(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(26)
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩(26a)
R-(-)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(27)
R-(-)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩(27a)
S-(+)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(28)
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(60)
R-(+)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(61)
S-(-)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(62)
R,S-1N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-ブタノール(72)
からなる群から選択される、アミノアルカノール誘導体。
【請求項２】
神経学的背景の疾患または症状の予防、防止及び/または治療に使用される医薬を製造するための、請求項１に記載のアミノアルカノール誘導体の使用。
【請求項３】
神経学的背景の疾患または症状は、癲癇、大発作癲癇、精神運動性癲癇、焦点発作、癲癇重積症、ミオクローヌス発作または様々な起源(音、光、化学的刺激、遺伝的原因、神経損傷)の発作、ならびに神経障害性または炎症性の疼痛である、請求項2に記載の使用。
【請求項４】
製造される医薬は、鎮痛性、抗炎症性、抗痙攣性または抗癲癇性である、請求項2に記載の使用。
【請求項５】
疾患または症状は、様々な病因の疼痛を包含する神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、癌性疼痛、AIDS神経障害、脊髄損傷、幻肢痛、または線維筋痛である、請求項2に記載の使用。
【請求項６】
請求項1に記載のアミノアルカノールの誘導体を得る方法であって、100mlフラスコ中に適切な臭化(フェノキシ)エチル0.010〜0.015モルと、次いで、適切なアミノアルカノール0.010〜0.015モル及び過剰の無水K2CO3を加え、次いで、混合物を3〜15時間にわたって還流下にトルエン中で加熱し、冷却し、その後、シリカゲルを加え、混合物を再び加熱し、ゲル及び沈殿したKBrを濾去し、残った混合物を蒸留して油状残渣とし、次いで、10〜20%HCl及び活性炭を加え、混合物を加熱し、その後、懸濁液を濾去し、濾液を、遊離塩基を沈殿させるために5〜20%NaOHでアルカリ化し、ベンゼンまたはトルエンで抽出し、有機相を乾燥し(無水MgSO4)、有機溶媒を、油状残渣となるまで留去し、結晶化させることにより、適切な臭化(フェノキシ)アルキルによる前記アミノアルカノールのN-アルキル化を行うことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項1に記載のアミノアルカノールを得る方法であって、K2CO3が存在する二相環境(トルエン/水)で適切な(フェノキシ)アルカン酸の塩化物を使用して前記アミノアルカノールのN-アセチル化を行い、ここで、トルエン30ml中の適切なアミノアルカノール0.015〜0.025モルをフラスコに入れ、過剰のK2CO3を水50mlに溶かして加え、混合物を冷却し、撹拌機に乗せ、次いで、混合物に、適切な塩化(フェノキシ)アセチルのトルエン溶液を少量ずつ加え、エマルジョンを0.5時間にわたって撹拌機上に置いたままとし、その後、加熱し、冷却後に、有機相を分離し、無水MgSO4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣を、結晶化させて適切な誘導体の白色の沈殿とすることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、アミノアルカノールの新たな誘導体のグループ、より具体的には、[(フェノキシ)アルキル]アミノアルカノール及び[(フェノキシ)アシル]アミノアルカノール、それらを得る方法ならびに神経学的背景を有する疾患または症状の予防、防止及び/または治療に使用される医薬を製造するための、ならびに様々な起源の発作に、さらには辺縁系に、ミオクローヌス発作または音誘発性発作に、精神運動性癲癇に、ならびに神経障害性または炎症性の疼痛を緩和するのに使用される抗痙攣活性のある医薬を製造するためのそれらの使用である。
【背景技術】
【０００２】
アミノアルカノールのグループにおける生物学的活性に関する文献の概観は、例えば、それら自体が電気活動を示す細胞の電位を安定化する薬物の中から、抗痙攣特性を示す化合物を選択する可能性を示している。プロプラノロールは、それが、高血圧症及び不整脈の治療において有益な特性を示すだけでなく、ある種の発作を防止する特性を示すことから、例として役立つ[1]。類似のプロファイルは、MES、ScMet及び音誘発性発作において保護を示すメキシレチンで見ることができる[2]。プロプラノロールとメキシレチンの双方における発作の阻害に関与する機構が、主に、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害ではあるものの、不整脈治療において、両薬物は、異なって、すなわち、それぞれβ-アドレナリン作動性受容体の拮抗作用を介してかカリウムチャネルを開口することを介して作用することは重要である[3]。しかしながら、癲癇治療におけるメキシレチン用法の可能性は、メキシレチンが、焦点発作を阻害するにもかかわらず、ED50(最大電気ショックMES、マウス、腹腔内)をそれほど超えない投与量で発作閾値を下げるという事実のために極めて低い。この活性は、この有害な痙攣誘発(pro-convulsant)活性を排除するために、抗痙攣活性を示す類似の構造のすべての物質について予備的な薬理学的アッセイにおける閾値強直性伸展(threshold tonic extension)(TTE)試験を行う必要性の原因となる[4]。さらに、癲癇治療において、心臓に対する活性も示すプロプラノロールまたはメキシレチンのような薬物を使用することは、適切ではない。したがって、心血管系(CVS)を妨害することなく中枢神経系(CNS)のみにおいて活性であるような方法で新たな構造をモデル化すべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、本発明の基本的目的は、治療法において、特に、神経学的背景の疾患または症状の治療または防止において有用である新たな化合物を創出することであった。本発明は、神経学的背景の疾患の治療または防止に使用することができる、置換されたアミノアルカノール誘導体のグループ、好ましくは、[(フェノキシ)アルキル]-及び[(フェノキシ)アセチル]アミノアルカノール、それらの薬学的に許容できる塩及びプロドラッグに関する。本特許出願に記載されている新たな化合物は、最大電気ショック発作(MES、マウス、ラット)、海馬キンドリング発作(ラット)を包含する様々なモデルの発作において抗痙攣活性を示し、立証された抗痙攣活性を示す不整脈の治療で使用される一部の知られている薬物(プロプラノロール、メキシレチン)の構造の一部の要素(アミノアルカノール部分、アリールオキシアルキル基)を含有する[1、2]。新たな物質ならびに述べられている抗不整脈薬の活性の共通の典型的な特徴は、それら自体が電気活動を示す細胞(神経細胞)に対する影響である。しかしながら、抗不整脈薬は、中枢性及び末梢性に作用し、本発明で提供される化合物は、それらの親油性によって、主にCNS内で作用する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
そのような述べられた目標の実施形態及び神経学的背景の疾患または症状の予防、防止または/及び治療に関連する問題の解決は、本発明において達成された。そのような明確な目的が本発明で達成されたことは予想外であった。
【０００５】
本発明の主題は、式：
【化１】
0005683965.tif 000002
［式中、
R1は、CH3、HまたはClであり、
R2は、CH3、HまたはClであり、
R3は、CH3、HまたはClであり、
nは、1〜5、好ましくは1〜3の整数であり、
Xは、
【化２】
0005683965.tif 000003
(式中、Zはアミノアルカノールである)
または
【化３】
0005683965.tif 000004
(式中、Zはアミノアルカノールまたはアミノ酸である)
である］
のアミノアルカノール誘導体であって、ただし、
2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール、
2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール、
1-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール、
1-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール、
2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール、
2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール、
R,S-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール、
1-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール、
1-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール、
2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール、
R,S-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩、
R-(-)-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩、
S-(+)-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩、
S-(+)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]-2N-メチルアミノ-1-ブタノール、
R,S-1-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール、
R-(-)-1-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール、
S-(+)-1-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール、
R,S-2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩、
R-(-)-2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩、
S-(+)-2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩、
R,S-2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール塩酸塩、
R,S-2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール塩酸塩、
D,L-trans-2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-シクロヘキサノール塩酸塩、
R,S-1-[(4-クロル-3-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-プロパノール、
R,S-1-[(4-クロル-3-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-ブタノール、
R-(+)-2-[(4-クロル-3-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-ブタノール、
S-(-)-2-[(4-クロル-3-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-ブタノール、
R,S-2-[(4-クロル-3-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-フェニルエタノール、
R,S-2-[(2-クロル-5-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール、
R,S-2-[(2-クロル-5-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-ブタノール、
R,S-2-[(2-クロル-5-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール、
R,S-2-[(4-クロル-3-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩、
R-(-)-2-[(4-クロル-3-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩、
S-(+)-2-[(4-クロル-3-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩、
R,S-1-[(4-クロル-3-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール塩酸塩、
R,S-2-[(2-クロル-5-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール、
R,S-2-[(2-クロル-5-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール、
2-[(2-クロル-5-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール、
R,S-1-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-プロパノール、
R,S-1-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-ブタノール、
R,S-2-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-ブタノール、
R,S-2-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-フェニルエタノール、
D,L-2N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)アセチル]アラニンメチルエステル、
R,S-1-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール、
R,S-2-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール、
2-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール、
R,S-1-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール、
R,S-2-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール、
R,S-2-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール、
D,L-trans-2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-シクロヘキサノール、
R,S-2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール塩酸塩、
S-(+)-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール塩酸塩、
2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール塩酸塩、
2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール塩酸塩、
R,S-1-[(4-クロル-3-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール塩酸塩、
R-(-)-2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩、
S-(+)-2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩、
S-(+)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]-2N-メチルアミノ-1-ブタノール塩酸塩、
S-(+)-1-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール
からなる群から選択される化合物を除く、アミノアルカノール誘導体である。
【０００６】
好ましくは、Xが、
【化４】
0005683965.tif 000005
である場合、Zは、
2-アミノ-1-エタノール、3-アミノ-1-プロパノール、4-アミノ-1-ブタノール、5-アミノ-1-ペンタノール、1-アミノ-2-プロパノール、2-アミノ-1-プロパノール、1-アミノ-2-ブタノール、2-アミノ-1-ブタノール、2-アミノ-1-フェニルエタノール、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール、3-メチル-2-アミノ-1-ブタノール、3-メチル-3-アミノ-1-ブタノール、D,L-trans-1,2-シクロヘキサノールアミン、trans-1,4-シクロヘキサノールアミン、N-メチルアミノエタノール、N-エチルアミノエタノール、N-メチル-2-アミノ-1-ブタノール、N-メチル-2-アミノ-1-プロパノール、N-メチル-2-アミノ-1-フェニルエタノール、L-treo-2-アミノ-1-フェニル-1,3-プロパンジオール
からなる群から選択されるアミノアルカノールである。
【０００７】
好ましくは、Xが、
【化５】
0005683965.tif 000006
である場合、Zは、
2-アミノ-1-エタノール、3-アミノ-1-プロパノール、4-アミノ-1-ブタノール、5-アミノ-1-ペンタノール、1-アミノ-2-プロパノール、2-アミノ-1-プロパノール、1-アミノ-2-ブタノール、2-アミノ-1-ブタノール、2-アミノ-1-フェニルエタノール、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール、3-メチル-2-アミノ-1-ブタノール、3-メチル-3-アミノ-1-ブタノール、D,L-trans-1,2-シクロヘキサノールアミン、trans-1,4-シクロヘキサノールアミン、N-メチルアミノエタノール、N-エチルアミノエタノール、N-メチル-2-アミノ-1-ブタノール、N-メチル-2-アミノ-1-プロパノール、N-メチル-2-アミノ-1-フェニルエタノール、L-treo-2-アミノ-1-フェニル-1,3-プロパンジオール、グリシンまたはグリシンアミドもしくはグリシンエステル、アラニンまたはアラニンアミドもしくはアラニンエステル、2-アミノ酪酸及び4-アミノ酪酸または適切なアミドもしくはエステル
からなる群から選択されるアミノアルカノールまたはアミノ酸である。
【０００８】
好ましくは、化合物は、
R,S-2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(1)、
R,S-2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(2)、
2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール(3)、
R,S-2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(4)、
R,S-1N-[(2,5-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール(5)、
R,S-2N-[(2,5-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(6)、
R,S-1N-[(2,5-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール(7)、
R,S-2N-[(2,5-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(8)、
R,S-2N-[(2,5-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(9)、
R-(-)-1N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール(10)、
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(11)、
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール塩酸塩(11a)、
R-(-)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(12)、
R-(-)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール塩酸塩(12a)、
S-(+)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(13)、
S-(+)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール塩酸塩(13a)、
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]-2N-メチルアミノ-1-プロパノール塩酸塩(14)、
3N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-3-メチル-1-ブタノール塩酸塩(15)、
L-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-3-メチル-1-ブタノール塩酸塩(16)、
5N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ペンタノール塩酸塩(17)、
D,L-trans-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-シクロヘキサノール(18)、
D,L-trans-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-シクロヘキサノール塩酸塩(18a)、
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(19)、
R-(-)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(20)、
S-(+)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(21)、
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]-2N-メチルアミノ-1-フェニルエタノール塩酸塩(22)、
R,S-1N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール(23)、
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(24)、
R,S-1N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール(25)、
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(26)、
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩(26a)、
R-(-)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(27)、
R-(-)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩(27a)、
S-(+)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(28)、
S-(+)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩(28a)
2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール(29)、
D,L-trans-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-シクロヘキサノール(30)、
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(31)、
R,S-1N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール(32)、
R,S-2N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(33)、
R,S-1N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール(34)、
R,S-2N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(35)、
2N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール(36)、
R,S-2N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(37)、
R,S-2N-[(2,3,5-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(38)、
R,S-2N-[(2,3,5-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(39)、
R-(-)-2N-[(2,3,5-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(40)、
S-(+)-2N-[(2,3,5-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(41)、
R,S-2N-[(2,3,5-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール塩酸塩(42)、
R-(-)-2N-[(2,4,6-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(43)、
D,L-trans-2N-[(2,4,6-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-シクロヘキサノール(44)、
R,S-2N-[(2,4,6-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(45)、
R,S-2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-プロパノール(46)、
2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール(47)、
R,S-2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-ブタノール(48)、
R,S-2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-フェニルエタノール(49)、
R,S-1N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-2-プロパノール(50)、
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-プロパノール(51)、
R-(-)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-プロパノール塩酸塩(52)、
2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール(53)、
R,S-1N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-2-ブタノール(54)、
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩(55)、
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-フェニルエタノール(56)、
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-プロパノール(57)、
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩(58)、
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]-2N-メチルアミノ-1-エタノール(59)、
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(60)、
R-(+)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(61)、
S-(-)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(62)、
R,S-1N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-ブタノール(63)、
trans-4N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-シクロヘキサノール(64)、
D-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノプロピオンアミド(65)、
D,L-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノブチルアミド(66)、
D,L-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノプロピオン酸N-メチルアミド(67)、
R,S-1N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-プロパノール(68)、
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(69)、
R-(-)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(70)、
S-(+)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(71)、
R,S-1N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-ブタノール(72)、
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-ブタノール(73)、
D,L-N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アラニン(74)、
D-(+)-N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アラニン(75)、
L-(-)-N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アラニン(76)、
D,L-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ酪酸(77)、
D,L-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノブチルアミド(78)、
4N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ酪酸(79)、
R,S-1N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-プロパノール(80)、
R,S-1N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-ブタノール(81)、
R,S-2N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-フェニルエタノール(82)、
R,S-2N-[(2,4,6-トリメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-フェニルエタノール(83)
からなる群から選択される。
【０００９】
本発明の次の主題は、神経学的背景の疾患または症状の予防、防止及び/または治療に使用される医薬またはプロドラッグを製造するための、式:
【化６】
0005683965.tif 000007
［式中、
R1は、CH3、HまたはClであり、
R2は、CH3、HまたはClであり、
R3は、CH3、HまたはClであり、
nは、1〜5、好ましくは1〜3の整数であり、
Xは、
【化７】
0005683965.tif 000008
(式中、Zはアミノアルカノールである)
または
【化８】
0005683965.tif 000009
(式中、Zはアミノアルカノールまたはアミノ酸である)
である］
のアミノアルカノール誘導体の使用であって、ただし、
2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール、
2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール、
1-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール、
1-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール、
2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール、
2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール、
R,S-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール、
1-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール、
1-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール、
2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール
からなる群から選択される化合物を除く、使用である。
【００１０】
好ましくは、使用される誘導体は、上に記載されている化合物による化合物である。
【００１１】
好ましくは、使用される誘導体は、
R-(-)-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール、
S-(+)-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール、
好ましくは、R-(-)-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール、
R,S-2-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール、
R-(-)-2-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール、
S-(+)-2-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール、
好ましくはR-(-)-2-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール、
R,S-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール、
R-(+)-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール、
S-(-)-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール、
から選択される化合物、より好ましくはR-(+)-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノールである。
【００１２】
好ましくは、神経学的背景の疾患または症状は、癲癇、特に、大発作癲癇、精神運動性癲癇、焦点発作、癲癇重積症、ミオクローヌス発作または様々な起源(音、光、化学的刺激、遺伝的原因、神経損傷)の発作、ならびに神経障害性または炎症性の疼痛である。
【００１３】
好ましくは、製造される医薬は、鎮痛性、抗炎症性、抗痙攣性または抗癲癇性である。
【００１４】
好ましくは、
2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール、
2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール、
1-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール、
1-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール、
2-[(4-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール、
2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール、
R,S-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール、
1-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール、
1-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール、
2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール
からなる群から選択される化合物は、癲癇に関連するか関連しない発作の治療のため、部分性及び全身性の強直性間代性発作(大発作癲癇)、強直性発作、間代性発作、ミオクローヌス発作のため、辺縁系が起源の発作、精神運動性癲癇、薬耐性(pharmacoresistant)または他の起源の癲癇、ならびに神経障害性または炎症性の疼痛を緩和するための、抗痙攣性医薬として使用される抗痙攣活性のある医薬またはプロドラッグを製造するために使用される。
【００１５】
好ましくは、疾患または症状は、様々な病因の疼痛を包含する神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、癌性疼痛、AIDS神経障害、脊髄損傷、幻肢痛、または線維筋痛である。
【００１６】
本発明の次の主題は、アミノアルカノールの誘導体、好ましくは、請求項1〜4に記載の[(フェノキシ)アルキル]アミノアルカノールを得る方法であって、100mlフラスコ中に適切な臭化(フェノキシ)エチルまたは臭化3-(フェノキシ)プロピル0.010〜0.015モルと、次いで、適切なアミノアルカノール0.010〜0.015モル及び過剰の無水K2CO3を加え、次いで、混合物を約3〜15時間にわたって還流下にトルエン中で加熱し、冷却し、その後、シリカゲルを加え、混合物を再び加熱し、ゲル及び沈殿したKBrを濾去し、残った混合物を蒸留して油状残渣とし、次いで、10〜20%HCl及び活性炭を加え、混合物を加熱し、その後、懸濁液を濾去し、濾液を、遊離塩基を沈殿させるために5〜20%NaOHでアルカリ化し、ベンゼンまたはトルエンで抽出し、有機相を乾燥し(無水MgSO4)、有機溶媒を、油状残渣となるまで留去し、結晶化させることにより、適切な臭化(フェノキシ)アルキルによる前記アミノアルカノールのN-アルキル化を行うことを特徴とする方法である。
【００１７】
本発明の次の主題は、アミノアルカノールの誘導体、好ましくは、請求項1〜4に記載の[(フェノキシ)アシル]アミノアルカノールを得る方法であって、K2CO3が存在する二相環境(トルエン/水)で適切な(フェノキシ)アルカン酸の塩化物を使用して前記アミノアルカノールまたはアミノ酸エステルの塩酸塩のN-アセチル化を行い、ここで、トルエン30ml中の適切なアミノアルカノール0.015〜0.025モルをフラスコに入れ、過剰のK2CO3を水50mlに溶かして加え、混合物を冷却し、撹拌機に乗せ、次いで、混合物に、適切な塩化(フェノキシ)アセチルのトルエン溶液を少量ずつ加え、エマルジョンを約0.5時間にわたって撹拌機上に置いたままとし、その後、加熱し、冷却後に、有機相を分離し、無水MgSO4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣を、結晶化させて適切な誘導体の白色の沈殿とすることを特徴とする方法である。
【００１８】
添付の図は、より良い理解を容易にし、本発明の本質を示している。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】[(フェノキシ)アルキル]アミノアルカノールの合成のスキームを示す図である。
【図２】[(フェノキシ)アセチル]アミノアルカノールの合成のスキームを示す図である。
【図３】R-(-)-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノールについてのホルマリン試験の結果を示す図である。
【図４】R,S-2-[(2-クロロ-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノールについてのホルマリン試験の結果を示す図である。
【図５】化合物26及び知られている薬物の投与後のマウスによる疼痛感覚の比較の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
下は、上に記載されている本発明の例示的実施形態である。
【００２１】
［実施例１］
本発明による化合物の分類及びそれらの合成の基本的スキーム
本発明による新たな化合物は、式1ならびにそれらの薬学的に許容できる塩及びプロドラッグで定義される。一般的に、本発明は、アミノアルカノール誘導体の2つのサブグループ、すなわち、置換された[(フェノキシ)アルキル]アミノアルカノール(式1)及び置換された[(フェノキシ)アセチル]アミノアルカノール(式2)に特定される。
【００２２】
【化９】
0005683965.tif 000010
【００２３】
[(フェノキシ)アルキル]アミノアルカノールの合成(図1)
適切な[(フェノキシ)アルキル]アミノアルカノールを得るための合成反応は、いくつかの方法、すなわち、
1)適切な(フェノキシ)アルカノールのトルエンスルホネートのアミノ分解[5]、
2)修正された最終段階前に公表されている適切な臭化(フェノキシ)アルキルを使用する適切なアミノアルカノールのN-アルキル化[5]、
3)ジエチルエーテル/N2中でLiAlH4を使用する適切な[(フェノキシ)アセトアミド]アルカノールの適切なアミンへの還元[6]
により行った。
【００２４】
一部の化合物は、HClの飽和エタノール溶液を使用するかガスHClを使用し、その後、酢酸エチル/EtOH(3:1)の混合物からの結晶化を行い、塩酸塩の形態で得た。
【００２５】
ラセミ化合物またはエナンチオマーである化合物を得るために、R,S-1-アミノ-2-ブタノール、R-(-)及びS-(+)-2-アミノ-1-ブタノール、ならびにD,L-trans-シクロヘキサノールアミン[7]を除いて、市販のアミノアルカノールを使用した。必要な試薬の一部は、以前に公表されている手順に従って得ることができる[5、7、8]。
【００２６】
【化１０】
0005683965.tif 000011
【００２７】
[(フェノキシ)アセチル]アミノアルカノールまたは[(フェノキシ)アセチル]アミノ酸及びそれらの誘導体の一部の合成(図2)
1)適切なアミノアルカノールまたはアミノ酸エステルの塩酸塩のN-アセチル化は、K2CO3が存在する二相環境(トルエン/水)で適切な(フェノキシ)アルカン酸の塩化物を使用して行われる[6]。反応の生成物は、有機相を分離し、10%NaHCO3で洗浄し、乾燥し、蒸発させた残りをn-ヘプタン/トルエン(1:2)の混合物からさらに結晶化させることにより得られる。アミノ酸の適切なエステルの場合、それらを、10%NaHCO3を使用してさらに加水分解し、酸性化し、結晶化させる(図2)。
必要なフェノキシアルカン酸は、ナトリウム塩の形態の適切なハロゲノアルカン酸を使用し、適切なフェノール(ナトリウムフェノレートとして)のO-アルキル化により得られる。市販の酸(エステルの形態で)を使用した。
2)代替の好都合な方法は、トリエチルアミンと共にクロロギ酸メチルを使用する混合無水物の反応である。
3)別の使用される合成の方法は、適切な(フェノキシ)アルカン酸のアンモニウム塩の、適切なアミノアルカノールとの共沸脱水である。
4)一部のアルカノールアミドを得るために使用される別の方法は、トリエチルアミン及びBOP(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)が存在して、適切な(フェノキシ)アルカン酸及びアミノアルカノールを使用する合成である。
5)アミノ酸の一部の(フェノキシ)アセチル誘導体を得るために、アルコール基の酸化の方法(前に得た[(フェノキシ)アセチル]アミノアルカノールから)を使用した(図2)。
【００２８】
［実施例２］
特定の生成物の合成の説明
2.1 2,3-、2,5-、2,6-ジメチル、2-クロル-6-メチル、及び4-クロル-2-メチル、2,3,5-及び(2,4,6-トリメチルフェノキシ)エタノールまたは適切な3-(フェノキシ)-1-プロパノールの合成
ナトリウムエタノレートの溶液を750mlの丸底フラスコ中で調製し(ナトリウム0.5モルをエタノールに溶かした)、これに、適切なフェノール0.5モルを加えた。混合物を還流下に加熱し、沸点において、2-ブロモ-または2-クロロエタノール(または、3-クロロ-1-プロパノール)の溶液を約3時間にわたって滴加した。その後、混合物をさらに2時間にわたって加熱し、冷却した。沈殿した白色の沈殿物(NaBrまたはNaCl)を濾去し、濾液を蒸留して油状の残渣とした。残渣を水200ml及びNaOHの10%溶液に加えた(残ったフェノールを除去するため)。次いで、ベンゼンによる抽出を行い、有機相を10%NaOH、水でさらに洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒の蒸留後、油状残渣を得た。粗生成物を、さらなるブロム化のために使用した。
【００２９】
2.2. 臭化2,3-、2,5-、2,6-ジメチル、2-クロル-6-メチル、及び4-クロル-2-メチル、2,3,5-及び(2,4,6-トリメチルフェノキシ)アルキルの合成
(フェノキシ)エタノールまたは(フェノキシ)プロパノールの適切な誘導体0.15モルを100mlの丸底フラスコに入れ、PBr3 0.05モルをゆっくりと加えた。混合物を、水浴中で還流下に1.5時間にわたって加熱した。次いで、混合物を、氷と共にフラスコに入れ、15%NaHCO3で中和し、その後、ベンゼンによる抽出を行った。有機相を乾燥した後(無水MgSO4)、溶媒を留去し、油状残渣を得た。粗生成物を、さらなるアミノ分解のために使用した。
【００３０】
2.3 2,3-、2,5-、2,6-ジメチル、2-クロル-6-メチル、及び4-クロル-2-メチル、2,3,5-及び[(2,4,6-トリメチルフェノキシ)アルキル]アミノアルカノールの合成
適切な臭化(フェノキシ)エチルまたは3-(フェノキシ)プロピル0.012モルを100mlの丸底フラスコに入れた。次いで、適切なアミノアルカノール0.012モル及び過剰の無水K2CO3を加えた。混合物を、約5時間にわたって還流下にトルエン中で加熱し、冷却した。その後、シリカゲルを加え、混合物を再び加熱した。ゲル及び沈殿したKBrを濾去し、残った混合物を蒸留して油状残渣とした。次いで、10%HCl及び活性炭を加え、混合物を加熱した。その後、懸濁液を濾去し、濾液を、遊離塩基を沈殿させるために10%NaOHでアルカリ化し、ベンゼンで抽出した。有機相を乾燥し(無水MgSO4)、有機溶媒を、油状残渣となるまで留去し、結晶化させた。
【００３１】
2.4 2,6-ジメチル-、2,4,6-トリメチル-、2-クロル-6-メチル-、及び(4-クロル-2-メチルフェノキシ)酢酸の合成
水250ml中のNaOH 0.3モルの溶液を、750mlの丸底フラスコ中で調製した。次いで、適切なフェノール0.3モルを加えた。別に、10%NaHCO3 300ml中のクロル酢酸0.3モルをフラスコ中で調製し、混合物を、前に調製した適切なナトリウムフェノレートの溶液に加え、1時間にわたって加熱還流した。次いで、活性炭を加え、混合物を懸濁液から濾去し、冷却した後、濾液を10%HClで酸性化した。沈殿した酸を、濾過し乾燥した後、ヘプタン/トルエン(1:1)の混合物から結晶化させ、その後、白色の結晶沈殿物を得た。
【００３２】
2.5 2,6-ジメチル-、2,4,6-トリメチル-、2-クロル-6-メチル-、及び(4-クロル-2-メチルフェノキシ)酢酸塩化物の合成
適切な(フェノキシ)酢酸0.15モルを500mlの丸底フラスコに入れ、SOCl2 (d=1.63g/cm3) 0.75モルを加え、混合物を約30分にわたって還流下に加熱した。その後、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、残った液体酸塩化物に100mlまでトルエンに加え、粗塩化物の溶液を、適切なアミノアルカノールとの反応のために使用した。
【００３３】
2.6 2,6-ジメチル-、2,4,6-トリメチル-、2-クロル-6-メチル-、及び(4-クロル-2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノアルカノールの合成
トルエン30ml中の適切なアミノアルカノール0.02モルをエルレンマイヤーフラスコに入れ、過剰のK2CO3を水50mlに溶かして加えた。混合物を冷却し、電磁撹拌機の上に置いた。混合物に、適切な塩化(フェノキシ)アセチルのトルエン溶液を少量ずつ加え、エマルジョンを約0.5時間にわたって撹拌機上に置き、その後、加熱した。冷却した後、有機相を分離し、無水MgSO4で乾燥した。次いで、溶媒を留去し、残渣を結晶化させ、適切な誘導体の白色の沈殿とした。
【００３４】
［実施例３］
本発明による一部の誘導体の物理化学的データ
物理化学的パラメーター(融点M.p.、典型的溶離液についてのRf、IR及び1H NMRスペクトル及び/または旋光度[α])は、標準的な分析方法を使用し、一部の得られた化合物について測定した。
【００３５】
R,S-2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(1)
M.p.=76-78℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.47 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3735, 3649, 3295, 3127, 2964, 2931, 2886, 2833, 2601, 2361, 2116, 1909, 1587, 1461, 1266, 771; 1H-NMR: (δ ppm) 7.01 (dd, J=7.9, J=7.5, 1H, H-5); 6.77 (d, J=7.9, 1H, H-4); 6.74 (d, J=7.5, 1H, H-6); 4.54 (t, J=5.2, 1H, OH); 4.03-3.97 (m, 1H, CHH-OAr); 3.97-3.91 (m, 1H, CHH-OAr); 3.27-3.24 (m, 1H, CHH-OH); 3.24-3.17 (m, 1H, CHH-OH); 2.97-2.90 (m, 1H, CHH-N); 2.90-2.83 (m, 1H, CHH-N); 2.71-2.62 (m, 1H, CH); 2.20 (s, 3H, CH3-Ar (2)); 2.07 (s, 3H, CH3-Ar (3)); 1.89 (bs, 1H, NH); 0.92 (d, J=6.4, 3H, CH3).
【００３６】
R,S-2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(2)
M.p.=55-56℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.51 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3295, 3158, 2964, 2931, 2875, 2837, 1900, 1585, 1470, 1263, 1109, 1062, 762; [%]: N(計算値/分析値): 5.90/5.82; C(計算値/分析値): 70.86/70.76; H(計算値/分析値): 9.77/9.76.
【００３７】
2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール(3)
M.p.=75-77℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.44 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3295, 3154, 2986, 2971, 2926, 2877, 2827, 2756, 2557, 2359, 1584, 1464, 1263,  1068, 768; [%]: N(計算値/分析値): 5.90/5.72; C(計算値/分析値): 70.85/70.70; H(計算値/分析値): 9.77/9.90.
【００３８】
R,S-2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(4)
M.p.=118-120℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.62 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3310, 3064, 3033, 2975, 2921, 2899, 2871, 2836, 2735, 2519, 2364, 1892, 1588, 1453, 1266, 1108, 762; [%] N(計算値/分析値): 4.91/4.82; C(計算値/分析値): 75.75/75.83; H(計算値/分析値): 8.12/8.28.
【００３９】
R,S-1N-[(2,5-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール(5)
M.p.=64-66℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.39 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); Rf = 0.58 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3309, 3140, 2968, 2956, 2921, 2833, 2753, 1511, 1441, 1271, 1152, 1045, 803, 443, 408; 1H-NMR: (δ ppm) 6.98 (d, J=7.4, 1H, H-3); 6.73 (s, 1H, H-6); 6.63 (d, J=7.4, 1H, H-4); 4.44 (d, J=4.3, 1H, OH); 4.03-3.94 (m, 2H, CH2-O); 3.71-3.64 (m, 1H, HO-CH); 2.88 (t, J=5.5, 2H, O-CH2-CH2-N); 2.54-2.45 (m, 2H, N-CH2); 2.25 (s, 3H, 5-CH3); 2.09 (s, 3H, 2-CH3); 1.85 (bs, 1H, NH); 1.04 (d, J=6.3, 2H, CH3-R); C13H21NO2 (223.31); [%]: N(計算値/分析値): 6.27/6.21; C(計算値/分析値): 69.92/69.90; H(計算値/分析値): 9.48/9.38.
【００４０】
R,S-2N-[(2,5-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(6)
M.p.=74-76℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.36 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3300, 3151, 2970, 2922, 2846, 2601, 1876, 1614, 1444, 1263, 1045, 804; 1H-NMR: (δ ppm) 6.98 (d, J=7.4, 1H, H-3); 6.73 (s, 1H, H-6); 6.63 (d, J=7.4, 1H, H-4); 4.53 (t, J=5.0, 1H, OH); 4.04-3.98 (m, 1H, O-CHH); 3.98-3.93 (m, 1H, O-CHH); 3.33-3.28 (m, 1H, N-CHH); 3.24-3.18 (m, 1H, N-CHH); 2.96-2.90 (m, 1H, CHHOH); 2.89-2.84 (m, 1H, CHHOH); 2.71-2.64 (m, 1H, CH); 2.25 (s, 3H, 5-CH3); 2.10 (s, 3H, 2-CH3); 1.88 (bs, 1H, NH); 0.92 (d, J=6.3, 3H, R-CH3); C13H21NO2 (223.31), [%]: N(計算値/分析値): 6.27/6.19; C(計算値/分析値): 69.92/69.90; H(計算値/分析値): 9.48/9.32.
【００４１】
R,S-1N-[(2,5-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール(7)
M.p.=63-65℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.39 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3267, 3142, 2974, 2964, 2920, 2876, 2847, 2802, 1620, 1587, 1512, 1267, 1131, 800; 1H-NMR: (δ ppm) 6.97 (d, J=7.4, 1H, H-3); 6.73 (s, 1H, H-6); 6.63 (d, J=7.4, 1H, H-4); 4.41 (bs, 1H, OH); 4.03-3.95 (m, 2H, O-CH2); 3.42 (bs, 1H, CH); 2.88 (t, J=5.5, 2H, O-CH2-CH2-N); 2.57 (dd, J=11.6, J=4.0, 1H, N-CHH); 2.48 (dd, J=11.6, J=4.0, 1H, N-CHH); 1.84 (bs, 1H, NH); 1.45-1.26 (m, 2H, CH2); 0.86 (t, J=7.5, 3H, CH3); C14H23NO2 (237.34); [%]: N(計算値/分析値): 5.90/5.78; C(計算値/分析値): 70.85/70.80; H(計算値/分析値): 9.77/9.77.
【００４２】
R,S-2N-[(2,5-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(8)
M.p.=66-68℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.44 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3296, 3151, 2964, 2927, 2876, 2862, 2826, 2733, 2361, 2342, 1458, 1268, 1065, 801, 470; 1H-NMR: (δ ppm) 6.98 (d, J=7.4, 1H, H-3); 6.73 (s, 1H, H-6); 6.63 (d, J=7.4, 1H, H-4); 4.40 (t, J=5.4, 1H, OH); 4.03-3.93 (m, 2H, CH2-OH); 3.42-3.22 (m, 2H, CH2-OH); 2.90 (t, J=5.5, 2H, N-CH2); 2.49-2.42 (m, 1H, CH); 2.25 (s, 3H, N-CH3); 2.09 (s, 3H, 2-CH3); 1.76 (bs, 1H, NH); 1.41-1.30 (m, 2H, R-CH2-R); 0.85 (t, J=7.5, 3H, CH3-R); C14H23NO2 (237.34); [%]: N(計算値/分析値): 5.90/5.74; C(計算値/分析値): 70.85/70.76; H(計算値/分析値): 9.77/9.69.
【００４３】
R,S-2N-[(2,5-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(9)
M.p.=124-126℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.62 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3308, 3061, 2973, 2921, 2839, 2740, 2360, 2341, 1584, 1439, 1270, 1132, 803, 701; 1H-NMR: (δ ppm) 7.39-7.26 (m, 4H, H(Ar)); 7.25-7.20 (m, 1H, H(Ar)); 6.98 (d, J=7.4, 1H, H-3); 6.73 (s, 1H, H-6); 6.63 (d, J=7.4, 1H, H-4); 5.26 (d, J=3.5, 1H, OH); 4.68-4.61 (m, 1H, CH); 3.98 (t, J=5.5, 2H, O-CH2); 2.92 (t, J=5.5, 2H, O-CH2-CH2-N); 2.72 (d, J=6.2, 2H, N-CH2-CH); 2.25 (s, 3H, 5-CH3); 2.05 (s, 3H, 2-CH3); 1.89 (bs, 1H, N-H); [%] N(計算値/分析値): 4.91/4.90; C(計算値/分析値): 75.76/75.49; H(計算値/分析値): 8.12/8.05.
【００４４】
R-(-)-1N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール(10)
M.p.=76-77℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); C13H21NO2 (223.32) [%] N(計算値/分析値): 6.27/6.01; C(計算値/分析値): 69.92/69.90; H(計算値/分析値): 9.48/9.58.
【００４５】
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(11)
M.p.=66-68℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.56 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3291, 3147, 3068, 2982, 2964, 2930, 2843, 2593, 1473, 1201, 1041, 757, 434.
【００４６】
R-(-)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(12)
M.p.=84-86℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.56 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3291, 3147, 2964, 2930, 2844, 1642, 1473, 1201, 1041, 757; 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6): 7.07-6.96 (m, 2H, H-3(Ar), H-5(Ar)); 6.96-6.84 (m, 1H, H-4(Ar)); 4.57 (t, J=5.2, 1H, OH); 3.85-3.71 (m, 2H, Ar-O-CH2); 3.33-3.19 (m, 2H, CH2-OH); 2.97-2.80 (m, 2H, CH2N); 2.74-2.61 (m, 1H, CH); 2.22 (s, 6H, Ar(CH3)2); 1.97 (bs, 1H, NH); 0.93 (d, J=6.2, 3H, CH3); C13H21NO2 (223.31); [%]: N(計算値/分析値): 6.27/6.17; C(計算値/分析値): 69.9/69.9; H(計算値/分析値):9.48/9.58; (c=1%, CHCl3): [α]58924.1= - 36.6°; [α]54622.7= - 38.0°; ee=100%.
【００４７】
R-(-)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール塩酸塩(12a)
M.p.=107-109℃, 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6): 9.10 ( bs, 2H, NH2+); 7.07-7.00 (m, 2H, H-3(Ar), H-5(Ar)); 6.99-6.91 (m, 1H, H-4(Ar)); 5.42 (bs, 1H, OH); 4.07 (t, J=5.8, 2H, Ar-O-CH2); 3.74-3.54 (m, 2H, CH2-OH); 3.36 (t, J=5.8, 2H, CH2-N); 3.37-3.26 (m, 1H, CH); 2.26 (s, 6H, Ar-(CH3)2); 1.28 (d, J=6.7, 3H, CH3); [α]58925.0= - 7.96°; [α]54624.0= - 6.0 (c = 2%, CH3OH); C13H22NO2Cl (259.77): [%]: N(計算値/分析値): 5.39/5.36; C(計算値/分析値): 60.10/60.36; H(計算値/分析値): 8.54/8.19.
【００４８】
S-(+)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(13)
M.p.=83-85℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.56 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.04-6.88 (m, 3H, H-Ar); 5.0-4.2 (bb, 1H, OH); 3.78 (t, J=5.5, 2H, Ar-O-CH2); 3.32 (dd, J=5.2, J=10.4, 1H, HCH-OH); 3.23 (dd, J=6.8, J=10.4, 1H, HCH-OH); 2.99-2.72 (m, 2H, CH2N); 2.75-2.58 (m, 1H, CH); 2.28 (s, 6H, Ar(CH3)2); 0.93 (d, J=7.4, 3H, CH3); (c=1%, CHCl3): [α]D22.7= + 37.7°; [α]54624.1= + 35.0°.
【００４９】
S-(+)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール塩酸塩(13a)
M.p.=107-109℃; [α]58925.1= + 8.04°, [α]58924.0= + 6.0° (c=2%, CH3OH); C13H22NO2Cl (259.77).
【００５０】
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]-2N-メチルアミノ-1-プロパノール塩酸塩(14)
M.p.=130-132℃; Rf = 0.63 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3356, 3021, 2967, 2930, 2674, 2647, 2360, 2342, 1475, 1199, 771; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11.45 (bs, 1H, NH+); 11.12 (bs, 1H, NH+) 7.04 (d, J=7.5, 2H, H-3, H-5); 6.95 (dd, J=7.5, J=7.5, 1H, H-4); 5.54 (bs, 1H, OH); 5.48 (bs, 1H, OH) 4.26-4.12 (m, 2H, CH2-OH); 4.16-4.08 (m, 1H, CH); 3.72-3.59 (m, 1H, CHH-O); 3.59-3.47 (m, 1H, CHH-O); 3.30-3.00 (m, 2H, CH2-N); 2.96, 2.93 (bs, 3H, CH3-N); 2.26 (s, 6H, (CH3-Ar)2; 1.14 (d, J=6.3, 3H, CH3-R); C14H24NO2Cl (273.80); [%]: N(計算値/分析値): 5.11/5.01; C(計算値/分析値): 61.41/61.27; H(計算値/分析値): 8.83/8.82.
【００５１】
3N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-3-メチル-1-ブタノール塩酸塩(15)
M.p.=170-172℃; Rf = 0.69 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3379, 2963, 2874, 2822, 2740, 2463, 2360, 2343, 1597, 1584, 1466, 1200, 1044, 770; C15H26NO2Cl (287.83), [%]: N(計算値/分析値): 4.87/4.89; C(計算値/分析値): 62.59/62.24; H(計算値/分析値): 9.10/9.01.
【００５２】
L-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-3-メチル-1-ブタノール塩酸塩(16)
M.p.=162-164℃; Rf = 0.75 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)).
【００５３】
5N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ペンタノール塩酸塩(17)
M.p.=138-140℃; C15H26NO2Cl (287.83).
【００５４】
D,L-trans-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-シクロヘキサノール(18)
M.p.=88-90℃; Rf = 0.52 (CH3OH/ベンゼン (1/5)); 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6): 7.00 (d, 2H, J=7.5, H-Ar); 6.89 (t, J=7.5, 1H, H-Ar); 4.65 (d, J=5.1, 1H, OH); 3.84-3.75 (m, 2H, CH2-O-Ar); 3.17-3.08 (m, 1H, CH-OH); 2.95-2.88 (m, 1H, CHH-N); 2.86-2.78 (m, 1H, CHH-N); 2.36 (bs, 1H, NH); 2.27-2.22 (m, 1H, CH-N); 2.22 (s, 6H, o-Ar-(CH3)2); 1.96-1.87 (m, 1H, C6H10); 1.86-1.75 (m, 1H, C6H10); 1.68-1.53 (m, 1H, C6H10); 1.27-1.09 (m, 2H, C6H10); 1.00-0.87 (m, 3H, C6H10); 0.98-0.88 (m, 1H, C6H10), C16H25NO2 (263.38); [%]: N(計算値/分析値): 5.32/5.34; C(計算値/分析値): 72.97/72.83; H(計算値/分析値): 9.57/8.89.
【００５５】
D,L-trans-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-シクロヘキサノール塩酸塩(18a)
M.p.=174-176℃; Rf = 0.61 (CH3OH/ベンゼン (1/5)); 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6): 9.54 (s, 1H, NHH+); 8.75 (s, 1H, NHH+); 7.04 (d, 2H, J=7.5, H-Ar); 6.94 (t, J=7.5, 1H, H-Ar); 5.68 (d, J=5.1, 1H, OH); 4.10 (t, J=5.7, 2H, CH2-O-Ar); 3.68-3.60 (m, 1H, CH-OH); 3.42 (t, J=5.7 2H, CH2-N); 3.00-2.92 (m, 1H, N-C-H); 2.26 (s, 6H, o-Ar-(CH3)2); 2.21-2.15 (m, 1H, C6H10); 1.98-1.91 (m, 1H, C6H10); 1.76-1.66 (m, 1H, C6H10); 1.66-1.59 (m, 1H, C6H10); 1.53-1.41 (m, 3H, C6H10); 1.31-1.13 (m, 3H, C6H10); C16H26NO2Cl (299.84); [%]: N(計算値/分析値): 4.69/4.86; C(計算値/分析値): 64.09/63.87; H(計算値/分析値): 8.74/8.47.
【００５６】
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(19)
M.p.=110-111℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.62 (CH3OH); C18H23NO2 (285.38).
【００５７】
R-(-)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(20)
M.p.=78-80℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.62 (CH3OH); C18H23NO2 (285.38); (c=1%, CH3OH): [α]D22.7= - 23.80°; [α]54624.1= + 23.0°.
【００５８】
S-(+)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(21)
M.p.=78-80℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.62 (CH3OH); C18H23NO2 (285.38); (c=1%, CH3OH): [α]D22.7= + 23.31°; [α]54624.1= + 22.5°.
【００５９】
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]-2N-メチルアミノ-1-フェニルエタノール塩酸塩(22)
M.p.=130-132℃; Rf = 0.69 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3220, 3019, 2950, 2806, 2718, 1477, 1465, 1363, 1200, 1092, 909, 701; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.45-10.06 (bs, 1H, NH+); 7.49-7.36 (m, 4H, H-Ar); 7.34-7.30 (m, 1H, H-Ar); 7.04 (d, J=7.4; 2H, H-3, H-5); 6.95 (t, J=7.4, 1H, H-4); 6.33-6.28 (bs, 1H, OH); 5.28-5.11 (m, 1H, CH); 4.21-4.10 (m, 2H, O-CH2); 3.80-3.55 (m, 2H, O-CH2-CH2-N); 3.50-3.25 (m, 2H, N-CH2-CH); 3.04 (s, 3H, N-CH3); 2.26 (s, 6H, Ar-(CH3)2); C19H26NO2Cl (335.87); [%]: N(計算値/分析値): 4.17/3.99; C(計算値/分析値): 67.95/67.84; H(計算値/分析値): 7.80/7.77.
【００６０】
R,S-1N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール(23)
M.p.=72-73℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.54 (トルエン/アセトン (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3300, 3121, 3065, 2960, 2917, 2838, 1464, 1438, 1262, 1227; 1H-NMR: (500.13 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 7.28 (ddq, J=8.0, J=1.6, J=0.8 1H, H-3); 7.18 (ddq, J=7.6, J=1.6, J=0.8, 1H, H-5); 7.03 (dd, J=8.0, J=7.6 1H, H-4); 4.44 (d, J=4.5, 1H, OH); 3.92 (t, J=5.6, 2H, O-CH2); 3.68 (dq, J=4.5, J=6.2 1H, C-H); 2.89 (dt, J=1.1, J=5.6, 2H, CH2-N); 2.28 (J=0.8, 3H, CH3-Ar); 1.88 (bs, 1H, NH); C12H18NO2Cl (243.74); [%]: N(計算値/分析値): 5.75/5.74; C(計算値/分析値): 59.14/59.08; H(計算値/分析値): 7.44/7.33.
【００６１】
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(24)
M.p.=65-66℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.50 (トルエン/アセトン (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3284, 3133, 3067, 2983, 2962, 2935, 2844, 2594, 1462, 1441, 1261; 1H-NMR: (500.13 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 7.28 (ddq, J=7.9, J=1.6, J=0.6 1H, H-3); 7.18 (ddq, J=7.5, J=1.6, J=0.8, 1H, H-5); 7.03 (ddq, J=7.9, J=7.5, J=0.4 1H, H-4); 4.52 (dd, J=5.0, J=5.6 1H, OH); 3.97-3.89 (m 2H, ArO-CH2); 3.30 (ddd, J=10.3, J=5.1, J=5.1 1H, CHH-OH); 3.23 (ddd, J=10.3, J=6.7, J=5.6 1H, CHH-OH); 2.96-2.85 (m, 2H, CH2-NH); 2.71-2.64 (m, 1H, CH); 2.28 (ddd, J=0.6, J=0.8, J=0.4, 3H, Ar-CH3); 1.94 (bs, 1H, NH); 0.93 (d, J=6.3, 3H, CH3-R); C12H18NO2Cl (243.74) [%]: N(計算値/分析値): 5.75/5.71; C(計算値/分析値): 59.14/59.05 H(計算値/分析値): 7.44/7.50.
【００６２】
R,S-1N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール(25)
M.p.=46-48℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.62 (トルエン/アセトン (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3304, 3178, 2957, 2923, 2836, 2364, 2342, 1458, 1444, 1264, 1226; 1H-NMR: (500.13 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 7.28 (ddq, J=8.0, J=1.7, J=0.7, 1H, H-3); 7.18 (ddq, J=7.5, J=1.6, J=0.8, 1H, H-5); 7.03 (dd, J=8.0, J=7.5, 1H, H-4); 4.41 (d, J=4.8, 1H, OH); 3.93 (t, J=5.6, 2H, Ar-OCH2); 3.46-3.40 (m, 1H, CH); 2.90 (td, J=5.6, J=1.2, 2H, CH2N); 2.57 (dd, J=11.7, J=4.1, 1H, N-CHH); 2.48 (dd, J=11.7, J=7.6, 1H, C-HH); 2.28 (dd, J=0.7, J=0.8, 3H, CH3-Ar); 1.91 (bs, 1H, NH); 1.47-1.38 (m, 1H, CH2Et); 1.36-1.27 (m, 1H, CH2Et); 0.87 (bs, 1H, NH), C13H20NO2Cl (257.77), [%]: N(計算値/分析値): 5.43/5.52; C(計算値/分析値): 60.58/60.63 H(計算値/分析値): 7.82/7.54.
【００６３】
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(26)
M.p.=68-69℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.56 (トルエン/アセトン (1/1)); Rf=0.45 (CH3OH/酢酸エチル (1/3)); IR (KBr, cm-1) ν: 3295, 3126, 3067, 2972, 2933, 2867, 2839, 1462, 1370, 1261, 1220; 1H-NMR: (500.13 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 7.28 (ddq, J=8.0, J=1.6, J=0.6, 1H, H-3); 7.18 (ddq, J=7.6, J=1.6, J=0.8, 1H, H-5); 7.03 (dd, J=8.0, J=7.6, J=0.4, 1H, H-4); 4.42 (t, J=5.2, 1H, OH); 3.93 (t, J=5.6, 2H, Ar-OCH2); 3.42-3.37 (m, 1H, CHHOH); 3.30-3.25 (m, 1H, CHHOH); 2.96-2.86 (m, 2H, CH2N); 2.49-2.43 (m, 1H, CH); 2.28 (ddd, J=0.6, J=0.8, J=0.4, 3H, CH3-Ar); 1.84 (bs, 1H, NH); 1.40-1.33 (m, 2H, CH2Et); 0.85 (t, J=7.5, 3H, CH3(Et)), C13H20NO2Cl (257.77), [%]: N(計算値/分析値): 5.43/5.47; C(計算値/分析値): 60.58/60.59; H(計算値/分析値): 7.82/7.65.
【００６４】
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩(26a)
M.p.=108-110℃; Rf=0.68 (CH3OH); Rf=0.59 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); 1H-NMR: (500.13 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 9.16 (bs, 1H, NH+); 8.97 (bs, 1H, H+); 7.32-7.04 (m, 3H, Ar); 5.39 (t, J=5.1, 1H, -O-CH2-CHH-N); 4.20 (t, J=5.9, 2H, -O-CH2-); 3.80-3.73 (m, 1H, -CHH-OH); 3.61-3.57 (m, 1H, CHH-OH); 3.39-3.33 (m, 2H, -O-CH2-CHH-NH + OH); 3.16-3.15 (m, 1H, -CH(C2H5)-CH2OH); 2.31 (s, 3H, CH3Ar); 1.80-1.68 (m, 2H, -CH2-CH3); 0.92 (t, J=7.4, 3H, -CH2-CH3), C13H21NO2Cl2 (294.22), [%]: N(計算値/分析値): 4.76/4.72; C(計算値/分析値): 53.06/52.80 H(計算値/分析値): 7.20/7.60.
【００６５】
R-(-)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(27)
M.p.=66-68℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.56 (トルエン/アセトン (1/1)); Rf = 0.45 (CH3OH/酢酸エチル (1/3)); IR (KBr, cm-1) ν: 3295, 3126, 3067, 2972, 2933, 2867, 2839, 1462, 1370, 1261, 1220; 1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, δ ppm) 7.26-6.92 (m, 3H, Ar); 4.08-3.97 (m, 2H, Ar-O-CH2); 3.66 (dd, J=3.9, J=10.6, 1H, CHH-OH); 3.35 (dd, J=6.2, J=10.6, 1H, CHH-OH); 3.18-3.10 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH); 2.96-2.85 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH); 2.69-2.61 (m, 1H, NH-CH(C2H5)-CH2OH); 2.32 (s, 3H, CH3-Ar); 1.63-1.40 (m, 2H, -CH2-CH3); 0.96 (t, J=7.4, 3H, -CH2-CH3); C13H20NO2Cl (257.77), [%]: N(計算値/分析値): 5.43/5.40; C(計算値/分析値): 60.58/60.26 H(計算値/分析値): 7.82/7.77; (c=1%, CHCl3): [α]54624.1=- 22.0°, [α]58922.7=- 20.94°, ee=100%.
【００６６】
R-(-)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩(27a)
M.p.=113-115℃; Rf=0.60 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); C13H21NO2Cl2 (294.22), [%]: N(計算値/分析値): 4.76/4.75; C(計算値/分析値): 53.06/52.83 H(計算値/分析値): 7.20/7.19; (c=1%, CH3OH): [α]58923.3=- 1.6°.
【００６７】
S-(+)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(28)
M.p.=66-68℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.56 (トルエン/アセトン (1/1)); Rf=0.45 (CH3OH/酢酸エチル (1/3)); 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.28 (dd, J=7.9, J=1.7, 1H, H-3(Ar)); 7.18 (dd, J=7.6, J=1.7, 1H, H-5(Ar)); 7.03 (dd, J=7.9, J=7.6, 1H, H-4(Ar));  4.47 (bs, 1H, OH); 3.93 (t, J=5.7, 2H, Ar-O-CH2); 3.41 (dd, J=4.9, J=10.6, 1H, CHH-OH); 3.28 (dd, J=6.5, J=10.6, 1H, CHH-OH); 2.96-2.87 (m, 2H, -CH2-N); 2.49-2.42 (m, 1H, NH-CH(C2H5)-CH2OH); 2.28 (s, 3H, CH3-Ar); 1.96 (bs, 1H, NH); 1.44-1.31 (m, 2H, -CH2-CH3); 0.86 (t, J=7.6, 3H, -CH2-CH3); (c=1%, CHCl3): [α]54624.1=+ 21.00°; [α]58922.7=+ 21.04°, ee=100%.
【００６８】
S-(+)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩(28a)
M.p.=113-115℃; Rf=0.60 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); 1H-NMR: (500.13 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 8.96 (bs, 1H, NH2+); 7.32 (dd, J=8, J=1.6, 1H, H-3); 7.22 (dd, J=7.6, J=1.6, 1H, H-5); 7.09 (dd, J=8.0, J=7.6, 1H, H-4); 5.38 (t, J=4.7, 1H, OH); 4.21 (t, J=5.8, 2H, Ar-O-CH2-); 3.78 (ddd, J=12.5, J=4.7, J=3.7, 1H, CHH-OH); 3.63 (ddd, J=12.5, J=5.2, J=4.7, 1H, CHH-OH); 3.41 (t, J=5.8, 2H, -CH2-N); 3.21-3.14 (m, 1H, -CH<); 2.32 (s, 3H, Ar-CH3); 1.82-1.72 (m, 1H, -CHH-Et); 1.72-1.61 (m, 1H, -CHH-Et); 0.94 (t, J=7.5, 3H, CH3(Et)), C13H21NO2Cl2 (294.22), [%]: N(計算値/分析値): 4.76/4.74; C(計算値/分析値): 53.06/52.97 H(計算値/分析値): 7.20/7.25; (c=1%, CH3OH): [α]58923.3=+ 1.4°.
【００６９】
2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール(29)
M.p.=83-85℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf = 0.52 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3307, 2973, 2928, 2876, 2679, 1446, 1227, 1048, 773; C13H20NO3Cl (273.76), [%]: N(計算値/分析値): 5.12/5.12; C(計算値/分析値): 57.04/57.28; H(計算値/分析値): 7.36/7.46.
【００７０】
D,L-trans-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-シクロヘキサノール(30)
M.p.=73-75℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.48 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3298, 3135, 2932, 2855, 2365, 1456, 1261, 1219, 1048, 896, 763; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.28 (ddd, J=0.7, J=1.6, J=8.0, 1H, H-3); 7.18 (ddd, J=0.8, J=1.6, J=7.6, 1H, H-5); 7.02 (dd, J=7.8, J=7.6, 1H, H-4); 4.57 (d, J=5.1, 1H, OH); 3.96 (ddd, J=4.8, J=9.4, J=14.6, 1H, CHH-O-Ar); 3.91 (ddd, J=4.6, J=9.4, J=12.3, 1H, CHH-O-Ar); 3.16-3.08 (m, 1H, H-1(C6H10)); 2.95 (ddd, J=4.6, J=9.4, J=12.3, 1H, CHH-N); 2.86 (ddd, J=4.8, J=7.4, J=12.3, 1H, CHH-N); 2.30 (bs, 1H, NH); 2.28 (s, 3H, CH3-Ar); 2.26-2.20 (m, 1H, CH-NH); 1.94-1.88 (m, 1H, (C6H10)); 1.84-1.76 (m, 1H, (C6H10)); 1.66-1.54 (m, 2H, (C6H10)); 1.25-1.10 (m, 3H, (C6H10)); 1.00-0.86 (m, 1H, (C6H10)), C15H22NO2Cl (283.80), [%]: N(計算値/分析値): 4.94/4.93; C(計算値/分析値): 63.48/63.38 H(計算値/分析値): 7.81/7.79.
【００７１】
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(31)
M.p.=98-100℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.60 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3405, 3308, 3064, 3031, 2937, 2898, 2838, 2737, 2360, 1454, 1261; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.42- 6.92 (m, 8H, H-Ar); 4.76 (dd, J=3.9, J=8.9, 1H, Ar-CHOH-CH2); 4.07-3.98 (m, 2H, -O-CH2-CH2-NH); 3.17-3.02 (m, 3H, O-CH2-CHH-NH, NH-CH2-CHOH); 2.80 (dd, J=8.7, J=12.1, 1H, O-CH2-CHH-NH); 2.30 (s, 3H, CH3-Ar); 1.40 (bs, 1H, OH), C17H20NO2Cl (305.81), [%]: N(計算値/分析値): 4.58/4.50; C(計算値/分析値): 66.71/66.59; H(計算値/分析値): 6.59/6.57.
【００７２】
R,S-1N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-プロパノール(32)
M.p.=74-76℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.35 (CHCl3/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3274, 3119, 2964, 2955, 2920, 2849, 1497, 1253, 1190, 1132, 966, 787; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.12 (s, 1H, H-3); 7.08 (d, J=8.0, 1H, H-5); 6.72 (d, J=8.7, 1H, H-6); 4.06 (t, J=5.1, 2H, O-CH2-CH2-NH); 3.89-3.79 (m, 1H, C*HOH); 3.15-3.02 (m, 2H, O-CH2-CH2-NH); 2.85 (dd, J=12.1, J=3.1, 1H, NH-CHH-C*HOHCH3); 2.72 (bs, 2H, OH, NH); 2.52 (dd, J=12.2, J=9.6, 1H, NH-CHH-C*HOH); 2.20 (s, 3H, CH3-Ar); 1.16 (d, J=6.2, 3H, CH3), C12H18NO2Cl (243.74), [%]: N(計算値/分析値): 5.75/5.66; C(計算値/分析値): 59.14/59.07; H(計算値/分析値): 7.44/7.82.
【００７３】
R,S-2N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(33)
M.p.=84-86℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.38 (CHCl3/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3294, 3158, 2963, 2919, 2839, 2363, 1496, 1458, 1382, 1295, 1246, 1192, 1133, 1044; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.10 (s, 1H, H-3); 7.09 (d, J=8.2, 1H, H-5); 6.72 (d, J=8.9, 1H, H-6); 4.06 (t, J=4.6, 2H, O-CH2-CH2-NH); 3.63 (dd, J=10.6, J=3.8, 1H, CHHOH); 3.31 (dd,  J=10.8, J=7.1, 1H, CHHOH); 3.19-3.13 (m, 1H, N-CHH); 3.00-2.85 (m, 2H, N-C*H, NCHH) 2.42 (bs, 2H, OH, NH); 2.19 (s, 3H, CH3-Ar); 1.11 (d, J=6.4, 3H, N-C*H-CH3), C12H18NO2Cl (243.74), [%]: N(計算値/分析値): 5.75/5.43; C(計算値/分析値): 59.14/58.87; H(計算値/分析値): 7.44/6.89.
【００７４】
R,S-1N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-ブタノール(34)
M.p.=72-74℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.45 (CHCl3/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3272, 3189, 2974, 2930, 2879, 2836, 2797, 2736, 1495, 1483, 1250, 1191, 1136; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.11 (s, 1H, H-3); 7.08 (d, J=7.9, 1H, H-5); 6.72 (d, J=8.9, 1H, H-6); 4.05 (t, J=5.13, 2H, O-CH2-CH2-NH); 3.61-3.53 (m, 1H, C*HOH); 3.10-3.00 (m, 2H, O-CH2-CH2-NH); 2.83 (dd, J=12.1, J=3.1, 1H, NH-CHH-C*HOHCH3); 2.58 (bs, 2H, OH, NH); 2.52 (dd, J=12.2, J=9.2, 1H, NH-CHH-C*HOH); 2.19 (s, 3H, CH3-Ar); 1.52-1.42 (m, 2H, CH2-CH3); 0.97 (t, J=7.4, 3H, CH2-CH3), C13H20NO2Cl (257.77), [%]: N(計算値/分析値): 5.43/5.04; C(計算値/分析値): 60.58/60.34; H(計算値/分析値): 7.82/7.37.
【００７５】
R,S-2N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(35)
M.p.=68-70℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.49 (CHCl3/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3257, 3113, 2971, 2932, 2874, 2846, 2826, 2348, 1493, 1374, 1251; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.11 (s, 1H, H-3); 7.08 (d, J=7.4, 1H, H-5); 6.72 (d, J=8.9, 1H, H-6); 4.10-3.99 (m, 2H, O-CH2-CH2-NH); 3.65 (dd, J=10.8, J=3.8, 1H, CHHOH); 3.34 (dd, J=10.8, J=6.7, 1H, CHHOH); 3.17-3.11 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH); 3.01-2.94 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH); 2.70-2.62 (m, 1H, C*H-NH); 2.42 (bs, 2H, OH, NH); 2.19 (s, 3H, CH3-Ar); 1.60-1.42 (m, 2H, CH2-CH3); 0.95 (t, J=7.4, 3H, CH2-CH3), C13H20NO2Cl (257.77), [%]: N(計算値/分析値): 5.43/5.25; C(計算値/分析値): 60.58/60.46; H(計算値/分析値): 7.82/7.77.
【００７６】
2N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール(36)
M.p.=122-123℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.46 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3428, 3273, 3097, 2961, 2932, 2875, 2822, 2759, 1494, 1250, 1072, 796; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500MHz, δ ppm) 7.10-7.01 (m, 2H, NH, H-3, H-5 Ar); 6.71 (d, J=8.0, 1H, H-6 Ar); 4.03 (t, J=5.3, 2H O-CH2-CH2-); 3.33 (s, 2H, CH2-OH); 2.94 (t, J=5.3 2H O-CH2-CH2-); 2.19 (s, 4H, CH3Ar, OH); 1.12 (s, 6H, C(CH3)2), C13H20NO2Cl (257.77), [%]: N(計算値/分析値): 5.43/5.42; C(計算値/分析値): 60.58/60.69; H(計算値/分析値): 7.82/8.13.
【００７７】
R,S-2N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(37)
M.p.=119-121℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.56 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3313, 3149, 3061, 3034, 2950, 2935, 2920, 2890, 2836, 2361, 2342, 1497, 1257; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.37-7.28 (m, 4H, H-Ar); 7.25-7.20 (m, 1H, H-Ar); 7.19 (d, J=2.3, 1H, H-3); 7.16 (dd, J=8.7, J=2.3, 1H, H-5); 6.92 (d, J=8.7, 1H, H-6); 5.29 (bs, 1H, OH); 4.64 (t, J=6.3, 1H, CH-OH); 4.00 (t, J=5.4, 2H, O-CH2); 2.92 (t, J=5.4, 2H, N-CH2); 2.72 (d, J=6.3, 2H, N-CH2-CH); 2.10 (s, 3H, CH3-Ar); 1.90 (bs, 1H, NH), C17H20NO2Cl (305.80), [%]: N(計算値/分析値): 4.58/4.58; C(計算値/分析値): 66.71/66.99; H(計算値/分析値): 6.59/6.56.
【００７８】
R,S-2N-[(2,3,5-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(38)
M.p.=73-75℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.25 (CH3OH/ベンゼン (1/5)); 1H-NMR(CDCl3): (δ ppm) 6.62 (s, 1H, Ar-H); 6.54 (s, 1H, Ar-H); 4.05-4.02 (m, 2H, Ar-O-CH2); 3.61 (dd, J=4.1, J=10.5, 1H, CHHOH); 3.27 (dd, J=5.0, J=10.5, 1H, CHHOH); 3.15-3.11 (m, 1H, CHH-N); 2.96-2.91 (m, 1H, CHH-N); 2.88-2.84 (m, 1H, N-CH); 2.28 (s, 3H, Ar-CH3); 2.23 (s, 3H, Ar-CH3); 2.10 (s, 3H, Ar-CH3); 1.10 (d, J=6.5 3H, CH-CH3); 2.50-1.50 (b.b., 2H, NH, OH), C14H23NO2 (237.34), [%]: N(計算値/分析値): 5.90/5.78; C(計算値/分析値): 70.85/71.13 H(計算値/分析値):9.77/9.36.
【００７９】
R,S-2N-[(2,3,5-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(39)
M.p.=61-62℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.63 (CH3OH/酢酸エチル (5/1)); 1H-NMR (DMSO-d6, 500.13 MHz): (δ ppm) 6.59 (s, 1H, H-4); 6.56 (s, 1H, H-6); 4.45 (b.b., 1H, OH); 3.95 (t, J=5.3, 2H, Ar-O-CH2); 3.50-3.20 (m, 2H, CH2-OH); 2.90 (t, 2H, CH2-N); 2.55-2.40 (m, 1H, CH); 2.21 (s, 3H, Ar-CH3); 2.16 (s, 3H, Ar-CH3); 2.02 (s, 3H, Ar-CH3); 1.45-1.3 (m, CH2-CH3); 0.85 (t, J=7.2, 3H, CH2-CH3), C15H25NO2 (251.35), [%]: N(計算値/分析値): 5.57/5.54; C(計算値/分析値): 71.68/71.30 H(計算値/分析値): 10.03/9.90.
【００８０】
R-(-)-2N-[(2,3,5-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(40)
M.p.=47-49℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.37 (CH3OH/ベンゼン (1/5)).
【００８１】
S-(+)-2N-[(2,3,5-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(41)
M.p.=47-49℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.37 (CH3OH/ベンゼン (1/5));
【００８２】
R,S-2N-[(2,3,5-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール塩酸塩(42)
M.p.=146-148℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.36 (CH3OH/ベンゼン (1/5)); 1H-NMR: (DMSO-d6, 500MHz, δ ppm) 9.37 (s (b.b.), 2H, NH2+); 7.48-7.23 (m, 5H, H-Ar); 6.62 (d, J=4.7, 2H, H-Ar); 6.26 (d, J=4.7, 1H, OH); 5.13-5.0 (m, 1H, CH); 4.34-4.19 (m, 2H, O-CH2); 3.40-3.03 (m, 4H, CH2-N); 2.22 (s, 3H, CH3-Ar); 2.15 (s, 3H, CH3-Ar); 2.02 (s, 3H, CH3-Ar), C19H26NO2Cl (335.87), [%]: N(計算値/分析値): 4.17/4.02; C(計算値/分析値): 67.94/67.91; H(計算値/分析値): 7.80/7.42.
【００８３】
R-(-)-2N-[(2,4,6-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール(43)
M.p.=91-92℃; Rf=0.40 (エタノール/酢酸エチル (1/1)); C14H23NO2 (237.33), [%]: N(計算値/分析値): 5.90/5.92; C(計算値/分析値): 70.85/71.15; H(計算値/分析値): 9.77/9.86 (c=1%, CHCl3): [α]58920.5=- 34.4°.
【００８４】
D,L-trans-2N-[(2,4,6-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-シクロヘキサノール(44)
M.p.=90-91℃; Rf=0.55 (CH3OH/ベンゼン (1/5)); 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 6.80 (s, 2H, H-Ar); 4.63 (d, J=5.1, 1H, OH); 3.80-3.69 (m, 2H, Ar-O-CH2); 3.15-3.08 (m, 1H, CH-OH); 2.93-2.87 (m, 1H, CHH-N); 2.84-2.77 (m, 1H, CHH-N); 2.44 (bs, 1H, NH); 2.26-2.19 (m, 1H, N-CH); 2.17 (s, 6H, o-Ar-(CH3)2); 2.17 (s, 3H, p-Ar-CH3); 1.96-1.87 (m, 1H, C6H10); 1.85-1.76 (m, 1H, C6H10); 1.85-1.54 (m, 2H, C6H10); 1.27-1.10 (m, 3H, C6H10); 0.98-0.88 (m, 1H, C6H10); C17H27NO2 (277.41), [%]: N(計算値/分析値): 5.07/4.95; C(計算値/分析値): 73.58/72.80; H(計算値/分析値): 9.81/9.87.
【００８５】
R,S-2N-[(2,4,6-トリメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-フェニルエタノール(45)
M.p.=90-91℃; Rf=0.58 (CH3OH/ベンゼン (1/5)); 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.40-7.28 (m, 4H, o.m-H-Ar); 7.26-7.20 (m, 1H, H-Ar); 6.80 (s, 2H, H-Ar); 5.33 (d, J=2.6, 1H, OH); 4.66 (d, J=2.6, 1H, CH-OH); 3.73 (t, J=5.3, 2H, Ar-O-CH2); 2.84-2.82 (m, 2H, CH2-N); 2.72 (d, J=6.3, 2H, N-CH2); 2.17 (s, 3H, p-Ar-CH3); 2.16 (s, 6H, o-Ar-CH3); 2.11 (bs, 1H, NH); C19H25NO2 (299.41), [%]: N(計算値/分析値): 4.68/4.81; C(計算値/分析値): 76.22/76.26; H(計算値/分析値): 8.42/8.65.
【００８６】
R,S-2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-プロパノール(46)
M.p.=88-90℃; Rf=0.24 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3260, 3110, 2957, 2924, 2824, 2599, 2359, 1593, 1481, 1257, 1091, 768, 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.00 (dd, J=8.2, J=7.5, 1H, H-5); 6.76 (d, J=8.5, 1H, H-4); 6.73 (d, J=7.5, 1H, H-6); 4.45 (bs, 1H, OH); 3.91 (t, J=6.2, 2H, CH2-OAr); 3.28-3.18 (m, 2H, CH2-OH); 2.80-2.70 (m, 2H, CH2-N); 2.69-2.55 (m, 1H, CH); 2.20 (s, 3H, CH3-Ar(2)); 2.07 (s, 3H, CH3-Ar(3)); 1.87-1.80 (m, 2H, R-CH2-R); 1.56 (bs, 1H, NH); 0.90 (d, J=6.4, 3H, CH3).
【００８７】
2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール(47)
M.p.=128-130℃; Rf=0.22 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3275, 3074, 2963, 2904, 2870, 2814, 2752, 2718, 2662, 2568, 2349, 2147, 1881, 1584, 1469, 1263, 1089; C15H25NO2 (251.37) [%] N(計算値/分析値): 5.57/5.51; C(計算値/分析値): 71.67/71.57; H(計算値/分析値): 10.02/10.07.
【００８８】
R,S-2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-ブタノール(48)
M.p.=82-84℃; Rf=0.24 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3258, 3100, 2964, 2922, 2863, 2815, 1910, 1584, 1464, 1255, 1096, 768; C15H25NO2 (251.37) [%]: N(計算値/分析値): 5.57/5.53; C(計算値/分析値): 71.67/71.43; H(計算値/分析値): 10.02/10.01.
【００８９】
R,S-2N-[(2,3-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-フェニルエタノール(49)
M.p.=111-112℃; Rf=0.38 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3333, 3322, 3063, 3030, 2946, 2922, 2895, 2844, 2754, 1953, 1582, 1256, 1102, 703; C19H25NO2 (299.42) [%]: N(計算値/分析値): 4.68/4.63; C(計算値/分析値): 76.22/76.21; H(計算値/分析値): 8.42/8.43.
【００９０】
R,S-1N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-2-プロパノール(50)
M.p.=76-78℃; Rf=0.28 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); C14H23NO2 (237.34).
【００９１】
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-プロパノール(51)
M.p.=84-86℃; Rf=0.25 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3307, 3134, 2972, 2948, 2930, 2876, 2838, 2680, 2361, 2341, 1473, 1207, 1053, 782; C14H23NO2 (237.34) [%]: N(計算値/分析値): 5.90/5.85; C(計算値/分析値): 70.85/70.87; H(計算値/分析値): 9.77/9.44.
【００９２】
R-(-)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-プロパノール塩酸塩(52)
M.p.=119-120℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); C14H24NO2Cl (273.80).
【００９３】
2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-2-メチル-1-プロパノール(53)
M.p.=73-75℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.27 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3272, 3071, 2988, 2970, 2942, 2902, 2870, 2817, 2757, 1592, 1477, 1210, 1073, 764; C15H25NO2 (251.37), [%]: N(計算値/分析値): 5.57/5.44; C(計算値/分析値): 71.67/71.60; H(計算値/分析値): 10.02/10.10.
【００９４】
R,S-1N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-2-ブタノール(54)
M.p.=62-64℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.26 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3259, 3122, 2972, 2960, 2917, 2850, 2820, 2776, 2348, 1911, 1594, 1476, 1461, 1204, 1064; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.00 (d, J=7.5, 2H, H-3, H-5); 6.88 (dd, J=7.5, J=7.5, 1H, H-4); 4.38 (bs, 1H, OH); 3.77 (t, J=6.2, 2H, CH2-OAr); 3.46-3.37 (m, 1H, CH); 2.78-2.67 (m, 2H, CH2-CH2-N); 2.55 (dd, J=11.4, J=4.4, 1H, NH-CHH-CH); 2.42 (dd, J=11.4, J=7.5, 1H, NH-CHH-CH); 2.21 (s, 6H, CH3-Ar(2.6)); 1.89-1.82 (m, 2H, R-CH2-R); 1.63 (bs, 1H, NH); 1.47-1.37 (m, 1H, CHH(Et)); 1.35-1.25 (m, 1H, CHH(Et)); 0.86 (t, J=7.4, 3H, CH3(Et)), C15H25NO2 (251.37), [%]: N(計算値/分析値): 5.57/5.52; C(計算値/分析値): 71.67/71.68; H(計算値/分析値): 10.02/10.41.
【００９５】
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩(55)
M.p.=125-127℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.26 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3301, 3020, 2970, 2921, 2845, 2813, 2670, 2504, 2355, 1460, 1202, 761; C15H26NO2Cl (287.82), [%]: N(計算値/分析値): 4.87/4.88; C(計算値/分析値): 62.60/62.39; H(計算値/分析値): 9.10/8.94.
【００９６】
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-フェニルエタノール(56)
M.p.=90-92℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.39 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3308, 3063, 3031, 2928, 2896, 2837, 2769, 2733, 1454, 1199, 759, 699; C19H25NO2 (299.42), [%]: N(計算値/分析値): 4.68/4.68; C(計算値/分析値): 76.21/76.64; H(計算値/分析値): 8.42/8.76.
【００９７】
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-プロパノール(57)
M.p.=74-75℃ (トルエン/ヘプタン (1/1)); Rf=0.27 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3287, 3109, 2978, 2960, 2937, 2902, 2864, 2842, 1594, 1465, 1265, 1083, 1046, 778; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.28 (ddd, J=7.9, J=1.7, J=0.6, 1H, H-3); 7.17 (ddd, J=7.6, J=1.7, J=0.7, 1H, H-5); 7.02 (ddd, J=7.9, J=7.6, J=0.4, 1H, H-4); 4.52 (bs, 1H, OH); 3.92 (t, J=6.3, 2H, Ar-O-CH2); 3.26 (dd, J=10.4, J=5.6, 1H, CHH-OH); 3.24 (dd, J=10.4, J=6.2, 1H, CHH-OH); 2.85-2.54 (m, 3H, C-H + CHH-NH + CHH-NH); 2.28-2.26 (m, 3H, Ar-CH3); 1.88 (M.P., J=6.3, J=6.7, 2H, R-CH2-R); 1.64 (bs, 1H, NH); 0.92 (d, J=6.3, 3H, R-CH3), C13H20NO2Cl (257.77), [%]: N(計算値/分析値): 5.43/5.41; C(計算値/分析値): 60.58/60.49; H(計算値/分析値): 7.82/7.73.
【００９８】
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)プロピル]アミノ-1-ブタノール塩酸塩(58)
M.p.=116-118℃; Rf=0.36 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3352, 3035, 2968, 2898, 2848, 1463, 1261, 764; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 9.06 (bs, 2H, NH2+); 7.25-6.92 (m, 3H, H-Ar); 4.62 (bs, 1H, OH); 4.05-4.00 (m, 3H, -CH2-OH, ArO-CH2-); 3.90-3.84 (m, 1H, -CH2-OH); 3.53-3.35 (m, 2H, O-CH2-CH2-CH2-N); 3.14 (bs, 1H, NH-CH); 2.52-2.43 (m, 2H, O-CH2-CH2-CH2-NH); 2.29 (s, 3H, Ar-CH3); 1.91 (m, 2H, -CH-CH2-CH3); 1.05 (t, J=7.4, 3H, -CH-CH2-CH3), C14H23NO2Cl2 (308.25), [%]: N(計算値/分析値): 4.54/4.55; C(計算値/分析値): 54.55/54.45; H(計算値/分析値): 7.52/7.45.
【００９９】
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]-2N-メチルアミノ-1-エタノール(59)
M.p.=90-91℃; Rf=0.66 (トルエン/アセトン (5/1)); 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.05-6.99 (m, 2H, H-3(Ar), H-5(Ar)); 6.96-6.89 (m, 1H, H-4(Ar)); 4.83 (t, J=5.3, 0.6H, OH); 4.64 (t, J=5.5, 0.4H, OH); 4.53 (s, 1.2H, O-CH2-C=O); 4.45 (s, 0.8H, O-CH2-C=O); 3.56-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.42-3.32 (m, 2H, CH2-OH); 3.01 (s, 1.2H, N-CH3); 2.87 (s, 1.8H, N-CH3); 2.22 (s, 2.4H Ar-(CH3)2); 2.21 (s, 3.6H, Ar-(CH3)2); C13H19NO3 (237.30); [%]: N(計算値/分析値): 5.90/5.88; C(計算値/分析値): 65.80/65.96; H(計算値/分析値): 8.07/8.02.
【０１００】
R,S-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(60)
M.p.=95-96℃; Rf=0.76 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); C13H19NO3 (237.30).
【０１０１】
R-(+)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(61)
M.p.=121-123℃; Rf=0.76 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); C13H19NO3 (237.30).
【０１０２】
S-(-)-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(62)
M.p.=121-123℃; Rf=0.76 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); C13H19NO3 (237.30).
【０１０３】
R,S-1N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-ブタノール(63)
M.p.=96-97℃; C14H21NO3 (251.30).
【０１０４】
trans-4N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-シクロヘキサノール(64)
M.p.=161-162℃; Rf=0.48 (トルエン/アセトン (5/1)); 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.80 (d, J=8.2, 1H, NH); 7.06-6.97 (m, 2H, H-3(Ar), H-5(Ar)); 6.96-6.90 (m, 1H, H-4(Ar)); 4.49 (d, J=4.4, 1H, OH); 4.16 (s, 2H, O-CH2-C=O); 3.70-3.57 (m, 1H, CH-OH(C6H10)); 3.43-3.33 (m, 1H, CH-NH(C6H10)); 2.22 (s, 6H, Ar-(CH3)2); 1.92-1.71 (m, 4H, C6H10); 1.44-1.16 (m, 4H, C6H10); C16H23NO3 (277.35), [%]: N(計算値/分析値): 5.05/5.06; C(計算値/分析値): 69.30/69.50; H(計算値/分析値): 8.36/8.35.
【０１０５】
D-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノプロピオンアミド(65)
M.p.=177-178℃; Rf=0.77 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3351, 3266, 3182, 3076, 2980, 2970, 2927, 2865, 2805, 1666, 1200, 774; C13H18N2O3 (250.30), [%]: N(計算値/分析値): 11.19/11.22; C(計算値/分析値): 62.38/62.08; H(計算値/分析値): 7.25/7.60.
【０１０６】
D,L-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノブチルアミド(66)
M.p.=182-184℃; Rf=0.71 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); Rf=0.88 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); C14H20N2O3 (264.33), [%]: N(計算値/分析値): 10.64/10.51; C(計算値/分析値): 63.58/63.54; H(計算値/分析値): 7.62/7.52.
【０１０７】
D,L-2N-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノプロピオン酸のN-メチルアミド(67)
M.p.=129-131℃; Rf=0.78 (CHCl3/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3297, 3116, 3041, 2978, 2956, 2923, 2878, 2854, 1651, 1531, 1198, 764; C14H20N2O3 (264.33), [%]: N(計算値/分析値): 10.60/10.53; C(計算値/分析値): 63.61/62.91; H(計算値/分析値): 7.62/7.44.
【０１０８】
R,S-1N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-プロパノール(68)
M.p.=102-104℃; Rf=0.82 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3425, 3350, 2961, 2920, 2874, 1654, 1542, 1467, 1262, 1044; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.38 (bs, 1H, NH); 7.26-6.97 (m, 3H, H-Ar); 4.43 (s, 2H, O-CH2-CO); 4.08-3.98 (m, 1H, -CH-OH); 3.62-3.54 (m, 1H, NH-CHH); 3.34-3.25 (m, 1H, NH-CHH); 2.51 (bs, 1H, OH); 2.31 (s, 3H, CH3-Ar); 1.25 (d, J=6.4, 3H, CH-CH3), C12H16NO3Cl (257.72), [%]: N(計算値/分析値): 5.43/5.12; C(計算値/分析値): 55.93/56.19; H(計算値/分析値): 6.26/6.32.
【０１０９】
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(69)
M.p.=88-90℃; Rf=0.87 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3407, 3376, 2973, 2927, 2879, 1651, 1556, 1267; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.76 (d, J=8.5, 1H, NH); 7.31 (dd, J=8.0, J=1.8, 1H, H-3); 7.21 (dd, J=7.6, J=1.8, 1H, H-5); 7.07 (dd, J=8.0, J=7.6, 1H, H-4); 4.78 (bs, 1H, OH); 4.35 (d, J=14.0, 1H, CHH-O-Ar); 4.28 (d, J=14.0, 1H, CHH-O-Ar); 4.04-3.82 (m, 1H, CH); 3.48-3.33 (m, 2H, CH2-OH); 2.30 (s, 3H, Ar-CH3); 1.10 (d, J=6.7, 3H, -CH3), C12H16NO3Cl (257.72), [%]: N(計算値/分析値): 5.43/5.35; C(計算値/分析値): 55.93/56.19; H(計算値/分析値): 6.26/6.39.
【０１１０】
R-(-)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(70)
M.p.=111-113℃; Rf = 0.82 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3407, 3295, 2974, 2934, 2875, 1655, 1541 1264; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.36-6.98 (m, 4H, NH, H-Ar); 4.41 (s, 2H, -O-CH2-CO); 4.24-4.12 (m, 1H, -CH-CH3); 3.75 (dd, J=3.6, J=11.0, 1H, CHH-OH); 3.64 (dd, J=6.2, J=11.0, 1H, CHH-OH); 2.77 (bs, 1H, OH); 2.31 (s, 3H, CH3-Ar); 1.28 (d, J=6.9, 3H, CH-CH3), C12H16NO3Cl (257.72), [%]: N(計算値/分析値): 5.43/5.38; C(計算値/分析値): 55.93/56.06; H(計算値/分析値): 6.26/6.48; (c=1%, CH3OH): [α]54619.5=- 3.50°; [α]58919.1=- 3.80°.
【０１１１】
S-(+)-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(71)
M.p.=111-113℃; Rf=0.82 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); (c=1%, CH3OH): [α]54619.5=+ 3.50°; [α]58919.1=+ 3.74°.
【０１１２】
R,S-1N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-ブタノール(72)
M.p.=96-97℃; Rf = 0.70 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3421, 3337, 2969, 2921, 2878, 1655, 1541, 1458, 1225, 1045; 1H-NMR: (DMSO-d6,500.13 MHz, δ ppm) 7.91 (dd, J=6.1, J=5.2, 1H, NH); 7.32 (dd, J=8.0, J=1.5, 1H, H-3); 7.21 (dd, J=7.6, J=1.5, 1H, H-5); 7.08 (dd, J=8.0, J=7.6, 1H, H-4); 4.73 (d, J=5.3, 1H, OH); 4.34 (s, 2H, O-CH2-C=O); 3.52-3.45 (m, 1H, CH); 3.26 (ddd, J=13.1, J=6.1, J=4.8, 1H, CHHC); 3.10 (ddd, J=13.1, J=6.9, J=5.2, 1H, CHHC); 2.30 (s, 3H, Ar-CH3); 1.48-1.19 (m, 1H, CHH(Et)); 1.36-1.26 (m, 1H, CHH(Et)); 0.88 (t, J=7.5, 3H, CH3(Et)), C13H18NO3Cl (271.75), [%]: N(計算値/分析値): 5.15/5.24; C(計算値/分析値): 57.46/58.02; H(計算値/分析値): 6.67/6.60.
【０１１３】
R,S-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-ブタノール(73)
M.p.=59-60℃; Rf = 0.84 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3278, 3075, 2966, 2934, 2875, 1655, 1547, 1263, 1047; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.67 (d, J=8.7, 1H, NH); 7.31 (dd, J=8.2, J=1.7, 1H, H-3); 7.21 (dd, J=7.6, J=1.7, 1H, H-5); 7.08 (dd, J=8.0, J=7.6, 1H, H-4); 4.74 (t, J=5.5, 1H, OH); 4.38 (d, J=14.1, 1H, O-CH-HC=O); 4.31 (d, J=14.1, 1H, O-CHHC=O); 3.80-3.72 (m, 1H, CH); 3.51-3.32 (m, 2H, CH2-OH); 2.30 (s, 3H, Ar-CH3); 1.62 (qdd, J=18.9, J=7.4, J=5.2, 1H, CHH(Et)); 1.43 (qdd, J=18.9, J=8.6, J=7.4, 1H, CHH(Et)); 0.87 (t, J=7.4, 3H, -CH3), C13H18NO3Cl (271.75), [%]: N(計算値/分析値): 5.15/5.15; C(計算値/分析値): 57.46/57.79; H(計算値/分析値): 6.68/7.25.
【０１１４】
D,L-N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アラニン(74)
M.p.=199-201℃; Rf=0.86 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3364, 2984, 2923, 2750, 2616, 2544, 1859, 1727, 1631, 1421, 1247, 1221; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.50 (bs, 1H, CO-NH); 7.25-6.98 (m, 3H, H-Ar); 4.80-4.70 (m, 1H, NH-CH-CH3); 4.46 (dd, J=14.9, J=20.3, 2H, O-CH2-CO); 2.32 (s, 3H, CH3-Ar); 1.58 (d, J=7.2, 3H, CH-CH3), C12H14NO4Cl (271.70), [%]: N(計算値/分析値): 5.16/5.12; C(計算値/分析値): 53.04/53.17; H(計算値/分析値): 5.19/5.37.
【０１１５】
D-(+)-N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アラニン(75)
M.p.=186-188℃; Rf=0.53 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3364, 2984, 2923, 2750, 2616, 2544, 1859, 1727, 1631, 1224; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.50 (bs, 1H, CO-NH); 7.25-6.98 (m, 3H, H-Ar); 4.80-4.70 (m, 1H, NH-CH-CH3); 4.46 (dd, J=14.9, J=20.3, 2H, O-CH2-CO); 2.32 (s, 3H, CH3-Ar); 1.58 (d, J=7.2, 3H, CH-CH3), C12H14NO4Cl (271.70), [%]: N(計算値/分析値): 5.16/5.11; C(計算値/分析値): 53.04/53.23; H(計算値/分析値): 5.19/5.43; (c=1%, CH3OH): [α]54619.5=+ 9.40°; [α]58919.1=+ 8.48°.
【０１１６】
L-(-)-N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アラニン(76)
M.p.=186-188℃; Rf=0.53 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); (c=1%, CH3OH): [α]54619.5=- 9.40°; [α]58919.1=- 9.10°.
【０１１７】
D,L-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ酪酸(77)
M.p.=172-174℃; Rf=0.62 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3372, 2978, 2925, 2880, 2747, 2548, 1727, 1633, 1241, 1047, 777; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 8.11 (d, J=7.8, 1H, NH); 7.31 (dd, J=7.8, J=1.7, 1H, H-3); 7.21 (dd, J=7.6, J=1.7, 1H, H-5); 7.08 (dd, J=7.8, J=7.6, 1H, H-4); 4.44 (d, J=14.0, 1H, CHH-O-Ar); 4.37 (d, J=14.0, 1H, CHH-O-Ar); 4.32-4.22 (m, 1H, CH); 2.31 (s, 3H, Ar-CH3); 1.94-1.64 (m, 2H,  -CH2-CH3); 0.90 (t, J=7.3, 3H, CH2-CH3), C13H16NO4Cl (285.73), [%]: N(計算値/分析値): 4.90/4.87; C(計算値/分析値): 54.65/54.70; H(計算値/分析値): 5.64/5.69.
【０１１８】
D,L-2N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノブチルアミド(78)
M.p.=169-171℃; Rf=0.77 (CH3OH/酢酸エチル (1/3)); IR (KBr, cm-1) ν: 3369, 3262, 3194, 3065, 2968, 2930, 2872, 1650, 1428, 1261; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.45 (bs, 1H, CO-NH); 7.26-6.98 (m, 3H, H-Ar); 6.15 (bs, 1H, CO-NH2); 5.52 (bs, 1H, CO-NH2); 4.56-4.49 (m, 1H, CO-NH-CH); 4.45 (s, 2H, O-CH2-CO); 2.32 (s, 3H, CH3-Ar); 2.17-1.98 (m, 1H, CHH-CH3); 1.87-1.62 (m, 1H, CHH-CH3); 1.03 (t, J=7.4, 3H, CH2-CH3), C13H17N2O3Cl (284.75), [%]: N(計算値/分析値): 9.84/9.75; C(計算値/分析値): 54.83/55.01; H(計算値/分析値): 6.02/6.12.
【０１１９】
4N-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ酪酸(79)
M.p.=103-105℃; Rf=0.70 (CH3OH/酢酸エチル (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3394, 2955, 2925, 2729, 2672, 1730, 1646, 1206, 1038; C13H16NO4Cl (285.73), [%]: N(計算値/分析値): 4.90/4.66; C(計算値/分析値): 54.65/54.47; H(計算値/分析値): 5.64/5.63.
【０１２０】
R,S-1N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-プロパノール(80)
M.p.=76-78℃; Rf=0.86 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3426, 3330, 2972, 2919, 2875, 1651, 1248, 1192, 1134, 805; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.16-7.10 (m, 2H, H-3, H-5 Ar); 6.97 (bs, 1H, NH); 6.69 (d, J=8.5, 1H, H-6 Ar); 4.49 (s, 2H, O-CH2-CO); 4.02-3.92 (m, 1H, NH-CH2-CHOH); 3.60-3.52 (m, 1H, NH-CHH); 3.25-3.16 (m, 1H, NH-CHH); 2.26 (s, 3H, CH3Ar); 2.10 (bs, 1H, OH); 1.21 (d, J=6.4, 3H, CH-CH3), C12H16NO3Cl (257.72), [%]: N(計算値/分析値): 5.43/5.24; C(計算値/分析値): 55.93/56.03; H(計算値/分析値): 6.26/6.48.
【０１２１】
R,S-1N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-2-ブタノール(81)
M.p.=78-80℃; Rf=0.88 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3429, 3326, 2963, 2936, 2917, 2878, 1549, 1245, 803; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.13-7.08 (m, 2H, H-3, H-5 Ar); 7.01 (bs, 1H, NH); 6.6 (d, J=8.5, 1H, H-6 Ar); 4.45 (s, 2H, O-CH2-CO); 3.70-3.54 (m, 2H, NH-CHH-CHOH); 3.24-3.15 (m, 1H, NH-CHH-CHOH); 2.58 (s, 1H, OH); 2.23 (s, 3H, CH3Ar); 1.54-1.44 (m, 2H, -CH2-CH3); 0.95 (d, J=7.5, 3H, CH2-CH3), C13H18NO3Cl (271.75), [%]: N(計算値/分析値): 5.15/5.24; C(計算値/分析値): 57.46/57.45; H(計算値/分析値): 6.68/7.01.
【０１２２】
R,S-2N-[(4-クロル-2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-フェニルエタノール(82)
M.p.=111-112℃; Rf=0.90 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3379, 3288, 3084, 3061, 3027, 2989, 2954, 2925, 2866, 1657, 1548, 1491, 1250; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.37-7.10 (m, 7H Ar); 6.9 (bs, 1H, CO-NH); 6.3 (d, J=8.5, 1H, H-6 Ar); 4.88-4.84 (m, 1H, CH-OH); 4.43 (s, 2H, O-CH2-CO); 3.83-3.75 (m, 1H, NH-CHH); 3.50-3.43 (m, 1H, NH-CHH); 2.86 (bs, 1H, OH);  2.18 (s, 3H, CH3Ar), C17H18NO3Cl (319.79), [%]: N(計算値/分析値): 4.38/4.36; C(計算値/分析値): 63.85/64.07; H(計算値/分析値): 5.67/5.52.
【０１２３】
R,S-2N-[(2,4,6-トリメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-フェニルエタノール(83)
M.p.=119-120℃; Rf=0.79 (トルエン/アセトン (5/1)); 1H-NMR: (500.13 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 7.87 (t, J=5.6, 1H, NH); 7.41-7.30 (m, 4H, H-2(Ar)', H-3(Ar)', H-5(Ar)', H-6(Ar)'); 7.28-7.21 (m, 1H, H-4(Ar)'); 6.81 (s, 2H, H-3(Ar), H-5(Ar)); 5.52 (d, J=4.4, 1H, OH); 4.77-4.72 (m, 1H, CH); 4.12 (s, 2H, O-CH2-C=O); 3.56-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.47-3.41 (m, 1H, NH-CHH-CH); 3.37-3.29 (m, 1H, NH-CHH-CH); 2.18 (s, 3H, Ar-4-(CH3)); 2.15 (s, 6H, Ar-2.6-(CH3)2, C19H23NO3 (313.38), [%]: N(計算値/分析値): 4.47/4.57; C(計算値/分析値): 72.82/72.90; H(計算値/分析値): 7.39/7.41.
【０１２４】
【表１Ａ】
0005683965.tif 000012
【表１Ｂ】
0005683965.tif 000013
【表１Ｃ】
0005683965.tif 000014
【表１Ｄ】
0005683965.tif 000015
【０１２５】
【表２Ａ】
0005683965.tif 000016
【表２Ｂ】
0005683965.tif 000017
【０１２６】
【表３Ａ】
0005683965.tif 000018
【表３Ｂ】
0005683965.tif 000019
【表３Ｃ】
0005683965.tif 000020
【０１２７】
［実施例４］
得られた化合物についての生物学的活性アッセイ
本発明における化合物は、薬理学的試験、すなわち、マウス及びラット(腹腔内i.p.及び経口p.o.投与)におけるMES(最大電気ショック発作)、ScMet(皮下ペンチレンテトラゾール)及びTOX(神経毒性試験)を受けた。
【０１２８】
抗痙攣活性を明らかにするために、発作の動物モデルを使用してスクリーニング試験を行った。試験は、初めに、マウス(Carworth Farms No.1)で行い、結果が活性を立証した場合に、ラット(Sprague-Dawley)で行った。試験は、動物への化合物の投与及び一定時間後にヒトの癲癇発作に類似した状態を誘発することに基づいていた。各物質(メチルセルロースに溶かした後に)は、通常、2つの可能な投与経路、すなわち、腹腔内(i.p.)または経口(p.o.)で、投与量30、100、及び300mg/kg体重(b.w.)(マウス)または投与量30及び50mg/kg b.w.(ラット)で試験した。適切な試験を、化合物の投与から0.5及び4時間後に行った。30mg/kg b.w.(マウス)で活性を示す物質の場合、試験を、投与量10及び3mg/kg b.w.でも行った。
【０１２９】
最大電気ショック発作(MES)試験は、全身性の強直性間代性発作(大発作癲癇)に対する活性を検証する電気的試験である[9]。文献によれば、最も活性な化合物は、電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する化合物である[10]。その手順は、述べた投与量を動物に投与し、0.5または4時間後に、角膜電極を接続し(麻酔点眼薬:0.9%NaCl中0.5%塩酸テトラカイン後に)、電流(60Hz、0.2s、50mA(マウス)または150mA(ラット))を通すことにある。試験物質が抗痙攣活性を示す場合、使用した電気パルスは、動物において強直性間代性発作を示さないであろう。通常、投与量30mg/kg b.w.では、この試験は、0.5または4時間後に1匹のマウスで、投与量100mg/kg b.w.では、3匹のマウスで、投与量300mg/kg b.w.では、1匹のマウスで行われる[11〜12]。
【０１３０】
皮下メトラゾール試験(ScMet)は、欠神発作(小発作性癲癇)における活性について化合物を試験する化学的試験である。ペンテトラゾール(メトラゾール)は、GABAA受容体複合体におけるクロライドチャネルをブロックすると考えられており、しがたって、動物におけるある投与量で、ミオクローヌスジャーク、次に、間代性発作、次いで、強直性発作を引き起こす。手順は、試験化合物の投与及び0.5または4時間後の0.9%NaCl中0.85%溶液での85mg/kg b.w.(マウス)または70mg/kg b.w.(ラット)の投与量でのペンチレンテトラゾールの皮下投与にある。試験物質は、ペンチレンテトラゾールの投与が動物において発作を誘発しない場合に、抗痙攣活性を示す。通常、この試験は、単一の動物で行われる。
【０１３１】
神経毒性試験(TOX)は、神経毒性を示す物質を排除するために行われる。この試験は、ロータロッド試験を使用して行われる。動物を、6rpmで回転するプラスチックのロッド(直径1インチ)の上に置く。ロッドは、動物を飛び降りさせない高さに置く。試験化合物(試験の0.5または4時間前に投与する)が神経毒性効果(運動失調、鎮静、興奮)を示さない場合、動物は、少なくとも1分にわたってロッド上のその位置に留まるであろう。神経毒性は、3回の試行のいずれかにおいて、1分にわたってロッド上に留まることができない場合に述べられる[11]。通常、試験は、4匹のマウス(0.5h)及び2匹のマウス(4h)において投与量30mg/kg b.w.で、8匹のマウス(0.5h)及び4匹のマウス(4h)において投与量100mg/kg b.w.で、ならびに4匹のマウス(0.5h)及び2匹のマウス(4h)において投与量300mg/kg b.w.で行われる。別の一般に使用される試験チムニーテストの結果は、記載の試験と一致することを述べるべきである[13]。
【０１３２】
マウスにおける結果
化合物1〜83は、初期の薬理学的スクリーニングを受けた。それらの結果を、下の表4に示す。
【０１３３】
【表４Ａ】
0005683965.tif 000021
【表４Ｂ】
0005683965.tif 000022
【表４Ｃ】
0005683965.tif 000023
【表４Ｄ】
0005683965.tif 000024
【表４Ｅ】
0005683965.tif 000025
【表４Ｆ】
0005683965.tif 000026
【表４Ｇ】
0005683965.tif 000027
【表４Ｈ】
0005683965.tif 000028
【表４Ｉ】
0005683965.tif 000029
【０１３４】
大部分の活性物質について、腹腔内(i.p.)または経口(p.o.)投与についての最大効果到達時間(TPE)、ED50投与量(動物の50%において活性な最低投与量)、TD50(動物の50%において神経毒性な最低投与量)及び保護指数(PI)がある。
【０１３５】
一部の化合物について、痙攣誘発活性についての試験(TTE試験)、ならびに焦点発作における活性に関する試験(辺縁系に関連する、6Hz試験、海馬キンドリング)を行った。薬耐性発作における活性が明らかになった(ラモトリジン耐性扁桃核キンドリング、ラット、i.p.)。音により誘発される発作を阻害することに関する試験(Fringsマウス)を、化合物12及び26〜28について行った。電気生理学試験も、ビククリン、ピクロトキシン、及びNMDAにより誘発される発作について行った。(ピロカルピン誘発性)癲癇重積症の防止が認められた。
【０１３６】
ホルマリン試験は、神経障害性疼痛ならびに炎症性疼痛の相における鎮痛活性を明らかにした。変異原活性に関する試験(エームス試験及びビブリオハーベイ(Vibrio harveyi))は、この件における幅広い安全性を明らかにした。他の薬物との可能な相互作用を予測するためのシトクロムP450における試験は、幅広い安全性を明らかにした-CYP2D6の非競合的阻害(Ki=22.3μM)。
【０１３７】
結果として、化合物12は、マウス及びラットにおけるMESで活性であることが明らかとなった。一部の試験についてのED50及びPIを以下に示す。
TPETOX=0.25h;TPEMES =0.25h
ED50(MES、マウス、i.p.、0.25h)=5.34mg/kg b.w.;PI(MES、マウス、i.p.)=5.51
ED50(MES、雌性マウス、i.p.、0.25h)=22.28mg/kg b.w.;PI(MES、マウス、i.p.)=1.74
ED50(MES、マウス、p.o.、0.25h)=51,19mg/kg b.w.;PI(MES、マウス、p.o.)=2.82
ED50(MES、ラット、p.o.、0.25h)=28,60mg/kg b.w.;PI(MES、ラット、p.o.)>17.48
ED50(MES、ラット、i.p.、0.25h)=7.43mg/kg b.w.;PI(MES、ラット、i.p.)=6.74
ED50(6Hz、マウス、i.p.、44mA、0.25h)=30.02mg/kg b.w.
ED50(6Hz、雌性マウス、i.p.、44mA、0.25h)=41.3mg/kg b.w.
ED50(6Hz、マウス、i.p.、22mA、0.25h)=43.81mg/kg.
ED50(6Hz、雌性マウス、i.p.、22mA、0.25h)=7.06mg/kg.
ED50(Fringsマウス、0.25h)=5.39mg/kg b.w.
ED50(キンドリング、ラット、海馬、0.25h)>30mg/kg b.w.
ED50(BIC、0.25h)>75mg/kg b.w.
ED50(PIC、0.25h)>75mg/kg b.w.
【０１３８】
化合物12は、電圧に依存して電位開口型ナトリウムチャネルをブロックする。MES試験において、化合物12は、シナプス後興奮性電流を阻害することにより発作を阻害する。電気キンドリング(ラット、海馬)において、この物質は、60mg/kg b.w.の投与から0.25時間後に活性を示す。メトラゾール試験において、最初の痙攣までの平均時間は、対照30.07(±1.23)分と比較して、投与量5mg/kg b.w.の場合に27.3±0.2min及び投与量30mg/kg b.w.の場合に27.6(±0.3)minであった。最初のクローヌスまでの投与からの平均時間は、対照34.38(±0.94)minと比較して、投与量5mg/kg b.w.の場合に33.6(±1.23)min及び投与量30mg/kg b.w.の場合に32.70(±1.28)minであった。図3中のホルマリン試験における結果は、神経障害性疼痛(最初の10分相)及び炎症性疼痛(次の30分相)を阻害することを示している。
【０１３９】
ホルマリン試験を、化合物26についても行った。
【０１４０】
この試験は、マウスにおいて疼痛(神経障害性及びその後に炎症性の)を引き起こす物質としてのホルムアルデヒドを使用して行い、ホルマリンを後肢に注射した。この試験は、マウスに21.44mg/kg b.w.でi.p.投与されるED50(MES、マウス、i.p.)に等しい試験物質の投与量を使用し、TPE時間(MES、マウス、i.p.=0.25h)後にホルマリンを投与し、疼痛刺激に対する動物の反応(肢を舐めること)の時間を測定する。
【０１４１】
投与後の最初の10分間に、マウスは、後肢を舐め(急性相)、その後、挙動変化の短い休みがあり、次いで、マウスは、さらに20〜30分にわたって再び肢を舐める(炎症相)(12については図3及び26については図4)。急性相は、末梢神経に対する直接的影響を表し、炎症相は、傷害された組織及び神経からの炎症メディエーターの分泌に関連している。記載のモデルは、末梢神経活性化に反応する急性及び慢性の過剰なニューロン放電を阻害する物質の有効性を試験している。
【０１４２】
図4は、投与量21mg/kg b.w.(MES ED50(マウス、i.p.)=21.44mg/kg b.w.に対応している)での、試験における8匹の動物についての計算された平均結果(時間)を表すグラフを示している。認められるように、化合物26は、ホルマリン試験の急性相(ホルマリン投与後の最初の約10分)を阻害し(対照の64%)、神経障害性疼痛における鎮痛活性を意味している。結果は、統計的に有意である(p<0.01)。炎症相における疼痛の低下(対照の72%)は、統計的に有意ではない。結果を完全に解釈するために、図5は、典型的投与量におけるカルバマゼピン(CBZ)及びバルプロ酸(VPA)などの知られている抗癲癇薬(AED)との比較を示している。対照(メチルセルロース、MC)と比較してAUC(曲線下面積)の%が小さければ小さいほど、バーが短ければ短いほど、鎮痛活性は強い。したがって、化合物は、急性相においてVPAよりも有効であり、VPA及びCBZと比較して炎症相では活性が低いと言うことができる。
【０１４３】
異性体についての腹腔内i.p.及び経口p.o.投与後のマウス及びラットにおけるMESにおける抗痙攣活性の比較:
【０１４４】
R,S、R-(-)及びS-(+)-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-プロパノール
【０１４５】
【表５】
0005683965.tif 000030
【０１４６】
認められるように(表5)、マウスにおいて、ED50は、SエナンチオマーよりもRについて低く(それぞれ5.34及び8.59mg/kg b.w.)、保護指数(PI)はより高く(それぞれ5.51及び4.38)、Rエナンチオマーのより高い有効性及びより大きな安全性を示している。ラットにおいて(i.p.)、Rは、Sよりも高いPIも示す(それぞれ6.74及び5.51)。ラットにおいて(p.o.)、エナンチオマーRは、ラセミ化合物に比べてより有益なED50(それぞれ28.60及び47.03mg/kg b.w.)及びより有益なPI(それぞれ>17.48及び<10.63)を示す。したがって、異性体の中で、S(13)及びR,S(11)よりも有益な薬理学的特性を示すのはR(化合物12)であると言うことができる。
【０１４７】
すべての結果は、TPE=0.25hの後に示された(MESにおけるように)。PI計算のために使用したTD50は、神経毒性についてのロータロッド(TOX)試験から取り込んだ。
【０１４８】
エナンチオマーR-(-)-及びS-(+)-2-[(2-クロル-6-メチルフェノキシ)エチル]アミノ-1-ブタノール(それぞれ化合物27及び28)の活性の比較。
【０１４９】
急性毒性-急性運動障害を引き起こす物質の最小投与量(i.p.);試験は、少なくとも12匹のラットを使用し、投与後4時間にわたって観察した(グラフ1)。
【０１５０】
【表６】
0005683965.tif 000031
【０１５１】
癲癇重積症防止-動物(Sprague Dawleyアルビノラット雄性)に、試験物質を投与する。0、0.25、0.5、1、2、及び4時間後に、ピロカルピンを投与する。誘発される発作を、Racineのスコアにより記載する。化合物27及び28は、それぞれ投与量25及び45mg/kg b.w.でi.p.投与した。それらは共に、8匹のうちの2及び3匹で保護を示す。結果を下に示す。平均体重減少は、投与から24時間後に測定する。
【０１５２】
化合物27及び28の癲癇重積症防止。
【０１５３】
【表７】
0005683965.tif 000032
【０１５４】
認められるように(表6)、この試験において活性に必要とされる投与量は、両エナンチオマーについて異なり-Rは、より有益であることが立証された。しかしながら、ラット、i.p.における電気的海馬キンドリング発作では、より活性であることが立証されたのはSであった。したがって、エナンチオマーRは、癲癇重積症を防止するのにより有効であり、Sは、辺縁系、焦点発作を防止するのにより有効であると要約することができる。
【０１５５】
化合物26及び28についての結果を以下に示す。
26TPETOX=0.25h;TPEMES =0.25h
26ED50(MES、マウス、i.p.、0.25h)=21.44mg/kg b.w.;PI(MES、マウス、i.p.)=2.56
26ED50(MES、ラット、p.o.、0.25h)=67.69mg/kg b.w.;PI(MES、ラット、p.o.)>3.55
26ED50(MES、ラット、i.p.、0.25h)=7.3mg/kg b.w.;PI(MES、ラット、i.p.)=4.5
26TPE(6Hz、マウス、i.p.、32mA)=0.5h
28ED50(キンドリング、ラット、海馬、0.25h)=15.81mg/kg b.w.
26(LTG-耐性扁桃核発作)t=0.25h;有効投与量=15mg/kg b.w.
26ED50(音誘発性発作、マウス、0.25h)=6.05mg/kg b.w.
26ED50(PIC、0.25h)>70mg/kg b.w.
26ED50(BIC、0.25h)>70mg/kg b.w.
26神経障害性疼痛阻害(ホルマリン試験、21mg/kg b.w.)=36%
【０１５６】
下は、最適なエナンチオマーR-(+)-2-[(2,6-ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ-1-プロパノール(化合物61)についての薬理学的データである:
【０１５７】
【化１１】
0005683965.tif 000033
【０１５８】
ED50(MES、マウス、i.p.)=97.93mg/kg b.w.
PI(MES、マウス、i.p.)=1.43
【０１５９】
(参考文献)
0005683965.tif 000034
【図１】
0005683965.tif 000035
【図２】
0005683965.tif 000036
【図３】
0005683965.tif 000037
【図４】
0005683965.tif 000038
【図５】
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