(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0005697800.tif 000106
（式中、
Ｒ１は６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基を表し、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル又はＣ１〜６アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシを表し、
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素原子若しくは−Ｍ−Ｒ７を表し、
Ｍは単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ７は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された、アダマンチル以外の環式基を表し、、又は、
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された５員〜７員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル若しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）ホスフィノから選択され、
Ｒ５は水素原子又は−Ｑ−Ｒ８を表し、
Ｑは単結合、又は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ８は６員〜１４員のアリール、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基を表し、各々が非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、カルボキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ化Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はＣ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択される）によって表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項２】
Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、Ｒ４が水素原子を表す、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項３】
Ｒ５が−Ｑ−Ｒ８を表し、
Ｑが非置換の又は１個〜３個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンから選択され、
Ｒ８が６員〜１４員のアリール、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
前記置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、カルボキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ化Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はＣ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択される、請求項２に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１が６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員若しくは８員の含窒素ヘテロ架橋環基から選択され、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
前記置換基がハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ３が−Ｍ−Ｒ７から選択され、
Ｍが単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ７がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、６員〜１４員の縮合環基、７員〜１０員のスピロ環基若しくは、アダマンチル以外の７員〜１０員の架橋環基から選択され、各々が非置換であるか、若しくは１個〜３個の置換基で置換され、又は、
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子とともに非置換の若しくは置換された５員〜６員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
前記置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ５が−Ｑ−Ｒ８を表し、
Ｑが非置換の若しくは１個〜２個の置換基で置換されたメチリデン、又は非置換の若しくは１個〜３個の置換基で置換されたエチリデンから選択され、
Ｒ８がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
前記置換基がＣ１〜３アルキル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ又はカルボキシメチルから選択される、請求項３に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１が６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員若しくは８員の含窒素ヘテロ架橋環基から選択され、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
前記置換基がハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、
Ｒ４が水素原子から選択され、
Ｒ３が−Ｍ−Ｒ７から選択され、
Ｍが単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ７がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、８員〜１０員の縮合環基若しくは７員〜１０員のスピロ環基から選択され、各々が非置換であるか、若しくは１個〜３個の置換基で置換され、又は、
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子とともに非置換の若しくは置換された５員〜６員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
前記置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ５が−Ｑ−Ｒ８を表し、
Ｑが非置換の又は１個〜２個の置換基で置換されたメチリデン又はエチリデンから選択され、
Ｒ８がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基又は８員〜１０員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
前記置換基がＣ１〜３アルキル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ又はカルボキシメチルから選択される、請求項４に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項６】
Ｒ１が
【化２】
0005697800.tif 000107
からなる群から選択され、
Ｒ２が水素原子から選択され、
Ｒ４が水素原子から選択され、
Ｒ３が
【化３】
0005697800.tif 000108
からなる群から選択されるか、又は、
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子とともに
【化４】
0005697800.tif 000109
を形成し、
Ｒ５が
【化５】
0005697800.tif 000110
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項７】
Ｒ１が
【化６】
0005697800.tif 000111
からなる群から選択され、
Ｒ２が水素原子から選択され、
Ｒ３が
【化７】
0005697800.tif 000112
からなる群から選択され、
Ｒ４が水素原子から選択され、
Ｒ５が
【化８】
0005697800.tif 000113
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項８】
Ｒ１が
【化９】
0005697800.tif 000114
からなる群から選択され、
Ｒ２が水素原子から選択され、
Ｒ３が
【化１０】
0005697800.tif 000115
からなる群から選択され、
Ｒ４が水素原子から選択され、
Ｒ５が
【化１１】
0005697800.tif 000116
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項９】
Ｒ１が
【化１２】
0005697800.tif 000117
からなる群から選択され、
Ｒ２が水素原子から選択され、
Ｒ３が
【化１３】
0005697800.tif 000118
からなる群から選択され、
Ｒ４が水素原子から選択され、
Ｒ５が
【化１４】
0005697800.tif 000119
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項１０】
【化１５】
0005697800.tif 000120
0005697800.tif 000121
0005697800.tif 000122
0005697800.tif 000123
0005697800.tif 000124
0005697800.tif 000125
0005697800.tif 000126
0005697800.tif 000127
0005697800.tif 000128
0005697800.tif 000129
0005697800.tif 000130
から選択される、請求項９に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を含有する医薬製剤であって、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする前記医薬製剤。
【請求項１２】
ｃＧＭＰシグナル伝達を増進する薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体の使用。
【請求項１３】
性機能不全疾患及び下部尿路症状を伴う疾患の治療又は予防用の薬剤の製造における、請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の使用。
【請求項１４】
性機能不全疾患の治療又は予防用の薬剤の製造における、請求項１３に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の使用。
【請求項１５】
ＰＤＥ−５活性を阻害する薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は製薬技術の分野に関し、具体的には複素環置換ピリミジン化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体、これらの化合物を調製する方法、及びｃＧＭＰシグナル伝達を増進する薬剤の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｃＧＭＰ（サイクリックグアノシン−３’，５’−一リン酸、サイクリックＧＭＰ）は環状ヌクレオチドであり、動物及び植物の細胞に存在し、細胞反応に広く関与する二次メッセンジャーであり、ＰＤＥ−５（ホスホジエステラーゼ−５）によって加水分解されることができる。ＰＤＥ−５が阻害されると、ｃＧＭＰのレベルが増加し、血管平滑筋拡張等の多くの生理学的効果が生じる。したがって、ＰＤＥ−５阻害剤をｃＧＭＰシグナル伝達障害に起因する疾患に用いることができる。これらの疾患としては、とりわけ高血圧、心不全、肺高血圧、勃起不全、前立腺肥大及び女性性機能不全などが挙げられる。
【０００３】
勃起不全（Erectile dysfunction、ＥＤ）は成人男性において最も一般的な性機能不全であり、継続的に陰茎の勃起を達成又は維持して性生活を楽しむことができない疾患を指す。ＥＤには器質性ＥＤ、心因性ＥＤ及び混合性ＥＤが含まれる。ＥＤは命に関わる疾患ではないが、生活の質及び配偶者の愛情に強い影響を与える。
【０００４】
ＥＤの治療には多くの療法があるが、主として末梢薬物療法、中枢薬物療法及び遺伝子療法の３つの群が含まれる。末梢薬物療法は、主としてホスホジエステラーゼ−５阻害剤（例えばシルデナフィル）の投与、並びにパパベリン、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性剤、Ｒｈｏキナーゼアゴニスト及び局所アルプロスタジルの投与を指す。中枢薬物療法は、ドーパミン受容体作動薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体作動薬、オキシトシン及びオキシトシン受容体作動薬等の薬物を用いる療法を指す。遺伝子療法では、イオンチャネルが海綿体平滑筋の緊張の調節に重要な物的基礎であるということに基づき、ｈＳｌｏ遺伝子を発現するプラスミドベクターｈＭａｘｉ−Ｋ（ｐＶＡＸ−ｈＳＬＯ）を海綿体に注入する。このプラスミドは海綿体平滑筋で発現され、より多くのカリウムチャネルを生成して、海綿体の弛緩をもたらす。
【０００５】
現在、ＥＤには多くの療法があるが、中でもホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ−５）阻害剤（シルデナフィル（バイアグラ）が代表的なものである）が、ＥＤの治療の第一選択薬であり、最も患者に人気のある療法である。現時点では、市販されているＰＥＤ−５阻害剤として、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル等、及び臨床試験の第ＩＩＩ相にあるアバナフィルが挙げられる。これらの薬物は経口投与され、使用に容易で、速くに効果を奏し、治療効果が明確である。それらの中、シルデナフィル及びタダラフィルは、それぞれPfizer及びEli Lilly Companyの最も利益の高い製品である。したがって、これらの薬物は市場で有望である。
【０００６】
【化１】
0005697800.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＰＤＥ−５阻害剤の臨床応用では、幾つかの潜在的な安全性の問題が徐々に現れ、中でもシルデナフィル及びバルデナフィルはＰＤＥ−５を阻害するが、同時にＰＤＥ−６を或る程度阻害する。ＰＤＥ−６は網膜機能に影響を与えるため、これら２つの薬物はヒトの視覚に影響を与える可能性があり、より多くのレポートがシルデナフィルについて報告されている。タダラフィルはＰＤＥ−６に対してより良好な選択性を有するが、ＰＤＥ−１１に対しても或る程度の阻害効果を有する。ＰＤＥ−１１の臨床薬理効果は未知であるが、潜在的なリスクがある。タダラフィルが下背部痛を引き起こすことが報告されている文献があるが、下背部痛とＰＤＥ−１１との関連性はまだ実証されていない。加えて、タダラフィルはヒトの体内で約１６時間という過度に長い半減期を有し、他の薬物との相互作用を容易にもたらし得る。例えば、硝酸薬とタダラフィルとを併用する場合、血圧が過度に低下することにより、生命の危険が生じる可能性がある。
【０００８】
アバナフィルは第二世代のＰＤＥ−５阻害剤に属し、ＰＤＥ−６に対して良好な選択性を有し、ＰＤＥ−６／ＰＤＥ−５の比率は約１２０であり、かつＰＤＥ−１１を阻害せず、臨床治療の安全性が確保される。しかしながら、この薬物はｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素活性が低く、その臨床投与量は非常に高く（５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇ）、シルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィルの臨床投与量よりも高く、また患者の臨床治療に対して安全性リスクをもたらす。加えて、投与量の増加に伴い、治療コストも増加するため、アバナフィルは少なくとも薬剤経済学の観点から更に改善する必要がある。
【０００９】
疫学の観点から、多くの高齢の男性ＥＤ患者は、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、例えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、過活動膀胱（ＯＡＢ）等の他の泌尿生殖器疾患も有する。これらの疾患は高齢患者に多大な苦痛を与え、彼らの生活に深刻な影響を与える。病理分析から、ＥＤ及びＬＵＴＳが同じ病因を有し、どちらも平滑筋収縮又は平滑筋増殖に関連することが示される。このため、ＰＤＥ−５阻害剤を病因の同じＬＵＴＳの治療に使用することもできる。現時点では、市販のバルデナフィル及びタダラフィルの両方がＬＵＴＳの治療の臨床試験に使用され、明白な治療効果が得られている。アバナフィルは、ヒトの体内で約１．２時間という短い半減期を有する。その短い半減期のために、アバナフィルは勃起不全の治療にしか使用することができず、ＢＰＨ、ＯＡＢ等の疾患の治療に好適ではない。したがって、高齢患者の生活の質の改善（ＥＤ及びＬＵＴＳの治療）にとって、より強力な薬理活性、より高い安全性及び好適な（比較的長いが過度に長くはない）半減期を有するＰＤＥ−５阻害剤を開発することは依然として非常に重要な意味を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、高い安全性及び強力な活性を有するＰＤＥ−５阻害剤を提供し、特定の技術的解決策は、下記一般式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
0005697800.tif 000003
【００１２】
（式中、
Ｒ１は６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基を表し、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル又はＣ１〜６アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシを表し、
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素原子若しくは−Ｍ−Ｒ７を表し、
Ｍは単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ７は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された、アダマンチル以外の環式基を表し、又は、
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された５員〜７員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル若しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）ホスフィノから選択され、
Ｒ５は水素原子又は−Ｑ−Ｒ８を表し、
Ｑは単結合、又は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ８は６員〜１４員のアリール、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基を表し、各々が非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、カルボキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ化Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はＣ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択される）によって表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩又はその立体異性体に関する。
【００１３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１は例えば６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員若しくは８員の含窒素ヘテロ架橋環基を表し、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基はハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシから選択され、
また、Ｒ１は、例えば以下の群：
【００１４】
【化３】
0005697800.tif 000004
【００１５】
の基であり、
また、Ｒ１は、例えば以下の群：
【００１６】
【化４】
0005697800.tif 000005
【００１７】
の基であり、
また、Ｒ１は、例えば以下の群：
【００１８】
【化５】
0005697800.tif 000006
【００１９】
の基であり、
また、Ｒ１は、例えば以下の群：
【００２０】
【化６】
0005697800.tif 000007
【００２１】
の基である。
【００２２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ２が、例えば、水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、また例えば水素原子である。
【００２３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ３は例えば−Ｍ−Ｒ７であり、
Ｍは単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ７はフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、６員〜１４員の縮合環基、７員〜１０員のスピロ環基若しくは、アダマンチル以外の７員〜１０員の架橋環基から選択され、各々が非置換であるか、若しくは１個〜３個の置換基で置換され、又は、
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子とともに、非置換の若しくは置換された５員〜６員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
上記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルコキシから選択され；
Ｒ３は例えば−Ｍ−Ｒ７であり、
Ｍは単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデン）を表し、
Ｒ７はフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、８員〜１０員の縮合環基、７員〜１０員のスピロ環基若しくは、アダマンチル以外の７員〜１０員の架橋環基から選択され、各々が非置換であるか、若しくは１個〜３個の置換基で置換され、又は、
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに、非置換の若しくは置換された５員〜６員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
上記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルコキシから選択され；
Ｒ３は例えば
【００２４】
【化７】
0005697800.tif 000008
【００２５】
からなる群の基であり、又は、
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子とともに
【００２６】
【化８】
0005697800.tif 000009
【００２７】
を形成し；
Ｒ３は例えば
【００２８】
【化９】
0005697800.tif 000010
【００２９】
からなる群の基であり；
Ｒ３は例えば
【００３０】
【化１０】
0005697800.tif 000011
【００３１】
からなる群の基であり；
Ｒ３は例えば
【００３２】
【化１１】
0005697800.tif 000012
【００３３】
からなる群の基である。
【００３４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ４は例えば水素原子である。
【００３５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ５は例えば−Ｑ−Ｒ８であり、
Ｑは非置換の又は１個〜３個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンから選択され、
Ｒ８は６員〜１４員のアリール、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、カルボキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ化Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はＣ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択され；
Ｒ５は例えば−Ｑ−Ｒ８であり、
Ｑは非置換の若しくは１個〜２個の置換基で置換されたメチリデン、又は非置換の若しくは１個〜３個の置換基で置換されたエチリデンから選択され、
Ｒ８はフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基はＣ１〜３アルキル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ又はカルボキシメチルから選択され；
Ｒ５は例えば−Ｑ−Ｒ８であり、
Ｑは非置換の又は１個〜２個の置換基で置換されたメチリデン又はエチリデンから選択され、
Ｒ８はフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基又は８員〜１０員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基はＣ１〜３アルキル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ又はカルボキシメチルから選択され；
Ｒ５は例えば
【００３６】
【化１２】
0005697800.tif 000013
【００３７】
からなる群の基であり；
Ｒ５は例えば
【００３８】
【化１３】
0005697800.tif 000014
【００３９】
からなる群の基であり；
Ｒ５は例えば
【００４０】
【化１４】
0005697800.tif 000015
【００４１】
である。
【００４２】
本発明による化合物は例えば、
Ｒ１は６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基を表し、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル又はＣ１〜６アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、
Ｒ３は水素原子若しくは−Ｍ−Ｒ７を表し、
Ｍは単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ７は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された、アダマンチル以外の環式基を表し、、又は、
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された５員〜７員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル若しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）ホスフィノから選択され、
Ｒ４は水素原子を表し、
Ｒ５は水素原子又は−Ｑ−Ｒ８を表し、
Ｑは単結合、又は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ８は６員〜１４員のアリール、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基を表し、各々が非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、カルボキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ化Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はＣ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
本発明による化合物は例えば、
Ｒ１は６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基を表し、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜４個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル又はＣ１〜６アルコキシカルボニルから選択され、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、
Ｒ３は水素原子若しくは−Ｍ−Ｒ７を表し、
Ｍは単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ７は非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された、アダマンチル以外の環式基を表し、、又は、
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換された５員〜７員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル若しくはジ（Ｃ１〜６アルキル）ホスフィノから選択され、
Ｒ４は水素原子を表し、
Ｒ５は−Ｑ−Ｒ８を表し、
Ｑは非置換の又は１個〜３個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンから選択され、
Ｒ８は６員〜１４員のアリール、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
前記置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、カルボキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ化Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、スルホニルアミノ又はＣ１〜６アルキルスルホニルアミノから選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
本発明による化合物は例えば、
Ｒ１が６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員若しくは８員の含窒素ヘテロ架橋環基から選択され、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基がハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、
Ｒ３が−Ｍ−Ｒ７から選択され、
Ｍが単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜４個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ７がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、６員〜１４員の縮合環基、７員〜１０員のスピロ環基若しくは、アダマンチル以外の７員〜１０員の架橋環基から選択され、各々が非置換であるか、若しくは１個〜３個の置換基で置換され、又は、
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子とともに、非置換の若しくは置換された５員〜６員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
上記置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ５が−Ｑ−Ｒ８を表し、
Ｑが非置換の若しくは１個〜２個の置換基で置換されたメチリデン、又は非置換の若しくは１個〜３個の置換基で置換されたエチリデンから選択され、
Ｒ８がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基又は６員〜１４員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基がＣ１〜３アルキル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ又はカルボキシメチルから選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
本発明による化合物は例えば、
Ｒ１が６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基又は７員若しくは８員の含窒素ヘテロ架橋環基から選択され、各々がＮを介してピリミジン環に結合し、非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基がハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ２が水素原子、ヒドロキシ又はメチルを表し、
Ｒ３が−Ｍ−Ｒ７から選択され、
Ｍが単結合、若しくは非置換の若しくは１個〜２個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキリデンを表し、
Ｒ７がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、８員〜１０員の縮合環基若しくは７員〜１０員のスピロ環基から選択され、各々が非置換であるか、若しくは１個〜３個の置換基で置換され、又は、
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子とともに、非置換の若しくは置換された５員〜６員の含窒素ヘテロ環基を形成し、
上記置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロ化Ｃ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルコキシから選択され、
Ｒ４が水素原子を表し、
Ｒ５が−Ｑ−Ｒ８を表し、
Ｑが非置換の又は１個〜２個の置換基で置換されたメチリデン又はエチリデンから選択され、
Ｒ８がフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基又は８員〜１０員の縮合環基から選択され、各々が非置換であるか、又は１個〜３個の置換基で置換され、
上記置換基がＣ１〜３アルキル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ又はカルボキシメチルから選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
本発明による化合物は例えば、
Ｒ１が
【００４７】
【化１５】
0005697800.tif 000016
【００４８】
からなる群から選択され、
Ｒ２が水素原子から選択され、
Ｒ４が水素原子から選択され、
Ｒ３が
【００４９】
【化１６】
0005697800.tif 000017
【００５０】
からなる群から選択されるか、又は、
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子とともに
【００５１】
【化１７】
0005697800.tif 000018
【００５２】
を形成し、
Ｒ５が
【００５３】
【化１８】
0005697800.tif 000019
【００５４】
からなる群から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明による化合物は例えば、
Ｒ１が
【００５６】
【化１９】
0005697800.tif 000020
【００５７】
からなる群から選択され、
Ｒ２が水素原子から選択され、
Ｒ３が
【００５８】
【化２０】
0005697800.tif 000021
【００５９】
からなる群から選択され、
Ｒ４が水素原子から選択され、
Ｒ５が
【００６０】
【化２１】
0005697800.tif 000022
【００６１】
からなる群から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明による化合物は例えば、
Ｒ１が
【００６３】
【化２２】
0005697800.tif 000023
【００６４】
からなる群から選択され、
Ｒ２が水素原子から選択され、
Ｒ３が
【００６５】
【化２３】
0005697800.tif 000024
【００６６】
からなる群から選択され、
Ｒ４が水素原子から選択され、
Ｒ５が
【００６７】
【化２４】
0005697800.tif 000025
【００６８】
からなる群から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
本発明による化合物は例えば、
Ｒ１が
【００７０】
【化２５】
0005697800.tif 000026
【００７１】
からなる群から選択され、
Ｒ２が水素原子から選択され、
Ｒ３が
【００７２】
【化２６】
0005697800.tif 000027
【００７３】
からなる群から選択され、
Ｒ４が水素原子から選択され、
Ｒ５が
【００７４】
【化２７】
0005697800.tif 000028
【００７５】
からなる群から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
本発明では、「ハロ化」という用語は、「ハロゲン原子」で置換されていることを指し、「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を指す。
【００７７】
本発明では、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，２−ジメチルプロピル等の原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキルを指す。例えば、Ｃ１〜３アルキルである。本発明では、「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、炭素原子数１〜３の上記の例を指す。
【００７８】
本発明では、「Ｃ１〜６アルキリデン」という用語は、１つの水素原子を取り除くことによって上記のアルキルから得られる直鎖又は分岐アルカンを指し、−（ＣＨ２）ｔ−（ｔは１〜６の整数である）、例えばメチリデン（−ＣＨ２−）、エチリデン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピリデン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。
【００７９】
本発明では、「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、「Ｃ１〜６アルキル」が酸素原子を介して別の構造に結合した基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキソキシ等を指す。
【００８０】
本発明では、Ｒ１は６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基、７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基、又は７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基を表し、
「６員若しくは７員の含窒素ヘテロ縮合環基」は、６個若しくは７個の環原子を含有し（少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含有し、更に他のヘテロ原子を含有していてもよい）、２つ以上の環状構造同士が隣接した２つの原子を共有して結合することによって構成する６員若しくは７員の飽和した又は部分的に飽和した含窒素縮合環基を指し、具体例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された
【００８１】
【化２８】
0005697800.tif 000029
【００８２】
等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
「７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基」という用語は、７個〜１２個の環原子を含有（少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含有し、更に他のヘテロ原子を含有していてもよい）、少なくとも２つの環が１つの原子を共有するスピロ環構造を指し、飽和した７員〜１２員の含窒素スピロ環基及び部分的に飽和した７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基を含む。
【００８４】
飽和した７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基は、当該スピロ環の全ての環が飽和環式基であるスピロ環基を指し、その例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された
【００８５】
【化２９】
0005697800.tif 000030
【００８６】
等の環状構造、例えば飽和した７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
部分的に飽和した７員〜１２員の含窒素ヘテロスピロ環基は、スピロ環の少なくとも１つの環が不飽和環式基であるスピロ環基を指し、その例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された
【００８８】
【化３０】
0005697800.tif 000031
【００８９】
等の環状構造、例えば部分的に飽和した７員〜１０員の含窒素ヘテロスピロ環基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基」は、７個〜１２個の環原子を含有し（少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含有し、更に他のヘテロ原子を含有していてもよい）、任意の２つの環が互いに直接結合していない２つの原子を共有する環状構造を指し、７員〜１２員の飽和した架橋環、７員〜１２員の部分的に飽和した架橋環が含まれる。
【００９１】
飽和した７員〜１２員の含窒素ヘテロ架橋環基は、架橋環の全ての環が飽和した環式環基、例えば飽和した７員若しくは８員の含窒素ヘテロ架橋環基であることを指し、具体例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された
【００９２】
【化３１】
0005697800.tif 000032
【００９３】
等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
部分的に飽和した７員〜１２員の含窒素架橋環基は、架橋環の少なくとも１つの環が不飽和環式環基、例えば７員若しくは８員の部分的に不飽和の架橋環であることを指し、具体例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された
【００９５】
【化３２】
0005697800.tif 000033
【００９６】
等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本発明では、Ｒ７で表される「環式基」はフェニル、５員〜７員のヘテロ単環式基、４員〜７員のシクロアルキル、６員〜１４員の縮合環基、７員〜１０員のスピロ環基又は７員〜１０員の架橋環基を含み、
「５員〜７員のヘテロ単環式基」は、窒素、酸素又は硫黄等のヘテロ原子を含有する飽和した、部分的に飽和した及び不飽和の含窒素５員〜７員の環式基を含む。
【００９８】
「飽和した５員〜７員のヘテロ単環式基」の具体例としては、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソ−アザシクロヘプチル、２−オキソ−ピペラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
「部分的に飽和した５員〜７員のヘテロ単環式基」の具体例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
「不飽和の５員〜７員のヘテロ単環式基」の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
「４員〜７員のシクロアルキル」という用語は、４員〜７員のモノシクロアルキルを指し、例としてはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
「６員〜１４員の縮合環基」という用語は、２つ以上の環状構造が隣接した２つの原子を共有する原子数６〜１４の縮合環構造を指し、６員〜１４員の飽和した縮合環基、６員〜１４員の部分的に飽和した縮合環基、６員〜１４員の不飽和の縮合ヘテロ環基、６員〜１４員の部分的に飽和した縮合ヘテロ環基、６員〜１４員の飽和した縮合ヘテロ環基が含まれる。例えば、８員〜１０員の縮合環基である。６員〜１４員の飽和した縮合環基とは、縮合環基が完全に飽和した炭素環であることを指し、その例としては、ジシクロ［３．１．０］ヘキシル、ジシクロ［４．１．０］ヘプチル、ジシクロ［２．２．０］ヘキシル、ジシクロ［３．２．０］ヘプチル、ジシクロ［４．２．０］オクチル、オクタヒドロシクロペンタジエニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロフェナントリルが挙げられるが、これらに限定されない。６員〜１４員の部分的に飽和した縮合環基とは、縮合環の少なくとも１つの環が部分的に飽和した炭素環であることを指し、その例としては、ジシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−エニル、ジシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−エニル、ジシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−エニル、ジシクロ［４．２．０］オクタン−３−エニル、１，２，３，３ａ−テトラヒドロシクロペンタジエニル、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフタレニル、１，２，４ａ，５，６，８ａ−ヘキサヒドロナフタレニル、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−オクタヒドロナフタレニルが挙げられるが、これらに限定されない。６員〜１４員の不飽和縮合ヘテロ環基とは、縮合環の全ての環が不飽和環、例えばフェニルと３員〜８員の不飽和ヘテロ単環式基との縮合、３員〜８員の不飽和ヘテロ単環式基と３員〜８員の不飽和ヘテロ単環式基との縮合によって形成される構造であることを指し、その具体例としては、ベンゾフリル、ベンゾイソフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンゾピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、又は任意の置換可能な水素原子が置換された
【０１０３】
【化３３】
0005697800.tif 000034
【０１０４】
等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。６員〜１４員の部分的に飽和した縮合ヘテロ環基とは、少なくとも１つの部分的に飽和した環を含有する縮合環構造、例えばフェニルと３員〜８員の部分的に飽和したヘテロ単環式基との縮合によって形成される構造、３員〜８員の部分的に飽和したヘテロ単環式基と３員〜８員の部分的に飽和したヘテロ単環式基との縮合によって形成される構造を指し、具体例としては、１，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、イソインドリニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、又は任意の置換可能な水素原子が置換された
【０１０５】
【化３４】
0005697800.tif 000035
【０１０６】
等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。６員〜１４員の飽和した縮合ヘテロ環基とは、縮合環の全ての環が飽和環、例えば３員〜８員の飽和したヘテロ単環式基と３員〜８員の飽和したヘテロ単環式基との縮合によって形成される構造であることを指し、その具体例としては、シクロブタノテトラヒドロピロリル、シクロペンタノテトラヒドロピロリル、アザシクロブタノイミダゾリジニル、又は任意の置換可能な水素原子が置換された
【０１０７】
【化３５】
0005697800.tif 000036
【０１０８】
等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
「８員〜１０員の縮合環基」は、原子数８〜１０の上記の縮合環構造を指し、その具体例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された
【０１１０】
【化３６】
0005697800.tif 000037
【０１１１】
等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
「７員〜１０員のスピロ環基」は、少なくとも２つの環が１つの原子を共有して、７個〜１０個の環原子を含有する（ヘテロ原子を含んでいてもよい）スピロ環構造を形成するスピロ環構造を指し、その具体例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された
【０１１３】
【化３７】
0005697800.tif 000038
【０１１４】
等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
「７員〜１０員の架橋環基」は、任意の２つの環が直接結合していない２つの原子を共有して、７個〜１０個の環原子を含有する（ヘテロ原子を含んでいてもよい）環状構造を形成する環状構造を指し、その具体例としては、任意の置換可能な水素原子が置換された
【０１１６】
【化３８】
0005697800.tif 000039
【０１１７】
等の環状構造が挙げられるが、これらに限定されず、アダマンチルを含まない。
【０１１８】
本発明では、Ｒ３及びＲ４と、それらが結合する窒素原子と形成される置換の又は非置換の「５員〜７員の含窒素ヘテロ環基」は、部分的に飽和した及び不飽和の５員〜７員の含窒素ヘテロ環基を含む。
【０１１９】
「飽和した５員〜７員の含窒素ヘテロ環基」の具体例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルが挙げられるが、これらに限定されず、「部分的に飽和した５員〜７員の含窒素ヘテロ環基」の具体例としては、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロオキサジニルが挙げられるが、これらに限定されず、「不飽和の５員〜７員の含窒素ヘテロ環基」の具体例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本発明では、Ｒ８は「６員〜１４員のアリール」、「５員〜７員のヘテロ単環式基」又は「６員〜１４員の縮合環基」を表し、
ここで、「６員〜１４員のアリール」は、全ての環原子が炭素原子である環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチル等を指し、
「５員〜７員のヘテロ単環式基」は、窒素、酸素及び硫黄等のヘテロ原子を含有する５員〜７員の飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の構造を指す。
【０１２１】
「飽和した５員〜７員のヘテロ単環式基」の具体例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、アザシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されず、「部分的に飽和した５員〜７員のヘテロ単環式基」の具体例としては、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロオキサジニルが挙げられるが、これらに限定されず、「不飽和の５員〜７員のヘテロ単環式基」の具体例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、アゼピニル等が挙げられるが、これらに限定されず、
ここで、「６員〜１４員の縮合環基」は上に規定されたとおりである。
【０１２２】
本発明では、「オキソ」という用語は
【０１２３】
【化３９】
0005697800.tif 000040
【０１２４】
を指す。
【０１２５】
本発明では、ヘテロ環基は１つ又は複数のヘテロ原子を含有する環式基を指し、「ヘテロ原子」の例としては、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明の化合物としては、以下のものが挙げられる。
【０１２７】
【表１】
0005697800.tif 000041
0005697800.tif 000042
0005697800.tif 000043
0005697800.tif 000044
【０１２８】
上記の本発明の化合物は、以下のスキームに示すような方法又は当業者に既知の他の方法によって合成することができるが、以下の方法に限定されない。
【０１２９】
便宜上、多くの化学化合物を、以下のものを含むが、これらに限定されない当該技術分野で既知の頭字語を用いて表す：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＨＡＴＵ：２−（７−アゾベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、ｍ−ＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸。
【０１３０】
反応スキーム：
【０１３１】
【化４０】
0005697800.tif 000045
【０１３２】
反応工程：
工程１：出発物質２をＴＨＦに溶解し、ＮａＨを氷浴下で添加し、０．５時間の反応の後、出発物質１のＴＨＦ溶液に添加し、反応が完了するまで撹拌し、その後、水を添加し、抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して中間体１を得る。
工程２：対応する中間体をＴＨＦと水との混合物に溶解し、ＮａＯＨを添加し、反応が完了するまで撹拌し、その後、溶媒を除去し、酸性となるように調整し、濾過して固体を得て、真空下で乾燥させて対応する生成物を得る。
工程３：対応する中間体をＤＣＭに溶解し、ｍ−ＣＰＢＡを添加し、室温で反応を完了させた後、水を添加してクエンチさせ、抽出し、乾燥させ、濃縮して対応する生成物を得る。
工程４：対応する中間体、出発物質３、ＨＡＴＵをＤＣＭ又はＴＨＦに溶解し、ＤＩＥＡ又はトリエチルアミンを滴加し、反応が完了するまで室温で撹拌し、その後、水を添加し、抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー分離に供して対応する生成物を得る。
工程５：対応する中間体をＴＨＦに溶解し、出発物質４を添加し、ＤＩＥＡを添加し、室温又は反応が終わるまで加熱下で反応を行い、その後、水を添加し、抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して生成物を得る。
【０１３３】
ここで、出発物質２はＲ５ＯＨであり、出発物質３はＲ３Ｒ４ＮＨであり、出発物質４はＲ１Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上に規定されたとおりである。
【０１３４】
臨床的には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、遊離形態又は薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物はアルカリ性であり、無機酸又は有機酸と酸性塩を形成することができる。本発明では、薬学的に許容可能な塩とは、１つ又は複数の有機酸又は無機酸と形成される塩を指し、有機酸としては、酒石酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、エタン二酸、シュウ酸、コハク酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、アルギニン、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されず、無機酸としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸及び硝酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、キラル分子のために光学異性体形態で存在し得る。このため、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物を更に含む。
【０１３６】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は二重結合又は小環構造を有し、該二重結合又は環の原子間の結合の自由回転は制限されているため、シス／トランス異性体とも呼ばれる、異なる空間的配置の立体異性体が存在する。このため、本発明はシス／トランス異性体及びその混合物を更に含む。
【０１３７】
本発明は、配座異性体とも呼ばれる、単結合の回転のために炭素原子に結合する原子又は原子団の空間的配置を変化させることによって生成する立体異性体及びその混合物を更に含む。
【０１３８】
本発明の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体とともに医薬組成物を形成することができる。「薬学的に許容可能な担体」とは、非毒性の不活性な固体、半固体又は液体のフィラー、希釈剤、封入材料、又は賦形剤、結合剤、増湿剤、崩壊剤、増粘剤等の任意のタイプの添加剤等を指す。
【０１３９】
医薬組成物を加工して、従来の臨床用の医薬製剤を形成することができ、治療を必要とする患者に一般的な臨床投与経路によって投与することができる。投与経路としては、腸内投与、非経口注射及び局所投与が挙げられる。腸内投与には経口投与、舌下投与（舌下錠、舌下スプレー、膜）及び直腸投与（坐剤、浣腸剤）が含まれる。非経口注射には静脈注射、筋肉注射、皮下注射が含まれる。局所投与には粘膜、皮膚及び眼への局所投与（膜、軟膏、点眼薬）が含まれる。
【０１４０】
経口投与については、医薬組成物を加工して錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤等の従来の固形製剤、又は経口溶液、経口懸濁液、シロップ等の経口液体製剤を形成することができる。経口製剤の加工の際には、好適な充填剤、結合剤、崩壊剤又は潤滑剤を添加することができる。一般に使用される充填剤としては、デンプン、粉糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水塩、デキストリン、微結晶性セルロース、ラクトース、アルファ化デンプン、マンニトールが挙げられ、一般に使用される結合剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンスラリー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン化デンプンが挙げられ、一般に使用される崩壊剤としては、乾燥デンプン、架橋ポリピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられ、一般に使用される潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、ドデシル硫酸ナトリウム、超微細シリカ粉末が挙げられる。
【０１４１】
非経口の注射については、医薬組成物を加工して注射剤を形成することができる。注射剤とは、身体に注射する薬物を含む溶液、エマルション又は懸濁液、及び臨床に使用する前に希釈して溶液又は懸濁液を形成する粉末又は濃縮液の形態の滅菌製剤を指す。注射剤には注射液、注射用滅菌粉末、注射用濃縮液が含まれる。注射剤を調製する場合、当該技術分野の従来の調製方法を用いることができ、水性溶媒又は非水溶媒を使用することができる。最も一般的な水性溶媒は注射用水である。０．９％塩化ナトリウム溶液又は他の好適な水溶液を使用することもできる。一般的な非水溶媒には注射用大豆油等の植物油が含まれ、他の溶媒としては、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールの水溶液が挙げられる。注射剤を調製する場合、添加剤を添加しなくてもよく、又は浸透圧調節剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、充填剤、酸化防止剤、静菌剤、乳化剤、懸濁助剤等の好適な添加剤を薬物の特性に応じて添加してもよい。一般的な浸透圧調節剤には塩化ナトリウム、グルコース、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ソルビトール、好ましくは塩化ナトリウム又はグルコースが含まれ、一般的なｐＨ調節剤には酢酸−酢酸ナトリウム、乳酸、クエン酸−クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム−炭酸ナトリウムが含まれ、一般的な可溶化剤にはポリソルベート８０、プロピレングリコール、レシチン、ポリオキシエチル化ヒマシ油が含まれ、一般的な充填剤にはラクトース、マンニトール、ソルビトール、デキストランが含まれ、一般的な酸化防止剤には亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが含まれ、一般的な静菌剤にはフェノール、クレゾール、トリクロロブタノールが含まれる。
【０１４２】
本発明の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、ＰＤＥ−５（ホスホジエステラーゼ−５）を阻害するより良好な活性を有し、ｃＧＭＰシグナル伝達機能不全に起因する性機能不全及び下部尿路症状等の疾患の予防又は治療用の薬剤の製造に使用することができる。したがって、本発明は更に、ｃＧＭＰシグナル伝達を増進する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体の使用を保護しようとするものである。
【０１４３】
本発明による治療方法は、患者に上記の疾患の治療又は予防用の治療的に有効な量の本発明の化合物（又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体）を投与することを含み、その投与量及び期間は所要の効果を達成するのに十分であるものとする。本発明では、「治療的に有効な量」は患者の症状を緩和するのに十分な化合物の量を指す。
【０１４４】
本発明の化合物の投与量は、合理的な医学的判断に基づき医師によって決定される。任意の特定の患者に対する具体的な投与量は、障害の種類及び重症度、使用される本発明の化合物の活性、患者の年齢、体重及び健康状態、性別及び食生活、投与回数、投与経路、使用される本発明の化合物の排出率、治療過程、本発明の化合物と組み合わせて使用される薬物を含む様々な要因、並びに医療分野及び医薬分野で既知の類似の要因によって決定する必要がある。
【０１４５】
本発明の化合物の総１日投与量は例えば、単回投与又は分割投与によって患者に投与する場合、０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）又は０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）であり得る。一実施形態では、本発明による治療計画は、この療法を必要とする患者に、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の１つ又は複数の化合物を単回投与又は分割投与によって投与することを含む。別の実施形態では、治療計画は、この療法を必要とする患者に、１日当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の１つ又は複数の化合物を単回投与又は分割投与によって投与することを含む。
【０１４６】
本発明の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、１つ又は複数の第２の治療活性剤と医薬組成物を形成することができ、治療活性剤は血管拡張剤、プロスタグランジンＥ１、プロスタサイクリン、α−アドレナリン受容体遮断薬、混合α、β−遮断薬、α−遮断薬（例えばアルフゾシン）、５α−還元酵素阻害剤、α２−アドレナリン受容体遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、中枢ドーパミン剤、血管作動性腸管ペプチド、カルシウムチャネル遮断薬、チアジン、エンドセリン受容体作動薬（例えばボセンタン）、アンドロゲン（例えばテストステロン）、プロピオニル−Ｌ−カルニチン、プロスタサイクリン類似体（例えばベラプロスト、イロプロスト）、５−ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤（トラゾドン）、又はそれらの混合物から選択される。
【０１４７】
本発明の化合物の有益な効果を、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理活性試験によって更に説明するが、本発明の化合物が以下の有益な効果しか有しないことを意味しているわけではない。
【０１４８】
実験１：本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理活性
試験対象のサンプル：幾つかの本発明の化合物（表１を参照されたい、自製、化学名及び構造は上に述べた通りである）；アバナフィル（市販、構造は上に述べた通りである）。
【０１４９】
実験方法：酵素アッセイ
キャリパー移動度シフト（Caliper Mobility-Shift）ＰＤＥ−５Ａアッセイ：
試験対象のサンプルを正確に秤量し、ＤＭＳＯを添加することによって溶解し、十分に混合して１０ｍＭ溶液を形成した。上記の母液をＤＭＳＯで０．５ｍＭに希釈した後、３．１６２の勾配倍率で希釈し、合計１１の濃度を得た。
【０１５０】
２０μｌの基質（１０μＭ  ＦＬ−ｃＧＭＰ）を９６ウェルプレートに添加し、これに１μｌの化合物のＤＭＳＯ溶液又は化合物を含まないＤＭＳＯ溶液を添加し、続いて２９μｌの１．３８ｎｇ／μｌ  ＰＤＥ−５Ａ酵素緩衝液（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．００２％Ｂｒｉｊ−３５）を添加した。化合物の最大最終濃度は１０μＭであった。３０℃で１時間インキュベートした後、２０μｌの７０μＭ  ＥＤＴＡを添加して反応を終了させた。基質と生成物とを分離し、電気泳動によって分析した。変換率をCaliperのＲｅｖｉｅｗｅｒソフトウェアによって算出し、阻害率を以下の式によって算出し、Ｐｒｉｓｍ  ５．０を用いて阻害率からＩＣ５０を算出した。
阻害率＝［変換率（ＺＰＥ）−変換率（サンプル）］×１００／［変換率（ＺＰＥ）−変換率（ＨＰＥ）］
注記：ＨＰＥ：酵素を添加しないブランク対照；ＺＰＥ：化合物を添加しないブランク対照。
【０１５１】
実験結果及び結論：
【０１５２】
【表２】
0005697800.tif 000046
【０１５３】
結論：表１は、本発明の化合物がＰＤＥ−５Ａに対してより良好な阻害活性を有することを示す。
【０１５４】
実験２：半減期の決定
１．実験設計
【０１５５】
【表３】
0005697800.tif 000047
【０１５６】
２．試験対象のサンプル
対照薬物としてのアバナフィル及び本発明の化合物（自製）を、好適な溶媒に溶解した。
【０１５７】
３．デバイス
機器：ＡＰＩ４０００  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ
クロマトグラフィーカラム：AgilentのＸＤＢ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、５μｍ）
【０１５８】
４．採血
ラットにおける採血：動物を固定し、各時点の１０分前に尾部を水浴で温め、約１００μｌの血液を尾静脈から採取し、ヘパリンナトリウムの入った抗凝固管に採取した血液サンプルを入れた。血液サンプルを４℃及び８０００ｒｐｍで６分間遠心分離し、血漿サンプルを得た。この場合、血漿サンプルは採血の３０分後に調製するものとする。血漿は−８０℃の冷凍室で保管した。
【０１５９】
５．実験方法
（１）試験対象のサンプルを冷凍室（−８０℃）から取り出し、室温で溶かした後、５分間旋回に供した；
（２）２０μｌのサンプルを正確に１．５ｍｌ容の遠心分離管に移した；
（３）２００μｌの内部標準液を添加した；
（４）５分間の旋回後、５分間の遠心分離（１２０００ｒｐｍ）を行った；
（５）１００μｌの上清を正確に取り、１００μｌの水を添加し、５分間の旋回に供し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１６０】
６．データ処理の方法
試験対象のサンプル（血漿サンプル）の濃度は、ＡＢ  ＳＣＩＥＸのＡｎａｌｙｓｔ１．５．１（Shanghai Aibocaisi Analytical Instruments Trading Co., Ltd.）の出力結果であった。平均値、標準偏差及び変数係数等のパラメータを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌによって算出した（パラメータがＡｎａｌｙｓｔ  １．５．１によって直接与えられる場合には算出しなかった）。ＰＫパラメータを、PharsightのＰｈｏｅｎｉｘ  ６．１ソフトウェアを用いて算出した。
【０１６１】
７．実験結果及び結論
【０１６２】
【表４】
0005697800.tif 000048
【０１６３】
結論：アバナフィルと比較する場合、ラット体内に、ＩＶ方法及びＰＯ方法によって測定される本発明の化合物の半減期の値は、アバナフィルの半減期の値よりも長く、その薬理活性は長時間維持され得るため、ＥＤの治療だけでなく、ＢＰＨ／ＯＡＢ等の下部尿路症状疾患の治療にも使用することができ、臨床応用における有望な使用が示される。
【０１６４】
実験３：ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理活性の測定（静脈注射）
試験対象のサンプル：本発明の一部の化合物（表３、表４、表５、表６を参照されたい、自製、化学名及び構造は上に述べた通りである）；アバナフィル（市販、構造は上に述べた通りである）。
【０１６５】
実験方法：
ニュージーランドウサギを環境に適合させ、ウサギを実験前に毎日捕捉し、ウサギが繰り返し捕捉操作に慣れた後、投与及び刺激を開始した。動物を体重によって無作為に分け、試験対象のサンプルを別個に溶媒に溶解し（表３群：アバナフィル及び化合物１９を５％ＤＭＳＯ＋３０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ＋６５％注射用水に別個に溶解した；表４群、表５群：アバナフィル、化合物１４、化合物１７及び化合物７を４５％ＤＭＡ＋２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ＋３５％注射用水に別個に溶解した；表６群：アバナフィル及び化合物１５を３０％ＤＭＦ＋５０％ＰＥＧ−４００＋２０％注射用水に別個に溶解した）、対応する試験対象のサンプルを、これらの群の耳縁静脈を介して注射した。表３、表４、表５、表６の群は全て用量１０ｍｇ／ｋｇ、投与容量２ｍｌ／ｋｇであり、０．２ｍｇ／ｋｇのニトロプルシドナトリウムを投与の５分後に投与容量０．５ｍｌ／ｋｇで静脈注射した。
【０１６６】
ウサギの陰茎長を、投与前並びに投与の５分後、１０分後、１５分後、３０分後、５０分後、６０分後、９０分後及び１２０分後にデジタルノギスによって別個に測定した。各測定の間、陰茎とノギスとの接触を避けるものとする。
【０１６７】
【表５】
0005697800.tif 000049
【０１６８】
【表６】
0005697800.tif 000050
【０１６９】
【表７】
0005697800.tif 000051
【０１７０】
【表８】
0005697800.tif 000052
【０１７１】
結論：表３、表４、表５、表６から、本発明の化合物がニュージーランドウサギにおいて陰茎の勃起を促進することができ、アバナフィルよりも良好な効果を有することが示された。
【実施例】
【０１７２】
上記の本発明の内容を以下の実施例によって更に説明する。しかしながら、上記の本発明の主題の範囲は以下の実施例に限定されず、上記の本発明の内容に基づく全ての技術的解決法は本発明の範囲内にある。
【０１７３】
実施例１：Ｎ−ベンジル−２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１）の調製
【０１７４】
【化４１】
0005697800.tif 000053
【０１７５】
（１）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【０１７６】
【化４２】
0005697800.tif 000054
【０１７７】
３−クロロ−４−メトキシベンジルアルコール（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＮａＨ（７．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加した。１時間の反応の後、エチル４−クロロ−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキシレート（２７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、反応を３時間継続した。３００ｍＬの水を添加し、酢酸エチルによる抽出を行い、有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を用いて分離して、エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキシレートを白色の固体として得た（５．０ｇ、１２％）。
【０１７８】
（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボン酸の調製
【０１７９】
【化４３】
0005697800.tif 000055
【０１８０】
エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキシレート（３．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（６５２ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの水及び５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、室温で５時間反応させた。希塩酸を添加してｐＨを６に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）による抽出を行い、抽出物を乾燥させ、濃縮して白色の固体を得て、この生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。
【０１８１】
（３）Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０１８２】
【化４４】
0005697800.tif 000056
【０１８３】
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボン酸（２．２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．９５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、３．３６ｍＬ、１９．４１ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で８時間反応させた。反応溶液に１００ｍＬの水を添加した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）を用いて固体を分離して、白色の固体であるＮ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た（６００ｍｇ、収率２２％）。
【０１８４】
（４）Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０１８５】
【化４５】
0005697800.tif 000057
【０１８６】
Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸、４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させ、反応が完了した後に水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ、回転乾燥して黄色の固体を得て、この生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。
【０１８７】
（５）Ｎ−ベンジル−２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０１８８】
【化４６】
0005697800.tif 000058
【０１８９】
Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で８時間反応させた。水を添加した後、ジクロロメタンによる抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１）による分離を行って、白色の固体を得た（２６ｍｇ、収率２５％）。
分子式：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３、分子量：４６４．９、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４６４．９（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）、０．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
実施例２：Ｎ−ベンジル−２−（３−オキサ−８−アザジシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物２）の調製
【０１９１】
【化４７】
0005697800.tif 000059
【０１９２】
Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び３−オキサ−８−アザジシクロ［３．２．１］オクタン（７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で８時間反応させた。水を添加した後、ジクロロメタンによる抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５０：１）による分離を行って、白色の固体を得た（４１ｍｇ、収率１８％）。
分子式：Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４、分子量：４９５．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．１８〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、５．３５（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｄ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、７．７５２（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９３】
実施例３：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物３）の調製
【０１９４】
【化４８】
0005697800.tif 000060
【０１９５】
（１）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０１９６】
【化４９】
0005697800.tif 000061
【０１９７】
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＨＡＴＵ（４０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びピリミジン−２−イルメチルアミン（１１５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、室温で一晩反応させ、反応溶液に１００ｍＬの水を添加した後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥した後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）を用いて固体を分離して、白色の固体である４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た（６０ｍｇ、収率１６％）。
【０１９８】
（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０１９９】
【化５０】
0005697800.tif 000062
【０２００】
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させ、反応が完了した後に水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ、回転乾燥して黄色の固体を得て（２５０ｍｇ、収率９７％）、この生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。
【０２０１】
（３）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２０２】
【化５１】
0005697800.tif 000063
【０２０３】
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＤＣＭに溶解し、３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（７１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、室温で一晩反応させた。水を添加した後、ジクロロメタンによる抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）によって分離を行って、白色の固体を得た（５０ｍｇ、収率１９％）。
分子式：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３、分子量：４６６．９、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４６６．９（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，２Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｄ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０２０４】
実施例４：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物４）の調製
【０２０５】
【化５２】
0005697800.tif 000064
【０２０６】
（１）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２０７】
【化５３】
0005697800.tif 000065
【０２０８】
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びピリジン−２−イルメチルアミン（１１５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（１４１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴加し、ＨＡＴＵ（４０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、室温で４時間反応させ、反応溶液に１００ｍＬの水を添加した後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥した後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて固体を分離して、白色の固体である４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た（１８０ｍｇ、収率４８％）。
【０２０９】
（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２１０】
【化５４】
0005697800.tif 000066
【０２１１】
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させ、反応後に水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ、回転乾燥して黄色の固体を得て、この生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。
【０２１２】
（３）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２１３】
【化５５】
0005697800.tif 000067
【０２１４】
上記の生成物４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド及び３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（４８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、室温で４時間反応させた。水を添加した後、ジクロロメタンによる抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）による分離を行って、白色の固体を得た（３５ｍｇ、収率１９％）。
分子式：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３、分子量：４６５．９、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４６６．０（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｄ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）、０．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０２１５】
実施例５：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物５）の調製
【０２１６】
【化５６】
0005697800.tif 000068
【０２１７】
（１）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【０２１８】
【化５７】
0005697800.tif 000069
【０２１９】
手順は実施例１の（４）と同じであり、生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。
【０２２０】
（２）エチル２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【０２２１】
【化５８】
0005697800.tif 000070
【０２２２】
手順は実施例１の（５）と同じであった（収率７７％）。
【０２２３】
（３）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の調製
【０２２４】
【化５９】
0005697800.tif 000071
【０２２５】
手順は実施例１の（２）と同じであった（収率５４％）。
【０２２６】
（４）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２２７】
【化６０】
0005697800.tif 000072
【０２２８】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率１６％）。
分子式：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３、分子量：４８１．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８１．０（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、５．４３（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｍ，１Ｈ）、０．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０２２９】
実施例６：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物６）の調製
【０２３０】
【化６１】
0005697800.tif 000073
【０２３１】
（１）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２３２】
【化６２】
0005697800.tif 000074
【０２３３】
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（１６５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を滴加し、ＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、室温で４時間反応させ、反応溶液に１００ｍＬの水を添加した後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥し、シリカゲル分離（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）によって固体を分離して、白色の固体である４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た（２０６ｍｇ、収率５２％）。
【０２３４】
（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２３５】
【化６３】
0005697800.tif 000075
【０２３６】
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルメルカプト）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２０６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させ、反応が完了した後に反応溶液を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ、回転乾燥して黄色の固体を得て、生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。
【０２３７】
（３）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２３８】
【化６４】
0005697800.tif 000076
【０２３９】
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（７７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を氷水浴下で添加し、室温で４時間反応させた。水を添加した後、ジクロロメタンによる抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）による分離を行って、白色の固体を得た（４８ｍｇ、収率２３％）。
分子式：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ３、分子量：４８２．９、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８３．０（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｔ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．３２（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｄ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，１Ｈ）、０．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０２４０】
実施例７：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物７）の調製
【０２４１】
【化６５】
0005697800.tif 000077
【０２４２】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率３６％）。
分子式：Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４、分子量：４７３．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７３．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、５．３８（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０２４３】
実施例８：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物８）の調製
【０２４４】
【化６６】
0005697800.tif 000078
【０２４５】
（１）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【０２４６】
【化６７】
0005697800.tif 000079
【０２４７】
手順は実施例１の（５）と同じであった（収率８２％）。
【０２４８】
（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の調製
【０２４９】
【化６８】
0005697800.tif 000080
【０２５０】
手順は実施例１の（２）と同じであった（収率６７％）。
【０２５１】
（３）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２５２】
【化６９】
0005697800.tif 000081
【０２５３】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率３２％）。
分子式：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３、分子量：４９５．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９５．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：９．００（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，２Ｈ）、８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｄ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｔ，４Ｈ）、０．４２（ｓ，４Ｈ）。
【０２５４】
実施例９：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物９）の調製
【０２５５】
【化７０】
0005697800.tif 000082
【０２５６】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率４９％）。
分子式：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３、分子量：４９４．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９４．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｄ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，４Ｈ）、０．４１（ｓ，４Ｈ）。
【０２５７】
実施例１０：Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１０）の調製
【０２５８】
【化７１】
0005697800.tif 000083
【０２５９】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率２１％）。
分子式：Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３、分子量：４９３．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９３．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：９．００（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，４Ｈ）、０．４１（ｓ，４Ｈ）。
【０２６０】
実施例１１：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１１）の調製
【０２６１】
【化７２】
0005697800.tif 000084
【０２６２】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率２２％）。
分子式：Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４、分子量：５１６．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５１６．３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｔ，４Ｈ）、０．４０（ｓ，４Ｈ）。
【０２６３】
実施例１２：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１２）の調製
【０２６４】
【化７３】
0005697800.tif 000085
【０２６５】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率２３％）。
分子式：Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４、分子量：５０１．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５０１．３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，８Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，８Ｈ）、０．３９（ｓ，４Ｈ）。
【０２６６】
実施例１３：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１３）の調製
【０２６７】
【化７４】
0005697800.tif 000086
【０２６８】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率３３％）。
分子式：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４、分子量：４８８．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８８．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、５．４３（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，６Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０２６９】
実施例１４：Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）−ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１４）の調製
【０２７０】
【化７５】
0005697800.tif 000087
【０２７１】
手順は実施例２と同じであった（収率１９％）。
分子式：Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３、分子量：４７９．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７９．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，６Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０２７２】
実施例１５：Ｎ−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１５）の調製
【０２７３】
【化７６】
0005697800.tif 000088
【０２７４】
手順は実施例２と同じであった（収率４０％）。
分子式：Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３、分子量：４７９．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７９．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｔ，４Ｈ）。
【０２７５】
実施例１６：２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルエトキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１６）の調製
【０２７６】
【化７７】
0005697800.tif 000089
【０２７７】
（１）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシフェニルエトキシ）−２−（メチルメルカプト）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【０２７８】
【化７８】
0005697800.tif 000090
【０２７９】
手順は実施例１の（１）と同じであった（収率７１％）。
【０２８０】
（２）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシフェニルエトキシ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【０２８１】
【化７９】
0005697800.tif 000091
【０２８２】
手順は実施例１の（４）と同じであり、生成物を精製することなく直接次の反応に使用した。
【０２８３】
（３）エチル２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルエトキシ）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【０２８４】
【化８０】
0005697800.tif 000092
【０２８５】
手順は実施例１の（５）と同じであった（収率６９％）。
【０２８６】
（４）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルエトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸の調製
【０２８７】
【化８１】
0005697800.tif 000093
【０２８８】
手順は実施例１の（２）と同じであった（収率７１％）。
【０２８９】
（５）２−（３−アザジシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニルエトキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２９０】
【化８２】
0005697800.tif 000094
【０２９１】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率５６％）。
分子式：Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４、分子量：４８７．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８７．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、４．７１（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．００（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０２９２】
実施例１７：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１７）の調製
【０２９３】
【化８３】
0005697800.tif 000095
【０２９４】
（１）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【０２９５】
【化８４】
0005697800.tif 000096
【０２９６】
手順は実施例１の（５）と同じであった（収率７２％）。
【０２９７】
（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の調製
【０２９８】
【化８５】
0005697800.tif 000097
【０２９９】
手順は実施例１の（２）と同じであった（収率９５％）。
【０３００】
（３）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０３０１】
【化８６】
0005697800.tif 000098
【０３０２】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率４３％）。
分子式：Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ３、分子量：４９７．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９７．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９９（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，２Ｈ）、１．９２（ｔ，２Ｈ）、０．６５（ｓ，４Ｈ）。
【０３０３】
実施例１８：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１８）の調製
【０３０４】
【化８７】
0005697800.tif 000099
【０３０５】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率４７％）。
分子式：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３、分子量：４８１．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０２（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，２Ｈ）、４．８８（ｄ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，２Ｈ）、１．９３（ｔ，２Ｈ）、０．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０３０６】
実施例１９：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物１９）の調製
【０３０７】
【化８８】
0005697800.tif 000100
【０３０８】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率４５％）。
分子式：Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４、分子量：４８７．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８７．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｍ，３Ｈ）１．１４（ｍ，２Ｈ）、０．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０３０９】
実施例２０：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物２０）の調製
【０３１０】
【化８９】
0005697800.tif 000101
【０３１１】
（１）エチル４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
【０３１２】
【化９０】
0005697800.tif 000102
【０３１３】
手順は実施例１の（５）と同じであった（収率７６％）。
【０３１４】
（２）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の調製
【０３１５】
【化９１】
0005697800.tif 000103
【０３１６】
手順は実施例１の（２）と同じであった（収率９１％）。
【０３１７】
（３）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−２−（４−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０３１８】
【化９２】
0005697800.tif 000104
【０３１９】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率５３％）。
分子式：Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４、分子量：４８７．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８７．３（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、５．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０３２０】
実施例２１：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物２１）の調製
【０３２１】
【化９３】
0005697800.tif 000105
【０３２２】
手順は実施例１の（３）と同じであった（収率４４％）。
分子式：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ３、分子量：５１１．０、質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５１１．２（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，４Ｈ）、０．４０（ｓ，４Ｈ）。
【０３２３】
本願に引用される全ての文献の内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。他に規定のない限り、本明細書中の全ての技術用語及び科学用語は当該技術分野で知られる一般的な意味を有する。
【０３２４】
当業者は、従来の実験的手段によって本発明の実施形態の多くの均等物を理解又は決定し、これらの均等物は添付の特許請求の範囲内に含まれる。