(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドップラー・フーリエ・ドメイン光コヒーレンス・トモグラフィ（ＯＣＴ）を用いて、対象物の所定の領域内の体内血流を測定するための方法であって、
ＯＣＴデータを得るために、前記領域内の複数の血管に交差している少なくとも２つの面を有する走査パターンで、前記領域を走査することと、
前記少なくとも２つの面が同一の血管に対して交差している走査パターン内の、前記少なくとも２つの面に対応するデータ相互を比較し、ドップラシフトを解析することとを含み、血管と血管内の血液の流れる方向とを示すベクルトを決定するように、前記得たＯＣＴデータを解析することと、
前記血管とこの血管に入射させた走査ビームとの間のドップラー角を算出することと、
前記血管に対応した前記ドップラーシフトと前記ドップラー角とを用いて血液の体積流量を決定することと、
を具備する方法。
【請求項２】
前記走査パターンは、前記領域に出入りするすべての血管に交差することができる走査パターンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記走査パターンは、前記血管に直交していない角度で前記血管と交差している、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記走査パターンは、同心複数円、平行線、もしくは弧から選択された走査パターンである、請求項１ないし３のいずれか１に記載の方法。
【請求項５】
前記同心複数円の走査パターンは、二重円形の走査パターンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記走査パターンは、１心周期内で完了され得る走査パターンである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記走査パターンは、走査面間に３００μｍより短い距離を有する、請求項４の方法。
【請求項８】
前記血液の体積流量は、１心周期にわたって平均的な単位時間当たりの、前記領域に出入りする血流の体積である、請求項１ないし７のいずれか１に記載の方法。
【請求項９】
前記血液の体積流量は、静脈中の血流の体積を総計することによって決定される、請求項１ないし７のいずれか１に記載の方法。
【請求項１０】
組織運動によって生じる走査データ中のエラーを修正する工程を更に具備する請求項１ないし９のいずれか１に記載の方法。
【請求項１１】
位相の非相関を修正する工程を更に具備する請求項１ないし１０のいずれか１に記載の方法。
【請求項１２】
前記位相の非相関を修正する工程は、各軸走査間の流量対走査ステップサイズの標準曲線を構築することと、前記標準曲線に従って流量を修正することとを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象物の所定の領域は、対象物の目の視神経円板である、請求項１ないし１１のいずれか１に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象物は、人間である、請求項１ないし１３のいずれか１に記載の方法。
【請求項１５】
前記血液の体積流量を決定することは、前記血管の断面に対応する２Ｄ速度分布を得ることと、パルス係数を算出することと、サンプリングされた前記血管に交差しているＯＣＴ面とこの血管と直交した面との間の角度を算出することとのうち、少なくとも１つを含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
この方法は、コンピュータによって実現される、請求項１ないし１５のいずれか１に記載の方法。
【請求項１７】
各々が少なくとも１つの血管と交差した１対の面の１面に対応し、ドップラーシフト信号を有する少なくとも１対のドップラー走査イメージを得ることと、
前記血管に入射させた走査ビームの方向に対応したベクトルと、血流の方向に対応したベクトルとを、前記ドップラー走査イメージ中の血管の座標を用いて規定することと、
前記走査ビームの方向に対応したベクトルと前記血流の方向に対応したベクトルとを用いて、前記走査ビームと血管との間の入射の角を算出することと、
前記血管のドップラーシフト信号と、対応した前記入射の角とを用いて、血流量を決定することと、
を具備する、ドップラー・フーリエ・ドメイン光コヒーレンス・トモグラフィによる対象物の体内の局部的な血流量を決定するための方法。
【請求項１８】
前記１対の面は、円形、リニア形状、弧から選択された走査パターンを決定するように対象物の体の一部と交差している、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記１対の面は、前記対象物の所望の位置を囲んでいる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象物の所望の位置は、対象物の目の視神経円板である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
体積流量が、前記囲まれた位置から出て行く血流を算出することによって決定される、請求項１９の方法。
【請求項２２】
位相の非相関を修正する工程を更に含んでいる、請求項１７ないし２１のいずれか１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ドップラー走査は、少なくとも４Ｈｚのフレームレートを有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
分光計に基づいたドップラー・フーリエ・ドメイン光コヒーレンス・トモグラフィ装置と、
この装置に動作可能なように接続されており、請求項１７ないし２３のいずれか１に記載の方法を実行するように構成されている処理装置とを具備する、
局部的な血流を測定及び監視するためのシステム。
【請求項２５】
請求項１７ないし２３のいずれか１に記載の方法を実行するための装置をコード化している、コンピュータ可読媒体。
【請求項２６】
視神経円板全体を囲んでいる２つ以上の同心円を有している円形パターンで、ドップラーＦＤ−ＯＣＴイメージを得るように対象物の前記視神経円板を走査することと、
前記視神経円板から出るすべての静脈を特定するようにドップラーＦＤ−ＯＣＴイメージを解析し、各々が静脈とこの静脈に入射するＯＣＴ走査光との間の角度であるそれぞれのドップラー角を算出することと、
全網膜の血流量に達するように、各静脈に対する体積流量を決定し、この体積流量を総計することと、
を具備する、ドップラー・フーリエ・ドメイン光コヒーレンス・トモグラフィ(ドッブラーＦＤ−ＯＣＴ)を用いて対象物の前記全網膜の血流量を測定するための方法。
【請求項２７】
前記走査パターンは、二重円形走査パターンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記円形パターンは、回転軸を中心として回転する走査ビームによって行われる二重円錐形のパターンであり、前記ドップラー角は、次式によって得られる、請求項２６に記載の方法
【数１】
0005683946.tif 000009
ここで、ｈは、前記円錐形の頂点である目中の節点と全網膜との間の距離であり、静脈の２つの座標位置は、夫々（ｒ１、θ１、ｚ１）とＰ２（ｒ２、θ２、ｚ２）とであらわされ、ここでｒ２、ｒ１は、二重円錐形の夫々の円形の底面の半径であり、ｒは、ｒ＝（ｒ１＋ｒ２）／２と近似され、ベクトルｒｂは、静脈のベクトルで、Δｘ＝ｒ１ｃｏｓθ１−ｒ２ｃｏｓθ２、Δｙ＝ｒ１ｓｉｎθ１−ｒ２ｓｉｎθ２、Δｚ＝ｚ１−ｚ２で表わされ、ベクトルｓは、ｒｃｏｓθ,ｒｓｉｎθ,−ｈで表わされる。
【請求項２９】
走査密度による位相の非相関の影響に対する修正の工程を更に含む、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【連邦政府による委託研究および開発の供述】
【０００１】
本発明は、少なくとも一部が、国立衛生研究所からの助成金（ＮＩＨ助成金、Ｒ０１ＥＹ０１３５１６、並びに、Ｐ３０ＥＹ０３０４０）の援助によって成り立っている。政府は、本発明における確かな権利を有している。
【関連特許】
【０００２】
本出願は、以下の米国仮出願に対する優先権を請求している。タイトルが「全網膜の血流測定のための方法」である、２００７年４月１０日提出の、仮出願番号６０／９１０，８７１と、タイトルが「乳頭周辺のフーリエ・ドメイン・ドップラー光コヒーレンス・トモグラフィによる全網膜の血流測定」である、２００７年９月２５日提出の、仮出願番号６０／９７５，１１４と、タイトルが「全網膜の血流測定のための方法」である、２００８年３月１２日提出の、仮出願番号６１／０３５，８７１。これによって、米国仮出願の米国特許法１１９条（ｅ）に基づいた利益が、請求されている。上記の優先権出願は、ここに、参考として取り入れられる。
【技術分野】
【０００３】
本発明は、光コヒーレンス・トモグラフィの分野に属する。より詳しくは、本発明は、ドップラー光コヒーレンス・トモグラフィを用いて、網膜及び他の体の部位中の血流を測定するための方法とシステムとに関わる。
【背景技術】
【０００４】
精度良く、非侵襲性で、定量的構造の、生体内の体の部位の血流測定を提供できる機具は、医学的な診断及び治療の進歩状況の監視のような適用において、非常に望ましい。この観点から、光コヒーレンス・トモグラフィ（ＯＣＴ）は、このような能力を提供するための期待されるテクノロジーと見なされてきている。
【０００５】
光コヒーレンス・トモグラフィ[１]は、高解像度の断面イメージングを提供できる新開発のテクノロジーであり、網膜疾患[２−４]と緑内障[５、６]との診断及び管理において一般に使用されている。形態的なイメージを得るのに加えて、ＯＣＴは、流れと移動とに関する情報を提供する、反射光のドップラーシフトを検出することができる[７−９]。多くの研究者達が、ドップラーＯＣＴを使用して、血流の可視化と流動力学とを研究している[１０−１４]。フーリエ・ドメインＯＣＴを利用できることで、ドップラーシフトの測定が可能となるが、この情報だけでは、走査ビームの方向の血流と相互関係があるのみである。この走査ビームに直交した方向の血液の移動は、ドップラーシフトでは直接には反射されない。かくして、体積流量を測定するために、前記走査ビームと血流の方向との間の、入射の角も分からなければならない。この情報は、横断面のＯＣＴイメージからのみでは、得ることができず、従って、ドップラーＯＣＴによる体積流量測定は、今まで不可能であった。
【０００６】
このために、この分野の種々の問題を克服でき、実際的で、有用で、迅速で、敏感で、非侵襲性で、且つ、精度の良い体内血流測定を提供する方法と機具とが、依然として必要である。
【発明の概要】
【０００７】
従って、本発明の目的は、リアルタイムで実行され得る、非侵襲性のやり方の、光トモグラフィに基づいた、血流量測定及び／もしくは監視の方法を提供することである。
【０００８】
本発明の更なる目的は、リアルタイムの光コヒーレンス・トモグラフィによって、対象物の体内の血流を、非侵襲的に測定することを可能とするシステム及び装置を提供することである。
【０００９】
好ましい実施形態の下記の詳細な説明と関連させることで、即ち、これに従うか、もしくは、これにさらに組み合わせることで比較的明白になるであろう本発明のこれら目的及び他の目的は、走査で得られたドップラーシフトのデータからドップラー角を切り離すことができるドップラー・フーリエ光コヒーレンス・トモグラフィ走査を、実行及び解析する方法の発明によって、果たされている。
【００１０】
特に、一態様では、本発明は、ドップラー光コヒーレンス・トモグラフィを用いた、対象物の所定の領域における体内の血流量を測定するための方法を提供している。本発明の実施形態に係る方法は、一般に、以下の工程、即ち、（１）前記領域内の血管と交差した少なくとも２つの面を有する走査パターンで、前記領域を走査することと、（２）前記血管の各々と入射走査ビームとの間のドップラー角と、ドップラーシフトとを決定するように、得られたＯＣＴデータを解析することと、（３）前記ビームのドップラーシフトと入射の角（即ち、ドップラー角）とを用いて、血液の体積流量を決定することとを具備している。
【００１１】
前記走査パターンは、好ましくは、同心円、平行線、もしくは弧である。他の走査パターンは、これら走査パターンが、各々の血管に対するドップラー角を算出するための式の公式化を可能にする２つのドップラー走査イメージを与えることができる一般の形状を有する限り、使用され得る。
【００１２】
更なる態様では、本発明は、また、ドップラー・フーリエ光コヒーレンス・トモグラフィに基づいた本発明の実施形態に係る血流測定方法を用いることによって、病気の徴候がある対象物の局部の血流量を測定及び／もしくは監視するための方法とシステムとを提供する。  
更に、本発明の方法を実行するためのコンピュータシステムとコンピュータ可読媒体とが、提供される。  
本発明の他の態様と効果とは、以下の説明及び添付の請求項によって、明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１ａ】図１ａは、本発明の実施形態に係る模範的なＯＣＴ走査を示し、円形の網膜ＯＣＴ走査が、円錐形パターンで回転するビームによって行われ、前記円錐形の頂点が、目中の節点であることを示している。
【図１ｂ】図１ｂは、本発明の実施形態に係る模範的なＯＣＴ走査を示し、円筒形のＯＣＴイメージが、横軸が０度乃至３６０度の走査角に対応し、縦軸がビーム伝搬の軸に沿った深さのディメンションに対応している矩形のディスプレイに合うように、表されている。
【図２】図２は、網膜を横切って円形状に走査するＯＣＴビームの模範的な３次元の図形表示を示し、２つの走査半径が示されている。
【図３】図３は、ＯＣＴビームと走査されている血管との空間的関係の、模範的な表示を示し、前記ＯＣＴ面ＳＯと前記流れ方向に対して直交した面ＰＶとの間の角度βが、示されている。
【図４ａ】図４ａは、二重円形の走査パターンの走査ビームの模範的な軌道を示している。
【図４ｂ】図４ｂは、２つの平行した走査面を生じている２つの短い平行線の走査ビームの模範的な軌道を示している。
【図５】図５は、測定された血流量のサンプリング・ステップの影響を示している。
【図６】図６は、ドップラー周波数シフトのグレースケールディスプレイによって、模範的なドップラーＯＣＴイメージを示している。前記水平軸は、０乃至３６０度の走査角を示している。（ａ）１．７ｍｍの半径の円形走査、（ｂ）１．９ｍｍの半径の円形走査。網膜静脈分枝は、Ｖ1からＶ７のラベル付けをされている。
【図７】図７は、バックグラウンドの動きによるドップラーノイズの抑制を示している。
【図８】図８は、図６に示された血管Ｖ１に対する、規格化された、時間ごとのピーク流速の変化を示している。
【図９】図９は、本発明の実施形態に係る方法のフローチャート表示を示している。
【図１０】図１０は、本発明の実施形態に係る模範的なシステムのブロック線図表示を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明を十分に、且つ、完全に理解することを容易にするために、下記の理論的な議論が与えられている。しかしながら、本発明がいかなる特定の理論的もしくは数学的公式化によっても縛られないことが、当業者に認識されるであろう。下記のこの議論は、説明のみの目的で与えられており、ここに開示されている内容の以外の公式化も、同様に可能であり、本開示の恩恵を受けている分野の技術に含まれている。
【００１５】
[理論]
ドップラーＯＣＴにおいて、移動する血液によって反射された光は、プローブビームの軸に平行な流速成分に比例するドップラー周波数シフト（Δｆ）を受ける。前記プローブビームと血流の方向との間の角度が分かる場合、前記ドップラーシフトは、以下のように単純化できる。
【００１６】
Δｆ＝−２ｎＶｃｏｓα／λ０            （１）
ここで、ｎが媒体の屈折率、Ｖが全流速、αが前記ＯＣＴビームと流れとの間の角度、Ｖｃｏｓαが平行な速度成分、そして、λ０が光の中心波長である。ＦＤ−ＯＣＴ[１３、１４、１６、１７]において、この周波数シフトΔｆは、ライン・カメラによって取り込まれたスペクトル干渉パターンに位相シフトΔΦを導入している。高速フーリエ変換（ＦＦＴ）によって、各画素における連続した軸方向走査間の位相差角が、前記ドップラーシフトを決定するように算出される。
【００１７】
位相が解明された流量測定の一制限は、逆正接関数の２πの二重性によって生じたエイリアシング現象である。この現象は、決定できる最大ドップラーシフトを、Δｆ＝１/（２τ）に制限する。ここで、τは、連続した軸線間の時差である。かくして、検知可能な最大速度は、Ｖ＝λ０／（4ｎτｃｏｓα）となる。代わって、検知可能な最小流速は、ＦＤ−ＯＣＴシステムの位相ノイズによって決定される。この理論付けにおいて、実際の流速（式１参照）を決定するために、前記プローブビームと流れ方向との間の相対角度αを知ることが求められる。
【００１８】
上記の問題を解決するために、発明者達は、複数の面の走査を利用して上記相対角度を決定するための方法を考えている。本発明の方法を説明するために、二重円形走査パターン（ＤＣＳＰ）に基づいた模範的な微分が、用いられる。ここでも、本発明の方法を実行するために、他の走査パターンも、同様に、適切に利用され得るということが、一部の当業者に認識されるだろう。
【００１９】
まず図１ａには、網膜の円形パターンを走査するＯＣＴサンプリングビームの図が、表示されている。この円形走査では、プローブビームは、走査の間、円錐形体上を移動している。この円錐形の頂点は、目中の節点である。図１ｂは、この走査円錐形体が交差した網膜構造を示す、模範的なＯＣＴイメージである。図１ｂで、横軸は、０゜乃至３６０゜の角度分布θを示しており、縦軸Ｄは、走査円錐形体からの深さ情報を示している。周波数が０の位置が、サンプルと基準アームとの間の対応した通路長と等価であり、Ｄ＝０として規定されている。かくして、図１ｂに示されているイメージは、周囲を取り除かれ、且つ、矩形の皮膚に平らに置かれた視神経円板のスライスであると考えられ得る。
【００２０】
図２には、円形走査パターンの３次元ダイヤグラムを示している。このパターンでは、網膜は、半径ｒ１とｒ２とにおいて、プローブビームによって、円状に走査されている。これら半径の小さな差Δｒ０＝ｒ２−ｒ１は、これら走査円間の血管（ＶＥ）が、リニアー形状に近似されるように、選択されている。図２に示された座標において、前記２つの走査円錐体上の血管（ＶＥ）の２つの位置は、それぞれ、座標Ｐ１（ｒ１、θ１、ｚ１）とＰ２（ｒ２、θ２、ｚ２）とである。従って、この血管のベクトルは、ｒb（ベクトル）(Δｘ＝ｒ１ｃｏｓθ１−ｒ２ｃｏｓθ２、Δｙ＝ｒ１ｓｉｎθ１−ｒ２ｓｉｎθ２、Δｚ＝ｚ１−ｚ２）のように座標によって表され得る。ＯＣＴイメージでは、前記網膜の構造は、図１ｂに表されているように、（θ，Ｄ）によって規定された座標系に合わされている。前記血管ＶＥは、２つの異なる半径に対応する２つのＯＣＴイメージ間に、相対的位置（θ１、Ｄ１）と（θ２、Ｄ２）とを有している。図２に従えば、Δｚの値は、前記血管Ｄの座標間の差ΔＤ＝Ｄ１−Ｄ２を、Δｚに以下のように関連付けることによって、前記イメージから推定される。
【数１】
0005683946.tif 000002
【００２１】
ここで、図２に示されているように、ｈが前記節点から網膜までの距離であり、δが前記走査ビームと回転軸ＮＯとの間の角度である。上記の式２によって、２つの走査円形体に交差されている前記網膜血管のベクトルが決定され得る。
【００２２】
走査の間、前記プローブビームＢＮは、走査円錐形上にある。前記節点Ｎは、（０，０，ｈ＋ｚ０）の座標を有する。ここで、ｚ０は、前記網膜とＸＹ面（図２参照）との間の距離である。前記プローブビームが角度θに走査する時、半径ｒにおけるＯＣＴ走査のために、前記網膜の走査点Ｂは、座標（ｒｃｏｓθ，ｒｓｉｎθ，−ｈ）を有するだろう。かくして、前記走査ビームＢＮのベクトルは、s（ベクトル）（ｒｃｏｓθ,ｒｓｉｎθ,−ｈ）である。ベクトルsと(ベクトル)ｒｂとの値が決定されたので、ＯＣＴプローブビームと血流との間の角度ａを推定するために、以下のようにベクトル解析を与えることができる。
【数２】
0005683946.tif 000003
【００２３】
ここで、Ｒｂは、ベクトルｒｂの長さであり、また、Ｒｓは、ベクトルsの長さである。前記２つの走査円形体間の半径の差が小さいので、式（３）の半径ｒは、ｒ＝（ｒ１＋ｒ２）／２と近似されることができる。前記走査ビームと血管との間の角度が決定されると、実際の流速は、体積流量算出のための測定されたドップラー信号を用いて、決定されることができる。
【００２４】
心周期を考慮に入れると、血流の速度は、以下のように表される。
【００２５】
Ｖ（ｘｖ,ｚｖ，ｔ）＝Ａｐ（ｘｖ,ｚｖ）Ｐ（ｔ）              （４）
ここで、Ａｐ（ｘｖ,ｚｖ）は、図３に示されているように、血管に直交した前記断面Ｐｖ内での心周期のピークモーメントでの血流速度分布である。Ｐ（ｔ）は、ピークで１に標準化した、心周期全体にわたっての流速の変化を表している。式４における速度式を用いて、体積流量Ｆは、次のように算出され得る。
【数３】
0005683946.tif 000004
【００２６】
ここで、Ｔは、パルスの周期である。
【００２７】
血管内の実際の体積流量を決定するために、血管（血流）方向と直交した面Ｐｖ内で積分が行われなければならない。しかし、実際は、血管に交差しているサンプリングされたドップラーＦＤ−ＯＣＴ面Ｓ０（図３参照）は、ほとんどの場合、面Ｐｖと異なり、そうでなければ、ドップラー信号を得られない。ＯＣＴ面Ｓｏ内の領域の寸法σｓ＝ｒΔθΔＤと、面Ｐｖ内の領域の寸法σｖ＝ΔｘｖΔｚｖとの間の関係は、σｖ＝σｓ｜ｃｏｓβ｜である。ここで、βは、面ＰｖとＳｏとの間の角度である。この角度βが決定され得る場合、網膜の血流Ｆは、次のように算出され得る。
【数４】
0005683946.tif 000005
【００２８】
ここで、ｋは、パルス係数である。角度βの導入によって、血流に対する積分が、前記サンプルリングされたドップラーＦＤ−ＯＣＴイメージ内の血管領域Ｓ内で、直接になされ得る。ベクトル解析に従えば、２つの面間の角度は、これら面の各々に直交した２つのベクトル間の角度と同じである。Ｐｖに関しては、これに直交したベクトルが、流れベクトルｒｂである。図３に示されているように、ＦＤ−ＯＣＴ面Ｓoは、走査円錐形上にある。この面Ｓoに直交した単位ベクトルｒｓは、プローブビームＮＢと回転軸ＮＯとによって決定された面にあり、且つ、ＮＢに対して直交している。前記単位ベクトルｒｓは、（ｃｏｓδｃｏｓθ,ｃｏｓδｓｉｎθ,ｓｉｎδ）と推定され得る。ここで、δは、図３におけるＮＢとＮＯとの間の角度である。ｒｂ（ベクトル）とｒｓ(ベクトル)とを用いれば、前記角度βは、次のように算出され得る。
【数５】
0005683946.tif 000006
【００２９】
前記２つの面のＯＣＴスキャンから、上記のパラメータと、これらパラメータの値を決定するための模範的なアルゴリズムとが与えられると、当業者は、以下の模範的な実施形態によって更に説明されているように、血流測定に基づいたドップラーＯＣＴの種々の方法とシステムとを実行するための技術を所有するだろう。
【００３０】
[模範的な実施形態]
上記の理論的な議論は、本発明の種々の実施形態を案出するための枠組みを概説している。一般に、本発明の実施形態は、ドップラー・コヒーレンス・トモグラフィによって血流を測定するための効率的で有効なアプローチを提供する。本発明の技術に従って複数のＯＣＴ走査を採用し、これら走査を解析することによって、早く、精度の良い、非侵襲性の血流測定に到達するために必要なパラメータを得ることができる。
【００３１】
好ましい一実施形態では、二重の面の走査技術が、わずかに変位した２つの面でドップラー信号を得るように採用されている。図９は、この実施形態のフローチャート表示である。
【００３２】
図９に関しては、二重円形走査パターン（図４ａ）のような二重面走査パターンが、対象物内の所望の領域を走査するように使用されている。フーリエ・ドメイン光コヒーレンス・トモグラフィ機構において、これら走査からの干渉信号が、これら信号の振幅と位相とについての情報を与えるために、高速のフーリエ変換によって処理される。そして、フーリエ変換されたスペクトルの振幅は、走査された領域の生理学的構造のＯＣＴイメージを構築するように、使用される。位相の情報は、走査でのドップラーシフト信号を得るために用いられる。ドップラーシフトイメージを得る模範的な方法は、一定の間隔（例えば、軸走査ごと）だけ離間された複数の軸走査の位相差を比較することである。図６は、ドップラーシフト信号を表した模範的なイメージを示している。ドップラーシフトイメージから、血管を特定し、これら血管（これらのイメージに見られるこれら血管は、実際は、走査面に交差した血管の断面である）の直径の見積もりに達する。
【００３３】
かくして、２つの平行した走査面を表している２つのドップラーシフトイメージを用いて、座標を前記血管に割り当てることができる。このように、各血管が、各走査面に対応する２組の座標を有するだろう。これら２組の座標の各々は、２つの走査面間の血管の一部の端点を定めている。従って、これら２組の座標は、座標でのドップラーシフトのサインと一緒に、この血管に対するベクトルと、この血管中の流れ方向とを規定している。
【００３４】
この際、体積運動及び／もしくは組織運動（例えば、眼球走査中での眼球運動）に対する修正が、任意で適用され得る。また、公知のいかなる修正アルゴリズムも、適切に適用され得る。
【００３５】
血管に対するベクトルが決定されると、前記走査ビームと血管との間の入射の角（ドップラー角）が、入射走査ビームのベクトルと血管のベクトルとの間の角度から、容易に算出されることができる。そして、血管に対するドップラー角が分かると、この血管を通る実際の血流量が、決定される。
【００３６】
血液の体積流量（心周期全体にわたって平均化した単位時間当りの血流量）に達するために、式（６）で説明されたようなパルス係数を、任意で算出することができる。この分野で知られている、液体の流れを積分する他のアルゴリズムもまた、適切に使用され得る。
【００３７】
最後に、サンプリング密度の修正係数もまた、体積流量に、任意で適用され得る。ここでは、このサンプリング密度は、連続した軸走査間のステップ・サイズに関係する。前記軸走査の密度が高すぎれば、この走査は、完了するのに非常に長い時間がかかる。一方で、密度が低ければ、２つの連続した走査を比較することによって算出されたドップラーシフトは、精度が良くないかもしれない。かくして、精度と速度との間のバランスを得るように、努力しなければならない。実質的な精度のロスが無く、より速い走査を可能にするために、本発明の発明者達は、比較的低いサンプリング密度によるエラーに対する修正の方法を発明している。模範的な実施形態では、（図５に示されているように）流量対サンプリング・ステップ・サイズの標準曲線が、はじめに構築される。そして、修正係数が、この曲線から推定され、体積流量に適用される。
【００３８】
従って、一態様では、本発明は、ドップラー・フーリエ・ドメイン光コヒーレンス・トモグラフィを用いた、対象物の所定の領域内での、体内血流を測定するための方法を提供する。本発明の実施形態にかかる方法は、一般的に、（１）ＯＣＴデータを得るために少なくとも２つの面を有する走査パターンを用いて、対象物内の領域を走査する工程と、（２）各血管に対するドップラー角とドップラーシフトとを決定するように、得たＯＣＴデータを解析する工程と、（３）このドップラーシフトとドップラー角とを用いて、血液の体積流量を決定する工程とを有している。
【００３９】
前記走査パターンは、特に制限されない。走査パターンは、組織／臓器の位置種類と、他の要因とに応じて選択される、ということが、当業者に理解されるだろう。例えば、円形のパターンが、特に、網膜血流の走査に適している。また、リニア形のパターンが、リニア形の血流のみが考慮されれば良い走査領域（例えば、指先）に適し得る。ドップラー・フーリエ光コヒーレンス・トモグラフィを利用可能な他の領域、例えば、消化管、皮膚もまた、本発明の方法によって適切に測定され得る。
【００４０】
一般に、走査パターンは、ほぼ平行な少なくとも２つの面を有している。ここで使用されているような「ほぼ」という用語は、平行からの外れが、走査マシンの所望の測定値の正確さとの相対誤差内であることを意味している。例えば、図４ｂは、２つの平行面が同じ血管に交差した、二重平行面走査パターンを示している（左側）。ドップラー角と血管のベクトルとは、本発明の方法を用いて、ドップラー・イメージから、容易に推定されることができる（右側）。図１ａないし図３は、節点を通って回転された1回の走査ビームによって描かれた二重円形走査パターンを示している。結果として生じた走査面は、円錐形状であり、従って、これら２つの面は完全な平行ではない。しかしながら、前記２つの面間の距離が、前記節点と網膜との間の距離と比較してかなり小さいとき、正確な平行から外れる程度もまた、小さい。代表的な二重円形網膜の走査において、２つの面間の距離は、好ましくは約０．２ｍｍであり、節点と網膜との距離は、好ましくは約１７ｍｍである。これは、約０．２／１７（即ち約１％）の比である。かくして、すべての実用上の目的のために、このように少しの外れも、本発明の趣旨内の「平行」の意味の範囲内である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、所望の領域を囲む（circumscribing）面を持つ走査パターンが、好ましい。このような走査パターンは、この領域に出入りする全血管が、一回の走査の内で明らかにされる、という効果を有するだろう。また、選択された走査パターンは、一心周期内で完了され得る事が望ましい。好ましくは、この走査パターンは、４Ｈｚもしくはそれ以上の走査フレームレートをもたらすだろう。
【００４２】
前記両走査面間の距離は、これら２つの面間の血管の部分が直線によって近似され得るように、好ましくは、小さい。この距離は、好ましくは、約１００μｍ乃至３００μｍであり、より好ましくは、３００μｍより小さい。
【００４３】
更なるいくつかの他の実施形態では、サンプリング密度アーチテクトと体積運動アーチテクトとを修正するための工程も、含まれ得る。種々の実施形態は、コンピュータによって、ほとんど自動化され得る。模範的な自動化は、図９に従って方法の工程を実行するソフトウェアの指示に基づくコンピュータによって為され得る。このようなソフトウェアの開発は、本分野の技術の範囲内である。模範的なインプリメンテーションは、プログラミング言語、例えばＣ／Ｃ＋＋、ＪＡＶＡ（登録商標）を用いて、もしくは、この分野で一般的に知られている他のソフトウェア開発ツールを用いて果たされ得る。
【００４４】
本発明の方法は、循環系を有するいかなる多細胞生物にも、一般的に有効である。従って、ここで使用されているような「対象物」という用語は、循環系を有し、光コヒーレンス走査に敏感に反応するすべての多細胞生物を含んでいる。代表的な対象物は、哺乳動物、鳥類、また、動的に活動する循環系に基づいた生理機能を有する他の生物を含み得る。
【００４５】
他の態様では、本発明は、病的症状の徴候がある対象物の、局部的な血流を測定及び／もしくは監視するためのシステムを提供する。本発明の実施形態に係るシステムは、一般的に、光コヒーレンス・トモグラフィ装置と、前述した本発明の方法を実行するように構成された処理装置とを有している。
【００４６】
代表的な疾患及び診断的適用は、眼の疾患（例えば、緑内障）、心臓病（例えば、静脈閉塞）、歯の疾患、もしくは、消化管の疾患が含まれ得るが、これらに限られない。
【００４７】
図１０は、本発明の実施形態に係る模範的なシステムを示している。図１０を参照すると、光コヒーレンス・トモグラフィ装置は、一般に、光ファイバのような光案内器具によって案内されるように、低コヒーレンス光源１０を有している。光源からの光は、ビーム・スプリッター２０によって、この器具の参照アーム３０を形成している参照ビームと、この器具のサンプル・アーム４０を形成しているサンプル・ビームとに分けられる。干渉信号は、走査カメラ５０によって検出される。そして、この検出された信号は、処理装置６０によって処理され、この結果が、ディスプレイ７０上で、使用者に示される。
【００４８】
一実施形態では、前記処理装置は、高速フーリエ変換を含むデジタル信号処理と、上記の本発明の方法とを実行するように、構成されている。
【００４９】
前記処理装置は、多目的コンピュータ、もしくは、特注設計の電子機器を含んだ、この分野で一般に知られている適切なコンピュータシステムであれば、いかなるものでも良いが、これらに限定されない。本発明の方法は、ハードウェアにハードコードされ得、もしくは、ハードドライブ、読み出し専用メモリ、ＣＤ、ＤＶＤもしくは、この分野で一般に知られている他のコンピュータ可読媒体のようなコンピュータ可読媒体にコード化されたソフトウェアの形態で提供され得る。
【００５０】
本発明を概略的に説明してきたが、所定の特殊な例を参照することによって、更なる理解が得られる。これらの例は、説明のみの目的でここに与えられたのであり、他に指定のない限り、限定を意図したものではない。
【実施例】
【００５１】
[材料と方法]
[模範的なセットアップ]
この実験で使用されている分光計を基にしたドップラーＦＤ−ＤＯＣＴシステムは、８４１ｎｍの中心波長と４９ｎｍのバンド幅との超発光ダイオードを有している。測定された軸方向分解能（axial resolution）は、空中で７．５μｍであった。組織の屈折率を考慮すると、この分解能は、組織内では、５．６μｍになるだろう。横方向分解能（transverse resolution）は、目の光回折によって制限されるように、約２０μｍであった。光源からの光が、標準マイケルソン干渉計の参照アームに入るソース・パワーの８０％と、サンプル・アームに入るソース・パワーの２０％を有する８０／２０のカップラーを通して伝わる。前記サンプル・アームは、カスタムＯＣＴ走査光学系に適合された標準のスリットランプ生体顕微鏡のベースを有している。角膜に入射するパワーは、５００μＷであり、これは、拡大ビーム露光に対する米国規格協会の制限を十分下回っている。ファイバカップラーとコンポジット信号との参照光及びサンプル・アーム光との干渉は、カスタム分光計によって検出される。この分光計は、１０２４画素のライン走査カメラを有している。このカメラからのデータが、カメラリンクインターフェイスを介してハイエンドＰＣに送られる。測定されたＳＮ比は、ゼロ経路長差の場所から２００μｍのところで、１０７ｄＢであった。２つの連続したＡライン間の時間間隔τは、５６μｓ（５０μｓの積分時間と、６μｓのデータ送信時間とを有する）である。決定可能な最大ドップラーシフトは、位相接続（phase unwrapping）を用いないで８．９Ｋｈｚであり、２．８ｍｍ／ｓの、眼球内の最大速度成分（ｎ＝１．３３）を与えた。測定された決定可能な最小速度は、位相ノイズのために１６．３μｍ／ｓであった。
【００５２】
[イメージのサンプリングと処理]
ＦＤ―ＯＣＴプローブビームは、図４ａに示されているように、半径ｒ１及びｒ２で、視神経頭の周りの網膜に、繰り返し走査された。各円でサンプリングされた３０００のＡラインがあった。Ａラインの３つごとの位相差が、ドップラー周波数シフトを得るために算出された。この結果、各フレームが、１０００の垂直なラインから構成されていた。ドップラーＦＤ−ＯＣＴイメージングのためのフレーム速度は、リアルタイム表示に対して、毎秒４．２フレームであった。約２秒の全記録時間に対しての各流量測定のためにサンプリングされた、４対（計８つ）のドップラー・ＦＤ−ＯＣＴイメージがあった。
【００５３】
前記サンプリングされたドップラーＦＤ−ＯＣＴイメージは、データ処理のために保存された。半径ｒ１でサンプリングされたドップラーイメージは、４つあった。その他の４つのイメージは、半径ｒ２でサンプリングされた。半径ｒ１でサンプリングされたこれら４つのドップラーイメージでの、１つの網膜血管の座標が、（θ１，Ｄ１）として平均化された。これに対して、他の４つのドップラーイメージでの同様の血管の座標が、半径ｒ２でサンプリングされ、（θ２，Ｄ２）として平均化された。平均座標（θ１，Ｄ１）と（θ２，Ｄ２）とは、式（３）、（７）とに基づいて角αとβとを算出するために用いられる。前記節点Ｎから網膜面までの距離ｈは、１８ｍｍとなるように選択された。前記８つのドップラーイメージ中の、１つの血管の速度プロファイルが、算出された。これら８つの流量プロファイルでのピーク速度が、最大値に規格化され、流量パルスを示すように時間に対して、プロットされた。この曲線は、式（６）で、パルスタームｋとして、積分された。解析された８つの流量プロファイルの、最大流速度プロファイルは、網膜血流（Ｆ）を算出するように、ＡＰとして、式（６）に導入された。いくつかの小静脈に対しては、ドップラー流量信号が、心臓拡張期（心周期のうち最も血流量の少ない時）に正確に読み取るためには、小さすぎた。このため、互いに隣接する小静脈のパルス係数が、流量算出のために、代わりに使用された。
【００５４】
[サンプリング密度の影響]
ドップラーＯＣＴでは、連続した軸方向走査間の位相差が、ドップラー周波数シフトを決定するように算出される。好ましくは、この位相差は、同じ位置で比較されるべきである。しかし、網膜ＯＣＴシステムに対しては、プローブビームが網膜を横切って連続して走査し、連続した軸方向走査相互間にわずかな変位が生じる。サンプリングの位置が（ビームの直径に対して）相互に十分に近くなかったら、位相の非相関が、測定されるドップラーシフトを減じるだろう[１３]。流量測定でのサンプリング・ステップの影響を評価するために、発明者達は、二重走査面方法（dual scanning plane method）を用いて、異なるサンプリング・ステップでの血管Ｖｓ（図４ａ参照）に対する体積流量を測定した[１５]。走査長が、１ｍｍであった。各サンプリング・ステップでの流量が、３回測定され、平均化された。この結果は、図５に示されており、この図で、横軸がサンプリング・ステップであり、縦軸が測定された血液の体積流量を表している。測定された血流量がサンプリング・ステップの増加に伴って減少しているのが判る。この減少は、約１．４μｍのサンプリング・ステップのところから、著しく生じている。従って、隣接した軸方向走査間の位相の非相関の影響を防ぐためには、前記サンプリング・ステップは、１．４μｍより短くする必要がある。このＦＤドップラーＯＣＴシステムでは、発明者達は、４．２Ｈｚでのリアルタイム表示のために、３０００の軸線のサンプリング密度を選択した。１．９ｍｍの走査半径（円の長さ１１．９３ｍｍ）では、サンプリング・ステップは、約４．０μｍであった。図５からは、４．０μｍステップと０．７μｍステップとでそれぞれ測定された流量の間の比が、０．６８３であることが分かる。隣接する軸線間の前記位相の非相関は、主に、網膜上のビーム・スポットの寸法に関係し[１３]、これがシステムの係数であるため、発明者達は、固定のサンプリング・ステップに対して測定された流量の結果を訂正するように、図５の曲線を利用することができる。
【００５５】
[結果]
体内の網膜血流測定は、第１の対象物の右目に対して実施された。グリーン・クロスの固視標が、走査位置を導き、そして、対象物の目の動きを減じるために、用いられた。図６は、ｒ１＝１．７ｍｍ、ｒ２＝１．９ｍｍの円形走査プロトコルを用いた発明者達の実験で記録されたドップラーＦＤ−ＯＣＴイメージを示している。これらイメージで見ることができる主な血管内の血流は、視神経頭の周りに分布していた。
【００５６】
動脈は、比較的流速が速いため、極端な位相接続と信号のフェージングを引き起こすので、発明者達は、動脈よりも静脈分枝の網膜血流を測定することを選んだ。視神経頭の周りに分布した他の静脈の中からの静脈分枝の特定は、プローブビームと血管との間で算出された角度と、記録されたドップラー周波数シフトとに基づいて行われた。式（１）に従えば、同じ血管中で種々の方向に生じる流れが、後方散乱ビームに種々の周波数シフトを生じさせるだろう。この流れがプローブの方向から離れるように動く時、ｃｏｓα＞０であり、散乱された光は、負の周波数シフトを有するだろう。これに対して、流れがプローブビームの方向を向いている時、ｃｏｓα＜０であり、散乱された光は、正の周波数シフトを有するだろう。かくして、算出された角度と周波数シフトの正負の符号とから、血管中の流れの方向が決定され得る。動脈は、神経頭から網膜周辺への流れ方向を有し、静脈は、周囲にある網膜から神経頭への流れ方向を有するので、流れ方向が分かると、視神経円板の周りに分布している動脈から静脈を区別する手助けとなり得る。
【００５７】
ドップラー情報は、人間の網膜の動きとＯＣＴシステムの走査ノイズとからのモーション・アーチファクトを有している。バックグラウンドの動きにより生じるドップラーノイズが、このシステムの位相不安定性より大きいので、これが修正されなければ、測定結果に影響を及ぼすだろう。ドップラーイメージ（図６参照）の横方向で、ドップラー信号が、異なる時間でそれぞれサンプリングされる。ある部分は暗く、またある部品は明るい。従って、種々の水平な位置でのバックグラウンドの動きの信号は、相互関係を示さない。動きの影響が考慮され、局部領域で修正される。
【００５８】
（図６の白窓内に拡大された）血管Ｖ４を検討して、各軸線に対して、内側の網膜の境界と血管の境界との間のドップラー信号が、平均化された。この値が、局部的な組織運動によって生じるドップラー信号である。この運動値は、血流によって引き起こされた実際の信号を得るために、全軸線でのドップラー信号から減じられるであろう。図７は、バックグラウンドの除去の前後での１つの軸線のドップラー信号を示している。ドップラー信号の位置は、図６で、破線で表されている。平均の組織の運動速度は、−０．８９ｍｍ／ｓである。図７で、実線の曲線が、本来の信号を示している。鎖線の曲線は、バックグラウンドを除去した後のドップラー信号を示している。運動信号を減じた後は、バックグラウンドの速度は０に近づいたことが判る。そして、血管の境界をサーチする必要なく体積流量を得るために、血管の領域付近で、積分が行われ得る。
【００５９】
第１の血管Ｖ１は、図６に示されているように、中心で正の位相接続を有する負の周波数シフトを有していた。位相接続の後、流量プロファイルＡ（θ、Ｄ）が得られた。２つの連続したドップラーＯＣＴイメージ内の測定された位置は、（θ１＝３７．６０，Ｄ１＝３０７．１μｍ）と（θ２＝３７．８０，Ｄ２＝２５５．３μｍ）とであった。前記血管のベクトルは、Ｐ１Ｐ２（−１５４，−１２８，−７１．３４）として算出された。式（３）からは、前記走査ビームと血管との間の角度が、ｃｏｓα＝０．２４、α＝７６．１０と算出された。この信号は、負の周波数シフトを有し、ｃｏｓα＞０であるので、Ｖ１での流れ方向は、Ｐ２からＰ１に動く必要がある。我々の走査パターンでは、Ｐ２が外側の円錐形上にあるのに対し、Ｐ１は、神経頭に近い内側の円錐形上にある。かくして、この流れは、視神経円板の方に向き、血管Ｖ１は、静脈である。連続した走査によって、ドップラー信号の８つのフレームが記録された。図６に示されている前記血管Ｖ１の中心部での流速が、解析された。図８は、血管Ｖ１の規格化された流速をプロットしている。パルス係数は、図８に示された曲線に基づいて、ｋ＝０．６９５と算出された。ｃｏｓαの値を用いて算出されたＶ１のピークの流速は、１７．０ｍｍ／ｓであった。式（７）から、角度βは、ｃｏｓβ＝−０．９７と算出された。これらのパラメータを用いて、血管Ｖ１中の体積流量が、３．０１μｌ／ｍｉｎと算出された。不十分なサンプリング密度（図５）による位相の非相関の影響を考慮すると、実際の体積流量は、４．４１μｌ／ｍｉｎであった。
【００６０】
視神経頭の周りの主な血管の各々の流れ方向が、同様にして解析され、そして、主な小静脈が特定され、図６に示されているようにＶ１乃至Ｖ７とラベル付けされた。各小静脈の血流量が算出され、表１に示された。これら流量の和は、網膜からの全静脈の流量を決定し、これは５３．８７μｌ／ｍｉｎであった。プローブビームと血管との間での、測定された走査角は、同様に、表１に示されている。
【００６１】
この実験では、７つの測定が実施され、測定ごとに、全静脈の流量が算出された。全流量の平均は、５２．９０μｌ／ｍｉｎであった。標準偏差が２．７５μｌ／ｍｉｎであり、このことは、平均的な流量の約５．２％である。各小静脈に対する平均的な流量と標準偏差とは、表２に示されている。１つの血管における変化の流量係数は、全流量より大きいことが判る。これは、全網膜血流が安定傾向にあるが、網膜内の流量分布が、不規則的に変動することを意味している。この結果は、高速サンプリングＤＣＳＰ方法が、サンプリングの時間が長くかかるために各網膜血管の個々の連続したイメージングによる検出が難しい網膜内の流量分布の力学的特性を、測定するための効果を有していることを示している。
【００６２】
この方法の信頼性をテストするために、もう１つの対象物が測定された。この対象物の左目は、６回走査された。各走査は、８つのドップラーＦＤ−ＯＣＴフレームが得られる２秒間のうちに終了した。走査半径は、ｒ１＝１．８ｍｍとｒ２＝２．０ｍｍとであった。同様のデータ解析によって、ドップラーイメージから特定された５つの主な小静脈があった。６組のサンプルデータの解析によると、平均流量が、４５．２３μｌ／ｍｉｎであった。全流量の標準偏差は、３．１８μｌ／ｍｉｎであり、これは、第２の対象物の平均流量の７．０％であった。両対象物の平均流量は、７．６７μｌ／ｍｉｎ差の、４９．０７μｌ／ｍｉｎであった。
【００６３】
[議論]
この例は、速いデータ収集時間が利用される場合に、全網膜血液流量が決定され得る、ということを示している。また、動的な網膜流量分布が、検出され得る。この測定は、特定の処理が全流量を正常な水準に戻すならば、例外的な網膜血液流量を検出し、且つ、決定するために、用いられ得る。発明者達は、中心の網膜静脈の主な分枝を、これらの寸法と速度とがドップラーＦＤ−ＯＣＴの動的範囲内にあるので、対象にした。Ｒｉｖａと同僚達とによって示されているように、全ての静脈の流量の体積が、網膜中の動脈の流量の体積と一致するので[１８]、全ての静脈の流量の測定だけで、全網膜血流量を測るのに十分である。測定された平均全静脈流量が、２つの対象物に関しては、約５２．９μｌ／ｍｉｎ及び４５．２３μｌ／ｍｉｎであり、この流量は、レーザードップラー速度測定[１８]によって報告された３４±６．３μｌ／ｍｉｎの全静脈流量と同等であった。
【００６４】
この特定の実施形態には、いくつかの制限があった。網膜血管をとらえるために必要な高いサンプリング密度が掛けられるので、多数の軸走査が、各円で必要となる。このことは、ドップラーＦＤ−ＯＣＴのフレームレートを減じる。４．２Ｈｚのフレームレートは、かろうじて、心周期の間の流速における変化（図８）を探知するのに足りる速さである。この理論に縛られたくはないが、発明者達は、比較的高いフレームレートが測定の精度を向上させると信じている。第２に、４．０μｍの横方向のサンプリング間隔（３０００の軸方向のサンプリングラインに対して１．９ｍｍの走査直径）は、隣接する軸線相互の位相の非相関を防ぐのには十分ではない。測定された修正係数は、体積網膜流量を算出するために用いられなければならなかった。同時に、６５μｍより小さい直径の小静脈は、横方向のサンプリング密度が少ないために考慮に入れられなかった。さらに、もっと細かいサンプリング間隔が、位相の非相関の影響を取り除き、血流量の測定の精度を高めることが可能であった。第３に、ドップラー速度は、心臓収縮期の間にいくつかの動脈において起きるＯＣＴ信号のフェージングのために、読み取ることができなかった。発明者達は、これは、速度に係る干渉フリンジ流出（velocity-related interferometric fringe washout）、即ち、反射物が５０μｓの分光計の積分時間内に４分の１の波長だけ移動する場合、干渉信号のピークと谷とが平均的な線に落ち着くこと、によるものだと信じている。第４に、高い流速で、ドップラー位相シフトは、「位相接続」を生じさせるように、πを超えることができる。発明者達の位相接続アルゴリズムは、位相接続の１ピリオドまで解析することができるのみである。１ピリオド以上の位相接続を生じさせるように高い流量は、非常に複雑なために、コンピュータソフトウェアが信頼性良く解析できない。かくして、高度なピリオドの位相接続を避けることが、データ処理に対して望ましい。最後に、データ・サンプリング中の目の動きは、網膜血管の位置及び角度の測定の精度に、悪影響を与える。これは、わずかな位置の変位が流量測定に大きな影響を与え得る場合に、ＯＣＴビームにほぼ直交する血管にとって特に重大となる。
【００６５】
上記制限のすべてが、イメージングの速度が速くなることによって、減じられ得る。前記分光計の有効な積分時間を減じることにより、流速の検出可能な範囲を広くすることができる。より速い速度が、時間のより細かいサンプリング（各心周期内でのより多くの時間ポイントがサンプリングされる）と、空間のより細かいサンプリング（各血管内でより多くのポイントがサンプリングされる）とに対して、可能となる。ＦＤ−ＯＣＴシステムの核となるライン・カメラの速度の連続した改良によって、これら制限は、全時間にわたって重要ではなくなるだろうということが、期待されている。
【００６６】
発明者達の準備作業で、網膜血流量測定は、各網膜血管を個々に連続してイメージングすることによって実施された。しかしながら、データ・サンプリングに時間がかかり、全網膜血流の臨床測定は不可能であった。本発明では、高速データ・サンプリング（２秒以内）が、全網膜血管をとらえるＤＣＳＰ方法によって、有効となった。
【００６７】
本発明は、好ましくは、網膜血流を測定する既存の技術[１９−２４]に類似している。蛍光眼底血管造影法[２１，２２]は、網膜の血行動態の可視化を可能とするが、体積血流量を測定しない。パルス接眼レンズ血流量計（ＰＯＢＦ、Paradigm Inc.）[１９]が、眼圧と目の体積とに関係する強膜硬性を推量する。コヒーレンス流量測定技術[２１]が、マイクロメータで眼底の動きを決定するために、角膜と網膜との両方によって部分的に反射されたレーザ光によって形成された干渉パターンを検出する。この動きは、脈絡膜血流の代用物として使用される。キャノン（登録商標）（Canon U.S.A Inc.）とハイデルベルク（登録商標）（Heidelberg engineering, GMBH, Heidelberg Germany）とによる２つの形式のレーザ・ドップラー流量計（ＬＤＦ）が、売り出されている。キャノンの流量計（ＣＦ）は、絶対単位で体積流量を測定するために開発された[２３，２４]。しかしながら、この精度は、血管を横切る速度分布と精密な血管の寸法との情報の不足により、制限される。流速体積計算は、最大ドップラーシフトと真の平均血流速度との間の仮の関係を必要とする。更に、ＣＦは、各血管を横切る走査の慎重な位置づけを必要とする。このため、全網膜血流量を測定することは、面倒で困難なプロセスである。ハイデルベルクの網膜流量計（ＨＲＴ）[２５]は、同様に、ＬＤＦの原理に基づいている。ＨＲＴは、ドップラー効果によって血流から誘導されたビート信号を検出するように、眼底を繰り返し走査するプローブビームを利用する。このＨＲＴは、小さい領域全体にわたって、網膜毛細血管床の流量を測定する。従って、目の全体の健康状態を反映する全網膜血流量の測定は、不可能である。更に、血流量は任意の単位で測定され、この結果は、流れに無関係な組織の反射特性によって、悪影響を受け得る[２６]。既存の方法のほとんどは、仮定パラメータを使用するために、任意の単位で網膜血流量を測定する。これらパラメータは、測定される目、人間、領域ごとに異なり得る。かくして、任意の測定単位を用いて動的な比較を行うのは難しい。絶対的な物理単位を用いた全網膜血流量の直接測定は、網膜において異常に高まったかん流、あるいは、減じられたかん流を検出するために望ましい。
【００６８】
本発明の実施形態に係る方法は、流れベクトルを引き出すためのプローブビームに対する血管の角度を測定するために、使用され得る。これらは、解剖学もしくは流量パラメータにおける想定に頼ることなく、血管の断面の流れプロファイルを積分することによって、絶対的な流量測定を生じさせる。流量パルスは、心周期全体にわたって平均化された。報告された血流量の測定のための技術のほとんどでは、データ・サンプリングは、多くの時間を要する。模範的なＤＣＳＰの実施形態では、２秒以内にサンプリングされるデータを用いて、全網膜血流量が、算出され得る。これによって、診療所の撮影者と対象物との座っている時間が、大いに減じられるだろう。また、動的な網膜血流量分布が、検出され得る。これは、高速走査パターンを用いて、全眼底流量を高速に得る方法の、最初の説明であるだろう。体積流量単位で測定された種々の結果は、異なる対象物のために、比較され得る。
【００６９】
全網膜血流量の測定は、多くの眼疾患の治療のために重要である。米国における失明の主な原因[２７−２９]、例えば、糖尿病性網膜症や加齢性黄斑変性症が、血管異常に関係している。中心網膜静脈閉塞と分枝網膜静脈閉塞とは、同様に、網膜血流量の減少を特徴とする網膜疾患である。緑内障は、失明のもう１つの主な原因であり、主として高眼圧に関係している。しかし、網膜及び視神経中の血行不良も、同様に、緑内障を進行させる危険因子と考えられている[３０−３４]。ドップラーＯＣＴを用いた全血流量の正確な測定は、病態生理学の理解を促し、網膜血流量を改善する治療を発展させ、最終的に、網膜及び視神経疾患の診断を向上させるだろう。
【００７０】
[結論]
要約すると、ドップラー・フーリエ・ドメインＯＣＴを用いた網膜血流の生体内の測定は、この例により、示されている。二重円形走査パターンは、真の流速が測定されるように、血流と走査ビームとの間の角度を決定するために、開発された。流れ方向に基づいて、小静脈が、動脈から区別され得る。視神経頭の周りにある各小静脈の体積流量が、サンプリングされた心周期で積分された。２つの対象物で測定された血流量は、７．６７μｌ／ｍｉｎ差で、５２．９μｌ／ｍｉｎ及び４５．２３μｌ／ｍｉｎであった。本発明は、速くて、再現性があり、血管の寸法もしくは流れプロファイルのいかなる仮定にも依存しない、全網膜血流を測定する方法を提供する。
【００７１】
本発明は、特定の模範的な実施形態及び例の観点で説明されているが、個々に開示されている実施形態は、説明に役立たせる目的のみを有し、添付の請求項に示されている本発明の精神と範囲とから逸れることなく、種々の修正及び変更が、当業者によってなされ得ることが、理解されるだろう。
【００７２】
第１の対象物の網膜静脈に対する血管の直径、走査角、並びに、体積流量
【表１】
0005683946.tif 000007
【００７３】
すべての測定された静脈に対する再現性
【表２】
0005683946.tif 000008
【００７４】
[参考]
下記の参考文献が、ここに引用されている。各参考文献の開示は、すべて信頼されており、ここでは参考によって、取り入れられている。
【００７５】
1. D. Huang, E. A. Swanson, C. P. Lin, et al., Optical coherence tomography. Science. 254, 1178-1181 (1991).
2. M. R. Hee, C. A. Puliafito, C. Wong, et al. Optical coherence tomography of macular holes. Ophthalmology. 102, 748-756 (1995).
3. C.A. Puliafito, M. R. Hee, C. P. Lin, et al. Imaging of macular diseases with optical coherence tomography. Ophthalmology. 102, 217-229 (1995).
4. M.R. Hee, C.R. Baumal,. C. A. Puliafito, et al. Optical coherence tomography of aged-related macular degeneration and choroidal neovascularization. Ophthalmology. 103, 1260-1270 (1996).
5. J. S. Shuman, M. R. Hee C. A. Puliafito, et al., Quantification of nerve fiber layer thicknesｓｉｎ normal and glaucomatous eyes uｓｉｎg optical coherence tomography. Arch Ophthalmol. 113, 586-596 (1995). 
6. J. S. Shuman, M. R. Hee MR, A. V. Arya, et al., Optical coherence tomography: a new tool for glaucoma diagnosis. Curr Opin Ophthalmol. 6, 89-95 (1995).
7. X. J. Wang, T. E. Milner, J. S. Nelson. Characterization of fluid flow velocity by optical Doppler tomography. Opt lett. 20, 1337-1339 (1995).
8. J. A. Izatt, M. D. Kulkarni, S. Yazdanfar, J. K. Barton, A. J. Welch,. In vivo bidirectional color Doppler flow imaging of picoliter blood volumes uｓｉｎg optical coherence tomography. Opt Lett. 22, 1439-1441 (1997).
9. Y. Zhao, Z. Chen, C. Saxer, S. Xiang, J. F. de Boer, J. S. Nelson. Phase resolved optical coherence tomography and optical Doppler tomography for imaging blood flow in human skin with fast scanning speed and high velocity sensitivity. Opt Lett. 25, 114-116 (2000).
10.    S. Yazdanfa, A. M. Rollins, J. A. Izatt. In vivo imaging of human retinal flow dynamics by color Doppler optical coherence tomography. Arch Ophthalmol. 121, 235-239 (2003).
11.    V. X. D. Yang, M. Gordon, E. S. Yue, et al. High speed, wide velocity dynamic range Doppler optical coherence tomography (Part II): Imaging in vivo cardiac dynamic of Xenopus Laevis. Opt Express. 11, 1650-1658 (2003).
12.    S. Yazdanfar, A. M. Rollins, J. A. Izatt. Imaging and velocity of the human retinal circulation with color Doppler optical coherence tomography. Opt Lett., 25, 1448-1450 (2000).
13.    B. R. White, M. C. Pierce, N. Nassif, et al. In vivo dynamic human retinal blood flow imaging uｓｉｎg ultra-high-speed spectral domain optical Doppler tomography. Opt Express. 11, 3490-3497 (2003).
14.    R. A. Leitgeb, L. Schmetterer, C. K. Hitzenberger, et al. Real-time measurement of in vitro flow by Fourier-domain color Doppler optical coherence tomography. Opt Lett. 29, 171-173 (2004).
15.    Y. Wang, B. A. Bower, J. A. Izatt, O Tan, D. Huang. In vivo total retinal blood flow measurement by Fourier domain Doppler optical coherence tomography. J Biomed Optics. 12, 041215-22 (2007).
16.    R. Leitgeb, C. K. Hitzenberger, A. F. Fercher. Performance of fourier domain vs. time domain optical coherence tomography. Opt. Express. 11, 889-894 (2003).
17.    M. Wojtkowski, V. J. Srinvasan, T. H. Ko, J. G. Fujimoto, A. Kowalczyk, J. S. Duker. Ultrahigh-resolution, high-speed, Fourier domain optical coherence tomography and methods for dispersion compensation. Opt Express. 12, 2404-2422 (2004).
18.    C. E. Riva, J. E. Grunwald, S. H. Sinclair, B. L. Petrig. Blood Velocity and volumetric flow rate in human retinal vesselｓｉｎvest Ophthalmol Vis Sci. 26, 1124-1132 (1985).
19.    M. E. Langham, K. F. To’mey. A clinical procedure for the measurement of the ocular pulse-pressure relationship and the ophthalmic arterial pressure. Exp Eye Res. 27, 17-25 (1978).
20.    A. F. Fercher. In vivo measurement of fundus pulsations by laser interferometry. IEEE J Quan Electronics. QE-20, 1469-1471 (1984).
21.    R. W. Flower. Extraction of choriocapillaris hemodynamic data from ICG fluorescence angiogramｓｉｎvest Ophthalmol. Vis Sci. 34, 2720-2729 (1993).
22.    Y. Hirata, H. Nishiwaki, S. Miura, et al. Analysis of Choriocapillaris flow patterns by continuous laser targeted angiography in monkeyｓｉｎvest. Ophthalmol Vis Sci. 45, 1954-1962 (2004). 
23.    C. Riva, B. Ross, G. B. Benedek. Laser Doppler measurements of blood flow in capillary tubes and retinal arterieｓｉｎvest Ophthalmol. 11, 936-944 (1972).
24.    M. D. Stern, D. L. Lappe, P. D. Bowen, et al. Continuous measurement of tissue blood flow by laser Doppler spectroscopy. Armer J Physiol 232, H441-H448 (1977).
25.    C. P. J Cuypers, H. S. Chung, L. Kagemann, Y. Ishii, D. Zarfati, A. Harris. New neuroretinal rim blood flow evaluation method combing Heidelberg retina flowmetry and tomography. Br J Ophthalmol. 85, 304-309 (2001).
26.    A. Harris, P. C. Jonescu-Cuypers, L. Kagemann, A. T. Ciulla, K. G. Krieglstein, Atlas of ocular blood floe-vascular anatomy, pathophysiology, and Metabolism, Philadelphia, PA: Butterworth Heinemann; 54-61 (2003).
27.    C. W. C. Klaver, C. W. R. Wolfs, R. J. Vingerling, T. V. P. de Jong, Age-specific prevalence and causes of blindness and visual impairment in an older population, Arch Ophthalmology, 116, 653-658 (2007).
28.    J. J. Wang, R. Klein, W. Smith, E. K. B. Klein, S. Tomany, P. Mitchell, Cataract surgery and the 5-year incidence of late-stage age-related maculopathy, Ophthalmology, 110, 1960-1967 (2003).
29.    K. S. West, R. Klein, J. Rodriguez, B. Munoz, T. A. Broman, R. Sanchez, R. Snyder, Diabetes and diabetic retinopathy in a Mexican-American population, Diabetes Care, 24, 1204-1209 (2001).
30.    J. Flammer, S. Orgul, V. P. Ｃｏｓta, et al. The impact of ocular blood flow in glaucoma. Prog Retin. Eye Res. 21, 359-393 (2002).
31.     E. A. Friedman, Hemodynamic model of the pathogenesis of age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 124, 677-682 (1997).  
32.    J. Flammer. The vascular concept of glaucoma. Surv Ophthalmol. 38, S3-S6 (1994).
33.    G. Michelson, M. J. Langhans, M. J. Groh. Perfusion of juxtapapillary retina and the neuroretinal rime area in primary open angle glaucoma. J Glaucoma. 5, 91-98 (1996).
34.    J. Kerr, P. Nelson, C. O’Brien. A comparison of ocular blood flow in untreated primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Am J Ophthalmol. 126, 42-51 (1998).
【図１ａ】
0005683946.tif 000010
【図１ｂ】
0005683946.tif 000011
【図２】
0005683946.tif 000012
【図３】
0005683946.tif 000013
【図４ａ】
0005683946.tif 000014
【図４ｂ】
0005683946.tif 000015
【図５】
0005683946.tif 000016
【図６】
0005683946.tif 000017
【図７】
0005683946.tif 000018
【図８】
0005683946.tif 000019
【図９】
0005683946.tif 000020
【図１０】
0005683946.tif 000021