(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式によって表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物：
0005683787.tif 000045
式中、環Aはアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールはR3に加えて1つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよく、
R1は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)PNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2であり、
R3は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(0)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-0S(0)pR7、-SS(0)pR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(0)pNR10R11、-NR7S(O)PNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)OH、-C(O)NHR8、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)NHR8、-S(O)2NHR8、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
R5は置換されてもよいヘテロアリールまたは置換されてもよい8から14員のアリールであり、
R7およびR8は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
R26は低級アルキルであり、
pは、各発生に対して、独立して0、1または2であり、
mは、各発生に対して、独立して1、2、3、または4である。
【請求項２】
R5が下記の化学式によって表される、請求項1記載の化合物：
0005683787.tif 000046
式中、
R9は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、または-S(0)pNR10R11からなる群より選択される置換基であり、または2つのR9基は、それらが付着する炭素原子とともに縮合環を形成し、
mは0または1から7の整数である。
【請求項３】
R5が下記の構造式によって表される、請求項1記載の化合物：
0005683787.tif 000047
式中、
R33は、-H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級アルキルスルファニルであり、
R34は、H、低級アルキル、または低級アルキルカルボニルであり、
環Bおよび環Cは、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【請求項４】
R5が下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
0005683787.tif 000048
式中、
X6は、各発生に対して、独立してCH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ここで少なくとも3つのX6基がCHおよびCR9より独立して選択され、
X7は、各発生に対して、独立してCH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ここで少なくとも3つのX7基がCHおよびCR9より独立して選択され、
X8は、各発生に対して、独立して、CH2、CHR9、CR9R9、O、S、S(O)p、NR7、またはNR17であり、
X9は、各発生に対して、独立してNまたはCHであり、
X10は、各発生に対して、独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ここで少なくとも1つのX10がCHおよびCR9より選択され、
R9は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)pR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)pR7、または-S(0)pNR10R11からなる群より選択される置換基であり、または2つのR9基は、それらが付着する炭素原子とともに縮合環を形成し、
R17は、各発生に対して、独立して、-H、アルキル、アラルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7、または-C(O)NR10R11である。
【請求項５】
R5が、あらゆる置換可能な窒素または炭素原子において置換されてもよい二環式9員ヘテロ環である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
下記の構造式によって表される請求項1記載の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物：
0005683787.tif 000049
式中、X101は、O、S、またはNR102であり、
X102は、CR104またはNであり、
Yは、各発生に対して、独立してNまたはCR103であり、
Y101は、NまたはCR105であり、
Y102は、N、CまたはCR106であり、
R1は、OH、SH、またはNHR7であり、
R6は、-H、-OH、-SH、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(O)PNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)PNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)PNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
R102は、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)PR7、-S(O)POR7、または-S(O)PNR10R11であり、
R103およびR104は、独立して、-H、-OH、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)PNR10R11であり、またはR103およびR104は、それらが付着する炭素原子とともに、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリル、または置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
R105は、-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)PNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)PNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11であり、
R106は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)pR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11である。
【請求項７】
R6は、-H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6シクロアルキル、およびC1-C6シクロアルコキシからなる群より選択され、
X101はNR102であり、R102は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、および-C(O)N(CH3)2からなる群より選択される、
請求項6記載の化合物。
【請求項８】
R103およびR104は、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクロプロポキシからなる群より選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項９】
X102はCR104であり、YはCR103であり、R103およびR104は、それらが付着する炭素原子と共に、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環を形成する、請求項6記載の化合物。
【請求項１０】
CR105またはR105は、-H、-OH、-SH、-NH2、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルアミノ、およびC1-C6ジアルキルアミノからなる群より選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項１１】
R1は、-OHまたは-SHである、請求項6記載の化合物。
【請求項１２】
下記の構造式によって表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物：
0005683787.tif 000050
式中、X103は、CR104またはNであり、
R6は、-H、-OH、-SH、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
R102は、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-Cm(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)PR7、-S(O)POR7、または-S(O)pNR10R11であり、
R103およびR104は、独立して、-H、-OH、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、-S(O)pNR10R11であり、またはR103およびR104は、それらが付着する炭素原子とともに、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリル、または置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
R105は、-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11であり、
R7およびR8は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、または置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
R26はCl-C6アルキルであり、
pは、各発生に対して、独立して1または2であり、
mは、各発生に対して、独立して1、2、3、または4である。
【請求項１３】
R6は、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクロプロポキシからなる群より選択され、
R102は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、および-C(O)N(CH3)2からなる群より選択され、
R105は、-H、-OH、メトキシ、およびエトキシからなる群より選択される、
請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
X103はCR104であり、R103およびR104は、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクロプロポキシからなる群より選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
X103はCR104であり、R103およびR104は、それらが付着する炭素原子とともに、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環を形成する、請求項13記載の化合物。
【請求項１６】
R5が下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
0005683787.tif 000051
式中、
X11は、各発生に対して、独立してCH、CR9、N、N(O)、またはN+(R17)であり、ここで、少なくとも1つのX11がN、N(O)、またはN+(R17)であり、少なくとも2つのX11基がCHおよびCR9より独立して選択され、
X12は、各発生に対して、独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、ここで、少なくとも1つのX12基がCHおよびCR9より独立して選択され、
X13は、各発生に対して、独立して、O、S、S(O)p、NR7、またはNR17であり、
R9は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)pR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11からなる群より選択される置換基であり、または、2つのR9基は、それらが付着する炭素原子とともに縮合環を形成し、
R17は、各発生に対して、独立してアルキルまたはアラルキルである。
【請求項１７】
下記の構造式によって表される、請求項1記載の化合物：
0005683787.tif 000052
式中、
R6およびR25は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)POR7、-OS(O)pNR10R11、-S(0)pOR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)PNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)POR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
nは0または1から4の整数であり、
xは0または1であり、
n+xは4以下である。
【請求項１８】
下記の構造式によって表される、請求項17記載の化合物：
0005683787.tif 000053
式中、
R25は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OH、-SH、-NHR7、-(CH2)kOH、-(CH2)kSH、-(CH2)kNR7H、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2NR7H、-SCH2CH2OH、-SCH2CH2SH、-SCH2CH2NR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、または-S(O)PR7であり、
kは1、2、3、または4であり、
nは0または1から3の整数である。
【請求項１９】
下記の構造式によって表される、請求項18記載の化合物：
0005683787.tif 000054
式中、
R6は、置換されてもよいアルキルまたはシクロアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されてもよいシクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)PNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)PNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、または-S(O)PR7である。
【請求項２０】
R1は、-SHまたは-OHであり、
R3およびR25は-OHであり、
R6はC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、または-NR10R11である、
請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
下記の化学式
0005683787.tif 000055
0005683787.tif 000056
0005683787.tif 000057
によって表される、請求項1記載の化合物。
【請求項２２】
下記の構造式のうちの1つによって表される、請求項1記載の化合物：
0005683787.tif 000058
式中、
X3およびX4はそれぞれ、独立して、N、N(O)、N+(R17)、CHまたはCR6であり、
X5は、O、S、NR17、CH2、CH(R6)、C(R6)2、CH＝CH、CH＝CR6、CR6＝CH、CR6＝CR6、CH＝N、CR6＝N、CH＝N(O)、CR6＝N(O)、N＝CH、N＝CR6、N(O)＝CH、N(O)＝CR6、N+(R17)＝CH、N+(R17)＝CR6、CH＝N+(R17)、CR6＝N+(R17)、またはN＝Nであり、ここで、少なくとも1つのX3、X4またはX5がヘテロ原子であり、
R6は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
R17は、各発生に対して、独立してアルキルまたはアラルキルである。
【請求項２３】
下記の構造式によって表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物：
0005683787.tif 000059
式中、環Aはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはR3に加えて1つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよく、
R1は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)PNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2であり、
R2は置換されてもよいフェニル基であり、
R3は、-OH、-SH、-NR7H、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)PNR10R11、-SS(O)PNR10R11、-NR7S(0)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)OH、-C(O)NHR8、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)NHR8、-S(O)2NHR8、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-OR26、または-SR26であり、
R7およびR8は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、または置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
R26は低級アルキルであり、
pは、各発生に対して、独立して0、1または2であり、
mは、各発生に対して、独立して1、2、3、または4である。
【請求項２４】
R2は、R30によって表される1つまたは複数の基で置換され、R30は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(O)PNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)PNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2である、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
下記の化学式によって表される、化合物：
0005683787.tif 000060
式中、
R1は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)PNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2であり、
R3は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(0)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-0S(0)pR7、-SS(0)pR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(0)pNR10R11、-NR7S(O)PNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)OH、-C(O)NHR8、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)NHR8、-S(O)2NHR8、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
R7およびR8は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
R26は低級アルキルであり、
pは、各発生に対して、独立して0、1または2であり、
mは、各発生に対して、独立して1、2、3、または4であり、
R30は、各発生に対して、独立して置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(0)pNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(0)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり；
R6およびR25は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)pR7、-OS(O)POR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(O)PNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2である。
【請求項２６】
R6は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されてもよいシクロアルキル、ハロアルキル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)PNR10R11、-SS(O)PNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、または-S(O)PR7より選択される、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
0005683787.tif 000061
より選択される化学式によって表される、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
R1、R3またはR25はそれぞれ、-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)pR7、-S(O)POR7、-SS(O)pR7、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2または-SP(O)(OR7)2より独立して選択され、
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、あるいは、-OH、-CN、-SH、アミノ、C1-C6アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルで置換されてもよいC1-C6直鎖または分岐アルキルであり、または、R10およびR11は、それらが付着する窒素とともに置換または非置換非芳香族窒素含有ヘテロシクリルを形成し、
R6は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニルまたはC3-C6シクロアルキルである、
請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
R1およびR3はそれぞれ、独立して、-OH、-SH、または-NHR7であり、
R30は、-OH、-SH、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、またはC1-C6アルキルスルファニルである、
請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
R1、R3およびR25はそれぞれ、独立して-SHまたは-OHであり、
R6はシクロプロピルまたはイソプロピルであり、
R10およびR11はそれぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり、または、それらが付着する窒素とともに
0005683787.tif 000062
であり、
R35は、-H、C1-C4アルキルまたはC1-C4アシルである、
請求項25記載の化合物。
【請求項３１】
下記の化学式
0005683787.tif 000063
0005683787.tif 000064
によって表される、請求項25記載の化合物。
【請求項３２】
下記の構造式によって表される、化合物：
0005683787.tif 000065
式中、
R1は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)PNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2であり、
R2は置換されてもよいフェニル基であり、
R3は、-OH、-SH、-NR7H、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)PNR10R11、-SS(O)PNR10R11、-NR7S(0)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)OH、-C(O)NHR8、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)NHR8、-S(O)2NHR8、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2、-OR26、または-SR26であり、
R6およびR25は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)POR7、-SS(O)PNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
R7およびR8は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
R26は低級アルキルであり、
mは、各発生に対して、独立して1、2、3、または4であり、
nは0または1から4の整数であり、
pは、独立して0、1または2であり、
xは0または1であり、
n+xは4以下である。
【請求項３３】
下記の構造式によって表される、請求項32記載の化合物：
0005683787.tif 000066
式中、
R25は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OH、-SH、-NHR7、-(CH2)kOH、-(CH2)kSH、-(CH2)kNR7H、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2NR7H、-SCH2CH2OH、-SCH2CH2SH、-SCH2CH2NR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、または-S(O)PR7であり、
kは1、2、3、または4であり、
nは0または1から3の整数である。
【請求項３４】
下記の構造式によって表される、請求項33記載の化合物：
0005683787.tif 000067
式中、
R6は、置換されてもよいアルキルまたはシクロアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されてもよいシクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)POR7、-S(O)PNR10R11、または-S(O)PR7である。
【請求項３５】
R1は、-SHまたは-OHであり、R3およびR25は-OHである、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
下記の化学式
0005683787.tif 000068
によって表される、請求項32記載の化合物。
【請求項３７】
下記の構造式のうちの1つによって表される、請求項23記載の化合物：
0005683787.tif 000069
式中、
X3およびX4はそれぞれ、独立して、N、N(O)、N+(R17)、CHまたはCR6であり、
X5は、O、S、NR17、CH2、CH(R6)、C(R6)2、CH＝CH、CH＝CR6、CR6＝CH、CR6＝CR6、CH＝N、CR6＝N、CH＝N(O)、CR6＝N(O)、N＝CH、N＝CR6、N(O)＝CH、N(O)＝CR6、N+(R17)＝CH、N+(R17)＝CR6、CH＝N+(R17)、CR6＝N+(R17)、またはN＝Nであり、ここで、少なくとも1つのX3、X4またはX5がヘテロ原子であり、
R6は、各発生に対して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)PNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(O)PNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
R17は、各発生に対して、独立してアルキルまたはアラルキルである。
【請求項３８】
下記の化学式によって表される、請求項37記載の化合物：
0005683787.tif 000070
式中、
R30は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(0)pNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(0)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2である。
【請求項３９】
R30は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されてもよいシクロアルキル、ハロアルキル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)PNR10R11、-SS(O)PNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、または-S(O)PR7である、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
R1およびR3は、独立して-SHまたは-OHであり、R6はシクロプロピルまたはイソプロピルであり、
R30は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシであり、
R10およびR11はそれぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであるか、またはそれらが付着する窒素とともに
0005683787.tif 000071
であり、
R35は、-H、C1-C4アルキルまたはC1-C4アシルである、
請求項39記載の化合物。
【請求項４１】
下記からなる群より選択される、請求項37記載の化合物：
0005683787.tif 000072
式中、
R6は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OH、-SH、-NHR7、-(CH2)kOH、-(CH2)kSH、-(CH2)kNR7H、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2NR7H、-SCH2CH2OH、-SCH2CH2SH、-SCH2CH2NR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)POR7、-S(O)PNR10R11、または-S(O)PR7であり、
kは1、2、3、または4である。
【請求項４２】
下記の構造式によって表される化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物：
0005683787.tif 000073
式中、環Aはアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールはR3に加えて1つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよく、
R1は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(0)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2であり、
R3は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)PNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)OH、-C(O)NHR8、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)NHR8、-S(O)2NHR8、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
R7およびR8は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、または置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
R18は、置換されてもよいシクロアルキル、および置換されてもよいシクロアルケニル、または置換アルキルであり、前記アルキル基は、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、または-S(O)pNR10R11からなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、
R26は低級アルキルであり、
pは、各発生に対して、独立して0、1または2であり、
mは、各発生に対して、独立して1、2、3、または4である。
【請求項４３】
R18は、置換されてもよいシクロアルキルまたは置換されてもよいシクロアルケニルである、請求項42記載の化合物。
【請求項４４】
R18は置換アルキルである、請求項42記載の化合物。
【請求項４５】
下記の構造式によって表される、請求項42記載の化合物：
0005683787.tif 000074
式中、
R6およびR25は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)PNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
nは0または1から4の整数であり、
xは0または1であり、
x+nは4以下である。
【請求項４６】
下記の構造式によって表される、請求項45記載の化合物：
0005683787.tif 000075
式中、
R6は、置換されてもよいアルキルまたはシクロアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されてもよいシクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)PNR10R11、-SS(O)PNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)p0R7、-S(O)pNR10R11、または-S(O)pR7である。
【請求項４７】
R1は、-SHまたは-OHであり、R3およびR25は-OHである、請求項46記載の化合物。
【請求項４８】
下記の構造式のうちの1つによって表される、請求項42記載の化合物：
0005683787.tif 000076
式中、
X3およびX4はそれぞれ、独立して、N、N(O)、N+(R17)、CHまたはCR6であり、
X5は、O、S、NR17、CH2、CH(R6)、C(R6)2、CH＝CH、CH＝CR6、CR6＝CH、CR6＝CR6、CH＝N、CR6＝N、CH＝N(O)、CR6＝N(O)、N＝CH、N＝CR6、N(O)＝CH、N(O)＝CR6、N+(R17)＝CH、N+(R17)＝CR6、CH＝N+(R17)、CR6＝N+(R17)、またはN＝Nであり、ここで、少なくとも1つのX3、X4またはX5がヘテロ原子であり、
R6は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)POR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
R17は、各発生に対して、独立してアルキルまたはアラルキルである。
【請求項４９】
R5がR21であり、Aがピリジン環であり、かつ化合物が下記の構造式のうちの1つ、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を有する、請求項1記載の化合物：
0005683787.tif 000077
式中、X14は、O、S、またはNR7であり、
R1は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2であり、
R3は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)PNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)OH、-C(O)NHR8、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)NHR8、-S(O)2NHR8、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
R7およびR8は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
R21は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
R22は、各発生に対して、独立して、-Hであるか、あるいは置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-S(O)PR7、-S(O)POR7、または-S(O)PNR10R11からなる群より選択され、
R23およびR24は、各発生に対して、独立して-Hであるか、あるいは置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、または-S(O)PNR10R11からなる群より選択され、
R26は低級アルキルであり、
pは、各発生に対して、独立して0、1または2であり、
mは、各発生に対して、独立して1、2、3、または4である。
【請求項５０】
R21は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールであり、
R1は、-OH、-SH、または-NHR7であり、
R22は、-H、アルキル、アラルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7、または-C(O)NR10R11であり、
X14はOである、
請求項49記載の化合物。
【請求項５１】
R21が下記である、請求項49記載の化合物：
0005683787.tif 000078
式中、
R10およびR11は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、またはヘテロアリール、置換されてもよいアラルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、
R30は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)PNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その全教示を参照することにより本明細書に組み込まれる、2005年8月18日に出願された、米国仮出願第60/709,228号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
悪性癌細胞を引き起こすゲノム異常を解明することにおいて著しい進歩が見られるが、現在利用可能な化学療法は不十分なままであり、癌と診断された患者の大部分の予後は惨憺たるままである。ほとんどの化学療法薬は、悪性の表現型の進行に関わっていると考えられる特定分子に作用する。しかしながら、信号経路の複雑なネットワークは細胞増殖を調整し、悪性癌の大部分はこれらの経路内の複数のゲノム異常によって促進される。したがって、1つの分子標的に作用する治療薬が癌患者の治療において完全に有効となる可能性は低い。
【０００３】
熱ショックタンパク質(HSP)は、温度上昇、および紫外線光、栄養枯渇、および酸素欠乏などのその他の環境ストレスに応じて上方調節されるシャペロンタンパク質の類である。HSPは、他の細胞タンパク質(クライアントタンパク質と呼ばれる)に対する監視の役割を果たし、それらの適切なフォールディングおよび修復を促進し、ミスフォールドしたクライアントタンパク質のリフォールディングに役立つ。それぞれ独自の一式のクライアントタンパク質を有する、いくつかの周知のHSP群がある。Hsp90群は、最も豊富なHSP群の1つであり、ストレスを受けていない細胞中で約1〜2％を占めて、ストレスを受けている細胞中で約4〜6％に増加する。Hsp90の抑制は、結果としてユビキチンプロテアソーム経路を介したそのクライアントタンパク質の分解をもたらす。その他のシャペロンタンパク質と異なり、Hsp90のクライアントタンパク質はほとんど、タンパク質キナーゼまたは信号伝達に関与する転写因子であり、多数のそのクライアントタンパク質が癌の進行に関与することが示されている。癌の進行に関わっているHsp90クライアントタンパク質の例を下記で説明する。
【０００４】
Her-2は、正常上皮細胞中に発現される膜貫通チロシンキナーゼ細胞表面成長因子受容体である。Her2は、細胞外成長因子と相互作用する細胞外ドメイン、および外部増殖信号を細胞の核に伝達する内部チロシンキナーゼ部分を有する。Her2は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、および胃癌などのかなりの割合の悪性腫瘍において過剰発現され、典型的に不良な予後に関連している。
【０００５】
Aktキナーゼは、ホスホイノシチド3-キナーゼの下流エフェクター分子であるセリン/スレオニンキナーゼで、細胞をアポトーシスから保護することに関与する。Aktキナーゼは、細胞増殖を促してアポトーシスを抑えるため、癌の進行に関与すると考えられる。
【０００６】
Cdk4/サイクリンD複合体は、細胞周期のG1期において細胞の進行における必須段階である、網膜芽細胞腫タンパクのリン酸化反応に関与する。Hsp90活性の崩壊は、新規に合成されたCdk4の半減期を減少させることが示されている。
【０００７】
Raf-1は、活性化されると、セリン/スレオニン特定タンパク質キナーゼであるERKlおよびERK2をリン酸化して活性化することができるMAP3-キナーゼ(MAP3K)である。活性化ERKは、細胞分裂周期、アポトーシス、細胞分化、および細胞移動に関与する遺伝子発現の管理において重要な役割を果たす。
【０００８】
ラウス肉腫ウイルスの形質転換タンパク質であるv-srcは、未調節キナーゼ活性によって細胞形質転換(つまり腫瘍形成)を誘発する腫瘍遺伝子群の原型である。Hsp90は、v-scrと複合してその分解を抑制することが示されている。
【０００９】
Hsp90は、ホルモンを高親和性に結合することができる立体構造においてステロイドホルモン受容体を維持するために必要とされる。したがって、Hsp90の作用の抑制は、乳癌などのホルモン関連悪性腫瘍の治療に役立つことが期待される。
【００１０】
p53は、細胞周期停止およびアポトーシスを引き起こす腫瘍抑制タンパク質である。p53遺伝子の突然変異はヒト癌の約半分で見られ、癌性細胞において見られる最も一般的な遺伝子改変の1つとなっている。また、p53突然変異は不良な予後に関連する。野生型p53はHsp90と相互作用することが示されているが、突然変異p53は、そのミスフォールドされた立体構造の結果として、野生型p53よりも安定した関連性を形成する。Hsp90とのより強い相互作用は、変異タンパクを通常のタンパク質分解から保護し、その半減期を延長する。突然変異および野生型p53に対する異型接合である細胞において、Hsp90の安定効果の抑制は、変異p53を分解させて野生型p53の正常な転写を修復する。
【００１１】
Hif-1αは、低酸素条件下で上方調節される低酸素誘導転写因子である。通常酸素条件下では、Hif-lαはVon Hippel-Lindau(VHL)腫瘍抑制タンパク質と関連して分解される。低酸素条件はこの関連性を抑制し、Hif-1αが蓄積してHif-1βと複合することを可能にし、低酸素反応要素と関連する活性転写複合体を形成して血管内皮成長因子(VEGF)の転写を活性化する。Hif-1αの増加は、転移の増加および不良な予後と関連する。
【００１２】
チロシンキナーゼ残留物のリン酸化反応を触媒するタンパク質チロシンキナーゼ(PTK)、およびセリンまたはスレオニン残留物のリン酸化反応を触媒するセリン-スレオニンキナーゼ(STK)という2種類のPKがある。PTK活性を備える成長因子は、受容体チロシンキナーゼとして知られている。受容体チロシンキナーゼは、厳重に調節された酵素の一群であり、その群の様々な構成要素の異常活性化は、癌の顕著な特徴の1つである。受容体チロシンキナーゼ群は、同様の構造機構およびキナーゼ領域内の配列相同性を有するサブグループに分けることができる。
【００１３】
上皮成長因子受容体(EGFR)は、細胞の増殖、分化、および生存において重要な役割を果たす成長因子受容体の受容体チロシンキナーゼ群の1型サブグループの構成員である。これらの受容体の活性化は典型的に、結果として、チロシンキナーゼ領域のその後の自己リン酸化を伴う受容体群構成要素間のヘテロまたはホモ二量体化をもたらす、特定リガンド結合を介して起こる。EGFRに結合する特定リガンドは、上皮細胞成長因子(EGF)、形質転換成長因子α(TGFα)、アンフィレグリンおよびいくつかのウイルス成長因子を含む。EGFRの活性化は、細胞増殖(ras/raf/MAPキナーゼ経路)および生存(PI3キナーゼ/Akt経路)の両方に関与する、次々とつながる細胞内信号経路を始動させる。EGFRおよびHER2を含むこの群の構成員は、細胞形質転換に直接関与している。
【００１４】
多数のヒト悪性腫瘍は、EGFRの異常または過剰発現および/またはその特定リガンドの過剰発現と関連する(Gullick、Br．Med．Bull．(1991年)、47：87-98(非特許文献1)；ModijtahediおよびDean，Int．J．Oncol．(1994年)、4：277-96(非特許文献2)；Salomonら、Crit．Rev．Oncol．Hematol．(1995年)；19：183-232(非特許文献3)、これら参考文献のそれぞれの全教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)。EGFRの異常または過剰発現は、頭頸部、乳房、結腸、前立腺、肺(NSCLC、腺癌および扁平上皮肺癌など)、卵巣、消化管癌(胃、結腸、膵臓)、腎細胞癌、膀胱癌、神経膠腫、婦人科癌、および前立腺癌を含む多数のヒト癌における予後不良と関連づけられている。場合によっては、腫瘍EGFRの過剰発現は、化学耐性および不良な予後の両方と相関している(Leiら、Anticancer Res．(1999年)、19：221-8(非特許文献4)；Vealeら、Br．J．Cancer(1993年)；68：162-5(非特許文献5)、これら参考文献のそれぞれの全教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる))。
【００１５】
EGFRの活性を抑制する化学療法薬であるゲフィチニブは、EGFRのチロシンキナーゼ領域内に突然変異体を有する肺癌患者の一部において非常に有効であることが見出されている。EGFの存在下で、これらの突然変異体は、野生型EGFRよりも2から3倍高い活性を表した。また、野生型EGFRは細胞によって取り込まれ、15分後に下方調節されたのに対し、変異EGFRはよりゆっくりと取り込まれて最大3時間引き続き活性化された(Lynchら、The New England Journal of Medicine(2006年)、350：2129-2139(非特許文献6)、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。
【００１６】
神経膠腫は、EGFR遺伝子の増幅および/または突然変異によって特徴付けられるもう1つの種類の癌である。EGFR遺伝子における最も一般的な突然変異の1つは、細胞外のアミノ酸6-273が単一グリシン残基と交換される切断型のEGFRを結果としてもたらす、エクソン2-7の欠失である。この突然変異はEGFRvIIIと呼ばれ、全神経膠芽細胞腫の約半分で発現される。EGFRvIIIはEGFおよびTGFαを結合することができず、構成的なリガンド非依存性チロシンキナーゼ活性を有する。Hsp90はEGFRvIIIで共精製し、Hsp90複合体がEGFRvIIIと複合することを示唆する。さらに、ベンゾキノンアンサマイシン抗生物質であるHsp90抑制剤ゲルダナマイシンは、EGFRvIIIの発現を減少させることができ、Hsp90との相互作用がEGFRvIIIの高発現量を維持するために必須であることを示唆した(Lavictoireら、Journal of Biological Chemistry(2003年)、278(7)：5292-5299(非特許文献7)、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。これらの結果は、Hsp90の活性を抑制することが、不適切なEGFR活性と関連する癌を治療するための効果的な戦略であることを実証している。
【００１７】
受容体チロシンキナーゼの3型群の構成員には、血小板由来成長因子(PDGF)受容体(PDGF受容体アルファおよびベータ)、コロニー刺激因子(CSF-1)受容体(CSF-1R、c-Fms)、Fms様チロシンキナーゼ(FLT3)、および幹細胞因子受容体(c-kit)が含まれる。F1LT3は、未熟な造血前駆細胞上で主に発現され、それらの増殖および生存を調節する。
【００１８】
血液または造血器悪性腫瘍としても知られる血液癌は、白血病およびリンパ腫を含む血液または骨髄の癌である。急性骨髄性白血病(AML)は、100,000人につき3．9人という発生率で成人における全ての急性白血病のうちの約90％を示すクローンの造血幹細胞白血病である(Lowenbergら、N．Eng．J．Med．341：1051-62(1999年)(非特許文献8)、およびLopesde Menezesら、Clin．Cancer Res．(2005年)、11(14)：5281-5291(非特許文献9)などを参照、双方の参考文献の全教示も参照することにより本明細書に組み込まれる)。化学療法は完全寛解を結果としてもたらし得る可能性がある一方で、AMLに対する長期無病生存率は約14％であり、米国では毎年AMLによる7,400件の死亡が伴う。AML芽細胞のうち約70％が野生型FLT3を発現し、約25％から約35％が、構成的活性化FLT3を結果としてもたらすFLT3キナーゼ受容体突然変異を発現する。内部直列重複(ITD)およびキナーゼ領域の活性化ループにおける点突然変異という、2種類の活性化突然変異がAML患者において確認されている。AML患者におけるFLT3-ITD突然変異は、生存に対する不良な予後を示し、寛解期の患者においては、FLT3-ITD突然変異は、突然変異を持つ患者の64％が5年以内に再発するという、再発率に悪影響を及ぼす最も重要な要因である(現代医薬品設計(2005年)、11：3449-3457(非特許文献10)を参照、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。臨床研究におけるFLT3突然変異の予後的意義は、FLT3がAMLにおいて駆動役を果たすことと、それが、病気の発症および維持に必要となるかもしれないことを示唆する。
【００１９】
混合型白血病(MLL)は、第十一染色体のバンドq23(11q23)の転座を伴い、小児血液悪性腫瘍の約80％および成人急性白血病の10％で発生する。特定の11q23転座がインビトロで造血前駆細胞の不死化に必須であることが示されているが、二次的遺伝毒性イベントが白血病を発現するために必要である。FLT3とMLL融合遺伝子発現との間には強い一致があり、MLLにおいて最も常に過剰発現される遺伝子はFLT3である。さらに、活性FLT3は、MLL融合遺伝子発現とともに、短い潜伏期で急性白血病を誘発することが示されている(Onoら、J．of Clinical Investigation(2005年)、115：919-929(非特許文献11)を参照、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。したがって、FLT3は著しく、MLLの発症および維持に関与する(Armstrongら、Cancer Cell(2003年)、3：173-183(非特許文献12)を参照、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。
【００２０】
FLT3-ITD突然変異は、成人骨髄異形成症候群の症例の約3％、および急性リンパ性白血病(ALL)のいくつかの症例にも存在する(現代医薬品設計(2005年)、11：3449-3457(非特許文献10))。
【００２１】
FLT3はHsp90のクライアントタンパク質であることが示されており、Hsp90活性を抑制するベンゾキノンアンサマイシン抗生物質である17AAGは、Flt3のHsp90との関連性を崩壊させることが示されている。野生型FLT3またはFLT3-ITD突然変異のいずれかを発現する白血病細胞の増殖は、17''AAGによる治療によって抑制されることが見出された(Yaoら、臨床癌研究(2003年)、9：4483-4493(非特許文献13)、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。
【００２２】
c-Kitは、幹細胞因子(SCF)をその細胞外ドメインと結合する、第3膜型受容体タンパク質チロシンキナーゼである。c-Kitはチロシンキナーゼ活性を有し、正常造血に必要とされる。しかし、c-kitにおける突然変異は、リガンド非依存性チロシンキナーゼ活性、自己リン酸化、および無制御細胞増殖を結果としてもたらし得る。c-Kitの異常発現および/または活性化は、様々な病理状態に関与している。例えば、c-Kitの腫瘍病理への貢献に対する証拠は、白血病および肥満細胞腫瘍、小細胞肺癌、睾丸癌、および消化管および中枢神経系のいくつかの癌に関連していることを含む。また、c-Kitは、神経外胚葉起源の女性生殖器官肉腫の発癌、および神経線維腫症と関連するシュワン細胞腫瘍において役割を果たすことに関与している(Yangら、J Clin Invest．(2003年)、112：1851-1861(非特許文献14)；Viskochil、J Clin Invest．(2003年)、112：1791-1793(非特許文献15)、これら参考文献のそれぞれの全教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)。c-KitはHsp90のクライアントタンパク質であることが示されており、Hsp90抑制剤17AAGである、ベンゾキノンアンサマイシンは、c-kitにおける突然変異を含む急性骨髄性白血病細胞株であるKasumi-1細胞におけるアポトーシスを誘発することが示されている。
【００２３】
c-Metは、Met癌原遺伝子によってコードされ、散乱因子(SF)とも呼ばれる肝細胞成長因子(HGF)の生物学的効果を変換する、受容体チロシンキナーゼである。Jiangら、Crit．Rev．Oncol．Hemtol．29：209-248(1999年)(非特許文献16)、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる。その発現は通常、それぞれ上皮性および間葉性由来の細胞に大部分が限定されているが、c-MetおよびHGFは数多くの組織で発現される。c-MetおよびHGFは正常な哺乳類の発生に必要とされ、細胞移動、細胞増殖および生存、形態発生分化、および三次元管状構造(例えば、尿細管細胞、腺形成など)の編成において重要であることが示されている。c-Met受容体は、多数のヒト癌において発現されることが示されている。c-MetおよびそのリガンドであるHGFもまた、様々なヒト癌(特に肉腫)において高レベルで共発現されることが示されている。しかしながら、受容体およびリガンドは通常異なる細胞型によって発現されるため、c-Met信号伝達は腫瘍間質(腫瘍宿主)相互作用によって最も一般的に調節される。さらに、c-Met遺伝子増幅、突然変異、および再構成が、一部のヒト癌において観察されている。c-Metキナーゼを活性化する生殖細胞突然変異を持つ家系は、多発性腎臓腫瘍ならびにその他の組織における癌を起こしやすい。多数の研究が、c-Metおよび/またはHGF/SFの発現を(肺、結腸、乳房、前立腺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚、および骨の癌を含む)異なる種類の癌の疾患進行の状態と相関付けている。さらに、c-MetまたはHGFの過剰発現は、肺、肝臓、胃、および乳房を含む多くの主要なヒト癌における不良な予後および疾病の転帰と相関することが示されている。
【００２４】
BCR-ABLは、チロシンキナーゼ活性を備える腫瘍性タンパク質であり、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)患者の一部および急性骨髄性白血病(AML)患者の一部と関連している。実際、BCR-ABL腫瘍遺伝子は、CML患者の少なくとも90〜95％、ALL成人患者の20％、ALL小児患者の5％、およびAML成人患者の約2％において見出されている。BCR-ABL腫瘍性タンパク質は、第九染色体上のc-ABLタンパク質チロシンキナーゼから第二十二染色体上のBCR配列内への遺伝子配列の転座によって生成され、フィラデルフィア染色体を生じる。BCR-ABL遺伝子は、未調節チロシンキナーゼ活性を有する、p230 Bcr-Abl、p210 Bcr-Abl、およびp190 Bcr-Ablという少なくとも3つの代替キメラタンパク質を生じることが示されている。p210 Bcr-Abl融合タンパク質はほとんどの場合CMLと関連する一方で、p190 Bcr-Abl融合タンパク質はほとんどの場合ALLと関連する。Bcr-Ablはまた、顆粒球性過形成、骨髄単球性白血病、リンパ腫および赤血球白血病を含む様々な付加的血液悪性腫瘍にも関連している。
【００２５】
研究は、Bcr-Ablの発現または活性を低下させることは、Bcr-Abl陽性白血病を治療するのに効果的であることを示している。例えば、Bcr-Abl発現を低下させるAs2O3などの薬剤は、Bcr-Abl白血病に対して極めて効果的であることが示されている。また、イマチニブ(STI571およびGleevicとしても知られる)によるBcr-Ablチロシンキナーゼ活性の抑制は、分化およびアポトーシスを誘発し、インビボおよびインビトロの両方でBcr-Abl陽性白血病細胞の根絶を引き起こす。慢性期ならびに急性転化のCML患者において、イマチニブによる治療は典型的に寛解を誘発する。しかし、多くの場合、特に寛解前に急性転化状態であった患者においては、Bcr-Abl融合タンパク質が、それにイマチニブへの耐性を示させる突然変異を発生させるため、寛解は長く続かない。(Nimmanapalliら、癌研究(2001年)、61：1799-1804(非特許文献17)；およびGorreら、血液(2002年)、100：3041-3044(非特許文献18)を参照、これら参考文献のそれぞれの全教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)。
【００２６】
Bcr-Abl融合タンパク質は、Hsp90との複合体として存在し、Hsp90の作用が抑制されると急速に分解される。ベンゾキノンアンサマイシン抗生物質であるゲルダナマイシンは、Bcr-AblのHsp90との関連性を崩壊させ、Bcr-Ablのプロテアソーム分解を結果としてもたらし、Bcr-Abl白血病細胞におけるアポトーシスを誘発することが示されている。
【００２７】
Hsp90は、変異分析によって、正常な真核細胞の生存に必要であることが示されている。しかし、Hsp90は多くの腫瘍型において過剰発現され、それが癌細胞の生存において重要な役割を果たす可能性があり、癌細胞が正常細胞よりもHsp90の抑制に対して敏感である可能性を示唆している。例えば、癌細胞は典型的に、フォールディングのためにHsp90に依存する多数の変異または過剰発現腫瘍性タンパク質を有する。また、腫瘍環境は典型的に低酸素症、栄養枯渇、アシドーシスなどにより不利であるため、腫瘍細胞は生存のためにHsp90に特に依存する可能性がある。さらに、Hsp90の抑制は多数の腫瘍性タンパク質ならびにホルモン受容体および転写因子の同時抑制を引き起こし、抗癌剤に対する魅力的な標的となっている。実際、Hsp90を抑制する一群の天然物であるベンゾキノンアンサマイシンは、臨床試験において治療活性の証拠を示している。
【００２８】
有望ではあるが、ベンゾキノンアンサマイシンおよびそれらの誘導体は、多数の制限があるという問題がある。例えば、それらは経口バイオアベイラビリティが低く、限られた溶解性により調製することが困難となる。また、それらは多型シトクロムP450CYP3A4によって代謝され、多剤耐性の発達に関与するP-糖タンパク質排出ポンプに対する基質である。したがって、癌患者の予後を改善し、現在使用されている抗癌剤の制限を軽減または克服する新しい治療法の必要性が存在する。
【００２９】
【非特許文献１】Gullick、Br．Med．Bull．(1991年)、47：87-98
【非特許文献２】ModijtahediおよびDean，Int．J．Oncol．(1994年)、4：277-96
【非特許文献３】Salomonら、Crit．Rev．Oncol．Hematol．(1995年)；19：183-232
【非特許文献４】Leiら、Anticancer Res．(1999年)、19：221-8
【非特許文献５】Vealeら、Br．J．Cancer(1993年)；68：162-5
【非特許文献６】Lynchら、The New England Journal of Medicine(2006年)、350：2129-2139
【非特許文献７】Lavictoireら、Journal of Biological Chemistry(2003年)、278(7)：5292-5299
【非特許文献８】Lowenbergら、N．Eng．J．Med．341：1051-62(1999年)
【非特許文献９】Lopesde Menezesら、Clin．Cancer Res．(2005年)、11(14)：5281-5291
【非特許文献１０】現代医薬品設計(2005年)、11：3449-3457
【非特許文献１１】Onoら、J．of Clinical Investigation(2005年)、115：919-929
【非特許文献１２】Armstrongら、Cancer Cell(2003年)、3：173-183
【非特許文献１３】Yaoら、臨床癌研究(2003年)、9：4483-4493
【非特許文献１４】Yangら、J Clin Invest．(2003年)、112：1851-1861
【非特許文献１５】Viskochil、J Clin Invest．(2003年)、112：1791-1793
【非特許文献１６】Jiangら、Crit．Rev．Oncol．Hemtol．29：209-248(1999年)
【非特許文献１７】Nimmanapalliら、癌研究(2001年)、61：1799-1804
【非特許文献１８】Gorreら、血液(2002年)、100：3041-3044
【発明の開示】
【００３０】
発明の概要
本発明は、新規化合物、同を含む薬学的組成物、および本発明の化合物を投与する工程を含む癌などの増殖障害の治療の方法である。本発明の化合物は、Hsp90の活性を抑制する。本発明の化合物はHsp90タンパク質を抑制することによって(実施例1)、Her2遺伝子産物などのHsp90クライアントタンパク質の分解をもたらす(実施例2)。
【００３１】
一態様において、本発明は構造式(Ia)によって表されるHsp90抑制剤、
0005683787.tif 000002
またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、もしくはプロドラッグである。化学式(la)において、
式中、環Aはアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールはR3に加えて1つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよく、
R1は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)PNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2であり、
R3は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NH8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)OH、-C(O)NHR8、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)NHR8、-S(O)2NHR8、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
R5は置換されてもよいヘテロアリールまたは置換されてもよい8から14員のアリールであり、
R7およびR8は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
R26は低級アルキルであり、
pは、各発生に対して、独立して0、1または2であり、
mは、各発生に対して、独立して1、2、3、または4である。
【００３２】
本発明のもう1つの態様において、前記Hsp90抑制剤は構造式(Ib)によって表される。
0005683787.tif 000003
【００３３】
化学式(Ib)において、R2は置換されてもよいフェニル基である。好ましくは、R2はR30によって表される1つまたは複数の基で置換され、R30は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(O)PNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)PNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(O)PNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2である。構造式(Ib)内の変数の残りは、構造式(Ia)を参照して上記で定義される値を有する。
【００３４】
本発明のもう1つの態様において、前記Hsp90抑制剤は構造式(Ic)によって表される。
0005683787.tif 000004
【００３５】
化学式(Ic)において、R18は、置換されてもよいシクロアルキルおよび置換されてもよいシクロアルケニル、または置換アルキルであり、前記アルキル基は、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、または-S(O)PNR10R11からなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される。構造式(Ic)内の変数の残りは、構造式(Ia)を参照して上記で定義される値を有する。
【００３６】
さらにもう1つの態様において、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類においてHsp90を抑制する方法である。前記方法は、本明細書で開示されるHsp90抑制剤の有効量を哺乳類に投与する工程を含む。
【００３７】
本発明のさらにもう1つの態様は、細胞中のHsp90を抑制する工程である。前記方法は、本明細書で開示されるHsp90抑制剤の有効量を細胞に投与する工程を含む。
【００３８】
本発明のさらにもう1つの態様は、本明細書で開示されるHsp90抑制剤の有効量を投与する工程を含む、哺乳類における増殖障害を治療する方法である。
【００３９】
本発明のもう1つの態様は、哺乳類における癌を治療する方法である。前記方法は、本明細書で開示されるHsp90抑制剤の有効量を哺乳類に投与する工程を含む。
【００４０】
本発明のさらにもう1つの態様は、本明細書で開示されるHsp90抑制剤および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である。前記薬学的組成物は、例えば、そのような抑制を必要とする哺乳類においてHsp90活性を抑制するため、増殖障害のある哺乳類を治療するため、または癌のある哺乳類を治療するためなどの治療に使用することができる。
【００４１】
本発明のさらにもう1つの態様は、そのような抑制を必要とする哺乳類においてHsp90を抑制するため、または癌のある哺乳類を治療するための薬剤の製造のための、本明細書で開示されるHsp90抑制剤の使用である。
【００４２】
表3〜5に示される化合物、または本明細書で開示される化学式の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグは、Hsp90の活性を抑制し、そうすることによってHsp90クライアントタンパク質の分解を引き起こす。Hsp90は、正常な真核細胞の生存に必要である。しかし、Hsp90は多くの腫瘍型において過剰発現され、それが癌細胞の生存において重要な役割を果たす可能性があり、癌細胞が正常細胞よりもHsp90の抑制に対して敏感である可能性を示唆している。よって、表3〜5に示される化合物、または本明細書で開示される化学式の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグは、癌などの増殖障害を治療するのに役立つ。
【００４３】
化学療法薬は、初めは腫瘍の緩解を引き起こすが、癌を治療するために現在使用されているほとんどの薬剤は、1つだけの腫瘍進行への経路を標的にする。したがって、多くの場合、1つまたは複数の化学療法薬による治療後、腫瘍が多剤耐性を発達させて治療に肯定的に反応しなくなる。Hsp90活性を抑制することの利点の1つは、ほとんどタンパク質キナーゼまたは信号伝達に関与する転写因子であるそのクライアントタンパク質のうちのいくつかが癌の進行に関与することが示されていることである。よって、Hsp90の抑制は、腫瘍進行に対するいくつかの経路を同時に避ける方法を提供する。したがって、本発明のHsp90抑制剤による腫瘍の治療は、単独で、または他の化学療法薬との組み合わせでのいずれかで、他の現在利用可能な治療法よりも、腫瘍の緩解または排除を結果としてもたらす可能性が高く、より積極的な多剤耐性の発達を結果としてもたらす可能性が低い。
【００４４】
発明の詳細な説明
本発明は、Hsp90活性を抑制するため、および癌などの増殖障害の治療のための本発明の化合物の使用に向けられる。特に、本発明は、哺乳類における癌細胞の増殖を遅くする、または止めるため、または癌細胞を減らす、または排除するための本発明の化合物の使用を包含する。
【００４５】
特定の態様において、本発明の化合物は、他の化学療法薬と組み合わせて使用することができ、哺乳類における多剤耐性癌細胞の発生を予防または減らすことに役立つ可能性がある。この態様において、本発明の化合物は多剤耐性癌細胞の発生を抑制すべきであるため、本発明の化合物は、哺乳類に投与される第二化学療法薬の有効量の減少を可能にすることができる。
【００４６】
I．用語の定義
他に特に明記しない限り、本明細書で使用される下記用語は次のように定義される。
【００４７】
ここで使用されるように、用語「アルキル」は、1から10個の炭素原子を有する、飽和直鎖または分枝鎖非環式炭化水素を意味する。典型的な飽和直鎖アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニルおよびn-デシルを含み、一方で飽和分枝鎖アルキルは、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、2-メチル-4-エチルペンチル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2-メチル-4-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、3,3-ジエチルヘキシル等を含む。用語「C1-C6アルキル」および「C1-C3アルキル」は、それぞれ1から6個、または1から3つの炭素原子を有する、飽和直鎖または分枝鎖非環式炭化水素を意味する。典型的なC1-C6およびC1-C3アルキル基は、それぞれ1から6つ、または1から3つの炭素原子を有する、上記で示された炭化水素である。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００４８】
ここで使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、1つまたは複数の内部炭素原子はヘテロ原子で置換されている上記で定義されたアルキルを指す。各ヘテロ原子は独立して、窒素(酸化(例えばN(O))、2級、3級、または4級化窒素であることができる)、酸素、ならびにスルホキシドおよびスルホン硫黄などの硫黄より選択される。
【００４９】
ここで使用されるように、用語「アルケニル」は、2から10個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、飽和直鎖または分枝鎖非環式炭化水素を意味する。典型的な直鎖および分枝鎖C2-C10アルケニルは、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル、3-デセニル等を含む。アルケニル基は1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００５０】
ここで使用されるように、用語「アルキニル」は、2から10個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、飽和直鎖または分枝鎖非環式炭化水素を意味する。典型的な直鎖および分枝鎖アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、2-ヘプチニル、6-ヘプチニル、1-オクチニル、2-オクチニル、7-オクチニル、1-ノニニル、2-ノニニル、8-ノニニル、1-デシニル、2-デシニル、9-デシニル等を含む。アルキニル基は、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００５１】
ここで使用されるように、用語「シクロアルキル」は、3から20個の炭素原子を有する、飽和単環式または多環式アルキルラジカルを意味する。典型的なシクロアルキルは、シクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニニル、-シクロデシル、オクタヒドロ-ペンタレニル等を含む。シクロアルキル基は、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００５２】
ここで使用されるように、用語「シクロアルケニル」は、環系において少なくとも1つの炭素-炭素二重結合と、3から20個の炭素原子を有する単環式または多環式非芳香族アルキルラジカルを意味する。典型的なシクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、1,2,3,4,5,8-ヘキサヒドロナフタレニル等を含む。シクロアルケニル基は、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００５３】
ここで使用されるように、用語「ハロアルキル」は1つ以上(全ても含む)の水素ラジカルがハロ基で置き換えられるアルキル基を意味し、各ハロ基は-F、-Cl、-Brおよび-Iより独立して選択される。用語「ハロメチル」は、1つから3つの水素ラジカルがハロ基で置き換えられているメチルを意味する。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル、ブロモメチル、1,2-ジクロロエチル、4-ヨードブチル、2-フルオロペンチル等を含む。
【００５４】
ここで使用されるように、「アルコキシ」は酸素リンカーを介して別の構成成分に結合されるアルキル基である。
【００５５】
ここで使用されるように、「ハロアルコキシ」は酸素リンカーを介して別の構成成分に結合されるハロアルキル基である。
【００５６】
ここで使用されるように、用語「芳香環」または「アリール」は、少なくとも1つの環が芳香族である、炭化水素の単環式または多環式ラジカルを意味する。適切なアリール基の例は、5,6,7,8-テトラヒドロナフチルのようなベンゾ融合した炭素環部分に加えて、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチルを含むがそれらに限らない。アリール基は、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。一態様では、アリール基は単環式環であり、この環は6つの炭素原子を含み、ここでは「(C6)アリール」という。
【００５７】
ここで使用されるように、用語「アラルキル」は(C1-C6)アルキレン基によって別のグループに結合されるアリール基を意味する。典型的なアラルキル基は、ベンジル、2-フェニル-エチル、ナフト-3-イル-メチル等を含む。アラルキル基は、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００５８】
ここで使用されるように、用語「アルキレン」は2つの結合点を持つアルキル基を参照する。用語「C1-C6アルキレン」は、1から6つの炭素原子を持つアルキレン基を指す。直鎖C1-C6アルキレン基が好ましい。アルキレン基の限定されない例は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、n-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、イソプロピレン(-CH2CH2(CH3)-)などを含む。アルキレン基は、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００５９】
ここで使用されるように、用語「ヘテロシクリル」は、飽和環または不飽和非芳香環のいずれかである、単環式(通常、3から10員を有する)または多環式(通常、7から20員を有する)ヘテロ環式系を意味する。3から10員のヘテロ環は最大5つのヘテロ原子を、7から20員のヘテロ環は最大7のヘテロ原子を含むことができる。通常、ヘテロ環は少なくとも1つの炭素原子環員を持つ。各ヘテロ原子は、窒素(酸化(例えばN(O))または4級化することができる)、酸素、ならびにスルホキシドおよびスルホンなどの硫黄より独立して選択される。ヘテロ環は、いかなるヘテロ原子または炭素原子によって結合されてもよい。典型的なヘテロ環は、モルホリニル、チオモルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ハイドアントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。ヘテロ原子は、当業者には既知の保護基で置換されてもよく、例えば、窒素上の水素はtert-ブトキシカルボニル基で置換されてもよい。さらにヘテロシクリルは、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。かかる置換されたヘテロ環基の安定異性体のみが、本定義で考慮される。
【００６０】
ここで使用されるように、用語「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール」または同様の用語は、炭素原子環員および1つまたは複数のヘテロ原子環員を含む、単環式または多環式のヘテロ芳香環を意味する。各ヘテロ原子は、窒素(酸化(例えばN(O))または4級化することができる)、酸素、ならびにスルホキシドおよびスルホンなどの硫黄より独立して選択される。典型的なヘテロアリール基は、ピリジル、1-オキソ-ピリジル、フラニル、ベンゾ［1,3］ジオキソリル、ベンゾ［1,4］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［2,3］ピリミジニル、ピラゾロ［3,4］ピリミジニル、イミダゾ［1,2-a］ピリジル、およびベンゾチエニルを含む。一態様では、ヘテロ芳香環は5から8員の単環式ヘテロアリール環より選択される。別のグループへのヘテロ芳香環またはヘテロアリール環の結合点は、ヘテロ芳香環またはヘテロアリール環の炭素原子、あるいはヘテロ原子のいずれかにあってもよい。ヘテロアリール基は、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６１】
ここで使用されるように、用語「C5ヘテロアリール」は5員の芳香族ヘテロ環を意味し、その芳香族ヘテロ環の少なくとも1つの炭素原子は、酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子と置き換えられる。典型的なC5ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル等を含む。
【００６２】
ここで使用されるように、用語「C6ヘテロアリール」は6員の芳香族ヘテロ環を意味し、その芳香族ヘテロ環の少なくとも1つの炭素原子は、酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子と置き換えられる。典型的なC6ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル等を含む。
【００６３】
ここで使用されるように、用語「ヘテロアラルキル」はC1-C6アルキレン基によって別のグループに結合されるヘテロアリール基を意味する。典型的なヘテロアラルキルは、2-(ピリジン-4-イル)-プロピル、2-(チエン-3-イル)-エチル、イミダゾール-4-イル-メチル等を含む。ヘテロアラルキル基は、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６４】
ここで使用されるように、用語「ハロゲン」または「ハロ」は-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。
【００６５】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル基に対する適切な置換基は、本発明の安定化合物を形成し、前記化合物のHsp90阻害活性を著しく低下させないあらゆる置換基を含む。アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルに対する置換基の例は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、-C(O)NR40R41、-C(S)NR40R41、-C(NR32)NR40R41、-NR42C(O)R43、-NR42C(S)R43、-NR42C(NR32)R43、halo、-OR42、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、-C(O)R42、-C(S)R42、-C(NR32)R42、-NR40R41、-C(O)OR42、-C(S)OR42、-C(NR32)OR42、-OC(O)R42、-OC(S)R42、-OC(NR32)R42、-NR42C(O)NR40R41、-NR42C(S)NR40R41、-NR42C(NR32)NR40R41、-OC(O)NR40R41、-OC(S)NR40R41、-OC(NR32)NR40R41、-NR42C(O)OR43、-NR42C(S)OR43、-NR42C(NR32)OR43、-S(O)hR42、-OS(O)PR42、-NR42S(O)PR42、-S(O)PNR40R41、-OS(O)PNR40R41、または-NR42S(O)PNR40R41を含み、ここで、
R40およびR41は、各発生に対して、独立して、H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキル、あるいはR40およびR41は、それらが付着する窒素とともに、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールであり、
各発生に対するR42およびR43は、独立して、H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
R32は、各発生に対して、独立して、H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、-C(O)R42、-C(O)NR40R41、-S(O)pR42、または-S(O)PNR40R41であり、
pおよびhは、各発生に対して、独立して、0、1または2であり、
好ましくは、R40、R41、R42、R43およびR32は、各発生に対して、独立して、H、アルキルまたはフェニル基である。
【００６６】
また、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、およびアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキルおよびヘテロアラルキル基の飽和部分は、＝O、＝S、＝N-R32と置換することもできる。
【００６７】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基が窒素原子を含む場合、それは置換または非置換することができる。ヘテロアリール基の芳香環内の窒素原子が置換基を有する場合、窒素は第4級窒素とすることができる。
【００６８】
本明細書で使用されるように、「低級」という用語は、最大4つまでの原子を有する基を指す。例えば、「低級アルキル」は、1から4つの炭素原子を有するアルキルラジカルを指し、「低級アルコキシ」は「-O-(C1-C4)アルキル」を指し、「低級アルケニル」または「低級アルキニル」は、2から4つの炭素原子をそれぞれ有するアルケニルまたはアルキニルラジカルを指す。
【００６９】
他に指示がない限り、反応性官能基((制限なく)カルボキシ、ヒドロキシ、チオール、およびアミノ部分など)を含む本発明の化合物は、その保護誘導体も含む。「保護誘導体」は、1つまたは複数の反応点が1つまたは複数の保護基で遮断される化合物である。ヒドロキシル基に対する適切な保護基の例は、ベンジル、メトキシメチル、アリル、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、酢酸などを含む。適切なアミン保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、tert-ブチル、ベンジルおよびフルオレニルメチロキシ-カルボニル(Fmoc)を含む。適切なチオール保護基は、ベンジル、tert-ブチル、アセチル、メトキシメチルなどを含む。その他の適切な保護基は、当業者にとっては周知であり、T．W．Greene、有機合成における保護基、John Wiley ＆ Sons，Inc．1981年にあるものを含む。
【００７０】
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」および同様の用語は、化学式(I)ないし(XV)および表1〜5の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多形体、もしくはプロドラッグを指し、その保護誘導体も含む。
【００７１】
本発明の化合物は、1つまたは複数のキラル中心および/または二重結合を含んでもよく、したがって、二重結合異性体(つまり幾何異性体)、光学異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本発明によれば、本発明の化合物を含む本明細書で表現される化学構造は、対応する化合物の光学異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体の全て、つまり、立体科学的に純粋な型(例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋)および異性体混合物(例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、または幾何異性混合物)の両方を包含する。場合によっては、ある光学異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体が、他の異性体と比べて、優れた活性または改善された毒性または動態プロファイルを持つであろう。そのような場合、本発明の化合物のそのような光学異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体が好ましい。
【００７２】
本明細書で使用されるように、「多形体」という用語は、本発明の化合物またはその複合体の固体結晶性形状を意味する。同化合物の異なる多形体が、異なる物理的、化学的、および/または分光学的特性を示し得る。異なる物理的特性は、安定性(例えば熱または光に対して)、圧縮性および密度(製剤および製品製造において重要)、および溶出速度(バイオアベイラビリティに影響を及ぼす可能性がある)を含むが、それに限定されない。安定性の違いは、化学反応性の変化(例えば、別の多形体からなる場合よりも、ある多形体からなる場合のほうが急速に変色するような、差動酸化)、または機械的特性(例えば、動力学的に有利な多形体が熱力学的により安定した多形体に転換すると、錠剤が保存上粉々に砕ける)、または両方(例えば、ある多形体の錠剤は高湿度でより分解の影響を受けやすい)に起因する可能性がある。多形体の異なる物理的特性はそれらの加工に影響を及ぼす可能性がある。例えば、ある多形体は、別のものと比較して、例えばその粒子の形状またはサイズ分布により溶媒和物を形成する可能性が高いか、または不純物をろ過する、または洗い流すことが難しい可能性が高い場合がある。
【００７３】
本明細書で使用されるように、「水和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的量の、非共有分子間力によって結合される水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００７４】
本明細書で使用されるように、「包接化合物」という用語は、内側に閉じ込められたゲスト分子(例えば溶剤または水)を有する空間(例えば経路)を含む結晶格子の形の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００７５】
本明細書で使用されるように、かつ特に指示がない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下(インビボまたはインビトロ)で加水分解、酸化、または別の方法で反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でそのような反応が起こると活性となることができ、または未反応型で活性を有することができる。本発明で検討されるプロドラッグの例は、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性炭酸、生物加水分解性ウレイドおよび生物加水分解性リン酸類似体などの生物加水分解性部分を備える、化学式(I)ないし(XV)および表1〜5の化合物の類似体または誘導体を含むが、それに限定されない。プロドラッグのその他の例は、-NO、-NO2、-ONO、または-ONO2部分を備える、化学式(I)ないし(XV)および表1〜5の化合物の誘導体を含む。プロドラッグは典型的に、1 Burgerの医薬品化学および創薬(1995年)172-178、949-982(Manfred E．Wolff編、第5版)によって記述されているような周知の方法を使用して調製することができる。
【００７６】
本明細書で使用されるように、かつ特に指示がない限り、「生物加水分解性アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバメート」、「生物加水分解性炭酸」、「生物加水分解性ウレイド」および「生物加水分解性リン酸類似体」という用語は、1)前記化合物の生物学的活性を破壊せず、改善された水溶性、改善された血液中循環半減期(例えば、プロドラッグの代謝の低下による)、改善された摂取、改善された作用の持続時間、または改善された作用の発現など、インビボでの有利な特性をその化合物に与える、または2)それ自体は生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的活性化合物に変換されるかどちらかの、アミド、エステル、カルバミン酸、炭酸、ウレイド、またはリン酸類似体をそれぞれ意味する。生物学的加水分解が可能なアミドの例は、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含むがそれらに限らない。生物学的加水分解が可能なエステルの例は、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルを含むがそれらに限らない。生物学的加水分解が可能なカルバミン酸の例は、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環およびヘテロ芳香族アミン、ならびにポリエーテルアミンを含むがそれらに限らない。
【００７７】
本明細書で使用されるように、「Hsp90」は、約90キロドルトンの質量を有する熱ショックタンパク質の群の各構成員を含む。例えば、ヒトにおいて、高度に保存されたHsp90群は、細胞質Hsp90αおよびHsp90βイソ型、ならびに小胞体中に見られるGRP94、および糸粒体基質中に見られるHSP75/TRAP1を含む。
【００７８】
「c-kit」または「c-kitキナーゼ」という用語は、好ましくは幹細胞因子(SCF)をその細胞外ドメインと結合する際に活性化される、膜受容体タンパク質チロシンキナーゼを指す。(Yardenら、1987年；Qiuら、1988年)。c-kitキナーゼの全長アミノ酸配列は、好ましくは、図面を含み、その全体において参照することにより本明細書に組み込まれる、Yardenら、1987年、EMBO J., 11：3341-3351；およびQiuら、1988年、EMBO J., 7：1003-1011に説明される通りである。c-kitキナーゼの突然変異種は、「c-kit」または「c-kitキナーゼ」という用語によって包含され、(1)ヒトc-kitキナーゼのコドン816位、またはその他の種におけるその同等位置に単一アミノ酸置換を有する(Maら、1999年、J Invest Dermatol、112：165-170)、および(2)タンパク質の推定膜近傍Zらせんを伴う突然変異を有するもの(Maら、1999年、J．Biol．Chem., 274：13399-13402)という2種類に当てはまる物を含む。これらの出版物のいずれも、図面を含み、その全体において参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００７９】
本明細書で使用されるように、「Bcr-Abl」は、第九染色体上のc-ABLタンパク質チロシンキナーゼから第二十二染色体上のBCR配列内への遺伝子配列の転座に起因し、フィラデルフィア染色体を生じる、融合タンパク質である。ヒトBcr、Abl、およびBcr-Ablの略図は、その全教示が参照することにより本明細書に組み込まれる、2002年7月9日に出願された米国特許出願第10/193,651号の図1で見ることができる。Bcr遺伝子内の切断点によって、Bcr-Abl融合タンパク質は185から230kDaと大きさに幅があり得るが、形質転換活性のために、少なくともBcrからのOLI領域およびAblからのTK領域を含まなければならない。ヒトにおいて見出される最も一般的なBcr-Abl遺伝子産物は、P230 Bcr-Abl、P210 Bcr-Abl、およびP190 Bcr-Ablである。P210 Bcr-AblはCMLの特徴であり、P190 Bcr-AblはALLの特徴である。
【００８０】
FLT3キナーゼは、細胞増殖の調節および促進に関与するチロシンキナーゼ受容体である(Gillilandら、血液(2002年)、100：1532-42を参照、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)FLT3キナーゼは、その細胞外領域に5つの免疫グロブリン様ドメイン、ならびにその細胞質ドメインの中央に75-100アミノ酸の挿入領域を有する。FLT3キナーゼは、受容体の二量体化を引き起こすFLT3リガンドの結合が生じると、活性化される。FLT3リガンドによるFLT3キナーゼの二量体化は、細胞内キナーゼ活性、ならびにStat5、Ras、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3K)、PLCγ、Erk2、Akt、MAPK、SHC、SHP2、およびSHIPを含む次々とつながる下流基質を活性化する(Rosnetら、Acta Haematol．(1996年)、95：218；Hayakawaら、腫瘍遺伝子(2000年)、19：624；Mizukiら、血液(2000年)、96：3907；およびGilliandら、Curr．Opin．Hematol(2002年)、9：274-81を参照、これら参考文献のそれぞれの全教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)。膜結合性および可溶性の両方のFLT3リガンドは、FLT3キナーゼを結合し、二量化し、その後活性化する。
【００８１】
FLT3キナーゼを発現する正常細胞は、未熟な造血細胞、典型的にはCD34+細胞、胎盤、生殖腺、および脳である(Rosnetら、血液(1993年)、82：1110-19；Smallら、Proc．Natl．Acad．Sci U.S.A．(1994年)、91：459-63；およびRosnetら、白血病(1996年)、10：238-48、これら参考文献のそれぞれの全教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)。しかし、FLT3キナーゼを介した増殖の効果的な促進は典型的に、他の造血成長因子またはインターロイキンを必要とする。FLT3キナーゼはまた、樹枝状細胞増殖および分化のその調節を通して、免疫機能において重要な役割も果たす(McKennaら、血液(2000年)、95：3489-97を参照、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。
【００８２】
多数の血液悪性腫瘍はFLT3キナーゼを発現し、そのうち最も顕著なのはAMLである(Yokotaら、白血病(1997年)、11：1605-09を参照、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。その他のFLT3発現悪性腫瘍は、B前駆細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成白血病、T細胞性急性リンパ芽球性白血病、および慢性骨髄性白血病を含む(Raskoら、白血病(1995)、9：2058-66を参照、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。
【００８３】
血液悪性腫瘍と関連するFLT3キナーゼ突然変異は、活性化突然変異である。つまり、FLT3キナーゼは、FLT3リガンドによる結合および二量体化を必要とせずに構成的に活性化されるため、細胞が継続的に成長するように促進する。内部直列重複(ITD)およびキナーゼ領域の活性化ループにおける点突然変異という、2種類の活性化突然変異が確認されている。本明細書で使用されるように、「FLT3キナーゼ」という用語は、野生型FLT3キナーゼおよび活性化突然変異を有するFLT3キナーゼなどの変異FLT3キナーゼの両方を意味する。
【００８４】
本明細書で提供される化合物は、増殖障害などの不適切なFLT3活性によって特徴付けられる状態を治療するのに役立つ。不適切なFLT3活性は、細胞中のFLT3の増加した、または新規の発現に起因するFLT3活性の強化、FLT3発現または活性の増加、および結果として構成的活性化をもたらすFLT3突然変異を含むが、それに限定されない。不適切または異常なFLT3リガンドおよびFLT3レベルまたは活性の存在は、当技術分野で周知の方法を使用して決定することができる。例えば、異常に高いFLT3レベルは市販されているELISAキットを使用して決定することができる。FLT3レベルは、フローサイトメトリー分析、免疫組織化学分析、およびin situハイブリッド形成法を使用して決定することができる。
【００８５】
本明細書で使用されるような「上皮細胞成長因子受容体」または「EGFR」は、EGFRまたはEGFR群(例えば、HERl、HER2、HER3、および/またはHER4)活性を有する上皮細胞成長因子受容体(EGFR)タンパク質、ペプチド、またはポリペプチド(その全教示が参照することにより本明細書に組み込まれる、2004年8月20日に出願された米国特許出願第10/923,354号の表Iに示されるEGFR Genbank Accession番号によってコードされるように)、またはEGFR遺伝子に由来する、および/またはEGFR転座によって生成されるその他のEGFR転写物を意味する。「EGFR」という用語はまた、EGFRイソ型に由来するその他のEGFRタンパク質、ペプチド、またはポリペプチド(例えば、HERl、HER2、HER3、および/またはHER4)変異EGFR遺伝子、EGFR遺伝子のスプライス変異体、およびEGFR遺伝子多型を含むよう意図されている。
【００８６】
本明細書で使用されるように、「被験体」、「患者」および「哺乳類」という用語は置き換え可能に使用される。「被験体」および「患者」という用語は、動物(例えば、ニワトリ、ウズラまたはシチメンチョウなどの鳥類、または哺乳類)、好ましくは非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、テンジクネズミ、ラット、ネコ、犬、およびマウス)および霊長類(例えば、サル、チンパンジー、およびヒト)を含む哺乳類、より好ましくはヒトを指す。一態様において、被験体は家畜(例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ)または愛玩動物(例えば、イヌ、ネコ、テンジクネズミまたはウサギ)などのヒトではない動物である。好ましい態様において、被験体はヒトである。
【００８７】
本明細書で使用されるように、「増殖障害」または「過剰増殖性障害」、およびその他の同等な用語は、細胞の病的成長を伴う病気または病状を意味する。増殖障害は、癌、平滑筋細胞増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸窮迫症候群、特発性心筋症、紅斑性狼瘡、例えば糖尿病網膜症またはその他の網膜症、心臓肥厚、前立腺肥大および卵巣嚢腫などの生殖器系疾患、肺線維症、子宮内膜症、線維腫症、ハーマトーマ、リンパ管腫症、サルコイドーシス、類腱腫を含む。
【００８８】
平滑筋細胞増殖は、脈管構造内の細胞の過剰増殖、例えば、血管内膜平滑筋過形成、再狭窄および血管閉塞、特に、血管形成術と関連する血管損傷など、生物学的または機械的に介在された血管損傷後の狭窄症を含む。さらに、血管内膜平滑筋細胞過形成は、脈管構造以外の平滑筋、例えば、胆管閉塞、喘息患者の肺の気管支気道、間質性腎線維症患者の腎臓内、および同類のものなどにおける過形成を含む可能性がある。
【００８９】
非癌性増殖障害は、乾癬およびその多様な臨床型などの皮膚の細胞の過剰増殖、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、および角質化の障害の過剰増殖性変異体(例えば、日光角化症、老人性角化症)、強皮症、なども含む。
【００９０】
好ましい態様において、増殖障害は癌である。本発明の方法によって治療または予防することができる癌は、ヒト肉腫および癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、例えば急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病(骨髄芽球性、骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病)のような白血病、慢性白血病(慢性骨髄性(顆粒球性)白血病および慢性リンパ球性白血病)、および真性赤血球増加症、リンパ腫(ホジキン病および非ホジキンリンパ腫)、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症および重鎖病のような、ヒト肉腫および癌腫を含むが、それに限定されない。
【００９１】
白血病のその他の例は、急性および/または慢性白血病、例えばリンパ性白血病(例えばp388(マウス)細胞株によって例示されるように)、大型顆粒リンパ性白血病、およびリンパ芽球性白血病；T細胞白血病、例えばT細胞性白血病(例えばCEM、JurkatおよびHSB-2(急性)YAC-1(マウス)細胞株によって例示されるように)、Tリンパ性白血病およびTリンパ芽球性白血病のようなT細胞白血病；B細胞白血病(SB(急性)細胞株によって例示されるように)、およびBリンパ性白血病；混合細胞型白血病、例えば、BおよびT細胞白血病、ならびにBおよびTリンパ性白血病；骨髄性白血病、例えば、顆粒球性白血病、骨髄球性白血病(例えばHL-60(前骨髄球)細胞株によって例示されるように)、および骨髄性白血病(例えばK562(慢性)細胞株によって例示されるように)；好中球白血病；好酸球性白血病；単球性白血病(例えばTHP-1(急性)細胞株によって例示されるように)；骨髄単球性白血病；ネーゲリ型骨髄性白血病；および非リンパ性白血病を含む。白血病のその他の例は、化学療法原典、Michael C．Perry編、Williams＆Williams(1992年)の第60章、およびオランダFrie癌医学第5版、Bastら編、B．C．Decker Inc．(2000年)の第36項に記述されている。先述の参考文献の全教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００９２】
より好ましい態様において、増殖障害は肺癌である。さらにより好ましくは、前記障害は、例えばRERF、A549、NCI-H1993、およびNCI-H460細胞株によって例示されるような非小細胞肺癌である。
【００９３】
一態様において、開示された方法は、多発性骨髄腫などの非固体腫瘍のある被験体を治療するのに特に効果的であると考えられる。もう1つの態様において、開示された方法は、T細胞白血病(例えばジャーカット細胞およびCEM細胞株によって例示されるような)、B細胞白血病(例えばSB細胞株によって例示されるような)、前骨髄球(例えばHL-60細胞株によって例示されるような)、子宮肉腫(例えばMES-SA細胞株によって例示されるような)、単球性白血病(例えばTHP-1(急性)細胞株によって例示されるような)、およびリンパ腫(例えばU937細胞株によって例示されるような)に対して特に効果的であると考えられる。
【００９４】
一態様において、開示された方法は、非ホジキンリンパ腫(NHL)のある被験体を治療するのに特に効果的であると考えられる。リンパ腫は概して、ホジキン病(HD)または非ホジキンリンパ腫(NHL)のいずれかに分類される。NHLは、リード・シュテルンベルグ細胞の欠如によってHDとは異なる。NHLの経過はHDよりも予測がむずかしく、リンパ節を越えた領域に広がる可能性が高い。NHLは、B細胞NHLおよびT細胞NHLにさらに分けることができ、そのそれぞれは様々な異なる亜類型にさらに分類することができる。例えば、B細胞NHLは、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、形質細胞腫、小細胞性リンパ腫/慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、およびリンポプラマサイティック/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む。T細胞NHLは、未分化大細胞リンパ腫、前駆T細胞性リンパ芽球性白血病/リンパ腫、不特定末梢性T細胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫、血管免疫芽細胞性T細胞性リンパ腫、および菌状息肉症を含む。
【００９５】
いずれの理論にも束縛されるものではないが、Hsp90が多くのNHLにおいて上方調節されるため、本発明の化合物は、B細胞およびT細胞を含むNHLの治療に役立つと考えられる。特に、B細胞NHL中のNHLの412の症例の調査において、Hsp90は、バーキットリンパ腫(5/5、100％)の全症例、および一部の濾胞性リンパ腫(17/28、61％)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(27/46、59％)、節性辺縁帯B細胞リンパ腫(6/16、38％)、形質細胞腫(14/39、36％)、小細胞性リンパ腫/慢性リンパ性白血病(3/9、33％)、マントル細胞リンパ腫(12/38、32％)、およびリンポプラマサイティック/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(3/10、30％)において中度から強度に過剰発現されることが分かった。また、T細胞NHLにおいて、Hsp90は、一部の未分化大細胞リンパ腫(14/24、58％)、前駆-T細胞性リンパ芽球性白血病/リンパ腫(20/65、31％)、不特定末梢性T細胞性リンパ腫(8/43、23％)、および血管免疫芽細胞性T細胞性リンパ腫(2/17、12％)において中度から強度に過剰発現されることが分かった。(Valbuenaら、現代病理学(2005年)、18：1343-1349を参照、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる。)
【００９６】
開示された方法のいくつかは、癌が「多剤耐性」となった被験体の治療時に特に効果的となり得る。抗癌剤が癌のある被験体を治療するのに効果的でなくなると、当初は抗癌剤に反応した癌が抗癌剤に耐性を示すようになる。例えば、多くの腫瘍が初めは、大きさを減少させることによって、または、さらに、寛解へと向かうことによって、抗癌剤による治療に反応するが、結局薬に対する耐性を発達させる結果となる。薬物耐性腫瘍は、増加用量の抗癌剤の投与にもかかわらず、一見したところ寛解へ向かった後の成長および/または再発の再開によって特徴付けられる。2つ以上の抗癌剤に対する耐性を発達させた癌は「多剤耐性」であると言われる。例えば、癌が3つ以上の抗癌剤に対して耐性を示すようになるのは一般的であり、しばしば5つ以上の抗癌剤、時には10以上の抗癌剤に対して耐性を示すようになる。
【００９７】
一態様において、本発明の化合物は血管標的薬である。1つの側面において、本発明の化合物は「新生脈管構造」内の血流の遮断、閉塞、または妨害に効果的である。一側面において、本発明は、新生血管(「新生脈管構造」)の成長を伴う病気に対する新規治療を提供する。その病気の例としては、これに限定されないが、癌、感染症、自己免疫障害、例えば血管腫、聴神経腫瘍、神経線維腫、トラコーマおよび化膿性肉芽腫などの良性腫瘍、粥状動脈硬化性プラーク、例えば糖尿病網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、角膜移植片拒絶反応、新生血管緑内障、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、網膜芽細胞腫、硝子体過形成遺残症候群、脈絡膜新生血管、ブドウ膜炎および眼の翼状片(異常血管増大)などの眼球血管新生病、関節リウマチ、乾癬、疣贅、アレルギー性皮膚炎、水疱形成疾患、カポジ肉腫、創傷治癒遅延、子宮内膜症、子宮出血、卵巣嚢腫、卵巣過剰刺激、脈管形成、肉芽形成、肥厚性瘢痕(ケロイド)、癒着不能骨折、強皮症、トラコーマ、血管癒着、血管奇形、ディジョージ症候群、HHT、移植動脈症、再狭窄、肥満症、心筋血管形成、冠動脈側副、脳側副、動静脈奇形、虚血肢血管新生、原発性肺高血圧症、肺水腫、喘息、鼻ポリープ、炎症性腸疾患、歯周疾患、腹水症、腹膜癒着、オスラー・ウェーバー症候群、血小板血管新生、毛細血管拡張症、血友病性関節、滑膜炎、骨髄炎、骨棘形成、血管線維腫、線維筋性形成異常、創傷肉芽形成、クローン病、および粥状動脈硬化症を含む。
【００９８】
血管標的は、本明細書で実施例3および4において説明される方法など、当業者に周知のあらゆる方法によって示すことができる。
【００９９】
本明細書で使用されるように、「血管形成」という用語は、組織または臓器内に新しい血管を生成する基本過程を意味する。血管形成は、癌、眼の新生血管病、加齢性黄斑変性症、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、新生血管緑内障、水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズ過装着、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン症、酒さ性ざ瘡、疣贅、湿疹、フリクテン症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純疱疹感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁角質溶解、関節リウマチ、全身性狼瘡、多発動脈炎、外傷、ヴェーゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーヴンス・ジョンソン疾患、類天疱瘡、放射状角膜切開、角膜移植拒絶反応、糖尿病網膜症、黄斑変性症、鎌状赤血球貧血、皮疹、梅毒、弾力線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、ミコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラズマ症、ベスト病、近視、視窩、スタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー術後合併症、ルベオーシス(角の新血管形成)に関連する病気、増殖性硝子体網膜症の全形態を含む維管束または線維組織腫瘍の異常増殖によって引き起こされる病気、関節リウマチ、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、バルトネラ症、粥状動脈硬化症、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、肺血管腫症、妊娠中毒症、子宮内膜症、肝臓および腎臓の線維症、発生異常(器官形成)、皮膚変色(例えば、血管腫、火炎状母斑、または単純性母斑)、創傷治癒、肥厚性瘢痕つまりケロイド、創傷肉芽形成、血管癒着、ネコ引っ掻き病(Rochele ninalia quintosa)、潰瘍(ヘリコバクター・ピロリ)、角結膜炎、歯肉炎、歯周疾患、歯肉腫、肝炎、扁桃炎、肥満症、鼻炎、喉頭炎、気管炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、間質性肺線維症、肺水腫、神経皮膚炎、甲状腺炎、甲状腺腫脹、子宮内膜症、糸球体腎炎、胃炎、炎症性骨および軟骨破壊、血栓塞栓性疾患、およびバージャー病を含むがそれに限られない、多くの疾病または病気と関係または関連する。
【０１００】
抗血管形成は、本明細書で実施例5および6において説明される方法など、当業者に周知のあらゆる方法によって示すすることができる。
【０１０１】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、塩型形状、例えば、化学式(I)ないし(XV)および表1〜5の化合物のうちの1つの酸および塩基性基である。例示的塩は、硫酸、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、重硫酸、リン酸、過リン酸塩、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、ゲンチシナート、フマル酸塩、グルコン酸、グルカロネート、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、およびパモ酸(つまり1,1'-メチレン-bis-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸))塩を含むが、それに限定されない。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、カルボン酸官能基などの酸性官能基、および薬学的に許容される無機または有機塩基を有する、化学式(I)ないし(XV)および表1〜5の化合物より調製される塩も指す。適切な塩基は、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などのその他の金属の水酸化物、アンモニア、および非置換またはヒドロキシ置換モノ-、ジ-、またはトリアルキルアミンなどの有機アミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N-メチル、N-エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン；モノ-、ビス-またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、またはトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン、またはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミンなどのN,N,-ジ-低級アルキル-N-(ヒドロキシ低級アルキル)-アミンなどのモノ-、ビス-またはトリス-(2-ヒドロキシ-低級アルキルアミン)；N-メチル-D-グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を含むが、それに限定されない。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、アミン官能基などの塩基性官能基、および薬学的に許容される無機または有機酸を有する、化学式(I)ないし(XV)および表1〜5の化合物より調製される塩も指す。適切な酸は、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸(HCl)、臭化水素酸(HBr)、ヨウ化水素(HI)、硝酸、二硫化水素、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、バイタートラティック酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシリック酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸を含むが、それに限定されない。
【０１０２】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、化学式(I)ないし(XV)および表1〜5の化合物のうちの1つに対する1つ異常の薬学的に許容される溶媒分子の会合により形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語は、水和物(例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など)を含む。
【０１０３】
薬学的に許容される担体は、前記化合物の生物学的活性を過度に抑制しない不活性成分を含んでもよい。薬学的に許容される担体は生体適合性を有する、つまり被験体への投与時に、毒性がなく、非炎症性、非免疫原性で、かつ他の望ましくない反応がないものでなければならない。Remingtonの薬学の同じ箇所に記述されているものなど、標準的な製剤処方技術を採用することができる。非経口的投与に対する適切な薬学的担体は、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌性食塩水(約0.9％mg/mlベンジルアルコールを含む食塩水)、リン酸緩衝生理食塩水、ハンクス液、乳酸リンゲル液などを含む。組成物を(硬ゼラチンまたはシクロデキストランの被覆物内などに)封入する方法は、当技術分野で周知である(Bakerら、「生物活性剤の制御放出」、John Wiley and Sons、1986年)。
【０１０４】
本明細書で使用されるように、「有効量」という用語は、増殖障害の重症度、存続期間、進行、または発病を軽減または改善し、増殖障害の進行を予防し、増殖障害の退行を引き起こし、増殖障害と関連する症状の再発、発生、発症または進行を予防し、または別の治療法の予防または治療効果を強化または向上させるのに十分である、本発明の化合物の量を指す。被験体に投与される化合物の正確な量は、投与の様態、疾病または状態の種類および重症度、および全体的な健康、年齢、性別、体重、および薬物耐性などの被験体の特徴に左右されるであろう。それはまた、細胞増殖の程度、重症度および種類、および投与の様態にも左右されるであろう。熟練した当業者であれば、これらおよびその他の要因によって適切な用量を決定することができるであろう。その他の薬剤と併用される場合、例えば抗癌剤と併用される場合は、第二薬剤の「有効量」は使用される薬の種類に左右されるであろう。適切な用量は認可された薬剤に対して周知であり、被験体の健康状態、治療されている病気の種類、および使用されている本発明の化合物の量にしたがって、熟練した当業者によって調整されることができる。量が明確に記載されていない場合、有効量は想定されるべきである。
【０１０５】
本発明の化合物の有効量の限定されない例は、本明細書で下記に定められる。特定の態様において、本発明は、増殖障害または1つまたは複数のその症状を予防、治療、管理、または改善する方法を提供し、前記方法は、それを必要とする被験体に、本発明の1つまたは複数の化合物の少なくとも150μg/kg、好ましくは少なくとも250μg/kg、少なくとも500μg/kg、少なくとも1mg/kg、少なくとも5mg/kg、少なくとも10mg/kg、少なくとも25mg/kg、少なくとも50mg/kg、少なくとも75mg/kg、少なくとも100mg/kg、少なくとも125mg/kg、少なくとも150mg/kg、または少なくとも200mg/kg以上の用量を、毎日1回、好ましくは2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、7日に1回、8日に1回、10日に1回、2週間に1回、3週間に1回、または月に1回投与する工程を含む。
【０１０６】
増殖障害または1つもしくは複数のその症状を予防、治療、管理または改善するために現在使用されてきた、または現在使用されている本発明の化合物以外の化学療法薬の用量は、本発明の併用療法において使用することができる。好ましくは、増殖障害または1つまたは複数のその症状を予防、治療、管理または改善するために現在使用されてきた、または現在使用されているものよりも低い用量が、本発明の併用療法において使用される。増殖障害または1つまたは複数のその症状の予防、治療、管理、または改善に現在使用されている薬剤の推奨用量は、その全体において参照することにより本明細書に組み込まれる、Hardmanら編、1996年、GoodmanおよびGilmanの治療学の基礎の薬理学的基礎第9版、Mc-Graw-Hill、ニューヨーク；医師の机上参考資料(PDR)第57版、2003年、Medical Economics Co., Inc., ニュージャージー州モントベールを含むがそれに限定されない、当技術分野のあらゆる参考文献より得ることができる。
【０１０７】
本明細書で使用されるように、「治療する」、「治療」および「治療する工程」という用語は、1つまたは複数の治療法(例えば、本発明の化合物などの1つまたは複数の治療薬)の投与に起因する、増殖障害の進行、重症度および/または存続期間の軽減または改善、または増殖障害の1つまたは複数の症状(好ましくは1つまたは複数の認識できる症状)の改善を指す。特定の態様において、「治療する」、「治療」および「治療する工程」という用語は、必ずしも患者によって認識できるとは限らない、腫瘍の成長などの増殖障害の少なくとも1つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。その他の態様において、「治療する」、「治療」および「治療する工程」という用語は、認識できる症状の安定化など物理的に、または物理的パラメータの安定化など生理学的に、または両方での、増殖障害の進行の抑制を指す。その他の態様において、「治療する」、「治療」および「治療する工程」という用語は、腫瘍サイズまたは癌性細胞数の軽減または安定化を指す。
【０１０８】
本明細書で使用されるように、「予防する」、「予防」および「予防する工程」という用語は、所定の増殖障害にかかるか、または発現する危険性の軽減、または増殖障害の再発の軽減または抑制を意味する。一態様において、本発明の化合物は、本明細書で説明される障害のいずれかに対する遺伝性素因を有する、患者、好ましくはヒトへの予防措置として投与される。
【０１０９】
本明細書で使用されるように、「治療薬」(単数および複数)という用語は、増殖障害または1つまたは複数のその症状の治療、管理または改善において使用することができるあらゆる薬剤を指す。ある態様において、「治療薬」という用語は、本発明の化合物を指す。ある他の態様においては、「治療薬」という用語は、本発明の化合物を指さない。好ましくは、治療薬は、増殖障害または1つまたは複数のその症状の治療、管理または改善に、役立つとして知られる、または使用されてきた、または現在使用されている薬剤である。
【０１１０】
本明細書で使用されるように、「相乗的」という用語は、治療法の相加的効果よりも効果的である、本発明の化合物と別の治療法(例えば予防または治療薬)の組み合わせを指す。治療法の組み合わせ(例えば予防または治療薬の組み合わせ)の相乗的効果は、1つまたは複数の治療法のより低い用量の使用、または増殖障害のある被験体への前記治療法の頻度の低い投与を可能にする。治療法(例えば予防または治療薬)のより低い用量を活用する、および/または前記治療法を低頻度で投与する能力は、増殖障害の予防、管理または治療における前記治療法の有効性を低減させずに、被験体への前記治療法の投与と関連する毒性を軽減する。また、相乗的効果は、増殖障害の予防、管理または治療における薬剤の有効性の向上を結果としてもたらす可能性がある。最後に、治療法の組み合わせ(例えば予防または治療薬の組み合わせ)の相乗的効果は、どちらか一方の治療法だけの使用と関連する副作用または望ましくない効果を回避または軽減することができることもある。
【０１１１】
本明細書で使用されるように、「副作用」という語句は、治療法(例えば予防または治療薬)の望ましくない悪影響を包含する。副作用は常に望ましくないが、望ましくない効果が必ずしも悪いとは限らない。治療法(例えば予防薬または治療薬)からの悪影響は、有害または不快または危険である場合がある。副作用は、発熱、悪寒、倦怠感、胃腸毒性(胃および腸の潰瘍および粘膜びらんを含む)、吐き気、嘔吐、神経毒性、腎臓毒性、腎臓障害(乳頭壊死および慢性間質性腎炎などの症状を含む)、肝障害(血清肝臓酵素量の上昇を含む)、骨髄毒性(白血球減少症、骨髄抑制、血小板減少症および貧血を含む)、口渇、金属味、妊娠期間の延長、衰弱、眠気、痛み(筋肉痛、骨痛および頭痛を含む)、脱毛、無気力、目まい、錐体外路症状、静座不能、心血管障害および性機能障害を含むがそれに限定されない。
【０１１２】
本明細書で使用されるように、「組み合わせて」という用語は、1つより多い治療法(例えば1つまたは複数の予防および/または治療薬)の使用を指す。「組み合わせて」という用語の使用は、治療法(例えば予防および/または治療薬)が増殖障害のある被験体に投与される順序を制限しない。第一の治療法(例えば、本発明の化合物などの予防または治療薬)は、癌などの増殖障害のある被験体への第二の治療法(例えば抗癌剤などの予防または治療約)の投与の前(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間前)、第二の治療法と同時に、またはその後(例えば5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間後)に投与することができる。
【０１１３】
本明細書で使用されるように、「治療法」(複数および単数)という用語は、増殖障害または1つまたは複数のその症状の予防、治療、管理または改善において使用することができるあらゆる手順、方法、および/または薬剤を指すことができる。
【０１１４】
本明細書で使用されるように、「手順」は投与スケジュールおよび投与計画を含む。本明細書での手順は使用方法であり、予防および治療手順を含む。
【０１１５】
本明細書で使用されるように、「管理する」、「管理」および「管理する工程」という用語は、病気の治癒を結果としてもたらさない、被験体が治療法(例えば予防または治療薬)から得る有益な効果を指す。ある態様において、被験体は1つまたは複数の治療法(例えば1つまたは複数の予防または治療薬)を投与され、病気の進行または悪化を防ぐように病気を「管理する」。
【０１１６】
本明細書で使用されるように、化合物を「実質的に」含む組成物とは、前記組成物が、前記化合物の約80重量％以上、より好ましくは約90重量％以上、さらにより好ましくは約95重量％以上、および最も好ましくは約97重量％以上を含むことを意味する。
【０１１７】
本明細書で使用されるように、「実質的に完全な」反応とは、前記反応が、所望の生成物の約80重量％以上、より好ましくは所望の生成物の約90重量％以上、さらにより好ましくは所望の生成物の約95重量％以上、および最も好ましくは所望の生成物の約97重量％以上を含むことを意味する。
【０１１８】
本明細書で使用されるように、ラセミ混合物とは、約50％が1つの光学異性体で、また、約50％が分子中のキラル中心に対して前者に対応する光学異性体であることを意味する。本発明は、本発明の化合物の全ての鏡像異性的に純粋、鏡像異性的に豊富、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に豊富な、およびラセミ混合物を包含する。
【０１１９】
光学異性体およびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体として前記化合物を結晶化する工程、またはキラル溶媒中で前記化合物を再結晶する工程などの周知の方法によって、それらの成分光学異性体またはジアステレオマーに分解することができる。光学異性体およびジアステレオマーはまた、周知の非対称合成法によって、ジアステレオマー的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、および触媒から得ることもできる。
【０１２０】
本発明の化合物は、それらの化学構造および/または化学名によって本明細書で定義される。化合物が化学構造および化学名の両方によって示され、前記化学構造および化学名が矛盾する場合は、前記化学構造が前記化合物の同一性を決定する。
【０１２１】
例えば獣医の利用のため、または家畜の改善のためにヒトではない動物に、あるいは、臨床用途でヒトになど、患者に投与される場合、本発明の化合物は独立した形、または薬学的組成物中の独立した形として投与される。本明細書で使用されるように、「独立した」とは、本発明の化合物が、(a)植物または細胞、好ましくは細菌培養物などの自然源、または(b)合成有機化学反応混合物のいずれかのその他の化合物から分離されることを意味する。好ましくは、本発明の化合物は従来の技術を介して精製される。本明細書で使用されるように、「精製した」とは、分離されると、分離株が、立体異性体の混合物として、またはジアステレオマーまたは鏡像異性純粋分離株としてのいずれかで、本発明の化合物を少なくとも分離株の95重量％、好ましくは少なくとも98重量％を含むことを意味する。
【０１２２】
本明細書で使用されるように、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、前記組成物が、前記化合物の20重量％未満、より好ましくは10重量％未満、さらにより好ましくは5重量％未満、および最も好ましくは3重量％未満を含むこと意味する。
【０１２３】
結果として安定構造をもたらす置換基の選択および組み合わせのみが検討される。そのような選択および組み合わせは当業者にとって明白であり、過度の実験なしに決定することができる。本発明は、本発明の限定されない態様を例示することを目的とした、下記の詳細な説明および説明に役立つ実施例を参照することにより、より完全に理解することができる。
【０１２４】
II．本発明の化合物
一態様において、本発明の化合物は構造式(Ia-c)によって表される。
0005683787.tif 000005
化学式(Ia-c)中、
環Aは、R3に加えて1つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである。好ましくは、環Aは下記の構造式のうちの1つによって表され、
0005683787.tif 000006
式中、nは0、1、2、3または4であり、xは0または1であり、n+xは4以下である。
【０１２５】
R1は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)PNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2であり、好ましくは、R1は、-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-SS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2である。より好ましくは、R1は、-OH、-SHまたは-NHR7である。さらにより好ましくは、R1は-SHまたは-OHであり、
R2は置換されてもよいフェニル基である。好ましくは、R2はR30によって表される1つまたは複数の基で置換され、R30は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2である。より好ましくは、R2は、NR10R11、および任意でR30によって表される少なくとも1つの他の置換基で置換される置換されてもよいインドリル基またはフェニル基であり、
R3は、-OH、-SH、-NR7H、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)PNR10R11、-SS(O)PNR10R11、-NR7S(0)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)OH、-C(O)NHR8、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)NHR8、-S(O)2NHR8、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2である。もう1つの態様において、-OR26および-SR26は、R3に対する加算値である。好ましくは、R3は、-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-SS(O)PR7、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2である。より好ましくは、R3は、-OH、-SHまたは-NHR7である。さらにより好ましくは、R3は-SHまたは-OHであり、
R5は、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい6から14員のアリール、あらゆる置換可能な窒素または炭素原子において置換されてもよい二環式9員ヘテロ環である。もう1つの代替案において、R5は、置換されてもよいシクロアルキル、および置換されてもよいシクロアルケニル、または置換アルキルであるR18によって表され、前記アルキル基は、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11からなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換される、
R7およびR8は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
R18は、置換されてもよいシクロアルキル、および置換されてもよいシクロアルケニル、またはアルキルであり、前記アルキル基は、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、または-S(O)pNR10R11からなる群より独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換され、
R26は低級アルキルであり、
pは、各発生に対して、独立して0、1または2であり、
mは、各発生に対して、独立して1、2、3、または4である。
【０１２６】
構造式(Ia)中のR5は、好ましくは構造式(IIa)によって表される。
0005683787.tif 000007
構造式(IIa)中、R9は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、または-S(O)PNR10R11からなる群より選択される置換基であり、または2つのR9基は、それらが付着する炭素原子とともに、縮合環を形成し、mは0または1から7の整数である。より好ましくは、構造式(IIa)中の置換基R5は、構造式(IIb)および(IIc)のうちの1つによって表される。
0005683787.tif 000008
構造式(IIb)および(IIc)中、R9は構造式(IIa)について定義されるとおりであり、qは0または1から7の整数であり、uは0または1から8の整数である。構造式(IIa)、(IIb)および(IIc)中の残りの変数は、構造式(I)を参照して上記で定義される値を有する。
【０１２７】
もう1つの代替案において、構造式(Ia)中のR5は、構造式(IIIa)によって表される。
0005683787.tif 000009
構造式(IIIa)中、R33は、-H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級アルキルスルファニルであり、R34は、H、低級アルキル、または低級アルキルカルボニルであり、環Bおよび環Cは1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。残りの変数は、構造式(Ia)を参照して上記で定義される値を有する。
【０１２８】
もう1つの代替案において、構造式(Ia)中のR5は、表1に一覧化される基より選択される。
【０１２９】
【表１】
0005683787.tif 000010
0005683787.tif 000011
【０１３０】
表1の構造式中、
X6は、少なくとも3つのX6基がCHおよびCR9より独立して選択されるならば、各発生に対して、独立してCH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、
X7は、少なくとも3つのX7基がCHおよびCR9より独立して選択されるならば、各発生に対して、独立してCH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、
X8は、各発生に対して、独立して、CH2、CHR9、CR9R9、O、S、S(O)p、NR7、またはNR17であり、
X9は、各発生に対して、独立してNまたはCHであり、
X10は、少なくとも1つのX10がCHおよびCR9より選択されるならば、各発生に対して、独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、
R9は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)pNR10R11からなる群より選択される置換基であり、または2つのR9基は、それらが付着する炭素原子とともに、縮合環を形成し、
R17は、各発生に対して、-H、アルキル、アラルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7、または-C(O)NR10R11である。
【０１３１】
表1からの好ましいR5は、置換されてもよいインドール、置換されてもよいベンゾイミダゾリル、置換されてもよいインダゾリル、置換されてもよい3H-インダゾリル、置換されてもよいインドリジニル、置換されてもよいキノリニル、置換されてもよいイソキノリニル、置換されてもよいベンゾキサゾリル、置換されてもよいベンゾ［1,3］ジオキソリル、置換されてもよいベンゾフリル、置換されてもよいベンゾチアゾリル、置換されてもよいベンゾ［d］イソキサゾリル、置換されてもよいベンゾ［d］イソチアゾリル、置換されてもよいチアゾロ［4,5-c］ピリジニル、置換されてもよいチアゾロ［5,4-c］ピリジニル、置換されてもよいチアゾロ［4,5-b］ピリジニル、置換されてもよいチアゾロ［5,4-b］ピリジニル、置換されてもよいオキサゾロ［4,5-c］ピリジニル、置換されてもよいオキサゾロ［5,4-c］ピリジニル、置換されてもよいオキサゾロ［4,5-b］ピリジニル、置換されてもよいオキサゾロ［5,4-b］ピリジニル、置換されてもよいイミダゾピリジニル、置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、置換されてもよいベンゾトリアゾリル、置換されてもよいテトラヒドロインドリル、置換されてもよいアザインドリル、置換されてもよいキナゾリニル、置換されてもよいプリニル、置換されてもよいイミダゾ［4,5-a］ピリジニル、置換されてもよいイミダゾ［l,2-a］ピリジニル、置換されてもよい3H-イミダゾ［4,5-b］ピリジニル、置換されてもよい1H-イミダゾ［4,5-b］ピリジニル、置換されてもよいlH-イミダゾ［4,5-c］ピリジニル、置換されてもよい3H-イミダゾ［4,5-c］ピリジニル、置換されてもよいピリドピリダジニル、および置換されてもよいピリドピリミジニル、置換されてもよいピロロ［2,3］ピリミジル、置換されてもよいピラゾロ［3,4］、ピリミジル置換されてもよいシクロペンタイミダゾリル、置換されてもよいシクロペンタトリアゾリル、置換されてもよいピロロピラゾリル、置換されてもよいピロロイミダゾリル、置換されてもよいピロロトリアゾリル、または置換されてもよいベンゾ(b)チエニルからなる群より選択される。
【０１３２】
もう1つの代替案において、構造式(Ia)中のR5は、あらゆる置換可能な窒素または炭素原子において置換されてもよい二環式9員ヘテロ環である。
【０１３３】
もう1つの代替案において、構造式(Ia)中のR5は、下記からなる群より選択される。
0005683787.tif 000012
化学式(IVa)、(IVb)および(IVc)中、
X11は、少なくとも1つのX11がN、N(O)、またはN+(R17)であり、少なくとも2つのX11基がCHおよびCR9より独立して選択されるならば、各発生に対して、独立してCH、CR9、N、N(O)、またはN+(R17)であり、
X12は、少なくとも1つのX12基がCHおよびCR9より選択されるならば、各発生に対して、独立して、CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)であり、
X13は、各発生に対して、独立して、O、S、S(O)p、NR7、またはNR17であり、
R9は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)pR7、または-S(0)pNR10R11からなる群より選択される置換基であり、または2つのR9基は、それらが付着する炭素原子とともに、縮合環を形成し、R17は、各発生に対して、独立してアルキルまたはアラルキルである。残りの変数は、構造式(I)を参照して上記で定義される値を有する。
【０１３４】
好ましい態様において、本発明の化合物は構造式(Va)によって表される。
0005683787.tif 000013
構造式(Va)中、
X101は、O、S、またはNR102であり、X102はCR104またはNである。好ましくは、X101はNR102であり、X102はCR104である。あるいは、X101はNR102であり、X102はNであり、
Yは、各発生に対して、独立してNまたはCR103であり、
Y101は、NまたはCR105であり、
Y102は、N、CまたはCR106であり、
R1は、-OH、-SH、または-NHR7である。好ましくは、R1は、-OHまたは-SHであり、
R6は、-H、-OH、-SH、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(O)PNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2である。好ましくは、R6は、-H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6シクロアルキル、およびCl-C6シクロアルコキシからなる群、より好ましくは-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクロプロポキシからなる群より選択される。
【０１３５】
R102は、H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)PR7、-S(O)POR7、または-S(O)pNR10R11であり、好ましくは、R102は、-H、C1-C6アルキル、C1-C6シクロアルキル、-C(O)N(R27)2、および-C(O)OHからなる群より選択され、R27は、-HまたはC1-C6アルキル、または-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、および-C(O)N(CH3)2からなる群のうちである。
【０１３６】
R103およびR104は、独立して、-H、-OH、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、-S(O)pNR10R11であり、または、R103およびR104はそれらが付着する炭素原子と一緒に、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリル、または置換されてもよいヘテロアリールを形成し、好ましくは、R103およびR104は、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびシクロプロポキシからなる群より選択され、
R105は、-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(0)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11であり、好ましくは、R105は、-H、-OH、-SH、-NH2、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルアミノ、およびC1-C6ジアルキルアミノからなる群、より好ましくは-H、-OH、メトキシおよびエトキシからなる群より選択され、
R106は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、または-S(O)pNR10R11である。
【０１３７】
構造式(Va)の化合物の残りの変数は、構造式(Ia)を参照して上記で定義される値を有する。
【０１３８】
構造式(Va)によって表される前記Hsp90抑制剤の変数に対する値の1つの好ましい組において、X101はNR102であり、R102は、-H、C1-C6アルキル、C1-C6シクロアルキル、-C(O)N(R27)2、および-C(O)OHからなる群より選択され、各R27は独立して-HまたはC1-C6アルキルであり、残りの変数に対する値は、構造式(Va)について上述されるとおりである。
【０１３９】
構造式(Va)によって表されるHsp90抑制剤の変数に対する値の第二の好ましい組において、X102はNR102であり、R102は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、および-C(O)N(CH3)2からなる群より選択され、残りの変数に対する値は、構造式(Va)について上述されるとおりである。
【０１４０】
構造式(Va)によって表される前記Hsp90抑制剤の変数に対する値の第三の好ましい組において、X102はCR104であり、YはCR103であり、R103およびR104は、それらが付着する炭素原子と一緒に、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール環を形成する。好ましくは、R103およびR104は、それらが付着する炭素原子と一緒に、C5-C8シクロアルケニルまたはC5-C8アリールを形成し、残りの変数に対する値は、構造式(Va)について上述されるとおりである。
【０１４１】
構造式(Va)によって表される前記Hsp90抑制剤の変数に対する値の第四の好ましい組において、R1は-OHまたは-SHであり、残りの変数に対する値は、構造式(Va)について上述されるとおりである。
【０１４２】
もう1つの好ましい態様において、本発明の前記Hsp90抑制剤は構造式(Vb)によって表され、
0005683787.tif 000014
式中、X103はCR104またはNであり、残りの変数に対する値は、構造式(Va)について上述されるとおりである。
【０１４３】
もう1つの好ましい態様において、本発明の前記Hsp90抑制剤は(VIa-c)-(VIIIa-c)より選択される構造式によって表される。
0005683787.tif 000015
0005683787.tif 000016
構造式(VIa-c)-(VIIIa-c)中の変数に対する値は、構造式(Ia-c)について上述のとおりである。
【０１４４】
もう1つの好ましい態様において、本発明の前記Hsp90抑制剤は(VIa-c)-(VIIIa-c)より選択される構造式によって表される。
【０１４５】
R5は、構造式(Ia)、(IIa-c)または(Va-c)、または表1からの構造式について説明されるとおりであり、
R6およびR25は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)PNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(O)PNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
構造式(VIa-c)中のnは0または1から4の整数であり、構造式(VIIa-c)中のnは0または1から3の整数であり、
xは0または1であり、
構造式(VI)中のn+xは4以下であり、
化学式(VIa-c)-(VIIIa-c)中の残りの変数は、構造式(Ia-c)を参照して上記に定義される値を有する。
【０１４６】
構造式(VIa-c)、(VIIa-c)または(VIIIa-c)によって表される前記Hsp90抑制剤の変数に対する値の第二の好ましい組は、次の段落に定められる。
【０１４７】
R25は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OH、-SH、-NHR7、-(CH2)kOH、-(CH2)kSH、-(CH2)kNR7H、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2NR7H、-SCH2CH2OH、-SCH2CH2SH、-SCH2CH2NR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(0)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、または-S(O)PR7であり、kは1、2、3、または4であり、R1、R3、R6および残りの変数は、構造式(VIa-c)-(VIIIa-c)中の変数の第一の好ましい組において説明されるとおりである。好ましくは、R1およびR3は、それぞれ独立して、-OH、-SHまたは-NHR7である。
【０１４８】
化学式(VIa-c)、(VIIa-c)または(VIIIa-c)によって表される前記Hsp90抑制剤の変数に対する値の第三の好ましい組は、次の段落に定められる。
【０１４９】
R1およびR3はそれぞれ、独立して、-OH、-SHまたは-NHR7であり、
R6は、置換されてもよいアルキルまたはシクロアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されてもよいシクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、または-S(O)PR7であり、R1およびR3および残りの変数は、構造式(VIa-c)-(VIIIa-c)中の変数に対する値の第二の好ましい組において説明されるとおりである。
【０１５０】
構造式(VIa-c)-(VIIIa-c)の変数に対する値の第四の好ましい組において、
R1は、-SHまたは-OHであり、
R3およびR25は-OHであり、
R6は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、または-NR10R11であり、
残りの変数は、構造式(Ia-c)において定義されるとおりである。
【０１５１】
もう1つの好ましい態様において、前記Hsp90抑制剤は(IXa)-(IXf)より選択される構造式によって表される。
0005683787.tif 000017
化学式(IXa)および(IXb)中、
R5は、構造式(Ia)、(IIa-c)または(Va-c)、または表1からの構造式について説明されるとおりであり、
X3およびX4はそれぞれ、独立して、N、N(O)、N+(R17)、CHまたはCR6であり、
X5は、少なくとも1つのX3、X4またはX5がヘテロ原子であるならば、O、S、NR17、CH2、CH(R6)、C(R6)2、CH＝CH、CH＝CR6、CR6＝CH、CR6＝CR6、
CH＝N、CR6＝N、CH＝N(O)、CR6＝N(O)、N＝CH、N＝CR6、N(O)＝CH、N(O)＝CR6、N+(R17)＝CH、N+(R17)＝CR6、CH＝N+(R17)、CR6＝N+(R17)、またはN＝Nであり、
R6は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)PNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
R17は、各発生に対して、独立して、アルキルまたはアラルキルであり、nはゼロまたは1から4の整数であり、
残りの変数は、構造式(Ia-c)を参照して上記で定義される値を有する。
【０１５２】
好ましくは、構造式(IXa)-(IXf)のHsp90抑制剤は、表2a-cより選択される。
【０１５３】
【表２ａ】
0005683787.tif 000018
【表２ｂ】
0005683787.tif 000019
【表２ｃ】
0005683787.tif 000020
【０１５４】
表2a〜c内の化学式についての変数に対する値は、構造式(IXa-f)について説明されるとおりである。好ましくは、R6は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-OH、-SH、-NHR7、-(CH2)kOH、-(CH2)kSH、-(CH2)kNR7H、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2NR7H、-SCH2CH2OH、-SCH2CH2SH、-SCH2CH2NR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)PNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)POR7、-S(O)PNR10R11、または-S(O)PR7であり、
kは1、2、3、または4である。
【０１５５】
もう1つの好ましい態様において、本発明の前記Hsp90抑制剤は構造式(X)によって表される。
0005683787.tif 000021
R6およびR25は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)POR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)PNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)POR7、-SS(O)PNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、好ましくは、R6は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されてもよいシクロアルキル、ハロアルキル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)PNR10R11、または-S(O)pR7より選択され、R25は、先述のとおりである。残りの変数に対する値は、構造式(Ia-c)について定義されるとおりである。
【０１５６】
もう1つの好ましい態様において、本発明の前記Hsp90抑制剤は構造式(XIa)および(XIb)によって表される。
0005683787.tif 000022
化学式(XIa)および(XIb)中の変数は、化学式(X)を参照して上記に定義されるとおりである。
【０１５７】
構造式(XIa)および(XIb)の変数に対する値の第一の好ましい組は、次の段落に定められる。
【０１５８】
R1、R3またはR25はそれぞれ、-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)pR7、-S(O)POR7、-SS(O)pR7、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2または-SP(O)(OR7)2より独立して選択され、p、R6、R7、R8、R10、R11およびR30は、構造式(X)について説明されるとおりである。好ましくは、R1、R3およびR25がこれらの値を有する場合、R10およびR11は、好ましくはそれぞれ独立して、水素、あるいは、-OH、-CN、-SH、アミノによって置換されてもよいC1-C6直鎖または分岐アルキル、C1-C6アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換または非置換非芳香族窒素含有ヘテロシクリルを形成し、p、R6、R7およびR30は構造式(X)について説明されるとおりである。より好ましくは、R1、R3、R10、R11およびR25がこれらの値を有する場合、R6は好ましくは、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニルまたはC3-C6シクロアルキルであり、p、R7、R8およびR30は、構造式(X)について説明されるとおりである。
【０１５９】
構造式(XIa)および(XIb)の変数に対する値の第二の好ましい組は、次の段落に定められる。
【０１６０】
R1およびR3はそれぞれ、独立して、-OHまたは-SHであり、R6は好ましくは、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニルまたはC3-C6シクロアルキルであり、R10およびR11は好ましくは、それぞれ独立して、水素、あるいは、-OH、-CN、-SH、アミノによって置換されてもよいC1-C6直鎖または分岐アルキル、C1-C6アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換または非置換非芳香族窒素含有ヘテロシクリルを形成し、R25は、-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-SS(O)PR7、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2または-SP(O)(OR7)2であり、p、R7、R8およびR30は、構造式(X)について説明されるとおりである。好ましくは、R30は、-OH、-SH、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6アルキルスルファニルであり、変数の残りは先述のとおりである。
【０１６１】
構造式(XIa)および(XIb)の変数に対する値の第三の好ましい組は、次の段落に定められる。
【０１６２】
R1、R3およびR25は、独立して-SHまたは-OHであり、R6はシクロプロピルまたはイソプロピルであり、R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、あるいは、-OH、-CN、-SH、アミノによって置換されてもよいC1-C6直鎖または分岐アルキル、C1-C6アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換または非置換非芳香族窒素含有ヘテロシクリルを形成し、R30は、-OH、-SH、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6アルキルスルファニルである。好ましくは、R30は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシである。より好ましくは、R1、R3、R6、R25およびR30は先述の通りであり、R10およびR11はそれぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであるか、またはそれらが付着する窒素とともに、下記のようであり、
0005683787.tif 000023
式中、R35は、-H、C1-C4アルキルまたはC1-C4アシルである。
【０１６３】
もう1つの好ましい態様において、前記Hsp90抑制剤は、構造式(XIIa-b)によって表され、
0005683787.tif 000024
構造式(XIIa-b)中の変数に対する値は、構造式(IXc-d)について説明されるとおりである。好ましくは、R30は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(0)POR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)POR7、-NR8S(O)PR7、-NR7S(O)PNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)POR7、-SS(O)PNR10R11、-OP(O)(ORT)2、または-SP(O)(OR7)2である。より好ましくは、R30は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されてもよいシクロアルキル、ハロアルキル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、または-S(O)PR7である。
【０１６４】
もう1つの好ましい態様において、前記Hsp90抑制剤は、構造式(XIIIa-d)によって表される。
0005683787.tif 000025
【０１６５】
構造式(XIIIa-d)中の変数の値は、構造式(XIIa-b)を参照して上記に定義される。
【０１６６】
構造式(XIIIa-d)中の変数に対する値の第一の好ましい組は、次の段落に定められる。
【０１６７】
R1およびR3は、それぞれ独立して、-OHまたは-SH、または-HNR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-SS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-SS(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
好ましくは、R6は、各発生に対して、独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-SS(O)PR7、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2である。好ましくは、R6はC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニルまたはC3-C6シクロアルキルであり、
R10およびR11、および構造式(XIIIa-d)中の残りの変数は、構造式(XXIIa-b)について説明されるとおりである。好ましくは、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素、あるいは、-OH、-CN、-SH、アミノによって置換されてもよいC1-C6直鎖または分岐アルキル、C1-C6アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換または非置換非芳香族窒素含有ヘテロシクリルである。
【０１６８】
もう1つの好ましい態様において、前記Hsp90抑制剤は、構造式(XIVa-p)によって表される。
0005683787.tif 000026
0005683787.tif 000027
0005683787.tif 000028
構造式(XIVa-p)中の変数の値は、構造式(XIIIa-d)を参照して上記に定義される。
【０１６９】
構造式(XIVa-p)中の変数に対する値の第一の好ましい組は、次の段落に定められる。
【０１７０】
R1およびR3はそれぞれ、独立して、-OH、-SH、-HNR7であり、
R6は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニルまたはC3-C6シクロアルキルであり、
R10およびR11、および構造式(XIIIa-d)中の残りの変数は、構造式(XIIa-b)について説明されるとおりである。好ましくは、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素、あるいは、-OH、-CN、-SH、アミノによって置換されてもよいC1-C6直鎖または分岐アルキル、C1-C6アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換または非置換非芳香族窒素含有ヘテロシクリルであり、
R30および構造式(XIVa-p)中の残りの変数は、構造式(XIIIa-d)について説明されるとおりである。好ましくは、R30は、-OH、-SH、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6アルキルスルファニルである。
【０１７１】
構造式(XIVa-p)中の変数に対する値の第二の好ましい組は、次の段落に定められる。
【０１７２】
R1およびR3は、独立して-SHまたは-OHであり、
R6はシクロプロピルまたはイソプロピルであり、
R10およびR11は、それぞれ独立して、水素、あるいは、-OH、-CN、-SH、アミノによって置換されてもよいC1-C6直鎖または分岐アルキル、C1-C6アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換または非置換非芳香族窒素含有ヘテロシクリルを形成し、
R30は、-OH、-SH、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシまたはC1-C6アルキルスルファニルである。好ましくは、R30は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシであり、
残りの変数は、化学式(IXa-b)について定義されるとおりである。より好ましくは、R10およびR11はそれぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであるか、またはそれらが付着する窒素と一緒にされて下記のようであり、
0005683787.tif 000029
式中、R35は、-H、C1-C4アルキルまたはC1-C4アシルである。
【０１７３】
もう1つの好ましい態様において、本発明の前記Hsp90抑制剤は構造式(XVa)および(XVb)によって表される。
0005683787.tif 000030
化学式(XVa)および(XVb)中、
X14は、O、S、またはNR7である。好ましくは、X14はOであり、
R1は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、または-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、-SP(O)(OR7)2である。好ましくは、R1は、-OH、-SH、または-NHR7であり、
R3は、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(0)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)PR7、-SS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR7S(O)PR7、-OS(0)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)POR7、-SS(O)POR7、-NR7S(O)POR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)OH、-C(O)NHR8、-C(O)SH、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)NHR8、-S(O)2NHR8、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
R7およびR8は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、
R10およびR11は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換されてもよいヘテロシクリルまたは置換されてもよいヘテロアリールを形成し、
R21は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキル、好ましくは、R21は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールである。あるいは、R21は、
0005683787.tif 000031
であり、
式中、
R10およびR11は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール、置換されてもよいアラルキルであり、またはR10およびR11は、それらが付着する窒素とともに、置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、
R30は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NRg)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)PNR1OR11、-S(O)POR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)PNR10R11、-NR7S(O)POR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)PR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、または-SP(O)(OR7)2であり、
nおよびqは、独立して0から4の整数であり、
xは、n+xが4以下であるならば、0または1である。
【０１７４】
R22は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-S(O)PR7、-S(O)POR7、または-S(O)pNR10R11からなる群より選択される置換基である。好ましくは、R22は、-H、アルキル、アラルキル、-C(O)R7、-C(O)OR7、または-C(O)NR10R11であり、
R23およびR24は、各発生に対して、独立して、-H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいシクロアルケニル、置換されてもよいヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアラルキル、または置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアナジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)PR7、-OS(O)PR7、-S(O)POR7、-NR8S(O)pR7、または-S(O)PNR10R11からなる群より選択される置換基であり、
R26は低級アルキルであり、
pは、各発生に対して、独立して0、1または2であり、
mは、各発生に対して、独立して1、2、3、または4である。
【０１７５】
III．本発明の例示的な化合物
表3、4および5は、本発明の前記化合物の例を提供する。
【０１７６】
【表３】
0005683787.tif 000032
0005683787.tif 000033
0005683787.tif 000034
【０１７７】
【表４】
0005683787.tif 000035
0005683787.tif 000036
0005683787.tif 000037
0005683787.tif 000038
0005683787.tif 000039
【０１７８】
【表５】
0005683787.tif 000040
【０１７９】
化学式(I)ないし(XV)および表1〜5の化合物を含む本発明の前記化合物は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、互変異性体、もしくはプロドラッグの形で精製、分離、採取、および使用することができることが理解される。
例えば、化学式(I)の化合物は、次のような互変を行うことができ、
0005683787.tif 000041
式中、X0はO、S、またはNR7である。構造式が表される場合、前記化合物の全ての起こり得る互変異性型がその化学式内に包含されることが理解される。
【０１８０】
同様に、プロドラッグ、つまり本発明の前記化合物にインビボで代謝または加水分解することができる化合物は、本説明によって包含される。例えば、化学式(I)の化合物の次のような態様は、次のような反応においてインビボで生成することができる。
0005683787.tif 000042
【０１８１】
当業者であれば、本説明によって包含されるプロドラッグを得るために、本発明の前記化合物とともにその他の加水分解型保護基を採用できることを理解するであろう。
【０１８２】
IV．本発明の化合物を製作する方法
本発明の化合物は、標準的な周知の合成方法論を介して得ることができる。例えば、March，J．先進的有機化学、反応の機構および構造、第4版、1992年などを参照。
【０１８３】
例えば、表4の化合物41は、スキーム(1)にしたがって調整した。
0005683787.tif 000043
【０１８４】
スキーム(1)にしたがった合成は、下記のように行われる。
【０１８５】
アセトン(250mL)中の2,4-ジヒドロキシ-1-エチルベンゼン(1)(10g、72.5mmol)の溶液に、K2CO3(60g、435mmol、6相当量)、およびMe2SO4(41mL、435mmol、6相当量)が添加された。反応混合物は、50℃で一晩攪拌され、室温まで冷やされ、次にろ過された。ろ過された液体は、化合物(2)(7g、58％)を生成するために、真空で濃縮された。
【０１８６】
0℃でのCS2(5mL)中の化合物(2)(0.5g、3mmol)の混合物に、BrCH2COBr(0.3mL、3.6mmol、1相当量)、AlCl3(0.5g、3.6 mmol、1.2相当量)が添加された。反応混合物は、0℃で1時間攪拌され、氷水に注がれた。得られた混合物は、エチルアセトンで抽出され、Mg2SO4上で乾燥され、ろ過、および真空で濃縮された。粗生成物は、化合物(3)(0.466g、54％収率)を生成するために、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製された。
【０１８７】
DMF(1mL)中のカリウムフタルイミド(106mg、0.72mmol、3.6相当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％、26mg、0.8mmol、4相当量)、および化合物(3)(60g、0.2mmol相当量)が添加された。反応混合物は、50℃で2時間攪拌された。粗生成物は、フタルイミド(145mg)を含む化合物(4)を生成するために、クロマトグラフィーによって精製された。
【０１８８】
EtOH(2mL)中の化合物(4)(110mg、0.31mmol)の混合物に、ヒドラジン水和物(0.05mL、1mmol、3相当量)が添加された。反応物は2.5時間還流された。反応物は室温まで冷やされ、HCl(濃縮物、0.7mL)が添加された。得られた混合物は、さらに0.5時間還流された。反応混合物は0℃まで冷やされ、ろ過された。ろ過された液体は濃縮され、EtOH(2mL)に再溶解された。得られた混合物は沈殿物を除去するために、0℃で再びろ過された。ろ過された液体は真空で濃縮され、ピリジン(2mL)およびナフチルイソシアネート(0.05mL、0.35mmol、1.06相当量)が添加された。反応混合物は3時間還流するために加熱され、真空で濃縮された。粗生成物は、シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製され、化合物(6)(35mg、2回の工程に対して30％収率)を生成した。
【０１８９】
0℃でのDCM(5mL)中の化合物(6)(120mg、0.32mmol、1相当量)の混合物に、BBr3(0.3mL、3.2mmol、10相当量)が添加された。反応混合物は室温で一晩攪拌され、氷水に注がれた。混合物はエチルアセトンで抽出され、Mg2SO4上で乾燥され、真空で濃縮された。粗生成物は、クロマトグラフィーシリカゲルによって精製され、次にC18上でクロマトグラフィーによって精製されて、4-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシフェニール)-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(7)(70mg、63％収率)を生成した。
【０１９０】
化合物(7)は、表4の化合物41であり、
0005683787.tif 000044
4-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシフェニール)-3-(ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オンは、次の1H-NMRスペクトルを有する：1H NMR(300MHz、アセトン-d6)、δ(ppm)：9.61(br.、1H)、8.04(s、1H)、7.93(s、1H)、7.8-7.9(m、3H)、7.3-7.5(m、4H)、6.99(m、1H)、6.53(s、1H)、6.25(s、1H)、2.15(q、J＝7.2Hz、2H)、0.68(t、J＝7.2Hz、3H)。
ESMSによるC21H18N2O3に対する計算値：346.13；実測値：347.2(M+H)+。
【０１９１】
V．本発明の化合物の使用
本発明は、Hsp90の活性を抑制する、または癌などの増殖障害、または1つもしくは複数のその症状を予防、治療、管理、または改善するために、本発明の1つまたは複数の化合物、および前記化合物を含む組成物を被験体、好ましくはヒト被験体に投与する工程を伴う治療法に向けられる。
【０１９２】
一側面において、本発明は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を細胞に投与する工程を含む、細胞中のHsp90の活性を抑制する方法を提供する。一態様において、前記化合物は、被験体、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトの細胞に投与される。
【０１９３】
一態様において、本発明は、c-kitの異常発現および/または活性化が要因として関係している癌を治療する工程に向けられる。前記方法は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を患者に投与する工程を含む。
【０１９４】
一態様において、本発明は、Bcr-Ablの発現が要因として関係している癌を治療する工程に向けられる。前記方法は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を患者に投与する工程を含む。
【０１９５】
一態様において、本発明は、flt-3の異常発現および/または活性化が要因として関係している癌を治療する工程に向けられる。前記方法は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を患者に投与する工程を含む。
【０１９６】
一態様において、本発明は、EGFRの異常発現および/または活性化が要因として関係している癌を治療する工程に向けられている。前記方法は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を患者に投与する工程を含む。
【０１９７】
一態様において、本発明は、Hsp90が正常細胞と比較して過剰発現される癌を治療する工程に向けられる。前記方法は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を患者に投与する工程を含む。Hsp90が過剰発現される癌の例は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を含む。
【０１９８】
一側面において、本発明は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を細胞に投与する工程を含む、細胞中のHsp90の活性を抑制する方法を提供する。一態様において、前記化合物は、被験体、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトの細胞に投与される。
【０１９９】
もう1つの側面において、本発明は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類における増殖障害を治療または予防する方法を提供する。一側面において、前記化合物はヒトに投与され、増殖障害を治療または予防する。もう1つの態様において、前記増殖障害は癌である。もう1つの態様において、前記化合物は、1つまたは複数の付加的治療薬とともに投与される。好ましい態様において、前記付加的治療薬は抗癌剤である。
【０２００】
もう1つの側面において、本発明は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類における癌を治療する方法を提供する。一態様において、前記化合物はヒトに投与され、癌を治療または予防する。もう1つの態様において、前記化合物は、1つまたは複数の付加的治療薬とともに投与される。好ましい態様において、前記1つまたは複数の付加的治療薬は抗癌剤である。
【０２０１】
もう1つの側面において、本発明は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類におけるc-kit関連癌を治療する方法を提供する。一態様において、前記化合物はヒトに投与され、前記c-kit関連癌を治療または予防する。もう1つの態様において、前記化合物は、1つまたは複数の付加的治療薬とともに投与される。好ましい態様において、前記1つまたは複数の付加的治療薬は抗癌剤である。
【０２０２】
もう1つの側面において、本発明は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類におけるBcr-Abl関連癌を治療する方法を提供する。一態様において、前記化合物はヒトに投与され、前記Bcr-Abl関連癌を治療または予防する。もう1つの態様において、前記化合物は、1つまたは複数の付加的治療薬とともに投与される。好ましい態様において、前記1つまたは複数の付加的治療薬は抗癌剤である。
【０２０３】
もう1つの側面において、本発明は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類におけるflt3関連癌を治療する方法を提供する。一態様において、前記化合物はヒトに投与され、前記flt3関連癌を治療または予防する。もう1つの態様において、前記化合物は、1つまたは複数の付加的治療薬とともに投与される。好ましい態様において、前記1つまたは複数の付加的治療薬は抗癌剤である。
【０２０４】
もう1つの側面において、本発明は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類におけるEGFR関連癌を治療する方法を提供する。一態様において、前記化合物はヒトに投与され、前記EGFR関連癌を治療または予防する。もう1つの態様において、前記化合物は、1つまたは複数の付加的治療薬とともに投与される。好ましい態様において、前記1つまたは複数の付加的治療薬は抗癌剤である。
【０２０５】
もう1つの側面において、本発明は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を哺乳類に投与する工程を含む、同じ種類の正常細胞と比べたHsp90の上方調節によって特徴付けられる哺乳類における癌を治療する工程を提供する。一態様において、前記化合物はヒトに投与され、Hsp90の上方調節に関連する前記癌を治療または予防する。もう1つの態様において、Hsp90の上方調節に関連する前記癌はDLBCである。もう1つの態様において、前記化合物は、1つまたは複数の付加的治療薬とともに投与される。好ましい態様において、前記1つまたは複数の付加的治療薬は抗癌剤である。
【０２０６】
もう1つの側面において、本発明は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を哺乳類に投与する工程を含む、それを必要とする被験体の血管形成を治療または抑制する方法を提供する。
【０２０７】
もう1つの側面において、本発明は、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量に新生脈管構造を接触させる工程を含む、新生脈管構造内の血流を遮断、閉塞、または他の方法で妨害する方法を提供する。一側面において、前記新生血管構造は被験体内にあり、表1〜5を含む、化学式(I)-(XV)によって表される化合物の有効量を被験体に投与することによって、前記新生血管構造の血流は遮断、閉塞、または妨害される。一側面において、前記被験体はヒトである。
【０２０８】
1．c-Kit関連癌
前記c-kitに結合するSCFは、造血幹および前駆細胞をアポトーシスから保護すること(Leeら、1997年、J．Immunol., 159：3211-3219、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)によって、コロニー形成および造血に貢献する。c-kitの発現は、急性骨髄性白血病(AML)において頻繁に観察され、急性リンパ性白血病(ALL)において時折観察される(レビューについては、Sperlingら、1997年、Haemat., 82：617-621；Escribanoら、1998年、Leuk．Lymph., 30：459-466を参照、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。c-kitはAML細胞の大部分において発現されるが、その発現は病気の進行の前兆であるようには見えない(Sperlingら、1997年、Haemat．82：617-621、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。しかし、SCFは、化学療法薬によって誘発されるアポトーシスからAML細胞を保護した(Hassanら、1996年、Acta．Hem., 95：257-262、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。したがって、本発明の前記化合物によるHsp90の抑制によって引き起こされるc-kitの分解はこれらの薬剤の有効性を高め、かつAML細胞のアポトーシスを誘発する可能性がある。
【０２０９】
骨髄異形成症候群(Sawadaら、1996年、血液、88：319-327、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)または慢性骨髄性白血病(CML)(Sawaiら、1996年、Exp．Hem., 2：116-122、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)患者からの細胞のクローン性増殖は、他のサイトカインと組み合わせてSCFによって著しく増進されることが分かった。CMLは、骨髄のフィラデルフィア染色体陽性細胞の拡大を特徴とし(Verfaillieら、1998、Leuk., 12：136-138、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)、これは主にアポトーシス死の抑制に起因するように思われる(Jones、1977、Curr．Opin．One、9：3-7、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。前記フィラデルフィア染色体の生成物であるBCR-ABLは、アポトーシスの抑制の仲立ちをすることが報告されている(Bediら、1995年、血液、86：1148-1158、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。BCR-ABLおよび前記c-kit RTKはいずれもアポトーシスを抑制し、p62 dokが基質として示唆されているため(Carpinoら、1997年、細胞、88：197-204、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)、これらのキナーゼによって仲立ちされるクローン性増殖が、共通信号経路を通して起こることが可能である。しかし、c-kitはBCR-ABLと直接相互作用することが報告されており(Hallekら、1996、Brit．J Haem., 94：5-16、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)、それはc-kitがCMLの病理の原因として、より大きな役割を有する可能性があることを示唆する。したがって、本発明の前記化合物によるHsp90の抑制によって引き起こされるc-kitの分解は、CMLの治療において役立つことが判明するであろう。
【０２１０】
正常な結腸直腸粘膜はc-kitを発現しない(Belloneら、1997年、J．Cell Physiol., 172：1-11、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。しかし、c-kitは結腸直腸癌でしばしば発現され(Belloneら、1997年、J．Cell Physiol., 172：1-11、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)SCFおよびc-kitの自己分泌ループはいくつかの結腸癌株内で観察されている(Toyotaら、1993年、Turn．Biol., 14：295-302；Lahmら、1995年、細胞増殖および分化、6：1111-1118；Belloneら、1997年、J．Cell Physiol., 172：1-11、これら参考文献のそれぞれの全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。さらに、中和抗体の使用(Lahmら、1995年、細胞増殖および分化、6：1111-1118、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)およびc-kitおよび/またはSCFの下方調節による前記自己分泌ループの妨害は、細胞増殖を著しく抑制する(Lahmら、1995年、細胞増殖および分化、6：1111-1118；Belloneら、1997年、J．Cell Physiol., 172：1-11、これら参考文献のそれぞれの全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。
【０２１１】
SCF/c-kit自己分泌ループは、胃癌細胞株内で観察されており、(Turnerら、1992年、血液、80：374-381；Hassanら、1998年、Digest．Dis．Science、43：8-14、これら参考文献のそれぞれの全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)、構成的c-kit活性化も消化管間質腫瘍(GIST)にとって重要であると思われる。GISTは、消化器系の最も一般的な間葉腫瘍である。GISTの90％以上がc-kitを発現し、これらの腫瘍の推定源が、Cajalの間質細胞(ICC)であることと、つじつまがあう(Hirotaら、1998年、科学、279：577-580、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。数人の異なる患者からのGISTにおいて発現された前記c-kitは、細胞内膜近傍領域内に突然変異を有し、構成的活性化に至ることが観察された(Hirotaら、1998年、科学、279：577-580、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。したがって、本発明の前記化合物によるHsp90の抑制によって引き起こされるc-kitの分解は、これらの癌の治療に対する有効な手段となるであろう。
【０２１２】
雄生殖細胞腫瘍は、胚細胞の特徴を保持する精上皮腫、および胚分化の特徴を示す非精上皮腫に組織学的に分類されている。精上皮腫および非精上皮腫の両方が、浸潤前段階指定上皮内癌(CIS)から始まると考えられる(Murtyら、1998年、Sem．Oncol., 25：133-144、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。c-kitおよびSCFの両方が、胚発生中の正常な性器の発育に必須であることが報告されている(Lovelandら、1997年、J．Endocrinol., 153：337-344、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。前記受容体または前記リガンドのどちらかの欠損は、胚細胞を欠いた動物を結果としてもたらす。出生後検査において、c-kitはライディヒ細胞および精原細胞において発現されることが分かっている一方で、SCFはセルトリ細胞中に発現された(Lovelandら、1997年、J．Endocrinol., 153：337-344、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。精巣腫瘍は、ヒト乳頭腫ウイルス16(HPV16)E6およびE7腫瘍遺伝子を発現する遺伝子導入マウスにおいて高頻度で、ライディヒ細胞より発現する(Kondohら、1991年、J．Virol., 65：3335-3339；Kondohら、1994年、J．Urol., 152：2151-2154、これら参考文献のそれぞれの全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。これらの腫瘍はc-kitおよびSCFの両方を発現し、自己分泌ループは、機能p53の細胞消失、およびE6およびE7との関連性による網膜芽腫遺伝子産物(Dysonら、1989年、科学、243：934-937；Wernessら、1990年、科学、248：76-79；Scheffnerら、1990年、細胞、63：1129-1136、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)と関連する腫瘍形成(Kondohら、1995年、腫瘍遺伝子、10：341-341、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)に貢献する可能性がある。SCF(Kondohら、1995年、腫瘍遺伝子、10：341-341、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)またはc-kit(Liら、1996年、Canc．Res., 56：4343-4346、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)の欠損信号伝達変異体は、HPV16 E6およびE7を発現するマウスにおいて精巣腫瘍の形成を抑制した。c-kitキナーゼ活性化はこれらの動物における腫瘍形成にとって極めて重要であるため、Hsp90を抑制することによってc-kitの分解を引き起こす本発明の前記化合物は、ヒト乳頭腫ウイルスと関連する精巣腫瘍を予防または治療するのに役立つであろう。
【０２１３】
胚細胞腫瘍上のc-kitの発現は、前記受容体は上皮内癌および精上皮腫の大部分によって発現されるが、c-kitは少数の非精上皮腫においてのみ発現されることを示す(Strohmeyerら、1991年、Canc．Res., 51：1811-1816；Rajpert-de Meytsら、1994年、Int．J．Androl、17：85-92；Izquierdoら、1995年、J．Pathol., 177：253-258；Strohmeyerら、1995年、J．Urolら、153：511-515；Bokenmeyerら、1996年、J．Cance．Res., Clin．Oncol., 122：301-306；Sandlowら、1996年、J．Androl、17：403-408、これら参考文献のそれぞれの全教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)。したがって、本発明の前記化合物によるHsp90の抑制によって引き起こされるc-kitの分解は、これらの癌の治療に対する有効な手段となるであろう。
【０２１４】
SCFおよびc-kitは発育中のげっ歯類の中枢神経系全体に発現され、発現のパターンは神経外胚葉細胞の増殖、移動および分化における役割を示唆する。SCFおよびc-kitの発現はまた、成人脳においても報告されている(Hamelら、1997年、J．Neuro-Onc., 35：327-333、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。c-kitの発現はまた、正常なヒト脳組織においても観察されている(Tadaら、1994年、J．Neuro., 80：1063-1073、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。頭蓋内腫瘍の大部分を定義するグリア芽腫および星細胞腫は、星状細胞の腫瘍性形質変化から発生する(Levinら、1997年、腫瘍学の原則および実践、2022-2082、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。c-kitの発現は、グリア芽腫細胞株および細胞において観察されている(Berdelら、1992年、Canc．Res., 52：3498-3502；Tadaら、1994年、J．Neuro., 80：1063-1073；Stanullaら、1995年、Act．Neuropath., 89：158-165、これら参考文献のそれぞれの全教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)。したがって、本発明の前記化合物によるHsp90の抑制によって引き起こされるc-kitの分解は、これらの癌の治療に対する有効な手段となるであろう。
【０２１５】
c-kitの星細胞腫の病理との関連性はあまり明確ではない。正常な星状細胞におけるc-kitの発現の報告が行われている一方で(Nataliら、1992年、Int．J．Canc., 52：197-201、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)、(Tadaら、1994年、J．Neuro., 80：1063-1073、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)、他の著者は発現されないと報告している(Kristtら、1993年、Neuro., 33：106-115、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。前者の場合、高悪性度の腫瘍における高レベルのc-kit発現が観察された(Kristtら、1993年、Neuro., 33：106-115、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)が、後者の場合、研究者らは星状細胞中の発現を認めることができなかった。また、神経芽細胞腫におけるc-kitおよびSCF発現の矛盾する報告も存在する。ある研究は、神経芽細胞腫細胞株はしばしばSCFを発現するが、c-kitをめったに発現しないことを見出した。原発腫瘍において、c-kitは神経芽細胞腫の約8％に認められた一方で、SCFは腫瘍の18％に見られた(Beckら、1995年、血液、86：3132-3138、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。対照的に、他の研究(Cohenら、1994年、血液、84：3465-3412、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)は検査された14の細胞株全てがc-kit/SCF自己分泌ループを含み、前記受容体およびリガンドの両方の発現は検査された腫瘍標本の45％に観察されたことを報告している。2つの細胞株において、抗c-kit抗体は細胞増殖を抑制し、SCF/c-kit自己分泌ループが増殖に貢献したことを示唆した(Cohenら、1994年、血液、84：3465-3472、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。したがって、本発明の前記化合物によるHsp90の抑制によって引き起こされるc-kitの分解は、中枢神経系のいくつかの癌を治療するための有効な手段となるであろう。
【０２１６】
2．Bcr-Abl関連癌
融合タンパク質Bcr-Ablを生成するフィラデルフィア染色体は、慢性骨髄性白血病(CML)患者の大部分(95％以上)、急性リンパ性白血病(ALL)患者の10-25％、および急性骨髄性白血病(AML)の約2-3％と関連する。また、Bcr-Ablは、CMLに類似する顆粒球性過形成、骨髄単球性白血病、リンパ腫、および赤白血病を含む、様々なその他の血液悪性腫瘍における因子である(Lugoら、MCB(1989年)、9：1263-1270；Daleyら、科学(1990年)、247：824-830；およびHonda、血液(1998年)、91：2067-2075を参照、これら参考文献のそれぞれの全教示は、参照することにより本明細書に組み込まれる)。
【０２１７】
多数の異なる種類の証拠が、p210およびp185 BCR-ABLなどのBcr-Abl腫瘍遺伝子がこれらの白血病における原因であるという主張を支持している(CampbellおよびArlinghaus、「Bcr遺伝子のヒト白血病との関与の現状」、収録：癌研究の進歩、Klein、VandeWoude編、フロリダ州オーランド、Academic Press，Inc., 57：227-256、1991年、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。悪性活性は、大部分がBcr-Ablタンパク質の高度に活性化したタンパク質チロシンキナーゼ活性、およびタンパク性基質とのその異常な相互作用によるものである(Arlinghausら、収録：分子および細胞生物学新物についてのULCAシンポジウム、急性リンパ性白血病、R．P．Gale、D．Hoelzer編、ニューヨーク州ニューヨーク、Alan R．Liss，Inc., 108：81-90、1990年、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。Bcr-Abl腫瘍遺伝子p210 Bcr-Ablは、CMLおよびALLの両方と関連する一方で、より小さい腫瘍遺伝子p185 BCR-ABLはALL患者と関連するが、p185を発現するCML患者もいる(Campbellら、1991年)。
【０２１８】
3．FLT3関連癌
FLT3関連癌は、不適切なFLT3活性が認められる癌である。FLT3関連癌は、白血病およびリンパ腫などの血液悪性腫瘍を含む。いくつかの態様において、FLT3関連癌は、急性骨髄性白血病(AML)、B-前駆細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成白血病、T-細胞急性リンパ芽球性白血病、混合系統白血病(MLL)、または慢性骨髄性白血病(CML)を含む。
【０２１９】
4．EGFR関連癌
EGFR関連癌は、不適切なEGFR活性(例えば、EGFRの過剰発現、または構成的チロシンキナーゼ活性を引き起こすEGFRの突然変異)が要因として関係している癌である。不適切なEGFR活性は、神経芽細胞腫、直腸癌などの腸癌、大腸癌、家族性大腸腺腫の癌および遺伝性非ポリープ性結腸直腸癌、食道癌、唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎癌、腎実質癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿路癌、黒色腫、グリア芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍などの脳腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T-細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、膀胱腫瘍、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫などの多くのヒト癌における予後不良と関連している。
【０２２０】
特に、EGFRはヒト脳腫瘍の発生において重要な役割を果たすと思われる。EGFRに対する遺伝子コード化の高発生率の過剰発現、増幅、欠失および構造転位は、脳腫瘍の生検において見出されている。実際、グリア芽腫多形腫瘍における前記EGFR遺伝子の増幅は、周知の最も一貫した遺伝子変化の1つであり、EGFRが悪性神経膠腫の約40％において発現され、EGFRvIII突然変異が全てのグリア芽腫の約50％において見られる。
【０２２１】
神経膠腫に加えて、異常EGFR発現はまた、多くの扁平上皮癌および乳癌においても報告されている。興味深いことに、証拠はまた、EGFRを過剰発現する腫瘍のある多くの患者は、EGFRを過剰発現しない腫瘍を有する患者よりも予後不良であることも示唆している。
【０２２２】
非小細胞肺癌(NSCLC)は、扁平上皮癌、腺癌、細気管支肺胞上皮癌(BAC)、および大細胞未分化癌を含む。一部のNSCLC患者は、病気の維持に必要であると考えられるEGFRのチロシンキナーゼ領域における突然変異を有することが示されている。EGFRを標的にするチロシンキナーゼ抑制剤である、ゲフィチニブによるこの一部のNSCLC患者の治療は、迅速かつ飛躍的な臨床反応を示している。
【０２２３】
その結果として、EGFRの異常発現を潜在的に抑制または軽減することができる治療方針は、潜在的な抗癌剤として非常に興味深い。
【０２２４】
5．難治性癌の併用療法および治療
本発明は、癌などの増殖障害、または1つまたは複数のその症状を予防、治療、管理、または改善する方法も提供し、前記方法は、本発明の1つまたは複数の化合物および1つまたは複数のその他の治療法(例えば、癌などの増殖障害、または前記増殖障害と関連する1つまたは複数の症状の予防、治療、または改善に現在使用されている、使用されてきた、または役立つと知られている、または使用のために開発中である1つまたは複数の予防または治療薬)を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。
【０２２５】
本発明の前記併用療法の前記予防または治療薬は、順次または同時に投与することができる。特定の態様において、本発明の前記併用療法は、1つまたは複数の化合物、および前記化合物と同じ作用機序を有する少なくとも1つの他の治療法(例えば、もう1つの予防または治療薬)を含む。もう1つの特定の態様において、本発明の前記併用療法は、本発明の1つまたは複数の化合物、および前記化合物とは異なる作用機序を有する少なくとも1つの他の治療法(例えば、もう1つの予防または治療薬)を含む。ある態様において、本発明の前記併用療法は、相加的または相乗的効果を有するよう前記化合物とともに機能することによって、本発明の1つまたは複数の化合物の予防または治療効果を向上する。ある態様において、本発明の併用療法は、前記治療法(例えば、予防または治療薬)と関連する副作用を軽減する。ある態様において、本発明の併用療法は、1つまたは複数の前記治療法の有効用量を軽減する。
【０２２６】
前記併用療法の前記予防または治療薬は、同じ薬学的組成物で被験体、好ましくはヒト被験体に投与することができる。ほかの態様において、前記併用療法の前記予防または治療薬は、別の薬学的組成物で被験体に同時に投与することができる。前記予防または治療薬は、同じまたは異なる投与経路によって被験体に投与してもよい。
【０２２７】
特定の態様において、本発明の1つまたは複数の化合物を含む薬学的組成物は被験体、好ましくはヒトに投与され、癌などの増殖障害、または1つまたは複数のその症状を予防、治療、管理または改善する。本発明にしたがって、本発明の薬学的組成物は1つまたは複数の他の薬剤(例えば、増殖障害またはその症状の予防、治療、または改善に現在使用されている、使用されてきた、または役立つと知られている、予防または治療薬)も備えてもよい。
【０２２８】
本発明は、そのような癌に対する既存薬の治療法では効果がない(完全に、または部分的に)被験体において、癌などの増殖障害、または1つまたは複数のその症状を予防、管理、治療または改善する方法を提供し、前記方法は、本発明の1つまたは複数の化合物の有効量の用量および1つまたは複数の治療法の有効量の用量(例えば、増殖障害またはその症状の予防、治療、管理または改善に役立つ1つまたは複数の予防または治療薬)を前記被験体に投与する工程を含む。本発明はまた、その他の治療法と組み合わせて本発明の1つまたは複数の化合物を、他の治療法では効果がないと判明しているがこれらの治療法をもはや受けていない患者に投与することによって、増殖障害またはその症状を予防、治療、管理、または改善する方法を提供する。
【０２２９】
本発明の前記化合物および/または他の治療法は、当業者に周知のあらゆる経路によって投与することができる。投与経路の例は、静脈内などの非経口、皮内、皮下、経口(例えば吸入)、経鼻、経皮(局所)、経粘膜、および直腸投与を含むがそれに限定されない。
【０２３０】
VI．本発明の前期化合物と組み合わせて有用な薬剤
理論に制約されることを望まずに、本発明の前記化合物は、癌が多剤耐性となった被験体を治療するのに特に効果的となり得ると考えられる。化学療法薬は、初めは腫瘍の緩解を引き起こすが、癌を治療するために現在使用されているほとんどの薬剤は、1つだけの腫瘍進行への経路を標的にする。したがって、多くの場合、1つまたは複数の化学療法薬による治療後、腫瘍が多剤耐性を発達させて治療に肯定的に反応しなくなる。Hsp90活性を抑制することの利点の1つは、ほとんどタンパク質キナーゼまたは信号伝達に関与する転写因子であるそのクライアントタンパク質のうちのいくつかが癌の進行に関与することが示されていることである。よって、Hsp90の抑制は、腫瘍進行に対するいくつかの経路を同時に避ける方法を提供する。したがって、本発明のHsp90抑制剤による癌の治療は、単独で、または他の化学療法薬との組み合わせでのいずれかで、他の現在利用可能な治療法よりも、腫瘍の緩解または排除を結果としてもたらす可能性が高く、より積極的な多剤耐性の発達を結果としてもたらす可能性が低いと考えられる。
【０２３１】
一態様において、本発明の前記化合物は、チロシンキナーゼ抑制剤である薬剤(例えば、EGFRチロシンキナーゼ活性を抑制するゲフィチニブまたはエルロチニブ)とともに投与することができる。もう1つの態様において、本発明の前記化合物は、癌がチロシンキナーゼ抑制剤(例えばゲフィチニブまたはエルロチニブ)に耐性を示すようになった患者に投与することができる。この態様において、本発明の前記化合物は、単独で、または前記チロシンキナーゼ抑制剤との組み合わせのいずれかで投与することができる。
【０２３２】
もう1つの態様において、本発明の前記化合物は、Bcr-Ablのチロシンキナーゼ活性を抑制することによって作用する化学療法薬であるイマチニブに耐性を示すようになった血液癌患者を治療するのに役立つ。慢性期ならびに急性転化のCML患者において、イマチニブによる治療は典型的に寛解を誘発する。しかし、多くの場合、特に寛解前に急性転化状態であった患者においては、Bcr-Abl融合タンパク質が、それにイマチニブへの耐性を示させるチロシンキナーゼ領域内の突然変異を発生させるため、寛解は長く続かない(Nimmanapalliら、癌研究(2001年)、61：1799-1804；およびGorreら、血液(2002年)、100：3041-3044を参照、その全教示は参照することにより本明細書に組み込まれる)。本発明の化合物は、Bcr-Abl/Hsp90複合体を崩壊させるHsp90の活性を抑制することによって作用する。Bcr-AblはHsp90と複合しない場合、急速に分解する。したがって、本発明の化合物は、イマチニブとは異なる機序を通して作用するため、イマチニブ耐性白血病の治療に効果的である。本発明の化合物は、単独で、またはイマチニブとともに、イマチニブに耐性を示さないBcr-Abl関連癌を有する患者、または癌がイマチニブに耐性を示すようになった患者に投与することができる。
【０２３３】
本発明の前記化合物と併用できる抗癌剤は、微小管形成を増進および安定化することによって作用する周知の抗癌剤である、「パクリタキセル」とも呼ばれるTaxol(商標)、およびTaxotere(商標)などのTaxol(商標)の類似体を含む。共通構造特徴として基礎タキサン骨格を有する化合物はまた、微小管の安定化または抑制により、G2-M段階の細胞を停止する能力を有することも示されている。
【０２３４】
本発明の化合物と併用して使用することができる他の抗癌剤は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、すなわち、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カーベタイマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジコン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンII(組み換え型インターロイキンIIまたはrIL2など)、インターフェロンα-2a；インターフェロンα-2b；インターフェロンα-n1；インターフェロンα-n3；インターフェロンβ-Ia；インターフェロンγ-Ib；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩��サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンを含む。
【０２３５】
本発明の化合物と併用して使用することができる他の抗癌剤には、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新生抑制剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質-1；前立腺癌用抗アンドロゲン；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調整剤；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β-アレシン；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF抑制剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビザジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンA；ビセレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンC；カンプトテシン誘導体；カナリア痘IL-2；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール．；CaRest M3；CARN700；軟骨由来抑制剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ抑制剤(ICOS)；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンB；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ディデムニンB；ディドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；9-ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステライド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクスメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステライド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；フォルフェニメックス；フォルメスタ���；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ抑制剤；ゲムシタビン；グルタチオン抑制剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子-1受容体抑制剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；4-イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；ラメラリン-Nトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制要素；白血球αインターフェロン；ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン；レウプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド7；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン抑制剤；マトリックスメタロプロティナーゼ抑制剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF抑制剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適合塩基配列を有する二重鎖RNA；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子-サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質A+ミオバクテリア細胞壁サブスタンスK；モピダモール；多剤耐性遺伝子抑制剤；多腫瘍サプレッサ1-基剤療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドB；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナイオキソン+ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ抑制剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシ��；プラセチンA；プラセチンB；プラスミノーゲンアクチベーター抑制剤；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス-アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム抑制剤；プロテインAベースの免疫モジュレーター；プロテインキナーゼC抑制剤；プロテインキナーゼC抑制剤(微細藻類)；プロテインチロシンホスファターゼ抑制剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ抑制剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ抑制剤；ras抑制剤；ras-GAP抑制剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe186エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；RIIレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンB1；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi1模倣剤；セムスチン；老化由来抑制剤1；センスオリゴヌクレオチド；信号伝達抑制剤；シグナル変換モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；幹細胞抑制剤；幹細胞分裂抑制剤；スチピアミド；ストロメライシン抑制剤；スルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ抑制剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣剤；チマルファシン；サイモポエチンレセプターアゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳抑制剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；テュロステライド；チロシンキナーゼ抑制剤；チロホスチン；UBC抑制剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長抑制因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；赤血球遺伝子治療用ベクター系；ベラレソール；ベラミン；バーディン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーを含む。好ましい抗癌剤は5-フルオロウラシルとロイコボリンである。
【０２３６】
本発明の化合物と併用して使用することができる他の化学療法薬には、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、またはホルモンを含むがこれに限らない。本発明の方法および化合物におけるT細胞性悪性腫瘍の治療および予防に有益なアルキル化剤の例にはナイトロジェンマスタード(例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど)、スルホン酸アルキル(例えばブスルファン)、ニトロソ尿素(例えばカルムスチン、ロムスチンなど)、またはトリアゼン(ダカルバジンなど)を含むが、これらに限らない。本発明の方法および化合物におけるT細胞性悪性腫瘍の治療および予防に有益な代謝拮抗物質の例には、葉酸類似体(例えばメトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例えばシタラビン)、プリン類似体(例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)を含むが、これらに限らない。本発明の方法および化合物におけるT細胞性悪性腫瘍の治療および予防に有益な天然物の例には、ビンカアルカロイド(例えばビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、抗生物質(例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えばL-アスパラギナーゼ)、または生物学的応答調節物質(例えばインターフェロンα)を含むが、これらに限らない。
【０２３７】
本発明の化合物と併用して使用することができる他のアルキル化剤の例にはナイトロジェンマスタード(例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど)、エチレンイミンとメチルメラミン(例えばヘ苣떂菣膃菣ꆃ菣龃菣膀菣ꪂ菣醃膀苣ꮃ菣뎃藩ꊂ菣궂菣⢫뻤袁臣隃苣ꮃ菣ꆂ菣⦳胣讃菣궃苣뾰듧⢠뻤袁臣ꮂ菣ꂃ苣膃菣膀菣ꂃ苣膃菣膀苣ꂃ苣膃菣膀苣袃菣鞃菣뺂苣뎃臣ꦁ膀臣龁臣袃菣ꊂ苣뎃肃苣ꮃ菣뢂菣ꪁ臣⦩苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙苣ꪁ臣芀鳦몙飦꺁雦閳臣袂臣隌郥ꦉ臣誁臣讂駧꺁닦芙臣龁臣袺飩ꮁ鳦誛臣ꎻ골꺋諦ꦉ돨꺁뻤ꮁ臣膀釨뢅ꇩ벼뷤⢓뻤袁臣ꆃ菣袃菣궂苣벃菣⦈胣뺁臣꾁菣ꪃ菣뢂菣麡볤鎽设臣낁菣ꮃ苣궃苣ꦃ苣ꮃ胣閃菣꾂苣Ꚃ菣뢂菣膀苣뾂菣鎃菣⦳胣鞃菣뎃ꇩ벼뷤⢓뻤袁臣ꆃ菣ꮂ菣袃菣ꪃ菣膀菣ꪂ苣ꊂ菣뎃胣骃菣袃苣뾂菣뎃銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩覂臣蒁胣겜駧躘臣릖돦誁苣뎁賥袐觧ꮁ臣醁苣貙臣뮲駧뺁臣꾁뫤늘臣覜鯧ꪁꓥ뚄觧꺁뻤ꮁ臣膀菣뎃苣ꊂ菣ꮂ菣ꒂ菣⢉뻤袁臣鎃菣隃菣릂菣뎃胣鎃菣꾂菣릂菣뎃膀苣钃菣覃菣ꎂ菣袃苣랂菣⢳뻤袁臣ꢂ菣鶃苣覃胣蚃菣鶃苣覃膀諦龔觧ꪳ设臣낁苣꾂菣躃菣ꒂ苣뎃膀菣Ꚃ菣ꮃ菣랂菣膀菣궂苣ꮃ菣랂菣膀菣것苣麃苣랂菣膀菣ꪃ苣麃苣랂菣膀菣ꒂ菣麃苣랂菣⦳胣떅듧⢠뻤袁臣䲰ꊂ苣醃菣꺂菣벃苣⦼胣뺁臣꾁铧ꦉ귥蒚뿥钭ꫨ肯觧ꪳ设臣낁苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃뇎銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩覂臣蒁胣겜駧躘臣릖돦誁苣뎁賥袐觧ꮁ臣醁苣貙臣뮲駧뺁臣꾁뫤늘臣覜鯧ꪁ菣ꮃ菣뎃臣袂臣ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣设臣꾁胣꾉藨꺚돨릂菣궃苣覃设臣낁菣것菣讃苣뎃膀菣궃苣릂菣뎃设臣낁苣鞃菣뎃藩銃菣궃苣랂菣궃苣릂菣궃菣膀藩뢅菣늂苣袃菣벃菣膀藩뢅菣覃菣궂苣鞃菣늂苣蚃菣뎃膀苣릂菣궃苣뎃设臣낁苣ꢂ菣ꮃ苣膃菣馃苣袃菣벃菣膀苣膃菣ꮃ苣릂菣ꦃ苣ꪂ菣ꮃ膀諦ꢂ苣袃菣늂菣⢳뻤袁臣뾂菣궂苣閃苣뎃膀苣뎃菣궃苣뎃设臣낁菣궃菣ꪂ菣뢅菣릂菣릂菣궃菣膀菣ꮃ苣궂苣ꆃ苣蚃菣뎃膀諦ꊂ菣覃菣늂菣⢳뻤袁臣閃菣뾂菣覃膀胦명裥肿菣ꮃ菣뎃铦몇菣ꮃ菣뎃ꇩ벼뷤⢓뻤袁臣궃苣鞃菣ꪃ菣⦉苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙苣ꪁ臣芀駧뮲駧뺁臣꾁뫤늘臣뺯臣膀鳦몙飦꺁雦閳臣袂臣隌郥ꦉ臣誁臣ꚁ뷤ꢔ臣趁苣鶁臣隻臣겖觥ꮁ臣膀駧醇藩趽賩鎽设臣낁苣릂菣ꦃ菣뎃胣ꮂ菣鲃菣ꦃ菣뎃膀苣뎃菣ꦃ苣뎃苣ꪂ菣⢳뻤袁臣龃菣궂苣뎃菣궃菣⦳胣꺽迦뾰듧⢠뻤袁臣銃菣궃苣랂냥ꂴ膀菣膃菣銃菣ꦃ苣뎃ꫨ躰뷤⢓뻤袁臣鞃菣ꮂ菣邃苣뎃膀觥躅髧ꪳ諦뚈雨⢬뻤袁臣龃菣뾂菣膀苣龃菣낂菣蚃菣龃菣⦉苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 꺾냥ꆮ苣覮껥隌臣袂臣醊裥ꮁ苣ꎁ臣䞦ⴲ뢛臣내菨銂諦ꊭ臣讂臣ꢁ臣龩菨鞁胣讁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣떽铧鞁臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣鞊駧ꒉ臣设臣꾁胣ꖻ룤꺁룥ꦲ雨ꒉ臣袂臣讖駧궸臣겖觥銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ꢂ菣隃菣뺂菣ꮃ刨㔭ㄵ㐰臣鞁臣节鿧覂苣讂膀菣ꦃ苣뾂菣뎃〱䐨卌ㄭ뺁臣꾁华ⵃ㜳ㄶ㠲臣鞁臣节鿧覂苣讂膀菣鲃菣ꪃ菣ꒂ苣膃苣趃菣袃䌨ⵉ㠹ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣鎃菣꾂菣릂菣뎃胣亁䍓㘭㤳㈸膀苣릂苣螃菣ꊃ菣ꒂ菣⢉噎ⵐ塘䄭㈭㘹臣鞁臣节鿧覂苣讂膀䉁ⵔ㔷⠱扁潢瑴胣䖁㜭㄰ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣ꊂ菣袃菣벃菣뎃ꊂ菣袃菣벃菣뎃膀苣ꮃ菣ꪃ菣膃菣䎳臣ꦁ膀苣鶃菣뢂苣뾂菣뎃릂菣뎃苣릂苣膃菣ㆳ胣릂菣뎃苣릂苣膃菣㊳胣릂菣뎃苣릂苣膃菣㎳胣릂菣뎃苣릂苣膃菣㒳胣릂菣뎃苣릂苣膃菣㖳胣릂菣뎃苣릂苣膃菣㚳胣릂菣뎃苣릂苣膃菣㞳胣릂菣뎃苣릂苣膃菣㢳胣릂菣뎃苣릂苣膃菣㦳臣ꦁ膀ꇥ뢅苣麃菣膃菣⢳啌ㄭ㌰㤷誁苣뎁华ⵃⵄ㘶㌹㘵臣鞁臣节鿧覂苣讂膀苣鶃菣궃菣⢳苣鶃菣궃菣䆳胣ꢂ菣膃菣뎃膀苣鶃菣궃菣䎳螃苣궂苣ꢂ菣膃菣뎃뺁臣꾁䕤潰ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣ꢂ菣膃菣뎃⡄佋ⵓ㘸膀䕤潰膀臣袂臣螃苣궂苣ꢂ菣膃菣뎃ꢁ苣벑臣貂苣⦋胣ꢂ菣膃菣뎃膀苣鶃菣궃菣䚳胣ꢂ菣膃菣뎃乂ꪂ苣랂菣膀苣鶃菣궃菣䆳ⵎ苣궂苣覃胣ㆁⴶ苣뚂ꢂ菣膃菣뎃膀ㄲꊂ菣躃苣鶃菣궃菣䊳䈨卍㌭〱〷ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣㊁ⴱ菣覃菣궂苣ꢂ菣膃菣뎃⡄菣ꪂ苣랂苣鶃菣궃菣䚳臣袂臣撳灅䙯臣鞁臣节鿧覂苣讂膀㘲閃菣ꪂ菣ꢂ菣膃菣뎃臣ꦁ膀苣Ꚃ菣릂苣膃菣傳⡅华ⵃ㔶㘴㌶臣鞁臣节鿧覂苣讂膀苣隃菣覃菣뎃吨呚ㄭ㈰ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣䲁ⵓ㔴㤵倭倨慨浲楣膀卌㐭㜵ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣䲁ⵓ㔴㠷倨慨浲楣膀卌㐭㜷倭臣鞁臣节鿧覂苣讂膀卌㐭㜴⠷桐牡捭慩膀卌㐭㔵⠹桐牡捭慩膀偒ⵒㄱ㌲㠷䄨敶瑮獩膀ꇧ뢅菣뎃苣ꪃ苣膃菣膀婄㌭㔳⠸곧肸ꏨ겖膀剆ㄭ㈸㜸⠷韨ꊲ雨膓럥궥胣垁ⵓ㠹㔸ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣䞁ⵓ㘱⠴귦낔雨膓膀升ㄭ㠹ꚭ铧겖鏥⦁胣䮁剁㈭较菣겂菣벃꟧ꚭ苣ꮂ菣龃菣⦼胣䊁䙓㈭㌲㔶⠱䅂䙓胣䦁塌㘭ㄵ臣袂臣䲳ⵕ㈲㘳ㄵ臣鞁臣节鿧覂苣讂膀䅓ⵈ㤴㘹⠰楌汬⽹潎慶瑲獩膀䑓ⵚ㘲㤸〷䰨汩祬丯癯牡楴⥳胣䆁ⵍ㜹䄨浲摡钍鋥몙藩⦵胣䆁ⵍ㌱⠲牁慭⥤胣䆁ⵍ㌱⠸牁慭⽤跥貒駧떅膀䑉ⵎ〵㔰䤨摮湥⥡胣꾂菣鞃菣閃苣랂菣㖳⠲奌㌭㔵〷ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣䆁ⵃ㜷㤳뎑臣ꂴ胣䆁䕖㠭㘰䄳臣袂臣䎳ⵓ㤳胣䢁汃臣鞁臣节鿧覂苣讂膀䍁㜭〷⠰釥꺁듧膀噁ⵅ〸㈶胣䆁䕖㠭㘰䄲胣䎁ⵓ㤳䰭뮂菣뎃胣䢁汃胣誁苣뎁偒ⵒ㔲〸㈶ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣鎃菣것菣ꊂ菣覃胣蒃菣ꪃ苣뎃膀苣誃菣뎃苣벃菣膀苣뎃苣Ꚃ菣ꒂ苣뎃丨䍓ㄭ㘰㘹ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣咁ㄭ㠳㘰⠷畔慬楲膀ⵔ㜶胣咁ⵌ㌱〸㜶臣袂臣咳ⵉ㌱〸㜶臣鞁臣节鿧覂苣讂膀佃剂ⵁ⠱菣벃苣벃菣ꖃ菣몂苣뎃苣蚃苣蚃菣벃菣膀䑄ⵅ㘲誁苣뎁䡗ⵉ㘲ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣䢁〱ꮂ菣뚂苣麷ꯧꞤ귥⦦胣䢁㘱ꮂ菣뚂苣麷ꯧꞤ귥⦦胣ꪂ菣뎂苣뢂菣䆳⠱呂ⵏ㔹誁苣뎁䥄䕍臣鞁臣节鿧覂苣讂膀䑄ⵅㄳ⠳菣벃苣벃菣ꖃ菣몂苣뎃苣蚃苣蚃菣벃菣⦈胣閃苣뢂苣躃菣覃膀菣Ꚃ菣麃菣覃胣厁䅐㈭醃菣ꮂ菣銃菣벃苣ꒂ菣릂菣ꎂ菣ꖃ菣袃膀偓ⵁ⠱菣벃苣벃菣ꖃ菣몂苣뎃苣蚃苣蚃菣벃菣膀苣钃苣莃菣ⶈꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣㎁䤭䅁啂䌨瑹獯敫敬潴⽮菣Ꚃ菣袃苣ꒂ菣ꒂ賥醧ꓥꚭ胣䶁ⵆ㘵ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣誃菣뎂苣뎃丨䍓㔭㘳ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣誃苣ꮂ菣뎃胣䒁㈭㠴ㄵ䄨瑳⁡敍楤慣膀ⵁ〱㤵㈷䄨扢瑯⥴胣颃菣ꊂ苣蚃菣뎃胣㎁䈭䅁啂䌨瑹獯敫敬潴⽮菣Ꚃ菣袃苣ꒂ菣ꒂ賥醧ꓥꚭ胣䶁ⵆ㤱ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣咁偍⡎苣ꪃ苣誃럥讫ꓥꚭ膀菣誃菣뮂菣ꊂ苣膃菣ꊂ苣袃菣벃菣膀ⵔ㌱〸㘲吨汵牡歩膀菣뎃苣袃菣벃菣膀苣誃菣랂菣⢳华ⵃ㤶㘸㘶臣鞁臣节鿧覂苣讂膀ⴳ䅉䉁⡅祃潴歳汥瑥湯麃苣뎃菣떂苣誃苣뮌꟧Ꞥ귥⦦胣䆁㈭㐰㤱⠷扁潢瑴膀ⵔ〶⠷畔慬楲膀ⵔ〹㘰㜰臣鞁臣节鿧覂苣讂膀偒ⵒㄱ㜵ㄸ䄨敶瑮獩膀苣궃苣뮂菣鎃菣⢳苣릂菣膃菣궃苣뮂菣鎃菣膀苣떂苣膃菣궃苣뮂菣鎃菣膀苣붂苣것菣ꒂ苣궃菣뎃膀臣袂臣媳ꢂ菣ꒂ苣궃菣뎃臣ꦁ膀苣ꪃ菣ꢂ苣랂菣膀苣ꪃ菣ꢂ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣뎃菣ꪃ菣䊳胣䒁㘭ㄴㄳ䄨瑳⁡敍楤慣膀ⵄ㠶㐱⠴獁慴䴠摥捩⥡胣뢂苣뺂菣ꊂ菣覃膀ⵁ㤲㘳〲䄨扢瑯⥴胣亁䥐㈭㔳⠰敎敲獵膀苣莃苣궃菣ꪃ菣䆉胣咁䉕㈭㔴䄨敶瑮獩膀ⵁ㔲㜹㐵䄨扢瑯⥴胣뢂苣뺂苣뾂菣뎃胣⢁⤭閃苣讃菣銃苣膃菣⢳华䱃㤭䘶㌰ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣䒁㘭㠸㠳䄨瑳⁡敍楤慣膀ⵄ㠶㌸⠶獁慴䴠摥捩⥡胣龃苣뮂菣ꪃ菣䊳胣䒁㐭㐳ㄱ娨湥慴楲膀ⵄㄸ㘸ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋胣䆁㈭㤸㤰⠹扁潢瑴膀ⵁㄳ㌸㔱䄨扢瑯⥴胣䢁䥔㈭㘸袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ偓ⵁㄱꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣⦋在敹桴膀ⵄ㈸ㄳ⠷敚瑮牡獩膀ⵄ㈸ㄳ⠸敚瑮牡獩膀䍓ㄭ㤲㌸丨䥃膀菣릂菣ꦃ苣뾂菣뎃菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣䊁剐〭ⵙ〰⠷菣랂菣誃菣颃菣릂菣떂菣膃苣뎃苣蚃苣蚃菣벃菣⦄胣誁苣뎁卓ⵒ㔲㐰ㄱ匨湡景⥩臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䥖躼닦芙苣閊룤馁苣龁苣꺁뗧邈觧誁苣뎁雦閳⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣膀駧ꪁ臣꺁ꋥ隮髩뎮臣뮲駧膀뫤늘胣誁苣뎁铦蒖臣龁苣꺁賥袐觧銂迦鮾臣膀觧骮臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀뗧邈觧꾁胣겜駧躘臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣隌郥ꦉ胣芁苣蒁臣겖觥ꢁ臣ꚁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀苣ꦃ苣것菣袃胣뒰鋥ꦉ臣龁臣鶁臣鞃菣覃菣莃苣讁苣ꪁ苣芀苣蚁ꒁ臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꺁뗧邈觧꾁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣膀ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ胣꾂菣릂菣벃菣膀냦貒觧膀臣꺁菣궃菣ꦃ菣낂믤隤臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁뫤늘臣龁臣뮲駧겖苣覜臣讂胣节臣ㆆ臣꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣蒵裦ꦉ臣膀ꒁ臣龁臣螤闦꺁鳦몙飦꺁賥袐觧膀臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂胣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀苣ꦃ苣것菣袃胣뒰鋥ꦉ胣鶁臣鞃菣覃菣莃苣膀臣袂臣ㆳ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣隻臣袺飩뺁臣꾁닦芙雨銂鳦馁苣芀苣蚁ꒁ臣讅꟦ꞁ臣膀뗧邈觧꾁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀苣ꦃ苣것菣袃胣뒰鋥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁菣궃菣ꦃ菣낂胣誁苣뎁雨ꒉ髧ꮁ꣨릮臣貂苣몟觥膀룥袇觥膀臣龁臣ꚳ뷥ꒉ苣覜臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꗥ뺁臣蒁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣蒵裦ꦉ臣膀雨ꚭ髧蒵裦ꦉ臣讂臣꾁跥肸觥ꊽ臣芁苣芀鳦몙飦꺁雨ꚭ髧蒵裦ꦉ臣袂臣ꒉ뷥꾁胣肉껥꺁雨ꚭ髧蒵裦ꦉ臣讂臣꾁觥ꊽ臣膀駧ꪁ臣꺁ꋥ隮髩뎮臣뮲駧芁苣蒁臣袺飩ꮁ뷤ꢔ臣趁苣袂臣ꮁ胣뢛꿥辇苣覜臣膀뷥邈臣貂臣㆟臣뺁臣꾁ꓨ낕臣뮴胦邈裥讁苣ꪁ苣芀ꗥ뺁臣蒁雨ꚭ髧蒵裦ꦉ臣袂臣ꂌ뷥꾁胣뮻蓦ꮁ胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣颻諥蒚듦Ꞁ觥ꢁ뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡ鲀銂郥肂胣込䤨ꪁ臣鞁堨⥖臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣鞃菣覃菣莃苣膀ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ胣꾂菣릂菣벃菣膀냦貒觧膀臣龁臣鶁臣鞃菣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