(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物：
【化５３】
0005721709.tif 000066
（式中、
ＷはＮまたはＣ−ＣＮ基であり；
ＲＡは、
【化６１】
0005721709.tif 000067
からなる群あるいはアリールアルキル基から選択され；
ＲＢは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２であり、それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
Ｔは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルからさらなる水素原子を取り除くことによって形成される二価の基、または
【化５３Ａ】
0005721709.tif 000068
であり；それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２および−ＳＲ１２からなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；
Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ１１Ｒ１３および−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；
ＸはＯまたはＳであり；
ＹおよびＺは独立にＯ、Ｓ、ＮＲ１または結合であり；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３または−ＳＯ２Ｒ２であり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されているか；
あるいは、ＲＣおよびＲＤは、Ｙ、Ｑおよびこれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、ＲＤおよびＲＥは、Ｙ、Ｚおよびこれらが結合しているリン原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクリルアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しており；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は一緒になって５員ヘテロアリールを形成しており；各Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は独立にＯ、Ｎ、Ｓ、ＣまたはＣＨであり；ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５の少なくとも１つは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５の少なくとも１つはＣまたはＣＨであり；
Ｕは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ１５およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；ただし、Ｕは、ヘテロアリールの炭素原子を介して５員ヘテロアリールと結合しており；
ＲＦは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２であり、
各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ２は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ４は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよびアジドからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ３が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ４が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ４はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ５が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ５はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しており；
各Ｒ１１は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１２は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
各Ｒ１３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
各Ｒ１４は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；そして
各Ｒ１６は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである）
またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ａａ）：
【化５４】
0005721709.tif 000069
（式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は一緒になって５員ヘテロアリールを形成しており；各Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は独立にＯ、Ｎ、Ｓ、ＣまたはＣＨであり；ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５の少なくとも１つは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５の少なくとも１つはＣまたはＣＨであり；
Ｕは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ１５およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；ただし、Ｕは、ヘテロアリールの炭素原子を介して５員ヘテロアリールと結合しており；
ＲＦは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２である）
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記５員ヘテロアリールが：
【化５５】
0005721709.tif 000070
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式（Ａａ−１）：
【化５６】
0005721709.tif 000071
の化合物である、請求項２に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式（Ａａ−２）：
【化５７】
0005721709.tif 000072
の化合物である、請求項４に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式（Ａｂ）
【化５８】
0005721709.tif 000073
（式中、Ｕ’は、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ１５およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンである）
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式（Ａｂ−１）：
【化５９】
0005721709.tif 000074
の化合物である、請求項６に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｕ’がメチレンである、請求項７に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式（Ａｃ）：
【化６０】
0005721709.tif 000075
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
ＲＡが、
【化６２】
0005721709.tif 000076
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
ＲＢが、水素、ハロゲンおよび−ＯＲ５からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
ＲＢが水素である、請求項１１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ＸがＯである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
ＷがＮである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
６−（５−（（２−（ジメチルホスフィノ）エチルアミノイル）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン；
６−（５−（（（ジメチルホスフィノイル）メチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−イニル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロピル）キナゾリン−４−アミン；
ジメチル２−（（５−（４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチルアミノ）エチルホスホネート；
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィノ−２−イル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
６−（３−（２−（ジメチルホスフィノイル）エチルアミノ）プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（（Ｅ）−３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−エニル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィナン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（４−（（ジメチルホスフィノイル）−メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
２−（（２−クロロ−４−（６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）フェノキシ）メチル）ピリジン１−オキシド；
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（４−エトキシ−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−エチニルフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
２−（（２−クロロ−４−（６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）フェノキシ）メチル）−６−メチルピリジン１−オキシド；
６−（５−（（２−（ジメチルホスフィノイル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン；
２−（Ｎ−（（５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルホスフィノ）エチル）アミノ）エタン；
２−（Ｎ−（（５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルホスフィノイル）エチル）アミノ）エタノール；および
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−イニル）キナゾリン−４−アミン
からなる群から選択される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
式
【化６３】
0005721709.tif 000077
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１８】
哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記過剰増殖性疾患がＨｅｒ２陽性の癌である、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記Ｈｅｒ２陽性の癌が、乳癌、胃癌、卵巣癌である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療するための組成物であって、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
【請求項２３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記過剰増殖性疾患がＨｅｒ２陽性の癌である、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記Ｈｅｒ２陽性の癌が、乳癌、胃癌、卵巣癌である、請求項２４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００９年７月２日に出願された米国仮特許出願第６１／２２２，５５１号の利益を主張し、この出願の開示はその全体が本明細書において参照として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｉ型受容体プロテインキナーゼ阻害剤としての、リン置換を含む新規なキナゾリン誘導体に関する。これらの阻害剤は、哺乳動物における癌および炎症などの異常なプロテインキナーゼ活性に関連する疾患の治療に有用である。本発明は、これらの阻害剤を含む医薬組成物、これらの阻害剤およびその薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
Ｉ型受容体チロシンキナーゼファミリーは、密接な関係がある４つの受容体：ＥｒｂＢ１（ＥＦＧＲまたはＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）を含む。これらの受容体は、リガンド結合のための細胞外ドメインを含み、ＨＥＲ３を例外として細胞内の触媒活性のあるチロシンキナーゼドメインを含む膜貫通糖タンパク質である。これらの受容体は、サイトゾルを介して、シグナル伝達カスケード経由で細胞外シグナルを細胞核に伝達する。細胞外シグナルは、ｅｒｂＢ２を例外として、二量体受容体とリガンド結合することによって伝達される。そのうち、高親和性の可溶性リガンドはまだ特定されていない。リガンド結合後、Ｉ型受容体チロシンキナーゼは、受容体のサブファミリーの他のメンバーとホモ二量化するかまたはヘテロ二量化する（非特許文献１）。ＥｒｂＢ２はこの過程においてヘテロ二量化によって参画する。実際に、ＥｒｂＢ２が好ましいヘテロ二量化パートナーであることが示されている（Ｍｅｈｅｌｓｏｈｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００年）。二量化は、細胞内ドメインの自己リン酸化によるＥｒｂＢ受容体の活性化をもたらす。この自己リン酸化はアダプタータンパク質をリクルートし、細胞全体にシグナルを伝達するリン酸化カスケードをもたらす。Ｉ型受容体チロシンキナーゼファミリー（ＥｒｂＢファミリー）は、ｒａｓ／ｒａｆ／ＭＥＫ／ＭＡＰＫ経路ならびにＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を介してシグナル伝達を行う。これらのシグナル伝達経路は、アポトーシスの抑制を介して細胞増殖と細胞生存の両方をもたらす。
【０００４】
ＥｒｂＢファミリー受容体は癌において重要な役割を果たすことが実証されている（非特許文献２）。頭頸部および肺の扁平上皮癌は高レベルのＥＧＦＲを発現する。また、構成的に活性なＥＧＦＲが、神経膠腫、乳癌および肺癌において見出されている（非特許文献３；非特許文献４および非特許文献５）。ＥｒｂＢ２過剰発現は、全乳癌のうちの約３０％において発生する（非特許文献６）。ＥｒｂＢ２過剰発現は、結腸、卵巣、膀胱、胃、食道、肺、子宮および前立腺を含む他のヒト癌にも関係している。ＥｒｂＢ２過剰発現はまた、ヒト癌における転移および早期再発を含む不良な予後とも関連付けられている（非特許文献７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｌｅｍｍｏｎ  ＭＡ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００９年）、３１５巻、６３８〜６４８頁
【非特許文献２】Ｂｕｒｇｅｓｓ  ＡＷ、Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ（２００８年）、２６巻（５号）、２６３〜７４頁
【非特許文献３】Ｓａｌｏｍｏｎら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ（１９９５年）、１９巻、１８３〜２３２頁
【非特許文献４】Ｋｌａｐｐｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０００年）、７７巻、２５〜７９頁
【非特許文献５】Ｈｙｎｅｓ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｎ、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ（１９９４年）、１１９８巻、１６５〜１８４頁
【非特許文献６】Ｍｉｌａｎｅｚｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．（２００８年）、８巻（４号）、４１７〜３４頁
【非特許文献７】Ｂａｓｅｌｇａ  Ｊ  ａｎｄ  Ｓｗａｉｎ  ＳＭ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（２００９年）、９巻（７号）、４６３〜７５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Ｉ型チロシンキナーゼ受容体ファミリーは、抗癌研究における活発な分野である（Ｏ’Ｄｏｎｏｖａｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｗｎ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００７年）２７巻（３Ａ号）、１２８５〜９４頁）。ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２シグナル伝達経路の複数の阻害剤は癌治療において臨床効果が実証されており、若干の分子はＦＤＡによって承認されているが、癌の有病率と複雑さのため、良好な薬理学的特性および／または低い毒性を有する小分子医薬品などの癌のための良好な治療が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の簡単な要旨
本発明は、癌などの過剰増殖性疾患の治療において有用な式Ｉのリン置換４−アニリノキナゾリンならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。具体的には、本発明は、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２阻害剤として作用する式Ｉの化合物に関する。式Ｉの化合物を含む処方物およびそれを必要とする患者を治療するためにその化合物を使用する方法も提供する。さらに、式（Ｉ）または式（Ａ）の阻害化合物を調製する方法を説明する。
【０００８】
一態様では、式Ａの化合物：
【０００９】
【化１】
0005721709.tif 000002
（式中、
ＷはＮまたはＣ−ＣＮ基であり；
ＲＡは、置換された単環式、二環式もしくは三環式のアリールまたはヘテロアリール部分あるいはアリールアルキル基であり；
ＲＢは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２であり、それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
Ｔは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルからさらなる水素原子を取り除くことによって形成される二価の基であり；それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２および−ＳＲ１２からなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；
Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ１１Ｒ１３および−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；
ＸはＯまたはＳであり；
ＹおよびＺは独立にＯ、Ｓ、ＮＲ１または結合であり；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３または−ＳＯ２Ｒ２であり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されているか；
あるいは、ＲＣおよびＲＤは、Ｙ、Ｑおよびこれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、ＲＤおよびＲＥは、Ｙ、Ｚおよびこれらが結合しているリン原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクリルアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しており；
各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ２は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ４は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよびアジドからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ３が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ４が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ４はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ５が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ５はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しており；
各Ｒ１１は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１２は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
各Ｒ１３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
各Ｒ１４は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
各Ｒ１６は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである）
またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化２】
0005721709.tif 000003
（式中、
ＷはＮまたはＣ−ＣＮ基であり；
ＲＡは、置換された単環式、二環式もしくは三環式のアリールまたはヘテロアリール部分であり；
ＲＢは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、そのアルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ５から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであるか、または、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ５から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、そのアルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ５から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジドから独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されているか、または、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；
Ｒ１およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；
Ｔは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルを表し；各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５と同じであり；Ｔは、１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含むことができ、そのヘテロ原子はさらに置換されているかまたは酸化されていてよく；ｍは０〜１の整数であり；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ２であり、そのアルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ５から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５と同じであり；
Ｑは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、そのアルキルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、上記に定義したＲ１、Ｒ３およびＲ５と同じであり；
ＸはＯまたはＳを表し；
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１および二価の結合の群から独立に選択され；Ｒ１は上記に定義したＲ１と同じであり；
ＲＤおよびＲＥは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリフルオロメチルから独立に選択され、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−ＮＲ１Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ２、−ＳＲ２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５と同じであり；
ＲＣおよびＲＤは、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員複素環を形成していてよく、この複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ５、−ＮＲ１Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ２、−ＳＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５と同じであるか；
あるいは、ＲＤおよびＲＥは、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員複素環を形成していてよく、この複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ５、−ＮＲ１Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ２、−ＳＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクリルアルキル；トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５と同じである）
またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体も提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物あるいはその任意の変形体、その薬学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１３】
他の態様では、哺乳動物（例えば、ヒト）の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、哺乳動物（例えば、ヒト）に治療有効量の式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物あるいはその任意の変形体またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、その方法は、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨｅｒ２陽性の癌を治療するためである。いくつかの実施形態では、そのＨｅｒ２陽性の癌は乳癌、胃癌、卵巣癌である。
【００１４】
ヒトのＨｅｒ２陽性の癌などの過剰増殖性疾患（例えば、乳癌、胃癌、卵巣癌）の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物またはその任意の変形体の使用も提供する。
【００１５】
ヒトのＨｅｒ２陽性の癌などの過剰増殖性疾患（例えば、乳癌、胃癌、卵巣癌）の治療で使用するための式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物またはその任意の変形体および取扱説明書を含むキットも提供する。
【００１６】
本発明のさらなる利点および新規な特徴を以下の説明において一部示し、一部は以下の明細を精査すれば当業者に明らかとなるか、または本発明の実践によって確認することができる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲に具体的に提示されている手段、組合せ、組成物および方法によって実現し達成することができる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ａの化合物：
【化５３】
0005721709.tif 000004
（式中、
ＷはＮまたはＣ−ＣＮ基であり；
ＲＡは、置換された単環式、二環式もしくは三環式のアリールまたはヘテロアリール部分あるいはアリールアルキル基であり；
ＲＢは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２であり、それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
Ｔは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルからさらなる水素原子を取り除くことによって形成される二価の基であり；それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２および−ＳＲ１２からなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；
Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ１１Ｒ１３および−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；
ＸはＯまたはＳであり；
ＹおよびＺは独立にＯ、Ｓ、ＮＲ１または結合であり；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３または−ＳＯ２Ｒ２であり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されているか；
あるいは、ＲＣおよびＲＤは、Ｙ、Ｑおよびこれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、ＲＤおよびＲＥは、Ｙ、Ｚおよびこれらが結合しているリン原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクリルアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しており；
各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ２は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ４は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよびアジドからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ３が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ４が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ４はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ５が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ５はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しており；
各Ｒ１１は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；各Ｒ１２は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
各Ｒ１３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
各Ｒ１４は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；各Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；そして
各Ｒ１６は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである）
またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２）
式（Ａａ）：
【化５４】
0005721709.tif 000005
（式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は一緒になって５員ヘテロアリールを形成しており；各Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は独立にＯ、Ｎ、Ｓ、ＣまたはＣＨであり；ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５の少なくとも１つは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５の少なくとも１つはＣまたはＣＨであり；
Ｕは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ１５およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；ただし、Ｕは、ヘテロアリールの炭素原子を介して５員ヘテロアリールと結合しており；ＲＦは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２である）
の化合物である、項目１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３）
前記５員ヘテロアリールが：
【化５５】
0005721709.tif 000006
からなる群から選択される、項目２に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目４）
式（Ａａ−１）：
【化５６】
0005721709.tif 000007
の化合物である、項目２に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目５）
式（Ａａ−２）：
【化５７】
0005721709.tif 000008
の化合物である、項目４に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目６）
式（Ａｂ）
【化５８】
0005721709.tif 000009
（式中、Ｕは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ１５およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンである）
の化合物である、項目１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目７）
式（Ａｂ−１）：
【化５９】
0005721709.tif 000010
の化合物である、項目６に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目８）
Ｕがメチレンである、項目７に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目９）
式（Ａｃ）：
【化６０】
0005721709.tif 000011
の化合物である、項目１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１０）
ＲＡが：
【化６１】
0005721709.tif 000012
からなる群から選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１１）
ＲＡが、
【化６２】
0005721709.tif 000013
である、項目１０に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１２）
ＲＢが、水素、ハロゲンおよび−ＯＲ５からなる群から選択される、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１３）
ＲＢが水素である、項目１２に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１４）
ＸがＯである、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
ＷがＮである、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
６−（５−（（２−（ジメチルホスフィノ）エチルアミノイル）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン；
６−（５−（（（ジメチルホスフィノイル）メチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−イニル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロピル）キナゾリン−４−アミン；
ジメチル２−（（５−（４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチルアミノ）エチルホスホネート；
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィノ−２−イル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
６−（３−（２−（ジメチルホスフィノイル）エチルアミノ）プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（（Ｅ）−３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−エニル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィナン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（４−（（ジメチルホスフィノイル）−メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
２−（（２−クロロ−４−（６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）フェノキシ）メチル）ピリジン１−オキシド；
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（４−エトキシ−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−エチニルフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
２−（（２−クロロ−４−（６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）フェノキシ）メチル）−６−メチルピリジン１−オキシド；
６−（５−（（２−（ジメチルホスフィノイル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン；
２−（Ｎ−（（５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルホスフィノ）エチル）アミノ）エタン；
２−（Ｎ−（（５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルホスフィノイル）エチル）アミノ）エタノール；および
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−イニル）キナゾリン−４−アミン
からなる群から選択される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１７）
項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項目１８）
哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
（項目１９）
前記哺乳動物がヒトである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記過剰増殖性疾患がＨｅｒ２陽性の癌である、項目１８または１９に記載の方法。
（項目２１）
前記Ｈｅｒ２陽性の癌が、乳癌、胃癌、卵巣癌である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
過剰増殖性疾患の治療のための医薬品の製造における、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目２３）
項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む過剰増殖性疾患の治療で使用するためのキット。
（項目２４）
前記過剰増殖性疾患が、乳癌、胃癌、卵巣癌である、項目２３に記載のキット。
（項目２５）
過剰増殖性疾患の治療で使用するための取扱説明書をさらに含む、項目２４に記載のキット。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにおけるＮＣＩ−Ｎ８７異種移植片に対する実施例４の抗癌効果を示す図である。
【図２】図２は、実施例４の投与の間のＮＣＩ−Ｎ８７異種移植片Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの体重変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
リン含有化合物は、工業的用途や農薬で広範に使用されている。しかし、それらの多くが公知の毒素であり、リン含有化合物はしばしば合成が困難であるので、リン含有化合物は、医薬品においてはめったに使用されない。我々は、インビトロとインビボの両方で抗癌活性を示し、好ましい薬理学的特性を有するリン含有化合物を説明する。
【００１９】
定義
別段の明らかな定義のない限り、本明細書を通して以下の用語定義を用いる。
【００２０】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、そのアルキル基が以下で説明する１つもしくは複数の置換基で独立に置換されていてよい１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが含まれる。より好ましいアルキル基はＣ１〜８アルキルである。より好ましいアルキル基はＣ１〜４アルキルである。
【００２１】
「アルキレン」は、アルキルと同じであって二価を有する残基を指す。アルキレンの例には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。
【００２２】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む２〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニルなどを指す。そのアルケニル基は本明細書で説明する１つまたは複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてよく、「シス」型および「トランス」型配向あるいは「Ｅ」型および「Ｚ」型配向を有する基を含む。好ましいアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有するものである。
【００２３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む２〜１２個の炭素原子の直鎖状または分岐状炭化水素基を指す。例としてはエチニル、プロピニルなどが含まれ、そのアルキニル基は本明細書で説明する１つまたは複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてよい。好ましいアルキニル基は２〜６個の炭素原子を有していてよい。
【００２４】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の環状炭化水素基を指す。そのシクロアルキルは本明細書で説明する１つまたは複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてよい。「シクロアルキル」という用語は、スピロ環式、二環式および三環式のシクロアルキル構造をさらに含み、その二環式および三環式構造は、飽和または部分不飽和のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環またはアリールもしくはヘテロアリール環と縮合した飽和または部分不飽和のシクロアルキルを含むことができる。スピロ部分もこの定義の範囲に包含される。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボラン（ｎｏｒｂｏｒａｎｅ）などが含まれる。
【００２５】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、１つまたは複数のシクロアルキル部分（上記定義通りである）で置換されたアルキル部分（やはり上記定義通り）を意味する。好ましいシクロアルキルアルキル基はシクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキルである。その例には、シクロプロピルメチル、（１−シクロヘキセニル）エチルなどが含まれる。
【００２６】
「ヘテロアルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子の飽和または部分不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基であって、その炭素原子の少なくとも１つがＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、その基が炭素基またはヘテロ原子基であってよい基（すなわち、そのヘテロ原子は基の中間または末端に出現することができる）を指す。ヘテロ原子は、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２などのように酸化されて（ｏｘｉｚｅｄ）いてもよい。ヘテロアルキル基は本明細書で説明する１つまたは複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてよい。「ヘテロアルキル」という用語は、アルコキシおよびヘテロアルコキシ基を包含する。
【００２７】
「ヘテロシクリル」という用語は、３〜８個の環原子の飽和または部分不飽和の環状基であって、その少なくとも１つの環原子が窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が、１個または複数個の環原子が以下で説明する１つまたは複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてよいＣである基を指す。その基は炭素基またはヘテロ原子基であってよい。「ヘテロシクリル」は、複素環基が芳香族または複素芳香族環と縮合している基も含む。スピロ部分もこの定義の範囲に包含される。ヘテロシクロアルキル環の例には、これらに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラニル、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、フタルイミドおよびその誘導体が含まれる。
【００２８】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、１つまたは複数のシクロアルキル部分（上記定義通りである）で置換されたアルキル部分（やはり上記定義通り）を意味する。好ましいヘテロシクリルアルキル基はヘテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキルである。その例には、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（１−ピロリジニル）プロピルなどが含まれる。
【００２９】
「アリール」は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシで任意選択でモノ−、ジ−またはトリ置換されている単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）または少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する芳香族炭素環基を意味する。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個もしくは複数個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである５〜１０個の環原子の単環式芳香族基または多環式芳香族基を意味する。その芳香族基は、本明細書で説明する１つまたは複数の置換基で任意選択で独立に置換されている。その例には、これらに限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリルおよびその誘導体が含まれる。
【００３１】
「アリールアルキル」という用語は、１つまたは複数のアリール部分（上記定義通りである）で置換されたアルキル部分（やはり上記定義通りである）を意味する。好ましいアリールアルキル基はアリール−Ｃ１〜３−アルキルである。その例には、ベンジル、フェニルエチルなどが含まれる。
【００３２】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール部分（上記定義通りである）で置換されたアルキル部分（上記定義通りである）を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は５または６員ヘテロアリール−Ｃ１〜３−アルキルである。その例には、フルフリル、オキサゾールメチル、ピリジルエチルなどが含まれる。
【００３３】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。同様に「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素置換基を指す。
【００３４】
一態様では、式Ａの化合物：
【００３５】
【化３】
0005721709.tif 000014
（式中、
ＷはＮまたはＣ−ＣＮ基であり；
ＲＡは、置換された単環式、二環式もしくは三環式のアリールまたはヘテロアリール部分あるいはアリールアルキル基であり；
ＲＢは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２であり、それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
Ｔは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルからさらなる水素原子を取り除くことによって形成される二価の基であり；それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１３、−ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２および−ＳＲ１２からなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；
Ｑは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ１１Ｒ１３および−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；
ＸはＯまたはＳであり；
ＹおよびＺは独立にＯ、Ｓ、ＮＲ１または結合であり；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３または−ＳＯ２Ｒ２であり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
ＲＤは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
ＲＥは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されているか；
あるいは、ＲＣおよびＲＤは、Ｙ、Ｑおよびこれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、ＲＤおよびＲＥは、Ｙ、Ｚおよびこれらが結合しているリン原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１１Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクリルアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しており；
各Ｒ１は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ２は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ４は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−ＯＲ１５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
各Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよびアジドからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ３が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ４が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ４はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しているか；
あるいは、Ｒ１およびＲ５が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、Ｒ１およびＲ５はそれらが結合している１つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換された４〜１０員複素環を形成しており；
各Ｒ１１は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１２は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
各Ｒ１３は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
各Ｒ１４は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
各Ｒ１６は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである）
またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ａａ）：
【００３７】
【化４】
0005721709.tif 000015
（式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は一緒になって５員ヘテロアリールを形成しており；各Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は独立にＯ、Ｎ、Ｓ、ＣまたはＣＨであり；ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５の少なくとも１つは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５の少なくとも１つはＣまたはＣＨであり；Ｕは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ１５およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；ただし、Ｕは、ヘテロアリールの炭素原子を介して５員ヘテロアリールと結合しており；ＲＦは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２であり；Ｗ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは式（Ａ）について定義した通りである）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリールは：
【００３８】
【化５】
0005721709.tif 000016
からなる群から選択される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ａａ−１）：
【００４０】
【化６】
0005721709.tif 000017
（式中、Ｗ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは式（Ａ）について定義した通りである）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ａａ−２）：
【００４２】
【化７】
0005721709.tif 000018
（式中、Ｗ、Ｘ、ＲＡおよびＲＢは式（Ａ）について定義した通りである）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ａｂ）：
【００４４】
【化８】
0005721709.tif 000019
（式中、Ｕは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ１５およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；Ｗ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは式（Ａ）について定義した通りである）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
式中、Ｗ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは式（Ａ）について定義した通りである；
【００４５】
【化９】
0005721709.tif 000020
（式中、Ｕ、Ｗ、Ｘ、ＲＡおよびＲＢは式（Ａｂ）について定義した通りである）
またはその塩もしくは溶媒和物。いくつかの変形体では、Ｕはメチレンである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ａｃ）：
【００４７】
【化１０】
0005721709.tif 000021
（式中、Ｔ、Ｗ、Ｘ、ＲＡおよびＲＢは式（Ａ）について定義した通りである）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）または（Ａｃ）
（式中、ＲＡは：
【００４９】
【化１１】
0005721709.tif 000022
からなる群から選択される）
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＲＡは；
【００５０】
【化１２】
0005721709.tif 000023
またはその塩もしくは溶媒和物である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、その化合物は、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）あるいは本明細書で説明する任意の変形体（ＲＢは水素、ハロゲンおよび−ＯＲ５からなる群から選択される）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの変形体では、ＲＢは水素である。ＲＡは
【００５２】
【化１３】
0005721709.tif 000024
であり、ＲＢは水素、ハロゲンおよび−ＯＲ５からなる群から選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、その化合物は、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物または本明細書で説明する任意の変形体であり、ＸはＯである。いくつかの実施形態では、ＸはＳである。いくつかの変形体では、ＲＡは
【００５４】
【化１４】
0005721709.tif 000025
であり；ＲＢは水素、ハロゲンおよび−ＯＲ５からなる群から選択され；ＸはＯである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、その化合物は式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物または本明細書で説明する任意の変形体であり、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣ−ＣＮである。いくつかの変形体では、ＲＡは
【００５６】
【化１５】
0005721709.tif 000026
であり；ＲＢは水素、ハロゲンおよび−ＯＲ５からなる群から選択され；ＸはＯであり、ＷはＮである。
【００５７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００５８】
【化１６】
0005721709.tif 000027
（式中、
ＷはＮまたはＣ−ＣＮ基であり；
ＲＡは、置換された単環式、二環式もしくは三環式のアリールまたはヘテロアリール部分であり；
ＲＢは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、そのアルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ５から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであるか、または、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５からなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ５から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、そのアルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ５から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジドから独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されていてよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されているか、または、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜１０員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；
Ｒ１およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されているか；またはＲ１およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；
Ｔは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルを表し；各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５と同じであり；Ｔは、１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含むことができ、そのヘテロ原子はさらに置換されているかまたは酸化されていてよく；ｍは０〜１の整数であり；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ２であり、そのアルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−ＯＲ５から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されていてよく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５と同じであり；
Ｑは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、そのアルキルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５から独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、上記に定義したＲ１、Ｒ３およびＲ５と同じであり；
ＸはＯまたはＳを表し；
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１および二価の結合の群から独立に選択され；Ｒ１は上記に定義したＲ１と同じであり；
ＲＤおよびＲＥは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリフルオロメチルから独立に選択され、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−ＮＲ１Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ２、−ＳＲ２、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５と同じであり；
ＲＣおよびＲＤは、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員複素環を形成していてよく、この複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ５、−ＮＲ１Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ２、−ＳＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５と同じであるか；
あるいは、ＲＤおよびＲＥは、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員複素環を形成していてよく、この複素環は、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ５、−ＮＲ１Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ２、−ＳＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクリルアルキル；トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で５個の基で任意選択で置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上記に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５と同じである）
またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体も提供する。
【００５９】
１つの好ましい実施形態では、式Ｉａに示すように、式ＩのＴはヘテロアリールアルキルであり、ｍは１である。
【００６０】
【化１７】
0005721709.tif 000028
式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、Ｗ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｚは、上記に定義したＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｚと同じである。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５の少なくとも１つはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５の少なくとも１つは炭素原子である。
Ｕは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲ５、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される最大で３個の基で任意選択で置換されており；Ｕは、ヘテロアリール上の炭素原子を介して５員ヘテロアリールと結合している。
ＲＦは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｒ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ３、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ２または−ＳＲ２から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５と同じである。いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５を含む５員ヘテロアリールは：
【００６１】
【化１８】
0005721709.tif 000029
からなる群から選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、その化合物は式（Ｉａ−１）：
【００６３】
【化１９】
0005721709.tif 000030
（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは式（Ｉ）について定義した通りである）
の化合物である。
【００６４】
他の好ましい実施形態では、式Ｉｂで示すように、式ＩのＴはアルキニル基であり、ｍは１である。
【００６５】
【化２０】
0005721709.tif 000031
（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｕは、上記に定義したＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｕと同じである）
さらに好ましい他の実施形態では、式Ｉまたは式Ｉａもしくは式ＩｂのＲＢは水素または−ＯＲ５であり；Ｒ５は上記に定義したＲ５と同じである。
【００６６】
さらに好ましい他の実施形態では、式Ｉまたは式Ｉａもしくは式ＩｂのＸはＯである。
【００６７】
好ましい実施形態では、式ＩａのＡ３は炭素であり、Ｕはメチレン（−ＣＨ２−）基であり、Ａ３を介して５員複素環と結合している。
【００６８】
式Ｉまたは式Ｉａもしくは式ＩｂのＲＡの好ましい例には、これらに限定されないが：
【００６９】
【化２１】
0005721709.tif 000032
が含まれる。
【００７０】
いくつかの実施形態では、その化合物は：
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
６−（５−（（２−（ジメチルホスフィノ）エチルアミノイル）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン；
６−（５−（（（ジメチルホスフィノイル）メチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−イニル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロピル）キナゾリン−４−アミン；
ジメチル２−（（５−（４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチルアミノ）エチルホスホネート；
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィノ−２−イル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
６−（３−（２−（ジメチルホスフィノイル）エチルアミノ）プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（（Ｅ）−３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−エニル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィナン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（４−（（ジメチルホスフィノイル）−メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
２−（（２−クロロ−４−（６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）フェノキシ）メチル）ピリジン１−オキシド；
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（４−エトキシ−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
（Ｒ）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−エチニルフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン；
２−（（２−クロロ−４−（６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）フェノキシ）メチル）−６−メチルピリジン１−オキシド；
６−（５−（（２−（ジメチルホスフィノイル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン；
２−（Ｎ−（（５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルホスフィノ）エチル）アミノ）エタン；
２−（Ｎ−（（５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルホスフィノイル）エチル）アミノ）エタノール；および
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−イニル）キナゾリン−４−アミン
からなる群から選択される化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物あるいはその任意の変形体、その薬学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物またはその任意の変形体を作製する方法も提供する。
【００７２】
他の態様では、哺乳動物（例えば、ヒト）の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、哺乳動物（例えば、ヒト）に治療有効量の式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物あるいはその任意の変形体またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、その方法は、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨｅｒ２陽性の癌を治療するためである。いくつかの実施形態では、そのＨｅｒ２陽性の癌は乳癌、胃癌、卵巣癌である。
【００７３】
ヒトのＨｅｒ２陽性の癌などの過剰増殖性疾患（例えば、乳癌、胃癌、卵巣癌）の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物またはその任意の変形体の使用も提供する。
【００７４】
ヒトのＨｅｒ２陽性の癌などの過剰増殖性疾患（例えば、乳癌、胃癌、卵巣癌）の治療で使用するための式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物またはその任意の変形体および取扱説明書を含むキットも提供する。
【００７５】
本発明は、一般式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグおよび薬学的に活性な代謝産物も対象とすることができる。式Ｉの化合物を作製する方法も説明する。
【００７６】
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物またはその任意の変形体を含む、ＥｒｂＢファミリー受容体チロシンキナーゼの活性を阻害する化合物を提供する。
【００７７】
他の態様では、本発明は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患または病状を治療する方法であって、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物またはその任意の変形体あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボ転換可能なプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。本発明の方法によって治療できるＩ型受容体チロシンキナーゼが媒介する状態には、過剰増殖性障害、例えば頭頸部、肺、胸部、結腸、卵巣、膀胱、胃、腎臓、皮膚または膵臓の癌、白血病、リンパ腫、食道、子宮または前立腺の癌がとりわけ過剰増殖性障害の種類の中で含まれる。
【００７８】
式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物またはその任意の変形体は、他の公知の治療薬と有利に併用することができる。
【００７９】
本発明は、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物もしくはその薬学的に許容される塩から選択される薬剤を含む医薬組成物にも関する。
【００８０】
本発明は、式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）の化合物または本明細書で説明する任意の変形体、例えばその薬学的に許容される塩およびプロドラッグのすべての塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体も含む。本発明は、説明する化合物の任意の鏡像異性体もしくジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒｉｃ）体および任意の互変異性体または他の形態を含む立体化学的形態のいずれかまたはそのすべても含む。化学構造または化学名において立体構造が明瞭に示されていない限り、その化学構造または化学名は、説明される化合物の可能なすべての立体異性体を包含するものとする。さらに、具体的な立体化学形態が示されている場合、他の立体化学形態も本発明によって包含されることを理解されたい。これらの化合物の結晶形態または非結晶形態などの化合物のすべての形態も本発明によって包含される。その特定の立体化学形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物などの本発明の化合物を含む組成物も包含される。本発明の化合物の２つ以上の立体化学形態の任意の比の混合物を含む、本発明の化合物の任意の比の混合物を含む組成物も本発明に包含される。したがって、化合物のラセミ混合物、非ラセミ混合物、エナンチオ濃縮混合物およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物も包含される。
【００８１】
本発明は、本明細書で説明する式（Ｉ）、式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａｂ）、（Ａｂ−１）もしくは（Ａｃ）または変形体の同位体標識された化合物も含む。同位体標識された化合物は、１つまたは複数の原子が同じ元素の同位体で置き換えられていることを別にすれば、本発明の化合物と同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、塩素の同位体が含まれる。特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）は、化合物または基質の組織分布試験に有用である。ここで、より重い特定の同位体（例えば、２Ｈ）は、より高い代謝的安定性の可能性からもたらされる特定の治療的利点を与えることができる。
【００８２】
本発明の化合物は１つまたは複数の不斉中心をもつことができ、したがって、そうした化合物は、個々の（Ｒ）型または（Ｓ）型の立体異性体またはその混合物として作製することができる。別段の表示のない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、個々の鏡像異性体とその混合物、ラセミ体などの両方を含むものとする。したがって、本発明は、式Ｉの化合物のラセミ化合物ならびに分割された鏡像異性体およびジアステレオマーも含む。立体異性体の立体構造の決定および分離のための方法は当業界で周知である（「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｍ．  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００７年の第４章の考察を参照されたい）。
【００８３】
式Ｉの化合物に加えて、本発明は、そうした化合物の溶媒和物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物およびその薬学的に許容される塩も含む。
【００８４】
「溶媒和物」という用語は、１個または複数の溶媒分子との分子の会合体を指す。
【００８５】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解によって特定の化合物またはそうした化合物の薬学的に許容される塩に転換させることができる化合物である。
【００８６】
「薬学的に活性な代謝産物」は、指定された化合物またはその塩の体内での代謝によって産生される薬理学的に活性な産物である。化合物の代謝産物は、当業界で慣行的な手法を用いて特定することができ、その活性は本明細書で説明するものなどの試験を用いて判定することができる。
【００８７】
化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当業界で慣行的な手法を用いて特定することができる。様々な形態のプロドラッグが当業界で公知である。そうしたプロドラッグ誘導体の例は、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる編集（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４２巻、３０９〜３９６頁、Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒらによる編集（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；ｂ）第２７章、「Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ａ．  Ｃｈｏ  ｉｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ．  Ｗｏｏｄによる編集（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、２００６年）、４１巻：３９５頁。ｃ）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ、Ｐａｒｔ  １  ａｎｄ  ２、Ｖ．  Ｊ．  Ｓｔｅｌｌａらによる編集（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００７年）を参照されたい。
【００８８】
「薬学的に許容される塩」は、指定された化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果が保持され、生物学的またはその他で望ましくないということのない塩である。本発明の化合物は十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基またはその両方の官能基をもつことができ、したがって、多くの無機塩基または有機塩基ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の例には、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸または無機塩基の反応によって調製される塩が含まれる。そうした塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、アイオダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｍｅｎｚｏａｔｅ）、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩（ｐｈｅｙｌａｃｅｔａｔｅ）、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、トシレート、ベシレート、酢酸塩およびマンデル酸塩が含まれる。
【００８９】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当業界で利用できる適切な任意の方法によって、例えば遊離塩基を、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などまたは有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸もしくは桂皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などで処理して調製することができる。
【００９０】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、適切な任意の方法によって、例えば遊離酸を無機または有機の塩基、例えばアミン（第一、第二または第三）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理して調製することができる。適切な塩の例には、これらに限定されないが、例えばグリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一、第二および第三アミンならびに環状アミン、例えばピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００９１】
本発明の化合物は容易に入手できる出発原料を用いて、当業界で利用できる手法により、以下に説明する反応経路および合成スキームを用いて調製することができる。
【００９２】
調製
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学的に関連した化合物の調製に適用できることが公知である任意の方法で調製することができる。適切な方法には、例えば、ＷＯ２００１／００４１１１およびＭａｓｔａｌｅｒｚ、Ｈａｒｏｌｄら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７年、１７巻、４９４７頁に例示されているものが含まれる。式Ｉの化合物を調製するのに用いる場合、そうした方法は、本発明のさらなる特徴として提供され、基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｕは上記定義と同じである。必要な出発原料は、有機合成化学の標準的な手順により得ることができる。そうした出発原料の調製を以下の代表的な方法と一緒に、添付の実施例において説明する。あるいは、必要な出発原料を、有機化学者の通常技術の範囲内である例示したのと同様の手順で得ることができる。
【００９３】
以下の合成スキームは、単なる代表的な例に過ぎず、本発明を限定することを意味するものでは全くない。
スキーム１
【００９４】
【化２２】
0005721709.tif 000033
スキーム１は、式Ｉａの化合物の代表的調製を示す。式ＩＩの化合物と式ＩＩＩａかまたは式ＩＩＩｂのどちらかの化合物との還元的アミノ化によって、式Ｉａ−２または式Ｉａ−１の化合物を得る。さらなる見通しでは、式Ｉａ−２の化合物を、ＲＣＩまたはＲＣＩＢｒなどのアルキル化剤でアルキル化して式Ｉａ−１の化合物を得ることができる。あるいは、アルデヒドを用いて式Ｉａ−２の化合物に還元的アミノ化を施して式Ｉａ−１の化合物を得ることができる。還元的アミノ化で使用するボロヒドリドは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドであってよく、溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはアルコール溶媒（例えば、エタノール）であってよい。反応は一般に周囲温度で実施する。
【００９５】
一般式ＩＩの化合物は、公開されているＰＣＴ出願番号ＷＯ２００１／００４１１１に記載されている手順で調製することができる。
【００９６】
式ＩＩＩｂの化合物は、式ＩＩＩａの化合物から、ＲＣハライド（この変換に好ましいハライドはＢｒまたはＩである）を用いたアルキル化によって調製することができる。あるいは、適切なアルデヒドを用いた還元的アミノ化によっても、式ＩＩＩａの化合物は式ＩＩＩｂの化合物に転換される。スキーム２の還元的アミノ化で使用するボロヒドリドはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドであってよく、溶媒はジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはアルコール溶媒（例えば、エタノール）であってよい。反応は一般に周囲温度で実施する。
スキーム２
【００９７】
【化２３】
0005721709.tif 000034
式ＩＩＩａに関係する化合物の代表的調製をスキーム２に示す。トリアルキルホスファイトを、適切な溶媒中またはそのままで８０〜１５０℃の温度で式ＩＶの臭化物と反応させる。得られた式Ｖの化合物を脱保護して式ＩＩＩａ−１の化合物を得る。
【００９８】
あるいは、式Ｖの化合物をトリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）で脱保護することができ、塩化チオニルで還流させると、得られた中間体は式ＶＩのホスホリルクロリドに転換される。式ＶＩのホスホリルクロリドを式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩの化合物と反応させ、得られた中間体を脱保護して式ＩＩＩａ−２または式ＩＩＩａ−３の化合物を得る。
【００９９】
スキーム２の基ＲＤ、ＲＥ、Ｑ、Ｙ、Ｚは上記定義と同じである。ＲＧは上記で定義したＲＦと同じである。ここでｎは０〜３から選択される整数である。「Ｍ」は、これらに限定されないが、マグネシウム（ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩとして）、ナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛（ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒまたはＺｎＩとして）、Ｃｕおよびセシウムで代表される金属である。式ＶＩＩまたは式ＩＩＩＢ−２の化合物において「Ｙ」と「Ｚ」を連結するリンカーはアルキルまたはヘテロアルキルジラジカル（ｈｅｔｅｒｏａｌｄｋｙｌ  ｄｉｒａｔｉｃａｌｓ）であり、０〜３個のヘテロ原子（例えば、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ）を含むことができ、これはさらに置換されていてもまた酸化されていてもよい。式ＩＩＩａ−１、式ＩＩＩａ−２または式ＩＩＩａ−３の化合物は式ＩＩＩａの化合物の下位部類である。
スキーム３
【０１００】
【化２４】
0005721709.tif 000035
式ＩＩＩｂ−１の環状第二アミンの代表的調製をスキーム３に示す。式ＩＩＩｂ−１は式ＩＩＩｂの下位部類である。式ＩＸのホスホリルジクロリドと２当量の式Ｘのアルケニル金属（例えば、アルケニルグリニャール試薬またはアルケニルリチウム試薬）の反応によって式ＸＩのジアルケニルリン化合物を得る。適切に保護されたアミン（例えば、ベンジルアミン）のアザ−ミカエル付加反応によって式ＸＩＩの化合物が得られる。脱保護（例えば、約５０ｐｓｉで水素（ｈｙｄｇｒｏｅｎ）を用いた水素化分解）によって式ＩＩＩｂ−１の化合物を得る。
【０１０１】
ＲＨおよびＲＩは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル、−ＯＲ５からなる群から独立に選択される。Ｒ５は上記定義と同じである。Ｍは金属であり、上記で定義した「Ｍ」と同じである。
【０１０２】
本発明の治療的態様
治療有効量の本発明の化合物は、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの調節または制御によって媒介される疾患を治療するのに用いることができる。「有効量」は、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与したとき、１つまたは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼの活性によって媒介される疾患を効果的に治療するのに十分な化合物の量を意味するものとする。したがって、例えば式Ｉまたはその塩、活性代謝産物もしくはプロドラッグから選択される化合物の治療有効量は、１つまたは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼの活性を調節、制御、阻害して、その活性によって媒介される病状を軽減または緩和するのに十分な量である。
【０１０３】
そうした量に相当する所与の薬剤の量は、具体的な化合物、病状およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の実体（例えば、体重）などの因子に応じて変わってくるが、それでも当業者は慣行的に決定することができる。「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、１つまたは複数のＥｒｂＢファミリーチロシンキナーゼおよび／またはセリン、スレオニンキナーゼの活性によって、少なくとも一部、影響を受けるヒトなどの哺乳動物における病状の少なくとも緩和を意味するものとし、それには、これらに限定されないが、特に哺乳動物がその病状に罹りやすいことは分かっているがまだそれに罹っているとは診断されていない場合に、哺乳動物においてその病状が発症することを予防すること；その病状を調節および／または抑制すること；および／またはその病状を緩和することを含む。
【０１０４】
ヒトを含む哺乳動物の治療処置（含む予防的処置）のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはインビボで開裂可能なプロドラッグを使用するために、それは通常、標準的な薬剤実務にしたがって医薬組成物として処方される。本発明のこの態様によれば、上記に定義したような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはインビボで開裂可能なプロドラッグを薬学的に許容される賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、分散性粉剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤など）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤または水性もしくは油性の液剤も懸濁剤など）、吸入用（例えば、微粉末剤または液体エアゾール剤など）、吹送による投与用（例えば、微粉末剤など）または非経口投与用（例えば、静脈内、皮下もしくは筋肉内投与のための滅菌水性または油性液剤として、または直腸投与のための坐剤として）に適した形態であってよい。例えば、経口使用を目的とした組成物は、１つまたは複数の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含むことができる。
【０１０６】
錠剤処方物に適した薬学的に許容される添加剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性賦形剤、コーンスターチまたはアルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの顆粒化剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；  ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤処方物は、コーティングしなくても、また、胃腸管内での活性成分のその崩壊および続く吸収を改変するまたはその安定性および／または外観を改善するために当業界で周知の慣用的なコーティング剤および手順によってコーティングしてもよい。
【０１０７】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤であってもあるいは活性成分が水またはピーナッツ油もしくはオリーブ油などの油と混合された軟質ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１０８】
水性懸濁剤は一般に活性成分を、１つまたは複数の懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散化剤または湿潤剤、例えばレシチンまたはアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｔｅａｒａｔｅ）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートと一緒に微粉化した形態を含む。水性懸濁剤は、１つまたは複数の保存剤（エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなど、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、香味剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）も含むことができる。
【０１０９】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツオイルなど）または鉱油（流動パラフィンなど）に懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁剤は、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤も含むことができる。上記に示したものなどの甘味剤および香味剤を加えて、口当たりの良い経口製剤を提供することもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えて保存することができる。
【０１１０】
水を加えることによる水性懸濁剤の調製に適した分散性粉末および顆粒は一般に、活性成分を、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つもしくは複数の保存剤と一緒に含む。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上記したもので例示される。甘味剤、香味剤および着色剤などの他の添加剤も存在してよい。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油または流動パラフィンなどの鉱油あるいはこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、例えば、アカシアゴムもしくはトラガカントゴムなどの天然由来のゴム、大豆、レシチンなどの天然由来のリン脂質、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は、甘味剤、香味剤および保存剤を含むこともできる。
【０１１２】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤を用いて処方することができ、粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含むこともできる。
【０１１３】
医薬組成物は、上記した適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤の１つまたは複数を用いて公知の手順にしたがって処方できる、滅菌した注入可能な水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。滅菌した注入可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌した注入可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１１４】
坐剤処方物は、活性成分を、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性の添加剤と混合することによって調製することができる。適切な添加剤には、ココアバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１５】
クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤および水性もしくは油性の液剤または懸濁剤などの局所処方物は一般に、活性成分を、当業界で周知の慣用的な手順を用いて、慣用的な局所的に許容されるビヒクルまたは賦形剤で処方することによって得るであることができる。
【０１１６】
吹送による投与のための組成物は、例えば３０μｍまたはそれよりずっと小さい平均直径の粒子を含む微粉末の形態であってよく、粉末それ自体は、活性成分だけを含むか、または１つもしくは複数の生理学的に許容される担体、例えばラクトースで希釈されていてもよい。次いで吹送用の粉末を、公知の物質であるクロモグリク酸ナトリウムの吹送用に使用されるものなどのターボ型吸入装置で使用するために、例えば１〜５０ｍｇの活性成分を含むカプセル中に保持することが好都合である。
【０１１７】
吸入による投与のための組成物は、微細化した固体かまたは液滴を含むエアゾールとして活性成分を分注するように構成された慣用的な加圧型エアゾールの形態であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾール噴射剤を用いることができ、そのエアゾール装置は、定量の活性成分が分注されるように構成されていることが好都合である。
【０１１８】
単一の剤形をもたらすために１つまたは複数の添加剤と一緒にする本発明の化合物の量は、必然的に、治療を受けるホストおよび具体的な投与経路に応じて変わってくる。例えば、ヒトへの経口投与のための処方物は、適切で好都合な量の添加剤と混ぜ合わせた例えば０．５ｍｇ〜５ｇの活性薬剤を含むことができ、これは、全組成物の約５〜約９８重量％の範囲で変わってよい。投薬単位形態は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。投与の経路および投薬レジームに関するさらなる情報については：Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｌｏｙｄ  Ｖ．  Ａｌｌｅｎ、Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．  Ａｎｓｅｌ、Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｇ．  Ｐｏｐｏｖｉｃｈ著、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４年を参照されたい。
【０１１９】
式Ｉの化合物の治療または予防目的のための用量サイズは、もちろん、周知の医薬の原理にしたがって、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別ならびに投与経路に応じて変わってくる。
【０１２０】
本発明の化合物は、様々な種類の癌、例えば結腸、卵巣、膀胱、胃、肺、子宮および前立腺の癌などの過剰増殖性疾患を治療するために、哺乳動物に単独かまたは組み合わせて投与する。化合物は、任意の許容される経路、例えば静脈内、経口、筋肉内、坐剤等で投与することができる。化合物は、経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、液体懸濁剤等として、または坐剤として処方することができ、また、例えば注射用液剤として調製することができる。習熟した実務者は、治療を受ける具体的な過剰増殖性疾患の治療に適した経路および投薬量を選択することができる。
【０１２１】
以下の実施例は本発明の実施形態を例示するためであり、本明細書または特許請求の範囲を限定しようとするものではない。
【実施例】
【０１２２】
（実施例１）
【０１２３】
【化２５】
0005721709.tif 000036
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：１−ベンジル−４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド（化合物１．１）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチルホスホン酸ジクロリド（６．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の−７８℃での激しく撹拌されている溶液に、ビニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に１．６Ｍ、６６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を１時間かけて０℃に加温し、それにベンジルアミン（６．４３ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を３６時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を入れた分離ロートに注加した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（１００ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望の生成物を白色結晶性固体（５．６９ｇ、５１％）として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ２２４  （Ｍ＋１）．
ステップＢ：４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド塩化水素塩（化合物１．２）
活性炭担持パラジウム（１０％、１．０ｇ）を含むメタノール（５０ｍＬ）および３Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）の中の１−ベンジル−４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド（５ｇ）の溶液を、Ｐａｒｒ振とう機を用いて６０ｐｓｉで２４時間水素化した。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、すべての溶媒を減圧下で除去して白色結晶性固体を得た。これをさらに精製することなく使用した。
ステップＣ：６−ヨード−４−キナゾリノン（化合物１．３）
２−アミノ−５−ヨード安息香酸（１４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１００ｍＬ）の溶液を１０時間還流させた。室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加えた。固体生成物を濾過により集め、水で洗浄した。真空下でさらに乾燥して６−ヨード−４−キナゾリノン（１１ｇ、８１％）を灰色固体として得た。
ステップＤ：４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（化合物１．４）。
【０１２４】
塩化チオニル（１０ｍＬ）中の６−ヨード−キナゾリン−４−オル（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（０．５ｍＬ）を徐々に加え、混合物を直ちに還流加熱した。加熱を４．５時間続行し、続いて室温に冷却した。次いで反応混合物を減圧下で蒸発させて乾燥させた。次いで残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再溶解し、それにトルエン（５０ｍＬ）を加え、次いで混合物を減圧下で蒸発させて乾燥した。この手順をもう一度繰り返して生成物から塩化チオニルを除去して５．２ｇ（９９％）の所望生成物を黄褐色固体として得た。
ステップＥ：３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン（化合物１．５）。
【０１２５】
水素化ナトリウム（オイル中の６０％分散液、１．４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ、得られた混合物を０℃に冷却した。上記懸濁液に（３−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．９０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（４．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物を真空下で約４０ｍＬに濃縮し、２００ｍｌの氷：水に注加した。得られた固体を濾過により単離し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥して黄色固体、２−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼン（５．８ｇ）を得た。固体をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁し、湿潤５％Ｐｔ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ型、Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５ｇ）で処理した。フラスコをバルーンからの水素ガスでフラッシュし、反応混合物を水素バルーン下で２時間撹拌した。反応混合物をセライト充填物で濾過し、減圧下で溶媒を除去して５．２ｇの所望生成物を得た。
ステップＦ：［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩（化合物１．６）。
【０１２６】
３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（３．２８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１２時間還流させた。固体生成物を濾過により集め、冷却したイソプロパノール（１０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して３．８ｇのきれいな所望物質を得た。
ステップＧ：５−（４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（化合物１．７）
１０ｍＬのＫ２ＣＯ３（２．０Ｍ）、１０ｍＬのＥｔＯＨおよび４０ｍＬのＤＭＥの中の［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩（５．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−フリルボロン酸（１．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（７３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で４時間加熱した。ＬＳ−ＭＳは反応が完了していることを示した。減圧下で混合物を濃縮し、残留物を水（２×５０ｍＬ）、次いで冷エーテル（１００ｍＬ）で洗浄して灰色固体（４．５ｇ）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＨ：Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物１）
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物１．２（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびステップＧからの化合物１．７（４７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、２．０ｍｍｏｌのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。１．０ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル（ＤＣＭ中に１０％メタノール）で精製して薄茶色の粉末を得た。１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．６７（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９（ｓ，１Ｈ），  ８．１８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４２（ｔｄ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄ，  １Ｈ），  ７．２７（ｄｄ，１Ｈ），  ７．１７（ｄ，  １Ｈ），７．０７（ｔｄ，  １Ｈ），  ６．９８（ｄ，  １Ｈ），  ６．５１（ｄ，  １Ｈ），  ６．５１（ｄ，  １Ｈ），  ５．２３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３６（ｓ，  １Ｈ），  ３．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４（ｍ，  ４Ｈ），１．５８（ｄ，３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５９１  （Ｍ＋１）．
（実施例２）
【０１２７】
【化２６】
0005721709.tif 000037
６−（５−（（２−（ジメチルホスフィノ）エチルアミノイル）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：Ｎ−ベンジル−２−（ジメチルホスフィノイル）エタンアミン（化合物２．１）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジメチルホスホン酸クロリド（６．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の−７８℃での激しく撹拌されている溶液に、ビニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に１．６Ｍ、３３ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を１時間かけて０℃に加温し、それにベンジルアミン（６．４３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を３６時間還流させた。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を入れた分離ロートに注加した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（１００ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望の生成物を白色結晶性固体（５．６９ｇ、５１％）として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ２２４  （Ｍ＋１）．
ステップＢ：２−（ジメチルホスフィノイル）エタンアミン（化合物２．２）
活性炭担持パラジウム（１０％、５０ｍｇ）を含むメタノール（５０ｍＬ）の中の化合物２．２（２００ｍｇ）の溶液を、Ｐａｒｒ振とう機を用いて６０ｐｓｉで２４時間水素化した。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、すべての溶媒を減圧下で除去して白色結晶性固体を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  １２２  （Ｍ＋１）．
ステップＣ：６−（５−（（２−（ジメチルホスフィノ）エチルアミノイル）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン（化合物２）
５−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒドおよび２−（ジメチルホスフィノイル）エタンアミン（化合物２．２）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁した。続いて、酢酸（３滴）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２当量）を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５８０  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例３）
【０１２８】
【化２７】
0005721709.tif 000038
６−（５−（（（ジメチルホスフィノイル）メチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン
５−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（化合物１．７）および（ジメチルホスフィノイル）メタンアミン（調製：Ｍａｉｅｒ、Ｌｕｄｗｉｇ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ、Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、５３巻（１〜４号）、４３〜６７頁；１９９０年）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁した。続いて、酢酸（３滴）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２当量）を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５６６  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｍ，  ６Ｈ）．
（実施例４）
【０１２９】
【化２８】
0005721709.tif 000039
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−イニル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：４−メチル−１−（プロパ−２−イニル）−１，４−アザホスフィナン、４−オキシド（化合物４．１）
Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、アセトン（５．０ｍＬ）および化合物１．２（０．３３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に塩化プロパルギル（１５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で終夜撹拌した。濾過し、濃縮して薄茶色の固体を得た。次のステップのためにさらなる精製は必要でなかった。
ステップＢ：Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−イニル）キナゾリン−４−アミン（化合物４）
１０ｍＬのＤＭＦ中のアミン、化合物４．１（２０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化物、化合物１．６（５０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ、５％ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）およびＣｕＩ（６４ｍｇ、２０％ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で終夜加熱した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル（ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨ）で精製して所望の生成物を茶色の粉末として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５５０  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．９６（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄｄ，  Ｊ１＝３．６Ｈｚ，  Ｊ２＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），７．６０（ｄｄ，  Ｊ１＝２．７Ｈｚ，  Ｊ２＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９（ｔｄ，  Ｊ１＝０．７Ｈｚ，  Ｊ２＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４（ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），７．０５（ｔｄ，  Ｊ１＝１．８Ｈｚ，  Ｊ２＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５（ｓ，  １Ｈ），  ３．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００（ｍ，  ４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ３  Ｈ）．
（実施例５）
【０１３０】
【化２９】
0005721709.tif 000040
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロピル）キナゾリン−４−アミン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の三重結合化合物の混合物（化合物４、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）をＨ２雰囲気下、室温で３時間。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル（ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨ）で精製して所望の生成物を茶色の粉末として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５５４  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．４６（ｓ，  １Ｈ），  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄｄ，  Ｊ１＝１．２Ｈｚ，  Ｊ２＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），７．５８（ｄｄ，  Ｊ１＝２．７Ｈｚ，  Ｊ２＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９（ｔｄ，  Ｊ１＝０．７Ｈｚ，  Ｊ２＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４（ｄ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），７．０４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５（ｓ，  １Ｈ），  ３．１０−２．５０（ｍ，  ８Ｈ），  １．９９−１．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，  ３  Ｈ）．
（実施例６）
【０１３１】
【化３０】
0005721709.tif 000041
ジメチル２−（（５−（４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチルアミノ）エチルホスホネート
ステップＡ：ジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチルホスホネート（化合物６．１）
２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（７．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）とトリメチルホスファイト（１００ｇ）の混合物をＮ２雰囲気下で１０時間還流させた。濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望生成物を白色固体（５．２ｇ）として得た。
ステップＢ：ジメチル２−アミノエチルホスホネート（化合物６．２）
化合物６．１（２．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのエタノールに溶解し、次いで９．５ｍｍｏｌのヒドラジン一水和物を加えた。得られた混合物を３時間還流させた。反応により生成した白色固体を濾別し、濾液を濃縮して粘着性液体を得た。これはさらに精製することなく次のステップで使用することができる。
ステップＣ：ジメチル２−（（５−（４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチルアミノ）エチルホスホネート（化合物６）
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物６．２（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物１．７（４７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、２．０ｍｍｏｌのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。１．０ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル（ＤＣＭ中に１０％メタノール）で精製して薄茶色の粉末を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ６１２  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．６４（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｓ，  １Ｈ），  ８．１３（  ｄ，  Ｊ  ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９（ｓ，  １Ｈ），  ７．７３（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），７．６１（ｄ，  Ｊ  ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５（ｍ，  １Ｈ），    ６．９０（ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），  ６．４４（ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０（ｍ，  ２Ｈ）．
（実施例７）
【０１３２】
【化３１】
0005721709.tif 000042
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィノ−２−イル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチルホスホン酸クロリド（化合物７．１）
２．８３ｇの化合物６．２（１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＣＭに溶解し、溶液を０℃に冷却した。２．９０ｇのＴＭＳＢｒ（２０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して茶色残留物を得た。これを１００ｍＬのＤＣＭに溶解した。１０ｍＬの塩化チオニルを室温で加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粘着性の油状物を得た。これは次のステップのために十分な純度であった。
ステップＢ：２−（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィノ−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物７．２）
１００ｍＬのトルエン中の２．９２ｇの化合物７．１（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｘｘｘｇのｘｘｘアルコールおよび１．２ｍＬのトリエチルアミンを室温で加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製して３．００ｇの所望生成物を白色固体として得た。
ステップＣ：２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィノ−２−イル）エタンアミン（化合物７．３）
１．６２ｇの化合物７．２（５．０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのエタノールに溶解し、次いで４．５ｍｍｏｌのヒドラジン一水和物を加えた。得られた混合物を３時間還流させた。反応により生成した白色固体を濾別し、濾液を濃縮して粘着性液体を得た。これはさらに精製することなく次のステップで使用することができる。
ステップＤ：Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィノ−２−イル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物７）
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物７．３（１９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物１．７（４７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、２．０ｍｍｏｌのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。１．０ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル（ＤＣＭ中に１０％メタノール）で精製して薄茶色の粉末を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ６５２  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．６６（ｓ，  １Ｈ），  ８．４４（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄｄ，  Ｊ１＝０．９Ｈｚ，  Ｊ２＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），７．６２（ｄｄ，  Ｊ１＝２．４Ｈｚ，  Ｊ２＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８（ｔｄ，  Ｊ１＝０．７Ｈｚ，  Ｊ２＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），７．０３（ｔｄ，  Ｊ１＝１．８Ｈｚ，  Ｊ２＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２（ｄ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），  ６．５１（ｄ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０（ｓ，  ２Ｈ），  ４．００（ｄ，  ４Ｈ），  ３．０５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０（ｍ，  ２Ｈ），  １．０４（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９９（ｓ，  ３Ｈ）．
（実施例８）
【０１３３】
【化３２】
0005721709.tif 000043
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシル）−ニトロベンゼン（化合物８．１）。
【０１３４】
無水アセトン（１００ｍｌ）中の２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（８．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に１０．０ｇのＫ２ＣＯ３および５．４５ｇの２−ピリジルメタノール（５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を６５℃で終夜撹拌した。濾過し、濃縮して固体を得た。これを再結晶化させて所望生成物を白色固体（１０．２ｇ）として得た。
ステップＢ：３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシル）−フェニルアミン（化合物８．２）
２．６５ｇの化合物８．１（１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁し、湿潤５％Ｐｔ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ型、Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５ｇ）で処理した。フラスコをバルーンからの水素ガスでフラッシュし、反応混合物を水素バルーン下で２時間撹拌した。反応混合物をセライト充填物で濾過し、減圧下で溶媒を除去して２．０ｇの所望生成物を得た。
ステップＣ：［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシル）−フェニル］−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩（化合物８．３）。
【０１３５】
４７０ｍｇの化合物８．３（２ｍｍｏｌ）および５８０ｍｇの４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１２時間還流させた。固体生成物を濾過により集め、冷却したイソプロパノール（１０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して４５０ｍｇのきれいな所望物質を得た。
ステップＤ：５−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（化合物８．４）
１．０ｍＬのＫ２ＣＯ３（２．０Ｍ）、１．０ｍＬのＥｔＯＨおよび４．０ｍＬのＤＭＥの中の化合物８．３（４８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−フリルボロン酸（１８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（７３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、７５℃で４時間加熱した。ＬＳ−ＭＳは反応が完了していることを示した。減圧下で混合物を濃縮し、残留物を水（２×５．０ｍＬ）で洗浄し、次いで冷エーテル（１０．０ｍＬ）で洗浄して灰色固体（４００ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＥ：Ｎ−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物８）
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物１．２（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物８．４（２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、２．０ｍｍｏｌのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。１．０ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル（ＤＣＭ中に１０％メタノール）で精製して茶色の粉末を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５７５  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．６５（ｄ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，１Ｈ），  ８．４７（ｓ，  １Ｈ），  ８．１６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９３（ｄ，  １Ｈ），  ７．８９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７６（ｄ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９（ｔｄ，１Ｈ），  ７．１６（ｄ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄ，  １Ｈ），  ６．４９（ｄ，  １Ｈ），  ５．２７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５−２．８８（ｍ，  ４Ｈ），  ２．０７−２．０１（ｍ，  ４Ｈ），１．５８（ｄ，３  Ｈ）．
（実施例９）
【０１３６】
【化３３】
0005721709.tif 000044
Ｎ−（３−クロロ−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：３−クロロ−４−（６−メチル−２−ピリジルメトキシル）−ニトロベンゼン（化合物９．１）。
【０１３７】
無水アセトン（１００ｍｌ）中の２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（８．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に１０．０ｇのＫ２ＣＯ３および６．１５ｇの６−メチル−２−ピリジルメタノール（５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を６５℃で終夜撹拌した。濾過し、濃縮して固体を得た。これを再結晶化させて所望生成物を白色固体（９．５ｇ）として得た。
ステップＢ：３−クロロ−４−（６−メチル−２−ピリジルメトキシル）−フェニルアミン（化合物９．２）
２．７９ｇの化合物９．１（１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁し、湿潤５％Ｐｔ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ型、Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５ｇ）で処理した。フラスコをバルーンからの水素ガスでフラッシュし、反応混合物を水素バルーン下で２時間撹拌した。反応混合物をセライト充填物で濾過し、減圧下で溶媒を除去して２．２ｇの所望生成物を得た。
ステップＣ：［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシル）−フェニル］−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩（化合物９．３）。
【０１３８】
５００ｍｇの化合物９．２（２ｍｍｏｌ）および５８０ｍｇの４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１２時間還流させた。固体生成物を濾過により集め、冷却したイソプロパノール（１０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して４５０ｍｇのきれいな所望生成物を得た。
ステップＤ：５−（４−（３−クロロ−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（化合物９．４）
１．０ｍＬのＫ２ＣＯ３（２．０Ｍ）、１．０ｍＬのＥｔＯＨおよび４．０ｍＬのＤＭＥの中の化合物９．３（５０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−フリルボロン酸（１８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（７３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、７５℃で４時間加熱した。ＬＳ−ＭＳは反応が完了していることを示した。減圧下で混合物を濃縮し、残留物を水（２×５．０ｍＬ）で洗浄し、次いで冷エーテル（１０．０ｍＬ）で洗浄して灰色固体（４００ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＥ：Ｎ−（３−クロロ−４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物９）
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物１．２（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびステップＤからの化合物９．４（２３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、２．０ｍｍｏｌのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。１．０ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル（ＤＣＭ中に１０％メタノール）で精製して茶色の粉末を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５８９  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．６８（ｄ，  １Ｈ），  ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９３（ｄ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２５（ｄ，  １Ｈ），  ７．１６（ｄ，  １Ｈ），  ６．９８（ｄ，  １Ｈ），  ６．５０（ｄ，  １Ｈ），  ５．２３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．１９−２．９０（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８（Ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０１（ｍ，  ４Ｈ），１．５８（ｄ，  ３Ｈ）．
（実施例１０）
【０１３９】
【化３４】
0005721709.tif 000045
６−（３−（２−（ジメチルホスフィノイル）エチルアミノ）プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：３−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロパ−２−イン−１−オル（化合物１０．１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（１．５２ｇ）、トリメチル（プロパ−２−イニルオキシ）シラン（０．７ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０６ｍｇ）、ＣｕＩ（１１４ｍｇ）を加え、混合物を４０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、次いでメタノール（１０ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去した。さらに１０ｍＬメタノールおよびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃを溶出させて精製して所望生成物を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ４３４  （Ｍ＋１）．収率：  ８６％．
ステップＢ：３−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（化合物１０．２）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロパ−２−イン−１−オル（化合物１０．１、８００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）の０℃での溶液にＭｓＣｌ（０．１６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に加温した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃで溶出させて精製して所望生成物を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５１３  （Ｍ＋１）．収率：  ４３％．
ステップＣ：６−（３−（２−（ジメチルホスフィノイル）エチルアミノ）プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）キナゾリン−４−アミン（化合物１０）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）プロパ−２−イニルメタンスルホネート（化合物１０．２、３１９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ）の０℃での溶液に２−（ジメチルホスフィノイル）エタンアミン（８３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５３８  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｍ，  ６Ｈ）．
（実施例１１）
【０１４０】
【化３５】
0005721709.tif 000046
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（（Ｅ）−３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−エニル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：１−アリル−４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド（化合物１１．１）
アセトン（５０ｍＬ）中の４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド塩化水素塩（１．６９ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．１５ｇ）の混合物に塩化アリルを滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過し濃縮して所望生成物を白色固体（１．４５ｇ）として得た。
ステップＢ：Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（（Ｅ）−３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−エニル）キナゾリン−４−アミン（化合物１１）
窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８５ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の中の１−アリル−４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド（化合物１１．１、４００ｍｇ）、−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（１．４ｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を８５℃で４時間加熱し、室温に冷却した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５５１  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ），５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  ３Ｈ）．
（実施例１２）
【０１４１】
【化３６】
0005721709.tif 000047
Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィナン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルピリジン（化合物１２．１）
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１−クロロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１７．２ｇ）、６−メチルピリジン−３−オル（１２ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（３９ｇ）の混合物を１１０℃で４時間加熱した。固体を濾過し、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた黄色固体を次のステップで直接使用した。
ステップＢ：４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミン（化合物１２．２）
活性炭担持パラジウム（１０％、３００ｍｇ）を含むメタノール（５０ｍＬ）中の５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルピリジン（化合物１２．１）（５ｇ）の溶液を、Ｐａｒｒ振とう機を用いて６０ｐｓｉで２４時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、すべての溶媒を減圧下で除去して白色結晶性固体を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ２１５  （Ｍ＋１）．
ステップＣ：Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（化合物１２．３）
４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミン（８１２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１２時間還流させた。固体生成物を濾過により集め、冷却したイソプロパノール（１０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して１．１ｇのきれいな所望物質を得た。
ステップＤ：５−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（化合物１２．４）
窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８５ｍｇ）を、エタノール（４ｍＬ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）の中のＮ−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（４６８ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）、５−ホルミルフラン−２−イル−２−ボロン酸（１７０ｍｇ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（４ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を７５℃で４時間加熱し、室温に冷却した。塩化メチレン（３０ｍｌ）を加え、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を白色固体（４３０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ４３７  （Ｍ＋１）．収率：  ９８％．
ステップＥ：Ｎ−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィナン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物１２）
５−（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド、４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド塩化水素塩およびＤＩＰＥＡをジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁した。続いて、酢酸（３滴）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２当量）を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５５４  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ３Ｈ）．
（実施例１３）
【０１４２】
【化３７】
0005721709.tif 000048
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（４−（（ジメチルホスフィノイル）−メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：ベンジル４−（（ジメチルホスフィノイル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１３．１）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のクロロメタンホスホニルジクロリド（２ｇ、１２ｍｍｏｌｅ）の−７８℃での溶液にメチルマグネシウムクロリド（８ｍＬ、ＴＨＦ中に３Ｍ）を徐々に加え、反応混合物を終夜かけて室温に加温した。反応混合物にベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（２．８ｍＬ）および炭酸カリウム（５ｇ）を加え、溶液を終夜還流させた。固体を濾過により除去し、溶媒を除去して残留物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ３１１  （Ｍ＋１）．
ステップＢ：１−（（ジメチルホスフィノイル）メチル）ピペラジン（化合物１３．２）
フラスコに、メタノール（２０ｍＬ）中のベンジル４−（（ジメチルホスフィノイル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）および活性炭担持１０％パラジウムをチャージした。混合物をＨ２雰囲気下、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、すべての溶媒を減圧下で除去して白色結晶性固体を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  １７７  （Ｍ＋１）．
ステップＣ：Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（４−（（ジメチルホスフィノイル）−メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物１３）
５−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒドおよび１−（（ジメチルホスフィノイル）メチル）ピペラジンをジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁した。続いて、酢酸（３滴）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２当量）を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ６３５  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５７  （ｄ，  ６Ｈ）．
（実施例１４）
【０１４３】
【化３８】
0005721709.tif 000049
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：（１−（（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）メチル）−３−フルオロベンゼン（化合物１４．１）
アセトン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５ｇ）、（３−フルオロフェニル）メタノール（２．８６ｇ）およびＫ２ＣＯ３（９．４ｇ）の混合物を４時間還流させた。固体を濾過し、溶媒を除去した。得られた黄色固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させて茶色固体（６．８ｇ）を得た。収率：９２％。
ステップＢ：４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモベンゼンアミン（化合物１４．２）
活性炭担持パラジウム（１０％、３００ｍｇ）を含むメタノール（５０ｍＬ）中の（１−（（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）メチル）−３−フルオロベンゼン（３．２６ｇ）の溶液を、Ｐａｒｒ振とう機を用いて６０ｐｓｉで２４時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、すべての溶媒を減圧下で除去して白色結晶性固体を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ２９７  （Ｍ＋１）．
ステップＣ：Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（化合物１４．３）
４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモベンゼンアミン（１．４８ｇ、５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（１．４５ｇ、５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１２時間還流させた。固体生成物を濾過により集め、冷却したイソプロパノール（１０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して２．７ｇのきれいな所望物質を得た。
ステップＤ：５−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（化合物１４．４）
窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８０ｍｇ）を、エタノール（４ｍＬ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）の中のＮ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（５５０ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）、５−ホルミルフラン−２−イル−２−ボロン酸（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（４ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を７５℃で４時間加熱し、室温に冷却した。塩化メチレン（３０ｍＬ）を加え、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を白色固体（４６０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５１９  （Ｍ＋１）．収率：  ８９％．
ステップＥ：Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物１４）
５−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（４４４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌｅ）、４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド塩化水素塩（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＰＥＡをジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁した。続いて、酢酸（３滴）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２当量）を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体（３８８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ６３７  （Ｍ＋１）．収率：  ７１％．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７  （ｄ，  ３Ｈ）．
（実施例１５）
【０１４４】
【化３９】
0005721709.tif 000050
２−（（２−クロロ−４−（６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）フェノキシ）メチル）ピリジン１−オキシド
ステップＡ：３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシル）−Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアミン（化合物１５．１）
５０ｍＬのＤＣＭ中の２．３５ｇの化合物８．３（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３．０ｇの（Ｂｏｃ）２Ｏおよび２．５ｇのＤＭＡＰを加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。残留物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲルで精製して所望生成物を得た。
ステップＢ：３−クロロ−４−（Ｎ−オキシドピリジン（ｏｘｉｄｅｐｙｒｉｄｎｅ）−２−メトキシル）−フェニルアミンＴＦＡ塩（化合物１５．２）
５０ｍＬのＤＣＭ中の１．３４ｇの化合物１５．１（４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．５ｇのｍ−ＣＰＢＡ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。１０ｍＬの２．０Ｎ  ＮａＯＨを加え、有機物を１００ｍＬのＤＣＭで抽出し、次いでＭｇＳＯ４で脱水した。濾過、濃縮して茶色残留物を得、これを１００ｍＬのＤＣＭに再度溶解した。５．０ｍＬのＴＦＡを加え、混合物を、ＬＣ−ＭＳにより脱保護の完了が示されるまで室温で撹拌した。減圧下で濃縮して、所望生成物をＴＦＡ塩として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップＣ：［３−クロロ−４−（Ｎ−オキシドピリジン−２−メトキシル）−フェニル］−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩（化合物１５．３）。
【０１４５】
１．０ｇの化合物１５．２（２ｍｍｏｌ）および１．２ｇの４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１２時間還流させた。固体生成物を濾過により集め、冷却したイソプロパノール（１０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して１．５ｇのきれいな所望生成物を得た。
ステップＤ：２−（（２−クロロ−４−（６−（５−ホルミルフラン−２−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）フェノキシ）メチル）ピリジン１−オキシド（化合物１５．４）
１．０ｍＬのＫ２ＣＯ３（２．０Ｍ）、１．０ｍＬのＥｔＯＨおよび４．０ｍＬのＤＭＥの中の化合物１５．３（５０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−フリルボロン酸（１６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（７３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で４時間加熱した。ＬＳ−ＭＳは反応が完了していることを示した。減圧下で混合物を濃縮し、残留物を水（２×５．０ｍＬ）で洗浄し、次いで冷エーテル（１０．０ｍＬ）で洗浄して灰色固体（４００ｍｇ）を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＥ：２−（（２−クロロ−４−（６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）フェノキシ）メチル）ピリジン１−オキシド（化合物１５）
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物１．２（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびステップＤからの化合物１５．４（２３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、２．０ｍｍｏｌのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。１．０ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル（ＤＣＭ中に１０％メタノール）で精製して茶色の粉末を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５９１  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．６４（ｄ，  １Ｈ），  ８．４８（ｓ，  １Ｈ），  ８．３９（ｄ，  １Ｈ），  ８．１６（ｄ，  １Ｈ），  ８．１３（ｄ，  １Ｈ），  ７．９９（ｄ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄ，  １Ｈ），  ７．７６（ｄ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２（ｍ，  １Ｈ），  ７．２０（ｄ，  １Ｈ），  ６．９５（ｄ，  １Ｈ），  ６．４８（ｄ，  １Ｈ），  ５．３９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０８−２．９０（ｍ，  ４Ｈ），  ２．０７−２．０１（ｍ，  ４Ｈ），１．５８（ｄ，  ３Ｈ）．
（実施例１６）
【０１４６】
【化４０】
0005721709.tif 000051
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：１−（３−フルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（化合物１６．１）。
【０１４７】
アセトン（２００ｍＬ）中の５−ニトロベンゾインダゾール（８．１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルブロミド（１０．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液を終夜還流させた。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（約１００ｇ）で濾過し、１：１酢酸エチル：ジクロロメタン（約１００ｍＬ）で濯いだ。濃縮後の残留物を、カラムクロマトグラフィーを用いて、ジクロロメタン中の０〜３０％酢酸エチルで溶出させて精製して標題化合物を白色結晶性固体（第１画分、５．６９ｇ、４２％）として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ２７２  （Ｍ＋１）．
ステップＢ：１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（化合物１６．２）。
【０１４８】
メタノール（４０ｍＬ）中の化合物１６．１（２．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および活性炭担持１０％パラジウム（１．０ｇ、湿潤）の懸濁液を、水素バルーン下で１４時間水素化した。次いで反応混合物をセライト（２０ｇ）で濾過し、ジクロロメタン／メタノール（３／１）で濯ぎ、濃縮して標題化合物を白色結晶性固体（２．４０ｇ、１００％）として得た。生成物を、さらに精製することなく使用する。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ２４２  （Ｍ＋１）．
ステップＣ：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（化合物１６．３）。
【０１４９】
化合物１６．３を、化合物１．５の代わりに化合物１６．３を用いて、化合物１．６のための手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ４９６  （Ｍ＋１）．
ステップＤ；５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（化合物１６．４）。
【０１５０】
化合物１６．４を、化合物１．７の調製のための実施例１、ステップＧの手順に従って調製して黄色結晶性固体を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ４６４  （Ｍ＋１）．
ステップＥ：Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物１６）
標題化合物を、化合物１．７の代わりに化合物１６．４を用いて、化合物１のための手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５８１  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  δ  １１．９５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  １  Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１８−７．０２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  １  Ｈ），  ５．７３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．２７  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５８  （ｄ，  ３  Ｈ）．
（実施例１７）
【０１５１】
【化４１】
0005721709.tif 000052
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（４−エトキシ−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：４−エトキシ−１，４−アザホスフィナン、４−オキシド
標題化合物を、メチルホスホン酸ジクロリドの代わりにエチルジクロロホスファイトを用いて、実施例１のステップＡおよびＢの手順にしたがって調製して化合物１７．１を透明な粘稠液として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  １６４  （Ｍ＋１）
ステップＢ：Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル）−６−（５−（（４−エトキシ−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
標題化合物を、化合物１．２の代わりに化合物４−エトキシ−１，４−アザホスフィナン，４−オキシドを用いて、化合物１のための手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ６２１  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．６５  （ｄ，  １  Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．４１  （ｑ，  １  Ｈ），  ７．３４−７．２１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．０５  （ｄｔ，  １  Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．４９  ９ｄ，  １  Ｈ），  ５．２２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．０８  （五重線，  ２  Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．３３  （ｔ，  ３  Ｈ）．
（実施例１８）
【０１５２】
【化４２】
0005721709.tif 000053
（Ｒ）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）キナゾリン−４−アミン
標題化合物を、化合物１．５の代わりに（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを用いて、実施例１のステップＧおよびＨの手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ４６１  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  ２  Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  １  Ｈ），  ５．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１８−１．８０  （ｍ，  ４  Ｈ），    １．７７  （ｄ，  ３  Ｈ），  １．５４  （ｄ，  ３  Ｈ）．
（実施例１９）
【０１５３】
【化４３】
0005721709.tif 000054
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
標題化合物を、化合物１．５の代わりに３−クロロ−２−フルオロアニリンを用いて、実施例１のステップＧおよびＨの手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ４８５  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２０−１．８２  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５５  （ｄ，  ３  Ｈ）．
（実施例２０）
【０１５４】
【化４４】
0005721709.tif 000055
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
標題化合物を、化合物１．５の代わりに４−ブロモ−２−フルオロアニリンを用いて、実施例１のステップＧおよびＨの手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５２９、５３１  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４１  （ｔ，  １  Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  ２  Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４０−１．９０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５５  （ｄ，  ３  Ｈ）．
（実施例２１）
【０１５５】
【化４５】
0005721709.tif 000056
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
標題化合物を、化合物１．５の代わりに４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロアニリンを用いて、実施例１のステップＧおよびＨの手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５６３、５６５  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３６  （ｔ，  １  Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４０−１．９０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５５  （ｄ，  ３  Ｈ）．
（実施例２２）
【０１５６】
【化４６】
0005721709.tif 000057
Ｎ−（３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：３−クロロ−４−（２−ピラジンメトキシル）−ニトロベンゼン（化合物２２．１）。
【０１５７】
無水アセトン（１０．０ｍｌ）中の２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（８７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に１．０ｇのＫ２ＣＯ３および５４５ｍｇの２−ピラジニルメタノール（５．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を６５℃で終夜撹拌した。濾過し、濃縮して固体を得た。これを再結晶化させて所望生成物を赤色固体として得た。
ステップＢ：３−クロロ−４−（２−ピラジンメトキシル）−フェニルアミン（化合物８．３）
２６５ｍｇの化合物２２．２（１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁し、湿潤５％Ｐｔ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ型、Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５ｇ）で処理した。フラスコをバルーンからの水素ガスでフラッシュし、反応混合物を水素バルーン下で２時間撹拌した。反応混合物をセライト充填物で濾過し、減圧下で溶媒を除去して２００ｍｇの所望生成物を得た。
ステップＣ：［３−クロロ−４−（２−ピラジンメトキシル）−フェニル］−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩（化合物２２．３）。
【０１５８】
２３５ｍｇの化合物１５．３（１．０ｍｍｏｌ）および２９０ｍｇの４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（１．０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１２時間還流させた。固体生成物を濾過により集め、冷却したイソプロパノール（１０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して２００ｍｇのきれいな所望物質を得た。
ステップＤ：５−（４−（３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（化合物２２．４）
１．０ｍＬのＫ２ＣＯ３（２．０Ｍ）、１．０ｍＬのＥｔＯＨおよび４．０ｍＬのＤＭＥの中の化合物１５．４（４８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−フリルボロン酸（１８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（７３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、７５℃で４時間加熱した。ＬＳ−ＭＳは反応が完了していることを示した。減圧下で混合物を濃縮し、残留物を水（２×５．０ｍＬ）で洗浄し、次いで冷エーテル（１０．０ｍＬ）で洗浄して灰色固体を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップＥ：Ｎ−（３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物２２）
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物１．２（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびステップＤからの化合物１５．５（２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、２．０ｍｍｏｌのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。１．０ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨを加え、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル（ＤＣＭ中に１５％メタノール）で精製して赤色の粉末を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５７６  （Ｍ＋１）．
（実施例２３）
【０１５９】
【化４７】
0005721709.tif 000058
Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−エチニルフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン
ステップＡ：（２−（２−（３−フルオロベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）エチニル）トリイソプロピルシラン（化合物２３．１）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）メチル）−３−フルオロベンゼン（１ｇ）、エチニルトリイソプロピルシラン（１．０３２ｍＬ）、ピロリジン（０．３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０１ｍｇ）、ＣｕＩ（１１７ｍｇ）を加え、混合物を８０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製して所望生成物（２−（２−（３−フルオロベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）エチニル）トリイソプロピルシラン（化合物２３．１、４７２ｍｇ）および４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−（２−（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンゼンアミン（化合物２３．２、４４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ４２８  （Ｍ＋１）およびＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ３９８  （Ｍ＋１）．
ステップＢ：４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−（２−（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンゼンアミン（化合物２３．２）
フラスコに、（２−（２−（３−フルオロベンジルオキシ）−５−ニトロフェニル）エチニル）トリイソプロピルシラン（化合物２３．１、４７２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌｅ）、Ｆｅ（３０９ｍｇ）、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）をチャージした。反応混合物を３時間還流させ、溶媒を除去した。メチレンを加え、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ３９８  （Ｍ＋１）．
ステップＣ：Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−（２−（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（化合物２３．３）
４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−（２−（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンゼンアミン（９００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（６５７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１２時間還流させた。固体生成物を濾過により集め、冷却したイソプロパノール（１０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥してきれいな所望物質を得た。
ステップＤ：５−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−（２−（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（化合物２３．４）
窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４８ｍｇ）を、エタノール（４ｍＬ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）の中のＮ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−（２−（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（４２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌｅ）、５−ホルミルフラン−２−イル−２−ボロン酸（１０８ｍｇ、１．２当量）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（４ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を７５℃で４時間加熱し、室温に冷却した。塩化メチレン（３０ｍｌ）を加え、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を白色固体（３００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ６２０  （Ｍ＋１）．収率：  ７５％．
ステップＥ：Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−（２−（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物２３．５）
５−（４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−（２−（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒド（５７３ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌｅ）および４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド（１８５ｍｇ、１．５当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁した。続いて、酢酸（３滴）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２当量）を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体（４５２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ７３７  （Ｍ＋１）．収率：  ６６％．
ステップＦ：Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−エチニルフェニル）−６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（化合物２３）
ＤＭＦ中の化合物２３．４（５０ｍｇ）とＣｓＦ（５２ｍｇ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。濾過により固体を除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体（４２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５８１  （Ｍ＋１）．収率：  ８６％．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７  （ｄ，  ３Ｈ）．
（実施例２４）
【０１６０】
【化４８】
0005721709.tif 000059
２−（（２−クロロ−４−（６−（５−（（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）フェノキシ）メチル）−６−メチルピリジン１−オキシド
標題化合物を、化合物８．２の代わりにステップＡの化合物９．２を用いて、実施例１の手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ６０４  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ８．００  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．６２−７．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０−２．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５８  （ｄ，  ３Ｈ）．
（実施例２５）
【０１６１】
【化４９】
0005721709.tif 000060
６−（５−（（２−（ジメチルホスフィノイル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン
５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−カルバルデヒドおよび２−（ジメチルホスフィノイル）エタンアミン（化合物２．２、８２ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁した。続いて、酢酸（３滴）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３７ｍｇ）を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２０％メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体（１３８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５６９  （Ｍ＋１）．収率：  ４３％．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  ３Ｈ）．
（実施例２６）
【０１６２】
【化５０】
0005721709.tif 000061
２−（Ｎ−（（５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルホスフィノ）エチル）アミノ）エタン
エタノール（１０ｍＬ）中の６−（５−（（２−（ジメチルホスフィノイル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン、アセトアルデヒド（２０ｍｇ）および２滴の酢酸の溶液に、ＮａＢＨ４ＣＮ（８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して所望生成物を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５９７  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．０９  −  ７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．７２  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｔ，  ３Ｈ）．
（実施例２７）
【０１６３】
【化５１】
0005721709.tif 000062
２−（Ｎ−（（５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルホスフィノイル）エチル）アミノ）エタノール
ステップＡ：２−（Ｎ−（（５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルホスフィノイル）エチル）アミノ）エタノールＴＢＳ保護（化合物２７．１）
エタノール（１０ｍＬ）中の６−（５−（（２−（ジメチルホスフィノイル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（０．０１７ｍＬ）および２滴の酢酸の溶液に、ＮａＢＨ４ＣＮ（８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。次のステップのために、一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し濃縮した。
ステップＢ：２−（Ｎ−（（５−（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−６−イル）フラン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ジメチルホスフィノイル）エチル）アミノ）エタノール（化合物２７）
ＤＭＦ中の化合物２７．１（２０ｍｇ）とＣｓＦ（２０ｍｇ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。濾過により固体を除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して所望生成物を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ６１３  （Ｍ＋１）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．０９  −  ７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．７２  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  ３Ｈ）．
（実施例２８）
【０１６４】
【化５２】
0005721709.tif 000063
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−（４−メチル−１，４−アザホスフィノ−１−イル）プロパ−１−イニル）キナゾリン−４−アミン
標題化合物を、化合物１．６の代わりに化合物１６．３を用いて、実施例４のステップＢの手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ（＋）  ｍ／ｚ：  ５３９  （Ｍ＋１）．  １ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  １  Ｈ），  ６．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １  Ｈ）  ５．６０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ４Ｈ），１．６１  （ｄ，  ３  Ｈ）．
（実施例２９）
生物学的実施例：ＥＧＦＲのためのキナーゼアッセイ
本発明の化合物がＥＧＦＲキナーゼ活性をどの程度調節するかは、時間分解Ｆｒｅｔ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）キナーゼ活性アッセイ）を用いて判定することができる。このアッセイでは、ＥＧＦＲキナーゼ（ＰＶ３８７２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、Ｔｂ−Ｐｙ２０抗体（ＰＶ３５５２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびフルオレセイン−ポリＧＴ（ＰＶ３６１０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用する。
【０１６５】
アッセイは、黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能）で実施する。ＥＧＦＲキナーゼを、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液（ＰＶ３１８９、ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に０．４ｕｇ／ｍＬの濃度に希釈してストック溶液とし、次いで２倍連続希釈を行う。１ｍＭ  ＡＴＰを加えて反応を開始させ、反応物を、室温で１時間反応させてインキュベートする。調製した１０μＬのＴｂ−抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから）＋ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから）の溶液をアッセイプレートの各ウェルに加え、ちょっと混合し、３０分間インキュベートする。シグナルを、Ｍ５マイクロプレートリーダー（Ｅｘ＝３３２ｎｍ、Ｅｍ＝４８８ｎｍおよび５１８ｎｍ）を用いてモニターする。各化合物を二通りのウェルで試験する。化合物を含まないＥＧＦＲを対照として使用する。スタウロスポリン（Ｓｉｇｍａから入手可能）を陽性対照化合物として使用する。阻害率を、ＥＧＦＲ活性（化合物を含まない）の百分率として算出した。
【０１６６】
（実施例３０）
生物学的実施例：ＥｒｂＢ２のためのキナーゼアッセイ
アッセイを、ＥＧＦＲキナーゼタンパク質の代わりにＥｒｂＢ２キナーゼタンパク質を使用すること以外は、上記したＥｒｂＢ２についてのキナーゼアッセイと同様にして実施する。
【０１６７】
（実施例３１）
ＢＴ４７４についての細胞増殖阻害アッセイ
ヒト乳癌ＢＴ４７４細胞を、加湿した１０％ＣＯ２、９０％空気インキュベーター中、３７℃で１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含む低グルコースＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２３２０−０３２）中で培養した。細胞を、トリプシ／ＥＤＴＡを用いて収穫し、血球計算器でカウントし、９６ウェルの透明な組織培養プレートに１００００細胞／ウェルで播種した。細胞を、３７℃で２４時間インキュベートして付着させた。９６ウェルプレート中で、各化合物を一連の濃度にし（３０ｕＭ〜０．１６ｎＭ、５倍希釈の範囲）、７２時間インキュベートした。各濃度について三通りのウェルで試験した。細胞増殖アッセイの間、ＢＴ４７４細胞を、５％ＦＢＳ、５０ｕｇ／ｍｌゲンタマイシンおよび０．３％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯを含む低グルコースＤＭＥＭ中で培養した。吸引して培地を取り出し、細胞の生存をＣＣＫ−８細胞増殖キットで検出した。
【０１６８】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害およびＢＴ４７４増殖阻害の生物学的活性を表１に示す。
【０１６９】
【表１】
0005721709.tif 000064
記号：「＋＋」はＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２キナーゼについて、１００ｎＭで＞５０％阻害率、または＜１００ｎＭのＩＣ５０を示し；「＋」は１００ｎＭで２０％〜５０％阻害率、または１００〜１０００ｎＭのＩＣ５０を示し；「−」は１００ｎＭで＜２０％阻害を示す。
【０１７０】
（実施例３２）
マウス、ラットおよびイヌにおける実施例４の薬物動態学的試験
ここではイヌＰＫプロトコルを示すが、マウスおよびラットのＰＫ試験プロトコルもイヌと同様である。この試験のビーグル犬は６〜８月齢であり、８〜１０ｋｇの重量であった。実施例４を、静脈内（ＩＶ、側尾静脈を介したボーラス注入法）投与と経口（ＰＯ（経口）、強制経口投与による）投与の両方のために、２％ＤＭＡおよび９８％（脱イオン水中に４０％ＨＰ−β−ＣＤ）に溶解して２ｍｇ／ｍＬの濃度となるようにした。血液サンプル（約１ｍｌ）を、投与前および投与後５分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間で、頭部からＥＤＴＡ−Ｋ３抗凝血剤を含む管の中に採取した。血液サンプルを２〜８℃、約８０００ｒｐｍで６分間遠心分離し、得られた血漿を分離し、ラベルを貼って約−８０℃で凍結させた。血漿サンプル分析をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで実施した。分析結果を、品質管理サンプルを用いてアッセイ内変動（ｉｎｔｒａ−ａｓｓａｙ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）について確認した。
【０１７１】
実施例４の薬物動態解析データを表２に示す。ラパチニブについての経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）は、３２％（マウス）、２９％（ラット）または６３％（イヌ）である。
【０１７２】
【表２】
0005721709.tif 000065
（実施例３３）
Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにおける実施例４のＮＣＩ−Ｎ８７異種移植片に対する抗癌効果
ＮＣＩ−Ｎ８７細胞をＡＴＣＣから購入し、ＲＰＭＩ  １６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ抗生物質中で培養した。Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスは、雄性、６〜８週齢で、１８±２ｇの重量であった。細胞を、ヌードマウス（右脇腹）へ、０．１ｍｌ  ＰＢＳ中に５．０×１０６の細胞数で皮下注入した。腫瘍のサイズが２００（１５０〜２００）ｍｍ３の容積に達したら、ＮＣＩ−Ｎ８７細胞由来の腫瘍担持ヌードマウスを４つの群（マウス１０匹／群）に無作為に割り当てた。すべての群に経口でＢＩＤ（１日２回）投与した。１つの群にビヒクルを投与し、１つの群にラパチニブ（７５ｍｇ／ｋｇフリーベース、ジトシレート一水和物（ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ  ｍｏｎｏｙｄｒａｔｅ）の形態で）を投与し、残りの２つの群に実施例４（それぞれ、５０、１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．Ｂｉｄ）を投与した。投与は４週間続行した。腫瘍容積を週２回測定し、体重は、試験全体を通して腫瘍容積を測定する直前に測定した。処置を開始して１１日目に、実施例４の１００ｍｇ／ｋｇでのその群への投与を一時中断し、１５日目に、用量を７５ｍｇ／Ｋｇに減らして再開した。腫瘍成長阻害率は、実施例４の化合物の５０ｍｇ／Ｋｇおよび１００／７５ｍｇ／Ｋｇ用量群について８５％および８８％であり、７５ｍｇ／Ｋｇでのラパチニブについては４８％の腫瘍成長阻害率であった（図１を参照されたい）。
【０１７３】
ヌードマウスの体重変化を図２に示した。有意の体重減少（平均１６．９％）が、実施例４について１００ｍｇ／Ｋｇ、ｐｏ、ｂｉｄの投与群の１０日目に観察された。しかし、３日間投与を中断し、１４日目に７５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｂｉｄで投与を再開すると、ヌードマウスの体重は回復し、その群において正常な体重に保持された。
【０１７４】
出版物、特許、特許出願および公開特許出願などのすべての文献を全体として参照により本明細書に組み込む。
【０１７５】
理解を明瞭にするために、上記本発明を例示および実施例によりかなり詳細に説明してきたが、ある種の軽微な変更および修正が行われることは当業者に明らかである。したがって、その説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【図１】
0005721709.tif 000078
【図２】
0005721709.tif 000079