(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フロ酸モメタゾン一水和物、トリアムシノロンアセトニド、及びジプロピオン酸ベクロメタゾンから選ばれる少なくとも１つのコルチコステロイド、及びベポタスチン又はその薬学的に許容しうる塩、ならびに
次のいずれか
（１）微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物及び／もしくはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、又は
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、クエン酸一水和物、及び高甘味度甘味料
を含む医薬組成物であって、
ベポタスチンが、２．００％（w/v）〜４．００％（w/v）（両端値を含む）の濃度であり、
コルチコステロイドが、０．０１％（w/v）〜１％（w/v）（両端値を含む）の濃度である、
鼻腔用スプレーとして処方される、医薬組成物。
【請求項２】
ＨＰＭＣの濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、
微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物の濃度が０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）であり、
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの濃度が０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
塩化ベンザルコニウムをさらに含む、請求項１〜２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの薬学的に適合しうる緩衝液、等張化剤、及びキレート剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
薬学的に適合しうる緩衝液が、リン酸緩衝液及びクエン酸緩衝液の各々である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
リン酸緩衝液が、リン酸水素ナトリウム七水和物であり、そして、クエン酸緩衝液が、クエン酸一水和物である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
緩衝液の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）である、請求項５〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
等張化剤が、塩化ナトリウムである、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
等張化剤の濃度が、０．１％（w/v）〜０．９％（w/v）である、請求項５又は９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
キレート剤の濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）である、請求項５又は１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
高甘味度甘味料が、スクラロースである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
高甘味度甘味料の濃度が、０％〜１．００％（w/v）である、請求項１又は１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
薬学的に許容しうるベポタスチン塩が、ベシル酸塩である、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
ベポタスチン又はその薬学的に許容しうる塩、ならびにプロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フロ酸モメタゾン一水和物、トリアムシノロンアセトニド、及びジプロピオン酸ベクロメタゾンから選ばれる少なくとも１つのコルチコステロイド、リン酸水素ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ならびに
次のいずれか：
（１）微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物及び／もしくはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、又は
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、クエン酸一水和物、及び高甘味度甘味料
を含む医薬組成物であって、
ベポタスチンが、２．００％（w/v）〜４．００％（w/v）（両端値を含む）の濃度であり、
コルチコステロイドが、０．０１％（w/v）〜１％（w/v）（両端値を含む）の濃度である、医薬組成物。
【請求項１７】
リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；
塩化ナトリウムの濃度が、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％のベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％のベポタスチンのとき）であり；
エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；
塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；そして
使用する場合、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物の濃度が、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）であり、そして、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの濃度が、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）であるか；又は
使用する場合、ＨＰＭＣの濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、そして、高甘味度甘味料の濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、４．００％（w/v）であり、コルチコステロイドの濃度が、０．０５％（w/v）であり、リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、そして、
使用する場合、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物の濃度が、２．００％（w/v）であり、そして、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの濃度が、０．０１５％（w/v）であるか；又は
使用する場合、ＨＰＭＣの濃度が、０．１０％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、そして、高甘味度甘味料が、スクラロースであり、そして、その濃度が、０．１０％（w/v）である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
ｐＨ４〜９を有する、請求項１６〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物を含有し、そして、ｐＨ６．４を有するか、又はＨＰＭＣ、クエン酸一水和物、及び高甘味度甘味料を含有し、そして、ｐＨ６．８を有する、請求項１６〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、又は鼻副鼻腔炎を伴う症状の少なくとも１つを処置するための、鼻腔内投与用に処方された請求項１６〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
鼻炎が、急性鼻炎、慢性鼻炎、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、感染性鼻炎、及び萎縮性鼻炎を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
組成物が、鼻腔用スプレー、点鼻薬、点鼻液滴、又はそれらの組み合わせとして処方される、請求項２１〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
組成物が、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）により鼻腔内投与される、請求項２１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
ＭＤＩが、呼吸作動式ＭＤＩ、ドライパウダー吸入器、ＭＤＩを組み合わせたスペーサー／ホールディングチャンバー、及びネブライザーのいずれかである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
組成物が、湿式スプレー製剤又はドライスプレー製剤である、請求項２４〜２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
組成物が、定量プランジャースプレーポンプにより鼻腔内投与される、請求項２１〜２６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フロ酸モメタゾン一水和物、トリアムシノロンアセトニド、及びジプロピオン酸ベクロメタゾンから選ばれる少なくとも１つのコルチコステロイド、及びベポタスチン又はその薬学的に許容しうる塩、ならびに
次のいずれか
（１）微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物及び／もしくはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、又は
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、クエン酸一水和物、及び高甘味度甘味料
を含む医薬組成物であって、
ベポタスチンが、２．００％（w/v）〜４．００％（w/v）（両端値を含む）の濃度であり、コルチコステロイドが、０．０１％（w/v）〜１％（w/v）（両端値を含む）の濃度である、鼻腔用スプレーとして処方される、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、又は鼻副鼻腔炎を伴う症状の少なくとも１つを、そのような処置を必要とする患者において処置するための医薬組成物。
【請求項２９】
１日に１回〜１日に４回の処置に用いる、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
投与される組成物中のベポタスチンが、３．００％（w/v）又は４．００％（w/v）のいずれかの濃度であり、そして、１日に１回の処置に用いる、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
投与される組成物中のベポタスチンが、３．００％（w/v）又は４．００％（w/v）のいずれかの濃度であり、そして、投与が、１２時間超の間隔での処置に用いる、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
アレルギー性鼻炎を処置するために用いる、請求項２８〜３１のいずれかに記載の組成物。
【請求項３３】
リン酸水素ナトリウム七水和物を、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で；
塩化ナトリウムを、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％のベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％のベポタスチンのとき）の濃度で；
エデト酸二ナトリウムを、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）の濃度で；
塩化ベンザルコニウムを、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）の濃度で；
ならびに
次のいずれか：
（１）微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物を、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）の濃度で、及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）の濃度で、又は
（２）ＨＰＭＣを、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で、クエン酸一水和物を、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で、及び高甘味度甘味料を、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で
含む、請求項２８〜３２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３４】
リン酸水素ナトリウム七水和物を、０．７０％（w/v）の濃度で、塩化ナトリウムを、０．３０％（w/v）の濃度で、エデト酸二ナトリウムを、０．０２０％（w/v）の濃度で、塩化ベンザルコニウムを、０．０２０％（w/v）の濃度で、ならびに
次のいずれか：
（１）微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物を、２．００％（w/v）の濃度で、及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを、０．０１５％（w/v）の濃度で、又は
（２）ＨＰＭＣを、０．１０％（w/v）の濃度で、クエン酸一水和物を、０．１０％（w/v）の濃度で、及びスクラロースを、０．１０％（w/v）の濃度で
含む、請求項２８〜３３のいずれかに記載の組成物。
【請求項３５】
ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩が、ベシル酸塩である、請求項２８〜３４のいずれかに記載の組成物。
【請求項３６】
請求項１〜２０のいずれかに記載の組成物を含有する容器に接続された定量プランジャースプレーポンプ、及び定量プランジャースプレーポンプを使用して組成物を投与するための使用説明書を含む、キット。
【請求項３７】
ベポタスチン又はその薬学的に許容しうる塩、ならびにプロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フロ酸モメタゾン一水和物、トリアムシノロンアセトニド、及びジプロピオン酸ベクロメタゾンから選ばれる少なくとも１つのコルチコステロイド、リン酸水素ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物及び／又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを含む医薬組成物であって、
ベポタスチンが、２．００％（w/v）〜４．００％（w/v）（両端値を含む）の濃度であり、
コルチコステロイドが、０．０１％（w/v）〜１％（w/v）（両端値を含む）の濃度である、鼻腔用スプレーとして処方される、医薬組成物。
【請求項３８】
ベポタスチン又はその薬学的に許容しうる塩、ならびにプロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フロ酸モメタゾン一水和物、トリアムシノロンアセトニド、及びジプロピオン酸ベクロメタゾンから選ばれる少なくとも１つのコルチコステロイド、リン酸水素ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、クエン酸一水和物、及び高甘味度甘味料を含む医薬組成物であって、
ベポタスチンが、２．００％（w/v）〜４．００％（w/v）（両端値を含む）の濃度であり、
コルチコステロイドが、０．０１％（w/v）〜１％（w/v）（両端値を含む）の濃度である、鼻腔用スプレーとして処方される、医薬組成物。
【請求項３９】
ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩が、ベシル酸塩であり；
リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；
塩化ナトリウムの濃度が、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％のベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％のベポタスチンのとき）であり；
エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；
塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；
微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物の濃度が、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）であり；そして、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの濃度が、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩が、ベシル酸塩であり；
リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；
塩化ナトリウムの濃度が、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％のベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％のベポタスチンのとき）であり；
エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；
塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；
ＨＰＭＣの濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、そして、高甘味度甘味料の濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、４．００％（w/v）であり、リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物の濃度が、２．００％（w/v）であり、そして、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの濃度が、０．０１５％（w/v）である、請求項３７又は３９のいずれかに記載の組成物。
【請求項４２】
ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、４．００％（w/v）であり、リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、ＨＰＭＣの濃度が、０．１０％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、そして、高甘味度甘味料が、スクラロースであり、そして、その濃度が、０．１０％（w/v）である、請求項３８又は４０のいずれかに記載の組成物。
【請求項４３】
ｐＨ４．０〜ｐＨ９．０のｐＨを有する、請求項３７〜４２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】
ｐＨ５．０〜ｐＨ６．０のｐＨを有する、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
ｐＨ４．０〜ｐＨ５．５のｐＨを有する、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
ベポタスチン又はその薬学的に許容しうる塩、ならびにプロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フロ酸モメタゾン一水和物、トリアムシノロンアセトニド、及びジプロピオン酸ベクロメタゾンから選ばれる少なくとも１つのコルチコステロイド、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物及び／又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを含む医薬組成物であって、
ベポタスチンが、２．００％（w/v）〜４．００％（w/v）（両端値を含む）の濃度であり、
コルチコステロイドが、０．０１％（w/v）〜１％（w/v）（両端値を含む）の濃度である、鼻腔用スプレーとして処方される、医薬組成物。
【請求項４７】
コルチコステロイドが、プロピオン酸フルチカゾンであり、そして、組成物が、リン酸水素二ナトリウム七水和物及びクエン酸一水和物をさらに含み、ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、３．００％（w/v）であり、プロピオン酸フルチカゾンの濃度が、０．０５％（w/v）であり、リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．６０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０１２５％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物の濃度が、１．２０％（w/v）であり、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの濃度が、０．０１％（w/v）であり、そして、ｐＨが、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ５．０〜ｐＨ７．０に調整されている、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
コルチコステロイドが、ブデソニド遊離酸であり、そして、組成物が、リン酸水素二ナトリウム七水和物及びクエン酸一水和物をさらに含み、ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、３．００％（w/v）であり、ブデソニドの濃度が、０．０５％（w/v）であり、リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．６０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０１２５％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物の濃度が、１．２０％（w/v）であり、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの濃度が、０．０１％（w/v）であり、そして、ｐＨが、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ５．０〜ｐＨ６．０に調整されている、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
コルチコステロイドが、フロ酸モメタゾン一水和物であり、そして、組成物が、リン酸水素二ナトリウム七水和物及びクエン酸一水和物をさらに含み、ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、３．００％（w/v）であり、フロ酸モメタゾン一水和物の濃度が、０．０５％（w/v）であり、リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．６０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０１２５％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物の濃度が、１．２０％（w/v）であり、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの濃度が、０．０１％（w/v）であり、そして、ｐＨが、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ４．０〜ｐＨ５．５に調整されている、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５０】
コルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニドであり、そして、組成物が、クエン酸ナトリウムをさらに含み、ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、４．００％（w/v）であり、トリアムシノロンアセトニドの濃度が、０．０５５％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２％（w/v）であり、クエン酸ナトリウムの濃度が、０．４０％（w/v）であり、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物の濃度が、２．００％（w/v）であり、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの濃度が、０．０１５％（w/v）であり、そして、ｐＨが、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ５．０〜ｐＨ６．０に調整されている、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５１】
コルチコステロイドが、ジプロピオン酸ベクロメタゾンであり、そして、組成物が、クエン酸ナトリウムをさらに含み、ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、４．００％（w/v）であり、ジプロピオン酸ベクロメタゾンの濃度が、０．０５％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２％（w/v）であり、クエン酸ナトリウムの濃度が、０．４０％（w/v）であり、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物の濃度が、２．００％（w/v）であり、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの濃度が、０．０１５％（w/v）であり、そして、ｐＨが、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ５．０〜ｐＨ６．８に調整されている、請求項４６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１１年１月４日に出願された同時係属の米国仮出願第61/429,721号の優先権の主張を伴うものである。この米国仮出願第61/429,721号は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
ベポタスチン、すなわち、（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸は、非鎮静性の、ヒスタミンＨ１受容体の高選択的アンタゴニストである。ベポタスチンは、肥満細胞に対して安定化効果を有し、そして、好酸球の炎症組織への遊走を抑制する。ベポタスチンは、３つの作用機序：肥満細胞安定剤、ヒスタミンアンタゴニスト、及び好酸球の調節／阻害を有する。ベポタスチン及びその薬理学的に許容しうる塩は、抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作用を有する。これらは、また、従来の抗ヒスタミン剤の場合にしばしば見られる中枢神経の刺激又は抑制などの二次的効果を最小限に抑えることができ、そして、ヒト及び動物を処置するための効果的な医薬品として使用することができることを特徴とする（ＰＣＴ特許公報第WO98/29409号）。
【０００３】
ベポタスチンベシル酸塩は、日本において、２０００年からアレルギー性鼻炎の処置、そして、２００２年から蕁麻疹／掻痒の処置の全身投与用として承認されている。これは、日本において、Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation（以前は、Tanabe Seiyaku Co., Ltd）から、TALIONR（登録商標）という商品名で販売されている。ISTA Pharmaceuticalsのベポタスチンベシル酸塩の点眼製剤、BEPREVER（登録商標）（ベポタスチンベシル酸塩点眼薬）１．５％（w/v）が、２００９年９月に、アレルギー性結膜炎に伴う眼の掻痒の処置用に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された。
【発明の概要】
【０００４】
発明の詳細な説明
本明細書において、とりわけ、ベポタスチンをその遊離塩基、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又は生理学的に機能的な誘導体として、及び少なくとも１つのコルチコステロイドをその遊離形態、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又は生理学的に機能的な誘導体として含む、新規組成物が提供され、本組成物は、鼻腔炎症状態を抑制するために効果的である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、下記に関する：
［１］少なくとも１つのコルチコステロイドをその遊離形態、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又は生理学的に機能的な誘導体として、及びベポタスチンをその遊離塩基、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体として含む医薬組成物であって、ベポタスチンが、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）（両端値を含む）の濃度であり、少なくとも１つの薬学的に適合しうる賦形剤を有し、鼻腔用スプレーとして処方される、医薬組成物。
【０００６】
［２］ベポタスチン濃度が、２．００％（w/v）〜４．００％（w/v）（両端値を含む）である、上記［１］の組成物。
【０００７】
［３］賦形剤が、増粘剤であり、そして、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、上記［１］〜［２］のいずれかの組成物。
【０００８】
［４］増粘剤の濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）である、上記［３］の組成物。
【０００９】
［５］防腐剤をさらに含む、上記［１］〜［４］のいずれかの組成物。
【００１０】
［６］防腐剤が、塩化ベンザルコニウムである、上記［５］の組成物。
【００１１】
［７］防腐剤の濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）である、上記［５］〜［６］のいずれかの組成物。
【００１２】
［８］少なくとも１つの薬学的に適合しうる緩衝液、等張化剤、キレート剤、懸濁剤、及び任意の矯味剤をさらに含む、上記［１］〜［７］のいずれかの組成物。
【００１３】
［９］薬学的に適合しうる緩衝液が、リン酸緩衝液及びクエン酸緩衝液の各々である、上記［８］の組成物。
【００１４】
［１０］リン酸緩衝液が、リン酸水素ナトリウム七水和物であり、そして、クエン酸緩衝液が、クエン酸一水和物である、上記［９］の組成物。
【００１５】
［１１］緩衝液の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）である、上記［８］〜［１０］のいずれかの組成物。
【００１６】
［１２］等張化剤が、塩化ナトリウムである、上記［８］の組成物。
【００１７】
［１３］等張化剤の濃度が、０．１％（w/v）〜０．９％（w/v）である、上記［８］又は［１２］のいずれかの組成物。
【００１８】
［１４］キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸である、上記［８］の組成物。
【００１９】
［１５］キレート剤の濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）である、上記［８］又は［１４］のいずれかの組成物。
【００２０】
［１６］賦形剤が、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物（AVICEL（登録商標））及び／又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）を含む懸濁剤である、上記［１］の組成物。
【００２１】
［１７］賦形剤が、ＨＰＭＣ、AVICEL（登録商標）、及びポリソルベート８０を含む懸濁剤である、上記［１］の組成物。
【００２２】
［１８］懸濁剤の濃度が、AVICEL（登録商標）については０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）であり、そして、ポリソルベート８０については０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）である、上記［１６］〜［１７］のいずれかの組成物。
【００２３】
［１９］AVICEL（登録商標）が、AVICEL（登録商標）CL-611である、上記［１６］〜［１８］のいずれかの組成物。
【００２４】
［２０］任意の矯味剤が、クエン酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ポリオール甘味料、高甘味度甘味料、及び／又は香味剤である、上記［８］の組成物。
【００２５】
［２１］任意の矯味剤が、スクラロースである、上記［８］又は［２０］のいずれかの組成物。
【００２６】
［２２］任意の矯味剤の濃度が、０％〜１．００％（w/v）である、上記［８］、［２０］、又は［２１］のいずれかの組成物。
【００２７】
［２３］薬学的に許容しうるベポタスチン塩が、ベシル酸塩である、上記［１］〜［２２］のいずれかの組成物。
【００２８】
［２４］コルチコステロイド濃度が、０．０１％（w/v）〜１％（w/v）（両端値を含む）であり、そして、コルチコステロイドが、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、ブデソニド遊離酸、シクレソニド、ベクロメタゾンナトリウム、デキサメタゾンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、及びそれらの混合物からなる群より選択される、［１］〜［２３］のいずれかの組成物。
【００２９】
［２５］ベポタスチンベシル酸塩及びコルチコステロイドのその遊離形態、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又は生理学的に機能的な誘導体、リン酸水素ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ならびに以下のいずれか１つ：微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物（AVICEL（登録商標））及び／もしくはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、クエン酸一水和物、及び矯味剤を含む、医薬組成物。
【００３０】
［２６］ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）であり；コルチコステロイドの濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；塩化ナトリウムの濃度が、０．９％（w/v）（０．５％のベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％のベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％のベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％のベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００％のベポタスチンのとき）であり；エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；そして、使用する場合、AVICEL（登録商標）CL-611の濃度が、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）であり、そして、ポリソルベート８０の濃度が、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）であるか；又は使用する場合、ＨＰＭＣの濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、そして、矯味剤の濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）である、上記［２５］の組成物。
【００３１】
［２７］ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、４．００％（w/v）であり、コルチコステロイドの濃度が、０．０５％（w/v）であり、リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、そして、使用する場合、AVICEL（登録商標）CL-611の濃度が、２．００％（w/v）であり、そして、ポリソルベート８０の濃度が、０．０１５％（w/v）であるか；又は使用する場合、ＨＰＭＣ  Ｅ１５ＬＶの濃度が、０．１０％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、そして、矯味剤が、スクラロースであり、そして、その濃度が、０．１０％（w/v）である、上記［２５］の組成物。
【００３２】
［２８］実質的に不純物のない、上記［２５］〜［２７］のいずれかの組成物。
【００３３】
［２９］ソルビトールを場合により含有する、上記［２５］〜［２８］のいずれかの組成物。
【００３４】
［３０］ｐＨ４〜９を有する、上記［２５］〜［２９］のいずれかの組成物。
【００３５】
［３１］AVICEL（登録商標）CL-611及びポリソルベート８０を含有し、そして、ｐＨ６．４を有するか、又はＨＰＭＣ  Ｅ１５ＬＶ、クエン酸一水和物、及び矯味剤を含有し、そして、ｐＨ６．８を有する、上記［２５］〜［３０］のいずれかの組成物。
【００３６】
［３２］鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎（sinusitis）、鼻副鼻腔炎（rhinosinusitis）、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、又は鼻副鼻腔炎を伴う症状の少なくとも１つを処置するための、鼻腔内投与用に処方された上記［２５］〜［３１］のいずれかの組成物の使用。
【００３７】
［３３］鼻炎が、急性鼻炎、慢性鼻炎、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、感染性鼻炎、及び萎縮性鼻炎を含む、上記［３２］の使用。
【００３８】
［３４］組成物が、鼻腔用スプレー、点鼻薬、点鼻液滴、又はそれらの組み合わせとして処方される、上記［３２］〜［３３］のいずれかの使用。
【００３９】
［３５］組成物が、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）により鼻腔内投与される、上記［３２］〜［３４］のいずれかの使用。
【００４０】
［３６］ＭＤＩが、呼吸作動式ＭＤＩ、ドライパウダー吸入器、ＭＤＩを組み合わせたスペーサー／ホールディングチャンバー、及びネブライザーのいずれかである、上記［３５］の使用。
【００４１】
［３７］組成物が、湿式スプレー製剤又はドライスプレー製剤である、上記［３５］〜［３６］のいずれかの使用。
【００４２】
［３８］組成物が、定量プランジャースプレーポンプにより鼻腔内投与される、上記［３２］〜［３５］のいずれかの使用。
【００４３】
［３９］そのような処置を必要とする患者において、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、又は鼻副鼻腔炎を伴う症状の少なくとも１つを処置する方法であって、コルチコステロイドをその遊離形態、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体として、及びベポタスチンをその遊離塩基、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体として、水溶液中、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）の濃度範囲で含む医薬組成物を、それを必要とする患者に、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、又は鼻副鼻腔炎を伴う症状の少なくとも１つを処置するために効果的な投薬計画で鼻腔内投与することを含む、方法。
【００４４】
［４０］投与される組成物中のベポタスチンが、２．００％（w/v）〜４．００％（w/v）の濃度範囲であり、そして、投与される組成物中のコルチコステロイドが、０．０１％（w/v）〜１％（w/v）の濃度範囲である、上記［３９］の方法。
【００４５】
［４１］投与が、１日に１回〜１日に４回である、上記［３９］〜［４０］のいずれかの方法。
【００４６】
［４２］投与される組成物中のベポタスチンが、３．００％（w/v）又は４．００％（w/v）のいずれかの濃度であり、そして、投与が、１日に１回である、上記［４１］の方法。
【００４７】
［４３］投与される組成物中のベポタスチンが、３．００％（w/v）又は４．００％（w/v）のいずれかの濃度であり、そして、投与が、１２時間超の間隔である、上記［４１］の方法。
【００４８】
［４４］投薬計画が、アレルギー性鼻炎を処置するために効果的である、上記［４１］〜［４３］のいずれかの方法。
【００４９】
［４５］投与される組成物が、
リン酸水素ナトリウム七水和物を、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で；
塩化ナトリウムを、０．９％（w/v）（０．５％のベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％のベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％のベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％のベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００％のベポタスチンのとき）の濃度で；
エデト酸二ナトリウムを、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）の濃度で；
塩化ベンザルコニウムを、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）の濃度で；
ならびに以下のいずれか１つ：
微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物（AVICEL（登録商標））を、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）の濃度で、及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）を、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）の濃度で、又は
ＨＰＭＣ  Ｅ１５ＬＶを、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で、クエン酸一水和物を、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で、そして、矯味剤を、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で含む、上記［３９］〜［４４］のいずれかの方法。
【００５０】
［４６］投与される組成物が、リン酸水素ナトリウム七水和物を、０．７０％（w/v）の濃度で、塩化ナトリウムを、０．３０％（w/v）の濃度で、エデト酸二ナトリウムを、０．０２０％（w/v）の濃度で、塩化ベンザルコニウムを、０．０２０％（w/v）の濃度で、ならびに以下のいずれか１つ：
AVICEL（登録商標）を、２．００％（w/v）の濃度で、及びポリソルベート８０を、０．０１５％（w/v）の濃度で、又は
ＨＰＭＣ  Ｅ１５ＬＶを、０．１０％（w/v）の濃度で、クエン酸一水和物を、０．１０％（w/v）の濃度で、及びスクラロースを、０．１０％（w/v）の濃度で含む、上記［３９］〜［４４］のいずれかの方法。
【００５１】
［４７］ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩が、ベシル酸塩である、上記［３９］〜［４６］のいずれかの方法。
【００５２】
［４８］AVICEL（登録商標）が、AVICEL（登録商標）CL-611である、上記［４５］〜［４６］のいずれかの方法。
【００５３】
［４９］コルチコステロイドが、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、ブデソニド遊離酸、シクレソニド、ベクロメタゾンナトリウム、デキサメタゾンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、及びそれらの混合物からなる群より選択される、上記［３９］〜［４８］のいずれかの方法。
【００５４】
［５０］上記［１］〜［３１］のいずれかの組成物を含有する容器に接続された定量プランジャースプレーポンプ、及び定量プランジャースプレーポンプを使用して組成物を投与するための使用説明書を含む、キット。
【００５５】
［５１］ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩及び少なくとも１つのコルチコステロイド、リン酸水素ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物（AVICEL（登録商標））及び／又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）を含む、医薬組成物。
【００５６】
［５２］ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩及び少なくとも１つのコルチコステロイド、リン酸水素ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、クエン酸一水和物、及び矯味剤を含む、医薬組成物。
【００５７】
［５３］ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩が、ベシル酸塩であり、そして、ベポタスチンの濃度が、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）であり；
コルチコステロイドの濃度が、０．０１％（w/v）〜１％（w/v）であり；
リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；
塩化ナトリウムの濃度が、０．９％（w/v）（０．５％のベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％のベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％のベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％のベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００％のベポタスチンのとき）であり；
エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；
塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；
AVICEL（登録商標）の濃度が、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）であり；そして、ポリソルベート８０の濃度が、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）である、上記［５１］の組成物。
【００５８】
［５４］ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩が、ベシル酸塩であり、そして、ベポタスチンの濃度が、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）であり；
コルチコステロイドの濃度が、０．０１％（w/v）〜１％（w/v）であり；
リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；
塩化ナトリウムの濃度が、０．９％（w/v）（０．５％のベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％のベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％のベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％のベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００％のベポタスチンのとき）であり；
エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；
塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；
ＨＰＭＣ  Ｅ１５ＬＶの濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、そして、矯味剤の濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）である、上記［５２］の組成物。
【００５９】
［５５］ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、４．００％（w/v）であり、コルチコステロイドの濃度が、０．０１％（w/v）〜１％（w/v）であり、リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、AVICEL（登録商標）CL611の濃度が、２．００％（w/v）であり、そして、ポリソルベート８０の濃度が、０．０１５％（w/v）である、上記［５１］又は［５３］のいずれかの組成物。
【００６０】
［５６］ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、４．００％（w/v）であり、コルチコステロイドの濃度が、０．０１％（w/v）〜１％（w/v）であり、リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、ＨＰＭＣ  Ｅ１５ＬＶの濃度が、０．１０％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、そして、矯味剤が、スクラロースであり、そして、その濃度が、０．１０％（w/v）である、上記［５２］又は［５４］のいずれかの組成物。
【００６１】
［５７］実質的に不純物のない、上記［５１］〜［５６］のいずれかの組成物。
【００６２】
［５８］ソルビトールを場合により含有する、上記［５１］〜［５７］のいずれかの組成物。
【００６３】
［５９］ｐＨ４．０〜ｐＨ９．０のｐＨを有する、上記［５１］〜［５６］のいずれかの組成物。
【００６４】
［６０］ｐＨ５．０〜ｐＨ６．０のｐＨを有する、上記［５１］〜［５６］のいずれかの組成物。
【００６５】
［６１］ｐＨ４．０〜ｐＨ５．５のｐＨを有する、上記［５１］〜［５６］のいずれかの組成物。
【００６６】
［６２］ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩及び少なくとも１つのコルチコステロイド、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物（AVICEL（登録商標））及び／又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）を含む、医薬組成物。
【００６７】
［６３］コルチコステロイドが、プロピオン酸フルチカゾンであり、そして、組成物が、リン酸水素二ナトリウム七水和物及びクエン酸一水和物をさらに含み、ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、３．００％（w/v）であり、プロピオン酸フルチカゾンの濃度が、０．０５％（w/v）であり、リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．６０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０１２５％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、AVICEL（登録商標）の濃度が、１．２０％（w/v）であり、ポリソルベート８０の濃度が、０．０１％（w/v）であり、そして、ｐＨが、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ５．０〜ｐＨ７．０に調整されている、上記［６２］の組成物。
【００６８】
［６４］コルチコステロイドが、ブデソニド遊離酸であり、そして、組成物が、リン酸水素二ナトリウム七水和物及びクエン酸一水和物をさらに含み、ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、３．００％（w/v）であり、ブデソニドの濃度が、０．０５％（w/v）であり、リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．６０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０１２５％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、AVICEL（登録商標）の濃度が、１．２０％（w/v）であり、ポリソルベート８０の濃度が、０．０１％（w/v）であり、そして、ｐＨが、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ５．０〜ｐＨ６．０に調整されている、上記［６２］の組成物。
【００６９】
［６５］コルチコステロイドが、フロ酸モメタゾン一水和物であり、そして、組成物が、リン酸水素二ナトリウム七水和物及びクエン酸一水和物をさらに含み、ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、３．００％（w/v）であり、フロ酸モメタゾン一水和物の濃度が、０．０５％（w/v）であり、リン酸水素ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．６０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０１２５％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、AVICEL（登録商標）の濃度が、１．２０％（w/v）であり、ポリソルベート８０の濃度が、０．０１％（w/v）であり、そして、ｐＨが、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ４．０〜ｐＨ５．５に調整されている、上記［６２］の組成物。
【００７０】
［６６］コルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニドであり、そして、組成物が、クエン酸ナトリウムをさらに含み、ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、４．００％（w/v）であり、トリアムシノロンアセトニドの濃度が、０．０５５％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２％（w/v）であり、クエン酸ナトリウムの濃度が、０．４０％（w/v）であり、AVICEL（登録商標）の濃度が、２．００％（w/v）であり、ポリソルベート８０の濃度が、０．０１５％（w/v）であり、そして、ｐＨが、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ５．０〜ｐＨ６．０に調整されている、上記［６２］の組成物。
【００７１】
［６７］コルチコステロイドが、ジプロピオン酸ベクロメタゾンであり、そして、組成物が、クエン酸ナトリウムをさらに含み、ベポタスチンベシル酸塩の濃度が、４．００％（w/v）であり、ジプロピオン酸ベクロメタゾンの濃度が、０．０５％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２％（w/v）であり、クエン酸ナトリウムの濃度が、０．４０％（w/v）であり、AVICEL（登録商標）の濃度が、２．００％（w/v）であり、ポリソルベート８０の濃度が、０．０１５％（w/v）であり、そして、ｐＨが、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ５．０〜ｐＨ６．８に調整されている、上記［６２］の組成物。
【００７２】
［６８］少なくとも１つのコルチコステロイドをその遊離形態、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、又は生理学的に機能的な誘導体として、及びベポタスチンをその遊離塩基、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体として含む医薬組成物であって、ベポタスチンが、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）（両端値を含む）の濃度で、そして、懸濁剤が、増粘剤と交換可能であり、鼻腔用スプレーとして処方される、医薬組成物。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、当技術分野においてよく知られた様々な有機及び無機対イオンから誘導される塩を指し、そして、水溶性の任意の薬学的に許容しうる塩は、水溶液を形成する。用語「有効量」又は「治療有効量」は、所望の生物学的結果を誘導するために十分な活性薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の緩和、又は生物系の任意の他の所望の変化であってもよい。用語「治療有効量」は、本明細書において、病変部に一定期間繰り返し適用したときに、病状の実質的な改善をもたらす、製剤の任意の量を表すために使用される。この量は、処置される状態、状態の進行段階、ならびに適用される製剤の種類及び濃度に応じて変更される。所与の場合における適量は、当業者にとって容易に理解されるであろうし、又は日常的な実験により決定することが可能である。
【００７４】
本明細書において使用される「処置」又は「処置する」又は「軽減する」又は「改善する」は、互換的に使用される。これらの用語は、非限定的に、治療的有益性及び／又は予防的有益性を含む、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的有益性とは、処置される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療的有益性は、患者が基礎疾患を依然患っているにもかかわらず、患者において改善が認められるよう、基礎疾患と関連する１つ又は複数の生理学的症状の根絶又は改善により達成される。予防的有益性については、疾患の診断が行われていない場合であっても、本組成物を、特定の疾患を発症するリスクを有する患者、又は疾患の１つ又は複数の生理学的症状を報告する患者に投与してもよい。処置には、疾患を予防すること、すなわち、疾患の誘導前に予防的組成物の投与によって疾患の臨床症状を発生させないこと；疾患を抑制すること、すなわち、誘導事象の後であるが、疾患の臨床的所見又は再発の前に予防的組成物の投与によって疾患の臨床症状を発生させないこと；疾患を阻害すること、すなわち、最初の所見の後に予防的組成物の投与によって臨床症状の発生を停止させること；疾患の再発を予防及び／又は疾患を軽減すること、すなわち、最初の所見の後に予防的組成物の投与によって臨床症状を退行させることが含まれる。
【００７５】
「被験体」、「個体」又は「患者」は、本明細書において互換的に使用され、脊椎動物、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒトを指す。哺乳動物としては、マウス、サル、ヒト、家畜、競技用動物（sport animal）、及び愛玩動物が挙げられるが、これらに限定されない。in vitroで得られた又はin vitroで培養された生物学的実体の組織、細胞及びそれらの子孫も包含される。
【００７６】
本明細書において使用される用語「含有しない」、「を含有しない」、「実質的に含有しない」又は「を実質的に含有しない」は、医薬組成物又は医薬組成物の１つもしくは複数の特性（例えば、その防腐効果）に、重大な効果を及ぼさない量、又は重大な利点を付与しない量が存在することを意味する。いくつかの実施態様においては、「含有しない」、「を含有しない」、「実質的に含有しない」又は「を実質的に含有しない」は、存在しないことを意味する。
【００７７】
本明細書において使用される用語「防腐効果」又は「防腐有効性」又は「抗菌効果」は、本組成物が、プロトコール<51> p.1681, United States Pharmacopeia, 1995: Antimicrobial effectiveness testing; The United States Pharmacopeia, 32nd rev ed., and the National Formulary, 27th ed. Rockville, MD: USPC; 2009に定義されるＵＳＰ基準を満たすことを意味する。例えば、防腐剤は、（ａ）生菌の濃度が、１４日目に初期濃度の０．１％以下に減少する；（ｂ）酵母及びカビ生細胞の濃度が、最初の１４日間、初期濃度以下に維持される；及び（ｃ）各試験微生物の濃度が、２８日の試験期間の残りの期間、これらの表示レベル以下に維持される場合に、試験した生成物において効果的である。類似の基準が、ＢＰ基準（Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995）、及びＰｈＥｕｒ基準（Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter VIII.14, 1992）に定義されている。
【００７８】
本明細書において、とりわけ、ベポタスチンをその遊離塩基、ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩、例えば、ベポタスチンベシル酸塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体として、及びコルチコステロイドをその遊離形態、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体として含む、新規組成物が提供される。いくつかの実施態様においては、本組成物は、鼻腔用組成物、例えば、鼻腔用スプレー組成物を提供するように処方される。他の態様の中で、本組成物は、少なくとも防腐剤、例えば、約０．００８％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含み、そして／又は増粘剤、例えば、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物、例えば、AVICEL（登録商標）、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Hypromellose（USAN））、例えば、ＨＰＭＣ  Ｅ１５ＬＶを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、エチレンジアミン四酢酸又はその塩（例えば、ＥＤＴＡ又はその等価体）をさらに含む。従って、本明細書において提供される組成物は、繰り返し使用した後でさえ許容しうる寿命を有しうる。
【００７９】
今般、ベポタスチンのその遊離塩基、又は薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体を、コルチコステロイドのその遊離形態、又は薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体と有利に組み合わせて、好ましくは、鼻腔又は眼の処置のための、安定で、非常に効果的な組み合わせ生成物又は製剤を提供することができることが見出された。その組み合わせは、単回投与又は投薬計画において、両者の間で任意の大きな干渉、又はin situで有害反応を伴うことなく、ベポタスチンの抗ヒスタミン特性及びステロイドの抗炎症（及び／又はその他）特性を提供することができる。
【００８０】
従って、一態様においては、本発明は、一般的に、季節性アレルギー及び環境刺激物から生じる鼻の症状を含む、アレルギー又は非アレルギー性鼻炎の症状を処置するための、ベポタスチンとコルチコステロイドを組み合わせた鼻腔用スプレーに関する。前記鼻腔用スプレーは、通常「鼻詰まり」と呼ばれる状態を生じる、鼻の粘膜の腫れ及び鼻水の流出の際に使用してもよい。また、別の態様においては、本発明の生成物又は製剤は、アレルギー性結膜炎の症状を処置するために使用してもよい。
【００８１】
中でも本発明の鼻腔用スプレーに有用なコルチコステロイドは、例えば、ベクロメタゾン、モメタゾン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、シクレソニド、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００８２】
好ましくは、前記鼻腔用スプレーに組み込まれるベポタスチンの濃度は、０．５％（w/v）〜１０％（w/v）の範囲、より好ましくは、２％（w/v）、４％（w/v）、６％（w/v）、又は８％（w/v）である。
【００８３】
コルチコステロイド濃度は、１噴霧あたり、１０mcg〜１００mcg、好ましくは、５０mcgのコルチコステロイドを提供するために、０．０１％（w/v）〜１％（w/v）の範囲、好ましくは、０．０５％（w/v）である。鼻腔用スプレーは、アレルギー又は非アレルギー性鼻炎の症状を処置するために、１日あたり最大８噴霧を提供するように使用してもよい。
【００８４】
鼻腔用スプレーは、好ましくは、液体として利用されるが、粉末形態で使用してもよい。
【００８５】
本明細書において、とりわけ、ベポタスチンベシル酸塩及びコルチコステロイドを含む新規組成物が提供される。いくつかの実施態様においては、本組成物は、鼻腔用組成物、例えば、鼻腔用スプレー組成物を提供するように処方される。他の態様の中で、本組成物は、少なくとも約０．００８％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含んでもよく、そして／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶを含んでもよい。いくつかの実施態様においては、本組成物は、エチレンジアミン四酢酸又はその塩（例えば、ＥＤＴＡ又はその等価体）をさらに含む。従って、本明細書において提供される組成物は、繰り返し使用した後でさえ許容しうる寿命を有しうる。
【００８６】
さらに、追加の増強される特性は、本明細書において提供される組成物（例えば、鼻腔用スプレー組成物）を使用して達成することができる。例えば、いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、実質的に均一の液滴粒度分布（例えば、ガウス粒度分布）を有する。さらに、いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される新規組成物は、ベポタスチンベシル酸塩などの不快な味を有する成分が存在するにもかかわらず、許容しうる味を有する。
【００８７】
特に断りのない限り、全ての濃度は％（w/v）で表され、そして、全ての範囲は包括的である（すなわち、上限値及び下限値もその範囲に含まれる）。
【００８８】
本明細書において提供される組成物の抗ヒスタミン及び／又は抗アレルギー効果のための第一の活性成分は、下記式（Ｉ）：
【化１】
0005683719.tif 000002
を有する（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸（ベポタスチン）（その誘導体又は薬学的に許容しうる塩を含む）である。
【００８９】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、当技術分野においてよく知られた様々な有機及び無機対イオンから誘導される塩を指し、そして、水溶液を形成する水溶性の任意の薬学的に許容しうる塩を含む。これらは、一例として、塩基性塩（basis salt)、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム塩、及び他の金属塩、例えば、ストロンチウム塩など；ならびに酸付加塩、例えば、無機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、及び有機酸付加塩、例えば、ベシル酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など；ハロゲン化水素酸との塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩など；無機酸との塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など；有機酸との塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロピオン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジヒドロキシフマル酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、４−アミノサリチル酸塩などを含む。本明細書において提供される組成物において使用される上記の化合物は、一般的に、好ましくは、酸付加塩であり、そして、これらの酸付加塩の中でも、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）及び安息香酸塩がより好ましい。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物の活性成分は、式（ＩＩ）：
【化２】
0005683719.tif 000003
で表されるベポタスチンベシル酸塩である。
【００９０】
いくつかの実施態様においては、ベポタスチンのベシル酸塩形態の分子量に基づいて計算される、本組成物中の（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体（例えば、ベポタスチンベシル酸塩）の濃度は、約０．５％（w/v）〜約１０％（w/v）（例えば、約０．５％（w/v）、約１％（w/v）、約２％（w/v）、約３％（w/v）、約４％（w/v）、約５％（w/v）、約６％（w/v）、約７％（w/v）、約８％（w/v）、約９％（w/v）、又は約１０％（w/v））である。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約５％（w/v）〜約１０％（w/v）のベポタスチンベシル酸塩の濃度を有する。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約１０％（w/v）〜約２０％（w/v）（例えば、約１０％（w/v）、約１１％（w/v）、約１２％（w/v）、約１３％（w/v）、約１４％（w/v）、約１５％（w/v）、約１６％（w/v）、約１７％（w/v）、約１８％（w/v）、約１９％（w/v）、又は約２０％（w/v））のベポタスチンベシル酸塩の濃度を有する。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、２０％（w/v）超のベポタスチンベシル酸塩を有する。
【００９１】
（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸又はその薬学的に許容しうる塩は、例えば、ＰＣＴ特許公報第WO98/29409号、第WO2008/123701号、第WO2009/075504号などに記載の方法により生成することができる。
【００９２】
第二の活性成分は、炎症状態、例えば、鼻腔炎症状態を抑制するために有用なコルチコステロイドである。コルチコステロイドは、遊離形態であってもよく、あるいはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体であってもよい。コルチコステロイドの薬学的に許容しうる塩としては、ナトリウム塩が挙げられる。溶媒和物としては、水和物が挙げられる。生理学的に機能的な誘導体としては、低級アルカン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸）、フランカルボン酸などとのエステル；アセトニドが挙げられる。好ましい例としては、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、シクレソニド、ベクロメタゾンナトリウム、デキサメタゾンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００９３】
いくつかの実施態様においては、コルチコステロイドのそれぞれの無水塩形態の分子量に基づいて計算される、本組成物中のコルチコステロイドのその遊離形態、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の濃度は、約０．０１％（w/v）〜約１％（w/v）である。
【００９４】
本明細書において提供される組成物は、有効量の抗菌防腐剤を含んでもよい。防腐剤は、本組成物中の微生物（例えば、細菌又は酵母）の増殖を阻害するために使用することができる。防腐剤の「有効量」は、本組成物中の微生物の増殖を防止するために必要な量である。いくつかの実施態様においては、防腐剤の濃度又は量は、一般的に、少なくとも６ヶ月の保存期間、本組成物中の微生物の増殖を防止するために必要な濃度又は量である。ある実施態様においては、防腐剤の濃度又は量は、プロトコール<51> p.1681, United States Pharmacopeia, 1995, Antimicrobial effectiveness testing; The United States Pharmacopeia, 32nd rev ed., and the National Formulary, 27th ed. Rockville, MD: USPC; 2009に定義されるＵＳＰ基準を満たすのに必要な濃度又は量である。
【００９５】
薬学的に許容しうる防腐剤の例としては、塩化ベンゼトニウム、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、チメロサール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、オキシクロロ錯体（あるいは、PURITER（登録商標）としても知られる）、酢酸フェニル水銀、クロロブタノール、ベンジルアルコール、パラベン、及びチメロサール又はそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施態様においては、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）である。いくつかの実施態様においては、本組成物は、以下に記載するようなキレート剤と組み合わせた防腐剤を含む。
【００９６】
一実施態様においては、抗菌防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）は、本組成物中に、約０．００２％（w/v）〜約０．２００％（w/v）の量で存在してもよい。別の実施態様においては、抗菌防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）は、本組成物中に、約０．００５％（w/v）〜約０．１００％（w/v）の量で存在してもよい。さらに別の実施態様においては、抗菌防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）は、本組成物中に、約０．０１０％（w/v）〜約０．０５０％（w/v）の量で存在してもよい。
【００９７】
いくつかの実施態様においては、本組成物中の防腐剤は、塩化ベンザルコニウムである。いくつかの実施態様においては、塩化ベンザルコニウムは、本組成物中に、約０．００８％（w/v）〜約０．０１５％（w/v）の量で存在してもよい。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約０．００８％（w/v）〜約０．０１０％（w/v）、約０．０１０％（w/v）〜約０．０１２％（w/v）、約０．０１２％（w/v）〜約０．０１５％（w/v）、又は０．０１５％（w/v）超の塩化ベンザルコニウムの濃度を有する。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約０．００８％（w/v）、約０．００９％（w/v）、約０．０１０％（w/v）、約０．００１１％（w/v）、約０．０１２％（w/v）、約０．０１３％（w/v）、約０．０１４％（w/v）、又は約０．０１５％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを有する。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、単一のみの防腐剤を含む。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、２つのみの防腐剤を含む。
【００９８】
本明細書において提供される組成物は、有効量のキレート剤を含むことができる。用語「キレート剤」は、化学分野の当業者に理解されるような、金属を錯体化することが可能な処方において使用される化合物又は化合物の混合物を指す。キレート剤は、鉄、銅及び鉛などの金属イオンを錯体化し、そして、これらの重金属が触媒する酸化反応では抗酸化共力剤として作用しうる。本明細書において好ましいキレート剤としては、非限定的に、様々なエデト酸の塩が挙げられる。これらには、非限定的に、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。一実施態様においては、キレート剤は、本組成物中に、約０．００５％（w/v）〜約０．１００％（w/v）の量で存在してもよい。別の実施態様においては、キレート剤は、本組成物中に、約０．０１０％（w/v）〜約０．０５０％（w/v）の量で存在してもよい。さらに別の実施態様においては、キレート剤は、本組成物中に、約０．０１０％（w/v）〜約０．０２０％（w/v）の量で存在してもよい。
【００９９】
いくつかの実施態様においては、本組成物中のキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸又はその塩である。いくつかの実施態様においては、塩化ベンザルコニウムは、本組成物中に、約０．００２％（w/v）〜約０．２００％（w/v）の量で存在してもよい。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約０．００２％（w/v）〜約０．０１０％（w/v）、約０．０１０％（w/v）〜約０．０５０％（w/v）、約０．０５０％（w/v）〜約０．２００％（w/v）、又は０．２００％（w/v）超のエチレンジアミン四酢酸又はその塩の濃度を有する。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約０．００５％（w/v）、約０．０１０％（w/v）、約０．０２０％（w/v）、約０．０３０％（w/v）、又は約０．０４０％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を有する。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、１つのみのキレート剤を含む。
【０１００】
本明細書において提供される組成物は、有効量の粘性剤を含むことができる。本明細書において使用される用語「粘性剤」又は「増粘剤」は、本明細書において提供される組成物の粘性を増加させる本組成物中の分子種を指す。好ましい増粘剤としては、例えば、ポリオール、ポリマー、糖、及び多糖が挙げられる。いくつかの実施態様においては、粘性剤は、約１２〜１８mPA・sの２％水溶液粘度（USP/EP/JP）を有する。
【０１０１】
粘性剤が懸濁剤であってもよく、そして、懸濁剤が、粘性剤であってもよいことが当業者に明らかであろう。
【０１０２】
いくつかの実施態様においては、本組成物中の粘性剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶ（ＨＰＭＣ  Ｅ１５ＬＶ）（約２８〜３０％のメトキシル含量、約７〜１２％のヒドロキシプロピル含量、及び約１２〜１８mPA・sの２％水溶液粘度（USP/EP/JP）を有する水溶性セルロースエーテル、ＤｏｗからMETHOCELR（登録商標）として入手可能である）である。いくつかの実施態様においては、ＨＰＭＣ  Ｅ１５ＬＶは、本組成物中に、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）の量で存在してもよい。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約０．０１％（w/v）〜約０．０５％（w/v）、約０．０５％（w/v）〜約０．１０％（w/v）、約０．１０％（w/v）〜約０．５０％（w/v）、約０．５０％（w/v）〜約１．００％（w/v）、又は１．００％（w/v）超のＨＰＭＣ  Ｅ１５ＬＶの濃度を有する。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約０．０２％（w/v）、約０．０５％（w/v）、約０．１０％（w/v）、約０．２０％（w/v）、又は約０．３０％（w/v）のＨＰＭＣ  Ｅ１５ＬＶを有する。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、単一のみの粘性剤を含む。
【０１０３】
いくつかの実施態様においては、本組成物中の粘性剤は、液体中において活性成分の均一な分散を多かれ少なかれ促進する、すなわち、それは、懸濁剤である。そのような薬剤は、依然として、スプレー又は他の投与オリフィスからの本組成物の発現を依然可能にするチキソトロピー特性を有益に提供しながら、鼻腔組織において活性成分の滞留時間を増加又は最適化させ、そして、鼻腔組織外（例えば、咽喉）において薬剤成分を最小限に抑える。そのような懸濁剤の例としては、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物、例えば、AVICEL（登録商標）（ＦＭＣ）、例えば、AVICEL（登録商標）CL-611、AVICEL（登録商標）RC-581、AVICEL（登録商標）RC-591、及び他の薬学的に許容しうるチキソトロピー剤が挙げられる。AVICEL（登録商標）CL-611及びAVICEL（登録商標）RC-591は、強力な懸濁剤の例である。製造業者によれば、AVICEL（登録商標）CL611は、AVICEL（登録商標）RC-591とよく似ている。AVICEL（登録商標）CL-611は、溶液中のより高い塩濃度に適合性が高く、AVICEL（登録商標）RC-591の粘性及び懸濁特性は、溶液中の塩の量に感受性が高い。AVICEL（登録商標）CL-611は、また、物理的特性の粘性を付与し、そのため、懸濁剤と増粘剤の両方として考慮される。一実施態様においては、AVICEL（登録商標）CL-611の濃度は、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）である。一実施態様においては、AVICEL（登録商標）CL-611の濃度は、２．００％（w/v）である。懸濁剤の別の例は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）であり、例えば、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）であり；一実施態様においては、０．０１５％（w/v）である。
【０１０４】
一実施態様においては、開示の組成物の処方において、AVICEL（登録商標）を、約５分間の高速混合により約７５％の水に溶解させた。ポリソルベート８０を少量の水と混合し、AVICEL（登録商標）溶液に加え、そして、高速で約５分間混合した。得られた混合物に混合しながらリン酸ナトリウムを加え、続いて、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）ならびにベポタスチンベシル酸塩及びコルチコステロイドを加えた。ｐＨをＮａＯＨで調整した。防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）を最後に加え、続いて、水を加えて１００％にした。
【０１０５】
本明細書において提供される組成物は、場合により、有効量の矯味剤を含んでもよい。いくつかの実施態様においては、コルチコステロイドの存在下のベポタスチン製剤は、矯味剤を含有しない。矯味剤は、有効量で存在するとき、場合により一緒にして、本明細書において提供される組成物の１つ又は複数の成分の（潜在的な）不快な味をうまく隠す又は覆う、１つ又は複数の剤又は化合物である。いくつかの実施態様においては、本組成物は、２つ以上の矯味剤、例えば、ポリオール甘味料及び高甘味度甘味料を含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、任意の他の甘味料、香味料又は矯味剤の非存在下で、単一のみの矯味剤を含む。
【０１０６】
いくつかの実施態様においては、矯味剤は、クエン酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせである。
【０１０７】
いくつかの実施態様においては、矯味剤は、ポリオール甘味料である。ポリオール甘味料の１つの分類の具体例としては、糖、特に、デキストロース、スクロース、マルトース、フルクトース、ラクトース、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される糖が挙げられる。別のポリオール甘味料の分類の別の具体例としては、糖アルコール、特に、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、イソマルトール、イソマルト、エリトリトール、ラクチトール、マルトデキストリン、水素化デンプン加水分解物、Ｄ−キシロース、トレハロース、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される糖アルコールが挙げられる。
【０１０８】
いくつかの実施態様においては、矯味剤は、高甘味度甘味料又は香味料である。有用な高甘味度甘味料は、スクラロース、ネオテーム、アスパルテーム、アセスルファムの塩、特に、アセスルファムのカリウム塩（アセスルファムＫ）、アリターム、サッカリン及びその塩、シクラミン酸及びその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン、例えば、ＮＨＤＣ、タウマチン、モネリン、ステビオシド、Twinsweet（アスパルテーム−アセスルファム塩）、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択してもよい。適切な矯味剤のさらに他の例としては、グルコン酸ナトリウムなどのグルコン酸の塩が挙げられる。
【０１０９】
いくつかの実施態様においては、矯味剤は、場合により、１つ又は複数の食用酸と組み合わされる、１つ又は複数の香味剤である。本発明の組成物において使用することができる香味料としては、ココナツ、コーヒー、コーラ、チョコレート、バニラ、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、メントール、甘草、アニス、アンズ、カラメル、ハチミツ、パイナップル、イチゴ、ラズベリー、トロピカルフルーツ、サクランボ、シナモン、ペパーミント、ウィンターグリーン、スペアミント、ユーカリ及びミント香味料が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様においては、香味料は、メントール、カラメル、コーヒー、コーラ、及びそれらの組み合わせ、特に、メントールとカラメルの組み合わせから選択される。
【０１１０】
いくつかの実施態様においては、本組成物中の矯味剤は、スクラロースである（例えば、他の甘味料、香味料又は矯味剤の非存在下）。いくつかの実施態様においては、スクラロースは、本組成物中に、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）の量で存在してもよい。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約０．０１％（w/v）〜約０．０５％（w/v）、約０．０５％（w/v）〜約０．１０％（w/v）、約０．１０％（w/v）〜約０．５０％（w/v）、約０．５０％（w/v）〜約１．００％（w/v）、又は１．００％（w/v）超のスクラロースの濃度を有する。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約０．０２％（w/v）、約０．０５％（w/v）、約０．１０％（w/v）、約０．２０％（w/v）、又は約０．３０％（w/v）のスクラロースを有する。
【０１１１】
本明細書において提供される組成物は、等張化剤又は緩衝液などの他の成分（ingredient）及び構成成分（component）をさらに含むことができる。本明細書において使用される用語「等張化剤」は、薬学的に許容しうる等張化剤を表す。等張化剤は、製剤の張性を調節するために使用される。製剤は、低張性、等張性又は高張性であることができる。等張性は、一般的に、通常ヒト血清の浸透圧に対する溶液の浸透圧に関する。本発明の製剤は、低張性、等張性又は高張性であることができるが、好ましくは、等張性であろう。等張性製剤は、液体、又は固体形態、例えば、凍結乾燥形態から再構成される液体であり、そして、比較される他の溶液、例えば、生理食塩水及び血清と同じ張性を有する溶液を表す。適切な等張化剤としては、金属塩化物（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）、グリセリン、及びアミノ酸、糖、特に、グルコースの群からの任意の成分が挙げられるが、これらに限定されない。等張化剤は、一般的に、約５mM〜約５００mMの量で使用される。好ましい製剤においては、等張化剤の量は、約５０mM〜約３００mMの範囲である。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、１つのみの等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）を含む。
【０１１２】
いくつかの実施態様においては、本組成物中の等張化剤は、塩化ナトリウムである。いくつかの実施態様においては、塩化ナトリウムは、本組成物中に、約０．１０％（w/v）〜約１．００％（w/v）の量で存在してもよい。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約０．１０％（w/v）〜約０．２０％（w/v）、約０．２０％（w/v）〜約０．５０％（w/v）、約０．５０％（w/v）〜約０．７５％（w/v）、約０．７５％（w/v）〜約１．００％（w/v）、又は１．００％（w/v）超の塩化ナトリウムの濃度を有する。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約０．２０％（w/v）、約０．３０％（w/v）、約０．４０％（w/v）、約０．５０％（w/v）、又は約０．７０％（w/v）の塩化ナトリウムを有する。
【０１１３】
本明細書において使用される用語「緩衝液」は、薬学的調製物のｐＨを安定化させる薬学的に許容しうる賦形剤を表す。好ましい薬学的に許容しうる緩衝液は、ホウ酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酢酸緩衝液、酒石酸緩衝液、及びリン酸緩衝液を含むが、これらに限定されない。上記の緩衝液は、一般的に、約１mM〜約１００mM、好ましくは、約５mM〜約５０mM、より好ましくは、約１０mM〜２０mMの量で使用される。
【０１１４】
いくつかの実施態様においては、本組成物中の緩衝液は、クエン酸（例えば、クエン酸一水和物）及び／又はリン酸ナトリウム（例えば、リン酸水素二ナトリウム七水和物）である。いくつかの実施態様においては、クエン酸及び／又はリン酸ナトリウム緩衝液は、本組成物中に、約０．１０％（w/v）〜約１．００％（w/v）の量で存在してもよい。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約０．１０％（w/v）〜約０．２０％（w/v）、約０．２０％（w/v）〜約０．５０％（w/v）、約０．５０％（w/v）〜約０．７５％（w/v）、約０．７５％（w/v）〜約１．００％（w/v）、又は１．００％（w/v）超のクエン酸又はリン酸ナトリウムの濃度を有する。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、約０．２０％（w/v）、約０．３０％（w/v）、約０．４０％（w/v）、約０．５０％（w/v）、又は約０．７０％（w/v）のクエン酸又はリン酸ナトリウムを有する。
【０１１５】
ｐＨは、当技術分野において公知の酸又は塩基、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸及びクエン酸、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムで、約４．０〜約９．０、好ましくは、約５．０〜約８．０、さらに好ましくは、約６．０〜約７．０の値に調整することができる。本明細書において提供される組成物のｐＨは、約４．０、５．０、又は６．０以上、約８．５、８．０、又は９．０以下に調整される。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、１つのみの緩衝液を含む。他の実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、２つのみの緩衝液を含む。
【０１１６】
本明細書において提供される組成物は、溶媒を含んでもよい。いくつかの実施態様においては、溶媒は水である。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、単一のみの溶媒（例えば、水）を含む。本明細書において提供される組成物において、他の類似の又は類似しない効果的な成分を、本発明の目的を損なうことがないように適宜加えてもよい。
【０１１７】
本明細書において、（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸をその遊離塩基、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体として、及びコルチコステロイドをその遊離形態、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体として、上述したような、防腐剤、場合により、キレート剤、場合により、粘性剤、場合により、矯味剤、ならびに場合により、等張化剤及び緩衝液と組み合わせて含む、組成物（例えば、鼻腔用スプレー組成物などの鼻腔用組成物）が提供される。いくつかの実施態様においては、本発明は、ベポタスチンベシル酸塩及びコルチコステロイドを含む組成物に関する。
【０１１８】
いくつかの実施態様においては、本組成物は、ベポタスチンベシル酸塩及びコルチコステロイドを含み、そして、防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウムをさらに含んでもよい。いくつかの実施態様においては、本組成物は、少なくとも約０．００８％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、少なくとも約０．０１０％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、少なくとも約０．０１２５％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含む。本組成物は、キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸又はその塩をさらに含んでもよい。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．００２％（w/v）〜約０．２００％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．０２％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含む。本組成物は、粘性剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶをさらに含んでもよい。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．１０％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶを含む。本組成物は、矯味剤、例えば、スクラロースをさらに含んでもよい。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）のスクラロースを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．１０％（w/v）のスクラロースを含む。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約０．５％（w/v）〜約１０％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約２％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約４％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約６％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約８％（w/v）である。
【０１１９】
いくつかの実施態様においては、鼻腔用組成物は、ベポタスチンベシル酸塩及びコルチコステロイド、ならびに少なくとも約０．００８％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、少なくとも約０．００８％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、少なくとも約０．０１０％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、少なくとも約０．０１２５％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含む。本組成物は、キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸又はその塩をさらに含んでもよい。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．００２％（w/v）〜約０．２００％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．０２％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含む。本組成物は、粘性剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶをさらに含んでもよい。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．１０％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶを含む。本組成物は、矯味剤、例えば、スクラロースをさらに含んでもよい。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）のスクラロースを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．１０％（w/v）のスクラロースを含む。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約０．５％（w/v）〜約１０％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約２％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約４％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約６％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約８％（w/v）である。
【０１２０】
いくつかの実施態様においては、鼻腔用組成物は、ベポタスチンベシル酸塩及びコルチコステロイドならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．１０％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶを含む。本組成物は、防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウムをさらに含んでもよい。いくつかの実施態様においては、本組成物は、少なくとも約０．００８％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、少なくとも約０．０１０％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、少なくとも約０．０１２５％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含む。本組成物は、キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸又はその塩をさらに含んでもよい。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．００２％（w/v）〜約０．２００％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．０２％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含む。本組成物は、矯味剤、例えば、スクラロースをさらに含んでもよい。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）のスクラロースを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、約０．１０％（w/v）のスクラロースを含む。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約０．５％（w/v）〜約１０％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約２％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約４％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約６％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約８％（w/v）である。
【０１２１】
いくつかの実施態様においては、鼻腔用組成物は、ベポタスチンベシル酸塩及びコルチコステロイド、少なくとも約０．００８％（w/v）の塩化ベンザルコニウム、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶを含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、エチレンジアミン四酢酸又はその塩をさらに含む。いくつかの実施態様においては、本組成物は、矯味剤、例えば、スクラロースをさらに含む。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約０．５％〜約１０％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約２％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約４％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約６％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約８％（w/v）である。
【０１２２】
いくつかの実施態様においては、鼻腔用組成物は、約０．０１２５％（w/v）の塩化ベンザルコニウム、約０．１％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶ、約０．１％のスクラロース、約０．０２％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含む。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約０．５％（w/v）〜約１０％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約２％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約４％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約６％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約８％（w/v）である。
【０１２３】
いくつかの実施態様においては、鼻腔用組成物は、ベポタスチンベシル酸塩及びコルチコステロイド、クエン酸、リン酸ナトリウム、金属塩化物、スクラロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチレンジアミン四酢酸又はその塩、約０．００８％（w/v）〜約０．０１５％（w/v）の塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム及び水のみを含有する。いくつかの実施態様においては、金属塩化物は、塩化ナトリウムである。いくつかの実施態様においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ＬＶである。いくつかの実施態様においては、鼻腔用組成物は、ベポタスチンベシル酸塩、クエン酸、リン酸ナトリウム、金属塩化物、スクラロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチレンジアミン四酢酸又はその塩、約０．０１２５％（w/v）〜約０．０１５％（w/v）の塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム及び水からなる。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約０．５％（w/v）〜約１０％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約２％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約４％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約６％（w/v）である。いくつかの実施態様においては、ベポタスチンベシル酸塩の濃度は、約８％（w/v）である。
【０１２４】
当業者であれば、いくつかの実施態様において、活性成分、すなわち、ベポタスチン及びコルチコステロイド以外の上記で詳述した本組成物の成分を、医薬品製剤分野における公知の実務に沿って除去又は置換してもよいことが理解されるだろう。
【０１２５】
本明細書において、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、及び／又はそれらを伴う症状を処置する方法が提供される。鼻の症状としては、鼻炎又は副鼻腔炎を有する患者にとって問題である公知の症状：鼻腔の掻痒、鼻漏（鼻水）、鼻閉（鼻詰まり）、及びくしゃみが挙げられる。本明細書において使用される用語「鼻炎」は、例えば、風邪、インフルエンザ、又はアレルギーから生じる鼻腔粘膜の炎症を指す。鼻炎は、例えば、鼻漏、くしゃみ、鼻閉、及び鼻汁の増加を含む、１つ又は複数の風邪のような症状を特徴としうる。鼻炎としては、急性鼻炎、慢性鼻炎、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、感染性鼻炎、及び萎縮性鼻炎を挙げることができる。本明細書において使用される用語「副鼻腔炎」は、感染（例えば、細菌、真菌又はウイルス）、アレルギー又は自己免疫が原因で生じうる副鼻腔の炎症を指す。副鼻腔の炎症は、典型的には、鼻腔の炎症を引き起こさない場合もあるので、副鼻腔炎のより新しい分類として、「鼻副鼻腔炎」という状態を指すこともできることを理解すべきである。
【０１２６】
本発明によれば、鼻炎としては、一般的に、鼻腔粘膜の任意の炎症を挙げることができる。鼻炎の症状としては、一般的に、例えば、鼻漏、鼻汁の増加、鼻閉、くしゃみ及びカタルを含む、１つ又は複数の風邪のような症状を挙げることができる。鼻炎は、また、アレルギー性鼻炎と非アレルギー性鼻炎の両方を含むことができる。「アレルギー性鼻炎」は、鼻粘膜の任意のアレルギー反応を指し、そして、花粉熱（季節性アレルギー性鼻炎）及び通年性鼻炎（非季節性アレルギー性鼻炎）を含んでもよい。「非アレルギー性鼻炎」は、好酸球性非アレルギー性鼻炎を指し、皮膚試験で陰性の被験体、及び鼻汁内に多数の好酸球を有する被験体に見られる。いくつかの実施態様においては、本明細書において提供される組成物は、アレルギー性鼻炎の処置に有用である。
【０１２７】
副鼻腔炎としては、一般的に副鼻腔の炎症を特徴とする鼻炎に似た状態を挙げることができる。副鼻腔炎は、急性（すなわち、４週間未満）、亜急性（すなわち、４〜１２週間）又は慢性（すなわち、１２週間以上）であることができ、そして、頭痛、上顎及び歯痛、眼瞼及び眼組織の腫れ、ならびに鼻の圧迫に伴う表面的な疼痛などの症状を挙げることができる。
【０１２８】
鼻腔用組成物の鼻腔内投与のために、点滴、液滴及びスプレーを生成するための様々なデバイスが当技術分野において利用可能である。例えば、鼻腔用スプレー組成物は、ガラス、プラスチック又は金属分注管を含む、点滴器（又はピペット）を用いて被験体の鼻腔に投与することができる。微細液滴及びスプレーは、当技術分野においてよく知られている鼻腔内ポンプ分注器又はスクイーズボトルにより提供することができる。
【０１２９】
定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を介した吸入などの鼻腔用組成物を送達するための他の手段も、また、本発明に従って使用してもよい。いくつかの種類のＭＤＩが、吸入による投与のために度々使用されている。これらの種類のデバイスとしては、呼吸作動式ＭＤＩ、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、ＭＤＩを組み合わせたスペーサー／ホールディングチャンバー、及びネブライザーを挙げることができる。本明細書において使用される用語「ＭＤＩ」は、例えば、場合により１つ又は複数の賦形剤と共に噴射剤中に溶解又は懸濁した活性薬剤を含有するキャニスター、定量バルブ、アクチュエータ、及びマウスピースを含む、吸入送達システムを指す。キャニスターには、通常、活性薬剤、例えば、鼻腔用スプレー組成物と噴射剤、例えば、１つ又は複数のヒドロフルオロアルカンの溶液又は懸濁液が充填されている。アクチュエータが押し下げられたとき、定量の溶液が吸入のためにエアロゾル化される。活性薬剤を含む粒子がマウスピースに向かって進み、そこで、被験体により吸入されてもよい。
【０１３０】
水性すなわち「湿式」スプレー製剤、又はヒドロフルオロアルカンにより推進される圧縮非水性エアロゾル「ドライ」スプレー製剤のいずれを使用してもよく、それぞれ内蔵式用量カウンターを含有してもよい。
【０１３１】
一実施態様においては、送達システムは、定量プランジャースプレーポンプである。ポンプ及びアクチュエータは、市販されている（Aptar（Valois））（ポンプ：VP7A/100 CS-20-AG 908EVAE2 EM24、１００μLスプレー、２０mmクリンプ、２４mm浸漬管長；ポリプロピレン（ＰＰ）本体、11R51又は12R10ステンレス製のバネ、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）ガスケット、アルミニウムフェルール）（アクチュエータ：CB18 NAC/3/B Bepaule + CAP B25A、ポリプロピレン本体）。一実施態様においては、ポンプは、医薬のベポタスチンベシル酸塩組成物を含有する容器の首に連結されている。連結方法としては、容器へのクリンプシール、容器の整合ネジ上へのトルク連結、容器の所定の位置へのスナップキャップポンプの押し下げなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記送達システムは、例えば、鼻腔用スプレー組成物用の特定のボトルなどに適合するように物理的に改変してもよい。
【０１３２】
一実施態様においては、キットは、ポンプ、容器、及び開示のベポタスチンベシル酸塩組成物を用いて患者を処置するために使用する使用説明書を含有する。
【０１３３】
鼻腔用スプレー組成物をスクイーズボトルに適切にパッケージングした後、例えば、鼻腔用組成物を、被験体の鼻腔の一方又は両方に所望の用量で鼻腔内投与してもよい。例えば、プラスチック分注管を、被験体の鼻孔の１つに適切に入れてもよい。次に、スクイーズボトルを押し込んで、鼻腔用スプレー組成物が微細液滴ミストにエアロゾル化され、そして、被験体の鼻粘膜全体に拡散させてもよい。鼻腔用スプレー組成物の投薬頻度は、被験体の個人的又は医学的な必要性に応じて変更してもよい。一般的に、投薬頻度は、鼻孔あたり、１日あたり約１回〜毎日約４回の範囲であってもよい。典型的な用量は、例えば、鼻孔あたり１日２回（ＢＩＤ）で、２噴霧を包含してもよい。
【実施例】
【０１３４】
下記実施例は、本発明のある特定の実施態様を説明するものであり、そして、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１３５】
実施例１
非限定例のコルチコステロイドとしてプロピオン酸フルチカゾンを使用した、ベポタスチンベシル酸塩／コルチコステロイド鼻腔用スプレーの成分、処方、製造
ベポタスチンベシル酸塩は、白色〜オフホワイトの無臭の結晶性粉末である。ベポタスチン薬物物質の生理学的作用機序は、ヒスタミンＨ１受容体を阻害して、アレルギー性鼻炎に伴う典型的な症状を軽減することである。ベポタスチン薬物物質の含水率、溶解性、粒子の粒度分布及び水和状態は、ベポタスチンベシル酸塩鼻腔用スプレー懸濁剤の性能又は製造性に影響を及ぼさない。ベポタスチン薬物物質は、鼻腔用スプレー製剤のビヒクルに容易に溶解する非吸湿性の白色結晶性粉末である。
【０１３６】
プロピオン酸フルチカゾンは、喘息及びアレルギー性鼻炎に関連する炎症症状を処置するために使用される、白色〜オフホワイトの結晶性合成トリフッ素化コルチコステロイドである。薬品に関して、プロピオン酸フルチカゾンは、実質的に水に不溶性であり、そして、水性懸濁液中に適切にサイズ化された粒子形態で留まっている。
【０１３７】
下記表に、臨床製剤（プラセボを含む）中に見出される賦形剤、ならびに適用可能な公定等級（compendial grade）及び鼻腔用スプレー薬品の各々の賦形剤成分の各々の主要機能を列挙する。列挙する全ての賦形剤成分は公定であり；新しい賦形剤原料はない。
【０１３８】
ベポタスチンベシル酸塩／プロピオン酸フルチカゾン鼻腔用スプレーの賦形剤
【表１】
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【０１３９】
ビヒクル製剤については、標的ｐＨ６．４でのその良好な緩衝能、ならびに薬物物質との適合性からリン酸緩衝液を選択した。
【０１４０】
最初に、生成物の浸透圧を２７５〜４００mOsm/kgに維持するために等張化剤として塩化ナトリウムを加えた。AVICEL（登録商標）CL-611（微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロース）及びポリソルベート８０を、プロピオン酸フルチカゾン粒子が水性マトリクス中に懸濁された状態を維持するための薬剤として加えた。製剤中のＥＤＴＡはキレート剤として加えた。
【０１４１】
他の鼻腔製剤において防腐剤として長く使用されてきたため、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）（０．２００mg/mLの濃度）を防腐剤として選択した。ＢＡＫは、また、以前の眼内安定化研究において、ベポタスチン薬物物質と適合性であることが知られている。ＢＡＫは、この濃度で、効果的な防腐剤であることが実証されている。
【０１４２】
一実施態様においては、ベポタスチン／フルチカゾン鼻腔用スプレー薬品を、懸濁液形態で鼻腔用スプレーポンプを介して送達した。
【０１４３】
ベポタスチンベシル酸塩薬物物質は、これまでに、米国のISTA Pharmaceuticals, Inc.からBEPREVER（登録商標）という商品名で眼の掻痒のための点眼薬として処方及び販売されている。
【０１４４】
プロピオン酸フルチカゾンは、これまでに、アレルギー性鼻炎に伴う症状の処置のために、市販の鼻腔用スプレー懸濁液形態で処方されている（例えば、FLONASER（登録商標）、GlaxoSmithKline）。フルチカゾン活性成分は水に不溶性であるため、鼻腔用スプレーポンプを介して投与するために懸濁液形態にする必要がある。微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロース（AVICEL（登録商標）CL-611）の使用により、フルチカゾン粒子を懸濁液マトリクス中に均一に分散させた。固体のフルチカゾン粒子を適切な小さな粒径に破砕して、プロピオン酸フルチカゾンの薬学的作用をさらに最適化した。
【０１４５】
一実施態様においては、ベポタスチン／フルチカゾン鼻腔用スプレーは、定量スプレーポンプを介して鼻腔に局所投与した。水溶液に可溶化したベポタスチン及び／又は懸濁液のプロピオン酸フルチカゾンを鼻粘膜と接触させ、続いて、そこで両方を周囲の組織及び血管に浸透させ、薬学的効果を発揮させることができる。
【０１４６】
ベポタスチン／フルチカゾン鼻腔用スプレー懸濁剤のｐＨは、リン酸緩衝液で標的ｐＨ６．４に最適化した。リン酸緩衝液中の標的ｐＨは、ベポタスチンベシル酸塩とプロピオン酸フルチカゾンの両方の化学安定性を維持した。ｐＨは、分子が細胞膜を介して浸透するために最適な条件を与えると予測される、最大オクタノール−水分配係数の範囲内であった。
【０１４７】
均質な懸濁液を確実に製造するために、他の成分を加える前にAVICEL（登録商標）CL-611を溶液中に分散させた。これは、最初に、高せん断ミキサー又はホモジナイザーを使用して、バッチに対して約８０％の全精製水とAVICEL（登録商標）を混合することにより達成した。AVICEL（登録商標）は、互いに及び水と相互作用して安定な懸濁液マトリクスを形成する、可溶性（カルボキシメチルセルロース）成分と不溶性（微晶質セルロース）成分の両方を含有する。AVICEL（登録商標）は、懸濁液マトリクスの安定性及び流動学的特性を損なうことがないように任意の他の成分の前に加えた。
【０１４８】
AVICEL（登録商標）の分散の後、フルチカゾンをAVICEL（登録商標）中にスラリーとして分散させて、そして、高せん断ミキサー又はホモジナイザーで混合した。次に、成分を完全に溶解させるために塩の賦形剤を連続して混合しながら加えた。次に、ベポタスチンベシル酸塩を溶液に加え、そして、ｐＨを水酸化ナトリウム又は塩酸で調整した。ｐＨ調整後、塩化ベンザルコニウムを加え、そして、ｐＨが６．４になるように最終ｐＨ工程を実施した。精製水を適量加えて、最終重量にした。
【０１４９】
製造プロセスは、製剤及び剤形の要件及び特性に応じて選択したが、具体的には、生成物は、非無菌の水性懸濁液であった。これは、一実施態様においては、標準定量鼻腔用スプレーポンプで投薬される。
【０１５０】
実施例２
プラセボ及びベポタスチンベシル酸塩鼻腔用スプレーの活性剤濃度の組成
【表２】
0005683719.tif 000005
【０１５１】
上記表の組成物（実施例２）は、USP51防腐効果試験に合格しなかった。
【０１５２】
実施例３
プラセボ及びベポタスチンベシル酸塩鼻腔用スプレーの活性剤濃度の組成
【表３】
0005683719.tif 000006
【０１５３】
上記表の組成物（実施例３）は、USP51防腐効果試験に合格した；特定の理論に束縛されるものではないが、これは、実施例３において塩化ベンザルコニウムの濃度の増加（製剤１では０．００５％のＢＡＫであるが、実施例３においては０．０１２５％）及び／又はこの製剤中のＥＤＴＡの存在に起因する可能性が高い。
【０１５４】
実施例４  矯味剤
ベポタスチンベシル酸塩の活性成分の苦味を実験的に隠すことができた成分を同定するための実験室研究を実施した。成分の各々又は組み合わせの苦味を隠す能力を評価するために代替の苦味モデルを使用した（データは示さない）。これらの実験では、代替の苦味剤としてカフェインを使用し、そして、製剤の成分、例えば、ソルビトール及びスクラロース；塩；クエン酸及びリン酸緩衝液；ならびにオレンジ、タンジェリン、及びレモン香味剤と混合した。製剤マトリクスの味の結果に基づいて、スクラロース及びソルビトールは、他の成分と比較して苦味に最も大きい影響を及ぼした。
【０１５５】
ベポタスチン及びコルチコステロイドは、懸濁剤として処方してもよい。AVICEL（登録商標）CL-611、RC-591は、強力な懸濁剤／増粘剤であり、そして、活性剤が可溶性である、従って、懸濁を必要としないか（例えば、コルチコステロイドを含有しないベポタスチン）、又は低可溶性である、従って、懸濁を必要とするか（例えば、コルチコステロイド、例えば、フルチカゾンを含有するベポタスチン）にかかわらず加えてもよい。懸濁液は、チキソトロピー性であり、そして、使用の際に除去するためにわずかに移動させたときでさえすぐさま液化した。製造業者（ＦＭＣ）によれば、AVICEL（登録商標）CL-611は、AVICEL（登録商標）RC-591とよく似ている。AVICEL（登録商標）CL-611は、溶液中のより高い塩濃度に適合性が高く、AVICEL（登録商標）RC-591の粘性及び懸濁特性は、溶液中の塩の量に感受性が高い。AVICEL（登録商標）CL-611は、また、物理的特性の粘性を付与し、そのため、懸濁剤と増粘剤の両方として考慮される。
【０１５６】
実施例５
ベポタスチンベシル酸塩及びコルチコステロイドを含む組成物
プロピオン酸フルチカゾンを含む鼻腔用スプレーの成分の濃度
【表４】
0005683719.tif 000007
【０１５７】
ブデソニドを含む鼻腔用スプレーの成分の濃度
【表５】
0005683719.tif 000008
【０１５８】
モメタゾンを含む鼻腔用スプレーの成分の濃度
【表６】
0005683719.tif 000009
【０１５９】
トリアムシノロンを含む鼻腔用スプレーの成分の濃度
【表７】
0005683719.tif 000010
【０１６０】
ベクロメタゾンを含む鼻腔用スプレーの成分の濃度
【表８】
0005683719.tif 000011
【０１６１】
ポリソルベート８０及びAVICEL（登録商標）RC-591、CL-611は、任意の粘性剤を加えることなく懸濁剤として使用してもよく、そして、フルチカゾン及び他のステロイドを懸濁液中に維持するために使用される。
【０１６２】
非限定例として、ベポタスチン／フルチカゾン製剤開発を用いる処方は、以下のとおりである。ベポタスチン／フルチカゾン鼻腔用スプレー懸濁剤のｐＨは、リン酸緩衝液で標的ｐＨ６．４に最適化した。リン酸緩衝液中の標的ｐＨは、ベポタスチンとフルチカゾンの両方の化学安定性を維持するために重要であった。ｐＨが、分子が細胞膜を介して浸透するために最高の条件を与えると予測される、最大オクタノール−水分配係数の範囲内であるので、このｐＨは、ベポタスチンの場合にも重要であった。
【０１６３】
製剤が商業的な実用寿命を達成する可能性が高いか否かを決定するために、化学安定性研究を実施した。水分不浸透性の琥珀色のガラスボトル中、２５℃及び４０℃で研究を実施した。高温での４ヶ月の安定性結果は、製剤が室温で商業的な実用寿命期間安定である可能性が高いことを実証した（データは示さない）：
【０１６４】
プラセボ組み合わせ物の安定性結果  ２５℃／４０％ＲＨ
【表９】
0005683719.tif 000012
ＮＡ＝該当なし
【０１６５】
プラセボ組み合わせ物の安定性結果  ４０．Ｃ／２０％ＲＨ
【表１０】
0005683719.tif 000013
ＮＡ＝該当なし
【０１６６】
フルチカゾン／ベポタスチン組み合わせ物の安定性結果  ２５℃／４０％ＲＨ
【表１１】
0005683719.tif 000014
ＮＡ＝該当なし；ＮＤ＝非検出；ＬＯＱ＝定量限界（０．０８％）
【０１６７】
フルチカゾン／ベポタスチンの安定性結果  ４０℃／２０％ＲＨ
【表１２】
0005683719.tif 000015
ＮＡ＝該当なし；ＮＤ＝非検出
【０１６８】
製剤は以下のとおりである。製剤１及びプラセボを、濃度範囲と特定の実施態様の場合について、それぞれ、以下の２つの表に示す：
製剤１及びプラセボ（濃度範囲）
【表１３】
0005683719.tif 000016
【０１６９】
製剤１及びプラセボ（特定の濃度）
【表１４】
0005683719.tif 000017
【０１７０】
製剤２及びプラセボを、濃度範囲と特定の実施態様の場合について、それぞれ、以下の２つの表に示す：
製剤２及びプラセボ（範囲）
【表１５】
0005683719.tif 000018
【０１７１】
製剤２及びプラセボ（特定）
【表１６】
0005683719.tif 000019
【０１７２】
製剤３及びプラセボ（特定）
【表１７】
0005683719.tif 000020
【０１７３】
製剤４及びプラセボ（特定）
【表１８】
0005683719.tif 000021
【０１７４】
製剤５及びプラセボ（特定）
【表１９】
0005683719.tif 000022
【０１７５】
製剤１及び製剤２の各々についての関連する抗菌防腐有効性試験データ、製剤１についての２５℃及び４０℃の両方での１２ヶ月の安定性データ、ならびに製剤２についての２５℃及び４０℃の両方での４ヶ月の安定性データを決定して、十分な防腐効果を得て、そして、商業的な実用寿命期間安定である（データは示さない）。
【０１７６】
ベポタスチン／フルチカゾン鼻腔用スプレー製剤の全てにおいて利用した防腐剤は、点眼薬及び鼻腔用スプレーを含む、局所用製剤において効果的な防腐剤として歴史上長く使用されてきた、塩化ベンザルコニウムである。塩化ベンザルコニウムとベポタスチンが適合性であることが、これまでに確認されている（データは示さない）。塩化ベンザルコニウム及びフルチカゾンは、また、FLONASER（登録商標）などのプロピオン酸フルチカゾン懸濁剤の市販の調製物において適合性であることが知られている。異なる鼻腔用スプレー製剤の各々において、ＢＡＫの抗菌有効性を決定するために、USP<51>ごとに抗菌防腐有効性試験について研究した。薬品は、カテゴリー２の薬品についてのUSP<51>基準を満たした。抗菌防腐有効性試験の検証（中和能力）も実施した。
【０１７７】
プラセボ製剤についてのＬｏｇ１０（対数）減少率の結果
【表２０】
0005683719.tif 000023
【０１７８】
ベポタスチン／フルチカゾン組み合わせ製剤についてのＬｏｇ１０（対数）減少率の結果
【表２１】
0005683719.tif 000024
【０１７９】
プロピオン酸フルチカゾン製剤についてのＬｏｇ１０（対数）減少率の結果
【表２２】
0005683719.tif 000025
【０１８０】
ベポタスチンベシル酸塩製剤についてのＬｏｇ１０（対数）減少率の結果
【表２３】
0005683719.tif 000026
【０１８１】
安定性評価の間、ベポタスチンの不純物をモニタリングした。唯一見出された不純物は、ベポタスチン合成からのベポタスチンのエチルエステル前駆体であった。製剤を溶媒和及び静置したところ、ベポタスチン分子上のエチルエステル基が加水分解され、ベポタスチン薬物を形成する。結果を以下に示す：
【０１８２】
４０℃で保存した製剤２（処方量のパーセント）
【表２４】
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【０１８３】
２５℃で保存した製剤２（処方量のパーセント）
【表２５】
0005683719.tif 000028
【０１８４】
ベポタスチン（ベシル酸との塩）とコルチコステロイドを組み合わせた製剤のいずれにおいても、その後の全ての評価に２．００％の濃度のAVICEL（登録商標）CL-611を使用した。
【０１８５】
製剤ならびに関連するＡＥＴデータ及び安定性データを決定して、十分な防腐効果及び商業的な実用寿命期間の安定性を得た。
【０１８６】
本明細書に記載の実施例及び実施態様が単に説明を意図するものであり、そして、それらを考慮して様々な改変又は変更が当業者に提案され、これも本願の精神及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に包含されることを理解されたい。本明細書に引用されている全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的で参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。