(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ａ：
【化１】
0005683484.tif 000273

［上式中、
Ｒ１は存在せず；
Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒａ）２、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒａ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲａ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２Ｒａ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）Ｒａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ａは、
0005683484.tif 000274

からなる群から選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ３は、独立して、−ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ及び−Ｒｇからなる群から選択され、ここで、各部位のＲｅ及びＲｆはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル及び−（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から選択され、又は、Ｒｅ及びＲｆは、又はＲｅ及びＲｇはそれぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよく；Ｒｇは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｂは、
0005683484.tif 000275
からなる群から選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ４ａは、存在する場合は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン及び−ＣＮからなる群から選択され；
Ｌは存在しないか又は
Ｃ６−１０アリーレン−Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ５−９ヘテロアリーレン−Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−ＮＨ−、−Ｓ−及びＯ−から選択されるメンバーであり、ここで、Ｌ基のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はヘテロアルキレン部位は、ハロゲン、−Ｒｍ及び＝Ｏからなる群から選択される０から４個のＲ５ａ置換基で置換され、Ｌ基の芳香部位は、ハロゲン、−ＯＲｎ、−ＮＲｎＲｏ、−Ｒｎ、−ＮＯ２、及びＣＮからなる群から選択される０から４個のＲ５ｂ置換基で置換され；ここで、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され、Ｌの同一又は異なる原子に結合している任意の２個のＲ５ａ置換基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、５から７員環の炭素環又は５から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよく；ここで、Ｒｎ及びＲｏは、それぞれの部位で、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒｎ及びＲｏは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよく；
Ｅは水素又はハロゲンであるか；又はその代わりに、Ｅはフェニル、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、且つ３から７員環の炭素環、３から７員環の複素環、ベンゼン環及び５から６員の複素芳香環からなる群から独立して選択される１又は２個の環がＥに縮合してもよく、ここで、
Ｅ及びＥに縮合してもよいそれぞれの環は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＲｐＲｑ、−ＳＲｐ、−ＯＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）Ｒｑ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲｐ）ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｐＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｐＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｒｒ、−Ｒｓ、−ＮＯ２、−Ｎ３、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｚ１−ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＳＲｐ、−Ｚ１−ＯＲｐ、−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｚ１−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｚ１−Ｃ（＝ＮＯＲｐ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＲｐＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、−Ｚ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＯ２、−Ｚ１−Ｎ３、−Ｚ１−Ｒｓ及び−Ｚ１−ＣＮからなる群から選択される０から５個のＲ６置換基で置換され；ここで、Ｚ１は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ３−７シクロアルキレン及びＣ３−７ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；Ｒｐ及びＲｑはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から選択され；ＲｒはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から選択され；それぞれのＲ６置換基中、Ｒｐ及びＲｑ又はＲｐ及びＲｒは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含むことのできる、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよく；Ｒｓはフェニル、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、５から７員環の炭素環、５から７員環の複素環、ベンゼン環及び５から６員の複素芳香環からなる群から独立して選択される１又は２個の環がＲｓに縮合してもよく、ここで、Ｒｓ及びＲｓに縮合してもよいそれぞれの環は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＲｔＲｕ、−ＳＲｔ、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）Ｒｖ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｒ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｖ、−Ｃ（＝ＮＯＲｔ）ＮＲｔＲｕ、−ＮＲｔＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｔＲｕ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｔＲｕ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｔＲｕ、−Ｒｖ、−ＮＯ２、−Ｎ３、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｚ２−ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＳＲｔ、−Ｚ２−ＯＲｔ、−Ｚ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、−Ｚ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（Ｏ）Ｒｕ、−Ｚ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｖ、−Ｚ２−Ｃ（＝ＮＯＲｔ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｖ、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＯ２、−Ｚ２−Ｎ３及び−Ｚ２−ＣＮからなる群から選択される０から５個のＲ７置換基で置換され；ここで、Ｚ２はＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、及びＣ１−６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、Ｒｔ及びＲｕはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）１−４−フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−７ヘテロシクロアルキルから選択され；ＲｖはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルから選択され；それぞれのＲ７置換基中、Ｒｔ及びＲｕ、又はＲｔ及びＲｖは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として有する、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよい］
の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
化合物が式Ｉ−ａ：
0005683484.tif 000276
［上式中、
Ｒ１は、存在せず；
Ｘ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒａ）２、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒａ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲａ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２Ｒａ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）Ｒａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ａは、
0005683484.tif 000277
である］
の化合物である、請求項１の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｘ１は−ＣＨ２−又は−Ｏ−である、請求項２の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
式Ｉ−ａにおいて、Ｂは、
0005683484.tif 000278
であり、ここで、Ｒ４ａは、存在する場合、ハロゲン及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｂは、
0005683484.tif 000279
である、請求項１の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｌは存在しないか又はＣ６−１０アリーレン−Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ５−９ヘテロアリーレン−Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６ヘテロアルケニレン、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン及び−Ｏ−からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｅは、フェニル、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、及びＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される環であり、ここで、５から７員環の複素環、ベンゼン環、又は５から６員の複素芳香環がＥに縮合してもよく、ここで、Ｅ及びＥに縮合してもよい前記環は、フッ素、塩素、臭素、−ＮＲｐＲｑ、−ＳＲｐ、−ＯＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）Ｒｑ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｒｒ、−Ｒｓ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｚ１−ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＳＲｐ、−Ｚ１−ＯＲｐ、−Ｚ１−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｚ１−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、−Ｚ１−Ｒｓ及び−Ｚ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑから選択される、０から５個のＲ６置換基で置換されていてもよく；ここで、Ｚ１は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン及びＣ１−６ヘテロアルキレンからなる群から選択され；Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルから選択され；Ｒｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルから選択され；それぞれのＲ６置換基中、Ｒｐ及びＲｑ又はＲｐ及びＲｒは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよく；−Ｒｓは、フェニル、５から６員環の複素芳香環又は５から７員環の複素環であり、ここで、ベンゼン環、５から６員環の複素芳香環又は５から７員環の複素環が、Ｒｓに縮合してもよく、ここで、Ｒｓ及びＲｓに縮合してもよい前記環は、ハロゲン、−ＮＲｔＲｕ、−ＳＲｔ、−ＯＲｔ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｖ、−Ｒｖ、−Ｚ２−ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｖ及び−ＣＮからなる群から選択される０から３個のＲ７置換基で置換され；ここで、Ｚ２は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン及びＣ１−６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、ここで、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−７ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒｖは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルから選択され；それぞれのＲ７置換基中、Ｒｔ及びＲｕ、又はＲｔ及びＲｖは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として有する、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよい、請求項１、２、４又は５の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｌは存在せず、Ｅはフェニル、ピリジルからなる群から選択され、ここで、ピリミジン−４−オン環、ピリミジン−２−オン環、ベンゼン環、ピリジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾ−ル環、フラン環及びチオフェン環からなる群から選択される環が、Ｅに縮合してもよく、ここで、Ｅ及びＥに縮合してもよい環がそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項４の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｌは、Ｃ１−４アルキレン又はＣ１−４ヘテロアルキレンである、請求項１の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｌは、
0005683484.tif 000280
からなる群から選択される、請求項１の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｌは存在し、Ｅは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリノ、ピロリジニル、ピロリドニル及びシクロブチルから選択され、ここで、ピリジン環、ベンゼン環、ピリミジン−４−オン環、ピリミジン−２−オン環又はジオキソラン環がＥに縮合してもよく、Ｅ及びＥに縮合してもよい前記環は、フッ素、塩素、−ＮＲｐＲｑ、−ＳＲｐ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、−ＯＲｐ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｒｒ、−Ｚ１−ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｒ及び−Ｒｓからなる群から選択される０から５個のＲ６置換基で置換されてもよく、ここで、Ｒｐ及びＲｑは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン及びＣ１−６ヘテロアルキレンから選択され；Ｒｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルから選択され；それぞれのＲ６置換基中、Ｒｐ及びＲｑ、又はＲｐ及びＲｒは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として有する、３から６員環の複素環を組み合わさって形成してもよい、請求項８又は９の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｅはフェニルであり、
0005683484.tif 000281
からなる群から選択される置換されていてもよいＲｓ基でメタ又はパラ置換されている、請求項１、２、４又は５の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｅは、
0005683484.tif 000282
0005683484.tif 000283
からなる群から選択される、請求項１、２、４又は５の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｅは、
0005683484.tif 000284
0005683484.tif 000285
0005683484.tif 000286
0005683484.tif 000287
からなる群から選択される、請求項１、２、４又は５の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｌは存在せず、Ｅは水素又はハロゲンである、請求項１又は２の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｌは、それぞれが独立に置換されてもよいＣ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン及びＣ２−６アルキニレンからなる群から選択され；Ｅは水素である、請求項１又は２の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｌは、置換されていてもよいＣ１−４ヘテロアルキレンである、請求項１５の化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
以下の化合物：
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−ヒドロキシピコリン酸；
６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−イソブトキシピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−ブトキシピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（シクロブチルメトキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−モルホリノプロポキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−フェニルピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−ｏ−トリルピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）ピコリン酸；
６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（フェニルエチニル）ピコリン酸；
（Ｅ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−フルオロスチリル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−フルオロフェネトキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−フェノキシエトキシ）ピコリン酸；
６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸；
３−（２−（３−アミノフェノキシ）エトキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−メトキシフェネトキシ）ピコリン酸；
６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸；
３−（２−（４−（アミノメチル）フェノキシ）エトキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェネトキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロポキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロポキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロポキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）エトキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−２−カルボン酸；
３−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロポキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（２，２，４，７−テトラメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）ピコリン酸；
３−（３−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）フェニル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（ナフタレン−２−イル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（キノリン−８−イルオキシ）プロポキシ）ピコリン酸；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）−３−（３−フェニルプロポキシ）ピコリン酸；
５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−（４−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸；
（Ｅ）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（プロプ−１−エニル）チアゾール−４−カルボン酸；
６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸；
２−（４−（キノリン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−フェノキシチアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−ｐ−トリルチアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（４−カルボキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（４−メトキシフェノキシ）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）チアゾール−４−カルボキサミド；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（３−（ピリジン−４−イルチオ）プロピル）チアゾール−４−カルボン酸；
（Ｅ）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−スチリルチアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−エトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（４−フェニルブチル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−フェノキシプロピル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド；
５−（３−（３−アミノフェノキシ）プロピル）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（３−（４−（アミノメチル）フェノキシ）プロピル）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロピル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）プロピル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）プロピル）チアゾール−４−カルボン酸；
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）プロピル）チアゾール−４−カルボン酸；
６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（３−フェニルプロポキシ）ピコリン酸；
３−（３−フェニルプロポキシ）−６−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピコリン酸；
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−フェニルプロポキシ）ピコリン酸；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−（６−（メチルスルホニルカルバモイル）−５−（３−フェニルプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド；
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（ビフェニル−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸；
５−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノキシ）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸；及び
５−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸
からなる群から選択される化合物又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１の化合物又はその製薬的に許容可能な塩と少なくとも一の製薬的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロポキシ）ピコリン酸又はその製薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
請求項１９の化合物又はその製薬的に許容可能な塩、及び少なくとも一の製薬的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１又は１９の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩を含む、小細胞肺癌を治療するための医薬。
【請求項２２】
請求項１又は１９の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩を含む、患者の血小板の過剰、又は望まない活性化により引き起こされ、増悪し又はその結果生じる疾患又は症状を治療するための医薬。
【請求項２３】
請求項１又は１９の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩を含む、患者の循環している血小板数を減少させるための医薬。
【請求項２４】
前記疾患又は症状が、本態性血小板血症、真性多血症、再狭窄、周術期抗血小板物質治療及び器材関連血栓からなる群から選択される、請求項２２の医薬。
【請求項２５】
疾患又は症状を治療するための請求項１又は１９の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩を含む医薬。
【請求項２６】
前記疾患又は症状が、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃癌、大腸癌、十二指腸癌、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、子宮癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞癌（肝及び胆管）、原発性又は二次性中枢神経系癌、原発性又は二次性脳腫瘍、ホジキン病、慢性又は急性白血病、慢性骨髄白血病、リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、メラノーマ、多発性メラノーマ、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓及び尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系白血病、非ホジキン白血病、脊髄軸腫瘍、下垂体腺腫、脳幹グリオーマ、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項２５の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、２００８年１２月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／１３９４７９号の優先権を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシスは全ての生存種の組織ホメオスターシスにおける本質的な生物学的プロセスとして現在認識されている。特に哺乳動物において、それは胚発生を調節することが示されている。生活の後期で、細胞死は危険な細胞(例えば癌欠陥を有する細胞)を潜在的に除去するデフォルト機構である。数種のアポトーシス経路が明らかにされており、最も重要なものの一つは、アポトーシスのミトコンドリア（「内在性」とも呼ばれる）経路の鍵のレギュレーターである、タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーを含む。Danial, N.N. and Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219を参照されたい。構造的相同ドメインＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３及びＢＨ４がタンパク質のこのファミリーの特徴である。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーは、それぞれのタンパク質が、相同ドメインの幾つを含んでいるのかと、その生物学的活性(アポトーシス誘導又は抗アポトーシス)とに依存して、更に３つのサブファミリーに分類され得る。
【０００３】
第一のサブグループは４つ全ての相同ドメイン、即ち、ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３及びＢＨ４を有するタンパク質を含む。その一般的な効果は、抗アポトーシス性であり、細胞が細胞死を開始することを防止する。例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗ、ＢｃＬ−ｘＬ、Ｍｃｌ−１及びＢｆｌ−１／Ａ１のようなタンパク質はこの第一サブグループのメンバーである。第二サブグループに属するタンパク質は３つの相同ドメインＢＨ１、ＢＨ２及びＢＨ３を含み、アポトーシス促進性効果を有している。この第二サブグループの二つの主な代表的タンパク質はＢａｘ及びＢａｋである。最後に、第三のサブグループはＢＨ３ドメインのみを含んでいるタンパク質からなり、このサブグループのメンバーは通常は「ＢＨ３オンリープロテイン(ＢＨ３−ｏｎｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ)」と呼ばれる。細胞に対するその生物学的効果はアポトーシス促進性である。Ｂｉｍ、Ｂａｄ、Ｂｍｆ、及びＢｉｄはこのタンパク質の第三サブファミリーの例である。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質は細胞死を制御する正確なメカニズムは依然完全には知られておらず、このメカニズムを理解することは、科学コミュニティーにおける研究の活発な領域である。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質による細胞死の制御の一つの仮説において、ＢＨ３−オンリープロテインは、それらの制御機能に応じて、さらに、「アクチベーター」（例えば、Ｂｉｍ及びＢｉｄ）又は「センシタイザー」（例えば、Ｂａｄ、Ｎｏｘａ、Ｈｒｋ、Ｂｍｆ、及びＰｕｍａ）タンパク質として分類される。
【０００４】
組織のホメオスタシスに対する鍵は、細胞中のタンパク質の３つのサブグループ間の相互作用における繊細なバランスである。最近の研究は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のアポトーシス促進性及び抗アポトーシス性のサブグループが、細胞がプログラム細胞死できるように相互作用する機構を解明しようとしている。細胞中の細胞内又は細胞外シグナルを受け取った後、ＢＨ３オンリープロテインの翻訳後又は転写活性化を誘導する。ＢＨ３オンリープロテインは、１つの工程として、細胞中のミトコンドリア膜上のアポトーシス促進性のタンパク質であるＢａｘ及びＢａｋの活性化を含むアポトーシスカスケードの主なインデューサーである。ミトコンドリア膜に既に固定化されるか又はこの膜に移動するＢａｘ及び／又はＢａｋの活性化の際、Ｂａｘ及び／又はＢａｋは、オリゴマー化し、結果的にミトコンドリア外膜透過性化（ＭＯＭＰ）し、チトクロムＣを放出し、エフェクターカスパーゼの下流を活性化し、最終的に細胞のアポトーシスを生じさせる。既に述べたように、これらのタンパク質間のバランスは、様々な刺激に対する正しい細胞応答に必須である。このバランスの混乱は、主要な疾患を煽動し又は悪化させる。よって、アポトーシスの混乱は、例えば神経変性症状(上方制御されたアポトーシス)、例えばアルツハイマー病、又は増殖性疾患(下方制御されたアポトーシス)、例えば癌及び自己免疫疾患のような重要な疾患の起源であることが示されている。ある研究者はＢＨ３オンリープロテイン（例えば、Ｐｕｍａ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ）は、これらのタンパク質が直接アポトーシス促進性タンパク質であるＢａｘ及びＢａｋと結合し、ＭＯＭＰを開始するという点で、「アクチベーター」であり、一方で他のＢＨ３オンリープロテイン（例えば、Ｂａｄ、Ｂｉｋ及びＮｏｘａ）は、「センシタイザー」であり、抗アポトーシス性のタンパク質（例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１）に結合し、「アクチベーター」のＢＨ３オンリープロテインを置換し、解放することによって、間接的にＢａｘ及びＢａｋのオリゴマー化を引き起こし、次にアポトーシス促進性のタンパク質（例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋ）に結合し、活性化して、細胞死を引き起こす。他の研究者は、抗アポトーシス性タンパク質が、ＢａｘとＢａｋに直接結合し、隔離すること、及び全てのＢＨ３オンリープロテインは、この相互作用をＢａｘとＢａｋの放出の結果となる抗アポトーシス性のタンパク質（例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１）に結合することによってこの相互作用を制御することを提案している。Adams, J.M. and Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337；Willis, S.N.等. Science (2007) 315, 856-859を参照されたい。抗アポトーシス性及びアポトーシス促進性のＢｃｌ−２ファミリータンパク質が、それによってアポトーシスを制御する正確な相互作用は未だ議論中であるが、ＢＨ３オンリープロテインの抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリープロテインへの結合を阻害する化合物が、細胞のアポトーシスを促進することを示す科学的な証拠は多く存在する。
【０００５】
無調節なアポトーシスの経路は、例えば神経変性症状(上方制御されたアポトーシス)、例えばアルツハイマー病、又は増殖性疾患(下方制御されたアポトーシス)、例えば癌、自己免疫疾患及び血栓形成促進性症状のような、多くの重要な疾患に病理学的に関与している。
【０００６】
一態様では、下方制御されたアポトーシス（特に、タンパク質のＢｃｌ−２ファミリー）が、癌性悪性腫瘍の開始に関係しているとの示唆は、この依然解明されていない疾患を標的にする新しい方法を明らかにした。研究は、例えば、抗アポトーシス性タンパク質である、Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ｘＬが、多くの癌性細胞型で過剰に発現していることを示す。Zhang J.Y., Nature Reviews/Drug Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin, V. 等。 Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249;及びAmundson, S.A. et al. Cancer Research (2000) 60, 6101-6110を参照されたい。この脱制御の効果は、そうしなければ、通常の条件では、アポトーシスを起す変異細胞の生存である。制御されない増殖に伴うこれらの異常の繰り返しは、癌の進化の開始点であると考えられている。さらに、研究は、ＢＨ３オンリープロテインが、疾患動物において発現する際に、腫瘍抑制因子として機能し得ることを示す。
【０００７】
これらの知見並びに数多くの他の知見は、抗癌対策及び薬剤開発において新しい概念の出現を可能にした。ＢＨ３オンリープロテインの効果を模倣できる小分子が細胞に入り、抗アポトーシス性タンパク質の過剰発現を克服することができるならば、アポトーシスプロセスをリセットすることが可能であろう。この方策は、通常はアポトーシス調節解除(異常な生存)の結果である薬物耐性の問題を軽減しうるという利点を有する可能性がある。
【０００８】
研究者は、血小板は、また内在性のアポトーシス経路を通じてプログラム細胞死を実行するために必要なアポトーシス機構（例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−２、チロクロムｃ、カスパーゼ９、カスパーゼ３及びＡＰＡＦ−１）を含むことをまた示す。循環する血小板の産生は、通常の生理学的な作用であるが、幾つかの疾患は、血小板の超過、又は望まない活性化によって引き起こされるか又は悪化する。上記の示唆は、血小板における抗アポトーシス性タンパク質の阻害及び、血小板の超過、又は望まれない活性化によって特徴付けられる血栓形成促進性の症状及び疾患を治療する際に有用であろう哺乳類における血小板の数の減少を可能にする。
【０００９】
Abbott Laboratories Inc.は、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗ及びＢｃｌ−ｘＬを含む抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質のサブセットに強く結合するが、Ｍｃｌ−１及びＡ１には非常に弱く結合だけであり、メカニズムベースの毒性を示す、小分子ＢＨ３オンリープロテインミメティクスのクラスを開発した。これらの化合物は、動物試験で試験され、特定の異種移植モデルにおいて、単一の薬剤として、細胞毒性を示し、組み合わせて使用した際、他の異種移植モデルにおいて、幾つかの化学療法剤の効果を高めた。Tse, C. 等  Cancer Res (2008) 68, 3421-3428; 及び van Delft, M.F. 等 Cancer Cell (2006) 10, 389-399を参照されたい。これらのインビボ実験は、異常アポトーシス経路を含む疾患の治療のための抗アポトーシス性のＢｃｌ−２ファミリータンパク質のインヒビターの潜在的な有用性を示唆する。
【００１０】
抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のメンバーの自然の発現レベルは、異なる細胞型において変化する。例えば、若い血小板において、Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質は、行動に発現し、血小板の細胞死（寿命）を制御する際に重要な役割を果たす。また、ある種の癌細胞型では、癌細胞の生存は、１又は複数の抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質ファミリーのメンバーの過剰発現によって引き起こされるアポトーシス経路の異常が原因である。癌お及び正常（即ち非癌）細胞の両者における、アポトーシスを制御する際のタンパク質のＢｃｌ−２ファミリーの重要な役割と、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質発現の認識した細胞内型変動性を考慮すると、選択的に標的化し、好ましくは、例えば、特定の癌型において過剰発現する抗アポトーシス性のＢｃｌ−２ファミリーメンバーに対するような、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質の１つの型又はサブセットに結合する小分子インヒビターを有することは有利である。このような選択的な化合物はまた臨床設定において、例えば、正常細胞や他において、投与方法、減少した標的に対する毒性効果を選択するための柔軟性のような、特定の利点を与え得る（例えば、リンパ球減少が、Ｂｃｌ−２欠損マウスにおいて観察された。）。Nakayama, K. 等PNAS (1994) 91, 3700-3704を参照されたい。
【００１１】
上記に照らして、例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ抗アポトーシス性タンパク質のような、抗アポトーシス性のＢｃｌ−２タンパク質の一つの型又はサブセットの活性を選択的に阻害し得る小分子治療が当該分野で必要である。本発明は少なくともこの要求を満たすものである。
【発明の概要】
【００１２】
一態様では、本発明は、式Ｉ
0005683484.tif 000002
［上式中、
Ｒ１は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されるメンバーであるの化合物又はその製薬的に許容可能な塩を提供する。式Ｉにおいて、下付文字ｎは０から２の整数であり、ここで、ｎが０の場合、Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒａ）−又は−Ｃ（Ｒａ）２である。
Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒａ）２、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒａ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲａ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２Ｒａ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）Ｒａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される。Ｘ２ａ、Ｘ２ｂ及びＸ２ｃはそれぞれ独立してＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ２）及びＮからなる群から選択され、ここで、Ｘ２ａ及びＸ２ｂの少なくとも１つはＣ（Ｈ）又はＣ（Ｒ２）であり；ここで、Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＮＲｂＲｃ、−ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｒｄ、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＮＯ２からなる群から選択される。Ｒ２置換基について、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよく；Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される。式Ｉにおいて、Ａは、
0005683484.tif 000003
からなる群から選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ３は、独立して、−ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ及び−Ｒｇからなる群から選択され、ここで、各部位のＲｅ及びＲｆはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル及び−（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から選択され、又は、Ｒｅ及びＲｆは、又はＲｅ及びＲｇはそれぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよく；Ｒｇは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される。Ｂは、
0005683484.tif 000004
からなる群から選択されるメンバーであり、
ここで、Ｙは、Ｎ、Ｃ（Ｈ）又はＣ（Ｒ４ａ）；Ｘ３は−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ又はＳであり；Ｒ４ａは、存在する場合は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン及び−ＣＮから選択され；Ｒ４ｂは、それぞれの部位で、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（＝ＮＯＲｈ）ＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＳ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−ＮＲｈＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝ＮＲｈ）ＮＲｈＲｉ、ハロゲン、−ＮＯ２、及び−ＣＮからなる群から選択され、ここで、それぞれの部位のＲｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から選択されるか、又は、Ｒｈ及びＲｉ、又はＲｈ及びＲｊは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよい。Ｒｊは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から選択されるか；又はその代わりに、Ｒ４は、
0005683484.tif 000005
からなる群から選択され、ここで、Ｒｋは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択される。式Ｉにおいて、Ｌは存在しないか又はＣ６−１０アリーレン−Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ５−９ヘテロアリーレン−Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−ＮＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｌ基のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はヘテロアルキレン部位は、ハロゲン、−Ｒｍ及び＝Ｏからなる群から選択される０から４個のＲ５ａ置換基で置換され、Ｌ基の芳香部位は、ハロゲン、−ＯＲｎ、−ＮＲｎＲｏ、−Ｒｎ、−ＮＯ２、及びＣＮからなる群から選択される０から４個のＲ５ｂ置換基で置換され；ここで、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され、Ｌの同一又は異なる原子に結合している任意の２個のＲ５ａ置換基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、５から７員環の炭素環又は５から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよく；ここで、Ｒｎ及びＲｏは、それぞれの部位で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒｎ及びＲｏは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよい。式Ｉにおいて、Ｅは水素又はハロゲンであるか；又はその代わりに、Ｅはフェニル、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、３から７員環の炭素環、３から７員環の複素環、ベンゼン環及び５から６員の複素芳香環からなる群から独立して選択される１又は２個の環がＥに縮合してもよく、ここで、Ｅ及びＥに縮合してもよいそれぞれの環は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＲｐＲｑ、−ＳＲｐ、−ＯＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）Ｒｑ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲｐ）ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｐＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｐＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｒｒ、−Ｒｓ、−ＮＯ２、−Ｎ３、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｚ１−ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＳＲｐ、−Ｚ１−ＯＲｐ、−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｚ１−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｚ１−Ｃ（＝ＮＯＲｐ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＲｐＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、−Ｚ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＯ２、−Ｚ１−Ｎ３、−Ｚ１−Ｒｓ及び−Ｚ１−ＣＮからなる群から選択される０から５個のＲ６置換基で置換される。式Ｉにおいて、Ｚ１は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ３−７シクロアルキレン及びＣ３−７ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；Ｒｐ及びＲｑはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から選択され；ＲｒはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から選択される。それぞれのＲ６置換基中、Ｒｐ及びＲｑ又はＲｐ及びＲｒは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含んでもよい、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよい。Ｒｓはフェニル、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、５から７員環の炭素環、５から７員環の複素環、ベンゼン環及び５から６員の複素芳香環からなる群から独立して選択される１又は２個の環がＥに縮合してもよく、ここで、Ｒｓ及びＲｓに縮合してもよいそれぞれの環は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＲｔＲｕ、−ＳＲｔ、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）Ｒｖ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｒ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｖ、−Ｃ（＝ＮＯＲｔ）ＮＲｔＲｕ、−ＮＲｔＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｔＲｕ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｔＲｕ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｔＲｕ、−Ｒｖ、−ＮＯ２、−Ｎ３、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｚ２−ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＳＲｔ、−Ｚ２−ＯＲｔ、−Ｚ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、−Ｚ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（Ｏ）Ｒｕ、−Ｚ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｖ、−Ｚ２−Ｃ（＝ＮＯＲｔ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｖ、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＯ２、−Ｚ２−Ｎ３及び−Ｚ２−ＣＮからなる群から選択される０から５個のＲ７置換基で置換され；ここで、Ｚ２はＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、Ｒｔ及びＲｕはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−７ヘテロシクロアルキルから選択され；ＲｖはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルから選択される。それぞれのＲ７置換基中、Ｒｔ及びＲｕ、又はＲｔ及びＲｖは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として有する、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよい。
【００１３】
他の態様では、本発明は式Ｉの化合物を含む薬学的組成物、並びに、例えば、抗アポトーシス性のＢｃｌ−ｘＬタンパク質のような、Ｂｃｌ−２抗アポトーシス性タンパク質の発現又は過剰発現によって特徴付けられる疾患又は症状（例えば、癌、血小板血症等）の治療のための式Ｉの化合物の使用方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
図１は、本発明の化合物の特定の副式を示す。即ち、副式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｋ、Ｉ−ｍ、Ｉ−ｎ、Ｉ−ｏ及びＩ−ｐである。
【００１５】
図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ，図２Ｄ、図２Ｅ及び図２Ｆは式Ｉの化合物のＥ基の特定の実施態様を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
Ｉ．定義
ここで使用される場合、「アルキル」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、他に記載されないならば、所定数の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味する(すなわち、Ｃ１-６は１〜８の炭素原子を意味する)。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル等が含まれる。「アルケニル」なる用語は、一又は複数の二重結合を有する不飽和のアルキル基を意味し、モノ−及びポリ−水素化変異体を含むことを意味する。同様に、「アルキニル」なる用語は、一又は複数の三重結合を有する不飽和のアルキル基を意味し、モノ−及びポリ−水素化変異体を含むことを意味する。このような不飽和のアルキル基の具体例には、ビニル、２-プロペニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-(ブタジエニル)、２,４-ペンタジエニル、３-(１,４-ペンタジエニル)、エチニル、１-及び３-プロピニル、３-ブチニル、及び高級ホモログ及び異性体が含まれる。「シクロアルキル」、「カルボシクリック(carbocyclic)」、又は「炭素環(carbocycle)」は、交換可能に使用され、それ自体又は他の置換基の一部として、指示された数の環原子を有し、完全に飽和しているか、又は環頂点の間に一以上の二重結合を有さない炭化水素環(例えば、Ｃ３-６シクロアルキル)を意味する。ここで使用される場合、「シクロアルキル」、「カルボシクリック」又は「炭素環」は、二環式、多環式、及びスピロ環式の炭化水素環、例えばビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[２.２.２]オクタン、アダマンタン、ノルボレン(norborene)、スピロ環式Ｃ５-１２アルカン等を含むことも意味する。「シクロアルキル」、「カルボシクリック」又は「炭素環」の環は、環の炭素原子を介して分子の残りに結合し得、その代わりに、そういうものとして記載される場合は、「シクロアルキル」、「カルボシクリック」又は「炭素環」の環は、分子の残りに縮合し得る。例えばベンゼン環に縮合する「シクロアルキル」、「カルボシクリック」又は「炭素環」の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、（Ｚ）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン等を含む。
【００１７】
「ヘテロアルキル」とは、それ自体又は他の用語との組合せとして、他に記載されないならば、記載された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子からなる、安定した直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。ヘテロ原子(類)Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配されていてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残余部分に結合する位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配されてもよい。「ヘテロアルキル」は、３までの不飽和単位を含有していてもよく、モノ-及びポリ-ハロゲン化変異体、又はそれらの組合せを含む。例えば、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＦ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ(ＣＨ３)-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ(Ｏ)２-ＣＨ３、-ＣＨ=ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-Ｓｉ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２-ＣＨ=Ｎ-ＯＣＨ３、及び-ＣＨ=ＣＨ=Ｎ(ＣＨ３)-ＣＨ３が含まれる。２までのヘテロ原子は連続可能であり、例えば-ＣＨ２-ＮＨ−ＯＣＨ３及び-ＣＨ２-Ｏ-Ｓｉ(ＣＨ３)３である。
【００１８】
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリック」及び「複素環」は、交換可能に使用され、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５のヘテロ原子を有するシクロアルカン基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子は場合によっては第４級化されていてもよい。当業者は、指定の数の炭素原子を有する「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリック」又は「複素環」（例えば、「Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つ、可能であれば５つまでの、指定の炭素が、ヘテロ原子で置換されていることを理解するであろう。例えば、「Ｃ３ヘテロシクロアルキル」は、他の可能性において、環のメンバーとして１つの酸素原子に加えて２つの炭素原子を有するオキシラニルを含む。他に記載されない場合、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリック」又は「複素環」環は、単環式、二環式、スピロ環式、又は多環式の環系であってよい。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリック」又は「複素環」の非限定的例には、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン、１,４-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-Ｓ-オキシド、チオモルホリン-Ｓ,Ｓ-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン等が含まれる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリック」又は「複素環」基は、環炭素、ヘテロ原子を介して、分子の残余部分に結合可能であるか、又はその代わりに、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリック」又は「複素環」は、そのように記載される場合、分子の残余部分に縮合することができる。例えばベンゼン環に縮合している「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリック」又は「複素環」の非限定的例には、イソクロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、（Ｚ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン等が含まれる。他に記載されない場合、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリック」又は「複素環」は、そのモノ-及びポリハロゲン化変異体を含むことができる。
【００１９】
「アルキレン」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、例えば-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-に例示されるように、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル(又はアルキレン)基は、１〜２４の炭素原子を有し、１０又はそれより少ない炭素原子を有する基が、本発明においては好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を意味し、モノ及びポリハロゲン化変異体を含むことを意味する。
【００２０】
「ヘテロアルキレン」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、例えば-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２ＣＨ２-及び-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ=Ｃ(Ｈ)ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ≡ＣＨ-、-Ｓ-ＣＨ２-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＦ２-Ｏ-に例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される、飽和又は不飽和又はポリ不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端の一方又は双方を占有可能である(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等)。ここで使用する場合、「ヘテロアルキレン」なる用語は、またモノ−及びポリ−ハロゲン化変異体をまた意味する。
【００２１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」(又はチオアルコキシ)は、それらの従来からの意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して、分子の残余部分に結合したアルキル基を称する。さらに、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は同一でも異なっていてもよく、また組み合わされて、それぞれ結合した窒素原子と共同して、３-７員環を形成することも可能である。従って、-ＮＲｉＲｉｉとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等を含むことを意味する。
【００２２】
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は、それら自体又は他の置換基の一部として、他に記載されないならば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ１-４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２,２,２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル、３-ブロモプロピル等を含むことを意味する。
【００２３】
「アリール」なる用語は、他に記載されないならば、共に縮合した多重環(３つまでの環)又は単環とすることができる、ポリ不飽和、典型的には芳香族、炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５のヘテロ原子を有するアリール基(又は環)を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子(類)は場合によっては第４級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、分子の残余部分に結合可能である。アリール基の非限定的例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれ、ヘテロアリール基の非限定的例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン類、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等が含まれる。上述のアリール及びヘテロアリール環系についての任意の置換基は、さらに以下に記載する許容可能な置換基の群から選択可能である。
【００２４】
ここで使用される場合、「アリーレン」は、一般に、二価の基である任意のアリールを意味する。さらに特定の例では、「フェニレン」は二価のフェニル環基を意味する。「１,２-アリーレン」、「１,３-アリーレン」又は「１,４-アリーレン」は、特定のアリーレンの幾何異性体を意味し、ここで、式に記載したようなアリールに結合した２つの基は、それぞれ、アリールについて、オルト、メタ又はパラの幾何関係に位置している。
【００２５】
ここで使用される場合、「ヘテロアリーレン」なる用語は、一般的に、任意のヘテロアリールが二価の基であるものを意味する。さらに特定の例では、「ピリジレン」は二価のピリジル環基を意味する。
【００２６】
当業者は、指定の数の炭素原子を有する「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリーレン」（例えば、「Ｃ５−６ヘテロアリール」又は「Ｃ５−９ヘテロアリーレン」）なる用語に関して、少なくとも１つの、可能であれば５つまでの指定の炭素原子がヘテロ原子と置換されていることを理解するであろう。Ｃ５ヘテロアリールは、例えば、ピロール又は、他の可能性において、他の例として、チアゾリルであり得る。
【００２７】
ここで使用される場合、「アリーレン−ヘテロアルキレン」なる組み合わせの用語は、一般的にお互いに共有結合しているアリール基とヘテロアルキル基からなる二価の基を意味し、ここで、アリール及びアルキル基はそれぞれ別の基に結合し得る付加的な基を含む。アリーレン−ヘテロアルキレンの例には、限定されるものではないが、
0005683484.tif 000006
が含まれる。同様に、「ヘテロアリーレン−ヘテロアルキレン」なる用語は、それぞれがお互いに共有結合しているヘテロアリール基とヘテロアルキル基からなる二価の基を意味し、ここで、ヘテロアリール及びヘテロアルキル基はそれぞれ別の基に結合し得る付加的な基を含む。ヘテロアリーレン−ヘテロアルキレンの例には、限定されるものではないが、
0005683484.tif 000007
が含まれる。
【００２８】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、幾つかの実施態様では、指定した基の置換されている及び置換されていない形態の両者を含み得る。基のそれぞれの型についての好ましい置換基を、以下に示す。
【００２９】
アルキル基(多くの場合、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称されるそれらの基を含む)についての置換基には、限定されるものではないが、-ハロゲン、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'、-ＮＲ'''Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')=Ｎ-ＣＮ、-ＮＲ'''Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')=ＮＯＲ'、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'，-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｓ(Ｏ)２Ｒ''、-ＮＲ'''Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＣＮ、=Ｏ、=Ｓ、=Ｎ-ＯＨ及び-ＮＯ２を含む多様な基であってよく、数は０から(２ｍ'＋１)の範囲であり、ｍ'はこのような基における炭素原子の全数である。Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''はそれぞれ独立して、例えば特に水素、未置換のＣ１-６アルキル、未置換のヘテロアルキル、未置換のアリール、１-３のハロゲンで置換されたアリール、未置換のＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ又はＣ１-６チオアルコキシ基、又は未置換のアリール-Ｃ１-４アルキル基、未置換のヘテロアリール、置換されたヘテロアリール等を含む基を意味する。Ｒ'及びＲ''が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組合されて、３-、４-、５-、６-又は７-員環を形成可能である。例えば、-ＮＲ'Ｒ''は、１-ピロリジニル及び４-モルホリニルを含むことを意味する。ヘテロアルキル、アルキレンを含む、アルキル基についての他の置換基には、例えば=Ｏ、=ＮＲ'、=Ｎ-ＯＲ'、=Ｎ-ＣＮ、=ＮＨが含まれ、ここで、Ｒ'は、上述した置換基を含む。
【００３０】
同様に、アリール及びヘテロアリール基についての置換基は変化し、限定されるものではないが、一般的に-ハロゲン、-ＯＲ'、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、-ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'、-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｓ(Ｏ)２Ｒ''、-Ｎ３、ペルフルオロ-Ｃ１-４アルコキシ、及びペルフルオロ-Ｃ１-４アルキルを含む基から選択され、数は０から芳香族環系における開いた原子価の全数までの範囲であり、ここでＲ'、Ｒ''及びＲ'''は独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-６シクロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、未置換のアリール及びヘテロアリール、(未置換のアリール)-Ｃ１-４アルキル、及び未置換のアリールオキシ-Ｃ１-４アルキルから選択される。他の適切な置換基には、１-４の炭素原子のアルキレン結合によって環原子に結合した上記アリール置換基の各々が含まれる。
【００３１】
ここで使用する際、ここに記載する任意の化学構造において、単、二重又は三重結合に交差する波線
0005683484.tif 000008
は、分子の残余部分に結合する単、二重、又は三重結合の接着点を表す。
【００３２】
ここで使用する場合、「本発明の化合物」は、式Ｉ又はその特定の実施態様の化合物；又は式Ｉ又はその実施態様の化合物の任意の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物又はその製薬的に許容可能な塩又はプロドラッグを意味する。
【００３３】
置換基（例えば、Ｒ１０）が、本願で示される化学構造に結合し得る回数を記述するために、置換基（例えば、Ｒ１０）は、括弧書きされ、置換の可能な回数は、下付の範囲として記載される。例えば、「-(Ｒ１０)０−４」は、Ｒ１０基が存在しないか、又は４回置換まで存在し得る。
【００３４】
ここで使用される場合、「ヘテロ原子」とは、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)及びケイ素(Ｓｉ)を含むことを意味する。
【００３５】
ＩＩ．化合物
一態様では、本発明は、式Ｉ
0005683484.tif 000009
［上式中、
Ｒ１は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されるメンバーであるの化合物又はその製薬的に許容可能な塩を提供する。式Ｉにおいて、下付文字ｎは０から２の整数であり、ここで、ｎが０の場合、Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒａ）−又は−Ｃ（Ｒａ）２である。
Ｘ１は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｒａ）２、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒａ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲａ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２Ｒａ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）Ｒａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される。Ｘ２ａ、Ｘ２ｂ及びＸ２ｃはそれぞれ独立してＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ２）及びＮからなる群から選択され、ここで、Ｘ２ａ及びＸ２ｂの少なくとも１つはＣ（Ｈ）又はＣ（Ｒ２）であり；ここで、Ｒ２は、独立して、−ＯＲｂ、−ＮＲｂＲｃ、−ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｒｄ、ハロゲン、−ＣＮ及び−ＮＯ２からなる群から選択される。Ｒ２置換基について、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルからなる群から選択され、又は、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよく；Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される。式Ｉにおいて、Ａは、
0005683484.tif 000010
からなる群から選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ３は、独立して、−ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ及び−Ｒｇからなる群から選択される。Ｒ３について、各部位のＲｅ及びＲｆはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル及び−（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から選択され、又は、Ｒｅ及びＲｆは、又はＲｅ及びＲｇはそれぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよく；Ｒｇは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される。Ｂは、
0005683484.tif 000011
からなる群から選択されるメンバーであり、
ここで、Ｙは、Ｎ、Ｃ（Ｈ）又はＣ（Ｒ４ａ）；Ｘ３は−Ｎ（Ｈ）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ又はＳであり；Ｒ４ａは、存在する場合は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ハロゲン及び−ＣＮから選択され；Ｒ４ｂは、それぞれの部位で、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（＝ＮＯＲｈ）ＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＳ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−ＮＲｈＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝ＮＲｈ）ＮＲｈＲｉ、ハロゲン、−ＮＯ２、及び−ＣＮからなる群から選択され、ここで、それぞれの部位のＲｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から選択されるか、又は、Ｒｈ及びＲｉ、又はＲｈ及びＲｊは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよい。Ｒｊは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から選択されるか；又はその代わりに、Ｒ４は、
0005683484.tif 000012
からなる群から選択され、ここで、Ｒｋは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択される。式Ｉにおいて、Ｌは存在しないか又はＣ６−１０アリーレン−Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ５−９ヘテロアリーレン−Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６ハロアルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−ＮＨ−、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｌ基のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はヘテロアルキレン部位は、ハロゲン、−Ｒｍ及び＝Ｏからなる群から選択される０から４個のＲ５ａ置換基で置換され、Ｌ基の芳香部位は、ハロゲン、−ＯＲｎ、−ＮＲｎＲｏ、−Ｒｎ、−ＮＯ２、及びＣＮからなる群から選択される０から４個のＲ５ｂ置換基で置換され；ここで、Ｒｍは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され、Ｌの同一又は異なる原子に結合している任意の２個のＲ５ａ置換基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、５から７員環の炭素環又は５から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよく；ここで、Ｒｎ及びＲｏは、それぞれの部位で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒｎ及びＲｏは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよい。式Ｉにおいて、Ｅは水素又はハロゲンであるか；又はその代わりに、Ｅはフェニル、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、３から７員環の炭素環、３から７員環の複素環、ベンゼン環及び５から６員の複素芳香環からなる群から独立して選択される１又は２個の環がＥに縮合してもよく、ここで、Ｅ及びＥに縮合してもよいそれぞれの環は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＲｐＲｑ、−ＳＲｐ、−ＯＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）Ｒｑ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲｐ）ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｐＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｐＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｒｒ、−Ｒｓ、−ＮＯ２、−Ｎ３、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｚ１−ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＳＲｐ、−Ｚ１−ＯＲｐ、−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｚ１−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｚ１−Ｃ（＝ＮＯＲｐ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＲｐＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、−Ｚ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＯ２、−Ｚ１−Ｎ３、−Ｚ１−Ｒｓ及び−Ｚ１−ＣＮからなる群から選択される０から５個のＲ６置換基で置換される。式Ｉにおいて、Ｚ１は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ３−７シクロアルキレン及びＣ３−７ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；Ｒｐ及びＲｑはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から選択され；ＲｒはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から選択される。それぞれのＲ６置換基中、Ｒｐ及びＲｑ又はＲｐ及びＲｒは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として含む、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよい。Ｒｓはフェニル、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及びＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、５から７員環の炭素環、５から７員環の複素環、ベンゼン環及び５から６員の複素芳香環からなる群から独立して選択される１又は２個の環がＥに縮合してもよく、ここで、Ｒｓ及びＲｓに縮合してもよいそれぞれの環は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＮＲｔＲｕ、−ＳＲｔ、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）Ｒｖ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｒ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｖ、−Ｃ（＝ＮＯＲｔ）ＮＲｔＲｕ、−ＮＲｔＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｔＲｕ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｔＲｕ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｔＲｕ、−Ｒｖ、−ＮＯ２、−Ｎ３、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｚ２−ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＳＲｔ、−Ｚ２−ＯＲｔ、−Ｚ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、−Ｚ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（Ｏ）Ｒｕ、−Ｚ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｖ、−Ｚ２−Ｃ（＝ＮＯＲｔ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒｖ、−Ｚ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＯ２、−Ｚ２−Ｎ３及び−Ｚ２−ＣＮからなる群から選択される０から５個のＲ７置換基で置換され；ここで、Ｚ２はＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、Ｒｔ及びＲｕはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−７ヘテロシクロアルキルから選択され；ＲｖはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルから選択される。それぞれのＲ７置換基中、Ｒｔ及びＲｕ、又はＲｔ及びＲｖは、それぞれが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２個のヘテロ原子を環の頂点として有する、３から７員環の複素環を組み合わさって形成してもよい。
【００３６】
第１の実施態様では、式Ｉの化合物は、図１に記載の式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、式Ｉ−ｃ、式Ｉ−ｄ、式Ｉ−ｅ、式Ｉ−ｆ、式Ｉ−ｇ、式Ｉ−ｈ、式Ｉ−ｉ、式Ｉ−ｊ、式Ｉ−ｋ、式Ｉ−ｍ、式Ｉ−ｎ、式Ｉ−ｏ、式Ｉ−ｐからなる群から選択される式である。
【００３７】
第２の実施態様では、第１の実施態様の特定の態様において、化合物式Ｉは式Ｉ−ａ
0005683484.tif 000013
であり、ここで、Ｒ１は存在しない。Ｘ１は、-ＣＨ２-、-Ｃ(Ｈ）(Ｒａ)-、-Ｃ(Ｒａ)２、-Ｏ-、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｎ(Ｒａ)-、-Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒａ)-、-Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＯＲａ)-、-Ｎ(Ｓ(Ｏ)２Ｒａ)-、-Ｎ(Ｓ(Ｏ)Ｒａ)-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、及び-Ｓ(Ｏ)２-からなる群から選択される。Ａは、
0005683484.tif 000014
である。
Ｂは、
0005683484.tif 000015
からなる群から選択され、
ここでＲ４ｂは、
0005683484.tif 000016
からなる群から選択される。
【００３８】
第３の実施態様では、本発明の化合物の第２の実施態様の特定の態様において、Ｘ１は、-ＣＨ２-及び-Ｏ-である。
【００３９】
第４の実施態様では、本発明の化合物の第１の実施態様の特定の態様において、化合物は、式Ｉ−ａ、
0005683484.tif 000017
であり、
【００４０】
ここで、Ｒ１は存在しない。Ｘ１は-ＣＨ２- 、- Ｃ(Ｈ)(Ｒａ)- 、- Ｃ(Ｒａ)２、-Ｏ- 、- Ｎ(Ｈ)- 、- Ｎ(Ｒａ)- 、- Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒａ)- 、- Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＯＲａ)- 、- Ｎ(Ｓ(Ｏ)２Ｒａ)- 、- Ｎ(Ｓ(Ｏ)Ｒａ)- 、- Ｓ- 、- Ｓ(Ｏ)- 、又は  - Ｓ(Ｏ)２- である。Ａは、
0005683484.tif 000018
である。
Ｂは、
0005683484.tif 000019
からなる群から選択されるメンバーであり、
ここで、Ｒ４ｂは、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｈＲｉ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｉ、-ＮＲｈＣ(Ｏ)Ｒｉ、-ＮＲｈＣ(Ｏ)ＮＲｈＲｉ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｈＲｉ、-ＮＲｈＣ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(=ＮＯＲｈ)ＮＲｈＲｉ、-ＮＲｈＣ(=ＮＣＮ)ＮＲｈＲｉ、-ＮＲｈＳ(Ｏ)２ＮＲｈＲｉ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｊ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｈＲｉ、-Ｎ(Ｒｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒｉ、-ＮＲｈＣ(=ＮＲｉ)ＮＲｈＲｉ、-Ｃ(=Ｓ)ＮＲｈＲｉ、-Ｃ(=ＮＲｈ)ＮＲｈＲｉ、ハロゲン、-ＮＯ２、及び-ＣＮからなる群から選択される。
【００４１】
第５の実施態様では、本発明の化合物の第４の実施態様の特定の態様において、化合物は、Ｘ１は-ＣＨ２- 、又は-Ｏ- である。
【００４２】
第６の実施態様では、式Ｉ又はその第１、２又は４の実施態様の化合物について、Ｂは、
0005683484.tif 000020
であり、ここで、R4aは、存在する場合は、ハロゲン及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００４３】
第７の実施態様では、式Ｉ又はその第１、２又は４の実施態様の化合物について、Ｂは、
0005683484.tif 000021
である。
【００４４】
第８の実施態様では、式Ｉ又はその第１、２、４、６又は７の実施態様の化合物について、Ｌは存在しないか又はＣ６−１０アリーレン−Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ５−９ヘテロアリーレン−Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６ヘテロアルケニレン、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン及び−Ｏ−からなる群から選択されてもよい。Ｅは、フェニル、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択される環であり、ここで、５から７員環の複素環、ベンゼン環、又は５から６員の複素芳香環がＥに縮合していてもよく、Ｅ及びＥに縮合していてもよい前記環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＲｐＲｑ、−ＳＲｐ、−ＯＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）Ｒｑ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑ、−Ｒｒ、−Ｒｓ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｚ１−ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＳＲｐ、−Ｚ１−ＯＲｐ、−Ｚ１−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、−Ｚ１−ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｚ１−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、−Ｚ１−Ｒｓ及び−Ｚ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｑからなる群から選択される０から５個のＲ６置換基で置換されていてもよい。Ｚ１はＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン及びＣ１−６ヘテロアルキレンからなる群から選択される。Ｒｐ及びＲｑはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルから選択される。ＲｒはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルから選択される。それぞれのＲ６置換基のうち、Ｒｐ及びＲｑ又はＲｐ及びＲｒは、それぞれが結合している原子と一緒になって、組み合わさって、環の頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３から７員環の複素環を形成してもよい。Ｒｓはフェニル、５から６員環の複素環又は５から７員環の複素環であり、ここで、ベンゼン環、５から６員環の複素環又は５から７員環の複素環がＲｓに縮合していてもよい。Ｒｓ及びＲｓに縮合してもよい前記環は、ハロゲン、−ＮＲｔＲｕ、−ＳＲｔ、−ＯＲｔ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｖ、−Ｒｖ、−Ｚ２−ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、−Ｚ２−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｖ及び−ＣＮからなる群から選択される０から３個のＲ７置換基で置換される。Ｚ２は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルキレン、Ｃ２−６アルキニレン及びＣ１−６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、ここで、Ｒｔ及びＲｕは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ３−７ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される。ＲｖはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）１−４−フェニルから選択される。それぞれのＲ７置換基のうち、Ｒｔ及びＲｕ又はＲｔ及びＲｖは、組み合わさって、環の頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３から７員環の複素環を形成してもよい。
【００４５】
第９の実施態様では、本発明の第６の実施態様の特定の態様について、Ｌは存在せず、Ｅは、フェニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここで、Ｅにピリミジン−４−オン環、ピリミジン−２−オン環、ベンゼン環、ピリジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、フラン環及びチオフェン環からなる群から選択される環が縮合してもよく、ここで、Ｅ及びＥに縮合してもよい環は、それぞれ独立して置換されていてもよい。
【００４６】
第１０の実施態様では、式Ｉ又はその第１、２、４、６、７又は８の実施態様の化合物について、ＬはＣ１−４アルキレン又はＣ１−４ヘテロアルキレンである。
【００４７】
第１１の実施態様では、式Ｉ又はその第１、２、４、６、７又は８の実施態様の化合物について、Ｌは
0005683484.tif 000022
からなる群から選択される。
【００４８】
第１２の実施態様では、本発明の化合物の第１０又は１１の実施態様の特定の態様について、Ｌは存在し、Ｅは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリドニル及びシクロブチルからなる群から選択される。ピリジン環、ベンゼン環、ピリミジン−４−オン環、ピリミジン−２−オン環又はジオキサン環がＥに縮合していてもよく、ここでＥ及び前記Ｅに縮合していてもよい環は、フルオロ、クロロ、-ＮＲｐＲｑ、-ＳＲｐ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、-ＯＲｐ、-ＮＲｐＣ(Ｏ)ＯＲｒ、-Ｒｒ、-Ｚ１-ＮＲｐＲｑ、-Ｚ１-ＮＲｐＣ(Ｏ)ＯＲｒ及び-Ｒｓからなる群から選択される０から５個のＲ６置換基で置換されていてよい。ＲｐとＲｑ  はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン及びＣ１−６ヘテロアルキレンから選択される。ＲｒはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル及び-(ＣＨ２)１−４-フェニルから選択される。それぞれのＲ６置換基のうち、Ｒｐ及びＲｑ又は Ｒｐ及びＲｒは、組み合わさって、環の頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３から６員環の複素環を形成してもよい。
【００４９】
第１３の実施態様では、式Ｉ又はその第１、２、４、６、７又は８の実施態様の化合物について、Ｅはフェニルであり、置換されてもよいＲｓ基でメタ又はパラ置換され、
0005683484.tif 000023
からなる群から選択される式である。
【００５０】
第１４の実施態様では、式Ｉ又はその第１、２、４、６、７又は８の実施態様の化合物について、Ｅは図２−Ａ及び図２−Ｂに記載の群から選択される。
【００５１】
第１５の実施態様では、式Ｉ又はその第１、２、４、６、７又は８の実施態様の化合物について、Ｅは図２−Ｃ、図２−Ｄ、図２−Ｅ及び図２−Ｆに記載の群から選択される。
【００５２】
第１６の実施態様では、式Ｉ又はその第１、２又は４の実施態様の化合物について、Ｌは存在せず、Ｅは水素又はハロゲンである。
【００５３】
第１７の実施態様では、式Ｉ又はその第１、２又は４の実施態様の化合物について、Ｌは、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン及びＣ２−６アルキニレンからなる群から選択され、それぞれ独立して置換されていてもよく；Ｅは水素である。
【００５４】
第１８の実施態様では、本発明の化合物の第１７の実施態様の特定の態様において、ＬはＣ１−４ヘテロアルキレンに置換してもよい。
【００５５】
第１９の実施態様では、式Ｉの化合物は、表１に記載の群から選択される。
表１
0005683484.tif 000024
0005683484.tif 000025
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【００５６】
本発明の化合物は、当該分野で知られる合成法によって調製し得、それらの幾つかは例証の目的のために下に記載される。テトラヒドロキノリンコアを有する式Ｉの化合物は、下のスキーム１に示す通りに調製し得る。
スキーム１
0005683484.tif 000047
【００５７】
スキーム１に示す通り、ハロ置換したフェニルアルカン酸（ｉ）の分子内フリーデルクラフツアシル化（例えば、ＡｌＣｌ３を用いた）によって、ケトン生成物（ｉｉ）を提供し得る。ｉｉのＯ−シリル化オキシム誘導体（ｉｉｉ）への変換は、塩基条件下（例えば、炭酸カリウム）、オキシム塩酸塩をｉｉと結合させ、得たオキシム生成物を例えば、塩化トリアルキルシリル（Ｒ３ＳｉＣｌ）により成し得る。ルイス酸は、ｉｖのベックマン転移を促進した後、中間体のイミニウム化合物を還元し、テトラヒドロキノリンＶを生成し得る。スキーム１において、下付文字ｎは、整数１から３を表す。
【００５８】
ベンゾ縮合オキサジンコアを有する式Ｉの化合物の調製は、下のスキーム２に概要を示す合成法にしたがって調製し得る。
スキーム２
0005683484.tif 000048
【００５９】
スキーム２に示す通り、例えば、ＬｉＡｌＨ４を用いた、アミド化合物ｖｉのヒドリド還元により、ベンゾ縮合オキサジンｖｉｉが得られる。例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いた、ｖｉｉの臭素化により、臭素化生成物ｖｉｉｉが得られる。スキーム２では、下付文字は、整数１から３を表す。
【００６０】
式Ｉの化合物の特定のアザ誘導体の調製は、下のスキーム３に示す通り成し得る。
スキーム３
0005683484.tif 000049
【００６１】
スキーム３に示す通り、ヒドロキシニトロピリジンｉｘの、例えば、ジブロモエタンのようなジハロアルカンを用いたアルキル化により、アルキル化生成物ｘが得られる。例えば、酢酸中の鉄粉を用いたｘ中のニトロ基の還元により、塩基性条件下で加熱する際、環化オキサジン生成物ｘｉｉが得られる、対応するアミノ生成物ｘｉが得られる。
【００６２】
臭化中間体ｖ、ｖｉｉｉ及びｘｉｉは、更に化合物ｖについて下のスキーム４に示す通り修飾され得る。
スキーム４
0005683484.tif 000050
【００６３】
例えば、ｖ中の第２級アミン基は、保護基（Ｐ）（例えば、ＢＯＣ、アシル）を用いて置換され、ｘｉｉｉが得られる。対応するボロン酸エステルへの化合物ｘｉｉｉの更なる変換は、ピナコールジボラン試薬を用いたパラジウム媒介カップリングによってなし得、ボロン酸エステルｘｉｖが得られる。ボロン酸エステルｘｉｖは、アリール又はヘテロアリールハライド（ＡｒＸ）を用いたパラジウム媒介ミヤウラ−スズキカップリング反応において使用され得る。次のｘｖ上の保護基Ｐの除去後、カルボニル誘導体ｘｖｉｉをｘｖｉ（ここでＬＧは（例えば、クロリド、イミダゾール、ブロミドのような）脱理基を示す）とカップリングさせて、ウレイド化合物ｘｖｉｉｉが得られる。
【００６４】
中間体ｘｖｉｉｉ（及び化合物ｖｉｉｉ及びｘｉｉにまた関連する）を式Ｉの化合物に変換するために使用し得る付加的な合成変換を実施例の節を通して詳細に記載する。
【００６５】
ＩＩＩ．組成物
上述した一又は複数の化合物(又は、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物又は製薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ)に加え、ヒト及び動物におけるＢｃｌ−２タンパク質ファミリーの活性を調節するための組成物は、典型的には製薬用の担体、希釈剤又は賦形剤を含有する。一実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物と少なくとも１つの製薬的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含む製薬的組成物を提供する。
【００６６】
ここで使用される場合「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量含有する生成物、並びに特定の成分の特定の量、直接又は間接的に組合せることにより得られる任意の生成物を含むことを意図する。「製薬的に許容可能な」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の例えばの成分と融和性があり、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００６７】
ヒトを含む哺乳類の治療的処置(予防的処置を含む)に、この発明の化合物を使用するために、それは、通常、製薬用組成物として、標準的な薬務に従い処方される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨張性のポリマー、親水性又は疎水性の物質、ゼラチン、油、溶媒、水等を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般的には、哺乳類に投与した際に安全(ＧＲＡＳ)であるように、当業者に認識されている溶媒に基づき選択される。一般的に、安全な溶媒は無毒の水性溶媒、例えば水、及び水に溶解又は混和する無毒の他の溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００)等、及びその混合物が含まれる。また製剤は、一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、フレーバー、及び薬剤(すなわち、本発明の化合物又はその製薬用組成物)を見栄え良く提供するための製薬用製品(すなわち、医薬品)の製造を補助する他の公知の添加剤を含有することもできる。
【００６８】
製剤は、従来からの溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬剤物質(すなわち、本発明の化合物、又は本化合物の安定化形態、例えばシクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯化剤との複合体)を、上述した一又は複数の賦形剤の存在下、適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には製薬投与される形態に処方されることで、薬剤の投与量の制御、及び処方レジメンを用いた患者の薬剤服用順守が容易になる。
【００６９】
適用される製薬用組成物(又は製剤)は、薬剤の投与に使用される方法に応じて、多様な方法で包装することができる。一般的に、分配用の物品は、適切な形態の製薬用製剤をそこに付与する容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、ボトル(プラスチック又はガラス)、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属製シリンダー等の物質が含まれる。また容器には、包装の内容物への軽率な接近を防止するための、不正開封防止が施されたアセンブリも含まれる。さらに、容器には、容器の内容物を記載したラベルが、そこに付与されている。また標識は、適切な警告を含むこともできる。
【００７０】
本発明の化合物の製薬用製剤は、種々の投与経路及びタイプについて調製することができる。例えば、所望の純度を有する本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)は、凍結乾燥された製剤、粉砕パウダー、又は水溶液において、場合によっては、製薬的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と共に混合可能である(Remington：The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版, Lippincott Williams &; Wilkins, Philidelphia, PAを参照)。周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度にて、生理的に許容可能な担体、すなわち使用される用量及び濃度でレシピエントに無毒な担体と混合することにより、処方することができる。製剤のｐＨは、主として、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３〜約８の範囲とすることができる。ｐＨ５でのアセタートバッファーでの処方が、適切な実施態様である。
【００７１】
ここで使用するためには、この発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)は、滅菌されていることが好ましい。特に、インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。
【００７２】
通常、本発明の化合物は、固体状組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
【００７３】
本発明の製薬用組成物は、良好な医療行為と一致した様式にて、すなわち、量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路にて、処方、服用及び投与されるであろう。ここで考慮される要因には、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、患者個人の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医者に公知の他の要因が含まれる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮により決定され、Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質の発現又は過剰発現によって特徴付けられる疾患を予防、寛解、又は処置するのに必要な最小量である。このような量は、好ましくは、宿主、又はかなり出血しやすい宿主に対して毒性のある量以下である。
【００７４】
一般的に、一回当たりに非経口投与される本発明のインヒビター化合物の当初の製薬的有効量は、一日当たり患者の体重に対して約０．０１-１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１-２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、０．３-１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７５】
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに無毒であり、ホスファート、シタラート、及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド；ベンズエトニウムクロリド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール等)；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体(例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体)；及び／又はトゥイーン(TWEEN)(登録商標)、プルロニクス(PLURONICS)(登録商標)、又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。また、本発明の活性な製薬用成分は活性成分(例えば、式Ｉの化合物)は、例えばコアセルベーション技術により、又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)中又はマクロエマルジョンにおいて、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに包括されていてもよい。このような技術は、Remington: The Science and  Practice of Pharmacy:Remington the Science and  Practice of Pharmacy(2005), 第21版, Lippincott Williams &; Wilkins, and Philedelphia, PAに開示されている。
【００７６】
本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)の徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例には、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリラート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリアクチド類(米国特許第3,773,919号)、Ｌグルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセタート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(登録商標)(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注入可能なミクロスフィア)、及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【００７７】
製剤は、ここに詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、便宜的に、単位投与形態で提供可能であり、薬学の分野でよく知られている任意の方法により調製可能である。一般的な技術及び処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005), 第21版, Lippincott Williams &; Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。このような方法は、一又は複数の補助的成分を構成する担体と、活性成分とを併せる工程を含む。一般的に、製剤は、液状担体又は微細に分割された固体状担体又は双方と、活性成分とを、均質にまた密接に併せることにより調製され、ついで、必要であるならば、生成物に成形する。
【００７８】
経口投与に適した、本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)の製剤は、それぞれ所定量の本発明の化合物を含有する個別単位、例えばピル、カプセル、カシェー又は錠剤として調製可能である。
【００７９】
圧縮錠剤は、適切な機械において、流動形態、例えばパウダー又は顆粒を、場合によってはバインダー、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、又は分散剤と混合して圧縮することにより調製可能である。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【００８０】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散可能パウダー又は顆粒、エマルジョン、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途を意図した本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)の製剤は、製薬用組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口に合う調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の製薬的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
【００８１】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の処置に対しては、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分(類)を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に処方される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤でのクリームに処方することができる。
【００８２】
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
【００８３】
この発明のエマルジョンの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に一種の乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定剤と共に又は安定剤を伴わない乳化剤(類)はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤には、トゥイーン(Tween(登録商標))６０、スパン(Span(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００８４】
本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾアート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
【００８５】
本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)の製薬用組成物は滅菌された注射用調製物の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方することができる。滅菌された注射用調製物はまた１,３-ブタンジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【００８６】
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療される宿主と特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。製薬用組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【００８７】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
【００８８】
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に、好ましくは０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００８９】
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【００９０】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
【００９１】
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達できる。
【００９２】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【００９３】
製剤は、単位投薬又は複数投薬容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
【００９４】
本発明はさらに獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分(例えば、式Ｉの化合物)を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され、活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【００９５】
ＩＶ．使用方法
本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、又はプロドラッグ）は、抗アポトーシス性のＢｃｌ−２ファミリータンパク質及び特定の態様では、抗アポトーシス性のＢｃｌ−ｘＬタンパク質に特異的に結合し、活性を阻害し、したがって、限定されるものではないが、抗アポトーシス性のＢｃｌ−２ファミリータンパク質のメンバーの発現又は過剰発現によって特徴付けられるこれらの疾患を含む疾患、症状及び／又は障害、及び特定の実施態様では、Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質の発現又は過剰発現によって特徴付けられるこれらの疾患の治療において有用である。したがって、本発明の特定の態様は、抗アポトーシス性のＢｃｌ−２タンパク質ファミリーメンバーの発現又は過剰発現によって特徴付けられ得る患者の疾患又は症状の治療方法を含む。この態様において、特定の実施態様では、疾患又は症状は癌である。本発明の化合物は、選択的に抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質、例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗ又はＭｃｌ−１タンパク質よりもＢｃｌ−ｘＬのサブグループに結合し得る。特定の実施態様では、本発明の化合物は、少なくとも２倍、５０倍、１００倍、１０００倍、１００００倍、２００００倍、又は３００００倍Ｂｃｌ−２タンパク質よりもＢｃｌ−ｘＬタンパク質に選択的に結合する。特定の実施態様では、本発明の化合物は、少なくとも２倍、５０倍、１００倍、１０００倍、１００００倍、２００００倍、又は３００００倍Ｍｃｌ−１タンパク質よりもＢｃｌ−ｘＬタンパク質に選択的に結合する。特定の実施態様では、本発明の化合物は、少なくとも２倍、５０倍、１００倍、１０００倍、１００００倍、２００００倍、又は３００００倍Ｂｃｌ−ｗタンパク質よりもＢｃｌ−ｘＬタンパク質に選択的に結合する。一実施態様では、必要とする患者に対する本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、又はプロドラッグ）の治療的有効量の投与を含む。別の実施態様では、本アーつめ胃は、抗アポトーシス性のＢｃｌ−ｘＬタンパク質の発現又は過剰発現によって特徴付けられる患者における疾患又は症状の治療方法において、前記方法が、式Ｉの化合物、またはその製薬的組成物の治療的有効量の患者への投与を含む方法を提供する。一態様では、抗アポトーシス性のＢｃｌ−ｘＬタンパク質の発現又は過剰発現している疾患及び症状の治療のための前記組成物は、賦形剤と式Ｉの化合物の治療的有効量を含む。
【００９６】
患者のここに記載の疾患又は症状の治療のための医薬の調製における、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグ）の使用が、本発明においてまた提供される。
【００９７】
本発明の化合物は治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内、鼻腔内が含まれる。職所的な免疫抑制処置用には、化合物は、移植前に、移植片とインヒビターとをかん流又は接触させることを含む、病巣内投与により投与することができる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態に応じて変わりうることは理解される。本化合物が経口投与される場合、化合物は、ピル、カプセル、錠剤等として製薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に処方することができる。本化合物が非経口的に投与される場合、化合物は、以下に詳述されるように、製薬的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射可能形態で処方することができる。
【００９８】
ヒト患者を処置するための用量は、式Ｉの化合物で、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲とすることができる。典型的な用量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物とすることができる。特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排出を含む、薬物動態及び薬力学的特性に応じて、１日に１度(ＱＩＤ)、１日に２度(ＢＩＤ)、又はより頻繁に投与することができる。さらに毒性要因は、用量及び投与レジメンに影響を与えるおそれがある。経口的に投与される場合、毎日、又は特定の期間でより少ない頻度で、ピル、カプセル又は錠剤を摂取可能である。レジメンは多くの治療サイクルで、繰り返すことができる。
【００９９】
別の実施態様では、本発明は、製薬的に許容可能な賦形剤と、癌、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、消化管（胃、大腸、十二指腸）、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、子宮癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞癌（肝及び胆管）、原発性又は二次性中枢神経系癌、原発性又は二次性脳腫瘍、ホジキン病、慢性又は急性白血病、慢性骨髄白血病、リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、メラノーマ、多発性メラノーマ、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓及び尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系白血病、非ホジキン白血病、脊髄軸腫瘍、下垂体腺腫、脳幹グリオーマ、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、又はその組み合わせのような異常な細胞増殖及び／又は無調刹那アポトーシスの疾患又は症状の治療のための式Ｉの化合物の治療的有効量を含む組成物を提供する。
【０１００】
別の実施態様では、本発明は、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、消化管（胃、大腸、十二指腸）、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、子宮癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞癌（肝及び胆管）、原発性又は二次性中枢神経系癌、原発性又は二次性脳腫瘍、ホジキン病、慢性又は急性白血病、慢性骨髄白血病、リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、メラノーマ、多発性メラノーマ、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓及び尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系白血病、非ホジキン白血病、脊髄軸腫瘍、下垂体腺腫、脳幹グリオーマ、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、又は患者の上記癌の１又は複数の組み合わせの治療方法において、前記方法が式Ｉの化合物の治療的有効量の投与を含む方法を提供する。
【０１０１】
更に別の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物の治療的な許容量の投与を含む哺乳類の自己免疫疾患の治療方法を提供する。免疫及び自己免疫疾患におけるＢｃｌ−２タンパク質の関係は、Puck, J.M.等,Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384；Shimazaki, K.等, British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Rengan, R. 等, Blood 2000, 95(4), 1283-92; and Holzelova, E. 等, New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418に記載される。
【０１０２】
自己免疫疾患は、後天性免疫不全症候群（エイズ）、自己免疫リンパ組織増殖性症候群、溶血性貧血、炎症性疾患、及び血小板減少、臓器移植関連急性又は慢性免疫疾患、アジソン病、アレルギー疾患、脱毛症、円形脱毛症、アテローム疾患/動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、関節炎（骨関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬の関節炎及び反動的な関節炎を含む）、自己免疫水疱性疾患、無β−リポ蛋白血症、後天性免疫不全関連の疾患、臓器移植関連急性免疫疾患、後天性先端チアノーゼ、急性及び慢性の寄生又は感染過程、急性膵炎、急性腎不全、急性リウマチ熱、急性横脊髄炎、腺癌、空中異所性鼓動、成人（急性）呼吸障害症候群、エイズ痴呆複合体、アルコール性肝硬変、アルコール誘導性肝損傷が、アルコール誘導性肝炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー及び喘息、同種移植拒絶、アルファ−ｌ−抗トリプシン欠損、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血症、狭心症、強直性脊椎炎関連肺疾患、前角細胞退化、抗体媒介細胞毒性、抗リン脂質症候群、反レセプタ過敏性反応、大動脈及び末梢性動脈瘤、大動脈解離、動脈高血圧、動脈硬化、動静脈瘻管、関節症、無力症、喘息、運動失調、アトピー性アレルギー、心房細動（持続又は発作）、心房粗動、房室心ブロック、萎縮性自己免疫甲状腺機能低下、自己免疫性溶血性貧血症、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫又は類狼瘡肝炎）、自己免疫媒介低血糖症、自己免疫性好中球減少、自己免性疫血小板減少、自己免疫性甲状腺疾患、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、閉塞性細気管支炎 脚ブロック、熱傷、悪液質、心臓不整脈、心臓衝撃症候群、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶、小脳性皮質退化、小脳性障害、無秩序型又は多源性心房性頻脈、化学療法関連障害、クラミジア、胆汁うっ滞、慢性アルコール中毒、慢性活動性肝炎、慢性疲労症候群、臓器移植関連慢性免疫疾患、慢性好酸性肺炎、慢性炎症性病理、慢性皮膚粘膜カンジダ症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸の一般的な可変免疫不全症（一般の可変低グロブリン血症）、結膜炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、接触皮膚炎、クームス陽性溶血性貧血症、肺性心、クロイツフェルト‐ヤーコプ病、特発性自己免疫性肝炎、特発性繊維化肺胞炎、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン治療関連障害、クローン病、ボクサー痴呆、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚炎硬皮症、皮膚病学的状況、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、糖尿病、糖尿病性動脈硬化症疾患、真性糖尿病、びまん性レビ−小体病、拡張型心筋症、拡張型うっ血性心筋症、円板状エリテマトーデス、基底神経節障害、播種性血管内血液凝固、中年のダウン症候群、薬物性間質性肺疾患、薬物性肝炎、中枢神経系ドーパミンを阻害する薬物に誘導される薬物性運動障害が、レセプタ、薬感度、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌障害、腸病の関節滑膜炎、喉頭蓋炎、エプスタインバーウイルス感染症、先端紅痛症、錐体路外及び小脳性障害、家族性血球貪食リンパ組織球増多症、胎児性胸腺移植拒絶、フリートライヒ運動失調症、機能性末梢性動脈障害、女性���不妊性、線維症、線維症肺疾患、真菌性敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、巨細胞動脈炎、糸球腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下（橋本病）、痛風性関節炎、任意の器官又は組織の移植拒絶、移植片対宿主病、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内器官による肉芽腫、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染症、グレーブス病、肺疾患関連ヘモ鉄症は、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病、ハレルフォルデン‐スパッツ病、橋本病、花粉症、心臓移植拒絶、ヘモクロマト−シス、血液生成悪性（白血病及びリンパ腫）、溶血性貧血、容血性尿毒症症候群/血栓溶解剤血小板減少紫斑病、出血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染/ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、副甲状腺機能低下症、ハンチントン舞踏病、多動性運動障害、過敏性反応、過敏性肺炎、甲状腺機能亢進症、運動低下運動障害、視床下部下垂体-副腎軸評価、特発性アジソン病、特発性白血球減少症、特発性肺線維症、特発性血小板減少、特異体質性肝疾患、小児脊髄筋萎縮、伝染病、大動脈の炎症、炎症性腸疾患、インシュリン依存性真性糖尿病、間質性肺臓炎、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視覚性神経炎、虚血再灌流障害、虚血性脳卒中、若年性悪性貧血症、若年性慢性関節リウマチ、若年性脊髄筋萎縮、カポージ肉腫、川崎病、腎臓移植拒絶、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄システム、線状ＩｇＡ疾患、脂血症 、肝移植拒絶、ライム病、リンパ浮腫、リンパ球浸潤性肺疾患、マラリア、特発性男性不妊症又はＮＯＳ、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血、腎臓の顕微鏡的脈管炎、片頭痛、ミトコンドリア・多系統障害、混合結合組織疾患、肺疾患関連結合組織疾患、モノクローナル免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、多発性多系統変性症（Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager及びMachado-Joseph）、筋肉脊髄炎／ロイヤルフリー病、重症筋無力症、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ミコバクテリウムアビウムイントラセルラーレ、結核菌、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血性障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、神経変性疾患、神経性私筋萎縮、好中球減少性熱、非アルコール依存性脂肪性肝炎 、腹大動脈及びその分岐の閉塞、閉塞性動脈障害、臓器移植拒絶、睾丸炎／副睾丸炎、睾丸炎／精管切除反転処理、臓器肥大、骨関節炎、骨粗鬆症、卵巣機能不全症、膵臓移植拒絶、寄生虫病、副甲状腺移植拒絶、パーキンソン病、骨盤内炎症性疾患、尋常性天疱瘡 、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢動脈硬化性疾患、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、水晶体原性ブドウ膜炎、カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器肥大、内分泌障害、モノクローナル免疫グロブリン血症、及び皮膚変化症候群）、ポスト潅流症候群、ポスト・ポンプ症候群、ポストＭＩ開心術症候群、感染後間隙肺疾患、早期卵巣機能不全症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性肝炎、原発性粘液水腫、原発性肺高血圧症、原発性硬化性胆管炎、原発性脈管炎、進行性核上性麻痺、乾癬、１型乾癬、２型乾癬、乾癬の関節症、結合組織疾患に対して従属的な肺高血圧、多発動脈炎の肺症状発現、炎症後間質性肺��患、放射線維症、放射線療法、レイノー現象及び疾患、レフサム病、規則的な狭いＱＲＳ頻拍、ライター症候群、腎疾患ＮＯＳ、腎血管高血圧、再潅流損傷、拘束性の心筋症、慢性関節リウマチが、間質性肺疾患、リウマチ様脊椎炎、類肉腫症、シュミットの症候群、硬皮症、老人性舞踏病、レビ−小体型の老人性痴呆、敗血症症候群、敗血症ショック、血清陰性関節症、ショック、鎌状赤血球性貧血、シェーグレン病関連肺疾患、シェーグレン症候群、同種移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、精子自己免疫、多発性硬化症（全ての亜類型）、脊髄運動失調、脊椎小脳退化、脊椎関節症、散発性、Ｉ型散発性多腺性欠乏症、ＩＩ型多腺性欠乏症、スティル病、連鎖球菌筋炎、脳卒中、小脳構造病変、亜急性硬化性全脳炎、交感性眼炎、失神、心血管系梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性開始青少年慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、全身エリテマトーデス関連の肺疾患、全身性硬化症、全身性硬化症関連の間質性肺疾患、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、高安病／動脈炎、末梢血管拡張症、Ｔｈ２型及びＴｈ１型媒介疾患、閉塞性血栓性血管炎、血小板減少、甲状腺炎、毒性、毒性ショック症候群、移植、外傷／出血、２型自己免疫肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、黒色表皮肥厚症を伴うＢインスリン耐性、３型過敏性反応、４型過敏症、潰瘍性大腸炎性関節症、潰瘍性大腸炎、不安定狭心症、尿毒症、尿敗血症、蕁麻疹、ブドウ膜炎、心臓弁膜症、拡張蛇行静脈、脈管炎、脈管炎拡散肺疾患、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、白斑急性肝疾患、ウィルス性及び菌類の感染症、致命的な脳炎／無菌性髄膜炎、生体関連貪食性症候群、ヴェゲナー肉芽腫症、ヴェルニッケ‐コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の器官又は組織の移植拒絶、エルシニア及びサルモネラ菌関連関節症等を含む。
【０１０３】
一実施態様において、本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、併用治療において、抗癌剤又は補助剤として使用される。当業者は、任意の特定の細胞型の癌の症状を候補化合物が単独で又は組み合わせにより、治療するか否かを速やかに決定することができる。この実施態様のある態様において、本発明の化合物は、従来からの手術、放射線療法、及び化学的療法を含む、他の治療の補助として、癌の処置に使用される。
【０１０４】
このような治療は一又は複数の以下のカテゴリーの抗がん剤を含み得る：アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、抗代謝剤、抗有糸分裂剤、増殖阻害、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシスプロモーター（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ及びＢｆｌ−１阻害剤）、デスレセプター経路のアクチベーター、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（Ｂｉ特異的Ｔ細胞誘因体）抗体、生体応答調節剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫学、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）インターカレート抗生物質、キナーゼ阻害剤、ラパマイシン阻害剤の哺乳類標的、マイクロＲＮＡのマイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ阻害剤、多価タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシンジホスフェート）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）
阻害剤、プラチナ化学療法剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、レセプターキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、その組み合わせ等。
【０１０５】
ＢｉＴＥ抗体は、２個の細胞に同時に結合することによって癌細胞を攻撃するようにＴ細胞を仕向ける二重特異性抗体である。Ｔ細胞は次いで標的の癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例は、アデカツムマブ（Ｍｉｃｏｒｍｅｔ ＭＴ２０１）、ブリナツモバブ（Ｍｉｃｏｒｍｅｔ ＭＴ１０３）等を含む。理論に限定されず、Ｔ細胞が、標的癌細胞のアポトーシスを引き起こす機構の１つは、パーフォリンとグランザイムＢを含む、細胞障害性顆粒成分のエキソサイト−シスによる。この点について、Ｂｃｌ−２がパーフォリンとグランザイムＢの両者によるアポトーシスの誘導を弱めることが示されている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害により、癌細胞を標的化した際にＴ細胞によって引き起こされる細胞毒性効果を増加し得ることを示唆する（V.R. Sutton, D.L. Vaux 及び J.A. Trapani (1997) J. of Immunology. 158 (12): 5783）。
【０１０６】
ＳｉＲＮＡは、内在性のＲＮＡ塩基又は化学的に修飾したヌクレオチドを有する分子である。修飾は細胞の活性を停止せず、むしろ安定性及び／又は細胞の有効性を増加させる。化学修飾の例は、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３−含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、それらの組み合わせ等を含む。ｓｉＲＮＡは、種々の長さ（例えば、１０−２００ｂｐｓ）及び構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有し、細胞中で活性遺伝子を抑制するように処理される。二重鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、それぞれの鎖（平滑末端）又は非対称末端（突出）におけるヌクレオチドを同数有し得る。１−２のヌクレオチドの突出は、センス及び／又はアンチセンス鎖上並びに考慮する鎖の５’−及び／又は３’−末端に存在し得る。例えば、Ｍｃｌ−１を標的化するｓｉＲＮＡは、複数の腫瘍細胞株において、ＡＢＴ−２６３の活性を高めることが示されている（即ち、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキシ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド）又はＡＢＴ−７３７（即ち、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−ｙｌ）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（Ｔｓｅ等(2008) Cancer Research. 68(9): 3421及びその引用文献）。
【０１０７】
多価結合タンパク質は、２又はそれより多い抗原結合部位を有する結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３又はそれより多い抗原結合部位を有するように改変され、通常自然発生抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」なる用語は、２又はそれより多い関連又は非関連標的に結合することが可能な結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２又はそれより多い抗原結合部位を有する４価又は多価の結合タンパク質である。このようなＤＶＤは、単一特異性（即ち、単一の抗原に結合することができる）か又は多特異性（即ち、２又はそれより多い抗原に結合することができる）である。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドと２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤＩｇと呼ばれている。ＤＶＤ Ｉｇのそれぞれの半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチド、及び２個の抗原結合部位を含む。それぞれの結合部位は、抗原結合部位毎の抗原結合に関連する合計６個のＣＤＲを伴う、重鎖可変領域ドメインと軽鎖可変領域ドメインを含む。
【０１０８】
アルキル化剤は、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２３８、アパジキノン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボクオン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ニトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、ロホスファミド等を含む。
【０１０９】
血管新生阻害剤は、内皮特異的レセプターチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子−２レセプター（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、 トロンボスポンジンアナログ、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤等を含む。 
【０１１０】
抗代謝剤は、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド・二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デスフェリオキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチル−１−β−Ｄ−ｒリボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル単独又はロイコボリンとの併用、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシウレア、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン 、ノラトレキシド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート 、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴ等を含む。
【０１１１】
オーロラキナーゼ阻害剤は、  ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０等を含む。
【０１１２】
Ｂｃｌ−２ファミリープロテイン阻害剤は、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９又はオブリメルセン（Ｂｃｌ−２−標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）  （ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキシ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラクス）等を含む。
【０１１３】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤は、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）等を含む。
【０１１４】
ＣＤＫ阻害剤は、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリド−ル、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９等を含む。
【０１１５】
ＣＯＸ−２阻害剤は、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコクシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）等を含む。
【０１１６】
ＥＧＦＲ阻害剤は、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ  イムノリポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ又はＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）等を含む。
【０１１７】
ＥｒｂＢ２レセプター阻害剤は、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファーニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三機能二重特異性抗体、、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１等を含む。
【０１１８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸等を含む。
【０１１９】
ＨＳＰ−９０阻害剤は、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０  ＶＥＲ４９００９等を含む。
【０１２０】
デスレセプター経路のアクチベーターは、アポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、レキサツムマブ、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２及びトラスツズマブのようなデスレセプター（例えばＤＲ４及びＤＲ５）を標的化するＴＲＡＩＬ、抗体又は他の薬剤を含む。
【０１２１】
ＭＥＫ阻害剤は、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９等を含む。
【０１２２】
ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムスなどを含む。
【０１２３】
非ステロイド性抗炎症剤は、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサレート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサール）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナブロキセン）及びＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）等を含む。
【０１２４】
ＰＤＧＦＲ阻害剤は、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６等を含む。
【０１２５】
プラチナ化学療法剤は、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチン等を含む。
【０１２６】
ポロ様キナーゼ阻害剤は、ＢＩ−２５３６等を含む。
【０１２７】
トロンボスポンジンアナログは、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１等を含む。
【０１２８】
ＶＥＧＦＲ阻害剤は、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ボルダー、ＣＯ．）及びＣｈｉｒｏｎ、（エメリビル、ＣＡ））、アクシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラファニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）等を含む。
【０１２９】
抗生物質はインターカレーティング抗生物質アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）又はＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルブイシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシン  Ｃ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシ）、ジノスタチン等を含む。
【０１３０】
トポイソメラーゼ阻害剤は、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナファイド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）又はＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ジャイマテカン、ルートテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカン等を含む。
【０１３１】
抗体は、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０−特異抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ−特異抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ.）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸ？Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ等を含む。
【０１３２】
ホルモン療法は、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリックス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール ）、フォルメスタン、糖質コルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（炭酸セベラマ）、ラソフォキシフェン、リュープロリド酢酸塩、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲステロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリックス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタン又はモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォスレリン、ゴセレリン）等を含む。
【０１３３】
デルトイドとレチノイドは、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリトレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０等を含む。
【０１３４】
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１等を含む。
【０１３５】
植物アルカロイドは、限定されるものではないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン等を含む。
【０１３６】
プロテアソーム阻害剤は、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１等を含む。
【０１３７】
免疫学の例は、インターフェロン及び他の免疫増強剤を含む。インターフェロンは、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）、又はインターフェロンガンマ−ｎ１、それらの組み合わせ等を含む。他の薬剤は、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標），（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４  （細胞障害性リンパ球抗原４））、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム ）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗−ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ  （Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（バチルス カルメッテ−ゲリン）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫療法、Ｌｏｒｕｓ製薬）、Ｚ−１００  （マルヤマの特異物質（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０  （テトラクロロデカノキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（サイマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）等を含む。
【０１３８】
生物応答調節剤は、抗腫瘍活性を有するように仕向け、組織細胞の生存、成長、又は分化のような、生体又の防御機構又は生物応答を修正し、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクス等を含む薬剤である。
【０１３９】
ピリミジンアナログは、シタラビン（アラＣ又はアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ  （５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、フロキシウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラルチトレキセド）、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジン  トロキサシタビン）等を含む。
【０１４０】
プリンアナログは、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）及びＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）を含む。
【０１４１】
抗有糸分裂剤は、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パッツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）等を含む。
【０１４２】
本発明の化合物は、また放射線療法の効果を高める放射増感剤としてまた使用し得る。放射線療法の例は、外部ビーム放射線治療、遠隔治療、小線源治療及び密封、非密封源放射線療法などを含む。
【０１４３】
更に、式Ｉを有する化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）又はＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エクシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレスタチン誘導体）ＢＥＣ２（ミツモバブ）、カケクチン又はカケキシン（腫瘍ネクローシス因子）、キャンバクシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮＲ）；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（シプロテロン酢酸）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（ヒト上皮成長因子に対するＨｉｓ−Ａｌａリンカーを介して融合したジフテリア毒の触媒及び転移ドメイン）又はトランスＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エポチロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチ）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステリン、ヒドロキシカルボジイミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱ（登録商標）（シントレデキン・ベスドトックス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）又はＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホクロリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（メラノーマワクチン治療）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標��（抗体ベース細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）と２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むジンセンのアグリコンサポニン）、パニツムバブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験の癌ワクチン）、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドマイド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス・スタウロスポレウス）、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタック（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン二塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍ネクローシス因子の遺伝子含有ＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）又はＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチン−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ由来のアルカロイドの誘導体）、バイタクシン（抗αβ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテクサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）  （パクリタキセルポリグルメックス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラドキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ゾルビシン等のような他の化学療法剤と併用され得る。
【０１４４】
併用療法は同時又は逐次のレジメンとして投与されうる。逐次的に投与される場合、併用薬は二回以上の投与で投与することができる。併用投与には、別個の製剤又は単一の製薬用製剤を使用する同時投与、何れかの順での逐次投与が含まれ、その場合、好ましくは時間があり、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を作用させる。
【０１４５】
したがって、別の実施態様では、本発明は抗アポトーシス性のＢｃｌ−ＸＬタンパク質が発現しているか又は過剰発現している患者の疾患の治療のための組成物において、前記組成物が賦形剤と式Ｉの化合物の治療的有効量と１つの付加的な治療剤の治療的有効量又は１以上の付加的な治療剤を含む組成物を提供する。
【０１４６】
別の実施態様では、本発明は、抗アポトーシス性のＢｃｌ−ＸＬタンパク質が発現しているか又は過剰発現している患者の疾患の治療方法において、前記方法が賦形剤と式Ｉの化合物の治療的有効量と１つの付加的な治療剤の治療的有効量又は１以上の付加的な治療剤を含む方法を提供する。
【０１４７】
別の実施態様では、本発明は、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、消化管（胃、大腸、十二指腸）、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、子宮癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞癌（肝及び胆管）、原発性又は二次性中枢神経系癌、原発性又は二次性脳腫瘍、ホジキン病、慢性又は急性白血病、慢性骨髄白血病、リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、メラノーマ、多発性メラノーマ、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓及び尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系白血病、非ホジキン白血病、脊髄軸腫瘍、下垂体腺腫、脳幹グリオーマ、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、又は患者の上記の癌の一又は複数のその組み合わせの治療方法において、前記方法が式Ｉの化合物、又はその製薬的組成物及び一又は一以上のエトポシドビンクリスチンＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ又はボルテゾミブの治療的有効量の投与を含む方法を提供する。
【０１４８】
上記の同時投与薬剤の任意のものに適した投薬量は現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療の併用作用（相乗作用）のために低下させることができる。
【０１４９】
併用療法は、併せて使用される活性成分が化合物を別個に使用して得られた効果の合計よりも大きい場合に「相乗効果」をもたらし、「相乗的」、つまり効果が達成されることが分かる。相乗効果は、活性成分が：（１）同時処方され、併用された単位投薬製剤として同時に投与又は送達され；（２）別個の製剤として交互に又は平行して送達される場合；又は（３）ある種の他のレジメンによって、達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個にシリンジ、別個に丸薬又はカプセルで、ま又は別個に注入して、異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成できる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
【０１５０】
更に別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物又はその製薬的組成物の投与を含む、患者の血小板の数の減少及び血小板の超過、又は望まない活性化の結果、引き起こされ、悪化する疾患又は症状の治療方法を提供する。
【０１５１】
血小板の超過、又は望まない活性化によって引き起こされ、悪化する疾患は、限定されるものではないが、原発性血小板血症、真性多血症、Ｍ７急性巨核性白血病、再狭窄、心血管疾患、周術期抗血小板療法、装置関連血栓及びそれらに関連する合併症等を含む。原発性血小板血症における血小板の関係は、Seminars in Hematology (2005), 42(4), 230-238 及びまたNew Eng. J. Med., 2005, 353:1, 33-45に報告されている。真性多血症における血小板の関係は、Seminars in Thrombosis and Hemostatis (2006), 32(3), 267-275に報告されている。再狭窄における血小板の関係は、Journal of Clinical Pathology (2006), 59(3), 232-239に報告されている。心血管疾患における血小板の関係は、International Journal of Clinical Practice (2003), 57(10), 898-905に報告されている。周術期抗血小板療法における血小板の関係は、Journal of Thrombosis Thrombolysisに報告されている。増加した血小板レベルから生じる疾患又は症状は、出血、血栓又は他の血栓合併症、「過粘着血小板」症候群のような血液の他の疾患又は障害の開始又は悪化を含む。
【０１５２】
一実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物の投与による、患者の血小板の数の減少及び血小板の超過、又は望まない活性化によって特徴付けられる血栓形成促進性の症状及び疾患の治療方法を提供する。
【０１５３】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物の投与を含む、患者の原発性血小板血症の治療方法を提供する。この実施態様の特定の態様において、一実施態様では、本発明は患者の血小板の数の減少及び原発性血小板血症の治療方法を提供する。
【０１５４】
別の実施態様では、本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬファミリータンパク質のメンバーの活性を阻害する式Ｉの化合物の投与を含む、患者の真性赤血球増加症の治療方法を提供する。この実施態様の特定の態様において、一実施態様では、本発明は、患者の血小板の数の減少及び真性赤血球増加症の治療方法を提供する。
【０１５５】
特定の態様では、本発明の上記の方法のそれぞれで使用される化合物又は製薬的組成物は、表１から選択される化合物であるか、又は表１から選択される化合物を含む製薬的組成物である。
【０１５６】
特定の態様では、本願は、疾患又は症状の治療のための、ここに記載の化合物(例えば、式Ｉの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグを提供する。例示的な疾患又は症状は、例えば、上記の血小板の超過、又は望まない活性化の結果として、引き起こされ、悪化する任意の疾患又は症状、上記の癌の何れか、又は上記の自己免疫疾患の何れかを含む。提供される使用の特定の実施態様では、化合物(例えば、式Ｉの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは単独で使用される。他の実施態様では、化合物(例えば、式Ｉの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、上記の併用治療の一部として使用される。
【０１５７】
以下の実施例は、単に本発明を例証するために提供される。実施例は、如何なる場合も、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１５８】
以下に記載の実施例において、特に示さない限りは、全ての温度は摂氏で表記している。試薬は、化学薬品供給者、例えばAldrich Chemical Company, Lancaster、TCI又はMaybridgeから購入し、特に示さない限りは、さらなる精製をすることなく使用した。以下に説明する反応は、一般的に窒素又はアルゴンの陽圧下、又は無水溶媒において乾燥チューブ(特に記載しない場合)で実施し、反応フラスコには、典型的にはシリンジを介した試薬及び基質の導入用のゴム状隔膜を取り付けた。ガラス製品はオーブンで乾燥させ、及び／又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム(製造者：Dyax Corporation)上、若しくはシリカＳＥＰ ＰＡＫ(登録商標)カートリッジ(Waters)上、若しくはシリカゲルカラムを有するＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム(製造者：Teledyne ISCO)上、又はW.C. Still (Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43(14), 2923-2925を参照されたい)によって記載された技術に概ね従って、ガラスのカラムを使用して手動で実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを３００又は４００ＭＨｚで操作してＶａｒｉａｎ又は類似の機器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６-ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６-アセトン溶液(ｐｐｍで報告)にて得た。ピーク多重度が報告された場合、以下の略語を使用する：ｓ(シングレット)、ｄ(ダブレット)、ｔ(トリプレット)、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ(ブロード)、ｄｄ(ダブルダブレット)、ｄｔ(ダブルトリプレット)。カップリング定数は、付与される場合、ヘルツ(Ｈｚ)で報告される。可能ならば、反応混合物における生成物の形成を、１．４分以内では５％-９５％のアセトニトリル／水の線形勾配(各移動相においては０．１％のトリフルオロ酢酸を含有)を有し、０．３分間は９５％保持されている、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラムを使用する、６１４０四重極質量分析計に連結されたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、又は５分以内では５％-９５％のアセトニトリル／水の線形勾配(各移動相においては０．１％のトリフルオロ酢酸を含有)を有し、１分間は９５％保持されている、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＤＮＹＣ一体化Ｃ１８カラムを使用する、ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ ＥＸの何れかにおいて実施される、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。
【０１５９】
使用される試薬、反応条件、又は装置を記載するために使用する略語は、Journal of Organic Chemistry(an American Chemical Society journal)により毎年発行されている、「List of standard abbreviations and acronyms」に説明されている定義と一致している。ここに使用される以下の略語は、以下の意味を有する：ｒｔ＝室温、ＤＭＡＰ＝２，６−ジメチルアミノピリジン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析、ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化、ＤＣＩ＝脱プロトン化化学イオン化、ＭＳ＝質量分析、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｈｅｘ＝ヘキサン、ＥＳＩ＝イオンスプレーイオン化、ＰＭＢ＝パラメトキシベンジル、ＰＥ＝石油エーテル、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＣＥ＝ジクロロエタン及びＥｔ３Ｎ＝トリエチルアミン。
【０１６０】
実施例１
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾールｅ−４−カルボン酸（１）の合成：
0005683484.tif 000051
【０１６１】
工程１：３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（１Ａ）の調製。
0005683484.tif 000052
【０１６２】
２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１２０ｇ、０．８４ｍｏｌ）と４−ブロモ−ベンズアルデヒド（１５３．４ｇ、０．８４ｍｏｌ）を３００ｍＬのＴＥＡと酢酸に溶解した。反応混合物を終夜乾留した。その時点で、反応混合物を水（４Ｌ）で希釈し、ｐＨ＝２まで６ＭのＨＣｌ（１Ｌ）で酸性にした。沈殿した固体を濾過して除き、希釈したＨＣｌで洗浄し、次いで５％のＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。塩類水溶液をエーテル（４×５００ｍＬ）で洗浄し、濾過し希釈したＨＣｌで酸性にした。次いで、真空で濾過し、乾燥し、１００ｇ（６７％）の所望の生成物、３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（１Ａ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ２．５（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、１２．２（ｓ、１Ｈ）。
【０１６３】
工程２：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000053
【０１６４】
３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（１Ａ）（３４．５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＳＯＣｌ２に溶解し、混合物を９０分間還流した。その時点で、溶媒を減圧下で除き、３−（４−ブロモフェニル）プロピオニルクロリドを定量的に得、即時、次の工程に用いた。
【０１６５】
３−（４−ブロモフェニル）プロピオニルクロリド（３６．９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＡｌＣｌ３（２３．７６ｇ、０．１８ｍｏｌ）を徐々に添加した。反応が完了した際、混合物を４０℃まで加熱し、９０分間還流し、次いで、氷に注いだ。希釈したＨＣｌ水溶液を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を、２ＭのＨＣｌ水溶液、水及び食塩水で洗浄した。生成物をシリカゲル上で、ＰＥ：ＥＡ（２０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、淡褐色固体を得た。真空下で溶媒を除き、２３ｇ（７５％）の所望の生成物、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１Ｂ）：１  Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．６（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０１６６】
工程３：（Ｚ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン  オキシム（１Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000054
【０１６７】
２００ｍＬの無水エタノール中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．１５ｇ、１４２．９５ｍｍｏｌ、１．５等量）に、酢酸カリウム（１４ｇ、１４２．９５ｍｍｏｌ、１．５等量）を添加した後、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１Ｂ）（２０ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間加熱して還流した（ＴＬＣ ６：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃは、所望の化合物（１Ｃ）が、ＴＬＣによって開始のケトンに一致するこをと示す。）。反応混合物を次いで濃縮した。水を残渣に添加し、沈殿を濾過して回収した。固体を水で洗浄し、乾燥して、１１．５ｇの所望の生成物（Ｚ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン オキシム（１Ｃ）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ２．７（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０１６８】
工程４：（Ｚ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン  Ｏ−トリイソプロピルシリル オキシム（１Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000055
【０１６９】
１００ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のイミダゾール（１１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）に、４０ｍＬの乾燥ＤＣＭの溶液中の（Ｚ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン オキシム（１Ｃ）（１８．２ｇ、８１ｍｍｏｌ）とトリイソプロピルシリルクロリド（２３．３ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、沈殿を除き、濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｚ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン  Ｏ−トリイソプロピルシリル オキシム（１Ｄ）を得た。粗生成物を即時次の工程に用いた。   
【０１７０】
工程５：７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１Ｅ）の調製。
0005683484.tif 000056
【０１７１】
ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４９．２ｇ、５６．７ｍＬ、３４６．２ｍｍｏｌ）を４００ｍＬの乾燥Ｅｔ２Ｏ中の（Ｚ）−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン  Ｏ−トリイソプロピルシリル オキシム（１Ｄ）（６６ｇ、１７３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｍｅ２Ｓ・ＢＨ３（３１．５ｇ、３９．４８ｍＬ ４１５．５ｍｍｏｌ）を次いで滴下して添加した。反応混合物を４８時間加熱して還流した（開始物質が完全に消失するまで、１００％石油エーテルのＴＬＣで追跡した）。混合物を０℃まで冷却し、注意深く氷／水に添加した後、６０ｍＬの水／濃ＨＣｌの１：１溶液を添加した。この反応を７０℃で８０分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、３．５時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。残りの水相のｐＨを、５ＭのＮａＯＨで、ｐＨ＞１０まで調整し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。集めた有機相を、食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３を用いて乾燥した。粗物質を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１００：１）のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、１１．２ｇ（３１％）の所望の生成物７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１Ｅ）を得た：δ１．７（ｍ、Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、５．９（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２１１．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
工程６: １−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１Ｆ）の調整。
0005683484.tif 000057
【０１７３】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１Ｅ）（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２４時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中の０から１００％のグラジエントのＥｔＯＡｃで濃縮するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、１．０９ｇ（９１％）の所望の生成物１−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１Ｆ）：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ２５５．７（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１７４】
工程７：１−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１Ｇ）の調製。
0005683484.tif 000058
【０１７５】
１−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１Ｆ）（６．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６３ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）カリウム（ＩＩ）クロリド（１．６６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、及びビスピナコールエステルボロナート（７．７９ｇ、３１ｍｍｏｌ）にトルエン（１００ｍＬ）を添加した。窒素を反応混合物を通して５分間泡立てた。反応を１００℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、減圧下、濃縮した。粗残渣をヘキサン中の０から８０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで抽出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、７．１ｇ（１００％）の所望の生成物１−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１Ｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ３０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
工程８：２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｈ）の調製。
0005683484.tif 000059
【０１７７】
２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル（４．７２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）をＮ−クロロスクシンイミド（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）と結合させ、アセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解した。混合物を５時間穏やかな還流（＞８１．５℃）で加熱した。次に、フラスコを室温まで冷却し、脱色炭を混合物に添加し、更にＥｔＯＡｃを用いて希釈した。得たスラリーをシリカのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、５．５７ｇ（９８％）の所望の生成物２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｈ）を得た。この化合物の分析データは、以前に報告されているものに一致した（South, M. S. J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 1003を参照されたい。）。
【０１７８】
工程９：  ２−ブロモ−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸（１Ｉ）エチルの調製。
0005683484.tif 000060
【０１７９】
２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｈ）（１４．０８ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を部分的に、アセトニトリル（３５１ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）と臭化銅（ＩＩ）（２２．８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得た混合物を８０℃で２時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）、水（７５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（６ｍＬ）の間で分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機相を水と食塩水で逐次的に洗浄し、固体のＭｇＳＯ４で乾燥した。固体を濾過して除き、減圧下で濃縮した。得た残渣をヘキサン中の０から３０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで抽出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、８．８３ｇ（４７．９％）の所望の生成物２−ブロモ−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｉ）を得た。この化合物の分析報告は、以前に報告されたものに一致した（Hodgetts, K. J.; Kershaw, M. T. Org. Lett. 2002, 4, 1363を参照されたい）。
【０１８０】
工程１０：２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｊ）の調製。
0005683484.tif 000061
【０１８１】
１−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１Ｇ）（１．２４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｉ）（１．１２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、リチウムクロリド（０．５２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）カリウム（０．４７６ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４．０３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を添加した。窒素を反応混合物を通して５分間泡立てた。反応混合物を１００℃まで加熱して、終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣にＥｔＯＡｃと水を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機相を水、食塩水で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中の０から８０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで抽出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、０．５０５ｇ（３４％）の所望の生成物２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｊ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
工程１１：２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｋ）の調製。
0005683484.tif 000062
【０１８３】
２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｊ）（０．４５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．２８１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、リチウムクロリド（０．１５７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）カリウム（０）（０．１４２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を添加した。窒素を反応混合物を通して５分間泡立てた。反応混合物を１００℃まで加熱して、終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中の０から８０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで抽出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、０．４８３ｇ（９０％）の所望の生成物２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｋ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ４３６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
工程１２：５−（４−メトキシフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１Ｌ）の調製。
0005683484.tif 000063
【０１８５】
２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｋ）（０．４８３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（１．２４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と水（４５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃まで加熱し、４８時間攪拌した。反応をＬＣＭＳで監視した。反応混合物を添加した（０．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）。反応混合物を５５℃まで加熱し、２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。粗残渣に、ＥｔＯＡｃと水を添加した。相を分離し、水性の抽出物を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機抽出物を水、食塩水で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、０．３５０ｇ（８６％）の所望の生成物５−（４−メトキシフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１Ｌ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
工程１３：Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１Ｍ）の調製。
0005683484.tif 000064
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のＣＤＩ（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、２−アミノベンゾチアゾール（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、１．４４ｇ（８８％）の所望の生成物Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１Ｍ）を得た。：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１８７】
工程１４：標題の化合物２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１）の調製。
【０１８８】
0005683484.tif 000065
【０１８９】
標題の化合物２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１）を以下の手順に従って調製した：５−（４−メトキシフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１Ｌ）（０．０７０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１Ｍ）（０．０５１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃと水を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機抽出物を水、食塩水で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製して、０．０２８ｇ（２７％）の所望の生成物２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ５４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
実施例２
Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２）の合成
0005683484.tif 000066
【０１９１】
標題の化合物：Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２）は、以下の手順で調製した：Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２） を、実施例１の工程１３における２−アミノベンゾチアゾールの代わりに２−アミノチアゾールを使用したことを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  １９５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
実施例３
Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）の合成。
0005683484.tif 000067
【０１９３】
標題の化合物Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）を以下の手順で調製した：Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）を、実施例１の工程１３における２−アミノベンゾチアゾールの代わりに２−アミノ−５−メチルチアゾールを使用したことを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
実施例４
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（４）の合成。
0005683484.tif 000068
【０１９５】
標題の化合物Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（４）を以下の手順で調製した：Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（４）を、実施例１の工程１３における２−アミノベンゾチアゾールの代わりに２−アミノ−４−メチルチアゾールを使用したことを除き、  実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ２０８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
実施例５
Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（５）の合成。
0005683484.tif 000069
【０１９７】
標題の化合物Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（５）を以下の手順で調製した：Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（５）を、実施例１の工程１３における２−アミノベンゾチアゾールの代わりに２−アミノ−６−フルオロベンゾチアゾールを使用したことを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。
【０１９８】
実施例６
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（６）の合成。
0005683484.tif 000070
【０１９９】
標題の化合物２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（６）  を以下の手順で調製した：  ２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（６）を、実施例１の工程１０における  ２−ブロモ−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｉ）の代わりに２−アミノ−６−フルオロベンゾチアゾールを使用したことを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ４３７．５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
実施例７
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（７）の合成：
0005683484.tif 000071
【０２０１】
工程１：６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７Ａ）の調製。
0005683484.tif 000072
【０２０２】
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（２．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を室温で溶液に添加した。混合物を次いで窒素の雰囲気下で、ＴＬＣが反応が完了したことを示すまで（約１２時間）攪拌した。反応混合物を、ロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）とジエチルエーテルの飽和混合物に注ぎ、相分離するまで激しく攪拌し、減圧下で濃縮して、更なる精製をせず使用する８．３ｇ（８８％）の所望の生成物６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７Ａ）を得た。
【０２０３】
工程２：１−（６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン（７Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000073
【０２０４】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）に６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７Ａ）（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を取り、ＴＥＡ（４．０７ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）、次いでＡｃ２Ｏ（２．７５  ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）で処理した。４−ＤＭＡＰ（０．２８５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ヘキサン中の０から５０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、２．６２ｇ（８７％）の所望の化合物１−（６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン（７Ｂ）を得た。
【０２０５】
工程３：１−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン（７Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000074
【０２０６】
１−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン（７Ｃ）を、  実施例１の工程７における１−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１Ｆ）の代わりに  １−（６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン（７Ｂ）を使用したことを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
工程４：２−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（７Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000075
【０２０８】
２−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（７Ｄ）を、実施例１の工程１０における１−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン  （１Ｇ）の代わりに、１−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン  （７Ｃ）を使用したことを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
工程５：２−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸エチル（７Ｅ）の調製。
0005683484.tif 000076
【０２１０】
２−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸エチル  （７Ｅ）を、実施例１の工程１１における、エチル  ２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸  （１Ｊ）の代わりに２−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（７Ｄ）を使用し、４−メトキシフェニホウ酸の代わりに、フェニルホウ酸を使用したことを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
工程６：２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（７Ｆ）の調製。
0005683484.tif 000077
【０２１２】
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（７Ｆ）を、実施例１の工程１２における２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｋ）の代わりに２−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸エチル（７Ｅ）を使用したことを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ３３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
工程７：２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（７）の調製。
【０２１４】
0005683484.tif 000078
【０２１５】
標題の化合物２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（７）を以下の手順で調製した：２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（７）を、実施例１の工程１４における５−（４−メトキシフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１Ｌ）の代わりに２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（７Ｆ）を使用することを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
実施例８
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（８）：
0005683484.tif 000079
【０２１７】
標題の化合物２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（８）を以下の手順で調製した：2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6−イル)-5-(4-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(8) を、実施例７の工程５におけるフェニルホウ酸の代わりに４−メトキシフェニルホウ酸を使用することを除き、実施例７に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９
【０２１８】
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（９）：
0005683484.tif 000080
【０２１９】
標題の化合物２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（９）を以下の手順で調製した：２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（９）を、実施例７の工程５におけるフェニルホウ酸の代わりに３−メトキシフェニルホウ酸を使用することを除き、実施例７に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例１０
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１０）の合成：
0005683484.tif 000081
【０２２１】
標題の化合物２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１０）を以下の手順で調製した：２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１０）を、実施例７の工程５におけるフェニルホウ酸の代わりに４−フルオロフェニルホウ酸を使用することを除き、実施例７に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
実施例１１
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１１）の合成：
0005683484.tif 000082
【０２２３】
標題の化合物２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１１）を以下の手順で調製した：２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１１）を、実施例７の工程５におけるフェニルホウ酸の代わりに３−フルオロフェニルホウ酸を使用することを除き、実施例７に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
実施例１２
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１２）の合成：
0005683484.tif 000083
【０２２５】
標題の化合物２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１２）を以下の手順で調製した：２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１２）を、実施例１の工程１１における４−メトキシフェニルホウ酸の代わりに４−イソプロポキシフェニルホウ酸を使用することを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
実施例１３
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（ビフェニル−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１３）の合成：
0005683484.tif 000084
【０２２７】
標題の化合物２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（ビフェニル−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１３）を以下の手順で調製した：２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（ビフェニル−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１３）を、実施例１の工程１１における４−メトキシフェニルホウ酸の代わりに４−ビフェニルホウ酸を使用することを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
実施例１４
（Ｅ）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−ｓｔｙｒｙｌチアゾール−４−カルボン酸（１４）の合成：
0005683484.tif 000085
【０２２９】
標題の化合物（Ｅ）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−スチリルチアゾール−４−カルボン酸（１４）を以下の手順で調製した：（Ｅ）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−スチリルチアゾール−４−カルボン酸（１４）を、実施例１の工程１１における４−メトキシフェニルホウ酸の代わりにＥ−フェネチルホウ酸を使用することを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
実施例１５
５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５）の合成：
0005683484.tif 000086
【０２３１】
標題の化合物５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５）を以下の手順で調製した：５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５）を、  実施例１の工程１４におけるＮ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１Ｍ）の代わりにＮ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（２）を使用することを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ４９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
実施例１６
５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６）の合成：
0005683484.tif 000087
【０２３３】
標題の化合物５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６）を以下の手順で調製した：５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１６）を、実施例１の工程１４におけるＮ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１Ｍ）の代わりにＮ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（３）を使用することを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
実施例１７
５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−（４−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１７）の合成：
0005683484.tif 000088
【０２３５】
標題の化合物５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−（４−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１７）を以下の手順で調製した：５−（４−メトキシフェニル）−２−（１−（４−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１７）を、実施例１の工程１４におけるＮ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１Ｍ）の代わりにＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（４）を使用することを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
実施例１８
２−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１８）の合成：
0005683484.tif 000089
【０２３７】
標題の化合物２−（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１８）を以下の手順で調製した：２−（１−（６−Ｆｌｕｏｒｏベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１８）を、実施例１の工程１４におけるＮ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１Ｍ）の代わりにＮ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（５）を使用することを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例１９
４−ニトロフェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート（１９）の合成：
0005683484.tif 000090
【０２３９】
標題の化合物４−ニトロフェニル  ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート（１９）  を以下の手順で調製した：２−アミノベンゾチアゾール（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（３６ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。次いで、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（６．６４ｇ、３３ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＣＭ（３６ｍＬ）中のピリジン（２．６６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、終夜加熱して、室温にした。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥して、９．２２ｇ（９０％）の所望の生成物４−ニトロフェニル  ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート（１９）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ３１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
実施例２０
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸（２０）の合成：
0005683484.tif 000091
【０２４１】
工程１：２−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２０Ａ）の調製。
0005683484.tif 000092
【０２４２】
２−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（７Ｄ）（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とメチル−（２−フェノキシ−エチル）−アミン（１．２４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に添加した。反応混合物を４８時間７０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中の０から８０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、０．１０２ｇ（５２％）の所望の生成物２−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２０Ａ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ４８２．1（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
工程２：２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２０Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000093
【０２４４】
２−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２０Ａ）（０．１０２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）にエタノール（４ｍＬ）と６ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、８時間攪拌した。反応を室温まで冷却した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。相を分離し、ＥｔｏＡＣで抽出し、集めた有機相を水、食塩水で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、０．０７９ｇ（８５％）の所望の生成物２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２０Ｂ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
工程３：２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２０Ｃ）の調製。
【０２４６】
0005683484.tif 000094
【０２４７】
２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２０Ｂ）（０．１５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と４−ニトロフェニル  ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート（１９）（０．３４９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８５℃まで加熱し、８時間攪拌した。反応混合物を７０℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。濃縮物に、ＥｔＯＡｃと水を添加し、濾過した。相を分離し、ＥｔｏＡＣで抽出した。集めた有機相を水、食塩水で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、０．２１ｇ（定量的）の所望の生成物２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２０Ｃ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ６１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
工程４：標題の化合物２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸（２０）の調製。
0005683484.tif 000095
【０２４９】
標題の化合物２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸（２０）を以下の手順で調製した：２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２０Ｃ）（０．２１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＫＯＨ  （０．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に  ＭｅＯＨ  （２  ｍＬ）と水（５  ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃まで加熱し、２４時間攪拌した。反応は、ＬＣＭＳで監視した。反応混合物に添加した（０．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）。反応混合物を５５℃まで加熱し、２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。粗残渣に、ＥｔＯＡｃと水を添加した。相を分離し、ＥｔｏＡＣで抽出し、集めた有機相を水、食塩水で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、０．０１５ｇ（８％）の所望の生成物２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（メチル（２−フェノキシエチル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸（２０）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
実施例２１
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−フェノキシチアゾール−４−カルボン酸（２１）の合成：
0005683484.tif 000096
【０２５１】
工程１：２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−フェノキシチアゾール−４−カルボン酸エチル（２１Ａ）の調製。
0005683484.tif 000097
【０２５２】
２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−クロロチアゾール−４−カルボン酸エチル（１Ｊ）（０．２５０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１２９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（０．２８４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔｏＡＣで抽出した。集めた有機相を水、食塩水で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中の０から８０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、０．２０８ｇ（７２％）の２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−フェノキシチアゾール−４−カルボン酸エチル（２１Ａ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
工程２：標題の化合物  ２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−フェノキシチアゾール−４−カルボン酸（２１）の調製。
0005683484.tif 000098
【０２５４】
標題の化合物２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−フェノキシチアゾール−４−カルボン酸（２１）を以下の手順で調製した：  ２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−フェノキシチアゾール−４−カルボン酸（２１）を、実施例１の工程１２及び工程１４に記載の類似の方法に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
実施例２２
４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノール（２２）の合成：
0005683484.tif 000099
【０２５６】
工程１：５−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２Ａ）の調製。
0005683484.tif 000100
【０２５７】
エタノール（３０ｍＬ）中の、（Ｚ）−２−シアノ−３−エトキシアクリル酸エチル（２．０９９ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（２．７６ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．７８９ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を５時間還流し、減圧下で、わずかに濃縮した。沈殿を濾過して回収し、エーテルで洗浄し、乾燥してエステルを得た。エステルをＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、１０％のＮａＯＨ（１５４ｍＬ）に添加した。反応混合物を５０℃で終夜攪拌し、濃縮した。少量の水を添加し、得た溶液をｐＨ６まで、ＨＣｌで中和した。白色の沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物５−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２Ａ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）  ｐｐｍ  １２．０９（１Ｈ、ｓ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、７．５２（２Ｈ、ｄ）、６．３５（２Ｈ、ｓ）。
【０２５８】
工程２：１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２２Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000101
【０２５９】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の１，３，５−トリアジン  （０．５７５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）と５−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２Ａ）（２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（１．０８ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得た混合物を、１２０℃で２０時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１％のＮａＯＨと食塩水で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を少量のＥｔＯＡｃで粉砕し、沈殿を回収して、所望の生成物１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２２Ｂ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  ９．４７（１Ｈ、ｓ）、９．１６（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．２２（２Ｈ、ｄ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）。
【０２６０】
工程３：１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２２Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000102
【０２６１】
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２２Ｂ）（５００ｍｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５０８ｍｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７４．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５３５ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、次いで８０℃で終夜加熱した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中の０から２０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２２Ｃ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  ９．４９（１Ｈ、ｓ）、９．２０（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．３３（２Ｈ、ｄ）、７．９０（２Ｈ、ｄ）、１．３３（１２Ｈ、ｓ）。
【０２６２】
工程４：標題の化合物４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノール（２２）の調製。
0005683484.tif 000103
【０２６３】
標題の化合物４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノール（２２）を以下の手順で調製した：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２２Ｃ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．２４８  ｍＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）と過酸化水素（０．０４８ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（８ｍＬ）で溶解した。水溶液を希釈したＨＣｌで酸性にした。白色沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥して、標題の化合物４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノール（２２）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  ９．７５（１Ｈ、ｓ）、９．４４（１Ｈ、ｓ）、９．０９（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、７．８２−７．９９（２Ｈ、ｍ）、６．８３−７．０５（２Ｈ、ｍ）。
【０２６４】
実施例２３
５−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３）の合成：
0005683484.tif 000104
【０２６５】
工程１：３−ブロモ−６−クロロ−２−オキソヘキサン酸エチル  （２３Ａ）の調製。
0005683484.tif 000105
【０２６６】
四塩化炭素（３０ｍＬ）中の６−クロロ−２−オキソヘキサン酸エチル（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）をホウ素（０．８５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をヘキサン中の０から１０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油として、所望の生成物３−ブロモ−６−クロロ−２−オキソヘキサン酸エチル  （２３Ａ）を得た（９５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．２５（１Ｈ、ｄｄ）、４．２９（２Ｈ、ｑ）、３．７１（２Ｈ、ｔ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、１．９１（１Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｔ）。
【０２６７】
工程２：２−アミノ−５−（３−クロロプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000106
【０２６８】
アセトン（６ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロ−２−オキソヘキサン酸エチル（２３Ａ）（０．８４５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）にチオ尿素（０．２８４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。１：９の割合のＥｔＯＡｃとヘキサンを添加し、１時間攪拌した。物質を溶解するためにアセトンを添加し、減圧下で、濃縮して０．７１８ｇ（９３％）の所望の生成物２−アミノ−５−（３−クロロプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｂ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２４９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
工程３：２−ブロモ−５−（３−クロロプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｃ）の調製。
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【０２７０】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２−アミノ−５−（３−クロロプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｂ）（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を開始物質を溶解するためにわずかに加熱した。ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（２．０５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１０分間攪拌した。次いで、臭化銅（ＩＩ）（５．０４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応を８０℃で加熱し、２時間攪拌した。ＤＣＭと１ＮのＨＣｌを添加し、相を分離し、水相を３回ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の０から６０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、１．４５ｇ（３５％）の所望の生成物２−ブロモ−５−（３−クロロプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｃ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３１３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
工程４：７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000108
【０２７２】
７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１Ｅ）（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を集め、１００℃まで１時間加熱した。室温まで冷却し、ヘキサン中の０から２５％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、１．４６ｇ（９９％）の所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２３Ｄ）を得た。
【０２７３】
工程５：７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３Ｅ）の調製。
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【０２７４】
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３Ｅ）を、実施例１の工程７における１−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１Ｆ）の代わりに７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３Ｄ）を使用することを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。
【０２７５】
工程６：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−クロロプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｆ）の調製。
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【０２７６】
２−ブロモ−５−（３−クロロプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｃ）（０．７９０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３Ｅ）（０．９１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）次いで、リチウムクロリド（０．３２０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）カリウム（０）（０．２９０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び水を添加した。これを密封した試験管に移し、反応を回避し、窒素を封入し、１００℃で終夜加熱した。反応をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮し、シリカ上に乾燥させて乗せた。粗物質を、ヘキサン中の０から５０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、０．９４３ｇ（８０％）の所望の化合物２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−クロロプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｆ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
工程７：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−ヨードプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｇ）の調製。
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【０２７８】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−クロロプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｆ）（０．９４３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物に、ＮａＩ（０．３０９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃まで加熱した。反応を４８時間攪拌した。反応を濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃに溶解し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して０．３７０ｇ（９７％）の所望の生成物２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−ヨードプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｇ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ５５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
工程８：５−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｈ）の調製。
0005683484.tif 000112
【０２８０】
ＮａＨ（１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノール（２２）（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、窒素下で、１０分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−ヨードプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｇ）（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ６４１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
材料を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡに溶解し、９０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、乾燥してシリカに乗せ、ヘキサン中の０から７０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、９３ｍｇ（４０％）の所望の生成物５−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｈ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
工程９：５−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｉ）の調製。
0005683484.tif 000113
【０２８３】
５−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｉ）を、実施例１の工程１４における５−（４−メトキシフェニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１Ｌ）の代わりに、５−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｈ）を使用することを除き、実施例１に記載されたものと類似の手順に従って調製した。反応混合物を濾過し、水とＭｅＯＨで洗浄し、更なる精製を行わない所望の生成物５−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｉ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ７１７．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
工程１０：標題の化合物  ５−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３）の調製。
0005683484.tif 000114
【０２８５】
標題の化合物５−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３）  を以下の手順で調製した：５−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｉ）（１２０  ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）  にＭｅＯＨとＴＨＦを添加した。ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を水に溶解し、反応混合物に添加した。反応混合物を攪拌し、２時間６０℃で加熱した。反応を冷却し、終夜冷蔵庫中に置いた。沈殿を遠心管に移し、１７０００ＲＰＭで遠心して落とした。沈殿を水で洗浄した。次いで沈殿をアセトニトリルと水に添加し、凍結乾燥して６９ｍｇ（５９％）の所望の生成物５−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェノキシ）プロピル）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４５  （ｄ、Ｊ＝３４．２、２Ｈ）、７．２０  （ｔ、Ｊ＝１８．３、５Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．７９  （ｓ、２Ｈ）、２．１６  （ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、２Ｈ）、−０．００（ｓ、３Ｈ）。
【０２８６】
実施例２４
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−フェノキシプロピル）チアゾール−４−カルボン酸（２４）の合成：
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【０２８７】
工程１１：５−（３−フェノキシプロピル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２４Ａ）の調製。
0005683484.tif 000116
【０２８８】
Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、フェノール（２８  ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。５分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−ｉｏｄｏプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２３Ｇ）（１２９  ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、７２時間室温で攪拌した。反応をＬＣＭＳで監視し、開始物質が残った。反応混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とフェノール（２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、５０ｍｇの開始物質と生成物の混合物を得た。ＤＭＦ（１ｍＬ）に、ＮａＨ（４ｍｇ）とフェノール（１３ｍｇ）を添加し、１０分間攪拌した。反応混合物に、開始物質と生成物の混合物として単離した物質（５０ｍｇ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、２２ｍｇの所望の生成物を得た。
【０２８９】
物質を１：１のＤＣＭ：ＴＦＡに溶解し、９０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、所望の生成物５−（３−フェノキシプロピル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２４Ａ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
工程２：標題の化合物  ２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−フェノキシプロピル）チアゾール−４−カルボン酸（２４）の調製。
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【０２９１】
標題の化合物２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−フェノキシプロピル）チアゾール−４−カルボン酸（２４）を以下の手順で調製した：エチル  ５−（３−フェノキシプロピル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２４Ａ）（１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と  Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１Ｍ）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−フェノキシプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチルを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ５９９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
１：１のＭｅＯＨとＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−フェノキシプロピル）チアゾール−４−カルボン酸エチルに水（２ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗物質に水とＭｅＯＨを添加し、終夜放置した。得た沈殿を濾過して水で洗浄した。この固体に水とアセトニトリルを添加し、凍結乾燥して、１２ｍｇの所望の生成物２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−５−（３−フェノキシプロピル）チアゾール−４−カルボン酸（２４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．５１−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．０、３Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１４．２、５Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝７．８、４Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝９．５、３Ｈ）。
【０２９３】
実施例２５
６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸（２５）の合成：
0005683484.tif 000118
【０２９４】
工程１：６−ブロモピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５Ａ）の調製。
0005683484.tif 000119
【０２９５】
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を一部ずつ０℃において、ｔｅｒｔ−ブタノール（３６ｍＬ）とピリジン（１０．８ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−ピコリン酸（４．０２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で１４時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと添加した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥して、４．０４ｇ（７９％）の所望のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピコリン酸（２５Ａ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（１Ｈ、ｄｄ）、７．６４（２Ｈ、ｍ）、１．６２（９Ｈ、ｓ）。
【０２９６】
工程２：２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エタノール  （２５Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000120
【０２９７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（４．２６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（９．４ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を６０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、６．９８ｇ（１００％）の所望の生成物２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エタノール（２５Ｂ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、３．７７（２Ｈ、ｔ）、３．３９（２Ｈ、ｔ）、２．８３（３Ｈ、ｓ）。
【０２９８】
工程３：２−（（２−アミノ−４−ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エタノール（２５Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000121
【０２９９】
水（８ｍＬ）中の鉄（１．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．３９ｇ、１．０等量）を０．５時間加熱して還流した。２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エタノール（２５Ｂ）（２．０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を１４時間加熱して還流し、室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相を、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ６０：４０−４０：６０のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、１．３６ｇ（７６％）の所望の生成物２−（（２−アミノ−４−ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エタノール（２５Ｃ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９２−６．８２（３Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｔ）、３．０４（２Ｈ、ｔ）、２．７０（３Ｈ、ｓ）。
【０３００】
工程４：４−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロエチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２５Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000122
【０３０１】
塩化チオニル（０．７８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を０℃において、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とＤＭＦ（１０滴）中の２−（（２−アミノ−４−ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エタノール（２５Ｃ）（１．３７６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。混合物を室温まで加熱して１時間攪拌した。次いで、混合物を２．５時間３５℃まで加熱し、濃縮し、１ＮのＮａＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡｃ１００：０−８５：１５のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、０．６１１ｇ（４１％）の所望の生成物４−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロエチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２５Ｄ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８８−６．７９（３Ｈ、ｍ）、４．２０（２Ｈ、ｂｓ）、３．５６（２Ｈ、ｔ）、３．１７（２Ｈ、ｔ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）。
【０３０２】
工程５：６−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２５Ｅ）の調製。
0005683484.tif 000123
【０３０３】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ１−（２−クロロエチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２５Ｄ）（０．６１１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．６３４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を１時間８０℃まで加熱し、次いで１．５時間１００℃で加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、０．５２８ｇ（１００％）の所望の生成物６−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２５Ｅ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７２（１Ｈ、ｄｄ）、６．５６（１Ｈ、ｄ）、６．３８（１Ｈ、ｄ）、３．７４（１Ｈ、ｂｓ）、３．４７（２Ｈ、ｔ）、３．２２（２Ｈ、ｔ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）。
【０３０４】
工程６：１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２５Ｆ）の調製。
0005683484.tif 000124
【０３０５】
無水ジオキサン（３．５ｍＬ）中の  ６−ブロモ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２５Ｅ）（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０４  ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジカリウム（０）（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１００℃で４５分間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１００：０−８５：１５のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、２４７ｍｇ（１００％）の所望の生成物１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２５Ｆ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８１（１Ｈ、ｄｄ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、６．３８（１Ｈ、ｄ）、５．３８  （１Ｈ、ｂｓ）、３．２９（２Ｈ、ｔ）、３．１８（２Ｈ、ｔ）、２．７８（３Ｈ、ｓ）、１．２２（１２Ｈ、ｓ）。
【０３０６】
工程７：６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５Ｇ）の調製。
0005683484.tif 000125
【０３０７】
１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモピコリン酸（２５Ａ）（１５７  ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、室温で、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）中の１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２５Ｆ）（１６７  ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７  ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１９．５  ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）カリウム（ＩＩ）（１７．９  ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を電子レンジ（１５０Ｗ）で５０分間１００℃まで加熱し、２０℃まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１００：０−７０：３０のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、７６ｍｇ（３８％）の所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸（２５Ｇ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．８４−７．７８（３Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、６．６２（１Ｈ、ｄ）、３．４１（２Ｈ、ｔ）、３．３１（２Ｈ、ｔ）、２．９２（３Ｈ、ｂｓ）、１．６４（９Ｈ、ｓ）。
【０３０８】
工程８：６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５Ｈ）の調製。
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【０３０９】
無水アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸（２５Ｇ）（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と４−ニトロフェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート（１９）（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱して還流し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗物質を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１００：０−７０：３０のグラジエントで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４７ｍｇ（８５％）の所望の生成物６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５Ｈ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．８８−７．７７（２Ｈ、ｍ）、７．７４（２Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｔ）、７．２２（１Ｈ、ｔ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、３．９７（２Ｈ、ｔ）、３．４９（２Ｈ、ｔ）、３．０２（３Ｈ、ｓ）、１．５６（９Ｈ、ｓ）。
【０３１０】
工程９：標題の化合物６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸（２５）の調製。
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【０３１１】
標題の化合物６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸（２５）を以下の手順で調製した：トリフルオロ酢酸（２．０  ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸（２５Ｈ）（７９  ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に滴下して添加した。混合物を室温まで温め、７２時間攪拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、真空で乾燥して６２ｍｇ（７０％）の所望の生成物６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸（２５）を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（１Ｈ、ｓ）、８．０１−７．７２（５Ｈ、ｍ）、７．４５−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｔ）、６．８２（１Ｈ、ｄ）、４．０３（２Ｈ、ｔ）、３．４５（２Ｈ、ｔ）、３．００（３Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ４４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
実施例２６
６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸（２６）の合成：
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【０３１３】
工程１：３−ヒドロキシピコリン酸メチル（２６Ａ）の調製。
0005683484.tif 000129
【０３１４】
濃硫酸（１９ｍＬ）を室温でエタノール（７００ｍＬ）中の３−ヒドロキシピコリン酸（２３．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して添加した。混合物を７２時間加熱して還流し、冷却して濃縮した。混合物を重曹で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、２１．７ｇ（８５％）の所望の生成物３−ヒドロキシピコリン酸メチル（２６Ａ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６３（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３９（２Ｈ、ｍ）、４．０６（３Ｈ、ｓ）。
【０３１５】
工程２：６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸メチル（２６Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000130
【０３１６】
臭素（５．０２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を、室温で水（７５ｍＬ）中の３−ヒドロキシピコリン酸メチル（２６Ａ）（３．６７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して添加し、混合物を２．５時間攪拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥して、４．１８ｇ（７５％）の所望の生成物６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸メチル（２６Ｂ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）。
【０３１７】
工程３：６−ブロモ−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸メチル（２６Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000131
【０３１８】
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、１７２  ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＡ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸メチル（２６Ｂ）（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）と３−フェノキシプロピルブロミド（９２７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。  混合物を１００℃で１．７５時間加熱し、冷却し、１０％のクエン酸で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡｃ１００：０−７０：２５のグラジエントで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１．３５ｇ（８６％）の所望の生成物６−ブロモ−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸メチル（２６Ｃ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｍ）、４．２５（２Ｈ、ｔ）、４．１９（２Ｈ、ｔ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、２．３０（２Ｈ、ｔ）。
【０３１９】
工程４：６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸メチル（２６Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000132
【０３２０】
１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸メチル（２６Ｃ）（１４１  ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）と水（１．３ｍＬ）中の１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２５Ｆ）（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、臭素化テトラブチルアンモニウム（１２．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）カリウム（ＩＩ）（１１．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して添加した。混合物を電子レンジ（１５０Ｗ）で５分間１００℃まで加熱し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡｃ１００：０−７０：３０のグラジエントで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２７ｍｇ（１６％）の所望の生成物６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸メチル（２６Ｄ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１−７．２３（６Ｈ、ｍ）、６．９２（３Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、４．３１−４．１３（６Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｔ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、２．３０（２Ｈ、ｔ）。
【０３２１】
工程５：６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸メチル（２６Ｅ）の調製。
0005683484.tif 000133
【０３２２】
６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸メチル（２６Ｅ）（２４ｍｇ、６４％）を、実施例３５の工程８における６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５Ｇ）の代わりに６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸メチル（２６Ｄ）を使用することを除き、実施例２５に記載のものと類似の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｄ）、７．３０−７．１７（４Ｈ、ｍ）、６．９７−６．９０（３Ｈ、ｍ）、６．５０（１Ｈ、ｄ）、４．２９（２Ｈ、ｔ）、４．２２（２Ｈ、ｔ）、３．９０（２Ｈ、ｔ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．３８（２Ｈ、ｔ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、２．３２（２Ｈ、ｔ）。
【０３２３】
工程６：標題の化合物６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸（２６）の調製。
0005683484.tif 000134
【０３２４】
標題の化合物６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸（２６）を以下の手順で調製した：ＬｉＯＨ（１２ｍｇ、１０等量）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）中の６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸メチル（２６Ｅ）（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌの混合物に室温で添加した。混合物を５５℃で１４時間加熱し、０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ約４まで酸性にした。得た沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥して、１５ｍｇ（６１％）の所望の生成物６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸（２６）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（１Ｈ、ｂｓ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｔ）、７．３２−７．１８（４Ｈ、ｍ）、６．９４（３Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｄ）、４．２６（２Ｈ、ｔ）、４．１５（２Ｈ、ｔ）、４．０２（２Ｈ、ｔ）、３．４１（２Ｈ、ｔ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．１７（２Ｈ、ｔ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ５９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
実施例２７
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−フェノキシエトキシ）ピコリン酸（２７）の合成：
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【０３２６】
工程１：６−ブロモ−３−（２−フェノキシエトキシ）ピコリン酸メチル（２７Ａ）の調製。
0005683484.tif 000136
【０３２７】
６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸メチル（２６Ｂ）（３０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と２−フェノキシエタノール（１８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で攪拌した。ポリスチレン結合ＰＰｈ３（６６５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＩＡＤ（０．３８７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を４８時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ／ＥｔＯＡｃ９：１−７：３のグラジエントで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３３４ｍｇ（７２％）の所望の生成物６−ブロモ−３−（２−フェノキシエトキシ）ピコリン酸メチル（２７Ａ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８−６．９０（７Ｈ、ｍ）、４．４３（２Ｈ、ｍ）、４．３４（２Ｈ、ｍ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）。
【０３２８】
工程２：７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２７Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000137
【０３２９】
無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１Ｅ）（３７５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、９５℃で、無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（６２８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジカリウム（０）（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して添加した。反応混合物を９５℃で３．５時間攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ＰＥで沈殿し、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２７Ｂ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０８（１  Ｈ、ｄｄ）、６．９７−６．９５（２  Ｈ、ｍ）、３．３１（２  Ｈ、ｔ）、２．７８（２  Ｈ、ｔ）、１．９３（２  Ｈ、ｍ）、１．３２（１２  Ｈ、ｓ）。
【０３３０】
工程３：３−（２−フェノキシエトキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（２７Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000138
【０３３１】
６−ブロモ−３−（２−フェノキシエトキシ）ピコリン酸メチル（２７Ａ）（３２７  ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２７Ｂ）（１８１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）カリウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）  及びＫ２ＣＯ３（３２２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を９０℃で４５分間１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ／ＥｔＯＡｃ９：１−７：３のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、２０５ｍｇ（７２％）の所望の生成物３−（２−フェノキシエトキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（２７Ｃ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．１３（２Ｈ、ｓ）、６．９４（４Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｍ）、４．３４（２Ｈ、ｍ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、３．２７（２Ｈ、ｔ）、２．７６（２Ｈ、ｔ）、１．９２（２Ｈ、ｍ）。
【０３３２】
工程４：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−フェノキシエトキシ）ピコリン酸メチル（２７Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000139
【０３３３】
３−（２−フェノキシエトキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（２７Ｃ）（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と４−ニトロフェニル  ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート（１９）（１２７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で２４時間加熱して還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、ＰＥ（１００％）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：６）のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−フェノキシエトキシ）ピコリン酸メチル（２７Ｄ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１  Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｍ）、７．４４（３Ｈ、ｍ）、７．２９（４Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｍ）、６．９４（３Ｈ、ｍ）、４．４４（２Ｈ、ｍ）、４．３７（２Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．００（２Ｈ、ｍ）。
【０３３４】
工程５：標題の化合物  ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−フェノキシエトキシ）ピコリン酸（２７）の調製。
0005683484.tif 000140
【０３３５】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−フェノキシエトキシ）ピコリン酸（２７）を以下の手順で調製した：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）中のメチル  ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−フェノキシエトキシ）ピコリン酸（２７Ｄ）（１１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（２ｍＬ）で希釈し、水相を分離し、１ＭのＨＣｌで酸性にした。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、８３ｍｇ（７５％）の所望の生成物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−フェノキシエトキシ）ピコリン酸（２７）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（１Ｈ、ｄ）、７．７７（２Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．１８（６Ｈ、ｍ）、６．９９−６．９１（４Ｈ、ｍ）、４．４６（２Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｍ）、３．９３（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９０（２Ｈ、ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
実施例２８
２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２８）の合成：
0005683484.tif 000141
【０３３７】
工程１：６−ブロモインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８Ａ）の調製。
0005683484.tif 000142
【０３３８】
６−ブロモ−インドリン塩酸塩（１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で７２時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１５６ｍｇ（９６％）の所望の生成物６−ブロモインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８Ａ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０２（３Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｔ）、３．０２（２Ｈ、ｔ）、１．５３（９Ｈ、ｓ）。
【０３３９】
工程２：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000143
【０３４０】
トルエン（３ｍＬ）中の６−ブロモインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８Ａ）（１５６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２．２  ｍｏｌ％）及び炭酸カリウム（１５４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、電子レンジで４０分間１５０℃まで加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、６９ｍｇ（３８％）の所望の生成物６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８Ｂ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．０９（２Ｈ、ｔ）、１．５７（９Ｈ、ｓ）、１．３０（１２Ｈ、ｓ）。
【０３４１】
工程３：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000144
【０３４２】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−カルボン酸（２８Ｂ）（６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（４３  ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）カリウム（ＩＩ）（６．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を９０℃で２４時間加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭに抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、４６ｍｇ（６１％）の所望の生成物  ２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８Ｃ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄｄ）、６．４３（１Ｈ、ｄｄ）、４．４４（２Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｍ）、３．１１（１Ｈ、ｔ）、２．９７（１Ｈ、ｔ）、１．５４（９Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｔ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
工程４：２−（インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000145
【０３４４】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８Ｃ）（４６  ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（５ｍｌ）とＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、２．５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、５６ｍｇの所望の生成物２−（インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８Ｄ）を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
工程５：２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８Ｅ）の調製。
0005683484.tif 000146
【０３４６】
２−（インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８Ｄ）（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び４−ニトロフェニル  ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート（１９）（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を５．５時間アセトニトリル（３ｍＬ）中で加熱して還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、２２ｍｇ（３４％）の所望の生成物２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８Ｅ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．２５（２Ｈ、ｍ）、４．４３（２Ｈ、ｑ）、４．２２（２Ｈ、ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｍ）、１．４５（３Ｈ、ｔ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４５１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
工程６：標題の化合物２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２８）の調製。
0005683484.tif 000147
【０３４８】
標題の化合物２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２８）を以下の手順で調製した：２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８Ｅ）（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）中で２０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌで酸性にした。有機相を単離し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＨＰＬＣで精製し、３．０ｍｇ（１４％）の所望の生成物２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）インドリン−６−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２８）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４２３．１（Ｍ＋Ｈ）、８４４．８（２Ｍ＋１）。
【０３４９】
実施例２９
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−フェニルピコリン酸（２９）の合成：
0005683484.tif 000148
【０３５０】
工程１：３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（２９Ａ）の調製。
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臭化ベンジル（３．８７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸メチル（５．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．９６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、氷／水の混合物に注いだ。２．５時間の攪拌後、沈殿を濾過して回収し、水で洗浄し、乾燥して所望の生成物３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（２９Ａ）を得た。
【０３５１】
工程２：３−（ベンジルオキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（２９Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000150
【０３５２】
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２７Ｂ）（１．１６ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（２９Ａ）（１．４４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５４６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．１４４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）カリウム（ＩＩ）（１２６  ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（３０  ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃを希釈し、水、食塩水で逐次的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ＰＥで沈殿し、生成物３−（ベンジルオキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（２９Ｂ）を得た。付加的な物質をＰＥ／ＥｔＯＡｃ７３：２７−６３：３７のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって濾液から単離し、所望の生成物（２９Ｂ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．４８−７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．３１（４  Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）５．２１（２Ｈ、ｓ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ）、１．９６（２Ｈ、ｍ）。
【０３５３】
工程３：７−（５−（ベンジルオキシ）−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000151
【０３５４】
３−（ベンジルオキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（２９Ｂ）（３．４１ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を１００℃で１７時間加熱し、室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡｃ８３：１７−６５：３５のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物７−（５−（ベンジルオキシ）−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｃ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４９−７．３０（６Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、５．２３（２Ｈ、ｓ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、３．７３（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ）、１．９４（２Ｈ、ｍ）、１．５５（９Ｈ、ｓ）。
【０３５５】
工程４：７−（５−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000152
【０３５６】
ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（８０ｍＬ）及び氷酢酸（約３０滴）中の７−（５−（ベンジルオキシ）−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｃ）（２．７２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（４２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素の雰囲気下で２４時間攪拌し、セライトのベッドを通して濾過し、所望の生成物７−（５−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｄ）を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６７（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１  Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄｄ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、４．０５（３Ｈ、ｓ）、３．７４（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ）、１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．５６（９Ｈ、ｓ）。
【０３５７】
工程５：７−（６−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製（２９Ｅ）。
0005683484.tif 000153
【０３５８】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の７−（５−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｄ）（２．４０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．９５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）に０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、１０％のクエン酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡｃ８８：１２−８２：１８のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物  ７−（６−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｅ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（１Ｈ  ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ）、１．９６（２Ｈ、ｍ）、１．５６（９Ｈ、ｓ）。
【０３５９】
工程６：６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリン酸メチル（２９Ｆ）の調製。
0005683484.tif 000154
トリフルオロ酢酸（１８ｍＬ）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の７−（６−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｅ）（２．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１．５時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和のＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。集めた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、次の使用に十分な純度の所望の生成物６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリン酸メチル（２９Ｆ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（１Ｈ  ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、３．３９（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ）、２．０２（２Ｈ、ｍ）。
【０３６０】
工程７：７−（６−（メトキシカルボニル）−５−フェニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｇ）の調製。
0005683484.tif 000155
【０３６１】
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ７−（６−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２９Ｅ）（４０  ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、フェニルホウ酸（１１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．２  ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２．５ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）カリウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を９０℃で７５分加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡｃ８８：１２−８２：１８のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物７−（６−（メトキシカルボニル）−５−フェニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｇ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８−７．３７（５Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、３．８０−３．７０（５Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ）、１．９６（２Ｈ、ｍ）、１．５７（９Ｈ、ｓ）。
【０３６２】
工程８：３−フェニル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（２９Ｈ）の調製。
0005683484.tif 000156
【０３６３】
実施例２９の工程６における７−（６−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｅ）の代わりに７−（６−（メトキシカルボニル）−５−フェニルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｇ）を使用することを除いて、実施例２９のに記載されるものと類似の手順に従って３−フェニル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（２９Ｈ）を調製した。
【０３６４】
工程９：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−フェニルピコリン酸メチル（２９Ｉ）の調製。
0005683484.tif 000157
【０３６５】
無水ＣＨ３ＣＮ（０．８ｍＬ）中の３−フェニル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（２９Ｈ）（１７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート（１９）（１５．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間還流まで加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡｃ７２：２８−５５：４５のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−フェニルピコリン酸メチル（２９Ｉ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（１Ｈ、ｄ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）、７．８５−７．７６（３Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．４８−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．３４−７．２８（２Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、３．９８（２Ｈ、ｔ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、２．８５（２Ｈ、ｔ）、２．０９（２Ｈ、ｍ）。
【０３６６】
工程１０：標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−フェニルピコリン酸（２９）の調製。
0005683484.tif 000158
【０３６７】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−フェニルピコリン酸（２９）を以下の手順で調製した：ＭｅＯＨ（０．５５ｍＬ）と水（０．１１ｍＬ）中の６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−フェニルピコリン酸メチル（２９Ｉ）（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（２．０Ｍの０．０６６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除き、水で希釈した。２ＭのＨＣｌでｐＨを約４まで調節し、得た沈殿を濾過して単離し、水で洗浄した。粗物質をＤＣＭ：ＭｅＯＨ９８：２−９２：８のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−フェニルピコリン酸（２９）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
実施例３０
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピコリン酸（３０）の合成：
0005683484.tif 000159
【０３６９】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピコリン酸（３０）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピコリン酸（３０）を、実施例２９の工程７におけるフェニルホウ酸の代わりにフェニルホウ酸４−ｔｅｒｔ−ブチルを使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４３（１Ｈ、ｓ）、７．９４−７．８５（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５−７．４２（５Ｈ、ｍ）、７．３７  （１Ｈ、ｄｔ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄｔ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、２．８３（２Ｈ、ｔ）、１．９４（２Ｈ、ｍ）、１．３２（９Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ５６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
実施例３１
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（ナフタレン−２−イル）ピコリン酸（３１）の合成：
0005683484.tif 000160
【０３７１】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（ナフタレン−２−イル）ピコリン酸（３１）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（ナフタレン−２−イル）ピコリン酸（３１）を、実施例２９の工程７におけるフェニルホウ酸の代わりに、２−ナフタレンホウ酸を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４７（１Ｈ、ｓ）、８．１５−７．９５（５Ｈ、ｍ）、７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．６５−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．４０−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．２６−７．１７  （２Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｔ）、２．８５（２Ｈ、ｔ）、１．９６（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ５５７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
実施例３２
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−２−カルボン酸（３２）の合成：
0005683484.tif 000161
【０３７３】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−２−カルボン酸（３２）を以下の手順で調製した：  ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−６’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，３’−ビピリジン−２−カルボン酸（３２）を、実施例２９の工程７におけるフェニルホウ酸の代わりに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−ホウ酸ピナコールエステルを使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ）、７．７６−７．６２（４Ｈ、ｍ）、７．４６（１  Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄｔ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｄｔ）、６．８２（１Ｈ、ｄ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．６０−３．４０（８Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、１．９２（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ６０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
実施例３３
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピコリン酸（３３）の合成：
0005683484.tif 000162
【０３７５】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−５−イル）ピコリン酸（３３）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−５−イル）ピコリン酸（３３）を、実施例２９の工程７におけるフェニルホウ酸の代わりに、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−５−ホウ酸ピナコールエステルを使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．１５（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１  Ｈ、ｓ）、７．９０−７．７１（５Ｈ、ｍ）、７．５０−７．１６（７Ｈ、ｍ）、６．４６（１Ｈ、ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ）、１．９５（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ５４６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
実施例３４
３−（３−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（３４）の合成：
0005683484.tif 000163
【０３７７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニルカルバメート（３４Ａ）の調製。
0005683484.tif 000164
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシフェニルカルバメート（０．２４５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、及び臭化３−ブロモベンジル（３２２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に添加した。反応混合物を１８時間６０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、得た沈殿を濾過して回収し、水で洗浄して、次の使用のために十分な純度の所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニルカルバメート（３４Ａ）を得た。
【０３７８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）フェニルカルバメート（３４Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000165
【０３７９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）フェニルカルバメート（３４Ｂ）を、実施例２７の工程２における７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１Ｅ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモベンジルオキシ）フェニルカルバメート（３４Ａ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０３８０】
工程３：メチル  ３−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）フェニル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（３４Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000166
【０３８１】
３−（３−（（３−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）フェニル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（３４Ｃ）を、実施例２９の工程７におけるｔｅｒｔ−ブチル７−（６−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸（２９Ｅ）の代わりに、メチル６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリン酸（２９Ｆ）を、フェニルホウ酸の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ）フェニルカルバメート（３４Ｂ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の手順に従って調製した。
【０３８２】
工程４：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）フェニル）ピコリン酸メチル（３４Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000167
【０３８３】
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）フェニル）ピコリン酸メチル（３４Ｄ）を、実施例２９の工程９におけるメチル３−フェニル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（２９Ｈ）の代わりに３−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）フェニル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（３４Ｃ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０３８４】
工程５：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）フェニル）ピコリン酸（３４Ｅ）の調製。
0005683484.tif 000168
【０３８５】
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）フェニル）ピコリン酸（３４Ｅ）を、実施例２９の工程１０における６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−フェニルピコリン酸メチル（２９Ｉ）の代わりに６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）フェニル）ピコリン酸メチル（３４Ｄ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０３８６】
工程６：標題の化合物３−（３−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（３４）の調製。
0005683484.tif 000169
【０３８７】
標題の化合物３−（３−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（３４）を以下の手順で調製した：トリフルオロ酢酸  （０．５  ｍＬ）を無水ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中の６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）フェニル）ピコリン酸（３４Ｅ）（０．０１６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、粗物質をジエチルエーテルで粉砕し、所望の生成物３−（３−（（３−アミノフェノキシ）メチル）フェニル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（３４）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４３（１Ｈ、ｓ、ｂｒ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、７．９９（１Ｈ、ｄ）、７．８５−７．７７（２Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．５５−７．４１（４Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｔ）、７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｔ）、７．１２（１Ｈ、ｔ）、６．５９−７．５０（２Ｈ、ｍ）、６．４７（１Ｈ、ｄ）、５．１１（２Ｈ、ｓ）、３．９７（２  Ｈ、ｔ）、２．８４（２  Ｈ、ｔ）、１．９６（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ６２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
実施例３５
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸（３５）の合成：
0005683484.tif 000170
【０３８９】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸（３５）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸（３５）を、実施例２９の工程７におけるｔｅｒｔ−ブチル  ７−（６−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸  （２９Ｅ）の代わりにメチル  ６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリン酸（２９Ｆ）を、フェニルホウ酸の代わりに、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−ホウ酸  ピナコールエステルを使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３８（１Ｈ、ｓ、ｂｒ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．８５−７．７８（２Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、ｂｒ）、７．４０−７．１８（８Ｈ、ｍ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、３．９５（２Ｈ、ｔ）、２．８２（２Ｈ、ｔ）、１．９４（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ５８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
実施例３６
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−ｏ−トルイルピコリン酸（３６）の合成：
0005683484.tif 000171
【０３９１】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−ｏ−トルイルピコリン酸（３６）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−ｏ−トルイルピコリン酸（３６）を、実施例２９の工程７における７−（６−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｅ）の代わりに６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリン酸メチル（２９Ｆ）を、フェニルホウ酸の代わりに、２−メチルフェニルホウ酸を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４５（１Ｈ、ｓ、ｂｒ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．８６−７．７８（３Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、ｂｒ）、７．３７（１Ｈ、ｄｔ）、７．３３−７．１８（５Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、３．９８（２Ｈ、ｔ）、２．８５（２Ｈ、ｔ）、２．１３（３Ｈ、ｓ）、１．９６（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ５２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
実施例３７
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ピコリン酸（３７）の合成：
0005683484.tif 000172
【０３９３】
工程１：Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）アセトアミド（３７Ａ）の調製。
0005683484.tif 000173
【０３９４】
４−ジメチルアミノピリジン（６．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）と無水酢酸（０．２６ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌと飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡｃ３：１のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物  Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）アセトアミド（３７Ａ）を得た。
【０３９５】
工程２：Ｎ−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（３７Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000174
【０３９６】
実施例２７の工程２におけるＮ−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（３７Ｂ）を、実施例２７の工程２における７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１Ｅ）の代わりにＮ−アセチル−Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）アセトアミド（３７Ａ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０３９７】
工程３：３−（４−アセトアミド−３−シアノフェニル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（３７Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000175
【０３９８】
３−（４−アセトアミド−３−シアノフェニル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（３７Ｃ）を、実施例２９の工程７における７−（６−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｅ）の代わりに６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリン酸メチル（２９Ｆ）を、フェニルホウ酸の代わりに  Ｎ−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（３７Ｂ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０３９９】
工程４：３−（４−アセトアミド−３−シアノフェニル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（３７Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000176
【０４００】
３−（４−アセトアミド−３−シアノフェニル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（３７Ｄ）を、実施例２９の工程９における３−フェニル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（２９Ｈ）の代わりに３−（４−アセトアミド−３−シアノフェニル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（３７Ｃ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の手順に従って調製した。
【０４０１】
工程５：標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ピコリン酸（３７）の調製。
0005683484.tif 000177
【０４０２】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ピコリン酸（３７）  を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ピコリン酸（３７）を、  実施例２９におけるメチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−フェニルピコリン酸（２９Ｉ）の代わりにメチル３−（４−アセトアミド−３−シアノフェニル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（３７ｄ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製し、反応混合物を５０℃まで４日間加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ５８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
実施例３８
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピコリン酸（３８）の合成：
0005683484.tif 000178
【０４０４】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピコリン酸（３８）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピコリン酸（３８）を、実施例２９の工程７における７−（６−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｅ）の代わりに６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリン酸メチル（２９Ｆ）を、フェニルホウ酸の代わりに３−（メチルスルホニル）フェニルホウ酸を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４７（１Ｈ、ｓ）、８．０７−８．００（３Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｄｔ）、７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．８４−７．７９（２Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｔ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．３７（１Ｈ、ｄｔ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄｔ）、３．９７（２Ｈ、ｔ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、２．８４（２Ｈ、ｔ）、１．９５（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ５８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
実施例３９
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ｄｉメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（３９）の合成：
0005683484.tif 000179
【０４０６】
工程１：２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エチルアセテート（３９Ａ）の調製。
0005683484.tif 000180
【０４０７】
２−ブロモエチルアセテート（１．３４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）フェノール（０．５０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を８０℃まで１８時間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡＣ９０：１０−８０：２０のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エチルアセテート（３９Ａ）を得た。
【０４０８】
工程２：２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000181
【０４０９】
（塩基性溶液を保証するのに十分である）触媒量のナトリウムメトキシドを、無水ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エチルアセテート（３９Ａ）（０．５４５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を少量の酸性樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００）を添加する前に、２．５時間室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡＣ  ６６：３４−５０：５０のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）を得た。
【０４１０】
工程３：６−ブロモ−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（３９Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000182
【０４１１】
ポリスチレン結合ＰＰｈ３（１ｍｍｏｌ／ｇで０．７７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５等量）を、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の  ６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸メチル（０．１１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）（０．０９３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。これに、ジエチルアゾジカルボン酸（０．１３４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌し、濾過して樹脂を除き、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡＣ  ７５：２５−６０：４０のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物６−ブロモ−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（３９Ｃ）を得た。
【０４１２】
工程４：３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（３９Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000183
【０４１３】
３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（３９Ｄ）を、実施例２９の工程２における３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピコリン酸（２９Ａ）の代わりに６−ブロモ−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（３９Ｃ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４１４】
工程５：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（３９Ｅ）の調製。
0005683484.tif 000184
【０４１５】
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（３９Ｅ）を、実施例２９の工程９における３−フェニル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（２９Ｈ）の代わりに３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（３９Ｄ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４１６】
工程６：標題の化合物  ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（３９）の調製。
0005683484.tif 000185
【０４１７】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（３９）  を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（３９）を、実施例２９の工程１０における６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−フェニルピコリン酸メチル（２９Ｉ）の代わりに６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（３９Ｅ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．４０−７．１０（５Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｓ、ｂｒ）、６．４０−６．２８（３Ｈ、ｍ）、４．５３（２Ｈ、ｔ）、４．４２（２Ｈ、ｔ）、３．８２（２Ｈ、ｓ、ｂｒ）、２．９２（６Ｈ、ｓ）、２．６９（２Ｈ、ｔ）、１．９６（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｚ６１０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
実施例４０
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロポキシ）ピコリン酸（４０）の合成：
0005683484.tif 000186
【０４１９】
工程１：６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピコリン酸メチル（４０Ａ）の調製。
0005683484.tif 000187
【０４２０】
臭化４−メトキシベンジル（０．０９５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、無水アセトン（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸メチル（２６Ｂ）（０．１００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と  Ｋ２ＣＯ３（０．０８９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して添加した。反応混合物を３．５時間還流して加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を１ＭのＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡＣ  ８４：１６−７２：２８のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピコリン酸メチル（４０Ａ）を得た。
【０４２１】
工程２：３−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（４０Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000188
【０４２２】
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（４０Ｂ）を、実施例２９の工程２における３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（２９Ａ）の代わりに６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピコリン酸メチル（４０Ａ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４２３】
工程３：３−ヒドロキシ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（４０Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000189
【０４２４】
３−ヒドロキシ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（４０Ｃ）を、実施例２９の工程６における７−（６−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｅ）の代わりに３−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（４０Ｂ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４２５】
工程４：７−（５−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000190
【０４２６】
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（０．０５７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（４０Ｃ）（０．０６７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を１７時間還流して加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡＣで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡＣ  ８８：１２−７５：２５のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物７−（５−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｄ）を得た。
【０４２７】
工程５：３−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロピルアセテート（４０Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000191
【０４２８】
３−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロピルアセテート（４０Ｄ）を、実施例３９の工程１における２−ブロモエチルアセテートの代わりに２−ブロモプロピルアセテートを使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
工程６：３−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロパン−１−オル（４０Ｅ）の調製。
0005683484.tif 000192
【０４２９】
３−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロパン−１−オル（４０Ｅ）を、実施例３９の工程２における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エチルアセテート（３９Ａ）の代わりに３−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロピルアセテート（４０Ｄ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４３０】
工程７：標題の化合物  ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロポキシ）ピコリン酸（４０）の調製。
0005683484.tif 000193
【０４３１】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロポキシ）ピコリン酸（４０）  を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロポキシ）ピコリン酸（４０）を、実施例３９の工程３におけるメチル６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸  （２６Ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル７−（５−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸  （２９Ｄ）を、２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）の代わりに３−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロパン−１−オル（４０Ｅ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．４０−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．２６−７．０９（３Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｓ、ｂｒ）、６．３８−６．２９（３Ｈ、ｍ）、４．３５（２Ｈ、ｔ）、４．２７（２Ｈ、ｔ）、３．７９（２Ｈ、ｓ、ｂｒ）、２．９２（６Ｈ、ｓ）、２．６８（２Ｈ、ｔ）、２．３６（２Ｈ、ｍ）、１．９２（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ６２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
実施例４１
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）ピコリン酸（４１）：
0005683484.tif 000194
の合成。
【０４３３】
工程１：６−ブロモ−３−（２−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）ピコリン酸（４１Ａ）の調製。
0005683484.tif 000195
【０４３４】
６−ブロモ−３−（２−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）ピコリン酸（４１Ａ）を、実施例３９の工程３における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）の代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２，４，７−テトラメチルキノリンを使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４３５】
工程２：標題の化合物  ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）ピコリン酸（４１）の調製。
0005683484.tif 000196
【０４３６】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）ピコリン酸（４１）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）ピコリン酸（４１）を、実施例３９の工程３における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）の代わりに６−ブロモ−３−（２−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エトキシ）ピコリン酸（４１Ａ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３１（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）、７．５５−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄｔ）、７．２２−７．１６（２Ｈ、ｍ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、６．４２−６．３８（２Ｈ、ｍ）、４．１２（２Ｈ、ｍ）、３．９３（２Ｈ、ｔ）、３．７４（２Ｈ、ｍ）、３．４１（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）、１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．２２（３Ｈ、ｄ）、１．１２（３Ｈ、ｓ）。
【０４３７】
実施例４２
３−（２−（３−アミノフェノキシ）エトキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（４２）：
0005683484.tif 000197
の合成。
【０４３８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシフェニルカルバメート（４２Ａ）の調製。
0005683484.tif 000198
【０４３９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシフェニルカルバメート（４２Ａ）を、実施例４０の工程４におけるメチル３−ヒドロキシ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（４０Ｃ）の代わりに３−アミノフェノールを使用することを除いて実施例４０に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４４０】
工程２：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エチルベンゾエート（４２Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000199
【０４４１】
２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エチルベンゾエート（４２Ｂ）を、実施例３９の工程１における３−（ジメチルアミノ）フェノールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシフェニルカルバメート（４２Ａ）を使用し、２−ブロモエチルアセテートの代わりに２−ブロモエチルベンゾエートを使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４４２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルカルバメート（４２Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000200
【０４４３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルカルバメート（４２Ｃ）を、実施例３９の工程２における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エチルアセテート（３９Ａ）の代わりに２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エチルベンゾエート（４２Ｂ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４４４】
工程４：６−ブロモ−３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（４２Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000201
【０４４５】
６−ブロモ−３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（４２Ｄ）を、実施例３９の工程３における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルカルバメート（４２Ｃ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４４６】
工程５：３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（４２Ｅ）の調製。
0005683484.tif 000202
【０４４７】
３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（４２Ｅ）を、実施例２９の工程２における３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（２９Ａ）の代わりに６−ブロモ−３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（４２Ｄ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４４８】
工程６：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（４２Ｆ）の調製。
0005683484.tif 000203
【０４４９】
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（４２Ｆ）を、実施例２９の工程９における３−フェニル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（２９Ｈ）の代わりに３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（４２Ｅ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４５０】
工程７：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（４２Ｇ）の調製。
0005683484.tif 000204
【０４５１】
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（４２Ｇ）を、実施例２９の工程１０における６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−フェニルピコリン酸メチル（２９Ｉ）の代わりにメチル  ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（４２Ｆ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．３５−７．１３（５Ｈ、ｍ）、６．９７−６．８５（３Ｈ、ｍ）、６．６２（１Ｈ、ｄｄ）、４．５２（２Ｈ、ｔ）、４．４４（２Ｈ、ｔ）、３．８１（２Ｈ、ｓ、ｂｒ）、２．６８（２Ｈ、ｔ）、１．９６（２Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）。
【０４５２】
工程８：標題の化合物３−（２−（３−アミノフェノキシ）エトキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（４２）の調製。
0005683484.tif 000205
【０４５３】
標題の化合物３−（２−（３−アミノフェノキシ）エトキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（４２）  を以下の手順で調製した：化合物３−（２−（３−アミノフェノキシ）エトキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（４２）  を、実施例３４の工程６における６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）フェニル）ピコリン酸（３４Ｅ）  の代わりに６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（４２Ｇ）を使用することを除いて、実施例３４に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２９（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４６（１Ｈ、ｍ、ｂｒ）、７．３７（１Ｈ、ｄｔ）、７．２９−７．１２（３Ｈ、ｍ）、６．６１−６．５０（３Ｈ、ｍ）、４．４７（２Ｈ、ｔ）、４．２８（２Ｈ、ｔ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、２．８１（２Ｈ、ｔ）、１．９４（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ５８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
実施例４３
３−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロポキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（４３）：
0005683484.tif 000206
の合成。
【０４５５】
工程１：３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピルアセテート（４３Ａ）の調製。
0005683484.tif 000207
【０４５６】
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピルアセテート（４３Ａ）を、実施例３９の工程１における３−（ジメチルアミノ）フェノールの代わりにセサモールを、２−ブロモエチルアセテートの代わりに２−ブロモプロピルアセテートを使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４５７】
工程２：３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロパン−１−オル（４３Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000208
【０４５８】
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロパン−１−オル（４３Ｂ）を、実施例３９の工程２における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エチルアセテート（３９Ａ）の代わりに３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロピルアセテート（４３Ａ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４５９】
工程３：３−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロポキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（４３Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000209
【０４６０】
３−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロポキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（４３Ｃ）を、実施例３９の工程３における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）の代わりに３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロパン−１−オル（４３Ｂ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４６１】
工程４：標題の化合物３−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロポキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（４３）の調製。
0005683484.tif 000210
【０４６２】
標題の化合物３−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロポキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（４３）  を以下の手順で調製した：３−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロポキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（４３）を、実施例２９の工程２における３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（２９Ａ）の代わりに３−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）プロポキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（４３Ｃ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４６３】
実施例４４
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（キノリン−８−イルオキシ）プロポキシ）ピコリン酸（４４）：
0005683484.tif 000211
の合成。
【０４６４】
工程１：３−（キノリン−８−イルオキシ）プロピルアセテート（４４Ａ）の調製。
0005683484.tif 000212
【０４６５】
３−（キノリン−８−イルオキシ）プロピルアセテート（４４Ａ）を、実施例３９の工程１における２−ブロモエチルアセテートの代わりに２−ブロモプロピルアセテートを、３−（ジメチルアミノ）フェノールの代わりに８−ヒドロキシキノリンを使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４６６】
工程２：３−（キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−オル（４４Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000213
【０４６７】
３−（キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−オル（４４Ｂ）を、実施例３９の工程２における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エチルアセテート（３９Ａ）の代わりに３−（キノリン−８−イルオキシ）プロピルアセテート（４４Ａ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４６８】
工程３：６−ブロモ−３−（３−（キノリン−８−イルオキシ）プロポキシ）ピコリン酸メチル（４４Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000214
【０４６９】
６−ブロモ−３−（３−（キノリン−８−イルオキシ）プロポキシ）ピコリン酸メチル（４４Ｃ）を、実施例３９の工程３における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）の代わりに３−（キノリン−８−イルオキシ）プロパン−１−オル（４４Ｂ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４７０】
工程４：標題の化合物  ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（キノリン−８−イルオキシ）プロポキシ）ピコリン酸（４４）の調製。
0005683484.tif 000215
【０４７１】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（キノリン−８−イルオキシ）プロポキシ）ピコリン酸（４４）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（キノリン−８−イルオキシ）プロポキシ）ピコリン酸（４４）を、実施例２９の工程２における３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（２９Ａ）の代わりに６−ブロモ−３−（３−（キノリン−８−イルオキシ）プロポキシ）ピコリン酸メチル（４４Ｃ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４７２】
実施例４５
３−（２−（４−（アミノメチル）フェノキシ）エトキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（４５）：
0005683484.tif 000216
の合成。
【０４７３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジルオキシ）ベンジルカルバメート（４５Ａ）の調製。
0005683484.tif 000217
【０４７４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（０．９３４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、水（１５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシベンジルアミン（０．８３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（０．１７１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮してＴＨＦを除き、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡＣ  ９２：８−８７：１３のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシ）ベンジルカルバメート（４５Ａ）を得た。
【０４７５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシベンジルカルバメート（４５Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000218
【０４７６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシベンジルカルバメート（４５Ｂ）を、実施例２９の工程４における  ７−（５−（ベンジルオキシ）−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｃ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジルオキシ）ベンジルカルバメート（４５Ａ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４７７】
工程３：２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エチルアセテート（４５Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000219
【０４７８】
２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エチルアセテート（４５Ｃ）を、実施例３９の工程１における３−（ジメチルアミノ）フェノールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシベンジルカルバメート（４５Ｂ）を使用することを除いて、  実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４７９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルカルバメート（４５Ｄ）の調製。
0005683484.tif 000220
【０４８０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルカルバメート（４５Ｄ）を、実施例３９の工程２における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エチルアセテート（３９Ａ）の代わりに２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エチルアセテート（４５Ｃ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４８１】
工程５：６−ブロモ−３−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（４５Ｅ）の調製。
0005683484.tif 000221
【０４８２】
６−ブロモ−３−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（４５Ｅ）を、実施例３９の工程３における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルカルバメート（４５Ｄ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４８３】
工程６：３−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（４５Ｆ）の調製。
0005683484.tif 000222
【０４８４】
３−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（４５Ｆ）を、実施例２９の工程２における３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（２９Ａ）の代わりに６−ブロモ−３−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（４５Ｅ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４８５】
工程７：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（４５Ｇ）の調製。
0005683484.tif 000223
【０４８６】
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（４５Ｇ）を、）実施例２９の工程９における３−フェニル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（２９Ｈ）の代わりに３−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（４５Ｆ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４８７】
工程８：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（４５Ｈ）の調製。
0005683484.tif 000224
【０４８８】
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（４５Ｈ）を、実施例２９の工程１０における６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−フェニルピコリン酸メチル（２９Ｉ）の代わりに、６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（４５Ｇ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４８９】
工程９：標題の化合物  ３−（２−（４−（アミノメチル）フェノキシ）エトキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（４５）の調製。
0005683484.tif 000225
【０４９０】
標題の化合物３−（２−（４−（アミノメチル）フェノキシ）エトキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（４５）を以下の手順で調製した：化合物３−（２−（４−（アミノメチル）フェノキシ）エトキシ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸（４５）を、実施例３４の工程６における、６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）メチル）フェニル）ピコリン酸（３４Ｅ）の代わりに、６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（４５Ｈ）を使用することを除いて、実施例３４に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２９（１Ｈ、ｓ、ｂｒ）、８．０４（１Ｈ、ｓ、ｖ  ｂｒ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ）、７．４５（１Ｈ、ｓ、ｂｒ）、７．４１−７．３５（３Ｈ、ｍ）、７．２８−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．０４（２Ｈ、ｄ）、４．４８（２Ｈ、ｍ）、４．３５（２Ｈ、ｍ）、３．９６（４Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ）、１．９２（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ５９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
実施例４６
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）ピコリン酸（４６）：
0005683484.tif 000226
の合成。
【０４９２】
工程１：３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（４６Ａ）の調製。
0005683484.tif 000227
【０４９３】
３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（４６Ａ）を、実施例３９の工程３における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）の代わりに、４−ビフェニルメタノールを使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４９４】
工程２：標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）ピコリン酸（４６）の調製。
0005683484.tif 000228
【０４９５】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）ピコリン酸（４６）  を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）ピコリン酸（４６）を、実施例２９の工程２における３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（２９Ａ）の代わりに、３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（４６Ａ）を使用することを除いて、  実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４９６】
実施例４７
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロポキシ）ピコリン酸（４７）：
0005683484.tif 000229
の合成。
【０４９７】
工程１：３−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロピルアセテート（４７Ａ）の調製。
0005683484.tif 000230
【０４９８】
３−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロピルアセテート（４７Ａ）を、実施例３９の工程１における２−ブロモエチルアセテートの代わりに２−ブロモプロピルアセテートを、３−（ジメチルアミノ）フェノールの代わりに４−（ジメチルアミノ）フェノールを使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０４９９】
工程２：３−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロパン−１−オル（４７Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000231
【０５００】
３−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロパン−１−オル（４７Ｂ）を、実施例３９の工程２における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エチルアセテート（３９Ａ）の代わりに３−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロピルアセテート（４７Ａ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０５０１】
工程３：標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロポキシ）ピコリン酸（４７）の調製。
0005683484.tif 000232
【０５０２】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロポキシ）ピコリン酸（４７）を以下の手順で調製した：実施例３９の工程３における、６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸メチル（２６Ｂ）の代わりに、７−（５−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｄ）を、２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）の代わりに、３−（４−（ジメチルアミノ）フェノキシ）プロパン−１−オル（４７Ｂ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２８（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、ｂｒ）、７．３７（１Ｈ、ｄｔ）、７．２８−７．１９（２Ｈ、ｍ）、６．９０−６．７５（４Ｈ、ｍ）、４．２６（２Ｈ、ｔ）、４．０８（２Ｈ、ｔ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、２．８４−２．７７（８Ｈ、ｍ）、２．１４（２Ｈ、ｍ）、１．９３（２  Ｈ、ｍ）。ＭＳ  ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ  ６２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
実施例４８
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロポキシ）ピコリン酸（４８）：
0005683484.tif 000233
の合成。
【０５０４】
工程１：３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オル（４８Ａ）の調製。
0005683484.tif 000234
【０５０５】
ＬｉＡｌＨ４  （０．０６６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）シンナムアルデヒド（０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２時間還流して加熱し、室温まで冷却した。反応混合物に１ＭのＨＣｌを滴下して添加した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３を添加する前に５分間攪拌し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡＣ  ２：１のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物  ３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オル（４８Ａ）を得た。
【０５０６】
工程２：標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロポキシ）ピコリン酸（４８）の調製。
0005683484.tif 000235
【０５０７】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロポキシ）ピコリン酸（４８）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロポキシ）ピコリン酸（４８）を、実施例３９の工程３における、６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸メチル（２６Ｂ）の代わりに７−（５−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｄ）を、２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）の代わりに３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オル（４８Ａ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２８（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．７０−７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、ｂｒ）、７．３７（１Ｈ、ｄｔ）、７．２７−７．１２（６Ｈ、ｍ）、４．０８（２Ｈ、ｔ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、２．９３（６Ｈ、ｓ）、２．８１（２Ｈ、ｔ）、２．７１（２Ｈ、ｔ）、２．０２−１．９０（４  Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ６０８．１（Ｍ＋Ｈ）。  
【０５０８】
実施例４９
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（４９）の合成：
0005683484.tif 000236
【０５０９】
工程１：６−ブロモ−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（４９Ａ）の調製。
0005683484.tif 000237
【０５１０】
６−ブロモ−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（４９Ａ）を、  実施例３９の工程３における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノール（３９Ｂ）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルカルバメートを使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。 
【０５１１】
工程４：標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（４９）の調製。
0005683484.tif 000238
【０５１２】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（４９）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸（４９）を、実施例２９の工程２における３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモピコリン酸メチル（２９Ａ）の代わりに６−ブロモ−３−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）エトキシ）ピコリン酸メチル（４９Ａ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（１  Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．６８−７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｔ）、７．３９（１Ｈ、ｔ）、７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．１５（２Ｈ、ｍ）、６．８９（２Ｈ、ｄ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、４．５３（２Ｈ、ｍ）、４．０１（２  Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ）、２．８３（２Ｈ、ｔ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）。
【０５１３】
実施例５０
（Ｅ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−フルオロスチリル）ピコリン酸（５０）の合成：
0005683484.tif 000239
【０５１４】
標題の化合物（Ｅ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−フルオロスチリル）ピコリン酸（５０）を以下の手順で調製した：（Ｅ）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−フルオロスチリル）ピコリン酸（５０）を、実施例２９の工程７におけるフェニルホウ酸の代わりに、ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）ビニルホウ酸を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１  Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．６３−７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄ）、７．２７−７．１３（５Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｔ）、３．９６（１Ｈ、ｔ）、２．８０（２Ｈ、ｔ）、１．８８（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ５５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
実施例５１
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）エトキシ）ピコリン酸（５１）の合成：
0005683484.tif 000240
【０５１６】
工程１：２−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）エタノール（５１Ａ）の調製。
0005683484.tif 000241
【０５１７】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加する前に、無水のＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（０．５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（０．４０９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）  を１７時間室温で攪拌した。反応混合物を４．５時間攪拌し、水を添加し、ｐＨを５ＭのＮａＯＨで調節した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１−１：１のグラジエントで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物２−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）エタノール（５１Ａ）を得た。
【０５１８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルアミノ）ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（５１Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000242
【０５１９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルアミノ）ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（５１Ｂ）を、実施例４０の工程４における３−ヒドロキシ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸メチル（４０Ｃ）の代わりに２−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）エタノール（５１Ａ）を使用することを除いて、実施例４０に記載のものと類似の方法に従って調製した。  
【０５２０】
工程３：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）エトキシ）ピコリン酸（５１）の調製。
0005683484.tif 000243
【０５２１】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）エトキシ）ピコリン酸（５１）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミノ）エトキシ）ピコリン酸（５１）を、実施例４５の工程５におけるｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルカルバメート（４５Ｄ）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルアミノ）ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（５１Ｂ）を使用することを除いて、実施例４５に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．８２（２Ｈ、ｓ、ｂｒ）、８．３１（１Ｈ、ｓ、ｂｒ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｓ、ｂｒ）、７．４１−７．２０（４Ｈ、ｍ）、６．７５（２Ｈ、ｄ）、４．４３（２Ｈ、ｔ）、４．１９  （１Ｈ、ｓ、ｂｒ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、ｂｒ）、３．３７（２Ｈ、ｓ、ｂｒ）、２．９１（６Ｈ、ｓ）、２．８２（２Ｈ、ｔ）、１．９４（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ６２３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
実施例５２
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピコリン酸（５２）：
0005683484.tif 000244
の合成。
【０５２３】
工程１：２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチルアセテート（５２Ａ）の調製。
0005683484.tif 000245
【０５２４】
２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチルアセテート（５２Ａ）を、実施例３９の工程１における３−（ジメチルアミノ）フェノールの代わりに１−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０５２５】
工程２：標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピコリン酸（５２）の調製。
0005683484.tif 000246
【０５２６】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピコリン酸（５２）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピコリン酸（５２）を、実施例３９の工程２における２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エチルアセテート（３９Ａ）の代わりに２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチルアセテート（５２Ａ）を使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、７．８３−７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｔ）、７．２４−７．１６（２Ｈ、ｍ）、４．２４（４Ｈ、ｍ）、３．９３（４Ｈ、ｍ）、２．８０（４  Ｈ、ｍ）、２．６４（４Ｈ、ｓ）、２．４７（４Ｈ、ｓ）、２．２５（６Ｈ、ｓ）、１．９４（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：ｍ／ｚ６３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
実施例５３
６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸（５３）：
0005683484.tif 000247
の合成。
【０５２８】
工程１：６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３Ａ）の調製。
0005683484.tif 000248
【０５２９】
６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３Ａ）を、実施例２３の工程４における７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１Ｅ）の代わりに６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（７Ａ）を使用することを除いて、実施例２３に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０５３０】
工程２：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３Ｂ）の調製。
0005683484.tif 000249
【０５３１】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３Ｂ）を、実施例２３の工程５における７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３Ｄ）の代わりに６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３Ａ）を使用することを除いて、実施例２３に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０５３２】
工程３：６−（６−（メトキシカルボニル）−５−（３−フェノキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３Ｃ）の調製。
0005683484.tif 000250
【０５３３】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボン酸  （５３Ｂ）（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、メチル  ６−ブロモ−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸（２６Ｃ）（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、５ｍＬの水中の０．２２ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）カリウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、触媒量）を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を  室温まで冷却し、ＥｔＯＡＣで希釈し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物６−（６−（メトキシカルボニル）−５−（３−フェノキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３Ｃ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４９（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、７．２４（２Ｈ、ｍ）、６．９０（４Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｔ）、４．１８（２Ｈ、ｔ）、４．２５（２Ｈ、ｔ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、３．８５（２Ｈ、ｔ）、２．３（２Ｈ、ｍ）、１．５８（９Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ５２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
工程４：標題の化合物６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸（５３）の調製。
0005683484.tif 000251
【０５３５】
標題の化合物６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸（５３）を以下の手順で調製した：６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸（５３）を、実施例２９の工程６における７−（６−（メトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｅ）の代わりに６−（６−（メトキシカルボニル）−５−（３−フェノキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３Ｃ）を使用することを除いて、実施例２９に記載のものと類似の方法に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ５８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
実施例５４
６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）ピコリン酸（５４）：
0005683484.tif 000252
の合成。
【０５３７】
工程１：６−ブロモ−３−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）ピコリン酸メチル（５４Ａ）の調製。
0005683484.tif 000253
【０５３８】
６−ブロモ−３−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）ピコリン酸メチル（５４Ａ）を実施例３９の工程３における  ２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）エタノールの代わりに３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オルを使用することを除いて、実施例３９に記載のものと類似の方法に従って調製した。
【０５３９】
工程２：標題の化合物６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）ピコリン酸（５４）の調製。
0005683484.tif 000254
【０５４０】
標題の化合物６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）ピコリン酸（５４）を以下の手順で調製した：６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−３−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）ピコリン酸（５４）を、実施例５３の工程３における６−ブロモ−３−（３−フェノキシプロポキシ）ピコリン酸メチル（２６Ｃ）の代わりに６−ブロモ−３−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）ピコリン酸メチル（５４Ａ）を使用することを除いて、実施例５３に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４２（３Ｈ、ｍ）、７．７（２Ｈ、ｍ）、７．６（１Ｈ、ｄ））、７．３−７．４（５Ｈ、ｍ）、７．２（１Ｈ、ｔ）、６．９（１Ｈ、ｍ）、４．３（２Ｈ、ｔ）、４．１−４．２（４Ｈ、ｍ）、２．９（２Ｈ、ｔ）、２．２（２Ｈ、ｔ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ５６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
実施例５５
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−モルフォリノプロポキシ）ピコリン酸（５５）：
0005683484.tif 000255
の合成。
【０５４２】
工程１：６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸（５５Ａ）の調製。
0005683484.tif 000256
【０５４３】
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸メチル（２６Ｂ）（４６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ（２ｍＬ中の２００ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。生成物を溶液から沈殿させ、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の生成物６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸（５５Ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）。
【０５４４】
工程２：樹脂５５Ｂの調製。
0005683484.tif 000257
【０５４５】
Ｗａｎｇ樹脂  （１ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、１．１ｍｍｏｌ／ｇ）を、振とう器上で、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１、１０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリン酸（５５Ａ）（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（２５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２ｍｍｏｌ）と共に６０℃で１６時間混合した。樹脂を注意深くＤＣＭ／ＤＭＦ（１；１、３ｘ５ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）を用いて洗浄し、減圧下で２から３時間乾燥して樹脂５５Ｂを得た。
【０５４６】
工程３：樹脂５５Ｃの調製。
0005683484.tif 000258
【０５４７】
樹脂Ｂ（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシプロピル）モルフォリン（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボン酸（１７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物と共に室温で４時間インキュベートした。得た樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３ｘ５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で注意深く洗浄し、減圧下で３０分間乾燥して樹脂５５Ｃを得た。
【０５４８】
工程４：樹脂５５Ｄの調製。
0005683484.tif 000259
【０５４９】
樹脂５５Ｃ（０．２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、６０℃で１６時間５ｍＬのＤＣＭ：ＴＨＦ（１：１）中で、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２７Ｂ）（１０３．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）カリウムＩＩクロリド（１０ｍｇ、触媒量）、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５ｍＬのＴＨＦ中の１Ｍの溶液）及びＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ、３滴の水に溶解させた）と共にインキュベートした。得た樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３ｘ５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｘ５ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で注意深く洗浄し、減圧下で３０分間乾燥して樹脂５５Ｄを得た。
【０５５０】
工程５：樹脂５５Ｅの調製。
0005683484.tif 000260
【０５５１】
樹脂５５Ｄ（０．０５ｇ、０２３ｍｍｏｌ）を、６５℃で１６時間、アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−ニトロフェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバメート（１９）（１ｍｍｏｌ）の混合物と共にインキュベートした。得た樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３ｘ５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で注意深く洗浄し、減圧下で３０分間乾燥して樹脂５５Ｅを得た。
【０５５２】
工程６：標題の化合物  ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−モルフォリノプロポキシ）ピコリン酸（５５）の調製。
0005683484.tif 000261
【０５５３】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−モルフォリノプロポキシ）ピコリン酸（５５）を以下の手順で調製した：樹脂５５Ｅを、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２０％テトラフルオロ酢酸と共に１時間インキュベートした。樹脂を注意深く濾過し、上清を窒素下で乾燥した。樹脂をＭｅＯＨ中に再懸濁し、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（３−モルフォリノプロポキシ）ピコリン酸（５５）を得た：ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ５７４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５４】
実施例５６
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）ピコリン酸（５６）：
0005683484.tif 000262
の合成。
【０５５５】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）ピコリン酸（５６）  を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）ピコリン酸（５６）を、実施例５５の工程３における４−（３−ヒドロキシプロピル）モルフォリンの代わりに４−ピリジンエタノールを使用することを除いて、実施例５６に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４５（２Ｈ、ｄ）、８．２（１Ｈ、ｓ）、７．７−７．６（３Ｈ、ｍ）、７．５−７．３（５Ｈ、ｍ）、７．２（２Ｈ、ｄ）、４．３０  （２Ｈ、ｔ）、３．９５（２Ｈ、ｔ）、３．２０（２Ｈ、ｔ）、２．８５（２Ｈ、ｔ）、２．１（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  ５５２．０（Ｍ  ＋  Ｈ）。
【０５５６】
実施例５７
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピコリン酸（５７）：
0005683484.tif 000263
の合成。
【０５５７】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピコリン酸（５７）を、以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピコリン酸（５７）を、実施例５５の工程３における４−（３−ヒドロキシプロピル）モルフォリンの代わりに２−ピリジンエタノールを使用することを除いて、実施例５６に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．２−８．４５（３Ｈ、ｍ）、７．８−７．１（１０Ｈ、複合  ｍ）、４．６０（２Ｈ、ｔ）、４．０（２Ｈ、ｔ）、３．１（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ）、２．０（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ｍ／ｚ５５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５８】
実施例５８
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（シクロブチルメトキシ）ピコリン酸（５８）：
0005683484.tif 000264
の合成。
【０５５９】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（シクロブチルメトキシ）ピコリン酸（５８）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（シクロブチルメトキシ）ピコリン酸（５８）を、実施例５５の工程３における４−（３−ヒドロキシプロピル）モルフォリンの代わりにシクロブタンメタノールを使用することを除いて、実施例５５に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．７−７．２（８Ｈ、複合  ｍ）、４．１０（２Ｈ、ｄ）、３．９（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ）、２．２−１．８（９Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ５１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６０】
実施例５９
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−ヒドロキシピコリン酸（５９）：
0005683484.tif 000265
の合成。
【０５６１】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−ヒドロキシピコリン酸（５９）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−ヒドロキシピコリン酸（５９）を、実施例５５の工程４における樹脂５５Ｃの代わりに樹脂５５Ｂを使用することを除いて、実施例５５に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．２（１Ｈ、ｓ）、８．０（１Ｈ、ｄ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．７０（１Ｈ、ｄ）、７．５（１Ｈ、ｄ）、７．４−７．２（３Ｈ、ｍ）、６．６（１Ｈ、ｄ）、３．９５（２Ｈ、ｔ）、２．８５（２Ｈ、ｔ）、２．０（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
実施例６０
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−フルオロフェネトキシ）ピコリン酸（６０）：
0005683484.tif 000266
の合成。
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−フルオロフェネトキシ）ピコリン酸（６０）  を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−フルオロフェネトキシ）ピコリン酸（６０）を、実施例５５の工程３における４−（３−４ｙｄｒｏｘｙプロピル）モルフォリンの代わりに４−フルオロフェネチルアルコールを使用することを除いて、実施例５６に記載のものと類似の方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．７（２Ｈ、ｔ）、７．６０−６．９０（１０Ｈ、複合  ｍ）、４．２（２Ｈ、ｔ）、３，９（２Ｈ、ｔ）、３．１（２Ｈ、ｔ）、２．８（２Ｈ、ｔ）、２．０５（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ５６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６３】
実施例６１
【０５６４】
６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェネトキシ）ピコリン酸（６１）の合成：
0005683484.tif 000267
【０５６５】
標題の化合物６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェネトキシ）ピコリン酸（６１）を以下の手順で調製した：６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェネトキシ）ピコリン酸（６１）を、実施例５５の工程３における４−（３−４ヒドロキシプロピル）モルフォリンの代わりに４−（ジメチルアミノ）フェネチルアルコールを使用することを除いて、実施例５５に記載のものと類似の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．７（３Ｈ、ｍ）、７．５（１Ｈ、ｄ）、７．４−７．３（２Ｈ、ｍ）、７．３−７．１（４Ｈ、ｍ）、６．７５（２Ｈ、ｄ）、４．１５（２Ｈ、ｔ）、３，９（２Ｈ、ｔ）、３．０（２Ｈ、ｔ）、２．８５（８Ｈ、ｍ）、２．０（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ５９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
実施例６２
３−アミノ−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピラジン−２−カルボン酸（６２）：
0005683484.tif 000268
の合成。
【０５６７】
標題の化合物３−アミノ−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピラジン−２−カルボン酸（６２）  を以下の手順で調製した：３−アミノ−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピラジン−２−カルボン酸（６２）を実施例５５に記載のものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６８】
実施例６４
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）結合アッセイを用いた、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質（Ｂｃｌ−ｘＬ）結合部位へのＦ−Ｂａｋと本発明の化合物の競合の測定：
【０５６９】
試験化合物を逐次的に５０μＭ（２ｘ開始濃度；１０％ＤＭＳＯ）において開始するＤＭＳＯ中で希釈し、１０μＬを３８４ウェルプレートに移した。次いで１０μＭのタンパク質／プローブ／抗体の混合物をそれぞれのウェルに表２に記載の最終濃度で添加した。
【０５７０】
表２
0005683484.tif 000269
サンプルを次いでシェイカーで１分間攪拌し、次いで室温で更に２時間インキュベートした。それぞれのアッセイプレートについて、プローブ／抗体及びタンパク質／抗体／プローブ混合物をネガティブ及びポジティブコントロールとしてそれぞれ含めた。蛍光を３４０／３５ｎｍの励起フィルター及び５２０／５２５（Ｆ−Ｂａｋ）及び４９５／５１０ｎｍ（Ｔｂラベル化抗ｈｉｓ抗体）発光フィルターを使用してＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）で測定した。解離定数（Ｋｉ）を、Ｗａｎｇの式（Wang、Z.X. An exact mathematical expression for describing competitive binding of two different ligands to a protein molecule.  FEBS Lett. 1995 360：111-114を参照されたい。）を用いて決定した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを種々の濃度のヒト血清（ＨＳ）又はウシ胎児血清（ＦＢＳ）の存在下で実施し得る。
【０５７１】
比較のため、他のＢｃｌ−２ファミリータンパク質結合部位（例えば、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１）に対する本発明の化合物の競合の測定を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおけるＳＴ−Ｂｃｌ−ｘＬを他のＧＳＴ−ラベル化タンパク質、例えば、ＧＳＴ−Ｂｃｌ−２、インハウスで調製したＧＳＴ−Ｍｃｌ−１と置換することによって実施した。
【０５７２】
表１における化合物１、２８、３８、６３、６８、７１、７５、８０、８１、９２、及び９４に対するＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ結果（マイクロモーラ−のＫｉ）は、それぞれ、０．１９７、０．０００９、０．０００２、０．０１２、０．４７、０．００７、０．００１、０．０００７、０．６６、０．０００５及び０．０００００３である。
【０５７３】
一実施態様では、本発明の化合物は選択的に、Ｂｃｌ−２及びＭｃｌ−１のような、他のＢｃｌ−２ファミリータンパク質以上に、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質、Ｂｃｌ−ｘＬを阻害する。比較のため、ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを用いたＢｃｌ−２結合部位に対するＦ−Ｂａｋとの本発明の特定の化合物（即ち、表１の化合物１、２８、３８、６３、７１、７５、８０、８１、９２及び９４）の競合の測定からのデータ（マイクロモーラーのＫｉ）は、それぞれ、１．２、０．１５、０．０１、０．０１８、０．５０、０．２７２、０．１６７、０．６６、０．２３及び０．０００００３である。
【０５７４】
実施例６５
【０５７５】
アルファスクリーン（商標）Ｂｃｌ−ｘＬ結合アッセイを用いたＢｃｌ−２ファミリータンパク質結合部位に対するＢｉｍ２６マーと本発明の化合物の競合の測定：
【０５７６】
ＢＨ３タンパク質アルファスクリーン（商標）を活性小分子Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質スクリーン、例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、ｈｍＭｃｌ−１スクリーンを同定するために使用した。ＩＣ５０を正確な見積もりを決定するために、１００μＭ及び／又は１μＭを開始濃度とし、１１の希釈に渡り、逐次的に３倍に漸増した。
【０５７７】
アッセイは、それぞれ、タンパク質（例えば、ＧＳＴ−ｈｍＭｃｌ−１、ＧＳＴ−Ｂｃｌ−ｘＬ又はＧＳＴ−ビオチン）及びペプチド（ビオチン−Ｂａｋ、ビオチン−Ｂｉｍ）へのコンジュゲーションのための官能基を有するヒドロゲルで被覆したアクセプターとドナービーズを用いるアルファスクリーン（商標）を使用する。ドナービーズは酸素を６８０ｎｍの励起における励起状態に変換する光増感剤を含む。エネルギーは、一重項酸素から変換され、アクセプタービーズ上の化学発光剤と反応し、５２０−６２０ｎｍにおいて発光する結果になる。本発明の化合物は、反応に添加した際に、アクセプターとドナービーズの接近を阻害することによって、発光強度を減少し得る。この情報により、それぞれの化合物のＩＣ５０は計算される。
【０５７８】
材料
ＧＳＴ−Ｂｃｌ−ｘＬ、ＧＳＴ−ｈｍＭＣｌ−１及びビオチン化ＧＳＴタンパク質をインハウスで調製し、−８０℃でストック溶液として保存した。ビオチン化Ｂａｋ、及びビオチン化ＢｉｍペプチドをＡｕｓｐｅｐから購入し、１００％のＤＭＳＯ中で、５００μＭのストック溶液として−８０℃で保存した。アルファスクリーン（商標）ＧＳＴ（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ）検出キットをパーキンエルマーライフサイエンス（カタログ番号６７６０６０３Ｒ）から入手した。プロキシプレート、白色３８４ウェルの平底プレートをＩｎｔｅｒｐａｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、メルボルン（カタログ番号７８４０７５）から購入した。プレートを被覆するためのシールは、Ｐｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、メルボルン（カタログ番号７８４０７５）から購入した。ＤＭＳＯはＡｎａｌａＲから購入した。３８４深穴プレート及びプロピレン５０μＬ、Ｖ底ポリプロピレン化合物プレートは、Ｍａｔｒｉｃａｌから購入した。
【０５７９】
化合物の調製
本発明の化合物は、アッセイを実施する前日に１００％のＤＭＳＯを用いて１０ｍＭのストックとして調製した。１００％のＤＭＳＯの１２μＬと１０ｍＭの化合物（即ち、３．３３３ｍＭ、最終１００μＭ）の６μＬをポリプロピレン５０μＬの１及び１２列、Ｖ底化合物プレートに添加した。１μＭの最終化合物濃度にするため、分離マトリックスプレートにおいて、１００％のＤＭＳＯ２８μＬと１０ｍＭの化合物２μＬをウェルに添加し、ウェルをよく混合し、この溶液２μＬを１００％のＤＭＳＯ３８μＬに添加した。この溶液の２０μＬを試験マトリックスプレートに添加した。幾つかのコントロール化合物を試験プレートに含めた。コントロールウェルについては、１００％のＤＭＳＯ１５μＬのみ添加し、それぞれのプレートの適切なウェルに添加した。次いで、化合物プレートをＭｉｎｉＴｒａｋを用いて逐次的に２倍希釈した。一旦滴定が完了すると、化合物プレートを即時ホイルシールで被覆し蒸発を防いだ。
【０５８０】
バッファー調製
アッセイとビーズバッファーは新たに調製した。それぞれの滴定化合物プレートは、二重にアッセイした。以下の容量は、１２回のＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ（Ｂｃｌｘｌ、ｈｍＭｃｌ及び対アッセイのそれぞれの二重の４つのアッセイプレート）を実施するために十分であった。
アッセイバッファー
［ストック］                      ［最終］        ［１００ｍＬにするための容量］
１Ｍ  ヘペス  ｐＨ７．４            ５０ｍＭ              ５ｍＬ
１Ｍ  ＤＴＴ                        １０ｍＭ              １ｍＬ
４Ｍ  ＮａＣｌ                      １００ｍＭ            ２．５ｍＬ
１０％  トゥイーン−２０            ０．０５％            ０．５ｍＬ
１０ｍｇ／ｍＬ  カゼイン            ０．１ｍｇ／ｍＬ      １ｍＬ
ミリＱ  Ｈ２Ｏ                                              ９０ｍＬ  
ビーズバッファー
［ストック］                      ［最終］        ［１００ｍＬにするための容量］
１Ｍ  トリス−ＨＣＬ  ｐＨ７．５    ５０ｍＭ  ５ｍＬ
１０％  トゥイーン−２０            ０．０１％              ０．１ｍＬ
１０ｍｇ／ｍＬ  カゼイン            ０．１ｍｇ／ｍＬ        １ｍＬ
ミリＱ  Ｈ２Ｏ                                                ９３．９ｍＬ
タンパク質とペプチド調製；及びアッセイの実施
１．アッセイとビーズバッファーをアクセプターとドナー溶液を調製するために使用した。アルファスクリーン（商標）ビーズは、光感受性であり、従って、暗室で調製した。２．５μＬのビーズをバッファーの１ｍＬ毎に添加した。
２．添加するタンパク質又はペプチドの容量は、以下の式を使用して計算した：
0005683484.tif 000270
Ｃ１＝タンパク質／ペプチドの最終濃度
Ｃ２＝タンパク質／ペプチドのストック濃度
Ｖ１＝アクセプター／ドナー溶液の総量
Ｖ２＝アクセプター／ドナー溶液に対するタンパク質／ペプチドの容量
３．アッセイ成分は分離したアクセプター及びドナー溶液として調製した。アクセプター溶液は、アクセプタービーズと標的タンパク質を含み、ドナー溶液はドナービーズとビオチン化ペプチドを含んだ。
ｈｍＭｃｌ−１
［アクセプター溶液］          ［ｍＬ］      ［ドナー溶液］          ［ｍＬ］
アッセイバッファー            １０ｍＬ      アッセイバッファー      １０ｍＬ
ビーズバッファー              １０ｍＬ      ビーズバッファー        １０ｍＬ
アクセプタービーズ            ５０μＬ      ドナービーズ            ５０μＬ
１１．１μＭ  ｈｍＭｃｌ−１  ２．９μＬ    ５００μＭ  Ｂ−Ｂａｋ  ０．３２μＬ
最終タンパク質              ［０．８ｎＭ］  最終ペプチド            ［４ｎＭ］
Ｂｃｌ−ｘＬ
［アクセプター溶液］          ［ｍＬ］      ［ドナー溶液］          ［ｍＬ］
アッセイバッファー            １０ｍＬ      アッセイバッファー      １０ｍＬ
ビーズバッファー              １０ｍＬ      ビーズバッファー        １０ｍＬ
アクセプタービーズ            ５０μＬ      ドナービーズ            ５０μＬ
２３．５μＭ  Ｂｃｌ−ＸＬ    １．０２μＬ  ５００μＭ  Ｂ−Ｂｉｍ  ０．１６μＬ
最終タンパク質              ［０．６ｎＭ］  最終ペプチド            ［２ｎＭ］
カウンター−ＧＳＴ
［アクセプター溶液］          ［ｍＬ］      ［ドナー溶液］          ［ｍＬ］
アッセイバッファー            １０ｍＬ      アッセイバッファー      ８ｍＬ
ビーズバッファー              １０ｍＬ      ビーズバッファー        ８ｍＬ
アクセプタービーズ            ５０μＬ      ドナービーズ            ５０μＬ
７７μＭ  Ｂ−ＧＳＴ          １．０４μＬ
最終タンパク質              ［２ｎｍ］
４．溶液の調製後、それらを室温で３０分間インキュベートしてビーズをタンパク質とペプチドに結合させた。
５．５０μＬのＢｃｌ−ｘＬ溶液、５０μＬのｈｍＭｃｌ−１溶液及び５０μＬのビオチン化ＧＳＴをアッセイプレート上の個別の深穴に添加した。コントロールの５０μＬのアッセイ／ビーズバッファーを個別のウェルプレートに添加した（タンパク質なし）。
６．５０μＬのＢｉｍ溶液と５０μＬのＢａｋ溶液を個別の深穴プレートに添加した。
７．化合物プレートの０．３μＬのサンプルをそれぞれのアッセイプレートに移した。
８．室温で３０分間インキュベートし、次いで５μＬのドナー溶液を添加した。ドナー溶液を添加後、優しくプレートをたたき、それぞれ粘着フィルムで密閉した。
９．プレートを次いで分析のためにＥｎｖｉｓｉｏｎ２１０３リーダーに乗せた。
【０５８１】
データ解析
パーセント阻害を以下の式を用いて計算した：
0005683484.tif 000271
ｘ＝化合物の処理後得たＲＦＵ
μ−＝ネガティブコントロールのＲＦＵ（タンパク質コントロールなし）
μ＋＝ポジティブコントロールのＲＦＵ（ＤＭＳＯビヒクルコントロール）
【０５８２】
ＩＣ５０値は上のデータを例えば、ＸＬフィット３式２０５：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））に非線形最小二乗フィッティングすることにより得た。
【０５８３】
アッセイの品質は、結果のＺプライム＝＞０．５が信頼できると考慮し、それぞれのアッセイプレートについてＺプライム因子を決定することによって監視した（Zhang等、J Biomol Screening、4：67-73、1999）。
【０５８４】
本発明の例示的な化合物、即ち表１の化合物、についてのアルファスクリーンの結果（マイクロモーラーのＩＣ５０）は、表１に示す順で下に記載する：０．３６、０．８４、５．３９、１．４４、０．５３、０．７６、１．７９、０．３６、０．５３、０．０３５、０．００９、０．００５、１５．７、０．１１、０．２、１０．０９、０．０８、０．０４５、０．００２、０．５３、０．００３、１００．０、０．２３、０．０９５、０．０２５、０．０３５、０．０４５、０．００７、２４．０、０．０４５、０．０４、０．０１、０．３７、０．００２、０．００５、０．００７、０．０１、０．００３、０．０００９、０．１４、０．００５、０．０１、０．００８、０．０１５、０．０１、０．０１、０．６９、１００、０．２９５、７．３５、１２．８３、１．７、０．６６、ＮＡ、０．０１、５．１２、０．７２、５６．０、０．４０、０．４７、０．１５、０．０１５、０．０５、０．３１、０．２３、０．１１、０．２０、０．５４、０．６８、１０．０、０．０４、１０．１、０．００８、０．００３、０．００７、０．３９、０．１２、０．０００６、０．００６、０．００６、０．３８、０．０００７、０．００５、０．０２７、０．０００５、ＮＡ、ＮＡ、０．０６５、０．２３５、０．０１、０．１４、０．００２、０．０４及び０．０００５。ここで使用する際、略語「ＮＡ」は、化合物のデータが入手できないことを意味する。
【０５８５】
実施例６６
細胞生存率アッセイ：
概要：
本発明の化合物の効能はまた種々の細胞株及びマウス腫瘍モデルを用いた細胞ベースの殺傷アッセイにおいて決定し得る。例えば、細部生存率に対するそれらの活性は、培養した腫瘍化及び非腫瘍化細胞株のパネルにおいて評価し得る。条件の例示的なセットの１つでは、５０００から２００００細胞が、９６ウェルのプレート中で、適切な培地（例えば、プレＢ Ｅμ−Ｍｙｃマウス腫瘍の場合、１０％のウシ胎児血清、アスパラギナーゼ、及び２−メルカプトエタノールを追加した１００μＬのダルベッコ改変イーグル培地）において、３７℃で１０％のＣＯ２において培養される。細胞生存率と細胞の総数は、ＥＣ５０＜１０μＭにおいて殺傷する細胞を同定するために、１ｎｍから１００μＭの化合物と共にインキュベートした数時間から数日後に監視してもよい。細胞生存率は、ヨウ化プロピジウムを排除する細胞の能力（フローサイトメトリー（ＢＤ ＦＡＣＳｃａｎ）における６６０−６７５ｎｍの発光波長の免疫蛍光解析によるか、又はＣＥＬＬ ＴＩＴＥＲ−ＧＬＯＲと共にインキュベーションした後の蛍光検出による１０μｇ／ｍＬ）によって決定し得る。その代わりに、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ（登録商標）９６水性非放射性細胞増殖アッセイ（プロメガ）のようなハイスループットの比色分析アッセイを使用し得る。アポトーシスによる細胞死は、ｚＶＡＤ−ｆｍｋのようなカスパーゼ阻害剤５０μＭと細胞をプレインキュベーションすることによって確認される。
【０５８６】
ａ．Ｍｃｌ−１−／−マウス胎児繊維芽細胞（ＭＥＦ）：
正常細胞におけるＢｃｌ−ｘＬとＭｃｌ−１抗アポトーシス性タンパク質の両者の中和が、細胞が下流のＢａｘ／Ｂａｋ経路を介してアポトーシスする前に必要である。Chen、L. 等Mol. Cell (2005) 17、393-403; Willis、S.N.等. genes Dev. (2005) 19、1294-1305を参照されたい。Ｂｃｌ−ｘＬだけを標的にする化合物は、正常細胞に影響を与えるべきではないが、生存のために、Ｂｃｌ−ｘＬにより多く、他の抗アポトーシス性のタンパク質、例えば、Ｍｃｌ−１により少なく依存している場合、特定の癌細胞を殺し得る。このことを反映するように、本発明の化合物は、野生型（ｗｔ）のマウス胎児繊維芽（ＭＥＦ）、Ｂａｘ／Ｂａｋ二重ノックアウト（ＢＢ ＤＫＯ）ＭＥＦ、Ｎｏｘａを発現するＭＥＦ、及びＢａｄを発現するＭＥＦの生存に与える影響を試験した。ＮｏｘａはＭｃｌ−１を特異的に中和する。したがって、Ｎｏｘａを発現するＭＥＦは、生存のためにＢｃｌ−ｘＬに依存する細胞型を反映し、Ｂｃｌ−ｘＬとＭｃｌ−１の両者が保護的であるＭＥＦよりもＢｃｌ−ｘＬ標的化化合物による殺傷に対し大幅に感受性が高くあるべきである。
【０５８７】
このアッセイでは、Ｍｃｌ−１（−／−）細胞を、ＢＨ３模倣小分子の存在下における細胞のアポトーシスが、殆どＢｃｌ−ｘＬ不活性化によるものであることを確認するために使用した。この不活性化は、非拘束のＢａｘ／Ｂａｋを生じ、アポトーシスの結果となる。ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ蛍光細胞生存率アッセイは、ＡＴＰ存在の定量に基づく培養中の生存細胞の数を決定するホモジニアス法である。ＡＴＰの量は、細胞溶解後、ＡＴＰの量が測定した発光量に比例する代謝的に活性な細胞の存在に関連する。
【０５８８】
材料
Ｍｃｌ−１（−／−）マウス胎児繊維芽細胞（ＭＥＦ）は、インハウスで調製した付着性細胞である。ＭＥＦは、
８９％ＤＭＥケルソ
１０％の加熱非活性化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３０３９６．０３）
１％の１０ｍＭアスパラギン（フルカ  カタログ番号１１１４９）
２−メルカプトエタノールの１：２０００希釈の２７５μｌをＦＭＡの最終の５００ｍｌの容量まで添加した（シグマ  カタログ番号Ｍ７５２２；ＭＴ−ＰＢＳ中で希釈した）。
からなるＦＭＡ培地を用いてＩｗａｋｉ７５ｃｍ２組織培養フラスコ（カタログ番号３１２３−０７５）において培養した。
【０５８９】
ＦＭＡを４℃で保存し、３７℃で使用した。ＭＥＦをＦＭＡ培地で希釈し、ＭＴ−ＰＢＳとトリプシン中で回収した。ＭＥＦ細胞生存率アッセイについて、細胞をプレートに１０％ＦＣＳ−ＦＭＡ及び１％のＦＣＳ−ＦＭＡと共に分離して播いた。
１％のＦＣＳ−ＦＭＡは、
９８％  ＤＭＥ  ケルソ
１％の加熱非活性化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３０３９６．０３）
１％の１０ｍＭアスパラギン（フルカ  カタログ番号１１１４９）
２−メルカプトエタノールの１：２０００希釈の２７５μｌを最終の５００ｍｌの容量まで添加した（シグマ  カタログ番号Ｍ７５２２；ＭＴ−ＰＢＳ中で希釈した）
から成る。
【０５９０】
白色、透明平底グライナー３８４ウェル組織培養グレード（Ｉｎｔｅｐａｔｈ番号７８１０９８）プレートを用いて実施した。化合物は、Ｍａｔｒｉｃａｌ３８４ウェル、２５μｌＶ底プレート（カタログ番号ＭＰ１０１−２−ＰＰ）で調製し、ベックマンコールターのアルミホイルで密閉し、１２℃で終夜保存した。化合物調製と滴定は、ＡｎａｌａＲグレードＤＭＳＯ（メルクカタログ番号１．０２９５２．２５００）において実施した。用いた細胞生存率検出アッセイは、商業的に利用可能なプロメガ（カタログ番号７５７２）のＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（商標）であり、−２０℃で保存し、３７℃で用いた。  
【０５９１】
このアッセイで使用し得る自動化システムは１）Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ−Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ３８４（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ）ジスペンサーをアッセイプレートに無菌で分注するために使用した；２）ＭｉｎｉＴｒａｋ−パーキンエルマーのＭｉｎｉＴｒａｋシステムを化合物プレートの滴定のために使用した；３）Ｚｙｍａｒｋ−１００Ｌのピンツールヘッドを備えるＺｙｍａｒｋ Ｓｃｉｃｌｏｎｅ ＡＬＨ３０００システムを発光検出を介して生存率を測定するために使用した。
【０５９２】
本発明の化合物を１０ｍＭの溶液として１００％のＤＭＳＯ中で調製し、−２０℃で保存した。化合物を室温まで温め、３８４ウェルＭａｔｒｉｃａｌプレートに分注した。標準的な化合物、例えば、３２．３ｍＭエトポシドをプレートにコントロールとして添加した。
【０５９３】
プレートをホイルシールで密閉し、終夜１２℃で保存した。化合物プレートを室温まで温め、化合物をＭｉｎｉＴｒａｋ上で１００％ＤＭＳＯ中で１：３に漸増した（下の方法の節−第３日目を参照されたい）。
【０５９４】
方法
１．  一日目−細胞分割
培地を吸引し、Ｍｃｌ−１（−／−）細胞を１０ｍｌの温めたＭＴ−ＰＢＳで洗浄した。ＭＴ−ＰＢＳを吸引し、１ｍｌのトリプシンを添加した。細胞が離れるまで、Ｔ７５フラスコを３７℃でインキュベートした。４ｍｌの１０％のＦＣＳ ＦＭＡ培地をトリプシン化した細胞に添加し、全ての溶液を５０ｍｌの遠心管に移し、３分間２５０ｇで遠心した。上清を吸引し、ペレットを１０ｍｌの１０％ＦＣＳ ＦＭＡで再懸濁した。この細胞の３ｍｌを、１７ｍｌの１０％のＦＣＳ ＦＭＡ培地を含む、無菌の７５ｃｍ２のフラスコに添加し、このように３：１０の分離を実施した。残りの細胞懸濁液を、別の７５ｃｍ２フラスコ中へ、更なる培養のために１：５０に分離した。
【０５９５】
２．  ２日目−播種アッセイプレートと化合物プレートの設定
方法の工程１に従って細胞を回収し、ペレットを３ｍｌの１０％ＦＣＳ ＦＭＡ中で再懸濁した。細胞数をＮｅｕｂａｕｅｒ血球計算機中で計測することにより決定し、１ｘ１０４細胞ｍｌ−１の密度になるように希釈を計算した。別の希釈は、５０ｍｌの１０％ＦＣＳ ＦＭＡ及び５０ｍｌの１％ＦＣＳ ＦＭＡ溶液中でそれぞれ調製した。
【０５９６】
化合物プレート毎に４つのアッセイプレートを設定した。１０％のＦＣＳ ＦＭＡ中のＭｃｌ−１（−／−）細胞を含む２つの３８４ウェルプレートと１％のＦＣＳ ＦＭＡ中のＭｃｌ−１（−／−）細胞を含む他の２つのプレート。
【０５９７】
Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて、２５μｌの細胞を無菌でアッセイプレートの全ての３８４ウェルに分注した。プレートは、約３０分間、室温で非積層で置き（エッジ効果を最小化）、次いでプレートを３７℃のインキュベーター中で単層として置いた。プレートを終夜インキュベートした。
【０５９８】
３．  ３日目−化合物プレートの滴定と細胞の処理
化合物プレートをＭｉｎｉＴｒａｋ上で１００％のＤＭＳＯを用いて３倍の１１点の希釈を実施して滴定した。化合物の希釈後、１００ｎｌの化合物をＺｙｍａｒｋ Ｓｃｉｃｌｏｎｅ Ｐｉｎｔｏｏｌを用いて細胞プレートに添加した。これは、化合物の最高の終濃度が４０μＭであるような、化合物の１：２５０の希釈である。プレートは、次いで３７℃インキュベーターに戻し、終夜インキュベートした。
【０５９９】
４．  ４日目−生存率分析
製造元の指示書に従って、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（商標）バッファーを用いてＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（商標）基質を再構築することにより、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（商標）溶液を調製し、使用後は−８０℃で保存した。プレートをインキュベーターから除き、１５分間室温で平衡化した。２５μｌの希釈したＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（商標）を、Ｍｕｌｉｄｒｏｐを用いてアッセイプレートのそれぞれのウェルに添加した。プレートを、発光プロトコルを用いてＥｎｖｉｓｉｏｎ上で読む前に、１５分間プレートシェイカー上で混合した。
【０６００】
データ解析
パーセント阻害は下の式を用いて計算した：
0005683484.tif 000272
ｘ＝サンプル化合物処理後に得たＣＰＳ
μ−＝ネガティブコントロールについて得たＣＰＳ
μ＋＝ポジティブコントロールについて得たＣＰＳ
【０６０１】
ＩＣ５０値は、例えば、４パラメーターロジスティックフィット（ＸＬフィット４式番号２０５；ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を用いてデータを非線形最小二乗フィッティングして得た。
【０６０２】
アッセイの結果の品質は、それぞれのアッセイプレートにおけるＺ’因子の決定によって監視され、結果のＺ’＞＝０．５は、堅固であると考慮された（Zhang等、J Biomol Screening、4：67-73、1999）。
【０６０３】
本発明の特定の化合物、即ち、表１における化合物７４、７９、９０及び９２に対する、ＭＥＦ Ｍｃｌ−１−／− ＫＯ細胞生存率の結果（即ち、マイクロモーラーのＥＣ５０と１％のウシ胎児血清）は、それぞれ、０．０６、０．２１、０．５９、０．１５である。
【０６０４】
ｂ．血小板に対する細胞生存性アッセイ
血小板多血漿（ＰＲＰ）を、本発明の化合物と共に４時間３７℃でインキュベートした。インキュベート後、血小板を室温で２０分間平衡化し、次いで等量のＣＥＬＬ ＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（商標）試薬（プロメガ社）を添加した。サンプルを２分間攪拌し、室温で更に１０分間平衡化した。サンプルからの発光をＬＪＬ解析プレートリーダーを用いて定量化した。
【０６０５】
ｃ。ヒト腫瘍細胞株ＮＣＩ−Ｈ１４６の細胞生存性
ＮＣＩ−Ｈ１４６（ＡＴＣＣ、マナッサス、ＶＡ）ヒト小細胞肺腫瘍細胞を、９６ウェル組織培養プレートにおいて、１０％のヒト血漿（インビトロジェン、カールズバッド、ＣＡ）を追加した総量１００μＬの組織培養培地中に、各ウェルに５００００細胞ずつ播き、関心のある化合物の１０μＭから０．０２０μＭまで２倍の連続希釈で処理した。それぞれの濃度は、少なくとも３回区別して、二重に試験した。化合物の処理の４８時間後、生存細胞数を、製造元推奨（プロメガ社、マディソン、ＷＩ）に従って、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ９６（登録商標）水相非放射性細胞増殖ＭＴＳアッセイを用いて決定した。
【図１】
0005683484.tif 000288
【図２Ａ】
0005683484.tif 000289
【図２Ｂ】
0005683484.tif 000290
【図２Ｃ】
0005683484.tif 000291
【図２Ｄ】
0005683484.tif 000292
【図２Ｅ】
0005683484.tif 000293
【図２Ｆ】
0005683484.tif 000294