(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造において、式Ｉに対応する化合物またはその塩
【化１】
0005726527.tif 000121
［式中、
【化２】
0005726527.tif 000122
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで
（ａ）該アミノ、該アミノカルボニルおよび該アミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基
で置換されていても良く、ならびに
（ｂ）該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該アルキルオキシ、該アルケニルオキシ、該アルキニルオキシおよび該アルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで、該アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基
で置換されていても良く、ならびに
（ｃ）該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていても良く、ここで、該アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）該アミノの窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基
で置換されていても良く；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｌは、Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）、エチレンおよびシクロプロピル−１，２−エンからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く；
各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され；ここで、該アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；
各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され；ここで
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く、ここで、該アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで
該アミノ、該アミノスルホニルおよび該アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；
各ＲＨは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、ここで
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで
該アミノ、該アミノスルホニルおよび該アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；
各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、ここで
（ａ）該アルキルカルボニル、該アルケニルカルボニルおよび該アルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ならびに
（ｂ）該アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く、ここで、該カルボシクリルおよび該ヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；
各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、ここで
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていても良く、ここで
（１）該カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分および該ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ならびに
（２）該アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで、該アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く、ここで、該アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていても良く、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで、該アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；ならびに
各ＲＫは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、ここで
（ａ）該アルキルスルホニル、該アルケニルスルホニルおよび該アルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く、ここで、該アミノ、該アミノスルホニルおよび該アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；ならびに
（ｂ）該アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良い］。
【請求項２】
【化３】
0005726527.tif 000123
が炭素−炭素単結合である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
【化４】
0005726527.tif 000124
が炭素−炭素二重結合である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素、メチルおよびハロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ３が水素およびメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで
（ａ）該アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；
（ｂ）該Ｃ１−Ｃ４−アルキル、該Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよび該Ｃ２−Ｃ４−アルキニルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていても良く；
（ｃ）該Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび該５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロおよびアミノからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていても良く、ここで、該アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良い、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ４がアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ５が、水素、メトキシおよびハロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ５がメトキシである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
ＬがＣ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
ＲＡおよびＲＢが、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシおよびハロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
ＲＡが、水素であり；および
ＲＢが、水素、メチル、メトキシおよびハロからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
ＲＡが、水素であり；および
ＲＢが、水素である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｌがエチレンである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｌがシクロプロピル−１，２−エンである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているＣ５−Ｃ６−カルボシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているＣ５−Ｃ６−カルボシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているＣ５−Ｃ６−カルボシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているＣ５−Ｃ６−カルボシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているＣ５−Ｃ６−カルボシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
Ｒ６は、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されているＣ５−Ｃ６−カルボシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
Ｒ６は、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されているＣ５−Ｃ６−カルボシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されており、ここで、
ＲＦは、アルキルスルホニルアミノアルキルであり；および
ＲＪは、アルキルスルホニルアミノである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
Ｒ６はフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
Ｒ６は、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４０】
Ｒ６は、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４１】
Ｒ６は、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルであり；
ＲＦは、アルキルスルホニルアミノアルキルであり；および
ＲＪは、アルキルスルホニルアミノである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４２】
Ｒ６は、ＲＪで置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４３】
各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノおよびイミノからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４４】
各ＲＦは、アミノで置換された独立に選択されたアルキルであり、ここでアミノは、アルキルスルホニルで置換されている、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４５】
各ＲＧは、独立に選択された５−６員ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４６】
各ＲＨは、独立に選択されたアルキルオキシである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４７】
各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４８】
各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４９】
各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５０】
各ＲＪは、メチルスルホニルアミノである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５１】
各ＲＫは、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５２】
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、メチルおよびハロからなる群から選択され；および
Ｒ３は、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５３】
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；および
Ｒ３は水素である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５４】
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで
（ａ）該Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていても良く；
（ｂ）該Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび該５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；および
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５５】
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；および
Ｒ５はメトキシである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５６】
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
ＲＡは水素であり；および
ＲＢは水素である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５７】
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
ＲＡは水素であり；
ＲＢは水素であり；および
Ｒ６は、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されているフェニルである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５８】
【化５】
0005726527.tif 000125
は、炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１は水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は水素、メチルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は水素およびメチルからなる群から選択され；、
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、メトキシおよびハロからなる群から選択され；および
Ｒ６は、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５９】
【化６】
0005726527.tif 000126
は、炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５はメトキシであり；および
Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されているフェニルである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６０】
【化７】
0005726527.tif 000127
は、炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５はメトキシであり；および
Ｒ６は、ＲＪで置換されているフェニルである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６１】
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、メチルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、
（ａ）該Ｃ１−Ｃ４−アルキルが、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていても良く、ならびに
（ｂ）該Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルが、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢの一方が、水素であり、他方が、水素、メチル、メトキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されており；
各ＲＥが、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択され；
各ＲＦが、カルボキシ、ハロ、アミノ、イミノおよびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていても良い、独立に選択されたアルキルであり、ここで、該アミノ、該イミノおよび該アミノスルホニルが、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；
各ＲＩが、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され；ここで、該アミノカルボニルが、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
各ＲＪが、独立に、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、ここで、
（ａ）当該置換基のアミノ部分が、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていても良く、ここで
（１）該カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分および該ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分が、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く、
（２）該アミノカルボニルアルキルのアミノ部分が、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分が、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く、ここで、該アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く、ここで、該アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていても良く；
各ＲＫが、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され；
（ａ）該アルキルスルホニルが、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良く；ならびに
（ｂ）該アミノスルホニルが、独立に選択されたアルキルの１つまたは２つの置換基で置換されていても良い、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６２】
４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．９±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二ナトリウム塩九水和物；
４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２および２９．５±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二ナトリウム塩四水和物；
５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二カリウム塩四水和物；
４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド一カリウム塩三水和物；
７．７±０．２、８．８±０．２、１６．１±０．２および１９．７±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド一カリウム塩二水和物；
７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２および２２．９±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド１／７カリウム塩；
９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドモノジエチルアミン塩四水和物；
５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．５±０．２、１８．８±０．２、２２．７±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのパターンＡの結晶；
１１．５±０．２、１３．３±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１７．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．４±０．２、２１．６±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのパターンＢの結晶；
７．７±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１６．２±０．２、１９．４±０．２、２０．５±０．２、２１．４±０．２、２２．０±０．２、２２．６±０．２、２４．３±０．２および２７．６±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのパターンＣの結晶；
５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１９．９±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのパターンＤの結晶；
５．１±０．２、７．９±０．２、９．５±０．２、１０．３±０．２、１３．７±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、１７．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２０．７±０．２、２１．３±０．２、２１．６±０．２、２５．８±０．２、２６．８±０．２および２８．４±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＡの結晶；
６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＢの結晶；
１０．５±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＣの結晶；
６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＤの結晶；および
６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＥの結晶
からなる群から選択される（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド結晶。
【請求項６３】
４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１４．９±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二ナトリウム塩九水和物；
４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１４．４±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２、２９．５±０．２および３４．２±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二ナトリウム塩四水和物；
５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１２．６±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１６．７±０．２、１７．１±０．２、２０．７±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二カリウム塩四水和物；
４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２２．６±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド一カリウム塩三水和物；
７．７±０．２、８．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１９．２±０．２、１９．７±０．２、２３．１±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド一カリウム塩二水和物；
７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２および２５．１±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド１／７カリウム塩；
９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２１．９±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドモノジエチルアミン塩四水和物；
５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、２２．２±０．２、２２．７±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのパターンＡの結晶；
実質的に下記図１３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのパターンＢの結晶
【表１】
0005726527.tif 000128
；
実質的に下記図１４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのパターンＣの結晶
【表２】
0005726527.tif 000129
；
５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１７．１±０．２、１９．９±０．２、２０．１±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのパターンＤの結晶；
実質的に下記図１６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＡの結晶
【表３】
0005726527.tif 000130
；
６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＢの結晶；
１０．５±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＣの結晶；
６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１２．５±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２４．９±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＤの結晶；および
６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＥの結晶
からなる群から選択される（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド結晶。
【請求項６４】
実質的に下記図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二ナトリウム塩九水和物
【表４】
0005726527.tif 000131
；
実質的に下記図２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二ナトリウム塩四水和物
【表５】
0005726527.tif 000132
；
実質的に下記図４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二カリウム塩四水和物
【表６】
0005726527.tif 000133
；
４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド一カリウム塩三水和物；
実質的に下記図６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド一カリウム塩二水和物
【表７】
0005726527.tif 000134
；
実質的に下記図８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド１／７カリウム塩
【表８】
0005726527.tif 000135
；
実質的に下記図９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドモノジエチルアミン塩四水和物
【表９】
0005726527.tif 000136
；
実質的に下記図１１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのパターンＡの結晶
【表１０】
0005726527.tif 000137
；
実質的に下記図１５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのパターンＤの結晶
【表１１】
0005726527.tif 000138
；
実質的に下記図１８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＢの結晶
【表１２】
0005726527.tif 000139
；
実質的に下記図２０に示されるＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＣの結晶
【表１３】
0005726527.tif 000140
；
実質的に下記図２２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＤの結晶
【表１４】
0005726527.tif 000141
；および
実質的に下記図２３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＥの結晶
【表１５】
0005726527.tif 000142
からなる群から選択される（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド結晶。
【請求項６５】
ａが８．９Åであり、ｂが９．４Åであり、ｃが２０．７Åであるセル単位パラメータを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド九水和物二ナトリウム塩；
ａが１４．５Åであり、ｂが１０．８Åであり、ｃが３５．８Åであるセル単位パラメータを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二カリウム塩四水和物；
ａが９．０Åであり、ｂが８．３Åであり、ｃが１８．６Åであるセル単位パラメータを有する結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド一カリウム塩三水和物；
ａが１７．８Åであり、ｂが９．６Åであり、ｃが２７．０Åであるセル単位パラメータを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＤの結晶；および
ａが９．５Åであり、ｂが１４．５Åであり、ｃが１７．３Åであるセル単位パラメータを有する（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物のパターンＥの結晶
からなる群から選択される（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド結晶。
【請求項６６】
化合物が、下記：
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−クロロビニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロスチリル）−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−フルオロビニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル｝−１−フルオロビニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ−イル）−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェネチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メトキシビニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−スチリルフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（４−メトキシスチリル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（フラン−２−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−３−イル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾエート；
（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−５−（メチルスルホンアミド）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（メトキシメチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（（イソペンチルアミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニルカルバメート；
（Ｅ）−Ｎ−（３−アミノ−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミド；
メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェネチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾエート；
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェネチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−エトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノスチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−フルオロビニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（４−ニトロスチリル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（Ｚ）−２−クロロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン；
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン；
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−ホルミル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸エチルエステル；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ビニル）−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イル）−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−イソプロポキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｚ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェネチル）フェニル）メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６７】
化合物が、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６８】
塩が、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド、ナトリウム塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６９】
塩が、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド、カリウム塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７０】
塩が、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド、一カリウム塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７１】
請求項１に記載の１つ以上の化合物および／またはその塩と、１つ以上の賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項７２】
請求項６２〜６５のいずれか一項に記載の１つ以上の結晶と、１つ以上の賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項７３】
１つ以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項７１および７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
１つ以上の追加の治療薬が、インターフェロン剤、リバビリン、ＨＣＶ阻害薬およびＨＩＶ阻害薬からなる群から選択される、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
リボ核酸（ＲＮＡ）ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、請求項１に記載の１つ以上の化合物および／またはその塩、あるいは請求項６２〜６５のいずれか一項に記載の１つ以上の結晶の使用。
【請求項７６】
ＲＮＡウイルスが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）である、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
前記阻害が１つ以上の追加の治療薬の使用を含む請求項７５および７６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７８】
その治療を必要とする哺乳動物においてＣ型肝炎を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の１つ以上の化合物および／またはその塩、あるいは請求項６２〜６５のいずれか一項に記載の１つ以上の結晶の使用。
【請求項７９】
前記治療が１つ以上の追加の治療薬の使用を含む請求項７８に記載の使用。
【請求項８０】
請求項１に記載の１つ以上の化合物および／またはその塩と、場合によって１つ以上の追加の治療薬を含む、治療を必要とする哺乳動物におけるＣ型肝炎の治療に使用するための組合せ物。
【請求項８１】
請求項１に記載の化合物またはその塩を調製する方法であって、
式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物と、（ｉ）銅（Ｉ）塩触媒および（ｉｉ）窒素ヘテロアリールリガンドの存在下で反応させて、式ＩＩの中間体化合物を形成すること
【化８】
0005726527.tif 000143
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義されている通りであり；
Ｘ１およびはハロであり；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され；
前記窒素ヘテロアリールリガンドは、８−ヒドロキシキノリン、２−（２−ピリジル）ベンズイミダゾール、および式Ｖ：
【化９】
0005726527.tif 000144
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、独立に、水素、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−ハロアルキル、クロロおよびシアノからなる群から選択される）
のピコリンアミド化合物からなる群から選択される]；
前記式ＩＩの中間体化合物をスズキカップリングにてホウ酸またはホウ酸エステルと反応させて、前記式Ｉの化合物を形成すること
を含む、方法。
【請求項８２】
塩基の存在下で実施される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
塩基が、カリウム塩、ナトリウム塩およびセシウム塩からなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
窒素ヘテロアリールリガンドが、構造において式Ｖ：
【化１０】
0005726527.tif 000145
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、独立に、水素、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−ハロアルキル、クロロおよびシアノからなる群から選択される］に対応するピコリンアミド化合物である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
窒素ヘテロアリールリガンドが、８−ヒドロキシキノリン、２−（２−ピリジル）−ベンズイミダゾール、Ｎ−（４−シアノフェニル）ピコリンアミドおよびＮ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミドからなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８６】
銅触媒が、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、Ｃｕ２ＯおよびＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣｕからなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８７】
下記表１−７に示す化合物の群：
【表１６】
0005726527.tif 000146
【表１７】
0005726527.tif 000147
0005726527.tif 000148
【表１８】
0005726527.tif 000149
【表１９】
0005726527.tif 000150
【表２０】
0005726527.tif 000151
【表２１】
0005726527.tif 000152
【表２２】
0005726527.tif 000153
から選択される、化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、米国仮特許出願第６０／９７２，８７７号（２００７年９月１７日出願）および米国仮特許出願第６１／０９６，７９１号（２００８年９月１３日出願）の優先権を主張するものである。それらの特許の全文を参照により本出願に組み込む。
【０００２】
本発明は、（ａ）なかでもＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）阻害薬として有用な化合物およびそれらの塩；（ｂ）当該化合物および塩の調製に有用な中間体；（ｃ）当該化合物および塩を含む組成物；（ｄ）当該中間体、化合物、塩および組成物を調製するための方法；（ｅ）当該化合物、塩および組成物の使用方法；ならびに（ｆ）当該化合物、塩および組成物を含むキットを対象とする。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎は、ＨＣＶとよばれる向肝性ウイルスによって引き起こされる血液由来感染性ウイルス疾患である。少なくとも６つの異なるＨＣＶ遺伝子型（いくつかのサブタイプが各遺伝子型に存在する。）が今日まで知られている。北米では、ＨＣＶ遺伝子型１ａが支配的であり、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ、２ａ、２ｂおよび３ａがそれに続く。米国では、ＨＣＶ遺伝子型１、２および３が最も多く、Ｃ型肝炎患者の約８０％がＨＣＶ遺伝子型１を有する。欧州では、ＨＣＶ遺伝子型１ｂが支配的であり、ＨＣＶ遺伝子型２ａ、２ｂ、２ｃおよび３ａがそれに続く。ＨＣＶ遺伝子型４および５は、ほぼすべてがアフリカに見られる。以下に記載するように、患者のＨＣＶ遺伝子型は、治療に対する患者の潜在的応答および必要とされる当該治療の期間を判断する上で臨床的に重要である。
【０００４】
ＨＣＶ感染は、しばしば無症候性である肝臓炎症（肝炎）を引き起こし得るが、持続的な慢性肝炎は、肝硬変（肝臓の線繊維瘢痕）、肝臓癌および／または肝不全をもたらし得る。世界保健機構は、世界中で約１億７０００万人が慢性的にＨＣＶに感染し、毎年世界的に約３百万人から約４百万人が新たに感染していると推定する。疾病管理予防センターによれば、米国における約４００万人がＨＣＶに感染している。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による同時感染が多く、ＨＩＶ陽性人口のなかのＨＣＶ感染率が高くなっている。
【０００５】
ウイルスを自然に一掃するわずかな可能性があるが、慢性Ｃ型肝炎の患者の多くは、治療をしなければそれを一掃しない。治療に対する指標は、典型的には、実証されたＨＣＶ感染および一貫した異常肝機能試験を含む。Ｃ型肝炎を治療するために、主として２つの治療法、すなわち単独療法（インターフェロン薬−「従来の」またはより長時間作用するペグ化インターフェロンを使用する。）および組合せ治療（インターフェロン薬およびリバビリン）が使用される。血流に注入されたインターフェロンは、ＨＣＶに対する免疫応答を支える機能を果たし、経口摂取されたリバビリンは、ＨＣＶの複製を防止する機能を果たすと考えられる。リバビリンは、単独で摂取されると、ＨＣＶレベルを効果的に抑制しないが、インターフェロン／リバビリンの組合せは、インターフェロン単独より効果的である。典型的には、Ｃ型肝炎は、ペグ化インターフェロンアルファとリバビリンの組合せによって、ＨＣＶ遺伝子型に応じて２４または４８週間の期間にわたって治療される。
【０００６】
治療の目標は、持続ウイルス応答であり、ＨＣＶは、治療が完了した後に血液で測定可能でないことを意味する。ペグ化インターフェロンアルファとリバビリンの組合せによる治療後に、ＨＣＶ遺伝子型２および３を有する人においては２４週間の治療で約７５％以上、ＨＣＶ遺伝子型１を有する人においては４８週間の治療で約５０％、ＨＣＶ遺伝子型４を有する人においては４８週間で約６５％の持続治療率（持続ウイルス応答）が認められる。
【０００７】
インターフェロンおよびリバビリンは多くの副作用があるため、治療は、特に薬物またはアルコール中毒の前歴を有する人にとって物理的に困難である。一般的なインターフェロンに伴う副作用としては、インフルエンザ様症状、極度の疲労、吐き気、食欲低下、甲状腺障害、高血糖、脱毛および注射部位の皮膚反応が挙げられる。考えられる重度のインターフェロンに伴う副作用としては、精神病（例えば自殺挙動）、心臓障害（例えば、心臓発作、低血圧）、他の内臓損傷、血液障害（例えば、血球数の危険な低下）、および新たなまたは悪化する自己免疫疾患（例えばリウマチ様関節炎）が挙げられる。リバビリンに伴う副作用としては、貧血、疲労、過敏症、皮疹、鼻づまり、蓄膿症および咳が挙げられる。リバビリンは先天性異常を引き起こし得るため、治療中およびその後の６カ月間は、女性患者および男性患者の女性配偶者の妊娠を回避しなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
患者によっては、上記の重度の副作用のため、治療を完了しない。他の患者（免疫不応答者）は、治療にかかわらず測定可能なＨＣＶレベルを継続的に有する。さらに他の患者（再発者）は、治療中にウイルスを「一掃」するが、治療の完了後まもなくウイルスが復帰する。したがって、Ｃ型肝炎の症状を緩和することによって部分的または完全な解放をもたらすための（インターフェロン薬および／またはリバビリンと併用される、またはその代わりに使用される。）代替的な化合物、組成物および治療法の必要性が継続して存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、当該必要性に広く対処する化合物（それらの塩）、組成物および治療方法を提供する。
【００１０】
本発明は、構造において、式Ｉに対応する化合物を対象とする。
【００１１】
【化１】
0005726527.tif 000002
式Ｉにおいて、
【００１２】
【化２】
0005726527.tif 000003
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｃ）カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｌは、Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）、エチレンおよびシクロプロピル−１，２−エンからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢは、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され；
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され；
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲＨは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲＫは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
（ｂ）アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物の塩（医薬として許容し得る塩を含む。）を対象とする。
【００１４】
本発明は、また、本発明の１つ以上の化合物および／または塩、ならびに場合によって１つ以上のさらなる治療薬を含む組成物（医薬組成物を含む。）を対象とする。
【００１５】
本発明は、また、本発明の１つ以上の化合物および／または塩、ならびに場合によって１つ以上のさらなる治療薬を含むキットを対象とする。
【００１６】
本発明は、また、例えば、ＲＮＡウイルス（ＨＣＶを含む。）の複製を阻害し、ＨＣＶリボ核酸（ＲＮＡ）ポリメラーゼを阻害することによって治療可能な疾患（Ｃ型肝炎を含む。）を治療するための本発明の化合物、塩、組成物および／またはキットの使用方法を対象とする。
【００１７】
本発明は、また、医薬品を調製するための本発明の１つ以上の化合物および／または塩の使用を対象とする。該医薬品は、１つ以上のさらなる治療薬を場合によって含むことができる。いくつかの実施形態において、該医薬品は、Ｃ型肝炎を治療するのに有用である。
【００１８】
本出願人の発明のさらなる利点は、この特許出願を読むことにより当業者に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の二ナトリウム塩九水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の二ナトリウム塩四水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の二ナトリウム塩四水和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図４】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の二カリウム塩四水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図５】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の一カリウム塩三水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図６】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の一カリウム塩二水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図７】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の一カリウム塩二水和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図８】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１／７カリウム塩についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図９】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のモノジエチルアミン塩四水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１０】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のモノジエチルアミン塩四水和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図１１】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＡ多形体についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１２】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＡ多形体の例示的なＤＳＣプロファイルを示す図である。
【図１３】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＢ多形体についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１４】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＣ多形体についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１５】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＤ多形体についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１６】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＡ水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１７】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＡ水和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図１８】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＢ水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１９】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＢ水和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図２０】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＣ水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２１】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＣ水和物の例示的なＴＧＡプロファイルを示す図である。
【図２２】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＤ水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２３】化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１のパターンＥ水和物についての例示的なＰＸＲＤパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
この詳細な説明は、当業者が本発明を特定の使用の要件に最適になり得るその多くの形で適応および適用できるように、出願人の発明、その原理およびその実用的応用を当業者に熟知させることのみを意図する。この説明およびその具体的な実施例は、例示のみを意図する。したがって、本発明は、この特許出願に記載されている実施形態に限定されず、多様に修正され得る。
【００２１】
Ａ．定義
「アルキル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）典型的には１から約２０個の炭素原子、より典型的には１から約８個の炭素原子、さらにより典型的には１から約６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基を指す。当該置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルが挙げられる。この定義のように、この詳細な説明を通じて、出願人は実例を示した。当該実例の提示は、示された実例が当業者にとって利用可能な唯一の選択肢であるかの如き解釈されるべきではない。
【００２２】
「アルケニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）１つ以上の二重結合、および典型的には２から約２０個の炭素原子、より典型的には約２から約８個の炭素原子、さらにより典型的には約２から約６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基を指す。当該置換基の例としては、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルが挙げられる。
【００２３】
「アルキニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）１つ以上の三重結合、および典型的には２から約２０個の炭素原子、より典型的には約２から約８個の炭素原子、さらにより典型的には約２から約６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基を指す。当該置換基の例としては、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルが挙げられる。
【００２４】
「カルボシクリル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）３から１４個の炭素環原子（「環原子」は、ともに結合して環式置換基の１つ以上の環を形成する。）を含む飽和環式（すなわち「シクロアルキル」）、部分飽和環式（すなわち「シクロアルケニル」）または完全不飽和（すなわち「アリール」）ヒドロカルビル置換基を指す。カルボシクリルは、典型的には３から６個の環原子を含む単環であってよい。当該単環カルボシクリルの例としては、シクロプロピル（シクロプロパニル）、シクロブチル（シクロブタニル）、シクロペンチル（シクロペンタニル）、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル（シクロヘキサニル）、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが挙げられる。カルボシクリルは、代替的に、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（テトラリニル）、インデニル、インダニル（ジヒドロインデニル）、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルなどの、互いに縮合した２または３環であってもよい。
【００２５】
「シクロアルキル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）３から１４個の炭素環原子を含む飽和環式ヒドロカルビル置換基を指す。シクロアルキルは、典型的には３から６個の炭素環原子を含む単一炭素環であってよい。単環シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルは、代替的に、デカリニルなどの、互いに縮合した２または３個の炭素環であってもよい。
【００２６】
「アリール」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）６から１４個の炭素環原子を含む芳香族カルボシクリルを指す。アリールの例としては、フェニル、ナフタレニルおよびインデニルが挙げられる。
【００２７】
いくつかの場合において、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル）における炭素数の数は、添字「Ｃｘ−Ｃｙ−」によって示され、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、３から６個の炭素環原子を含む飽和ヒドロカルビル環を指す。
【００２８】
「水素」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）水素基を指し、−Ｈで示され得る。
【００２９】
「ヒドロキシ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−ＯＨを指す。
【００３０】
「ニトロ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−ＮＯ２を指す。
【００３１】
「シアノ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）Ｃ≡Ｎで示すことができる−ＣＮを指す。
【００３２】
「ケト」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）オキソ基を指し、＝Ｏで示され得る。
【００３３】
「カルボキシ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
【００３４】
「アミノ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−ＮＨ２を指す。
【００３５】
「イミノ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）＝ＮＨを指す。
【００３６】
「アミノイミノ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）＝ＮＮＨ２を指す。
【００３７】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）（−Ｆで示すことができる。）フッ素基、（−Ｃｌで示すことができる。）塩素基、（−Ｂｒで示すことができる。）臭素基または（−Ｉで示すことができる。）ヨウ素基を指す。
【００３８】
置換基は、それが１つ以上の水素原子に結合した少なくとも１つの炭素または窒素原子を含む場合に置換可能である。したがって、例えば、水素、ハロゲンおよびシアノは、この定義を満たさない。加えて、当該原子を含むヘテロシクリルにおける硫黄原子は、１つまたは２つのオキソ置換基で置換可能である。
【００３９】
置換基が「置換されている」と記載される場合は、置換基の炭素または窒素上の水素基の代わりに非水素基が存在する。したがって、例えば、置換されたアルキル置換基は、アルキル置換基上の水素基の代わりに少なくとも１つの非水素基が存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、フルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に２つ以上の置換基が存在する場合は、各非水素基は（他に指定する場合を除いて）同一でありまたは異なり得ることが認識されるべきである。
【００４０】
置換基が「場合によって置換されている」と記載される場合は、置換基は、（１）置換されていなくても（２）置換されていてもよい。置換基が特定の数までの非水素基で場合によって置換されていると記載される場合は、その置換基は、（１）置換されていなくても、（２）その特定の数までの非水素基、または置換基上の最大数の置換可能位置のいずれか小さい方によって置換されていてもよい。したがって、例えば、置換基が３つまでの非水素基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載される場合は、３つ未満の置換可能位置を有するヘテロアリールは、ヘテロアリールが置換可能位置を有するのと同じ数までの非水素基で置換されていてもよいことになる。例示すると、（１つのみの置換可能位置を有する。）テトラゾリルは、１つまでの非水素基で置換されていてもよいことになる。さらに例示すると、アミノ窒素が２つまでの非水素基で場合によって置換されていると記載される場合は、一級アミノ窒素は、２つまでの非水素基で置換されていてもよいことになるのに対して、二級アミノ窒素は、１つまでの非水素基で置換されていてもよいことになる。
【００４１】
本特許出願は、「置換基」という用語と「基」という用語を区別なく使用している。
【００４２】
接頭辞「ハロ」は、その接頭辞が結合した置換基が、１つ以上の独立に選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１つの水素基がハロゲン基に置き換えられたアルキル置換基を指す。ハロアルキルの例としては、クロロメチル、１−ブロモメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルが挙げられる。置換基が２つ以上のハロゲン基で置換されている場合は、それらのハロゲン基は、（他に指定する場合を除いて）同一でありまたは異なり得る。
【００４３】
接頭辞「ペルハロ」は、その接頭辞が結合した置換基上のすべての水素基が、独立に選択されたハロゲン基に置き換えられている、すなわち置換基上の各水素基がハロゲン基に置き換えられていることを指す。すべてのハロゲン基が同一である場合は、その接頭辞は、典型的には、そのハロゲン基を特定することになる。したがって、例えば、「ペルフルオロ」という用語は、その接頭辞が結合した置換基上のすべての水素基がフッ素基で置換されていることを意味する。例示すると、「ペルフルオロアルキル」という用語は、各水素基の代わりにフッ素基が存在することを意味する。
【００４４】
「カルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００４５】
「アミノカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００４６】
「オキシ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）エーテル置換基を指し、−Ｏ−で示され得る。
【００４７】
「アルコキシ」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）アルキルエーテル置換基、すなわち−Ｏ−アルキルを指す。当該置換基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００４８】
「アルキルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−アルキルを指す。
【００４９】
「アミノアルキルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を指す。
【００５０】
「アルコキシカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを指す。
【００５１】
「カルボシクリルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルを指す。
【００５２】
同様に、「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルを指す。
【００５３】
「カルボシクリルアルキルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−カルボシクリルを指す。
【００５４】
同様に、「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−アルキルーヘテロシクリルを指す。
【００５５】
「カルボシクリルオキシカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−カルボシクリルを指す。
【００５６】
「カルボシクリルアルコキシカルボニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−カルボシクリルを指す。
【００５７】
「チオ」または「チア」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）チアエーテル置換基、すなわちエーテル酸素原子の代わりに二価硫黄原子が存在するエーテル置換基を指す。当該置換基を−Ｓ−で示すことができる。例えば、「アルキル−チオ−アルキル」は、アルキル−Ｓ−アルキル（アルキル−スルファニル−アルキル）を指す。
【００５８】
「チオール」または「スルフィドリル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）スルフィドリル置換基を指し、−ＳＨで示される。
【００５９】
「（チオカルボニル）」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）酸素原子が硫黄に置き換えられたカルボニルを指す。当該置換基を−Ｃ（Ｓ）−で示すことができる。
【００６０】
「スルホニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００６１】
「アミノスルホニル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を指す。
【００６２】
「スルフィニル」または「スルホキシド」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００６３】
「ヘテロシクリル」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）全部で３から１４個の環原子を含む飽和（すなわち「ヘテロシクロアルキル」）、部分飽和（すなわち「ヘテロシクロアルケニル」）または完全不飽和（すなわち「ヘテロアリール」）環構造を指す。環原子の少なくとも１つは、ヘテロ原子（すなわち酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は、独立に、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。
【００６４】
ヘテロシクリルは、典型的には３から７個、より典型的には３から６個、さらにより典型的には５から６個の環原子を含む単環であってよい。単環ヘテロシクリルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）または１，３，４−オキサジアゾリルを含む。）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む。）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリル）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピラジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）またはピラジニル（１，４−ジアジニル））、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，２，３−トリアジニルを含む。）オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニルまたは１，４−オキサジニルを含む。）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む。）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５−オキサジアジニルを含む。）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルが挙げられる。
【００６５】
ヘテロシクリルは、代替的に、例えば、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニリル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む。）およびプテリジニルなどの、互いに縮合した２つまたは３つの環であってよい。縮合環ヘテロシクリルの他の例としては、インドリル、イソインドリル（イソベンザゾイル、擬イソインドリル）、インドレニル（擬インドリル）、イソインダゾリル（ベンズピラゾリル）、ベンザジニル（キノリニル（１−ベンザジニル）またはイソキノリニル（２−ベンザジニル）を含む。）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）またはキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含む。）、ベンゾピラニル（クロマニルまたはイソクロマニルを含む。）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルまたは３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む。）、およびベンズイソオキサジニル（１，２−ベンズイソオキサジニルまたは１，４−ベンズイソオキサジニルを含む。）などのベンゾ縮合ヘテロシクリルが挙げられる。
【００６６】
「２縮合環」ヘテロシクリルという用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）２つの縮合環を含む飽和、部分飽和またはアリールヘテロシクリルを指す。２縮合環ヘテロシクリルの例としては、インドリジニル、キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニル、イソインダゾリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾジオキソリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００６７】
「ヘテロアリール」という用語は、（単独で、または別の用語と組み合わせて）５から１４個の環原子を含む芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールは、単環または２つもしくは３つの縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例としては、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニルなどの６員環置換基；イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；ならびにベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環が挙げられる。
【００６８】
多成分置換基に結合した接頭辞は、第１の成分のみに適用される。例示すると、「アルキルシクロアルキル」という用語は、２つの成分、すなわちアルキルおよびシクロアルキルを含む。したがって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル上のＣ１−Ｃ６−接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル成分が１から６個の炭素原子を含むことを意味する。Ｃ１−Ｃ６−接頭辞は、シクロアルキル成分を表さない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキル上の接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ成分のみが１つ以上のハロゲン基で置換されていることを示す。アルキル成分上にハロゲン置換基が代替的または追加的に存在し得る場合は、該置換基は、その代わりに、「ハロアルコキシアルキル」でなく「ハロゲン置換アルコキシアルキル」と記載されることになる。最後に、ハロゲン置換基がアルキル成分上に存在し得る場合は、該置換基は、その代わりに、「アルコキシハロアルキル」と記載されることになる。
【００６９】
置換基がある群から「独立に選択される」と記載される場合は、各置換基は、互いに独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でありまたは異なり得る。
【００７０】
置換基を示す用語が使用されるときは、置換基の一番右側の成分は、自由価を有する成分である。
【００７１】
置換基を示す化学式が使用されるときは、式の左側の点線は、自由価を有する置換基の部分を指す。
【００７２】
示された化学構造の２つの他の要素の間の結合要素を示す化学式が使用されるときは、置換基の一番左側の点線は、示された構造における左側の要素に結合した置換基の部分を指す。一方、一番右側の点線は、示された構造における右側の要素に結合した置換基の部分を指す。例示すると、示された化学構造がＸ−Ｌ−Ｙであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−と記載される場合は、化学構造はＸ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｙになる。
【００７３】
（請求項を含む）本特許出願における「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる」という用語の使用に関して、出願人は、文脈が他を必要とする場合を除いて、それらの用語が、排他的でなく包含的に解釈され、以下の請求項を含む本特許出願を解釈する上でそれらの用語の各々がそのように解釈されることを出願人が意図するという基本および明確な理解の上に立ってそれらの用語が使用される。
【００７４】
本特許出願における化合物名を生成するのにＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェアが使用された。
【００７５】
化合物に適用される「非晶質」という用語は、化合物分子が不規則な配置で存在し、区別可能な結晶格子または単位セルを形成しない固体状態を指す。Ｘ線粉末回折した場合に、非晶質化合物は、特徴的な結晶ピークを与えない。
【００７６】
化合物に適用される「結晶形」という用語は、化合物分子が、（ｉ）区別可能な単位セルを含み、（ｉｉ）Ｘ線放射されると回折パターンピークを与える区別可能な結晶格子を形成するように配置された固体状態を指す。
【００７７】
「純度」という用語は、他に限定する場合を除いて、従来のＨＰＬＣアッセイによる化合物の化学的純度を指す。
【００７８】
「相純度」という用語は、Ｘ線粉末回折法によって測定された化合物の特定の結晶または非晶形に関する化合物の固体状態純度を指す。
【００７９】
「相純枠」という用語は、化合物の他の固体状態の形に関する純度を指し、他の化合物に関する高度の化学的純度を必ずしも示唆しない。
【００８０】
「ＰＸＲＤ」という用語は、Ｘ線粉末回折を指す。
【００８１】
「ＴＧＡ」という用語は、熱重量分析を指す。
【００８２】
「ＤＳＣ」という用語は、示差走査熱測定を指す。
【００８３】
Ｂ．化合物
本発明は、一部に、構造において、式Ｉに対応するフェニル−ウラシル誘導体である化合物を対象とする。
【００８４】
【化３】
0005726527.tif 000004
これらの化合物において、
【００８５】
【化４】
0005726527.tif 000005
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、
【００８７】
【化５】
0005726527.tif 000006
は、炭素−炭素単結合である。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、以下の式（すなわち式ＩＡ）に対応する。
【００８８】
【化６】
0005726527.tif 000007
他の実施形態において、
【００８９】
【化７】
0005726527.tif 000008
は、炭素−炭素二重結合である。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、以下の式（すなわち式ＩＢ）に対応する。
【００９０】
【化８】
0005726527.tif 000009
Ｂ１．置換基Ｒ１
Ｒ１は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態において。Ｒ１は窒素保護基である。これらの実施形態において、該化合物は、式Ｉの化合物を調製するための中間体として有用である。式Ｉの化合物を調製するのに好適な窒素保護基は、当業者に知られている。
【００９４】
Ｂ２．置換基Ｒ２
Ｒ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ２はフルオロである。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２はクロロである。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２はブロモである。さらなる当該実施形態において、Ｒ２はヨードである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はヒドロキシである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はシクロブチルである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびフルオロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、ヒドロキシおよびヨードからなる群から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびフルオロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルおよびヨードからなる群から選択される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ２は、水素、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素およびフルオロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素およびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ２は、水素およびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ２は、水素およびヨードからなる群から選択される。
【０１０４】
Ｂ３．置換基Ｒ３
Ｒ３は、水素、ハロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ３は、水素、フルオロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、クロロ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、ブロモ、オキソおよびメチルからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、ヨード、オキソおよびメチルからなる群から選択される。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロおよびオキソからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ３は、水素、フルオロおよびオキソからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、クロロおよびオキソからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、ブロモおよびオキソからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３は、水素、ヨードおよびオキソからなる群から選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はオキソである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はフルオロである。他の当該実施形態において、Ｒ３はクロロである。さらに他の当該実施形態において、Ｒ３はブロモである。さらなる当該実施形態において、Ｒ３はヨードである。
【０１１１】
Ｂ４．置換基Ｒ４
Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｃ）カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびアルキルスルホニルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、トリメチルシリル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
アミノ、アミノカルボニルおよびアミノスルホニルは、
（１）独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アジド、ヒドロキシ、アミノ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、
（１）独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基、または
（２）アミノ窒素と一緒になって単環ヘテロシクリルを形成する２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよびＣ２−Ｃ４−アルキニルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｃ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロおよびアミノからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよびＣ２−Ｃ４−アルキニルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｃ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロおよびアミノからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキル、トリメチルシリルアルキニル、アルキルカルボシクリル、カルボシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、ハロカルボシクリル、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１２８】
いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１２９】
いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３０】
いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、ハロ、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ４は、Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ４は、フェニルおよび５−６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３４】
上記実施形態についての好適なカルボシクリルとしては、例えば、シクロプロピルおよびフェニルが挙げられる。
【０１３５】
上記実施形態についての好適なヘテロシクリルとしては、例えば、フラニル、チエニルおよびピリジニルが挙げられる。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１３９】
Ｂ５．置換基Ｒ５
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、カルボシクリルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシおよびハロからなる群から選択される。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびフルオロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびフルオロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびヨードからなる群から選択される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびフルオロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびヨードからなる群から選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はヒドロキシである。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はアルキルオキシである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はメトキシである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はエトキシである。
【０１４８】
Ｂ６．置換基Ｌ
Ｌは、Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）、エチレンおよびシクロプロピル−１，２−エンからなる群から選択され、ＲＡおよびＲＢは、以下に記載される通りである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）であり、ＲＡおよびＲＢは、以下に記載される通りである。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ１に対応する。
【０１５０】
【化９】
0005726527.tif 000010
【０１５１】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ１に対応する。
【０１５２】
【化１０】
0005726527.tif 000011
【０１５３】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ１に対応する。
【０１５４】
【化１１】
0005726527.tif 000012
【０１５５】
典型的には、式Ｉ−Ｌ１の化合物は、Ｒ６およびフェニル−ウラシルが二重結合の反対側に存在する（すなわち、二重結合に関してトランス構造にある。）場合により強力である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｌはエチレンである。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、Ｉ−Ｌ５−２に対応する。
【０１５７】
【化１２】
0005726527.tif 000013
【０１５８】
いくつかの当該実施形態において、化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ５−２に対応する。
【０１５９】
【化１３】
0005726527.tif 000014
【０１６０】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ５−２に対応する。
【０１６１】
【化１４】
0005726527.tif 000015
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｌはシクロプロピル−１，２−エンである。これらの実施形態において、式Ｉの化合物は、構造において、式Ｉ−Ｌ８に対応する。
【０１６３】
【化１５】
0005726527.tif 000016
【０１６４】
いくつかの当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＡ−Ｌ８に対応する。
【０１６５】
【化１６】
0005726527.tif 000017
【０１６６】
他の当該実施形態において、該化合物は、構造において、式ＩＢ−Ｌ８に対応する。
【０１６７】
【化１７】
0005726527.tif 000018
【０１６８】
Ｂ７．置換基ＲＡおよびＲＢ
ＲＡおよびＲＢは、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されている。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、ＲＡおよびＲＢの一方は水素であり、他方は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、独立に、カルボキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されている。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、ＲＡおよびＲＢは、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよびハロからなる群から選択される。
【０１７１】
上記実施形態のいくつかにおいて、ＲＡは水素である。上記実施形態の他の実施形態において、ＲＢは水素である。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、ＲＡおよびＲＢの一方は水素であり、他方は、水素、メチル、メトキシおよびハロからなる群から選択される。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、ＲＡは水素であり、ＲＢは、メチル、メトキシおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、ＲＢは、メチル、メトキシおよびフルオロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、ＲＢは、メチル、メトキシおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、ＲＢは、メチル、メトキシおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、ＲＢは、メチル、メトキシおよびヨードからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、ＲＢは、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、ＲＢは水素であり、ＲＡは、メチル、メトキシおよびハロからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、ＲＡは、メチル、メトキシおよびフルオロからなる群から選択される。他の当該実施形態において、ＲＡは、メチル、メトキシおよびクロロからなる群から選択される。さらに他の当該実施形態において、ＲＡは、メチル、メトキシおよびブロモからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、ＲＡは、メチル、メトキシおよびヨードからなる群から選択される。さらなる当該実施形態において、ＲＡは、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、ＲＡは水素であり、ＲＢは水素である。
【０１７６】
Ｂ８．置換基Ｒ６
Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫは、以下に記載される通りである。いくつかの当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される置換基で置換されている。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＪで置換されている。さらに他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリル、５−６員ヘテロシクリル、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されている。いくつかの当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−カルボシクリルである。いくつかの当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリルである。いくつかの当該実施形態において、５−６員ヘテロシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、５−６員ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、５−６員ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、５−６員ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、５−６員ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されている。いくつかの当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルおよび縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい縮合２環カルボシクリルである。いくつかの当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環カルボシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい縮合２環ヘテロシクリルである。いくつかの当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、置換されていない。他の当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される置換基で置換されている。さらに他の当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される２つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される３つの置換基で置換されている。さらなる当該実施形態において、縮合２環ヘテロシクリルは、独立に、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪおよびＲＫからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
【０１８３】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−カルボシクリルは、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−カルボシクリルは、フェニルである。
【０１８４】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−カルボシクリルは、Ｃ５−カルボシクリルである。Ｃ５−カルボシクリルの例としては、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロペンタジエニルが挙げられる。
【０１８５】
上記実施形態の他の実施形態において、置換されていてもよいＣ５−Ｃ６−カルボシクリルは、Ｃ６−カルボシクリルである。Ｃ６−カルボシクリルの例としては、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが挙げられる。
【０１８６】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリルは、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサチオリル、オキサチオラニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアゾリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジオキサゾリジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、ジアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、トリアジナニル、オキサジニル、ジヒドロオキサジニル、モルホリニル、オキサチアジニル、ジヒドロオキサチアジニル、オキサチアジナニル、オキサジアジニル、ジヒドロオキサジアジニル、オキサジアジナニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルからなる群から選択される。
【０１８７】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリルは、５員ヘテロシクリルである。当該５員ヘテロシクリルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサチオリル、オキサチオラニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアゾリジニル、ジヒドロオキサジアゾリルおよびジオキサゾリジニルが挙げられる。
【０１８８】
上記実施形態の他の実施形態において、置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリルは、６員ヘテロシクリルである。６員ヘテロシクリルの例としては、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、トリアジナニル、オキサジニル、ジヒドロオキサジニル、モルホリニル、オキサチアジニル、ジヒドロオキサチアジニル、オキサチアジナニル、オキサジアジニル、ジヒドロオキサジアジニル、オキサジアジナニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
【０１８９】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよい縮合２環カルボシクリルは、ナフタレニル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、ヘキサヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、デカヒドロナフタレニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ヘキサヒドロインデニル、オクタヒドロインデニル、ペンタレニル、オクタヒドロペンタレニルおよびヘキサヒドロペンタレニルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、置換されていてもよい縮合２環カルボシクリルは、ナフタレニルおよびジヒドロインデニルからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、置換されていてもよい縮合２環カルボシクリルは、ナフタレニルである。他の当該実施形態において、置換されていてもよい縮合２環カルボシクリルは、ジヒドロインデニルである。さらなる当該実施形態において、置換されていてもよい縮合２環カルボシクリルは、インデニルである。
【０１９０】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよい縮合２環ヘテロシクリルは、
【０１９１】
【化１８】
0005726527.tif 000019
0005726527.tif 000020
からなる群から選択される。
【０１９２】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ４は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ８は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ９は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ１４は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７およびＸ１８は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ１９、Ｘ２０およびＸ２１の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４およびＸ２５の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ２６、Ｘ２７およびＸ２８の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１およびＸ３２の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ３３、Ｘ３４およびＸ３５の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ３６、Ｘ３７、Ｘ３８およびＸ３９の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ４０、Ｘ４１およびＸ４２は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ４３、Ｘ４４およびＸ４５の１つがＮ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され、残りの２つがＣ（Ｈ）２であり；
Ｘ４６およびＸ４７の一方がＮ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され、他方がＣ（Ｈ）２であり；
Ｘ４８、Ｘ４９、Ｘ５０およびＸ５１は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ５２、Ｘ５３およびＸ５４は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ５５は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ５６、Ｘ５７およびＸ５８は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ５９は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ６０は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ６１、Ｘ６２、Ｘ６３およびＸ６４は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ６５は、Ｎ（Ｈ）、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｘ６６、Ｘ６７、Ｘ６８およびＸ６９は、独立に、ＮおよびＣ（Ｈ）からなる群から選択され；
Ｘ７０、Ｘ７１およびＸ７２の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ７３、Ｘ７４、Ｘ７５およびＸ７６の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）であり；
Ｘ７７およびＸ７８の一方がＮ（Ｈ）であり、残りがＣ（Ｈ）２である。
【０１９３】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよい縮合２環ヘテロシクリルは、
【０１９４】
【化１９】
0005726527.tif 000021
からなる群から選択される。
【０１９５】
上記実施形態のいくつかにおいて、置換されていてもよい縮合２環ヘテロシクリルは、
【０１９６】
【化２０】
0005726527.tif 000022
からなる群から選択される。
【０１９７】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣ（Ｈ）である。
【０１９８】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７はＣ（Ｈ）である。
【０１９９】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２およびＸ１３はＣ（Ｈ）である。
【０２００】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７およびＸ１８はＣ（Ｈ）である。
【０２０１】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ１９、Ｘ２０およびＸ２１の１つがＮである。
【０２０２】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４およびＸ２５の１つがＮである。
【０２０３】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ２６、Ｘ２７およびＸ２８の１つがＮであり、Ｘ２９、Ｘ３０、Ｘ３１およびＸ３２の１つがＮである。
【０２０４】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ４０、Ｘ４１およびＸ４２はＣ（Ｈ）である。
【０２０５】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ４８、Ｘ４９、Ｘ５０およびＸ５１はＣ（Ｈ）である。
【０２０６】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ５２、Ｘ５３およびＸ５４はＣ（Ｈ）である。
【０２０７】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ５６、Ｘ５７およびＸ５８はＣ（Ｈ）である。
【０２０８】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ６１、Ｘ６２、Ｘ６３およびＸ６４はＣ（Ｈ）である。
【０２０９】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ６６、Ｘ６７、Ｘ６８およびＸ６９はＣ（Ｈ）である。
【０２１０】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ７０、Ｘ７１およびＸ７２の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）である。
【０２１１】
上記実施形態のいくつかにおいて、Ｘ７３、Ｘ７４、Ｘ７５およびＸ７６の１つ以上がＮであり、残りがＣ（Ｈ）である。
【０２１２】
Ｂ９．置換基ＲＥ
各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノ、アジドおよびアルデヒドからなる群から選択され、アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノおよびアルデヒドからなる群から選択され、アミノは、１つまたは２つの独立に選択されたアルキルで場合によって置換されている。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、イミノおよびアジドからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、各ＲＥはハロである。他の当該実施形態において、各ＲＥはニトロである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはヒドロキシである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはオキソである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはカルボキシである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはシアノである。さらに他の当該実施形態において、各ＲＥはアミノである。さらなる当該実施形態において、各ＲＥはイミノである。さらなる当該実施形態において、各ＲＥはアジドである。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、各ＲＥは、独立に、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノおよびイミノからなる群から選択される。
【０２１８】
Ｂ１０．置換基ＲＦ
各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、イミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０２２０】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＦは、独立に、アルキル、アルキニルおよびアルキニルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキルで場合によって置換されている。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、アルキルで場合によって置換されている。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、カルボキシ、ハロ、アミノ、イミノおよびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、アミノで置換されていてもよい、独立に選択されたアルキルであり、アミノは、アルキルスルホニルで場合によって置換されている。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、アミノで置換された、独立に選択されたアルキルであり、アミノは、アルキルスルホニルで置換されている。いくつかの当該実施形態において、各ＲＦはメチルスルホニルアミノメチルである。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
各当該置換基は、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合によって置換されている。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、各ＲＦは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、イミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された、独立に選択されたアルキルである。
【０２２８】
Ｂ１１．置換基ＲＧ
各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２２９】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、各ＲＧは、独立に、カルボシクリルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２３１】
上記実施形態のいくつかにおいて、カルボシクリルは、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルである。
【０２３２】
上記実施形態のいくつかにおいて、ヘテロシクリルは、５−６員ヘテロシクリルである。
【０２３３】
Ｂ１２．置換基ＲＨ
各ＲＨは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２３４】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＨは、独立に、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシおよびアルキニルスルホニルオキシからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に、アルキルオキシおよびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に、アルキルオキシおよびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に、アルキルオキシおよびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、
各当該置換基は、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に選択されたアルキルオキシである。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、各ＲＨは、独立に選択されたアルキルスルホニルオキシである。
【０２４０】
Ｂ１３．置換基ＲＩ
各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、独立に、ハロ、アルキルおよびオキソからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルボシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルおよびアルキニルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２４５】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノカルボニルは、独立に、アルキルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アルキルカルボニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に選択されたアルキルカルボニルである。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、各ＲＩは、独立に選択されたアミノカルボニルである。
【０２５１】
Ｂ１４．置換基ＲＪ
各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノイミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジド、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アジドおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２５３】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノイミノ、アルケニルスルホニルアミノイミノおよびアルキニルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に選択されたアルキルの１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｃ）当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に選択されたアルキルの１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで場合によって置換されている。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、カルボシクリルスルホニルアミノおよびヘテロシクリルスルホニルアミノからなる群から選択され、
当該置換基のカルボシクリルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで場合によって置換されている。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
（ａ）アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで場合によって置換されている。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
アルキルスルホニルアミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで場合によって置換されている。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノであり、
アルキルスルホニルアミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノである。いくつかの当該実施形態において、各ＲＪはメチルスルホニルアミノである。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
（ａ）アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで場合によって置換されている。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
アルキルスルホニルアミノイミノのアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で場合によって置換されている。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アルキルは、１つ以上のヒドロキシで場合によって置換されている。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノであり、
アルキルスルホニルアミノイミノのアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に選択されたアルキルスルホニルアミノイミノである。いくつかの当該実施形態において、各ＲＪはメチルスルホニルアミノイミノである。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、各ＲＪは、独立に、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選択され、
当該置換基のアルキル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２７４】
Ｂ１５．置換基ＲＫ
各ＲＫは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、アジド、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
アミノ、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
（ｂ）アミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されている。
【０２７５】
上記実施形態のいくつかにおいて、各ＲＫは、独立に、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルおよびアルキニルスルホニルからなる群から選択され、当該置換基は、置換されていない。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、各ＲＫは、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択され、
（ａ）アルキルスルホニルは、独立に、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、オキソ、アミノスルホニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）アミノスルホニルは、独立に選択されたアルキルの１つまたは２つの置換基で場合によって置換されている。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、各ＲＫは、独立に、アミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される。
【０２７８】
Ｃ．式Ｉの化合物の実施形態
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ６、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、Ｒ１、ＲＪおよびＲＫの様々な実施形態を以上に記載した。これらの置換基実施形態を組み合わせて、式Ｉの化合物の様々な実施形態を形成することができる。上記の置換基実施形態を組み合わせることによって形成される式Ｉの化合物のすべての実施形態が、出願人の発明の範囲内にあり、式Ｉの化合物のいくつかの例示的な実施形態を以下に示す。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物において、
【０２８０】
【化２１】
0005726527.tif 000023
は、炭素−炭素単結合および炭素−炭素二重結合からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｌは、Ｃ（ＲＡ）＝Ｃ（ＲＢ）、エチレンおよびシクロプロピル−１，２−エンからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢの一方が水素であり、他方が、水素、メチル、メトキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ５−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各当該置換基は、独立に、ＲＥ、ＲＦおよびＲＪからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されており；
各ＲＥは、独立に、クロロ、フルオロ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、アルデヒドおよびアルキルアミノからなる群から選択され；
各ＲＦは、カルボキシ、ハロ、アミノ、イミノおよびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、独立に選択されたアルキルであり、
アミノ、イミノおよびアミノスルホニルは、独立に、アルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
各ＲＩは、独立に、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択され、
アミノカルボニルは、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
各ＲＪは、独立に、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノおよびアルキルスルホニルアミノイミノからなる群から選択され、
（ａ）当該置換基のアミノ部分は、独立に、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
（１）カルボシクリルアルキルのカルボシクリル部分およびヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル部分は、独立に、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソおよびアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（２）アミノカルボニルアルキルのアミノ部分は、独立に、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）当該置換基のアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、独立に、カルボキシ、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、
アミノは、独立に、アルキルおよびアルキルオキシからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、アルキルは、１つ以上のヒドロキシで場合によって置換されている。
【０２８１】
式Ｉの化合物（およびそれらの塩）の例を以下の表１から７に示す。以下の合成実施例には、これらの化合物のいくつかについての段階を追った調製の説明が示される。残りの化合物は、一般的な調製方法の説明、以下の具体的な合成実施例および／またはこの出願全体を通じた説明を利用して調製された。
【０２８２】
【表１】
0005726527.tif 000024
【０２８３】
【表２】
0005726527.tif 000025
0005726527.tif 000026
【０２８４】
【表３】
0005726527.tif 000027
【０２８５】
【表４】
0005726527.tif 000028
【０２８６】
【表５】
0005726527.tif 000029
【０２８７】
【表６】
0005726527.tif 000030
【０２８８】
【表７】
0005726527.tif 000031
【０２８９】
Ｄ．異性体
本発明は、また、一部に、式Ｉの化合物（およびそれらの塩の）すべての異性体（すなわち構造異性体および立体異性体）を対象とする。構造異性体としては、鎖形異性体および位置異性体が挙げられる。立体異性体としては、Ｅ／Ｚ異性体（すなわち、１つ以上の二重結合に関する異性体）、鏡像異性体（すなわち、不斉中心に反対の配置を有する立体異性体）およびジアステレオ異性体（すなわち、１つ以上の不斉中心において同一の配置を有するが、他の不斉中心において異なる立体異性体）が挙げられる。
【０２９０】
Ｅ．塩
本発明は、また、一部に、式Ｉの化合物のすべての塩に関する。化合物の塩は、例えば、異なる温度および湿度における医薬安定性の向上、または水もしくは他の溶媒に対する望ましい溶解性などの１つ以上の塩の特性により有利であり得る。塩を（例えば、インビトロの意味で使用するのでなく）患者に投与することが意図される場合には、塩は、好ましくは、医薬として許容し得る、および／または生理的に相溶性を有する。「医薬として許容し得る」という用語は、本特許出願において、修正された名詞が、医薬品または医薬品の一部としての使用に適することを意味するように形容詞的に使用される。医薬として許容し得る塩としては、アルカリ金属塩を形成する、および遊離酸および遊離塩基の付加塩を形成するのに広く使用される塩が挙げられる。概して、これらの塩を、典型的には、例えば適切な酸または塩基と本発明の化合物とを反応させることにより従来の手段によって調製することができる。
【０２９１】
式Ｉの化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を無機または有機酸から調製することができる。しばしば好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。好適な有機酸としては、一般には、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、炭素環式およびスルホン酸類の有機酸が挙げられる。しばしば好適な有機酸の具体的な例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボネート（パモ酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、２−ナフタルスルホン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【０２９２】
式Ｉの化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩としては、例えば、金属塩および有機塩が挙げられる。好適な金属塩としては、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の生理的に許容し得る金属塩が挙げられる。当該塩をアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造することができる。好適な有機塩をトロメトアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどのアミンから製造することができる。塩基窒素含有基を低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）等の物質で四級化することができる。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、塩は、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのナトリウム塩である。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、塩は、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの二ナトリウム塩である。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、塩は、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドのカリウム塩である。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、塩は、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの一カリウム塩である。
【０２９７】
Ｆ．純度
（純粋および実質的に純粋を含む）任意のレベルの純度を有する式Ｉの化合物（およびそれらの塩）は、出願人の発明の範囲内である。化合物／塩／異性体に関する「実質的に純粋」という用語は、化合物／塩／異性体を含む製剤／組成物が、約８５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９０重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９７重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９９重量％を超える化合物／塩／異性体を含むことを意味する。
【０２９８】
Ｇ．発明のいくつかの具体的な化合物および塩の結晶形
Ｇ１．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二ナトリウム塩の結晶形
本発明は、また、一部に、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二ナトリウム塩の結晶形、すなわち以下に記載される九水和物および四水和物結晶形に関する。
【０２９９】
本発明は、一部に、九水和物結晶二ナトリウム塩に関する。九水和物結晶二ナトリウム塩の結晶単位セルパラメータを測定したところ以下の通りであった。ａは８．９Åであり、ｂは９．４Åであり、ｃは２０．７Åであり（より厳密には、ａは８．９２６（２）Åであり、ｂは９．４１５（２）Åであり、ｃは２０．６７４（５）Åである。）；セル角度は、α−９４．８°、β−９３．３°およびγ−１０７．０°であり（より厳密には、αは９４．７９６（４）°であり、βは９３．３４５（４）°であり、γは１０７．０１３（４）°である。）；セル容量は１６４９Å３（より厳密には１６４９．３（７）Å３）である。塩は、Ｐ−１空間群で結晶化する。
【０３００】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩九水和物は、４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．９±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．９±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．９±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩九水和物は、４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１４．９±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、二ナトリウム塩九水和物は、４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１４．９±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、二ナトリウム塩九水和物は、４．３±０．２、１０．４±０．２、１０．９±０．２、１１．６±０．２、１２．９±０．２、１４．７±０．２、１４．９±０．２、１６．４±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２０．９±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２および２３．５±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩九水和物は、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．３１（１００）、１０．３６（１２）、１０．９１（２３）、１１．６１（５２）、１２．９３（２４）、１４．７３（６５）、１４．８９（２０）、１６．４４（４１）、１７．８０（３８）、１９．４４（２６）、１９．６７（３７）、１９．８３（５９）、２０．７５（６９）、２０．８９（２１）、２１．９２（４３）、２２．１３（４０）および２２．４２（２４）。
【０３０３】
本発明は、また、一部に、二ナトリウム塩九水和物を調製するための方法に関する。それを水性媒体で調製した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１．１８ｍｌ）を（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１）（２７．８２ｍｇ）に添加した（モル比１：２０の酸：塩基）。得られた懸濁液を周囲条件で平衡させた。溶液媒介方法を介して数日間で二ナトリウム塩九水和物が形成した。代替的に、約５０℃に加熱しながら２７８．８ｍｇの化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１を１．２５ｍｌのＴＨＦに懸濁させることによって二ナトリウム塩九水和物を調製した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１．５ｍｌ、２．２モル当量）を添加した。固体が完全に溶解して、透明な溶液を得て、それを室温まで自然冷却させた。塩が自然に結晶化した。単結晶回折法によって分子構造を測定した。
【０３０４】
本発明は、一部に、四水和物結晶二ナトリウム塩に関する。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩四水和物は、４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２および２９．５±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、二ナトリウム塩四水和物は、４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２および２９．５±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、二ナトリウム塩四水和物は、４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２および２９．５±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩四水和物は、４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１４．４±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２、２９．５±０．２および３４．２±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつか当該実施形態において、二ナトリウム塩四水和物は、４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１４．４±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２、２９．５±０．２および３４．２±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、４．８±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１４．４±０．２、１７．０±０．２、１７．５±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２５．０±０．２、２９．５±０．２および３４．２±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、二ナトリウム塩四水和物は、実質的に図２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図２におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．８１（１００）、１２．０７（７）、１４．０１（２７）、１４．４１（８）、１６．９６（１８）、１７．５３（１１）、２０．８７（１８）、２１．５８（２２）、２４．９９（１１）、２９．４７（９）および３４．２０（９）。
【０３０８】
本発明は、また、一部に、九水和二ナトリウム塩を有機溶媒（例えば、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール）に懸濁させることによって二ナトリウム塩四水和物を調製するための方法に関する。
【０３０９】
Ｇ２．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二カリウム塩の結晶形
本発明は、また、一部に、結晶性（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド二カリウム塩四水和物に関する。
【０３１０】
二カリウム塩四水和物の結晶単位セルパラメータを測定したところ以下の通りであった。ａは１４．５Åであり、ｂは１０．８Åであり、ｃは３５．８Åであり（より厳密には、ａは１４．４５４（１４）Åであり、ｂは１０．７６３（１４）Åであり、ｃは３５．７５（４）Åである。）；セル角度は、β−９８．８°であり（より厳密には、βは９８．８２（３）°である。）；セル容量は５４９９Å３（より厳密には５４９９（１１）Å３）である。塩は、Ｃ２／ｃ空間群で結晶化する。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、二カリウム塩四水和物は、５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、二カリウム塩四水和物は、５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、二カリウム塩四水和物は、５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、二カリウム塩四水和物は、５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１２．６±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１６．７±０．２、１７．１±０．２、２０．７±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、二カリウム塩四水和物は、５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１２．６±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１６．７±０．２、１７．１±０．２、２０．７±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、二カリウム塩四水和物は、５．０±０．２、１１．９±０．２、１２．４±０．２、１２．６±０．２、１３．７±０．２、１５．０±０．２、１６．５±０．２、１６．７±０．２、１７．１±０．２、２０．７±０．２、２０．８±０．２、２１．３±０．２、２２．２±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．４±０．２および２９．３±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、二カリウム塩四水和物は、実質的に図４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図４におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。５．００（１００）、１１．８６（３４）、１２．３９（３２）、１２．６４（１９）、１３．７０（２３）、１５．０３（２１）、１６．４７（２４）、１６．６６（２４）、１７．１２（２８）、２０．７５（２９）、２０．８１（３３）、２１．３４（２２）、２２．１５（４６）、２２．３８（３１）、２４．０２（２４）、２６．４４（２４）および２９．３２（２１）。
【０３１４】
本発明は、また、一部に、約５０℃に加熱しながら化合物ＩＢ−ＬＩ−１．１（２６１．１３ｍｇ）を１．２５ｍｌのＴＨＦに懸濁させることによって二カリウム塩四水和物を調製するための方法に関する。ＫＯＨ水溶液（１Ｎ、１．３ｍｌ、２．２モル当量）を添加した。固体が完全に溶解して、透明な溶液を得て、それを室温まで自然冷却させた。緩慢な蒸発過程を通じて結晶化が生じた。
【０３１５】
Ｇ３．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド一カリウム塩の結晶形
本発明は、また、一部に、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド一カリウム塩の結晶形、すなわち以下に記載される三水和物および二水和物に関する。
【０３１６】
本発明は、一部に、一カリウム塩三水和物に関する。三水和物結晶一カリウム塩の結晶単位セルパラメータを測定したところ以下の通りであった。ａは９．０Åであり、ｂは８．３Åであり、ｃは１８．６Åであり（より厳密には、ａは９．０３９３（１６）Åであり、ｂは８．３３３２（１５）Åであり、ｃは１８．５８２（３）Åである。）；セル角度は、α−８０．５°、β−８５．１°およびγ−８０．５°であり（より厳密には、αは８０．５１１（２）°であり、βは８５．１３４（３）°であり、γは８０．５３１（２）°である。）；セル容量は１３５９Å３（より厳密には１３５９．３（４）Å３）である。塩は、Ｐ−１空間群で結晶化する。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２２．６±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２２．６±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２２．６±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１３．６±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２、２２．６±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、一カリウム塩三水和物は、４．８±０．２、１０．８±０．２、１１．３±０．２、１３．４±０．２、１５．３±０．２、１６．９±０．２、２１．２±０．２、２１．７±０．２、２２．１±０．２、２２．５±０．２および２３．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩三水和物は、実質的に図５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図５におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。４．８３（６０）、１０．７９（１００）、１１．３１（２２）、１３．４２（４１）、１３．５９（１８）、１５．３２（２１）、１６．９０（３８）、２１．２４（２２）、２１．６８（２０）、２１．６８（２１）、２２．１５（２２）、２２．５５（２９）、２２．６３（２３）および２３．０２（２７）。
【０３２１】
本発明は、また、一部に、一カリウム塩三水和物を調製するための方法に関する。約５０℃に加熱しながら化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１（１０８．８１ｍｇ）を０．４ｍｌのＴＨＦに懸濁させることによってそれを調製した。ＫＯＨ水溶液（１Ｎ、０．２７８ｍｌ、１．２モル当量）を添加した。固体が完全に溶解して、透明な溶液を得た。さらなる１．６ｍｌのＴＨＦを該溶液に添加し、次いでそれを室温まで自然冷却させ、結晶化を確認した。代替的に、５０℃まで加熱しながら化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１（３４３．８９ｍｇ）を１．０ｍｌのＴＨＦに懸濁させることによって一カリウム塩三水和物を調製した。ＫＯＨ水溶液（１Ｎ、０．８７８ｍｌ、１．２モル当量）を添加した。固体が完全に溶解して、透明な溶液を得た。エタノールを該溶液に一滴ずつ添加して、全容量を４．０ｍｌとした。次いで、該溶液を室温まで自然冷却させ、結晶化を確認した。
【０３２２】
本発明は、一部に、一カリウム塩二水和物に関する。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩二水和物は、７．７±０．２、８．８±０．２、１６．１±０．２および１９．７±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩二水和物は、度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩二水和物は、７．７±０．２、８．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１９．２±０．２、１９．７±０．２、２３．１±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、一カリウム塩二水和物は、７．７±０．２、８．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１９．２±０．２、１９．７±０．２、２３．１±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、一カリウム塩二水和物は、７．７±０．２、８．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１９．２±０．２、１９．７±０．２、２３．１±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、一カリウム塩三水和物は、実質的に図６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図６におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。７．６８（１９）、８．８３（１００）、１２．４０（７）、１３．９７（１０）、１６．１２（２５）、１７．７５（９）、１９．２２（１２）、１９．７３（４０）、２３．０５（９）および２９．２１（７）。
【０３２６】
本発明は、また、一部に、一カリウム塩二水和物を調製するための方法に関する。一カリウム塩三水和物をエタノール／Ｈ２Ｏ混合物（５０／１ｖ／ｖ）などの低水活性の媒体に懸濁させることによってそれを調製した。代替的に、三水和カリウム固体（１．８ｇ）を３６ｍＬのＩＰＡおよび４ｍｌの水に８０℃で溶解させることによって、一カリウム塩二水和物を調製した。得られた溶液を１時間にわたって５５℃まで冷却した。次いで、該溶液に７．５ｍｇの二水和物結晶を５５℃で供給し、１時間にわたって５５℃に維持した。次いで、ヘプタン（３６ｍｌ）を３時間にわたって添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、濾過して、二水和物結晶および三水和物結晶の両方を含む物質を得た。次いで、固体を５０℃で３時間にわたって２０ｍＬの１０：１ｖ／ｖのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで再スラリー化させ、５時間にわたって２５℃まで冷却した。次いで、スラリーを２５℃でさらに３日間にわたって混合し、３時間にわたって０℃まで冷却し、２時間にわたってこの温度に保持した。得られた結晶を濾過し、フィルタ漏斗上で１時間にわたって空気乾燥させて二水和物を得た。二水和物結晶と三水和物結晶の混合物を８０℃で２日間にわたって１０：１ｖ／ｖのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏでスラリー化させることによっても二水和物一カリウム塩を調製した。カリウム含有量をイオンクロマトグラフィーによって確認した。
【０３２７】
Ｇ４．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド１／７カリウム塩の結晶形
本発明は、また、一部に、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド１／７カリウム塩の結晶形に関する。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、１／７カリウム塩は、７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２および２２．９±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、１／７カリウム塩は、７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２および２２．９±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、１／７カリウム塩は、７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２および２２．９±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、１／７カリウム塩は、７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２および２５．１±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、１／７カリウム塩は、７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２および２５．１±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、１／７カリウム塩は、７．７±０．２、８．３±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１１．４±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．２±０．２、２２．１±０．２、２２．９±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２および２５．１±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、１／７カリウム塩は、実質的に図８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図８におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。７．７１（１９）、８．３３（３４）、１０．１０（１００）、１０．６６（２９）、１１．３９（２７）、１２．０４（２２）、１３．３９（３９）、１５．５６（４１）、１６．２７（６２）、１６．６９（７０）、１７．２２（５９）、１８．３１（１８）、１８．７８（４７）、１９．４４（３６）、１９．８９（２８）、２０．１９（３３）、２０．５４（８７）、２０．８０（３３）、２１．１５（４７）、２２．０５（２４）、２２．８２（６７）、２４．３２（２２）、２４．８７（２２）および２５．０７  （３３）。
【０３３１】
本発明は、また、一部に１／７カリウム塩を調製するための方法に関する。化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１（２ｇ）を６ｍｌのＴＨＦに５０℃で懸濁させることによってそれを調製した。４．３ｍｌの水に溶解した１モル当量のＫＯＨを添加し、反応混合物を６５℃に加熱してすべての固体を溶解させた。次いで、該溶液を２時間にわたって室温まで冷却し、自然に結晶化させた。次いで、該スラリーを５℃まで冷却し、室温で２時間保持した、淡黄色結晶を濾過し、周囲条件で２４時間空気乾燥させた。カリウム含有量をイオンクロマトグラフィーによって測定した。
【０３３２】
Ｇ５．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドモノジエチルアミン塩四水和物の結晶形
本発明は、また、一部に結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドモノジエチルアミン塩四水和物に関する。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２１．９±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２１．９±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、９．５±０．２、１０．０±０．２、１１．８±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１６．８±０．２、１７．６±０．２、１９．４±０．２、１９．８±０．２、２０．８±０．２、２１．４±０．２、２１．８±０．２、２１．９±０．２および２９．８±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、モノジエチルアミン塩四水和物は、実質的に図９に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図９におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。９．４５（１００）、９．９７（３１）、１１．８５（６７）、１２．０９（１６）、１４．３８（２２）、１６．８０（９）、１７．５９（１０）、１９．３９（８）、１９．８３（２１）、２０．８５（２５）、２１．３７（１２）、２１．７５（３４）、２１．８７（８）および２９．７８（７）。
【０３３６】
本発明は、また、一部に、モノジエチルアミン塩四水和物を調製するための方法に関する。それを水性媒体で調製した。それ以上の固体を溶液に溶解させることができなくなるまで化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１を５００ｕｌの１Ｍジエチルアミンに徐々に添加した。次いで、該溶液を室温で徐々に蒸発させ、２日後に塩を結晶化させた。代替的に、５０℃に加熱しながら６４．１５ｍｇの化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１を４００ｕｌの１Ｍジエチルアミンに懸濁させることによってモノジエチルアミン塩四水和物を調製した。約５滴のＴＨＦ（約２０ｕｌ）を添加した。添加すると固体が完全に溶解して、透明な溶液を得た。次いで該溶液を室温で蒸発させ、４日後に塩を結晶化させた。塩の化学両論組成を溶液１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【０３３７】
Ｇ６．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１）の結晶形
本発明は、また、一部に、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１）の結晶形、すなわち以下に記載される真性多形体（パターンＡ、パターンＢ、パターンＣおよびパターンＤ）ならびに水和物（パターンＡＨ、パターンＢＨ、パターンＣＨおよびパターンＤＨ）結晶形に関する。
【０３３８】
Ｇ６Ａ．ＩＢ−Ｌ１−１．１真性多形体
本発明は、また、一部にパターンＡ結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドに関する。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、パターンＡ多形体は、５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．５±０．２、１８．８±０．２、２２．７±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ多形体は、５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．５±０．２、１８．８±０．２、２２．７±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ多形体は、５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．５±０．２、１８．８±０．２、２２．７±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、パターンＡ多形体は、５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、２２．７±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ多形体は、５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、２２．２±０．２、２２．７±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ多形体は、５．８±０．２、９．９±０．２、１１．８±０．２、１２．４±０．２、１４．０±０．２、１４．５±０．２、１５．３±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、２２．２±０．２、２２．７±０．２、２３．８±０．２、２６．０±０．２および２９．２±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、パターンＡ多形体は、実質的に図１１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１１におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。５．８５（２８）、９．８８（５１）、１１．７９（７３）、１２．３８（５６）、１４．０３（３８）、１４．４５（１００）、１５．２７（２９）、１８．５２（３９）、１８．８０（４７）、２２．２４（４０）、２２．７２（７７）、２３．７６（３９）、２５．９８（２２）および２９．２１（６４）。
【０３４２】
本発明は、一部に、パターンＡ多形体を調製するための方法に関する。パターンＡ多形体を以下の実施例Ｅに記載されているように調製した。
【０３４３】
本発明は、また、一部にパターンＢ結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドに関する。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、パターンＢ多形体は、１１．５±０．２、１３．３±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１７．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．４±０．２、２１．６±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ多形体は、１１．５±０．２、１３．３±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１７．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．４±０．２、２１．６±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ多形体は、１１．５±０．２、１３．３±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１７．１±０．２、１８．６±０．２、１９．４±０．２、２０．４±０．２、２１．６±０．２、２２．４±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、パターンＢ多形体は、実質的に図３６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図３６におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。１１．５２（７１）、１３．３０（８７）、１５．３７（１００）、１６．４２（６０）、１７．１３（６９）、１８．６０（９７）、１９．３７（５６）、２０．４０（６２）、２１．５５（５５）、２２．４１（３９）、２３．９９（３３）、２６．８１（３１）および２８．９８（５０）。
【０３４６】
本発明は、一部に、パターンＣ結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドに関する。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、パターンＣ多形体は、７．７±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１６．２±０．２、１９．４±０．２、２０．５±０．２、２１．４±０．２、２２．０±０．２、２２．６±０．２、２４．３±０．２および２７．６±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＣ多形体は、７．７±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１６．２±０．２、１９．４±０．２、２０．５±０．２、２１．４±０．２、２２．０±０．２、２２．６±０．２、２４．３±０．２および２７．６±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＣ多形体は、７．７±０．２、１０．１±０．２、１０．６±０．２、１２．０±０．２、１３．４±０．２、１６．２±０．２、１９．４±０．２、２０．５±０．２、２１．４±０．２、２２．０±０．２、２２．６±０．２、２４．３±０．２および２７．６±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、パターンＣ多形体は、実質的に図１４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１４におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。７．６９（２７）、１０．１３（２７）、１０．６４（４９）、１２．０１（３１）、１３．３９（３３）、１６．２５（９１）、１９．４４（４６）、２０．４９（１００）、２１．４０（３５）、２２．０３（３７）、２２．６０（３０）、２４．３２（２３）および２７．５５（２７）。
【０３４９】
本発明は、一部に、パターンＤ結晶（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドに関する。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、パターンＤ多形体は、５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１９．９±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＤ多形体は、５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１９．９±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＤ多形体は、５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１９．９±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、パターンＤ多形体は、５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１７．１±０．２、１９．９±０．２、２０．１±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＤ多形体は、５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１７．１±０．２、１９．９±０．２、２０．１±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＤ多形体は、５．８±０．２、１０．７±０．２、１１．２±０．２、１５．２±０．２、１６．１±０．２、１６．９±０．２、１７．１±０．２、１９．９±０．２、２０．１±０．２、２２．１±０．２、２４．７±０．２および２６．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、パターンＤ多形体は、実質的に図１５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１５におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。５．８１（２４）、１０．７０（９１）、１１．２３（６０）、１５．１７（２８）、１６．１０（４８）、１６．８９（１００）、１７．１０（４２）、１９．８８（８１）、２０．１２（１００）、２２．１２（５９）、２４．７２（３７）および２５．９１（２４）。
【０３５３】
本発明は、また、一部に、ＤＳＣを使用して、パターンＡ多形体をそれぞれ約１６０℃、約２２５℃および約２６８℃に加熱することによってパターンＢ、ＣおよびＤ多形体を調製するための方法に関する。
【０３５４】
Ｇ６Ｂ．ＩＢ−Ｌ１−１．１水和物
本発明は、また、一部に、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１、すなわち以下に記載される水和物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに関する。
【０３５５】
本発明は、また、一部に、パターンＡ（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物に関する。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、パターンＡ水和物は、５．１±０．２、７．９±０．２、９．５±０．２、１０．３±０．２、１３．７±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、１７．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２０．７±０．２、２１．３±０．２、２１．６±０．２、２５．８±０．２、２６．８±０．２および２８．４±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＡ水和物は、５．１±０．２、７．９±０．２、９．５±０．２、１０．３±０．２、１３．７±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、１７．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２０．７±０．２、２１．３±０．２、２１．６±０．２、２５．８±０．２、２６．８±０．２および２８．４±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＡ水和物は、５．１±０．２、７．９±０．２、９．５±０．２、１０．３±０．２、１３．７±０．２、１６．５±０．２、１７．１±０．２、１７．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２０．７±０．２、２１．３±０．２、２１．６±０．２、２５．８±０．２、２６．８±０．２および２８．４±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、パターンＡ水和物は、実質的に図１６に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１６におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。５．１３（１３）、７．８７（８０）、９．４５（１００）、１０．２９（６０）、１３．７（２８）、１６．５４（３０）、１７．０７（１７）、１７．５１（４０）、１８．８０（９９）、１９．１８（７４）、２０．６９（２１）、２１．２５（２１）、２１．６３（２３）、２５．８５（３２）、２６．８１（２０）および２８．３５  （２７）。
【０３５８】
本発明は、また、一部に、パターンＡ多形体（上記）を酢酸エチルに懸濁させることによってパターンＡ水和物を調製するための方法に関する。回収されたパターンＡ水和物は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり約１個の水分子を含む。
【０３５９】
本発明は、また、一部に、パターンＢ（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物に関する。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、パターンＢ水和物は、６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ水和物は、６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ水和物は、６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、パターンＢ水和物は、６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＢ水和物は、６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＢ水和物は、６．３±０．２、７．７±０．２、１０．４±０．２、１２．７±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．０±０．２、２６．８±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、パターンＢ水和物は、実質的に図１８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図１８におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。６．３１（７）、７．７２（１４）、１０．４５（２４）、１２．６７（２６）、１３．３０（８８）、１３．５０（４４）、１４．８９（７０）、１５．４０（１００）、１６．４３（４３）、１８．４６（４７）、１８．６３（８６）、１８．９１（２６）、１９．４２（３３）、２２．５２（４７）、２３．５２（４４）、２４．０２（２０）、２６．８２（４０）および２８．９７（４９）。
【０３６３】
本発明は、また、一部に、パターンＡ多形体（上記）をアセトニトリル／水（９／１ｖ／ｖ）に懸濁させることによってパターンＢ水和物を調製するための方法に関する。回収されたパターンＢ水和物は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり約０．７個の水分子を含む。
【０３６４】
本発明は、また、一部に、パターンＣ（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物に関する。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、パターンＣ水和物は、１０．５±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＣ水和物は、１０．５±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＣ水和物は、１０．５±０．２、１３．３±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、パターンＣ水和物は、１０．５±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＣ水和物は、１０．５±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＣ水和物は、１０．５±０．２、１３．３±０．２、１３．５±０．２、１４．９±０．２、１５．４±０．２、１６．４±０．２、１８．６±０．２、１９．０±０．２、１９．４±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２６．９±０．２および２９．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３６７】
いくつかの実施形態において、パターンＣ水和物は、実質的に図２０に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図２０におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。１０．４７（２１）、１３．３１（５６）、１３．４９（３１）、１４．９１（２８）、１５．４０（８６）、１６．４３（４８）、１８．６１（１００）、１８．９６（２０）、１９．４４（１９）、２２．５５（２６）、２３．５４（３９）、２６．８４（２９）および２８．９９（５４）。
【０３６８】
本発明は、また、一部に、パターンＡ多形体（上記）を水に懸濁させることによってパターンＣ水和物を調製するための方法に関する。回収されたパターンＣ水和物は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり約１個の水分子を含む。
【０３６９】
本発明は、また、一部に、パターンＤ（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物に関する。
【０３７０】
パターンＤ水和物塩の結晶単位セルパラメータを測定したところ以下の通りであった。ａは１７．８Åであり、ｂは９．６Åであり、ｃは２７．０Åであり（より厳密には、ａは１７．７８３（２）Åであり、ｂは９．５６５１（１２）Åであり、ｃは２７．０１４（４）Åである。）；セル角度は、β−９３．３°であり（より厳密には、βは９３．２５６（２）°である。）；セル容量は４５８８Å３（より厳密には４５８７．５（１０）Å３）である。塩は、Ｃ２／ｃ空間群で結晶化する。
【０３７１】
いくつかの実施形態において、パターンＤ水和物は、６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＤ水和物は、６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＤ水和物は、６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、パターンＤ水和物は、６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１２．５±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２４．９±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＤ水和物は、６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１２．５±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２４．９±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以降のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＤ水和物は、６．６±０．２、１０．０±０．２、１０．５±０．２、１１．１±０．２、１１．６±０．２、１２．２±０．２、１２．５±０．２、１４．２±０．２、１６．６±０．２、１７．１±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．３±０．２、２１．４±０．２、２２．７±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．６±０．２、２４．６±０．２、２４．９±０．２、２５．２±０．２、２７．２±０．２、２９．１±０．２および３１．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以降のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、パターンＤ水和物は、実質的に図２２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図２２におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。６．５５（１０）、９．９６（１２）、１０．５１（３７）、１１．０９（３１）、１１．６２（１００）、１２．２４（４４）、１２．５４（４０）、１４．２２（１５）、１６．６２（６８）、１７．０７（２２）、１７．７７（２１）、１８．５２（８２）、１８．８４（４７）、１９．３０（６３）、２１．４５（３４）、２２．６７（３０）、２２．８０（３４）、２３．０８（２０）、２３．５７（５８）、２４．６３（７３）、２４．８８（２６）、２５．２４（２１）、２７．２３（３６）、２９．０６（４１）および３１．０４（２１）。
【０３７４】
本発明は、また、一部に、パターンＤ水和物を調製するための方法に関する。パターンＡ多形体（上記）をエタノールに懸濁させることによってそれを調製した。代替的に、約５５℃に加熱しながら化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１（１０３．０３ｍｇ）を４００ｕｌのＴＨＦに懸濁させることによってそれを調製した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２６４ｕｌ、１．２モル当量）を添加した。固体が完全に溶解して、透明な溶液を得た。エタノール（１．６ｍｌ）を該溶液に添加した。該溶液を室温まで自然冷却させた。緩慢な蒸発過程を通じて結晶が形成された。格子は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり０．５個ほどの水分子を収容できると思われるが、回収されたパターンＤ水和物は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり約０．２個の水分子を含んでいた。
【０３７５】
本発明は、また、一部に、パターンＥ（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド水和物に関する。
【０３７６】
パターンＥ水和物の結晶単位セルパラメータを測定したところ以下の通りであった。ａは９．５Åであり、ｂは１４．５Åであり、ｃは１７．３Åであり（より厳密には、ａは９．４６２（２）Åであり、ｂは１４．４６２（３）Åであり、ｃは１７．２８１（４）Åである。）；セル角度は、α−８４．９°、β−８０．８°およびγ−８１．８°であり（より厳密には、αは８４．８６３（４）°であり、βは８０．７６０（４）°であり、γは８１．７５１（４）°である。）；セル容量は２３０４Å３（より厳密には２３０４．４（９）Å３）である。塩は、Ｐ−１空間群で結晶化する。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、パターンＥ水和物は、６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＥ水和物は、６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＥ水和物は、６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、パターンＥ水和物は、６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの当該実施形態において、パターンＥ水和物は、６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の当該実施形態において、パターンＥ水和物は、６．２±０．２、７．８±０．２、１０．２±０．２、１０．４±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１６．３±０．２、１９．７±０．２、２０．９±０．２、２１．８±０．２、２４．５±０．２および２８．０±０．２度２θからなる群から選択される５つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、パターンＥ水和物は、実質的に図２３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。図２３におけるピーク（およびそれらの強度）の２θ値は、以下の通りである。６．１９（６）、７．８１（１８）、１０．１７（１３）、１０．４０（１４）、１０．６８（３９）、１２．０６（２０）、１６．２９（７８）、１９．７２（３２）、２０．８８（１００）、２１．７７（２７）、２４．５２（２５）および２８．０１（２７）。
【０３８０】
本発明は、また、一部に、パターンＥ水和物を調製するための方法に関する。加熱しながら化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１（５６．７６ｍｇ）を２００ｕｌのＴＨＦに懸濁させることによってそれを調製した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１４６ｕｌ、１．２モル当量）を添加して、透明な溶液を得た。エタノール（８００ｕｌ）を該溶液に添加した。該溶液を室温まで自然冷却させた。緩慢な蒸発過程を通じて結晶が形成された。格子は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり１個ほどの水分子を収容できると思われるが、回収されたパターンＤ水和物は、化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１の１分子当たり約０．２５個の水分子を含んでいた。
【０３８１】
Ｈ．組成物
本発明は、また、一部に、（上記セクションＧに記載した結晶性化合物および塩を含む）本発明の１つ以上の化合物および／または塩を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、該組成物は、上記セクションＧに記載した１つ以上の実質的に相純粋の結晶形（化合物／塩／溶媒和物／水和物）を含む。該組成物は医薬組成物であり得る。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、該組成物は、１つ以上のさらなる治療薬をさらに含む。当該治療薬は、さらなるＨＣＶ阻害薬であり得るが、その必要はない。
【０３８３】
好適な組成物は、投与方法に左右され、典型的には、１つ以上の従来の医薬として許容し得る担体、補助剤および／または媒体（ともに「賦形剤」と称する。）。薬物の処方は、全般的に、例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９７５）およびＡｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  ＦｏｒｍｓおよびＤｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５）に記載されている。
【０３８４】
経口投与のための固体剤形としては、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が挙げられる。当該固体剤形において、該化合物または塩は、通常、１つ以上の賦形剤と混合される。経口投与する場合は、該化合物または塩を、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、セルロースエステルもしくはアルカン酸、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで便利な投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。当該カプセル剤または錠剤は、例えば、該化合物または塩のヒドロキシプロピルメチルセルロースへの分散体で提供できる制御放出製剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、該剤形は、クエン酸ナトリウム、または炭酸もしくは重炭酸マグネシウムもしくはカルシウムなどの緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸剤を、さらに、腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【０３８５】
経口投与のための液体剤形としては、例えば、医薬として許容し得る乳剤（水中油および油中水乳剤の両方を含む。）、液剤（水性液剤および非水性液剤の両方を含む。）、懸濁剤（水性懸濁剤および非水性懸濁剤の両方を含む。）、シロップ剤、および当該技術分野で広く使用される不活性希釈剤（例えば水）を含むエリキシル剤が挙げられる。当該組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、香料（例えば甘味料）および／または着香料を含むこともできる。
【０３８６】
非経口投与としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射および注入が挙げられる。注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性もしくは油性懸濁剤）を、好適な分散剤、湿潤剤および／または懸濁剤を使用して既知の技術に従って処方することができる。許容し得る媒体および溶媒としては、例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、無菌不揮発性油（例えば、合成モノもしくはジグリセリド）、脂肪酸（例えばオレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えば、イオン性および非イオン性洗剤）および／またはポリエチレングリコールが挙げられる。
【０３８７】
非経口投与のための製剤を、例えば、経口投与のための製剤における使用について挙げられた１つ以上の賦形剤を有する無菌粉末または顆粒から調製することができる。本発明の化合物または塩を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落下生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または様々な緩衝液に溶解させることができる。必要であれば、好適な酸、塩基または緩衝剤を用いてｐＨを調整することができる。
【０３８８】
直腸投与のための坐薬を、例えば、本発明の化合物または塩と、通常の温度で固体であるが、直腸温度で液体になるため、直腸で溶融して薬物を放出することになる好適な非刺激的賦形剤とを混合することによって調製することができる。好適な賦形剤としては、例えば、ココアバター；合成モノ、ジもしくはトリグリセリド、脂肪酸および／またはポリエチレングリコールが挙げられる。
【０３８９】
局部投与は、経皮貼付剤またはイオン泳動デバイスなどの経皮投与の使用を含む。
【０３９０】
医薬技術分野で知られている他の賦形剤および投与形態を使用することもできる。
【０３９１】
Ｒ６およびフェニルウラシルが二重結合に対してパラ位にあるいくつかのＩ−Ｌ１化合物は、溶液中に存在するときに、露光すると対応するシス異性体に変換する傾向があることを出願人は発見した。したがって、露光を低減する条件下（例えば、琥珀色のボトルまたは暗所中）で当該溶液を保管することが望ましい。
【０３９２】
（単一または分割投与量で投与される。）該化合物または塩の好適な全日投与量は、典型的には、約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．００１から約３０ｍｇ／ｋｇ，さらにより好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの化合物または塩のｍｇ）である。投与単位組成物は、日投与量を構成する当該量またはそれらの複数分割量を含むことができる。多くの場合、該化合物または塩の投与は、複数回繰り返されることになる。望まれる場合は、典型的には、１日当たり複数の投与量を使用して、全日投与量を増加させることができる。
【０３９３】
好適な投与療法に影響を与える要因としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および状態；病的状態の重度；病的状態の重度；投与経路；使用される特定の化合物または塩の活性、効果、薬物動態および毒性プロファイルなどの薬理学的条件；薬物送達システムが利用されるかどうか；該化合物または塩が薬物組合せの一部として投与されるかどうかが挙げられる。したがって、実際に採用される投与療法は、多種多様であり得るため、以上に記載されている好適な投与療法に由来し得る。
【０３９４】
Ｉ．キット
本発明は、また、一部に、本発明の１つ以上の化合物および／または塩を含むキットを対象とする。キットは、１つ以上のさらなる治療薬、および／または例えばキットを使用するための説明書を場合によって含むことができる。
【０３９５】
Ｊ．使用方法
本発明は、また、一部に、ＲＮＡウイルスの複製を阻害するための方法を対象とする。該方法は、ウイルスを本発明の１つ以上の化合物および／または塩に曝露することを含む。いくつかの実施形態において、ＲＮＡの複製は、インビトロで阻害される。他の実施形態において、ＲＮＡウイルスの複製は、インビボで阻害される。いくつかの実施形態において、その複製が阻害されているＲＮＡウイルスは、一本鎖ポジティブセンスＲＮＡウイルスである。いくつかの当該実施形態において、その複製が阻害されているＲＮＡウイルスは、フラビビリダエ（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）属のウイルスである。いくつかの当該実施形態において、その複製が阻害されているＲＮＡウイルスはＨＣＶである。
【０３９６】
本発明は、また、一部に、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼを阻害するための方法を対象とする。該方法は、ポリメラーゼを本発明の１つ以上の化合物および／または塩に曝露することを含む。いくつかの実施形態において、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ活性は、インビトロで阻害される。他の実施形態において、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ活性は、インビボで阻害される。
【０３９７】
「阻害する」という用語は、ＲＮＡウイルス複製／ＨＣＶポリメラーゼ活性のレベルをインビボまたはインビトロで低減することを指す。例えば、本発明の化合物／塩がＲＮＡウイルス複製のレベルを、該化合物／塩に曝露される前のＲＮＡウイルス複製のレベルと比較して少なくとも約１０％低減した場合に、該化合物／塩は、ＲＮＡウイルス複製を阻害することになる。いくつかの実施形態において、該化合物／塩は、ＲＮＡウイルス複製を少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％阻害することができる。
【０３９８】
本発明は、また、一部に、ＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼを阻害することによって治療できる疾患を治療するための方法を対象とする。したがって、本発明は、また、一部に、Ｃ型肝炎の治療を必要とする動物におけるＣ型肝炎を治療するための方法を対象とする。これらの方法は、本発明の１つ以上の化合物および／または塩ならびに場合によって１つ以上のさらなる治療薬を動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、該化合物および／または塩の治療有効量が、動物に投与される。「治療」は、治療されている疾患の発生のリスクを改善、抑制、根絶、防止、低減すること、および／または当該疾患の発生を遅らせることを指す。出願人は、具体的には、「治療」という用語が、本発明の化合物および／または塩を、臓器移植の候補であるＨＣＶ陰性患者に投与することを包含することを意図する。該治療方法は、ヒトに対する使用に特に好適であるが、他の動物、特に哺乳動物に対して使用することができる。「治療有効量」または「有効量」は、標的とする状態を治療する目標を達成することになる量である。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、該方法は、本発明の化合物および／または塩が、例えば、Ｃ型肝炎を治療するために使用される別の治療薬（例えば、インターフェロンもしくはインターフェロン／リバビリン組合せ、または例えばＨＣＶポリメラーゼ阻害薬もしくはＨＣＶプロテアーゼ阻害薬などのＨＣＶ阻害薬）などの第２の（さらには第３、第４等の）化合物と共投与される組合せ治療を含む。本発明の化合物および／または塩を、Ｃ型肝炎を治療するために使用される治療薬以外の治療薬（例えば抗ＨＩＶ薬）と共投与することもできる。これらの共投与実施形態において、本発明の化合物および／または塩ならびに第２の治療薬等を実質的に同時に（例えば、互いに約５分間以内に）、順次、またはその両方の方式で投与することができる。当該組合せ治療は、１つの治療薬を他方の投与の間に複数回投与することを含むことが企図される。各薬剤の投与の間隔は、数秒（以下）から数時間または数日間の範囲であってよく、例えば、各組成物および活性成分の特性（例えば、効力、溶解性、生物学的利用能、半減期および動態学的プロファイル）ならびに患者の状態に左右されることになる。本発明の化合物および／または塩ならびに第２の治療薬等を単一の製剤で投与することもできる。
【０４００】
本発明は、また、一部に、医薬品を調製するための本発明の１つ以上の化合物および／または塩、ならびに場合によって１つ以上のさらなる治療薬の使用を対象とする。いくつかの実施形態において、該医薬品は、１つ以上のさらなる治療薬と共投与される。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、該医薬品は、ＲＮＡウイルスの複製を阻害するためのものである。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、該医薬品は、Ｃ型肝炎を治療するためのものである。
【０４０３】
本発明は、また、一部に、医薬品として使用される本発明の１つ以上の化合物および／または塩、ならびに場合によって１つ以上のさらなる治療薬を対象とする。いくつかの実施形態において、該医薬品は、ＲＮＡウイルスの複製を阻害するためのものである。他の実施形態において、該医薬品は、Ｃ型肝炎を治療するためのものである。
【０４０４】
Ｋ．中間化合物
本発明は、また、一部に、構造において、式Ｉの化合物（およびそれらの塩）を調製するために使用できる式ＩＩに対応する中間体を対象とする（ただし、式Ｉの化合物のようないくつかの中間体をＨＣＶ阻害薬として使用することもでき、当業者は、例えば、以下に記載される方法を利用することによって式ＩＩの化合物の当該能力を判断することができる。）。
【０４０５】
【化２２】
0005726527.tif 000032
式ＩＩにおいて、
【０４０６】
【化２３】
0005726527.tif 000033
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について以上に記載されている通りであり；
Ｘ２はハロである。
【０４０７】
以上に記載されている
【０４０８】
【化２４】
0005726527.tif 000034
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５（ならびにそれらの組合せ）についての様々な実施形態が式ＩＩの化合物に適応する。Ｘ２に関しては、いくつかの実施形態において、Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｘ２は、クロロおよびブロモからなる群から選択される。さらに他の実施形態において、Ｘ２は、クロロおよびヨードからなる群から選択される。さらに他の実施形態において、Ｘ２は、ヨードおよびブロモからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｘ２はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｘ２はクロロである。さらなる実施形態において、Ｘ２はブロモである。さらなる実施形態において、Ｘ２はヨードである。
【０４０９】
以上に記載されている
【０４１０】
【化２５】
0005726527.tif 000035
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ２についての様々な実施形態を組み合わせて、式ＩＩの化合物の様々な実施形態を形成することができ、そのようにして形成された式ＩＩの化合物のすべての実施形態が出願人の発明の範囲内にある。式ＩＩの化合物（およびそれらの塩）のいくつかの例示的な実施形態を以下に記載する。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、構造において、式ＩＩＡに対応する。
【０４１２】
【化２６】
0005726527.tif 000036
【０４１３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、構造において、式ＩＩＢに対応する。
【０４１４】
【化２７】
0005726527.tif 000037
【０４１５】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびハロからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４１６】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
【０４１７】
【化２８】
0005726527.tif 000038
は、炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ２は、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４１８】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、水素およびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４１９】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
【０４２０】
【化２９】
0005726527.tif 000039
は、炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、水素およびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、
【０４２２】
【化３０】
0005726527.tif 000040
からなる群から選択される。
【０４２３】
以下の説明は、式ＩＩの中間化合物（およびそれらの塩）の調製のための説明である。
【０４２４】
Ｌ．出発化合物
本発明は、また、一部に、構造において、式ＩＩおよびＩの化合物（ならびにそれらの塩）を調製するために使用できる式ＩＩＩに対応する出発化合物を対象とする。
【０４２５】
【化３１】
0005726527.tif 000041
式ＩＩＩにおいて、
【０４２６】
【化３２】
0005726527.tif 000042
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式ＩおよびＩＩの化合物について以上に記載されている通りである。以上に記載されている
【０４２７】
【化３３】
0005726527.tif 000043
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（ならびにそれらの組合せ）についての様々な実施形態が式ＩＩＩの化合物に適応する。以上に記載されている
【０４２８】
【化３４】
0005726527.tif 000044
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３についての様々な実施形態を組み合わせて、式ＩＩＩの化合物の様々な実施形態を形成することができ、そのようにして形成された式ＩＩＩの化合物のすべての実施形態が出願人の発明の範囲内にある。式ＩＩＩの化合物（およびそれらの塩）のいくつかの例示的な実施形態を以下に記載する。
【０４２９】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、水素、メチルおよび窒素保護基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびハロからなる群から選択される。
【０４３０】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
【０４３１】
【化３５】
0005726527.tif 000045
は、炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１は、水素からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびハロからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素からなる群から選択される。
【０４３２】
式ＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物はウラシルである。
【０４３４】
本発明は、また、一部に、構造において、式ＩＩおよびＩの化合物（ならびにそれらの塩）を調製するために使用できる式ＩＶに対応する出発化合物を対象とする。
【０４３５】
【化３６】
0005726527.tif 000046
式ＩＶにおいて、
Ｒ４、Ｒ５およびＸ２は、式ＩおよびＩＩの化合物について以上に記載されている通りであり；
Ｘ１はハロである。
【０４３６】
以上に記載されているＲ４、Ｒ５およびＸ２（ならびにそれらの組合せ）についての様々な実施形態は、式ＩＶの化合物に適応する。Ｘ１に関しては、いくつかの実施形態において、Ｘ１は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｘ１は、クロロおよびブロモからなる群から選択される。さらに他の実施形態において、Ｘ１は、クロロおよびヨードからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｘ１は、ヨードおよびブロモからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｘ１はフルオロである。さらなる実施形態において、Ｘ１はクロロである。さらなる実施形態において、Ｘ１はブロモである。さらなる実施形態において、Ｘ２はヨードである。Ｘ１およびＸ２について、いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は同一である。
【０４３７】
以上に記載されているＲ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２についての様々な実施形態を組み合わせて、式ＩＶの化合物の様々な実施形態を形成することができ、そのようにして形成された式ＩＩＩの化合物のすべての実施形態が出願人の発明の範囲内にある。式ＩＶの化合物（およびそれらの塩）のいくつかの例示的な実施形態を以下に記載する。
【０４３８】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびトリメチルシリルからなる群から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６−カルボシクリルおよび５−６員ヘテロシクリルは、独立に、アルキル、ハロおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシおよびアルキルオキシからなる群から選択され；
Ｘ１は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４３９】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ１は、ブロモおよびヨードからなる群から選択され；
Ｘ２は、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４４０】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ１は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４４１】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ５は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｘ１は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択され；
Ｘ２は、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、
【０４４３】
【化３７】
0005726527.tif 000047
からなる群から選択される。
【０４４４】
以下の説明は、式ＩＶの出発化合物（およびそれらの塩）の調製のための説明である。
【０４４５】
Ｌ．調製方法
本発明は、また、一部に、式ＩＩの化合物を調製するための方法を対象とする。該方法は、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを、（ｉ）銅（Ｉ）塩触媒および（ｉｉ）窒素含有ヘテロアリールリガンドの存在下で反応させることを含む。
【０４４６】
【化３８】
0005726527.tif 000048
【０４４７】
上記方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＸ２は、以上に記載されている通りである。
【０４４８】
該方法は、概して、ウラシル誘導体化合物ＩＩＩのＮ１水素を置換させることで、中間化合物ＩＩを生成することを出願人は発見した。中間化合物ＩＩにおけるＸ２がクロロ、ブロモまたはヨードであるときは、化合物ＩＩは、式Ｉの化合物を得るための次の反応（例えば、適切なホウ酸またはホウ酸エステルとのスズキカップリング）に好適である。換言すれば、中間化合物ＩＩにおけるＸ２がクロロ、ブロモまたはヨードであるときは、上記方法は、式Ｉの化合物の調製にも好適である。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩはウラシルであり、化合物ＩＶは、構造において、化合物ＩＶ−Ｉ、ＩＶ−ＢｒおよびＩＶ−Ｃｌからなる群から選択される化合物に対応し、典型的には化合物ＩＶ−ＩおよびＩＶ−Ｂｒは、化合物ＩＶ−Ｃｌより収率が良好である。
【０４５０】
好適なＣｕ（Ｉ）触媒としては、例えば、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、Ｃｕ２ＯおよびＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣｕが挙げられる。いくつかの実施形態において、該触媒は、ＣｕＩおよびＣｕＢｒからなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、該触媒はＣｕＩである。他の当該実施形態において、該触媒はＣｕＢｒである。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、該方法は、塩基の存在下で実施される。いくつかの当該実施形態において、塩基は無機塩基である。好適な無機塩基としては、例えば、カリウム、ナトリウムおよびセシウム塩（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３）が挙げられる。いくつかの実施形態において、塩基は、カリウム塩およびセシウム塩からなる群から選択される。いくつかの当該実施形態において、塩は、Ｋ３ＰＯ４およびＣｓ２ＣＯ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、塩基はカリウム塩を含む。いくつかの当該実施形態において、カリウム塩はＫ２ＣＯ３である。他の当該実施形態において、カリウム塩はＫ３ＰＯ４である。いくつかの実施形態において、塩基はセシウム塩を含む。いくつかの当該実施形態において、カリウム塩はＣｓ２ＣＯ３である。
【０４５２】
典型的には、該方法は、溶媒の存在下で実施される。好適な溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒はＤＭＳＯである。
【０４５３】
典型的には、該方法は、約４０から約１３０℃の温度で実施される。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、窒素含有ヘテロアリールリガンドは８−ヒドロキシキノリンを含む。他の実施形態において、リガンドは２−（２−ピリジル）ベンズイミダゾールを含む。さらに他の実施形態において、リガンドは、構造において、式Ｖに対応するピコリンアミド化合物を含む。
【０４５５】
【化３９】
0005726527.tif 000049
【０４５６】
式Ｖ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、Ｃ１−４−ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−ハロアルキル、クロロまたはシアノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立に、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロおよびシアノからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、式ＶのリガンドはＮ−（４−シアノフェニル）ピコリンアミドを含む。他の実施形態において、式Ｖのリガンドは、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミドを含む。
【０４５７】
いくつかの実施形態において、該方法は、（ａ）式ＩＶの化合物を調製すること、および（ｂ）式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを、場合によって無機塩基の存在下で、（ｉ）銅（Ｉ）塩触媒および（ｉｉ）窒素含有ヘテロアリールリガンドの存在下で反応させることを含む。
【０４５８】
例えば、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを（例えば、ＮａＩおよびＮａＯＣｌと反応させることによって）２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールに変換し、次いで２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールを（例えば、塩基、例えばＮａＯＨの存在下でＣＨ３Ｉにより処理することによって）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンに変換することによって、式ＩＶ−Ｉの化合物を調製することができる。
【０４５９】
【化４０】
0005726527.tif 000050
【０４６０】
例えば、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを（例えば、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンと反応させることによって）２，４−ジブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールに変換し、次いで２，４−ジブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを（例えば、ＫＯｔＢｕの存在下でＣＨ３Ｊにより処理することによって）１，５−ジブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンゼンに変換することによって式ＩＶ−Ｂｒの化合物を調製することができる。
【０４６１】
式ＩおよびＩＩの化合物（ならびにそれらの塩）の調製に関するさらなる情報を以下の包括的説明および／または具体的な合成実施例に示す。以下の説明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ６、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、Ｘ１およびＸ２は、他に指定する場合を除いて、上記の意味を有する。
【０４６２】
【化４１】
0005726527.tif 000051
【０４６３】
Ｒ７が例えば水素または−ＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ８が例えば水素またはｔ−ブチルである化合物（１−１）を、例えば酢酸または水などの溶媒中硝酸で約０から約３５℃の温度範囲にて約１から約５時間にわたって処理して、化合物（１−２）を得ることができる。次いで、当業者に知られている条件を用いて、化合物（１−２）を還元して、対応するアニリン（１−３）を得ることができる。この還元の典型的な条件としては、約１から約５気圧の圧力において、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはヘキサンなどの溶媒中木炭上パラジウムまたはプラチナなどの触媒の存在下で、室温または室温付近の温度にて約１から約１２時間の時間にわたって水素を使用することを含む。存在する官能基によっては、例えばメタノール、水および／またはテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物中還流温度にて、例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で約１から約１２時間にわたって、例えば鉄粉を使用することなどの代替的な還元法がより適切であり得る。別の還元条件群は、例えば水とテトラヒドロフランなどの溶媒混合物中水素化ホウ素ナトリウムの使用を含む。さらに別の還元条件群は、例えば、水およびメタノールまたはそれらの混合物などの溶媒中塩酸の存在下で塩化錫（ＩＩ）を使用することを含む。
【０４６４】
化合物（１−２）を還元前に変性させることができる。例えば、Ｒ７が水素である化合物（１−２）を室温または室温付近の温度にて約８から約２４時間にわたってメタノールと水の混合物中一塩化ヨウ素で処理すると、Ｘ１がヨウ素である化合物（１−４）が得られる。代替的に、化合物（１−２）を室温または室温付近の温度にて約２から約１６時間にわたって例えば酢酸などの溶媒中臭化水素酸ピリジニウム過臭化物で処理して、Ｘ１が臭素である化合物（１−４）を得ることができる。化合物（１−４）におけるフェノール成分に変性を導入することができる。例えば、約０から約３５℃の温度にて約１から約２４時間にわたって、例えば、アセトン中炭酸カリウム、ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウムまたはテトラヒドロフラン中カリウムｔ−ブトキシドの存在下でフェノールをハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチル）、硫酸アルキル（例えば硫酸メチル）、ハロゲン化アルケニル（例えば臭化アリル）、ハロゲン化アルキニル（例えば臭化プロパルギル）でアルキル化して、Ｒ９が例えばアルキル、アルケニルまたはアルキニルである化合物（１−５）を得ることができる。代替的に、室温または室温付近の温度にて約８から約２４時間にわたって密封管内で例えばメタノールもしくはｔ−ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合物などの溶媒中（トリメチルシリル）ジアゾメタンなどの試薬を使用することによってアルキル化を達成することができる。続いて、上記の鉄粉または塩化錫（ＩＩ）条件を用いて、化合物（１−５）を化合物（１−６）に還元することができる。代替的な還元法は、メタノールなどの溶媒中硫化炭素上５％プラチナなどの触媒を用いた約１気圧における水素化を採用する。得られた化合物（１−６）のアニリンの例えばカルバミン酸ｔ−ブチルによる保護を、約５０から約６５℃の温度にて約１から約８時間にわたって例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒中二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理することによって達成して、化合物（１−７）を得ることができる。
【０４６５】
変性は、化合物（１−２）におけるフェノール成分においても起こり得る。当業者は、例えば、上記の条件を用いて化合物（１−２）のフェノールをアルキル化して、化合物（１−８）を得ることができる。例えば、１つ以上の適切な上記還元条件を用いて、化合物（１−８）を化合物（１−９）に変換する。
【０４６６】
化合物（１−２）におけるフェノール基の別の変性は、Ｒ９がアルキルスルホニル、カルボシクリルスルホニルまたはハロアルキルスルホニルである化合物（１−８）を得るためのスルホニル化である。当該化合物を、室温または室温付近の温度にて約１から約２４時間の時間にわたって、例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で化合物（１−２）を例えば塩化メタンスルホニル、塩化シクロヘキサンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化３−クロロプロパンスルホニルに曝露することによって調製することができる。次いで、当業者は、適切な還元条件群を用いて化合物（１−８）を化合物（１−９）に変換することができる。
【０４６７】
【化４２】
0005726527.tif 000052
【０４６８】
クルチウス転位の使用を介してアニリン（２−４）を調製することができる。この目的で、Ｒ４がアミノでない化合物（２−１）を還流塩化チオニル中にて触媒量のジメチルホルムアミドで約１から約４時間にわたって処理して酸塩化物（２−２）を得ることができる。例えばクロロホルムまたはトルエンなどの溶媒中還流温度にて塩化チオニルで処理しても化合物（２−２）が得られる。化合物（２−２）を例えばアセトンなどの溶媒中アジ化ナトリウム水溶液で約１から約８時間にわたって処理して、アジ化アシル（２−３）を得ることができる。次いで、化合物（２−３）をジオキサンまたはトルエンなどの還流溶媒中でクルチウス転位させることができる。中間イソシアネートをジメトキシエタンなどの溶媒中希塩酸などの酸水溶液で加水分解して化合物（２−４）を得る。
【０４６９】
【化４３】
0005726527.tif 000053
【０４７０】
Ｒ１０が例えば水素、臭素、ヨウ素または−ＣＯ２Ｍｅである化合物（３−１）を、例えばトルエンなどの溶媒中室温または室温付近の温度にてアクリル酸で処理し、約１５から約４８時間の時間にわたって加熱して還流させて、化合物（３−２）を得ることができる。過剰のアクリル酸を使用すると、化合物（３−３）が生成される。化合物（３−２）または（３−３）を約１００から約１２０℃にて約２から約４８時間にわたって例えば酢酸などの溶媒中尿素で処理して化合物（３−４）を得ることができる。
【０４７１】
【化４４】
0005726527.tif 000054
【０４７２】
約−４０から約−１５℃の温度にて不活性雰囲気下で、（Ｓａｎｔａｎａ，Ｌら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９９、３６、２９３−２９５に記載されているように調製された）（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン溶液を添加し、次いで約３０分から約４時間にわたって室温まで加温することによって、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの溶媒に溶解した化合物（３−１）から化合物（４−２）を調製することができる。化合物（４−２）を約９０から約１１０℃の温度範囲にて約１から約８時間にわたって水とエタノールの混合物中例えば硫酸などの酸で処理して、化合物（４−３）を得ることができる。代替的に、Ｕｅｎｏ，Ｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０：７９２５−７９３５（２００５）に記載されている塩基性条件下で化合物（４−２）をウラシル（４−３）に環化することができる。
【０４７３】
【化４５】
0005726527.tif 000055
【０４７４】
化合物（９−１）を約１から約４時間にわたって還流塩化チオニル中で処理して酸塩化物（９−２）を得ることができる。例えばクロロホルムまたはトルエンなどの溶媒中還流温度にて塩化チオニルで処理しても化合物（９−２）が得られる。化合物（２）を、約−７８℃にて約１から約８時間にわたって例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムで還元することによって対応するアルデヒド（９−３）に変換する。約−４０から約０℃の温度にてテトラヒドロフランまたはトルエンなどの溶媒中トリフェニルホスフィンの存在下で塩化インジウムおよび水素化トリブチル錫により処理することによって還元を達成することもできる。化合物（９−３）を、室温または室温付近の温度にて約１から約８時間の時間にわたってジクロロメタンなどの溶媒中カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で化合物（９−４）により処理して、化合物（９−５）を得ることができる。
【０４７５】
【化４６】
0005726527.tif 000056
【０４７６】
Ｘ１がハロ（例えば、臭素、ヨウ素）である化合物（１０−１）をビニルホウ酸（１０−２）とスズキ反応させて化合物（１０−３）を得ることができる。該反応は、典型的には、塩基および触媒を必要とする。塩基の例としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよびフッ化セシウムが挙げられる。触媒の例としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物が挙げられる。反応を例えば水、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、トルエン、エタノールおよびテトラヒドロフラン等またはそれらの混合物などの溶媒中で実施することができる。反応を室温または高温で実施することができる。
【０４７７】
【化４７】
0005726527.tif 000057
【０４７８】
化合物（１１−１）を、室温または室温付近の温度にて約３０分から約４時間の時間にわたって酢酸パラジウムの存在下で、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中ジアゾメタンで処理することによって化合物（１１−２）に変換することができる。
【０４７９】
【化４８】
0005726527.tif 000058
【０４８０】
化合物（１１−１）を還元して化合物（１４−２）を得る。この還元のための典型的な条件は、室温または室温付近の温度にて約１から約１２時間の時間にわたって例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはヘキサンなどの溶媒中例えば木炭上パラジウムまたはプラチナなどの触媒の存在下で約１から約５気圧において水素を使用することを含む。
【０４８１】
【化４９】
0005726527.tif 000059
【０４８２】
化合物（１５−１）を２工程の手順で化合物（１５−２）に変換することができる。最初の工程は、約１から約１２時間にわたって、例えばメタノール、水およびテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物中において、約６０から約８０℃の温度にて例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で、鉄粉を用いて芳香族ニトロ成分を還元することを含む。第２の工程は、第１の工程で調製されたアニリンを、室温または室温付近の温度にてジクロロメタンなどの溶媒中ピリジンなどの塩基の存在下で塩化メタンスルホニルに曝露することである。
【０４８３】
【化５０】
0005726527.tif 000060
【０４８４】
例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばピリジンなどの塩基の存在下で塩化メタンスルホニルにより処理することによって、化合物（１７−１）をメシル化して化合物（１７−２）を得ることができる。化合物（１７−３）を、約０から約１０℃にて例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中ボランジメチルスルフィド複合体に曝露して化合物（１７−４）を得ることができる。化合物（１７−２）および（１７−４）を還流テトラヒドロフラン中アセトアルデヒドと混合することができる。続いて、室温にて水で処理して、化合物（１７−５）を得る。
【０４８５】
【化５１】
0005726527.tif 000061
【０４８６】
カルボン酸（１８−１）を加熱しながらホウ素テトラヒドロフラン複合体で還元してアルコール（１８−２）を得ることができる。化合物（１８−２）を、例えばジクロロメタンなどの溶媒中Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびトリフェニルホスフィンを用いて室温にて数時間で対応する臭化物（１８−３）に変換する。約１２０℃にて約１から約３時間にわたって亜リン酸トリエチルで化合物（１８−３）を処理して化合物（１８−４）を得る。化合物（１８−４）を使用して、例えば、スキーム９に記載されている化合物（９−５）を製造することができる。
【０４８７】
【化５２】
0005726527.tif 000062
【０４８８】
ベンズアルデヒド（１９−１）を、室温にて例えばメタノールなどの溶媒中例えばナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、ホスホン酸ジエチルで処理して化合物（１９−２）を得ることができる。化合物（１９−２）を室温にてジクロロメタン中Ｎ−クロロスクシンイミドおよびトリフェニルホスフィンで処理して、化合物（１９−３）を得ることができる。化合物（１９−２）を（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）と反応させて、化合物（１９−４）を得ることもできる。
【０４８９】
化合物（１９−１）を約５０℃にてメタノール中ｐ−トルエンスルホン酸およびオルトギ酸トリメチルで処理して、アセタール（１９−５）を得ることができる。化合物（１９−５）を、約−２０℃からほぼ室温の温度にて亜リン酸トリエチルおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートに曝露することによって化合物（１９−６）に変換することができる。
【０４９０】
化合物（１９−３）、（１９−４）および（１９−６）を使用して、例えば、スキーム９に記載されている化合物（９−５）を製造することができる。
【０４９１】
【化５３】
0005726527.tif 000063
【０４９２】
Ｒ４がアミノ以外であるフェノール（２０−１）を、例えば一塩化ヨウ素などの求電子ハロゲン化物源で処理して、Ｘ１およびＸ２が独立に臭素またはヨウ素である二ハロゲン化化合物（２０−２）を得る。例えば硫酸メチルなどのアルキル化剤と、例えば炭酸カリウムなどの塩基とを還流アセトン中で反応させることによって化合物（２０−２）を化合物（２０−３）に変換する。代替的に、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアルデヒドなどの溶媒中例えばカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下でのヨウ化メチルによっても化合物（２０−３）が得られる。さらに別の代替法において、化合物（２０−２）を、例えばｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒中（トリメチルシリル）ジアゾメタンでメチル化することができる。化合物（２０−３）を、約４０℃から約１００℃にてジメチルスルホキシド中ウラシル、リガンド（２０−４）、ヨウ化銅（Ｉ）およびリン酸カリウムと反応させて化合物（２０−５）を得ることができる。
【０４９３】
例えば、化合物（２０−３）において、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｘ１がヨードであり、Ｘ２がヨードまたはブロモであるときは、化合物（２０−３）を、約６０℃にて約１５から約２４時間にわたってＤＭＳＯ中ＣｕＩおよびＫ２ＰＯ４の存在下で、ウラシルおよび化合物（２０−４）とともに撹拌して化合物（２０−５）を得ることができる。（２０−５）を製造するためのリガンド（２０−４）の代替は、８−ヒドロキシキノリンおよび２−（２−ピリジル）−ベンズイミダゾールである。
【０４９４】
【化５４】
0005726527.tif 000064
【０４９５】
化合物（２１−１）を約１０から約１５℃の温度範囲にて酢酸中硝酸で硝化して、化合物（２１−２）を得ることができる。化合物（２１−２）のフェノール成分を、室温にて例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中例えばｔ−ブチルジメチルシリル塩化物などの塩化シリルおよびイミダゾールで処理することによって、シリルエーテル、例えばｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護して、化合物（２１−３）を得ることができる。次いで、当業者に知られている条件を用いて化合物（２１−３）を還元して、対応するアニリン（２１−４）を得ることができる。
【０４９６】
この還元のための典型的な条件は、室温または室温付近の温度にて約１から約１２時間の時間にわたって、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノール、メタノールまたはヘキサンなどの溶媒中例えば木炭上パラジウムまたはプラチナなどの触媒の存在下で約１から約５気圧の圧力において水素を使用することを含む。存在する官能基によっては、例えばメタノール、水およびテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物中還流温度にて、例えば塩化アンモニウムまたは希塩酸などの弱酸の存在下で約１から約１２時間にわたって、例えば、鉄粉を使用することなどの代替的な還元法がより適切であり得る。
【０４９７】
次いで、アニリン（２１−４）を例えばジクロロメタンなどの溶媒中ピリジンの存在下で塩化メタンスルホニルによってスルホニル化することができる。出発材料と試薬を約０℃で混合し、次いで反応の過程を通じて室温まで徐々に加温して、化合物（２１−５）を得る。シリルエーテル保護基を当業者が熟知する条件下で除去する。例えば、室温におけるテトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウムは、化合物（２１−５）を化合物（２１−６）に変換する。化合物（２１−６）のフェノール基を、室温にて、例えばジクロロメタンなどの溶媒中例えばピリジンなどの塩基の存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸によってスルホニル化して、化合物（２１−７）を得ることができる。化合物（２１−７）をスキーム１２に記載されているように使用して、化合物（１２−３）を製造することができる。
【０４９８】
【化５５】
0005726527.tif 000065
【０４９９】
化合物（２２−１）を２工程の手順で化合物（２２−２）に変換する。第１に、化合物（２２−１）を、例えばメタノール、エタノールもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒中で水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの塩基で加水分解することができる。得られた反応混合物を室温にて約６から約４８時間の時間にわたって撹拌することができる。第２に、中間カルボン酸を約１から約４時間にわたって、触媒量のジメチルホルムアミドを用いて、または用いずに還流塩化チオニル中で処理して酸塩化物（２２−２）を得る。例えばクロロホルムまたはトルエンなどの溶媒中還流温度にて塩化チオニルで処理しても化合物（２２−２）が得られる。触媒量のジメチルホルムアミドを用いてジクロロメタン中塩化オキサリルでカルボン酸を処理しても化合物（２２−２）が得られる。
【０５００】
化合物（２２−２）を、室温または室温付近の温度から約１００℃の範囲の温度にて約１から約２４時間にわたって、場合によって例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中アミンまたは対応する塩で処理して、Ｒ１１およびＲ１２が独立に水素もしくはＲＦであり、またはそれらが結合した窒素と一緒になって５−６員ヘテロシクリルもしくは縮合２環ヘテロシクリルを形成する化合物（２２−４）を得る。
【０５０１】
化合物（２２−２）を、約−６０℃から約−７８℃にて例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウム水素化物で還元することによって、対応するアルデヒド（２２−３）に変換する。
【０５０２】
【化５６】
0005726527.tif 000066
【０５０３】
化合物（２２−３）を、約１から約２４時間の時間にわたって、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、アミン、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）で処理することによって、Ｒ１１およびＲ１２が独立に水素もしくはＲＦであり、またはそれらが結合した窒素と一緒になって５−６員ヘテロシクリルもしくは縮合２環ヘテロシクリルを形成する化合物（２３−２）に変換することができる。
【０５０４】
化合物（２２−３）を、室温にてテトラヒドロフランなどの溶媒中リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウム水素化物で還元することによって化合物（２３−３）に変換することもできる。
【０５０５】
【化５７】
0005726527.tif 000067
【０５０６】
化合物（２３−３）を、室温にてジクロロメタン中塩化チオニルで処理することによって式（２４−２）の化合物に変換することができる。化合物（２４−２）を対応するアルコールの加熱溶液中ナトリウムアルコキシドＲ１３ＯＮａで処理して、Ｒ１３が水素またはＲＦである化合物（２４−３）を得ることができる。
【０５０７】
【化５８】
0005726527.tif 000068
【０５０８】
化合物（２５−１）を、室温または室温付近の温度で約１から約８時間にわたって例えば酢酸などの溶媒中例えば臭化水素ピリジニウム過臭化物で処理することによってブロム化して、化合物（２５−２）を得ることができる。最初に室温にて、次いで約５０から約６５℃の範囲まで昇温した温度で例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中亜硝酸ｔ−ブチルに曝露することによって、化合物（２５−２）のアミノ基を除去して化合物（２５−３）を得ることができる。亜硝酸ｔ−ブチルのさらなるアリコットを室温で添加した後、変換が完了するまで加熱することができる。化合物（２５−３）を、例えば、鉄および塩化アンモニウムで処理することによって化合物（２５−４）に還元することができる。
【実施例】
【０５０９】
以下の実施例は、単なる例示にすぎず、本開示を制限するものでは決してない。
【０５１０】
実施例Ａ
（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
【０５１１】
【化５９】
0005726527.tif 000069
【０５１２】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
勢いよく撹拌している２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のヘプタン（６７ｍｌ）中溶液に、水（４．２５ｍｌ）で希釈した７０％硝酸（４．２５ｍｌ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液に高速で滴加した。生成した暗赤色／褐色の混合物を勢いよく２時間撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄し、もう一度ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた（４．６５ｇ、３５．６％）。
【０５１３】
パートＢ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヨード−４−ニトロフェノールの調製
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）および水（３０ｍＬ）中に溶解したパートＡからの生成物（４．５ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）に、一塩化ヨウ素（１．１５５ｍｌ、２３．０５ｍｍｏｌ）を１０分間という時間にわたり滴加した。この混合物を２時間撹拌し、水１Ｌに希釈し、一晩静置させた。この固体物質を濾過で収集し、水３×５０ｍＬで洗浄し、真空下で一晩乾燥させることによって、黄褐色の固体（７．１４ｇ、９６％）を得た。
パートＣ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヨード−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの調製
５０ｍＬ圧力容器内に入れた、パートＢからの生成物（５．５ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１５ｍｌ）中の氷浴冷却溶液に、２．０Ｍ  ＴＭＳジアゾメタン（１２．８５ｍｌ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（１．０ｍＬ）を滴加することによって、穏やかなバブリングが生じた。この容器を密閉し、室温で１６時間撹拌し、冷却し、圧力を解除した。この溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を１．０Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、炭酸カリウム飽和溶液で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、赤色の油を得た。これを精製なしで使用した（５．４ｇ、８４％）。
パートＤ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシアニリンの調製
パートＣからの生成物（５．８０ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．３８９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）および鉄（４．８３ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（全量２００ｍＬ、２／２／１）の混合物を２時間還流させ、冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発することによって、褐色の油を得た（５．２８ｇ、収率１００％）。
パートＥ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
パートＥからの生成物（３．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の、Ｎ２下の−２０℃の溶液に、Ｓａｎｔａｎａら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、３６：２９３頁（１９９９年）の方法により調製した（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネート（５０．０ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）のベンゼン中０．４Ｍ溶液を高速で滴下した。この溶液を−２０℃で１５分間撹拌し、４５分間室温まで温め、ＥｔＯＡｃに希釈した。このＥｔＯＡｃ層を水４×３００ｍＬで洗浄し、ブライン２×１００ｍＬで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、褐色の固体に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで粉末にすることによって、微細な粉末を得た。これを濾過で収集し、乾燥させることによって、黄褐色の粉末を得た（２．４６ｇ、５７％）。
【０５１４】
実施例Ｂ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０５１５】
【化６０】
0005726527.tif 000070
【０５１６】
実施例Ａからの生成物（２．４６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中懸濁液に、水５０ｍＬ中の、Ｈ２ＳＯ４、５．５ｍＬの溶液を加え、この混合物を１１０℃で２．５時間加熱することによって、透明な溶液を得た。この溶液を冷却し、撹拌しながら水５０ｍＬで希釈することによって、オフホワイト色の固体を得た。これを濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させた（２．０６ｇ、９０％）。
【０５１７】
実施例Ｃ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０５１８】
【化６１】
0005726527.tif 000071
【０５１９】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２０．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２６６ｍＬ）中溶液を、水酸化ナトリウムペレット（６．３９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）で処置した。この混合物を、すべての水酸化ナトリウムが溶解するまで撹拌し、次いで氷／塩槽中で−２℃に冷却した。ヨウ化ナトリウム（１５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、次いで、次亜塩素酸ナトリウムの１０％溶液（４５ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）を、溶液温度が１．３℃よりも上昇しないような速度で滴加した。合計６０ｇ（４００ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムが添加されるまでこれらの手順を繰り返し（３×）、溶液の色が、淡緑色−黄色から薄いアイスティー色に変化するまで、次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えた。これには、量り分けた次亜塩素酸ナトリウム溶液の全量１８０ｍＬのうち、１６ｍＬを残す全部を要した。継続して約２℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム５水和物（２０ｇ）の水溶液（１００ｍＬ）を２０分にわたり滴加した。添加後、溶液を濃塩酸の滴加（添加漏斗に入れた４０ｍＬのうち約３５ｍＬを要した。）によりｐＨ３に酸性化した。沈殿物を濾過で収集し、１リットルを超える水で洗浄した。サーモン色の固体を可能な限り乾燥させて吸着させ、真空のオーブンで、５０℃で１８時間乾燥させた。このような手順により、黄褐色の固体として生成物を産出した。（４９．６１ｇ、９３％）
パートＢ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンの調製
パートＡからの生成物（２０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１４０ｍＬ）中溶液を、ヨウ化メチル（３．９ｍＬ、８．８３ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）および５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム溶液（３．０２ｍＬ、４．５８ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて周辺温度で４８時間撹拌した。この混合物を真空中で約５０−６０ｍＬの容量に濃縮し、続いてヘプタン（８０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空中での濃縮により、淡黄色の油として生成物を産出した（２０．５９ｇ、９９％）。
パートＣ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＢからの生成物（１２．０４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ウラシル（３．８９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（１．２９ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（１２．９ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１８１ｍＬ）中懸濁液を、１時間の窒素スパージングで脱気した。次いで混合物を銅（Ｉ）ヨウ化物（５５１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）で処理し、追加の１０分間脱気を続けた。次いで混合物を６０℃で１８時間温めた。次いで混合物を、水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、４Ｎ塩酸溶液の添加によりｐＨ３まで酸性化した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水（３×）で抽出し、塩化アンモニウム飽和溶液（１×）で抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ、（３−メルカプトプロピル）シリカゲルで処理し、続いて２時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得た固体をエーテル−酢酸エチル（＞１０：１）で粉末にし、濾過で収集し、エーテルで洗浄した。真空オーブンで、５０℃で２時間乾燥後、これらの手順により、白色の固体として生成物を産出した（２．７５ｇ）。この母液を真空中で濃縮することによって、琥珀色の固体を産出した。この物質を、ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュ６５シリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけた。このような手順により、ほぼ白色の固体を産出し、これをエーテル−ヘキサンで粉末にし、濾過で収集した。真空オーブンで３時間乾燥後、これらの手順により、白色の固体として生成物をさらに４．３１ｇ産出した。全収率：７．０６ｇ（６１％）。
【０５２０】
実施例Ｄ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０５２１】
【化６２】
0005726527.tif 000072
【０５２２】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジヨードフェノールの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（９９．９５ｇ、６６５．３６ｍｍｏｌ）をメタノール１２５０ｍＬ中に溶解し、水酸化ナトリウム３１．９６ｇ（７９９．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて、水酸化ナトリウムのペレットを室温で撹拌することにより対応するフェノキシドに変換し、次いでこの反応混合物を氷／塩槽で冷却した。ヨウ化ナトリウム（２９９．３４ｇ、１９９７．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）および８．３％の漂白剤（１２６５．８３ｇ、１４１１．３９ｍｍｏｌ、２．１当量）を、４回に分けて同量をこの冷たい反応溶液に加えたが、漂白剤は、反応混合物を０℃より低く保ちながら添加した。２０％（ｗ／ｗ）チオ硫酸ナトリウム溶液５００ｍＬを１８分間という時間にわたり加え、温度が−０．６℃から２．５℃へ上昇した。濃縮ＨＣｌ、１９７．５ｍＬを９７分間という時間にわたり添加することによって、この反応混合物のｐＨを約３に調整し、反応温度は、１．２℃から４．１℃に上昇した。この生成したスラリーを濾過し、湿った濾滓を約２Ｌの水で洗浄した。この湿った濾滓をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗上に真空下で一晩（約１５時間）放置することによって、表題生成物２８９．３３ｇを生成した（力価補正収率＝２５４．６１ｇ）。
パートＢ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンの調製
パートＡからの生成物（９３％アッセイ、２１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアセトン１４０ｍＬ中に溶解した。ヨウ化メチル（４．２ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ、１．３５当量）を加え、続いて５０％水性の水酸化ナトリウム（５．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。この反応物を一晩撹拌し、次いで約５０−６０ｍＬに濃縮した。ヘプタン８０ｍＬを加え、続いて水５０ｍＬを加え、層を振動させて分離し、水層をヘプタン２０ｍＬで逆抽出した。有機層を合わせ、１０％の水性ＮａＣｌをそれぞれ５０ｍＬ用いて２回洗浄することによって、ヘプタン溶液９１．１グラムを生成した。これを表題化合物１９．１ｇにアッセイした。
パートＣ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
ウラシル（３３．３ｇ、２９７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１０６ｇ、５００ｍｍｏｌ、２．１当量）、ＣｕＩ（４．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（６．４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、０．１２当量）をフラスコに仕込み、アルゴンで不活性にした。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンを、ＭｅＣＮに溶媒を切り換え、１Ｌ  ＤＭＳＯ中に溶解し、アルゴンでスパージし、固体に加えた。この反応物を６０℃に１６時間加熱した。冷却後、この反応物をＥｔＯＡｃ、２Ｌで希釈し、水２．６Ｌで洗浄した（ＥｔＯＡｃ、３×１Ｌで逆抽出した。）。合わせた有機層を、０．２５Ｍ（ＣｕＯＡｃ）２の２×１Ｌで洗浄し、次いで１５％ＮＨ４Ｃｌの２×８３０ｍＬで洗浄し、次いで８００ｍＬブラインで洗浄した。次いで有機層を濃縮し、還流している８５：１５（ｖ／ｖ）ヘプタン：ｉＰｒＯＡｃで４時間粉末化した。冷却後、この生成物を濾過で収集し、追加の８５：１５ｖ／ｖヘプタン：ＥｔＯＡｃ、３３０ｍＬで洗浄することによって、乾燥後、白色の固体として生成物６６．９ｇ（収率７０％）を生成した。
【０５２３】
実施例Ｅ
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
【０５２４】
【化６３】
0005726527.tif 000073
【０５２５】
ボロン酸（９６％力価）（３．７５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、実施例Ｄからの生成物（５．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｃｙｔｅｃリガンド（１７５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．４ｍｏｌ％）およびリン酸カリウム（５．２５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、２当量）を３つ口ＲＢフラスコに仕込んだ。固体を窒素で１０分間パージした。ＴＨＦ：水（４：１）、７５ｍＬを１０分間スパージし、フラスコに仕込んだ。この混合物を撹拌して固体を溶解させ、続いてこの混合物を、暗所で、５０℃で一晩加熱した。一晩撹拌後、ＨＰＬＣは、反応が完了していないことを示した（約２％のヨードウラシルが残留）。反応混合物をＤＣＭ３７５ｍＬおよび１０％クエン酸２５０ｍｌで希釈した。混合物を分液漏斗内で振り、層を分離した。ＤＣＭ層をＬ−システイン０．６ｇの５％ＮａＨＣＯ３、２５０ｍｌ中溶液で３０分間洗浄し、これにより、ＤＣＭ層の色がオレンジ色から黄色に変化した。５％ＮａＨＣＯ３、２５０ｍｌ中のＬ−システイン０．６ｇでの３０分間の処理を繰り返し、続いて５％ＮａＨＣＯ３２５０ｍｌで洗浄し、１０％ＮａＣｌ２５０ｍｌで洗浄した。このＤＣＭ層をチオ尿素シリカ２ｇｍで３０分間処理した。炭素１ｇｍを加えることによって脱色し、５分間混合し、ハイ−フロを介して濾過した。湿った濾滓をＤＣＭで洗浄した。次いでこのＤＣＭ溶液を分解することによって、淡黄色固体６．７４ｇを得た。この固体は、純度が約９２％であった。固体をＤＣＭ１９２ｍｌおよびＭｅＯＨ９ｍｌの混合物中で加熱した。これらが完全に溶解することはなかった。混合しながら室温に冷却した。ヘプタン８０ｍｌを加えると、さらなる生成物が晶出し始めた。これらのスラリーを週末にわたりずっと撹拌した。合計２３０ｍｌのヘプタンが添加されるまで、ヘプタン５０ｍｌを少しずつ加えた。生成物を濾過した。濾液は、２１０ｎｍで１．２１ｍｇ／ｍＬ、２２０ｎｍで１．３５と測定されたが、これは、溶液中では、５２２−５８２ｍｇの損失、または理論値に対して９−１０％の損失に匹敵するものである。湿った濾滓をヘプタン２７ｍｌ：ＤＣＭ２２ｍｌ：ＭｅＯＨ１ｍｌの混合物５０ｍｌで洗浄した。洗浄物は、生成物０．５ｍｇ／ｍＬまたは２５ｍｇ（０．４％対理論値）を含有していた。収量は、５．２２ｇｍ（８８．９％）であり、純度９９．２％ＰＡであった。結晶化でヨードウラシルを取り除いた。試料は、分析用に固体とし、Ｐｄ測定で分析された。ＮＭＲは、いかなる残留溶媒も示さなかった。
【０５２６】
実施例１
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．９）
【０５２７】
【化６４】
0005726527.tif 000074
【０５２８】
パートＡ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
メチル３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンゾエート（２８．６６ｇ、１０８．４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら４３０ｍＬ氷酢酸中に溶解し、生成した混合物を、発煙硝酸（９０％、１７９．２６ｍＬ）を滴下することによって処理した。添加が完了したところで、生成した混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物を粉砕した氷２．０Ｌに注ぎ入れ、３０分間放置した。その後、水１．０Ｌを加え、氷水混合物を溶融させた。次いでこの混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た（２４．５７ｇ、８９％）。
パートＢ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエートの調製
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート（１１．４１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．３４ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、アセトン（２００ｍＬ）および硫酸ジメチル（６．４６ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を一緒に加えた。次いでこの生成した混合物を、１６時間加熱還流した。次いでこの混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。次いで生成した有機の液体を真空下で油に濃縮し、酢酸エチル（６００ｍＬ）中に再び溶解した。次いでこの有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で油に濃縮した。次いでこれにカラムクロマトグラフィー（５％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を介して精製を施すことによって、油として表題化合物を生成した（１０．４２、８７％）。
パートＣ．メチル５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンゾエートの調製
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（１０．４２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、鉄粉末（３２５メッシュ、１０．８９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．１３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）を一緒に加えた。次いで生成した混合物を１時間還流させた。次いでこの混合物を室温まで冷却し、セライトを介して濾過し、このセライトをメタノールで洗浄した。次いで濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（６００ｍＬ）中に溶解させた。次いで生成した溶液を水およびブラインで洗浄した。次いで有機の抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、油として表題化合物を生成した（９．２５ｇ、１００％）。
パートＤ．３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）プロパン酸の調製
パートＣからの生成物（１６．４４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を加熱還流し、時間をかけてアクリル酸を加えた（３時間ごとにアクリル酸１ｍＬを加えた、全量：５．２３ｍＬ、７６．２ｍｍｏｌ）。次いでこの混合物を２４時間還流させた。次いでこの混合物を冷却し、真空下で乾燥濃縮することによって、油として表題の粗化合物を生成した。これを次の反応にそのまま使用した。
パートＥ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＤからの生成物（２１．４３ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）、ウレア（１０．４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）および酢酸（氷状、２００ｍＬ）を一緒に加えた。次いでこの混合物を、１２０℃に１８．５時間加熱し、続いて真空下で濃縮することによって、油を得た。この油に、メタノール（１３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加えた。生成した混合物を２４−４８時間放置し、これによって沈殿物が形態された。この生成した固体を濾別し、少量のメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで空気乾燥することによって、固体として表題化合物を生成した（１５．２６ｇ、６６％）。
パートＦ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸の調製
パートＤからの生成物（４．５２ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（７０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を一緒に加えた。次いでこの混合物を、均質の溶液が生じるまで勢いよく撹拌した。均質となったところで、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、６８ｍＬ）を加えた、次いでこの混合物を１２時間撹拌し、次いでこの混合物を真空下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除き、続いて水性の塩酸（１．０Ｍ、８０ｍＬ）を添加した結果、固体が生成した。次いでこの混合物を真空下で濃縮した。この物質に塩酸（１２Ｍ、１００ｍＬ）を加え、生成した物質を１００℃に１．５時間加熱した。次いでこの反応物を冷却し、水を加えた。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、固体として表題化合物を生成した（３．５５ｇ、８２％）。
パートＧ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
パートＦで得た生成物（４．０７ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４０．８２ｍＬ、５５９ｍｍｏｌ）を合わせ、この混合物を２時間還流させ、続いて真空下で濃縮することによって、淡黄色の固体生成物を得た。この固体をテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却し、温度を−７８℃に維持しながら、ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３（１Ｍ、１４ｍＬ）を１０分間にわたりゆっくりと加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、反応を−７８℃で、塩酸（水性、１Ｍ、２５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を室温まで温め、酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機の抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、固体として表題化合物を生成した（３．７３ｇ、９６％）。
パートＨ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（４−ニトロスチリル）フェニル）ジヒドロ−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＧで調製した生成物（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびジエチル４−ニトロベンジル−ホスホネート（０．８５３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７３７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。生成した暗赤色の溶液を室温で１．５時間撹拌した。ＨＣｌ（５０ｍＬ）の１Ｎ水溶液を加え、混合物を３０分間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。生成した有機層を分離し、乾燥させた。この物質を、９９／１ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た（１．１２ｇ、８０％）。
パートＩ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＨで得た生成物（１．１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、鉄（０．７２５ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．２０８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、エタノール（４０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の混合物に加えた。このスラリーを９０℃に４５分間加熱し、次いで周辺温度に冷却した。この溶液をセライトのパッド（１０ｇ）を介して濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で固体に濃縮した。生成した固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を真空下で取り除くことによって、黄色の固体としてアニリン付加反応物を得た（８３０ｍｇ）。
【０５２９】
この固体（８３０ｍｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．５１２ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）およびメタン塩化スルホニル（０．１８１ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、続いて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、９８／２ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た（４８０ｍｇ、３９％、２ステップ）。ｍ．ｐ．＝２６０−２６１℃（トランス異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、９．８０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。（トランス異性体）。
【０５３０】
実施例２
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−クロロビニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．３）の調製
【０５３１】
【化６５】
0005726527.tif 000075
【０５３２】
パートＡ．ジエチルヒドロキシ（４−ニトロフェニル）メチルホスホネートの調製
表題化合物を、Ｔａｙｌｏｒ、ＷＰら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：１５１５−１５２０頁（１９９６年）に記載の通り調製した。４−ニトロベンズアルデヒド（３．０ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）およびジエチルホスホネート（２．７４ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）を合わせ、ナトリウムメトキシドのメタノール（０．９９３ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）中０．５Ｎ溶液で処理した。生成した赤オレンジ溶液を１２時間室温で撹拌した。この反応混合物ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、続いて半飽和した塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮することによって、半固体として表題化合物を得た（５．１ｇ、８９％）。
パートＢ．ジエチルクロロ（４−ニトロフェニル）メチルホスホネートの調製
パートＡで調製した生成物（５００ｍｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（９９８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮ−クロロスクシンイミド（４６２ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルの１／１混合物で溶離するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで残留物を精製することによって、油として表題化合物を得た（２６２ｍｇ、４９％）。
パートＣ．（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−クロロビニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
実施例１、パートＧで調製した生成物（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を、実施例１、パートＨおよび実施例１、パートＩに記載の手順を用いて、パートＢから得た生成物で処理することによって、表題化合物３９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０５（ｓ，１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０５３３】
実施例３
（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フルオロスチリル）−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．１２）
【０５３４】
【化６６】
0005726527.tif 000076
【０５３５】
実施例１、パートＨおよび実施例１、パートＩに記載の手順に従い、実施例１、パートＧで得た生成物（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびジエチル４−フルオロベンジルホスホネート（４０．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製した。表題化合物を固体として得た（３０ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０５３６】
実施例４
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−フルオロビニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．４）
【０５３７】
【化６７】
0005726527.tif 000077
【０５３８】
パートＡ．ジエチルフルオロ（４−ニトロフェニル）メチルホスホネートの調製
Ｔａｙｌｏｒ、ＷＰら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：１５１５−１５２０頁（１９９６年）に記載の通り、表題化合物を調製した。実施例２、パートＡからの生成物（５００ｍｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）（２．５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴加することによって、処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。リン酸ナトリウム一塩基の（２０ｍＬ）半飽和溶液を加え、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、生成した有機相を分離した。有機溶液を乾燥させ、真空下で濃縮し、次いでヘキサン／酢酸エチルの１／１混合物で溶離するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけることによって、油として表題化合物を得た（２１５ｍｇ、４３％）。
パートＢ．（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−フルオロビニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡに記載の通り調製した生成物（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を、実施例１、パートＨおよび実施例１、パートＩに記載の手順に従い、実施例１、パートＧで調製した生成物（９６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）で処理することによって、シス／トランス異性体の１／１混合物として表題化合物５３ｍｇを得た。０．１％水性トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの４０−１００％勾配を用いた逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーによる分離によって、固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝４０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０５３９】
実施例５
（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル｝−１−フルオロビニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．５）
【０５４０】
【化６８】
0005726527.tif 000078
【０５４１】
実施例４、パートＡからのシス／トランス異性体物質（５３ｍｇ）の１／１混合物を、０．１％水性トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルの４０−１００％勾配を用いた逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーによる分離によって、固体として表題化合物を得た（１６．５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０５４２】
実施例６
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．２６）
【０５４３】
【化６９】
0005726527.tif 000079
【０５４４】
パートＡ．４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンの調製
（３−フルオロ−４−ニトロフェノール）メタノール（１．２４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２．２８１ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（１．５４８ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥させた。この溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルの５／１混合物で溶離するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製によって、固体として表題化合物を得た（１．２７ｇ、７５％）。
パートＢ．ジエチル３−フルオロ−４−ニトロベンジルホスホネートの調製
パートＡ（１．２７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）で調製した生成物を、トリエチルホスフィット（８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を１時間１２０℃に加熱した。冷却後、過剰のトリエチルホスフィットを真空下で加熱することにより取り除き、この残留物を、９９／１ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いた、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにかけ、油として、表題の粗化合物を得た（８００ｍｇ）。
パートＣ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
実施例１、パートＧに記載の生成物（５３３ｍｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）を、実施例１、パートＨおよび実施例１、パートＩに記載の手順に従い、パートＢ（５１０ｍｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）に記載の生成物で処理することによって、表題化合物８０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、９．６５（ｓ，１Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０５４５】
実施例７
Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ−イル）−２−メトキシフェニル）シクロプロピル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ８−Ｌ１）
【０５４６】
【化７０】
0005726527.tif 000080
【０５４７】
実施例１、パートＩに記載の通り得た生成物（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解し、ジアゾメタン（０．６３６ｍｍｏｌ）の０．６７Ｍエーテル溶液０．９５ｍＬで処理し、続いてパラジウム酢酸（０．７ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温で３０分間撹拌し、続いて固体を濾過で除去し、濾液を濃縮した。９８／２ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで濾液を精製することによって、固体として表題化合物（２１．６ｍｇ、７０％）を得た。ｍ．ｐ．２６５−２６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ）１．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０５４８】
実施例８
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェネチル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ５−２−１．１）
【０５４９】
【化７１】
0005726527.tif 000081
【０５５０】
実施例１、パートＩに記載の通り得た生成物（４１５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、炭素上の１０％パラジウム５０ｍｇで処理した。スラリーを、１気圧の水素下、室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮することによって、固体として表題化合物を得た（２３０ｍｇ、５５％）。ｍ．ｐ．２３３−２３４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，４Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、９．５９（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，）。
【０５５１】
実施例９
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．１６）
【０５５２】
【化７２】
0005726527.tif 000082
【０５５３】
パートＡ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（クロロカルボニル）ベンゾエートの調製
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（９．１８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、Ｃａｒｔｅｒら、ＷＯ２００５０２１５００Ａ１の方法で調製）、塩化チオニル（７５ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）のトルエン（２００ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエン（３×５０ｍＬ）で共沸混合し、高真空下で乾燥させることによって、オフホワイト色の蝋様固体として表題化合物を得た（９．９ｇ、定量的収量）。
パートＢ．メチル３−（アジドカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエートの調製
アセトン（２００ｍｌ）中のパートＡの生成物（９．９ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）に、水（２０ｍＬ）中に溶解したアジ化ナトリウム（１０．１２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を高速で滴加した。この混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、飽和したブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た（９．９ｇ、９７％）。
パートＣ．メチル３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエートの調製
トルエン（１００ｍＬ）中のパートＢからの生成物（９．９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を１時間加熱還流し、濃縮することによって、中間体イソシアネートを得た。これをＤＭＥ（６０ｍＬ）中に溶解し、８％ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理し、１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物を水中に溶解し、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ３×１００ｍＬで抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、油として表題化合物を得た（２．７ｇ、３５％）。
パートＤ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＣの生成物（２．３４ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（２．３２ｍｌ、３３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）中混合物を、窒素下で２４時間還流加熱し、冷却し、濃縮した。次いで生成した残留物を、酢酸（３５ｍｌ）中ウレア（２．０３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で２４時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物をトルエンで共沸混合３×５０ｍＬし、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中に溶解した。有機層を希釈した水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、飽和したブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た（２．１ｇ、６１％）。
パートＥ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製
パートＤからの生成物（１．８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（２９．６ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌し、濃縮した。残留物を１ＭＨＣｌ５０ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ層を、Ｈ２Ｏ、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、白色の固体を得た。この中間体ウレアを濃縮ＨＣｌ２０ｍＬと合わせ、１００℃で１時間加熱し、冷却し、氷水７５ｍＬで希釈することによって白色の粉末を得た。これを濾過で収集し、恒量まで乾燥させることによって、表題化合物を得た（１．６ｇ、９３％）。
パートＦ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＥに記載の生成物を、実施例１、パートＧに記載の手順に従い、塩化チオニルおよびリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムハイドライドで処理することによって、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアルデヒドを生成した。このアルデヒドを、実施例１、パートＨおよび実施例１、パートＩに記載の手順に従い、ジエチル４−ニトロベンジルホスホネートで処理することによって、表題化合物（８５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，９Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，５Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）９．８４（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０５５４】
実施例１０
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メトキシビニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．１７）
【０５５５】
【化７３】
0005726527.tif 000083
【０５５６】
パートＡ．１−（ジメトキシメチル）−４−ニトロベンゼンの調製
磁気撹拌棒およびｖｉｇｒｅｕｘカラムを備えたフラスコに、４−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．６６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、トリメトキシメタン（３．５１ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を５０℃で１２時間加熱し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に再び溶解し、水性ＮａＯＨ（１Ｍ）で洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、さらにブラインで洗浄した。この混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮することによって、透明な、淡黄色の油性生成物として表題化合物を生成した（６．３６ｇ、９７％）。
パートＢ．ジエチルメトキシ（４−ニトロフェニル）メチルホスホネートの調製
パートＡからの生成物（３．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスフィット（２．５３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、−２０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート（２．２７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。この混合物を撹拌しながら一晩室温までゆっくりと温めておいた。水を加え、この生成した混合物を５分間撹拌し、分離させ、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で固体残留物に濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製（１００％ＥｔＯＡｃ−３％ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）することによって、淡黄色の油性生成物として表題化合物を生成した（３．７８ｇ、８２％）。
パートＣ．（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−メトキシビニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
実施例１、パートＧに記載の手順により得た生成物（４００ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）を、実施例１、パートＨおよび実施例１、パートＩに記載の手順に従い、パートＢで得た生成物（３９９ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）で処理することによって、表題化合物を得た（１７ｍｇ、６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．７６−３．８１（ｍ，２Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０５５７】
実施例１１
（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−スチリルフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．１８）
【０５５８】
【化７４】
0005726527.tif 000084
【０５５９】
実施例１、パートＧに記載の手順に従い得た生成物（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を、実施例１、パートＨに記載の手順に従い、ジエチルベンジルホスホネート（０．０３４ｍｌ、０．１６４ｍｍｏｌ）で処理することによって、表題化合物を得た（１３ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．１６−７．１８（ｍ，１Ｈ）７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０５６０】
実施例１２
（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（４−メトキシスチリル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．１４）
【０５６１】
【化７５】
0005726527.tif 000085
【０５６２】
実施例１、パートＧ（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）に記載の手順により得た生成物を、実施例１、パートＨに記載の手順に従い、ジエチル４−メトキシベンジルホスホネート（０．０２８ｍｌ、０．１６４ｍｍｏｌ）で処理することによって、表題化合物を得た（４ｍｇ、４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．７０−３．８１（ｍ，８Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０５６３】
実施例１３Ａ（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１）
【０５６４】
【化７６】
0005726527.tif 000086
【０５６５】
パートＡ．（Ｅ）−メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（３−（３−メトキシアクリロイル）ウレイド）ベンゾエートの調製
実施例１、パートＣに記載の通り得た生成物（２．０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍＬに溶解し、−２５℃に冷却した。Ｅ−３−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン（２１．９ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）中０．５モル濃度溶液を滴加し、生成した溶液を周辺温度で４時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れた。この生成物をジクロロメタンに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させることによって、表題化合物を得た。
パートＢ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＡからの生成物（３．１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、濃硫酸（６ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合物を加えた。不均一な混合物を１００℃で３時間加熱した。エタノールを真空下で取り除き、次いでこの水溶液をジクロロメタンで抽出し、蒸発乾燥させた。この残留物を、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を生成した（１．２３ｇ、４４％）。
パートＣ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸の調製
パートＢからの生成物（１．２３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に取り出し、周辺温度で１８時間撹拌した。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、生成した固体を濾過し、乾燥させることによって、表題化合物を得た（０．９４５ｇ、８０％）。
パートＤ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
パートＣからの生成物（０．９４５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４．５ｍＬ）中に取り出し、この混合物を８０℃で４０分間加熱した。蒸発乾燥後、この酸塩化物を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムのＴＨＦ（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を滴加した。４５分後、この冷たい反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルに抽出し、ジクロロメタン、続いて１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（０．６３５ｇ、７１％）。
パートＥ．（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（４−ニトロスチリル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＤの生成物（０．６３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびジエチル４−ニトロベンジルホスホネート（０．５７３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、周辺温度で、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中で合わせた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４９４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、生成した赤／褐色の不均一な混合物を１．５時間撹拌した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出し、この粗生成物を、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た（０．７３５ｇ、８３％）。
パートＦ．（Ｅ）−１−（３−（４−アミノスチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＥからの生成物（０．７３５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および鉄（０．４８７ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液中で合わせ、７５℃で１時間加熱した。この混合物を、珪藻土を介して濾過し、ＴＨＦでよく濯ぎ、濃縮することによって、表題化合物を得た。
パートＧ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＦからの生成物（０．６８３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５６４ｍＬ、６，９８ｍｍｏｌ）を、周辺温度で、ジクロロメタン（ｌ５ｍＬ）中で合わせた。メタンスルホニルクロリド（０．１６３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、この溶液を１８時間撹拌した。この混合物を、１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ入れ、ジクロロメタンに抽出し、濃縮し、１％、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタンからの粉末化により、固体を得た。これを濾過し、乾燥することによって、無色の粉末として表題化合物を得た（０．４６５ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．５８−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）、１１．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０５６６】
実施例１３Ｂ
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１）
【０５６７】
【化７７】
0005726527.tif 000087
【０５６８】
パートＡ．Ｎ−（４−エチニルフェニル）メタンスルホンアミドの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌの３口丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（５１２ｍｌ）中の４−エチニルアニリン（３０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２．５ｍｌ、５２５ｍｍｏｌ）を加えることによって、オレンジ色の溶液を得た。この混合物を５℃に冷却し、メタン塩化スルホニル（１９．９６ｍｌ、２５６ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。この反応溶液を５℃で２時間撹拌し、１Ｍ水性のＨＣｌ（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。次いでジクロロメタン層を、飽和した水性ＮａＨＣＯ３、水、および飽和した水性ＮａＣｌで順次洗浄した。このジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、脱色炭と３０分間同時に処理し、次いでこの溶液を、セライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。ピンク色／オレンジ色の固体を、最小量の熱い酢酸エチル（５０−７５ｍＬ）中で溶解し、ヘキサン（５００−６００ｍｌ）でゆっくりと希釈することによって、オレンジ色の結晶を得た。これを濾過で収集し、乾燥することによって、表題化合物を得た（４０．０ｇ、８０％）。
パートＢ．（Ｅ）−４−（メチルスルホンアミド）スチリルボロン酸の調製
（参照：Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．、２００４年、３６、５７３−５７９頁）。フラスコに、ボラン−メチル硫化錯体（８．０３ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を加え、次いで混合物を０℃に冷却した。次いで（１Ｒ）−（＋）−α−ピネン（２６．２ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を氷冷却した溶液に滴加した（１０分間）。次いでこの混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。生成した高粘度の白色スラリーをドライアイス／アセトン槽内で−４０℃に冷却し、続いてＴＨＦ６０ｍＬ中に溶解したパートＡからの生成物（１５．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたり滴加した。添加完了後、この混合物を−３５℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。次いでこの淡黄色の溶液を０℃に冷却し、アセトアルデヒド（６１．４ｍＬ、１０８８ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの混合物を５０℃で１８時間還流させた。次いで溶媒を真空下で取り除くことによって、オレンジ色のシロップを得た。これに、水（１１５ｍＬ）を加え、不均一な混合物を室温で３時間撹拌した。生成した淡黄色の固体を収集し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで一晩真空のオーブン内で乾燥させた。次いでこの生成した物質を沸騰するアセトン（１９０ｍＬ）中に溶解し、これによって、均質の黄色の溶液を得た。続いて溶液の加熱を止め、５分間という時間にわたりヘキサン（３６５ｍｌ）を添加した。白色の固体が溶液中に形成され、溶液が室温に冷めるまでこの混合物を撹拌し、次いで白色の固体を収集し、真空オーブン内で１時間にわたり乾燥させることによって、表題化合物を得た（１２．１ｇ、８５％）。
パートＣ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
勢いよく撹拌した、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のヘプタン（６７ｍｌ）中溶液に、水（４．２５ｍｌ）で希釈した７０％硝酸溶液（４．２５ｍｌ、６６．６ｍｍｏｌ）を高速で滴加した。生成した暗赤色／褐色の混合物を勢いよく２時間撹拌した。懸濁した固体を濾過で収集し、ヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、さらにもう一度ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄することによって、ココア色の粉末を得た。これを恒量まで乾燥させた（４．６５ｇ、３５．６％）。
パートＤ．２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェノールの調製
パートＣからの生成物（１．０ｇ、５．ｌ２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０．２５ｍＬ）中溶液を、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド（１．８０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、続いて室温で２時間撹拌した。追加のピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド（３．６ｇ）を２回に分けて加え、さらに３時間撹拌後、反応が完了した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物を少量の亜硫酸ナトリウムで処理した。生成した固体を濾過し、真空下で乾燥させることによって、褐色固体として表題化合物を得た（１．４０ｇ、１００％）。
パートＥ．１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−ニトロベンゼンの調製
パートＤからの生成物（１．４０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の１０：１ｔ−ブチルメチルエーテル−メタノール（２５．５ｍＬ）中溶液を、エーテル（５．１ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンで処理し、続いて室温で１８時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮することによって、黄色の油を生成した。これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として表題化合物を得た（１．３６ｇ、９２％）。
パートＦ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニルカルバメートの調製
パートＥからの生成物（９６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）中溶液を、硫化した炭素（１００ｍｇ）上の５％白金で処理し、続いてバルーン圧力下で３時間水素付加し、次いでセライトを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、黄色の油として３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシアニリンを生成した（８６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１００％）。この物質のＴＨＦ（ｌ７ｍＬ）中溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２時間還流で温めた。真空下での濃縮によりベージュ色の固体を生成した。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。固体をヘキサンで粉末にし、濾過で収集し、真空下で乾燥することによって、ほぼ白色の固体として表題化合物を得た（８９０ｍｇ、７５％）。
パートＧ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
パートＦからの生成物（２．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ｌ０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、続いて真空下で濃縮し、１０％水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機の抽出物を乾燥させ、濃縮することによって、残留物を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍＬに溶解し、−２５℃に冷却した。Ｅ−３−メトキシアクリロイルイソシアネートのベンゼン（２０．３ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）中０．５モル濃度溶液を滴加し、生成した溶液を周辺温度で４時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れた。生成物をジクロロメタンに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させることによって、表題化合物を得た。
パートＨ．１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＧからの生成物（２．１５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、濃硫酸（１ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を加えた。この不均一な混合物を１００℃で２時間加熱した。エタノールを真空下で取り除き、次いでこの水溶液をジクロロメタンで抽出し、蒸発乾燥させた。この残留物を、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を生成した（１．３５ｇ、６９％）。
パートＩ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＨからの生成物（８．０ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）、パートＢからの生成物（５．９０ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．７３８ｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９．６２ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２８ｍＬ）および水（３２ｍＬ）の混合物中に溶解した。生成した混合物に１０分間窒素ガスをバブリングし、続いてこの溶液を暗所で、５０℃で５時間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、続いて飽和した水性の塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）を添加し、この溶液をジクロロメタン（６００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物に硫酸マグネシウムを加え、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲル（２０ｇ）を加え、生成した溶液を暗所で１８時間撹拌した。次いで固体を濾過で取り除き、濾液を真空下で濃縮し、これを９９／１−９９／２ジクロロメタン／メタノール勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって、表題化合物を得た（７．４ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．５８−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）、１１．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０５６９】
実施例１４
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．２）
【０５７０】
【化７８】
0005726527.tif 000088
【０５７１】
パートＡ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−６−メトキシ−２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
Ｌａｌ、ＧＳら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０：７３４０−７３４２頁（１９９５年）に記載の通り、フッ素付加の手順を実行した。実施例１３Ａ、パートＢからの生成物（０．４２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（０．６７２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物中で合わせ、Ｎ２下、９０℃で５時間加熱した。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルに抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（０．１３８ｇ、２９％）。
パートＢ．メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンゾエートの調製
パートＡからの生成物（０．１３４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）をメタノール（４ｍＬ）中で合わせ、周辺温度で１８時間撹拌した。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタン中に抽出し、濃縮することによって、表題化合物を得た（０．１１３ｇ、９２％）。
パートＣ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ安息香酸の調製
パートＢからの生成物（０．１１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、実施例１３Ａ、パートＣに記載の通りに処理することによって、表題化合物を得た（０．０８８ｇ、８１％）。
パートＤ．３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
パートＣからの生成物（０．０８８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、実施例１３Ａ、パートＤに記載の通りに処理することによって、表題化合物を得た（０．０７５ｇ、９０％）。
パートＥ．（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（４−ニトロスチリル）フェニル）−５−フルオロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＤの生成物（０．０７５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例１３Ａ、パートＥに記載の通りに処理することによって、０．０７７ｇ（７５％）を得た。
パートＦ．（Ｅ）−１−（３−（４−アミノスチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−５−フルオロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
パートＥの生成物（０．０７７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例１３Ａ、パートＦに記載の通りに処理することによって、表題化合物を得た（０．０７１ｇ、９４％）。
パートＧ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＦの生成物（０．０７１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例１３Ａ、パートＧに記載の通りに処理することによって、表題化合物を得た（０．０４８ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）７．１９−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７２】
実施例１５
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．５２）
【０５７３】
【化７９】
0005726527.tif 000089
【０５７４】
パートＡ．２−ブロモ−４，６−ジヨードフェノールの調製
１Ｌ丸底フラスコに、２−ブロモフェノール（８．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）を仕込み、無色の溶液を得た。水酸化ナトリウム（２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、水酸化物ペレットが溶解するまで撹拌した。この溶液を氷水浴内で冷却し、ヨウ化ナトリウム（５．６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて次亜塩素酸ナトリウムを滴加（１７ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）することによって、透明な褐色／赤色の溶液を得、粘性の白色の固体を徐々に沈殿させた。ヨウ化ナトリウムおよび漂白剤の添加を３回繰り返すことによって、オレンジ色の混合物を得た。これを２時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ中２０ｇ）で処理し、１５分間撹拌し、ｐＨが１で一定となるよう濃縮ＨＣｌを滴下して処理した。この混合物を１５分間撹拌し、濾過することによって白色の固体を収集した。これを水で繰返し洗浄し、恒量に乾燥させた（１４．７ｇ、６９％）。
パートＢ．１−ブロモ−３，５−ジヨード−２−メトキシベンゼンの調製
５００ｍＬ丸底フラスコに、アセトン（９６ｍｌ）中のパートＡからの生成物（１４．７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２．７０ｍｌ、４３．３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．１０１ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ）を仕込んで、黄褐色の溶液を得た。この混合物を２４時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水および飽和した塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色の固体を得た。この固体を熱いヘキサンから再結晶化することによって、白色の固体を得た。これを濾過で収集した（１２．３ｇ、８１％）。
パートＣ．１−（３−ブロモ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（７０ｍｌ）中のパートＢからの生成物（８．０９ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．２７３ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（０．８２３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３５１ｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８．２２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を密閉し、窒素で１５分間スパージし、６０℃で１６時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃５３８０８６）で処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させることによって、オフホワイト色の固体を得た（３．９２ｇ、５０％）。
パートＤ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
１００ｍｌ丸底フラスコに、ＴＨＦ（１２．０ｍｌ）および水（４．０ｍｌ）中のパートＣからの生成物（８４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、実施例４１Ｂ、パートＢからの生成物（４８２ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８９２ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマント（ＰＡ−Ｐｈ）（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（１７．５４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．３１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを密閉し、混合物を窒素で５分間スパージし、周辺温度で７２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。この濾液を、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を最小量のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で粉末にすることによって、白色の固体として表題化合物を得た（５９５ｍｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０３（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，１．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）１１．５０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９０、４９２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５７５】
実施例１６
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．４８）
【０５７６】
【化８０】
0005726527.tif 000090
【０５７７】
５ｍｌマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の、実施例１５、パートＤからの生成物（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルボロン酸（１０．４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２．６５ｍｇ、４．０６μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３４．５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、この混合物を５分間窒素でスパージし、５０℃で３時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を、飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、セライトを介して濾過し、蒸発させた。残留物を、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０３（ｓ，３Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）５．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，４．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｓ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）９．８９（ｓ，１Ｈ）１１．４９（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
実施例１７
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（フラン−２−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．４６）
【０５７９】
【化８１】
0005726527.tif 000091
【０５８０】
チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに、フラン−２−イルボロン酸を使用して、実施例１６の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（２２ｍｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０３（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．３１，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｍ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）９．８８（ｓ，１Ｈ）１１．４８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５８１】
実施例１８
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．５５）
【０５８２】
【化８２】
0005726527.tif 000092
【０５８３】
チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用して、実施例１６の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（１５ｍｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０３（ｓ，３Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）５．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）１１．５１（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
実施例１９
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．５３）
【０５８５】
【化８３】
0005726527.tif 000093
【０５８６】
チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用して、実施例１６の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（１９ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０２（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）５．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｍ，３Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｍ，１Ｈ）８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）９．８９（ｓ，１Ｈ）１１．５０（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
実施例２０
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（チオフェン−３−イル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．４７）
【０５８８】
【化８４】
0005726527.tif 000094
【０５８９】
チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに、チオフェン−３−イルボロン酸を使用して、実施例１６の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（１９ｍｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０２（ｓ，３Ｈ）３．５５（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｓ，２Ｈ）７．５５（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．１５，２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，０．９６Ｈｚ，１Ｈ）９．８８（ｓ，１Ｈ）１１．４８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５９０】
実施例２１
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−ＬＩ−１．５０）
【０５９１】
【化８５】
0005726527.tif 000095
【０５９２】
チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに、フラン−３−イルボロン酸を使用して、実施例１６の手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体を得た（１４ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０２（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，０．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．３４（ｓ，２Ｈ）７．６１（ｍ，３Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｍ，２Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）９．８８（ｓ，１Ｈ）１１．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５９３】
実施例２２
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．４５）
【０５９４】
【化８６】
0005726527.tif 000096
【０５９５】
パートＡ．２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）酢酸の調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の溶液を得た。Ｎ−ヨードサクシンイミド（９．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり少しずつ加えることによって、赤／褐色の透明溶液を得た。これを１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、生成した固体を水７５ｍＬ中で粉末にし、濾過することによって、オレンジ色の固体を収集した。これを真空下で乾燥させた。粗原料の固体をトルエンから再結晶化することによって、薄オレンジ色の粉末を得た（６．０ｇ、７４％）。
パートＢ．メチル２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）アセテートの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトン（４９．５ｍｌ）中のパートＡからの生成物（６ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．１６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（４．１２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。この懸濁液を１６時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、褐色の油に濃縮した。これを、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する４０ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た（６．０ｇ、９４％）。
パートＣ．メチル２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノエートの調製
窒素下の１００ｍＬ丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨＭＰＡ（２ｍｌ）中のパートＢからの生成物（１．７２８ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えることによって無色の溶液を得た。ヨウ化メチル（１．２５１ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を−４０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（１２．００ｍｌ、１２．００ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を−４０から−２０℃で３０分間撹拌し、ｐＨが１となるよう１Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ３×４０ｍｌで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する、４０ｇＩＳＣＯシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油としてビスメチル化された生成物を得た（１．６３ｇ、８９％）。
パートＤ．２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸の調製
パートＣからの生成物（２．６３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）中懸濁液を、４．０Ｍ水酸化ナトリウム（２８ｍｌ、１１２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で４８時間加熱した。有機溶媒を蒸発させ、残存する水溶液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化して固体を生成した。これを濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、所望のカルボン酸を得た（２．４６ｇ、９６％）。
パートＥ．２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製
パートＤからの生成物（１．００ｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を、ボランＴＨＦ錯体１．０Ｍ（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、次いで５０℃で２４時間加熱した。この混合物をメタノール（２０ｍＬ）で処理し、３０分間還流させ、濃縮した。生成した残留物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、所望の生成物を得た（８１０ｍｇ、８４％）。
パートＦ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジヨード−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロポキシ）−ジメチルシランの調製
パートＥからの生成物（４３２ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３０１ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（２０４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。この混合物を、１Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチルの間で分配した。有機層を、飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、所望の生成物を得た（５２２ｍｇ、９６％）。
パートＧ．１−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の、パートＦからの生成物（５２０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１７ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（４２．５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．１３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２４ｍｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、窒素でスパージし、次いで６０℃で２４時間加熱した。この混合物を、１Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチルの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体として生成物を得た（２８５ｍｇ、６５％）。
パートＨ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍｌマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の、パートＧからの生成物（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、実施例４１Ｂ、パートＢからの生成物（２４ｍｇ、０．ｌｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４４．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（０．８７ｍｇ、３．０μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．９ｍｇ、１μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、この混合物を窒素で５分間スパージし、次いで５０℃で２時間加熱した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチルの間で分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（５０ｍｇ、８３％）。
パートＩ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＨからの生成物（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）中溶液を、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ（０．８００ｍｌ、０．８００ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。この混合物を、水と酢酸エチルで分配した。有機層を洗浄し（３×ブライン）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の４％メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって、固体を得た（８５ｍｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｓ，６Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．６７（ｔ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｍ，５Ｈ）７．６２（ｍ，３Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）９．８５（ｓ，１Ｈ）１１．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５９６】
実施例２３
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．５１）
【０５９７】
【化８７】
0005726527.tif 000097
【０５９８】
パートＡ．１，３，５−トリヨード−２−メトキシベンゼンの調製
２５０ｍＬ圧力容器に、ＭＴＢＥ（６０ｍｌ）中の２，４，６−トリヨードフェノール（５ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）を加えることによって、黄色の溶液を得た。この溶液を氷浴中で冷却し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（７．９５ｍｌ、１５．９０ｍｍｏｌ）を高速で滴加し、続いてメタノール（６ｍＬ）を滴加すると、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、室温で４時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することによって、黄褐色の固体を得た。これを精製なしで使用した（４．８ｇ、９４％）。
パートＢ．１−（３，５−ジヨード−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
Ｎ２下の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中のパートＡからの生成物（３．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．９７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（３．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の懸濁液を得た。Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（３２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２で５分間スパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をもう一度１０分間スパージし、Ｎ２下に置き、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、ＨＣｌでｐＨを１に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル官能性シリカで処理し、濾過し、濃縮した。生成した固体を、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で粉末にすることによって、オフホワイト色の粉末を得た（２．２ｇ、６２％）。
パートＣ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヨード−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍｌマイクロ波チューブ内で、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の、パートＢからの生成物（１４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、実施例１３Ｂ、パートＢからの生成物（７２．３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドＣＨ２Ｃｌ２錯体（１２．２５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７０．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を混合した。この混合物を窒素で５分間スパージし、５０℃で２時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけることによって固体を得た（４７ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０２（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）５．６７（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｍ，４Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）１１．４８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５９９】
実施例２４
（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．４９）
【０６００】
【化８８】
0005726527.tif 000098
【０６０１】
パートＡ．４−ニトロベンゼン−２−ジアゾ−１−オキシドの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、４８％テトラフルオロホウ酸（１５ｍｌ）中の２−アミノ−４−ニトロフェノール（６．１６５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。水（６ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過で収集し、テトラフルオロホウ酸および水で洗浄した。固体をアセトン（５０ｍｌ）中に懸濁し、濾過し、乾燥させることによって、固体を得た（３．３１ｇ、５０％）。
パートＢ．２−（メチルチオ）−４−ニトロフェノールの調製
１Ｌビーカーに、氷水（２５０ｇ）中の、パートＡからの生成物（２．７０ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。銅（０．５２０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（５０ｍｌ）中のナトリウムチオメトキシド（２．２９２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化することによって、固体を生成した。これを濾過で収集し、乾燥させた（２．５３ｇ、８４％）。
パートＣ．２−（メチルスルホニル）−４−ニトロフェノールの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の、パートＢからの生成物（１．１１１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えることによって、褐色の懸濁液を得た。水（２０ｍｌ）中のオキソン（７．７４６ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。この混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１％−５％メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけることによって固体を得た（０．４７２ｇ、３６％）。
パートＤ．２−ヨード−６−（メチルスルホニル）−４−ニトロフェノールの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中の、パートＣからの生成物（４７０ｍｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（０．１３０ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を室温で撹拌し、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。生成した固体を濾過で収集し、乾燥させた（６３６ｍｇ、８６％）。
パートＥ．１−ヨード−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）−５−ニトロベンゼンの調製
５０ｍＬ圧力容器に、ＭＴＢＥ（６ｍｌ）中の、パートＤからの生成物（６３０ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）を加えることによって、黄色の溶液を得た。この混合物を氷浴内で冷却し、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（１．３７７ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）を高速で滴加し、続いてＭｅＯＨ（０．４ｍｌ）を滴加すると、穏やかなバブリングが生じた。容器を密閉し、室温で１時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、オフホワイト色の固体を得た（６５５ｍｇ、１００％）。
パートＦ．３−ヨード−４−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリンの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５０ｍｌ、２／２／１）中の、パートＥからの生成物（０．６５０ｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１４６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および鉄（０．５０８ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流させ、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、固体を得た（５９０ｍｇ、９９％）。
パートＧ．（Ｅ）−Ｎ−（３−ヨード−４−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニルカルバモイル）−３−メトキシアクリルアミドの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５．０ｍｌ）中の、パートＦからの生成物（５００ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素下で−２０℃に冷却し、（Ｅ）−３−メトキシアクリロイルイソシアネート（１５．２８ｍｌ、６．１１ｍｍｏｌ、Ｓａｎｔａｎａ、Ｌ．ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９９年、３６、２９３−２９５頁に記載の通り調製）を滴加した。この混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで室温まで温め、４５分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×５０ｍｌ）、ブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンで粉末にすることによって、固体を得た（４２５ｍｇ、６１％）。
パートＨ．１−（３−ヨード−４−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
１００ｍＬ丸底フラスコに、エタノール（１０ｍｌ）中のパートＧからの生成物（４２０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加えることによって、懸濁液を得た。水（１０ｍｌ）中の濃硫酸（１ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、１０分間撹拌した。この固体物質を濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、白色の固体を得た（３２５ｍｇ、８３％）。
パートＩ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）スチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
５ｍｌマイクロ波チューブに、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および水（１．０ｍｌ）中の、パートＨからの生成物（６３．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、実施例１３Ｂ、パートＢからの生成物（３６．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６６．９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、ＰＡ−Ｐｈ（ＣＡＳ９７７３９−４６−３）（１．３１５ｍｇ、４．５０μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３７４ｍｇ、１．５００μｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、混合物を窒素で５分間スパージし、５０℃で２時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配した。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、３−メルカプトプロピル官能性シリカゲルで処理し、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で粉末にすることによって、固体を得た（６２ｍｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０３（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｍ，３Ｈ）７．４５（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）９．９３（ｓ，１Ｈ）１１．５２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０６０２】
実施例２５
（Ｅ）−メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾエート（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．７）の調製
【０６０３】
【化８９】
0005726527.tif 000099
【０６０４】
パートＡ．メチル２−（（ジエトキシホスホリル）メチル）−５−ニトロベンゾエートの調製
メチル２−メチル−５−ニトロベンゾエート（０．４０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍｌ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３６５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３４ｍｇ、０．２ｌｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を還流で１８時間撹拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍｌ）の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として１：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、油としてブロミドを得た（３４５ｍｇ、６１％）。この油をトリエチルホスフィット中に（５ｍｌ）に入れ、撹拌しながら１２０℃で３時間加熱した。この混合物を、室温まで冷まし、この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することにより、油として表題化合物を得た（３１３ｍｇ、７５％）。
パートＢ．（Ｅ）−メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−５−ニトロベンゾエートの調製
パートＡからの生成物（３６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および実施例１３Ａ、パートＤからの生成物（３２９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した暗赤色の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍｌ）に注ぎ入れた。生成した混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、固体を得た。この固体の塩化チオニル（２．３ｍｌ）中溶液を８５℃で３０分間加熱し、塩化チオニルを真空中で取り除いた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（３ｍｌ）２：１混合物中で３０分間撹拌し、真空中で蒸発乾燥させた。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３５０ｍｇ、６９％）。
パートＣ．（Ｅ）−メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾエートの調製
パートＢからの生成物（４６５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）の２：２：１混合物中溶液に、鉄粉末（２７１ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で４５分間加熱し、セライトを介して濾過し、濃縮し、真空中で乾燥させた。残留物を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９２ｍｌ、４．８５ｍｍｏｌ）と合わせ、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）の間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２７０ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４２（ｓ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．７９（ｍ，３Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２６（ｍ，２Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６０５】
実施例２６
（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−５−（メチルスルホンアミド）安息香酸の調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．４）
【０６０６】
【化９０】
0005726527.tif 000100
【０６０７】
実施例２５からの生成物（５５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）および１Ｎ水性ＮａＯＨ（１ｍｌ）中溶液を、暗所で、室温で１．５時間撹拌した。１Ｎ水性のＨＣｌを、ｐＨ３になるまで加え、この生成した混合物をＥｔＯＡｃ（２×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得た（５３ｍｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１１．４０（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）１０．０２（ｓ，１Ｈ）７．７２−７．９１（ｍ，３Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ，１Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６０８】
実施例２７
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．２３）
【０６０９】
【化９１】
0005726527.tif 000101
【０６１０】
パートＡ．（Ｅ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−５−（メチルスルホンアミド）塩化ベンゾイルの調製
実施例２６からの生成物（２５７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１．５ｍｌ）中溶液を、８５℃で４０分間加熱し、次いで濃縮し、真空中で乾燥させることによって、固体として表題化合物を得た（０．２７ｇ）。
パートＢ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（２４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中溶液に、モルホリン（０．０２ｍｌ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ水性ＨＣｌ（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１９ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．４１（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．３４（ｍ，５Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．５６−３．７１（ｍ，４Ｈ）３．４０−３．５１（ｍ，２Ｈ）３．１１−３．２２（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６１１】
実施例２８
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１０）
【０６１２】
【化９２】
0005726527.tif 000102
【０６１３】
実施例２７、パートＡからの生成物（３７５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の、Ｎ２ガス下での０℃の溶液に、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム水素化物（１．８ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液を滴加した。この生成した混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温めさせ、１時間撹拌した。この混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２２０ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．４１（ｓ，１Ｈ）９．８２（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｔ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．１９（ｍ，２Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）５．２８（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６１４】
実施例２９
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（メトキシメチル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１３）
【０６１５】
【化９３】
0005726527.tif 000103
【０６１６】
実施例２８からの生成物（３２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中溶液に、塩化チオニル（２３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を、飽和した水性ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）の間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、２５％ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（５８μＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。生成した混合物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１５ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４３（ｓ，１Ｈ）９．８６（ｓ，１Ｈ）７．６２−７．８７（ｍ，３Ｈ）７．１２−７．３９（ｍ，５Ｈ）５．６６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｓ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）３．００（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６１７】
実施例３０
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（（イソペンチルアミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．３１）
【０６１８】
【化９４】
0005726527.tif 000104
【０６１９】
パートＡ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミドの調製
実施例２８からの生成物（０．６０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（１５ｍｌ）中溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（３３６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２×２０ｍｌ）の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（３９５ｍｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．４３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）１０．１５（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）
パートＢ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（（イソペンチルアミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および３−メチルブタン−１−アミン（ｌ２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３７ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４５（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）８．８０−８．８７（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．２９（ｍ，３Ｈ）５．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．３０−４．３８（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．０４（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．６７（ｍ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０６２０】
実施例３１
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１９）
【０６２１】
【化９５】
0005726527.tif 000105
【０６２２】
実施例３０、パートＡからの生成物（３５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、Ｏ−メトキシラミン塩酸塩（２９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した混合物を７０℃で２時間撹拌した。この混合物に１Ｎ水性ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えることによって、無色の沈殿物を得た。これを濾過し、乾燥させることによって無色の固体として、表題化合物を得た（２４ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．４３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）９．９４（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６２３】
実施例３２
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．２６）
【０６２４】
【化９６】
0005726527.tif 000106
【０６２５】
実施例２７、パートＡからの生成物（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラメチレンスルホン（１．５ｍｌ）中溶液に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（ｌ０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１３０℃で３５分間、マイクロ波反応器内で加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を、１Ｎ水性のＨＣｌ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３７ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４１（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝０．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６２６】
実施例３３
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１６）
【０６２７】
【化９７】
0005726527.tif 000107
【０６２８】
実施例３０、パートＡからの生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）中溶液に、グリオキサール（５７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）および濃縮した水性ＮＨ４ＯＨ（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物に、ｐＨ＝７になるまで１Ｎ水性ＨＣｌを加え、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２７ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３９（ｓ，１Ｈ）１１．４０（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）９．９８（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，２Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．０６−７．２１（ｍ，３Ｈ）５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０６２９】
実施例３４
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−５−（メチルスルホンアミド）フェニルカルバメートの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．３２）
【０６３０】
【化９８】
0005726527.tif 000108
【０６３１】
実施例２６からの生成物（７５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍｌ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（４７μＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１μＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１６ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４５（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）９．８６（ｓ，１Ｈ）９．０３（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．３３（ｍ，４Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，９Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６３２】
実施例３５
（Ｅ）−Ｎ−（３−アミノ−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．２８）
【０６３３】
【化９９】
0005726527.tif 000109
【０６３４】
実施例３４の調製のために記載の手順により、表題化合物を得た。これを、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノールを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した（６ｍｇ、９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４４（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）９．５５（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｓ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０６３５】
実施例３６
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．５）
【０６３６】
【化１００】
0005726527.tif 000110
【０６３７】
パートＡ．（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノールの調製
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の、０℃の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ錯体（２．２１５ｍｌ、２２．１５ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を０℃に対して３時間撹拌し、次いで６５℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物に氷（５０ｇ）を加え、続いて１Ｎ水性ＨＣｌ（１００ｍｌ）を加え、生成した混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た（１．７９ｇ、９７％）。
パートＢ．４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンの調製
パートＡからの生成物（１．７９ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２３４ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．２９ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）の間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液として１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１．１４ｇ、４７％）。
パートＣ．ジエチル３−フルオロ−４−ニトロベンジルホスホネートの調製
パートＢからの生成物（１．２５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）に、実施例６、パートＢに記載の条件を適用することによって、表題生成物を得た（０．７５ｇ、４８％）。
パートＤ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（０．１９３ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）に、実施例１３Ａ、パートＥ、パートＦおよびパートＧに記載の条件を適用することによって、無色の固体として表題生成物を得た（１５ｍｇ、５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４３（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、５．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６３８】
実施例３７
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１５）
【０６３９】
【化１０１】
0005726527.tif 000111
【０６４０】
パートＡ．Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミドの調製
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリン（２．０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびピリジン（３．２３ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．８６ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、残留物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ水性ＨＣｌの間で分配した。有機層を、飽和した水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮することによって、固体として表題化合物を得た（２．８０ｇ、９９％）。
パートＢ．Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＡからの生成物（３．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２７９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル酢酸（６．０ｍｌ、４２．５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（３０ｍｌ）およびトルエン（１５ｍｌ）中の、Ｎ２下の混合物を、８０℃で５時間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃと１Ｍ水性ＨＣｌの間で分配した。有機層を飽和したＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中の１０％−３５％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、油を得た（３．０ｇ、９４％）。この油（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、１Ｍ水性ＮａＯＨ（２１ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で４５分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと１Ｍ水性ＨＣｌの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濾液を真空中で濃縮することによって、固体として表題化合物を得た（２．３ｇ、定量）。
パートＣ．（Ｅ）−５−フルオロ−２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）スチリルボロン酸の調製
パートＢからの生成物（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、実施例１３Ｂ、パートＢの調製のために記載の条件を適用することによって、表題生成物を得た（４２ｍｇ、１７％）。
パートＤ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミドの調製
パートＣからの生成物（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、実施例１３Ｂ、パートＩの調製のために記載の条件を適用することによって、表題生成物を得た（５１ｍｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４２（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）９．５９（ｓ，１Ｈ）７．７０−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３２（ｍ，３Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６４１】
実施例３８
メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェネチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾエートの調製（化合物ＩＢ−Ｌ５−２−１．１）
【０６４２】
【化１０２】
0005726527.tif 000112
【０６４３】
実施例２５からの生成物（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、生成した混合物を、１気圧のＨ２下、室温で１６時間撹拌した。この混合物を、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮することによって、固体を得た（２７．５ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ）９．８８（ｓ，１Ｈ）７．６１−７．７１（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）５．６４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３０，５．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ）１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０６４４】
実施例３９
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェネチル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ５−２−１．２）
【０６４５】
【化１０３】
0005726527.tif 000113
【０６４６】
実施例１３Ｂ、パートＭからの生成物（２００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、続いて活性炭（５０ｍｇ）上の１０％パラジウムを添加した。生成した混合物を脱気し、水素バルーンを取り付け、次いで室温で４８時間撹拌した。次いでこの混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を真空下で油に濃縮した。この油をエタノール（４ｍｌ）中に溶解し、次いで水酸化ナトリウム（３．８ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）１Ｎ水溶液を加え、この溶液を室温で１８時間撹拌した。次いでエタノールを真空下で取り除き、塩酸（４ｍｌ）の１Ｎ水溶液を加えることによって、混合物を酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、無色の固体として表題化合物を得た（８２ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，３Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０６４７】
実施例４０
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−エトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．３０）
【０６４８】
【化１０４】
0005726527.tif 000114
【０６４９】
パートＡ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨードフェノールの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（５０．０ｍｌ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（３．７６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の溶液を得た。水酸化ナトリウム（１．２００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、水酸化物が完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、ヨウ化ナトリウム（１．７５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて１０％次亜塩素酸ナトリウム溶液（７．２ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴加した。ヨウ化ナトリウムの添加、続いて次亜塩素酸ナトリウムの添加を２回繰り返し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウムの１０％ｗ／ｗ溶液で処理し、３０分間撹拌し、ｐＨが１で一定となるよう濃縮ＨＣｌを滴下して処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗原料の油を、ヘキサン−４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する、Ｉｓｃｏ８０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を得た（５．２ｇ、７５％）。
パートＢ．２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨードフェノールの調製
２５０ｍＬ丸底フラスコに、クロロホルム（８７ｍｌ）中のパートＡからの生成物（４．８ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．６１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を加えることによって、オレンジ色の溶液を得た。この反応混合物を２時間撹拌した結果、黒色の溶液が生成した。これを水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮した。黒色の油を、ヘキサンで溶離する１２０ｇＩｓｃｏシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、ピンクがかった固体を得た（４．８４ｇ、７８％）。
パートＣ．１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エトキシ−５−ヨードベンゼンの調製
５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトン（１２ｍｌ）中のパートＢからの生成物（８８８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（４０９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えることによって、緑色の懸濁液を得た。この混合物を１６時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残留物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、赤色の油に濃縮した。この油を、ヘキサンで溶離するＩｓｃｏ４０ｇシリカカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって透明な油を得た（８２０ｍｇ、８６％）。
パートＤ．１−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エトキシフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
窒素フラッシュ下の２０ｍＬマイクロ波チューブに、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の、パートＣからの生成物（０．４ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（０．１４０ｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）およびトリ塩基性リン酸カリウム（０．４６５ｇ、２．１９３ｍｍｏｌ）を加えることによって、無色の懸濁液を得た。Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（０．０４７ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素で１０分間スパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をもう一度１０分間スパージし、窒素下に置き、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、ＨＣｌでｐＨを１に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル官能性シリカと共に１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨで溶離する、Ｉｓｃｏ１２ｇシリカカートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製することによって、白色の粉末を得た（２６６ｍｇ、６９％）。
パートＥ．（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−エトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
ＴＨＦ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のパートＤからの生成物（５５．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、実施例４１Ｂ、パートＢからの生成物（３６．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、トリ塩基性リン酸カリウム（６３．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４．８９ｍｇ、７．５０μｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間スパージし、次いで密閉し、５０℃で４時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃに希釈した。ＥｔＯＡｃ層を、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和したＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、メルカプトプロピルシリカゲルで同時に処理し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た（４０ｍｇ、５５％）。ｍ．ｐ．２６５−２６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４２（ｓ，１Ｈ）９．８７（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６６（ｍ，３Ｈ）７．１７−７．２７（ｍ，５Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，３Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０６５０】
上記考察を利用して以下の化合物を調製した。
【０６５１】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．６）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１４（ｓ，３Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）９．７８（ｓ，１Ｈ）１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０６５２】
（Ｚ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＡ−Ｌ１−Ｌ１０）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２３（ｓ，１Ｈ）９．７４（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．５４−６．６７（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０６５３】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．１１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．５０（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．７４−３．８５（ｍ，５Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６５４】
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノスチリル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．１３）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３６（ｓ，９Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０６５５】
（Ｚ）−Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシスチリル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．２０）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、９．８０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０６５６】
Ｎ−（４−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）−１−フルオロビニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．２１）。（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．４およびＩＡ−Ｌ１−１．５のラセミ混合物（１：１））。
【０６５７】
（Ｅ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−（４−ニトロスチリル）フェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．２２）。
【０６５８】
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（Ｚ）−２−クロロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−フェニル｝−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．２３）。
【０６５９】
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．２４）。
【０６６０】
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．２５）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ）２．７０−２．７７（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド（化合物ＩＡ−Ｌ１−１．２７）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３３（ｓ，１Ｈ）９．８６（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）１．３７（ｓ，９Ｈ）
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−ホルミル−フェニル）−メタンスルホンアミド（化合物Ｉ９−Ｌ１−１．６）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）５．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ，１Ｈ）１０．１５（ｓ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）１１．４３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．８）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８（ｓ，９Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）５．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７３−７．８３（ｍ，３Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）１１．４２（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０６６１】
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．９）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １．３８（ｓ，９Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）５．６４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，２Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｔ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，１Ｈ）９．９９（ｓ，１Ｈ）１１．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０６６２】
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸エチルエステル（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．８１（ｍ，２Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１１．４２（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６３】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ビニル）−フェニル）−メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１２）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９（ｓ，９Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０６６４】
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１４）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３７（ｓ，９Ｈ）２．７６（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝１６．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）１１．３９−１１．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０６６５】
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１７）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８（ｓ，９Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，１．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．３３（ｍ，５Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｑ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，１Ｈ）１０．００（ｓ，１Ｈ）１１．４０（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６６】
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イル）−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．１８）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３７（ｓ，９Ｈ）２．１７−２．４７（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．１５−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．３６−３．５１（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）５．３７（ｄｔ，Ｊ＝１７．７４，８．９６Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１１．３８（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６７】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．２０）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．３１（ｓ，１Ｈ）９．７７（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．５３−６．７１（ｍ，２Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，９Ｈ）
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．２１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８（ｓ，９Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）５．６４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０６６８】
Ｎ−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（化合物（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．２２）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８（ｓ，９Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）５．６４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０６６９】
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．２４）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４０（ｓ，９Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｔ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．６２（ｔ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５５，２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ，１Ｈ）７．８３−７．９４（ｍ，１Ｈ）。
【０６７０】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−イソプロポキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．２５）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，６Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１２．１３，６．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．５９（ｓ，２Ｈ）５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．２９（ｍ，４Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）９．８６（ｓ，１Ｈ）１１．４３（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６７１】
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．２７）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３７（ｓ，９Ｈ）１．７３−１．８９（ｍ，４Ｈ）３．０３−３．１２（ｍ，５Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）５．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．９１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．３１（ｍ，３Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０１（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６７２】
Ｎ−［４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．２９）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８（ｓ，９Ｈ）２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｓ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｔｄ，Ｊ＝１２．４１，６．０７Ｈｚ，１Ｈ）５．２９（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｔ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）９．７８（ｓ，１Ｈ）１１．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０６７３】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．３３）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４０（ｓ，９Ｈ）１．７２−１．９５（ｍ，４Ｈ）２．８４（ｓ，２Ｈ）２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．８６−４．２３（ｍ，２Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１６．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）１０．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０６７４】
Ｎ−（４−｛（Ｚ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ１−１．３４  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．３１（ｓ，１Ｈ）９．７７（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．５３−６．７１（ｍ，２Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，９Ｈ）
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェネチル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＡ−Ｌ５−２−１．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（ｓ，９Ｈ）２．６９（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｓ，４Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）６．９９−７．２１（ｍ，７Ｈ）９．６０（ｓ，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０６７５】
メチル２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェネチル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾエート（化合物ＩＢ−Ｌ５−２−１．１）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３４（ｓ，９Ｈ）２．８３−２．９２（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３０，５．８８Ｈｚ，２Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）５．６４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．７１（ｍ，２Ｈ）９．８８（ｓ，１Ｈ）１１．３９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェネチル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物ＩＢ−Ｌ５−２−１．２）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，３Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｂｓ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）
上記説明を利用して、以下の化合物を調製することができる。
【０６７６】
【化１０５】
0005726527.tif 000115
【０６７７】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害アッセイ
阻害薬の２倍連続希釈物（部分阻害アッセイ）または阻害薬のＩＣ５０を包含するより狭い範囲の希釈物（強束縛アッセイ）を室温で１５分間にわたって２０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．４）、２ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのジチオトレイトール、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、６０から１２５μＭのＧＴＰおよび２０から５０ｎＭのΔ２１ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶ株１Ｂ（ＢＫ、遺伝子バンクアクセッション番号Ｍ５８３３５、またはＨ７７、遺伝子バンクアクセッション番号ＡＦ０１１７５１）とともに温置した。２０μＭのＣＴＰ、２０μＭのＡＴＰ、１μＭの３Ｈ−ＵＴＰ（１０ｍＣｉ／ｕｍｏｌ）、５ｎＭの鋳型ＲＮＡおよび０．１Ｕ／μｌのＲＮアーゼ阻害薬（ＲＮａｓｉｎ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加することによって反応を開始し、室温で２から４時間進行させた。反応容量は５０μｌであった。１０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ８．０）中１容量の４ｍＭスペルミン、１ｍＭのＥＤＴＡを添加することによって反応を終わらせた。室温で少なくとも１５分間温置した後、沈殿したＲＮＡをＧＦ／Ｂフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過によって９６ウェル形式に取り込んだ。フィルタプレートを２ｍＭのスペルミン、１０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＥＤＴＡのそれぞれ２００μｌで３回洗浄し、エタノールで２回洗浄した。空気乾燥後、３０μｌのマイクロシント２０シンチレーションカクテル（Ｐａｃｋａｒｄ）を各ウェルに添加し、残留ｃｐｍをシンチレーション計数によって測定した。非阻害対照および完全阻害対照サンプルを使用して、２変数非線形回帰方程式によってＩＣ５０値を計算して、曲線の最小値および最大値を求めた。ＩＣ５０値をより厳密に測定するために、部分阻害アッセイにおいて０．００５μＭ未満のＩＣ５０値を示す化合物に対して強束縛アッセイを行った。残留ｃｐｍを阻害薬濃度に対してプロットし、非線形回帰（参考文献１）を用いて式１に当てはめて、ＩＣ５０値を得た。
【０６７８】
残留ｃｐｍ＝Ａ［ｓｑｒｔ｛（ＩＣ５０＋Ｉｔ−Ｅｔ）＾２＋４＊ＩＣ５０＊Ｅｔ｝−（ＩＣ５０＋Ｉｔ−Ｅｔ）］（式１）
式中、Ａ＝Ｖｍａｘ［Ｓ］／２（Ｋｍ＋［Ｓ］）；Ｉｔ＝全阻害濃度およびＥｔ＝酵素の全活性濃度
参考文献．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．およびＳ．Ｒ．Ｓｔｏｎｅ．１９８５．Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ｂｙ  ｓｌｏｗ−  ａｎｄ  ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｏｍｍｅｎｔｓ  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２：３４７−３６８。
【０６７９】
使用した鋳型ＲＮＡの配列は、
【０６８０】
【化１０６】
0005726527.tif 000116
であった。
【０６８１】
上記方法によって試験すると、本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ１Ａおよび／または１Ｂを阻害する。以下の表における符号は以下の通りである。Ａ−ＩＣ５０≦０．０ＩｕＭ；Ｂ−０．ｌｕＭ≧ＩＣ５０＞０．０ＩｕＭ；Ｃ−ＩｕＭ≧ＩＣ５０＞０．ｌｕＭ；およびＤ−ＩＣ５０＞ＩｕＭ；ＮＤ−測定せず
【０６８２】
【表８】
0005726527.tif 000117
0005726527.tif 000118
【０６８３】
ＨＣＶポリメラーゼレプリコンアッセイ
細胞培養における化合物の特徴付けに２つの安定サブゲノムレプリコン細胞系、すなわち遺伝子型１ａ−Ｈ７７から導かれた細胞系および（Ａｐａｔｈ、ＬＬＣ、ミズーリ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓから得られた）遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１から導かれた細胞系を使用した。すべてのレプリコン構造体は、Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒおよび共同研究者によって記述されたものと類似していた（Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡｓ  ｉｎ  ａ  Ｈｅｐａｔｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ、ＳＣＩＥＮＣＥ  ２８５：１１０−３（１９９９））。遺伝子型１ａレプリコン構造体は、ＨＣＶ（１ａ−Ｈ７７）のＨ７７株から導かれたＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含む（Ｂｌｉｇｈｔら、Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｇｅｎｏｔｙｐｅ  Ｉａ  ＲＮＡｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｊ．ＶｌＲＯＬ．７７：３１８１−９０（２００３））。該レプリコンは、ホタルルシフェラーゼレポータおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）選択可能マーカをも有する。ＦＭＤＶ２ａプロテアーゼによって分離されたこれら２つのコード化領域は、ビシストロンレプリコン口座応対の第１のシストロンを含み、第２のシストロンは、順応突然変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｋ１６９１Ｒ、Ｋ２０４０ＲおよびＳ２２０４Ｉが加えられたＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード化領域を含む。１ｂ―Ｃｏｎ１レプリコン構造体は、ＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード化領域が１ｂ−Ｃｏｎ１株から導かれた点を除いては１ａ−Ｈ７７レプリコンと同一であり、順応突然変異は、Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０ＩおよびＳ２２０４Ｉである。レプリコン細胞系を、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および２００ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むダルベッコー修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）に維持した。
【０６８４】
ルシフェラーゼレポータ遺伝子の活性を測定することによってＨＣＶ複製に対する化合物の阻害効果を確認した。手短に述べると、レプリコン含有細胞を、５％ＦＢＳを含む１００ｕｌのＤＭＥＭ中で１ウェル当たり５０００細胞の密度で９６ウェルプレートに接種した。１６−２４時間後、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈して、８回の３．３倍希釈系列の２００倍原液を生成した。次いで、それらの希釈物群を、５％のＦＢＳを含有する培地でさらに１００倍に希釈した。阻害薬を含む培地を、５％のＦＢＳを含む１００ｕｌのＤＭＥＭを既に含む終夜細胞培養プレートに添加した。ヒト血漿の存在下で阻害活性を測定するアッセイにおいて、終夜細胞培養プレートからの培地を、４０％ヒト血漿および５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭに取り換えた。細胞を組織培養インキュベータにて３日間温置し、次いでＲＮＡ抽出のために溶解した。ルシフェラーゼアッセイでは、３０ｕｌの受動溶解緩衝剤（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、次いでプレートを振動させながら１５分間温置して細胞を溶解させた。ルシフェラーゼ溶液（５０から１００ｕｌ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、ルシフェラーゼ活性をビクターＩＩルミノメータ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害率を各化合物濃度に対して測定し、４パラメータロジスティック方程式に適合する非線形回帰曲線およびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアを使用してＥＣ５０値を計算した。
【０６８５】
上記方法によって試験すると、本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ１Ａおよび／または１Ｂを阻害する。以下の表における符号は以下の通りである。Ａ−ＥＣ５０≦０．０ＩｕＭ；Ｂ−０．ｌｕＭ≧ＥＣ５０＞０．０ＩｕＭ；Ｃ−ＩｕＭ≧ＥＣ５０＞０．ｌｕＭ；およびＤ−ＥＣ５０＞ＩｕＭ；ＮＤ−測定せず
【０６８６】
【表９】
0005726527.tif 000119
0005726527.tif 000120
【０６８７】
以上に引用したすべての参考文献（特許および非特許）を参照により本特許出願に組み込む。それらの参考文献の説明は、単に、著者によってなされた確認を要約することを意図する。いずれかの参考文献（または参考文献の一部）も関連先行技術（または先行技術のすべて）であることを認めるものではない。出願人は、引用された参考文献の正確さおよび適切さに異議を申し立てる権利を保有する。
【図１】
0005726527.tif 000154
【図２】
0005726527.tif 000155
【図３】
0005726527.tif 000156
【図４】
0005726527.tif 000157
【図５】
0005726527.tif 000158
【図６】
0005726527.tif 000159
【図７】
0005726527.tif 000160
【図８】
0005726527.tif 000161
【図９】
0005726527.tif 000162
【図１０】
0005726527.tif 000163
【図１１】
0005726527.tif 000164
【図１２】
0005726527.tif 000165
【図１３】
0005726527.tif 000166
【図１４】
0005726527.tif 000167
【図１５】
0005726527.tif 000168
【図１６】
0005726527.tif 000169
【図１７】
0005726527.tif 000170
【図１８】
0005726527.tif 000171
【図１９】
0005726527.tif 000172
【図２０】
0005726527.tif 000173
【図２１】
0005726527.tif 000174
【図２２】
0005726527.tif 000175
【図２３】
0005726527.tif 000176
【配列表】
0005726527000001.app