(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物:
【化１】
0005697657.tif 000141
（式中、
ＸはＮであり、かつＹはＣＲ5であるか；またはＸはＣであり、かつＹはＳであり；
Ｚは、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ1は、ＨおよびＭｅから選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅおよびＭｅから選択され；
各Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3およびＮＨ2から独立に選択され；
Ｒ4は、Ｍｅ、ＣＦ3、ＮＯ2およびＣＨＦ2から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ＭｅおよびＣＨＦ2から選択され；
Ｒ6は、ＨおよびＭｅから選択され；さらに
ｐは０〜３である）、
または薬学的に許容可能なその塩を含む、結核の治療用薬剤。
【請求項２】
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−｛［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−［（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン    および
Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩を含む、結核の治療用薬剤。
【請求項３】
式（Ｉ*）の化合物：
【化２】
0005697657.tif 000142
（式中、
ＸはＮであり、かつＹはＣＲ5であるか；またはＸはＣであり、かつＹはＳであり；
Ｚは、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ1はＭｅであり、
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、およびＯＭｅから選択され；
各Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3およびＮＨ2から独立に選択され；
Ｒ4は、Ｍｅ、ＣＦ3、ＮＯ2およびＣＨＦ2から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、ＭｅおよびＣＨＦ2から選択され；
Ｒ6は、ＨおよびＭｅから選択され；さらに
ｐは０〜３である）、
または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｓ）−１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミンおよび
（１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノールおよび
（１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
（１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノールである化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0005697657.tif 000143
（式中、
ＸはＣであり、かつＹはＳであり；
Ｚは、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ1は、ＨおよびＭｅから選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅおよびＭｅから選択され；
各Ｒ3は、Ｃ1-3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3およびＮＨ2から独立に選択され；
Ｒ4は、Ｍｅ、ＣＦ3、ＮＯ2およびＣＨＦ2から選択され；
Ｒ6は、ＨおよびＭｅから選択され；さらに
ｐは０〜３である）、
または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２、５−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２、５−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−（１−｛［２、５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２、３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−（１−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２、３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２、３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（５−アミノ−２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（３−アミノ−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１−［５−（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛１−［４−（トリフルオロメチル）−１、３−チアゾール−２−イル］エチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミンおよび
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３−チアゾール−２−アミン
から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（メチルオキシ）−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（メチルオキシ）（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−メチル−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２、３、６−トリフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
１−［５−（｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
１−［５−（｛１−［（２、３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミンおよび
５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［２−（エチルオキシ）−３、６−ジフルオロフェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
１−［５−（｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
１−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
Ｎ−｛１−［（３−アミノ−２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミンおよび
１−［５−（｛１−［（３−アミノ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
から選択される化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を含む、結核の治療用薬剤。
【請求項１１】
結核の治療に使用する医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１２】
請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項３〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に加えて、１つまたは複数の追加の治療薬を含む組み合わせ。
【請求項１４】
前記１つまたは複数の追加の治療薬が抗結核薬である請求項１３記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらを含む組成物、治療、例えば結核治療、におけるそれらの使用、およびそのような化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核（ＴＢ）を治療するための合成薬物は半世紀以上も前から利用可能であるが、発病率は世界的に上昇し続けている。２００４年には、毎日、ＴＢにより２４、５００人が活動性疾患を発症し、５、５００人近くが死亡したと推定される（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ：Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ、Ｐｌａｎｎｉｎｇ、Ｆｉｎａｎｃｉｎｇ．ＷＨＯ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２００６、Ｇｅｎｅｖａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＩＳＢＮ  ９２−４  １５６３１４−１）。ＨＩＶとの同時感染が発病率を押し上げており（Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｂ．Ｇ．；Ｄｙｅ、Ｃ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、３０１、１５３５）、アフリカにおけるＡＩＤＳ患者の３１％の死亡原因はＴＢに起因すると考えることができる（Ｃｏｒｂｅｔｔ、Ｅ．Ｌ．；Ｗａｔｔ、Ｃ．Ｊ．；Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ、Ｊ．；Ｗａｌｋｅｒ、Ｎ．；Ｍａｈｅｒ  Ｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｂ．Ｇ．；Ｒａｖｉｇｌｉｏｎｅ、Ｍ．Ｃ．；Ｄｙｅ、Ｃ．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｌ．Ｍｅｄ．、２００３、１６３、１００９、Ｓｅｐｔｋｏｗｉｔｚ、Ａ．；Ｒａｆｆａｌｌｉ、Ｊ．；Ｒｉｌｅｙ、Ｔ．；Ｋｉｅｈｎ、Ｔ．Ｅ．；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｄ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９５、８、１８０）。結核菌の多剤耐性菌株（ＭＤＲ−ＴＢ）の出現と合わさった場合には問題の規模は増幅する。ＷＨＯが「世界的な衛生非常事態」を宣言して以来、今や１０年以上が経過した（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ：Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ、Ｐｌａｎｎｉｎｇ、Ｆｉｎａｎｃｉｎｇ．ＷＨＯ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２００６、Ｇｅｎｅｖａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＩＳＢＮ  ９２−４  １５６３１４−１）。
【０００３】
結核治療および予防の限界はよく知られている。現在入手可能なワクチンであるＢＣＧは１９２１年に導入されたが子供時代を過ぎた多くの人々を防護できない。現在、活動性疾患に感染した患者は２か月間のイソニアジド（ＩＮＨ）、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトールとの併用療法を続け、その後さらに４カ月間イソニアジドおよびリファンピシンの服用を継続する。連日投与が必要とされ、不十分な服薬遵守が治療困難な多剤耐性菌株の出現と蔓延を引き起こす。最近発行された詳細な報告書では、病因、疫学、薬剤探索、および今日までのワクチン開発など、ＴＢの様々な側面を議論している（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ  １３（３）、ｐａｇｅｓ  ２６３−３１２）。
【０００４】
より少ない頻度の服用で済み、且つ耐性の出現に対して高い障壁をもたらすことができる短期間投与でより有効な薬剤、すなわちＴＢの多剤耐性菌株に対して有効な薬剤が緊急に必要とされている。従って、ＴＢを治療する新規化学物質を発見し開発する必要性がある。（Ｂａｌｌｅｌｌ、Ｌ．；Ｆｉｅｌｄ、Ｒ．Ａ．；Ｄｕｎｃａｎ、Ｋ．；Ｙｏｕｎｇ、Ｒ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２００５、４９、２１５３では最近の合成リード化合物のレビューをしている）。
【０００５】
マイコバクテリアには脂質代謝が特に重要で、選択的抗結核薬剤の開発のための非常に有効な標的となっている。「ＩｎｈＡ」と呼ばれる酵素は、ＮＡＤＨ依存性（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの還元型に依存する）、結核菌による２型脂肪酸合成（ＦＡＳＩＩ）経路の２−トランスエノイルＡＣＰ（アシル担体タンパク質）還元酵素である。ＩｎｈＡが最先端抗結核薬剤のイソニアジド（ＩＮＨ）の主要標的であることを示す強力な証拠がある。ＩｎｈＡを過剰発現している臨床的単離物も研究所で変性したマイコバクテリアも、ＩＮＨに耐性を示す。ＩＮＨは、Ｃ２４〜Ｃ２６飽和脂肪酸の蓄積を誘導するＩｎｈＡ酵素活性を阻害し、ミコール酸を含むより長い分子の産生を阻止する。この阻害は、マイコバクテリアの細胞死と関連している。
【０００６】
また、ＩｎｈＡの重要性は、スメグマ菌中のＩｎｈＡの温度感受性変異体の使用により実証されており、非許容温度への変化により迅速溶解および細胞死を生ずる。
【０００７】
ＩＮＨは、殺菌性薬剤であり、結核菌に対し特異的活性を示し、抗結核治療に対する第一選択薬併用療法の一部となっている。ＩＮＨは、マイコバクテリアの細胞中でＫａｔＧカタラーゼにより活性化される。その活性型は、共有結合的にＩｎｈＡ活性部位中のＮＡＤＨと反応し阻害型の付加物を作ると考えられている。ＩｎｈＡがいくつかの阻害剤に結合したＸ線構造は、入手可能で、新規阻害剤の設計に使われている。
【０００８】
インビトロで活性化したＩＮＨは、ＮＡＤ（Ｐ）補助因子と付加物を形成し、これがＩｎｈＡに結合しＩｎｈＡおよびＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸還元酵素）等の他の酵素を阻害する；インビトロでのこれらの相互作用の生理的な関連性は、エノイル還元酵素の場合は明確であるが、ＤＨＦＲの場合はほとんど無関係であることが示されている；薬剤の抗結核活性に関するＩＮＨの考えられる他の標的の潜在的役割は、極小さいか存在しないように思われる。
【０００９】
ＩＮＨに対する耐性は、少なくとも５つの異なる遺伝子（ＫａｔＧ、ＩｎｈＡ、ａｈｐＣ、ｋａｓＡ、およびｎｄｈ）と関連している；６０〜７０％の耐性単離物は、ＫａｔＧ遺伝子中の欠陥、および頻度は低いものの、ＩｎｈＡ構造遺伝子や上流プロモータ領域中の欠陥に直接結合することができる（しばしば、他の遺伝子中の代償的変異を伴う）。
【００１０】
ＫａｔＧによる活性化を必要としないＩｎｈＡ標的薬剤は、ＮＡＤ−ＩＮＨ複合体とは異なる手法で酵素と相互作用し、また、ＩＮＨとは異なる薬理学的プロファイルを有し、大部分の現状のＩＮＨＲ（イソニアジド耐性）株を死滅させ、結核菌に対する既存の治療に使われているＩＮＨを置き換えることになると予想される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ、Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ：Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ、Ｐｌａｎｎｉｎｇ、Ｆｉｎａｎｃｉｎｇ．ＷＨＯ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２００６、Ｇｅｎｅｖａ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＩＳＢＮ  ９２−４  １５６３１４−１
【非特許文献２】Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｂ．Ｇ．；Ｄｙｅ、Ｃ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、３０１、１５３５
【非特許文献３】Ｃｏｒｂｅｔｔ、Ｅ．Ｌ．；Ｗａｔｔ、Ｃ．Ｊ．；Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ、Ｊ．；Ｗａｌｋｅｒ、Ｎ．；Ｍａｈｅｒ  Ｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｂ．Ｇ．；Ｒａｖｉｇｌｉｏｎｅ、Ｍ．Ｃ．；Ｄｙｅ、Ｃ．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｌ．Ｍｅｄ．、２００３、１６３、１００９、
【非特許文献４】Ｓｅｐｔｋｏｗｉｔｚ、Ａ．；Ｒａｆｆａｌｌｉ、Ｊ．；Ｒｉｌｅｙ、Ｔ．；Ｋｉｅｈｎ、Ｔ．Ｅ．；Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｄ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９５、８、１８０
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ  １３（３）、ｐａｇｅｓ  ２６３−３１２
【非特許文献６】Ｂａｌｌｅｌｌ、Ｌ．；Ｆｉｅｌｄ、Ｒ．Ａ．；Ｄｕｎｃａｎ、Ｋ．；Ｙｏｕｎｇ、Ｒ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２００５、４９、２１５３
【発明の概要】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１】
0005697657.tif 000002
【００１３】
式中：
ＸがＮであり、かつＹがＣＲ５であるか；またはＸがＣであり、かつＹがＳのいずれかであり；
ＺはＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１はＨおよびＭｅから選択され、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＯＭｅおよびＭｅから選択され；
各Ｒ３はＣ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＮＨ２から独立に選択され；
Ｒ４はＭｅ、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣＨＦ２から選択され；
Ｒ５はＨ、ＭｅおよびＣＨＦ２から選択され；
Ｒ６はＨおよびＭｅから選択され；さらに
ｐは０〜３である。
【００１４】
本発明の一態様では、上記で定義した式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１５】
本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬品組成物を提供する。
【００１６】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、また、哺乳類、特にヒトの結核の治療方法を提供し、この方法は、このような治療が必要な哺乳類に対する有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の投与を含む。
【００１８】
本発明の一態様では、哺乳類、特にヒトの結核の治療方法を提供し、この方法は、このような治療が必要な哺乳類に対する有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。
【００１９】
本発明は、さらに、治療に使うための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００２０】
本発明の一態様では、治療に使うための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
本発明は、またさらに、哺乳動物、特にヒト、の結核の治療に使うための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。 
本発明の一態様では、哺乳動物、特にヒト、の結核の治療に使うための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２２】
本発明は、またさらに、哺乳動物、特にヒト、の結核の治療に使うための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用を提供する。
【００２３】
本発明の一態様では、哺乳動物、特にヒト、の結核の治療に使うための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２４】
本発明は、また、哺乳動物、特にヒト、の結核の治療に使うための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬品組成物を提供する。
【００２５】
本発明の一態様では、哺乳動物、特にヒト、の結核の治療に使うための式（Ｉ）の化合物、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬品組成物を提供する。
【００２６】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の絶対立体化学が式（Ｉ＊）により示される。
【化２】
0005697657.tif 000003
【００２７】
本発明の一態様では、Ｒ２はＨ、ＯＨおよびＭｅから選択される。
【００２８】
本発明の一態様では、ＸがＮであり、かつＹがＣＲ５である場合、Ｒ２はＨおよびＭｅから選択される。
【００２９】
本発明の一態様では、ＸはＣであり、かつＹはＳである。
【００３０】
本発明の一態様では、Ｒ１はＭｅである。本発明のさらなる態様では、Ｒ１はＭｅであり、かつＲ２はＨ、ＯＨまたはＯＭｅである。本発明のまたさらなる態様では、Ｒ１はＭｅであり、かつＲ２はＯＨである。Ｒ１がＭｅであり、かつＲ２がＨ、ＯＨまたはＯＭｅである本発明の実施態様では、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子（上記式（Ｉ＊）では「＊」で標識）が不斉中心である。このような実施形態は、異性体の混合物、例えば、鏡像異性体のラセミ混合物、の形であっても、または単一異性体の形であってもよい。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物の単一異性体を提供し、ここでＲ１はＭｅであり、かつＲ２はＨ、ＯＨまたはＯＭｅである。別の実施形態では、本発明は、本発明は、本発明の化合物の単一異性体を提供し、ここでＲ１はＭｅおよびＲ２はＯＨである。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ＊）に示された絶対立体化学を有する式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供し、ここでＲ１はＭｅおよびＲ２はＯＨである。またさらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ＊）に示された絶対立体化学を有する式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供し、ここでＲ１はＭｅであり、かつＲ２はＨ、ＯＨまたはＯＭｅである。
【００３１】
一態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供し、ここで下式（Ｉ−Ｓ）中の＊印の不斉中心は（Ｓ）配置である。
【化３】
0005697657.tif 000004
【００３２】
一態様では、本発明に使用可能な化合物には、実施例で言及された化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００３３】
本発明の一態様では、少なくとも１つのＲ３基がＣ１−３アルキル、ＣＦ３およびＮＨ２から選択される。一実施形態では、ｐは１で、Ｒ３はＣ１−３アルキル、ＣＦ３およびＮＨ２から選択される。さらなる実施形態では、Ｐは２で、１つのＲ３基はＣ１−３アルキル、ＣＦ３およびＮＨ２から選択され、その他のＲ３基はＣ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＮＨ２から選択される。またさらなる実施形態では、ｐは３で、１つのＲ３基はＣ１−３アルキル、ＣＦ３およびＮＨ２から選択され、その他の２つのＲ３基はＣ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＮＨ２から選択される。さらなる本発明の態様では、少なくとも２つのＲ３基がＦである。一実施形態では、ｐは２であり、両方のＲ３基がＦである。さらなる実施形態では、ｐは３であり、２つのＲ３基はＦであり、残りのＲ３基はＣ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＮＨ２から選択される。例えば、２つのＲ３基はＦで、残りのＲ３基はＭｅである。
【００３４】
別の態様では、本発明に使用可能な化合物には、次のものが含まれる。すなわち、
１      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２      Ｎ−｛１−［（２、５−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３      Ｎ−｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４      Ｎ−｛１−［（２、５−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５      Ｎ−｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７      Ｎ−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
８      Ｎ−（１−｛［２、５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
９      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１０      Ｎ−｛１−［（２、３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１１      Ｎ−（１−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１２      Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１３      Ｎ−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１４      Ｎ−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１５      Ｎ−｛１−［（２、３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１６      Ｎ−｛１−［（２、３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１７      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１８      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１９      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２０      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２１      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２２      Ｎ−｛１−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２３      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２４      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２５      Ｎ−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２６      Ｎ−｛１−［（５−アミノ−２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２７      Ｎ−｛１−［（３−アミノ−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２８      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２９      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３０      １−［５−（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
３１      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛１−［４−（トリフルオロメチル）−１、３−チアゾール−２−イル］エチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３２      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３３      Ｎ−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３４      Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３５        ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３６      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３７      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３−チアゾール−２−アミン
３８      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３９      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４０      Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４１        Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４２        Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４３        ５−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４４      ５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４５        ５−｛［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４６        Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４７      Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４８      Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４９        Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５０      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５１      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５２      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５３      Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５４      Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５５      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５６      Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５７      Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５８      Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５９      Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６０      ５−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６１      Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６２      ５−［（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６３      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６４      ５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６５      Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６６        Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６７        Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン  
６８        Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｒ）−１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６９      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｓ）−１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７０      （１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
７１      （１Ｒ）−１−［５−（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール  
７２      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（メチルオキシ）−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７３      Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（メチルオキシ）（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７４      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−メチル−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７５      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７６      Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７７      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２、３、６−トリフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７８      １−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
７９      １−［５−（｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
８０      １−［５−（｛１−［（２、３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
８１      Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
８２      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［２−（エチルオキシ）−３、６−ジフルオロフェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
８３      １−［５−（｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
８４      １−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
８５      Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
８６      Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
８７      Ｎ−｛１−［（３−アミノ−２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
８８      １−［５−（｛１−［（３−アミノ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
８９      （１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール  および
９０      （１Ｒ）−１−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール、
または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【００３５】
一形態では、本発明は下記から選択された化合物を提供する。
【００３６】
１      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２      Ｎ−｛１−［（２、５−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン  
３      Ｎ−｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４      Ｎ−｛１−［（２、５−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５      Ｎ−｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７      Ｎ−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
８      Ｎ−（１−｛［２、５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
９      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１０      Ｎ−｛１−［（２、３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１１      Ｎ−（１−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１２      Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１３      Ｎ−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１４      Ｎ−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１５      Ｎ−｛１−［（２、３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１６      Ｎ−｛１−［（２、３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１７      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１８      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
１９      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２０      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２１      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２２      Ｎ−｛１−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２３      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２４      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２５      Ｎ−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２６      Ｎ−｛１−［（５−アミノ−２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２７      Ｎ−｛１−［（３−アミノ−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２８      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
２９      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３０      １−［５−（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
３１      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛１−［４−（トリフルオロメチル）−１、３−チアゾール−２−イル］エチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３２      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３３      Ｎ−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３４      Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３５        ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３６      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン  および
３７      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３−チアゾール−２−アミン、
または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【００３７】
一態様では、本発明は下記から選択された化合物を提供する。
【００３８】
７２      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（メチルオキシ）−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７３      Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（メチルオキシ）（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７４      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−メチル−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７５      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７６      Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７７      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２、３、６−トリフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７８      １−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
７９      １−［５−（｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
８０      １−［５−（｛１−［（２、３−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
８１      Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン  および
８２      ５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［２−（エチルオキシ）−３、６−ジフルオロフェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン、
または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【００３９】
一態様では、本発明は下記から選択された化合物を提供する。
【００４０】
８３      １−［５−（｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
８４      １−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
８５      Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
８６      Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
８７      Ｎ−｛１−［（３−アミノ−２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン  および
８８      １−［５−（｛１−［（３−アミノ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール、
または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【００４１】
一態様では、本発明は下記から選択された化合物を提供する。
【００４２】
６６        Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６７        Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン  
６８        Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｒ）−１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６９      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｓ）−１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７０      （１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール  および
７１      （１Ｒ）−１−［５−（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール、
または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【００４３】
一態様では、本発明は下記から選択された化合物を提供する。
【００４４】
８９      （１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール  および
９０      （１Ｒ）−１−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール、
または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【００４５】
別の態様では、本発明は、単一鏡像異性体として、例えば、少なくとも９８％鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）で、実施例６６〜７１、８９および９０の化合物を提供する。
【００４６】
一態様では、本発明は下記から選択された化合物を提供する。
【００４７】
６７        Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン  
６９      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｓ）−１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
７０      （１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール  および
８９      （１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール、
または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【００４８】
別の態様では、本発明に使用可能な化合物には下記の化合物が含まれる。
【００４９】
３８      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
３９      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４０      Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４１        Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４２        Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４３        ５−｛１−［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４４      ５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４５        ５−｛［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４６        Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４７      Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４８      Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
４９        Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５０      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５１      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５２      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５３      Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５４      Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５５      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［３−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５６      Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５７      Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５８      Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
５９      Ｎ−｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６０      ５−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６１      Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６２      ５−［（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６３      Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
６４      ５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン  および
６５      Ｎ−｛１−［（２、６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン、
または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【００５０】
別の態様では、式（Ｘ）の化合物が本発明に使用可能である。
【化４】
0005697657.tif 000005
【００５１】
式中：
ＸはＮであり、かつＹはＣＲ５であるか；またはＸはＣであり、かつＹはＳであり；
ＺはＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１はＨおよびＭｅから選択され、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＯＭｅおよびＭｅから選択され；
１つのＲ３基がＮＨＲＡであり、残りのＲ３基がＣ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＮＨＲＡから独立に選択され；
Ｒ４はＭｅ、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣＨＦ２から選択され；
Ｒ５はＨ、ＭｅおよびＣＨＦ２から選択され；
Ｒ６はＨおよびＭｅから選択され；
各ＲＡは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルから独立に選択され；さらに、
ｐは０〜３である。
【００５２】
別の態様では、本発明に使用可能な化合物には、
Ａ      エチル（２−フルオロ−３−｛［３−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）カルバマート  および
Ｂ      Ｎ−（３−｛［３−（｛５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−２、４−ジフルオロフェニル）アセトアミド、
または薬学的に許容可能なこれらの塩、が含まれる。
【００５３】
一態様では、本発明は式（Ｉａ）の化合物の調製プロセスを提供し、
式中、
ＸはＮであり、かつＹはＣＲ５であるか；またはＸはＣであり、かつＹはＳであり；
Ｒ１はＨおよびＭｅから選択され、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＯＭｅおよびＭｅから選択され；
各Ｒ３はＣ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＮＨ２から独立に選択され；
Ｒ４はＭｅ、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣＨＦ２から選択され；
Ｒ５はＨ、ＭｅおよびＣＨＦ２から選択され；
Ｒ６はＨおよびＭｅから選択され；さらに
ｐは０〜３であり、
このプロセスには、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるステップが含まれる。
【化５】
0005697657.tif 000006
【００５４】
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物とＤＣＭまたはエタノール等の適切な溶媒中で反応する。別の態様では、式（Ｉａ）の化合物の調製プロセスは、式（ＩＩ）の化合物の反応から調製したヒドラジンカルボチオアミド中間体を式（ＩＩＩ）の化合物とＨ２ＳＯ４またはＰＯＣｌ３等の脱水試薬と共に反応させるステップを含む。
【００５５】
一態様では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物の調製プロセスを提供し、
式中、
ＸはＮであり、かつＹはＣＲ５であるか；またはＸはＣであり、かつＹはＳであり；
Ｒ１はＨおよびＭｅから選択され；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＯＭｅおよびＭｅから選択され；
各Ｒ３はＣ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＮＨ２から独立に選択され；
Ｒ４はＭｅ、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣＨＦ２から選択され；
Ｒ５はＨ、ＭｅおよびＣＨＦ２から選択され；
Ｒ６はＨおよびＭｅから選択され；さらに
ｐは０〜３であり、
また、このプロセスは、式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）の化合物と反応させるステップを含む。
【化６】
0005697657.tif 000007
【００５６】
別の態様では、式（ＩＩｂ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）化合物と塩基、例えば、ｔＢｕＯＮａまたはｔＢｕＯＫ等の非求核性ヒンダード塩基の存在下、反応させる。
【００５７】
用語と定義
本明細書では、「（Ｃ１−３）アルキル」という用語は、１〜３炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。（Ｃ１−３）アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピルが含まれる。
【００５８】
本明細書では、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、１〜４炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。（Ｃ１−４）アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｂｕ）（例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ））が含まれる。
【００５９】
本明細書では「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を指す。１つの態様において、本明細書では「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロおよびブロモ基を指す。別の態様において、本明細書では「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモおよびヨード基を指す。
【００６０】
本明細書では「Ｃ１−３アルコキシ」という用語は、１ないし３つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を指す。Ｃ１−３アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。
【００６１】
本明細書では「本発明の化合物」という用語は式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を意味する。「本発明の化合物」という用語は、上記に定義するいずれかの本発明の化合物を意味する。
【００６２】
さらに、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩」または「本発明の化合物」のような語句は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、またはこれらの薬学的に許容可能な組み合せを包含することを意図していることが理解される。従って、例示を目的として使用される非限定的な例として、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩」は溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を包含し、または、この語句は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の塩の混合物を含んでもよい。
【００６３】
本発明の特定の化合物は酸または塩基で薬学的に許容可能な塩を形成可能できるが、他方、本発明の他の特定の化合物は容易にこのような塩を形成できないことは当業者には理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物の全てのあり得る薬学的に許容可能な塩が、本発明の範囲に包含されることが意図されていることは理解されるであろう。 
さらに、本発明の化合物の全ての結晶形、多形および鏡像異性体、またはこれらの混合物は本発明の範囲に含まれることが意図されているということも理解されるであろう。他に限定（例えば、絶対立体化学が示されている場合）がなければ、少なくとも１つの立体中心を有し、従って鏡像異性体を形成する本発明の化合物（例えば、Ｒ１およびＲ２が相互に異なる場合、例えば、Ｒ１が式（Ｉ）に対し定義され、Ｒ２がヒドロキシ（ＯＨ）を表す場合）に対し、化合物は、鏡像異性体、例えば、鏡像異性体の１：１混合物、すなわち、鏡像異性体ラセミ混合物、を含んでもよい。これらは、キラルＨＰＬＣ等の通常の技術を用いて分離可能である。一実施形態では、絶対立体化学が明示されているか、さもなくば単一の鏡像異性体として記載されている本発明の化合物の異性体に対して、本発明の化合物の前記異性体は、少なくとも８０％のｅ．ｅ．を有する。別の実施形態では、前記本発明の化合物の異性体は、９０％ｅ．ｅ．、例えば、少なくとも９５％ｅ．ｅ．を有する。別の実施形態では、前記本発明の化合物の異性体は、少なくとも９８％ｅ．ｅ．、例えば、少なくとも９９％ｅ．ｅ．に相当する。
【００６４】
本発明の化合物の幾つかは水性溶媒および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化してもよい。そのような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明の範囲は、凍結乾燥などのプロセスで発生する様々な量の水を含む水和物および化合物を含有する化学量論的溶媒和物を含む。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物での使用が意図されるので、特定の実施態様においては、実質的に純粋な形、例えば、少なくとも６０％純粋、より好ましくは少なくとも７５％純粋および特別に少なくとも８５％純粋、特に少なくとも９８％純粋（％は等重量ベース）で提供されることが容易に理解されるであろう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物に使用されるより純粋な形の調製に使用してもよい。該化合物のより純粋でない調製物は、少なくとも１％、より好ましくは少なくとも５％、およびより特別には１０％から５９％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物を含むべきである。
【００６６】
化合物の調製
式（Ｉ）の化合物を合成するために使用する一般的な製法を反応スキーム１〜１３に記載し、実施例で説明する。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の調製
ＺがＮの場合の式（Ｉ）のチアジアゾール化合物である式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）のイソチアシアナート（ｐ、Ｒ３およびＲ６は式（Ｉ）と同じ）および式（ＩＩＩ）のヒドラジド（Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）と同じ）の、ヒドラジンカルボチオアミド中間体（単離して精製されるか、または精製しないで直接次のステップに使われる）を経由した反応によりスキーム１に従って調製できる。
【化７】
0005697657.tif 000008
【００６８】
ＺがＣＨの場合の式（Ｉ）のチアゾール化合物である式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＩＩｂ）のアミド（ｐ、Ｒ３およびＲ６は式（Ｉ）と同じ）および式（ＩＩＩｂ）のナロゲン化チアゾール（Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ式（Ｉ）に同じ）の反応によりスキーム２に従って調製できる。
【化８】
0005697657.tif 000009
【００６９】
少なくとも１つのＲ３基がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物に対しては、スキーム１またはスキーム２の反応は、アミドまたはカルバミン酸塩等の、例えば、上記式（Ｘ）の化合物を生ずるような、適切な保護基の形でＮＨ２基が保護される状態で実行可能である。この保護基はその後、標準的な条件で除去でき、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００７０】
式（ＩＩ）のイソチアシアナート中間体の合成
式（ＩＩ）のイソチアシアナート中間体（ｐ、Ｒ３およびＲ６が式（Ｉ）と同じ）は、スキーム３に示すように、式（ＩＶ）の３−アミノピラゾール中間体（ｐ、Ｒ３およびＲ６が式（Ｉ）と同じ）から調製できる。
【化９】
0005697657.tif 000010
【００７１】
式（ＩＶ）の３−アミノピラゾール中間体は、それぞれスキーム４および５に示すように、式（Ｖ）の保護された中間体（ｐ、Ｒ３およびＲ６は式（Ｉ）と同じ）または式（ＶＩ）の中間体（ｐ、Ｒ３およびＲ６は式（Ｉ）と同じ）から調製できる。
【化１０】
0005697657.tif 000011
【化１１】
0005697657.tif 000012
【００７２】
保護された式（Ｖ）の３−アミノピラゾール化合物は、スキーム６に示すように、式（ＶＩＩ）の３−アセチルアミノピラゾール化合物（Ｒ６は式（Ｉ）と同じ）およびベンジルブロミド化合物またはベンジルメチルスルホナート（メシラートまたはＯＭｓ）化合物（ｐおよびＲ３は式（Ｉ）と同じ）の間の反応により調製できる。
【化１２】
0005697657.tif 000013
【００７３】
保護された式（ＶＩ）の３−アミノピラゾール中間体は、スキーム７に示すように、式（ＶＩＩＩ）のＮ−フタルイミド中間体（Ｒ６は式（Ｉ）と同じ）およびベンジルブロミドまたはベンジルメシラート化合物（ｐおよびＲ３は式（Ｉ）と同じ）を反応させて調製できる。
【化１３】
0005697657.tif 000014
【００７４】
市販されていないベンジルブロミド化合物、またはベンジルメシラート化合物（Ｂｏｃ保護アミン、エチルオキシカルボニル保護アミンまたはアセチル保護アミンのように１つのＲ３基が保護アミンとなっている）は、スキーム８に示すようにして調製できる。それぞれの場合で、アミン保護基式（Ｉ）の化合物調製の適切な段階で除去して、１つのＲ３基がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化１４】
0005697657.tif 000015
【００７５】
保護された式（ＶＩＩ）と式（ＶＩＩＩ）の３−アミノピラゾール中間体は、スキーム９および１０に示すように、市販の３−アミノピラゾール（Ｒ６は式（Ｉ）と同じ）から調製することができる。
【化１５】
0005697657.tif 000016
【化１６】
0005697657.tif 000017
【００７６】
式（ＩＩＩ）のヒドラジン中間体の合成
式（ＩＩＩ）のヒドラジン中間体（Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）と同じ）は、スキーム１１に示すように、式（ＩＸ）のＮ−アルキルピラゾール中間体（Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）と同じで、Ｒ７が（Ｃ１−４）アルキル）から調製できる。
【化１７】
0005697657.tif 000018
【００７７】
式（ＩＸ）のＮ−アルキルピラゾール化合物（ＸはＮであり、かつＹはＣＲ５であり、Ｒ１とＲ４は式（Ｉ）と同じであり、Ｒ２はＨまたはＭｅで、Ｒ７は（Ｃ１−４）アルキル）である式（ＩＸａ）の化合物は、スキーム１２に示すように、市販アルキルブロミド（Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）と同じで、Ｒ７は（Ｃ１−４）アルキル）から調製できる。式（ＩＸ）の２−アルキル１、３チアゾール化合物（ＸはＣおよびＹはＳで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）と同じで、Ｒ７は（Ｃ１−４）アルキル）である式（ＩＸｂ）の化合物は、スキーム１３に示すように、市販のニトリル化合物（Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）と同じでＲ７は（Ｃ１−４）アルキル）から出発して、チオアミド中間体化合物経由で調製できる。
【化１８】
0005697657.tif 000019
【化１９】
0005697657.tif 000020
【００７８】
式（ＩＸｂ）の化合物（Ｒ１はＭｅでＲ２はＯＨ）である式（ＩＸｂ（ｉ））の化合物は、スキーム１４に従って、式（ＩＸｂ）の化合物（Ｒ１はＭｅでＲ２はＨ）である式（ＩＸｂ（ｉｉ））の化合物から調製できる。
【化２０】
0005697657.tif 000021
【００７９】
化合物（ＩＸｂ（ｉｉ））（Ｒ１はＭｅであり、かつＲ２はＨである）に関して、この化合物が緩慢な自動酸化を受けて化合物（ＩＸｂ（ｉ））（Ｒ１はＭｅでＲ２はＯＨ）になることに留意すべきである。従って、自動酸化を最小限にするため、化合物（ＩＸｂ（ｉｉ））を合成が終わるとすぐに次の反応ステップ（スキーム１１）で使用するのが最善である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の調製において、望ましくない副反応を防止する分子または適当な中間体の中の一つまたは複数の感受性基を保護することが必要である、および／または望ましいことが当業者には理解されるであろう。本発明の使用のための好適な保護基は、当業者には既知であり、従来の方法で使用し得る。例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ  １９９１）または“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”ｂｙ  Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ  （Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照されたい。好適なアミノ保護基の例はアシル型の保護基（例えば、フォルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型の保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル）およびアルキルあるいはアラルキル型の保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を含む。好適な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルあるいはｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基、テトラヒドロピラニルあるいはｔｅｒｔ‐ブチルなどのアルキルエーテル、または酢酸塩などのエステルを含む。
【００８１】
上記の方法に類似の方法を使用して、または、本明細書に記載されている実施例の実験手続を参照して式（Ｉ）の他の化合物を調製し得ることは、当業者に容易に明らかであろう。式（Ｉ）の化合物の調製のさらなる詳細は実施例に記載されている。
【００８２】
組成物および製剤
本発明の化合物を抗菌薬の製剤または他の抗結核薬の製剤から類推して、ヒトあるいは獣医薬での使用のために好都合な方法で投与用に製剤してもよい。
【００８３】
本発明の化合物は患者に投与する前に、一般的に、必須ではないが、医薬組成物に製剤される。一態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および一つまたは複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤若しくは希釈剤を含む医薬組成物に関する。担体、賦形剤あるいは希釈剤は製剤の他の成分と互換性があり、かつ、これらのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【００８４】
本発明の化合物の治療有効量は、当技術分野で既知の方法により決めることできる。治療有効量は、患者の年齢や一般生理学的条件、投与経路および使われている医薬品製剤に依存する。治療量は、通常約１および２０００ｍｇ／日の間である。急性または慢性のヒトの治療に採用される一日量は、０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、例えば、患者の投与経路や病状によって一日量の１倍〜４倍で投与してもよい。組成物が投与単位で構成されている場合、各投与単位は１ｍｇ〜２ｇの有効成分を含むことになる。
【００８５】
本発明はさらに式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む結核治療のための医薬品組成物に関する。
【００８６】
本発明は、またさらに、ａ）１〜２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、およびｂ）０．１〜２ｇの１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。  
本発明の医薬組成物は、経口の投与型または非経口のものを含み、ヒトを含む哺乳類の結核治療に使用することができる。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類の経口または非経口投与に適合した剤形のものを含む。
【００８８】
組成物は任意の好都合な経路での投与用に製剤してもよい。結核治療の場合、組成物は経口または滅菌非経口溶液あるいは懸濁剤などの錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、エアロゾルまたは液体製剤の形であってよい。
【００８９】
経口用の錠剤、カプセル剤は単位用量提示形態であってよく、かつ、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン等の結合剤などの従来の賦形剤、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン等の充填剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ等の打錠用滑沢剤、ジャガイモデンプン等の崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容可能な湿潤剤を含んでよい。錠剤は、通常の製薬法においてよく知られている方法に従ってコーティングしてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成される乾燥生成物として提供されてもよい。そのような経口用液体製剤はソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加された食用脂肪、レシチン、ソルビタン・モノオレエート、またはアカシアなどの乳化剤等の懸濁剤などの従来の添加剤、アーモンドオイル、グリセロール、グリセリンなどの油状エステル類、プロピレングリコール、あるいはエチルアルコール等の非水性ビヒクル（食用オイルを含んでもよい）、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸等の防腐剤、また、所望に応じて、従来の着香剤あるいは着色剤を含んでいてもよい。
【００９０】
非経口投与の場合は、該化合物および好ましくは水である無菌ビヒクルを用いて流体の単位投与形態が調製される。該化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じてビヒクル中に懸濁させるか溶解してもよい。溶液を調製する際は、該化合物を注射用に水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し密封してもよい。
【００９１】
本発明のある態様において、ビヒクル中に局所麻酔剤、保存料、緩衝化剤等の薬剤を溶解させる。安定性を高めるために、該組成物をバイアル中に充填した後に凍結させて真空下で水分を除去してもよい。次に、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、使用前に溶かすための注射用の水が入っているバイアルを供給してもよい。非経口懸濁剤の場合は、化合物をビヒクル中に溶解することに替えて懸濁させることと、滅菌が濾過によって達成できないことを除いては実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができる。化合物の均一な分布を促すために、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含有するのが好ましい。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、本発明の組成物中の単一の治療薬であってもよく、１つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて製剤中に入れてもよい。
【００９３】
従って、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩と１つまたは複数の追加の治療薬を含む組み合わせを提供する。１つまたは複数のこのような追加の治療薬の例には、抗結核薬があり、限定されないが、これには、アミカシン、アミノサリチル酸、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、カナマイシン、ピラジナミド、リファマイシン（リファンピン、リファペンチンおよびリファブチン、等）、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、オキサゾリジノンおよびフルオロキノロン（オフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシンおよびガチフロキサシン、等）が含まれる。このような化学療法は、好ましい薬剤の組み合わせを使う治療医師の判断により決定される。薬剤耐性でない結核菌感染の治療に使われる「ファーストライン」化学療法薬には、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、ストレプトマイシンおよびピラジナミドが含まれる。１つまたは複数の「ファーストライン」薬剤に対し薬剤耐性を示す結核菌感染の治療に使われる「セカンドライン」化学療法薬には、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エチオナミド、アミノサリチル酸、サイクロセリン、アミカシン、カナマイシンおよびカプレオマイシンが含まれる。前述のものに加えて、式（Ｉ）の化合物と組み合わせる１つまたは複数の追加治療薬として採用可能な、臨床試験から派生した多くの新規の抗結核薬がある。これらには、限定されないが、ＴＭＣ−２０７、ＯＰＣ−６７６８３、ＰＡ−８２４、ＬＬ−３８５８およびＳＱ−１０９が含まれる。
【００９４】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩と、抗結核薬、特にイソニアジド（ＩＮＨ）、リファンピン、ピラジナミドおよびエタンブトールおよび／または抗菌薬または抗エイズ薬、等の１つまたは複数の追加の治療薬を含む組み合わせを提供する。 
さらなる態様では、該１つまたは複数の追加の治療薬は、例えば、哺乳類の結核治療に有用な試薬、治療ワクチン剤、抗菌薬、抗ウイルス薬；抗生物質および／またはＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬である。このような治療薬の例には、イソニアジド（ＩＮＨ）、エタンブトール、リファンピン、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、シプロフロキサシンおよびクロファジミンが含まれる。
【００９５】
一態様では、該１つまたは複数の追加の治療薬は、治療ワクチンである。従って、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩は、マイコバクテリア感染に対してワクチン接種、特に結核菌感染に対するワクチン接種、と併せて投与してもよい。現存するマイコバクテリア感染に対するワクチン剤には、カルメットゲラン菌（ＢＣＧ）が含まれる。マイコバクテリア感染の治療、予防または改善を目指して現在開発中のワクチンには、有効性や安全性を改善するため、追加抗原、サイトカインおよび他の薬剤を組換えにより発現している変性ＢＣＧ株；ＢＣＧより結核菌に類似した種々の抗原を発現している弱毒化マイコバクテリア；およびサブユニットワクチン、が含まれる。サブユニットワクチンは、１つまたは複数の個々のタンパク質抗原の形で投与しても、融合体または複数タンパク質抗原の融合体の形で投与してもよく、任意選択としてこれらのいずれかにアジュバント添加してもよく、または、発現ベクター中に挿入してポリヌクレオチドを投与する場合のように、１つもしくは複数の個々のタンパク質抗原をコードしたポリヌクレオチドの形、または融合体もしくは複数のタンパク質抗原の融合体をコードしたポリヌクレオチドの形で投与してもよい。サブユニットワクチンの例には、これに限定されないが、Ｍ７２、すなわち、Ｍｔｂ３２ａおよびＭｔｂ３９抗原由来の融合体タンパク質；ＨｙＶａｃ−１、すなわち、抗原８５ｂおよびＥＳＡＴ−６由来の融合体タンパク質；ＨｙＶａｃ−４、すなわち、抗原８５ｂおよびＴｂ１０．４由来の融合体タンパク質；ＭＶＡ８５ａ、すなわち、抗原８５ａを発現している変性ワクチニアウイルスＡｎｋａｒａ；およびＡｅｒａｓ−４０２、すなわち、抗原８５ａ、抗原８５ｂおよびＴｂ１０．４由来の融合体タンパク質を発現しているアデノウイルス３５、が挙げられる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩は、本発明の化合物とワクチンを一緒に同じ剤形で投与することにより、または本発明の化合物とワクチンを別の剤形で同時投与することにより、ｉ）以前マイコバクテリア感染に対してワクチン接種した個人に投与しても；ｉｉ）引き続きその後にマイコバクテリア感染に対しワクチン接種した個人に投与してもよく；またはｉｉｉ）マイコバクテリア感染に対するワクチンと同時投与してもよい。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が１つまたは複数の治療薬との組み合わせで使用された場合、該化合物または薬剤の投与量は該化合物または薬剤が単独で使用される場合と異なってもよい。適当な投与量は、当業者に容易に理解されるであろう。本発明の化合物の量および治療に使用に必要とされる１つまたは複数の治療薬は、疾患の性質、年齢、患者の疾患により異なり、最終的には担当医師または獣医師の判断となることが理解されるであろう。
【００９８】
組み合わせは医薬製剤の形態で使用されるように提供してもよい。本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組合せ剤、または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１つまたは複数の治療薬との組み合わせ、および１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体、賦形剤あるいは希釈剤を提供する。かかる組み合わせの個々の成分は別々または合わせた医薬製剤において、いずれかの好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。
【００９９】
投与が連続的である場合、本発明の化合物か、または１つまたは複数の治療薬のいずれかを初めに投与してもよい。投与が同時の場合、組み合せは同じまたは異なる医薬組成物のいずれかで投与してもよい。同じ製剤で組み合わせる場合、該化合物および薬剤は安定して、相互に、そして製剤の他の成分と互換性があるものでなければならないことが理解されるであろう。個別に製剤される場合、業界においてそのような化合物が既知の方法で適当な製剤で提供されてよい。
【０１００】
略語
本発明の記載において化学元素は、元素周期表によって確認される。本明細書において略語と記号は、当分野の当業者による略語と記号の通常の使用に従っている。以下の略語を本明細書において使用する。
【０１０１】
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
Ａｃ                  アセチル
ＡｃＯＨ              酢酸
Ａｃ２Ｏ               無水酢酸
ａｎｈ                無水
Ｂｏｃ                Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ      二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）        酸洗浄した珪藻土シリカから成るろ過助剤
（Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．、  Ｄｅｎｖｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏの商標）
ＤＭＥ                ジメトキシエタン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ        水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６        重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥＳ  ＭＳ            エレクロトロスプレー質量分析
Ｅｔ                  エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
ｈ                    時間
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ｉｎｔ．              中間体
ＬＣＭＳ              液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅｓｙｌａｔｅ      メチルスルホン酸
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
Ｍｓ                  メチルスルホン酸
ｍｉｎ（ｓ）          分
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＭＲ                核磁気共鳴分光分析
Ｒｔ                  保持時間
ｔ−ＢｕＯＭｅ        メチルｔ−ブチルエーテル
ｔ−Ｂｕｏ            ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ｕｖ                  紫外線。
【０１０２】
（実施例）
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ当業者に本発明の化合物、組成物、および本発明の方法を調製し使用するための指針の提供を意図する。本発明の詳細な実施形態が記載されているが、種々の変更や改善を行うことができることが当業者には理解されるであろう。他の調製に類似の方法、または他の調製の一般的な方法により実施された調製に関する言及には、時間、温度、実験条件、試薬の量の小さな変更等の通常パラメーターの変動を含んでもよい。
【０１０３】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを記録し、内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの化学シフト（δ）を１００万分の１の単位の低磁場で記録した。ＮＭＲデータでの略語は、ｓ＝１重線、ｄ＝２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝２重線の２重線、ｄｔ＝３重線の２重線、ａｐｐ＝アパレント、ｂｒ＝ブロードである。エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を使い質量スペクトルを得た。摂氏ですべての温度を記録する。
【０１０４】
他に特定しない限り、水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む金属水素化物の関与する反応をアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施した。
【０１０５】
中間体の調製
中間体１：Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアセトアミド
【化２１】
0005697657.tif 000022
【０１０６】
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＡＬＤＲＩＣＨ、１１．３２ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を１００ｍＬの蒸留水に溶解した。ＮａＨＣＯ３（３４ｇ、０．４０８ｍｏｌ）をゆっくり添加した。次に、無水酢酸（２７．５５ｇ、０．２７２ｍｏｌ）を滴下し、生成した懸濁液を一晩加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、得られた固形物を濾別し標記化合物（８．４ｇ、０．０６７ｍｏｌ、４９％）と確認した。濾液の濃縮後、第２の沈殿物が得られ（２．７ｇ、０．０２１ｍｏｌ、１６％）、これも標記化合物と確認した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ１２６（ＭＨ＋）。
【０１０７】
中間体２：１、１−ジメチルエチル［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバマート
【化２２】
0005697657.tif 000023
【０１０８】
ジオキサン（７．５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）の混合物中の（５−アミノ−２−クロロフェニル）メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、前もって４ｍＬの水に溶解したナトリウム炭酸塩（３３６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を攪拌し、氷浴中で冷却した。Ｂｏｃ無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ、６９２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加して、室温で３時間、撹拌を続けた。ジオキサンを減圧下除去し、水性層を冷却後、酢酸エチルの層で被覆し、希薄ＫＨＳＯ４（１０％、ａｑ）（ＡＬＤＲＩＣＨ）でｐＨ４に酸性化した。次いで、抽出（ＥｔＯＡｃ）して、クロマトグラフィーカラム２５ｇカートリッジ（ＩＳＯＬＵＴＥ  ｓｉｌｉｃｅ）でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ１００／０→５０／５０を使って精製して、１、１−ジメチルエチル［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバマート（５６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｔ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１０９】
中間体３：１、１−ジメチルエチル［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］カルバマート
【化２３】
0005697657.tif 000024
【０１１０】
上述の中間体２の製法に従って標記化合物を調製した。（３−アミノ−２−メチルフェニル）メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、３００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ、７１６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を出発反応原料として使用した。１、１−ジメチルエチル［３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］カルバマート（４５２ｍｇ、１．９０５ｍｍｏｌ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、５．０６（ｔ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。  
中間体４：１、１−ジメチルエチル［３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル］カルバマート
【化２４】
0005697657.tif 000025
【０１１１】
中間体２（２００ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスピン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４４ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（Ａｌｄｒｉｃｈ、３８６ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）を氷水浴中で添加した。１５分後、反応混合物を室温で１５分間攪拌し、反応混合物をＴＬＣ（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）（１：１）とＬＣＭＳでチェックし反応完了を調べた。溶剤を真空条件下蒸発させた。クロマトグラフィーカラム１０ｇｒカートリッジ（ＩＳＯＬＵＴＥ  ｓｉｌｉｃａ）でＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ１００／０→０／１００を使って残渣を精製した。１、１−ジメチルエチル［３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル］カルバマート（２０６ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、８３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０１１２】
中間体５：１、１−ジメチルエチル［３−（ブロモメチル）−２−メチルフェニル］カルバマート
【化２５】
0005697657.tif 000026
【０１１３】
上述の中間体４の製法に従って標記化合物を調製した。中間体３（４４３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスピン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５８８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（Ａｌｄｒｉｃｈ、９２９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を出発反応原料とした。標記化合物（２９３ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．６４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．７９（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．２１（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０１１４】
中間体６：Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド
【化２６】
0005697657.tif 000027
【０１１５】
中間体１（３ｇ、２４ｍｍｏＬ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に０℃で水素化ナトリウム（０．６３ｇ、２６．４ｍｍｏＬ）を添加し、この混合物を氷冷温度で３０分間攪拌した。この溶液に、２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．３６ｇ、２４ｍｍｏＬ）を３０分かけて滴下し、次に氷冷温度でさらに３０分間攪拌した。反応物を水（１ｍＬ）添加して急冷した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｘ６０ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。シリカカラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘ→１００％ＥｔＯＡｃ、１００ｇ、３０ｍｉｎ）によりＮ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド（４．１２ｇ、６４．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、２Ｈ）、２１０（ｓ、３Ｈ）［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ：２６８（ＭＨ＋）。
【０１１６】
中間体７〜２５を、ベンジルブロミド（２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン）を表Ａ中のものに置き換えた以外は、中間体６に記載したのと類似の方法により調製した。
【０１１７】
0005697657.tif 000028
【０１１８】
0005697657.tif 000029
【０１１９】
0005697657.tif 000030
【０１２０】
0005697657.tif 000031
【０１２１】
中間体２０：Ｎ−｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド
【化２７】
0005697657.tif 000032
【０１２２】
中間体１（３００ｍｇ；２．３９８ｍｍｏｌ）を０℃で３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、次いでＮａＨ（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同じ温度条件下２０分攪拌し、その後、あらかじめ２ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した２、６−ジフルオロベンジルブロミド（４９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に達するまで２０時間同条件下に置いた。次に、反応混合物をＡｃＯＥｔとＮＨ４Ｃｌで希釈した。相分離を行い有機相をブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空下濃縮乾燥した。粗製物を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配（０％−７０％）を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。該当画分を合わせ蒸発乾固して標記化合物を白色固体（３７７ｍｇ；６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ２５２（ＭＨ＋）。
【０１２３】
方法Ｂ
中間体２６：Ｎ−｛１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド
【化２８】
0005697657.tif 000033
【０１２４】
中間体１（２００ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２（ｇ）雰囲気下でＫ２ＣＯ３（Ａｌｄｒｉｃｈ、３３１ｍｇ、２．３９８ｍｍｏｌ）と１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０２ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１時間加熱還流した。溶剤を除去して粗製物をＥｔＯＡｃとブラインの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４（無水）上で乾燥後、濾過した。ＥｔＯＡｃを真空条件下蒸発させた。残渣を溶出剤としてＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ混合物を使ってＳｉ（ＩＩ）クロマトグラフィーカートリッジで精製して標記化合物（１２３ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．７２（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２３４（ＭＨ＋）。
【０１２５】
中間体２７：２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン
【化２９】
0005697657.tif 000034
【０１２６】
５００ｍＬ丸底フラスコ中で、３−アミノピラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４．９６ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の混合物の１、４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中溶液を還流しながら１７時間攪拌した。反応物を室温にして溶剤を蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＨで洗浄し、黄色固体を濾過して２３．６ｇ（収率９２％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１３．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８９−７．９８（ｍ、４Ｈ）、７．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ２１４（ＭＨ＋）。
【０１２７】
中間体２８：２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン
【化３０】
0005697657.tif 000035
【０１２８】
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（ＡＬＤＲＩＣＨ）（１．０７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の混合物の１、４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を還流しながら２５時間攪拌した。反応物を室温にして生成した沈殿物を濾過しＥｔＯＨで洗浄して５８９ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。濾液を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＨで洗浄後、追加のバッチ３３１ｍｇを得た（全収率：７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１２．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８７−７．９８（ｍ、４Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ２２８（ＭＨ＋）。
【０１２９】
中間体２９：２−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン
【化３１】
0005697657.tif 000036
【０１３０】
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、中間体２７（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン、５００ｍｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、６２９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ）（３８９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を還流しながら４時間攪拌した。さらに０．５当量（２６２ｍｇ）の１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ）を添加し、反応物を還流しながら２０時間攪拌した。反応物を室温に戻し、炭酸カリウムを濾別しＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、８８７ｍｇの粗製物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン勾配（８％→７０％）を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、不要の２−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン異性体を分離した。４５２ｍｇ（収率：５４％）の２−｛１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．８８−７．９５（ｍ、４Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ３５６（ＭＨ＋）。
【０１３１】
中間体３０：２−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン
【化３２】
0005697657.tif 000037
【０１３２】
１．００ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）の中間体２７を０℃で１５ｍＬのＤＭＦ（ｄｒｙ）に溶解した。０．１８８ｇのＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．６９ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、混合物を０℃で３０分攪拌した。この反応混合物に１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−メチルベンゼン（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、９５３ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の５ｍＬＤＭＦ（無水）中溶液に２分かけて滴下した。この混合物を室温で３時間攪拌した。さらに１当量の１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−メチルベンゼン（９５３ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌｌ）を反応物に添加し８０℃に加熱した。０．２当量のＮａＨをおよそ２時間毎に０．８当量になるまで添加した。４４時間の反応後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機画分をＭｇＳＯ４（無水）上で乾燥し、濃縮乾固し１．６４ｇの粗製物を得て、これをＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配を使ってＳｉ（ＩＩ）クロマトグラフィーで３回精製した。４９１ｍｇ（収率：３１％）の２−｛１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．８８−７．９６（ｍ、５Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｄ、３Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）。
【０１３３】
中間体３１：２−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン
【化３３】
0005697657.tif 000038
【０１３４】
上述の中間体３０に対する製法に従って、ベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、４０１ｍｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）および中間体２７（５００ｍｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）を出発原料として使って標記化合物を調製した。２６２ｍｇ（収率：３７％）の２−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．８９−７．９８（ｍ、５Ｈ）、７．２９−７．４０（ｍ、５Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ３０４（ＭＨ＋）。
【０１３５】
中間体３２：２−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン
【化３４】
0005697657.tif 000039
【０１３６】
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．４２７ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）、中間体２８（５８９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、４３０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の混合物のＡＣＮ（４０ｍＬ）中溶液を還流しながら２０時間攪拌した。反応物を室温にし、炭酸カリウムを濾過してＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固して１．０３ｇの粗製物を得て、これをＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配（１０％−８０％−１００％）を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製し不要の異性体（２−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン）を分離した。３１４ｍｇ（収率３３％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．８５−７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．４８（ｍ、３Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ３７０（ＭＨ＋）。
【０１３７】
中間体３３：１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化３５】
0005697657.tif 000040
【０１３８】
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、中間体２９（５３２ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（ＦＬＵＫＡ）（０．３６３ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。白色沈殿物を濾過しエタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固し５３０ｍｇの粗製を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１％−１０％−２０％）を使ってシリカクロマトグラフィーで精製した。３３７ｍｇ（収率：定量）の１−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．４７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ２２６（ＭＨ＋）。
【０１３９】
中間体３４：１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化３６】
0005697657.tif 000041
【０１４０】
上述の中間体３３の製法に従って、中間体３０（６７７ｍｇ、２．０１９ｍｍｏｌ）を出発原料に使って標記化合物を調製した。３４０ｍｇ（収率：８２％）の１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンをオレンジ色のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、３Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ２０６（ＭＨ＋）。
【０１４１】
中間体３５：１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化３７】
0005697657.tif 000042
【０１４２】
上述の中間体３３の製法に従って、中間体３１（２６２ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を出発原料として使って標記化合物を調製した。１４０ｍｇ（収率：９４％）の１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．１６−７．３３（ｍ、５Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ１７４（ＭＨ＋）。
【０１４３】
中間体３６：１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化３８】
0005697657.tif 000043
【０１４４】
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、中間体３２（３１４ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解しヒドラジン一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０９５ｍＬ、１．９５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５０時間攪拌した。白色沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固して、３３０ｍｇの粗製物を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０％−６％−２０％）を使ってシリカクロマトグラフィーで精製した。１４８ｍｇ（収率７３％）の１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：７．１８−７．４２（ｍ、３Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、５．０１−５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ２４０（ＭＨ＋）。
【０１４５】
中間体３７：１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化３９】
0005697657.tif 000044
【０１４６】
中間体６（４ｇ、１５ｍｍｏＬ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）とＮａＯＨ（３７．５ｍＬ）の２５％水溶液の混合物に溶解した。この混合物を一晩加熱還流した。次に、ＥｔＯＨを蒸発させ、残った水性画分をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間で分配した。水性画分をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し生じた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮乾固して１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．２８ｇ、１４．６ｍｍｏＬ、９７％）を黄色結晶固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：７．１７−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）；２１０（ｓ、３Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ：２２６。
【０１４７】
中間体３８〜５４を、対応する中間体６（アセチル中間体）を表Ｂに示された中間体で置き換えること以外は、中間体３７で記載したものと類似の方法で調製した。
【０１４８】
0005697657.tif 000045
【０１４９】
0005697657.tif 000046
【０１５０】
0005697657.tif 000047
【０１５１】
（ａ）ＳｕｎＦｉｒｅクロマトグラフィーカラムを使って分取ＨＰＬＣ、メソッド（４０＿００）ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（中性条件下）により精製。
【０１５２】
中間体５１：１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４０】
0005697657.tif 000048
【０１５３】
中間体２０（３７０ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（ａｑ２５％、６２．５ｍｍｏｌ）（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を７５℃で１６時間加熱した。次に、エタノールを真空下蒸発させ、水性画分を蒸留水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）とＤＣＭ（ｘ１）で抽出し、有機層を合わせＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮乾固し黄色固体を得た。これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０％−１０％）を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。該当画分を合わせ、蒸発させ標記化合物をオレンジ色固体（１７４ｍｇ；５７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．３５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｄ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｂｒｓ、２Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ２１０（ＭＨ＋）。
【０１５４】
中間体５５：１、１−ジメチルエチル｛３−［（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−クロロフェニル｝カルバマート
【化４１】
0005697657.tif 000049
【０１５５】
中間体２２（１２９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（ａｑ、１２％）（１０ｍＬ）の混合物中溶液を５０℃に４時間加熱した。この時間では反応が全体的に完了はしてなかったが、停止した。アミン基がその保護基Ｂｏｃを失い始めた。ＥｔＯＨを真空下蒸発させ、水性画分を飽和ブラインとＥｔＯＡｃの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して標記化合物（８３ｍｇ、７２．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．４９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ、４Ｈ）、５．４２（ｄ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ３２３［ＭＨ＋］。
【０１５６】
中間体５６：１、１−ジメチルエチル｛３−［（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝カルバマート
【化４２】
0005697657.tif 000050
【０１５７】
中間体２３（１８５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（ａｑ、１２％）（５ｍＬ）の混合物中溶液を７５℃で２時間加熱した。次に５０℃で３時間加熱した。５ｍｌのＮａＯＨ（１２％、ａｑ）を添加し反応物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を一晩冷蔵庫に保管した。次の朝、室温で２時間攪拌後、再度７５℃で１時間加熱した。その時間では、反応が完結しなかったが、保護基Ｂｏｃが消失しかかったので反応を停止した。ＥｔＯＨを真空下蒸発させ、水性溶液をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して黄色固体を得た。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物を溶出剤として使用してクロマトグラフィーカラムＳｉ（ＩＩ）１０ｇで精製した。１、１−ジメチルエチル｛３−［（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝カルバマート（６４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、３７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、５．０３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ３０３（ＭＨ＋）。
【０１５８】
中間体５７：１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−イソチオシアナト−１Ｈ−ピラゾール
【化４３】
0005697657.tif 000051
【０１５９】
中間体３７（１ｇ、４．４ｍｍｏＬ）のクロロホルム（６０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６０ｍＬ）を添加し、続けてチオホスゲン（０．７６ｇ、６．６ｍｍｏＬ）を添加した。この混合物を激しく一晩攪拌し有機層を疎水性のフリットを使って分離した。有機画分を濃縮乾固して１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−イソチオシアナト−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、９３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、２Ｈ）；２１０（ｓ、３Ｈ）。ＥＭ＋（Ｍ／Ｚ）：２６８。
【０１６０】
中間体５８〜７６を、中間体３７を表Ｃで示したものと置き換えた以外は中間体５７で記載のものと類似の方法で調製した。中間体の合成で使用した溶剤はクロロホルムに代えてＤＣＭとした。
【０１６１】
0005697657.tif 000052
【０１６２】
0005697657.tif 000053
【０１６３】
0005697657.tif 000054
【０１６４】
0005697657.tif 000055
【０１６５】
（ａ）有機相を水で洗浄
（ｂ）粗製物をＨｅｘ／ＥＴＯＡｃ勾配（０−１０％）を使ってシリカゲルカートリッジで精製。
【０１６６】
中間体７０：１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−３−イソチオシアナト−１Ｈ−ピラゾール
【化４４】
0005697657.tif 000056
【０１６７】
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、中間体５１（１６２ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を重炭酸ナトリウム水溶液（７ｍＬ）とジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、チオホスゲン（０．０７１ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭおよび重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。相分離させ、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後真空下濃縮乾固して褐色固体（１５４ｍｇ；）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ２５２（ＭＨ＋）。
【０１６８】
中間体７７：エチル２−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート
【化４５】
0005697657.tif 000057
【０１６９】
３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、８ｇ、０．０８３ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１１．５０ｇ、０．０８３ｍｏｌ）およびエチル２−ブロモプロパノアート（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５ｇ、０．０８３ｍｏｌ）の５０ｍＬ無水ＡＣＮ中の懸濁液を機械的撹拌をしながら２４時間還流した。反応物をＴＬＣ（ヨウ素）でチェックの結果、出発原料が検出されたので、０．２当量のＫ２ＣＯ３をその混合物に添加し週末の間還流した。反応物のチェックで出発原料がまだ検出された。０．２当量のＫ２ＣＯ３をその混合物に添加し２４時間還流した。反応を停止したが、反応の進行は認められなかった。反応混合物を濾過した。溶剤を減圧下蒸発させた。残渣を５０ｍｌのＤＣＭで希釈し水で洗浄した。有機層を分離させ、水性画分を７０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４（無水）上で乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ１００／０→２０／８０を使ってクロマトグラフカラム７０ｇカートリッジ（ＩＳＯＬＵＴＥ  ｓｉｌｉｃａ）で精製し（１１．６ｇ７１％）の無色オイルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｑ、１Ｈ）、４．０８−４．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．２３（ｍ、６Ｈ）、１．７９（ｄ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）。
【０１７０】
中間体７８：２−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノヒドラジド
【化４６】
0005697657.tif 000058
【０１７１】
ヒドラジン水和物（ＦＬＵＫＡ、０．３９７ｍｏｌ、１７．２５ｍＬ）の１００ｍＬの９５％ＥｔＯＨ中攪拌溶液に、あらかじめ６０ｍｌのＥｔＯＨに溶解したエチル中間体７７（１１．６ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応をＴＬＣ（ヨウ素）で追跡した。溶剤を真空下除去し白色固体（１０．７ｇ、９８％）を得て、標記化合物と確認した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｑ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．２１−２．２４（ｍ、６Ｈ）、１．７５（ｄ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ１８３（ＭＨ＋）。
【０１７２】
中間体７９：エチル３−アミノ−２−メチル−３−チオキソプロパノアート
【化４７】
0005697657.tif 000059
【０１７３】
ジフェニルホスフィノジチオ酸（Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）（７．４８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）および２−シアノプロピオン酸エチルエステル（ＡＢＣＲ、１．９８０ｍＬ、１４．９４ｍｍｏｌ）の混合物のイソプロパノール（８０ｍＬ）中溶液を８時間加熱還流し、室温で一晩静置した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗製物をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。該当画分を合わせ、濃縮して標記化合物を黄色油状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、３．７４（ｑ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ１６２（ＭＨ＋）。
【０１７４】
中間体８０：エチル２−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）プロパノアート
【化４８】
0005697657.tif 000060
【０１７５】
中間体７９（５００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（Ｆｌｕｋａ、０．３００ｍｌ、３．３９ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３で処理しエチルエーテルで抽出した。相を分離させ、有機相をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し。濃縮して生成物を黄色オイルとして得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．１９（ｓ、１Ｈ）、４．２３−４．０６（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２００（ＭＨ＋）。その後、この化合物は不斉中心で自動酸化を受け、エチル２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）プロパノアートを生成することが観察された。この化合物の存在が観察された後は、下記の中間体８７に記載したように、この化合物を積極的に合成した。 
中間体８１：２−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）プロパノヒドラジド  および
中間体８２：２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）プロパノヒドラジド
【化４９】
0005697657.tif 000061
【０１７６】
中間体８０（３１５ｍｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）（このうちのある部分は中間体８０の自動酸化生成物（下記に中間体８７として記載）の形であると後ほどわかった）およびヒドラジン一水和物（０．３８４ｍｌ、７．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中の溶液を加熱還流した。３時間後、ヒドラジン一水和物（Ｆｌｕｋａ、０．３８４ｍｌ、７．９０ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を還流しながら４時間攪拌し続けた。反応混合物を濃縮して残渣をトルエンと同時濃縮した。残渣をシリカに予備吸着させ、ＤＣＭとＭｅＯＨの勾配を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製し２つの生成物を得た。中間体８１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ１８６（ＭＨ＋）。中間体８２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）。中間体８２の別の製法は下記に記載されている。
【０１７７】
中間体８３：エチル２−［４−（トリフルオロメチル）−１、３−チアゾール−２−イル］プロパノアート
【化５０】
0005697657.tif 000062
【０１７８】
中間体７９（３５０ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１、１、１−トリフルオロアセトン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４０ｍｌ、２．１９６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却しＮａＨＣＯ３で処理してエチルエーテルで抽出した。相分離させ有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し濃縮した。粗製物をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製し標記化合物を透明オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．４７（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、１．５４（ｄ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２５４（ＭＨ＋）。
【０１７９】
中間体８４：２−［４−（トリフルオロメチル）−１、３−チアゾール−２−イル］プロパノヒドラジド
【化５１】
0005697657.tif 000063
【０１８０】
中間体８３（２４０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．２３０ｍｌ、４．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液を加熱還流した。３時間後、ヒドラジン一水和物（０．２３０ｍｌ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流しながら４時間攪拌し続けた。反応混合物を濃縮し残渣をトルエンと同時濃縮して標記化合物をオイル状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２４０（ＭＨ＋）。
【０１８１】
中間体８５：２−クロロ−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３−チアゾール
【化５２】
0005697657.tif 000064
【０１８２】
３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１１４ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下、０℃でＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３４．３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）上に添加した。混合物を５分攪拌し、２−クロロ−５−（クロロメチル）−１、３−チアゾール（ＡＫｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌した。最後に、５０℃で１時間加熱した。ＤＭＦを１４ｍｌのＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ１Ｎ（１：１）混合物で洗浄して除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶液を真空下濃縮乾固して粗製生成物を得て、これをクロマトグラフ（シリカゲルカートリッジ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）にかけ、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３７（ｓ、１Ｈ）；５．８２（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）；２．２４（ｓ、３Ｈ）；２．２２（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ：２２８．１（ＭＨ＋）。
【０１８３】
中間体８６：エチル２−ブロモ−２−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）プロパノアート
【化５３】
0005697657.tif 000065
【０１８４】
エチル２−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）プロパノアート（３．９１ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（９５ｍＬ）中溶液に、塩酸（１．７７ｍＬ、２１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分攪拌した。混合物を０℃に冷却し、臭化カリウム（ＭＥＲＣＫ、２．５７ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）および過酸化水素（２．３７ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５時間攪拌したが、この時点でＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ）は反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で急冷した。有機相を分離して水相を酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮し標記化合物（５．０２ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ、９２％収率）を赤色オイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２７８（ＭＨ＋）。
【０１８５】
中間体８７：エチル２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）プロパノアート
【化５４】
0005697657.tif 000066
【０１８６】
中間体８６（５．０２ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）および酸化銀（２．０９ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（５６ｍＬ）と水（１４ｍＬ）中溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し固形物を除去して、パッドを９５：５ＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して３．５５ｇの褐色残渣を得た。粗製物をヘキサン−酢酸エチル混合物（勾配０−３０％）を使って１００ｇシリカゲルカートリッジで精製し２．０８ｇ（９．６６ｍｍｏｌ、５４％）の標記化合物を黄色オイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２１６（ＭＨ＋）。
【０１８７】
中間体８２（別の製法）：２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）プロパノヒドラジド
【化５５】
0005697657.tif 000067
【０１８８】
中間体８７（２．０８ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（３３ｍＬ）中溶液をヒドラジン一水和物（４．７０ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、真空下一晩乾燥して標記化合物を白色固体（１．９４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１００％収率）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）．［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）。
【０１８９】
中間体８８：エチル２−（メチルオキシ）−２−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）プロパノアート
【化５６】
0005697657.tif 000068
【０１９０】
６０％鉱油分散の水素化ナトリウム（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、２１ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）に、中間体８７（８５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を０℃、窒素雰囲気下で添加した。生じたオレンジ色の懸濁液を１０分攪拌し、ヨードメタン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０３３ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ（３ｘ１５ｍＬ）、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮し７８ｍｇの粗製物を得た。これを２ｇシリカカートリッジで精製し、ステップ勾配、０−３０％ヘキサン−酢酸エチルを使って手作業で溶出し標記化合物（５１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、６２．０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．２７（ｓ、１Ｈ）、４．０５−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２３０（ＭＨ＋）。
【０１９１】
中間体８９：エチルジアゾ（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）アセタート
【化５７】
0005697657.tif 000069
【０１９２】
エチル（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）アセタート（ＥＮＡＭＩＮＥ、３００ｍｇ、１．６１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ＡＣＮ）（１２ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（ＦＬＵＫＡ、０．３３９ｍＬ、２．４２９ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。２０分後、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（ＡＬＤＲＩＣＨ、３８９ｍｇ、１．６１９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩かけて室温にした。次に、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（ＡＬＤＲＩＣＨ、９４ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌を続けた。反応混合物を濃縮して残渣を１：１Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン混合物で練和し濾過した。固形分を同じ混合物で数回洗浄した。濾液を濃縮して３１０ｍｇの粗製物を得た。これを１０ｇシリカカートリッジで精製し、直線勾配０−５０％ヘキサン−酢酸エチルを使って手作業で溶出して標記化合物（２００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、５８．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．４９（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２１２（ＭＨ＋）。
【０１９３】
中間体９０：エチル（メチルオキシ）（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）アセタート
【化５８】
0005697657.tif 000070
【０１９４】
中間体８９（４００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液をロジウム（ＩＩ）酢酸塩ダイマー（ＡＬＤＲＩＣＨ、１７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．２３０ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、さらに４０℃で４時間加熱した。ＭｅＯＨ（０．２３０ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加して室温で一晩攪拌を続けた。スパチュラ先端量の触媒を添加し４０℃で４時間加熱した。溶剤の７５％を蒸発させ、残渣を直接１０ｇシリカカートリッジに注入し、直線勾配０−５０％ヘキサン−酢酸エチルを使って溶出して標記化合物をオイル状液体（３５０ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ、８５．８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．３２（ｄ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２１６（ＭＨ＋）。
【０１９５】
中間体９１：エチル３−アミノ−２、２−ジメチル−３−チオキソプロパノアート
【化５９】
0005697657.tif 000071
【０１９６】
ジフェニルジチオホスホン酸（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、１．４２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および２−シアノ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（ＡＢＣＲ、０．４１２ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）の混合物のイソプロパノール（３０ｍＬ）中溶液を４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し沈殿物が生成した。反応フラスコをフリーザー中に１時間置いた。反応混合物を濾過し濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、１ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。生じたオイルを２５ｇシリカカートリッジに注入し直線勾配０−５０％ヘキサン−酢酸エチルを使って溶出して標記化合物（１１０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、２２．２％収率）を得た。別の不純物を含むバッチを１０ｇシリカカートリッジに負荷し、直線勾配０−５０％ヘキサン−酢酸エチルを使って溶出し標記化合物（１２０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、２４．１７％収率）を回収した。全収率：（２３０ｍｇ、１．３１３ｍｍｏｌ、４６．３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ１７６（ＭＨ＋）。
【０１９７】
中間体９２：エチル２−メチル−２−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）プロパノアート
【化６０】
0005697657.tif 000072
【０１９８】
中間体９１（２２０ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（ＦＬＵＫＡ、０．１１１ｍＬ、１．２５５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を、８０℃で５時間攪拌し、５０℃で一晩攪拌を続けた。クロロアセトン（ＦＬＵＫＡ、０．０６０ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）を添加し８０℃で２時間攪拌を続けた。反応混合物を室温に冷却しジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈後、１Ｎ ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮し標記化合物（２４０ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．１７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ）、２．３１（ｄ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２１４（ＭＨ＋）。
【０１９９】
中間体９３〜９５を中間体８３（エステル）を表Ｄに示されたもので置き換えた以外は、中間体８４で記載されたのと類似の方法で調製した。精製ステップでの変更も示した。
【０２００】
0005697657.tif 000073
【０２０１】
ａ）残渣をシリカに予備吸着させ、１０ｇシリカゲルカートリッジにロードして、直線勾配：０−２０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出した。
【０２０２】
中間体９６：（２、６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）メタノール
【化６１】
0005697657.tif 000074
【０２０３】
２、６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（ＡＰＯＬＬＯ、５００ｍｇ、２．４６２ｍｍｏｌ）を出発原料として使って、参考文献Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、７（１１）、２６６０ページにある化合物１８で記載の製法に従って標記化合物を調製した。粗製物を直線勾配０−５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使って２０ｇシリカゲルカートリッジで精製し標記化合物（３４０ｍｇ、１．７９８ｍｍｏｌ、７３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．１５−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｔ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ）。
【０２０４】
中間体９７：（３−アミノ−２、６−ジフルオロフェニル）メタノール
【化６２】
0005697657.tif 000075
【０２０５】
中間体９６（６０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。溶液をＰｄ（Ｃ）カートリッジを使ってＨ−ｃｕｂｅシステムを通し、溶剤除去の後、標記化合物（４７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、９３％収率）を白色固体として得た。２８２ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の中間体９６から出発して同条件により追加バッチの標記化合物を得た後、これら２つのバッチを合わせて標記化合物２３０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ、９７％収率）を白色固体固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．６０−６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｔ、１Ｈ）、４．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）。
【０２０６】
中間体９８：［３−（アセチルアミノ）−２、６−ジフルオロフェニル］メチルアセタート
【化６３】
0005697657.tif 000076
【０２０７】
参考文献：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、７（１１）、ｐｇ．２６４７−２６６６中の化合物２０（ページ２６６０）で記載された製法に従って、中間体９７（２７８ｍｇ、１．７４７ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。この製法では、ピロリジンの使用が除外された。反応組成物を１０ｇシリカカートリッジで精製し、直線勾配０−５０％ヘキサン−酢酸エチルを使って溶出して標記化合物（３４５ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ、８１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７７−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２４４（ＭＨ＋）。
【０２０８】
中間体９９：Ｎ−［２、４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド
【化６４】
0005697657.tif 000077
【０２０９】
参考文献：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、７（１１）、ｐｇ．２６４７−２６６６中の化合物２１（ページ２６６０）で記載された製法に従って、中間体９８（３４０ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製し所望の化合物（２３６ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６７−７．７７（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｔ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２０２（ＭＨ＋）。
【０２１０】
中間体１００：［３−（アセチルアミノ）−２、６−ジフルオロフェニル］メチルメタンスルホナート
【化６５】
0005697657.tif 000078
【０２１１】
参考文献：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、７（１１）、ｐｇ．２６４７−２６６６中の化合物２２（ページ２６６０）で記載された製法に従って、中間体９９（２３６ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）から化合物を調製し標記化合物（２１６ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、５９．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８４−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２８０（ＭＨ＋）。
【０２１２】
中間体１０１：（３−アミノ−２−フルオロフェニル）メタノール
【化６６】
0005697657.tif 000079
【０２１３】
３−アミノ−２−フルオロ安息香酸（ＡＰＩＮ、２５０ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。溶液を氷水浴中、０℃で冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＦＬＵＫＡ、１８３ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下室温で攪拌した。２時間後、１当量のＬｉＡｌＨ４（ＦＬＵＫＡ、６１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し反応物を室温で一晩攪拌した。さらに１当量のＬｉＡｌＨ４（ＦＬＵＫＡ、６１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物をＭｅＯＨを添加して急冷した。溶剤を蒸発させてオレンジ色のシロップが得られ、これをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬの飽和溶液＋１５ｍＬの蒸留水）を使って分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせＭｇＳＯ４（ａｎｈ）で乾燥し、濾別、濃縮した。粗製物を直線勾配０−８５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使ってシリカゲルカートリッジで精製し標記化合物（１１４ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、５０．１％収率）を黄色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．５０−６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．９５−５．０８（ｍ、３Ｈ）、４．４４（ｄ、２Ｈ）。
【０２１４】
中間体１０２：エチル［２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバマート
【化６７】
0005697657.tif 000080
【０２１５】
ナトリウム炭酸塩（７８ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）および中間体１０１（２２２ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの水中の攪拌懸濁液を０℃、窒素雰囲気下で冷却した。エチルクロロカルボナート（ＡＬＤＲＩＣＨ、１７１ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間３０分攪拌し、室温に戻した。反応粗製物をＥｔ２Ｏで分配した。有機層をＭｇＳＯ４（ａｎｈ）で乾燥し、濾過、濃縮して標記化合物（３５９ｍｇ、１．６００ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２１４（ＭＨ＋）。
【０２１６】
中間体１０３：エチル［３−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル］カルバマート
【化６８】
0005697657.tif 000081
【０２１７】
窒素雰囲気下、０℃で中間体１０２（２５０ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶解した。四臭化炭素（ＡＬＤＲＩＣＨ、５８３ｍｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＡＬＤＲＩＣＨ、４６１ｍｇ、１．１７５９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応物を室温で一晩攪拌後、溶剤を蒸発させた。反応粗製物を２０ｇシリカカートリッジで精製し直線勾配０−２０％ヘキサン−酢酸エチルを使って溶出して、標記化合物（２５５ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、７４．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２７６（ＭＨ＋）。
【０２１８】
中間体１０４：エチル（３−｛［３−（１、３−ジオキソ−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェニル）カルバマート
【化６９】
0005697657.tif 000082
【０２１９】
窒素雰囲気下、中間体２７（２３６ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。炭酸カリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、１５３ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）を一度に添加し反応混合物を室温で２０分間攪拌した。中間体１０３（２５５ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を添加し反応物を７０℃で２時間加熱後、室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ反応粗製物をＤＣＭと蒸留水の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４（ａｎｈ）上で乾燥し、濾過、濃縮した。固形物をシリカカートリッジで精製した。２つの位置異性体が認められたので、新しく精製を行い不要の異性体のエチル（３−｛［５−（１、３−ジオキソ−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−２−フルオロフェニル）カルバマートを分離した。分取ＨＰＬＣによる精製をＳＵＮＦＩＲＥ（３０ｘ１５０ｍｍ）カラムおよび勾配４０％−８０％ＡＣＮ：ＮＨ４ＣＯ３（水溶液、１０ｍＭ）を使って行い標記化合物（９０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、２３．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６−７．９９（ｍ、５Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９４−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）。
【０２２０】
中間体１０５：Ｎ−（３−｛［３−（１、３−ジオキソ−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−２、４−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化７０】
0005697657.tif 000083
【０２２１】
窒素雰囲気下、中間体２７（２１０ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。炭酸カリウム（ＡＬＤＲＩＣＨ、１２４ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を２０分間攪拌した。その後、中間体９９（２１０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間加熱した後５０℃で一晩加熱した。溶剤を除去して反応粗製物をＤＣＭと蒸留水の間で分配した。有機層を乾燥、濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶媒として使ってシリカ１０ｇ Ｍｅｒｃｋカートリッジで精製した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶媒として使って（より極性の低い溶出混合物を使った）シリカ１０ＧＭｅｒｃｋカートリッジで２回目の精製を行い標記化合物（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、２３．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７９−７．９８（ｍ、６Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．３４−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ３９７（ＭＨ＋）。
【０２２２】
中間体１０６〜１０８をベンジルブロミド（２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン）を表Ｅに示した物と置き換える以外は中間体６と類似の方法により調製した。ベンジルブロミドを無水ＤＭＦに溶解し、滴下した。精製ステップの変更も示した。
【０２２３】
0005697657.tif 000084
【０２２４】
ａ）反応物を飽和ＮＨ４ＣｌとＤＣＭの間で分配し、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配（０−７０％）を使って、１０ｇシリカゲルカートリッジのＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒで精製した。
【０２２５】
ｂ）反応物を飽和ＮＨ４ＣｌとＤＣＭの間で分配し、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配（０−５０％）を使って、２５ｇシリカゲルカートリッジのＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒで精製した。 
中間体１０９〜１１２を中間体６（アセチル中間体）を表Ｆに示した中間体で置き換えた以外は、中間体３７で記載されたのと類似の方法で調製した。精製ステップの変更も示した。
【０２２６】
0005697657.tif 000085
【０２２７】
ａ）残りの水性画分を蒸留水とＥｔＯＡｃで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した後、有機層を合わせて無水ＭｇＳＯ４上で乾燥、濃縮した。
【０２２８】
ｂ）ＸＴＥＲＲＡクロマトグラフィーカラム（３０ｘ１５０ｍｍ）、メソッド（０＿８０）ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を使って分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２２９】
中間体１１３：エチル｛３−［（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−フルオロフェニル｝カルバマート
【化７１】
0005697657.tif 000086
【０２３０】
中間体１０３（８６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（ＦＬＵＫＡ、３１μＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌した。反応粗製物を濾過して白色沈殿物を除去した。濾液を濃縮しＤＣＭに溶解して白色固体を沈殿させ、溶液を再度濾過した。濾液を濃縮して標記化合物（５６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．０１−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ２７９（ＭＨ＋）。
【０２３１】
中間体１１４：Ｎ−｛３−［（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２、４−ジフルオロフェニル｝アセトアミド
【化７２】
0005697657.tif 000087
【０２３２】
中間体１０４（９５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解しヒドラジン一水和物（ＦＬＵＫＡ、１５μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応粗製物を濾過して白色沈殿物を除去した。濾液を濃縮して標記化合物（７７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、定量収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０１−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。
【０２３３】
中間体１１５〜１２０を、中間体３７を表Ｇに示したもので置き換える以外は、中間体５７と類似の方法で調製した。これらの中間体の合成に使った溶剤はクロロホルムでなくＤＣＭとした。反応時間：３０分〜８時間。精製ステップでの変更も示した。
【０２３４】
0005697657.tif 000088
【０２３５】
0005697657.tif 000089
【０２３６】
ａ）反応物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。相分離させ有機相をＭｇＳＯ４（ａｎｈ）上で乾燥し、濾過、濃縮した。
【０２３７】
ｂ）反応をＤＣＭと蒸留水で希釈した。相分離させ有機相をＭｇＳＯ４（ａｎｈ）上で乾燥し、濾過、濃縮した。
【０２３８】
中間体１２１：エチル（２−フルオロ−３−｛［３−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）カルバマート
【化７３】
0005697657.tif 000090
【０２３９】
中間体１１８（エチル｛２−フルオロ−３−［（３−イソチオシアナト−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝カルバマート（１０５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ））の１０ｍｌのＤＣＭ中溶液と中間体８２（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）プロパノヒドラジド（７３ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ））を室温で１時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、オレンジ色の固体を得てエチル［２−フルオロ−３−（｛３−［（｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３Ｈ−１ｌ４、３−チアゾール−２−イル）プロパノイル］ヒドラジノ｝カルボノチオイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）フェニル］カルバマート（１３８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）であると特徴付した。この固体を２ｍＬのＨ２ＳＯ４（ｃｏｎｃ）に溶解し反応混合物を室温で１時間３０分攪拌した。次に、反応物にＮＨ３（ａｑ、３２％）を添加して中和し、ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬＸ３）で分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮して１０３ｍｇのオレンジ色の固体を得て、これを精製ＸＴＥＲＲＡクロマトグラフィーカラム（１９ｍｍｘ１５０ｍｍ）、メソッド（２５＿１００）ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＣＯ３１０ｍＭ）を使ってＨＰＬＣで精製した。該当する画分を合わせた後、２３ｍｇの薄オレンジ色の固体を得てその特性から標記化合物であると判断した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５３−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ５０４（ＭＨ＋）。
【０２４０】
実施例
方法Ａ
実施例１：５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
【化７４】
0005697657.tif 000091
【０２４１】
中間体６１（３−イソチオシアナト−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール、３００ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）および中間体７８（２−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノヒドラジド、１９３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の５ｍｌのＤＣＭ（ａｎｈ）中溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下濃縮し２−［２−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル］−Ｎ−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ヒドラジンカルボチオアミド（４６０ｍｇ、９３％）を黄色固体（［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋））として得た。固体をＨ２ＳＯ４（ｃｏｎｃ）４ｍＬに溶解し、室温で３時間攪拌した。生じた混合物を、氷浴中、塩基性の淡黄色沈殿物ができるまで３２％ＮＨ３（ａｑ）で中和して、生成した沈殿物を濾別した。これを冷水で洗浄して真空下乾燥し淡黄色固体を得て、これをＥｔＯＡｃに溶解し水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４（ａｎｈ）で乾燥し、濾過後、真空下乾燥して標記化合物（５６ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｑ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｄ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４４８（ＭＨ＋）。 
実施例２〜１７を、イソチオシアナートおよびヒドラジドの中間体６１および７８を表１に示したものと置き換えて、実施例１に記載したのと類似の方法により調製した。精製ステップでの変更も示した。
【表１】
0005697657.tif 000092
【０２４２】
0005697657.tif 000093
【０２４３】
0005697657.tif 000094
【０２４４】
0005697657.tif 000095
【０２４５】
0005697657.tif 000096
【０２４６】
0005697657.tif 000097
【０２４７】
0005697657.tif 000098
【０２４８】
0005697657.tif 000099
【０２４９】
（ａ）初期沈殿物はＥｔＯＡｃ／水処理を必要としない。
【０２５０】
（ｂ）沈殿物を、ＳｕｎＦｉｒｅクロマトグラフィーカラム（３０ｍｍｘ１５０ｍｍ）、メソッド（４０＿１００）ＡＣＮ／Ｈ２Ｏを使って中性条件下、分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２５１】
（ｃ）初期沈殿物をＤＣＭ／水の間で分配した。
【０２５２】
（ｄ）生成物をＤＣＭ（ＨＰＬＣグレード）に溶解し、ヘキサン（ＨＰＬＣグレード）で沈殿させた。
【０２５３】
実施例１９：Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
【化７５】
0005697657.tif 000100
【０２５４】
１６５ｍｇの中間体７６（１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−イソチオシアナト−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、０．５８６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ＤＣＭに溶解し、１０７ｍｇ（０．５８６ｍｍｏｌ）の中間体７８（２−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノヒドラジド）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌し、溶剤を蒸発させて２６７ｍｇ（収率９８％）のＮ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［２−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル］ヒドラジンカルボチオアミドをオレンジ色の固体（［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４６４（ＭＨ＋））として得た。この固体を３ｍＬのＨ２ＳＯ４（ｃｏｎｃ）に溶解し生成した溶液を
室温で２時間攪拌した。反応物を、塩基性沈殿物が析出するまでアンモニア水溶液（３２％）で注意深く中和した。沈殿物を濾過し２３１ｍｇの粗製物を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１％−１０％−２０％）を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。７３ｍｇ（収率：２８％）の標記化合物を白色固体として得た。２番目の画分（１６３ｍｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１％−１０％−２０％）を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、その後次の条件下、分取ＨＰＬＣで２回精製した：ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８、３．５μｍ、勾配：水−ＡＣＮ６０：４０→０：１００（２０分）、２５４ｎｍ。該当する画分を集め３０ｍｇ（収率：１２％）の標記化合物を白色固体として得た（全収率：４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５−７．４４（ｍ、３Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｑ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、３Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ４４６（ＭＨ＋）。
【０２５５】
方法Ｂ
実施例２０：５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
【化７６】
0005697657.tif 000101
【０２５６】
中間体５９（３−イソチオシアナト−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール、１２７ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）および中間体７８の２−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノヒドラジド（１０１ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の５ｍｌのＤＣＭ（ａｎｈ）中溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下濃縮して２−［２−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル］−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ヒドラジンカルボチオアミド（２２３ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、９８％）を黄色固体（［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋））として得た。この固体をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）に溶解し還流しながら２時間３０分攪拌した。溶剤を真空下除去して、残渣をＤＣＭと蒸留Ｈ２Ｏの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４（ａｎｈ）上で乾燥し、濾過、濃縮して固形物を得て、これをＳｕｎＦｉｒｅクロマトグラフィーカラム（３０ｍｍｘ１５０ｍｍ）、メソッド（５０＿１００）ＡＣＮ／Ｈ２Ｏを使って中性の条件下、分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物を白色固体として得た（９６ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．８７（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０１−７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、１Ｈ）、５．８５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｑ、１Ｈ）、５．２０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、３Ｈ）、［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）。
【０２５７】
実施例２１〜２７を、イソチオシアナートおよびヒドラジド中間体を表２に示したもので置き換えて、実施例２０で記載したのと類似の方法で調製した。使った精製方法が実施例２０と異なる場合は、それを示した。
【表２】
0005697657.tif 000102
【０２５８】
0005697657.tif 000103
【０２５９】
0005697657.tif 000104
【０２６０】
0005697657.tif 000105
【０２６１】
（ａ）メソッド（４０＿１００）ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、中性の条件下。
【０２６２】
（ｂ）メソッド（３０＿１００）ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）。対応する塩を得て、これをＮＨ３（ａｑ、３２％）で塩基性化し、ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４（ａｎｈ）で乾燥し、濾過後、溶剤を除去した。
【０２６３】
（ｃ）メソッド（２０＿１００）ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、中性の条件下。
【０２６４】
方法Ｃ
実施例２８：Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
【化７７】
0005697657.tif 000106
【０２６５】
中間体７８（２−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノヒドラジド、０．７５ｇ、４．１ｍｍｏＬ）および中間体５７（１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−イソチオシアナト−１Ｈ−ピラゾール、１．１ｇ、４．１ｍｍｏＬ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物を２時間加熱還流した。次に、生成した白色固体を濾別しＥｔＯＨで洗浄してヒドラジンカルボチオアミド中間体（１．７ｇ、３．８ｍｍｏＬ、９２％、［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋））を得た。この中間体Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［２−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル］ヒドラジンカルボチオアミド（１．６５ｇ、３．７ｍｍｏＬ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に溶解し、この混合物を２時間攪拌した。３３％ａｑ．ＮＨ３を氷浴温度で滴下して中和し白色沈殿物を得て、これを濾別し、真空下乾燥して標記化合物を白色固体として得た（１．２６ｇ、２．９ｍｍｏＬ、７８．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２１−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、１Ｈ）、５．６９（ｑ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｄ、２Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ：４３２（ＭＨ＋）。
【０２６６】
実施例２９〜３３を、イソチオシアナートおよびヒドラジド中間体を表３に示したもので置き換えた以外は、実施例２８で記載したのと類似の方法で調製した。中和中に固形物を濾過しない場合は、精製プロセスを脚注に示した。
【表３】
0005697657.tif 000107
【０２６７】
0005697657.tif 000108
【０２６８】
（ａ）生じた懸濁液をＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機相を分離して、ブラインで洗浄後硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。
【０２６９】
（ｂ）水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をエチルエーテルで練和し、生じた固形物を濾過し、エチルエーテルで洗浄した。
【０２７０】
実施例３４：Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
【化７８】
0005697657.tif 000109
【０２７１】
中間体５０（１−［（４−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、６３ｍｇ、０．３ｍｍｏＬ）をクロロホルム（１．２ｍＬ）およびａｑ．ＮａＨＣＯ３（飽和）（１．２ｍＬ）の混合物に溶解した。チオホスゲン（４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏＬ）を添加しこの混合物を激しく１０分間攪拌した。次に有機相を疎水性のフリットを使って分離し濃縮乾固して淡黄色オイル（７２ｍｇ、［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ：２５０（ＭＨ＋））を得た。この粗製オイルと中間体７８（５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏＬ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解しこの混合物を１時間３０分攪拌した。生じた溶液を濃縮乾固して淡黄色オイル（１２５ｍｇ、［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ：４３２（ＭＨ＋））を得て、これを濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）に溶解し室温で１時間３０分攪拌した。生じた溶液を氷冷温度でＮＨ３の２８％水溶液を使って注意深く中和し白色沈殿物を生成させた。生成した固形物を濾別し、水（２ｘ）で洗浄後、真空下で乾燥し標記化合物を白色固体（３５ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｑ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋）。
【０２７２】
実施例３５：５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
【化７９】
0005697657.tif 000110
【０２７３】
中間体５４から出発して実施例３４と類似の方法でこの化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｑ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ。４４８（ＭＨ＋）。
【０２７４】
実施例３６：Ｎ−｛１−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
【化８０】
0005697657.tif 000111
【０２７５】
中間体２１（Ｎ−｛１−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド、３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏＬ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ａｑ．２５％ＮａＯＨ（１４ｍＬ）を添加して混合物を一晩加熱還流した。揮発性ＥｔＯＨを蒸発除去し、この水溶液をさらにＮａＣｌ飽和水溶液に溶解した。次に、水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出しＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して無色オイル（１９７ｍｇ、［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ：２２６（ＭＨ＋））を得た。このオイルをクロロホルム（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた溶液に、チオホスゲン（１２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏＬ）を添加しこの混合物を２０分間反応させた。次に、疎水性のフリットを使って有機層を分離し真空下濃縮して黄色オイル（２４８ｍｇ、［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ：２６８（ＭＨ＋））を得た。この粗製物と中間体７８（１１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解しこの混合物を一晩反応させた。生じた溶液を濃縮乾固し濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に懸濁させ、室温で２時間攪拌した。生じた溶液をＮＨ３の２８％水溶液を使って氷冷温度で注意深く中和して白色沈殿物を生成させた。生成した固形物を濾別して、水（２ｘ）で洗浄後、真空下乾燥し、ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００、Ｓｕｎｆｉｒｅ−１９、４０→１００％ＡＣＮ／水、２１分）で精製し標記化合物を白色固体（９５ｍｇ、１８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｑ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｄ、２Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ：４３３（ＭＨ＋）。
【０２７６】
実施例３７：Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３−チアゾール−２−アミン
【化８１】
0005697657.tif 000112
【０２７７】
中間体８５（２−クロロ−５−［（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１、３−チアゾール、４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）中溶液に、１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（ＡＲＴＣＨＥＭ、４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。生じた懸濁液を５分間脱酸素し、密封容器中、１２０℃で３０分間マイクロ波加熱を行った。反応混合物を濾過後、トルエンを蒸発させ残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製し標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．６５（ｓ、１Ｈ）；７．４４−７．２４（ｍ、３Ｈ）；７．１１（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）；５．７８（ｓ、１Ｈ）；５．３２（ｓ、２Ｈ）；５．１７（ｓ、２Ｈ）；２．２７（ｓ、３Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ：４１７（ＭＨ＋）。
【０２７８】
表４中の化合物（実施例３８〜６５）をＡＲＴＣＨＥＭから購入し、ＩｎｈＡ酵素およびＴＢ成長阻害アッセイで試験した。これらの化合物は上述のものと類似の製法を使って調整可能である。
【表４】
0005697657.tif 000113
【０２７９】
0005697657.tif 000114
【０２８０】
0005697657.tif 000115
【０２８１】
0005697657.tif 000116
【０２８２】
0005697657.tif 000117
【０２８３】
実施例３８のラセミ体のキラル分離
【化８２】
0005697657.tif 000118
【０２８４】
３８ｍｇの実施例３８（ラセミ混合物）をヘキサン−エタノール４０：６０の混合物を使ってＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ２０ｘ２５０ｍｍカラム、Ｆ＝１７ｍＬ／分、２５４ｎｍで分離した。３８ｍｇを、加熱下、３ｍＬのエタノール／イソプロパノール／メタノールの混合物に溶解した（生成物は極めて不溶性）。全試料を精製するには、４回の注入を要した。注入の間に溶解試料の沈殿が始まったので、各注入の前に追加加熱が必要であった。分離が完了し、該当画分を集めて両方の鏡像異性体を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（両溶媒はＨＰＬＣグレード）２５：１混合物を使って１ｇシリカゲルカートリッジで追加の精製を行った。
【０２８５】
実施例６６：Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
【化８３】
0005697657.tif 000119
【０２８６】
異性体１、最初のＨＰＬＣ溶出物：１０．５ｍｇ、白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｑ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｄ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４１８（ＭＨ＋）。
【０２８７】
キラル分析ＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ４．６ｘ１５０ｍｍカラム、メソッド：定率溶離混合物ＡＣＮ０．１％イソプリルアミン／ＭｅＯＨ０．１％イソプロピルアミン；比率８５／１５、流速：１ｍＬ／分。Ｒｔ：４．４３分。αＤ＝＋０．８８0。絶対配置は、非経験的振動円二色性分光法（ＶＣＤ）により決定した。
【０２８８】
実施例６７：Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｓ）−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
【化８４】
0005697657.tif 000120
【０２８９】
異性体２、ＨＰＬＣ第２溶出物：１０．５ｍｇ、白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｑ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｄ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４１８（ＭＨ＋）。
【０２９０】
キラル分析ＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ４．６ｘ１５０ｍｍカラム、メソッド：定率溶離混合物ＡＣＮ０．１％イソプリルアミン／ＭｅＯＨ０．１％イソプロピルアミン；比率８５／１５、流速：１ｍＬ／分。Ｒｔ：６．７０分。αＤ＝−１．４７0。絶対配置は、非経験的振動円二色性分光法（ＶＣＤ）により決定した。
【０２９１】
実施例２８のラセミ体のキラル分離
【化８５】
0005697657.tif 000121
【０２９２】
２０ｍｇの実施例２８（ラセミ混合物）をヘキサン−エタノール５０：５０の混合物を使ってＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ２０ｘ２５０ｍｍカラム、Ｆ＝１７ｍＬ／分、２５４ｎｍで分離した。２０ｍｇを３２ｍＬのエタノール／イソプロパノール／メタノール（メタノールは主溶媒；生成物は極めて不溶性）の混合物に加熱下溶解した。全試料を精製するのに１６回の注入を要した。注入の間に溶解試料の沈殿が始まったので、各注入の前に追加加熱が必要であった。分離が完了し、該当画分を集めて両方の鏡像異性体を得て、さらに、最初、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（両溶媒はＨＰＬＣグレード）２５：１を使って５００ｍｇシリカゲルカートリッジで、最終的には、逆相分取ＨＰＬＣ（カラムＳＵＮＦＩＲＥ１９ｘ１５０ｍｍ、３．５ｍｍ；勾配Ｈ２Ｏ−アセトニトリル：０分６０：４０；３分６０：４０；１５分０：１００；２０分０：１００；２５４ｎｍ；Ｆ＝１７ｍＬ／分）を使って精製した。該当する画分を集めて下記の化合物を得た。
【０２９３】
実施例６８：Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｒ）−１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
【化８６】
0005697657.tif 000122
【０２９４】
異性体１、最初のＨＰＬＣ溶出物：３．５ｍｇ、白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｑ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｄ、３Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ４３２（ＭＨ＋）。
【０２９５】
キラル分析ＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ４．６ｘ１５０ｍｍカラム、メソッド：定率溶離混合物ＡＣＮ０．１％イソプリルアミン／ＭｅＯＨ０．１％イソプロピルアミン；比率８５／１５、流量：１ｍＬ／分。Ｒｔ：２．６７分。
【０２９６】
実施例６９：Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［（１Ｓ）−１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
【化８７】
0005697657.tif 000123
【０２９７】
異性体２、ＨＰＬＣ第２溶出物：１．７ｍｇ、白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｑ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｄ、３Ｈ）。[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ４３２（ＭＨ＋）。
【０２９８】
キラル分析ＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ４．６ｘ１５０ｍｍカラム、メソッド：定率溶離混合物ＡＣＮ０．１％イソプリルアミン／ＭｅＯＨ０．１％イソプロピルアミン比率８５／１５、流量：１ｍＬ／分。Ｒｔ：３．３９分。
【０２９９】
実施例３０のラセミ体のキラル分離
【化８８】
0005697657.tif 000124
【０３００】
２９ｍｇの実施例３０（ラセミ混合物）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ２０ｘ２５０ｍｍカラム、Ｆ＝１７ｍＬ／ｍｉｎ、２５４ｎｍおよび定率混合物のＡＣＮ、０．１％イソプロピルアミン−（ＭｅＯＨ−ｉＰｒＯＨ６０：４０）、０．１％イソプロピルアミン９０：１０、を使って分離した。生成物を１．５ｍＬのメタノール（ＨＰＬＣｇｒａｄｅ）に溶解した。分離の完結後、該当画分を集め下記の鏡像異性体を得た。
【０３０１】
実施例７０：（１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
【化８９】
0005697657.tif 000125
【０３０２】
キラル分析ＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ４．６ｘ１５０ｍｍカラム、メソッド：定率溶離混合物ＡＣＮ０．１％イソプリルアミン／（ＭｅＯＨ／イソプロパノール６０：４０）０．１％イソプロピルアミン；比率９０／１０、流量：１ｍＬ／分。Ｒｔ：６．０２分。
【０３０３】
実施例７１：（１Ｒ）−１−［５−（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
【化９０】
0005697657.tif 000126
【０３０４】
キラル分析ＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ４．６ｘ１５０ｍｍカラム、メソッド：溶離混合物ＡＣＮ０．１％イソプリルアミン／（ＭｅＯＨ／イソプロパノール６０：４０）０．１％イソプロピルアミン；比率９０／１０、流量：１ｍＬ／分。Ｒｔ：１５．２０分。
【０３０５】
表５中の化合物（実施例７２〜８２）を上述の実施例１〜２８の製法（精製の詳細を示した）を使って調製し、ＩｎｈＡ酵素およびＴＢ成長阻害アッセイで試験した。
【表５】
0005697657.tif 000127
【０３０６】
0005697657.tif 000128
【０３０７】
0005697657.tif 000129
【０３０８】
0005697657.tif 000130
【０３０９】
0005697657.tif 000131
【０３１０】
ａ）水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
【０３１１】
ｂ）粗製物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０３１２】
ｃ）粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０３１３】
ｄ）残渣をエタノールで練和し、濾過後、真空下乾燥した。
【０３１４】
ｅ）生じた沈殿物を濾過し、水で数回洗浄後、真空下乾燥した。
【０３１５】
ｆ）分取ＨＰＬＣを、ＸＴＥＲＲＡクロマトグラフィーカラム（１９ｍｍｘ１５０ｍｍ）、メソッド（４０＿８０）ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の条件で実施した。
【０３１６】
実施例７８：１−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
【化９１】
0005697657.tif 000132
【０３１７】
中間体８２（１６８ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）および中間体７０（２１０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を１時間加熱還流した。ヒドラジンカルボチオアミド中間体を得た（[ＥＳ＋ＭＳ]ｍ／ｚ４５３（ＭＨ＋）。反応混合物を濃縮した。残渣を氷浴中に置き、注意深く硫酸（３ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間かけて室温に戻した。反応混合物を氷浴中に置き、注意深く慎重にｐＨが塩基性になるまで３７％ａｑ．ＮＨ３（１５ｍＬ）で処理した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水で希釈した。相分離させ、有機成分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して３６０ｍｇの粗製物を得た。直線勾配、０→７０％ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘを使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物（１３０ｍｇ、３５．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．８３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｄ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４３５（ＭＨ＋）。
【０３１８】
表６中の化合物（実施例８３〜８６）を、上述の実施例１〜２８の製法（精製の詳細が示されている）に従って調製し、ＩｎｈＡ酵素およびＴＢ成長阻害アッセイで試験した。
【表６】
0005697657.tif 000133
【０３１９】
0005697657.tif 000134
【０３２０】
ａ）水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮した。
【０３２１】
ｂ）粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を使ってシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０３２２】
ｃ）分取ＨＰＬＣを、ＸＢＲＩＤＧＥクロマトグラフィーカラム（１９ｍｍｘ１５０ｍｍ）、メソッド（４０＿１００）ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＣＯ３１０ｍＭ）の条件で行った。
【０３２３】
実施例８７：Ｎ−｛１−［（３−アミノ−２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン
【化９２】
0005697657.tif 000135
【０３２４】
中間体１２０（Ｎ−｛２、４−ジフルオロ−３−［（３−イソチオシアナト−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド、８０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）および中間体７８（２−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノヒドラジド、４８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の５ｍｌのＤＣＭ（ａｎｈ）中溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下濃縮してＮ−［３−（｛３−［（｛２−［２−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル］ヒドラジノ｝カルボノチオイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−２、４−ジフルオロフェニル］アセトアミド（１４５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体（［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４９１（ＭＨ＋））として得た。この固体を、これ以上精製しないで、４ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４に溶解し、室温で４５分間攪拌した。生じた混合物を氷浴中で塩基性ＯＨになるまで３２％ＮＨ３（ａｑ）で中和した。次に、反応混合物をＡｃＯＥｔ（ｘ３）（１５ｍＬ）で分配した。有機層を蒸留水（１０ｍＬ）で洗浄しＭｇＳＯ４（ａｎｈ）上で乾燥して濾過、濃縮し固形物を得て、これをＡＣＮ：ＮＨ４ＣＯ３（ａｑ、０．１％）（３０＿１００）の条件で分取ＨＰＬＣ：ＸＢＲＩＤＧＥ＿１０で精製した。２つの異なる化合物を固形物として単離し、これらをその特性から次の２つの化合物と判断した。
【０３２５】
中間体１２２：Ｎ−（３−｛［３−（｛５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−２、４−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化９３】
0005697657.tif 000136
【０３２６】
（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率２１％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．８３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｑ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、３Ｈ）、［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４７３（ＭＨ＋）；および
実施例８７の標記化合物：Ｎ−｛１−［（３−アミノ−２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−［１−（３、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−アミン（１３ｍｇｒ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率１５％）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．８２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．６８−６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｑ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、３Ｈ）、［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４３１（ＭＨ＋）。
【０３２７】
実施例８８：１−［５−（｛１−［（３−アミノ−２−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
【化９４】
0005697657.tif 000137
【０３２８】
中間体１２１エチル（２−フルオロ−３−｛［３−（｛５［−１−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エチル］−１、３、４−チアジアゾール−２−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝フェニル）カルバマート（１０８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で４ｍｌのＴＨＦ（ａｎｈ）に溶解した。次に、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムフルオリド（ＡＬＤＲＩＣＨ、２１４μＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を加熱還流した。２時間４５分後、さらにＮ、Ｎ、Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムフルオリド（ＡＬＤＲＩＣＨ、２１４μＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を２０ｍｌのＴＨＦを添加して希釈し、さらにＮ、Ｎ、Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムフルオリド（ＡＬＤＲＩＣＨ、２１４μＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加し温度を５０℃に固定して１時間３０分攪拌した。次に、溶媒を真空下除去し反応粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０−３０−５０％）勾配を使ってシリカクロマトグラフィーで精製した。（２５＿１００）ＡＣＮ（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）勾配を溶出剤として使用してＳｕｎＦｉｒｅクロマトグラフィーカラムで２回目の精製を行って標記化合物を白色固体（１５ｍｇ、１５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．８４（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．６２−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．２５−６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、５．１０−５．２０（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４３２（ＭＨ＋）。
【０３２９】
実施例７８のラセミ体のキラル分離
【化９５】
0005697657.tif 000138
【０３３０】
７８ｍｇの実施例７８（ラセミ混合物）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ２０ｘ２５０ｍｍカラム、Ｆ＝１７ｍＬ／分、２５４ｎｍ、および定組成混合物のＡＣＮ、０．１％イソプロピルアミン−（ＭｅＯＨ−ｉＰｒＯＨ６０：４０）、０．１％イソプロピルアミン９０：１０、を使って分離した。生成物を３．５ｍＬのＭｅＯＨ／ＡＣＮ（１ｍＬ  ＭｅＯＨおよび２．５ｍＬ  ＡＣＮ、ＨＰＬＣグレード）に溶解した。完全分離には２回の注入を要した。分離完了後、該当する画分を集め下記の両鏡像異性体を得た。
【０３３１】
実施例８９：（１Ｓ）−１−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
【化９６】
0005697657.tif 000139
【０３３２】
異性体１、最初のＨＰＬＣ溶出物：２８ｍｇ、薄オレンジ色固体。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．８２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４３５（ＭＨ＋）。
【０３３３】
キラル分析ＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ−Ｈ４．６ｘ１５０ｍｍカラム、メソッド：定率溶離混合物ＡＣＮ、０．１％イソプロピルアミン-（ＭｅＯＨ−ｉＰｒＯＨ６０：４０）、０．１％イソプロピルアミン；比率９０：１０、流速：１ｍＬ／分。Ｒｔ：３．８９分。αＤ＝＋１０１．５５0。絶対配置は、非経験的振動円二色性分光法（ＶＣＤ）により決定した。
【０３３４】
実施例９０：（１Ｒ）−１−［５−（｛１−［（２、６−ジフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−１、３、４−チアジアゾール−２−イル］−１−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）エタノール
【化９７】
0005697657.tif 000140
【０３３５】
異性体２、ＨＰＬＣ第２溶出物：４１ｍｇ、淡黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１０．８３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ４３５（ＭＨ＋）。
【０３３６】
キラル分析ＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ−Ｈ４．６ｘ１５０ｍｍカラム、メソッド：定率溶離混合物ＡＣＮ、０．１％イソプロピルアミン-（ＭｅＯＨ−ｉＰｒＯＨ６０：４０）、０．１％イソプロピルアミン比率９０：１０、流量：１ｍＬ／分。Ｒｔ：５．９３分。αＤ＝−９６．０８0。絶対配置は、非経験的振動円二色性分光法（ＶＣＤ）により決定した。
【０３３７】
生物活性
結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ（全細胞アッセイ）
各検査された化合物についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定を９６ウエル平底ポリスチレンマイクロタイタープレートで実施した。無水ＤＭＳＯの２倍薬物希釈を４００μＭから開始し１０回実施した。５μｌのこれらの薬剤溶液を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地に添加した。（プレートレイアウトのＡ−Ｈ行、１−１０列）。イソニアジドを陽性対照として用いて、１６０μｇ／ｍｌから開始するイソニアジドの８つの２倍希釈を調製し、この対照曲線の５μｌを９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地（Ｄｉｆｃｏ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ｒｅｆ．２７１３１０）に添加した。（列１１、行Ａ−Ｈ）。無水ＤＭＳＯ  ５μｌを列１２（増殖およびブランク対照）に添加した。
【０３３８】
接種材料を約１ｘ１０７ｃｆｕ／ｍｌに標準化して、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ＡＤＣ増殖用、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号２１１８８７から入手可能なマイコバクテリウムの種の増殖を助ける脱水した増殖培地）に１対１００で希釈し、最終接種材料のＨ３Ｒｖ菌株（ＡＴＣＣ２５６１８）を得た。この接種材料の１００μｌを、Ｇ−１２ウエルとＨ−１２ウエル（ブランク対照）を除くプレート全体に添加した。全てのプレートを密封した箱に入れて周囲のウエルが乾燥することを防ぎ、振とうせず３７℃で６日間培養した。レサズリン溶液は、３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中でレサズリン１錠（Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｍｉｌｋ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｒｅｆ  ３３０８８４Ｙ  ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ）を溶解して調製した。この溶液２５μｌを各ウェルに添加した。４８時間後、蛍光を測定して（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、励起波長  ５３０ｎｍ、蛍光波長  ５９０ｎｍ）、ＭＩＣ値を決定した。
【０３３９】
結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ（全細胞アッセイ）の結果
以下で特に明記のない限り、全実施例は、全細胞アッセイで試験された。中間体１２１および１２２もこのアッセイで試験を行った。
【０３４０】
上述の実施例７、１０、１２、１３、２３、２４、２８、３０、３８、７０、７６−８１、８３、８４、８６および８９は、１μＭ以下のＭＩＣ値を有することが明らかになった。例えば、実施例８９は、０．２μＭのＭＩＣ値を有することが分かった。
【０３４１】
上述の実施例３、６、１４−１６、１９、２０、２２、２５、２９、３３、３９、４０、４２、４４、５４、６６、６７、６９、７１、７２、７４、８５、８７および中間体１２１は、４μＭ以下で１μＭを超えるＭＩＣ値を有することが明らかになった。
【０３４２】
上述の実施例１、４、５、２１、２７、３２、３４、３６、３７、４１、４３および８２は、１０μＭ以下で４μＭを超えるＭＩＣ値を有することが明らかになった。
【０３４３】
上述の実施例２、８、９、１１、１７、１８、２６、３１、３５、４５−５３、５５−６４、６８、７３、７５、９０および中間体１２２は、１０μＭを超えるＭＩＣ値を有することが明らかになった。
【０３４４】
実施例６５は全細胞アッセイでは試験しなかった。
【０３４５】
一態様では、本発明の化合物は、結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ（全細胞アッセイ）において、４μＭ以下のＭＩＣ値を有する。
【０３４６】
結核菌ＩｎｈＡ阻害アッセイ（酵素アッセイ）
ＩｎｈＡは、ＮＡＤＨのＮＡＤ＋への付随酸化を伴って、２−トランスエノイルＣｏＡエステルを還元できる。そのアッセイ形式は、ＮＡＤＨ消費量の動力学的検出に基づいている。
【０３４７】
ＩｎｈＡ阻害アッセイを、マイコバクテリア組み換えタンパク質を発現し、精製した形態の大腸菌と共に実行した。反応速度定数および阻害活性を測定する標準のアッセイ条件では、５ｎＭのＩｎｈＡ、ならびにＱｕｅｍａｒｄ ｅｔ ａｌ（ＤＤＣｏＡ）により記載された様に合成および精製した５０μＭのＤｏｄｅｃｅｎｏｙｌ−ＣｏＡ、ならびに基質として５０μＭのＮＡＤＨを使用し、また、０．０５％のＢＳＡを含む３０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６．８）中でアッセイを行った。試験用化合物の溶液を１００％ＤＭＳＯ中で調製した；用量反応曲線を作るために、２５μＭ（または、最も強力な化合物に対しては１μＭ）から始まる８種の３倍希釈液を作成した。トリクロサンを全実験で陽性対照として使用した。１μｌの化合物を２５μｌのＤＤＣｏＡ＋ＮＡＤＨ混合物を含むウエルに添加し、５０μｌの酵素溶液を添加して反応を開始した。ＮＡＤＨからの蛍光を、室温で２０分間、蛍光プレートリーダで追跡した（３４０ｎＭで励起；４８０ｎＭで発光）。ＮＡＤＨ消費初期速度を使ってＩＣ５０値を決定した。
【０３４８】
Ｑｕｅｍａｒｄ  Ａ、Ｓａｃｃｈｅｔｔｉｎｉ  ＪＣ、Ｄｅｓｓｅｎ  Ａ、ｅｔ  ａｌ、結核菌中のイソニアジドに対する標的酵素キャラクタリゼーション、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５；３４：８２３５−４１。
【０３４９】
結核菌ＩｎｈＡ阻害アッセイ（酵素アッセイ）結果
以下で特に明記のない限り、全試料を酵素アッセイで試験した。中間体１２１および１２２もこのアッセイで試験した。
【０３５０】
上述の実施例１〜１６、１９〜３３、３６〜４３、４６、４７、４９〜５１、５３〜５７、６６〜７２、７４、７６〜８９および中間体１２１は、０．０５μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０値を有することが明らかになった。例えば、実施例８９は、０．００２μｇ／ｍｌのＩＣ５０値を有することが明らかになった。 
上述の実施例１７、１８、３４、４４、４５、４８、５２、７３、７５、９０および中間体１２２は、０．１０μｇ／ｍｌ未満で０．０５μｇ／ｍｌを超えるＩＣ５０値を有することが明らかになった。 
上述の実施例３５および５８〜６４は、０．５０μｇ／ｍｌ未満で０．１０μｇ／ｍｌを超えるＩＣ５０値を有することが明らかになった。
【０３５１】
上述の実施例６５は、０．５０μｇ／ｍｌを超えるＩＣ５０値を有することが明らかになった。
【０３５２】
一態様では、本発明の化合物は、結核菌ＩｎｈＡ阻害アッセイ（酵素アッセイ）において０．０５μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０値を有する。
【０３５３】
本明細書で引用された特許や特許出願（これに限定されないが）を含む全ての出版物は、あたかも各出版物に、参照によって内容そのままが具体的にかつ個別に組み込まれるという表示があるかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３５４】
この記載および特許請求の範囲がその一部となる出願は、何らかの後続出願に関する優先権の基礎となり得る。このような後続出願の特許請求の範囲は、本明細書記載のいずれかの特徴またはいずれかの特徴の組み合わせを対象にしてもよい。それらは製品、組成物、プロセス、または使用に関する請求項の形をとっても、また、実施例として、制限されない形で、次の特許請求の範囲を含んでもよい。