(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
0005766614.tif 000142
（ＩＩＩ）
で示される化合物又は薬学上許容可能なその塩：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択され；
Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択され；
Ｌ１は、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキレンであり；
Ｌ２は、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキレンであり；
Ａは、
（ｉ）ＲＡ１が水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル及びＯＲ９から選択され、ＲＡ２がハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル及びＯＲ９から選択される、ＣＲＡ１ＲＡ２、又は
（ｉｉ）Ｃ＝Ｏであり；
Ｚは、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、又は
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、又は
（ｉｉｉ）−ＯＲ１２、又は
（ｉｖ）ｎが０、１、若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、又は
（ｖｉｉ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、前記ヘテロアリールが１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換され；
Ｒ９は、水素、又はヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ３のアルコキシによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３のアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜４のＲｂで任意に置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、
（ｃ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、へテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換され、
（ｄ）それぞれ１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキル、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、または
（ｆ）Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル又はＣ２〜Ｃ６のアルキニル
から独立して選択され；
ここでＲ１０及びＲ１１の１つは（ｂ）または（ｃ）から独立して選択され；
Ｒ１２は、
（ｉ）１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、又は
（ｉｉ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記ヘテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換され；
Ｒ１３は、
（ｉ）１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、又は
（ｉｉ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記ヘテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換され；
Ｒａは、各出現において、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、オキソ、チオオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）及びシアノから独立して選択され；
Ｒｂは、各出現において、以下の（ａａ）〜（ｄｄ）に描かれる置換基から独立して選択され：
（ａａ）アルキル部分がそれぞれ１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のチオハロアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−［Ｏ（ＣＨ２）１−３］１−３−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）；
（ｂｂ）ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、アジド、スルフヒドリル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２；
（ｃｃ）５〜６の環原子を含有するＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル若しくはヘテロシクリルであって、へテロシクリルの環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれが１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される；並びに
（ｄｄ）５〜６環原子を含有するフェニル若しくはヘテロアリールであって、へテロアリールの環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記フェニル及びヘテロアリールのそれぞれがハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換される；
Ｒｃは、各出現において、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）及びシアノから独立して選択され；
Ｒｄは、各出現において、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）及びシアノから独立して選択され；並びに、
Ｒｅは、各出現において、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２及びＬ３−（Ｃ１−Ｃ６のアルキレン）−Ｃｙから独立して選択され、その際、Ｌ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ（Ｏ）−若しくは−ＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であり、Ｃｙは飽和、部分飽和、若しくは芳香族の炭素環式若しくは複素環式の環系であって；
ＡがＣＨＯＨであり、ＺがＮＲ１０Ｒ１１であるとき、以下の１以上が適用される：
Ｒ３およびＲ６のそれぞれがＣＨ３である；
Ｒ３およびＲ６の一方がＣＨ３であり他方がブロモである；
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれが水素以外である；
Ｒ１０およびＲ１１の１つが上記（ｃ）である；および／または
Ｌ１および／またはＬ２が、１〜２の独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ２〜Ｃ３のアルキレンである、
化合物。
【請求項２】
ＲＡ１及びＲＡ２の一方がハロであり、ＲＡ１及びＲＡ２の他方が水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ３のアルキルであり；
ＲＡ１及びＲＡ２の一方がハロであり、ＲＡ１及びＲＡ２の他方が水素又はハロであり；
ＲＡ１及びＲＡ２の一方がフルオロであり、ＲＡ１及びＲＡ２の他方が水素又はフルオロであり；
ＲＡ１及びＲＡ２の一方がＯＲ９であり、ＲＡ１及びＲＡ２の他方がＣ１〜Ｃ３のアルキルであり；または
ＲＡ１及びＲＡ２の一方がＯＨであり、ＲＡ１及びＲＡ２の他方がＣＨ３である、請求項１の化合物。
【請求項３】
ＲＡ１及びＲＡ２に結合した炭素が４種の置換基で置換されており、
ＲＡ１及びＲＡ２に結合した炭素が（Ｒ）配置を有し、
ＲＡ１及びＲＡ２に結合した炭素が（Ｓ）配置を有し、
式（Ｉ）の化合物が（＋）（右旋性）であり、または
式（Ｉ）の化合物が（−）（左旋性）である、請求項１又は２の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ハロ、好ましくはブロモである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のそれぞれが水素である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がハロ又はＣ１〜Ｃ６のアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８のそれぞれが水素である請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｚが、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、又は
（ｉｉｉ）−ＯＲ１２、又は
（ｉｖ）ｎが０、１、若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３である、請求項１の化合物。
【請求項９】
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２−イミノピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェニルチオ）プロパン−２−オール；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド；
５−（（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−メチル）−３−（３−メトキシフェニル）−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−フルオロプロピル）−３−メトキシアニリン；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オン；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−メトキシプロピル）−３−メトキシアニリン；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール；
１−（３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール；
１，３−ビス（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
４−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−１−（フェニルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−（フェニルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（（３−メトキシフェニル）メチル）−アミノ）プロパン−２−オール；
３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−１−（３−メトキシフェニルアミノ）−１−（メチルチオ）プロパン−２−オン；
３−アミノ−１−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−フルオロプロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−メトキシプロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
３−（１−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルスルフィニル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルスルホニル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェノキシプロパン−２−オール；
Ｎ−（２−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）エチル）−アセトアミド；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロパン−２−オール；および
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メトキシアニリン
からなる群から選択される化合物又は薬学上許容可能なその塩である請求項１〜８のいずれか一項の化合物。
【請求項１０】
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェニルチオ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルスルホニル）プロパン−２−オール；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−フルオロプロピル）−３−メトキシアニリン；
１−（３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール；および
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−（フェニルアミノ）ブタン−２−オール
からなる群から選択される請求項１〜９のいずれか一項の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
0005766614.tif 000143
（ＩＩＩ）
で示される化合物又は薬学上許容可能なその塩：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択され；
Ｌ１は、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換される−ＣＨ２−であり；
Ｌ２は、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換される−ＣＨ２−であり；
Ａは、
（ｉ）ＲＡ１が、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル及びＯＲ９から選択され、ＲＡ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル及びＯＲ９から選択される、ＣＲＡ１ＲＡ２、又は
（ｉｉ）Ｃ＝Ｏであり；
Ｚは、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、又は
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、又は
（ｉｉｉ）−ＯＲ１２、又は
（ｉｖ）ｎが０、１、若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３であり；
Ｒ９は、水素、又はヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ３のアルコキシによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３のアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、以下の（ａ）〜（ｆ）から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）１〜４のＲｂで任意に置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、
（ｃ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、へテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換される、
（ｄ）それぞれ１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキル、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、または
（ｆ）Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル又はＣ２〜Ｃ６のアルキニル
ここでＲ１０及びＲ１１の１つは（ｂ）または（ｃ）から独立して選択され；
Ｒ１２は、
（ｉ）１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、又は
（ｉｉ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記ヘテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換され；
Ｒ１３は、
（ｉ）１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、又は
（ｉｉ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記ヘテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換され；
Ｒａは、各出現において、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、オキソ、チオオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）及びシアノから独立して選択され；
Ｒｂは、各出現において、以下の（ａａ）〜（ｄｄ）の置換基から独立して選択され：
（ａａ）アルキル部分がそれぞれ１〜３の独立して選択されたＲｅによって任意で置換される、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のチオハロアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−［Ｏ（ＣＨ２）１−３］１−３−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）；
（ｂｂ）ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、アジド、スルフヒドリル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２；
（ｃｃ）５〜６の環原子を含有するＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル若しくはヘテロシクリルであって、へテロシクリルの環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれが１〜３の独立して選択されたＲａによって任意で置換される；並びに
（ｄｄ）５〜６環原子を含有するフェニル若しくはヘテロアリールであって、へテロアリールの環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記フェニル及びヘテロアリールのそれぞれがハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換される；
Ｒｃは、各出現において、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）及びシアノから独立して選択され；
Ｒｄは、各出現において、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）及びシアノから独立して選択され；並びに、
Ｒｅは、各出現において、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２及びＬ３−（Ｃ１−Ｃ６のアルキレン）−Ｃｙから独立して選択され、その際、Ｌ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ（Ｏ）−若しくは−ＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であり、Ｃｙは飽和、部分飽和、若しくは芳香族の炭素環式若しくは複素環式の環系であって；
ＡがＣＨＯＨであり、ＺがＮＲ１０Ｒ１１であるとき、以下の要件：
Ｒ３およびＲ６のそれぞれがＣＨ３である；
Ｒ３およびＲ６の一方がＣＨ３であり他方がブロモである；
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれが水素以外である；および／または
Ｒ１０およびＲ１１の１つが（ｃ）である；
の１またはそれ以上を適用する、化合物。
【請求項１２】
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２−イミノピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェニルチオ）プロパン−２−オール；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド；
５−（（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−メチル）−３−（３−メトキシフェニル）−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−フルオロプロピル）−３−メトキシアニリン；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オン；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−メトキシプロピル）−３−メトキシアニリン；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール；
１−（３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール；
１，３−ビス（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
４−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−１−（フェニルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−（フェニルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（（３−メトキシフェニル）メチル）−アミノ）プロパン−２−オール；
３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−１−（３−メトキシフェニルアミノ）−１−（メチルチオ）プロパン−２−オン；
３−アミノ−１−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−フルオロプロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−メトキシプロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
３−（１−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルスルフィニル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルスルホニル）プロパン−２−オール；
１−（３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
Ｎ−（５−（３−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）フェノキシ）ペンチル）−２−（７−ジメチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−4−イル）アセトアミド；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェノキシプロパン−２−オール；
Ｎ−（２−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）エチル）−アセトアミド；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロパン−２−オール；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メトキシアニリン；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｏ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ナフタレン−１−イルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（４−エトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（４−クロロフェニルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（２−クロロフェニルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２，５−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）アセトアミド；
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（ベンジルアミノ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
メチル４−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）安息香酸塩；
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン−２−オール；
及び
１−アミノ−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール
からなる群から選択される、化合物又は薬学上許容可能なその塩である、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
それを必要とする対象における、望ましくない神経細胞死が原因で生じる、又は不十分な神経新生に関連する、疾患、障害若しくは症状の治療のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩、及び薬学上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
対象が、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常な加齢、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化、ハントントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、及び神経刺激性薬剤の乱用から成る群から選択される神経精神疾患及び／又は神経変性疾患を有する、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
0005766614.tif 000144
（ＩＩＩ）
で示される化合物又は薬学上許容可能なその塩：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル、シクロプロピル、−Ｎ３、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択され；
Ｌ１は、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキレンであり；
Ｌ２は、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキレンであり；
Ａは、
（ｉ）ＲＡ１が水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル及びＯＲ９から選択され、ＲＡ２がハロである、ＣＲＡ１ＲＡ２、又は
（ｉｉ）Ｃ＝Ｏであり；
Ｚは、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、又は
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、又は
（ｉｉｉ）−ＯＲ１２、又は
（ｉｖ）ｎが０、１、若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、又は
（ｖ）５〜１４の環原子を含有するへテロアリールであって、環原子の１〜６が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記へテロアリールが１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換され；
Ｒ９は、水素、又はヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ３のアルコキシによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３のアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、以下の（ａ）〜（ｅ）：
（ａ）水素、
（ｂ）１〜４のＲｂで任意に置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、
（ｃ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、へテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換される、
（ｄ）それぞれ１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキル、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、
から独立して選択され、ここでＲ１０及びＲ１１の１つは（ｂ）または（ｃ）から独立して選択され；
Ｒ１２は、
（ｉ）１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、又は
（ｉｉ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記ヘテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換される、または
（ｉｉｉ）それぞれ１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキルであり；
Ｒ１３は、
（ｉ）１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、又は
（ｉｉ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記ヘテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換され；
Ｒａは、各出現において、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、オキソ、チオオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）及びシアノから独立して選択され；
Ｒｂは、各出現において、以下の（ａａ）〜（ｄｄ）の置換基から独立して選択され：
（ａａ）アルキル部分がそれぞれ１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換される、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のチオハロアルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−［Ｏ（ＣＨ２）１−３］１−３−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）；
（ｂｂ）ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、アジド、スルフヒドリル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２；
（ｃｃ）５〜６の環原子を含有するＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル若しくはヘテロシクリルであって、へテロシクリルの環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれが１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される；並びに
（ｄｄ）５〜６環原子を含有するフェニル若しくはヘテロアリールであって、へテロアリールの環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、前記フェニル及びヘテロアリールのそれぞれがハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換される；
Ｒｃは、各出現において、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）及びシアノから独立して選択され；
Ｒｄは、各出現において、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）及びシアノから独立して選択され；並びに、
Ｒｅは、各出現において、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２及びＬ３−（Ｃ１−Ｃ６のアルキレン）−Ｃｙから独立して選択され、その際、Ｌ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ（Ｏ）−若しくは−ＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であり、Ｃｙは飽和、部分飽和、若しくは芳香族の炭素環式若しくは複素環式の環系である、
化合物。
【請求項１６】
以下からなる群から選択される、化合物又は薬学上許容可能なその塩：
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルチオ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルスルホニル）プロパン−２−オール；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−フルオロプロピル）−３−メトキシアニリン；
１−（３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−（フェニルアミノ）ブタン−２−オール；および
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール。
【請求項１７】
以下からなる群から選択される、化合物又は薬学上許容可能なその塩：
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェノキシプロパン−２−オール；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−フルオロプロピル）−３−メトキシアニリン；および
１−（３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール。
【請求項１８】
統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常な加齢、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化、ハントントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、及び神経刺激性薬剤の乱用から成る群から選択される神経精神疾患及び／又は神経変性疾患の治療のための、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物又は塩、及び薬学上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる２００９年１月９日に出願された米国特許仮出願第６１／１４３，７５５号の利益を主張する。
【０００２】
連邦委託研究に関する提示
本研究は、国立衛生研究所（ＮＩＨ助成金番号５ＤＰ１ＯＤ０００２７６０５、助成金番号５Ｒ３７ＭＨ０５９３８８０９及び助成金番号１ＲＯ１ＭＨ０８７９８６）からの助成金によって支援された；従って政府は本発明に特定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、一般に、神経新生の促進及び／又は神経細胞死の軽減能を有する神経新生促進化合物の発見に関する。
【背景技術】
【０００４】
成熟脊椎動物の脳が、新しく形成されたニューロンの新生とその機能的組み入れを助長することは今や受け入れられている（Goldman and Nottebohm, 1984; Paton and Nottebohm, 1984; Burd and Nottebohm, 1985）。しかしながら、新しいニューロンを成熟哺乳類の脳に加えることはできないと長い間考えられていた。成熟ラットの海馬歯状回、嗅球、及び大脳皮質における新しいニューロン形成のオートラジオグラフィによる証拠が提示された１９６０年代に、この定説には、疑いが持たれた（Altman, 1962, 1963; Altman and Das, 1965, 1966a,b）。ヒトを含む（Eriksson et al., 1998）あらゆる哺乳類種には、神経幹細胞の２つの主なリザーバがあり、１つは海馬歯状回の顆粒下帯（ＳＧＺ）に位置し、もう一方は脳室下帯（ＳＶＺ）に位置することが今や受け入れられている（Gross, 2000）。ＳＶＺにおける神経幹細胞は吻側に移動して嗅球を形成する新しいニューロンの形成を促進するが、ＳＧＺにおける神経幹細胞は、生涯にわたって構造的及び機能的な可塑性を示す海馬の領域である、歯状回の顆粒層にて局所的に統合するニューロンを生成する。
【０００５】
成熟マウスの脳における新しいニューロンの形成の過程は、環境的、化学的及び遺伝的な変数によって影響され得る。Ｇａｇｅと同僚によって立証されたように、成熟マウスの脳における神経新生は、動物が豊かな環境にさらされる（Kempermann et al., 1998）又は自由に運動できる（van Praag et al., 1999）場合に高められる。さらに最近になって、抗うつ剤がヒトを含む動物における成熟後の神経新生のレベルを高めることが明らかにされた（Schmidt and Duman, 2007;  Boldrini et al., 2009）。成熟後の神経新生に影響を与えると報告されている多数の遺伝子の中で、統合失調症及び双極性障害に関連づけられている中枢神経系（ＣＮＳ）特異的な転写因子である神経ＰＡＳドメインタンパク質３（ＮＰＡＳ３）をコードする遺伝子がある（Kamnsasaran et al., 2003; Pickard et al., 2005, 2006, 2009; Lavedan et al., 2008）。ＮＰＡＳ３遺伝子のコピーを両方とも失った動物は、有意な行動の欠陥と一緒に、成熟後の海馬神経新生の広範な喪失を被ることになる（Pieper et al., 2005）。出生後の神経新生の損傷が不都合な表現型欠陥を誘発することを知って、神経新生促進化合物が好都合な治療上の利益を示すはずであることが予測される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は一般に、哺乳類の脳において存在しているニューロンの生成又は生存を促す化合物に関する。簡潔さのために、我々は、これらの化合物を神経新生促進性と呼ぶ、特定の実施形態では、化合物は出生後の哺乳類の脳にてニューロンの生成又は生存を促す。実施形態では、化合物は、ニューロン、特にＣＮＳ、脳、大脳、及び海馬のニューロンの生存、増殖、発生及び／又は機能を促進する。特定の実施態様では、化合物は出生後の海馬の神経新生を刺激するが、理論に束縛されることを望まないで、それは、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常な加齢、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化、ハントントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、並びに、たとえば、アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンサイクリジン及びコカインのような神経刺激性薬剤の乱用を含む（が、これらに限定されない）種々の神経精神疾患及び神経変性疾患に対する治療目標を表すと考えられる。本発明はまた、そのような化合物を含む組成物（たとえば、医薬組成物）、並びにそのような化合物を作製する、特定する及び使用する方法も特徴とする。そのほかの特徴及び利点は本明細書及び添付の図面に記載されるか、又はそれらから明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、態様の１つでは、出生後哺乳類の神経新生を、それを必要とする対象において促進する方法が特徴とされる。方法は、有効量の式（Ｉ）
【化１】
0005766614.tif 000002
を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩を対象に投与することを含む。
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択され；
Ｒ及びＲ’は、以下の（１）、（２）、（３）、（４）又は（５）に従って定義され；
（１）Ｒ及びＲ’はそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって式（ＩＩ）：
【化２】
0005766614.tif 000003
を有する縮合フェニル環を形成し、
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択され；又は
（２）Ｒ及びＲ’のそれぞれは独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、若しくはＣ１〜Ｃ６のハロアルキルであり；又は
（３）Ｒ及びＲ’はそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって５〜６の環原子を含有する縮合複素環の環を形成し、その際、環原子の１〜２は独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記複素環の環は１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換され；又は
（４）Ｒ及びＲ’はそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって、１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される縮合Ｃ５〜Ｃ６のシクロアルキル環を形成し；又は
（５）Ｒ及びＲ’はそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって５〜６の環原子を含有する縮合へテロアリール環を形成し、その際、環原子の１〜２は独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記へテロアリール環は、１〜３の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換され；
Ｌ１は、（ｉ）１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキレン、又は
（ｉｉ）式（Ｉ）の５員環におけるＮを式（Ｉ）におけるＡに直接接続する結合であり；
Ｌ２は、（ｉ）１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキレン、又は
（ｉｉ）式（Ｉ）のＡを式（Ｉ）のＺに直接接続する結合であり；
Ａは、（ｉ）ＲＡ１とＲＡ２が独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル若しくはＯＲ９から選択されるＣＲＡ１ＲＡ２、又は
（ｉｉ）Ｃ＝Ｏ、又は
（ｉｉｉ）（ａ）オキソ１つで置換される及び（ｂ）１〜４の、独立して選択されたＲａによってさらに任意で置換されるＣ３〜Ｃ５のシクロアルキレン、又は
（ｉｖ）３〜５の環原子を含有する上記へテロシクロアルキレンであって、環原子の１〜２が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記へテロシクロアルキレンが（ａ）オキソ１つで置換される及び（ｂ）１〜４の、独立して選択されたＲａによってさらに任意で置換され；
Ｚは、（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、又は
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、又は
（ｉｉｉ）−ＯＲ１２、又は
（ｉｖ）ｎが０、１、若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、又は
（ｖ）５〜６の環原子を含有するへテロシクロアルケニルであって、環原子の１〜３が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記へテロシクロアルケニルが１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、又は
（ｖｉ）１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、又は
（ｖｉｉ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記ヘテロアリールが１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、、又は
（ｖｉｉｉ）Ｃ８〜Ｃ１４のアリールシクロアルキルであって、
（１）アリール部分が１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）シクロアルキル部分が１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、又は
（ｉｘ）８〜１４の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
（１）アリール部分が１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）へテロシクリル部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、又は
（ｘ）８〜１４の環原子を含有するヘテロアリールヘテロシクリルであって、
（１）へテロアリール部分の環原子の１〜２が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記へテロアリール部分が１〜３の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）へテロシクリル部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、又は
（ｘｉ）８〜１４の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
（１）へテロアリール部分の環原子の１〜２が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記へテロアリール部分が１〜３の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）シクロアルキル部分が１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換され；
Ｒ９は、水素、又はヒドロキシル若しくはＣ１〜Ｃ３のアルコキシによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３のアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、以下の（ａ）〜（ｋ）にまとめて描写された置換基から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）１〜４のＲｂで任意に置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、
（ｃ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記へテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換される、
（ｄ）それぞれ１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキル、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、
（ｆ）Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル又はＣ２〜Ｃ６のアルキニル、
（ｇ）Ｃ８〜Ｃ１４のアリールシクロアルキルであって、
（１）アリール部分が１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）シクロアルキル部分が１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、
（ｈ）８〜１４の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
（１）アリール部分が１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）へテロシクリル部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、
（ｉ）８〜１４の環原子を含有するヘテロアリールへテロシクリルであって、
（１）へテロアリール部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記へテロアリール部分が１〜３の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）へテロシクリル部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、
（ｊ）８〜１４の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
（１）へテロアリール部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記へテロアリール部分が１〜３の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）シクロアルキル部分が１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される，
（ｋ）それぞれ１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換されるＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８のシクロアルケニル、及び
（ｌ）アリール部分が１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換されるＣ７〜Ｃ１２のアラルキル；
Ｒ１２は、
（ｉ）１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、又は
（ｉｉ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換される、又は
（ｉｉｉ）それぞれが、１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル若しくはＣ１〜Ｃ６のハロアルキル、又は
（ｉｖ）Ｃ８〜Ｃ１４のアリールシクロアルキルであって、
（１）アリール部分が１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）シクロアルキル部分が１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、又は
（ｖ）８〜１４の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
（１）アリール部分が１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）へテロシクリル部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、又は
（ｖｉ）８〜１４の環原子を含有するヘテロアリールへテロシクリルであって、
（１）へテロアリール部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロアリール部分が１〜３の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）へテロシクリル部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、又は
（ｖｉｉ）８〜１４の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
（１）へテロアリール部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロアリール部分が１〜３の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）シクロアルキル部分が１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される；
Ｒ１３は、
（ｉ）１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、又は
（ｉｉ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換される、又は
（ｉｉｉ）Ｃ８〜Ｃ１４のアリールシクロアルキルであって、
（１）アリール部分が１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）シクロアルキル部分が１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、又は
（ｉｖ）８〜１４の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
（１）アリール部分が１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）へテロシクリル部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、又は
（ｖ）８〜１４の環原子を含有するヘテロアリールへテロシクリルであって、
（１）へテロアリール部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロアリール部分が１〜３の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）へテロシクリル部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、又は
（ｖｉ）８〜１４の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
（１）へテロアリール部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロアリール部分が１〜３の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）シクロアルキル部分が１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換され；
Ｒａは、各出現において、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、オキソ、チオオキソ、＝ＮＨ、＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）及びシアノから独立して選択され；
Ｒｂは、各出現において、以下の（ａａ）〜（ｄｄ）に描かれる置換基から独立して選択され、
（ａａ）アルキル部分がそれぞれ１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）；
（ｂｂ）ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、アジド、スルフヒドリル、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２；
（ｃｃ）５〜６の環原子を含有するＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル若しくはヘテロシクリルであって、へテロシクリルの環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記フェニル及びヘテロシクリルのそれぞれが１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される；並びに
（ｄｄ）５〜６環原子を含有するフェニル若しくはヘテロアリールであって、へテロアリールの環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記フェニル及びヘテロアリールのそれぞれがハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基によって任意で置換される；
Ｒｃは、各出現において、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）及びシアノから独立して選択され；
Ｒｄは、各出現において、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）及びシアノから独立して選択され；並びに、
Ｒｅは、各出現において、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２及びＬ３−（Ｃ１−Ｃ６のアルキレン）−Ｃｙから独立して選択され、その際、Ｌ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、−ＮＨＣ（Ｏ）−若しくは−ＮＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であり、Ｃｙは飽和、部分飽和、若しくは芳香族の炭素環式若しくは複素環式の環系である。
【０００８】
一部の実施形態では、（Ａ）、（Ｂ）、又は（Ｃ）のうちの１以上のが適用される。
（Ａ）Ｒ及びＲ’が定義（３）に従って定義される場合という条件で、そのとき、
（ｉ）Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキレンでなければならず、それはＡがＣＨ２である場合、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換される、又は
（ｉｉ）Ｚは５〜１４（たとえば、５〜６若しくは６）の環原子を含有するヘテロアリール以外でなければならず、その際、環原子の１〜６はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記へテロアリールは１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換され、たとえば、置換ピリジル以外、たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル（たとえば、ＣＨ３）で置換されたピリジル以外、たとえば、２−若しくは６−メチルピリジル以外でなければならない。
（Ｂ）Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、任意で置換されたナフチルであることはできない（たとえば、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、非置換ナフチルであることができない）。実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、Ｒ及びＲ’が定義（１）、（２）及び（４）に従って定義される場合、任意で置換されたナフチル（たとえば、非置換のナフチル）以外であり；ＡはＣＲＡ１ＲＡ２（たとえば、ＣＨＯＲ９、たとえば、ＣＨＯＨ）であり、Ｌ１及びＬ２のそれぞれはＣ１〜Ｃ３のアルキレンである（たとえば、Ｌ１及びＬ２のそれぞれはＣＨ２である）。
（Ｃ）Ｒ１２及び／又はＲ１３は置換されたフェニルであることができない。実施形態では、Ｒ及びＲ’が定義（１）に従って定義される場合、Ｒ１２及び／又はＲ１３は置換されたフェニルであることができず；ＡはＣＲＡ１ＲＡ２（たとえば、ＣＨＯＲ９、たとえば、ＣＨＯＨ）であり、Ｌ１及びＬ２のそれぞれはＣ１〜Ｃ３のアルキレンである（たとえば、Ｌ１及びＬ２のそれぞれはＣＨ２である）。
【０００９】
実施形態では、（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）が適用される。ほかの実施形態では、（Ａ）と（Ｂ）、又は（Ａ）と（Ｃ）、又は（Ｂ）と（Ｃ）が適用される。さらにほかの実施形態では、（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）が適用される。
【００１０】
別の態様では、出生後の哺乳類の神経新生を、それを必要とする対象において促進する方法が特徴とされる。方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を対象に投与することが含むが、式中、Ｒ及びＲ’がそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって式（ＩＩ）：
【化３】
0005766614.tif 000004
を有する縮合フェニル環を形成する。
【００１１】
明瞭化の目的で、Ｒ及びＲ’がそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって式（ＩＩ）を有する縮合フェニル環を形成する化合物が以下の一般式：
【化４】
0005766614.tif 000005
を有する化合物に対応することが理解されるが、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ａ及びＺは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【００１２】
実施形態では、（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）が適用される。ほかの実施形態では、（Ａ）と（Ｂ）、又は（Ａ）と（Ｃ）、又は（Ｂ）と（Ｃ）が適用される。さらにほかの実施形態では、（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）が適用される。
【００１３】
別の態様では、出生後の哺乳類の神経新生を、それを必要とする対象において促進する方法が特徴とされる。方法には、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を対象に投与することが含まれるが、式中、
Ｌ１及びＬ２のそれぞれがＣＨ２であり、
ＡがＣＲＡ１ＲＡ２であり、ＲＡ１及びＲＡ２の一方がＯＲ９であり、他方は水素であり、
ＺがＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれが、
（ａ）水素
（ｂ）１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、
（ｄ）それぞれ１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキル、
（ｆ）Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル又はＣ２〜Ｃ６のアルキニルから独立して選択される。
【００１４】
実施形態では、（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）が適用される。ほかの実施形態では、（Ａ）と（Ｂ）、又は（Ａ）と（Ｃ）、又は（Ｂ）と（Ｃ）が適用される。さらにほかの実施形態では、（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）が適用される。
【００１５】
態様の１つでは、組成物（たとえば、医薬組成物）が特徴とされ、それは、式Ｉの化合物（及び／又は本明細書で記載されるそのほかの式のいずれかの化合物）又は本明細書のどこかで定義されるようなその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）及び薬学上許容可能な担体を含む。一部の実施形態では、組成物は有効量の化合物又は塩を含むことができる。一部の実施形態では、組成物は１以上の追加の治療剤をさらに含むことができる。これらには、抗うつ薬剤（セロトニン再摂取阻害剤、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、及びベンラフェキシン、ネファザドン、ブプロピオン、ミルタザピン、リチウム及びトラゾドンを含むが、これらに限定されないそのほかの抗うつ薬剤を含む）、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（アリセプト、レミニル及びエクセロンを含むが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
別の態様では、投与形態が特徴とされ、それには、約０．０５ミリグラム〜約２，０００ミリグラム（たとえば、約０．１ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、約０．１ミリグラム〜約５００ミリグラム、約０．１ミリグラム〜約２５０ミリグラム、約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラム、約０．１ミリグラム〜約５０ミリグラム、又は約０．１ミリグラム〜約２５ミリグラム）の式Ｉの化合物（及び／又は本明細書で記載されるそのほかの式のいずれかの化合物）又は本明細書のどこかで定義されるような塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）が含まれる。投与形態はさらに、薬学上許容可能な担体及び／又は追加の治療剤を含むことができる。
【００１７】
態様の１つでは、の式（Ｉ）の化合物自体（及び／又は本明細書で記載されるそのほかの式のいずれかの化合物）又は本明細書のどこかで定義されるような塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）が特徴とされる。別の態様では、特に本明細書で記載される式（Ｉ）の化合物のいずれかが特徴とされる。
【００１８】
態様の１つでは、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）が特徴とされ、式中、
ＡがＣＲＡ１ＲＡ２であって、ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれが独立して水素、ハロ、若しくはＣ１〜Ｃ３のアルキルである；又は
ＡがＣＲＡ１ＲＡ２であって、ＲＡ１及びＲＡ２の一方がハロ（たとえば、フルオロ）であり、ＲＡ１及びＲＡ２の他方が独立して水素、ハロ、若しくはＣ１〜Ｃ３のアルキル（たとえば、水素）である、又は
ＡがＣＲＡ１ＲＡ２であって、ＲＡ１及びＲＡ２の一方がハロ（たとえば、フルオロ）であり、ＲＡ１及びＲＡ２の他方が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２及びＺが本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【００１９】
実施形態では、（Ｂ）及び／又は（Ｃ）が適用される。
【００２０】
態様の１つでは、ＲＡ１及びＲＡ２の一方がＯＲ９であり得る式（ＩＩＩ）の化合物が特徴とされる。実施形態では、ＲＡ１及びＲＡ２の他方が本明細書のどこかで定義されるとおりであり得、たとえば、ＲＡ１及びＲＡ２の他方が水素又はＣ１〜Ｃ３のアルキルであることができる。たとえば、ＲＡ１及びＲＡ２の一方がＯＲ９であることができ、ＲＡ１及びＲＡ２の他方が水素である。実施態様では、Ｒ９は水素であることができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２及びＺが本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る；又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）。
【００２１】
実施形態では、たとえば、ＡがＣＨＯＨであり、ＺがＮＲ１０Ｒ１１である場合、以下の１以上が適用される。
−Ｒ３及びＲ６のそれぞれがＣＨ３であり、及び／又はＲ３及びＲ６のそれぞれはブロモであり、及び／又はＲ３及びＲ６のそれぞれはクロロであり、及び／又はＲ３及びＲ６の一方（たとえば、Ｒ６）はＣＨ３であり、他方（たとえば、Ｒ３）はブロモである；
−Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは水素以外である；
−Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは水素である；
−Ｒ１０及びＲ１１の一方は本明細書のどこかで定義されるようなヘテロアリールである；
−Ｌ１及び／又はＬ２はＣ２〜Ｃ３のアルキレン（任意で置換される）である；
−（Ｂ）及び／又は（Ｃ）が適用される。
【００２２】
態様の１つでは、ＺがＮＲ１０Ｒ１１以外であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ及びＡが本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）が特徴とされる。実施形態では（Ｂ）及び／又は（Ｃ）が適用される。
【００２３】
態様の１つでは、ＺがＯＲ１２及び／又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ及びＡが本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）が特徴とされる。実施形態では（Ｂ）及び／又は（Ｃ）が適用される。
【００２４】
態様の１つでは、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）が特徴とされ、そこでは、Ａが（ｉｉ）Ｃ＝Ｏ及び／又は（ｉｖ）３〜５の環原子を含有するヘテロシクロアルキレンであり、環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記へテロシクロアルキレンが（ａ）オキソ１つで置換される及び（ｂ）１〜４の、独立して選択されたＲａによってさらに任意で置換され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２及びＺが本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【００２５】
上述の化合物はいずれも、本明細書のどこかに記載される方法又は組成物のいずれかで使用することができる。
【００２６】
本発明は一般に、式（Ｉ）の化合物（及び／又は本明細書で記載されるそのほかの式のいずれかの化合物）又は本明細書のどこかで定義されるようなその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）によって、神経新生（たとえば、出生後の神経新生、たとえば、出生後の海馬の神経新生）を刺激すること、及び死からニューロンを保護することに関する。
【００２７】
たとえば、ニューロンの生成を促進する方法が特徴とされる。別の例として、ニューロン、特にＣＮＳ、脳、大脳、及び海馬のニューロンの生存、増殖、発生及び／又は機能を促進する方法が特徴とされる。さらなる例として、出生後の海馬の神経新生を刺激する方法が特徴とされる。
【００２８】
一部の実施形態では、そのような方法には、試験管内の方法、たとえば、式（Ｉ）の化合物（及び／又は本明細書で記載されるそのほかの式のいずれかの化合物）又は本明細書のどこかで定義されるようなその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）に試料（たとえば、細胞又は組織）を接触させることが含まれる。ほかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物（及び／又は本明細書で記載されるそのほかの式のいずれかの化合物）又は本明細書のどこかで定義されるようなその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）を対象（たとえば、ヒトのような哺乳類）に投与することを含むことができる。
【００２９】
従って、さらに別の態様では、本発明は、神経新生（たとえば、出生後の神経新生、たとえば、出生後の海馬の神経新生）を刺激し、又は、新生ニューロンを細胞死から保護する化合物をスクリーニングする（それによって特定する）方法、たとえば、実施例の節で記載されるものを含み、それを特徴とする。
【００３０】
態様の１つでは、不十分な（たとえば、異常な）神経新生又は望ましくない神経細胞死が原因となる、又はそれに関連する１以上の疾患、障害又は病態を、必要な対象において、治療する（たとえば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、又はその進行を遅らせる）方法及び予防する（たとえば、その発症を遅らせる又は発生のリスクを軽減する）方法が特徴とされる。その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物（及び／又は本明細書で記載されるそのほかの式のいずれかの化合物）又は本明細書のどこかで定義されるようなその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）を対象に投与することを含む。
【００３１】
別の態様では、不十分な（たとえば、異常な）神経新生又は望ましくない神経細胞死が原因となる、又はそれに関連する１以上の疾患、障害又は病態を治療する（たとえば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、又はその進行を遅らせる）方法及び防ぐ（たとえば、その発症を遅らせる又は発生のリスクを軽減する）ための薬物の調製における又は薬物としての使用のための、式（Ｉ）の化合物（及び／又は本明細書で記載されるそのほかの式のいずれかの化合物）又は本明細書のどこかで定義されるようなその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）の使用が特徴とされる。
【００３２】
実施形態では、１以上の疾患、障害又は病態は、神経障害、神経外傷及び神経変性疾患を含むことができる。実施形態では、１以上の疾患、障害又は病態は、神経精神疾患で生じると考えられているような不十分な神経新生（たとえば、異常な海馬の神経新生）又は神経変性疾患で生じると考えられているような異常な神経細胞死が原因となる、又はそれに関連する疾患、障害又は症状であり得る。１以上の疾患、障害又は病態の例には、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常な加齢、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化、ハントントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、並びに、たとえば、アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンサイクリジン及びコカインのような神経刺激性薬剤の乱用が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
一部の実施形態では、対象は、それを必要とする対象（たとえば、そのような治療を必要とすると特定された対象、たとえば、本明細書で記載される１以上の疾患又は症状を有する又は有するリスクにある対象）であり得る。そのような治療が必要である対象を特定することは、対象又は医療専門家の判断であってもよく、主観的（たとえば、意見）又は客観的（たとえば、試験法若しくは診断法によって測定可能）であり得る。一部の実施形態では、対象は哺乳類であり得る。特定の実施形態では、対象はヒトであり得る。
【００３４】
別の態様では、本明細書で記載される化合物を作製する方法が特徴とされる。実施形態では、方法は、本明細書で記載される中間体化合物のいずれか１つを利用し、１以上の工程にて１以上の化学試薬とそれを反応させて、式（Ｉ）の化合物（及び／又は本明細書で記載されるそのほかの式のいずれかの化合物）又は本明細書のどこかで定義されるようなその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）を製造することを含む。
【００３５】
一部の実施形態では、ＡがＣＨＯＨであり、Ｌ１とＬ２のそれぞれがＣ１〜Ｃ３のアルキレン（たとえば、Ｌ１とＬ２のそれぞれがＣＨ２）である化合物が、ＡがＣ（Ｏ）であり、Ｌ１とＬ２のそれぞれがＣ１〜Ｃ６のチオアルコキシ（たとえば、−ＳＣＨ３）によって置換されるＣ１〜Ｃ３のアルキレン（たとえば、Ｌ１とＬ２のそれぞれがＣＨ２）である化合物に変換され得る。方法は、出発物質を酸化剤である、酸化イオウピリジン錯体に接触させることを含む（実施例７ａ及び７ｂを参照）。
【００３６】
態様の１つでは、本明細書で記載される医薬組成物を作製する方法が特徴とされる。実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物（及び／又は本明細書で記載されるそのほかの式のいずれかの化合物）又は本明細書のどこかで定義されるようなその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）の１以上を利用し、上記化合物を１以上の薬学上許容可能な担体と混合することを含む。
【００３７】
態様の１つでは、不十分な（たとえば、異常な）神経新生又は望ましくない神経細胞死が原因となる、又はそれに関連する１以上の疾患、障害又は病態を治療する（たとえば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、又はその進行を遅らせる）又は防ぐ（たとえば、その発症を遅らせる又は発生のリスクを軽減する）ためのキットが特徴とされる。キットは、（ｉ）式（Ｉ）の化合物（及び／又は本明細書で記載されるそのほかの式のいずれかの化合物）又は本明細書のどこかで定義されるようなその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）及び（ｉｉ）上記化合物を対象（たとえば、患者）に投与するための指示を含む説明書が含まれる。
【００３８】
実施形態は、たとえば、以下の特徴のうちの１以上を含むことができる。
【００３９】
Ｒ３は、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択することができる。たとえば、Ｒ３はハロ（たとえば、ブロモ）であることができる。実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は水素であり得る。
【００４０】
Ｌ１はＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキレンであることができ、それは１〜２の、独立して選択されるＲｃによって任意で置換される。たとえば、Ｌ１はＣＨ２であり得る。
【００４１】
Ｌ２はＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキレンであることができ、それは１〜２の、独立して選択されるＲｃによって任意で置換される。たとえば、Ｌ２はＣＨ２であり得る。
【００４２】
Ｌ１とＬ２のそれぞれは独立してＣ１〜Ｃ３の直鎖アルキレンであることができ、それは１〜２の、独立して選択されるＲｃによって任意で置換される。たとえば、Ｌ１とＬ２のそれぞれはＣＨ２であり得る。
【００４３】
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であることができ、式中ＲＡ１とＲＡ２のそれぞれは独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル又はＯＲ９である。
【００４４】
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であることができ、式中ＲＡ１とＲＡ２のそれぞれは独立して水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ３のアルキルである。
【００４５】
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であることができ、式中ＲＡ１とＲＡ２の一方はハロ（たとえば、フルオロ）であり、ＲＡ１とＲＡ２の他方は独立して水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ３のアルキル（たとえば、水素）である。
【００４６】
ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であることができ、式中ＲＡ１とＲＡ２の一方はハロ（たとえば、フルオロ）であり、ＲＡ１とＲＡ２の他方は水素である。
【００４７】
ＲＡ１とＲＡ２の一方はハロ又はＯＲ９であることができ、他方は水素である。
【００４８】
ＲＡ１とＲＡ２の一方はＯＲ９であることができる。実施形態では、ＲＡ１とＲＡ２の他方は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る；たとえば、ＲＡ１とＲＡ２の他方は水素又はＣ１〜Ｃ３のアルキルであり得る。たとえば、ＲＡ１とＲＡ２の一方はＯＲ９であることができ、ＲＡ１とＲＡ２の他方は水素である。実施形態ではＲ９は水素であることができる。
【００４９】
ＲＡ１とＲＡ２の一方はハロであることができる。実施形態では、ＲＡ１とＲＡ２の他方は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る；たとえば、ＲＡ１とＲＡ２の他方は水素、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル又はハロであり得る。たとえば、ＲＡ１とＲＡ２の一方はハロ（たとえば、フルオロ）であり得、ＲＡ１とＲＡ２の他方は水素である。
【００５０】
ＲＡ１とＲＡ２に連結される炭素はＲ配置を有することができる。
【００５１】
ＲＡ１とＲＡ２に連結される炭素はＳ配置を有することができる。
【００５２】
Ｌ１とＬ２のそれぞれは独立してＣ１〜Ｃ３のアルキレンであることができ、それは１〜２の、独立して選択されるＲｃによって任意で置換される。たとえば、Ｌ１とＬ２のそれぞれはＣＨ２であり得る。
【００５３】
Ｚは−ＮＲ１０Ｒ１１であることができる。
【００５４】
Ｒ１０とＲ１１の一方は、１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリールであることができる。
【００５５】
Ｒ１０とＲ１１の一方は、１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリールであることができ、他方は水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキルである。
【００５６】
Ｒ１０とＲ１１の一方は、１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリールであることができ、他方は水素である。たとえば、Ｒ１０とＲ１１の一方は非置換のフェニルであることができ、他方は水素である。別の例としては、Ｒ１０とＲ１１の一方は１つのＲｂで置換されたフェニルであることができ、他方は水素である。実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３）であり得る。たとえば、Ｒ１０とＲ１１の一方は３−メトキシフェニルであることができ、他方は水素である。
【００５７】
Ｚは−ＯＲ１２であることができる。実施形態では、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ６のアルキル、又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキルであることができ、それぞれ、１〜３のＲｃによって任意で置換される。ほかの実施形態では、Ｒ１２は１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリールであることができる。たとえば、Ｒ１２は非置換のフェニルであり得る。
【００５８】
Ｚは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３であることができ、ｎは０、１、又は２であり得る。ほかの実施形態では、Ｒ１３は１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリールであることができる。たとえば、Ｒ１３は非置換のフェニルであり得る。
【００５９】
Ｚは、５〜６の環原子を含有するヘテロシクロアルケニルであることができ、その際、環原子の１〜３は独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記ヘテロシクロアルケニルは１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される。
【００６０】
Ｒ及びＲ’はそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって式（ＩＩ）：
【化５】
0005766614.tif 000006
を有する縮合フェニル環を形成する。
【００６１】
Ｒ６は、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択することができる。たとえば、Ｒ６はハロ（たとえば、ブロモ）であり得る。実施形態では、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、水素であることができる。本明細書で記載されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ａ及びＺの実施形態の１以上は、本明細書で記載されるＲ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の実施形態の１以上と組み合わせることができる。
【００６２】
Ｌ１とＬ２のそれぞれはＣＨ２であることができ；ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であることができ、その際、ＲＡ１とＲＡ２の一方はＯＲ９であり、他方は水素であり；Ｚは−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０とＲ１１のそれぞれは、（ａ）水素、（ｂ）１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、（ｄ）それぞれ、１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキル、及び（ｆ）Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル又はＣ２〜Ｃ６のアルキニルから独立して選択することができる。
【００６３】
Ｒ３とＲ６のそれぞれはハロ（たとえば、ブロモ）であることができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは水素であることができる。Ｒ９は水素であることができる。Ｒ１０とＲ１１の一方は、１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリールであることができ、他方は水素である。Ｒ１０とＲ１１の一方は非置換のフェニルであることができ、他方は水素である。Ｒ１０とＲ１１の一方は１つのＲｂで置換されたフェニルであることができ、他方は水素である。Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３）であり得る。Ｒ１０とＲ１１の一方は３−メトキシフェニルであることができ、他方は水素である。
【００６４】
Ｌ１とＬ２のそれぞれはＣＨ２であり；ＡはＣＲＡ１ＲＡ２であり、その際、ＲＡ１とＲＡ２の一方はＯＲ９であり、他方は水素であり；Ｚは−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０とＲ１１のそれぞれが、（ａ）水素、（ｂ）１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール、（ｄ）それぞれ、１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキル、及び（ｆ）Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル又はＣ２〜Ｃ６のアルキニルから独立して選択される。実施形態は以下の特徴のうちの１以上を含むことができる。
【００６５】
Ｒ３とＲ６のそれぞれはハロ（たとえば、ブロモ）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは水素である。Ｒ９は水素であることができる。Ｒ１０とＲ１１の一方は、１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリールであることができ、他方は水素である。Ｒ１０とＲ１１の一方は非置換のフェニルであることができ、他方は水素である。Ｒ１０とＲ１１の一方は１つのＲｂで置換されたフェニルであることができ、他方は水素である。Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３）であり得る。Ｒ１０とＲ１１の一方は３−メトキシフェニルであることができ、他方は水素である。
【００６６】
実施形態では、（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）が適用される。ほかの実施形態では、（Ａ）と（Ｂ）、又は（Ａ）と（Ｃ）、又は（Ｂ）と（Ｃ）が適用される。さらにほかの実施形態では、（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）が適用される。
【００６７】
ＲとＲ’のそれぞれは独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキルであることができる。ＲとＲ’のそれぞれは独立してＣ１〜Ｃ６のアルキルであることができる（たとえば、ＲとＲ’のそれぞれはＣＨ３であることができる）。ＲとＲ’のそれぞれは水素であることができる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物には：
Ｒ−１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール；
Ｓ−１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２−イミノピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェニルチオ）プロパン−２−オール；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド；
５−（（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−メチル）−３−（３−メトキシフェニル）−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−フルオロプロピル）−３−メトキシアニリン；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オン；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−メトキシプロピル）−３−メトキシアニリン；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール；
１−（３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール；
１−（５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３−アジドフェニルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１，３−ビス（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド；
エチル５−（２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロピル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート；
４−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−１−（フェニルアミノ）ブタン−２−オール；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロピル）アニリン；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−（フェニルアミノ）ブタン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（（３−メトキシフェニル）メチル）−アミノ）プロパン−２−オール；
３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−１−（３−メトキシフェニルアミノ）−１−（メチルチオ）プロパン−２−オン；
３−アミノ−１−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−フルオロプロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−メトキシプロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−フェニルブタン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
３−（１−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−エトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルスルフィニル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルスルホニル）プロパン−２−オール；
１−（３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
Ｎ−（５−（３−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）フェノキシ）ペンチル）−２−（７−ジメチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−4−イル）アセトアミド；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェノキシプロパン−２−オール；
Ｎ−（２−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）エチル）−アセトアミド；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール；
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メトキシアニリン；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｏ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ナフタレン−１−イルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（４−エトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（４−クロロフェニルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（２−クロロフェニルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２，５−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−エトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オールシュウ酸塩；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩；
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オールシュウ酸塩；
１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）アセトアミド；
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェノキシプロパン−２−オール；
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（ベンジルアミノ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；
メチル４−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）安息香酸塩；
１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン−２−オール；
及び
１−アミノ−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール；又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）の１以上を挙げることができ、又はそれらから選択することができる。
【００６９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）であることができる。
【００７０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ−１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）であることができる。実施形態では、Ｒ−１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）は、Ｓ−１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）を実質的に含まない（たとえば、その約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満を含有する）。
【００７１】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ−１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）であることができる。実施形態では、Ｓ−１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）は、Ｒ−１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）を実質的に含まない（たとえば、その約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満を含有する）。
【００７２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物は、１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オールの（＋）（右旋性）エナンチオマー、又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）であることができる。たとえば、実施例１ａ及び１ｂを参照のこと。実施形態では、本明細書で記載される、１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オールの（＋）（右旋性）エナンチオマー、又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）は、本明細書で記載される、１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オールの（−）（左旋性）エナンチオマー、又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）を実質的に含まない（たとえば、その約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満を含有する）
【００７３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物は、本明細書で記載されるような１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オールの（−）（左旋性）エナンチオマー、又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）であることができる。たとえば、実施例１ａ及び１ｂを参照のこと。実施形態では、本明細書で記載されるような１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オールの（−）（左旋性）エナンチオマー、又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）は、本明細書で記載されるような１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オールの（＋）（右旋性）エナンチオマー、又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）を実質的に含まない（たとえば、その約５％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満を含有する）
【００７４】
方法はさらに、得られる神経向性（たとえば、神経新生）を検出すること、及び／又は患者が異常な神経向性、特に異常な神経新生、特に異常な海馬の神経新生を有すること、又はそれらに関連する疾患若しくは障害を有することを判定すること、特にそれらを検出すること及び／又は診断することを含むことができる。
【００７５】
方法はさらに結果として得られる神経向性を検出することを含むことができる。
【００７６】
方法はさらに、対象においてそれを検出することによって上記対象が異常な神経新生若しくはニューロンの死を有すること又はそれに関連する疾患若しくは障害を有することを判定することを検出することを含むことができる。
【００７７】
方法はさらに、結果として得られる海馬の神経新生を検出することを含むことができる。
【００７８】
疾患、障害又は病態は、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常な加齢、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化、ハントントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、並びに、たとえば、アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンサイクリジン及びコカインのような神経刺激性薬剤の乱用を含む（が、これらに限定されない）神経精神疾患及び神経変性疾患であり得る。
【００７９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）は、表１（すなわち、１２週齢の成熟オスＣ５７／Ｂｌ６マウス４匹にて１０μＭ
濃度での我々の標準的な生体内アッセイで神経新生促進有効性／神経保護について評価された）に関連して記載されたアッセイで評価すると、１ｍｍ３の歯状回当たり少なくとも約２７（×１０Ｅ−０６）ＢｒｄＵ＋細胞を与える。
【００８０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）は、表１に関連して記載されたアッセイで評価すると、１ｍｍ３の歯状回当たり少なくとも約１９（×１０Ｅ−０６）ＢｒｄＵ＋細胞を与える。
【００８１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）は、表１に関連して記載されたアッセイで評価すると、１ｍｍ３の歯状回当たり約１８〜約３０（たとえば、１８〜２７、１９〜２６、２０〜２５、２７〜３０、２７〜２９）（×１０Ｅ−０６）ＢｒｄＵ＋細胞を与える。
【００８２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）は、表１に関連して記載されたアッセイで評価すると、１ｍｍ３の歯状回当たり約１８〜約２６（たとえば、１９〜２６、２０〜２５）（×１０Ｅ−０６）ＢｒｄＵ＋細胞を与える。
【００８３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）を有する化合物又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）は、表１に関連して記載されたアッセイで評価すると、１ｍｍ３の歯状回当たり約２７〜約３０（たとえば、２７〜２９）（×１０Ｅ−０６）ＢｒｄＵ＋細胞を与える。
【００８４】
実施形態では、本明細書で記載されるいずれの化合物、組成物又は方法も、詳細な説明及び／又は特許請求の範囲で描かれる１以上のそのほかの特徴のいずれも包含することができる。
定義
【００８５】
用語「哺乳類」は、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ及びヒトを含む生物を包含する。
【００８６】
「有効量」は、治療される対象に対して治療効果（たとえば、疾患、障害、病態、又はその症状を治療する、たとえば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、その進行を遅くする、又は予防する、たとえば、その発症を遅くする若しくはその発生のリスクを軽減する）を付与する化合物の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、試験又はマーカーによって測定可能）であってもよく、又は主観的（すなわち、対象がそれを示す又は効果を感じる）であってもよい。上述の化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（たとえば、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ）に及んでもよい。有効用量はまた、投与経路、ならびにほかの薬剤との同時使用の可能性によっても変化するであろう。
【００８７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の任意のラジカルを指す。
【００８８】
一般に、及び特に指示されない限り、置換基（ラジカル）の接頭名は、（ｉ）親の水素化物における「ａｎｅ」を接尾辞、「ｙｌ」、「ｄｉｙｌ」、「ｔｒｉｙｌ」、「ｔｅｔｒａｙｌ」などによって置き換える、又は（ｉｉ）親の水素化物における「ｅ」を接尾辞、「ｙｌ」、「ｄｉｙｌ」、「ｔｒｉｙｌ」、「ｔｅｔｒａｙｌ」などによって置き換えることのいずれかによって親の水素化物名から得られる（ここでは、自由原子価を持つ原子が、特定される場合には、親の水素化物の確立された番号付けに一致する小さい番号が与えられる）。認められた縮約名、たとえば、アダマンチル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル、フリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル及びピペリジル、並びに慣用名、たとえば、ビニル、アリル、フェニル、及びチエニルも本明細書全体にわたって使用される。従来の番号付け／文字システムは、縮合環、二環式環、三環式環、多環式環の置換基の番号付け及び命名にも順守される。
【００８９】
特に指示されない限り、以下の定義が使用される。ラジカル、置換基、及び範囲について以下で列記される特定の及び一般的な値は、説明のみのためであって、それらは、そのほかの定義された値又はラジカル及び置換基についての定義された範囲内でのそのほかの値を排除しない。特に指示されない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルなどは、直鎖基及び分枝鎖基の双方を示す。
【００９０】
用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖であってもよい飽和炭化水素鎖を指す。たとえば、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルは、その基が１〜６（を含めて）の炭素原子をその中に有してもよいことを示す。たとえば、１以上の置換基によって任意の原子を任意で置換することができる。アルキル基の例には限定しないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用されるとき、単独で使用される又はそのほかの用語と組み合わせて使用される「直鎖Ｃｎ〜ｍのアルキレン」という用語は、ｎ〜ｍの炭素原子を有する非分枝鎖の二価のアルキル連結基を指す。たとえば、１以上の置換基によって任意の原子を任意で置換することができる。例にはメチレン（すなわち、−ＣＨ２−）が挙げられる。
【００９２】
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がハロで置き換えられるアルキル基を指す。一部の実施形態では、１を超える水素原子（たとえば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４）がハロによって置き換えられる。これらの実施形態では、水素原子はそれぞれ同一のハロゲン（たとえば、フルオロ）によって置き換えられることができ、又は水素原子は異なったハロゲンの組み合わせ（たとえば、フルオロとクロロ）によって置き換えられることができる。「ハロアルキル」はまた、すべての水素がハロで置き換えられているアルキル部分も含む（パーハロアルキル、たとえば、パーフルオロアルキル、たとえば、トリフルオロアルキルと呼ぶことがある）。たとえば、１以上の置換基によって任意の原子を任意で置換することができる。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」という用語は式−Ｏ（アルキル）の基を指す。アルコキシは、たとえば、メトキシ（−ＯＣＨ３）、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ又はヘキシルオキシであることができる。同様に、用語「チオアルコキシ」は式−Ｓ（アルキル）の基を指す。最終的に、「ハロアルコキシ」及び「チオアルコキシ」という用語はそれぞれ−Ｏ（ハロアルキル）及び−Ｓ（ハロアルキル）を指す。「スルフヒドリル」という用語は−ＳＨを指す。本明細書で使用されるとき、単独で使用される又はそのほかの用語と組み合わせて使用される「ヒドロキシル」という用語は、式−ＯＨの基を指す。
【００９４】
「アラルキル」という用語はアルキルの水素原子がアリール基で置き換えられるアルキル部分を指す。アルキル部分の炭素の１つがアラルキル基の別の部分への連結の点として役立つ。たとえば、１以上の置換基によって任意の環原子又は鎖原子を任意で置換することができる。「アラルキル」の非限定例には、ベンジル基、２−フェニルエチル基、及び３−フェニルプロピル基が挙げられる。
【００９５】
「アルケニル」という用語は、示された数の炭素原子を含有し、１以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。たとえば、１以上の置換基によって任意の原子を任意で置換することができる。アルケニル基には、たとえば、ビニル、１−ブテニル、及び２−ヘキセニルを挙げることができる。二重結合炭素の１つは任意で、アルケニル置換基の連結の点であり得る。
【００９６】
「アルキニル」という用語は、示された数の炭素原子を含有し、１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。たとえば、１以上の置換基によってアルキニル基を任意で置換することができる。アルキニル基には、たとえば、エチニル、プロパルギル、及び３−ヘキシニルを挙げることができる。三重結合炭素の１つが任意でアルキニル置換基の連結の点であり得る。
【００９７】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ（１又は２の追加の基が存在して窒素価を達成する及び／又は塩を形成してもよいことが理解される）又はＳから独立して選択される１以上の構成へテロ原子環原子を有する完全に飽和された単環式、二環式、三環式又はそのほかの多環式の環系を指す。ヘテロ原子又は環炭素はヘテロシクリル置換基の別の部分への連結の点であり得る。たとえば、１以上の置換基によって任意の原子を任意で置換することができる。ヘテロシクリル基には、たとえば、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（ピペリジノ）、ピペラジニル、モルフォリニル（モルフォリノ）、ピロリニル、及びピロリジニルを挙げることができる。例として、「５〜６の環原子を含有し、環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、複素環の環が１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される複素環の環」という語句には、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（ピペリジノ）、ピペラジニル、モルフォリニル（モルフォリノ）、ピロリニル、及びピロリジニルが挙げられる（が、これらに限定されない）。
【００９８】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、Ｏ、Ｎ（１又は２の追加の基が存在して窒素価を達成する及び／又は塩を形成してもよいことが理解される）又はＳから独立して選択される１以上（たとえば、１〜４）のへテロ原子環原子を有する部分不飽和の単環式、二環式、三環式又はそのほかの多環式の炭化水素基を指す。環炭素（たとえば、飽和又は不飽和）又はヘテロ原子はヘテロシクロアルケニル置換基の連結の点であり得る。たとえば、１以上の置換基によって任意の原子を任意で置換することができる。ヘテロシクロアルケニル基には、たとえば、ジヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリミジニル、及び５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジニルを挙げることができる。
【００９９】
「シクロアルキル」という用語は、完全に飽和された単環式、二環式、三環式又はそのほかの多環式の炭化水素基を指す。たとえば、１以上の置換基によって任意の原子を任意で置換することができる。環炭素は、シクロアルキル基の別の部分への連結の点として役立つ。シクロアルキル部分には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル及びノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）を挙げることができる。
【０１００】
「シクロアルケニル」という用語は、部分不飽和の単環式、二環式、三環式又はそのほかの多環式の炭化水素基を指す。環炭素（たとえば、飽和又は不飽和）はシクロアルケニル置換基の連結の点である。たとえば、１以上の置換基によって任意の原子を任意で置換することができる。シクロアルケニル部分には、たとえば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、又はノルボルネニルを挙げることができる。
【０１０１】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキレン」という用語は示された数の環原子を有する二価の単環式シクロアルキル基を指す。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、示された数の環原子を有する二価の単環式へテロシクリル基を指す。
【０１０３】
「アリール」という用語は、芳香族の単環式、二環式（２つの縮合環）、又は三環式（３つの縮合環）又はそのほかの多環式（３つを超える縮合環）の炭化水素環系を指す。たとえば、１以上の置換基によって１以上の環原子を任意で置換することができる。アリール部分には、たとえば、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【０１０４】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ（１又は２の追加の基が存在して窒素価を達成する及び／又は塩を形成してもよいことが理解される）又はＳから独立して選択される１以上のへテロ原子環原子を有する芳香族の単環式、二環式（２つの縮合環）、又は三環式（３つの縮合環）又はそのほかの多環式（３つを超える縮合環）の炭化水素基を指す。たとえば、１以上の置換基によって１以上の環原子を任意で置換することができる。
【０１０５】
ヘテロアリール基の例には、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、アクリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クマリニル、クロメニル、シンノリル、ジベンゾ［ｂ］フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジソリル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ヘノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
「アリールシクロアルキル」及び「アリールヘテロシクリル」という用語は、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクリルに縮合したアリール環を含む二環式、三環式又はそのほかの多環式の環系を指す。同様に、「ヘテロアリールへテロシクリル」及び「ヘテロアリールへテロアルキル」という用語は、それぞれへテロシクリル及びヘテロアルキルに縮合したヘテロアリール環を含む二環式、三環式又はそのほかの多環式の環系を指す。たとえば、１以上の置換基によって任意の原子を任意で置換することができる。たとえば、アリールヘテロアルキルには、インダニルを挙げることができ、アリールヘテロシクリルには、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル及び２，２−ジメチルクロマニルを挙げることができる。
【０１０７】
「Ｃ＝Ｏ」又は「Ｃ（Ｏ）」という記述子は酸素原子に二重結合する炭素原子を指す。
【０１０８】
「オキソ」という用語は、炭素上の置換基である場合、二重結合した酸素を指す。オキソが窒素又はイオウにおける置換基である場合、得られる基はそれぞれ、構造Ｎ→Ｏ−及びＳ（Ｏ）及びＳＯ２を有することが理解される。
【０１０９】
本明細書で使用されるとき、単独で使用される又はそのほかの用語と組み合わせて使用される「シアノ」という用語は、炭素原子と窒素原子が三重結合で一緒に結合される式−ＣＮの基を指す。
【０１１０】
一般に、特定の可変基に対する定義が水素と非水素（ハロ、アルキル、アリールなど）の可能性を含む場合、「水素以外の置換基」という用語は、その特定の可変基に対する非水素の可能性をまとめて指す。
【０１１１】
「置換基」という用語は、たとえば、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルケニル基、アリール基又はヘテロアリール基の上にてその基のいずれかの原子で「置換される」基を指す。態様の１つでは、基における置換基は独立して、その置換基について描かれる許される原子又は原子の基の１つ、又は２以上の組み合わせである。別の態様では、置換基はそれ自体、上記置換基のいずれか１つで置換されてもよい。
【０１１２】
さらに、本明細書で使用されるとき、「任意で置換される」は、非置換（たとえば、Ｈで置換される）又は置換を意味する。本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、水素原子が除かれ、置換基によって置き換えられることを意味する。所与の原子による置換は価数によって限定されることが理解される。
【０１１３】
「１〜４の独立して選択されるＲｂによって任意で置換される、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール」等のような記述子は、非置換のＣ６〜Ｃ１０のアリール及び１〜４の、独立して選択されるＲｂによって置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリールの双方を含むように意図される。修飾子「任意で置換される」又は「置換される」を伴わない、たとえばアルキルのような置換基（ラジカル）接頭辞の使用は、特定の置換基が置換されないことを意味するように理解される。しかしながら、修飾子「任意で置換される」又は「置換される」を伴わない、「ハロアルキル」の使用は、少なくとも１つの水素原子がハロによって置き換えられるアルキル基を意味するように依然として理解される。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｒｂは、（ａａ）〜（ｄｄ）のいずれか１つ、２つ又はすべてにて定義されるとおりであり得る。
【０１１５】
Ｒｃの定義における、「Ｃｙは飽和、部分不飽和又は芳香族の炭素環式又は複素環式の環系である」という語句は、上記で定義される環系のそれぞれを含むように理解される（たとえば、Ｃｙは、本明細書のどこかで定義されるように任意で置換されるビオチンのクマリニル成分又は環成分であり得る）。
【０１１６】
本発明の１以上の実施形態の詳細が以下の説明で示される。本発明のそのほかの特徴及び利点はその説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】歯状回における新しいニューロンの新生後の、ＢｒｄＵ標識によって特定される細胞死の程度とタイミングのパルス追跡解析を示す図である。１２週齢の野生型オスＣ５７／Ｂ６マウスを回し車にアクセスさせずに個別に飼育し、０日目にＢｒｄＵ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を注射した。注射後、１、５、１０、１５、２０及び２５日目にＢｒｄＵに関する免疫組織化学を介して、歯状回（ＤＧ）の顆粒下帯（ＳＧＺ）と顆粒層（ＧＬ）における神経前駆細胞集団を続けてモニターした。各時点で４匹のマウスを評価し、各マウスからの海馬の隣接放射状切片２５〜３０枚（頂上領域で上錐体葉と下錐体葉が接合し、歯状回が脳梁の下で水平に向く点から前に進む）を調べた。１〜５日目ではＤＧ内のＢｒｄＵ陽性細胞のほぼ１００％がＳＧＺに局在した。ＳＧＺにおけるアポトーシス細胞体の出現に従って１〜５日目の間に総細胞数はおよそ４０％減った。１０日目までに、ＢｒｄＵ陽性細胞の一部はＧＬに移動したが、ＤＧにおけるＢｒｄＵ陽性細胞の総数は有意には変化しなかった。１５日目までにＧＬにおけるＢｒｄＵ陽性細胞の数は一定にとどまったが、ＳＧＺにおけるＢｒｄＵ陽性細胞が減ったということは、１０〜１５日目の間にＳＧＺを出てＧＬに移動した細胞の一部がアポトーシスを受けたことを示唆している。この傾向は２０〜２５日目の間続いた。これらの結果は、ＳＧＺにおける新生細胞の４０％が通常死ぬ期間である、１週間にわたる連続的な分子移入であるＢｒｄＵの毎日の注射によって歯状回における新生細胞の増殖又は生存を高める化合物の検出が可能であろうことを示した。
【図２】カニューレ及びポンプの外科的置換は、脳の対側における神経新生又は新生ニューロンの生存に影響を及ぼさなかったことを示す。外科的に埋め込んだＡｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプによってビヒクル（人工的な脳脊髄液）を７日間にわたって注入したマウス（ビヒクル注入、ｎ＝５）は、外科処置を受けなかったことを除いて同一の処理をしたマウス（外科処置なし、ｎ＝４）とは、歯状回の容積について標準化されたＢｒｄＵの取り込みによって評価されたように海馬の神経前駆細胞集団に差異を示さなかった。しかしながら、Ａｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプを線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ−２；１０ｍｇ／ｍＬ）（ｎ＝５）と共に負荷した場合、ほかの２群の双方と比べて、海馬の神経前駆細胞集団はおおまかに２倍となった（＊ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定）。
【図３】ＢｒｄＵの異所性の取り込みがさらなる考慮から分子を排除するのに役立ったことを示す。海馬野におけるＢｒｄＵの免疫組織化学染色は通常、左に示されるように歯状回のＳＧＺの限定されるはずである。採用した生体内での神経新生のスクリーニングは、複製している細胞のＳＧＺへのＢｒｄＵの取り込みを選択的に刺激する小分子を検出するように設計された。稀に右に示されるように、一部の化合物は、ＣＡ３、ＣＡ１、皮質及び線条体のような異所性の領域でのＢｒｄＵの非特異的な取り込みを示した。ＢｒｄＵの異所性の取り込みを示す分子は本試験から排除した。
【図４】１０種の化合物の１００プールのスクリーニングによって神経新生促進効果を持つ１０プールが特定された。線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ−２；１０ｍｇ／ｍＬ）（ｎ＝５）の７日間にわたる注入に続いて、歯状回の顆粒下帯（ＳＧＺ）におけるＢｒｄＵ標識された細胞の総数は、ビヒクル（人工的な脳脊髄液）（ａＣＳＦ）（ｎ＝５）を注入したマウスに比べておよそ２倍となった。個々の化合物の１０μＭ濃度にて２匹の無関係なマウスで７日間にわたる神経新生促進効果について１０種の化合物の各プールを調べた。プール７、１４、１８、１９、４１、５３、５４、６１、６９及び７０がＦＧＦ−２注入の際、神経前駆細胞の増殖の同程度の刺激を示した。プールの大半は、海馬の神経前駆細胞の増殖に効果を示さなかった。
【図５】陽性プールの再評価によって高いＢｒｄＵの取り込みの統計的な有意性を検証した図を示す。最初の特定に続いて、プール７、１４、１８、１９、４１、５３、５４、６１、６９及び７０を各２匹の追加マウスにて再評価した。示す結果は、各化合物について評価した合計４匹のマウスにおける平均値を標準誤差と共に示すものである。ビヒクル対照に比べて、プールはすべて海馬歯状回ＳＧＺにおける神経前駆細胞の増殖を有意に（＊ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定）刺激した。
【図６】神経新生促進プールを細分して個々の神経新生促進化合物を特定したことを示す。（ａ）プール＃７を構成する１０の個々の化合物の生体内評価によって、化合物＃３が神経前駆細胞の増殖又は生存のいずれかを刺激する一方で、プール＃７の残りの個々の化合物はそうではないことが明らかになった。この文書では、この分子を「実施例４５の化合物」と呼ぶ。各化合物を２つの異なった濃度（１００μＭ（ＡとＢ）及び１０μＭ（ＣとＤ））にて各２匹のマウスに注入した。実施例４５の化合物は、双方の濃度で神経新生促進活性又は神経保護活性のいずれかを示した。グラフの下には、ＳＧＺにおけるＢｒｄＵの取り込みの典型的な結果を示し、それは、プール＃７又は実施例４５の化合物のいずれかを注入した動物で顕著に大きかった。（ｂ）生体内のスクリーニングで特定された個々の神経新生促進化合物の分子式及び分子量を示す。（ｃ）再供給された化合物を１０μＭの濃度にて化合物当たり３匹のマウスで評価し、神経幹細胞に対する神経新生効果又は神経保護効果がＵＴＳＷＭＣ化学化合物ライブラリにおける貯蔵条件の作為ではなかったこと検証した。再供給された化合物は、質量分光法によって９９％純度であることが立証され、生体内にて神経幹細胞において増殖促進又は神経保護の特性を保持することが示された。化合物はすべて、ビヒクル対照に比べて、海馬歯状回ＳＧＺにおける神経前駆細胞の増殖を有意に（＊ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定）刺激した。
【図７】経口投与した実施例４５の化合物の神経新生効果は用量関連性であった。左のグラフは、連続７日間毎日強制経口投与によって化合物を投与されたマウスの脳組織における実施例４５の化合物の濃度が、投与された実施例４５の化合物の用量に相関したことを示す。右のグラフは、実施例４５の化合物の神経新生効果又は神経保護効果が、５〜４０ｍｇ／ｋｇの用量範囲でビヒクルに対して大まかに２倍であったことを示す。実施例４５の化合物の低下する投与量では、１．０ｍｇ未満の化合物用量でビヒクル対照を超えないレベルに達するまで、それに応じて神経新生の量が低下した。示す結果は、各用量で５匹の成熟野生型オスマウスの解析から得られた平均値である。
【図８】実施例４５の化合物に構造的に関連する分子の解析によって、生体内での活性を失うことなく化学的に修飾され得る化合物の領域が示されたことを示す。実施例４５の化合物の３７の化学的類似体（Ｐ７Ｃ３Ａ１〜４１としてグラフにて標識した）を用いて生体内ＳＡＲ試験を行ったが、４又は５匹の成熟Ｃ５７／６Ｂオスマウスにて各評価を行った。一部の類似体は親化合物に匹敵する活性を示したが、そのほかは、有意に低下した活性、又はビヒクル対照とＦＧＦ対照の間の中間的な神経新生促進効果の証拠を示した。この実行によって活性を失うことなく化学的修飾を受けやすい親化合物の領域を特定することが可能になった。一例として、実施例６２の化合物は、アニシジンによって置換された実施例４５の化合物のアニリン環を伴って強い活性を保持した。この誘導体を活用してＮ−フェニル環にクマリン部分を連結することによって蛍光誘導体を得た。
【図９】実施例６２の化合物の活性はエナンチオマー特異的である。（ａ）実施例６２の化合物の（＋）及び（−）エナンチオマーを調製した。（ｂ）実施例６２の化合物のエナンチオマーの評価は、生体内の神経新生促進効果又は神経保護効果が、（＋）エナンチオマーによって用量依存性に完全に保持されるが、（−）エナンチオマーは活性の低下を示すことを示した。各エナンチオマーは、３匹及び５匹の３ヵ月齢の成熟野生型オスＣ５７／Ｂ６マウスにて各用量で評価した。
【図１０】実施例４５の化合物は、歯状回における新生ニューロンの生存を高めることを示す。（ａ）ニューロンへの分化に不可逆的に向かったとき増殖する海馬神経前駆細胞に特異的に且つ一時的に発現される抗原であるダブルコルチン（ＤＣＸ）の免疫組織化学的染色は、ビヒクルのみを受け取ったマウスに比べて、経口強制投与により３０日間実施例４５の化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）を毎日投与されたマウスにおける新生ニューロンにおいて大幅に増加した。これらの結果は、各群５匹のマウスの各１０切片を典型的に表しているものであり、実施例４５の化合物が特異的に海馬の神経新生を促進することを実証している。（ｂ）実施例４５の化合物は、新生ニューロンの生存を助長することによって海馬の神経新生を促進することを示す。３ヵ月齢の野生型オスＣ５７／Ｂ６マウスを、経口送達された実施例４５の化合物又はビヒクルに３０日間暴露し（５匹の動物／群）、ＩＰ注射を介してＢｒｄＵ（１５０ｍｇ／ｋｇ）を単回パルスで投与し、次いで１時間、１日、５日又は３０日後に屠殺し、その後、歯状回の顆粒下層に局在する細胞へのＢｒｄＵの取り込みを免疫組織化学的に検出した。実施例４５の化合物で処理した群で１日目にＢｒｄＵ＋細胞が増加する傾向があったが、１時間時点と１日目時点では群間に有意差はなかった。５日目の時点では、その時点までの新生ニューロンの４０％は通常死ぬが、ビヒクルのみの対照群に比べて、実施例４５の化合物を服用した動物は、ＢｒｄＵ＋細胞で統計的に有意な（＊ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定）２５％の増加を示した。この群間の差異は、ＢｒｄＵのパルス投与後２４時間に始まって、３０日間、実施例４５の化合物を経口投与されたマウスが、ビヒクルのみの対照に比べて、歯状回でのＢｒｄＵ＋細胞の量で５倍の増加を示すように進行した。この長期の試行で、ＢｒｄＵ＋細胞は歯状回のＳＧＺと顆粒層の双方で認められた。
【図１１】歯状回における短期（１時間パルス）のＢｒｄＵの取り込みと切断カスパーゼ３（ＣＣＳＰ３）の形成の定量は、ＮＰＡＳ３欠損マウスが野生型の同胞と同様の、歯状回における新生細胞の増殖率を有するが（ＢｒｄＵ）、約２倍のレベルのプログラム細胞死（ＣＣＳＰ３）を有する（＊ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定）ことを示した。各群で３匹の６週齢オスマウス（ＮＰＡＳ３欠損又は野生型同胞）を評価した。
【図１２】ＮＰＡＳ３欠損マウスの歯状回における顆粒ニューロンは樹状分枝と棘密度に形態学的な欠陥を示した。（ａ）歯状回のＧｏｌｇｉ−Ｃｏｘ染色は、ｎｐａｓ３−／−マウスにおける歯状回顆粒細胞ニューロンの樹状分岐が、野生型の同胞よりも実質的にその発達が低いことを説明している。示す結果は、各遺伝子型の５匹の１２〜１４週齢の成熟オスマウスから得た１５切片を典型的に表しているものである。（ｂ）明らかに低下した樹状の長さと分岐に加えて、ｎｐａｓ３−／−マウスの歯状回における顆粒ニューロンはまた、野生型の同胞に比べて有意に低下した棘密度を示した（＊ｐ＜０．００００１、スチューデントのｔ検定）。これらの遺伝子型特異的な差異は、海馬のＣＡ１領域におけるニューロンによっては示されなかった。
【図１３】ｎｐａｓ３−／−マウスの海馬切片標本では、野生型マウスの海馬切片に比べて、歯状回の外部分子層（ａ）及び海馬のＣＡ１領域（ｂ）の双方にてシナプス伝達が増加した。実施例４５の化合物の長期処理によってｎｐａｓ３−／−マウスの歯状回におけるシナプス応答は正常化されたが、ＣＡ１領域では正常化されなかった。実施例４５の化合物の長期処理は野生型の応答に影響を及ぼさなかった。データは平均値±標準誤差として表す。各群は５匹のマウスそれぞれからの１〜２の切片標本から成った。
【図１４】実施例４５の化合物は、ＮＰＡＳ３欠損マウスの歯状回にて神経新生促進効果又は神経保護効果を有することを示す。６匹の１２週齢のｎｐａｓ３−／−マウスにビヒクル又は実施例４５の化合物（２０ｍｇ／ｋｇ／日）を１２日間経口投与し、毎日ＢｒｄＵ（５０ｍｇ／ｋｇ）を注射した。１２日目の終了時にマウスを屠殺し、ＢｒｄＵとダブルコルチン（ＤＣＸ）について組織を染色した。ＢｒｄＵ染色は、グラフで示すように、実施例４５の化合物がｎｐａｓ３−／−マウスにおいておよそ４倍、神経新生の程度を高めた（＊ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定）ことを示した。ＤＣＸ染色は、実施例４５の化合物がｎｐａｓ３−／−マウスにおいて成熟歯状回の分化しているニューロンにてさらに広範な突起形成も促進することを示している。
【図１５】歯状回におけるニューロンのＧｏｌｇｉ−Ｃｏｘ染色は、実施例４５の化合物（２０ｍｇ／ｋｇ／日）によるｎｐａｓ３−／−マウスの長期の日々の処置が樹状分岐を高めたことを示している。高倍率の顕微鏡写真を上に示し、歯状回全体を説明する低倍率の顕微鏡写真を下に示す。
【図１６】胎齢１４日から３ヵ月齢まで毎日、実施例４５の化合物（２０ｍｇ／ｋｇ／日）又はビヒクルで処置したｎｐａｓ３−／−マウス及び野生型同胞マウスにおける海馬部分体の測定された厚さは、実施例４５の化合物が、ＣＡ１又はＣＡ３領域の錐体細胞層の厚さに影響を及ぼすことなく、選択的に歯状回の顆粒細胞層の厚さを野生型の厚さに近づくレベルまで高めることを実証した。
【図１７】アポトーシスのマーカーである切断カスパーゼ３（ＣＣＳＰ３）の免疫組織化学的な検出は、ＮＰＡＳ３欠損マウスの歯状回におけるプログラム細胞死の高いレベルを示した。ＮＰＡＳ３欠損動物におけるアポトーシスは実施例４５の化合物（２０ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．で１２日間）による処理によって阻害されたが、ビヒクルのみによる類似処理は効果を示さなかった。示す画像は、群当たり３〜５匹の８週齢のＮＰＡＳ３欠損マウスによる、動物当たり評価された１０〜１２の切片を典型的に表しているものである。
【図１８】一次培養の皮質ニューロンをＡβ（２５〜３５）に４８時間暴露した後の細胞生存率アッセイは、実施例４５の化合物が、ビヒクル処理（対照）試料と比べて細胞死からニューロンを保護したことを示している。観察された保護は実施例６２の化合物の（＋）エナンチオマーによって得られたが、（−）エナンチオマーではそれほどでもなかった。データは平均値±標準誤差として表す。
【図１９】ＦＡＳＤＰの化学構造を示す。
【図２０】ＦＡＳＤＰと呼ばれる蛍光標識した実施例６２の化合物を培養Ｕ２０Ｓ骨芽細胞に暴露し、Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ色素と重なり合う分布について局在を観察した。この観察によって実施例４５の化合物の作用部位がミトコンドリアに局在することが示された。
【図２１】実施例４５の化合物は、機械的にミトコンドリアで作用する。（ａ）未処理のミトコンドリアによって容易に隔離される、細胞透過性の、カチオン性赤橙色蛍光色素であるＴＭＲＭ色素の蛍光画像化によって判断されるように、実施例４５の化合物はカルシウムイオノフォアＡ２３１８７に暴露された後のミトコンドリアの膜電位を用量依存的に維持した。（ｂ）実施例６２の化合物の保護効果はエナンチオマー特異的であり、（＋）エナンチオマーは（−）エナンチオマーよりももっと活性を保持する。
【図２２】既知の薬剤と比べたときの実施例４５の化合物（ａ）、実施例４５の化合物及び抗ヒスタミン剤であるジメボンは双方共、海馬の神経新生を高め（ｂ）、Ａβ（２５〜３５）が介在する細胞死から培養皮質ニューロンを保護し（ｃ）、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７への毒性暴露に続く分解からミトコンドリアを保護した（ｄ）。神経新生の生体内アッセイでは、実施例４５の化合物は、抗ヒスタミン剤であるジメボンよりも高い有効性の上限を示した。３回のアッセイすべてにおいて、実施例４５の化合物は、抗ヒスタミン剤であるジメボンよりも高い相対的な能力で作用した。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
本発明は一般に神経新生（たとえば、出生後の神経新生、たとえば、出生後の海馬の神経新生）を刺激すること及び／又は神経細胞死を減らすことによって既存のニューロンの生存を促進することに関する。
【０１１９】
化合物
態様の１つでは、本発明は一般式（Ｉ）
【化６】
0005766614.tif 000007
を有する化合物を特徴とする。
【０１２０】
本明細書のここ及びその全体を通して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、Ｒ’、Ｌ１、Ｌ２、Ａ及びＺは、本明細書のどこかで定義されたとおりである。
【０１２１】
明瞭性のために別々の実施形態の背景で記載される本発明の特定の特徴が単一の実施形態と組み合わせて提供され得ることが十分に理解される。逆に、簡潔性のために、単一の実施形態の背景で記載される本発明の種々の特徴が別々に又は好適な下位組み合わせにても提供され得る。
【０１２２】
従って、説明の容易さのために、本明細書では、「本明細書のどこかで定義されるように」（など）によって可変基（たとえば、Ｒ１）が定義される場合、その特定の可変基に関する定義には、最初の存在及び最も広い一般的定義、並びに本明細書のどこかで描かれる下位の一般的定義及び特定の定義が含まれることも理解される。
可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
【０１２３】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１又は２（たとえば、Ｒ３の、たとえば、１）は、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択され、そのほかは水素である。
【０１２４】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１又は２（たとえば、Ｒ３の、たとえば、１）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ及びニトロから選択され、そのほかは水素である。
【０１２５】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１又は２（たとえば、Ｒ３の、たとえば、１）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキルから選択され、そのほかは水素である。
【０１２６】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１又は２（たとえば、Ｒ３の、たとえば、１）は、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６のアルキルから選択され、そのほかは水素である。
【０１２７】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１又は２（たとえば、Ｒ３の、たとえば、１）は、ハロ（たとえば、ブロモ又はクロロ）、及びＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、そのほかは水素である。
【０１２８】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１又は２（たとえば、Ｒ３の、たとえば、１）はブロモであり、そのほかは水素である。
【０１２９】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０１３０】
特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素である。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ及びニトロから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０１３２】
特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ及びニトロから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素である。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０１３４】
特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素である。
【０１３５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６のアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０１３６】
特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６のアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素である。
【０１３７】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロ（たとえば、ブロモ又はクロロ）であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０１３８】
特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロ（たとえば、ブロモ又はクロロ）であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素である。
【０１３９】
一部の実施形態では、Ｒ３はブロモであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０１４０】
特定の実施形態では、Ｒ３はブロモであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素である。
【０１４１】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは独立して水素、ハロ及びＣ１〜Ｃ６のアルキルから選択される。
【０１４２】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは独立して水素及びハロ（たとえば、ブロモ又はクロロ）から選択される。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは水素である。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの１以上のいずれも、水素以外の置換基であることができ、上記置換基、又は上記置換基のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル以外（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル以外、たとえば、ＣＨ３以外）である。
可変基Ｌ１
【０１４５】
一部の実施形態では、Ｌ１は１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３（たとえば、Ｃ１〜Ｃ２）の直鎖アルキレンである。
【０１４６】
特定の実施形態では、Ｌ１はメチレン（すなわち、−ＣＨ２−）である。ほかの実施形態では、Ｌ１は１〜２（たとえば、１）の、独立して選択されたＲｃによって置換されるメチレンである。実施形態では、ＲｃはＣ１〜Ｃ６のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、たとえば、ＣＨ３）である。
【０１４７】
特定の実施形態では、Ｌ１はエチレン（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−）である。ほかの実施形態では、Ｌ１は１〜２（たとえば、１）の、独立して選択されたＲｃによって置換されるエチレンである。実施形態では、ＲｃはＣ１〜Ｃ６のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、たとえば、ＣＨ３）である。
可変基Ｌ２
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｌ２は１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３（たとえば、Ｃ１〜Ｃ２）の直鎖アルキレンである。
【０１４９】
特定の実施形態では、Ｌ２はメチレン（すなわち、−ＣＨ２−）である。ほかの実施形態では、Ｌ２は１〜２（たとえば、１）の、独立して選択されたＲｃによって置換されるメチレンである。実施形態では、ＲｃはＣ１〜Ｃ６のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、たとえば、ＣＨ３）である。実施形態では、ＲｃはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシである。たとえば、ＲｃはＣ１〜Ｃ６（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３）のチオアルコキシ、たとえば、−ＳＣＨ３であることができる。
【０１５０】
特定の実施形態では、Ｌ２はエチレン（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−）である。ほかの実施形態では、Ｌ２は１〜２（たとえば、１）の、独立して選択されたＲｃによって置換されるエチレンである。たとえば、式（Ｉ）におけるＺにさらに近傍のエチレン炭素は、先行する段落で記載されたように置換することができる。
【０１５１】
特定の実施形態では、Ｌ２は式（Ｉ）のＡを式（Ｉ）のＺに直接接続する結合である。
可変基Ｌ１とＬ２の非限定の組み合わせ
【０１５２】
一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立して、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３のアルキレンである。
【０１５３】
特定の実施形態では、Ｌ１及びＬ２のそれぞれはＣＨ２である。
【０１５４】
特定の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の一方（たとえば、Ｌ１）はＣＨ２であり、他方（たとえば、Ｌ２）は１〜２（たとえば、１）の、独立して選択されたＲｃによって置換されるメチレンであり、Ｒｃは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０１５５】
特定の実施形態では、Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、１〜２（たとえば、１）の、独立して選択されたＲｃによって置換されるメチレンであり、Ｒｃは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０１５６】
一部の実施形態では、Ｌ１は、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３（たとえば、Ｃ１〜Ｃ２）の直鎖アルキレンであり、Ｌ２は、式（Ｉ）のＡを式（Ｉ）のＺに直接接続する結合である。実施形態では、Ｌ１は、たとえば、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）、又は１〜２（たとえば、１）の、独立して選択されたＲｃ（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、たとえば、ＣＨ３）によって置換されるメチレンである。
可変基Ａ
【０１５７】
［Ｉ］
一部の実施形態では、Ａは、
（ｉ）ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれが独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル若しくはＯＲ９から選択されるＣＲＡ１ＲＡ２；又は
（ｉｉ）Ｃ＝Ｏ；又は
（ｉｖ）３〜５の環原子を含有するヘテロシクロアルキレンであって、環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記へテロシクロアルキレンが（ａ）オキソ１つで置換される及び（ｂ）１〜４の、独立して選択されたＲａによってさらに任意で置換される。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ａは、ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれが独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル又はＯＲ９（たとえば、水素、ハロ又はＯＲ９）である、ＣＲＡ１ＲＡ２である。
【０１５９】
特定の実施形態では、Ａは、ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれが独立して水素、ハロ、又はＣ１〜Ｃ３のアルキルであるＣＲＡ１ＲＡ２であることができる。
【０１６０】
特定の実施形態では、Ａは、ＲＡ１及びＲＡ２の一方がハロ（たとえば、フルオロ）であり、ＲＡ１及びＲＡ２の他方が独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル（たとえば、水素）であるＣＲＡ１ＲＡ２であることができる。
【０１６１】
特定の実施形態では、ＲＡ１及びＲＡ２の一方は水素である。実施形態では、ＲＡ１及びＲＡ２の一方はハロ又はＯＲ９であり、他方は水素である。
【０１６２】
特定の実施形態では、ＲＡ１及びＲＡ２の一方はＯＲ９であることができる。実施形態では、ＲＡ１及びＲＡ２の他方は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る；たとえば、ＲＡ１及びＲＡ２の他方は水素又はＣ１〜Ｃ３のアルキルであり得る。たとえば、ＲＡ１及びＲＡ２の一方はＯＲ９であることができ、ＲＡ１及びＲＡ２の他方は水素である。実施形態では、Ｒ９は水素であることができ、又はＲ９はＣ１〜Ｃ３のアルキル（たとえば、ＣＨ３）であることができる。
【０１６３】
特定の実施形態では、ＲＡ１及びＲＡ２の一方はハロであることができる。実施形態では、ＲＡ１及びＲＡ２の他方は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る；たとえば、ＲＡ１及びＲＡ２の他方は水素、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル又はハロであり得る。たとえば、ＲＡ１及びＲＡ２の一方はハロ（たとえば、フルオロ）であることができ、ＲＡ１及びＲＡ２の他方は水素である。
【０１６４】
実施形態では、ＲＡ１及びＲＡ２の一方はハロ又はＲ９であり、他方は水素である。
【０１６５】
たとえば、ＲＡ１及びＲＡ２の一方はＯＲ９であることができ、他方は水素である。実施形態では、Ｒ９は水素であることができる。Ｒ９はＣ１〜Ｃ３のアルキル（たとえば、ＣＨ３）であることができる。
【０１６６】
別の例として、ＲＡ１及びＲＡ２の一方はハロ（たとえば、フルオロ）であることができ、ＲＡ１及びＲＡ２の他方は水素である。
【０１６７】
ほか実施形態では、ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれは水素以外の置換基である。
【０１６８】
たとえば、ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれはハロ（たとえば、フルオロ）であることができる。
【０１６９】
別の例として、ＲＡ１及びＲＡ２の一方はＯＲ９（たとえば、ＯＲ９は水素である）であることができ、他方はＣ１〜Ｃ３のアルキル（たとえば、ＣＨ３）である。
【０１７０】
さらなる例として、ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれはＣ１〜Ｃ３のアルキル（たとえば、ＣＨ３）であることができる。
【０１７１】
さらにほかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれは水素である。
【０１７２】
実施形態はさらに以下の特徴の１以上を包含することができる。
【０１７３】
ＲＡ１及びＲＡ２に結合した炭素が４つの異なった置換基で置換される場合、ＲＡ１及びＲＡ２に結合した炭素はＲ立体配置を有することができる。
【０１７４】
ＲＡ１及びＲＡ２に結合した炭素が４つの異なった置換基で置換される場合、ＲＡ１及びＲＡ２に結合した炭素はＳ立体配置を有することができる。
【０１７５】
［ＩＩ］
一部の実施形態では、ＡはＣ＝Ｏである。
【０１７６】
［ＩＩＩ］
一部の実施形態では、Ａは、３〜５の環原子を含有するヘテロシクロアルキレンであって、環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記へテロシクロアルキレンが（ａ）オキソ１つ（たとえば、環炭素上のオキソ１つ）で置換される及び（ｂ）１〜４の、独立して選択されたＲａによってさらに任意で置換される。
【０１７７】
特定の実施形態では、Ａは、５の環原子を含有するヘテロシクロアルキレンであって、環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、へテロシクロアルキレンが（ａ）オキソ１つで置換される及び（ｂ）１〜４の、独立して選択されたＲａによってさらに任意で置換される。たとえば、Ａは、
【化７】
0005766614.tif 000008
であることができる。
可変基Ｌ１、Ｌ２及びＡの非限定的組み合わせ
【０１７８】
一部の実施形態では、
Ａは、（ｉ）ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれが独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル若しくはＯＲ９から選択されるＣＲＡ１ＲＡ２；又は（ｉｉ）Ｃ＝Ｏであり、
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立して、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３のアルキレンである。
【０１７９】
一部の実施形態では、
Ａは、ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれが独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル又はＯＲ９から選択されるＣＲＡ１ＲＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立して、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３のアルキレンである。
【０１８０】
実施形態は以下の特徴の１以上を含むことができる。
ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
Ｌ１及びＬ２のそれぞれはＣＨ２である。
Ｌ１及びＬ２の一方（たとえば、Ｌ１）はＣＨ２であり、他方（たとえば、Ｌ２）は１〜２（たとえば、１）の、独立して選択されたＲｃによって置換されるメチレンであり、Ｒｃは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。たとえば、
−Ｌ１がＣＨ２であることができ；
−ＲＡ１及びＲＡ２の一方が水素であり；
−Ｌ２が１又は２（たとえば、１）の、独立して選択されたＲｃ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、たとえば、ＣＨ３）、又はＣ１〜Ｃ６（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３）のチオアルコキシ、たとえば、−ＳＣＨ３）によって置換されるメチレンであることができる。
【０１８１】
Ｌ１及びＬ２のそれぞれが１又は２（たとえば、１）の、独立して選択されたＲｃによって置換されるメチレンであり、Ｒｃは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。たとえば、
−ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれが水素以外の置換基（たとえば、その１つがＣＨ３である）であることができ、
−Ｌ１及びＬ２のそれぞれがＣ１〜Ｃ３のアルキル、たとえば、ＣＨ３によって置換されるメチレンである。
【０１８２】
一部の実施形態では、
Ａは、３〜５（たとえば、５）の環原子を含有するヘテロシクロアルキレンであって、環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、へテロシクロアルキレンが（ａ）オキソ１つで置換される及び（ｂ）１〜４の、独立して選択されたＲａによってさらに任意で置換され；
Ｌ１は、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３（たとえば、Ｃ１〜Ｃ２）の直鎖アルキレンであり；
Ｌ２は、式（Ｉ）のＡを式（Ｉ）のＺに直接接続する結合である。
可変基Ｚ
【０１８３】
［Ｉ］
一部の実施形態では、Ｚは、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１又は
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１又は
（ｉｉｉ）−ＯＲ１２又は
（ｉｖ）ｎが０、１若しくは２である場合の−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３又は
（ｖ）５〜６の環原子を含有するヘテロシクロアルケニルであって、１〜３の環原子が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロシクロアルケニルが１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される；
（ｖｉ）１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール；又は
（ｖｉｉ）５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、１〜６の環原子が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロアリールが１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される。
【０１８４】
特定の実施形態では、Ｚは先行する段落における（ｉ），（ｉｉｉ），（ｉｖ），（ｖ），（ｖｉ）又は（ｖｉｉ）で定義されたとおりである。
【０１８５】
特定の実施形態では、Ｚは先行する段落における（ｉ），（ｉｉｉ），（ｉｖ），（ｖ），又は（ｖｉｉ）で定義されたとおりである。
【０１８６】
特定の実施形態では、Ｚは先行する段落における（ｉ），（ｉｉｉ），（ｖ），又は（ｖｉｉ）で定義されたとおりである。
【０１８７】
特定の実施形態では、Ｚは先行する段落における（ｉ），（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）で定義されたとおりである。
【０１８８】
特定の実施形態では、Ｚは
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１又は
（ｉｉｉ）−ＯＲ１２又は
（ｖ）５〜６の環原子を含有するヘテロシクロアルケニルであって、１〜３の環原子は独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロシクロアルケニルが１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される。
【０１８９】
特定の実施形態では、Ｚは（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１又は（ｉｉｉ）−ＯＲ１２である。
【０１９０】
特定の実施形態では、Ｚは（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１又は（ｉｖ）ｎが０、１若しくは２である場合の−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３である。
【０１９１】
特定の実施形態では、Ｚは（ｉｉｉ）−ＯＲ１２又は（ｉｖ）ｎが０、１若しくは２である場合の−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３である。
【０１９２】
特定の実施形態では、Ｚはその構造の一部（たとえば、融合環又は結合によって別の環に連結された）としてヘテロシクリル（たとえば、窒素様のヘテロシクリル、たとえば、ピペラジニル又はピペリジニル）を包含しない。
【０１９３】
特定の実施形態では、Ｚは、環原子の１〜３が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロシクロアルケニルが１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される、５〜６の環原子を含有するヘテロシクロアルケニル以外である。
【０１９４】
特定の実施形態では、Ｚは、環原子の１〜６が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロアリールが１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、５〜１４の環原子を含有するヘテロアリール以外（たとえば、ピリジル以外）である。
【０１９５】
［ＩＩ］
一部の実施形態では、Ｚは−ＮＲ１０Ｒ１１である。
【０１９６】
［Ａ］
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は水素以外の置換基である。
【０１９７】
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素又は水素以外の置換基であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は水素以外の置換基である。
【０１９８】
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは水素以外の置換基である。
【０１９９】
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは水素である。
【０２００】
［Ｂ］
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、以下の（ｂ）、（ｃ）、（ｇ）〜（ｋ）及び（ｌ）にまとめて描かれる置換基から独立して選択され、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る：
（ｂ）１〜４のＲｂで任意に置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール；
（ｃ）５〜１４の環原子を含有する上記ヘテロアリールであって、環原子の１〜６が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記へテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換される；
（ｇ）Ｃ８〜Ｃ１４のアリールシクロアルキルであって、
（１）アリール部分が１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）シクロアルキル部分が１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される；
（ｈ）８〜１４の環原子を含有するアリールヘテロシクリルであって、
（１）アリール部分が１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）へテロシクリル部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される；
（ｉ）８〜１４の環原子を含有するヘテロアリールへテロシクリルであって、
（１）へテロアリール部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記へテロアリールが１〜３の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）へテロシクリル部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記ヘテロシクリル部分が１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される；
（ｊ）８〜１４の環原子を含有するヘテロアリールシクロアルキルであって、
（１）へテロアリール部分の環原子の１〜２がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記へテロアリール部分が１〜３の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される、及び
（２）シクロアルキル部分が１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される，；
（ｋ）それぞれ１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換されるＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８のシクロアルケニル；及び
（ｌ）アリール部分が１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換されるＣ７〜Ｃ１２のアラルキル。
【０２０１】
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれが１〜４の、独立して選択されるＲａによって任意で置換されるＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８のシクロアルケニルであることはできない。
【０２０２】
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、上記（ｂ）、（ｃ）、（ｇ）〜（ｊ）及び（ｌ）にまとめて描かれた置換基から独立して選択され、Ｒ１０及びＲ１１の他方は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０２０３】
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、上記（ｂ）、（ｃ）、及び（ｇ）〜（ｊ）にまとめて描かれた置換基から独立して選択され、Ｒ１０及びＲ１１の他方は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０２０４】
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、以下から独立して選択され、Ｒ１０及びＲ１１の他方は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る：
（ｂ）１〜４のＲｂで任意に置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール；
（ｃ）５〜１４の環原子を含有する上記ヘテロアリールであって、環原子の１〜６が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、へテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換される。
【０２０５】
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜４（たとえば、１〜３、１〜２又は１）のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール（たとえば、Ｃ６）であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０２０６】
特定の実施形態では、Ｒｂは各出現において、ハロ；又はＣ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）２、及び−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）から独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換される。
【０２０７】
特定の実施形態では、Ｒｂは各出現において、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシから独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換される。実施形態では、Ｒｂはさらにハロを含むことができる。
【０２０８】
特定の実施形態では、Ｒｂは各出現において、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６のハロアルコキシから独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換される。実施形態では、Ｒｂはさらにハロを含むことができる。
【０２０９】
特定の実施形態では、Ｒｂは各出現において、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシから独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換される。実施形態では、ＲｂはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３）である。実施形態では、Ｒｂはさらにハロを含むことができる。
【０２１０】
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、非置換のフェニルであり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０２１１】
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１つのＲｂで置換されるフェニルであり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。Ｒｂは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る（たとえば、ＲｂはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３）であり得る）。たとえば、Ｒ１０及びＲ１１の一方は３−メトキシフェニルである。実施形態では、Ｒｂはさらにハロを含む。
【０２１２】
［Ｃ］
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方が、上記（ｂ）、（ｃ）、（ｇ）〜（ｋ）及び（ｌ）でまとめて描かれる置換基から独立して選択され、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、
（ａ）水素；又は
（ｄ）それぞれ１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル若しくはＣ１〜Ｃ６のハロアルキル；又は
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル）若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）；又は
（ｆ）Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６のアルキニルであることができる。
【０２１３】
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、
（ａ）水素；又は
（ｄ）それぞれ１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル若しくはＣ１〜Ｃ６のハロアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）；又は
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル）若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）である。
【０２１４】
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、
（ａ）水素；又は
（ｄ）それぞれ１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル若しくはＣ１〜Ｃ６のハロアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）；又は
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、若しくは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル）である。
【０２１５】
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、
（ａ）水素；又は
（ｄ）それぞれ１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、たとえば、ＣＨ３）；又は
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、たとえば、ＣＨ３であることができる。
【０２１６】
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、
（ａ）水素；又は
（ｄ）それぞれ１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、たとえば、ＣＨ３）であることができる。
【０２１７】
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の他方は水素であることができる。
【０２１８】
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の他方は（ｄ）又は（ｅ）又はその任意のサブセットであることができる。
【０２１９】
［Ｅ］
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール（たとえば、Ｃ６）であり、他方は、水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、たとえば、ＣＨ３）である。
【０２２０】
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール（たとえば、Ｃ６）であり、他方は水素である。
【０２２１】
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は非置換のフェニルであり、他方は水素である。
【０２２２】
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は１つのＲｂで置換されるフェニルであり、他方は水素である。実施形態では、ＲｂはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ、たとえば、ＯＣＨ３）である。たとえば、Ｒ１０及びＲ１１の一方は３−メトキシフェニルであり、他方は水素である。
【０２２３】
［Ｆ］            
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、任意で置換されたナフチルであることができない（たとえば、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは非置換のナフチルであることができない）。実施形態では、Ｒ及びＲ’が（１）、（２）及び（４）に従って定義される場合、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは任意で置換されたナフチル（たとえば、非置換のナフチル）以外であり；Ａは、ＣＲＡ１ＲＡ２（たとえば、ＣＨＯＲ９、たとえば、ＣＨＯＨ）であり、Ｌ１及びＬ２のそれぞれはＣ１〜Ｃ３のアルキレン（たとえば、Ｌ１及びＬ２のそれぞれはＣＨ２）である。
【０２２４】
［Ｇ］
一部の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素であり、他方は、５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換される。
【０２２５】
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は水素であり、他方は、５〜６の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜２が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロアリールが１〜２のＲｂによって任意で置換される。
【０２２６】
［ＩＩＩ］
一部の実施形態では、Ｚは−ＯＲ１２である。
【０２２７】
一部の実施形態では、Ｒ１２は、それぞれ１〜３のＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル又はＣ１〜Ｃ６のハロアルキルである。
【０２２８】
一部の実施形態では、Ｒ１２は、１〜３のＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキルである。
【０２２９】
特定の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、たとえば、ＣＨ３）である。
【０２３０】
特定の実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、たとえば、ＣＨ３）であり、それは、１〜３（たとえば、１又は２、たとえば、１）のＲｃによって任意で置換される。実施形態では、Ｒｃの各出現は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）から独立して選択することができる。
【０２３１】
一部の実施形態では、Ｒ１２は、１〜４（たとえば、１〜３、１〜２、又は１）のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリールである。
【０２３２】
特定の実施形態では、Ｒｂは、各出現において、ハロ；又はＣ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、及び−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）から独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換される。
【０２３３】
特定の実施形態では、Ｒｂは、各出現において、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシから独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換される。
【０２３４】
特定の実施形態では、Ｒｂは、各出現において、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６のハロアルコキシから独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換される。
【０２３５】
特定の実施形態では、Ｒｂは、各出現において、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシから独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換される。実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３）である。
【０２３６】
実施形態では、Ｒｂはさらにハロを含むことができる。
【０２３７】
特定の実施形態では、Ｒ１２は非置換のフェニルである。
【０２３８】
特定の実施形態では、Ｒ１２はＲｂ１つで置換されるフェニルである。Ｒｂは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る（たとえば、ＲｂはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３）であり得る）。たとえば、Ｒ１２は３−メトキシフェニルであることができる。
【０２３９】
［ＩＶ］
一部の実施形態では、Ｚは、ｎが０、１、又は２であり得る−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３である。
【０２４０】
一部の実施形態では、Ｒ１３は、１〜４（たとえば、１〜３、１〜２、又は１）のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリールである。
【０２４１】
特定の実施形態では、Ｒｂは、各出現において、ハロ；又はＣ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、及び−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）から独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換される。
【０２４２】
特定の実施形態では、Ｒｂは、各出現において、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシから独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換される。
【０２４３】
特定の実施形態では、Ｒｂは、各出現において、各出現において、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６のハロアルコキシから独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換される。
【０２４４】
特定の実施形態では、Ｒｂは、各出現において、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシから独立して選択され、そのそれぞれは、１〜３の、独立して選択されたＲｅによって任意で置換される。実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３）である。
【０２４５】
実施形態では、Ｒｂはさらにハロを含むことができる。
【０２４６】
特定の実施形態では、Ｒ１３は非置換のフェニルである。
【０２４７】
特定の実施形態では、Ｒ１３はＲｂ１つで置換されるフェニルである。Ｒｂは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る（たとえば、ＲｂはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３）であり得る）。たとえば、Ｒ１３は３−メトキシフェニルであることができる。
【０２４８】
実施形態では、Ｒ１２及び／又はＲ１３は、置換されたフェニルであることができない。実施形態では、Ｒ１２及び／又はＲ１３は、定義（１）に従ってＲ及びＲ’が定義される場合、置換されたフェニルであることができず、Ａは、ＣＲＡ１ＲＡ２（たとえば、ＣＨＯＲ９、たとえば、ＣＨＯＨ）であり、Ｌ１及びＬ２のそれぞれはＣ１〜Ｃ３のアルキレン（たとえば、Ｌ１及びＬ２のそれぞれはＣＨ２）である。
【０２４９】
［Ｖ］
一部の実施形態では、Ｚは、５〜６の環原子を含有するヘテロシクロアルケニルであって、環原子の１〜３が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロシクロアルケニルが１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される。
【０２５０】
特定の実施形態では、Ｚは、６の環原子を含有するヘテロシクロアルケニルであって、環原子の１〜３が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロシクロアルケニルが１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される。
【０２５１】
特定の実施形態では、環原子の１〜３が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、及びＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）から選択される。
【０２５２】
特定の実施形態では、Ｒａは各出現において、オキソ、チオキソ、＝ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、たとえば、＝ＮＨから独立して選択される。
【０２５３】
たとえば、Ｚは、
【化８】
0005766614.tif 000009
であることができる。
【０２５４】
［Ｖ］
一部の実施形態では、Ｚは、５〜１４の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、ヘテロアリールが１〜４のＲｂによって任意で置換される。
【０２５５】
特定の実施形態では、Ｚは、５〜１０の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜４が独立してＮ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）から選択され、ヘテロアリールが１〜２のＲｂによって任意で置換される。
可変基Ｒ及びＲ’
【０２５６】
［Ｉ］
一部の実施形態では、Ｒ及びＲ’はそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって式（ＩＩ）
【化９】
0005766614.tif 000010
を有する縮合フェニル環を形成するが、
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは独立して水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択される。
【０２５７】
明瞭化の目的で、Ｒ及びＲ’がそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって式（ＩＩ）を有するフェニル環を形成する化合物は、以下の一般式：
【化１０】
0005766614.tif 000011
を有する化合物に対応することが理解され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ａ及びＺは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０２５８】
一部の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの１又は２（たとえば、Ｒ６のうちの、たとえば、１）は、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択され、そのほかは水素である。
【０２５９】
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの１又は２（たとえば、Ｒ６のうちの、たとえば、１）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ及びニトロから選択され、そのほかは水素である。
【０２６０】
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの１又は２（たとえば、Ｒ６のうちの、たとえば、１）は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキルから選択され、そのほかは水素である。
【０２６１】
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの１又は２（たとえば、Ｒ６のうちの、たとえば、１、）は、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６のアルキルから選択され、そのほかは水素である。
【０２６２】
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの１又は２（たとえば、Ｒ６のうちの、たとえば、１、）は、ハロ（たとえば、ブロモ又はクロロ）、及びＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、そのほかは水素である。
【０２６３】
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの１又は２（たとえば、Ｒ６のうちの、たとえば、１）は、ブロモであり、そのほかは水素である。
【０２６４】
一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択され、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０２６５】
特定の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択され、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは水素である。
【０２６６】
一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ及びニトロから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０２６７】
特定の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ及びニトロから選択され、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは水素である。
【０２６８】
一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキルから選択され、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０２６９】
特定の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル及びＣ１〜Ｃ６のハロアルキルから選択され、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは水素である。
【０２７０】
一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６のアルキルから選択され、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０２７１】
特定の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６のアルキルから選択され、５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは水素である。
【０２７２】
一部の実施形態では、Ｒ６は、ハロ（たとえば、ブロモ又はクロロ）であり、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０２７３】
特定の実施形態では、Ｒ６は、ハロ（たとえば、ブロモ又はクロロ）であり、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは水素である。
【０２７４】
一部の実施形態では、Ｒ６はブロモであり、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０２７５】
特定の実施形態では、Ｒ６はブロモであり、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは水素である。
【０２７６】
一部の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは、独立して水素、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６のアルキルから選択される。
【０２７７】
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは、独立して水素及びハロ（たとえば、ブロモ又はクロロ）から選択される。
【０２７８】
一部の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは水素である。
【０２７９】
一部の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のうちの、いずれか１以上が水素以外の置換基である場合、上記置換基又は上記置換基のそれぞれはＣ１〜Ｃ６のアルキル（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、たとえば、ＣＨ３）以外である。
【０２８０】
実施形態は、以下で記載されるものを含む（が、これらには限定されない）本明細書のどこかで記載される特徴のいずれか１以上を包含することができる。
【０２８１】
｛Ａ｝
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のチオハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、及びニトロから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る（たとえば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素である）。
Ｒ３は、ハロ、及びＣ１〜Ｃ６のアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る（たとえば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素である）。
Ｒ３は、ハロ（たとえば、ブロモ又はクロロ）であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る（たとえば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素である）。
Ｒ３は、ブロモであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る（たとえば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素である）。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは独立して水素及びハロ（たとえば、ブロモ又はクロロ）から選択される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは水素である。
【０２８２】
｛Ｂ｝
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立して、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３のアルキレンである。
Ｌ１及びＬ２のそれぞれはＣＨ２である。
Ｌ１及びＬ２の一方（たとえば、Ｌ１）はＣＨ２であり、他方（たとえば、Ｌ２）は１又は２（たとえば、１）の、独立して選択されたＲｃによって置換されるメチレンであり、Ｒｃは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、１又は２（たとえば、１）の、独立して選択されたＲｃによって置換されるメチレンであり、Ｒｃは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
Ｌ１は、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３（たとえば、Ｃ１〜Ｃ２）の直鎖アルキレンであり、Ｌ２は、式（Ｉ）のＡを式（Ｉ）のＺに直接接続する結合である。
【０２８３】
｛Ｃ｝
ＲＡ１及びＲＡ２の一方はＯＲ９であり、他方は水素である。実施形態では、Ｒ９は水素であることができる。Ｒ９はＣ１〜Ｃ３のアルキル、（たとえば、ＣＨ３）であることができる。
ＲＡ１及びＲＡ２の一方はハロ（たとえば、フルオロ）であることができ、他方は水素である。
ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれは水素以外の置換基であることができる。たとえば、ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれはハロ（たとえば、フルオロ）であることができる。別の例として、ＲＡ１及びＲＡ２の一方はＯＲ９（たとえば、ＯＲ９は水素である。）であり、他方はＣ１〜Ｃ３のアルキル、（たとえば、ＣＨ３）である。
ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれは水素である。
Ａは、ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれが独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル又はＯＲ９から選択されるＣＲＡ１ＲＡ２であり；Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立して、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３のアルキレンである。
【０２８４】
｛Ｄ｝
Ｚは、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜４のＲｂで任意に置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリールである。実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の他方は水素又はＣ１〜Ｃ３のアルキル、（たとえば、ＣＨ３）である。実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の他方は水素である。
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は非置換のフェニルであり、他方は水素である。
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方は１つのＲｂで置換されるフェニルであり、他方は水素である。実施形態では、ＲｂはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ（たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ、たとえば、ＯＣＨ３）である。たとえば、Ｒ１０及びＲ１１の一方は３−メトキシフェニルであり、他方は水素である。
ＺはＯＲ１２又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
【０２８５】
実施形態は、｛Ａ｝、｛Ｂ｝、｛Ｃ｝、及び｛Ｄ｝のうちのいずれか１、２、３、若しくは４、又はこれらのいかなる組み合わせからの特徴をも包含することができる。
【０２８６】
一部の実施形態では、
Ｒ３は水素以外の置換基（たとえば、ハロ及びＣ１〜Ｃ６のアルキル、たとえば、ハロ、たとえば、ブロモ）であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る（たとえば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素である）；及び
Ｒ６は水素以外の置換基（たとえば、ハロ及びＣ１〜Ｃ６のアルキル、たとえば、ハロ、たとえば、ブロモ）であり、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る（たとえば、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは水素である）
【０２８７】
一部の実施形態では、
Ｒ３は水素以外の置換基（たとえば、ハロ及びＣ１〜Ｃ６のアルキル、たとえば、ハロ、たとえば、ブロモ）であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る（たとえば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素である）；及び
Ｒ６は水素以外の置換基（たとえば、ハロ及びＣ１〜Ｃ６のアルキル、たとえば、ハロ、たとえば、ブロモ）であり、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る（たとえば、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは水素である）；及び
Ａは、ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれが独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル又はＯＲ９から選択されるＣＲＡ１ＲＡ２であり；Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立して、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３のアルキレンである。
実施形態は、本明細書で記載される特徴（たとえば、上記｛Ｂ｝及び｛Ｃ｝のもとで記載されたような）のいずれか１以上を包含することができる。
【０２８８】
一部の実施形態では、
Ｒ３は水素以外の置換基（たとえば、ハロ及びＣ１〜Ｃ６のアルキル、たとえば、ハロ、たとえば、ブロモ）であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る（たとえば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素である）；及び
Ｒ６は水素以外の置換基（たとえば、ハロ及びＣ１〜Ｃ６のアルキル、たとえば、ハロ、たとえば、ブロモ）であり、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る（たとえば、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８のそれぞれは水素である）；及び
Ａは、ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれが独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル又はＯＲ９から選択されるＣＲＡ１ＲＡ２であり；Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立して、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３のアルキレンである；及び
Ｚは、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。
実施形態は、本明細書で記載される特徴（たとえば、上記｛Ｂ｝、｛Ｃ｝及び｛Ｄ｝のもとで記載されたような）のいずれか１以上を包含することができる。
【０２８９】
一部の実施形態では、
Ｌ１及びＬ２のそれぞれがＣＨ２であり；
Ａは、ＲＡ１及びＲＡ２の一方がＯＲ９であり、他方が水素であるＣＲＡ１ＲＡ２であり；
Ｚは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜４のＲｂによって任意で置換されるＣ６〜Ｃ１０のアリール
（ｄ）それぞれ１〜３のＲｄによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ６のアルキル若しくはＣ１〜Ｃ６のハロアルキル
（ｆ）Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６のアルキニルから独立して選択される。
実施形態は、本明細書で記載される特徴（たとえば、上記｛Ａ｝、｛Ｃ｝及び｛Ｄ｝のもとで記載されたような）のいずれか１以上を包含することができる。
【０２９０】
一部の実施形態では、
Ａは、ＲＡ１及びＲＡ２のそれぞれが独立して水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ３のアルキルから選択されるＣＲＡ１ＲＡ２であり；又は
Ａは、ＲＡ１及びＲＡ２の一方がハロ（たとえば、フルオロ）であり、ＲＡ１及びＲＡ２の他方が独立して水素、ハロ又はＣ１〜Ｃ３のアルキル（たとえば、水素）から選択されるＣＲＡ１ＲＡ２であり；又は
Ａは、ＲＡ１及びＲＡ２の一方がハロ（たとえば、フルオロ）であり、ＲＡ１及びＲＡ２の他方が水素であるＣＲＡ１ＲＡ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２及びＺは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る；又はその塩（薬学上許容可能な塩）。
実施形態は、｛Ａ｝、｛Ｂ｝、｛Ｃ｝、及び｛Ｄ｝のいずれか１、２、３、若しくは４、又はこれらのいかなる組み合わせからの特徴をも包含することができる。
【０２９１】
一部の実施形態では、
ＲＡ１及びＲＡ２の一方はＯＲ９であり得る。実施形態では、ＲＡ１及びＲＡ２の他方は、本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る；たとえば、ＲＡ１及びＲＡ２の他方は、水素又はＣ１〜Ｃ３のアルキルであることができる。たとえば、ＲＡ１及びＲＡ２の一方はＯＲ９であることができ、ＲＡ１及びＲＡ２の他方は水素である。実施形態では、Ｒ９は水素であることができ；及び
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２及びＺは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る；又はその塩（薬学上許容可能な塩）。
実施形態では、たとえば、ＡがＣＨＯＨであり、ＺがＮＲ１０Ｒ１１である場合、以下の１以上が適用される：
−Ｒ３及びＲ６のそれぞれがＣＨ３であり；及び／又はＲ３及びＲ６のそれぞれがブロモであり；及び／又はＲ３及びＲ６のそれぞれがクロロであり；及び／又はＲ３及びＲ６の一方がＣＨ３（たとえば、Ｒ６）であり、他方がブロモ（たとえば、Ｒ３）である；
−Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれが水素以外である；
−Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれが水素である；
−Ｒ１０及びＲ１１の一方が本明細書のどこかで定義されるようなヘテロアリールである；
−Ｌ１及び／又はＬ２がＣ２〜Ｃ３のアルキレン（任意で置換される）である；
−（Ｂ）及び／又は（Ｃ）が適用される。
実施形態は、｛Ａ｝、｛Ｂ｝、｛Ｃ｝、及び｛Ｄ｝のいずれか１、２、３、若しくは４、又はこれらのいかなる組み合わせからの特徴をも包含することができる。
【０２９２】
一部の実施形態では、ＺはＮＲ１０Ｒ１１以外であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ及びＡは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る；又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）。実施形態では、（Ｂ）及び／又は（Ｃ）が適用される。実施形態は、｛Ａ｝、｛Ｂ｝、｛Ｃ｝、及び｛Ｄ｝のいずれか１、２、３、若しくは４、又はこれらのいかなる組み合わせからの特徴をも包含することができる。
【０２９３】
一部の実施形態では、Ｚは−ＯＲ１２及び／又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ及びＡは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る；又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）。実施形態では、（Ｂ）及び／又は（Ｃ）が適用される。実施形態は、｛Ａ｝、｛Ｂ｝、｛Ｃ｝、及び｛Ｄ｝のいずれか１、２、３、若しくは４、又はこれらのいかなる組み合わせからの特徴をも包含することができる。
【０２９４】
一部の実施形態では、Ａは、（ｉｉ）Ｃ＝Ｏ及び／又は（ｉｖ）環原子の１〜２が独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、へテロシクロアルキレンが（ａ）オキソ１つで置換される及び（ｂ）１〜４の、独立して選択されたＲａによってさらに任意で置換される、３〜５の環原子を含有する上記へテロシクロアルキレンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ及びＡは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る；又はその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）。実施形態は、｛Ａ｝、｛Ｂ｝、｛Ｃ｝、及び｛Ｄ｝のいずれか１、２、３、若しくは４、又はこれらのいかなる組み合わせからの特徴をも包含することができる。
【０２９５】
［ＩＩ］
一部の実施形態では、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキルである。
実施形態では、Ｒ及びＲ’はそれぞれ同一であることができ、又は異なっていることができる。
特定の実施形態では、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ６のアルキル、たとえば、Ｒ及びＲ’のそれぞれはＣＨ３である。
ほかの実施形態では、Ｒ及びＲ’はそれぞれ水素である。
実施形態は、式（ＩＩＩ）と併せて記載されたものを含む（が、これらに限定されない）本明細書のどこかに記載される特徴のいずれか１以上を包含することができる。
【０２９６】
［ＩＩＩ］
一部の実施形態では、Ｒ及びＲ’はそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって５〜６の環原子を含有する縮合複素環を形成し、その際、環原子の１〜２はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記複素環は１〜３の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される。明瞭化及び説明の目的で、これら化合物の非限定例が以下で提供され（式（ＩＶ））、
【化１１】
0005766614.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ及びＡは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。ここで、Ｒ及びＲ’はそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって５〜６の環原子を含有する縮合複素環を形成する。
【０２９７】
実施形態は、式（ＩＩＩ）と併せて記載されるものを含む（が、これらに限定されない）本明細書のどこかで記載される特徴のいずれか１以上を包含することができる。特定の実施形態では、Ｒ６３は水素又はＣ１〜Ｃ３のアルキル、（たとえば、ＣＨ３）であることができる。
【０２９８】
一部の実施形態では、以下が提供される：
（ｉ）Ｌ１及びＬ２はそれぞれ、ＡがＣＨ２である場合、１〜２の、独立して選択されたＲｃによって任意で置換されるＣ１〜Ｃ３のアルキレンでなければならない、又は
（ｉｉ）Ｚは５〜１４（たとえば、５〜６若しくは６）の環原子を含有するヘテロアリールであって、環原子の１〜６はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３のアルキル）、Ｏ及びＳから独立して選択され、上記へテロアリールは１〜４の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換されるもの以外でなければならず、たとえば、置換ピリジル以外、たとえば、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル（たとえば、ＣＨ３）で置換されたピリジル以外、たとえば、２−若しくは６−メチルピリジル以外でなければならない。
【０２９９】
［ＩＶ］
一部の実施形態では、Ｒ及びＲ’はそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって、１〜４の、独立して選択されたＲａによって任意で置換される縮合Ｃ５〜Ｃ６のシクロアルキル環を形成する。明瞭化及び説明の目的で、これら化合物の非限定例が以下で提供され（式（Ｖ））、
【化１２】
0005766614.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ及びＡは本明細書のどこかで定義されるとおりであり得る。ここで、Ｒ及びＲ’はそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって縮合Ｃ５〜Ｃ６のシクロアルキル環を形成する。実施形態は、式（ＩＩＩ）と併せて記載されるものを含む（が、これらに限定されない）本明細書のどこかで記載される特徴のいずれの１以上をも包含することができる。
【０３００】
［Ｖ］
一部の実施形態では、Ｒ及びＲ’はそれぞれＣ２及びＣ３と一緒になって５〜６の環原子を含有する縮合へテロアリール環を形成し、その際、環原子の１〜２はＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル）、Ｏ及びＳから選択され、上記へテロアリール環は１〜３の、独立して選択されたＲｂによって任意で置換される。たとえば、実施例１３における表題の化合物を参照のこと。実施形態は、式（ＩＩＩ）と併せて記載されるものを含む（が、これらに限定されない）本明細書のどこかで記載される特徴のいずれの１以上をも包含することができる。
化合物の形態及び塩
【０３０１】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、エナンチオマーを濃縮した混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として存在する。これら化合物のそのような異性体はすべて明らかに本発明に包含される。本発明の化合物はまた、結合（たとえば、炭素−炭素結合、アミド結合のような炭素−窒素結合）を含有してもよく、その際、結合回転は特定の結合の周辺に限定され、たとえば、限定は環又は二重結合から生じる。従って、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体及びＥ／Ｚ異性体及び回転異性体はすべて明らかに本発明に包含される。本発明の化合物は複数の互変体形態で表されてもよく、そのような場合では、本発明は、たった１つの互変体形態が表されてもよいにもかかわらず、本明細書に記載される化合物の互変体形態すべてを明らかに包含する。そのような化合物のそのような異性体形態すべてが明らかに本発明に包含される。
【０３０２】
ジアステレオマー塩形成、速度論的分割及び不斉合成を含むが、これらに限定されない、当業者に知られている常法によって光学異性体を純粋な形態で得ることができる。たとえば、そのそれぞれの全体が参照によって本明細書に組み入れられるＪａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本発明は、あらゆる可能性のある位置異性体を包含することが理解され、それは、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、及び高速液体クロマトグラフィを含むが、これらに限定されない、当業者に既知の標準的な分離法によって得ることができる。
【０３０３】
本発明の化合物は、該当する場合、化合物自体と並んでその塩及びそのプロドラッグを包含する。塩は、たとえば、アニオンと、本明細書で記載される化合物上の正に荷電した置換基（たとえば、アミノ）との間で形成することができる。好適なアニオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、流酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩及び酢酸塩が挙げられる。同様に、塩は、カチオンと、本明細書で記載される化合物上の負に荷電した置換基（たとえば、カルボン酸塩）との間で形成することができる。好適なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、たとえば、テトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムカチオンが挙げられる。プロドラッグの例には、カルボン酸基のＣ１〜６アルキルエステルが挙げられ、それは対象への投与の際、活性化合物を提供することが可能である。
【０３０４】
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩には、薬学上許容可能な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが挙げられる。本明細書で使用されるとき、「薬学上許容可能な塩」という用語は、本明細書で開示される化合物に薬学上許容可能な酸又は塩基を添加することによって形成される塩を指す。本明細書で使用されるとき、「薬学上許容可能な」という語句は、毒性学的な視点から医薬適用での使用に許容可能であり、有効成分と有害に相互作用しない物質を指す。
【０３０５】
好適な酸性塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。たとえば、シュウ酸のようなそのほかの酸は、それ自体薬学上許容可能ではないが、本発明の化合物及びその薬学上許容可能な酸付加塩を得ることにおける中間体として有用な塩の調製に採用されてもよい。適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（たとえば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（たとえば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（アルキル）４＋の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そのような四級化によって水又は油に溶解可能な又は分散可能な生成物を得てもよい。本明細書の式のいずれかの化合物の塩の形態が、カルボキシ基のアミノ酸塩（たとえば、Ｌ−アルギニン、−リジン、−ヒスチジンの塩）であることができる。
【０３０６】
好適な塩のリストは、そのそれぞれの全体が参照によって本明細書に組み入れられるＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ編、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ及びＳｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．（編）Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２［ＩＳＢＮ  ３−９０６３９０−２６−８］に見い出される。
【０３０７】
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生してもよい。化合物の親形態は、たとえば、極性溶媒における溶解性のような特定の物性で種々の塩の形態とは異なるが、それ以外は、塩は本発明の目的で化合物の親形態と同等である。
【０３０８】
塩の形態に加えて、本発明はプロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を受け、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、生体外環境にて化学的方法又は生化学的方法によってプロドラッグを本発明の化合物に変換することができる。たとえば、好適な酵素又は化学剤と共に経皮貼付剤リザーバに置かれると、プロドラッグを本発明の化合物に緩やかに変換することができる。プロドラッグは場合によっては、親薬剤よりも投与するのが容易であり得るので、有用であることが多い。それらは、たとえば、親薬剤よりも経口投与によってさらに生体利用効率が良い場合がある。プロドラッグは医薬組成物にて親薬剤よりも改善された溶解度を有し得る。たとえば、プロドラッグの加水分解又は酸化的活性化を頼るもののような多種多様なプロドラッグ誘導体が当該技術で既知である。プロドラッグの例は、限定しないで、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝的に活性実体であるカルボン酸に加水分解される本発明の化合物である。さらなる例には、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０３０９】
本発明はまた、化合物の種々の水和物及び溶媒和物の形態も包含する。
【０３１０】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１以上の原子にて不自然な比率の原子同位体も含有してもよい。たとえば、化合物は、たとえば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体によって放射性標識されてもよい。本発明の化合物の同位体変異は、放射性であろうとなかろうと、すべて本発明の範囲内に包含されることが意図される。
合成
【０３１１】
本発明の化合物は、実施例の項で概説される手順に従って、市販の出発物質、文献で既知の化合物又は容易に調製される中間体から、当業者に既知の標準的な合成方法及び手順を用いて従来のように調製することができる。有機分子を調製するための標準的な合成方法及び手順並びに官能基の変換及び操作は、関連する科学文献から又は当該分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的な又は好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に言及されない限り、そのほかの処理条件も使用することができることが十分に理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は日常的な最適化手順によって当業者により決定され得る。有機合成の当業者は、提示される合成工程の性質及び順序が、本明細書で記載される化合物の形成を最適化する目的で異なってもよいことを認識するであろう。
【０３１２】
本明細書で記載される化合物を合成するのに有用な合成化学変換（保護基の方法論を含む）は、当該技術で既知であり、たとえば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｄ．ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）；Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（２００７）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）及びそのそれに続く版に記載されるようなものが挙げられる。
【０３１３】
本明細書で記載される処理工程は、当該技術で既知の好適な方法に従ってモニターすることができる。たとえば、分光分析手段、たとえば、核磁気共鳴分光分析（たとえば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外線分光分析（ＦＴ−ＩＲ）、分光光度法（たとえば、ＵＶ−可視）、若しくは質量分光法（ＭＳ）、又はクロマトグラフィ、たとえば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって生成物の形成をモニターすることができる。
【０３１４】
化合物の調製には、種々の化学基の保護及び脱保護が関与し得る。保護及び脱保護の必要性、並びに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学反応は、たとえば、その全体が参照によって本明細書に組み入れられるＧｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に見い出すことができる。
【０３１５】
本明細書に記載される処理の反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒にて実施することができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度にて、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度にて、出発物質（反応物）、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。１種の溶媒または１を超える溶媒の混合物にて所与の反応を実施することができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択することができる。
【０３１６】
当該分野で既知の多数の方法のいずれかによって化合物のラセミ混合物の分割を行うことができる。例となる方法には、それぞれ相当するアルコール又はアミンのＭｏｓｈｅｒのエステル又はアミドの調製が挙げられる。次いでプロトン及び／又は１９ＦのＮＭＲ分光分析によってエステル又はアミドの絶対配置を決定する。例となる方法には、光学的に活性のある塩形成有機酸である「キラル分割酸」を用いた分画再結晶化が挙げられる。分画再結晶化法に好適な分割剤は、たとえば、光学的に活性のある酸、たとえば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又は種々の光学的に活性のあるカンファースルホン酸のＤ及びＬの形態である。ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性のある分割剤（たとえば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を詰めたカラムでの溶出によっても実施することができる。好適な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
【０３１７】
たとえば、以下に記載されるような反応経路及び技法を用いて本発明の化合物を調製することができる。
【０３１８】
式３の一連のカルバゾール１，２−アミノアルコール化合物は、スキーム１に概説される方法によって調製することができる。たとえば、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、式１の適当に置換されたカルバゾールとエピクロロヒドリンから、式２の９−オキシラニルメチル−９Ｈ−カルバゾールが調製され得る。
【化１３】
0005766614.tif 000014
【０３１９】
１級又は２級のアミンの存在下で式のオキシラニル環を開環して式３の１，２−アミノアルコールを製造してもよい。そのような反応性の１級又は２級のアミンには、３−フェニルアリルアミン、及びＮ−置換のピペラジン類、などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２０】
或いは、スキーム２で概説される方法によって式８の種々のカルバゾール１，２−アミノアルコール化合物を調製することができる。１級アミン、Ｈ２ＮＲ１０によって式２の９−オキシラニルメチル−９Ｈ−カルバゾールのエポキシドを開環して式４の２級アミノアルコールを製造し、次いで、たとえば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアミン保護基（Ｐ）によって保護し、式５の保護されたアミノアルコールを得てもよい。次に、たとえば、水素化ナトリウムのような強塩基と、たとえば、アルキルハロゲン化合物、トシレート、トリフレート又はメシレートのようなアルキル化剤（ＲＸ）によって式５のヒドロキシル基をアルキル化し、式６のエーテルを製造してもよい。好適な酸の存在下でのアミン保護基の取り外しによって式７の所望のＯＲエーテル化合物を提供することができる。最終的に、アルデヒドと、たとえば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）のような還元剤の存在下で式７の２級アミンの還元的アルキル化を達成して式８の３級１，２−アミノアルコールを提供してもよい。
【化１４】
0005766614.tif 000015
【０３２１】
スキーム３で以下に概説される方法によって式１１及び１２の一連の置換インドール化合物を調製することができる。たとえば、水酸化カリウム（ＫＯＨ）又はｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）のような強塩基の存在下で、たとえば、エピクロロヒドリン又はエピブロモヒドリンのようなエポキシドＡによる式９のインドールのアルキル化によって式１１の化合物を調製して式１０のオキシラニルインドールを製造してもよい。次に、強塩基又は、たとえば、臭化リチウム（ＬｉＢｒ）のような穏やかなルイス酸の存在下での１級アミン、置換アルコール又はチオールによる式１０の化合物のエポキシドの開環により、式１１のアルコールを提供することができる。さらに、式９のインドール窒素による、あまり妨害されない位置でのエポキシドＢの開環によって式１２の化合物を調製してもよい。
【化１５】
0005766614.tif 000016
【０３２２】
加えて、スキーム４にて概説される方法に従って種々のエポキシド誘導体を調製することができる。酸化剤を用いて、又はＳｗｅｒｎ様酸化条件下にて式１１の化合物の２級アルコールを酸化して式１３のケトンを提供してもよく、それはさらに還元的アミノ化を受けて化合物１４のアミンを提供することができる。或いは、無水カルボン酸（Ｚ＝Ｒ”Ｃ（Ｏ）の場合）又はエーテル（Ｚ＝アルキルの場合）を用いて、標準的なアルキル化を用いて２級アルコールをエステルに変換して式１５の化合物を製造してもよい。式１１のアルコールの、たとえば、三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）のようなフッ素化剤との反応によって式１６のフッ素化合物を調製してもよい。触媒量のヨウ化銅とヨウ化へテロアリールの存在下で,式１１（Ｙ＝Ｎの場合）の化合物から出発して、式１７の窒素へテロアリール化化合物を調製してもよい。最終的に、酸化条件下、たとえばｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）の存在下で、式１１（Ｙ＝Ｓの場合）のスルフィドから出発して、式１８のスルホキシド及びスルホンを調製してもよい。
【化１６】
0005766614.tif 000017
医薬組成物
【０３２３】
「薬学上許容可能な担体」という用語は、本発明の化合物と共に対象（たとえば、患者）に投与されてもよく、且つ、その薬理学的な活性を破壊せず、治療上の量の化合物を送達するのに十分な用量で投与された場合非毒性である担体又はアジュバントを指す。
【０３２４】
本発明の組成物で使用されてもよい薬学上許容可能な担体、アジュバント及びビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、たとえば、ｄ−α−トコフェロールフェニルエチレングリコール１０００スクシネートのような自己乳化剤送達システム（ＳＥＤＤＳ）、たとえば、ツイーン又はそのほかの類似のポリマー送達マトリクスのような医薬投与形態で使用される界面活性剤、たとえば、ヒトの血清アルブミンのような血清タンパク質、たとえば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムのような緩衝液物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又はたとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような電解質、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、α−、β−及びγ−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン、又はたとえば、２−及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンのような化学的に修飾された誘導体、又はそのほかの可溶性誘導体も、本明細書で記載される式の化合物の送達を高めるのに有利に使用されてもよい。
【０３２５】
投与のための組成物は、バルク液体溶液若しくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、さらに一般的には、組成物は正確な投与を円滑にするために単位投与形態で提示される。「単位投与形態」という用語は、ヒト対象及びそのほかの哺乳類についての単一の投与量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を生成するように算出された活性物質の所定の量を含有する。典型的な単位投与形態には、液体組成物の事前に満たされた、事前に測定されたアンプル若しくはシリンジ、又は固形組成物の場合、丸薬、錠剤、カプセル、トローチなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は通常、小さな成分（約０．１〜約５０重量％又は好ましくは１〜約４０重量％）であり、残りは種々のビヒクル又は担体であり、所望の投与形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０３２６】
投与される量は、化合物の処方、投与経路などに左右され、一般に経験的に日常の試行で決定され、標的、宿主及び投与経路などによって変動は必然的に生じる。一般に、製剤の単位用量における活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１、３、１０、又は３０〜約３０、１００、３００又は１０００ｍｇで変化してもよく、調整されてもよい。特定の実施形態では、単位投与形態は、たとえば、ブリスターパックのような連続使用に適応した複数パックに詰められ、それは、少なくとも６、９又は１２の単位投与形態のシートを含む。採用される実際の投与量は、患者の要件及び治療される症状の重症度によって変化し得る。特定の状況についての適切な投与量の決定は当該技術の技量の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適な用量を下回る低い投与量で開始される。その後、状況下で最適な効果に達するまで投与量を少量ずつ増やす。便宜上、所望であれば、１日の全体投与量を分割し、１日の間で少しずつ投与してもよい。
【０３２７】
以下は、カプセル処方の例（処方１〜４）である。
【表１】
0005766614.tif 000018
【０３２８】
結晶性カルバゾール（８０ｇ／バッチ）とポビドン（１６０ｇ／バッチでのＮＦＫ２９／３２）を塩化メチレン（５０００ｍＬ）に溶解する。好適な溶媒スプレー乾燥機を用いて溶液を乾燥させ、残留物を粉砕によって微粒子に小さくする。次いで３０メッシュの篩を通過させてＸ線分析によって非晶性であることを確認する。
【０３２９】
固溶体と、二酸化珪素と、ステアリン酸マグネシウムを好適なミキサーで１０分間混合する。好適なローラー圧縮機で混合物を圧縮し、３０メッシュの篩に適合させた好適なミルを用いて粉にする。クロスカメロースナトリウムと、プルロニックＦ６８と、二酸化珪素を、粉にした混合物に加え、さらに１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムと同量の混合物によってプレミックスを作製する。プレミックスを混合物の残りに加え、５分間混合し、硬質の殻ゼラチンのカプセル殻に混合物を内包する。
使用
【０３３０】
態様の１つでは、それが必要な対象において、異常な（たとえば、不十分な）神経新生又は加速された神経細胞死が原因となる、又はそれに関連する１以上の疾患、障害又は病態を治療する（たとえば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、又はその進行を遅らせる）方法及び防ぐ（たとえば、その発症を遅らせる又は発生のリスクを軽減する）方法が特徴とされる。方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物（及び／又は本明細書で記載されるそのほかの式のいずれかの化合物）又は本明細書のどこかで定義されるようなその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）を対象に投与することを含む。
【０３３１】
別の態様では、異常な（たとえば、不十分な）神経新生又は悪化した神経細胞死が原因となる、又はそれに関連する１以上の疾患、障害又は病態を治療する（たとえば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、又はその進行を遅らせる）方法及び防ぐ（たとえば、その発症を遅らせる又は発生のリスクを軽減する）ための薬物の調製における又は薬物としての使用のための、式（Ｉ）の化合物（及び／又は本明細書で記載されるそのほかの式のいずれかの化合物）又は本明細書のどこかで定義されるその塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）の使用が特徴とされる。
【０３３２】
実施形態では、１以上の疾患、障害又は病態は、神経障害、神経外傷及び神経変性疾患を含むことができる。実施形態では、１以上の疾患、障害又は症状は、神経精神疾患で生じると考えられているよう異常な（不十分な）神経新生（たとえば、異常な海馬の神経新生が神経精神疾患で生じると考えられる）又は加速された神経細胞死が原因となる、又はそれに関連する疾患、障害又は症状であり得る。１以上の神経精神疾患及び神経変性疾患の例には、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常な加齢、癲癇、外傷性脳傷害、外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化、ハントントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、並びに、たとえば、アルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンサイクリジン及びコカインのような神経刺激性薬剤の乱用が挙げられるが、これらに限定されない。既存のニューロンの神経新生又は生存の得られる促進（すなわち、ニューロンの生存、増殖、発達、機能及び／又は生成の得られる促進）は、既存のニューロンの異常な神経新生又は生存が原因となる又はそれに伴う疾患又は障害の１以上の症状における改善、又はその向上から直接的に、間接的に又は推理して検出されてもよい。神経の生存、増殖、発達、機能及び／又は生成を直接的に又は間接的に検出する好適なアッセイは、ラットのモデルにおける軸索再生（たとえば、Park et al., Science. 2008 Nov 7; 322:963-6）、ウサギの顔面神経損傷モデルにおける神経再生（たとえば、Zhang et al., J Transl Med. 2008 Nov 5;6(1):67）、ラットモデルにおける坐骨神経の再生（たとえば、Sun et al.,Cell Mol Neurobiol. 2008 Nov 6）、マウスにおける運動ニューロン変性に対する保護（たとえば、Poesen et al. J Neurosci. 2008 Oct 15;28(42):10451-9）、アルツハイマー病のラットモデル（たとえば、Xuan et al., Neurosci Lett. 2008 Aug 8;440(3):331-5）、うつ病の動物モデル（たとえば、Schmidt et al., e.g. Behav Pharmacol. 2007 Sep;18(5-6):391-418; Krishnan et al. Nature 2008, 455, 894-902）を含めて当該技術で既知であり、及び／又は本明細書で例示される。
投与
【０３３３】
本明細書で記載される化合物及び組成物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（たとえば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ）に及ぶ投与量にて４時間〜１２０時間ごとに又は特定の薬剤の要件に従って、経口的に、非経口的に（たとえば、皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑膜内に、胸骨内に、クモ膜下に、病変内に及び頭蓋内注入又は点滴法によって）、吸入スプレーによって、局所に、直腸内に、鼻内に、頬内に、膣内に、埋め込んだリザーバを介して、皮下に、腹腔内に、経粘膜で注射によって、又は眼科製剤にて投与することができる。動物とヒトへの投与量の相互関係（体表面の平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．５０，２１９（１９６６）によって記載されている。体表面積は、患者の身長と体重から大まかに決定されてもよい。たとえば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照のこと。特定の実施形態では、組成物は、経口投与又は注射による投与によって投与される。本明細書の方法は、所望の又は言及された効果を達成する有効量の化合物又は化合物組成物の投与を企図する。通常、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜約６回投与され、又は代わりに連続点滴として投与される。そのような投与は慢性治療法又は急性治療法として使用することができる。
【０３３４】
上記で言及されたものより低い又は高い用量が必要とされ得る。特定の患者に関する特定の投与量及び治療計画は、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬剤の併用、疾患、病態若しくは症状の重症度及び経過、患者の疾患、病態若しくは症状への素質、及び主治医の判断を含む種々の因子に左右される。
【０３３５】
患者の症状が改善された際、本発明の化合物、組成物又は組み合わせの維持用量を必要に応じて投与してもよい。その後、症状が所望のレベルに改善されている場合、投与量又は投与回数、又はその両方を症状の関数として改善された状態が保持されるレベルに減らしてもよい。しかしながら、患者は、疾患症状の再発の際、長期を基準に間欠的な治療を必要とする可能性がある。
【０３３６】
一部の実施形態では、１以上のそのほかの治療剤と共に本明細書に記載される化合物を同時投与することができる。特定の実施形態では、複合投与計画の一部として、本発明の化合物とは別に追加の剤を投与してもよい（たとえば、順次に、たとえば、式（Ｉ）の１以上の化合物（任意の亜属又はその特定の化合物を含む）の投与と重なり合った別のスケジュールで）。ほかの実施形態では、これらの剤は単一の組成物にて本発明の化合物と一緒に混合される単一投与形態の一部であってもよい。さらに別の実施形態では、これらの剤は、式（Ｉ）の１以上の化合物（任意の亜属又はその特定の化合物を含む）が投与されるのとほぼ同時に投与される（たとえば、式（Ｉ）の１以上の化合物（任意の亜属又はその特定の化合物を含む）の投与と同時に）別の用量として与えられ得る。本発明の組成物が、本明細書で記載される式の化合物と１以上の追加の治療剤又は予防剤との併用を含む場合、化合物と追加の剤の双方は、単一治療計画で通常投与される投与量の約１〜１００％、さらに好ましくは約５〜９５％の間の投与量レベルで存在し得る。
【０３３７】
本発明の組成物は、従来の非毒性の、薬学上許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含有してもよい。場合によっては、製剤のｐＨを薬学上許容可能な酸、塩基又は緩衝液によって調整し、製剤化された化合物又はその送達系の安定性を高めてもよい。
【０３３８】
組成物は、たとえば、無菌の注射用の水性又は油性の懸濁液として、無菌の注射用製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤（たとえば、ツイーン８０）及び懸濁剤を用いて当該技術で既知の技法に従って製剤化されてもよい。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒における、たとえば、１，３−ブタンジオールにおける溶液としての、無菌の注射用の溶液又は懸濁液であってもよい。採用されてもよい許容可能なビヒクルは、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の非揮発性油は、溶媒又は懸濁ビヒクルとして従来から採用されている。この目的で、合成のモノ−又はジ−グリセリドを含む任意の非刺激性の非揮発性油が採用されてもよい。オレイン酸のような脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、注射用製剤で有用であり、たとえば、オリーブ油又はヒマシ油のような天然の薬学上許容可能な油、特にそれらのポリオキシエチル化型も同様である。これらの油の溶液又は懸濁液は、エマルション及び／又は懸濁液のような薬学上許容可能な投与形態の製剤化で一般に使用される長鎖アルコールの希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース若しくは類似の分散剤も含有してもよい。薬学上許容可能な固体、液体又はそのほかの投与形態の製造に一般に使用される、たとえば、ツイーン若しくはスパンズのようなそのほかの一般に使用される界面活性剤、及び／又はそのほかの類似の乳化剤又は生体利用効率増強剤も製剤化の目的で使用されてもよい。
【０３３９】
本発明の組成物は、カプセル、錠剤、エマルション並びに水性の懸濁液、分散液及び溶液を含むが、これらに限定されない経口的に許容可能な投与形態で経口的に投与されてもよい。経口で使用するための錠剤の場合、一般に使用される担体にはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥したコーンスターチが挙げられる。水性の懸濁液及び／又はエマルションが経口投与される場合、有効成分は、乳化剤及び／又は懸濁剤を組み合わせた油相にて懸濁されてもよく又は溶解されてもよい。所望であれば、特定の甘味剤及び／又は風味剤及び／又は着色剤が添加されてもよい。
【０３４０】
本発明の組成物は、直腸投与のための座薬の形態でも投与されてもよい。室温では固体であるが直腸温では液体であるので直腸で溶解して有効成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤と本発明の化合物を混合することによってこれらの組成物を調製することができる。そのような物質には、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４１】
本発明の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易にアクセスできる領域又は臓器を含む場合に有用である。皮膚への局所的な塗布については、組成物は、担体に懸濁された又は溶解された有効成分を含有する好適な軟膏によって製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱物油、鉱油、ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられるが、これらに限定されない。或いは、好適な乳化剤と共に担体に懸濁された又は溶解された活性化合物を含有する好適なローション又はクリームによって組成物を製剤化することができる。好適な担体には、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物はまた、直腸座薬製剤によって、又は好適な浣腸製剤において下部腸管に局所的に適用することができる。
【０３４２】
一部の実施形態では、本明細書で記載される化合物及び組成物の局所投与は、エアゾール、半固形医薬組成物、粉末又は溶液の形態で提示されてもよい。「半固形組成物」という用語は、軟膏、クリーム、軟膏、ゼリー又は皮膚への塗布に好適な、実質的に同様の粘度のそのほかの医薬組成物を意味する。半固形組成物の例は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられるＣｈａｐｔｅｒ  １７  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＫａｎｉｇ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｅｒ（１９７０）及びｉｎ  ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙに提供されている。
【０３４３】
局所の経皮貼付剤も本発明に包含される。本明細書の活性のある化学療法の併用を送達する貼付剤も本発明の範囲内である。貼付剤には、材料層（たとえば、ポリマー、布、ガーゼ、包帯）と、本明細書で描かれるような本明細書の式の化合物が含まれる。材料層の一方の面は化合物又は組成物の通過に抵抗するようにそれに付着させた保護層を有することができる。貼付剤はさらに、対象にて貼付剤をその場で保持するように接着剤を含むことができる。接着剤は、天然又は合成の起源の、皮膚に接触させた際、一時的に皮膚に接着させるものを含む組成物である。それは防水性であることができる。接着剤を貼付剤の上に載せて対象の皮膚に接触させてそれを長時間保持することができる。接着剤は、用具を位置対象にて付随する接触に保持するように、粘着性又は接着性の強度で構成されるが、積極的な行為（たとえば、もぎ取ること、剥がすこと、又はそのほかの意図的な除去）の際、接着剤は、用具又は接着剤それ自体にかかる外部圧力に取って代わられ、接着接触の取り去ることを可能にする。接着剤は圧力感受性であり得、すなわち、接着剤又は用具への圧力の適用（たとえば、押すこと、擦ること）によって皮膚に対して接着剤（及び皮膚に接着される用具）を配置することを可能にする。
【０３４４】
本発明の組成物は鼻内エアゾール又は吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤化の技術で周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又はそのほかの好適な保存剤、生体利用効率を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当該技術で既知の可溶化剤又は分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。
【０３４５】
本明細書の式の化合物と追加の剤（たとえば、治療剤）を有する組成物は、本明細書に記載される投与経路のいずれか用いても投与することができる。一部の実施形態では、本明細書の式の化合物と追加の剤（たとえば、治療剤）を有する組成物は、埋め込み可能な用具を用いて投与することができる。埋め込み可能な用具及び関連する技術は、当該技術で既知であり、本明細書で描かれる化合物又は組成物の連続的な送達又は持続放出送達が所望である場合、送達システムとして有用である。さらに、埋め込み可能な用具の送達システムは、化合物又は組成物の送達の特定の点を標的とする（たとえば、局在化された部位、臓器）のに有用である。Ｎｅｇｒｉｎら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２２（６）：５６３（２００１）。相互送達法を含む持続放出技術も本発明で使用することができる。たとえば、ポリマー技術、徐放性技術及び内包技術（たとえば、ポリマーリポソーム）に基づいた持続放出製剤も本明細書で描かれる化合物又は組成物の送達に使用することができる。
【０３４６】
以下の実施例にて本発明をさらに説明する。これらの実施例は説明目的のみのためのものであり、如何様にも本発明を限定するとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
実施例
【０３４７】
実施例１ａ及び１ｂ．Ｓ−及びＲ−１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール
【化１７】
0005766614.tif 000019
代表的手順１．
工程１．３，６−ジブロモ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾールの合成
【化１８】
0005766614.tif 000020
文献による手順（Asso, V.; Ghilardi, E.; Bertini, S.; Digiacomo, M.; Granchi, C.; Minutolo, F.; Rapposelli, S.; Bortolato, A.; Moro, S. Macchia, M. ChemMedChem, 2008, 3, 1530-1534）に従って、室温にて粉末ＫＯＨ（０．１０３ｇ、１．８５ミリモル）を３，６−ジブロモカルバゾール（０．５００ｇ、１．５４ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に加え、溶解するまで３０分間撹拌した。シリンジを介してエピブロモヒドリン（０．３２ｍＬ、３．８ミリモル）を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。終了時、溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で区分化した。水性層をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、所望の生成物を得た（３８９ｍｇ、６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１６．０Ｈｚ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１６．０Ｈｚ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，４．５Ｈｚ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，５．０Ｈｚ）
ＥＳＩｍ／ｚ３８１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１５Ｈ１２Ｂｒ２ＮＯは３７９．９を必要とする）
【０３４８】
代表的手順２
工程２．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オールの合成
【化１９】
0005766614.tif 000021
文献による手順（Asso, V.; Ghilardi, E.; Bertini, S.; Digiacomo, M.; Granchi, C.; Minutolo, F.; Rapposelli, S.; Bortolato, A.; Moro, S. Macchia, M. ChemMedChem, 2008, 3, 1530-1534）に従って、ｍ−アニシジン（１．０ｍＬ、８．９５ミリモル）をエポキシド（３．０２ｇ、７．９２ミリモル）のシクロヘキサン’７３ｍＬ）懸濁液に加えた。ＢｉＣｌ３（０．６５７ｇ、２．０８ミリモル）を加え、混合物を一晩、加熱して還流した。終了時、溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で区分化した。水性層をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、所望のアルコールを不透明な黄色の固形物（９９８ｍｇ、２５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），６．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，２．４Ｈｚ），４．３４-４．３９（ｍ，３Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ），２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６１．０，１４９．２，１３９．９（２Ｃ），１３０．４（２Ｃ），１２９．５（２Ｃ），１２３．８（２Ｃ），１２３．５（２Ｃ），１１２．８，１１１．０（２Ｃ），１０６．７，１０３．８，９９．８，６９．５，５５．３，４８．０，４７．４
ＥＳＩｍ／ｚ５０２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２２Ｈ２１Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２は５０３．０を必要とする）
【０３４９】
工程３．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノエートの合成
【化２０】
0005766614.tif 000022
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール（０．１５０ｇ、０．２９８ミリモル）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（０．０５３ｍＬ、０．６５５ミリモル）を加え、次いで、Ｓ−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド（Ｓ−Ｍｏｓｈｅｒの酸塩化物、０．０８３ｍＬ、０．４４６ミリモル）とジメチルアミノピリジン（０．００４ｇ、０．００３０ミリモル）を加えた。反応物を４時間かけて室温に温め、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって反応を止めた。混合物をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、可能性のあるエステル双方と可能性のあるアミド双方の混合物（１Ｈ−ＮＭＲによる約５：１のエステル：アミドの比、１３２ｍｇ、６４％）を得た。ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ＳｉＯ２  Ｌｕｎａ，２１×２５０ｍｍ，１５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ，１６ｍＬ／ｍｉｎ；ＨＰＬＣ保持時間：２５．６分（エステル１）及び４１．２分（エステル２）を用いて混合物の分離を達成した。
エステル１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），６．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，２．５Ｈｚ），５．５９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１３．５Ｈｚ），３．１９（ｓ，３Ｈ）．
エステル２：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），６．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，２．５Ｈｚ），５．６３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，６．０Ｈｚ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１３．５Ｈｚ）
【０３５０】
工程４．Ｓ−及びＲ−１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オールの合成
【化２１】
0005766614.tif 000023
文献による手順（Abad, J-L.; Casas, J.; Sanchez-Baeza, F.; Messeguer, A. J. Org. Chem. 1995, 60, 3648-3656）に従って、実施例３からのエステル１（０．０１１ｇ、０．０１５ミリモル）を脱気したＥｔ２Ｏ（０．１５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。シリンジを介して水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０１８、Ｌ、０．０１８ミリモル）を加え、反応物を２０分間撹拌した。ＴＬＣによる完了の際、ＭｅＯＨの添加によって反応を止め、４５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で区分化した。水性層をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、所望のアルコール（４．７ｍｇ、６４％）を得た。
（エステル１から）［α］Ｄ＝＋１０°（ｃ＝０．１，ＣＨ２Ｃｌ２）
（エステル２から）［α］Ｄ＝−１４°（ｃ＝０．１，ＣＨ２Ｃｌ２）
【０３５１】
実施例２．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２−イミノピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−２−オール
【化２２】
0005766614.tif 000024
８０℃にて２日間の反応を除いて代表的手順２に従って実施例２を調製した。さらに精製することなく粗生成物を使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）ｄ＝８．１４（２Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３９（ｄｍ，５Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：観察値４７３．９（Ｍ＋１）＋（Ｃ２０Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ３Ｏについての［Ｍ＋１］＋は４７４．０を必要とする）
【０３５２】
実施例３ａ．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルチオ）プロパン−２−オール
【化２３】
0005766614.tif 000025
室温にて３，６−ブロモ−９−（オキシラン−２−イルメチル−９Ｈ−カルバゾール（１０１．６ｍｇ、０．２７ミリモル）の５．０ｍＬＭｅＯＨ溶液にベンゼンチオール（３０μＬ、０．２９ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で一晩撹拌した。出発物質の消費についてｌｃ／ｍｓによって反応物をモニターした。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ），７．３３−７．２０（ｍ，７Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１４．９Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１４．９Ｈｚ），４．００−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，１３．９Ｈｚ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１３．９Ｈｚ），２．５１（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：観察値：５０５．９［Ｍ＋Ｏ−１］−（Ｃ２１Ｈ１７Ｂｒ２ＮＯＳについての［Ｍ＋Ｏ−１］−は５０４．９を必要とする；（ＭＳ条件下で酸化は生じた；ＮＭＲはスルホキシドと一致しなかった）
【０３５３】
実施例３ｂ．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェノキシプロパン−２−オール
【化２４】
0005766614.tif 000026
代表的手順１に従って、収率６１％にてジブロモカルバゾールとフェノキシメチルオキシランからＪＮ−１３１−１６８を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．８，８．９Ｈｚ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１６．７Ｈｚ），４．４１−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ−４．４，９．６Ｈｚ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，９．５Ｈｚ），２．３８（ｄ＝１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５１７．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−（Ｃ２１Ｈ１７Ｂｒ２ＮＯ２についての［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−は５１８．０を必要とする）。
【０３５４】
実施例３ｃ．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルスルフィニル）プロパン−２−オール
【化２５】
0005766614.tif 000027
ＮａＩＯ４（５．１４ｇ）の水溶液をシリカゲル（２０ｇ）に加え、流動する固形物が得られるまで振盪した。チオエーテル（１−３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルスルチオ）プロパン−２−オール（０．００１２０ｇ、０．０２４４ミリモル）とＮａＩＯ４／シリカゲル（０．１０１８ｇＮａＩＯ４、０．１２２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。ＴＬＣが出発物質の完全な消失を示すまで、密封したバイアル中で４時間、白色懸濁液を５０℃にて加熱した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：９）を用いたシリカゲルクロマトグラフィに反応混合物を供し、ジアステレオマー１：１の混合物として収率６５．４％にて生成物としての０．００８１ｇの白色固形物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ＝２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．７Ｈｚ，１ＨジアステレオマーＡ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ，１  Ｄｉａｓ．Ｂ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ  Ｄｉａｓｔ．Ｂ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ  Ｄｉａｓｔ．Ａ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ  Ｄｉａｓ．Ｂ），３．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ  Ｄｉａｓｔ．Ａ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ  Ｄｉａｓ  Ａ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．７，１Ｈ  Ｄｉａｓｔ．Ｂ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ  Ｄｉａｓｔ．Ｂ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ  Ｄｉａｓｔ．Ｂ），４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ  Ｄｉａｓｔ．Ａ）４．８７−４．７６（ｍ，１Ｈ  Ｄｉａｓｔ．Ｂ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ  Ｄｉａｓｔ．Ａ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ  Ｄｉａｓｔ  Ｂ）７．６０−７．３０（ｍ，７Ｈ  Ｄｉａｓｔ  Ａ＋７Ｈ  Ｄａｓｔ．Ｂ）８．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ  Ｄｉａｓｔ．Ａ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ  Ｄｉａｓｔ  Ｂ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−（Ｃ２１Ｈ１７Ｂｒ２ＮＯ２Ｓについて［Ｍ＋ＣＨＯＯ］−は５４９．９を必要とする）。
【０３５５】
実施例３ｄ．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルスルホニル）プロパン−２−オール
【化２６】
0005766614.tif 000028
チオエーテル（１−３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルスルチオ）プロパン−２−オール（０．０１１３ｇ、０．０２３０ミリモル）の０．５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ｍＣＰＢＡ（ｃａ．７７％純度、０．０１２９ｇ、０．０５７５ミリモル）の０．５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液を一滴ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を９ｍＬのＥｔ３Ｎで中和し、３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ３０ｍＬで希釈し、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で３回及び３０ｍＬのブラインで１回洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：７）を用いたシリカゲルクロマトグラフィに供して生成物として白色の固形物（０．０１２０ｇ、収率９９．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．７６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］；５４３．７［Ｍ＋Ｎａ］＋（Ｃ２１Ｈ１７Ｂｒ２ＮＯ３Ｓについての［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−は５９５．９を必要とする；［Ｍ＋Ｎａ］＋は５４３．９を必要とする）
【０３５６】
実施例４．Ｎ−（３−（（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
【化２７】
0005766614.tif 000029
文献による手順（Morcuende, A.; Ors, M.; Valverde, S.; Herradon, B. J. Org. Chem. 1996, 5264-5270）に従って、トリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ミリモル）と塩化アセチル（８μＬ、０．１１ミリモル）を、１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール（５３ｍｇ、０．１１ミリモル）と酸化ジブチリチン（２．２ｍｇ、０．０２２ミリモル）の無水トルエン（１．５ｍＬ）中の非均質混合物に加えた。反応容器を窒素でパージし、密封し、マイクロ波照射のもとで１５０℃にて９分間加熱した。ｌｃ／ｍｓによって反応をモニターし、出発物質はすべて消費された。非均質溶液を真空下で濾過し、白色の固形物を得た。精製することなく粗生成物を使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０９（２Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ），６．６２（ｓ，１Ｈ，），４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６，６．０Ｈｚ），３．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１４．０Ｈｚ），１．９（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５４４．９（Ｍ＋１）＋（Ｃ２４Ｈ２２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３についての［Ｍ＋１］＋は５４５．０を必要とする）。
【０３５７】
実施例５．５−（（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−オキサゾリジン−２−オン
【化２８】
0005766614.tif 000030
ｊｎ１２８−１８６（５５０ｍｇ、０．１１ミリモル）とインジウム粉末（３．５ｍｇ、０．０３０ミリモル）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）中の撹拌している溶液にメチルクロロホルメート（１０μＬ、０．１３ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。さらに３．１ｍｇ（０．０２７ミリモル）のインジウムと２０μＬ（２．６当量）のメチルクロロホルメートを加えた。数時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。２０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンにてフラッシュクロマトグラフィによって炭酸メチルを精製した。炭酸塩（２１．３ｍｇ、０．０３８ミリモル）とメタノール（１．０ｍＬ）の溶液にナトリウムメトキシド（３．０ｍＬ）を加えた。常温にて１時間後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、濃縮した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３，５００ＭＨｚ）δ８．４０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２４−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１５．７Ｈｚ），４．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１５．８Ｈｚ），４．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５２８．９（Ｍ＋１）＋．（Ｃ２３Ｈ１９Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３についての［Ｍ＋１］＋：計算値５２９．０）。
【０３５８】
実施例６ａ．Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−フルオロプロピル）−３−メトキシアニリン
【化２９】
0005766614.tif 000031
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール（０．１０２ｇ、０．２０３ミリモル）の６．０ｍＬ無水ＤＣＭ溶液に−７８℃にてＤＡＳＴ［（Ｅｔ２ＮＳＦ３）０．１２ｍｌ，０．９１６ミリモル］を一滴ずつ加えた。反応物を−７８℃にて１時間撹拌し、その後５時間かけて０℃までゆっくり温めた。リン酸緩衝液（ｐＨ＝８）の添加によって反応を止め、ＤＣＭで抽出した。水性相を１０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。あわせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２（２０％ＥＴＯＡｃ／ヘキサ／０．２％ＴＥＡ）でのフラッシュクロマトグラフィによって粗精製の反応物質を精製した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（＋０．１％ＴＥＡ）によって、所望のフッ素化生成物を含有する分画をさらに精製した。５．７ｍｇの所望の生成物を単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１６（２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），６．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．１１（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，５．８，１０．４，４７．７Ｈｚ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５０４．９（Ｍ＋１）＋．（Ｃ２２Ｈ１９Ｂｒ２ＦＮ２Ｏについての［Ｍ＋１］＋：計算値５０５．０）。
【０３５９】
実施例６ｂ．Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−フルオロプロピル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン
【化３０】
0005766614.tif 000032
実施例６ａで使用したのと同様の手順を用いて、７１％の収率にて実施例６ｂを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ），６．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．１０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，６．４，１０．７，４８．５Ｈｚ），４．３７−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１５．９Ｈｚ），２．９９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５１８．９［Ｍ＋１］＋（Ｃ２３Ｈ２１Ｂｒ２ＦＮ２Ｏについての［Ｍ＋Ｈ］＋は５１９．０を必要とする）。
【０３６０】
実施例７ａ．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オン
【化３１】
0005766614.tif 000033
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール（１．０２ｇ、２．０２ミリモル）のＤＭＳＯ（２１ｍＬ）中の撹拌している溶液にトリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．８ミリモル）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いでイオウトリオキシドピリジン錯体（０．６５９ｇ、４．１４ミリモル）を加えた。一晩撹拌した後、追加のトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１７ミリモル）加え、その１時間後、イオウトリオキシドピリジン錯体（０．６６３ｍｇ、４．１７ミリモル）を加えた。１時間撹拌した後、橙色の溶液を約１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色の泡状物を得た。ＳｉＯ２１００％（ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ＴＥＡ）でのフラッシュクロマトグラフィによって高いＲｆのケトン（チオエーテル、１８％）と低いＲｆのケトン（収率４％）を得た。
主な生成物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ８．１８（２Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ），６．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），６．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ，），４．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５００．９（Ｍ＋１）＋（Ｃ２２Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２についての［Ｍ＋１］＋は５０１．０を必要とする）。
【０３６１】
実施例７ｂ．３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−１−（３−メトキシフェニルアミノ）−１−（メチルチオ）プロパン−２−オン
【化３２】
0005766614.tif 000034
実施例７ａに記載された手順に従って、微量生成物として７ｂを単離した。
少ない生成物：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．７，８．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ），６．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，交換可能），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩｍ／ｚ４９８．９［Ｍ−ＳＭｅ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２０Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２Ｓについての［Ｍ−ＳＭｅ＋Ｈ］＋は４９９．０を必要とする）。
ＨＲＭＳｍ／ｚ：５４６．９６７５［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２０Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２Ｓについての［Ｍ＋Ｈ］＋は５４５．９６１２を必要とする）。
【０３６２】
実施例８．Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−メトキシプロピル）−３−メトキシアニリン
【化３３】
0005766614.tif 000035
１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール（９９．３ｍｇ、０．２０ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．３９Ｍ）中の撹拌している溶液に、水素化ナトリウム（９．０ｍｇ、０．２３ミリモル）を加えた。室温にて約７０分間溶液を撹拌し、その後、ヨウ化メチレン（１４ｍＬ，０．２２モル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。出発物質の消費及びＯとＮ−メチル生成物についてｌｃ／ｍｓによって反応をモニターした。室温で２．５時間撹拌した後、変換は約３０％であり、約５％のＮ−メチル生成物が形成された。Ｎ−ＭｅとＯ−Ｍｅの増加が認められ、変換が約５０％になった時点で反応を止めた。茶色の溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び最終的にはブラインで数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。調製用ＴＬＣ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって混合物を精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１３（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．０Ｈｚ），６．１２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５１６．９（Ｍ＋１）＋（Ｃ２３Ｈ２２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２についての［Ｍ＋１］＋５１７．０を必要とする）。
【０３６３】
実施例９．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化３４】
0005766614.tif 000036
工程１．３，６−ジメチル−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾールの合成
【化３５】
0005766614.tif 000037
代表的手順１に従って、３，６−ジメチルカルバゾール（Beyer, M.; Fritscher, J.; Feresin, E.; Schiemann, O. J. Org. Chem. 2003, 68, 2209-2215）を収率６９％にてエピクロロヒドリンに加えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．０，８．５Ｈｚ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１６．０Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，１６．０Ｈｚ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，５．０Ｈｚ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ）
【０３６４】
工程２．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オールの合成
【化３６】
0005766614.tif 000038
代表的手順２に従って、調製用ＴＬＣによる精製に従って、２２％にて、３，６−ジメチル−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾールから１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オールを調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ），６．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，２．５Ｈｚ），４．３９（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１１．５Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１３．０Ｈｚ），２．５１（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩｍ／ｚ３７５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２４Ｈ２７Ｎ２Ｏ２は３７５．２を必要とする）
【０３６５】
実施例１０．１−（３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化３７】
0005766614.tif 000039
工程１．３−ブロモ−６−メチル−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾールの合成
【化３８】
0005766614.tif 000040
代表的手順２に従って、収率７４％にて実施例１４を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３３−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１５．５Ｈｚ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１５．５Ｈｚ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，４．５Ｈｚ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．５Ｈｚ）
【０３６６】
工程２．１−（３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オールの合成
【化３９】
0005766614.tif 000041
代表的手順２に従って、収率４１％にて、３−ブロモ−６−メチル−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾールから実施例１５を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），６．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３７（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１３．５Ｈｚ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩｍ／ｚ４３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＮ２Ｏ２は４３９．１を必要とする）
【０３６７】
実施例１１．１−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化４０】
0005766614.tif 000042
工程１．３，６−ジクロロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾールの合成
【化４１】
0005766614.tif 000043
代表的手順１に従って、収率２３％にて３，６−ジクロロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾールを調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，９．０Ｈｚ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１６．２Ｈｚ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５．４，１６．２Ｈｚ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，４．８Ｈｚ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，４．８Ｈｚ）
【０３６８】
工程２．１−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オールの合成
【化４２】
0005766614.tif 000044
代表的手順２に従って、３７％の収率にて３，６−ジクロロ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾールから１−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オールを調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），６．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，２．５Ｈｚ），４．３０−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１３．０Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１３．０Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ）δ１６１．０，１４９．３，１３９．７，１３０．４（２Ｃ），１２６．９（２Ｃ），１２５．５（２Ｃ），１２３．４（２Ｃ），１２０．４（２Ｃ），１１０．５（２Ｃ），１０６．７，１０３．８，９９．８，６９．６，５５．３，４８．０，４７．５．
ＥＳＩｍ／ｚ４１５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２２Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２は４１５．１を必要とする）
【０３６９】
実施例１２．１−（５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化４３】
0005766614.tif 000045
工程１．５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドールの合成
【化４４】
0005766614.tif 000046
文献による手順（Gundersen, E. G. U.S. Patent App. Publ. US 2005/070592）に従って塩酸４−ブロモフェニルヒドラジン（０．３００ｇ、１．３４２ミリモル）のＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）溶液に２−ブタノン（０．１１ｍＬ、１．２７８ミリモル）を加えた。混合物を２２時間加熱して還流し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で区分化した。有機層をＨ２Ｏと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してピンク色の粉末として所望のインドールを得た（２００ｍｇ、６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５，８．５Ｈｚ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）
ＥＳＩｍ／ｚ２２４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮは２２４．０を必要とする）
【０３７０】
工程２．５−ブロモ−２，３−ジメチル−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールの合成
【化４５】
0005766614.tif 000047
代表的手順１に従って、収率４８％にて、５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドールから５−ブロモ−２，３−ジメチル−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）δ７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１６．０Ｈｚ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，１６．０Ｈｚ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，５．０Ｈｚ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩｍ／ｚ２８０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮＯは２８０．０必要とする）
【０３７１】
工程３．１−（５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オールの合成
【化４６】
0005766614.tif 000048
代表的手順２に従って、収率３９％にて５−ブロモ−２，３−ジメチル−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールから１−（５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オールを調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，８．５Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．５Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１４７．９，１３５．１，１３４．３，１３０．６，１２９．６（２Ｃ），１２３．６，１２０．９，１１８．６，１１３．７（２Ｃ），１１２．５，１１０．５，１０７．１，６９．９，４７．７，４７．４，１０．７，９．０
ＥＳＩｍ／ｚ３７３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏは３７３．１を必要とする）
【０３７２】
実施例１３．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化４７】
0005766614.tif 000049
工程１．３，６−ジブロモ−β−カルボリンの合成
【化４８】
0005766614.tif 000050
文献による手順（Ponce, M. A.; Erra-Balsells, R. J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 1087）に従って、β−カルボリン（０．１００ｇ、０．９５９ミリモル）とＳｉＯ２（１．００ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に懸濁した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２１２ｇ、１．１８９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、光の非存在下でシリンジを介して溶液をカルボリン混合物にゆっくり加えた。常温にて反応物を２．５時間撹拌し、その後、シリカゲルを濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。合わせた有機層を０．１ＭのＮａＯＨと飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製して、所望の３，６−ジブロモ化カルボリン（２５ｍｇ、１３％）、ならびに６，８−ジブロモ化カルボリン（１５ｍｇ、８％）とトリブロモ化カルボリン（３６ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，９．０Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＥＳＩｍ／ｚ３２６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１１Ｈ７Ｂｒ２Ｎ２は３２６．９を必要とする）
【０３７３】
工程２．３，６−ジブロモ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの合成
【化４９】
0005766614.tif 000051
代表的手順１に従って、収率７３％にて、３，６−ジブロモ−β−カルボリンから３，６−ジブロモ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１６．０Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１６．０Ｈｚ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，４．４Ｈｚ），２．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，４．４Ｈｚ）．
ＥＳＩｍ／ｚ３８２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１４Ｈ１１Ｂｒ２Ｎ２Ｏは３８２．９を必要とする）
【０３７４】
工程３．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オールの合成
【化５０】
0005766614.tif 000052
代表的手順２に従って、調製用ＴＬＣによる精製の後、１４％の収率にて、３，６−ジブロモ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールから１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オールを調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，９．０Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３８−４．４９（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１３．０Ｈｚ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１４７．７，１４１．２，１３７．０，１３２．６，１３２．５，１３０．９，１３０．１，１２９．７（２Ｃ），１２５．０，１２２．０，１１９．０，１１８．６，１１３．８（２Ｃ），１１３．４，１１１．９，６９．６，４８．１，４７．９
ＥＳＩｍ／ｚ４７５．９（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２０Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ３Ｏは４７６．０を必要とする）
【０３７５】
実施例１４．１−（３−アジドフェニルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール
【化５１】
0005766614.tif 000053
代表的手順２に従って、収率１４％にて実施例１４を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３５−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１３．０Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１３．０Ｈｚ），２．１１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）
ＥＳＩｍ／ｚ５１３．９（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２１Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ５Ｏは５１４．０を必要とする）
【０３７６】
実施例１５．１，３−ビス（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール
【化５２】
0005766614.tif 000054
３，６−ジブロモカルバゾール（０．０５０ｇ、０．１５４ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱物油に６０％で分散、０．００７ｇ、０．１６９ミリモル）を加え、０℃にて反応物を４５分間撹拌した。３，６−ジブロモ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール（０．０５９ｇ、０．１５４ミリモル）を加え、常温にて２４時間、反応物を撹拌した。ＴＬＣによる出発物質の消費の際、反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で区分化した。水性層をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製して、所望の生成物（３７ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），４．７２（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩｍ／ｚ７４７．０（［Ｍ＋ＣＯ２Ｈ］-，Ｃ２８Ｈ１９Ｂｒ４Ｎ２Ｏ３は７４６．８を必要とする）
【０３７７】
実施例１６．１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール
【化５３】
0005766614.tif 000055
実施例１５を調製するのに用いたものと類似の手順に従って、収率４８％にて実施例１６を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ），７．２０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６４-４．７２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩｍ／ｚ５９１．０（［Ｍ＋ＣＯ２Ｈ］-，Ｃ２８Ｈ２１Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３は５９１．０を必要とする）。
【０３７８】
実施例１７．３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド
【化５４】
0005766614.tif 000056
工程１．メチル３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロパノエートの合成
【化５５】
0005766614.tif 000057
３，６−ジブロモカルバゾール（０．３００ｇ、０．９２３ミリモル）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱物油に６０％で分散、０．０７４ｇ、１．８４６ミリモル）を加え、０℃にて反応物を１時間撹拌した。メチルグリシデート（０．４７１ｇ、４．６１５ミリモル）を加え、反応物を撹拌し、３．５時間かけて常温に温めた。ＴＬＣによる完了の際、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で区分化した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗生成物を精製して、所望の生成物（１２５ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．６３-４．５５（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＥＳＩｍ／ｚ４２５．８（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１６Ｈ１４Ｂｒ２ＮＯ３は４２５．９を必要とする）
【０３７９】
工程２．３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸の合成
【化５６】
0005766614.tif 000058
ＥｔＯＨ（２．６ｍＬ）中のメチル３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート（０．０５５ｇ、０．１２９ミリモル）の懸濁液にＮａＯＨ（０．６４ｍＬ、Ｈ２Ｏにおける１Ｍ溶液）を加え、反応物を常温にて２．５時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮して、白色固形物（５３ｍｇ、９９％）としての所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１５．５Ｈｚ）．
ＥＳＩｍ／ｚ４１１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１５Ｈ１２Ｂｒ２ＮＯ３は４１１．９を必要とする）
【０３８０】
工程３．３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）プロパンアミドの合成
【化５７】
0005766614.tif 000059
３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸（０．０２５ｇ、０．０６１ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、０℃に冷却した。塩化チオニル（０．００５ｍＬ、０．０７３ミリモル）を一滴ずつ加え、反応物を０℃にて１時間撹拌した。ｍ−アニシジン（０．００８ｍＬ、０．０７３ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．０１０ｍＬ、０．０７３ミリモル）を加え、２．５時間かけて反応物を常温に温めた。完了の際、溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で区分化した。水性層をＥｔＯＡｃで３回洗浄し、合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空にて濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物（１５ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０，８．５Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），５．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩｍ／ｚ５１４．９（［Ｍ-Ｈ］-，Ｃ２２Ｈ１７Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３は５１５．０を必要とする）
【０３８１】
実施例１８．エチル５−（２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロピル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート
【化５８】
0005766614.tif 000060
工程１．エチル−８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化５９】
0005766614.tif 000061
文献による手順（Harbert, C. A.; Plattner, J. J.; Welch, W. M.; Weissman, A.; Koe, B. K. J. Med. Chem. 1980, 23, 635-643）に従って、塩酸ｐ−トリルヒドラジン（０．５００ｇ、３．１５ミリモル）と１−カルベトキシ−４−ピペリドン（０．１８ｍＬ、１．１７ミリモル）をＥｔＯＨ（０．８８０ｍＬ）に懸濁し、２時間加熱して還流した。反応混合物を加熱から外し、常温で一晩静置した。得られた混合物を濾過し、５０％ＥｔＯＨ水溶液で洗浄してベージュの粉末（２５９ｍｇ、８６％）として所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
【０３８２】
工程２．エチル−８−メチル−５−（オキシラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化６０】
0005766614.tif 000062
エチル−８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（０．０２５ｇ、０．０９７ミリモル）を脱気した無水ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（０．０８２ｍＬ、ヘキサン中１．７８Ｍ）の溶液を一滴ずつ加え、反応物を−７８℃にて３０分間撹拌した。エピブロモヒドリン（０．０１６ｍＬ、０．１９４ミリモル）を加え、反応物をゆっくり常温に温めた。３．５時間後、エピブロモヒドリン（０．００８ｍＬ、０．０９７ミリモル）を加え、常温にて反応物を一晩撹拌した。完了の際、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を止め、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物（１５ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．１９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１５．５Ｈｚ），４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，１５．５Ｈｚ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，４．５Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
【０３８３】
工程３．エチル５−（２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロピル）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化６１】
0005766614.tif 000063
文献による手順（Chakraborti, A. K.; Rudrawar, S.; Kondaskar, A. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3597-3600）に従って、ＬｉＢｒ（０．００１ｇ、０．０１０ミリモル）とｍ−アニシジン（０．０１１ｍＬ、０．１０２ミリモル）をエチル−８−メチル−５−（オキシラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（０．０３２ｇ、０．１０２ミリモル）に加え、常温にて一晩激しく撹拌した。完了の際、反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で区分化し、有機層を橙色の油に濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物（３０ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１３．０Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１３．０Ｈｚ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＥＳＩｍ／ｚ４３８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ４は４３８．２を必要とする）
【０３８４】
実施例１９．４−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−１−（フェニルアミノ）ブタン−２−オール
【化６２】
0005766614.tif 000064
工程１．３，６−ジブロモ−９−（２−オキシラン−２−イル）エチル）−９Ｈ−カルバゾールの合成
【化６３】
0005766614.tif 000065
０．５ｍＬのＤＭＦ溶液中の３，６−ジブロモカルバゾール（０．２５８ｇ、０．０７９５ミリモル、１当量）に粉砕したＫＯＨ（０．００５４ｇ、０．０９５４ミリモル、１．２当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。０．５ｍＬのＤＭＦ溶液中の１−ブロモ−３，４−エポキシブタン（０．０６００ｇ、０．１９９ミリモル）を混合物に一滴ずつ加え、室温にてそれを一晩撹拌した。粗反応物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬの水で５回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて生成物として収率９７．９％にて３１．２ｍｇの白色の固形物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．６５−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８８，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．７８，４．０５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．５４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．９０Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，２Ｈ）
【０３８５】
工程２．４−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−１−（フェニルアミノ）ブタン−２−オールの合成
【化６４】
0005766614.tif 000066
代表的手順２に従って、３１％の収率にて白色固形物として実施例１９を単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２４，３．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２４，８．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２７，７．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．９０Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，２Ｈ）
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．９（Ｍ＋Ｈ＋）（Ｃ２２Ｈ２０Ｂｒ２Ｎ２Ｏについての［Ｍ＋１］は４６７．０を必要とする）
【０３８６】
実施例２０．Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−プロピル）アニリン
【化６５】
0005766614.tif 000067
工程１．３，６−ジブロモ−９−（３−ブロモプロピル）−９Ｈ−カルバゾールの合成
【化６６】
0005766614.tif 000068
２ｍＬのＤＭＦ溶液中の３，６−ジブロモカルバゾール（０．３２５０ｇ、１．００ミリモル）に粉砕したＫＯＨ（０．０６７３ｇ、１．２０ミリモル、１．２当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。３ｍＬのＤＭＦ溶液中の１，３−ジブロモプロパン（０．５０４７ｇ、２．５０ミリモル、２．５当量）を一滴ずつ混合物に加え、室温にてそれを一晩撹拌した。粗反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬの１ＭのＨＣｌで２回、１０ｍＬの水で３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得たが、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィにそれを供して収率２８．６％にて生成物として０．１２７５ｇの無色の油を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．２４−２．４４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．９５Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，２Ｈ）
【０３８７】
工程２．Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−プロピル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドの合成
【化６７】
0005766614.tif 000069
０．２ｍＬのＤＭＦ溶液中の２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（０．０１００ｇ、０．０３５９ミリモル）に粉砕したＫＯＨ（０．００２４ｇ、０．０４３１ミリモル）を加え、混合物を３０分間撹拌した。０．３ｍＬのＤＭＦ溶液中の３，６−ジブロモ−９−（３−ブロモプロピル）−９Ｈ−カルバゾール（実施例３５、０．０２４０ｇ、０．０５３８ミリモル）を一滴ずつ混合物に加え、室温にてそれを一晩撹拌した。粗反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬの水で５回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得たが、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィにそれを供して収率３５．５％％にて、純度６６．９％の純粋ではない生成物として０．００８２ｇの白色固形物を得た（不純物は出発物質のＮｓ−アニリンであり、さらに精製することなく用いた）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．８９−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）４．３２−４．３８（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．７１（ｍ，２Ｈ，８．０９（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，２Ｈ）
【０３８８】
工程３．Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−プロピル）アニリンの合成
【化６８】
0005766614.tif 000070
Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−プロピル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（０．０３７８ｇ、０．０５８８ミリモル、１当量）と、炭酸セシウム（０．０５７４ｇ、０．１７６ミリモル、３当量）と、ベンゼンチオール（０．０１９４ｇ、０．１７６ミリモル）を１ｍＬの無水ＴＨＦにて混合した。混合物を室温で３時間攪拌した。真空下でＴＨＦを除き、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィによって残留物を精製して、収率６０．９％にて生成物として０．０１６４ｇの無色の油を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．０８−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，０．９５Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４９，７．３７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．９５Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２についての［Ｍ＋Ｈ］＋は４５７．０を必要とする）
【０３８９】
実施例２１．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−（フェニルアミノ）ブタン−２−オール
【化６９】
0005766614.tif 000071
工程１．Ｎ−（ブタ−３−エニル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドの合成
【化７０】
0005766614.tif 000072
１ｍＬのＤＭＦ中の２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（０．２００ｇ、０．７１９ミリモル）に粉砕したＫＯＨ（０．０４８４ｇ、０．８６２ミリモル、１．２当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。２ｍＬのＤＭＦ溶液中の４−ブロモ−１−ブテン（０．２４２６ｇ、１．８０ミリモル）を一滴ずつ混合物に加え、室温にてそれを一晩撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃによって希釈し、１０ｍＬの１ＭのＨＣｌで２回、１０ｍＬの水で３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得たが、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィにそれを供して、収率６３．５％にて０．１５４６ｇの白色固形物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．２０（ｑ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），５．６４−５．８３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，１Ｈ）
【０３９０】
工程２．２−ニトロ−Ｎ−（２−（オキシラン−２−イル）エチル）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドの合成
【化７１】
0005766614.tif 000073
０℃にて、１ｍＬのＣＨＣｌ３中のＮ−（ブタ−３−エニル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（０．０６５３ｇ、０．１９６ミリモル）にｍＣＰＢＡ（７７％、０．０５５０ｇ、０．２４６ミリモル）を加えた。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで徐々に室温に温め、１８時間撹拌を継続した。ＴＬＣによって出発物質の消失が示された後、水と飽和ＮａＨＣＯ３の１：１混合物（１０ｍＬで２回）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得たが、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィにそれを供して、収率９６．９％にて生成物として０．０６６２ｇの無色の油を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．６６−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．９５，２．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．０７（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．０（Ｍ  ＋  Ｎａ＋）（Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓについての［Ｍ＋Ｎａ］＋は３７１．１を必要とする）
【０３９１】
工程３．Ｎ−（２−オキシラン−２−イル）エチル）アニリンの合成
【化７２】
0005766614.tif 000074
実施例２０の化合物を調製するのに使用したのと類似の手順を用いて２−ニトロ−Ｎ−（２−（オキシラン−２−イル）エチル）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミドから調製される。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．６４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．９０，２．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝４．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４９，７．３７Ｈｚ，２Ｈ）
，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）（Ｃ１０Ｈ１３ＮＯについての［Ｍ＋１］＋は１６４．１を必要とする）
【０３９２】
工程４．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−（フェニルアミノ）ブタン−２−オールの合成
【化７３】
0005766614.tif 000075
０．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の３，６−ジブロモカルバゾール（０．０１４７ｇ、０．０４５２ミリモル）の溶液にＮａＨ（鉱物油に６０％で分散、０．００１８ｇ、０．０４５２ミリモル）を加え、混合物を１５分間撹拌した。１．５ｍＬの無水ＴＨＦ溶液中のＮ−（２−オキシラン−２−イル）エチル）アニリン（０．００６７ｇ、０．０４１０ミリモル）を一滴ずつ加え、得られた混合物を６０℃にて一晩撹拌した。真空下でＴＨＦを除き、残留物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、５ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得たが、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィにそれを供して、０．０１１５ｇの無色の油を得た；収率５７．５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１．７６−１．９５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．４１（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３８（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．９５Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−４８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２０Ｂｒ２Ｎ２Ｏについての［Ｍ＋Ｈ］＋は４８７．０を必要とする）
【０３９３】
実施例２２．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール
【化７４】
0005766614.tif 000076
工程１．１−アミノ−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オールの合成
【化７５】
0005766614.tif 000077
ＮＨ３（ＭｅＯＨ中で７Ｍを９．４ｍＬ、６５．６ミリモル）の溶液を３，６−ジブロモ−９−（オキシラン−２−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾール（０．５００ｇ、１．３１ミリモル）に加えた。バイアルをきつく密封し、反応混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。真空下で揮発性成分を除いた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、白色の沈殿物を濾過した。濾液を残しておき、真空下でＣＨ２Ｃｌ２を除き、粗生成物として０．３４１３ｇの白色の固形物を得たが、それは約５０％の不特定の副産物を含有していた。さらに精製することなくこの粗生成物を次の工程に用いた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによる精製によって純粋な物質が提供された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６６，７．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．５２，４．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．９５Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６．９（Ｍ＋Ｈ＋）（Ｃ１５Ｈ１４Ｂｒ２Ｎ２Ｏについての［Ｍ＋Ｈ］＋は３９７．０を必要とする）
【０３９４】
工程２．５−（（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オンの合成
【化７６】
0005766614.tif 000078
４℃にてＮ２雰囲気下で、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１−アミノ−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール（０．３４１３ｇ、０．８５７ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．１９１９ｇ、１．８８６ミリモル）の溶液に、２ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のトリホスゲン（０．０８９０ｇ、０．３００ミリモル、０．３５当量）の溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を４℃にて１５分間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。真空下でＣＨ２Ｃｌ２を除いた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）と１０ｍＬのＥｔＯＡｃを残留物に加え、２０分間撹拌した。次いで水性層を分離し、有機層を１０ｍＬの水で２回洗浄した。合わせた水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得たが、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィにそれを供し、２工程にわたる収率２０．０％にて０．１１７３ｇの白色の固形物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ３．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９８，６．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．２２，１．８１Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０５−５．１４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．８５Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，２Ｈ）
，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−（Ｃ１６Ｈ１２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２についての［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−は４６６．９を必要とする）
【０３９５】
工程３．５−（（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの合成
【化７７】
0005766614.tif 000079
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５−（（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（０．０１９５ｇ、０．０４６０ミリモル）と、２−ヨードピリジン（０．０２０９ｇ、０．１０２ミリモル）と、ＣｕＩ（０．０００９ｇ、０．０４６０ミリモル）と、Ｋ２ＣＯ３（０．００５８ｇ、０．０４１８ミリモル）の混合物をバイアルにてきつく密封し、１３０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬの水で５回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得たが、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィにそれを供し、収率７９．４％にて生成物としての０．０１８３ｇの白色の固形物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７９，７．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６９，８．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ，２Ｈ），５．０２−５．１６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．７３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３．９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−（Ｃ２１Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ３Ｏ２についての［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−は５４４．０を必要とする）
【０３９６】
工程４．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールの合成
【化７８】
0005766614.tif 000080
２０８μＬのＴＨＦと２３μＬのＨ２Ｏ（ｖ／ｖ＝９：１）の混合物中の５−（（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（０．００９１ｇ、０．０１８２ミリモル）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．００７６ｇ、０．１８２ミリモル、１０当量）を加えた。混合物を室温にて７日間撹拌した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィによって反応混合物を精製し、収率４１．０％にて生成物として０．００７１ｇの白色の固形物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ２．２７−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２３，５．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，１．９０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−（Ｃ２０Ｈ１７Ｂｒ２Ｎ３Ｏについての［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−は５１８．０を必要とする）。
【０３９７】
実施例２３．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニル）（メチル）−アミノ）プロパン−２−オール
【化７９】
0005766614.tif 000081
代表的手順２と類似する類似合成手順を用いて合成された。
【０３９８】
実施例２５．３−アミノ−１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム
【化８０】
0005766614.tif 000082
代表的手順２と類似する類似合成手順を用いて実施例２５を合成した。
【０３９９】
実施例２６．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール
【化８１】
0005766614.tif 000083
代表的手順２と類似する類似合成手順を用いて合成された。
【０４００】
実施例２８．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−メトキシプロパン−２−オール
【化８２】
0005766614.tif 000084
代表的手順１に従って、ジブロモカルバゾールとメトキシメチルオキシランから実施例２８を調製した。
【０４０１】
実施例２９．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−４−フェニルブタン−２−オール
【化８３】
0005766614.tif 000085
代表的手順１に従って、ジブロモカルバゾールと２−フェネチルオキシランから実施例２９を調製した。
【０４０２】
実施例３０．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール
【化８４】
0005766614.tif 000086
代表的手順１に従って、ジブロモカルバゾールと１−（オキシラン−２−いるメチル）−１Ｈ−インドールから実施例３０を調製した。
【０４０３】
実施例３１．３−（１−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール
【化８５】
0005766614.tif 000087
代表的手順２と類似する類似合成手順を用いて実施例３１を合成した。
【０４０４】
実施例３２．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−エトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化８６】
0005766614.tif 000088
代表的手順２と類似する類似合成手順を用いて実施例３２を合成した。
【０４０５】
実施例３３．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
【化８７】
0005766614.tif 000089
代表的手順２と類似する類似合成手順を用いて実施例３３を合成した。
【０４０６】
実施例３６．１−（３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オール
【化８８】
0005766614.tif 000090
代表的手順２と類似する類似合成手順を用いて実施例３６を合成した。
【０４０７】
実施例３７．Ｎ−（５−（３−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）フェノキシ）ペンチル）−２−（７−ジメチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−4−イル）アセトアミド
【化８９】
0005766614.tif 000091
既知の手順（Alexander, M.D., Burkart, M.D., Leonard, M.S., Portonovo, P., Liang, B., Ding, X., Joullie, M.M., Gulledge, B.M., Aggen, J.B., Chamberlin, A.R., Sandler, J., Fenical, W., Cui, J., Gharpure, S.J., Polosukhin, A., Zhang, H-R., Evans, P.A., Richardson, A.D., Harper, M.K., Ireland, C.M., Vong, B.G., Brady, T.P., Theodorakis, E.A., and La Clair, J.J.  ChemBioChem, 2006, 7, 409-416）を用いて実施例６２の化合物にクマリンを結合させた。
【０４０８】
実施例３９．Ｎ−（２−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）エチル）−アセトアミド
【化９０】
0005766614.tif 000092
代表的手順１と実施例３ｂに従って実施例３９を合成した。
【０４０９】
実施例４０．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール
【化９１】
0005766614.tif 000093
代表的手順２と類似する類似合成手順を用いて実施例４０を合成した。
【０４１０】
実施例４１．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ピリジン−４−イルアミノ）プロパン−２−オール
【化９２】
0005766614.tif 000094
代表的手順２と類似する類似合成手順を用いて実施例４１を合成した。
【０４１１】
実施例４２．１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化９３】
0005766614.tif 000095
代表的手順２と類似する類似合成手順を用いて実施例４２を合成した。
【０４１２】
実施例４３．Ｎ−（３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２，２−ジフルオロプロピル）−３−メトキシアニリン
【化９４】
0005766614.tif 000096
代表的手順２及び実施例６ａと類似する類似合成手順を用いて実施例４３を合成した。
【０４１３】
実施例４５．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化９５】
0005766614.tif 000097
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４１４】
実施例４６．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｏ−トリルアミノ）プロパン−２−オール
【化９６】
0005766614.tif 000098
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４１５】
実施例４７．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）プロパン−２−オール
【化９７】
0005766614.tif 000099
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４１６】
実施例４８．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化９８】
0005766614.tif 000100
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４１７】
実施例５０．１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール
【化９９】
0005766614.tif 000101
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４１８】
実施例５１．１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール
【化１００】
0005766614.tif 000102
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４１９】
実施例５２．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（４−エトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１０１】
0005766614.tif 000103
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４２０】
実施例５３．１−（４−クロロフェニルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール
【化１０２】
0005766614.tif 000104
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４２１】
実施例５４．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール
【化１０３】
0005766614.tif 000105
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４２２】
実施例５５．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロパン−２−オール
【化１０４】
0005766614.tif 000106
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４２３】
実施例５６．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１０５】
0005766614.tif 000107
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４２４】
実施例５７．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１０６】
0005766614.tif 000108
ＣｈｅｍＤｉｖ社から購入した。
【０４２５】
実施例５８．１−（２−クロロフェニルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール
【化１０７】
0005766614.tif 000109
ＣｈｅｍＤｉｖ社から購入した。
【０４２６】
実施例５９．１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール
【化１０８】
0005766614.tif 000110
ＣｈｅｍＤｉｖ社から購入した。
【０４２７】
実施例６０．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−２−オール
【化１０９】
0005766614.tif 000111
ＣｈｅｍＤｉｖ社から購入した。
【０４２８】
実施例６１．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１１０】
0005766614.tif 000112
ＣｈｅｍＤｉｖ社から購入した。
【０４２９】
実施例６２．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１１１】
0005766614.tif 000113
ＣｈｅｍＤｉｖ社から購入した。
【０４３０】
実施例６３．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）プロパン−２−オール
【化１１２】
0005766614.tif 000114
ＣｈｅｍＤｉｖ社から購入した。
【０４３１】
実施例６４．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１１３】
0005766614.tif 000115
ＣｈｅｍＤｉｖ社から購入した。
【０４３２】
実施例６５．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１１４】
0005766614.tif 000116
ＣｈｅｍＤｉｖ社から購入した。
【０４３３】
実施例６６．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１１５】
0005766614.tif 000117
ＣｈｅｍＤｉｖ社から購入した。
【０４３４】
実施例６７．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（２，５−ジメチルフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１１６】
0005766614.tif 000118
ＣｈｅｍＤｉｖ社から購入した。
【０４３５】
実施例６８．１−（４−ブロモフェニルアミノ）−３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール
【化１１７】
0005766614.tif 000119
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４３６】
実施例６９．１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１１８】
0005766614.tif 000120
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４３７】
実施例７０．１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−エトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１１９】
0005766614.tif 000121
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４３８】
実施例７１．１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−オール
【化１２０】
0005766614.tif 000122
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４３９】
実施例７２．１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オールシュウ酸塩
【化１２１】
0005766614.tif 000123
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４４０】
実施例７３．１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩
【化１２２】
0005766614.tif 000124
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４４１】
実施例７４．１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オールシュウ酸塩
【化１２３】
0005766614.tif 000125
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４４２】
実施例７５．１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）−３−（ｍ−トリルアミノ）プロパン−２−オール
【化１２４】
0005766614.tif 000126
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４４３】
実施例７６．１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１２５】
0005766614.tif 000127
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４４４】
実施例７７．１−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（フェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１２６】
0005766614.tif 000128
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４４５】
実施例７８．１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−オール
【化１２７】
0005766614.tif 000129
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４４６】
実施例７９．１−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−オール
【化１２８】
0005766614.tif 000130
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４４７】
実施例８０．１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（ｐ−トリルアミノ）プロパン−２−オール
【化１２９】
0005766614.tif 000131
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４４８】
実施例８１．Ｎ−（４−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）アセトアミド
【化１３０】
0005766614.tif 000132
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４４９】
実施例８２．１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−フェノキシプロパン−２−オール
【化１３１】
0005766614.tif 000133
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４５０】
実施例８３．１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プロパン−２−オール
【化１３２】
0005766614.tif 000134
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４５１】
実施例８４．１−（ベンジルアミノ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール
【化１３３】
0005766614.tif 000135
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４５２】
実施例８５．メチル４−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）安息香酸塩
【化１３４】
0005766614.tif 000136
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４５３】
実施例８６．１−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（４−メトキシフェノキシ）プロパン−２−オール
【化１３５】
0005766614.tif 000137
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４５４】
実施例８７．１−アミノ−３−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパン−２−オール
【化１３６】
0005766614.tif 000138
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０４５５】
用量応答性の神経向性効果について生体内で化合物を調べた。結果を表１に示す。
【表２】
0005766614.tif 000139
「高い活性」は１ｍｍ３の歯状回当たり２７（×１０Ｅ−０６）以上のＢｒｄＵ＋細胞である。
「中間の活性」は、１ｍｍ３の歯状回当たり２６〜１９（×１０Ｅ−０６）のＢｒｄＵ＋細胞である。
「低い活性」は、１ｍｍ３の歯状回当たり１８（ＳＥＭ）（×１０Ｅ−０６）以下のＢｒｄＵ＋細胞である。
４匹の１２週齢成熟オスＣ５７／Ｂｌ６マウスにて１０μＭ濃度での我々の標準的な生体内アッセイにおいて神経新生促進効果／神経保護について化合物を評価した。
【０４５６】
本明細書で記載される、１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オールの（＋）右旋性エナンチオマーは高い活性を示した。
【０４５７】
本明細書で記載される、１−（３，６−ジブロモ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−３−（３−メトキシフェニルアミノ）−プロパン−２−オールの（−）左旋性エナンチオマーは低い活性を示した。
神経新生促進性又は神経保護性の化合物の特定
【０４５８】
新しいニューロンの新生を刺激する又は新生ニューロンを細胞死から保護する化合物を特定する努力において、生体内アッセイを用いて１，０００の化合物のライブラリをスクリーニングした。最初のスクリーニングでは、化合物を無作為に１０の群にプールし、Ａｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプを介して生きているマウスの左側脳室に７日間、一定の速度で脳室内に投与した。化合物は、各分子の濃度１０μＭで投与し、溶質の総濃度を１００μＭとした。０．５μＬ／時の定速にて７日間の注入後、合計８４μＬの容積がポンプを離れ（０．０００８７μＭ）脳脊髄液に入った。我々の試験では、１２週齢のオスＣ５７／Ｂ６マウスの脳の平均容積は５００ｍｍ３である。脳に存在する可能性があり、薬剤の脳組織への１００％の吸収と７日間の注入期間を通して０％のクリアランスという極端な及びありそうにないシナリオを利用して薬剤の最大量を推定した。これらの条件下で、注入１週間後で、各化合物は１．７μＭの濃度で存在した。化合物の実際の量はこの予想レベルの何分の一に過ぎないと思われるので、化合物が中程度から低いナノモル濃度で投与されたと推定するのは理に適っている。
【０４５９】
化合物の注入の間、海馬における増殖している神経前駆細胞の新生と生存をスコア化する手段として、チミジン類縁体であるブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）を毎日、動物に腹腔内（ＩＰ）注射した。社会的相互作用と任意の運動の双方が海馬の神経新生を刺激することが分かっているので、スクリーニング期間を通してマウスは、回し車にアクセスさせずに個々に飼育した。１週間にわたる化合物の投与の期間の後、動物を潅流し、屠殺した。解剖した脳組織を固定し、包埋し、切片にし、ＢｒｄＵに対する抗体で染色し、ミニポンプのカニューレの側とは対側性の脳半球における歯状回の顆粒下層に局在する神経新生と新生神経前駆細胞の生存を定量する手段として、光学顕微鏡で評価した。海馬の吻側−尾側の全体の程度を通して５切片ごとに解析し、ＢｒｄＵ＋細胞の総数を歯状回の測定値に対して正規化した。新生ニューロンの高い増殖と生存の双方が重要なスクリーニングのパラメータなので、いずれかの過程を増強する分子を検出するように幅広くスクリーンするために、スクリーニングを７日間にわたって実施した。スクリーニング用のパラメータの選択は、我々のスクリーニングで使用されるものと同一の条件下で、ＢｒｄＵの単回注射によるパルス追跡実験に基づき、それは、歯状回における新生細胞の４０％が新生の最初の５日以内に死ぬことを明らかにした（図１）。同一の１週間のプロトコールを介した線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ−２）又は人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）のいずれかの頭蓋内注入を、陽性対照及び陰性対照として採用した。外科的にポンプを埋め込み、ビヒクルを注入したマウスと外科処置を行わなかったマウスの間で歯状回におけるＢｒｄＵ標識細胞の数に差異はなかった（図２）。このことは、対側性の脳半球における海馬の神経新生を高める脳室内に注入された化合物の能力を評価する生体内アプローチの妥当性を裏付けた。
【０４６０】
我々は、化合物によって誘発された神経新生の刺激が、たとえば、回し車、豊富な環境へのアクセス又は社会的相互作用へのアクセスのような健康的な活動に反応して高められるレベルで新しいニューロンを産生することが分かっている脳の正確な領域に局在することが重要であると考えた。この理由で、歯状回の顆粒下帯においてのみＢｒｄＵの取り込みを刺激する化合物のプールにのみ注意を集中した。たとえば、ＣＡ３、ＣＡ１、皮質又は線状体のような異所性領域におけるＢｒｄＵの際立った非特異的取り込みは、増殖している細胞はＤＮＡ合成にてＢｒｄＵを取り込むので病的感染を反映しているか、又は細胞はＤＮＡ修復の間にＢｒｄＵを取り込むので毒性のそのほかの形態を示していると推測された。異所性のＢｒｄＵ取り込みを示すいかなる化合物のプールもスクリーニングから排除した。たとえば、図３を参照のこと。
【０４６１】
２匹の個々のマウスにて１００プールのそれぞれを調べた。図４に示されるように、１００の調べたプールのうち１０は、大まかにＦＧＦ−２と同程度に歯状回特異的な神経新生を高めることが認められた。最初の２匹の試験動物で陽性とスコア化された各プールをさらに２匹のマウスで再評価し、１０のプールはすべて統計的な有意性を持って神経新生促進効果を発揮することが分かった（図５）。単一の神経新生促進性の化合物を特定するために、陽性のプールを１０の化合物分子に分け、そのそれぞれを濃度当たり２匹のマウスに２種の濃度（１０μＭと１００μＭ）にて個々に注入した。図６Ａは、プール＃７の分解アッセイの結果を示すが、その際、神経新生はプールの構成化合物の１つ（化合物＃３）によって選択的に刺激されることが見つけられ、プールにおけるほかの化合物は効果を示さなかった。我々はこの化合物を実施例４５の化合物と命名した。１０の陽性プールの分別において、８つのプールから単一の神経新生促進性化合物が得られた（図６Ｂ）。神経幹細胞に対する増殖促進性効果又は神経保護効果がＵＴＳＷＭＣ化合物ライブラリの保存条件による人為的なものではないことを確実にするために、再供給された化合物を純度９９％まで検証し、各１０μＭ濃度にて４匹のマウスで評価し、神経幹細胞において増殖促進性特性又は神経保護特性のいずれかを保持していることを示した（図６Ｃ）。
【０４６２】
単回のＩＶ、ＩＰ及び経口強制の投与の後、血漿及び全脳組織における実施例４５の化合物の薬物動態解析を行った。実施例４５の化合物は、経口で生体利用可能であり、脳血管関門を容易に交差することができ、ＩＰ送達の後６．７時間の血漿最終半減期を持つことが認められた。これらの好都合な薬理学的特性によって、化合物の脳のレベルと神経新生促進効果の双方について、実施例４５の化合物の成熟マウスへの毎日の経口投与をモニターする用量反応実験（図７）が円滑になった。最大の神経新生促進効果は５ｍｇ／ｋｇ以上の経口用量で認められ、有効性の段階的な低下は２．５及び１ｍｇ／ｋｇの用量で認められた。１、２．５及び５ｍｇ／ｋｇの用量範囲での実施例４５の化合物の脳レベルの液体クロマトグラフィ−質量分光分析によって、投与後５時間で相当する化合物の濃度が、２１３ｎＭ（１０１ｎｇ／脳組織）、１．１３μＭ（５３４ｎｇ／脳組織）及び１．３５μＭ（６４０ｎｇ／脳組織）であることが示された。
実施例４５の化合物の誘導体６２のエナンチオマー選択性の活性
【０４６３】
実施例４５の化合物をさらに検討するために、Ａｌｚｅｔミニポンプを介した成熟マウスへの直接投与による神経新生促進活性について、化合物の２７の化学的誘導体を用いて生体内の構造活性関係（ＳＡＲ）試験を実施した。ＢｒｄＵの毎日のＩＰ注射と共に、化合物当たり４匹のマウスに１０μＭで１週間化合物を投与した。化合物の投与後、動物を潅流し、屠殺し、歯状回の顆粒下層に局在する海馬の神経新生をモニターするために、切片化、染色及び光学顕微鏡観察に供した。変異化合物のほぼ１０％は、親化合物と区別できない神経新生促進活性を保持していた。およそ同数の化合物がやや低下した活性を示したが、変異体の大半は有意に低下した活性のものだった（図８）。アニリン環にメトキシ置換を有する実施例４５の化合物の変異体（実施例６２の化合物）を、Ａｌｚｅｔミニポンプを介した成熟マウスの脳への直接投与による神経新生促進活性について再び調べた。毎日ＢｒｄＵを注射している４匹のマウスに１０μＭにて１週間、化合物を投与した。化合物の投与後、動物を潅流し、屠殺し、歯状回の顆粒下層に局在する海馬の神経新生をモニターするために、切片化、染色及び光学顕微鏡観察に供した。メトキシ誘導体は実施例４５の化合物に匹敵する活性を示した。その後、実施例６２の化合物の（＋）と（−）のエナンチオマーを調製した（図９Ａ）。生体内の神経新生アッセイにて２つのエナンチオマーを評価した。実施例６２の化合物の（＋）エナンチオマーは強力な神経新生促進活性を保持していたが、（−）エナンチオマーは低下した活性を示した（図９Ｂ）。
実施例４５の化合物は新生ニューロンの生存を高める
【０４６４】
実施例４５の化合物を以下のように投与した場合の、歯状回の顆粒下帯で生成される細胞の性質を検討した。動物を実施例４５の化合物の経口投与に３０日間さらした。次いで、新生のタイミングと最終的な成熟の間で、グリア細胞ではなく新しく形成されたニューロンにおける一時的な発現によって歯状回における神経新生のマーカーとして役立つ微小管関連のタンパク質であるダブルコルチン（ＤＣＸ）（Brown et al., 2003）に対する抗体による免疫組織化学染色のために脳組織を調製した。図１０Ａに示されるように、実施例４５の化合物の長期投与への暴露の関数としてダブルコルチン陽性ニューロンの相対的な存在度は劇的に増大した。この観察は化合物がグリア細胞の形成を高めた可能性を除外しないが、実施例４５の化合物がニューロンになるように運命付けられた細胞の形成を高めたことを明らかに示している。
【０４６５】
実施例４５の化合物が介在する神経新生を次に検討して、それが、細胞増殖の増大に起因するのか、又は新生から歯状回の顆粒層に最終的に取り込まれるまでの間の時間で細胞死からの新生細胞の保護に起因するのかを調べた。歯状回におけるＢｒｄＵの取り込みの短期増加又は長期増加のいずれかを高める実施例４５の化合物の能力を比較することによってこのことを達成した（図１０Ｂ）。経口送達された実施例４５の化合物又はビヒクルに３０日間暴露された動物にＩＰ注射を介した単回パルスのＢｒｄＵを投与した。ＢｒｄＵ注射後１時間に動物を屠殺し、その後組織を固定し、切片化し、歯状回の顆粒下層に局在する細胞へのＢｒｄＵの取り込みを免疫組織化学的に検出することによってニューロン新生に対する短期的効果をモニターした。この短期アッセイにおいて実施例４５の化合物の投与は、ビヒクルに比べてＢｒｄＵ陽性細胞のレベルの上昇をもたらさなかった。ＢｒｄＵ投与の１日後、歯状回におけるＢｒｄＵ＋細胞の数に双方の群は統計的な有意差を依然として示さなかった。それに対して、５日目時点では、その時点までに４０％の新生細胞が通常死ぬが（図１）、実施例４５の化合物を服用した動物はビヒクルのみの群に比べてＢｒｄＵ＋細胞にて統計的に有意な２５％の増加を示した。この差異は経時的に進行し、ＢｒｄＵのパルス処理後２４時間で開始し、実施例４５の化合物の毎日の経口用量を３０日間服用したマウスがビヒクルのみ対照に比べてＢｒｄＵ陽性細胞の存在度で５倍の増大を示した。とりわけ、このさらに長い試行では、ＢｒｄＵ陽性細胞は、新しいニューロンが新生することが分かっている歯状回の顆粒下層に沿ってのみではなく、顆粒層自体の中でも認められた。我々は、これらの細胞が、顆粒層に移動し、分化過程を完了し、正しく配線されたニューロンとして歯状回にそれ自体取り込んでいる成熟ニューロンを表すと仮説を立てた。この解釈を支持する所見は本文書の次の項で提示される。要約すれば、これらの実験は、実施例４５の化合物が、成熟海馬におけるニューロンの形成を高め、その作用様式は新生に続く幾つかの時点で生じると思われるという証拠を与えている。
実施例４５の化合物は、ＮＡＰＳ３欠損マウスにおいてアポトーシスを正常化し、歯状回での形態的及び電気生理的欠陥を改善する
【０４６６】
ニューロンＰＡＳドメインタンパク質（ＮＰＡＳ）をコードする遺伝子の両方のコピーを欠くマウスは成熟神経新生の顕著な損傷を受ける（Pieper et al., 2005）。ＢｒｄＵのパルスの１時間後に動物を屠殺することにより神経新生の短期アッセイにおけるＢｒｄＵの取り込みを評価することによって、ＮＰＡＳ３欠損動物は歯状回の顆粒下層におけるニューロンの新生に検出可能な欠陥を有さないことが認められた（図１１）。このことは、ＢｒｄＵをさらに長い時間（１２日間）投与した場合、ＮＰＡＳ３欠損動物の歯状回におけるＢｒｄＵ標識が顕著に低下したという我々の所見とは対照的である（Pieper et al., 2005）。ＮＰＡＳ３転写因子が海馬における線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）の適切な発現に必要とされること（Pieper et al., 2005）を知れば、増殖因子のシグナル伝達における障害が歯状回における新生ニューロンの生存に決定的である向性環境を損なう可能性がある。この仮説の最初の試験として、歯状回の顆粒下層における切断カスパーゼ３（ＣＣＳＰ３）陽性細胞の存在についてＮＰＡＳ３欠損動物の脳組織を野生型同胞のそれと比較した。ＮＰＡＳ３欠損動物の歯状回では、ＣＣＳＰ３陽性（アポトーシス）細胞の統計的に有意な２倍の増加が認められた（図１１）。プログラム細胞死のこの高い比率は、少なくとも部分的に、ＮＰＡＳ３転写因子を欠くマウスにおける成熟神経新生のほぼ完全な排除を説明すると思われる（Pieper et al., 2005）。
【０４６７】
成熟神経新生におけるこの定量的欠損に加えて、我々は、ＮＰＡＳ３欠損動物の歯状回の顆粒ニューロンに形態学と電気生理学の双方で異常を認めた。野生型動物に比べて、Ｇｏｌｇｉ−Ｃｏｘ染色は、ＮＰＡＳ３欠損動物の歯状回の顆粒ニューロン樹状分岐と棘密度の重篤な減衰を示した（図１２ａ及び１２ｂ）。それに対して、海馬のＣＡ１領域の錐体細胞には、この測定では遺伝子型による差異は認められなかった。野生型同胞と比較したＮＰＡＳ３欠損動物の電気生理的な記録によって同等に特異的な欠損が認められた（図１３ａ及び１３ｂ）。興奮性シナプス後電位の全視野記録（ｆＥＰＳＰ）は、野生型同胞に比べてＮＰＡＳ３欠損動物での有意な欠損を示した。歯状回では、刺激電極及び記録電極は、分子層表層部に配置されたが、それは、内嗅皮質を起源とする有孔質路の軸索によって神経を刺激する。海馬のＣＡ１領域では、刺激電極及び記録電極は、放射状層に配置されたが、それは、ＣＡ３錐体細胞のＳｃｈａｆｆｅｒ傍系軸索によって刺激される。刺激強度は５μＡの増分で増やし、視野電位の低下部分の傾きを測定し、線維斉射の振幅に対してｆＥＰＳＰを測定し、線維斉射はシナプス前軸索における作用電位の発火を表す。この解析によって、歯状回の分子層表層部とＣＡ１領域の双方におけるｎｐａｓ３−／−マウスでのシナプス変換の異常で過剰な興奮性が示された（図１３ａ及び１３ｂ）。
【０４６８】
ニューロンの形態的及び電気生理的な活性双方における遺伝子型及び領域に特異的な欠損を得たので、我々は、実施例４５の化合物の長期投与がＮＰＡＳ３欠損動物における欠陥を好都合に修復するかどうかを調べるように設定した。この努力に着手する前に、我々は先ず、ＢｒｄＵの取り込みと、ｎｐａｓ３−／−マウスの歯状回における新生ニューロンにおけるダブルコルチンの発現の双方を実施例４５の化合物が高めることを実証することによって実施例４５の化合物がＮＰＡＳ３欠損マウスにおいて海馬の神経新生を高めることが可能であることを確認した（図１４）。歯状回の形成は、胎齢１４日頃の出世前、後期胎児にて開始すること（Stanfield and Cowan, 1988）を知ることで、我々は、化合物に好ましい効果を示すのに最良の可能な機会を与えるために、動物をできるだけ長い間、実施例４５の化合物に暴露することを求めた。妊娠メスマウスへの経口強制投与に続いて、１４日齢の胎児を回収し、解剖し、実施例４５の化合物が胎児の脳で測定できるようにアセトニトリル：水の抽出によって処理した。妊娠メスへの毎日の２０ｍｇ／ｋｇの実施例４５の化合物の投与によって、発生中の胎児の脳組織において感知できるレベルの化合物が得られた。授乳中のメスへの化合物の経口投与は、離乳前の児の脳組織への実施例４５の化合物の送達をもたらすことが同様に認められた。双方の場合、実施例４５の化合物のＬＣ・ＭＳに基づいた定量は、成熟神経新生を支えるのに必要とされる限界１．３５μＭ以上のレベルの化合物の蓄積を示した（図７）。最終的に、２０ｍｇ／ｋｇでの離乳した児に対する毎日の実施例４５の化合物のＩＰ投与は、成熟神経新生を高めるのに必要とされるレベル以上での実施例４５の化合物の脳レベルを得るのに十分だった。
【０４６９】
ＮＰＡＳ３遺伝子座についてヘテロ接合体のメスをヘテロ接合体のオスと交配した。交配の２週間後、２０ｍｇ／ｋｇの実施例４５の化合物又はビヒクルのみの製剤のいずれかをメスに経口強制投与した。妊娠の第３期ならびに出生後２週間の授乳期間にわたって投与を継続した。離乳に続いて、２０ｍｇ／ｋｇの実施例４５の化合物又はビヒクル対照のいずれかの毎日ＩＰ投与を児に与えた。約７週齢で、同一用量の実施例４５の化合物の経口強制送達に変更した。マウスが３ヵ月齢になった際、マウスを屠殺し、脳組織を取り出し、Ｇｏｌｇｉ−Ｃｏｘ染色又は電気生理学的記録のいずれかに供した。図１５に示されるように、実施例４５の化合物の長期の暴露は、ＮＰＡＳ３欠損マウスにおける樹状分岐と顆粒ニューロンの形態的欠陥を確実に修復した。さらに、図１３Ａに示されるように、ＮＰＡＳ３欠損マウスにおける歯状回での電気生理学的欠陥も、実施例４５の化合物へのマウスの長期の暴露の後、修正された。しかしながら、海馬のＣＡ１領域における相当する電気生理学的な欠陥が影響を受けなかった（図１３Ｂ）ということは、この動物モデルにおける歯状回の機能を改善する実施例４５の化合物の特異性を強調している。
【０４７０】
ビヒクル対照に比べて、実施例４５の化合物の投与は、母親、胎児、離乳児又は若年のマウスの健康の態様に影響を及ぼさなかったことも注目すべきである。脳組織の肉眼的組織学的検討は、化合物及びビヒクルで処理した動物の双方で正常であり、神経細胞の喪失や変性変化（細胞質好酸球増多、空胞変性、核濃縮）の証拠はなかった。歯状回の顆粒ニューロンの樹状分岐の正常化以外の唯一の形態的変化は、歯状回自体の顆粒層の厚さの化合物依存性の増大だった（図１６）。歯状回の顆粒層の厚さは、野生型同胞よりもＮＰＡＳ３欠損動物においてほぼ４０％小さい。後期胎児発生、出生後初期の発達及び離乳後２ヵ月間にわたる長期の実施例４５の化合物の投与は、ＮＰＡＳ３欠損マウスにおける海馬のほかの層の厚さに影響を及ぼすことなくこの欠陥を大幅に修正した（図１６）。
【０４７１】
ＮＰＡＳ３欠損動物における歯状回の顆粒層の厚さの低下が海馬の新生神経前駆細胞のアポトーシスのレベルが上昇していることに起因し得ることを認識して、我々は、切断カスパーゼ３（ＣＣＳＰ３）免疫組織化学染色を介して、ＮＰＡＳ３欠損動物の海馬におけるアポトーシスに対する実施例４５の化合物での処理の効果を調べた。図１７に示されるように、成熟ＮＰＡＳ３欠損動物に毎日経口で送達された実施例４５の化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）による１２日間の処理は、歯状回におけるＣＣＳＰ３の染色を有意に減らしたが、ビヒクル処理は効果がなかった。それによって我々は、プログラム細胞死の遺伝子型特異的な悪化を改善することによって、実施例４５の化合物はＮＰＡＳ３欠損マウスにおける歯状回の顆粒層の修復を促進することを提案する。
実施例４５の化合物は培養された皮質ニューロンをβ−アミロイドの毒性から保護する
【０４７２】
アポトーシスは多数の神経変性障害に関係しているとみなされており、我々は、実施例４５の化合物が成熟ニューロンをプログラム細胞死から保護するかどうかと考えた。培養した一次皮質ニューロンは、β−アミロイドペプチドに暴露した後アポトーシスを受けることが示されている（Loo et al., 1993)）。従って、我々は、実施例４５の化合物が細胞死のこのプログラムから培養されたニューロンを保護するかどうかを検討した。胎齢１８日目のラットからの皮質ニューロンを１週間成熟させ、２５μＭのＡβ（２５〜３５）ペプチド断片に４８時間暴露し、次いで光学顕微鏡による視覚化によって、並びに培養細胞の代謝活性を測定する指標色素、レサズリンを利用する細胞タイター青色生存率アッセイによって細胞の生存率をアッセイした。図１８に示されるように、実施例４５の化合物は、Ａβ（２５〜３５）が介在する毒性から培養した一次皮質ニューロンを保護した。用量反応試験は、実施例４５の化合物が低ナノモルのレベルに希釈しても最大の神経保護活性を失わないことを示した。重要なことに、実施例４５の化合物のメトキシ誘導体（実施例６２の化合物）の（＋）と（−）のエナンチオマーを調べると、生きているマウスで神経新生促進効果も保持した実施例６２の化合物の同じ（＋）エナンチオマーで神経保護活性も認められたが、（−）エナンチオマーは再び低下した活性を示した。
実施例４５の化合物はミトコンドリアで作用してミトコンドリアの完全性を保護する
【０４７３】
その作用の細胞での部位を検討するために、確立された方法（Alexander et al., 2006）に従ってＮ−フェニル環にクマリン部分を結合することによって実施例６２の化合物を修飾し、ＦＡＳＤＰ（実施例４５の化合物の蛍光性、アニシジン置換の誘導体）と名付けた蛍光誘導体を得た（図１９）。ＦＡＳＤＰは我々の標準アッセイにて成熟マウスで神経新生促進活性を保持することが確認され、培養された骨芽細胞をＦＡＳＤＰに暴露し、光学顕微鏡における蛍光光学によって視覚化した。図２０に示されるように、ＦＡＳＤＰ標識された細胞は、Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ色素によって視覚化されたミトコンドリアと重なり合った断続的パターンであった。これらの所見は、実施例４５の化合物の活性と分子標的は、ミトコンドリア内に存在するという仮説と一致する。
【０４７４】
Ｘｉａｏｄｏｎｇ  Ｗａｎｇの研究室によって先駆けて開発された広範な証拠は、プログラム細胞死に向かう固有の経路はミトコンドリアから生じることを明らかにしている（Liu et al., 1996; Yang et al., 1997）。Ｗａｎｇの研究室の助けを借りてアッセイを確立し、実施例４５の化合物がカルシウム誘導の溶解からミトコンドリアを保護するかどうか調べた（Distelmaier et al., 2008）。テトラメチルローダミンメチルエステル（ＴＭＲＭ）は、活性のあるミトコンドリアによって容易に隔離される細胞透過性のカチオン性赤橙色の蛍光色素である。ＴＭＲＭによって負荷した場合、ビヒクルのみで処理した細胞は、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７への暴露の１５分以内に色素を放出した。それに対して、１０ｎｇほどの少量の実施例４５の化合物に暴露した細胞では色素の放出が妨止された。（図２１Ａ）。生体内の神経新生アッセイならびに培養皮質ニューロンのＡβ（２５〜３５）が介在する毒性からの保護と同様に、このアッセイでのミトコンドリアの膜電位の維持は、実施例６２の化合物の（＋）エナンチオマーでしか認められなかった（図２１Ｂ）。
実施例４５の化合物とジメボンの比較
【０４７５】
実施例４５の化合物と構造的類似性を共有している化合物は、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−１Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドール（図２２Ａ）である。商品名ジメボンの抗ヒスタミン剤は、数十年にわたって裏付けがなく、認知症の症状を改善することが認められた（O’Brien, 2008; Burns and Jacoby 2008）。さらに最近、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎという名のアメリカのバイオテクノロジーの会社が、アルツハイマー病の患者の症状をジメボンが改善するかどうかを正式に調べる臨床試験を開始した。アルツハイマー病におけるＦＤＡが資金援助したフェーズ２の臨床試験の成績が最近公表され、好ましい応答率が報告されている（Doody et al., 2008）。３つの機能的アッセイにて実施例４５の化合物とジメボンを比較した。海馬の神経新生に対する効果の生体内試験は双方の化合物について活性を示したが、実施例４５の化合物は、抗ヒスタミン剤よりも１０〜３０倍の間で高いレベルの能力とほぼ４０％高い効力の上限を示した（図２２ｂ）。ジメボンは以前、Ａβ（２５〜３５）が介在する毒性から皮質ニューロンを保護することが報告されている（Bachurin et al., 2001）。図２２Ｃに示されるように、ジメボンは３μＭの用量で保護を与えるにすぎなかった。実施例４５の化合物は、低いナノモルのレベルに希釈しても神経保護活性を失うようなことはなかった。ジメボンはまた、ミトコンドリアを保護することに関係するとみなされてえいる（Bachurin et al., 2003）。従って、我々は、カルシウムが誘導するミトコンドリアの溶解アッセイにてジメボンと実施例４５の化合物を比較した。双方の化合物は、活性が有ると認められたが、再び、実施例４５の化合物の相対的能力の方がジメボンより優れていることが認められた（図２２Ｄ）。ミトコンドリアの膜透過性の保護は、１０〜１ｎＭの間での用量では実施例４５の化合物については失われなかったが、ジメボンの活性は１０〜１μＭの間で失われた。
【０４７６】
Ｈ１ヒスタミン受容体への結合について実施例４５の化合物とジメボンを比較した。ジメボンがこの受容体に対して高い親和性（ＩＣ５０＜１００ｎＭ）を示す一方で、実施例４５の化合物の双方のエナンチオマーは低い親和性（ＩＣ５０＞１０μＭ）を示す。
そのほかの実施形態
【０４７７】
出願は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許仮出願第６１／１４３，７５５号の恩典を主張する。米国特許仮出願第６１／１４３，７５５号の開示は：
有効量の式Ｉ：
【化１３７】
0005766614.tif 000140
の神経向性カルバゾール化合物を患者に投与することを含む、それを必要とすると判定された患者にて出生後の哺乳類の神経向性を促進する方法を含むが、これらに限定されず、
式中、
Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立して水素、ヘテロ原子、ヘテロ原子官能基、及び任意で置換された、任意でヘテロ原子の低級（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルから選択され；
Ｒ９は、水素、任意で置換された、任意でヘテロ原子の低級（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意で置換された、任意でヘテロ原子の低級（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキル、任意で置換された、任意でヘテロ原子のＣ２〜Ｃ６のアルケニル、任意で置換された、任意でヘテロ原子のＣ２〜Ｃ６のアルキニル、及び任意で置換された、任意でヘテロ原子のＣ６〜Ｃ１４のアリールから選択され、その化合物の互変体、立体異性体及び薬学上許容可能な塩を含む。
特に言及されない限り、本明細書で描かれる構造はすべて、それぞれが別々に描かれるかのように相互変換可能な互変体を包含する。
【０４７８】
本発明は、以下の特定の実施形態のあらゆる代替の組み合わせを包含する：
式中、Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立して水素及びハロゲン化合物から選択される；
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は水素であり、Ｒ３及びＲ６は、たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦのようなハロゲン化合物である；
式中、Ｒ９は水素である；
式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は任意で置換された、任意でヘテロ原子のＣ６〜Ｃ１４のアリールである；
式中、Ｒ１０及びＲ１１は連結されて５〜７員環の任意で置換された複素環の環を形成する；
式中、Ｒ１０及びＲ１１は連結されて任意で置換されたピロリジン又はピペリジンを形成する；
式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は置換されたフェニル、たとえば、パラ、メタ又はオルトの位置を含むハロゲン化フェニル又はＣ１〜Ｃ６のアルコキシフェニルである；
式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はナフチルである；
その際、化合物は、表１（本明細書）又は表２（本明細書）の式を有する；
その際、化合物は、式２：
【化１３８】
0005766614.tif 000141
を有し、
式中、（ａ）Ｒ１〜Ｒ８の少なくとも１つは、ヘテロ原子、任意で置換された、任意でヘテロ原子の低級（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルであり、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つ若しくはＲ５〜Ｒ８の少なくとも１つは、異なっており；又は（ｂ）Ｒ９は任意で置換された、任意でヘテロ原子の低級（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルである；
結果として得られる神経向性、特に神経新生を検出する工程をさらに含み；及び／又は
患者が、異常な神経向性、特に異常な神経新生、特に異常な海馬神経新生、又は特にそれを検出すること及び／又は診断することによる、それと関連する疾患若しくは障害を有することを判定する先行工程をさらに含む。
【０４７９】
本発明はまた、薬理学的活性、特に神経新生活性を提供することが以前知られていなかった又は示唆されていなかった開示された神経新生カルバゾール、又は薬学上許容可能なその塩、及び薬学上許容可能な賦形剤を含む、単位投与量での新規の医薬組成物、特に新規の神経新生組成物も提供する。
【０４８０】
本発明はまた、開示された新規の神経向性カルバゾール及び薬学上許容可能なその塩も提供する。
【０４８１】
米国特許仮出願第６１／１４３，７５５号はさらに以下を開示する：
【０４８２】
「ヘテロ原子」という用語は本明細書で使用されるとき、炭素、水素又は酸素以外の任意の原子を一般に意味する。好ましいヘテロ原子には、酸素（Ｏ）、リン（Ｐ）、イオウ（Ｓ）、窒素（Ｎ）、珪素（Ｓ）、ヒ素（Ａｓ）、セレン（Ｓｅ）、及びハロゲンが挙げられ、好ましいヘテロ原子官能基は、ハロホルミル、ヒドロキシル、アルデヒド、アミン、アゾ、カルボキシル、シアニル、トシアニル、カルボニル、ハロ、ヒドロペルオキシル、イミン、アルジミン、イソシアニド、イスシアンテ、ニトレート、ニトリル、ニトリト、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ及びスルフヒドリルである。
【０４８３】
「アルキル」という用語はそれ自体又は別の置換基の一部として、特に言及されない限り、完全に飽和され、指定された炭素数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８は１〜８の炭素を意味する）を有する、直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素ラジカル又はその組み合わせを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、その相同体及び異性体、たとえば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。
【０４８４】
「アルケニル」という用語はそれ自体又は別の置換基の一部として、単一不飽和又は多重不飽和であってもよく、指定された炭素数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８は１〜８の炭素を意味する）を有し、１以上の二重結合を有する直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素ラジカル又はその組み合わせを意味する。アルケニル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソプロペニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、及びその高級相同体及び異性体が挙げられる。
【０４８５】
「アルキニル」という用語はそれ自体又は別の置換基の一部として、単一不飽和又は多重不飽和であってもよく、指定された炭素数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８は１〜８の炭素を意味する）を有し、１以上の三重結合を有する直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素ラジカル又はその組み合わせを意味する。アルケニル基の例には、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びその高級相同体及び異性体が挙げられる。
【０４８６】
「アルキレン」用語はそれ自体又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−によって例示されるような、アルキルに由来する二価のラジカルを意味する。通常、アルキル（又はアルキレン）基は１〜２４の炭素原子を有するが、本発明では、１０以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に８以下の炭素原子を有する短鎖のアルキル基又はアルキレン基である。
【０４８７】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）とうい用語は、従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、又はイオウ原子を介して残り部分に連結されるアルキル基を指す。
【０４８８】
「ヘテロアルキル」という用語はそれ自体又は別の置換基の一部として、特に言及されない限り、言及される数の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳから成る群から選択される１〜３のヘテロ原子から成る、安定な直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素ラジカル又はその組み合わせを意味し、その際、窒素原子及びイオウ原子は任意で酸化されてもよく、窒素へテロ原子は任意で四級化されてもよい。ヘテロ原子、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアリール基の内部のいかなる位置に置かれてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残り部分に結合する位置を含めてヘテロアルキル基の任意の位置に置かれてもよい。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。２までのヘテロ原子が、たとえば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続してもよい。
【０４８９】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語はそれ自体又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるように、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は鎖の末端のいずれか一方又は双方を占有することもできる（たとえば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。その上さらに、アルキレン及びヘテロアルキレンを連結する基については、連結基の配向は示されない。
【０４９０】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語はそれ自体又はほかの用語との組み合わせにて、特に言及されない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状版を表す。従って、シクロアルキル基は、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ８は３〜８の炭素を意味する）を有し、１又は２の二重結合を有してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、指定された数の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳから成る群から選択される１〜３のヘテロ原子から成り、その際、窒素原子及びイオウ原子は任意で酸化されてもよく、窒素へテロ原子は任意で四級化されてもよい。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、複素環が分子の残り部分と結合する位置を占有することができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、などが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリド−イル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルフォリニル、３−モルフォリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、などが挙げられる。
【０４９１】
「ハロ」という用語はそれ自体又は別の置換基の一部として、特に言及されない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、同一であっても異なっていてもよい、ｍ’がアルキル基における炭素原子の総数である１〜（２ｍ’＋１）の範囲の数でのハロゲン原子によって置換されたアルキルを含むことを意味する。たとえば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むように意図される。従って、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１つのハロゲン原子で置換されたアルキル）及びポリハロアルキル（ｍ’がアルキル基における炭素原子の総数である２〜（２ｍ’＋１）の範囲の数でのハロゲン原子で置換されたアルキル）を含む。「ペルハロアルキル」とうい用語は、特に言及されない限り、ｍ’がアルキル基における炭素原子の総数である（２ｍ’＋１）のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。たとえば、「ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むように意図される。
【０４９２】
「アシル」という用語は、酸のヒドロキシ部分の除去による有機酸に由来する基を指す。従って、アシルは、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイルなどを含むように意図される。
【０４９３】
「アリール」という用語は、特に言及されない限り、単環又は一緒に縮合する若しくは共有結合する多環（３つの環まで）であることができる、多重不飽和の、通常芳香族の炭化水素置換基を意味する。アリール基の非限定例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが挙げられる。
【０４９４】
「ヘテロアリール」という用語はＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜４のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を指し、窒素原子及びイオウ原子は任意で酸化され、窒素へテロ原子は任意で四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に連結することができる。ヘテロアリール基の非限定例には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルが挙げられる。
【０４９５】
簡潔さのために、「アリール」という用語は、別の用語（たとえば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、上記で定義されたようなアリール環及びヘテロアリール環の双方を含む。従って、「アリールアルキル」という用語は、炭素原子が、たとえば、酸素原子で置き換えられた（たとえば、メチレン基）アルキル基（たとえば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む、アリール基がアルキル基に連結されるラジカル（たとえば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むように意図される。
【０４９６】
上記の用語（たとえば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは示されたラジカルの置換された形態及び非置換の形態の双方を含むように意図される。ラジカルの各種の好ましい置換基は以下に提供される。
【０４９７】
アルキル及びヘテロアルキルのラジカル（並びにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれるそれらの基）のための置換基は、１〜３に及ぶ数での−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’”、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選択される種々の基であることができ、ゼロ、１又は２の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’はそれぞれ独立して水素、非置換の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換のアリール、１〜３のハロゲンで置換されたアリール、非置換のアルキル、アルコキシ、又はチオアルコキシ基、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’とＲ”が同一の窒素に連結する場合、それらは窒素原子と結合して５−、６−又は７−員環を形成することができる。たとえば、−ＮＲ’Ｒ”は１−ピロリジニル及び４−モルフォリニルを含むように意図される。通常、アルキル基又はヘテロアルキル基は、０〜３の置換基を有し、本発明では、２以下の置換基を有する基が好ましい。さらに好ましくは、アルキル又はヘテロアルキルのラジカルは、非置換又は一置換である。最も好ましくは、アルキル又はヘテロアルキルのラジカルは、非置換である。置換基の上記の考察から、当業者は、「アルキル」という用語がトリハロアルキル（たとえば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）のような基を含むように意図されることを理解するであろう。
【０４９８】
アルキル又はヘテロアルキルのラジカルのための好ましい置換基は、Ｒ’及びＲ”が上記で定義されたようなＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選択される。さらに好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ’”、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ及び−ＮＯ２から選択される。
【０４９９】
同様に、アリール基及びヘテロアリール基のための置換基は、多様であり、ゼロから、芳香族環系の限定されない価数の総数に及ぶ数で、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ，  −ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’，  −Ｓ（Ｏ）Ｒ’，  −ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ及びパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は独立してハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換のアリール及びヘテロアリール、（非置換のアリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び（非置換のアリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。アリール基が１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである場合、それは、置換された又は非置換の（Ｃ３〜Ｃ７）スピロシクロアルキル基によって置換されてもよい。（Ｃ３〜Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、「シクロアルキル」について本明細書で定義されるのと同様の方法で置換されてもよい。通常、アリール基又はヘテロアリール基はゼロ〜３の置換基を有するが、本発明では、２以下の置換基を有する基が好ましい。本発明の一実施形態では、アリール基又はヘテロアリール基は非置換又は一置換である。別の実施形態では、アリール基又はヘテロアリール基は非置換である。
【０５００】
アリール基及びヘテロアリール基についての好ましい置換基は、ハロゲン、ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ及びパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ’及びＲ”は上で定義されたとおりである。さらに好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ及びパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
【０５０１】
置換基−ＣＯ２Ｈは、本明細書で使用されるとき、そのための生物学的等価性の置換を含む。たとえば、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．編；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６；ｐ．２０３を参照のこと。
【０５０２】
アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上での置換基の２つは、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で任意に置き換えられてもよく、式中、Ｔ及びＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は単結合であり、ｑは０〜２の整数である。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上での置換基の２つは、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ）−Ｂ−の置換基で任意に置き換えられてもよく、式中、Ａ及びＢは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１〜３の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、任意で二重結合によって置き換えられてもよい。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上での置換基の２つは、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で任意に置き換えられてもよく、式中、ｓ及びｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は水素又は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２２Ｄ】
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