(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１４℃から４０℃の温度範囲において個々の検体を正確に測定する生体内センサアセンブリ（３０、１３０）であって、
該生体内センサアセンブリ（３０、１３０）は、
シース遠位端（４０ａ、１４０ａ）とシース近位端（４０ｂ、１４０ｂ）とを有するシース（４０、１４０）と、
前記シース（４０、１４０）内に収容されているセンサシャンク（６２、１６０）であって、シャンク遠位端（６０ａ、１６２）とシャンク近位端（６０ｂ、１６４）とを有するセンサシャンク（６２、１６０）と、を備え、
前記センサシャンク（６２、１６０）は、
弾性フレキシブル支持基板（６２）と、
前記弾性フレキシブル支持基板（６２）上に配置された複数のセンサ素子（６７、１６７）であって、測定対象である検体の基質である酵素を含む少なくとも１つの検体センサ素子（６７ａ、１６７ａ）と、基準センサ素子（６７ｂ、１６７ｂ）と、温度センサ素子（６７ｃ、１６８）とを有し、前記複数のセンサ素子（６７、１６７）は、前記シャンク遠位端（６０ａ、１６２）にまたは前記シャンク遠位端（６０ａ、１６２）の近傍に配置されており、前記検体センサ素子（６７ａ、１６７ａ）及び前記基準センサ素子（６７ｂ、１６７ｂ）は、生体内の検体濃度を個々に測定するために構成されており、また、前記温度センサ素子（６７ｃ、１６８）は、前記検体センサ素子（６７ａ、１６７ａ）から０．２５ｍｍ以内にある、複数のセンサ素子（６７、１６７）と、を有し、
前記生体内センサアセンブリ（３０、１３０）は、
前記シース近位端（４０ｂ、１４０ｂ）に配置され、前記複数のセンサ素子（６７、１６７）に電気的に連結するように構成された、電気的結合手段（５０、１７０）を備え、
前記シース近位端（４０ｂ、１４０ｂ）に密閉して接続されたハブ（４６、１５０）を備え、該ハブ（４６、１５０）は、複数の接触パッド（６５、１６５）が設けられている前記シャンク近位端（６２ｂ、１６４）を収容しており、該複数の接触パッド（６５、１６５）のそれぞれは、前記複数のセンサ素子（６７、１６７）の１つに対応して電気的に結合され、
前記ハブ（４６、１５０）は、前記ケーブル（５０）に向けられて前記ハブ（４６、１５０）内に配置された弾性部材と、前記ハブ（４６、１５０）に固定して取付けられた圧力キャップ（５４、１７４）であって、該圧力キャップは、前記弾性部材に圧力を付与し、それによって前記ケーブル（５０）及び前記接続パッド（６５、１６５）が密接に電気接触した状態にされて保持されるような大きさを有する、圧力キャップ（５４、１７４）と、をさらに備える
ことを特徴とする、生体内センサアセンブリ。
【請求項２】
前記複数のセンサ素子（６７、１６７）は、前記シース遠位端（４０ａ、１４０ａ）を越えた位置、前記シース遠位端（４０ａ、１４０ａ）に隣接した前記シース内の開口（４４）、および、前記シース遠位端（４０ａ、１４０ａ）に隣接した前記シースの反対側の直交した開口（４４）からなる群から選択される位置に配置されていることを特徴とする、請求項１に記載の生体内センサアセンブリ。
【請求項３】
前記温度センサ（６７ｃ、１６８）は、１４℃から４０℃の温度範囲において、０．１℃の温度精度を有することを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の生体内センサアセンブリ。
【請求項４】
前記検体センサ素子（６７ａ、１６７ａ）は、複数の層を有する検体試薬マトリックスを含み、前記複数の層のうちの１層は、ヒドロゲルに配置された複数のマイクロスフェアを有する複合ヒドロゲル層（２６８）であって、前記複数のマイクロスフェアは、前記酵素の前記基質に対しては実質的にほとんど透過性を有さないか、あるいは、全く透過性を有さないが、酸素に対しては実質的に高い透過性を有する材料から作製され、前記ヒドロゲルは、前記検体に対して透過性を有する材料から作製される、ことを特徴とする、請求項１から請求項３の何れか１項に記載の生体内センサアセンブリ。
【請求項５】
前記マイクロスフェアの前記材料は、ポリジメチルシロキサンであることを特徴とする、請求項４に記載の生体内センサアセンブリ。
【請求項６】
前記試薬マトリックスは、前記複合ヒドロゲル層（２６８）に設けられたヒドロゲル層（２７０）またはカタラーゼを含むヒドロゲル（２７０）を、さらに有することを特徴とする、請求項４または５に記載の生体内センサアセンブリ。
【請求項７】
前記ヒドロゲルは、ポリウレタンとポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレートとのうちのいずれかであることを特徴とする、請求項６に記載の生体内センサアセンブリ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
１．発明の分野
本発明は、一般的には、医療器具の分野に関する。具体的には、本発明は、患者体内の選択された部位にセンサを配置するための装置及び方法に関する。より具体的には、本発明は、温度補償型生体内センサ及びその挿入セットに関する。
２．先行技術の説明
これまでに、重症患者に対して厳密な血糖管理を行うことで、５日間を超えて集中治療室にて治療された患者の死亡率を低下させることにおいて、統計的に有効な結果がもたらされることが判明した。Ｇｒｅｅｔ  Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇｈｅらの研究（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００１年１１月８日号）によって示されたのは、インスリンを用いて血液中のグルコースを８０−１１０ｍｇ／ｄＬの範囲内に管理することで、５日間を超えて集中治療室にて治療された患者の死亡率を、従来の治療法による２０．２パーセントから強化インスリン療法による１０．６パーセントまで低下させるという統計的に有効な結果が得られたことである。また、強化インスリン管理療法によって、全体の入院死亡率が３４パーセント低下した。
【０００２】
これまで、監視下にある検体用の特別なセンサを用いて、様々な血液検体を監視する試みがなされてきた。そのような方法の多くは、輸液ライン（ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｌｉｎｅ）における血流の方向を逆流させることを伴うため、それによって、患者の血液循環から周期的に血液が引き出され、分析されて、そして、血流の方向を変えて患者体内へ再注入される。試料採取のために輸液ラインを逆流させることに伴う問題は、不純物を含まない血液のみをセンサに対して確実に触れさせるには、どの程度の量の血液を採取すべきかを決めることである。
【０００３】
米国特許第５，１６５，４０６号（１９９２年、Ｗｏｎｇ）には、複合注入液搬送システム及び血液化学分析システム用の、センサアセンブリが開示されている。このセンサアセンブリには、当該アセンブリの電極キャビティに、各アセンブリ電極がそれぞれ設けられているセンサアセンブリが含まれる。当該システムは、ほぼ同じ流速で、注入液を搬送し、血液を再注入する間に血液成分を測定するような構成を含む。
【０００４】
米国特許第７，１６２，２９０号（２００７年、Ｌｅｖｉｎ）には、患者の血液中のグルコースレベルを、定期的かつ自動的に検査及び測定するための方法及び装置が開示されている。使い捨て検査ユニットは、患者の体に身に付けて運ばれるものであって、輸液ラインと流体接続する検査室と、患者の血管に接続されたカテーテルとを備える。可逆蠕動ポンプ（ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉｃ  ｐｕｍｐ）によって、患者の血管内へ注入液が送り込まれ、また、流体の方向を逆にして検査室へ血液が送り込まれてグルコースレベルの検査が行なわれる。検査室に血液が存在することは、一組または複数組の、ＬＥＤ／光検出器によって検知される。適切な血液試料が検査室に存在する場合には、グルコースオキシターゼ電極に電圧が印加されて、血中グルコースレベルを得る。
【０００５】
Ｌｅｖｉｎには、不純物を含まない純粋な血液がセンサに存在するように、適切な時に血液の採取を停止する方法が開示されているが、この方法は、高額なセンサを使用しており、また、注入プロセスによって不純物が混入する可能性もある。さらに、フラッシュ（ｆｌｕｓｈ）溶液の注入は、静脈カテーテル近傍の血液を希釈させる可能性があり、また、血中グルコースの測定可能な周期は、時間に依存する関数で表される。
【０００６】
また、ある特定の温度における実測定値を提供するためには、バイオセンサは、一般的に較正されることが周知である。バイオセンサから得られた測定値は、周囲の温度に依存する。周囲の温度が変化すると、測定値に誤差が生じる。すなわち、温度が上昇すると、バイオセンサによる曲線の傾きが大きくなり、算出された検体レベルは実際の検体レベルよりも低くなる。その一方で、温度が低下すると、当該曲線の傾きが小さくなり、それによって、算出された検体レベルは実際の検体レベルよりも高くなってしまう。ゆえに、周囲の温度が変化すると、算出された検体レベルに誤差が生じる。
【０００７】
温度変動を補償するために、様々な統計的手法が考えられてきた。従来の統計的手法は、機器と基準検体測定値との二乗誤差の合計に基づいている。この種の分析の例は、回帰分析、分散分析、及び相関分析である。これらのアプローチについての欠点は、測定誤差の大きさに注目しており、例えば糖尿病のような病気の管理において臨床的に重要であろう誤差が区別されないことである。エラーグリッド分析は、測定誤差を、それら誤差から認識された臨床的な重要性に従って、分類するために開発された。図２９は、グルコースに関するエラーグリッド分析の一例を示し、これは、クラーク誤差分析（Ｃｌａｒｋ  Ｅｒｒｏｒ  Ｇｒｉｄ）と呼ばれる。測定誤差は、評価された重要性の順で、異なるレベルまたは「ゾーン」にグループ分けされる。ゾーンＡは、臨床的に正確な測定値を示す領域である。ゾーンＢは、基準グルコースレベルから２０％を超えて外れている測定値を示すが、良性または治療不要とされる測定値の領域である。ゾーンＣは、基準グルコースレベルから２０％を超えて外れている測定値を示し、不必要な矯正治療ミスへつながる測定値の領域である。ゾーンＤは、望ましい目標の範囲を外れた血中グルコースレベルを、検出し損ない、かつ、治療し損なうことによって、潜在的に危険な測定値を示す領域である。ゾーンＥは、誤った治療につながる測定値を示す領域である。
【０００８】
その後、グルコース測定における誤差の臨床的関連性をさらに識別するために、Ｊ．Ｌ．Ｐａｒｋｅｓらによって、エラーグリッドの変形が提案された（「血中グルコース測定における不正確な数値の臨床的重要性を評価するための、新しいコンセンサスエラーグリッド」、糖尿病の治療（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ）、１９９７年、２０巻、１，０３４頁〜１，０３６頁）。さらに最近では、Ｂ．Ｐ．Ｋｏｖａｔｃｈｅｖらによって、連続式グルコースセンサの測定誤差を評価するためにエラーグリッド分析を適用することが提案された（「連続式グルコースモニタリングセンサの精度評価:連続式グルコース−エラーグリッド分析をＴｈｅｒａＳｅｎｓｅ社のＦｒｅｅｓｔｙｌｅ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ  ｄａｔａにより示す」、糖尿病の治療、２００４年、２７巻、１，９２２頁〜１，９２８頁）。
【０００９】
受信者動作特性（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）（ＲＯＣ）分析は、低血糖及び高血糖を検出する能力を評価するために用いられてきた。このアプローチでは、感度（正確に分類された事例のパーセント）が、１から、特異度（不正確に分類され、起こらなかった事例のパーセント）を引いたものと比較さる。ＲＯＣ曲線下の面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）（ＡＵＣ）として周知のＲＯＣ分析からよく引用される統計は、グルコースメータまたはグルコースセンサが、どのくらい精度よく低血糖及び高血糖の範囲にある値を検出するかを説明するために引用されることが多い。
【００１０】
グルコースセンサの精度は、エラーグリッドのゾーンＡまたはゾーンＢの範囲にある値の割合と、センサと基準グルコース値との相関関係と、低血糖及び高血糖のＡＵＣ値とを報告することで概略説明されることが多い。しかしながら、これらの統計は適切な説明とならず、グルコース／検体センサの真の精度について誇張された考えがもたらされてしまう。現在のところは、連続式グルコースセンサの精度を分析する方法は、精度の「ポイントごとの（ｐｏｉｎｔ−ｂｙ−ｐｏｉｎｔ）」分析に着目しており、当該データについての重要な時間的特徴を見逃してしまい得る。提案された連続式エラーグリッドについても、複数対の連続式グルコース測定についてのポイントごとの分析である。
【００１１】
それゆえ、測定機器を簡略化する装置が必要とされる。また、使い勝手が向上し、かつ、静脈カテーテル部位を除去する（ｃｌｅａｒ）ために必要な程度まで注入液を制限する装置も必要とされる。さらに必要とされる装置は、医療従事者に求められる手順が簡略化されており、既存の許容されている方法と極めて近似する手順にまで簡略化された装置である。また、測定の間にリアルタイムで試料の温度が変動する場合に、例えばグルコースのような検体を正確に測定する装置も必要とされる。
[発明の概要]
本発明の目的の１つは、測定機器に必要な構成要素を簡略化する装置を提供することである。本発明のもう１つの目的は、使い勝手が向上し、また、手順が、医療従事者に周知である既存の許容されている方法と極めて近い手順にまで簡略化された、装置を提供することである。本発明のさらなる目的は、測定の間にリアルタイムで液体試料の温度が変動する場合でさえも、液体試料中の検体を正確に測定する装置を提供することである。
【００１２】
本発明は、これらの目的及びその他の目的を、温度補償型生体内センサを提供することによって達成する。１つの実施形態では、温度補償型生体内センサは、センサアセンブリを備える。該センサアセンブリは、一方の端部（つまり、遠位端）にまたはその近傍に複数のセンサ素子を有するセンサと、該センサを収容するセンサシースと、センサおよび／またはセンサシースの他方の端部（つまり、近位端）に接続されたハブとを備える。別の実施形態では、温度補償型生体内センサは、センサアセンブリと挿入セットとを備える。さらに別の実施形態では、温度補償型生体内センサは、市販のカテーテル挿入装置と共に使用されるように構成されたセンサアセンブリを備える。このセンサアセンブリは、市販の及び従来のカテーテル挿入針の直径と実質的に同じ直径を有するセンサシースを有しており、それによって、挿入針を取り外した後にセンサアセンブリがカテーテル内に挿入された場合には、センサシースは、カテーテルの遠位端と密閉して係合する。
【００１３】
本発明の全ての実施形態において、センサシース（センサの鞘の部分）はセンサを収容する。該センサは、センサ遠位端の近傍にてセンサシャンクに配置された複数のセンサ素子と、センサ近位端にまたはセンサ近位端の近傍にある電気接続部とを有する。複数のセンサ素子は、少なくとも１つの検体センサ素子と、基準センサ素子と、温度センサ素子とを有する。温度センサ素子は、低抵抗材料（例えば、ＲＴＤセンサ）、サーミスタ、高抵抗材料（例えば、非晶質ゲルマニウム）、或いは、温度変化と共に抵抗値が変化する任意の装置である。センサシャンク（センサの細い部分）は、センサシース内に密閉して埋設されており、該センサシースでは、センサ遠位端でまたはその近傍で、センサ素子が露出されている。センサは、センサシャンクの一方の側にまたは全ての側にて１つ以上のセンサ素子を有してもよい。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態では、センサシースはハブを有しており、該ハブは、カテーテルにてルアーフィッティングと係合するように構成されている。二次的な密閉は、ルアーフィッティングにて形成される。
【００１５】
センサ信号は、ケーブルまたは電波によって、モニタへ伝達される。任意選択的に信号調整電子機器を備えており、該信号調整電子機器は、電気リード線を介してセンサからのセンサ信号を受信してもよい。配線または無線リンクのいずれかによって、センサ信号がモニタへ伝達され、モニタは、センサ信号を処理し、温度補償された検体の値、傾向、及び測定された検体の患者に関する他のデータを表示する。典型的な検体は、血中グルコースである。血中グルコース測定値は、一般的には、厳密な血糖管理プロトコルにおけるインスリン投与量の決定に用いられる。血中グルコースは、重要な血液成分であるが、本発明による構成の範囲内において他の検体を測定することも可能である。
【００１６】
本発明のまた別の実施形態では、体液中における検体を測定するための生体内センサアセンブリが開示されている。該センサは、シースと、ハブシース部と該ハブシース部に接続されたハブキャップとを有するハブと、該シース内に密閉して配置されて、シャンク遠位端とシャンク近位端とを有するセンサシャンクとを備える。ハブシース部はシースの近位端に密閉して接続されており、ハブキャップはコネクタ受容ポートを有している。
【００１７】
センサシャンクは、生体内バイオセンサの遠位端にまたは遠位端の近傍にて、複数のセンサ素子を有する。複数のセンサ素子は、体内の検体濃度に応じて信号を生成するための少なくとも１つの検体センサ素子と、基準センサ素子と、検体センサ素子に隣接する領域の温度を決定し、検体センサ素子の出力を温度補償する温度センサ素子とを有する。複数のセンサ素子は、シャンク遠位端に隣接して配置されかつ体液に対して接触している。後述されるように、検体センサ素子に対する温度センサの位置は、正確に検体濃度を測定するために重要である。
【００１８】
センサシャンクは、また、生体内バイオセンサの近位端にまたはその近傍に、複数の電気接続部を有する。複数の電気的接続部は、複数のセンサ素子を基板（ｂｏａｒｄ）に電気的に連結し、該基板（ｂｏａｒｄ）は、試料中の検体濃度を測定するために、生体内バイオセンサを測定電子機器に対して電気的に連結する。電気接続部／電気接続パッドを接続基板に対して電気的に連結するには、様々な技術が用いられ得る。そのような技術には、ワイヤボンディング、直接ワイヤを半田付けすること等が含まれる。また、センサシャンクは、該センサシャンクの長手方向軸と実質的に平行に、シャンク近位端から延出する１つ以上の接触耳部（ｃｏｎｔａｃｔ  ｅａｒｓ）を有する。各接触耳部は、１つ以上の電気接続パッドを有し得る。複数の接触耳部が設けられている場合は、複数の接触耳部のそれぞれが、１つ以上の電気接続パッドを備えていてもよい。さらなる実施形態では、複数の接触耳部は、任意選択的には、センサシャンクからオフセットし、かつ該複数の接触耳部同士が互いにオフセットしている。そのような実施形態では、電気接続パッドと接続基板との良好な電気的連結を確実にしつつ、一方で、複数の接触耳部が確実に接続基板を保持するように、オフセットの間隔が構成されている。
【００１９】
電気接続パッドは、複数のセンサ素子に電気的に連結されている。別の実施形態では、センサシャンクは、電気コネクタをさらに備え、該電気コネクタは、シャンク接続基板と、該シャンク接続基板に連結された電気コネクタ受容部とを有する。シャンク接続基板は、複数の接触耳部の間に捕捉される。シャンク接続基板が接触耳部に捕捉されると、複数の接触耳部の接続パッドは、電気コネクタ受容部に対して電気的に連結される。電気コネクタ及びシャンク近位端は、コネクタ受容部がハブキャップにてコネクタ受容ポートと整列する（合致する）ように、ハブキャップ内に配置される。
【００２０】
本発明のすべての実施形態において、温度センサ素子は、好ましくは、低抵抗材料（例えば、ＲＴＤセンサ素子）、サーミスタ、高抵抗材料（例えば、非晶質ゲルマニウム）等、或いは、温度変化と共に抵抗値が変化する任意の装置である。ＲＴＤセンサ素子については、センサシャンクに配置された、複数の平行かつ導電性の配線（ｔｒａｃｅｓ）からなる直列接続のくし形アレイ（ｄｉｇｉｔａｔｅｄ  ａｒｒａｙ）を有することが好ましい。温度センサ素子は、センサ素子及び体液に、熱的に接触する。
【００２１】
本発明の（具体的には、血管内で使用するために構成された実施形態における）主要な利点の１つは、生体内センサは、市販のＩＶカテーテルと併用するために構造的に形成されていることである。これによって医療従事者に求められる手順が簡略化されるが、これは、静脈カテーテルを挿入するために、いかなる特別な技術をも追加的に必要でないからである。血管内のまたは皮下のセンサを挿入するために、医療従事者によって用いられる手順が、既存の容認されている方法とよく似ているため、高度に専門的な訓練も必要ではない。挿入針を取り外すと、本発明のセンサアセンブリは、単に挿入されて、ルアーロックフィッティングを用いてあるべき位置に係止される。本発明は、市販のＩＶカテーテルと共に用いるために構成されているので、患者の血管内に生体内センサを配置するために、いかなる特別に設計されたまたはカスタマイズされた挿入ツールまたは装置も必要としない。皮下への適用については、カテーテルを使用することは任意選択的であって、生体内センサは、市販のカテーテルと共に使用すること及び該カテーテル内に嵌合することに構造的に制限されない。
【００２２】
本発明のもう１つの主要な利点は、正確な検体測定値を得るために、温度センサを備えていることである。バイオセンサは、本質的に温度の影響を受けやすい。比較的小さな温度変化によっても、摂氏１度あたりおよそ３−４％で測定結果に影響し得る。生体内の連続式グルコースモニタリング（ＣＧＭ）センサによって提供される厳密な血糖管理によって、多くの臨床的処置に利点がもたらされる。これらの処置をする間に、体温は変動し得る。実際に、多くの処置には、中核体温を著しく低下させることが含まれる。例えば、ある種の侵襲性胸部処置を行う間に、摂氏３７度から摂氏２５〜３０度までに患者を「冷却（ｉｃｅ  ｄｏｗｎ）」することは、慣例としてよく行われる。この誘発された意図的な低体温処置によって、ある自律反応を遅らせる。摂氏３７度の中核体温にて安定されかつ補償されたセンサは、そのような低体温処置の間に補償されることはなく正確でもない。
【００２３】
センサが腹部（またはその他の代替位置）の皮下約５から８ミリメートルに埋め込まれるような、ＣＧＭの適用に関して、温度変動は、システム精度に悪影響を及ぼし得る。皮下のＣＧＭがなされている患者は、健康的でよく動く患者であって、屋内外の変化する様々な天候下で移動することもあろう。これらすべてが、センサが動作している温度に大きく影響し得るものであって、結果的にセンサによって提供される測定読取り値の正確性に影響を及ぼし得る。
【００２４】
血管内への適用では血流中に、また、皮下への適用では組織中に、バイオセンサのすぐ近傍に温度センサ素子を配置すると、バイオセンサに対する温度の影響を測定することができ、また、バイオセンサの出力を適切に補償して、正確な検体濃度を反映させることができる。０．１℃の温度精度を有するＲＴＤセンサ（好ましくは、プラチナＲＴＤ）が、センサシースの遠位端にて構成されている。実際には、検体センサから０．２５ｍｍ以内にあるように温度センサを維持すると、システムの全体的な精度が大幅に向上される。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態では、検体センサ素子は、複数の層を有する検体選択的な試薬マトリックス備え、複数の層のうちの１層は、測定対象である検体が基質となる酵素を含んでおり、酵素を含む上記１層を覆って配置される別の１層は、ヒドロゲルに配置された複数のマイクロスフェアを有する複合層である。複数のマイクロスフェアは、検体に対して実質的にほとんど透過性を有さないか、あるいは、全く透過性を有さない材料であって、酸素に対して実質的に高度な透過性を有する材料から作製され、その一方で、ヒドロゲルは、検体に対して透過性を有する材料から作製される。マイクロスフェアの材料は、ポリジメチルシロキサンであることが好ましく、ヒドロゲルは、ポリウレタンとポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）とのうちのいずれかであることが好ましい。また別の実施形態では、酵素を含む上記１層は、ＰＨＥＭＡ層である。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態では、検体センサにある試薬マトリックスは、複合層に設けられたヒドロゲル層を有する。また、このヒドロゲル層は、カタラーゼを任意選択的に含んでもよい。ヒドロゲルは、ポリウレタンとＰＨＥＭＡとのうちのいずれかであることが好ましい。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態では、検体センサにある試薬マトリックスは、複合層と検体センサの導電性電極との間に配置されている、半透過性の層を有する。
本発明の別の実施形態では、生体内検体センサを作製する方法が開示されており、該生体内検体センサは、基部と、複数の導電性経路に電気的に連結された、複数の導電性電極と、該複数の導電性電極のうちの１つに配置された、検体選択的な試薬マトリックスとを備える。試薬マトリックスは、複数の層を、該複数の導電性電極のうちの１つに配置することによって形成され、１つの層は、複数のマイクロスフェアをヒドロゲルに配置することによって形成された複合層であって、もう１つの層は、測定対象である検体の基質である酵素を含んでいる層であって、導電性電極と複合層との間に配置されている層である。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態では、生体内センサアセンブリ用の生体内検体センサの測定値を温度補償する方法が開示されており、該センサアセンブリは、センサシースの遠位端に配置された複数のセンサ素子を有する。この方法には、検体センサ素子と基準センサ素子との間に生じた電流を測定するステップと、温度センサ素子を用いて動作温度を測定するステップと、測定された電流に対応する検体濃度を決定するステップと、検体濃度を調整するステップとが含まれる。備えられた温度センサ素子を有する生体内検体センサのための好適なアルゴリズムが、解析によって導かれ、かつ実験的に調整されて、検体及び温度におけるすべての変化に対して極めて良好な相関関係が提供される。そのようなアルゴリズムの１つは以下に示される：
Ｃcorr＝Ｅmeas×Ｒcal×（１−Ａ（Ｒt）×（１＋Ｂ（Ｅdiff×Ｒcal））
上記数式において、
Ｃcorrは、温度補正された検体濃度、
Ｅmeasは、検体センサの測定された電位（または電流）、
Ｅdiffは、検体センサの測定された電位と、検体センサの較正された電位との差、
Ｒcalは、較正された検体センサ濃度に対する、センサ電位の割合、
Ｒtは、測定された温度と較正時の温度との差に対する、較正時の温度の割合、
Ａ及びＢは定数である。
【００２９】
項「１−Ａ（Ｒt）」は上記数式における温度補正の成分であって、一方、項「１＋Ｂ（Ｅdiff×Ｒcal）」は上記数式における検体変動の成分である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】モニタと直接接続されている静脈カテーテル及びセンサの、患者に対する一般的な装着状態を示す平面図である。
【図２】モニタと無線通信にて接続されている静脈カテーテル及びセンサの、患者に対する一般的な装着状態を示す平面図である。
【図３】血管内センサ挿入セットを示す、本発明の一実施形態の斜視図である。
【図４】図３に示される本発明のセンサとケーブルとの組み合わせを示す分解図である。
【図５】センサシースの断面を示す、本発明によるハブのケーブル端を示す端面図である。
【図６】接触羽（ｃｏｎｔａｃｔ  ｗｉｎｇｓ）を示す、本発明におけるセンサの一実施形態を示す斜視図である。
【図７】図６に示される接触羽の拡大斜視図である。
【図８】センサの一実施形態における、センサ素子端部を示す拡大斜視図である。
【図９】ケーブルとセンサのコネクタエンドとの接続を示す、本発明におけるハブの拡大端面図である。
【図１０】静脈カテーテル内に挿入されたセンサアセンブリを示す、本発明の一実施形態の斜視図である。
【図１１】静脈カテーテル内に挿入されたセンサの断面図である。
【図１２】センサ素子を露出させている側面開口／窓を有するシースを示す、本発明の一実施形態の拡大斜視図である。
【図１３】静脈カテーテルとともに、センサ及びシース端部を示す図であって、全てのセンサ素子が一方の側にあることを示す、本発明の別の実施形態の拡大斜視図である。
【図１４】図１３に示される、センサアセンブリ及び静脈カテーテルの実施形態の拡大断面図である。
【図１５】静脈カテーテル内に挿入されたセンサアセンブリを示す図であって、センサ素子がセンサシースの端部を越えて延在していることを示す、本発明のまた別の実施形態の斜視図である。
【図１６】図１５に示されるセンサ素子の拡大斜視図である。
【図１７】生体内センサアセンブリを示す、本発明のさらに別の実施形態の斜視図である。
【図１８】図１７に示されるセンサアセンブリの分解図である。
【図１９】図１８に示されるセンサアセンブリの接触羽の間に配置された、ハブコネクタの拡大斜視図である。
【図２０】図１９に示されるハブコネクタを備えていない、接触羽の拡大斜視図である。
【図２１】複数のセンサ素子と温度センサ素子の一実施形態とを示す、センサアセンブリの拡大斜視図である。
【図２２】温度センサの一実施形態によるくし型配列を示す、本発明における温度センサ素子の拡大平面図である。
【図２３】複数のセンサ素子と温度センサ素子の別の実施形態とを示す、センサアセンブリの拡大斜視図である。
【図２４】センサシースの近位端から現れている温度センサ素子リード線を示す、センサアセンブリの斜視図である。
【図２５】センサシースを有する、図２４に示されるセンサアセンブリを示す拡大断面図である。
【図２６】本発明の検体センサの構成についての一実施形態を示す図である。
【図２７】グルコースセンサの反応を示す説明図であって、グルコース濃度及び温度の変化に対する、温度と、補正されていないグルコース反応と、温度補正されたグルコース反応と、グルコースの標準反応とを示す説明図である。
【図２８】５日間にわたる室温変化に対するグルコースセンサの反応を示す説明図であって、温度と、補正されていないグルコース反応と、温度補正されたグルコース反応とを示す説明図である。
【図２９】実際のグルコース濃度の値に対する、温度補正がされない先行技術によるグルコース測定値を説明する、クラーク誤差分析（Ｃｌａｒｋ  Ｅｒｒｏｒ  Ｇｒｉｄ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
人間の体温調節は重要な機能の１つであり、体の表面における放熱または保温の機能を調節することによって体の中核体温を一定に保つことができる。体の深部が冷えすぎて体温を保持すべき場合には、体が反応して、皮膚層の血流量を減少させ(血管収縮)、また、例えば身震いのような機能によって発熱を増加させる。一方、体の深部が温かすぎる場合は、例えば発汗のような機能によって皮膚層の血流量を増加させて(血管拡張)、熱を放出する。このような体内の体温調節機能は、他の能動的な反応(例えば、寒ければ衣服を纏い、温かすぎれば衣服を脱ぐ)と共に開始され、外部または遠隔からの測定では容易に或いは正確に予測されない、複雑で深さ及び時間に依存する、表面と中核体温との間の温度勾配が引き起こされる。体内調整による体温調節、他の能動的な反応、もしくはその両者によって、皮膚、皮下組織、及び中核体温の間に相当な温度勾配が存在することは明らかである。そのため、検体センサの性能が温度に左右されるもので、その性能が測定精度を向上するために補正可能な検体センサの場合には、検体検知素子の可能な限り近くの温度を測定する性能が、極めて重要となる。
【００３２】
生体内ＣＧＭに関しては、変動する中核体温を測定することが重要である。前述のように、例えば、体表面の熱損失、変化する周囲の状態、基礎代謝率及び生活サイクル、薬剤、並びに他の条件（例えば妊娠）といった、一般的によく起こる要因によって、平熱の華氏９８．６度（３７℃）から大きく離れて、中核体温の日々の変動が大きくなり得る。実際には、健康的な人の標準的な日常の平熱及び個人差は、華氏９６度から華氏１００度（華氏３６度から華氏３９度）までの中核体温の変動を引き起こし得る。この変動は、病状、意図的な医学的介入、治療、発熱、または深刻な環境要因によって、さらに増大され得る。
【００３３】
個人の中核体温は、発熱、疾患、異常高熱等の状況で平熱よりも高くなり得るもので、華氏１０７度（４２℃）の危険なレベルにも達し得る。また、低体温症の患者が、華氏９０度（３２℃）台の中核体温を有することも珍しくない。良好な手術結果を得るために、意図的に中核体温を下げるような外科手術も多くなされている。このような手術には、神経学分野（例えば、脳卒中の回復のため、動脈瘤修復のため)、及び心臓血管の分野（例えば、バイパス手術及びその他の心臓切開手術）が含まれる。これらの手術では、中核体温を華氏６７度（２０℃）近くまで低下させるために、血管内あるいは血管外冷却剤が用いられる。
【００３４】
例えば、グルコースを測定して厳密な血糖管理を維持することは、日々の健康において重要であり、生体内（血管内または皮下）グルコースセンサが用いられるような医学的な状況ではとりわけ重要である。生体内グルコースセンサは、患者に応じて広い範囲の温度に直面する。例えば、その温度変動は、高熱を発している患者の華氏１０４度（４０℃）以上から、冷却処置が必要な外科手術が行われている患者の華氏６７度（２０℃）にまで及び得る。正確に体温を測定及び補正するためには、可能な限りグルコース検知素子に近い温度を測定する必要がある。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態は、図１−図２８に示されている。図１及び図２は、患者の腕１に接続された、本発明の全体的な環境を示す。図１は、一例として、患者の血管系内へ挿入された、本発明の使い捨てセンサアセンブリ３０を示す。該使い捨てセンサアセンブリ３０は、手首より上の位置で、腕１の裏側の静脈内へ挿入されている。従来のカテーテルアセンブリ２０（図示せず）は、本発明と共に用いられることが好ましく、また、センサアセンブリ３０と共に、本発明の生体内センサ挿入セット１０の一実施形態を構成する。また、患者に対して他の位置で装着することも可能であり、そのように用いられることも多い。
【００３６】
図１に示されるように、センサケーブル５０は、センサアセンブリ３０から延びており、調整電子装置とケーブル連結部７０とに取り付けられている。モニタケーブル７２は、ケーブル連結部７０を、支柱６に取り付けられたモニタ４と電気的に連結させる。支柱６のような支柱は、電子装置及び点滴等を取り付けるために用いられることが多い。モニタ４が取り付けられることが多い別の位置は、ベッドの手すりである。モニタケーブル７２及びセンサケーブル５０は、センサアセンブリ３０で生成された電気信号を、直接、モニタ４に伝達する。モニタ４にて、該信号は処理され、医療従事者の利用に供するために表示される。ケーブル連結部７０は、便宜的に示されているもので、モニタケーブル７２とセンサケーブル５０とを単一の部材とすることも可能である。モニタ４を支柱６に取り付ける以外の、他の取り付けの構成も可能であることが理解されるべきである。例えば、モニタ４は、ベッドの手すり、カートマウント（ｃａｒｔ  ｍｏｕｎｔ）、あるいは、他の都合の良い位置に取り付けることが可能であって、望ましい。
【００３７】
図１の図示と同様に、図２はセンサケーブル５０を示しており、センサケーブル５０は、センサアセンブリ３０から延びており、調整電子装置と無線装置７０’とに取り付けられている。調整電子装置及び無線装置７０’は、センサアセンブリ３０で生成された電気信号を、モニタ４に伝達する。モニタ４にて、該信号は処理され、医療従事者の利用に供するために表示される。
【００３８】
次に図３を参照すると、本発明の生体内センサ挿入セット１０の一実施形態が示されている。センサ挿入セット１０は、センサアセンブリ３０とカテーテルアセンブリ２０とを備える。センサアセンブリ３０は、センサハブ４６に密閉して接続されたセンサシース４０を有する。センサハブ４６からは、センサケーブル５０が延出している。カテーテルアセンブリ２０は、一般的には、挿入針２４を有する。挿入針２４は、軟性カテーテル２２内に配置されており、カテーテル遠位端２２ａを超えて所定の距離で延出している。センサアセンブリ３０は、様々な医療器具供給者から一般的に入手可能な、市販の静脈カテーテルアセンブリ２０内へ挿入可能に構成されていることが好ましい。そのような市販の静脈カテーテルアセンブリの例としては、商標名Ｉｎｔｒｏｃａｎ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ社製造）及び商標名Ｉｎｓｙｔｅ  Ａｕｔｏｇｕａｒｄ（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製造）で販売されている、静脈挿入カテーテルが含まれる。
【００３９】
図４は、図３に示されるセンサアセンブリ３０の分解図である。センサアセンブリ３０は、センサシース４０と、シースハブ４６と、センサ６０と、センサケーブル５０とを備える。センサシース４０は、シース遠位端４０ａとシース近位端４０ｂとを有する。シース近位端４０ｂは、シースハブ４６に密閉して取り付けられている。センサシース４０は内部通路４１（図示せず）を有する。内部通路４１は、実質的にシース４０の全長にわたって延在し、センサ６０を受け入れる。シース４０の内部通路４１は、ハブ表面部４８にあるハブポート４２と連通している。センサ６０は、シャンク近位端６０ｂを有する。シャンク近位端６０ｂは、センサケーブル近位端５０ｂと共に、ハブ表面部４８に対してハブ４６内にて受容される。センサ６０及びケーブル近位端５０ｂは、例えば、圧力負荷部材５２や圧力キャップ５４のような電気的結合手段によって、ハブ４６内に固定して保持される。圧力負荷部材５２は、任意選択的には、弾性材（例えば、発泡材）から作製されており、ケーブル近位端５０ｂを覆って配置されて、ケーブル近位端５０ｂとシャンク近位端６０ｂとの間に圧力を負荷する。圧力キャップ５４は、負荷された圧力を維持するための機構を提供する。また、圧力キャップ５４は、ハブ４６に対して持続的に固定されていることが好ましい。
【００４０】
図５は、ハブ表面部４８の拡大平面図である。内部通路４１及びハブポート４２は、センサ６０の受入れに適した断面を有しており、任意の所望の形状を取り得る。ハブ４６は、ハブ表面部４８の周辺部の大部分を囲む、周壁４７を任意選択的に有する。周壁４７によって、センサ６０、ケーブル近位端５０ｂ、及び圧力負荷部材５２を捕捉する際に、圧力キャップ５４の取り付けが容易となる。圧力キャップ５４は、スナップフィット（ｓｎａｐ  ｆｉｔ）、超音波溶接、化学溶接等によって、あるいは、関連技術分野の当業者に周知の他の手段によって、ハブ４６に固定され得る。ケーブル５０はフレックス回路として示されているが、本発明では、他のケーブルトポロジーも可能であって、用いられ得ることが理解されるべきである。
【００４１】
図６は、本発明のセンサ６０の一実施形態を示す。センサ６０は、シャンク遠位端６２ａとシャンク近位端６２ｂとを有するセンサシャンク６２を備える。シャンク近位端６２ｂは、センサシャンク６２から外側へ直角に折り曲げられた接触耳部６４を有する。接触耳部６４には電気接触パッドが搭載されており、電気接触パッドは図７にて明確に示されている。ここで図７を参照すると、シャンク近位端６２ｂの拡大図が示されている。接触耳部６４には複数の電気接触パッド６５が露出されている。図示のように任意選択的に接触耳部６４を構成することによって、すべての電気接触パッド６５が一方向を向いていることで、例えば可撓ケーブル（ｆｌｅｘ  ｃａｂｌｅ）のような、片面のセンサケーブル５０への接続が容易となる。図８は、シャンク遠位端６２ａの拡大図である。シャンク遠位端６２ａは、１つ以上のセンサ素子６７を有する。該１つ以上のセンサ素子６７のそれぞれは、接触パッド６５に対して電気的に連結されており、この連結は、典型的には、１つ以上の導電性経路（図示せず）をセンサシャンク６２内に埋設することによってなされる。センサシャンク６２では、該１つ以上の導電性経路は互いに絶縁されている。具体的な本実施形態では、センサ６０のセンサ素子６７は両面にある。本実施形態で説明した電気接触部及びセンサ素子の数以外の数量についても、本発明の範囲内とされる。
【００４２】
次に図９を参照すると、ハブ４６内にある電気的結合アセンブリの拡大平面図が示されている。ケーブル５０は、ケーブル近位端５０ｂで終端する複数の電気伝導体５１を有する。電気伝導体５１の一部は露出されており、接触耳部６４の電気接触部６５に重ねて配置される。図示のように、ケーブル近位端５０ｂは、ハブ４６の周壁４７内に捉えられるように形成されていることが好ましい。先に開示したように、圧力負荷部材５２（図示せず）は、ケーブル近位端５０ｂの上に配置される。本実施形態では、圧力負荷部材５２の厚さは周壁４７の高さよりも大きく、ゆえに、圧力キャップ５４が取り付けられた場合には、圧力キャップ５４は圧力負荷部材５３をケーブル近位端５０ｂに対して押圧する。これは、接触耳部６４の電気接触部６５と、ケーブル近位端５０ｂにて露出された電気伝導体５１のうち電気接触部６５に対応する部分との間の、良好な電気的接続を維持するためである。
【００４３】
図１０には、カテーテル２２内に配置されたセンサアセンブリ３０が示されている。カテーテル２２は、ルアーフィッティング２３を有する。ルアーフィッティング２３は、カテーテル近位端２２ｂに持続的にかつ密閉して取り付けられており、漏れ防止部材を形成する。カテーテル遠位端２２ａは先細になっており、それによって、カテーテル２２の内径と挿入針２４（図示せず）との間に液密シールが形成される。センサシース４０の直径は、挿入針２４の直径と実質的に等しくなるような直径が選択される。それゆえ、挿入針２４が取り外された後、センサアセンブリ３０がカテーテル２２に挿入された場合に、液密シールが、カテーテル遠位端２２ａにて、カテーテル遠位端２２ａとセンサシース４０との間に形成されることとなる。図１０に示されるように、センサ素子６７を収容しているシース遠位端４０ａは、センサ素子６７を液体試料（つまり、患者の静脈内の血液、または患者の皮膚の下にある皮下液）に触れさせるために、カテーテル遠位端２２ａを超えて延在する。
【００４４】
当該技術分野の当業者に用いられかつ周知の標準的なルアーロック接続と同様に、ルアーフィッティング２３（つまり、メスルアーフィッティング）は、センサアセンブリ３０のハブ４６に対して着脱可能に接続する。図１１は断面図であって、この断面図が具体的に示すのは、シースハブ４６（オスルアーフィッティング）のルアーテーパ４６ａと、静脈カテーテルアセンブリ２０におけるルアーロックフィッティング２３（メスルアーフィッティング）のルアーテーパ２７との間の、ルアーロック接合部分である。静脈カテーテルアセンブリ２０におけるルアーロックフィッティング２３のねじ部２３ａは、シースハブ４６のねじ部４６ｂと、ねじ係合する。
【００４５】
次に図１２は、センサ６０のセンサ素子６７の一実施形態を示す拡大斜視図である。センサシース４０は、シース遠位端４０ｂの近傍に、側部開口４４（つまり窓）を有する。センサシャンク６２にある２つのセンサ素子６７ａ及び６７ｂは、側部開口４４に配置されている。本実施形態では、シース遠位端４０ｂは密閉された端部４０ｃを有する。また、センサシース４０は、交差ドリル開口４５（ｃｒｏｓｓ−ｄｒｉｌｌｅｄ  ｏｐｅｎｉｎｇ）を有する。交差ドリル開口４５によって、液密シールを形成するために、シース遠位端４０ｂにおいてセンサシャンク６２及びシース通路４２の周囲へのシール材供給用のアクセスが提供される。センサシース４０は、任意選択的に追加の側部開口または窓を備えてもよく、これは、複数の血液検体を測定する追加のセンサ素子に対応するためであることが理解されよう。
【００４６】
図１３は、センサアセンブリ３０の別の実施形態を示しており、この実施形態では、すべてのセンサ素子６７ａ、６７ｂ、６７ｃ、及び６７ｄは、センサシャンク６２の同一の側に配置されている。センサ素子６７ａ、６７ｂ、６７ｃ、及び６７は、シース側部開口４４の真下に位置するように、シース４０内に配置されている。センサ素子６７ａ−６７ｄの寸法および／または形状は、例示的なものにすぎず、センサ素子が側部開口４４に位置する限りにおいて、いかなる所望の形状で構成された、より多くのあるいは少ないセンサ素子を有してもよい。シース４０もまた、交差ドリル開口４５を有し、この交差ドリル開口４５は、液密シールを形成するために、センサシャンク６２及びシース通路４２の周囲にシール材を供給するためのものである。図１４は、図１３に示される実施形態の断面図である。図１４には、センサシャンク６２と、シース側部開口４４と、交差ドリル開口４５との関係の詳細がより明確に示されている。
【００４７】
図１５は、本発明のまた別の実施形態を示す斜視図である。センサアセンブリ３０及びカテーテル４０の本実施形態における組み合わせでは、センサ素子６７は、センサシース４０における窓の下に保護されて配置されているのではなく、シース遠位端４０ｂを超えて延出するセンサシャンク６２の一部に配置されている。図１６は、図１５の実施形態における遠位端を示す拡大詳細図である。図１６には、センサ素子６７と、センサシャンク６２と、センサシース４０と、カテーテル２２との相対的な関係の詳細がより明確に示されている。
【００４８】
センサ６０がセンサシース４０内に配置されているため、センサシャンク６２は、剛性または軟性であるという特徴を有し得る、あるいは、任意の程度の剛性／軟性を有し得る。好ましくは、センサシャンク６２は、本発明のいずれの実施形態に関して構成された場合でも、取り扱い中及び使用中の損傷をより受けにくくするように、柔軟な弾性を有する。
【００４９】
次に図１７を参照すると、本発明のさらに別の実施形態が示されている。生体内センサアセンブリ１３０が開示されており、この生体内センサアセンブリ１３０は、シース１４０と、シース１４０内に密閉されて配置されているセンサシャンク１６０（図示せず）と、シース１４０に密閉されて連結されたハブ１５０とを備える。本実施形態では、シャンク遠位端１６２は、シース１４０のシース遠位端１４０ａを超えて延在する。しかしながら、生体内センサアセンブリ１３０は、前述したような他の構成を有していてもよいことが理解されよう。シャンク遠位端１６２では、複数のセンサ素子１６７が露出されている。ハブ１５０は、ハブシース部１４４とハブキャップ部１７４とを有する。
【００５０】
図１８は、生体内センサアセンブリ１３０の拡大図を示す。センサシャンク１６０は、シース１４０内に密閉されて配置されている。センサシャンク１６０は、シース１４０のシース遠位端１４０ａから延出する遠位端１６２と、シース１４０のシース近位端１４０ｂから延出する近位端１６４とを有する。シース１４０は、内部通路１４１（図示せず）を有する。内部通路１４１は、実質的にシース１４０の全長にわたって延在し、センサシャンク１６０を受け入れる。シース１４０の内部通路１４１は、ハブ表面部１４８のハブポート１４９と連通している。先に開示した実施形態のように、複数のセンサ素子１６７は、体液中の検体濃度に応じて信号を生成するための少なくとも１つの検体センサ素子と、基準センサ素子と、温度センサ素子とを有する。温度センサ素子は、検体センサ素子の近傍にある領域の温度を測定するためのものであって、その領域は、検体センサの温度および／または検体センサ素子に接している体液の温度となる領域である。
【００５１】
近位端１６４は、幅広となっており、複数の接触耳部１６６を形成する。接触耳部１６６には、電気コネクタ１７０が接続されている。電気コネクタ１７０は、ハブキャップ１７４内に受容され、また保護されている。電気コネクタ１７０は、シャンク接続基板１７１と、電気コネクタ受容部１７２と備える。電気コネクタ受容部１７２は、シャンク接続基板１７１に物理的かつ電気的に連結されている。ハブキャップ１７４は、コネクタ受容ポート１７６を有する。コネクタ受容ポート１７６は、ハブキャップ１７４が生体内センサアセンブリ１３０に取り付けられた場合に、電気コネクタ受容部１７２と整列する（合致する）ように、ハブキャップ１７４の端部内に位置される。ハブシース部１４４は、シャンク受容収納部１４６ａとルアーロック部１４６ｂとを備える。シャンク受容収納部１４６ａはハブ表面部１４８を有する。ハブ表面部１４８は、ハブ表面部１４８の大部分にわたって横方向に延在する任意選択的な周壁１４７を有する。ハブ表面部１４８から離れてかつハブ表面部１４８の反対側に延在しているのは、管状部１４５である。管状部１４５は、シース１４０を受け入れるための中心孔１４９ａと、ハブ表面部１４８に任意選択的に設けられた切り欠き１４９ｂとを有する。この切り欠き１４９ｂは、幅広部１６４の一部を受け入れるための中心孔１４９ａの側面側に沿って延在し、取り付け中に中心孔１４９内でセンサシャンク１６０が回転しないようにする。ルアーロック部（ルアー保持ナット）１４６ｂは、管状部１４５を受け入れ、かつ、管状部１４５に固定して取り付けられて、ルアーロック部１４６を形成する。ルアーロック部１４６はオスルアーフィッティング（図では隠れている）であって、該オスルアーフィッティングは、針及びカテーテルにおいてよく用いられるメスルアーフィッティングに取り付けられるように構成されている。
【００５２】
図１９は、シース１４０から延出するシャンク近位端１６４の拡大図である。図１９には、シャンク近位端１６４の幅広部と、シャンク接続基板１７１を受容して捉える接触耳部１６６とが、より明確に示されている。図２０に示されるように、本実施形態では、複数の接触耳部１６６は、センサシャンク１６０からオフセットされている。参照符号１６６ａで示される、接触耳部のうちの一方は、１８０’において、シャンク近位端１６４の面の下方にオフセットされている。参照符号１６６ｂで示される、図示された接触耳部の他方は、１８０’’において、シャンク近位端１６４の面の上方にオフセットされている。図示されるように、接触耳部１６６ａ及び１６６ｂは、電気接続パッド１６５を有する。図からわかるように、接触耳部１６６ａ及び１６６ｂのオフセットは、各接触耳部にある接続パッド１６５が、センサシャンク１６０の面を向きかつ互いに向き合うように空間的に配置されるように、オフセットされる。接触耳部１６６ａと１６６ｂとの間を隔てている部分は、シャンク接続基板１７１を受容し捉える。シャンク接続基板１７１は、対応する電気接触部を有し、該電気接触部は、接触耳部１６６ａ及び１６６ｂにある接続パッド１６５と一致する。図示されているのは２つの接触耳部１６６ａ及び１６６ｂのみであるが、追加の接触耳部が備えられ得ることも考えられる。
【００５３】
図２１は、センサシャンク遠位端１６２の一実施形態の拡大図を示す。センサシャンク遠位端１６２は、検体センサ素子１６７ａと、基準センサ素子１６７ｂと、温度センサ素子１６８とを有する。センサ素子１６７の周辺の温度及びセンサ素子１６７の近傍にある液体周辺の温度を正確に記録するために、温度センサ素子１６８がセンサ素子１６７の最も近傍にある限りは、温度センサ素子１６８は、センサシャンク１６０のいずれか一方の側に、センサ素子１６７の同軸上の前方または後方に、あるいは、センサ素子１６７の反対側に、配置され得ることが理解されよう。
【００５４】
図２２を参照すると、本発明で使用される温度センサ１６８の一実施形態が示されている。温度センサ１６８は、センサ素子１６７ａ−１６７ｄの１つであればよく、接触耳部１６６の電気接続部１６５のうちの２つに接続され得る。また或いは、温度センサ１６８の配置は、センサシース１４０への取り付け、センサ素子１６７に隣接して配置、センサ素子１６７と同一の平面にてセンサ素子１６７と共に配置、センサ素子１６７内に一体化される、センサ素子１６７の近傍に配置、センサ素子１６７周辺の温度を代表する位置に配置、または、センサ素子１６７周辺の温度に追随する位置に配置、のいずれによって配置されてもよい。温度センサ１６８は、センサ素子１６７における温度を測定し、不正確な検体の読取りを導くようないかなる温度変動をも補償する。温度センサ１６８は、サーミスタ、抵抗温度検出器（ＲＴＤ）等のいずれか１つであればよい。図２２に示される温度センサは、ＲＴＤセンサである。この種の温度センサは、温度変化を伴う材料の電気抵抗における、予測可能な変化を可能な限り検出する。プラチナは、ＲＴＤを作製する場合に好適な金属であるが、これは、プラチナの直線的な抵抗と温度との関係及びプラチナの化学的不活性による。ＲＴＤセンサの好適な構成では、ＲＴＤセンサは、複数のプラチナアームまたは配線１６９からなる、くし形（ｄｉｇｉｔａｔｅｄ）の直列アレイ１６８ａを備える。複数のプラチナアームまたは配線１６９は、センサ素子１６７ａ−１６７ｄのうちの１つを形成するセンサシャンク１６０の遠位端１６２に配置されている。図示されるような温度センサ１６８の寸法は、典型的には約０．００５インチ（０．１２７ｍｍ）幅で、約０．０１０インチ（０．２５４ｍｍ）長であるが、センサシャンク１６０の寸法に応じて、あるいは、生体内センサアセンブリ１３０が電気的に連結されている測定電子機器の処理能力に応じて、上記数値より大きくても小さくてもよい。一対の電気接続部１６５は、温度センサ１６８に対して電気的に連結されている。
【００５５】
図２３を参照すると、温度センサの代替実施形態が示されている。図２３は、センサシャンク遠位端１６２の一実施形態の拡大斜視図を示す。センサシャンク遠位端１６２は、検体センサ素子１６７ａと、ブランクセンサ素子１６７ｂと、温度センサ素子１６８とを有する。本実施形態では、参照電極及び対向電極（図示せず）が、センサシャンク１６０の裏側に配置されている。センサ素子１６７は、先に開示されたように、すべてのセンサ素子１６７が、センサシャンク１６０の同じ側にあるように構成され得ることが理解される。また、センサ素子１６７の周辺及びセンサ素子１６７の近傍にある液体周辺の温度を正確に記録するために、温度センサ素子１６８がセンサ素子１６７の最も近傍にある限りは、温度センサ素子１６８は、センサシャンク１６０のいずれか一方の側に配置され得ることが考えられよう。センサ素子１６７の周辺温度を正確に記録するためには、温度センサ素子６８は、測定対象である検体の基質である酵素を含む動作中の電極から０．２５ｍｍ以内に配置されていなければならない。センサの位置における温度を正確に測定することは重要であるが、これは、当該センサが皮下約５-８ｍｍの位置に置かれ、かつ、室温によって温度変動がより容易に引き起こされるような皮下へ適用される場合には、とりわけ重要である。本実施形態では、温度センサは、サーミスタ１６８ｂである。好適なサーミスタは、カリフォルニア州パロアルトにあるＡｄｓｅｍ，Ｉｎｃ．社によって製造された、カスタマイズされた医療用ＮＴＣサーミスタである。サーミスタは０．１℃の互換精度を有することが望ましいが、０．２℃または０．３℃の互換精度を有するサーミスタを用いてもよい。
【００５６】
典型的には、サーミスタ１６８ｂは、好ましくは厚さ約１ミクロンの絶縁被膜を有する一対のサーミスタリード線１６８ｃを備える。サーミスタ１６８ｂは、絶縁被膜に覆われていてもよい。また或いは、別のシース（図示せず）によって、サーミスタリード線１６８ｃが覆われてもよく、または、サーミスタ１６８ｂ及びサーミスタリード線１６８ｃの両方が覆われてもよい。当該別のシースは、センサシャンク１６０への取り付けに用いられてもよく、また、センサシース１４０内に挿入されてもよい。サーミスタリード線１６８ｃは、センサシャンク１６０の長さにわたって延在していてもよく、また、図２４により明確に示されているように、シャンク接続基板１７１に対して電気的に連結されてもよい。図２４には、シャンク近位端１６４にてセンサシース１４０から現れるサーミスタリード線１６８ｃが示されている。また、サーミスタリード線１６８ｃは、センサシャンク１６０における一対の電気伝導体５１（図示せず）に対して電気的に連結されてもよく、または、該サーミスタは、センサシャンク１６０に埋設された電気伝導体５１に直接形成されて電気的に連結されてもよい。しかしながら、センサシャンク１６０にサーミスタを製造／取り付けする方法によって生じる抵抗のいかなる変化によっても、サーミスタの再較正（ｒｅ−ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）が必要となることもある。代替の実施形態では、温度センサリード線の１つは、センサシャンク１６０の対向電極センサリード線と共有している。
【００５７】
図２５は、センサシャンク１６０に取り付けられたサーミスタ１６８ｂの拡大断面図である。図示されるように、センサシース１４０は、サーミスタ１６８ｂを覆ってかつ保護する。しかしながら、サーミスタ１６８ｂは、センサシャンク１６０に配置され、シース遠位端１４０ａを超えて延在し得ることが理解されるべきである。
【００５８】
温度補償素子を用いて温度補償を行なうことができる。この温度補償素子は、温度変化に起因して生じる、検体センサ素子によって記録された測定値の誤差を補正する。複数のＲＴＤは、温度を測定するために、それぞれが互いに一致しない互換性を有する傾向がある。そのため、使用前にＲＴＤを較正すること、あるいは、ＲＴＤセンサ間の互換性の差異を可能な限り補償するアルゴリズム、のいずれかが必要となる。その一方で、サーミスタは、極めて良好な互換性を有しており、０．１℃のサーミスタ互換精度を有するサーミスタが入手可能であって、かつ、当該良好な互換性によって比較的正確な温度測定値を提供することが可能である。
【００５９】
ＲＴＤセンサを用いる、本発明の実施形態に従って作製されたセンサ素子１６７については、温度補償値は、各ＲＴＤ／センサを較正することなく、以下のアルゴリズムによって表され得る。検体（より具体的にはグルコース）のあらゆる変化及び温度に対しても良好な補正がされるように、該アルゴリズムは、開始較正点を以下のようにＲcalと仮定して、解析によって導き出されかつ実験的に調整されてきた。：
Ｃcorr＝Ｅmeas×Ｒcal×（１−Ａ（Ｒt）×（１＋Ｂ（Ｅdiff×Ｒcal））
上記式において、
Ｃcorrは、温度補正された検体の濃度、
Ｅmeasは、検体センサの測定された電位（または電流）、
Ｅdiffは、検体センサの測定された電位と検体センサの較正された電位との差、
Ｒcalは、センサ電位に対する較正された検体センサ濃度の割合、
Ｒtは、較正時の温度に対する測定された温度と較正時の温度との差の割合、
Ａ及びＢは、定数である。
【００６０】
項「１−Ａ（Ｒt）」は上記数式における温度補正の成分であって、一方、項「１＋Ｂ（Ｅdiff×Ｒcal）」は上記数式における検体変動の成分である。
定数Ａ及びＢは、センサ素子１６７の構成に基づき、解析によって導かれかつ実験的に決められている。それゆえ、センサ素子１６７の構成や化学的性質の変化に伴って、定数Ａ及びＢは変化し得るものである。
【００６１】
他の検体の測定に該アルゴリズムを用いるためには、該アルゴリズムは、さらに、分析的に導き出され、かつ、適宜実験的に調整され得ることが考えられる。
サーミスタを使用する場合は、温度補償値は、サーミスタの互換性によってより容易に算出される。検体（より具体的にはグルコース）のあらゆる変化及び温度に対しても良好な補正がされるように、より簡略なアルゴリズムが、開始較正点を以下のようにＲcalと仮定して、解析によって導き出されかつ実験的に調整されてきた。：
Ｃcorr＝Ｅmeas×Ｒcal×（（１−Ｃ）×Ｔdelta）
上記式において、
Ｃcorrは、温度補正された検体の濃度、
Ｅmeasは、検体センサの測定された電位（または電流）、
Ｒcalは、センサの電位に対する較正された検体センサ濃度の割合、
Ｔdeltaは、測定された温度と較正時の温度との差、
Ｃは、定数である。
【００６２】
以下の説明は、本発明のセンサ６０（より具体的には検体センサ）を製造する一つの例である。
〔センサの製造〕
ステップ１：ポリイミド薄膜（好ましくは約０．００２から０．００４インチの膜厚を有する）のシートを入手する。そのようなポリイミド薄膜を入手する選択肢の１つは、Ｅ．Ｉ．ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ社から、カタログ番号（Ｃａｔ  Ｎｏ．）ＡＰ８５２５、商標名Ｐｙｒａｌｕｘ（登録商標）として市販の、ポリイミドフレキシブルラミネートのシートから銅層を除去することである。Ｐｙｒａｌｕｘ（登録商標）  ＡＰの両面銅張り積層板は、銅箔に結合されたオールポリイミド複合材のポリイミドフィルムである。銅層を除去するための好適な方法は、化学エッチングである。ポリイミドのシートは、本発明のセンサ素子６７に用いられるポリイミド支持基板となる。
【００６３】
ステップ２：ポリイミド支持基板の両面に液体フォトレジストを塗布する。そして、所定パターンで、該フォトレジストに紫外線を照射する。さらに、非照射領域を除去して、金属蒸着用パターンを形成する。本発明の好ましい実施形態では、支持基板の両面にセンサ素子６７が備えられているが、片面センサとすることも可能であって、そのような片面センサは本発明の範囲内であることが理解されよう。また、絶縁された導電性経路は、各センサ素子６７とそれに対応する電気接続部６５との間におけるパターンによって規定される。ポリイミド支持基板の１枚のシートから、複数のセンサ６０が提供される。典型的には、一方の側に、規定されたセンサ１つあたり２つの電極（表側と称する）を備え、他方の反対側に、参照電極および／または対向電極（裏側と称する）を備える。
【００６４】
ステップ３：真空蒸着によって、前述の両面を、導電性材料の１つ以上の層で被膜する。許容される導電性材料には、プラチナ、金等が含まれる。本発明においては、チタン層が蒸着されたプラチナが好適に用いられる。チタン層を有さないプラチナは、温度センサ６８のくし形の直列アレイ６８ａの形成において好適に用いられる。
【００６５】
ステップ４：ポリイミドの表面に導電性材料のパターンを残しつつ、フォトレジスト表面の上層にある導電性材料を含むフォトレジストを除去する。
ステップ５：加工されたポリイミドシートの両面に、好ましくはラミネート加工によって、絶縁層を添付する。この絶縁層は、Ｅ．Ｉ．ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ社から、商標名Ｐｙｒａｌｕｘ（登録商標）  ＰＣとして市販の、フレキシブル感光性保護膜（ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｐｈｏｔｏｉｍａｇｅａｂｌｅ  ｃｏｖｅｒｌａｙ）であると好ましい。Ｐｙｒａｌｕｘ（登録商標）  ＰＣは、フレキシブルプリント配線板を被包するために用いられる、フレキシブル乾式フィルムはんだマスクである。この乾式フィルムは、従来のプリント配線板の露出及び開発プロセスを用いて開口部にパターンを施すことによって、該乾式フィルムをはんだマスクとして用いることができる。非露出領域は、デュポン社（Ｄｕｐｏｎｔ）が提供する技術情報冊子に説明されているように、現像し残され（ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｏｆｆ）得る。本発明では、Ｐｙｒａｌｕｘ（登録商標）  ＰＣ１０１５が使用された。絶縁層に紫外線を照射し、絶縁層の非照射部分を洗浄する。そして、残余部分の絶縁層／乾式フィルムを熱硬化する。硬化された該残余の絶縁層は、温度センサ６８用の及び各センサ素子６７とそれに対応する電気接続部６５との間の導電性経路用の、絶縁層の役割を果たすだけではなく、検体センサ用として、以下に開示される分注された層を閉じ込めかつ包含するウェルを形成する。
【００６６】
ステップ６：本ステップとこれ以降のステップは、検体センサのみに関して言及されるもので、温度センサ６８に関して言及されるものではない。絶縁層によって露出された領域にあるチタンを、フッ化水素酸水溶液を用いて除去する。また、フッ化水素酸溶液は、前工程からのいかなる表面混入物をも都合よく除去することができる。
【００６７】
ステップ７：ポリイミド支持基板の裏側における導電性材料パターンによって規定された電極の上に銀層を蒸着する。その後、該銀層の一部を塩化銀に変化させ、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極を形成する。このＡｇ／ＡｇＣｌ電極は、対向電極兼参照電極として機能する。
【００６８】
ステップ８：表側にて規定されたセンサ１つあたり２つの電極（つまり、グルコース電極及びブランク電極）に対して、電解重合によって半透膜を蒸着する。
ステップ９：所定量のヒドロゲル膜溶液を分注し、続いてＵＶ硬化し、洗浄することによって、当該シートの裏側にあるＡｇ／ＡｇＣｌ対向電極兼参照電極に、ヒドロゲル膜を蒸着する。
【００６９】
ステップ１０：表側にて規定された１つのセンサあたり２つの電極に、ポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）膜前駆体溶液を蒸着し、ＵＶ硬化し、洗浄し、そして乾燥させる。この２つの電極のうち１つはグルコース電極であり、従って、このグルコース電極のＰＨＥＭＡ膜前駆体溶液は、グルコース酵素（好ましくはグルコースオキシターゼ）が含まれることを、当業者は理解すべきである。
【００７０】
ステップ１１：グルコース電極及びブランク電極に各種要素からなる膜前駆体溶液を蒸着し、ＵＶ硬化し、乾燥させる。ここで、各種要素からなる膜前駆体溶液の調製法を説明する。グルコースに対しては実質的に全く透過性を有さないか、あるいはほとんど透過性を有さないが、酸素に対しては実質的に高い透過性を有する材料から、マイクロスフェアを調製する。マイクロスフェアは、ＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）から調製されることが好ましい。マイクロスフェアは、グルコースの通過を可能にするヒドロゲル前駆体と混合される。ポリウレタンヒドロゲルも用いられ得るが、ＰＨＥＭＡ前駆体が好ましい。マイクロスフェアのヒドロゲルに対する割合によって、グルコースの酸素透過性に対する割合が決まる。ゆえに、必要とされる低酸素消費量にてグルコース測定の所望のダイナミックレンジが得られる割合を、当業者は容易に決定することができる。また、ポリウレタンヒドロゲルが用いられる場合は、当該膜は、紫外線を用いる代わりに、溶媒を蒸発させることによって硬化されることが理解されよう。
【００７１】
ステップ１２：グルコース電極及びブランク電極に、追加のＰＨＥＭＡ膜前駆体溶液を任意選択的に蒸着し、ＵＶ硬化し、乾燥させる。この任意選択的な工程によって、カタラーゼが付加される。カタラーゼは、過酸化水素水が生物学的環境に放出されないようにし、センサの検出感度に対する流速の影響を低減し、また、マイクロスフェアの表面が生物学的環境と直接接することがないようにする。
【００７２】
ステップ１３：ポリイミドのシートを、個々のセンサ６０に切断する。
次に、個々のセンサ６０を、前述の好ましい実施形態に従って、センサシース４０内に取り付ける。
【００７３】
図２６は、前述の手順で形成された、センサ層の拡大図を示す。図２６に示されるように、センサは、絶縁層２９０に形成された、少なくとも１つの検体測定電極２６０と参照電極２８０とを有する。上述の構成には、ベース絶縁層２６２と導電性電極２６４とが含まれ、これらは、検体測定電極２６０及び参照電極２８０の両方に含まれている。検体測定電極２６０は、さらに、電極２６４を覆っている半透過性の膜または半透過性の層２６６を有する。ヒドロゲル層２６８は、測定対象である検体の基質である酵素を含んでおり、半透過性の層２６６の上に形成されている。ヒドロゲル層２６８を覆って、複合層２７０が形成されている。上述したように、任意選択的な、カタラーゼを含むヒドロゲル層（図示せず）は、複合層２７０を覆って形成され得る。
【００７４】
参照電極２８０は、導電性電極２６４を覆って形成された銀層２８２と、当該銀層２８２を覆って形成された銀−塩化銀層２８４とを有する。銀−塩化銀層２８４を覆って、ＰＨＥＭＡまたはウレタン層２８６が形成されている。
【００７５】
〔実施例１〕
図２７には、本発明の一実施形態を使用して、温度補正された場合及びされない場合の実験データの一例が示されている。このインビトロでの実験例では、同時に環境温度を変化させながら、グルコースセンサは、様々なグルコース濃度にさらされる。図２７において、グルコース濃度は、測定値の軌跡のすぐ近くに記載されている。
【００７６】
温度は、右軸に示されており、開始初期の温度は約３３℃であって、実験開始後約８０分までは約３３℃であることがわかる。その後、温度は３７℃まで徐々に上昇する。この新たな温度で平衡となった後、温度は４１℃まで上昇する。この４１℃の温度は約６０分間そのまま保たれ、その後、徐々に低下する。この温度変化とともに、センサは、数種類のグルコース濃度（３９．２ｍｇ／ｄｌから３２３．１ｍｇ／ｄｌの範囲）にさらされて、グルコースセンサの反応が記録される。グルコース濃度は左軸に表される。理想的なセンサでは、センサの出力は、グルコース濃度と（ＹＳＩスタンダードによって確認されるように）正確に相関しているだろう。ＹＳＩスタンダードは、ＹＳＩグルコースアナライザ（オハイオ州イエロースプリングにあるＹＳＩ  Ｉｎｃ．社のＭｏｄｅｌ  ２３００  Ｓｔａｔ  Ｐｌｕｓ)を用いて測定されたものと、同じ試料のグルコース濃度である。しかしながら、温度は、センサの性能に影響することが知られている。図２７には、正確なグルコース濃度（ＹＳＩスタンダード）と、熱補正されていないデータ（非補正センサ）と、上記のアルゴリズムを用いて補正されたセンサデータとが示される。これらのデータから明らかとなるのは、温度の変動を補正することによってグルコース測定の精度が向上されることである。実際には、これらのデータは、非補正データが、ＲＴＤセンサ素子及び上記のアルゴリズムを利用し、即時温度計測を用いて補正された場合には、ＹＳＩスタンダードによる補償に加えてグルコース測定がほぼ完璧に補償されたことが示される。図２７からわかるように、補正されたセンサ読取り値の軌跡は、ＹＳＩスタンダードの軌跡にほぼ重なる。
【００７７】
〔実施例２〕
温度のわずかな変動でさえグルコース測定値に変動をもたらし得るものであるから、正確なグルコースデータが使用者に示されるべき場合には、そのような温度の変動は補正すべきである。図２８には、一体型温度センサを有する本発明によるグルコースセンサが、既知のグルコース濃度のバイアルに置かれて５日間観察された場合の、インビトロでの実験例から得られたデータが示されている。このバイアルには、グルコース濃度２８０ｍｇ／ｄｌの標準水溶液が含まれていた。室温のわずかな変動は、温度センサによって記録され、また、グルコースセンサの性能に反映されている。当該データに示されるように、わずかな温度変動によってセンサ読取り値が比較的大きく変動し、これによって、不正確な濃度読取り値がもたらされてしまう。酵素測定電極の０．２５ｍｍ以内または酵素測定電極のより近くに温度センサを設置するとともに、温度補正アルゴリズムを用いることで、温度センサのデータを用いて、熱に誘発された変動に関してグルコースセンサの性能を補正し、また、使用者に正確な読取り値を提供することができる。このことは、図２８に明確に示されている。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態について、本明細書において説明してきたが、上述したものは単なる例証である。各技術分野における当業者が、本明細書に開示された発明をさらに改変することは当然起こることであり、そのような改変の全ては、添付の特許請求の範囲によって定義される発明の範囲内にあるとみなされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５−１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２８】
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【図２９】
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【図２７】
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