(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物
【化１】
0005781438.tif 000043
｛式中、ＡＡ4は、下記式に従ってアミノ酸Ｔｙｒ3及びＬｙｓ5に結合されたアミノ酸基を表し
【化２】
0005781438.tif 000044
（式中、ｎ４は、０〜３の整数を表し、Ｒ４は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、それらのアリール及びヘテロアリール基は、適宜、アリールアゾ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、ＯＲ４１から選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されている；
Ｒ４１は、基
【化３】
0005781438.tif 000045
を表し、式中Ｒ４２は、アルキル基又は水素原子を表し、ｎは、２〜４の整数であり、ｍは、１〜４の整数である）；
すべてのアミノ酸は、Ｄ又はＬ配置であってよく、
但し、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（３−ピリジル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2、Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2、Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｔｒｐ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2及びそれらの塩は除かれ、Ｎａｌはβ位がナフチル基で置換されたアラニンを表す｝
又はこの化合物の製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
ｎ４が０〜２の整数を表し、Ｒ４はアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのアリール及びへテロアリール基は、適宜、アリールアゾ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、ＯＲ４１から選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されており；
Ｒ４１は、基
【化４】
0005781438.tif 000046
を表し、式中Ｒ４２は、アルキル基を表し、ｎ及びｍは、２を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
【請求項３】
ｎ４が０又は１を表し、Ｒ４が水素原子、又はアルキル基を表す、請求項１又は２の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
【請求項４】
ｎ４が０を表し、Ｒ４がアルキル基を表す、請求項３に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
【請求項５】
アルキル基がメチル基を表す、請求項３又は４の一つに記載の化合物。
【請求項６】
用語アリールが、フェニル、ナフチル、アントリル及びフルオレニルから選択される基を表す、請求項１又は２の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
【請求項７】
用語ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択される基を表す、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
【請求項８】
用語ヘテロアリールが、チエニル、ベンゾチエニル及びイミダゾリルから選択される基を表す、請求項１、２又は７の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
【請求項９】
用語アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルから選択される基を表し；用語シクロアルキルが、シクロヘキシル基を表す、請求項１又は２の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
【請求項１０】
ＡＡ4が、Ｔｒｐ、Ａｌａ、β−（３−ベンゾチエニル）−Ａｌａ、β−（２−チエニル）−Ａｌａ、β−（９−アントリル）−Ａｌａ、β−（２−フルオレニル）−Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、フェニル−Ｇｌｙ、ホモ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｍ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｏ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｍ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｏ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｐ−ＮＯ2−Ｐｈｅ、３，５−ジフルオロ−Ｐｈｅ、４−フェニル−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ｐ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｐｈｅ；β−（シクロヘキシル）−Ａｌａ、ｐ−フェニルアゾ−Ｐｈｅから選択されるアミノ酸基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
【請求項１１】
アミノ酸基ＡＡ4が、Ｄ配置である、請求項１〜１０の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
【請求項１２】
アミノ酸２−Ｎａｌ1及びＡＡ4が、Ｄ配置であり、他のアミノ酸は、Ｌ配置である、請求項１１に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
【請求項１３】
アミノ酸基ＡＡ4が、Ｌ配置である、請求項１〜１０の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
【請求項１４】
アミノ酸２−Ｎａｌ1及びＡＡ4が、Ｌ配置であり、他のアミノ酸は、Ｄ配置である、請求項１３に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
【請求項１５】
ＡＡ4が、アミノ酸基Ａｌａを表す、請求項１０〜１４の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
【請求項１６】
下記から選択される化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物、又はこの化合物の製薬上許容しうる塩：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−チエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｈｉｓ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｖａｌ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（１−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（９−アントリル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−フルオレニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｐｈ−Ｄ−Ｇｌｙ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ホモ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｔｙｒ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｏ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−３，５−ジＦ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｏ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−ニトロ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｐｈ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ2−Ｄ−Ｔｙｒ3−Ｔｒｐ4−Ｄ−Ｌｙｓ5−Ｄ−Ｖａｌ6−Ｄ−Ｃｙｓ7）−Ｄ−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（シクロヘキシル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−フェニルアゾ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
【請求項１７】
下記から選択される化合物である、請求項１６に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−チエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｈｉｓ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（１−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−フルオレニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｔｙｒ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｏ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−３，５−ジＦ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−ニトロ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−フェニルアゾ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
【請求項１８】
下記から選択される化合物である、請求項１６に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｐｈ−Ｄ−Ｇｌｙ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（シクロヘキシル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
【請求項１９】
下記から選択される化合物である、請求項１６に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｖａｌ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（９−アントリル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ホモ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｐｈ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
【請求項２０】
下記の化合物である、請求項１６に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なオクタペプチド化合物に関するものである。これらの製品は、ある種のソマトスタチンレセプターサブタイプに対する良好な親和性を有するので、それらは、特に、ソマトスタチンレセプターの一つ（又は２以上）が関与する病理的状態又は病気の治療に有用である。その上、これらの化合物は、それらを、医薬の配合のための様々な溶液において、例えば製薬上許容しうる支持体として構想することを可能にする物理化学的特性を有する。この発明は又、該製品を含む医薬組成物及びそれらの医薬の調製のための利用にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
ソマトスタチン（ＳＳＴ）は、最初に、視床下部から、成長ホルモンを阻害する物質として単離された環状のテトラデカペプチドである（Brazeau P.等、Science 1973, 179, 77-79）。それは又、脳において、神経伝達物質としても作用する（Reisine T.等、Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine等、Endocrinology 1995, 16, 427-442）。ソマトスタチンの生物学的機能の不均一性及びそのペプチド類似体の構造と活性の関係は、５つのサブタイプの膜レセプターの発見へと導いた（Yamada等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 89, 251-255, 1992; Raynor, K.等、Mol. Pharmacol. 44, 385-392, 1993）。分子クローニングが、ソマトスタチンの生物学的活性が、これらの５つのサブタイプのレセプターに直接的に依存するを示すことを可能にした。
【０００３】
これらのレセプターの機能的役割は、現在、活発に研究されている。サブタイプ２及び５の優先的活性化が、これらのホルモンを分泌するアデノーマにおける成長ホルモンＧＨ（先端巨大症）、ＴＳＨ及びプロラクチンの抑制と関係付けられてきた；但し、各サブタイプの正確な役割は、未決定のままである。
【０００４】
ソマトスタチンと関連する病理的異常（Moreau J.P.等、Life Sciences 1987,40, 419; Harris A.G.等、The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105）のうちで、例えば、先端巨大症、下垂体腺腫、クッシング病、ゴナドトロピン症（gonadotrophinoma）及びプロラクチノーマ、糖質コルチコイドの異化副作用、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、甲状腺機能亢進症、巨人症、カルチノイド症候群を含む内分泌性胃腸膵管系腫瘍、ビポーマ、インスリノーマ、膵島細胞症、高インスリン血症、グルカゴノーマ、ガストリノーマ及びゾリンガー‐エリソン症候群、ＧＲＦ産生腫瘍、並びに、食道静脈瘤の急性出血、胃食道逆流、胃十二指腸逆流、膵炎、腸皮及び膵臓フィステルを挙げることができ、下痢、後天性免疫不全症候群の難治の下痢、慢性の分泌性の下痢、過敏性大腸症候群と関連する下痢、ガストリン放出ペプチドと関連した病気、腸移植片に伴う二次的病変、門脈高血圧並びに肝硬変患者における静脈瘤の出血、胃腸の出血、胃十二指腸潰瘍の出血、クローン病、全身性硬化症、ダンピング症候群、小腸症候群、低血圧症、硬皮症及び甲状腺髄質癌腫、細胞増殖亢進に関連した病気例えば癌、一層特に乳癌、前立腺癌、甲状腺癌並びに膵臓癌及び結腸直腸癌、繊維症、一層特に腎臓繊維症、肝臓繊維症、肺繊維症、皮膚繊維症、中枢神経系の繊維症並びに鼻繊維症及び化学療法により誘発される繊維症、及び他の治療分野例えば、下垂体腫瘍と関連した頭痛を含む頭痛、疼痛、パニック発作、化学療法、傷の瘢痕化、発育の遅れ、肥満及び肥満と関連する発育の遅れから生じる腎機能不全、子宮の発育の遅れ、骨格形成異常、ヌーナン症候群、睡眠時無呼吸症候群、グレーヴズ病、卵巣の多嚢性疾患、膵偽嚢胞及び腹水症、白血病、髄膜腫、癌性悪液質、Ｈ幽門の阻害、乾癬、並びにアルツハイマー病をも挙げることができる。骨粗鬆症も挙げることができる。
最近、ソマトスタチンレセプターに対する親和性を有するペプチドがますます注目されている。こうして、ランレオチド（lanreotide）は、成長ホルモンと関連する病気の治療のために熱心に研究されてきている（Cendros JM, Peraire C, Troconiz IF, Obach R. Metabolism. 2005 Oct, 54(10), 1276-81）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Brazeau P.等、Science 1973, 179, 77-79
【非特許文献２】Reisine T.等、Neuroscience 1995, 67, 777-790
【非特許文献３】Reisine等、Endocrinology 1995, 16, 427-442
【非特許文献４】Yamada等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 89, 251-255, 1992
【非特許文献５】Raynor, K.等、Mol. Pharmacol. 44, 385-392, 1993
【非特許文献６】Moreau J.P.等、Life Sciences 1987,40, 419
【非特許文献７】Harris A.G.等、The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105
【非特許文献８】Cendros JM, Peraire C, Troconiz IF, Obach R. Metabolism. 2005 Oct, 54(10), 1276-81
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それ故、既存の解決法に対する代替法を見出すことへの要求は、主要な挑戦を構成する。本発明は、このコンテキストで為されるものである。
【０００７】
それ故、出願人は、ソマトスタチンレセプターに対する良好な親和性及び／又は、医薬の配合のための様々な溶液を構想することを可能にする物理化学的特性を有する新規なオクタペプチド化合物を提供する。
【０００８】
この発明によるこれらの化合物は、多くの利点を、特に、下記の特性の少なくとも一つを有している：
−  ソマトスタチンレセプターに対するそれらの親和性、
−  注射の快適さに関連する粘度範囲を与えるそれらのレオロジー、
−  配合物支持体として用いられるためのそれらの能力、
−  可変分散及び単分散直径のナノチューブの形態で自己集合するそれらの能力、
−  繊維形態で自己集合するそれらの能力、
−  水に対するそれらの様々な程度の溶解度。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
それ故、本発明の主題は、下記の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物
【化１】
0005781438.tif 000002
｛式中、ＡＡ4は、下記式に従って、アミノ酸Ｔｙｒ3及びＬｙｓ5に結合したアミノ酸基を表し
【化２】
0005781438.tif 000003
（式中、ｎ４は、０〜３の整数を表し、Ｒ４は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、それらのアリール及びヘテロアリール基は、適宜アリールアゾ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、ＯＲ４１から選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されている；
Ｒ４１は、基
【化３】
0005781438.tif 000004
を表し、式中Ｒ４２は、アルキル基又は水素原子を表し、ｎは、２〜４の整数であり、ｍは、１〜４の整数である）；
すべてのアミノ酸は、Ｄ又はＬ配置であってよく、
但し、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（３−ピリジル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2、Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2、Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｔｒｐ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2及びそれらの塩は除かれる｝
又はこの化合物の製薬上許容しうる塩である。
【００１０】
本発明によれば、アミノ酸基とは、そのアミン官能基又は酸官能基によって、ペプチド結合に参加するアミノ酸により形成される基を意味する。従って、Ｒを側鎖として有するアミノ酸基は、ラジカルにつき、式−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−の基を有するであろう。
【００１１】
本発明によれば、一般式中で、上記のように三文字コードにより表されたアミノ酸も、アミノ酸基も、何も特定されていなければ、Ｄ又はＬ配置であってよい。
【００１２】
その上、本発明及び慣例に従い、三文字コードにより表されたアミノ酸配列により例示されたペプチドの名称は、何も特定せずにＬ配置アミノ酸に言及し、他方、Ｄアミノ酸は、文字Ｄによって、考えているアミノ酸の三文字コードの前に文字Ｄによって、はっきりと示されている。
【００１３】
本発明の意味において、アルキルとは、別途特定しない限り、１〜６炭素原子（好ましくは、１〜４炭素原子）を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、又はヘキシルを意味する。
【００１４】
シクロアルキルとは、一重結合により一緒に結合された３〜７炭素原子を含む環式基例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。この基は、適宜、上で規定したアルキル基によって置換されている。優先的に、このシクロアルキル基は、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのように、４〜６個のメチレンメンバーを含む。非常に優先的には、このシクロアルキル基は、シクロヘキシル基を表す。
【００１５】
アリールとは、少なくとも一つの芳香族環を含む不飽和炭素環系を意味し、好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル(又は、アントラセニル)及びフルオレニルから選択される基を意味する。
【００１６】
アリールアゾとは、本発明の意味において、式アリール−Ｎ＝Ｎ−の基（式中、アリール基は、上で規定した通りである）を意味する。好ましくは、このアリールアゾ基は、フェニルアゾ基を表す。
【００１７】
ヘテロアリールとは、本発明の意味において、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む不飽和の芳香族環例えばピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、特に、チエニル、ベンゾチエニル及びイミダゾリル基を意味する。
【００１８】
本発明によれば、製薬上許容しうる塩という表現は、無機酸との付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩又は有機酸との付加塩例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート及びステアリン酸塩を規定するものである。製薬上許容しうる塩の他の例については、「Salt selection for basic drugs」、Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００１９】
本発明によれば、アミノ酸は、当業者に公知のＤ又はＬ配置のアミノ酸（ここでは、それらの通常の命名法によって表す）及び該アミノ酸の側鎖上で改変された合成アナログを表し、該改変合成アナログにおいては：
−  β−（３−ベンゾチエニル）−Ａｌａ、β−（２−チエニル）−Ａｌａ、β−（１−ナフチル）−Ａｌａ、β−（２−ナフチル）−Ａｌａ又は２−Ｎａｌ、β−（９−アントリル）−Ａｌａ、β−（２−フルオレニル）−Ａｌａは、それぞれβ位で、ベンゾチエニル基によりその３位で、チエニルによりその２位で、ナフチルによりその１位で、ナフチルによりその２位で、アントリルによりその９位で、そしてフルオレニルによりその２位で置換されたアラニンを表し；
−  Ｐｈ−Ｇｌｙ又はＰｈｇは、フェニル基で置換されたグリシンを表し；
−  ホモ−Ｐｈｅ又はホモｐｈｅは、側鎖がメチレンメンバーにより伸張されたフェニルアラニンを表し；そして
−  ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｐ−ニトロ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｐｈ−Ｐｈｅ；ｐ−Ｏ−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ−Ｐｈｅ、ｍ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｍ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｏ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｏ−Ｆ−Ｐｈｅ、３，５−ジＦ−Ｐｈｅは、フェニル核が、それぞれ、パラ位置で、臭素、フッ素原子、ニトロ、フェニル及びＯ−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基により、メタの位置で、臭素及びフッ素原子により、オルト位置で、臭素及びフッ素原子により、そして３及び５の位置で２つのフッ素原子により置換されたフェニルアラニンを表す。
【００２０】
優先的に、この発明の一層特別な主題は、上で規定した化合物であって、該化合物において、ｎ４は０〜２の整数を表し、Ｒ４はアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのアリール及びへテロアリール基は、適宜アリールアゾ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、ＯＲ４１から選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されている；
Ｒ４１は、基
【化４】
0005781438.tif 000005
を表し、式中Ｒ４２は、アルキル基を表し、ｎ及びｍは、２を表す。
【００２１】
非常に優先的には、この発明の主題は、ｎ４が０又は１を表し、Ｒ４が水素原子又はアルキル基を表す上で規定した化合物である。
【００２２】
やはり非常に優先的には、この発明の主題は、ｎ４が０を表し、Ｒ４がアルキル基を表す上で規定した化合物である。
【００２３】
尚一層優先的には、この発明の主題は、アルキル基がメチル基を表す上で規定した化合物である。
【００２４】
本発明の主題は又、下記の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物
【化５】
0005781438.tif 000006
｛式中、ＡＡ4は、下記式のアミノ酸を表し
【化６】
0005781438.tif 000007
（式中、ｎ４は、０〜３の整数を表し、Ｒ４は、水素原子、アルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、それらのアリール及びヘテロアリール基は、適宜、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、ＯＲ４１から選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されている；
Ｒ４１は、基
【化７】
0005781438.tif 000008
を表し、式中Ｒ４２は、アルキル基又は水素原子を表し、ｎは、２〜４の整数であり、ｍは、１〜４の整数である）；
すべてのアミノ酸は、Ｄ又はＬ配置であってよく、
但し、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（３−ピリジル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2、Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2、Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｔｒｐ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2及びそれらの塩は除かれる｝
又はこの化合物の製薬上許容しうる塩である。
【００２５】
優先的に、この発明の一層特別な主題は、上で規定した化合物であって、該化合物において、ｎ４は０〜２の整数を表し、Ｒ４はアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのアリール及びへテロアリール基は、適宜、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、ＯＲ４１から選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されている；
Ｒ４１は、基
【化８】
0005781438.tif 000009
を表し、式中Ｒ４２は、アルキル基を表し、ｎ及びｍは、２を表す。
【００２６】
優先的に、この発明の主題は、用語アリールが、フェニル、ナフチル、アントリル及びフルオレニルから選択される基を表す上で規定した化合物である。
【００２７】
優先的に、この発明の主題は又、用語ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択される基、尚一層優先的には、チエニル、ベンゾチエニル及びイミダゾリルから選択される基を表す上で規定した化合物でもある。
【００２８】
同様に、優先的には、この発明の主題は又、用語アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルから選択される基を表す上で規定した化合物でもある。
【００２９】
同様に、優先的には、この発明の主題は、用語アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルから選択される基を表し；用語シクロアルキルがシクロヘキシル基を表す上で規定した化合物である。
【００３０】
一層優先的には、この発明は、一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物に関するものであり、式中、ＡＡ4は、Ｔｒｐ、Ａｌａ、β−（３−ベンゾチエニル）−Ａｌａ、β−（２−チエニル）−Ａｌａ、β−（９−アントリル）−Ａｌａ、β−（２−フルオレニル）−Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、フェニル−Ｇｌｙ、ホモ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｍ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｏ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｍ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｏ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｐ−ＮＯ2−Ｐｈｅ、３，５−ジフルオロ−Ｐｈｅ、４−フェニル−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ｐ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｐｈｅ；β−（シクロヘキシル）−Ａｌａ、ｐ−フェニルアゾ−Ｐｈｅから選択されるアミノ酸の基を表している。
【００３１】
一層優先的には、この発明は又、一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物に関するものでもあり、式中、ＡＡ4は、Ｔｒｐ、Ａｌａ、β−（３−ベンゾチエニル）−Ａｌａ、β−（２−チエニル）−Ａｌａ、β−（９−アントリル）−Ａｌａ、β−（２−フルオレニル）−Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、フェニル−Ｇｌｙ、ホモ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｍ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｏ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｍ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｏ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｐ−ＮＯ2−Ｐｈｅ、３，５−ジフルオロ−Ｐｈｅ、４−フェニル−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ｐ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｐｈｅから選択されるアミノ酸を表している。
【００３２】
尚一層優先的には、この発明は、一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物に関するものであり、式中、アミノ酸基ＡＡ4は、Ｄ配置であり、尚一層優先的には、アミノ酸２−Ｎａｌ1及びＡＡ4は、Ｄ配置であり、他のアミノ酸は、Ｌ配置である。
【００３３】
非常に優先的には、この発明は又、一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物に関するものでもあり、式中、アミノ酸基ＡＡ4は、Ｌ配置であり、尚一層優先的には、アミノ酸２−Ｎａｌ1及びＡＡ4は、Ｌ配置であり、他のアミノ酸は、Ｄ配置である。
【００３４】
尚一層優先的には、この発明は、一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物に関するものであり、式中、ＡＡ4は、アミノ酸Ａｌａの基を表す。
【００３５】
優先的には、この発明による化合物は、下記から選択される：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−チエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｈｉｓ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｖａｌ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（１−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（９−アントリル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−フルオレニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｐｈ−Ｄ−Ｇｌｙ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ホモ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｔｙｒ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｏ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−３，５−ジＦ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｏ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−ニトロ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｐｈ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ2−Ｄ−Ｔｙｒ3−Ｔｒｐ4−Ｄ−Ｌｙｓ5−Ｄ−Ｖａｌ6−Ｄ−Ｃｙｓ7）−Ｄ−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（シクロヘキシル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−フェニルアゾ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
又は、製薬上許容される、この化合物の塩。
【００３６】
一層優先的には、この発明による上で規定された化合物は、下記から選択される：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−チエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｈｉｓ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（１−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−フルオレニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｔｙｒ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｏ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−３，５−ｄｉＦ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−ニトロ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−フェニルアゾ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
【００３７】
一層優先的には、この発明による、上で規定した化合物は、下記から選択される：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｐｈ−Ｄ−Ｇｌｙ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（シクロヘキシル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
【００３８】
やはり優先的には、この発明による、上で規定した化合物は、下記からも選択される：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｖａｌ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（９−アントリル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ホモ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｐｈ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
【００３９】
やはり、非常に優先的には、この発明による、上で規定した化合物は、下記の化合物である：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
【００４０】
この発明の主題は又、上で規定したこの発明による化合物を含む医薬でもある。
【００４１】
この発明の主題は又、上で規定したこの発明による化合物を、一層特に、その化合物を有効成分として利用する場合に含む治療用組成物でもある。
【００４２】
この発明の主題は又、上で規定した一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として、少なくとも一の製薬上許容しうる賦形剤と組み合わせて含む治療用組成物でもある。
【００４３】
この発明の主題は又、上で規定した一般式（Ｉ）の化合物を製薬上許容しうる賦形剤として、少なくとも一の有効成分と組み合わせて含む治療用組成物でもある。
【００４４】
やはり、この発明の一つの主題は、上で規定した一般式（Ｉ）の化合物を製薬上許容しうる賦形剤として、少なくとも一の有効成分と組み合わせて含む、直接的な、制御された、持続性の又は遅延された放出用の治療用組成物でもある。
【００４５】
この発明の主題は又、医薬を製造するための、上で規定した一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物の利用でもある。
【００４６】
この発明の主題は又、医薬が、成長ホルモンに関係した病気から選択される病状を治療することを意図される、上で規定したような利用でもある。
【００４７】
最後に、この発明は、上で規定した化合物の、医薬の製造のため；優先的には、一以上のソマトスタチンレセプターが関与する病状例えば先端巨大症、神経内分泌性腫瘍、糖尿病性網膜症、血管、関節及び皮膚の治療；優先的には、先端巨大症又は神経内分泌性腫瘍を治療することを意図した医薬の製造のための利用に関係する。
【００４８】
この発明による治療用組成物は、固体形態例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチン、カプセル、リポソーム又は坐薬であってよい。適当な固体支持体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及びワックスであってよい。
【００４９】
この発明による治療用組成物は又、液体形態例えば溶液、乳濁液、懸濁液又はシロップでも提供することができる。適当な液体支持体は、例えば、水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコール並びにこれらの混合物(水中での割合を変える)であってよい。
【００５０】
この発明による組成物の投与は、局所的、経口、非経口経路により、筋肉内、皮下注射などによって行なうことができる。
【００５１】
別途規定されない限り、本願で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、この発明の属する分野の専門家によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
【００５２】
下記の実験部は、上記の手順を例示するために与えられるものであり、決して、この発明の範囲を制限するものと考えるべきでない。
【００５３】
実験部
１．合成の説明
１．１用いた材料
ＨＰＬＣ−ＭＳ：
この系は、インラインの脱ガス剤を有するＷａｔｅｒｓ（２５２５）商標であり、自動化注射システム（２７６７）である。溶出は、０．１％蟻酸を含む水とアセトニトリルの勾配よりなる。溶出された種の検出は、ダイオードアレイ（２９９６）、蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）及び質量分析器を用いて行なわれる（以下、参照）。このカラムは、逆相型の、Ｃ１８グラフトされた、モデルＸ−Ｂｒｉｄｇｅ（１００×４．６ｍｍ）であり、粒径３．５μｍで細孔寸法１３．５ｎｍである。流量は、１ｍｌ／分に調節され、注射容積は、２０μｌに調節される。
【００５４】
質量分析器は、Ｗａｔｅｒｓ商標ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱである。イオン化は、エレクトロスプレーにより行なわれ、供給源温度は１２０℃であり、円錐電圧は２０Ｖである。試料は、０．３ｍｌ／分で連続的に導入される。分析装置は、四極子型（モデルＺＱ２０００）である。スペクトルは、Ｍａｓｓ Ｌｙｎｘ ４．０ ソフトウェアを用いて、ｍ／ｚ １００−１０００（有機分子）及び１００−２０００（ペプチド）の範囲ないで記録される。
【００５５】
調製用ＨＰＬＣ：
２つのシステムが、ペプチドの精製のために用いられる。前記のシステムは、逆相型カラム、Ｃ１８グラフトされたモデルＸ−Ｂｒｉｄｇｅ（１５０×１９ｍｍ）、粒径５μｍ、細孔寸法１３．５ｎｍを備えた。流量は、１７ｍｌ／分である。第二のシステムは、前記のものに似ているが、質量分析器を備えていないＷａｔｅｒｓ２５４５である。カラムは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｕｒｉｔｙであり、これは、寸法２１．２×２５０ｍｍの逆相型（Ｃ１８−グラフト化）である。それは、０．１％ＴＦＡを含む水とアセトニトリルの混合物により、流量２０ｍｌ／分で溶出される。これらの２つの調製用ＨＰＬＣシステムを、最適条件の決定後に、定組成様式で用いる。
【００５６】
ＮＭＲ分析：
核磁気共鳴分析は、Ｂｕｒｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ 超遮蔽分光計にて行なう。この分析の周波数は、プロトンに関しては４００ＭＨｚであり、フッ素１９に関しては３７６．４ＭＨｚであり、炭素１３に関しては１００ＭＨｚである。フッ素のＮＭＲスペクトルは、９０°の単一パルス及び１９．５μ秒の持続時間のシーケンスにより記録する。ウィンドウサイズは、７．５ｋＨｚであり、緩和時間は２秒であり、捕捉時間は、０．８７秒である。各分析につき、１６回の走査を行なう。これらのスペクトルは、周囲温度で記録される。化学シフトは、ｐｐｍで表され、結合定数は、Ｈｚで表される。多重度は、次のように与えられる：ｓ＝一重項、ｂｓ＝二重一重項、ｄ＝二重項、ｂｄ＝広域二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｂｔ＝広域三重項、ｑ＝クアドルプレット、ｄｑ＝クアドルプレットの二重項、ｍ＝多重項。
【００５７】
ＨＲＭＳ分析：
正確な質量測定を、飛行時間型質量分析器（英国、Micromass（商標）からのＬＣＴ）にて行なった（正モードで、エレクトロスプレー源（Ｚスプレー）を使用）。正確な質量測定を可能にする外部基準が、試料と並行して、連続的に導入される（Ｌｏｃｋｓｐｒａｙ（商標）コンフィギュレーション）。ここで用いられる一つは、ロイシンエンケファリンであり、それは、ｍ／ｚ＝５７８．２５９１で［Ｍ＋Ｎａ］＋イオンを生成する。この装置の分解能は、６５００であり、それらの結果は、理論的質量からの５ｍＤａ未満のずれで与えられる。この装置は、Ｍａｓｓｌｙｎｘ ４．０（商標）ソフトウェアにより駆動される。水溶性の試料を、ＨＰＬＣにより、水５０％、メタノール５０％の流れに注入する（自動試料交換機（英国、Ｗａｔｅｒｓ（商標）からのＡｌｌｉａｎｃｅ ２７９５）を流量２００μｌ／分で使用）。注入体積は、１０μｌである。キャピラリーの電圧は、２８００Ｖである。円錐部の電圧は、４０Ｖである。供給源温度は、１２０℃である。脱溶媒温度は、２５０℃である。脱溶媒ガス（窒素）の流量は、５００リットル／時である。円錐部ガス（窒素）の流量は、２０リットル／時である。ＴＤＣ停止：１００ｍＶ。
【００５８】
ＩＲ分光分析：
これらのペプチドの赤外線スペクトルを、全反射の減衰及びフーリエ変換により記録する。この装置は、４５°Ｎ Ｚｎｓｅ ＡＴＲモジュールを備えたＢｒｕｋｅｒ ＩＦＳ ６６である（窒素で連続的にパージ）。１０μＬの溶液を、水晶上に置いて、３０回の走査を平均する（４ｃｍ-1の分解能時）。水からのシグナルを未加工のスペクトルから、ＯＰＵＳ４．２ソフトウェアを用いて減算する。
【００５９】
凍結乾燥機：
使用する凍結乾燥機は、約１５μバールの真空を達成することを可能にするベーン・ポンプに接続されたＣｈｒｉｓｔ Ａｌｐｈａ ２−４ ＬＤ ｐｌｕｓである。水性試料を、この装置に接続する前に、液体窒素中で固化させる。
【００６０】
顕微鏡検査：
Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＣＭ−２０型顕微鏡のＴＥＭを２００ｋＶで操作し、Ｌｅｏ−Ｇｅｍｉｎｉ型のＳＥＭは、電界放射銃を使用。
【００６１】
１．２ 用いた試薬
合成ペプチド樹脂が、Novabiochem, Merck Biosciences部（Schwalbach, ドイツ国）から得られる。このイオン交換樹脂は、Bio-Rad laboratories（Hercules, 米国）からのものである。
【００６２】
用いた水は、Millipore（Billerica, 米国）製のＭｉｌｌｉ−Ｑ Ｐｌｕｓ交換システムを用いて、２回脱イオン化したものである。これらの合成及び精製のための溶媒は、Aldrich and VWR（West Chester, 米国）から購入したものであり、別途指示しない限り、精製せずに使用する。
【００６３】
アミノ酸は、Bachem (Weil am Rhein, ドイツ国)、Fluka (Buchs, スイス国)、Acros Organics（Geel, ベルギー国）及びNeoMPS（Strasbourg, フランス国）から購入したものである。
【００６４】
市販のアミノ酸前駆体：
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｂｏｃ−ｂ−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ；
Ｆｍｏｃ−ｂ−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−ｂ−（２−チエニル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−ｂ−（１−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−ｂ−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−ｂ−（９−アントリル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｐｈ−Ｄ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−ホモ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨＦｍｏｃ−ｐ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−ｐ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−ｍ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−ｏ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−３，５−ジＦ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−ｍ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−ｏ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−ｐ−ニトロ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−ｐ−Ｐｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ；Ｆｍｏｃ−ｂ−（シクロヘキシル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ；
Ｆｍｏｃ−ｂ−（２−ナフチル）−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ。
【００６５】
アミノ酸Ｆｍｏｃ−β−（２−フルオレニル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ
ａ／  メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）アクリレート
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ，１．３５ｍｌ，１．５当量）を、０℃で、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（２ｇ、６．０４ｍモル、１当量）の、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の溶液に加える。５分間の攪拌後に、９Ｈ−フルオレン−２−カルバルデヒド（１．１７ｍｇ、６．０４ｍモル、１当量）を加える。この混合物を、２時間、攪拌しつつ、０℃に置き、次いで、氷浴を取り去って、２０〜３０℃の温度にする。この反応物を、攪拌しつつ、２時間置く。４０ｍＬのジクロロメタンを、この反応媒質に加えて、０．５Ｍ ＨＣｌでの洗浄後に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、蒸発させる。冷ジエチルエーテルを用いて粉砕を行なう。上清を回収して、この操作を、数回行なう。得られた固体を、シリカゲル上で精製して（溶離剤：ヘキサン−ＡｃＯＥｔ７５：２５）、１．７５ｇの純粋生成物（配置未知）を得る。収率＝７４％。他の異性体も又、回収される。これらの２つの異性体の比は、９５／５である。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．８４（ｍ，２Ｈ，フルオレン＋３Ｈ メチル）；５．１３（ｓ，２Ｈ，ベンジル）；７．２５−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）；７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３６．９５；５２．７６；６７．６３；１２０．０４；１２０．４４；１２３．３６；１２５．２２；１２７．０４；１２７．５２；１２８．３８，１２８．５９；１２９．１７；１３２．１６；１３２．７３；１３６．０７；１４１．０４；１４３．３１；１４３．５２；１４４．０；１６６．０２。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＩＲ：λ．（ｃｍ-1）：３２６２，３０３４，２９５１（ＣＨ アルキル），１７２５（ＣＯ），１６９９．１５０９，１２３４，７３０。
融点：１０９℃
【００６６】
ｂ／  メチル（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）プロパノエート
不斉ロジウム触媒（３５ｍｇ、２％モル）を、閉じた金属反応器内で、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中のメチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）アクリレート（１ｇ、２．５１ｍモル）の溶液に加える。この媒質を空気をパージして、水素雰囲気（５０バール）下に置く。２４時間後に、この媒質を、還元生成物を定量的に生成するために濃縮する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，Ｊ＝６．４，１Ｈ）；３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，Ｊ＝６．０，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ メチル）；３．８５（ｓ，２Ｈ フルオレン）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．０７（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ ベンジル）；５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ，ベンジル）；５．２５（１Ｈ，ＮＨ）；７．１１（ｄ，，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．２７−７．３８（ｍ，８Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３６．７４；３８．３８；５２．２７；５４．９５；６６．９１；１１９．７６；１１９．８５；１２４．９６；１２５．８７；１２６．６４，１２６．７０，１２７．７９，１２８．０４；１２８．１１，１２８．４５，１３４．１４；１３６．１７；１４０．７４；１４１．２７；１４３．１２；１４３．６４；１５５．５８，１７２．０１。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＩＲ：λ．（ｃｍ-1）：３３４７，３０２５．２９４９（ＣＨ アルキル），１７４１（ＣＯ），１６８９，１５２３，１２５６，１０２４，７４０
融点：１２５℃
キラルＨＰＬＣにより測定された鏡像体過剰率：９３．４％
【００６７】
ｃ／  （Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）プロパン酸
ＬｉＯＨ９６ｍｇの水（１５ｍｌ）中の溶液を、メチル（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）プロパノエート（８００ｍｇ、１．９９ｍモル）のジオキサン（３５ｍｌ）中の０℃の溶液に加える。この反応を、ＴＬＣ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ１：１）により追跡する（形成された酸は、移動しない）。この反応は、一時間後に終結される。その媒質を、２Ｍ ＨＣｌにより酸性化して、生成物を酢酸エチルにより抽出する。この生成物は、硫酸ナトリウムによる乾燥、真空下での蒸発及びエーテルからの結晶化の後に、定量的に回収される（７３５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：δ２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，Ｊ＝９．６，１Ｈ）；３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，Ｊ＝４．８，１Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ，フルオレン）；４．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，Ｊ＝４．８，１Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．６，１Ｈ ベンジル）；４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．６，１Ｈ，ベンジル）；７．１２（ｍ，６Ｈ）；７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：δ３６．１７；３６．６０；５５．６８；６５．１４；１１９．５９；１１９．７１；１２５．０１；１２５．７７；１２６．４３；１２６．６３；１２７．４０；１２７．５９；１２７．７０；１２８．４５；１２８．１５；１３６．５７；１３６．８９；１３９．３９；１４０．９０；１４２．８２；１４２．８８；１５５．９２；１７３．２７。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＩＲ：λ．（ｃｍ-1）：３３３３；３０３５；２９０２（ＣＨ アルキル）；１７２４（ＣＯ）；１７０５；１６８９；１５３１；１２４５；１０６２；７３４。
融点：１４１℃
【００６８】
ｄ／  （Ｒ）−２−アミノ−３−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）プロパン酸
Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）を、メタノール（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）プロパン酸（６５０ｍｇ、１．６８ｍモル）の溶液に加える。この媒質を、窒素でパージしてから水素でパージする。反応を、激しく攪拌しながら、６時間放置し：沈澱が生じる。この媒質を濾過し：所望の生成物とＰｄ／Ｃとのの混合物を、ジオキサン−水混合物（１：１）中での可溶化前に回収し、次いで、アミノ酸を溶解させるように、２Ｍ ＨＣｌで酸性化する。この溶液を濾過し、ジオキサンを真空下で蒸発させてから、水相を、２Ｍ ＮａＯＨの添加により中和する。蒸発後に、得られた白色粉末を、過剰の塩を除去するために、水で洗う。５００ｍｇのアミノ酸が回収される。収率は、８５％である。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｌＲ：λ．（ｃｍ-1）：３４２５；３０１９；２９６０（ＣＨ アルキル）；１５６７；１４０２；１３１６；７３７。
融点：２２５℃
ＵＶλ．（ｎｍ）：２０６（ａｂｓ＝０．８６８），２６７（ａｂｓ＝０．４４６），３０３（ａｂｓ＝０．２０３）
蛍光：（２６７ｎｍで励起）３１２ｎｍで最大。
鏡像体過剰率（キラルＨＰＬＣにより測定）：９３．４％。
【００６９】
ｅ／  （Ｒ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−アミノ−３−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）プロパン酸又はＦｍｏｃ−β−（２−フルオレニル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ
ＦｍｏｃＯＳｕ（８２０ｍｇ、２．４３ｍモル、１．１当量）の２０ｍｌのジオキサン中の溶液を、ジオキサン（５０ｍＬ）と１０％炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）の混合物中のアミノ酸（Ｒ）−２−アミノ−３−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）プロパン酸（５６０ｍｇ、２．２１ｍモル、１当量）の溶液に滴下させて加える。ＦｍｏｃＯＳｕの消失を、ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶離剤とするＴＬＣにより追跡する。反応媒質を、３時間攪拌する。反応混合物を、酢酸エチルで抽出して、有機相を回収して蒸発させる。得られた固体を、濾過前に、ＡｃＯＥｔから結晶化させる。８６０ｍｇの予想された生成物が回収される。収率＝８２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：δ３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，Ｊ＝５．８，１Ｈ）；３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，Ｊ＝４．９，１Ｈ）；３．７６（ｓ，２Ｈ，フルオレン）；３．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，Ｊ＝６．４，１Ｈ，ＣＨβＦｍｏｃ）；４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ，Ｆｍｏｃ）；４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，Ｊ＝６．４，１Ｈ，ＣＨ’βＦｍｏｃ）；６．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．２０−７．４０（ｍ，７Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；７．７（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯ）：この分子は、分解される。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｌＲ：λ．（ｃｍ-1）：３３８２．３０５１；２９５８（ＣＨａｌｋｙｌ）；１６７８；１６０５；１５２８．１４１１；１２５４；１０３７；７３５。
【００７０】
Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル−４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅ又はＦｍｏｃ−ｐ−Ｏ−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ−Ｄ−Ｐｈｅの合成
ａ／  Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅ
１００ｍｇ（０．３５ｍモル）のＢｏｃ−Ｄ−チロシン−ＯＨ並びに１５５ｍｇ（１．１２ｍモル、３．１当量）を、１ｍｌのＤＭＦ及び１００μｌのＨ2Ｏ中に導入する。０℃で、１８０μｌ（１．４３ｍモル、４．１当量）の１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンを導入して、この反応物を、５０℃に７時間にわたって加熱する。この反応媒質を、次いで、酢酸エチル中に溶解させて、水相のｐＨを２に調節するために希塩酸を加える。有機相を、希塩酸で洗ってから、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。蒸発後に、２１８．９ｍｇの非晶質固体が回収される。この固体を、２ｍｌの１Ｍソーダ及び２ｍｌのジオキサンに溶解させて、１時間３０分、攪拌しながら放置する。ｐＨを希塩酸によって２に調節してから、生成物を酢酸エチルで抽出する。１３７．７ｍｇの粗生成物が回収される。この精製を、シリカカラムにより、溶離剤として、酢酸エチル−シクロヘキサン−酢酸（６０：６０：１％）を用いて行なう。蒸発後に、９４．６ｍｇの純粋生成物が回収される（即ち、６８％の収率）。
ＮＭＲ1Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）；３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，Ｊ＝５．７，１Ｈ，ＣＨβ）；３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，Ｊ＝４．８，１Ｈ，ＣＨβ）；３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；３．５５−３．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 エトキシ）；３．６９-３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 エトキシ）；３．８１−３．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 エトキシ）；４．０７−４．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 エトキシ）；４．５０−４．５９（ｍ，１ＨＣＨα）；４．９７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ，ＮＨ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ，ＣＨＡｒ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ，ＣＨＡｒ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］+
【００７１】
ｂ／  ４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅ
１．８９ｇのＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅを、２６ｍｌの３５％ ＨＣｌ及び７４ｍｌの酢酸エチルに導入する。この反応を、３時間にわたって、攪拌しながら放置する。蒸発後に、固体を、ジエチルエーテルを用いて、３回粉砕して、１．１２ｇの白色固体を得る（即ち、収率６６％）。
ＮＭＲ1Ｈ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：δ３．０４（ｄ，Ｊ＝６．３，２Ｈ，ＣＨＨβ）；３．２３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；３．４１−３．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 エトキシ）；３．５３−３．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 エトキシ）；３．６８−３．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 エトキシ）；４．０１-４．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 エトキシ）；４．０９−４．１２（ｍ，１ＨＣＨα）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ，ＣＨＡｒ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ，ＣＨＡｒ）。
ＮＭＲ13Ｃ（（ＣＤ3）2ＳＯ）：δ３４．８４（Ｃβ）；５３．１７（Ｃα）；５８．１１（ＣＨ3Ｏ）；６７．１６（ＣＨ2 エトキシ）；６８．９７（ＣＨ2 エトキシ）；６８．７７（ＣＨ2 エトキシ）；７１．３４（ＣＨ2 エトキシ）；１１４．５７（ＣメタＡｒ）；１２６．６１（Ｃオルトａｒ）；１３０．６５（ＣＨ2−ＣＡｒ）；１５７．８４（Ｏ−ＣＡｒ）；１７０．３０（ＣＯ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４，１［Ｍ＋Ｈ］+
【００７２】
ｃ／  Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル−４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅ
８１２ｍｇ（２．８７ｍモル）の４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅを、４ｍｌの蒸留水及び４ｍｌのアセトンに導入する。３００ｍｇ（２。８３ｍモル、０．９８当量）のＮａ2ＣＯ3及び９５４．６ｍｇ（２．８３ｍモル、０．９８当量）のＦｍｏｃＯＳｕを、それに加える。この白色の懸濁液を、５時間３０分、室温（２０〜３０℃）で攪拌する。次いで、アセトンを蒸発除去し、この媒質を、塩酸を用いて、ｐＨ＝２に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合せて、飽和ＮａＣｌ溶液で洗ってから、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させる。蒸発後に、１．５ｇの粗生成物が得られる。この生成物を、約１２０ｇのシリカ上で、ジクロロメタン−メタノール−酢酸溶離剤（９８：２：５）を用いて精製して、９３９ｍｇの白色固体を得る（即ち、収率６５％）。
ＮＭＲ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：δ３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，Ｊ＝５．７，１Ｈ，ＣＨβ）；３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，Ｊ＝５．４，１Ｈ，ＣＨ’β）；３．３８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；３．５５−３．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2エトキシ）；３．６７−３．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2エトキシ）；３．８０−３．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2エトキシ）；４．０４−４．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2エトキシ）；４．２０（ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ，ＣＨ）；４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，Ｊ＝６．８，１Ｈ，ＣＨβＦｍｏｃ）；４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，Ｊ＝６．８，１Ｈ，ＣＨ’βＦｍｏｃ）；４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，Ｊ＝５．７，１Ｈ，ＣＨα）；５．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ，ＣＨａｒ，）；７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ，ＣＨＡｒ，）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ，フルオレニル）；７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ，フルオレニル）；７．５６（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ，フルオレニル）；７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４，フルオレニル）。
ＮＭＲ13Ｃ（ＣＤＣｌ3）：δ３６．８９（ＣＨ2β）；４７．０８（ＣＨＦｍｏｃ）；５４．６６（ＣＨα）；５８．９６（ＣＨ3Ｏ）；６６．９６（ＣＨ2Ｆｍｏｃ）；６７．２２（ＣＨ2 エトキシ）；６９．６８（ＣＨ2 エトキシ）；７０．５５（ＣＨ2 エトキシ）；７１．８３（ＣＨ2 エトキシ）；１１４．６５（ＣメタＰｈｅ，）；１１９．９２（ＣＨフルオレニル）；１２５．０１（ＣＨフルオレニル）；１２７．０２（Ｃオルトａｒ）；１２７．６７（ＣＨフルオレニル）；１２７．７７（ＣＨフルオレニル）；１３０．３４（ＣＨ2−ＣＰｈｅ，）；１４１．２４（Ｃフルオレニル）；１４３．６４（Ｃフルオレニル）；１５５．７０（ＣＯＦｍｏｃ）；１５７．８４（Ｏ−Ｃａｒ，）；１７０．３０（ＣＯ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．０［Ｍ＋Ｈ］+
【００７３】
アミノ酸Ｆｍｏｃ−β−（ｐ−フェニルアゾ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨの合成
４００ｍｇ（１ｍモル）のＦｍｏｃ−ｐＮＨ２−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ及び１５０ｍｇ（１．４ｍモル）のニトロソベンゼンを、２０ｍｌの氷酢酸中に入れてから、この混合物を、周囲温度で、１６時間、攪拌する。次いで、１５０ｍｇのニトロソベンゼンを再び加えて、攪拌を２４時間にわたって続ける。次いで、溶媒を、蒸発除去し、残留物を熱メタノールから結晶化させる。次いで、この混合物を、＋４℃に一晩置き、結晶を濾過により回収して、冷メタノール（２×２０ｍｌ）ですすぎ、次いで、デシケーターを用いて真空中で乾燥させる。３００ｍｇのアミノ酸が回収される。収率は、６１％である。
ＮＭＲ1Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ３．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，Ｊ＝１３．６，１Ｈ）；３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）；４．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，Ｊ＝１０．４，１Ｈ）；４．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，Ｊ＝１０．４，１Ｈ）；４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，Ｊ＝９．６，１Ｈ）；７．２７（ｔ，Ｊ＝８，２Ｈ）；７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．４９−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）；．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］+
【００７４】
１．３ オクタペプチド化合物の製造
１．３．１  ペプチドの合成のための一般的手順
この合成は、下記のダイヤグラム１が示すように４つの主たる段階を含む：
【化９】
0005781438.tif 000010
【００７５】
１／樹脂の湿潤化：
樹脂４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−フルオレニルメトキシカルボニル−アミノメチル）−フェノキシアセタミド−ノルロイシル−（４−メチル）−ベンズヒドリルアミン  −ポリスチレンベース−  ジビニルベンゼン（Rink Amide MBHA）を、焼結ガラスを備えたシリンジ（一端にタップ及び他端にストッパー）に導入する。それをＮＭＰで満たし、混合物を１時間にわたって穏やかに攪拌しながら入れる。次いで、溶媒を、濾過により除く。
【００７６】
２／アミノ酸の結合：
これらのアミノ酸を、カップリング反応を利用して、所望の順序で一緒に結合させる。アミノ酸（２当量）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２．２当量）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、２．２当量）と共に、試験管中のＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ、５ｍｌ／樹脂１ｇ）に導入して、数分間攪拌する。次いで、それを、その容器中で、樹脂の存在下に置く。この反応混合物を、１時間３０分攪拌してから濾過する。二重カップリング技術を使用する：反応速度と最終生成物の純度を最適化するために、反応が約５０％進行したときに反応混合物を濾過して、新鮮な試薬を再導入する。第二段階は、新たなカップリングを可能にするために、導入された新規なアミノ酸を脱保護することよりなる。この脱保護は、樹脂１ｇ当たり５ｍｌのＮＭＰ（２０％ｖ／ｖ）中でのピペリジンでの３回の処理と、その後の、ＮＭＰ（樹脂１ｇ当たり１０ｍｌ）での３回の洗浄により行われる。樹脂をモニターするために、最初の処理に対応する５μｌの濾液、そして、次の２回の処理に対応する１０μｌの濾液、並びに、最初の洗浄液（即ち、４試料）を、２ｍｌのピペリジンに導入した後に、ＵＶ吸光度を２９０ｎｍで測定する。各段階の間で、樹脂の３回の洗浄をＮＭＰ（樹脂１ｇ当たり１０ｍｌ）を用いて行なう。それ故、このアセンブリ段階は、２つの反応からなる：アミノ酸のカップリング反応及びＦｍｏｃ基の脱保護反応（これらは、ペプチド配列が完成するまで繰り返し行われる）。
【００７７】
３／ジスルフィド結合の形成：
一度配列が組み立てられたならば、そのペプチドは、ジスルフィド橋の形成によって環化されなければならない。このジスルフィド橋は、ＮＭＰ（樹脂１ｇ当たり５ｍｌ）中のジイオジン１当量で、それぞれ、２分、３分及び５分の３回の処理によって形成される。次いで、この樹脂を、樹脂中に保持されている過剰のジイオジンを除去するために、ＤＣＭで５回、ＮＭＰで５回洗う（樹脂１ｇ当たり１０ｍｌ）。
【００７８】
４／開裂：
この樹脂は、ＮＭＰでの２回の洗浄、メタノール（ＭｅＯＨ）での２回の洗浄、ジクロロメタン（ＤＣＭ）での２回の洗浄及びジエチルエーテル（ＤＥＥ）（樹脂１ｇ当たり１０ｍｌ）での２回の洗浄による開裂のために製造されなければならない。次いで、この樹脂を、真空下に一日置く。開裂は、マグネチックスターラーを備えたガラス製フラスコ中で行われる。反応混合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、樹脂１ｇ当たり１０ｍｌ）並びにトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）及び水から形成する（３％及び２％ｖ／ｖ）。反応物を、４時間にわたって、周囲温度で攪拌する。次いで、この媒質を、焼結ガラス上で濾過して、固体をＴＦＡで２回洗う。次いで、濾液を、蒸発させて、非常に濃厚な白色の液体を得る。これを、凍結乾燥するために、水−アセトニトリル混合物（１：１）に溶解させる。この段階の後に、ペプチドは、トリフルオロ酢酸塩の形態で存在する。
【００７９】
１．３．２  精製
精製を、調製用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって行なう。固定相は、それがＣ18アルキル鎖をグラフトされているので「リバースト（reversed）」と呼ばれ、移動相は、水とアセトニトリルの一定の混合物（定組成）により構成され、固定相に存在しうる残留非グラフト化シラノールの中和に役立つ０．１％ＴＦＡ又は０．１％蟻酸を伴う。
【００８０】
このペプチドは、調製用ＨＰＬＣに注入されるためには、水−アセトニトリル混合物に溶解されなければならない。先ず、溶解度の検査を少量について行なう。それは、アセトニトリルの最適パーセンテージを与え、確立されるべきペプチドの最大量を与える。非常に高濃度のペプチドを含む最も低いパーセンテージのアセトニトリルとその結果生じる澄
んだ溶液は、理想的条件を構成する。例えば、４−パラ−フルオロフェニルアラニン誘導体（実施例１３、後記）の溶解度は、水−アセトニトリル溶液（５８：４２）中で、４９ｇｌ-1で確立された。
【００８１】
精製後、精製されたペプチドを含む画分を合せて、真空下で蒸発させる。この純粋なペプチドを、次いで、多量の溶媒中で回収した後に（溶媒は、蒸発させる）、凍結乾燥を行なう。このペプチドは、一般に、トリフルオロ酢酸塩の形態で存在し、それは、物理化学的分析の前に酢酸塩に交換されなければならない。
【００８２】
１．３．３  イオン交換
この交換は、強アニオン交換型樹脂（ＡＧ１−Ｘ８ Biorad）上で行われる。この樹脂２４５ｍｇを、先ず、１０ｍｌの１．６Ｎ 酢酸で３回洗い、次いで、１０ｍｌの０．１６Ｍ 酢酸で３回洗う。ＴＦＡ塩としてのペプチド２０ｍｇを、次いで、４ｍｌの水に導入し、その容器を、１時間、回転攪拌する。次いで、その液体を濾過し、樹脂を１ｍｌの蒸留水で２回洗う。これらの画分を合せてから凍結乾燥する。
【実施例】
【００８３】
１．４  実施例
これらの生成物を、前記の当業者に公知の標準的方法によって特性決定した。
実施例１：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化１０】
0005781438.tif 000011
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なカップリング、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【００８４】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．８分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．２８−０．４０（ｍ，１Ｈ）；０．４２−０．５４（ｍ，１Ｈ）；０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；１．２８−１．３４（ｍ，１Ｈ）；１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｓ，６Ｈ）；１．９０−２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，Ｊ＝４．２，１Ｈ）；２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝９．３，１Ｈ）；２．６５-２．８２（ｍ，４Ｈ）；２．９２（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）；３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，Ｊ＝９．５，１Ｈ）；３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，Ｊ＝３．７，１Ｈ）；４．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，Ｊ＝４．１，１Ｈ）；４．２６−４．３８（ｍ，３Ｈ）；４．６４（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．３８−７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７，８５−７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．９０-７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１１１３．４３６８［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１１１３．４３６０）Ｃ５４Ｈ６９Ｎ１０Ｏ１０Ｓ３
【００８５】
実施例２：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−チエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化１１】
0005781438.tif 000012
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−β−（２−チエニル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【００８６】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−チエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．７分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．７６−０．８８（ｍ，１Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；１．４０−１．５４（ｍ，３Ｈ）；１．７６−１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．９３（ｓ，６Ｈ）；２．１４−２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，Ｊ＝９．７，１Ｈ）；２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，Ｊ＝３．６，１Ｈ）；２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ）；２．８３−２．９５（ｍ，４Ｈ）；３．１０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，Ｊ＝５．６，１Ｈ）；４．０２（ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ）；４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，Ｊ＝３．５，１Ｈ）；４．２１（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，Ｊ＝６．４，１Ｈ）；４．２８（ｔ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）；４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，Ｊ＝６．２，１Ｈ）；４．６２（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ）；４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，Ｊ＝３．６，１Ｈ）；４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，Ｊ＝３．６，１Ｈ）；６．８２（ｍ，３Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，Ｊ＝３．３，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，Ｊ＝３．３，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．８２−７．８８（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１０６３．４２３０［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１０６３．４２０４）Ｃ５０Ｈ６７Ｎ１０Ｏ１０Ｓ３
【００８７】
実施例３：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｈｉｓ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化１２】
0005781438.tif 000013
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｈｉｓ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【００８８】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｈｉｓ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．３分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．０２−１．１４（ｍ，２Ｈ）；１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．５１−１．６４（ｍ，３Ｈ）；１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．９１（ｓ，６Ｈ）；２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，Ｊ＝４．４，１Ｈ）；２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝９．５，１Ｈ）；２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，Ｊ＝４．４，１Ｈ）；２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，Ｊ＝４．２，１Ｈ）；２．８４−２．９４（ｍ，５Ｈ）；２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，Ｊ＝５．７，１Ｈ）；４．０４（ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ）；４．１３−４．２３（ｍ，２Ｈ）；４．２６−４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，Ｊ＝５．９，１Ｈ）；４．５５（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；４．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，Ｊ＝４．４，１Ｈ）；４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，Ｊ＝４．６，１Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，Ｊ＝１．７，１Ｈ）；７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，Ｊ＝４．４，Ｊ＝１．６，１Ｈ）；７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，Ｊ＝４．４，Ｊ＝１．６，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．９３−７．９３（ｍ，３Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝１．１；１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１０４７．４５０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１０４７．４５４５）Ｃ４９Ｈ６６Ｎ１２Ｏ１０Ｓ２
【００８９】
実施例４：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化１３】
0005781438.tif 000014
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【００９０】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．８分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．１８（ｄ，Ｊ＝７．８，３Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．３４−１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｓ，６Ｈ）；１．９２−２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，Ｊ＝４．９，１Ｈ）；２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，Ｊ＝８．７，１Ｈ）；２．７４（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ）；２．７６（ｓ，１Ｈ）；２．９０−３．００（ｍ，４Ｈ）；３．３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，Ｊ＝９．１，１Ｈ）；３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，Ｊ＝５．６，１Ｈ）；４．０４（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ）；４．０７（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；４．２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，Ｊ＝４．１，１Ｈ）；４．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，Ｊ＝３．９，１Ｈ）；４．２８−４．３２（ｍ，１Ｈ）；４．３３（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）；４．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；４．８２−４．８８（ｍ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，Ｊ＝１．７，１Ｈ）；７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，Ｊ＝４．７，Ｊ＝２．０，１Ｈ）；７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，Ｊ＝４．７，Ｊ＝２．０，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ）；７．８６−７．９６（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１００３．４１６１［Ｍ＋Ｎａ］＋（ｃａｌｃ．１００３．４１４６）Ｃ４６Ｈ６４ＮａＮ１０Ｏ１０Ｓ２
【００９１】
実施例５：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｖａｌ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化１４】
0005781438.tif 000015
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【００９２】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｖａｌ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．７分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．７３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．３０−１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．５８−１．８２（ｍ，４Ｈ）；１．６０-２．０８（ｍ，４Ｈ）；１．９２（ｓ，６Ｈ）；１．９６−２．０６（ｍ，１Ｈ）；２．１４−２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝１０．０，１Ｈ）；２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，Ｊ＝３．５，１Ｈ）；２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，Ｊ＝１１．２，１Ｈ）；２．８８−３．００（ｍ，３Ｈ）；３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，Ｊ＝５．８，１Ｈ）；３．６０（ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ）；４．０５（ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ）；４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，Ｊ＝３．９，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，Ｊ＝３．７，１Ｈ）；４．３０（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，Ｊ）＝５．８，１Ｈ）；４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，Ｊ＝６．９，１Ｈ）；４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，Ｊ＝３．６，１Ｈ）；４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，Ｊ＝２．９，１Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，Ｊ＝１．５，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．８４−７．９４（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１００９．４６２７［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１００９．４６４０）Ｃ４８Ｈ６９Ｎ１０Ｏ１０Ｓ２
【００９３】
実施例６：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（１−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化１５】
0005781438.tif 000016
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−β−（１−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【００９４】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（１−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝８．９分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ−０．１０−０．０４（ｍ，１Ｈ）；０．２２−０．３４（ｍ，１Ｈ）；０．８７（ｄ，Ｊ＝４．６，３Ｈ）；０．８９（ｄ，Ｊ＝４．６，３Ｈ）；０．９８−１．１０（ｍ，１Ｈ）；１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ）；１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ）；１．９５（ｓ，６Ｈ）；２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，Ｊ＝３．９，１Ｈ）；２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；２．６４（ｔ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）；２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝４．８，１Ｈ）；２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，Ｊ＝４．８，１Ｈ）；２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，Ｊ＝８．３，１Ｈ）；２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，Ｊ＝６．８，１Ｈ）；３．２６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，Ｊ＝６．０，１Ｈ）；３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，Ｊ＝３．７，１Ｈ）；３．９０（ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ）；４．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，Ｊ＝６．４，Ｊ＝４．０，１Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；４．３１（ｔ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，Ｊ＝５．８，１Ｈ）；４．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，Ｊ＝６．８，１Ｈ）；４．８２−４．８７（ｍ，１Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，Ｊ＝３．５，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，Ｊ＝３．５，１Ｈ）；７．５７-７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．８４−７．９７（ｍ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１１２９．４５７８［Ｍ＋Ｎａ］＋（ｃａｌｃ．１１２９．４５１６）Ｃ５６Ｈ７０ＮａＮ１０Ｏ１０Ｓ２
【００９５】
実施例７：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化１６】
0005781438.tif 000017
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【００９６】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１４．５分
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１１２９．４６５１［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５６Ｈ６９Ｎ１０Ｏ１０Ｓ２
【００９７】
実施例８：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（９−アントリル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化１７】
0005781438.tif 000018
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−β−（９−アントリル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【００９８】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（９−アントリル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．１分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ−０．６８−−０．５８（ｍ，１Ｈ）；−０．３６−−０．２４（ｍ，１Ｈ）；０．６８−０．７２（ｍ，１Ｈ）；０．８３（ｄ，Ｊ＝４．６，３Ｈ）；０．８４（ｄ，Ｊ＝４．７，０．９２−１．０４（ｍ，２Ｈ）；１．０６−１．１２（ｍ，１Ｈ）；１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；２．０（ｓ，６Ｈ）；２．０−２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，Ｊ＝４．３，１Ｈ）；２．４４−２．５４（ｍ，３Ｈ）；２．７８（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）；２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，Ｊ＝９．６，１Ｈ）；３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，Ｊ＝６．２，１Ｈ）；３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，Ｊ＝４．２，１Ｈ）；３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ）；３．３８−３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ）；３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ）；４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．３２（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；４．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，Ｊ＝５．８，１Ｈ）；４．６６-４．７６（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；７．４８−７．６０（ｍ，５Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．８２−７．９４（ｍ，５Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１１５７．４９１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１１５７．４９５３）Ｃ６０Ｈ７３Ｎ１０Ｏ１０Ｓ２
【００９９】
実施例９：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−フルオレニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化１８】
0005781438.tif 000019
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−β−（２−フルオレニル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１００】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−フルオレニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．８分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．０８−０．２０（ｍ，１Ｈ）；０．３２−０．４４（ｍ，１Ｈ）；０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；０．９６（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）；１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；１．４８−１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．９６（ｓ，６Ｈ）；１．８０−２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，Ｊ＝３．７，１Ｈ）；２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝９．７，１Ｈ）；２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝３．７，１Ｈ）；２．７６（ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ）；２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，Ｊ＝９．２，１Ｈ）；２．８８−３．００（ｍ，３Ｈ）；３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，Ｊ＝５．８，１Ｈ）；３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，Ｊ＝３．２，１Ｈ）；３．８８（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ）；４．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，Ｊ＝３．７，１Ｈ）；４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，Ｊ＝５．４，１Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝５．８，１Ｈ）；４．６３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，Ｊ＝５．８，１Ｈ）；４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，Ｊ＝５．８，１Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ）；７．７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，Ｊ＝１．１，１Ｈ）；７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，Ｊ＝３．５，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，Ｊ＝３．１，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．８２−７．９２（ｍ，４Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１１６７．４７７４［Ｍ＋Ｎａ］＋（ｃａｌｃ．１１６７．４７７２）Ｃ５９Ｈ７２ＮａＮ１０Ｏ１０Ｓ２
【０１０１】
実施例１０：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｐｈｇ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化１９】
0005781438.tif 000020
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢＵ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１０２】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｐｈｇ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝８．９分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）；０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；１．１０−１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；１．４７（ｑ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）；１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ）；１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．９７（ｓ，６Ｈ）；２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．４０（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）；２．４８（ｄ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；２．６８−２．８９（ｍ，６Ｈ）；２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，Ｊ＝６．０，１Ｈ）；３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，Ｊ＝９．１，１Ｈ）；３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）；４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，Ｊ＝４．２，１Ｈ）；４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，Ｊ＝６．０，１Ｈ）；４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，Ｊ＝６．５，１Ｈ）；４．６６（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）；４．７０−４．７８（ｍ，２Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）；７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，Ｊ＝０．５，１Ｈ）；７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｂｓ，１Ｈ）；７．８８−７．９８（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１０６５．４２７６［Ｍ＋Ｎａ］＋（ｃａｌｃ．１０６５．４３０３）Ｃ５１Ｈ６６ＮａＮ１０Ｏ１０Ｓ２
【０１０３】
実施例１１：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−ホモｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化２０】
0005781438.tif 000021
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｄ−ホモｐｈｅ−ＯＨ，次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１０４】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−ホモｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝８．８７分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）；１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；１．２６−１．３６（ｍ，２Ｈ）；１．５４−１．６８（ｍ，３Ｈ）；１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．８６−１．９２（ｍ，１Ｈ）；２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ）；１．９４（ｓ，６Ｈ）；２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，Ｊ＝７．９，Ｊ＝５．９，１Ｈ）；２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，Ｊ＝６．４，Ｊ＝５．６，１Ｈ）；２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，Ｊ＝４．８，１Ｈ）；２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；２．７２（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ）；２．７４（ｓ，１Ｈ）；２．８４−２．８２（ｍ，３Ｈ）；２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，Ｊ＝５．９，１Ｈ）；３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，Ｊ＝８．９，１Ｈ）；３．４７（Ｊ＝１３．７，Ｊ＝５．８，１Ｈ）；３．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，Ｊ＝６．３，１Ｈ）；４．０２（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ）；４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，Ｊ＝４．３，１Ｈ）；４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，Ｊ＝３．９，１Ｈ）；４．３０（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）；４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，Ｊ＝６．０，１Ｈ）；４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，Ｊ＝６．１，１Ｈ）；４．８０−４．８８（ｍ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，Ｊ＝１．４，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，Ｊ＝１．７，１Ｈ）；７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，Ｊ＝５．１，Ｊ＝２．０，１Ｈ）；７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，Ｊ＝５．１，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．８６−７．９３（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１１２９．４６０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１０９３．４６１６）Ｃ５３Ｈ７０ＮａＮ１０Ｏ１０Ｓ２
【０１０５】
実施例１２：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化２１】
0005781438.tif 000022
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−ｐ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１０６】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．５分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．５０−０．６２（ｍ，１Ｈ）；０．７０−０．８２（ｍ，１Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ）；１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．９６（ｓ，６Ｈ）；２．１２−２．２８（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝３．６，１Ｈ）；２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，Ｊ＝９．８，１Ｈ）；２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，Ｊ＝３．７，１Ｈ）；２．８０−２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．８４−２．９６（ｍ，４Ｈ）；３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，Ｊ＝８．７，１Ｈ）；３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，Ｊ＝６．２，１Ｈ）；３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，Ｊ＝３．５，１Ｈ）；３．９８（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ）；４．１８−４．２４（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，Ｊ＝６．０，１Ｈ）；４．６２（ｔ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）；４．８８−４．９４（ｍ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．４８−７．５２（ｍ，３Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，Ｊ＝３．３，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，Ｊ＝３．７，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．８４−７．９４（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１１５７．３５４９及び１１５９．３５８５［Ｍ＋Ｎａ］＋（ｃａｌｃ．１１５７．３５６４及び１１５９．３５４４）Ｃ５２Ｈ６７ＢｒＮａＮ１０Ｏ１０Ｓ２
【０１０７】
実施例１３：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化２２】
0005781438.tif 000023
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−ｐ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１０８】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝８．７分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．５０−０．６２（ｍ，１Ｈ）；０．７２−０．８４（ｍ，１Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；１．３０−１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）；２．０２（ｓ，６Ｈ）；２．１４−２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝９．９，１Ｈ）；２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝３．４，１Ｈ）；２．７４−２．９８（ｍ，６Ｈ）；３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，Ｊ＝６．０，１Ｈ）；３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ）；４．１８−４．２４（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；４．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，Ｊ＝５．９，１Ｈ）；４．６２（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；４．８８−４．９６（ｍ，２Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．０４−７．１８（ｍ，６Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，Ｊ＝１．５，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，Ｊ＝３．４，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，Ｊ＝３．４，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．８４−７．９６（ｍ，３Ｈ）．
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１０９７．４３３２［Ｍ＋Ｎａ］＋（ｃａｌｃ．１０９７．４３６５）Ｃ５２Ｈ６７ＦＮ１０Ｏ１０Ｓ２
【０１０９】
実施例１４：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｔｙｒ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化２３】
0005781438.tif 000024
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１１０】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｔｙｒ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．７分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．５０−０．６４（ｍ，１Ｈ）；０．６６−０．８０（ｍ，１Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；１．２８−１．４８（ｍ，３Ｈ）；１．６６−１．７８（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｓ，６Ｈ）；２．１２−２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝３．７，１Ｈ）；２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝９．５，１Ｈ）；２．６４−２．９６（ｍ，７Ｈ）；３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，Ｊ＝９．１，１Ｈ）；３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，Ｊ＝５．７，１Ｈ）；３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，Ｊ＝３．２，１Ｈ）；３．９７（ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ）；４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｄｑ，Ｊ＝１０．５，Ｊ＝６．４，１Ｈ）；４．３２（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；４．６０（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；６．８０（ｔ，Ｊ＝８．３，４Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）；７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．８０−７．９２（ｍ，４Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１０７３．４５７８［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１０７３．４５８９）Ｃ５２Ｈ６９Ｎ１０Ｏ１１Ｓ２
【０１１１】
実施例１５：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化２４】
0005781438.tif 000025
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−ｍ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１１２】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝８．１分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．６０−０．７２（ｍ，１Ｈ）；０．７４−０．８８（ｍ，１Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）；０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）；１．３４−１．５１（ｍ，３Ｈ）；１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｓ，１Ｈ）；２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，Ｊ＝３．９，１Ｈ）；２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝９．８，１Ｈ）；２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，Ｊ＝３．６，１Ｈ）；２．７４−２．８４（ｍ，４Ｈ）；２．８６−２．９４（ｍ，３Ｈ）；３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，Ｊ＝５．７，１Ｈ）；４．００（ｄ，Ｊ＝９．９，１Ｈ）；４．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ）；４．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，Ｊ＝６．４，１Ｈ）；４．３２−４．３６（ｍ，２Ｈ）；４．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，Ｊ＝３．９，１Ｈ）；４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，Ｊ＝３．５，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）；６．９３（ｂｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；７．０１−７．０８（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，Ｊ＝７．９，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，Ｊ＝１．３，１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｂｓ，１Ｈ）；７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ）；７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ）．
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ＋ＡＣＮ）ｍ／ｚ：１０７５．４４９２［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ，１０７５．４５４５）Ｃ５２Ｈ６８ＦＮ１０Ｏ１０Ｓ２
【０１１３】
実施例１６：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｏ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化２５】
0005781438.tif 000026
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−ｏ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１１４】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｏ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝８．１分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．５８−０．７０（ｍ，１Ｈ）；０．７４−０．８６（ｍ，１Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）；１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；１．３３−１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．９７（ｓ，６Ｈ）；２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｂｄ，Ｊ＝１３．３，１Ｈ）；２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，Ｊ＝９．３，１Ｈ）；２．６４−２．８６（ｍ，４Ｈ）；２．８６−２．９６（ｍ，３Ｈ）；３．３１−３．４１（ｍ，１Ｈ）；３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０，２Ｈ）；４．１８−４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，Ｊ＝６．１，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝４．３，１Ｈ）；４．４２（ｂｓ，１Ｈ）；４．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，Ｊ＝７．０，１Ｈ）；４．８３−４．９３（ｍ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）；７．０６−７．１８（ｍ，５Ｈ）；７．２８-７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．４８（ｂｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）；７．５６（ｂｓ，２Ｈ）；７．８０（ｂｓ，１Ｈ）；７．８４−７．９８（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１０７５．４５１４［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ，１０７５．４５４５）Ｃ５２Ｈ６８Ｎ１０Ｏ１０Ｓ２
【０１１５】
実施例１７：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−３，５−ジＦ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化２６】
0005781438.tif 000027
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−３，５−ジＦ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１１６】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−３，５−ジＦ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝８．８分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．４０−１．５５（ｍ，３Ｈ）；１．７７−１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｓ，６Ｈ）；２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，Ｊ＝６．６，１Ｈ）；２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝４．０，１Ｈ）；２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，Ｊ＝９．８，１Ｈ）；２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，Ｊ＝１１．４，１Ｈ）；２．８１−２．９５（ｍ，６Ｈ）；３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，Ｊ＝５．８，１Ｈ）；４．０１（ｄ，Ｊ＝９．９，１Ｈ）；４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，Ｊ＝３．６，１Ｈ）；４．２０−４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．３３（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝６．０，１Ｈ）；４．６１（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）；４．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，Ｊ＝４．１，１Ｈ）；４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，Ｊ＝３．６，１Ｈ）；６．７５−６．８４（ｍ，４Ｈ）；６．８６-６．９２（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，Ｊ＝１．１，１Ｈ）；７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．８５−７．９５（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１０９３．４４０６［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１０９３．４４５１）Ｃ５２Ｈ６７Ｎ１０Ｏ１０Ｆ２Ｓ２
【０１１７】
実施例１８：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化２７】
0005781438.tif 000028
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−ｍ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１１８】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．０分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．５２−０．６８（ｍ，１Ｈ）；０．７６−０．９０（ｍ，１Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；１．３０−１．５４（ｍ，３Ｈ）；１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．９３（ｓ，６Ｈ）；２．１２−２．２７（ｍ，１Ｈ）；２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝３．７，１Ｈ）；２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝９．７，１Ｈ）；２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，Ｊ＝３．５，１Ｈ）；２．７４−２．９９（ｍ，７Ｈ）；２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，Ｊ＝９．１，１Ｈ）；３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，Ｊ＝５．７，１Ｈ）；３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ）；４．１９−４．２７（ｍ，２Ｈ）；４．３２（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；４．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，Ｊ＝５．７，１Ｈ）；４．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；４．８７−４．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．８６−７．９６（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１１３５．３７４１及び１１３７．３７０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１１３５．３７４５及び１１３７．３７２４）
Ｃ５２Ｈ６８ＢｒＮ１０Ｏ１０Ｓ２
【０１１９】
実施例１９：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｏ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化２８】
0005781438.tif 000029
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−ｏ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１２０】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｏ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．３分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．５２−０．６８（ｍ，１Ｈ）；０．７６−０．９０（ｍ，１Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）；０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；１．３０−１．５４（ｍ，３Ｈ）；１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．９３（ｓ，６Ｈ）；２．１２−２．２７（ｍ，１Ｈ）；２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝３．７，１Ｈ）；２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝９．７，１Ｈ）；２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，Ｊ＝３．５，１Ｈ）；２．７４−２．９９（ｍ，７Ｈ）；２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，Ｊ＝９．１，１Ｈ）；３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，Ｊ＝５．７，１Ｈ）；３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ）；４．１９−４．２７（ｍ，２Ｈ）；４．３２（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）；４．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，Ｊ＝５．７，１Ｈ）；４．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；４．８７−４．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）；７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．８６−７．９６（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１１３５．３７４９及び１１３７．３７２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１１３５．３７４５及び１１３７．３７２４）
Ｃ５２Ｈ６８ＢｒＮ１０Ｏ１０Ｓ２
【０１２１】
実施例２０：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−ニトロ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化２９】
0005781438.tif 000030
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−ｐ−ニトロ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１２２】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−ニトロ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．６分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．６４−０．７６（ｍ，１Ｈ）；０．７８−０．９０（ｍ，１Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）；１．３５−１．４７（ｍ，３Ｈ）；１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｓ，６Ｈ）；２．１１−２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，Ｊ＝４．０，１Ｈ）；２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，Ｊ＝９．８，１Ｈ）；２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，Ｊ＝３．９，１Ｈ）；２．７２−２．８１（ｍ，３Ｈ）；２．８４（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）；２．９４（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ）；３．００（ｓ，１Ｈ）；３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，Ｊ＝５．７，１Ｈ）；３．９９（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，Ｊ＝４．０，１Ｈ）；４．２６−４．３４（ｍ，３Ｈ）；４．５９（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；４．８２−４．９２（ｍ，３Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）；７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，Ｊ＝１．２，１Ｈ）；７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｂｓ，１Ｈ）；７．８４−７．８８（ｍ，１Ｈ）；７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１１０２．４４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１１０２．４４９０）Ｃ５２Ｈ６８Ｎ１１Ｏ１２Ｓ２
【０１２３】
実施例２１：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｐｈ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化３０】
0005781438.tif 000031
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−ｐ−Ｐｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１２４】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｐｈ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．９分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．５１−０．６２（ｍ，１Ｈ）；０．６２−０．７２（ｍ，１Ｈ）；０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）；１．２３−１．２８（ｍ，１Ｈ）；１．２８−１．３６（ｍ，１Ｈ）；１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｓ，６Ｈ）；２．１２−２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．４６（ｍ，３Ｈ）；２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，Ｊ＝９．５，１Ｈ）；２．６７−２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．８２−２．９８（ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，Ｊ＝９．２，１Ｈ）；３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，Ｊ＝５．６，１Ｈ）；３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，Ｊ＝３．４，１Ｈ）；３．９６（ｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ）；４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，Ｊ＝６．２，１Ｈ）；４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．３２（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）；４．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，Ｊ＝７．２，１Ｈ）；４．８４−４．９０（ｍ，２Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）；７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．４８−７．５８（ｍ，４Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）；７．７５（ｂｓ，１Ｈ）；７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ）；７．８７−７．９２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１１３３．５００２［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１１３３．４９５３）Ｃ５８Ｈ７３Ｎ１０Ｏ１０Ｓ２
【０１２５】
実施例２２：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2］・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化３１】
0005781438.tif 000032
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−ｐ−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１２６】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2］・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．６４−０．７６（ｍ，１Ｈ）；０．７６−０．８８（ｍ，１Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）；０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）；１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）；１．３５−１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．９１（ｓ，６Ｈ）；２．１３−２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，Ｊ＝４．８，１Ｈ）；２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，Ｊ＝９．３，１Ｈ）；２．７０−２．９５（ｍ，４Ｈ）；３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，Ｊ＝９．６，１Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｔ，Ｊ＝３．４，１Ｈ）；３．６１（ｔ，Ｊ＝４．４，１Ｈ）；３．７１（ｔ，Ｊ＝４．４，１Ｈ）；３．７２（ｔ，Ｊ＝３．４，１Ｈ）；３．８４−３．８９（ｍ，２Ｈ）；３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ）；４．００（ｄ，Ｊ＝４．０１，１Ｈ）；４．０７−４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．１６−４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．２３−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）；４．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，Ｊ＝６．８，１Ｈ）；４．８３−４．８８（ｍ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）；７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，Ｊ＝１．３，１Ｈ）；７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．７６（ｂｓ，１Ｈ）；７．８５−７．９４（ｍ，３Ｈ）。
【０１２７】
実施例２３：Ｈ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ2−Ｄ−Ｔｙｒ3−Ｔｒｐ4−Ｄ−Ｌｙｓ5−Ｄ−Ｖａｌ6−Ｄ−Ｃｙｓ7）−Ｄ−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化３２】
0005781438.tif 000033
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１２８】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ2−Ｄ−Ｔｙｒ3−Ｔｒｐ4−Ｄ−Ｌｙｓ5−Ｄ−Ｖａｌ6−Ｄ−Ｃｙｓ7）−Ｄ−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．８７分
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．１０−０．２２（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．６，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，４Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２，３Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，Ｊ＝３．９，１Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，Ｊ＝３．８，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），２．９０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，Ｊ＝９．０，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，Ｊ＝６．０，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，Ｊ＝３．４，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），４．１８−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，Ｊ＝５．９，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），４．８３−４．９２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｂｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１０９６．４７４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
実施例２４：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−シクロヘキシル−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化３３】
0005781438.tif 000034
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−シクロヘキシル−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１３０】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−シクロヘキシル−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．１３分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．６−０．８（ｍ，１Ｈ），０．８（ｄ，Ｊ＝７．５，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），０．９５（ｂｓ），１．１（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），１．１４−１．３５（ｍ，４Ｈ），１，３５−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．７−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．９８−２．１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．５（ｍ，２Ｈ），２．６（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），２．７２−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，Ｊ＝１３．４，１Ｈ），３．３（ｄｄ，Ｊ＝８，Ｊ＝１３．４，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），４−４．１（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１０６３．５１２４５［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１０６３．５１０９０９）Ｃ５２Ｈ７５Ｎ１０Ｏ１０Ｓ２
【０１３１】
実施例２５：Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−フェニルアゾ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨ
【化３４】
0005781438.tif 000035
この開いたペプチドは、前記のプロトコールに従って、固体支持体上での、以下の順序での、連続的なＦｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）基の脱保護及び次のアミノ酸のカップリングによって得られる：Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−４−フェニルアゾ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、次にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、そして最後にＢｏｃ−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ。
【０１３２】
この化合物は、ジスルフィド橋の形成によって環化し、その後の樹脂から開裂し、精製して、最終的に、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−４−フェニルアゾ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2・２ＣＨ3ＣＯＯＨを生成するための前記の操作法によって、酢酸塩の形態で得られる。
ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．０分
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．６−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），１．２（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ），１．２７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６８−２．０７（ｍ，１０Ｈ），２．１−２．５（ｍ，１Ｈ），２．５５−３．０７（ｍ，８Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，Ｊ＝１３，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，Ｊ＝１３，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．９，１Ｈ），４．２１−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．８，２Ｈ），４．３３−４．４（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．９８（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１（ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．９４（ｍ，８Ｈ）。
ＨＲＭＳ（Ｈ2Ｏ）ｍ／ｚ：１１６１．５０２８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃ．１１６１．５０１４０７）Ｃ５８Ｈ７３Ｎ１２Ｏ１０Ｓ２
【０１３３】
２．本発明による化合物の研究
２．１  オクタペプチドの、ソマトスタチンレセプターに対する活性
２．１．１  これらのペプチドのソマトスタチンレセプターに対する親和性の測定のためのプロトコール
この発明のこれらの化合物のソマトスタチンレセプターに対する親和性を、［１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１］ＳＲＩＦのトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜調製物への結合の阻害の測定により測定する。
【０１３４】
ソマトスタチンレセプターの各サブタイプを安定した様式で発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞を、０．５ｍＭのＥＤＴＡを用いて集めて、４℃で５分間、５００ｇで遠心分離する。そのペレットを、リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）に再懸濁させて、４℃で５分間、５００ｇで遠心分離する。そのペレットを、トリス５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁させて、４℃で５分間、５００ｇで遠心分離する。これらの細胞を、超音波処理により分解して、３９，０００ｇで１０分間遠心分離する。そのペレットを、トリス５０ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁させて、タンパク質アッセイのためにアリコートを取り出し、残りを５０，０００ｇで１０分間遠心分離する。この最後のペレットにて得られた膜を、−８０℃に保存する。
【０１３５】
ソマトスタチンレセプターの各サブタイプへの［１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１］ＳＲＩＦ−１４（Perkin Elmer）の結合の競争阻害の測定は、９６ウェルのポリプロピレンプレートにて二重に行なわれる。これらの細胞膜（５〜２０μｇタンパク質／ウェル）を［１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１］ＳＲＩＦ−１４（０．０５〜０．１ｎＭ）と、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２００ＫＩＵ／ｍＬトラシロール、０．０２ｍｇ／ｍＬバシトラシン、０．０２ｍｇ／ｍＬフェニルメチルスルホニルフルオリドを含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝媒質（ｐＨ７．４）中で、５０〜９０分間、３７℃でインキュベートする（条件は、レセプターのサブタイプに依る）。
【０１３６】
結合した［１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１］ＳＲＩＦ−１４を、遊離の［１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１］ＳＲＩＦ−１４から、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ９６（Perkin Elmer）を用いて、０．１％ポリエチレンイミン（Ｐ．Ｅ．Ｉ．）を予備含浸させたＧＦ／Ｃガラス繊維プレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Perkin Elmer）を通す濾過によって分離する。これらのフィルターを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で４℃で洗い、存在する放射能をカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ，Perkin Elmer）を用いて測定する。
【０１３７】
これらのデータを、ＸＬｆｉｔ４．２（IDBS）ソフトウェアを用いるコンピューター支援の非線形回帰により分析する。
【０１３８】
２．１．２  結果
実施例１，２、３、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４及び２５は、５μＭ以下のソマトスタチンレセプターサブタイプ２に対する親和性を有する。
実施例１、２、３、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４及び２５は、７００ｎＭ以下のソマトスタチンレセプターサブタイプ２に対する親和性を有する。
実施例１、２、６、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４及び２５は、５０ｎＭ以下のソマトスタチンレセプターサブタイプ２に対する親和性を有する。
実施例１、６、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０及び２４は、５ｎＭ以下のソマトスタチンレセプターサブタイプ２に対する親和性を有する。
実施例１、２、３、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４及び２５は、５μＭ以下のソマトスタチンレセプターサブタイプ５に対する親和性を有する。
実施例１、２、６、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４及び２５は、１μＭ以下のソマトスタチンレセプターサブタイプ５に対する親和性を有する。
実施例１、６、８、９、１２、１５、１７、１８、１９、２１及び２４は、１００ｎＭ以下のソマトスタチンレセプターサブタイプ５に対する親和性を有する。
【０１３９】
２．２  これらのオクタペプチド化合物の物理化学的特性
得られたペプチドは、それらの自己集合特性の研究の主題である。
用いる手順は、次の３段階を含む：ペプチドを溶液に入れて肉眼で分析すること；形成された構造の分光学的及び顕微鏡による分析、及び小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）分析。
【０１４０】
２．２．１  ペプチドを溶液に入れて肉眼により分析すること
これらの誘導体の特性決定の第一段階は、水中での３〜１５質量％の濃度範囲の生成である。この溶液のゲル化は、自己集合した構造の存在を示し、それは、ナノチューブであってよいが、繊維その他の自己組織化構造であってもよい。
【０１４１】
２．２．２  形成された構造の分光学的分析及び顕微鏡による分析
この段階の目的は、自己集合した構造の存在を確認すること、それらの自己集合を特性決定すること及びそれらを顕微鏡観察により可視化することである。
赤外線分光分析は、自己集合においてペプチドが積み重なる方法についての情報を得ることを可能にする。ペプチド主鎖のカルボニル官能基の吸収スペクトルを反映するアミドバンドスペクトルは、これらのグループが含まれる水素結合の型（Ｈ結合は、βシート、αヘリックス又はループ若しくはランダムコンホメーションの形成へと導く）についての情報を与え、従って、溶液中の及び自己集合したペプチドの二次及び三次構造についての情報を与える。全反射測定法（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ）は、水晶を利用し、その上に固体又は液体の試料を置く。赤外光は、この水晶を通して導かれ、該水晶内を該光が数回反射することを可能にし、この技術の感度を増大させる角度で導かれる。この装置の性能の故に、比較的薄い溶液について測定を実施することが可能である。この光線は、水晶上に置かれた試料中に数ミクロン透過し、これは、水晶の表面上に置かれた分子／構造のみが分析されることを意味する。その上、この技術は、非破壊的である。
【０１４２】
集合した構造を、次いで、透過型電子顕微鏡観察（ＴＥＭ）により可視化する。これは、非常に強力な技術であって、５０万倍を超える倍率を可能にし、ナノメーター規模で構造を可視化することのできる数少ない技術の一つである。試料は、電子線にかけられる。透過した光線の可視化は、光輝性スクリーンによるか又はＣＣＤカメラによって生成される。顕微鏡内の試料は、真空下に置かれ、それは、観察されるコントラストを増大させるためにウラニル塩で染色した後乾燥された試料である。
【０１４３】
溶液中のペプチドは、先ず、カーボンフィルムで覆われた銅グリッド上に堆積する。この物質の堆積後に、過剰の液体を除去する。同様にして、着色剤（我々の場合には、酢酸ウラニル）の溶液をこのグリッドに付着させ、過剰のものを除去して、該グリッドを屋外で乾燥させる。次いで、それを、顕微鏡に導入することができる。
【０１４４】
２．２．３  小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）による分析
これらの試料、液体又はゲルを、キャピラリーカラムに導入して、単色Ｘ線にかける。拡散される強度を、入射角に関して散乱角の関数として測定する。
【０１４５】
こうして得られた拡散パターンは、試料中に存在する構造の近似的な理論的モデルとの相関関係の根拠でなければならない。ペプチドが中空ナノチューブの形態で自己集合した場合には、無限に長い中空カラムにより生成される理論的拡散を有する実験データのモデル化は、カラムの直径を正確に決定してそれらの壁の厚みを見積もることを可能にする（Valery等、Biophysical journal, 2004, 86(4), 2484-2501 及び Proc.Natl.Acad.Sci., 2003, 100(18) 10258-10262）。多分散系の、ナノチューブの、繊維の、ミセルの又はラメラの自己集合については、それは、分光分析の、顕微鏡の及びＸ線散乱のデータの相関であり、これは、観察された対象物の大きさの範囲を評価することを可能にする。
【０１４６】
２．２．４  結果
これらの化合物の物理化学的特性の分析結果を、下記の表１に与える：
【表１】
0005781438.tif 000036
【０１４７】
ある種のペプチドは、単分散ナノチューブを得ることを可能にするが、他のものは、繊維又は多分散系ナノチューブへと集合する。最終的に、少数は、可溶性であり、又は、他方、上記の操作条件下では不溶性である。
単分散ペプチドナノチューブに自己集合する誘導体は、次のものである：実施例１、２、３、６、９、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８及び２０。９．３〜３５ｎｍの直径範囲が得られる。
実施例１９の誘導体は、多分散系の直径でナノチューブに集合する。
自己集合した繊維を得ることを可能にする誘導体は、次のものである：実施例４及び１０。
研究した濃度で可溶性である誘導体は、次のものである：実施例５及び１１。
最終的に、研究した濃度で不溶性である誘導体は、次のものである：実施例７、８及び２１。
これらの化合物の他の濃度範囲での研究は、これらの挙動の変化を示しえた。
【０１４８】
２．３  これらのオクタペプチド化合物のレオロジー
この発明の化合物の溶液／ゲルの粘性及び粘弾性を、以下に記載した操作法に従って、レオロジーによって研究することができる。
【０１４９】
２．３．１  装置及び測定条件
これらの測定は、一般に、円錐／平面測定幾何学的構造（直径２０ｍｍの円錐、１度の角度及び５２ミクロンの空隙）を備えた「Control Stress Haake 600」型のレオメーター（Haake, ドイツ国）を用いて行なわれる。測定温度は、サーモスタットにより制御されるバスを用いて２５℃＋／−０．２℃に固定する（但し、必要であれば調節できる）。
【０１５０】
２．３．２  測定及び操作方法の種類
２つの補足的な型の試験を、一方では静的様式で、他方では動的様式での測定（振動レオロジー）を行う；両者を以下に簡単に説明する。
【０１５１】
静的様式
流れ曲線を、静的様式で記録する（剪断速度γ（ｓ-1）の関数としての剪断応力τ（Ｐａ））。この曲線は、試料の流れ特性、粘性、剪断応力限界及び任意的揺変性などの情報にアクセスすることを可能にする。ナノチューブ又は繊維型のペプチドナノ構造を示す溶液／ゲルは、一般に、非ニュートン流体のように振舞う。Cross（Cross MM. J Colloid Sci 1965 20; 417-37）又はCasson（Casson, N. Rheology of Disperse Systems, C.C. Mill 編、1959, p. 82, Pergamon Press, New York, NY）のような理論的モデルをこの実験の流れ曲線に適合させることによって、外挿法によって、無限大の粘性（η∞）及び０の粘性η0（Ｐａ．ｓ）値にアクセスすることは可能であり、これは、比較及び参照パラメーターとして、これらの溶液／ゲルの粘性を限定するのに役立つ。
【０１５２】
動的様式（振動レオロジー）
動的測定のためには、既知の振幅及び振動数の正弦曲線型の剪断応力（γ0）（Ｐａ）を試料に加える。その結果生じた正弦波形の剪断応力を測定する（振幅τ0）。これらのナノチューブ又は繊維型のペプチドナノ構造を示す溶液／ゲルは、一般に、粘弾性システムである。この場合において、正弦曲線は、位相角差δを有する剪断張力及び剪断応力を記録した。τ0、γ0及びδの値は、粘弾性パラメーターへアクセスすることを可能にする：
複素弾性係数      ｜Ｇ*｜＝τ0／γ0
貯蔵弾性係数      Ｇ’＝｜Ｇ*｜ｃｏｓδ
損失弾性係数      Ｇ”＝｜Ｇ*｜ｓｉｎδ
貯蔵弾性係数（弾性率とも呼ばれる）は、単位体積当りの貯蔵された（又は回復された）弾性エネルギーの測定値であり、損失弾性係数は、単位体積当りの散逸したエネルギーの測定値である。これらの係数は、直線的な粘弾性領域（即ち、これらの係数が剪断応力（張力）の振幅に無関係である実験条件）内で計算されなければならない。これらの実験条件は、一般に、いわゆる「応力掃引（sweep）」実験によって測定され、該実験は、強制的変形（所定の振動数、典型的には１Ｈｚにつき）の振幅の関数としての弾性係数及び損失係数の測定よりなる。一般に、小さい変形の場合には、Ｇ’及びＧ”は、その変形によっては殆ど変化しない。降伏点の通過に際して、Ｇ’の強い減少及び最大のＧ”が認められる。この変化は、直線的粘弾性領域の範囲を定める。直線的粘弾性領域が既知である場合には、「周波数掃引」測定などの他の試験を行なうことができ、これは、直線的粘弾性領域に含まれる固定した変形振幅での剪断振動数の関数としてのＧ’及びＧ”の独立性を測定することよりなる。
【０１５３】
臨界的変形は、弾性率が一定の振動数で加えられた変形に依存する変形である。一層大きい変形に対しては、その材料は、その粘弾性特性を喪失し、弾性よりも一層粘性になる傾向がある。
【０１５４】
これらの化合物の溶液／ゲルを特性決定するために、ひずみ及び回復試験も行なうことができる。この種の試験においては、最初の時点ｔ＝０での一定の振幅応力が試料に課され、その応力は、経時的に一定に維持される。ゼロ粘性η0は、時間の関数として、弾性コンプライアンス曲線（Ｊ）の勾配の逆数に等しい。
【０１５５】
２．３．３  結果
【表２】
0005781438.tif 000037
【０１５６】
２．４  これらのオクタペプチド化合物の放出の研究
ゲル、固体又は懸濁液の形態のこの発明によるオクタペプチド化合物についての放出の研究を行なうことができる。次の二種類の試験を構想することができる：静的放出試験及び／又は動的試験（両者を、以下に、簡単に説明する）。
【０１５７】
実験パラメーターは、両方の試験で共通している。放出用媒質は、物理化学的に十分に制御された液体媒質、好ましくはｐＨ７．４に調節されて３７℃に維持されたＰＢＳ（ホスフェート緩衝塩溶液）緩衝液である。その放出曲線は、溶解媒質中の研究される化合物の濃度（遊離化合物の％で表す）として、時間（分、時間、日）の関数として規定される。これらの試験を開始するために、既知量の試料を、時間０（ｔ＝０分／時／日）で溶解媒質中に置き、該試料は、その初期物理的状態（ゲル、溶液、懸濁液）に適合された装置中で適宜調整される。放出媒質中での化合物の濃度の測定は、ＵＶ−可視分光測光又はＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）などの分野で周知である一以上の分析方法によって行われる。これらの分析方法のパラメーターは、これらの化合物の物理化学的特性の関数として調節される。これらの試験は、様々な開始濃度（例えば、以下の実施例で提示される７５ｍＭ及び２２６ｍＭ)で行なうことができる。
【０１５８】
２．４．１  静的試験
静的様式における放出の研究は、試料を、制御された攪拌又は放出用媒質の流れに投じることなく行なわれる。放出用媒質のサンプリング及び／又は濃度の測定は、一般に、自動化されておらず、手による操作を必要とする。例えば、ある種の静的な放出研究は、オーブン中で３７℃に維持した２０ｍＬのＰＢＳ中（典型的には、５０ｍＬビーカー中）の約２〜５ｍｇの純粋化合物に相当する試料に対して行なわれうる。これらの濃度測定は、選択した時点で実施された放出用媒質の代表的サンプリングにつき行なわれる。
【０１５９】
２．４．２  動的試験
動的放出研究のためには、制御された攪拌又は放出用媒質流れを試料に適用する。この様式においては、サンプリング及び／又は濃度測定は、一般に、自動化されており、研究は、当分野で標準化されて周知であるシステム／器械において行なわれうる（European Pharmacopeia systems 参照）。例えば、動的様式でのある研究は、標準化されたビーカーに予め導入されて３７℃に維持された１００ｍＬのＰＢＳ中に置かれた純粋な化合物の１０ｍｇのオーダーに相当する試料に対して行なわれうる。攪拌及びサンプリング／測定は、European Pharmacopeiaにより記載されたデバイス１型又は２型の溶解試験用器械により制御される。
【０１６０】
２．４．３  結果
【表３】
0005781438.tif 000038
【０１６１】
２．５  実験結果の分析
それ故、この発明の化合物の生物学的及び／又は物理化学的特性は、様々な応用を構想することを可能にし、例えば、それは、即時的若しくは持続的効果を有する治療活性を有するペプチド、又は固有の治療効果を有しないが、例えば活性成分の持続的放出のための配合物支持体として役立つペプチドである。
一側面において、本発明は以下の発明を包含する。
（発明１）
下記の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物
【化３５】
0005781438.tif 000039
｛式中、ＡＡ4は、下記式に従ってアミノ酸Ｔｙｒ3及びＬｙｓ5に結合されたアミノ酸基を表し
【化３６】
0005781438.tif 000040
（式中、ｎ４は、０〜３の整数を表し、Ｒ４は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、それらのアリール及びヘテロアリール基は、適宜、アリールアゾ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、ＯＲ４１から選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されている；
Ｒ４１は、基
【化３７】
0005781438.tif 000041
を表し、式中Ｒ４２は、アルキル基又は水素原子を表し、ｎは、２〜４の整数であり、ｍは、１〜４の整数である）；
すべてのアミノ酸は、Ｄ又はＬ配置であってよく、
但し、化合物Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（３−ピリジル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2、Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2、Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｔｒｐ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2及びそれらの塩は除かれる｝
又はこの化合物の製薬上許容しうる塩。
（発明２）
ｎ４が０〜２の整数を表し、Ｒ４はアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、これらのアリール及びへテロアリール基は、適宜、アリールアゾ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アリール、ＯＲ４１から選択される一以上の同一又は異なる基によって置換されており；
Ｒ４１は、基
【化３８】
0005781438.tif 000042
を表し、式中Ｒ４２は、アルキル基を表し、ｎ及びｍは、２を表す、発明１に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
（発明３）
ｎ４が０又は１を表し、Ｒ４が水素原子、又はアルキル基を表す、発明１又は２の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
（発明４）
ｎ４が０を表し、Ｒ４がアルキル基を表す、発明３に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
（発明５）
アルキル基がメチル基を表す、発明３又は４の一つに記載の化合物。
（発明６）
用語アリールが、フェニル、ナフチル、アントリル及びフルオレニルから選択される基を表す、発明１又は２の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
（発明７）
用語ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択される基を表す、発明１、２又は６の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
（発明８）
用語ヘテロアリールが、チエニル、ベンゾチエニル及びイミダゾリルから選択される基を表す、発明１、２、６又は７の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
（発明９）
用語アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルから選択される基を表し；用語シクロアルキルが、シクロヘキシル基を表す、発明１又は２の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
（発明１０）
ＡＡ4が、Ｔｒｐ、Ａｌａ、β−（３−ベンゾチエニル）−Ａｌａ、β−（２−チエニル）−Ａｌａ、β−（９−アントリル）−Ａｌａ、β−（２−フルオレニル）−Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、フェニル−Ｇｌｙ、ホモ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｍ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｏ−Ｆ−Ｐｈｅ、ｍ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｏ−Ｂｒ−Ｐｈｅ、ｐ−ＮＯ2−Ｐｈｅ、３，５−ジフルオロ−Ｐｈｅ、４−フェニル−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ｐ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｐｈｅ；β−（シクロヘキシル）−Ａｌａ、ｐ−フェニルアゾ−Ｐｈｅから選択されるアミノ酸基を表す、発明１に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
（発明１１）
アミノ酸基ＡＡ4が、Ｄ配置である、発明１〜１０の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
（発明１２）
アミノ酸２−Ｎａｌ1及びＡＡ4が、Ｄ配置であり、他のアミノ酸は、Ｌ配置である、発明１１に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
（発明１３）
アミノ酸基ＡＡ4が、Ｌ配置である、発明１〜１０の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
（発明１４）
アミノ酸２−Ｎａｌ1及びＡＡ4が、Ｌ配置であり、他のアミノ酸は、Ｄ配置である、発明１３に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
（発明１５）
ＡＡ4が、アミノ酸基Ａｌａを表す、発明１０〜１４の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物。
（発明１６）
下記から選択される化合物である、発明１に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物、又はこの化合物の製薬上許容しうる塩：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−チエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｈｉｓ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｖａｌ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（１−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（９−アントリル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−フルオレニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｐｈ−Ｄ−Ｇｌｙ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ホモ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｔｙｒ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｏ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−３，５−ジＦ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｏ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−ニトロ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｐｈ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｄ−Ｃｙｓ2−Ｄ−Ｔｙｒ3−Ｔｒｐ4−Ｄ−Ｌｙｓ5−Ｄ−Ｖａｌ6−Ｄ−Ｃｙｓ7）−Ｄ−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（シクロヘキシル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−フェニルアゾ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
（発明１７）
下記から選択される化合物である、発明１６に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−チエニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｈｉｓ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（１−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−フルオレニル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｔｙｒ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｏ−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−３，５−ジＦ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｍ−Ｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−ニトロ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−フェニルアゾ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
（発明１８）
下記から選択される化合物である、発明１６に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｐｈ−Ｄ−Ｇｌｙ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（シクロヘキシル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
（発明１９）
下記から選択される化合物である、発明１６に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ｖａｌ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−β−（９−アントリル）−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ホモ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−ｐ−Ｐｈ−Ｄ−Ｐｈｅ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
（発明２０）
下記の化合物である、発明１６に記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物：
Ｈ−Ｄ−２−Ｎａｌ1−シクロ（Ｃｙｓ2−Ｔｙｒ3−Ｄ−Ａｌａ4−Ｌｙｓ5−Ｖａｌ6−Ｃｙｓ7）−Ｔｈｒ8−ＮＨ2。
（発明２１）
発明１〜２０の一つに記載の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
（発明２２）
発明１〜２０の一つに記載の一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として、少なくとも一の製薬上許容しうる賦形剤と組み合わせて含む治療用組成物。
（発明２３）
発明１〜２０の一つに記載の一般式（Ｉ）の化合物を製薬上許容しうる賦形剤として、少なくとも一の有効成分と組み合わせて含む治療用組成物。
（発明２４）
発明１〜２０の一つに記載の一般式（Ｉ）のオクタペプチド化合物の、医薬を製造するための利用。
（発明２５）
医薬が、成長ホルモンに関係した病気から選択される病状を治療することを意図される、発明２４に記載の利用。
【配列表】
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