(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２２７】
0005716128.tif 000233
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−７アルキル、フェニル、−Ｏ−ピリミジニル（ハロゲンで置換されているＣ１−７アルコキシで場合により置換されている）であるか、又はベンジル、オキセタニルもしくはフラニルであり；
ｍは、１又は２であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルからなる群より選択される、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ａは、ＣＲ又はＮであり；そしてＲは、水素、シアノ、ハロゲン又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ’は、水素又はハロゲンであるが；但し、Ｒ’がハロゲンの場合、Ａは、ＣＨであり；
Ｂは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩；ただし、以下の化合物を除く：
（２，６−ジクロロベンジル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（２，６−ジクロロ−フェニル）−（４−モルホリン−２−イルフェニル）−アミン  及び
（２，６−ジメチル−フェニル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２２８】
0005716128.tif 000234
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又はフェニルであり；
ｍは、１又は２であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、ピラゾリルもしくは１，３，４−オキサジアゾリルからなる群より選択される、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ａは、ＣＲ又はＮであり；そしてＲは、水素、シアノ、ハロゲン又はＣ１−７アルキルであり；
Ｂは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される請求項１記載の化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩；ただし、以下の化合物を除く：
（２，６−ジクロロベンジル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（２，６−ジクロロ−フェニル）−（４−モルホリン−２−イルフェニル）−アミン  及び
（２，６−ジメチル−フェニル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン。
【請求項３】
ＡがＣＲであり、そしてＢがＣＨである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物；ただし、以下の化合物を除く：
（２，６−ジクロロベンジル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（２，６−ジクロロ−フェニル）−（４−モルホリン−２−イルフェニル）−アミン  及び
（２，６−ジメチル−フェニル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン。
【請求項４】
Ｙが結合であり、そしてＡｒがフェニル又はナフチルである、請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物；ただし、（２，６−ジクロロ−フェニル）−（４−モルホリン−２−イルフェニル）−アミン及び（２，６−ジメチル−フェニル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミンを除く。
【請求項５】
化合物が、下記：
（ＲＳ）−（４−クロロ−フェニル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ナフタレン−２−イル−アミン
（Ｓ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）アニリン
（４−クロロ−フェニル）−メチル−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（４−クロロ−フェニル）−（２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン、又は
［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
である、請求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｙが結合であり、そしてＡｒが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、ピラジニル、ピリダジニル又は１，３，４−オキサジアゾリルである、請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物；ただし、Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン及び
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（（２Ｓ）−モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミンを除く。
【請求項７】
化合物が、下記：
（ＲＳ）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミン；塩酸塩
（ＲＳ）−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
２−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−キノリン−２−イル−アミン
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−２−アミン
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−８−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キナゾリン−４−アミン
（Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−２−アミン
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−２−アミン
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−２−アミン
（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−５−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−３，５−ジブロモ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−５−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−４−アミン
（Ｓ）−４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−８−アミン
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン
（Ｒ）−５−エチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−６−クロロ−５−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン
（５−エチル−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−イソプロピル−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
（ＲＳ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（５−メタンスルホニル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−エチル−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（５−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−５−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−５−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（ＲＳ）−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−アミン
（ＲＳ）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
（５−メチル−ピラジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−メチル−ピラジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
２−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルアミド
２−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルアミド
（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−オキセタン−３−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
（（Ｒ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｒ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−キナゾリン−２−イル−アミン
（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｒ）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
２−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニトリル
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｒ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−シクロプロピル−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（（Ｓ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−アミン
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン、又は
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミンである、
請求項６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、そしてＡｒが、フェニル又はナフチルである、請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物；ただし、（２，６−ジクロロベンジル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミンを除く。
【請求項９】
化合物が、下記：
［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−［（ＲＳ）−４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミン
（ＲＳ）−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−［（ＲＳ）−４−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミン
（ＲＳ）−（４−クロロ−ベンジル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−フェネチル−アミン
（４−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−メチル−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
４−［（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン
（３，４−ジクロロ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−フルオロ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−エチル−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−ブロモ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン、又は
［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミンである、
請求項８記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、そしてＡｒが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル又は１，３，４−オキサジアゾリルである、請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
化合物が、下記：
［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミン
（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−４−（モルホリン−２−イル）アニリン
（Ｓ）−４−（モルホリン−２−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アニリン
（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン、又は
（Ｓ）−Ｎ−（（２−クロロキノリン−３−イル）メチル）−４−（モルホリン−２−イル）アニリンである、
請求項１０記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
ＡがＮであり、ＢがＣＨであり、Ｙが結合であり、そしてＡｒが、ピリジニル、ピリミジニルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
化合物が、下記：
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−ブロモ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン、又は
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンである、
請求項１２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
ＡがＣＲであり、ＢがＮであり、Ｙが結合であり、そしてＡｒがピリジニルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
化合物が、（ＲＳ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−アミンである、請求項１４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）  式：
【化２２９】
0005716128.tif 000235
で示される化合物からＮ−保護基を開裂させて、式（Ｉ）：
【化２３０】
0005716128.tif 000236
又は式（ＩＡ）：
【化２３１】
0005716128.tif 000237
［式中、Ｒ１、ｍ、Ａｒ、Ｙ、Ｒ２、Ａ、Ｒ’、Ｂ、ｎ及びＸは、請求項１又は２に記載のとおりである］で示される化合物にすること、
ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルより選択されるＮ−保護基であり、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、ならびに心血管障害の処置における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療上活性物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で示される化合物。
【請求項２０】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、ならびに心血管障害の処置における治療上活性物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で示される化合物。
【請求項２１】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、物質乱用又は片頭痛より選択されるＣＮＳ（中枢神経）疾患の処置における治療上活性物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で示される化合物。
【請求項２２】
摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症又は肥満症より選択される代謝障害の処置における治療上活性物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で示される化合物。
【請求項２３】
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、ならびに心血管障害の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）又は式（ＩＡ）で示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005716128.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、フェニル、−Ｏ−ピリミジニル（ハロゲンで置換されている低級アルコキシで場合により置換されている）であるか、又はベンジル、オキセタニルもしくはフラニルであり；
ｍは、１又は２であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルからなる群より選択される、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ａは、ＣＲ又はＮであり；そしてＲは、水素、シアノ、ハロゲン又は低級アルキルであり；
Ｒ’は、水素又はハロゲンであるが；但し、Ｒ’がハロゲンの場合、Ａは、ＣＨであり；
Ｂは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩に関する。
【０００２】
本発明は、全てのラセミ混合物、それらの全ての対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。加えて、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性型もまた、本発明によって包含される。
【０００３】
今では、式（Ｉ）の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有するということが見出された。本化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧、物質乱用、ならびに代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、ならびに心血管障害の処置のために使用され得る。
【０００４】
アドレナリン受容体に結合することができる化合物に関して報告されている（WO02/076950、WO97/12874又はEP 0717 037）いくつかの生理作用（すなわち、心血管系作用、低血圧、鎮静の誘導）は、先に記載したような中枢神経系の疾患を処置することを目的とする医薬の場合、望まれない副作用であるとみなすことがある。したがって、ＴＡＡＲ１受容体対アドレナリン受容体の選択性を有する医薬を得ることが望ましい。本発明の目的は、アドレナリン受容体を上回るＴＡＡＲ１受容体への選択性、特に、ヒト及びラットα１及びα２アドレナリン受容体と対比して良好な選択性を示すことである。
【０００５】
古典的な生体アミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵、ならびにそれらの放出後の分解及び再取り込みは、厳重に制御されている。生体アミン類のレベルにおける不均衡は、多くの病態下での脳機能変化の原因であることが知られている［２〜５］。第２クラスの内因性アミン化合物、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在性に関して古典的な生体アミン類と顕著に重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そしてそれらは、古典的な生体アミン類よりも一般的に低いレベルで、哺乳動物神経系内に存在する［６］。
【０００６】
それらの調節異常は、統合失調症及びうつ病のような種々の精神疾患［７］ならびに注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、物質乱用及び摂食障害のような他の状態［８、９］に結び付けられている。
【０００７】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳動物のＣＮＳ内の解剖学的に異なった高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮定としてのみ取り上げられてきた［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理学的効果は、古典的な生体アミン類の周知の機構を介して、それらの放出を誘発すること、それらの再取り込みを阻害すること、又はそれらの受容体系と「交差反応する」ことのいずれかによって、介入されると考えられていた［９、１２、１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規ファミリーの幾つかのメンバー、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の同定により顕著に変化した［７、１４］。ヒトにおいて９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）及びマウスにおいて１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含有せず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は、１個のイントロンを含有する）、そして同じ染色体断片上に互いに隣り合って位置する。受容体遺伝子の系統発生関係は、徹底的なＧＰＣＲファルマコフォア類似性比較及び薬理学的データに従って、これらの受容体が３個の異なるサブファミリーを形成するということを示唆する［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯動物との間で高度に保存された４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第１サブクラスに属する。ＴＡは、Ｇaｓを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節異常は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、物質乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因の一因となることが示されており、したがって、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に対して高い潜在性を有する。
【０００８】
したがって、微量アミン関連受容体についての知識を増やすことに対して広い関心がある。
【０００９】
使用した参考文献:
【表１】
0005716128.tif 000003
【００１０】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される新規な化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、微量アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾患の処置用の医薬の製造のためのそれらの使用、それらの製造、ならびに、例えば、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、物質乱用、ならびに代謝障害、例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、ならびに心血管障害のような疾病の制御又は予防における本発明による化合物に基づく医薬である。
【００１１】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、糖尿病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１２】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が先に定義したとおりであり、そしてそれが酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、先に定義したとおりのアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を意味する。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲンで置換されている低級アルコキシ」は、アルキル残基が先に定義したとおりであり、そしてそれが酸素原子を介して結合しており、かつ少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている基を意味する。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素環原子を含有するアルキレン環である。
【００１８】
用語「アリール」は、芳香族炭素環、例えば、フェニル又はナフチル環、好ましくはフェニル環に関する。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができる、芳香族単環式５〜６員環又は二環式９〜１０員環、例えば、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、又は１，３，４−オキサジアゾリルを指す。
【００２０】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２１】
本発明の一実施態様は、式（ＩＡ）：
【化２】
0005716128.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又はフェニルであり；
ｍは、１又は２であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、ピラゾリルもしくは１，３，４−オキサジアゾリルからなる群より選択される、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ａは、ＣＲ又はＮであり；そしてＲは、水素、シアノ、ハロゲン又は低級アルキルであり；
Ｂは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−である］で示される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩である。
【００２２】
本発明の一つのさらなる実施態様は、ＡがＣＲであり、そしてＢがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
この群の一つの実施態様は、Ｙが結合であり、そしてＡｒがフェニル又はナフチルである、式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物：
（ＲＳ）−（４−クロロ−フェニル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ナフタレン−２−イル−アミン
（Ｓ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）アニリン
（４−クロロ−フェニル）−メチル−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（４−クロロ−フェニル）−（２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン、又は
［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミンである。
【００２４】
この群の一つの実施態様は、Ｙが結合であり、そしてＡｒが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、ピラジニル、ピリダジニル又は１，３，４−オキサジアゾリルである、式（Ｉ）のさらなる化合物、例えば、以下の化合物：
（ＲＳ）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミン；塩酸塩
（ＲＳ）−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
２−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−キノリン−２−イル−アミン
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−２−アミン
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−８−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キナゾリン−４−アミン
（Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−２−アミン
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−２−アミン
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−２−アミン
（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−５−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−３，５−ジブロモ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−５−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−４−アミン
（Ｓ）−４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−８−アミン
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン
（Ｒ）−５−エチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−６−クロロ−５−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン
（５−エチル−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−イソプロピル−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
（ＲＳ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（５−メタンスルホニル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−エチル−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（５−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−５−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−５−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（ＲＳ）−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
（ＲＳ）−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−アミン
（ＲＳ）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
（５−メチル−ピラジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（５−メチル−ピラジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
２−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルアミド
２−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルアミド
（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−オキセタン−３−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
（（Ｒ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｒ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｓ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−キナゾリン−２−イル−アミン
（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｒ）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
２−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニトリル
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｒ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
［５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−シクロプロピル−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（（Ｓ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−アミン
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン、又は
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミンである。
【００２５】
この群の一つの実施態様は、Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、そしてＡｒが、フェニル又はナフチルである、式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物：
［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−［（ＲＳ）−４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミン
（ＲＳ）−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−［（ＲＳ）−４−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミン
（ＲＳ）−（４−クロロ−ベンジル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−フェネチル−アミン
（４−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−メチル−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
４−［（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン
（３，４−ジクロロ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−フルオロ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−エチル−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（４−ブロモ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン、又は
［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミンである。
【００２６】
この群のさらなる実施態様は、Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、そしてＡｒが、フリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキソリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル又は１，３，４−オキサジアゾリルである、式（Ｉ）のさらなる化合物、例えば、以下の化合物：
［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミン
（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−４−（モルホリン−２−イル）アニリン
（Ｓ）−４−（モルホリン−２−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アニリン
（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン、又は
（Ｓ）−Ｎ−（（２−クロロキノリン−３−イル）メチル）−４−（モルホリン−２−イル）アニリンである。
【００２７】
本発明の一つのさらなる実施態様は、ＡがＮであり、ＢがＣＨであり、Ｙが結合であり、そしてＡｒが、ピリジニル、ピリミジニルである、式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物：
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−ブロモ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
（ＲＳ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン、又は
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンである。
【００２８】
本発明の一つのさらなる実施態様は、ＡがＣＲであり、ＢがＮであり、Ｙが結合であり、そしてＡｒがピリジニルである、式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物：（ＲＳ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−アミンである。
【００２９】
式（Ｉ）で示される本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、以下に記載する方法によって調製することができ、本方法は、
ａ）  式：
【化３】
0005716128.tif 000005
で示される化合物からＮ−保護基を開裂させて、式（Ｉ）：
【化４】
0005716128.tif 000006
で示される化合物にすること、
ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルより選択されるＮ−保護基であり、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次型又は収束型合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜１１及び２１１例の具体的実施例の説明に示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要とされる技能は、当業者に公知である。本方法の以下の説明で使用される置換基及び指数は、断りない限り、本明細書において先に示した意味を有する。
【００３１】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される方法、実施例に示される方法又は類似方法によって製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１〜１１に示されたものに限定されないが、しかし出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序は、自由に変えることができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示される方法に類似する方法によって、本記載もしくは実施例で言及された参照文献に記載されている方法によって、又は当技術分野で公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００３２】
一般手順
【化５】
0005716128.tif 000007
置換基は、上記のとおりであり、そしてＹは、−ＣＨ（ＣＦ３）−である。
【００３３】
工程Ａ：  芳香族アルデヒド（２）へのトリフルオロメチル基の添加は、フッ素イオン源（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）の存在下、（トリフルオロメチル）トリメチルシランでの処理により達成できる。
【００３４】
好ましい条件は、０℃で３０分間、次いで室温で２時間、溶媒としてＴＨＦを用いることである。
【００３５】
工程Ｂ：  対応するトリフラートエステル（４）へのアルコール（３）の変換は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物）中、−７８℃〜８０℃の温度で１５分間〜２時間、塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ又はＬＤＡ）を用いる脱プロトン化により、次いでトリフルオロメタンスルホニルクロリドでの処理により、達成することができる。
【００３６】
好ましい条件は、塩基として水素化ナトリウム及び溶媒としてジエチルエーテルを使用し、室温で３０分間の脱プロトン化、次いで室温で１５分間のトリフルオロメタンスルホニルクロリドでの処理である。
【００３７】
工程Ｃ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン又はそれらの混合物）中、−７８℃〜８０℃の温度で１５分間〜２４時間、塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ又はＬＤＡ）の存在下、トリフラート（４）をアリールアミン（５）で処理することにより達成することができる。
【００３８】
適切なアミン（５）の例には、Ｎ−保護ピロリジン誘導体（例えば、（５−ａ）［CAS 908334-28-1］又は（５−ｄ）［実施例３（ｂ）］）、ピペリジン誘導体（例えば、（５−ｂ）［CAS 875798-79-1］又は（５−ｅ）［実施例４］）、又はモルホリン誘導体（例えば、（５−ｃ）［CAS 1002726-96-6］）が挙げられる。
【００３９】
好ましい条件は、塩基として水素化ナトリウム及び溶媒としてＴＨＦを使用し、室温で１５分間、アミン（５）の脱プロトン化、次いで室温で一晩、トリフラート（４）での処理である。
【００４０】
工程Ｄ：  ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、０〜８０℃の温度で、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて実行することができる。
【００４１】
好ましい条件は、８０℃で２時間、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は、６０℃で４時間、ジオキサン及びＴＨＦ中、４N ＨＣｌである。
【００４２】
【化６】
0005716128.tif 000008
置換基は、上記のとおりであり、そしてＹは、結合である。
【００４３】
工程Ａ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、アリールハライド（７）又はヘテロアリールハライド（７）をアリールアミン（５）で処理することにより達成することができる。
【００４４】
適切なアミン（５）の例には、Ｎ−保護ピロリジン誘導体（例えば、（５−ａ）［CAS 908334-28-1］）、ピペリジン誘導体（例えば、（５−ｂ）［CAS 875798-79-1］）、又はモルホリン誘導体（例えば、（５−ｃ）［CAS 1002726-96-6］）が挙げられる。
【００４５】
好ましい条件は、van Leeuwen及び共同研究者らの手順（Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790）の変形に従って、密閉管中１００℃で一晩の加熱、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒性９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）及び炭酸セシウムである。
【００４６】
アリールハライド（７）又はヘテロアリールハライド（７）が、電子求引性置換基の存在のせいで起きつつある求核置換に対して活性化される場合、好ましくはトリフルオロメチル基の存在により、アリールアミン（５）とのカップリングは、溶媒（イソプロパノール、ジオキサン、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド）中、５０℃〜１４０℃の間の温度で、１時間〜２４時間、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム）の存在下、これらの化合物の反応により達成することができる。
【００４７】
好ましい条件は、８０℃で１８時間、イソプロパノール又はジメチルアセトアミド中、（５）及び（７）とジイソプロピルエチルアミンとの混合物を加熱することである。
【００４８】
工程Ｂ：  ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、０〜８０℃で、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて実行することができる。
【００４９】
好ましい条件は、８０℃で２時間、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は、６０℃で１６時間、ジオキサン及びＴＨＦ中、４N ＨＣｌである。
【００５０】
【化７】
0005716128.tif 000009
置換基は、上記のとおりであり、そしてＹは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００５１】
工程Ａ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、活性化プロトン酸（例えば、ＨＣｌ又はカルボン酸）又は活性化ルイス酸（例えば、ＺｎＣｌ２又はＴｉ（ＯｉＰｒ）４）の存在下、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン又はそれらの混合物）中、−１０〜６０℃の温度で１〜４０時間、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ３）の存在下、アルデヒド（９）をアリールアミン（５）で処理することを含む、還元的アミノ化反応によって達成することができる。
【００５２】
適切なアミン（５）の例には、Ｎ−保護ピロリジン誘導体（例えば、（５−ａ）［CAS 908334-28-1］）、ピペリジン誘導体（例えば、（５−ｂ）［CAS 875798-79-1］）、又はモルホリン誘導体（例えば、（５−ｃ）［CAS 1002726-96-6］）が挙げられる。
【００５３】
好ましい条件は、６０℃で３時間、酢酸及びＴＨＦ中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
【００５４】
工程Ｂ：  ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、０〜８０℃で、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて実行することができる。
【００５５】
好ましい条件は、８０℃で２時間、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は、６０℃で１６時間、ジオキサン及びＴＨＦ中、４N ＨＣｌである。
【００５６】
【化８】
0005716128.tif 000010
置換基は、上記のとおりであり、そしてＹは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００５７】
工程Ａ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、アミン（１１）をアリールハライド（１２）で処理することにより達成することができる。
【００５８】
適切なアリールハライド（１２）の例には、Ｎ−保護ピロリジン誘導体（例えば、（１２−ａ）［CAS 328546-99-2］）、ピペリジン誘導体（例えば、（１２−ｂ）［CAS 769944-73-2］）、又はモルホリン誘導体（例えば、（１２−ｃ）［CAS 1131220-82-0］）が挙げられる。
【００５９】
好ましい条件は、密閉管中１２０℃で一晩の加熱、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒性２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【００６０】
工程Ｂ：  ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、０〜８０℃で、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて実行することができる。
【００６１】
好ましい条件は、８０℃で２時間、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は、６０℃で１６時間、ジオキサン及びＴＨＦ中、４N ＨＣｌである。
【００６２】
【化９】
0005716128.tif 000011
置換基は、上記のとおりであり、そしてＸはＯであり、Ｙは結合であり、ＡはＣ−低級アルキルであり、ＢはＣＨであり、Ｒ’は水素であり、そしてｎは０である。
【００６３】
工程Ａ：  α−ハロケトン（１５）は、最初に（トリメチルシリル）ジアゾメタンで、そして次に濃臭化水素酸又は塩酸での処理による連続処理を含む、アシルハライド（１４）［例えば、ｈａｌ’＝クロロ、そしてアルキル＝メチル、CAS 35675-46-8］のホモログ化反応により得ることができる。反応は、０℃〜室温の間の温度で、溶媒としてアセトニトリル、ＴＨＦ及びヘキサンの混合物を使用して実施する。
【００６４】
好ましい条件は、第１工程に関しては、０〜５℃で反応物を混合すること、次いで室温で１時間反応するにまかせること、そして第２工程に関しては、０〜５℃で反応物を混合すること、次いで室温で３０分間反応するにまかせることである。
【００６５】
工程Ｂ：  エポキシド形成は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン）中、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４）での処理によるα−ハロケトン（１５）の還元と、次いで、同じ溶媒中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド又は炭酸セシウム）での処理による結果として生じたα−ハロアルコールの環化とを含む、段階的な方法によって達成することができる。
【００６６】
好ましい条件は、５℃〜室温で１時間、エタノール中、ＮａＢＨ４、次いで室温で１６時間、ナトリウムメトキシドでの処理である。
【００６７】
工程Ｃ：  求核的開環は、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、エポキシド（１６）を２−アミノエタノールで処理することにより達成することができる。
【００６８】
好ましい条件は、室温で１６時間、ＴＨＦ中、塩基として過剰量の２−アミノエタノールを使用することである。
【００６９】
工程Ｄ：  アミノアルコール（１７）のアミノ基の選択的保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、炭酸ジ−tert−ブチルでの処置により実行することができる。
【００７０】
好ましい条件は、室温で１６時間、塩基の非存在下、ＴＨＦである。
【００７１】
工程Ｅ：  環化は、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、ジオール（１８）を１当量のメタンスルホニルクロリドで処理することによるスルホン酸エステル形成と、次いで、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、非求核塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド又はカリウム ２−メチル−２−ブトキシド）での処理による環化とを含む、段階的方法により達成することができる。
【００７２】
第１工程に関して好ましい条件は、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、０〜５℃で反応物を混合すること、そして次に室温で１時間反応するにまかせること、次いで、濾過による副生成物のトリエチルアミン塩酸塩の除去である。第２工程に関して好ましい条件は、ＴＨＦ中、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド、０〜５℃で反応物を混合すること、そして次に室温で３０分間反応するにまかせることである。
【００７３】
工程Ｆ：  （１９）のニトロ基の還元は、常圧又は高圧下、水素を用いた水素化によるか、あるいは、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケル）を用い、水素源としてギ酸アンモニウム又はシクロヘキサジエンを使用する移動水素化により実行することができる。
【００７４】
好ましい条件は、６０℃で１時間、ＭｅＯＨ中、パラジウム担持炭の存在下、ギ酸アンモニウムである。
【００７５】
工程Ｇ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、アリールハライド（７）をアリールアミン（２０）で処理することによって達成することができる。
【００７６】
好ましい条件は、van Leeuwen及び共同研究者らの手順（Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790）の変形に従って、密閉管中８０℃で一時間の加熱、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒性９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）及び炭酸セシウムである。
【００７７】
工程Ｈ：  ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて実行することができる。
【００７８】
好ましい条件は、８０℃で２時間、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は、６０℃で１６時間、ジオキサン及びＴＨＦ中、４N ＨＣｌである。
【００７９】
【化１０】
0005716128.tif 000012
置換基は、上記のとおりであり、そしてＸはＯであり、Ｙは結合であり、ＡはＮであり、ＢはＣＨであり、Ｒ’は水素であり、そしてｎは０である。
【００８０】
工程Ａ：  α−ハロケトン（２３）は、最初に（トリメチルシリル）ジアゾメタンそして次に濃臭化水素酸又は塩酸での処理による連続処理を含む、アシルクロリド（２２）［CAS 58757-38-3］のホモログ化反応により得ることができる。反応は、０℃〜室温の間の温度で、溶媒としてアセトニトリル、ＴＨＦ及びヘキサンの混合物を使用することにより実施する。
【００８１】
好ましい条件は、第１工程に関しては、０〜５℃で反応物を混合すること、次いで室温で１時間反応するにまかせること、そして第２工程に関しては、０〜５℃で反応物を混合すること、次いで室温で３０分間反応するにまかせることである。
【００８２】
工程Ｂ：  エポキシド形成は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン）中、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４）での処理によるα−ハロケトン（２３）の還元と、次いで、同じ溶媒中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド又は炭酸セシウム）での処理による結果として生じたα−ハロアルコールの環化とを含む、段階的な方法によって達成することができる。
【００８３】
好ましい条件は、５℃〜室温で１時間、エタノール中、ＮａＢＨ４、次いで室温で１６時間、ナトリウムメトキシドでの処理である。
【００８４】
工程Ｃ：  求核的開環は、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、エポキシド（２４）を２−アミノエタノールで処理することにより達成することができる。
【００８５】
好ましい条件は、室温で１６時間、ＴＨＦ中、塩基として過剰量の２−アミノエタノールを使用することである。
【００８６】
工程Ｄ：  アミノアルコール（２５）のアミノ基の選択的保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、炭酸ジ−tert−ブチルでの処置により実行することができる。
【００８７】
好ましい条件は、室温で１６時間、塩基の非存在下、ＴＨＦである。
【００８８】
工程Ｅ：  環化は、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、ジオール（２６）を１当量のメタンスルホニルクロリドで処理することによるスルホン酸エステル形成と、次いで、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、非求核塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド又はカリウム ２−メチル−２−ブトキシド）での処理による環化とを含む、段階的方法により達成することができる。
【００８９】
第１工程に関して好ましい条件は、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、０〜５℃で反応物を混合すること、そして次に室温で２．５時間反応するにまかせること、次いで、濾過による副生成物のトリエチルアミン塩酸塩の除去である。第２工程に関して好ましい条件は、ＴＨＦ中、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド、０〜５℃で反応物を混合すること、そして次に室温で１５分間反応するにまかせることである。
【００９０】
工程Ｆ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、（２７）をベンゾフェノンイミンで処理することによって達成することができる。
【００９１】
好ましい条件は、１００℃で１６時間、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒性（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【００９２】
工程Ｇ：（２８）の窒素保護基の除去は、常圧又は高圧下、水素を用いた水素化によるか、あるいは、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケル）を用い、水素源としてギ酸アンモニウム又はシクロヘキサジエンを使用する移動水素化により実行することができる。
【００９３】
好ましい条件は、６０℃で１時間、ＭｅＯＨ中、パラジウム担持炭の存在下、ギ酸アンモニウムである。
【００９４】
工程Ｈ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、アリールハライド（７）をアリールアミン（２９）で処理することによって達成することができる。
【００９５】
好ましい条件は、van Leeuwen及び共同研究者らの手順（Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790）の変形に従って、密閉管中１００℃で１６時間の加熱、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒性９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）及び炭酸セシウムである。
【００９６】
工程Ｉ：  ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて実行することができる。
【００９７】
好ましい条件は、８０℃で２時間、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は、６０℃で１６時間、ジオキサン及びＴＨＦ中、４N ＨＣｌである。
【００９８】
【化１１】
0005716128.tif 000013
【００９９】
置換基は、上記のとおりであり、そしてＸはＯであり、Ｙは結合であり、ＡはＣ−アルキルであり、ＢはＮであり、Ｒ’は水素であり、そしてｎは０である。
【０１００】
工程Ａ：  エポキシド形成は、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ又はＤＭＦ）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、アルデヒド（３１）［例えばアルキル＝メチル、CAS 885167-81-7］をトリメチルヨウ化スルホニウムで処理することによるコーリー・チャイコフスキー（Corey-Tchaikovsky）反応により達成することができる。
【０１０１】
好ましい条件は、０℃で３０分間、ＤＭＳＯ中、水素化ナトリウム、次いで室温で１６時間である。
【０１０２】
工程Ｂ：  求核的開環は、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、エポキシド（３２）を２−アミノエタノールで処理することにより達成することができる。
【０１０３】
好ましい条件は、室温で１６時間、ＴＨＦ中、塩基として過剰量の２−アミノエタノールを使用することである。
【０１０４】
工程Ｃ：  アミノアルコール（３３）のアミノ基の選択的保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、炭酸ジ−tert−ブチルでの処置により実行することができる。
【０１０５】
好ましい条件は、室温で７時間、塩基の非存在下、ＴＨＦである。
【０１０６】
工程Ｄ：  環化は、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、ジオール（３４）を１当量のメタンスルホニルクロリドで処理することによるスルホン酸エステル形成と、次いで、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、非求核塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド又はカリウム ２−メチル−２−ブトキシド）での処理による環化とを含む、段階的方法により達成することができる。
【０１０７】
第１工程に関して好ましい条件は、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、０〜５℃で反応物を混合すること、そして次に室温で１５分間反応するにまかせること、次いで、濾過による副生成物のトリエチルアミン塩酸塩の除去である。第２工程に関して好ましい条件は、ＴＨＦ中、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド、０〜５℃で反応物を混合すること、そして次に室温で１０分間反応するにまかせることである。
【０１０８】
工程Ｅ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、（３５）をベンゾフェノンイミンで処理することによって達成することができる。
【０１０９】
好ましい条件は、１００℃で１６時間、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒性（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【０１１０】
工程Ｆ：（３６）の窒素保護基の除去は、常圧又は高圧下、水素を用いた水素化によるか、あるいは、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケル）を用い、水素源としてギ酸アンモニウム又はシクロヘキサジエンを使用する移動水素化により実行することができる。
【０１１１】
好ましい条件は、８０℃で２時間、ＭｅＯＨ中、パラジウム担持炭の存在下、ギ酸アンモニウムである。
【０１１２】
工程Ｇ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、アリールハライド（７）をアリールアミン（３７）で処理することによって達成することができる。
【０１１３】
好ましい条件は、van Leeuwen及び共同研究者らの手順（Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790）の変形に従って、密閉管中１００℃で１６時間の加熱、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒性９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）及び炭酸セシウムである。
【０１１４】
工程Ｈ：  ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて実行することができる。
【０１１５】
好ましい条件は、８０℃で３時間、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は、６０℃で１６時間、ジオキサン及びＴＨＦ中、４N ＨＣｌである。
【０１１６】
【化１２】
0005716128.tif 000014
【０１１７】
置換基は、上記のとおりであり、そしてＸはＯであり、Ｙは結合であり、ＡはＣ−Ｆであり、ＢはＣＨであり、Ｒ’は水素であり、そしてｎは０である。
【０１１８】
工程Ａ：  α−ハロケトン（４０）は、最初に（トリメチルシリル）ジアゾメタンそして次に濃臭化水素酸又は塩酸での処理による連続処理を含む、アシルクロリド（３９）［CAS 695188-21-7］のホモログ化反応により得ることができる。反応は、０℃〜室温の間の温度で、溶媒としてアセトニトリル、ＴＨＦ及びヘキサンの混合物を使用することにより実施する。
【０１１９】
好ましい条件は、第１工程に関しては、０〜５℃で反応物を混合すること、次いで室温で３０分間反応するにまかせること、そして第２工程に関しては、０〜５℃で反応物を混合すること、次いで室温で１時間反応するにまかせることである。
【０１２０】
工程Ｂ：  エポキシド形成は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン）中、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４）での処理によるα−ハロケトン（４０）の還元と、次いで、同じ溶媒中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド又は炭酸セシウム）での処理による結果として生じたα−ハロアルコールの環化とを含む、段階的な方法によって達成することができる。
【０１２１】
好ましい条件は、５℃〜室温で１時間、エタノール中、ＮａＢＨ４、次いで室温で１６時間そして次に４０℃で１時間、ナトリウムメトキシドでの処理である。
【０１２２】
工程Ｃ：  求核的開環は、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、エポキシド（４１）を２−アミノエタノールで処理することにより達成することができる。
【０１２３】
好ましい条件は、室温で１６時間、ＴＨＦ中、塩基として過剰量の２−アミノエタノールを使用することである。
【０１２４】
工程Ｄ：  アミノアルコール（４２）のアミノ基の選択的保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、炭酸ジ−tert−ブチルでの処置により実行することができる。
【０１２５】
好ましい条件は、室温で１６時間、塩基の非存在下、ジクロロメタンである。
【０１２６】
工程Ｅ：  環化は、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、ジオール（４３）を１当量のメタンスルホニルクロリドで処理することによるスルホン酸エステル形成と、次いで、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、非求核塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド又はカリウム ２−メチル−２−ブトキシド）での処理による環化とを含む、段階的方法により達成することができる。
【０１２７】
第１工程に関して好ましい条件は、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、０〜５℃で反応物を混合すること、そして次に室温で３０分間反応するにまかせること、次いで、濾過による副生成物のトリエチルアミン塩酸塩の除去である。第２工程に関して好ましい条件は、ＴＨＦ中、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド、０〜５℃で反応物を混合すること、次いで室温で１時間反応するにまかせることである。
【０１２８】
工程Ｆ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、（４４）をベンゾフェノンイミンで処理することによって達成することができる。
【０１２９】
好ましい条件は、１００℃で１時間、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒性（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【０１３０】
工程Ｇ：  （４５）の窒素保護基の除去は、常圧又は高圧下、水素を用いた水素化によるか、あるいは、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケル）を用い、水素源としてギ酸アンモニウム又はシクロヘキサジエンを使用する移動水素化により実行することができる。
【０１３１】
好ましい条件は、６０℃で１時間、ＭｅＯＨ中、パラジウム担持炭の存在下、ギ酸アンモニウムである。
【０１３２】
工程Ｈ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、アリールハライド（７）をアリールアミン（４６）で処理することによって達成することができる。
【０１３３】
好ましい条件は、van Leeuwen及び共同研究者らの手順（Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790）の変形に従って、密閉管中１２０℃で２時間の加熱、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒性９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）及び炭酸セシウムである。
【０１３４】
工程Ｈ’：  ビ−アリールアミン（４７）を得るためのＣ−Ｎ結合形成は、代替的に、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、アリールブロミド（４４）をアリールアミン（１１’）で処理することにより、アリールブロミド（４４）から直接達成することができる。
【０１３５】
好ましい条件は、１２０℃で１６時間、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒性２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【０１３６】
工程Ｉ：  ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて実行することができる。
【０１３７】
好ましい条件は、８０℃で３時間、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は、６０℃で１６時間、ジオキサン及びＴＨＦ中、４N ＨＣｌである。
【０１３８】
【化１３】
0005716128.tif 000015
【０１３９】
置換基は、上記のとおりであり、そしてＸはＯであり、Ｙは結合であり、ＡはＣ−Ｃｌであり、ＢはＣＨであり、Ｒ’は水素であり、そしてｎは０である。
【０１４０】
工程Ａ：  α−ハロケトン（４９）は、最初に（トリメチルシリル）ジアゾメタンそして次に濃臭化水素酸又は塩酸での処理による連続処理を含む、アシルクロリド（４８）［CAS 21900-32-3］のホモログ化反応により得ることができる。反応は、０℃〜室温の間の温度で、溶媒としてアセトニトリル、ＴＨＦ及びヘキサンの混合物を使用することにより実施する。
【０１４１】
好ましい条件は、第１工程に関しては、０〜５℃で反応物を混合すること、次いで室温で３０分間反応するにまかせること、そして第２工程に関しては、０〜５℃で反応物を混合すること、次いで室温で３０分間反応するにまかせることである。
【０１４２】
工程Ｂ：  エポキシド形成は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン）中、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４）での処理によるα−ハロケトン（４９）の還元と、次いで、同じ溶媒中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド又は炭酸セシウム）での処理による結果として生じたα−ハロアルコールの環化とを含む、段階的な方法によって達成することができる。
【０１４３】
好ましい条件は、５℃〜室温で９０分間、エタノール中、ＮａＢＨ４、次いで５０℃で４時間、ナトリウムメトキシドでの処理である。
【０１４４】
工程Ｃ：  求核的開環は、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、エポキシド（５０）を２−アミノエタノールで処理することにより達成することができる。
【０１４５】
好ましい条件は、室温で７時間、ＴＨＦ中、塩基として過剰量の２−アミノエタノールを使用することである。
【０１４６】
工程Ｄ：  アミノアルコール（５１）のアミノ基の選択的保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、炭酸ジ−tert−ブチルでの処置により実行することができる。
【０１４７】
好ましい条件は、室温で１６時間、塩基の非存在下、ジクロロメタンである。
【０１４８】
工程Ｅ：  環化は、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、ジオール（５２）を１当量のメタンスルホニルクロリドで処理することによるスルホン酸エステル形成と、次いで、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、非求核塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド又はカリウム ２−メチル−２−ブトキシド）での処理による環化とを含む、段階的方法により達成することができる。
【０１４９】
第１工程に関して好ましい条件は、０〜５℃で、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、反応物を混合すること、そして次に室温で１時間反応するにまかせること、次いで、濾過による副生成物のトリエチルアミン塩酸塩の除去である。第２工程に関して好ましい条件は、０〜５℃で、ＴＨＦ中、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド、反応物を混合すること、次いで室温で３０分間反応するにまかせることである。
【０１５０】
工程Ｆ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、（５３）をベンゾフェノンイミンで処理することによって達成することができる。
【０１５１】
好ましい条件は、９０℃で１６時間、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒性（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【０１５２】
工程Ｇ：  （５４）の窒素保護基の除去は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、酢酸ナトリウム又はナトリウムメトキシド）の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理により実行することができる。
【０１５３】
好ましい条件は、６０℃で１時間、ＭｅＯＨ中、酢酸ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩である。
【０１５４】
工程Ｈ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、アリールハライド（７）をアリールアミン（５５）で処理することにより達成することができる。
【０１５５】
好ましい条件は、van Leeuwen及び共同研究者らの手順（Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790）の変形に従って、密閉管中１２０℃で１６時間の加熱、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒性９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）及び炭酸セシウムである。
【０１５６】
工程Ｈ’：  ビ−アリールアミン（５６）を得るためのＣ−Ｎ結合形成は、代替的に、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、アリールブロミド（５３）をアリールアミン（１１’）で処理することにより、アリールブロミド（５３）から直接達成することができる。
【０１５７】
好ましい条件は、１２０℃で１６時間、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒性２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【０１５８】
工程Ｉ：  ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて実行することができる。
【０１５９】
好ましい条件は、８０℃で３時間、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は、６０℃で１６時間、ジオキサン及びＴＨＦ中、４N ＨＣｌである。
【０１６０】
【化１４】
0005716128.tif 000016
【０１６１】
置換基は、上記のとおりであり、そしてＸはＯであり、Ｙは結合であり、ＡはＣＨであり、Ｒ’はＦであり、ＢはＣＨであり、そしてｎは０である。
【０１６２】
工程Ａ：  α−ハロケトン（５８）は、最初に（トリメチルシリル）ジアゾメタンそして次に濃臭化水素酸又は塩酸での処理による連続処理を含む、アシルクロリド（５７）［CAS 151982-51-3］のホモログ化反応により得ることができる。反応は、０℃〜室温の間の温度で、溶媒としてアセトニトリル、ＴＨＦ及びヘキサンの混合物を使用することにより実施する。
【０１６３】
好ましい条件は、第１工程に関しては、０〜５℃で反応物を混合すること、次いで室温で３０分間反応するにまかせること、そして第２工程に関しては、０〜５℃で反応物を混合すること、次いで室温で１時間反応するにまかせることである。
【０１６４】
工程Ｂ：  エポキシド形成は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン）中、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４）での処理によるα−ハロケトン（５８）の還元と、次いで、同じ溶媒中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド又は炭酸セシウム）での処理による結果として生じたα−ハロアルコールの環化とを含む、段階的な方法によって達成することができる。
【０１６５】
好ましい条件は、５℃〜室温で１時間、エタノール中、ＮａＢＨ４、次いで室温で１６時間、ナトリウムメトキシドでの処理である。
【０１６６】
工程Ｃ：  求核的開環は、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、エポキシド（５９）を２−アミノエタノールで処理することにより達成することができる。
【０１６７】
好ましい条件は、室温で１６時間、ＴＨＦ中、塩基として過剰量の２−アミノエタノールを使用することである。
【０１６８】
工程Ｄ：  アミノアルコール（６０）のアミノ基の選択的保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、炭酸ジ−tert−ブチルでの処置により実行することができる。
【０１６９】
好ましい条件は、室温で１６時間、塩基の非存在下、ジクロロメタンである。
【０１７０】
工程Ｅ：  環化は、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、ジオール（６１）を１当量のメタンスルホニルクロリドで処理することによるスルホン酸エステル形成と、次いで、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、非求核塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド又はカリウム ２−メチル−２−ブトキシド）での処理による環化とを含む、段階的方法により達成することができる。
【０１７１】
第１工程に関して好ましい条件は、０〜５℃で、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、反応物を混合すること、そして次に室温で１時間反応するにまかせること、次いで、濾過による副生成物のトリエチルアミン塩酸塩の除去である。第２工程に関して好ましい条件は、０〜５℃で、ＴＨＦ中、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド、反応物を混合すること、次いで室温で２０分間反応するにまかせることである。
【０１７２】
工程Ｆ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、（６２）をベンゾフェノンイミンで処理することによって達成することができる。
【０１７３】
好ましい条件は、９０℃で９０分間、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒性（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【０１７４】
工程Ｇ：  （６３）の窒素保護基の除去は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、酢酸ナトリウム又はナトリウムメトキシド）の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理により実行することができる。
【０１７５】
好ましい条件は、５０℃で１６時間、ＭｅＯＨ中、酢酸ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩である。
【０１７６】
工程Ｈ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、アリールハライド（７）をアリールアミン（６４）で処理することにより達成することができる。
【０１７７】
好ましい条件は、van Leeuwen及び共同研究者らの手順（Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790）の変形に従って、密閉管中１２０℃で３時間の加熱、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒性９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）及び炭酸セシウムである。
【０１７８】
工程Ｈ’：  ビ−アリールアミン（５６）を得るためのＣ−Ｎ結合形成は、代替的に、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、アリールブロミド（５３）をアリールアミン（１１’）で処理することにより、アリールブロミド（５３）から直接達成することができる。
【０１７９】
好ましい条件は、１００℃で２時間、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒性２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【０１８０】
工程Ｉ：  ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて実行することができる。
【０１８１】
好ましい条件は、８０℃で１６時間、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は、６０℃で１６時間、ジオキサン及びＴＨＦ中、４N ＨＣｌである。
【０１８２】
【化１５】
0005716128.tif 000017
【０１８３】
置換基は、上記のとおりであり、そしてＸはＯであり、Ｙは結合であり、ＡはＣＨであり、Ｒ’はＣｌであり、ＢはＣＨであり、そしてｎは０である。
【０１８４】
工程Ａ：  α−ハロケトン（６７）は、最初に（トリメチルシリル）ジアゾメタンそして次に濃臭化水素酸又は塩酸での処理による連続処理を含む、アシルクロリド（６６）［CAS 21900-55-0］のホモログ化反応により得ることができる。反応は、０℃〜室温の間の温度で、溶媒としてアセトニトリル、ＴＨＦ及びヘキサンの混合物を使用することにより実施する。
【０１８５】
好ましい条件は、第１工程に関しては、０〜５℃で反応物を混合すること、次いで室温で３０分間反応するにまかせること、そして第２工程に関しては、０〜５℃で反応物を混合すること、次いで室温で３０分間反応するにまかせることである。
【０１８６】
工程Ｂ：  エポキシド形成は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン）中、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４）での処理によるα−ハロケトン（６７）の還元と、次いで、同じ溶媒中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド又は炭酸セシウム）での処理による結果として生じたα−ハロアルコールの環化とを含む、段階的な方法によって達成することができる。
【０１８７】
好ましい条件は、５℃〜室温で９０分間、エタノール中、ＮａＢＨ４、次いで５０℃で４時間、ナトリウムメトキシドでの処理である。
【０１８８】
工程Ｃ：  求核的開環は、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、エポキシド（６８）を２−アミノエタノールで処理することにより達成することができる。
【０１８９】
好ましい条件は、室温で７時間、ＴＨＦ中、塩基として過剰量の２−アミノエタノールを使用することである。
【０１９０】
工程Ｄ：  アミノアルコール（６９）のアミノ基の選択的保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、炭酸ジ−tert−ブチルでの処置により実行することができる。
【０１９１】
好ましい条件は、室温で１６時間、塩基の非存在下、ジクロロメタンである。
【０１９２】
工程Ｅ：  環化は、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、ジオール（７０）を１当量のメタンスルホニルクロリドで処理することによるスルホン酸エステル形成と、次いで、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、非求核塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド又はカリウム ２−メチル−２−ブトキシド）での処理による環化とを含む、段階的方法により達成することができる。
【０１９３】
第１工程に関して好ましい条件は、０〜５℃で、ＴＨＦ中、トリエチルアミン、反応物を混合すること、そして次に室温で１時間反応するにまかせること、次いで、濾過による副生成物のトリエチルアミン塩酸塩の除去である。第２工程に関して好ましい条件は、０〜５℃で、ＴＨＦ中、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド、反応物を混合すること、次いで室温で３０分間反応するにまかせることである。
【０１９４】
工程Ｆ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、（７１）をベンゾフェノンイミンで処理することによって達成することができる。
【０１９５】
好ましい条件は、９０℃で１６時間、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒性（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【０１９６】
工程Ｇ：  （７２）の窒素保護基の除去は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、酢酸ナトリウム又はナトリウムメトキシド）の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理により実行することができる。
【０１９７】
好ましい条件は、６０℃で１時間、ＭｅＯＨ中、酢酸ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩である。
【０１９８】
工程Ｈ：  Ｃ−Ｎ結合形成は、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、アリールハライド（７）をアリールアミン（７３）で処理することにより達成することができる。
【０１９９】
好ましい条件は、van Leeuwen及び共同研究者らの手順（Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790）の変形に従って、密閉管中１２０℃で１６時間の加熱、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒性９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）及び炭酸セシウムである。
【０２００】
工程Ｈ’：  ビ−アリールアミン（７４）を得るためのＣ−Ｎ結合形成は、代替的に、例えば、パラジウム−触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用い、溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム触媒又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、アリールブロミド（７１）をアリールアミン（１１’）で処理することにより、アリールブロミド（７１）から直接達成することができる。
【０２０１】
好ましい条件は、１００℃で２時間、ジオキサン中、触媒性トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒性２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【０２０２】
工程Ｉ：  ＢＯＣ Ｎ−保護基の除去は、０〜８０℃で、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏ）中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて実行することができる。
【０２０３】
好ましい条件は、８０℃で３時間、アセトニトリル水溶液中、ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は、６０℃で１６時間、ジオキサン及びＴＨＦ中、４N ＨＣｌである。
【０２０４】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載した化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順によって実行することができる。適切な分離及び単離手順の具体的な例示は、本明細書において以下の調製例及び実施例を参照することにより得ることができる。しかし当然ながら、他の同等の分離又は単離手順もまた、使用することができる。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、塩基性であり、そして対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等）を用いた処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等）及び同様の溶媒に加えられた酸に溶解する。温度は、０℃〜５０℃の間に維持する。得られた塩を自然に沈殿させるか、又は極性のより小さい溶媒を用いて溶液から生じさせることができる。
【０２０６】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等）を用いた処理により対応する遊離塩基に変換することができる。
【０２０７】
実施例１
（ＲＳ）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミン；塩酸塩
【化１６】
0005716128.tif 000018
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（ＲＳ）−３−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 908334-28-1）を用い、且つ２，５−ジクロロピリジンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（CAS 4472-44-0）を使用して得た。明褐色の固体。MS (ISP): 271.3 ([{37Cl}M+H]+), 269.4 ([{35Cl}M+H]+).
【０２０８】
実施例２
［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミン
【化１７】
0005716128.tif 000019
【０２０９】
ａ）  （ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール
ＴＨＦ（３０mL）中の５−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（３．７２ｇ、CAS 31181-90-5）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３．５６mL）の冷却し、撹拌した溶液に、０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１．０mL、ＴＨＦ中１M 溶液）を滴下した。反応混合物を、０℃で３０分間、そして次に室温で２時間撹拌した。次に混合物を１N ＨＣｌ水溶液（２０mL）で希釈し、撹拌をさらに２時間続けた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを明黄色の固体（３．３５ｇ、６５％）として得た。MS (ISP): 258.0 ([{81Br}M+H]+), 256.1 ([{79Br}M+H]+).
【０２１０】
ｂ）  トリフルオロ−メタンスルホン酸（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル
乾燥ジエチルエーテル（２０mL）中の水素化ナトリウム（７６５mg、鉱油中６０％分散）の撹拌した懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジエチルエーテル（１０mL）中の（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（３．０６ｇ）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１．４mL）を加え、撹拌を室温でさらに１５分間続けた。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、混合物をジエチルエーテルで抽出した。相を分離し、有機相を飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をKugelrohr蒸留（６０℃のオーブン温度、０．３mbar）により精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（３．６ｇ、７８％）を白色の固体として得た。MS (EI): 389 ([{81Br}M]+), 387 ([{79Br}M]+), 320 ([{81Br}M-CF3]+), 318 ([{79Br}M-CF3]+), 256 ([{81Br}M-CF3-SO2]+), 254 ([{79Br}M-CF3-SO2]+), 240 ([{81Br}M-OSO2CF3]+), 238 ([{79Br}M-OSO2CF3]+).
【０２１１】
ｃ）  （ＲＳ）−３−｛４−［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ（０．１mL）中の（ＲＳ）−３−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５０mg、CAS 908334-28-1）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１４mg、鉱油中６０％分散）を加え、撹拌を１５分間続けた。次にトリフルオロ−メタンスルホン酸 １−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（７４mg）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で、及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−｛４−［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３４mg、３６％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 501.9 ([{81Br}M+H]+), 500.2 ([{79Br}M+H]+), 446.2 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 444.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
【０２１２】
ｄ）  ［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミン
ＴＨＦ（１mL）中の（ＲＳ）−３−｛４−［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２７mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．２０mL、４M 溶液）を滴下し、混合物を６０℃で４時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし，酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で希釈し、そして２N 水酸化ナトリウム水溶液で、及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘプタン／ジクロロメタン／メタノール）により精製して、［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−（（ＲＳ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミン（１２mg、５６％）を黄色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 402.1 ([{81Br}M+H]+),  400.1 ([{79Br}M+H]+).
【０２１３】
実施例３
［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−［（ＲＳ）−４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミン
【化１８】
0005716128.tif 000020
【０２１４】
ａ）  （ＲＳ）−３−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２０mL）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．３６mL）の撹拌した溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１４．９mL、ヘキサン中１．６M ）を滴下し、次に反応混合物を０℃に１５分間温めた。−７８℃に再冷却後、テトラヒドロフラン（１０mL）中の（４−ニトロベンジル）ホスホン酸ジエチル（５．００ｇ、CAS 2609-49-6）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１０mL）中の（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．０１ｇ、CAS 59379-02-1）の溶液を３０分間かけて滴下した。次に混合物を室温に温まるにまかせ、撹拌を室温で１８時間続けた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液（１N ）の添加によりｐＨ６に酸性化した。混合物を水で、及び飽和ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．３９ｇ、５８％）を黄色の油状物として得た。
【０２１５】
ｂ）  （ＲＳ）−３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（２５０mL）中の（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．３９ｇ）の溶液に、パラジウム担持炭（１０％、３４０mg）を加えた。混合物を水素雰囲気下、７時間激しく撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．４４ｇ、７９％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 291.2 ([M+H]+).
【０２１６】
ｃ）  （ＲＳ）−３−（２−｛４−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−フェニル｝−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例２工程（ｃ）と同様にして、（ＲＳ）−３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを（ＲＳ）−３−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つトリフルオロ−メタンスルホン酸（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（CAS 1202576-95-1）をトリフルオロ−メタンスルホン酸（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルの代わりに使用して得た。黄色の油状物。MS (ISP): 429.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 427.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
【０２１７】
ｄ）  ［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−［（ＲＳ）−４−（２−ピロリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミン
標記化合物を、実施例２工程（ｄ）と同様にして、（ＲＳ）−３−（２−｛４−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−フェニル｝−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを（ＲＳ）−３−｛４−［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 385.2 ([{37Cl}M+H]+), 383.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０２１８】
実施例４
（ＲＳ）−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−［（ＲＳ）−４−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−フェニル］−アミン
【化１９】
0005716128.tif 000021
標記化合物を、実施例３と同様にして、工程（ａ）において（ＲＳ）−３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（ＲＳ）−３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 118156-93-7）を使用して得た。無色の無定形の固体。MS (ISP): 399.1 ([{37Cl}M+H]+), 397.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２１９】
実施例５
（ＲＳ）−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化２０】
0005716128.tif 000022
【０２２０】
ａ）  （ＲＳ）−２−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０mg、CAS 1002726-96-6）、２，５−ジクロロピリジン（３１．９mg、CAS 16110-09-1）及び炭酸セシウム（１０５mg）を、ジオキサン（２mL）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。アルゴンを混合物中に数分間泡立て入れることにより、混合物を脱気した。次にキサントホス（７．４８mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（６．６９mg）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、１００℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−２−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（５２mg、６２％）を黄色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 392.0 ([{37Cl}M+H]+), 390.1 ([{35Cl}M+H]+), 336.4 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 334.3 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
【０２２１】
ｂ）  （ＲＳ）−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
ＴＨＦ（２mL）中の（ＲＳ）−２−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（５０mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．２６mL、４M 溶液）を滴下し、混合物を６０℃で一晩加熱した。次に混合物を室温に冷まし、１M 水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）Flash-ＮＨ２ Separtis製； 勾配：ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）により精製して、（ＲＳ）−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン（１９mg、５１％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２２２】
実施例６
（ＲＳ）−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化２１】
0005716128.tif 000023
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において２，５−ジクロロピリジンの代わりに２，５−ジクロロピリミジン（CAS 22536-67-0）を使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 293.1 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２２３】
実施例７
（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化２２】
0005716128.tif 000024
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において２，５−ジクロロピリジンの代わりに２，５−ジブロモピリミジン（CAS 32779-37-6）を使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 337.1 ([{81Br}M+H]+), 335.1 ([{79Br}M+H]+).
【０２２４】
実施例８
（ＲＳ）−（４−クロロ−フェニル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化２３】
0005716128.tif 000025
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において２，５−ジクロロピリジンの代わりに１−ブロモ−４−クロロベンゼン（CAS 106-39-8）を使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 291.1 ([{37Cl}M+H]+), 289.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２２５】
実施例９
（ＲＳ）−（４−クロロ−ベンジル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化２４】
0005716128.tif 000026
【０２２６】
ａ）  （ＲＳ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（２mL）中の（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０mg、CAS 1002726-96-6）、４−クロロベンズアルデヒド（３３．３mg）及びＡｃＯＨ（１２３μL）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８．５mg）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を６０℃で３時間振盪した。次に粗反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜６５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（６８mg、７８％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): 405.4 ([{37Cl}M+H]+), 403.4 ([{35Cl}M+H]+).
【０２２７】
ｂ）  （ＲＳ）−（４−クロロ−ベンジル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
ＴＨＦ（２mL）中の（ＲＳ）−２−［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（６８mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．３４mL、４M 溶液）を滴下し、混合物を６０℃で一晩加熱した。次に混合物を室温に冷まし、１M 水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）Flash-ＮＨ２ Separtis製； 勾配：ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）により精製して、（ＲＳ）−（４−クロロ−ベンジル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン（３６mg、７０％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 305.1 ([{37Cl}M+H]+), 303.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０２２８】
実施例１０
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化２５】
0005716128.tif 000027
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジブロモピリジン（CAS 624-28-2）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 336.1 ([{81Br}M+H]+), 334.1 ([{79Br}M+H]+).
【０２２９】
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化２６】
0005716128.tif 000028
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（CAS 50488-42-1）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 324.1 ([M+H]+)．
【０２３０】
実施例１２
（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化２７】
0005716128.tif 000029
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−メトキシピリミジン（CAS 22536-65-8）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS(ISP): 287.1 ([M+H]+).
【０２３１】
実施例１３
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−フェネチル−アミン
【化２８】
0005716128.tif 000030
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つフェニルアセトアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。明褐色の固体。MS (ISP): 283.2 ([M+H]+).
【０２３２】
実施例１４
（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化２９】
0005716128.tif 000031
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−フルオロピリミジン（CAS 62802-42-0）を２，５−ジクロロピリジンに代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 275.3 ([M+H]+).
【０２３３】
実施例１５
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化３０】
0005716128.tif 000032
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−エチルピリミジン（CAS 111196-81-7）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 285.3 ([M+H]+).
【０２３４】
実施例１６
２−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
【化３１】
0005716128.tif 000033
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（CAS 1753-50-0）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 282.1 ([M+H]+).
【０２３５】
実施例１７
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化３２】
0005716128.tif 000034
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（CAS 166740-44-9）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 297.4 ([M+H]+).
【０２３６】
実施例１８
（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化３３】
0005716128.tif 000035
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−メチルピリミジン（CAS 22536-61-4）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 271.4 ([M+H]+).
【０２３７】
実施例１９
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化３４】
0005716128.tif 000036
【０２３８】
ａ）  （Ｓ）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
１０mL容量のガラス製バイアルに、ジオキサン（２mL）中の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（７０mg、CAS 1131220-37-5）及び５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミン（６６．７mg、CAS 69034-08-8）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間パージした。次に２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４．３mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．４９mg）及びナトリウムtert−ブトキシド（２１．６mg）を加えた。バイアルに蓋をし、１２０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（９４mg、定量）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 425.2 ([M+H]+).
【０２３９】
ｂ）  （（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＴＨＦ（２mL）中の（Ｓ）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（８７mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（０．７７mL、４M 溶液）を滴下し、混合物を６０℃で一晩加熱した。次に混合物を室温に冷まし、１M 水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）Flash-ＮＨ２Separtis製； 勾配：ヘプタン／酢酸エチル／メタノール）により精製して、（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン（４１mg、６２％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 325.3 ([M+H]+)．
【０２４０】
実施例２０
（４−メトキシ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化３５】
0005716128.tif 000037
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−メトキシ−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
【０２４１】
実施例２１
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化３６】
0005716128.tif 000038
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−プロピルピリミジン（CAS 219555-98-3）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの無定形の固体として得た。MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
【０２４２】
実施例２２
（４−メチル−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化３７】
0005716128.tif 000039
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−メチル−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 283.4 ([M+H]+).
【０２４３】
実施例２３
４−［（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル
【化３８】
0005716128.tif 000040
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−シアノ−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 294.2 ([M+H]+).
【０２４４】
実施例２４
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
【化３９】
0005716128.tif 000041
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 337.4 ([M+H]+).
【０２４５】
実施例２５
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン
【化４０】
0005716128.tif 000042
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 353.3 ([M+H]+).
【０２４６】
実施例２６
（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化４１】
0005716128.tif 000043
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（CAS 3622-23-9）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 348.2 ([{37Cl}M+H]+), 346.0 ([{35Cl}M+H]+).
【０２４７】
実施例２７
（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化４２】
0005716128.tif 000044
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ５−ブロモピコリンアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。褐色の油状物。MS (ISP): 350.1 ([{81Br}M+H]+), 348.2 ([{79Br}M+H]+).
【０２４８】
実施例２８
（６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化４３】
0005716128.tif 000045
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ６−メトキシピコリンアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。無色の油状物。MS (ISP): 300.2 ([M+H]+).
【０２４９】
実施例２９
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化４４】
0005716128.tif 000046
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において２−アミノ−５−エトキシピリミジン（CAS 39268-74-1）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 301.3 ([M+H]+).
【０２５０】
実施例３０
（３，４−ジクロロ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化４５】
0005716128.tif 000047
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ３，４−ジクロロベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 341.3 ([{37Cl}M+H]+), 339.2 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 337.3 ([{35Cl}M+H]+).
【０２５１】
実施例３１
（４−フルオロ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化４６】
0005716128.tif 000048
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 287.2 ([M+H]+).
【０２５２】
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−４−（モルホリン−２−イル）アニリン
【化４７】
0005716128.tif 000049
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ６−クロロニコチンアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 306.1 ([{37Cl}M+H]+), 304.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２５３】
実施例３３
（Ｓ）−４−（モルホリン−２−イル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アニリン
【化４８】
0005716128.tif 000050
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 338.1 ([M+H]+).
【０２５４】
実施例３４
［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化４９】
0005716128.tif 000051
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ（４−クロロ−フェニル）−アセトアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 319.2 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０２５５】
実施例３５
（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化５０】
0005716128.tif 000052
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 323.3 ([{37Cl}M+H]+), 321.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０２５６】
実施例３６
（４−エチル−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化５１】
0005716128.tif 000053
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−エチルベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 297.4 ([M+H]+).
【０２５７】
実施例３７
（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化５２】
0005716128.tif 000054
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ５−フルオロピコリンアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。黄色の油状物。MS (ISP): 288.2 ([M+H]+).
【０２５８】
実施例３８
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化５３】
0005716128.tif 000055
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２５９】
実施例３９
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化５４】
0005716128.tif 000056
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−４−メトキシピリジン（CAS 17228-69-2）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 286.2 ([M+H]+).
【０２６０】
実施例４０
（Ｓ）−６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン
【化５５】
0005716128.tif 000057
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（CAS 831203-13-5）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 310.1 ([{37Cl}M+H]+), 308.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２６１】
実施例４１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化５６】
0005716128.tif 000058
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（CAS 65753-47-1）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。無色の油状物。MS (ISP): 324.1 ([M+H]+).
【０２６２】
実施例４２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化５７】
0005716128.tif 000059
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（CAS 81565-18-6）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 324.1 ([M+H]+).
【０２６３】
実施例４３
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン
【化５８】
0005716128.tif 000060
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ３−ブロモ−５−フルオロピリジン（CAS 407-20-5）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 274.1 ([M+H]+).
【０２６４】
実施例４４
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ナフタレン−２−イル−アミン
【化５９】
0005716128.tif 000061
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6)を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−ブロモナフタレン（CAS 580-13-2）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。橙色のガム状物。MS (ISP): 305.3 ([M+H]+).
【０２６５】
実施例４５
（４−ブロモ−ベンジル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化６０】
0005716128.tif 000062
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−ブロモ−ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 349.2 ([{81Br}M+H]+), 347.1 ([{79Br}M+H]+).
【０２６６】
実施例４６
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−キノリン−２−イル−アミン
【化６１】
0005716128.tif 000063
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において２−アミノキノリン（CAS 580-22-3）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 306.3 ([M+H]+)．
【０２６７】
実施例４７
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−２−アミン
【化６２】
0005716128.tif 000064
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，６−ジクロロキノリン（CAS 1810-72-6）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 342.1 ([{37Cl}M+H]+), 340.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２６８】
実施例４８
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−８−アミン
【化６３】
0005716128.tif 000065
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ８−ブロモ−２−メチルキノリン（CAS 61047-43-6）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 320.2 ([M+H]+).
【０２６９】
実施例４９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン
【化６４】
0005716128.tif 000066
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−ブロモ−２，８−ビス（トリフルオロメチル）キノリン（CAS 35853-45-3）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 442.1 ([M+H]+).
【０２７０】
実施例５０
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キナゾリン−４−アミン
【化６５】
0005716128.tif 000067
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４，６−ジクロロキナゾリン（CAS 7253-22-7）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 343.1 ([{37Cl}M+H]+), 341.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２７１】
実施例５１
（Ｓ）−Ｎ−（（２−クロロキノリン−３−イル）メチル）−４−（モルホリン−２−イル）アニリン
【化６６】
0005716128.tif 000068
標記化合物を、実施例９と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロキノリン−３−カルボアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 356.1 ([{37Cl}M+H]+), 354.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２７２】
実施例５２
（Ｓ）−８−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−２−アミン
【化６７】
0005716128.tif 000069
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，８−ジクロロキノリン（CAS 4470-83-1）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 342.1 ([{37Cl}M+H]+), 340.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２７３】
実施例５３
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−２−アミン
【化６８】
0005716128.tif 000070
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ５−ブロモ−２−クロロキノリン（CAS 99455-13-7）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 386.1 ([{81Br}M+H]+), 384.1 ([{79Br}M+H]+).
【０２７４】
実施例５４
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−２−アミン
【化６９】
0005716128.tif 000071
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6)を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，４−ジクロロキノリン（CAS 703-61-7）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 342.1 ([{37Cl}M+H]+), 340.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２７５】
実施例５５
（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化７０】
0005716128.tif 000072
標記化合物を実施例１９と同様にして、工程（ａ）において３−アミノ−２−フルオロピリジン（CAS 1597-33-7）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。橙色のガム状物。MS (ISP): 274.3 ([M+H]+).
【０２７６】
実施例５６
（Ｓ）−５−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化７１】
0005716128.tif 000073
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（CAS 3430-18-0）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 350.1 ([{81Br}M+H]+), 348.1 ([{79Br}M+H]+).
【０２７７】
実施例５７
（Ｓ）−５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化７２】
0005716128.tif 000074
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジブロモ−３−フルオロピリジン（CAS 156772-60-0）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 354.0 ([{81Br}M+H]+), 352.0 ([{79Br}M+H]+).
【０２７８】
実施例５８
（Ｓ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化７３】
0005716128.tif 000075
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，３，５−トリクロロピリジン（CAS 16063-70-0）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の無定形の固体。MS (ISP): 328.1 ([{37Cl}M+H]+), 326.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 324.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２７９】
実施例５９
（Ｓ）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）アニリン
【化７４】
0005716128.tif 000076
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（CAS 6797-79-1）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 309.1 ([{37Cl}M+H]+), 307.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２８０】
実施例６０
（４−クロロ−フェニル）−メチル−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化７５】
0005716128.tif 000077
【０２８１】
ａ）  （Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ１−ブロモ−４−クロロベンゼン（CAS 106-39-8）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の粘性油状物。MS (ISP): 391.3 ([{37Cl}M+H]+), 389.3 ([{35Cl}M+H]+).
【０２８２】
ｂ）  （Ｓ）−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（２mL）中の（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０mg）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６．２mg）を加え、撹拌を室温で１５分間続けた。次にヨードメタン（２４．３mg）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ｔ＝１時間の時点でのＴＬＣは、幾分の残留出発物質が有り、反応が不完全であることを示した。水素化ナトリウム（６．２mg）の２番目の部分を加えた。室温で１５分間の撹拌の後、ヨードメタン（２４．３mg）を加えた。撹拌をさらに１時間続けた。次にＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４９mg、７９％）を無色のガム状物として得た。MS (ISP): 405.4 ([{37Cl}M+H]+), 403.4 ([{35Cl}M+H]+).
【０２８３】
ｃ）  （４−クロロ−フェニル）−メチル−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
水（４mL）中のトリフルオロ酢酸（５１．３μL）の撹拌した溶液に、アセトニトリル（２mL）中の（Ｓ）−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４５mg）の溶液を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を８０℃で２時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、１M ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）Flash-ＮＨ２Separtis製； 勾配：ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（４−クロロ−フェニル）−メチル−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン（９mg、２７％）を無色のガム状物として得た。MS (ISP): 305.3 ([{37Cl}M+H]+), 303.3 ([{35Cl}M+H]+).
【０２８４】
実施例６１
（Ｓ）−３，５−ジブロモ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化７６】
0005716128.tif 000078
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，３，５−トリブロモピリジン（CAS 75806-85-8）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の無定形の固体。MS (ISP): 415.8 ([{81Br}M+H]+), 413.9 ([{81Br79Br}M+H]+), 412.0 ([{79Br}M+H]+).
【０２８５】
実施例６２
（Ｓ）−５−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化７７】
0005716128.tif 000079
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（CAS 3430-26-0）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 350.2 ([{81Br}M+H]+), 348.0 ([{79Br}M+H]+).
【０２８６】
実施例６３
（Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−４−アミン
【化７８】
0005716128.tif 000080
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−ブロモ−２，５−ジクロロピリジン（CAS 1184917-16-5）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の無定形の固体。MS (ISP): 328.1 ([{37Cl}M+H]+), 326.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 324.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０２８７】
実施例６４
（Ｓ）−４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化７９】
0005716128.tif 000081
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6)を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルピリジン（CAS 867279-13-8）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 350.1 ([{81Br}M+H]+), 348.2 ([{79Br}M+H]+).
【０２８８】
実施例６５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン
【化８０】
0005716128.tif 000082
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ５−ヨードベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（CAS 5876-51-7）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。褐色の無定形の固体。MS (ISP): 299.1 ([M+H]+).
【０２８９】
実施例６６
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）キノリン−８−アミン
【化８１】
0005716128.tif 000083
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ５，８−ジブロモキノリン（CAS 81278-86-6）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 386.1 ([{81Br}M+H]+), 384.1 ([{79Br}M+H]+).
【０２９０】
実施例６７
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン
【化８２】
0005716128.tif 000084
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ５−ブロモ−２−クロロピリジン（CAS 53939-30-3）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２９１】
実施例６８
（Ｒ）−５−エチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化８３】
0005716128.tif 000085
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−エチルピリミジン（CAS 111196-81-7）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 285.2 ([M+H]+).
【０２９２】
実施例６９
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化８４】
0005716128.tif 000086
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジクロロピリジン（CAS 16110-09-1）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 292.1 ([{37Cl}M+H]+), 290.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２９３】
実施例７０
［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化８５】
0005716128.tif 000087
標記化合物を実施例１９と同様にして、工程（ａ）において（ＲＳ）−１−（４−クロロフェニル）−エチルアミン（CAS 6299-02-1）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。無色のガム状物。MS (ISP): 319.2 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０２９４】
実施例７１
（Ｓ）−６−クロロ−５−エトキシ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−３−アミン
【化８６】
0005716128.tif 000088
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン（CAS 1241752-29-3）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 336.1 ([{37Cl}M+H]+), 334.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０２９５】
実施例７２
（５−エチル−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化８７】
0005716128.tif 000089
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において２−アミノ−５−エチル−４−メチル−ピリミジン（CAS 861031-36-9）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。明黄色のガム状物。MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
【０２９６】
実施例７３
（５−イソプロピル−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化８８】
0005716128.tif 000090
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において４−メチル−５−（１−メチルエチル）−ピリミジン（CAS 1071763-86-4）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。明黄色のガム状物。MS (ISP): 313.3 ([M+H]+).
【０２９７】
実施例７４
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
【化８９】
0005716128.tif 000091
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン（CAS 2305-85-3）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 311.4 ([M+H]+).
【０２９８】
実施例７５
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化９０】
0005716128.tif 000092
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（CAS 10320-42-0）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 302.3 ([M+H]+).
【０２９９】
実施例７６
（ＲＳ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化９１】
0005716128.tif 000093
【０３００】
ａ）  ２−ブロモ−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノン及び２−クロロ−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノン
アセトニトリル（７０mL）及びＴＨＦ（７０mL）中の３−メチル−４−ニトロベンゾイルクロリド（５．８５ｇ、CAS 35675-46-8）の撹拌した溶液に、０〜５℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１６．５mL、ヘキサン中２M 溶液）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次に臭化水素酸（９．２９ｇ）を０〜５℃で滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてＮａ２ＣＯ３水溶液、水及び飽和ブラインで順次抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノンと２−クロロ−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノンとの約１：１の混合物（６．２３ｇ）を褐色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (EI): 163.9 ([M1-CH2Cl]+及び [M2-CH2Br]+).
【０３０１】
ｂ）  （ＲＳ）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）オキシラン
エタノール（１００mL）中の２−ブロモ−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノンと２−クロロ−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノンとの混合物（６．２３ｇ）の撹拌した懸濁液に、５℃で、ＮａＢＨ４（９１３mg）を５分間かけて少量ずつ加えた。次に反応混合物を室温で１時間撹拌して、暗黄色の溶液を得た。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次にナトリウムメトキシド（６５２mg）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、少量の残留出発物質を示したので、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ＲＳ）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）オキシラン（４．６３ｇ、２工程を経て９４％）を黄色の油状物として得た。MS (EI): 179 (M+), 164 ([M-CH3]+), 162 [M-OH]+), 132 [M-OH-NO]+), 103, 77.
【０３０２】
ｃ）  （ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノール
ＴＨＦ（１５mL）中の（ＲＳ）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）オキシラン（４．６３ｇ）の撹拌した溶液に、２−アミノエタノール（１５．５mL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、飽和ブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノール（６．８４ｇ、定量）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 241.1 ([M+H]+).
【０３０３】
ｄ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
ＴＨＦ（５０mL）中の（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノール（６．８４ｇ）の撹拌した溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．５２ｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（６．５５ｇ、２工程を経て７４％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 385.2 ([M+HCOO-]-).
【０３０４】
ｅ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（５０mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（６．５５ｇ）及びトリエチルアミン（３．２２mL）の撹拌した溶液に、０〜５℃でメタンスルホニルクロリド（１．６５mL）を滴下した。次に反応混合物を室温で３０分間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。ＴＬＣ分析は、少量の残留出発物質を示したので、トリエチルアミン（０．５mL）及びメタンスルホニルクロリド（０．２mL）のさらなるアリコートを加えた。反応混合物を室温でさらに２０分間撹拌し、次に濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、フィルターをＴＨＦ（２０mL）で洗浄した。濾液を０〜５℃に冷却し、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド（１７．０mL、トルエン中１．７M 溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃに注ぎ、そして水で及び飽和ブラインで順次抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２．２１ｇ、３６％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 223.1 ([M+H-C5H8O2]+).
【０３０５】
ｆ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
メタノール（１００mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２．２１ｇ）の撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム（６．４８ｇ）を加えた。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより反応混合物を脱気した。次に１０％パラジウム担持活性炭（２１９mg）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、そして水で及び飽和ブラインで順次抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．９９ｇ、９９％）を無色の油状物として得た。MS (EI): 292 (M+), 235 ([M-C4H9]+), 219 ([M-C4H9O]+), 191, 136, 57 ([C4H9]+).
【０３０６】
ｇ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−（５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（６０mg）、２，５−ジブロモピリジン（４８．６mg、CAS 624-28-2）及び炭酸セシウム（１００mg）を、ジオキサン（２mL）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。次にキサントホス（７．１２mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（６．３７mg）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、８０℃で１時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−（５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４０mg、４４％）を無色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 450.2 ([{81Br}M+H]+), 448.1 ([{79Br}M+H]+), 394.3 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 392.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
【０３０７】
ｈ）  （ＲＳ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
水（６mL）中のトリフルオロ酢酸（６７．０μL）の撹拌した溶液に、アセトニトリル（２mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−（５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３９mg）の溶液をを加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を８０℃で２時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）Flash-ＮＨ２Separtis製； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、（ＲＳ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン（１７mg、５６％）を明黄色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 350.1 ([{81Br}M+H]+), 348.2 ([{79Br}M+H]+).
【０３０８】
実施例７７
（Ｓ）−５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化９２】
0005716128.tif 000094
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジクロロ−３−フルオロピリジン（CAS 103999-77-5）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 310.2 ([{37Cl}M+H]+), 308.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０３０９】
実施例７８
（５−メタンスルホニル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化９３】
0005716128.tif 000095
【０３１０】
ａ）  （Ｓ）−２−［４−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５工程（ａ）と同様にして、（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−メチルスルファニルピリミジン（CAS 115581-36-7）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 403.3 ([M+H]+), 347.1 ([M+H-C4H8]+).
【０３１１】
ｂ）  （Ｓ）−２−［４−（５−メタンスルホニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（５mL）中の（Ｓ）−２−［４−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（７２mg）の撹拌した溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７．２mg）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−［４−（５−メタンスルホニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（８４mg、定量）を明褐色の泡状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 435.2 ([M+H]+), 379.2 ([M+H-C4H8]+).
【０３１２】
ｃ）  （５−メタンスルホニル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
標記化合物を、実施例６０工程（ｃ）と同様にして、（Ｓ）−２−［４−（５−メタンスルホニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−｛４−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 335.3 ([M+H]+).
【０３１３】
実施例７９
（ＲＳ）−（４−クロロ−フェニル）−（２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化９４】
0005716128.tif 000096
標記化合物を、実施例７６と同様にして、工程（ｇ）において１−ブロモ−４−クロロベンゼン（CAS 106-39-8）を２，５−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。明黄色のガム状物。MS (ISP): 305.3 ([{37Cl}M+H]+), 303.3 ([{35Cl}M+H]+).
【０３１４】
実施例８０
（ＲＳ）−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化９５】
0005716128.tif 000097
標記化合物を、実施例７６と同様にして、工程（ｇ）において２−ブロモ−５−クロロピリジン（CAS 40473-01-6）を２，５−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。明黄色のガム状物。MS (ISP): 306.2 ([{37Cl}M+H]+), 304.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０３１５】
実施例８１
（ＲＳ）−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化９６】
0005716128.tif 000098
標記化合物を、実施例７６と同様にして、工程（ｇ）において２，５−ジクロロピリミジン（CAS 22536-67-0）を２，５−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。無色のガム状物。MS (ISP): 307.2 ([{37Cl}M+H]+), 305.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０３１６】
実施例８２
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化９７】
0005716128.tif 000099
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（CAS 89719-92-6）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 360.1 ([{37Cl}M+H]+), 358.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０３１７】
実施例８３
（Ｓ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化９８】
0005716128.tif 000100
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジクロロ−４−メチルピリジン（CAS 886365-00-0）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 306.1 ([{37Cl}M+H]+), 304.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０３１８】
実施例８４
（ＲＳ）−５−クロロ−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化９９】
0005716128.tif 000101
標記化合物を、実施例７６と同様にして、工程（ｇ）において２，５−ジクロロ−４−メチルピリジン（CAS 886365-00-0）を２，５−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。無色の無定形の固体。MS (ISP): 320.1 ([{37Cl}M+H]+), 318.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０３１９】
実施例８５
（ＲＳ）−５−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化１００】
0005716128.tif 000102
標記化合物を、実施例７６と同様にして、工程（ｇ）において２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（CAS 3430-26-0）を２，５−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。明黄色の無定形の固体。MS (ISP): 364.1 ([{81Br}M+H]+), 362.1 ([{79Br}M+H]+).
【０３２０】
実施例８６
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１０１】
0005716128.tif 000103
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（CAS 166740-44-9）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 297.4 ([M+H]+).
【０３２１】
実施例８７
（ＲＳ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１０２】
0005716128.tif 000104
標記化合物を、実施例７６と同様にして、工程（ｇ）において２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（CAS 166740-44-9）を２，５−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。無色の油状物。MS (ISP): 311.2 ([M+H]+).
【０３２２】
実施例８８
（ＲＳ）−５−エチル−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１０３】
0005716128.tif 000105
標記化合物を、実施例７６と同様にして、工程（ｇ）において２−クロロ−５−エチルピリミジン（CAS 111196-81-7）を２，５−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。黄色の油状物。MS (ISP): 299.2 ([M+H]+).
【０３２３】
実施例８９
（ＲＳ）−５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１０４】
0005716128.tif 000106
標記化合物を、実施例７６と同様にして、工程（ｇ）において２，５−ジブロモピリミジン（CAS 32779-37-6）を２，５−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの無定形の固体。MS (ISP): 351.1 ([{81Br}M+H]+), 349.2 ([{79Br}M+H]+).
【０３２４】
実施例９０
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化１０５】
0005716128.tif 000107
【０３２５】
ａ）  ２−ブロモ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン及び２−クロロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン
アセトニトリル（７０mL）及びＴＨＦ（７０mL）中の６−クロロニコチノイルクロリド（５．８３ｇ、CAS 58757-38-3）の撹拌した溶液に、０〜５℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１５．９mL、ジエチルエーテル中の２M 溶液）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次に臭化水素酸（５．９８mL）を０〜５℃で滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてＮａ２ＣＯ３水溶液、水及び飽和ブラインで順次抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノンと２−クロロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノンとの約１：１の混合物（５．６ｇ）を褐色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (EI): 142 ([{37Cl}M1-CH2Cl]+及び [{37Cl}M2-CH2Br]+), 140 ([{35Cl}M1-CH2Cl]+ 及び [{35Cl}M2-CH2Br]+), 114 ([{37Cl}M1-CH2Cl-CO]+ 及び [{37Cl}M2-CH2Br-CO]+), 112 ([{35Cl}M1-CH2Cl-CO]+ 及び [{35Cl}M2-CH2Br-CO]+).
【０３２６】
ｂ）  （ＲＳ）−２−クロロ−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン
エタノール（１００mL）中の２−ブロモ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノンと２−クロロ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノンとの混合物（５．６ｇ）の撹拌した溶液に、５℃で、ＮａＢＨ４（９０４mg）を５分間かけて少量ずつ加えた。次に反応混合物を室温で１時間撹拌して、明黄色の溶液を得た。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次にナトリウムメトキシド（６４５mg）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、少量の残留出発物質を示したので、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ＲＳ）−２−クロロ−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（４．０４ｇ）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 158.0 ([{37Cl}M+H]+), 156.0 ([{35Cl}M+H]+).
【０３２７】
ｃ）  （ＲＳ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール
ＴＨＦ（１５mL）中の（ＲＳ）−２−クロロ−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（４．０ｇ）の撹拌した溶液に、２−アミノエタノール（１５．４mL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、混合物を飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ＲＳ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（５．０５ｇ）を黄色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 219.3 ([{37Cl}M+H]+), 217.2 ([{35Cl}M+H]+), 201.3 ([{37Cl}M+H-H2O]+), 199.1 ([{35Cl}M+H-H2O]+).
【０３２８】
ｄ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
ＴＨＦ（５０mL）中の（ＲＳ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（５．０５ｇ）の撹拌した溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５．３４ｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１M ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／ヘプタン）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（４．６８ｇ、４工程を経て４５％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): MS (ISP): 319.1 ([{37Cl}M+H]+), 317.1 ([{35Cl}M+H]+), 263.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 261.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
【０３２９】
ｅ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（５０mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（４．６８ｇ）及びトリエチルアミン（３．５mL）の撹拌した溶液に、０〜５℃で、メタンスルホニルクロリド（１．８４mL）を滴下した。次に反応混合物を室温で２．５時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。次にフィルターをＴＨＦ（１０mL）で洗浄しながら、反応混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を０〜５℃に冷却し、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド（１５．６mL、トルエン中１．７M 溶液）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃに注ぎ、そして水で及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．１６ｇ、２６％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): 301.2 ([{37Cl}M+H]+), 299.1 ([{35Cl}M+H]+), 245.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 243.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
【０３３０】
ｆ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
トルエン（３５mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．１６ｇ）及びベンゾフェノンイミン（９７７μL）の撹拌した溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（５９７mg）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２４２mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０７mg）を加え、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（３７４mg、２２％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 444.2 ([M+H]+).
【０３３１】
ｇ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
メタノール（２０mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（３７０mg）の撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム（７８９mg）を加えた。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより反応混合物を脱気した。次に１０％パラジウム担持活性炭（４４mg）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、そして混合物を水で及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘプタン／ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（１７１mg、７３％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): 280.2 ([M+H]+).
【０３３２】
ｈ）  tert−ブチル ２−（６−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（５５mg）、２，５−ジクロロピリジン（２９mg、CAS 16110-09-1）及び炭酸セシウム（９６mg）を、ジオキサン（２mL）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。次にキサントホス（６．８４mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（６．１１mg）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、１００℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル ２−（６−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（２２mg、２９％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): 393.2 ([{37Cl}M+H]+), 391.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０３３３】
ｉ）  （ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
アセトニトリル（１．５mL）及び水（４．５mL）中のtert−ブチル ２−（６−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（２２mg）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（４３μL）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を８０℃で３時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）Flash-ＮＨ２Separtis製； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１５mg、９２％）を無色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 293.1 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０３３４】
実施例９１
（ＲＳ）−５−ブロモ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化１０６】
0005716128.tif 000108
標記化合物を、実施例９０と同様にして、工程（ｈ）において２，５−ジブロモピリジン（CAS 624-28-2）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 337.1 ([{81Br}M+H]+), 335.1 ([{79Br}M+H]+).
【０３３５】
実施例９２
（ＲＳ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化１０７】
0005716128.tif 000109
標記化合物を、実施例９０と同様にして、工程（ｈ）において２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（CAS 166740-44-9）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色。MS (ISP): 298.2 ([M+H]+).
【０３３６】
実施例９３
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化１０８】
0005716128.tif 000110
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−プロピルピリミジン（CAS 219555-98-3）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
【０３３７】
実施例９４
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１０９】
0005716128.tif 000111
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジブロモピリミジン（CAS 32779-37-6）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 337.3 ([{81Br}M+H]+), 335.3 ([{79Br}M+H]+).
【０３３８】
実施例９５
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化１１０】
0005716128.tif 000112
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 325.3 ([M+H]+).
【０３３９】
実施例９６
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１１１】
0005716128.tif 000113
【０３４０】
ａ）  ２−ブロモ−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−エタノン及び２−クロロ−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−エタノン
アセトニトリル（６０mL）及びＴＨＦ（６０mL）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゾイルクロリド（５．４ｇ、CAS 695188-21-7）の撹拌した溶液に、０〜５℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１３．６mL、ジエチルエーテル中の２M 溶液）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次に臭化水素酸（５．１５mL）を０〜５℃で滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてＮａ２ＣＯ３水溶液、水及び飽和ブラインで順次抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−エタノンと２−クロロ−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−エタノンとの約１：１の混合物（６．１６ｇ）を明黄色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (EI): 203.2 ([{81Br}M1-CH2Cl]+及び [{81Br}M2-CH2Br]+), 201.2 ([{79Br}M1-CH2Cl]+ 及び [{79Br}M2-CH2Br]+).
【０３４１】
ｂ）  （ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−オキシラン
エタノール（１００mL）中の２−ブロモ−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−エタノンと２−クロロ−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−エタノンとの混合物（６．１６ｇ）の撹拌した溶液に、５℃で、ＮａＢＨ４（７８８mg）を５分間かけて少量ずつ加えた。次に反応混合物を室温で１時間撹拌して、明黄色の溶液を得た。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次にナトリウムメトキシド（５６２mg）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、少量の残留出発物質を示したので、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−オキシラン（４．６９ｇ）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０３４２】
ｃ）  （ＲＳ）−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール
ＴＨＦ（１１mL）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−オキシラン（４．６９ｇ）の撹拌した溶液に、２−アミノエタノール（１３．２mL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール（５．３７ｇ）を黄色の粘性油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 280.2 ([{81Br}M+H]+), 278.1 ([{79Br}M+H]+).
【０３４３】
ｄ）  （ＲＳ）−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（６０mL）中の（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール（５．３７ｇ）の撹拌した溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．００ｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１M ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ジクロロメタン中の０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（ＲＳ）−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．８９ｇ、４工程を経て４５％）を明黄色の粘性油状物として得た。MS (ISP): 380.1 ([{81Br}M+H]+), 378.2 ([{79Br}M+H]+).
【０３４４】
ｅ）  （ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（４０mL）中の（ＲＳ）−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．８８ｇ）及びトリエチルアミン（１．７１mL）の撹拌した溶液に、０〜５℃で、メタンスルホニルクロリド（８７３μL）を滴下した。次に反応混合物を室温で３０分間撹拌して、白色の懸濁液を得た。次にフィルターをＴＨＦ（６mL）で洗浄しながら、反応混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を０〜５℃に冷却し、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド（９．０５mL、トルエン中１．７M 溶液）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．７３ｇ、４７％）を橙色の粘性油状物として得た。MS (ISP): 306.1 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 304.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+), 262.0 ([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+), 260.1 ([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+).
【０３４５】
ｆ）（ＲＳ）−２−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（４０mL）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５７ｇ）及びベンゾフェノンイミン（１．１５mL）の撹拌した溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（６９１mg）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２８０mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２０mg）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−２−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．２１５ｇ、定量）を黄色の粘性油状物として得た。MS (ISP): 461.3 ([M+H]+), 405.4 ([M+H-C4H8]+), 361.3 ([M+H-C4H8-CO2]+).
【０３４６】
ｇ）  （ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（４０mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．２１ｇ）の撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム（４．５４ｇ）を加えた。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより反応混合物を脱気した。次に１０％パラジウム担持活性炭（２５５mg）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を１M ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４２ｇ、７４％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 319.2 ([M+Na]+), 297.3 ([M+H]+), 241.2 ([M+H-C4H8]+), 197.2 ([M+H-C4H8-CO2]+).
【０３４７】
ｈ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−（５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０mg）、２，５−ジクロロピリミジン（３０．２mg、CAS 22536-67-0）及び炭酸セシウム（９９mg）を、ジオキサン（２mL）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。次キサントホス（７．０３mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（６．２９mg）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、１２０℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−（５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２６mg、３１％）を無色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 411.3 ([{37Cl}M+H]+), 409.2 ([{35Cl}M+H]+), 355.3 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 353.3 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
【０３４８】
ｉ）  （ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
アセトニトリル（１．５mL）及び水（４．５mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−（５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２６mg）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（４９．０μL）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を８０℃で３時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）Flash-ＮＨ２Separtis製； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（１４mg、７１％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 311.1 ([{37Cl}M+H]+), 309.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０３４９】
実施例９７
（ＲＳ）−５−エチル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１１２】
0005716128.tif 000114
標記化合物を、実施例９６と同様にして、工程（ｈ）において２−クロロ−５−エチルピリミジン（CAS 111196-81-7）を２，５−ジクロロピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 303.2 ([M+H]+).
【０３５０】
実施例９８
（ＲＳ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１１３】
0005716128.tif 000115
標記化合物を、実施例９６と同様にして、工程（ｈ）において２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（CAS 166740-44-9）を２，５−ジクロロピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 315.2 ([M+H]+).
【０３５１】
実施例９９
（ＲＳ）−５−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン
【化１１４】
0005716128.tif 000116
標記化合物を、実施例９６と同様にして、工程（ｈ）において２，５−ジクロロピリジン（CAS 16110-09-1）を２，５−ジクロロピリミジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 310.1 ([{37Cl}M+H]+), 308.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０３５２】
実施例１００
（ＲＳ）−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１１５】
0005716128.tif 000117
【０３５３】
ａ）  （ＲＳ）−２−［４−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
１０mL容量のガラス製バイアルに、ジオキサン（２mL）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（７０mg、実施例９６（ｅ））及び５−エトキシ−２−ピリミジンアミン（４０．６mg、CAS 39268-74-1）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間パージした。次に２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１３．６mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．１２mg）及びナトリウムtert−ブトキシド（２１．０mg）を加えた。バイアルに蓋をし、１２０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−２−［４−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５mg、１８％）を黄色のガム状物として得た。MS (ISP): 441.4 ([M+Na]+), 419.3 ([M+H]+).
【０３５４】
ｂ）  （ＲＳ）−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
アセトニトリル（１．５mL）及び水（３mL）中の（ＲＳ）−２−［４−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２mg）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（２２．０μL）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を８０℃で３．５時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃに注ぎ、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）Flash-ＮＨ２Separtis製； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、（ＲＳ）−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン（１０mg、定量）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 319.2 ([ M+H]+).
【０３５５】
実施例１０１
（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化１１６】
0005716128.tif 000118
標記化合物を、実施例９６と同様にして、工程（ｈ）において２−クロロ−５−プロピルピリミジン（CAS 219555-98-3）を２，５−ジクロロピリミジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 317.2 ([M+H]+).
【０３５６】
実施例１０２
（ＲＳ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１１７】
0005716128.tif 000119
標記化合物を、実施例９６と同様にして、工程（ｈ）において２，５−ジブロモピリミジン（CAS 32779-37-6）を２，５−ジクロロピリミジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 355.3 ([{81Br}M+H]+), 353.1 ([{79Br}M+H]+).
【０３５７】
実施例１０３
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１１８】
0005716128.tif 000120
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジクロロピリミジン（CAS 22536-67-0）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 293.1 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０３５８】
実施例１０４
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１１９】
0005716128.tif 000121
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジクロロピリミジン（CAS 22536-67-0）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 293.0 ([{37Cl}M+H]+), 291.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０３５９】
実施例１０５
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１２０】
0005716128.tif 000122
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ５−エトキシ−２−ピリミジンアミン（CAS 39268-74-1）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 301.3 ([M+H]+).
【０３６０】
実施例１０６
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１２１】
0005716128.tif 000123
【０３６１】
ａ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート及び（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．１８ｇ、実施例７６（ｆ））のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５×５０cm； 溶離剤：５％イソプロパノール／ヘプタン； 圧力：１８bar； 流速：３５mL／分）を使用して分離し、下記を得た：
（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４５３mg、黄色の油状物）
保持時間＝１２０分
（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４６４mg、黄色の油状物）
保持時間＝１５２分
【０３６２】
ｂ）  （５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
標記化合物を、実施例７６（ｇ）〜（ｈ）と同様にして、（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、且つ工程（ｇ）において２−クロロ−５−エチルピリミジン（CAS 111196-81-7）を２，５−ジブロモピリジンの代わりに使用して得た。明褐色の粘性油状物。MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
【０３６３】
実施例１０７
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１２２】
0005716128.tif 000124
標記化合物を、実施例１０６と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに使用して得た。橙色の粘性油状物。MS (ISP): 299.4 ([M+H]+).
【０３６４】
実施例１０８
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化１２３】
0005716128.tif 000125
【０３６５】
ａ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（６−アミノピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート及び（Ｓ）−tert−ブチル ２−（６−アミノピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（６−アミノピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（４３０mg、実施例９０（ｇ））のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５×５０cm； 溶離剤：５％イソプロパノール／ヘプタン； 圧力：１８bar； 流速：３５mL／分）を使用して分離し、下記を得た：
（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（６−アミノピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（１５７mg、明黄色の無定形の固体）
保持時間＝９３分
（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（６−アミノピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（１５７mg、明黄色の無定形の固体）
保持時間＝１１２分
【０３６６】
ｂ）  （Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
標記化合物を、実施例９０（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（６−アミノピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラートを（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（６−アミノピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、且つ工程（ｈ）において２，５−ジブロモピリジン（CAS 32779-37-6）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。黄色の無定形の固体。MS (ISP): 337.0 ([{81Br}M+H]+), 335.1 ([{79Br}M+H]+).
【０３６７】
実施例１０９
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化１２４】
0005716128.tif 000126
標記化合物を、実施例１０８と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（６−アミノピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラートを（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（６−アミノピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに使用して得た。黄色の定形の固体。MS (ISP): 337.0 ([{81Br}M+H]+), 335.1 ([{79Br}M+H]+)．
【０３６８】
実施例１１０
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１２５】
0005716128.tif 000127
標記化合物を、実施例１０６と同様にして、工程（ｂ）において（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを使用し、そして２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（CAS 166740-44-9）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 311.4 ([M+H]+).
【０３６９】
実施例１１１
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１２６】
0005716128.tif 000128
標記化合物を、実施例１０６と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、且つ２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（CAS 166740-44-9）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 311.4 ([M+H]+).
【０３７０】
実施例１１２
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミン
【化１２７】
0005716128.tif 000129
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1171197-20-8）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−エチルピリミジン（CAS 111196-81-7）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 283.4 ([M+H]+).
【０３７１】
実施例１１３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化１２８】
0005716128.tif 000130
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（CAS 1572-10-7）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。橙色の固体。MS (ISP): 321.1 ([M+H]+).
【０３７２】
実施例１１４
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−アミン
【化１２９】
0005716128.tif 000131
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1171197-20-8）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−エトキシピリミジン（CAS 82153-68-2）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 299.3 ([M+H]+).
【０３７３】
実施例１１５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【化１３０】
0005716128.tif 000132
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（CAS 1612-76-6）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 323.3 ([M+H]+).
【０３７４】
実施例１１６
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１３１】
0005716128.tif 000133
【０３７５】
ａ）  （＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（５２０mg、実施例９６（ｇ））のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５×５０cm； 溶離剤：１０％イソプロパノール／ヘプタン； 圧力：１８bar； 流速：３５mL／分）を使用して分離し、下記を得た：
（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４６mg、明黄色の固体）
保持時間＝６２分
（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５３mg、オフホワイトの固体）
保持時間＝７４分
【０３７６】
ｂ）  （５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
標記化合物を、実施例９６（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ工程（ｈ）において２−クロロ−５−エチルピリミジン（CAS 111196-81-7）を２，５−ジクロロピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS(ISP): 303.3([M+H]+).
【０３７７】
実施例１１７
（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１３２】
0005716128.tif 000134
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 303.3 ([M+H]+).
【０３７８】
実施例１１８
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１３３】
0005716128.tif 000135
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（CAS 166740-44-9）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 315.1 ([M+H]+).
【０３７９】
実施例１１９
（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１３４】
0005716128.tif 000136
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（CAS 166740-44-9）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 315.1 ([M+H]+).
【０３８０】
実施例１２０
（ＲＳ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化１３５】
0005716128.tif 000137
【０３８１】
ａ）  （ＲＳ）−２−ブロモ−３−メチル−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ（２０mL）中の水素化ナトリウム（１．０１ｇ）の撹拌した懸濁液に、ＤＭＳＯ（２０mL）中のトリメチルヨウ化スルホニウム（４．６９ｇ）の溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＴＨＦ（１５mL）中の６−ブロモ−５−メチルニコチンアルデヒド（４．６ｇ、CAS 885167-81-7）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、そして次に室温で一晩撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）に注ぎ、飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−２−ブロモ−３−メチル−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１．２６ｇ、２６％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): 216.1 ([{81Br}M+H]+), 214.1 ([{79Br}M+H]+)．
【０３８２】
ｂ）  （ＲＳ）−１−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール
ＴＨＦ（６mL）中の（ＲＳ）−２−ブロモ−３−メチル−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１．４ｇ）の撹拌した溶液に、２−アミノエタノール（３．９２mL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、混合物を飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ＲＳ）−１−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（１．７６ｇ）をオフホワイトの固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 277.0 ([{81Br}M+H]+), 275.0 ([{79Br}M+H]+), 258.9 ([{81Br}M+H-H2O]+), 257.0 ([{79Br}M+H-H2O]+).
【０３８３】
ｃ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
ＴＨＦ（２０mL）中の（ＲＳ）−１−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（１．７６ｇ）の撹拌した溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５４ｇ）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして混合物を希ＮａＯＨ水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（２．５７ｇ）を無色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): MS (ISP): 377.2 ([{81Br}M+H]+), 375.2 ([{79Br}M+H]+), 321.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 319.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
【０３８４】
ｄ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（３０mL）中tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（２．５７ｇ）及びトリエチルアミン（１．５１mL）の撹拌した溶液に、０〜５℃で、メタンスルホニルクロリド（５４６）を滴下した。次に反応混合物を室温で１５分間撹拌して、白色の懸濁液を得た。次にフィルターをＴＨＦ（１０mL）で洗浄しながら、反応混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を０〜５℃に冷却し、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド（５．６２mL、トルエン中１．７M 溶液）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃに注ぎ、そして水で及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．７ｇ、３工程を経て７３％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): 359.0 ([{81Br}M+H]+), 357.0 ([{79Br}M+H]+), 303.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 301.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
【０３８５】
ｅ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−（ジフェニルメチレンアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
トルエン（２０mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．７ｇ）及びベンゾフェノンイミン（１．２mL）の撹拌した溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（７３２mg）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２９６mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３１mg）を加え、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−（ジフェニルメチレンアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．０１ｇ、４６％）を黄色の泡状物として得た。MS (ISP): 458.3 ([M+H]+).
【０３８６】
ｆ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
エタノール（１００mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−（ジフェニルメチレンアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．０ｇ）の撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム（１４ｇ）を加えた。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより反応混合物を脱気した。次に１０％パラジウム担持活性炭（２．５６mg）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、そして混合物を水で及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘプタン／ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（２４６mg、３８％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): 294.2 ([M+H]+).
【０３８７】
ｇ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−（５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート
tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（６０mg）、２，５−ジブロモピリジン（７２．７mg、CAS 624-28-２）及び炭酸セシウム（１００mg）を、ジオキサン（２mL）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。次にキサントホス（１４．１mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１２．６mg）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、１００℃で一晩そして次に１２０℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−（５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（２６mg、２８％）を黄色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 451.1 ([{81Br}M+H]+), 449.1 ([{79Br}M+H]+).
【０３８８】
ｈ）  （ＲＳ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−アミン
アセトニトリル（１．５mL）及び水（４．５mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（６−（５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシラート（２６mg）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（４５μL）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を８０℃で３時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）Flash-ＮＨ２Separtis製； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１１mg、５４％）を無色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 351.1 ([{81Br}M+H]+), 349.1 ([{79Br}M+H]+).
【０３８９】
実施例１２１
（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化１３６】
0005716128.tif 000138
【０３９０】
ａ）  （ＲＳ）−２−［３−フルオロ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
２０mL容量のガラス製バイアルに、ジオキサン（５mL）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、実施例９６（ｅ））及び５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミン（１４５mg、CAS 69034-08-8）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間パージした。次に２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３８．９mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０．３mg）及びナトリウムtert−ブトキシド（５９．９mg）を加えた。バイアルに蓋をし、１２０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−２−［３−フルオロ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１５mg、４７％）を黄色のガム状物として得た。MS(ISP): 441.4([M-H]-).
【０３９１】
ｂ）  （ＲＳ）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
アセトニトリル（２mL）及び水（４mL）中の（ＲＳ）−２−［３−フルオロ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１０mg）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（１９０μL）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を８０℃で４時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、１M ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）Flash-ＮＨ２Separtis製； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン（２３mg、２７％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
【０３９２】
実施例１２２
（５−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１３７】
0005716128.tif 000139
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）−ピリミジン（CAS 169677-67-2）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 315.1 ([M+H]+).
【０３９３】
実施例１２３
（５−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１３８】
0005716128.tif 000140
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（１−メチルエトキシ）−ピリミジン（CAS 169677-67-2）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 315.1 ([M+H]+).
【０３９４】
実施例１２４
（Ｓ）−５−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１３９】
0005716128.tif 000141
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−ピリミジン（CAS  169677-66-1）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 327.2 ([M+H]+).
【０３９５】
実施例１２５
（Ｒ）−５−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１４０】
0005716128.tif 000142
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−ピリミジン（CAS  169677-66-1）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 327.2 ([M+H]+).
【０３９６】
実施例１２６
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１４１】
0005716128.tif 000143
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして２，５−ジブロモピリミジン（CAS 32779-37-6）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 355.0 ([{81Br}M+H]+), 353.0 ([{79Br}M+H]+).
【０３９７】
実施例１２７
（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１４２】
0005716128.tif 000144
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジブロモピリミジン（CAS 32779-37-6）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 355.0 ([{81Br}M+H]+), 353.0 ([{79Br}M+H]+).
【０３９８】
実施例１２８
（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化１４３】
0005716128.tif 000145
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして２−クロロ−５−ｎ−プロピルピリミジン（CAS 219555-98-3）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 317.2 ([M+H]+).
【０３９９】
実施例１２９
（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化１４４】
0005716128.tif 000146
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−ｎ−プロピルピリミジン（CAS 219555-98-3）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 317.3 ([M+H]+).
【０４００】
実施例１３０
（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１４５】
0005716128.tif 000147
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして２，５−ジクロロピリミジン（CAS 22536-67-0）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 309.3 ([M+H]+).
【０４０１】
実施例１３１
（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１４６】
0005716128.tif 000148
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジクロロピリミジン（CAS 22536-67-0）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 309.3 ([M+H]+).
【０４０２】
実施例１３２
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１４７】
0005716128.tif 000149
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして２−クロロ−５−エトキシピリミジン（CAS 82153-68-2）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 319.2 ([M+H]+).
【０４０３】
実施例１３３
（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１４８】
0005716128.tif 000150
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−エトキシピリミジン（CAS 82153-68-2）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 319.2 ([M+H]+).
【０４０４】
実施例１３４
（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化１４９】
0005716128.tif 000151
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（CAS 69034-12-4）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
【０４０５】
実施例１３５
（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化１５０】
0005716128.tif 000152
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（CAS 69034-12-4）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
【０４０６】
実施例１３６
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【化１５１】
0005716128.tif 000153
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン（CAS 145948-01-2）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 355.2 ([M+H]+).
【０４０７】
実施例１３７
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【化１５２】
0005716128.tif 000154
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン（CAS 145948-01-2）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 355.2 ([M+H]+).
【０４０８】
実施例１３８
［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１５３】
0005716128.tif 000155
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（CAS 61533-68-4）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 331.2 ([M+H]+).
【０４０９】
実施例１３９
［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１５４】
0005716128.tif 000156
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（CAS 61533-68-4）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 331.2 ([M+H]+).
【０４１０】
実施例１４０
（ＲＳ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１５５】
0005716128.tif 000157
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ３−アミノ−１−メチルピラゾール（CAS 1904-31-0）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 259.2 ([M+H]+).
【０４１１】
実施例１４１
［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１５６】
0005716128.tif 000158
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン（CAS 76972-10-6）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 393.2 ([M+H]+).
【０４１２】
実施例１４２
［５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１５７】
0005716128.tif 000159
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン（CAS 76972-10-6）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 393.2 ([M+H]+).
【０４１３】
実施例１４３
（ＲＳ）−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１５８】
0005716128.tif 000160
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ３−アミノ−４−ブロモ−１−メチルピラゾール（CAS 146941-72-２）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 339.1 ([{81Br}M+H]+), 337.2 ([{81Br}M+H]+).
【０４１４】
実施例１４４
（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【化１５９】
0005716128.tif 000161
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして２−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン（CAS 145948-01-2）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 373.1 ([M+H]+).
【０４１５】
実施例１４５
（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【化１６０】
0005716128.tif 000162
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン（CAS 145948-01-2）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS(ISP): 373.1 ([M+H]+).
【０４１６】
実施例１４６
（ＲＳ）−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１６１】
0005716128.tif 000163
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミン（CAS 899899-07-1）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 299.3 ([M+H]+).
【０４１７】
実施例１４７
（５−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１６２】
0005716128.tif 000164
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（２−フラニル）−ピリミジン（CAS 63558-66-7）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 323.2 ([M+H]+).
【０４１８】
実施例１４８
（５−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１６３】
0005716128.tif 000165
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（２−フラニル）−ピリミジン（CAS 63558-66-7）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 323.2 ([M+H]+).
【０４１９】
実施例１４９
（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
【化１６４】
0005716128.tif 000166
【０４２０】
ａ）  ２−ブロモ−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）エタノン及び２−クロロ−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）エタノン
アセトニトリル（８０mL）及びＴＨＦ（１２０mL）中の４−ブロモ−３−クロロベンゾイルクロリド（１６．４ｇ、CAS 21900-32-3）の撹拌した溶液に、０〜５℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３８．８mL、ジエチルエーテル中の２M 溶液）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次に臭化水素酸（１４．６mL）を０〜５℃で滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてＮａ２ＣＯ３水溶液、水及び飽和ブラインで順次抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）エタノンと２−クロロ−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）エタノンとの約１：１の混合物（１８．４ｇ）を褐色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０４２１】
ｂ）  （ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−オキシラン
エタノール（２００mL）中の２−ブロモ−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）エタノンと２−クロロ−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）エタノンとの混合物（１８．４ｇ）の撹拌した溶液に、５℃で、ＮａＢＨ４（２．２３ｇ）を５分間かけて少量ずつ加えた。次に反応混合物を室温で９０分間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次にナトリウムメトキシド（１．５９ｇ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次に反応混合物をＴＢＭＥに注ぎ、飽和ブラインで洗浄した。有機層を分離し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−オキシラン（１５．２ｇ）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０４２２】
ｃ）  （ＲＳ）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール
ＴＨＦ（４０mL）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−オキシラン（１５．２ｇ）の撹拌した溶液に、２−アミノエタノール（３５．１mL）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、飽和ブラインで洗浄した。有機層を分離し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（１９．０ｇ）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 298.1 ([{81Br37Cl}M+H]+), 296.0 ([{81Br35Cl 又は 79Br37Cl }M+H]+), 293.9 ([{79Br35Cl}M+H]+).
【０４２３】
ｄ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
ジクロロメタン（２００mL）中の（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（１９．０ｇ）の撹拌した溶液に、０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．１ｇ）を加え、次に混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、混合物を希水酸化ナトリウム水溶液で、及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ＭｅＯＨ／ジクロロメタン ２０／１）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（１２．７ｇ，４工程を経て５０％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 398.0 ([{81Br37Cl}M+H]+), 395.9 ([{81Br35Cl 又は 79Br37Cl }M+H]+), 393.9 ([{79Br35Cl}M+H]+).
【０４２４】
ｅ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（１５０mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（１２．７ｇ）及びトリエチルアミン（６．７２mL）の撹拌した溶液に、０〜５℃で、メタンスルホニルクロリド（２．７６mL）を滴下した。次に反応混合物を室温で６０分間撹拌して、白色の懸濁液を得た。次にフィルターをＴＨＦ（２０mL）で洗浄しながら、反応混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を０〜５℃に冷却し、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド（２８．４mL、トルエン中１．７M 溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃに注ぎ、そして希ＨＣｌ水溶液、水及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（９．３２ｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 324.0 ([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+), 321.9 ([{81Br35Cl又は79Br37Cl}M+H-C4H8]+), 319.9 ([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+), 279.9 ([{81Br37Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 277.9 ([{81Br35Cl又は79Br37Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 276.0 ([{79Br35Cl}M+H-C4H8-CO2]+).
【０４２５】
ｆ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
トルエン（５mL）中の得られたtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（０．５０ｇ）及びベンゾフェノンイミン（２５３mg）の撹拌した溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（２０４mg）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８２．７mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６．５mg）を加え、反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして希ＨＣｌ水溶液、水及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（６３９mg、定量）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 479.1 ([{37Cl}M+H]+), 477.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０４２６】
ｇ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
メタノール（８mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（０．６３ｇ）の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム（３２５mg）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２０２mg）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、そして次に６０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３４５mg、８４％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 337.2 ([{37Cl}M+Na]+), 335.1 ([{35Cl}M+Na]+), 314.9 ([{37Cl}M+H]+), 313.0 ([{35Cl}M+H]+), 259.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 257.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+), 215.3 ([{37Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 213.0 ([{35Cl}M+H-C4H8-CO2]+).
【０４２７】
ｈ）  tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（７０mg）、２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（４５．０mg、CAS 166740-44-9）及び炭酸セシウム（１０９mg）を、ジオキサン（２mL）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。次にキサントホス（７．７７mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（６．９５mg）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、１２０℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４８mg、５０％）を無色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 433.2 ([{37Cl}M+H]+), 431.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０４２８】
ｉ）  （ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
アセトニトリル（１．５mL）及び水（４．５mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３５mg）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（７７．３μL）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を８０℃で３時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）Flash-ＮＨ２Separtis製； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミン（２８mg、７６％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 333.1 ([{37Cl}M+H]+), 331.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０４２９】
実施例１５０
（ＲＳ）−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１６５】
0005716128.tif 000167
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（CAS 1006462-38-9）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 309.4 ([M+H]+).
【０４３０】
実施例１５１
（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【化１６６】
0005716128.tif 000168
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、そして２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（CAS  61533-68-4）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。無色のガム状物。MS (ISP): 349.2 ([M+H]+).
【０４３１】
実施例１５２
（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【化１６７】
0005716128.tif 000169
標記化合物を、実施例１１６と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（CAS  61533-68-4）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。無色のガム状物。MS (ISP): 349.2 ([M+H]+).
【０４３２】
実施例１５３
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−アミン
【化１６８】
0005716128.tif 000170
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ５−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン（CAS 845618-08-8）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 325.3 ([M+H]+).
【０４３３】
実施例１５４
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−アミン
【化１６９】
0005716128.tif 000171
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ５−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン（CAS 845618-08-8）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 325.3 ([M+H]+).
【０４３４】
実施例１５５
（ＲＳ）−（４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
【化１７０】
0005716128.tif 000172
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ３−アミノピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 863504-84-1）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。橙色のガム状物。MS (ISP): 245.3 ([M+H]+).
【０４３５】
実施例１５６
（５−メチル−ピラジン−２−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１７１】
0005716128.tif 000173
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−メチルピラジン（CAS  59303-10-5）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 271.4 ([M+H]+).
【０４３６】
実施例１５７
（５−メチル−ピラジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１７２】
0005716128.tif 000174
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−メチルピラジン（CAS 59303-10-5）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 271.4 ([M+H]+).
【０４３７】
実施例１５８
２−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルアミド
【化１７３】
0005716128.tif 000175
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミドを２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 314.2 ([M+H]+).
【０４３８】
実施例１５９
２−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルアミド
【化１７４】
0005716128.tif 000176
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミドを２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 314.2 ([M+H]+).
【０４３９】
実施例１６０
（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１７５】
0005716128.tif 000177
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ３−クロロ−６−メチルピリダジン（CAS 1121-79-5）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 271.4 ([M+H]+).
【０４４０】
実施例１６１
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１７６】
0005716128.tif 000178
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（CAS 21377-09-3）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 335.4 ([M+H]+).
【０４４１】
実施例１６２
（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１７７】
0005716128.tif 000179
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（CAS 21377-09-3）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 335.4 ([M+H]+).
【０４４２】
実施例１６３
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
【化１７８】
0005716128.tif 000180
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（CAS 1128-56-9）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 321.2 ([M+H]+).
【０４４３】
実施例１６４
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
【化１７９】
0005716128.tif 000181
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（CAS 1128-56-9）を５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 321.2 ([M+H]+).
【０４４４】
実施例１６５
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−オキセタン−３−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
【化１８０】
0005716128.tif 000182
【０４４５】
ａ）  ２−クロロ−５−オキセタン−３−イル−ピリジン
１０mL容量のマイクロ波用バイアル中のイソプロパノール（２mL）中の２−クロロピリジン−５−ボロン酸（３１５mg、CAS 444120-91-6）の溶液に、ヨウ化ニッケル（１８．８mg）、trans−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（９．２１mg）及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３８７mg）を加えた。アルゴンを反応混合物に５分間泡立て入れた。次にイソプロパノール（０．２５mL）中の３−ヨード−オキセタン（１９０mg、CAS 26272-85-5）の溶液を加えた。次にバイアルに蓋をし、マイクロ波で８０℃にて２０分間加熱した。ｔ＝２０分でのＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＨで希釈し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−５−オキセタン−３−イル−ピリジン（４０mg、２４％）を白色の固体として得た。
【０４４６】
ｂ）  （（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−オキセタン−３−イル−ピリジン−２−イル）−アミン
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−オキセタン−３−イル−ピリジンを２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明褐色の固体。MS (ISP): 312.3 ([M+H]+).
【０４４７】
実施例１６６
（（Ｒ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化１８１】
0005716128.tif 000183
標記化合物を、実施例１０６と同様にして、工程（ｂ）において（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを使用し、そして２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（CAS 69034-12-4）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 339.3 ([M+H]+).
【０４４８】
実施例１６７
（（Ｓ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化１８２】
0005716128.tif 000184
標記化合物を、実施例１０６と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、且つ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（CAS 69034-12-4）を２−クロロ−５−エチルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 339.3 ([M+H]+).
【０４４９】
実施例１６８
（（Ｒ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化１８３】
0005716128.tif 000185
【０４５０】
ａ）  （ＲＳ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例１４９工程（ｈ）と同様にして、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（CAS 69034-12-4）を２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。無色のガム状物。MS (ISP): 461.3 ([{37Cl}M+H]+), 459.3 ([{35Cl}M+H]+), 405.3 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 403.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
【０４５１】
ｂ）  （＋）−（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（−）−（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３０mg）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５×５０cm； 溶離剤：３０％イソプロパノール／ヘプタン； 圧力：１８bar； 流速：３５mL／分）を使用して分離し、下記を得た：
（＋）−（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（３５mg、白色の固体）
保持時間＝６２分
（−）−（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３mg、白色の固体）
保持時間＝９２分
【０４５２】
ｃ）  （（Ｒ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
標記化合物を、実施例１４９工程（ｉ）と同様にして、（＋）−（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（ＲＳ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 361.1 ([{37Cl}M+H]+), 359.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０４５３】
実施例１６９
（（Ｓ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化１８４】
0005716128.tif 000186
標記化合物を、実施例１６８と同様にして、工程（ｃ）において（−）−（Ｓ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（＋）−（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。無色のガム状物。MS (ISP): 361.1 ([{37Cl}M+H]+), 359.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０４５４】
実施例１７０
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
【化１８５】
0005716128.tif 000187
【０４５５】
ａ）  （＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート及び（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２．０ｇ、実施例１４９（ｇ））のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５×５０cm； 溶離剤：１０％イソプロパノール／ヘプタン； 圧力：１８bar； 流速：３５mL／分）を使用して分離し、下記を得た：
（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（８９４mg、白色の固体）
保持時間＝６０分
（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（９３４mg、白色の固体）
保持時間＝７６分
【０４５６】
ｂ）  （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
標記化合物を、実施例１４９（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、工程（ｈ）において（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 333.1 ([{37Cl}M+H]+), 331.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０４５７】
実施例１７１
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
【化１８６】
0005716128.tif 000188
標記化合物を、実施例１７０と同様にして、工程（ｂ）において（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 333.1 ([{37Cl}M+H]+), 331.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０４５８】
実施例１７２
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【化１８７】
0005716128.tif 000189
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン（CAS 935252-67-8）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 355.1 ([M+H]+).
【０４５９】
実施例１７３
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化１８８】
0005716128.tif 000190
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン（CAS 33034-67-2）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 325.1 ([M+H]+).
【０４６０】
実施例１７４
（Ｒ）−５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１８９】
0005716128.tif 000191
【０４６１】
ａ）  ２−クロロ−５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルオキシ）ピリミジン
２−クロロピリミジン−５−オール（０．５ｇ）を、ＤＭＦ（５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。次にＫ２ＣＯ３（５８２mg）及び２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５３４μL）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌して、褐色の懸濁液を得た。次に反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして水で及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルオキシ）ピリミジン（１５４mg、１５％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): 277.0 ([{37Cl}M+H]+), 275.0 ([{35Cl}M+H]+).
【０４６２】
ｂ）  （Ｒ）−５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルオキシ）ピリミジンを２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 417.1 ([M+H]+).
【０４６３】
実施例１７５
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン
【化１９０】
0005716128.tif 000192
標記化合物を、実施例１７０と同様にして、工程（ｂ）において２−クロロ−５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルオキシ）ピリミジン（実施例１７４（ａ））を２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。無色の無定形の固体。MS (ISP): 453.1 ([{37Cl}M+H]+), 451.1 ([{35Cl}M+H]+).
【０４６４】
実施例１７６
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１９１】
0005716128.tif 000193
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-５）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−ピリミジン（CAS 1722-12-9）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 257.1 ([M+H]+).
【０４６５】
実施例１７７
（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−キナゾリン−２−イル−アミン
【化１９２】
0005716128.tif 000194
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロキナゾリン（CAS 6141-13-5）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 307.2 ([M+H]+).
【０４６６】
実施例１７８
（４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１９３】
0005716128.tif 000195
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（CAS 5734-63-4）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 339.1 ([M+H]+).
【０４６７】
実施例１７９
（Ｒ）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化１９４】
0005716128.tif 000196
【０４６８】
ａ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−５−（フェニルメトキシ）−ピリミジン（CAS 138274-14-3）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 463.2 ([M+H]+), 407.3 ([M+H-C4H8]+).
【０４６９】
ｂ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（０．３６ｇ）を、ＭｅＯＨ（１５mL）及びＴＨＦ（５mL）と合わせて、明褐色の溶液を得た。アルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。パラジウム担持炭（４１．４mg、１０％）を加えた。次にアルゴンを充填したバルーン下、反応混合物を一晩撹拌した。次に反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３１１mg、定量）を明褐色の泡状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 373.2 ([M+H]+).
【０４７０】
ｃ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（０．２４ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１２４mg）を、ＤＭＦ（２mL）と合わせて、褐色の溶液を得た。次に２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１５２mg）を加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌して、暗褐色の懸濁液を得た。ＴＬＣ及びＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして水で及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（６０mg、２４％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 423.1 ([M+H]+), 367.0 ([M+H-C4H8]+).
【０４７１】
ｄ）  （Ｒ）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（５８mg）を、アセトニトリル（２mL）及び水（６mL）と合わせた。トリフルオロ酢酸（１３８μL）を加えた。バイアルに蓋をし、８０℃で４時間振盪した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）Flash-ＮＨ２ Separtis製； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−５−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（３１mg、７０％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 323.1 ([M+H]+).
【０４７２】
実施例１８０
（４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１９５】
0005716128.tif 000197
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−アミノ−４−クロロ−６−メトキシピリミジン（CAS 5734-64-5）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 323.3 ([{37Cl}M+H]+), 321.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０４７３】
実施例１８１
２−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニトリル
【化１９６】
0005716128.tif 000198
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（CAS 75833-38-4）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 282.2 ([M+H]+).
【０４７４】
実施例１８２
（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１９７】
0005716128.tif 000199
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（CAS 4472-44-0）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 285.1 ([M+H]+).
【０４７５】
実施例１８３
（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化１９８】
0005716128.tif 000200
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（CAS 13223-25-1）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 317.1 ([M+H]+).
【０４７６】
実施例１８４
（（Ｒ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【化１９９】
0005716128.tif 000201
標記化合物を、実施例１７０と同様にして、工程（ｂ）において２−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン（CAS 145948-01-2）を２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 391.3 ([{37Cl}M+H]+), 389.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０４７７】
実施例１８５
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化２００】
0005716128.tif 000202
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（CAS 69045-84-7）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 358.1 ([{35Cl}M+H]+), 360.1 ([{37Cl}M+H]+).
【０４７８】
実施例１８６
（Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−アミン
【化２０１】
0005716128.tif 000203
【０４７９】
ａ）  （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１００mg、０．３６mmol）、２，４，５−トリクロロピリミジン（６６mg、０．３６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（７０mg、０．５４mmol）の混合物を、２−プロパノール（１．５mL）に溶解し、８０℃で一晩撹拌した。後処理のため、溶媒の大部分を蒸発させ、次に塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、ヘプタン中１０〜３０％酢酸エチル）により精製して、白色の固体（１４１mg、９２％）を得た。MS (ISP): 425.1 ([{35Cl}M+H]+), 427.1 ([{37Cl}M+H]+).
【０４８０】
ｂ）  （Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４５mg、０．１０６mmol）を、ジオキサン（０．５mL）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４M、０．３mL、１．２７mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、エーテル（２mL）を加え、固体を濾別した。それをエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｓ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（３８mg、９９％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 325.1 ([{35Cl}M+H]+), 327.1 ([{37Cl}M+H]+).
【０４８１】
実施例１８７
（（Ｓ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【化２０２】
0005716128.tif 000204
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-43-6）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン（CAS 935252-67-8）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 355.2 ([M+H]+).
【０４８２】
実施例１８８
［５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化２０３】
0005716128.tif 000205
【０４８３】
ａ）  ２−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１００mg、CAS 2927-71-1）を、トリフルオロエタノール（１．０９mL）と合わせて、無色の溶液を得た。炭酸カリウム（８２．８mg）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ｔ＝３０分でのＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、次に焼結ガラスを通して濾過し、減圧下で乾燥させた。
【０４８４】
ｂ）  ［５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わり、且つ２−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジンを２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 373.2 ([M+H]+).
【０４８５】
実施例１８９
（４−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化２０４】
0005716128.tif 000206
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン（CAS 954237-31-1）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 297.3 ([M+H]+).
【０４８６】
実施例１９０
（４−シクロプロピル−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化２０５】
0005716128.tif 000207
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わり、且つ２−クロロ−４−シクロプロピル−５−フルオロ−ピリミジン（CAS 1312535-71-9）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 315.2 ([M+H]+).
【０４８７】
実施例１９１
（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−（（Ｒ）−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミン
【化２０６】
0005716128.tif 000208
標記化合物を、実施例１９と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ４−（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（CAS 2993-24-0）を２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 381.2 ([M+H]+).
【０４８８】
実施例１９２
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化２０７】
0005716128.tif 000209
【０４８９】
ａ）  １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−クロロエタノン
アセトニトリル（１５０mL）及びＴＨＦ（１５０mL）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド（３３ｇ、CAS 151982-51-3）の撹拌した溶液に、０〜５℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（８３．４mL、ヘキサン中２M 溶液）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次に３７％塩酸（２３．２mL）を０〜５℃で滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてＮａ２ＣＯ３水溶液、水及び飽和ブラインで順次抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−エタノンと２−クロロ−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−エタノンとの約１：１の混合物（３４．４ｇ、９８％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (EI): 203 ([{81Br}M-CH2Cl]+, 201 ([{79Br}M-CH2Cl]+).
【０４９０】
ｂ）  （ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）オキシラン
エタノール（１００mL）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−クロロエタノン（５．５７ｇ）の撹拌した溶液に、５℃で、ＮａＢＨ４（８３８mg）を５分間かけて少量ずつ加えた。次に反応混合物を室温で１時間撹拌して、明黄色の溶液を得た。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次にナトリウムメトキシド（２．０６mL、メタノール中３０％溶液）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。次に反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘプタン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）オキシラン（１．３５ｇ、２８％）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (EI): 218 ([{81Br}M]+, 216 ([{79Br}M]+).
【０４９１】
ｃ）  （ＲＳ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール
ＴＨＦ（４０mL）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）オキシラン（１２．３ｇ）の撹拌した溶液に、２−アミノエタノール（３３．９mL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１）に注ぎ、飽和ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：数滴のＮＨ３水溶液を含有するジクロロメタン中の０％〜３５％ＭｅＯＨ）により精製して、（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（１２．０ｇ、７６％）を褐色の油状物として得た。MS (ISP): 280.0 ([{81Br}M+H]+), 278.0 ([{79Br}M+H]＋）．
【０４９２】
ｄ）  （ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
ＴＨＦ（７０mL）中の（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（１２．０ｇ）の撹拌した溶液に、０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（１０．４ｇ）を加え、混合物を０℃で１時間、そして次に室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして混合物を１M ＮａＯＨ水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（１５．５ｇ、９５％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。MS (ISP): 380.0 ([{81Br}M+H]+), 378.0 ([{79Br}M+H]+).
【０４９３】
ｅ）  （ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（１２０mL）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（１５．５ｇ）及びトリエチルアミン（９．８５mL）の撹拌した溶液に、０〜５℃で、メタンスルホニルクロリド（３．３５mL）を滴下した。次に反応混合物を室温で１時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。次にフィルターをＴＨＦ（２０mL）で洗浄しながら、反応混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を０〜５℃に冷却し、カリウム ２−メチル−２−ブトキシド（３６．２mL、トルエン中１．７M 溶液）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃに注ぎ、そして１M ＨＣｌ水溶液、水及び飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（６．４６ｇ、４４％）を黄色の油状物として得た。MS (EI): 305 ([{81Br}M-C4H8]+), 303 ([{79Br}M-C4H8]+), 260 ([{81Br}M-C4H8-CO2H]+), 258 ([{79Br}M-C4H8-CO2H]+).
【０４９４】
ｆ）  （−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート及び（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
得られた（ＲＳ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（６．４６ｇ）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５×５０cm； 溶離剤：４％イソプロパノール／ヘプタン； 圧力：１８bar； 流速：３５mL／分）を使用して分離し、下記を得た：
（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２．７９ｇ、明黄色の固体）
保持時間＝２８分
（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２．８４ｇ、白色の固体）
保持時間＝３５分
【０４９５】
ｇ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
トルエン（２０mL）中の（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４．３ｇ）及びベンゾフェノンイミン（２．２mL）の撹拌した溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（１．８４ｇ）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７４３mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２８mg）を加え、反応混合物を９０℃に加熱し、９０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（５．９５ｇ、定量）を黄色の無定形の固体として得た。MS (ISP): 461.2 ([M+H]+).
【０４９６】
ｈ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
メタノール（５０mL）中の（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（５．９５ｇ）の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム（２．９３ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８２ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３．０ｇ、８５％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): 296 ([M]+), 240 ([M-C4H8]+), 195 ([M+H-C4H8-CO2H]+).
【０４９７】
ｉ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３００mg）、２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（１８８mg、CAS 166740-44-9）及び炭酸セシウム（４９５mg）を、ジオキサン（８mL）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。混合物中にアルゴンを数分間泡立て入れることにより混合物を脱気した。次にキサントホス（３５．１mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（３１．４mg）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、１２０℃で３時間撹拌した。粗反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘキサン中０％〜５５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１８０mg、４３％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): 415.2 ([M+H]+).
【０４９８】
ｊ）  （Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
アセトニトリル（２mL）及び水（６mL）中の（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１８０mg）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（３３５μL）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を８０℃１６時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃに注ぎ、４M ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液）により精製して、（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（５７mg、ｘｘ％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 315.2 ([M+H]+).
【０４９９】
実施例１９３
（（Ｓ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化２０８】
0005716128.tif 000210
標記化合物を、実施例１９２と同様にして、工程（ａ）において４−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリド（CAS 21900-55-0）を４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、且つ工程（ｇ）において（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボキシラートを（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 333.2 ([{37Cl}M+H]+), 331.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０５００】
実施例１９４
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化２０９】
0005716128.tif 000211
標記化合物を、実施例１９２と同様にして、工程（ａ）において４−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリド（CAS 21900-55-0）を４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、且つ工程（ｇ）において（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボキシラートを（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 333.2 ([{37Cl}M+H]+), 331.2 ([{35Cl}M+H]+).
【０５０１】
実施例１９５
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化２１０】
0005716128.tif 000212
標記化合物を、実施例１９２と同様にして、工程（ｇ）において（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 315.2 ([M+H]+).
【０５０２】
実施例１９６
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化２１１】
0005716128.tif 000213
【０５０３】
ａ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
２５mL容量のガラス製バイアルに、ジオキサン（５mL）中の（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３００mg、実施例１９２（ｆ））及び５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミン（１５６mg、CAS 69034-08-8）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間パージした。次に２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５８．３mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０．５mg）及びナトリウムtert−ブトキシド（８９．８mg）を加えた。バイアルに蓋をし、１００℃で２時間加熱した。次に反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ヘプタン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−tert−ブチル ２−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３０４mg、８３％）を無定形の黄色の固体として得た。MS (ISP): 441.2 ([M-H]-).
【０５０４】
ｂ）  （Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
アセトニトリル（２mL）及び水（６mL）中の（Ｒ）−tert−ブチル ２−（２−フルオロ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３００mg）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（５２２μL）を加えた。次に反応混合物を蓋で覆い、混合物を８０℃で１６時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷まし、４M ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１７１mg、７４％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
【０５０５】
実施例１９７
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化２１２】
0005716128.tif 000214
標記化合物を、実施例１９６と同様にして、工程（ａ）において（−）−（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 343.1 ([M+H]+).
【０５０６】
実施例１９８
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
【化２１３】
0005716128.tif 000215
【０５０７】
ａ）  （Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１００mg、０．３６mmol）、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７２mg、０．４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（７０mg、０．５４mmol）の混合物を、ジメチルアセトアミド（１．３mL）に溶解し、８０℃で一晩撹拌した。後処理のため、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ シリカゲル、ヘプタン中２０〜４０％酢酸エチル）により精製して、白色の固体（１３５mg、８９％）を得た。MS (ISP): 425.2 ([M+H]+).
【０５０８】
ｂ）  （Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩
（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−（６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１３０mg、０．３mmol）を、ジオキサン（１．２mL）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４M 、１．１５mL、４．５９mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、エーテル（２mL）を加え、固体を濾別した。それをエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（９６mg、８７％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
【０５０９】
実施例１９９
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−４−アミン
【化２１４】
0005716128.tif 000216
標記化合物を、実施例１９８と同様にして、工程ａ）において４，６−ジクロロピリミジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 291.1 ([{35Cl}M+H]+), 293.2 ([{37Cl}M+H]+).
【０５１０】
実施例２００
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
【化２１５】
0005716128.tif 000217
標記化合物を、実施例１９８と同様にして、工程ａ）において４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
【０５１１】
実施例２０１
（Ｒ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
【化２１６】
0005716128.tif 000218
標記化合物を、実施例１９８と同様にして、工程ａ）において２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピラジンを４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 325.2 ([M+H]+).
【０５１２】
実施例２０２
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化２１７】
0005716128.tif 000219
標記化合物を、実施例１９２と同様にして、工程（ａ）において４−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリド（CAS 21900-55-0）を４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、工程（ｇ）において（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボキシラートを（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、且つ工程（ｉ）において２，５−ジクロロ−ピリミジン（CAS 22536-67-0）を２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 325.4 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 323.4([{35Cl}M+H]+).
【０５１３】
実施例２０３
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【化２１８】
0005716128.tif 000220
標記化合物を、実施例１９２と同様にして、工程（ａ）において４−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリド（CAS 21900-55-0）を４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、工程（ｇ）において（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボキシラートを（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、且つ工程（ｉ）において２−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン（CAS 145948-01-2）を２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 389.4 ([{37Cl}M+H]+), 387.5 ([{35Cl}M+H]+).
【０５１４】
実施例２０４
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化２１９】
0005716128.tif 000221
標記化合物を、実施例１９２と同様にして、工程（ａ）において４−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリド（CAS 21900-55-0）を４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、工程（ｇ）において（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボキシラートを（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、且つ工程（ｉ）において２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（CAS 69034-12-4）を２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 359.4 ([{37Cl}M+H]+), 357.4 ([{35Cl}M+H]+).
【０５１５】
実施例２０５
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−アミン
【化２２０】
0005716128.tif 000222
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，５−ジクロロ−ピラジンを２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。明黄色。MS (ISP): 291.4 ([{35Cl}M+H]+), 293.4 ([{37Cl}M+H]+).
【０５１６】
実施例２０６
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−アミン
【化２２１】
0005716128.tif 000223
標記化合物を、実施例５と同様にして、工程（ａ）において（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 1260220-42-5）を（ＲＳ）−２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、且つ２，６−ジクロロ−ピラジンを２，５−ジクロロピリジンの代わりに使用して得た。橙色の固体。MS (ISP): 291.4 ([{35Cl}M+H]+), 293.4 ([{37Cl}M+H]+).
【０５１７】
実施例２０７
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン
【化２２２】
0005716128.tif 000224
標記化合物を、実施例１９２と同様にして、工程（ｉ）において２−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン（CAS 145948-01-2）を２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 373.1 ([M+H]+).
【０５１８】
実施例２０８
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン
【化２２３】
0005716128.tif 000225
標記化合物を、実施例１９２と同様にして、工程（ｉ）において２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン（CAS 935252-67-8）を２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 373.1 ([M+H]+).
【０５１９】
実施例２０９
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン
【化２２４】
0005716128.tif 000226
標記化合物を、実施例１９２と同様にして、工程（ｉ）において２−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン（実施例１８８（ａ））を２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 391.1 ([M+H]+).
【０５２０】
実施例２１０
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
【化２２５】
0005716128.tif 000227
標記化合物を、実施例１９２と同様にして、工程（ｉ）において２，５−ジクロロ−ピリミジン（CAS 22536-67-0）を２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 311.1 ([{37Cl}M+H]+), 309.1 ([{37Cl}M+H]+).
【０５２１】
実施例２１１
（（Ｒ）−３−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
【化２２６】
0005716128.tif 000228
標記化合物を、実施例１９２と同様にして、工程（ａ）において４−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリド（CAS 21900-55-0）を４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、工程（ｇ）において（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボキシラートを（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに、且つ工程（ｉ）において２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピリミジン（CAS 935252-67-8）を２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンの代わりに使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 389.5 ([{37Cl}M+H]+), 387.6 ([{35Cl}M+H]+)．
【０５２２】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、とりわけＴＡＡＲ１に対し良好な親和性を有するということが見出された。
【０５２３】
本化合物を以下に示す試験に従って調べた。
【０５２４】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にLindemannら［１４］により記載された方法により、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を１．５mM Ｍｇ２＋で使用し、製造者の使用説明書に従って、精製されたＰＣＲ生成物をｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター（Invitrogen）にクローン化した。ＰＣＲ生成物を、ｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローン化して、発現ベクターを、細胞株に導入する前に配列検証した。
【０５２５】
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC # CRL-1573）を、基本的にLindemannら（２００５）が記載した方法により培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株の生成のために、ＨＥＫ２９３細胞を、製造者の使用説明書に従って、ＴＡＡＲコード配列（上記）を含有するｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミドで、Lipofectamine 2000（Invitrogen）を用いてトランスフェクトし、そして２４時間のトランスフェクション後、培地に１mg/mL Ｇ４１８(Sigma, Buchs, Switzerland)を補充した。約１０日の培養期間の後、クローンを単離し、増幅して、そしてcAMP Biotrak Enzyme immunoassay（ＥＩＡ）System(Amersham)を用いて、製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手法に従って微量アミン（化合物はすべてSigmaから購入）に対する応答性に関して試験した。１５継代に亘る培養期間において安定なＥＣ５０を示した単クローンの細胞株を、以降のすべての試験に使用した。
【０５２６】
ラットＴＡＡＲ１に関する放射性リガンド結合アッセイ
膜の調製及び放射性リガンド結合
ラットＴＡＡＲ１を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱失活した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及びジェネテシン（Gibco）３７５μg/mLを含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で、３７℃及び５％ ＣＯ２で保持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離させ、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１０００rpmでペレット化し、凍結させ、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mL中に懸濁させ、そしてPolytron（PT 6000、Kinematica）を用いて、１４０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００ｘｇで、４℃にて３０分間遠心分離した。次いで、上清を除去廃棄し、そしてペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに、Polytron（１４０００rpmで２０秒間）を用いて再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ中に再懸濁させ、そしてPolytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜部分の２mLアリコートを−８０℃で保存した。各々新しい膜バッチで、解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線によって算出した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド ３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（WO 2008/098857に記載）を、計算値Ｋｄ値に等しい濃度（通常およそ２．３nM ）で用い、その結果、放射性リガンドの約０．２％が結合し、そして特異的な結合は、全結合の約８５％であった。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下で結合した ３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義づけられた。すべての化合物を二連で、広範な濃度（１０pM〜１０μM)で試験した。試験化合物（２０μL/穴）を９６深穴プレート（TreffLab）に移し、そしてＭｇＣｌ２（１０mM )及びＣａＣｌ２（２mM ）（結合緩衝液）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）１８０μL、放射性リガンド ３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μL（３．３×Ｋｄ／nM 濃度）及び膜（１mL当たりタンパク質５０μgで再懸濁）５００μLを加えた。９６深穴プレートを、４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、ポリエチレンイミン（０．３％）に１時間予浸したUnifilter−96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）での高速濾過により終了させ、冷結合緩衝液１mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μLを加えた後、Unifilter−96プレートを密閉し、１時間後、放射活性を、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて計数した。
【０５２７】
マウスＴＡＡＲ１に関する放射性リガンド結合アッセイ
膜の調製及び放射性リガンド結合
マウスＴＡＡＲ１を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱失活した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及びジェネテシン（Gibco）３７５μg/mLを含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で、３７℃及び５％ ＣＯ２で保持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離させ、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１０００rpmでペレット化し、凍結させ、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに懸濁させ、そしてPolytron（PT 6000、Kinematica）を用いて、１４０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００xgで、４℃で３０分間遠心分離した。次いで、上清を除去廃棄し、そしてペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mLに、Polytron（１４０００rpmで２０秒間）を用いて再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ中に再懸濁させ、そしてPolytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜部分の２mLアリコートを−８０℃で保存した。各々新しい膜バッチで、解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線によって算出した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド ３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（WO 2008/098857に記載)を、計算値Ｋｄ値に等しい濃度（通常およそ０．７nM ）で用い、その結果、放射性リガンドの約０．５％が結合し、そして特異的な結合は、全結合の約７０％であった。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下で結合した ３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義づけられた。すべての化合物を二連で、広範な濃度（１０pM〜１０μM ）で試験した。試験化合物（２０μL/穴）を９６深穴プレート（TreffLab）に移し、そしてＭｇＣｌ２（１０mM ）及びＣａＣｌ２（２mM）（結合緩衝液）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）１８０μL、放射性リガンド ３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μL（３．３×Ｋｄ／nM 濃度）及び膜（１mL当たりタンパク質６０μgで再懸濁）５００μLを加えた。９６深穴プレートを、４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、ポリエチレンイミン（０．３％）に１時間予浸したUnifilter−96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）での高速濾過により終了させ、冷結合緩衝液１mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μLを加えた後、Unifilter−96プレートを密閉し、１時間後、放射活性を、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて計数した。
【０５２８】
好ましい化合物は、下の表に示されるように、マウス又はラットにおいてＴＡＡＲ１に関して＜０．１μMの範囲のＫｉ値（μM ）を示す。以下の表中において、実施例１〜２１１のデータを示す。
【表２】
0005716128.tif 000229
0005716128.tif 000230
0005716128.tif 000231
0005716128.tif 000232
【０５２９】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０５３０】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０５３１】
医薬製剤は、さらに保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
【０５３２】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩の１つ以上と、所望であれば、他の治療上価値のある物質の１つ以上とを、治療上不活性な担体の１つ以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【０５３３】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。
【０５３４】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式（Ｉ）の化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又はその薬学的に許容しうる塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０５３５】
錠剤処方（湿式顆粒化）
品目      成分                            mg／錠剤
５mg      ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式（Ｉ）の化合物                ５        ２５      １００      ５００
２．  無水ラクトース  ＤＴＧ      １２５      １０５        ３０      １５０
３．  Sta-Rx 1500                     ６          ６          ６        ３０
４．  微晶質セルロース              ３０        ３０        ３０      １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム        １          １          １          １
合計                        １６７      １６７      １６７      ８３１
【０５３６】
製造手順
１．  品目１、２、３及び４を混合し、そして精製水と共に造粒する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  品目５を加え、そして３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０５３７】
カプセル剤処方
品目      成分                            mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式（Ｉ）の化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．  含水乳糖                    １５９    １２３      １４８      −−−
３．  トウモロコシデンプン          ２５      ３５        ４０        ７０
４．  タルク                        １０      １５        １０        ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム        １        ２          ２          ５
合計                        ２００    ２００      ３００      ６００
【０５３８】
製造手順
１．  品目１、２及び３を適切なミキサー内で３０分間混合する。
２．  品目４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。