(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
調整可能な放出速度を有する微粒子を生成するためのプロセスであって、
（ａ）連続相において、薬剤、ポリマー、および前記ポリマーのための第１の溶媒を含む第１の相を含むエマルションを形成することと、
（ｂ）前記微粒子を形成するために、前記第１の相から抽出相へ、前記第１の溶媒を抽出するために、原位置で、前記エマルションを前記抽出相に接触させることと、を含み、
前記抽出相の量が、完全抽出を実現するためには不十分であり、かつ前記抽出相の一部分が連続的に除去され、補充（ｍａｋｅ ｕｐ）抽出相流体が、前記抽出相に再び添加され、抽出率が、ステップ（ｂ）中に経時的に増加する、プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、前記補充抽出相流体は、
（１）前記抽出相の精製されたリサイクル部分であって、前記第１の溶媒の少なくとも一部分が除去された、リサイクル部分と、
（２）前記抽出相の新たな部分と、または
（３）（１）および（２）の両方を含む流体と、を含む、プロセス。
【請求項３】
前記抽出相は、２つ以上の共溶媒を含む、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記エマルションは、単一のエマルションである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記エマルションは、二重エマルションである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記初期抽出率は、０．５よりも大きく、５．０以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記初期抽出率は、１よりも大きく、３．０以下である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記初期抽出率は、１よりも大きく、２．５以下である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記初期抽出率は、１よりも大きく、２．０以下である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記抽出率は、ステップ（ｂ）において経時的に増加する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記抽出相は、実質的に水を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記プロセスはセミバッチプロセスであり、前記連続相は貯蔵槽に存在し、前記抽出相流体は前記貯蔵槽に添加される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記抽出相流体は、前記連続相に連続的に添加される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本願は、２００８年９月１１日出願の米国仮出願番号第６１／０９６，０１６号の利益を主張するものであるが、その全体は、この参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、溶媒抽出技術を使用した、微粒子の調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
微粒子は、香料から医薬品にいたるまで、幅広い有効成分を送達するために使用されている。しかしながら、効率的および効果的に、形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）、表面特性および多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）特性を含む、微粒子の性質を制御するための能力は制限されている。さらに、現在のマイクロカプセル化プロセスは、典型的には、エマルション相からのポリマー溶媒の液体−液体抽出のために大きな貯蔵槽を必要する。さらに、現在のプロセスは、エマルション相からポリマー溶媒を適正に除去するために、多量の抽出相を必要とする。
【０００４】
従って、これらおよび他の欠陥を克服できるプロセスが必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
開示された物質、組成、物品、装置、および方法の目的に従い、本明細書において実施および幅広く記載されるように、開示された発明は、一態様において、（ａ）連続プロセス媒体において、薬剤、ポリマー、およびポリマーのための第１の溶媒を含む第１の相を含むエマルションを形成するステップと、（ｂ）微粒子を形成するために、第１の相から抽出相へ、第１の溶媒を抽出するために、原位置で、エマルションを抽出相に接触させるステップと、を含み、抽出相の一部分は、連続して除去され、補充抽出相流体は、再び抽出相に添加される、微粒子を生成するためのプロセスに関する。
【０００６】
別の態様において、本発明は、（ａ）連続プロセス媒体において、薬剤、ポリマー、およびポリマーのための第１の溶媒を含む第１の相を含むエマルションを形成するステップと、（ｂ）微粒子を形成するように、第１の相から抽出相へ、第１の溶媒を抽出するために、原位置で、エマルションを抽出相に接触させるステップと、を含み、ステップ（ｂ）において、抽出率が経時的に増加するように、ステップ（ｂ）において、抽出相流体が経時的に抽出相に添加される、微粒子を生成するためのプロセスに関する。
【０００７】
さらなる利点が、以下の記載において、一部説明されているが、その記載から、一部明らかとなる、または、以下に記載された態様の実施によって理解が可能である。以下に記載された利点は、添付の請求項において特に指摘される要素および組み合わせによって、理解および実現されよう。上記の一般的な記載および以下の詳細な説明は、両方とも例示的かつ説明的なものにすぎず、制限的なものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
本明細書の一部に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、以下に記載されるいくつかの態様を示す。図面全体において、同様の数字は、同一の要素を示す。  
【図１】液体−液体抽出および抽出相精製およびリサイクルループによる微粒子の調製のための、本発明の装置およびプロセスの一態様を示す。
【図２】初期抽出相が貯蔵槽に直接添加される、本発明の装置およびプロセスの別の態様を示す。
【図３】溶媒分離装置が使用される、本発明の装置およびプロセスの別の態様を示す。
【図４】抽出率が経時的に増加するように、抽出相が経時的に貯蔵槽に直接添加される、本発明の装置およびプロセスの別の態様を示す。
【図５】実施例３に従って調製された微粒子のための、経時的な薬物放出のプロットを示す。
【図６】実施例４に従って調製された微粒子のための、経時的な薬物放出のプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本プロセスが開示および記載される前に、本明細書に記載される態様は特定のプロセス、合成物、合成方法、物品、装置または使用に制限されないことを理解すべきであり、このため、当然ながら変更が可能である。さらに、本明細書で使用される専用用語は、特定の態様を記載することを目的とするにすぎず、本明細書において特に記載されない限り、制限することを意図するものではないことを理解されたい。
【００１０】
さらに、本明細書内において、種々の文献について言及されている。これらの文献の開示は、開示された事項が関連する当該技術の状態をより完全に記載するように、本明細書で参照することにより、本願に、その全体が組み込まれる。開示された参照文献は、さらに、参照文献が依存した文に記載される、参照文献に含まれる物質について、本明細書内で参照されることにより、個別に、および、明確に組み込まれる。
定義
本明細書および以下の請求項において、以下の意味を有するように定義される、いくつかの用語について言及する。
【００１１】
本明細書の記載および請求項において、「を含み」および「を含む」等の「を含む」という用語および他の形式のこの用語は、例えば、他の添加物、成分、整数、またはステップを含むがこれらに制限されない、また、他の添加物、成分、整数、またはステップを除外することを意図していない。
【００１２】
明細書および添付の請求項で用いられているように、単数形の「１つ」「１つ」および「その」は、文脈によって明らかにそうでないと述べられているのでない限り、複数のその言及したものを含むことに留意すべきである。このため、例えば、「溶媒」という言及は、２つ以上のかかる溶媒等の混合物等を含む。
【００１３】
「任意的な」または「任意的に」は、以降に記載される事象または状況が起こるまたは起こらない可能性があることを意味し、この記載には、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。
【００１４】
範囲は、本明細書において、「およそ」ある特定の値から、および／または「およそ」別の特定の値までとして、表すことができる。かかる範囲が表される際、別の態様は、ある特定の値から、および／または、もう一方の特定の値までを含む。同様に、「およそ」という先行詞の使用により、値が近似値として表される場合、特定の値により別の態様が形成されることが理解されよう。さらに、各範囲の端点は、もう一方の端点に関し、かつ、もう一方の端点とは無関係に、有意であることがさらに理解されよう。
成分の重量パーセントは、そうでないことが明確に述べられていない限り、成分が含まれる製剤または組成物の全重量に基づく。
【００１５】
本明細書に使用されている「ポリマー賦形剤」または「ポリマー」は、ホモポリマーまたはコポリマー、および、微粒子壁形成物質またはマトリックス物質として使用されるホモポリマーまたはコポリマーおよびその組み合わせを含む混合物を指す。
【００１６】
「賦形剤」は、本明細書で、治療的にまたは生物学的に有効な合成物ではない微粒子内または微粒子上に含有することができる任意の他の合成物または添加物を含むように、用いられる。このため、賦形剤は、薬剤的または生物学的に受容可能または関連する必要がある（例えば、賦形剤は、概して、検体に対して毒性がないものにすべきである）。「賦形剤」は、単一のかかる合成物を含み、さらに、複数の賦形剤を含むように意図されている。この用語は、上記に定義した「ポリマー賦形剤」という用語とは区別すべきである。
【００１７】
「薬剤」は、本明細書において、概して、微粒子組成物内または微粒子組成物上に含まれる合成物を指すように用いられる。薬剤は、生物活性薬剤または賦形剤を含むことができる。「薬剤」は、単一のかかる合成物を含み、さらに、複数のかかる合成物を含むように意図されている。
【００１８】
「微粒子」という用語は、本明細書で、概して、ナノ粒子、ミクロスフィア、ナノ粒子、マイクロカプセル、ナノカプセル、および粒子を含むように、用いられている。このため、微粒子という用語は、特に、ミクロスフィア（およびナノ粒子）または非均質コアシェルマトリックス（ｃｏｒｅ−ｓｈｅｌｌ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）（マイクロカプセルおよびナノカプセル等）、多孔質粒子、多層粒子等の均質マトリックスを含む種々の内部構造および組織を有する粒子を指す。「微粒子」という用語は、概して、約１０ナノメートル（ｎｍ）から約２ｍｍ（ミリメートル）の範囲の粒径を有する粒子を指す。
【００１９】
「抽出率」という用語は、（ａ）システム時間における抽出溶媒の質量×（ｂ）抽出溶媒内のポリマーの第１の溶媒の溶解度係数（抽出相溶媒のグラム当たりの第１のポリマー溶媒のグラムで表示）÷（ｃ）システム内のポリマーの第１の溶媒の質量、として本明細書に定義される。例えば、抽出溶媒が水である場合、ポリマーの第１の溶媒はヘキサンであり、抽出率は、システム内の水の質量×水中のヘキサンの溶解度係数÷システム内のヘキサンの質量である。「システム」は、抽出プロセス時に存在する分散相、連続プロセス媒体、および抽出相を含む。ポリマー溶媒を除去するために必要な抽出溶媒の理論的な最小値は、１．０の比率（ｒａｔｉｏ）である。１．０を越える比率は、システム内の余剰抽出溶媒を表す。
【００２０】
本発明のプロセスは、微粒子を調製するための従来技術の液体−液体抽出プロセスの問題および欠点を克服する。特に、本発明のプロセスによって、エマルション内に形成された微液滴からのより良い抽出制御および溶媒抽出速度が実現される。特に、プロセスから抽出相を取り除き、（ａ）除かれた抽出相を精製してこれを補充抽出として再び抽出プロセスにリサイクルするか、（ｂ）新たな補充抽出を添加することで、より制御された溶媒抽出が実現される。このため、補充抽出相流体は、例えば、制限することを意図するのではなく、（１）第１の溶媒の少なくとも一部分が除去された、抽出相の精製されたリサイクル部分（２）抽出相の新たな部分、または（３）（１）および（２）の両方を含む流体、を含む。一態様において、初期抽出率は、約１等の低いものから開始し、抽出プロセスの時間の経過に従い、抽出相の一部分の除去によって抽出システムから溶媒を除去し、精製されたまたは新たな抽出相を補填することにより、抽出率が増加する。初期抽出率は、貯蔵槽から抽出相が除去される前の、プロセスの開始時の抽出率を指す。このため、溶媒は、抽出プロセスから連続的に除去され、このため、経時的に抽出率が高くなる。
【００２１】
他の態様において、さらなる抽出流体を抽出相に添加する間、抽出速度が増加するように、エマルションを抽出流体に接触させ、その後で、抽出相にさらなる抽出流体を添加することによって、初期抽出率から開始することで、より良い抽出制御およびエマルション内に形成された微液滴からの溶媒抽出率が実現される。この態様において、初期抽出率は、さらなる抽出流体が貯蔵槽に添加される前の、プロセス開始時の抽出率を指す。本発明のこの態様は、とりわけ、正確な抽出モードに応じた、例えば、より高速またはより低速の放出速度を有する微粒子の形成等の、放出速度の調整を可能にする。
【００２２】
エマルションを形成するステップ（ａ）を、任意の方法によって行うことができる。薬剤、ポリマー、およびポリマーの第１の溶媒を含む第１の相は、分散相を形成する。次いで、分散相が、エマルションを形成するために、連続相として公知でもある連続プロセス媒体と混合される。このエマルションは、単一のエマルションまたは二重（ｄｏｕｂｌｅ）エマルションにすることができる。二重エマルションにおいて、薬剤は、ポリマー溶媒中で完全に溶解可能ではない。
【００２３】
ステップ（ａ）からのエマルションが、抽出相と、原位置で接触される。抽出相のエマルションとの接触は、ポリマーの溶媒を、抽出相に抽出させる。ポリマーのための溶媒の除去によって、微粒子が形成される。
【００２４】
原位置プロセス（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｐｒｏｃｅｓｓ）において、エマルションが、抽出相と混合される。原位置とは、抽出相が、エマルションの全てまたは実質的に全てと直接接触および混合されることを意図したものである。エマルションからの溶媒の抽出は、米国特許番号第６，４７１，９９５号に示されるように、溶媒が連続相から抽出される分離した単位操作において、連続相をエマルションから除去することでは、起こらない。エマルションが抽出相と密接に接触および混合される抽出は、エマルション−抽出相貯蔵槽において直接起こる。本明細書におけるプロセスは、また、米国特許番号第６，４７１，９９５号に示されるような、溶媒を分離するための、貯蔵槽内の膜の使用とは異なっている。
【００２５】
溶媒抽出が開始されるが、初期において、完全抽出は実施されない。以降、抽出媒体は、エマルションからさらにポリマー溶媒を抽出するために、除去および代替される。あるいは、抽出媒体を除去せず、完全抽出が実行できるように、抽出率を増加させるために、さらなる抽出流体を媒体に単に添加する。
【００２６】
一実施形態において、抽出相の一部分が、エマルション−抽出相システムから連続して除去される。除去される抽出相のこの部分は、ポリマーのための抽出された溶媒のいくつかを含む。このため、抽出相の一部分を除去することにより、ポリマーのための溶媒の一部分が、さらに、このシステムから除去される。抽出相は、典型的には、全体的な容積を一定にするために、エマルション−抽出相システムに再び添加される。この抽出相は、抽出された溶媒の抽出相を精製して、精製された抽出相を再びシステムに戻す、または補充の新たな抽出相を添加することにより、エマルション−抽出相システムに再び添加される。別の態様において、抽出相の精製されたリサイクル部分および抽出相の新たな部分の両方を、再び、エマルション抽出相システムに添加する。
【００２７】
このシステムの利点は、初期の抽出率を、典型的に、液体−液体、エマルション−抽出相システムで使用されるものよりも低くできるということである。経時的に、抽出された溶媒を含む抽出相の一部分を除去することにより、システムから溶媒を除去すると、抽出相の同じ全体量で、システムに溶媒はより少ないため、抽出率が増加する。別の態様では、システム全体における抽出相の増加量の分だけ、抽出率が増加する。本発明は、抽出相が全て一度にエマルションに添加されるプロセスとは大いに異なっている。そのシステム内において、抽出率は、プロセスの開始時において、その最終の抽出率となっている。
【００２８】
種々の態様において、初期の抽出率は０．５より大きい、０．８より大きい、０．９より大きい、１．０より大きい、１．１より大きい、１．２５より大きい、または１．５より大きい。他の態様において、初期の抽出率は、１０未満、５．０以下、４．０以下、３．０以下、２．５以下、または２．０以下である。他の態様において、初期の抽出率は、１より大きく４．０以下、１より大きく３以下であり、１より大きく２．５以下、または１より大きく２．０以下である。
【００２９】
薬剤、ポリマー、ポリマーの第１の溶媒、連続プロセス媒体、抽出相および抽出溶媒は、典型的には、微粒子を形成するための、任意の液体−液体抽出プロセスで使用されるものである。一態様において、抽出相流体は、ポリマーのための第１の溶媒を抽出するための単一の溶媒を含む、または、ポリマーのための第１の溶媒を抽出するための、２つ以上の共溶媒を含む。異なるポリマーの非溶媒（つまり抽出相）、溶媒およびポリマー非溶媒の混合物および／または表面改質／接合のための反応物質を、異なる抽出速度、微粒子形態、表面改質および結晶性薬物および／またはポリマーの多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）を生成するために、抽出プロセスで使用してもよい。一態様において、抽出相は水を含み、別の態様では、実質的に水を含む。
【００３０】
次に添付の図を参照し、本発明の種々の態様の方法および装置について説明する。図１を参照すると、本発明の一態様に従い、微粒子を調製するためのシステム１００が示される。エマルションが、連続プロセス媒体または連続相において、第１の相または分散相を含んで、形成される。ライン１１０によって分散相が供給され、ライン１２０によって連続相が供給される。ライン１１０および１２０は、それぞれ、混合器１３０に直接供給可能である、または、混合器１３０以前に一体化することができる。２つの相が、混合器１３０において混合される。例えばプロペラまたはインペラを備えたホモジナイザーまたは静的な槽等の、エマルションを調製するための任意の適した混合用の装置が使用可能である。次いで、混合器１３０内に生じるエマルションが、抽出相１４０と混合され、ライン１５０を介して、貯蔵槽１６０に供給される。
【００３１】
貯蔵槽１６０（抽出相がライン１５０においてエマルションと混合した後のいくつかの態様における）において、エマルションから抽出相への溶媒の液体−液体抽出が行われる。本発明の独自の態様において、抽出相の一部分は、連続的に、貯蔵槽１６０から、ライン１６５を介して、ポンプ１８０へ除去され、ライン１９０を介してポンプ送出される。ライン１６５において貯蔵槽１６０から排出される抽出相は、典型的には、水、第１の溶媒、使用する場合には界面活性剤、および微粒子等の、例えば、抽出相液体を含む。微粒子は、典型的には、懸濁液内にある。ライン１６５内の抽出相は、液体または薄いまたは濃い液体スラリーであり得る。この点において、ライン１６５内に第１の溶媒を含む除去された抽出相を、廃棄物（図示せず）に直接送出可能である。あるいは、ライン１９０内に第１の溶媒を含む除去された抽出相を、いくらかの液体が抽出相から除去される、液体除去装置２００に送出可能である。液体除去装置は、例えば、スクリーン、フィルタ、サイクロン、または任意の脱水用の装置等の、液体流から固体微粒子を分離させる任意の装置にすることができる。抽出相から除去された液体を多く含む流れが、ライン２１０を介して廃棄物に送られる。いくらかの液体を除去した固体濃縮抽出相が、ライン２２０を介して、貯蔵槽の抽出相に再びリサイクル利用される。新たな抽出相を、貯蔵槽１６０（図示せず）へと直接、または再循環ループにおける任意の点において（ライン１６５、１９０および２２０、ポンプ１８０、および装置２００を含む再循環ループ）、必要に応じて、添加することができる。図１は、一態様において、新たな抽出相が、ライン１６５においてポンプ１８０以前にライン１７０を介して添加されることを示す。別の態様において、新たな抽出相が、ライン２２０（図示せず）に添加される。
【００３２】
一態様において、補充抽出相流体が、抽出相に連続して再び添加される。
【００３３】
図２は、本発明の別の態様を示す。図２において、抽出相が、最初に、ライン１４５を介して、貯蔵槽１６０に添加される。この態様において、貯蔵槽は、エマルションを貯蔵槽に添加する前の、抽出相の必要な初期の量から開始する。あるいは、この態様において、抽出相は、同一の時間において、または、ライン１５０を介して貯蔵槽１６０にエマルションを添加した後であっても、ライン１４５を介して貯蔵槽１６０に添加可能である。
【００３４】
図３は、本発明の別の態様を示す。図３において、液体除去装置２００の排出から廃棄物へと直接、液体を多く含む流れを送出するのではなく、溶媒分離ステップが実行される。液体除去装置２００の液体を多く含む排出ライン２１２が溶媒分離装置３００に送出される。溶媒は、廃棄物ライン２１４に少なくとも部分的に除去および送出される。流れ２１２よりも抽出相液体を多く含む、除去された溶媒を有する流れ２１６は、例えば、ライン２１６を貯蔵槽（図示せず）に直接提供する、または、最初にライン２２０と組み合わせることにより、貯蔵槽１６０に再びリサイクルされる。溶媒分離装置３００の実施例は、瞬間蒸発器またはデカンタを含むが、これらに制限されない。
【００３５】
図４は、本発明の別の態様を示す。図４において、抽出流体を除去するのではなく、より新たな抽出流体が、初期の抽出率よりも大きい率へ、抽出率を増加させるために貯蔵槽に添加され、初期の抽出率は、さらなる抽出流体が添加される前の抽出率である。この実施形態において、混合器１３０で製造されたエマルションは、抽出相１４０と混合され、ライン１５０を介して、貯蔵槽１６０へ供給される。添加された初期抽出相１４０の量は、完全抽出を実現するためには不十分である。次いで、抽出率が増加するように、新たな抽出相が流入ライン１７０を介して添加される。所望の抽出率が実現されるまで、さらなる抽出相を、流入ライン１７０を介して添加することができ、これは、完全抽出を実現するために適していると識別された率にすることができる。ライン１５０を介して、さらなる抽出相も添加することができ、または他の態様において、ライン１７０または任意の他の流入口を介して、貯蔵槽１６０へ添加することができる。
【００３６】
図４に図示されたプロセスに従い、プロセスは、セミバッチプロセスにすることができ、ここで、貯蔵槽１６０に連続プロセス媒体が存在し、抽出相流体１４０が、貯蔵槽１６０に連続して添加される。このため、いくつかの態様において、連続相は連続プロセスラインには存在せず、ここで、抽出相流体は、ラインの複数の異なる点において付加的に添加される。むしろ、抽出相流体は、全体として、連続相への連続する抽出に添加される。そのために、一態様において、連続相がプロセスラインを移動する線形プロセスの異なる点における連続相へ、抽出相流体を添加するのではなく、抽出相流体が添加される度に、同一の流入ポートを使用することで、ステップ（ｂ）中に、抽出相流体を経時的に貯蔵槽へ添加することができる。
【００３７】
本発明は、他の抽出プロセスにおける種々の利点および特徴を提供する。特に、抽出された溶媒を含む抽出相を除去し、新たなまたは精製された抽出相をエマルション抽出相システムに再び添加することで、エマルション内に形成された微液滴からの溶媒の制御された抽出（および抽出の速度）を実現することができる。抽出率は、かかるプロセスにおいて典型的に使用されるよりも低い率に、最初に設定することができ、本システムから溶媒を除去するにつれて、経時的に増加させることができる。制御された溶媒の抽出は、微粒子形態、表面改質、および／または結晶性薬物および／またはポリマーの多形体に有利に影響するために使用できる。
【００３８】
即時システムにおけるより低い初期の抽出率の利点は、初期において必要な抽出相の数が少ないということである。水溶性の薬剤および抽出相としての水のために、これにより、利点が得られる。その態様において、最終抽出相率に、抽出の開始時ではなく、経時的に到達できる。それによって抽出が開始する時間の長さを短縮することにより、より少ない水溶性薬剤が、エマルション液滴から抽出相の水へと拡散する。従って、全体的な処理時間は、従来のシステムにおいて実現可能な処理時間よりも、現在のシステムによって短くすることができる。さらに、典型的には水である抽出相の量を減らすことができ、従って、処理装置をより小さくし、処理が必要な最終生成物の水の容積をより少なくすることができる。
【００３９】
さらに、初期の低い抽出率で微粒子を形成可能であるため、微粒子スラリーのための大きな貯蔵槽の必要性は低くなり、次いで、抽出相を同時に添加および除去することにより、より高い抽出率を実現可能である。このため、多数の初期抽出相物質およびより大きな槽が不要である。槽容積を小さくすることによるさらなる利点は、捕集（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、単離、および濾過等の微粒子スラリーの最終容積に対して行われる以降の単位操作のための処理時間の短縮である。
【００４０】
さらなる利点は、制御された抽出により、微粒子製剤および表面改質が、同一のワンポットプロセスで実行できることである。さらに、微粒子スラリーの洗浄および濃縮も、ワンポットプロセスにおいて実行できる。さらに、マイクロカプセル化スラリーおよび抽出媒体の温度調整は、異なる抽出速度、微粒子形態、表面改質、および結晶性薬物および／またはポリマーの多形体を生じさせるために抽出プロセス中に使用することもできる。システム全体内において使用されるより少ない量の抽出相のために、本明細書におけるプロセスにおいて、温度制御がより容易である。
【実施例】
【００４１】
実施例
開示された主題に従う方法および結果を示すために、以下の実施例について記載する。これらの実施例は、本明細書中に開示された主題の全ての態様を含むことを意図しているのではなく、代表的な方法および結果を示すように意図されている。これらの実施例は、当業者には明らかな本発明の均等物および変形を排除することを意図しているのではない。
【００４２】
数値（例えば、量、温度、ｐＨ等）に関する精度を確実にするために、努力が払われているが、ある程度の誤差および偏差を考慮すべきである。特に指定されない限り、パーツはパーツ重量であり、温度は°Ｃまたは周囲温度であり、圧力は大気と同じか大気程度である。記載されたプロセスから得られた生成物純度および収率を最適化するために使用可能な、例えば、成分濃度、温度、圧力、および他の反応範囲および条件の、多数の変形および条件の組み合わせが存在する。かかるプロセス条件を最適化するには、妥当かつ定期的な実験のみが必要である。
【００４３】
実施例１（先見（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ））
塩化メチレン溶液中の１０ｇの２０重量％ポリマーに、０．５ｇの薬剤を溶解し、塩化メチレン溶液で飽和された水に、５０ｇの２重量％ポリ（酢酸ビニル）で均質化する。７００ｇの抽出相に、このエマルションを添加する。次いで、マイクロカプセル化スラリーを槽に保持し、一方で、さらなる抽出相をスラリーに添加する。抽出相が添加されるのと同一の時間および速度で、抽出相が、液体除去（脱水）装置（例えばＳＷＥＣＯ  Ｐｈａｒｍａｓｅｐ、Ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎカラム／システム、自浄フィルタ、リーフフィルタ、加圧濾過器）を使用して除去される（図１を参照）。抽出速度は、添加された抽出プロセスの初期量およびマイクロカプセルスラリーへのさらなる抽出相の添加速度によって制御される。
【００４４】
実施例２（先見）
塩化メチレン溶液中の１０ｇの２０重量％ポリマーに、薬剤の０．５ｇを溶解し、塩化メチレン溶液で飽和された水に、５０ｇの２重量％ポリ（酢酸ビニル）で均質化する。このエマルションを槽に保持する。最終抽出率に達するために、抽出相の添加前に、抽出相の量が所望の抽出率に達するまで、抽出相を、一定または可変速度で貯蔵槽に添加する。液体除去（脱水）装置を使用して、同一の速度で抽出相を添加および除去することにより、最終抽出率を達成する（図２を参照）。添加された抽出相の初期の抽出速度およびマイクロカプセルスラリーへのさらなる抽出相の添加速度によって、抽出速度は制御される。
【００４５】
実施例３
異なる溶媒抽出条件を用いて、ナルトレキソンベースを含む微粒子製剤を調製した。酢酸エチル中の２０重量％ポリ（ＤＬ−ラクチド）（０．３７ＤＬ／ｇ）で構成される１９グラムポリマー溶液に、０．３グラムのナルトレキソンベースを溶解することにより、分散相（ＤＰ）溶液を調製した。次いで、粒径がおよそ２０ミクロンにすりつぶされたさらなる０．９５グラムのナルトレキソンベースを、この溶液に分散させ、プローブ混合器アタッチメントを備えたＩＫＡ  ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘ  Ｔ−２５で、３０秒間、（速度３０００ｒｐｍ）で混合した。混合後、次いで、懸濁液を、磁気攪拌棒を使用し、研究用攪拌プレートで攪拌して、攪拌した。生成されたＤＰ溶液（懸濁液）は、７．４重量％酢酸エチルを含有する２重量％水性ＰＶＡで構成される１５０グラムの連続相（ＣＰ）溶液に乳化した。ＤＰのＣＰへの乳化は、ＤＰ溶液を、ＣＰ溶液に浸漬した研究用プローブ用の混合器ヘッド（速度設定１０００ｒｐｍ）を有するＳｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４Ｒ−Ｔ混合器の混合器ヘッドにゆっくりと導入することにより、実行した。生成されたエマルションが、抽出相（ＥＰ）水を含むビーカーに注入された、３０秒間、乳化が実施された。一つの製剤（バッチａ）の調製のために、このエマルションを、全ておよび完全な抽出を実行できるように、十分な量のＥＰ水に添加した。第２の製剤の調製（バッチｂ）において、エマルションを、最初に、少量のＥＰ水のみに添加し、バッチ（ａ）で実行されたものと同一の最終抽出に達するように、残りの量を、所定の速度でゆっくりと添加した。
【００４６】
１：９．８（重量）のエマルション：ＥＰ水の比率を使用して、完全抽出レベルにおいて、ＥＰ水にエマルションを添加することにより、バッチ（ａ）を調製した。完全抽出レベルが達成されると、１２５ミクロンおよび２０ミクロンの試験用篩における回収により、粒子を単離する前に、さらに１時間、生成された懸濁液を攪拌した。２０ミクロンの篩上に得られた生成物を、２Ｌの水で洗浄し、４８時間、層流フード（ｌａｍｉｎａｒ  ｆｌｏｗ  ｈｏｏｄ）の下で乾燥した。
【００４７】
対照的に、まず、１：３．９の比率でＥＰ水にエマルションを添加することで、バッチ（ｂ）を調製した。次いで、最終の比率を、１：９．８（バッチａによるものと同一）のエマルション：ＥＰ水の比率に増加させるために、１時間にわたり、十分な水を添加した。完全抽出レベルが達成されると、バッチ（ａ）について記載されているように、粒子の単離、洗浄および乾燥の前に、さらに１時間、懸濁液を攪拌した。
【００４８】
これらの２つの薬物量は、ＨＰＬＣによって決定された。公知の試料の量を氷酢酸に溶解し、次いで、ポリマーを沈殿させるために、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を添加した。次いで、ポリマーを除去するために試料を濾過し、Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−ｐａｋ３．９×１５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、ＨＰＬＣにより、ナルトレキソンについて、生成された溶液を分析した。クロマトグラフの条件は、以下の通り、つまり、５０μＬの注入容積、２８０ｎｍにおけるＵＶ検出、７５：２５：０．１  ｖ／ｖ／ｖの酢酸ナトリウム緩衝液：メタノール：トリエチルアミンを含む無勾配溶離ポンプ方法である。
【００４９】
３７°Ｃで、ＨＰＬＣを用いて、ＰＢＳへのナルトレキソン放出を測定することにより、３度（ｉｎ  ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）、生体外の放出速度を特性化した。１５０ｍＬのガラスジャーに２０〜３０ｍｇの試料を正確に重量計測し、次いで５０ｍＬのＰＢＳを添加した。これらの試料は、静的条件において３７°Ｃでインキュベートした。指定された時間間隔において、これらの試料を、除去し、混合して、微粒子が、容器底部に堆積できるように静置させた。次いで５ｍＬの試料を除去し、５ｍＬの新たなＰＢＳ溶液に代えた。次いで、次の時点まで、これらの容器をインキュベータに戻した。上述と同一の方法を使用して、薬物量について、ＨＰＬＣによってこれらの試料を分析した。放出された累計ナルトレキソンが平均および標準偏差として算出され、バッチ（ａ）およびバッチ（ｂ）について、結果を以下に示す。２つの試料の間で異なる初期放出速度が観察された。薬物充填およびバッチ条件の概要を表１に示す。経時的な薬物放出のプロットを、図５に示す。
【００５０】
【表１】
0005757872.tif 000002
【００５１】
実施例４
ナルトレキソンベースを含む微粒子製剤を、以下のように、異なる溶媒抽出条件を用いて調製した。
０．３グラムのナルトレキソンベースを、酢酸エチル中の２０重量％ポリ（ＤＬ−ラクチド）（０．３７ＤＬ／ｇ）で構成された、１９グラムポリマー溶液に溶解することにより、分散相（ＤＰ）溶液を調製した。次いで、粒径をおよそ２ミクロンにすりつぶした、さらなる０．９５グラムのナルトレキソンベースを、前述のように、この溶液に分散および混合した。生成されたＤＰ溶液（懸濁液）を、７．４重量％酢酸エチルを含有する２重量％水性ＰＶＡで構成される２５０グラムのＣＰ溶液に乳化した。ＤＰおよびＣＰ溶液を、インラインアタッチメント（速度設定１０００ｒｐｍ）を有するＳｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４Ｒ−Ｔ混合器の流入口に導入することで、ＤＰおよびＣＰの乳化を連続して実行した。ＤＰおよびＣＰ溶液の流速は、それぞれ、１５ｇ／分および１２５ｇ／分であった。以下のように、異なる抽出条件を用いて、異なるバッチを調製した。
【００５２】
一つのバッチ、バッチ（ａ）を、１：９．８のエマルション：ＥＰ水（完全、直接抽出条件）の比率で、十分なＥＰ水に直接エマルションを添加することで、調製した。生成された懸濁液は、容器に回収して、１時間、攪拌し、その後、前述のように、微粒子生成物を分離、洗浄、および乾燥した。
１：３．９（部分的初期抽出）の初期エマルション：ＥＰ水の比率を達するように、十分なＥＰ水のみにエマルションを直接添加することで、第２のバッチ、バッチ（ｂ）を調製した。生成された懸濁液は、容器に回収し、１：９．８の最終比率に達するように、１時間、一定の速度で、ＥＰ水を添加し、その後、前述のように、微粒子生成物を分離、洗浄、および乾燥した。
１：４．３の初期エマルション：ＥＰ水の比率に達するように、十分なＥＰ水のみにエマルションを直接添加することで、第３のバッチ、バッチ（ｃ）を調製した。生成された懸濁液は、容器に回収して、１：９．８の最終比率に達するように、５時間、一定の速度で、ＥＰ水を添加し、その後、前述のように、微粒子生成物を分離、洗浄、および乾燥した。
第４のバッチ、バッチ（ｄ）を、脱水および調整可能な抽出を組み合わせたプロセスを使用して、調製した。１９グラムのナルトレキソンベースを、酢酸エチル中の２５重量％ポリ（ＤＬ−ラクチド）（０．３７ＤＬ／ｇ）で構成された１０００グラムのポリマー溶液に溶解することにより、ＤＰ溶液を調製した。さらに６４グラムのナルトレキソンベース（粒径およそ２ミクロン）を、その溶液に分散させた。生成されたＤＰ溶液（懸濁液）を、７．４重量％酢酸エチルを含有する２重量％水性ＰＶＡ溶液で構成された８０００グラムのＣＰ溶液に乳化した。インラインアタッチメント（速度設定１３００ｒｐｍ）を有するＳｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４Ｒ−Ｔ混合器の入口ポートへ、ＤＰおよびＣＰ溶液を導入することにより、連続してＤＰおよびＣＰの乳化を実行した。ＤＰおよびＣＰ溶液の流速は、それぞれ、４０ｇ／ｍｉｎおよび２５０ｇ／ｍｉｎであった。１：３．６の初期エマルション：ＥＰ水の比率に達するように、流出するエマルションは、混合器から、十分なＥＰ水のみに直接添加した。生成された懸濁液を適した容器に回収し、次いで、ＥＰ水を、１：９．８の最終的な比率に達するまで、５時間にわたって、一定の速度で添加すると同時に、同一の時間にわたり、下層流を保持し、溢れた液体を破棄することにより、流出した液体（脱水）を部分的に除去するために、懸濁液は、ハイドロサイクロン装置（入口圧力５０−６０ｐｓｉ）を通過させた。５時間の抽出プロセスの完了時に、脱水および篩の組み合わせ操作によって回収が開始され、これにより、ハイドロサイクロン装置から流出する下層流が、１２５ミクロンおよび２０ミクロンの試験用篩全体を通過した。生成された生成物は１０Ｌの水で洗浄し、次いで、４８時間、層流フードの下で乾燥させた。
【００５３】
前述の方法により、薬物含有量および生体外の放出について、全ての試料を分析した。
【００５４】
バッチ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の間で立証されるように、溶媒抽出条件および抽出速度の変動は、経時的に変動するバーストおよび放出速度をもたらす可能性がある。バッチ（ｄ）で立証されるように、脱水の、様々な抽出条件とのさらなる組み合わせにより、生成された微粒子製剤の全体的なバーストおよび放出プロファイルの変化をもたらす可能性がある。薬物充填（ｌｏａｄｉｎｇ）およびバッチ条件について、表２に概要を示す。経時的な薬物放出のプロットについて、図６に示す。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
本開示の特定の実施形態が、図示および記載されているが、本開示の趣旨および範囲から逸脱せずに、種々の他の変化および修正が可能であり、実行できる。従って、それは、添付される請求項において、本開示の範囲内にある全てのかかる変化および修正を網羅するように意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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