非芳香族５〜８員単環系、８〜１２員２環系、または１１〜１４員３環系を意味する。
【００１８】
「アリール」ということばは、一価の６炭素単環芳香族環系、１０炭素２環芳香族環系、１４炭素３環芳香族環系を意味する。アリールの例としては、以下に制限されないが、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルが挙げられる。「ヘテロアリール」ということばは、１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅ）を有する一価の芳香族５〜８員単環系、８〜１２員２環系、または１１〜１４員３環系を意味する。ヘテロアリールの例としては、以下に制限されないが、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、及びチアゾリルが挙げられる。
【００１９】
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルキルアミノ、アリール及びヘテロアリールは、置換及び非置換部分双方を包含する。アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールに存在しうる置換基としては、以下に制限されないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、チオ、シリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、メルカプト、アミド、チオウレイド、チオシアナト(thiocyanato)、スルホンアミド、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボアミド、カルバミル、カルボキシル、及びカルボン酸エステルが挙げられる。他方、アルキル、アルケニル、またはアルキニルに存在しうる置換基としては、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを除く上記したすべての置換基が挙げられる。シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールはまた、相互に融合していてもよい。
【００２０】
他の態様では、本発明は、下記式（Ｉ）の融合２環または３環化合物に関する。
【００２１】
【化５】
0005781934.tif 000006
【００２２】
式（Ｉ）中、Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり、この際、Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ハロゲン、またはＨであり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、この際、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ３Ｒ３、またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、この際、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり；Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；ｍおよびｎのそれぞれは、独立して、０、１、または２であり；ならびに環Ｃは、下記：
【００２３】
【化６】
0005781934.tif 000007
【００２４】
であり、この際、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＯＲａＯ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂであり、この際、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、Ｚは、ＯまたはＮＨであり、この際、Ｒ’およびＲ”の少なくとも一方は、Ｈであり、ならびにＷは、ＮまたはＣＲ５であり、この際、Ｒ５は、アルケニル、アルキニル、ＯＲａ、ＯＲａＯ、若しくはＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａで置換されるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂである。特に、前記化合物は下記式（ＩＩ）を有する。
【００２５】
【化７】
0005781934.tif 000008
【００２６】
上記直前に記載される化合物の１つのサブセットとしては、Ｒ’が
【００２７】
【化８】
0005781934.tif 000009
【００２８】
であり、この際、Ｒ６が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、またはＣＨ２ＮＲｃＲｄであり、この際、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリールであり、ならびにＲ７が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルである、化合物がある。これらの化合物において、Ａは、ＯＲ３であってもよく、この際、Ｒ３は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、または必要あればアリール若しくはヘテロアリールで置換されてもよいＣ１−３アルキルであり；Ｂは、フェニルであってもよく；ｍは、１であってもよく；ｎは、０であってもよく；Ｘは、Ｎであってもよく；Ｙは、ＮＨであってもよく；またはＺはＯであってもよい。
【００２９】
当該化合物の他のサブセットとしては、Ｂがフェニルであり、およびｎが０である、化合物がある。これらの化合物において、Ａは、ＯＲ３であってもよく、この際、Ｒ３は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、または必要あればアリール若しくはヘテロアリールで置換されてもよいＣ１−３アルキルである、またはＡは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であってもよく；ｍは、０または１であってもよく；Ｘは、Ｎであってもよく；Ｙは、ＮＨであってもよく；Ｚは、Ｏであってもよく；ＷはＣＲ５であってもよく、この際、Ｒ５は、ハロゲンであり；またはＲ’およびＲ”のそれぞれは、独立して、ＯＲａであってもよい。
【００３０】
さらに他の態様では、本発明は、下記式（Ｉ）の融合２環または３環化合物に関する。
【００３１】
【化９】
0005781934.tif 000010
【００３２】
式（Ｉ）中、Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり、この際、Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ハロゲン、またはＨであり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、この際、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；Ａは、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ３Ｒ３、またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、この際、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり；Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；ｍおよびｎのそれぞれは、独立して、０、１、または２であり；ならびに環Ｃは、
【００３３】
【化１０】
0005781934.tif 000011
【００３４】
であり、この際、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＯＲａＯ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂであり、この際、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、Ｚは、ＯまたはＮＨであり、ならびにＷは、ＮまたはＣＲ５であり、この際、Ｒ５は、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂである。特に、前記化合物は下記式（ＩＩ）を有する。
【００３５】
【化１１】
0005781934.tif 000012
【００３６】
さらなる他の態様では、本発明は、下記式（Ｉ）の融合２環または３環化合物に関する。
【００３７】
【化１２】
0005781934.tif 000013
【００３８】
式（Ｉ）中、Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり、この際、Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ハロゲン、またはＨであり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、この際、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；ＸがＮである際には、Ａは、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ３Ｒ３、またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、この際、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、ならびにＸがＣＲ１である際には、Ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ３Ｒ３、またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり；Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；ｍおよびｎのそれぞれは、独立して、０、１、または２であり；ならびに環Ｃは、
【００３９】
【化１３】
0005781934.tif 000014
【００４０】
であり、この際、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＯＲａＯ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂであり、この際、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、Ｚは、Ｓであり、ならびにＷはＮまたはＣＲ５であり、この際、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂである。特に、前記化合物は下記式（ＩＩ）を有する。
【００４１】
【化１４】
0005781934.tif 000015
【００４２】
さらに、本発明は、下記式（Ｉ）の融合２環または３環化合物に関する。
【００４３】
【化１５】
0005781934.tif 000016
【００４４】
式（Ｉ）中、Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり、この際、Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ハロゲン、またはＨであり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、この際、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ３Ｒ３、またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、この際、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり；Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；ｍおよびｎのそれぞれは、独立して、０、１、または２であり；ならびに環Ｃは、
【００４５】
【化１６】
0005781934.tif 000017
【００４６】
であり、この際、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂであり、この際、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、Ｒ’およびＲ”の少なくとも一方はＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、またはＮＨＳＯ２Ｒａである。特に、前記化合物は下記式（ＩＩ）を有する。
【００４７】
【化１７】
0005781934.tif 000018
【００４８】
上記直前に記載された化合物の１つのサブセットとしては、Ｒ’は、
【００４９】
【化１８】
0005781934.tif 000019
【００５０】
であり、この際、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、若しくはＣＨ２ＮＲｃＲｄであり、この際、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリールであり、ならびにＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルである。これらの化合物において、Ａは、ＯＲ３であってもよく、この際、Ｒ３は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、または必要であればアリール若しくはヘテロアリールで置換されてもよいＣ１−３アルキルである、またはＡは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であってもよく；Ｂは、フェニルであってもよく；ｍは、０または１であってもよく；またはｎは０であってもよい。
【００５１】
さらなる他の態様では、本発明は、下記式（Ｉ）の融合２環または３環化合物に関する。
【００５２】
【化１９】
0005781934.tif 000020
【００５３】
式（Ｉ）中、Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり、この際、Ｒ１は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ハロゲン、またはＨであり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、この際、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり；ＸがＮである際には、Ａは、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ３Ｒ３、またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、この際、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、およびＸがＣＲ１である際には、Ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ３Ｒ３、またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり；Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり；ｍおよびｎのそれぞれは、独立して、０、１、または２であり；ならびに環Ｃは、
【００５４】
【化２０】
0005781934.tif 000021
【００５５】
であり、この際、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＯＲａＯ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂであり、この際、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、Ｚは、ＯまたはＳであり、ならびにＷは、ＮまたはＣＲ５であり、この際、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、またはＮＲａＲｂである。特に、前記化合物は下記式（ＩＩ）を有する。
【００５６】
【化２１】
0005781934.tif 000022
【００５７】
上記直前に記載される化合物の１つのサブセットとしては、ｍは、１であり、およびＡは、ＯＲ３であり、この際、Ｒ３は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、または必要であればアリール若しくはヘテロアリールで置換されてもよいＣ１−３アルキルである、化合物がある。これらの化合物において、Ｒ’は、
【００５８】
【化２２】
0005781934.tif 000023
【００５９】
であり、この際、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、またはＣＨ２ＮＲｃＲｄであり、この際、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであり、またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、若しくはヘテロアリールであり、ならびにＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルである。
【００６０】
上記融合２環または３環化合物は、当該化合物それ自体、さらには、妥当である場合には、その塩、その溶媒和物、およびそのプロドラッグを包含する。例えば、塩は、融合２環または３環化合物のアニオンおよび正電荷を帯びた基（例えば、アミノ）との間に形成されてもよい。適当なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、グルタル酸塩(glutarate)、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシレート、サリチル酸塩、乳酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、および酢酸塩がある。同様にして、塩はまた、融合２環または３環化合物のカチオンおよび負電荷を帯びた基（例えば、カルボキシレート）との間に形成されてもよい。適当なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムイオンがある。融合２環または３環化合物はまた、第４級窒素原子を含むこれらの塩をも包含する。プロドラッグの例としては、患者に投与されると、活性のある融合２環または３環化合物を提供できる、エステルおよび他の製薬上許容できる誘導体がある。
【００６１】
本発明はまた、プロテインキナーゼを発現する細胞を、有効量の１以上の上記融合２環または３環化合物と接触させることによる、ＥＧＦＲキナーゼ（またはＥＲＢＢ２キナーゼ等の他のチロシンキナーゼ）の阻害方法に関する。上記細胞は、腫瘍細胞またはプロテインキナーゼを過剰発現する細胞でありうる。
【００６２】
加えて、本発明は、ＥＧＦＲキナーゼが仲介する疾患（またはＥＲＢＢ２キナーゼが関連する疾患等の他のチロシンキナーゼが仲介する疾患）を治療する必要のある患者に、有効量の１以上の上記融合２環または３環化合物を投与することによる、癌等のＥＧＦＲキナーゼが仲介する疾患（またはＥＲＢＢ２キナーゼが関連する疾患等の他のチロシンキナーゼが仲介する疾患）の治療方法を包含する。
【００６３】
癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療に使用される１以上の上記融合２環または３環化合物を含む薬剤組成物、さらには、この治療用途および癌を治療するための薬剤の製造への上記化合物の使用もまた本発明の範囲に含まれる。
【００６４】
（Ｓ）−２−（５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−フェニルエタノール[(S)-2-(5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-2-phenylethanol]、（Ｓ）−２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−フェニルエタノール[(S)-2-(5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-2-phenylethanol]、（Ｓ）−２−フェニル−２−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エタノール[(S)-2-phenyl-2-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)ethanol]、およびこれらの類似体、さらにはこれらの上記したような治療用途もまた包含される。
【００６５】
本発明の一以上の実施形態の詳細を下記説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、下記説明からおよび特許請求の範囲から明らかであろう。
【００６６】
詳細な説明
以下に、本明細書中に記載される具体的な化合物を示す。
【００６７】
【化２３】
0005781934.tif 000024
【００６８】
【化２４】
0005781934.tif 000025
【００６９】
【化２５】
0005781934.tif 000026
【００７０】
【化２６】
0005781934.tif 000027
【００７１】
【化２７】
0005781934.tif 000028
【００７２】
【化２８】
0005781934.tif 000029
【００７３】
【化２９】
0005781934.tif 000030
【００７４】
【化３０】
0005781934.tif 000031
【００７５】
【化３１】
0005781934.tif 000032
【００７６】
【化３２】
0005781934.tif 000033
【００７７】
【化３３】
0005781934.tif 000034
【００７８】
【化３４】
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【００７９】
【化３５】
0005781934.tif 000036
【００８０】
【化３６】
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【００８１】
【化３７】
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【００８２】
【化３８】
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【００８３】
【化３９】
0005781934.tif 000040
【００８４】
【化４０】
0005781934.tif 000041
【００８５】
本発明の融合２環または３環化合物は、公知の化学変換（保護基方法を含む）、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにこれらの次の版に記載される方法によって調製できる。下記スキーム１〜４は、本発明の化合物を合成するための変換を示すものである。
【００８６】
スキーム１における経路は、本発明のチエノピリミジン化合物（ＶＩＩ）の合成を例示するものである。トリエチルアミンを、無水エタノールにおける適当に置換されたケトン（Ｉ）、マロンニトリル（ＩＩ）、及び硫黄（Ｓ８）の混合物に添加する。得られた混合物を１６時間還流した後、濃縮する。残渣を水および酢酸エチル間で分配する。有機層を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、チオフェン化合物（ＩＩＩ）を得る。次に、ＨＣｌを、チオフェン（ＩＩＩ）及びギ酸の混合物に添加し、得られた混合物を１６時間還流する。水を加え、形成した沈殿物を濾過して、チエノピリミジノン（ＩＶ）を得る。ＩＶ及びＰＯＣｌ３の混合物を５５〜６５℃で３時間加熱する。次に、水を加えた後、重炭酸ナトリウムを加えて、酸を中和する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩素置換されたチエノピリミジノン（Ｖ）を得る。次に、ｎ−ブタノール中で適当なアミン（ＶＩ）と共にＶを１６時間加熱すると、所望の置換チエノピリミジン（ＶＩＩ）が得られる。
【００８７】
【化４１】
0005781934.tif 000042
【００８８】
本発明のチエノピリミジン化合物ＸＶＩは、スキーム２に示されるような若干修飾された経路によって合成できる。ピペリジン−４−オン（ＶＩＩＩ）を、塩基性条件下でＢｏｃで保護し、生成物をマロンニトリル及び硫黄と反応させてチオフェン環を形成する。１００℃でＤＭＦ中で酢酸ホルムアミジンでＸを環化することによって、チエノピリミジノンＸＩを得る。ＸＩをＰＯＣｌ３と反応させることによって、塩素置換されたチエノピリミジン（ＸＩＩ）が得られ、熱ｎ−ブタノール中で適当なアミンと反応させることによって、これを置換チエノピリミジン（ＸＩＩＩ）に変換する。次に、１６時間、ジオキサン中でＨＣｌでＸＩＩＩ内のＢｏｃ保護基を除去することによって、化合物ＸＩＶが得られる。ＤＭＦ中でＨＯＢｔ及びＥＤＣを用いて適当な酸ＸＶでＸＩＶをアミドカップリングした後、標準的な検査(work up)を行うことによって、所望の生成物ＸＶＩが得られる。
【００８９】
【化４２】
0005781934.tif 000043
【００９０】
スキーム３に示される経路は、本発明のフラノピリミジン化合物（ＸＸＩ）の合成を例示するものである。ジエチルアミンを、０℃でＤＭＦ中で適当に置換されたベンゾイン（ＸＶＩＩ）及びマロンニトリル（ＩＩ）の混合物に３０分かけて滴下する。得られた混合物を１６時間攪拌する。次に、水を加えて、形成した沈殿物を濾過によって集めて、エタノールで結晶化することによって、置換フラン（ＸＶＩＩＩ）を得る。無水酢酸を、０℃でＸＶＩＩＩ及びギ酸の混合物に３０分かけて滴下する。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱する。次に、加えて、形成した沈殿物を濾過によって集めて、フラノピリミジノン（ＸＩＸ）を得る。ＸＩＸ及びＰＯＣｌ３の混合物を５５〜６５℃で３時間加熱する。次に、水、さらに重炭酸ナトリウムを加える。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製することによって、塩素置換されたフラノピリミジン（ＸＸ）が得られる。ＸＸを熱ｎ−ブタノール中で適当なアミンと１６時間加熱することによって、所望のアミノ置換フラノピリミジン（ＸＸＩ）が得られる。
【００９１】
【化４３】
0005781934.tif 000044
【００９２】
本発明のフラノピリミジン化合物はまた、別の方法によっても合成できる。下記スキーム４は、このような別の合成経路を例示するものである。ＤＭＦ中でＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）を用いて塩素置換されたフラノピリミジン（ＸＸ）を臭素化することによって、臭素、塩素置換されたフラノピリミジン（ＸＸＩＩ）が得られる。または、Ｎ−クロロコハク酸イミド(N-chlorosuccinimide)（ＮＣＳ）を使用することによって、ＸＸＩＩの相当する２塩素誘導体が得られる。ｎ−ブタノール中で加熱することによって適当なアミン（ＶＩ）とＸＸＩＩを反応させることによって、臭素、アミノ置換フラノピリミジン（ＸＸＩＩＩ）が得られる。次に、標準的なスズキカップリング条件（２〜３時間、還流条件下で水及びジオキサンの混合物中でＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、及び炭酸ナトリウム）下で、化合物ＸＸＩＩＩを適当なボロン酸と反応させることによって、本発明のフラノピリミジン化合物（ＸＸＩＶ）が合成される。
【００９３】
【化４４】
0005781934.tif 000045
【００９４】
本発明の融合２環または３環化合物はまた、当業者には認識されるように必要な修飾を加えたスキーム１〜４で概説されるものと同様にして合成できる。
【００９５】
このようにして合成された融合２環または３環化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、または他の適当な方法によってさらに精製されてもよい。
【００９６】
本明細書に記載される化合物は、非芳香族由来の二重結合及び１以上の不斉中心を有していてもよい。ゆえに、本化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ならびにｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−異性体として存在してもよい。このような異性体形態すべてが包含される。
【００９７】
また、（１）有効量の少なくとも１の本発明の融合２環または３環化合物および製薬上許容できる担体を含む薬剤組成物、ならびに（２）有効量のこのような融合２環または３環化合物を癌の治療の必要な患者に投与することによる癌の治療方法もまた本発明の範囲に含まれる。
【００９８】
本明細書中で使用される、「治療(treating)」ということばは、癌、癌の症状または癌になりやすい素因を治療する(cure)、治す(heal)、軽減する(alleviate)、和らげる(relieve)、変える(alter)、矯正する(remedy)、改善する(ameliorate)、改良する(improve)、または影響を与える(affect)ことを目的として、癌を有する、または癌の症状若しくは癌になりやすい素因を有する患者に融合２環または３環化合物を投与することを意味する。「有効量」ということばは、患者に意図した治療効果を与えるのに必要な活性剤の量を意味する。有効量は、当業者によって認識されるように、投与経路、賦形剤の使用、及び他の薬剤と一緒に使用する可能性に応じて、異なる場合がある。
【００９９】
癌は、様々な器官の固形腫瘍及び血液系腫瘍双方を包含する。固形腫瘍の例としては、膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；転移性乳癌等の、乳癌；アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性前立腺癌等の、前立腺癌；例えば、転移性腎細胞癌等の、腎癌；肝細胞癌；例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、及び肺の腺癌等の、肺癌；例えば、進行性上皮性または初期腹膜癌等の、卵巣癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；例えば、頭部及び頚部の扁平上皮癌等の、頭部癌及び頚部癌；黒色腫；転移性神経内分泌腫瘍等の、神経内分泌癌；例えば、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、成人多形成グリア芽細胞腫、及び成人未分化星細胞腫等の、脳腫瘍；骨肉腫；ならびに軟部組織の肉腫が挙げられる。血液系腫瘍の例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；加速期のＣＭＬ及びＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）等の、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；濾胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫等の、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（過剰芽細胞を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、及び白血病移行期を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ−Ｔ）等の、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。ＥＧＦＲキナーゼ活性がアップレギュレートする／無調節である、他の癌タイプは、Exp. Mol. Pathol., 2008, 84(2):79-89及びCrit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183に記載される。
【０１００】
本発明の化合物は、細胞毒性薬、放射線治療薬、及び免疫療法薬からなる群より選択される治療剤と組み合わせて投与されてもよい。本発明のプロテインキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するのに適する細胞毒性薬の例としては、以下に制限されないが、例えば、カペシタビン(capecitibine)、ゲムシタビン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロウラシル／ロイコボリン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及びメトトレキセート等の、代謝拮抗物質；例えば、エトポシド、テニポシド、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、及びダウノルビシン等の、トポイソメラーゼ阻害剤；例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン等の、ビンカアルカロイド；例えば、パクリタキセル及びドセタキセル等の、タキサン；例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン等の、白金剤(platinum agent)；例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン及びペグ化リポソームドキソルビシン等の、抗生物質；メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルマスティン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びシクロホスファミド等の、アルキル化剤；例えば、ＣＣ−５０１３及びＣＣ−４０４７等の、サリドマイド及び関連した類似体；例えば、メシル酸イマチニブ及びゲフィチニブ等の、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤；例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、及びベバシズマブ等の、抗体；ミトキサントロン；デキサメタゾン；プレドニゾン；ならびにテモゾロマイドが挙げられる。
【０１０１】
本発明の方法を実施するために、上記薬剤組成物を、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内に、経鼻的に、口腔に、経膣的にまたは移植リザーバー(implanted reservoir)を介して投与できる。本明細書中で使用される、「非経口的」ということばは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内(intrasternal)、髄腔内、病巣内、及び頭蓋内注射または輸注技術を包含する。
【０１０２】
滅菌注射用組成物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤（Ｔｗｅｅｎ  ８０等）および懸濁化剤を用いて当該分野において既知の技術に従って配合できる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口で許容できる希釈剤または溶剤における滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液であってもよい。使用できる許容できるベヒクルや溶剤の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌した固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来使用される（例えば、合成モノまたはジグリセリド）。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の、脂肪酸が注射剤の調製に使用でき、特にポリオキシエチレン化された型の、オリーブ油またはヒマシ油等の、天然の製薬上許容できる油もまた同様にして使用できる。また、これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含んでもよい。ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）もしくはスパン（Ｓｐａｎ）等の、他の一般的に使用される界面活性剤または製薬上許容できる固体、液体、または他の投与形態の製造に一般的に使用される他の同様の乳化剤若しくはバイオアベイラビリティ促進剤もまた、配合目的で使用されうる。
【０１０３】
経口投与用の組成物は、以下に制限されないが、カプセル、錠剤、エマルジョンならびに水性懸濁液、分散液および溶液などの経口投与が許容できる投与形態であってもよい。経口で使用される錠剤の場合には、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチがある。ステアリン酸マグネシウム等の滑剤もまた一般的に添加される。カプセル形態での経口投与では、使用できる希釈剤としては、ラクトースや乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液またはエマルジョンを経口投与する場合には、活性成分を乳化剤または懸濁化剤と組み合わせた油相中に懸濁または溶解することができる。必要であれば、特定の甘味剤、風味剤、または着色剤を添加してもよい。鼻エアロゾルまたは吸入用組成物は、製剤処方の分野で既知の技術に従って調製されうる。また、融合２環または３環化合物を含む組成物を、直腸投与用の座剤の形態で投与してもよい。
【０１０４】
薬剤組成物における担体は、製剤の活性成分と適合し（好ましくは、活性成分を安定化でき）、処置される患者に有害でないという意味で「許容でき」なければならない。例えば、融合２環または３環化合物とより可溶性な複合体を形成する、１以上の可溶化剤、またはより多くの可溶化剤を、活性のある化合物のデリバリーのための製薬賦形剤として使用してもよい。他の担体の例としては、コロイド酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＃  １０が挙げられる。
【０１０５】
適当なインビトロアッセイを用いて、本発明の融合２環または３環化合物のＥＧＦＲキナーゼの活性の阻害効果を予め評価してもよい。本化合物は、インビトロでのおよび／またはインビボでの癌の治療効果についてさらに試験されてもよい。例えば、化合物について、癌細胞の成長の阻害効果を試験してもよい（例えば、ＨＣＣ８２７細胞の成長阻害アッセイ）し、または癌を有する動物（例えば、マウスモデル）に投与した後、その治療効果を評価してもよい。結果に基づいて、適当な投与量範囲および投与経路もまた決定できる。
【０１０６】
さらなる努力なしくとも、上記記載により本発明を適切に実施できると考えられる。したがって、下記実施例は、単に詳細に説明するものであり、何であれ、残りの開示部分を制限するものではないと、解されるべきである。本明細書中に列挙されたすべての公報は、全体を参考で本明細書中に引用される。
【実施例】
【０１０７】
実施例１：Ｓ−２−フェニル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（化合物１）の合成
【０１０８】
【化４５】
0005781934.tif 000046
【０１０９】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルシアナイド（段階ａ）：無水エタノール（３ｍｌ）におけるシクロヘキサノン（１．１８ｇ）、マロンニトリル（０．６６ｇ）、及び硫黄（０．４０ｇ）の混合物に、トリエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。１６時間還流した後、この反応混合物を濃縮し、残渣を水及び酢酸エチルで分配した。有機層を濃縮して、未精製の化合物を、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物（０．９４ｇ、４４％）を得た。
【０１１０】
３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（段階ｂ）：２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルシアナイド（０．９ｇ）及びギ酸（１０ｍＬ）の混合物に、０．１ｍＬの濃ＨＣｌを添加した。１６時間還流した後、この反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過で集めて、水及びヘキサンでよく洗浄することによって、標題の化合物（０．８ｇ、７７％）を得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 4H)。
【０１１１】
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（段階ｃ）：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．８ｇ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を、５５〜６５℃で３時間加熱した。次に、水、さらに重炭酸ナトリウムを添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、未精製の化合物を、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物（０．５２ｇ、６０％）を得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 4H).  LC-MS (ESI) m/z 225.3 (M+H)。
【０１１２】
Ｓ−２−フェニル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（化合物１、段階ｄ）：ｎ−ブタノール（１ｍＬ）における４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ）及びＳ−２−アミノ−２−フェニル−エタノール（０．６７２ｇ、１．１当量）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水及びジクロロメタンで分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。未精製の化合物を、ジクロロメタン：メタノール（３０：１）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物（０．８８ｇ）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.25-7.36(m, 5H), 6.14 (d, 1H), 5.36 (dd, 1H, J = 9.6, 5.6 Hz), 3.93-4.02 (m, 2H), 2.81-2.99 (m, 2H),  2.74 (s, 2H), 1.80-1.96 (m, 4H).  LC-MS (ESI) m/z 326.1 (M+H)。
【０１１３】
実施例２：化合物２〜８、１７〜２４、２９、３０、２４５、及び２４６の合成
化合物２〜８、１７〜２４、２９、３０、２４５、及び２４６を、実施例１に記載されるのと同様にして調製した。これらの化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳデータを下記に示す。
【０１１４】
【化４６】
0005781934.tif 000047
【０１１５】
【化４７】
0005781934.tif 000048
【０１１６】
実施例３：１−［４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザ−フルオレン−７−イル］−プロペノン（化合物１２）の合成
【０１１７】
【化４８】
0005781934.tif 000049
【０１１８】
２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（段階ａ）  無水エタノール（５０ｍＬ）における４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．９ｇ）、シアン酢酸エチル（７．３４５ｇ）、及び硫黄（２．０８０ｇ）の混合物に、トリエチルアミン（９ｍＬ）を添加した。１６時間攪拌した後、沈殿物を濾過によって集め、エタノールで洗浄して、標題の化合物（１８．７ｇ、８８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.02 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.72-2.80 (brs, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz).  LC-MS (ESI) m/z 327.0 (M+H)。
【０１１９】
４−オキソ−３，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザ−フルオレン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（段階ｂ）  ＤＭＦ（１００ｍＬ）における２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１８．５ｇ）及び酢酸ホルムアミジン（８．８５ｇ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を水及び酢酸エチルで分配した。有機層を水で３回洗浄し、濃縮して、標題の化合物（１５．８ｇ、９０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 4.56-4.62 (brs, 2H), 3.62-3.70 (brs, 2H), 3.02-3.08 (brs, 2H), 1.42 (s, 9H).  LC-MS (ESI) m/z 308.1 (M+H)。
【０１２０】
４−クロロ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザ−フルオレン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（段階ｃ）  ０℃のＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（５０ｍＬ）の混合物に、４−オキソ−３，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザ−フルオレン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ）を添加した。この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。次に、水、さらには重炭酸ナトリウムを添加して、反応混合物を中和した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮して、未精製の化合物を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物（３．１ｇ、２５％）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.74 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.14-3.18 (brs, 2H), 1.46 (s, 9H).  LC-MS (ESI) m/z 326.0 (M+H)。
【０１２１】
４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザ−フルオレン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物９、段階ｄ）  ｎ−ブタノール（１ｍＬ）における４−クロロ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザ−フルオレン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ）及びＳ−２−アミノ−２−フェニル−エタノール（０．１２８ｇ）の混合物を８時間還流した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水及びジクロロメタンで分配した。有機層を濃縮し、未精製の化合物を、ジクロロメタン：メタノール（２０：１）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、標題の化合物（０．３０９ｇ、９５％）を得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 6.04 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 5.36-5.43 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 2H), 2.90-3.08 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).  LC-MS (ESI) m/z 427.0 (M+H)。
【０１２２】
２−フェニル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−９−チア−１，３，７−トリアザ−フルオレン−４−イルアミノ）−エタノール（化合物１１、段階ｅ）  室温でジクロロメタン（２ｍＬ）における４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザ−フルオレン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム溶液をゆっくり加えることによって中和した。形成した沈殿物を濾過によって集め、水、次にジクロロメタンで洗浄して、標題の化合物（０．３５０ｇ、７６％）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 6.04 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.38 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.01 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 3.99 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 2.84-3.04 (m, 2H).  LC-MS (ESI) m/z 327.1 (M+H)。
【０１２３】
１−［４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−チア−１，３，７−トリアザ−フルオレン−７−イル］−プロペノン（化合物１２、段階ｆ）  無水ＤＭＦにおけるアクリル酸（３．６ｍｇ）及びＥＤＣＩ（９．４ｍｇ）の混合物を２時間攪拌した後、２−フェニル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−９−チア−１，３，７−トリアザ−フルオレン−４−イルアミノ）−エタノールを添加した。得られた混合物を１６時間攪拌した後、水及び酢酸エチルで分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（５：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物（８ｍｇ、４４％）を得た。 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.18 (s, 1H), 7.20-7.44 (m, 5H), 6.78-6.98 (m, 1H), 6.28 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 5.78-5.84 (m, 1H), 5.39 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.80-4.98 (m, 2H), 4.07 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.82-3.98 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 2H).  LC-MS (ESI) m/z 381.0 (M+H)。
【０１２４】
実施例４：化合物９〜１１、１３〜１６、２５〜２８、および５９〜６８、７５、１０６、１０７、１５４、１７６、１７８、１８０、１８１、１８３〜２３５、および３２７の合成
化合物９及び１１の合成は、実施例３に記載した。化合物１０、１３〜１６、２５〜２８、および５９〜６８、７５、１０６、１０７、１５４、１７６、１７８、１８０、１８１、１８３〜２３５、および３２７を、実施例３に記載されるのと同様にして調製した。これらの化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳデータを下記に示す。
【０１２５】
【化４９】
0005781934.tif 000050
【０１２６】
【化５０】
0005781934.tif 000051
【０１２７】
【化５１】
0005781934.tif 000052
【０１２８】
【化５２】
0005781934.tif 000053
【０１２９】
【化５３】
0005781934.tif 000054
【０１３０】
【化５４】
0005781934.tif 000055
【０１３１】
【化５５】
0005781934.tif 000056
【０１３２】
【化５６】
0005781934.tif 000057
【０１３３】
【化５７】
0005781934.tif 000058
【０１３４】
実施例５：Ｓ−２−（５，６−ジフェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（化合物３１）の合成
【０１３５】
【化５８】
0005781934.tif 000059
【０１３６】
２−アミノ−４，５−ジフェニルフラン−３−カルボニトリル（段階ａ）：ジエチルアミン（１３．８ｇ）を、０℃（内部温度は４０℃を超えてはならない）で、ＤＭＦ（３０ｍｌ）におけるベンゾイン（１０ｇ）及びマロンニトリル（３．８ｇ）の混合物に３０分かけて滴下した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、十分量の水、次にヘキサンで洗浄し、乾燥した。固体をエタノールで再結晶化して、標題の化合物の黄褐色の固体生成物を得た（６ｇ、４９％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47-7.34 (m, 8H), 7.28-7.18 (m, 2H), 4.94 (br, 2H).  LC-MS (ESI) m/z 261.1 (M+H)。
【０１３７】
５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（段階ｂ）：２−アミノ−４，５−ジフェニルフラン−３−カルボニトリル（２．０ｇ）及びギ酸（２４ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、無水酢酸（２４ｍＬ）を滴下した。得られた混合物をさらに１時間攪拌した後、１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却して、水を添加した（４０ｍＬ）。沈殿物を濾過によって集め、水及びヘキサンでよく洗浄して、標題の化合物を得た（２．１ｇ、９５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.22 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z 289.1 (M+H)。
【０１３８】
４−クロロ−５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（段階ｃ）：５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３ｇ）及びＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）を５５〜６５℃で３時間加熱した。次に、水を、さらには重炭酸ナトリウムを添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、未精製の化合物を、ヘキサン：酢酸エチル（９５：５）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を白色固体として得た（２ｇ、６３％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 5H), 7.35-7.32 (m, 3H).  LC-MS (ESI) m/z 307.0 (M+H)。
【０１３９】
Ｓ−２−（５，６−ジフェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（化合物３１、段階ｄ）：ｎ−ブタノール（５ｍＬ）における４−クロロ−５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１６０ｇ）及びＳ−２−アミノ−２−フェニル−エタノール（０．１３７ｇ、２当量）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水及び酢酸エチルで分配した。有機層を濃縮し、未精製の化合物をジクロロメタン：メタノール（４０：１）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を得た（０．１４０ｇ、６９％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.45 (br s, 4H), 7.47-7.40 (m, 7H), 6.94 (m, 2H), 5.24(d, 1H, J = 5.6Hz), 5.16 (m, 1H), 3.72 (m, 2H).  LC-MS (ESI) m/z 408.5 (M+H)。
【０１４０】
実施例６：Ｓ−Ｎ−（３−（４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド（化合物２３６）の合成
【０１４１】
【化５９】
0005781934.tif 000060
【０１４２】
２−アミノ−５−フェニル−フラン−３−カルボニトリル（段階ａから２）：２を、２−アミノ−４，５−ジフェニルフラン−３−カルボニトリル（上記実施例５を参照）と同様にして、２−ブロモアセトフェノン（１）から３８％の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.86 (br, 2H). LCMS (ESI) m/z 185.0 (M+H)+。
【０１４３】
６−フェニル−３Ｈ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（段階ｂから３）：３を、５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（上記実施例５参照）と同様にして、２から８０％の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.00 (br, 1H), 8.36 (br, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z 235.0 (M+Na)+。
【０１４４】
４−クロロ−６−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン（段階ｃから４）：４を、４−クロロ−５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（上記実施例５参照）と同様にして、３から９４％の収率で調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.55-7.26 (m,3H), 7.09 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z 231.0 (M+H)+。
【０１４５】
５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン（段階ｄから５）：Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．１６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ  ＤＭＦにおける４−クロロ−６−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４）（１．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、未精製の化合物を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１０）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５を得た（１．１４ｇ、８５％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 3H).  LCMS (ESI) m/z 308.9 (M+H)+, 310.9 (M+2+H)+。
【０１４６】
Ｓ−２−（５−ブロモ−６−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（段階ｅから６）：ｎ−ブタノール（５ｍＬ）における４−５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）（０．２ｇ；１当量）及び（Ｓ）−（＋）−フェニルグリシノール（１．５当量）を、８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で分配した。有機層を濃縮し、未精製の化合物を、ジクロロメタン：メタノール（４０：１）の混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−（５−ブロモ−６−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（６）を６９％の収率で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.51-7.30 (m, 8H), 6.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.05 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.39 (brs, 1H). LCMS (ESI) m/z 411.1 (M+H+)。
【０１４７】
Ｓ−２−［５−（４−ニトロ−フェニル）−６−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール（段階ｆから７）：６（４１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びｐ−ニトロベンゼンボロン酸（１９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下でジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（２Ｍ、１．０ｍＬ）をこの混合物に加えて、窒素下で９５℃で１６時間加熱した。終了したら、この反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を合わせたものを、ＮａＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７を得た（３４６ｍｇ、７７％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.47 (m , 2H), 7.34-7.26 (m, 6H), 7.09-7.05 (m, 2H), 5.23 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H).  LC-MS (ESI) m/z 453.1 (M+H)+。
【０１４８】
Ｓ−２−［５−（３−ニトロ−フェニル）−６−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール（段階ｆから８）：８を、ｍ−ニトロベンゼンボロン酸を用いて７と同様にして、６から７５％の収率で合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 2H), 8.30 (ddd, J = 8.1, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m , 2H), 7.34-7.26 (m, 6H), 7.11-7.07 (m, 2H), 5.27-5.20 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H). LC-MS (ESI) m/z 453.1 (M+H)+。
【０１４９】
Ｓ−Ｎ−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−６−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−アクリルアミド（段階ｇから化合物１１８）：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）における７（１３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び５％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物を大気圧で１６時間水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去して、２−［５−（４−アミノ−フェニル）−６−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールを得た。エーテル（３ｍＬ）の溶液における上記化合物及びピリジン（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を、ヘキサン：酢酸エチル＝２：３を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１１８を得た（２９ｍｇ、２０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 3.86-3.73 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z  477.1 (M+H)。
【０１５０】
Ｓ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−６−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−アクリルアミド（段階ｇから化合物２３６）：化合物２３６を、化合物１１８と同様にして、８から２５％の収率で合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79-7.64 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 8H), 7.05-7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 16.8Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.30 (brs, 1H), 3.86 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H). HRMS (EI) calcd. for C29H24N4O3 476.1848, found 476.1843。
【０１５１】
実施例７：（Ｓ，Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）ブト−２−エンアミド（化合物２４３）の合成
【０１５２】
【化６０】
0005781934.tif 000061
【０１５３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）における８（１ｇ、０．００２ｍｍｏｌ、上記実施例６参照）及び５％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物を、３気圧で８時間水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、溶剤を真空下で除去して、Ｓ−２−［５−（３−アミノ−フェニル）−６−フェニル−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールを得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）における上記化合物の混合物に、４−ブロモクロトン酸（４２２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８時間攪拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１．１８ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で８時間攪拌し続けた。水をこの反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２４３（３７０ｍｇ、３０％）を得た。
【０１５４】
【化６１】
0005781934.tif 000062
【０１５５】
実施例８：化合物３２〜５８、２３７〜２４２、２４４、及び２４７の合成
化合物３２〜５８、２３７〜２４２、２４４、及び２４７の合成を、実施例５、６、または７に記載されるのと同様にして、調製した。これらの化合物の１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳデータを以下に列挙する。
【０１５６】
【化６２】
0005781934.tif 000063
【０１５７】
【化６３】
0005781934.tif 000064
【０１５８】
【化６４】
0005781934.tif 000065
【０１５９】
【化６５】
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【０１６０】
実施例９：ＥＧＦＲキナーゼ活性の阻害
ＥＧＦＲキナーゼアッセイを、下記成分を含む混合物５０μｌを用いて３７℃で６０分間、９６ウェルプレート中で行った：５０ｎｇ  ＧＳＴ−ＥＧＦＲ−ＫＤＷＴタンパク質、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン、１０μＭ  ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）  ４：１、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５μＭ  ＡＴＰ及び試験化合物。インキュベーション後、５０μｌ  キナーゼ−Ｇｌｏ  Ｐｌｕｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ(Promega)を加え、この混合物を２５℃で２０分間さらにインキュベートした。各反応混合物の７０μｌのアリコートを黒色のマイクロタイタープレートに移し、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｅｃｔｏｒ  １４２０  マルチラベルカウンター(multilabel counter)(PerkinElmer)で、発光を測定した。
【０１６１】
ＧＳＴ−ＥＧＦＲ−ＫＤＷＴタンパク質の発現および精製をAnalytical Biochemistry 377 (2008) 89-94に記載されるのと同様にして行った。
【０１６２】
化合物１〜６８、７５、１０６、１０７、１１８、１５４、１７６、１７８、１８０、１８１、１８３〜２４７、及び３２７を、このアッセイで試験した。予想されなかったことに、化合物１、７、８、１５、１８、２０、２２、２３、３１、３５、３８〜４３、４５、６１、１５４、１８１、１８８、１９２、２０４、２０６、２３８〜２４０、２４２、及び２４７は、１０１ｎＭ〜０．９μＭのＩＣ５０値（即ち、ＥＧＦＲの５０％の活性が阻害される試験化合物の濃度）を示し；化合物３６、３７、６３、１１８、１８６、２２０、２３０、及び２４４は、６０〜１００ｎＭのＩＣ５０値を示し；さらに、化合物１２、５０、５３、６２、６４〜６７、７５、１０６、１０７、１７６、１７８、１８５、１８７、１９０、１９１、１９３〜１９５、１９８〜２００、２０２、２０３、２０５、２０８〜２１９、２２３、２２４、２２６〜２２９、２３１〜２３３、２３６、２４１、２４３、２４５、２４６、及び３２７は、５９ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１６３】
実施例１０：インビトロでの抗癌活性
ＨＣＣ８２７細胞の生存能を、ＭＴＳアッセイ(Promega, Madison, WI, USA)によって試験した。１０％  ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地１００μｌにおける１０００個のＨＣＣ８２７細胞を、９６ウェルプレートの各ウェル中に播種した。試験化合物と共に９６時間インキュベートした後、細胞を、５％  ＣＯ２の加湿したインキュベーター中で、３７℃で２時間、９６ウェルプレートの各ウェル中で、さらに２０μｌのＭＴＳ／ＰＭＳ混合物（ＭＴＳ／ＰＭＳ比：２０：１）と共にインキュベートして、生存している細胞をテトラゾリウム塩（ＭＴＳ）をホルマザン(formazan)に変化させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー(PerkinElmer, Shelton, CT, USA)を用いて４９０ｎｍでの吸光度を測定することによって、生存細胞の数を示す、ホルマザンの量／濃度を測定した。
【０１６４】
実施例９の試験結果により、化合物１、３〜５、７〜８、１２、１５、２３、３１、３５、３７〜５１、５３、５４、５６、６２〜６８、７５、１０６、１０７、１１８、１７６、１７８、１８１、１８５〜１８８、１９０〜１９５、１９８、２００、２０２〜２０６、２０８〜２１９、２２３、２２４、２２６〜２３２、２３６、２３８、２３９、２４１、及び２４３〜２４６のみを、本アッセイで試験した。予想されなかったことに、化合物３、４、１５、２３、３１、４０、４２、４４、４６、４７、５４、５６、１１８、１８６、１８８、１９３、２０６、及び２４４は、３０１ｎＭ〜９９９ｎＭのＩＣ５０値（即ち、５０％細胞の死を引き起こす試験化合物の濃度）を示し；化合物１、３５、３７〜３９、４１、６３、２０２、及び２４５は、１００ｎＭ〜３００ｎＭのＩＣ５０値を示し；さらに、化合物１２、６２、６４〜６８、７５、１０６、１０７、１７６、１７８、１８１、１８５、１８７、１９０〜１９２、１９４、１９５、１９８、２００、２０３〜２０５、及び２０８〜２１９、２２３、２２４、２２６〜２３２、２３６、２３８、２３９、２４１、２４３、及び２４６は、１ｎＭ〜９９ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０１６５】
実施例１１：二重変異ＥＧＦＲキナーゼアッセイ
ＥＧＦＲキナーゼ触媒ドメイン(catalytic domain)（６９６〜１０２２の残基およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを有する）を含むＧＳＴ−ＥＧＦＲ−ＫＤＬ８５８ＲＴ／７９０Ｍを、ｐＢａｃ−ＰＡＫ８−ＧＳＴ−ＥＧＦＲ−ＫＤＬ８５８ＲＴ／７９０Ｍプラスミドを有するバキュロウイルスでトランスフェクトしたＳｆ９昆虫細胞中で発現させた。ＧＳＴ−ＥＧＦＲ−ＫＤＬ８５８ＲＴ／７９０Ｍタンパク質の発現及び精製を、先に報告された(Analytical Biochemistry 377 (2008) 89-94)のと同様にして行った。
【０１６６】
ＥＧＦＲＬ８５８ＲＴ７９０Ｍキナーゼ−Ｇｌｏアッセイを、下記成分を含む最終容積５０μｌ中で３７℃で６０分間、９６ウェルプレート中で行った：２００ｎｇ  ＧＳＴ−ＥＧＦＲ−ＫＤＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍタンパク質、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン、１０μＭ  ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）  ４：１、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１μＭ  ＡＴＰ、及び試験化合物。インキュベーション後、５０μＬ  キナーゼ−Ｇｌｏ  Ｐｌｕｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ(Promega)を加えて、この混合物を２５℃で２０分間インキュベートした。各反応混合物の７０μＬのアリコートを黒色のマイクロタイタープレートに移し、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｅｃｔｏｒ  １４２０  マルチラベルカウンター(multilabel counter) (PerkinElmer)で、発光を測定した。
【０１６７】
化合物９、１１〜１６、３６、５９〜６８、７５、１０６、１０７、１１８、１５４、１７６、１７８、１８０、１８１、及び１８３〜２３６、２３８〜２４１、２４３、２４５〜２４７、及び３２７を本アッセイで試験した。予想されなかったことに、化合物６３〜６７、７５、１０６、１７８、１８８、１９０、１９１、１９３、１９８、２０３、２０５、２１１、２１５、２２８、２３２、２３９、及び２４１は、５００ｎＭ〜２．５μＭのＩＣ５０値（即ち、変異ＥＧＦＲの５０％の活性が阻害される試験化合物の濃度）を示し；さらに、化合物１２、６２、１７６、１８５、１８７、１９５、２００、２０２、２１０、２２３、２２６、２２７、２３６、２４０、及び２４３は、１０ｎＭ〜４９９ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０１６８】
実施例１２：インビボでの抗癌活性
Cancer Research 2004, 64, 4621-4628に記載されるのと同様にして、肺癌異種移植マウス（ＨＣＣ８２７を注射）を用いて、本発明の化合物のインビボでの有効性を評価した。
【０１６９】
ＨＣＣ８２７細胞をヌードマウスの皮下に注射して、肺癌異種移植マウスを形成した。約１００ｍｍ３の大きさの腫瘍を有するマウスを、ランダムに２群に分けた：ベヒクルコントロール群（１０匹マウス）、および処置群（２１匹マウス）。これらの処置マウスのうち、２１匹に、化合物６２を、１日当たり５ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇの投与量で、尾静脈を介した静脈内注射により、２週連続で５日／週で投与した（１〜５日および８〜１２日）。
【０１７０】
予想されなかったことに、５及び１５ｍｇ／ｋｇの投与量で、化合物６２は、有意に（ｐ＜０．０５）腫瘍の成長を抑制したことから、インビボでの抗癌活性の可能性が示唆される。この化合物で処置すると、腫瘍の大きさは、処置してから２２日目の観察期間終了時に、ベヒクルコントロールの３９％（５ｍｇ／ｋｇ）または２３％（１５ｍｇ／ｋｇ）になった。
【０１７１】
他の実施形態
本明細書中に開示されるすべての特徴は、いずれの組み合わせで組み合わせてもよい。本明細書中に開示される各特徴は、同じ、等価の、または同様の目的を果たす代わりの特徴で置換されてもよい。ゆえに、特記しない限り、開示される各特徴は、包括的な一連の等価のまたは同様の特徴の一例でしかない。
【０１７２】
上記説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認でき、本発明の概念および範囲から逸脱することなく、本発明を様々に変更したり修飾したりして、様々な用法や疾患に適用できる。ゆえに、他の実施形態もまた、以下の特許請求の範囲に含まれる。