(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−１−５）の化合物：
【化１】
0005683489.tif 000594
（式中、Ｃｙｃ１１は、ハロゲン、メチルもしくはジメチルアミノメチル基を有していてもよいフェニルまたはピリジルであり；
Ｃｙｃ２１は、メチルもしくはジメチルアミノメチル基を有していてもよいチアゾリルまたはイソオキサゾリルであり；
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１０は、水素、メチル、ヒドロキシまたはメトキシ基であり；
Ｗ５は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１４は、シアノまたはアミノであり；
Ｒ１５は、ハロゲン、シアノまたはアミノであり；および
Ｒ１６は、Ｃ１−４のアルコキシである。）、その塩、そのＮ−オキシドまたはその溶媒和物。
【請求項２】
【化２】
0005683489.tif 000595
が、
【化３】
0005683489.tif 000596
である（式中、矢印は、Ｘ１との結合位置を表わす。）請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化４】
0005683489.tif 000597
が、
【化５】
0005683489.tif 000598
であり（式中、矢印は、Ｘ１との結合位置を表わす。）；
【化６】
0005683489.tif 000599
が、
【化７】
0005683489.tif 000600
である（式中、矢印は、メチレンの炭素との結合位置を表わし；
Ｘ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１０は、水素であり；および
Ｒ１６は、メトキシまたはエトキシ；および
その他の記号は請求項１で記載されたものと同じ意味を持つ。）請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、
（１）４−アミノ−５−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサアミド、
（２）４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサアミド、
（３）４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド、および
（４）４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−エトキシピコリンアミドからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の式（Ｉ−１−５）の化合物、その塩、そのＮ−オキシドまたはその溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ−１−５）の化合物：
【化８】
0005683489.tif 000601
（式中、Ｃｙｃ１１は、ハロゲン、メチルもしくはジメチルアミノメチル基を有していてもよいフェニルまたはピリジルであり；
Ｃｙｃ２１は、メチルもしくはジメチルアミノメチル基を有していてもよいチアゾリルまたはイソオキサゾリルであり；
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１０は、水素、メチル、ヒドロキシまたはメトキシ基であり；
Ｗ５は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１４は、シアノまたはアミノであり；
Ｒ１５は、ハロゲン、シアノまたはアミノであり；および
Ｒ１６は、Ｃ１−４のアルコキシである。）、その塩、そのＮ−オキシドまたはその溶媒和物の有効量を含有するインシュリン抵抗性糖尿病の予防および／または治療剤。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用であるピペリジン含有化合物およびその用途に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００２】
【化１】
0005683489.tif 000002
【０００３】
（式中、全ての記号は下記で記載されたものと同じ意味を示す。）、その塩もしくはその溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に対して投与することを特徴とする代謝性疾患、脳血管疾患等の予防および／または治療方法および
新規な式（Ｉ−１）の化合物：
【０００４】
【化２】
0005683489.tif 000003
【０００５】
（式中、全ての記号は下記で記載されたものと同じ意味を示す。）、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００６】
糖尿病は、グルコース代謝の障害および血糖値の上昇によって特徴付けられる最も一般的な慢性疾患の一つである。糖尿病は２つのグループに分類される。１型糖尿病、またはインスリン依存性糖尿病（IDDM）は、膵臓のβ細胞から分泌されるインシュリンの不足によって引き起こされる。２型糖尿病、またはインシュリン非依存性糖尿病（NIDDM）は、インシュリン分泌やインシュリン抵抗性の両方が減少することでインシュリンの作用が短くなるために起こるものである。インシュリン抵抗性とは、肝臓、筋肉、脂肪及び膵臓自体のようなインシュリンを標的とする組織でのシグナルの伝達障害が特徴である。高脂肪な西洋食が、体重増加や肥満を招き、インシュリン抵抗性および２型糖尿病の進行を加速させるとされている。。
【０００７】
現在、2型糖尿病は、膵β細胞機能を刺激や置き換えや、標的組織のインスリン感受性を高める医薬品を用いて治療されている。しかしながら、これらの治療剤の効果は、病気の進行の過程で、しばしば減衰していき、さらに、現在の糖尿病治療剤には、肝毒性、低血糖、体重増加、胃腸の不快感、乳酸アシドーシス、および浮腫などの望ましくない副作用がある。従って、このような副作用がなく、より効果的な抗糖尿病剤が切望されている。
【０００８】
一方、脳組織が、長期間にわたり虚血の状態になり、神経細胞の壊死や再生の失敗を起こすことで、最終的に、細胞死は脳梗塞を引き起こす。
【０００９】
虚血性脳卒中は、米国および欧州の死因として３番目に多いが、現在承認されている治療方法は、静脈内遺伝子組み換え型組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ）の投与のみである。ｒｔ−ＰＡ以外で、現在、主に脳梗塞治療剤として用いられているものとしては、ウロキナーゼ等の血栓溶解剤、ワルファリンやヘパリン等の抗凝固剤およびラジカット（edalabon）（製品名：ミツビシ  ファーマ  コーポレーションにより製造）等のフリーラジカルスカベンジャーがある。
【００１０】
しかしながら、ｒｔ−ＰＡは、脳梗塞の発症後３時間以内に投与されている場合のみ、その有効性を示し、抗凝固剤に関しては、抗凝固作用を現れるまでに、数日間かかるため、その効果はあまり十分であるとは言えない。さらに、ラジカット（製品名：ミツビシ  ファーマ  コーポレーションにより製造）は、時には、腎症などの重篤な副作用を引き起こすことがあり、その使用には十分な注意が必要である。従って、現在、用いられる脳梗塞治療剤は、その効果や毒性の面で問題があり、また、その使用に関しては、多くの制限があることから、有用な治療薬の開発が切望されていた。
【００１１】
式（Ｋ）：
【００１２】
【化３】
0005683489.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｌ１ｋは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−等を表わし；Ｒ１ｋは、ヘテロサイクルアルキル等を表わし；Ｒ２ｋおよびＲ４ｋは、それぞれ、独立して、シアノ等を表わし；
Ｒ３ｋは、ハロゲン等を表わし；Ｒ５ｋは、アルコキシ等を表わす；）は、ｃ−ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ阻害剤として糖尿病治療剤および脳梗塞治療剤として有用であることが記載されている（特許文献１参照）。
【００１４】
さらに、式（Ｕ）：
【００１５】
【化４】
0005683489.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ１ｕ、Ｒ２ｕおよびＲ３ｕは、それぞれ、独立して、水素原子、アルコキシ等を表わし； Ｗ１ｕおよびＷ２ｕは、それぞれ、独立して、ＮまたはＣＨ等を表わし；Ｘｕは、ＮＲ４ｕＣＯ等を表わし；Ｒ４ｕは、水素原子等を表わし；ｌｕ、ｍｕおよびｎｕは、それぞれ、独立して、０または１の整数を表わす；）は、喘息治療剤として有用であることが記載されている（特許文献２参照）。
【００１７】
さらに、式（Ｖ）：
【００１８】
【化５】
0005683489.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ１ｖ、Ｒ２ｖおよびＲ３ｖは、それぞれ、独立して、水素原子、アルコキシ等を表わし；Ｗ１ｖおよびＷ２ｖは、それぞれ、独立して、ＮまたはＣＨ等を表わし；Ｘｖ は、ＮＲ４ｖＣＯ等を表わし；Ｒ４ｖは、水素等を表わし；ｌｖ、ｍｖおよびｎｖは、それぞれ、独立して、０または１の整数を表わす；）は、抗炎症剤として有用であることが記載されている（特許文献３参照）。
【００２０】
さらに、式（Ｗ）：
【００２１】
【化６】
0005683489.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｒ１ｗ、Ｒ２ｗおよびＲ３ｗは、それぞれ、独立して、水素原子、アルコキシ等を表わし；Ｗ１ｗおよびＷ２ｗは、それぞれ、独立して、ＮまたはＣＨ等を表わし；Ｘｗは、ＮＲ４ｗＣＯ等を表わし；Ｒ４ｗは、水素等を表わし；ｌｗ、ｍｗおよびｎｗは、それぞれ、独立して、０または１の整数を表わす；）は、ＨＤＡＣ阻害剤として有用であることが記載されている（特許文献４参照）。
【００２３】
さらに、式（Ｙ）：
【００２４】
【化７】
0005683489.tif 000008
【００２５】
（式中、Ｒ１ｙ、Ｒ２ｙおよびＲ３ｙは、それぞれ、独立して、水素原子、アルコキシ等を表わし；Ｗ１ｙおよびＷ２ｙは、それぞれ、独立して、ＮまたはＣＨ等を表わし；Ｘｙは、ＮＲ４ｙＣＯ等を表わし；Ｒ４ｙは、水素等を表わし；ｌｙ、ｍｙおよびｎｙは、それぞれ、独立して、０または１の整数を表わす；）は、エリスロポエチンの産生抑制に関連する疾患の予防／治療剤として有用であることが記載されている（特許文献５参照）。
【００２６】
さらに、式（Ｂ）：
【００２７】
【化８】
0005683489.tif 000009
【００２８】
（式中、Ｒ１ｂは、置換基を有していてもよいカルボサイクル等を表わし；Ｒ２ｂは、置換基を有していてもよいヘテロアリル等を表わし；Ｒ３ｂは、置換基を有していてもよいヘテロアリル等を表わし；Ｘｂは、Ｃ１−５アルキレン鎖等を表わし；Ｙｂは、−Ｃ（Ｏ）−等を表わし；環 Ａｂは、置換基を有していてもよい芳香族性の５−６員の単環の環状基等を表わし；ｍｂは、０または１の整数を表わし；ｎｂは、０から５の整数を表わす；）は、ＣＣＲ５ アンタゴニストの治療剤として記載されている（特許文献６参照）。
【００２９】
さらに、式（Ｃ）：
【００３０】
【化９】
0005683489.tif 000010
【００３１】
（式中、Ｒ３ｃは、アルキル等を表わし；Ｒ４ｃは、アルキル等を表わし；Ｒ５ｃおよびＲ６ｃは、それぞれ、独立して、置換基を有していてもよいアルコキシ等を表わし；Ｒ７ｃおよびR8cは、それぞれ、独立して、アルキル等を表わし；Ａｃは、フェニルにより置換されたフェニルまたは無置換のチエニル等を表わし；Ｘｃは、結合手等を表わし；Ｙｃは、アルキレン等を表わし；Ｚｃは、アルキレン等を表わす；）は、抗不整脈薬として有用であることが記載されている（特許文献７参照）。
【００３２】
さらに、式（Ｄ）：
【００３３】
【化１０】
0005683489.tif 000011
【００３４】
（式中、Ｒ１ｄは、置換基を有していてもよいヘテロアリル等を表わし；Ｒ２ｄは、アルキル等を表わし；Ｒ３ｄおよびＲ４ｄは、それぞれ、独立して、水素等を表わし；Ｒ５ｄは、水素等を表わし；Ｒ６ｄ置換基を有していてもよいヘテロアリル等を表わし； Ａｄは、フェニル等を表わし；Ｌ１ｄは、結合手等を表わし；Ｌ２ｄは、メチレン等を表わし；Ｌ３ｄは、−Ｃ（Ｏ）−等を表わし；Ｘｄは、ハロゲン等を表わし；ｎｄは、０−３の整数を表わす；）は、カンナビノイドレセプターリガンドとして有用であることが記載されている（特許文献８参照）。
【００３５】
さらに、式（Ｅ）：
【００３６】
【化１１】
0005683489.tif 000012
【００３７】
（式中、Ｒ４ｅは、ヘテロアリル等を表わし；Ｒ５ｅおよびＲ６ｅは、それぞれ、独立して、水素等を表わし；Ｒ８ｅおよびＲ９ｅは、それぞれ、独立して、アルキル等を表わし；Ｒ１０ｅは、ヘテロアリル等を表わし；Ｘｅは、酸素を表わし；ｍｅは、０−４の整数を表わし； ｙｅは、０−２の整数を表わし；ｚｅは、０−２の整数を表わす；）は、アルツハイマー疾患の予防／治療剤として有用であることが記載されている（特許文献９参照）。
【００３８】
さらに、式（Ｆ）：
【００３９】
【化１２】
0005683489.tif 000013
【００４０】
（式中、Ｒ１ｆは、置換基を有していてもよいヘテロアリル等を表わし；Ｒ２ｆは、置換基を有していてもよいアルキル等を表わし；Ｒ３ｆは、ヒドロキシ等を表わし；Ｒ４ｆは、置換基を有していてもよいヘテロアリル等を表わし；Ｘｆは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−等を表わし；Ｙｆは、−ＣＲ５ｆＲ６ｆ−または−ＣＲ５ｆＲ６ｆＣＲ７ｆＲ８ｆ−等を表わし；Ｒ５ｆ、Ｒ６ｆ、Ｒ７ｆ およびＲ８ｆは、それぞれ、独立して、アルキル等を表わす；）は、カンナビノイドレセプター１アンタゴニストとして有用であることが記載されている（特許文献１０参照）。
【００４１】
さらに、式（Ｇ）：
【００４２】
【化１３】
0005683489.tif 000014
【００４３】
（式中、Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは、それぞれ、独立して、置換基を有していてもよいヘテロ環等を表わし；Ａｌｋ１ｇおよびＡｌｋ２ｇは、それぞれ、独立して、置換基を有していてもよい２価の炭化水素基等を表わし；Ｌ１ｇは、１−６のリンカーグループ等を表わし；Ｌ２ｇは、結合手または１−６のリンカーグループ等を表わし；Ｈｅｔ１ｇは、任意で置換されていてもよい、窒素を含有する飽和ヘテロ環等を表わし；ｍｇおよびｎｇは、それぞれ、独立して、０または１を表わす；）メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニストとして有用であることが記載されている（特許文献１１参照）。
【００４４】
さらに式（Ｊ）：
【００４５】
【化１４】
0005683489.tif 000015
【００４６】
（式中、ＰＪは、置換基を有していてもよいアルキル等を表わし；ＱＪは、置換基を有していてもよいヘテロ環等を表わし；ＺＪは、窒素、酸素または酸化されていてもよい硫黄を表わし；ＲＪは、置換基を有していてもよいフェニル等を表わし；ＸＪは、ハロゲン等を表わし；ＰＪは、０−４の整数を表わす；）は、抗菌剤として有用であることが記載されている（特許文献１２参照）。
【００４７】
さらに、式（Ｈ）：
【００４８】
【化１５】
0005683489.tif 000016
【００４９】
（式中、Ｒ１ａｈ、Ｒ１ｂｈ、Ｒ２ｈおよびＲ７ｈは、それぞれ、独立して、水素等を表わし；Ｒ３ｈおよびＲ４ｈは、それぞれ、独立して、水素、ピリジン等を表わし；Ｒ６ｈは、アルコキシ、アミノ、ニトリル等を表わし；Ａ１ｈおよびＡ２ｈは、それぞれ、独立して、結合手、−ＣＯＮＨ−等を表わし；Ａ３ｈは、結合手等を表わし；Vhは、ピリジン等を表わし；Ｗｈは、ピペリジン等を表わし；Ｘｈは、チアゾール等を表わし；ｎｈおよびｐｈは、それぞれ、独立して、０−４の整数を表わし；ｒｈは、０−５の整数を表わす；）は、ファルネシル−プロテイン  トランスフェラーゼ阻害剤として有用であることが記載されている（特許文献１３参照）。
【００５０】
さらに、式（Ｌ）：
【００５１】
【化１６】
0005683489.tif 000017
【００５２】
（式中、Ｒ１Ｌ、Ｒ２Ｌ、Ｒ３Ｌ、Ｒ４Ｌ、Ｒ５ＬおよびＲ７Ｌは、それぞれ、独立して、水素等を表わし；Ｒ８Ｌは、アルコキシ、アミノ、ニトリル等を表わし；ＡＬは、炭素または窒素を表わし；ＢＬ、ＣＬ、ＤＬおよびＥＬは、それぞれ、独立して、炭素、窒素、酸素または硫黄を表わし；ＦＬは、それぞれ、独立して、炭素または窒素を表わし；Ａ１ＬおよびＡ２Ｌは、それぞれ、独立して、結合手、−ＣＯＮＨ−等を表わし；ＶＬは、ピリジン等を表わし；ＷＬは、ピペリジン等を表わし；ＸＬは、結合手等を表わし；ｒＬは、０−５の整数を 表わし；ｎＬおよびｐＬは、それぞれ、独立して、０から４の整数を表わし；ｔＬは、０または１の整数を表わし；ｑＬは、０から３の整数を表わす；）は、ファルネシル−プロテイン  トランスフェラーゼ阻害剤として有用であることが記載されている（特許文献１４参照）。
【００５３】
さらに、式（Ｎ）：
【００５４】
【化１７】
0005683489.tif 000018
【００５５】
（式中、ＷＮは、ピペリジン等を表わし；Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎは、それぞれ、独立して、水素等を表わし；ＢＮは、−ＣＯＮＨ−（Ｃ０−２ アルキレン）−等を表わし；ＱＮおよびＰＮは、それぞれ、独立して、アルコキシ、アミン、ニトリル等の置換基を有していてもよいピリジン等を表わし；ＡＮは、チアゾール等を表わし；ＸＮおよびＹＮは、それぞれ、独立して、結合手、Ｃ１−６  アルキル等を表わす；）は、ｍＧｌｕＲ５ポジティブ  アロステリック  モジュレーターとして有用であることが記載されている（特許文献１５参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５６】
【特許文献１】国際公開第２００６／０８３６７３号
【特許文献２】国際公開第２００３／０２０７０３号
【特許文献３】米国特許第６，３９５，７５３号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０８６３９７号
【特許文献５】国際公開第２００４／０５２８５９号
【特許文献６】国際公開第２００４／０５４９７４号
【特許文献７】国際公開第００／０６１５５７号
【特許文献８】国際公開第０３／０４２１７４号
【特許文献９】国際公開第０３／０４９７３６号
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００６／００７９５５６号明細書
【特許文献１１】国際公開第２００４／０４６１１０号
【特許文献１２】国際公開第９８／０２７０８０号
【特許文献１３】国際公開第９７／０３６８７６号
【特許文献１４】国際公開第９７／０３６８９７号
【特許文献１５】国際公開第２００６／１２９１９９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５７】
長い間、多くの代謝性疾患及び脳血管疾患治療剤が開発されてきたが、幾つかの治療剤には望ましくない副作用をもつものもある。
【００５８】
その一例として、式（K）で表される化合物は、国際公開第２００６／０８３６７３号において、抗糖尿病治療剤および脳梗塞治療剤として有用であるとされているが、該化合物には、以下に示す我々の測定によって肝毒性などの望ましくない副作用を有することが分かっている。
【００５９】
従って、高い安全性と十分な薬理活性を持つ、糖尿病等の代謝性疾患、脳卒中等の脳血管疾患等の予防および／または治療剤が切望されてきた。
【課題を解決するための手段】
【００６０】
本発明者らは、鋭意研究の結果、肝毒性等の望ましくない副作用を持たない代謝性疾患や脳血管疾患の治療剤になりうる化合物を見出した。その結果、式（Ｉ）で表わされる化合物は、国際公開第２００６／０８３６７３号で報告された化合物と比較して、同等の抗糖尿病効果を持ちつつ、肝毒性等の望ましくない副作用を回避するという予想できない有利な特性を持つことによって、本発明を完成した。
【００６１】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ−１）の化合物：
【００６２】
【化１８】
0005683489.tif 000019
【００６３】
（式中、Ｃｙｃ１１は、置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環であり；
Ｃｙｃ２１は、置換基を有していてもよい５員の単環ヘテロ環であり；
Ｃｙｃ４１は、置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環、または置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環であり；
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｚ１は、−Ｎ（Ｒ５１）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）−、結合手または−Ｏ−であり、
基中、Ｒ５１は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル、
またはＲ５１とＣｙｃ４１の置換基が一緒になって、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキレンまたは置換基を有していてもよいＣ２−４のアルケニレンを形成してもよく；
Ｒ１０は、水素または置換基であり；
Ｒ１１０は、置換基であり；
ｐは、０から８の整数であり、
基中、ｐが、２から８の整数であるとき、Ｒ１１０はそれぞれ同じでも異なっていてもよく；および
式中、式（Ｉ−１）の該化合物は、式（Ｉ−２）の化合物：
【００６４】
【化１９】
0005683489.tif 000020
【００６５】
（式中、Ｃｙｃ１３は、
【００６６】
【化２０】
0005683489.tif 000021
【００６７】
であり；
基中、矢印は、イソオキサゾリルの炭素との結合位置を表わし；
Ｃｙｃ４２は、
【００６８】
【化２１】
0005683489.tif 000022
【００６９】
であり；
基中、矢印は、カルボニルの炭素との結合位置を表わし；
Ｒ６は、水素、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり；
Ｒ７は、水素、塩素、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ、シアノまたはＮ−アセチルアミノであり；
Ｒ８は、水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ−モルホリニルであり；および
Ｒ９は、水素、メチルまたはフェニルである。）ではない。）、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、
（２）
【００７０】
【化２２】
0005683489.tif 000023
【００７１】
が
【００７２】
【化２３】
0005683489.tif 000024
【００７３】
である（式中、矢印は、メチレンの炭素との結合位置を表わし；
Ｃｙｃ８は、（１）置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環、または（２）置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環または置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環であり；
Ｃｙｃ９は、（１）置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環、または（２）置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環または置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環であり；
Ｃｙｃ１０は、置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環であり；
Ｃｙｃ１１は、置換基を有していてもよい６員の単環炭素環または置換基を有していてもよい６員の単環ヘテロ環であり；
Ｃｙｃ１２は、置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環、または置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環であり；
Ｅは、−Ｏ− または−Ｎ（Ｒ５４）−であり；
基中、Ｒ５４は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルであり；
Ｒ５２は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルであり；
Ｒ５３は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルであり；および
式中、式（Ｉ−１）の該化合物は、前記（１）記載の式（Ｉ−２）の化合物ではない；および、その他の記号は前記（１）で記載されたものと同じ意味を持つ。）前記（１）記載の化合物、
（３）Ｃｙｃ８が、（１）少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環炭素環または少なくとも２つの置換基を有する６員の単環ヘテロ環、または（２）置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環または置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環であり；
Ｃｙｃ９が、（１）少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環炭素環または少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環ヘテロ環、または（２）置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環または置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環である（基中、式（Ｉ−１）の該化合物は、前記（１）で記載された式（Ｉ−２）の化合物ではない。）前記（２）記載の化合物、
（４）Ｃｙｃ８が、（１）（ａ）置換基を有していてもよい、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル、または（２）（ｂ）置換基を有する、ピロリルまたはチエニルである、前記（２）記載の化合物、
（５）式（Ｉ−１）の化合物が、式（Ｉ−１−１）の化合物：
【００７４】
【化２４】
0005683489.tif 000025
【００７５】
式（Ｉ−１−２）の化合物：
【００７６】
【化２５】
0005683489.tif 000026
【００７７】
式（Ｉ−１−３）の化合物：
【００７８】
【化２６】
0005683489.tif 000027
【００７９】
または式（Ｉ−１−４）の化合物：
【００８０】
【化２７】
0005683489.tif 000028
【００８１】
（式中、Ｗ１およびＷ２ は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル、シアノまたはアミノであり、およびＲ１１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく；
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル、シアノまたはアミノであり；
Ｒ１３は、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルであり；
ｎは、２から４の整数であり；
ｍは、０から４の整数であり、
基中、ｍが、２から４の整数であるとき、Ｒ１２はそれぞれ同じでも異なっていてもよく；および、その他の記号は前記（１）で記載されたものと同じ意味を持つ。）である前記（１）記載の化合物、
（６）式（Ｉ−１−５）の化合物：
【００８２】
【化２８】
0005683489.tif 000029
【００８３】
（式中、Ｃｙｃ１１は、置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環であり；
Ｃｙｃ２１は、置換基を有していてもよい５員の単環ヘテロ環であり；
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１０は、水素または置換基であり；
Ｗ５は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１４は、シアノまたはアミノであり；
Ｒ１５は、ハロゲン、シアノまたはアミノであり；および
Ｒ１６は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル、シアノまたはアミノである。）、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ、
（７）Ｃｙｃ１１が、置換基を有していてもよい、ピロリジニル、フェニル、Ｎ−モルホリニルまたはピリジルであり；および
Ｃｙｃ２１が、置換基を有していてもよい、チアゾリル、イソオキサゾリル、チエニルまたはオキサジアゾリルである前記（５）または前記（６）記載の化合物、
（８）
【００８４】
【化２９】
0005683489.tif 000030
【００８５】
が、
【００８６】
【化３０】
0005683489.tif 000031
【００８７】
である（式中、矢印は、Ｘ１との結合位置を表わす。）前記（７）の化合物、
（９）
【００８８】
【化３１】
0005683489.tif 000032
【００８９】
が、
【００９０】
【化３２】
0005683489.tif 000033
【００９１】
であり（式中、矢印は、Ｘ１との結合位置を表わす。）；
【００９２】
【化３３】
0005683489.tif 000034
【００９３】
が、
【００９４】
【化３４】
0005683489.tif 000035
【００９５】
であり（式中、矢印は、メチレンの炭素との結合位置を表わす。）；
【００９６】
【化３５】
0005683489.tif 000036
【００９７】
が、
【００９８】
【化３６】
0005683489.tif 000037
【００９９】
であり（式中、矢印は、メチレンの炭素との結合位置を表わす。）；
【０１００】
【化３７】
0005683489.tif 000038
【０１０１】
が、
【０１０２】
【化３８】
0005683489.tif 000039
【０１０３】
であり（式中、矢印は、メチレンの炭素との結合位置を表わし；
Ｘ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１０は、水素であり；および
Ｒ１６は、クロル、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい、メトキシまたはエトキシ、置換基を有していてもよい、メチルまたはエチル、シアノまたはアミノ；および
その他の記号は前記（５）または前記（６）で記載されたものと同じ意味を持つ。）前記（５）または前記（６）記載の化合物、
（１０）化合物が、
（１）４−アミノ−５−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサアミド、
（２）４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサアミド、
（３）４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド、および
（４）４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−エトキシピコリンアミドからなる群から選ばれる前記（６）記載の化合物、
（１１）前記（６）記載の式（Ｉ−１−５）の化合物、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物、
（１２）式（Ｉ）の化合物：
【０１０４】
【化３９】
0005683489.tif 000040
【０１０５】
（式中、Ｃｙｃ１は、置換基を有していてもよい環状基であり；
Ｃｙｃ２は、置換基を有していてもよい環状基であり；
Ｃｙｃ３は、置換基を有していてもよい環状基であり；
Ｃｙｃ４は、置換基を有していてもよい環状基であり；
Ｘは、−ＣＲ３Ｒ４−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、
基中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルであり；および
Ｚは、−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、結合手または−Ｏ−であり、
基中、Ｒ５は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルであり、またはＲ５とＣｙｃ４の置換基が一緒になって、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキレンまたは置換基を有していてもよいＣ２−４のアルケニレンを形成してもよい。）、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に対して投与することを特徴とするインシュリン抵抗性糖尿病の予防および／または治療方法、
（１３）Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素であり；
Ｃｙｃ１が、置換基を有していてもよい５−７員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−７員の単環ヘテロ環であり；
Ｃｙｃ２が、置換基を有していてもよい５−７員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−７員の単環ヘテロ環であり；
Ｃｙｃ３が、置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環であり；および
Ｃｙｃ４が、置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環または置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環である前記（１２）記載の方法、
（１４）式（Ｉ）の該化合物が、式（Ｉ−１−５）の化合物：
【０１０６】
【化４０】
0005683489.tif 000041
【０１０７】
（式中、Ｃｙｃ１１は、置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環であり；
Ｃｙｃ２１は、置換基を有していてもよい５員の単環ヘテロ環であり；
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１０は、水素または置換基であり；
Ｗ５は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１４は、シアノまたはアミノであり；
Ｒ１５は、ハロゲン、シアノまたはアミノであり；および
Ｒ１６は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル、シアノまたはアミノである。）である前記（１３）記載の方法、
（１５）インシュリン抵抗性糖尿病の予防および／または治療剤の製造のための前記（１２）記載の式（Ｉ）の化合物、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグの使用、
（１６）式（Ｉ）の化合物：
【０１０８】
【化４１】
0005683489.tif 000042
【０１０９】
（式中、Ｃｙｃ１は、置換基を有していてもよい環状基であり；
Ｃｙｃ２は、置換基を有していてもよい環状基であり；
Ｃｙｃ３は、置換基を有していてもよい環状基であり；
Ｃｙｃ４は、置換基を有していてもよい環状基であり；
Ｘは、−ＣＲ３Ｒ４−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、
基中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルであり；および
Ｚは、−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、結合手または−Ｏ−であり、
基中、Ｒ５は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルであり、またはＲ５とＣｙｃ４の置換基が一緒になって、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキレンまたは置換基を有していてもよいＣ２−４のアルケニレンを形成してもよい。）、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に対して投与することを特徴とする脳卒中の予防および／または治療方法、
（１７）Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水素であり；
Ｃｙｃ１が、置換基を有していてもよい５−７員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−７員の単環ヘテロ環であり；
Ｃｙｃ２が、置換基を有していてもよい５−７員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−７員の単環ヘテロ環であり；
Ｃｙｃ３が、置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環であり；および
Ｃｙｃ４が、置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環または置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環である前記（１６）記載の方法、
（１８）式（Ｉ）の該化合物が、式（Ｉ−１−５）の化合物：
【０１１０】
【化４２】
0005683489.tif 000043
【０１１１】
（式中、Ｃｙｃ１１は、置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環であり；
Ｃｙｃ２１は、置換基を有していてもよい５員の単環ヘテロ環であり；
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ１０は、水素または置換基であり；
Ｗ５は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１４は、シアノまたはアミノであり；
Ｒ１５は、ハロゲン、シアノまたはアミノであり；および
Ｒ１６は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル、シアノまたはアミノである。）である前記（１７）記載の方法、および
（１９）脳卒中の予防および／または治療剤の製造のための前記（１６）記載の式（Ｉ）の化合物、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグの使用に関する。
【０１１２】
本明細書中、Ｃｙｃ１は、置換基を有していてもよい環状基を表わす。
【０１１３】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」には、例えば、「炭素環」、「ヘテロ環」等が含まれる。
【０１１４】
Ｃｙｃ１で表わされる「炭素環」には、例えば、「３−１５員の単環、二環または三環の炭素環」等が含まれる。Ｃｙｃ１で表わされる「３−１５員の単環、二環または三環の炭素環」には、「３−１５員の単環、二環または三環の不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」、「スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」等が含まれる。
【０１１５】
Ｃｙｃ１で表わされる「３−１５員の単環、二環または三環の一部または全部が飽和されている炭素環」には、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が含まれる。Ｃｙｃ１で表わされる「スピロ結合した二環式炭素環」には、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン環等が含まれる。Ｃｙｃ１で表わされる「架橋した二環式炭素環」には、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。Ｃｙｃ１で表わされる「３−１５員の単環、二環または三環の不飽和炭素環」のうち、Ｃｙｃ１で表わされる「３−１５員の単環、二環または三環の芳香族炭素環」には、例えば、ベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン環等が含まれる。
【０１１６】
Ｃｙｃ１で表わされる「ヘテロ環」には、例えば、「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む３−１５員の単環、二環または三環のヘテロ環」等が挙げられる。ここで、Ｃｙｃ１で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む３−１５員の単環、二環または三環のヘテロ環」には、例えば、「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む３−１５員の単環、二環または三環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」、「スピロ結合した二環のヘテロ環および架橋した二環のヘテロ環」等が含まれる。
【０１１７】
Ｃｙｃ１で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む３−１５員の単環、二環または三環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」には、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、イソオキサゾール［４，５−ｄ］ピリダジン、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、���トラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、１，４−ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール環等が含まれる。Ｃｙｃ１で表わされる「スピロ結合した二環のヘテロ環」には、例えば、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカ���、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン環等が含まれる。Ｃｙｃ１で表わされる「架橋した二環のヘテロ環」には、例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が含まれる。Ｃｙｃ１で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む３−１５員の単環、二環または三環の不飽和ヘテロ環」のうち、Ｃｙｃ１で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む３−１５員の単環、二環または三環の芳香族ヘテロ環」には、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、イソオキサゾール［４，５−ｄ］ピリダジン、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が含まれる。
【０１１８】
さらに、Ｃｙｃ１は、また、「置換基を有していてもよい５−７員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−７員の単環ヘテロ環」を表わす。
【０１１９】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい５−７員の単環炭素環」における「５−７員の単環炭素環」には、例えば、５−７員の単環炭素環等が含まれる。Ｃｙｃ１で表わされる「５−７員の単環炭素環」には、例えば、「５−７員の不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」等が含まれる。
【０１２０】
Ｃｙｃ１で表わされる「５−７員の不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」には、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプタジエン環等が含まれる。Ｃｙｃ１で表わされる「５−７員の単環不飽和炭素環」のうち、Ｃｙｃ１で表わされる「５−７員の単環芳香族炭素環」には、例えば、ベンゼンが含まれる。
【０１２１】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい５−７員の単環炭素環」における「置換基」には、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１２２】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい５−７員の単環ヘテロ環」における「５−７員の単環ヘテロ環」には、「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−７員の単環ヘテロ環」等が含まれる。ここで、Ｃｙｃ１で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−７員の単環ヘテロ環」には、「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−７員の不飽和単環ヘテロ環、その一部または全部が飽和されている単環ヘテロ環」等が含まれる。
【０１２３】
Ｃｙｃ１で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−７員の不飽和単環ヘテロ環、その一部または全部が飽和されている単環ヘテロ環」には、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が含まれる。Ｃｙｃ１で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−７員の不飽和単環ヘテロ環」における「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−７員の芳香族単環ヘテロ環」には、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等が含まれる。
【０１２４】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい５−７員の単環ヘテロ環」における「置換基」には、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１２５】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」には、例えば、（１）カルボキシル基、（２）スルホ基、（３）スルフィノ基、（４）ホスホノ基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）チオキソ基、（８）シアノ基、（９）アミジノ基、（１０）ジヒドロキシボリル基（−Ｂ（ＯＨ）２基）、（１１）ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、（１２）アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンタブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等のＣ１−６アルコキシカルボニル基等）、（１３）アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、へキシルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基等のＣ１−６アルキルスルフィニル基等）、（１４）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィル基等のＣ６−１０芳香族炭素環スルフィニル基等）、（１５）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、へキシルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等のＣ１−６アルキルスルホニル基等）、（１６）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル基等のＣ６−１０芳香族炭素環スルホニル基等）、（１７）アルキルカルボニルヒドラジノ基（例えば、メチルカルボニルヒドラジノ、エチルカルボニルヒドラジノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルヒドラジノ基等のＣ１−６アルキルカルボニルヒドラジノ基（−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）基）、（１８）アリールヒドラゾン基（例えば、ベンゾアルデヒド  ヒドラゾン、ｐ−メトキシベンゾアルデヒド  ヒドラゾン基等の置換基を有していてもよいＣ６−１０芳香族炭素環ヒドラゾン基）（１９）アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル基等のＣ１−６アルカノイル基、例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル基等のＣ３−８シクロアルカノイル基、例えば、ベンゾイル基等のＣ６−１０芳香族炭素環カルボニル基、例えば、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル基等の置換基を有していてもよいヘテロ環カルボニル基、例えば、フェニルメチルカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル基等のＣ６−１０芳香族炭素環アルカノイル基等）、（２０）保護されていてもよい水酸基、（２１）保護されていてもよいチオール基、（２２）保護されていてもよいアミノ基、（２３）置換基を有していてもよいカルバモイル基、（２４）置換基を有していてもよいスルファモイル基、（２５）置換基を有していてもよいイミノ基、（２６）置換基を有していてもよいアルキル基、（２７）置換基を有していてもよいアルケニル基、（２８）置換基を有していてもよいアルキニル基、（��９）置換基を有していてもよい炭素環基、（３０）置換基を有していてもよいヘテロ環基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１乃至５個置換していてもよく、置換基の数が２つ以上の場合、置換基は、それぞれ同じでも異なっていてもよい。
【０１２６】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル基」における「アルキル基」には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基等の直鎖状または分枝状のＣ１−１０アルキル基等が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル基」における「置換基」には、例えば、
直鎖状または分枝状のＣ１−１０アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基等）、直鎖状または分枝状のＣ２−６アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル基等）、直鎖状または分枝状のＣ２−６アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル基等）、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等）、Ｃ６−１０アリルオキシ（例えば、フェノキシ、ベンジルオキシ等）、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等）、Ｃ６−１０アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基等）、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基等）、モノ−またはジ−（Ｃ６−１０アリール）アミノ基（例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ基等）、モノ−（Ｃ１−６アルキル）−モノ−（Ｃ６−１０アリール）アミノ基（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ基等）、モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノアルコキシ（例えば、メチルアミノエトキシ、エチルアミノエトキシ、プロピルアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ基等）、ヘテロ環アルコキシ（例えば、２−（４−モルホリニル）エトキシ、２−（４−モルホリニル）プロポキシ基等）、ヘテロ環（例えば、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル基等）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシピペラジン、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（例えばアセトキシ、エチルカルボニルオキシ基等）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等）、シアノ、ニトロ、オキソ等が含まれる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１乃至５個置換していてもよく、置換基の数が２つ以上の場合、置換基は、それぞれ同じでも異なっていてもよい。
【０１２７】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルケニル基」における「アルケニル基」には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル基等の直鎖状または分枝状のＣ２−６アルケニル基等が含まれる。Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルケニル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルケニル基」における「置換基」は、例えば、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル基」における「置換基」と同じ例が含まれる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１乃至５個置換していてもよく、置換基の数が２つ以上の場合、置換基は、それぞれ同じでも異なっていてもよい。
【０１２８】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキニル基」における「アルキニル基」には、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル基等の直鎖状または分枝状のＣ２−６アルキニル基等が含まれる。Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキニル基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキニル基」における「置換基」は、例えば、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル基」における「置換基」と同じ例が含まれる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１乃至４個置換していてもよく、置換基の数が２つ以上の場合、置換基は、それぞれ同じでも異なっていてもよい。
【０１２９】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における「炭素環基」には、例えば、前記したＣｙｃ１で表わされる「３−１５員の単環、二環または三環の炭素環基」等が含まれる。「置換基を有していてもよい炭素環基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における「置換基」は、例えば、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル基」における「置換基」と同じ例が含まれる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１乃至４個置換していてもよく、置換基の数が２つ以上の場合、置換基は、それぞれ同じでも異なっていてもよい。
【０１３０】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいヘテロ環基」における「ヘテロ環基」には、例えば、前記したＣｙｃ１で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む３−１５員の単環、二環または三環のヘテロ環」等が含まれる。「置換基を有していてもよいヘテロ環基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいヘテロ環基」における「置換基」は、例えば、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル基」における「置換基」と同じ例が含まれる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１乃至５個置換していてもよく、置換基の数が２つ以上の場合、置換基は、それぞれ同じでも異なっていてもよい。
【０１３１】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいイミノ基」には、例えば、無置換のイミノ基およびＣ１−１０アルキル基によって置換されたイミノ基（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ基等）、Ｃ６−１０芳香族炭素環基によって置換されたイミノ基（例えば、メチルイミノ、ｐ−フルオロフェニルイミノ、ｐ−クロロフェニルイミノ基等）、水酸基によって置換されたイミノ基（例えば、ヒドロキシイミノ基等）、Ｃ１−６アルコキル基によって置換されたイミノ基（例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ基等）、Ｃ６−１０芳香族炭素環オキシ基によって置換されたイミノ基（例えば、フェノキシイミノ、ｐ−フルオロフェノキシイミノ、ｐ−クロロフェノキシイミノ基等）等が挙げられる。
【０１３２】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「保護されていてもよい水酸基」としては、無置換の水酸基および任意の「保護基」によって置換された水酸基等が挙げられる。ここで、Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての水酸基の「保護基」としては、例えば、（ｉ）置換基を有していてもよいアルキル基（前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす）、（ｉｉ）置換基を有していてもよい炭素環基（前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす）、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいヘテロ環基（前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいヘテロ環基」と同じ意味を表わす）、（ｉｖ）アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等のＣ３−８シクロアルカノイル、ベンゾイル等のＣ６−１０ 芳香族炭素環カルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル等の置換基を有していてもよいヘテロ環カルボニル、フェニルメチルカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル等のＣ６−１０ 芳香族炭素環アルカノイル）、（ｖ）スルホニル基（例えば、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル等のＣ１−６ アルキルスルホニル）、（ｖｉ）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ６−１０芳香族炭素環スルホニル等）等が挙げられる。
【０１３３】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「保護されていてもよいチオール基」としては、無置換のチオール基および任意の「保護基」によって置換されたチオール基等が挙げられる。ここで、Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としてのチオール基の「保護基」としては、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「保護されていてもよい水酸基」における「保護基」と同じ例が含まれる。
【０１３４】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「保護されていてもよいアミノ基」としては、無置換のアミノ基および任意の「保護基」によって一置換または二置換されたアミノ基等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「保護されていてもよいアミノ基」における「保護基」としては、例えば、前記した「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「保護されていてもよい水酸基」における「保護基」と同じ例が含まれる。
【０１３５】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「保護されていてもよいカルバモイル基」としては、無置換のカルバモイル基および任意の「保護基」によって一置換または二置換されたカルバモイル基等が挙げられる。ここで、カルバモイル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基（前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす）、置換基を有していてもよい炭素環基（前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす）、置換基を有していてもよいヘテロ環基（前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいヘテロ環基」と同じ意味を表わす）等が含まれる。ここで、具体的には、カルバモイル基の保護基としては、例えば、Ｎ−モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等）、Ｎ−モノ−（水酸基置換Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基（例えば、Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル基等）、Ｎ−モノ−（アミノ基置換Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基（例えば、Ｎ−アミノメチルカルバモイル、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−アミノブチル）カルバモイル基等）、Ｎ−モノ−（ジメチルアミノ基置換Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基（例えば、Ｎ−（ジメチルアミノ）メチルカルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル基等）、Ｎ−モノ（置換されていてもよい炭素環）カルバモイル基（例えば、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基等）等が挙げられる。より具体的には、カルバモイル基の保護基としては、例えば、Ｎ−モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等）、Ｎ−モノ−（水酸基置換Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基（例えば、Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル基等）、Ｎ−モノ−（アミノ基置換Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基（例えば、Ｎ−アミノメチルカルバモイル、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−アミノブチル）カルバモイル基等）、Ｎ−モノ−（ジメチルアミノ基置換Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基（例えば、Ｎ−（ジメチルアミノ）メチルカルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）カルバモイル基等）、Ｎ−モノ（置換されていてもよい炭素環）カルバモイル基（例えば、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基等）等が挙げられる。
【０１３６】
Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイル基および任意の「保護基」によって一置換または二置換されたスルファモイル基等が挙げられる。ここで、スルファモイル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基（前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす）等が挙げられる。具体的には、スルファモイル基の保護基としては、例えば、Ｎ−モノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル、Ｎ−イソブチルスルファモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル、Ｎ−ペンチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル基等）等が挙げられる。
【０１３７】
Ｃｙｃ２は、置換基を有していてもよい環状基を表わす。
【０１３８】
Ｃｙｃ２で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」には、Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ２で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」には、Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１３９】
さらに、Ｃｙｃ２は、「置換基を有していてもよい５−７員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−７員の単環ヘテロ環」も表わす。
【０１４０】
Ｃｙｃ２で表わされる「置換基を有していてもよい５−７員の単環炭素環」における「５−７員の単環炭素環」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい５−７員の単環炭素環」における「５−７員の単環炭素環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ２で表わされる「置換基を有していてもよい５−７員の単環炭素環」における「置換基」には、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１４１】
Ｃｙｃ２で表わされる「置換基を有していてもよい５−７員の単環ヘテロ環」における「５−７員の単環ヘテロ環」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい５−７員の単環ヘテロ環」における「５−７員の単環ヘテロ環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ２で表わされる「置換基を有していてもよい５−７員の単環ヘテロ環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１４２】
Ｃｙｃ３は、置換基を有していてもよい環状基を表わす。
【０１４３】
Ｃｙｃ３で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」には、Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ３で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」には、Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１４４】
さらに、Ｃｙｃ３は、「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」も表わす。
【０１４５】
Ｃｙｃ３で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」における「５−６員の単環ヘテロ環」としては、例えば、「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−６員の単環ヘテロ環」等が含まれる。ここで、Ｃｙｃ３で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−６員の単環ヘテロ環」には、「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−６員の単環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」等が含まれる。
【０１４６】
Ｃｙｃ３で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−６員の単環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン環等が含まれる。Ｃｙｃ３で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−６員の単環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」における「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−６員の単環の芳香族ヘテロ環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等が含まれる。
【０１４７】
Ｃｙｃ３で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１４８】
Ｃｙｃ４は、「置換基を有していてもよい環状基」を表わす。
【０１４９】
Ｃｙｃ４で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ４で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１５０】
さらに、Ｃｙｃ４は、「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環または置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環」も表わす。
【０１５１】
Ｃｙｃ４で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環」における「５−１０員の単環または二環の炭素環」としては、例えば、「５−１０員の単環または二環の炭素環」等が含まれる。Ｃｙｃ４で表わされる「５−１０員の単環または二環の炭素環」としては、「５−１０員の単環または二環の不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」、「スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」等が含まれる。
【０１５２】
Ｃｙｃ４で表わされる「５−１０員の単環または二環の不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が含まれる。Ｃｙｃ４で表わされる「スピロ結合した二環式炭素環」としては、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン環等が含まれる。Ｃｙｃ４で表わされる「架橋した二環式炭素環」としては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．２．１］オクタ、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、アダマンテン、ノルアダマンタン環等が含まれる。Ｃｙｃ４で表わされる「５−１０員の単環または二環の不飽和炭素環」としては、例えば、ベンゼン、アズレン、ナフタレン環等を含むＣｙｃ４で表わされる「５−１０員の単環または二環の芳香族炭素環」が含まれる。Ｃｙｃ４で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環」における「置換基」としては、例えば、Ｃｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１５３】
Ｃｙｃ４で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環」における「５−１０員の単環または二環のヘテロ環」としては、例えば、「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−１０員の単環または二環のヘテロ環」等が含まれる。ここで、Ｃｙｃ４で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−１０員の単環または二環のヘテロ環」としては、「５−１０員の単環または二環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」、「スピロ結合した二環式ヘテロ環および架橋した二環式ヘテロ環」等が含まれる。
【０１５４】
Ｃｙｃ４で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−１０員の単環または二環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、イソオキサゾール［４，５−ｄ］ピリダジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール環等が含まれる。Ｃｙｃ４で表わされる「スピロ結合した二環式ヘテロ環」としては、例えば、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン環等が含まれる。Ｃｙｃ４で表わされる「架橋した二環のヘテロ環」には、例えば、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環等が含まれる。Ｃｙｃ４で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−１０員の単環または二環の不飽和ヘテロ環」としては、Ｃｙｃ４で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５−１０員の単環または二環の芳香族ヘテロ環」が含まれて、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、イソオキサゾール［４，５−ｄ］ピリダジン環等が含まれる。
【０１５５】
Ｃｙｃ４で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１５６】
Ｃｙｃ１１は、「置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」を表わす。
【０１５７】
Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環」における「５−６員の単環炭素環」としては、例えば、Ｃｙｃ１１で表わされる「５−６員の単環炭素環」等が含まれる。Ｃｙｃ１１で表わされる「５−６員の単環炭素環」としては、「５−６員の単環の不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」等が含まれる。
【０１５８】
Ｃｙｃ１１で表わされる「５−６員の単環の不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン環等が含まれる。Ｃｙｃ１１で表わされる「５−６員の単環の不飽和炭素環」において、
Ｃｙｃ１１で表わされる「５−６員の単環の不飽和炭素環」が含まれて、例えば、ベンゼン環等が含まれる。
【０１５９】
Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１６０】
Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」における「５−６員の単環ヘテロ環」としては、Ｃｙｃ３で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」における「５−６員の単環ヘテロ環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１６１】
Ｃｙｃ１３は、
【０１６２】
【化４３】
0005683489.tif 000044
【０１６３】
を表わす（基中、矢印は、イソオキサゾリルの炭素との結合位置を表わす。）。
【０１６４】
Ｃｙｃ２１は、「置換基を有していてもよい５員の単環ヘテロ環」を表わす。
【０１６５】
Ｃｙｃ２１で表わされる「置換基を有していてもよい５員の単環ヘテロ環」における「５員の単環ヘテロ環」としては、例えば、「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５員の単環ヘテロ環」等が含まれる。Ｃｙｃ２１で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５員の単環ヘテロ環」としては、「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５員の単環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」等が含まれる。
【０１６６】
Ｃｙｃ２１で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５員の単環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）環等が含まれる。Ｃｙｃ２１で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５員の単環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」において、Ｃｙｃ２１で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む５員の単環の芳香族ヘテロ環」が含まれ、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等が含まれる。
【０１６７】
Ｃｙｃ２１で表わされる「置換基を有していてもよい５員の単環ヘテロ環」における「置換基」としては、例えば、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１６８】
Ｃｙｃ４１は、「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環または置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環」を表わす。
【０１６９】
Ｃｙｃ４１で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環」における「５−１０員の単環または二環の炭素環」としては、Ｃｙｃ４で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環」における「５−１０員の単環または二環の炭素環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ４１で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１７０】
Ｃｙｃ４１で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環」における「５−１０員の単環または二環のヘテロ環」としては、Ｃｙｃ４で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環」における「５−１０員の単環または二環のヘテロ環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ４１で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１７１】
Ｃｙｃ４２は、
【０１７２】
【化４４】
0005683489.tif 000045
【０１７３】
を表わす（基中、矢印は、カルボニルの炭素との結合位置を表わす。）。
【０１７４】
Xは、−ＣＲ３Ｒ４−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表わす。
【０１７５】
X１は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−を表わす。
【０１７６】
Ｒ１は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルを表わす。
【０１７７】
Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキル基等が挙げられる。
【０１７８】
Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１７９】
Ｒ２は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルを表わす。
【０１８０】
Ｒ２で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」としては、Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」と同じ例が含まれる。Ｒ２で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１８１】
Ｒ３は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルを表わす。
【０１８２】
Ｒ３で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」としては、Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」と同じ例が含まれる。Ｒ３で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１８３】
Ｒ４は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルを表わす。
【０１８４】
Ｒ４で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」としては、Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」と同じ例が含まれる。Ｒ４で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１８５】
Ｒ５は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルを表わす。
【０１８６】
Ｒ５で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」としては、Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」と同じ例が含まれる。Ｒ５で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１８７】
Ｚは、−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、結合手または−Ｏ−を表わす。
【０１８８】
ここで定義された用語「Ｒ５とＣｙｃ４の置換基が一緒になって」により表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキレン」における「Ｃ１−４のアルキレン」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロペン、ブチレン等が含まれる。ここで定義された用語「Ｒ５とＣｙｃ４の置換基が一緒になって」により表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキレン」における「置換基」とは、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１８９】
ここで定義された用語「Ｒ５とＣｙｃ４の置換基が一緒になって」により表わされる「置換基を有していてもよいＣ２−４のアルケニレン」における「Ｃ２−４のアルケニレン」としては、例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン等が含まれる。ここで定義された用語「Ｒ５とＣｙｃ４の置換基が一緒になって」により表わされる「置換基を有していてもよいＣ２−４のアルケニレン」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１９０】
Ｒ５１は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルを表わす。
【０１９１】
Ｒ５１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」としては、Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」と同じ例が含まれる。Ｒ５１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１９２】
Ｚ１は、−Ｎ（Ｒ５１）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）−、結合手または−Ｏ−を表わす。
【０１９３】
ここで定義された用語「Ｒ５１とＣｙｃ４１の置換基が一緒になって」により表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキレン」における「Ｃ１−４のアルキレン」としては、ここで定義された用語「Ｒ５とＣｙｃ４の置換基が一緒になって」により表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキレン」における「Ｃ１−４のアルキレン」と同じ例が含まれる。ここで定義された用語「Ｒ５１とＣｙｃ４１の置換基が一緒になって」により表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキレン」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１９４】
ここで定義された用語「Ｒ５１とＣｙｃ４１の置換基が一緒になって」により表わされる「置換基を有していてもよいＣ２−４のアルケニレン」における「Ｃ２−４のアルケニレン」としては、ここで定義された用語「Ｒ５とＣｙｃ４の置換基が一緒になって」により表わされる「置換基を有していてもよいＣ２−４のアルケニレン」における「Ｃ２−４のアルケニレン」と同じ例が含まれる。ここで定義された用語「Ｒ５１とＣｙｃ４１の置換基が一緒になって」により表わされる「置換基を有していてもよいＣ２−４のアルケニレン」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１９５】
Ｒ１０は、水素または置換基を表わす。
【０１９６】
Ｒ１０で表わされる「置換基」は、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１９７】
Ｒ１１０は、置換基を表わす。
【０１９８】
Ｒ１１０で表わされる「置換基」は、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０１９９】
ｐは、０から８の整数を表わし、基中、ｐが、２から８の整数であるとき、Ｒ１１０はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。
【０２００】
Ｒ６は、水素、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルスルホニルまたはフェニルスルホニルを表わす。
【０２０１】
Ｒ７は、水素、塩素、フェニル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ、シアノまたはＮ−アセチルアミノを表わす。
【０２０２】
Ｒ８は、水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ−モルホリニルを表わす。
【０２０３】
Ｒ９は、水素、メチルまたはフェニルを表わす。
【０２０４】
Ｃｙｃ８は、（１）「置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環または置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」、または（２）「置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環または置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環」を表わす。
【０２０５】
Ｃｙｃ８で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環」における「５−６員の単環炭素環」としては、Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環」における「５−６員の単環炭素環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ８で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２０６】
Ｃｙｃ８で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」における「５−６員の単環ヘテロ環」としては、Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」における「５−６員の単環ヘテロ環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ８で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２０７】
Ｃｙｃ８で表わされる「置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環」における「８−１０員の二環の炭素環」としては、例えば、「８−１０員の二環の炭素環」等が含まれる。Ｃｙｃ８で表わされる「８−１０員の二環の炭素環」としては、「８−１０員の二環の不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」等が含まれる。
【０２０８】
Ｃｙｃ８で表わされる「８−１０員の二環の不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」としては、例えば、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が含まれる。Ｃｙｃ８で表わされる「８−１０員の二環の不飽和炭素環」において、Ｃｙｃ８で表わされる「８−１０員の二環の芳香族炭素環」が含まれて、例えば、ペンタレン、アズレン、ナフタレン環等が含まれる。
【０２０９】
Ｃｙｃ８で表わされる「置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２１０】
Ｃｙｃ８で表わされる「置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環」における「８−１０員の二環のヘテロ環」としては、例えば、「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む８−１０員の二環のヘテロ環」等が含まれる。ここで、Ｃｙｃ８で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む８−１０員の二環のヘテロ環」としては、「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む８−１０員の二環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」等が含まれる。
【０２１１】
Ｃｙｃ８で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む８−１０員の二環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」としては、例えば、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、イソオキサゾール［４，５−ｄ］ピリダジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール環等が含まれる。Ｃｙｃ８で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む８−１０員の二環の不飽和ヘテロ環」において、Ｃｙｃ８で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む８−１０員の二環の芳香族ヘテロ環」が含まれて、例えば、インドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン環等が含まれる。
【０２１２】
Ｃｙｃ８で表わされる「置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２１３】
さらに、Ｃｙｃ８は、「少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環炭素環」または「少なくとも２つの置換基を有する６員の単環ヘテロ環」を表わす。
【０２１４】
Ｃｙｃ８で表わされる「少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環炭素環」における「５−６員の単環炭素環」としては、Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環」における「５−６員の単環炭素環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ８で表わされる「少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環炭素環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２１５】
Ｃｙｃ８で表わされる「少なくとも２つの置換基を有する６員の単環ヘテロ環」における「６員の単環ヘテロ環」としては、例えば、「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む６員の単環ヘテロ環」等が含まれる。ここで、Ｃｙｃ８で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む６員の単環ヘテロ環」としては、「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む６員の単環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」等が含まれる。
【０２１６】
Ｃｙｃ８で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む６員の単環の不飽和ヘテロ環、その一部または全部が飽和されているヘテロ環」としては、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒロドチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン環等が含まれる。Ｃｙｃ８で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む６員の単環の不飽和ヘテロ環」において、Ｃｙｃ８で表わされる「ヘテロ原子として１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含む６員の単環の芳香族ヘテロ環」が含まれて、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン環等が含まれる。
【０２１７】
Ｃｙｃ８で表わされる「少なくとも２つの置換基を有する６員の単環ヘテロ環」におけるにおける「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２１８】
Ｃｙｃ９は、（１）「置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環」または「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」、または（２）「置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環」または「置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環」を表わす。
【０２１９】
Ｃｙｃ９で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環」における「５−６員の単環炭素環」としては、Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環」における「５−６員の単環炭素環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ９で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２２０】
Ｃｙｃ９で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」における「５−６員の単環ヘテロ環」としては、Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」における「５−６員の単環ヘテロ環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ９で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２２１】
Ｃｙｃ９で表わされる「置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環」における「８−１０員の二環の炭素環」としては、Ｃｙｃ８で表わされる「置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環」における「８−１０員の二環の炭素環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ９で表わされる「置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２２２】
Ｃｙｃ９で表わされる「置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環」における「８−１０員の二環のヘテロ環」としては、Ｃｙｃ８で表わされる「置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環」における「８−１０員の二環のヘテロ環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ９で表わされる「置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２２３】
さらに、Ｃｙｃ９は、「少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環炭素環」または「少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環ヘテロ環」も表わす。
【０２２４】
Ｃｙｃ９で表わされる「少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環炭素環」における「５−６員の単環炭素環」としては、Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ９で表わされる「少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環炭素環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２２５】
Ｃｙｃ９で表わされる「少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環ヘテロ環」における「５−６員の単環ヘテロ環」としては、Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ９で表わされる「少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環ヘテロ環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２２６】
Ｃｙｃ１０は、「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」を表わす。
【０２２７】
Ｃｙｃ１０で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」における「５−６員の単環ヘテロ環」としては、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン環等が含まれる。Ｃｙｃ１０で表わされる「置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２２８】
Ｃｙｃ１１は、「置換基を有していてもよい６員の単環炭素環」または「置換基を有していてもよい６員の単環ヘテロ環」を表わす。
【０２２９】
Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい６員の単環炭素環」における「６員の単環炭素環」としては、例えば、「６員の単環炭素環」等が含まれる。Ｃｙｃ１１で表わされる「６員の単環炭素環」としては、例えば、「６員の単環の不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」等が含まれる。
【０２３０】
Ｃｙｃ１１で表わされる「６員の単環の不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環」としては、例えば、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン等が含まれる。Ｃｙｃ１１で表わされる「６員の単環の不飽和炭素環」において、Ｃｙｃ１１で表わされる「６員の単環の芳香族炭素環」としては、例えば、ベンゼン環等が含まれる。
【０２３１】
Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい６員の単環炭素環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２３２】
Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい６員の単環ヘテロ環」における「６員の単環ヘテロ環」としては、Ｃｙｃ８で表わされる「少なくとも２つの置換基を有する６員の単環ヘテロ環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ１１で表わされる「置換基を有していてもよい６員の単環ヘテロ環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２３３】
Ｃｙｃ１２は、「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環」または「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環」を表わす。
【０２３４】
Ｃｙｃ１２で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環」における「５−１０員の単環または二環の炭素環」としては、Ｃｙｃ４１で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環」における「５−１０員の単環または二環の炭素環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ１２で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２３５】
Ｃｙｃ１２で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環」における「５−１０員の単環または二環のヘテロ環」としては、Ｃｙｃ４１で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環」における「５−１０員の単環または二環のヘテロ環」と同じ例が含まれる。Ｃｙｃ１２で表わされる「置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２３６】
Ｅは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５４）−を表わす。
【０２３７】
Ｒ５２は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルを表わす。
【０２３８】
Ｒ５２で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」としては、Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」と同じ例が含まれる。Ｒ５２で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２３９】
Ｒ５３は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルを表わす。
【０２４０】
Ｒ５３で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」としては、Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」と同じ例が含まれる。Ｒ５３で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２４１】
Ｒ５４は、水素または置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキルを表わす。
【０２４２】
Ｒ５４で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」としては、Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」と同じ例が含まれる。Ｒ５４で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２４３】
Ｗ１は、ＣＨまたはＮを表わす。
基中、Ｗ１が、ＣＨを表わすとき、ＣＨの水素は、任意でＲ１１に置換されていてもよい。
【０２４４】
Ｗ２は、ＣＨまたはＮを表わす。
基中、Ｗ２が、ＣＨを表わすとき、ＣＨの水素は、任意でＲ１１に置換されていてもよい。
【０２４５】
Ｗ３は、ＣＨまたはＮを表わす。
基中、Ｗ３が、ＣＨを表わすとき、ＣＨの水素は、任意でＲ１１に置換されていてもよい。
【０２４６】
Ｗ４は、ＣＨまたはＮを表わす。
基中、Ｗ４が、ＣＨを表わすとき、ＣＨの水素は、任意でＲ１１に置換されていてもよい。
【０２４７】
Ｗ５は、ＣＨまたはＮを表わす。
基中、Ｗ５が、ＣＨを表わすとき、ＣＨの水素は、任意でＲ１４、Ｒ１５またはＲ１６に置換されていてもよい。
【０２４８】
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル、シアノまたはアミノを表わす。
【０２４９】
Ｒ１１で表わされる「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等が含まれる。
【０２５０】
Ｒ１１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ」における「Ｃ１−４のアルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖状または分枝状のＣ１−４のアルコキシが含まれる。Ｒ１１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２５１】
Ｒ１１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」としては、Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」と同じ例が含まれる。Ｒ１１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２５２】
ｎは、０から４の整数を表わす。
【０２５３】
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル、シアノまたはアミノを表わす。
【０２５４】
Ｒ１２で表わされる「ハロゲン」としては、Ｒ１１で表わされる「ハロゲン」と同じ例が含まれる。
【０２５５】
Ｒ１２で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ」における「Ｃ１−４のアルコキシ」としては、Ｒ１１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ」における「Ｃ１−４のアルコキシ」と同じ例が含まれる。Ｒ１２で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２５６】
Ｒ１２で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」としては、Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」と同じ例が含まれる。Ｒ１２で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２５７】
ｍは、０から４の整数を表わし、基中、ｍが、２から４の整数であるとき、Ｒ１２はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。
【０２５８】
Ｒ１３は、「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」を表わす。
【０２５９】
Ｒ１３で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」としては、Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」と同じ例が含まれる。Ｒ１３で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２６０】
Ｒ１４は、シアノまたはアミノを表わす。
【０２６１】
Ｒ１５は、ハロゲン、シアノまたはアミノを表わす。
【０２６２】
Ｒ１５で表わされる「ハロゲン」としては、Ｒ１１で表わされる「ハロゲン」と同じ例が含まれる。
【０２６３】
Ｒ１６は、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル、シアノまたはアミノを表わす。
【０２６４】
Ｒ１６で表わされる「ハロゲン」としては、Ｒ１１で表わされる「ハロゲン」と同じ例が含まれる。
【０２６５】
Ｒ１６で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ」における「Ｃ１−４のアルコキシ」としては、Ｒ１１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ」における「Ｃ１−４のアルコキシ」と同じ例が含まれる。Ｒ１６で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２６６】
Ｒ１６で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「Ｃ１−４のアルキル」としては、Ｒ１で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」と同じ例が含まれる。Ｒ１６で表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル」における「置換基」としては、前記したＣｙｃ１で表わされる「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としての「置換基を有していてもよいアルキル」における「置換基」と同じ例が含まれる。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換する化合物をいう。式（Ｉ）で表わされる化合物のプロドラッグの例としては、式（Ｉ）で表わされる化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、式（Ｉ）で表わされる化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；式（Ｉ）で表わされる化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、式（Ｉ）で表わされる化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；式（Ｉ）で表わされる化合物がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキシ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチルエステル、メチルアミド化等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。さらに、式（Ｉ）で表わされる化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【０２６８】
本発明において、Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３、Ｃｙｃ４、Ｃｙｃ１１、Ｃｙｃ２１、Ｃｙｃ４１、Ｘ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｒ５１、Ｚ１、Ｒ１０、Ｒ１１０、ｐ、Ｃｙｃ８、Ｃｙｃ９、Ｃｙｃ１０、Ｃｙｃ１１、Ｃｙｃ１２、Ｅ、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｒ１１、ｎ、Ｒ１２、ｍ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が表わすそれぞれの基はいずれも好ましい。特に実施例に記載されたものがより好ましい。以下に好ましい基および好ましい環を列記するが、ここで用いられる記号はすべて前記と同じ意味を表わす。
【０２６９】
本発明において、Ｃｙｃ１は、好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい５−７員の単環炭素環、置換基を有していてもよい５−７員の単環ヘテロ環等であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいピロリジニル、フェニル、Ｎ−モルホリニル、ピリジル等であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよいフェニル、ピリジル等である。
【０２７０】
本発明において、Ｃｙｃ２は、好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい５−７員の単環炭素環、置換基を有していてもよい５−７員の単環ヘテロ環等であり、より好ましくは、置換基を有していてもよい５員の単環ヘテロ環等であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよいイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル等である。
【０２７１】
本発明において、Ｃｙｃ３は、好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環等であり、
より好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいピペリジル、ピペラジニル等である。
【０２７２】
本発明において、Ｃｙｃ４は、好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環、置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環等であり、より好ましくは、置換基を有していてもよい５−６員の単環の炭素環、置換基を有していてもよい５−６員の単環のヘテロ環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環等である。
【０２７３】
本発明において、Ｃｙｃ１１は、好ましくは、置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環、置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環等であり、より好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいピロリジニル、フェニル、Ｎ−モルホリニル、ピリジル等であり、特に好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいフェニル、ピリジル等である。
【０２７４】
本発明において、Ｃｙｃ２１は、好ましくは、置換基を有していてもよい５員の単環ヘテロ環等であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル等であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよいイソオキサゾリル、チアゾリル等である。
【０２７５】
本発明において、
【０２７６】
【化４５】
0005683489.tif 000046
【０２７７】
は、好ましくは、例えば、
【０２７８】
【化４６】
0005683489.tif 000047
【０２７９】
等であり、より好ましくは、例えば、
【０２８０】
【化４７】
0005683489.tif 000048
【０２８１】
等であり、特に好ましくは、例えば、
【０２８２】
【化４８】
0005683489.tif 000049
【０２８３】
等である。
【０２８４】
本発明において、Cyc４１は、好ましくは、置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環、置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環等であり、より好ましくは、置換基を有していてもよい５−６員の単環の炭素環、置換基を有していてもよい５−６員の単環のヘテロ環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環等であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル等である。
【０２８５】
本発明において、Ｘは、好ましくは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、等であり、より好ましくは、例えば、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−等であり、特に好ましくは、−ＣＨ２−等である。
【０２８６】
本発明において、Ｘ１は、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、より好ましくは、例えば、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−等であり、特に好ましくは、−ＣＨ２−等である。
【０２８７】
本発明において、Ｒ１は、好ましくは、例えば、水素、Ｃ１−４アルキル等であり、より好ましくは、例えば、水素、メチル等である。
【０２８８】
本発明において、Ｒ２は、好ましくは、例えば、水素、Ｃ１−４アルキル等であり、より好ましくは、例えば、水素、メチル等である。
【０２８９】
本発明において、Ｒ３は、好ましくは、例えば、水素、Ｃ１−４アルキル等であり、より好ましくは、例えば、水素、メチル等である。
【０２９０】
本発明において、Ｒ４は、好ましくは、例えば、水素、Ｃ１−４アルキル等であり、より好ましくは、例えば、水素、メチル等である。
【０２９１】
本発明において、Ｒ５は、好ましくは、例えば、水素、Ｃ１−４アルキル等であり、より好ましくは、例えば、水素、メチル等である。
【０２９２】
本発明において、Ｚは、好ましくは、−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−、結合手または−Ｏ−等であり、より好ましくは、例えば、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−、結合手、−O−等であり、特に好ましくは、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−、結合手等である。
【０２９３】
本発明において、ここで定義された用語「Ｒ５とＣｙｃ４の置換基が一緒になって」により表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキレンまたは置換基を有していてもよいＣ２−４のアルケニレン」は、好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいメチレン、エチレン、プロレン、置換基を有していてもよいビニレン、プロペニレン等であり、より好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいエチレン、置換基を有していてもよいビニレン等である。
【０２９４】
本発明において、Ｒ５１は、好ましくは、例えば、水素、Ｃ１−４アルキル等であり、より好ましくは、例えば、水素、メチル等である。
【０２９５】
本発明において、Ｚ１は、好ましくは、−Ｎ（Ｒ５１）−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５１）−、−Ｎ（Ｒ５１）−、結合手または−O−等であり、より好ましくは、例えば、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−、結合手、−Ｏ−等であり、特に好ましくは、−ＮＨ―ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−、結合手等である。
【０２９６】
本発明において、ここで定義された用語「Ｒ５１とＣｙｃ４１の置換基が一緒になって」により表わされる「置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキレンまたは置換基を有していてもよいＣ２−４のアルケニレン」は、好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいメチレン、エチレン、プロレン、置換基を有していてもよいビニレン、プロペニレン等であり、より好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいエチレン、置換基を有していてもよいビニレン等である。
【０２９７】
本発明において、Ｒ１０は、好ましくは、水素または置換基等であり、より好ましくは、例えば、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ等であり、特に好ましくは、水素、ヒドロキシ等である。
【０２９８】
本発明において、Ｒ１１０は、好ましくは、置換基であり、より好ましくは、例えば、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ等であり、特に好ましくは、例えば、ヒドロキシ等である。
【０２９９】
本発明において、ｐは、好ましくは、０から８の整数であり、より好ましくは、例えば、０から１の整数等である。
【０３００】
本発明において、Ｃｙｃ８は、好ましくは、置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環、置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環等であり、より好ましくは、例えば、少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環炭素環、少なくとも２つの置換基を有する６員の単環ヘテロ環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環、置換基を有していてもよいイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等であり、特に好ましくは、少なくとも２つの置換基を有するフェニル、ピリジル等である。
【０３０１】
本発明において、Ｃｙｃ９は、好ましくは、置換基を有していてもよい５−６員の単環炭素環、置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環等であり、より好ましくは、例えば、少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環炭素環、少なくとも２つの置換基を有する５−６員の単環ヘテロ環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環等であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよいフェニル、ピリジル等である。
【０３０２】
本発明において、Ｃｙｃ１０は、好ましくは、置換基を有していてもよい５−６員の単環ヘテロ環等であり、より好ましくは、例えば、ピペリジン、テトラヒドロピリジン等である。
【０３０３】
本発明において、Ｃｙｃ１１は、好ましくは、置換基を有していてもよい６員の単環炭素環、置換基を有していてもよい６員の単環ヘテロ環等であり、より好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい６員の単環炭素環等である。
【０３０４】
本発明において、Ｃｙｃ１２は、好ましくは、置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環の炭素環、置換基を有していてもよい５−１０員の単環または二環のヘテロ環等であり、より好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい５−６員の単環の炭素環、置換基を有していてもよい５−６員の単環のヘテロ環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環の炭素環、置換基を有していてもよい８−１０員の二環のヘテロ環等であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよいインダゾリル等である。
【０３０５】
本発明において、Eは、好ましくは、−O−または−N（Ｒ５４）−であり、より好ましくは、例えば、−Ｏ−、−ＮＨ−等であり、特に好ましくは、−ＮＨ−等である。
【０３０６】
本発明において、Ｒ５２は、好ましくは、例えば、水素、Ｃ１−４アルキル等であり、より好ましくは、例えば、水素、メチル等である。
【０３０７】
本発明において、Ｒ５３は、好ましくは、例えば、水素、Ｃ１−４アルキル等であり、より好ましくは、例えば、水素、メチル等である。
【０３０８】
本発明において、Ｒ５４は、好ましくは、例えば、水素、Ｃ１−４アルキル等であり、より好ましくは、例えば、水素、メチル等である。
【０３０９】
本発明において、W１は、好ましくは、ＣＨまたはＮであり、より好ましくは、例えば、Ｎである。
【０３１０】
本発明において、W２は、好ましくは、ＣＨまたはＮであり、より好ましくは、例えば、ＣＨである。
【０３１１】
本発明において、W３は、好ましくは、ＣＨまたはＮであり、より好ましくは、例えば、Ｎである。
【０３１２】
本発明において、W４は、好ましくは、ＣＨまたはＮであり、より好ましくは、例えば、ＣＨである。
【０３１３】
本発明において、W５は、好ましくは、ＣＨまたはＮであり、より好ましくは、例えば、Ｎである。
【０３１４】
本発明において、R１１は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル、シアノまたはアミノ等であり、より好ましくは、例えば、塩素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、置換基を有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、アミノ等であり、特に好ましくは、塩素、置換基を有していてもよいメトキシ、置換基を有していてもよいエトキシ、シアノ、アミノ等である。
【０３１５】
本発明において、ｎは、好ましくは、２から４の整数であり、より好ましくは、例えば、２から３の整数等である。
【０３１６】
本発明において、Ｒ１２は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル、シアノまたはアミノ等であり、より好ましくは、例えば、塩素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、置換基を有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、アミノ等であり、特に好ましくは、塩素、置換基を有していてもよいメトキシ、置換基を有していてもよいエトキシ、シアノ、アミノ等である。
【０３１７】
本発明において、ｍは、好ましくは、０から４の整数であり、より好ましくは、例えば、２から３の整数等である。
【０３１８】
本発明において、Ｒ１３は、好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル等であり、より好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいメチル、エチル等であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよいメチル等である。
【０３１９】
本発明において、Ｒ１４は、好ましくは、シアノまたはアミノであり、より好ましくは、例えば、アミノである。
【０３２０】
本発明において、Ｒ１５は、好ましくは、ハロゲン、シアノまたはアミノであり、より好ましくは、例えば、クロロまたはシアノ等であり、特に好ましくは、シアノである。
【０３２１】
本発明において、R１６は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルコキシ、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキル、シアノまたはアミノ等であり、より好ましくは、例えば、塩素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、置換基を有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、アミノ等であり、特に好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシである。
【０３２２】
本発明において、前記した好ましい基と好ましい環の組み合わせを含む式（Ｉ）で表わされる化合物は、好ましい。例えば、式（Ｉ−Ｐ）で表わされる化合物：
【０３２３】
【化４９】
0005683489.tif 000050
【０３２４】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）は、好ましい。
【０３２５】
さらに、式（Ｉ−Ｐ）で表わされる化合物の好ましい化合物は、例えば、式（Ｉ−Ｐ−１）で表わされる化合物：
【０３２６】
【化５０】
0005683489.tif 000051
【０３２７】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−１−１）で表わされる化合物：
【０３２８】
【化５１】
0005683489.tif 000052
【０３２９】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−１−２）で表わされる化合物：
【０３３０】
【化５２】
0005683489.tif 000053
【０３３１】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−１−２−１）で表わされる化合物：
【０３３２】
【化５３】
0005683489.tif 000054
【０３３３】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−４−１）で表わされる化合物：
【０３３４】
【化５４】
0005683489.tif 000055
【０３３５】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−４−２）で表わされる化合物：
【０３３６】
【化５５】
0005683489.tif 000056
【０３３７】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−４−２−１）で表わされる化合物：
【０３３８】
【化５６】
0005683489.tif 000057
【０３３９】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−２）で表わされる化合物：
【０３４０】
【化５７】
0005683489.tif 000058
【０３４１】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−２−１）で表わされる化合物：
【０３４２】
【化５８】
0005683489.tif 000059
【０３４３】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−２−２）で表わされる化合物：
【０３４４】
【化５９】
0005683489.tif 000060
【０３４５】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−２−２−１）で表わされる化合物：
【０３４６】
【化６０】
0005683489.tif 000061
【０３４７】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−５−１）で表わされる化合物：
【０３４８】
【化６１】
0005683489.tif 000062
【０３４９】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−５−２）で表わされる化合物：
【０３５０】
【化６２】
0005683489.tif 000063
【０３５１】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−５−２−１）で表わされる化合物：
【０３５２】
【化６３】
0005683489.tif 000064
【０３５３】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−３）で表わされる化合物：
【０３５４】
【化６４】
0005683489.tif 000065
【０３５５】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−３−１）で表わされる化合物：
【０３５６】
【化６５】
0005683489.tif 000066
【０３５７】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−３−２）で表わされる化合物：
【０３５８】
【化６６】
0005683489.tif 000067
【０３５９】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−Ｐ−３−２−１）で表わされる化合物：
【０３６０】
【化６７】
0005683489.tif 000068
【０３６１】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）等である。
【０３６２】
さらに、式（Ｉ）で表わされる化合物の好ましい化合物として、例えば、式（Ｉ−１）で表わされる化合物：
【０３６３】
【化６８】
0005683489.tif 000069
【０３６４】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）である。
【０３６５】
さらに、式（Ｉ−１）で表わされる化合物の好ましい化合物は、例えば、式（Ｉ−１−Ａ）で表わされる化合物：
【０３６６】
【化６９】
0005683489.tif 000070
【０３６７】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）である。
【０３６８】
式（Ｉ−１−Ａ）で表わされる化合物の好ましい化合物は、例えば、式（Ｉ−１−Ｂ）で表わされる化合物：
【０３６９】
【化７０】
0005683489.tif 000071
【０３７０】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ｂ−１）で表わされる化合物：
【０３７１】
【化７１】
0005683489.tif 000072
【０３７２】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ｃ）で表わされる化合物：
【０３７３】
【化７２】
0005683489.tif 000073
【０３７４】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ｃ−１）で表わされる化合物：
【０３７５】
【化７３】
0005683489.tif 000074
【０３７６】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）等である。
【０３７７】
さらに、式（Ｉ−１−Ａ）で表わされる化合物の好ましい化合物は、例えば、式（Ｉ−１−Ａ−１）で表わされる化合物：
【０３７８】
【化７４】
0005683489.tif 000075
【０３７９】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−１−１）で表わされる化合物：
【０３８０】
【化７５】
0005683489.tif 000076
【０３８１】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−１−１−１）で表わされる化合物：
【０３８２】
【化７６】
0005683489.tif 000077
【０３８３】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−１−２）で表わされる化合物：
【０３８４】
【化７７】
0005683489.tif 000078
【０３８５】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−１−２−１）で表わされる化合物：
【０３８６】
【化７８】
0005683489.tif 000079
【０３８７】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−２）で表わされる化合物：
【０３８８】
【化７９】
0005683489.tif 000080
【０３８９】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）；
（そして、式中、式（Ｉ−１−Ａ−２）の化合物は、式（Ｉ−２）の化合物ではない。）
【０３９０】
【化８０】
0005683489.tif 000081
【０３９１】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−２−１）で表わされる化合物：
【０３９２】
【化８１】
0005683489.tif 000082
【０３９３】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）；
（そして、式中、式（Ｉ−１−Ａ−２−１）の化合物は、式（Ｉ−２）の化合物ではない。）
【０３９４】
【化８２】
0005683489.tif 000083
【０３９５】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−２−１−１）で表わされる化合物：
【０３９６】
【化８３】
0005683489.tif 000084
【０３９７】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）
（そして、式中、式（Ｉ−１−Ａ−２−１−１）の化合物は、式（Ｉ−２）の化合物ではない。）
【０３９８】
【化８４】
0005683489.tif 000085
【０３９９】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−２−２）で表わされる化合物：
【０４００】
【化８５】
0005683489.tif 000086
【０４０１】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−２−２−１）で表わされる化合物：
【０４０２】
【化８６】
0005683489.tif 000087
【０４０３】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−３）で表わされる化合物：
【０４０４】
【化８７】
0005683489.tif 000088
【０４０５】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−３−１）で表わされる化合物：
【０４０６】
【化８８】
0005683489.tif 000089
【０４０７】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−３−１−１）で表わされる化合物：
【０４０８】
【化８９】
0005683489.tif 000090
【０４０９】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−３−２）で表わされる化合物：
【０４１０】
【化９０】
0005683489.tif 000091
【０４１１】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−Ａ−３−２−１）で表わされる化合物：
【０４１２】
【化９１】
0005683489.tif 000092
【０４１３】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）等である。
さらに、式（Ｉ−１）で表わされる化合物の好ましい化合物として、例えば、式（Ｉ−１−１）の化合物：
【０４１４】
【化９２】
0005683489.tif 000093
【０４１５】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）である。
【０４１６】
式（Ｉ−１−１）で表わされる化合物の好ましい化合物は、例えば、式（Ｉ−１−１−１）で表わされる化合物：
【０４１７】
【化９３】
0005683489.tif 000094
【０４１８】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−１−２）で表わされる化合物：
【０４１９】
【化９４】
0005683489.tif 000095
【０４２０】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−１−３）で表わされる化合物：
【０４２１】
【化９５】
0005683489.tif 000096
【０４２２】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−１−３−１）で表わされる化合物：
【０４２３】
【化９６】
0005683489.tif 000097
【０４２４】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−１−３−２）で表わされる化合物：
【０４２５】
【化９７】
0005683489.tif 000098
【０４２６】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−１−４）で表わされる化合物：
【０４２７】
【化９８】
0005683489.tif 000099
【０４２８】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−１−４−１）で表わされる化合物：
【０４２９】
【化９９】
0005683489.tif 000100
【０４３０】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−１−４−２）で表わされる化合物：
【０４３１】
【化１００】
0005683489.tif 000101
【０４３２】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）等である。
【０４３３】
さらに、式（Ｉ−１）で表わされる化合物の好ましい化合物は、例えば、式（Ｉ−１−２）で表わされる化合物：
【０４３４】
【化１０１】
0005683489.tif 000102
【０４３５】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）である。
【０４３６】
式（Ｉ−１−２）で表わされる化合物の好ましい化合物は、例えば、式（Ｉ−１−２−１）で表わされる化合物：
【０４３７】
【化１０２】
0005683489.tif 000103
【０４３８】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−２−２）で表わされる化合物：
【０４３９】
【化１０３】
0005683489.tif 000104
【０４４０】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−２−３）で表わされる化合物：
【０４４１】
【化１０４】
0005683489.tif 000105
【０４４２】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−２−３−１）で表わされる化合物：
【０４４３】
【化１０５】
0005683489.tif 000106
【０４４４】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−２−３−２）で表わされる化合物：
【０４４５】
【化１０６】
0005683489.tif 000107
【０４４６】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−２−４）で表わされる化合物：
【０４４７】
【化１０７】
0005683489.tif 000108
【０４４８】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−２−４−１）で表わされる化合物：
【０４４９】
【化１０８】
0005683489.tif 000109
【０４５０】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）および、式（Ｉ−１−２−４−２）で表わされる化合物：
【０４５１】
【化１０９】
0005683489.tif 000110
【０４５２】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）等である。
【０４５３】
さらに、式（Ｉ−１）で表わされる化合物の好ましい化合物として、例えば、式（Ｉ−１−３）で表わされる化合物：
【０４５４】
【化１１０】
0005683489.tif 000111
【０４５５】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）等である。
【０４５６】
式（Ｉ−１−３）で表わされる化合物の好ましい化合物は、例えば、式（Ｉ−１−３−１）の化合物：
【０４５７】
【化１１１】
0005683489.tif 000112
【０４５８】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−３−２）の化合物：
【０４５９】
【化１１２】
0005683489.tif 000113
【０４６０】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）等である。
【０４６１】
さらに、式（Ｉ−１）で表わされる化合物の好ましい化合物として、例えば、式（Ｉ−１−４）の化合物：
【０４６２】
【化１１３】
0005683489.tif 000114
【０４６３】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）等である。
【０４６４】
式（Ｉ−１−４）で表わされる化合物の好ましい化合物として、例えば、式（Ｉ−１−４−１）で表わされる化合物：
【０４６５】
【化１１４】
0005683489.tif 000115
【０４６６】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−４−２）で表わされる化合物：
【０４６７】
【化１１５】
0005683489.tif 000116
【０４６８】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）等である。
【０４６９】
さらに、式（Ｉ−１）で表わされる化合物の好ましい化合物として、例えば、式（Ｉ−１−５）で表わされる化合物：
【０４７０】
【化１１６】
0005683489.tif 000117
【０４７１】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）等である。
【０４７２】
式（Ｉ−１−５）で表わされる化合物の好ましい化合物は、例えば、式（Ｉ−１−５−１）で表わされる化合物：
【０４７３】
【化１１７】
0005683489.tif 000118
【０４７４】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−５−１−１）で表わされる化合物：
【０４７５】
【化１１８】
0005683489.tif 000119
【０４７６】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−５−１−１−１）で表わされる化合物：
【０４７７】
【化１１９】
0005683489.tif 000120
【０４７８】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−５−１−１−２）で表わされる化合物：
【０４７９】
【化１２０】
0005683489.tif 000121
【０４８０】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）、式（Ｉ−１−５−１−２−１）で表わされる化合物：
【０４８１】
【化１２１】
0005683489.tif 000122
【０４８２】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）等である。
【０４８３】
本発明において、式（Ｉ−１）で表わされる化合物として、好ましくは、式（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−１−４）、（Ｉ−１−５）で表わされる化合物等であり、より好ましくは、例えば、式（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−５）で表わされる化合物等であり、特に好ましくは、式（Ｉ−１−５）で表わされる化合物である。
【０４８４】
本発明において、前記した好ましい基や好ましい環の組み合わせを含む式（Ｉ−１）で表わされる化合物は、好ましい。前記したような例を含む組み合わせとして、例えば、（Ｉ−１−Ａ）、（Ｉ−１−Ｂ）、（Ｉ−１−Ｂ−１）、（Ｉ−１−Ｃ）、（Ｉ−１−Ｃ−１）、（Ｉ−１−Ａ−１）、（Ｉ−１−Ａ−１−１)、（Ｉ−１−Ａ−１−１−１）、(Ｉ−１−Ａ−１−２)、(Ｉ−１−Ａ−１−２−１)、(Ｉ−１−Ａ−２)、（Ｉ−１−Ａ−２−１）、（Ｉ−１−Ａ−２−１−１）、（Ｉ−１−Ａ−２−２）、（Ｉ−１−Ａ−２−２−１）、（Ｉ−１−Ａ−３）、（Ｉ−１−Ａ−３−１）、（Ｉ−１−Ａ−３−１−１）、（Ｉ−１−Ａ−３−２）、（Ｉ−１−Ａ−３−２−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−１−１）、（Ｉ−１−１−２）、（Ｉ−１−１−３）、(Ｉ−１−１−３−１)、(Ｉ−１−１−３−２)、(Ｉ−１−１−４)、(Ｉ−１−１−４−１)、（Ｉ−１−１−４−２）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−２−１）、（Ｉ−１−２−２）、（Ｉ−１−２−３）、（Ｉ−１−２−３−１）、（Ｉ−１−２−３−２）、（Ｉ−１−２−４）、（Ｉ−１−２−４−１）、（Ｉ−１−２−４−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−１−３−１）、（Ｉ−１−３−２）、（Ｉ−１−４）、（Ｉ−１−４−１）、（Ｉ−１−４−２）、（Ｉ−１−５）、（Ｉ−１−５−１）、（Ｉ−１−５−１−１）、（Ｉ−１−５−１−１−１）、（Ｉ−１−５−１−２）、（Ｉ−１−５−１−２−１）で表わされる化合物等がある。
【０４８５】
本発明において、好ましい式（Ｉ−１）の化合物の例として、例えば、
５−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−フラミド、
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛［３−（２−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（５−フェニル−２−チエニル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド、
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１−｛［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド、
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（４−フェニル−２−フリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１−｛［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］スルホニル｝−４−ピペリジニル)メチル］ベンズアミド、
５，６−ジクロロ−２−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル)メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン、
３−フェニル−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル)メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−アミン、
Ｎ−［（１−｛［３−（４−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］−３−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−アミン、
Ｎ−［（１−｛［３−（３−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］−３−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−アミン、
Ｎ−［（１−｛［３−（２−クロロフェニル)−５−イソオキサゾリル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］−３−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−アミン、
３−フェニル−４−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メトキシ）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン、
４−アニリノ−２−［（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）アミノ］−５−ピリミジンカルボキサアミド、
メチル  ６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシレート、
メチル  ６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシレート、
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル)ピコリンアミド、
（Ｒ）−４−アミノ−５−シアノ−６−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド、
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド、
４−アミノ−５−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル｝−２−ピリジンカルボキサアミド、
４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−エトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサアミド、
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド、
４−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−２−ピリジニル）−２−｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド、
Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン、
メチル  １−オキソ−４−フェニル−２−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシレート、
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド、
４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−エトキシピコリンアミド等である。
【０４８６】
本発明において、全ての異性体は、特に指示しない限り、含まれる。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
【０４８７】
［塩］
本発明において、式（Ｉ）で表わされる化合物は、塩を形成していてもよく、またＮ−オキシド体や四級アンモニウム塩であってもよい。さらにこれらの化合物は、溶媒和物であってもよい。式（Ｉ）で表わされる化合物の塩としては薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩［例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］等が含まれる。式（Ｉ）で表わされる化合物のＮ−オキシド体とは、式（Ｉ）で表わされる化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。また、式（Ｉ）で表わされる化合物のＮ−オキシド体は、さらに上記の塩を形成していてもよい。式（Ｉ）で表わされる化合物の四級アンモニウム塩とは、式（Ｉ）で表わされる化合物の窒素原子が、Ｒ０基（Ｒ０基は、置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル基（前記と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい環状基（前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）によって四級化されたものを表わす。
式（Ｉ）で表わされる化合物の四級アンモニウム塩は、さらに上記の塩、上記のＮ−オキシド体を形成していてもよい。式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物等が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。式（Ｉ）で表わされる化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のＮ−オキシド体、上記の四級アンモニウム塩、上記の溶媒和物に変換することができる。
【０４８８】
本発明において、化合物の命名および番号付けは、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラムである、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／ＮＡＭＥＴＭ（バージョン５．０８／１７）を用いて行った。例えば、該化合物は、
【０４８９】
【化１２２】
0005683489.tif 000123
【０４９０】
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−4−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミドと命名された。
【０４９１】
［本発明化合物の製造方法］
式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法、実施例に示す方法、または公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）に記載された方法等）を適宜改良し、組み合わせて用いることによって製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。本発明の化合物は、例えば、以下の工程で製造することができる。
ａ）  式（Ｉ）の化合物のうち、Ｃｙｃ３が、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環であり、Ｘが、メチレンであり、Ｚが、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−である化合物、すなわち、式（Ｉ−Ａ）の化合物：
【０４９２】
【化１２３】
0005683489.tif 000124
【０４９３】
（式中、Ｃｙｃ３１は、置換基を有していてもよい飽和した窒素含有ヘテロ環であり、Ｃｙｃ３２で表わされる置換基を有していてもよい飽和した窒素含有ヘテロ環における置換基は、Ｃｙｃ３で表わされる置換基を有していてもよい環状基における置換基と同じ例を持ち、その他全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）は、（Ｉ−Ｂ）で表わされる化合物：
【０４９４】
【化１２４】
0005683489.tif 000125
【０４９５】
（式中、Ｃｙｃ１２、Ｃｙｃ２２、Ｃｙｃ３２、Ｒ１−１、Ｒ２−１およびＲ５−１は、それぞれＣｙｃ１、Ｃｙｃ２、Ｃｙｃ３１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５と同じ意味を持つ。ただし、
Ｃｙｃ１２、Ｃｙｃ２２、Ｃｙｃ３２、Ｒ１−１、Ｒ２−１ およびＲ５−１中のカルボキシル、ヒドロキシ、アミノまたはチオールは、必要であれば、保護されていてもよい。）および式（Ｉ−Ｃ）で表わされる化合物：
【０４９６】
【化１２５】
0005683489.tif 000126
【０４９７】
（式中、Ｃｙｃ４３は、Ｃｙｃ４と同じ意味を持つ。ただし、Ｃｙｃ４３中のカルボキシル、ヒドロキシ、アミノまたはチオールは、必要であれば、保護された後、保護基を除去してもよい。）とのアミド化反応に付すことにより製造することができる。
【０４９８】
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【０４９９】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと不活性有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【０５００】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０５０１】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０５０２】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【０５０３】
保護基の除去は、公知であり、以下の方法によって行うことができる。
【０５０４】
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル、エチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロエチル、ベンジル（Ｂｎ）またはフェネチル等が挙げられる。
【０５０５】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル、トリチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）等が挙げられる。
【０５０６】
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、トリフルオロアセチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）等が挙げられる。
【０５０７】
チオール基の保護基としては、例えばベンジル、メトキシベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ジフェニルメチルまたはアセチル（Ａｃ）等が挙げられる。
【０５０８】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎｅ,Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓis,Ｗｉｌｅｙ,Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ,１９９９に記載されたものが用いられる。
【０５０９】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【０５１０】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０５１１】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチルおよびアニソール等）中、約０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０５１２】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。
【０５１３】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０５１４】
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ約４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０５１５】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０５１６】
また、上記以外にも、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
【０５１７】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
【０５１８】
式（Ｉ―Ｂ）で表わされる化合物は、反応スキーム１に示される方法で製造することができる。スキーム中、ＰＮはアミノ基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【０５１９】
【化１２６】
0005683489.tif 000127
【０５２０】
反応スキーム１において、式（Ｉ−Ｆ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｄ）で表わされる化合物への反応は、還元的アミノ化反応である。
【０５２１】
還元的アミノ化反応は、公知である。例えば、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下または非存在下、酢酸の存在下または非存在下、還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０５２２】
反応スキーム１において、式（Ｉ−Ｄ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｂ）で表わされる化合物への反応は、アミノ基の保護基の脱保護化反応である。
【０５２３】
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、トリフルオロアセチル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）等が挙げられる。
【０５２４】
アミノ基の保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法によって行なうことができる。
ｂ）式（Ｉ）の化合物において、式（Ｉ−Ｇ）の化合物：
【０５２５】
【化１２７】
0005683489.tif 000128
【０５２６】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）は、式（Ｉ−Ｂ）で表わされる化合物：
【０５２７】
【化１２８】
0005683489.tif 000129
【０５２８】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）および式（Ｉ−Ｈ）で表わされる化合物：
【０５２９】
【化１２９】
0005683489.tif 000130
【０５３０】
（式中、ｈａｌは、ハロゲンであり、その他の全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。必要であれば、保護基を除去してもよい。）との置換基導入反応に付すことにより製造することができる。
【０５３１】
置換基導入反応は、公知である。例えば、式（Ｉ−Ｂ）で表わされる化合物および式（Ｉ−Ｈ）で表わされる化合物を、有機溶媒（ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、塩基（ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム等））もしくはその水溶液、またはこれらの混合物および触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、
ビス（ジメンジリデンアセトン）パラジウム、パラジウム黒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）、二塩化ジアリルパラジウム（ＰｄＣｌ２（ａｌｌｙｌ）２）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ３）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等）存在下、（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルまたは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテンの存在下または非存在下、室温〜約１２０℃で反応させることにより行われる。
【０５３２】
式（Ｉ−Ｂ）で表わされる化合物は、前記と同様の方法によって行なうことができる。
ｃ）  式（Ｉ−Ｊ）の化合物：
【０５３３】
【化１３０】
0005683489.tif 000131
【０５３４】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）は、式（Ｉ−Ｋ）で表わされる化合物：
【０５３５】
【化１３１】
0005683489.tif 000132
【０５３６】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）および式（Ｉ−Ｌ）で表わされる化合物：
【０５３７】
【化１３２】
0005683489.tif 000133
【０５３８】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。必要であれば、保護基を除去してもよい。）をアミド化反応に付すことにより製造することができる。
【０５３９】
アミド化反応は、前記したアミド化反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５４０】
式（Ｉ―Ｋ）で表わされる化合物は、反応スキーム２に示される方法で製造することができる。スキーム中、ＰＮはカルボキシル基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【０５４１】
【化１３３】
0005683489.tif 000134
【０５４２】
反応スキーム２において、式（Ｉ−Ｎ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｍ）で表わされる化合物への反応は、還元的アミノ化反応である。
【０５４３】
還元的アミド化反応は、前記した還元的アミド化反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５４４】
反応スキーム２において、式（Ｉ−Ｍ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｋ）で表わされる化合物への反応は、カルボキシル基の保護基の脱保護反応である。
【０５４５】
カルボキシル基の保護基の脱保護反応は、前記したカルボキシル基の保護基の脱保護反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５４６】
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基、メトキシベンジル基、トリチル基、２−クロロトリチル基等である。
ｄ）  式（Ｉ）の化合物のうち、Ｃｙｃ３は、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環であり、Ｘは、メチレンであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素であり、Ｚは、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−であり、Ｒ５およびＣｙｃ４の置換基が一緒になって、置換基を有していてもよいＣ１−４のアルキレンまたは置換基を有していてもよいＣ２−４のアルケニンである化合物、すなわち、式（Ｉ−Ｏ）の化合物：
【０５４７】
【化１３４】
0005683489.tif 000135
【０５４８】
（式中、Ｃｙｃ１０１およびＣｙｃ１１１は、それぞれＣｙｃ１０とＣｙｃ１１と同じ意味を持つ。ただし、Ｃｙｃ１０１およびＣｙｃ１１１中のカルボキシル、ヒドロキシ、アミノまたはチオールは、必要であれば、保護されていてもよく、その他の全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）は、反応スキーム３に示される方法で製造することができる。スキーム中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。
【０５４９】
【化１３５】
0005683489.tif 000136
【０５５０】
反応スキーム３において、式（Ｉ−Ｙ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｐ）で表わされる化合物への反応は、還元的アミノ化反応である。
【０５５１】
還元的アミノ化反応は、前記した還元的アミノ化反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５５２】
反応スキーム３において、式（Ｉ−Ｐ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｑ）で表わされる化合物への反応は、水酸基へのパラ−トルエンスルホン酸導入化反応である。
【０５５３】
水酸基へのパラ−トルエンスルホン酸導入化反応は、公知である。例えば、
パラ−トルエンスルホン酸を有機溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン、ベンゼン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン等）存在下、０〜約４０℃で反応させることにより行われる。
【０５５４】
反応スキーム３において、式（Ｉ−Ｑ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｏ）で表わされる化合物への反応は、置換基導入化反応である。
【０５５５】
置換基導入化反応は、前記した置換基導入化反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５５６】
反応スキーム３において、式（Ｉ−Ｒ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｔ）で表わされる化合物への反応は、置換基導入化反応である。
【０５５７】
置換基導入化反応は、前記した置換基導入化反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５５８】
反応スキーム３において、式（Ｉ−Ｔ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｕ）で表わされる化合物への反応は、アミノ基の保護基の脱保護反応である。
【０５５９】
アミノ基の保護基の脱保護反応は、前記したアミノ基の保護基の脱保護反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５６０】
反応スキーム３において、式（Ｉ−Ｕ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｏ）で表わされる化合物への反応は、還元的アミノ化反応である。
【０５６１】
還元的アミノ化反応は、前記した還元的アミノ化反応と同様の方法によって行なうことができる。
ｅ）  式（Ｉ）の化合物のうち、Ｃｙｃ３は、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環であり、Ｘは、メチレンであり、Ｚは、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−であり、Ｒ５およびＣｙｃ４の置換基が一緒になって、メトキシカルボニルおよびフェニルを持つビニル基を形成している、すなわち、式（Ｉ−Ｙ）の化合物：
【０５６２】
【化１３６】
0005683489.tif 000137
【０５６３】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）は、反応スキーム４に示される方法で製造することができる。
【０５６４】
【化１３７】
0005683489.tif 000138
【０５６５】
反応スキーム４において、式（Ｉ−Ｗ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｘ）で表わされる化合物への反応は、置換基導入化反応である。
【０５６６】
置換基導入化反応は、前記した置換基導入化反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５６７】
式（Ｉ−Ｚ）で表わされる化合物は、反応スキーム１において前記した式（Ｉ−Ｂ）で表わされる化合物と同様の方法によって行なうことができる。
【０５６８】
置換基導入化反応は、前記した置換基導入化反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５６９】
反応スキーム４において、式（Ｉ−Ｘ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｙ）で表わされる化合物への反応は、脱水反応である。
【０５７０】
脱水反応は公知であり、有機溶媒（例えば、ベンゼン系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等））の存在下、または無存在下中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸等）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）存在下、加熱して行うか、または有機塩基（例えば、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下または無存在下で、室温から環流する温度で反応をおこなうことができる。
ｆ）  式（Ｉ）の化合物のうち、Ｃｙｃ３は、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環であり、Ｘは、メチレンであり、Ｚは、結合手であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、Ｃｙｃ４は、Ｒ１３、フェニル、オキソを置換基として持つ１，４−ジヒドロキノリンである、すなわち、式（Ｉ−Ａ−Ａ）の化合物：
【０５７１】
【化１３８】
0005683489.tif 000139
【０５７２】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）は、式（Ｉ−Ａ−Ｂ）：
【０５７３】
【化１３９】
0005683489.tif 000140
【０５７４】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）および式（Ｉ−Ｅ）で表わされる化合物：
【０５７５】
【化１４０】
0005683489.tif 000141
【０５７６】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。必要であれば、保護基を除去してもよい。）を還元的アミノ化反応に付すことにより製造することができる。
【０５７７】
還元的アミノ化反応は、前記した還元的アミノ化反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５７８】
式（Ｉ−Ａ−Ｂ）で表わされる化合物は、反応スキーム５に示される方法で製造することができる。スキーム中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。
【０５７９】
【化１４１】
0005683489.tif 000142
【０５８０】
反応スキーム５において、式（Ｉ−Ａ−Ｉ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ａ−Ｇ）で表わされる化合物への反応は、アルドール反応である。
【０５８１】
アルドール反応は、公知であり、有機溶媒（例えば、ベンゼン系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等））の存在下、または無存在下中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸等）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）存在下、加熱して行うか、または有機塩基（例えば、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下または無存在下で、室温から環流する温度で反応をおこなうことができる。
【０５８２】
反応スキーム５において、式（Ｉ−Ａ−Ｇ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ａ−Ｆ）で表わされる化合物への反応は、還元反応である。
【０５８３】
還元反応は、公知であり、水素化分解反応は、例えば、溶媒存在下（エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンおよびジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノールおよびエタノール等）、ベンゼン系（ベンゼンおよびトルエン等）、ケトンタイプ（アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリルタイプ（アセトニトリル等）、アミドタイプ（ジメチルホルムアミド）、水、酢酸エチル、酢酸、または、２つ以上の混合溶媒）、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金およびＲａｎｅｙニッケル）存在下、ギ酸アンモニウムの存在下、または常圧または高圧化の水素雰囲気下において、０〜約２００℃で反応させることにより行われる。
【０５８４】
反応スキーム５において、式（Ｉ−Ａ−Ｆ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ａ−Ｅ）で表わされる化合物への反応は、置換基導入化反応である。
【０５８５】
置換基導入化反応は、前記した置換基導入化反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５８６】
反応スキーム５において、式（Ｉ−Ａ−Ｅ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ａ−Ｃ）で表わされる化合物への反応は、アミド化反応である。
【０５８７】
アミド化反応は、前記したアミド化反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５８８】
反応スキーム５において、式（Ｉ−Ａ−Ｃ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ａ−Ｊ）で表わされる化合物への反応は、環形成反応である。
【０５８９】
環形成反応は、公知であり、有機溶媒（例えば、ベンゼン系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等））の存在下、または無存在下中、有機塩基（例えば、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等）、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ソジウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ポタジウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下または無存在下で、室温から環流する温度で反応をおこなうことができる。
【０５９０】
反応スキーム５において、式（Ｉ−Ａ−Ｊ）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ａ−Ｂ）で表わされる化合物への反応は、アミノ基の保護基の脱保護反応である。
【０５９１】
アミノ基の保護基の脱保護反応は、前記したアミノ基の保護基の脱保護反応と同様の方法によって行なうことができる。
ｇ）  式（Ｉ）の化合物のうち、Cyc3は、Ｒ１０を持つピペリジン環であり、Ｘは、メチレンであり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素であり、Ｚは、−ＮＨＣＯ−であり、Ｃｙｃ４は、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６を持つベンゼンまたはピリジン環である、すなわち、式（Ｉ−１−５−Ａ）：
【０５９２】
【化１４２】
0005683489.tif 000143
【０５９３】
（式中、Ｒ１０−１、Ｒ１４−１、Ｒ１５−１およびＲ１６−１は、それぞれＲ１０、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６と同じ意味を持つ。ただし、Ｒ１０−１中のカルボキシル、ヒドロキシ、アミノまたはチオールは、保護されていてもよく、Ｒ１４−１およびＲ１５−１中のアミノは、保護されていてもよく、Ｒ１６−１中のヒドロキシまたはアミノは、必要であれば、保護されていてもよく、その他の全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）は、反応スキーム６に示される方法で製造することができる。スキーム中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。
【０５９４】
【化１４３】
0005683489.tif 000144
【０５９５】
（式中、全ての記号は、前記されたものと同じ意味を持つ。）
反応スキーム６において、式（Ｉ−Ｆ−１）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｄ−１）で表わされる化合物への反応は、還元的アミノ化反応である。
【０５９６】
還元的アミノ化反応は、前記した還元的アミノ化反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５９７】
反応スキーム６において、式（Ｉ−Ｄ−１）で表わされる化合物から式（Ｉ−Ｂ−１）で表わされる化合物への反応は、アミノ基の保護基の脱保護反応である。
【０５９８】
アミノ基の保護基の脱保護反応は、前記したアミノ基の保護基の脱保護反応と同様の方法によって行なうことができる。
【０５９９】
反応スキーム６において、式（Ｉ−Ｂ−１）で表わされる化合物から式（Ｉ−１−５−Ａ）で表わされる化合物への反応は、アミド化反応である。
【０６００】
アミド化反応は、前記したアミド化反応と同様の方法によって行なうことができる。
本発明化合物は、これらの反応により製造するか、またはその一部を改変して製造することができる。
【０６０１】
その他の出発原料または試薬として用いられている公知な化合物から、  公知の方法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）またはＥｌｍｅｒ  Ｊ．Ｒａｕｃｋｍａｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅm，ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．３，１９７６，ｐ５６４−５６５等に記載された方法等）を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
【０６０２】
本明細書中の各反応において、化合物の製造過程の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、例えば、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【０６０３】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０６０４】
本明細書中、最終反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０６０５】
本明細書中のポリスチレンを用いて反応において、得られた生成物を公知な技術により精製してもよい。例えば、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸／酢酸エチル等）でそれを一回以上洗うことで精製することができる。
【０６０６】
［薬理活性］
後記に記載した生物学的実施例以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。以下に示す方法によって、式（Ｉ）で表わされる化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果を証明することができる。式（Ｉ）で表わされる化合物を動物へ投与するために用いる媒体は、化合物を、安全かつ投与可能な状態に懸濁または溶解できるものであればよく、例えば、当業者が化合物を動物に投与するために用いる媒体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖、糖アルコール、食用油、蒸留水、生理食塩水およびこれらの混合物等を適宜選択して用いることができる。
（１）ＫＫＡｙマウスを用いた糖尿病モデルにおけるインスリン抵抗性改善作用の検討
雄性ＫＫＡｙ／Ｔａ  Ｊｃｌマウスを８週齢で入荷後、個別ケージにて約１週間の予備飼育を行う。予備飼育期間中および試験期間中は、固形飼料及び上水道水を給水瓶から自由摂取させる。実験開始当日（Ｄａｙ０）、体重を測定し、尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖値を測定する。血糖値を指標に層別無作為化法による群分けを行ない、１群あたり５匹を割り付けし、投薬を開始する。投薬は、例えば、被験薬を上記の媒体に懸濁または溶解後、ゾンデを用いて強制的に経口投与するか、またはシリンジを用いて皮下に非経口的に投与することで行うことができる。対照群には、媒体のみを投与することが好ましい。投与量および投与回数は、被験薬の効果によって適宜増減させることができるが、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重乃至約１００ｍｇ／ｋｇ体重を１日あたり１回乃至３回程度、連日投与することが好ましい。本モデルでの有効性の指標としては、体重、摂餌量、血糖値、血漿中トリグリセライド、インスリン値、肝臓重量等を用いることができ、これらの指標は投薬開始後、任意の日数が経過した後に測定することができる。例えば、投薬開始から２日後（Ｄａｙ２）乃至７日後（Ｄａｙ７）に、これらの指標を測定することで、本モデルでの有効性を確認することができる。本モデルにおいて一般的に対照薬として用いられるピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）は、例えば、５０ｍｇ／ｋｇ体重を１日１回経口投与することで、体重の増加、血糖値の低下、インスリン値の低下等の有効性を示すことができる。
【０６０７】
［毒性］
式（Ｉ）で表わされる化合物は、肝毒性等の望ましくない副作用を持たないため、化合物の毒性は十分に低いものである。従って、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
【０６０８】
［医薬品への適用］
式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物とよぶことがある。）は、代謝性疾患（例えば、糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病または非インスリン抵抗性糖尿病）、高脂血症、その他のインスリン抵抗性疾患等）、脳血管疾患（例えば、脳卒中、脳出血、くも膜下出血、ウィリス動脈輪閉塞症、慢性硬膜下血腫等）等の予防および／または治療剤として用いることができる。
【０６０９】
代謝性疾患および脳血管疾患は、前記した疾患に限定されず、これら疾患との関与性がある疾患、または今後発見されるすべての疾患も含まれる。
【０６１０】
本発明化合物は、代謝性疾患および脳血管疾患以外の他の疾患、炎症性疾患［例えば、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害等）、炎症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、膵炎、乾癬、痛風、アジソン病（Ａｄｄｉｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、骨炎症（骨炎（例えば、骨髄炎、骨軟化症、骨膜炎等）、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎等））、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、潰瘍性大腸炎等）、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等）、自己免疫性疾患、自己免疫性溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、リウマチ、キャッスルマン病、移植に伴う免疫拒絶（例えば、対宿主性移植片拒絶反応等）等］、中枢系疾患［例えば、中枢神経障害（例えば、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズ脳症等）、髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病等］、呼吸器系疾患［例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等］、循環器系疾患［例えば、狭心症、心不全、鬱血性心不全、急性心不全、慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、心筋梗塞予後、心房内粘液腫、動脈硬化症、高血圧、透析低血圧、血栓症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、再灌流障害、ＰＴＣＡ後再狭窄等］、泌尿器系疾患［例えば、腎不全等］、代謝系疾患や内分泌系疾患［例えば、糖尿病、高脂血症等］、骨疾患［例えば、骨粗鬆症等］、癌疾患［例えば、悪性腫瘍（例えば、悪性腫瘍の増殖および転移等）、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、癌性悪液質等］、感染症［例えば、ウィルス感染（例えば、サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、コロナウィルス等のウィルス感染等）、感染に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による悪液質、毒血症（例えば、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、ウィルス感染に伴う重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等）等］等の予防および／または治療剤として用いることができる。
【０６１１】
本発明化合物を前記の目的で用いるには、通常、医薬組成物として、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０６１２】
本発明化合物は、安全で低毒性であるので、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）に対して投与することができる。
【０６１３】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０６１４】
本発明化合物を投与する際には、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明化合物をそのまま、或いは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、内服用固形剤（例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤等）、内服用液剤、外用液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤とすることで、経口的または非経口的（例えば、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。かかる製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤全体の約０．０１重量％乃至約１００重量％、好ましくは、約０．１重量％乃至約５０重量％、さらに好ましくは、約０．５重量％乃至約２０重量％である。
【０６１５】
これらの医薬製剤の製造に用いられる本発明化合物は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。
【０６１６】
これらの医薬製剤の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質等が挙げられ、例えば、固形剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、或いは液剤における溶剤、溶解補助剤、乳化または懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。さらに必要に応じ、通常の保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０６１７】
経口投与のための内服用固形剤としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。かかる内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン、コーンスターチ、軽質無水ケイ酸等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルを用いてもよい。
【０６１８】
経口投与のための内服用液剤としては、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。かかる液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）を用いて溶解、懸濁または乳化される。該液剤はさらに、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０６１９】
非経口投与のための注射剤は、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等が挙げられる。また、非経口投与のための注射剤は、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、マクロゴール、植物油（例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ等が用いられる。該注射剤はさらに、安定化剤（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、Ｌ−アラニン、アスコルビン酸、アルブミン、イノシトール、グルコン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、乳化または懸濁化剤（例えば、界面活性剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等）、親水性高分子（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等）、保存剤（例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等）等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また、無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。凍結乾燥は、自体公知の方法によって行うことができる。一般的には、−２５℃以下の温度で凍結後、乾燥庫内真空度を約１３．３Ｐａ以下に保ちながら、棚温を２５℃乃至４０℃に到達するまで昇温させつつ乾燥する方法が好ましい。
【０６２０】
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が挙げられる。
【０６２１】
本発明化合物は、１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）該化合物の副作用の低減等の目的のために、他の薬物と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。また、併用する他の薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある。）の、１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０６２２】
本発明化合物と併用薬物の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤として投与する形態をとってもよい。この別々の製剤として投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、併用薬物を後に投与してもよいし、併用薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。本発明化合物と併用薬物の併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であるか、または併用薬物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。本発明化合物と併用薬物の併用剤における本発明化合物と併用薬物の重量比は特に限定されない。また、併用薬物は、低分子化合物に限定されず、高分子のタンパク、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体、またはワクチン等であってもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１重量部乃至１００重量部用いればよい。併用薬物は、以下に示す同種群および異種群から任意に１種または２種以上を任意の割合で、適宜組み合わせて投与してもよい。
【０６２３】
本発明化合物の、例えば、高脂血症等に対する予防および／または治療効果を補完および／または増強するための併用薬物としては、例えば、ＭＴＰ（Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート系製剤、ＡＣＡＴ（アシル−ＣｏＡ：コレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ）阻害薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体（ｉｌｅａｌ  Ｎａ＋／ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ；ＩＢＡＴ）阻害薬、ＬＤＬ受容体活性化薬／発現増強薬、リパーゼ阻害薬、プロブコール製剤、ニコチン酸製剤等が挙げられる。
【０６２４】
本発明化合物の、例えば、糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病および非インスリン抵抗性糖尿病）、糖尿病合併症等に対する予防および／または治療効果を補完および／または増強するための併用薬物としては、例えば、スルフォニル尿素系血糖降下薬、ビグアナイド系製剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、ＧＰＲ  ４０アゴニスト（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ４０  ａｇｏｎｉｓｔ）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ、例えば、ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）阻害剤、ＧＬＰ−１（ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ−Ｌｉｋｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−１）/ＧＬＰ−１アナログ、ＤＰＰ（ジペプチジルペプチダーゼ）４阻害薬、ＰＴＰ１Ｂ阻害薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ等）作動薬、糖尿病合併症治療薬等が挙げられる。
【０６２５】
本発明化合物の脳血管疾患の予防および／または治療剤の併用薬の例として、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板薬、血栓溶解剤、脳循環代謝改善剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬等である。
【０６２６】
MTP阻害剤の例として、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＭＳ−２１２１２２、ＢＭＳ−２００１５０、ＧＷ−３２８７１３、Ｒ−１０３７５７等が含まれる。
【０６２７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の例として、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン等が含まれる。
【０６２８】
スクアレン合成酵素阻害薬の例として、ＴＡＫ−４７５等が含まれる。
【０６２９】
フィブラート系製剤の例として、ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ、ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ、ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ、ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ等が含まれる。
【０６３０】
ＡＣＡＴ阻害薬の例として、Ｆ−１２５１１、Ｆ−１３９４、ＣＩ−１０１１、メリナミド、ＦＣＥ２７６７７、ＲＰ７３１６３等が含まれる。
【０６３１】
５−リポキシゲナーゼ阻害薬の例として、ジロートン等が含まれる。
【０６３２】
コレステロール吸収阻害薬の例として、ＳＣＨ４８４６１等が含まれる。
【０６３３】
胆汁酸吸収阻害薬の例として、ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ、ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ等が含まれる。
【０６３４】
回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体（ＩＢＡＴ）阻害薬の例として、Ｓ−８９２１等が含まれる。
【０６３５】
ＬＤＬ受容体活性化薬／発現増強薬の例として、ＭＤ−７００、ＬＹ２９５４２７等が含まれる。
【０６３６】
リパーゼ阻害薬の例として、ｏｒｌｉｓｔａｔ等が含まれる。
【０６３７】
スルフォニル尿素系血糖降下薬の例として、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が含まれる。
【０６３８】
ビグアナイド系製剤の例として、塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等が含まれる。
【０６３９】
α−グルコシダーゼ阻害薬の例として、アカルボース、ボグリボース等が含まれる。
【０６４０】
速効型インスリン分泌促進薬の例として、ナテグリニド、レパグリニド等が含まれる。
【０６４１】
ＧＰＲ  ４０アゴニストの例として、国際公開第０４/４１２６６号、国際公開第０４/１０６２７６号、国際公開第０５/５１８９０号、国際公開第０５/６３７２５号、国際公開第０６/８３６１２号、国際公開第０７/１３６８９号に記載された化合物等が含まれる。
【０６４２】
ＳＧＬＴ阻害剤の例として、Ｔ−１０９５、ＡＶＥ−２２６８、ＫＧＴ−１２５１／ＫＧＴ−１６８１等が含まれる。
【０６４３】
ＧＬＰ−１/ＧＬＰ−１アナログの例として、Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ（ＮＮ２２１１）、ｅｘｅｎａｔｉｄｅ（商標名：Ｂｙｅｔｔａ）等が含まれる。
【０６４４】
ＤＰＰ４阻害剤の例として、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ等が含まれる。
【０６４５】
β３アドレナリン受容体作動薬の例として、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８等が含まれる。
【０６４６】
ＰＰＡＲ作動薬の例として、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ＪＴＴ−５０１等が含まれる。
【０６４７】
糖尿病合併症治療薬の例として、エパルレスタット等が含まれる。
【０６４８】
抗血栓剤の例として、ｔｉｓｓｕｅ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ（ｔ−ＰＡ）、ｒｔ−ＰＡ、へパリン等が含まれる。
【０６４９】
抗凝固剤の例として、ワーファリン等が含まれる。
【０６５０】
抗血小板薬の例として、アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピジン、ベラプロストナトリウム、シロスタゾール、オザグレル  ナトリウム等が含まれる。
【０６５１】
血栓溶解剤の例として、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ等が含まれる。
【０６５２】
脳循環代謝改善剤の例として、イデベノン、ホパンテン酸カルシウム、塩酸アマンタジン、塩酸メクロフェノキサート、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸ピリドキシン、g−アミノ酪酸、塩酸ビフェメラン、マレイン酸リスリド、塩酸インデロキサジン、ニセルゴリン、プロペントフィリン等が含まれる。
【０６５３】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用薬物を選択することができる、（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、患者への投与量を減らすことができ、治療期間を任意に延長することができる、（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。特に併用薬物がステロイド薬である場合には、ステロイド薬単独で用いる時よりも弱いクラスのステロイド薬の使用が可能である。また、一般的に、フィブラート系製剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を併用した場合には、副作用として横紋筋融解症が起こりうることが知られているが、上記の併用剤とすることで、横紋筋融解症の発生率およびその程度を低減し得る可能性がある。
【０６５４】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、生体内で、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
【０６５５】
本発明の併用剤を投与する際には、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明化合物および／または併用薬物をそのまま、或いは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、内服用固形剤（例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤等）、内服用液剤、外用液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤とすることで、経口的または非経口的（例えば、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
【０６５６】
これらの医薬製剤の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質等が挙げられ、例えば、固形剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、或いは液剤における溶剤、溶解補助剤、乳化または懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。さらに必要に応じ、通常の保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０６５７】
賦形剤としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン、コーンスターチ、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、マクロゴール、植物油（例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、Ｌ−アラニン、アスコルビン酸、アルブミン、イノシトール、グルコン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。乳化または懸濁化剤としては、例えば、界面活性剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等）、親水性高分子（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。保存剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０６５８】
本発明の併用剤における本発明化合物の配合比は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１重量％乃至約１００重量％、好ましくは、約０．１重量％乃至約５０重量％、さらに好ましくは、約０．５重量％乃至約２０重量％である。本発明の併用剤における併用薬物の配合比は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１重量％乃至約１００重量％、好ましくは、約０．１重量％乃至約５０重量％、さらに好ましくは、約０．５重量％乃至約２０重量％である。本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１重量％乃至約９９．９９重量％、好ましくは、約１０重量％乃至約９０重量％程度である。また、本発明化合物と併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０６５９】
これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法など）に従って調製される。例えば、錠剤は、本発明化合物または／および併用剤薬物をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを適当な方法で顆粒とし、滑沢剤等を加えて圧縮成型するか、本発明化合物または／および併用剤薬物をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを直接圧縮成型して製造するか、または予め製造した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型することで製造することができる。かかる錠剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤等を加えることもできる。また、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤は、本発明化合物または／および併用剤薬物の一定量を、水性溶剤の場合は、注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水性溶剤の場合は、通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、または本発明化合物または／および併用剤薬物の一定量を、注射用容器に密封して製造することができる。経口投与用の製剤に用いられる担体としては、例えば、デンプン、マンニット、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用の製剤に用いられる担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもできる。
【０６６０】
本発明の併用剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０６６１】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。併用薬物は、副作用が問題とならない範囲で、かつ本発明の目的が達成できる限り、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。
【０６６２】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分乃至３日以内、好ましくは１０分乃至１日以内、より好ましくは１５分乃至１時間以内に本発明化合物を投与する方法等が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分乃至１日以内、好ましくは１０分乃至６時間以内、より好ましくは１５分乃至１時間以内に併用薬物を投与する方法等が挙げられる。
【発明の効果】
【０６６３】
抗糖尿病効果および神経保護効果を持ち、肝毒性等の望ましくない副作用を持たないことから、式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグを含有する本発明の抗糖尿病薬および脳梗塞治療剤は、様々な疾患、例えば、糖尿病等の代謝性疾患や脳卒中等の脳血管疾患等の予防および／または治療剤として、非常に有効である。
【発明を実施するための形態】
【０６６４】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０６６５】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
【０６６６】
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、４００ＭＨｚの１Ｈ−ＮＭＲのデータである。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
【０６６７】
実施例１：
５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フロイック  アシッド
【０６６８】
【化１４４】
0005683489.tif 000145
【０６６９】
メチル  ５−（３−ヒドロキシフェニル）フラン−２−カルボキシレート（500 mg）のエタノール（11 mL）溶液に、３ ｍｏｌ/Ｌの水酸化ナトリウム（3.8 mL）水溶液を加えて、室温で加えて、３時間環流した。反応液を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を水に溶解して、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２にした。析出したベージュの固体をろ過で集めて、以下の物性値を有する標題化合物（175 mg）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 9.73 (s, 1H), 7.33-7.13 (m, 4H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H);
Mass data (APCI, Neg.): m/z 203 (M - H)-.
実施例２：
メチル  ４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−エトキシ−２−ピリジンカルボキシレート
【０６７０】
【化１４５】
0005683489.tif 000146
【０６７１】
Ｎ−クロロスクシンイミド（0.667 g）をメチル  ４−アミノ−６−エトキシピコリネート（０．９８０ g，Ｚｈａｏ，Ｈ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，４４５５に報告された製造方法に従い、製造された）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に室温で加えた。１８時間撹拌した後、水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ジエチルエーテル＝５：３）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.176 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 6.79 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例３：
４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−エトキシ−２−ピリジンカルボン酸
【０６７２】
【化１４６】
0005683489.tif 000147
【０６７３】
水酸化リチウム一水和物（0.027 g）を実施例２で製造した化合物（0.172 g）のエタノール（0.5 mL）−水（0.3 mL）の溶液に室温で加えた。２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ３にした。析出した固体をろ過で集めて、以下の物性値を有する標題化合物（0.110 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 6.85 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
Mass data (APCI, Neg.): m/z 249 (M - H)-.
実施例４：
２−クロロベンズアルデヒド  オキシム
【０６７４】
【化１４７】
0005683489.tif 000148
【０６７５】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（35.6 g）を２−クロロべンズアルデヒド（60.0 g）および炭酸ナトリウム（22.6 g）のメタノール（1.0 L）−水（1.0 L）混合物に０℃で加えた。一晩撹拌した後、体積が半分になるまで濃縮した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（65.4 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.57 (s, 1H), 8.18-8.03 (bs, 1H), 7.83 (dd, J = 2.3, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.35- 7.25 (m, 2H).
実施例５：
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル  クロリド
【０６７６】
【化１４８】
0005683489.tif 000149
【０６７７】
Ｎ−クロロスクシンイミド（56.1 g）を実施例４で製造した化合物（65.4 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.2 L）の溶液に０℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した後、氷水およびｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテルで希釈した。層を分けて、水層を、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル  エーテルで一回以上抽出した。有機層と合わせて、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（79.5 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 9.02 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H).
実施例６：
［３−（２−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メタノール
【０６７８】
【化１４９】
0005683489.tif 000150
【０６７９】
トリエチルアミン（48 mL）のジエチルエーテル（0.5 L）溶液を実施例５で製造した化合物（50.0 g）およびプロパルギル  アルコール（31 mL）のジエチルエーテル（1.2 L）溶液に２時間かけて０℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した後、水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（50.0 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.74-7.69 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.32 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.84 (s, 2H).
実施例７：
３−フェニル−５−イソオキサゾールカルバアルデヒド
【０６８０】
【化１５０】
0005683489.tif 000151
【０６８１】
（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メタノール（10.0 g）および２−ヨードベンゾイックアシッド（24.0 g）の酢酸エチル（350 mL）溶液を一晩環流した。反応液を室温まで冷却して、残渣の固体を粉砕（ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）して、以下の物性値を有する標題化合物（8.22 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 9.97 (s, 1H), 8.06-7.91 (m, 3H), 7.64-7.47 (m, 3H).
実施例８：
ｔｅｒｔ−ブチル  （｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）カルバメート
【０６８２】
【化１５１】
0005683489.tif 000152
【０６８３】
実施例７で製造した化合物（2.00 g）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペリジン−４−イルメチルカルバメート（2.72 g）および酢酸（0.66 mL）のアセトニトリル（60 mL）溶液を室温で３０分間撹拌した。テトラメチルアンモニウム  トリアセトキシボロハイドライド（9.12 g）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、白い固体になるまで濃縮した。固体をヘキサンで粉砕して、以下の物性値を有する標題化合物（3.90 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.83-7.79 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.66-4.57 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.06-2.93 (m, 4H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 10H), 1.38-1.24 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 372 (M + H)+.
実施例９：
１−｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メタンアミン
【０６８４】
【化１５２】
0005683489.tif 000153
【０６８５】
トリフルオロ酢酸（2.1 mL）を実施例８で製造した化合物（0.99 g）のジクロロメタン（10 mL）溶液に室温で加えた。反応液を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。未精製の残渣をヘキサンとトルエンで共沸して、酢酸エチルで希釈して、１０％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.60 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.84-7.78 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 3H), 1.21-1.10 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 272 (M + H)+.
実施例１０：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（４−クロロ−３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【０６８６】
【化１５３】
0005683489.tif 000154
【０６８７】
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（2.26 g）およびジイソプロピルエチルアミン（2.05 mL）を４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッド（2.00 g）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  一水和物（1.81 g）のジクロロメタン（53 mL）溶液に室温で加えた。５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（2.53 g）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応液を１ Ｎ塩酸とジクロロメタンで分離させた。有機層は、分離させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（3.56 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.61-7.39 (m, 3H), 3.91 (m, 5H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81-2.62 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.12-0.92 (m, 2H); 
Mass data (ESI, Pos.): m/z 283 (M -tert-butoxycarbonyl + H)+.
実施例１１：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）ベンズアミド  トリフルオロアセテート
【０６８８】
【化１５４】
0005683489.tif 000155
【０６８９】
実施例１０で製造した化合物（1.44 g）のジクロロメタン（8.04 mL）−トリフルオロ酢酸（1.46 mL）溶液を１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸をトルエンとジエチルエーテルとの共沸で除去した。残渣のオイルを固化（ジエチルエーテル：ヘキサン=５：１）させて、固体をろ別して集めて、以下の物性値を有する標題化合物（1.36 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.58-8.42 (m, 1H), 8.22-8.08 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.87-2.75 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 3H), 1.32 (d, J = 11.9 Hz, 2H); 
Mass data (ESI, Pos.): m/z 283 (M + H)+. 
実施例１２：
２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−カルバアルデヒド
【０６９０】
【化１５５】
0005683489.tif 000156
【０６９１】
４−クロロベンゾチオアミド（100 mg）および２−ブロモマロンアルデヒド（88 mg）のエタノール（1.2 mL）混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。未精製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.60 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.06 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H).
実施例１３：
２−（２−クロロフェニル)−１，３−チアゾール−５−カルバアルデヒド
【０６９２】
【化１５６】
0005683489.tif 000157
【０６９３】
４−クロロベンゾチオアミドの代わりに相当するチオアミドを用いて、実施例１２に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 10.1 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40-8.31 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H).
実施例１４：
４−フェニル−２−フラルアルデヒド
【０６９４】
【化１５７】
0005683489.tif 000158
【０６９５】
フェニルボラン酸（1.46 g）を４−ブロモフラン−２−カルバアルデヒド (2.00 g)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.396 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（57 mL）混合物および炭酸ナトリウム（3.03 g）の水（7 mL）溶液に加えた。混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物をろ過して、ろ液を水とジエチルエーテルで分離させた。層を分けて、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層と合わせて、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘキサン＝９：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（1.55 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 9.66 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 3H). 
実施例１５：
５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンカルバアルデヒド
【０６９６】
【化１５８】
0005683489.tif 000159
【０６９７】
（５−（ピリジン−２−イル）チエン−２−イル）メタノール（0.100 g）および二酸化マンガン（0.136 g）のテトラヒドロフラン（3.5 mL）溶液を一晩環流した。混合物を室温まで冷却して、固体をろ別した。溶液を濃縮して、残渣を粉砕（ヘキサン：ジエチルエーテル=１：１）して、以下の物性値を有する標題化合物（8.22 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 9.94 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.17-7.86 (m, 1H), 8.15-7.92 (m, 3H), 7.42 (dd, J =4.8, 7.5 Hz, 1H).
実施例１６：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド 
【０６９８】
【化１５９】
0005683489.tif 000160
【０６９９】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッド（65 mg）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（67 mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（58 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（0.25 mL）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、実施例９で製造した化合物の塩酸塩（100 mg）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機層を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、その後、酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（70 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.87-7.74 (m, 2H), 7.53-7.33 (m, 5H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.23-6.13 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.47-1.32 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 440 (M+H)+.
実施例１７：
２−アニリノ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサアミド
【０７００】
【化１６０】
0005683489.tif 000161
【０７０１】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッドの代わりに相当するカルボン酸を用いて、実施例１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.87-7.75 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 474 (M + H)+.
実施例１８：
４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７０２】
【化１６１】
0005683489.tif 000162
【０７０３】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッドの代わりに相当するカルボン酸を用いて、実施例１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87-7.71 (m, 3H), 7.53-7.39 (m, 3H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.47-1.33 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 440 (M + H)+.
実施例１９：
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−フルアミド
【０７０４】
【化１６２】
0005683489.tif 000163
【０７０５】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッドの代わりに相当するカルボン酸を用いて、実施例１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 7.94-7.83 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 7.42-7.12 (m, 6H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.28 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.43 (dd, J = 12.02, 3.04 Hz, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 476 (M + H)+.
実施例２０：
Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサアミド
【０７０６】
【化１６３】
0005683489.tif 000164
【０７０７】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッドの代わりに相当するカルボン酸および実施例９で製造した化合物を用いて、実施例１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.49-8.37 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 4H), 7.36-7.30 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.32-6.19 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 415 (M + H)+.
実施例２１：
５−(３−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−フルアミド
【０７０８】
【化１６４】
0005683489.tif 000165
【０７０９】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッドの代わりに相当するカルボン酸および実施例９で製造した化合物を用いて、実施例１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 7.83 (dd, J = 2.5, 6.2 Hz, 2H), 7.53-7.41 (m, 3H), 7.34-7.16 (m, 4H), 6.89-6.72 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 1.87-1.62 (m, 3H), 1.49-1.33 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 458 (M + H)+.
実施例２２：
５−フェニル−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−フルアミド
【０７１０】
【化１６５】
0005683489.tif 000166
【０７１１】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッドの代わりに相当するカルボン酸および実施例９で製造した化合物を用いて、実施例１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.84-7.76 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.52-6.42 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 442 (M + H)+.
実施例２３：
Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル］−３−（３−ピリジニル）ベンズアミド
【０７１２】
【化１６６】
0005683489.tif 000167
【０７１３】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッドの代わりに相当するカルボン酸および実施例９で製造した化合物を用いて、実施例１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.87 (s, 1H), 8.60-8.52 (m, 1H), 8.18-8.01 (m, 2H), 7.91-7.79 (m, 4H), 7.64-7.43 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.86-1.63 (m, 3H), 1.48-1.34 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 453 (M + H)+.
実施例２４：
４−アミノ−５−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサアミド
【０７１４】
【化１６７】
0005683489.tif 000168
【０７１５】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッドの代わりに相当するカルボン酸を用いて、実施例１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.34 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.9, 6.4 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.68-6.59 (br s, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.28-3.09 (m, 2H), 2.87 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.34-1.17 (m, 5H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 470 (M + H)+.
実施例２５：
４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−エトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサアミド
【０７１６】
【化１６８】
0005683489.tif 000169
【０７１７】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッドの代わりに相当するカルボン酸を用いて、実施例１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.36 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.9, 6.5 Hz, 2H), 7.61-7.44 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.64-6.58 (br s, 2H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 5H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 504 (M + H)+.
実施例２６：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサアミド
【０７１８】
【化１６９】
0005683489.tif 000170
【０７１９】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッドの代わりに相当するカルボン酸を用いて、実施例１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.84-7.76 (m, 3H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 5H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 461 (M + H)+.
実施例２７：
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−ピリジンカルボキサアミド
【０７２０】
【化１７０】
0005683489.tif 000171
【０７２１】
５−クロロピコリン酸（43 mg）およびN−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル  ポリスチレン  レジン（ＰＳ−カルボジイミド：Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  カタログ番号  ８０，０３７−１； ３５４ ｍｇ）のジクロロエタン（4 mL）混合物を４５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.1 mL）を加えた後、さらに４５分間撹拌した。実施例９で製造した化合物（50 mg）を加え、混合物を一晩撹拌した。ベンズアルデヒド  ポリスチレン  レジン（ＰＳ−ベンズアルデヒド：Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  カタログ番号  ８０，０３６−２；１８４ ｍg）を加え、３．５時間撹拌した。マクロポーラス  トリエチルアンモニウム  メチルポリスチレン  カーボネート（ＭＰ−カーボネート：Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  カタログ番号  ８０，０２６−９；２０２ ｍｇ）を加え、１．５時間撹拌した。混合物をろ過して、ろ液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（30 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.50-8.47 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.50-1.36 (m, 2H); 
Mass data (ESI, Pos.): m/z 411 (M + H)+.
実施例２８：
３，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７２２】
【化１７１】
0005683489.tif 000172
【０７２３】
５−クロロピコリン酸の代わりに相当するカルボン酸を用いて、実施例２７に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.87 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.33-6.26 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 444 (M+H)+.
実施例２９：
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７２４】
【化１７２】
0005683489.tif 000173
【０７２５】
５−クロロピコリン酸の代わりに相当するカルボン酸を用いて、実施例２７に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物（40 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.83-7.78 (m, 2H), 7.62-7.61 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.16-6.10 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.46-1.35 (m, 2H); 
Mass data (APCI, Pos.): m/z 444 (M + H)+.
実施例３０：
５−クロロ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサアミド
【０７２６】
【化１７３】
0005683489.tif 000174
【０７２７】
５−クロロピコリン酸の代わりに相当するカルボン酸を用いて、実施例２７に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物（45 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.83-7.78 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.24 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.05-5.98 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 2H); 
Mass data (APCI, Pos.): m/z 416 (M + H)+.
実施例３１：
２−メチル−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサアミド
【０７２８】
【化１７４】
0005683489.tif 000175
【０７２９】
５−クロロピコリン酸の代わりに相当するカルボン酸を用いて、実施例２７に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.27 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.30-6.22 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 447 (M + H)+.
実施例３２：
４−フルオロ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７３０】
【化１７５】
0005683489.tif 000176
【０７３１】
５−クロロピコリン酸の代わりに相当するカルボン酸を用いて、実施例２７に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物（25 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.83-7.73 (m, 4H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.10 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.20-6.10 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.82-1.73  (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 2H); 
Mass data (ESI, Pos.): m/z 394 (M + H)+.
実施例３３：
Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサアミド
【０７３２】
【化１７６】
0005683489.tif 000177
【０７３３】
５−クロロピコリン酸の代わりに相当するカルボン酸を用いて、実施例２７に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 9.21-9.17 (m, 1H), 8.73-8.68 (m, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 460 (M + H)+.
実施例３４：
４−シアノ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７３４】
【化１７７】
0005683489.tif 000178
【０７３５】
５−クロロピコリン酸の代わりに相当するカルボン酸（国際公開第２００５／１０５８０２号に報告された製造方法に従い、製造された）を用いて、実施例２７に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.84-7.77 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.26-6.13 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 431 (M + H)+.
実施例３５：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（４−フェニル−２−チエニル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７３６】
【化１７８】
0005683489.tif 000179
【０７３７】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒド（0.074 g）および実施例１１で製造した化合物（0.075 g）および酢酸（0.023 mL）のアセトニトリル（1 mL）溶液を室温で３０分間撹拌した。テトラメチルアンモニウム  トリアセトキシボロハイドライド（0.156 g）を加え、室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝９：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.066 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.63-7.08 (m, 10H), 6.15 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.76-1.25 (m, 5H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 455 (M + H)+.
実施例３６：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７３８】
【化１７９】
0005683489.tif 000180
【０７３９】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 7.96-7.85 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55-7.31 (m, 6H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.40-3.22 (m, 2H), 3.00 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.45-1.29 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 456 (M + H)+.
実施例３７：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７４０】
【化１８０】
0005683489.tif 000181
【０７４１】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 8.18 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.52-7.31 (m, 6H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.04 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.46-1.24 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 439 (M + H)+.
実施例３８：
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛［３−（４−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メチル］−４−ピペリジニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド
【０７４２】
【化１８１】
0005683489.tif 000182
【０７４３】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55-7.30 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.00 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.38 (dd, J= 12.3, 3.4 Hz, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 474 (M + H)+.
実施例３９：
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛［３−（３−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メチル］−４−ピペリジニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド
【０７４４】
【化１８２】
0005683489.tif 000183
【０７４５】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 7.87 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.54-7.31 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.00 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.44-1.24 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 474 (M + H)+.
実施例４０：
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛［３−（２−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メチル］−４−ピペリジニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド
【０７４６】
【化１８３】
0005683489.tif 000184
【０７４７】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 7.67 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.74-7.31 (m, 6H), 6.78 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.48-1.24 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 474 (M + H)+.
実施例４１：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（５−フェニル−２−チエニル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７４８】
【化１８４】
0005683489.tif 000185
【０７４９】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.61-7.54 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.19-6.11 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.47-1.32 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 455 (M + H)+.
実施例４２：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（５−メチル−４−フェニル−２−チエニル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７５０】
【化１８５】
0005683489.tif 000186
【０７５１】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 7.55-7.48 (m, 1H), 7.44-7.21 (m, 7H), 6.90 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.09 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.48-1.24 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 469 (M + H)+.
実施例４３：
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド
【０７５２】
【化１８６】
0005683489.tif 000187
【０７５３】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.88-7.82 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.18-6.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.43-1.31 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 490 (M+H)+.
実施例４４：
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メチル］−４−ピペリジニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド
【０７５４】
【化１８７】
0005683489.tif 000188
【０７５５】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 7.56 (dd, J = 5.4, 8.2 Hz, 2H), 7.54-7.29 (m, 3H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.07 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.09 (t, J 11.1 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.48-1.24 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 458 (M + H)+.
実施例４５：
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド
【０７５６】
【化１８８】
0005683489.tif 000189
【０７５７】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.21-8.16 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.19-6.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 490 (M + H)+.
実施例４６：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１−｛［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］メチル］−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド
【０７５８】
【化１８９】
0005683489.tif 000190
【０７５９】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 8.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.85-7.67 (m, 2H), 7.60-7.29 (m, 4H), 7.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.36 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 456 (M + H)+.
実施例４７：
Ｎ−｛［１−（４−ビフェニリルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−４−クロロ−３−メトキシベンズアミド
【０７６０】
【化１９０】
0005683489.tif 000191
【０７６１】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.62-7.51 (m, 4H), 7.49-7.30 (m, 7H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.19-6.10 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 449 (M + H)+.
実施例４８：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［４−（１−ピロリジニル）ベンジル
］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７６２】
【化１９１】
0005683489.tif 000192
【０７６３】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 6.55-6.48 (m, 2H), 6.16-6.09 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 4H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 6H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.42-1.29 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 442 (M + H)+.
実施例４９：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（４−フェニル−２−フリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７６４】
【化１９２】
0005683489.tif 000193
【０７６５】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.24-1.12 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 439 (M + H)+.
実施例５０：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７６６】
【化１９３】
0005683489.tif 000194
【０７６７】
２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（３１ ｍｇ，Ｎａｔｅｒｏ，Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００４，３４，２５２３に報告された製造方法に従い、製造された）を実施例１１で製造した化合物（60 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（0.083 mL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.8 mL）溶液に加えた。溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、その後、酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（36 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.10-8.04 (m, 2H), 7.57-7.44 (m, 4H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.20-6.11 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 441 (M + H)+.
実施例５１：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７６８】
【化１９４】
0005683489.tif 000195
【０７６９】
２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに５−（クロロメチル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールを用いて、実施例５０に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 8.18-8.12 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 2H); 
Mass data (APCI, Pos.): m/z 441 (M + H)+.
実施例５２：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７７０】
【化１９５】
0005683489.tif 000196
【０７７１】
２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに４−（クロロメチル）−２−フェニルチアゾールを用いて、実施例５０に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た
1H NMR (CDCl3): d 7.97-7.92 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 5H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.19-6.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.50-1.36 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 456 (M + H)+.
実施例５３：
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メチル］−４−ピペリジニル）メチル］−３−メトキシベンズアミド
【０７７２】
【化１９６】
0005683489.tif 000197
【０７７３】
２−（クロロメチル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾールの代わりに５−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールを用いて、実施例５０に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た
1H NMR (DMSO-d6): d 8.57-8.50 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 508 (M + H)+.
実施例５４：
２−クロロ−５−｛［（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル  エチルカルボネート
【０７７４】
【化１９７】
0005683489.tif 000198
【０７７５】
エチル  クロロホルメート（0.029 mL）を４−クロロ−３−ヒドロキシベンゾイック  アシッド（50 mg）および４−メチルモルホリン（0.092 L）のジクロロメタン（2 mL）溶液に０℃で加えた。反応液を２時間撹拌して、実施例９で製造した化合物（79 mg）を加えた。反応液を一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９、その後、メタノール：濃アンモニア水：酢酸エチル＝２：３：９５）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（60 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.84-7.77 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.55-7.41 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.21-6.11 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.39-3.20 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 5H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 498 (M + H)+.
実施例５５：
４−クロロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７７６】
【化１９８】
0005683489.tif 000199
【０７７７】
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（0.105 mL）を室温で、実施例５４で製造した化合物（35 mg）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に加えた。混合物を２時間撹拌して、３％の塩酸でｐＨ７にした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（10 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.84-7.78 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 7H), 6.50 (s, 1H), 6.18-6.09 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 426 (M + H)+.
実施例５６：
４−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０７７８】
【化１９９】
0005683489.tif 000200
【０７７９】
２−ブロモエタノール（0.012 mL）を実施例５５で製造した化合物（50 mg）および炭酸カリウム（49 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.8 mL）混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、５０℃で６時間加熱した。反応液を室温まで冷却して、３％の塩酸でｐＨ７にした。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：１９）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（10 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.85-7.77 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.24-6.17 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 470 (M + H)+.
実施例５７：
エチル  ｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル)メチル］−４−ピペリジニル｝アセテート
【０７８０】
【化２００】
0005683489.tif 000201
【０７８１】
実施例７で製造した化合物（500 mg）、エチル  ２−（ピペリジン−４−イル）アセテート（494 mg）および酢酸（0.33 mL）のアセトニトリル（15 mL）溶液を室温で３０分間撹拌した。テトラメチルアンモニウム  トリアセトキシボロハイドライド（2.28 g）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（675 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.86-7.76 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 4H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 3H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 3H); 
Mass data (APCI, Pos.): m/z 329 (M + H)+.
実施例５８：
｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝アセチックアシッド  塩酸塩
【０７８２】
【化２０１】
0005683489.tif 000202
【０７８３】
実施例５７で製造した化合物（600 mg）のトリフルオロ酢酸（2 mL）−１８％塩酸（4 mL）溶液を２時間環流した。反応液を室温まで冷却して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（699 mg）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 11.26-11.11 (m, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.65-1.49 (m, 2H).
実施例５９：
｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝アセチルクロライド  塩酸塩
【０７８４】
【化２０２】
0005683489.tif 000203
【０７８５】
オキサリル  クロライド（0.24 mL）を実施例５８で製造した化合物（615 mg）のジクロロメタン（8 mL）溶液に０℃で滴下した。反応液を室温で３０分間撹拌した。その後、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（600 mg）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 7.92-7.81 (m, 2H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.50-3.36 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.99-1.79 (m, 3H), 1.67-1.50 (m, 2H).
実施例６０：
Ｎ−（４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−２−ピリジニル）−２−｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド
【０７８６】
【化２０３】
0005683489.tif 000204
【０７８７】
実施例５９で製造した化合物（100 mg）および４，６−ジアミノ−２−エトキシニコチンニトリル（５０ ｍｇ，Ｓｚｃｚｅｐａｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ｂ．Ｇ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，３５６３およびその参考文献に報告された製造方法に従い、製造された）のピリジン（1.5 mL）混合物を５０℃で一晩加熱した。その後、８０℃で６日間加熱した。混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（18 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.85-7.76 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.91-4.84 (m, 2H), 4.32 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 5H).
Mass data (APCI, Pos.): m/z 461 (M + H)+.
実施例６１：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【０７８８】
【化２０４】
0005683489.tif 000205
【０７８９】
６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（0.100 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に水素化ナトリウム（９５％鉱油分散物、０．０２８ g）を加え、２０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（0.184 g）を加え、４０℃で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈して、水、１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４７：３）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.188 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.57 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 379 (M + H)+.
実施例６２：
６−クロロ−２−（４−ピペリジニルメチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン  トリフルオロアセテート
【０７９０】
【化２０５】
0005683489.tif 000206
【０７９１】
実施例１０で製造した化合物の代わりに実施例６１で製造した化合物を用いて、実施例１１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.44-8.21 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 3.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.06-1.81 (m, 3H), 1.50-1.19 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 279 (M + H)+.
実施例６３：
６−クロロ−２−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン
【０７９２】
【化２０６】
0005683489.tif 000207
【０７９３】
実施例１１で製造した化合物の代わりに実施例６２で製造した化合物を用いて、４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに実施例７で製造した化合物を用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 7.86-7.79 (m, 3H), 7.36-7.25 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.78-1.81 (m, 3H), 1.42-1.28 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 436 (M + H)+.
実施例６４：
｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メタノール
【０７９４】
【化２０７】
0005683489.tif 000208
【０７９５】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（12.2 g）を実施例７で製造した化合物（5.00 g）およびピペリジン−４−イルメタノール（4.99 g）のジクロロメタン (150 mL)の混合物に室温で滴下した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（8.05 g）を得た。
Mass data (ESI, Pos.): m/z 273 (M + H)+.
実施例６５：
｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０７９６】
【化２０８】
0005683489.tif 000209
【０７９７】
トリエチルアミン（12.1 mL）およびｐ−トルエンスルホニル  クロライド（6.61 g）の順で、実施例６４で製造した化合物（7.86 g）のジクロロメタン（100 mL）混合物に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物ををジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインの順で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（1.52 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.82-7.75 (m, 4H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.86 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.14-2.15 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 3H), 1.35-1.22 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 427 (M + H)+.
実施例６６：
４−フェニル−２−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン
【０７９８】
【化２０９】
0005683489.tif 000210
【０７９９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに実施例６５で製造した化合物を用いて、６−クロロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの代わりに４−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｄａｖｉｅｓ，Ｒ．Ｖ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．1  １９７８，１８０に報告された製造方法に従い、製造された)を用いて、実施例６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 8.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.45-7.04 (m, 11H), 6.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.18-1.84 (m, 3H), 1.43-1.22 (m, 4H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 478 (M + H)+.
実施例６７：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド
【０８００】
【化２１０】
0005683489.tif 000211
【０８０１】
３−フェニルイソオキサゾール−５−カルボン酸（0.075 g）のジクロロメタン（1.6 mL）溶液に１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（0.084 g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（0.067 g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.21 mL）を加えて、５分間撹拌した。実施例１１で製造した化合物（0.17 g）をその混合物に加え、室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸およびジクロロメタンで分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.077 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.9, 7.6 Hz, 2H), 7.63-7.42 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 4.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.20 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.99-1.72 (m, 3H), 1.24-1.15 (m, 2H); 
Mass data (APCI, Pos.): m/z 454 (M + H)+.
実施例６８：
Ｎ−｛［１−（４−ビフェニリルスルホニル）−４−ピペリジニル］メチル］−４−クロロ−３−メトキシベンズアミド
【０８０２】
【化２１１】
0005683489.tif 000212
【０８０３】
実施例１１で製造した化合物（0.050 g）およびビフェニリル−４−スルホニル  クロライド（0.033 g）のジクロロメタン（0.7 mL）溶液にトリエチルアミン（0.092 mL）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。その後、１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、以下の物性値を有する標題化合物（0.039 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.57 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58-7.37 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.23 (d, J = 9.4 Hz, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 499 (M + H)+.
実施例６９：
Ｎ−｛［１−（３−ビフェニルイルスルホニル）−４−ピペリジニル］メチル］−４−クロロ−３−メトキシベンズアミド
【０８０４】
【化２１２】
0005683489.tif 000213
【０８０５】
ビフェニリル−４−スルホニル  クロライドの代わりに相当するスルホニル  クロライドを用いて、実施例６８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.61-8.52 (m, 1H), 8.07-7.51 (m, 12H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 499 (M + H)+.
実施例７０：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１−｛［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド
【０８０６】
【化２１３】
0005683489.tif 000214
【０８０７】
ビフェニリル−４−スルホニル  クロライドの代わりに相当するスルホニル  クロライドを用いて、実施例６８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 7.58-7.36 (m, 3H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63-3.53 (m, 8H), 3.36-3.23 (m, 2H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.31-1.03 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 509 (M + H)+.
実施例７１：
４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１−｛［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］スルホニル｝−４−ピペリジニル）メチル］ベンズアミド
【０８０８】
【化２１４】
0005683489.tif 000215
【０８０９】
ビフェニリル−４−スルホニル  クロライドの代わりに相当するスルホニル  クロライドを用いて、実施例６８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.63-8.54 (m, 2H), 8.13-7.35 (m, 8H), 3.89 (s, 3H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 3H), 1.31-1.22 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 506 (M + H)+.
実施例７２：
Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０８１０】
【化２１５】
0005683489.tif 000216
【０８１１】
３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（１−トリチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（０.２５ ｇ，米国特許出願公開第２００４／０１２７５３６号明細書に報告された製造方法に従い、製造された）、実施例９で製造した化合物（0.29 g）、ラセミック−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（0.040 g）およびソジウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（0.20 g）をトルエン（6 mL）に懸濁させて、アルゴンでパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（0.019 g）を加え、系を封印して、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離させた。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.13 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.25 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 10H), 7.24-7.19 (m, 6H), 6.50 (s, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.44-3.28 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 3H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 3H), 1.64-1.58 (m 1H), 1.49-1.36 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 781 (M + H)+.
実施例７３：
Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０８１２】
【化２１６】
0005683489.tif 000217
【０８１３】
実施例７２で製造した化合物（0.13 g）をテトラヒドロフラン（6 mL）、メタノール（6 mL）および水（1.5 mL）の混合物に懸濁させて、濃塩酸（1.5 mL）を加えて、一晩環流した。反応混合物を室温まで冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.040 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 13.90 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 8.51-8.46 (m, 1H), 7.98-7.77 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.36-7.22 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.26-6.18 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.06 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 455 (M + H)+.
実施例７４：
（２Ｅ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）アクリロイル  アジド
【０８１４】
【化２１７】
0005683489.tif 000218
【０８１５】
ジフェニルホスホリル  アジド（3.00 mL）を２，３−ジクロロシンナミル酸（3.00 g）とトリエチルアミン（2.50 mL)のベンゼン（20 mL）懸濁液に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（1.77 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.16 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
実施例７５：
５，６−ジクロロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン
【０８１６】
【化２１８】
0005683489.tif 000219
【０８１７】
実施例７４で製造した化合物（1.00 g）をジフェニルメタン（5 mL）に懸濁させて、ゆっくりと２５０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.070 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 11.66 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz).
実施例７６：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（５，６−ジクロロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【０８１８】
【化２１９】
0005683489.tif 000220
【０８１９】
水素化ナトリウム（９５％鉱油分散物、０．０２６ ｇ）を実施例７５で製造した化合物（0.07 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（0.14 g）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。その後、室温まで冷却して、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインの順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.05 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.23-4.03 (m, 2H), 3.96-3.77 (m, 2H), 2.75-2.59 (m 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 11H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 311 (M - tert-butoxylcarbonyl + H) +.
実施例７７：
５，６−ジクロロ−２−（４−ピペリジニルメチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン  塩酸塩
【０８２０】
【化２２０】
0005683489.tif 000221
【０８２１】
実施例７６で製造した化合物（0.05 g）を１，４−ジオキサン（4 mL）に懸濁させて、塩酸（４ ｍｏｌ/Ｌの１，４−ジオキサン溶液、０．８８ ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.04 g）を得た。
Mass data (ESI, Pos.): m/z 311 (M + H)+.
実施例７８：
５，６−ジクロロ−２−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
【０８２２】
【化２２１】
0005683489.tif 000222
【０８２３】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.074 g）を実施例７で製造した化合物（5.00 g）およびピペリジン−４−イルメタノール（4.99 g）のジクロロメタン（150 mL）の混合物に室温で滴下した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（8.05 g）を得た。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.029 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 468 (M + H)+.
実施例７９：
６−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
【０８２４】
【化２２２】
0005683489.tif 000223
【０８２５】
５，６−ジクロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの代わりに相当する縮環したピリジノンを用いて、実施例７６(R)７７(R)７８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 9.96 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 389 (M + H)+.
実施例８０：
２−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−イソキノリノン
【０８２６】
【化２２３】
0005683489.tif 000224
【０８２７】
５，６−ジクロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの代わりに相当する縮環したピリジノンを用いて、実施例７６(R)７７(R)７８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48-6.46 (m, 2H), 3.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H).
Mass data (APCI, Pos.): m/z 400 (M + H)+.
実施例８１：
４−クロロ−７−ヒドラジノ−３−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン
【０８２８】
【化２２４】
0005683489.tif 000225
【０８２９】
４，７−ジクロロ−３−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン（25.5 g，Ｄｅｓｉｍｏｎｉ，Ｇ．；Ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  1967，２３，６８１）の１，４−ジオキサン（200 mL）およびエタノール（50 mL）溶液に、ヒドラジン（7.0 g）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。２０時間後、反応混合物を濃縮して、得られた固体を水で洗浄して、ろ過した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン=５：９５）で精製することで、以下の物性値を有する初めの位置異性体の標題化合物（4.50 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 9.33 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.66-7.58 (m, 3H), 4.72 (br s, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 262 (M + H)+.
実施例８２：
４−クロロ−３−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン
【０８３０】
【化２２５】
0005683489.tif 000226
【０８３１】
実施例８１で製造した化合物（4.40 g）をベンゼン（500 mL)−エタノール（50 mL）に溶解させて、１ ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（67.0 mL）を加えた。混合物を０℃まで冷却した。酸素をバブリングさせて、ゆっくりと３０分間撹拌した。混合物を分割させて、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（2.53 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 9.71 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 3H).
Mass data (ESI, Pos.): m/z 232 (M + H)+.
実施例８３：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（３−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
【０８３２】
【化２２６】
0005683489.tif 000227
【０８３３】
実施例８２で製造した化合物（202 mg）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（0.266 g）およびトリエチルアミン（0.607 mL）をエタノール（1.5 mL）に混合させて、８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜２：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（316 mg）を得た。
Mass data (ESI, Pos.): m/z 432 (M + Na)+.
実施例８４：
３−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−アミン  塩酸塩
【０８３４】
【化２２７】
0005683489.tif 000228
【０８３５】
実施例７６で製造した化合物の代わりに実施例８３で製造した化合物を用いて、実施例７７に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 9.34 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 3H), 6.70 (br s, 1H), 3.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.84 (br q, J = 11.7 Hz, 2H), 2.00 (m, 1 H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 2H); 
Mass data (ESI, Pos.): m/z 310 (M + H)+.
実施例８５：
３−フェニル−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−アミン
【０８３６】
【化２２８】
0005683489.tif 000229
【０８３７】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに実施例７で製造した化合物を用いて、実施例１１で製造した化合物の代わりに実施例８４で製造した化合物を用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 9.14 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.97 (br t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 467 (M + H)+.
実施例８６：
Ｎ−［（１−｛［３−（４−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メチル］−４−ピペリジニル）メチル］−３−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−アミン
【０８３８】
【化２２９】
0005683489.tif 000230
【０８３９】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−カルバアルデヒドを用いて、実施例１１で製造した化合物の代わりに実施例８４で製造した化合物を用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 9.14 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 4H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.97 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 3H), 1.40-1.29 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 523 (M + Na)+.
実施例８７：
Ｎ−［（１−｛［３−（３−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メチル］−４−ピペリジニル）メチル］−３−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−アミン
【０８４０】
【化２３０】
0005683489.tif 000231
【０８４１】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−カルバアルデヒドを用いて、実施例１１で製造した化合物の代わりに実施例８４で製造した化合物を用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 9.14 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.97 (br t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 501 (M + H)+.
実施例８８：
Ｎ−［（１−｛［３−（２−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メチル］−４−ピペリジニル）メチル］−３−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−アミン
【０８４２】
【化２３１】
0005683489.tif 000232
【０８４３】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−カルバアルデヒドを用いて、実施例１１で製造した化合物の代わりに実施例８４で製造した化合物を用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 9.13 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.98 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 3H), 1.41-1.30 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 523 (M + Na)+.
実施例８９：
３−フェニル−４−（４−ピペリジニルメトキシ）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン
【０８４４】
【化２３２】
0005683489.tif 000233
【０８４５】
水素化ナトリウム（９５％鉱油分散物、０．０４３ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（6 mL）中に、０℃でピペリジン−４−イルメタノール（0.206 g）を加えた。３０分間撹拌後、実施例８２で製造した化合物を加えた。アイスバスを外して、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（メタノール：濃アンモニア水：ジクロロメタン=６：１：９４）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.20 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 9.73 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 3H), 4.48 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 2H); 
Mass data (ESI, Pos.): m/z 311 (M + H)+.
実施例９０：
４−［（１−｛［３−（２−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］メチル｝−４−ピペリジニル）メトキシ］−３−フェニルイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン
【０８４６】
【化２３３】
0005683489.tif 000234
【０８４７】
４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−カルバアルデヒドを用いて、実施例１１で製造した化合物の代わりに実施例８９で製造した化合物を用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 9.74 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.74-7.47 (m, 7H), 6.83 (s, 1H), 4.54-4.49 (m, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 3H), 1.49-1.36 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 502 (M + H)+.
実施例９１：
３−フェニル−４−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メトキシ）イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン
【０８４８】
【化２３４】
0005683489.tif 000235
【０８４９】
実施例１１で製造した化合物の代わりに実施例８９で製造した化合物を用いて、４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに実施例７で製造した化合物を用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 9.40 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.61 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 468 (M + H)+.
実施例９２：
４−アニリノ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボン酸
【０８５０】
【化２３５】
0005683489.tif 000236
【０８５１】
エチル  ２−（メチルチオ）−４−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（４．０ ｇ，Ｂａｒｖｉａｎ,Ｍ.；ｅｔ  ａｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２０００,４３,４６０６に報告された製造方法に従い、製造された）のエタノール（50 mL）溶液に、２Ｎの水酸化リチウム（50 mL）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をエーテルで洗浄して、１Ｎ塩酸でｐＨ６にした。析出した固体をろ過で集めて、トルエンで共沸して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（2.2 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 10.62 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 262 (M + H)+.
実施例９３：
４−アニリノ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキサアミド
【０８５２】
【化２３６】
0005683489.tif 000237
【０８５３】
実施例９２で製造した化合物（2.15 g）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（1.74 g）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物(1.39 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）に加えた。混合物を２時間室温で撹拌した後、濃アンモニア水（15 mL）をゆっくりと加えた。反応混合物を１時間撹拌して、酢酸エチルで希釈して、水、ブラインの順で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（2.06 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 11.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
Mass data (APCI, Pos.): m/z 261 (M + H)+.
実施例９４：
４−アニリノ−２−［（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）アミノ］−５−ピリミジンカルボキサアミド
【０８５４】
【化２３７】
0005683489.tif 000238
【０８５５】
３−クロロパーオキシベンゾイック  アシッド（195 mg）を実施例９３で製造した化合物（100 mg）のジクロロメタン（4 mL）懸濁液に０℃で加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（0.669 mL）および実施例９で製造した化合物（198 mg）を加えて、１８時間室温で撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインの順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水：メタノール：酢酸エチル=０．１：０．９：２５）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（51 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 11.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.56-5.46 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 2H); 
Mass data (APCI, Pos.): m/z 484 (M + H)+.
実施例９５：
メチル  ６−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−４−フェニル−２−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボキシレート
【０８５６】
【化２３８】
0005683489.tif 000239
【０８５７】
メチル  ６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボキシレート（０．３１９ ｇ,米国特許出願公開第２００５／０１４８６２４号明細書に報告された製造方法に従い、製造された）および実施例９で製造した化合物（0.458 g）をメタノール（10 mL）に懸濁させて、ジイソプロピルエチルアミン（0.772 mL）を加えた。テトラヒドロフラン（5 mL）を加えて、６０℃で一晩加熱した。有機層を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離させた。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.560 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.74-1.91 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 2H).
実施例９６：
メチル  ６−ブロモ−１−オキソ−４−フェニル−２−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシレート
【０８５８】
【化２３９】
0005683489.tif 000240
【０８５９】
ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物（0.070 g）を実施例９５で製造した化合物（0.56 g）のトルエン（20 mL）懸濁液に加えた。反応混合物にディーン−スタークを取り付けて、一晩環流した。反応混合物をその後、室温まで冷却して、ジクロロメタン と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離させた。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.35 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 6H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 612 (M + H)+.
実施例９７：
メチル  １−オキソ−４−フェニル−２−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシレート
【０８６０】
【化２４０】
0005683489.tif 000241
【０８６１】
実施例９６で製造した化合物（0.050 g）を乾燥したテトラヒドロフラン（10 mL）に懸濁させて、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチル  リチウム（２．５ ｍｏｌ/Ｌ  ヘキサン溶液，０．０３ ｍＬ）を滴下して、−７８℃で５分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、室温まで温めた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで分離させた。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.015 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 7.85-7.75 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 6H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.16-2.05 (m 2H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.51-1.35 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 534 (M + H)+.
実施例９８：
メチル  ６−クロロ−１−オキソ−４−フェニル−２−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリンカルボキシレート
【０８６２】
【化２４１】
0005683489.tif 000242
【０８６３】
実施例９６で製造した化合物（0.10 g）を乾燥したテトラヒドロフラン（10 mL）に懸濁させて、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル  リチウム（１．７ ｍｏｌ/Ｌ  ペンタン溶液，０．２１ ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌して、ヘキサクロロエタン（0.08 g）を滴下して加えて、室温までゆっくりと温めた。反応混合物をた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、室温まで温めた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.032 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 7H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 568 (M + H)+.
実施例１０１：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−フェニルチアゾール−５−イル)メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８６４】
【化２４２】
0005683489.tif 000243
【０８６５】
実施例２２６で製造した化合物（0.050 g）、２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒド（0.033 g）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（0.141 g）およびトリエチルアミン（0.093 mL）を１，２−ジクロロエタン（5 mL）に懸濁させて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分離させた。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで
濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：５０−１００％  酢酸エチル／ヘキサン  （０．５％ トリエチルアミン））で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.044 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.94-7.90 (m, 2H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41-1.31 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 477 (M + H)+.
実施例１０２：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル)メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８６６】
【化２４３】
0005683489.tif 000244
【０８６７】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.91-7.87 (m, 2H), 7.83- 7.77 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.31 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 491 (M + H)+.
実施例１０３：
４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−エトキシピコリンアミド
【０８６８】
【化２４４】
0005683489.tif 000245
【０８６９】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.95-7.91 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.55 Hz, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.10-2.00 (M, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41-1.32 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 534 (M + H)+.
実施例１０４：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８７０】
【化２４５】
0005683489.tif 000246
【０８７１】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.68 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 5H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 462 (M + H)+.
実施例１０５：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８７２】
【化２４６】
0005683489.tif 000247
【０８７３】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) d 9.52 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 3H), 7.48-7.31 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.11-2.88 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.78-1.55 (m, 3H), 1.43- (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38-1.28 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 460 (M + H)+.
実施例１０６：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８７４】
【化２４７】
0005683489.tif 000248
【０８７５】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.84-7.79 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.424 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.48-1.32 (m, 5H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 474 (M + H).
実施例１０７：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８７６】
【化２４８】
0005683489.tif 000249
【０８７７】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.85-7.77 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36-1.23 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 474 (M + H).
実施例１０８：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（（４−（（４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチルカルバメート
【０８７８】
【化２４９】
0005683489.tif 000250
【０８７９】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.85-7.74 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 14H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 603 (M + H)+.
実施例１０９：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８８０】
【化２５０】
0005683489.tif 000251
【０８８１】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01 (bd, J = 11.0, 2H), 2.23 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.74 (bd, J = 12.5 Hz, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.35 (m, 2H).
Mass data (ESI, Pos.): m/z 501 (M + Na)+.
実施例１１０：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８８２】
【化２５１】
0005683489.tif 000252
【０８８３】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.83 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.29 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.72 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.32 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 501 (M + Na)+.
実施例１１１：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８８４】
【化２５２】
0005683489.tif 000253
【０８８５】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.45 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.16 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.62-1.51 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.13 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 517 (M + Na)+.
実施例１１２：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８８６】
【化２５３】
0005683489.tif 000254
【０８８７】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.45 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.16 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.62-1.51 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.13 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 517 (M + Na)+.
実施例１１３：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８８８】
【化２５４】
0005683489.tif 000255
【０８８９】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.44-7.25 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.16 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.63-1.51 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.14 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 517 (M + Na)+.
実施例１１４：
４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−エトキシピコリンアミド
【０８９０】
【化２５５】
0005683489.tif 000256
【０８９１】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.14 (dt, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.29 (bs, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.63-1.51 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.14 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 514 (M + Na)+.
実施例１１５：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８９２】
【化２５６】
0005683489.tif 000257
【０８９３】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.63-8.56 (m, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.66-1.53 (obs, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41-1.33 (m, 2H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 478 (M + H)+.
実施例１１６：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８９４】
【化２５７】
0005683489.tif 000258
【０８９５】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.45 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.53-7.52 (m 2H), 7.30 (br, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42 (br, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.89 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.62-1.55 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.0, 3H), 1.24-1.15 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 461 (M + H)+.
実施例１１７：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（５−フェニルオキサゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０８９６】
【化２５８】
0005683489.tif 000259
【０８９７】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
Mass data (APCI, Pos.): m/z 461 (M + H)+.
実施例１１８：
４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−エトキシピコリンアミド
【０８９８】
【化２５９】
0005683489.tif 000260
【０８９９】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.63-8.54(m, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.43 (q, J = 6.9, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.36-2.24 (m 2H), 1.89-1.68 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.9, 3H), 1.39-1.26 (m, 1H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 535 (M + H)+.
実施例１１９：
４−アミノ−Ｎ−（（１−（（１−（２−アミノエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド
【０９００】
【化２６０】
0005683489.tif 000261
【０９０１】
実施例１０８で製造した化合物(0.074 g）をジクロロメタン（5 mL）に懸濁させて、トリフルオロ酢酸（2.00 mL）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈して、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分離させた。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：１−２０％（９：１  メタノール／濃縮水酸化アンモニウム）／酢酸エチル酢酸エチル：ヘキサン＝９：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.035 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.84-7.75 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.47-4.38 (m, 3H), 4.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35-1.26 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 503 (M + H)+.
実施例１２０：
メチル  ３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート  塩酸塩
【０９０２】
【化２６１】
0005683489.tif 000262
【０９０３】
３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（4.96 g）をメタノール（80 mL）に懸濁させて、濃塩酸（22.0 mL）を加えて、反応混合物を一晩環流した。冷却して反応混合物から析出した標題化合物（3.00 g）が得られ、真空で乾燥した。さらに精製をすることなく、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 7.93-7.78 (m, 2H), 7.54-7.17 (m, 4H), 3.85 (s, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 203 (M + H (free base))+.
実施例１２１：
メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０９０４】
【化２６２】
0005683489.tif 000263
【０９０５】
実施例１２０で製造した化合物（0.500 g）、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモエチルカルバメート（0.704 g）および炭酸カリウム（1.16 g）をアセトニトリル（20 mL）に懸濁させて、一晩環流した。さらに０．５当量のｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモエチルカルバメートを加えて、再度、一晩環流した。反応混合物を室温まで冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分離させた。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.624 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.72 (t, J = 4.0 Hz 2H), 3.91 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 2H), 1.40 (s, 9H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 346 (M + H)+.
実施例１２２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメート
【０９０６】
【化２６３】
0005683489.tif 000264
【０９０７】
実施例１２１で製造した化合物（0.620 g）をメタノール（30 mL）に懸濁させて、ソジウム  ボロハイドライド（0.088 g）を滴下して加えて、室温で撹拌した。過剰なソジウム  ボロハイドライドを反応混合物に加えて、一晩環流した。反応混合物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで濃縮して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シリカゲルにあらかじめ吸着させた）（展開溶媒：５０−７５％  酢酸エチル／ヘキサン  ０．５％  トリエチルアミン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.253 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 318 (M + H)+.
実施例１２３：
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメート
【０９０８】
【化２６４】
0005683489.tif 000265
【０９０９】
実施例１２２で製造した化合物（0.25 g）をテトラヒドロフラン（20 mL）に懸濁させて、二酸化マンガン（ＩＩ）（2.05 g）を加えて、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで溶出しながら、シリカの層およびセライト（登録商標）でろ過をした。有機層を未精製物が得られるまで濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：２０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.10 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 9.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.69 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 1.39 (s, 9H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 316 (M + H)+.
実施例１２４：
（３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）メタノール
【０９１０】
【化２６５】
0005683489.tif 000266
【０９１１】
（Ｅ）−ピコリンアルデヒド  オキシム（4 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（4.81 g）を０℃で滴下した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却して、プロップ−２−イン−１−オール（7.59 mL）を、シリンジを通じて加えた。トリエチルアミン（5.02 mL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液をゆっくり（３０分間）と加えた。反応混合物を０℃で１時間、その後、室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去して、酢酸エチルおよび水で分離させた。有機層を分けて、乾燥して、黄色のオイルになるまで濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２−１０％のメタノール）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（4.25 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d  8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.72 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 177 (M + H)+.
実施例１２５：
３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−カルバアルデヒド
【０９１２】
【化２６６】
0005683489.tif 000267
【０９１３】
三酸化硫黄（10.0 g, 62.8 mmol）をジメチルスルホキシド（50 mL）に溶解させて、０℃近くまで冷却した。実施例１２４で製造した化合物（5.05 g, 28.7 mmol）およびトリエチルアミン（16.0 mL, 115 mmol）のジクロロメタン（40 mL）溶液を該溶液に４５分間かけて加えた。反応液を室温まで温めて、一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。未精製の混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１−３％  酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.90 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.05 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H).
実施例１２６：
エチル  ４−（ブロモメチル）−２−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート
【０９１４】
【化２６７】
0005683489.tif 000268
【０９１５】
エチル  ４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート（5.00 g)、Ｎ−ブロモスクシンイミド（3.78 g）およびベンゾイル  パーオキシド（0.49 g）を四塩化炭素（50 mL）に懸濁させて、一晩環流した。反応混合物を室温まで冷却して、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離させた。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで濃縮して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（6.60 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.01-7.97 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 328 (M + H)+.
実施例１２７：
エチル  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート
【０９１６】
【化２６８】
0005683489.tif 000269
【０９１７】
実施例１２６で製造した化合物（1.00 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）懸濁液にジメチルアミン（2 M）（7.66 mL）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分離させた。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.65 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.04-7.99 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 3H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 291 (M + H)+.
実施例１２８：
（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルチアゾール−５−イル）メタノール
【０９１８】
【化２６９】
0005683489.tif 000270
【０９１９】
実施例１２７で製造した化合物（0.65 g）をテトラヒドロフラン（20 mL）に懸濁させて、リチウム  アルミニウム  ヒドリド  溶液（1 M; 4.44 mL）を室温で滴下して加えて、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェルズ塩（酒石酸カリウムナトリウム）溶液に室温で滴下した。混合物を酢酸エチルで希釈して２層の混合物を３０分間激しく撹拌した。層を分割させて、有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで濃縮して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（0.53 g）を得た。
Mass data (APCI, Pos.): m/z 249 (M + H)+.
実施例１２９：
４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒド
【０９２０】
【化２７０】
0005683489.tif 000271
【０９２１】
（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメートの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例１２３に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.38 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 3.95 (s, 2H), 2.37 (s, 6H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 247 (M + H)+.
実施例１３０：
メチル  ２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０９２２】
【化２７１】
0005683489.tif 000272
【０９２３】
２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸一水和物（2.00 g）のメタノール（30 mL）懸濁液に濃塩酸（10.0 mL）を加えて、一晩環流した。反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルで希釈して、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで濃縮して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.41-10.11 (m, 1H), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.52-7.36 (m, 3H), 3.92 (s, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 203 (M + H)+.
実施例１３１：
（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール
【０９２４】
【化２７２】
0005683489.tif 000273
【０９２５】
エチル  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルチアゾール−５−カルボキシレートの代わりに相当するエステルを用いて、実施例１２８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.85-7.79 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 4.71 (s, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 175 (M + H)+.
実施例１３２：
２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバアルデヒド
【０９２６】
【化２７３】
0005683489.tif 000274
【０９２７】
（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメートの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例１２３に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.25 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.99-7.81 (m, 3H), 7.54-7.45 (m, 3);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 173 (M + H)+.
実施例１３３：
メチル  １−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【０９２８】
【化２７４】
0005683489.tif 000275
【０９２９】
実施例１３０で製造した化合物（0.204 g）をＮ，Ｎ−ジメチル  ホルムアミド（4 mL）に０℃で懸濁させた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、炭酸カリウム（0.279 g）、ヨードメタン（0.069 mL)の順で加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで温めて、さらに１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインの順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで濃縮して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（0.130 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.69 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 217 (M + H)+.
実施例１３４：
（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール
【０９３０】
【化２７５】
0005683489.tif 000276
【０９３１】
エチル  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルチアゾール−５−カルボキシレートの代わりに相当するエステルを用いて、実施例１２８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
Mass data (APCI, Pos.): m/z 189 (M + H)+.
実施例１３５：
１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバアルデヒド
【０９３２】
【化２７６】
0005683489.tif 000277
【０９３３】
（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメートの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例１２３に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
Mass data (APCI, Pos.): m/z 187 (M + H)+.
実施例１３６：
メチル  １−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
【０９３４】
【化２７７】
0005683489.tif 000278
【０９３５】
実施例１３３に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.84 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 217 (M + H)+.
実施例１３７：
（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９３６】
【化２７８】
0005683489.tif 000279
【０９３７】
エチル  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルチアゾール−５−カルボキシレートの代わりに相当するエステルを用いて、実施例１２８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
Mass data (APCI, Pos.): m/z 189 (M + H)+.
実施例１３８：
１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバアルデヒド
【０９３８】
【化２７９】
0005683489.tif 000280
【０９３９】
（ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメートの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例１２３に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
Mass data (APCI, Pos.): m/z 187 (M + H)+.
実施例１３９：
２−（ピリジン−２−イル)チアゾール−５−カルバアルデヒド
【０９４０】
【化２８０】
0005683489.tif 000281
【０９４１】
ピリジン−２−カルボチオアミド（4.5 g）をテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解させた。ピリジン（7.9 mL）を溶液に加えて、環流した。ジメチルスルホキシド（15 mL）中の２−ブロモマロンアルデヒド（7.2 g）を１０分間かけて滴下して、３時間加熱した。反応液を濃縮して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分離させた。水層から抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄して、濃縮した。未精製物は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２−４%  アセトン／ジクロロメタン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（2.4 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.09 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H).
実施例１４０：
２−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒド
【０９４２】
【化２８１】
0005683489.tif 000282
【０９４３】
ピリジン−２−カルボチオアミドの代わりに相当するチオアミドを用いて、実施例１３９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.14 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.42 (t, J = 4.7 Hz, 1H).
実施例１４１：
２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒド
【０９４４】
【化２８２】
0005683489.tif 000283
【０９４５】
ピリジン−２−カルボチオアミドの代わりに相当するチオアミドを用いて、実施例１３９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H).
実施例１４２：
２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルバアルデヒド
【０９４６】
【化２８３】
0005683489.tif 000284
【０９４７】
ピリジン−２−カルボチオアミドの代わりに相当するチオアミドを用いて、実施例１３９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.05 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H).
実施例１４３：
２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルバアルデヒド
【０９４８】
【化２８４】
0005683489.tif 000285
【０９４９】
ピリジン−２−カルボチオアミドの代わりに相当するチオアミドを用いて、実施例１３９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.07 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H).
実施例１４４：
２−（２−フルオロフェニル)チアゾール−５−カルバアルデヒド
【０９５０】
【化２８５】
0005683489.tif 000286
【０９５１】
ピリジン−２−カルボチオアミドの代わりに相当するチオアミドを用いて、実施例１３９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.11 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H).
実施例１４５：
３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボチオアミド
【０９５２】
【化２８６】
0005683489.tif 000287
【０９５３】
３，５−ジフルオロピコリンニトリル（1.00 g）を一部、メタノール（5 mL）に溶解させて、０℃に冷却した。アンモニウム  スルフィド水溶液（１．１ ｍＬ，４５重量％）をゆっくりと溶液に加えて、１４時間撹拌した。反応液をデカントして、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.17 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 10.26 (bs, 1H), 9.80 (bs, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H).
実施例１４６：
Ｎ’−（２−（ベンジルオキシ）アセチル）ピコリノヒドラジド
【０９５４】
【化２８７】
0005683489.tif 000288
【０９５５】
ピコリノヒドラジド（4.55 g）をジクロロメタン（40 mL）に溶解させて、２−（ベンジルオキシ）アセチル  クロライド（6.06 mL）を冷却して、ゆっくり加えた。トリエチルアミン（5.98 mL）を強く発熱しながら、ゆっくりと加えた。さらにジクロロメタン（45 mL）を加え、撹拌した。反応液を一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離させた。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１０％  酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（4.1 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), 4.18 (s, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 286 (M + H)+.
実施例１４７：
２−（ベンジルオキシメチル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール
【０９５６】
【化２８８】
0005683489.tif 000289
【０９５７】
実施例４６で製造した化合物（3.3 g）とローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン  ２，４−ジチオン；４．７ ｇ）をトルエン（60 mL）中、４時間還流した。反応液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１０％  酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（2.4 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 6H), 4.99 (s, 2H), 4.69 (s, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 284 (M + H)+.
実施例１４８：
（５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール
【０９５８】
【化２８９】
0005683489.tif 000290
【０９５９】
実施例１４７で製造した化合物（0.295 g）をジクロロメタン（7 mL）に溶解させて、０℃に冷却した。トリブロモボラン（0.3 mL）をゆっくりと加えて、室温まで温めて、一晩撹拌した。酢酸エチル／炭酸水素化ナトリウム水溶液でクエンチして、有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％  メタノール／ジクロロメタン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.10 g）を得た。
1H NMR (CD3OD): d 8.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 4.99 (s, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 194 (M + H)+.
実施例１４９：
５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバアルデヒド
【０９６０】
【化２９０】
0005683489.tif 000291
【０９６１】
実施例１４８で製造した化合物（0.18 g）およびＩＢＸ（ｏ−ヨードベンゾイック  アシッド；０．４０ ｇ）を酢酸エチル（8 mL）中で撹拌させて、８５℃で１４時間加熱した。反応液を冷却して、ろ過して、酢酸エチルで洗浄した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄して、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.13 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.26 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H).
実施例１５０：
５−フェニルオキサゾール−２−カルバアルデヒド
【０９６２】
【化２９１】
0005683489.tif 000292
【０９６３】
５−フェニルオキサゾール（0.192 g）の２：１  テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル（7 mL）溶液を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチル  リチウム（0.582 mL）をアルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌して、Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ホルムアミド（0.270 g）のテトラヒドロフラン（2.6 mL）溶液を該溶液に滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、室温まで温めて、一晩撹拌した。水を加えてクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥して濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０−５０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.016 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 9.72 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 4H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 174 (M + H)+.
実施例１５１：
メチル  ４−メチル−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【０９６４】
【化２９２】
0005683489.tif 000293
【０９６５】
ピリジン−２−カルボチオアミド（5.00 g）のエタノール（15 mL）混合液を５０℃で加熱した。メチル  ２−クロロ−３−オキソブタノン（4.41 mL）をゆっくりと、この溶液に１０分間かけて加えた。溶液を７０℃で１８時間加熱した。溶液を室温まで冷却して、５０％エタノール（20 mL）を加えた。溶液を０℃に冷やして、１時間撹拌した。溶液をろ過して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（4.90 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.68-8.58 (m, 1H), 8.27-8.17 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.80 (s, 3H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 235 (M + H)+.
実施例１５２：
メチル  ４−（ブロモメチル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【０９６６】
【化２９３】
0005683489.tif 000294
【０９６７】
実施例１５１で製造した化合物（3.50 g）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（2.66 g）およびベンゾイル  パーオキシド（0.362 g）の四塩化炭素（80 mL）混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで分離させた。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（4.70 g）を得た。
Mass data (ESI, Pos.): m/z 314 (M + H)+.
実施例１５３：
メチル  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ピリジン−２−イル)チアゾール−５−カルボキシレート
【０９６８】
【化２９４】
0005683489.tif 000295
【０９６９】
実施例１５２で製造した化合物(500 mg）およびジメチルアミン(1.8 mL）のテトラヒドロフラン（3 mL）混合液を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、その後、酢酸エチル＝１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（191 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.63-8.59 (m, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.91 (m, 3H), 2.41 (s, 6H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 340 (M + H)+.
実施例１５４：
メチル  ４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
【０９７０】
【化２９５】
0005683489.tif 000296
【０９７１】
ジメチルアミンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１５３に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
Mass data (ESI, Pos.): m/z 419 (M + H)+.
実施例１５５：
（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メタノール
【０９７２】
【化２９６】
0005683489.tif 000297
【０９７３】
実施例１５３で製造した化合物（180 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を０℃で３０分間撹拌した。リチウム  アルミニウム  ヒドリド（1.30 g）を加え、１８時間撹拌した。反応混合物にロッシェルズ塩（酒石酸カリウムナトリウム；１０ｇ）を加えて、３０分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（0.096 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.64-8.53 (m, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 7.82-7.70 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.32 (s, 6H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 250 (M + H)+.
実施例１５６：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０９７４】
【化２９７】
0005683489.tif 000298
【０９７５】
実施例１５３で製造した化合物の代わりに実施例１５４で製造した化合物を用いて、実施例１５５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.64-8.57 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.53-3.34 (m, 4H), 2.60-2.44 (m, 4H), 1.45 (s, 9H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 391 (M + H)+.
実施例１５７：
４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒド
【０９７６】
【化２９８】
0005683489.tif 000299
【０９７７】
実施例１２２で製造した化合物の代わりに実施例１５５で製造した化合物を用いて、実施例１２３に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
Mass data (ESI, Pos.): m/z 248 (M + H)+.
実施例１５８：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５−ホルミル−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０９７８】
【化２９９】
0005683489.tif 000300
【０９７９】
実施例１２２で製造した化合物の代わりに実施例１５６で製造した化合物を用いて、実施例１２３に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.44 (s, 1H), 8.68-8.63 (s, 1H), 8.28-8.20 (s, 1H), 7.88-7.78 (s, 1H), 7.44-7.35 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 4H), 2.61-2.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 389 (M + H)+.
実施例１５９：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５−（（４−（（４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０９８０】
【化３００】
0005683489.tif 000301
【０９８１】
実施例１５８で製造した化合物（115 mg）および実施例２２６で製造した化合物（90 mg）のメタノール（1 mL）の混合物を室温で１８時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（13 mg）をその溶液に加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を濃縮して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌した。そこに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、溶液を分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカサポートされたアミンのシリカゲルやポリスチレンサポートされたイソシアネート樹脂で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（100 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.62-8.53 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.53-3.38 (m, 8H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.58-2.42 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41-1.26 (m, 3H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 676 (M + H)+.
実施例１６０：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−［（１−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）−２−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル］−４−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンカルボキサアミド  トリス（トリフルオロアセテート）
【０９８２】
【化３０１】
0005683489.tif 000302
【０９８３】
実施例１５９で製造した化合物（100 mg）のジクロロメタン（1 mL）−トリフルオロ酢酸（228 mL）溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸をトルエンおよびヘキサンで共沸して、以下の物性値を有する標題化合物（110 mg）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.73-8.56 (m, 2H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.04-7.95 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.48(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.28-2.99 (m, 9H), 2.90-2.79 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.52-1.37 (m 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 
Mass data (ESI, Pos.): m/z 576 (M + H)+.
実施例１６１：
４−アミノ−５−シアノ−６−モルホリノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０９８４】
【化３０２】
0005683489.tif 000303
【０９８５】
実施例２１５で製造した化合物(0.075 g）およびモルホリン（0.279 g）をＮ，Ｎ−ジメチル  アセトアミド（1 mL）に懸濁させて、１６０℃でマイクロ波反応機で１０分間反応させた。溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインの順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで濃縮して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：２％（９：１  メタノール／濃アンモニア水）／酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.065 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.59 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.86-3.84 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 519 (M + H)+.
実施例１６２：
４−アミノ−５−シアノ−６−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０９８６】
【化３０３】
0005683489.tif 000304
【０９８７】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.59 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 4H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.04-3.03 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.82 (br s, 1H) 1.73-1.70 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 518 (M + H)+.
実施例１６３：
４−アミノ−５−シアノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０９８８】
【化３０４】
0005683489.tif 000305
【０９８９】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.09-2.05, (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 532 (M + H)+.
実施例１６４：
４−アミノ−５−シアノ−６−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０９９０】
【化３０５】
0005683489.tif 000306
【０９９１】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.59 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 5.03 (br s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 3H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 2H), 0.84-0.83 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 489 (M + H)+.
実施例１６５：
４−アミノ−５−シアノ−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０９９２】
【化３０６】
0005683489.tif 000307
【０９９３】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.59-8.58 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.69-3.67 (s, 2H), 3.34 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.45-1.35 (m, 1H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 493 (M + H)+.
実施例１６６：
４−アミノ−５−シアノ−６−（２−メトキシエチルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０９９４】
【化３０７】
0005683489.tif 000308
【０９９５】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 1.97 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01-2.94 (m, 3H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 507 (M + H)+.
実施例１６７：
４−アミノ−５−シアノ−６−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０９９６】
【化３０８】
0005683489.tif 000309
【０９９７】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 520 (M + H)+.
実施例１６８：
４−アミノ−５−シアノ−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【０９９８】
【化３０９】
0005683489.tif 000310
【０９９９】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 3H), 1.44-1.41 (m, 2H) 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 507 (M + H)+.
実施例１６９：
４−アミノ−６−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０００】
【化３１０】
0005683489.tif 000311
【１００１】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.56-8.54 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.35-7.21 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.58 (br s, 2H), 4.10-4.08 (m, 4H), 4.01-3.98 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 3H), 1.47-1.38 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 537 (M + H)+.
実施例１７０：
（Ｓ）−４−アミノ−５−シアノ−６−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１００２】
【化３１１】
0005683489.tif 000312
【１００３】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.03-5.01 (m, 3H), 4.31-4.25 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 4H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 3H), 1.72-1.58 (m, 3H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 507 (M + H)+.
実施例１７１：
４−アミノ−５−シアノ−６−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１００４】
【化３１２】
0005683489.tif 000313
【１００５】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01-2.94 (m, 5H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.73-1.57, (m, 8H), 1.42-1.32 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 517 (M + H)+.
実施例１７２：
（Ｒ）−４−アミノ−５−シアノ−６−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１００６】
【化３１３】
0005683489.tif 000314
【１００７】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 507 (M + H)+.
実施例１７３：
４−アミノ−５−シアノ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１００８】
【化３１４】
0005683489.tif 000315
【１００９】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.58-8.56 (m, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.61-4.57 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 505 (M + H)+.
実施例１７４：
４−アミノ−６−（アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０１０】
【化３１５】
0005683489.tif 000316
【１０１１】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.34-4.30 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 489 (M + H)+.
実施例１７５：
（Ｒ）−４−アミノ−５−シアノ−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０１２】
【化３１６】
0005683489.tif 000317
【１０１３】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 3H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 507 (M + H)+.
実施例１７６：
（Ｓ）−４−アミノ−５−シアノ−６−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０１４】
【化３１７】
0005683489.tif 000318
【１０１５】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 3H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 507 (M + H)+.
実施例１７７：
４−アミノ−５−シアノ−６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０１６】
【化３１８】
0005683489.tif 000319
【１０１７】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.79-3.76 (m, 4H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 507 (M + H)+.
実施例１７８：
（Ｓ）−４−アミノ−５−シアノ−６−（１−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０１８】
【化３１９】
0005683489.tif 000320
【１０１９】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.59-8.57 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.77-3.76 (m, 3H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.83-1.58 (m, 6H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 
Mass data (APCI, Pos.): m/z 521 (M + H)+.
実施例１７９：
（Ｒ）−４−アミノ−５−シアノ−６−（１−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０２０】
【化３２０】
0005683489.tif 000321
【１０２１】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.59-8.57 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.77-3.76 (m, 3H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.82-1.58 (m, 6H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 521 (M + H)+.
実施例１８０：
４−アミノ−５−シアノ−６−（２−モルホリノエチルアミン）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０２２】
【化３２１】
0005683489.tif 000322
【１０２３】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.77-3.73 (m, 7H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52-2.49 (m, 4H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 562 (M + H)+.
実施例１８１：
（Ｒ）−４−アミノ−５−シアノ−６−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０２４】
【化３２２】
0005683489.tif 000323
【１０２５】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H),  4.99 (s, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 3H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 3H), 1.58-1.53 (m, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 523 (M + H)+.
実施例１８２：
（Ｓ）−４−アミノ−５−シアノ−６−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０２６】
【化３２３】
0005683489.tif 000324
【１０２７】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 3H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 3H), 1.57-1.53 (m, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 523 (M + H)+.
実施例１８３：
４−アミノ−５−シアノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０２８】
【化３２４】
0005683489.tif 000325
【１０２９】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.89-4.86 (m, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 6H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 546 (M + H)+.
実施例１８４：
４−アミノ−５−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０３０】
【化３２５】
0005683489.tif 000326
【１０３１】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.10-2.02 (m, 4H), 1.77-1.58 (m, 5H), 1.47-1.35 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 533 (M + H)+.
実施例１８５：
４−アミノ−５−シアノ−６−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０３２】
【化３２６】
0005683489.tif 000327
【１０３３】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.34 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.06-2.94 (m, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 4H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 547 (M + H)+.
実施例１８６：
４−アミノ−５−シアノ−６−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０３４】
【化３２７】
0005683489.tif 000328
【１０３５】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.31 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 534 (M + H)+.
実施例１８７：
４−アミノ−６−（３−アミノプロピルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０３６】
【化３２８】
0005683489.tif 000329
【１０３７】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.61-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.95-4.87 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 4H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.39-1.32 (m, 4H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 506 (M + H)+.
実施例１８８：
４−アミノ−５−シアノ−６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０３８】
【化３２９】
0005683489.tif 000330
【１０３９】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.61-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.03-2.96 (m, 4H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 5H), 1.38-1.35 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 560 (M + H)+.
実施例１８９：
４−アミノ−５−シアノ−６−（３−モルホリノプロピルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０４０】
【化３３０】
0005683489.tif 000331
【１０４１】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.61-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 6H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 576 (M + H)+.
実施例１９０：
６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）−４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０４２】
【化３３１】
0005683489.tif 000332
【１０４３】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H) 7.68 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.57 (s, 4H), 1.42-1.33 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 557 (M + H)+.
実施例１９１：
６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルアミノ）−４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０４４】
【化３３２】
0005683489.tif 000333
【１０４５】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H) 7.67 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 543 (M + H)+.
実施例１９２：
４−アミノ−６−（３−アミノ−３−オキソプロピルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０４６】
【化３３３】
0005683489.tif 000334
【１０４７】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.58 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.64-5.59 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 520 (M + H)+.
実施例１９３：
６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）−４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０４８】
【化３３４】
0005683489.tif 000335
【１０４９】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.59 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H),  7.33-7.30 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.59-5.57 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 5H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94-2.92 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 543 (M + H)+.
実施例１９４：
４−アミノ−６−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０５０】
【化３３５】
0005683489.tif 000336
【１０５１】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H),  6.90 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.83-3.77 (m, 3H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 3H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 522 (M + H)+.
実施例１９５：
４−アミノ−５−シアノ−６−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０５２】
【化３３６】
0005683489.tif 000337
【１０５３】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.78-3.66 (m, 4H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.43-1.28 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 523 (M + H)+.
実施例１９６：
４−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０５４】
【化３３７】
0005683489.tif 000338
【１０５５】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.24 (s, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 505 (M + H)+.
実施例１９７：
４−アミノ−５−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０５６】
【化３３８】
0005683489.tif 000339
【１０５７】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01-2.95 (m, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 491 (M + H)+.
実施例１９８：
４−アミノ−５−シアノ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０５８】
【化３３９】
0005683489.tif 000340
【１０５９】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.61-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.13-5.11 (m, 1H),  4.92 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.33-3.29 (m, 4H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.29-0.26 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 503 (M + H)+.
実施例１９９：
４−アミノ−５−シアノ−６−（エチルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０６０】
【化３４０】
0005683489.tif 000341
【１０６１】
モルホリンの代わりに相当するアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.61-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.97-4.95 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 477 (M + H)+.
実施例２００：
４−アミノ−５−シアノ−６−プロポキシ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０６２】
【化３４１】
0005683489.tif 000342
【１０６３】
実施例２１５で製造した化合物（0.097 g）、１，１０−フェナントロリン（0.022 g）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.012 g）および炭酸セシウム（0.135 g）をｎ−プロパノール（1 mL）に懸濁させて、反応バイアルに封入して１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライト（登録商標）でろ過して、未精製物が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：５%（９：１  メタノール／濃アンモニア水）／酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.036 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 492 (M + H)+.
実施例２０１：
４−アミノ−５−シアノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０６４】
【化３４２】
0005683489.tif 000343
【１０６５】
ｎ−プロパノールの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例２００に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 8.57-8.56 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.53-4.51 (m, 3H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.31-3.29 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 494 (M + H)+.
実施例２０２：
４−アミノ−５−シアノ−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０６６】
【化３４３】
0005683489.tif 000344
【１０６７】
ｎ−プロパノールの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例２００に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): d 8.57-8.56 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.85-4.81 (m, 3H), 4.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.33-2.26 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 508 (M + H)+.
実施例２０３：
４−アミノ−５−シアノ−６−イソプロポキシ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０６８】
【化３４４】
0005683489.tif 000345
【１０６９】
ｎ−プロパノールの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例２００に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60-8.59 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 6H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 592 (M + H)+.
実施例２０４：
４−アミノ−５−シアノ−６−（１−シクロプロピルエトキシ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０７０】
【化３４５】
0005683489.tif 000346
【１０７１】
実施例２１５で製造した化合物（0.100 g）、１，１０−フェナントロリン（0.007 g）および炭酸セシウム（0.209 g）を１−シクロプロピレンエタノール（3 mL）に懸濁させて、アルゴンでパージした。テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（0.003 g）を滴下して加えて、系をアルゴンでパージした。反応液を反応バイアルに封入して１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分離させた。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：０−３%（９：１  メタノール／濃アンモニア水）／酢酸エチル）で精製した後、プレパラティブ  シン  レイヤー  クロマトグラフィー（展開溶媒：５%（９：１  メタノール／濃アンモニア水）／酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.038 g）を得た。
濃縮した。
1H NMR (CDCl3): d 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.75-4.66 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 2H), 0.47-0.41 (m, 1H), 0.36-0.28 (m, 1H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 518 (M + H)+.
実施例２０５：
４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピコリンアミド
【１０７２】
【化３４６】
0005683489.tif 000347
【１０７３】
１−シクロプロピレンエタノールの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例２０４に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 546 (M + H)+.
実施例２０６：
４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
【１０７４】
【化３４７】
0005683489.tif 000348
【１０７５】
１−シクロプロピレンエタノールの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例２０４に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.80 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 532 (M + H)+.
実施例２０７：
（Ｒ）−４−アミノ−５−シアノ−６−（３−ヒドロキシブトキシ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０７６】
【化３４８】
0005683489.tif 000349
【１０７７】
１−シクロプロピレンエタノールの代わりに実施例２１６で製造した化合物を用いて、実施例２０４に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07-7.92 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.38-5.28 (m, 2H), 4.64-4.50 (m, 2H), 4.12-4.03 (m 1H), 3.64 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.13-1.81 (m, 4H), 1.74-1.57 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 522 (M + H)+.
実施例２０８：
（Ｓ）−４−アミノ−５−シアノ−６−（３−ヒドロキシブトキシ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０７８】
【化３４９】
0005683489.tif 000350
【１０７９】
１−シクロプロピレンエタノールの代わりに実施例２１７で製造した化合物を用いて、実施例２０４に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07-7.92 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.38-5.28 (m, 2H), 4.64-4.50 (m, 2H), 4.12-4.03 (m 1H), 3.64 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.13-1.81 (m, 4H), 1.74-1.57 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 522 (M + H)+.
実施例２０９：
（Ｒ）−４−アミノ−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０８０】
【化３５０】
0005683489.tif 000351
【１０８１】
１−シクロプロピレンエタノールの代わりに実施例２１８で製造した化合物を用いて、実施例２０４に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
Mass data (APCI, Pos.): m/z 622 (M + H)+.
実施例２１０：
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０８２】
【化３５１】
0005683489.tif 000352
【１０８３】
１−シクロプロピレンエタノールの代わりに実施例２１９で製造した化合物を用いて、実施例２０４に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
Mass data (APCI, Pos.): m/z 622 (M + H)+.
実施例２１１：
（Ｒ）−４−アミノ−５−シアノ−６−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０８４】
【化３５２】
0005683489.tif 000353
【１０８５】
実施例２０９で製造した化合物（0.032 g）をテトラヒドロフラン（10 mL）に懸濁させて、テトラブチルアンモニウム  フルオロライド  水溶液（1 mol/L; 0.103 mL）を滴下して溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離させた。合わせた有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ液を未精製物が得られるまで減圧下で濃縮して、プレパラティブ  ＴＬＣ（展開溶媒：１０%（９：１  メタノール／濃アンモニア水）／酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.020 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 5.41-5.32 (m, 2H), 4.36-4.21 (m, 2H), 3.89-3.78 (m, 3H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.76-1.66(m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 5H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 508 (M + H)+.
実施例２１２：
（Ｓ）−４−アミノ−５−シアノ−６−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド.
【１０８６】
【化３５３】
0005683489.tif 000354
【１０８７】
（Ｒ）−４−アミノ−６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン−２−イルオキシ）−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミドの代わりに相当するシリルエーテルを用いて、実施例２１１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.80 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 532 (M + H)+.
実施例２１３：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート
【１０８８】
【化３５４】
0005683489.tif 000355
【１０８９】
実施例１３９で製造した化合物（2.4 g）およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペリジン−４−イルメチルカルバメート（4.06 g）をジクロロメタン（80 mL）に加え、 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（4.3 g）を加えて、氷のバスで冷やした。バスを外して、反応液を２４時間撹拌した。反応液を濃縮して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分離させた。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。未精製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１−４％  メタノール／ジクロロメタン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（4.7 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.05 (dt, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (dt, J = 11.7, 3.1 Hz, 2H); 
Mass data (ESI, Pos.): m/z 411 (M + Na)+.
実施例２１４：
（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン  三塩酸塩
【１０９０】
【化３５５】
0005683489.tif 000356
【１０９１】
実施例２１３で製造した化合物（4.75 g）を一部、メタノール（70 mL）に溶解させた。４ ｍｏｌ/Ｌの塩化水素  ジオキサン（18 mL）溶液を該溶液に冷やしながら加えた。反応液を室温まで温めて、１４時間撹拌した。反応液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（4.85g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 11.35 (bs, 1H), 8.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (bs, 3H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.17 (bs, 1H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.86 (bs, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H); 
Mass data (ESI, Pos.): m/z 289 (M +H)+.
実施例２１５：
４−アミノ−６−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１０９２】
【化３５６】
0005683489.tif 000357
【１０９３】
４−アミノ−６−クロロ−５−シアノピコリン酸（１．０５３ ｇ，Ｚｈａｏ，Ｈｏｎｇｙｕ，ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９（１５），４４５５−４４５８に報告された製造方法に従い、製造された)、実施例２１４で製造された化合物（2.12 g）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジンホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（3.33 g）およびトリエチルアミン（7.43 mL）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100 mL）に懸濁させて、室温で週末まで撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに注いだ。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ液を未精製物が得られるまで減圧下で濃縮した。未精製物をジクロロメタンでスラリー状にして、目的とする物質を溶液から析出させた。ろ液を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：１００％  酢酸エチル〜９６．５％  酢酸エチル，２．５％  トリエチルアミン，１％  メタノール）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（1.69 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.49-7.44 (m 1H), 7.35 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.00-1.90 (m 2H), 1.64-1.50 (m, 3H), 1.23-1.11 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 468 (M + H)+.
実施例２１６：
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン−２−オール
【１０９４】
【化３５７】
0005683489.tif 000358
【１０９５】
（Ｒ）−ブタン−１，３−ジオール（5.00 mL）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（8.82 g）、N，N−ジメチルピリジン−４−アミン（0.34 g）およびトリエチルアミン（23.2 mL)をジクロロメタン（60 mL)に懸濁させて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：５−１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（8.33 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 4.06-3.98 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
実施例２１７：
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オール
【１０９６】
【化３５８】
0005683489.tif 000359
【１０９７】
（Ｒ）−ブタン−１，３−ジオールの代わりに相当するジオールを用いて、実施例２１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 4.06-3.98 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
実施例２１８：
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−オール
【１０９８】
【化３５９】
0005683489.tif 000360
【１０９９】
（Ｒ）−ブタン−１，３−ジオールの代わりに相当するジオールを用いて、実施例２１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 3.86-3.78 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 3.4, 9.9 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 7.8 9.9 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 3.2 Hz), 1.12 (d, J = 6.3 Hz), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
実施例２１９：
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−オール
【１１００】
【化３６０】
0005683489.tif 000361
【１１０１】
（Ｒ）−ブタン−１，３−ジオールの代わりに相当するジオールを用いて、実施例２１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 3.86-3.78 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 3.4, 9.9 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 7.8 9.9 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 3.2 Hz), 1.12 (d, J = 6.3 Hz), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
実施例２２０：
（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メタノール
【１１０２】
【化３６１】
0005683489.tif 000362
【１１０３】
実施例１３９で製造した化合物（0.569 g）、ピペリジン−４−イルメタノール（0.689 g）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（1.902 g）を１，２−ジクロロエタン（15 mL）に懸濁させて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、アンモニウムクロライド水溶液、ブラインの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ液を減圧下で未生成物が得られるまで濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：１０％（９：１  メタノール／濃アンモニア水）／酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.571 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 29 (M + H)+.
実施例２２１：
メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート
【１１０４】
【化３６２】
0005683489.tif 000363
【１１０５】
メチル  ５−アミノ−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート (0.790 g)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（1.40 mL）、４−ジメチルアミノピリジン（0.049 g）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（1.318 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に懸濁させて、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで分離させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ液を減圧下で未生成物が得られるまで濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：８：２  ジクロロメタン／ヘキサン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.840 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.70 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.49 (s, 9H);
Mass data (APCI, Neg.): m/z 295 (M - H)-.
実施例２２２：
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸
【１１０６】
【化３６３】
0005683489.tif 000364
【１１０７】
実施例２２１で製造した化合物（0.200 g）をメタノール（10 mL）に懸濁させて、水酸化ナトリウム水溶液（2 mol/L; 3.375 mL）を加えて、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、固体が得られるまで減圧下で濃縮して、水に溶解させて、ｐＨ１になるまで酸性化させて、ろ過することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.177 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 13.13 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.50 (s, 9H);
Mass data (APCI, Neg.): m/z 281 (M - H)-.
実施例２２３：
（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート
【１１０８】
【化３６４】
0005683489.tif 000365
【１１０９】
実施例２２２で製造した化合物（0.100 g）、実施例２２０で製造した化合物（0.123 g）、N−（３−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド  塩酸塩  （0.102 g）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（0.185 mL）および４−ジメチルアミノピリジン（0.011 g）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（10 mL）に懸濁させて、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で懸濁させた。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：２５−５０％  酢酸エチル／ヘキサン／１％（９：１  メタノール／濃アンモニア水）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.049 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34-7.29 (m 1H), 4.10 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.45-1.30 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 554 (M + H)+.
実施例２２４：
（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル  ５−アミノ−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート  三塩酸塩
【１１１０】
【化３６５】
0005683489.tif 000366
【１１１１】
実施例２２３で製造した化合物（0.026 g）をメタノール（2 mL）およびジクロロメタン（2 mL)に懸濁させた。塩化水素の溶液（４Mの１，４−ジオキサン)（3.0 mL）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（0.027 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 10.71 (s, 1H), 8.70-8.63 (m, 1H), 8.18-7.96 (m, 4H), 7.58-7.51 (m, 1H), 5.24 (s, 3H), 4.73-4.63 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.01-1.78 (m, 3H), 1.67-1.51 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 454 (M + H (free base))+.
実施例２２５：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１１２】
【化３６６】
0005683489.tif 000367
【１１１３】
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリン酸（193 mg）のジクロロメタン（4 mL）溶液に１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（215 mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（164 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（813 mL）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（200 mg）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機層を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（252 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): d ppm 7.85-7.78 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.18-5.09 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22-4.03 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.8-2.6 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.29-1.12 (m, 3H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 404 (M + H)+.
実施例２２６：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピコリンアミド  二塩酸塩
【１１１４】
【化３６７】
0005683489.tif 000368
【１１１５】
実施例２２５で製造した化合物(0.603 g）をメタノール（10 mL）およびジクロロメタン（30 mL）に懸濁させた。塩化水素の溶液（４ ｍｏｌ/Ｌの１，４−ジオキサン)（3.0 mL）を加えて、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（0.547 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.79-8.68 (m, 1H), 8.63-8.55 (m, 1H), 8.49-8.36 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28-3.14 (m, 4H), 2.88-2.75 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.42-1.27 (m, 5H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 304 (M + H (free base))+.
実施例２２７：
５−アミノ−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸
【１１１６】
【化３６８】
0005683489.tif 000369
【１１１７】
メチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シアノ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレートの代わりに相当するエステルを用いて、実施例２２２に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物（1.8 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 12.55 (bs, 1H), 8.45 (s, 2H), 2.35 (s, 3H);
Mass data (ESI, Neg.): m/z 181 (M - H)-.
実施例２２８：
5−アミノ−４−シアノ−３−メチル−Ｎ−（（１−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル)メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサアミド
【１１１８】
【化３６９】
0005683489.tif 000370
【１１１９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに実施例９で製造した化合物を用いて、４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリン酸の代わりに実施例２２７で製造した化合物を用いて、実施例２２５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1 H NMR (CDCl3): d 7.72-7.78 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 5.63 (br t, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.29 (br d, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.74 (br d, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 2H); 
Mass Data (ESI, Pos.): m/z 436 (M + H)+.
実施例２２９：
エチル  ２−クロロ−６−エトキシイソニコチネート
【１１２０】
【化３７０】
0005683489.tif 000371
【１１２１】
メチル  ２，６−ジクロロイソニコチネート（2.62 g）を一部、エタノール（50 mL）に溶解させて、新しく調製した０．７２ｍｏｌ/Ｌのソジウム  エタノレート（17.7 mL）溶液を室温で加えて、７０℃で３時間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸（6.5 mL）で中和した。その後、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分離させた。有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィー（２−４％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（1.7 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.41 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0, 4H), 1.40 (t, J = 7.0, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 230 (M +H; Cl)+.
実施例２３０：
エチル  ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−６−エトキシイソニコチネート
【１１２２】
【化３７１】
0005683489.tif 000372
【１１２３】
実施例２２９で製造した化合物（0.26 g）、ジフェニルメタンイミン（0.24 g）、炭酸セシウム（1.8 g）、ラセミック−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（0.070 g）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（0.013 g）を脱気したトルエン（4.5 mL）に溶解させて、１１０℃で１時間加熱した。反応液を冷却して、酢酸エチルで希釈して、酢酸エチルで洗いながら、セライト（登録商標）でろ過した。合わせた有機層をカラムクロマトグラフィー（０−２％  酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.40 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.82-7.78 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 375 (M +H)+.
実施例２３１：
２−アミノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル)メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド
【１１２４】
【化３７２】
0005683489.tif 000373
【１１２５】
実施例２３０で製造した化合物（0.090 g）および水酸化リチウム（0.011 g）水溶液をメタノール（1 mL）、テトラヒドロフラン（1 mL）および水（0.1 mL）に加えて、４８時間撹拌した。反応液を濃縮して、精製することなく用いた。未精製の酸を実施例９で製造した化合物（0.11 g, 0.31 mmol）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0.069 g, 0.36 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.16 g, 1.2 mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（0.049 g, 0.36 mmol）をジクロロメタン（2.5 mL）に加えた。溶解させるため、ソニックをかけて２４時間撹拌した。反応液を濃縮して、メタノールに溶解させて、２Ｎ塩酸を加えた。１５分間撹拌した後、溶液を濃縮して、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過して、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（４％  メタノール／ジクロロメタン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.023 g）を得た。1H NMR (CDCl3): d 7.82-7.79 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.17 (bt, 1H), 4.45 (bs, 2H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 458 (M +Na)+.
実施例２３２：
ジメチル  ４−アミノ−３−シアノピリジン−２，６−ジカルボキシレート
【１１２６】
【化３７３】
0005683489.tif 000374
【１１２７】
４−アミノ−６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート（４．５３ ｇ，Ｚｈａｏ，Ｈｏｎｇｙｕ；ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９（１５），４４５５−４４５８に報告された製造方法に従い、製造された）、トリエチルアミン（4.61 mL）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体ジクロロメタン（0.62 g）をメタノール（150 mL）に懸濁させて、耐圧容器中、一酸化炭素でパージした。反応容器内を一酸化炭素で満たして（１５０ｐｓｉ）、１００℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルに溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインの順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製物が得られるまで減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（1.50 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 7.64 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 3H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 236 (M + H)+.
実施例２３３：
メチル  ４−アミノ−３−シアノ−６−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバモイル）ピコリネート
【１１２８】
【化３７４】
0005683489.tif 000375
【１１２９】
実施例２３２で製造した化合物（0.042 g）をテトラヒドロフラン（20 mL）およびメタノール（5 mL）で溶解さえて、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（0.2 mL）、水（1 mL)の順で加えた。４時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析から、２つの酸、２つの単一の酸と原料の量が等しくなっている。反応液を濃縮した。未精製の酸（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン  三塩酸塩（0.14 g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（0.055 g）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン  塩酸塩（0.087 g）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（0.16 g）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（2.5 mL）を加えて、混合物に２分間ソニックをかけた。反応液を一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮してカラムクロマトグラフィー（５−１０%  メタノール／ジクロロメタン）で精製して、続けて、２回目の精製（５−１０%  メタノール／トルエン）をすることで、以下の物性値を有する標題化合物（0.008 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 5.73 (bs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96 (bd, J = 11.7 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.73 (bd, J = 12.5 Hz, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 492 (M + H)+.
実施例２３４：
４−アミノ−５−シアノ−Ｎ２−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン−２，６−ジカルボキサアミド
【１１３０】
【化３７５】
0005683489.tif 000376
【１１３１】
実施例２３３で製造した化合物（0.057 g）をメタノール（4 mL）に懸濁させて、７Ｍのアンモニア  メタノール溶液（4 mL）を加えた。室温で一晩撹拌後、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.053 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 10.60 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (bs, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.87 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.64-1.56 (m, 3H), 1.24-1.15 (m, 2H);  
Mass data (ESI, Pos.): m/z 499 (M + Na)+.
実施例２３５：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（シアノ（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート
【１１３２】
【化３７６】
0005683489.tif 000377
【１１３３】
ソジウム  メタビスルファイト（0.157 g）、実施例１３９で製造した化合物（0.286 g）およびメタノール（0.05 mL)の順に脱気した水（2.4 mL）に加えた。１５分間撹拌した後、シアン化ナトリウム（0.0737 g）を加えた。細い白い固体が析出した。メタノール（3.2 mL）を反応混合物に加えた。２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペリジン−４−イルメチルカルバメート（0.322 g）を反応混合物に加えた。２日間撹拌後、酢酸エチルと水で分離させた。有機層を水、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をした。有機層を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１５−２５％  酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.015 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.57 (bs, 1H), 3.05-2.99 (m, 3H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.56 (dt, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.42-1.36 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 1H); 
Mass data (APCI, Pos.): m/z 414 (M + Na)+.
実施例２３６：
２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）アセトニトリル
【１１３４】
【化３７７】
0005683489.tif 000378
【１１３５】
実施例２３５で製造した化合物（0.14 g）をジクロロメタン（2 mL）およびトリフルオロ酢酸（0.4 mL）に溶解させた。反応液を１時間撹拌させて、乾燥するまで濃縮した。アミン塩をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解させて、マクロポーラス  トリエチルアンモニウム  メチルポリスチレン  カーボネート（ＭＰ−カーボネート：ＡＲＧＯＮＡＵＴ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  カタログ番号  ８０，０２６−９；０．６５ｇ）（２．５−３．５ ｍｍｏｌ／ｇ）１．６−２．２ ｍｍｏｌを加えた。
２時間撹拌した後、反応液をテトラヒドロフランで洗浄して、ろ過をして、濃縮して、さらに精製しなかった。
【１１３６】
実施例２３７：
４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（シアノ（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−エトキシピコリンアミド
【１１３７】
【化３７８】
0005683489.tif 000379
【１１３８】
実施例２３６で製造した化合物（0.0308 g）、４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリン酸（0.0224 g）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0.0226 g）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（0.0181 g）を一部、ジクロロメタン（2.2 mL）に溶解させて、そして、ジイソプロピルエチルアミン（0.0599 mL）を加えた。反応液を２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離させて、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をした。有機層を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１−１０％  メタノール／ジクロロメタン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.018 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.50-1.42 (obs, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36-1.26 (m, 1H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 476 (M - CN)+.
実施例２３８：
２−アミノ−６−クロロ−５−ニトロニコチン酸
【１１３９】
【化３７９】
0005683489.tif 000380
【１１４０】
２−アミノ−６−クロロニコチン酸（0.479 g）［Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９７６），５９（１），２２２−９］を濃硫酸（5 mL）に溶解させて、塩−氷冷したバスで冷やして、２．５ ｍＬの発煙硝酸を撹拌しながら、滴下して加えた。氷冷したバスを外して、反応混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL)に滴下して加えた。混合物に９Ｍの硫酸水溶液を加え、ｐＨ２になるまで酸性化した。固体を形成したものを水で洗い、以下の物性値を有する標題化合物（0.340 g）を得た。
1H NMR (d6-DMSO): d 13.4 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H);
Mass data (ESI, Neg.): m/z 216 (M - H)-.
実施例２３９：
２−アミノ−６−シアノ−５−ニトロニコチン酸
【１１４１】
【化３８０】
0005683489.tif 000381
【１１４２】
実施例２３８で製造した化合物（0.130 g）、シアン化ナトリウム（0.195 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 mL）に合わせて、水（0.5 mL）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。水層に１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ１〜２になるまで酸性化した。酢酸エチルで抽出して、これら抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.105 g）を得た。
1H NMR (d6-DMSO): d 8.97 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H);
Mass data (ESI, Neg.): m/z 207 (M - H)-.
実施例２４０：
２，５−ジアミノ−６−シアノニコチン酸
【１１４３】
【化３８１】
0005683489.tif 000382
【１１４４】
実施例２３９で製造した化合物（0.063 g）および１０％の活性炭パラジウム（0.0161 g）を酢酸エチル（2 mL）およびエタノール（0.5 mL）に混合させて、１５時間水素添加を行った。反応混合物をろ過して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.0238 g）を得た。
1H NMR (d6-DMSO): d 9.4-8.2 (br m, 3H), 7.78 (s, 1H), 5.40 (br s, 2H).
実施例２４１：
６−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサアミド
【１１４５】
【化３８２】
0005683489.tif 000383
【１１４６】
実施例２４０で製造した化合物（0.011 g）のエタノール（0.5 mL）溶液を２−クロロアセトアルデヒド（0.0088 mL）の５０％水溶液に加えた。反応混合物を９０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、ろ液を濃縮して、15.3ｍｇの茶色の粉体を得た。この物質を１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（0.012 g）およびトリエチルアミン（0.0613 mL）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5 mL）合わせた。１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0.0145 g）を反応混合溶液に加えた。３０分間撹拌した後、実施例２１４で製造した化合物（0.030 g）を反応混合溶液に加えた。反応混合溶液を室温で３時間撹拌した。同量の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール、トリエチルアミンおよび実施例２１４で製造した化合物を反応混合溶液に加えて、４０℃で１７時間加熱した。反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.0085 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.33 (br t, J = 4.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.85-1.38 (m, 5H);
Mass data (ESI, Pos.): m/z 495 (M + Na)+.
実施例２４２：
６−アミノ−５−シアノ−２−エチル−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサアミド
【１１４７】
【化３８３】
0005683489.tif 000384
【１１４８】
２−クロロアセトアルデヒドの代わりに１−ブロモブタン−２−オンを用いて、実施例２４１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.46 (m, 1H), 8.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 4.7, 8.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.47-3.27 (m, 2H), 3.04-2.77 (m, 4H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.86-1.30 (m, 8H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 501 (M + H)+. 
実施例２４３：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート
【１１４９】
【化３８４】
0005683489.tif 000385
【１１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ピペリジン−４−イルメチルカルバメート(0.100 g）のジクロロメタン（2.3 mL）溶液に対して、５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−スルホニル  クロライド（0.133 g）、トリエチルアミン（0.325 mL）の順に室温で加えた。室温で一晩撹拌後、１Ｎ塩酸で洗浄して、有機層を分割して、ろ過をした。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−４％のメタノール）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.015 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.9, 7.5 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.33-1.30 (m, 10H), 1.2-1.13 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 438 (M + H)+.
実施例２４４：
（１−（５−（ピリジン−２−イル)チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン  二塩酸塩
【１１５１】
【化３８５】
0005683489.tif 000386
【１１５２】
実施例２４３で製造した化合物（0.088 g）のジクロロメタン（1 mL）溶液に４Ｎの塩化水素  ジオキサン溶液（0.151 mL）を室温で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去して、以下の物性値を有する標題化合物（0.072 g）を得た。
Mass data (APCI, Pos.): m/z 338 (M + H)+.
実施例２４５：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（５−（ピリジン−２−イル)チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１１５３】
【化３８６】
0005683489.tif 000387
【１１５４】
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリン酸（0.038 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（0.039 g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（0.031 g）、ジイソプロピルエチルアミン（0.096 mL）の順に室温で加えた。１５分間撹拌した後、実施例２４４で製造した化合物（0.079 g）を加えた。撹拌を一晩続けて、混合物を水で洗浄して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離させて、ろ過して、濃縮して、残渣を１：１のヘキサン−ジエチルエーテルで粉砕した。析出した固体をろ過で集めて、以下の物性値を有する標題化合物（0.041 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.63 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.31 (br, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26-1.20 (m, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 527 (M + H)+.
実施例２４６：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１１５５】
【化３８７】
0005683489.tif 000388
【１１５６】
実施例２２６で製造した化合物（0.050 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.65 mL）溶液に、実施例２４７で製造した化合物（0.028 g）、トリエチルアミン（0.074 mL）の順に室温で加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を除去して、残渣にジクロロメタンを加え、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２−１０％のヘキサン）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.044 g）を得た。
1H NMR (CD3OD): d 8.71 (d, J = 4.66 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 7.98 (br, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.30 (br, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.30 (t, J = 10.78 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 13.16 Hz, 2H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.44-1.28 (m, 5H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 463 (M + H)+.
実施例２４７：
５−（クロロメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【１１５７】
【化３８８】
0005683489.tif 000389
【１１５８】
２−クロロアセチル  クロライド（0.209 mL）のジクロロメタン（3 mL）溶液に（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンアミジン（0.300 g）のジクロロメタン（7 mL）溶液を滴下した。トリエチルアミン（0.366 mL）を、その溶液に滴下して、１８時間撹拌を続けた。混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０−５０％の酢酸エチル）で精製した。目的とするフラクションを薄いピンク色の残渣（0.21 g）になるまで濃縮した。この物質にトルエンを加えて、１８時間還流した。溶媒を濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−３％のメタノール）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.085 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 5.21 (s, 2H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 196 (M + H)+.
実施例２４８：
１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−カルボニトリル
【１１５９】
【化３８９】
0005683489.tif 000390
【１１６０】
１−ベンジルピペリジン−４−オン（7.00 g）の１：１のジエチルエーテル−水（30 mL）溶液を０℃まで冷却して、シアン化カリウム（6.02 g）、塩酸（7.71 mL）を加えた。アイスバスを外して、室温で１８時間撹拌した。層を分離させて、水層をジエチルエーテルで抽出して、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（4.08 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 7.30 (m, 5H), 6.56 (br, 1H), 3.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.99-194 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H).
実施例２４９：
４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−４−オール
【１１６１】
【化３９０】
0005683489.tif 000391
【１１６２】
実施例２４８で製造した化合物（4.00 g）のテトラヒドロフラン（90 mL）懸濁液に、リチウム  アルミニウム  ハイドライド（1.75 g）をゆっくりと０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌して、０℃まで冷却して、ロッシェルズ塩（酒石酸カリウムナトリウム；４００ｇ）を加えた。３時間室温で撹拌した後、有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層の抽出物を乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（3.76 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 7.29 (m, 5H), 6.56 (br, 1H), 4.52 (br, 1H), 3.93 (br, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 6H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 221 (M + H)+.
実施例２５０：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチルカーバメート
【１１６３】
【化３９１】
0005683489.tif 000392
【１１６４】
実施例２４９で製造した化合物（3.76 g）のジクロロメタン（23 mL）溶液を０℃に冷却して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（3.91 g）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌して、炭酸カリウム水溶液で洗浄して、乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（6.07 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 7.29 (m, 5H), 6.56 (br, 1H), 4.16 (br, 1H), 4.09 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.45-2.23 (m, 4H), 2.62-2.59 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.65-1.31 (m, 13H);
Mass data (APCI, Pos.): m/z 321 (M + H)+.
実施例２５１：
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）  メチルカーバメート
【１１６５】
【化３９２】
0005683489.tif 000393
【１１６６】
実施例２５０で製造した化合物（0.68 g）のエタノール（11 mL）溶液にヒドラジン一水和物（0.208 mL）、１０％パラジウム−炭素（0.238 g）の順に加えた。混合物を１８時間環流した。室温まで冷却して後、触媒をろ別して、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.510 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.52 (br, 1H), 4.17 (br, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34-1.25 (m, 4H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 231 (M + H)+.
実施例２５２:
ｔｅｒｔ−ブチル （４−ヒドロキシ−1−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート
【１１６７】
【化３９３】
0005683489.tif 000394
【１１６８】
実施例２２６で製造した化合物の代わりに実施例２５１で製造した化合物を出発原料として用いて、２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに実施例１３９で製造した化合物を用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.109 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 6.58 (br, 1H), 4.19 (br, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.91 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.34 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.51-1.34 (m, 1H), 1.44-1.28 (m, 12H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 405 (M + H)+.
実施例２５３：
４−（アミノメチル）−１−｛［２−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−ピペリジノール  ビス（トリフルオロアセテート）
【１１６９】
【化３９４】
0005683489.tif 000395
【１１７０】
実施例２５２で製造した化合物（0.108 g）のジクロロメタン溶液（1.3 mL）にトリフルオロ酢酸（0.3 mL）を室温で加え、１８時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をトルエンで２回共沸させて、以下の物性値（0.104 g）を有する標題化合物を得た。
マスデータ(APCI, Pos.): m/z 305 (M + H)+.
実施例２５４：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（４−ヒドロキシ−１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１１７１】
【化３９５】
0005683489.tif 000396
【１１７２】
（１−（５−（ピリジン−２−イル）チイエン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン  二塩酸塩の代わりに実施例２５３で製造した化合物を用いて、実施例２４５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.34 (br, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.59 (br, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 494 (M + H)+.
実施例２５５：
ｔｅｒｔ−ブチル １−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
【１１７３】
【化３９６】
0005683489.tif 000397
【１１７４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（2.00 g）、  トリメチルスルホキソニウム  ヨージド（2.43 g）およびテトラブチルアンモニウム  ブロミド（0.048 g）のトルエン溶液（20 mL）をソジウム  ヒドロキシド（5.02 mL）の水溶液（6.3 mL）に室温で、滴下して加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。有機層を分離して、水層をトルエンで抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄して、乾燥して、溶媒を除去して、さらに高真空で乾燥させて、以下の物性値を有する標題化合物（1.85 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.53-3.47 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 11H).
実施例２５６：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アジドメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【１１７５】
【化３９７】
0005683489.tif 000398
【１１７６】
実施例２５５で製造した化合物（0.500 g）のジオキサン（31 mL）と水（3 mL）の溶液に、アジ化ナトリウム（0.143 g）を室温で加えた。混合物を一晩、還流させた。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルと水で分配させた。水層をさらに酢酸エチルで抽出して、乾燥して溶媒を除去して、以下の物性値を有する標題化合物（0.534 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.85 (br, 1H), 3.64 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.05 (br, 2H), 1.51-1.32 (m, 13H).
実施例２５７：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アジドメチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
【１１７７】
【化３９８】
0005683489.tif 000399
【１１７８】
実施例２５６で製造した化合物（0.123 g）のテトラヒドロフラン溶液（1.5 mL）に、水素化ナトリウム（0.057 g）およびヨードメタン（0.089 mL）を室温で加えた。混合物を一晩、室温で撹拌した後、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を乾燥させて、溶媒を除去して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％のメタノール）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.071 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.62 (br, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.95 (br, 2H), 1.70 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.41-1.32 (m, 11H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 171 (M + H - Boc)+.
実施例２５８：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アミノメチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
【１１７９】
【化３９９】
0005683489.tif 000400
【１１８０】
実施例２５７で製造した化合物（0.071 g）のエタノール溶液（1.3 mL）をアルゴンでパージして、１０％パラジウム−炭素（0.010 g）および水素の風船を取り付けた。室温で１４時間撹拌した。混合物をろ過した。溶媒を除去して、以下の物性値を有する標題化合物（0.059 g）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 245 (M + H)+.
実施例２５９：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド）メチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
【１１８１】
【化４００】
0005683489.tif 000401
【１１８２】
（１−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イルフルフォニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン  二塩酸塩の代わりに実施例２５８で製造した化合物を用いて、実施例２４５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.11 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.36 (br, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.96 (br, 2H), 1.65 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.38-1.32 (m, 14H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 434 (M + H)+.
実施例２６０：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−N−（（４−メトキシピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１１８３】
【化４０１】
0005683489.tif 000402
【１１８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル)メチルカーバメートの代わりに実施例２５９で製造した化合物を用いて、実施例２５３に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 334 (M + H)+.
実施例２６１：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−N−（（４−メトキシ−１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピコリンアミド
【１１８５】
【化４０２】
0005683489.tif 000403
【１１８６】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに実施例１３９で製造した化合物を、実施例２２６で製造した化合物の代わりに実施例２６０で製造した化合物を原料に用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.1-8.06 (m, 2H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.36 (br, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.37 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.73 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 508 (M + H)+.
実施例２６２：
１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オール
【１１８７】
【化４０３】
0005683489.tif 000404
【１１８８】
エチル  １−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（10.00 g）のエタノール溶液（75 mL）に水素化ホウ素ナトリウム（4.34 g）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、水で希釈して、クロロホルムで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄して、乾燥して、溶媒をオイルになるまで除去して、
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−１０％のエタノール）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（2.66 g、シス−異性体；  2.28 g、トランス−異性体）を得た。
（シス）−異性体
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.32-7.24 (m, 5H), 4.27 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.56-1.35 (m, 3H).  
（トランス）−異性体
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.31-7.23 (m, 5H), 4.27 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.49 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 3.5, 10.40 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 3H).
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 508 (M + H)+.
実施例２６３：
（トランス）−４−（ヒドロキシメチル） ピペリジン−３−オール
【１１８９】
【化４０４】
0005683489.tif 000405
【１１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−４−ヒドロキシぺピリジン−４−イル）メチルカーバメートの代わりに相当するアミンを用いて、実施例２５１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.53 (br, 1H), 4.33 (br, 1H), 3.59 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.0 Hz, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 4.5, 11.5 Hz, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.32 (td, J = 2.7, 12.1 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 10.0, 11.5 Hz, 1H), 1.64 (ddd, J = 2.6, 6.3, 13.1 Hz, 1H), 1.32-1.23 (m, 1H), 1.09-1.02 (m, 1H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 132 (M + H)+.
実施例２６４：
（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１１９１】
【化４０５】
0005683489.tif 000406
【１１９２】
実施例２６３で製造した化合物（1.35 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(35 mL)に溶解させて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート(2.25 g)を加えて室温で１４時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−１０％のメタノール）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（2.15 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 11H), 1.15-1.05 (m, 1H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 132 (M + H - Boc)+.
実施例２６５：
（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アジドメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【１１９３】
【化４０６】
0005683489.tif 000407
【１１９４】
実施例２６４で製造した化合物（2.15 g）およびトリエチルアミン（1.94 mL）のジクロロメタン溶液（33 mL）にメタンスルホニルクロライド（0.79 mL）を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌して、水で希釈してクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、乾燥して、溶媒をクリアなオイルになるまで除去して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40 mL）を加えてアジ化ナトリウム（0.906 g）、塩化アンモニウム（0.746 g）を続けて室温で加えた。混合物を６０℃で６時間加温した。混合物を室温まで冷却して、濃縮して、水で希釈して、クロロホルムで抽出して、合わせた抽出物をブラインで洗浄して、乾燥して、溶媒を薄黄色のオイルになるまで除去して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−１０％のメタノール）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（1.08 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 5.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06-3.83 (m, 2H) 3.58 (dd, J = 3.4, 12.1 Hz, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.39 (s, 11H), 1.23-1.10 (m, 1H).
実施例２６６：
（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【１１９５】
【化４０７】
0005683489.tif 000408
【１１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに相当するアジドを用いて、実施例２５８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 5.76 (s, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.20-3.1 (m, 3H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 1.76-1.54 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.32-0.93 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 231 (M + H)+.
実施例２６７：
（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド）メチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【１１９７】
【化４０８】
0005683489.tif 000409
【１１９８】
（１−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イルフルフォニル）ピペリジン−４−イル)メタンアミン  二塩酸塩の代わりに相当するアミンを用いて、実施例２４５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.79 (br, 1H), 7.31 (br, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 3H), 4.03-3.81 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 1.76-1.54 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 420 (M + H)+.
実施例２６８：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−N−（（（トランス）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル)ピコリンアミド
【１１９９】
【化４０９】
0005683489.tif 000410
【１２００】
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−ヒドロキシ−１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)メチルカーバメートの代わりに相当するアミンを用いて、実施例２５３に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 320 (M + H)+.
実施例２６９：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（（トランス）−３−ヒドロキシ−１−（（２−（ピリジン−２−イル)チアゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピコリンアミド
【１２０１】
【化４１０】
0005683489.tif 000411
【１２０２】
実施例２６８で製造した化合物および実施例１３９で製造した化合物を用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.84 (br, 1H), 8.61 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (ddd, J = 1.1, 4.8, 7.5 Hz, 1H), 7.30 (br, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.78 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.21 (m, 1H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 494 (M + H)+.
実施例２７０：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−N−（（（シス）−３−ヒドロキシ−１−（（２−（ピリジン−２−イル)チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１２０３】
【化４１１】
0005683489.tif 000412
【１２０４】
（トランス）−１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オールの代わりに（シス）−１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オールを用いて、実施例２６３→ ２６４→ ２６５→ ２６６→ ２６７→ ２６８→ ２６９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 8.62-8.58 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.31 (br, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (br, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.09 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 494 (M + H)+.
実施例２７１：
ジメチル  ２−（フェニルアミノ）マレート
【１２０５】
【化４１２】
0005683489.tif 000413
【１２０６】
ジメチル  ブト−２−インジオエート（1.452 mL）のメタノール溶液（20 mL）にアニリン（0.98 mL）を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０−５０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（1.73 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.61 (br, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.67 (s, 6H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 236 (M + H)+.
実施例２７２：
メチル  ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【１２０７】
【化４１３】
0005683489.tif 000414
【１２０８】
実施例２７１で製造した化合物（0.980 g）とダウサム A（商標；１ ｍＬ）の混合物を２５０℃で１５分間加熱した。混合物を室温まで冷却して、ジクロロメタンと水で撹拌した。有機層を乾燥して、濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−５％のメタノール）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.036 g）を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.04 (s, 3H);
マスデータ (APCI, Neg.): m/z 202 (M - H)-.
実施例２７３：
メチル  ４−アジドキノリン−２−カルボキシレート
【１２０９】
【化４１４】
0005683489.tif 000415
【１２１０】
実施例２７２で製造した化合物（0.032 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液にジフェニル  フォスフォリル  アジド（0.037 mL）、トリエチルアミン（0.028 mL）の順に室温で加えた。混合物を１００℃で一晩加温した。溶媒を濃縮して、残渣のオイルをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−１０％のジエチルエーテル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.016 g）を得た。
1H NMR (CD3OD): d 8.18 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.40-7.16 (m, 1H), 4.07 (s, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 229 (M + H)+.
実施例２７４：
メチル  ４−アミノキノリン−２−カルボキシレート
【１２１１】
【化４１５】
0005683489.tif 000416
【１２１２】
実施例２７３で製造した化合物（0.031 g）のメタノール（3 mL）溶液を脱気して、１０％パラジウム−炭素（0.003 g）を加えて、再度、脱気して、水素の風船を取り付けた。室温で一晩撹拌し続けた。混合物をろ過して、メタノールで洗浄して、溶媒を除去して、以下の物性値を有する標題化合物（0.028 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.46 (br, 2H), 3.86 (s, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 203 (M + H)+.
実施例２７５：
４−アミノキノリン−２−カルボキシリック  アシッド
【１２１３】
【化４１６】
0005683489.tif 000417
【１２１４】
実施例２７４で製造した化合物（0.028 g）のエタノール（0.7 mL）溶液に水酸化ナトリウム（0.069 mL）を室温で加えた。室温で３日間撹拌し続けた。溶媒を除去して、残渣に水を加えて懸濁させ、２Ｎの塩酸でｐＨ３まで酸性にした。水層を酢酸エチルで抽出して、乾燥して、茶色の固体になるまで溶媒を除去して、標題の化合物（0.006 g）を得た。加えて、水層を濃縮して、少量の水で撹拌して以下の物性値を有する標題化合物（0.015 g）を得た。
マスデータ (APCI, Neg.): m/z 187 (M - H)-.
実施例２７６：
４−アミノ−N−（（１−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル)キノリン−２−カルボキサアミド
【１２１５】
【化４１７】
0005683489.tif 000418
【１２１６】
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリン酸の代わりに実施例２７５で製造した化合物を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに実施例９で製造した化合物  １−｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メタンアミンを用いて、実施例２２５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 442 (M + H)+.
実施例２７７：
４−アミノ−８−メトキシ−N−（（１−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサアミド
【１２１７】
【化４１８】
0005683489.tif 000419
【１２１８】
アニリンの代わりに２−メトキシアニリンを用いて、実施例２７１→２７２→ ２７３→２７４→ ２７５→２７６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 7.84-7.81 (m, 2H), 7.64(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 442 (M + H)+.
実施例２７８：
２−ブロモ−６−エトキシピリジン
【１２１９】
【化４１９】
0005683489.tif 000420
【１２２０】
２，６−ジブロモピリジン（1.5 g）のエタノール溶液（6 mL）にナトリウム  エトキシド溶液（3.55 mL）を滴下して加え、混合物を１８時間環流した。混合物を室温まで冷却して、５％炭酸水素ナトリウム溶液を含有するビーカーに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、乾燥して、溶媒を除去して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−３％のメタノール）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.840 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例２７９：
２−ブロモ−６−エトキシ−３−ニトロピリジン
【１２２１】
【化４２０】
0005683489.tif 000421
【１２２２】
実施例２７８で製造した化合物（0.500 g）の 硫酸溶液（2.47 mL）に硝酸カリウム（0.625 g）を０℃で加え、溶液を撹拌した。混合物を室温まで温め、７５℃までゆっくりと加温した。２時間加温した後、混合物を室温まで冷却して、氷に注ぎ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ４に調製して、以下の物性値を有する標題化合物の沈殿物（0.440 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 245 (M + H)+.
実施例２８０：
６−エトキシ−３−ニトロピコリノニトリル
【１２２３】
【化４２１】
0005683489.tif 000422
【１２２４】
実施例２７９で製造した化合物（0.317 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（6 mL）にシアン化カリウム（0.100 g）を室温で加えた。混合物を８０℃で１８時間加温した後、室温まで冷却した。固体をろ別して、酢酸エチルで希釈して、１Ｎ塩酸と水で洗浄した。有機層をろ過して、溶媒を除去して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０−５０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.096 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例２８１：
３−アミノ−６−エトキシピコリノニトリル
【１２２５】
【化４２２】
0005683489.tif 000423
【１２２６】
実施例２８０で製造した化合物（0.672 g）の塩酸（2.3 mL）とメタノール（7 mL）溶液にゆっくりと鉄（0.680 g）を滴下した。滴下完了後、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、ジクロロメタンで希釈して、ろ過およびシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５−７０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.460 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.84 (br, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 164 (M + H)+.
施例２８２：
３−アミノ−６−エトキシピコリン酸
【１２２７】
【化４２３】
0005683489.tif 000424
【１２２８】
実施例２８１で製造した化合物（0.075 g）のエタノール溶液（2.3 mL）に２Ｍ  水酸化カリウム（1.1 mL）を加え、混合物を一晩環流した。溶媒を濃縮して、残渣に水を加え、１Ｎ塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出、乾燥および溶媒を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.074 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.16 (br, 2H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Neg.): m/z 181 (M - H)-.
実施例２８３：
３−アミノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)メチル）ピコリンアミド
【１２２９】
【化４２４】
0005683489.tif 000425
【１２３０】
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリン酸の代わりに実施例２８２で製造した化合物を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに実施例９で製造した化合物を用いて、実施例２２５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.22 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (br, 2H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.87 (s, J = 11.2 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 5H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 436 (M + H)+.
実施例２８４：
２−エトキシニコチン酸
【１２３１】
【化４２５】
0005683489.tif 000426
【１２３２】
ソジウム  エトキサイド（14.2 mL）溶液を２−クロロニコチン酸（2.00 g）のエタノール(13 mL)溶液に加えた。混合物を密封容器中で１７０℃で２日間加熱した。冷却後、混合物を濃縮して、残渣に水を加え、塩酸を用いてｐＨ３まで酸性化させた。沈殿した固体をろ過により集めて、水で洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（1.32 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.94 (br, 1H), 8.31 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 4.9, 7.4 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 168 (M + H)+.
実施例２８５：
エチル  ２−エトキシニコチネート
【１２３３】
【化４２６】
0005683489.tif 000427
【１２３４】
実施例２８４で製造した化合物（1.3 g）および炭酸セシウム（2.53 g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(15 mL)懸濁液を室温で２時間撹拌した後、ヨウ化ナトリウム（0.62 mL）を室温で加えて、１８時間続けて撹拌した。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。合わせた有機層の抽出物をブラインで洗浄、乾燥して、黄色のオイルになるまで濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０−５０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.904 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.34 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 4.9, 7.4 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 1.29 (t, J= 5.6 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 196 (M + H)+.
実施例２８６：
エチル  ２−エトキシ−５−ニコチネート
【１２３５】
【化４２７】
0005683489.tif 000428
【１２３６】
アンモニウム  ニトレート（1.11 g）を氷冷された実施例２８５で製造した化合物（0.900 g）のトリフルオロ酢酸無水物（11.5 mL）溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、氷水中に慎重に注ぎ、１時間撹拌した。沈殿物をろ過で集めて、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（0.624 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 4.55 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
実施例２８７：
エチル  ５−アミノ−２−エトキシニコチネート
【１２３７】
【化４２８】
0005683489.tif 000429
【１２３８】
実施例２８６で製造した化合物（0.624 g）のメタノール（13 mL）溶液を窒素で脱気して、１０％パラジウム−炭素（0.094 g）を加え、再度、脱気して、水素の風船を取り付けた。混合物を室温で一晩撹拌した。触媒はろ過により除去して、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.574 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.69 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.99 (br, 2H), 4.26-4.19 (m, 4H), 1.29-1.24 (m, 6H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 211 (M + H)+.
実施例２８８：
５−アミノ−２−エトキシニコチン酸
【１２３９】
【化４２９】
0005683489.tif 000430
【１２４０】
メチル  ４−アミノキノリン−２−カルボキシレートの代わりに相当するエステルを用いて、実施例２７５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 12.62 (br, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.91 (br, 2H), 4.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Neg.): m/z 181 (M - H)-.
実施例２８９：
５−アミノ−２−エトキシ−Ｎ−（（１−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル)メチル)ニコチンアミド
【１２４１】
【化４３０】
0005683489.tif 000431
【１２４２】
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリン酸の代わりに実施例２８８で製造した化合物を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノメチル)ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに実施例９で製造した化合物を用いて、実施例２２５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 7.85-7.81 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 5H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 436 (M + H)+.
実施例２９０：
５−アミノ−２−エトキシ−６−メチル−Ｎ−（（１−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル)ピペリジン−４−イル)メチル)ニコチンアミド
【１２４３】
【化４３１】
0005683489.tif 000432
【１２４４】
２−エトキシニコチン酸の代わりに２−エトキシ−６−メチルニコチン酸を用いて実施例２８４(R)２８５(R)２８６(R)２８７(R)２８８(R)２８９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 8.46 (br, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 3H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.04 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.46-1.37 (m, 5H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 450 (M + H)+.
実施例２９１：
エチル  ５−アミノ−６−クロロ−２−エトキシニコチネート
【１２４５】
【化４３２】
0005683489.tif 000433
【１２４６】
実施例２８７（0.217 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（0.138 g）を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水で希釈した。緑色の混合物をジクロロメタンで抽出して、乾燥して濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−１０％のジエチルエーテル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.097 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.64 (s, 1H), 5.21 (br, 2H), 4.27-4.18 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 245 (M + H)+.
実施例２９２：
５−アミノ−６−クロロ−２−エトキシニコチン酸
【１２４７】
【化４３３】
0005683489.tif 000434
【１２４８】
メチル  ４−アミノキノリン−２−カルボキシレートの代わりに相当するエステルを用いて、実施例２７５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.82 (br, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.16 (br, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Neg.): m/z 215 (M - H)-.
実施例２９３：
５−アミノ−６−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−（（１−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【１２４９】
【化４３４】
0005683489.tif 000435
【１２５０】
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリン酸の代わりに実施例２９２で製造した化合物を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに実施例９で製造した化合物を用いて、実施例２２５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 7.83-7.81 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 5H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 470 (M + H)+.
実施例２９４：
２，６−ジエトキシニコチン酸
【１２５１】
【化４３５】
0005683489.tif 000436
【１２５２】
ソジウム  エトキサイド（23.3 mL）溶液を２，６−ジクロロニコチン酸（2.00 g）のエタノール（10 mL）溶液に加えた。混合物を密封容器中で１７０℃で１日間加熱した。冷却後、混合物を濃縮して、残渣に水を加え、塩酸を用いてｐＨ３まで酸性化させた。沈殿した固体をろ過により集めて、水で洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（1.75 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.33 (br, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.40 (q, 7.0 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例２９５：
エチル  ２，６−ジエトキシニコチネート
【１２５３】
【化４３６】
0005683489.tif 000437
【１２５４】
実施例２９４で製造した化合物（1.75 g）および炭酸セシウム（2.70 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（21 mL）懸濁液を室温で２時間撹拌した後、ヨウ化ナトリウム（0.663 mL）を室温で加えて、１８時間続けて撹拌した。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。合わせた有機層の抽出物をブラインで洗浄、乾燥して、黄色のオイルになるまで濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０−５０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（1.6 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 4H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35-1.31 (m, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 240 (M + H)+.
実施例２９６：
エチル  ２，６−ジエトキ−５−ニトロニコチネート
【１２５５】
【化４３７】
0005683489.tif 000438
【１２５６】
エチル  ２−エトキシニコチネートの代わりに相当する基質を用いて、実施例２８６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1H), 4.59 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.27 (q, 7.1 Hz, 2H), 1.35-1.31 (m, 6H), 1.29 (t, 7.1 Hz, 3H).
実施例２９７：
エチル  ５−アミノ−２，６−ジエトキシニコチネート
【１２５７】
【化４３８】
0005683489.tif 000439
【１２５８】
２−エトキシ−５−ニトロニコチネートの代わりに相当する基質を用いて、実施例２８７に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.42 (s, 1H), 4.51 (br, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 (q, 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (t, 6.9 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 255 (M + H)+.
実施例２９８：
５−アミノ−２，６−ジエトキシニコチン酸
【１２５９】
【化４３９】
0005683489.tif 000440
【１２６０】
メチル  ４−アミノキノリン−２−カルボキシレートの代わりに相当するエステルを用いて、実施例２７５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.08 (br, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.63 (br, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Neg.): m/z 225 (M - H)-.
実施例２９９：
５−アミノ−２，６−ジエトキシ−Ｎ−（（１−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ニコチンアミド
【１２６１】
【化４４０】
0005683489.tif 000441
【１２６２】
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリン酸の代わりに実施例２９８で製造した化合物を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに実施例９で製造した化合物を用いて、実施例２２５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 8.33 (br, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.04 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 5H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 480 (M + H)+.
実施例３００：
４−アミノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル)メチル）ピコリンアミド
【１２６３】
【化４４１】
0005683489.tif 000442
【１２６４】
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリン酸の代わりに４−アミノ−６−エトキシピコリン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．2006，４９（１５），４４５５−４４５８において報告された製造方法に従って製造された）を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに実施例９で製造した化合物を用いて、実施例２２５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.84-7.81 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.0 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 5H).
実施例３０１：
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−ニトロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１２６５】
【化４４２】
0005683489.tif 000443
【１２６６】
１−（２−ニトロフェニル）エタノン（1.04 g）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（1.47 g）を乾燥したテトラヒドロフラン中で懸濁させて、ソジウム  エトキサイドのエタノール溶液（２１重量%）を２０滴加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌して、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン中、１５％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（1.30 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.13-8.10 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 6.39-6.37 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.46-1.44 (m, 11H), 1.36-1.25 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 361 (M + H)+.
実施例３０２：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−アミノフェニル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１２６７】
【化４４３】
0005683489.tif 000444
【１２６８】
実施例３０１で製造した化合物（1.30 g）を酢酸エチル（4.0 mL）に懸濁させて、酸化白金（ＩＶ）（81.9 mg, 0.361 mmol）を加えた。水素の風船を付けて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン中、１０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（1.00 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 2H), 6.27 (br s, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.72-2.65 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 10H), 1.20-1.09 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 333 (M + H)+.
実施例３０３：  
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−オキソ−３−（２−（フェニルアミノ）フェニル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１２６９】
【化４４４】
0005683489.tif 000445
【１２７０】
実施例３０２で製造した化合物（0.533 g）、１−ブロモベンゼン（0.252 g）、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（0.252 g）、４，５−ビス（ビフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（0.056 mg）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0.037 g）をフラスコに入れ、窒素ガスを流した。窒素ガスで十分にパージされたトルエン（30 mL）を加え、反応混合物を１０５℃で１８時間加熱した。反応混合物を未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン中、１０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.365 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.56 (br s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 6H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 4H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.21-1.11 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 409 (M + H)+.
実施例３０４：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（２−（２−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−フェニルアセトアミド）フェニル）−３−オキソプロピル)ピペリジン−１−カルボキシレート
【１２７１】
【化４４５】
0005683489.tif 000446
【１２７２】
実施例３０３で製造した化合物（350 mg）のジクロロメタン（3.0 mL）溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（0.746 mL）、メチル  ２−クロロ−２−オキソアセテート（262 mg）の順に加えた。反応物を室温まで温めた後、２時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン中、１０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（374 mg）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 495 (M + H)+.
実施例３０５：  
メチル  ３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【１２７３】
【化４４６】
0005683489.tif 000447
【１２７４】
実施例３０４で製造した化合物（365 mg）のメタノール（10 mL）溶液に炭酸カリウム（102 mg）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ろ過をした。有機層を未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン中、２０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（314 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.47-8.44 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.47 (br s, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.19-1.08 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 477 (M + H)+.
実施例３０６：  
メチル  ４−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−４−イルメチル)−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート  塩酸塩
【１２７５】
【化４４７】
0005683489.tif 000448
【１２７６】
実施例３０５で製造した化合物（292 mg）のメタノール（5.0 mL）溶液に塩化水素  １，４−ジオキサン溶液（4 mol/L; 4.60 mL）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した後、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（253 mg）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 377 (M + H (free base))+.
実施例３０７：
メチル  ４−オキソ−１−フェニル−３−（（１−（（３−（ピリジン−2−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【１２７７】
【化４４８】
0005683489.tif 000449
【１２７８】
実施例３０６で製造した化合物（52 mg）および実施例１２５で製造した化合物（44 mg）のジクロロメタン（3.0 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（0.09 mL）およびソジウム  トリアセトキシボロハイドライド（80 mg）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：２％（９：１  メタノール／濃アンモニア水）／酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（52 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.68-8.67 (m, 1H), 8.45-8.44 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 4H), 6.79-6.77 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 535 (M + H)+.
実施例３０８： 
１−（２−アミノフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン  二塩酸塩
【１２７９】
【化４４９】
0005683489.tif 000450
【１２８０】
実施例３０３で製造した化合物（1.00 g）のメタノール（10 mL）溶液に、塩化水素  １，４−ジオキサン溶液（4 mol/L; 7.52 mL）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した後、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、メタノールで数回共沸して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（0.76 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.20 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.56-1.54 (2H), 1.37-1.33 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 233 (M + (free base))+.
実施例３０９： 
１−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン
【１２８１】
【化４５０】
0005683489.tif 000451
【１２８２】
実施例３０８で製造した化合物（323 mg）および実施例１３９で製造した化合物（267 mg）の１，２−ジクロロエタン（10 mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）懸濁溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.89 mL）およびソジウム  トリアセトキシボロハイドライド（813 mg）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン中、５０−７５％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（222 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.61-8.60 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 2H), 6.25 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.96-2.92 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 6H), 1.32-1.28 (m, 1H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 407 (M + H)+.
実施例３１０： 
１−（２−（フェニルアミノ）フェニル）−３−（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン
【１２８３】
【化４５１】
0005683489.tif 000452
【１２８４】
実施例３０９で製造した化合物（0.220 g）、１−ブロモベンゼン（0.094 g）、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（0.085 g）、４，５−ビス（ビフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（0.019 mg）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0.013 g）をフラスコに入れ、窒素ガスを流した。窒素ガスで十分にパージされたトルエン（25 mL）を加え、反応混合物を１０５℃で１８時間加熱した。反応混合物を未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン中、８０％の酢酸エチル、１％（９：１  メタノール／濃アンモニア水））で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.070 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.57 (s, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 3H), 3.03-2.94 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 4H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 483 (M + H)+.
実施例３１１： 
２−（ジメチルアミノ）エチル  ２−オキソ−２−（フェニル  （２−（３−（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパノイル）フェニル）アミノ）アセテート
【１２８５】
【化４５２】
0005683489.tif 000453
【１２８６】
実施例３１０で製造した化合物（70 mg）のトルエン（7 mL）溶液にオキサリル  クロライド（0.05 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。２−（ジメチルアミノ）エタノール（517 mg）を加えて、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル中、１０％  （９：１  メタノール／濃アンモニア水））で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（52 mg）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 626 (M + H)+.
実施例３１２： 
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−オキソ−１−フェニル−３−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【１２８７】
【化４５３】
0005683489.tif 000454
【１２８８】
実施例３１１で製造した化合物（52 mg）のメタノール（3 mL）溶液に炭酸カリウム（11 mg）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ろ過をした。有機層を未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル中、１０％  （９：１  メタノール／濃アンモニア水））で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（11 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.59-8.58 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.35-7.26 (m, 3H), 6.78-6.76 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 6.2Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 608 (M + H)+.
実施例３１３：
２−モルホリノエチル  ２−オキソ−２−（フェニル（２−（３−（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパノイル）フェニル）アミノ）アセテート
【１２８９】
【化４５４】
0005683489.tif 000455
【１２９０】
２−（ジメチルアミノ）エタノールの代わりに相当するアルコールを用いて、実施例３１１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 668 (M + H)+.
実施例３１４： 
２−モルホリノエチル  ４−オキソ−１−フェニル−３−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【１２９１】
【化４５５】
0005683489.tif 000456
【１２９２】
２−（ジメチルアミノ）エチル  ２−オキソ−２−（フェニル（２−（３−（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパノイル）フェニル）アミノ）アセテートの代わりに相当する原料を用いて、実施例３１２に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.59-8.58 (m, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 4H), 6.78-6.75 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.68-3.66 (m, 3H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 6H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 650 (M + H)+.
実施例３１５： 
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−オキソ−Ｎ−フェニルアセトアミド）フェニル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１２９３】
【化４５６】
0005683489.tif 000457
【１２９４】
実施例３０３で製造した化合物（100 mg）のトルエン溶液（20 mL）にオキサリル  クロライド（0.09 mL）を加え、室温で２時間撹拌した。２−（ジメチルアミノ）エタノール（873 mg）を加えて、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、さらに精製することなく、標題化合物（120 mg）を得た。
【１２９５】
実施例３１６： 
２−（ジメチルアミノ）エチル  ３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【１２９６】
【化４５７】
0005683489.tif 000458
【１２９７】
２−（ジメチルアミノ）エチル  ２−オキソ−２−（フェニル（２−（３−（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパノイル）フェニル）アミノ）アセテートの代わりに相当する原料を用いて、実施例３１２に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 534 (M + H)+.
実施例３１７： 
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート  塩酸塩
【１２９８】
【化４５８】
0005683489.tif 000459
【１２９９】
メチル  ３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレートの代わりに相当する保護されたアミンを用いて、実施例３０６に記載された同様の操作を行って、標題化合物を得た。
【１３００】
実施例３１８： 
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−オキソ−１−フェニル−３−（（１−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【１３０１】
【化４５９】
0005683489.tif 000460
【１３０２】
メチル  ４−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート  塩酸塩の代わりに相当するアミンを用いて、実施例１２５で製造した化合物の代わりに実施例７で製造した化合物を用いて、実施例３０７に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.45-8.43 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 4H), 7.45-7.40 (m, 5H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.27 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 591 (M + H)+.
実施例３１９：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（２−（メチルアミノ）−２−オキソ−Ｎ−フェニルアセトアミド）フェニル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１３０３】
【化４６０】
0005683489.tif 000461
【１３０４】
実施例３０３で製造した化合物（0.100 g）のトルエン（10 mL）懸濁溶液にオキサリル  クロライド（0.085 mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。メチルアミン溶液（2 mol/L; 3.672 mL）を加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をその後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分配した。有機層をブラインで洗浄して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（0.173 g）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 494 (M + H)+.
実施例３２０：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−（メチルカルバモイル）−４−オキソ−１−フェニル−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１３０５】
【化４６１】
0005683489.tif 000462
【１３０６】
実施例３１９で製造した化合物（0.121 g）のメタノール（10 mL）懸濁溶液に炭酸カリウム（0.051 g）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分配した。有機層をブラインで洗浄して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.005 g）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 476 (M + H)+.
実施例３２１： 
Ｎ−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキサアミド  塩酸塩
【１３０７】
【化４６２】
0005683489.tif 000463
【１３０８】
メチル  ３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレートの代わりに相当する保護されたアミンを用いて、実施例３０６に記載された同様の操作を行って、標題化合物を得た。
【１３０９】
実施例３２２： 
Ｎ−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３−（（１−（（２−（ピリジン−2−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキサミド
【１３１０】
【化４６３】
0005683489.tif 000464
【１３１１】
メチル  ４−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート  塩酸塩の代わりに相当するアミンを用いて、実施例３０９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.59-8.58 (m, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.64 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 550 (M + H)+.
実施例３２３： 
１−（２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）フェニル）−３−（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン
【１３１２】
【化４６４】
0005683489.tif 000465
【１３１３】
実施例３０９で製造した化合物（0.613 g）を１，２−ジクロロエタン（30 mL）に懸濁させた。２，２−ジメトキシアセトアルデヒド水溶液（６０重量％）（2.28 mL）および玉状のモレキュラーシーブスを反応混合物に加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。ソジウム  トリアセトキシボロハイドライド（2.62 g）を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、有機層を未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン中、２％  （９：１  メタノール／濃アンモニア水））で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.555 g）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 495 (M + H)+.
実施例３２４： 
メチル  ２−（（２，２−ジメトキシエチル）（２−（３−（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパノイル）フェニル）アミノ）−２−オキソアセテート
【１３１４】
【化４６５】
0005683489.tif 000466
【１３１５】
実施例３２３で製造した化合物（555 mg）の１，２−ジクロロメタン（7.0 mL）溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（0.59 mL）、メチル  ２−クロロ−２−オキソアセテート（0.16 mL）の順に加えた。反応混合物を室温まで温めて、２時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン中、８０％の酢酸エチル  ３％（９：１  メタノール／濃アンモニア水））で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（392 mg）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 581 (M + H)+.
実施例３２５： 
メチル  １−（２，２−ジメトキシエチル）−４−オキソ−３−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【１３１６】
【化４６６】
0005683489.tif 000467
【１３１７】
実施例３２４で製造した化合物（0.390 g）のメタノール（7 mL）懸濁溶液に炭酸カリウム（0.093 g）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、水および酢酸エチルで分配した。有機層をブラインで洗浄して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル中、５％（９：１  メタノール／濃アンモニア水））で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.340 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.60-8.59 (m, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04-2.02 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 563 (M + H)+.
実施例３２６： 
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１３１８】
【化４６７】
0005683489.tif 000468
【１３１９】
実施例３０２で製造した化合物（0.455 g）を１，２−ジクロロエタン（10 mL）に懸濁させた。ベンジル  ３−オキソプロピルカルバメート（0.425 g）および玉状のモレキュラーシーブスを反応混合物に加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌させた。ソジウム  トリアセトキシボロハイドライド（0.870 g）を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、有機層を未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン中、２０−３０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.629 g）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 524 (M + H)+.
実施例３２７： 
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（２−（Ｎ−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル）−２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）フェニル）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１３２０】
【化４６８】
0005683489.tif 000469
【１３２１】
実施例３２６で製造した化合物（620 mg）の１，２−ジクロロメタン（7.0 mL）溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（0.82 mL）、メチル  ２−クロロ−２−オキソアセテート（0.22 mL）の順に加えた。反応混合物を室温まで温めて、２時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン中、５０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（722 mg）を得た。
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 632 (M+Na)+.
実施例３２８：
メチル  １−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル）−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【１３２２】
【化４６９】
0005683489.tif 000470
【１３２３】
実施例３２７で製造した化合物（0.720 g）のメタノール（10 mL）懸濁溶液に炭酸カリウム（0.326 g）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、水および酢酸エチルで分配した。有機層をブラインで洗浄して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（0.588 g）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 524 (M + H)+.
実施例３２９：
メチル  １−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート  塩酸塩
【１３２４】
【化４７０】
0005683489.tif 000471
【１３２５】
メチル  ３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレートの代わりに相当する保護されたアミンを用いて、実施例３０６に記載された同様の操作を行って、標題化合物を得た。
【１３２６】
実施例３３０： 
メチル  １−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１,４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【１３２７】
【化４７１】
0005683489.tif 000472
【１３２８】
４−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート  塩酸塩の代わりに相当するアミンを用いて、実施例３０９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.60-8.59 (m, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 6H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.96-4.92 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 666 (M + H)+.
実施例３３１： 
メチル  １−（３−アミノプロピル）−４−オキソ−３−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート
【１３２９】
【化４７２】
0005683489.tif 000473
【１３３０】
実施例３３０で製造した化合物（37 mg）のアセトニトリル（1 mL）溶液に、ヨードトリメチルシラン（0.015 mL）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過して、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、プレパラティブ  シン  レイヤー  クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル中、２０％（９：１  メタノール／濃アンモニア水））で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（5 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.60-8.59 (m, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.115-4.11 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 5H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 4H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 532 (M + H)+.
実施例３３２：
メチル  ４−オキソ−１−フェニル−３−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）−１,４−ジヒドロ−２−キノリンカルボキシレート
【１３３１】
【化４７３】
0005683489.tif 000474
【１３３２】
実施例３０６で製造した化合物（83.0 mg）および実施例７で製造した化合物（52.2 mg）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（0.105 mL）およびソジウム  トリアセトキシボロハイドライド（85.2 mg）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過をして、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝９：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（72.0 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.46-8.44 (m, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.56-5.54 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 3H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.48 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.39-1.29(m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 534 (M+H)+.
実施例３３３：
２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒド
【１３３３】
【化４７４】
0005683489.tif 000475
【１３３４】
ピリジン−２−カルボチオアミドの代わりに相当するチオアミドを用いて、実施例１３９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): d 10.02 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 501 (M + H)+.
実施例３３４：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−N−（ピペリジン−４−イルメチル）ピコリンアミド
【１３３５】
【化４７５】
0005683489.tif 000476
【１３３６】
実施例２２５で製造した化合物（3.579 g）のジクロロメタン（50 mL）懸濁溶液にトリフルオロ酢酸（10.00 mL）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに注いだ。水層を塩化ナトリウムで飽和させた。水層から目的とする物質を結晶化させて、以下の物性値を有する標題化合物（2.752 g）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 304 (M + H)+.
実施例３３５：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１３３７】
【化４７６】
0005683489.tif 000477
【１３３８】
実施例３３３で製造した化合物（31 mg）および実施例３３４で製造した化合物（48 mg）をジクロロエタン（1.6 mL）に合わせて、酢酸（0.054 mL）を加えた。その後、ソジウム  トリアセトキシボロハイドライド（0.101 g）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（24 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.80 (br t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41-1.31 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 483 (M + H)+.
実施例３３６：
4−アミノ−Ｎ−（（１−（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド
【１３３９】
【化４７７】
0005683489.tif 000478
【１３４０】
２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.81 (br t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.14 (br s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38-1.28 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 479, 481(M + H)+.
実施例３３７：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１３４１】
【化４７８】
0005683489.tif 000479
【１３４２】
実施例３３６で製造した化合物（30 mg）、ピリジン−２−オール（0.0124 g）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.0068 g）、トランス−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（0.0113 mL）および炭酸カリウム（0.0173 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.5 mL)に合わせた。反応混合物を５分間、アルゴンでパージした後、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（15 mL）で希釈して、シリカゲルのプラグに通して、酢酸エチルで溶離させた。溶離液を濃縮して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（11 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.77 (m, 1H), 7.81 (br t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.76 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.14 (br s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.32 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 494 (M + H)+.
実施例３３８：
Ｎ−（（１−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド
【１３４３】
【化４７９】
0005683489.tif 000480
【１３４４】
実施例３３６で製造した化合物（0.028 g）、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロニック  アシッド（0.013 g）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.003g）のジメチルエーテル（0.3 mL）混合物に、炭酸ナトリウム（0.016 g）の水（0.1 mL）溶液を加えた。１０分間、混合物をアルゴンで泡立てた。混合物を９５℃で８時間加熱した。さらに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（4.5 mg）と１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロニック  アシッド（13 mg）を加えて、反応混合物をアルゴンで１０分間、パージして、１１０℃でさらに３８時間加熱した。反応混合物を水で希釈した後、ろ過した。固体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９４：６）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（2 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.3 (br s, 1H), 7.80 (br t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.11 (br s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 5H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 467(M + H)+.
実施例３３９：
２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボチオアミド
【１３４５】
【化４８０】
0005683489.tif 000481
【１３４６】
２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（0.211g）のメタノール（14 mL）懸濁溶液に、４０％硫化アンモニウム水溶液（0.50 mL）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応機で１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をメタノールで粉砕して、固体をろ別して、以下の物性値を有する標題化合物（0.174 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.64 (br s, 1H), 11.33 (br s, 1H), 10.01 (br s, 1H), 8.95 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 6.54 (t, J = 7.0 Hz, 1H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 155(M + H)+.
実施例３４０：
２−（２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒド
【１３４７】
【化４８１】
0005683489.tif 000482
【１３４８】
ピリジン−２−カルボチオアミドの代わりに実施例３３９で製造した化合物を用いて、実施例１３９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.72 (br s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 207(M + H)+.
実施例３４１：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１３４９】
【化４８２】
0005683489.tif 000483
【１３５０】
２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに実施例３４０で製造した化合物を用いて、実施例３３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.06 (br s, 1H), 8.52 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (br t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (m, 1H) 7.22 (s, 1H), 6.39 (t, J = 7.0 Hz, 1H) 6.18 (br s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40-1.29 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 494 (M + H)+.
実施例３４２：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１３５１】
【化４８３】
0005683489.tif 000484
【１３５２】
２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.80 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.14 (br s, 2H) 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01-2.93 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40-1.28 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z460.1 (M + H)+.
実施例３４３：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ（（１−（（１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１３５３】
【化４８４】
0005683489.tif 000485
【１３５４】
２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.75 (d, J = 4.7 Hz, 2H),  7.91 (m, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01, (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.39, (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18-1.06 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos): m/z 462.2 (M + H)+.
実施例３４４：
２，６−ジフルオロベンゾチオアミド
【１３５５】
【化４８５】
0005683489.tif 000486
【１３５６】
３，５−ジフルオロピコリニトリルの代わりに相当するニトリルを用いて、実施例１４５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.82 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Neg): m/z 172.0 (M - H)-.
実施例３４５：
２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルバアルデヒド
【１３５７】
【化４８６】
0005683489.tif 000487
【１３５８】
ピリジン−２−カルボチオアミドの代わりに相当するチオアミドを用いて、実施例１３９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H).
実施例３４６：
4−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−エトキシピコリンアミド
【１３５９】
【化４８７】
0005683489.tif 000488
【１３６０】
２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.84 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.36 (br s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.32 (m, 2H);
マスデータ (APCI, pos) m/z 513.0 (M + H)+.
実施例３４７：
３−フルオロピリジン−２−カルボチオアミド
【１３６１】
【化４８８】
0005683489.tif 000489
【１３６２】
３，５−ジフルオロピコリニトリルの代わりに相当するニトリルを用いて、実施例１４５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.99 (s, 2H), 8.39 (m, 1H), 7.63-7.45 (m, 2H);
マスデータ (APCI, pos) m/z 157.0 (M + H)+.
実施例３４８：
２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒド
【１３６３】
【化４８９】
0005683489.tif 000490
【１３６４】
ピリジン−２−カルボチオアミドの代わりに相当するチオアミドを用いて、実施例１３９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.12 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.49 (m, 1H).
実施例３４９：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１３６５】
【化４９０】
0005683489.tif 000491
【１３６６】
２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.47 (m, 1H), 7.82 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.25 (br s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.0-2.94 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.32 (m, 2H);
マスデータ (APCI, pos) m/z 496.0 (M + H)+.
実施例３５０：
チアゾール−２−カルボニトリル
【１３６７】
【化４９１】
0005683489.tif 000492
【１３６８】
２−（トリメチルシリル）チアゾール（1.50 g）および４−メチルベンゼンスルホニル  シアニド（2.07 g）をニートで合わせて、マイクロ波反応機で１５０℃で３０分間加熱した。未精製の混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝９：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.25 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
実施例３５１：
チアゾール−２−カルボチオアミド
【１３６９】
【化４９２】
0005683489.tif 000493
【１３７０】
３，５−ジフルオロピコリニトリルの代わりに相当するニトリルを用いて、実施例１４５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H);
マスデータ (APCI, pos) m/z 145.1 (M + H)+.
実施例３５２：
２，２’−ビチアゾール−５−カルバアルデヒド
【１３７１】
【化４９３】
0005683489.tif 000494
【１３７２】
ピリジン−２−カルボチオアミドの代わりに相当するチオアミドを用いて、実施例１３９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.06 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
実施例３５３：
Ｎ−（（１−（２，２’−ビチアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル−４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド
【１３７３】
【化４９４】
0005683489.tif 000495
【１３７４】
２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.81 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.14 (br s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43-1.32 (m, 2H);
マスデータ (APCI, pos) m/z 483.9 (M + H)+.
実施例３５４：
３−クロロチオフェン−２−カルボチオアミド
【１３７５】
【化４９５】
0005683489.tif 000496
【１３７６】
３，５−ジフルオロピコリニトリルの代わりに相当するニトリルを用いて、実施例１４５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.31 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
実施例３５５：
２−（３−クロロチオフェ−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒド
【１３７７】
【化４９６】
0005683489.tif 000497
【１３７８】
ピリジン−２−カルボチオアミドの代わりに相当するチオアミドを用いて、実施例１３９に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
実施例３５６：
4−アミノ−Ｎ−（（１−（（２−（３−クロロチオフェ−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド
【１３７９】
【化４９７】
0005683489.tif 000498
【１３８０】
２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.45 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26-1.14 (m, 2H);
マスデータ (APCI, pos) m/z 516.9 (M + H)+.
実施例３５７： 
１−（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）エタノール
【１３８１】
【化４９８】
0005683489.tif 000499
【１３８２】
実施例１３９で製造した化合物（3.0 g）を４０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させて、−２０℃に冷却して、メチル  マグネシウム  ブロミド  ジエチル  エーテル（3 mol/L; 6.3 mL）を加えた。反応物を室温まで温めて、一晩撹拌した。反応物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（2.5 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例３５８：
１−（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）エタノン
【１３８３】
【化４９９】
0005683489.tif 000500
【１３８４】
実施例３５７で製造した化合物（2.5g）を８０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、二酸化マンガン（21g）を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（商標）のプラグでろ過して、ジクロロメタンで洗浄して、減圧下で濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（2.35 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 2.62 (s, 3H).
実施例３５９：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（１−（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル  カルバメート
【１３８５】
【化５００】
0005683489.tif 000501
【１３８６】
実施例３５８で製造した化合物（0.050 g）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペリジン−４−イルメチルカルバメート（0.525 g）、酢酸（0.029 g）および、ソジウム  トリアセトキシボロハイドライド（0.519 g）を２ｍＬのジクロロメタンで懸濁させて、５０℃で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.020 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 2H).
実施例３６０：
（１−（１−（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン  三塩酸塩
【１３８７】
【化５０１】
0005683489.tif 000502
【１３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメートの代わりに相当するカルバメートを用いて、実施例２４４に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物（0.020 g）を得た。
1H NMR (10:1 CDCl3:MeOD-d3): δ 8.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, pos) m/z 302.9 (M + H)+.
実施例３６１：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（１−（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１３８９】
【化５０２】
0005683489.tif 000503
【１３９０】
（１−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン  二塩酸塩の代わりに相当するアミンを用いて、実施例２４５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.22 (br s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H);
マスデータ (ESI, pos) m/z 492.1 (M + H)+.
実施例３６２：
4−アミノ−Ｎ−（（１−（ビフェニル−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド
【１３９１】
【化５０３】
0005683489.tif 000504
【１３９２】
２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.80 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 5.28 (br s, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34-1.24 (m, 2H);
マスデータ (APCI, pos) m/z 470.2 (M + H)+.
実施例３６３：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（１−（ビフェニル−４−イル）−１−シアノエチル）ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート
【１３９３】
【化５０４】
0005683489.tif 000505
【１３９４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ピペリジン−４−イルメチルカルバメート（0.527 g）および１−（ビフェニル−４−イル）エタノン（0.483 g）のジクロロメタン（6.2 mL）にチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（0.720 mL）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。１．０ ｍｏｌ／Ｌのシアノジエチルアルミニウム  トルエン（2.46 mL）溶液を滴下して加えて、反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチして、ジクロロメタンで希釈した。２相の混合物をろ過して、ろ過した層を分別した。水層をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝８５：１５）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.565 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.66-7.62 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 4H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.04 (br t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.29 (dt, J = 11.0, 3.1 Hz, 1H), 2.08 (br dt, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.63-1.32 (m, 12 H), 1.17 (dq, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 420(M + H)+.
実施例３６４：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（２−（ビフェニル−４−イル）プロピル−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカーバメート
【１３９５】
【化５０５】
0005683489.tif 000506
【１３９６】
実施例３６３で製造した化合物（0.112 g）をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解させて、０℃で、３．０  Ｍのメチル  マグネシウム  ブロミド  ジエチル  エーテル（0.27 mL）溶液を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷やした飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン＝８０：２０：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.035 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.61-7.57 (m, 4H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 10 H), 1.36 (s, 6H), 1.26-1.16 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 409 (M + H)+.
実施例３６５：
４−アミノ−Ｎ−（（１−（２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド
【１３９７】
【化５０６】
0005683489.tif 000507
【１３９８】
ジオキサン（1 mL）中の実施例３６４で製造した化合物（0.034 g）に４ ｍｏｌ/Ｌ塩化水素  ジオキサン（2.0 mL）溶液を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌して、目的とする固形残渣（34 mg）を得た。
【１３９９】
この固体の一部（0.014 g）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（0.018 g）および４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリン酸をテトラヒドロフラン（0.8 mL）に合わせた。その後、トリエチルアミン（0.058 mL）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝９：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.015 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.80 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 4H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.07 (br s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.37-1.25 (m, 8H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 498 (M + H)+.
実施例３６６：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４００】
【化５０７】
0005683489.tif 000508
【１４０１】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42-1.39 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 471 (M + H)+.
実施例３６７：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（４−（ピラジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４０２】
【化５０８】
0005683489.tif 000509
【１４０３】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに４−（ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65-8.60 (m, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.31 (m, 1H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 472 (M + H)+.
実施例３６８：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（４−（ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４０４】
【化５０９】
0005683489.tif 000510
【１４０５】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに４−（ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41-1.35 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 472 (M + H)+.
実施例３６９：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（３−（ピラジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４０６】
【化５１０】
0005683489.tif 000511
【１４０７】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに３−（ピラジン−２−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 8.51 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.43 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.34 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 472 (M + H)+.
実施例３７０：
4−アミノ−Ｎ−（（１−（ビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド
【１４０８】
【化５１１】
0005683489.tif 000512
【１４０９】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりにビフェニル−４−カルバアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.85-7.78 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.34 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.35 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 470 (M + H)+.
実施例３７１：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（４−（ピリジン−４−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４１０】
【化５１２】
0005683489.tif 000513
【１４１１】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに４−（ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.34 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 471 (M + H)+.
実施例３７２：
4−アミノ−Ｎ−（（１−（ビフェニル−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド
【１４１２】
【化５１３】
0005683489.tif 000514
【１４１３】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりにビフェニル−３−カルバアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.84-7.76 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.50-7.27 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39-1.33 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 470 (M + H)+.
実施例３７３：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（３−（ピリジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４１４】
【化５１４】
0005683489.tif 000515
【１４１５】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに３−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83-7.70 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.43 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.39-1.33 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 471 (M + H)+.
実施例３７４：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（３−（ピリジン−３−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４１６】
【化５１５】
0005683489.tif 000516
【１４１７】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに３−（ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.85 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.34 (m, 1H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 471 (M + H)+.
実施例３７５：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４１８】
【化５１６】
0005683489.tif 000517
【１４１９】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに３−（ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.33 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 471 (M + H)+.
実施例３７６：
Ｎ−（（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド
【１４２０】
【化５１７】
0005683489.tif 000518
【１４２１】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39-1.32 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 460 (M + H)+.
実施例３７７：
Ｎ−（（１−（４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド
【１４２２】
【化５１８】
0005683489.tif 000519
【１４２３】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.44 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.39-1.33 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 461 (M + H)+.
実施例３７８：
Ｎ−（（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド
【１４２４】
【化５１９】
0005683489.tif 000520
【１４２５】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.35 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41-1.34 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 460 (M + H)+.
実施例３７９：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（４−モルホリノベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４２６】
【化５２０】
0005683489.tif 000521
【１４２７】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに４−モルホリノベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.82-7.76 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88-3.82 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.93-2.85 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 479 (M + H)+.
実施例３８０：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４２８】
【化５２１】
0005683489.tif 000522
【１４２９】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.80 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.42 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.32 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.23-3.16 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39-1.29 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 492 (M + H)+.
実施例３８１：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２’−メチルビフェニル−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４３０】
【化５２２】
0005683489.tif 000523
【１４３１】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに２’−メチルビフェニル−４−カルバアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.85-7.78 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41-1.33 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 484 (M + H)+.
実施例３８２：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（４’−メチルビフェニル−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４３２】
【化５２３】
0005683489.tif 000524
【１４３３】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに４’−メチルビフェニル−４−カルバアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.84-7.77 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.34 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.44 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 484 (M + H)+.
実施例３８３：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４３４】
【化５２４】
0005683489.tif 000525
【１４３５】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアルデヒド（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５  １５（３），６３１−６３４に報告された製造方法に従い、製造された）を用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.38 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 472 (M + H)+.
実施例３８４：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４３６】
【化５２５】
0005683489.tif 000526
【１４３７】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンズアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39-1.33 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 491 (M + H)+.
実施例３８５：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（３’−メチルビフェニル−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４３８】
【化５２６】
0005683489.tif 000527
【１４３９】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに３’−メチルビフェニル−４−カルバアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.85-7.77 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.34 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.44 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.41-1.32 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 484 (M + H)+.
実施例３８６：
メチル  ３’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボキシレート
【１４４０】
【化５２７】
0005683489.tif 000528
【１４４１】
メチル  ３’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレート(0.338 g)の溶液を２ ｍｏｌ/Ｌのジメチルアミン  テトラヒドロフラン（20 mL）溶液に溶解させて、室温で１時間撹拌した。ソジウム  トリアセトキシボロハイドライド（0.895 g）を加えた。反応物を室温で５日間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン中、０−５％のメタノール（０．５％のトリエチルアミン））で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.112 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.13-8.07 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.60-7.39 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.28 (s, 6H).
実施例３８７：
（３’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メタノール
【１４４２】
【化５２８】
0005683489.tif 000529
【１４４３】
実施例３８６で製造した化合物（0.112 g）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解させて０℃まで冷やした。リチウム  アルミニウム  ハイドライド（0.032 g）を加え、反応物を室温まで温めた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.089 g）を得た。
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 242 (M + H)+.
実施例３８８：
３’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−カルバアルデヒド
【１４４４】
【化５２９】
0005683489.tif 000530
【１４４５】
実施例３８７で製造した化合物（0.089 g）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解させて二酸化マンガン（0.962 g）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライト（商標）でろ過して、以下の物性値を有する標題化合物（0.062 g）を得た。
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 240 (M + H)+.
実施例３８９：
4−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（３’−（（ジメチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−エトキシピコリンアミド
【１４４６】
【化５３０】
0005683489.tif 000531
【１４４７】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに実施例３８８で製造した化合物を用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.84-7.77 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.33 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 527 (M + H)+.
実施例３９０：
Ｎ−（（１−（２，２’−ビピリジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド
【１４４８】
【化５３１】
0005683489.tif 000532
【１４４９】
実施例３３４で製造した化合物（0.009 g），５−（ブロモメチル）−２,２’−ビピリジン（0.008 g，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００６，１２８（１），２５０−２５６に報告された製造方法に従い、製造された）および炭酸セシウム（0.019 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）中、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分配した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル中、１−４％（９：１  メタノール／濃アンモニア水））で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.006 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.41-8.32 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 472 (M + H)+.
実施例３９１：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート
【１４５０】
【化５３２】
0005683489.tif 000533
【１４５１】
２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに実施例１４４で製造した化合物を用いて、実施例２１３に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.27-8.21 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 4.59 (bs, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.95 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.51-1.40 (m, 10H), 1.34-1.24 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 428 (M + Na)+.
実施例３９２：
（１−（（２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン  三塩酸塩
【１４５２】
【化５３３】
0005683489.tif 000534
【１４５３】
実施例２１３で製造した化合物の代わりに実施例３９１で製造した化合物を用いて、実施例２１４に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.45 (s, 1H), 8.30-8.14 (m, 4H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 6.85 (bs, 2H), 4.65 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.44 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 3H), 1.64-1.51 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 306 (M + H)+.
実施例３９３：
4−アミノ−６−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４５４】
【化５３４】
0005683489.tif 000535
【１４５５】
１，１’−カルボジイミダゾール（0.15 g）と４−アミノ−６−クロロ−５−シアノピコリン酸（０．１４ｇ，Ｚｈａｏ，Ｈｏｎｇｙｕ，ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９（１５），４４５５−４４５８に報告された製造方法に従い、製造された）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.5 mL）溶液を室温で１時間撹拌した。実施例３９２で製造した化合物（0.30 g）およびトリエチルアミン（0.60 mL）を加えて、反応物を室温でさらに１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、混合物を一晩ゆっくりと撹拌した。混合物を水で希釈した後、ろ過をした。アセトンから固体を濃縮して、その後、１：１のジクロロメタン：トルエン溶液とした。固体をジクロロメタンで粉砕して、以下の物性値を有する標題化合物（0.22 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 8.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81-7.67 (bs, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.65-1.53 (m, 3H), 1.24-1.10 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 485 (M + H)+.
実施例３９４：
4−アミノ−５−シアノ−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（（１−（（２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４５６】
【化５３５】
0005683489.tif 000536
【１４５７】
実施例２１５で製造した化合物の代わりに実施例３９３で製造した化合物を用いて、１−シクロプロピルエタノールの代わりにシクロプロピルメタノールを用いて、実施例２０４に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.27-8.20 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 11 Hz, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.73 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.43-1.24 (m, 3H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 543 (M + Na)+.
実施例３９５：
4−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−イソプロポキシピコリンアミド
【１４５８】
【化５３６】
0005683489.tif 000537
【１４５９】
実施例２１５で製造した化合物の代わりに実施例３９３で製造した化合物を用いて、１−シクロプロピルエタノールの代わりにイソプロパノールを用いて、実施例２０４に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.26-8.20 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.32-5.24 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.72 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 8H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 531 (M + Na)+.
実施例３９６：
4−アミノ−５−シアノ−６−（ネオペンチルオキシ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４６０】
【化５３７】
0005683489.tif 000538
【１４６１】
１−シクロプロピルエタノールの代わりに２，２−ジメチルプロパン−１−オールを用いて、実施例２０４に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.06 (s, 9H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 542 (M + Na)+.
実施例３９７：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート
【１４６２】
【化５３８】
0005683489.tif 000539
【１４６３】
２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに実施例３４５で製造した化合物を用いて、実施例２１３に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (2, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.59 (bs, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.04-2.94 (m, 4H), 2.04 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.51-1.40 (m, 10H), 1.31-1.25 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 446 (M + Na)+.
実施例３９８：
（１−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン  二塩酸塩
【１４６４】
【化５３９】
0005683489.tif 000540
【１４６５】
実施例２１３で製造した化合物の代わりに実施例３９７で製造した化合物を用いて、実施例２１４に記載された同様の操作を行って、さらに精製することなく、標題化合物を得た。
【１４６６】
実施例３９９：
4−アミノ−６−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４６７】
【化５４０】
0005683489.tif 000541
【１４６８】
実施例２１４で製造した化合物の代わりに実施例３９８で製造した化合物を用いて、実施例２１５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.88-7.85 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.50 (bs, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.98 (bd, J = 10.2 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.75 (bd, J = 12.5 Hz, 2H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 503 (M + H)+.
実施例４００：
４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−イソプロポキシピコリンアミド
【１４６９】
【化５４１】
0005683489.tif 000542
【１４７０】
実施例２１５で製造した化合物の代わりに実施例３９９で製造した化合物を用いて、１−シクロプロピルエタノールの代わりにイソプロパノールを用いて、実施例２０４に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (bs, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.32-5.26 (m, 1H), 5.09 (bs, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.98 (bd, J = 11.0 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.73 (bd, J = 11.7 Hz, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 8H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 527 (M + H)+.
実施例４０１：
４−アミノ−５−シアノ−６−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（（１−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４７１】
【化５４２】
0005683489.tif 000543
【１４７２】
実施例２１５で製造した化合物の代わりに実施例３９９で製造した化合物を用いて、１−シクロプロピルエタノールの代わりにシクロプロピルメタノールを用いて、実施例２０４に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (bs, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.16 (bs, 2H), 4.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 (bd, J = 11.7 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.72 (bd, J = 11.7 Hz, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 1H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 539 (M + H)+.
実施例４０２：
４−アミノ−６−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【１４７３】
【化５４３】
0005683489.tif 000544
【１４７４】
２−クロロ−６−エトキシピリジン−４−アミン（１０．０ｇ，Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,（２００６），４９（１２），３５６３−３５８０に報告された製造方法に従い、製造された）およびアルミニウム  トリクロライド（19.3 g）をトルエン（300 mL）に懸濁させて、窒素雰囲気下で環流して加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、飽和ロッシェルズ塩（Rochelle's salt）水溶液および酢酸エチルで分配させ、ゆっくりと一晩撹拌した。２相の混合物をろ過した。水層を繰り返し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（4.23 g）を得た。
1H NMR(DMSO-d6): δ 10.53 (br s, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.59 (s, 1H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 145 (M + H)+.
実施例４０３：
４−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート
【１４７５】
【化５４４】
0005683489.tif 000545
【１４７６】
実施例４０２で製造した化合物（4.190 g）をジメチルホルムアミド（150 mL）およびトリエチルアミン（12.12 mL）に懸濁した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（10.87 g）を１滴ずつ加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分配した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン中、１０−３０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（7.428 g）を得た。
1H NMR(CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 6.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.61 (br, s, 2H);
マスデータ (APCI, Neg.): m/z 275 (M - H)-.
実施例４０４：
メチル  ４−アミノ−６−クロロピコリネート
【１４７７】
【化５４５】
0005683489.tif 000546
【１４７８】
金属ボンベ中、実施例４０３で製造した化合物（8.086 g），  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（0.7374 g）およびトリエチルアミン（12.22 mL）をメタノール（300 mL）に懸濁させた。反応混合物に一酸化炭素を８０  ｐｓｉで充てんして、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン中、３０−５０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（3.120 g）を得た。
1H NMR(DMSO-d6): δ 7.21 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.82 (s, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 187 (M + H)+.
実施例４０５：
メチル  ４−アミノ−５，６−ジクロロピコリネート
【１４７９】
【化５４６】
0005683489.tif 000547
【１４８０】
実施例４０４で製造した化合物（3.120 g）およびＮ−クロロスクシンイミド（2.456 g）をジメチルホルムアミド（100 mL）に懸濁させて、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を７０℃でさらに３時間加熱した。反応混合物を、撹拌した１：１の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水の溶液に滴下した。懸濁液をろ過して、固体を真空で乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（2.438 g）を得た。
1H NMR(DMSO-d6): δ 7.41 (s, 1H), 7.09 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 221 (M + H)+.
実施例４０６：
４−アミノ−５，６−ジクロロピコリン酸
【１４８１】
【化５４７】
0005683489.tif 000548
【１４８２】
実施例４０５で製造した化合物およびポタシウム  トリメチルシラノレート（2.971 g）をテトラヒドロフラン（100 mL）に懸濁させて、４時間環流した。反応混合物を水に溶解させて、１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチルを加えて、室温で撹拌した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、さらに精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物（2.250 g）を得た。
1H NMR(DMSO-d6): δ 13.22 (br, s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.03 (br s, 2H);
マスデータ (APCI, Neg.): m/z 205 (M - H)-.
実施例４０７：
４−アミノ−５，６−ジクロロ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４８３】
【化５４８】
0005683489.tif 000549
【１４８４】
実施例４０６で製造した化合物（0.533 g）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスホネート（2.0098 g）、実施例２１４で製造した化合物（1.3315 g）およびトリエチルアミンをジメチルホルムアミド（40 mL）に懸濁させて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに注いだ。有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮した。未精製の原料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル中、１−５％（９：１  メタノール／濃アンモニア水））で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.902 g）を得た。
1H NMR(CDCl3): δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0, 1H) 7.87-7.75 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 447 (M + H)+.
実施例４０８：
４−アミノ−５−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチルアミン）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４８５】
【化５４９】
0005683489.tif 000550
【１４８６】
実施例４０７で製造した化合物（0.065 g）および２−アミノエタノール（0.008 g）をジメチルアセトアミド（3 mL）に懸濁させて、１６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を２００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分配した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、未精製の原料が得られるまで減圧下で濃縮した。未精製の原料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル中、１−４％（９：１  メタノール／濃アンモニア水））で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.037 g）を得た。
1H NMR(CDCl3): δ 8.58 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80-7.76 (M, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.87 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (q, J = 5.5, 2H), 3.32 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 502 (M + H)+.
実施例４０９：
４−アミノ−６−（３−アミノプロピルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４８７】
【化５５０】
0005683489.tif 000551
【１４８８】
２−アミノエタノールの代わりにプロパン−１,３−ジアミンを用いて、実施例４０８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3): δ 8.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.18-8.02 (m, 2H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.47-5.34 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.76 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.61-3.45 (m, 3H), 3.30 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.43-1.29 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 515 (M + H)+.
実施例４１０：
（Ｒ）−４−アミノ−５−クロロ−６−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４８９】
【化５５１】
0005683489.tif 000552
【１４９０】
２−アミノエタノールの代わりに（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールを用いて、実施例４０８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 8.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 516 (M + H)+.
実施例４１１：
（Ｒ）−４−アミノ−５−クロロ−６−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４９１】
【化５５２】
0005683489.tif 000553
【１４９２】
２−アミノエタノールの代わりに（Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールを用いて、実施例４０８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 8.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.49-1.33 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 532 (M + H)+.
実施例４１２：
（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−６−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４９３】
【化５５３】
0005683489.tif 000554
【１４９４】
２−アミノエタノールの代わりに（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールを用いて、実施例４０８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 8.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.55 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.47-1.33 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 532 (M + H)+.
実施例４１３：
４−アミノ−５−シアノ−６−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４９５】
【化５５４】
0005683489.tif 000555
【１４９６】
モルホリンの代わりに２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンを用いて、実施例１６１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.64-8.58 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 1H), 1.21-1.07 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 610 (M + H)+.
実施例４１４：
４−アミノ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１４９７】
【化５５５】
0005683489.tif 000556
【１４９８】
実施例２１４で製造した化合物（0.44 g）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（0.25 g）、４−アミノピコリン酸（0.18 g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（0.20 g）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（1.2 mL）をジメチルアセトアミド（8 mL）に合わせて、２日間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２−６％のメタノール）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.05 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.60 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 3H), 7.78 (dt, J = 7.8, 2.3, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 5.30 (bs, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96 (bd, J = 11.0 Hz, 2H), 2.06 (dt, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 1.76 (bd, J = 12.5 Hz, 2H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 409 (M + H)+.
実施例４１５：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【１４９９】
【化５５６】
0005683489.tif 000557
【１５００】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（0.227 g）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（0.300 g）のジクロロメタン（6 mL）混合物に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（0.284 g）を加えた。ジイソプロピルエチルアミン（0.644 mL）を反応溶液に加えて、一晩撹拌した。メタノール中のアンモニア（7 mol/L; 5.28 mL）をシリンジで反応液に加えて、室温で２時間撹拌して、濃縮した。残渣を酢酸エチル（500 mL）で懸濁させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（250 mL）を加えて、１５分間撹拌した。層を分けて、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300 mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（200 mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、以下の物性値を有する黄褐色の標題化合物（0.299 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.49-3.59 (m, 2H), 2.98-3.06 (br, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.18-1.25 (m, 4H), 1.06 (s, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 143 (M + H - Boc)+.
実施例４１６：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【１５０１】
【化５５７】
0005683489.tif 000558
【１５０２】
ボラン−テトラヒドロフラン  コンプレックス（10 mL）を実施例４１５で製造した化合物（0.309 g）のテトラヒドロフラン（6 mL）溶液に、冷やして（０℃）加えた。混合物を一晩環流して、０℃まで冷やし、メタノール（13 mL）を加えて、濃縮した。
残渣をメタノール（5 mL）で希釈して、１時間環流した。溶媒を濃縮して、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥して、オイルになるまで濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−１０％のメタノール）で精製することで、以下の物性値を有する透明な油状の標題化合物（0.119 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.14 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.04-3.09 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.31-1.36 (m, 2H), 1.11-1.19 (m, 2H), 0.86 (s, 3H);  
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 229 (M + H)+.
実施例４１７：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリンアミド）メチル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【１５０３】
【化５５８】
0005683489.tif 000559
【１５０４】
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシピコリン酸（0.100 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.5 mL）溶液に１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（0.102 g）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（0.0813 g）、ジイソプロピルエチルアミン（0.252 mL）の順で室温で加えた。１５分間撹拌後、実施例４１６で製造した化合物（0.116 g）を加えた。一晩撹拌を続けて、水で希釈して、有機層を分割して、ブラインで洗浄して、乾燥して、ベージュ色のペースト状になるまで濃縮して、エーテルで粉砕して、固体をろ別して、以下の物性値を有する標題化合物（0.584 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.31 (br, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.1, 14.1 Hz, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28-1.34 (m, 9H), 0.86 (s, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 419 (M + H)+.
実施例４１８：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド  ビス−トリフルオロアセテート
【１５０５】
【化５５９】
0005683489.tif 000560
【１５０６】
実施例１０で製造した化合物の代わりに、実施例４１７で製造した化合物を用いて、実施例１１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (br, 1H), 7.35 (br, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13 (br, 2H), 4.25 (br, 2H), 3.03-3.17 (m, 4H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 319 (M + H)+.
実施例４１９：
４−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（４−メチル−１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１５０７】
【化５６０】
0005683489.tif 000561
【１５０８】
実施例１１で製造した化合物の代わりに、実施例４１８で製造した化合物を用いて、４−フェニルチオフェン−２−カルバアルデヒドの代わりに実施例１３９で製造した化合物を用いて、実施例３５に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.61-8.63 (m, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.37-7.32 (br, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.71 (br, 1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.54-2.59 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 1.56-1.61 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 493 (M + H)+.
実施例４２０：
４−アミノ−５−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１５０９】
【化５６１】
0005683489.tif 000562
【１５１０】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッドの代わりに４−アミノ−５−クロロ−６−エトキシピコリン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，４４５５に報告された製造方法に従い、製造された）を用いて、実施例９で製造した化合物の代わりに、実施例２１４で製造した化合物を用いて、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.61 (d,  J = 4.7 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 1.7, 7.7 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (ddd, J = 1.1, 4.8, 7.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 1.97 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15-1.24 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 487 (M + H)+.
実施例４２１：
６−エトキシ−２−メチル−３−ニトロピリジン
【１５１１】
【化５６２】
0005683489.tif 000563
【１５１２】
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン（2.15 g）のエタノール（25 mL）溶液にソジウム  エトキサイド（4.88 mL）溶液を室温で加え、撹拌した。反応混合物が即座に暗紫色になり、２時間環流した。反応混合物を室温まで冷却して、濃縮して、氷に注いだ。析出した固体をろ過により集め、以下の物性値を有する標題化合物（1.88 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例４２２：
（Ｅ）−２−（６−エトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン
【１５１３】
【化５６３】
0005683489.tif 000564
【１５１４】
実施例４２１で製造した化合物（1.88 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（25 mL）溶液にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（1.61 mL）を室温で加えた。紫色の溶液をオイルバスに設置して、１４０℃で加熱した。混合物を３０分間加熱して、室温まで冷却して、溶媒を濃縮して、メタノールと共沸して、さらに真空で２時間濃縮した。この物質を１：１のヘキサン−エーテル溶液で粉砕して、ろ別して、以下の物性値を有する赤色の固体である標題化合物（2.2 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04 (br, 6H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例４２３：
６−エトキシ−３−ニトロピコリンアルデヒド
【１５１５】
【化５６４】
0005683489.tif 000565
【１５１６】
実施例４２２で製造した化合物（2.2 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（5.95 g）の水溶液（40 mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁状の無機の固体をろ別して、テトラヒドロフランで洗浄して、ろ液を濃縮した。残渣に少量の水を加えて、クロロホルムで抽出して、乾燥して、茶色のオイルになるまで濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（1.6 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 196 (M + H)+.
実施例４２４：
６−エトキシ−３−ニトロピコリン酸
【１５１７】
【化５６５】
0005683489.tif 000566
【１５１８】
実施例４２３で製造した化合物（1.66 g）のジオキサン（40 mL）溶液に２−メチル−２−ブテン（2.0 mol/L; 25.811 mL）のテトラヒドロフラン溶液を加えて撹拌した。反応液に亜塩素酸ナトリウム（4.2095 g）の溶液およびソジウム  ホスフェート  モノベーッシック  モノヒドレート（4.2039 g）の水溶液（28 mL）を加えた。２相の混合物をゆっくりと室温で撹拌した。最初の３０分でかなり溶液の色が明るくなった。１８時間後、混合溶液を酢酸エチル（50 mL）で抽出して、分液ロウトに移した。水層を濃塩酸で約ｐＨ１．５になるまで酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥して、濃縮して、以下の物性値を有する、薄いオレンジ色のオイル状の標題化合物（2.2 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.95 (br, 1H), 8.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 211 (M - H)-.
実施例４２５：
メチル  ６−エトキシ−３−ニトロピコリネート
【１５１９】
【化５６６】
0005683489.tif 000567
【１５２０】
実施例４２４で製造した化合物（1.8 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（25 mL）溶液に、炭酸カリウム（1.76 g）、ヨードメタン（2.65 mL）の順に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、残渣を水で希釈して、未精製の沈殿した固体をろ別して集めた（2.14 g）。これら固体にジクロロメタンを加えて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５−２５％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（1.16 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 527 (M + H)+.
実施例４２６：
メチル  ３−アミノ−６−エトキシピコリネート
【１５２１】
【化５６７】
0005683489.tif 000568
【１５２２】
実施例４２５で製造した化合物（0.200 g）のテトラヒドロフラン（4.5 mL）溶液にジンク  ダスト（0.5782 g）、飽和塩化アンモニウム水溶液（4.5 mL）の順で加え、撹拌した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水−酢酸エチルで希釈して、紙でろ過した。層を分別して、有機層を乾燥して、濃縮して、明るい黄色のオイルをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−２％のメタノール）で精製することで、以下の物性値を有する、黄色のオイル状の標題化合物（0.132 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.39 (br, 2H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例４２７：
メチル  ３−アミノ−４−クロロ−６−エトキシピコリネート
【１５２３】
【化５６８】
0005683489.tif 000569
【１５２４】
実施例４２６（0.048 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.2 mL）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（0.0343 g）を加えた。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮して、残渣をジクロロメタンに溶解させて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％の酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.003 g）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 231 (M + H)+.
実施例４２８：
３−アミノ−4−クロロ−６−エトキシピコリン酸
【１５２５】
【化５６９】
0005683489.tif 000570
【１５２６】
実施例４２７で製造した化合物（0.025 g）のメタノール（1 mL）溶液に、水酸化ナトリウム（0.11 mL）を加えて、１８時間環流した。この物質を濃縮して、残渣に水を加え溶解させて、１Ｎの塩酸を加えて酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出して、乾燥して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.003 g）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 215 (M - H)-.
実施例４２９：
３−アミノ−４−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１５２７】
【化５７０】
0005683489.tif 000571
【１５２８】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッドの代わりに実施例４２８で製造した化合物を用いて、実施例９で製造した化合物の代わりに、実施例２１４で製造した化合物を用いて、実施例１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.60 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.09 (br, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.30 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.58-1.61 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (br, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 487 (M + H)+.
実施例４３０：
メチル  ３−アミノ−４，５−ジクロロ−６−エトキシピコリネート
【１５２９】
【化５７１】
0005683489.tif 000572
【１５３０】
実施例４２６で製造した化合物（0.050 g）のテトラヒドロフラン（3 mL）および四塩化炭素（3 mL）の混合溶液にＮ−クロロスクシンイミド（0.068 g）を加えた。混合物を６０℃で４時間加熱した。溶液を濃縮して、不溶な固体をろ別して、エーテルで洗浄した。ろ液にジクロロメタンを加え、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％のエーテル）で精製することで、標題化合物（0.008 g）を得て、これをさらに特性評価なしで用いた。
【１５３１】
実施例４３１：
３−アミノ−４，５−ジクロロ−６−エトキシピコリン酸
【１５３２】
【化５７２】
0005683489.tif 000573
【１５３３】
実施例４３０で製造した化合物のメタノール溶液に水酸化ナトリウムを加え、３時間環流した。この物質を濃縮して、残渣に水を加え、１ｍｏｌ/Ｌの塩酸で酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出して、乾燥、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.011 g）を得た。
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 249 (M - H)-.
実施例４３２：
３−アミノ−４，５−ジクロロ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１５３４】
【化５７３】
0005683489.tif 000574
【１５３５】
４−クロロ−３−メトキシベンゾイック  アシッドの代わりに実施例４３１で製造した化合物を用いて、実施例９で製造した化合物の代わりに、実施例２１４で製造した化合物を用いて、実施例１６に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.26-8.35 (br, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.791 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 5.1, 7.4 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.08 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.67-1.73 (m, 1H), 1.35-1.39 (m, 5H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 523 (M + H)+.
実施例４３３：
４−メトキシ−２−フェノキシニコチノニトリル
【１５３６】
【化５７４】
0005683489.tif 000575
【１５３７】
２−クロロ−４−メトキシニコチンニトリル（1.02 g）のジメチルアセトアミド（30 mL）溶液に炭酸セシウム（2.96 g）、フェノール（0.683 g）の順に室温で加えた。混合物を７５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷やして、水で希釈して、析出した固体をろ過で集めて、以下の物性値を有する標題化合物（0.964 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 227 (M + H)+.
実施例４３４：
４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
【１５３８】
【化５７５】
0005683489.tif 000576
【１５３９】
実施例４３３で製造した化合物（0.964 g）のエタノール（21 mL）懸濁溶液にヒドラジン１水和物（2.073 mL）を加えて、一晩環流した。溶液を加温した。混合物を室温まで冷やして、水で希釈した。析出した固体をろ過で集めた。この物質にジクロロメタン中、１０％のメタノール溶液を加え、不溶な固体をろ別して、ろ液をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−３％のメタノール）で精製することで、以下の物性値を有する、ベージュ色の固体である標題化合物（0.415 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.0 (br, 1H), 8.59 (br, 2H), 7.73 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 6.5, 13.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81-6.69 (m, 1H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 227 (M + H)+.
実施例４３５：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（４−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【１５４０】
【化５７６】
0005683489.tif 000577
【１５４１】
実施例４３４で製造した化合物（0.217 g）のトルエン（12 mL）溶液にｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（0.205 g）を加えた。混合物を濃縮して、イミン体から脱水した。ソジウム  トリアセトキシボロハイドライド（0.244 g）、酢酸（0.4 mL）の順に加え、室温で１時間撹拌後、反応混合物をゆっくりとメタノールでクエンチして、過剰なボロハイドライドを分解させた後に、濃縮した。酢酸エチルを残渣に加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥して、濃縮して以下の物性値を有する標題化合物（0.262 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.59 (br, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.44 (br, 1H),  4.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95-3.91 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 12H), 1.19-1.11 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 424 (M + H)+.
実施例４３６：
４−フェノキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミノ  ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【１５４２】
【化５７７】
0005683489.tif 000578
【１５４３】
実施例４３５で製造した化合物（0.262 g）のジクロロメタン（3 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（0.6 mL）を室温で加えた。４時間室温で撹拌後、混合物をジクロロメタンで撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.065 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.55 (br, 1H), 8.26 (br, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 6.81 (d, J = 6.5 Hz, 1H),  4.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 324 (M + H)+.
実施例４３７：
４−フェノキシ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
【１５４４】
【化５７８】
0005683489.tif 000579
【１５４５】
実施例４３６で製造した化合物（0.053 g）および実施例２１４で製造した化合物（0.039 g）のアセトニトリル溶液（1 mL）を室温で３０分間撹拌した。テトラメチルアンモニウムトリアセトキシ  ボロハイドライド（0.094 g）を加え、１時間室温で撹拌を続けた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。室温で２０分間撹拌後、期待される生成物を酢酸エチルで抽出して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、オイルになるまで濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１−５％のメタノール）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.008 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.98 (br, 1H), 8.61 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H),  6.42 (br, 1H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.17 (d, = 5.2 Hz, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 498 (M + H)+.
実施例４３８：
エチル  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート
【１５４６】
【化５７９】
0005683489.tif 000580
【１５４７】
実施例３４４で製造した化合物（50 g）のエタノール（250 mL）溶液に、エチル  
２−クロロアセトアセテート（42 mL）を室温で加えた。混合物を１２時間環流して、冷却して、濃縮した。残渣をヘキサン（250 mL）を加え、３０分間撹拌して、ろ過した後、ヘキサン（50 mL）で洗浄した。固体を乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（48.6 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.42 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
実施例４３９：
エチル  ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルボキシレート
【１５４８】
【化５８０】
0005683489.tif 000581
【１５４９】
実施例４３８で製造した化合物（5.0 g）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（3.48 g）およびベンジル  ペルオキシド（0.428 g）の四塩化炭素（50 mL）を加え、一晩環流した。混合物を冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製することで、ブロモ化された化合物（5.75 g）を得た。
この化合物（5.75 g）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に２Ｍ  ジメチルアミン  テトラヒドロフラン（45 mL）溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（2.5 g）を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.67 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 327 (M + H)+.
実施例４４０：
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾール−５−カルバアルデヒド
【１５５０】
【化５８１】
0005683489.tif 000582
【１５５１】
実施例４３９で製造した化合物のジクロロメタン溶液に、１ｍｏｌ/Ｌのジイソブチルアルミニウム  ハイドライド（48.5 mL）のヘキサン溶液を−９５℃でゆっくりと滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌して、メタノール（50 mL）でクエンチした。ロッシェルズ塩（Rochelle's salt）溶液をその後、滴下した。混合物を室温まで温めて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（4.3 g）を得た。
1H NMR (d6-DMSO): δ 10.37 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.26 (s, 6H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z 283 (M + H)+.
実施例４４１：
４−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（（１−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−エトキシピコリンアミド
【１５５２】
【化５８２】
0005683489.tif 000583
【１５５３】
２−フェニルチアゾール−５−カルバアルデヒドの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例１０１に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.46 (t, J = 6.3 Hz, 1H),  7.61-7.54 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.0, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H);
マスデータ (APCI, Pos.): m/z570.1 (M + H)+.
実施例４４２：
２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロニコチノニトリル:
【１５５４】
【化５８３】
0005683489.tif 000584
【１５５５】
２−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（16.5 g）の無水酢酸（60 mL）懸濁溶液を撹拌して、氷冷バスで冷やした。それとは別に、ウレアの結晶（21 mg）を含有する無水酢酸（16 mL）を氷冷バスで２℃になるまで冷やした。その混合物を発煙硝酸（8.6 mL）に加えた。混合物は二酸化窒素ガスが発生して熱くなった。８℃になるまでバスを冷やした。この溶液をニトリル濁溶液に−２℃で加えた。その温度は０℃まで上昇して、氷冷バスを外した。混合物を撹拌すると、温度はゆっくりと上昇して、温度が上昇するにつれて、温度が上昇する幅も上昇していった。３５℃に温度が達した時、フラスコを２５℃になるまで冷やした。バスを再び外した。この時、温度はさらにゆっくりと上昇して、最大３４℃に達した。反応温度が室温に達しないようになるには約３時間かかった。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を砕いた氷（300 g）を含むビーカーに注いだ。混合物を氷がとけるまで撹拌して、風乾して、約１３グラムの明るい黄色の固体を得た。この物質を蒸留した氷酢酸（130 mL）から再結晶した。混合物を室温まで冷却して、一晩撹拌した。沈殿物をろ過で集めて、少量の氷酢酸で洗浄して、真空状態で乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（8.2 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.39 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 3.69 (s, 3H);
マスデータ (ESI, Neg.): m/z 178 (M - H)-.
実施例４４３：
２−クロロ−６−メチル−５−ニトロニコチノニトリル:
【１５５６】
【化５８４】
0005683489.tif 000585
【１５５７】
実施例４４２で製造した化合物（5.00 g）および五塩化リン（6.97 g）のオキシ塩化リン（25 mL）懸濁溶液を撹拌して、オイルバスで１１０℃で３０分間加熱した。反応溶液を室温まで冷却して、濃縮した。液状の残渣をアイスバスで冷やしたところ、固化した。この固体を５０％エタノール（10 mL）水溶液にゆっくりと加えて、混合物を撹拌して、１１０℃のオイルバスで５分間加熱した。この再溶解した固体をフラスコに入れて、アイスバスで冷やした。冷却により、再び固化したものをろ過により集めて、水で洗浄して、風乾した。固体をメタノール（20 mL）で再結晶して、その後、全て固体が溶解するまで加熱した。生成した結晶を室温まで冷やして、混合物を冷蔵庫で一晩保存した。結晶をろ過して集めて、冷えたメタノールで洗浄して、真空状態で乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（2.09 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 2.81 (s, 3H);
マスデータ (ESI, Neg.): m/z 197 (M - H)-.
実施例４４４：
２−エトキシ−６−メチル−５−ニトロニコチノニトリル
【１５５８】
【化５８５】
0005683489.tif 000586
【１５５９】
実施例４４３で製造した化合物（2.04 g）のエタノール（50 mL）溶液を室温で撹拌して、２１％のソジウム  エトキサイドの変性したエタノール（4.24 mL）溶液を加えた。反応混合物がすぐに暗い紫色に変化して、室温で２．５時間撹拌した後、水（250 mL）で希釈して、反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を分液ろうとに注ぎ、水（250 mL）と酢酸エチル（500 mL）に希釈して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：４／１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.87 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 4.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
マスデータ (ESI, Neg.): m/z 206 (M - H)-.
実施例４４５：
６−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−エトキシ−５−ニトロニコチノニトリル
【１５６０】
【化５８６】
0005683489.tif 000587
【１５６１】
実施例４４４で製造した化合物（0.86 g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタール（94%, 0.65 mL）を加え、撹拌した。溶液を撹拌して、３０分間環流した。室温まで冷却後、溶液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（1.07 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (broad s, 3H), 3.03 (broad s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 263 (M + H)+.
実施例４４６：
２−エトキシ−６−ホルミル−５−ニトロニコチノニトリル
【１５６２】
【化５８７】
0005683489.tif 000588
【１５６３】
実施例４４５で製造した化合物（1.07 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に室温で水（20 mL）を加えて、過ヨウ素酸ナトリウム（2.62 g）を加えた。室温で１８時間撹拌した。析出物が混合物に表れたので、ろ過をして、５０％のテトラヒドロフラン水溶液で洗浄した。集めた溶液のテトラヒドロフランの大部分を除去して、残渣をクロロホルムで抽出した。有機層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：１／１  ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、以下の物性値を有する標題化合物（0.61 g）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.35 (s, 1H), 8.68 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
マスデータ(ESI, Neg.): m/z 221 (M)-.
実施例４４７：
５−シアノ−６−エトキシ−３−ニトロピコリン酸 
【１５６４】
【化５８８】
0005683489.tif 000589
【１５６５】
実施例４４６で製造した化合物（1.66 g）のジオキサン（１0 mL）溶液に２  ｍｏｌ/Ｌの２−メチル−２−ブテン（8.4 mL）のテトラヒドロフラン溶液を加えて撹拌した。反応液に亜塩素酸ナトリウム（80％, 1.37 g）の溶液およびソジウム  ジハイドロゲン  ホスフェート  モノヒドレート（1.37 g）の水溶液（8 mL）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温で１８時間撹拌した。混合溶液を酢酸エチル（15 mL）で抽出して、１０分間撹拌して、分液ロウトに移した。水層を６Ｍ塩酸でｐＨ１．５になるまで酸性にして、クロロホルム（20 mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（0.16 g）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
マスデータ(ESI, Neg.): m/z 237 (M)-.
実施例４４８：
５−シアノ−６−エトキシ−３−ニトロ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド 
【１５６６】
【化５８９】
0005683489.tif 000590
【１５６７】
実施例４４７で製造した化合物（94 mg）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（67 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.5 mL）溶液に１−エチル（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（84 mg）を室温で加え、４０分間撹拌した。その後、実施例２１４で製造した化合物（189 mg）を加えて、すぐに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.35 mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間５０分撹拌した。水（25 mL）で希釈して、３０分間撹拌後に、析出した沈殿物をろ過して、集めて、少量の水で洗い、真空状態で乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（95 mg）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.78 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.57 (broad s, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (m, 2H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 508 (M + H)+.
実施例４４９：
３−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１５６８】
【化５９０】
0005683489.tif 000591
【１５６９】
実施例４４８で製造した化合物（48 mg）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液にジンク  ダスト（120 mg）を加えて、そこに、飽和塩化アンモニウム水溶液（4.5 mL）を加え、１７時間撹拌した。混合物をテトラヒドロフラン（5 mL）で希釈して、マイクロファイバーのグラスフィルターでろ過をして、フラスコやフィルターをさらにテトラヒドロフランで洗った。合わせた溶液を濃縮して、残渣を酢酸エチルと水で抽出して、１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（９９／１  ジクロロメタン／メタノール）で精製することで、以下の物性値を有する、黄色のオイル状の標題化合物（20 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.77 (broad s, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (broad s, 2H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.60 (broad s, 1H), 1.41 (m, 5H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 478 (M + H)+.
実施例４５０：
５−シアノ−６−エトキシ−３−ニトロ−Ｎ−（（１−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【１５７０】
【化５９１】
0005683489.tif 000592
【１５７１】
実施例２１４で製造した化合物の代わりに、実施例９で製造した化合物を用いて、実施例４４８に記載された同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (broad s, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.03 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 (broad s, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 491 (M + H)+.
実施例４５１：
３−アミノ−５−シアノ−６−エトキシ−Ｎ−（（１−（（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド  塩酸塩
【１５７２】
【化５９２】
0005683489.tif 000593
【１５７３】
実施例４５０で製造した化合物（120 mg）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液にジンク  ダスト（160 mg）を加えて、そこに、飽和塩化アンモニウム水溶液（1 mL）を加え、１７時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈して、グラスフィルターでろ過をして、固体を酢酸エチルで洗った。合わせた２相のろ液を分液ろうとに移して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をメタノールに溶解させて、４ｍｏｌ/Ｌの塩化水素のジオキサン（0.1 mL）溶液を加えて、塩化水素の塩と交換した。溶液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（102 mg）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.82 (broad s, 1H), 8.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 4.61 (broad s, 2H), 4.50 (broad s, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.57 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
マスデータ (ESI, Pos.): m/z 461 (M + H)+. 
［生物学的実施例］
式（Ｉ）の本発明化合物は、抗糖尿病効果および神経保護効果を持つことは、例えば、以下の実験によって証明された。
【１５７４】
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
［実験方法］
（１）  DIO (diet-induced obese) マウスを用いた化合物の抗糖尿病効果の測定
本発明化合物の抗糖尿病効果は、以下の方法によって証明された。
【１５７５】
雄，１２週齢の高脂肪給餌による肥満マウス（Ｃ５７ＢＬ/６−ＤＩＯ, チャールズ  リバー  ジャパン）に経口で本発明化合物を１日２回、１５日間投与した。
試験期間中、マウスには高脂肪食（Ｄ１２４９２, リサーチ  ダイエッツ）を与えて、水は給水瓶から自由摂取させた。実験初日、尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血をして、血糖値を測定した。血糖値を指標に、複数に群分け（１群あたり５匹を割り付け）を行ない、投薬を開始した。本発明化合物を事前に上記の媒体に懸濁後、強制的に経口で投与を行った。対照群には、媒体のみを投与した。投与開始から１５日後、血漿のサンプルは尾静脈から終夜、絶食状態で採取した。血漿グルコースおよびインシュリンレベルは市販のキット（グルコース，グルコース  ＣＩＩ−テスト  ワコー（Ｒ），和光純薬工業株式会社；インシュリン，ラット  インシュリンELISA キット，森永生科学研究所）を用いて測定した。
【１５７６】
例えば、上記のアッセイにより、実施例１１５の化合物は、３０または１００ mg/kg  ｂ．ｉ．ｄ．において、体重や摂餌量に影響を与えることなく、絶食時の血漿グルコースおよびインシュリンレベルを用量依存的に有意に減少させた。
【１５７７】
その結果、本発明化合物は抗糖尿病効果を持つことが試験により示された。
（２）  ラット局所的脳虚血モデルを用いた化合物の神経保護効果の測定
一過性局所的脳虚血（１２０分間）は、Ｋｏｉｚｕｍｉらの方法（日本のジャーナルであるストローク  １９８６；８：１−８)を用いて中大脳動脈(以下、ＭＣＡと略記)閉塞を誘発させた。雄のSprague-Dawleyラット（７週齢；チャールズ  リバー  ジャパン）を用いた。３０％の酸素および７０％の空気の条件下で、動物にハロタン吸入器（シナノ  ワークス）を用いて、２．５％のハロタン（タケダ  ケミカル  インダストリーズ，エルティーディー）を吸入させた。麻酔下で、左総頸動脈(以下、ＣＣＡと略記)、外部頸動脈（以下、ＥＣＡと略記）および内頸動脈（以下、ＩＣＡと略記）を周辺の結合組織から、単離した後、ＣＣＡとＥＣＡを外科用糸で結紮した。シリコンでコートされた［キサントプレン  VL  プラス，（ヘレウス  デンタル  マテリアル，コー．，エルティーディー）およびオプトシル−キサントプレン  アクティベーター（ヘレウス  デンタル  マテリアル，コー．，エルティーディー)の混合］ナイロンの縫合糸（約２５ ｍｍ 長，４−０，  ニッコー  インダストリーズ，コー．，エルティーディー）をＣＣＡを経由してＩＣＡに挿入した後、スギタ  動脈瘤クリップ(ミズホ コー．，エルティーディー)で左ＣＣＡを閉塞させた。２時間、ＭＣＡ閉塞した後、麻酔下で再かん流させるためにナイロンの縫合糸を取り除いた。ヨネモリらの方法(ジェイ  セレブ  ブラッド  フロウ  メタブ  １９９６； １６： ９７３−８０．参照)を用いて、動物の以前のＭＣＡ再かん流神経スコアをすぐに測定した。そして、スコアが５以下の動物は、再かん流が不十分なため、除外した。神経スコアは、尾懸垂試験（０：普通；１：穏やか；２：適度；３：激しい）における回転姿勢および、右下肢の牽引力の減少度（０：普通；１：穏やか；２：適度；３：激しい）の累積スコアに基づき測定した。本発明化合物またはビークル（０．５%メチル  セルロース）を、MCA閉塞の１時間前とMCA閉塞の１２時間後に、１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した。本発明化合物は０．５%メチル  セルロースに懸濁した。
（２−１）  脳梗塞体積の評価方法
MCA再かん流２４時間後に、神経スコアを測定した。脳を取りだし、両耳間から、ハンディ  ブライン−スライサー（ブレインサイエンス  アイデア．コー．，エルティーディー）を用いて、６つの断面になるよう２ｍｍの幅で、脳をスライスした。
スライスしたものを２％の２，３，５−トリフェニルテトラゾリウム  クロライド溶液に２０−３０分かけて染色して、ホルマリンで固定して、画像分析を行うまで保存した。画像のサンプルは、イメージアナライザー（ＭＣＩＤ，イメージング  リサーチ）を用いて、読み取りをした。
脳梗塞の面積は、スキャンした画像で同定し、スライスごとの梗塞領域を決定するために画像解析ソフト（フォトショップ  ５．５／ＮＩＨ  イメージ  １．６３）を使用して測定した。脳梗塞体積は、次の式を用いて推定された：
脳梗塞の体積（ｍｍ３）
=（６つの２ｍｍのスライスの脳梗塞領域の合計）×２
脳梗塞体積は、皮質と皮質下部領域とで、別々に推測した。両範囲の合計した体積は、脳梗塞の合計した体積（脳半球）であると考えらる。
【１５７８】
例えば、実施例１１５の化合物は、神経学的スコアおよびＭＣＡ閉塞モデルにおける２４時間後の脳梗塞体積に対する予防的効果を有意に示した。
【１５７９】
その結果、本発明化合物が、この測定によって神経保護作用を持つことが試験により示された。
（３）  ラットにおける化合物による肝障害の評価
肝毒性を評価するために、本発明化合物を、１群あたり４匹の雄のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットに、０（対照群）および１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回、４日間経口投与した。本発明化合物は、３０%DMSO（ジメチルスルホキシド）を含有する７０％ウェールソルブ（可溶化剤，セレステ  コーポレーション）で溶解させて、１０ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与した。対照群は、同じ投与量でビークルを投与した。
血液は、最終投与の翌日に、各動物の腹部静脈から採取した。血漿は、4℃で5分間で遠心分離（13684× g）により分離した。
肝障害の生化学的マーカーとして、血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ濃度（AST）とアラニン  アミノトランスフェラーゼ濃度（ALT）をそれぞれ測定した。
【１５８０】
例えば、この測定において、実施例１１５の化合物および実施例１１８の化合物は、それぞれ血漿中のＡＳＴおよびＡＬＴレベルは上昇しなかった。
【１５８１】
その結果、本発明化合物は、この測定において、肝毒性等の望ましくない副作用を回避されていることが証明された。
【１５８２】
従って、これらの結果から、これら本発明化合物は、抗糖尿病作用および神経保護作用を有しているが、肝毒性等の望ましくない副作用を回避していることが示された。
製剤例  １
下記の組成物を常法により混合して打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０，０００錠を得た。
・４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド     ……100 g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム…（崩壊剤）      ……20 g
・ステアリン酸マグネシウム…（滑沢剤）    ……10 g
・微結晶セルロース   …870 g
製剤例  ２
下記の組成物を常法により混合した。溶液を常法により消毒して、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１０，０００本を得た。
・４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（｛１−［（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）メチル］−４−ピペリジニル｝メチル）ベンズアミド     ……200 g
・マンニトール ……20 g
・蒸留水       ……50 L
【産業上の利用可能性】
【１５８３】
式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそのプロドラッグは、抗糖尿病効果および神経保護効果を持ち、さらに安全であることから、例えば、糖尿病等の代謝性疾患、脳卒中等の脳血管疾患等の予防および／または治療に有用である。