(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物または薬理学的に活性なその塩を含む組成物であって、前記組成物は、メラノコルチン系に関連する障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療用であって、
前記メラノコルチン系に関連する障害は、
末梢由来の痛み、慢性的な痛み、および関節炎から選択される
組成物。
【化１】
0005683396.tif 000008
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１以上がメトキシであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１以上が、ハロゲンであり、
他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５基は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびスルホからなる群から選択される。
【請求項２】
前記関節炎が、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、または反応性関節炎である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１以上がメチルである請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
上記ハロゲンがフルオロまたはクロロである請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で表わされる前記化合物が、以下から選択される化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジメトキシベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、
Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート０．５水和物、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジン、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、
Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチルベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、および
Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）で表わされる前記化合物が、Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジメトキシベンジリデンアミノ）グアニジンアセテートである請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
慢性関節リウマチの治療のための請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
１以上の佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）、担体、および／または賦形剤をさらに含む請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン受容体またはその関連系、例えば、メラノサイト刺激ホルモン、が関係する、肥満、食欲低下、炎症、精神障害、およびその他の疾患の治療におけるベンジリデンアミノグアニジンおよびヒドロキシグアニジンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチン（ＭＣ）受容体に高い特異性で結合する線状(linear)および環状の高分子量（large）ペプチドが、当業界において多数知られている。これらのペプチドのアゴニストとしての特性および／またはアンタゴニストとしての特性もまた公知である。例えば、「メラノコルチン受容体リガンドおよびその使用方法（“Melanocortin Receptor ligands and methods of using same" by Dooley, Girten and Houghten）」（ＷＯ９９/２１５７１（特許文献１））を参照されたい。しかしながら、メラノコルチン受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニストとしての特性を示す低分子量化合物の提供が、依然として所望されている。
【０００３】
ヒドロキシグアニジン（例えば、ＷＯ９８／２３２６７（特許文献２））は、当業界において以前から知られており、キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼという２種類の酵素に対して活性であることがわかっている。当業界で公知なその他の化合物としては、抗鬱効果を有するベンジリデンアミノグアニジンが挙げられる（米国特許第４，０６０，６４０号（特許文献３））。当業界において公知である薬理学的に活性なグアニジンの他の例が、米国特許第３，９８２，０２０号（特許文献４）および英国特許第１，２２３，４９１号（特許文献５）に記載されている。また、その他の応用分野が当業界において公知であり、米国特許第３，８９６，３３２号（特許文献６）、ドイツ特許１，１６５，０１３号（特許文献７）、および米国特許第３，９４１，８２５号（特許文献８）に記載されている。グアナベンズは、当業界において降圧薬としてよく知られている（US Pharmacopeia, 1999, The United States Pharmacopeial Convention, Inc, ISBN 1-889788-03-1（非特許文献１））。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９９／２１５７１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／２３２６７号パンフレット
【特許文献３】米国特許第４，０６０，６４０号明細書
【特許文献４】米国特許第３，９８２，０２０号明細書
【特許文献５】英国特許第１，２２３，４９１号明細書
【特許文献６】米国特許第３，８９６，３３２号明細書
【特許文献７】ドイツ特許１，１６５，０１３号明細書
【特許文献８】米国特許第３，９４１，８２５号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】US Pharmacopeia, 1999, The United States Pharmacopeial Convention, Inc, ISBN 1-889788-03-1
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
グアナベンズの構造は、本発明の化合物の構造と類似しているようであるが、グアナベンズにはメラノコルチン受容体に対する親和性はない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明のベンジリデンアミノグアニジン化合物が、アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしてメラノコルチン受容体に親和性を示すことは、極めて驚くべきことである。
【０００８】
したがって、本発明の一態様は、メラノコルチン受容体に対して活性を示す低分子量化合物であって、経口投与後に吸収され得る、血液脳関門を通過しやすい低分子量化合物を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、一般式（I）で表される化合物および薬理学的に活性なそれらの塩の、メラノコルチン受容体に対するリガンドとしての使用および／またはメラノコルチン系における障害の治療における使用を提供する。
【００１０】
【化１】
0005683396.tif 000002
【００１１】
式中、ＸはＨまたはＯＨであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、炭素原子を１〜５個有するアルキル、例えば、炭素原子を１〜５個有するアルコキシまたはヒドロキシのような電子供与基、シアノ、ニトロ、トリフルオロアルキル、またはアミドから選択される電子受容基、アルキルアミノ、ベンゾイルオキシ、ニトロキシ、フェニル、またはスルホから選択される。
【００１２】
上述の定義において使用した場合、アルキルという用語は、直鎖状または分枝状の炭化水素基と、脂環式基とを含み、アルコキシという用語は、直鎖状または分枝状のアルコキシ基または複素環基を含み、そして、ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００１３】
「炭素原子を１〜５個有するアルキル」とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルのような低級アルキルであることが好ましい。
【００１４】
「炭素原子を１〜５個有するアルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシのような低級アルコキシであることが好ましい。
【００１５】
上記ハロゲンは、フルオロまたはクロロであることが好ましい。
【００１６】
上記トリフルオロアルキルは、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、またはトリフルオロイソプロピルであることが好ましい。
【００１７】
「アルキルアミノ」という用語は、炭素原子を２〜６個有する基、特にジアルキルアミノ基を指すことが好ましく、ジメチルアミノまたはジエチルアミノを指すことが最も好ましい。
【００１８】
Ｒ1〜Ｒ5の２以上が、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−のような連結基（linker group）によって結合されていてもよい。上記−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−において、ｎは１、２または３であることが好ましい。また、上記連結基は、メチレンジオキシ基であることが最も好ましく、２，３−、３，４−、または４，５−メチレンジオキシ基であることが特に好ましい。
【００１９】
さらに好ましい化合物は、Ｒ1がニトロキシまたはスルホである化合物、Ｒ3がフェニルである化合物、ならびにＲ1、Ｒ2およびＲ3が全てベンゾイルオキシである化合物である。
【００２０】
特に好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5のうちの１または２がＨである化合物である。
【００２１】
式（I）で表される化合物は塩基性を有しており、よって、生理学的に許容可能な適切な酸で処理することにより、治療上活性な酸付加塩（acid addition salts）へと変換してもよい。上記適切な酸とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸のような無機酸、あるいは酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸(pamoic acid)、またはパラトルエンスルホン酸のような有機酸である。
【００２２】
逆に、上記塩形態を、アルカリで処理することによって遊離塩基形態へと変換してもよい。
【００２３】
本発明は、ベンジリデンアミノグアニジンおよびヒドロキシグアニジンの使用に関する。本発明の化合物のいくつかは、メラノコルチン系における生物学的試験に供され、メラノコルチン受容体に結合でき、かつ機能アッセイにおいても活性を示すという驚くべき結果が得られている。
【００２４】
本発明の化合物のいくつかは、特定のＭＣ受容体または、例えば、ＭＣ１、ＭＣ３、ＭＣ４、および／またはＭＣ５受容体のような複数のＭＣ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである。
【００２５】
ＭＣ受容体は、７個の膜貫通ドメインを形成する単一のポリペプチドによって構成されるＧタンパク質結合受容体のクラスに属する。このような受容体の種類として、ＭＣ１、ＭＣ２、ＭＣ３、ＭＣ４およびＭＣ５と称される５種類の受容体がこれまでに報告されている。ＭＣ受容体のシグナリングは、主としてｃＡＭＰによって媒介されるが、その他の複数の信号伝達経路が知られている。これらは体内において別個に分布している。
【００２６】
ＭＣ受容体は、ＭＣ受容体の異なるサブタイプによって媒介されると考えられている様々な生理学的行動に関連付けられる。しかしながら、いずれのサブタイプが作用しているのかは、はっきりとはわからない場合が多い。
【００２７】
ＭＳＨペプチドが、動機付け、学習、記憶、行動（摂食行動および性行動を含む）、炎症（免疫促進および免疫抑制による炎症を含む）、体温、疼痛認知、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流量、各器官における栄養作用、神経成長、胎盤発育、内分泌および外分泌機能、アルドステロン合成および放出、チロキシン放出、精子形成、卵巣重量、プロラクチンおよびＦＳＨ分泌、その他のホルモンへの作用、女性での子宮出血、皮脂およびフェロモン分泌、血糖値、子宮内胎児成長といった多くのプロセス、分娩やナトリウム尿中排泄に伴うその他の現象（Eberle, AN: The melanotropins: Chemistry, physiologyand mechanisms of action. Basel: Karger, Switzerland. 1988, ISBN 3-8055-4678-5; Gruber, and Callahan, Am. J. Physiol. 1989, 257, R681-R694; De Wildt et al., J. Cardiovascular Pharmacology. 1995, 25, 898-905）、およびナトリウム尿中排泄の誘発（Lin et al., Hypertension. 1987, 10, 619-627）に影響を及ぼしている可能性があるということは、かなり以前より知られている。
【００２８】
また、α−ＭＳＨの免疫調節作用には、免疫促進効果と免疫抑制効果の両方が含まれることもよく知られている。また、α−ＭＳＨは、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＴＮＦαのような炎症促進性サイトカイン（pro-inflammatory cytokines）の作用を拮抗し、抗炎症性サイトカイン（anti-inflammatory cytokine）であるＩＬ−１０の産生を誘発することが、複数の研究によって明らかとなっている。（Catania &Lipton, 1993参照）。
【００２９】
摂食行動は、中枢神経系および抹消部位の両方を含む、生理機能調節経路の複雑なネットワークによって調節されている。レプチン、インスリン、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）、オレキシン、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子、放出ホルモン）、およびメラノコルチンペプチド（Schwartz; NatureMedicine 1998, 4, 385-386）のような因子が、短期間および長期間の両方にわたって摂食量を制御し、これにより体重、体脂肪量、および成長速度に影響を与え得ることが知られている。最近の研究により、ＭＣ受容体、特にＭＣ４受容体が摂食量の制御において果たす役割が明らかとなり、また、メラノコルチンおよびＭＣ４受容体がレプチンの下流における重要な因子であることを示す証拠が存在する。メラノコルチンペプチドであるα−ＭＳＨおよびＡＣＴＨ（１〜２４）を脳室内に注入すると、摂食が著しく抑制されることがわかっている（Poggioli et al., Peptides, 1986, 7, 843-848; Vergoni et al., Neuropeptides, 1986, 7, 153-158）。
【００３０】
ＭＣ５受容体が外分泌腺機能を抑制する役割を果たすことが、最近明らかになった（van der Kraan,et al., Endocrinol. 1998, 139, 2348-2355; Chen et al., Cell. 1997, 91, 789-798）。
【００３１】
さらに、メラノコルチンペプチドは、性機能に対し著しい影響を与え、男性における勃起を誘発する（Donovan, Psychol. Med. 1978, 8, 305-316）が、これは上記ペプチドがＭＣ受容体に及ぼす中心的なアゴニストとしての作用（central agonistic effect）によって媒介されると推定されている。さらに、ＭＣ受容体ブロッカーは、メラノコルチンペプチドの勃起誘発作用を抑制することもわかっている（Vergoni et al., Eur. J. Pharmacol, 1998, 362; 95-101）。
【００３２】
式（I）で表される化合物および／または薬学的に許容可能なそれらの塩は、有益な薬理学的特性を有し、精神病、鬱病、不安、老年性痴呆、アルツハイマー病、薬物乱用障害、および食欲低下や過食症のような摂食障害等の精神障害の治療に有用である。
【００３３】
式（I）で表される化合物および／または薬学的に許容可能なそれらの塩は、有益な薬理学的特性を有し、過多月経、子宮内膜症、分娩に関連する現象、プロラクチンに関連する機能不全、成長ホルモンに関連する機能不全、テストステロンに関連する機能不全、エストロゲンに関連する機能不全、グルココルチコイドに関連する機能不全、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンに関連する機能不全のような内分泌系およびその他のホルモン系機能不全の治療、流産の誘発、流産の予防、および／または分娩に関連する現象の治療に有用である。
【００３４】
式（I）で表される化合物および／または薬学的に許容可能なそれらの塩は、有益な薬理学的特性を有し、男性における勃起誘発、動物の交配を行う際の勃起誘発、交配が困難な動物、特に、希少種や貴重な血統のもの、ペット、ネコ、イヌ、ウマにおける交尾の促進、または、例えば、ペット、ネコ等の動物における性行動の低減、性交不能症の治療、ならびに男性および女性の両方における性衝動の欠如または異常な性衝動を含む、性衝動に関連する異常の治療のような性機能／性機能不全の治療に有用である。
【００３５】
式（I）で表される化合物および／または薬学的に許容可能なそれらの塩は、有益な薬理学的特性を有し、窒素酸化物の産生に関連する炎症、誘導型窒素酸化物（inducible nitric oxide）合成の量が増加したこと（アップレギュレーションされたこと）に関連する炎症、転写アクチベータの活性化に関連する炎症、核因子カッパベータ（nuclear factor kappa beta）に関連する炎症、マクロファージ、好中球、単球、ケラチノサイト、線維芽細胞、メラノサイト、色素細胞、および内皮細胞に関連する炎症、ならびに、炎症性サイトカイン、例えば、各種インターロイキン、特に、インターロイキン１（ＩＬ−１）、インターロイキン６（ＩＬ−６）や、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の産生および／または放出の増加に関連する炎症のような炎症の治療に有用である。
【００３６】
本明細書において、「産生の増加」とは、ある患者における内因性化合物（endogenous compound）の形成、放出、または量が、健常人における上記内因性化合物の量と比べ、局所的、部分的、または全身的に増加したことを意味する。また、本明細書において、「アップレギュレーションされた」とは、上記化合物の活性度または量が、健常人のものと比べて増加したことを意味する。
【００３７】
本明細書において、「産生の減少」とは、ある患者における内因性化合物の形成、放出、または量が、健常人における上記内因性化合物の量と比べて減少したことを意味する。また、本明細書において、「ダウンレギュレーションされた」とは、上記化合物の活性度または量が、健常人のものと比べて減少したことを意味する。
【００３８】
積極的治療効果（positive treatment effects）または予防的治療効果は、特に、炎症または炎症に似た症状が、アレルギー、過敏症、細菌感染、ウイルス感染、毒物による炎症、発熱、自己免疫疾患、紫外線照射、Ｘ線照射、γ線、αまたはβ粒子を含むあらゆる放射源による放射線障害、日焼け、昇温状態、または機械的損傷のうちの１以上の要因に起因するか、あるいは関連しているという条件下で得られる。さらに、炎症が低酸素症による場合、低酸素領域における再酸素投与（reoxygenation）が必要に応じて行われるが、このような炎症は、通常ひどくなる。本発明の化合物を用いた治療によれば、このような症状を好転させることができる。
【００３９】
本発明の極めて具体的な実施形態において、本発明の化合物は、催炎成分（inflammatory component）を有する皮膚疾患を含む、あらゆる原因による皮膚（真皮および表皮を含む）の炎症性疾患の予防または治療のために投与してもよい。本発明の本実施形態の具体例としては、接触性皮膚炎、日焼け、あらゆる原因による熱傷、および化学薬品による皮膚の炎症、乾癬、脈管炎、壊疽性膿皮症、円盤状エリテマトーデス、湿疹、掌蹠膿疱症、および尋常性天疱瘡（phemphigus vulgaris）の治療が挙げられる。
【００４０】
本発明は、催炎成分を有する腹部疾患を含む、腹部における炎症性疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。本発明の化合物を用いて治療するこのような疾患の具体例としては、原因不明の胃炎、悪性胃炎（gastritis perniciosa）（萎縮性胃炎）、潰瘍性大腸炎（ulcerous colitis／colitis ulcerosa）、クローン病（morbus Crohn）、全身性硬化症、十二指腸潰瘍、小児脂肪便症、食道炎、および胃潰瘍を含む各種の胃炎が挙げられる。
【００４１】
本発明は、自己免疫性およびその他一般的な炎症性疾患を含む、全身性すなわち全体的および／または局所的な免疫疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性硬化症、リウマチ性多筋痛、ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、好酸球性筋膜炎（eosinophilic fasceitis）、反応性関節炎、ベヒテレフ病、全身性エリテマトーデス、側頭動脈炎、ベーチェット病、ビュルガー病（morbus Burger）、グッドパスチャー症候群、好酸球肉芽腫、線維症、筋炎、および混合性結合組織病の治療が挙げられる。さらに、原因不明の関節炎を含む関節炎の治療も、本発明に含まれる。
【００４２】
さらに、本発明は、炎症に関連する末梢および／または中枢神経系の疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。本発明のこの態様は、脳血管炎、多発性硬化病、自己免疫性眼炎、および多発性ニューロパシーの治療を含む。また、本発明は、アポトーシスによる細胞死を予防するために行う中枢神経系における炎症の治療のための、本発明の化合物の投与も含む。さらに、本発明の化合物のいくつかは、神経再生を誘発する際立った能力を示すため、中枢神経系における細胞損傷に関連する中枢神経系の疾患において、積極的な治療効果がしばしば認められる。本発明のこの態様は、中枢神経系に対する外傷性損傷、脳水腫、多発性硬化病、アルツハイマー病、中枢神経系における細菌およびウイルス感染、脳卒中、および中枢神経系における出血（haemorrhagia）の治療も含む。
【００４３】
本発明は、炎症に関連する眼および涙腺の疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。このような疾患の具体例としては、前部および後部ブドウ膜炎、網膜血管炎、視神経炎、視神経脊髄炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、上強膜炎、強膜炎、眼に影響を及ぼすサルコイドーシス、および眼に影響を及ぼす多発性軟骨炎が挙げられる。
【００４４】
本発明は、炎症に関連する耳の疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。このような疾患の具体例としては、耳に影響を及ぼす多発性軟骨炎および外耳炎が挙げられる。
【００４５】
本発明は、炎症に関連する鼻の疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。このような疾患の具体例としては、サルコイドーシス、多発性軟骨炎、および鼻の正中線肉芽腫が挙げられる。
【００４６】
本発明は、口、咽頭、および唾液腺の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。このような疾患の具体例としては、ヴェーゲナー肉芽腫症、正中線肉芽腫、シェーグレン症候群、およびこれらの部位における多発性軟骨炎が挙げられる。
【００４７】
本発明は、肺の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、特発性肺胞炎、原発性肺高血圧症、気管支炎、慢性気管支炎、サルコイドーシス、全身性の炎症性疾患における肺胞炎、全身性の炎症性疾患における肺高血圧症、ヴェーゲナー肉芽腫症、およびグッドパスチャー症候群の治療が挙げられる。
【００４８】
本発明は、心臓の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、心膜炎、突発性心膜炎、心筋炎、高安動脈炎、川崎病、冠状動脈脈管炎、全身性の炎症性疾患における心膜炎、全身性の炎症性疾患における心筋炎、心内膜炎、および全身性の炎症性疾患における心内膜炎の治療が挙げられる。
【００４９】
本発明は、肝臓の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、肝炎、慢性活動性肝炎、胆汁性肝硬変、毒物による肝臓の損傷、インターフェロンによって誘発された肝炎、ウイルス感染によって誘発された肝炎、酸素欠乏によって誘発された肝臓損傷、および機械的外傷に起因する肝臓損傷の治療が挙げられる。
【００５０】
本発明は、膵臓の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、糖尿病、急性膵炎、および慢性膵炎の治療（および予防）が挙げられる。
【００５１】
本発明は、甲状腺の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。本発明のこれら実施形態の具体例としては、甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、および橋本甲状腺炎の治療が挙げられる。
【００５２】
本発明は、腎臓の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデスにおける糸球体腎炎、結節性動脈周囲炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、グッドパスチャー症候群、ＨＬＡｂ２７が関与する疾患、ＩｇＡ腎炎（ＩｇＡ＝免疫グロブリンＡ）、腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎、および間質性腎炎の治療が挙げられる。
【００５３】
本発明は、関節の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、ベヒテレフ病、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎における関節炎、クローン病における関節炎、全身性エリテマトーデスにおける関節の異常、全身性硬化症、混合性結合組織病、反応性関節炎、ライター症候群の治療が挙げられる。さらに、本発明の本実施形態は、あらゆる関節における関節炎、特に、指関節、膝関節、および股関節における関節炎の治療も含む。
【００５４】
本発明は、血管の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、動脈硬化、高安動脈炎、および川崎病の治療が挙げられる。本発明の化合物のいくつかは、動脈硬化からの防護および動脈硬化の予防を行う能力を有しており、特に有利である。このことは、部分的には、式（I）のいくつかの化合物または薬理学的に許容可能なそれらの塩が、酸化された低密度リポタンパク質が内皮細胞や血管壁に及ぼす作用によって起こる誘導型窒素酸化物（ｉＮＯＳ）の誘発を防止する能力を有していることによる。
【００５５】
本発明は、血球および造血器官（例えば、骨髄およびリンパ組織）に影響を与える薬物性の過敏症（薬物過敏症を含む）の治療を含む、血液およびリンパ系における薬物性の障害の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。本発明のこの態様の具体的な実施形態は、貧血、顆粒球減少症、血小板減少症、白血球減少症、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、および自己免疫性顆粒球減少症の治療を含む。
【００５６】
本発明の化合物は、即時型アレルギー性疾患（I型アレルギー）の治療のために投与してもよい。本発明の本実施形態は、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、喘息、アレルギー性喘息、原因不明の喘息、鼻炎、枯草熱、および花粉アレルギーの治療を含む。
【００５７】
本発明は、あらゆる原因による感染に関連する炎症の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、ウイルス、細菌、寄生虫、および原虫によって引き起こされる感染に付随する炎症の治療を含む。
【００５８】
本発明は、あらゆる原因による外傷および／または組織損傷に関連する炎症の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。
【００５９】
式（I）で表される化合物または 薬学的に許容可能なそれらの塩は、有益な薬理学的特性を有し、血圧、心拍数、血管緊張、ナトリウム尿中排泄、出血、ショックに関連する障害、虚血、梗塞形成、反動損傷（repercussion injuries）、心臓の不整脈、特に、虚血時における不整脈、に関連する障害の治療、または先に起こった心臓の虚血期間の再酸素投与に関連する不整脈の治療のような、心血管系の障害の治療に有用である。
【００６０】
式（I）で表される化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩は、有益な薬理学的特性を有し、中枢由来の痛みのような痛み、ＣＮＳ損傷後に起こる痛み、発作、梗塞形成、抹消由来の痛み、慢性的な痛み、ニューロパシー、および水道周囲灰白質（periaqueductal grey area）における受容体を刺激することによって治療効果が得られる障害に伴う痛みのような痛みの治療に有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、表皮細胞における色素形成を促進する能力を有するため、美容目的での皮膚の日焼けの誘発、白斑の治療、または皮膚の色の暗色化が所望されるその他のあらゆる状況に有用である。さらに、本発明の化合物は、皮膚の細胞における色素形成を抑制する能力を有するため、美容目的での皮膚の色の淡色化、またはより淡い皮膚の色が所望されるあらゆる状況に有用である。
【００６２】
式（I）で表される化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩は、有益な薬理学的特性を有し、皮膚の日焼けの誘発、皮膚の色の暗色化、皮膚におけるメラニン合成の誘発、皮膚の日焼けの減少、皮膚の色の淡色化、皮膚におけるメラニン合成の減少または阻止、皮膚における抗炎症作用の誘発、表皮成長の調節、創傷治癒の促進や、挫瘡、脂漏、酒土性座瘡（acne roseacea）、例えば皮脂腺のような皮膚の腺の機能不全に関連する症状、および皮脂の過剰分泌または分泌不足の治療に有用である。
【００６３】
本発明の化合物は、ｃＡＭＰのような第二メッセンジャー物質の生体内形成の抑制または促進に有用である。かかる抑制／促進は、例えば、分析または診断目的で、細胞または破壊された細胞系に対して生体外において行ってもよい。
【００６４】
分析または診断目的において、本発明の化合物を、放射性標識あるいはガンマ線または陽電子を放出する同位体を１以上有する放射性形態にて使用することができる。これら放射性標識または同位体は、放射リガンド結合において用いられ、ＭＣ受容体の定量化および組織局在決定（tissue localisation）、解離／会合定数の分析、シンチグラフィ、陽子射出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を用いた生体内結合の映像化、または疾患の診断および悪性細胞がＭＣ受容体を有する場合におけるあらゆる悪性疾患の治療を行う。
【００６５】
あるいは、本発明の化合物を、各化合物を検出可能なその他のあらゆる種類の標識によって標識することもできる。このような標識としては、例えば、蛍光、ビオチン、ＮＭＲ、ＭＲＩ、もしくはガンマ線照射、光子、生化学的方法のいずれかによって活性化される標識、または、光線もしくは紫外線によって活性化される標識が挙げられる（後者は、光親和的手法によるＭＣ受容体の共有標識（covalent labelling）に有用な化合物を得るために行われる）。
【００６６】
式（I）で表される化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩は、毒物（すなわち、ドキソルビシン、リシン、ジフテリア毒素等）をタグ付けし、ＭＣ受容体を有する悪性細胞をターゲットとして上記毒物を輸送するために使用してもよいし、あるいは、免疫機構を作動させるための内因性免疫機構（endogenous immune system）を活性化できる化合物（例えば、Ｔ細胞抗原に結合できる、ＣＤ３等のような化合物、モノクローナル抗体等）をタグ付けし、悪性疾患の治療および疾患を発現しているその他のＭＣ受容体の治療に使用してもよい。このように形成されたハイブリッド化合物は、細胞傷害性細胞を悪性黒色腫細胞または悪性細胞を有するＭＣ１受容体へと向かわせ、腫瘍の増殖を抑制する。
【００６７】
式（I）で表される化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩は、共有結合または非共有結合によって、化学的に抗体に付加してもよい。
【００６８】
本発明の化合物は、動物、特に、ヒトにおける疾患、障害、および／または病的状態の治療および診断に使用してもよい。
【００６９】
本発明はさらに、動物またはヒトに投与されると本発明の化合物に変換されるプロドラッグに関する。式（I）で表される化合物または薬理学的に許容可能なそれらの塩のプロドラッグは、本明細書において本発明の化合物について述べた目的と同様の目的、ならびに以下に述べる実施例に開示の目的に使用することができる。
【００７０】
本発明の化合物は、所望の構造を有する１または複数の他の分子に共有結合または非共有結合していてもよい。このように形成された修飾化合物（modified compound）または錯体は、本明細書において本発明の化合物について述べた目的と同様の目的、ならびに以下に述べる実施例に開示の目的に使用することができる。本発明の特に重要な実施形態においては、放射性に標識された分子が、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩に共有結合し、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩を放射性に標識する。
【００７１】
さらに本発明は、メラノサイト刺激ホルモン受容体に関連する、医学および獣医学の様々な実践の場における本発明の化合物の使用に関する。
【００７２】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類におけるキサンチンオキシダーゼに作用する。
［調製方法］
一般式（I）で表される化合物は、以下に述べるような一般的方法で調製してもよい。
（方法１）
【００７３】
【化２】
0005683396.tif 000003
【００７４】
式（II）で表される化合物（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、先に定義した通り）を、アミノグアニジン（III）（式中、Ｘは先に定義した通り）またはその塩形態もしくは保護形態（protected form）と反応させる。続いて、必要または希望に応じて脱保護し、式（I）の化合物を得る。
【００７５】
［実施例］
以下に示す実施例において挙げる化合物は、意図した用途において特に有用なものであるが、これらの実施例はあくまで説明目的に示すものであり、本発明の請求の範囲を何ら限定するものではない。実施例中の化合物にはａ：ｂのような番号コードを付与しているが、ａはその化合物の調製について記載している実施例の番号を表し、ｂはその化合物が該実施例中で調製された順番を表している。したがって、１：２というコードが付与された化合物の例は、方法１（実施例１参照）によって２番目に調製された化合物を意味する。
【００７６】
（実施例１）
ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ、および元素分析により、化合物の構造を確認した。融点（ｍｐ）を記載している場合、未補正値を示している。
【００７７】
（化合物１：１の調製）
２−クロロ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）、重炭酸アミノグアニジン（０．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）、および酢酸（１ｍｌ）をメタノール１５ｍｌ中に溶解させた溶液を、１０分間加熱還流した。得られた反応液を０℃まで冷却し、残留物をろ過により除去した。真空状態でろ液を蒸発させ、得られた生成物をエタノールから晶出（crystallised）させた。目的の化合物１：１の収量は１．１ｇ（７０％）であり、その融点は１９８〜２００℃であった。
【００７８】
（化合物１：２〜１：１６４の調製）
化合物１：２〜１：１６４を、上述の方法１を用い、基本的には化合物１：１の調製と同様の手法によって調製した。これら化合物を、データと共に以下に示す。
1    Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジメトキシベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１９８〜２００℃
2    Ｎ−（３−ブロモベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１７７〜１７８．５℃
3    Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２０９〜２１０．５℃
4    Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１８０〜１８１℃
5    Ｎ−（２，４−ジヒドロキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１９４〜１９５℃
6    Ｎ−（２，３−ジヒドロキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１０８〜１０９℃
7    Ｎ−（２，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：９８．５〜９９．５℃
8    Ｎ−（３−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２０４．５〜２０６℃
9    Ｎ−（４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１０８〜１１１℃
10    Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１３９〜１４１℃
11    Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１８４〜１８７℃
12    Ｎ−（４−メトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１７５〜１７７℃
13    Ｎ−（２−ブロモベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１４８．５〜１５０℃
14    Ｎ−（２，３，４−トリメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１７９〜１８１℃
15    Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１３３〜１３５℃
16    Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１３７〜１３９℃
17    Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：９１〜９３℃
18    Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１８６〜１８７．５℃
19    Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２１７〜２１８℃
20    Ｎ−（４−ジメチルアミノベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１８５．５〜１８７℃
21    Ｎ−（４−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１９１〜１９３℃
22    Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１７３〜１７５℃
23    Ｎ−（３−クロロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１８４〜１８６℃
24    Ｎ−（２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１７２〜１７４℃
25    Ｎ−（２，３，４−トリベンジルオキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１４７〜１４９℃
26    Ｎ−（ベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１９６〜１９８℃
27    Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：２２３〜２２５℃
28    Ｎ−（４−クロロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１９２〜１９４℃
29    Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２０４〜２０６℃
30    Ｎ−（４−ブロモベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１９９〜２００℃
31    Ｎ−（４−ジエチルアミノベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１００〜１０２℃
32    Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２１７〜２１９℃
33    Ｎ−（４−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：８３〜８５℃
34    Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：８０〜８２℃
35    Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１００〜１０２℃
36    Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：８８〜８９℃
37    Ｎ−（２−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２０４〜２０６℃
38    Ｎ−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１７２〜１７５℃
39    Ｎ−（２，４−ジニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２０８〜２１１℃
40    Ｎ−（２−クロロ−６−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：９２〜９４℃
41    Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：９２〜９５℃
42    Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１８２〜１８３℃
43    Ｎ−（３，６−ジメトキシ−２−ニトロキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１０１〜１０２℃
44    Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：９５〜９７℃
45    Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１９８〜２００℃
46    Ｎ−（ベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１６９〜１７１℃
47    Ｎ−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン１．５塩酸塩、ｍｐ：２１４〜２１６℃
48    Ｎ−（２，３−ジメトキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．３水和物、ｍｐ：１７４〜１７６℃
49    Ｎ−（２，３−ジメトキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．３水和物、ｍｐ：１７４〜１７６℃
50    Ｎ−（２，３−ジメトキシ−５，６−ジニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．１５水和物、ｍｐ：１７８〜１７９℃
51    Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：６９〜７１℃
52    Ｎ−（２，３−ジメトキシ−６−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：８１〜８３℃
53    Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１０２〜１０５℃
54    Ｎ−（２−フルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．１水和物、ｍｐ：１６９〜１７１℃
55    Ｎ−（２−メトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：７９〜８２℃
56    Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：６６〜６８℃
57    Ｎ−（２，３−メチレンジオキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１６３〜１６４．５℃
58    Ｎ−（４−ブロモ−３−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２０１〜２０２．５℃
59    Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１３１．５〜１３４℃
60    Ｎ−（３−メトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１５１〜１５３．５℃
61    Ｎ−（２，３−ジニトロ−６−クロロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１７０〜１７２．５℃
62    Ｎ−（３，６−ジクロロ−２−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１８３〜１８４．５℃
63    Ｎ−（２，６−ジニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：９１〜９３℃
64    Ｎ−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１０４〜１０６．５℃
65    Ｎ−（２，４−ジニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：２２４〜２２６℃
66    Ｎ−（２−クロロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１５６〜１５８℃
67    Ｎ−（４−フルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．２５水和物、ｍｐ：１８２〜１８４℃
68    Ｎ−（３−フルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．２水和物、ｍｐ：１７０〜１７１．５℃
69    Ｎ−（４−シアノベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．２水和物、ｍｐ：２０３〜２０４℃
70    Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．５水和物、ｍｐ：１３１〜１３３℃
71    Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１９０〜１９２．５℃
72    Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．２水和物、ｍｐ：１８９〜１９１℃
73    Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．２５水和物、ｍｐ：１７９〜１８１．５℃
74    Ｎ−（３，４−ジクロロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２００〜２０２．５℃
75    Ｎ−（２，４−ジクロロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．５水和物、ｍｐ：１５８〜１６１℃
76    Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ｍｐ：２１９〜２２１℃
77    Ｎ−（２，３−ジクロロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１９７〜１９９．５℃
78    Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．４水和物、ｍｐ：１７２〜１７５℃
79    Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．７水和物、ｍｐ：１１５〜１１７℃
80    Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．４水和物、ｍｐ：１１４〜１１５℃
81    Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ３−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１９５〜１９６．５℃
82    Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．５水和物１．８プロパノール、ｍｐ：９１〜９３℃
83    Ｎ−（３，５−ジニトロ−２−メトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．２水和物、ｍｐ：１８５〜１８７℃
84    Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．１水和物、ｍｐ：１８６〜１８９℃
85    Ｎ−（３−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１４７〜１４８．５℃
86    Ｎ−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１１５〜１１８℃
87    Ｎ−（４−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１８４〜１８６℃
88    Ｎ−（３−メトキシ−２，６−ジニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１２３．５〜１２５℃
89    Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２０４．５〜２０６．５℃
90    Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１８６．５〜１８７℃
91    Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．５水和物、ｍｐ：１６６．５〜１６７．５℃
92    Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．６水和物、ｍｐ：１８３〜１８５．５℃
93    Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１７２〜１７３．５℃
94    Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１４９〜１５１．５℃
95    Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１６５〜１７１℃
96    Ｎ−（３−メトキシ−２，６−ジニトロベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩、ｍｐ：２１７〜２１８℃
97    Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジニトロベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩、ｍｐ：１６６．５〜１６８℃
98    Ｎ−（２，３−ジメトキシ−５，６−ジニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１６５〜１７１℃
99    Ｎ−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート０．５水和物、ｍｐ：２２１〜２２４℃
100    Ｎ−（２，３−ジメトキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１９１〜１９４℃
101    Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１９９〜２０１℃
102    Ｎ−（４−フェニルベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１７１〜１７３℃
103    Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：８５〜８８℃
104    Ｎ−（４−フェニルベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１９１〜１９４℃
105    Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１７６〜１７８℃
106    Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．３水和物、ｍｐ：１７６〜１７９℃
107    Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１９２〜１９５℃
108    Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１８７〜１８８℃
109    Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１４８〜１５０℃
110    Ｎ−（２，４−ジニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン塩酸塩、ｍｐ：１９１〜１９３℃
111    Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１７６〜１７９℃
112    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１９８．５〜２０１℃
113    Ｎ−（３，５−ジクロロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２０８〜２１０．５℃
114    Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１７０〜１７３℃
115    Ｎ−（３，５−ジニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート０．５水和物、ｍｐ：２０２〜２０７℃
116    Ｎ−（２，３−ジニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２１４〜２１６℃
117    Ｎ−（３，５−ジクロロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１３１〜１３４℃
118    Ｎ−（３，５−ジニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート二水和物、ｍｐ：２５１〜２５４℃（分解）
119    Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１３８．５〜１４１℃
120    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１４１〜１４４℃
121    Ｎ−（２−ブロモ−４−ニトロベンジリデンアミノ（nitroobenzylideneamino））グアニジンアセテート、ｍｐ：１４５〜１４７℃
122    Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロベンジリデンアミノ（nitroobenzylideneamino））グアニジンアセテート、ｍｐ：２０５〜２０８℃（分解）
123    Ｎ−（２−ヨードベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１３６〜１３９℃
124    Ｎ−（２−ヨードベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１７１４〜１７３℃
125    Ｎ−（２，３−ジメトキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩、ｍｐ：２３７〜２３８℃
126    Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１７４〜１７６℃
127    Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１６１〜１６４℃
128    Ｎ−（４−ブロモ−３−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１５２〜１５３℃
129    Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジニトロベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩、ｍｐ：１５３〜１５４．５℃
130    Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩、ｍｐ：２６１〜２６２．５℃
131    Ｎ−（３−ヨードベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩、ｍｐ：２０３〜２０４℃
132    Ｎ−（３−ヨードベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１９３．５〜１９５℃
133    Ｎ−（２−スルホベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩、ｍｐ：＞２６０℃
134    Ｎ−（２−スルホベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ｍｐ：２４３．５〜２４４℃
135    Ｎ−（３，４−ジクロロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１３８〜１４０℃
136    Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：２２２〜２２４℃（分解）
137    Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１３６〜１３９℃（分解）
138    Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：２２２〜２２４℃（分解）
139    Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１４４〜１４７℃
140    Ｎ−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１７６〜１７８℃
141    Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２１０．５〜２１３℃
142    Ｎ−（５−ブロモ−２，３，４−トリメトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１９５〜１９７℃
143    Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２０４〜２０７℃
144    Ｎ−（２，３−ジメトキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン塩酸塩、ｍｐ：１９６〜１９７．５℃
145    Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：１７６〜１７８℃
146    Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ニトロベンジリデンアミノ）−Ｎ’−ヒドロキシグアニジントシレート、ｍｐ：２０５〜２０７℃
147    Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：２３１〜２３３℃
148    Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：８８〜９１℃
149    Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩、ｍｐ：２４３〜２４６℃
150    Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンヘミアセテート、ｍｐ：２２７〜２３０℃
151    Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：２５５〜２５８℃（分解）
152    Ｎ−（３，５−ジクロロ４−メトキシベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１８５〜１９０℃
153    Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチルベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１６３〜１６６℃
154    Ｎ−（２，３，４−トリメトキシベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩、ｍｐ：１８１〜１８３℃
155    Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１９６〜１９９℃
156    Ｎ−（３，６−ジクロロ−２−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：２１９．５〜２２１℃
157    Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩、ｍｐ：２２９〜２３０℃
158    Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１３６．５〜１３７℃
159    Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチル−２−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：２４０〜２４１℃
160    Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−２−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩、ｍｐ：２４６．５〜２４８℃
161    Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩、ｍｐ：＞２５０℃
162    Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジン塩酸塩、ｍｐ：２５８〜２５９℃
163    Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：２０７〜２１０℃
164    Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロベンジリデンアミノ）グアニジンアセテート、ｍｐ：１７５〜１９８℃（分解）
【００７９】
（実施例２）
本実施例は、式（I）で表される化合物および治療上活性なそれらの酸付加塩の、精神障害の治療における力価を示すものである。
【００８０】
（テスト１：ＭＣ１受容体に対する親和性）
Ｉ125−ＮＤＰ−αＭＳＨをリガンドとして用い、基本的にはLunecらのMelanoma Res 1992; 2; 5-12に記載されている通りに結合アッセイを行った。
【００８１】
（テスト２：ＭＣ３受容体、ＭＣ４受容体、およびＭＣ５受容体に対する親和性）
Ｉ125−ＮＤＰ−αＭＳＨをリガンドとして用い、基本的にはSzardeningsらのJ Biol Chem 1997; 272; 27943-27948およびSchioethらのFEBS Lett 1997; 410; 223-228に記載されている通りに結合アッセイを行った。
【００８２】
（テスト３  ｃＡＭＰ）
基本的にはSchioethらのBr J Pharmacol 1998; 124; 75-82に記載されている通りにｃＡＭＰの刺激を行った。
【００８３】
【表１】
0005683396.tif 000004
【００８４】
【表２】
0005683396.tif 000005
【００８５】
（実施例３）
以下に挙げる剤型は、本発明に係る薬理学的に活性なあらゆる化合物に適用できる剤型を例示するものである。
【００８６】
【表３】
0005683396.tif 000006
【００８７】
活性成分の量を多くする場合は、使用するラクトースの量を減らせばよい。
【００８８】
【表４】
0005683396.tif 000007
【００８９】
注射により投与する非経口投与用溶液を、上記活性物質の薬学的に許容可能な水溶性酸付加塩を好ましくは０．１重量％〜約５重量％含む水溶液中において調製することができる。このような溶液は、安定剤および／または緩衝剤をさらに含んでいてもよい。