(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質ポリマー材料を形成する方法であって、前記方法が、
ポリマー顆粒および被覆粉末の混合物を形成することであって、
前記ポリマー顆粒は、ＰＥＥＫ、カーボン強化ＰＥＥＫ、ＰＥＫＫ、ＰＡＥＫ、ＰＥＫ  ＰＥＫＫ、およびＰＥＫＥＫＫからなる群より選択されるポリエーテルケトンを含み、
前記被覆粉末は、カルシウム粉末、骨粉、ヒドロキシアパタイト、およびリン酸カルシウムからなる群から選択され、
被覆粉末粒子が前記ポリマー顆粒より小さく、
前記被覆粉末粒子は前記ポリマー顆粒の融解温度で融解しないことと、
前記ポリマー顆粒の前記融解温度を超える温度まで前記混合物を加熱することと、
前記被覆粉末が前記混合物内に間隙空間を実質的に保存する結果として、溶融ポリマーの流動を制御することと、
前記混合物を冷却し、被覆された前記ポリマー顆粒の接触点で結合を形成することと
を含む方法。
【請求項２】
前記混合物が冷却した後に、形成された孔を通して前記被覆粉末を実質的に除去することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記多孔質ポリマー材料を形成することが、前記多孔質複合材料を用いて脊椎固定術用のスペーサを形成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ポリマー顆粒および前記被覆粉末の前記混合物を形成することが、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）顆粒および前記被覆粉末の混合物を形成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ポリマー顆粒および前記被覆粉末の前記混合物を形成することが、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）顆粒およびヒドロキシアパタイトおよびリン酸カルシウムから選択される被覆粉末の混合物を形成することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ポリマー顆粒および前記被覆粉末の前記混合物を形成することが、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）顆粒と、ベータリン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）を含む被覆粉末との混合物を形成することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ポリマー顆粒および前記被覆粉末の前記混合物を形成することが、９０重量％のポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）と、１０重量％のベータ−リン酸三カルシウムとの混合物を形成することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記多孔質ポリマー材料を形成することが、前記多孔質ポリマー材料を用いて頭蓋顎顔面（ＣＭＦ）構造を形成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記多孔質ポリマー材料の表面を、イオン化酸素を用いてプラズマ処理することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記多孔質ポリマー材料の表面をヒドロキシアパタイトで被覆することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記多孔質ポリマー材料の表面をリン酸カルシウムで被覆することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記多孔質ポリマー材料の表面を窒化チタンで被覆することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ポリマー顆粒および被覆粉末の混合物を形成することが、隣接した組織の対応する機械的特性に前記多孔質複合材料の機械的特性が適合するようにポリマー材料を選択することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
機械的特性が弾性率を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
骨のイングロースを促進するための多孔質構造であって、
接触点で一緒に結合するポリマー顆粒の網状組織であって、前記ポリマー顆粒は、ＰＥＥＫ、カーボン強化ＰＥＥＫ、ＰＥＫＫ、ＰＡＥＫ、ＰＥＫ  ＰＥＫＫ、およびＰＥＫＥＫＫからなる群より選択されるポリエーテルケトンを含む、網状組織と、
前記顆粒上の微多孔質の表面構造であって、前記微多孔質の表面構造の孔のサイズが実質的に１μｍおよび５０μｍの間の範囲内である、表面構造と、
前記ポリマー顆粒間の複数の間隙空間と
を含む多孔質構造。
【請求項１６】
前記間隙空間内で前記ポリマー顆粒の表面を実質的に覆う粒子の被覆をさらに含む、請求項１５に記載の多孔質構造。
【請求項１７】
前記構造が脊椎固定術用のスペーサである、請求項１５に記載の多孔質構造。
【請求項１８】
前記構造が頭蓋顎顔面（ＣＭＦ）構造である、請求項１５に記載の多孔質構造。
【請求項１９】
前記構造が足場構造である、請求項１５に記載の多孔質構造。
【請求項２０】
前記多孔質構造は、多孔質部分が多孔質／固体の接触面で固体部分に連結する複合構造の一部である、請求項１５に記載の多孔質構造。
【請求項２１】
前記多孔質部分が前記固体部分に機械的に固定される、請求項２０に記載の多孔質構造。
【請求項２２】
前記複合構造は、多孔質部分が２つの面で前記固体部分を中間に挟んで該固体部分に結合されるサンドイッチ構造を含む、請求項２０に記載の多孔質構造。
【請求項２３】
前記複合構造の設置を容易にするために、前記固体部分の一部として形成された保持部材をさらに含む、請求項２２に記載の多孔質構造。
【請求項２４】
前記複数の間隙空間の中に注入された生物活性物質をさらに含む、請求項１５または１６に記載の多孔質構造。
【請求項２５】
前記多孔質構造が患者に植え込まれると前記生物活性物質の制御された放出が可能になるように構成された被覆をさらに含む、請求項２４に記載の多孔質構造。
【請求項２６】
前記間隙空間は、５μｍ〜５０００μｍの平均孔サイズを有する、請求項１５または１６に記載の多孔質構造。
【請求項２７】
前記間隙空間は、１００μｍ〜５００μｍの平均孔サイズを有する、請求項２６に記載の多孔質構造。
【請求項２８】
前記ポリマー顆粒の網状組織に組み込まれた放射線不透過性材料をさらに含み、
前記放射線不透過性材料は、選択的な放射線不透過領域を提供するように構成されている、請求項１５または１６に記載の多孔質構造。
【請求項２９】
前記放射線不透過性材料は、前記多孔質構造を機械的に強化するように構成されている、請求項２８に記載の多孔質構造。
【請求項３０】
前記ポリマー顆粒は、ポリエーテルエーテルケトンを含む、請求項１５または１６に記載の多孔質構造。
【請求項３１】
前記固体部分は、ポリエーテルエーテルケトンを含む、請求項２０に記載の多孔質構造。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明の構造および方法は、多孔質ポリマー材料および多孔質ポリマー材料および構造を作製する方法に関する。構造の例としては、脊髄固定用のスペーサ、頭蓋顎顔面（ｃｒａｎｉｏｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ：ＣＭＦ）構造、骨の置換のための他の材料および構造が含まれるがこれらに限定されない。
【０００２】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００８年２月１日に出願された米国仮特許出願第６１／０２５，４２６号の利益を主張し、この出願の内容は、本明細書中にその全体を参考として援用される。
【背景技術】
【０００３】
脊椎固定術は、椎間板変性または椎間板（ｄｉｓｋ）ヘルニアが原因で起こる慢性背部痛を処置するために用いられる一般的な技術である。この技術は２つの椎骨間の椎間板を切除すること、およびそれを椎間スペーサに置換することを含む。椎間スペーサは２つの椎骨間の間隙を保持し、好ましくは結果としてスペーサを通して癒合を生じさせる。椎間スペーサは、患者自身の骨から採取した自家骨組織で構築されることもある。同種異系のスペーサは、ドナーから採取した骨で構築される。人工のスペーサは現在最も一般的なタイプのスペーサであり、チタンもしくはステンレス鋼などの金属材料、またはポリエーテルエーテルケトン（ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｅｔｈｅｒｋｅｔｏｎｅ：ＰＥＥＫ）などのポリマーで構築されることもある。
【０００４】
ＰＥＥＫは生体適合性があり、放射線透過性の特徴を本来備えているのでＸ線およびＣＴ撮像を妨害することが少ない。このため最近普及してきている。しかしＰＥＥＫに生体適合性があるとはいえ、骨は改築プロセス中にＰＥＥＫを異物とみなし、線維組織被膜をつけて孤立させる。この線維組織はインプラントへの直接的な骨の付加および接着を阻止する。チタンなどの他の材料では直接的な骨の付加およびオングロース（ｏｎｇｒｏｗｔｈ）が可能であるが、これらは一般的に放射線透過性がなく、癒合形成を評価することが困難になる。
【０００５】
ＰＥＥＫが整形外科用生体材料として用いられる他の領域でも類似の線維性被包が発生する。この徴候は、頭蓋骨内および頭蓋内の欠損を埋めるために用いられる特注加工体などにもある。ＰＥＥＫを用いると、ＭＲＩおよびＣＴ撮像はチタンと比較して概して容易であるが、インプラントが骨の中に十分に取り込まれることはなく、軟部組織はインプラントに接着しない。
【０００６】
リン酸カルシウム、β−ＴＣＰ、ヒドロキシアパタイトおよび同類のものなどのセラミック材料は、チタンと同様に直接的な骨の付加を可能にする。しかしこれらは一般的にその強度および靱性において制限がある。したがって、靱性および強度があること、ＭＲＩ、Ｘ線またはＣＴ撮像を妨害する度合いが少ないこと、組織に接着することなど、上記の他の個々の材料の所望される特性をより多く組み合わせた材料を構築することは望ましいことである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の要約、および以下の本発明の好ましい実施形態の詳細な記述は、添付の図面と併せて読むとより深く理解されるであろう。本願のイングロース（ｉｎｇｒｏｗｔｈ）／スルーグロース（ｔｈｒｏｕｇｈｇｒｏｗｔｈ）を促進するポリマーの多孔質体を説明する目的で、図面中に好ましい実施形態が示されている。しかし当然のことながら、本願は、示された手順および手段そのものに限定されるものではない。図面は以下の通りである。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の実施形態による多孔質生体適合性材料の上面図を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、従来技術による多孔質生体適合性材料の上面図を示す。
【図２】図２は、本発明の実施形態による、表面にβ−ＴＣＰを有するＰＥＥＫ顆粒の頂面図を示す。
【図３】図３は、本発明の実施形態による、貫通穴を有する多孔質スペーサの上面斜視図を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明の実施形態による固体のコアを有するスペーサの正面図を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本発明の実施形態による固体のコアを有するスペーサの正面断面斜視図を示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、本発明の実施形態による固体のコアを有するスペーサの正面分解図を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、本発明の実施形態による固体のバンドを有するスペーサの正面図を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、本発明の実施形態による固体のバンドを有するスペーサの正面斜視断面図を示す。
【図５Ｃ】図５Ｃは、本発明の実施形態による固体のバンドを有するスペーサの正面斜視分解図を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、本発明の実施形態による固体部分を有する別のスペーサの上面斜視図を示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、本発明の実施形態による固体部分を有する別のスペーサの正面斜視図を示す。
【図６Ｃ】図６Ｃは、本発明の実施形態による固体部分を有する別のスペーサの上面斜視分解図を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、本発明の実施形態による別のスペーサの正面斜視断面図を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、本発明の実施形態による別のスペーサの側面斜視分解図を示す。
【図７Ｃ】図７Ｃは、本発明の実施形態による別のスペーサの正面斜視図を示す。
【図８】図８は、本発明の実施形態による椎間板関節形成用の総椎間板置換インプラントの正面斜視図を示す。
【図９Ａ】図９Ａは、本発明の実施形態によるスペーサおよび固定板の正面斜視図を示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、本発明の実施形態によるスペーサおよび固定板の頂面図を示す。
【図９Ｃ】図９Ｃは、本発明の実施形態によるスペーサおよび固定板の側面斜視図を示す。
【図１０】図１０は、本発明の実施形態による器具係合部材（ｆｅａｔｕｒｅ）を含むスペーサの側面斜視図および側面斜視断面図を示す。
【図１１】図１１は、本発明の実施形態による多孔質材料を含む腰椎スペーサの斜視図および側面図を示す。
【図１２】図１２は、本発明の実施形態による多孔質材料を含む別の腰椎スペーサの斜視図および側面図を示す。
【図１３】図１３は、本発明の実施形態による多孔質材料を含む別の腰椎スペーサの斜視図および側面図を示す。
【図１４】図１４は、本発明の実施形態による多孔質材料を含む別の腰椎スペーサの斜視図および側面図を示す。
【図１５】図１５は、本発明の実施形態による多孔質材料を含む別の腰椎スペーサの斜視図および側面図を示す。
【図１６】図１６は、本発明の実施形態による多孔質材料を含む別の腰椎スペーサの斜視図および側面図を示す。
【図１７】図１７は、本発明の実施形態による多孔質材料を含む別の腰椎スペーサの斜視図および側面図を示す。
【図１８】図１８は、本発明の実施形態による多孔質材料を含む別の腰椎スペーサの斜視図および側面図を示す。
【図１９】図１９は、本発明の実施形態による多孔質材料を含む別の腰椎スペーサの斜視図および側面図を示す。
【図２０】図２０は、本発明の実施形態による多孔質材料を含む別の腰椎スペーサの斜視図および側面図を示す。
【図２１】図２１は、本発明の実施形態による多孔質材料を含む頸椎スペーサの斜視図を示す。
【図２２】図２２は、本発明の実施形態による多孔質材料を含む別の頸椎スペーサの斜視図を示す。
【図２３】図２３は、本発明の実施形態による多孔質材料を含む別の頸椎スペーサの斜視図を示す。
【図２４】図２４は、本発明の実施形態による多孔質腰部スペーサの正面斜視図を示す。
【図２５Ａ】図２５Ａは、本発明の実施形態による多孔質スペーサの側面図を示す。
【図２５Ｂ】図２５Ｂは、本発明の実施形態による多孔質スペーサの頂面図を示す。
【図２６】図２６は、図２４のスペーサの圧縮強度と多孔度との関係を示すグラフを図示する。
【図２７】図２７は、図２５Ａ〜２５Ｂのスペーサの圧縮強度の関係を示すグラフを図示する。
【図２８Ａ】図２８Ａは、本発明の実施形態による固体のコアを備えたサンプル構造の正面斜視図を示す。
【図２８Ｂ】図２８Ｂは、本発明の実施形態による固体のコアを備えたサンプル構造の正面斜視図を示す。
【図２９】図２９は、本発明の実施形態による種々の構造の圧縮弾性率（剛性）の差異を示すグラフを図示する。
【図３０】図３０は、本発明の実施形態による種々の構造の極限圧縮強度を示すグラフを図示する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本特許出願には多数の実施形態が記載され、これらは説明する目的でのみ提示される。記載される実施形態は決して限定するものではなく、限定することを意図するものでもない。ここに開示される発明（類）は、本開示から容易にわかるように、多数の実施形態に広く適用可能である。開示される発明（類）は、構造的な変更形態および化学的な変更形態などの種々の変更形態および変形形態で実施されてもよいことを、当業者は認めるであろう。開示される発明（類）の特定の特色が１つまたは複数の特定の実施形態および／または図面との関連で記載されることがあるが、当然のことながらこのような特色は、特に明確に規定しない限り、その記載に関連している１つまたは複数の特定の実施形態または図面の中での使用に限定されない。
【００１０】
本開示は全ての実施形態を逐語的に記載するものではなく、全ての実施形態に存在するに違いない本発明の特色を列挙するものでもない。
【００１１】
本発明の名称（本特許出願の第１ページの冒頭に記載）も、要約書（本特許出願の最後に記載）も、開示される発明（類）の範囲を限定するものとは決してみなされるべきではない。
【００１２】
図１および図２に関しては、４００℃の炉に５分間置いたＰＥＥＫ／β−ＴＣＰ、すなわちリン酸三カルシウムの混合物と、ＰＥＥＫのみの材料との間の最終構造の差異が図示されている。具体的には、図１は以下にさらに詳細に記載される実施形態による多孔質スペーサを構築するために利用することができるＰＥＥＫ顆粒を示す。第１の好ましい実施形態の顆粒は、サイズが０．５〜１．０ｍｍの範囲内の粒子を有し、ＴＣＰを備え、４００℃で５分間処置したＰＥＥＫ／ベータ−ＴＣＰの混合物を含む。
【００１３】
本明細書に記載される発明の主題は、脊椎固定術用のスペーサおよび整形外科用デバイスにおける組織のイングロース表面などのデバイスを製造するために用いられる多孔質体の複合物、または部分的に多孔質体である複合物、ならびに多孔質体を作製および使用するための方法に関する。
【００１４】
１つの実施形態において、脊椎固定術に使用できる多孔質椎間スペーサを作製するための方法が示される。本明細書に記載される多孔質椎間スペーサは部分的にまたは全体的に複合物で作製された本体を含む。選択された実施形態では、本体はポリエーテルエーテルケトン、粒子、およびＰＥＥＫ粒子の少なくとも一部分を覆うベータリン酸三カルシウム（ｂｅｔａ  ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：β−ＴＣＰ）の表面被覆を含む。ＰＥＥＫは１つの例の中で用いられるポリマーであるが、本発明はそれに限定されない。他の実施形態では、ＰＥＥＫ以外の、もしくはＰＥＥＫに加えて種々の熱可塑性材料、またはポリマーの組み合わせを利用する。
【００１５】
多孔質スペーサの実施形態は、初期安定性を提供し、結果として下椎骨および上椎骨からの骨のイングロースを可能にする。良好な血管新生および骨のイングロースを得るために、多孔質スペーサの孔構造は概して相互に繋がっている。１つの例において、水銀ポロシメータを用いて計測した孔の平均サイズ、は好ましくは１００〜５００μｍの範囲内である。１００〜５００μｍの範囲は、限定することを意図するものではなく、少なくとも一部の孔はこの範囲外であってもよい。哺乳類の組織のイングロースを可能にするために、孔は、ほぼ５〜１０μｍである赤血球の通過を最小限必要とする血管網の形成を可能にするために十分大きくなくてはならないと一般的には理解されているため、このことによって、孔の少なくとも一部について望ましい下限サイズが決定される。したがって孔のより広い範囲としては５〜５０００μｍであってもよい。
【００１６】
１つの実施形態において、本開示に記載される技術を用いて形成された多孔質体は、患者の骨髄および／または血液でさらに灌流される。これらの自家生物活性物質を用いることによって、細胞源と、多孔質構造の中および表面に骨および組織の形成を促進することができる成長因子とを提供することができ、前駆細胞が望ましい道（すなわち幹細胞が骨を形成する骨芽細胞）へと分化するのを助けることもできる。１つの実施形態では、多孔質体には同種異系の生物学的物質が注入され、類似の効果を得る。選択された実施形態では、ＢＭＰ  ＩＩ、ＢＭＰ  ＶＩＩおよびＰＤＧＦを含むがこれらに限定されない成長因子などの生物活性物質が注入される。骨または組織の形成を刺激する人工的な小分子がいくつかの実施形態中に含まれる。このような小分子はスタチンを含むがこれに限定されない。個々の添加物質が上述されているが、物質の組み合わせも本発明の範囲内である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、多孔質構造は、これらの生物活性物質を維持するように、さらに、長期間に亘ってこれらを放出したり、その放出位置および活性を指定したりするように変更が加えられる。いくつかの実施形態では、多孔質構造は、活性物質を保持してその後所望の期間に亘って放出する物質で被覆される。このような被覆に用いられる材料は、ＰＬＡおよびＰＧＡなどの脂肪族ポリエステルといった加水分解的に分解する材料と、ＰＥＧおよびＣＭＣなどのヒドロゲルとを含むがこれらに限定されない。または、いくつかの実施形態では、多孔質構造の表面または処置が望ましい放出動態を提供する。このような表面構造は微多孔質と表面の湿潤性の変更とを含む。
【００１８】
他の実施形態では、本発明の多孔質体の中に加えられたり挿入されたりする別のキャリアに生物活性物質が加えられる。１つの実施形態では、別のキャリアは多孔質体の中に予め挿入される。１つの実施形態では、多孔質体は、少なくとも部分的に多孔度を減らした領域を有するように変更を加えられ、特定の方向に生物活性物質が放出されるのを減らしたり阻止したりする。１つの例では、非多孔質ポリマーまたは他の材料でできた薄い外殻が多孔コア上に取り付けられ、生物活性物質が放射状の方向に放出されるのを阻止する。このような形態の利点は、ＢＭＰ  ＩＩなどの成長因子が放射状の方向に放出されると好ましくない組織成長につながる可能性のある頸椎固定術で実現される。選択された実施形態では、非多孔質材料は、方向性制御放出が時間依存的になるように、吸収性のある材料で作製される。
【００１９】
１つの例示的な方法では、特定の粒子サイズの範囲を有するポリマー粒子はベータリン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）と混合され、ポリマー顆粒と被覆粉末との混合物を形成する。１つの実施形態では、この混合によって、ポリマー粒子の表面上にβ−ＴＣＰの少なくとも部分的な被覆を提供する。ポリマーを被覆するために使用可能な別の材料は、カルシウム粉末、骨粉、ヒドロイアパタイト（ｈｙｄｒｏｙａｐａｔｉｔｅ）、チタン（チタン合金類および酸化チタン類を含む）、バリウム塩類、および酸化ジルコニウムを含むがこれらに限定されない。混合物はポリマーの融点を超える温度で１つまたは複数の型に入れられ、融解したポリマー粒子の接触点で結合を形成するのに十分な時間保持される。
【００２０】
選択された実施形態では、ポリマーの表面の粉末被膜はその後除去され、微多孔質の表面構造が得られる。この微孔は粉末被膜粒子によって予め占められていた体積分から得られたものである。この微多孔質構造の効果的な孔のサイズは０．１および１００ミクロンの範囲内である。
【００２１】
１つの例では、β−ＴＣＰ粉末は融解温度を超えたポリマー材料の流動を抑制したり、減速させたりし、いくつかの実施形態では阻止し、ポリマー粒子を数珠繋ぎにする。最終生成物は、型の形状をほぼ再現した特定の形状を有する連続性のある多孔質材料である。ポリマー材料の例としては、ＰＥＥＫ、カーボン強化ＰＥＥＫ、ＰＥＫＫ、ＰＡＥＫファミリ、ＰＥＫ  ＰＥＫＫ、ＰＥＫＥＫＫ、ＰＣＬ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ポリフェニレン、
自己強化ポリフェニレン、ポリフェニルスルホン、ポリスルホン、ＰＥＴ、ポリエチレン、ポリウレタン、または他の生体適合性ポリマーを含むがこれらに限定されない。
【００２２】
いくつかの実施形態では、追加の材料が多孔質体の中に組み込まれる。１つの実施形態では、ポリマー粒子が強化構造の全体に亘って融着される。この強化構造は、チタンおよびステンレス鋼を含む任意の公知の生体適合性材料またはポリマーそれ自体で作製することができ、多孔質体にさらなる機械的強度を与えることができる。別の実施形態では、放射線不透過性材料が組み込まれて選択的な放射線不透過領域を与え、本体の位置をＸ線またはＣＴで可視化することができる。これらの放射線不透過性材料は、生体適合性金属（たとえば、窒化チタンアルミニウム（ｔｉｔａｎｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｎｉｔｒｉｄｅ：ＴＡＮ）、チタンアルミニウムバナジウム（ｔｉｔａｎｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｖａｎａｄｉｕｍ：ＴＡＶ）、タンタル、金、バリウム、チタン、ステンレス鋼）、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、および放射線不透過性色素を含むがこれらに限定されない。他の実施形態では、放射線不透過性材料は多孔質構造を機械的に強化するために用いられる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、多孔質構造は選択的な領域で選択的に圧縮され、機械的強度が増加する。この圧縮は熱およびおよびまたは圧力の組み合わせによって実現される。この熱および圧力を生成する方法は、超音波、高周波加熱、誘導加熱、レーザ、または直接加熱を含むがこれらに限定されない。これらの強化領域は、器具または構造的なリブと係合するための部材を形成することができる。
【００２４】
例示的な実施形態
多孔質ＰＥＥＫの方法
１つのプロセス実施形態は多孔質椎間腔を作り出す。このプロセス実施形態はポリマーを粒子の形態で用いることを含む。粒子サイズは０．２５〜１．０ｍｍの範囲内である。この範囲は限定することを意図するものではなく、他の粒子サイズを用いることもできる。粒子は９０％のポリマー１０％のβ−ＴＣＰの割合でβ−ＴＣＰと混合される。β−ＴＣＰの粒子サイズは０．０１〜０．ｌｍｍの範囲内である。粒子は容器の中に入れられ、完全に混合される。この混合は標準的な実験室用ボルテックスシェイカを用いて実施することができる。振盪することによって、小さめのβ−ＴＣＰ粒子が少なくとも部分的にポリマー粒子の表面を覆うことが可能になる。メッシュサイズがβ−ＴＣＰ粒子サイズよりは大きいがポリマー粒子サイズよりは小さい篩を用いて過剰なβ−ＴＣＰ粒子を除去する。得られた粉末の混合物は、β−ＴＣＰで被覆されたポリマー粒子を含む。β−ＴＣＰを用いる目的は、ポリマー粒子が融点超で加熱されたとき、自由に流動するのを阻止することである。β−ＴＣＰが存在することによって、ポリマーの融解点で、またはそれを超えると粒子が数珠繋ぎになり、流動が阻止される。このことは、間隙空間を保持しながらポリマー粒子間の強力な結合を可能にする。冷却されると、最終材料はβ−ＴＣＰ被覆を有する相互に繋がった多孔質ポリマーになる。得られた材料は、骨がイングロースするために相互に繋がった多孔質構造と、より望ましい骨伝導が得られるようにカルシウムが豊富な表面を生成するβ−ＴＣＰ被覆とを有する。
【００２５】
上述したように、選択的な実施形態では、β−ＴＣＰまたは他の被覆粉末はその後、酸浸出、選択的な溶媒プロセス、または別の粉末除去プロセスによって孔内の露出面から除去される。この場合において、表面はカルシウムが乏しくなるが、湿潤性および細胞付着の観点からすると有利とすることができる微多孔質の構造を有する。
【００２６】
図１Ａおよび１Ｂには、４００℃の炉に５分間置いたＰＥＥＫ／β−ＴＣＰ混合物とＰＥＥＫのみの材料との間の最終構造の差異が図示されている。図１Ａは、表面にβ−ＴＣＰを備え、上記の方法を用いて形成された、相互に繋がったサンプルを図示している。粒子サイズおよび型の中の混合した粒子の量が多孔度を決定する。型の最終形状が最終的な多孔質構成要素のサイズおよび形状を決定する。
【００２７】
図１Ｂは、同じ温度および時間で、β−ＴＣＰなどの被覆粒子を用いなかった場合に崩壊したＰＥＥＫ粒子の構造を図示する。図面からわかるように、混合物を融解する前にβ−ＴＣＰなどの被覆粒子が含まれると、間隙空間がより大幅に保存される。本明細書に記載されたプロセス実施形態を用いると、標準的な焼結方法に比べて、より短いプロセス時間でより強力な結合が可能になる。焼結は材料を融解点未満で加熱することがあるため、粒子間の結合は、融点超に粒子を加熱することによって結合された材料ほど強力ではない。
【００２８】
図２は、融解する前に９０重量％のＰＥＥＫおよび１０重量％のβ−ＴＣＰを混合することによってβ−ＴＣＰ粉末で被覆したＰＥＥＫポリマー粒子を図示する。混合物を２５０μｍの篩にかけて過剰なβ−ＴＣＰ粉末を除去した。得られた粉末は、図２に示すように、β−ＴＣＰ粉末で覆われたＰＥＥＫ顆粒からなるものであった。
【００２９】
上記の例示的な実施形態にβ−ＴＣＰ粉末で被覆されたＰＥＥＫポリマーが記載されているが、本発明はそれに限定されない。他の力粒子で被覆された他のポリマーも本発明の範囲内である。当業者は、本開示の利点をもってすれば、他のポリマーおよび他の被覆粉末を用いて、別の材料を用いた多孔質ポリマー構造を形成するために加熱温度および時間などの他のプロセス条件を調整することができることを理解するであろう。
【００３０】
一体式の多孔質構造
多孔質ＰＥＥＫ構造の１つの実施形態は、図３、１１、および１２Ａ〜１２Ｂに示すように、全面的に多孔質ＰＥＥＫで作製された椎間体癒合（ｉｎｔｅｒｖｅｒｂｒａｌ  ｂｏｄｙ  ｆｕｓｉｏｎ）用のプロテーゼである。プロテーゼは、端板の被覆を最適化するために、外側の形状を多様に形成することを前提とすることができる。上面および下面は、椎間腔内でのデバイスの初期安定性を高めるために、型で成型された錐体状のまたは一方向性の歯または隆起を備えてもよい。いくつかの実施形態では、その１つが図３のスペーサ３０のようになっているが、固い骨のスルーグロース（ｔｈｒｏｕｇｈ  ｇｒｏｗｔｈ）を可能にする１つまたは複数の軸方向の穴３２が画定されている。１つの実施形態では、スペーサ３０の側面３４内に水平方向の窓がさらに設けられ、放射線写真または他の好適な技術による癒合の評価を向上させる。図３には一体式の多孔質構造の例として、ほぼ円筒形の形状が示されているが、固体円柱、足場の形状、特別に適合する複合的な成型形状など、他の一体式の多孔質の形状も本発明の範囲内である。
【００３１】
固体のコア
図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、椎間体癒合（ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｂｏｄｙ  ｆｕｓｉｏｎ）用のインプラント４０を図示する。インプラント４０は、多孔質端版４４に熱結合した固体のＰＥＥＫコア４２で構築される。このインプラント実施形態４０は、骨のイングロースおよび初期安定性の利点を保持しながら、インプラントの軸方向の極限圧縮強度を高めるのに役立つ。
【００３２】
図５Ａ、５Ｂおよび５Ｃは、多孔質ＰＥＥＫ本体５２、および本体５２の周囲に環状に配置された固体のバンド５４を含むインプラント実施形態５０を図示する。
【００３３】
固体のインプラントホルダ
従来の椎間体デバイスの移植の間は、外科医がインプラントを正確に制御し続けることが望ましい。このような制御の１つの重要な部分は、インプラントをしっかりと掴むことによって実現される。掴んで離すステップにとっては、スペーサの導入形状が増大せず、他の点で何ら大幅に変更されないことが望ましい。
【００３４】
図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃでは、多孔質構成要素６６に機械的に接続したインプラント実施形態６０の固体部分６４に、インプラントの保持部材６２が組み込まれている。機械的接続の例は、対応するスロット内に嵌合するタブ６３を含む。タブ６３が示されているが、他の締まりばめ形状、差し込み式締め具（ｂａｙｏｎｅｔｔｅ  ｆａｓｔｅｎｅｒｓ）などの他の機械的接続の形態。図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃの実施形態はインプラントの１つの側面６８の下面から上面に及ぶ固体部分６４を示す。これを配置すれば軸方向の最大負荷を支えることができ、多孔質構成要素６６を強化することによってインプラントの剪断強度を高めることができる。
【００３５】
この実施形態の提示において、保持部材６２は１対のスロットを含む。１つの実施形態では、スロット６２などの１対のスロットは、正確な制御を提供するために外科医の道具に繋がるように構成される。シングルスロット、突起型部材などの他の複数の可能な保持部材の形態は本発明の範囲内であることを当業者は理解するであろう。
【００３６】
図７Ａ、７Ｂおよび７Ｃは、別の保持部材７２の例を図示する。図７Ａ〜Ｃの例において、保持部材７２はインプラント７０の固体のコア７４内に組み込まれる。上記の実施形態と同様に、インプラント７０は、保持部材７２を含む固体部分７４と、上記の実施形態に記載された方法を用いて形成された多孔質ポリマー部分７６とからなる。
【００３７】
図１０は多孔質体１０６に結合された固体部分１０４の外側の形状内に組み込まれたインプラントホルダ部材１０２を含む別の例示的な実施形態１００を図示する。複数の例からわかるように、インプラントおよび保持部材用に可能な形態が数多く考えられる。
【００３８】
椎間板関節形成用のデバイス上の多孔質端板部材
図８は、８０において椎間板関節形成用の椎間プロテーゼの１つの実施形態を図示し、これは水平方向の挿入スロット８６を有し、固体のＰＥＥＫ８４に熱結合した多孔質ＰＥＥＫ端板８２を含む。
【００３９】
複数の構成要素の構造物
図９Ａ、９Ｂおよび９Ｃは、組み込み式の固定を伴う椎間スペーサ９０の１つの実施形態を図示し、固体のＰＥＥＫコア９４に熱結合し、金属板９６に機械的に接続した多孔質ＰＥＥＫ端板９２を示す。中央のディストラクタースロット（ｄｉｓｔｒａｃｔｏｒ  ｓｌｏｔ）が挿入を助ける。
【００４０】
脊椎スペーサの例示的形態
図１１〜２０は、本開示に記載された方法を用いて形成された多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含む腰椎スペーサの複数の例示的形態を図示する。複数の例が示されているが、本発明はそれに限定されない。各例においては、説明したようにスペーサの全体が多孔質ポリマー材料で形成される場合もあり、説明したようにスペーサの一部のみが多孔質ポリマー材料で形成される場合もある。本明細書に記載したように、他の材料形態は、多孔質部分に結合した、機械的に繋いだ、または他の仕方で合わされた固体部分を含む。固体部分の例としては、多孔質ポリマー部分に合わされた固体のコア、固体のバンド、固体の膜などを含む。
【００４１】
図２１〜２３は、本開示に記載した方法を用いて形成した多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含む頸椎スペーサの複数の例示的形態を図示する。腰部スペーサの説明と同様に、多孔質ポリマー材料を利用した複数の形態は本発明の範囲内である。上記の固体材料の部分を利用した形態も含まれる。
【００４２】
図１１は、多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含むスペーサ１１０を示す。図１２は、多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含むスペーサ１２０を示す。図１３は、多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含むスペーサ１３０を示す。図１４は、多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含むスペーサ１４０を示す。図１５は、多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含むスペーサ１５０を示す。図１６は、多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含むスペーサ１６０を示す。図１７は、多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含むスペーサ１７０を示す。
【００４３】
図１８は、多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含む、複数の構成要素のスペーサ１８０を示す。第１の部分１８２、第２の部分１８４および第３の部分１８６がともに合わさっていることが示されている。提示された実施形態において、各部分は、機械的アタッチメント１８８を用いて合わされている。１つの例では、機械的アタッチメントは図に示したように蟻継ぎ形態を含む。蟻継ぎは容易で効果的な機械的アタッチメントであるが、本発明はそれに限定されない。機械的アタッチメント１８８の他の形状も本発明の範囲内である。
【００４４】
図１９は、多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含むスペーサ１９０を示す。図２０は、多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含むスペーサ２００を示す。図２１は、多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含むスペーサ２１０を示す。図２２は、多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含むスペーサ２２０を示す。
【００４５】
図２３は、多孔質ポリマー材料を少なくとも一部含む、複数の構成要素のスペーサ２３０を示す。第１の部分２３４、および第２の部分２３６が機械的アタッチメント２３６を用いてともに合わされていることが示されている。上記のスペーサ１８０と同様に、１つの例では、機械的アタッチメント２３６は蟻継ぎ具または類似の機械的アタッチメントを含む。
【００４６】
追加の表面の調製
本開示に記載された実施形態は、所望の最終特性によって、種々の仕上げプロセスを含むことができる。１つの追加の表面処置は、イオン化酸素または他のガスによるプラズマ処理を用いることを含む。選択された実施形態では、このようなプラズマ処理は表面の化学的性質を変化させ、湿潤性を高める。別の表面処置は、インプラントの表面の骨伝導能を高めるためのヒドロキシルアパタイト（Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ：ＨＡ）の被覆を含む。別の表面処置は、インプラントの表面の骨伝導能を高めるためのリン酸カルシウム被覆を含む。別の表面処置は、骨のオングロースのために望ましい表面を提供するための窒化チタン被覆を含む。骨のオングロースのために望ましい表面を提供するための他の表面処置は、物理蒸着、化学蒸着などの複数のプロセスのいずれかによって加えられた、チタンもしくは他の生体適合性金属の被覆、または酸化被覆を含む。
【００４７】
別の設計の実施形態
さらなる実施形態は、さらに大きくばらばらになったβ−ＴＣＰ、チタンまたは他の骨伝導性のある粒子を被覆粉末の混合物に組み入れることを含む。これらの大きめの骨伝導性のある粒子は、熱可塑性材料とほぼ同じサイズである。選択された実施形態では、ばらばらになった骨伝導性のある粒子は、β−ＴＣＰ粉末で既に被覆された多孔質材料の骨伝導特性を高める。骨伝導性のある粒子の供給源は、Ｓｙｎｔｈｅｓが製造するＣｒｏｎＯＳ（商標）を含む。
【００４８】
別の用途
上で述べたように、多孔質材料の他の使用は脊椎スペーサ以外に、組織のイングロースのための足場用途を含む。上記の実施形態に記載したように多孔質材料は、生理学的な機械的応力下で解剖学的位置に骨のイングロースが所望される複数の用途において、骨空隙充填剤（ｂｏｎｅ  ｖｏｉｄ  ｆｉｌｌｅｒ）としてさらに使用可能である。脊椎スペーサ以外の用途の例は、頭蓋の、または頭蓋顔面の欠損の修復に用いるのに好適なインプラントの少なくとも一部を製造することを含む。
【００４９】
上記の脊椎スペーサの各例に記載された用途以外の用途については、多孔質ポリマーの弾性率、剪断強度などの機械的特性に変更を加えることが望ましい場合がある。ポリマーおよび／または被覆粉末に変更を加えると、所望に応じた種々の機械的特性が得られる。選択された実施形態では、多孔質ポリマーの構造特性は軟部組織のイングロースに好適であるように変更が加えられる。
【００５０】
別の材料／被覆材
本発明のスペーサのいくつかの実施形態の本体またはその部分は、ＰＥＥＫポリマーまたは他のポリマーで形成される。種々のポリマーの選択肢に加えて、β−ＴＣＰ以外の被覆粉末の材料が選択可能である。硫酸バリウム（ＢａＳＯ４）または炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）などの別の粉末は、融解点超で加熱する間、ポリマー上にβ−ＴＣＰと同様の効果を有する。
【００５１】
機械的試験
図２４および２５Ａ〜２５Ｂに関しては、上記のＰＥＥＫ／β−ＴＣＰ粉末を型に入れることによって多孔質ＰＥＥＫスペーサを作り出した。型の中に入れた粉末混合物の量によって最終構造の多孔度が決まった。粒子サイズの範囲によって孔のサイズが決まった。種々の表面積および高さを有する２つのタイプのサンプルを作製して、業界で公知のスペーサと同じ形状のスペーサを形成した。最終サンプルを圧縮強度について試験した。図２６は図２４のスペーサの圧縮強度と多孔度との関係を示すグラフを図示し、図２７は４０パーセントの多孔度を有する図２５Ａ〜２５Ｂのスペーサの圧縮強度とスペーサの高さとの関係を示すグラフを図示する。
【００５２】
図２８Ａ〜２８Ｂに関しては、完全的に多孔質であるサンプルとは対照的に、固体のＰＥＥＫの円筒を２つの多孔質ＰＥＥＫのエンドキャップ間に挟んだ複合物のサンプルを作製した。固体のコアは複合物の圧縮強度をより高め、多孔質のエンドキャップは上椎骨および下椎骨からの骨のイングロースを可能にする。図２９は、多孔質ＰＥＥＫで全体的に形成されたスペーサ、固体のＰＥＥＫスペーサで形成され、多孔質ＰＥＥＫの端板を有するスペーサ（たとえば図２８Ａ〜２８Ｂに図示されたスペーサ）、固体のＰＥＥＫで全体的に形成されたスペーサ、および海綿質骨で全体的に形成されたスペーサの圧縮弾性率（剛性）の差異を示すグラフである。図３０は、多孔質ＰＥＥＫで全体的に形成されたスペーサ、固体のＰＥＥＫで形成され、多孔質ＰＥＥＫの端板を有するスペーサ（たとえば図２８Ａ〜２８Ｂに図示されたスペーサ）、および固体のＰＥＥＫで全体的に形成されたスペーサの極限圧縮強度を示すグラフを図示する。
【００５３】
本発明の複数の実施形態が記載されているが、上記の例は網羅的であることを意図するものではない。上記の本発明の特定の実施形態の記述は、説明の目的で詳細に記載されてきた。この記述および説明を考慮すると、当業者は現在の知識を適用することによって、本発明の基本概念から逸脱することなく種々の用途のために本発明を容易に変更および／または改造することができる。したがって、そのような変更形態および／または改造形態は添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内であると意図するものである。
〔実施の態様〕
（１）  多孔質ポリマー材料を形成する方法であって、前記方法が、
ポリマー顆粒および被覆粉末の混合物を形成するステップであって、
被覆粉末粒子が前記ポリマー顆粒より小さく、
前記被覆粉末粒子は前記ポリマー顆粒の融解温度で融解しないステップと、
前記ポリマー顆粒の前記融解温度を超える温度まで前記混合物を加熱するステップと、
前記被覆粉末が前記混合物内に間隙空間を実質的に保存する結果となるように、溶融ポリマーの流動を制御するステップと、
前記混合物を冷却し、被覆された前記ポリマー顆粒の接触点で結合を形成するステップと
を含む方法。
（２）  前記混合物が冷却した後に、形成された孔を通して前記被覆粉末を実質的に除去することをさらに含む、実施態様１に記載の方法。
（３）  前記多孔質ポリマー材料を形成するステップが、前記多孔質複合材料を用いて脊椎固定術用のスペーサを形成することを含む、実施態様１に記載の方法。
（４）  ポリマー顆粒および前記被覆粉末の前記混合物を形成するステップが、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）顆粒および被覆粉末の混合物を形成することを含む、実施態様１に記載の方法。
（５）  ポリマー顆粒および前記被覆粉末の前記混合物を形成するステップが、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）顆粒およびセラミック被覆粉末の混合物を形成することを含む、実施態様４に記載の方法。
（６）  ポリマー顆粒および前記被覆粉末の前記混合物を形成するステップが、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）顆粒と、ベータリン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）を含む被覆粉末との混合物を形成することを含む、実施態様５に記載の方法。
（７）  ポリマー顆粒および前記被覆粉末の前記混合物を形成するステップが、約９０重量％のポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）と、約１０重量％のベータ−リン酸三カルシウムとの混合物を形成することを含む、実施態様６に記載の方法。
（８）  ポリマー顆粒および前記被覆粉末の前記混合物を形成するステップが、ポリマー顆粒と、硫酸バリウム（ＢａＳＯ４）および炭酸ストロンチウム（ＳｒＣＯ３）からなる群から選択される被覆粉末との混合物を形成することを含む、実施態様１に記載の方法。
（９）  前記多孔質ポリマー材料を形成するステップが、前記多孔質ポリマー材料を用いて頭蓋顎顔面（ＣＭＦ）構造を形成することを含む、実施態様１に記載の方法。
（１０）  前記多孔質ポリマー材料の表面を、イオン化酸素を用いてプラズマ処理することをさらに含む、実施態様１に記載の方法。
（１１）  前記多孔質ポリマー材料の表面をヒドロキシアパタイトで被覆することをさらに含む、実施態様１に記載の方法。
（１２）  前記多孔質ポリマー材料の表面をリン酸カルシウムで被覆することをさらに含む、実施態様１に記載の方法。
（１３）  前記多孔質ポリマー材料の表面を窒化チタンで被覆することをさらに含む、実施態様１に記載の方法。
（１４）  ポリマー顆粒および被覆粉末の混合物を形成するステップが、隣接した組織の対応する機械的特性に前記多孔質複合材料の機械的特性が適合するようにポリマー材料を選択することを含む、実施態様１に記載の方法。
（１５）  機械的特性が弾性率を含む実施態様１４に記載の方法。
（１６）  骨のイングロースを促進するための多孔質構造であって、
接触点で一緒に融解するポリマー顆粒の網状組織と、
前記ポリマー顆粒間の複数の間隙空間と、
前記間隙空間内で前記ポリマー顆粒の表面を実質的に覆う粒子の被覆と
を含む多孔質構造。
（１７）  前記構造が脊椎固定術用のスペーサである実施態様１６に記載の多孔質構造。
（１８）  前記構造が頭蓋顎顔面（ＣＭＦ）構造である実施態様１６に記載の多孔質構造。
（１９）  前記構造が足場構造である実施態様１６に記載の多孔質構造。
（２０）  前記多孔質構造が多孔質／固体の接触面で固体部分に連結する多孔質部分を有する複合構造の一部である、実施態様１６に記載の多孔質構造。
（２１）  前記多孔質部分が前記固体部分に機械的に固定される、実施態様２０に記載の多孔質構造。
（２２）  前記複合構造は、多孔質部分が２つの面で前記固体部分を中間に挟んで該固体部分に結合されるサンドイッチ構造を含む、実施態様２０に記載の多孔質構造。
（２３）  前記複合構造の設置を容易にするために、前記固体部分の一部として形成された保持部材をさらに含む、実施態様２２に記載の多孔質構造。
（２４）  骨のイングロースを促進するための多孔質構造であって、
接触点で一緒に融解するポリマー顆粒の網状組織と、
前記顆粒上の微多孔質の表面構造と、
前記ポリマー顆粒間の複数の間隙空間と
を含む多孔質構造。
（２５）  前記微多孔質の表面構造の孔のサイズが実質的に０．１〜１００μｍの範囲内である、実施態様２４に記載の多孔質構造。
（２６）  前記微多孔質の表面構造の孔のサイズが実質的に１および５０μｍの範囲内である、実施態様２４に記載の多孔質構造。
（２７）  前記構造が脊椎固定術用のスペーサである、実施態様２４に記載の多孔質構造。
（２８）  前記構造が頭蓋顎顔面（ＣＭＦ）構造である、実施態様２４に記載の多孔質構造。
（２９）  前記構造が足場構造である、実施態様２４に記載の多孔質構造。
（３０）  前記多孔質構造が多孔質／固体の接触面で固体部分に連結する多孔質部分を有する複合構造の一部である、実施態様２４に記載の多孔質構造。
（３１）  前記多孔質部分が前記固体部分に機械的に固定される、実施態様３０に記載の多孔質構造。
（３２）  前記複合構造は、多孔質部分が２つの面で前記固体部分を中間に挟んで該固体部分に結合されるサンドイッチ構造を含む、実施態様３０に記載の多孔質構造。
（３３）  前記複合構造の設置を容易にするために、前記固体部分の一部として形成された保持部材をさらに含む、実施態様３２に記載の多孔質構造。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
0005726536.tif 000004
【図３】
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【図４Ａ】
0005726536.tif 000006
【図４Ｂ】
0005726536.tif 000007
【図４Ｃ】
0005726536.tif 000008
【図５Ａ】
0005726536.tif 000009
【図５Ｂ】
0005726536.tif 000010
【図５Ｃ】
0005726536.tif 000011
【図６Ａ】
0005726536.tif 000012
【図６Ｂ】
0005726536.tif 000013
【図６Ｃ】
0005726536.tif 000014
【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９Ａ】
0005726536.tif 000019
【図９Ｂ】
0005726536.tif 000020
【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６】
0005726536.tif 000039
【図２７】
0005726536.tif 000040
【図２８Ａ】
0005726536.tif 000041
【図２８Ｂ】
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【図２９】
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【図３０】
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