(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
0005702288.tif 000028
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ７又は−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、該Ｃ２〜Ｃ４アルキルは、ＮＨ２又は−Ｎ−カルボベンジルオキシで１つの炭素に置換されており、異なる炭素にヒドロキシが置換されている。
Ｒ２は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、Ｒｂから選択される１、２又は３つの置換基で置換されていてもよい、
Ｒ３、Ｒ３’及びＲ５は、Ｈであり、
Ｒ７は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、これらＣ１〜Ｃ４アルキルは、Ｒｂから選択される１、２又は３つの置換基で置換されていてもよい、
Ｒｂは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及び−ＮＨ−ＲＣから選択され、
ＲＣは、それぞれ独立して、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【請求項２】
Ｒ１は、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、該Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、フェニルで置換されている請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、カルボベンジルオキシである請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｃ２〜Ｃ４アルキルは、ＮＨ２で１つの炭素に置換されており、異なる炭素にヒドロキシが置換されている請求項１の化合物。換されている。
【請求項５】
Ｒ１が、以下の基から選択される請求項２に記載の化合物。
0005702288.tif 000029
式中、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ基を表す。
【請求項６】
Ｒ２は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、ＮＨ２が１つの炭素に置換されており、異なる炭素にヒドロキシが置換されている請求項１〜５のいずれか１つの化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒｂ及びＲＣにおけるＣ１〜Ｃ４アルキルは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルからなる群から選択される請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
化合物が以下によって表される請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
0005702288.tif 000030
【請求項９】
式ＩＩによって表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
0005702288.tif 000031
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｒ７又は−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、該Ｃ２〜Ｃ４アルキルは、ＮＨ２又は−Ｎ−カルボベンジルオキシで１つの炭素に置換されており、異なる炭素にヒドロキシが置換されている。
Ｒ３及びＲ３’は、水素であり、
Ｒ２は、水素又はＲ７であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、これらＣ１〜Ｃ４アルキルはＲｂから選択される１、２又は３つの置換基で置換されていてもよい、
Ｒｂは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及び−ＮＨ−ＲＣから選択され、
ＲＣは、それぞれ独立して、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【請求項１０】
以下からなる群から選択される化合物。
0005702288.tif 000032
【請求項１１】
１００ｎＭ〜１μＭの濃度で、海馬ＣＡｌピラミッド状ニューロンにおいて増強されたシングルショック誘導ＮＭＤＡレセプター依存性シングルニューロンコンダクタンス（ＩＮＭＤＡ）を生じさせることができる請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１つの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含む認知障害の治療用組成物。
【請求項１３】
認知障害は、記憶損失又は学習障害と関連する請求項１２の組成物。
【請求項１４】
化合物が以下の化合物である請求項１２又は１３の組成物。
0005702288.tif 000033
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的に許容される組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１つの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含む神経性疼痛治療用組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１つの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含む抑鬱症｛よくうつしょう｝、強迫性障害又は精神分裂症の治療用組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１つの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む外傷後ストレス障害、アルコール依存症障害又は習慣性薬物中毒治療用組成物。
【請求項１９】
化合物が経口投与するのに適する形態である請求項１２〜１８のいずれか１つに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許出願第61/098,088号（２００８年９月１８日出願）の優先権を享受し、その全趣旨を参照することによりここに取り込む。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターは、とりわけ興奮性アミノ酸のグルタミン酸及びグリシン並びに合成化合物ＮＭＤＡに反応性を示すシナプス後のイオンチャネル型のレセプターである。ＮＭＤＡレセプターは、レセプター関連のチャンネルを通してシナプス後神経細胞に、２価及び１価の双方のイオン流をコントロールする(Foster et al, Nature 1987, 329:395-396; Mayer et al, Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11:254-260)。ＮＭＤＡレセプターは、特定のニューロン建築及びシナプス連結性を発生する際に結び付けられ、経験依存シナプス改変に関与しているかもしれない。さらに、ＮＭＤＡレセプターは、長増強及び中枢神経系疾患に関与しているとも考えられている。
【０００３】
ＮＭＤＡレセプターは、例えば、記憶取得、保持及び学習等の多くの高い認識機能の基礎をなすシナプス柔軟性並びに痛みの特定の認識経路及び認知において、主な役割を果たす(Collingridge et al., The NMDA Receptor, Oxford University Press, 1994)。さらに、ＮＭＤＡレセプターのいくらかの特性は、それらが意識そのものの基礎をなす脳で情報処理に関与しているかもしれないことを示唆する。
【０００４】
ＮＭＤＡレセプターは、それが広い範囲のＣＮＳ障害に関与していると思われるため、特定の関心を呼んでいる。例えば、脳卒中又は外傷に起因する脳虚血の間、過量の興奮性アミノ酸のグルタミン酸が、損害を受けた又は酸素に乏しいニューロンから放出される。この過剰なグルタミン酸は、それらのリガンド依存性イオンチャネルを開くＮＭＤＡレセプターに結合し、次に、カルシウム流が、タンパク質分解及び細胞死をもたらす生化学カスケードを活性化させる高濃度の細胞内カルシウムを生じる。この現象は、興奮性毒性として知られているが、低血糖症及び心停止から癲癇にわたる他の障害を伴う神経学的損傷の原因となると考えられている。さらに、ハンティングトン、パーキンソン及びアルツハイマー病の慢性神経変性との類似した関係を示している予備レポートがある。ＮＭＤＡレセプターの活性化は、脳卒中後痙攣の原因となることが示され、癲癇の特定のモデルにおいて、ＮＭＤＡレセプターの活性化が、発作の発生のために必要であることが示された。動物麻酔剤ＰＣＰ（フェンシクリジン）によるＮＭＤＡレセプターＣａ++チャンネルの阻害が、精神分裂症に類似したヒトでの精神異常の症状を発生させるため、ＮＭＤＡレセプターの神経精神病学的関係も認められた(reviewed in Johnson, K. and Jones, S., 1990)。さらに、ＮＭＤＡレセプターは特定の種類の空間学習にも関係している。
【０００５】
ＮＭＤＡレセプターは、シナプス後膜に埋設されたいくつかのタンパク質鎖からなると考えられている。ここまでに発見されたサブユニットの最初の２つのタイプは大きな細胞外領域を形成し、それは、多くのアロステリック結合部位を含み、孔又はチャンネルを形成するようにいくつかの膜内外領域が輪になり、折り重ねられ、Ca++及びカルボキシルターミナル領域に浸透する。細胞外表面にあるタンパク質の領域（アロステリック部位）に種々のリガンドを結合させることによって、チャンネルの開閉が調節される。リガンドの結合は、開通しているか、部分的に開通しているか、部分的に閉まっているか、閉まっているチャネルに最終的に反映されるタンパク質の全体的な構造において、構造的変化に影響を及ぼすと考えられている。
【０００６】
ＮＭＤＡレセプター化合物は、アロステリック部位を通してＮＭＤＡレセプターに対する二重の（アゴニスト／アンタゴニスト）作用を及ぼすかもしれない。これらの化合物は、「部分的アゴニスト」と典型的に呼ばれる。主要なサイト・リガンドが認められる場合、部分的アゴニストは、リガンドの一部を置き換え、よって、レセプターを通してCa++流を減少させる。主要なサイト・リガンドがない場合又は少ない場合、部分的なアゴニストは、レセプターチャンネルを通してCa++流を増大させるために作用する。
【０００７】
ＮＭＤＡレセプターのグリシン結合部位に結合することができる新規で、より特異的／強力な化合物に対する要求が、当該分野において存在し続け、医薬的な利益を提供する。さらに、そのような化合物の経口投与可能な形態に対して、医学分野において、要求が存在し続ける。
【発明の概要】
【０００８】
少なくとも一部では、ＮＭＤＡモジュレータ（例えば、ＮＭＤＡの部分アゴニスト）である化合物がここに提供され、例えば、式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容される塩、立体異性体ならびにＮ−酸化物をここに開示する。
0005702288.tif 000002
式中、
Ｔは、独立して、ＣＲ４Ｒ４、ｎは０、１、２又は３；
Ａは、任意に存在し、フェニル又はピリジンから選択され、Ａは、Ｒａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、-Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、フェニル、Ｒ７又は
0005702288.tif 000003
から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はフェニルはＲａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３及びＲ３’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミド、アミン又はＣ２〜Ｃ４アルケニルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びフェニルはＲａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ４及びＲ４’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミド、アミン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ２〜Ｃ４アルケニルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びフェニルはＲａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ又はフェニルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びフェニルはＲａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、シアノ、アミノ、フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はフェニルはＲａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ７は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルはＲｂから選択される１、２又は３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルはＲａから選択される１、２又は３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒａは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及び−ＮＨ−ＲＣから選択され、
ＲＣは、それぞれ独立して、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【０００９】
また、開示された化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的に許容される組成物も、ここに提供される。例えば、そのような組成物は、患者に経口投与するために適するかもしれない。
【００１０】
それを必要とする患者に、有効量の開示された化合物を投与することを含む、例えば、記憶喪失又は学習障害を伴う障害等の認知障害を治療する方法。
例えば、それを必要とする記憶喪失又は学習障害を治療又は改善する方法を、ここに提供する。
ある実施形態では、有効量の開示された化合物を投与することを含む、それを必要とする患者の神経障害性疼痛を治療する方法を提供する。
【００１１】
有効量の開示された化合物を投与することを含む、それを必要とする患者のうつ病、強迫性障害又は精神分裂症を治療する方法も、ここに開示する。他の実施形態では、有効量の開示された化合物を投与することを含む、それを必要とする患者の外傷後ストレス障害、アルコール依存症又は習慣性薬物中毒を治療する方法もここに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１Ａ〜１Ｄは、開示化合物（ＡＫ５２）が、シェーファー側副ＣＡｌシナプスで、シナプス後ＮＭＤＡレセプター媒介興奮性シナプス後流（ｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ）を二相的に変化させ、選択的にＬＴＰの誘導を増強させることを示す。１Ａ：ＣＡｌピラミッド状ニューロンにおけるシェーファー側副誘導ｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓのＮＭＤＡ成分のＡＫ５２（１μＭ、実線バー）による顕著な減少の経時変化、各点は、５つの細胞のｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｐｅＮＲＸｅ振幅の平均＋ＳＥＭである。１Ｂ：ＣＡｌピラミッド状ニューロンにおけるシェーファー側副誘導ｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓのＮＭＤＡ成分のＡＫ５２の１／１０の濃度（１００ｎＭ、グレイバー）による増強の経時変化、各点は、５つの細胞のｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｐｅＮＲＸｅ振幅の平均＋ＳＥＭである。１Ｃ：未処理スライスの対照（白丸、ｎ＝８）と比較した、１μＭ（黒丸、ｎ＝１０）及び１００ｎＭのＮＲＸ−１０，０５２（黒菱形、ｎ＝６）での前処理スライスにおけるシェーファー側副−ＣＡＩシナプスでの低周波刺激実施（２Ｈｚ／１０分、矢印で開始）によって誘発されたＬＴＤの経時変化、各点は、ｎスライスの正常化細胞外フィールドＥＰＳＰ傾斜の平均＋ＳＥＭである。１Ｄ：未処理スライスの対照（白丸、ｎ＝１５）と比較した、１μＭ（黒丸、ｎ＝１０）又は１００ｎＭのＮＲＸ−１０，０５２（黒菱形、ｎ＝８）での前処理スライスにおけるシェーファー側副−ＣＡＩシナプスでの高周波刺激実施（３×１００Ｈｚ／５００ｍ秒、矢印）によって誘導されたＬＴＰ比較実験の経時変化、各点は、ｎスライスの正常化フィールドｅｐｓｐ傾斜の平均＋ＳＥＭである。
【図２】図２Ａ〜２Ｅは、開示化合物Ｂの低濃度が、シェーファー側副ＣＡｌシナプスで、薬理学的に分離したシナプス後ＮＭＤＡレセプター媒介興奮性シナプス後流（ｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ）を顕著に増強させ、ＬＴＰを増強させ、一方、２０倍の高濃度がＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓを減少させることを示す。２Ａ：ＣＡｌピラミッド状ニューロンにおいて記録された、シングルショックシェーファー側副誘導の薬理学的に分離したＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓの化合物Ｂ（５０ｎＭ、実線バー）による顕著な増強の経時変化。２Ｂ：記録された、バースト誘発（４パルス／１００Ｈｚ）ＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ.の化合物による増強の経時変化（５０ｎＭ、実線バー）。２Ｃ：ＣＡｌピラミッド状ニューロンにおいて記録された、シングルショックシェーファー側副誘導のＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ.の化合物Ｂ（１μＭ、実線バー）による顕著な減少の経時変化。２Ｄ：ＣＡｌピラミッド状ニューロンにおいて記録された、バースト誘発（４パルス／１００Ｈｚ）シェーファー側副誘導ＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ.の化合物Ｂ（１μＭ、実線バー）による減少の経時変化。２Ｅ：対照、未処理（白丸）と比較した、５０ｎＭ化合物Ｂ（黒丸）によるＣＡＩピラミッド状ニーロンでのシナプスにおける高周波（１００Ｈｚ／５００ｍ秒×３、実線矢印）シェーファー側副刺激誘導ＬＴＰの増強、各点は、ｎ細胞のｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ.ｐｅＮＲＸ振幅の平均＋ＳＥＭである。
【図３】図３Ａ〜３Ｃは、開示化合物（ＡＫ５１）の１００ｎＭ及び１μＭ濃度の双方が、シェーファー側副ＣＡｌシナプスで、薬理学的に分離したシナプス後ＮＭＤＡレセプター媒介（ｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓ）を増強させ、ＬＴＰを増強させることを示す。３Ａ：ＣＡｌピラミッド状ニューロンにおいて記録された、シングルショックシェーファー側副誘導の薬理学的に分離したＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓのＮＲＸ−１０，０５１（１００ｎＭ、実線バー）による顕著な増強の経時変化（ｎ＝ｘ）。３Ｂ：ＣＡｌピラミッド状ニューロンにおいて記録された、シングルショックシェーファー側副誘導の薬理学的に分離したＮＭＤＡｅ.ｐ.ｓ.ｃ.ｓのＡＫ５１（１μＭ、実線バー）によ増強の経時変化（ｎ＝ｙ）。３Ｃ：対照、未処理スライス（白丸）と比較した、１００ｎＭ（）及び１μＭ（黒丸）のＡＫ５1５１によるＣＡＩピラミッド状ニーロンでのシナプスにおける高周波（１００Ｈｚ／５００ｍ秒×３、実線矢印）シェーファー側副刺激誘導ＬＴＰの増強。３Ｄ：対照、未処理スライス（白丸、ｎ＝８）と比較した、１μＭ（黒丸、ｎ＝１０）又は１００ｎＭのＮＲＸ−１０，０５１（黒菱形、ｎ＝６）で前処理したスライスにおけるシェーファー側副−ＣＡＩシナプスでの低周波刺激実施（２Ｈｚ／１０分、矢印で開始）によって誘導されたＬＴＤの経時変化、各点は、ｎ細胞のｅ.ｐ.ｓ.ｃ. ｐｅＮＲＸ振幅の平均＋ＥＭである。
【図４】開示化合物がＮＭＤＡ流及びＬＴＰを増強させることを示す。  Ａ：全細胞記録下で記録された、ＣＡｌピラミッド状ニューロンの正常化され、薬理学的に分離したＮＭＤＡレセプター依存性流における１００ｎＭのＡＫ５１（実線バー）の２０分バスアプリケーション作用の経時変化。  Ｂ：全細胞記録下で記録された、ＣＡｌピラミッド状ニューロンの正常化され、薬理学的に分離したＮＭＤＡレセプターゲート流における１μＭのＡＫ５１（実線バー）の２０分バスアプリケーション作用の経時変化。  Ｃ：高周波シェーファー側副刺激（矢印、２×ｌ００Ｈｚ/５００ミリ秒）によって誘導された、細胞外興奮性シナプス後電位傾斜（平均＋ＳＥＭ、ｆＥＰＳＰ）の長期増強（ＬＴＰ）の大きさにおける、未処理対照スライス（白丸、ｎ＝６）と比較した１００ｎＭのＡＫ５１（実線バー、黒丸、ｎ＝８）のバスアプリケーション作用の経時変化。  Ｄ：高周波シェーファー側副刺激（矢印、２×ｌ００Ｈｚ/５００ミリ秒）によって誘導された、ｆＥＰＳＰ傾斜（平均＋ＳＥＭ）のＬＴＰの大きさにおける，未処理対照スライス（白丸、ｎ＝６）と比較した１μＭのＡＫ５１（実線バー、黒丸、ｎ＝８）のバスアプリケーション作用の経時変化。Ｅ：低周波シェーファー側副刺激（矢印、２Ｈｚ/１０分）によって誘導されたｆＥＰＳＰ傾斜（平均＋ＳＥＭ）の長期抑制の大きさにおける、未処理対照スライス（白丸、ｎ＝８）と比較した１μＭのＡＫ５１（実線バー、黒丸、ｎ＝１０）のバスアプリケーション作用の経時変化。
【図５】開示化合物を用いたラットのＴ−迷路試験の結果を示す。
【図６】ラットにおけるホルマリン神経性疼痛の結果を示す。
【図７】開示化合物の一異性体、ＡＫ−５５−ＡがＮＭＤＡ流及びＴＬＰを強力に増強させ、一方、ＡＫ−５５−Ｂは増強しないことを示す。
【図８】ＧＣ／ＭＳによる定量化を示し、ＡＫ−５１及び［２Ｈ７］プロリン内部標準の曲線下面積を示し、Wood et al. Journal of Chromatography B, 831, 313-9 (2005)の方法に基づくＴＢＤＭＳ誘導体化に従った、選択的イオンモニタリングによるＧＣ／ＭＳで分析した。この化合物のアッセイの量的範囲は、０．３１２ｐｍｏｌ〜１０ｐｍｏｌカラムであった。ＳＩＭのために利用されるイオンは、２４１．２（この化合物）及び３５０．３（ジューテロ化したプロリン）であった。Ｒ２＝０．９９９８（二次非直線回帰）。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示は、概して、ＮＭＤＡ、例えば、ＮＭＤＡアンタゴニスト又は部分アゴニストを改変することができる化合物並びに組成物及び／又は開示の化合物を用いる方法に指向する。
【００１４】
以下の定義が、本開示の記載をとして用いられる。
【００１５】
ここで用いられる用語「アルケニル」は、炭素数２から１２、２から１０又は２から６の直鎖又は分岐の基（ここでは、それぞれＣ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルケニル）等の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖又は分岐炭化水素を指す。アルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）ペンテニ等が挙げられる。
【００１６】
ここで用いられている用語「アルコキシ」は、酸素に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル）を指す。アルコキシとしては、限定されないが、それぞれ炭素数１から１２、１から８又は１から６のアルキル基を有する基が挙げられ、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルコキシを指す。アルコキシ基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ等が挙げられる。同様に、アルケノキシ基としては、限定されないが、ビニロキシ、アリロキシ、ブテノキシ等が挙げられる。
【００１７】
ここで用いられている用語「アルキル」は、直鎖又は分岐の炭化水素基を指す。アルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
【００１８】
アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、特に断りのない限り、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）アルキルからン選択される１以上で置換されていてもよい。一実施形態では、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、置換されておらず、つまり、非置換である。
【００１９】
ここで使用されている用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖又は分岐の炭化水素基を指す。アルキニル基としては、限定されないが、エチニル、プロピニル及びブチニルが挙げられる。
【００２０】
ここで使用されている用語「アミド」は、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃを形成する基を指し、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシ、ケトン及びニトロから選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃを通して他の基と結合していてもよい。アミドは、環状であってもよく、例えば、Ｒｂ及びＲｃ、Ｒａ及びＲｂ又はＲａ及びＲｃは、結合して、３〜１０員環又は５〜６員環等の３〜１２員環を形成してもよい。
用語「カルボキサミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ構造を指す。
【００２１】
ここで使用されている用語「アミン」又は「アミノ」は、−ＮＲｄＲｅを形成する基を指し、ここで、Ｒｄ及びＲｅは、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される。アミノは、環状でもよく、例えば、Ｒｄ及びＲｅは結合してＮとともに、例えば、モルホリノ又はピペリジニル等の３〜１２員環を形成してもよい。アミノは、また、いずれかのアミノ基の対応する４級アンモニウム塩、例えば、−[Ｎ(Ｒｄ)(Ｒｅ)(Ｒｆ)]＋であってもよい。アミノ基としては、アミノアルキル基が挙げられ、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの少なくとも１つはアルキル基である。一実施形態では、Ｒｄ及びＲｅはハロゲン又はアルキルである。
【００２２】
ここで使用されている用語「ハロ」又は「ハロゲン」又は「ハル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はIを指す。
ここで使用されている用語「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。
【００２３】
ここで使用されている用語「複素環」又は「複素環基」は、当該分野で認識されており、飽和又は部分的に不飽和の３〜１０員環構造、あるいは、３〜７員環構造を指し、それらの環構造は、１〜４個の窒素、酸素及び硫黄等のヘテロ原子を含む。複素環は、モノ−、ビ−又は他の多環系であってもよい。複素環は、１以上のアリールに縮合してもよく、部分的に不飽和又は飽和環であってもよい。複素環基は、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、ラクタム（例えば、アゼチジノン及びピロリジノン）、スルタム、スルトン等が挙げられる。複素環は、アルカノイル、アルコキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミン、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カルボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、フルフィド、フルホアミド、スルホニル及びチオカルボニル等の置換基で１以上の位置で置換されていてもよい。一実施形態では、複素環基は、置換されていない、つまり、複素環基は非置換である。
【００２４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、当該分野で認識されており、上述した飽和複素環を指す。ここで使用されている用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、アルコキシに結合した複素環を指す。用語「ヘテロシクリルオキシアルキル」は、アルキル基に結合した酸素（−Ｏ−）に結合した複素環を指す。
【００２５】
ここで使用されている用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００２６】
「薬学的に又は薬理的に許容できる」は、必要に応じて、動物又はヒトに投与した際、副作用、アレルギー又は他の有害な反応をもたらさない分子実体及び組成物を含む。ヒトへの投与及び製造は、生物学標準のＦＤＡによって要求されている無菌性、発熱性、一般的な安全及び純度標準を満たさなければならない。
【００２７】
本開示において使用されているように、用語「部分的なＮＭＤＡレセプターアゴニスト」は、ＮＭＤＡジレセプターのグリシン結合部位と結合することができる化合物として定義され、低濃度で、ＮＭＤＡレセプターアゴニストは、実質的にアゴニストの働きをし、高濃度で、実質的にアンタゴニストの働きをする。これらの濃度は、「部分的なアゴニスト」それぞれ及びごとに実験的に決定される。
【００２８】
ここで使用される「薬学的に許容されるキャリヤー」又は「賦形剤」としては、生理的に相溶性のすべての溶媒、分散メディア、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張性及び吸収遅延剤等が挙げられる。一実施形態では、キャリヤーは非経口投与に適している。あるいは、キャリヤーは、静脈又は腹膜内、筋肉内、舌下、経口投与に適しているかもしれない。薬学的に許容されるキャリヤーは、無菌の注射可能な溶液又は分散剤の即時の調製のために、滅菌水溶液又は分散剤及び無菌粉末を含む。薬学的に活性な物質のそのようなメディア及び剤の使用は、周知の技術である。いかなる従来のメディア又は剤でも、活性な化合物と相溶性でない以外は、本発明の医薬組成物で、その使用が意図される。補助的な活性化合物も、組成物に取り込んでもよい。
【００２９】
ここで使用される用語「薬学的に許容される塩」は、本発明で使用される化合物において存在していてもよい酸性又は塩基性の塩類を指す。
実際に塩基性の発明の組成物に含まれる化合物は、種々の無機又は有機の多種多様な塩類を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いることができる酸は、無毒の酸付加塩を形成し、つまり、薬学的に許容されるアニオンを含む塩、限定されないが、例えば、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレアート、ゲンチシン酸塩、フマル酸エステル、グルコン酸塩、グルカロネート、サッカラート、ギ酸塩、ベンゾアート、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエート（つまり、１，１−メチレンビス（２−ヒドロキシ−３−ナフテート）塩類が挙げられる。
アミノ部分を含む本発明の組成物に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、種々のアミノ酸とともに薬学的に許容される塩類を形成することができる。
実際に酸性の本発明の組成物に含まれる化合物は、種々の薬理的に許容できるカチオンで塩基性塩類を形成することができる。そのような塩類としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩及び、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム及び鉄の塩類を含む。
【００３０】
本開示の化合物は、１以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでいてもよく、従って、立体異性体（例えば、幾何学的異性体、鏡像異性体又はジアステレオマー等）として存在していてもよい。ここで使用される時、用語「立体異性体」は、幾何学的な異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーの全てからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子の周りの置換基の構成に従い、「Ｒ」又は「Ｓ」によって示すことができる。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体及びそれらの混合物を含む。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーの混合物を含む。鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物は、命名法において「(±)」と称することができるが、当業者は、その構造が暗にキラル中心を意味するかもしれないと認識するであろう。
【００３１】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称又はステレオジエンを含む市販の原料からの合成、又はラセミ混合物を製造し、その後に当業者によく知られた分離方法によって製造することができる。これらの分離方法としては、（１）エナンチオマー混合物のキラル補助基への結合、再結晶又はクロマトグラフィーによるジアステレオマーの得られた混合物の分離及び補助基からの光学活性純粋生成物の単体分離、（２）光学活性剤分解剤を用いた塩形成又は（３）キラルクロマトグラフィカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離等が挙げられる。立体異性体混合物は、例えば、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化又はキラル溶媒中での化合物の結晶化等の公知の方法によってそれらの構成立体異性体に分離することもできる。立体異性体は、よく知られた非対称合成方法によって、求積法的に純粋な中間体、試薬及び触媒から得ることもできる。
【００３２】
幾何学異性体が、本発明の化合物中に存在してもよい。シンボル「 」は、ここに記載されているように、一重、二重又は三重結合であってもよい結合を意味する。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置又は炭素環の回りの置換基の配置から得られる種々の幾何学異性体及びそれらの混合物を含む。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」として表され、ここで、「Ｚ」及び「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に明記しない限り、二重結合を表す構造は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の双方を含む。
【００３３】
炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置は、選択的に「シス」又は「トランス」を指すことができ、ここで、「シス」は、二重結合の同じ側における置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側の置換基を表す。
炭素環の回りの置換基の配置は、選択的に「シス」又は「トランス」を指すことができ、ここで、「シス」は、環の面の同じ側における置換基を表し、「トランス」は、環の面の反対側の置換基を表す。
置換基が環の面の同じ側及び反対側の双方に配置する化合物の混合物は、「シス／トランス」と称する。
【００３４】
ここに開示される化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒で溶媒和及び非溶媒和した形態で存在することができ、本発明は、溶媒和及び非溶媒和した双方の形態を包含することを意図する。一実施形態では、化合物はアモルファス体である。一実施形態では、化合物は多形体である。さらなる実施形態では、化合物は結晶体である。
【００３５】
本発明は、１以上の原子が、自然界で通常見出される原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数で置き換えられたものを除いて、ここで引用されたそれらと同一である本発明の化合物において同位体でラベルされたものを含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素を含む。
【００３６】
特定の同位体でラベルされた開示の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃでラベルされたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布分析において利用される。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素-１４（つまり１４Ｃ）同位元素は、特に製造及び検出感度の容易のために好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位元素での置換は、より大きな代謝安定性をもたらし（例えば、生体内半減期の増加又は投薬量条件の減少）、特定の治療的利点を有するかもしれず、それゆえ、ある条件下で好ましい。同位体でラベルされた本発明の化合物は、非同位体ラベル化試薬を、同位体ラベル化試薬に置換することによって、ここでの実施例で開示されたそれらに類似した以下の手順によって、通常、製造することができる。
【００３７】
本開示において使用されるように、「ＮＭＤＡ」はＮ−メチル−ｄ−アスパラギン酸塩と定義される。
【００３８】
本明細書において、用語「治療的に有効量」は、研究者、獣医、医者又は他の臨床医によって探求されている組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的な反応を誘発するであろう目的化合物の量を意味する。本発明の化合物は、病気を治療するために、治療的に有効量で投与される。あるいは、治療的に有効量の化合物は、動向（例えば、学習）、生理的反応（例えば、ＬＴＰ誘導）又は神経障害性疼痛の抑制を最大限増強させるために必要とされる量として定義した量のような、望ましい治療的及び／又は予防効果を達成するために必要とされる量である。
【００３９】
化合物
開示の化合物は、式Ｉによって表されるもの及びそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体及びＮ−酸化物を含む。
0005702288.tif 000004
式中、
Ｔは、独立して、ＣＲ４Ｒ４、ｎは０、１、２又は３；
Ａは、任意に存在し、フェニル又はピリジンから選択され、Ａは、Ｒａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、-Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、フェニル、Ｒ７又は
0005702288.tif 000005
から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はフェニルはＲａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３及びＲ３’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミド、アミン又はＣ２〜Ｃ４アルケニルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びフェニルはＲａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ４及びＲ４’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミド、アミン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はＣ２〜Ｃ４アルケニルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びフェニルはＲａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ又はフェニルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びフェニルはＲａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ５及びＲ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、シアノ、アミノ、フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はフェニルはＲａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ７は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルはＲｂから選択される１、２又は３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルはＲａから選択される１、２又は３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒａは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及び−ＮＨ−ＲＣから選択され、
ＲＣは、それぞれ独立して、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００４０】
例えば、開示された化合物は、以下によって表されたものを含んでいてもよい。
0005702288.tif 000006
式中、
Ｒ１は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｃ２〜Ｃ４アルキルは、ＮＨ２又は−Ｎ−カルボベンジルオキシで１つの炭素に置換されており、異なる炭素にヒドロキシが置換されている。例えば、Ｒ１は、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）であってもよく、ここでＣ１〜Ｃ４アルキルはフェニルで置換されている。
【００４１】
例えば、Ｒ１は、カルボベンジルオキシであってもよいし、以下で表されるものであってもよい。  
0005702288.tif 000007
式中、Ｘは、Ｎであってもよく、
Ｒ５’は、Ｈであってもよく、及び
Ｒ８は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜Ｃ４アルキル（例えば、エチル、プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチル）であってもよく、ここで、Ｃ２〜Ｃ４アルキルは、ＮＨ２又は−Ｎ−カルボベンジルオキシで１つの炭素に置換されており、異なる炭素にヒドロキシが置換されている。
【００４２】
一実施形態では、Ｒ３は、フェニル（任意に上記のように置換されていてもよい）であるか、Ｈであってもよい。一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２〜Ｃ４アルキル（例えば、エチル、プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチル）であってもよく、任意に、ＮＨ２が１つの炭素に置換されており、異なる炭素にヒドロキシが置換されていてもよい。
【００４３】
いずれかの意図するＲ基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５）であり、このアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルからなる群から選択されてもよく、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒからなる群から選択される１、２又は３つの置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
そのような化合物は、異なって異性化されていてもよい。一実施形態では、以下のように表すことができる。
0005702288.tif 000008
【００４５】
他の実施形態では、式ＩＩで表される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体及びＮ−酸化物が意図される。
0005702288.tif 000009
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、-Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ７又は
0005702288.tif 000010
から選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ３及びＲ３’は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミド、アミン又はＣ２〜Ｃ４アルケニルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びフェニルはＲａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ又はフェニルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びフェニルはＲａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、シアノ、アミノ、フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びフェニルはＲａから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、シアノ、アミノ、フェニル及びヒドロキシからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びフェニルはＲａから選択される１、２又は３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ７は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルはＲｂから選択される１、２又は３つの置換基で置換されていてもよい；あるいは、
Ｒ１及びＲ６は、式ＩＩと一緒になって、
0005702288.tif 000011
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルはＲａから選択される１、２又は３つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒａは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及び−ＮＨ−ＲＣから選択され、
ＲＣは、それぞれ独立して、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００４６】
例示の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ又はＩｂのＲ１基は、以下からなる群から選択されてもよい。
0005702288.tif 000012
【００４７】
例示化合物としては、以下が挙げられる。
0005702288.tif 000013
0005702288.tif 000014
及び
0005702288.tif 000015
【００４８】
以下の群から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体又はＮ−酸化物がここに開示される。
0005702288.tif 000016
0005702288.tif 000017
0005702288.tif 000018
0005702288.tif 000019
【００４９】
本開示の化合物及びそれらの製剤は、いずれか１以上の化合物のＤ−異性体及びＬ−異性体又はラセミ混合物（Ｄ−及びＬ−異性体の双方）を含むことを意図する。さらに、化合物の製剤は、ここで記載されたアナログの１以上のＬ−異性体：Ｄ−異性体のいずれの組み合わせ比も含むことを意図する。Ｄ−及び／又はＬ−異性体アナログ形態のより大きな比を含む開示の化合物のこれらの及び他の製剤は、開示の化合物又は化合物の混合物のラセミ製剤に比較して、より増強された治療特性を有するかもしれない。例えば、開示の化合物は、鏡像異性体、例えば、以下であってもよい。
0005702288.tif 000020
【００５０】
開示の化合物は、ＮＭＤＡレセプターで有効にカチオンチャネルを開けるために提供されるかもしれず、例えば、カチオンチャネルを開けることをアシストするためにグルタミン酸塩部位に結合又は結びつけるかもしれない。開示の化合物は、アゴニストとしての作用を通してＮＭＤＡレセプターを調節する（オンにするか、オフにする）ために用いることができる。
【００５１】
ここに記載された化合物は、グリシンサイトＮＭＤＡレセプター部分アゴニストであるかもしれない。ここで用いられる部分アゴニストは、低濃度でアナログがアゴニストとして作用し、高濃度でアナログはアンタゴニストとして作用することを意味すると理解されるであろう。グリシン結合は、グルタミン酸塩によって又はグルタミン酸塩の拮抗阻害剤によって阻害されず、さらに、ＮＭＤＡレセプターのグルタミン酸塩と同じサイトで結合しない。グリシンに対する第２の別の結合部位が、ＮＭＤＡレセプターに存在する。ＮＭＤＡレセプターのリガンド依存性イオンチャネルは、よって、少なくともこれらの２つの異なったアロステリック部位に制御下にある。開示の化合物は、ＮＭＤＡレセプターのグリシン結合部位に結合することが可能かもしれない。ある実施形態では、開示の化合物は、既存のＮＭＤＡレセプターグリシンサイト部分アゴニストの活性の１０倍以上の性能を備えているかもしれない。例えば、開示の化合物は、ＧＬＹＸ−１３と比較して１０倍〜２０倍の増強された性能を備えているかもしれない。ＧＬＹＸ−１３は、以下によって表される。
0005702288.tif 000021
【００５２】
５０ｎＭの濃度で海馬ＣＡｌピラミッド状ニューロンの培養においてバースト活性化ＮＭＤＡレセプター依存性シングルニューロンコンダクタンス（ＩＮＭＤＡ）で測定されるように、例えば、ＧＬＹＸ−１３と比較して少なくとも約２０倍より強力であるかもしれない化合物が、ここに提供される。他の実施形態において、１００ｎＭから１μＭの濃度での海馬ＣＡｌピラミッド状ニューロンで強化されたシングルショック誘発ＮＭＤＡレセプター依存性シングルニューロンコンダクタンス（ＩＮＭＤＡ）を発生させることができる化合物が、ここに提供される。インビトロでの海馬スライスでシェーファー側副−ＣＡ−１シナプスでの長期増強（ＬＴＰ）の大きさによって測定されるように、開示化合物は、ＧＬＹＸ−１３と比較して増強された性能を有しているかもしれない。
【００５３】
合成ルート
以下のスキームは、開示された化合物及びその中間体を製造するために用いることができる代表的な合成法である。
スキーム１：化合物の製造
0005702288.tif 000022
スキーム２
0005702288.tif 000023
【００５４】
硝酸セリウムアンモニウム（又は「ＣＡＮ」）は、式（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６の化合物である。この橙赤の水溶性塩は、有機合成の酸化剤として広く使われている。この化合物が、定量分析の標準的な酸化剤として使われる。
【００５５】
ＰＭＰは、ｐ−メトキシベンジリデンを指し、Ｃｂｚは、以下のように表すことができるカルボベンジルオキシ基を指す。
0005702288.tif 000024
【００５６】
組成物
他の面では、開示化合物及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む製剤及び組成物が提供される。ある実施形態では、意図される製剤は、開示化合物の１以上のラセミ混合物を含む。
【００５７】
意図された製剤は、種々の使用のためのいずれの形態で製造されていてもよい。限定されないが、化合物は、経口投与、皮下注射又は製薬技術において知られた動物への活性剤の他の投与方法に適した製剤として製造することができる。
【００５８】
ここに記載されたように製剤における開示化合物の量は、患者の病気の症状、年齢、性別、体重等の因子によって変化させることができる。用量は、最適な治療反応を与えるように調整することができる。例えば、一丸薬を投与することができ、いくつかに分割した用量を、時間をかけて投与してもよいし、用量を、治療状況の緊急性の必要によって、比例的に減少又は増加させてもよい。投与の容易及び用量の均一性のために、用量単位形態において非経口組成物を処方することが特に有利である。ここで使用される用量単位形態とは、治療される哺乳動物の対象に対する単位用量として適した、物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な薬学的キャリヤーとともに所望の治療効果をもたらすために計算された、活性化合物の所定量を含む。
【００５９】
本発明の用量単位形態の詳述は、（ａ）選択された化合物の特有の特性及び達成すべき特定の治療効果、及び（ｂ）個々における感受性の治療に対する活性化合物等の処方分野における固有の制約によって、直接的に規定される。
【００６０】
ここで用いられるように、「薬学的に許容されるキャリヤー」または「賦形剤」は、いずれか及びすべてを含む。
【００６１】
治療組成物は、一般に、製造及び保管の条件下で、無菌及び安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム又は高薬物濃度に適する他の秩序構造として製剤化することができる。キャリヤーは、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）及び適当なそれらの混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。適当な流動性を、例えば、レシチンのようなコーティングを用いて、分散液の場合には、必要な粒径の維持によって及び界面活性剤を用いることによって維持することができる。多くの場合、組成物において、等張剤、例えば、砂糖、多価アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期にわたる吸収が、例えば、モノステアリン酸塩類及びゼラチン等の吸収を遅延させる剤を組成物に含有させることによってもたらすことができる。
【００６２】
化合物は、例えば、徐放性ポリマーを含む組成物では、徐放性製剤で投与することができる。化合物を、例えば、移植片及びマイクロカプセルに入れられた送達系を含む徐放製剤のような、迅速な化合物の放出を阻止するであろうキャリヤーとともに製造することができる。生分解性、生物適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類、ポリ乳酸及びポリ乳酸−ポリエチレングリコール共重合体（ＰＬＧ）等を使用することができる。そのような製剤の製造のための多くの方法が、一般に、当業者に公知である。
【００６３】
無菌の注射可能な溶液を、上述した成分を単独で又は組み合わせて適当な溶媒中に必要量取り入れ、次いで、ろ過処理した殺菌を行なうことにより、製造することができる。一般に、分散液は、上述したそれらから、塩基性分散メディウム及び必要な他の成分を含む無菌の賦形剤を活性化合物に取り込むことによって、製造することができる。無菌の注射可能な溶液の製造のための無菌の粉末の場合、好ましい製造方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、上述した無菌のろ過された溶液からいずれかの所望の添加成分を加えた活性成分の粉末を製造する方法である。
【００６４】
本発明の他面によれば、化合物は、化合物の可溶性を増強させる１以上の添加化合物とともに製剤化してもよい。
【００６５】
方法
認知障害を治療する及び学習を強化するための方法が提供される。
そのような方法は、それらを必要とする患者に、開示化合物の１以上の薬学的に許容される製剤を投与することを含む。また、老化による記憶欠陥、精神分裂症、特異的学習障害、発作、ポスト脳卒中痙攣、脳虚血、低血糖症、心停止、癲癇、片頭痛並びにハンティントン、パーキンソン及びアルツハイマー病を患った患者を治療する方法が意図される。
【００６６】
他の意図する方法は、脳虚血、脳卒中、脳精神的外傷、脳腫瘍、重篤な神経障害性疼痛、慢性神経障害性疼痛、睡眠障害、薬物中毒、躁鬱病、特定の視力障害、エタノール禁断症状、不安並びに記憶及び学習障害の治療を含む。さらにもう一つの面では、鎮痛を増強する方法及び動物への無痛法を提供する。
【００６７】
実施例
以下の実施例は、実例となる目的に対してのみ準備されたものであり、開示の範囲を制限することを目的としない。
【００６８】
実施例１：ピロリジン誘導スピロβ-ラクタム誘導体の合成
スピロラクタムを合成するために、以下の反応シーケンス（スキームＡ）を用いた。ヘキサハイドロール、３，５−トリアジン、Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン酸及びＮ−（Ｃｂｚ）Ｏ−（ベンジルエーテル）−Ｌ−トレオニン酸塩化物を原料として用いた。
スキームＡ
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【表１】
0005702288.tif 000026
【００６９】
実施例２：化合物及び中間体の合成
スピロラクタム３
Ｃ４非置換スピロラクタム３の合成を、トリアジン２に由来するメチレンイミンのシュタウディンガー反応によって、行なった。塩化Ｃｂｚ−Ｌ−プロリン酸に由来するケテンとメチレンイミンとの［２+２］−サイクル付加反応を、以下のように実行した。
ケテンを４５分間、−４０℃にて、トリエチルアミンで酸塩化物の脱塩化水素反応によって生成し、次いで、トリアジン２と三フッ化ホウ素エーテル酸塩（トリアジンを脱重合する）とのジクロロメタン溶液を加えた。１２時間後、３０〜５０％の収率で、対応するスピロラクタム３を、鏡像異性体の混合物として得た。ＣＡＮの存在下、スピロラクタム３からのＰＭＰ基の酸化除去によって、Ｎ非置換誘導スピロラクタム４を得、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃによる処理と同時に、対応するスピロラクタム中間体５を得た。
【００７０】
スピロラクタム４を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した後、９３％の純度（ＨＰＬＣ）で得た。スピロラクタム５を、２０％から７０％の酢酸エチルシクロヘキサンで勾配溶出を用いたシリカゲルにおけるクロマトグラフィーの後、９０％より大の純度（ＮＭＲによって）で、５０％の収率で得た。
【００７１】
実施例３：中間体化合物への合成経路
トリアジン２
０°に冷却した酢酸エチル／水（１：１）の混合物（５００ｍＬ）中のｐ−アニシジン（２４．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％）の水溶液（１７ｍＬ）を添加した。反応混合物を、０℃で３時間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌し、有機層を分離し、水洗（５０ｍＬ）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を、真空下で除去し、白色固体を得た。この固体を、ジエチルエーテルで一回洗浄し、９７％の収率で、純粋なトリアジン２の２６．３ｇ（固体を一晩、４０℃で乾燥）を得た。
【００７２】
スピロラクタム中間体３
−４０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（６５ｍＬ）の中の塩化Ｎ−ベンジルカルボニルＬ−プロリン酸（５ｇ（１８．７ｍｍｏｌ））の攪拌溶液に、乾燥トリエチルアミン（１０．４ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液は黄色になり、ケテンが生成したことを確認した。
【００７３】
−４０℃で４５分後、先にＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に混合された、トリアジン２（２．５２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）及びＢＦ３ＯＥｔ２（２．３７ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）の紫の溶液を滴加した。混合物を、一晩かけてゆっくり室温に暖め、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で二回抽出し、合わせられた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで、溶液を濃縮し、１００％シクロヘキサンから２０％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配溶出を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、３７％の収率で、７．０１ｇの純粋生成物を得た。
【００７４】
スピロラクタム中間体４
−１０℃で、アセトニトリル（４９ｍＬ）中のスピロラクタム３（２．４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、先に水（３０ｍＬ）に溶解したＣＡＮ（１０．８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加した。添加が完了した後、混合物を４５分間攪拌した（ＴＬＣは、原料が残留していないことを示した）。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。有機層に、水（１００ｍＬ）及び固体ナトリウム重亜硫酸塩（２０ｅｑ）を添加した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで、溶液を濃縮し、１００％／シクロヘキサンから５０％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配溶出を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、５０％の収率で０．８７ｇの純粋な生成物を得た。
【００７５】
スピロラクタム中間体５（ＡＫ−５１）
４の０．５ｇを、２０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、５０ｍｇの１０％Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ触媒を含有するＨ２（１気圧）下に、カニューレによってフラスコに移した。混合物を、５０ＰＳｉにて、Ｈ２下、一晩攪拌し、次いで、触媒をセライトによってろ過して除去した。有機層を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、５０％の収率で１２０ｍｇの生成物を得た。
【００７６】
塩化Ｎ−(Ｃｂｚ)−Ｏ−(ベンジルエーテル)−Ｌ−トレオニン酸７
乾燥エーテル（２７ｍＬ）中のＮ−(Ｃｂｚ)−Ｏ−(ベンジルエーテル)−Ｌ−トレオニン（０．９５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＣ１５（０．６１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で３時間攪拌した。次いで、室温にて、高真空で、溶媒を除去した。トルエンを添加し、上記のように除去した。いかなる精製もすることなく、粗白色固体をカップリング反応に使用した。
【００７７】
スピロラクタム中間体８及び９
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のスピロラクタム４（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃にてＢｕＬｉ（ヘキサン中、０．３２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加終了後、混合物を、−７８℃にて１時間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ−（Ｃｂｚ）−Ｏ−（ベンジルエーテル）−Ｌ−トレオニン酸塩化物７を添加した。混合物を、−７８℃から室温で、一晩攪拌した。
【００７８】
反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。水層を２回酢酸エチルで抽出した。合わせられた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、０．４４ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、１００％のＣＨ２Ｃｌ２から２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配でシリカゲルを通して溶出し、４４％から７３％の純度の範囲の画分を得た。この反応を、０．２８ｇのスピロラクタム４で繰り返し、純度５０％から７３％にわたるクロマトフラフィー後の画分を得た。
【００７９】
実施例４：ＮＭＤＡレセプター結合アッセイ
分析組織の製造：
ランサム及びエステック（１９８８）によって先に示されたように、粗シナプス膜を、ラット前脳（雄性スピローグ-ドーリーラット）から調製し、内因性アミノ酸を除去するために、広範囲にわたって洗浄した。手短にいうと、粗シナプス膜を、５ｍＭのトリス−ＨＣＩバッファ（ｐＨ７．４）の２０容量中で再懸濁するか（［３Ｈ］ＴＣＰ結合実験で用いるために）、５ｍＭのトリス-アセテートバッファ（ｐＨ７．４）の２０容量中で再懸濁し（［３Ｈ］グリシン結合試験に用いるために）、ポリトロンを用いてホモジナイズした(Virtis shear; Virtis, NY, U.S.A.)。次いで、膜を、２０分間、４８，０００ｇで遠心分離にかけることによってペレット化した。この操作を二回繰り返し、ホモジェネートを、同じバッファ中に、−７０℃で保存した。各使用の前に、ホモジェネートを、室温で解凍し、ペレット化し、さらに４回洗浄した。［３Ｈ］グリシン実験のために、まず、ペレットを０．０４％のトリトンＸ−１００を含む５ｎＭトリス-アセテートバッファ中で、３０分間、２５℃でインキュベートし、次いで、ホモジネーション及び遠心分離によって４回洗浄した。最後に洗浄した膜を、５ｎＭトリス−ＨＣＩバッファ又は５ｍＭトリス-アセテートバッファのいずれかの中で、２〜３ｍｇ／ｍｌの濃度で再懸濁した。
【００８０】
ＴＣＰ結合アッセイ
選択的［３Ｈ］ＴＣＰ結合の測定を、先に記載されたように行なった(Haring et al, 1986, 1987; Kloog et al, 1988a)。最終的な反応混合物は、５ｍＭトリス−ＨＣＩバッファ２００μｌ中の５０〜１００μｇの膜タンパクからなり、［３Ｈ］ＴＣＰ又は［３Ｈ］ＴＣＰのいずれかと、ＮＭＤＡレセプターリガンド又はｍＡｂの適当な濃度を含んでいた。反応を、膜を反応混合物に添加することによって開始した。特に明記しない限り、結合実験は１時間、２５℃の非平衡状態下で行なった。１００μＭのラベルしていないＰＣＰを含む、平行したサンプルで、非選択的結合を測定した。結合反応は、１時間、０．１％のポリエチレンイミンで前処理されたワットマンＧＦ／Ｂガラスフィルタで、濾過することによって測定した。
【００８１】
［３Ｈ］ＴＣＰのその膜結合部位からの分離を、１２０分間、２０ｎＭの［３Ｈ］ＴＣＰでレセプターを平衡させた後、測定した。分離反応は、ＮＭＤＡレセプターリガンド又はｍＡｂの存在又は非存在下で、１００μＭの非標識ＰＣＰの添加によって開始した。さらなる時間のインキュベーションを要した後、反応を即座に終了させた（０時）。
【００８２】
３つの化合物の作用を、１）海馬ＣＡＩピラミッド状ニューロン中のＮＭＤＡレセプター依存性シングルューロン・コンダクタンス（ＩＮＭＤＡ）において及び２）長期増強（ＬＴＰ）及び長期抑制（ＬＴＰ）の大きさを、シェーファー側副ＣＡｌシナプスで、インビトロの海馬スライスにおいて試験した。ＧＬＹＸ−１３は、バースト活性化ＩＮＭＤＡ及びＬＴＰの低濃度（１〜１０μＭ）での増強を示し、同時にＬＴＤ及びシングルパルス誘発ＩＮＭＤＡの減少を示すことが報告されている。１００倍高濃度の１００μＭのＧＬＹＸ−１３は、ＬＴＤ及びバースト突発ＩＮＭＤＡを減少させるように変わり、ＬＴＤにはもはや影響を及ぼさない。
【００８３】
化合物Ｂは、ＧＬＹＸ−１３と比較して能力において、２０倍の増強を示した。５０ｎＭのこの化合物は、シングルショック（ＩＡ）及びバースト誘発（ＩＢ）ＩＮＭＤＡの双方において著しく増強し、ＬＴＰ（ＩＥ）の大きさを２倍にした。これに対して、１μＭのＮＲＸ−１０，０５０は、シングルショック(IＣ)及びバースト誘発（ＩＤ）ＩＮＭＤＡの双方を著しく減少させ、１００μＭのＧＬＹＸ−１３に類似する（図２参照）。
【００８４】
ＡＫ−５１は、化合物Ｂよりも低い効力を示したが、その刺激作用において広い濃度範囲を示した（図３）。１００ｎＭ（２Ａ）及び１μＭのＮＲＸ−１０，０５１の双方は、シングルショック誘導ＩＮＭＤＡを増強し、一方、１μＭのＮＲＸ−１０，０５１は、ＬＴＰ（２Ｄ）の大きさを２倍にし、その一方で、ＬＴＤ（２Ｅ）を変化させなかった。
【００８５】
ＡＫ−５２は、低濃度（１００ｎＭ、３Ａ）で、シングルショック誘導ＩＮＭＤＡの穏やかな増強を生じさせたのみであり、それは１μＭの濃度（３Ｂ）でＩＮＭＤＡの顕著な減少に変化させた。１００ｎＭのＡＫ−５２は、化合物Ｂ及びＡＫ−５１の大きさと同様のＬＴＰの増強をもたらしたが、これは、ＬＴＤを変化させることなく、１μＭ濃度でＬＴＰにおけるわずかであるが有意な減少をもたらした。
【００８６】
これらの３つの化合物は、ＧＬＹＸ−１３と比較して効力において約２０倍の増強を示した。化合物Ｂは、低濃度（５０ｎＭ）でのＩＮＭＤＡの最も強力な増強剤である。ＩＮＭＤＡのＡＫ−５１増強は小さいが、ＡＫ−５１が１０倍に増強された（１００ｎＭから１μＭ）とき、この作用が残存した。ＡＫ−５２はＩＮＭＤＡの最も弱い増強剤であり、この作用はＩＮＭＤＡの明らかな減少により迅速に転換した。
【００８７】
これらの化合物は、ほぼ２倍と、同程度ＬＴＰの大きさを増強した。ＧＬＹＸ−１３は、同時にＬＴＰを増強し、ＬＴＤを減少させることができた唯一の化合物であった。ＡＫ−５２は、ＩＮＭＤＡを減少させる濃度でさえ、ＬＴＤに影響を及ぼさなかった。ＧＬＹＸ−１３は、ＮＲ２Ａ／Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡレセプターによって媒介されるＩＮＭＤＡを選択的に増強することができ、これらのレセプターは、シナプス外に局所化しており、ＬＴＰを誘発するニューロン性バーストによってより強力に活性化する。テストされた化合物の全てが、ＬＴＰ及びＩＮＭＤＡに影響を及ぼす効力を有するが、ＬＴＤにおける作用がより小さいことは、ＧＬＹＸ−１３よりＮＭＤＡレセプターグリシンサイトを含むＮＲ２Ａ／Ｂに対して選択的に増強することを示唆する。
【００８８】
実施例５：Ｔ−迷路学習
雄性の３ヵ月齢のフィッシャー３４４Ｘブラウン・ノルウェーＦｌクロスラット（ＦＢＮＦｌ）を、この研究のために使った。Ｔ−迷路を、迷路を包囲する黒いフレキシガラスからなるアーム（４５ｃｍ長×１０ｃｍ幅×１０ｃｍ高）で構築した。ワイヤメッシュで一列に並べられた２つのプラスチック・ビン・キャップを、食物報酬（チェリオス、１００ｍｇ／ピース）が置かれた各々のゴールアームの終端に固定した。トレーニングの開始前に、動物は、それらの自由な食餌体重の約８５％まで、食物を徐々に減らされた。トレーニング開始前の３日間、連続して、動物を、迷路中の至る所に配置した食物で、Ｔ−迷路に慣れさせた。トレーニング１日目に、動物に対して、右アーム選択に対して報酬を与え、１０のうち９の連続した正しい選択の基準に訓練した。
トレーニング２日目に、動物に対して、左アーム選択に対して報酬を与え、１０のうち９の連続した正しい選択の基準に訓練した。
以降のテスト日に、動物に、胃管栄養法(4", 16-ga; Braintree Scientific, Braintree MA)によるブラインド法で、テスト開始６０分前に、ＡＫ５１（０．３、１、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇのｐ．ｏ．）又はＤＭＳＯ賦形剤を注射した（１ｍｇ／ｍｌ、シグマ、セイント・ルイスＭＯ）（１グループにつきｎ＝８〜９、）。テストの１回目に、両アームに食物を餌としてつけ、以降の２０回に対して、二者択一の選択（先の動物の選択の反対）にのみ報酬を与えた（〜３０秒の試験間間隔）。基準（５連続正しい選択）に対する試験の数を、各々の動物について算出した。データを、ＡＮＯＶＡによって分析し、個々の薬服用量に対する賦形剤（α＝０．０５）と比較するフィッシャーＰＬＳＤ事後試験を行なった。
【００８９】
図５は、食物を奪った３ヵ月齢のラットにおいて、二者択一のＴ−迷路作業（２０回）での基準に対する平均（＋ＳＥＭ）試験を示す。テスト開始の６０分前に、ＤＭＳＯ賦形剤（１グループにつきｎ＝８〜９）中の０、０．３、１、３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇのＡＫ０５１を、経口で、動物に注入した。***Ｐ＜０．００１、**Ｐ＜０．０１、フィッシャーＰＬＳＤ事後対賦形剤。
【００９０】
実施例６：神経性疼痛のホルマリンテスト
実験を、前述のとおり行った(Abbott et al. Pain, 60, 91- 102, 1995; Wood et al., Neuroreport, 19, 1059-1061 2008)。雄性の３ヵ月齢のフィッシャー３４４Ｘブラウン・ノルウェーＦｌクロスラット（ＦＢＮＦ１）を、この研究のために使った。テスト開始前に、動物を、２日間連続で毎日、１０分間テストチャンバ（３０×３０×６０ｃｍの不透明なプレキシガラス）に慣れさせた。試験日において、動物に、胃管栄養法(4", 16-ga; Braintree Scientific, Braintree MA)によるブラインド法で、テスト開始６０分前に、ホルマリンを注射した（１グループにつきｎ＝８〜９）。動物を、ホルマリン注射の１０分前に、テストチャンバに入れた。
ホルマリン注射のために、ラットを、マニュアルで拘束し、左の後足の足底の表面上の側部足蹠に、１．５％のホルマリンを皮下注入した（２６ｇａ針で５０μＬ、シグマ、セイント・ルイスＭＯ）。ホルマリン注射後、ラットをテストチャンバに入れた。動物を、５０分のポストホルマリン注射のために、斜軸式鏡を用いて、下からビデオテープに録画した。後相（ポストホルマリン注射の３０〜５０分）の間、注射された足をリッキング（なめる）に費やした総時間及び注射された足の畏縮（フリンチ）の総数を、双方の測定のための高い（ｒ＞０．９）内／間評価者信頼性の訓練された実験者によって、ブラインド方法によりオフラインで測定した。すべての動物を、テストの直後にＣＯ２によって安楽死させた。データを、ＡＮＯＶＡによって分析し、その後、個々の薬服用量に対する賦形剤（α＝０．０５）と比較するフィッシャーＰＬＳＤ事後試験を行なった。図６は、内部足底のホルマリン注射（１．５％のホルマリン５０μＬ）後の後相反応（３０〜５０分）におけるフリンチの％減少で規定した平均％（＋ＳＥＭ）無痛消失を示す。
【００９１】
実施例７：学習及び記憶を増強する経口製剤
ＡＫ−５１の経口製剤を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した。全ての用量を、３００μｌの容量で投与した。次いで、動物に、以下のように、体重に基づいて規定された用量を動物に与えるために計算された容量で、胃管栄養法によって経口投与した（挿入された給送針で口から強制的に供給）。０．０ｍｇ／ｋｇ（３００μＬのＤＭＳＯ中（賦形剤））、０．３ｍｇ／ｋｇ（３００μＬのＤＭＳＯ中）、１．０ｍｇ／ｋｇ（３００μＬのＤＭＳＯ中）、３．０ｍｇ／ｋｇ（３００μＬのＤＭＳＯ中）、１０．０ｍｇ／ｋｇ（３００μＬのＤＭＳＯ中）、３０．０ ｍｇ／ｋｇ（３００μＬのＤＭＳＯ中）。
【００９２】
動物に、上述したような１つの用量で、試験開始前６０分に注入した。次いで、二者択一のＴ−迷路作業（２０回）を、動物の学習反応を評価するために用いた。このプロトコルは、実施例５で詳述する。手短にいうと、Ｔ−迷路は、選択作業である。対照のラットを、「Ｔ」のベースに置いた。短時間の遅れの後、それは、迷路を探検し、右又は左アームに入ることを選択した。選択を、自発的な二者択一、手がかり報酬を含む種々の基準に従って又は文献の指示に従って、記録した。 この研究において使われた基準に基づいて、Ｔ−迷路を、学習及び記憶をテストするために用いた。迷路の一端に置かれた食物を、各動物テストに対して、陽性強化因子として使った。
【００９３】
ＡＫ−５１の１．０ｍｇ／ｋｇ用量を経口で与えられた動物は、Ｔ−迷路テストにおいて学習反応の統計的に有意な強化を示した（Ｐ＜０．００１）。非ペプチドアナログＮＲＸ−１０，０５１の３．０ｍｇ／ｋｇ用量を経口で与えられた動物は、Ｔ−迷路テストにおいて学習反応の統計的に有意な強化を示した（Ｐ＜０．０１）。
【００９４】
実施例８：異性体
ＡＫ−５５の２つの異なる異性体を、実施例４のように、ＮＤＭＡ結合アッセイに使用した。他のものは増強しないが、ＡＫ−５５の１つの異性体は、ＮＭＤＡを強力に増強する。 図７Ａは、全細胞記録（平均＋ＳＥＭ、ｎ＝６）下でのＣＡｌピラミッド状のニューロンにおける、正常化され、薬理的に分離されたＮＭＤＡレセプター依存性流の１μＭのＡＫ５５（実線バー）の１５分のバスアプリケーション作用の経時変化を示す。Ｂは、全細胞記録（平均＋ＳＥＭ（ｎ＝７）下でのＣＡｌピラミッド状のニューロンにおける、正常化され、薬理的に分離されたＮＭＤＡレセプター依存性流の１μＭのＡＫ５５（実線バー）の１５分のバスアプリケーション作用の経時変化を示す。Ｃは、高周波シェーファー側副刺激（２×ｌ００Ｈｚ／５００ミリ秒）によって誘導された細胞外興奮性シナプス後電位スロープの長期増強（ＬＴＰ）（平均＋ＳＥＭｆＥＰＳＰ）の大きさにおける、未処理の対照スライス（白丸、ｎ＝８）と比較した１μＭのＡＫ６（実線バー、黒丸）のバスアプリケーション作用の経時変化を示す。
【００９５】
実施例９：生化学的分析
表Ｂは、ＡＫ５１と種々のターゲットに対する結合アッセイの結果を示す。
【表Ｂ】
0005702288.tif 000027
【００９６】
均等物
当業者はここに記述される発明の特定の実施例に多くの均等物を認めるか、ほんの簡単な実験を行なうことにより確認することができる。そのような均等物は、本願の請求項に包含されることを意図する。
【００９７】
参照による取り込み
すべての特許の全内容、公開された特許出願、ウェブサイトとこの中の他の引用文献は、参照によって全体としてここに明確に取り入れられる。
【図１】
0005702288.tif 000034
【図２】
0005702288.tif 000035
【図３】
0005702288.tif 000036
【図４】
0005702288.tif 000037
【図５】
0005702288.tif 000038
【図６】
0005702288.tif 000039
【図７】
0005702288.tif 000040
【図８】
0005702288.tif 000041