(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
閉状態で凍結乾燥粒子を製造する工程ラインであって、該工程ラインは、別個の処理装置である、
粒子を形成するための液滴の生成および該液滴の凍結凝固用の噴霧チャンバであって、液滴の落下中に該液滴を凍結させるに充分なレベルに、噴霧チャンバの内部空間を冷却する内壁を備える噴霧チャンバと、
前記粒子の凍結乾燥用のバルク凍結乾燥機であり、前記粒子を受ける回転ドラムを有するバルク凍結乾燥機とを少なくとも有し、
搬送部が前記噴霧チャンバから前記凍結乾燥機へのプロダクト搬送用に備えられ、該搬送部は、前記二つの処理装置を恒久的に相互接続することで、徹底した閉状態で前記粒子を生成するための統合工程ラインを形成し、
全工程に渡って閉状態で前記粒子を生成するために、前記処理装置および前記搬送部のそれぞれが、該各処理装置の操作モードを独立して制御できる、多様な用途に適応可能な工程ラインを実現するために、凍結乾燥される前記プロダクトの無菌保護動作および／または密閉について別個に構成される工程ライン。
【請求項２】
前記搬送部は、前記二つの接続した処理装置のうち少なくとも一方が、前記工程ラインの統合性に影響を及ぼすことなく他方の処理装置とは別に閉状態で動作可能であるように、前記二つの接続した処理装置を動作可能に分割する手段を有する、請求項１に記載の工程ライン。
【請求項３】
前記処理装置および前記搬送部の少なくとも一つが、密閉された処理体積部内で所定の処理条件を実現するように構成された隔壁を有し、該隔壁は、前記処理体積部および前記処理装置の環境を互いに隔離するように構成される、請求項１又は２に記載の工程ライン。
【請求項４】
前記処理装置および前記搬送部は、前記プロダクトの全工程に渡る無菌保護および／または前記プロダクトの全工程に渡る密封を実現する統合工程ラインを形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の工程ライン。
【請求項５】
前記凍結乾燥機は、閉状態で分離された動作をするように構成され、該分離された動作は、粒子凍結乾燥、該凍結乾燥機の洗浄、該凍結乾燥機の滅菌のうちの少なくとも一つを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の工程ライン。
【請求項６】
前記工程ラインは、追加装置として、前記プロダクトの該工程ラインからの排出、プロダクトサンプルの採取、および閉状態での該プロダクトの操作のうちの少なくとも一つを行うように構成されるプロダクト取扱装置を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の工程ライン。
【請求項７】
前記噴霧チャンバは、前記液滴を凍結凝固する少なくとも一つの温度制御壁を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の工程ライン。
【請求項８】
前記凍結乾燥機は真空凍結乾燥機である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の工程ライン。
【請求項９】
前記工程ラインの一つまたは複数の搬送部のうち少なくとも一つは、少なくとも一つの温度制御壁を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の工程ライン。
【請求項１０】
前記工程ライン全体は、定置洗浄「ＣｉＰ」および／または定置滅菌「ＳｉＰ」を行うように構成される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の工程ライン。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の工程ラインによって実施される、閉状態で凍結乾燥粒子を生成するプロセスであって、該プロセスは、
噴霧チャンバで粒子を形成するために、液滴を生成し該液滴を凍結凝固するステップと、
搬送部を介して前記噴霧チャンバから凍結乾燥機に閉状態で前記プロダクトを搬送するステップと、および
前記粒子を受ける回転ドラムを有する前記凍結乾燥機にてバルクウェアとして前記粒子を凍結乾燥するステップとを少なくとも含み、
全工程に渡って閉状態で前記粒子を生成するために、前記処理装置および前記搬送部のそれぞれが、該各処理装置の操作モードを独立して制御できる、多様な用途に適応可能な工程ラインを実現するために、凍結乾燥される前記プロダクトの無菌保護動作および／または密閉について別個に作動する、プロセス。
【請求項１２】
前記凍結乾燥機へのプロダクト搬送は、前記噴霧チャンバでの液滴の生成および凍結凝固に並行して実施される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
分離された前記処理装置の一つでＣｉＰおよび／またはＳｉＰを実施するために、前記噴霧チャンバおよび前記凍結乾燥機を動作可能に分離するステップを含む、請求項１１又は１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
一つまたは複数の抗原を有するワクチン組成物を凍結乾燥粒子状に生成するプロセスであって、
請求項１〜１０に記載の前記工程ラインによって、前記一つまたは複数の抗原を有する液体バルク溶液を凍結乾燥することと、
取得された前記凍結乾燥粒子を容器に充填することとを含む、プロセス。
【請求項１５】
一つまたは複数の抗原を有するワクチン組成物を有する免疫補助剤を凍結乾燥粒子状に生成するプロセスであって、
ａ．請求項１〜１０に記載の前記工程ラインによって、前記免疫補助剤および前記一つまたは複数の抗原を有する液体バルク溶液を凍結乾燥すること、ならびに
ｂ．取得された前記凍結乾燥粒子を容器に充填すること、あるいはａ．の前記液体バルク溶液が前記免疫補助剤を有さない場合には、代わりに、
ｃ．請求項１〜１０に記載の前記工程ラインによって、前記免疫補助剤の液体バルクおよび前記一つまたは複数の抗原を有する液体バルク溶液を別々に凍結乾燥すること、
ｄ．前記一つまたは複数の抗原の凍結乾燥粒子を前記免疫補助剤の前記凍結乾燥粒子と混合すること、および、
ｅ．前記凍結乾燥粒子の混合物を容器に充填すること
を含むプロセス。
【請求項１６】
前記工程ラインの全てのステップは無菌条件下で実施される、請求項１４又は１５に記載の工程。
【請求項１７】
前記凍結乾燥粒子は無菌である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、凍結乾燥に関し、特に、バルクウェアである凍結乾燥ペレットの製造に関する。凍結乾燥ペレットの製造用工程ラインは、液滴を生成し液滴を凍結凝固することでペレットを形成する噴霧チャンバと、ペレットを凍結乾燥する凍結乾燥機とを少なくとも有する。
［背景技術］
凍結乾燥としても知られるフリーズドライは、例えば、医薬品；タンパク質、酵素、微生物などの生体物質；および、一般に、感熱および／または加水分解感受性物質など、高品質なプロダクトを乾燥する工程である。氷結晶の水蒸気への昇華を介した、つまり、水分の固相から気相への直接遷移を介した凍結乾燥によって、対象プロダクトの乾燥が実現される。凍結乾燥は、真空条件下にて実施されることが多いが、通常は大気圧下でも行われる。
【０００２】
医薬品および生物医薬品の分野において、凍結乾燥処理は、例えば、薬物製剤、活性医薬成分（「ＡＰＩ」）、ホルモン、ペプチド系ホルモン、モノクロナール抗体、血漿プロダクトまたはその誘導体、ワクチン、治療および他の注入可能なものを含む免疫学的組成物、ならびに、所望の時間が経過すると一般に安定し続けないと考えられる物質など、を乾燥するために使用し得る。凍結乾燥されたプロダクト中の水分および／または他の揮発性物質は、バイアルまたは他の容器内にプロダクトを密閉する前に除去される。医薬品および生物医薬品の分野において、対象プロダクトは、無菌および／または密閉が維持されるように容器詰めされるのが一般的である。乾燥したプロダクトは、使用または投与前に適切な再構成媒体（例えば、滅菌水または他の医薬品グレード希釈剤）中で溶解されることで、元に戻り得る。
【０００３】
凍結乾燥装置の設計原理は既に知られている。例えば、トレー式凍結乾燥機は、（真空）乾燥チャンバ内に一つまたは複数のトレーまたは棚を有する。バイアルがプロダクトで充填され、トレーに並べられる。充填済みのバイアルを有するトレーは、凍結乾燥機に搬入され、乾燥処理が開始される。
【０００４】
噴霧凍結および凍結乾燥を組み合わせた工程システムもまた知られている。例えば、米国特許第３，６０１，９０１号は、冷凍コンパートメントおよび乾燥コンパートメントを持つ真空チャンバを有する、高度に統合された装置を記載する。冷凍コンパートメントは、真空チャンバの上向き突部の上部に噴霧ノズルを具備する。噴霧された液体は、多くの細かい凍結粒子に噴霧化および急速凍結され、冷凍コンパートメント内に落下し、コンベヤアッセンブリに送られる。コンベヤは、乾燥コンパートメントで凍結乾燥するために粒子を徐々に送る。コンベヤの排出端に到達する時、粒子は既に凍結乾燥状態であり、排出ホッパー内に落下する。
【０００５】
他の例では、国際出願公開番号２００５／１０５２５３号は、果汁、医薬品、栄養補給プロダクト、お茶およびコーヒーの凍結乾燥装置を記載する。液体物質は高圧ノズルを介して凍結チャンバ内に噴霧され、共晶温度を下回るまで冷却される。よって、物質中の液体の相変化が誘発される。冷気を並流して液滴を凍結する。凍結した液滴は、寒気流による空気圧にて真空ロックを介して真空乾燥チャンバ内に搬送され、当該チャンバに搬送されると、凍結した液滴はエネルギー源に曝され液滴の昇華が促進される。
【０００６】
多くのプロダクトが、凍結乾燥前に混ぜられた二つ以上の異なる物質または成分を含む組成物である。組成物は、所定の比率で混ぜられ、凍結乾燥され、出荷用にバイアルに充填される。バイアルへの充填後での組成物の混合比の変更は、実質出来得ない。一般的な凍結乾燥手順では、混合、充填および乾燥処理は、通常分けることができない。
【０００７】
国際出願公開番号２００９／１０９５５０Ａ１は、免疫補助剤を含むワクチン組成物の安定化処理を開示する。望ましい場合は、抗原の乾燥と免疫補助材の乾燥とを分離することが提案されている。その後、これら二つの成分を混合して充填するか、または、それぞれの成分を順に充填する。具体的に、抗原または免疫補助剤のいずれかを有する別々のマイクロペレットが生成される。その後、抗原マイクロペレットおよび免疫補助剤マイクロペレットは、混合された後にバイアルに充填されるか、または、具体的には混合もしくは充填時に所望の混合比を達成できるように直接充填される。当該方法は、それぞれの成分に関して製剤を独立して最適化できるので、組成物全体の安定性の向上がさらに実現できるとのことである。別々の固体であるため、高温時でさえ、保管部全体での異なる成分間の相互反応が回避できるとのことである。
【０００８】
医薬品および生物医薬品分野のプロダクトは、閉状態で製造する必要が多々ある。つまり、これらプロダクトは、無菌状態および／または密閉状態で製造される必要がある。無菌状態での生成に適応される工程ラインは、汚染成分がプロダクトに侵入しないように設計される必要がある。同様に、密閉状態での生成に適応される工程ラインも、プロダクト、プロダクトの成分、および補助材料が工程ラインに残留したり環境に侵入したりしないように適応される必要がある。
【０００９】
閉状態での生成に適応される工程ラインの設計に関して、二つの方法が知られている。第１の方法では、工程ライン全体または工程ラインの一部／装置が少なくとも一つのアイソレータ内に配置され、後者は、その内部と環境とを互いに分離し、決められた条件を内部に維持する装置である。第２の方法では、無菌および／または密閉を実現する統合工程システムが開発される。これは、全ての所望の処理機能を実施するために特定的に適応され高度に統合された装置を一つのハウジング内に統合することで、通常達成できる。
【００１０】
第１の方法の例として、国際出願公開番号２００６／００８００６Ａ１は、ペレット化したプロダクトを無菌凍結、凍結乾燥、保管、および分析する処理を記載する。この処理は、プロダクトの液滴を凍結することでペレットを形成することと、ペレットを凍結乾燥することと、その後、プロダクトを分析し容器に充填することとから成る。より具体的に、凍結されたペレットは、凍結トンネル内で製造され、その後、乾燥チャンバ内に進められる。乾燥チャンバでは、ペレットは、複数のペレット搬送面で凍結乾燥される。凍結乾燥後、ペレットは保管容器に充填される。ペレット化および凍結乾燥処理は、アイソレータ内で実現された無菌エリアで実施される。充填された保管容器は、保管分析に移される。最終充填として、保管容器は充填ラインを有する他の無菌アイソレータエリアに移され、容器の中身がバイアルに移される。バイアルは充填後に密閉され、この分離された充填ラインから最終的に取り出される。
【００１１】
一つの箱の中に、つまり一つまたは複数のアイソレータの中に工程ラインを配置することは、無菌生成を保証する直接的な方法であるように思われる。しかし、これらシステムおよびこれらシステムの稼動では、工程の規模が拡大すると共に複雑化しコストが嵩み、それに付随して、必要なアイソレータの大きさも増す。これらシステムの洗浄および滅菌は、各生成工程後に工程ラインを洗浄および滅菌するだけでなく、アイソレータの洗浄および滅菌も必要である。二つ以上のアイソレータが必要な場合、分離されたエリア間のインターフェースに、プロダクトを無菌保護するための更なる工夫が求められる。ある時点で、処理装置および／またはアイソレータは、標準的装置では実現不可能となり、具体的な改善が必要となり得る。結果、更なる複雑化およびコストアップが引き起こり得る。
【００１２】
閉状態での製造用工程ライン、つまり、特定的に適応され高度に統合されたシステム、を提供する第２の方法の例が、上述の米国特許第３，６０１，９０１号に記載される。米国特許第３，６０１，９０１号によると、冷凍コンパートメントと乾燥コンパートメントが一つの真空チャンバ内に形成される。通常、このような方法では、標準的な装置の使用が認められず、つまり、工程設備のいわば費用が嵩む。さらに、各種処理機能が高度に統合実施されるため、システム全体が、例えば、製造モード、または工程ラインの柔軟性を制限する洗浄もしくは滅菌などのメンテナンスモードなど、一つの特定のモードで通常は作動する。
[発明の概要]
上記から鑑みて、本発明の一つの目的は、閉状態で生成された粒子を含む凍結乾燥粒子を製造する工程ラインおよび対応する処理を提供することにある。本発明の他の目的は、現在使用可能な工程ラインに比べて費用対効果の優れた工程ラインを提供することにある。本発明の更なる目的は、例えば、生成時間が短い、工程ラインの通常稼動がより効率的など、柔軟に適応可能な工程ラインを提供すること、および／または、連続的および／または並列生成作業、メンテナンス作業、洗浄作業、および滅菌作業用により柔軟に構成されたシステムを提供することにある。
【００１３】
本発明の一つの実施形態では、上述の一つまたは複数の目的が、閉状態で凍結乾燥粒子を製造する工程ラインによって達成される。工程ラインは、別個の装置である１）粒子を形成するための液滴の生成および液滴の凍結凝固用の噴霧チャンバと、２）粒子の凍結乾燥用のバルク凍結乾燥機と、を少なくとも有する。搬送部が噴霧チャンバから凍結乾燥機へのプロダクト搬送用に備えられる。全工程に渡って閉状態で粒子を生成するために、装置および搬送部のそれぞれが、乾燥凍結されるプロダクトの無菌保護および／または密閉作業用に、個別に適応される。
【００１４】
粒子は、例えば、ペレットおよび／または顆粒を含んでよい。ここでいう用語「ペレット」は、通常、球形／円形の粒子を好ましくは意味すると解釈され得る。しかし、本発明は、例えば、不規則に形成された顆粒またはマイクロ顆粒など、他の顆粒またはマイクロ顆粒（つまり、マイクロメータ範囲の粒子）にも同様に適応される。この場合、後者は、少なくとも主要寸法がマイクロメータ範囲である。マイクロメータ範囲のサイズを有するペレットをマイクロペレットという。一例によると、工程ラインは、基本的または主として、円形凍結乾燥マイクロペレット用に設計されてもよい。円形凍結乾燥マイクロペレットは、その直径の平均値が約２００から約８００マイクロメータ（μｍ）の範囲で設定され、設定された直径から約±５０マイクロメータの好ましい狭い粒子形分布が選択できる。
【００１５】
用語「バルクウェア」は、システムまたは互いに接触する複数の粒子を示すと広く解釈され得る。つまり、システムは、複数の粒子、マイクロ粒子、ペレット、および／またはマイクロペレットを含む。例えば、用語「バルクウェア」は、処理装置または工程ラインで処理されるプロダクトのバッチなど、プロダクトフローの少なくとも一部を構成する量を制限しないペレットを意味し得る。バルクウェアは、処理装置もしくは工程ライン内で粒子／ペレットを運搬もしくは搬送するバイアル、容器、もしくは他の受け器に充填されないという点で自由である。同様なことが、名詞または形容詞の「バルク」使用に適用できる。
【００１６】
ここでいうバルクウェアは、１人の患者用の（二次または最終の）包装または服用量を超える量の粒子（ペレットなど）を通常いう。代わりに、バルクウェアの量は、一次包装に関係していてもよく、例えば、生成工程は、一つまたは複数の中間バルク容器（ＩＢＣ）を充填するのに充分なバルクウェアを生成し得る。
【００１７】
本発明の装置および方法を使う噴霧および／またはプリルに適した流動性物質は、例えば、粘度が約３００ｍＰ／秒（ミリパスカル秒）より低い液体および／またはペーストを含む。ここで言うように、用語「流動性物質」は、噴霧／プリルおよび／または凍結乾燥用に企図される各種工程ラインに入る物質を記載するために使われ、用語「液体」と相互互換可能である。
【００１８】
流動性を有すれば、いずれの物質も、本発明による技術での使用に適しており、噴霧および／またはプリル（小粒化）され得る。さらに、物質は、凝結および／または凍結可能でなければならない。
【００１９】
用語「無菌」（「無菌状態」）および「密閉」（「密閉状態」）は、特定のケースに適応できる規制上の要件によって必要であると解釈される。例えば、「無菌」および／または「密閉」は、ＧＭＰ（「適正製造規範」）要件によって規定されると解釈され得る。
【００２０】
「装置」は、ここでは、設備の１単位、または、特定の処理ステップを実施するコンポーネントとして解釈される。例えば、噴霧チャンバまたは噴霧凍結機は、液滴の生成および液滴を凍結凝固することで粒子を形成する処理ステップを実施し、凍結乾燥機は、凍結乾燥された凍結粒子の処理ステップなどを実施する。
【００２１】
全工程に渡って閉状態で粒子を製造する工程ラインは、無菌状態および／または密閉状態の液体を工程ラインに送る手段を必ず有するべきと、ここではさらに解釈される。
一実施形態では、一つまたは複数の搬送部が、全工程に渡って閉状態で粒子を生成する統合された工程ラインを形成するために、二つ以上の装置を恒久的に相互接続する。通常、閉状態で凍結乾燥粒子を製造する工程ラインの各種装置は、一つまたは複数の搬送部によって互いに連結（恒久的に接続）された別個の装置として供給される。それぞれの搬送部は、例えば、機械的に、強固におよび／または固定して、夫々の装置を接続または接合するなど、二つ以上の装置間で永久接合を実現し得る。搬送部は一重壁または二重壁であってもよく、二重壁の場合、外壁によって、処理装置の恒久的な相互接続が実現され得り、例えば、外壁によって制限された処理体積部内で規定の処理条件を再現し得る。内壁は、処理装置を恒久的に相互接続してもしなくてもよい。例えば、内壁は、プロダクトの搬送時にのみ装置間で接続される管を処理体積部内にて形成してもよい。
【００２２】
好ましい実施形態では、噴霧チャンバおよび凍結乾燥機などの処理装置はそれぞれ、閉動作に個別に適応される。例えば、噴霧チャンバは滅菌作業用に個別に適応され、それとは無関係に、凍結乾燥機が滅菌作業用に個別に適応される。同様に、工程ラインに含まれるいずれの追加装置も、閉状態での工程に個別に適応または最適化される。装置に関して、一つまたは複数の搬送部のそれぞれも、閉状態での工程用に個別に適応できる。これは、搬送部を介してプロダクトを搬送する際、装置から搬送部への移行、および搬送部から他の装置への移行時に、無菌および／または密閉を維持または保護できるように、搬送部それぞれを適応できることを意味する。
【００２３】
搬送部は、二つの接続した装置のうち少なくとも一方が、工程ラインの統合性に影響を及ぼすことなく他方の装置とは別に閉状態で動作可能であるように、二つの接続した装置を動作可能に分割する手段を有する。
【００２４】
二つの接続した装置を動作可能に分割する手段は、例えば、真空気密バルブ、真空ロックなどのバルブ、および／または、コンポーネントを密閉的に互いに分割できるコンポーネントを含む。例えば、動作可能な分割とは、閉状態、つまり、無菌および／または密閉が別個の装置との間で確立されることを意味し得る。工程ラインの統合性は、動作可能な分割に関わらず維持されるべきであり、つまり、搬送部を介しての装置間の永久接合は影響を受けない。
【００２５】
本発明の各種実施形態によると、少なくとも一つの処理装置および一つの搬送部が、密閉された処理体積部内にて所定の処理条件（つまり、温度、圧力、湿度など物理的または熱力学的条件）を提供するように適応される隔壁を有して良い。隔壁は、処理体積部と処理装置の環境とを互いに隔離するように適応される。隔壁が、処理体積部内に形成される管または同様の「内壁」など他の構造を有するかどうかに関わらず、隔壁は、両方の機能を同時に満たす必要がある。つまり、隔壁は、処理体積部内で所望の処理条件を維持する以外に、従来のアイソレータの機能も同時に採用しなければならない。よって、本発明のこれら実施形態による工程ラインには、他のアイソレータが必要ない。一般に、従来のアイソレータは本発明による処理装置での使用に適していない。ある実施形態では、アイソレータの少なくとも一つの壁は、所望の処理条件を内部でも同時に確保できるように適応されるので、アイソレータの内部を「処理体積部」と定義する。同様に、従来の標準的な装置も、本発明の処理装置としての使用には適していないであろう。処理体積部を内部に画定する処理装置の壁は、処理体積部の隔離および処理装置間の環境隔離も同時に確保できるように少なくとも適応されなければならない。
【００２６】
一実施形態では、本発明の搬送部は、処理装置を恒久的または非恒久的に相互接続することで、閉動作を可能とする隔壁を有してもよい（つまり、接続された装置間でのプロダクト搬送を含む工程段階の間、この接続は少なくとも定位置にあってもよい。）。隔壁は、処理体積部（例えば無菌状態の）などの内部体積部を、搬送部が一部分をなす工程ラインの環境（無菌状態にしなくてもよく、する必要もない）などの外部空間から隔離し得る。この点に関して、隔壁は、処理体積部内にて、所望の処理条件をも同時に維持可能である。用語「処理条件」は処理体積部内の温度、圧力、湿度を示し、処理制御は、所望のプロセスレジーム、例えば、所望の温度プロファイルおよび／または圧力プロファイルの時間系列によって、処理体積部内で上記の処理条件を制御または駆動することを含み得る。「閉状態」（無菌状態および／または密閉状態）もまた処理制御の対象である一方で、上記に記載の他の処理条件とは明確かつ別々に多くのケースにおいて本明細書内で記載される。
【００２７】
他の実施形態では、搬送部は、処理体積部内にて延在する一方で、プロダクト搬送を実現する管などの搬送機構を有し得る。このような一実施形態では、搬送部は「二重壁」構成を有し、外壁が隔壁を形成し、内壁が管を形成する。この二重壁搬送部は、処理体積部内の所望の処理条件を実現するように隔壁が適応されるという点で、従来のアイソレータの管とは異なる。永久接合の場合、隔壁が処理装置を恒久的に相互接続し得る一方、内壁（管など）は恒久的に配置されてもされなくてもよい。例えば、管は、接続された凍結乾燥機（例えば、凍結乾燥機のドラム）まで延在してもよく、凍結乾燥機／管への投入が完了するとすぐ、凍結乾燥機／管から取り除かれても良い。このような構成に関わらず、閉動作状態は外壁（隔壁）によって維持され得る。
【００２８】
従来のアイソレータとして機能し、かつ、本発明による処理体積部を同時に実現するように適応される処理装置または搬送部の隔壁は、複数の処理条件に適応する必要がある。複数の処理条件は、所望の温度レジームおよび／または圧力レジームの実現および維持を含むがこれに限定されるものではない。例えば、ＧＭＰ要件の規定によると、センサシステムは、無菌状態および／または密閉状態が整っていて維持されているかを決定するために使用できる。他の例として、効率的な洗浄および／または滅菌（例えば、定置洗浄「ＣｉＰ」および／または定置滅菌「ＳｉＰ」）用に、処理装置／搬送部の隔壁が汚濁／汚染に陥り易く、洗浄／滅菌が難しい臨界エリアをできるだけ回避できるように設計される必要があり得る。さらに他の例では、処理装置／搬送部は、上述した具体例の搬送部の「内壁」や管など、内部構成要素の効率的な洗浄および／または滅菌用に特に適応される必要があり得る。これら全ての特徴事項は従来のアイソレータでは満たされない。
【００２９】
噴霧チャンバ、凍結乾燥機、および任意選択による追加装置を含む処理装置、ならびに、これら装置を接続する一つまたは複数の搬送部によって、プロダクトに適した無菌保護を実現する統合工程ラインが形成され得る。さらに、または別の方法として、処理装置および搬送部によって、プロダクトの全工程に渡る密閉を実現する統合工程ラインが形成され得る。
【００３０】
噴霧チャンバの実施形態は、粒子を形成するために液体が液滴の生成および液滴の凍結凝固用に適応されたいかなる装置をも含んでよい。粒子は狭いサイズ分布を持つことが好ましい。例示的な液滴ジェネレータは、超音波ノズル、回転ノズル、二成分（バイナリ）ノズル、散水ノズル、マルチノズルシステムなどを含むがこれに限定されない。チャンバ、タワーまたはトンネル内で液滴が重力落下することで凍結する。例示的な噴霧チャンバは、プリルチャンバまたはタワーなどのプリル装置、微粒子化チャンバ、噴霧／微粒子凍結装置などの微粒子化装置などを含むが、これに限定されない。
【００３１】
本発明の一つの実施形態では、噴霧チャンバは、プロダクトがいずれの冷却回路からも隔離されるように適応される。プロダクトは、気体媒体または液体媒体を含む、いずれの第一循環冷却／凍結媒体からも隔離され続け得る。この実施形態の変形によると、噴霧チャンバの内部空間は、窒素または窒素／空気混合物などの循環しない任意の無菌媒体、および、液滴を凍結する唯一の冷却コンポーネントである温度制御内壁つまり冷却内壁を有し、結果、逆向きの冷却流または並行した冷却流が回避可能である。
【００３２】
本発明の一つの実施形態では、凍結乾燥機が閉状態での別操作（つまり、他処理装置の操作および非操作とは区別される操作）に適応され得り、別操作は、粒子凍結乾燥、凍結乾燥機の洗浄、および凍結乾燥機の滅菌のうち少なくとも一つを含む。
【００３３】
工程ラインの一実施形態では、凍結乾燥機は、閉状態にて最終受容器にプロダクトを直接排出するように適応され得る。受容器は、例えば、プロダクトの最終形成用の混合、最終受容器への充填、および更に他の処理のために、プロダクトを一時的に貯蔵または保管する中間バルク容器（「ＩＢＣ」）などの容器を含んでもよい。もしくは、受容器は、最終充填用のバイアルなどの最終受容器、および／または、サンプル用のサンプル器を含んでも良い。プロダクトをその後処分することも可能であり、および／または、受容器もまた、他の保管コンポーネントを含んでよい。この実施形態の変形によると、凍結乾燥機は、プロダクトを無菌保護した状態で、最終受容器にプロダクトを直接排出できるよう適応されてもよい。凍結乾燥機は、プロダクトを無菌保護および／または密閉した状態で、受け器のドッキングおよびアンドッキングができるドッキング機構を有してもよい。
【００３４】
統合工程ラインは、噴霧チャンバおよび凍結乾燥機以外に、プロダクト取扱装置などの追加装置を有しても良い。追加装置は、工程ラインからのプロダクトの排出、プロダクトサンプル採取、および／または閉状態でのプロダクトの操作のうち少なくとも一つの機能に適応される。噴霧チャンバと凍結乾燥機とを恒久的に接続する搬送部（通常、一つまたは複数の搬送部）以外に、凍結乾燥機からプロダクト取扱装置にプロダクトを搬送するために、更なる搬送部（通常、一つまたは複数の搬送部）を備えてもよい。全工程に渡って閉状態で粒子を生成するために、更なる搬送部およびプロダクト取扱装置のそれぞれは、閉動作用に別々に適応される。プロダクト取扱装置が、全工程に渡って閉状態で粒子を生成する統合工程ラインの一部を構成し得るように、更なる搬送部は、凍結乾燥機をプロダクト取扱装置に恒久的に接続してもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態では、噴霧チャンバは、プロダクトを凍結凝固するいかなる冷却回路からもプロダクトフローを隔離するよう適応される。さらに、または別の方法として、噴霧チャンバは、液滴を凍結凝固する少なくとも一つの温度制御壁を有してよい。噴霧チャンバは、任意選択で二重壁噴霧チャンバでもよい。
【００３６】
凍結乾燥機は真空凍結乾燥機でもよく、つまり、真空下での操作用に適応されてもよい。さらに、または別の方法として、凍結乾燥機は、粒子を受ける回転ドラムを有しても良い。
【００３７】
統合工程ラインの一つまたは複数の搬送部のうち少なくとも一つが、搬送部に接続された装置に恒久的かつ機械的に搭載されてもよい。工程ラインの一つまたは複数の搬送部のうち少なくとも一つは、プロダクトの重力搬送を含むプロダクトフローに適応されてもよい。しかしながら、本発明は重力の作用による工程ラインでのプロダクトの搬送だけに限定されない。実際、幾つかの実施形態では、特に、処理装置および搬送部が、一つまたは複数のコンベヤ部品、オーガーコンポーネントを用いた工程ラインでのプロダクトの機械的搬送を実現するよう構成される。
【００３８】
工程ラインの一つまたは複数の搬送部は、少なくとも一つの温度制御壁を有してもよい。統合工程ラインの一つまたは複数の搬送部のうち少なくとも一つは、二重壁を構成してもよい。さらに、または別の方法として、工程ラインの一つまたは複数の搬送部のうち少なくとも一つは、少なくとも一つの冷却された管を有してもよい。凍結乾燥機が回転ドラムを有する場合、噴霧チャンバと凍結乾燥機とを接続する搬送部は、回転ドラムの内部に突出してもよい。例えば、搬送部の搬送管はドラム内に突出してもよく、搬送部内の（搬送）管は、例えば、ある処理装置から他の処理装置へのプロダクトの搬送など、プロダクトの搬送またはプロダクトフローを実現するよう適応される構成要素として通常解釈される。
【００３９】
工程ラインは、工程ラインの少なくとも二つの処理装置のうち一方の動作可能な分割の制御およびその後の別々の操作の制御に適応された処理制御部品を有しても良い。これら実施形態のいくつかでは、処理制御部品は、装置を分割するために搬送部に配置された、バルブまたは同様の密閉要素など、分割要素を制御するモジュール、装置のうち少なくとも一つによって実現された少なくとも一つの処理体積部内で、閉状態（例えば、無菌または密閉状態）が確立されているかどうかを決定するモジュール、および、一つの分割された処理装置に関連する処理制御器具を選択的に制御するモジュールのうち、一つまたは複数を有する。
【００４０】
特定の実施形態において、統合工程ラインの全体（またはその一部）は、ＣｉＰおよび／またはＳｉＰに適応されてよい。ノズルの使用を含むがこれに限定されない、洗浄媒体および／または滅菌媒体を導入するアクセスポイント、蒸気アクセスポイントなどは、工程ラインの装置および／または一つまたは複数の搬送部の至る所に備えられ得る。例えば、蒸気アクセスポイントは、蒸気系ＳｉＰ用に供給されてよい。これら実施形態の幾つかでは、アクセスポイントの全てまたは幾つかが、一つの洗浄および／または滅菌媒体保存タワー／ジェネレータに接続される。例えば、一変形では、蒸気アクセスポイント全てが、組み合わせ自由に、一つまたは複数の蒸気ジェネレータに接続される。例えば、ちょうど一つの蒸気ジェネレータが工程ラインに備えられてもよい。例えば、機械的な洗浄が必要な場合、例えば、ロボティックアームなど、対応して適応されたロボットを供給することで実現でき、ＣｉＰの概念に含まれ得る。
【００４１】
本発明の他の態様によると、閉状態で凍結乾燥粒子を製造する工程ラインが提案され、これは、上記に概説した工程ラインに実施される。この処理は、噴霧チャンバ内で粒子を形成するために、液滴を生成しかつ凍結凝固するステップと、噴霧チャンバから凍結乾燥機に搬送部を介して閉状態で粒子を搬送するステップと、および、凍結乾燥機内でバルクウェアとして粒子を凍結乾燥するステップ、とを少なくとも有する。全工程に渡って閉状態で粒子を生成するために、装置および搬送部のそれぞれが、凍結乾燥されるプロダクトの無菌保護および／または密閉作業用に、個別に適応される。凍結乾燥機へのプロダクト搬送波、噴霧チャンバでの液滴の生成および凍結凝固に並行して任意選択で実施されてもよい。
【００４２】
工程は、噴霧チャンバにてバッチ生産を完了後、かつ、凍結乾燥機へのプロダクトの搬送を完了後に、噴霧チャンバと凍結乾燥機を動作可能に分割するステップをさらに有しても良い。さらに、または別の方法として、工程は、別個の装置の一つにてＣｉＰおよび／またはＳｉＰを実施するために、噴霧チャンバと凍結乾燥機とを動作可能に分割するステップを有しても良い。噴霧チャンバと凍結乾燥機を動作可能に分割するステップは、二つの装置を連結する搬送部（通常、一つまたは複数の搬送部）内で真空気密バルブを制御することを有しても良い。
［発明の有利な点］
本発明の各種実施形態によって、本明細書にて記載する一つまたは複数の有利な点が達成される。例えば、本発明によって、閉状態にて凍結乾燥粒子を生産する工程ラインが提供される。工程ライン全体をセパレータまたはアイソレータの中に配置する必要なく、無菌および／または密閉状態でのプロダクトの取扱いが可能となる。つまり、例えば無菌条件下での操作に適応された本発明による工程ラインは、非無菌環境でも操作可能である。よって、例えばＧＭＰ要件など、無菌および／または密閉要件に準拠し、かつ、アイソレータを使用することによる費用および煩雑さを回避できる。例えば、無菌状態がアイソレータ内にて維持されているかどうかを検査する分析が定期的に（例えば一時間または数時間毎）必要かもしれない。このような費用のかかる必要性を回避することで、生産コスト自体が大幅に低減される。
【００４３】
本発明の一つの実施形態では、噴霧チャンバおよび凍結乾燥機などの工程ラインの各処理装置だけでなく、閉状態にて装置間でプロダクトフローを実現するために装置を接続する搬送部が、閉動作のために個別に適応される。各装置／搬送部は、閉動作状態を達成、保護および／または維持できるように、個別に適応および最適化できる。
【００４４】
本発明の各種実施形態によると、統合工程ライン中で、最初から最後まで、例えば、液体がプリル化用に工程ラインに投入されてから粒子がラインから排出されるまで、インターフェース無しでプロダクトが流れる。「インターフェース無し」とは、中断すること無く、プロダクトが連続的にく流れることを意味すると解釈される。中断とは、例えば、一つまたは複数の中間容器にプロダクトを下ろすこと、プロダクトの搬送、および、容器からプロダクトを入れ替えることなどであり、これらは、二つ以上のアイソレータ内に収納された工程ラインには必要であるであろう。
【００４５】
本発明の実施形態は、工程機能全てが一つの装置内で実行される高集積概念の欠点の幾つかを回避できる。本発明によると、柔軟性のある工程ライン動作が可能である。搬送部は、一つまたは複数の接続された装置を動作可能に分割するよう適応され、各装置の動作モードが独立して制御可能となる。例えば、ある装置が粒子生産用に作動する一方、他の装置は、例えば洗浄、洗浄または滅菌などのメンテナンス用に作動する。動作可能な分割の実現により、関連する工程および／またはプロダクトパラメータのインプロセス制御が実施される。
【００４６】
さらに、または別の方法として、本発明による工程ラインの実施形態は、連続モード、半連続モード、またはバッチモードにて全体的にまたは部分的に（装置レベルに至るまで）実施できる。例えば、（半）連続プリル工程は、受け取ったプロダクトをバッチモードで乾燥するように設定された凍結乾燥機にプロダクトを連続的に流すことができる。異なる装置が別々で操作されるように、工程ラインの制御もこれに付随して柔軟性があることが好ましい。上記例に関連して、凍結乾燥機は、プリル工程の実施と並行して操作されるか、または、プリル工程が終了した後にのみ操作開始してもよい。通常、「全工程に渡る閉状態」が、工程ライン用の各モードまたは部品に関わらず、本発明により通常達成される。つまり、プロダクトが、工程ライン全体を通して連続モード、半連続モードまたはバッチモードのいずれの組合せで処理されているかに関わらず、「全工程に渡って」無菌保護および／または工程密閉が達成される。
【００４７】
本発明による工程ラインのある好ましい実施形態では、異なる処理装置をさらに分離することができる。例えば、噴霧チャンバと凍結乾燥機とを接続する搬送部は、少なくとも一つの仮保管コンポーネントを有してもよい。噴霧チャンバからの連続したプロダクトフローは、仮保管場所にて終了してもよい。保管部にて一時的に収集および保管されたプロダクトを凍結乾燥機へ搬送するために、前のバッチが凍結乾燥機から取り除かれている場合に限り、または、凍結乾燥機が仮保管場所内で収集および保管されたバッチを処理する準備ができている場合に限り、仮保管場所が凍結乾燥機に向かって開口される。このような仮保管場所はまた、バッチサイズの制御（決定、限定など）ができる。
【００４８】
（任意選択で全工程に渡って）閉状態で動作可能と言えど、それぞれの処理装置は、効率、ロバスト性、信頼性、物理的プロセスまたはプロダクトパラメータに関して、個別に最適化できる。例えば、凍結乾燥処理は、回転ドラム凍結乾燥機を使用することで最適化でき、トレー式凍結乾燥の変形を含む高集積シングル装置処理「ライン」での従来の凍結乾燥と比較して、速度の速い乾燥処理が可能となる。バルクウェア凍結乾燥機を使用することで、特定のバイアル、入れ物または他の種類の容器を使用する必要性がなくなる。多くの従来の凍結乾燥機では、特定の目的に適応された容器（バイアルなど）が特定の凍結乾燥機に必要である。例えば、水蒸気の通り道に特定のストッパが必要とされ得る。このような特定の適応は、本発明の実施形態には必要ない。
【００４９】
本発明により、各種工程ラインを異なる用途に容易に適応できる。それぞれの処理装置は（閉状態での生成に適応できる）、その後本発明によって用いることができる。ある実施形態では、装置が搬送部によって恒久的に相互接続されてもよい。これにより、無菌および／または密閉したバルクウェア（例えばマイクロペレット）を生成する費用効率の高い工程ラインを設計できる。例えば、噴霧チャンバおよび凍結乾燥装置を含む、閉状態での動作に通常は前もって適応される処理装置用の「構造キット」を提供でき、かつ、いかなる特定の用途にも望ましいこれら装置を組み合わせることができる。
【００５０】
ＷＯ２００６／００８００６Ａ１と例えば比較すると、ＷＯ２００６／００８００６Ａ１は、あるアイソレータから次のアイソレータまでビンまたは容器内でプロダクトが搬送されなければならないゲートを教示する。一方、本発明では、プロダクトフロー用に全工程に渡って密閉状態を有す特有の工程ラインが実現されることが好ましい。これによると、装置間のインターフェースとして、ビンまたは容器でのプロダクトの中間搬送は必要なく、搬送部は、工程ラインの統合性に影響を及ぼすことなく、全工程に渡ってプロダクトフローを阻害せず、装置を分離できる。
【００５１】
ある特定の実施形態では、好ましい装置が組み付けられ、一つまたは複数の搬送部にて恒久的に接続される場合、工程ラインの機械的および／または構造上の統合性を妨害しない。例えば、閉状態の工程ラインの装置と搬送部は、決まった場所にて（ＷｉＰ、ＣｉＰおよび／またはＳｉＰ）、自動洗浄、自動洗浄および／または自動滅菌用に簡単に適応され得る。よって、工程ラインの二つ以上のパーツの分解も含めた、手動での洗浄の必要性がなくなる。
【００５２】
本発明による工程ラインによると、バルクウェアとしての凍結乾燥粒子が効率的に生成される。ある実施形態では、液体が工程ラインの最初に投入され、無菌の乾燥した粒子が工程ラインの最終点で収集される。これにより、バルクウェアとして、無菌の凍結乾燥された均一に調整された（マイクロ）粒子が生成される。生成されたプロダクトは、生成されたプロダクトは、自由に流動し、埃が無く、均質である。これらプロダクトは、扱い易く、他の成分と容易に結合し得る。ここで、これら成分は、液状では不適応であるか、または、短時間のみ安定しうると思われるので、従来の凍結乾燥には適していない。
【００５３】
よって、本発明では、調剤の最終的な充填をその前の乾燥処理から分離できる。結果、時間の要するバルクウェア生成が、ＡＰＩの充填および／または特定の投薬前に実施されるので、要求に応じた充填および／または投薬が可能となる。費用が低減でき、特定の要件がより容易に満たされる。例えば、特定の実施形態では、異なる最終仕様が他の液体充填とその後の乾燥ステップを必要としてないので、様々な充填レベルが容易に実現される。
【００５４】
各種実施形態によると、無菌処理に適応された工程ラインでは、プロダクトが冷却媒体（例えば、液体または気体窒素）と直接接触する必要がない。例えば、噴霧チャンバは、主要冷却回路からプロダクトフローを隔離するよう適応できる。結果、無菌冷却媒体が必要なくなり、シリコーンオイルを使用せずにある工程ラインを実施することができる。
【００５５】
本発明は、凍結乾燥に適した多くの製剤／組成物の製造用工程ラインに適用できる。これは、例えば、加水分解感受性物質を含んでも良い。適した液体製剤は、ワクチン、治療、抗体（例えば、クローン抗体）、抗体部分および素片を含む免疫額的組成物、他のタンパク質ベースのＡＰＩ（例えば、ＤＮＡベースＡＰＩ、細胞／組織物質）、経口固体製剤形態用のＡＰＩ（例えば、溶解性／生物学的利用率の低いＡＰＩ）、分散または溶解の速い経口固体製剤形態（例えば、ＯＤＴ，経口分散錠剤）、およびスティック状に充填された物などを含むがこれに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
本発明の更なる態様および利点が、以下の図面に示す特定の実施形態の記載から明らかとなる。
【図１】図１は、本発明による工程ラインのプロダクトフローの一実施形態の概略図である。
【図２ａ】図２ａは、本発明による工程ラインの構成モードの第一実施形態の概略図である。
【図２ｂ】図２ｂは、本発明による工程ラインの構成モードの第二実施形態の概略図である。
【図２ｃ】図２ｃは、本発明による工程ラインの構成モードの第三実施形態の概略図である。
【図３】図３は、本発明による工程ラインの一実施形態を概略的に図示する。
【図４】図４は、図３のプリルタワーの拡大切り抜き図である。
【図５】図５は、本発明による搬送部の一実施形態である。
【図６】図６は、本発明による排出部の一実施形態である。
【図７ａ】図７ａは、本発明による工程ラインの動作の第一実施形態を説明するフローチャートである。
【図７ｂ】図７ｂは、本発明による工程ラインの動作の第二実施形態を説明するフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
図１は、閉状態１０４で凍結乾燥ペレットを製造する工程ライン１０２を通過すると考えられるプロダクトフロー１００を概略的に図示する。液体搬送部（ＬＦ）は、液滴の生成および凍結凝固を行うプリルチャンバ／タワー（ＰＴ）に液体を搬送する。結果生成された凍結ペレットは、凍結した液滴を凍結乾燥する凍結乾燥機（ＦＤ）に第１搬送部（１ＴＳ）を介してその後移される。凍結乾燥後、生成されたペレットは、閉状態で最終受容器１０６の充填を図る排出部（ＤＳ）に第２搬送部（２ＴＳ）を介して移される。最終受容器１０６は、その後工程ラインから取り除かれる。
【００５８】
閉状態１０４は、プロダクトフロー１００が工程ライン１０２の入り口から出口まで閉状態で実施される、つまり、プロダクトが無菌および／または密閉状態に維持されることを示すものとする。好ましい実施形態では、工程ラインは、アイソレータを使用することなく閉状態を実現する（環境１１０から実線１００を隔離する破線１０８によってその役割が表示される）。代わりに、閉状態１０４がプロダクトフロー１００を環境１１０から隔離し、閉状態１０４（閉状態）は、工程ライン１０２の装置および搬送部それぞれに関して個別に実施される。さらに、無菌および／または密閉を徹底して保護するという目的は、一つの装置内に全工程を配置することなく達成される。代わりに、本発明による工程ライン１００は、図１で示すように、一つまたは複数の搬送部（例えば、１ＴＳ、２ＴＳなど）によって連結される別々の処理装置（例えば、一つまたは複数のＰＴ、ＦＤ、ＤＳなど）を有し、インターフェースが無い、端から端までの全工程に渡って（最初から最後まで）プロダクトフロー１００を可能とする統合工程ライン１０２を形成する。
【００５９】
図２ａは、閉状態で凍結乾燥ペレット（マイクロペレット）を製造する工程ライン２００の構成を概略的に図示する。簡潔に言うと、ＬＦ、ＰＴ、ＦＤおよび搬送部１ＴＳを含む別装置のそれぞれを無菌／密閉状態でその都度稼動することで、矢印２０２で示すプロダクトフローを無菌および／または密閉状態に維持することが好ましい。ＬＦ、ＰＴ、ＦＤおよび搬送部１ＴＳは、筐体２０４、２０６、２０８および２１０で示される。現在稼働していない排出部ＤＳもまた、無菌保護／密閉実現２１４に適応される。工程ライン２００の例示的な構成において、図２ａに示すように、第１搬送部（１ＴＳ）は、プロダクトフロー２０２を制限および妨害しない開位置に構成され、第２搬送部（２ＴＳ）は、凍結乾燥機（ＦＤ）および排出部（ＤＳ）を密閉可能に分離するよう構成される。つまり、２ＴＳは、この点で、ＦＤを密閉し、かつ閉状態２１２を実現するように稼動する。例えばＰＴ、ＦＤなどの装置、および、例えば１ＴＳ、２ＴＳなどの搬送部は、閉状態で作動するように、それぞれ個別に適応および最適化される。ここで、「作動」とは、凍結乾燥ペレットの生成またはメンテナンスモードを含む少なくとも一つの作動モードを言うが、これに限定されない（例えば、処理装置または搬送部の滅菌には、装置／部が無菌／密閉に適応される必要が当然ある）。
【００６０】
ＰＴまたはＦＤなどの処理装置がそこで処理したプロダクトをいかに無菌保護／密閉するかの詳細は、特定の用途による。例えば、一実施形態では、関係する処理装置および搬送部を無菌化することでプロダクトを無菌保護／維持する。環境２１５と比較して若干過剰な（正）圧力下でのプロダクト処理（これに限定されない）など特定の処理条件下において、密閉壁内に限定された処理体積部は、滅菌処理後はある一定期間内は無菌であると考えられることは留意すべきである。密閉は、環境２１５と比較して若干低い圧力下でプロダクトを処理することで達成されると考えられ得る。これらおよび他の適切な処理条件は、当業者には周知である。
【００６１】
一般的に、図２ａで示す１ＴＳおよび２ＴＳのような搬送部は、それらを介してプロダクトフローが閉状態で達成されることを保証するために設計される。これは、プロダクトの搬送部内への搬送および搬送部からの搬送用にも、閉状態が保証／維持される必要があることを意味し、言い換えると、プロダクトの搬送を実現するために搬送部を装置に取り付けまたは搭載することで、所望の閉状態を維持する必要がある。
【００６２】
図２ｂは、異なる動作構成２４０での図２ａの工程ライン２００を図示し、動作構成２４０は、図２ａに図示する構成の後に時間系列で制御可能に到達され得る。搬送部１ＴＳおよび２ＴＳは、対応する相互接続された処理装置を互いに動作可能に分割するために切り替えられる。よって、液体搬送部（ＬＦ）２０４およびプリルタワー（ＰＴ）２０６は、（１）環境２１５および（２）１ＴＳ２０８によって分離された工程ライン２００の部分、から分離された、無菌および／または密閉状態の閉サブシステムを形成する。
【００６３】
同様に、ＦＤ２１０は、（１）環境２１５および（２）１ＴＳ２０８および２ＴＳ２１２によって分離された他の隣接する処理装置、から分離されたさらなる閉サブシステムを形成する。工程ライン２００の処理装置は、洗浄および／または滅菌ＣｉＰ／ＳｉＰ処理に適応するように最適化されると考えられる。対応して、各処理装置には、洗浄／滅菌媒体を提供する配管システムを有するＣｉＰ／ＳｉＰシステム２１６が備えられる。配管システムは、図２ａにて破線で示される。図２ｂのシステム２１６の実線は、図２ｂの工程ライン２００の動作構成にてＰＴ２０６がＣｉＰ／ＳｉＰ処理を受けることを示すためのものである。同時に、凍結乾燥機ＦＤは、閉矢印２１８で示すように、ひと塊の材料（バルクプロダクト）を処理する。凍結乾燥ペレットのＦＤからＤＳへの排出は断続的に行われるため、搬送部２ＴＳもまた、図２ａの凍結乾燥機ＦＤの乾燥操作中には閉成される。
【００６４】
図面にて概略的に示すように、筐体２０４−２１４は、工程ライン２００を包含する全閉の「外被」２２２を構成する。搬送部２０８および２１２は、工程ライン２００全体を通してプロダクト搬送用に閉状態を維持する一方で、処理装置を相互接続する。外被２２２は、図２ａと図２ｂとで変わらない。つまり、外被２２２は、構成２２０または２４０のようないかなる特定の工程ライン構成とも無関係で維持され、これにより、図１の閉状態１０４で示す目的が達成される。工程ライン２００は、いかなる工程ライン構成および操作においても、一つまたは複数の搬送部を、それに接続された一つまたは複数の隣接する処理装置から遮断（例えば分解または取り外し）する必要がないという点で、搬送部２０８および２１２による相互接続が恒久的であるように、設計される。このように、幾つかの実施形態では、一つまたは複数の搬送部の一つまたは複数の処理装置への接続は、工程ラインの所望の耐用年数の間は恒久的であるとされてもよい。例えば、永久接合は、例えば、溶接接続、リベット接続、ボルト連結、工業用接着剤などの永続的機械的固定／取り付けを含み得る。例えば、図２ａ、２ｂのＣｉＰ／ＳｉＰシステム２１６によって象徴されるように、処理装置または搬送部の洗浄および／または滅菌は、工程ライン全体を通してまたは工程ラインのパーツ（例えば装置）内にて適当な位置で自動的に行われるので、いかなる機械的または手動の介入も必要とされなくてよい。搬送部に関連して提供されるバルブ（または同様の分割装置）の自動制御（好ましくはリモートアクセス）もまた、機械的および／または手動の介入無しで工程ライン２００を異なる動作構成に設定できることに関係する。
【００６５】
図２ａ、２ｂおよび２ｃに示す工程ライン２００の閉外被２２２は、閉操作用に個別で適応される、工程ライン２００の処理装置（例えば、ＬＦ２０４、ＰＴ２０６、ＦＤ２１０およびＤＳ２１４）および搬送部（例えば、１ＴＳ２０８および２ＴＳ２１２）それぞれの結果であり、この閉外被２２２では、一つまたは複数の装置／部が無菌および／または密閉状態／操作用に個別に最適化され得ることがさらに留意されるべきである。結果、従来手段で通常必要とされるような、ＰＴ２０６、ＦＤ２１０およびＤＳ２１４などの処理装置と組み合わせて無菌および／または密閉を実現する一つまたは複数のアイソレータを用いる必要が無い。本明細書で記載する個別の最適化により、アイソレータベースの従来システムと比較して、無菌保護および／または密閉に関してより費用効率の高い手法が提供される。同時に、本発明によると、ＰＴ、ＦＤおよびＤＳなどの処理装置は、機械的に別の処理装置として提供され、よって、互いに独立して操作され得る。新たな処理要件用に再設計する必要のある特別に設計された高集積装置など従来の方法と比較して、本発明のこれらおよび他の実施形態では、費用対効果がより優れる。
【００６６】
図２ｃは、工程ライン２００の他の動作構成２６０を図示する。液体搬送部（ＬＦ）２０４およびプリルタワー（ＰＴ）２０６は、例えばマイクロペレットなど、搬送部（１ＴＳ）２０８に重力によって移される凍結されたプロダクトを生成するために稼動される。しかしながら、図２ａの構成２２０とは反対に、搬送部１ＴＳは当該プロダクトを受けるが、凍結乾燥機ＧＤに当該プロダクトを送らない。代わりに、１ＴＳ２０８が、ＰＴ２０６およびＦＤ２１０を互いに動作可能に分割するように切り替えられる。搬送部（１ＴＳ）２０８は、ＰＴ２０６から凍結ペレットを受ける中間保管コンポーネント（中間保管コンポーネントの詳細な例は図５に図示する）を備えてもよい。このように、プリルタワー（ＰＴ）２０６の生成物は搬送部１ＴＳ２０８内で断続的に保管できる。
【００６７】
図２ｃに示す構成は、凍結乾燥機（ＦＤ）２１０がひと塊のプロダクト（例えばマイクロペレット）の凍結乾燥を完了したことを図示する。第２搬送部（２ＴＳ）２１２は開成しており、結果、凍結乾燥プロダクト２６４の凍結乾燥機（ＦＤ）２１０から排出部（ＤＳ）２１４への移動および排出を可能とする。好ましい実施形態では、プリルチャンバ（ＰＴ）２０６の生成サイクル（プロダクトフロー２６２にて図示）と凍結乾燥機（ＦＤ）２１０での生成サイクルは、その内部で取り扱う各種異なるプロダクト用にそれぞれ別々に閉状態で実施されると理解されるべきである。搬送部１ＴＳは、プリルタワー（ＰＴ）２０６および凍結乾燥機（ＦＤ）２１０を動作可能に互いから分割するよう適応されるので、異なるプロダクトをそれぞれの処理装置で処理できる。搬送部（１ＴＳ）２０８の中間保管部から凍結ペレットを送る前に、凍結乾燥機（ＦＤ）２１０が洗浄および／または滅菌（例えばＣｉＰ／ＳｉＰを介して）されるのが好ましいであろう。
【００６８】
通常、図２ａ−２ｃに示す各種工程ライン２００は、全工程に渡って閉状態で凍結乾燥プロダクト（例えばマイクロペレット）を生成する統合工程ラインの実施形態を示し、ここでは、各種処理装置が恒久的に互いに接続され、液体を工程ラインの一つの末端でシステムに搬送でき、かつ、凍結乾燥されたプロダクトを工程ラインの他の末端で収集できる。流動性物質（例えば、液体および／またはペースト）が無菌であり、工程ライン２００が無菌状態で稼動される場合、乾燥したプロダクトもまた無菌である。
【００６９】
様々な好ましい実施形態において、工程ライン２００が恒久的に機械的に統合されるので、例えば、生成工程後に工程ラインの洗浄／滅菌を実施するためなど、従来必要であった各種処理装置の解体の必要性が無くなる。
【００７０】
工程ライン２００の設計原理によると、装置が動作可能に互いから分離され（例えば、一つまたは複数の搬送部の操作を介して）、異なる動作モードで稼動でき、かつ、工程／プロダクト制御モードが別々の処理装置に個別に実施および最適化されるので、関連する工程／プロダクトパラメータを工程内で管理できる。工程ライン２００の制御機能は、ラインの処理装置および搬送部それぞれの動作モードを個別に駆動するよう適応されるのが好ましい。
【００７１】
図３は、閉状態で凍結乾燥マイクロペレットを生成するために、本発明の原理に準じて設計された工程ライン３００の一特定実施形態を図示する。工程ライン３００は、通常、液体搬送部３０１、噴霧チャンバまたは噴霧凍結装置の特定実施形態としてのプリルタワー３０２、凍結乾燥機３０４、および排出部３０６を有する。好ましい実施形態において、プリルタワー３０２および凍結乾燥機３０４は、第１搬送部３０８を介して互いに恒久的に接続され、凍結乾燥機３０４および排出部３０６は、第２搬送部３１０を介して互いに恒久的に接続される。搬送部３０８および３１０はそれぞれ、接続された処理装置間にてプロダクトを搬送するためのものである。
【００７２】
図３に概略的にのみ示す液体搬送部３０１は、プリルタワー３０２に液体プロダクトを提供する。プリルタワー３０２での液滴の生成は、頻度、圧力などを含む噴霧機器の物理的条件など、噴霧処理の処理条件だけでなく、液体の流量、所定温度での粘度、およびその他の物性による影響を受ける。よって、液体搬送部３０１は、液体を制御可能に搬送し、かつ、一定の安定した流量で液体を通常は搬送するように適応される。この目的を達成するために、液体搬送部は一つまたは複数のポンプを有しても良い。正確な投薬または計測が可能ないかなるポンプも使用できる。適切なポンプの例として、蠕動ポンプ、膜ポンプ、ピストン式ポンプ、偏心ポンプ、キャビティポンプ、プログレッシブキャビティポンプ、モーノポンプなどが含まれるがこれに限定されない。これらポンプは、個別に備えられてもよく、および／または、プリルタワー３０２（もしくは、より一般的には噴霧装置）の液滴生成コンポーネントへのエントリポイントにて均一な流量および圧力のために具備される圧力減衰装置のような制御装置の一部として備えられてもよい。さらに、または別の方法として、液体搬送部は、例えば、熱交換器のような、プリルタワー内で必要とされる冷凍性能を低減するために液体を冷却する温度調節装置を備えてもよい。温度調節装置は、液体の粘度と、供給速度とを組み合わせて液滴のサイズ／生成率を制御するために用いられても良い。液体搬送部は、例えば、マルチノズル液滴生成システムのノズルそれぞれに一つの流量計など、供給量を感知する一つまたは複数の流量計を有してもよい。一つまたは複数の濾過部品を備えても良い。濾過部品の例として、メッシュフィルター、布フィルター、膜フィルター、および吸収フィルターが含まれるがこれに限定されない。液体搬送部もまた、液体の無菌化を実現するよう構成されてよく、さらに、または別の方法として、液体は事前に滅菌された液体搬送部に供給されてもよい。
【００７３】
プリルタワー３０２のような噴霧装置での液滴の凍結は、例えば、希釈された組成物、つまり、調整された液体プロダクトが噴霧および／またはプリル（小粒）される（プリル化）ように、実施され得る。「プリル化」は、一定の液体流の分散液滴への（例えば周波数誘発）分解として定義され得る。「プリル化」は、流体ノズル、二成分ノズルなどの使用など、他の液滴生成技術の使用を排除しない。通常、噴霧および／またはプリル化の目的は、例えば、サイズ分布が±２５％、より好ましくは±１０％という狭さで、２００μｍから１５００μｍまでの半径範囲内に修正された液滴を生成することにある。液滴は、プリルタワーの上部分の空間温度プロファイルが、例えば、摂氏−４０度から摂氏−６０度の間、好ましくは、摂氏−５０度および摂氏−６０度の間で維持され、プリルチャンバの下部分の空間温度プロファイルが、例えば、摂氏−１５０度から摂氏−１９２度の間、例えば、摂氏−１５０度および摂氏−１６０度の間で維持されるプリルタワーに滴下される。低温範囲は、例えば、水素を用いる冷却システムのような代替の冷却システムによってタワー内にて確立されてもよい。液滴は、好ましくは円形に修正された凍結粒子（つまりマイクロペレット）を形成するために、滴下中に凍結される。
【００７４】
具体的に、プリルタワー３０２は、側壁３２０、円屋根３２２、および底部３２４を有することが好ましい。円屋根３２２は、上述した一つまたは複数の態様による液滴生成システム３２６を具備し、例えば、液体搬送部３０１からシステム３２６に供給された液体から液滴を生成（例えば「微粒子化」により）するための一つまたは複数のノズルを有し得る。液滴は、底部３２４へ滴下中に凍結される。
【００７５】
プリルタワー壁３２０の特定の実施形態の切り抜き図が図４に示される。好ましくは、壁３２０は、外壁４０２、内壁４０４、およびそれらの間に画定される内部空間４０３をもつ二重壁を有する。内壁４０４は、プリルタワー３０２の内部空間３２８を包含する内側面４０６を有する（図３参照）。容積３２８を冷却するために、内壁４０４（より詳細には内側面４０６）が冷却回路４０８によって冷却される。図４に示すように、冷却回路４０８は、内部空間４０３の少なくとも一部を延在し、冷却媒体流入口４１２と冷却媒体流出口４１４との間で接続された管システム４１０を有することが好ましい。流入口４１２および流出口４１４は、ポンプ、バルブおよび制御回路４１５などの他の機器、ならびに／または特定の処理に必要な器具（例えば、コンピューターで制御される）を同様に有する外部の冷却媒体リザーバに接続されてもよい。制御回路４１５は、内部空間３２８内の状態を感知するために内壁４０４に配置されたセンサ機器４１６を有し、機器４１６は、制御回路の制御部品を遠隔操作するために、センサ内張り（配線）４１８（例えば、一つまたは複数の導電性ワイヤ、光ファイバーケーブルなど）を介して接続される。
【００７６】
図４に概略的に示すように、二重壁３２０内の内部空間４０３は、冷却回路４０８、センサ（内張り）４１８、および、滅菌媒体アクセスポイント４２２に滅菌媒体を供給する任意の滅菌配管４２０を収容する。配管４２０を介して供給され、例えば、アクセスポイント４２２にて一つまたは複数の適切に具備された（滅菌）ヘッド４２４を介して内側面４０６を滅菌するために、プリルチャンバの内部空間３２８の中に入る滅菌媒体として、蒸気を使用してよい。滅菌ヘッド４２４は、例えば、一つまたは複数の適切な滅菌媒体、および考え得る他の液体または気体のプリルタワー３０２への導入を可能にする複数のノズル（またはジェット）４２６を有してもよい。二重壁３２０内の内張り４２８、管４０８、および／または配管４２０は、外壁４２０の開口部４２６の数が極力少なくなるように設計され、よって、閉状態の効率的な維持に寄与、つまり、プリルタワー３０２および内部空間３２８内の無菌および／または密閉に寄与する。
【００７７】
滴下液滴３２３（図３参照）の凍結に充分なレベルにプリルタワー３０２の内部空間３２８を冷却することは、冷却媒体伝導管４０８を介して内側面４０６を冷却し、かつ、プリルタワー３０２に適切な高さを設けることで、達成し得る。よって、内部空間３２８内での冷却ガスの逆流もしくは並流、または、滴下する液滴３２３の直接冷却手段が回避される。プリルタワー３０２の内部空間３２８内にて、ガスの逆流または並流など、循環する主要な冷却媒体の落下プロダクト３２３との接触を回避することで、無菌生成工程が望まれるときに高価な無菌冷却媒体を設ける必要が回避される。例えば、管４０８内など、内部空間３２８の外で循環する冷却媒体は無菌である必要はない。本発明は、本明細書の好ましい実施形態の幾つかで記載される二重壁プリルタワーおよび冷却装置により、既存のプリルタワー設計に比べて相当な費用を削減できることを、企図する。このように、プロダクトフロー、つまり、内部空間３２８を通過する液滴３２３を、管４０８として具現化される（主要）冷却回路および液滴３２３を凍結凝固するために内部で循環する冷却媒体から分離するように、プリルタワー３０２は適応されてもよい。しかし、他の実施形態において、一般的なプリル化スキームを用いる（無菌）冷却媒体を介して液滴３２３を直接冷却および凍結凝固することも熟考される。例えば、直接冷却媒体は、大量の無菌冷却媒体を提供する必要性を制限するために、閉ループで再循環してもよい。
【００７８】
コイル４０８内で循環する冷却媒体としては、通常、液体および／または気体があり得る。管４０８内で循環する冷却媒体は、窒素を含んでもよく、例えば、流入口４１０を介してコイルシステム４０８に入る窒素／空気混合物および／またはブライン／シリコン油を含んでもよい。しかしながら、本発明は、上述した例示的な冷却媒体に限定されない。
【００７９】
円屋根３２２に配置された液滴生成システム３２６は、例えば、液滴に小粒化するように流動性物質（例えば、液体および／またはペースト）を変換する一つまたは複数の高周波ノズルを有し得る。例示的な数値に関して、高周波ノズルは、５％〜５０％（ｗ／ｗ）の範囲内の固形分を有する液体を１ノズルあたり毎分５〜３０ｇのスループットで処理する１〜４ｋＨｚの運転領域をもつ。
【００８０】
プリルタワー３０２の温度制御壁３２０による冷却、ならびに、例えば（任意無菌）窒素および／または空気雰囲気など、内部空間３２８内に存在する適切な非循環雰囲気による冷却により、液滴３２３は、プリルタワー３０２内で自身の重力による滴下中に凍結する。一つの例示的な実施形態において、他の冷却機構が無く、大きさ／直径が１００〜８００μｍの範囲内の円形マイクロペレットに凍結中の液滴を形成する場合、プリルタワーの適した高さは１〜２ｍの間に及ぶ。大きさが最大１５００μｍ（マイクロメータ）の範囲のペレットに凍結した液体を形成する場合、プリルタワーは約２〜３ｍの間に及び、プリルタワーの直径は、２００〜３００ｃｍの高さに対して約５０〜１５０ｃｍの範囲内に及び得る。プリルタワーの温度は、約摂氏−５０度から摂氏−１９０度の間のいずれかの温度にて、任意選択で維持または変動／循環してもよい。
【００８１】
凍結した液滴／マイクロペレット３２３は、プリルタワー３０２の底部３２４に到達する。本明細書で記載する実施形態において、プロダクトは、搬送部３０８の内部に重力により自然と移される。
【００８２】
図３に示す搬送部３０８は、流入口３３２、流出口３３４、および中間分離コンポーネント３３６を有する。流入口３３２および流出口３３４はそれぞれ、少なくとも一つの二重壁管を有し得る。二重壁は、図４のプリルタワー３０２の二重壁３２０の記載と同様に構成されてもよい。具体的に、流入口３３２および／または流出口３３４の二重壁は、内壁洗浄用の冷却回路、センサ回路、および／または洗浄／滅菌用のアクセスポイントを任意に有し得る。例えば、好ましい実施形態では、搬送部の内部空間に対する一定／上昇／下降温度および内部空間内の凍結／凝結プロダクトは、搬送部３０８全体で維持され得る。
【００８３】
図３に示すように、流入口３３２および流出口３３４の部品は、重力によってプリルタワー３０２から凍結乾燥機３０４へプロダクトが搬送できるように配置される（他の実施形態では、さらに、または別の方法として、例えば、コンベヤ部品、振動部品などを有する有効機械搬送機が提供される）。処理装置間でのプロダクトの搬送用に無菌および／または密閉などの閉状態を維持するために、搬送部３０８は、概略的に図示された固定部３３８を介して、プリルタワー３０２および凍結乾燥機３０４それぞれに任意に恒久的に接続される。機械的固定部３３８は、各処理装置から搬送部への移行時、および、搬送部から次の処理装置への移行時に、無菌保護および／または密閉を可能にする。この点に関する利用可能な設計オプションは、当業者にとって周知である。
【００８４】
永久接合は、溶接にて達成されてもよい。他の実施形態において、生成工程、洗浄、滅菌などの間は恒久的であるとされるが、検査、見直し、検証などの目的で分解可能な永久接合は、ねじ留めおよび／またはボルトにて達成されてもよい。「閉状態」（無菌および／または密閉状態）の必須要件を満たすために、前述の技術と併せて適応され得る密閉技術は、平面シールもしくはガスケット、またはフランジ接合などを含むがこれに限定されない。いかなる密閉部材も、結果として生じるプロダクト汚染による脆化および／または摩耗を回避するために、耐吸水性があり、低温に耐えうる物でなければならない。また、接着は、接着剤が無公害である限り使用し得る。
【００８５】
「密閉」特性とは、例えば、一側の大気状態と他側の真空状態との圧力差のために、気体、液体、および固体が「漏洩しない」ように維持されるものと解釈されることが留意されるべきである。ここで、真空とは、１０ミリバール、１ミリバール、５００マイクロバール、または１マイクロバール程の低い圧力を意味し得る。
【００８６】
分離コンポーネント３３６は、プリルタワー３０２と凍結乾燥機３０４との間で動作可能な分割を制御可能に実現するように適応される。例えば、分離コンポーネント３３６は、管のような搬送装置を閉鎖する閉鎖装置を具備してもよい。閉鎖装置の実施形態は、フラップゲート、蓋、またはバルブなどの密閉性のある分離手段を含むがそれに限定されない。適したバルブ形式の非限定的実施形態は、バタフライバルブ、スクイズバルブ、ナイフゲートバルブなどを含む。
【００８７】
閉状態は工程ライン３００の環境に関してのみ保持されるわけではない。「動作可能な分割」の要件もまた、装置３０２と３０４との間での無菌／密閉要件を含み得る。例えば、この点に関して、真空気密シールまたはロックを、分離コンポーネント３３６内に備えてもよい。これにより、例えば、真空下の凍結乾燥機３０４内で凍結乾燥バッチモードの生成工程が可能となり得る一方、雰囲気圧や高圧などのより高い圧力が、プリル化、洗浄、滅菌など他の動作モードに関与している工程ラインの別のコンポーネント（例えばプリルタワー３０２）内にて維持される。通常、分離手段３３６は、各種動作モードを互いに分離するよう適応され得り、結果、動作可能な分割とは、圧力（一側での真空または加圧状態）、温度、湿度などの作動状態を密閉性を持って分離することを含む。
【００８８】
図５は、図３の工程ライン３００の搬送部３０８（および／または搬送部３１０）に代わって採用される搬送部５００の他の例示的実施形態を図示する。搬送部３０８および３１０と同様に、搬送部５００は、流入口５０２および流出口５０４を有する。しかし、バルブのような一つだけの分離装置の代わりに、搬送部５００は、二つの分離装置５０６および５０８を備える。さらに、搬送部５００は、分離装置５０６と５０８との間で相互接続された仮保管コンポーネント５１０を有する。実施形態において、図５の搬送部５００が図３の搬送部３０８に代わると考えられる。従って、保管コンポーネント５１０は、プリルタワー３０２から受けた凍結ペレットの保管に任意に適応できる。保管コンポーネント５１０は、プリルタワー３０２からの（半）連続的な生成工程によるプロダクトまたは破片を受けて回収する。これは、分離装置５０６を開閉することで制御および／または計測される。同様に、分離装置５０８の開閉により、保管コンポーネント５１０内で保管されるプロダクトの乾燥凍結機３０４への流れが制御される。
【００８９】
中間保管コンポーネント５１０を用いて分離装置５０６および５０８を備えることで、図３の搬送部３０８を用いたプリルタワー３０２から凍結乾燥機３０４へのプロダクトの強制的な直接移行と比較してさらなる構成オプションが可能となる。さらに、この手法の柔軟性とそれに付随する実施形態は、プリルタワー３０２および凍結乾燥機３０４の動作をさらに切り離すことを実現し、結果、効果的かつ独立した動作の機会が各処理装置に与えられる。
【００９０】
通常、搬送部５００は、流入口５０２および流出口５０４に接続された処理装置間でプロダクトが移行（および保管）する間、閉状態（つまり、無菌状態および／または密閉状態）を維持するように設計される。このように、部５００は、工程ラインの徹全工程に渡る閉状態維持に寄与する。搬送部５００のこの特定の機能は、各処理装置に搬送部５００を恒久的かつ機械的に取り付ける手段をもつ機械的固定具５２２によって図５に示される。
【００９１】
図５に示すように、搬送部５００は、二重壁の流入口５０２、流出口５０４、および保管部５１０を有する。流入口５０２および流出口５０４からなる二重壁５１２は、例えば隔離により受動的に冷却されてもよい。仮保管部５１０の二重壁５１４は、温度制御内壁を実現するように、つまり、内壁の能動冷却を実現するように適応さてもよい。この点において、参照符号５１６は、保管コンポーネント５１０の二重壁５１４内に画定される冷却回路を指す。具体的に、保管コンポーネント５１０の二重壁５１４は、プリルタワー３０２の二重壁３２０（図４参照）に関して上述された構成と同様に構成され得る。特に、冷却媒体を循環する冷却回路５１６に加えて、二重壁５１４（および／または二重壁５１２）もまた、洗浄媒体および／または滅菌媒体など、液体および／または気体を搬送する一つまたは複数の他の配管システムを有しても良い。いくつかの好ましい実施形態では、これら他の配管システムは、搬送部５００のアクセスポイント５１８に接続される。さらに他の実施形態において、センサ要素５２０用のセンサ回路もまた、二重壁５１２および／または５１４の内側に／二重壁５１２および／または５１４を横切って、具備されてもよい。センサ要素５２０は、一つまたは複数の温度センサ、圧力センサ、および／または湿度センサなどを含み得る。
【００９２】
図３および図５に示す例示的な搬送部は、重力によって助長されるプロダクトフローを企図するものの、重力と一つまたは複数の他の伝達機構の組み合わせなど、他の伝達機構を任意に採用してもよい。例えば、プロダクト搬送用の他の機構は、オーガー式機構、コンベヤーベルト、圧力駆動型機構、気体支援機構、空気圧駆動機構、ピストン式機構、静電機構などを含むがこれに限定されない。
【００９３】
図３に戻り、プロダクト乾燥ステップは、凍結乾燥、つまり、氷の昇華および生成された水蒸気を除去することで実施されてもよい。凍結乾燥工程は、真空回転ドラム処理装置内で実施されてもよい。これに関して、凍結乾燥機がプロダクトで充填されると、真空が凍結乾燥チャンバ内で作り出され、ペレットの凍結乾燥が開始される。ここで「真空」という低圧状態は、１０ミリバール以下の圧力を含み、好ましくは、１ミリバール以下、特に好ましくは５００マイクロバール以下を含む。一実施形態において、乾燥ユニット内の温度範囲は、摂氏−２０度から摂氏−５０度の間で保たれ、通常は、所定の仕様に準じて十分に乾燥させるのに必要な温度範囲内に保たれる。
【００９４】
よって、凍結乾燥機３０４は、回転することで、プロダクトの広い有効乾燥面を実現する回転ドラム３６６を備え、結果、バイアル式および／またはトレー式乾燥に比べて乾燥が速まる。各ケースに応じて適し得る回転ドラム乾燥装置の実施形態は、真空ドラム乾燥機、密着−真空ドラム乾燥機、対流ドラム乾燥機などを含むがこれに限定されない。特定の回転ドラム乾燥機が、例えばＤＥ１９６５４１３４Ｃ２に記載される。
【００９５】
用語「有効乾燥面」は、実際に露出しているプロダクト表面を言うとここでは解釈され、乾燥処理中の伝熱および質量移動に使用できる。質量移動は、特に、昇華蒸気の蒸発を含んでもよい。本発明がいかなる特定の作動または方法メカニズムにも限定されないものの、乾燥処理中にプロダクトが回転することで、従来のバイアル式および／またはトレー式乾燥方法（例えば振動トレー乾燥を含む）よりも大きいプロダクト表面積をもたらすことが企図される。このように、一つまたは複数の乾燥ドラム式乾燥装置を使用することで、従来のバイアル式および／またはトレー式乾燥方法よりも少ない乾燥サイクル回数がもたらされる。
【００９６】
好ましい実施形態では、プリルタワー３０２などの処理装置、搬送部３０８などの搬送部に加えて、凍結乾燥機３０４もまた、閉状態で稼動するように別で構成される。凍結乾燥機３０４は、ペレットの凍結乾燥操作業、凍結乾燥機の適した場所における任意選択での自動洗浄、および凍結乾燥機の適した場所における自動滅菌、を少なくとも実施するよう適応される。
【００９７】
具体的に、ある実施形態では、凍結乾燥機３０４は、第１チャンバ３６２と第２チャンバ３６４とを有し、第１チャンバ３６２は、プリルタワー３０２からプロダクトを受ける回転ドラム３６６を有し、第２チャンバ３６４は、コンデンサ３６８と、チャンバ３６２の内部空間３７０とドラム３６６の内部空間３７２とで真空を実現する真空ポンプ、とを有する。バルブ３７１は、凍結乾燥機３０４の異なる動作モードに従ってチャンバ３６２と３６４を分離するためのものである。チャンバ３６２および／または３６４は、その操作に基づいて本明細書で使用するいわゆる「真空チャンバ」である。
【００９８】
好ましい実施形態では、真空チャンバ３６２は、図４で図示したプリルタワー３０２の二重壁構造３２０と同様に構成された、外壁３７４と内壁３７６からなる二重壁を有する。具体的に、二重壁３７４と３７６は、真空チャンバ３６２の内部３７０、特に回転ドラム３６６の内部空間３７２、を冷却する冷却回路を任意選択で有し、凍結乾燥処理、洗浄処理および／または滅菌処理中に操作可能な加熱パイプなどの一つまたは複数の加熱手段をさらに有してもよい。さらに、または別の方法として、凍結乾燥中に熱を粒子に伝達する器具が、ドラム３６６および／またはチャンバ３６２に関連する他の場所に備えられても良い。熱を粒子に伝達する器具としては、例えば加熱媒体を搬送する配管などの熱伝導手段、例えば加熱コイルなどの通電過熱手段、および／または、例えば一つ以上のマグネトロンなどのマイクロ波加熱手段、などを含む。真空チャンバ３６２、ならびにその外壁３７４および内壁３７６は、洗浄および／または滅菌を実施するための一つまたは複数のセンサラインおよび／または配管をさらに有しても良い。温度、圧力などの感知に関連するセンサ要素、および、適した場所での自動洗浄／滅菌用の設置物３７８は、内壁３７６に配設されてもよい。
【００９９】
ドラム３６６は支持部材３８０によって回動可能に支持される。ドラム３６６は、内部空間３７０と３７２とので、圧力条件（例えば真空状態）、温度条件などを図るために、自由開口部３８２を有する。凍結乾燥作業中、例えば、昇華によって生成された蒸気が、凍結乾燥されるペレットを有するドラム３６６の空間３７０から真空チャンバ３６２の空間３７０にそしてさらにはチャンバ３６４に引き出される。
【０１００】
搬送部３０８の流出口３３４は、プロダクトをドラム３６６に案内する、凍結乾燥機３０４のドラム３６６内に突出する突部３８４を有する。ドラム３６６全体は真空チャンバ３６２内に収容されているので、ドラム３６６をさらに隔離または分離する必要はない。つまり、装置３０４内での処理用に閉状態とする機能は真空チャンバ３６２による。よって、ある実施形態において、搬送部３０８の流出口３３４は、このように恒久的に真空チャンバ３６２に接続されてもよい。固定された搬送部３０８と回転ドラム３６６との間の複雑な取り付けまたは結合／切り離しは必要ない。本発明の様々な実施形態によると、プリルタワー３０２から凍結乾燥機３０４の回転ドラム３６６へのプロダクトの無菌および／または密閉状態での搬送は、確実および優れた費用対効果にて実施される。
【０１０１】
他の実施形態は、閉作業（つまり、凍結乾燥されるプロダクトの無菌および／または密閉を維持する作業）用に具体的に適応された凍結乾燥機３０４を供給し、チャンバ３６２および３６４は、適切に閉じられたハウジングを実現するよう設計される。固定手段３８６は、搬送部３０８、特に、搬送部３０８の固定手段３３８に恒久的に接続されるように、凍結乾燥機３０４に具備されてもよい。固定手段３３８および３８６は、互いに取り付ける際、搬送部３０８から凍結乾燥機３０４内へのプロダクト搬送用に無菌および／または密閉が確実となるように適応される。固定手段３３８および３８６は、いずれも、溶接、リベット、ボルトなどを有し得る。
【０１０２】
搬送部３１０は、凍結乾燥機３０４と排出部３０６とを接続する。ドラム３６６からの排出は、例えば、１）吐き出し口（開口部３８２またはドラム３６６の筒部の開口部のいずれか）、２）排出案内手段を備える、および３）ドラム３６６を傾けること、のうち一つまたは複数を提供することによって実施されてもよい。取り出されたペレットは、チャンバ３６２から搬送部３１０を介して排出部３６０に、重力の助力および／または一つもしくは複数の機械搬送機の有無に関わらず、流れ得る。
【０１０３】
排出部３０６は、凍結乾燥機３０４から受け器３９２内で受けるプロダクトを分配するための一つまたは複数の充填手段３９０を有する。受け器３９２は、バイアルなど最終受容器または中間バルク容器（「ＩＢＣ」）など中間受け器が含まれ得る。他の処理装置（例えば、装置３０２および３０４）と同様に、排出部３０６は、閉状態での作業に適応されるので、例えば、無菌プロダクトが、無菌状態にある受け器３９２に充填され得る。図３に示す実施形態の排出部３０６は、二重壁３９４をもつ。ライン３００を使って処理されるプロダクトによっては、二重壁３９４は、プリルタワー３０２の二重壁３２０を参考に、図４に図示するものと同様の設備を内部に搭載し得る。例えば、二重壁３９４は、冷却および／または加熱回路を具備せず、センサ内張りを具備し得り、センサ内張りは排出部３０６の内壁に配置されたセンサに接続されることで、温度、湿度などを感知する。二重壁３９４は、アクセスポイント３９６に洗浄／滅菌媒体を供給する配管もさらに具備し得る。受け器３９２を充填する以外に、排出部３０６は、閉状態でのプロダクトサンプルの採取および／またはプロダクトの操作ができるようにさらに適応されてもよい。
【０１０４】
凍結乾燥機３０４および排出部３０６は、搬送部３１０を介して恒久的に接続される。搬送部３１０は、流入口３１０２、流出口３１０４、および分離装置３１０６を有する。搬送部３１０は、搬送部３０８と同様に設計され得る。しかしながら、搬送部３１０は二重壁にて形成され得るものの、冷却回路は、流出口３１０４または流入口３１０２および流出口３１０４の両方のいずれかにて、省略できる。これは、多くの場合において、排出段階の乾燥したプロダクトは、もはや冷却する必要がないからである。しかしながら依然、二重壁は、センサ内張りならびに洗浄および／もしくは滅菌用の配管を設置／同梱するために使用してもよく、ならびに／または、凍結乾燥機３０４から排出部３０６へのプロダクトフローの無菌保護および／もしくは密閉実現用の閉状態を確実に実施するためにも使用してよい。
【０１０５】
図６は、本発明による凍結乾燥機６００の別の実施形態の関連部分を図示する。凍結乾燥機６００は、内部回転ドラム６０４を収容する真空チャンバ６０２を有し、その構成は図３の凍結乾燥機３０４に関して記載された構成と同様であってもよい。凍結乾燥機６００は、真空チャンバ６０２内にて閉状態で、つまり、例えば、プロダクトが無菌状態に保護された状態で、受け器６０６に直接プロダクトを排出するように適応される。
【０１０６】
滅菌チャンバ６０８には、シール性ゲート６１０を介して一つまたは複数のＩＢＣ６０６が積まれても良い。チャンバ６０８は、別のシール性ゲート６１２も有し、シール性ゲート６１２が開口することで、真空チャンバ６０２と滅菌チャンバ６０８との間でＩＢＣが搬送できる。ＩＢＣ６０６を環境からゲート６１０を介してチャンバ６０８に積載した後、ＩＢＣ６０６を滅菌器具６１６によって滅菌できる。滅菌器具６１６は、例えば、凍結乾燥機６００のＳｉＰ器具への滅菌媒体の供給も行う滅菌手段に接続されてもよい。ＩＢＣ６０６の滅菌後、ゲート６１２が開口され、ＩＢＣ６０６が、機械搬送機（例えば、けん引システム）６１８を介して凍結乾燥機６００の真空チャンバ６０２に移される。
【０１０７】
回転ドラム６０４は、図６に概略的に示すように、表面開口部６２０を任意選択で具備してもよい。プロダクトバッチの凍結乾燥が完了した後、ドラム６０４から一つまたは複数のＩＢＣ６０６にプロダクトが排出されるように、表面開口部６２０は自動的に開口するように制御されてもよい。けん引システム６１８は、充填されたＩＢＣ６０６をチャンバ６０８に戻し運び、ＩＢＣ６０６を適切に無菌密閉し、その後、チャンバ６０８からＩＢＣ６０６が取り出される。別の方法として、充填されたＩＢＣ６０６の適切な密閉は、真空チャンバ６０２内にて実施されてもよい。
【０１０８】
工程ライン３００（図３）に記載される部３０８および３１０などの搬送部は、閉状態を維持した状態での処理装置間のバルクプロダクトフローのためのものである。真空チャンバ６０２と滅菌チャンバ６０８との間にはバルクウェアの流れが無いので、本実施形態では、更なる搬送部が必要ない。にもかかわらず、空の受け器が真空チャンバ６０２に導入されるために全工程に渡って閉状態が維持されるように、滅菌チャンバ６０８は真空チャンバ６０２と一体化される。ゲート６１２が閉じた状態で、凍結乾燥機６００内で処理されたプロダクトが無菌および／または密閉維持されることが好ましい。
【０１０９】
図３および図６に図示する凍結乾燥機は真空凍結乾燥技術に制限されないことが、留意されるべきである。通常、昇華を含めた凍結乾燥は、様々な圧力形態、例えば、大気圧下で実施され得る。よって、本発明による工程ラインで採用される凍結乾燥機は、真空凍結乾燥機、他の圧力形態（閉動作、つまり無菌保護および／または密閉維持に適応される必要性が依然ある）での凍結乾燥に適応される凍結乾燥機、または、例えば真空圧または雰囲気圧などの変動圧力形態で操作され得る凍結乾燥機であってもよい。
【０１１０】
図３をもう一度参照して、信頼性のある費用対効果の優れた、全工程に渡って閉処理状態を維持する、永久的に統合された工程ラインを提供する一つの態様として、工程ライン３００全体は、例示的洗浄／滅菌媒体アクセスポイントである、プリルタワー３０２内のアクセスポイント３００、搬送部３０８内のアクセスポイント３４０、凍結乾燥機３０４内のアクセスポイント３７８、および、排出部３０６内のアクセスポイント３９６などの、ＣｉＰおよび／またはＳｉＰに適応される。これらアクセスポイントはそれぞれ、配管３３０２を介して好ましくは一つの（他の実施形態では複数）滅菌媒体保存タワー３３０４と流動的に連通する蒸気など、滅菌媒体が供給されてもよく、任意選択で、例えば、蒸気ジェネレータを有してもよい。保存タワー３３０４および配管３３０２からなるシステムは、ライン３００全体、または、工程ラインの一つもしくは複数の個別パーツもしくはサブセクションが洗浄および／もしくは滅菌されるように、適宜制御され得る。このような状況は、図２ｂに例示的に示されるが、ここでは、プリルタワーＰＴのみが洗浄および滅菌され、ＦＤとＤＳなど他の装置は、異なる動作モードである（つまり、ＣｉＰおよび／またはＳｉＰのメンテナンスに関与していない）。第１処理装置と第２処理装置とを動作可能に分離するように適応された搬送部に関して、任意選択で、この搬送部の一部のみが、洗浄／滅菌がの対象であってもよいことが留意されるべきである。つまり、第１（または第２）処理装置が洗浄／滅菌の対象である場合、結果、第１（または第２）処理装置に接続された搬送部の流入口または流出口（のみ）もまた、洗浄／滅菌の対象であり得る。
【０１１１】
図７ａは、図３の工程ライン３００の例示的な動作処理の実施形態７００を図示し、必要に応じて、工程ラインと処理装置が参照される。通常、工程は、閉状態での凍結乾燥ペレットの生成７０２に関する。ステップ７０４にて、小粒化される流動性物質(例えば、液体および／またはペースト)がプリルタワー３０２に送られ、物質から液滴を生成し、かつ、液体／液化した液滴を凍結／凝結し凍結体（例えば、プロダクト、粒子、マイクロ粒子、ペレット、マイクロペレット）を形成するよう作動する。図７ａに示すステップ７０４に続いて実施されるが、または、少なくともステップ７０４と並行して実施もされ得るステップ７０６にて、プロダクトが、閉状態で、プリルタワー３０２から搬送部３０８を経由して凍結乾燥機３０４（最終的にはその回転ドラム３６６内）に移される。例えば、生成工程７００が無菌マイクロペレットの生成を含む場合、ステップ７０６での搬送は、プロダクトを無菌保護した下で行われる。
【０１１２】
プリルタワー３０２でのプリル（小粒化）工程が終了し、そこで生成された凍結ペレットが凍結乾燥機３０４に完全に移されると、図７ａのステップ７０８にて動作可能に示すとおり、プリルタワー３０２および凍結乾燥機３０４は、装置３０２および３０４を互いに密閉的に（例えば、真空気密状態下）分離するために、搬送部３０８のバルブ３３６によって動作可能に分離されかつ独立して制御されることが好ましい。ある実施形態において、その後のステップ７１０および７１２は、少なくとも部分的には並行して実施されてもよい。ステップ７１２において、凍結乾燥機３０４は、バルクウェアとしてステップ７０６にて事前に搬送されたペレットを凍結乾燥するために動作可能に制御される。ステップ７１０では、例えば、プリルタワーをその後の生成工程用に準備するために、ＣｉＰおよび／またはＳｉＰがプリルタワー３０２にて実施される。
【０１１３】
ステップ７１４にて、凍結乾燥されたプロダクトが凍結乾燥機３０４から排出部３０６内に排出される。ステップ７１４は、ステップ７１２の後に実施・完了するが、ステップ７１０と並行して実施されてもよい。ステップ７１４での排出は、搬送部３１０の開動作を含み得る。例えば無菌などの閉状態を維持するために、排出部３０６は、搬送部３１０の開動作前に洗浄および／または滅菌してもよい。
【０１１４】
ステップ７１４での排出が終了し、すべてのバッチプロダクト（またはその一部）が一つまたは複数の受け器３９２を充填した後に凍結乾燥機３０４を排出部３０６から動作可能に分離するように、搬送部３１０が構成されてもよい。ステップ７１６にて、Ｃｉｐおよび／またはＳｉｐが凍結乾燥機３０４にてその後実施され得る。充填された受け器３９２を排出部３０６から取り出した後、凍結乾燥機３０４内でのステップ７１６および／もしくは７１０と並行してまたはそれらに続いて、Ｃｉｐおよび／またはＳｉｐが排出部３０６にて実施されても良い。ステップ７１０および７１６が終了するとすぐ、工程ライン３００の動作７００は終了し、工程ライン３００は次の生成工程に利用可能となる。ステップ７１０および７１６での洗浄および／または滅菌は、いつ実施されてもよいが、生成工程開始前に実施されることが好ましい。
【０１１５】
一方、他の実施形態において、その後の生成工程は、凍結乾燥機３０４の洗浄および／または滅菌が終了（図７の工程７１６）する前に開始されてもよい。これは、動作可能に分離された工程ラインにおいて、その後の生成工程は、プリルタワーの洗浄および／または滅菌が終了されてすぐに開始できるからである。
【０１１６】
例示的な動作図７３０が図７ｂに同様に図示される。ステップ７３２は、プリルタワー３０２にて凍結ペレットを形成するために、液体を送り、液体から液滴を生成し、液滴を凍結凝固することを含む。ステップ７３４は、凍結乾燥機３０４の洗浄および／または滅菌を含み、つまり、ステップ７１６と同一である。ある実施形態において、ステップ７３２および７３４は並行して実施されてもよい。よって、ステップ７３２は、図７ａのスキーム７００に挿入され、ステップ７１０の後でステップ７１６と並行して実施されてもよい。
【０１１７】
ステップ７３４が終了すると、搬送部３０８がステップ７３６にて開口され、ステップ７３２で生成された凍結ペレットが流され、回転ドラム３６６内に充填される。プロダクトを無菌保護するために、ステップ７３６はステップ７３４に続く必要がある一方、ステップ７３２はステップ７３６のどの時間関係で実施されてもよく、例えば、プリル化は、ステップ７３６での搬送部の開動作の前後いずれに開始されてもよい。工程ラインの構成およびパラメータにもよるが、回転ドラムにゆっくりと凍結ペレットを充填すると、粒子（例えば、ペレットやマイクロペレット）の凝集を回避するのに役立つと期待されるので、効果的である。よって、ある実施形態においては、ステップ７０６および／またはステップ７３６にて回転ドラム３６６は回転し続ける。さらに、ステップ７０６および／またはステップ７３６で実施されるプロダクトの搬送は、ステップ７０４および／またはステップ７３２での噴霧凍結中（つまり並行して）に連続して実施されてもよい。
【０１１８】
工程ライン３００の変形実施形態では、図５の搬送部５００がプリルタワー３０２と凍結乾燥機３０４との間に配置され、プリルタワー３０２で生成された凍結ペレットは、凍結ペレットを回転ドラム３６６内に充填するステップ７３６にて搬送バルブ５０８が開かれるまで、搬送部５００の保管部５１２内に一時的に保管され得る。この手順は、閉状態、つまり無菌および／または密閉を維持しながら、装置３０２および３０４の操作をさらに互いから分断するよう企図されるものである。ペレットを凍結乾燥機３０４に充填後、ペレットは、ステップ７３８にて凍結乾燥される。図７ｂの工程７３０は、例えば、ステップ（７１０および）７１４および７１６に続いても良い。
【０１１９】
他の変形実施形態において、プリルタワーは、プリル化および搬送部５００の仮保管部５１２への凍結ペレットの供給を継続し、凍結ペレットは、凍結乾燥機３０４の処理能力に応じて、凍結乾燥機３０４へ保管部５１２からバッチ式で取り出される。結果、搬送部を適宜適応および／または制御できる場合に、処理装置が工程ライン内で接続され得る（半）連続およびバッチ式動作モードも含め、プリルタワー３０２および凍結乾燥機３０４の生産率それぞれは、ある程度分離され得る。搬送部は、図５に示すような仮保管部を具備してもしなくてもよい。図３の部３０８のような搬送部において、プリルタワー３０２の底部３２４にて凍結パレットを「中和」するように、単に分離装置３３６を閉状態に維持することで制御されてもよい。
【０１２０】
本明細書にて記載される例示的な実施形態は、本発明による工程ラインの概念の適応性を説明するためのものである。例えば、閉状態の操作にそれぞれ具体的に適応された処理装置によって全工程に渡って閉状態を実現すること、および、無菌保護および／または密閉維持にも適応された搬送部を用いて、恒久的にこれら装置を相互接続することで、閉状態を実現するための一つまたは複数のアイソレータを用いる必要性を回避できる。本発明による工程ラインは、無菌プロダクトを製造するのに、非無菌環境でも動作可能である。これは、分析の必要性および関連費用の利点につながる。さらに、好ましい実施形態では、複数のアイソレータを具備する標準的な工程ラインにおいて、各種アイソレータ間のインターフェースをブリッジする一方で、プロダクトを取り扱う中で発生する難点を回避できる。よって、本発明による工程ラインは、利用可能なアイソレータのサイズでは制限されず、原則として、閉状態での動作に適応される工程ラインにサイズ制限は無い。本発明によると、複数の高価なアイソレータを用いる必要性がないので、ＧＭＰ、ＧＬＰ（医薬品安全性試験実施基準）、および／またはＧＣＰ（医薬品の臨床試験の実施基準）、ならびに、国際的に同等な製造工程および動作、を十分に遵守する際に、費用削減が可能となることが企図される。
【０１２１】
これらまたは他の実施形態において、発明に関する工程ラインの概念によって、例えば、全工程に渡る閉状態の点で、統合されたシステムが実現される一方で、プリルチャンバ（または他の噴霧チャンバ装置）および凍結乾燥機などの処理装置は、明らかに互いから分離され、かつ、相互接続された搬送部の機能によって動作可能に分離される。このように、特定的に適応された一つの装置内で全工程が実施される高集積システムの欠点が回避できる。多くの処理装置を別ユニットとして保つことで、その特定の機能に関して各処理装置を個別に最適化できる。例えば、本発明の一つの実施形態では、回転ドラムを具備する凍結乾燥機を有する工程ラインは、従来の方法よりも比較的早く乾燥できる。他の実施形態では、プリルタワーおよび／または凍結乾燥機などの処理装置を個別に最適化することで、適用される冷却機構も個別に最適化できる。例として図示するように、液体／気体窒素（混合物）などの無菌冷却媒体を必要としない工程ラインが提供でき、付随して、生成コストが低減できる。発明の概念がバルクウェア生成に適応可能なので、工程ラインは、ＩＢＣまたはバイアルなどのいかなる特定の受け器にも適応される必要がない。他の例では、バイアル内で乾燥させるための特定のストッパも必要ない。所望により、工程ラインは特定の受け器に適応されてもよいが、これは、例えば、ラインの排出部など、排出に関連する装置にだけ関係し得る。
【０１２２】
本発明によって適応された工程ラインで生成されたプロダクトは、事実上、従来の（例えば棚型）凍結乾燥処理にも適した、液体または流動性のあるペースト状態のいずれの形状も含まれてよい。プロダクトは、例えば、モノクロナール抗体、タンパク質ベースのＡＰＩ、ＤＮＡベースのＡＰＩ、細胞／組織物質、ワクチン、溶解性／生物学的利用率の低いＡＰＩなど経口固体製剤形態用のＡＰＩ、ＯＤＴなどの分散の早い経口固体製剤形態、経口で分散する錠剤、スティック状に充填適応できるもの等だけでなく、精製化学製品産業および食品産業で用いる各種プロダクトも含まれてよい。通常、プリル化に適した流動性物質は、凍結乾燥処理の恩恵（例えば、凍結乾燥後に安定性があがる）を受け易い組成物を含む。
【０１２３】
本発明では、例えば、無菌で凍結乾燥され均一に測定された、例えばマイクロペレットなどの粒子が、バルクウェアとして生成される。生成されたプロダクトは、自由に流動し、無埃で、均質である。これらプロダクトは、扱い易く、他の成分と容易に結合し得る。ここで、これら成分は、液状では不適合であるか、または、短時間のみ安定しうると思われるので、従来の凍結乾燥には適していない。よって、いくつかの工程ラインは、充填工程と事前乾燥処理とを分離する基礎を提供し得る。つまり、要求に応じた充填が実際実現可能となる。比較的時間を要するバルクウェアの製造は、ＡＰＩを投与するか未定であっても、容易に実施できる。他の液体組成物、噴霧、乾燥、およびその後の充填が無くても、様々な組成物の充填／充填レベルが容易に実現できる。
【０１２４】
具体的に、さまざまなプロダクトの安定性が最適化される（例えば、免疫補助剤の有無に関わらず、一つまたは多変量のワクチンを含むがこれに限定されない）。従来、医薬品業界では、凍結乾燥は、バイアル、注射器、または大きな容器へのプロダクトの充填に従来続く最終ステップとして実施されることが知られている。乾燥したプロダクトは、使用前に再度水を加えて元に戻す必要がある。粒子形状、特に、マイクロペレット形状での凍結乾燥によって、単なる凍結乾燥だけの場合と同様に、例えば、乾燥したワクチンプロダクトを安定させることができる。バルクウェア（例えば、ワクチンまたは精製化学製品のマイクロペレット）の凍結乾燥によって、従来の凍結乾燥と比較して幾つかの利点がもたらされる。例えば、充填前に乾燥したプロダクトの混合、充填前にタイターの調整、および、プロダクト間の相互作用、を最小限に抑えるなどの利点が考えられ、結果、水を加えて元に戻した後にのみプロダクト間の相互作用が発生し、多くの場合において安定性が向上する。
【０１２５】
実際、バルク凍結乾燥されるプロダクトは、例えば、免疫補助剤と共に抗原を含む液体から生成され得り、抗原と免疫補助剤を別々に乾燥（別々の生成工程だが、本発明による同一の工程ラインにて実施され得る）した後に、充填前にこれら二つの含有物を混合するか、または、その後に充填が行われる。つまり、例えば、抗原と免疫補助剤のマイクロペレットを別々に生成することで、安定性が向上する。抗原および免疫補助剤それぞれの安定性は、互いに無関係に最適化され得る。抗原と免疫補助剤のマイクロペレットは、その後、最終受容器に充填されるか、または、受け器に充填される前に混合しても良い。別々の固体状態によって、保管部（高温であっても）での抗原と免疫補助剤との相互作用を回避できる。結果、他の構成よりも、バイアルの内容物がより安定し得る構成が実現できるであろう。成分間の相互作用は、適した希釈剤（例えば、水分または緩衝食塩水）のような一つまたは複数の再水和剤を用いて乾燥配合を再水和した後にのみ発生するのが、これが標準であると判断され得る。
【０１２６】
全工程に渡って無菌および／または密閉を実現する恒久的かつ機械的に統合されたシステムを立証するために、工程ライン全体用の特定の洗浄概念がさらに企図される。好ましい実施形態において、適当な配管を介してラインの搬送部を含む各種処理装置に作用する一つの蒸気ジェネレータまたは同様のジェネレータ／洗浄／滅菌媒体用の保存タワーが提供される。洗浄／滅菌システムは、ラインのパーツまたはライン全体に自動ＣｉＰ／ＳｉＰを実施できるように構成されてもよく、これにより、工程ラインの分解、および／または、少なくとも部分的には手動で実施される必要のある複雑かつ時間を要する洗浄／滅菌、が回避できる。ある実施形態では、アイソレータの洗浄／滅菌は必要ないかまたは完全に回避できる。工程ラインの他の部品が充分な処理能力で作動するなど、異なる動作モードにあっても、工程ラインの一部品だけを洗浄／滅菌することができる。従来の高集積システムは、通常、一度に全システムを洗浄および／または滅菌することだけができた。
【０１２７】
よって、本発明の対象は、一つまたは複数の抗原を有するワクチン組成物を凍結乾燥粒子状に生成する工程に関し、この工程は、本発明の工程による一つまたは複数の抗原を有する液体バルク溶液の凍結乾燥と、取得された凍結乾燥粒子の容器への充填とを有する。
【０１２８】
他の態様では、本発明は、一つまたは複数の抗原を有するワクチン組成物を有する免疫補助剤を凍結乾燥粒子状に生成する工程に関し、この工程は、本発明による工程によって、免疫補助剤および一つまたは複数の抗原を有する液体バルク溶液を凍結乾燥することと、取得された凍結乾燥粒子を容器へ充填すること、とを有する。
【０１２９】
他の方法として、一つまたは複数の抗原および免疫補助剤が同一の溶液内に存在しない場合、ワクチン組成物を有する免疫補助剤を調合する工程は、免疫補助剤の液体バルクおよび一つまたは複数の抗原を有する液体バルク溶液を本発明の工程によって別々に凍結乾燥することと、一つまたは複数の抗原の凍結乾燥粒子を免疫補助剤の凍結乾燥粒子と混ぜ合わせることと、および、凍結乾燥粒子の混合物を受容器に充填すること、とを有する。
【０１３０】
抗原の液体バルク溶液は、例えば、不活化ウイルス、生弱毒ウイルス、または、インフルエンザウイルス、ロタウィルス、フラビウィルス（例えば、デング（ＤＥＮ）ウイルス血清型１、２、３および４、日本脳炎（ＪＥ）ウイルス、黄熱（ＹＦ）ウイルス、ならびに西ナイル（ＷＮ）ウイルスだけでなく、キメラフラビウイルスを含む）、ＡおよびＢ型肝炎ウイルス、狂犬病ウイルスなどのウイルスの抗原成分を含んでもよい。抗原の液体バルク溶液もまた、例えば、インフルエンザ菌の血清型ｂ、髄膜炎菌、破傷風菌、ジフテリア菌、百日咳菌、ボツリヌス菌、クロストリジウム・ディフィシレからの不活化細菌、生弱毒細菌または細菌タンパク質や多糖類抗原などの細菌の抗原成分を含んでもよい。
【０１３１】
一つまたは複数の抗原を有する液体バルク溶液は、抗原生成工程の最後に作られる組成物を意味する。抗原の液体バルク溶液は、抗原生成工程が精製ステップを有するかどうかによって、精製されたまたは精製されていない抗原溶液となる。液体バルク溶液が幾つかの抗原を含む場合、抗原は、同一または異なる種類の微生物から生じ得る。通常、抗原の液体バルク溶液は、例えば、マンノースなど単糖、サッカロース、ラクトース、トレハロース、マルトースなどのオリゴ糖、ソルビトール、マンニトールまたはイノシトールなどの糖アルコールなどの、緩衝剤および／または安定剤、もしくは、サッカロースとトレハロースの混合物などの上述した二つ以上の異なる安定剤の混合物を含む。有利には、抗原の液体バルク溶液中の単糖オリゴ糖、糖アルコール、またはそれらの混合物の濃度は、２％（ｗ／ｖ）から調製された液体プロダクト中で溶解可能な限りの範囲に及ぶ。好ましくは、５％（ｗ／ｖ）から４０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）から２０％（ｗ／ｖ）、または２０％（ｗ／ｖ）から４０％（ｗ／ｖ）に及ぶ。それら安定剤を含む抗原の液体バルク溶液の組成物は、ＷＯ２００９／１０９５５０に具体的に記載され、その主題が参照することで本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
ワクチン組成物が免疫補助剤を含む場合は、例えば以下があり得る。
１）粒子状免疫補助剤：リポソーム特にカチオン性リポソーム（例えば、ＤＣ―Ｃｈｏｌ（米国特許公開公報ＮＯ．２００６／０１６５７１７参照）、ＤＯＴＡＰ、ＤＤＡＢ、および１、２−ジアルカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＥｔｈｙｌＰＣ）リポソーム（米国特許７,３４４,７２０号参照））、脂質または界面活性剤ミセルまたは他の脂質粒子（例えば、ＣＳＬまたはＩｓｃｏｎｏｖａのイスコマトリックス、ウィロゾーム、およびタンパク質コキレート）、ポリマーナノ粒子またはマイクロ粒子（例えば、ＰＬＧＡおよびＰＬＡナノ粒子もしくはマイクロ粒子、ＰＣＰＰ粒子、アルギン酸／キトサン粒子）または可溶性ポリマー（例えば、ＰＣＰＰ，キトサン）、髄膜炎菌プロテオソーム、ミネラルゲル（標準アルミニウム免疫補助剤：ＡｌＯＯＨ、ＡｌＰＯ４）などのタンパク質粒子、マイクロ粒子またはナノ粒子（例えば、Ｃａ３（ＰＯ４）２）、ポリマー／アルミニウムナノハイブリッド（例えば、ＰＭＡＡ−ＰＥＧ／ＡｌＯＯＨおよびＰＭＡＡ−ＰＥＧ／ＡｌＰＯ４ナノ粒子）Ｏ／Ｗエマルジョン（例えば、ＮｏｖａｒｔｉｓのＭＦ５９、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓのＡＳ０３）およびＷ／Ｏエマルジョン（例えば、ＳｅｐｐｉｃのＩＳＡ５１およびＩＳＡ７２０またはＷＯ２００８／００９３０９に記載のとおり）など。例えば、本発明による工程に適した免疫補助剤エマルジョンは、ＷＯ２００７／００６９３９に記載されている。
２）天然抽出物：サポニン抽出物ＱＳ２１およびその半合成誘導体、例えば、Ａｖａｎｔｏｇｅｎによって開発されたもの、細菌細胞壁抽出物（例えば、Ｃｏｒｉｘａ／ＧＳＫによって開発されたミコバクテリア細胞壁骨格、ならびにミコバクテリア・コードファクターおよびその合成誘導体、トレハロースジミコレート）。
３）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の刺激物質：天然または合成ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＴＬＲ２／１またはＴＬＲ２／６ヘテロ二量体を刺激する合成リポペプチド、ＴＬＲ３を刺激する二本鎖ＲＮＡ、ＴＬＲ４を刺激するＬＰＳおよびその誘導体ＭＰＬ、ＴＬＲ４を刺激するＥ６０２０およびＲＣ−５２９、ＴＬＲ５を刺激するフラゲリン、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８を刺激する一本鎖ＲＮＡおよび３Ｍ合成イミダゾキノリン、ＴＬＲ９を刺激するＣｐＧＤＮＡ、天然または合成ＮＯＤアゴニスト（例えば、ムラミルジペプチド）、天然または合成ＲＩＧアゴニスト（例えば、ウイルス核酸および特に３’リン酸ＲＮＡ）。
【０１３３】
免疫補助剤と抗原の液体バルク溶液との間で不和合性が無い場合、溶液に直接追加されてよい。抗原と免疫補助剤の液体バルク溶液は、例えば、マンノースなどの安定剤、サッカロース、ラクトース、トレハロース、マルトースなどのオリゴ糖、ソルビトール、マンニトールまたはイノシトールなどの糖アルコール、またはそれらの混合物を含む、アルミニウム塩（alun, リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム）上で吸収されたアナトキシンの液体バルク溶液であってもよい。それら組成物の例が、ＷＯ２００９／１０９５５０に特に記載されており、その主題が参照することで本明細書に組み込まれる。
【０１３４】
免疫補助剤を含むまたは含まないワクチン組成物の凍結乾燥粒子は、通常、２００μｍ〜１５００μｍの範囲の平均半径を有する球状粒子の形状である。さらに、本発明による工程ラインは、「閉状態」にて粒子を生成するように設計されかつ無菌である。有利には、生成されたワクチン組成物の凍結乾燥粒子も無菌である。
【０１３５】
本発明をその好ましい実施形態と関連させて説明してきたが、この説明が単に例示を目的としているということは理解されるべきである。
本願は、欧州特許出願ＥＰ１１００８０５７．９−１２６６の優先権を主張しており、その内容を網羅するべく、該欧州特許出願の請求項の内容を以下に挙げる。
１．閉状態で凍結乾燥粒子を製造する工程ラインであって、該工程ライン は、別個の装置である、
−粒子を形成するための液滴の生成および該液滴の凍結凝固用の噴霧チャンバと、
−前記粒子の凍結乾燥用のバルク凍結乾燥機（３０４）とを少なくとも有し、
搬送部が前記噴霧チャンバから前記凍結乾燥機へのプロダクト搬送用に備えられ、全工程に渡って閉状態で前記粒子を生成するために、前記装置および前記搬送部のそれぞれが閉操作に個別に適応される。
２．前記搬送部が、全工程に渡って閉状態で前記粒子を生成する統合工程ラインを形成するために、前記二つの装置を恒久的に相互接続する、１に記載の工程ライン。
３．前記搬送部は、前記二つの接続した装置のうち少なくとも一方が、前記工程ラインの統合性に影響を及ぼすことなく他方の装置とは別に閉状態で動作可能であるように、前記二つの接続した装置を動作可能に分割する装置を有する、２に記載の工程ライン。
４．前記処理装置および前記搬送部の少なくとも一つが、密閉された処理体積部内で所定の処理条件を実現するよう適応された隔壁を有し、該隔壁は、前記処理体積部および前記処理装置の環境を互いに隔離するよう適応される、前記いずれか一つに記載の工程ライン。
５．前記処理装置および前記搬送部は、前記プロダクトの全工程に渡る無菌保護および／または前記プロダクトの全工程に渡る密封を実現する統合工程ラインを形成する、
前記いずれか一つに記載の工程ライン。
６．前記凍結乾燥機は、閉状態で別操作に適用され、該別操作は、粒子凍結乾燥、該凍結乾燥機の洗浄、該凍結乾燥機の滅菌のうち少なくとも一つを有する、前記いずれか一つに記載の工程ライン。
７．前記統合工程ラインは、追加装置として、前記プロダクトの該工程ラインからの排出、プロダクトサンプルの採取、および閉状態での該プロダクトの操作のうちの少なくとも一つに適応されるプロダクト取扱装置を有する、前記いずれか一つに記載の工程ライン。
８・前記噴霧チャンバは、前記液滴を凍結凝固する少なくとも一つの温度制御壁を有する、前記いずれか一つに記載の工程ライン。
９．前記凍結乾燥機は真空凍結乾燥機である、前記いずれか一つに記載の工程ライン。
１０．前記凍結乾燥機は前記粒子を受ける回転ドラムを有する、前記いずれか一つに記載の工程ライン。
１１．前記工程ラインの一つまたは複数の搬送部のうち少なくとも一つは、少なくとも一つの温度制御壁を有する、前記いずれか一つの項目に記載の工程ライン。
１２．前記工程ライン全体は、定置「ＣｉＰ」での洗浄および／または定置「ＳｉＰ」での滅菌に適応される、前記いずれか一つの項目に記載の工程ライン。
１３．前記いずれか一つの項目に記載の工程ラインによって実施される、閉状態で凍結乾燥粒子を生成するプロセスであって、該プロセスは、
噴霧チャンバで粒子を形成するために、液滴を生成し該液滴を凍結凝固するステップと、
搬送部を介して前記噴霧チャンバから凍結乾燥機に閉状態で前記プロダクトを搬送するステップと、および
前記粒子を受ける回転ドラムを有する前記凍結乾燥機にてバルクウェアとして前記粒子を凍結乾燥するステップとを少なくとも有し、
全工程に渡って閉状態で前記粒子を生成するために、前記装置および前記搬送部のそれぞれが、凍結乾燥される前記プロダクトの無菌保護および／または密閉操作用に、個別に適応されるプロセス。
１４．前記凍結乾燥機へのプロダクト搬送は、前記噴霧チャンバでの液滴の生成および凍結凝固に並行して実施される、項目１３に記載のプロセス。
１５．前記別個の装置の一つでＣｉＰおよび／またはＳｉＰを実施するために、前記噴霧チャンバおよび前記凍結乾燥機を動作可能に分割するステップとを有する、１３および１４のいずれか一つに記載のプロセス。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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