(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ヒドラジンおよび不活性溶媒を含む攪拌された均一なスラリーを調製するステップと、
（ｂ）該スラリーに塩化アシルを連続的に添加するステップと
を含む、ヒドラジンおよび塩化アシルからヒドラジドを調製する方法。
【請求項２】
前記塩化アシルが、前記スラリーに１滴ずつ添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩化アシルが、保護されたチオール部分をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩化アシルがベンジルチオエーテル部分を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記塩化アシルが構造：
【化１６】
0005697446.tif 000033
を有し、式中、Ｐはチオール保護基であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｌは、アルキレンリンカーである、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
Ｌが−ＣＨ２−である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してメチルである、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
Ｐが、フェニル環上で任意選択で置換されたベンジル基である、請求項５、６、または７に記載の方法。
【請求項９】
Ｐがｐ−メトキシベンジル基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩化アシルが構造：
【化１７】
0005697446.tif 000034
を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
前記不活性溶媒が塩化メチレンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒドラジド生成物が構造：
【化１８】
0005697446.tif 000035
を有し、式中、Ｐはチオール保護基であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｌは、アルキレンリンカーである、
請求項１、２、または１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してメチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｐが、フェニル環上で任意選択で置換されたベンジル基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｐがｐ−メトキシベンジル基である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
所望のヒドラジドが、
【化１９】
0005697446.tif 000036
であるか、またはその塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒドラジドが、構造：
【化２０】
0005697446.tif 000037
を有するビス−ヒドラジド副生成物を５％未満含有し、式中、ＲおよびＲ’は、任意選択で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアルカリール基である、
請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＲおよびＲ’が、
【化２１】
0005697446.tif 000038
であり、式中、Ｐはチオール保護基であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｌはアルキレンリンカーである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してメチルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｐが、フェニル環上で任意選択で置換されたベンジル基である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
Ｐがｐ−メトキシベンジル基である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ビス−ヒドラジド副生成物が構造：
【化２２】
0005697446.tif 000039
を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
塩化アシル溶液の前記連続的な添加が、−６８℃から−７５℃の反応温度を維持するように調節される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヒドラジンスラリーが均一である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）攪拌された不活性溶媒を含む反応容器を、低温に冷却するステップ、
（ｂ）該反応容器に連続的な様式でヒドラジンを添加し、それによって、該ヒドラジンおよび該不活性溶媒を含む攪拌された均一なスラリーを調製するステップ、
（ｃ）該スラリーに連続的な様式で塩化アシルを添加し、それによって、ヒドラジド結合を形成するステップ
を含む、ヒドラジド結合を含有する化合物を調製する方法。
【請求項２８】
前記不活性溶媒が塩化メチレンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
（ａ）−６８℃から−７５℃の温度に不活性溶媒を冷却するステップと、
（ｂ）不活性溶媒に溶解したヒドラジンを、該冷却した不活性溶媒に１滴ずつ添加するステップと
を含む、ヒドラジンスラリーを調製する方法。
【請求項３０】
前記不活性溶媒が塩化メチレンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヒドラジンスラリーが、２７０から４００ｒｐｍの速度で攪拌される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１６に記載の方法にしたがってヒドラジドを調製するステップを含む、３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジドを調製する方法。
【請求項３３】
担体としてのモノクローナル抗体を含むカリケアマイシンのファミリーのメンバーの免疫複合体を調製する方法であって、該方法は、請求項３に記載の方法にしたがって、アシル基がＳ保護メルカプト官能基を含有しているモノアシル化ヒドラジドを調製するステップと、該Ｓ保護メルカプト官能基の保護基を除去するステップと、得られたヒドラジドを、該免疫複合体を調製するために使用するステップとを含む、方法。
【請求項３４】
前記得られたヒドラジドが３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジドである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジドがリンカーとして使用されて、ゲムツズマブオゾガマイシンまたはイノツズマブオゾガマイシンを作製する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
（ａ）ヒドラジンおよび不活性溶媒を含む攪拌された均一なスラリーを調製するステップと、
（ｂ）該スラリーに塩化アシルを連続的に添加するステップと
を含む、ヒドラジンおよび塩化アシルからヒドラジドを調製する方法であって、該塩化アシルは以下の構造
【化２Ａ】
0005697446.tif 000040
を有し、式中、Ｐはチオール保護基であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｌは、アルキレンリンカーであり、
塩化アシル溶液の前記連続的な添加が、−６５℃から−７５℃の反応温度を維持するように調節される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドラジンおよび塩化アシルからヒドラジドを調製するための、改善された合成方法に関する。ヒドラジド生成物は、カリケアマイシンをモノクローナル抗体に結合するのに使用される、保護されたチオール基を有する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＭＡ−６７６または単にＣＭＡとも呼ばれるＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）は、酸加水分解性リンカーを用いてカリケアマイシンに結合されたＣＤ３３に対する、モノクローナル抗体からなる。誘導体化したカリケアマイシンは、ＤＮＡ副溝に結合するときに、ＤＮＡの進行を妨げ、最終的に癌細胞死を引き起こす。この商品は、最初の抗体標的化学療法薬として、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）の名称で販売され、現在では、高齢患者の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療用として認可されている。
【０００３】
まとめてカリケアマイシンまたはＬＬ−Ｅ３３２８８複合体として知られている抗菌薬および抗腫瘍薬の強力なファミリーのメンバーは、特許文献１；特許文献２；および特許文献３に記載されている。このファミリーのメンバーは、担体としてのモノクローナル抗体と共に治療上有用な免疫複合体を形成するのに使用することができる。抗体は、抗ＣＤ３３抗体（例えば、ｈｐ６７．６）、抗ＣＤ２２抗体（例えば、Ｇ５４４）、抗ルイスＹ抗体（例えば、Ｇ１９３）、抗５Ｔ４抗体（例えば、Ｈ８）、または抗−ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）であってもよい。カリケアマイシンファミリーのメンバーは、Ｎ−アシルカリケアマイシンであることが好ましく、Ｎ−アセチルγカリケアマイシンが有利である。カリケアマイシンファミリーのメンバーには、適切なチオールと反応してジスルフィドを形成することができ、それと同時にカリケアマイシン誘導体を担体に結合するのに有用なヒドラジド官能基を導入することができる、メチルトリスルフィドが含有される。カリケアマイシンとのこの反応の例は、特許文献４に示されている。カリケアマイシンヒドラジド誘導体は、ヒドラゾン形成を介してモノクローナル抗体に結合する。例えば、薬物のヒドラジド誘導体を、酸化した抗体に結合するための一般的な方法が、Ｔ．Ｊ．  ＭｃＫｅａｒｎらの特許文献５に記載されている。特許文献６は、ＬＬ−Ｅ３３２８８複合体のジスルフィド化合物の、目標とする形態を調製するためのプロセスを対象とする。リンカーである４−（４−アセチル−フェノキシ）ブタン酸を、カリケアマイシンヒドラジド誘導体と、好ましくはカリケアマイシンＮ−アセチルγジメチルヒドラジドと縮合することにより、カルボン酸−ヒドラゾンが得られ、これをさらにＮ−ヒドロキシスクシンイミドで処理することにより、ＯＳｕエステル（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）が得られ、選択された生体高分子と複合する準備が整う。カリケアマイシンは、二本鎖ＤＮＡの破断を引き起こす−Ｓ−Ｓ−結合の還元によって活性化されるエンジイン頭部を含有する。このように、アシル基がメルカプト官能基を含有するモノアシル化ヒドラジンは、カリケアマイシンをモノクローナル抗体に結合するのに有用である。ＤＭＨリンカーまたはＣＬ−３３２２５８とも呼ばれる３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジドは、例えばゲムツズマブオゾガマイシンまたはイノツズマブオゾガマイシン（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）を作製するために、カリケアマイシンをモノクローナル抗体に結合する目的で、好ましいメルカプト含有Ｎ−アシルヒドラジンである。次いで誘導体化カリケアマイシンを、ヒト化モノクローナル抗体と結合させるために活性化することにより、ＣＭＡ−６７６が得られる。現在、ＤＭＨリンカーは、中間体であるｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドを介して、５段階反応プロセスを通して調製することができる  ５．（反応式Ｉ〜Ｖ）。米国で実施される現在の製造プロセスでは、ｐ−メトキシ−ベンジルチオールと３，３−ジメチルアクリル酸とのマイケル付加が、ピペリジンによって補助される（反応式Ｉ）。
【０００４】
【化１】
0005697446.tif 000002
得られたチオエーテル酸（１）は、塩化メチレン中で塩化オキシアリルと反応して、ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸塩化物（２）を形成する（反応式ＩＩ）。
【０００５】
【化２】
0005697446.tif 000003
酸塩化物（２）を、ヒドラジン／塩化メチレンの混合物（約２８％ｖ／ｖの比）に、低温（−７０℃）でゆっくり添加する。対応するｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（３）が、約７４％の収率で形成される（反応式ＩＩＩ）。
【０００６】
【化３】
0005697446.tif 000004
しかし、所望の生成物ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（３）は、典型的には約２０％の望ましくない副生成物、ビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドを含有する（以下の反応式ＶＩ参照）。酸性条件下でベンジル保護基を除去し（反応式（ＩＶ））、その後、酸塩の中和および精製を行うことにより（反応式Ｖ）、３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジド（５）が４５％の収率で得られる。
【０００７】
【化４】
0005697446.tif 000005
【０００８】
【化５】
0005697446.tif 000006
望ましくない副生成物、ビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）は、生成物ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドと出発材料ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸塩化物との反応から発生する（反応式ＶＩ）。この副生成物の発生は、より低い収率および品質をもたらす。
【０００９】
【化６】
0005697446.tif 000007
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，９７０，１９８号明細書
【特許文献２】米国特許第４，９３９，２４４号明細書
【特許文献３】米国特許第５，０７９，２３３号明細書
【特許文献４】米国特許第５，０５３，３９４号明細書
【特許文献５】米国特許第４，６７１，９５８号明細書
【特許文献６】米国特許第５，７７０，７０１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
当初のプロセス手順を使用すると、ビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）が約２０％の量で発生する。反応式ＩＩＩからの望ましくない副生成物が、このレベル以上存在することは、明らかに望ましくない。本発明は、この問題を克服しかつ望ましくない副生成物の収率を低下させる技法について記述する。本発明はさらに以下をも提供する。
（１）  （ａ）ヒドラジンおよび不活性溶媒を含む攪拌された実質的に均一なスラリーを調製するステップと、
（ｂ）該スラリーに塩化アシルを連続的に添加するステップと
を含む、ヒドラジンおよび塩化アシルからヒドラジドを調製する方法。
（２）  前記塩化アシルが、前記スラリーに実質的に１滴ずつ添加される、項目１に記載の方法。
（３）  前記塩化アシルが、保護されたチオールをさらに含む、項目１または２に記載の方法。
（４）  前記塩化アシルがベンジルチオエーテルを含む、項目３に記載の方法。
（５）  前記塩化アシルが構造：
【化１６】
0005697446.tif 000008
を有し、式中、Ｐはチオール保護基であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｌは、アルキレンリンカーである、
項目１または２に記載の方法。
（６）  Ｌが−ＣＨ２−である、項目５に記載の方法。
（７）  Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してメチルである、項目５または６に記載の方法。
（８）  Ｐが、フェニル環上で任意選択で置換されたベンジル基である、項目５、６、または７に記載の方法。
（９）  Ｐがｐ−メトキシベンジル基である、項目８に記載の方法。
（１０）  前記塩化アシルが構造：
【化１７】
0005697446.tif 000009
を有する、項目１または２に記載の方法。
（１１）  前記不活性溶媒が塩化メチレンである、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（１２）  前記ヒドラジド生成物が構造：
【化１８】
0005697446.tif 000010
を有し、式中、Ｐはチオール保護基であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｌは、アルキレンリンカーである、
項目１、２、または１１に記載の方法。
（１３）  Ｌが−ＣＨ２−である、項目１２に記載の方法。
（１４）  Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してメチルである、項目１２に記載の方法。
（１５）  Ｐが、フェニル環上で任意選択で置換されたベンジル基である、項目１２に記載の方法。
（１６）  Ｐがｐ−メトキシベンジル基である、項目１５に記載の方法。
（１７）  所望のヒドラジドが、
【化１９】
0005697446.tif 000011
であるか、またはその塩である、項目１２に記載の方法。
（１８）  前記ヒドラジドが、構造：
【化２０】
0005697446.tif 000012
を有するビス−ヒドラジド副生成物を５％未満含有し、式中、ＲおよびＲ’は、任意選択で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアルカリール基である、
項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（１９）  ＲおよびＲ’が、
【化２１】
0005697446.tif 000013
であり、式中、Ｐはチオール保護基であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；
Ｌはアルキレンリンカーである、
項目１８に記載の方法。
（２０）  Ｌが−ＣＨ２−である、項目１９に記載の方法。
（２１）  Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してメチルである、項目２０に記載の方法。
（２２）  Ｐが、フェニル環上で任意選択で置換されたベンジル基である、項目１９に記載の方法。
（２３）  Ｐがｐ−メトキシベンジル基である、項目２２に記載の方法。
（２４）  前記ビス−ヒドラジド副生成物が構造：
【化２２】
0005697446.tif 000014
を有する、項目２３に記載の方法。
（２５）  酸塩化物溶液の前記連続的な添加が、約−６８℃から約−７５℃の反応温度を維持するように調節される、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（２６）  前記ヒドラジンスラリーが実質的に均一である、項目１から２５のいずれか一項に記載の方法。
（２７）  （ａ）攪拌された不活性溶媒を含む反応容器を、所望の低温に冷却するステップ、
（ｂ）該反応容器に連続的な様式でヒドラジンを添加し、それによって、該ヒドラジンおよび該不活性溶媒を含む攪拌された実質的に均一なスラリーを調製するステップ、
（ｃ）該スラリーに連続的な様式で酸塩化物を添加し、それによって、ヒドラジド結合を形成するステップ
を含む、ヒドラジド結合を含有する化合物を調製する方法。
（２８）  前記不活性溶媒が塩化メチレンである、項目２７に記載の方法。
（２９）  （ａ）約−６８℃から約−７５℃の温度に不活性溶媒を冷却するステップと、
（ｂ）不活性溶媒に溶解したヒドラジンを、該冷却した不活性溶媒に１滴ずつ添加するステップと
を含む、ヒドラジンスラリーを調製する方法。
（３０）  前記不活性溶媒が塩化メチレンである、項目２９に記載の方法。
（３１）  前記ヒドラジンスラリーが、約２７０から約４００ｒｐｍの速度で攪拌される、項目２９または３０に記載の方法。
（３２）  項目１６に記載の方法にしたがってヒドラジドを調製するステップを含む、３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジドを調製する方法。
（３３）  担体としてのモノクローナル抗体を含むカリケアマイシンのファミリーのメンバーの免疫複合体を調製する方法であって、該方法は、項目３に記載の方法にしたがって、アシル基がＳ保護メルカプト官能基を含有しているモノアシル化ヒドラジンを調製するステップと、該Ｓ保護メルカプト官能基の保護基を除去するステップと、得られたヒドラジドを、該免疫複合体を調製するために使用するステップとを含む、方法。
（３４）  前記得られたヒドラジドが３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジドである、項目３３に記載の方法。
（３５）  ３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジドがリンカーとして使用されて、ゲムツズマブオゾガマイシンまたはイノツズマブオゾガマイシンを作製する、項目３４に記載の方法。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の、ある実施形態は、副生成物であるビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（例えば、（６））のレベルを約２０％から約３〜５％に低下させながら、ヒドラジド（例えば、３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジド（４））を合成するためのプロセスを提供する。本発明の実施形態では、メトキシベンジルチオエーテル酸塩化物（２）溶液を、当初のプロセスの場合よりも希薄な攪拌したヒドラジン／塩化メチレンの混合物（例えば、体積比＝１４％  対  当初のプロセスでは約２４％から３２％ｖ／ｖ）に添加する。希釈に好ましい体積比は、約１４％ｖ／ｖである。任意選択でかつ限定することなく、塩化メチレンの代わりのまたは塩化メチレンと組み合わせたその他の非反応性（または不活性な）ハロゲン化溶媒を、本明細書に記述される本発明の実施形態で使用して、ヒドラジン混合物を形成し、そこに酸塩化物を添加することができる。そのようなその他の溶媒の好ましい例には、四塩化炭素、クロロホルム、二塩化エチレン、およびクロロベンゼンが含まれる。ある実施形態では、塩化メチレン（または対応する不活性溶媒）の量が２倍であり、望ましくないビス−ヒドラジド副生成物の量を著しく低下させる。ある実施形態では、メトキシベンジルチオエーテル酸塩化物溶液を、ヒドラジン／塩化メチレンのスラリーに、少量ずつではなく安定した速度で連続的に添加する。ある実施形態では、添加速度を、−６８から−７５℃の反応温度が維持されるように調節する。ある実施形態では、丸底フラスコでは３００から４００ｒｐｍの間、またはモートン型フラスコでは２７０ｒｐｍの攪拌速度を使用する。本発明の、ある方法は、ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（３）を強度９１．１％で、８５％の収率で提供し、このとき約４．７％のビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）が形成された。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、より希薄な塩化メチレン系を使用することによって得られた改善にもかかわらず、依然として、反応容器の底面および側面から凍結した結晶化ヒドラジンを擦り落とす必要があることがわかった。標準的な実施では、先に、塩化メチレン／ヒドラジン溶液を一緒に約−７０℃に冷却した。この結果、ヒドラジンのかなりの部分が結晶化し、容器の側面に析出した。すべてのヒドラジンを、反応に確実に利用できるようにするには、攪拌可能なスラリーの形成を可能にするために容器の壁面から材料を擦り取る必要があった。この状況を回避するために、本発明のある実施形態の一部として、代替の手順が考え出された。この代替の手順では、塩化メチレンを−６８から−７５℃に、好ましくは−７０℃に冷やし、その後、冷やした塩化メチレンにヒドラジンをゆっくりと１滴ずつ添加して、均一なスラリーを形成する。この新しい手順は、さらにより均一なヒドラジンスラリーの形成を実現し、フラスコ内壁での結晶化ヒドラジンの形成を最小限に抑え、フラスコから擦り取る必要を低減させまたはなくす。これにより、所望の量のヒドラジンを反応用に得ることが可能になり、ビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）の形成を減少させるのを助ける。
【００１４】
本発明のある実施形態は、比較的希薄で（従来のプロセスの観点からすれば）攪拌可能な冷えたヒドラジン／塩化メチレン不均一混合物（好ましくは、約１４％のヒドラジン濃度を有する）への、メトキシベンジルチオエーテル酸塩化物（２）溶液の連続添加を含む方法を提供する。メトキシベンジルチオエーテル酸塩化物溶液を、ヒドラジン／塩化メチレンのスラリーに、少量ずつではなくほぼ安定した速度で連続して添加する。添加速度は、好ましくは−６８から−７５℃の反応温度が維持されるように調節される。丸底フラスコでは３００〜４００ｒｐｍの間、またはモートン型フラスコでは２７０ｒｐｍの攪拌速度が好ましい。本発明のある実施形態の、改善されたプロセスは、副生成物であるビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）のレベルを、以前実現された約２０％から約３〜５％以下のレベルに低下させる。中間体１の、改善された合成は、ゲムツズマブオゾガマイシンを合成するプロセス全体の効率を改善する。
【００１５】
本発明のある実施形態は：（ａ）ヒドラジンおよび不活性溶媒を含む攪拌された実質的に均一なスラリーを調製するステップと；（ｂ）前記スラリーに塩化アシルを連続して添加するステップとを含む、ヒドラジンおよび塩化アシルからヒドラジドを調製する方法を提供する。この実施形態の別の態様では、塩化アシルを、添加ステップ（ｂ）においてスラリーに実質的に１滴ずつ添加する。
【００１６】
本発明のある実施形態は、アシルハロゲン化物およびヒドラジンからヒドラジドを調製する方法を提供する。一実施形態では、調製は、塩化アシルの求電子アシルカルボニルとヒドラジンの求核窒素との間の化学反応を介して実現される。本発明に適したアシルカルボニルに結合された特定の置換基は、ヒドラジド結合の形成が妨げられるのを防止するために保護基を組み込んだ部分を含む、ヒドラジド結合の形成を妨げない任意の部分にすることができる。保護基の使用および除去は、ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、１９７３年と、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ、２００６年に記載されている。例えば、本発明のある実施形態では、アシルハロゲン化物は、保護されたチオールを含む。保護されたチオールの例には、限定するものではないがベンジルチオエーテルが含まれる。
【００１７】
本発明の別の態様では、塩化アシルは、下記の構造を有する：
【００１８】
【化７】
0005697446.tif 000015
（式中、Ｐはチオール保護基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、Ｌはアルキレンリンカーである）。アルキレンリンカーＬの例には、限定するものではないが、Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−であることが含まれ、但しｎは、１から５の整数である。ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は同じであり、例えば、Ｒ１およびＲ２が共に同じＣ１〜Ｃ５アルキルである場合である。Ｃ１〜Ｃ５アルキルの例には、限定するものではないがメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルが含まれ、それらの直鎖状および分岐状の異性体も含まれる。チオール保護基の例には、限定するものではないがベンジル基が含まれ、但しフェニル部分は任意選択で置換されている。任意選択の置換基の例には、限定するものではないが、メトキシおよびエトキシなどのアルコキシが含まれる。したがって、本発明の一実施形態では、塩化アシルは下記の構造を有する。
【００１９】
【化８】
0005697446.tif 000016
本発明の別の実施形態は、ヒドラジンおよび不活性溶媒を含む攪拌された実質的に均一なスラリーを調製する第１のステップを含む、ヒドラジンおよび塩化アシルからヒドラジドを調製する方法である。この実施形態の別の態様では、不活性溶媒は塩化メチレンである。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、ヒドラジンおよび塩化アシルからヒドラジドを調製する方法である。この実施形態の別の態様では、ヒドラジド生成物が下記の構造を有する：
【００２１】
【化９】
0005697446.tif 000017
（式中、Ｐはチオール保護基であり、ＬおよびＲ１およびＲ２は上述の通りであってもよい）。この実施形態のさらに別の態様では、Ｐは、フェニル環上で任意選択で置換されたベンジル基である。この実施形態の別の態様では、Ｐがｐ−メトキシベンジル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、Ｌはアルキレンリンカーである。アルキレンリンカーの例には、限定するものではないが、Ｌが−ＣＨ２−であることが含まれる。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、メチルである。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、本発明の方法により調製されたヒドラジド生成物である。一実施形態では、所望のヒドラジドは下記の構造
【００２３】
【化１０】
0005697446.tif 000018
またはその塩を有する。さらに本発明の別の実施形態では、ヒドラジドは、３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジドである。
【００２４】
本発明の別の態様では、所望のヒドラジド生成物は、下記の構造を有するビス−ヒドラジド副生成物を５％未満含有する：
【００２５】
【化１１】
0005697446.tif 000019
（式中、ＲおよびＲ’は、任意選択で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアルカリール基である）。
【００２６】
この実施形態の別の態様では、ビス−ヒドラジド副生成物中のＲおよびＲ’部分はそれぞれ、下式の通りであり、
【００２７】
【化１２】
0005697446.tif 000020
但しＰはチオール保護基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され、Ｌはアルキレンリンカーである。アルキレンリンカーＬの例には、限定するものではないが−ＣＨ２−が含まれる。この実施形態の別の態様では、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立してメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｐは、フェニル環上で任意選択で置換されたベンジル基であり、その例には、限定するものではないが、Ｐがｐ−メトキシベンジル基であることが含まれる。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、ヒドラジンおよび塩化アシルからヒドラジドを調製する方法であって、ヒドラジド生成物が下記の構造を有するビス−ヒドラジド副生成物を５％未満含有する方法である。
【００２９】
【化１３】
0005697446.tif 000021
本発明の別の実施形態は、ヒドラジンおよび不活性溶媒を含む攪拌された実質的に均一なスラリーを調製する第１のステップと、次いでスラリーに塩化アシルを連続して添加する第２のステップとを含む、ヒドラジンおよび塩化アシルからヒドラジドを調製する方法である。この実施形態の別の態様では、酸塩化物溶液の連続添加は、約−６８℃から約−７５℃の反応温度を維持するために調節される。この実施形態のさらに別の態様では、ヒドラジンスラリーは実質的に均一である。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、ヒドラジド結合は：（ａ）攪拌した不活性溶媒を含む反応容器を所望の低温まで冷却するステップ；（ｂ）ヒドラジンを前記反応容器に連続的に添加し、それによって、ヒドラジンおよび不活性溶媒を含む攪拌された実質的に均一なスラリーを調製するステップ；（ｃ）酸塩化物を前記スラリーに連続的に添加し、それによって、ヒドラジド結合を形成するステップを含む方法により調製される。この実施形態の別の態様では、不活性溶媒が塩化メチレンである。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、ヒドラジンスラリーは：（ａ）不活性溶媒を、約−６８℃から約−７５℃の温度まで冷やすステップ；および（ｂ）不活性溶媒に溶解したヒドラジンを１滴ずつ、低温の不活性溶媒に添加するステップを含む方法によって調製される。この実施形態の別の態様では、不活性溶媒が塩化メチレンである。この実施形態のさらに別の態様では、ヒドラジンスラリーは、約２７０から約４００ｒｐｍの速度で攪拌する。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、カリケアマイシンのファミリーのメンバーの免疫複合体を、担体としてのモノクローナル抗体と共に調製する方法であって、本発明の方法によりアシル基がＳ−保護メルカプト官能基を含有しているモノアシル化ヒドラジンを調製するステップ、保護基を除去するステップ、および得られたヒドラジドを、前記免疫複合体の調製に使用するステップを含む方法である。本発明の別の実施形態は、本発明の方法によりリンカー３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジドを調製するステップと、前記リンカーを使用してゲムツズマブオゾガマイシンまたはイノツズマブオゾガマイシンを作製するステップを含む、ゲムツズマブオゾガマイシンまたはイノツズマブオゾガマイシンを調製する方法である。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸（１）を調製するためのプロセスの概略図である。
【図２】ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸塩化物（２）およびｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸ヒドラジド（３）を調製するためのプロセスの概略図である。
【図３】ＤＭＨリンカー（５）を調製するためのプロセスの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
ｐ−メトキシベンジルチオールは、ピペリジン中の３，３−ジメチルアクリル酸によりマイケル付加を受ける。試薬の量は、反応の結果に影響を及ぼす。一実施形態では、ｐ−メトキシベンジルチオールの量が、３，３−ジメチルアクリル酸よりもわずかなモル数だけ過剰であり、例えば０．３５４（２．３モル）から０．３６２ｋｇ（２．３５モル）の間の範囲である。量がこの範囲よりも少ない場合、後続の反応は不完全になる可能性がある。量がこの範囲を超える場合、過剰な試薬は処理が複雑になり得る。過剰な不純物の形成を避けるため、反応混合物を、約９８℃を超えないように慎重に、最短で約１５時間加熱する。ピペリジンを、塩化メチレンで希釈することによって除去し、塩酸水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄する。温度を５０℃よりも高くかつ９０℃未満に保持することは、反応生成物の沈殿を避けるために、ＨＣｌの添加前および間に必要である。反応をさらに冷却し、次いで実験セクションで指示されるように塩化メチレンで抽出する。
【００３５】
使用される溶媒の量は、最適な結果および精製のため、反応の規模に比例する。得られるＣＨ２Ｃｌ２生成物溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、透明にし、真空中で濃縮し、次いでヘプタンで希釈して、粗製中間体を沈殿させ、これを濾過し、ヘプタンで洗浄する。精製は、粗製材料を塩化メチレンに再溶解し、ヘプタンで再び沈殿させることによって実現される。精製されたｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸（１）を濾過によって単離し、ヘプタンで洗浄し、真空乾燥する。
【００３６】
ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸（１）を、溶媒としての塩化メチレンと共に塩化オキサリルを使用して、対応する酸塩化物に変換する。塩化オキサリルは、完全な反応のために、ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸よりも過剰なモル数で存在すべきである。酸塩化物生成物を、真空中で濃縮することにより単離して、塩化メチレン／過剰な塩化オキサリルを除去して油にする。得られた油を塩化メチレンで希釈し、６５から７５℃の温度範囲で約３から５時間にわたりゆっくりと、ヒドラジンおよび塩化メチレンの希釈混合物に添加する。
【００３７】
本発明の一態様は、ヒドラジンおよび塩化メチレンなどの不活性溶媒を含む均一なスラリーの形成である。本発明の一実施形態によれば、均一なスラリーは、液体ヒドラジンを、約６８から−７５℃に、好ましくは−７０℃に予備冷却してある塩化メチレンにゆっくりと滴下し、その後、ヒドラジンの添加を開始することによって調製される。これとは対照的に、ヒドラジンを塩化メチレンに予備混合した溶液を同じ温度まで冷却する結果、あまり好ましくない結晶ヒドラジンが形成され、反応容器の側面にたまる。理論に拘泥するものではないが、予備冷却した塩化メチレンにヒドラジンをゆっくりと滴下し、塩化メチレン中のヒドラジンの最大濃度を制御することによって、より小さく、より均一なヒドラジンの結晶が形成され、その結晶は、攪拌した塩化メチレンの混合物中に懸濁したままになり、容器の壁面で実質的に凍結しないと考えられる。実質的に均一なスラリーを形成することによって、ヒドラジンが確実に、攪拌した塩化メチレンに接触したままになり、かつ流入する酸塩化物溶液との反応に利用できるようにするのを助ける。均一なスラリーの形成は、従来のプロセスで必要とされたような、反応フラスコの内側の擦り取りの必要性をなくす。さらに、このようにすることによって、所望量のヒドラジンを反応に利用できるようにすることが確実になり、これは、形成されるビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）の量も減少させる。
【００３８】
塩化メチレン中のヒドラジンの濃度は、副生成物として形成されるビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）の量に影響を及ぼす。従来のプロセスでは、ヒドラジン／塩化メチレンの濃度は約２４から３２％ｖ／ｖであった。ヒドラジン／塩化メチレンの比を、約１２から１６％ｖ／ｖ、好ましくは約１４％ｖ／ｖまで半分にすることによって（より希薄なヒドラジン）、形成される望ましくないビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）の量に減少をもたらす（表１参照）。
【００３９】
【表１】
0005697446.tif 000022
本発明のある実施形態では、酸塩化物溶液を、ヒドラジン／塩化メチレンのスラリーに、少量ずつではなく安定した速度で連続して添加する。添加された酸塩化物の量およびその添加速度は共に、所望のメトキシベンジルチオエーテル（３）の収率に影響を及ぼす。添加される酸塩化物が少なすぎる場合、過剰な量のビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）副生成物が形成され得る。また、酸塩化物の添加時間が短すぎ、３時間未満である場合、過剰な量のビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）副生成物が形成される可能性がある。添加速度は、−６８から−７５℃の反応温度が維持されるように調節する。反応温度がより高い温度に上昇した場合にも、過剰な量のビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）が形成される可能性がある。丸底フラスコでの３００から４００ｒｐｍの間の攪拌速度、またはモートン型フラスコでの２７０ｒｐｍの攪拌速度が、ヒドラジンスラッシュを攪拌するのに好ましく使用される。改善されたプロセスの両方の態様、即ち、より希薄なヒドラジン／塩化メチレン混合物の使用と均一なスラリーの形成は、副生成物であるビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）のレベルを約２０％から約３〜５％に低下させる。ヒドラジンを形成する、改善されたプロセスステップは、リンカー３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジドを合成する全体的効率を改善し、したがって、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）を調製する全体的効率も改善する。
【００４０】
反応が終了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をメタノール系水酸化ナトリウム（約４から５％）で処理する。この溶液を真空中で濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、透明化し、真空濃縮することにより、濃縮物を得た。生成物を完全に乾燥するのに十分な硫酸マグネシウムを使用するには、注意が払われるべきであり、したがって次の合成ステップでは、生成物の分解または結晶化の妨害がなくなる。最終的な濃縮物は、ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸（１）の重量の１．３３倍の量で、塩化メチレンで希釈され、この溶液を、ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸（１）の重量の７．６倍の量で、ジエチルエーテルに添加する。ヘプタン、ヘキサン、オクタン、またはイソヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、好ましくはヘプタンを、ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸（１）の重量の１．８３倍の量で、得られたスラリーに添加して、沈殿を終了させる。ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）を、濾過によって単離し、ヘプタンで洗浄し、真空乾燥する。
【００４１】
ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（３）を、溶媒としてトリフルオロ酢酸を使用して、アニソールの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸で処理する。添加中および後続の反応時間中は、望ましくない不純物の形成を避けるために、約２０℃の反応温度を超えないよう注意を払わなければならない。ｐ−メトキシベンジル保護基の切断が終了した後、反応混合物をメタノール中でクエンチ処理し、濾過することにより、固体副生成物を除去する。濾液を真空中で濃縮し、水に溶解し、塩化メチレンで洗浄し、陰イオン交換樹脂で処理することにより、３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジド（５）が得られる。樹脂を濾過によって除去し、次いで塩酸水溶液を粗製生成物溶液に添加することにより、ＨＣｌ塩が形成される。バッチを真空中で濃縮し、エタノールに溶解し、濾過によって透明化し、真空中で濃縮する。この濃縮物を酢酸エチルで希釈し、真空中で濃縮する。再び、残留物を酢酸エチルで希釈し、次いで濾過によって単離する。湿潤ケーキを酢酸エチルと共に約４８から５５℃に加熱し、冷却し、濾過し、吸引乾燥する。乾燥したＨＣｌ塩を、水に加えた陰イオン交換樹脂での処理によって遊離塩基に変換する。樹脂を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮する。濃縮物をエタノールに溶解し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルでスラリー化し、真空中で濃縮する。最終の精製として、３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジド（５）を塩化メチレンに溶解し、濾過によって透明化し、シリカで処理し、次いでこれを濾過によって除去する。精製された溶液中の生成物を、真空中で濃縮することによって単離する。実施例１５で実証された好ましい精製方法では、３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジド（５）を、２０℃±３℃で塩化メチレン５０部（ｖ／ｗ）中に溶解し、３０分間攪拌し、濾過する。得られた溶液を、０．７〜１部（ｗ／ｗ、粗製リンカーに対する）のシリカゲルで処理し、３０分間攪拌し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固する。得られた固体を、ｎ−ヘプタンで摩砕する。単離および真空乾燥後、３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジド（５）は、約７６％の収率で、自由に流れる固体として得られる。
【００４２】
本発明の一態様は、望ましくない副生成物であるビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）が５％未満の状態の、ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドを提供するプロセスである。この改善されたプロセスは、チオエーテル酸塩化物とヒドラジンとを結合させてｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドを形成するための修正方法を含む。プロセスステップを、反応式１で概略的に示す。望ましくない副生成物であるビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）は、生成物であるｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（３）と、出発材料であるｐ−メトキシ−ベンジルチオエーテル酸塩化物（２）とを結合させることから発生する。望ましくないビス−メトキシベンジルチオチオエーテルヒドラジド（６）の発生は、より低い品質および収率をもたらす。
【００４３】
本発明の別の態様では、プロセスの開示は、より広範な適用例を包含するよう概念的に理解することができる。特定の反応シーケンス（反応式ＩＩＩ）は、反応式ＶＩＩにより一般化することができる。
【００４４】
【化１４】
0005697446.tif 000023
材料が、プロセスステップで連続して添加されると記述される場合、そのような添加は、少量ずつでも一度にでもなくある時間にわたって安定して生じるものとする。液体の１滴ずつの添加、または定常流による液体の添加は、連続添加の例である。ある実施形態では、連続添加は、ある温度範囲内に反応物の温度が維持されるよう十分遅い速度で、発熱反応する材料の添加速度を制御することによって実現される。
【００４５】
本明細書で使用されるスラリーは、密接に一緒に混合されかつ典型的には固相および液相の両方の存在を支持する温度にまで冷却された、固相および液相の組合せを指し、それに対して混合物は、周囲温度では純粋な液体になる。スラリーは、氷が比較的微細に粉砕されており液体の水と密接に混合されている、氷／水の混合物などの同じ物質の、固体／液体混合物の混合物を指すのに時々使用される。本発明の文脈において、スラリーは、ヒドラジンと塩化メチレンなどの溶媒など、２種の材料の組合せから形成された、固体／液体混合物を指すことができる。冷却されたヒドラジン／塩化メチレンスラリーで、液相は、塩化メチレンとヒドラジンの混合物を含有すると考えられ、一方、固相は、主にヒドラジンであると考えられる。
【００４６】
「アルキル」という用語には、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルが含まれ、１から５個の炭素原子を有する低級アルキルが好ましい。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、およびデシルなどが含まれる。「アルキレン」という用語には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン、ブチレン、およびペンチレンなど、１から１０個の炭素を有するアルカンの直鎖および分岐鎖ジラジカルが含まれる。
【００４７】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で定義されたアルキル基を指し、１個または複数の炭素原子がヘテロ原子（酸素、硫黄、窒素、またはリン原子）によって置換されており、任意選択で追加のヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロアルカリールという用語は、上述のような、しかしアリール部分でさらに置換されているヘテロアルキル部分を指し、但しそのようなアリール部分は、任意選択で置換されていてもよいものである。任意選択で置換されたアリールには、フェニルおよび置換フェニルが含まれる。置換フェニルでは、１、２、または３個の任意選択の置換基を、フェニル環上の水素と置換してもよく、ベンジル炭素のメチレン基に対してオルト、メタ、および／またはパラに位置してもよい（またはその他の結合点）。実施例１では、メトキシ基は、メチレン基に対してパラ位にある。任意選択のアリール置換基の非限定的な例には、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５ハロアルコキシが含まれ、但しアルキルまたはアルコキシ炭素に結合した水素原子は、例えば−ＣＦ３および−ＯＣＦ３の場合のように、ハロゲン原子によって置換されていてもよい。
【００４８】
以下の非限定的な実施例は、本発明を例示する。
【実施例】
【００４９】
（実施例１）
ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸（１）の最初の調製
反応式Ｉを参照すると、熱電対、機械式攪拌子、Ｎ２入口を上部に備えた還流冷却器、および２５０ｍＬの均圧添加漏斗を備えた５Ｌの丸底フラスコに、４００ｇ、４６５ｍＬ、４．７０モルのピペリジンを投入した。３，３−ジメチルアクリル酸（２１５ｇ、２．１５モル）を少量ずつ、攪拌した５Ｌ反応フラスコに添加した。反応を、Ｎ２中で激しく攪拌した。反応温度は、添加中は３５から４０℃未満に維持した（注記：強力な発熱、即ち、ガス放出）。ｐ−メトキシベンジルチオール（３８６ｇ、３２３ｍＬ、２．３２モル）を、（５Ｌ）反応フラスコに、１５分にわたり均圧添加漏斗を介して投入した。混合物を、Ｎ２中で攪拌しながら８２から８８℃に加熱した。反応温度を、この範囲内で１５分間維持した。注記：発熱。透明な黄色の混合物を、最短でも１５時間、Ｎ２中で攪拌しながら９２から９５℃に加熱した。１ｍＬのサンプルを、ＨＰＬＣ分析のために取り出した。反応は、３，３−ジメチルアクリル酸の３面積％未満が残ったときに終了したと見なした。反応を、加熱マントルを除去することによって７０から７５℃に冷却した。
【００５０】
温度を９０℃未満に維持しながら、攪拌した黄色の溶液に、１Ｌの均圧添加漏斗を介して３Ｍ塩酸溶液（１９００ｍＬ、２０９０ｇ）を添加した。最終温度は７０から７５℃であった。混合物を、冷水浴を利用することによって２０から２５℃に冷却した。塩化メチレン（１６００ｇ、１２１０ｍＬ）を、不均一混合物に投入した。混合物を５分間攪拌した。フラスコ上方の水層のｐＨをチェックし、水層が２未満のｐＨを有するまで、３Ｍ  ＨＣＬを必要に応じて添加した。５Ｌ反応フラスコの全内容物を、４Ｌの分液漏斗に移した。２層を、最短でも１０分間で分離させた。有機（底部）層を、分液漏斗から元の５Ｌ反応フラスコに移した。水（上）層を、分液漏斗から（４Ｌ）エルレンマイヤーフラスコに移した。３Ｍ塩酸溶液（１０５０ｍＬ、１１５４ｇ）を、１０分間にわたり、５Ｌ容器に入っている塩化メチレン溶液に、１０００ｍＬ均圧添加漏斗を介して投入した。フラスコ内の上方の水層のｐＨをチェックし、水層のｐＨが２未満になるまで３Ｍ  ＨＣＬを必要に応じて添加した。５Ｌ反応フラスコの全内容物を、４Ｌの分液漏斗に移した。合わせた体積を記録した。２層を、最短でも１０分間で分離させた。有機（底部）層を、分液漏斗から清浄な４Ｌエルレンマイヤーフラスコに移した。水（上）層を分液漏斗から４Ｌエルレンマイヤーフラスコに移した。水層を、５Ｌ反応フラスコ内で合わせた。
【００５１】
塩化メチレン（３０５ｍＬ、４００ｇ）を、先のステップで得られた水溶液に投入した。混合物を、最短でも５分間攪拌した。５Ｌフラスコの全内容物を、６Ｌ分液漏斗に移し、合わせた体積を記録した。２層を、少なくとも５分間沈降させた。有機（底部）層を、分液漏斗から４Ｌエルレンマイヤーフラスコに移した。塩化メチレン溶液を、水１０００ｍＬで洗浄した。混合物を１から２分間完全に攪拌し、次いで最短でも１０分間沈降させた。水層を分離した。フラスコ内の水層のｐＨを測定した。水層を合わせ、廃棄した。無水硫酸マグネシウム（１１０ｇ）を塩化メチレン溶液に添加し、少なくとも１５分間攪拌した。（５Ｌ）反応フラスコに、８００、９００、および１０００ｍＬのレベルで予めマークを付けた。吸引を使用して、黄色の混合物を、濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１）を備えた１５ｃｍブフナー漏斗に通し、５Ｌ反応フラスコへと濾過した。フラスコおよびフィルターケーキを、３００ｍＬ、４００ｇの塩化メチレンで濯いだ。塩化メチレン溶液を、下記の通り濃縮した：５Ｌの丸底フラスコに、機械式攪拌子と、熱電対を備えたＣｌａｉｓｅｎスティルヘッドを設けた。スティルヘッドを、３０ｃｍの単純な冷却器に接続し、この冷却器を、氷浴で冷却した１Ｌフラスコを備えたレシーバアダプタに取着した。レシーバアダプタを、氷冷トラップに接続した。この冷トラップを真空ポンプに接続した。
【００５２】
５Ｌフラスコ内の溶液からの塩化メチレンを、約９００ｍＬのポット体積が得られるまで、真空中で１５から３５℃の温度で蒸留した。留出物を廃棄した。５Ｌ反応フラスコの内容物の温度を、１５から２０℃に調節した。ヘプタン（２４４２ｍＬ、１６７０ｇ）を、最短でも約１０分間にわたり、攪拌した濃縮溶液に均圧添加漏斗を介して投入した。約１０００ｍｌ、６８４ｇのヘプタンを添加した後に、沈殿物が形成された。不均一混合物を、最短でも２０分間にわたり０から５℃の温度まで攪拌しながら冷却し、その温度で、最短でも３０分間保持した。５Ｌ反応フラスコの内容物を、Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１の濾紙を備えた３０ｃｍブフナー漏斗に通して濾過した。濾液を、４Ｌの吸引フラスコに収集した。５Ｌ反応フラスコを、２×３１０ｍＬ、２×２１２ｇのヘプタンで、フィルターケーキに濯いだ。本質的に濾液がそれ以上収集されなくなるまで、また最短でも２５分間にわたり、フィルターケーキを吸引して乾燥した。フィルターケーキの高さは約２０ｍｍであった。フィルターケーキの重量は約６０１ｇであった。濾液を廃棄した。ケーキを、熱電対、機械式攪拌子、Ｎ２入口、および１Ｌの均圧添加漏斗を備えた５Ｌの丸底フラスコに移した。塩化メチレン（７５０ｍＬ、９９０ｇ）を５Ｌの反応フラスコに投入し、すべての固形分が溶解するまで攪拌した（約１０分）。ヘプタン（１０６０ｍＬ、７２５ｇ）を５Ｌの反応フラスコに投入した。不均一溶液を、最短でも１５分間、氷浴を使用して０から５℃に冷却し、次いで少なくとも３０分間攪拌した。濃厚な不均一溶液が観察された。５Ｌ反応フラスコの内容物を、Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１濾紙を備えた３０ｃｍのブフナー漏斗で濾過した。濾液を４Ｌの吸引フラスコに収集した。５Ｌ反応フラスコを、２×３１０ｍＬ、２×２１２ｇのヘプタンで、フィルターケーキに濯いだ。濾液が本質的にそれ以上収集されなくなるまで、フィルターケーキを吸引乾燥した（最短でも２０分）。フィルターケーキの高さは約２０ｍｍであった。フィルターケーキの重量は、約６３２ｇであった。濾液を廃棄した。湿潤ケーキを乾燥皿に移した。ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸が入っている乾燥皿を、清浄な濾紙で覆った。生成物を、３８から４０℃および２８から３０インチＨｇの真空度で、約２０時間真空炉内で乾燥した。
【００５３】
（実施例２）
ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸塩化物（２）の最初の調製
反応式ＩＩを参照すると、ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸（４００ｇ、１．５７モル）を、熱電対、機械式攪拌子、Ｎ２入口が上部にある還流冷却器、および０．５Ｌの均圧添加漏斗を備えた５Ｌの丸底フラスコに投入した。塩化メチレン（１６００ｇ、１２１２ｍＬ）を５Ｌ反応フラスコに投入した。透明な溶液を２０から２５℃に加熱した。塩化メチレン（３００ｇ）および塩化オキサリル（１１０ｇ、７８ｍＬ）を０．５Ｌ均圧添加漏斗に投入した。反応温度を２０から３０℃に維持しながら、塩化オキサリル／塩化メチレンの溶液３５０ｍＬを、添加漏斗を介して添加した。透明な黄色の溶液を、バブリングが収まるまで最短でも３０分間、２０から２５℃で攪拌した。塩化オキサリルの添加を繰り返した。反応温度を２０から３０℃に維持しながら、塩化オキサリル／塩化メチレンの溶液３５０ｍｌを、均圧添加漏斗を介して反応フラスコに添加した（添加時間約４５分）。反応混合物を、約３２から３８℃に加熱した。攪拌した溶液を、この温度範囲に最短でも１時間保持した。１ｍＬのサンプルを、ＨＰＬＣ分析用に取り出した。反応は、メトキシベンジルチオエーテル酸出発材料の３面積％未満残存したときに、終了したと見なした。反応を、最短でも５分間、２３から２８℃に冷却した。溶液を、風袋計量済みの３Ｌ丸底フラスコに移した。反応フラスコを、１００ｍｌ、１３２ｇの塩化メチレンで３Ｌのフラスコに濯いだ。反応溶液は、揮発物質が残存しなくなるまで３３から３６℃に設定された浴温度および２５から２８インチＨｇの圧力でロータリーエバポレータによって、真空中で濃縮した。最終重量は１３６７ｇであり、正味の重量は、ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸塩化物が５００．３ｇであった。留出物を廃棄した。
【００５４】
（実施例３）
ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（３）の最初の調製
反応式ＩＩＩを参照すると、５Ｌのモートン型丸底フラスコは、熱電対、機械式攪拌子、Ｎ２入口が上部にある還流冷却器、および０．５Ｌ均圧添加漏斗を備えていた。ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸塩化物を、５００ｍｌ、６６０ｇの塩化メチレンに溶解した。溶液を、２Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移した。５００ｍｌの塩化メチレンを添加して、全体積が１３００ｍＬの溶液を構成した。
【００５５】
５Ｌのモートン型丸底フラスコ（ＲＢＦ）では、モートン型に、２４００ｇ、１８１８ｍＬの塩化メチレンと、２５６ｇ、２４５ｍＬ、＠９８％強度、７．８モルの無水ヒドラジンを投入した。機械式攪拌子の速度は、２５５〜２７０ｒｐｍに設定された。濁ったスラリーを、ドライアイス／アセトンを使用して−６９から−７２℃に冷却した。
【００５６】
反応温度を−６８から−７２℃に維持しながら、酸塩化物溶液を、０．５Ｌ均圧添加漏斗を介して５Ｌ反応フラスコに１滴ずつ添加した。攪拌したヒドラジン／塩化メチレンのスラリーに対する、メチルベンジルチオエーテル酸塩化物溶液の添加速度は、−６７℃未満の反応速度が確実になる速度に調節することが重要であった。添加は、約３時間後に終了した。攪拌した反応を、最短でも３０分間、−６８から−７２℃に保持した。１ｍＬのサンプルを、ＨＰＬＣ分析用に取り出した。溶液を、氷浴を取外すことによって室温（２０から３０℃）に温めた。
【００５７】
反応混合物を、風袋計量済みの３Ｌ丸底フラスコに移した。反応溶液を、ロータリーエバポレータによって真空濃縮した。浴の温度を３２から３６℃に設定し、圧力を２５から２８インチＨｇにした。すべての揮発物質を除去した。最終重量は１４９０．７ｇであり、正味の重量は、粗製の固体のｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドが６３０ｇであった。留出物を廃棄した。
【００５８】
メタノール（１２５０ｇ、１５８０ｍＬ）を、粗製のｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドの固体に添加し、透明な溶液が得られるまで、不均一混合物を、３３から３６℃で最短でも５分間、５Ｌ丸底フラスコ内で混合した。粗製のｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド／メタノール溶液を、５Ｌ反応フラスコに移した。
【００５９】
４％の水酸化ナトリウム／メタノール溶液１３１２ｇを、５Ｌ反応フラスコに、２８から３４℃で８分間にわたり投入した。透明な混合物を、３３から３６℃で２０分間攪拌した。軽い沈殿物が形成された。
【００６０】
５Ｌ反応フラスコの内容物を、濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１）を備えた３０ｃｍブフナー漏斗に濾過した。（５Ｌ）反応フラスコを、２００ｍＬ、１５８ｇのメタノールで濯いだ。濾液を、風袋計量済みの３Ｌ丸底フラスコに移した。反応溶液を、ロータリーエバポレータによって真空濃縮した。浴の温度を３６から４０℃に設定し、圧力は２５から２８インチＨｇにした。すべての揮発物質を除去した。最終重量は１４８４ｇであり、正味の重量は、粗製のｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドの固体が６２２．７ｇであった。留出物を廃棄した。固体を、７００ｇ、５３０ｍＬの塩化メチレンに溶解した。不均一混合物を、ロータリーエバポレータ（真空ではない）で、３３から３６℃で最短でも１０分間、透明な溶液が得られるまで混合した。
【００６１】
溶液を、ロータリーエバポレータによって真空濃縮した。浴の温度を３６から４０℃に設定し、圧力を２８から３０インチＨｇにした。すべての揮発物質を除去した。最終重量が１４９４．２ｇであり、正味の重量は、粗製のｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドの固体が６３２．５ｇであった。留出物を廃棄した。固体を、２１００ｍＬ、２７７２ｇの塩化メチレンに溶解した。不均一混合物を、透明な溶液が得られるまで最短でも５分間、２０から２５℃で混合した。無水硫酸マグネシウム１１０ｇを塩化メチレン溶液に添加し、混合物を１時間攪拌した。吸引を使用し、黄色の混合物を、濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１）を備えた１５ｃｍのブフナー漏斗に通して、５Ｌ反応フラスコに濾過した。フラスコおよびフィルターケーキを、５００ｍＬ、６６０ｇの塩化メチレンで濯いだ。濾液を、風袋計量済みの３Ｌ丸底フラスコに移した。溶液を、ロータリーエバポレータによって真空濃縮した。浴の温度を３２から３５℃に設定し、圧力を２０から２５インチＨｇにした。すべての揮発物質を除去した。最終重量は１０９０ｇであり、正味の重量は、粗製のｐ−メトキシベンジルチオエーエルヒドラジドの固体が６４３ｇであった。留出物を廃棄した。
【００６２】
固体を、４００ｍＬ、５２８ｇの塩化メチレンで溶解した。不均一混合物を、透明な黄色の溶液が得られるまで最短でも５分間、３５から４０℃で混合した。４２６０ｍＬ、３０４０ｇのエーテルを、熱電対、機械式攪拌子、Ｎ２入口、および２Ｌの均圧添加漏斗を備えた１２Ｌの丸底フラスコに投入した。エーテルを、ブラインおよび氷を使用して０から−１０℃に１２Ｌフラスコ内で冷却した。温度を０から−１０℃に維持しながら、黄色のｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド／塩化メチレンの溶液（上記にて調製された）を、均圧添加漏斗を介して、素早く攪拌した３００〜４００ｒｐｍエーテルに添加した。１０７０ｍＬ、７３２ｇのヘプタンを投入した。不均一混合物を、０から−５℃で２０分間攪拌した。（１２Ｌ）反応フラスコの内容物を、濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ  ＃１）を備えた３０ｃｍブフナー漏斗に通して濾過した。濾液を、４Ｌ吸引フラスコに収集した。５Ｌ反応フラスコを、１０７０ｍＬ、７３２ｇのヘプタンを用いて、ケーキに濯いだ。濾液を廃棄した。フィルターケーキを、濾液が本質的にそれ以上収集されなくなるまで最短でも５０分間、吸引乾燥した。フィルターケーキの高さが１５ｍｍであった。フィルターケーキの重量は４２９ｇであった。湿潤ケーキを乾燥皿に移した。メトキシベンジルチオエーテル酸が入っている乾燥皿を、清浄な濾紙で覆った。生成物を、３８から４０℃および２８から３０インチＨｇの真空度の真空炉内で、少なくとも１８時間乾燥した。
【００６３】
実施例１〜３の方法を使用した、典型的なバッチ反応の結果を、表２にまとめる。
【００６４】
【表２】
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（実施例４）
ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（３）の修正された調製
副生成物であるビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（６）のレベルを低下させるため、単離された生成物であるｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド中のこの副生成物の形成に影響を及ぼす（１つまたは複数の）反応パラメータについて、調査した。実施例３の手順を繰り返した。−７８℃で、ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２溶液は、非攪拌性の凍結混合物である。ゴム状の塊が反応フラスコに粘着し、それと共に攪拌翼は、空中で回転した。チオエーテル酸塩化物／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液を、ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２（２８％ｖ／ｖ）のこの凍結混合物に１滴ずつ添加し、それと共に温度を約−７２℃に保持した。添加の終わり（温度は−７２℃であった）のＨＰＬＣ分析は、反応をほとんど示さなかった。これは、迅速な反応であるという予測に反していた。これは、反応における適正な混合が不十分であることに、起因していると考えられる。大部分が未反応の反応混合物を、そのままにして温めた。温度が約−５０℃に達したとき、攪拌可能な不均一混合物が生じ、その後、素早い発熱が生じて、温度を即座に−２８℃に押し上げ、反応の色が黄色からオフホワイトに変化した。これは、効果的ではない混合によって、ビス−ヒドラジドの発生を促す局所反応をもたらす可能性があるという仮説をもたらす。室温に温め、実施例３に示されるような反応の後処理によって、主な生成物（８２％、ＨＰＬＣ面積％）としてビス−ヒドラジドを提供する。これは、典型的な望ましくない２０％というレベルよりも、はるかに高い。添加されたチオエーテル酸塩化物（２）／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液は、ヒドラジンの凍結した塊と効果的に混合しないと結論付けた。
【００６５】
（実施例５）
ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（３）の調製に対する温度の影響
実施例５は、実施例４と同じ反応を繰り返したが、約−７２℃ではなく０℃で実施した。チオエーテル酸塩化物／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液を、ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２（２８％ｖ／ｖ）の攪拌可能な均質溶液に１滴ずつ添加した。この場合、３９％（ＨＰＬＣ面積％）のビス−ヒドラジドが形成された。これらの条件は、より低い温度および攪拌が、望ましくない副生成物の形成に影響を及ぼす因子であることを示唆している。実施例３．１および３．２の結果を、表３にまとめる。
【００６６】
【表３】
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（実施例６）
ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（３）の調製に対するヒドラジン濃度の影響
次いで、低温でより低い濃度のヒドラジンを使用した影響について、試験をした。結果を、以下の表４にまとめる。−６５から−７２℃での、ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２の攪拌可能な不均一混合物は、２８％（ｖ／ｖ）に対して５％および１９％の濃度まで、ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２を希釈することによって調製した。ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２濃度を１９％および５％として実施された表４の実験４．１および４．２は、それぞれ、チオエーテル酸塩化物と反応する攪拌可能な不均一混合物を提供し、それによって、ビス−ヒドラジド副生成物のレベルがそれぞれ３％および５％である所望の生成物をもたらした。少量のヒドラジンを使用して同じ反応を繰り返すことにより（５対１０モル当量を使用した表４の実験４．３）、ビス−ヒドラジドは３％しか発生しなかった。ヒドラジンの典型的な量は、チオエーテル酸に対して５モル当量である。ヒドラジンの量を２倍にして１０モル当量にした場合（表４：実験４．１および４．２）、最終生成物中のビス−ヒドラジドのレベルに著しい影響を与えなかった。
【００６７】
酸塩化物をより速い速度（表４の実験４．４および４．５参照、１ｖｓ０．２５ｍＬ／分を使用した）で希薄ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２不均一混合物（５％および１９％）に添加することにより、ビス−ヒドラジドがそれぞれ３％および９％のレベルで発生した。ビス−ヒドラジドのレベルの急激な降下（８２％から３％、上記表３の実験３．１と表４の実験４．４参照）は、下記の因子の１つまたは複数に起因すると考えられる：温度、濃度、ヒドラジンの量、添加速度、および混合。表４の実験４．５から発生した９％のビス−ヒドラジドは、初期の効果のない攪拌によって引き起こされると考えられる。
【００６８】
【表４】
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（実施例７）
ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（３）の調製に対する温度の影響
生成物中のビス−ヒドラジドのレベルに対する温度の影響を、表５で試験した。チオエーテル酸塩化物を、ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２（１９％ｖ／ｖ）の攪拌した混合物に−２０および−７２℃（表５：実験５．１および５．２）で添加した実験では、ビス−ヒドラジドがそれぞれ２８％および４％のレベルで発生した。同様の結果が、実験５．３および５．４（表５）で観察された。上述の結果は、より低いレベル（３〜５％）のビス−ヒドラジドを得るのにより低い反応温度（約−７０℃）が必要であることを示す。
【００６９】
【表５】
0005697446.tif 000027
（実施例８）
ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（３）の調製に対するヒドラジン濃度の影響
表４の実験について試験すると、約−７０℃の添加温度および１９％または５％（ｖ／ｖ）のヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２の濃度によって、同等の結果が得られたことが明らかにされた。この観察内容について、表６でさらに試験をした。チオエーテル酸塩化物が、１９％、１４％、および１０％の濃度でヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２の不均一混合物に添加された表６の実験６．１、６．２、および６．４では、ビス−ヒドラジドが、それぞれ６％、１３％、および４％のレベルで発生した。反応体積、フラスコのサイズ、および攪拌速度は一定に保持した。結果は、１９％のときに、反応が１０％濃度での結果と同等であることを示した。ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２の濃度１４％を、３０ｇのスケール（表６の実験６．３）で繰り返した結果、わずか３％しかビス−ヒドラジドが混入していない所望の生成物が得られた。実験６．２におけるより高いレベルのビス−ヒドラジドは、素早く調節する前に反応温度を−５７℃に急上昇させた、酸塩化物の初期の素早い添加が原因である。
【００７０】
【表６】
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（実施例９）
ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（３）の調製に対する混合速度の影響
混合の影響について試験をした（表７）。実験７．２および７．１は、より速い混合（４００ｒｐｍ対２００ｒｐｍ）が、より少ないビス−ヒドラジド（２２％対４０％）を生成したことを示した。両方の実験における、通常レベルよりも高いビス−ヒドラジドは、表８の１００ｍＬフラスコ内の２０ｍＬの液体に比べて５０ｍＬフラスコ内のヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２の初期液体レベル（３６ｍＬ）を考慮すると、効果的でない混合によって引き起こされたと考えられる。これは、混合速度の他に、反応器の幾何形状および液体レベルを考慮しなければならないことを意味する。
【００７１】
【表７】
0005697446.tif 000029
（実施例１０）
ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド（３）の調製に対するスケールアップの影響
ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２の濃度１９％または５％（ｖ／ｖ）でｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドを調製することにより、同等の結果が得られた。ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２濃度１９％は、通常は−７０℃で攪拌可能な混合物であるが、十分に混合されていない凍結混合物になる可能性があるという危険性がある。製造スケールのバッチ（４００ｇ）を５％のヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２濃度で実行した場合、より大きな反応器（２０Ｌモートン型）が必要になる。しかし、このプロセスをヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２濃度１４％で実行した場合、反応は、ガラス反応器、５Ｌモートン型丸底フラスコを使用して実施することができる。プロセスを、２０ｇスケール（表８の実験８．１）で、ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２濃度１４％ｖ／ｖで実行した場合、単離した生成物ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドには、４．４％（ＨＰＬＣ面積％）の副生成物であるビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドが混入していた。上述の条件（ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２濃度は１４％であった）を、製造規模に拡大した条件で繰り返すことにより（表８の実験８．２）、４．２％（ＨＰＬＣ面積％）の副生成物であるビス−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドが混入しているｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドが生成された。
【００７２】
【表８】
0005697446.tif 000030
当初のプロセス（表９、実験９．１）は、副生成物であるビス−ヒドラジドが１９．３％混入している生成物ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドを、７８．４％の強度で提供した。実験９．２、表９の修正プロセスは、より希薄で攪拌可能なヒドラジン／塩化メチレン不均一混合物（濃度は１４％であった）への、メトキシベンジルチオエーテル酸塩化物溶液の連続添加を使用した。生成物ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドは９１．１％の強度で調製されたが、副生成物であるビスヒドラジドが４．７％混入していた。
【００７３】
【表９】
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下記の条件は、低レベルのビス−ヒドラジド副生成物が形成されることを確実にし、ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドの製造に推奨される。これらの反応条件は、本発明のある実施形態の態様と見なされる：
１．ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２混合物へのメトキシベンジルチオ酸塩化物溶液の添加速度は、反応温度が−６８から−７５℃に維持されるように調節した。
【００７４】
２．速い混合速度（３００から４００ｒｐｍ）での、効果的な混合（反応器サイズに対して初期液体体積が３０から４０液体体積％）。混合は、５Ｌモートン型フラスコで２６０〜２７０ｒｐｍの速度に維持した。
【００７５】
３．攪拌可能なヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２の均一混合物（濃度は５から１９％ｖ／ｖ）。一実施例では、ヒドラジン／ＣＨ２Ｃｌ２の比が１４％ｖ／ｖであった。
【００７６】
４．反応器サイズに対して初期液体体積が３０から４０液体体積％。
【００７７】
下記の実施例１１〜１５を合わせて、本発明の好ましい実施形態を例示する。
【００７８】
（実施例１１）
ｐ−メトキシベンジルチオエーエル酸中間体（１）の修正された調製
冷却器、Ｎ２入口、攪拌子、および温度プローブ／制御器を備えた５Ｌの反応フラスコを、設定した。ピペリジン（０．４０２ｋｇ）を、Ｎ２雰囲気中で容器に投入した。３，３−ジメチルアクリル酸（０．２１５ｋｇ）を、攪拌しながら少量ずつ添加し、その後、ｐ−メトキシベンジルチオール（０．３５８ｇ）を添加した。反応混合物を、最短でも１５分間にわたって徐々に８２から８８℃に加熱し、その反応温度を、発熱が観察されるまで維持した。温度は、９５℃を超えることがなかった。発熱が終了したら、加熱を９２から９８℃まで継続し、最短でも１５時間維持した。
【００７９】
３リットルの３Ｍ  ＨＣｌ水溶液を調製した。加熱マントルを除去し、反応混合物をそのまま７０から７５℃に冷却した。ＨＣｌ溶液１．９Ｌを、ゆっくり添加した。冷却は、フラスコの内容物が２０から３０℃の温度に達するまで、水浴で継続した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．６４ｋｇ）を添加し、フラスコ内容物を、最短でも５分間攪拌した。ｐＨをチェックし、必要に応じてＨＣｌ溶液を使用して＜２に調節した。反応混合物を、分液漏斗に移し、相を分離させ、下部の有機生成物層を、元の反応フラスコ内に引き出した。上部の水層を別のフラスコに移した。残りのＨＣｌ溶液を有機相に添加し、最短でも５分間攪拌した。ｐＨをチェックし、必要に応じて、新しい３Ｍ  ＨＣｌ溶液で＜２に調節した。
【００８０】
反応フラスコの内容物を分液漏斗に戻し、層を、最短で５分間、分離させた。下部有機相を、清浄なエルレンマイヤーフラスコに排出し、水層を反応フラスコに排出した。先の抽出から得られた水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４００ｋｇ）と同様に反応フラスコに添加した。反応を最短でも５分間攪拌し、次いで反応フラスコの内容物を分液漏斗に移し、層を最短でも５分間で分離させた。下部の有機生成物相を先の有機生成物相と合わせ、反応フラスコに移した。合わせた水相を、廃棄物として廃棄した。水（１．００ｋｇ）を反応フラスコに投入し、最短でも５分間攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、相を、最短でも５分間分離させた。下部生成物有機相を、清浄なエルレンマイヤーフラスコに排出した。水相を廃棄物として廃棄した。有機生成物溶液を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで５Ｌの４つ口フラスコ内に吸引濾過した。
【００８１】
エルレンマイヤーフラスコおよびフィルターケーキを、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３５０ｋｇ）で５Ｌの４つ口フラスコ内に濯いだ。ＣＨ２Ｃｌ２を、９００±５０ｍＬのポット体積に留去した。濃縮物の温度を１５から２０℃に調節し、次いでヘプタン（１．６７ｋｇ）を添加することによって沈殿させた。混合物を約５℃に冷却し、最短でも３０分間攪拌し、次いでバッチを吸引濾過し、生成物ケーキをヘプタンで濯いだ（２×０．２７２ｋｇ）。生成物を、乾燥減量分析（ＬＯＤ）用にサンプル採取し、濾液を、固形分含量投影用にサンプル採取した。濾液が＞０．１１０ｋｇ含有する場合、その濾液を濃縮し、ヘプタンで処理して、前述のように生成物の第２の塊を沈殿させる。湿り気のある（１つまたは複数の）生成物ケーキを計量し、乾燥重量を、ＬＯＤデータを使用して計算した。生成物の乾燥質量は、定数Ａ（ｋｇ）と等しかった。湿り気のある生成物を５Ｌフラスコに戻し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した（１．７６×Ａｋｇ  最小、２．２０×Ａｋｇ  最大）。ヘプタンをゆっくり添加し（４．５６×Ａｋｇ）、沈殿を開始させた。スラリーを０から５℃に冷却し、次いで最短でも３０分間寝かせた。バッチを吸引濾過し、生成物ケーキをヘプタンで濯いだ（２回分、それぞれ０．２７２ｋｇ）。濾過は、濾液の流れが本質的に停止するまで継続させた。湿った生成物を、風袋計量済みの（１つまたは複数の）皿に移し、重量を得、次いで濾液を適切な廃棄物容器に移した。ケーキは、乾燥減量ＬＯＤ仕様＜１．０％を満たすまで、３８℃以下の真空炉内で乾燥した。サンプルを、分析にかけた。
【００８２】
（実施例１２Ａ）
ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸塩化物（２）の調製
冷却器、水スクラバー、温度プローブ、１Ｌ添加漏斗、Ｎ２入口、および攪拌子を備えた５Ｌ反応フラスコを、設定した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｋｇ）をＮ２雰囲気中で投入し、その後、ｐ−メトキシベンジルチオエーテル酸（０．４００ｋｇ）を攪拌しながら投入した。塩化オキサリル（０．２２０ｋｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．６００ｋｇ）の溶液を添加漏斗内で調製した。塩化オキサリル溶液の約半分を添加し、それと共に温度範囲を２０から３０℃に維持した（発熱！）。最短でも３０分間攪拌した状態でＣＯ２／ＣＯの発生が観察され、次いで温度を２０から３０℃の間に維持しながら、残りの塩化オキサリル溶液を添加した。気体の発生が弱まるまで（約３０分）反応を攪拌し、次いで混合物を３３から３８℃に加熱した。この温度は、気体の発生が弱まるまで約６０分間維持された。反応をサンプル採取し、ＨＰＬＣを使用して、残りの酸の量を決定した。反応は、出発材料の量が５％以下であるときに終了したと判断した。反応が終了しなかった場合は、攪拌をさらに１時間、３３から３８℃で継続し、次いでサンプル採取し、再び試験をした。加熱マントルを除去し、反応混合物をそのまま２０から３０℃に冷却した。混合物を３Ｌの１つ口フラスコに移し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。バッチを、揮発物質のほとんどが除去されるまでロータリーエバポレータで濃縮した。
【００８３】
（実施例１２Ｂ）
ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド中間体（３）の調製
冷却器、Ｎ２入口、熱電対、攪拌子、および２Ｌの添加漏斗を備えた５Ｌの４つ口モートン型反応フラスコを、設定した。ＣＨ２Ｃｌ２（２．４０ｋｇ）をＮ２雰囲気中で投入し、−７５から−６５℃に冷却した。無水ヒドラジン（０．２５２ｋｇ）を投入することにより、フラスコの側壁にヒドラジン結晶を形成することなく、ヒドラジン氷の均一なスラリーが得られた。チオエーテル酸塩化物溶液を添加漏斗に移し、必要に応じてＣＨ２Ｃｌ２で濯ぐことにより、１．３０Ｌの溶液体積が得られた。
【００８４】
酸塩化物溶液を、−６５から−７５℃（好ましくは−７０から−７５℃）の間の温度に維持しながら、最短でも３時間にわたり一定速度で１滴ずつ添加した。添加終了後、反応を、−６５から−７５℃で最短でも３０分間攪拌した。バッチを２０から２５℃に温めた。反応をＨＰＬＣによってサンプル採取し、残りの酸塩化物の量が５％以下の場合に反応が終了したと判断した。反応がこの時点で不完全である場合は、攪拌を２０から２５℃で最短でも１時間継続し、次いで再びサンプル採取した。３Ｌフラスコ内のバッチをロータリーエバポレータで濃縮した。バッチを、必要に応じてＣＨ２Ｃｌ２でフラスコ内に濯いだ。濃縮物をＭｅＯＨ（１．２５ｋｇ）で希釈し、攪拌子、熱電対、およびＮ２入口を備えた５Ｌ反応フラスコに移し、必要に応じてＭｅＯＨで濯いだ。
【００８５】
ＮａＯＨ（０．０６４０ｋｇ）をＭｅＯＨ（１．２５ｋｇ）に溶かした溶液を、Ｎ２雰囲気中で添加し、最短でも２０分間攪拌した。バッチを吸引濾過によって清澄化し、必要に応じてＭｅＯＨで濯いだ。濾液を、風袋計量済みの３Ｌフラスコ（必要に応じてＭｅＯＨで濯いだ）に移し、揮発物質のすべてが除去されるまでロータリーエバポレータで濃縮し、次いで真空中で最短でも３０分間継続した。真空の印加を中止し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７０４ｋｇ）を添加した。回転は、濃縮物の分解が行われるように継続し、次いで真空の印加を再開し、濃縮して固体残渣にした。この残渣の重量を得、ＣＨ２Ｃｌ２（２．８４ｋｇ）を使用して残渣を分液漏斗に移した。混合物を攪拌した結果、溶液が得られた。
【００８６】
ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、水で２回に分けて（それぞれ１．００ｋｇ）洗浄した。無水ＭｇＳＯ４（０．３００から０．４２０ｋｇ）をＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加し、溶液が透明になるまで約１５分間回転させた。バッチを吸引濾過し、必要に応じてＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。濾液を、風袋計量済みの３Ｌフラスコに移し、ロータリーエバポレータで濃縮して、固体残渣を得た。残渣の重量を得、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５３２ｋｇ以上）に溶解した。溶液を、攪拌子、熱電対、およびＮ２入口を備えた１２Ｌの４つ口反応フラスコに取着されている、１Ｌ添加漏斗に移した。エーテル（３．０４ｋｇ）をＮ２雰囲気中でフラスコに投入した。エーテルを０から−１０℃に冷却した。
【００８７】
ｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジド溶液を、−１０から０℃の間の温度に維持しながら、素早く攪拌しているエーテル溶媒に添加した。追加の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６６０ｋｇ）を使用してフラスコ内に濯いだ。ヘプタン（０．７３２ｋｇ）を添加漏斗に投入し、薄いスラリーにゆっくり添加し、再び同じ温度範囲を維持した。得られたスラリーを、同じ温度で最短でも６０分間攪拌した。浴を、紙を通して吸引濾過した。生成物ケーキをヘプタンで濯ぎ（２回に分けて、それぞれ０．３６６ｋｇ）、ウェットケーキが形成されるまで吸引乾燥した。ウェットケーキを、風袋計量済みの皿に移し、ケーキの重量を得た。ケーキを、ＬＯＤが２．０％以下になるまで真空炉（３８℃以下）で乾燥した。乾燥したｐ−メトキシベンジルチオエーテルヒドラジドの重量を得、サンプルを試験にかけた。
【００８８】
（実施例１３）
チオール脱保護中間体（４）の調製
Ｄｏｗｅｘ  ＳＲＢ  ＯＨ陰イオン交換樹脂を、樹脂２．４ｋｇを大型ブフナー漏斗に添加し、水（４回に分けて、それぞれ２．４０ｋｇ）で洗浄し、次いでＭｅＯＨ（４回に分けて、それぞれ１．９２ｋｇ）で洗浄することによって調製した。樹脂をビーカー内で水で覆い、最短でも１時間浸漬し、次いで水を濾別した。樹脂を適切な貯蔵容器に移した。攪拌子、熱電対、Ｎ２入口、および２５０ｍＬの添加漏斗を備えた５Ｌの反応フラスコを、設定した。トリフルオロ酢酸（２．８０ｋｇ）をＮ２雰囲気中で充填し、５から１０℃に冷却した。チオエーテルヒドラジド（０．３８０ｋｇ）を、温度を５から１５℃の間に維持しながら少量ずつ添加した（発熱！）。溶液を、０から５℃に冷却した。
【００８９】
トリフルオロメタンスルホン酸（０．２４３ｋｇ）を添加漏斗に充填し、反応混合物に添加し、それと共に温度を０から１０℃に維持した。添加終了後、アニソール（０．０１５２ｋｇ）を添加した。反応混合物を、最短でも２時間、または反応の色が深赤になりさらに変化しなくなるまで、１０から１５℃で攪拌した。反応は、サンプル採取し、ＴＬＣによって試験をし、反応混合物が４％以下の出発材料を含有する場合に終了したと判断した。攪拌子、Ｎ２入口、および２Ｌ添加漏斗を備えた１２Ｌの反応フラスコを、設定した。ＭｅＯＨ（３．０１ｋｇ）を充填した。容器を、Ｎ２雰囲気中で０から５℃に冷却した。反応混合物を添加漏斗に移し、次いで冷却したＭｅＯＨを中程度の速度で添加し、反応温度を０から５℃に維持した。白色の沈殿物が得られた。反応フラスコを、追加のＭｅＯＨ（０．０７９０ｇ）で添加漏斗に濯いだ。白色スラリーを、０から５℃で約１５分間攪拌した。バッチを、紙を通して吸引濾過し、生成物ケーキをＭｅＯＨ（２回に分け、それぞれ０．６００ｋｇ）で濯いだ。ケーキ内の濾液の流れが本質的に停止した後、濾液を、風袋計量済みの３Ｌフラスコ（必要に応じてＭｅＯＨで濯いだ）に移し、ロータリーエバポレータで濃縮して、半固体残渣を得た。
【００９０】
残渣をＭｅＯＨ（０．６００ｋｇ）に再溶解し、以前のように再び濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．６００ｋｇ）に再溶解し、以前のように再び濃縮し、残渣の重量を得た。残渣を水（１．５２ｋｇ）に溶解し、溶液を６Ｌ分液漏斗に移した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３回に分け、それぞれ０．９２７ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相を、適切な廃棄物容器に移した。生成物を含有する水相をビーカーに移し、ｐＨを、膨潤した樹脂の添加によって６．５から７．５ｐＨ単位に調節した。ｐＨは、必要に応じてトリフルオロ酢酸で調節した。所望のｐＨ範囲が実現したら、スラリーを約３０分間攪拌し、ｐＨを再びチェックし、必要に応じて調節した。バッチを吸引濾過し、樹脂を水で（２回に分け、それぞれ０．６００ｋｇ）濯いだ。３７％ＨＣｌ溶液（０．１６０ｋｇ）を添加した。ｐＨを測定して、＜１．５であることを確認した。追加のＨＣｌは、必要に応じて添加した。水溶液を、風袋計量済みの３Ｌフラスコ（必要に応じて水で濯いだ）に移し、ロータリーエバポレータで固体残渣に濃縮した。残渣の重量を得た。残渣を無水ＥｔＯＨ（１．２０ｋｇ）に溶解し、再び濃縮した。残渣を無水ＥｔＯＨ（１．６５から２．８５ｋｇ）に再び溶解し、５０から６５℃に加熱した。温かい溶液を吸引濾過した。濾液を、風袋計量済みの３Ｌフラスコに移し、エタノール溶液を、蒸留が本質的に終わるまでロータリーエバポレータで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８．２１ｋｇ）を少量ずつ充填し、以前のように濃縮した。４回目のＥｔＯＡｃ（２．７４ｋｇ）を充填し、２０から２５℃に冷却した。反応を約１５分間攪拌した。バッチを吸引濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ（２回に分け、それぞれ０．１３５ｋｇ）。吸引は、濾液の流れが本質的に停止するまで継続した。ケーキを約６０分間吸引乾燥した。濾液を廃棄した。
【００９１】
湿った生成物ケーキの重量を得、その質量（ｋｇ）を、後で行われる計算で定数Ｂとして使用した。生成物を、冷却器、攪拌子、Ｎ２入口、および熱電対を備えた１２Ｌ反応フラスコに移した。ＥｔＯＡｃ（４５．１×Ｂｋｇ）をＮ２中で充填し、スラリーを、攪拌しながら４８から５３℃に加熱した。加熱は、５０℃に達するまで中止した。加熱マントルを除去し、スラリーを２０から２５℃に冷却した。バッチを吸引濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ（２回に分け、それぞれ０．２７０ｋｇ）。吸引は、濾液の流れが本質的に停止するまで継続した。フィルターケーキを、最短でも１２時間、３８℃以下の真空炉で乾燥した。フィルターケーキの重量を得、定数Ｃに等しい生成物の質量（ｋｇ）を、後で行われる計算で使用した。
【００９２】
（実施例１４）
遊離塩基ヒドラジド（５）の調製
粗製の塩酸塩生成物（４）を、１２Ｌの４つ口反応フラスコ内で水と混合し（２０．２×Ｃｋｇ）、攪拌することにより、溶液が得られた。溶液のｐＨを、６．５から７．５ｐＨ単位の範囲が実現するまで、処理済みの樹脂で調節した。バッチを約１５分間攪拌し、次いでｐＨを再びチェックし、必要に応じて調節することにより、６．５から７．５ｐＨ単位の値が得られた。バッチを吸引濾過し、水で濯ぎ（３．００×Ｃｋｇ）、次いで無水ＥｔＯＨ（２回に分け、それぞれ５．３０ｋｇ×Ｃｋｇ）で濯いだ。吸引濾過は、濾液の流れが本質的に停止するまで継続した。生成物の濾液を、風袋計量済みの３Ｌフラスコに移し、必要に応じて無水ＥｔＯＨで濯いだ。バッチを、蒸留が本質的に停止するまでロータリーエバポレータで濃縮した。生成物の残渣を無水ＥｔＯＨ（１．５８×Ｃｋｇ）に再び溶解し、以前のように濃縮した。生成物の残渣を無水エーテル（２．５７×Ｃｋｇ）に再び溶解し、以前のように濃縮した。蒸留が本質的に停止したら、乾燥を高真空で継続し、蒸発を最短でも２時間継続させた。残渣の正味の重量は、定数Ｄであった。濃縮物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６６．３×Ｄｋｇ）を使用して、攪拌子アセンブリ、温度プローブ、および窒素入口を備えた１２Ｌ反応フラスコに移した。混合物を、１５から３０℃で、最短でも３０分間で攪拌した。バッチを濾過し、濾液を第２の１２Ｌ反応フラスコ内に収集した。第１のフラスコを、ＣＨ２Ｃｌ２（３．９８×Ｄｋｇ）を使用して、フィルタを通して第２のフラスコに濯いだ。バッチが入っている第２のフラスコは、攪拌子アセンブリ、温度プローブ、および窒素入口を備えていた。シリカゲル（０．７００×Ｄｋｇ）を攪拌しながら投入し、攪拌を約３０分間継続する。バッチを吸引濾過し、シリカをＣＨ２Ｃｌ２（２回に分け、それぞれ３．９８×Ｄｋｇ）で洗浄し、合わせた濾液を１０Ｌ吸引フラスコに収集した。バッチをロータリーエバポレータで、１Ｌのフラスコに約３０℃で濃縮した。１０Ｌのフラスコを、ＣＨ２Ｃｌ２で必要に応じて、エバポレータに濯いだ。蒸留は、本質的に停止するまで継続した。ロータリーエバポレータを高真空源に切り替え、蒸発を３５から４０℃で約３時間継続した。
【００９３】
生成物の油は、フラスコを最高速度で回転させながら、ロータリーエバポレータ浴０から５℃に調節することによって結晶化させた。蒸発は、生成物が凝固した後に約３０分間継続した。遊離塩基生成物（５）をサンプル採取し、残留する塩化メチレンに関して試験をし、残留溶媒に関する試験が許容可能になるまで乾燥した。最終重量を得、不活性ライナーを有するキャップを備えたアンバーガラスのボトルに生成物を包装し、サンプルを試験にかけた。
【００９４】
収率
５ステッププロセスの全収率限界は、理論（０．１０５ｋｇ）の３３％以上であり、最高収率と最低収率との間の差は、１５％以下でなければならない。先のプロセスの限界は理論の３３から４３％であったが、ヒドラジド形成反応における塩化メチレンの増加によってもたらされた副生成物の形成の減少が、高い収率を引き起こすことになると予測される。確認用バッチでの実際の収率を、生産バッチの収率範囲を画定するのに使用することになる。
【００９５】
（実施例１５）
３−メチル−３−メルカプトブタン酸ヒドラジド、Ｃｌ−３３２２５８（ＤＭＨリンカー）の最終精製
塩化メチレン（１０００ｍＬ、１３２５ｇ）を、機械式攪拌子、Ｎ２入口、還流冷却器、および温度制御デバイスを備えた２Ｌの４つ口反応フラスコに投入した。ＤＭＨリンカー（２０ｇ）を反応フラスコに投入した。Ｎ２中、スラリーを、２０±３℃で最短でも３０分間攪拌した。得られたＤＭＨリンカーの濁りのある溶液を、３５０ｍＬの中間焼結ガラスブフナー漏斗に通して濾過した。濾液を、機械式攪拌子、Ｎ２入口、還流冷却器、および温度制御デバイスを備えた清浄な２Ｌの４つ口丸底フラスコに収集した。反応フラスコを、２０ｍＬ、２６．５ｇの塩化メチレンで清浄な反応フラスコに濯いだ。シリカゲル（２０ｇ）を、１５〜２５℃に温度を維持しながら反応フラスコ内の溶液に投入した。スラリーを、最短でも３０分間、２０±３℃でＮ２中で攪拌した。不均一混合物を、（３５０ｍＬ、中間）焼結ガラスブフナー漏斗に通して濾過した。濾液を、清浄な２Ｌの１つ口丸底フラスコ内に収集した。反応フラスコを、塩化メチレン（５０ｍＬ、６６．３ｇ）でフィルターケーキに濯ぎ、濾液を１つ口フラスコ内に収集した。濾液を、ロータリーエバポレータ（浴＝３５±５℃）および機械式水流吸引器１５〜３０ｍｍＨｇを使用して乾固濃縮し、その後、高真空（７〜１０ｍｍＨｇ）にした。得られた白色固体を０〜５℃まで冷却し、７ｍｍＨｇの高真空中で２時間乾燥した。ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ、６８．４ｇ）を、硬質固体に投入し、均一な懸濁液が得られるまで室温で最短でも１０分間攪拌した。
【００９６】
生成物を、１５ｃｍブフナー漏斗上の濾紙（＃１  Ｗｈａｔｍａｎ）を通した吸引濾過によって単離した。２Ｌのフラスコを、ｎ−ヘプタン母液でフィルターケーキに濯ぎ、その後、２×５０ｍＬ、２×３４．２ｇのｎ−ヘプタンで洗浄した。フィルターケーキを、室温で最短でも５分間吸引して乾燥した。フィルターケーキを、真空デシケータ内に置いたアンバーボトルに移し、湿ったケーキを１４．３４ｇから恒量に、２０〜２５℃で３時間、真空（＜１０ｍｍＨｇ）乾燥した。収率：１４．２１ｇ、７５．９％、理論収量：１８．７ｇ。
【００９７】
【化１５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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