(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１６８】
0005753625.tif 000179
（式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロゲン、又はニトリルであり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジニル（場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシにより置換されている）であり；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、又はハロゲンにより置換されているＣ１〜４アルキルであるか
あるいはＲ２とＲ２’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環、ピペリジン環、又はアゼチジン環（非置換であるか、又はＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又はメチルから選択される１種又は複数の置換基により置換されている）を形成してもよく；
Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素又はＣ１〜４アルキルであるか、
あるいはＲ４とＲ４’は、一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項２】
請求項１記載の式ＩＡ
【化１６９】
0005753625.tif 000180
（式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロゲン、又はニトリルであり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジニル（場合により、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシにより置換されている）である）；
の化合物又はその医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項３】
化合物が、
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
３−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
３−クロロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド、又は
３−シアノ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
である、請求項１又は２のいずれか１項記載の式Ｉ又は式ＩＡの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、場合によりハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−ｍ−トリルエチニル−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
３−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸オキセタン−３−イルアミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
５−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
５−ｍ−トリルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノン
（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノン
（ＲＳ）−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（ＲＳ）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
３−クロロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
（ＲＳ）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
（ＲＳ）−３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
３−シアノ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
（ＲＳ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、又は
（ＲＳ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
である、請求項１又は４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、場合によりハロゲンにより置換されているピリジニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
（ＲＳ）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
（Ｒ）又は（Ｓ）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、又は
（Ｓ）又は（Ｒ）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
である、請求項１又は６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製プロセスであって、
ａ）式
【化１７０】
0005753625.tif 000181
の化合物を、式
Ｒ１−ｈａｌ  ７
の適切な化合物と反応させて、式
【化１７１】
0005753625.tif 000182
（式中、置換基は、請求項１において定義されている）の化合物を形成し、又は所望なら、得られた化合物を、医薬的に許容される酸付加塩に変換することを含む、調製プロセス。
【請求項９】
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製プロセスであって、
ｂ）式
【化１７２】
0005753625.tif 000183
の化合物を、式
【化１７３】
0005753625.tif 000184
の適切な化合物と反応させて、式
【化１７４】
0005753625.tif 000185
の化合物を形成し
（式中、置換基は、請求項１において定義されている）、又は所望なら、得られた化合物を、医薬的に許容される酸付加塩に変換することを含む、調製プロセス。
【請求項１０】
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製プロセスであって、
ｃ）式
【化１７５】
0005753625.tif 000186
の化合物を、式
【化１７６】
0005753625.tif 000187
の適切な化合物と反応させて、式
【化１７７】
0005753625.tif 000188
の化合物を形成し
（式中、置換基は、請求項１において定義されている）、又は所望なら、得られた化合物を、医薬的に許容される酸付加塩に変換することを含む、調製プロセス。
【請求項１１】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
統合失調症又は認知疾患の処置のための、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
統合失調症又は認知疾患の処置用医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
統合失調症又は認知疾患を処置するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005753625.tif 000002
（式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロゲン又はニトリルであり；
Ｒ１は、場合によりハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシにより置換されているフェニル又はピリジニルであり；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであるか、
あるいはＲ２とＲ２’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環、ピペリジン環又はアゼチジン環を形成してもよく、そしてそれは、非置換であるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ又はメチルから選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか、
あるいはＲ４とＲ４’は、一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する）
のエチニル誘導体、又はその医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、若しくはその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体に関する。
【０００２】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が、代謝型グルタミン酸塩受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であることが、見出された。
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、神経細胞により送り出される神経伝達物質の、神経受容体との相互作用により生じる。
【０００４】
グルタミン酸塩は、脳における主要な興奮性神経伝達物質であり、多種多様な中枢神経系（ＣＮＳ）機能において独自の役割を果たす。グルタミン酸塩依存性の刺激受容体は、２つの主要なグループに分けられる。第１の主要なグループ、すなわち、イオンチャンネル型受容体は、リガンドにより制御されるイオンチャンネルを形成する。代謝型グルタミン酸塩受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主要なグループに属し、さらに、Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
【０００５】
現時点では、ｍＧｌｕＲの８種の異なるメンバーが知られており、これらの中にはサブタイプを有するものさえある。配列相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性によると、これらの８種の受容体は、３つのサブグループに細分することができる：
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はグループＩＩに属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はグループＩＩＩに属する。
【０００６】
第１のグループに属する代謝型グルタミン酸塩受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性神経疾患、例えば、精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害、並びに慢性及び急性疼痛の治療又は予防のために用いることができる。
【０００７】
関連する他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植により引き起こされる制限される脳機能、脳への乏しい血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされる低酸素、心停止及び低血糖である。さらなる処置可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳにより引き起こされる痴呆、眼外傷、網膜症、医薬により引き起こされる特発性パーキンソニズム又はパーキンソニズム、並びにグルタミン酸塩欠損機能を導く状態、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジア、及びうつ病である。
【０００８】
ｍＧｌｕＲ５により完全に又は部分的に介在される障害は、例えば、神経系の急性、外傷性及び慢性変性過程、例えば、アルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、精神疾患、例えば、統合失調症及び不安、うつ病、疼痛、及び薬物依存である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。
【０００９】
選択的モジュレーターを開発する新規手段は、アロステリックメカニズムを介して作用し、高度に保存されたオルソステリック結合部位とは異なる部位に結合することにより、受容体を調節する化合物を同定することである。最近、ｍＧｌｕＲ５のポジティブアロステリックモジュレーターが、この魅力的な代替案を提供する新規医薬実体として明らかにされた。ポジティブアロステリックモジュレーターは、例えば、国際公開公報第２００８／１５１１８４号、国際公開公報第２００６／０４８７７１号、国際公開公報第２００６／１２９１９９号及び国際公開公報第２００５／０４４７９７号、及びMolecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005に記載されている。
【００１０】
ポジティブアロステリックモジュレーターは、それだけでは受容体を直接的に活性化しないが、アゴニストにより刺激される応答を顕著に促進し、効力を増加させ、有効性を最大にする化合物である。これらの化合物の結合は、細胞外のＮ末端結合部位で、グルタミン酸塩部位アゴニストの親和性を増加する。従って、ポジティブアロステリックモジュレーションは、適当な生理学的受容体活性を増強する魅力的なメカニズムである。ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的ポジティブアロステリックモジュレーターは不足する。通常のｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターは、典型的には、満足のいく水溶解度を欠き、乏しい経口バイオアベイラビリティを示す。それゆえ、依然として、これらの欠陥を克服し、ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的ポジティブアロステリックモジュレーターを効果的に提供する化合物の必要性がある。
【００１１】
式Ｉの化合物は、有用な治療特性を有することにより区別される。それらは、ｍＧｌｕＲ５受容体のポジティブアロステリックモジュレーターと関連する、障害の治療又は予防に用いることができる。
【００１２】
ポジティブアロステリックモジュレーターである化合物の最も好ましい適応症は、統合失調症及び認知（症）である。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物、及びその医薬的に許容される塩、医薬的に活性な物質としてのこれらの化合物、その製造プロセス、並びにｍＧｌｕＲ５受容体のポジティブアロステリックモジュレーターに関連する障害、例えば、統合失調症、結節性硬化症及び認知（症）の治療又は予防における使用、及び式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１４】
本明細書において用いられる一般的な用語の以下の定義は、問題の用語が、単独で又は組み合わせて現れているかどうかに関係なく、適用される。
【００１５】
本明細書において用いられる用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭素鎖を含む、飽和、すなわち、脂肪族炭化水素基を意味する。「アルキル」についての例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルである。
【００１６】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、上で定義されたアルキル基を意味し、ここで、少なくとも１個の水素原子は、ハロゲンにより置換されている。基ＣＦ３が好ましい。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上で定義された低級アルキルである）を意味する。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００１９】
用語「医薬的に許容される塩」又は「医薬的に許容される酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００２０】
本発明の１つの実施態様は、式
【化２】
0005753625.tif 000003
（式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロゲン、又はニトリルであり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシにより置換されている）である）
の化合物、又はその医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体である。
【００２１】
以下の式ＩＡの化合物が、調製されている：
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
３−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
３−クロロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド、又は
３−シアノ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド。
【００２２】
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、場合によりハロゲンにより置換されているフェニルである）の化合物、例えば、以下の化合物である：
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−ｍ−トリルエチニル−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
３−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸オキセタン−３−イルアミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
５−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
５−ｍ−トリルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノン
（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノン
（ＲＳ）−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（ＲＳ）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
３−クロロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
（ＲＳ）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
（ＲＳ）−３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
３−シアノ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
（ＲＳ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
（ＲＳ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
（ＲＳ）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（ＲＳ）−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（ＲＳ）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（ＲＳ）−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
（ＲＳ）−［３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、又は
（ＲＳ）−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン。
【００２３】
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、場合によりハロゲンにより置換されているピリジニルである）の化合物、例えば、以下の化合物である：
５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
（ＲＳ）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
（Ｒ）又は（Ｓ）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド、又は
（Ｓ）又は（Ｒ）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド。
【００２４】
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉ−１
【化３】
0005753625.tif 000004
（式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロゲン、又はニトリルであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリール（場合により、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシにより置換されている）であり；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はＣＨ２−低級アルコキシであるか、
あるいはＲ２／Ｒ２’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、モルホリン環、ピペリジン環、又はアゼチジン環（これらは、非置換であるか、又は低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又はメチルにより置換されている）を形成してもよく；
Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又はＣＨ２−低級アルコキシであるか、
あるいはＲ４とＲ４’は、一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−、又はオキセタン−環を形成する）
の化合物、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体である。
【００２５】
本発明の別の目的は、式Ｉ−２
【化４】
0005753625.tif 000005
（式中、
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ３であり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロゲン、又はニトリルであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリール（場合により、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシにより置換されている）であり；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又はＣＨ２−低級アルコキシであるか、
あるいはＲ２とＲ２’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−（ＣＨ２）２，３，４−、−（ＣＨ２）２−ＮＲ５−ＣＨ２−、又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−（非置換であるか、又は低級アルコキシ、ヒドロキシ、又はメチルにより置換されている）を有する環を形成し；
ここで、Ｒ５は、水素、又は低級アルキルであり；
Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又はＣＨ２−低級アルコキシであるか、
あるいはＲ４とＲ４’は、一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−、又はオキセタン−環を形成する）
の化合物、又はその医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体である。
【００２６】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続又は収束性の合成経路において行われ得る。本発明の化合物の合成は、次のスキーム１に示される。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要な技術は、当業者に既知である。プロセスの以下の記載において用いられる置換基及び指数は、上述の意味を有する。
【００２７】
式Ｉの化合物は、後述の方法、実施例に記載の方法、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適当な反応条件は、当業者に既知である。反応順序は、スキームに表されるものに限定されないが、出発材料及びそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序は自由に変えることができる。出発材料は、市販されているものであるか、あるいは後述の方法に類似の方法、明細書又は実施例に引用される参考文献に記載の方法、又は当該技術分野で既知の方法により調製することができる。
【００２８】
式Ｉの本化合物及びその医薬的に許容される塩は、当該技術分野において既知の方法、例えば、後述のプロセスの変法により調製され得る。そのプロセスは、
ａ）式
【化５】
0005753625.tif 000006
の化合物を、式
Ｒ１−ｈａｌ  ７
の適切な化合物と反応させて、式
【化６】
0005753625.tif 000007
（式中、置換基は、上述されている）
の化合物を形成させるか、あるいは
ｂ）式
【化７】
0005753625.tif 000008
の化合物を、式
【化８】
0005753625.tif 000009
の適切な化合物と反応させて、式
【化９】
0005753625.tif 000010
の化合物を形成させるか、又は
ｃ）式
【化１０】
0005753625.tif 000011
の化合物を、式
【化１１】
0005753625.tif 000012
の適切な化合物と反応させて、式
【化１２】
0005753625.tif 000013
（式中、置換基は、上述されている）
の化合物を形成させ、
あるいは、所望なら、得られた化合物を医薬的に許容される酸付加塩に変換すること
を含む。
【００２９】
式Ｉの化合物の調製は、さらに、スキーム１、２及び３、並びに実施例１〜６８においてより詳細に記載されている。
【化１３】
0005753625.tif 000014
【００３０】
式Ｉのエチニル−ピリジン又はエチニル−ピリミジン化合物は、例えば、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸又は５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸１を、適切なアミン２と、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）及びペプチドカップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ）の存在下、溶媒（例えば、ジオキサン）中で反応させることにより、又はインサイチュ（その場）で、対応する酸塩化物を、塩化オキサリル及びＤＭＦ（触媒）を用いて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で調製し、続いて、アミン２と、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で反応させることにより、得ることができる。５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミド又は５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸アミド３の、適当に置換されたアリールアセチレン４とのソノガシラカップリングにより、一般式Ｉの所望のエチニル化合物を得る（スキーム１）。Ｒ２’置換基の導入はまた、対応する中間体（ここで、Ｒ２’＝Ｈ）のアルキル化を介した合成順序において種々のポイントで実現することができる。
【００３１】
【化１４】
0005753625.tif 000015
式Ｉのエチニル−ピリジン又はエチニル−ピリミジン化合物は、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミド又は５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸アミド３の、エチニルトリメチルシラン５とのソノガシラカップリングにより、対応する５−トリメチルシラニルエチニル−誘導体６を得ることができる。インサイチュ（その場）で、６及び適切に置換されたアリール−ハロゲン化物７の脱シリル化とのソノガシラカップリングにより、式Ｉの所望のエチニル−ピリジン又はエチニル−ピリミジン化合物を得る（スキーム２）。Ｒ２’置換基の導入はまた、対応する中間体（ここで、Ｒ２’＝Ｈ）のアルキル化を介した合成順序において種々のポイントで実現することができる。
【００３２】
【化１５】
0005753625.tif 000016
一般的に言うと、式Ｉの化合物を合成するために用いられる工程の順序はまた、ある種の場合、例えば、第一に、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル又は５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル８及び適当に置換されたアリールアセチレン４とのソノガシラカップリング、続いて、塩基（例えば、ＬｉＯＨ）とのけん化により、対応する酸９を得ることにより、修飾され得る。対応する酸９を、適切なアミン２と、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）及びペプチドカップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ）の存在下、溶媒（例えば、ジオキサン）中で反応させること、又はインサイチュ（その場）で、対応する酸クロリドを塩化オキサリル及びＤＭＦ（触媒）を用いて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で調製して、続いて、アミン２と塩基（例えば、ピリジン）の存在下で反応させることにより、一般式Ｉの所望のエチニル化合物を得る（スキーム３）。Ｒ２’置換基の導入はまた、対応する中間体（ここで、Ｒ２’＝Ｈ）のアルキル化を介した合成順序において種々のポイントで実現することができる。
【００３３】
好ましくは、本明細書において記載される式Ｉの化合物、並びにその医薬的に許容される塩は、精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害、慢性及び急性疼痛、バイパス手術又は移植により引き起こされる制限された脳機能、脳への乏しい血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされる低酸素、心停止及び低血糖、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳにより引き起こされる痴呆、眼外傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は医薬により引き起こされるパーキンソニズム、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、胃腸逆流症、薬物又は疾患が誘導した肝臓損傷又は不全、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、自閉症、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、ジスキネジア、摂食障害、具体的には、過食症又は神経性食欲不振、及びうつ病の治療又は予防において、具体的には、急性及び／又は慢性神経障害、不安の治療及び予防ため、慢性及び急性疼痛、尿失禁及び肥満の処置のために、用いられる。
【００３４】
好ましい適応症は、統合失調症及び認知障害である。
【００３５】
本発明は、さらに、好ましくは、上述の障害の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物、並びにその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００３６】
生物学的アッセイ及びデータ：
細胞内Ｃａ２＋動態アッセイ
ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡで安定にトランスフェクションしたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を、作製した；ｍＧｌｕ５ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いた働きについて、受容体発現レベルが低く、かつ恒常的受容体活性が低い細胞株を選択して、アゴニスト対ＰＡＭ活性の区別を可能にした。細胞を、標準的プロトコール（Freshney, 2000）に従い、１mMグルタミン、１０%(vol/vol)熱不活化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg/mlハイグロマイシン、及び１５μg/mlブラストサイジンを添加した、高グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地にて、培養した（全ての細胞培養試薬及び抗体はInvitrogen, Basel, Switzerland提供）。
【００３７】
実験の約２４時間前、５×１０４細胞／ウェルを、ポリ−Ｄ−リジンコート、黒色／透明の底の９６ウェルプレートに播種した。細胞を、ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ，２０mM  ＨＥＰＥＳ）中２．５μM  Ｆｌｕｏ−４ＡＭと共に、１時間、３７℃で添加し、ローディングバッファーで５回洗浄した。細胞をFunctional Drug Screening System 7000（Hamamatsu, Paris, France）に移し、３７℃の試験化合物の１１種の半対数連続希釈液を加え、細胞を１０〜３０分間、蛍光をオンラインで記録しながら、インキュベーションした。このプレインキュベーション工程に続いて、アゴニストＬ−グルタミン酸塩を、細胞に、ＥＣ２０に対応する濃度（典型的には、約８０μM）で、蛍光をオンラインで記録しながら添加した；細胞の応答性の毎日の変動を説明するために、グルタミン酸塩のＥＣ２０を、各実験の直前にグルタミン酸塩の全用量反応曲線を記録することにより、決定した。
【００３８】
Ｌ−グルタミン酸塩の濃度を飽和状態にして得た最大刺激効果に対して標準化した、蛍光引く基底のピーク増加（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩を添加しない蛍光）として、応答を測定した。Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いてデータを反復してプロットする曲線適合プログラムであるXLfitを用いて、グラフを％最大刺激でプロットした。用いたシグナル部位競合分析の等式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））（式中、ｙは％最大刺激効果であり、Ａは最小のｙであり、Ｂは最大のｙであり、ＣはＥＣ５０であり、ｘは競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、Ｄは曲線の傾き（ヒル係数）である）であった。これらの曲線から、ＥＣ５０（最大刺激の半分が達成される濃度）、ヒル係数、並びにＬ−グルタミン酸塩の濃度を飽和状態にして得た最大刺激効果の最大応答（％）を計算した。
【００３９】
ＰＡＭ試験化合物とのプレインキュベーション中（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩のＥＣ２０濃度の適用前）に得たポジティブシグナルは、アゴニスト活性の指標であり、かかるシグナルの欠如は、アゴニスト活性の欠如を示していた。ＥＣ２０濃度のＬ−グルタミン酸塩を加えた後観察されるシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性の指標であった。
【００４０】
以下の表において、調製した化合物１〜６８を、対応する結果（ＥＣ５０（nM））と共に示す。
【００４１】
【表１】
0005753625.tif 000017
0005753625.tif 000018
0005753625.tif 000019
0005753625.tif 000020
0005753625.tif 000021
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0005753625.tif 000023
0005753625.tif 000024
0005753625.tif 000025
0005753625.tif 000026
【００４２】
式（Ｉ）の化合物、及びその医薬的に許容される塩は、医薬（例えば、医薬製剤の形態）として用いることができる。医薬製剤は、経口的、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で投与することができる。しかしながら、投与はまた、直腸的、例えば、座剤の形態、又は非経腸的、例えば、注射液の形態でももたらすことができる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物、及びその医薬的に許容される塩は、医薬製剤の製造のため、医薬上不活性な無機又は有機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、それ自体、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半固形及び液体ポリオールなどである；しかしながら、有効物質の性質に依存して、担体は、軟ゼラチンカプセル剤の場合に通常は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造用の適切な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。アジュバント、例えば、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などは、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水溶性注射液のために用いることができるが、一般的には必要でない。座剤用の適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂質、半固形又は液体ポリオールなどである。
【００４４】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有することができる。それらはまた、なお他の治療上有用なな物質を含有することもできる。
【００４５】
上述のとおり、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬はまた、本発明の目的であり、同様にかかる医薬の製造プロセスであって、１種又は複数の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、及び所望なら、１種又は複数の他の治療上有用な物質を、１種又は複数の治療上不活性な担体と一緒に、ガレヌス投与形態にすることを含むプロセスも本発明の目的である。
【００４６】
さらに上述のとおり、上で列挙した疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用も、本発明の目的である。
【００４７】
投与量は、広範な制限内で変動することができ、もちろん、それぞれの具体的な場合において個々の要求に合わせることができる。一般に、経口又は非経口投与に有効な投与量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、投与量０．１〜１０mg/kg/日が、記載の適応症の全てに好ましい。従って、体重７０kgの成人ヒトの１日投与量は、１日当たり０．７〜１４００mgであり、好ましくは、１日当たり７〜７００mgである。
【００４８】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を、通常の方法で製造する：
mg／錠剤
有効成分                            １００
粉末のラクトース                      ９５
ホワイトコーンスターチ                ３５
ポリビニルピロリドン                    ８
カルボキシメチルスターチＮａ          １０
ステアリン酸マグネシウム                ２
錠剤重量                            ２５０
【００４９】
実施例セクション：
実施例１
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化１６】
0005753625.tif 000027
工程１：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化１７】
0005753625.tif 000028
５−ブロモピコリン酸（２００mg，０．９９mmol）を、ジオキサン（２ml）及びヒューニッヒ塩基（５２０μl，２．９７mmol，３当量）に溶解し、ＴＢＴＵ（３５０mg，１．０９mmol，１．１当量）及びtert−ブチルアミン（１２４μl，１．１９mmol，１．２当量）を室温で加えた。混合物を、１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び少量のジクロロメタンで２回抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン相をシリカゲルカラム上に直接ロードし、酢酸エチル：ヘプタン勾配０：１００〜５０：５０で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィーにより、精製した。所望の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド（２３５mg，収率９２％）を、無色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７．０／２５９．０（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００５０】
工程２：５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化１８】
0005753625.tif 000029
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３１mg，４４．7μmol，０．０５当量）を、ＤＭＦ２mlに溶解した。５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド（２３０mg，８９４7μmol）（実施例１，工程１）及びフェニルアセチレン（１８３mg，１９６μl，１．７９mmol，２当量）を室温で加えた。トリエチルアミン（２７２mg，３７４μl，２．６８mmol，３当量）、トリフェニルホスフィン（７mg，２６．８μmol，０．０３当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（５mg，２６．８μmol，０．０３当量）を加え、混合物を、２時間、７０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び少量のジクロロメタンで２回抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン相をシリカゲルカラム上に直接ロードし、酢酸エチル：ヘプタン勾配０：１００〜１００：０で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィーにより、精製した。所望の５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド（１７４mg，収率７０％）を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００５１】
実施例２
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化１９】
0005753625.tif 000030
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド（７４mg，２６６μmol）（実施例１，工程２）を、ＤＭＦ（１ml）に溶解し、０〜５℃まで冷却した。ＮａＨ（５５％）（１４mg，３１９μmol，１．２当量）を加え、混合物を、３０分間、０〜５℃で撹拌した。ヨードメタン（２２μl，３４６μmol，１．３当量）を加え、次に、混合物を、１時間、室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を、シリカゲルカラムに直接ロードし、粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ，酢酸エチル／ヘプタン勾配，０：１００〜１００：０）により精製した。所望の５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（４８mg，収率６２％）を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００５２】
実施例３
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化２０】
0005753625.tif 000031
工程１：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化２１】
0005753625.tif 000032
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．２／２７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド（実施例１，工程１）及びヨードメタンから得た。
【００５３】
工程２：５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化２２】
0005753625.tif 000033
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例３，工程１）及びエチニルトリメチルシランから得た。
【００５４】
工程３：５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化２３】
0005753625.tif 000034
５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例３，工程２）（６０mg，０．２mmol）を、ＤＭＦ（１ml）に溶解した。１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（７４mg，０．３３mmol，１．６当量）、Ｅｔ３Ｎ（８７μｌ，０．６２mmol，３当量）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７mg，１０．４μmol，０．０５当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．４mg，２μmol，０．０１当量）を窒素下で加え、混合物を７０℃まで加熱した。ＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ（２３０μｌ，０．２３mmol，１．１当量）を、２０分間かけて、７０℃で滴下した。反応混合物を、３０分間、７０℃にて撹拌し、Isolute（登録商標）吸着剤の存在下で蒸発乾固させた。粗生成物を、２０ｇのシリカゲルカラムを用いて、ヘプタン：酢酸エチル１００：０〜７０：３０で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（６４mg，収率９９％）を、無色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００５５】
実施例４
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化２４】
0005753625.tif 000035
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例３，工程２）及び１−フルオロ−４−ヨードベンゼンから得た。
【００５６】
実施例５
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化２５】
0005753625.tif 000036
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例３，工程２）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから得た。
【００５７】
実施例６
５−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化２６】
0005753625.tif 000037
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例３，工程２）及び３−ヨードピリジンから得た。
【００５８】
実施例７
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化２７】
0005753625.tif 000038
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．１／３３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例３，工程２）及び３−クロロ−５−ヨードピリジンから得た。
【００５９】
実施例８
５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化２８】
0005753625.tif 000039
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例３，工程２）及び３−フルオロ−５−ヨードピリジンから得た。
【００６０】
実施例９
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化２９】
0005753625.tif 000040
工程１：５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化３０】
0005753625.tif 000041
５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（１ｇ，４．９３mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）及びＤＭＦ（２０μｌ）に懸濁した。塩化オキサリル（５２０μｌ，５．９１mmol，１．２当量）を室温にて滴下し、混合物を１６時間撹拌した。次に、反応混合物を０〜５℃まで冷却し、ピリジン（４８０μｌ，５．９１mmol，１．２当量）及びtert−ブチルアミン（６２１μｌ，５．９１mmol，１．２当量）を、０〜５℃で滴下した。混合物を、４時間、室温で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びジクロロメタンで抽出した。有機相を、水及び塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。所望の５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド（９６０mg，収率７６％）を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．０／２５９．９（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００６１】
工程２：５−ヨード−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化３１】
0005753625.tif 000042
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド（実施例９，工程１）（９５０mg，３．６８mmol）を、ジオキサン（１０ml）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（２．２ｇ，１４．７mmol，４当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（６６mg，０．７４mmol，０．２当量）、及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ６７５７９−８１−１）（１０５mg，０．７４mmol，０．２当量）を加え、混合物を、１６時間、１００℃で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び酢酸エチルで２回抽出した。有機相を塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、２０ｇのシリカゲルカラム及びヘプタン：酢酸エチル１００：０〜０：１００での溶出を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の５−ヨード−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド（８７０mg，収率７８％）を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．０（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００６２】
工程３：５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化３２】
0005753625.tif 000043
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ヨード−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド（実施例９，工程２）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから得た。
【００６３】
実施例１０
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化３３】
0005753625.tif 000044
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．５（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ヨード−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド（実施例９，工程２）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから得た。
【００６４】
実施例１１
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化３４】
0005753625.tif 000045
工程１：５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化３５】
0005753625.tif 000046
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．２／２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例９、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸及びtert−ブチル−メチル−アミンから得た。
【００６５】
工程２：５−ヨード−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化３６】
0005753625.tif 000047
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．９（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例９、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例１１，工程１）から得た。
【００６６】
工程３：５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化３７】
0005753625.tif 000048
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ヨード−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例１１，工程２）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから得た。
【００６７】
実施例１２
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化３８】
0005753625.tif 000049
表題化合物を、淡褐色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ヨード−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例１１，工程２）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから得た。
【００６８】
実施例１３
５−ｍ−トリルエチニル−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化３９】
0005753625.tif 000050
表題化合物を、橙色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９４．０（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ヨード−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド（実施例９，工程２）及び１−エチニル−３−メチル−ベンゼンから得た。
【００６９】
実施例１４
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化４０】
0005753625.tif 000051
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．０／３１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ヨード−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド（実施例９，工程２）及び１−クロロ−３−エチニルベンゼンから得た。
【００７０】
実施例１５
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化４１】
0005753625.tif 000052
工程１：５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化４２】
0005753625.tif 000053
表題化合物を、橙色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ヨード−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例１１，工程２）及びエチニルトリメチルシランから得た。
【００７１】
工程２：５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化４３】
0005753625.tif 000054
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例１５，工程１）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから得た。
【００７２】
実施例１６
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化４４】
0005753625.tif 000055
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．０／３３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例１５，工程１）及び３−クロロ−５−ヨードピリジンから得た。
【００７３】
実施例１７
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化４５】
0005753625.tif 000056
工程１：５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化４６】
0005753625.tif 000057
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．０／２８６．９（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例９、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−メチルピコリン酸及びtert−ブチル−メチル−アミンから得た。
【００７４】
工程２：５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化４７】
0005753625.tif 000058
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例１７，工程１）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから得た。
【００７５】
実施例１８
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化４８】
0005753625.tif 000059
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例１７，工程１）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから得た。
【００７６】
実施例１９
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化４９】
0005753625.tif 000060
工程１：３−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化５０】
0005753625.tif 000061
表題化合物を、茶色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例１７，工程１）及びエチニルトリメチルシランから得た。
【００７７】
工程２：５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化５１】
0005753625.tif 000062
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、３−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例１９，工程１）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから得た。
【００７８】
実施例２０
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化５２】
0005753625.tif 000063
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．１／３４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、３−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例１９，工程１）及び３−クロロ−５−ヨードピリジンから得た。
【００７９】
実施例２１
３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化５３】
0005753625.tif 000064
工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化５４】
0005753625.tif 000065
表題化合物を、淡黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．９／２９０．９（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例９、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−フルオロピコリン酸及びtert−ブチル−メチル−アミンから得た。
【００８０】
工程２：３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化５５】
0005753625.tif 000066
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．０（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例２１，工程１）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから得た。
【００８１】
実施例２２
３−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化５６】
0005753625.tif 000067
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例２１，工程１）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから得た。
【００８２】
実施例２３
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化５７】
0005753625.tif 000068
工程１：３−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化５８】
0005753625.tif 000069
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例２１，工程１）及びエチニルトリメチルシランから得た。
【００８３】
工程２：５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化５９】
0005753625.tif 000070
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．０（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、３−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例２３，工程１）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから得た。
【００８４】
実施例２４
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化６０】
0005753625.tif 000071
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．０／３４８．０（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、３−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例２３，工程１）及び３−クロロ−５−ヨードピリジンから得た。
【００８５】
実施例２５
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチル−メチル−アミド
【化６１】
0005753625.tif 000072
工程１：５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸
【化６２】
0005753625.tif 000073
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．８（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから、続いてＬｉＯＨでのけん化により得た。
【００８６】
工程２：５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド
【化６３】
0005753625.tif 000074
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２５，工程１）及びシクロブタンアミンから得た。
【００８７】
工程３：５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチル−メチル−アミド
【化６４】
0005753625.tif 000075
表題化合物を、淡黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド（実施例２５，工程２）及びヨードメタンから得た。
【００８８】
実施例２６
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸オキセタン−３−イルアミド
【化６５】
0005753625.tif 000076
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２５，工程１）及びオキセタン−３−アミン塩酸塩から得た。
【００８９】
実施例２７
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化６６】
0005753625.tif 000077
工程１：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化６７】
0005753625.tif 000078
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．１／２７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸及び３−メチルオキセタン−３−アミンから得た。
【００９０】
工程２：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化６８】
0005753625.tif 000079
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．０／２８６．９（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド（実施例２７，工程１）及びヨードメタンから得た。
【００９１】
工程３：５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化６９】
0005753625.tif 000080
表題化合物を、茶色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．３（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド（実施例２７，工程２）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから得た。
【００９２】
実施例２８
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化７０】
0005753625.tif 000081
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．３（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド（実施例２７，工程２）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから得た。
【００９３】
実施例２９
５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化７１】
0005753625.tif 000082
工程１：５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化７２】
0005753625.tif 000083
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．２（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド（実施例２７，工程２）及びエチニルトリメチルシランから得た。
【００９４】
工程２：５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化７３】
0005753625.tif 000084
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド（実施例２９，工程１）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから得た。
【００９５】
実施例３０
５−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化７４】
0005753625.tif 000085
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド（実施例２９，工程１）及び１，２−ジフルオロ−４−ヨードベンゼンから得た。
【００９６】
実施例３１
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
【化７５】
0005753625.tif 000086
工程１：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
【化７６】
0005753625.tif 000087
表題化合物を、無色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５．０／２５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸及び１−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩から得た。
【００９７】
工程２：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
【化７７】
0005753625.tif 000088
表題化合物を、無色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９．１／２７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−シクロプロピル）−アミド（実施例３１，工程１）及びヨードメタンから得た。
【００９８】
工程３：５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
【化７８】
0005753625.tif 000089
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．０（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド（実施例３１，工程２）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから得た。
【００９９】
実施例３２
５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
【化７９】
0005753625.tif 000090
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．４（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド（実施例３１，工程２）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから得た。
【０１００】
実施例３３
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化８０】
0005753625.tif 000091
工程１：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化８１】
0005753625.tif 000092
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．９／３１１．０（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸及び１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンから得た。
【０１０１】
工程２：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化８２】
0005753625.tif 000093
表題化合物を、無色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．０／３２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（実施例３３，工程１）及びヨードメタンから得た。
【０１０２】
工程３：５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化８３】
0005753625.tif 000094
表題化合物を、茶色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９．２／３８１．２（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（実施例３３，工程２）及び１−エチニル−３−クロロ−ベンゼンから得た。
【０１０３】
実施例３４
５−ｍ−トリルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化８４】
0005753625.tif 000095
表題化合物を、茶色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９．０（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（実施例３３，工程２）及び１−エチニル−３−メチル−ベンゼンから得た。
【０１０４】
実施例３５
（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−メタノン
【化８５】
0005753625.tif 000096
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２５，工程１）及び２，２−ジメチルモルホリンから得た。
【０１０５】
実施例３６
［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
【化８６】
0005753625.tif 000097
工程１：（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
【化８７】
0005753625.tif 000098
表題化合物を、無色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．２／３０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸及び２，２−ジメチルモルホリンから得た。
【０１０６】
工程２：（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化８８】
0005753625.tif 000099
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．１（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン（実施例３６，工程１）及びエチニルトリメチルシランから得た。
【０１０７】
工程３：［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
【化８９】
0005753625.tif 000100
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノン（実施例３６，工程２）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから得た。
【０１０８】
実施例３７
［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化９０】
0005753625.tif 000101
工程１：１−（５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−オン
【化９１】
0005753625.tif 000102
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．０／２８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸及び−ピペリジン−４−オン塩酸塩から得た。
【０１０９】
工程２：（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化９２】
0005753625.tif 000103
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−オン（実施例３７，工程１）（１３５mg，０．４８mmol）を、ＴＨＦ（３ml）に溶解し、混合物を０〜５℃まで冷却した。３Ｍ臭化メチルマグネシウム（１９０μｌ，０．５７mmol，１．２当量）を０〜５℃で滴下し、混合物を、２時間、０〜５℃で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、及び酢酸エチルで２回抽出した。有機相を、水及び塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、２０ｇのシリカゲルカラム、及びヘプタン：酢酸エチル１００：０〜０：１００での溶出を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（３５mg，収率２５％）を、無色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．２／３０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１１０】
工程３：［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化９３】
0005753625.tif 000104
表題化合物を、茶色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３７，工程２）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから得た。
【０１１１】
実施例３８
（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化９４】
0005753625.tif 000105
工程１：（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化９５】
0005753625.tif 000106
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．４（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例９、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニルクロリド及び（ＲＳ）−２，２−ジメチル−ピペリジン−４−オール（ＣＡＳ９３７６８１−１２−４）から得た。
【０１１２】
工程２：（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化９６】
0005753625.tif 000107
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．４（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３８，工程１）及びフェニルアセチレンから得た。
【０１１３】
実施例３９
（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化９７】
0005753625.tif 000108
工程１：（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化９８】
0005753625.tif 000109
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸及び（ＲＳ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール（ＣＡＳ３７３６０３−８８−４）から得た。
【０１１４】
工程２：（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−メタノン
【化９９】
0005753625.tif 000110
表題化合物を、無色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．４（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３９，工程１）及びフェニルアセチレンから得た。
【０１１５】
実施例４０
（ＲＳ）−［５−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１００】
0005753625.tif 000111
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．３（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３９，工程１）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから得た。
【０１１６】
実施例４１
（ＲＳ）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１０１】
0005753625.tif 000112
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．３（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３９，工程１）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから得た。
【０１１７】
実施例４２
３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
【化１０２】
0005753625.tif 000113
工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
【化１０３】
0005753625.tif 000114
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．１／２７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸及び１−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩から得た。
【０１１８】
工程２：５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
【化１０４】
0005753625.tif 000115
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．９／２８８．９（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−シクロプロピル）−アミド（実施例４２，工程１）及びヨードメタンから得た。
【０１１９】
工程３：３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド
【化１０５】
0005753625.tif 000116
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．３（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−メチル−シクロプロピル）−アミド（実施例４２，工程２）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから得た。
【０１２０】
実施例４３
３−クロロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化１０６】
0005753625.tif 000117
工程１：５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化１０７】
0005753625.tif 000118
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．９／３０７．０（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸及びtert−ブチル−メチル−アミンから得た。
【０１２１】
工程２：３−クロロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化１０８】
0005753625.tif 000119
表題化合物を、橙色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．１／３２９．０（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例４３，工程１）及びフェニルアセチレンから得た。
【０１２２】
実施例４４
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化１０９】
0005753625.tif 000120
工程１：５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化１１０】
0005753625.tif 000121
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．０／３１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸及び１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミンから得た。
【０１２３】
工程２：５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化１１１】
0005753625.tif 000122
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．０／３２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（実施例４４，工程１）及びヨードメタンから得た。
【０１２４】
工程３：５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化１１２】
0005753625.tif 000123
表題化合物を、茶色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．１（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（実施例４４，工程２）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから得た。
【０１２５】
実施例４５
（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１１３】
0005753625.tif 000124
工程１：５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−カルボン酸
【化１１４】
0005753625.tif 000125
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２．８（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例２５、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸から得た。
【０１２６】
工程２：（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１１５】
0005753625.tif 000126
表題化合物を、茶色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−カルボン酸（実施例４５，工程１）及び３，３−ジフルオロ−アゼチジン塩酸塩から得た。
【０１２７】
実施例４６
（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１１６】
0005753625.tif 000127
表題化合物を、橙色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．４（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−カルボン酸（実施例４５，工程１）及び３，３−ジメチルピペリジンから得た。
【０１２８】
実施例４７
（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１１７】
0005753625.tif 000128
工程１：（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１１８】
0005753625.tif 000129
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例９、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸及び（ＲＳ）−２，２−ジメチル−ピペリジン−４−オール（ＣＡＳ９３７６８１−１２−４）から得た。
【０１２９】
工程２：（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１１９】
0005753625.tif 000130
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４７，工程１）及びフェニルアセチレンから得た。
【０１３０】
実施例４８
（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１２０】
0005753625.tif 000131
工程１：（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１２１】
0005753625.tif 000132
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸及び（ＲＳ）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール（ＣＡＳ３７３６０３−８８−４）から得た。
【０１３１】
工程２：（ＲＳ）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−メタノン
【化１２２】
0005753625.tif 000133
表題化合物を、茶色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４８，工程１）及びフェニルアセチレンから得た。
【０１３２】
実施例４９
（ＲＳ）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１２３】
0005753625.tif 000134
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．３（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４８，工程１）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから得た。
【０１３３】
実施例５０
３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化１２４】
0005753625.tif 000135
工程１：３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸
【化１２５】
0005753625.tif 000136
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．８（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例２５、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸から得た。
【０１３４】
工程２：３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化１２６】
0005753625.tif 000137
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５０，工程１）及び３−メチルオキセタン−３−アミンから得た。
【０１３５】
工程３：３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド
【化１２７】
0005753625.tif 000138
表題化合物を、淡黄色半固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．４（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例２に記載のものと同様の化学反応を用いて、３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド（実施例５０，工程２）及びヨードメタンから得た。
【０１３６】
実施例５１
（ＲＳ）−３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１２８】
0005753625.tif 000139
工程１：（ＲＳ）−３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１２９】
0005753625.tif 000140
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸（実施例５０，工程１）及び（ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から得た。
【０１３７】
工程２：（ＲＳ）−３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１３０】
0005753625.tif 000141
表題化合物を、淡黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−３−フルオロ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド（実施例５１，工程１）及びヨードメタンから得た。
【０１３８】
実施例５２
３−シアノ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化１３１】
0005753625.tif 000142
工程１：３−ブロモ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン
【化１３２】
0005753625.tif 000143
無水酢酸（０．８８ml，９．３９mmol，３．３当量）中５−ブロモ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸（７００mg，２．８５mmol）の懸濁液を、８０℃で、１０分間加熱し、次に、１時間還流した。無水酢酸を、真空下で蒸発させた。得られた固形物をヘキサンと共に粉砕し、３−ブロモ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（５１０mg，７９％）を、オフホワイトの固形物として得た。
【０１３９】
工程２：５−ブロモ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル
【化１３３】
0005753625.tif 000144
ＴＨＦ（３ml）中３−ブロモ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（２００mg，０．８７７mmol）溶液に、−１０℃で、Ｍｇ（ＣｌＯ４）２（２３５mg，１．０５３mmol，１．２当量）を加え、反応混合物を、５分間、その温度で撹拌した。次に、イソプロパノール（６ml）を加え、反応混合物を、２５℃で、１６時間撹拌した。揮発成分を真空下で取り除き、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（３０ml）に溶解した。有機相を、水（１５ml）及び塩水（１５ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。このようにして得た粗物質を、通常のシリカゲル（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル（２１０mg，８３．１％）を、淡褐色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．０（Ｍ−Ｈ＋）として得た。
【０１４０】
工程３：５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１３４】
0005753625.tif 000145
ピリジン（８ml）中５−ブロモ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル（６３０mg，２．１８７mmol）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．３４ml，４．３７mmol，２当量）を加え、反応混合物を、１時間、２５℃で撹拌した。次に、ＮＨ３ガスを、反応混合物に０℃でパージし、２５℃で、３０分間撹拌した。過剰のＮＨ３を、真空下で蒸発させた。反応混合物を、０℃まで冷却し、新鮮な多量のメタンスルホニルクロリド（１．３５ml，１７．４９mmol，８当量）を、混合物に滴下し、２５℃でさらに１６時間、撹拌を続けた。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２０ml）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ml）で抽出した。組み合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上にて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。得られた粗物質を、通常のシリカゲル（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（３２０mg，５４％）を、黄色油状物として得た。
【０１４１】
工程４：５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸
【化１３５】
0005753625.tif 000146
ＴＨＦ（３ml）と水（３ml）の混合物中５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（７０mg，０．２６mmol）溶液に、水酸化リチウム一水和物（３２．７５mg，０．７８mmol，３当量）を加えた。反応混合物を、２時間、２５℃で撹拌した。混合物を、２Ｎ水性ＨＣｌ溶液（ｐＨ５）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ml）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（４５mg，７６％）を、黄色固形物として得て、さらに精製することなく、次の工程に用いた。
【０１４２】
工程５：５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化１３６】
0005753625.tif 000147
ジクロロメタン（５ml）中の５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg，０．４４mmol）溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．２２６ml，１．３２mmol，３当量）、メチルtert−ブチルアミン（０．０７９ml，０．６６１mmol，１．５当量）、及びＨＢＴＵ（２５０mg，０．６６１mmol，１．５当量）を加えた。反応混合物を、２５℃で１４時間撹拌した。溶媒を、真空下で取り除き、得られた粗物質を、通常のシリカゲル（ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（８５mg，６５％）を、無色油状物として得た。
【０１４３】
工程６：３−シアノ−５−フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド
【化１３７】
0005753625.tif 000148
表題化合物を、淡褐色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．０（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド（実施例５２，工程２）及びフェニルアセチレンから得た。
【０１４４】
実施例５３
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド
【化１３８】
0005753625.tif 000149
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．３／３８２．３（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド（実施例３３，工程２）及び３−クロロ−５−エチニル−ピリジンから得た。
【０１４５】
実施例５４
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１３９】
0005753625.tif 000150
工程１：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１４０】
0005753625.tif 000151
表題化合物を、無色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．２／３１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸及び１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンから得た。
【０１４６】
工程２：５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１４１】
0005753625.tif 000152
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．４／３７０．４（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例５４，工程１）及び２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンから得た。
【０１４７】
実施例５５
５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１４２】
0005753625.tif 000153
工程１：５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１４３】
0005753625.tif 000154
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．３／３７０．４（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例５４，工程１）及び３−クロロ−５−エチニル−ピリジンから得た。
【０１４８】
工程２：５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１４４】
0005753625.tif 000155
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３／３８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例５５，工程１）及びヨードメタンから得た。
【０１４９】
実施例５６
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１４５】
0005753625.tif 000156
工程１：５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１４６】
0005753625.tif 000157
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．３／３６９．３（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例５４，工程１）及び３−クロロフェニルアセチレンから得た。
【０１５０】
工程２：５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１４７】
0005753625.tif 000158
表題化合物を、淡黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．４／３８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例５６，工程１）及びヨードメタンから得た。
【０１５１】
実施例５７
（ＲＳ）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１４８】
0005753625.tif 000159
工程１：（ＲＳ）−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１４９】
0005753625.tif 000160
表題化合物を、無色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．２／２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸及び（ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンから得た。
【０１５２】
工程２：（ＲＳ）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１５０】
0005753625.tif 000161
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．３／３５６．３（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド（実施例５７，工程１）及び２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンから得た。
【０１５３】
実施例５８
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１５１】
0005753625.tif 000162
工程１：５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１５２】
0005753625.tif 000163
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．２／３１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸及び１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンから得た。
【０１５４】
工程２：５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【化１５３】
0005753625.tif 000164
表題化合物を、茶色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．３／３７１．２（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例３、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例５８，工程１）及び２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンから得た。
【０１５５】
実施例５９
（Ｒ）又は（Ｓ）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１５４】
0005753625.tif 000165
表題化合物（白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．３／３５６．３（Ｍ＋Ｈ＋））を、キラムカラム（Reprosil chiral NR、ヘプタン：イソプロパノール８０：２０を溶媒として用いた）を用いた、（ＲＳ）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド（実施例５７）の分離により調製した。
【０１５６】
実施例６０
（Ｓ）又は（Ｒ）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１５５】
0005753625.tif 000166
表題化合物（白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．３／３５６．３（Ｍ＋Ｈ＋））を、キラルカラム（Reprosil chiral NR、ヘプタン：イソプロパノール８０：２０を溶媒として用いた）を用いた、（ＲＳ）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド（実施例５７）の分離により、調製した。
【０１５７】
実施例６１
（ＲＳ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１５６】
0005753625.tif 000167
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．３／３５５．３（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド（実施例５７，工程１）及び３−クロロフェニルアセチレンから得た。
【０１５８】
実施例６２
（ＲＳ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチル−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド
【化１５７】
0005753625.tif 000168
表題化合物を、無色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．３／３６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミド（実施例６１）及びヨードメタンから得た。
【０１５９】
実施例６３
（ＲＳ）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１５８】
0005753625.tif 000169
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．４（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２５，工程１）及び（ＲＳ）−２，２−ジメチル−ピペリジン−４−オール（ＣＡＳ９３７６８１−１２−４）から得た。
【０１６０】
実施例６４
（ＲＳ）−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１５９】
0005753625.tif 000170
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．４（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３８，工程１）及び２，５−ジフルオロフェニルアセチレンから得た。
【０１６１】
実施例６５
（ＲＳ）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１６０】
0005753625.tif 000171
工程１：（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１６１】
0005753625.tif 000172
表題化合物を、白色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．４／３１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸及び（ＲＳ）−２，２−ジメチル−ピペリジン−４−オール（ＣＡＳ９３７６８１−１２−４）から得た。
【０１６２】
工程２：（ＲＳ）−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１６２】
0005753625.tif 000173
表題化合物を、淡黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．４（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例６５，工程１）及び３−フルオロフェニルアセチレンから得た。
【０１６３】
実施例６６
（ＲＳ）−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１６３】
0005753625.tif 000174
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．４（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例６５，工程１）及び２，５−ジフルオロフェニルアセチレンから得た。
【０１６４】
実施例６７
（ＲＳ）−［３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１６４】
0005753625.tif 000175
工程１：（ＲＳ）−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１６５】
0005753625.tif 000176
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．２／３３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸及び（ＲＳ）−２，２−ジメチル−ピペリジン−４−オール（ＣＡＳ９３７６８１−１２−４）から得た。
【０１６５】
工程２：（ＲＳ）−［３−フルオロ−５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１６６】
0005753625.tif 000177
表題化合物を、黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．４（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例６７，工程１）及び３−フルオロフェニルアセチレンから得た。
【０１６６】
実施例６８
（ＲＳ）−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【化１６７】
0005753625.tif 000178
表題化合物を、黄色固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．４（Ｍ−Ｈ＋）として、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、（ＲＳ）−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例６７，工程１）及び２，５−ジフルオロフェニルアセチレンから得た。