(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)及び一般式(I’)を有する化合物の混合物。
【化１】
0005683761.tif 000069
［式中、R1及びR2は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、C1-6アルキル基から選択されるいずれかの基を示し、或いは、R1及びR2は、互いに結合してイソプロピリデン基を示し、R3は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
【請求項２】
一般式(I)又は一般式(I’)を有する化合物のどちらか一方のみの立体配置を有する化合物。
【化２】
0005683761.tif 000070
［式中、R1及びR2は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、C1-6アルキル基から選択されるいずれかの基を示し、或いは、R1及びR2は、互いに結合してイソプロピリデン基を示し、R3は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
【請求項３】
一般式(Ia)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、
一般式(II)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)とシアン化水素のアルカリ金属塩を溶媒中で混合することによって、一般式(Ia)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造する方法。
【化３】
0005683761.tif 000071
［式中、R1及びR2は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、C1-6アルキル基から選択されるいずれかの基を示し、或いは、R1及びR2は、互いに結合してイソプロピリデン基を示す。］
【請求項４】
一般式(Ib)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、一般式(II)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)と塩基の存在下、ニトロメタンと溶媒中で混合することによって、一般式(Ib)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造する方法。
【化４】
0005683761.tif 000072
［式中、R1及びR2は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、C1-6アルキル基から選択されるいずれかの基を示し、或いは、R1及びR2は、互いに結合してイソプロピリデン基を示す。］
【請求項５】
一般式(Ia)又は(Ib)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、
一般式(III)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)と一般式(IV)を有する化合物から、ルイス酸を用いて、一般式(II)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造した後に、当該一般式(II)有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を、請求項3又は4に記載の方法により、一般式(Ia)又は(Ib)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)へと製造する方法。
【化５】
0005683761.tif 000073
［式中、R1及びR2は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、C1-6アルキル基から選択されるいずれかの基を示し、或いは、R1及びR2は、互いに結合してイソプロピリデン基を示す。］
【請求項６】
一般式(I)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を、溶媒中、塩基で処理することによって、一般式(V)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造する方法。
【化６】
0005683761.tif 000074
［式中、R1及びR2は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、C1-6アルキル基から選択されるいずれかの基を示し、R3は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
【請求項７】
一般式(V)を有する化合物及び一般式(V’)を有する化合物の混合物を、光学活性な有機アミンと塩を形成させて、一般式(V)を有する化合物と一般式(V’)を有する化合物とを分離させる方法。
【化７】
0005683761.tif 000075
［式中、R3は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
【請求項８】
一般式(V)を有する化合物を、有機アミンと溶媒の存在下、塩を形成させて一般式(VI)を有する化合物を製造する方法。
【化８】
0005683761.tif 000076
［式中、R3は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
【請求項９】
R3が、ニトロメチル基、使用する有機アミンが、光学活性な有機アミンであり、一般式(V)を有する化合物のラセミ混合物を光学分割することにより、請求項8に記載の一般式(VI)を有する化合物を製造する方法。
【請求項１０】
一般式(V)又は一般式(VI)を有する化合物から、式(VII)を有する化合物を製造する方法であり、
(1)一般式(V)を有する化合物を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、溶媒中で還元する、
又は、(2)一般式(VI)を有する化合物を解塩することにより得られる一般式(V)を有する化合物の溶液を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下で還元反応を行う、
ことによって、式(VII)を有する化合物を製造する方法。
【化９】
0005683761.tif 000077
［式中、R3は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
【請求項１１】
一般式(VI)を有する化合物から、式(VII)を有する化合物を製造する請求項10に記載の方法であり、
一般式(VI)を有する化合物を解塩して一般式(V)とした後、
当該一般式(V)を有する化合物を溶媒中、水素雰囲気下、金属触媒の存在下で還元反応を行うことによって、式(VII)を有する化合物を製造する方法。
【請求項１２】
金属触媒が、スポンジニッケル触媒、又は、スポンジコバルト触媒である請求項10又は11に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法。
【請求項１３】
R3が、シアノ基である、
請求項10-12から選択されるいずれか1項に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法。
【請求項１４】
溶媒が水であり、アルカリ金属の水酸化物を添加して、その塩基性条件下で還元反応を行う、請求項10-13から選択されるいずれか1項に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法。
【請求項１５】
請求項11に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法において、
金属触媒が、スポンジニッケル触媒、又は、スポンジコバルト触媒であり、
R3が、シアノ基であり、
溶媒が水であり、
さらに、アルカリ金属の水酸化物を添加して、その塩基性条件下で還元反応を行う、式(VII)を有する化合物を製造する方法。
【請求項１６】
請求項10-15から選択されるいずれか1項の方法により製造された式(VII)を有する化合物を、有機酸と溶媒の存在下、塩を形成させて一般式(VIII)を有する化合物を製造する方法。
【化１０】
0005683761.tif 000078
【請求項１７】
有機酸が、ベンゼンスルホン酸である、
請求項16に記載の一般式(VIII)を有する化合物を製造する方法。
【請求項１８】
請求項16において、
請求項15に記載の方法により製造された式(VII)を有する化合物を、ベンゼンスルホン酸と溶媒の存在下、塩を形成させて一般式(VIII-a)を有する化合物を製造する方法。
【化１１】
0005683761.tif 000079
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性な二環性化合物の製造方法に関するものであり、効率良く高純度な二環性化合物を製造することができる。
【背景技術】
【０００２】
これまでに、神経因性疼痛の治療薬としてα2δリガンドが知られており、そのようなα2δリガンドとしては、例えば、ガバペンチン、プレガバリンなどがある。これらの化合物のようなα2δリガンドは、てんかんおよび神経因性疼痛等の治療に有用である（例えば、特許文献１）。その他の化合物としては、例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４などに開示されている
また、出願人は、これまでにα2δリガンド及びその製造方法として、特許文献５及び特許文献６を報告している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】US 2006/154929
【特許文献２】US 2003/220397
【特許文献３】US 2004/152779
【特許文献４】US 2003/78300
【特許文献５】US 2010/249229
【特許文献６】US 2012/71685
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、光学活性な二環性化合物の中でも、特に、二環性γ−アミノ酸誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩、又は、その合成中間体を、立体特異的に、高純度に、製造する方法を提供することを目的とする。
特許文献５及び特許文献６には、Scheme 1に記載のような化合物（１−６）の製造方法が報告されている。
【化１】
0005683761.tif 000002
本出願の発明者らは、化合物（１−６）の製造方法における不斉炭素の立体制御の方法及び高純度な化合物（１−６）の製造方法に着目して、その効率的な方法を開発するために鋭意研究を続けてきた。
これまでの製法では、化合物（１−２）から化合物（１−３）を製造する際の、４級炭素の立体選択性があまり優れておらずジアステレオマーが混在してしまうという問題点があり、後の工程で、そのジアステレオマーを分離しなければならないという問題があった。
また、化合物（１−５）から化合物（１−６）を製造する際、ｔｅｒｔ−ブチルエステル基を脱保護する為に、酸の存在下で加熱する必要があり、その際に二重結合の位置異性化が副反応として進行し、その位置異性体が化合物（１−６）中に比較的多く混在してしまうという問題があった。さらに、如何にして高純度な化合物（１−６）を取得するかという課題があった。
すなわち、本発明が解決しようとする課題は、化合物（１−２）から化合物（１−３）へと変換する際に、その生成する４級炭素を如何にして高い立体選択性により取得するかとともに、製造過程での副生する類縁物質を抑制し、如何にして高純度な化合物（１−６）を取得するかという問題を解決することである。
本出願の発明者らは、この課題を解決するために鋭意研究を継続し、その結果として課題を解決し、本発明を完成させた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明を以下に説明する。
［１］
一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）を有する化合物の混合物。
【化２】
0005683761.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、Ｃ１−６アルキル基から選択されるいずれかの基を示し（好適には、Ｒ１及びＲ２の、一方がＣ１−６アルキル基から選択されるいずれかの基である場合に、他方が水素原子であり）、或いは、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合してイソプロピリデン基を示し、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［２］
一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉ’）を有する化合物のどちらか一方のみの立体配置を有する化合物。
【化３】
0005683761.tif 000004
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、Ｃ１−６アルキル基から選択されるいずれかの基を示し（好適には、Ｒ１及びＲ２の、一方がＣ１−６アルキル基から選択されるいずれかの基である場合に、他方が水素原子であり）、或いは、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合してイソプロピリデン基を示し、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［３］
一般式（Ｉａ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）とシアン化水素のアルカリ金属塩を溶媒中で混合することによって、一般式（Ｉａ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法。
【化４】
0005683761.tif 000005
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、Ｃ１−６アルキル基から選択されるいずれかの基を示し（好適には、Ｒ１及びＲ２の、一方がＣ１−６アルキル基から選択されるいずれかの基である場合に、他方が水素原子であり）、或いは、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合してイソプロピリデン基を示し、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［４］
一般式（Ｉｂ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であって、一般式（ＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）と、塩基の存在下、ニトロメタンと溶媒中で混合することによって、一般式（Ｉｂ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法。
【化５】
0005683761.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、Ｃ１−６アルキル基から選択されるいずれかの基を示し（好適には、Ｒ１及びＲ２の、一方がＣ１−６アルキル基から選択されるいずれかの基である場合に、他方が水素原子であり）、或いは、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合してイソプロピリデン基を示し、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［５］
一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であって、
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）と一般式（ＩＶ）を有する化合物から、ルイス酸を用いて、一般式（ＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造した後に、［３］又は［４］に記載の方法により、一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法。
【化６】
0005683761.tif 000007
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、Ｃ１−６アルキル基から選択されるいずれかの基を示し（好適には、Ｒ１及びＲ２の、一方がＣ１−６アルキル基から選択されるいずれかの基である場合に、他方が水素原子であり）、或いは、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合してイソプロピリデン基を示す。］
［６］
一般式（Ｉ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を、溶媒中、塩基で処理することによって、一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法。
【化７】
0005683761.tif 000008
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、Ｃ１−６アルキル基から選択されるいずれかの基を示し（好適には、Ｒ１及びＲ２の、一方がＣ１−６アルキル基から選択されるいずれかの基である場合に、他方が水素原子であり）、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［７］
一般式（Ｖ）を有する化合物及び一般式（Ｖ’）を有する化合物の混合物を、光学活性な有機アミンと塩を形成させて、一般式（Ｖ）を有する化合物と一般式（Ｖ’）を有する化合物とを分離させる方法。
【化８】
0005683761.tif 000009
［式中、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［８］
一般式（Ｖ）を有する化合物を、有機アミンと溶媒の存在下、塩を形成させて一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する方法。
【化９】
0005683761.tif 000010
［式中、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［９］
Ｒ３が、ニトロメチル基、使用する有機アミンが、光学活性な有機アミンである、一般式（Ｖ）を有する化合物のラセミ混合物を光学分割することにより、［８］に記載の一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する方法。
［１０］
一般式（Ｖ）又は一般式（ＶＩ）を有する化合物から、式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、
（１）一般式（Ｖ）を有する化合物を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、溶媒中で還元する、
又は、（２）一般式（ＶＩ）を有する化合物を解塩することにより得られる一般式（Ｖ）を有する化合物の溶液を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下で還元反応を行う、
ことによって、式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
【化１０】
0005683761.tif 000011
［式中、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［１１］
金属触媒が、スポンジニッケル触媒、又は、スポンジコバルト触媒である、［１０］に記載の式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
［１２］
Ｒ３が、シアノ基である、
［１１］に記載の式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
［１３］
溶媒が水であり、アルカリ金属の水酸化物を添加し、塩基性条件下で還元反応を行う、［１１］又は［１２］に記載の式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
［１４］
［１０］−［１３］のいずれかの方法により製造された式（ＶＩＩ）を有する化合物を、有機酸と溶媒の存在下、塩を形成させて一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
【化１１】
0005683761.tif 000012
［１５］
有機酸が、ベンゼンスルホン酸である、［１４］に記載の一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
［１６］
混入する不純物の量が、以下のとおりである、式（ＩＸ）を有する化合物。
式（Ｘ）で表されるジアステレオマーの含有量：０．１％未満
式（ＸＩ）で表されるエナンチオマーの含有量：１．０％未満
式（ＸＩＩ）及び式（ＸＩＩＩ）で表される二重結合の位置異性体の総含有量：０．５％未満
（なお、各含有量は、高速液体クロマトグラフィーによる試験における式（ＩＸ）中のフリー体（ＶＩ）との面積百分率から算出する）
【化１２】
0005683761.tif 000013
【化１３】
0005683761.tif 000014
【発明の効果】
【０００６】
本発明は、光学活性な二環性化合物の中でも、特に、二環性γ−アミノ酸誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩、又は、その合成中間体を、立体特異的に、高純度に、製造する方法を提供することからに有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
Ｃ１−Ｃ６アルキル基とは、炭素数が１−６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等があり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、又は、ｔ-ブチル基である。
以下に、製造工程毎に本発明を説明する。
なお、本明細書の説明で使用するおもな略号は、以下に列挙したとおりである。
CPME：シクロペンチルメチルエーテル
THF：テトラヒドロフラン
Me-THF：2-メチルテトラヒドロフラン
DME：1,2-ジメトキシエタン
DCM：塩化メチレン
AlCl3：塩化アルミニウム
TiCl4：四塩化チタン
Ti(Oi-Pr)4：チタンテトライソプロポキシド
DMAc：N，N-ジメチルアセトアミド
DMF：N，N-ジメチルホルムアミド
CH3CN：アセトニトリル
MeOH：メタノール
EtOH：エタノール
DBU：1，8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク-7-エン
DBN：1，5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エン
DMSO：ジメチルスルホキシド
MTBE：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
BsOH：ベンゼンスルホン酸
EPE：（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル
CyNH2：シクロヘキシルアミン
BnNH2：ベンジルアミン
t-BuNH2：ｔ−ブチルアミン
PTLC：分取薄層クロマトグラフィー
【０００８】
［工程Ａ］
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）と一般式（ＩＶ）を有する化合物から、ルイス酸を用いて、一般式（ＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する工程である。
【化１４】
0005683761.tif 000015
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同意義を示す。］
本工程で使用される溶媒は、CPME、THF、Me-THF、DMEのようなエーテル類、DCMのようなハロゲン化炭化水素類、トルエンのような芳香族炭化水素類であるが、好適には、CPME、THF、Me-THF、DMEのようなエーテル系溶媒であり、好適には、CPME、Me-THFである。
本工程で使用されるルイス酸は、好適には、チタン又はアルミニウムを中心金属とするルイス酸であるが、より好適には、TiCl4、三塩化イソプロポキシチタン、二塩化ジイソプロポキシチタン、TiCl4−2THF錯体、TiCl4とTi(Oi-Pr)4の混合品（約3:1）、又はAlCl3等であり、特に好適には、三塩化イソプロポキシチタン、又はTiCl4とTi(Oi-Pr)4の混合品（約3:1）、である。
本工程は、上記以外の添加物を必ずしも必要としないが、アミン化合物を添加しても良く、アミン化合物としては、ピリジンなどが好ましい。
本工程の反応温度は、通常50℃以下で実施されるが、好適には、0-40℃の範囲である。
本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常２時間乃至６時間程度である。
【０００９】
［工程Ｂ−１］
一般式（Ｉａ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であって、一般式（ＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）と、シアン化水素のアルカリ金属塩を溶媒中で混合することによって、一般式（Ｉａ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法である。
本工程においては、シアノ基が、非常に高い立体選択性で付加して、ほぼ単一のジアステレオマーが製造できることが特徴である。
【化１５】
0005683761.tif 000016
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同意義を示す。］
本工程で使用されるシアン化水素のアルカリ金属塩は、シアン化ナトリウム、又は、シアン化カリウムである。
本工程の溶媒は、好適には、Ｃ１−Ｃ４のアルコール系溶媒、DMAcやCH3CN等の含窒素溶媒であり、より好適には、MeOH、又は、EtOHである。また、これらの溶媒に、Me-THFやCPMEなどのエーテル溶媒を混合させてもよい。
本工程の反応温度は、好適には、0-50℃程度であり、より好適には、20-40℃程度である。
本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常２乃至８時間程度である。
【００１０】
［工程Ｂ−２］
一般式（Ｉｂ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であって、一般式（ＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）と塩基の存在下ニトロメタンと溶媒中で混合することによって、一般式（Ｉｂ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法である。
本工程においては、ニトロメチル基が、非常に高い立体選択性で付加して、ほぼ単一のジアステレオマーが製造できることが特徴である。
【化１６】
0005683761.tif 000017
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同意義を示す。］
本工程で用いられる塩基としては、有機塩基又は無機塩基のいずれも使用できるが、好適には、DBU、DBN、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどであり、特に好適には、DBUである。
本工程で用いられる溶媒としては、好適には、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、DCM等のハロゲン化炭化水素溶媒、DMAcやCH3CN等の含窒素溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、THF等のエーテル溶媒、DMSOなどであり、特に好適には、トルエン、THFである。
本工程の反応温度は、0-60℃程度であり、より好適には、20-40℃程度である。
本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常２乃至１６時間程度である。
【００１１】
［工程Ｃ］
一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であって、一般式（Ｉ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を溶媒中、（１）塩基の存在下で加熱することによって、一般式（ＩＶ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造し（脱炭酸工程）、続いて、（２）一般式（ＩＶ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を加水分解して一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する（加水分解工程）、方法である。
一般式（ＩＶ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）は単離することもできるが、通常、一般式（ＩＶ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）は単離せずに、連続的に脱炭酸工程と加水分解工程を実施することにより、一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造することができる。
【化１７】
0005683761.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同意義を示す。］
（１）脱炭酸工程
本工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を溶媒に溶解し、加熱下にて、ゆっくりと塩基を含む溶液を添加して反応を実施するのが好ましい。本工程で使用される塩基としては、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどであり、より好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、特に好適には水酸化カリウムである。
本工程の溶媒としては、好適には、Ｃ１−Ｃ４のアルコール系溶媒であり、より好適には、MeOH、EtOH、n−プロパノールであり、特に好適にはEtOHである。また、これらのアルコール溶媒に少量の水を添加して反応を行ってもよい。
本工程の反応温度は、60-100℃程度であり、好適には、70-80℃程度である。
本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常２乃至２０時間程度であり、好適には、４乃至１０時間程度である。
（２）加水分解工程
本工程は、一般式（ＩＶ）で表される化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を溶媒に溶解し、塩基と水の存在下でエステル部位を加水分解させることにより実施する。本工程は、通常、脱炭酸工程により得られる一般式（ＩＶ）で表される化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を含む溶液を用いて、連続的に実施する。
本工程で使用される塩基としては、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、などのアルカリ金属の水酸化物である。
本工程の溶媒としては、好適には、Ｃ１−Ｃ４のアルコール類；THF、DME、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；CH3CN、DMF、DMAcなどの含窒素溶媒類；DMSOなどであり、より好適には、MeOH、EtOH、n−プロパノールであり、特に好適にはEtOHである。
本工程の反応温度は、0-60℃程度であり、好適には、20-40℃程度である。
本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常１乃至１０時間程度であり、好適には、１乃至５時間程度である。
【００１２】
［工程Ｄ−１］
一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を、溶媒の存在下、有機アミンと塩を形成させて一般式（ＶＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法である。一般式（ＶＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を結晶として取得することにより、副生成物をろ液中へ効率的に除去し、高純度の製品を取得できる。
【化１８】
0005683761.tif 000019
［式中、Ｒ３は、上記と同意義を示す。］
本工程で使用される溶媒は、MTBE、CPME、THFのようなエーテル類；トルエンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；EtOH、ジイソプロピルアルコールのようなアルコール類；CH3CNのようなニトリル類；アセトンのようなケトン類；又は、これらの溶媒と水との混合溶媒などであり、好適には、トルエン、酢酸エチル、CH3CN、MTBEであり、より好適には、トルエン、MTBEである。
本工程で使用される有機アミンは、Ｒ３の置換基がシアノ基の場合は、好適には、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン等であり、より好適には、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンである。一方、Ｒ３の置換基がニトロメチル基の場合は、ベンジルアミン、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンである。
使用される有機アミンの当量は、一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）に対して、0.9-1.5当量程度である。
本工程の反応温度は、0-50℃程度等であり、好適には、0-30℃程度（さらに好適には、0-5℃）で結晶を熟成した後、一般式（ＶＩ）を有する化合物をろ過により取得する。
本工程における塩化に要する時間は、特に限定されないが、通常２乃至２４時間程度である。
【００１３】
［工程Ｄ−２］
式（Ｖａ）を有する化合物（及びそのエナンチオマー）を、光学活性な有機アミンと塩化することにより光学分割を実施し、一般式（ＶＩａ）を有する化合物を製造する方法である。
【化１９】
0005683761.tif 000020
本工程で使用される溶媒は、MTBE、CPME、THFのようなエーテル類；トルエンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；EtOH、ジイソプロピルアルコールのようなアルコール類；CH3CNのようなニトリル類；アセトンのようなケトン類；又は、これらの溶媒と水との混合溶媒などであり、好適には、トルエン、酢酸エチル、CH3CN、MTBEであり、より好適には、トルエン、MTBEである。
本工程で使用される光学活性な有機アミンは、好適には、(１Ｒ,２Ｒ)−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール、（Ｓ）−２−フェニルグリシノール、(Ｒ)−１−(ｐ−トルイル)エチルアミン、(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、(Ｓ) −１−(２−ナフチル)エチルアミン、(Ｒ)−１−(４−ブロモフェニル)エチルアミン、(１Ｓ,２Ｒ)−(＋)−１−アミノ−２−インダノール、Ｌ−フェニルアラニノール等であり、より好適には、(１Ｒ,２Ｒ)−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール、（Ｓ）−２−フェニルグリシノールである。
使用される光学活性有機アミンの当量は、一般式（Ｖａ）を有する化合物（及びそのエナンチオマー）に対して、0.5-1.1当量である。
本工程の反応温度は、0-50℃程度等であり、好適には、10-30℃程度で結晶を熟成した後、式（ＶＩａ）を有する化合物をろ過により取得する。
本工程の塩化に要する時間は、特に限定されないが、通常４乃至４８時間程度である。
本工程においては、
（１）式（Ｖａ）を有する化合物（及びそのエナンチオマー）に対して、上記の光学活性アミンを作用させて所望の立体配置を有する式（ＶＩａ）を有する化合物を直接的に得る方法、又は、
（２）式（Ｖａ）を有する化合物（及びそのエナンチオマー）に対して、まず、キニン、(１Ｓ,２Ｓ)−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール、（Ｒ）−２−フェニルグリシノール等の光学活性アミンを作用させ、不要の立体配置を有するエナンチオマーを一旦析出させ、ろ過により析出物を除去した後、続いて、ろ液から得られる化合物に対して、(１Ｒ,２Ｒ)−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール、（Ｓ）−２−フェニルグリシノール等の光学活性アミンを作用させることにより、所望の立体配置を有する式（ＶＩａ）を有する化合物の塩を析出させて取得する方法、のいずれかの方法が用いられる。
【００１４】
上記の工程Ｄ−１又は工程Ｄ−２で使用している一般式（Ｖａ）を有する化合物は、工程Ａ−Ｃに従って製造できるが、それ以外の方法として、特許文献５に示されている公知の方法によっても製造できる（下記スキーム）。
【化２０】
0005683761.tif 000021
本方法による具体的な製造方法は、参考例として後述する。
【００１５】
［工程Ｅ］
一般式（Ｖ）又は一般式（ＶＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）から、式（ＶＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であり、一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、溶媒中で還元する、又は、一般式（ＶＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を解塩することにより得られる一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）の溶液を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下で還元反応を行う、ことによって、式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【化２１】
0005683761.tif 000022
（１）解塩工程
一般式（ＶＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を有機溶媒に懸濁させ、酸を加えた水溶液で洗浄し、有機層を分液することにより、一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を含む溶液を取得できる。
本工程で使用される溶媒は、トルエン等の芳香族炭化水素類、MTBE等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、などであり、好適には、トルエン、又は、MTBEである。
本工程で用いる酸は、特に限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、マロン酸などが使用できる。
【００１６】
（２）還元反応工程
一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、溶媒中で還元し、シアノ基（又は、ニトロ基）をアミノ基へ変換し、式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。本反応は、通常、中性又は塩基性条件下で実施する。
本工程で使用される溶媒は、トルエン等の芳香族炭化水素類、MTBE、THF等のエーテル類、Ｃ１−Ｃ４のアルコール類、又は、水であり、好適には、トルエン、MTBE、又は、水であり、特に好適には、水である。
本工程で使用される金属触媒は、スボンジニッケル、スポンジコバルト、又は、パラジウム−炭素であり、好適には、スポンジニッケル(例えば、川研ファインケミカル株式会社製のPL-9T、NDT-65、NDT-90、NDHT-90M、NDHT-M3など、又は、日興リカ株式会社製のR-100, R-200, R-205, R-211, R-2311など）、又は、スポンジコバルト（例えば、川研ファインケミカル株式会社製のODHT-60、OFT-55など、又は、日興リカ株式会社製のR-400、R-400K、R-401、R-455など、ジョンソンマッセイ製のA-8B46など）である。
本工程では、水を溶媒として実施する場合は、通常、塩基を添加する。使用する塩基としては、好適には、無機塩基であり、特に好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物である。
本工程では、アンモニア水を添加することにより、収率を向上させることができるが、アンモニア水を必ずしも添加しなくてもよい。
本工程では、ジメチルポリシロキサンを添加することによって、反応液からの泡の発生を抑制することができるが、ジメチルポリシロキサンを必ずしも添加しなくてもよい。
本工程の反応温度は、20-60℃程度であり、好適には、30-50℃程度である。
本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常２乃至１２時間程度である。
本工程では、反応終了後、ろ過により触媒を除去し、ろ液に酸を加えることにより、式（ＶＩＩ）を有する化合物を晶析し、析出物をろ過・洗浄することにより、高純度の製品を取得できる。
【００１７】
［工程Ｆ］
式（ＶＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を、有機酸と溶媒の存在下、塩を形成させて式（ＶＩＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法である。
【化２２】
0005683761.tif 000023
本工程で使用される溶媒は、水、アニソール、含水アセトン、含水CH3CN、MTBE−水−アセトン、アニソール−酢酸、アニソール−アセトン、アニソール−酢酸−アセトン、アセトン−水−CH3CNのような単一、又は、混合溶媒であるが、好適には、水、アニソールである。
本工程で使用される有機酸は、薬理上供される有機酸であるが、好適には、ベンゼンスルホン酸である。
本工程で使用される有機酸の当量は、好適には、式（ＶＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）に対して、1.00-1.10当量程度である。
本工程は、通常−15‐50℃程度の範囲で実施されるが、好適には、−10‐30℃程度の温度で結晶を熟成後、ろ過、洗浄することにより、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を取得する。
本工程の塩化に要する時間は、特に限定はされないが、通常１乃至２４時間程度である。
【００１８】
本発明において、工程Ａから工程Ｆを経由して製造した式（ＩＸ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）は、非常に高純度の化合物として製造することができる。本発明により取得できる式（ＩＸ）を有する化合物は、通常、下記の品質を有している。
式（Ｘ）で表されるジアステレオマーの含有量：0.1％未満
式（ＸＩ）で表されるエナンチオマーの含有量：1.0％未満
式（ＸＩＩ）及び式（ＸＩＩＩ）で表される二重結合の位置異性体の総含有量：0.5％未満
（なお、各含有量は、高速液体クロマトグラフィーによる試験における式（ＩＸ）中のフリー体（ＶＩＩ）との面積百分率から算出する）
【化２３】
0005683761.tif 000024
【化２４】
0005683761.tif 000025
【実施例】
【００１９】
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。
磁気共鳴スペクトル(NMR)における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、s＝singlet、d＝doublet、t＝triplet、q＝quartet、m＝multiplet、及びbrs＝broad singletを示す。
化合物の名称において、「R」及び「S」は、不斉炭素における絶対配置を示す。また、「RS」及び「SR」は、不斉炭素がラセミであることを示す。また、「(1RS,5SR)-」のような場合には、1位と5位との相対配置を示しており、一方のジアステレオマーのみを示すとともに、そのジアステレオマーがラセミ体であることを示す。
化合物の名称において、「E」及び「Z」は、位置異性を有する化合物の構造における位置異性体の配置を示す。また、「EZ」及び「ZE」は、位置異性体の混合物であることを示す。以上の表記方法は、通常のこの分野における表記に従うものである。
また、Me、Et、t-Bu等は、通常のこの分野における略号であり、それぞれメチル基、エチル基、t−ブチル基等を示すものである。【００２０】
(実施例1)
(2EZ)-3-エトキシ-2-[(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-3-オキソプロパン酸
(2EZ)-3-Ethoxy-2-[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]-3-oxopropanoic acid
【化２５】
0005683761.tif 000026
マロン酸モノエチルエステル(2.9 g, 22.0 mmol)のTHF (20 mL)溶液にAlCl3 (3.9 g, 29.4 mmol)を−10 °Cで加えた後、(1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (2.0 g, 14.7 mmol) を加え、−10 °Cにて25時間撹拌した。氷冷下にて、水(10 mL)とCPME (10 mL)を加え撹拌後、25 °Cで有機層1と水層1を分離した。
水層1をCPME (20 mL)で抽出し、有機層2を分離し、有機層1と合わせて有機層とした。その合わせた有機層を1規定塩酸(6 mL)で洗浄後、外温40 °Cにて減圧濃縮し、標記化合物(4.8 g)を粗生成物として得た。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.35 (1.5H, t, 7.2 Hz), 1.41 (1.5H, t, 7.2 Hz), 2.08-2.16 (2H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 2.67-2.75 (1H, m), 2.83-3.05 (2H, m), 3.40-3.48 (0.5H, m), 3.57-3.64 (0.5H, m), 4.27-4.41 (3H, m), 5.29 (0.5H, s), 5.50 (0.5H, s)【００２１】
(実施例2)
[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0] ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-3-オキソプロパン二酸ジメチル
(ラセミ体)
Dimethyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)
【化２６】
0005683761.tif 000027
THF (3.2 mL)に対し、0 °CにてTiCl4 (0.175 mL, 1.60 mmol)を添加し20分撹拌した。続いて(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (112 mg, 0.819 mmol)、マロン酸ジメチル(113 μL, 0.989 mmol)を添加し、50分撹拌後、ピリジン(265 μL, 3.28 mmol)を添加した。0 °Cで1時間撹拌後、室温まで昇温して終夜撹拌を行い、水(6 mL)で反応を停止し、トルエン(6 mL)で3回抽出した。
トルエン層を飽和重曹水(6 mL)、飽和食塩水(6 mL)で洗浄し、溶媒留去後、PTLC (ヘキサン：酢酸エチル= 5 : 1)で精製を行い、無色油状物質として標記化合物を得た(135 mg, 65%)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.05 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.09 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.21 (1H, dd, J = 16.8, 3.2 Hz), 2.60-2.76 (2H, m), 2.91 (1H, quint, J = 7.2 Hz), 3.30 (1H, ddd, J = 19.1, 8.4, 3.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.29 (1H, m), 5.34 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.2, 24.2, 32.6, 39.8, 42.7, 51.6, 51.7, 117.5, 120.9, 148.9, 164.6, 164.9, 177.6.【００２２】
(実施例3)
[(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0] ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-3-オキソプロパン二酸ジメチル
Dimethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate
【化２７】
0005683761.tif 000028
THF (300 mL)に対し、0 °CにてTiCl4 (16.0 mL, 146 mmol)を添加し20分撹拌した。続いて(1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (10.04 g, 73.7 mmol)、マロン酸ジメチル(11.64 g, 88.1 mmol)を添加し、2時間撹拌後、ピリジン(23.4 g, 296 mmol)を添加した。0 °Cで1.5時間撹拌後、室温まで昇温して終夜撹拌を行い、水(100 mL)で反応を停止し、トルエン(100 mL)で2回抽出した。トルエン層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、減圧濃縮を行い、赤褐色油状物質として標記化合物の粗生成物を得た(22.89 g)。【００２３】
(実施例4)
[(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0] ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-3-オキソプロパン二酸ジエチル
Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate
【化２８】
0005683761.tif 000029
THF (450 mL)に対し、0 °CにてTiCl4(24 mL, 221 mmol)を添加し20分撹拌した。続いて(1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (15.02 g, 110 mmol)、マロン酸ジエチル(19.43 g, 121 mmol)を添加し、2時間撹拌後、ピリジン(35.0 g, 442 mmol)を添加した。0 °Cで2時間撹拌後、室温まで昇温して終夜撹拌を行い、水(150 mL)で反応を停止し、トルエン(150 mL)で2回抽出した。トルエン層を飽和食塩水(90 mL)で洗浄し、減圧濃縮を行い、赤褐色油状物質として標記化合物の粗生成物を得た(43.87 g)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.24-1.35 (6H, m), 2.10 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.16-2.26 (1H, m), 2.60-2.76 (2H, m), 2.91 (1H, quint, J = 7.2 Hz), 3.31 (1H, ddd, J = 18.8, 8.4, 3.6 Hz), 4.16-4.30 (1H, m), 5.35 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.1, 14.18, 14.20, 24.2, 32.7, 39.7, 42.7, 58.3, 60.5, 60.6, 118.2, 121.1, 148.8, 164.2, 164.5, 176.0.
(HPLC分析条件)
カラム：Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 μm, 4.6 mm×150 mm)
カラム温度：40 °C
検出波長：UV 205 nm
移動相：MeCN：0.1%AcOH水溶液 ＝ 10：90−80：20 (gradient)
(0‐2 min：MeCN 10%、2‐17 min：MeCN 10→80%、17‐25 min：MeCN 80%、25‐30 min：MeCN 80→10%、40 min：STOP)
測定時間：40 min
流速：1.0 mL / min
保持時間：
(1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one ：15.0 min
Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate： 19.7 min【００２４】
(実施例5)
[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]プロパン二酸ジエチル  (ラセミ体)
Diethyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)
【化２９】
0005683761.tif 000030
Me-THF(8.1 mL)に対し、0 °CにてTi(Oi-Pr)4(0.87 mL, 2.97 mmol)を添加した後、TiCl4 (0.98 mL, 8.94 mmol)を10分かけて滴下し、0 °Cで1時間撹拌した。続いてマロン酸ジエチル(1.00 mL, 6.59 mmol)、(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (813 mg, 5.97 mmol)を添加し、20−30 °Cで45時間撹拌した。水 (10 mL)で反応を停止し、トルエン(10 mL)で2回抽出した。有機層をCH3CNで希釈後、HPLCにて標記化合物を定量した(85%)。【００２５】
(実施例6)
[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]プロパン二酸ジエチル  (ラセミ体)
Diethyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)
【化３０】
0005683761.tif 000031
THF (3.1 mL)に対し、0 °CにてTiCl4・2THF (509 mg, 1.52 mmol)、(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]
hept-3-en-6-one (104.2 mg, 0.765 mmol)、マロン酸ジエチル(128 μL, 0.843 mmol)を添加し、1.5時間撹拌後、ピリジン(248 mL, 3.07 mmol)を添加した。0 °Cで1.5時間撹拌後、室温まで昇温して終夜撹拌を行い、水(6 mL)で反応を停止し、トルエン(6 mL)で3回抽出した。トルエン層を飽和食塩水(6 mL)で洗浄し、溶媒留去した。得られた粗生成物中の標記化合物をHPLCにて定量した(230 mg, 86%)。【００２６】
(実施例7)
[(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]プロパン二酸ジエチル
Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate
【化３１】
0005683761.tif 000032
CPME (159 mL)に対し、0 °CにてTi(Oi-Pr)4 (16.0 mL, 54.6 mmol)を添加した後、TiCl4 (18.0 mL, 164 mmol)を8分かけて滴下し0 °Cで1時間撹拌した。続いてマロン酸ジエチル(25.72 g, 161 mmol)、(1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (19.87 g, 146 mmol)を添加し、30−40 °Cで4時間撹拌した。水(100 mL)で反応を停止し、トルエン(40 mL)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、黄色油状物質として標記化合物の粗生成物を得た(43.61 g)。【００２７】
(実施例8)
[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]プロパン二酸ジ-tert-ブチル   (ラセミ体)
Di-tert-butyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)
【化３２】
0005683761.tif 000033
THF (30 mL)に対し、0 °CにてTiCl4 (1.6 mL, 14.7 mmol)を添加し30分撹拌した。続いて(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (1.00 g, 7.34 mmol)、マロン酸ジ-tert-ブチル(1.91 g, 8.81 mmol)を添加し、1.5時間撹拌後、ピリジン(2.2 mL, 29.4 mmol)を添加した。0 °Cで3.5時間撹拌後、室温まで昇温して終夜撹拌を行い、水(10 mL)で反応を停止し、トルエン(10 mL)で2回抽出した。飽和食塩水(10 mL)で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 20 : 1)で精製を行い、標記化合物を得た (2.26 g, 92%)。
1H NMR (CDCl3) (500 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.47 (9H, s), 1.52 (9H, s), 2.06-2.14 (2H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 2.90 (1H, quint, J = 7.0 Hz), 3.25 (1H, ddd, J = 18.6, 8.5, 3.5 Hz), 4.12-4.23 (1H, m), 5.36 (1H, s).【００２８】
(実施例9)
5-[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-6-ジオン  (ラセミ体)
5-[(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-6-dione (racemate)
【化３３】
0005683761.tif 000034
THF (80 mL)に対し、0 °CにてTiCl4 (4.5 mL, 41 mmol)を添加し10分撹拌した。続いて(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (2.81 g, 20.6 mmol)、メルドラム酸(3.57 g, 24.8 mmol)を添加し、50分撹拌後、ピリジン(6.53 g, 82.6 mmol)を添加した。0 °Cで1.5時間撹拌後、室温まで昇温して終夜撹拌を行い、水(80 mL)で反応を停止し、トルエン(50 mL)で3回抽出した。有機層を飽和食塩水(50 mL)、1 M塩酸(10 mL)で洗浄し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 9 : 1−6 : 1)で精製を行い、白色固体として標記化合物を得た(4.51 g, 83.2%)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.05 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.11 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 2.92-3.13 (2H, m), 3.47-3.63 (1H, m), 4.45-4.59 (1H, m), 5.43 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.1, 24.3, 27.59, 27.64, 34.1, 42.3, 42.8, 60.7, 104.4, 108.5, 119.4, 150.3, 160.1, 160.7.【００２９】
(実施例10)
[(1R,5S,6R)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジメチル
Dimethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
【化３４】
0005683761.tif 000035
Dimethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate(517 mg, 1.66 mmol)をMeOH (5.2 mL)に溶解させ、室温にてシアン化ナトリウム(90 mg, 1.84 mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。10%酢酸水(5 mL)で反応停止後、酢酸エチル(5 mL)で3回抽出し、減圧下溶媒を留去し、油状物質として標記化合物を得た(667 mg)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.80 (1H, dd, J = 12.4, 8.0 Hz), 2.01-2.22 (3H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.8, 7.6 Hz), 2.73 (1H, ddd, J = 12.8, 8.8, 2.8 Hz), 3.18 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.67 (1H, s), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.16-5.28 (1H, m).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.2, 24.4, 32.1, 37.5, 39.2, 42.5, 52.9, 53.0, 54.6, 55.0, 118.8, 123.2, 153.9, 166.62, 166.63.【００３０】
(実施例11)
[(1R,5S,6R)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジエチル
Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
【化３５】
0005683761.tif 000036
実施例7に示す方法で取得したDiethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]
propanedioate粗生成物(43.61 g, 146 mmol)をEtOH (262 mL)に溶解させ、室温にてシアン化ナトリウム(7.15 g, 146 mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。酢酸(8.76 g)、水(180 mL)で反応停止後、減圧下で溶媒を約340 mL濃縮した。水 (80 mL)を添加し、酢酸エチル(150 mL)で3回抽出した後、減圧下溶媒を留去し、油状物質として標記化合物を得た(HPLC定量値：44.29 g, 96.3% ((1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-oneからの通算収率))。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.80 (1H, dd, J = 12.6, 7.6 Hz), 2.01-2.19 (3H, m), 2.53 (1H, dd, J = 16.8, 7.6 Hz), 2.72 (1H, ddd, J = 12.6, 9.2, 2.8 Hz), 3.16 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.61 (1H, s), 3.67-3.82 (1H, m), 4.15-4.33 (4H, m), 5.21-5.26 (1H, m).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.2, 14.0, 24.4, 32.2, 37.7, 39.3, 42.5, 55.0, 55.2, 62.00, 62.02, 119.0, 123.3, 153.7, 166.21, 166.23.
(HPLC分析条件)
Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate定量方法
カラム：Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 μm, 4.6 mm×150 mm), 40 °C
検出波長：UV 205 nm
移動相：  MeCN：0.1%AcOH水溶液 ＝ 10：90−80：20 (gradient)
(0−2 min：MeCN 10%、2−17 min：MeCN 10→80%、17−25 min：MeCN 80%、25−30 min：MeCN 80→10%、40 min：STOP)
測定時間：40 min
流速：1.0 mL / min
保持時間：
Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate：18.6 min,
Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate：19.7 min【００３１】
(実施例12)
[(1R,5S,6R)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジエチル
Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
【化３６】
0005683761.tif 000037
窒素雰囲気下、Ti(Oi-Pr)4 (25.1 g, 88.11 mmol)をCPME (210 mL)に加え、10-30 °Cにて1時間掛けてTiCl4 (29.0 mL, 264 mmol)を滴下した。25-30 °Cにて30分間撹拌した後、マロン酸ジエチル(38.8 g, 242 mmol)を3-4 °Cにて加え、1-4 °Cにて30分間撹拌し、(1R,5S)-3-Ethylbicyclo-[3.2.0]hept-3-en-6-one (30.0 g, 220 mmol)を1-4 °Cにて加え、32-33 °Cで2.5時間撹拌した後、氷冷下にて冷水(150 mL)を加え、室温で水層を除去した。有機層を1規定塩酸(60 mL) にて洗浄した後、外温40-45 °Cにて120 mLまで減圧濃縮し、Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioateのCPME溶液を得た。
窒素雰囲気下、上記の溶液にEtOH (150 mL)を加えた後、シアン化ナトリウム(10.8 g, 220 mmol)を加え、27-29 °Cにて4.5時間撹拌した。14℃まで冷却した後、濃硫酸(10.8 g) を水(60 mL)で希釈した溶液を加え、さらに水(150 mL)を加えた。外温35-45 °Cにて240 mLまで減圧濃縮し、CPME (60 mL)を加え水層を除去した後、有機層を20%食塩水(60 mL)にて洗浄し、標記化合物のCPME溶液を得た(91.4%、HPLC定量値)。【００３２】
(実施例13)
[(1RS,5SR,6RS)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0] ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジ-tert-ブチル  (ラセミ体)
Di-tert-butyl [(1RS,5SR,6RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (racemate)
【化３７】
0005683761.tif 000038
Di-tert-butyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate(5.00 g, 14.9 mmol) をDMAc (50 mL)に溶解させ、室温にてシアン化ナトリウム(586 mg, 12.0 mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。1 M塩酸(30 mL)で反応停止後、酢酸エチル(50 mL)で3回抽出し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 20: 1)で精製し、油状物質として標記化合物を得た(5.10 g, 94%)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.46 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.78 (1H, dd, J = 12.3, 8.0 Hz), 2.00-2.18 (3H, m), 2.51 (1H, dd, J = 17.0, 7.5 Hz), 2.68 (1H, ddd, J = 12.6, 8.5, 3.0 Hz), 3.13 (1H, quint, J = 7.5 Hz), 3.40 (1H, s), 3.65-3.73 (1H, m), 5.24 (1H, s).【００３３】
(実施例14)
(1RS,5SR,6RS)-6-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-カルボニトリル  (ラセミ体)
(1RS,5SR,6RS)-6-(2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-ene-6-carbonitrile (racemate)
【化３８】
0005683761.tif 000039
5-[(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (100.8 mg, 0.384 mmol) をEtOH (1.0 mL)に溶解させ、室温にてシアン化ナトリウム(22.0 mg, 0.449 mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH 7) (5 mL)で反応停止後、酢酸エチル(5 mL)で3回抽出し、減圧下溶媒を留去し、白色固体として標記化合物を得た(23.6 mg, 21.2%)。
1H NMR (CD3OD) (400 MHz): δ = 1.03 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.61 (3H, s), 1.92-2.25 (4H, m), 2.45 (1H, dd, J = 16.8, 7.2 Hz), 2.66-2.80 (1H, m), 3.00 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.72-3.87 (1H, m), 4.85 (1H, s), 5.23-5.33 (1H, m).
13C NMR (CD3OD) (100 MHz): δ = 12.66, 12.69, 25.3, 34.1, 38.8, 39.4, 43.3, 57.0, 75.8, 102.9, 123.67, 123.70, 127.9, 150.5, 167.9.【００３４】
(実施例15)
[(1RS,5SR,6SR)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸エチル  (ラセミ体)
Ethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (racemate)
【化３９】
0005683761.tif 000040
Diethyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (256.0 mg, 0.920 mmol)をトルエン(2.5 mL)に溶解させ、DBU (152 mL)、ニトロメタン(55 mL)を添加し、室温で17時間撹拌した。1 M塩酸(5 mL)で反応停止後、酢酸エチル(5 mL)で3回抽出し、得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、薄黄色油状物質としてDiethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo-[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioateを得た(336.9 mg)。
得られたDiethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]-
propanedioate (336.9 mg)をDMSO (3.4 mL)に溶解させ、水(50 μL, 2.78 mmol)、塩化ナトリウム(64.8 mg, 1.11 mmol)を添加し、140 °Cで10時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、1 M塩酸(5 mL)で反応を停止し、酢酸エチル(5 mL)で3回抽出後、得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、褐色油状物質として標記化合物を得た(261.6 mg, 2工程通算収率72.4%)。
Diethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.17-1.35 (6H, m), 1.73 (1H, dd, J = 13.2, 7.6 Hz), 2.05 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.05-2.22 (2H, m), 2.42-2.58 (2H, m), 2.75 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.46 (1H, brs), 3.79 (1H, s), 4.09-4.27 (4H, m), 4.96 (2H, s), 5.27 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.3, 13.97, 14.04, 24.4, 31.6, 36.1, 42.5, 45.6, 53.6, 55.5, 61.49, 61.53, 80.1, 120.7, 152.0, 167.7, 167.8.
Ethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.52 (1H, dd, J = 12.6, 7.2 Hz), 2.04 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.05-2.19 (2H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.50 (1H, dd, J = 15.8, 7.6 Hz), 2.62 (2H, s), 2.86 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.21 (1H, brs), 4.12 (4H, q, J = 7.6 Hz), 4.76 (2H, d, J = 11.6 Hz), 4.83 (2H, d, J = 11.6 Hz), 5.24 (1H, s).【００３５】
(実施例16)
[(1RS,5SR,6RS)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジ-tert-ブチル  (ラセミ体)
Di-tert-butyl [(1RS,5SR,6RS)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
(racemate)
【化４０】
0005683761.tif 000041
Di-tert-butyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (2.55 g)をトルエン(26 mL)に溶解させ、DBU (1.45 mL)、ニトロメタン(1.05 mL)を添加し、室温で49時間撹拌した。1 M塩酸(50 mL)で反応停止後、酢酸エチル(50 mL)で3回抽出し、得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、薄黄色油状物質として標記化合物を得た(2.36 g、収率78%)。
1H NMR (CDCl3) (500 MHz): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1,45 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.71 (dd, 1H, J = 12.9, 7.4 Hz), 2.03 (d, 1H, 16.7 Hz), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.47 (dd, 2H, J = 16.7, 7.9 Hz), 2.59 (ddd, 1H, J =11.7, 8.9, 2.7 Hz), 2.67 (quint, 1H, J = 7.4 Hz), 3.52 (brs, 1H), 3.64 (s, 1H), 4.88 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 5.28 (m, 1H).【００３６】
(実施例17)
[(1RS,5SR,6SR)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸の光学分割
[(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acidの光学分割
【化４１】
0005683761.tif 000042
[(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (0.2 g, 0.84 mmol) をCH3CN (3.0 mL) に溶解させて下記の表の光学活性な有機アミン(0.42 mmol)を加えて室温撹拌して、析出した結晶をろ過、乾燥して選択性、収率を求めた。結果を下表に示す。
【表１】
0005683761.tif 000043
*(1S,5R,6R)-体が主生成物
**(1R,5S,6S)-体が主生成物【００３７】
(HPLC光学分析条件)
カラム：CHIRALPAK AD-RH 4.6×250 mm
移動相：10 mM pH 2.0リン酸バッファー / MeCN = 25 / 75 (isocratic)
流速：1.0 mL / min
カラム温度：40 °C
検出波長：UV 210 nm
分析時間：80分間
保持時間：(1S,5R,6R)-体：35.2 min, (1R,5S,6S)-体：42.1 min【００３８】
(実施例18)
[(1R,5S,6S)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
【化４２】
0005683761.tif 000044
キニン(5.97 g, 18.4 mmol)をアセトン(300 mL)に溶解し、[(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)-
bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (10.0 g, 33.4 mmol)を添加した。室温下20時間撹拌後、0 °Cに冷却して5時間撹拌を実施した。固体を濾去した後、冷アセトンで洗浄後、ろ洗液を減圧濃縮し、さらにCH3CNを加えて再度濃縮して濃縮残渣(6.4 g, 65.2%ee)を得た。
得られた残渣(6.4 g, 65.2%ee)をCH3CN (43 mL)に溶解させ、(S)−(＋)−フェニルグリシノール(1.37 g、1当量分)を添加した。室温にて20時間撹拌後、0 °Cに冷却して5時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、希塩酸と酢酸エチルを加えて溶解分液させて、有機層を濃縮した後に減圧乾燥し、標記化合物を得た(1.39 g, 14%、92.0%ee)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.47-1.57 (m 2H), 2.06-2.17 (m, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), , 2.88 (quint, 1H, J = 7.6 Hz), 3.17 (bs, 1H), 4.78 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 11.5Hz), 5.27-5.28 (m, 1H)【００３９】
(実施例19)
[(1R,5S,6S)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸(1R)-1-フェニルエタンアミン塩
(1R)-1-Phenylethanaminium [(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
【化４３】
0005683761.tif 000045
参考例1に示す方法で取得したEthyl [(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-
yl]acetate (44.5 g (net), 167 mmol, 74%de)に5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(180 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液にトルエン(300 mL)を加え、10 °C以下に冷却した後、30% (w/v)クエン酸水(600 mL)を加えた。水層を除去した後、有機層を水(300 mL)にて洗浄した。各水層はトルエン(300 mL)で再抽出した。有機層を混合して濃縮した後、残渣にMTBE (675 mL)、(R)−フェネチルアミン(17.6 g, 145 mmol)を加えた。室温にて約1時間撹拌した後、60 °Cにてさらに1.5時間撹拌した。その後1.5時間かけて0 °Cまで冷却し、1時間撹拌後、結晶をろ過した。結晶を冷却したMTBE (90 mL)で洗浄した後、40 °Cにて減圧乾燥し、標記化合物を得た(49.3 g, 82%, 95.7%de)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.49 (dd, 1H, J =1 2.6, 7.4 Hz), 1.60 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.04 (d, 1H, 16.6 Hz), 2.14 (dd, 2H, J = 14.9, 7.4 Hz), 2.28 (ddd, 1H, J = 11.5, 9.2, 2.9 Hz), 2.34 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.39 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.48 (dd, 1H, J = 16.6, 8.0 Hz), 2.81 (quint, 1H, J = 7.4 Hz), 3.22 (bs, 1H), 4.40 (dd, 1H, J = 13.7, 6.9 Hz), 4.94 (s, 2H), 5.37 (bs, 1H), 7.36-7.46 (m 5H)【００４０】
(実施例20)
[(1R,5S,6S)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸ベンジルアミン塩
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
【化４４】
0005683761.tif 000046
参考例1に示す方法で取得したEthyl [(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-
yl]acetate (5.19 g (net), 19.4 mmol, 74%de)に5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(35 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を0 °Cに冷却した後、6 mol/L塩酸(32 mL)、酢酸エチル(56 mL)を加えた。水層を除去した後、有機層を飽和食塩水(14 mL)にて2回洗浄した。各水層は酢酸エチル(56 mL)で再抽出した。有機層を混合して濃縮した後、残渣にMTBE(75 mL)、ベンジルアミン(1.6 mL)を加えた。室温にて終夜撹拌した後、0 °Cにてさらに3時間撹拌後、結晶をろ過した。結晶を冷却したMTBE (14 mL)で洗浄した後、40 °Cにて減圧乾燥し、標記化合物を得た(4.01g, 62%, 98.5%de, 99.8%ee)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.49 (dd, 1H, J = 12.6, 7.4 Hz), 2.04 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.14 (dd, 2H, J = 14.9, 7.4 Hz), 2.28 (ddd, 1H, J = 11.5, 9.2, 2.9 Hz), 2.34 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.39 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.48 (dd, 1H, J = 16.6, 8.0 Hz), 2.81 (quint, 1H, J = 7.4 Hz), 3.22 (bs, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 5.37 (bs, 1H), 7.37-7.46 (m 5H)【００４１】
(実施例21)
[(1RS,5SR,6SR)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸エチル  (ラセミ体)
Ethyl [(1RS,5SR,6SR)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (racemate)
【化４５】
0005683761.tif 000047
Diethyl [(1RS,5SR,6RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (63.9 mg, 0.209 mmol)をEtOH (0.8 mL)に溶解させ、2.0 M水酸化カリウム-EtOH (210 μL, 0.420 mmol)を添加した。70 °Cで6時間加熱撹拌した後1 M塩酸 (5 mL)で反応を停止し、DCM (5 mL)で3回抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、PTLC (ヘキサン：酢酸エチル= 5 : 1)で精製を行い、無色透明油状物質として標記化合物を得た(10.0 mg, 21%)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73 (1H, dd, J = 12.2, 7.6 Hz), 2.05 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.14 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 16.6, 7.6 Hz), 2.61 (2H, s), 2.66-2.79 (1H, m), 3.14 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.65-3.77 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.3, 14.1, 24.4, 32.3, 36.2, 38.1, 38.6, 42.5, 54.5, 61.0, 119.2, 125.0, 152.8, 169.6.【００４２】
(実施例22)
[(1RS,5SR,6SR)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
及び[(1RS,5SR,6RS)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸  (ラセミ体)
[(1RS,5SR,6SR)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
及び[(1RS,5SR,6RS)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioic acid (racemate)
【化４６】
0005683761.tif 000048
Dimethyl [(1RS,5SR,6RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (502.5 mg, 1.81 mmol)をEtOH (1.0 mL)に溶解させ、1.5 M水酸化カリウム- EtOH溶液(1.21 mL, 1.82 mmol)を添加し、4時間加熱還流した。室温まで冷却後、2 M水酸化カリウム水溶液(1.81 mL)を添加し、室温で3時間撹拌した。減圧下でEtOHを留去し、DCM (5 mL)で抽出後、1 M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層を濃塩酸で酸性に中和し、DCM (5 mL)で3回抽出した。減圧下溶媒を留去し、黄色油状物質として生成物を得た (350.6 mg)。生成物は1H NMR、HPLCにて[(1RS,5SR,6SR)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acidと[(1RS,5SR,6RS)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioic acidの混合物(84 : 16)であることが判明した。
[(1RS,5SR,6SR)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73 (1H, dd, J = 12.6, 7.6 Hz), 2.05 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 16.8, 7.6 Hz), 2.69 (2H, s), 2.69-2.80 (1H, m), 3.15 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.65-3.79 (1H, m), 5.27 (1H, s), 11.17 (1H, brs).
[(1RS,5SR,6RS)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioic acid
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.86 (1H, dd, J = 12.6, 8.0 Hz), 2.00-2.23 (3H, m), 2.53 (1H, dd, J = 16.8, 7.6 Hz), 2.66-2.83 (1H, m), 3.17 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.73 (1H, s), 3.73-3.82 (1H, m), 5.31 (1H, s), 11.57 (2H, brs).【００４３】
(実施例23)
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸シクロヘキシルアミン塩
Cyclohexylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
【化４７】
0005683761.tif 000049
Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (34.16 g, 103.7 mmol)をEtOH (95 mL)に溶解させ、加熱還流下で0.5 M水酸化カリウム- EtOH溶液(275 mL, 138 mmol)を8時間かけて滴下した。室温まで冷却後、不溶物をろ過し、EtOH (95 mL)で洗浄した。得られた溶液に対して1 M水酸化カリウム水溶液(95 mL)を添加し、室温で20時間撹拌した。減圧下EtOHを約480 mL留去し、水(160 mL)を添加後、トルエン(160 mL)で洗浄した。得られた水層に対して0 °Cにてトルエン(160 mL)、濃塩酸(20 mL)を添加し分液抽出を行い、水層にトルエン(160 mL)を加えて再抽出を行った。有機層を合わせて飽和食塩水(160 mL)で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物質(22.92 g)をトルエン(470 mL)に溶解させ、CyNH2(10.29 g, 103.7 mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、生じた結晶をろ過、トルエン(80 mL)で洗浄し、40 °Cで真空乾燥することで標記化合物を得た(28.89 g, 92%, 97.4% ee)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.08-1.47 (6H, m), 1.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.69 (1H, dd, J = 12.6, 7.6 Hz), 1.69-1.86 (2H, m), 1.93-2.20 (5H, m), 2.45 (2H, s), 2.39-2.56 (1H, m), 2.66 (1H, ddd, J = 13.7, 9.0, 2.4 Hz), 2.92-3.16 (2H, m), 3.57-3.72 (1H, m), 5.28 (1H, s), 7.30 (2H, brs).
(光学純度測定法)
カラム：CHIRALPAK AS-RH (Daicel, 5 μm, 4.6 mm×150 mm), 40 °C
検出波長：UV 210 nm
移動相：MeCN：10 mMリン酸緩衝液 (リン酸でpH 2に調製) ＝ 22：78 
測定時間：30 min
流速：1.0 mL / min
保持時間：
[(1R,5S,6S)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid：21.8 min
[(1S,5R,6R)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid：19.1 min【００４４】
(実施例24)
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸(1R)-1-フェニルエタンアミン塩
(1R)-1-Phenylethanaminium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
【化４８】
0005683761.tif 000050
Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (1.309 g, 4.153 mmol, 97.4%ee)をEtOH (3.9 mL)に溶解させ、加熱還流下で0.5 M水酸化カリウム- EtOH溶液(10.8 mL, 5.40 mmol)を7.5時間かけて滴下した。室温まで冷却後、不溶物をろ過し、EtOH (4 mL)で洗浄した。得られた溶液に対して1 M水酸化カリウム水溶液(4.0 mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。
減圧下EtOHを留去し、トルエン(8 mL)で洗浄した。得られた水層に対して0 °Cにてトルエン(8 mL)、濃塩酸(1 mL)を添加し分液抽出を行い、水層にトルエン(8 mL)を加えて再抽出を行った。有機層を合わせて飽和食塩水(8 mL)で洗浄後、得られた溶液(31.6992 g)のうち15.8124 gを以降に使用した。減圧下で溶媒を留去し得られた油状物質をCH3CN (15 mL)に溶解させ、(R)-フェネチルアミン(264 μL, 2.07 mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、0 °Cに冷却し、生じた結晶をろ過、CH3CN (5 mL)で洗浄し、40 °Cで真空乾燥することで標記化合物を得た(520.6 mg, 77%, 98.2%ee)。【００４５】
(実施例25)
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチルアミン塩
tert-Butylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
【化４９】
0005683761.tif 000051
[(1R,5S,6S)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (100 mg, 0.487 mmol, 90%ee)のトルエン溶液(1 mL)に対し、t-ブチルアミン(52 μL, 0.495 mmol)を添加して室温で終夜撹拌した。生じた結晶をろ過し、標記化合物を得た(64.9% , 97.8%ee)。【００４６】
(実施例26)
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸ベンジルアミン塩
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
【化５０】
0005683761.tif 000052
Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (22.0 mmol)のEtOH溶液(16 vol.)を加熱還流し、8 M水酸化カリウム水溶液(3.44 mL)を1時間ごとに5分割で添加した。その後8時間加熱還流し、室温まで冷却後、8 M水酸化カリウム水溶液(2.1 mL)を添加して室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を18 mLまで濃縮し、水(18 mL)、トルエン(18 mL)を添加した。0 °Cに冷却後、濃塩酸(4.56 g)でpH 2.5まで中和し、分液抽出を行った。得られた有機層にトルエン(24 mL)を添加し、10 °C以下に冷却後にベンジルアミン(2.36 g)を加えた。減圧下で溶媒を18 mLまで濃縮後、トルエン(12 mL)を添加し、室温で終夜撹拌した。生じた結晶をろ過し、トルエン(15 mL)で洗浄後、40 °Cで真空乾燥することで標記化合物を得た(5.27 g, 76.6%, 98.6%ee)。
1H NMR (CD3OD) (400 MHz): δ = 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73 (1H, dd, J = 12.2, 8.0 Hz), 2.07 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.15 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.41-2.55 (3H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 3.06 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.57-3.62 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.36 (1H, s), 7.28-7.50 (5H, m).【００４７】
(実施例27)
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸ベンジルアミン塩
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
【化５１】
0005683761.tif 000053
実施例1に示す方法で取得した(2EZ)-3-Ethoxy-2-[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en
-6-ylidene]-3-oxopropanoic acid粗生成物(4.7 g)にEtOH (30 mL)とシアン化ナトリウム (1.4 g, 14.54 mmol) を加え、25 °Cにて46時間撹拌した後、5時間還流した。1規定水酸化カリウム水溶液(21.8 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。減圧濃縮により溶媒を留去し、水(12 mL)およびトルエン(8 mL)を加え分液により有機層を除去した後、水層にトルエン(10 mL)を加え冷却し、6規定塩酸を加え、pHを2.5に調整した。分液により水層を除去し、減圧濃縮により溶媒を留去した後、トルエン(16 mL)ならびにとベンジルアミン(1.6 g, 14.54 mmol) を加えた。室温にて5時間撹拌した後、結晶をろ過した。その後、40 °Cで減圧乾燥し、白色結晶として標記化合物を得た(2.8 g, 58.9%)。【００４８】
(実施例28)
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸ベンジルアミン塩
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
【化５２】
0005683761.tif 000054
実施例12の方法で得られたDiethyl [(1RS,5SR,6RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-
3-en-6-yl]propanedioateのCPME溶液にEtOH (390 mL) を加えた後、加熱還流下、8規定水酸化カリウム水溶液(6.9 mL, 55.07 mmol)を1時間ごとに計5回加えた後、5時間還流し、室温へ戻した。
上記のEtOH溶液に水(60 mL)と8規定水酸化カリウム水溶液(24 mL)を加え、26-27 °Cにて2時間撹拌した後、外温40-45 °Cにて150 mLまで減圧濃縮した。水(180 mL)およびトルエン(90 mL)を加え分液により有機層を除去した。
得られた水溶液にトルエン(150 mL)を加え冷却し、2-9 °Cにて濃塩酸42.5 mLを加え、pHを1.4に調整した。分液により水層を除去し、トルエン(300 mL)とベンジルアミン(23.6 g, 220.28 mmol)を加えた。接種を行い44-46 °Cにて30分間撹拌した後、44-46 °Cにて300 mLまで減圧濃縮した。22-23 °Cで終夜撹拌した後、結晶をろ過した。40 °Cで減圧乾燥し、白色結晶として標記化合物54.4 g (79.2% from (1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one)を得た。【００４９】
(実施例29)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
【化５３】
0005683761.tif 000055
Cyclohexylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate(6.00 g, 19.7 mmol)をトルエン(30 mL)と1 M塩酸(30 mL)に溶解させ、分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、赤褐色油状物質として[(1R,5S,6S)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acidを得た(4.86 g)。これに対し8 M水酸化カリウム水溶液(3.7 mL, 29.6 mmol)、28%アンモニア水(16.6 mL)、スポンジニッケル(川研NDHT-M3, 2.05 g)を添加し、水素圧4 bar、40 °Cにて15時間加熱撹拌を行った。室温まで冷却後、窒素置換を行い、スポンジニッケルをろ過、1 M水酸化カリウム水溶液(9 mL)で洗浄した。得られた溶液(33.08 g)のうち16.51 g (Cyclohexylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo [3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate 9.83 mmol相当)に対し活性炭(精製白鷺、0.300 g)を添加し、室温で4時間撹拌した。活性炭をろ過、1 M水酸化カリウム水溶液(4.0 mL)で洗浄した後、0 °Cに冷却し、濃塩酸 (3.2 mL)でpH 6.6に調整し、撹拌を行った。生じた結晶をろ過し、水(4.0 mL)で洗浄した後、50 °Cにて真空乾燥して白色結晶として標記化合物を得た(1.72 g, 77%)。【００５０】
得られた標記化合物の各種スペクトルデータは、公知の情報(特許文献5及び6に記載)とほぼ(構造を特定できる程度)一致した。【００５１】
(実施例30)
[(1RS,5SR,6RS)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジ-tert-ブチルベンゼンスルホン酸塩(ラセミ体)
Di-tert-butyl [(1RS,5SR,6RS)-6-(aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate benzenesulfonate
【化５４】
0005683761.tif 000056
Di-tert-butyl [(1RS,5SR,6RS)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl] propanedioate (20.6 g)にEtOH (85 mL)、スポンジニッケル(6.18 g)、を加え、水素ガス加圧下(0.45Mpa)で35 °Cに加温し10時間撹拌した。その後、室温に冷却し、反応液をろ過しスポンジニッケルを除去した。ろ過器上のスポンジニッケルはEtOH (60 mL)で洗浄し、洗浄液を反応液と合致した。
この溶液を濃縮後、トルエン(170 mL)を加え、さらに濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル(100 mL)とBsOH (7.35 g)を加え、室温にて2時間程度撹拌した後、ヘプタン(100 mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した後、0 °Cに冷却して、さらに1時間撹拌した。析出した結晶をろ過、乾燥し、標記化合物 (17.36 g, 64%)を得た。
1H NMR (CDCl3) (500 MHz): δ = 1.07 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.95 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.05-2.17 (m, 3H), 2.25 (ddd, 1H, J = 11.5, 8.0, 2.3 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 16.6, 7.4 Hz), 2.84 (quint, 1H, J = 7.4 Hz), 3.20 (brs, 1H), 3.36 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.37 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.67 (s, 1H), 5.18 (brs, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.89-7.93 (m, 2H), 8.27 (s, 3H).【００５２】
(実施例31)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
【化５５】
0005683761.tif 000057
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate(60 g)にMTBE (300 mL)、水(127 mL)、濃塩酸(23 mL)を室温で加え、溶解した。溶解液を静置し、水層を除去し有機層を得た。これに1.75 mol/L水酸化リチウム水溶液(約336 mL)をpH 10.0となるまで加え、静置後に有機層を除去した。得られた水溶液にスポンジコバルト(16 g)、25%アンモニア水(21.6 mL)、20%ジメチルポリシロキサンMTBE溶液(0.3 mL)を加え、水素ガス加圧下(0.45 MPa)で40 °Cに加温し7.5時間撹拌した。その後、室温に冷却し、反応液をろ過しスポンジコバルトを除去した。ろ過器上のスポンジコバルトを精製水(90 mL)で洗浄した。
得られた溶液に活性炭(1.5 g)を加え0.5時間撹拌し、ろ過により活性炭を除去した。ろ過器上の活性炭を水(90 mL)で洗浄した。この溶液を約0 °Cに冷却し、50%マロン酸水溶液(約42 mL)を2.5時間かけて滴下し約pH 6.0に調整した。生じた結晶をろ過し、約0 °Cに冷却した水(120 mL)で洗浄し、真空下50°Cにて一夜乾燥し標記固体を白色結晶として得た(36.19 g, 90.0%)。得られた標記化合物の各種スペクトルデータは、公知の情報(特許文献5及び6に記載)とほぼ(構造を特定できる程度)一致した。【００５３】
(実施例32)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
【化５６】
0005683761.tif 000058
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate(5.0 g)にMTBE (25 mL)、水(10 mL)、濃塩酸(1.94mL)を室温で加え、溶解した。溶解液を静置し、水層を除去し有機層を得た。これに4 mol/L水酸化リチウム水溶液(約6.0 mL)と水(3 mL)を加え撹拌し、静置後に有機層を除去した。得られた水溶液にスポンジニッケル(1.25 g)、25%アンモニア水(3.6 mL)、20%ジメチルポリシロキサンMTBE溶液(0.025 mL)を加え、水素ガス加圧下(0.45 MPa)で40 °Cに加温し4時間撹拌した。その後、室温に冷却し、反応液をろ過しスポンジニッケルを除去した。ろ過器上のスポンジニッケルを水(7.5 mL)で洗浄した。
得られた溶液に活性炭(0.125 g)を加え0.5時間撹拌し、ろ過により活性炭を除去した。ろ過器上の活性炭を水(7.5 mL)で洗浄した。この溶液を約0℃に冷却し、50%クエン酸水溶液(約7.5 mL)を3時間かけて滴下し約pH 6.0に調整した。生じた結晶をろ過し、約0 °Cに冷却した水(10 mL)で洗浄し、真空下50℃にて一夜乾燥し標記化合物を白色結晶として得た(2.90 g、86.6%)。【００５４】
(実施例33)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
【化５７】
0005683761.tif 000059
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (40.0 g)にトルエン(200 mL)、2 mol/L塩酸(100 mL)を室温で加え、溶解した。溶解液を静置し、水層を排出し有機層を得た。これに10%食塩水(約100 mL)を加え撹拌し、静置後に水層を除去した。この溶液に水(100 mL)を加えた後、8 mol/L水酸化カリウム水溶液(約15.7 mL)を加えpHを10.0に調整し、静置後に有機層を除去した。
この溶液にスポンジコバルト(10 g)、28%アンモニア水(13 mL)、2%ジメチルポリシロキサン／トルエン溶液(2 mL)を加え、水素ガス加圧下(0.45 MPa)で40 °Cに加温し8時間撹拌した。その後、室温に冷却し、反応液をろ過しスポンジコバルトを除去した。ろ過器上のスポンジコバルトを水(80 mL)で洗浄した。得られた溶液に活性炭(4 g)を加え0.5時間撹拌し、ろ過により活性炭を除去した。ろ過器上の活性炭を水(60 mL)で洗浄した。この溶液を濃塩酸(約32.7g)で約pH 6.0に調整した。その後、塩化カリウム(55.0 g)を加え0.5時間撹拌した後、0 °Cに冷却した。生じた結晶をろ過し、約0 °Cに冷却した20%食塩水(80 mL)で洗浄し、真空下50 °Cにて一夜乾燥し標記化合物を白色結晶として得た(26.9 g、含量88.3%、含量換算収率88.7%)。【００５５】
(実施例34)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
【化５８】
0005683761.tif 000060
(R)-Phenylethanaminium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (35.9g、99.2 mmol、95.7%de、99.2%ee)にトルエン(120 mL)と1 mol/L塩酸(150 mL)を加え、撹拌した。水層を除去した後、有機層を水(120 mL)で2回洗浄し、濃縮した。得られた残渣にMTBE(150 mL)とスポンジニッケル(10.1 g)を加え、水素加圧下(約4気圧)、室温にて3時間撹拌した。この反応液に2 mol/L水酸化カリウム水溶液(72 mL)を加え、30分間撹拌した後、スポンジニッケルをろ別した。ろ過したスポンジニッケルを2 mol/L水酸化カリウム水溶液(12 mL)にて洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせた後、有機層を除去し、水層を得た。有機層は2M水酸化カリウム水溶液にて再抽出した。合致した水層を冷却し、濃塩酸(約12 mL)を加えpHを7.5に調整した後、0 °Cにて約3時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、氷冷水(24 mL)で洗浄後、50 °Cにて減圧乾燥し、標記化合物(18.3g, 88%, 99.8%de)を得た。【００５６】
(実施例35)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
【化５９】
0005683761.tif 000061
MTBE (83 mL)、アセトン(4.0 mL)、水(0.98 mL)の混合液に対し、0 °Cにて[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (4.07 g, 19.5 mmol)を加え、撹拌してスラリー液とした。これにBsOH (3.08 g, 19.5 mmol)のアセトン(10.1 mL)溶液を添加した。0 °Cにて1時間撹拌した後、室温まで昇温させて2時間撹拌した。1時間かけて-10 °Cまで徐冷し、2.5時間撹拌した。生じた結晶をろ過し、0 °Cに冷却したアセトン(12 mL)で洗浄を行った後、40 °Cにて真空乾燥することで、白色結晶として標記化合物を得た (6.44 g, 90.1%)。得られた標記化合物の各種スペクトルデータは公知の情報(特許文献5及び6に記載)とほぼ(構造を特定できる程度)一致した。
(純度測定法−1)
カラム：  Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 μm, 4.6 mm×150 mm), 40 °C
検出波長：  UV 205 nm
移動相：  MeCN：5 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液 ＝ 10：90‐80：20 (gradient)
(0‐12 min：MeCN 10%、12‐27 min：MeCN 10→80%、27-45 min：MeCN 80%、45‐50 min：MeCN 80→10%、50‐60 min：MeCN 10%、60 min：STOP)
測定時間：  60 min
流速：  1.0 mL / min
注入サンプル濃度：  5mg/mL
サンプル注入量：  2μL
保持時間：
標記化合物(フリー体として)：12.5 min
ジアステレオマー(化合物X)：13.5 min
二重結合の位置異性体(化合物XII又はXIII)：9.4 min, 9.6 min, 11.4 min【００５７】
(純度測定法−2)
カラム：  TSKgel ODS-100V (Tosoh, 3 μm, 4.6 mm×150 mm), 40 °C
検出波長：  UV 215 nm
移動相：  MeCN：10 mMリン酸緩衝液 (pH 6.4) / MeCN混液 (2 : 8)＝ 0：100‐94：6 (gradient)
(0‐40 min：MeCN 0→55%、40‐40.1 min：MeCN 55→94%、40.1‐50 min：MeCN 94%、50 min：STOP)
測定時間：  50 min
流速：  1.0 mL / min
注入サンプル濃度：  5mg/mL
サンプル注入量：  10μL
保持時間：
標記化合物(フリー体として)：22.6 min
ジアステレオマー(化合物X)：22.9 min
二重結合の位置異性体(化合物XII又はXIII)：21.3 min, 21.4 min, 22.2 min【００５８】
(実施例36)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
【化６０】
0005683761.tif 000062
BsOH (5.29 g) の水 (35 mL)溶液に約25 °Cで[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo [3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (7.00 g)を加え、約50 °Cに加温して結晶の溶解を確認後、約0 °Cまで2.5時間掛けて冷却した。結晶をろ過し、冷却した水(21 mL)で洗浄を行った後、55 °Cにて真空乾燥することで、白色結晶として標記化合物を得た(10.50 g, 85.4%)。【００５９】
(実施例37)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
【化６１】
0005683761.tif 000063
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (13.00 g)にCH3CN (195 mL)と水(2.6 mL)を加え、約20 °Cに温調後、BsOH (9.83 g)のCH3CN (39 mL)溶液を約20分かけて滴下した。CH3CN (23.4 mL)を添加後、約0 °Cまで2時間掛けて冷却した。結晶をろ過し、冷却したCH3CN (39 mL)で洗浄を行った後、55 °Cにて真空乾燥することで、白色結晶として標記化合物を得た(21.64 g, 94.8%)。【００６０】
(実施例38)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
【化６２】
0005683761.tif 000064
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (13.00 g)にアニソール(130 mL)を加え、20-25 °Cに温調後、BsOH (9.83 g)のアニソール(26 mL)溶液を27分かけて滴下した。アニソール(26 mL)を添加後、20-25 °Cで2時間撹拌し、3 °Cまで2時間かけて冷却した。結晶をろ過し、0 °Cに冷却したアセトン(39 mL)で洗浄を行った後、55 °Cにて真空乾燥することで、白色結晶として標記化合物を得た(21.88 g, 95.9%)。【００６１】
(実施例39)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
【化６３】
0005683761.tif 000065
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (13.00 g)にアニソール (130 mL)を加え、20-25 °Cに温調後、酢酸(10.66 mL)を加え、不溶物をろ過し、不溶物を3％酢酸アニソール溶液(10.66 mL)で洗浄した。得られた溶液にBsOH (9.83 g)のアニソール(26 mL)溶液を40分かけて滴下した。アニソール(6.5 mL)を添加後、20-25 °Cで1時間撹拌し、3 °Cまで2時間掛けて冷却した。結晶をろ過し、0 °Cに冷却したアセトン(39 mL)で洗浄を行った後、55 °Cにて真空乾燥することで、白色結晶として標記化合物を得た(21.58 g, 94.5%)。
【表２】
0005683761.tif 000066
*実施例35に記載の純度測定法による
**キラルカラムによる分析値【００６２】
(参考例1)
[(1R,5S,6S)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸エチル
Ethyl [(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
【化６４】
0005683761.tif 000067
ナトリウムt−ブトキシド(7.41 g, 77.1 mmol)をTHF(50 mL)に溶解させ、10 °C以下に冷却したところに、EPE (17.3 g, 77.1 mmol)と(1R，5S)-3-Ethyl-bicyclo［3.2.0］hept-3-en-6-on (10.0 g, 73.4 mmol)をそれぞれ滴下した。室温にて3時間撹拌した後、トルエン(85 mL)、水(40 mL)を加え，水層を除去した後、有機層を水(20 mL)にて2回洗浄し、濃縮し、Ethyl[(1R,5S)-3-ethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-en
-6-ylidene]acetate (14.4 g, 95%, E/Z=7/3)を油状物として得た。
上記の油状物(13.0 g)をDMSO (60 mL)に溶解させ、室温にてDBU (8.96 g, 110 mmol)とニトロメタン(8.96 g, 147 mmol)を加えた。60 °Cにて3時間撹拌した後、水(60 mL)とトルエン(120 mL)を加えた。水層を除去した後、有機層を水(60 mL)で2回洗浄し、濃縮して標記化合物(6.4 g, 97%, ジアステレオマー比率87 : 13)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (t, 2.6H, J = 7.4 Hz), 1.09 (t, 0.39H, J = 7.4 Hz), 1.27 (t, 2.6H, J = 7.4 Hz), 1.27 (t, 0.39H, J = 7.4 Hz), 1.54 (dd, 0.87H, J = 12.6, 7.4 Hz), 1.56 (s, 0.26H), 1.63 (dd, 0.13H, J = 12.6, 7.4 Hz), 2.06 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.30 (ddd, 0.87H, J = 11.5, 9.2, 2.9 Hz), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.57 (s, 1.7H), 2.77 (d, 0.26H, J = 4.6 Hz), 2.88 (quint, 0.87H, J = 7.4 Hz), 3.17 (bs, 0.13H), 3.23 (bs, 0.87H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.57 (d, 0.13H, J = 12.6 Hz), 4.65 (d, 0.13H, J = 12.6 Hz), 4.78 (d, 0.87H, J = 11.5 Hz), 4.85 (d, 0.87H, J = 11.5Hz), 5.25-5.26 (m, 0.87H), 5.36-5.37 (m, 0.13H).【００６３】
(参考例2)
[(1RS,5SR,6SR)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸  (ラセミ体)
[(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (racemate)
【化６５】
0005683761.tif 000068
水素化ナトリウム(16.2 g, 407 mmol)をTHF (500 mL)に加え10 °C以下に冷却し、EPE (90.5 g, 407 mmol)と(1RS,5SR)-3-Ethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-on (50.0 g, 370 mmol)をそれぞれ滴下した。滴下終了後に室温にて19時間撹拌した後、水(150 mL)を加えて水層を除去した後、有機層を飽和食塩水(100 mL)にて洗浄し、濃縮してさらにDMSO(200 mL)を加えて脱水濃縮してEthyl [(1RS,5SR)-3-ethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]acetateの粗生成物(308.9 g, E/Z = 75/25)をDMSO溶液として得た。
上記のDMSO溶液に室温にてDBU(111.8 g, 740 mmol)とニトロメタン(89.6 g, 1480 mmol)を加えた。60 °Cにて5時間加熱撹拌した後、放冷して水(300 mL)と酢酸エチル(300 mL)を加えた。水層を除去した後、有機層を水(300 mL)で洗浄して濃縮し、Ethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (104.3 g, 71%de)を油状物として得た。
上記油状物をEtOH (100 mL)に溶解させ5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(250 mL)を加え、30 °Cにて2時間撹拌した。この反応液にトルエン(150 mL)を加え分液し、分離した水層に6 mol/L塩酸(220 mL)と酢酸エチル(200 mL)を加えた。分液して水層をさらに酢酸エチル(200 mL)で再抽出した。有機層を混合して硫酸マグネシウムを加えて脱水して、ろ過後、濃縮した。濃縮残渣を5 °Cで結晶化させ標記化合物の粗生成物(89.2 g)を得た。得られた粗生成物のうち40.0 gをヘキサン：酢酸エチル＝10 : 1の混液(200 mL)に室温下で懸濁させた後に0℃にて撹拌した。1時間後、懸濁液をろ過し、冷やしたヘキサン：酢酸エチル＝10 : 1の混液(40 mL)で洗浄した。得られた結晶を乾燥させて標記化合物(22.4 g)を単一のジアステレオマーの結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.47-1.57 (m 2H), 2.06-2.17 (m, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), , 2.88 (quint, 1H, J = 7.6 Hz), 3.17 (bs, 1H), 4.78 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 11.5Hz), 5.27-5.28 (m, 1H).
【要約】
本発明では、光学活性な二環性γ−アミノ酸誘導体を、高純度で提供することを目的とする。
その解決手段は、一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）を有する化合物の混合物、又は、化合物（Ｉ）を経由して、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物、又は、その塩を製造する方法である。
【化１】
0005683761.tif 000080
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−６アルキル基等を示し、Ｒ３は、シアノ基等を示す。］
【化２】
0005683761.tif 000081