(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アゴメラチンとして知られるＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドと、クエン酸及びベンゼンスルホン酸からなる群から選択される共結晶形成剤との共結晶。
【請求項２】
以下の特性：
ｉ）５．２；１２．２；１７．０；１９．３；２０．６；２２．７及び２７．３±０．２°の２θ値で、主要なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
ｉｉ）１２３〜１２７℃の範囲での融点、及び
ｉｉｉ）波数２９６３、１７４９、１６８１、９４４、７８３ｃｍ-1でのラマン散乱ピーク
の１つ以上によって特徴付けられる、請求項１に記載のＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドとクエン酸との共結晶。
【請求項３】
以下の特性：
ｉ）１１．５；１５．７；１７．４；１９．０；２４．５及び２６．４±０．２°の２θ値で、主要なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
ｉｉ）１２８〜１３２℃の範囲での融点、及び
ｉｉｉ）波数３０７３、１５８５、１１６３、９９７、７２７ｃｍ-1でのラマン散乱ピーク
の１つ以上によって特徴付けられる、請求項１に記載のＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドとベンゼンスルホン酸との共結晶。
【請求項４】
以下のステップ：
Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドを、適切な溶媒又は溶媒の混合物中に、共結晶形成剤と共に溶解し、そして
前記溶液を冷却することによって、又は前記溶液を蒸発させることによって２元系共結晶を結晶化する
ことを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の共結晶を調製するための方法。
【請求項５】
ある量の共結晶が、前記溶液に種晶として添加されることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゴメラチンの新規固体形態、特に、その医薬的に許容される新規共結晶、及びそれらを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の式Ｉ：
【０００３】
【化１】
0005770928.tif 000002
【０００４】
のＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド（またアゴメラチンとして知られる）は、メラトニン受容体１（ＭＴ‐１）及びメラトニン受容２（ＭＴ‐２）のメラトニンアゴニスト並びにうつ病又は大うつ病性障害の治療として認可されている５‐ＨＴ２Ｃアンタゴニストである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
固体状態構造によって与えられる物理化学的特性は、これらの特性が、医薬活性成分の生物学的利用能、安定性及びプロセス可能性に影響を与えるので、医薬の固体剤形の開発において重要なパラメータである。固体医薬活性成分は、非結晶と結晶形態の両方で潜在的に存在することができることが知られている。さらに、結晶固体に関して、様々な多形及び溶媒和物が可能であることが知られている。
【０００６】
多形は、２つ以上の結晶形態における物質の結晶化から生じ、それぞれの形態は、系（ｓｙｓｔｅｍ）の化学組成に関して同一であるが、結晶格子中の分子の配列が異なる。また、溶媒分子に関して、結晶性溶媒和物、溶媒が特に水である場合、結晶性水和物を製造するために、医薬活性成分に加えて、結晶構造において含むこともできる。医薬活性分子の異なる多形、溶媒和物又は水和物が、異なる結晶形態における分子の間の分子間相互作用の数、種類及び強度の相違の結果として、異なる物理化学的特性を有してもよいことは、一般に認められた原則である。例えば、異なる多形及び溶媒和物は、それらの溶解度、安定性、吸湿性並びに品質、例えば、それらの濾過性及び流動性に関する様々な機械的特性の点で異なることを示す。
【０００７】
酸性又は塩基性官能基を含む医薬活性分子に関して、この原則を、医薬活性成分の様々な結晶塩の調製によって利用して、特定の用途のために得られた結晶固体の物理化学的特性を調節しそして最適化することができる。結晶構造における対イオンの含有に起因する物理化学的特性の変化は、分子構造と医薬活性分子及び対イオンの特性及び結晶構造における分子の間の分子間相互作用との両方の結果である。従って、様々な物理化学的特性を有する結晶塩を与える、様々な対イオンの含有を通じて、結晶塩の物理化学的特性を変化することが可能である。これは、医薬開発において十分に確立されたそして重要な技術であり、そして医薬活性成分（ＡＰＩ）の新規固体形態の開発において標準的な方法である。
【０００８】
医薬塩形成において使用される典型的な対イオンは、それらの低い毒性、食品添加物として十分に確立された使用、又は人体でのそれらの自然発生のため、医薬的に許容されると考えられる、酸性若しくは塩基性分子又はイオンである。使用される対イオンの典型例は、カルボン酸、スルホン酸、ヒドロキシ酸、塩基性医薬活性分子のためのアミノ酸及び無機酸、及び酸性医薬活性物質のためのアミン、アルカリ金属（ａｌｋａｌｉ ｍｅｔａｌ）、アルカリ金属（ａｌｋａｌｉｎｅ ｍｅｔａｌ）及びアミノ酸が挙げられる。
【０００９】
塩形成の主な制限は、中性ＡＰＩに適用できないことである。さらに、弱酸性又は弱塩基性ＡＰＩのための可能な対イオンの範囲は、分子上の酸基又は塩基のイオン化定数によって制限される可能性がある。最終的に、結晶分子塩の組成物が、特に、水和物及び溶媒和物形成に関して、非常に予測不可能であり得ることを示された。
【００１０】
これらの制限に直面して、医薬活性分子の医薬的に許容される共結晶の形成は、活性物質の新規固体形態の生成のための代替的な方法を提供する。本文脈において、共結晶（ｃｏｃｒｙｓｔａｌ）、あるいは共結晶（ｃｏ‐ｃｒｙｓｔａｌ）は、特定の化学量論比で他の分子種と一緒にＡＰＩの分子を含む２元系分子結晶であることが理解され、ここで両化学成分が、それらの中性状態である。この場合において、用語「共結晶（ｃｏｃｒｙｓｔａｌ）」及び「共結晶（ｃｏ‐ｃｒｙｓｔａｌ）」は、そのような系に関して、同義語であることが一般的に理解される。共結晶における第二化学成分（医薬活性成分以外の化学成分）は、「共結晶形成剤（ｃｏｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍｅｒ）」と呼ばれる。医薬的に許容される共結晶形成剤は、医薬塩のための対イオンとして許容されると考えられる又は医薬賦形剤として公知である任意の分子が挙げられる。
【００１１】
医薬共結晶の広く受け入れられている定義は、共結晶が２つの化学成分のみを含むことに限定されないが、特定の化学量論比において、周囲温度及び圧力で固体である医薬活性分子及び共結晶形成剤を含む結晶系である。共結晶の化学成分は、水素結合並びに他の非共有及び非イオン相互作用によって結合する（Aakeroy及びSalmon, CrystEngComm, 2005, 439-448）。この定義は、共結晶と、結晶溶媒和物（この場合、化学成分の１つが周囲温度及び圧力で液体である）を区別する。
【００１２】
単一の化学成分結晶系及び塩と同じように、共結晶は、溶媒分子又は水を含んで共結晶溶媒和物又は水和物を形成することができることがまた理解される。すべての他の種類の結晶系と同じように、共結晶は、同じ分子化学成分の異なる充填配列として存在して、特定の共結晶の多形形態を与えることができることがさらに理解される。
【００１３】
他の種類の結晶系、特に結晶塩と同じように、最初から、医薬活性化合物及び共結晶形成剤のどの組み合わせが、共結晶又はその結晶構造として結晶化するのか予測することが現在不可能である。さらに、化学成分分子の分子構造、又は仮に公知の場合、共結晶の結晶構造のいずれかから、共結晶の物理化学的特性を予測することは不可能である。結果的に、特定の物理化学的特性要件を充足する医薬活性化合物の適切な共結晶形態の発見及び選択は、非自明なプロセスであり、そして理想的な共結晶形態は、最初から明らかではない。
【００１４】
Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドは、ＢＣＳ分類システムに従って、高溶解度医薬品として分類され、そして適切な共結晶形態の選択のための基準は、市販のＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドの単一化学成分形態に対して生物学的同等性を示すことである。新規共結晶は、新規多形、塩又は水和物に関しては、仮に新規共結晶が、貯蔵条件下、優れた化学又は固体形態の安定性、再現性及び得られた固体形態の純度を示す場合、従来の市販の固形形態に勝る利点を提供する物理化学的特性を与えて、製造された医薬品の効果の一貫性、又は固体形態のプロセス可能性及び製造可能性を改善する機械的特性又は物理的特性を保証する。
【００１５】
結晶形態の同定は、非自明なプロセスであってもよく、そしてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び振動分光法（例えば、ラマン分光法）が、得られた結晶形態を明瞭に及び明確に同定するために望ましい。Ｘ線粉末回折は、結晶相を明確に特徴付け、そして適切なキャリブレーション後、相純度を評価するための常法である。単結晶Ｘ線回折は、結晶固体を特徴付け、結晶単位格子及び化学的同一性、結晶構造における分子配座及び分子の化学量論、並びにそれらの分子間相互作用の決定を可能にするための最適な方法である。しかしながら、相対的に大きくそして高品質な単結晶のためのその要求は、この技術の使用を、適切な結晶質を生成することができるシステムに制限し、そして従って、これは通常使用される方法ではない。
【００１６】
最近の論文（Crystal Growth and Design, 2011, pages 466-471）は、酢酸及びエチレングリコールを伴うアゴメラチンを含む２つの２元系結晶系を記載する。エチレングリコール及び酢酸の両方が周囲温度及び圧力で液体であることを考えれば、記載された２つの系は、上記共結晶の基準を満たさず、そしてほぼ間違いなく溶媒和物である。いずれの場合においても、これらの系の両方は、医薬製剤における使用のために欠点を有する。エチレングリコールは、医薬的に許容されるとはみなされない。酢酸は、医薬的に許容されるが、論文において、系の結晶化をゆっくりとした蒸気拡散により行った。これは、回折品質（ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ‐ｑｕａｌｉｔｙ）単結晶の実験室規模の結晶化のための合理的な方法であるが、通常、医薬の製造に必要である材料の大量の結晶化のためには実用的ではない。さらに、それらの融点は、医薬製造において危険を生じるほど低い。従って、拡張可能な結晶化方法を使用して確実にそして再現性良く得ることができる、他の適切な医薬的に許容される共結晶の開発が非常に望まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド クエン酸共結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図１ａ】図１ａは、ＳＸＲＤにより得られたＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド クエン酸共結晶の結晶構造である。単位格子（左）及び充填配列（右）である。
【図１ｂ】図１ｂは、ＳＸＲＤ構造から計算されたＸＲＰＤパターンと実験ＸＲＰＤパターンとの比較である。
【図２】図２は、Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド クエン酸共結晶のＤＳＣである。
【図３】図３は、Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド クエン酸共結晶のラマンスペクトルである。
【図４】図４は、アゴメラチン クエン酸共結晶に関するＤＶＳ等温線プロットである。
【図５】図５は、Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド ベンゼンスルホン酸共結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６は、Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド ベンゼンスルホン酸共結晶のＤＳＣである。
【図７】図７は、Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド ベンゼンスルホン酸共結晶のラマンスペクトルである。
【図８】図８は、Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド マレイン酸共結晶のＸＲＰＤパターンである。
【図９】図９は、Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド マレイン酸共結晶のＤＳＣである。
【図１０】図１０は、Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド マレイン酸共結晶のラマンスペクトルである。本発明の化合物の調製の代表例を以下に示す。所与の実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、２つ以上のカルボン酸基又は少なくとも１つのスルホン酸基を持つ医薬的に許容される有機酸と適切な共結晶の形態におけるＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドとの新規固体形態に関する。定義により、共結晶は、結晶格子全を通じて、均一な化学量論比で２つの化学成分を含まなければならないが；しかしながら、共結晶の様々な多形は、様々なモル比で２つの化学成分を含むことができる。多形共結晶は、アゴメラチンの任意のモル比を共結晶形成剤に含むことができるが、典型的に、３：１〜１：３の範囲である。本発明によれば、好ましいそして最も適切な化学量論比は、結晶形成剤上に存在する官能基の数に関係なく、１：１であることを驚くべきことに見出した。本発明はさらに、本発明に従った共結晶の調製方法に関する。本発明に従った共結晶は、最も適切な物理化学的及び医薬並びに薬物動態特性を有する形態が、特定の医薬使用のために選択することができるアゴメラチンの非常に一貫性のあるそして安定な形態のリザーバを表わす。
【００１９】
特に、本発明は、医薬的に許容される共結晶として、医薬活性成分Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドの実質的に純粋な結晶形態、これらの共結晶を調製するための方法、及びうつ病又は大うつ病障害の治療のための医薬製剤の調製における前記共結晶の使用に関する。より特に、これらの共結晶は、再現性良く調製することができ、そして生物学的利用能、安定性、吸湿性及び医薬製剤の品質を管理するために施行される法令を充足することができる医薬製剤の調製における使用に適切な共結晶を作るための機械的特性を有する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、表現「実質的に純粋な結晶形態（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ）」は、他の結晶形態に関するごく微量のシグナルを含むことをＸＲＰＤにより特徴付けられた結晶形態を意味する。好ましくは、そのようなシグナルの存在は、使用される方法の検出限界以下であり、従って、本明細書に記載される大抵の場合、表現「実質的に純粋な結晶形態（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ）」は、少なくとも９０％の純度を有する結晶形態を意味する。本明細書で使用される用語「主要ピーク（ｍａｉｎ ｐｅａｋｓ）」は、相対強度＞３％を有するピークを意味する。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様は、周囲条件下、図１で与えられる実験ＸＲＰＤパターンを持ちそして表１において挙げられる主要ピークを含む、格子パラメータａ＝７．８４３（１）Å、ｂ＝３３．８５２（２）Å、ｃ＝８．２８８（１）Å、α＝９０°、β＝１０９．４０°、γ＝９０°、Ｖ＝２０７５．５（２）Å3を持ち、Ｐ２1／ｃの空間群の単斜晶系により特徴付けられる、実験式Ｃ15Ｈ17ＮＯ2・Ｃ6Ｈ8Ｏ7を有する、Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドのクエン酸共結晶である。単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）によって得られる本共結晶の３次元構造は、図１ａで与えられ、そして単結晶構造から計算された、計算されたＸＲＰＤパターンは、図１ｂにおいて示されるような実験回折パターンと十分一致している。
【００２２】
【表１】
0005770928.tif 000003
【００２３】
【表２】
0005770928.tif 000004
【００２４】
Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドのクエン酸共結晶は、約１２４℃の開始温度で融解に相当する吸熱事象を示す、図２において示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によってさらに特徴付けられる。従って、融点は、Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドの多形の純粋形態１よりも約１８℃高い。製剤原料の融点は、製造及び製剤装置とのその互換性に影響を及ぼし、所定のプロセス、例えば、融解及び粉砕の間に、装置上に融解する蓋然性がより高いより低い温度で融解する固体とのその互換性に影響を及ぼす可能性がある。従って、製剤原料のより高い温度で融解する形態は、医薬の製造及び処方の容易さに関して利点を提供することができる。
【００２５】
Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドのクエン酸共結晶は、約２９９９、２９６３、２９４８、１７４９、１６８１、１４１６、１３９３、１３１５、１２５６、１１６５、１１０６、１０７６、９４４、９３４、９０５、８１９、７８３、６８０、５７０、５２１、４４１、３８１及び２７４ｃｍ-1で特徴的なピークを示す図３において与えられるラマンスペクトルによっても特徴付けられる。
【００２６】
固体経口剤形の製造において、医薬の生物学的利用能、安定性及び機械的特性が、製造を通じて、一貫して維持されることを保証するために、医薬が、明確なそして一貫した結晶形態として製造されそして投与されることが非常に重要である（ICH, Q6A: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Products）。
【００２７】
実施例１、２及び３に記載されたようなＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドのクエン酸共結晶の結晶化は、一貫したそして純粋な結晶相として結晶化するためのその特性を示す。また、共結晶の高い融点及び熱安定性は、最小限の予防措置で、乾燥プロセスを行うことを可能にする。
【００２８】
実験式Ｃ15Ｈ17ＮＯ2・Ｃ6Ｈ6ＳＯ3を有する、Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドのベンゼンスルホン酸共結晶は、表２に挙げられる主要ピークを持つ図５で与えられるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【００２９】
【表３】
0005770928.tif 000005
【００３０】
【表４】
0005770928.tif 000006
【００３１】
本Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドのベンゼンスルホン酸共結晶は、約１２８℃の開始温度で融解に相当する吸熱事象を示す、図６において示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によってさらに特徴付けられる。
【００３２】
Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドのベンゼンスルホン酸共結晶は、約３０７３、１５８５、１１６３、１１３０、１０２５、９９７、７２７、６１５及び３２０ｃｍ-1で特徴的なピークを示す図７において与えられるラマンスペクトルによっても特徴付けられる。
【００３３】
実験式Ｃ15Ｈ17ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4を有する、Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドのマレイン酸共結晶は、表３で挙げられる主要ピークを持つ図８で与えられるＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
【００３４】
【表５】
0005770928.tif 000007
【００３５】
本Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドのマレイン酸共結晶は、約６４℃の開始温度で融解に相当する吸熱事象を示す、図９において示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によってさらに特徴付けられる。
【００３６】
Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドのマレイン酸共結晶は、約２９８９、２９４５、１６７５、１６３４、１４４５、１４２２、１３７８、１３５０、１３０９、１２２１、１１８６、１０９８、１０３３、９６４、９１２、８８３、７９４、６６１、６１１、５３４、４４０、４０１、３４５及び２６７ｃｍ-1で特徴的なピークを示す、図１０で与えられるラマンスペクトルによっても特徴付けられる。
【００３７】
ＸＲＰＤパターンを、銅放射線ＣｕＫαを有する回折モードθ‐θ（λ＝１．５４２Å、４５ｋＶ／４０ｍＡ）、２θ範囲２‐４０°２θで、ステップサイズ０．０１°２θ及びステップ５０秒あたりの時間を有する、グラファイト分光器型Ｘ線回折計Ｘ’ＰＥＲＴ ＰＲＯ ＭＰＤ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌで測定した。第一光学設定：ソーラースリット０．０２ラド、自動ＰＤＳ、１０ｍｍマスク、１／４°散乱線除去スリット、照射サンプル領域１０ｍｍ。第二光学設定：５．０ｍｍ散乱線除去スリット、ソーラースリット０．０２ラド、最大有効長を有する検出器Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ。サンプルを、シリカプレートホルダー上で測定した。本明細書で報告されるすべてのＤＳＣサーモグラフは、１０℃／分の走査速度で取得した。
【００３８】
本発明よる共結晶は、適切な溶媒又は溶媒混合物中で、共結晶形成剤と共にアゴメラチンを溶解し、そして生じた溶液を冷却するか又は溶媒を蒸発することによって調製することができる。後者の方法は、特に、結晶質の第一バッチを得るために有益であり、そしてそれは、後続のバッチにおいてシーディングするために使用することができる。種晶の添加が好ましいが、工業規模において本発明の共結晶の結晶化を誘導するための唯一の方法ではない。超音波を使用する結晶化の誘導を、また首尾よく利用してもよい。
【００３９】
好ましい方法において、アゴメラチンは、Ｃ３‐Ｃ８ケトン、例えば、アセトン、ブタノン、シクロヘキサノン又はアセトフェノン、Ｃ１‐Ｃ８アルコール又はエーテル‐アルコール、例えば、メタノール、エタノール、１‐又は２‐プロパノール、１‐ブタノール、２‐ブタノール、イソブチルアルコール、２‐メチル‐２‐プロパノール、アミルアルコール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、２‐メトキシエタノール又はテトラヒドロフルフリルアルコール、環状Ｃ５‐Ｃ６エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン又はジオキサン、Ｃ３‐Ｃ８エステル、例えば、酢酸エチル又は酢酸ブチル、Ｃ２‐Ｃ８ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル又はベンゾニトリルから好ましくは選択することができる溶媒中に溶解され、そしてアゴメラチンに使用される溶媒と同じ又は異なる溶媒（溶媒は、上記のようなＣ１‐Ｃ５アルコール又はエーテル‐アルコール、水及びＣ１‐Ｃ５アルコール又はエーテル‐アルコールと水との混合物から好ましくは選択することができる）から選択される共結晶溶媒の溶液と混合される。好ましくは、混合は、２０℃〜結果として生じる混合物の還流温度の間の温度で行い、最も好ましくは、結果として生じる混合物の沸点よりも２５ｋ低い温度〜結果として生じる混合物の沸点の間の温度範囲である。結果として生じる混合物は、混合温度〜溶媒又は溶媒混合物の融点の間の温度に直接冷却することができ、又は部分的に蒸発させてその後冷却することができる。好ましい結晶化温度は、−５℃〜１５℃の間、最も好ましくは、０〜５℃の範囲である。任意により、結晶化は、結晶化混合物への逆溶媒の添加を含んでもよく、好ましくは、選択された結晶化温度に冷却及び／又はシーディング後である。好ましい逆溶媒は、Ｃ４‐Ｃ８脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチル‐ｔｅｒｔ‐ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はアニソール、及びＣ６‐Ｃ１０炭化水素、例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン又はテトラヒドロナフタレンである。
【実施例】
【００４０】
実施例１：Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド共結晶の調製のための一般的方法
５００ｍｇのＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドを、周囲温度で５ｍｌのメタノールに溶解し、そしてクエン酸、ベンゼンスルホン酸又はマレイン酸から選択される共結晶形成剤のある化学量論当量を、メタノール溶液として添加した。溶液を周囲〜還流温度の間に加熱して確実に完全溶解し、そして溶液を室温で蒸発させて、共結晶形成剤を伴うＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドの共結晶を結晶化した。
【００４１】
実施例２：Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド クエン酸共結晶の調製（方法Ａ）
１００ｇのＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドを、室温で、４００ｍｌの酢酸エチルにおいてスラリーにし、そして加熱還流して全固体を溶解した。溶液を６０℃に冷却し、そして３００ｍｌのメタノールに溶解した７８．９ｇの無水クエン酸溶液を添加した。溶液を、その容積の約半分に蒸留によって濃縮し、その後２〜５℃の温度範囲に冷却し、そしてアゴメラチン及びクエン酸のメタノール溶液の蒸発によって調製した１４０ｍｇの種晶を添加した。沈殿を観察し、濃い白色スラリーを１時間の撹拌の間に形成した。白色固体を濾過により分離し、そして１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、乾燥物質の最終収率は、９７ｇ（５４％）であり、固体におけるアゴメラチンの純度は、ＵＰＬＣにより、９９．６％（０．４％以下の不純物）であった。分離された固体は、図１で示されるＸＲＰＤパターン、約１２３．５℃の融解開始を持つ図２において示されるＤＳＣサーモグラフ及び図３において示されるラマンスペクトルを有した。
【００４２】
実施例３：Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド クエン酸共結晶の調製（方法Ｂ）
１００ｇのＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドを、６０℃で２４０ｍｌのアセトンに溶解して透明な黄色溶液を得た。４０℃で、３００ｍｌのアセトンにおける７８．９ｇのクエン酸の懸濁液を添加して透明な黄色溶液を得た。溶液を、その元の容積の約半分に濃縮し、そして約２〜５℃に冷却した。約２ｍｌの分画を除去しそして超音波槽中に置いて結晶化を誘導した。混濁した分画を母液に戻しそして1時間かけて結晶化を起こして白色懸濁液を得た。懸濁液を周囲温度で４８時間撹拌することにより成熟させ、そして白色固体を濾過により分離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、その後４０℃、１５０ミリバールの圧力で、２０時間乾燥した。乾燥物質の最終収率は１４８ｇ（８３％）であり、そして固体におけるアゴメラチンの純度は、ＵＰＬＣにより、９９．９％（０．１％以下の不純物）であった。分離した白色固体（小さな刃結晶）は、図１で示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターン及び約１２３．５℃の融解開始を持つ図２で示されるＤＳＣサーモグラフと一致するＤＳＣサーモグラフを有する。
【００４３】
実施例４：懸濁液におけるＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド クエン酸共結晶の安定性
アゴメラチン クエン酸共結晶のサンプルを、３０℃の温度で１週間、アルコール、ケトン、エステル、アルカン及び芳香族炭化水素を含む有機溶媒のライブラリーにおいて、懸濁液として成熟した。ラマン分光法による回収した固体の分析は、結晶相が溶液環境の範囲に対して一般に安定であることを示した。
【００４４】
実施例５：Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド クエン酸共結晶の熱安定性
アゴメラチン クエン酸共結晶のサンプルを、ガラスキャピラリーにおいて、９０℃で７時間加熱した。Ｘ線粉末回折による回収した固体の分析は、アゴメラチン クエン酸共結晶と一致する純粋な結晶相を示した。
【００４５】
実施例６：Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド クエン酸共結晶の吸収性及び湿度安定性
アゴメラチン クエン酸共結晶のサンプルを、ＤＶＳ分析（示差蒸気吸着（Differential Vapor Sorption））に供した。サンプルを、制御された湿度室において微量天秤上に置き、そして図４において示すように、２サイクルの増大湿度（赤及び緑線）及び２サイクルの減少湿度（青及び紫線）に供した。サンプルは、質量の変化が０．２％未満であるので、２０〜８０％ＲＨの範囲において特に吸湿性ではないことが分かる。
【００４６】
実施例７：クエン酸共結晶から溶液へのアゴメラチンの遊離率
アゴメラチン クエン酸共結晶のサンプルを、水中でスラリーにし、そして固体を、２０分間隔で、ラマン分光法で分析した。水の添加直後に、共結晶のクエン酸成分に対応するバンドは、アゴメラチン成分に対応するバンドが、現在の結晶相の変化を示す一方で、クエン酸が水に溶解していることを示した。２０分後、ラマンスペクトルは、まだ変化しているアゴメラチン成分の結晶相を有するクエン酸の完全に近い溶解を示した。４０分後、スペクトルにおいてさらなる変化を観察せず、遊離アゴメラチンがスラリーにおいて安定していることを示した。
【００４７】
実施例８：Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド ベンゼンスルホン酸共結晶の調製
１ｇのＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドを、室温で１５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、そして１ｍｌのメタノールにおける０．７８ｇのベンゼンスルホン酸の溶液を添加した。小さな結晶の形成を直ちに観察し、溶液を２℃に冷却し、そして５ｍｌのシクロヘキサンを、逆溶媒として添加して収率を改善した。結晶生成物（やや褐色の板状結晶）を、濾過によって分離した。分離した固体は、図５で示されるＸＲＰＤパターン、約１２８．５℃の融解開始を持つ図６で示されるＤＳＣサーモグラフ及び図７で示されるラマンスペクトルを有する。
【００４８】
実施例９：Ｎ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミド マレイン酸共結晶の調製
１ｇのＮ‐［２‐（７‐メトキシ‐１‐ナフチル）エチル］アセトアミドを、室温で１５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、そして２ｍｌのメタノールにおける０．５７４ｇのマレイン酸の溶液を添加した。溶液をゆっくりと濃縮して１週間かけて結晶化した黄色オイルを回収した。分離した固体（灰白色微結晶）は、図８で示されるＸＲＰＤパターン、約６５．５℃の融解開始を持つ図９で示されるＤＳＣサーモグラフ及び図１０で示されるラマンスペクトルを有する。
【図１】
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【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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