(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥粒子をバルクウェア生産するために真空凍結乾燥器の真空チャンバ内で使用するための回転ドラムであって、該ドラムは、乾燥プロセスが完了した後に凍結乾燥された粒子をアンローディングするように使用され、
該ドラムは、前記真空チャンバとオープン型連通状態にあり、フロントプレートおよびリアプレートによって終端されたメインセクションを備え、
前記リアプレートは、該ドラムを回転支持するために回転支持シャフトに接続するよう使用され、
前記リアプレートは、前記粒子を凍結乾燥することによる昇華水蒸気について浸透性があるドラム。
【請求項２】
凍結乾燥粒子をバルクウェア生産するために真空凍結乾燥器の真空チャンバ内で使用するための回転ドラムであって、該ドラムは、凍結乾燥される粒子に使用され、
該ドラムは、前記真空チャンバとオープン型連通状態にあり、フロントプレートおよびリアプレートによって終端されたメインセクションを備え、
前記リアプレートは、該ドラムを回転支持するために回転支持シャフトに接続するよう使用され、
前記リアプレートは、前記粒子を凍結乾燥することによる昇華水蒸気について浸透性があるドラム。
【請求項３】
凍結乾燥粒子をバルクウェア生産するために真空凍結乾燥器の真空チャンバ内で使用するための回転ドラムであって、該ドラムは、凍結乾燥中に当該ドラムに前記粒子を保持するように使用され、
該ドラムは、前記真空チャンバとオープン型連通状態にあり、フロントプレートおよびリアプレートによって終端されたメインセクションを備え、
前記リアプレートは、該ドラムを回転支持するために回転支持シャフトに接続するよう使用され、
前記リアプレートは、前記粒子を凍結乾燥することによる昇華水蒸気について浸透性があるドラム。
【請求項４】
前記凍結乾燥器の前記真空チャンバ内で使用するためのものである請求項１から３のいずれか１項に記載のドラム。
【請求項５】
前記フロントプレートは、前記粒子を凍結乾燥することによる昇華水蒸気について浸透性がある請求項１から４のいずれか１項に記載のドラム。
【請求項６】
前記リアプレートおよび前記フロントプレートの少なくとも一方の浸透性は、凍結乾燥プロセス中にチョーク流れ量制限を回避するように選択される請求項１から５のいずれか１項に記載のドラム。
【請求項７】
前記リアプレートおよび前記フロントプレートの一方のプレートの浸透性は、前記リアプレートおよび前記フロントプレートの他のプレートの浸透性および流路長に対して選択され、前記リアプレートおよび前記フロントプレートの前記他のプレートの前記流路長は、前記リアプレートおよび前記フロントプレートの前記他のプレートから、前記真空チャンバの内部の真空を維持するために設けられる真空ポンプまでの昇華水蒸気の流路長である請求項５または６に記載のドラム。
【請求項８】
前記リアプレートは、前記回転ドラムから前記昇華水蒸気を排出するための少なくとも１つの排出穴を備える請求項１から７のいずれか１項に記載のドラム。
【請求項９】
前記リアプレートは、前記昇華水蒸気について浸透性があるメッシュを備える請求項１から８のいずれか１項に記載のドラム。
【請求項１０】
前記リアプレートは、横方向に延在する支持バーを介して前記支持シャフトに接続するよう使用される請求項１から９のいずれか１項に記載のドラム。
【請求項１１】
凍結乾燥粒子をバルクウェア生産するために真空凍結乾燥器内で使用するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の回転ドラム用のリアプレートであって、
前記ドラムは、リアプレートによって後端で終端されるメインセクションを備えるリアプレート。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の回転ドラムおよび前記ドラムに取り付けられた回転支持シャフトを備えるデバイス。
【請求項１３】
前記支持シャフトは中空回転シャフトである請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
真空下で凍結乾燥粒子をバルクウェア生産するための凍結乾燥器であって、
前記凍結された粒子を受取るための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の回転ドラムと、
前記回転ドラムを収容する固定真空チャンバとを備え、
前記リアプレートは、前記ドラムを回転支持するため回転支持シャフトに接続される凍結乾燥器。
【請求項１５】
前記真空チャンバは、閉鎖型運転のために使用される請求項１４に記載の凍結乾燥器。
【請求項１６】
閉鎖型条件下で凍結乾燥粒子を生産するためのプロセスラインであって、請求項１４または１５に記載の凍結乾燥器を備えるプロセスライン。
【請求項１７】
請求項５から１０のいずれか１項に記載の回転ドラムを備える請求項１４または１５に記載の凍結乾燥器を使用して実施される、真空下で凍結乾燥粒子をバルクウェア生産するためのプロセスであって、前記凍結乾燥器の回転ドラム内で前記粒子を凍結乾燥させるステップは、前記粒子が前記ドラムの内部に保持されるように、前記リアプレートおよび前記フロントプレートの一方のプレートの浸透性を、前記リアプレートおよび前記フロントプレートの他のプレートの浸透性および流路長に対して選択させることによって、浸透性リアプレートを介して、浸透性フロントプレートを介して前記回転ドラムから出る昇華水蒸気の流量を制御することを含み、前記リアプレートおよび前記フロントプレートの前記他のプレートの前記流路長は、前記リアプレートおよび前記フロントプレートの前記他のプレートから、前記真空チャンバの内部の真空を維持するために設けられる真空ポンプまでの昇華水蒸気の流路長であるプロセス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、たとえば、医薬品、バイオ医薬品およびワクチン、ならびに高価値商品の凍結乾燥の全般的な分野に関する。より具体的には、本発明は、凍結乾燥粒子をバルクウェア生産するための真空凍結乾燥器内で使用する回転ドラムに関する。
【０００２】
［背景技術］
凍結乾燥(lyophilization)としても知られるフリーズドライ法(freeze-drying)は、高品質の製品、たとえば医薬品、タンパク質、酵素、微生物などの生物材料、ならびに該していかなる感熱性および／または加水分解に敏感な材料も乾燥させるためのプロセスである。凍結乾燥(freeze-drying)は、氷結晶の水蒸気への昇華によって、すなわち、固相から気相への生成物の水分の少なくとも一部分の直接的な移行によってターゲット生成物の乾燥を実現する。
【０００３】
医薬品分野における凍結乾燥プロセスは、薬物、医薬品製剤、医薬品原薬（「ＡＰＩ」）、ホルモン、ペプチド系ホルモン、炭化水素、モノクロナール抗体、血漿生成物または血漿生成物の誘導体、ワクチン、治療薬、他の注射剤を含む免疫学的組成物、および、概して所望の期間にわたって通常なら安定でないであろう物質を乾燥させるために使用することができる。凍結乾燥生成物が貯蔵され出荷されるために、滅菌および／または密封を維持するために、バイアルまたはコンテナ内で生成物をシールする前に水（または他の溶媒）が除去されなければならない。医薬品およびバイオ生成物の場合、凍結乾燥された生成物は、投与、たとえば注入の前に、適した再構成媒体（たとえば、医薬品等級希釈物）内でその生成物を溶解させることによって後で再構成することができる。
【０００４】
凍結乾燥器は、通常、数マイクロメートル〜数ミリメートルの範囲にあるサイズを有する顆粒またはペレットなどの凍結乾燥粒子を生産するためのプロセスラインで使用されるプロセスデバイスとして一般に理解される。凍結乾燥を、任意の圧力条件、たとえば大気圧条件下で実施することができるが、真空条件（すなわち、規定された低圧条件）下で効率的に（乾燥時間スケールの観点で）実施することができる。
【０００５】
バルクウェアとして粒子を乾燥させることは、バイアルまたはコンテナに充填した後に粒子を乾燥させることに比べて、高い乾燥効率を一般に実現することができる。（バルク）凍結乾燥器設計についての種々のアプローチは、粒子を受け取るための回転ドラムを使用することを含む。有効生成物表面を回転ドラムによって増加させることができ、それが、次に、バイアル内の粒子を乾燥させることまたは固定トレイ内で乾燥されるバルクウェアと比較して質量および熱輸送の加速をもたらすことができる。一般に、バルクのドラムベース乾燥は、バッチ全体について均一の乾燥条件をもたらし得る。
【０００６】
ＤＥ  １９６  ５４  １３４  Ｃ２は、回転ドラム内で生成物を凍結乾燥させるためのデバイスを記載する。ドラムは、バルク生成物で充填され、生成物とドラムの内壁との間で定常熱輸送を達成するためにゆっくり回転される。ドラムの内壁は、ドラムとドラムを収容するチャンバとの間の環状空間内に設けられる加熱手段によって加熱され得る。冷却は、環状空間内に挿入される極低温媒体によって達成され得る。生成物から昇華によって放出される蒸気は、ドラムから排出される。このアプローチでは、ドラム内が真空になり、そのことが、複雑な機械構成をもたらし、たとえば、真空ポンプが、回転ドラムの内部に真空気密方式で接続（真空シール）されなければならない。さらに、冷却、加熱、プロセス条件の検知、清浄、および滅菌に関連する任意の機器（または機器への供給ライン）が、回転ドラムの真空気密特性を維持するように構成されなければならない。
【０００７】
真空条件下での効率的な凍結乾燥のために、粒子からの蒸気の昇華は、ドラムの回転によって有効生成物表面積を最大にすることを含み、たとえば粒子の最適化された条件を提供することによってさらに促進されることができる。たとえば、加熱機構が、チャンバおよび／またはドラム内に設けられて、凍結乾燥中に温度を最適値の近くに維持することができる。
【０００８】
効率的に駆動される凍結乾燥プロセス中に起こり得る問題のうちの１つは、ドラム／プロセスチャンバから排出されるときに流出蒸気が有害なほど高い速度を獲得し得ることである。実際には、流出昇華蒸気の流れは、「チョークド流れ条件」（「チョーク流れ条件」とも呼ばれることがある）をもたらす場合があり、流出蒸気の速度は、流出蒸気がドラムを去るときに、物理的に決定される一定最大値に近づく、すなわち、チョークされる。しかし、多くの事例では、蒸気流とドラム内の粒子との相互作用は、粒子が小さくなるにつれて強くなる。結果として、ミリメートル未満のサイズの範囲内のペレットまたは顆粒の場合、相互作用が、十分に強力であるため、チョークド流れ条件でまたはその近くでの流出蒸気は、生成物の望ましくないほどに多くの部分をドラムから運び去る可能性がある。生成物喪失の観点で生成物効率に悪い影響を与える以外に、ドラムから搬送される乾燥が不十分な粒子は、その後、ディスチャージ中に、十分に乾燥された粒子と混合されることなど、バルク乾燥に関連する問題が起こる場合がある。清浄および／または滅菌に関する問題も起こり得る。
【０００９】
これらの問題のいくつかは、蒸気流の速度（または質量）、それにより、回転ドラムの内部で流れを横切る粒子に輸送される運動量を減少させることによって改善され得る。しかし、こうしたアプローチは、一般に、乾燥時間の観点で乾燥効率を実質的に減少させるという代償を払って手に入る。たとえば、蒸気の流出速度を減少させるよう真空条件を適合させること、処理体積部内で低温を制御すること、および／またはドラムの回転を減速させることによって有効生成物表面を減少させることなどの対策は全て、所望のレベルの生成物乾燥を得るために必要とされる時間を引き延ばす傾向がある。
【００１０】
［発明の概要］
少なくとも１つのオープン型回転ドラムが少なくとも１つの真空チャンバの内部に収容される凍結乾燥器設計を提供することが本発明の１つの目的である。この設計アプローチは、流出する昇華蒸気の運動量輸送によるドラムからの粒子の喪失を最小にしながら、乾燥時間を減少させるという観点でミリメートル未満のサイズの粒子の効率的な凍結乾燥を提供することを本発明は企図する。
【００１１】
本発明の一実施形態によれば、凍結乾燥粒子をバルクウェア生産するために真空凍結乾燥器内で使用するための回転ドラムが提供される。ドラムは、真空チャンバとオープン型連通状態にあり、任意選択で、フロントプレートおよびリアプレートによって終端されたメインセクションを備える。好ましい実施形態では、リアプレートは、ドラムを回転支持するための回転支持シャフトに接続するよう構成される。さらに、リアプレートは、粒子を凍結乾燥することによる昇華水蒸気について浸透性がある。
【００１２】
本明細書で使用されるように、「生産」は、限定はしないが、商業目的のための凍結乾燥粒子の生産または処理を含むが、開発目的、試験目的、研究目的のための、また、任意の規制機関または当局などに対するデータの提出のための生産を同様に含む。特定の実施形態では、ドラム内での粒子の処理は、少なくとも、乾燥される粒子をドラム内にロードするステップと、ドラム内で粒子を凍結乾燥するステップと、乾燥済み粒子をドラムからアンロードするステップとを含む。粒子は、下流またはペレットを含む可能性があり、用語「ペレット」は、好ましくは、丸みがある傾向を有する粒子を指し、一方、用語「顆粒」は、好ましくは、不規則に形成された粒子を指す。一例では、粒子は、マイクロペレット、すなわち、サイズがマイクロメートル範囲であるペレットを含むことができる。１つの特定の例によれば、凍結乾燥器は、本質的に丸みがある凍結乾燥されるマイクロペレットの生産のために構成され、そのマイクロペレットは、約２００〜８００マイクロメートル（μｍ）の範囲の中から選択されるその径についての平均値を有し、また好ましくは、選択される値の周りで、たとえば約±５０μｍの狭い粒子サイズ分布を有する。
【００１３】
本明細書で使用される用語「バルクウェア」は、互いに接触する粒子のシステムまたは集合、すなわち、複数の粒子、マイクロ粒子、ペレット、および／またはマイクロペレットを含むシステムを指すものとしては幅広く理解され得る。たとえば、用語「バルクウェア」は、凍結乾燥器または凍結乾燥器を含むプロセスラインなどのプロセスデバイス内で処理される、少なくとも、生成物流の一部、たとえば生成物のバッチを構成するばらばらの量のペレットを指すことができ、バルクウェアは、プロセスデバイスまたはプロセスライン内で粒子／ペレットを搬送または運搬するためにバイアル、コンテナ、または他の受容器内に充填されないという意味でばらばらである。同様な意味は、用語「バルク」について当てはまる。
【００１４】
本明細書で述べるバルクウェアは、通常、一人の患者について意図される（２次または最終）容器包装または用量を超える粒子（ペレットなど）の量を指すであろう。バルクウェアの量は、１次容器包装に関連することができる。たとえば、生産ランは、１つまたは複数の中間バルクコンテナ（ＩＢＣ）を充填するのに十分なバルクウェアの生産を含むことができる。
【００１５】
凍結乾燥器は、プロセスデバイスとして一般に理解され、プロセスデバイスは、処理体積部を提供するデバイスであり、その処理体積部内で、圧力、温度、湿度（すなわち、蒸気含有量、しばしば水蒸気、より一般的には、任意の昇華溶媒の蒸気）などのプロセス条件が、規定された時間スパン（たとえば、生産ラン）にわたる凍結乾燥プロセスについて所望の値を達成するために制御される。具体的には、用語「プロセス条件」は、たとえば処理体積部内の温度、圧力、湿度を指すことを意図され、プロセス制御は、所望のプロセスレジームに従って、たとえば、所望の温度プロファイルおよび／または圧力プロファイルの時間シーケンスに従って、処理体積部の内部のこうしたプロセス条件を制御または駆動することを含んでもよい。「閉鎖型条件」（滅菌条件および／または密封条件）は、同様にプロセス制御の影響下にあるが、これらの条件は、多くの場合、明示的にかつ先に示した他のプロセス条件と別に本明細書で論じられる。
【００１６】
所望のプロセス条件は、加熱および／または冷却機器、真空ポンプ、凝縮器、および同様なものを実装する手段によってプロセスパラメータを制御することによって達成され得る。いくつかの実施形態では、凍結乾燥器は、閉鎖型（滅菌および／または密封）条件下で運転を行うようにさらに構成され得る。一般に、滅菌条件下での生産は、環境からの汚染物質が生成物に達することができないことを意味する。密封条件下での生産は、生成物も、限定はしないが付形剤および同様なものを含む生成物の要素も、処理体積部を残さず、また、環境に達しないことを意味する。
【００１７】
これらの実施形態のある実施形態で使用されるように、密封および／または滅菌の条件は、相対的な密封および／または滅菌の条件を含むと理解され、それにより、最小および最大の汚染レベルについての最終生成物仕様を考慮して、定められた通りの分析および試験手順によって、生成物滅菌の相対的な対策が達成されると判定される。さらに、任意の特定のデバイス／プロセスラインについて、用語「滅菌」（「滅菌条件」）および「密封」（「密封条件」）は、その特定の場合について該当する規制要件によって要求されるものと理解される。たとえば、「滅菌」および／または「密封」は、適正製造基準（「ＧＭＰ」）および同様なものに従って規定されるものとして理解することができる。
【００１８】
種々の実施形態によれば、ドラムは、凍結乾燥器の真空チャンバ内で使用するために構成される。真空チャンバは、環境からの、制限された処理体積部の密閉閉囲、すなわち密閉分離または密閉隔離を提供する制限壁を備えることができる（それにより、処理体積部を画定する）。ドラムは、処理体積部の内部に全体的に配列され得る。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ドラムは、一般にオープン型である。すなわち、ドラムの内部のプロセスチャンバの部分は、ドラムの外部の処理体積部の部分とオープン型連通状態にある。圧力、温度、および／または湿度などのプロセス条件は、内部処理体積部部分と外部処理体積部部分との間を等化させる傾向がある。特に、内部容積と外部容積とのどんな圧力差も制限されるであろう。したがって、ドラムは、たとえば圧力容器について通常知られている特定の形態または形状に限定されない。したがって、フロントプレートおよび／またはリアプレートは、全体的に円錐形またはドームに似た形であり得、たとえば、窪んだドームまたは円錐として形成されることができる、または、特定の使用シナリオに適切である任意の他の形であり得る。ドラムメインセクションは、粒子を搬送するのに適切な一般的な形状、たとえば、全体的に円柱の形状であり得る。
【００２０】
ドラムおよび凍結乾燥器に入る／から出るバルク生成物流に関して、一般に以下の表記が固執され、「チャージング／ディスチャージング」は凍結乾燥器内に入る／から出る粒子の流れに関連し、一方、「ローディング／アンローディング」はドラムに入る／から出る粒子の流れに関連する。しかし、いくつかの実施形態では、また、いくつかの図では、ローディング／アンローディングのために設けられるドラム上の開口もまた、「チャージング／ディスチャージング開口」と呼ばれる。
【００２１】
いくつかの実施形態では、回転支持シャフトおよびシャフト用の駆動機構は、凍結乾燥器、たとえば真空チャンバの内部に全体が配置される。この構成は、真空チャンバの制限壁を貫通してシャフトが横断することを回避する。これは、摩擦などによる汚染の可能性など、処理体積部に対して駆動機構をシールすることに関する複雑さおよび問題の多くを回避するために企図される。代替的に、回転支持シャフトは、駆動機構が処理体積部（真空チャンバ）の外に配置されるように制限壁を横切る。後者のアプローチでは、支持シャフトの横断は、たとえば、処理体積部（真空チャンバ）の内部で閉鎖型条件を維持するため、１つまたは複数の真空トラップによってシールされる。
【００２２】
「浸透性」は、昇華蒸気（一般に、水蒸気および／または溶媒の任意の他の蒸気）について浸透性があるものとして理解されることができ、蒸気の横断を可能にする、したがって、「浸透性」を提供する最小の開口を、蒸気の分子または他の構成要素のサイズのまたはそのサイズより大きいサイズの開口と見なすことができる。実際上の理由で、蒸気の粘度が蒸気の横断を妨げるときに大きな役割を果たさないサイズの（メッシュ、織物、または同様の材料の）妥当な最小開口を考えることができる。選択された材料の適した粒子保持能力を提供するために、材料内の開口は、（所望のサイズまたは理論的サイズの）粒子分布の最小サイズ範囲より小さくあるべきである。
【００２３】
種々の実施形態よれば、リアプレートおよびフロントプレートは共に、昇華蒸気について浸透性がある。いくつかの実施形態では、フロントプレートは、たとえば、粒子をチャージする、また任意選択でディスチャージするための１つまたは複数のチャージング開口を備える。これらのまたは他の実施形態では、リアプレートは、付加的にまたは代替的に、チャージングおよび／またはディスチャージングに関わる。たとえば、チャージング（ローディング）は、フロントプレート内の１つまたは複数の開口によって達成され、ディスチャージング（アンローディング）は、リアプレート内の１つまたは複数の開口によって達成され得る。いくつかの他の実施形態では、こうしたチャージング／ディスチャージング開口は、昇華蒸気に対して浸透性があるように設計され得るが、他の実施形態では、昇華蒸気に対するフロント（および／またはリア）プレートの浸透性は、少なくとも部分的にチャージング／ディスチャージング開口の実際のアパーチャによって達成される。
【００２４】
好ましい実施形態では、リアプレートおよびフロントプレートの少なくとも一方の浸透性は、凍結乾燥プロセス中にチョーク流れ制限を回避するように構成される。チョークド流れ制限（または、「チョーク流れ制限」）の条件が起こる場合、これは、真空ポンプ装置によってドラムから排出される昇華蒸気の速度（または質量流量）がその物理的に許容可能な最大値に近づくことを意味する。マイクロメートル範囲内の粒子の場合、蒸気速度がチョーク流れ条件に近づく（すなわち、チョーク流れ条件が、まだ確立されていないかまたは完全にはまだ確立されていない）とき、一般に、速度は、ドラムから一部の粒子を搬送するのに十分に大きい。換言すれば、その影響は、粒子のサイズの減少によって益々重要になる。したがって、小さな（たとえば、１００μｍより小さいスケールまたはさらにナノスケールに近づく）粒子の生産は回避されるべきであり、より小さいサイズ限界を有する狭い粒子サイズ分布が、通常、この点に関して有利である。凍結乾燥プロセスの効率を減少させることを回避するために、好ましい実施形態では、ドラムのリアプレートおよびフロントプレートの一方または両方の浸透性は、予定されるプロセスレジームについてチョーク流れ条件が回避され得るように設計される。
【００２５】
一般に、フロントおよび／またはリアプレートの浸透性は、ドラムから蒸気を排出するための開口／浸透性エリアを最大にし、回転中にドラムの内部に粒子を実質的に維持することを含んで、ローディングおよび乾燥中にドラムの内部に確実に粒子を実質的に維持するように選択される。浸透性リアプレートを備える実施形態では、リアプレートは、２つの機能を果たす。すなわち、第１に、プレートは回転支持シャフトに対する接続を提供する。第２に、プレートは、昇華蒸気に対して浸透性がある。チョーク流れ条件を回避するために所与のドラムに所望の浸透性特性を提供する方法を考えると、ドラムのフロントおよびリアプレートは、この点で構成され得る１次構造である。その理由は、（少なくとも本質的に水平に位置調整され回転するドラムの場合）ドラムのメインセクションが生成物によって被覆されるからである。終端プレート（フロントおよび／またはリアプレート）の所望の浸透性は、いくつかの実施形態では、プレートの一方または両方に１つまたは複数の適切な排出穴を単に設けることによって達成され得る。
【００２６】
フロントプレートおよびリアプレートが共に、昇華蒸気に対して浸透性がある場合、いくつかの実施形態では、リアプレートの浸透性およびフロントプレートの浸透性は、真空チャンバの内部の真空を維持するために設けられる真空ポンプおよび／または凝縮器までの昇華水蒸気のそれぞれの流路長に従って互いに対して適合される。真空チャンバおよび／または凝縮器を通って延在する相対的流路長を設定するためのいくつかの設計オプション、たとえば、真空ポンプに向けて開口を設置すること、が存在するが、リアおよびフロントプレートの相対的浸透性もまたこの点に関して考慮されるべきである。この特徴／設計オプションは、一般的な設計の柔軟性に寄与することが企図される。たとえば、流路長の１つが他の流路長より短い場合、普通ならこの短い流路に沿って起こり得るチョーク流れ制限を回避するために、対応するプレートの浸透性がより高くなる（より浸透性がある）ように設計され得る。
【００２７】
種々の実施形態では、リアプレートは、回転ドラムから昇華蒸気を除去するための少なくとも１つの排出穴を備えることができ、それにより、リアプレートの所望のレベルの浸透性を少なくとも部分的に提供する。リアプレートは、たとえば、同心排出穴を備えることができる。いくつかの実施形態によれば、リアおよびフロントプレートは同一になるように設計される。たとえば、いくつかの実施形態では、リアおよびフロントプレート内に設けられる１つまたは複数の排出穴は、位置およびサイズが同一である。たとえば、ドラムを、たとえば純粋に円柱のメインセクションによって、対称的に設計することができる。フロントプレートの排出穴は、同時に、チャージング／ディスチャージング開口として役立ち得る。したがって、特定の実施形態では、リアプレートは、２つの割当てられた機能、すなわち、支持シャフトに対する接続を提供する機能および昇華蒸気の流出のために所望の浸透性を提供する機能を有し、一方、フロントプレートは、２つの割当てられた機能、すなわち、チャージング／ディスチャージング機能を提供する機能および蒸気の所望の浸透性を提供する機能を有する。こうした機能は、他の実施形態では、フロントおよびリアプレートに異なるように割当てられる。たとえば、１つのプレートに、支持シャフトに接続する機能、ディスチャージング／チャージングを提供する機能、および蒸気浸透性を提供する機能のうちの任意の１つだけを割当てることが可能である。たとえば、これらの機能の全てが、リアプレートに割当てられる場合、ドラムは、そのフロントプレートが完全に閉鎖しかつ未接続の自由端である状態で形成されることになる。他の設計オプションが可能である。
【００２８】
リアプレート上の排出穴、および、フロントプレート上の排出穴として同様に役立つチャージング開口を備える実施形態を再び参照すると、これらの開口／穴のサイズは、凝縮器および／または真空ポンプまでのそれぞれの流路に従って関係付けされることができる。
【００２９】
種々の実施形態によれば、リアプレート（および／またはフロントプレート）は、複数の排出穴を備えることができる。たとえば、いくつかの実施形態では、排出穴は、たとえば、カットアウト、凹所、および／またはスロットの規則的パターンの形態で設けられる。付加的にまたは代替的に、リアプレート（および／またはフロントプレート）は、昇華蒸気に対して浸透性があるメッシュを備えることができる。好ましくは、メッシュは、ドラムの内部に粒子を保持するように構成される。たとえば、約１００μｍまたはそれより小さいサイズの開口を有するメッシュは、同時に回転ドラム内に粒子を確実に保持しながら、高い蒸気浸透性を提供することを企図される。
【００３０】
本発明の種々の実施形態によれば、リアプレートは、中央にて支持シャフトに接続するよう構成される。たとえば、リアプレートは、支持シャフトに接続するための中央接続ユニットを備えてもよい。蒸気浸透性エリアは、例において以下で述べるように中央に依然として設けられ得る、または、同心であるが分散した様式で設けられ得る。たとえば、２つ、３つ、４つ、またはそれよい多い、同心のたとえばリング状または環状の開口あるいは排出穴が、中央接続ユニットの周りに設けられてもよい。
【００３１】
付加的にまたは代替的に、リアプレートは、１つまたは複数の横方向に延在する支持バーを介して支持シャフトに接続するよう構成され得る。これらのバーは、リアプレートの環状セクションおよび／または接続ユニットから延在することができる。一実施形態では、横方向に延在する支持バーは、接続ユニットによって被覆されないバー間のエリアが所望の浸透性のために適合されるように、中央接続ユニットを保持し、例えば、こうしたエリアが、所望に応じて開口、排出穴、メッシュなどを備えてもよい。一実施形態では、リアプレートは、ローディングおよび／または凍結乾燥中、すなわちドラムの回転中に回転ドラム内に粒子を保持するための円周カラーを備える。支持バーは、中央接続ユニットを保持するための周辺カラーから延在し得る。この構成または他の構成によれば、円周カラーによって取り囲まれる中央開口は、接続ユニットによって部分的に被覆され、リアプレートの所望の浸透性に従って、接続ユニットの被覆サイズは適切に選択され、接続ユニットは、任意選択で、リアプレートに垂直な軸に沿ってカラーに対してある角度でオフセットし得る。
【００３２】
接続ユニットは、温度制御回路要素、清浄／滅菌媒体を搬送するためのチューブなどの液体および／または気体／蒸気を搬送するためのチューブ、ならびに検知回路要素の少なくとも１つに接続するために設けられた１つまたは複数のコネクタを備え得る。検知回路要素、チュービング、またはパイピング（用語「チューブ」および「パイプ」は、本明細書で一般に交換可能に使用され、「接続ライン」と一般に呼ばれ得る）は、好ましくは、支持シャフトに沿って誘導される。たとえば、接続ラインは、任意選択で、凍結乾燥器の制限壁を介して横断する中空シャフトの内部で誘導されることができ、それにより、接続ラインは、接続ユニットを介して処理体積部に入り、又は処理体積部から出る。
【００３３】
いくつかの実施形態では、コネクタは、ドラムに関連する対応する回路要素またはチュービングに対する接続ラインの接続を提供する。たとえば、温度制御回路要素は、媒体を加熱および／または冷却するためのチュービング／パイピングを備えてもよく、および／または、ペルチエ素子、マイクロ波加熱などのような電気的な加熱／冷却のための電気回路要素を備えてもよい。対応する加熱／冷却機器は、リアプレート、メインセクション、および／またはフロントプレートに連結して設けられ得る。
【００３４】
同様に、なおさらなる実施形態では、清浄および／または滅菌媒体用のチューブは、ドラムに設けられ、接続ユニットを介して外部リザーバに接続され得る。たとえば、回転ドラムは、「定置清浄」（「ＣｉＰ」）および／または「定置滅菌」（「ＳｉＰ」）のために構成され得る。付加的にまたは代替的に、ドラムは、対応するラインを介して外部電源および外部制御回路要素に接続されたセンサ要素などの検知回路要素を装備し得る。特定の実施形態では、ドラムのメインセクションは、２重壁を備え、加熱、冷却、検知、清浄、滅菌などのための接続ラインは、壁内で誘導され得る。たとえば、加熱／冷却チューブは、ドラムの内壁を加熱する、および／または、冷却するために壁の内部に設けられ得る。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ドラムのリアプレート、フロントプレート、およびメインセクションの少なくとも１つは、粒子を回転ドラム内で混合すること、および、粒子をドラムに入るよう運搬すること（ローディング）か、粒子をドラムから出るよう運搬すること（アンローディング）か、または、（粒子をドラム内で分配するために）粒子をドラム内で運搬することの少なくとも１つのための１つまたは複数のバッフルを備える。たとえば、バッフルを設けることができ、バッフルは、粒子をドラムの内部に維持するために、および／または、混合、したがって、最適化された「有効」生成物表面（実際に露出し、したがって、熱および質量輸送に利用可能な生成物表面であって、質量輸送が、特に、昇華蒸気の蒸発を含むことができる、生成物表面）、ならびに生成物均一性を達成するために、保持バッフルとして働く。付加的にまたは代替的に、これらのまたは他のバッフルは、ドラムが特定の回転方向に回転する場合、ドラム内に粒子を保持するために設けられることができ、一方、バッフルは、ドラムが別の回転方向に回転するとき、粒子のアンローディングをサポートする。
【００３６】
種々の実施形態によれば、フロントプレートおよび／またはリアプレートの少なくとも１つは、冷却／加熱手段、滅菌／清浄手段、および／または検知手段を装備する。これらの実施形態の１つによれば、リアプレートは、上記目的の１つまたは複数を実施するように構成される。ドラムは、リアプレートによって後端で終端されたメインセクションを備えることができる。リアプレートは、任意選択で、ドラムを回転支持するために回転支持シャフトに接続するよう構成される。同時に、リアプレートは、回転ドラム内で凍結乾燥することによる昇華蒸気について浸透性がある。こうしたリアプレートの特定の実施形態が本明細書で論じられる。
【００３７】
本発明のなおさらなる実施形態によれば、本明細書で概説される実施形態の任意の実施形態による回転ドラムおよびドラムに取り付けられる回転支持シャフトを備えるデバイスが提供される。このデバイスの種々の実施形態によれば、支持シャフトは中空回転シャフトであり得る。いくつかの実施形態によれば、支持シャフトは、温度制御媒体、清浄媒体、および滅菌媒体の少なくとも１つを運搬するための支持シャフトに沿うおよび／または支持シャフトの内部の手段（接続ライン）を保持する。こうした手段は、たとえば、チュービングまたはパイピングを備え得る。付加的にまたは代替的に、支持シャフトは、たとえば、電源回路要素、ならびに／または、ドラムの機器を制御するための制御回路要素またはシャフトおよび／またはドラム上の検知要素に接続する検知回路要素などの信号ラインを保持することができる。
【００３８】
中空シャフトがドラムの接続ユニット（および／またはリアプレートの他の要素）にシール可能に接続される場合、中空シャフトの内部は、凍結乾燥器内で処理体積部から分離されることができ、そのことは、処理体積部の内部で回転ドラムに対する温度制御媒体、電源などの提供を簡略化するが、好ましくは、接続ユニットのコネクタが、中空シャフトの内部から処理体積部を確実にシールするように構成されることを必要とする。こうした構成では、凍結乾燥器の処理体積部閉じ込めを横断する回転シャフトがシールされ、接続ユニットを介して接続ラインを横断するためのコネクタがシールされる。しかし、接続ラインおよび接続ユニットは、互いに対して静止し、したがって、シール要件を簡略化する。
【００３９】
本発明のなおさらなる実施形態によれば、真空下での凍結乾燥粒子のバルクウェア生産用の凍結乾燥器は、先に示した目的の１つまたは複数を達成するために提供される。凍結乾燥器は、凍結された粒子を受取るための回転ドラムおよび回転ドラムを収容する固定真空チャンバを備え得る。ドラムは、フロントプレートおよびリアプレートによって終端されたメインセクションを備える。リアプレートは、ドラムを回転支持するために回転支持シャフトに接続される。さらに、リアプレートは、粒子を凍結乾燥することによる昇華蒸気について浸透性がある。回転ドラムは、本明細書で述べる種々の実施形態の１つまたは複数に従って設計され得る。真空チャンバは、好ましくは、閉鎖型運転のために構成される。
【００４０】
種々の実施形態によれば、凍結乾燥器は、ドラムを支持するために真空チャンバ（処理体積部）の外部から内部に延在する回転シャフトの通過をシールするための少なくとも１つの真空トラップを備える。凍結乾燥器は、真空ポンプを備えることができ、真空ポンプは、連通チューブを介して真空チャンバと連通状態にある第２のチャンバ内に設けられる。連通チューブは、シール弁を装備し得る。第２のチャンバもまた、凝縮器を備え得る。
【００４１】
凍結乾燥器の特定の実施形態によれば、ドラムの浸透性フロントプレートから連通チューブまでの昇華蒸気の流路および浸透性リアプレートから連通チューブまでの流路は、長さがほぼ同じである。この特定の設計特徴は、１つの点で、ドラムに対して適切な位置で真空チャンバの壁内にチューブの開口を設けることによって達成され得る。これらの場合、フロントおよびリアプレートの浸透性もまた、ほぼ同じであるように構成され得る。しかし、この特徴は、リアおよびフロントプレート上に、同一の構成の開口、排出穴、メッシュなどを必要としない。一例によれば、フロントプレートは、ディスチャージング／チャージング開口としても使用される単一の開口または排出穴を備え、一方、リアプレートは、全体的に同様な浸透性を提供する複数の排出穴を備える。
【００４２】
凍結乾燥器の他の実施形態によれば、フロントおよびリアプレートからそれぞれ凝縮器および／または真空ポンプまでの流路は、フロントおよびリアプレートの長さおよび浸透性がそれぞれ異なる。
【００４３】
ドラムの対称軸および／または回転軸は、少なくとも凍結乾燥プロセス中に本質的に水平に位置調整され得る。こうした構成は、フロントおよび／またはリアプレートにおける所望の浸透性についての設計解決策としてチョーク流れ制限を改善するために有利である場合がある。水平アライメントのために作製されたドラムの特定の実施形態によれば、１つまたは複数の開口または排出穴は、好ましくは同心様式で、任意選択でフロントプレートとリアプレートの両方と同様な方法でプレートごとに設けられ得る。一方、いくつかの実施形態では、ドラムは、永久的または一時的な傾斜のために作製されることができ、永久的または一時的な傾斜は、たとえば、所望の最大充填レベルおよび傾斜の程度、高い蒸気浸透性を同時に達成しながら回転ドラムの内部に粒子を維持するための備えに応じて必要とされ得る。メッシュおよび／または織物または同様な手段が使用され得る。
【００４４】
たとえば凍結乾燥中のドラムの回転軸／対称軸の水平アライメントは、他のプロセスまたはプロセスフェーズ中に、たとえば、ローディングプロセス、アンローディングプロセス、清浄プロセス、および／または滅菌プロセス中にドラムが傾斜することを抑制しない。たとえば、ドラムは、清浄プロセスおける清浄液の排出、滅菌プロセスにおける凝集液の排出、および／またはディスチャージングプロセスにおける生成物のディスチャージなどの少なくとも１つのプロセスについて傾斜されるかまたは傾斜可能であるように配列され得る。特定の実施形態によれば、凍結乾燥器は、ＣｉＰおよび／またはＳｉＰのために構成され得る。一般に、ドラムは、たとえば約１．０〜５．０°の永久的な（わずかな）傾斜のために構成され得る。わずかな傾斜は、ドラムの所望の充填レベルに応じて、たとえば同一のフロントおよびリアプレートを有するドラムを使用することを妨害または防止しないことを企図される。
【００４５】
本発明のなおさらなる実施形態によれば、閉鎖型条件下での凍結乾燥粒子の生産のためのプロセスラインは、先に示した目的の１つまたは複数を達成するために設けられる。プロセスラインは、閉鎖型条件下で別個のプロセスデバイスと凍結乾燥器との間での生成物輸送のために設けられる輸送セクションを備え得る。凍結乾燥器および輸送セクションのそれぞれは、共通アイソレータが不必要であるように閉鎖型運転のために別々に構成され得る。輸送セクションは、回転ドラムに係合することなく、回転ドラム内に侵入するチャージングファンネルを備え得る。たとえば、侵入部は、ドラムのフロントプレート内のチャージング開口を介して延在し得る。
【００４６】
本発明の別の実施形態によれば、真空における凍結乾燥粒子のバルクウェア生産用のプロセスは、上記目的の１つまたは複数を達成するために設けられ、プロセスは、本明細書で述べる凍結乾燥器の実施形態を使用して実施される。凍結乾燥器の回転ドラム内で粒子を凍結乾燥させるステップは、粒子がドラムの内部に保持されるように、浸透性リアプレートを介して、また任意選択で、浸透性フロントプレートを介して回転ドラムから出る昇華水蒸気の流量を制御することを含む。特に、プロセスは、好ましくは、粒子がドラムから外に搬送されることをもたらす場合があるチョーク流れ条件を回避するために制御され得る。いくつかの実施形態では、プロセスは、チョーク流れ条件を回避するために厳密に制御される。たとえば、プロセスは、流出する昇華蒸気の速度が、知られているか、計算されるか、または観測されるチョーク流れ速度であるかまたはそれ未満であるように選択される閾値未満に維持されるように制御され得る。
【００４７】
チョーク流れ条件であるかまたはそれ未満であるようプロセスを制御するために、たとえば、以下のプロセス条件の１つまたは複数が、相応して制御され得る。以下のプロセス条件とは、処理体積部内の温度、処理体積部内の圧力、および／またはドラムの回転である。後者のオプションは、昇華に利用可能である有効生成物表面積に影響を及ぼす。プロセスは、たとえば加熱／冷却機器などのプロセス機器、真空ポンプの動作、ドラムの（支持シャフトの）ドライブに関連する適切なプロセスパラメータを制御することによって相応して制御され得る。たとえば、処理体積部内のセンサ機器の自動評価を含むフィードバック制御システムが確立され得る。
【００４８】
チョーク流れ条件でまたはそれ未満で進行するようにプロセスレジームを制御することは、所望の乾燥度（残留水分レベル）などの最適生成物特性のための乾燥時間を最小にする可能性を開く。本発明による最適化された浸透性を有するドラムが使用される場合、チョーク流れ条件は、従来のドラムを使用することに比べて、より高いレベルの凍結乾燥強度においてだけ起こる。したがって、プロセスは、ある実施形態ではより激しい昇華およびより短い乾燥時間を提供するように制御され（最適化され）得る。
【００４９】
いくつかの実施形態では、プロセスは、閉鎖型条件下で、すなわち、滅菌条件および／または密封条件下で実施される。たとえば、閉鎖型条件下での粒子の生産または処理の場合、真空チャンバは、ドラムが真空チャンバとオープン型連通状態にある間、粒子の処理中に閉鎖型条件のために構成され得る。
【００５０】
真空チャンバは、制限壁を備えてもよく、制限壁は、処理体積部を環境から密閉分離または密閉隔離し、それにより、処理体積部を画定する。真空チャンバは、粒子のドラムへのローディング中、粒子の凍結乾燥中、冷凍乾燥器の清浄中、および／または凍結乾燥器の滅菌中に閉鎖型運転のために構成され得る。さらに、ドラムは、処理体積部内に制限され得る。すなわち、回転ドラムは、処理体積部の内部に完全に配列され得る。
【００５１】
種々の実施形態によれば、真空チャンバの制限壁は、たとえば、生産ラン、および／または、清浄および／または滅菌運転などの他の運転フェーズ（プロセスステップ）中に処理体積部内で所望のプロセス条件を確立および／または維持することに少なくとも寄与することができる。
【００５２】
真空チャンバおよびドラムは共に、処理体積部内で所望のプロセス条件を提供することに寄与し得る。たとえば、ドラムは、所望のプロセス条件を確立および／または維持するのを補助するように構成され得る。この点で、１つまたは複数の冷却および／または加熱手段が、処理体積部の加熱および／または冷却のためにドラム内におよび／またはドラムに連結して設けられ得る。
発明の利点
本発明は、凍結乾燥器内の回転ドラムの設計概念を提供する。凍結乾燥器内での回転ドラムの使用は、バイアルベースおよび／またはトレイベース乾燥技法と比較して乾燥時間を大幅に低減する。本発明については、任意の特定の機構または動作に制限されることは意図されない。しかし、ドラムの回転中に達成される有効生成物表面の増加によって、質量および熱輸送が加速されることが企図される。熱輸送は、凍結生成物を通して起こる必要はなく、水蒸気の拡散用の層は、たとえばバイアル内での乾燥と比較して小さい。均一な乾燥条件が、バッチ全体について提供され得る。
【００５３】
しかし、考えられるある問題、および設計の複雑さが、凍結乾燥において回転ドラムを使用することから生じる可能性があり、それらは、ドラム用の適した（駆動用）支持体を設けること、加熱／冷却手段を設けること、回転ドラムの内部の処理体積部条件を検知するための検知機器を設けること、回転ドラムの清浄および／または滅菌プロセスのための機器を設けることなどを含む。さらに、チョーク流れ制限の発生の可能性は、ドラムが真空チャンバの処理体積部内に収容される場合、プロセス効率を制限し得る。本発明は、全体的な設計複雑さを低減しながら、これらの問題の１つまたは複数に対して有利な解決策を提供する、ドラムおよび凍結乾燥器のための実施形態および一般的に適用可能な設計概念を提供する。
【００５４】
チョーク流れ制限は、プロセスが真空（すなわち、低圧）条件下で実施されるとき、益々小さな粒子（たとえば、ミリメートル未満の範囲の粒子）が流出昇華蒸気によってドラムからより排出され易くなるため、凍結乾燥プロセスにおいて起こる。本発明は、流出昇華蒸気に対するドラムの浸透性の増加を可能するドラム設計オプションを提供し、それにより、典型的な凍結乾燥プロセスのチョーク流れ制限が最小にされるかまたはさらに全体として回避される。そのため、ある実施形態では、乾燥プロセスは、チョーク流れ制限が起こる時点の直前まで、または、より一般的に、流出昇華蒸気によって粒子がドラムから外に搬送されるまで、より激しいレベルに駆動され得る。結果として、特に好ましい実施形態では、乾燥時間は、ある凍結乾燥技法と比較して低減される。
【００５５】
本発明の一態様によれば、チョーク流れ制限に対処するために、ドラムの終端（フロントおよびリアの）プレートまたはフランジの一方だけに関して昇華蒸気についてのドラムの浸透性を考えるだけでなく、この点に関して両方のプレートを考えることも提案される。換言すれば、特にチョーク流れ制限に対処するのに十分な浸透性を目指して、両方、すなわちフロントおよびリアプレートを設計することを考えることが提案される。対照的に、従来のドラム設計は、チャージング／ディスチャージングのためにフロントプレートに１つの開口だけを有することが多い。従来の設計概念の単なる修正は、チョーク流れ制限を適切に克服しない。
【００５６】
リアおよびフロントプレートの一方または両方の浸透性を最適化することが、ドラムから排出される昇華蒸気の最高速度を局所的に低減することによってチョーク流れのリスクを最小にすることになることを本発明は企図する。１つの例示的な構成では、チャージング開口がフロントプレート内に設けられ、また任意選択で、さらなる開口がリアプレート内に設けられ、それが、チャージング開口における蒸気速度、またそれにより、チョーク流れ条件のリスクを低減するように働く。
【００５７】
本明細書で述べるドラム設計は、処理体積部内で、すなわち真空条件下でオープン型ドラムを配列する一般的なアプローチの有用性および適用性に寄与することが企図される。対応する設計は、次に、真空プロセス条件を回転ドラム内に制限するときに通常含まれる複雑さの多くを回避されることを可能にする。たとえば、好ましい実施形態では、生成物の滅菌性および／または密封を保護しながら、ローディング／アンローディングのために、ドラムの内部の処理体積部を外部から隔離するための複雑なシール機器は必要とされない。こうした複雑なシール機器は、（回転）ドラム内に侵入する（非回転）チャージングチューブなどの永久的配置構成を確実にシールするための手段、または、ドラムのシール可能開口を介してローディング／アンローディングするための一時的な配置構成を確実にシールするための手段を含むことが多い。真空チャンバ内に回転ドラムを設けることが、ドラムが単にオープンのままであり得る、すなわち、チャージングまたはディスチャージング中に回転ドラムのシールが全く必要とされない構成をもたらすことを本発明は企図する。
【００５８】
プレートの浸透性が、相応して、設計され、構成され、制御され得るため、本発明は、フロントおよび／またはリアプレートからドラムの外部の処理体積部を介して真空ポンプまでの蒸気流路に関する設計解決策の点で大きな柔軟性をさらに提供する。
【００５９】
付加的にまたは代替的に、本発明のなおさらなる実施形態は、ドラムについての「片持梁」設計を提供し、ドラムは、単一回転支持シャフトによって支持される。これらの実施形態のある実施形態では、単一支持を設けることは、シール問題、または、２つ以上の支持配置構成が回転ドラムのために設けられる場合において見られる摩擦に関する問題などの考えられる問題を最小にする。特に、本発明による構成が述べられ、ドラムをロード／アンロードするための開口が、リアプレート上での単一ドラム支持と対照的に、フロントプレート上に配列され、それにより、生成物流の近くの考えられる汚染源が回避される。さらに、ドラムを保持する回転シャフトとして実装される単一支持体は、一般に、たとえば、摩擦、および、処理体積部および／または生成物内への汚染のその後の導入を受け易い可能性があるチェーンまたはベルトに基づく駆動機構を回避することを可能にする。処理体積部の内部での汚染を最小にするために、複雑な特徴部の包含を必要とすることになる、これらのまた他のこうした機構を回避する実施形態は、本発明によって達成され得る複雑さの低減および設計コストの低下のさらなる例である。
【００６０】
本明細書で論じる片持梁設計が、多点支持を有する複雑なドラム配置構成、たとえば摩擦が生成物の品質に悪い影響を及ぼす場合がある、チェーンドライブを有する複数のローラブロック軸受によって支持されるドラムと比較して、清浄および滅菌を簡略化することを本発明は企図する。さらに、本明細書で論じる片持梁設計が、たとえば、ディスチャージング／チャージング、蒸気浸透性などのために、ドラムのフロント（プレート）側の最適化を可能にすることを本発明は企図する。なおさらに、片持梁設計は、（任意の種類の多点支持と比較して）１つまたは複数の簡単な手段によってドラムを傾斜／下降させることを実現することを可能にし、ドラムが永久的に傾斜するかまたは一時的に傾斜可能であるように、回転支持シャフトだけが配列される必要がある。傾斜は、たとえば、限定はしないが、チャージング、凍結乾燥、ディスチャージング、清浄、および／または滅菌を含む種々の例示的なプロセスをより容易にするために、種々の連続的／離散的な傾斜／下降位置を通して調整可能でってもよい。
【００６１】
さらに、片持梁設計は、冷却および清浄媒体を供給するかまたは回転ドラムに対するケーブリングのための有利な手段を提供する。特に、種々のデバイスは、ドラムに連結して設けられてもよく、それらは、たとえば、検知、加熱、冷却、清浄、および／または滅菌に関連してもよい。電源、信号送信ライン、および／またはチューブまたはパイプなどの機器用の接続ラインは、支持シャフトに沿ってまたはさらに支持シャフトを貫通してルーティングされ、したがって、回転シャフトを介して処理体積部に入り、および処理体積部から出ることができる。シャフトの内部が処理体積部の外部、すなわち外側にある場合、横断する任意の接続ラインについての懸念を含む、処理体積部の滅菌および／または密封の保護について、（真空気密）シールがシャフトにおいて必要とされる。シャフトおよびドラムが互いに機械的固定関係で取り付けられる限り、処理体積部に入る／処理体積部を出る際に、接続ラインについて静的シールが必要とされるだけである。接続ラインは、シャフトおよびドラムの回転特性に適合される必要があり、接続ラインは、しかし、別々に（また特に処理体積部の外部で（そのことは、コネクタおよび同様なものによる固定機器に対する任意の結合が、たとえば、通常の大気条件下で実施され得ることを意味し得る））対応され得る。
【００６２】
そのため、これらのアプローチを例示する本明細書で述べる実施形態および他の例示的な実施形態は、これらのデバイスが使用され得る凍結乾燥デバイスおよびプロセスライン内で回転ドラムデバイスを使用するための利用可能な設計オプションの点でかなりの柔軟性を提供する。たとえば、生成物の所望の乾燥（残留水分レベル）、乾燥時間、および処理されるバッチ容積の１つまたは複数の最適化された組合せに関連するプロセス目標に応じて、ドラムの浸透性は、リアおよびフロントプレートの一方または両方の適切な浸透性を実現することによって制御され得る。ドラムのローディングおよびアンローディング、支持体との接続などのような他の機能は、所望の特定のアプリケーションに応じてフロントおよびリアプレートに割当てられ得る。ドラムはまた、凍結乾燥器の他の部分に関連する要件、たとえば、真空ポンプの位置、凍結乾燥器と連携して使用されるチャージング／ディスチャージング機構、異なるプロセスフェーズについての真空チャンバおよびドラムの一方または両方の所望の傾斜などを考慮して、設計／最適化され得る。
【００６３】
一般に、本発明の設計アプローチはまた、ドラムおよびドラムを統合する凍結乾燥器についてＣｉＰ／ＳｉＰのため完全な実施を可能にする。したがって、手作業による相互作用が必要とされない限り、凍結乾燥器は、永久的に密閉閉鎖され、たとえば、ドラムは、凍結乾燥器内に、たとえば真空チャンバ内に永久的に統合され、回転支持シャフトは、真空チャンバの壁を永久的に横断するように設計され得る。その結果、ボルト接続などの比較的簡単な手段が、真空チャンバ（処理体積部）を確実に閉鎖（シール）するために使用されてもよく、そのことは、次に、手作業による相互作用、たとえば、清浄および／または滅菌のための分解を必要とし、したがって、相応して設計が制限されるデバイスと比較して、本発明に従って設計されるデバイス／プロセスラインの費用効果的な設計および生産能力に寄与する。
【００６４】
本発明のさらなる態様および利点は、図に示す特定の実施形態の以下の説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】本発明による回転ドラムの第１の実施形態の略図である。
【図２】凍結乾燥器を含むプロセスラインの実施形態の側面略図である。
【図３】図２の凍結乾燥器の内部で支持される回転ドラムを示す略断面図である。
【図４】図３のドラムをより詳細に示す図である。
【図５】図４のドラムのリアプレートを詳細に示す図である。
【図６】本発明による回転ドラム用の種々のリアプレートプロファイルの略図である。
【図７】本発明による回転ドラムを備える凍結乾燥器の運転を示すフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
図１は、凍結乾燥粒子、たとえばマイクロペレットなどのマイクロ粒子のバルクウェア生産のために真空凍結乾燥器内で使用することが意図される回転ドラムの実施形態１００の高レベル略図である。ドラム１００は、汎用コンポーネントとして、メインセクション１０２、ドラム１００の前端上のフロントプレート１０４、およびドラム１００の後端上のリアプレート（背面プレート）１０６を備える。用語「前」および「後」は、端部セクション（終端セクション）１０４および１０６に適宜割当てられる。セクション１０２および１０４は、継手１０５によって接続され、セクション１０２および１０６は、継手１０７によって接続され、継手１０５および１０７は、セクションを互いに永久的に（または取外し可能に）接続し得る、溶接部、フランジ、ボルトなどを備えてもよい。
【００６７】
ドラム１００は、対称軸／回転軸１１４に沿って本質的に水平に位置調整される。この一般的な配向に沿って、メインセクション１０２は、図１に示すように純粋な円柱形態を有する。他のドラムの実施形態は、全体的に円柱の構造を有してもよく、または、たとえば、（軸対称の）ダイヤモンド形または菱形プロファイル、あるいは終端セクション１０４または１０６の一方または両方に向かって径が減少する円錐形プロファイルを備えてもよく、または、鋸歯状プロファイルを備えてもよい。
【００６８】
図１に述べる実施形態では、ドラム１００を収容する凍結乾燥器は、処理体積部１０８を提供し、処理体積部１０８内で、所望の値を達成するために、圧力、温度、および／または湿度などのプロセス条件が制御され得る。処理体積部は、ドラム１００の内部の副容積１１０およびドラム１００の外部の副容積１１２を備える。処理体積部１０８を、概略的に示す真空チャンバ１１４内に制限してもよい。
【００６９】
以下のタスクは、ドラム１００の代わりに、ドラムを収容するデバイス（すなわち、この例では、真空チャンバ１１４）に割当てられる。第１に、密閉閉鎖条件を提供するタスクである。これは、滅菌を提供することを含み得る。すなわち、汚染が全く生成物内に入らない可能性がある。ここで、「汚染」は、少なくとも微生物汚染を含むものとして定義され、一般に、ＧＭＰなどの規制要件に従って定義され得る。これは、付加的にまたは代替的に、密封を提供することを含み得る。すなわち、生成物も、生成物の要素も、任意の補助または補足材料も、処理体積部１０８を去り、および／または、凍結乾燥器の環境に入ることができない。第２に、処理体積部１０８を提供するタスク、結果として容積１０８内で所望のプロセスレジームに従ってプロセス条件を提供するタスクである。真空チャンバ１１４が、割当てられたタスク１）および２）を有することの結果として、ドラム１００自体は、密閉閉鎖される必要があるのではなく、オープンであるように設計される。特徴の中でも、これは、プロセス条件を、固定真空チャンバ１１４またはそれに連結される機器によって（費用）効果的に制御することができ、また、外部処理体積部１１２から内部処理体積部１１０内に伝達（媒介、運搬）することができ、そのことが、ドラム１００の設計を簡略化することに寄与することを実現する。
【００７０】
好ましい実施形態では、ドラム１００のメインセクション１０２は、粒子を搬送するタスク１１６を割当てられ、タスク１１６は、好ましくは、セクション１０２が、粒子の所望のバッチ量を受け取り維持するために適切にサイズ決定され設計されることを含む（備える）。タスク１１６はまた、粒子をロードする、乾燥させる、および／またはアンロードするというプロセスまたはプロセスフェーズ（運転、運転モード）の１つまたは複数を可能にするために、ドラム１００／メインセクション１０２の永久的なまたは調整可能な（すなわち、能動的に制御される）傾斜が設けられることを含むことができる。タスク１１６は、粒子のバルク特性を検知することであって、次に、ローディングレベル、ローディングおよび／または乾燥中の粒子の凝集の程度を検知／検出することを含む、粒子のバルク特性を検知すること、および、温度、湿度／乾燥などのような粒子特性を検知することを含むことができる。
【００７１】
凍結乾燥中のドラム回転速度は、有効生成物表面の考えられる増加および結果得られる昇華蒸気によってチョーク流れ作用に間接的影響を及ぼすと予想され得る。粒子を搬送するタスク１１６は、バルク生成物の有効生成物表面（すなわち、熱および質量輸送に利用可能であると予想される生成物表面）を（最適化の意味で）制御することをさらに含むことができ、制御することは、次に、回転周波数および（再）配向の点でドラムの回転を制御することを含むことができる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、凍結乾燥中に有効生成物表面を最大にすることは、凍結乾燥中にドラムの適切な回転速度を制御することを含む。最大にすることはまた、ローディング中の粒子の凝集を防止するために、ローディング中にドラムの適切な回転速度を制御することを含むことができる。その結果、異なる回転スキームが、異なるプロセスまたはプロセスフェーズにおいて置換され得る。たとえば、ドラム１００に粒子をロードする間、タスク１１６は、凍結粒子の凝集が乾燥されること防止するためにドラム１００の（比較的ゆっくりした）回転を与ることができ、一方、凍結乾燥プロセス中、タスク１１６は、バルク粒子の効率的な混合を実現するためドラム１００の（比較的速い）回転を与えることができる。有効生成物表面積を最大にするための他の対策は、回転方向の変更、および／または、混合バッフルおよび同様なものなどの１つまたは複数の適切な混合手段を設けることによる粒子の混合の最適化を含む。本明細書で述べるタスク１１６を達成する種々の対策を、フロントおよび／またはリアプレートに同様に適用することができる。
【００７３】
ここでフロントプレート１０４およびリアプレート１０６を考えると、プレートは共に、ドラム１００を終端し、したがって、粒子を内部に維持（保持）する一般的なタスク１１８および１２０を遂行するように設計される。特に、タスク１１８および１２０は、ドラムが、たとえば回転速度、傾斜角度などを含む回転に関して異なるプロセス／プロセスフェーズにおいて異なる構成にある場合があることを考慮して、粒子によるドラムのロードディング中また粒子の凍結乾燥中にドラム内に粒子を維持することを含むが、それに限定されない。
【００７４】
いくつかの実施形態では、フロントプレート１０４およびリアプレート１０６は、たとえば、ドラム１００内のバルク生成物をドラム１００の所望の充填レベルまで保持するためにカラー、フランジ、または同様な構造的適合部を設けることによって、タスク１１８および１２０について最適化される。こうした適合部は、対称軸１１４に関して対称であることができ、開口またはメッシュと交互になる中実セクションなどの異なる構造の交互セクションを有するカラーを排除しない。軸１１４に対するカラーの幅および角度ならびに１つまたは複数のカラーのさらなる詳細設計を、昇華蒸気の所望の最大流出速度、ドラムの回転速度、互いにまたドラム壁に付着する凍結粒子の傾向、および／または、運搬バッフルなどのせいで回転中にドラムの終端側に向かって移動する粒子の傾向などに応じて選択することができる。カラータイプフロント／リアプレートについての例が知られている。
【００７５】
ドラム１００のための回転支持を提供するタスク１２４は、回転支持シャフト１２２によって実施される／回転支持シャフト１２２に割当てられる。タスク１２４はまた、ドラム１００の永久的なまたは調整可能な傾斜を提供することを含んでもよい。リアプレート１０６は、支持シャフト１２２に対する接続を提供するタスク１２６を割当てられている。プレート１０６とシャフト１２２との任意の取付具は、空のドラム１００の重量に、たとえば、清浄／滅菌中にドラムを充填する場合がある清浄液および／または滅菌凝縮物の重量を足した重量を含む最大重量を搬送する必要がある（ドラムは、排出設備を備える場合がある、または、ない場合がある）。粒子の重量は、しばしば、この点に関して無視できる場合がある。すなわち、粒子の重量は、ほとんどの場合、ドラムを充填する液体の重量より小さいであろう。好ましい実施形態では、接続または取付具はまた、シャフトからドラムへの回転の伝達を達成しなければならない。例として、シャフト１２２を、プレート１０６にしっかり（強固に）接続することができる。他の実施形態では、柔軟性のある接続を、ドラムの回転を駆動するためのギア機構および／またはモータなどの駆動機構を設けることによって実装することができ、１つまたは複数のギアおよび／またはモータを、固定支持シャフト上に設けることができる。柔軟性のある接続はまた、ドラム１００の永久的なまたは調整可能な傾斜を提供するピボットを含んでもよい。
【００７６】
フロントプレート１０４は、粒子によるドラム１００のローディングおよびアンローディングを提供するタスク１２８を割当てられている。ドラム１００が処理体積部１０８内に全体的に収容されるため、ドラムに入る／から出る生成物流に沿って、シールまたは隔離は全く必要とされない。したがって、例として、フロントプレート１０４は、生成物流の流入を可能にするのに十分な単純な開口を備えることができ、生成物流は、ドラム１００に入る自由流を達成するために生成物誘導手段（たとえば、チャージングファンネル）によって誘導されることができるか、または、それ自身、ドラム１００内に侵入することができる。
【００７７】
アンローディングを、ドラムの十分な傾斜を達成するための手段、特別なディスチャージ開口（メインセクション１０２において閉鎖可能な方法で同様に設けてもよい）、運搬バッフル、ディスチャージバッフル、またはファンネル、および同様なものなどの比較的簡単な手段によって同様に達成することができる。ローディングおよび／またはアンローディング用の１つまたは複数の生成物誘導手段は、回転ドラム１００（たとえば、ディスチャージ／チャージファンネル）の代わりに、真空チャンバ１１４において固定方式で配列されることができ、こうした固定手段は回転ドラム１００との係合を回避することができる。付加的にまたは代替的に、ディスチャージ／チャージ誘導手段（バッフルまたはファンネル）はまた、ドラム１００または回転シャフト１２２と共に、すなわち回転方式で設けられ得る。しかし、これは、シャフト１２２によって支持される重量を多少増加させる場合がある。チャージングおよびディスチャージング中に閉鎖型条件を維持することを含む、処理体積部１０８に入る／から出るよう、粒子をチャージ／ディスチャージするタスクは、真空チャンバ１１４に割当てられる。回転ドラムからこのタスクを分離することは、一般に、回転ドラムだけでなく、ドラムベース凍結乾燥器の全体設計の構成を簡略化することに寄与することが留意される。
【００７８】
フロントおよびリアプレート１０４および１０６のそれぞれは、昇華蒸気の通過を可能するそれぞれのタスク１３０および１３２を割当てられている。効率的な蒸気除去が、乾燥時間を最小にするための一般的な要件であるが、ドラム内に粒子を確実に搬送すること、および、チョーク流れ条件、またはより一般的には、流出蒸気と共に粒子がドラムから外へ搬送されることをもたらす場合がある条件の発生を回避することなどの、さらなる境界条件が考慮されるべきである。
【００７９】
したがって、リアプレート１０６を閉鎖状態で維持し、任意にサイズ決定されたチャージング開口であって、その後、昇華蒸気を除去するために使用される、チャージング開口をフロントプレートに提供することは、一般に十分でない。予定されるプロセスの詳細に応じて、単一チャージング開口を実装する設計は、流出蒸気について「ボトルネック」を引起す可能性があり、開口に近いエリア内で（より）高い蒸気速度をもたらす。例証のために、フロントプレート１０４内でチャージング開口「に近い」ことになるエリアは、図１において矢印１３４で概略的に示される。凍結乾燥プロセス中のドラムの回転によって誘起される運動中の粒子は、エリア１３４をたまたま横切り、その後、蒸気から運動量輸送を受けることができ、運動量輸送は、これらの粒子がチャージング開口を通ってドラムの外に搬送されることをもたらす。凍結乾燥中にドラムの外に粒子を搬送する流出蒸気の作用がチュークド流れと呼ばれることが留意される。それでも、その作用は、チョーク流れ条件未満の蒸気速度で既に起こる場合がある。
【００８０】
チョーク流れ作用は、生産ラン中に粒子の本質的な部分がドラムから排出される場合に、生産スループットに悪い影響を及ぼすだけでなく、付加的にまたは代替的に、この作用を回避するために乾燥効率が減少されなければならない場合に、乾燥時間の延長をもたらす場合がある。
【００８１】
さらに別の例示的な実施形態では、リアプレート１０６は、昇華蒸気に対して全体的に非浸透性であり（すなわち、プレート１０６は、割り当てられたタスク１３２を持たないことになる）、フロントプレート１０４は、ドラム内に粒子をロードするための開口を備える（タスク１２８）。この開口はまた、タスク１３０を担当することになる。すなわち、昇華蒸気は、開口を通してドラム１００から排出される。ボトルネック作用（チョーク流れ条件）を回避するのに十分に大きな開口をフロントプレート１０４内に設けることは、ドラムの内部で望ましいバッチサイズを維持することなどの他の問題を呈する可能性があり、他の問題は、ドラムの考えられる傾斜、および、後のディスチャージングについて必要とされる運搬バッフルによって媒介される（大きな）開口の近くでの考えられる粒子の蓄積を考慮すると、複雑になる場合がある。
【００８２】
好ましい実施形態では、設計アプローチの柔軟性は、フロントプレート１０４および／またはリアプレート１６の一方または両方に関して昇華蒸気についての適した浸透性を提供することによって増加する。フロントおよび／またはリアプレートの浸透性を最大にすることは、たとえば、蒸気について浸透性があるメッシュでフロントおよび／またはリアプレート内の開口の一部分を被覆することによって達成され得るが、開口は、ドラム内に粒子（たとえば、マイクロ粒子）を保持するのに十分に小さいが、蒸気の粘性作用が最小になるかまたは存在しないほどに依然として十分に大きい。
【００８３】
タスク１３０および／または１３２はそれぞれ、内部容積１１０から外部容積１１２に向かい、さらに真空ポンプに到る蒸気の通過を許容するために、フロントプレート１０４およびリアプレート１０６内に１つまたは複数の開口を設けることを含む。リアプレート１０６に対するタスク１３２の割当ては、１つまたは複数の所望のプロセスレジーム下でリアプレートに要求される特定の程度の浸透性に関連する。リアプレートの特定の設計は、リアプレート１０６に割当てられる種々のさらなるタスク１２０および１２６に従って、また、費用効果などの一般的な要件に従って最適化され得る。
【００８４】
フロントプレート１０４およびリアプレート１０６の一般的な形状および設計に関して、ドラム１００が、いくつかの実施形態では、処理体積部１０８内に全体的に含まれる（すなわち、内部容積１１０と外部容積１１２との間にかなり小さい圧力差が存在する）ため、それぞれの圧力容器について、「皿形端部(dished-end)」（または「皿形ドーム(dished-dome)」）などの耐圧式形状についての実用上の必要性が存在しない。したがって、プレート１０４および１０６は一般に円錐またはドームとして形作れられ得るが、限定はしないが平坦端部付き形状および同様なものを含む他の形状もまた選択され得る。
【００８５】
図２は、閉鎖型条件下で凍結乾燥粒子（たとえばマイクロ粒子を含む場合がある）を生産するためのプロセスライン２００の例示的な略図である。プロセスライン２００は、粒子生成器２０２、凍結乾燥器２０４、および充填ステーション２０６を備える。輸送セクション２０８は、閉鎖型条件下での生成器２０２と凍結乾燥器２０４との間での生成物輸送のために設けられる。さらなる輸送セクション２１０（概略的に示されるだけである）は、任意選択で、閉鎖型条件下での凍結乾燥器２０４から充填ステーション２０６への生成物流のために設けられる。充填ステーション２０６では、生成物は、バイアルなどの最終受容器または中間コンテナ内に充填される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、プロセスデバイス２０２、２０４、および２０６ならびに輸送セクション２０８および２１０のそれぞれは、閉鎖型運転、すなわち、滅菌および／または密封の保護のために別々に構成される。したがって、好ましい実施形態では、これらのデバイスおよび／または輸送セクションの周りに１つまたは複数のさらなるアイソレータを設ける必要性は存在しない。そして、プロセスライン２００は、普通なら非滅菌の環境において滅菌生成物の生産のために運転され得る。
【００８７】
凍結乾燥器２０４をより詳細に参照すると、デバイスは、チューブ２１６によって相互接続された真空チャンバ２１２および凝縮器２１４を備え、チューブ２１６は、チャンバ２１２と凝縮器２１４を互いから制御可能に分離するために弁２１７を装備する。これらの実施形態のいくつかでは、真空ポンプは、任意選択で、凝縮器２１４および／またはチューブ２１６に連結して設けられる。なおさらなる実施形態では、真空チャンバ２１２および凝縮器２１４は共に、形状が全体的に円柱である。具体的には、真空チャンバ２１２は、図２に示す例において見られるように、円錐として形成される端部セクション２２０および２２２によって終端された円柱形メインセクション２１８を備える。終端セクションは、円錐２２０について例示的に示すようにメインセクション２１８に永久的に取り付けられ得る、または、メインセクション２１８に複数のボルト締結具２２４によって取り付けられる円錐２２２について例示的に示すように、しっかりとではあるが取外し可能に取り付けられることができる。
【００８８】
輸送セクション２０８は、いくつかの実施形態では、閉鎖型条件下で生成器２０２から真空チャンバ２１２に入るように生成物流を誘導するために円錐２２２に永久的に接続される。さらに、メインセクション２１８および円錐２２２のそれぞれは、真空チャンバ２１２から輸送セクション２１０を介してディスチャージステーション２０６に向けて生成物を誘導するために、ポート２２０および２２２をそれぞれ備える。
【００８９】
図３は、真空チャンバ２１２の内部を示す図２の凍結乾燥器の例示的な断面切欠き図である。具体的には、チャンバ２１２は、凍結乾燥するために凍結粒子を受け取り搬送するために構成された回転ドラム３０２を収容する。ドラム３０２は、全体的に円柱の形状であり、円柱メインセクション３０４は、フロントおよびリアプレート３０６および３０８によってそれぞれ終端される。輸送セクション２０８は、チャージングファンネル３１０を備え、チャージングファンネル３１０は、前円錐２２２を貫通して真空チャンバ２１２に入るように密閉閉鎖方式で輸送セクション２０８の外側シェルの内部を横断し、また、生成物流をドラムに入るように誘導するためにドラム３０２の内部内にフロントプレート３０６を介して侵入する。
【００９０】
図４は、メインセクション３０４ならびにフロントおよびリアプレート３０６および３０８をより詳細に示す、図３のドラム３０２のさらなる断面隔離例示図である。セクション３０４、３０６、および３０８は、ボルト付き接続４０２によって互いに永久的に接続されるかまたは取り付けられ得る。フロントプレート３０６は、中央開口４０４を備える円錐の形態で設計される。すなわち、フロントプレート３０６は、外方向に傾斜したカラー４０６を備え、カラー４０６の同心内側フランジ４０８は、（メインセクション３０４に接続する）外側フランジ４１０からオフセットされ、そのオフセットは、ドラム３０２の対称軸４１２に沿って投影される。
【００９１】
ドラム３０２のメインセクション３０４は、ローディングおよび凍結乾燥中に粒子を搬送するために、図４に示すように単一壁として、または、少なくとも部分的に中実（内部）壁を有する２重壁として実装され得る。粒子を搬送することに関連する場合がある種々の態様は、図１でタスク１１６について詳細に論じられている。
【００９２】
図３および図４を参照すると、開口４０４は、ドラム３０２に係合することなく、輸送セクション２０８からドラム３０２内へのチャージングファンネル３１０の侵入を可能にする。少なくとも開口４０４のサイズに関して、フロントプレート３０６は、図１を参照して述べたタスク１２８に従ってドラム３０２のローディングを可能にするように構成される。
【００９３】
ある実施形態では、リアプレート３０８は、対称軸４１２に沿って外側フランジ４１８に対してオフセットした、外方向に傾斜した内側フランジ４１６を備えるカラー４１４を有するオープン円錐として、フロントプレート３０６と同様に形成される。リアプレート３０８は、図３および図４に示す軸４１２に沿って、プレート３０８上の上面図の形態で図５にさらに示される。プレート３０８の内側フランジ４１６は、フロントプレート３０６の開口４０４とサイズが同じである場合がある（図４に見られる）開口４２０を取囲む。実際には、蒸気浸透性を提供するための最大開口が、タスク１３０および１３２（図１）に従って必要とされる場合、フロントプレート３０４およびリアプレート３０６内の単一中央開口４０４および４２０の最大サイズは、ドラム３０２の所望のローディング能力によってそれぞれ制限されるだけである。
【００９４】
ドラム３０２の内部で粒子を維持するために、フロントプレート３０４およびリアプレート３０６内の開口４０４および４２０のサイズは十分に制限される。いくつかの実施形態では、フロントプレート３０４およびリアプレート３０６のそれぞれは、カラー４０６および４１４をそれぞれ備え、カラーは、図４に示すように、水平回転軸４１２に垂直に測定される幅４２６を有する。幅４２６は、バルク生成物の最大充填レベルを決定するという意味で、本質的に水平に配向した回転ドラム３０２の深さとして理解される。したがって、幅または深さ４２６は、図１のタスク１１８および／または１２０に関して論じたように、所望のバッチサイズを提供するために、また、タスク１３０および／または１３２に関して、開口４０４および４２０がチョーク流れ制限を回避するのに十分に所望の浸透性を提供するように、選択されなければならない。
【００９５】
リアプレート３０８は、図４および図５に示すように、任意選択で、メインセクション３０４などのドラム３０２の他のコンポーネントに永久的にまたは取外し可能に取り付けるための別個の構造として製造され得る。たとえば、ドラムは、コネクタの所望の支持、数、およびタイプ、昇華蒸気についての浸透性、粒子充填レベルなどに従って、異なるように設計されたリアプレートの組から採用される１つのプレートを装備し得る。付加的にまたは代替的に、フロントプレート３０６は、別個の実体として設けられ得る。
【００９６】
リアプレート３０６および／またはフロントプレート３０８は、ドラム内での粒子の混合および／または搬送ならびに／またはドラムからの粒子のアンローディングに寄与するための、バッフル、誘導ファンネルなどのような手段を備え得る。
【００９７】
図２〜５に示す回転ドラム３０２を収容する凍結乾燥器２１２の実施形態を全体的に参照すると、真空チャンバ２１２は、一般に、凍結乾燥プロセス中に処理体積部３１４を提供するように働く。処理体積部３１４は、ドラム３０２の内部の部分３１６およびドラムの外部の部分３１８を備える。ドラム３０２が、処理体積部３１４内に全体的に含まれるため、真空条件を提供すると共に、閉鎖型条件（滅菌および／または密封）を提供するタスクは、真空チャンバに（また、以下でさらに論じる、中空シャフト３１２の場合、接続ユニット４２４に）割当てられる。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ドラム３０２は、真空チャンバ２１２内でシャフト３１２（だけ）によって支持される。支持シャフト３１２は、それ自体、軸受２２６（図２の投影図）、３２０（図３の断面図）によって支持される。シールは、真空チャンバを横断する回転シャフトのために必要とされ、真空トラップ２２８および３２２は、環境２３０に対して処理体積部３１４の密閉閉鎖を維持するために設けられる。真空チャンバ２２８および３２２は、軸受２２６が漏洩する場合に、低真空条件（処理体積部３１４の真空条件未満）下に維持され、処理体積部３１４の汚染を回避する。
【００９９】
概略的に示す駆動機構３２４は、シャフト３１２の制御可能な回転を提供する。接続ユニット４２４によるシャフト３１２とドラム３０２との強固な取り付けによって、回転がドラムに伝達される。シャフト３１２は中空であり、シャフト３１２の内部容積３２６は、たとえば、加熱媒体、冷却媒体、清浄媒体、および／または滅菌媒体をドラム３０２に提供すること、ドラム３０２に連結して配列される（温度プローブ、湿度プローブなどのような）検知機器のために電源および／または信号ラインを提供することのような例示的な目的で、回路要素、チュービングなどのような接続ラインを誘導するために使用され得る。
【０１００】
接続ユニット４２４は、シャフト３１２に対するドラム３０２の強固でかつ永久的な接続のために作製され、それにより、ドラムの全体的な支持を可能にする簡単な手段、ドラムに回転を伝達する簡単な手段、およびドラムの一定のまたは調整可能な傾斜を可能にする（図１を参照して論じたタスク１２６）簡単な手段を構成する。図４及び図５は、４つのコネクタ４２８および５０２〜５０８を有する接続ユニット４２４を示し、たとえば、コネクタ５０２および５０６は、ドラムに入る／から出るように冷却媒体および／または加熱媒体を誘導するためチュービングを接続するために設けられ得る。コネクタ５０８は、ドラム３０２に清浄媒体および/または滅菌媒体を給送するためパイピングを接続するために使用され、コネクタ５０４は、センサラインを接続するために使用され得る。コネクタ４２８は、両側で、すなわち、シャフト３１２の内部３２６に向かってまたドラム３０２の他のコンポーネントに向かって、対応する接続ラインを接続するために構成される。シャフト３１２の内部３２６が処理体積部３１４の外部であると考えられる場合、接続ユニット４２４は、シャフト３１２に取り付けられると、好ましくは、密閉シールを提供し、その密閉シールは、処理体積部３１４内での滅菌の保護および密封の提供の少なくとも一方を含む閉鎖型条件の意味で、コネクタ４２８が処理体積部３１４の密閉閉鎖を影響することを含む。コネクタは、任意選択で、パイピング、チュービング、電源回路要素、および同様なものなどの、任意の／全ての横断する接続ラインをシールする。
【０１０１】
図３に示す例示的な実施形態に示すように、水平ライン３２９に対するドラム３０２の軸４１２の角度３２８によって、ドラム３０２は、永久的に傾斜され（傾斜可能である）ことができ、それは、たとえば、ドラム３０２について自己清浄（ＣｉＰ）および／または自己滅菌（ＳｉＰ）の特性を実装するために設けられ得る。傾斜３２８に起因する考えられる他の利益は、ロードされた粒子がアンローディングのためにプレート３０６の開口４０４の近くに集まる傾向などを含むが、それに限定されない。ドラム３０２の傾斜は、ローディングおよび／または凍結乾燥中にもし存在すれば、ドラム３０２のローディング能力を多少制限する傾向がある。それは、リアプレート３０８内の開口４２０より小さくなるようにフロントプレート３０６の開口４０４の設計を指示する場合がある。
【０１０２】
開口４０４および４２０は、ドラム３０２から外への昇華蒸気の通過を可能にするタスク１３０および１３２（図１参照）を達成するための排出穴として役立つ。フロントプレート内に同じ（またはほぼ同じ）サイズの単一チャージング開口を有する従来のドラムと比較して、ドラム３０２は、同じ最大充填レベル４２６について、蒸気を排出するために利用可能な開口の２倍を提供するように構成され得る。
【０１０３】
図に示すリアプレート３０８の場合、シャフト３１２に接続しながら、蒸気浸透性を提供し、同時に、ドラムに十分な機械的安定性を提供するという要件は、適切に設計されたバー４２２、および、開口４２０が昇華蒸気の通過を可能にするために完全に利用可能であるよう開口４２０からオフセットされる接続ユニット４２４によって達成されている。支持シャフト３１２に対する確実な接続を達成する要件に関して、バー４２２および接続ユニット４２４は、ドラム３０２の重量および所望の回転速度および同様なものなどの重要なパラメータを設計するように構成される。そのため、図５に示す４つのバー４２２の代わりに、それより多いまたは少ないバーが、他の実施形態で設けられ得る。同様に、接続ユニット４２４は、（同様に、たとえば、コネクタの所望の数に応答して）サイズがより大きいかまたは小さくなるように設計されることができ、また同様に、接続ユニット４２４のオフセットを、支持要件対浸透性要件に従って調整することができる。
【０１０４】
開口４０４および４２０は、図４において同様のサイズであるように示されるが、他の実施形態では、サイズが異なる単一中央排出穴が、フロントおよびリアプレート内にそれぞれ設けられる。たとえば、開口４２０を、開口４０４より小さいかまたは大きくなるように設計することができる。特定の実施形態によれば、開口４０４のサイズは、所望の最大充填レベル４２６、リアプレート３０８の必要とされる機械的安定性などに応じて設計され得る。蒸気浸透性の要件もまた考慮されなければならない。この点で、開口４２０および４０４のそれぞれから真空ポンプまでの（すなわち、処理体積部３１８を介してチューブ２１６の開口３３２に向かう）昇華蒸気の相対的流路が考慮されるべきである。たとえば、図２および図３に示す凍結乾燥器構成の場合、排出穴４２０および４０４から開口３３２に向かう水蒸気の流路は長さが不等である。これは、明確にするために図４に示され、矢印４３０は排出穴４２０から開口３３２に向かう流路を示し、矢印４３２は排出穴４０４から開口３３２に向かう流路を示す。
【０１０５】
本発明については任意の特定の実施形態に限定されることは意図されないが、流路４３０および４３２の不等の長さが、開口４０４と比較して真空ポンプの近くに位置する開口４２０が、開口４０４に比べてチョーク流れ条件を受け易くなる傾向をもたらし得ることが企図される。考えられるこの観測結果を考慮すると、ドラム３０２は、任意選択で、開口４０４のサイズと比較して、開口４２０のサイズを増加させることによって構成され得る。好ましい実施形態では、開口４２０のサイズを増加させることは、図３で例示したドラム３０２の傾斜３２８を考慮すると、最大充填レベル４２６を減少させない。
【０１０６】
他の実施形態では、等しいサイズの排出穴が所望される場合、１つの例示的な構成が、破線矢印４３１および４３３によって図４に示される。この実施形態では、真空ポンプに対する接続は、開口４２０および４０４からの流路長（および流路の曲率）がほぼ等しくなるように配列される。図３に示す構成を参照すると、チューブ２１６は、たとえば、適宜、下または上から中央に真空チャンバ２１２に接続することになる。
【０１０７】
他の例示的な実施形態によれば、カラー４１４の１つまたは複数のセクションは、浸透性にされ得る。所望の最大充填レベルを維持するために、この点に関して、メッシュまたは織物材料が、対応するカラーセクション内に設けられ得る。一般に、メッシュまたは織物内の開口は、ドラム内に少なくとも所望の最小サイズを有する粒子（たとえば、マイクロ粒子）を維持するために必要とされるよりも大きくあるべきでなく、それは、不規則に形成された微小顆粒と対照的に本質的に丸みのあるマイクロペレットについて達成するのが容易である場合がある。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、リアプレート３０８のフランジ４１８まで延在するバー４２２と同様の１つまたは複数の安定性要素が設けられる。カラー４１４の１つまたは複数のセクションは、先に論じたメッシュまたは織物と置換される。メッシュまたは織物は、それぞれのバー間で伸長または差し渡され得る。メッシュ／織物は、たとえ機械的安定性をそれほど提供しなくても、ドラム内に粒子を維持するように働く。
【０１０９】
他の実施形態では、機械的安定性は、中央排出穴に加えてまたはそれの代替として、開口の配置構成、たとえば、（粒子より大きいサイズを有する、すなわち、メッシュでない）開口のパターンを備える（リア）プレートによって提供される。開口は、穴、スロット、またはカットアウトを備え得る。一例では、スロットは、中心ハブに取り付けられた(attach)自転車車輪のスポーク間の空間と同様に、中心点からの複数のバー間の自由空間によって構成され得る。図は、ドラム３０２が支持シャフト３１２に接続するために中央接続ユニット４２４を装備していることを示す。他の実施形態は、たとえば、支持シャフトから延在するかまたはこうした支持シャフトを形成する対応する複数の数のバーに接続するために２つ以上のこうした接続ユニットを備える。
【０１１０】
フロントおよびリアプレート３０６および３０８内の開口４０４および４２０は、それぞれ、一定のサイズ／径であるとして説明される。他の実施形態では、フロントおよび／またはリアプレートは、調整可能なサイズ／径を有する中央排出穴などの開口を備える。たとえば、ある実施形態では、ドラムは、膜、蓋、メッシュ、または織物などによって一時的に被覆することができる一定の開口を備え、被覆レベルは、完全被覆と、部分被覆と、被覆なしとの間で変動する場合がある。たとえば、柔軟性があるかまたは弾性がある織物が、使用され、相応して、所望の充填レベル、ドラム傾斜に従って要求に応じて、および／または、（たとえば、織物が昇華蒸気に対して浸透性がないかまたは部分的に浸透性があるだけである場合）チョーク流れ条件を回避するために要求に応じて伸長されるかまたは差し渡され得る。一般に、排出穴などの浸透性エリアは、好ましくは、自動的に制御可能である、および／または、種々の生産ランついて手作業で作製されることができる。調整可能なまた任意選択で制御可能な浸透性を有するドラムは、たとえば異なるバッチサイズなどについてのドラムの適用性に関して柔軟性の改善を提供することになる。
【０１１１】
フロントプレート４０４およびリアプレート４２０のそれぞれは、たとえば、示すように単一壁式として、２重壁式として、または構成の任意の組合せで構成され得るが、１つのプレートのエリアが単一壁式であり、プレートの別のエリアが２重壁式である場合がある。１つの例示的な実施形態では、中心対称軸に関して大きな半径を有する第１の円周カラーは、加熱および／または冷却機器ならびに清浄／滅菌機器を含む２重壁式構造を備え、一方、第２の円周カラーは、小さな半径で配列され、加熱などのためのさらなる機器を全く持たない単一壁式構造を備える。そして、内側カラーは、ドラムの内部に粒子を保持するように構成されたメッシュまたは他の蒸気浸透性構造を備え、一方、外側カラーは不浸透性とすることができる。
【０１１２】
図６は、ドラム６００と支持シャフト６０２との間の接続配置構成について企図される種々の設計オプションの略図を提供し、ドラム６００は、リアプレート６０４およびメインセクション６０６を備えるものとして示され、リアプレート６０４を介してシャフト６０２に接続する。一実施形態では、図６の上側部分は、リアプレート６０４上に配列される複数の接続ユニット６１０および６１１に接続するための、シャフト６０２の一部を形成しかつシャフト６０２から延在するバー６０８を示し、リアプレート６０４は、ここでは、回転軸／対称軸６１６から横方向に垂直に延在するものとして示されるが、横方向に鋭角または鈍角で延在することもできる。リアプレート６０４の外部表面にわたる、１つまたは複数の円でのおよび／または別のパターンでの接続ユニット６１０の配置構成に応じて、浸透性エリアが、所望の充填レベルを考慮してリアプレート６０４にわたって分配され得る。
【０１１３】
一例では、接続ユニット６１０は、リアプレート６０４の周縁に沿って円周方向に配列されるように設けられる、すなわち、接続ユニット６１０は、固体カラー上に配列され、一方、リアプレートの内側部分は、排出穴として機能する１つまたは複数の凹所または開口を備える。電源、信号ライン、チュービング、パイピングなどのような任意の種類の接続ライン６１２が、バー６０８に沿って（の内部で）ドラム６００に向かって延在することができる。
【０１１４】
図６の下側半分では、種々の設計オプションが、リアプレートのバーの形状またはリアプレート自体のメイン本体の形状について示される。支持シャフト６０２は、中央接続ユニット６１４に取り付けられる。接続ユニット６１４とフランジ６１８／６１９／６２０との間に延在するプロファイル６２２〜６３２は、対応するリアプレートの考えられる形状を示すことを意図され、その形状はまた、接続ユニット６１４に関する軸６１６に沿うフランジ６１８、６１９、および６２０のオフセットに応じて変動する場合がある。真空中で、すなわち、ドラムの内部と外部との間に実質的な圧力差がない状態でドラム６００が使用される場合、ドラムの機械的安定性についての特定の関連する要件は存在しない。
【０１１５】
バー／リアプレートの真っ直ぐなプロファイル６２８は、図３〜５に示す実施形態に一致する。６２２および６２４などの他の構成はまた、真っ直ぐなプロファイルを含んでもよいが、オフセットが異なる場合がある。プロファイル６２４は、オフセットを示さない一方、プロファイル６２２は、負のオフセットを有する、すなわち、シャフト６０２が、メインセクション６０６に関してドラム６００内に延在する。この後者の設計オプションは、浸透性を提供するために利用可能なエリアが大きいため、おそらくは高い蒸気浸透性を提供し、一方、ドラムのローディング能力は、ドラム６００内に侵入するシャフト６０２によって本質的に乱されない。この設計は、たとえば、シャフト６０２とメインセクション６０６との間にさらなる支持バーを設けることによって機械的安定性を高める可能性を提供する。
【０１１６】
オフセット６１８を一定に維持すると、真っ直ぐなプロファイル６２８以外に、他のたとえば湾曲したプロファイルは、凹状プロファイル６２６または凸状プロファイル６３０、６３２を有する図６で例示的に示すように考慮されてもよい。湾曲したプロファイルは、昇華蒸気について浸透性があるより大きな開口エリアを許容し、それにより、蒸気流出速度を減少させるように働くことができ、蒸気は、必ずしも軸６１６に平行に流れるのではなく、任意の方向に流れる。
【０１１７】
種々の設計オプションの２つ以上、たとえばプロファイル６２６〜６３２で示す設計オプションが同様に組も合わされ、十分な機械的安定性ならびに支持シャフトによるドラムの確実な支持を提供しながら、大きな開口に関してさらなる柔軟性を可能にすることが留意される。
【０１１８】
図７は、図２〜５のドラム３０２を含む凍結乾燥器２０４の運転７００を示すフロー図である。一般に、凍結乾燥器２０４は、真空下での凍結乾燥粒子のバルクウェア生産用のプロセス（７０２）において使用され得る。ステップ７０４にて、粒子が凍結乾燥器２０４にチャージされる。具体的には、粒子は、輸送セクション２０８を介してドラム３０２にロードされる。凍結乾燥される粒子は、ドラム内にロードされ、ローディングプロセスは、最大充填レベル４２６などの所望の充填レベルに達するまで継続する。ロードされる凍結粒子の凝集を防止するために、ドラム３０２は、好ましくは、ローディング手順中に回転される。
【０１１９】
ステップ７０６にて、ロードされた粒子は凍結乾燥される。好ましい実施形態では、凍結乾燥プロセスは、粒子がドラムの外に搬送されることを回避しながら、昇華蒸気を最大にし、それにより、乾燥時間を最小にするように制御される（ステップ７０８）。ドラム３０２は、最適化された開口４０４および４２０を備え、最適化された開口４０４および４２０は、昇華蒸気の流れ速度を、粒子喪失についての許容限界未満に維持する、すなわち、チョーク流れ制限と呼ばれる条件を回避するのに十分な排出穴として働く。それでも、依然として他のバッチでは、プロセスは、チョーク流れ条件に近いがわずかにそれより低く駆動される場合がある。特定のプロセス条件（プロセスレジーム）は、選択される生成物仕様に依存する。たとえば、最小閾値未満のサイズを有するマイクロ粒子のわずかの喪失は、いくつかの事例では許容されるかまたはさらに有利である場合がある。粒子喪失（過剰な喪失）を回避するためにプロセス効率を下げなければならない場合でも、本明細書で述べる最適化されたドラムデバイスの使用は、従来のドラム設計によって達せられ得る効率を超えるプロセス効率をもたらす。
【０１２０】
ステップ７１０にて、乾燥プロセスが終了する。すなわち、生成物バッチが、所望の乾燥レベルに達している。粒子は、その後、ドラム３０２からアンロードされ、最終受容器内に充填するために、凍結乾燥器２０４から輸送セクション２１０を介して充填ステーション２０６にディスチャージされる。ステップ７１２にて、プロセス７００はたとえば、真空チャンバ２１８および回転ドラム３０２を含む凍結乾燥器２０４の清浄および／または滅菌（たとえば、ＣｉＰおよび／またはＳｉＰ）を実施することによって終了する。
【０１２１】
本発明によるデバイスの実施形態は、バルクウェアなどの、滅菌され、リオフィリゼーションされ、均一に較正された粒子の生成のために使用され得る。得られる生成物は、自由流動性で、無塵で、均質であり得る。こうした生成物は、良好なハンドリング特性を有し、他のコンポーネントと容易に結合されることができ、他のコンポーネントは、液体状態で不適合であるかまたは短い時間の間、安定であるだけであり、したがって、普通なら従来の凍結乾燥技法には適さない場合がある。
【０１２２】
本発明に従って装備される凍結乾燥器およびプロセスラインから得られる生成物は、従来の（たとえば、シェルフタイプ）凍結乾燥プロセスにも適する液体状態または流動性ペースト状態の実質上任意の製剤、たとえば、モノクロナール抗体、タンパク質系ＡＰＩ、ＤＮＡ系ＡＰＩ；細胞／組織物質；ワクチン；低溶解性／生物学的利用能を有するＡＰＩなどの口内固形剤形用のＡＰＩ；ＯＤＴのような高速分散性口内固形剤形；口内分散性タブレット；スティック充填適合物など、ならびに、ファインケミカル産業および食品産業における種々の生成物を含み得る。一般に、適した流動性材料は、凍結乾燥プロセスの利益（たとえば、一旦凍結乾燥されることによる安定性の増加）を受ける組成を含む。
【０１２３】
本発明は、本発明の種々の実施形態に関して述べられたが、この説明は例証のためのものに過ぎないことが理解される。
本出願は、欧州特許出願ＥＰ  １１  ００８  １０９．８−１２６６の優先権を主張し、その特許請求の範囲の手段が、完全さのために以下に挙げられる。
【０１２４】
［項１］
凍結乾燥粒子をバルクウェア生産するために真空凍結乾燥器内で使用するための回転ドラムであって、
フロントプレートおよびリアプレートによって終端されたメインセクションを備え、
前記リアプレートは、該ドラムを回転支持するために回転支持シャフトに接続するよう構成され、
前記リアプレートは、前記粒子を凍結乾燥することによる昇華水蒸気について浸透性があるドラム。
【０１２５】
［項２］
前記凍結乾燥器の真空チャンバ内で使用するために構成される項１に記載のドラム。
［項３］
前記フロントプレートは、前記粒子を凍結乾燥することによる昇華水蒸気について浸透性がある項１または２に記載のドラム。
【０１２６】
［項４］
前記リアプレートおよび前記フロントプレートの少なくとも一方の浸透性は、凍結乾燥プロセス中にチョーク流れ量制限を回避するように構成される項１から３のいずれか１つに記載のドラム。
【０１２７】
［項５］
前記リアプレートの浸透性および前記フロントプレートの浸透性は、前記真空チャンバの内部の真空を維持するために設けられる真空ポンプまでの昇華水蒸気のそれぞれの流路長に従って互いに対して適合される項３または４に記載のドラム。
【０１２８】
［項６］
前記リアプレートは、前記回転ドラムから前記昇華水蒸気を排出するための少なくとも１つの排出穴を備える項１から５のいずれか１つに記載のドラム。
【０１２９】
［項７］
前記リアプレートは、前記昇華水蒸気について浸透性があるメッシュを備える項１から６のいずれか１つに記載のドラム。
【０１３０】
［項８］
前記リアプレートは、横方向に延在する支持バーを介して前記支持シャフトに接続するよう構成される項１から７のいずれか１つに記載のドラム。
【０１３１】
［項９］
凍結乾燥粒子をバルクウェア生産するために真空凍結乾燥器内で使用するための回転ドラム用のリアプレートであって、
前記ドラムは、リアプレートによって後端で終端されるメインセクションを備え、
該リアプレートは、前記ドラムを回転支持するために回転支持シャフトに接続するよう構成され、
前記回転ドラム内で前記粒子を凍結乾燥することによる昇華水蒸気について浸透性があるリアプレート。
【０１３２】
［項１０］
項１から８のいずれか１つに記載の回転ドラムおよび前記ドラムに取り付けられた回転支持シャフトを備えるデバイス。
【０１３３】
［項１１］
前記支持シャフトは中空回転シャフトである項１０に記載のデバイス。
［項１２］
真空下で凍結乾燥粒子をバルクウェア生産するための凍結乾燥器であって、
−前記凍結された粒子を受取るための回転ドラムと、
−前記回転ドラムを収容する固定真空チャンバとを備え、
前記ドラムは、フロントプレートおよびリアプレートによって終端されたメインセクションを備え、
前記リアプレートは、前記ドラムを回転支持するため回転支持シャフトに接続され、
前記リアプレートは、前記粒子を凍結乾燥することによる昇華水蒸気について浸透性がある凍結乾燥器。
【０１３４】
［項１３］
前記真空チャンバは、閉鎖型運転のために構成される項１２に記載の凍結乾燥器。
［項１４］
閉鎖型条件下で凍結乾燥粒子を生産するためのプロセスラインであって、項１２または１３に記載の凍結乾燥器を備えるプロセスライン。
【０１３５】
［項１５］
項１２または１３に記載の凍結乾燥器を使用して実施される、真空下で凍結乾燥粒子をバルクウェア生産するためのプロセスであって、前記凍結乾燥器の回転ドラム内で前記粒子を凍結乾燥させるステップは、前記粒子が前記ドラムの内部に保持されるように、浸透性リアプレートを介して、また任意選択で、浸透性フロントプレートを介して前記回転ドラムから出る昇華水蒸気の流量を制御することを含むプロセス。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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