(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マンニトールのレーザー容積平均直径Ｄ４，３が１〜２００μｍであり、マンニトールがβ結晶形態であり、マンニトール／デンプン比が９０／１０〜５０／５０であって、６０〜５００μｍのレーザー容積平均直径Ｄ４，３を有することを特徴とする、のマンニトールと顆粒デンプンとの共凝集体。
【請求項２】
リラクセーション時間が３０〜１００秒間で且つ膨潤力が０．８〜３．０Ｎと測定される、試験Ａに従って判定された崩壊挙動を有することを特徴とする、請求項１に記載の共凝集体。
【請求項３】
４２．８重量％の濃度で水に懸濁状態にした際に、試験Ｂに従って測定される２．０〜１０．０ｍＰａ．ｓの粘度を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の共凝集体。
【請求項４】
試験Ｃに従って、４０ｋＮ未満の圧縮力で硬度が１００Ｎ〜１１０Ｎの錠剤を与えることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の共凝集体。
【請求項５】
マンニトール／デンプン比が８０／２０〜６５／３５であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の共凝集体。
【請求項６】
１００〜２５０μｍのレーザー容積平均直径Ｄ４，３を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の共凝集体。
【請求項７】
試験Ｄに従って、６０秒未満、好ましくは４０秒未満で口内崩壊することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の共凝集体。
【請求項８】
マンニトール結晶とデンプンとの懸濁液を噴霧乾燥するステップを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の共凝集体を調製する方法。
【請求項９】
ａ）温度１５〜２５℃でマンニトール結晶と顆粒デンプンとの懸濁液を調製するステップ（ここで、
−  前記マンニトール結晶が１〜２００μｍ、好ましくは５〜１００μｍ、なおもより好ましくは２０〜５０μｍのレーザー容積平均直径Ｄ４，３を有し、
−  前記マンニトール／デンプン比が９０／１０〜５０／５０、好ましくは８０／２０〜６５／３５であり、
−  前記乾燥物質が４０乾燥重量％〜６０乾燥重量％である。）と、
ｂ）マンニトール結晶と顆粒デンプンとの前記懸濁液を温度１５〜２５℃に保つステップと、
ｃ）噴霧乾燥機上部で微粒子の再循環がある、高圧噴霧乾燥ノズルを装着したＭＳＤタイプ噴霧乾燥機内で、前記懸濁液を噴霧乾燥するステップと、
ｄ）このようにして得られたマンニトールとデンプンとの共凝集体を回収するステップを含むことを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
口腔内崩壊性錠剤を調製するためのバインダーおよび崩壊剤としての、請求項１から７のいずれか一項に記載の共凝集体または請求項８または９に記載の方法で調製された共凝集体の使用。
【請求項１１】
食品、または、医薬品分野を対象とした口腔内崩壊性製剤中での請求項１〜７のいずれか一項に記載の共凝集体の使用、または請求項８および９のいずれか一項の方法で調製された共凝集体の使用。
【請求項１２】
バインダーおよび崩壊剤が、請求項１から７のいずれか一項に記載の共凝集体または請求項８または９に記載の方法で調製された共凝集体からなる、口腔内崩壊性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、口腔内崩壊性の微粒子径を有するマンニトールと顆粒デンプンとの共凝集体、およびこの共凝集体を得る方法である。
【背景技術】
【０００２】
製薬産業はデンプンおよびマンニトールをトン単位で消費する。これらは特に、例えば硬質ゼラチンカプセルを充填するための粉末、水に即席に分散または溶解される小袋入り粉末、経口固形薬、および錠剤に代表される、乾燥形態の賦形剤として使用される。
【０００３】
過去１０年ほどの間に、常に持ち歩いてどこででも服用し得る薬剤である携帯型医薬製剤の一般化が見られる。
【０００４】
これらの携帯型医薬製剤は、より具体的には口腔内崩壊性または速溶性の形態で存在し、水および噛みくだきなしに口内で数秒間で溶解、融解、または崩壊する特殊性を有する。
【０００５】
これらは従来法で様々な技術に従って様々な組成物から製造され、主に錠剤形態、凍結乾燥形態、そしてより最近ではフィルム形態（「ストリップ」と称される）で販売される。
【０００６】
様々な技術としては、主に
−  凍結乾燥法、
−  成形（圧縮−加熱成形−フラッシュ熱加工）、
−  直接圧縮、
−  昇華
が挙げられる。
【０００７】
口腔内崩壊性形態の製造業者は、味覚、官能的感覚、口内崩壊時間、溶解、安定性、硬度、脆砕性などを改善することを常に求めているために、これらの製剤形態はここ数年間で大きく変化した。
【０００８】
しかしこれらの修正は、主に、
−  糖およびポリオールベースの成分（直接圧縮賦形剤、甘味料、増量剤）を添加し、
−  一般に「超崩壊剤」として知られる強力な崩壊能がある薬剤を添加し、および／または発泡剤を添加し、
−  界面活性剤および／または流涎活性化薬を添加して、
複数成分を添加することにより導入される。
【０００９】
口腔内崩壊性錠剤の分野において、粉末形態の賦形剤、およびこれらの粉末の混合から生じる製剤形態を評価する上で最も重要な特徴は、
−  製造装置内の流量：ホッパーから錠剤化チャンバー（すなわちダイ）への規則的供給
−  耐摩耗性（または非脆砕性）、および
−  錠剤硬度を決定する粒子圧縮後の凝集性
である。
【００１０】
しかし製造される錠剤は、破壊に耐えるのに十分に固くなくてはならないが、同時に良好な崩壊特性を有さねばならない。
【００１１】
口腔内崩壊性錠剤の調製において通常遭遇する賦形剤としては、
−  マンニトール、ソルビトール、エリトリトール、マルチトール、イソモルト、およびパラチノール、
−  セルロース、デンプン、
−  乳糖、スクロース、グルコース、果糖、マルトース、トレハロース、およびパラチノース
に言及できる。
【００１２】
微結晶セルロースは直接圧縮賦形剤に期待される全ての要件を満たすが、それは依然として製造が困難であり比較的高価である。
【００１３】
それはまた、保存中の水取り込みに続いて錠剤硬度の低下を引き起こすという欠点も有する。さらにそれは口内で非常に不快な感覚、粘膜が余りに迅速に乾燥するという事実に関連した窒息感を引き起こす。
【００１４】
デンプンはその水中での膨潤能力のために良好な崩壊特性を有するが、超崩壊剤とは異なり、これをそのようにするためには、それを一般に最終剤形の１５％を超えて大量に組み込まなくてはならない。
【００１５】
デンプンはまた希釈剤としても機能し、低濃度では流動促進剤としてさえ機能し、または予備調理した場合はバインダーとしてさえ機能する。
【００１６】
他方では、デンプンはその粒子の小さななサイズと低密度のために流れないという欠点を有する。その顆粒の高い弾性のために、錠剤化能力が非常に不良である、満足できる硬度の錠剤を製造するには不十分である。
【００１７】
乳糖は、錠剤技術で広く使用されている希釈剤である。それは結晶性および噴霧乾燥の２つの主要形態で存在する。
【００１８】
その圧縮特性を改善するために、乳糖は噴霧乾燥および凝集によって改質されている。
【００１９】
噴霧乾燥乳糖は高度に圧縮性であり、その粒子の球形度はそれに満足できる流動特性を与えるが、それは結晶性乳糖に比べて安定性がより低く、貯蔵寿命がより短い。
【００２０】
さらにそれは崩壊特性を有さない。
【００２１】
噴霧乾燥乳糖から製造された錠剤は保存中に黄ばんだ色を生じ、それは結晶性乳糖一水和物によって生じる色よりも濃い。
【００２２】
凝集乳糖は良好に流れる安定した粉末であるが、それは噴霧乾燥乳糖に比べて圧縮性がより低い。
【００２３】
乳糖の錠剤化能力は依然として不十分であるが、乳糖に微結晶セルロースなどのより良い錠剤化能力を有する結合剤または希釈賦形剤を添加することによって、それを改善することが可能である。
【００２４】
しかし微結晶セルロースは高価であって、（上で既述したような）非常に不快な口内感覚を有し、水取り込みに続いて形成された錠剤の硬度が低下するという欠点を有する。
【００２５】
本出願人としては、その欧州特許第１，１７５，８９９号明細書において、非常にわずかにのみ吸湿性である一方、低下した脆砕性、効率的な流動、良好な錠剤化能力、および満足できる崩壊特性を有するデンプンと乳糖顆粒の組成物を提案している。
【００２６】
このような顆粒を得るために、本出願人は顆粒デンプンと乳糖の混合物を使用すること、そして崩壊特性を保ちながら、適度な脆砕性、満足できる錠剤化能力、および効率的な流れが同時に得られるような適切な加工の使用によって、その物理的特性を改質することが得策であることを観察した。
【００２７】
ポリオール使用の分野において、本発明で具体的に取り扱う分野、すなわち製薬賦形剤および食品産業で使用されるバルク甘味料に関して、満足できる解決方法は実のところ未だに提案されていない。
【００２８】
いくつかの微粉ポリオールが一般に使用される。これらはソルビトールおよびキシリトールであるが、特にマンニトールである。
【００２９】
これはマンニトールがその結晶形態の低吸湿性のために、特に活性薬剤に関するその安定性のために、優れた賦形剤を構成できるからである。
【００３０】
可溶性賦形剤の中でもマンニトールは、活性成分に関するその非常に高い化学不活性、およびその水吸収の欠如により、固体薬剤形態に最大の安定性を与える。
【００３１】
あいにく超飽和溶液を使用して水からの結晶化によって得られる製品は、なおも過剰な脆砕性を示す。
【００３２】
さらに水から結晶化されたマンニトールのただでさえあまり良くない流動特性は、その結晶の斜方晶構造のために、上記マンニトールが微粒子を含有する場合に特に不良となる。
【００３３】
これは使用装置に供給するためのホッパーおよびシュートに装填および排出するのに、特に有害である。
【００３４】
これらの困難さの改善を試みて多数の解決方法が提案されているが、完全な満足は得られていない。
【００３５】
噴霧乾燥または直接圧縮によって口腔内崩壊性錠剤を製造する分野において、例えば以下に言及できる。
−  国際公開第９８／５２５４１号パンフレットは、（マンニトールなどの）水溶性炭水化物などの低密度成分を噴霧乾燥することで、または圧縮することで得られる低密度顆粒から製造される速溶性チュアブル錠について記載するが、アルカリ土類金属塩（とりわけ炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム）の添加が必要である。
−  欧州特許第７４３，８５０号明細書では、噴霧乾燥技術を使用して速溶性の錠剤を製造する。
【００３６】
しかしこれらの錠剤は、加水分解ゼラチンと、非加水分解ゼラチンと、増量剤（６０％〜９６％）としてのマンニトールと、１つ以上の医薬品の微粒子担体マトリックスの役割を果たす微粒子多孔性粉末との混合物を噴霧乾燥して生成される。
【００３７】
ゼラチンの使用に加えて、崩壊剤などのその他の成分もまた添加し得る。
−  国際公開第９３／０１８０５号パンフレットは活性物質を含む６０秒未満で崩壊する多粒子錠剤をカバーするが、それは少なくとも１つの超崩壊剤（架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋ポリビニルピロリドン）および少なくとも１つの膨潤剤（デンプン、変性デンプンまたは微結晶セルロース）、そして任意に場合により直接圧縮糖を含まなくてはならない。
【００３８】
活性物質は多粒子であり、被覆された微結晶または被覆された微粒剤の形態である。
−  国際公開第０２／６９９３４号パンフレットは、活性薬剤および微粉末（マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリトリトール）の混合物から調製される迅速崩壊製剤について記載し、その粒子は５〜１５０μｍの平均直径を有する。
【００３９】
微粉末は噴霧乾燥によって調製されるが、これはまた超崩壊剤も含まなくてはならない。
−  特許出願国際公開第００／４７２３３号パンフレットは、活性成分と、デンプンと、マンニトールおよび乳糖から選択される水溶性賦形剤との物理的混合物を含む錠剤調製品をカバーするが、それでもなおステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、および軽質無水ケイ酸から選択される１つ以上の滑沢剤を添加することが必要である。
−  国際公開第０３／５１３３８号パンフレットは、直接圧縮によって調製されて６０秒未満で崩壊する口腔内崩壊性錠剤に関する。しかしこれは活性薬剤および超崩壊剤などの成分と共に、マンニトールおよびソルビトールを含む同時噴霧乾燥または同時造粒材料を要する。
−  国際公開第０３／１０３６２９号パンフレットは、噴霧乾燥マンニトールに加えて、活性成分、超崩壊剤としての微結晶セルロース、そしてまた（不溶性の吸収剤として）クロスカルメロースナトリウム、および滑沢剤を含む、３０秒未満で崩壊する錠剤について記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４０】
【特許文献１】欧州特許第１，１７５，８９９号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／５２５４１号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第７４３，８５０号明細書
【特許文献４】国際公開第９３／０１８０５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／６９９３４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第００／４７２３３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／５１３３８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０３／１０３６２９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４１】
上述の特許出願では、結果は、錠剤による水取り込みとそれがもたらす不安定性を避けるための必須賦形剤であるマンニトールを、むしろ極めて吸水性が高い賦形剤である超崩壊剤と共に組み込まなくてはらないことが多く、したがって所望されるのとは反対の結果が生じる。したがって本発明の目的はこれらの欠点を改善することである。
【課題を解決するための手段】
【００４２】
出願人は相当な研究の後に顆粒デンプンと微粒子径マンニトールとをベースとする共凝集体を使用しさえすれば、上記目的が達成され得ることを有利にも発見した。
【００４３】
「顆粒デンプン」という用語は、顆粒タイプのあらゆる天然またはハイブリッド起源の天然デンプン、および顆粒形態を保つ全ての化学的に変性されたデンプンを意味することが意図される。
【００４４】
好ましくは、出願人によって「エクストラホワイトデンプン」の名称の下に販売される製品などの白色コーンスターチが用いられ、それにより完全に満足できる白色度がある顆粒が得られるようになる。
【００４５】
「微粒子径マンニトール」という用語は、水から結晶化されて、レーザー容積平均直径Ｄ４，３が１〜２００μｍであるマンニトールを意味することが意図される。
【００４６】
好ましくは、この平均径は５〜１００μｍ、なおもより好ましくは２０〜５０μｍである。
【００４７】
したがって本発明の目的は、レーザー容積平均直径Ｄ４，３が１〜２００μｍのマンニトールと顆粒デンプンとの共凝集体である。
【００４８】
本発明の目的はまた、硬度の観点からならびに迅速に口内で崩壊する能力の観点から顕著な特性を有する口腔内崩壊性錠剤を、直接圧縮によって調製できるようにすることを特徴とする、レーザー容積平均直径Ｄ４，３が１〜２００μｍのマンニトールと顆粒デンプンとの共凝集体である。
【００４９】
本発明の目的では「口腔内崩壊性錠剤」という用語は、口内に入れると１分３０秒未満で完全に崩壊する錠剤を意味することが意図される。
【００５０】
したがって本発明の目的は、口腔内崩壊性錠剤の調製のためのバインダーとしてならびに崩壊剤としての、レーザー容積平均直径Ｄ４，３が１〜２００μｍのマンニトールと顆粒デンプンとの共凝集体の使用である。
【００５１】
最後に本発明の目的は、結合および崩壊剤がレーザー容積平均直径Ｄ４，３が１〜２００μｍのマンニトールと顆粒デンプンとの共凝集体で構成されることを特徴とする、口腔内崩壊性錠剤である。
【００５２】
本発明の目的は、より具体的にはリラクセーション時間が３０〜１００秒間で膨潤力が０．８〜３Ｎと測定される、試験Ａに従って判定された崩壊挙動を有することを特徴とする、レーザー容積平均直径Ｄ４，３が１〜２００μｍのマンニトールと顆粒デンプンとの共凝集体である。
【００５３】
この試験Ａは、本発明に従った共凝集体から、直径１６ｍｍおよび厚さ４ｍｍを有する錠剤を製造することにある。
【００５４】
この試験Ａのためには、Ｂａｓｌｅ  ＣＨ−４００５のＷｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  ＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋからのＴｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ｃ外転サイクロイドミキサーを使用して、９８％の本発明に従った共凝集体と２％のステアリン酸マグネシウムとを５分間混合する。
【００５５】
上記混合物を直径１６ｍｍのフラットパンチを装着した、Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｋ  Ｄ６２１４９３のＦｅｔｔｅ  ＧｍｂＨからの交互プレス搭載Ｆｅｔｔｅ  Ｅｘａｃｔａ  ２１上で打錠する。
【００５６】
１００Ｎ〜１１０Ｎの硬度を有する１ｇ（すなわち１０００ｍｇ±２０ｍｇ）の錠剤を製造するように、プレスを設定する。
【００５７】
次に錠剤を内径２４ｍｍの中空容器に入れる。
【００５８】
Ｉｎｓｔｒｏｎ（ＵＳＡ，Ｃａｎｔｏｎ−ＭＡ）のＩｎｓｔｒｏｎ４５０２汎用引張圧縮試験機の直径５ｍｍの円柱状パンチを使用して、３Ｎの初期力を錠剤に加える。
【００５９】
錠剤を支えて上記錠剤と接触する容器の底に、温度２０℃の２ｍｌのスプリングウォーターを精密ピペットを使用して導入する。
【００６０】
加わえられた力の変化を２００秒間モニターする。最も詳細に測定された２つのパラメーターは次の通りである。
−  リラクセーション時間（秒単位で表される）＝錠剤崩壊、３Ｎの初期力が半分に低下する所要時間に相当する。
−  膨潤（Ｎ単位で表される）、水導入時の錠剤による容積増大に関連した初期力の即時の増大によって特徴付けられ、達成される最大力から最初に加えられた力を差し引いたものとして計算される。
【００６１】
これらの値は、試験された本発明に従った共凝集体のそれぞれで実施した３回の試験について計算された平均値を表す。
【００６２】
本発明に従った共凝集体は、この試験Ａに従って測定されるリラクセーション時間が３０〜１００秒で、膨潤力が０．８〜３Ｎであるような崩壊挙動を有する。
【００６３】
本発明に従った共凝集体はまた、４２．８重量％の濃度で水中で懸濁状態にした場合、試験Ｂに従って測定される２．０〜１０．０ｍＰａ．ｓの粘度によって特徴付けられる。
【００６４】
試験Ｂは、Ａｎｔｏｎ  ＰａａｒからのＰｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ３０１レオメータを使用して、本発明に従ったマンニトールとデンプンとの共凝集体の水中の懸濁液の粘度変化を２０℃の温度で１５分間にわたりモニタリングすることにある。
【００６５】
懸濁液は４２．８％の濃度で調製される（２０ｇの脱塩水中に１５ｇのマンニトールとデンプンとの共凝集体）。
【００６６】
本発明に従った共凝集体は、この試験Ｂに従って４２．８重量％の濃度で水中で懸濁状態にした場合、２．０〜１０．０ｍＰａ．ｓの粘度を有する。
【００６７】
本発明に従った共凝集体は、試験Ｃに従って判定されるそれらの圧縮挙動によって特徴付けられる。
【００６８】
試験Ｃは、硬度がＮ〜１１０Ｎの錠剤を製造するのに必要とされる圧縮力を測定することにある。
【００６９】
この試験Ｃのために、Ｂａｓｌｅ  ＣＨ−４００５のＷｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  ＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋからのＴｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ｃ外転サイクロイドミキサーを使用して、９８％の本発明に従った共凝集体と２％のステアリン酸マグネシウムとを５分間混合する。
【００７０】
このようにして得られる混合物を直径１６ｍｍのフラットパンチを装着した、Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｋ  Ｄ６２１４９３のＦｅｔｔｅ  ＧｍｂＨからの交互プレス搭載Ｆｅｔｔｅ  Ｅｘａｃｔａ  ２１上で打錠する。
【００７１】
１００Ｎ〜１１０Ｎの硬度がある１ｇ（すなわち１０００ｍｇ±２０ｍｇ）の錠剤を製造するように、プレスを設定する。
【００７２】
Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ  Ｄ６３１５０のＥｒｗｅｋａ  ＧｍｂＨからのＥｒｗｅｋａ  ＴＢＨ３０  ＧＭＤデュロメーター上で錠剤の硬度を測定する。
【００７３】
本発明に従った共凝集体は、この試験Ｃに従って、硬度１００Ｎ〜１１０Ｎの上記錠剤を得るのに必要とされる圧縮力が４０ｋＮ未満であるような圧縮挙動を有する。
【００７４】
本発明に従った共凝集体はまた、マンニトール／デンプン比が９０／１０〜５０／５０であることでも特徴付けられる。
【００７５】
出願人は、共凝集体中に含有されるデンプンに対して９０％を超えるまたは５０％未満のマンニトールでは、上記共凝集体が満足できる崩壊特性を有さないことを観察した。
【００７６】
好ましくは８０／２０〜６５／３５のマンニトール対デンプン比が選択される。
【００７７】
本発明に従ったレーザー容積平均直径Ｄ４，３が１〜２００μｍのマンニトールと顆粒デンプンとの共凝集体は、マンニトールがβ結晶形態であることを特徴とする。
【００７８】
マンニトールは、α、β、δの３つの結晶形態で販売される。
【００７９】
本出願人は実のところ、マンニトールがαまたはδ結晶形態で存在する場合、レーザー容積平均直径Ｄ４，３が１〜２００μｍのマンニトールと顆粒デンプンとの共凝集体は、β−結晶形態のマンニトールを含有するものに比べて約４倍以上より緩慢に口内で崩壊することを発見した。
【００８０】
本出願人らは口内腔内の場合のように、少量の水と接触させるとα−またはδ−結晶形態にあるマンニトールが溶解し、次にβ形態で再結晶化することを発見した。
【００８１】
しかしこの再結晶化は、所望の崩壊能力にとって有害である。
【００８２】
本発明に従った共凝集体は６０〜５００μｍ、好ましくは１００〜２５０μｍのレーザー容積平均直径Ｄ４，３を有する。
【００８３】
粒径分布値は、製造業者の操作ガイドおよび仕様書に従って、（乾燥処理）粉末分散モジュールを装着したＢｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ社からのＬＳ  １３−３２０レーザー回折粒度分析器で測定する。
【００８４】
ホッパースクリュー速度および分散体シュートの振動強度の操作条件は、光学的濃度が４％〜１２％、理想的には８％であるように定められる。
【００８５】
ＬＳ１３−３２０レーザー回折粒度分析器の測定範囲は、０．０４μｍ〜２０００μｍである。結果は容積％として計算され、μｍで表される。
【００８６】
粒径分布曲線はまた、容積平均直径（算術的平均）Ｄ４，３の値を測定することを可能にする。
【００８７】
本発明に従った共凝集体は、試験Ｄに従って、６０秒未満、好ましくは４０秒未満で口内崩壊する錠剤を調製することを可能にする。
【００８８】
試験Ｄは訓練された個人のパネルによる生体内（インビボ）崩壊試験を実施することからなる。パネルは５人から構成される。各個人は少なくとも１２５ｍｌのコップの水を飲み、次に３０秒間待ってから舌の上に錠剤を載せる。
【００８９】
崩壊期間全体を通じて、口は閉じたままであり、舌は小さくしか動かしてはならない。
【００９０】
崩壊時間は、錠剤を口に入れた時点から、錠剤がいかなる凝集性ももはや有さない時点、すなわち口内にせいぜい顆粒または粉末の懸濁液だけが残る時点までの期間に対応する。
【００９１】
５人のパネルは各錠剤を３回試験する。この試験で保持される値は、このようにして測定されるこれらの１５の崩壊時間の平均である。
【００９２】
本発明の別の実施態様によれば、共凝集体はマンニトールとデンプンとを含み、最終顆粒の所望の特性に有害でないことを条件として、特に香味料、染料、安定剤、バインダー、滑沢剤または保存料などの任意の適切な添加剤をさらに含有することができる。
【００９３】
これは医薬品または植物防疫活性成分、または洗浄剤であってもよい。
【００９４】
発明に従った共凝集体
上述の特徴を有する本発明に従った共凝集体は、特にマンニトール結晶と顆粒デンプンとの懸濁液を噴霧乾燥するステップを含む方法に従って得られる。
【００９５】
この目的はこれまでは、マンニトールとデンプンとの双方に応用できる当業者に知られている方法を使用して達成されていなかった。これは実のところデンプンには、水媒体中で加熱加工を使用した場合、調理されてその顆粒性ひいては崩壊性を失う欠点があるためである。
【００９６】
好ましくは、
ａ）温度１５〜２５℃でマンニトール結晶と顆粒デンプンとの懸濁液を調製するステップ
（ここで、
−  マンニトール結晶は１〜２００μｍ、好ましくは５〜１００μｍ、なおもより好ましくは２０〜５０μｍのレーザー容積平均直径Ｄ４，３を有し、
−  マンニトール／デンプン比は９０／１０〜５０／５０、好ましくは８０／２０〜６５／３５であり、
−  その乾燥物質は４０乾燥重量％〜６０乾燥重量％である。）
と、
ｂ）上記のマンニトール結晶と顆粒デンプンとの懸濁液を１５〜２５℃の温度に保つステップと、
ｃ）噴霧乾燥機上部で微粒子を再循環させて、高圧噴霧乾燥ノズルを装着したＭＳＤタイプ噴霧乾燥機内で上記懸濁液を噴霧乾燥させるステップと、
ｄ）このようにして得られたマンニトールとデンプンとの共凝集体を回収するステップと、
を実施することができる。
【００９７】
したがって第１のステップは、温度１５〜２５℃でマンニトール結晶と顆粒デンプンとの懸濁液を調製することからなり、
−  上記マンニトール結晶は１〜２００μｍ、好ましくは５〜１００μｍ、なおもより好ましくは２０〜５０μｍのレーザー容積平均直径Ｄ４，３を有し、
−  上記マンニトール／デンプン比は９０／１０〜５０／５０、好ましくは８０／２０〜６５／３５であり、
−  上記乾燥物質は４０乾燥重量％〜６０乾燥重量％である。
【００９８】
本発明に従った方法では、マンニトールとデンプンとの懸濁液中に高含量のマンニトール結晶を有することが特に有利である。
【００９９】
本出願人は、サイズが２００μｍを超える斜方晶マンニトール結晶は、共凝集体の均質性、ひいては錠剤の凝集性を低下させることを発見したことから、微小粒径の、すなわち１〜２００μｍ、好ましくは５〜１００μｍ、なおもより好ましくは２０〜５０μｍのレーザー容積平均直径Ｄ４，３を有する結晶性マンニトールの使用が選択される。
【０１００】
さらに、粒度が１μｍ未満の結晶性マンニトールは、本発明に従ったマンニトールと顆粒デンプンとの共凝集体の調製のために効率的には使用できない。
【０１０１】
マンニトールはあまり水溶性でない（２０℃での最大濃度１８ｇ／ｌ）ので、４０％〜６０％（例えば５０％）の乾燥物質を有するマンニトールとデンプンとの懸濁液を、１５〜２５℃（例えば２０℃）の温度で調製することが選択される。
【０１０２】
デンプン含量もまた重要なパラメーターであり、マンニトールに対するその比率についても同様である。
【０１０３】
したがって９０／１０〜５０／５０、好ましくは８０／２０〜６５／３５のマンニトール／デンプン比が選択される。
【０１０４】
第２のステップは、上記マンニトール結晶と顆粒デンプンとの懸濁液を１５〜２５℃の温度に保つことである。
【０１０５】
この温度に保つことで、懸濁液中のマンニトール結晶含量を安定化させることが可能になる。
【０１０６】
以下において例証されるように、およそ６５％のマンニトールが結晶形態である場合に優れた結果が得られる。
【０１０７】
したがって第３のステップは、噴霧乾燥機上部で微粒子の再循環がある、高圧噴霧乾燥ノズルを装着したＭＳＤ（すなわち多段階乾燥機）タイプ噴霧乾燥機内で上記懸濁液を噴霧乾燥することにある。
【０１０８】
以下において例証されるように、本出願人らはＮｉｒｏ社によって販売されるＭＳＤ  ２０タイプ噴霧乾燥機の使用を推奨する。
【０１０９】
射出ノズルは、１００〜１５０ｌ／ｈ、好ましくは約１２０ｌ／ｈの流速で２０〜５０バール、好ましくは約３０バールの圧力が得られるように選択される。
【０１１０】
入口空気温度は、以下のように設定される。
−  タワー上部上流の入口空気：温度１５０〜１８０℃、好ましくは１５５℃
−  固定流動床：温度５０〜１２０℃、好ましくは８４℃
−  振動流動床：温度約２０℃
【０１１１】
このようにして出口温度は５５〜８０℃、好ましくは約６０℃である。
【０１１２】
最後に、本発明に従った共凝集体は、噴霧乾燥機出口で回収される。
【０１１３】
制限的でない様式で本発明の例証を意図する続く実施例から、本発明がより明確に理解されるであろう。
【実施例】
【０１１４】
実施例１：本発明に従った共凝集体の調製
本発明に従って噴霧乾燥することにより、それぞれ９０／１０、８５／１５、８０／２０、６５／３５、および５０／５０の比率のマンニトールとデンプンとからなる共凝集体の様々な組成物を調製する。
【０１１５】
本出願人らによってマンニトール３５の名称で販売され、およそ５０μｍのレーザー容積平均直径を有する微粒子径の結晶性マンニトールと、「エクストラホワイト」コーンスターチとを使用する。
【０１１６】
これらの共凝集体を製造するための操作条件を以下の表１に示す。
【０１１７】
【表１】
0005753081.tif 000002
【０１１８】
本発明に従ったマンニトールとデンプンとの共凝集体の特徴を以下の表２に示す。
【０１１９】
【表２】
0005753081.tif 000003
【０１２０】
本発明に従ったマンニトール共凝集体の挙動は、以下の観点から完全に満足できる。
−  崩壊挙動および口内崩壊時間（これは、顆粒デンプンが効果的な崩壊剤として機能する能力を反映する）。
−  ４２．８％のＤＭにおける粘度（これは、再懸濁された共凝集体の均質性を反映し、追加されたデンプンが上記懸濁液の挙動を変えない）。
−  維持された圧縮力および硬度。
【０１２１】
最良の結果は、マンニトール／デンプン比が好ましくは８０／２０〜６５／３５の共凝集体で得られる。
【０１２２】
実施例２：本発明に従った共凝集体の調製
マンニトール３５結晶性マンニトールと、「エクストラホワイト」コーンスターチ、ジャガイモデンプン、および本出願人によってＣｌｅａｒａｍ  ＣＲ２０／１０の名称で販売されているヒドロキシプロピル安定化リン酸架橋ワキシーコーンスターチの３種の異なる顆粒デンプンとを用いて、本発明に従って噴霧乾燥することにより、比率８０／２０のマンニトールとデンプンとからなる３種の共凝集体を調製する。
【０１２３】
これらの共凝集体を製造するための操作条件を以下の表３に示す。
【０１２４】
【表３】
0005753081.tif 000004
【０１２５】
本発明に従ったマンニトールとデンプンとの共凝集体の特徴を以下の表４に示す。
【０１２６】
【表４】
0005753081.tif 000005
【０１２７】
本発明に従ったマンニトール共凝集体の挙動は、口内崩壊時間の観点から完全に満足できる。本発明は、顆粒形態を保つ天然デンプンまたは変性デンプンを用いて実現できる。
【０１２８】
実施例３：本発明に従った共凝集体の調製
「エクストラホワイト」コーンスターチと、出願人らにより販売されている、それぞれレーザー容積平均直径がおよそ２５μｍおよびおよそ５０μｍであるマンニトール２５およびマンニトール３５、そしておよそ１１０μｍのレーザー容積平均直径Ｄ４，３を有する結晶性マンニトール粉末の異なる粒度の結晶性マンニトール粉末とを用いて、本発明に従って噴霧乾燥することにより、それぞれ比率８０／２０のマンニトールとデンプンとからなる３種の共凝集体を調製する。
【０１２９】
これらの共凝集体を製造するための操作条件を以下の表５に示す。
【０１３０】
【表５】
0005753081.tif 000006
【０１３１】
本発明に従ったマンニトールとデンプンとの共凝集体の特徴を以下の表６に示す。
【０１３２】
【表６】
0005753081.tif 000007
【０１３３】
本発明に従ったマンニトール共凝集体の挙動は、口内崩壊時間の観点から完全に満足できる。
【０１３４】
例４：比較例
実施例１のマンニトールとデンプンとの共凝集体「Ｃ」と、以下の化合物および混合物とを比較する。
−  本出願人による欧州特許第１，１７５，８９９号明細書の教示に従って調製される、乳糖とデンプンとの共凝集体。
−  本出願人によってＰｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）５０Ｃの下に販売されるマンニトール。
−  比率８０／２０のＰｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）５０Ｃと「エクストラホワイト」コーンスターチとの物理的混合物。
−  ３２％の乾燥物質を含有する懸濁液を噴霧乾燥して５０℃に加熱し、存在するマンニトール「Ｆ」を完全に可溶化して調製される比率８０／２０のデンプンとマンニトールとの共凝集体。この共凝集体は大部分がα−結晶形態である。
【０１３５】
以下の表７に、得られた結果を示す。
【０１３６】
【表７】
0005753081.tif 000008
【０１３７】
単独の、またはデンプンとの混合物のＰｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）５０Ｃを用いて錠剤を調製するのは不可能であることが判明した。Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）５０Ｃおよび「エクストラホワイト」コーンスターチは非常に微細な粒子径を有し、その結果、自由流動性を示さない。したがって打錠プレス上で錠剤を得る最初のステップである型込めが不可能である。
【０１３８】
実施例５：活性成分含有口腔内崩壊性錠剤の直接圧縮による作成および特性解析
ａ）直接圧縮による口腔内崩壊性錠剤の配合
微粒子径のマンニトールと天然デンプンとの共凝集体をバインダー、希釈剤、および崩壊剤として使用する。植物ステアリン酸マグネシウム（Ｂａｒｌｏｃｈｅｒ）を滑沢剤として使用する。各錠剤の組物を以下の表８に記載する。
【０１３９】
【表８】
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【０１４０】
Ｂａｓｌｅ  ＣＨ−４００５のＷｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  ＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋからのＴｕｒｂｕｌａ  Ｔ２Ｃ外転サイクロイドミキサーを使用して、共凝集体および活性分子を５分間混合する。滑沢剤をこの混合物に添加する。配合物を外転サイクロイドミキサー内で５分間混合する。
【０１４１】
配合に適した直径（表９）を有する斜縁のフラットパンチを装着した、Ｋｏｒｓｃｈ  ＡＧ（Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈｓｔｒａｓｓｅ  １（Ｇｅｒｍａｎｙ））からのＫｏｒｓｃｈ  ＸＰ１機器搭載交互プレス上で一分当たり錠剤２０個の速度で混合物を打錠する。
【０１４２】
【表９】
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【０１４３】
ｂ）口腔内崩壊性錠剤の特性解析
調合された錠剤を薬局方収載の方法に従って評価する：重量（Ｅｒｗｅｋａ  ＴＢＨ  ３０Ｎ精密てんびん）、厚さ（μｍ）、硬度（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）、脆砕性（Ｅｒｗｅｋａ）。本明細書に記載したように試験Ｅを実施して、口内崩壊時間を測定する。結果を以下の表１０にまとめる。
【０１４４】
【表１０】
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【０１４５】
作成された配合物は、マンニトール／デンプン共凝集体、活性薬剤、および圧縮滑沢剤の３成分のみを含有した。したがって口腔内崩壊性錠剤の配合は複雑であるというのが通説であるが、本発明に従った共凝集体によって口腔内崩壊性錠剤を迅速かつ容易に調合できるようになる。さらに活性成分を含有するこれらの３種の錠剤は全て、保健機関が推奨する３０秒未満の非常に短い口内崩壊時間を有する。