(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高アルドステロン症の治療のための、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005652918.tif 000145
［式中、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓを表し；
Ｕは独立に、ＣＲ5Ｒ6、ＮＲ7、Ｏ、またはＳを表し；
Ｘは独立に、ＣＲ5Ｒ6、ＮＲ7、Ｏ、またはＳを表し；
Ａは、ＣＲ8Ｒ9、またはＣ＝Ｏを表し；
ｂは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ただし、Ｕ、およびＸのうちの多くとも１つは、ＮＲ7、Ｏ、またはＳを表し；
ｍが０と等しくない場合、ＵとＸ間の結合は単結合であり、
Ｈｅｔは、置換基Ｒ１１で置換されてもよい、ピリジル、イソキノリニル、ピリミジルおよびイミダゾリルから選択される１または２個の環を含有する環構造であり、
Ｒ1とＲ2は、それらが結合している原子と共に、１または２個の不飽和結合を含む、窒素を含有する不飽和の５員から７員の環を形成し、また、Ｒ1基が結合している窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ7からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基も含有することができ、また、１から４個の置換基Ｒ12によって置換され得；
Ｒ3およびＲ4は独立に、Ｈ；Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ5〜7シクロアルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニル（これらはそれぞれ、場合によっては部分的または完全にハロゲン化されたＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、およびＣ1〜4アルキルカルボニル、また、ヒドロキシル、ニトロ、およびシアノからなる群から独立に選択される１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリールＣ1〜4アルキル、アリールＣ0〜4アルキルスルホニル、ヘテロシクリルＣ1〜4アルキル（これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも１つの環上で、１から４個の置換基Ｒb（Ｒbは、そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得るＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニルからなる群から選択される）によって置換され得る）；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−ＮＲc2、−ＣＯＮＲc2、および−ＳＯ2ＮＲc2（式中、Ｒcは、独立に、ＨおよびＣ1〜4アルキルからなる群より選択される）；からなる群から選択される；
Ｒ5およびＲ6は独立に、Ｈ；そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、ヒドロキシルＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜4アルキルチオ；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−ＮＲc2、およびＮＲcＣＯＲd（式中、Ｒcは、上で述べた意味であり、Ｒdは、そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化された、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択される）からなる群から選択され、また、Ｒ5またはＲ6は、二重結合の部分を形成している炭素原子に結合され得；
Ｒ7は、Ｈ；Ｃ1〜4アルキル、およびＣ3〜7シクロアルキル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る）；ならびにアリールＣ1〜4アルキル（これは、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）；からなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ9は独立に、Ｈ；Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る）；ハロゲン、ヒドロキシル；アリール、アリールＣ1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1〜4アルキル（これは、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）；からなる群から選択される；あるいは、
Ｒ8とＲ9は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し；
Ｒ10は、Ｈ；Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリール、アリールＣ1〜4アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ1〜4アルキル（これらは、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）からなる群から選択され；
Ｒ11は独立に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ5〜7シクロアルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜4アルキルスルホニル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリール、ヘテロシクリル、アリールＣ0〜4アルキルスルホニル、アリールＣ1〜4アルキル、およびヘテロシクリルＣ1〜4アルキル（これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−ＮＲc2、−ＣＯＮＲc2、および−ＳＯ2ＮＲc2（式中、Ｒcは、上で述べた意味である）からなる群から選択され；
Ｒ12は独立に、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ5〜7シクロアルケニル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリール、ヘテロシクリル、アリールＣ1〜4アルキル、およびヘテロシクリルＣ1〜4アルキル（これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）からなる群から選択され、Ｒ12が炭素原子に結合されている場合には、場合によっては部分的または完全にハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＮＲc2（式中、Ｒcは、上で述べた意味である）からなる群からも選択される。］
の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
ＺがＣ＝Ｏを表す、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
窒素を含有する不飽和の環が、１または２個の不飽和結合を有するが、いずれのさらなるヘテロ原子も含有しない、５員または６員の環である、請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
ＵがＳまたはＣＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は独立に、ＨおよびＣ1〜4アルキルからなる群から選択される）を表し、ＸがＣＨ2を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
Ａが、Ｃ＝ＯまたはＣＲ8Ｒ9を表す（式中、Ｒ8およびＲ9は独立に、ＨまたはＣ1〜4アルキルを表す）、またはＡは存在しない、すなわちｂ＝０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
以下から選択される化合物または医薬として許容されるその塩：
８−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
９−ピリジン−３−イル−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
８−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−イソキノリン−４−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
９−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
９−イソキノリン−４−イル−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
８−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−チオン
６，６−ジメチル−８−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（５−エトキシピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−イミダゾール−１−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−ピリジン−４−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−ピリミジン−５−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（５−フェニルピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（１−イミダゾール−１−イル−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−４−オン
８−［５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、および医薬として許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項８】
高アルドステロン症の治療のための請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
高アルドステロン症の治療が、低カリウム血症、高血圧、うっ血性心不全、心室細動、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後症候群、冠動脈心疾患、炎症、コラーゲン形成の増大、脈管炎、線維形成、心臓または心筋の線維形成、高血圧後のリモデリング、内皮障害、および／または浮腫、の治療である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
肥満を抑える活性成分、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、β−受容体ブロッカー、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、及び３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤から選ばれる少なくとも１つの他の活性成分をさらに含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトアルドステロン合成酵素ＣＹＰ１１Ｂ２を抑制する、キノリノンのヘテロアリール置換誘導体および関連化合物に、また、これらの誘導体を含有する医薬組成物に、また、高アルドステロン症、および／または１１β−水酸化酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）によって仲介される障害または疾患の治療のための、これらの誘導体および他のヘテロアリール置換キノリノン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの副腎は、２つの領域、すなわち副腎髄質および副腎皮質に分けられる。後者は、コルチコイドとして知られているいくつかのホルモンを分泌し、これは、２つのカテゴリーに分類される。糖質コルチコイド（主にヒドロコルチゾンおよびコルチゾール）は、炭化水素および糖の代謝に作用し、これは、炎症過程の妨害および線維組織の形成によって、創傷治癒を副次的に遅延させる可能性がある。第２のカテゴリー、すなわち鉱質コルチコイドは、ナトリウムの保持およびカリウムの排出に一次的に関与する。最も重要かつ最も有効な鉱質コルチコイドは、アルドステロンである。
【０００３】
アルドステロン分泌は、多数のシグナル：ナトリウムおよびカリウムの血漿濃度、ならびにいくつかの段階に及ぶレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）によって調節される。この系では、レニンは、低血圧に応答して、腎臓によって分泌され、前駆体ペプチドからアンギオテンシンＩを遊離させる。続いて、アンギオテンシンＩは、８つのアミノ酸を含む強力な血管収縮薬であるアンギオテンシンＩＩに解離される。さらに、これは、アルドステロンの放出を刺激するホルモンに作用する（Ｗｅｂｅｒ，Ｋ．Ｔ．＆Ｂｒｉｌｌａ，Ｃ．Ｇ．、「Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８３」、１８４９〜１８６５（１９９１）。
【０００４】
鉱質コルチコイド生合成の鍵酵素であるＣＹＰ１１Ｂ２（アルドステロン合成酵素）、すなわちミトコンドリアのチトクロームＰ４５０酵素は、そのステロイド基質である１１‐デオキシコルチコステロンからの、最も強力な鉱質コルチコイドであるアルドステロンの形成を触媒する（Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｔ．ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」ＵＳＡ  ８９：１４５８〜１４６２（１９９２）。高アルドステロン症（血漿アルドステロン濃度の過剰）は、うっ血性心不全、心筋線維症、心室性不整脈、および心線維芽細胞の刺激、心臓肥大症、腎灌流低下、および高血圧などの臨床像の原因および進行に関与する可能性がある（Ｂｒｉｌｌａ，Ｃ．Ｇ．、「Ｈｅｒｚ  ２５」、２９９〜３０６（２０００）。特に、慢性心不全または腎灌流低下または腎動脈狭窄を患う患者の場合、レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＡＳ）の生理的作用は、その病態生理学的活性化に置き代えられる（Ｙｏｕｎｇ，Ｍ．、Ｆｕｎｄｅｒ，Ｊ．Ｗ．、「Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１１」、２２４〜２２６（２０００）。アンギオテンシンＩＩは、血管収縮を仲介し、アルドステロン濃度の増大によって引き起こされる水および塩分制限によって、既に機能不全な心筋に対してさらなるストレスがもたらされる。「悪循環」という意味で、腎灌流のさらなる低下や、レニン分泌の増大が起こる。さらに、血漿アルドステロンおよびアンギオテンシンＩＩ濃度の増大と、心臓において局所的に分泌されるアルドステロンの増大はどちらも、心筋の線維的構造変化を誘発し、これにより、心筋線維が形成され、心臓の能力のさらなる低下がもたらされる（Ｂｒｉｌｌａ，Ｃ．Ｇ．、「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．４７」、１〜３（２０００）；Ｌｉｊｎｅｎ，Ｐ．＆Ｐｅｔｒｏｖ，Ｖ．Ｊ．「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３２」、８６５〜８７９（２０００）。
【０００５】
線維的構造変化は、線維性材料（主としてコラーゲンストリング（ｓｔｒｉｎｇ））の異常に高い量によって識別される、組織の形成によって特徴づけられる。こうした線維形成は、創傷治癒などのある種の状況では有用であるが、例えば、それが内臓の機能を妨げる場合には、有害であり得る。心筋線維症の場合、線維性ストリングは、心筋中に存在し、それにより、筋肉が固く、柔軟性がなくなり、結果、その機能が損なわれる。
【０００６】
軽い心不全のみを患う患者の死亡率が１０％から２０％であるので、適切な薬物療法によってこれに対抗する必要性が、非常に高い。ジギタリス配糖体、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、またはＡＴ  ＩＩ拮抗薬を使用して長期にわたる治療を行っても、患者の血漿アルドステロン濃度は、高いままであるし、医薬品は、線維的構造変化に対する効果を有さない。
【０００７】
鉱質コルチコイド拮抗薬、特にアルドステロンをブロックする薬剤は、既に、多数の特許の主題となっている。例えば、ステロイド性の鉱質コルチコイド拮抗薬であるスピロノラクトン（酢酸１７−ヒドロキシル−７−α−メルカプト−３−オキソ−１７−α−プレグナ−４−エン−２１カルボン酸γ−ラクトン）（ａｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標））は、アルドステロンと競争的にアルドステロン受容体をブロックし、それによって、受容体介在性アルドステロン作用を妨げる。ＵＳ  ２００２／００１３３０３、ＵＳ  ６，１５０，３４７、およびＵＳ  ６，６０８，０４７は、患者の標準電極および水バランスを維持しながらの心血管性障害および心筋線維症の治療または予防のためのスピロノラクトンの投与を記載している。
【０００８】
「無作為化Ａｌｄａｃｔｏｎｅ評価研究」（ＲＡＬＥＳ）（Ｐｉｔｔ，Ｂ．ら、「Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１」、７０９〜７１７（１９９９）は、アルドステロン受容体拮抗薬であるスピロノラクトン（ａｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標））の投与が、ＡＣＥ阻害剤およびループ利尿薬と共に、基本的な治療に対する補助食品として使用される場合、アルドステロンの作用を適切な程度に抑制するので、心臓の機能不全が深刻である患者の生存率の著しい改善をもたらすことが可能であることを印象的に示している（Ｋｕｌｂｅｒｔｕｓ，Ｈ．、「Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｌｉｅｇｅ  ５４」、７７０〜７７２（１９９９）。しかし、スピロノラクトンの適用には、この物質のステロイド性構造、およびその結果生じる、他のステロイド受容体との相互作用によって引き起こされる、女性化乳房、月経困難症、および胸の痛みなどの深刻な副作用が伴う（Ｐｉｔｔ，Ｂ．ら、「Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１」、７０９〜７１７（１９９９）；ＭａｃＦａｄｙｅｎ，Ｒ．Ｊ．ら、「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．３５」、３０〜３４（１９９７）；Ｓｏｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｅ．＆Ｗｅｂｅｒ，Ｋ．Ｔ．、「Ｃｕｒｒ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．Ｒｅｐ．２」、４５１〜４５６（２０００）。
【０００９】
メスピレノン（Ｍｅｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）（１５，１６−メチレン−１７−スピロラクトン）およびその誘導体は、それが示す抗アンドロゲン作用がスピロノラクトンの低割合に過ぎないので、スピロノラクトンに対する有望な代替物と考えられていた（Ｌｏｓｅｒｔ，Ｗ．ら、「Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．３６」、１５８３〜１６００（１９８６）；Ｎｉｃｋｉｓｃｈ，Ｋ．ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０（８）」１４０３〜１４０９（１９８７）；Ｎｉｃｋｉｓｃｈ，Ｋ．ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４」、２４６４〜２４６８（１９９１）；Ａｇａｒｗａｌ，Ｍ．Ｋ．、Ｌａｚａｒ，Ｇ．、「Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４」、２１７〜２２３（１９９１）。メスピレノンは、鉱質コルチコイド生合成阻害全体の一部として、アルドステロン生合成をブロックする（Ｗｅｉｎｄｅｌ，Ｋ．ら、「Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ４１（９）」９４６〜９４９（１９９１）。しかし、メスピレノンは、スピロノラクトンと同様に、非常に高濃度でしか、アルドステロン生合成を抑制しない。
【００１０】
ＷＯ  ０１／３４１３２は、アルドステロン拮抗薬、すなわち、エプレレノン（アルドステロン受容体拮抗薬）または関連する構造物の投与によって、哺乳類の血管病変（再狭窄）に起因する病原性変化を治療、予防、またはブロックするための方法を記載している。これは、部分的にエポキシステロイド様であり、すべて、２０−スピロキサンから得ることができる。
【００１１】
ＷＯ  ９６／４０２５５、ＵＳ  ２００２／０１２３４８５、ＵＳ  ２００３／０２２０３１２、およびＵＳ  ２００３／０２２０３１０は、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬とエポキシステロイド様アルドステロン受容体拮抗薬（エプレレノンまたはエポキシメクスレノン（ｅｐｏｘｙｍｅｘｒｅｎｏｎｅ）など）との併用療法を用いる、心血管性障害、心筋線維症、または心臓肥大症の治療のための治療法を記載している。
【００１２】
最近公開された研究ＥＰＨＥＳＵＳ（Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ’ｓ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｓｔｕｄｙ」、２００３）は、ＲＡＬＥＳの結果を立証することができた。適用される基本的な治療に対して補足的に、第１の選択的ステロイド性鉱質コルチコイド受容体拮抗薬であるエプレレノン（Ｉｎｓｐｒａｓ（登録商標））は、急性心筋梗塞を患う患者の場合に、罹患率および死亡率を明確に低下させ、また、合併症の存在を低下させる、例えば、左室駆出率および心不全を低下させる（Ｐｉｔｔ，Ｂ．ら、「Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８」、１３９０〜１３８２（２００３）。
【００１３】
ＲＡＬＥＳおよびＥＰＨＥＳＵＳは、アルドステロン拮抗薬が、軽視されるべきでない治療選択肢を提供することを明確に示している。しかし、その副作用プロフィールにより、構造および作用機序がスピロノラクトンとは異なる物質を探すことが求められる。この場合、鉱質コルチコイド生合成の非ステロイド系阻害剤によって、非常に有望な代替物が与えられる。これは、病理学的に増大されたアルドステロン濃度を、単に鉱質コルチコイド受容体をブロックするよりも、より低下させるからである。この文脈では、鍵酵素としてのＣＹＰ１１Ｂ２は、特定の阻害剤を得るための出発点である可能性がある。アルドステロンの過剰な全身性遊離、および、特に、アルドステロンの心臓での産生は、生合成の特定の阻害によって低下させることができ、これは、続いて、心筋における病理学的構造変化を低下させる可能性がある。
【００１４】
選択的アルドステロン合成酵素阻害剤は、有望なクラスの物質である可能性があり、これは、心筋梗塞後に、瘢痕形成の低下と共に、損なわれた心筋組織の治癒を促進し、それによって、重い合併症の発生を低下させる可能性がある。
【００１５】
ヒトステロイド−１１β−水酸化酵素ＣＹＰ１１Ｂ１、すなわちヒトにおける糖質コルチコイドの生合成のための鍵酵素は、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２と９３％以上の相同性を示す（Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｔ．ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９」、１４５８〜１４６２（１９９２）；Ｔａｙｍａｎｓ，Ｓ．Ｅ．ら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８３」、１０３３〜１０３６（１９９８）。これらの二酵素の構造および官能性が非常に類似しているにもかかわらず、アルドステロン合成酵素の強い阻害物質が、ステロイド−１１β−水酸化酵素に影響を与えない場合が望ましいであろう。さらに、ステロイド阻害剤を用いるよりも、内分泌系に対する副作用が低いことが予想されるので、好ましくは、アルドステロン合成酵素の非ステロイド系阻害剤が、治療剤として使用されるべきである。ＣＹＰ１１Ｂ１に影響を与えない選択的なＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤の開発は、ＣＹＰ１１Ｂ１のＣＹＰ１１Ｂ２との高い相同性によって妨げられる。
【００１６】
また、阻害剤は、いかなる程度であれ、他のＰ４５０（ＣＹＰ）酵素を妨げるべきではない。
【発明の概要】
【００１７】
キノリノンのある種のヘテロアリール置換誘導体および関連化合物が、アルドステロン合成酵素ＣＹＰ１１Ｂ２の選択的阻害に適切であることが判明している。
【００１８】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩に関する。
【化１】
0005652918.tif 000002
式中、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ2を表し；
Ｕは独立に、ＣＲ5Ｒ6、ＮＲ7、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を表し；
Ｘは独立に、ＣＲ5Ｒ6、ＮＲ7、Ｏ、またはＳを表し；
Ｙは独立に、ＣＲ5Ｒ6、ＮＲ7、Ｏ、またはＳを表し；
Ａは、ＣＲ8Ｒ9、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＮＲ10、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ2を表し；
ｂは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ただし、以下の条件、すなわち：Ｕ、Ｘ、およびＹのうちの多くとも１つは、ＮＲ7、Ｏ、またはＳを表し；ＵがＳＯまたはＳＯ2を表す場合、ＸおよびＹは、ＯでもＳでもなく、ＸまたはＹは、Ｕに近接する位置のＮＲ7のみを表し、
ｎまたはｍのうちの少なくとも１つががゼロと等しくない場合、ＵとＸもしくはＵとＹ間の結合はそれぞれ、またはＸとＹの間の結合は、Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合であり得るとの条件であり；
Ｈｅｔは、１または２個の環を含有する環構造であり、その環の少なくとも１つは芳香族であり、かつ５または６個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１つは窒素であり、また、他の環は、飽和または不飽和であり得、５から７個の環原子を含み；該環構造は、多くとも２つのヘテロ原子が、ＳおよびＯからなる群から選択されるとの条件で、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１から５個のさらなるヘテロ原子を含有することができ；該環構造は、以下の条件、すなわち：Ｒ1とＲ2が、環構造の一部を共に形成しない場合、
１）Ｈｅｔが３−ピリジルを表す場合、３−ピリジルは、６位にＨ以外の置換基を有さない；かつ
２）ＺがＣ＝Ｏを表し、ｎが０であり、ｍが１である場合、Ｈｅｔは、置換または非置換のピリジルまたはピリミジルではなく、ＸはＣＲ5Ｒ6を表し、ＵはＣＲ5Ｒ6を表し、Ｒ2はＮＯ2ではない；
という条件で、
１から４個の置換基Ｒ11によって置換され得；
Ｒ1は、Ｈ；Ｃ1~4アルキル、Ｃ2~4アルケニル、Ｃ3~7シクロアルキル、Ｃ1~4アルキルカルボニル、およびＣ1~4アルコキシカルボニル（これらはそれぞれ、場合によっては部分的または完全にハロゲン化されたＣ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルチオ、およびＣ1~4アルキルカルボニル、また、ヒドロキシル、ニトロ、およびシアノからなる群から独立に選択される１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリールＣ1~4アルキルおよびヘテロシクリルＣ1~4アルキル（これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも１つの環上で、１から４個の置換基Ｒb（Ｒbは、そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得るＣ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルチオ、Ｃ1~4アルキルカルボニル、Ｃ1~4アルキルスルホニルからなる群から選択される）によって置換され得る）；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−NRc2、−ＣＯＮＲc2、およびＳＯ2ＮＲc2（式中、Ｒcは独立に、ＨおよびＣ1~4アルキルからなる群から選択される）；からなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ；Ｃ1~4アルキル、Ｃ2~4アルケニル、Ｃ2~4アルキニル、Ｃ3~7シクロアルキル、Ｃ5~7シクロアルケニル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルカルボニル、Ｃ1~4アルコキシカルボニル、Ｃ1~4アルキルスルホニル（これらはそれぞれ、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリールＣ1~4アルキル、アリールＣ0~4アルキルスルホニル、ヘテロシクリルＣ1~4アルキル（これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−ＮＲc2、−ＣＯＮＲc2、および−ＳＯ2ＮＲc2（式中、Ｒcは、上で述べた意味である）；からなる群から選択される、
あるいは、Ｒ1とＲ2は、それらが結合している原子と共に、１または２個の不飽和結合を含む、窒素を含有する不飽和の５員から７員の環を形成し、また、Ｒ1基が結合している窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ7からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基も含有することができ、また、１から４個の置換基Ｒ12によって置換され得；Ｒ3およびＲ4は独立に、Ｒ2について述べた意味であり；
Ｒ5およびＲ6は独立に、Ｈ；そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る、Ｃ1~4アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、ヒドロキシルＣ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシカルボニル、Ｃ1~4アルキルチオ；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−ＮＲc2、およびＮＲcＣＯＲd（式中、Ｒcは、上で述べた意味であり、Ｒdは、そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化された、Ｃ1~4アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、Ｃ1~4アルコキシからなる群から選択される）からなる群から選択され、また、Ｒ5またはＲ6は、二重結合の部分を形成している炭素原子に結合され得；
Ｒ7は、Ｈ；Ｃ1~4アルキル、およびＣ3~7シクロアルキル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る）；ならびにアリールＣ1~4アルキル（これは、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）；からなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ9は独立に、Ｈ；Ｃ1~4アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルチオ、Ｃ1~4アルキルカルボニル、Ｃ1~4アルコキシカルボニル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る）；ハロゲン、ヒドロキシル；アリール、アリールＣ1~4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1~4アルキル（これは、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）；からなる群から選択される；
あるいは、
Ｒ8とＲ9は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し；
Ｒ10は、Ｈ；Ｃ1~4アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリール、アリールＣ1~4アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ1~4アルキル（これらは、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）からなる群から選択され；
Ｒ11は独立に、Ｃ1~4アルキル、Ｃ2~4アルケニル、Ｃ2~4アルキニル、Ｃ3~7シクロアルキル、Ｃ5~7シクロアルケニル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルチオ、Ｃ1~4アルキルカルボニル、Ｃ1~4アルコキシカルボニル、Ｃ1~4アルキルスルホニル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリール、ヘテロシクリル、アリールＣ0~4アルキルスルホニル、アリールＣ1~4アルキル、およびヘテロシクリルＣ1~4アルキル（これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−ＮＲc2、−ＣＯＮＲc2、および−ＳＯ2ＮＲc2（式中、Ｒcは、上で述べた意味である）からなる群から選択され；
Ｒ12は独立に、Ｃ1~4アルキル、Ｃ2~4アルケニル、Ｃ2~4アルキニル、Ｃ3~7シクロアルキル、Ｃ5~7シクロアルケニル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリール、ヘテロシクリル、アリールＣ1~4アルキル、およびヘテロシクリルＣ1~4アルキル（これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）からなる群から選択され、Ｒ12が炭素原子に結合されている場合には、場合によっては部分的または完全にハロゲン化されたＣ1~4アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＮＲc2（式中、Ｒcは、上で述べた意味である）からなる群からも選択される。
【００１９】
本発明はさらに、医薬物質としての式（Ｉ）の前記化合物および医薬として許容されるその塩、ならびに、前記化合物または医薬として許容されるその塩と、医薬として許容される賦形剤または補助剤とを含有する医薬組成物に関する。
【００２０】
さらに、本発明は、高アルドステロン症の治療のための、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物の使用に関する。
【００２１】
さらに、本発明は、高アルドステロン症の治療のための、一般式（ＩＩ）の化合物または医薬として許容されるその塩の使用に関する。
【化２】
0005652918.tif 000003
式中、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ2を表し；
Ｕは独立に、ＣＲ5Ｒ6、ＮＲ7、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ，ＳＯ2を表し；
Ｘは独立に、ＣＲ5Ｒ6、ＮＲ7、Ｏ、またはＳを表し；
Ｙは独立に、ＣＲ5Ｒ6、ＮＲ7、Ｏ、またはＳを表し；
Ａは、ＣＲ8Ｒ9、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＮＲ10、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ2を表し；
ｂは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ただし、以下の条件、すなわち：Ｕ、Ｘ、およびＹのうちの多くとも１つは、ＮＲ7、Ｏ、またはＳを表し；ＵがＳＯまたはＳＯ2を表す場合、ＸおよびＹは、ＯでもＳでもなく、ＸまたはＹは、Ｕに近接する位置のＮＲ7のみを表し、
ｎまたはｍのうちの少なくとも１つががゼロと等しくない場合、ＵとＸもしくはＵとＹ間の結合はそれぞれ、またはＸとＹの間の結合は、Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合であり得るとの条件であり；
Ｈｅｔは、１または２個の環を含有する環構造であり、その環の少なくとも１つは芳香族であり、かつ５または６個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１つは窒素であり、また、他の環は、飽和または不飽和であり得、５から７個の環原子を含み；該環構造は、多くとも２つのヘテロ原子が、ＳおよびＯからなる群から選択されるとの条件で、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１から５個のさらなるヘテロ原子を含有することができ；該環構造は、１から４個の置換基Ｒ11によって置換され得；
Ｒ1は、Ｈ；Ｃ1~4アルキル、Ｃ2~4アルケニル、Ｃ3~7シクロアルキル、Ｃ1~4アルキルカルボニル、およびＣ1~4アルコキシカルボニル（これらはそれぞれ、場合によっては部分的または完全にハロゲン化されたＣ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルチオ、およびＣ1~4アルキルカルボニル、また、ヒドロキシル、ニトロ、およびシアノからなる群から独立に選択される１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリールＣ1~4アルキルおよびヘテロシクリルＣ1~4アルキル（これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも１つの環上で、１から４個の置換基Ｒb（Ｒbは、そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得るＣ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルチオ、Ｃ1~4アルキルカルボニル、Ｃ1~4アルキルスルホニルからなる群から選択される）によって置換され得る）；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−ＮＲc2、−ＣＯＮＲc2、および−ＳＯ2ＮＲc2（式中、Ｒcは独立に、ＨおよびＣ1~4アルキルからなる群から選択される）；からなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ；Ｃ1~4アルキル、Ｃ2~4アルケニル、Ｃ2~4アルキニル、Ｃ3~7シクロアルキル、Ｃ5~7シクロアルケニル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルカルボニル、Ｃ1~4アルコキシカルボニル、Ｃ1~4アルキルスルホニル（これらはそれぞれ、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリールＣ1~4アルキル、アリールＣ0~4アルキルスルホニル、ヘテロシクリルＣ1~4アルキル（これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−ＮＲc2、−ＣＯＮＲc2、および−ＳＯ2ＮＲc2（式中、Ｒcは、上で述べた意味である）；からなる群から選択される、
あるいは、Ｒ1とＲ2は、それらが結合している原子と共に、１または２個の不飽和結合を含む、窒素を含有する不飽和の５員から７員の環を形成し、また、Ｒ1基が結合している窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ7からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基も含有することができ、また、１から４個の置換基Ｒ12によって置換され得；Ｒ3およびＲ4は独立に、Ｒ2について述べた意味であり；
Ｒ5およびＲ6は独立に、Ｈ；そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る、Ｃ1~4アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、ヒドロキシルＣ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルコキシカルボニル、Ｃ1~4アルキルチオ；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＮＲc2、およびＮＲcＣＯＲd（式中、Ｒcは、上で述べた意味であり、Ｒdは、そのアルキル部分が、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化された、Ｃ1~4アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、Ｃ1~4アルコキシからなる群から選択される）からなる群から選択され、また、Ｒ5またはＲ6は、二重結合の部分を形成している炭素原子に結合され得；
Ｒ7は、Ｈ；Ｃ1~4アルキル、およびＣ3~7シクロアルキル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で、部分的または完全にハロゲン化され得る）；ならびにアリールＣ1~4アルキル（これは、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）；からなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ9は独立に、Ｈ；Ｃ1~4アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルチオ、Ｃ1~4アルキルカルボニル、Ｃ1~4アルコキシカルボニル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る）；ハロゲン、ヒドロキシル；アリール、アリールＣ1~4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1~4アルキル（これは、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）；からなる群から選択される；
あるいは、
Ｒ8とＲ9は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成し；
Ｒ10は、Ｈ；Ｃ1~4アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリール、アリールＣ1~4アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルＣ1~4アルキル（これらは、該環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）からなる群から選択され；
Ｒ11は独立に、Ｃ1~4アルキル、Ｃ2~4アルケニル、Ｃ2~4アルキニル、Ｃ3~7シクロアルキル、Ｃ5~7シクロアルケニル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルチオ、Ｃ1~4アルキルカルボニル、Ｃ1~4アルコキシカルボニル、Ｃ1~4アルキルスルホニル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリール、ヘテロシクリル、アリールＣ0~4アルキルスルホニル、アリールＣ1~4アルキル、およびヘテロシクリルＣ1~4アルキル（これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−ＮＲc2、−ＣＯＮＲc2、および−ＳＯ2ＮＲc2（式中、Ｒcは、上で述べた意味である）からなる群から選択され；
Ｒ12は独立に、Ｃ1~4アルキル、Ｃ2~4アルケニル、Ｃ2~4アルキニル、Ｃ3~7シクロアルキル、Ｃ5~7シクロアルケニル（これらは、各場合において、上で述べた意味の１から３個の置換基Ｒaによって置換され得る、あるいは、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る）；アリール、ヘテロシクリル、アリールＣ1~4アルキル、およびヘテロシクリルＣ1~4アルキル（これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）からなる群から選択され、Ｒ12が炭素原子に結合されている場合には、場合によっては部分的または完全にハロゲン化されたＣ1~4アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＮＲc2（式中、Ｒcは、上で述べた意味である）からなる群からさらに選択される。
【００２２】
これ以降、式および式スキーム中に使用される化学的表現の定義を行う。一般に、使用される表現は、当業者によってそれに通常与えられる意味を有する。
【００２３】
「Ｃ1~4アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００２４】
「Ｃ2~4アルケニル」は、ビニル、プロパ−１−エン−１−イル、アリル、イソプロペニル、ｂｕｔ−（１、２、または３）−エン−１−イルまたは１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、または２−メチル−２−プロペン−１−イルなどの、２から４個の炭素原子を含有するアルケニルラジカルを表す。
【００２５】
「Ｃ2~4アルキニル」は、エチニル、プロパ−（１または２）−イン−１−イル、ｂｕｔ−（１、２、または３）−イン−１−イル、および１−メチル−２−プロピン−１−イルを表す。
【００２６】
「Ｃ3~7シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを表す。
【００２７】
「Ｃ5~7シクロアルケニル」は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルの様々な異性体を表す。
【００２８】
「Ｃ1~4アルコキシ」は、酸素原子を介して他の分子に結合される、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを表す。その例は、メトキシ（メチルオキシ）、エトキシ（エチルオキシ）、ｎ−プロポキシ（ｎ−プロピルオキシ）、およびｎ−ブトキシ（ｎ−ブチルオキシ）である。
【００２９】
「Ｃ1~4アルキルチオ」は、硫黄原子を介して他の分子に結合される、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを表す。その例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、およびｎ−ブチルチオである。
【００３０】
「Ｃ1~4アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して他の分子に結合される、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを表す。その例は、アセチル、プロピオニル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、およびペンタノイルである。
【００３１】
「Ｃ1~4アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して他の分子に結合される、上で述べた意味のＣ1~4アルコキシラジカル（またはアルキルオキシラジカル）を表す。その例は、カルボメトキシル、エトキシカルボニル、およびプロピルオキシカルボニルである。
【００３２】
「Ｃ1~4アルキルスルホニル」は、スルホニル基（−ＳＯ2−）を介して他の分子に結合される、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００３３】
「アリール」は、本明細書では、６から１３個の炭素を含有し、１または２個の環を有し、少なくとも１つの環が、他の分子に連結される芳香族６員環である、炭素環式ラジカルを表す。その例は、フェニル、１および２−ナフチル、ビフェニリル、インダニル、インデニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフト−（１または２）−イルである。フェニルが好ましい。
【００３４】
「アリールＣ1~4アルキル」は、上で述べた意味のＣ1~4アルコール基に連結され、続いて他の分子に結合される、上で述べた意味のアリールを表す。その例は、ベンジル、フェネチル、およびフェニルプロピルである。
【００３５】
「アリールＣ0~4アルキルスルホニル」は、スルホニル基（−ＳＯ2−）に直接的に結合され（Ｃがゼロである、すなわち、アルキルが存在しない）、またはＣ1~4アルキルに連結され、スルホニル基を介して他の分子に結合される、上で述べた意味のアリールを表す。
【００３６】
「ヘテロシクリル」は、本明細書では、１または２個の環を有し、各環が５から７員環であり、炭素または窒素原子を介して他の分子に直接的に連結される、飽和した、部分的に不飽和の、最大限に不飽和の、および、完全に芳香族の複素環構造を表す。
【００３７】
複素環化合物は、ヘテロ原子としてＮ、Ｏ、およびＳを含有することができる。ヘテロ原子の数は変動し、通常、環構造内に、１または２個よりも多い酸素または硫黄原子は存在しないのに対して、窒素原子は最高８個まで存在することができる。
【００３８】
上で述べた意味の飽和したヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、１，３−ジアゼパニル、および１，３−チアゾリジニルである。
【００３９】
上で述べた意味の部分的に不飽和のヘテロシクリルの例は、２，３−ジヒドロピリジル、１，２−ジヒドロフリル、１，２−ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロピロール、２，３−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、インドリニル、クロマニル、２，３−ジヒドロインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、４Ｈ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、および５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジルである。
【００４０】
上で述べた意味の最大限に不飽和のヘテロシクリルの例は、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−チオピラン、２Ｈ−クロメン、４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、および２Ｈ−キノリジニルである。
【００４１】
完全に芳香族のヘテロシクリルの例は、フリル、チエニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１−および２−ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、２，３−ビピリジル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、シンノリニル、ジチアゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン、ピリミジル、ピロリニル、ピロリル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジニル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルである。
【００４２】
ピリジル、ピペリジル、またはモルホリノなどの、１個の環を有するヘテロシクリル基が、特に好ましい。
【００４３】
「ヘテロシクリルＣ1~4アルキル」は、炭素または窒素原子を介して上で述べた意味のＣ1~4アルキルに結合され、続いて他の分子に結合される、上で述べた意味のヘテロシクリルである。
【００４４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【００４５】
部分的または完全にハロゲン化されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、およびアルコキシカルボニルは、例えば、ＣＦ3基、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ基、ＣＦ3ＣＯ基、ＣｌＣＨ2基、またはＣｌ3ＣＣＨ2Ｏ基であり得る。
【００４６】
式（Ｉ）および（ＩＩ）中の「Ｈｅｔ」は、１または２個の環を含む環構造であり、この環の少なくとも１つは、芳香族であり、５または６個の環原子を含有し、環原子のうちの少なくとも１つは窒素であり、他の環は、飽和または不飽和であり、５から７個の環原子を含み；該環構造は、多くとも２個のヘテロ原子が、ＳおよびＯからなる群から選択されるとの条件で、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１から５個のヘテロ原子をさらに含有することができ；かつ該環構造は、１から４個の置換基Ｒ11（ここでは、Ｒ11は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関して述べた意味を有する）によって置換され得る。
【００４７】
こうした環構造の例は、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、２，３−ビピリジル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノリニル、ジチアゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミド［４，５−ｃ］ピリダジン、ピリミジル、ピロリニル、ピロリル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジニル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルである。
【００４８】
本発明のすべての実施形態において、３−ピリジル、４−置換型および／または５−置換型の３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソキノリル、１−イミダゾリル、４−イミダゾリル、および５−ピリミジルが好ましい。Ｒ1およびＲ2とそれらが結合されている原子によって形成され得る、窒素を含有する不飽和の５員ないし７員の環は、１または２個の不飽和結合を有する、すなわち、縮合によって付加されたベンゼン環の不飽和結合、および、場合によっては別の不飽和結合は、結合構造の理由で、三重結合である可能性はない。この５員ないし７員の環は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲ7からなる群から選択される、別のヘテロ原子またはヘテロ原子の群をさらに含有することができ、これらの原子は、式（Ｉ）または（ＩＩ）に関して上で述べた意味を有する１から３個の置換基Ｒ12によって置換され得る。
【００４９】
この環は、１または２個の不飽和結合を有し、いずれのさらなるヘテロ原子も含有しない、５員または６員の環であることが好ましい。
【００５０】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、キラル中心（例えば、Ｒ5およびＲ6またはＲ8およびＲ9またはＲ12によって置換された炭素）を示す可能性がある。この場合、異性体の混合物も単離された単一化合物もどちらも、本発明の範囲内である。
【００５１】
本発明の好ましい実施形態を、以下に述べる。式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物に対する言及は、常に、医薬として許容されるその塩を含むものとされるべきである。
【００５２】
本発明の第１の好ましい実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物中のＵとＸまたはＵとＹまたはＸとＹとの間の結合は、単結合である。
【００５３】
第２の好ましい実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、または第１の好ましい実施形態の化合物において、ｎは０である、またはｍは０である。
【００５４】
第３の好ましい実施形態では、ｎおよびｍは、０に等しい。
【００５５】
第４の好ましい実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、または先の３つの好ましい実施形態の化合物において、Ｚは、Ｃ＝Ｏを意味する。
【００５６】
第５の好ましい実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、または先の４つの好ましい実施形態の化合物において、Ｚは、Ｃ＝Ｓまたは−ＳＯ2−を表す。
【００５７】
第６の好ましい実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、または先の５つの好ましい実施形態の化合物において、Ｒ1は、Ｈ、あるいはＣ1~4アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、またはＣ1~4アルキルカルボニルを表し、これらの基は、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る。
【００５８】
第７の好ましい実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物における、または先の６つの好ましい実施形態の化合物における、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合されている原子と共に、１または２個の不飽和結合を有する窒素含有の不飽和の５員から７員の環を形成し、また、Ｒ1が結合されている窒素原子に加えて、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ7からなる群から選択されるヘテロ原子または一群のヘテロ原子を含有することができ、また、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関して述べた意味を有する１から４個の置換基Ｒ12によって置換され得る。
【００５９】
第８の好ましい実施形態では、第７の好ましい実施形態における、窒素を含有する不飽和の環は、１または２個の不飽和結合を有するが、いずれのさらなるヘテロ原子も含有しない、５員または６員の環である。
【００６０】
第９の好ましい実施形態では、第７または第８の実施形態における環は、非置換である、または上で述べた意味の置換基Ｒ12によって置換される。
【００６１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、または第１、第２、および第４から第９の好ましい実施形態の化合物の、第１０の好ましい実施形態は、ＵがＳまたはＣＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は独立に、ＨおよびＣ1~4アルキルからなる群から選択される）を表し、ＸがＣＨ2を表し、ｎが０である化合物である。
【００６２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、または先の１０の好ましい実施形態の化合物の、第１１の好ましい実施形態は、ＡがＣ＝ＯまたはＣＲ8Ｒ9を表す化合物を含む。ここでは、Ｒ8およびＲ9は独立に、Ｈ、Ｃ1~4アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、およびアリール（これらは、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）からなる基を表す；またはＲ8とＲ9は、それらが結合されている炭素原子と共に、シクロプロパン環を形成する。あるいは、Ａは存在しない、すなわちｂは、ゼロである。
【００６３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、または先の１０の好ましい実施形態の化合物の、第１２の好ましい実施形態は、Ｈｅｔが、場合によってはＲ11によって置換された３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソキノリニル、５−ピリミジル、１−イミダゾリルまたは４−イミダゾリルを表す化合物を含む。ここでは、Ｒ11は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関して上で述べた意味を有する。
【００６４】
第１３の好ましい実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物における、または最初の６つおよび第１０〜１２の好ましい実施形態の化合物における、Ｒ2は、Ｒ1と連結して環を形成するのではない場合、Ｈ；フッ素または塩素によって場合によっては部分的または完全に置換されたＣ1~4アルキルまたはＣ1~4アルコキシ；ハロゲン；またはニトロを表す。
【００６５】
第１４の好ましい実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物または先の１３の好ましい実施形態の化合物における、Ｒ3およびＲ4は、独立に、Ｈ；フッ素または塩素によって場合によっては部分的または完全に置換されたＣ1~4アルキルまたはＣ1~4アルコキシ；ハロゲン；またはニトロを表す。
【００６６】
第１５の好ましい実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物または先の１４の好ましい実施形態の化合物における、Ｒ5とＲ6のうちの片方は、Ｈを表し、もう一方は、Ｈ；フッ素または塩素によって場合によっては部分的または完全に置換されたＣ1~4アルキルまたはＣ1~4アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；またはニトロを表す。
【００６７】
第１６の好ましい実施形態では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物または先の１５の好ましい実施形態の化合物におけるＲ7は、Ｈ；フッ素によって場合によっては部分的または完全に置換されたＣ1~4アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、またはＣ1~4アルキルを表す。
【００６８】
第１７の好ましい実施形態では、式の化合物（Ｉ）および（ＩＩ）、または先の１６の好ましい実施形態の化合物における、Ｒ8とＲ9のうちの片方は、Ｈを表し、もう一方は、Ｈ；フッ素または塩素によって場合によっては部分的または完全に置換されたＣ1~4アルキルまたはＣ1~4アルコキシ；ハロゲンまたはヒドロキシルを表す；あるいは、Ｒ8とＲ9は、それらが結合された炭素原子と共に、シクロプロパンを形成する。
【００６９】
第１８の好ましい実施形態では、式の化合物（Ｉ）および（ＩＩ）、または上の好ましい実施形態１から１０および１２から１７の化合物におけるＲ10は、Ｈ；フッ素によって部分的または完全に置換され得るＣ1~4アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル；アリール、アリールＣ1~4アルキル（これらは、各場合において、該環上で、または少なくとも１つの環上で、上で述べた意味の１から４個の置換基Ｒbによって置換され得る）を表す。
【００７０】
第１９の好ましい実施形態では、式の化合物（Ｉ）および（ＩＩ）、または上の好ましい実施形態１から１８の化合物におけるＨｅｔは、非置換である、または置換基Ｒ11（これは、フッ素または塩素によって場合によっては部分的または完全に置換されたＣ1~4アルキルまたはＣ1~4アルコキシ；Ｃ1~4アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、Ｃ1~4アルキルチオ、Ｃ1~4アルキルカルボニル、Ｃ1~4アルキルスルホニル（そのアルキル部分は、独立したハロゲン原子で部分的または完全にハロゲン化され得る）；ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−ＮＲc2、−ＣＯＮＲc2、およびＳＯ2ＮＲc2（式中、Ｒcは独立に、ＨおよびＣ1~4アルキルからなる群から選択される）からなる群から独立に選択される１または２個の置換基によって場合によっては置換されたハロゲン、ヒドロキシル、またはフェニルを表す）によって置換される。
【００７１】
第２０の好ましい実施形態では、Ｒ1とＲ2が、それらが結合されている原子と共に、上で述べた意味の窒素含有不飽和環を形成するような、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物または上の好ましい実施形態７から１８の化合物における置換基Ｒ12は、フッ素または塩素によって場合によっては部分的または完全に置換されたＣ1~4アルキルを、また、Ｒ12が炭素原子に結合されている場合には、フッ素または塩素によって場合によっては部分的または完全に置換されたＣ1~4アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルを表す。
【００７２】
本発明の特に好ましい化合物は、以下のものである：
５−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
６−イソキノリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−イソキノリン−４−イル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−チオン
８−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−ニトロ−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
７−ピリジン−３−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
８−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−チオン
９−ピリジン−３−イル−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
８−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−イソキノリン−４−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
９−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
９−イソキノリン−４−イル−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
８−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−チオン
６，６−ジメチル−８−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（５−エトキシピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−イミダゾール−１−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−ピリジン−４−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−ピリミジン−５−イル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（５−フェニルピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−（１−イミダゾール−１−イル−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−４−オン
８−［５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
または医薬として許容されるそれらの塩。
【００７３】
使用することが好ましい化合物としては、以下が挙げられる：
６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−メチル−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−エチル−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−イソプロピル−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
および医薬として許容されるそれらの塩。
【００７４】
本発明はまた、後にｉｎ  ｖｉｖｏで転換される、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、投与後に加水分解および／または代謝などのｉｎ  ｖｉｖｏでの生理的作用によって改変されて本発明の化合物を形成する、活性または不活性の化合物である。当業者には周知のように、プロドラッグは、２つのクラス：すなわち生体内前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）プロドラッグと担体（ｃａｒｒｉｅｒ）プロドラッグに分けることができるが、この分類は必ずしも互いを排除するというわけではない。概要は、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３１章および３２章（編集者：Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、２００１）に示されている。一般に、生体内前駆体プロドラッグは、不活性化合物である、または対応する活性な医薬化合物よりも低い活性を示し、１種または複数の保護基を含有し、代謝または加溶媒分解（特に加水分解）によって活性化状態に転換される。プロドラッグ前駆体からの活性な医薬化合物の形成は、以下に分類可能な代謝プロセスまたは反応に基づく可能性がある：
１．酸化反応、例えば、酸基をもたらすアルコールおよびカルボニル基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素を含有する官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素、および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル、酸化的脱アミノ、および他酸化的反応など。
２．還元反応、例えば、カルボニル基の還元、アルコール基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素を含有する官能基の還元、および他の還元反応など。
３．酸化状態を変えない反応、例えば、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解、非芳香族複素環化合物の加水分解、多重結合部での水和および脱水、脱水反応から生じる新規の原子間結合、加水分解性の脱ハロゲン化、ハロゲン−水素分子の除去、および他のこうした反応など。
【００７５】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への吸収および／または局所的送達を向上させる、輸送部分を含有する医薬化合物である。こうした担体プロドラッグに関しては、プロドラッグが不活性である、または医薬化合物ほど活性ではない場合、担体部分と輸送部分との結合は、好ましくは共有結合である、また、それぞれが離れている場合、輸送部分は著しく有毒ではない。輸送部分が、吸収を向上させることを意図するプロドラッグの場合、輸送部分の放出は、迅速に起こるべきである。他の場合には、ある種のポリマーまたはシクロデキストリンなどの、持続放出を確実にする部分を使用することが望ましい。こうした担体プロドラッグは、経口投与の薬物の場合にしばしば好都合である。例えば、担体プロドラッグは、以下の目的の１つ以上を達成するために使用することができる：親油性の増大、薬理作用の期間の増大、部位特異性の増大、毒性の低下および副作用の軽減、および／または医薬製剤の改良（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激特性または物理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、親油性カルボン酸を用いるヒドロキシル基のエステル化、またはアルコール、例えば脂肪族アルコールを用いるカルボン酸基のエステル化（Ｗｅｒｍｕｔｈ、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３１章および３２章、編集者：Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、２００１に記載されている通り）によって増大させることができる。
【００７６】
プロドラッグの例は、例えば、遊離のカルボン酸のエステル、ならびにチオール、アルコール、またはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体（ここでは、アシルは、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−基である）である。生理的条件下で親のカルボン酸に転換される、医薬として許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換または二置換型低級アルキルエステル（例えば、ω−（アミノ、モノ、またはジ低級アルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステルなど）が好ましい。さらに、アミンは、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」２５０３（１９８９）に記載されている通り、エステラーゼによってｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて遊離の薬物とホルムアルデヒドを分離させる、アリールカルボニルオキシメチル置換型誘導体としてマスクすることができる。さらに、イミダゾール、イミド、およびインドールなどの酸性のＮＨ基を含有する薬物は、特に、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクすることができる（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。ヒドロキシル基は、エステルおよびエーテルとしてマスクすることができる。
【００７７】
本明細書に記述する化合物、その塩およびプロドラッグの形の該化合物間の密接な関連性に関して、本発明の化合物に対するすべての言及は、前記化合物の対応するプロドラッグを含むものとされるべきである。
【００７８】
さらに、その塩を含めた本発明の化合物はまた、その水和物の形で得ることもできるし、その結晶化のために使用されるものとしての他の溶媒を含むこともできる。
【００７９】
本発明の化合物は、アルドステロン合成酵素阻害剤であるので、価値ある薬理特性を有する。上で述べた通り、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）は、副腎皮質におけるアルドステロン産生の最終の３つの段階、すなわち、１１‐デオキシコルチコステロンのアルドステロンへの転換を触媒する、ミトコンドリアのチトクロームＰ４５０酵素である。アルドステロン合成酵素は、心臓などのすべての心血管組織に、へその緒内に、腸間膜および肺動脈中に、大動脈中に、内皮中に、および血管細胞中に発現されることが示されている。さらに、アルドステロン合成酵素の発現は、細胞内のアルドステロン産生と密接に関連している。アルドステロン活性またはアルドステロン濃度を増大させることが、うっ血性心不全、心臓または心筋の線維形成、腎不全、高血圧、または心室性不整脈などの様々な疾患を誘発することが知られている。
【００８０】
したがって、本発明は、高アルドステロン症の治療のための式ＩまたはＩＩの化合物の使用に関する。
【００８１】
本発明の化合物はまた、アルドステロン合成酵素阻害剤として、アルドステロン合成酵素の阻害に応答するまたはアルドステロン合成酵素の異常な活性によって特徴づけられる疾患または臨床像の予防、進行の遅延、または治療に有用である。ここに含まれるものは、低カリウム血症、高血圧、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、炎症、コラーゲン形成の増大、線維形成（心臓または心筋の線維形成など）、高血圧後のリモデリング、内皮障害、および／または浮腫である。うっ血性心不全、心室細動、心筋梗塞後症候群、および冠動脈心疾患の治療のための薬物の形の式（Ｉ）の化合物も、優先的に考慮される。
【００８２】
さらに、本発明は、１１β−水酸化酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）によって仲介される副腎皮質ホルモン過剰症の治療のための式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。これには、クッシング症候群、異所性ＡＣＴＨ形成症候群、副腎皮質質量の変化、原発性副腎皮質小結節性異形成（ＰＰＮＡＤ）カーニー複合（Ｃａｒｎｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、神経性食欲不振、慢性アルコール中毒、ニコチンおよびコカイン禁断症候群、心的外傷後ストレス障害、卒中後の認知障害、およびコルチゾール誘発性鉱質コルチコイド過剰などの疾患または臨床像の、進行の予防または遅延、あるいは治療が含まれる。
【００８３】
本発明の別の態様は、本発明の化合物と医薬として許容される賦形剤とを含む製剤に関する。該製剤は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路のために調製することができる。さらに、本発明の製剤は、カプセル、錠剤、ペレット、顆粒、粉末、および座薬を含めた固体の形で、または溶液、懸濁液、またはエマルジョンを含めた液体の形で調製することができる。製剤は、滅菌などの従来の医薬品プロセスにかけることができる、かつ／または従来の不活性希釈剤、滑剤（ｓｌｉｐ  ａｇｅｎｔ）、または緩衝剤、更には補助剤（保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝剤など）を含有することができる。
【００８４】
好ましくは、製剤は、以下のものと共に活性成分を含有する、錠剤およびゼラチンカプセルの形である：希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；滑剤、例えば二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤の場合には、さらに、結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望される場合には、さらに、錠剤崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸、もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または吸湿剤、安定化剤、保存剤、着色剤、着香剤、および甘味剤。
【００８５】
錠剤は、フィルムコートすることもできるし、胃耐性のコーティングを伴って提供することもできる。また、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールなどの持続放出材料を含むことができる。
【００８６】
注射可能調合物は、好ましくは水性の等張性溶液または懸濁液であり、座薬は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から好都合に生成される。これらの調合物は、滅菌することができる、かつ／または、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、可溶化剤、浸透圧の調節のための塩、および／または緩衝剤などの補助剤を含有することができる。これらは、約０．１％から７５％、好ましくは約１％から５０％の活性成分を含有する。
【００８７】
経皮適用に適した調合物は、賦形剤（好ましくは、経皮送達を増強するための薬理的に許容される吸収可能な溶媒）と共に、有効量の本発明の化合物を含む。適切な経皮手段は、すべてのタイプの絆創膏である。皮膚への、または目への、または呼吸管への局所適用のための他の調合物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、および、例えばエアロゾル送達のためのスプレー可能な製剤、を含む。
【００８８】
水は、ある種の化合物の分解を加速する可能性があるので、本発明の化合物はまた、水を含まない製剤中に使用することができる。
【００８９】
本発明の化合物の治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。投与される活性成分の量、すなわち使用される投薬量は、治療される疾患のタイプおよび重症度に、利用される投与および治療方法に、また、患者の年齢および全身状態に依存し、与えられた状況に適合させるために、一般的な医学の専門知識に従って、主治医によって調節されることとなる。
【００９０】
本発明の製剤は、治療有効量の本発明の化合物を、単独で、あるいは適切な投薬量の別の治療剤と共に含有する。こうした治療剤は、以下を含む：例えば、オルリスタットなどの肥満を抑える活性成分、降圧薬、変力性因子、および抗高脂血症薬、例えば、ループ利尿薬（エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなど）；アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ）阻害剤（ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなど）；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤（ジゴキシンなど）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（オマパトリラト、サムパトリラト、およびファシドトリルなど）；アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー（ＡＲＢ）（カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンなど、特にバルサルタン）；β−受容体ブロッカー（アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロパノロール、ソタロール、およびチモロールなど）；変力性因子（ジゴキシン、ドブタミン、およびミルリノンなど）；レニン阻害剤（アリスキレンおよびレミキレンなど）；カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、およびベラパミルなど）；および３−ヒドロキシル−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フラバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびリバスタチンなど）。本発明の化合物は、他の活性成分と同時にまたは他の活性成分の前もしくは後に、異なる投与経路によって別々にまたは同じ医薬製剤中で一緒に投与することができる。
【００９１】
さらに、該投与は、同時に、別々に、または連続的に行うことができる。
【００９２】
本発明の化合物の調製を、以下に説明する。
【００９３】
以下の略語を使用する：
【表１】
0005652918.tif 000004
【００９４】
スキーム１〜１９では、Ｒは、そこに示される位置で、上の式（Ｉ）中のＲ3およびＲ4の意味を集合的に表す。Ｒ’は、式（Ｉ）中のＵ、Ｘ、およびＹにおけるＣＲ5Ｒ6の意味におけるＲ5およびＲ6を集合的に表す。Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ’’’）中のＲ’’’は、好ましくはＨを表す。Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）に関して述べたのと同じ意味を有する。スキーム１〜１９中のＨｅｔは、式（Ｉ）において定義した通りである。
【００９５】
キノリノンまたはキノリン・チオン骨格構造を有する一般構造（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載のアニリンから生成することができる。この目的のためには、第１に、ω−クロロカルボン酸塩化物のアセトン溶液を使用してアシル化を行い（ステップａ）、それに続いて、１５０℃でのＡｌＣｌ3／ＮａＣｌ溶融物中での分子内Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓアルキル化（ステップｂ）を行う。続いて、トリフレートの形成（ステップｃ）を介して、またはＮＢＳによる部位選択的なブロム化（ステップｄ）によって、適切な脱離基の導入を行う。得られた中心的中間体段階のものを、Ｎ−アルキル化（ステップｇ）、および／または芳香族化合物上での求電子置換（ステップｅ）によって誘導体化することができる。標的化合物は、遷移金属によって触媒されるクロスカップリング（例えば鈴木カップリング）（ステップｆ）を介して得られ、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いて誘導体化して、対応するチオ類似体を形成する（ステップｈ）ことができる。
【００９６】
Ｒが、２−Ｍｅ［ＣＡＳ：２８３５−９６−３］、３−Ｍｅ［ＣＡＳ：２８３５−９９−６］、２−ｉＰｒ［ＣＡＳ：１６７５０−６６−６］、３−ｉＰｒ［ＣＡＳ：８２７４４−６１−６］、３−Ｐｒ［ＣＡＳ：２２６０８４−９９−７］、３−Ｅｔ［ＣＡＳ：６１６３８−００−４］、２−Ｆ［ＣＡＳ：３９９−９６−２］、３−Ｆ［ＣＡＳ：３９９−９５−１］、２−Ｃｌ［ＣＡＳ：３９６４−５２−１］、３−Ｃｌ［ＣＡＳ：１７６０９−８０−２］、２−ＯＨ［ＣＡＳ：１３０４７−０４−６］、３−ＯＨ［ＣＡＳ：３４７８１−８６−７］、２−ＯＭｅ［ＣＡＳ：５２２００−９０−５］、３−ＯＭｅ［ＣＡＳ：６１６３８−０１−５］を表す場合、スキーム１に記載の合成のために使用される置換型４−アミノフェノールは、市販品として入手できる。
【００９７】
Ｒが、３−Ｅｔ［ＣＡＳ：６１６３８−００−４］、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９４１、６３、３０８〜１１；２−Ｅｔ［ＣＡＳ：１７８６９８−８８−９］、２−Ｐｒ［ＣＡＳ：８５５３９７−５５−６］、ＵＳ  ２５３３２０３；２−ＣＦ3［ＣＡＳ：１５３５−７６−８］、３−ＣＦ3［ＣＡＳ：４４５−０４−５］、ＷＯ ２００７０９７９３７、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」１９６２、２７、４６６０〜２；２−ＯＥｔ［ＣＡＳ：５５４８３−７０−０］、３−ＯＥｔ［ＣＡＳ：１３９４４４−５８−９］、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９１９、４１、１４５０〜７２；２−ＯＰｈ［ＣＡＳ：６６９０９２−２５−５］、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」１９５０、１５、１１０８〜１２；３−ＯＰｈ［ＣＡＳ：６６９０９２−２７−７］、ＵＳ  ２５２５５１５；２−ＯＢｎ［ＣＡＳ：１０６１３１−２８−６］「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９９５、３８、４１５７〜６０；２−シクロプロピル［ＣＡＳ：９４７６０７−２９−６］ＷＯ ２００７０９７９３７を表す場合、他の置換型４−アミノフェノールは、文献中に記載される合成指示に従って合成することができる。
【００９８】
Ｒが、２−Ｍｅ［ＣＡＳ：９５−５３−４］、３−Ｍｅ［ＣＡＳ：１０８−４４−１］、２−Ｅｔ［ＣＡＳ：５７８−５４−１］、３−Ｅｔ［ＣＡＳ：５８７−０２−０］、２−Ｐｒ［ＣＡＳ：１８２１−３９−２］、２−ｉＰｒ［ＣＡＳ：６４９−２８−７］、３−ｉＰｒ［ＣＡＳ：５３６９−１６−４］、２−ＣＦ3［ＣＡＳ：８８−１７−５］、３−ＣＦ3［ＣＡＳ：９８−１６−８］、２−Ｂｎ［ＣＡＳ：２８０５９−６４−５］、３−Ｂｎ［ＣＡＳ：６１４２４−２６−８］、２−シクロプロピル［ＣＡＳ：３１５８−７３−４］、３−シクロプロピル［ＣＡＳ：４８５４０２−６４−０］、２−Ｆ［ＣＡＳ：３４８−５４−９］、３−Ｆ［ＣＡＳ：３７２−１９−０］、２−Ｃｌ［ＣＡＳ：９５−５１−２］、３−Ｃｌ［ＣＡＳ：１０８−４２−９］、２−ＯＨ［ＣＡＳ：９５−５５−６］、３−ＯＨ［ＣＡＳ：５９１−２７−５］、２−ＯＭｅ［ＣＡＳ：９０−０４−０］、３−ＯＭｅ［ＣＡＳ：５３６−９０−３］、２−ＯＥｔ［ＣＡＳ：９４−７０−２］、３−ＯＥｔ［ＣＡＳ：６２１−３３−０］、２−ＯＰｈ［ＣＡＳ：２６８８−８４−８］、３−ＯＰｈ［ＣＡＳ：３５８６−１２−７］、２−ＳＰｈ［ＣＡＳ：１１３４−９４−７］、２−ＮＨ2［ＣＡＳ：９５−５４−５］、３−ＮＨ2［ＣＡＳ：１０８−４５−２］を表す場合、スキーム１に記載の合成のために使用される置換型アニリンは、市販品として入手できる。Ｒが、例えば、３−ＳＰｈ［ＣＡＳ：３９８５−１２−４］、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」２００６、１２８、２１８０〜８１を表す場合、他の置換型アニリンは、文献中に記載される合成指示に従って合成することができる。
【００９９】
【化３】
0005652918.tif 000005
スキーム１：ａ）ω−クロロカルボン酸塩化物、アセトン、６０℃；ｂ）ＡｌＣｌ3、ＮａＣｌ、１５０℃；ｃ）Ｔｆ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2、ピリジン、０℃、または：Ｔｆ2ＮＰｈ、Ｋ2ＣＯ3、ＴＨＦ、μｗ、１２０℃（Ｘ’がＯＴｆである場合）；ｄ）ＮＢＳ、ＤＭＦ、０℃（Ｘ’がＢｒである場合）；ｅ）求電子試薬として挿入可能なＲ2、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、ＤＭＦ、６５℃（Ｒ2がＣｌである場合）または：ＨＮＯ3／Ｈ2ＳＯ4（Ｒ2がＮＯ2である場合）；ｆ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ’’）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／水、１００℃、または：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＮａＨＣＯ3、ＤＭＦ／水、μｗ、１５０℃；ｇ）Ｒ1−ＢｒまたはＲ1−Ｉ（式中、Ｒ1は、アルキルである）、ＤＭＦまたはＴＨＦ、塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはＮａＨ）、ＲＴから６５℃；ｈ）Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬、トルエン、１２０℃（ｍは、０、１、または２である）。
【０１００】
インドリン（ｎ＝１）またはテトラヒドロキノリン（ｎ＝２）から開始するピロロまたはピリド・キノリノンまたはピロロまたはピリド・チオン（スキーム２）の合成も、類似の方式で行われる。この目的のために、この場合にはまた、最初に、ω−クロロカルボン酸塩化物のアセトン溶液を使用するアシル化（ステップａ）を行い、それに続いて、１５０℃でのＡｌＣｌ3／ＮａＣｌ溶融物中での分子内Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓアルキル化（ステップｂ）を行う。０℃でのＮＢＳのＤＭＦ溶液を用いるブロム化により、パラ置換型生成物が選択的に産生される（ステップｃ）。これを、パラジウム触媒反応下で、ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応によってボリン酸エステルに転換することができる（ステップｄ）。その後、複素環ボロン酸との臭化物の反応によって、または複素環ハロゲン化物またはトリフレートとのボリン酸エステルの反応によって、鈴木カップリング（Ｈｅｔ）を介してヘテロ環が導入される（ステップｅ）。得られたオキソ化合物を、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いて、対応するチオ類似体に誘導体化することができる（ステップｆ）。
【０１０１】
Ｒが、Ｈ［ＣＡＳ：４９６−１５−１］、４−Ｍｅ［ＣＡＳ：６２１０８−１６−１］、４−ＣＦ3［ＣＡＳ：９０５２７４−０７−９］、４−Ｆ［ＣＡＳ：５５２８６６−９８−５］、４−ＣＮ［ＣＡＳ：８８５２７８−８０−８］、４−Ｃｌ［ＣＡＳ：４１９１０−６４−９］、４−Ｂｒ［ＣＡＳ：８６６２６−３８−２］、４−ＯＨ［ＣＡＳ：８５９２６−９９−４］、４−ＯＭｅ［ＣＡＳ：７５５５−９４−４］、４−ＯＥｔ［ＣＡＳ：２２０６５７−５６−７］、４−ＯＰｈ［ＣＡＳ：９３０７９０−１４−０］、４−ＮＨ2［ＣＡＳ：５２５３７−０１−６］、４−ＣＯ2Ｈ［ＣＡＳ：１７５６４７−０３−７］、４−ＮＯ2［ＣＡＳ：８４８０７−２６−１］、６−Ｍｅ［ＣＡＳ：８６９１１−８２−２］、６−Ｅｔ［ＣＡＳ：１６２７１６−４９−６］、６−Ｐｒ［ＣＡＳ：１７２０７８−２４−６］、６−ＣＦ3［ＣＡＳ：１８１５１３−２９−１］、６−Ｆ［ＣＡＳ：２３４３−２３−９］、６−ＣＮ［ＣＡＳ：１５８６１−３５−５］、６−Ｃｌ［ＣＡＳ：５２５３７−００−５］、６−Ｂｒ［ＣＡＳ：６３８３９−２４−７］、６−ＯＭｅ［ＣＡＳ：７５５６−４７−０］、６−ＯＰｈ［ＣＡＳ：９３０７９１−１７−６］、６−ＮＨ2［ＣＡＳ：１５９１８−７９−３］、６−ＣＯ2Ｈ［ＣＡＳ：１５８６１−３７−７］、６−ＮＯ2［ＣＡＳ：１９７２７−８３−４］、または６ｉＰｒ［ＣＡＳ：１２２２９９−５９−６］を表す場合、スキーム２に記載の合成のために使用される置換型インドリン（ｎ＝１）は、市販品として入手できる。
【０１０２】
Ｒが、例えば、４−Ｅｔ［ＣＡＳ：１２７６９３−３４−９］、「Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．」１９９０、３２３、１４５〜１５５；６−Ｐｒ［ＣＡＳ：１７２０７８−２４−９］、ＷＯ  ９５２３１４１；６−ＯＨ［ＣＡＳ：４７７０−３７−０］、ＵＳ ５２５６７９９、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」１９８６、２７、４５６５〜６８；６−ＯＥｔ［ＣＡＳ：３７８６５−９０−０］「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ」１９９８、４８、２４８１〜８４；６−ＯｉＰｒ［ＣＡＳ：３７８６５−９２−２］、ＤＥ  ２８４３１９２；４−Ｆ［ＣＡＳ：５５２８６６−９８−５］「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」２００２、１２、３１０５〜０９；４−ＯＰｈ［ＣＡＳ：９３０７９０−１４−０］、ＵＳ ２００７０７２８９７；または６−ＯＰｈ［ＣＡＳ：９３０７９１−１７−６］、ＵＳ ２００７０７２８９７を表す場合、他の置換型インドリン（ｎ＝１）は、文献中に記載される合成指示に従って合成することができる。
【０１０３】
他の置換型インドリン（ｎ＝１）は、文献中に記載される合成指示に従って、ＮａＢＨ4またはＮａＢＨ4ＣＮなどの水素化ホウ素試薬を用いる、対応する置換されたインドールの５員の複素環の部位選択的な還元によって生成することができる（「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」２００２、１２、３１０５〜０９；「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」２００４、４７、５４５１〜６６；「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．」１９８３、１３、４８９〜９３；「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」２００６、１４、２００５〜２１；「Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．」（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）２００５、（２９）３６６４〜６６）。
【０１０４】
Ｒが、Ｈ［ＣＡＳ：６３５−４６−１］、５−ｉＰｒ［ＣＡＳ：７７７０１３−１２−４］、５−ＣＮ［ＣＡＳ：９３９７５８−７２−２］、５−ＣＦ3［ＣＡＳ：９３９７５８−７４−４］、５−ＣＯ2Ｈ［ＣＡＳ：１１４５２７−５４−７］、５−ＮＨ2［ＣＡＳ：３６８８７−９８−６］、５−Ｆ［ＣＡＳ：３４５２６４−６１−１］、７−Ｍｅ［ＣＡＳ：５８９６０−０３−５］、７−ｉＰｒ［ＣＡＳ：７４６５６０−０３−５］、７−ＣＦ3［ＣＡＳ：４５０−６２−４］、７−ＣＮ［ＣＡＳ：９３９７５８−７６−６］、７−ＣＯ2Ｈ［２２０４８−８８−０］、７−ＮＯ2［ＣＡＳ：３０４５０−６２−５］、７−ＮＨ2［ＣＡＳ：１５３８５６−８９−４］、７−ＯＨ［ＣＡＳ：５８１９６−３３−１］、７−Ｆ［ＣＡＳ：９３９７５８−７５−５］を表す場合、スキーム２に記載の合成のために使用される置換型テトラヒドロキノリン（ｎ＝２）は、市販品として入手できる。
【０１０５】
Ｒが、例えば、５−ＮＯ2［ＣＡＳ：３９２１７−９１−９］、ＷＯ ２００７０５２８４３、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」２００６、１６、４５３３〜３６；５−ＯＨ［ＣＡＳ：６１４６８−４３−７］、ＷＯ ２００３０１１８６２、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」１９８６、２７、４５６５〜６８；５−ＯＭｅ［ＣＡＳ：３０３８９−３７−８］、ＪＰ  ５５０４０６１６、Ｃｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｌｏｎｄｏｎ）１９７０、４５、１４３５；５−ＯＰｈ［ＣＡＳ：８６０２０４−０４−２］、「Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ」１９５２、７２、９０５〜０８；５−Ｃｌ［ＣＡＳ：７２９９５−１６−５］、ＪＰ  ５５０４０６１６、ＵＳ  ２００４１１６３８８；５−Ｂｒ［ＣＡＳ：１１４７４４−５０−２］、「Ｎｅｗ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  １９８７、１１、６０５〜０９；７−ＯＭｅ［ＣＡＳ：１９５００−６１−９］、ＵＳ  ５６９６１３３、ＵＳ  ５６９６１３０、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」２００２、１２、３８７〜９０；７−ＯＰｈ［ＣＡＳ：８７４４９８−６９−８］、「Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ」１９５２、７２、９０５〜０８；７−Ｃｌ［ＣＡＳ：９０５６２−３５−９］、ＵＳ  ２００４１１６３８８；７−Ｂｒ［ＣＡＳ：１１４７４４−５１−３］、「Ｎｅｗ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  １９８７、１１、６０５〜０９、ＷＯ  ９９０２５０２を表す場合、他の置換型テトラヒドロキノリン（ｎ＝２）は、文献中に記載される合成指示に従って合成することができる。
【０１０６】
他の置換型テトラヒドロキノリン（ｎ＝２）は、適切に置換されたキノリンの６員複素環の部位選択的な還元によって生成することができる。この目的のために使用される還元系は、好ましくは、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｉｎ、Ｎｉ、Ｒｈなどの遷移金属触媒と共に使用される、元素の水素または水素化ホウ素である（「Ｏｒｇａｎｉｃ＆Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２００６、４、２５２９〜３１；「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」２００５、１２７、２１２５〜３５；「Ｓｙｎｌｅｔｔ」２００４、（１５）２８２７〜２９；「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」２００４、６９、２８７１〜７３；「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ＆Ｃａｔａｌｙｓｉｓ」２００３、３４５、２７５〜７９；「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」２００１、４２、２７６３〜６６；「Ｓｙｎｌｅｔｔ」１９９８、（９）１０２９〜３０）。
【０１０７】
【化４】
0005652918.tif 000006
スキーム２：ａ）ω−クロロカルボン酸塩化物、アセトン、６０℃；ｂ）ＡｌＣｌ3、ＮａＣｌ、１５０℃；ｃ）ＮＢＳ、ＤＭＦ、０℃；ｄ）ビス（ピナコラト）ジボロン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、ＤＭＳＯ、８０℃；ｅ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＨ）2またはＨｅｔ−ＩまたはＨｅｔ−ＢｒまたはＨｅｔ−ＯＴｆ（Ｈｅｔは、式（Ｉ）について述べた意味を有する）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／水、１００℃、または：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＮａＨＣＯ3、ＤＭＦ／水、μｗ、１５０℃；ｆ）Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬、トルエン、１２０℃（ｍ＝０、１、または２；ｎ＝１、２、または３）。
【０１０８】
特に、ピロロまたはピリド・キノリノンまたはピロロまたはピリド・チオン骨格構造に加えて、別のｓｐ2ハイブリッド形成された置換基（例えばアリール、ヘテロアリール）を有する３，５二置換ピリジン類は、スキーム３に従って生成することができる。この場合には、２つの連続的な鈴木カップリング（ステップａおよびｂ）を介して、反応シーケンスが起こる。得られたオキソ化合物を、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いて、対応するチオ類似体に誘導体化する（ステップｃ）ことができる。
【０１０９】
【化５】
0005652918.tif 000007
スキーム３：ａ）３，５−ジブロモピリジン、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／水、８５℃；ｂ）Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）2（式中、Ａｒは、ｓｐ2ハイブリッド形成された炭素に結合されたラジカルを表す）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／水、１００℃；ｃ）Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬、トルエン、１２０℃（ｍ＝０、１、または２；ｎ＝１、２、または３）。
【０１１０】
ヘテロ環が、アルキルまたはアルカノイル・リンカーを介してその骨格構造に連結されたピロロまたはピリド・キノリノンまたはピロロまたはピリド・チオンは、スキーム４またはスキーム５に図示する通りに生成される。使用される出発化合物は、スキーム２に記載される三環式中間体段階のものである。
【０１１１】
１−イミダゾール（スキーム４）の場合、第一に、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル置換基が、選択的なＦｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓアシル化によって導入され（ステップａ）、それに、ＮａＢＨ4のメタノール溶液を用いた還元（ステップｂ）が続く。次いで、チオニル−ビス−イミダゾールのＴＨＦ溶液との反応によって、ヘテロ環が導入される（ステップｃ）。得られたオキソ化合物を、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いて、対応するチオ類似体に誘導体化することができる（ステップｄ）。このスキームでは、Ｒ’’は、式（Ｉ）におけるＡ＝ＣＲ8Ｒ9の意味の、Ｒ8またはＲ9を表す。
【０１１２】
【化６】
0005652918.tif 000008
スキーム４：ａ）Ｒ’−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ’は、アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表す）、ＣＨ2Ｃｌ2、ＲＴ；ｂ）ＮａＢＨ4、メタノール、０℃；ｃ）チオニル−ビス−イミダゾール、ＴＨＦ、ＲＴ；ｄ）Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬、トルエン、１２０℃（ｍ＝０、１、または２；ｎ＝１、２、または３）。
【０１１３】
一般構造（Ｉ）（スキーム５）の他の複素環化合物の合成では、ヘテロ環の導入は、Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓアシル化を介して実施される（ステップａ）。得られたジオキソ化合物を、さらに誘導体化して、還元またはＧｒｉｇｎａｒｄ反応（ステップｂ）、およびそれに続くアルカンへの還元（ステップｄ）によって、さらには、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いる加硫（ステップｃ）によって、二級または三級アルコールを形成することができる。このスキームでは、Ｒ’は、式（Ｉ）におけるＡ＝ＣＲ8Ｒ9の意味の、Ｒ8またはＲ9を表す。
【０１１４】
【化７】
0005652918.tif 000009
スキーム５：ａ）Ｈｅｔ−ＣＯＣｌ（式中、Ｈｅｔは、ヘテロアリールを表す）、ＣＨ2Ｃｌ2、ＲＴ；ｂ）ＮａＢＨ4、メタノール（Ｒ’がＨである場合）、またはＲ’ＭｇＢｒ、Ｅｔ2Ｏ、０℃（Ｒ’がアルキル、アリール、またはヘテロアリールを表す場合）、０℃；ｃ）Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬、トルエン、１２０℃；ｄ）ＮａＢＨ4、ＡｌＣｌ3、ＴＨＦ、６０℃、または：Ｍｅ3ＳｉＣｌ、Ｎａｌ、ＣＨ3ＣＮ、６５℃、または：Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＴＨＦ、またはメタノール／Ｈ2ＳＯ4、ＲＴから６０℃、または：Ｚｎ、ＨＣＯ2Ｈ／エタノール、またはＨＣｌ、ＲＴから８０℃、または：Ｎ2Ｈ4、ＫＯＨ、ジエチレングリコール、１７０℃（ｍ＝０、１、または２；ｎ＝１、２、または３）。
【０１１５】
Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓアシル化を介するヘテロ環の導入（ステップａ、スキーム５）の後に得られるカルボニル化合物を、Ｗｉｔｔｉｇオレフィン化を含む別の誘導体化、それに続くＳｉｍｍｏｎｓ  Ｓｍｉｔｈ反応を介するシクロプロパン化で、対応するシクロプロピル誘導体に転換することができる（スキーム５ａ）。
【０１１６】
【化８】
0005652918.tif 000010
スキーム５ａ：ａ）Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ2（［Ｐｈ3Ｐ−ＣＨ3］+Ｂｒ-およびｎ−ＢｕＬｉから調製される）、ＣＨ2Ｃｌ2、ＲＴ；ｂ）ＺｎＥｔ2、ＣＨ2Ｉ2、トルエン、６０℃（ｍ＝０、１、または２）。
【０１１７】
ピロロまたはピリド・キノリノン構造またはピロロまたはピリド・チオン構造およびチアジアジンインドールジオキシド構造を有するこの発明の他の化合物の合成（スキーム６）は、シアノまたはシアノアルキル置換型インドリン（ｎ＝１）またはテトラヒドロキノリン（ｎ＝２）から開始し、還元（ステップａ）、それに続くＳＯ2基（ステップｂ）またはＣＯ基（ステップｃ）の導入を伴う環化を介する。ピロロまたはピリド・キノリノンまたはピロロまたはピリド・チオンの生成のための、ブロム化、鈴木カップリング、キナゾリン窒素の求核誘導体化、およびＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を使用する加硫（ステップｄからｇ）からなる、記載済みの合成シーケンスが、それに続く。このスキームでは、Ｒ7は、式（Ｉ）の化合物に関して述べた意味を有する。
【０１１８】
スキーム６に記載の合成のために使用されるシアノ置換型インドリン（ｎ＝１、ｍ＝０、Ｒ’＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ）は、文献中に記載される合成指示に従って合成される：［ＣＡＳ：１１５６６１−８２−０］、ＵＳ  ５３８０８５７、ＥＰ  ２５７５８３。Ｒが、例えば、４−ＯＭｅ［ＣＡＳ：３８９６２８−４５−９］、ＷＯ  ２００２００４４４０、ＵＳ  ２００３０６９２４５を表す；またはＲが、市販品として入手できる４−Ｆ［ＣＡＳ：３１３３３７−３３−６］を表す；またはＲが、６−ＮＯ2［ＣＡＳ：３５４８０７−１５−１］、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ」２００１、５５、１１５１〜５９を表す場合、他の置換型７−シアノインドリン（ｎ＝１、ｍ＝０、Ｒ’＝Ｈ）は、対応する置換されたインドールから、スキーム２に関する文献中に記載される合成に従って合成される。
【０１１９】
例えば、Ｒが、Ｈ［ＣＡＳ：８２９９−９８−２］を表す、またはＲが、４−Ｆ［ＣＡＳ：１０００５１６−４３−７］を表す、またはＲが、４−ＯＭｅ［ＣＡＳ：１０００５５８−５９−７］を表す場合、他の置換型７−シアノアルキルインドリン（ｎ＝１、ｍ＝１、Ｒ’＝０）は、スキーム２に関する文献中に記載される合成に従って、市販品として入手できる対応するインドールの部位選択的な還元によって合成される。７−アミノインドリン［ＣＡＳ：２７５９−１２−８］および７−メチルアミノインドリン、［ＣＡＳ：２５８０−９３−０］（「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９６６、８８、４０６１−６８）は、ステップｂおよびｃに従って直接的に転換される。
【０１２０】
スキーム６に記載のステップｂおよびｃ中で使用される８−アルキルアミノ置換型テトラヒドロキノリン（ｎ＝２、Ｒ、Ｒ’＝Ｈ、ｍ＝０、ＣＡＳ：１４８２８７−０５−２）および（ｎ＝２、Ｒ、Ｒ’＝Ｈ、ｍ＝１、ＣＡＳ：１４８２８７−０５−３）は、市販品として入手できる、または文献中に記載される合成によって得られる（ＦＲ  ２６７５８０１、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９６６、８８、４０６１〜６８）。
【０１２１】
【化９】
0005652918.tif 000011
スキーム６：ａ）ＬｉＡｌＨ4、ＴＨＦ、またはＥｔ2Ｏ、ＲＴから６５℃、またはＢＨ3・ＴＨＦ、ＴＨＦ；ｂ）Ｈ2ＮＳＯ7ＮＨ2、ピリジン、５０℃から１５０℃；ｃ）ＣｌＣＯ2Ｍ、または：トリホスゲン、ＴＨＦ；ｄ）ＮＢＳ、ＤＭＦ、０℃；ｅ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／水、１００℃、または：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＮａＨＣＯ3、ＤＭＦ／水、μｗ、１５０℃；ｆ）Ｒ7−ＢｒまたはＲ7−Ｉ（式中、Ｒ7は、アルキルである）、ＤＭＦまたはＴＨＦ、塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはＮａＨ）、ＲＴから６５℃；ｇ）Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬、トルエン、１２０℃（ｍ＝０または１；ｎ＝０、２、または３）；Ｒ7は、式（Ｉ）に関して述べた意味を有する。
【０１２２】
オキサジノインドロンまたはオキサジノキノリノン（スキーム７）の合成は、カルボキシ置換型インドリン（ｎ＝１）またはテトラヒドロキノリン（ｎ＝２）から開始して、同様の方式で実施される。カルボニル化合物（ケトンもしくはアルデヒド、ここではＲ’は、それぞれアルキルまたはＨである）またはカルボキシル化合物（カルボン酸またはカルボン酸エステル、ここではＲ’は、それぞれ、ＯＨまたはＯＭｅまたはＯＥｔである）から開始する、適切な還元剤（例えばＮａＢＨ4、ＢＨ3・ＴＨＦ、もしくはＬｉＡｌＨ4）によるアルコールへの還元、あるいはカルボニル化合物（ケトンもしくはアルデヒド、ここではＲ’は、アルキルまたはＨである）とのＧｒｉｇｎａｒｄ反応（すべてステップａ）の後に、上述の合成シーケンスが続く（ステップｂからｅ）。
【０１２３】
Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝Ｈ［１４３２６２−２１−９］、またはＲ＝６−Ｆ、Ｒ’＝Ｈ［６０３３１０−０２−７］、またはＲ＝Ｈ、Ｒ’＝Ｍｅ［１０４０１９−１９−４］、またはＲ＝Ｈ、Ｒ’＝ＯＭｅ［１１２１０６−９１−９］である場合、スキーム７に記載の合成のために使用される８−カルボキシ置換型インドリン（ｎ＝１、ｍ＝０）は、市販品として入手できる。８−カルボキシインドリン（Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ＯＨ、ＣＡＳ：１５８６１−４０−２）は、文献中に記載される合成指示に従って得られる（ＷＯ  ２００３１０３３９８、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９９６、３９、４６９２〜０３）。メチレン基によって延長された８−カルボキシ置換型インドリン（ｎ＝１、ｍ＝１）は、カルボン酸（Ｒ’＝ＯＨ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：２５８０−９２−９）の場合、また対応するメチルエステル（Ｒ’＝ＯＭｅ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：７６３３−５２−５）の場合、文献中に記載される合成によって得られる（「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９６６、８８、４０６１〜６８）。対応するケト化合物（Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝Ｍｅ、ＣＡＳ：７６３３−５２−５）は、市販品として入手できる。
【０１２４】
スキーム７に記載の合成のために使用される８−カルボキシ置換型テトラヒドロキノリン（ｎ＝２、ｍ＝０）は、文献中に記載される合成を介して得られる：Ｒ’＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ［ＣＡＳ：６９９０６−０７−６］、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」１９７９、２、９９〜１００；Ｒ’＝ＯＭｅ、Ｒ＝Ｈ［ＣＡＳ：４７７５３２−０２−８］、ＷＯ  ２００３０２２７８５、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」２００２、６７、７８９０〜９３；Ｒ’＝ＯＭｅ、Ｒ＝５−Ｆ［ＣＡＳ：９２８８３９−６１−６］、ＷＯ  ２００７０２８７８９；Ｒ’＝ＯＭｅ、Ｒ＝５−Ｂｒ［ＣＡＳ：９２８８３９−６５−０］、ＷＯ  ２００７０２８７８９。ケト化合物（Ｒ’＝Ｍｅ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：８９００９３−８０−８）は、メチレン基によって延長された８−カルボキシ置換型テトラヒドロキノリンと同様に、市販品として入手できる（ｎ＝２、ｍ＝１、Ｒ’＝ＯＨ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：９３３７２７−４４−７）。
【０１２５】
【化１０】
0005652918.tif 000012
ｍ＝０または１；ｎ＝１、２、または３
スキーム７：ａ）ＬｉＡｌＨ4またはＮａＢＨ4、溶媒（例えばＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ、またはＭｅＯＨ）、ＲＴから６５℃、またはＢＨ3・ＴＨＦ、ＴＨＦ（Ｒ’がＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＥｔである場合）、または：Ｒ’ＭｇＸ、ＴＨＦ、０℃からＲＴ（Ｒ’がアルキルである場合）；ｂ）ＣｌＣＯ2Ｍ、または：トリホスゲン、ＴＨＦ；ｃ）ＮＢＳ、ＤＭＦ、０℃；ｄ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ0）2、Ｎａ3ＣＯ4、トルエン／エタノール／水、１００℃、または：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＮａＨＣＯ3、ＤＭＦ／水、μｗ、１００℃；ｅ）Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬、トルエン、１２０℃。
【０１２６】
ピロロキノキサリノンならびにオキサジノおよびチアジノ・インドロンは、Ｕ’−官能性の（式中、Ｕ’は、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ、ＳＨである）インドリン（ｎ＝１）またはテトラヒドロキノリン（ｎ＝２）（スキーム８）から合成が開始される。この目的のために、ω−クロロカルボン酸塩化物またはスルホン酸塩化物を用いるアシル化（ステップａ）が、最初に実施される。分子内ＳN反応を介する環化（ステップｂ）が、これに続く。次いで、Ｐｄ触媒されたクロスカップリング（ステップｃ）を介して、ヘテロ環が導入される。スキーム８中に表される基Ｘ’、Ｕ’、ＵおよびＺを、各ステップａ、ｂ、またはｃの前または後に、例えば、Ｘ’＝ＯＨからＸ’＝ＯＴｆに、Ｕ’＝ＮＯ2からＵ’＝ＮＨ2に、Ｕ＝ＮＨからＵ＝ＮＲ7に、Ｕ＝ＳからＵ＝ＳＯ(2)に、またはＺ＝ＣＯからＺ＝ＣＳに、さらに化学的に改変することができる。−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨなどの反応性の官能基は、文献中に記載される適切な保護基を用いて、合成中に、任意選択で保護されるべきであり、また、適切な時点で脱保護されるべきである。ＵおよびＺは、式（Ｉ）に関して述べた意味を有する。
【０１２７】
スキーム８に記載の合成のために使用される置換型インドリン（ｎ＝１）は、文献中に記載される合成指示に従って合成される：（Ｕ’＝ＯＨ、Ｘ’＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：４７７０−３８−１、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」２００５、４６、１０２１〜２２）、（Ｕ’＝ＳＨ、Ｘ’＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：７２６９６−１８−５、ＪＰ  ５４１３２５９７）、（Ｕ’＝ＮＨ2、Ｘ’＝Ｂｒ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：５０３６２１−３２−７、ＷＯ  ２００３０２７０９０）、または、市販品として入手できる（Ｕ’＝ＯＭｅ、Ｘ’＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：３３４９８６−３８−１）、（Ｕ’＝ＮＨ2、Ｘ’＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：２７５９−１２−８）、（Ｕ’＝ＯＭｅ、Ｘ’＝ＯＭｅ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：８２２６０−１３−７）。他の置換型インドリン（ｎ＝１）は、スキーム２に関する文献中に記載される合成指示に従って、市販品として入手できる対応するインドールの部位選択的な還元によって合成される。
【０１２８】
スキーム８（ｎ＝２）に記載の合成のために使用される置換型テトラヒドロキノリンは、文献中に記載される合成指示に従って合成される：（Ｕ’＝ＳＨ、Ｘ’＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：２１５７０−３１−０、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」１９６３、２８、２５８１〜７）、（Ｕ’＝ＮＨ2、Ｘ’＝Ｂｒ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：８５９９５９−０７−２、「Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ」１９１１、２０、１８３〜２００）、（Ｕ’＝ＮＨ2、Ｘ’＝ＯＭｅ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：１９２７９−８３−５、ＵＳ  ２００７０３２４６９、ＥＰ  １４６３７０）、または、市販品として入手できる（Ｕ’＝ＯＨ、Ｘ’＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：６６４０−５０−２）、（Ｕ’＝ＯＭｅ、Ｘ’＝ＯＭｅ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：９５３９０６−７９−１）、（Ｕ’＝ＯＭｅ、Ｘ’＝Ｈ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：５３８９９−１７−５）。
【０１２９】
【化１１】
0005652918.tif 000013
スキーム８：Ｘ’＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＨ、トリフレート；Ｕ’＝ＮＨ2（例えば、ステップｂの後のＵ’＝ＮＯ2の還元を介する）、ＯＨ、ＳＨ；ａ）ω−Ｃｌ−アルキル−ＺＣｌ（式中、Ｚは、ＣＯ、ＳＯ2である）；ｂ）ＤＭＦまたはＴＨＦ、塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはＮａＨ）、ＲＴから６５℃；ｃ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ’’）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／水、１００℃、または：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＮａＨＣＯ3、ＤＭＦ／水、μｗ、１５０℃；ＺがＣＯである場合にはＬａｗｅｓｓｏｎの試薬を介するＣＡへの転換、トルエン、１２０℃；ＵがＳである場合には酸化を介するＳＯまたはＳＯ2への転換、例えば、ｍＣＰＢＡ、ジオキサン；ＵがＮＨである場合にはＲ7−ＩまたはＲ7Ｂｒとの反応によるＮＲ7への転換（ｍ＝０または１；ｎ＝１、２、または３）。
【０１３０】
合成のために使用されるインドリンは、対応するインドールの（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる）還元によって得ることができる。一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、光学活性な酸（例えば、（＋）−または（−）−マンデル酸）を用いる塩形成、それに続く分別結晶によるジアステレオ異性体塩の分離によって、または、キラル補助剤を用いる誘導体化、それに続くクロマトグラフィーおよび／または再結晶によるジアステレオ異性体生成物の分離によって、鏡像異性的に純粋な状態で、文献中に記載される方法によって得ることができる。新たに産生された立体中心の絶対配置は、放射線透過法によって決定することができる。
【０１３１】
一般構造（Ｉ）の他のヘテロ環の合成は、以下に挙げるスキーム（スキーム９から１８）に示す通りに実施することができる。スキーム９、１０、および１２では、Ｒは、所定の位置で、式（Ｉ）中のＲ2、Ｒ3、およびＲ4を集合的に表す。
【０１３２】
スキーム９に記載の合成のために使用され、５位に脱離基を有する（Ｘ’＝Ｂｒ）置換型メチル２−アミノ安息香酸（アントラニル酸メチル）は、市販品として入手できる、または、文献中に記載される合成指示に従って合成される：Ｒ＝Ｈ［ＣＡＳ：５２７２７−５７−８］、市販品として入手できる；Ｒ＝４−ｉＰｒ［ＣＡＳ：１００００１８−１３−２］、市販品として入手できる；Ｒ＝３−Ｍｅ［ＣＡＳ：２０６５４８−１４−３］、市販品として入手できる；Ｒ＝３−Ｂｒ［ＣＡＳ：６０６−００−８］、市販品として入手できる；Ｒ＝６−Ｃｌ［ＣＡＳ：９４３１３８−４６−３］、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」２００７、１７、２８１７〜２２；Ｒ＝６−Ｍｅ［ＣＡＳ：５７３６９２−５８−７］、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」２００７、１７、２８１７〜２２；ＷＯ  ２００４１０８６７２；Ｒ＝６−ＯＭｅ［ＣＡＳ：６８１２４７−４８−３］、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」２００７、１７、２８１７〜２２；ＷＯ  ２００４０３３４１９；Ｒ＝６−ＯＥｔ［ＣＡＳ：６８１２４７−１２−１］、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」２００７、１７、２８１７〜２２；ＷＯ  ２００４０３３４１９；Ｒ＝６−ＮＯ2［ＣＡＳ：９００５０−５４−７］、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」１９６３、１９、１９１１〜１７；Ｒ＝４−ＮＯ2［ＣＡＳ：１７４５６６−５２−０］、ＷＯ  ９５３２２０５；Ｒ＝４−ＯＭｅ［ＣＡＳ：１６９０４４−９６−６］、ＷＯ  ９５１８０９７；Ｒ＝３−Ｃｌ［ＣＡＳ：１０１０８０−２６−６］、「Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ」１９５７、２７、１５５４〜５７；Ｒ＝３−ＮＯ2［ＣＡＳ：６３６５８１−６１−８］、ＷＯ  ２００７１４８０９３；ＷＯ  ２００６０９９３７９；Ｒ＝３−ＯＭｅ［ＣＡＳ：１１５３７８−２１−７］、ＷＯ  ２００８０１９３７２；ＷＯ  ２００５１１３５０９。
【０１３３】
Ｒが、４−Ｆ［ＣＡＳ：１５９７６８−５１−１］、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」２００５  ４６、７３８１〜８４；ＥＰ  ６３５４９８；ＥＰ  ６０２８５１；である場合、または、Ｒが、４−Ｃｌ［ＣＡＳ：１８１４３４−３６−８］、ＷＯ  ９６２２９９１；ＵＳ  ５７９２７６７である場合、メチル基の除去、および標準の方法によるヒドロキシル官能基の対応するトリフレートへの転換によって第一に誘導体化される、使用される他の置換型アントラニル酸メチル（Ｘ’＝ＯＭｅ）は、文献中に記載される合成に従って得られる。
【０１３４】
【化１２】
0005652918.tif 000014
スキーム９：ａ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ’’）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／水、１００℃、または：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＮａＨＣＯ3、ＤＭＦ／水、μｗ、１５０℃；ｂ）ＤＩＢＡＬ、ＴＨＦ；ｃ）トリホスゲン、ＴＨＦ；ｄ）Ｒ1−ＢｒまたはＲ1−Ｉ（式中、Ｒ1は、アルキルまたはシクロアルキルである）、ＤＭＦまたはＴＨＦ、塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはＮａＨ）、ＲＴから６５℃；ｅ）Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬、トルエン、１２０℃。Ｘ’は、ハロゲン（特にＢｒ）またはトリフレート（ＯＴｆ、ＯＨまたはＯＭｅから生成される）を表す。
【０１３５】
スキーム１０に記載の合成のために使用され、５位に脱離基を有する（Ｘ’＝Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ）置換型２−ニトロベンゾニトリルは、市販品として入手できる、または、文献中に記載される合成指示に従って合成される：Ｘ’＝Ｂｒ、Ｒ＝Ｈ［ＣＡＳ：８９６４２−５０−２］、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」１９６１、２６、４９６７〜７４；「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９６０、８２、３１５２〜５７；Ｘ’＝Ｂｒ、Ｒ＝４−Ｆ［ＣＡＳ：９２７３９２−００−５］、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９６０、８２、３１５２〜５７；ＪＰ  ２００７２０４４５８；Ｘ’＝Ｂｒ（Ｒ＝６−Ｍｅ［ＣＡＳ：１１０１２７−０８−７］、ＵＳ  ４６７７２１９；Ｘ’＝Ｃｌ、Ｒ＝４−Ｆ［ＣＡＳ：９０６５５９−４７−５］、ＷＯ  ２００６０８８９１９；Ｘ’＝Ｃｌ、Ｒ＝４−Ｍｅ［ＣＡＳ：９７１１３−４０−１］、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９８５、２８、１３８７−９３；Ｘ’＝ＯＨ、Ｒ＝４−Ｍｅ［ＣＡＳ：８７３９９９−８９−４］、市販品として入手できる；Ｘ’＝ＯＨ、Ｒ＝６−ＮＯ2［ＣＡＳ：８６１６０４−５７−１］、市販品として入手できる。
【０１３６】
【化１３】
0005652918.tif 000015
スキーム１０：ａ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ’’）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／水、１００℃、または：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＮａＨＣＯ3、ＤＭＦ／水、μｗ、１５０℃；ｂ）ＢＨ3・ＴＨＦ、ＴＨＦ；ｃ）Ｒ7ＣＨＯ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3、ＥｔＯＨ、ＲＴ；ｄ）第１段階  Ｈ2  Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、第２段階  トリホスゲン、ＴＨＦ；ｅ）Ｒ1−ＢｒまたはＲ1−Ｉ（式中、Ｒ1は、アルキルである）、ＤＭＦまたはＴＨＦ、塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはＮａＨ）、ＲＴから６５℃；ｆ）４−ＭｅＯＰｈＣＨ2Ｃｌ、ＮＥｔ3、ＭｅＣＮ、加熱；ｇ）第１段階  ＬｉＡｌＨ4、ＴＨＦ、第２段階  トリホスゲン、ＴＨＦ；ｈ）第１段階  ＮａＨ、Ｒ7−Ｘ、ＤＭＦ、加熱、第２段階  ＴＦＡ；ｉ）第１段階  ＬｉＡｌＨ4、ＴＨＦ、第２段階  ＥｔＯＣＳ2Ｋ、ピリジン、加熱；ｊ）第１段階  Ｒ’ＭｇＢｒ、ＴＨＦ、第２段階  ＣｌＣＯ2Ｍ、ＴＨＦ；ｋ）ＮａＢＨ4、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｌ）Ｈ2  Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ。Ｒは、式（Ｉ）中のＲ2、Ｒ3、およびＲ4を集合的に表す。Ｒ’は、式（Ｉ）中のＲ5またはＲ6について述べた意味を有する。Ｒ1およびＲ7は、式（Ｉ）に関して述べた意味を有する。Ｘ’は、ハロゲン（特にＩ、Ｂｒ、Ｃｌ）またはトリフレート（ＯＴｆ）またはメシラート（ＯＭ）を表す。
【０１３７】
スキーム１１に記載の合成のために使用され、４位に脱離基を有するオルト−フルオロ置換型ニトロベンゼンは、市販品として入手できる：Ｘ’＝Ｂｒ［ＣＡＳ：３２１−２３−３］；Ｘ’＝Ｃｌ［ＣＡＳ：７００３７−８］；Ｘ’＝ＯＨ［ＣＡＳ：３９４−４１−２］。
【０１３８】
【化１４】
0005652918.tif 000016
Ｘは、例えば、ＣＲ5Ｒ6（例えばＣＨ2）であり；Ｕは、例えば、ＮＨ、Ｓ、Ｏであり；Ｘ’は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフレート（ＯＴｆ）である
スキーム１１：ａ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ’’’）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／水、１００℃、または：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＮａＨＣＯ3、ＤＭＦ／水、μｗ、１５０℃；ｂ）ＲＯ2ＣＸＵＨ、塩基、溶媒、加熱；ｃ）第１段階  Ｈ2  Ｐｄ／Ｃ、溶媒、第２段階  環化；ｄ）Ｒ7−ＢｒまたはＲ7−Ｉ、ＤＭＦまたはＴＨＦ、塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはＮａＨ）、ＲＴまたは加熱；ｅ）Ｈ2Ｏ2、ＮａＯＨ（水溶液）、加熱（ＵがＮＨであり、かつＸがＣＨ2である場合）。ＸおよびＵは、式（Ｉ）に関して述べた意味を有する。ＣＲ5Ｒ6の意味におけるＲ5およびＲ6は、式（Ｉ）に関するＵおよびＸについて述べた意味を有する。
【０１３９】
スキーム１２に記載の合成のために使用される置換型５−ブロモ−２−アミノベンゾニトリルは、市販品として入手できる、または、文献中に記載される合成指示に従って合成される：Ｒ＝Ｈ［ＣＡＳ：３９２６３−３２−６］；Ｒ＝３−Ｃｌ［ＣＡＳ：９１４６３６−８６−５］；Ｒ＝３−Ｂｒ［ＣＡＳ：６８３８５−９５−５］；Ｒ＝３−Ｃｌ／６−Ｆ［ＣＡＳ：１０００５７７−６０−５］；Ｒ＝４−Ｃｌ［ＣＡＳ：６７１７９５−６０−１］；Ｒ＝６−Ｆ［ＣＡＳ：８４５８６６−９２−４］；Ｒ＝３−ＣＦ3［ＣＡＳ：１０００５７１−５３−８］；市販品として入手できる。Ｒ＝３−ＯＭｅ［ＣＡＳ：１７６７１８−５４−０］、「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」１９９６、４４、５４７〜５１；Ｒ＝３−ＣＮ［ＣＡＳ：４０２４９−４３−２］、ＪＰ  ５９１３４７７０、ＤＥ  ２１３７７１９、ＧＢ  １４１１９１３；Ｒ＝３−ＣＮ／４−Ｍｅ［ＣＡＳ：８８８１７−３０−５］、ＵＳ  ４５８２８９８、ＤＥ  ３２２０１１７；Ｒ＝４−Ｆ／６−Ｍｅ［ＣＡＳ：９２７３９２−１９−６］、ＷＯ  ２００７０２０９３６；Ｒ＝６−Ｍｅ［ＣＡＳ：１１０１２７−０９−８］ＷＯ  ９４１８９８０；Ｒ＝６−Ｃｌ［ＣＡＳ：１５９０２０−８７−８］ＷＯ  ９４１８９８０。
【０１４０】
【化１５】
0005652918.tif 000017
スキーム１２：ａ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／水、１００℃、または：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＮａＨＣＯ3、ＤＭＦ／水、μｗ、１５０℃；ｂ）ＬｉＡｌＨ4、ＴＨＦ；ｃ）Ｈ2ＮＳＯ2ＮＨ2、ピリジン、加熱；ｄ）ＫＭｎＯ4、塩基；ｅ）第１段階  Ｒ1−ＢｒまたはＲ1−Ｉ、ＤＭＦまたはＴＨＦ、塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはＮａＨ）、ＲＴまたは加熱、第２段階  ＬｉＡｌＨ4、ＴＨＦ、第３段階  トリホスゲン、ＴＨＦ；ｆ）トリホスゲン、ＴＨＦ；ｇ）ＥｔＯＣＳ2Ｋ、ピリジン、加熱。Ｒは、式（Ｉ）におけるＲ2、Ｒ3、およびＲ4を集合的に表す。Ｒ1は、式（Ｉ）に関して述べた意味を有する。
【０１４１】
スキーム１３に記載の合成のために使用される４−ブロモ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン［ＣＡＳ：７７１５８３−１２−１］は、文献中に記載される合成指示に従って合成される（ＷＯ  ２００８０１４８２２）。４−クロロ−１−２−メトキシ−ニトロベンゼン［ＣＡＳ：１０９３１９−８５−９］は、市販品として入手できる。
【０１４２】
【化１６】
0005652918.tif 000018
Ｘ’＝Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ；Ｚ＝ＣＯ、ＳＯ2、ｎ＝１、２
スキーム１３：ａ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ’’）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／水、１００℃、または：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＮａＨＣＯ3、ＤＭＦ／水、μｗ、１５０℃；ｂ）ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、還流、またはＨＢｒ、ＡｃＯＨ、加熱；ｃ）第１段階  Ｚｎ、ＡｃＯＨ、第２段階  Ｃｌ（ＣＨ2）nＺＣｌ、塩基、溶媒；ｄ）Ｋ2ＣＯ3、溶媒、加熱；ｅ）Ｒ1−ＢｒまたはＲ1−Ｉ、ＤＭＦ、またはＴＨＦ、塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはＮａＨ）、ＲＴまたは加熱；ｆ）Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬、トルエン、１２０℃。Ｒ1およびＨｅｔは、式（Ｉ）に関して述べた意味を有する。
【０１４３】
スキーム１４に記載の合成のために使用され、６位に脱離基を有する（Ｘ’＝ＯＴｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）置換型３，４−ジヒドロキノリノン（Ｕ＝ＣＨ2、Ｚ＝ＣＯ）は、文献中に記載される合成指示に従って合成される、または、市販品として入手できる：（Ｘ’＝Ｂｒ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：３２７９−９０−１）、（Ｘ’＝ＯＨ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：５４１９７−６６−９）、（Ｘ’＝Ｂｒ、Ｒ＝８−ＮＯ2、ＣＡＳ：８５８２１３−７６−０）、（Ｘ’＝Ｃｌ、Ｒ＝７−Ｍｅ、ＣＡＳ：１１６９３６−８４−６）、すべて市販品として入手できる；（Ｘ’＝Ｂｒ、Ｒ＝８−Ｍｅ、ＣＡＳ：１８７２−６９−１、ＦＲ  １５３１３３０、ＵＳ  ３３０５０２、ＧＢ  １０４６２２６）；（Ｘ’＝Ｂｒ、Ｒ＝５−ＯＨ、ＣＡＳ：１４８９３４−１１−６、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ＆Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ」１９９３、２５、２２３〜２８）；（Ｘ’＝Ｃｌ、Ｒ＝７−ＯＨ、ＣＡＳ：７２５６５−９７−０、ＵＳ  ４４８２５６０、ＤＥ  ３０３４２３７、ＤＥ  ２９１２１０５）；（Ｘ’＝Ｃｌ、Ｒ＝７−ＯＭｅ、ＣＡＳ：７２５６５−９６−９、ＵＳ  ４４８２５６０、ＤＥ  ３０３４２３７、ＤＥ  ２９１２１０５）；（Ｘ’＝Ｃｌ、Ｒ＝７−ＮＨ2、ＣＡＳ：８１３４２５−５４−６、ＷＯ  ２００４１１０９８６）；（Ｘ’＝Ｃｌ、Ｒ＝８−Ｍｅ、ＣＡＳ：２００４−２５−３、ＦＲ  １５３１３３０、ＤＥ  １２８９０５１）；（Ｘ’＝ＯＨ、Ｒ＝８−Ｆ、ＣＡＳ：１４３２６８−８２−０、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９９２、３５、３６０７〜１２）；（Ｘ’＝ＯＨ、Ｒ＝８−Ｃｌ、ＣＡＳ：１１９７２９−９８−５、「Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．」１９８８、２５、１２７９−８１）；（Ｘ’＝ＯＨ、Ｒ＝７−Ｂｒ、ＣＡＳ：７１１００−１４−６、ＪＰ  ５４０３２４８１）；（Ｘ’＝ＯＨ、Ｒ＝７−ＯＭｅ、ＣＡＳ：６８３６０−２７−０、「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１」１９７８、５、４４０〜４６）；（Ｘ’＝ＯＨ、Ｒ＝７−ＮＯ2、ＣＡＳ：３５９８６４−６２−３、「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」２００１、４９、８２２〜２９）；（Ｘ’＝ＯＨ、Ｒ＝７−ＣＯ2Ｈ、ＣＡＳ：５９８６５−０１−９、ＪＰ  ５１０１６６７９）；（Ｘ’＝ＯＨ、Ｒ＝５−Ｃｌ、ＣＡＳ：６９５９２−１２−７、ＤＥ  ２８２５０４８）。
【０１４４】
スキーム１４に記載の合成のために使用され、７位に脱離基を有する（Ｘ’＝Ｂｒ、ＯＴｆ）置換型２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−オキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｕ＝Ｏ、Ｚ＝ＣＯ）は、文献中に記載される合成指示に従って合成される、または、市販品として入手できる：（Ｘ’＝ＯＨ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：６７１９３−９７−９、ＷＯ  ２００６０２７６８４）；（Ｘ’＝ＯＭｅ、Ｒ＝５−Ｃｌ、ＣＡＳ：１３８０３５−６９−５、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ」１９９１、３２、１６８１〜８５）；（Ｘ’＝ＯＭｅ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：６５２９−９４−８、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９８７、３０、５８０−８３）。
【０１４５】
スキーム１４に記載の合成のために使用され、７位に脱離基を有する（Ｘ’＝Ｂｒ、ＯＴｆ）置換型２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１．４］−チアジン−３（４Ｈ）−オン（Ｕ＝Ｓ、Ｚ＝ＣＯ）は、文献中に記載される合成指示に従って合成される、または、市販品として入手できる：（Ｘ’＝Ｂｒ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：９０８１４−９１−８）、（Ｘ’＝ＯＨ、Ｒ＝  Ｈ、ＣＡＳ：９１３７５−７５−６）、（Ｘ’＝ＯＭｅ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：２２７２６−３０−３）、すべて市販品として入手できる。
【０１４６】
スキーム１４に記載の合成のために使用され、６位に脱離基を有する（Ｘ’＝Ｂｒ，ＯＴｆ）置換型環状スルホンアミド（Ｕ＝ＣＨ2、Ｚ＝ＳＯ2）は、文献中に記載される合成指示に従って合成される：（Ｘ’＝Ｂｒ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：３２７９−８７−６、ＵＳ  ３３０３１９０、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」１９６５、３０、３１６３〜６６）；（Ｘ’＝ＯＭｅ、Ｒ＝Ｈ、ＣＡＳ：９３４２７−２０−４、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」１９８４、４９、９１２４〜３９）。
【０１４７】
【化１７】
0005652918.tif 000019
Ｘ’＝Ｂｒ、Ｃｌ、トリフレート（ＯＴｆ）；Ｕ＝ＣＨ2、Ｓ、Ｏ；Ｚ＝ＣＯ、ＳＯ2
スキーム１４：ａ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ’’）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／水、１００℃、または：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＮａＨＣＯ3、ＤＭＦ／水、μｗ、１５０℃；ｂ）（ＵがＳであり、かつＺがＣＯである場合）ｍＣＰＢＡ、ジオキサン、加熱；ｃ）Ｒ1−ＢｒまたはＲ1−Ｉ、ＤＭＦ、またはＴＨＦ、塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはＮａＨ）、ＲＴまたは加熱；ｄ）（Ｕ＝ＣＨ2、Ｚ＝ＣＯについては）ＮＢＳ、（ＢＺＯ）2、ＣＨＣｌ3、加熱。Ｒ1、Ｕ、ＺおよびＨｅｔは、式（Ｉ）に関して述べた意味を有する。Ｒは、式（Ｉ）におけるＲ2、Ｒ3、およびＲ4を集合的に表す。
【０１４８】
スキーム１５に記載の合成のために使用される二環式の出発化合物：３，４−ジヒドロキノリノン（Ｕ＝ＣＨ2）、ＣＡＳ：５５３−０３−７；２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｕ＝Ｏ）、ＣＡＳ：５４６６−８８−６；２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（Ｕ＝Ｓ）、ＣＡＳ：５３２５−２０−２；ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−オン（Ｕ＝ＣＨ2Ｏ）、ＣＡＳ：３６９３−０８−１；４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｕ＝ＣＨ2−ＣＨ2）、ＣＡＳ：４４２４−８０−０は、市販品として入手できる。ベンゾ［ｅ］［１，４］チアゼピン−２（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−オン（Ｕ＝ＣＨ2Ｓ）は、文献中に記載される合成指示に従って合成される（ＣＡＳ：１１２８−４６−７、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」１９６５、３０、３１１１〜１４）。
【０１４９】
スキーム１５に記載の合成のために使用される三環式出発化合物は、文献中に記載される合成指示に従って合成される、または、市販品として入手できる：Ｕ＝ＣＨ2、ＣＡＳ：５７３６９−３２−１、市販品として入手できる；Ｕ＝Ｏ、ＣＡＳ：６７５４８−６５−６、ＪＰ  ５４１３２５９７、ＪＰ  ５３０６２８２９；Ｕ＝Ｓ、ＣＡＳ：７２６９６−１６−３、ＪＰ  ５４１３２５９７；（Ｕ＝ＣＨ2−ＣＨ2）、ＣＡＳ：２２１６９２−３１−５、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」２００３、１３、７０１〜０４）。
【０１５０】
【化１８】
0005652918.tif 000020
Ｕ＝Ｓ、ＣＨ2Ｓ、Ｏ、ＣＨ2Ｏ、（ＣＨ2）2
スキーム１５：ａ）保護基（ＰＧ）の導入（例えばＢｏＣ2Ｏ、塩基、溶媒）；ｂ）第１段階  ＬＤＡ、ＴＨＦ、７８℃、第２段階  Ｒ’−Ｘ’の付加（式中、Ｘ’＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ、ＯＭ）、ＲＴまで加熱；ｃ）保護基の除去（例えばＴＦＡ、溶媒）；ｄ）ＮＢＳ、ＤＭＦ、０℃；ｅ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ’’）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／Ｈ2Ｏ、１００℃、または：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＮａＨＣＯ3、ＤＭＦ／水、μｗ、１５０℃。Ｒ’は、式（Ｉ）中のＵ、Ｘ、およびＹにおけるＣＲ5Ｒ6の意味におけるＲ5およびＲ6を集合的に表す。ＨｅｔおよびＵは、式（Ｉ）に関して述べた意味を有する。
【０１５１】
スキーム１６に記載の合成のために使用される５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（ＣＡＳ：２０３５７−２０−４）は、市販品として入手できる、または、文献中に記載される合成に従って、容易に入手可能である（「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」２００３、５、２２５１〜５３）。２−ニトロベンズアルデヒド（ＣＡＳ：５５２−８９−６）も同様に、市販品として入手できる。
【０１５２】
【化１９】
0005652918.tif 000021
スキーム１６：ａ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ’’）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、トルエン／エタノール／水、１００℃、または：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＮａＨＣＯ3、ＤＭＦ／水、μｗ、１５０℃；ｂ）ＲＣＨ（ＮＨ2）ＣＯ2Ｍ、ＭｅＯＨ、ＮａＢＨ3ＣＮ；ｃ）第１段階  Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ、第２段階  ＡｌＭｅ3、トルエン、０℃；ｄ）ＮＢＳ、ＤＭＦ、０℃。Ｒ’は、式（Ｉ）中のＵ、Ｘ、およびＹにおけるＣＲ5Ｒ6の意味におけるＲ5およびＲ6を集合的に表す。
【０１５３】
スキーム１７に記載の合成のために使用される４−クロロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（Ｘ’＝Ｃｌ）、ＣＡＳ：６６２７−５３−８は、市販品として入手できる。４−ブロモ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（Ｘ’＝Ｂｒ）ＣＡＳ：１０３９６６−６６−１は、３−メトキシ−４−ニトロフェノール（Ｘ’＝ＯＨ、ＣＡＳ：１６２９２−９５−８；「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」２００８、１０、９９７〜１０００）と同様に、文献中に記載される合成指示に従って合成される（ＷＯ  ２００６０４０１８２、ＷＯ  ２００２０３６５８８、ＷＯ  ２００１０３２６３１）。
【０１５４】
スキーム１７に記載の合成のために使用される出発化合物４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（Ｘ’＝Ｂｒ、ＣＡＳ：３２１−２３−３）、４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（Ｘ’＝Ｃｌ、ＣＡＳ：７００−３７−８）、および３−フルオロ−４−ニトロフェノール、（Ｘ’＝ＯＨ、ＣＡＳ：３９４−４１−２）は、市販品として入手できる。
【０１５５】
【化２０】
0005652918.tif 000022
Ｘ’＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｆ；Ｕ＝Ｓ、Ｕ、Ｏ、ＮＨ
スキーム１７：ａ）第１段階  ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、還流、またはＨＢｒ、ＡｃＯＨ、加熱、第２段階  ＭｅＯ2Ｃ（ＣＨ2）2Ｘ’（式中、Ｘ’は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆである）、塩基、溶媒、加熱；ｂ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ’’）2、Ｐｄ触媒、塩基、溶媒、加熱；ｃ）第１段階  Ｚｎ、ＡｃＯＨまたはＨ2、ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ、第２段階  ＥＤＣ、溶媒（ＤＭＦまたはキシレン）、加熱；ｄ）ＭｅＯ2Ｃ（ＣＨ2）2ＵＨ、塩基、溶媒、加熱；ｅ）Ｕ＝Ｓについては、ｍＣＰＢＡ、ジオキサン。
【０１５６】
スキーム１８に記載の合成のために使用される（５−クロロ−２−ニトロフェニル）メタノール［ＣＡＳ：７３０３３−５８−６］は、市販品として入手できる。ステップｇのために必要とされるジアミノ化合物は、スキーム１２に記載される通りに合成される。
【０１５７】
【化２１】
0005652918.tif 000023
スキーム１８：ａ）Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＲ’’）2、Ｐｄ触媒、塩基、溶媒、加熱；ｂ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ；ｃ）第１段階  ＣｌＣＨ2ＣＯＣｌ、塩基（例えばＮＥｔ3）、溶媒、第２段階  ＮａＨ、ＴＨＦ；ｄ）ＰＢｒ3、ピリジン；ｅ）第１段階  ＥｔＯ2ＣＣＨ2ＳＨ、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ、第２段階  Ｚｎ、ＡｃＯＨ；溶媒、還流。
【０１５８】
スキーム１９に記載の合成のために使用される出発化合物は、上に例示した合成に記載される通り（スキーム１、２、６、７、８、１４、１５、および１６参照）、合成である、または、市販品として入手できる。
【０１５９】
【化２２】
0005652918.tif 000024
スキーム１９：ａ）Ｈｅｔ−ＮＨＲ10、Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2（Ｐ−オルト−トリル3）2）、および、場合によりリガンド（例えばＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ）、塩基（ＮａＯtＢｕまたはＬＨＭＤＳ）、溶媒（トルエンまたはジオキサン）、還流；ｂ）Ｈｅｔ−ＯＨ、Ｃｕ触媒（例えば、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＯ）、塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ピリジン）、溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ）、１００〜１５０℃、または：Ｈｅｔ−ＯＨ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、リガンド、Ｋ3ＰＯ4、トルエン、還流；ｃ）Ｈｅｔ−ＳＨ、Ｃｕ触媒（例えば、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＯ）、塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ピリジン）、溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ）（１００〜１５０℃）、または：Ｈｅｔ−ＳＨ、Ｐｄ2（dba）3、リガンド、ＫＯｔＢｕ、トルエン、還流；ｄ）ｍＣＰＢＡ、ジオキサン（ｍ＝０、１；ｎ＝０、１；Ｘ’＝ＯＴｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ；Ｈｅｔは、式（Ｉ）に関して述べた意味を有する。
【０１６０】
当業者は、すべて類似プロセスであるスキーム１〜１９に例示される反応の厳密な反応条件に精通している。以下の実施例では、さらなる詳細を開示する。
【０１６１】
出発化合物における、または合成中に形成される中間体における、本発明の反応性官能基（特に、アルコール、チオール、アミン、カルボン酸）は、それぞれの反応条件に応じて、有機合成に通常使用される保護基を使用して、文献に記載される通りに保護されるべきである。合成における適切な時点で、導入された保護基は、文献に記載される通りの反応条件を用いて除去される（例えばＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．１９９９）およびＰｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、（第３版、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００５）を参照のこと）。
【０１６２】
反応生成物は、当業者に知られている方法によって、その安定な塩、好ましくはそのＨＣｌ塩または医薬として許容される他の塩に転換することができる。
【実施例】
【０１６３】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１６４】
化学および分析方法。融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ１融点装置で測定し、補正していない。1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００（５００ＭＨｚ）装置で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）単位で表し、ＤＭＳＯ−ｄ６およびＣＤＣｌ３において得られたスペクトルは内部標準物質にテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いた。すべての結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示す。質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）は、ＲＰ１８  １００−３カラム（Ｍａｃｈｅｒｅｙ  Ｎａｇｅｌ、Ｄuｒｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を備え付け、溶出剤として水／アセトニトリル混合物を用いるＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄｒｅｉｒｅｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）装置で測定した。試薬は、供給業者から得られるものを、さらに精製を行うことなく使用した。溶媒は、使用前に精製した。乾燥溶媒は、適切な乾燥試薬からの蒸留によって得、分子ふるいを通して保管した。フラッシュクロマトグラフィーは、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノール混合物を用いて、シリカゲル４０（３５／４０−６３／７０μＭ）上で実施し、反応進行は、Ａｌｕｇｒａｍ  ＳＩＬ  Ｇ／ＵＶ２５４（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）上での薄層クロマトグラフィー分析によって決定した。紫外光およびＫＭｎＯ4溶液を用いて視覚化を行った。すべてのマイクロ波照射実験は、ＣＥＭ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒモノモード（ｍｏｎｏｍｏｄｅ）マイクロ波装置で実施した。
【０１６５】
以下のものは、実施例において合成される化合物の構造式である：
【０１６６】
【表２】
0005652918.tif 000025
【表３】
0005652918.tif 000026
【表４】
0005652918.tif 000027
【０１６７】
出発材料および中間体の合成
一般手順Ｉ：ブロム化
対応する置換型テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．７５ｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、氷浴中、Ｎ2下で、ＮＢＳ（０．７９ｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、反応混合物を、１０から１５時間０℃で撹拌し、その後、水で希釈した。混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。固体残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、所望の生成物が得られた。
【０１６８】
合成実施例１：６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０．０ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）の１００ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液に、０℃でＮ‐ブロモスクシンイミド（１２．７ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液を滴下した。混合物を、０℃で２ｈ撹拌し、次いで４００ｍｌの水を加え、溶液を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させると、黄色固体がもたらされ、これを、冷エーテルで洗浄することによって精製すると、無色の針晶として、純粋な６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３．６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、８９％）が提供された。
【０１６９】
合成実施例２：６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３３９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の１５ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル化カリウム（３３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で３０分撹拌した後、ヨウ化メチル（４２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の５ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液を加えた。終夜撹拌した後、混合物を、１００ｍｌ  １Ｎ  ＨＣｌで希釈した。酢酸エチル（２×１００ｍＬ）での抽出、それに続く、水およびブラインでの有機抽出物の洗浄、ＭｇＳＯ4での乾燥、および真空中で溶媒の除去によって、薄黄色固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７／３、Ｒf＝０．２１）による精製によって、無色の針晶として６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、７８％）が得られた。
【０１７０】
合成実施例３：６−ブロモ−１−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７５０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル化カリウム（８０４ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した後、臭化エチル（７２４ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液を加えた。終夜撹拌した後、混合物を、１５０ｍｌ  １Ｎ  ＨＣｌで希釈した。酢酸エチル（２×１００ｍＬ）での抽出、それに続く、水およびブラインでの有機抽出物の洗浄、ＭｇＳＯ4での乾燥、および真空下での溶媒の除去によって、薄黄色固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／１、Ｒf＝０．５２）による精製によって、無色の固体として６−ブロモ−１−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５８３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、５９％）が得られた。
【０１７１】
合成実施例４：６−ブロモ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７５０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル化カリウム（８０４ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で３０分撹拌した後、臭化イソプロピル（８１４ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液を加え、この混合物を、８０℃で加熱した。さらに４８ｈ撹拌した後、混合物を室温に冷却し、１５０ｍｌ  １Ｎ  ＨＣｌで希釈した。酢酸エチル（２×１００ｍＬ）での抽出、それに続く、水およびブラインでの有機抽出物の洗浄、ＭｇＳＯ4での乾燥、および真空中で溶媒の除去によって、薄黄色の固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４／１、Ｒf＝０．２１）による精製によって、淡黄色固体として６−ブロモ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３４７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、３３％）が得られた。
【０１７２】
合成実施例５：１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
３−クロロプロパノイルクロリド（９．１ｍｌ、９５．０ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ乾燥アセトン溶液を、インドリン（２０．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）の８０ｍｌ乾燥アセトン溶液に滴下し、混合物を１ｈ還流させた。周囲温度に冷却した後、溶液を、５００ｍｌの撹拌された２Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインでの洗浄、ならびにＭｇＳＯ4での乾燥の後、減圧下で溶媒を除去し、淡黄色固体として、未精製の生成物を得た。これを、ＡｌＣｌ3（６０．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）とＮａＣｌ（１７．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）の１５０℃の溶融混合物に、分けて加え、さらに３０分間撹拌した。冷却時に、２０ｍｌの濃塩酸と５００ｍｌの水との冷却混合物を添加することによって、過剰な塩化アルミニウムを分解させた。酢酸エチル（３×２００ｍｌ）での抽出、それに続く、ＭｇＳＯ4での乾燥および溶媒の除去によって、黄色固体が得られ、これを、アセトン／エーテルからの結晶化によって精製すると、無色の針晶として、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１１．８ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、６９％）がもたらされた。
【０１７３】
合成実施例６：１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
３−クロロプロパノイルクロリド（９．１ｍｌ、９５．０ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ乾燥アセトン溶液を、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２６．６ｇ、０．２０ｍｏｌ）の８０ｍｌ乾燥アセトン溶液に滴下し、混合物を１ｈ還流させた。周囲温度に冷却した後、溶液を、５００ｍｌの撹拌された２Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインでの洗浄、ならびにＭｇＳＯ4での乾燥後、減圧下で溶媒を除去し、淡黄色固体として、未精製の生成物を得た。これを、ＡｌＣｌ3（６０．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）とＮａＣｌ（１７．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）の１５０℃の溶融混合物に、分けて加え、さらに３０分間撹拌した。冷却時に、２０ｍｌの濃塩酸と５００ｍｌの水との冷却混合物を添加することによって、過剰な塩化アルミニウムを分解させた。酢酸エチル（３×２００ｍｌ）での抽出、それに続く、ＭｇＳＯ4での乾燥および溶媒の除去によって、黄色固体として、１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン（１５．６ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、８８％）が得られた。
【０１７４】
合成実施例７：８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１０．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の１００ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液に、０℃でＮ‐ブロモスクシンイミド（１０．４ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液を滴下した。混合物を、０℃で２ｈ撹拌し、次いで、４００ｍｌの水を加え、溶液を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させると、黄色固体がもたらされ、これを、アセトン／エーテルからの結晶化によって精製すると、淡黄色針晶として、純粋な８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１２．８ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、９１％）が提供された。
【０１７５】
合成実施例８：９−ブロモ−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン（９．１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の１００ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液に、０℃でＮ‐ブロモスクシンイミド（９．０８ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液を滴下した。混合物を、０℃で２ｈ撹拌し、次いで、４００ｍｌの水を加え、溶液を、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させると、黄色固体がもたらされ、これを、アセトン／エーテルからの結晶化によって精製すると、淡黄色針晶として、純粋な９−ブロモ−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン（６．５３、２４．５ｍｍｏｌ、５０％）が提供された。
【０１７６】
合成実施例９：８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とを、５０ｍｌの脱気されたＤＭＳＯに入れた溶液に、窒素雰囲気下で８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．５８ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２ｈ撹拌した。周囲温度に冷却した後、この溶液を１００ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られ、これをアセトンから結晶化させると、淡黄色プレートとして、純粋な８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．４０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、７４％）がもたらされた。
【０１７７】
合成実施例１０：６−ブロモ−８−フルオロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
この中間体は、８−フルオロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５１５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（５８３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｉに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５／１、Ｒf＝０．３２）の後に白色固体（６４７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、８５％）として得られた。
【０１７８】
合成実施例１１：６−ブロモ−７−フルオロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
この中間体は、７−フルオロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（１０４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｉに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５／１、Ｒf＝０．２７）の後に白色固体（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、８８％）として得られた。
【０１７９】
合成実施例１２：６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
この中間体は、７−ヒドロキシ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３７０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（４２４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｉに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／１、Ｒf＝０．１５）の後に白色固体（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、９１％）として得られた。
【０１８０】
合成実施例１３：酢酸２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエチル
４−ブロモ−２−フルオロアニリン（９．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌ乾燥ＣＨＣｌ3溶液に、窒素下で，アセトキシアセチルクロリド（７．５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、室温で０．５ｈ撹拌し、次いで、水を加え、この溶液を、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させると、無色の固体として、定量的収率で、酢酸２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエチル（１５．２ｇ）がもたらされた。
【０１８１】
合成実施例１４：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド
酢酸２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソエチル（１４．２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌエタノール溶液に、０℃でＮａＯＨ（４９ｍｌ、９７．９ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を加えた。混合物を、室温で０．５ｈ撹拌し、次いで、水を加えた。３Ｍ  ＨＣｌで溶液を酸性化し、濾過し、シリカゲルで終夜乾燥させると、無色の固体として、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（９．１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、７５％）がもたらされた。
【０１８２】
合成実施例１５：７−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（８．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液を、水素化ナトリウム（５．２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の３０ｍｌ乾燥ＤＭＦ懸濁液に滴下し、この混合物を、１４０℃で窒素の雰囲気下で２ｈ撹拌した。周囲温度への冷却後、水を加え、混合物を、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去し、淡黄色固体として粗製生成物を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９７／３、Ｒf＝０．３５）による精製によって、オフホワイトの固体として、７−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、３１％）がもたらされた。
【０１８３】
合成実施例１６：Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−クロロアセトアミド
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１５．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、２−クロロアセチルクロリド（９．４ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５ｈ還流させた後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって、黄色針晶として、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−クロロアセトアミド（１９．４ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、９６％）がもたらされた。
【０１８４】
合成実施例１７：Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−２−クロロアセトアミド
鉄粉末（１９．８ｇ、３５４ｍｍｏｌ）と、塩化アンモニウム（１．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）と、酢酸（４．９ｍｌ、８６．５ｍｍｏｌ）を、３００ｍｌの水に懸濁し、５０℃で１５分間撹拌した。この混合物に、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−クロロアセトアミド（１１．５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の１００ｍｌ  ＤＭＦ溶液を、直ちに加えた。１５分間撹拌した後、混合物を、炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９に塩基性化した。残りの固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルで水層を抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／１）によって精製すると、オフホワイトの固体として、Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−２−クロロアセトアミド（４．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、４３％）がもたらされた。
【０１８５】
合成実施例１８：６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−２−クロロアセトアミド（４．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（１０１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３．６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）とを３００ｍｌアセトニトリルに入れた混合物を、窒素の雰囲気下で終夜還流させた。次いで、アセトニトリルを、真空中で除去した。得られた固体を、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ５〜６に酸性化した１５０ｍｌの水に懸濁した。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１．５／１）によって精製すると、黄色固体として、６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ、３４％）がもたらされた。
【０１８６】
合成実施例１９：６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３７０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の１０ｍｌメタノール溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と酢酸（１９６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を、室温で２ｈ撹拌し、次いで、１ｈ還流させた。ＮａＢＨ3ＣＮ（３０７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で、２．５ｈ撹拌を続けた。次いで、メタノールを真空中で除去した。残りの混合物に水を加えた。次いで、この溶液を、炭酸水素ナトリウムの水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させると、オフホワイトの固体として、６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３６９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、９４％）がもたらされた。
【０１８７】
合成実施例２０：（２−アミノ５−ブロモフェニル）メタノール
水素化アルミニウムリチウム（０．３３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れた懸濁液に、窒素下で、０℃で２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の２０ｍｌＴＨＦ溶液を加えた。次いで、２ｈ撹拌を続けた。０．６４ｍｌの水と、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（０．６４ｍｌ）と、さらに１．２８ｍｌの水とを加え、得られた混合物を、セライトを介して濾過した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、２／１）によって粗製生成物を精製すると、オフホワイトの固体として、（２−アミノ−５−ブロモフェニル）メタノール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、５９％）がもたらされた。
【０１８８】
合成実施例２１：６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）メタノール（７７２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１５ｍｌ  ＴＨＦ溶液に、窒素下で、トリホスゲン（１．０３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。無色の固体が沈殿した後、２０分間撹拌を続け、その後、水を加えた。この溶液を、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させると、無色の固体として、６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（８３０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、９６％）がもたらされた。
【０１８９】
合成実施例２２：８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（９．０７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）と、１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナン（２９．１ｍｌ、５７．６ｍｍｏｌ）とを、４０ｍＬの脱気された乾燥トルエンに入れた溶液に、窒素の雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．１６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／１０、Ｒf＝０．１）によって精製すると、薄黄色オイル（７．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、４５％）として、純粋な８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンがもたらされた。
【０１９０】
合成実施例２３：８−アセチル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（７００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）と、ＡｌＣｌ3（３．６１ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）とを、ＣＳ2（２０ｍＬ）に入れた懸濁液に、０℃で塩化アセチル（０．３４ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を周囲温度まで温め、１８ｈ還流させ、その後、０℃に冷却した。氷／水の混合物を加えて急冷し、沈殿を形成させ、濾過すると、淡黄色固体（８０２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、９２％）がもたらされたが、これは、さらなる使用のために十分に純粋であった。
【０１９１】
実施例の化合物の合成のための一般実験手順
一般手順Ａ：マイクロ波増強の鈴木カップリング。ピリジンボロン酸（０．７５ｍｏｌ、１当量）と、臭化アリール（０．９〜１．３当量）と、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）とを、ごく小さな磁気撹拌子を含有する１０ｍＬ隔壁キャップ（ｓｅｐｔｕｍ−ｃａｐｐｅｄ）管内の１．５ｍｌ  ＤＭＦに懸濁した。これに、ＮａＨＣＯ3（１８９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３当量）を１．５ｍｌの水に入れた溶液を加え、このバイアルを、Ｔｅｆｌｏｎ圧着トップ（ｃｒｉｍｐ  ｔｏｐ）でしっかりと密閉した。この混合物を、１００Ｗの初期照射強度で、１５０℃の温度で１５分間照射した。反応後、バイアルを、気体噴射冷却によって、４０℃に冷却し、粗製混合物を、酢酸エチルと水に分け、水層を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーおよび／または結晶化の後、カップリング生成物が得られた。オイルが得られた場合、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（ジエチルエーテルおよび／またはＴＨＦ中）の添加によって、これを塩酸塩に変えた。
【０１９２】
一般手順Ｂ：従来の加熱を用いる鈴木カップリング。窒素の雰囲気下で、ピリジンボロン酸（１当量）と、臭化アリール（１．３〜１．５当量）と、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％）とを、トルエン／エタノール  ４／１に懸濁すると、ボロン酸の０．０７〜０．１Ｍ溶液が得られた。これに、Ｎａ2ＣＯ3の１Ｎ水溶液（６当量）を加えた。次いで、この混合物を１２〜１８ｈ還流させ、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製した。オイルが得られた場合、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（ジエチルエーテルおよび／またはＴＨＦ中）の添加によって、これを塩酸塩に変えた。
【０１９３】
一般手順Ｃ：鈴木カップリング反応。臭化アリール（１当量）と、ボロン酸（１．２〜１．３当量）と、Ｎａ2ＣＯ3（５〜６当量）とを、ＤＭＥ／水（３／１）に入れた懸濁液に、窒素の雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％）を加えた。次いで、反応混合物を、３．５〜１６ｈ還流させた。室温に冷却させた後、これを、水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー、および必要に応じて結晶化によって精製した。
【０１９４】
一般手順Ｄ：スルホン化。対応するキノリノン（１当量）の乾燥トルエン（５０ｍＬ）懸濁液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬（０．６当量）を加えた。次いで、反応混合物を、Ｎ2下で終夜加熱還流させた。室温に冷却させた後、これを、水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製した。
【０１９５】
一般手順Ｅ：イミダゾール化（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｚａｔｉｏｎ）。８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．０当量）と、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）と、アシルクロリド（２．０当量）とを、窒素の雰囲気下で、乾燥トルエンに懸濁した。混合物を２ｈ還流させ、その後、真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、ケトンがもたらされた。このケトン（１．０当量）をメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を０℃で数回に分けて加えた。１ｈ撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去すると、粗製生成物としてアルコールが得られた。得られたアルコールを、０℃でチオニルビス（イミダゾール）（４．０当量）のＴＨＦ溶液に加えた。１５〜４０ｈ、周囲温度で撹拌した後、これを、真空中で濃縮し、水で希釈し、それに続いて、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）後に、生成物が得られた。
【０１９６】
実施例１：６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２３】
0005652918.tif 000028
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．７１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）と３−ピリジンボロン酸（１．２３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングを介して、アセトン／ジエチルエーテルからの結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（２．１５ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、９６％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）１８９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２．４９（ｔ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，5Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，4Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２４．８，３０．３，１１５．６，１２３．８，１２４．３，１２５．６，１２６．２，１３０．６，１３３．４，１３５．２，１３８．４，１４７．２，１４７．８，１７０．２．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５．２５（ＭＨ+）．
【０１９７】
一般実験手順ＡまたはＢおよび適切な出発化合物（スキーム１から１９を参照のこと）を使用して、実施例１に従って、以下の化合物が合成される：
【表５】
0005652918.tif 000029
【表６】
0005652918.tif 000030
【表７】
0005652918.tif 000031
【表８】
0005652918.tif 000032
【０１９８】
実施例２：１−メチル−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２４】
0005652918.tif 000033
６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と３−ピリジンボロン酸（７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２／３、Ｒf＝０．０７）の後に無色の針晶として標題化合物を得た（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、７５％）、ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチル）１０１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６８（ｔ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝４．８Ｈｚ，5Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，4Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２５．５，２９．６，３１．６，１１５．２，１２３．５，１２６．０，１２６．３，１２６．９，１３２．２，１３３．９，１３５．７，１４０．６，１４７．９，１４８．３，１７０．２．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．８０．
【０１９９】
実施例３：５−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化２５】
0005652918.tif 000034
５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と３−ピリジンボロン酸（１２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、アセトン／ジエチルエーテルからの結晶化後に、淡黄色の針晶として標題化合物を得た。（１２９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、７７％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）２２０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝３．５３（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝３５．８，１０９．６，１２３．０，１２３．８，１２６．３，１２６．９，１３０．２，１３３．５，１３５．８，１４３．９，１４７．２，１４７．７，１７６．３．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．０１（ＭＨ+）．
【０２００】
一般実験手順ＡまたはＢおよび適切な出発化合物を使用して、実施例３に従って、以下の化合物が合成される：
【表９】
0005652918.tif 000035
【表１０】
0005652918.tif 000036
【表１１】
0005652918.tif 000037
【０２０１】
実施例４：６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２オン
【化２６】
0005652918.tif 000038
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、アセトン／ジエチルエーテルからの結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４０％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）２１５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２．５０（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，4Ｊ＝２．８Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２４．８，３０．３，５５．６，１１５．５，１１７．７，１２４．３，１２５．８，１２６．４，１３０．４，１３５．８，１３６．１，１３８．５，１３９．４，１５５．６，１７０．２．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．０２（ＭＨ+）．
【０２０２】
実施例５：６−イソキノリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２７】
0005652918.tif 000039
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と４−イソキノリンボロン酸（１７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、アセトン／ジエチルエーテルからの結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（１０９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、５３％）
ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）２２２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２．５１（ｔ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，4Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２４．８，３０．３，１１５．２，１２４．０，１２４．２，１２７．４，１２８．０，１２８．７，１２９．２，１２９．９，１３０．９，１３２．２，１３３．３，１３８．２，１４２．３，１５１．６，１７０．３．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．０４（ＭＨ+）．
【０２０３】
実施例６：６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２８】
0005652918.tif 000040
６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、アセトン／ジエチルエーテルからの結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（１３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、６６％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）１５９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６９（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，4Ｊ＝２．８Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，4Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２５．５，２９．６，３１．６，５５．７，１１５．２，１１８．７，１２６．２，１２６．５，１２６．９，１３２．１，１３５．８，１３６．５，１４０．４，１４０．７，１５５．８，１７０．３．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．９５（ＭＨ+）．
【０２０４】
実施例７：６−イソキノリン−４−イル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２９】
0005652918.tif 000041
６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２６４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と、４−イソキノリンボロン酸（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、アセトン／ジエチルエーテルからの結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（１６３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、５７％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）１７６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７３（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，4Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２５．４，２９．６，３１．６，１１４．８，１２４．６，１２６．５，１２７．２，１２８．０，１２８．４，１２９．１，１２９．３，１３０．６，１３１．５，１３２．４，１３４．２，１４０．４，１４２．８，１５２．０，１７０．４．ＭＳ  ｍ／ｚ２８９．９１（ＭＨ+）．
【０２０５】
実施例８：６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−チオン
【化３０】
0005652918.tif 000042
６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３９５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）とＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（３５６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）との混合物を、３０ｍｌトルエン中で、２ｈ還流させた。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３／７、Ｒf＝０．３１）によって精製すると、黄色プレートとして、６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−チオンが得られた（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１５％）、ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチル）２６７℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４１．０５（ＭＨ+）．
【０２０６】
適切な置換型６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン誘導体（スキーム１〜１９参照）を使用して、実施例８に従って、以下の化合物が合成される：
【表１２】
0005652918.tif 000043
【０２０７】
実施例９：１−エチル−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３１】
0005652918.tif 000044
６−ブロモ−１−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２２９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と３−ピリジンボロン酸（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／１、Ｒf＝０．０９）およびアセトン／ジエチルエーテルからの結晶化の後、無色のプレートとして標題化合物を得た（１２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、６６％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）９１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３０（ｔ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｑ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，5Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，3Ｊ＝５．０Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，5Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１２．８，２５．７，３１．８，３７．４，１１５．２，１２３．６，１２６．１，１２６．７，１２７．３，１３２．２，１３３．９，１３５．７，１３９．６，１４８．０，１４８．４，１６９．７．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３．００（ＭＨ+）．
【０２０８】
実施例１０：１−イソプロピル−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３２】
0005652918.tif 000045
６−ブロモ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と３−ピリジンボロン酸（７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／１、Ｒf＝０．１４）の後に無色の固体として標題化合物を得た（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２９％）、ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチル）１０１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．５４（ｄ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．６１（ｔ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓｅｐ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝５．０Ｈｚ，5Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，5Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２０．２，２６．０，３３．４，４８．５，１１７．０，１２３．６，１２５．７，１２６．４，１２９．２，１３２．３，１３３．９，１３５．８，１４０．４，１４８．０，１４８．４，１７１．１．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７．１０（ＭＨ+）．
【０２０９】
実施例１１：８−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化３３】
0005652918.tif 000046
８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と３−ピリジンボロン酸（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って鈴木カップリングを介して、アセトン／ジエチルエーテルからの結晶化の後、無色の固体として標題化合物を得た。（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４９％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）１５２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７２（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，3Ｊ＝４．８Ｈｚ，5Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．５，２７．７，３１．６，４５．５，１２０．７，１２２．４，１２３．５，１２４．７，１２９．９，１３３．５，１３４．０，１３６．７，１４１．６，１４８．１，１６７．６．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．００（ＭＨ+）．
【０２１０】
一般実験手順ＡまたはＢおよび適切な出発化合物（スキーム１〜１９を参照のこと）を使用して、実施例１１に従って、以下の化合物が合成される：
【表１３】
0005652918.tif 000047
【表１４】
0005652918.tif 000048
【表１５】
0005652918.tif 000049
【表１６】
0005652918.tif 000050
【０２１１】
実施例１２：８−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３４】
0005652918.tif 000051
６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の５ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液に、６５℃で２時間かけて、Ｎ−クロロスクシンイミド（３６８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に入れたものを加えた。６５℃でさらに３時間経過した後、混合物を、７５ｍｌの氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で溶媒を蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３／７、Ｒf＝０．１５）およびアセトン／ジエチルエーテルからの結晶化の後、無色の針晶として、８−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンが得られた（２２５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３５％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）１７８℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２．５４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，3Ｊ＝４．８Ｈｚ，5Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄｄ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，3Ｊ＝４．８Ｈｚ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，5Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２５．３，３０．３，１１９．７，１２３．８，１２５．０，１２５．６，１２７．４，１３１．７，１３３．７，１３３．８，１３４．８，１４７．３，１５２．４，１７０．３．ＭＳ  ｍ／ｚ２５８．９５（Ｍ+）．
【０２１２】
実施例１３：８−ニトロ−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３５】
0005652918.tif 000052
６−ブロモ−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）（濃ＨＮＯ3／Ｈ2ＳＯ4を用いる６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンのニトロ化によってあらかじめ調製された）と３−ピリジンボロン酸（５４６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒf＝０．１５）の後に黄色針晶として標題化合物を得た（３１１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３１％）、ｍｐ（酢酸エチル）１８９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２．６４（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，3Ｊ＝４．９Ｈｚ，5Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，4Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．４Ｈｚ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，4Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，3Ｊ＝４．９Ｈｚ，4Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，4Ｊ＝２．４Ｈｚ，5Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２５．０，２９．３，１２１．４，１２３．９，１２８．５，１３０．６，１３２．３，１３３．１，１３３．２，１３４．０，１３５．０，１４７．４，１４９．０，１７０．０．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．９４（ＭＨ+）．
【０２１３】
一般実験手順ＡまたはＢおよび適切な出発化合物（スキーム１〜１９を参照のこと）を使用して、実施例１３に従って、以下の化合物が合成される：
【表１７】
0005652918.tif 000053
【表１８】
0005652918.tif 000054
【０２１４】
実施例１４：７−ピリジン−３−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
【化３６】
0005652918.tif 000055
７−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（１．１５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）と３−ピリジンボロン酸（６９５ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／１、Ｒf＝０．２０）およびエタノールからの結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（４８６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、４３％）、ｍｐ（エタノール）２４０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝３．５１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝４．９Ｈｚ，5Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，4Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．４Ｈｚ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，3Ｊ＝４．９Ｈｚ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，4Ｊ＝２．４Ｈｚ，5Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．９９（ＭＨ+）．
【０２１５】
一般実験手順ＡまたはＢおよび適切な出発化合物（スキーム１〜１９を参照のこと）を使用して、実施例１４に従って、以下の化合物が合成される：
【表１９】
0005652918.tif 000056
【表２０】
0005652918.tif 000057
【表２１】
0005652918.tif 000058
【表２２】
0005652918.tif 000059
【表２３】
0005652918.tif 000060
【表２４】
0005652918.tif 000061
【表２５】
0005652918.tif 000062
【０２１６】
実施例１５：
８−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−チオン
【化３７】
0005652918.tif 000063
８−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（９００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）とＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（９８５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）との混合物を、５０ｍｌトルエン中で２ｈ還流させた。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒf＝０．２６）およびアセトン／ジエチルエーテルからの結晶化によって精製した。黄色針晶として、８−クロロ−６−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−チオンが得られた（２１２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２２％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）１７５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２．９１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝４．９Ｈｚ，5Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，4Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．４Ｈｚ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，3Ｊ＝４．９Ｈｚ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄｄ，4Ｊ＝２．４Ｈｚ，5Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），１１．３１（ｂｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２５．６，３９．４，１２０．５，１２３．８，１２５．２，１２６．０，１２９．７，１３３．４，１３３．６，１３３．８，１３３．９，１４７．５，１４８．８，２０１．５．ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７３．９５（Ｍ35Ｃｌ+），２７５．９５（Ｍ37Ｃｌ+）．
【０２１７】
実施例１６：９−ピリジン−３−イル−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
【化３８】
0005652918.tif 000064
９−ブロモ−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン（２６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、３−ピリジンボロン酸（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２／３、Ｒf＝０．１２）およびアセトン／ジエチルエーテルから結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（１１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５９％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）１２３℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．９７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，3Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，3Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０-７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，5Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．３Ｈｚ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，3Ｊ＝４．８Ｈｚ，4Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｍ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２１．４，２５．４，２７．４，３１．４，４１．０，１２３．５，１２４．４，１２５．９，１２６．２，１２６．４，１３１．９，１３３．８，１３５．９，１３６．２，１４８．０，１４８．２，１６９．４．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．１８（ＭＨ+）．
【０２１８】
実施例１７：８−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化３９】
0005652918.tif 000065
８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒf＝０．０９）の後、無色の針晶として標題化合物を得た（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３５％）、ｍｐ（酢酸エチル）１７２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７０（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｔ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，4Ｊ＝２．８Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，4Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．４，２７．７，３１．５，４５．４，５５．６，１１８．８，１２０．６，１２２．４，１２４．８，１２９．８，１３３．３，１３５．６，１３７．４，１４０．５，１４１．６，１５５．７，１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．１３（ＭＨ+）．
【０２１９】
実施例１８：８−イソキノリン−４−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化４０】
0005652918.tif 000066
８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、４−イソキノリンボロン酸（２２７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２／３、Ｒf＝０．１３）の後、無色の針晶として標題化合物を得た（９３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３４％）、ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチル）１８５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７５（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．４，２７．８，３１．６，４５．４，１２０．２，１２４．７，１２５．１，１２７．１，１２７．４，１２７．９，１２８．４，１２９．３，１３０．５，１３２．２，１３３．２，１３４．２，１４１．３，１４２．８，１５１．８，１６７．６．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１．１５（ＭＨ+）．
【０２２０】
実施例１９：９−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
【化４１】
0005652918.tif 000067
９−ブロモ−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン（２６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、５−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（１１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２／３、Ｒf＝０．０８）およびアセトン／ジエチルエーテルからの結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２８％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）１５０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．９８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，3Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，3Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，4Ｊ＝２．８Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，4Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２１．４，２５．４，２７．５，３１．４，４０．０，５５．７，１１８．７，１２４．５，１２５．９，１２６．１，１２６．５，１３１．７，１３５．８，１３６．３，１３６．６，１４０．４，１５５．８，１６９．４．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．０６（ＭＨ+）．
【０２２１】
実施例２０：９−イソキノリン−４−イル−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン
【化４２】
0005652918.tif 000068
９−ブロモ−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オン（２６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、４−イソキノリンボロン酸（２２７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２／３、Ｒf＝０．１０）およびアセトン／ジエチルエーテルからの結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（１７３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、６１％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）１５９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．０１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，3Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，3Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２１．４，２５．３，２７．４，３１．５，４０．０，１２４．７，１２５．５，１２５．６，１２７．１，１２７．４，１２７．９，１２８．４，１２９．３，１３０．５，１３１．１，１３２．６，１３４．２，１３６．０，１４２．８，１５１．９，１６９．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５．０１（ＭＨ+）．
【０２２２】
実施例２１：６−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４３】
0005652918.tif 000069
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、５−ピリミジンボロン酸（１０３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、エタノールからの結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４０％）、ｍｐ（エタノール）２３３℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．５０（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，２Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．８，３０．２，１１５．７，１２４．５，１２５．６，１２６．２，１２７．１，１３２．９，１３９．１，１５４．０，１５６．６，１７０．２．ＭＳｍ／ｚ２２５．７４（ＭＨ+）．
【０２２３】
実施例２２：８−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−チオン
【化４４】
0005652918.tif 000070
８−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（９００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）とＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（１．４５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）との混合物を、５０ｍｌトルエンと５ｍｌ  ＴＨＦの混合物中で、２ｈ還流させた。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／１、Ｒf＝０．２５）によって精製した。黄色固体として、８−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−チオンが得られた（１５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２６％）、ｍｐ（ＨＣｌ塩、ＴＨＦ）２８３℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．９６（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，5Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２３．５，２７．１，４０．３，５２．０，１２２．７，１２３．０，１２３．６，１２５．１，１３１．７，１３４．２，１３５．２，１３６．４，１３９．６，１４８．１，１４８．５，１９２．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７．１０（ＭＨ+）．
【０２２４】
置換型８−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン誘導体（スキーム１〜１９を参照のこと）から開始して、実施例２２に従って、以下の化合物を合成することができる：
【表２６】
0005652918.tif 000071
【表２７】
0005652918.tif 000072
【表２８】
0005652918.tif 000073
【表２９】
0005652918.tif 000074
【０２２５】
実施例２２に従って、実施例１４に記載される通りのさらなる三環式カルボニル化合物を、対応するチオ類似体に誘導体化することができる。
【表３０】
0005652918.tif 000075
【０２２６】
カルボニル化合物から開始する、実施例２２に従って合成することができるさらなるチオ類似体は、実施例３５に記載する：
【表３１】
0005652918.tif 000076
【表３２】
0005652918.tif 000077
【０２２７】
実施例２３：８−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化４５】
0005652918.tif 000078
８−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の３５ｍｌ濃臭化水素酸溶液を、還流下で１８ｈ加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。溶媒の蒸発の後に得られた粗製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒf＝０．１１）およびエタノールからの結晶化によって精製すると、無色の固体として、ヒドロキシ化合物がもたらされた（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、８３％）、ｍｐ（ＨＣｌ塩、ＴＨＦ）＞３００℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２．５７（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７．９４（ＭＨ+）．
【０２２８】
実施例２４：６，６−ジメチル−８−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化４６】
0005652918.tif 000079
（８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンおよび９−ブロモ−１，２，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−オンについて記載した通り、３，３−ジメチルアクリロイルクロリドとインドリンからあらかじめ調製された）８−ブロモ−６，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、３−ピリジンボロン酸（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／９、Ｒf＝０．０９）およびアセトンからの結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２３％）、
ｍｐ（アセトン）１８０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３５（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，4Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，5Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，5Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２８．０，３５．０，４５．１，４６．８，１２１．５，１２２．５，１２３．５，１３０．１，１３０．２，１３４．０，１３４．１，１３７．０，１４０．２，１４８．１，１４８．２，１６７．２．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．１４（ＭＨ+）．
【０２２９】
実施例２５：８−（５−エトキシピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化４７】
0005652918.tif 000080
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−５−エトキシピリジン（２４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／９、Ｒf＝０．１０）およびアセトン／ジエチルエーテルからの結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、４５％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）１７２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．４６（ｔ，3Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１-４．１６（ｍ，４Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１４．８，２４．５，２７．７，３１．６，４５．５，６４．０，１１９．５，１２０．６，１２２．４，１２４．８，１２９．８，１３３．４，１３６．１，１３７．４，１４０．４，１４１．６，１５５．１，１６７．６．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．１６（ＭＨ+）．
【０２３０】
実施例２６：８−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化４８】
0005652918.tif 000081
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３２９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／１、Ｒf＝０．１４）およびアセトン／ジエチルエーテルからの結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（２４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、７１％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）２１２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７３（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｄ，4Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．９５（ＭＨ+）．
【０２３１】
実施例２７：８−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化４９】
0005652918.tif 000082
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−５−フルオロピリジン（２１１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／１、Ｒf＝０．０９）およびアセトン／ジエチルエーテルからの結晶化の後、無色の針晶として標題化合物を得た（２０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、６３％）、ｍｐ（アセトン／ジエチルエーテル）１５８℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７２（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．５，２７．７，３１．５，４５．５，１２０．７（ｑ，2ＪC,F＝１８．３Ｈｚ），１２０．８，１２２．５，１２４．９，１３０．１，１３１．９，１３６．２（ｑ，2ＪC,F＝２２．９Ｈｚ）１３８．４，１４２．１，１４３．９，１５９．７（ｑ，1ＪC,F＝２５７Ｈｚ），１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．３８（ＭＨ+）．
【０２３２】
実施例２８：８−イミダゾール−１−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５０】
0005652918.tif 000083
イミダゾール（６２８ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）と、８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２．１２ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）と、硫酸銅（ＩＩ）（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とを混合し、乾燥窒素の雰囲気下で、１８０℃で１０ｈ加熱した。室温に冷却させた後、反応混合物を、１５０ｍｌの水に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、アセトンからのその後の２回の結晶化によって、粗製生成物を精製すると、無色の固体がもたらされた（６７４ｍｇ、２．８２ｍｇ、３４％）。ｍｐ（アセトン）１２４℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７０（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．９５（ＭＨ+）．
【０２３３】
実施例２９：８−ピリジン−４−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５１】
0005652918.tif 000084
８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（６２７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）と、４−ピリジンボロン酸（３６９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングを介して、エタノールからの結晶化の後、黄色結晶として標題化合物を得た（２２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３０％）、ｍｐ（エタノール）１７４℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２．５８（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，3Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｄ，3Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２３．７，２７．１，３１．０，４５．２，１２０．５，１２０．７，１２１．８，１２４．２，１２９．９，１３１．９，１４２．４，１４７．２，１５０．０，１６６．８．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．７１（ＭＨ+）．
【０２３４】
実施例３０：８−ピリミジン−５−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５２】
0005652918.tif 000085
８−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（６２７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）と、５−ピリミジンボロン酸（３７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングを介して、アセトンからの結晶化の後、黄色結晶として標題化合物を得た（３２４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、４３％）、ｍｐ（アセトン）１８６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２．５９（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２３．７，２７．１，３１．０，４５．２，１２０．８，１２１．９，１２４．３，１２８．４，１３０．０，１３３．５，１４２．１，１５４．２，１５６．５，１６６．８．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．８５（ＭＨ+）．
【０２３５】
実施例３１：８−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５３】
0005652918.tif 000086
ＡｌＣｌ3（８．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）とＮａＣｌ（２．３４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の１５０℃の溶融混合物に、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．７９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、その後、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（１．９６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を分けて加えた。１５分間撹拌し、室温に冷却した後、１０ｍｌの濃塩酸と２００ｍｌの水との冷却混合物を添加することによって、過剰な塩化アルミニウムを分解させた。ＮａＨＣＯ3溶液での中和、および酢酸エチル（３×１００ｍｌ）でのその後の抽出、それに続く、ＭｇＳＯ4での乾燥および溶媒の除去により、粗製生成物が得られた。アセトンからの結晶化による精製によって、黄色固体として、アシル化生成物が得られた（７５１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２７％）。ｍｐ（アセトン）１８４℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７０（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，3Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．１，２７．２，３１．３，４５．７，１１９．９，１２２．６，１２６．１，１２９．０，１２９．４，１３１．４，１４５．３，１４６．３，１５０．２，１６７．８，１９３．９．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．０７（ＭＨ+）．
【０２３６】
実施例３２：８−（ピリジン−３−カルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５４】
0005652918.tif 000087
ＡｌＣｌ3（８．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）とＮａＣｌ（２．３４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の１５０℃の溶融混合物に、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．７９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、その後、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（１．９６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を分けて加えた。１５分間撹拌し、室温に冷却した後、１０ｍｌの濃塩酸と２００ｍｌの水との冷却混合物を添加することによって、過剰な塩化アルミニウムを分解させた。ＮａＨＣＯ3溶液での中和、および酢酸エチル（３×１００ｍｌ）でのその後の抽出、それに続く、ＭｇＳＯ4での乾燥および溶媒の除去により、粗製生成物が得られた。エタノールからの結晶化による精製によって、黄色固体として、アシル化生成物が得られた（６２４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２２％）。ｍｐ（エタノール）１４７℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７２（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，3Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，3Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，5Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，3Ｊ＝５．０Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，5Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．２，２７．３，３１．４，４５．８，１９９．９，１２３．４，１２６．１，１２８．９，１２９．４，１３２．３，１３４．０，１３７．０，１４６．１，１５０．４，１５２．４，１６７．８，１９３．６．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．７９（ＭＨ+）．
【０２３７】
実施例３３：８−（５−フェニルピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５５】
0005652918.tif 000088
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−５−フェニルピリジン（３０１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２／３、Ｒf＝０．０９）の後、無色のプレートとして標題化合物を得た（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、４３％）、ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチル）１８９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７３（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．５，２７．８，３１．６，４５．５，１２０．７，１２２．４，１２４．８，１２７．２，１２８．３，１２９．１，１２９．９，１３２．７，１３３．３，１３６．７，１３６．８，１３７．７，１４１．７，１４６．５，１４６．６，１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．８６（ＭＨ+）．
【０２３８】
実施例３４：８−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５６】
0005652918.tif 000089
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３５９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−５−（１−メチルエトキシ）ピリジン（２８１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３／７、Ｒf＝０．０７）の後、無色のプレートとして標題化合物を得た（１９６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、５３％）、ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチル）１５５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．３８（ｄ，3Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），２．７２（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓｅｐ，3Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，4Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２２．０，２４．５，２７．７，３１．６，４５．５，７０．８，１２０．６，１２１．２，１２２．４，１２４．８，１２９．９，１３３．２，１３６．８，１３７．６，１３９．９，１４１．７，１５４．２，１６７．６．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．８７（ＭＨ+）．
【０２３９】
実施例３５：８−（１−イミダゾール−１−イル−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５７】
0005652918.tif 000090
１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．７９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ3（９．３１ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ乾燥ジクロロメタン溶液に、室温で塩化アセチル（１．１８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を１８ｈ還流させ、周囲温度に冷却し、１０ｍｌの濃塩酸と２０ｍｌの水との冷却混合物を加えることによって急冷した。酢酸エチル（３×１００ｍｌ）での抽出、それに続く、ＭｇＳＯ4での乾燥および真空下での溶媒の除去によって、粗製生成物が得られた。これを５０ｍｌメタノールに溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４５２ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を分けて加えた。１ｈ撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。ＭｇＳＯ4での乾燥および溶媒の除去によって、粗製生成物としてアルコールが得られた。得られたアルコールの１０ｍｌ乾燥ＴＨＦ溶液を、０℃で、（イミダゾール（４．５２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を３０ｍｌ  ＴＨＦ中の塩化チオニル（１．９７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）と反応させ、濾過して沈殿した塩酸イミダゾールを除去することによってあらかじめ調製された）チオニルビス（イミダゾール）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で１ｈ、周囲温度でさらに１８ｈ撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、溶媒を真空中で除去し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。アセトンからのその後の２回の結晶化によって、粗製生成物を精製すると、淡黄色結晶として、８−（１−イミダゾール−１−イル−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンがもたらされた（４８８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１８％）。ｍｐ（アセトン）１９７℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．８２（ｄ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｑ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２２．３，２４．４，２７．７，３１．５，４５．４，５６．６，１１７．９，１２０．４，１２１．２，１２３．５，１２９．３，１２９．６，１３５．９，１３６．９，１４１．４，１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７．９４（ＭＨ+）．
【０２４０】
１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オンから開始して、実施例３５に従って、様々なカルボン酸ハロゲン化物（スキーム１〜１９を参照のこと）と反応させることによって、以下の化合物を合成することができる：
【表３３】
0005652918.tif 000091
【表３４】
0005652918.tif 000092
【０２４１】
実施例３６：８−［５−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５８】
0005652918.tif 000093
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（４６３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジブロモピリジンおよび４−フルオロフェニルボロン酸から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングによってあらかじめ調製された）３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン（４４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２／３、Ｒf＝０．０５）の後、無色の針晶として標題化合物を得た（１８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３５％）、ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチル）２３３℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７３（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．５，２７．７，３１．６，４５．５，１１６．１（ｄ，2ＪC,F＝２２．０Ｈｚ），１２０．８，１２２．４，１２４．８，１２８．９（ｄ，3ＪC,F＝８．３Ｈｚ），１３０．０，１３２．５，１３３．１，１３３．８，１３３．８，１３６．８，１４１．８，１４６．２，１４６．６，１６３．０（ｄ，1ＪC,F＝２４８Ｈｚ），１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．８４（ＭＨ+）．
【０２４２】
実施例３７：８−［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化５９】
0005652918.tif 000094
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジブロモピリジンと３−フルオロフェニルボロン酸から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングによってあらかじめ調製された）３−ブロモ−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン（３７８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２／３、Ｒf＝０．０８）の後、無色の針晶として標題化合物を得た（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２３％）、ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチル）１８１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７３（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３１-７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４０-７．４８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．５，２７．７，３１．６，４５．５，１２０．８，１１４．２（ｄ，2ＪC,F＝２２．０Ｈｚ），１１５．２（ｄ，2ＪC,F＝２１．９Ｈｚ），１２２．５，１２２．９，１２４．８，１３０．０，１３０．７（3ＪC,F＝８．３Ｈｚ），１３２．７，１３３．０，１３５．５，１３６．９，１３９．９（3ＪC,F＝７．３Ｈｚ），１４１．９，１４６．２，１４７．０，１６３．３（ｄ，1ＪC,F＝２４７Ｈｚ），１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．８０（ＭＨ+）．
【０２４３】
実施例３８：８−［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化６０】
0005652918.tif 000095
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３８９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジブロモピリジンと４−メトキシフェニルボロン酸から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングによって合成される）３−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン（３１５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒf＝０．０８）の後、無色の結晶性固体として標題化合物を得た（１８２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、４３％）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７３（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ．３Ｈ），４．１４（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ．２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．５，２７．８，３１．６，４５．５，５５．４，１１４．６，１２０．７，１２２．４，１２４．８，１２８．３，１２９．９，１３０．２，１３２．１，１３３．５，１３６．２，１３６．６，１４１．７，１４６．２，１４７．３，１５９．９，１６７．６，ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．０９（ＭＨ+）．
【０２４４】
実施例３９：８−［５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化６１】
0005652918.tif 000096
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３２９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジブロモピリジンと４−メトキシフェニルボロン酸から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングによって合成される）３−ブロモ−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン（２７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒf＝０．０９）の後、無色の結晶性固体として標題化合物を得た（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１７％）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７３（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．５，２７．８，３１．６，４５．５，５５．４，１１３．２，１１３．４，１１９．７，１２０．７，１２２．４，１２４．８，１３０．０，１３０．２，１３２．６，１３３．４，１３６．５，１３６．７，１３９．３，１４１．７，１４６．７，１４６．９，１６０．２，１６７．６．
【０２４５】
実施例４０：８−［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化６２】
0005652918.tif 000097
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３８９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジブロモピリジンと２−フルオロフェニルボロン酸から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングによって合成される）３−ブロモ−５−（２−フルオロフェニル）ピリジン（３１１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２／３、Ｒf＝０．０９）の後、無色の結晶性固体として標題化合物を得た（２３９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、５６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７２（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．９８（ＭＨ+）．
【０２４６】
実施例４１：８−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化６３】
0005652918.tif 000098
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジブロモピリジンと３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングによって合成される）３−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン（３３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２／３、Ｒf＝０．０５）の後、無色の結晶性固体として標題化合物を得た（２７６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、６４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７２（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．９４（ＭＨ+）．
【０２４７】
実施例４２：８−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化６４】
0005652918.tif 000099
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（４４９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジブロモピリジンと３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングによって合成される）３−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン（３６７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／４、Ｒf＝０．０７）の後、無色の結晶性固体として標題化合物を得た（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２２％）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７３（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，3Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２７-７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７８９（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．１１（ＭＨ+）．
【０２４８】
実施例４３：８−［５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−４−オン
【化６５】
0005652918.tif 000100
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジブロモピリジンと３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングによって合成される）３−ブロモ−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン（３７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／４、Ｒf＝０．１１）の後、無色の結晶性固体として標題化合物を得た（３３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、７０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７３（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５-７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５１-７．５７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４９】
実施例４４：８−［５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化６６】
0005652918.tif 000101
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（５１２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジブロモピリジンと２−メトキシフェニルボロン酸から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングによって合成される）３−ブロモ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン（４３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／４、Ｒf＝０．１０）の後、無色の結晶性固体として標題化合物を得た（１０６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７２（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３５-７．４０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｍ．２Ｈ）．
【０２５０】
実施例４５：８−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化６７】
0005652918.tif 000102
８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（４０４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジブロモピリジンと３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から、一般手順Ｂに従って、鈴木カップリングによって合成される）３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン（３１５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３／７、Ｒf＝０．１０）の後、無色の結晶性固体として標題化合物を得た（１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７３（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，4Ｊ＝２，２Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５１】
一般手順ＡまたはＢおよび適切な出発化合物（スキーム１〜１９を参照のこと）を使用して、実施例３６〜４５に従って、さらに、以下の化合物が合成される：
【表３５】
0005652918.tif 000103
【表３６】
0005652918.tif 000104
【０２５２】
実施例４６：８−フルオロ−６−ピリジン−３−イル−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化６８】
0005652918.tif 000105
６−ブロモ−８−フルオロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３２１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と、３−ピリジンボロン酸（２１０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｃに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｒf＝０．２５）の後、白色固体として標題化合物を得た（２７４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、８６％）、ｍｐ  ２０３℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７２（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，3ＪH,F＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，3Ｊ＝４．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，3Ｊ＝４．８Ｈｚ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２５．５，３０．５，１２０．８，１１２．５，１１２．６，１２１．９，１２２．０，１２３．６，１３４．０，１３５．２，１４７．９，１４８．８，１４９．０，１５０．９，１６９．８．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３（ＭＨ+）．
【０２５３】
実施例４７：７−フルオロ−６−ピリジン−３−イル−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化６９】
0005652918.tif 000106
６−ブロモ−７−フルオロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、３−ピリジンボロン酸（８６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｃに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｒf＝０．２７）の後、白色固体として標題化合物を得た（１０７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、８３％）、ｍｐ  ２２８℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７０（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，3ＪH,F＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，4ＪH,F＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，3Ｊ＝４．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，3Ｊ＝４．８Ｈｚ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．８，３０．６，１０３．５，１０３．７，１１９．９，１２３．３，１２９．５，１３１．２，１３６．０，１３８．６，１４８．６，１４９．４，１５９．０，１７１．６．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３（ＭＨ+）．
【０２５４】
実施例４８：８−フルオロ−６−イソキノリン−４−イル−３−イル−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化７０】
0005652918.tif 000107
６−ブロモ−８−フルオロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌと、ボロン酸イソキノリン−４−イル（１４４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｃに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｒf＝０．３２）の後、白色固体として標題化合物を得た（１７２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、８５％）、ｍｐ  ２０２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７５（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，3ＪH,F＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９０（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２５．５，３０．５，１２４．３，１２４．９，１２５．４，１２６．０，１２７．４，１２８．１，１２８．４，１３０．９，１３１．６，１３２．１，１３４．０，１４２．８，１４９．５，１５２．４．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３（ＭＨ+）．
【０２５５】
実施例４９：７−フルオロ−６−イソキノリン−４−イル−３−イル−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化７１】
0005652918.tif 000108
６−ブロモ−７−フルオロ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と、イソキノリン−４−イルボロン酸（１４４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｃに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１、Ｒf＝０．３２）の後、白色固体として標題化合物を得た（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、７９％）、ｍｐ  ２８１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．７３（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，3ＪH,F＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，4ＪH,F＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．８，３０．７，１０３．２，１１７．５，１１８．６，１１９．７，１２４．７，１２７．１，１２７．３，１２７．９，１２８．３，１３０．７，１３４．５，１４３．６，１５２．７，１５９．４，１７１．４．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３（ＭＨ+）．
【０２５６】
実施例５０：７−ヒドロキシ−６−ピリジン３−イル−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化７２】
0005652918.tif 000109
６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、３−ピリジンボロン酸（３０５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｃに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、５／１、Ｒf＝０．２７）の後、白色固体として標題化合物を得た（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５％）、ｍｐ  ２９８℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．４４（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，3Ｊ＝４．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，3Ｊ＝４．８Ｈｚ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２３．９，３０．７，１０２．７，１１４．６，１１７．８，１２２．９，１２９．１，１３３．９，１３５．９，１３８．９，１４６．８，１４９．３，１５３．５，１７０．２．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（ＭＨ+）．
【０２５７】
実施例５１：８−フルオロ−６−ピリジン−３−イル−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−チオン
【化７３】
0005652918.tif 000110
８−フルオロ−６−ピリジン−３−イル−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬（４５１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｄに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｒf＝０．２２）の後、白色固体として標題化合物を得た。（３０２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、６３％）、ｍｐ  ２３５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．９１（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，3Ｊ＝４．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，3ＪH,F＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，3Ｊ＝４．８Ｈｚ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．１６（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．１，３０．５，１１２．５，１２１．９，１２３．９，１２９．６，１３３．４，１３３．５，１３３．９，１４７．３，１４８．６，１４９．６，１５９．７，２００．７．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９（ＭＨ+）．
【０２５８】
実施例５２：７−フルオロ−６−ピリジン−３−イル−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−チオン
【化７４】
0005652918.tif 000111
７−フルオロ−６−ピリジン−３−イル−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬（６４１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｄに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｒf＝０．２２）の後、白色固体として標題化合物を得た（３１７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６６％）、ｍｐ  ２４８℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．８５（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，3ＪH,F＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｔ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，3Ｊ＝４．８Ｈｚ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２３．１，３０．５，１０３．６，１１９．８，１１９．９，１２１．９，１２３．６，１２９．８，１３０．６，１３５．９，１３７．７，１４８．７，１５７．９，２００．４．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９（ＭＨ+）．
【０２５９】
実施例５３：７−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化７５】
0005652918.tif 000112
７−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、３−ピリジンボロン酸（２４２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９５／５、Ｒf＝０．０８）の後、淡黄色固体として標題化合物を得た（１２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３６％）、ｍｐ（ジクロロメタン／メタノール）２５６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝４．６２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，5Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝６６．７，１１４．３，１１６．３，１２０．７，１２３．７，１２７．２，１３１．９，１３３．５，１３４．６，１４３．７，１４７．２，１４８．１，１６４．６．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７．７（ＭＨ+）．
【０２６０】
実施例５４：６−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７６】
0005652918.tif 000113
Ｎａ2ＣＯ3の代わりに塩基としてＣｓ2ＣＯ3を用いて、６−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、３−ピリジンボロン酸（３２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｃに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９５／５、Ｒf＝０．１９）およびシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒf＝０．２７）の後、無色固体として標題化合物を得た（９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２３％）、ｍｐ（酢酸エチル）２６５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝７．２０（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，5Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，4Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１０８．０，１１０．１，１２２．５，１２３．７，１３０．４，１３１．１，１３３．８，１３５．１，１４４．０，１４７．４，１４８．１，１５４．３．
【０２６１】
実施例５５：７−（イソキノリン−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化７７】
0005652918.tif 000114
７−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２４２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、４−イソキノリンボロン酸（３３７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９７／３、Ｒf＝０．１３）の後、オフホワイトの固体として標題化合物を得た（１７７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４３％）、ｍｐ（ジクロロメタン／メタノール）２６６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝４．６６（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝６６．７，１１５．９，１１７．４，１２３．９，１２４．０，１２７．１，１２７．４，１２７．９，１２８．０，１３１．０，１３１．１，１３１．７，１３３．１，１４２．３，１４３．３，１５１．７，１６４．７．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６．６（ＭＨ+）．
【０２６２】
実施例５６：６−（イソキノリン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化７８】
0005652918.tif 000115
６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、４−イソキノリンボロン酸（３３７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９５／５、Ｒf＝０．１９）およびエタノールからの結晶化の後、黄色固体として標題化合物を得た（１４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３６％）、ｍｐ（エタノール）＞３００℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝３．８２（ｄ，4Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，4Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝４６．１，１１４．４，１１５．０，１１９．２，１２４．２，１２６．０，１２７．３，１２７．９，１２７．９，１３０．７，１３０．７，１３２．７，１３３．２，１３４．９，１４２．０，１５１．４，１６５．９．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６．０（ＭＨ+）．
【０２６３】
実施例５７：４−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【化７９】
0005652918.tif 000116
６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３４２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）と、３−ピリジンボロン酸（２２９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９７／３、Ｒf＝０．０９）およびアセトンからの結晶化の後、淡黄色固体として標題化合物を得た（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１６％）、ｍｐ（アセトン）＞３００℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２．８７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，3Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，4Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝３６．８，５４．０，１０９．７，１１５．１，１１７．０，１２３．６，１２７．４，１３１．９，１３３．６，１３５．８，１３６．７，１４７．３，１４７．７，１６５．９．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．０（ＭＨ+）．
【０２６４】
実施例５８：６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン
【化８０】
0005652918.tif 000117
６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（３４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、３−ピリジンボロン酸（２４０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｃに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９７／３、Ｒf＝０．１２）およびアセトンからの結晶化の後、無色固体として標題化合物を得た（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２５％）、ｍｐ（アセトン）２１１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝５．３５（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，3Ｊ＝４．７Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝６７．４，１１４．２，１１９．２，１２２．９，１２３．７，１２５．１，１２７．２，１３１．０，１３３．４，１３６．４，１４７．１，１４８．０，１５１．５．
【０２６５】
実施例５９：６−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン
【化８１】
0005652918.tif 000118
６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（２５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と、４−イソキノリンボロン酸（２３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｃに従って、鈴木カップリングを介して、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９８／２、Ｒf＝０．０６）およびアセトンからの結晶化の後、無色固体として標題化合物を得た（７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２４％）、ｍｐ（アセトン）２１５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝５．３８（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝６７．３９，１１３．８，１１８．９，１２４．０，１２５．９，１２７．４，１２７．９，１２８．０，１３０．２，１３０．２，１３１．０，１３１．８，１３３．１，１３６．３，１４２．３，１５１．６，１５１．７．
【０２６６】
実施例６０：８−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化８２】
0005652918.tif 000119
１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．７３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ3（４．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の８０ｍｌ乾燥ジクロロメタン溶液に、室温で、プロピオニルクロリド（１．３１ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を終夜還流させ、周囲温度に冷却し、１０ｍｌの濃塩酸と２０ｍｌの水との冷却混合物を加えることによって急冷した。ジクロロメタン（３×７５ｍｌ）での抽出、それに続く、ＭｇＳＯ4での乾燥および真空中での溶媒の除去によって、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３／７、Ｒf＝０．１６）によって精製すると、緑色固体が得られた（１．２０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）。これを、２６ｍｌメタノールに溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２３６ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を分けて加えた。１ｈ撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。ＭｇＳＯ4での乾燥および溶媒の除去によって、粗製生成物としてアルコールが得られた。得られたアルコールの１０ｍｌ乾燥ＴＨＦ溶液を、（イミダゾール（１．４７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（０．３９ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）との反応によってあらかじめ調製された）チオニルビス（イミダゾール）の２０ｍＬ  ＴＨＦ溶液に加え、０℃で濾過して、沈殿した塩酸イミダゾールを除去した。反応混合物を、０℃で１ｈ、周囲温度でさらに１８ｈ撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、真空中で溶媒を除去し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、９／１、Ｒf＝０．１）によって精製すると、白色固体として、８−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、７％）が得られた。ｍｐ（酢酸エチル／メタノール）１９５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝０．９３（ｔ，3Ｊ＝７．２，３Ｈ），２．１３-２．２５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，3Ｊ＝７．９，２Ｈ），２．９３（ｔ，3Ｊ＝７．９，２Ｈ），３．１４（ｔ，3Ｊ＝８．５，２Ｈ），４．０６（ｔ，3Ｊ＝８．５，２Ｈ），４．９０-４．９４（ｔ，3Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１１．４，２４．６，２７．９，２９．０，３１．７，４５．６，６３．６，１１７．８，１２０．６，１２１．９，１２４．３，１２９．６，１２９．８，１３５．８，１３６．４，１４１．７，１６７．７．ＭＳｍ／ｚ２８２．０７（ＭＨ+）．
【０２６７】
実施例６１：８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化８３】
0005652918.tif 000120
１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．９４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ3（３．９９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ乾燥ジクロロメタン溶液に、０℃で塩化ベンゾイル（３．１４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を終夜還流させ、周囲温度に冷却し、１０ｍｌの濃塩酸と２０ｍｌの水との冷却混合物を加えることによって急冷した。酢酸エチル（３×１００ｍｌ）での抽出、それに続く、ＭｇＳＯ4での乾燥、および真空中での溶媒の除去によって、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／１、Ｒf＝０．１４）によって精製すると、黄色結晶が得られた（１．８２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）。これを５０ｍｌメタノールに溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を分けて加えた。１ｈ撹拌した後、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。ＭｇＳＯ4での乾燥および溶媒の除去によって、粗製生成物としてアルコールが得られた。得られたアルコールの１０ｍｌ乾燥ＴＨＦ溶液を、（イミダゾール（２．７２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（０．７３ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）との反応によってあらかじめ調製された）チオニルビス（イミダゾール）の３０ｍＬ  ＴＨＦ溶液に加え、０℃で濾過して、沈殿した塩酸イミダゾールを除去した。反応混合物を、０℃で１ｈ、周囲温度でさらに１８ｈ撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、真空中で溶媒を除去し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥させた。アセトンからのその後の２回の結晶化によって、粗製生成物を精製すると、無色の針晶として、８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（フェニル）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（３８５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１１％）がもたらされた。ｍｐ（アセトン）１８６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６７（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，３Ｈ），７．３３-７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２２．３，２４．４，２７．７，３１．５，４５．４，５６．６，１１７．９，１２０．４，１２１．２，１２３．５，１２９．３，１２９．６，１３５．９，１３６．９，１４１．４，１６７．５．
【０２６８】
実施例６２：８−（（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化８４】
0005652918.tif 000121
８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．３３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）と、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．６８ｍｌ、５．７２ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／５０、Ｒf＝０．０８）の後、淡黄色固体として標題化合物を得た（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３０％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）２０３℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６７（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．４，２７．７，３１．４，４５．４，６４．５，１１６．０（ｄ，3ＪC,F＝２１．８Ｈｚ），１１９．３，１２０．５，１２３．１，１２５．５，１２８．９，１２９．６（ｄ，3ＪC,F＝８．２Ｈｚ），１２９．８，１３３．９，１３５．０（ｄ，4ＪC,F＝３．５Ｈｚ），１３７．０，１４１．９，１６２．５（ｄ，1ＪC,F＝２４８Ｈｚ），１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．６０（Ｍ+−イミダゾール）．
【０２６９】
実施例６３：８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（４−メトキシフェニル）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化８５】
0005652918.tif 000122
８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）と、４−メトキシベンゾイルクロリド（１．１７ｍｌ、８．６６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／５０、Ｒf＝０．０５）の後、無色の結晶として標題化合物を得た（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）５５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６６（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．４，２７．７，３１．４，４５．４，５５．３，６４．６，１１４．３，１２０．４，１２３．０，１２５．３，１２９．２，１２９．６，１３１．１，１３４．７，１４１．６，１５９．６，１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．６０（Ｍ+−イミダゾール）．
【０２７０】
実施例６４：８−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化８６】
0005652918.tif 000123
８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と、イソブチリルクロリド（０．６８ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／５０、Ｒf＝０．１）の後、淡黄色固体として標題化合物を得た（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）１５１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝０．９１（ｔ，3Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，3Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２０．１，２０．５，２４．４，２７．７，３１．４，３２．５，４５．４，６９．５，１１７．４，１２０．４，１２２．３，１２４．７，１２８．９，１２９．６，１３４．６，１３６．１，１４１．５，１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．６０（Ｍ+−イミダゾール）．
【０２７１】
実施例６５：８−（（３−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化８７】
0005652918.tif 000124
８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と、３−フルオロベンゾイルクロリド（０．７９ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／５０、Ｒf＝０．０７）の後、淡黄色固体として標題化合物を得た（１５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１４％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）１９５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６８（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．４，２７．７，３１．４，４５．４，６４．４，１１４．９（ｄ，2ＪC,F＝２２．８Ｈｚ），１１５．４（ｄ，2ＪC,F＝２１．１Ｈｚ），１２０．５，１２３．３，１２３．４，１２３．４，１２５．７，１２９．７，１２９．７，１３０．５（ｄ，3ＪC,F＝８．２Ｈｚ），１３３．６，１４１．９，１４２．０，１４２．０，１６３．０（ｄ，1ＪC,F＝２４８Ｈｚ），１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．６０（Ｍ+−イミダゾール）．
【０２７２】
実施例６６：８−（（２−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化８８】
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８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）と、２−フルオロベンゾイルクロリド（０．６３ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／５０、Ｒf＝０．０６）の後、淡黄色固体として標題化合物を得た（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１２％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）１７６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６７（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０８-７．１６（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．３，２７．６，３１．４，４５．４，５８．５（ｄ，3ＪC,F＝４．０Ｈｚ），１１５．８（ｄ，2ＪC,F＝２１．２Ｈｚ），１１９．３，１２０．０，１２３．０，１２４．６（ｄ，4ＪC,F＝３．５Ｈｚ），１２５．４，１２７．０（ｄ，3ＪC,F＝１３．１Ｈｚ），１２８．７（ｄ，4ＪC,F＝２．９Ｈｚ），１２９．５，１２９．６，１３０．３（ｄ，3ＪC,F＝８．３Ｈｚ），１３３．０，１３７．３，１４１．８，１６０．０（ｄ，1ＪC,F＝２４９Ｈｚ），１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．００（Ｍ+−イミダゾール）．
【０２７３】
実施例６７：４−（（２，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化８９】
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８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と、４−シアノベンゾイルクロリド（１．０７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／５０、Ｒf＝０．０８）の後、白色固体として標題化合物を得た（３０２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２６％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）１１５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６７（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．３，２７．６，３１．３，４５．４，６４．５，１１２．４，１１８．１，１１９．０，１２０．７，１２３．５，１２６．０，１２８．２，１３０．０，１３０．０，１３２．６，１３２．７，１３７．１，１４２．２，１４４．８，１６７．４．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．６２（ＭＨ+）．
【０２７４】
実施例６８：８−（シクロプロピル（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化９０】
0005652918.tif 000127
８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．５９ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／５０、Ｒf＝０．０９）の後、白色固体として標題化合物を得た（５０２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、５３％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）１４７℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝０．４２-０．５０（ｍ，２Ｈ），０．７６-０．８５（ｍ，２Ｈ），１．４６-１．５４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，3Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝４．８，５．３，１６．６，２４．４，２７．７，３１．５，３２．５，４５．４，６６．３，１１８．３，１２０．３，１２１．８，１２４．１，１２９．３，１２９．４，１３５．６，１３６．４，１４１．４，１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６．４８（Ｍ+−イミダゾール）．
【０２７５】
実施例６９：８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（３−メトキシフェニル）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化９１】
0005652918.tif 000128
８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と、３−メトキシベンゾイルクロリド（０．９８ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／５０、Ｒf＝０．０５）の後、無色の結晶として標題化合物を得た（４０２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３５％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）６６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６６（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｔ，4Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，3Ｊ＝８．２Ｈｚ，4Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．３，２７．６，３１．４，４５．４，５５．３，６４．８，１１３．２，１１４．０，１１９．３，１２０．１，１２０．３，１２３．２，１２５．６，１２９．４，１２９．５，１２９．９，１３４．２，１３７．３，１４０．９，１４１．６，１６０．０，１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．６０（ＭＨ+）．
【０２７６】
実施例７０：８−（シクロブチル（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化９２】
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８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）と、シクロブタンカルボニルクロリド（０．４２ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／５０、Ｒf＝０．０９）の後、白色固体として標題化合物を得た（４０１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、５０％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）１２１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．７６-１．９９（ｍ，４Ｈ），２．０１-２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１４-２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｄ，3Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１７．５，２４．５，２６．３，２６．９，２７．８，３１．５，３９．８，４５．４，６７．３，１１７．８，１２０．３，１２２．３，１２４．４，１２９．４，１２９．５，１３４．４，１３６．２，１４１．７，１６７．３．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．１０（Ｍ+−イミダゾール）．
【０２７７】
実施例７１：８−（フラン−２−イル（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化９３】
0005652918.tif 000130
８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）と、フラン−２−カルボニルクロリド（０．５１ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、３／１００、Ｒf＝０．０５）の後、黄色固体として標題化合物を得た（１１２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１３％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）１５２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６７（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄ，4Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．３，２７．６，３１．４，４５．４，５８．８，１１０．２，１１０．５，１１８．７，１２０．４，１２２．３，１２４．７，１２９．４，１２９．６，１３２．６，１３６．８，１４１．８，１４３．４，１５１．４，１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２．５０（Ｍ+−イミダゾール）．
【０２７８】
実施例７２：８−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（チオフェン−２−イル）メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化９４】
0005652918.tif 000131
８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）と、チオフェン−２−カルボニルクロリド（０．５６ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／５０、Ｒf＝０．０９）の後、白色固体として標題化合物を得た（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３４％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）１７０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６７（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，3Ｊ＝３．５Ｈｚ，4Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，3Ｊ＝５．１Ｈｚ，3Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，3Ｊ＝５．１Ｈｚ，4Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．３，２７．７，３１．４，４５．４，６０．５，１１８．９，１２０．４，１２２．３，１２４．７，１２６．７，１２７．０，１２７．５，１２９．５，１２９．６，１３４．８，１３６．９，１４１．８，１４２．５，１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．４６（Ｍ+−イミダゾール）．
【０２７９】
実施例７３：３−（（２，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化９５】
0005652918.tif 000132
８−（トリブチルスタンニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）と、３−シアノベンゾイルクロリド（８６１ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／５０、Ｒf＝０．０５）の後、白色固体として標題化合物を得た（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）２０２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６８（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，3Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，3Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．３，２７．６，３１．３，４５．４，６４．２，１１３．２，１１８．１，１２０．７，１２３．４，１２５．７，１２９．８，１３０．０，１３１．１，１３１．９，１３２．０，１３２．７，１４１．２，１４２．２，１６７．５．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．２０（Ｍ+−イミダゾール）．
【０２８０】
実施例７４：８−（１，１−ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化９６】
0005652918.tif 000133
イミダゾール（２．２８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で窒素の雰囲気下でＳＯＣｌ2（０．４０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分撹拌し、次いで、８−アセチル−１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で９６ｈ撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＣＨＣｌ3（３×１５ｍｌ）で抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／２０、Ｒf＝０．０５）によって精製すると、淡黄色固体がもたらされた（３３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２２％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）１８９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．５３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，3Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．４，２７．６，３０．３，３１．３，４５．５，７５．９，１１８．０，１２０．４，１２１．２，１２３．５，１２９．８，１３０．３，１３５．６，１３６．２，１４２．８，１６７．４．
【０２８１】
実施例７５：１，２，５，６−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化９７】
0005652918.tif 000134
８−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度で１ｈ撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。得られた固体を、水およびジエチルエーテルで洗浄すると、白色固体がもたらされた（１９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、９４％）。ｍｐ（ジエチルエーテル）２５２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２．６７（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｔ，3Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｔ，3Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，3Ｊ＝４．５Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄｄ，3Ｊ＝４．５Ｈｚ，4Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２３．７，２７．０，３１．０，４４．９，７３．０，１１９．６，１２１．０，１２１．２，１２３．４，１２８．７，１３９．３，１４０．３，１４９．３，１５４．３，１６６．５．
【０２８２】
実施例７６：１，２，５，６−テトラヒドロ−８−（（ピリジン−４−イル）メチル）ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化９８】
0005652918.tif 000135
１，２，５，６−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（０．３４ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）と、トリエチルシラン（０．２２ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）と、トリフルオロメタン硫酸（０．０５当量）とを、０℃で窒素の雰囲気下で、シリンジで加えた。得られた溶液を、周囲温度で４８ｈ撹拌し、その後、これをＮａＨＣＯ3水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／５０、Ｒf＝０．１）によって精製すると、淡黄色固体がもたらされた（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５５％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）１９９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６６（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ）４．０７（ｔ，3Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，3Ｊ＝４．５Ｈｚ，4Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄｄ，3Ｊ＝４．５Ｈｚ，4Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．４，２７．７，３１．５，４１．０，４５．３，１２０．３，１２３．９，１２４．０，１２６．１，１２９．４，１３４．２，１４０．１，１４９．９，１５０．２，１６７．４．
【０２８３】
実施例７７：１，２，５，６−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシ（フェニル）（ピリジン−４−イル）メチル）ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化９９】
0005652918.tif 000136
８−（ピリジン−４−カルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃で窒素の雰囲気下で、ＰｈＭｇＢｒの溶液（２．１６ｍＬ、１Ｍ（ＴＨＦ中）、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を、同じ温度で１ｈ撹拌し、その後、これを周囲温度に温めた。１５ｈ撹拌した後、反応物を、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／３０、Ｒf＝０．１）によって精製すると、淡黄色固体がもたらされた（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４７％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）１９５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６３（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，3Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２５-７．３３（ｍ，７Ｈ），８．４９（ｄ，3Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．４，２７．７，３１．５，４５．４，８１．２，１１９．５，１２２．６，１２３．１，１２５．３，１２７．７，１２７．８，１２８．２，１２８．７，１４０．９，１４１．４，１４５．７，１４９．４，１５５．６，１６７．６．
【０２８４】
実施例７８：１，２，５，６−テトラヒドロ−８−（フェニル（ピリジン−４−イル）メチル）ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
【化１００】
0005652918.tif 000137
１，２，５，６−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシ（フェニル）（ピリジン−４−イル）メチル）ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に入れたものに、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）と、トリエチルシラン（９５μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）と、トリフルオロメタン硫酸（０．０５当量）とを、０℃で窒素の雰囲気下で、シリンジで加えた。得られた溶液を、周囲温度で４８ｈ撹拌し、その後、これをＮａＨＣＯ3水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、１／４０、Ｒf＝０．１）によって精製すると、淡黄色固体がもたらされた（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７２％）。ｍｐ（メタノール／ジクロロメタン）１６８℃。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２．６６（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，3Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，3Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，3Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｄ，3Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝２４．４，２７．７，３１．５，４５．３，５６．１，１２０．１，１２４．３，１２４．５，１２６．５，１２６．９，１２８．６，１２９．２，１２９．２，１３７．６，１４０．３，１４２．２，１４９．９，１５２．９，１６７．５．
【０２８５】
実施例７９：活性の実施例
本発明の化合物によるアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）の阻害の評価のために、以下に述べる生物学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析系（Ａ〜Ｃ）を使用した。
【０２８６】
以下の略語を使用する：
【表３７】
0005652918.tif 000138
【０２８７】
Ａ）トランスジェニック分裂酵母におけるスクリーニング分析
Ｅｈｍｅｒらに従って改変された新たなＥＭＭＧ（ｐＨ７．４）を使用して新たに増殖させた培養株から、細胞密度が３×１０7細胞／ｍｌである分裂酵母懸濁液（Ｓ．ｐｏｍｂｅ  ＰＥ１）を調製した（Ｅｈｍｅｒ，Ｐ．Ｂ．ら、「Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ」８１、１７３〜１７９（２００２））。４９２．５μｌ量のこの細胞懸濁液を、５μｌの阻害剤溶液（５０μＭの試験される化合物を、エタノールまたはＤＭＳＯに溶解したもの）と混合し、３２℃で１５ｍｉｎ保温した。対照は、５μｌのエタノールと混合した。２．５μｌの１１‐デオキシコルチコステロン（２０μＭ、１．２５ｎＣｉの［４−14Ｃ］１１‐デオキシコルチコステロンを含有、エタノールに溶解）を加えることによって酵素反応を開始し、次いで、これを３２℃で６ｈ、水平方向に振盪した。この試験は、５００μｌのＥｔＯＡｃを用いてサンプルを抽出することによって停止した。遠心分離ステップ（１００００×ｇ、２ｍｉｎ）の後、ＥｔＯＡｃを、新たなカップの中にピペットで移し、蒸発乾固させた。残渣を、１０μｌのクロロホルムに再溶解し、ＨＰＴＬＣによって、基質のコルチコステロンへの転換を分析した（下記参照）。
【０２８８】
基質デオキシコルチコステロンと、得られた生成物コルチコステロン（および、検出可能であるならば、１８−ヒドロキシコルチコステロンおよびアルドステロン）のスポットを、関連分析プログラムＡＩＤＡを使用して定量化した。Ｓ．ｐｏｍｂｅにおいて発現されるヒトアルドステロン合成酵素に関して、生成物コルチコステロンと基質デオキシコルチコステロンのみを定量化した。１８−ヒドロキシコルチコステロンおよびアルドステロンは、６時間の保温期間後、検出可能な濃度では形成されなかったので、分析には加えなかった。転換は、式１に従って算出した。
式１：
【数１】
0005652918.tif 000139
【０２８９】
各場合において利用される濃度の阻害剤によって引き起こされた阻害率は、式２に従って算出した。
式２：
【数２】
0005652918.tif 000140
【０２９０】
Ｂ）ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤に関する試験（Ｖ７９  ＭＺｈ細胞）：
細胞の維持：ヒトアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）またはステロイド１１−β−水酸化酵素（ＣＹＰ１１Ｂ１）を組換えにより発現する、Ｖ７９  ＭＺｈ１１Ｂ２およびＶ７９  ＭＺｈ１１Ｂ１を、Ｄｅｎｎｅｒら（Ｄｅｎｎｅｒ，Ｋ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ」５：８９〜９６（１９９５））に従って調製し、３７℃のＣＯ2インキュベータ内、かつ５％のＣＯ2を含有する水飽和雰囲気で、直径６０または９０ｍｍの細胞培養皿で培養した。どちらの細胞系も、１０％のＦＣＳと、細菌の汚染から保護するための抗生物質ペニシリンおよびストレプトマイシン（１％）とを含有する、ＤＭＥＭ+中で培養した。細胞は、細胞数によると、密度が２倍になるのが１から２日であるので、トリプシン／ＥＤＴＡでの処理後、２〜３日ごとに継代した。細胞は、可能性のある細胞変化を排除するために、最高１２〜１５回継代した。必要に応じて、新たに解凍した細胞を利用した。
【０２９１】
ＤＭＥＭ+培地
ＤＭＥＭ粉末培地  １３．４ｇ
ＮａＨＣＯ3  ３．７ｇ
Ｌ−グルタミン（２００ｍＭ）  ２０．０ｍｌ
ペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）  １０．０ｍｌ
ピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ）  １０．０ｍｌ
ウシ胎児血清（ＦＣＳ）  １００ｍｌ
二重蒸留Ｈ2Ｏ  １ｌまで
培地のｐＨは、７．２から７．３に調節した。ＦＣＳは、濾過滅菌の後にのみ加えた。
【０２９２】
阻害試験：Ｖ７９  ＭＺｈ１１Ｂ２およびＶ７９  ＭＺｈ１１Ｂ１細胞（８・１０5細胞／ウェル）を、ホールあたりの培養面積が１．９ｃｍ2である２４ウェル細胞培養プレート（Ｎｕｎｃ、Ｒｏｓｋｉｌｄｅ、Ｄｅｎｍａｒｋ）中で、コンフルエントになるまで増殖させた。試験前に、既存のＤＭＥＭ培地を除去し、ＩＣ50値を決定するために、ホールに、少なくとも３つの異なる濃度の阻害剤と共に、４５０μｌの新たなＤＭＥＭを加えた。前保温（６０ｍｉｎ、３７℃）の後、２．５μｌの基質１１‐デオキシコルチコステロン溶液（２０μＭ、１．２５ｎＣｉの［４−14Ｃ］１１‐デオキシコルチコステロンを含有、エタノール中）を含有する５０μｌのＤＭＥＭを加えることによって、反応を開始した。次いで、３７℃のＣＯ2インキュベータ内、かつ５％ＣＯ2下に、プレートを保持した。Ｖ７９  ＭＺｈ１１Ｂ１細胞は、１２０ｍｉｎ保温し、Ｖ７９  ＭＺｈ１１Ｂ２細胞は、４０ｍｉｎ保温した。阻害剤を含有しない対照も、同様に処理した。５００μｌのＥｔＯＡｃで上清を抽出することによって酵素反応を停止させた。サンプルを遠心分離し（１００００×ｇ、２ｍｉｎ）、溶液を取り出し、蒸発させた。残渣を、１０μｌのクロロホルムに溶解し、ＨＰＴＬＣによって分析した（下記参照）。
【０２９３】
Ｖ７９  ＭＺｈ１１Ｂ１の場合には、転換は、式１と同様に算出した。ただし、
ＰＳＬB＝コルチゾールおよび／またはコルチコステロンのＰＳＬ
ＰＳＬDOC＝デオキシコルチゾール（ＲＳＳ）および／またはデオキシコルチコステロンのＰＳＬ
であった。
【０２９４】
Ｖ７９  ＭＺｈ１１Ｂ２については、転換は、式３に従うものであった：
式３：
【数３】
0005652918.tif 000141
式中、
％Ｐ＝転換（総ステロイドにおける生成物の割合）
ＰＳＬ＝光刺激発光（発光指数）
ＰＳＬB＝コルチコステロン（Ｂ）のＰＳＬ
ＰＳＬ18OHB＝１８−ヒドロキシコルチコステロン（１８ＯＨＢ）のＰＳＬ
ＰＳＬAldo＝アルドステロンのＰＳＬ
ＰＳＬDOC＝１１‐デオキシコルチコステロン（ＤＯＣ）のＰＳＬ
ＰＳＬHG＝バックグラウンドのＰＳＬ
【０２９５】
各場合において利用される濃度の阻害剤によって引き起こされた阻害率を、式２に従って算出した。
【０２９６】
ＩＣ50値の決定：ＩＣ50値は、酵素が５０％の程度まで阻害される阻害剤の濃度と定義される。ＩＣ50値は、少なくとも３つの異なる阻害剤濃度（これらはすべて、Ｓ字形のＩＣ50曲線（対数Ｃ／阻害率（％））の線形範囲になければならない）で、阻害率を決定することによって算出した。計算は、線型回帰によって実施した。それが、確率ｒ＞０．９５で直線を形成する場合には、決定された値を使用するだけであった。
【０２９７】
放射標識されたステロイドのＨＰＴＬＣ分析およびホスホイメージング（ｐｈｏｓｐｈｏ−ｉｍａｇｉｎｇ）：実施例Ａ）またはＢ）から得られる再懸濁された残渣−放射標識されたステロイドを含有する−を、コンセントレーションゾーン（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｚｏｎｅ）（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を備え付けたＨＰＴＬＣプレート（２０×１０ｃｍ、シリカゲル６０Ｆ254）に適用した。プレートは、移動相クロロホルム／メタノール／水（３００：２０：１）を使用して、２回顕色させた。未標識の１１‐デオキシコルチコステロンおよびコルチコステロンを、ＣＹＰ１１Ｂ１反応の対照標準として適用した。ＣＹＰ１１Ｂ２反応については、１１‐デオキシコルチコステロン、コルチコステロン、１８−ヒドロキシコルチコステロン、およびアルドステロンを、対照標準として使用した。未標識の対照標準は、２６０ｎｍで検出された。その後、イメージングプレート（ＢＡＳ  ＭＳ２３４０、14Ｃサンプル用、Ｒａｙｔｅｓｔ、Ｓｔｒａｕｂｅｎｈａｒｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、ＨＰＴＬＣプレートと４８ｈ露出した。イメージングプレートを、ＰｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒシステムＦｕｊｉ  ＦＬＡ  ３０００（Ｒａｙｔｅｓｔ、Ｓｔｒａｕｂｅｎｈａｒｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してスキャンし、ステロイドを定量化した。
【０２９８】
上述のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験系（Ａ、Ｂ）を使用すると；本発明の例示的な化合物は、＞８０％から＞９８％阻害の範囲で、ヒトアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）の阻害効果を示す［阻害剤濃度＝２．５μＭ、試験系Ａ（トランスジェニック分裂酵母Ｓ．ｐｏｍｂｅ  ＰＥ１）；阻害剤濃度＝０．５μＭ、試験系Ｂ（Ｖ７９  ＭＺｈ１１Ｂ２）］。
【０２９９】
上で述べたｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験系Ｂ（Ｖ７９  ＭＺｈ１１Ｂ２）を使用する、本発明の化合物の決定されたＩＣ50値は、１０-3ｍｏｌ／ｌから１０-10ｍｏｌ／ｌの濃度範囲にある。例示的な化合物についての生物学的試験データを、表１および表２にまとめて示す。
【表３８】
0005652918.tif 000142
【表３９】
0005652918.tif 000143
【０３００】
Ｃ）選択的なＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤に関する試験（ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞）：
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞系は、市販品として入手でき、ヒト副腎皮質のためのモデルとして、しばしば使用される。この細胞系は、患者の浸潤性副腎皮質腫瘍から、１９８０年に初めて単離された（Ｇａｚｄａｒ，Ａ．Ｆ．ら、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．」５０：５４８８〜５４９６（１９９０））。この細胞は、５つのステロイド産生ＣＹＰ４５０酵素を含有し、その中には、ＣＹＰ１１Ｂ２およびＣＹＰ１１Ｂ１が含まれる。この細胞系には、副腎皮質に生ずるすべてのステロイド産生ＣＹＰ酵素が発現されるので、これは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害剤の選択性の評価における重要な手段である。
【０３０１】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞は、ＬＧＣ−Ｐｒｏｍoｃｈｅｍ（Ｗｅｓｅｌ）を通じて注文した。ＤＭＥＭ：ＨａｍのＦ１２培地、グルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンは、ｃ．ｃ．ｐｒｏ、Ｎｅｕｓｔａｄｔ／Ｗ．から得た。ＩＴＳ+Ｐｒｅｍｉｘは、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇから入手し、Ｕｌｔｒｏｓｅｒ  ＳＦは、Ｐａｌｌ  ＢｉｏＳｅｐｒａ  ＳＡ社（Ｃｅｒｇｙ  Ｓａｉｎｔ  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅ、Ｆｒａｎｃｅ）から入手した。
【０３０２】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞を、９０ｍｍディッシュ（ＮＵＮＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ）で、３７℃のＣＯ2インキュベータ中、５％ＣＯ2下で、ＤＭＥＭ：ＨａｍのＦ１２培地（１：１）、１．２５％グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％  ＩＴＳ+Ｐｒｅｍｉｘ、２％  Ｕｌｔｒｏｓｅｒ  ＳＦ中で培養した。培地の変更は、４８時間ごとに行った。細胞系を、コンフルエントな細胞層が形成されるまで培養および継代した。トリプシン処理によって細胞材料を得て、細胞数を、ＣＡＳＹ（登録商標）ＴＴ細胞カウンター（１５０μｌ毛細管）を用いて決定した。ＤＭＥＭ：ＨａｍのＦ１２で懸濁液を希釈することによって、細胞密度を、１×１０6細胞／ｍｌに調節した。このようにして得られた細胞懸濁液１ｍｌを、２４ウェルプレートの各ホールに入れた。コンフルエントまで増殖させた２枚の培養ディッシュの細胞材料を使用して、２枚の２４ウェルプレートをコートすることが可能であった。２４時間後、細胞は増殖し、カリウムイオン含有溶液（最終濃度：２０ｍＭ  ＫＣｌ）を用いる試験のために、さらに２４時間の刺激期の後、利用することができた。
【０３０３】
ＣＹＰ１１Ｂ２試験の実施（ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ）：
前保温：培地を吸引し、４５０μｌのＤＭＥＭ：ＨａｍのＦ１２によって置き換え、これに、阻害剤を適切な濃度で加えた（試験の最終体積（５００μｌ）における阻害剤の最終濃度：２．５μＭ）。次いで、これを、１ｈ、前保温した。対照のバッチは、１％エタノールを含有していた。
【０３０４】
試験の開始：５０μｌのＤＭＥＭ：ＨａｍのＦ１２に溶解した基質（デオキシコルチコステロン（ＤＯＣ）またはコルチコステロン（Ｂ）、基質の最終濃度：０．５μＭ）を添加することによって反応を開始した。基質溶液は、各場合において、標識されていない基質と［3Ｈ］−標識された基質の混合物であった。次いで、２４ウェルプレートを、ＣＯ2インキュベータ内で、５％ＣＯ2下で３７℃に保持した。基質としてＤＯＣを使用する場合、保温期間は、３ｈであり、Ｂを使用する場合には、２４ｈであった。
【０３０５】
試験の終止：保温期間の満了後、ウェルの中身を取り出し、２ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆカップ中で、１０００μｌのジクロロメタンと混合することによって不活化させた。これを、１０分間振盪し、次いで、相分離のために遠心分離し、有機相を１．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆカップに移した。溶媒を終夜蒸発させ、残渣を２０μｌのアセトニトリル／水（５０：５０）に再懸濁した。放射能およびＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １０００  ＨＰＬＣを使用して、ステロイドの分離を行った。使用する固定相は、Ｃ１８逆相カラム（Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８ｅｃ、１００−３、２×１２５ｍｍ、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）であった。水／アセトニトリル混合物によってステロイドを溶出した（流速０．７〜０．８ｍｌ／ｍｉｎ）。放射能シグナルを増強するために、シンチレーション流体（Ｑｕｉｃｋｓｚｉｎｔ  Ｆｌｏｗ  ３０２、Ｚｉｎｓｓｅｒ）を、１：２の割合で混合した。得られたクロマトグラム下のピーク面積の積分（ＨＰＬＣ評価用ソフトウェアＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）を使用して決定する）によって、酵素反応の転換を決定することが可能であった。
【０３０６】
利用される各濃度の阻害剤によって引き起こされる阻害率を、式２に従って算出する：
式２：
【数４】
0005652918.tif 000144
【０３０７】
ＩＣ50値は、少なくとも３つの異なる阻害剤濃度（これらはすべて、Ｓ字形のＩＣ50曲線（阻害率（％）／対数Ｃ）の線形範囲になければならない）で、阻害率を決定することによって算出した。計算は、線型回帰によって実施した。直線の回帰が＞０．９５である場合には、決定された値を使用するだけであった。
【０３０８】
ＣＹＰ１１Ｂ１試験は、上に述べた通りのＣＹＰ１１Ｂ２試験と同様に実施した。基質溶液は、未標識デオキシコルチゾール（ＲＳＳ）と、［3Ｈ］標識デオキシコルチゾール（ＲＳＳ）との混合物であった。保温期間は１２ｈであった。
【０３０９】
本出願中に引用したすべての文書、例えば、雑誌論文、本、特許、および特許出願などの開示は、参照として本明細書に含まれる。