(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態におけるまたは薬学的に許容可能な塩の形態における、次の一般式で表される化合物：
【化１】
0005770781.tif 000041
［式中、
【化２】
0005770781.tif 000042
は、Gly-DProまたはGly-LProであり；
Zは、18個のα-アミノ酸残基からなる鎖であり、該鎖中のアミノ酸残基の位置はN-末端アミノ酸から出発して数え、そして鎖中の位置に応じてアミノ酸残基は
P1: Argであり;
P2: Argであり;
P3: 2-Nal, TrpまたはTyrであり;
P4: Cysであり;
P5: Tyrであり;
P6: Cit, Gln,またはArgであり;
P7: Lysであり;
P8: CysまたはGlyであり;
P9: Tyrであり;
P10: Lys, DLysまたはDProであり;
P11: Gly, Pro, またはDProであり;
P12: Tyrであり;
P13: CysまたはGlyであり;
P14: Tyrであり;
P15: Argであり;
P16: Cit, ThrまたはLysであり;
P17: Cysであり; 且つ
P18: Argであり; 
P4とP17および／またはP8とP13のCysがジスルフィド架橋を形成することを条件とする］。
【請求項２】
1〜18位のアミノ酸残基が:
P1: Argであり;
P2: Argであり;
P3: Trpであり;
P4: Cysであり;
P5: Tyrであり;
P6: Argであり;
P7: Lysであり;
P8: Cysであり;
P9: Tyrであり;
P10: Lysであり;
P11: Glyであり;
P12: Tyrであり;
P13: Cysであり;
P14: Tyrであり;
P15: Argであり;
P16: Lysであり;
P17: Cysであり;且つ
P18: Argである、
請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項３】
エナンチオマーの形態の、請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【請求項４】
CXCR4拮抗活性、抗癌活性、抗炎症活性またはこれらの活性の組み合わせを有する、治療上有効な物質として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
健康な個体におけるHIV感染を予防するため、またはHIVに感染した患者におけるウイルス進行を遅延または停止させるための;CXCR4受容体活性によって仲介されるかまたはCXCR4受容体活性に起因する癌を治療するための;CXCR4受容体活性によって仲介されるかまたはCXCR4受容体活性に起因する免疫学的疾患を治療するための;または免疫抑制もしくは炎症を治療するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物および医薬上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
経口投与、局所投与、経皮投与、注射投与、口腔投与、経粘膜投与、経肺投与または吸入投与用の形態を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、溶液剤、液剤、ゲル剤、硬膏剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、スプレー剤、噴霧剤または坐剤の形態を有する、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
健康な個体におけるHIV感染を予防するため、またはHIVに感染した患者におけるウイルス進行を遅延または停止させるための;CXCR4受容体活性によって仲介されるかまたはCXCR4受容体活性に起因する癌を治療するための;CXCR4受容体活性によって仲介されるかまたはCXCR4受容体活性に起因する免疫学的疾患を治療するための;または免疫抑制もしくは炎症を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用方法。
【請求項９】
末梢血幹細胞のアフェレーシス回収中に使用するための医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用方法。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程：
(a) 官能化された固相担体と、所望の最終生成物において8位、9位または10位にあるアミノ酸のN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてN-末端アミノ酸残基に１位置だけ近い位置にあるアミノ酸のN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(d) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e) N-末端アミノ酸残基が導入されるまで工程(c)および(d)を反復する工程、
(f) こうして得られた生成物と、一般式：
【化３】
0005770781.tif 000043
［式中、
【化４】
0005770781.tif 000044
は先に定義した通りであり、XはN-保護基である］
で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
(fa) 工程(e)で得られた生成物と、GlyのN-保護された誘導体とをカップリングさせる工程、
(fb) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(fc) こうして得られた生成物と、DPro またはLProのN-保護された誘導体とをカップリングさせる工程、
(g) 工程(f)または(fc)において得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(h) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において18位にあるアミノ酸のN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(i) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(j) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において18位から１位置離れた位置にあるアミノ酸のN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(k) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(l) 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(j)および(k)を反復する工程、
(m) 4位と17位および／または8位と13位のCys部分間にジスルフィド架橋を形成する工程、
(n) こうして得られた生成物を固相担体から切り離す工程、
(o) 固相担体から切断された生成物を環化する工程、
(p) アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去する工程、
を含んでなる上記方法。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程：
(a') 官能化された固相担体と、一般式：
【化５】
0005770781.tif 000045
［式中、
【化６】
0005770781.tif 000046
は先に定義した通りであり、XはN-保護基である］
で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
(a'a) 官能化された固相担体と、GlyのN-保護された誘導体とをカップリングさせる工程、
(a'b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(a'c) こうして得られた生成物と、DPro またはLProのN-保護された誘導体とをカップリングさせる工程、
(b') 工程(a')または(a'c)で得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において18位にあるアミノ酸のN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(d') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物において18位から１位置離れた位置にあるアミノ酸のN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(f') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(g') 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(e')および(f')を反復する工程、
(h') 4位と17位および／または8位と13位のCys部分間にジスルフィド架橋を形成する工程、
(i') こうして得られた生成物を固相担体から切り離す工程、
(j') 固相担体から切断された生成物を環化する工程、および
(k') アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去する工程、
を含んでなる上記方法。
【請求項１２】
全てのキラルな出発物質のエナンチオマーを使用することを特徴とする、請求項１０において調製される化合物のエナンチオマーの製造のための請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
全てのキラルな出発物質のエナンチオマーを使用することを特徴とする、請求項１１において調製される化合物のエナンチオマーの製造のための請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体を提供するが、これは本明細書中で以下に定義する通り、鎖中の残基の位置に応じて、Gly、NMeGly、ProまたはPip、あるいは特定のタイプの残基である、12、14または18個のα-アミノ酸残基からなるテンプレート固定鎖を組み入れたものである。これらのテンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体は、CXCR4拮抗活性を有する。さらに本発明は、所望により、これらの化合物をパラレルライブラリーフォーマットで製造する効率的な合成方法を提供する。これらのβ-ヘアピンペプチド擬似体は、改善された有効性、バイオアベイラビリティ、半減期を示し、また最も重要なこととしてCXCR4拮抗活性と赤血球の溶血および細胞毒性との比の顕著な向上を示す。
【背景技術】
【０００２】
今日まで、HIV感染治療のために利用可能な治療法は、感染した人における症状の著しい改善および疾病からの回復をもたらしてきた。逆転写酵素／プロテアーゼ阻害剤の組み合わせを含む高活性な抗レトロウイルス療法(HAART-therapy)はAIDSまたはHIV感染症の個体の臨床治療を劇的に改善したものの、多剤耐性、重大な副作用、および高コストなどのいくつかの深刻な問題がなおも残っている。特に望まれているのは、ウイルス侵入のような感染の早い段階でHIV感染を遮断する抗HIV物質である。
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルスが標的細胞に有効に侵入するためには、主要受容体CD4の他に、ケモカイン受容体CCR5およびCXCR4を必要とすることが最近明らかにされた(N. Levy, Engl. J. Med., 335, 29, 1528-1530)。したがって、CXCR4ケモカイン受容体を遮断できる物質は、健常な個体の感染を予防し、感染した患者におけるウイルス進行を遅延または停止させるはずである(Science, 1997, 275, 1261-1264)。
【０００４】
様々なタイプのCXCR4阻害剤(M. Schwarz, T. N. C. Wells, A.E.I. Proudfoot, Receptors and Channels, 2001, 7, 417-428)のうちでも、１つの新興クラスは、ポリフェムシンIIから誘導される天然カチオン性ペプチド類似体に基づくもので、逆平行βシート構造および2つのジスルフィド架橋により維持されるβヘアピンを有している(H. Nakashima, M. Masuda, T. Murakami, Y. Koyanagi, A. Matsumoto, N. Fujii, N. Yamamoto, Antimicrobial Agents and Chemoth. 1992, 36, 1249-1255; H. Tamamura, M. Kuroda, M. Masuda, A. Otaka, S. Funakoshi, H. Nakashima, N. Yamamoto, M. Waki, A. Matsumotu, J.M. Lancelin, D. Kohda, S. Tate, F. Inagaki, N. Fujii, Biochim. Biophys. Acta 1993, 209, 1163; WO 95/10534 A1)。
【０００５】
構造的類似体の合成、および、核磁気共鳴(NMR)分光法による構造研究から、カチオン性ペプチドは1つまたは2つのジスルフィド架橋の拘束作用に起因して、明確なβヘアピンコンフォメーションをとることが明らかにされた(H. Tamamura, M. Sugioka, Y. Odagaki, A. Omagari, Y. Kahn, S. Oishi, H. Nakashima, N. Yamamoto, S.C. Peiper, N. Hamanaka, A. Otaka, N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 359-362)。これらの結果は、CXCR4拮抗活性において、βヘアピン構造が重要な役割を果たしていることを示している。
【０００６】
さらなる構造研究はまた、拮抗活性が、両親媒性構造およびファーマコホア(pharmacophore)を改変することによっても影響されうることを示唆した(H. Tamamura, A. Omagari, K. Hiramatsu,. K. Gotoh, T. Kanamoto, Y. Xu, E. Kodama, M. Matsuoka, T. Hattori, N. Yamamoto, H. Nakashima, A. Otaka, N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1897-1902; H. Tamamura, A. Omagari, K. Hiramatsu, S. Oishi, H. Habashita, T. Kanamoto, K. Gotoh, N. Yamamoto, H. Nakashima, A. Otaka N. Fujii, Bioorg. Med.Chem. 2002, 10, 1417-1426; H. Tamamura, K. Hiramatsu, K. Miyamoto, A. Omagari, S. Oishi, H. Nakashima, N. Yamamoto, Y. Kuroda, T. Nakagawa, A. Otaki, N. Fujii, Bioorg. Med. Chem. Letters 2002, 12, 923-928)。
【０００７】
CXCR4拮抗性ペプチドの設計における重要な問題は選択性である。ポリフェムシンIIから誘導された類似体は、改良されてきたにもかかわらずなおも細胞毒性を発揮してしまう(K. Matsuzaki, M. Fukui, N. Fujii, K. Miyajima, Biochim. Biophys. Acta 1991, 259, 1070; A. Otaka, H. Tamamura, Y. Terakawa, M. Masuda, T. Koide, T. Murakami, H. Nakashima, K. Matsuzaki, K. Miyajima, T. Ibuka, M. Waki, A. Matsumoto, N. Yamamoto, N. Fujii Biol. Pharm. Bull. 1994, 17, 1669 および上記引用文献)。
【０００８】
この細胞毒性は本質的にin vivoにおける使用を妨げ、臨床用途における深刻な欠点を意味する。静脈内使用を考慮する以前に、一般的な毒性、血清におけるタンパク質結合活性、ならびにプロテアーゼ安定性が深刻な問題となり、適切に対処しなければならない。
【０００９】
最近、CXCR4受容体はHIV侵入に関与するのみならず、癌細胞の化学走化活性、例えば乳癌転移または卵巣癌(A. Muller, B. Homey, H. Soto, N. Ge, D. Catron, M.E. Buchanan, T. Mc Clanahan, E. Murphey, W. Yuan, S.N. Wagner, J. Luis Barrera, A. Mohar, E. Verastegui, A. Zlotnik, Nature 2001, 50, 410, J. M. Hall, K. S. Korach, Molecular Endocrinology, 2003, 1-47)、非ホジキンリンパ腫( F. Bertolini, C. DellAgnola, P. Manusco, C. Rabascio, A. Burlini, S. Monestiroli, A. Gobbi, G. Pruneri, G. Martinelli, Cancer Research 2002, 62, 3106-3112)、または肺癌(T. Kijima, G. Maulik, P. C. Ma, E. V. Tibaldi, R:E. Turner, B. Rollins, M. Sattler, B.E. Johnson, R. Salgia, Cancer Research 2002, 62, 6304-6311)、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病(H. Tamamura ら Febs Letters 2003, 550 79-83, 引用文献)の転移にも関わっていることが示された。CXCR4阻害剤で化学走化活性を遮断することは、癌細胞の転移を止めるはずである。
【００１０】
CXCR4受容体はまた、腫瘍の成長および増殖に関係しているとみられている。CXCR4受容体の活性化が、神経細胞性およびグリア性の両方の悪性腫瘍、ならびに小細胞肺腫瘍の両方の成長に重要であることが示された。さらに、CXCR4拮抗剤であるAMD3100の全身投与は、腫瘍細胞のアポトーシスを増加させ、かつ腫瘍細胞の増殖を抑制することにより、頭蓋内グリア芽細胞腫および骨髄芽細胞腫の異種移植片の成長を阻害する(Rubin JB, Kung AL, Klein RS, Chan JA, Sun Y, Schmidt K, Kieran MW, Luster AD, Segal RA. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 100(23):13513-13518, Barbero S, Bonavia R, Bajetto A, Porcile C, Pirani P, Ravetti JL, Zona GL, Spaziante R, Florio T, Schettini G. Stromal Cancer Res. 2003, 63(8):1969-1974, Kijima T, Maulik G, Ma PC, Tibaldi EV, Turner RE, Rollins B, Sattler M, Johnson BE, Salgia R. Cancer Res. 2002;62(21):6304-6311, Cancer Res. 2002;62(11):3106-3112)。
【００１１】
ケモカインである間質細胞由来因子-1(CXCL12/SDF-1)およびその受容体であるCXCR4は、B細胞および造血前駆細胞の移動に関与している。CXCR4受容体は、骨髄から末梢血への幹細胞の放出において重要な役割を果たしていることが示されている。この受容体は例えば、CD34+細胞上で発現しており、CD34+細胞の移動およびホーミングの過程に関わっているとみられている。このCXCR4受容体の活性は、末梢血幹細胞の効率的アフェレーシス回収に非常に重要であると考えられる。自己由来末梢血液細胞は、血液学的悪性疾患および固形癌を有する患者に高用量化学療法または放射線療法を施した後の自己移植後に、急速かつ持続的な造血性の回復を提供する(WC. Liles ら, Blood 2003, 102, 2728-2730)。
【００１２】
一般にケモカイン、特にケモアトラクタントCXCL12／間質細胞由来因子-1αとその受容体であるCXCR4との相互作用は特に、血管新生に極めて重要な役割を果たす、ということを示す証拠は増えつつある。ケモカインは、内皮細胞上のそれらのコグネイト(cognate)受容体に結合することにより直接的に、または他の血管新生の刺激を送達する炎症性細胞の浸潤物を促進することにより間接的に、血管新生を誘発する。インターロイキン8(IL-8)、増殖制御を受ける癌遺伝子、間質細胞由来因子1(SDF-1)、単球走化性タンパク質1(MCP-1)、エオタキシン1、およびI-309を含む多くの前炎症性ケモカインは、血管新生の直接的な誘導因子として作用することが示されている(Chen X, Beutler JA, McCloud TG, Loehfelm A, Yang L, Dong HF, Chertov OY, Salcedo R, Oppenheim JJ, Howard OM. Clin Cancer Res. 2003 9(8):3115-3123, Salcedo R, Oppenheim JJ. Microcirculation 2003 (3-4):359-370)。
【００１３】
ケモカインが数種の炎症性の病理に関わっていること、および、いくつかのケモカインが破骨細胞発達(development)の調節において極めて重要な役割を果たしていることは、はっきり証明されている。慢性関節リウマチ(RA)および変形性関節症(OA)の両方のサンプルからの滑液生検材料および骨組織生検材料のSDF-1(CXCL12)に対する免疫染色からは、炎症症状下でSDF-1(CXCL12)の発現レベルが大きく増加していることが明らかにされた(Grassi F, Cristino S, Toneguzzi S, Piacentini A, Facchini A, Lisignoli G. J Cell Physiol. 2004;199(2):244-251)。CXCR4受容体は、炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、ぜん息、または多発性硬化症などにおいて重要な役割を果たすようである(K.R. Shadidi ら, Scandinavian Journal of Immunolgy, 2003, 57, 192-198, J. A. Gonzalo J. Immunol. 2000, 165, 499-508, S. Hatseら, FEBS Letters 2002 527, 255-262 および引用文献)。
【００１４】
炎症部位への免疫細胞の動員の仲介は、CXCR4阻害剤によって阻止されるべきである。
【００１５】
以下に記載する化合物において、高度なCXCR4拮抗活性を示し、末梢血幹細胞の効率的アフェレーシス回収に有用であり、そして高い抗癌活性と抗炎症活性を有する環状主鎖-ターンペプチド擬似体におけるβヘアピンコンホメーションを安定化させるために、新たなストラテジーが導入される。
【００１６】
これは、カチオン性および疎水性ヘアピン配列をテンプレート化合物上に移植することを伴うが、そのテンプレートの機能はペプチドループ主鎖をヘアピン幾何学的形状へと拘束することである。ヘアピン構造の堅牢性は、ジスルフィド架橋を導入することによりさらに操作することができる。テンプレート固定ヘアピン擬似ペプチドは刊行物に記載されている(D, Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441)が、それらの分子はこれまでCXCR4拮抗ペプチドの開発のためには評価されていない。一方、コンビナトリアル合成法およびパラレル合成法を用いてβヘアピンペプチド擬似体を製造することは、すでに確立されている(L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112)。
【００１７】
これらの方法は、ヘアピン擬似体の巨大なライブラリーの合成とスクリーニングを可能にし、このことにより構造−活性研究を著しく促進し、そしてそれゆえ有効性の高いCXCR4拮抗活性または抗癌活性または抗炎症活性およびヒト赤血球への低い溶血活性を有する新規分子の発見を著しく促進する。
【００１８】
本明細書において記載する手法により得られたβヘアピンペプチド擬似体は、抗HIV剤、抗癌剤、腫瘍増殖の阻害剤またはアポトーシス誘導剤、抗転移剤、ならびに抗炎症剤または末梢血幹細胞のアフェレーシス回収中に使用できる物質として有用である。
【発明の概要】
【００１９】
本発明のβヘアピンペプチド擬似体は、次の一般式で表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩である：
【化１】
0005770781.tif 000002
【００２０】
［式中、
【化２】
0005770781.tif 000003
【００２１】
は、次の式：
【化３．１】
0005770781.tif 000004
【化３．２】
0005770781.tif 000005
のうちの１つで表される基であり；
【化４】
0005770781.tif 000006
【００２２】
は、グリシン、またはBが式-NR20CH(R71)-であるL-α-アミノ酸の残基であるか、または後に定義する基A1〜A69のうちの１つのエナンチオマーであり；
【化５】
0005770781.tif 000007
【００２３】
は、次の式：
【化６．１】
0005770781.tif 000008
【化６．２】
0005770781.tif 000009
【化６．３】
0005770781.tif 000010
【化６．４】
0005770781.tif 000011
【化６．５】
0005770781.tif 000012
のうちの１つで表される基であり;
R1は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R2は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R3は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59 ; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R4は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R5は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R6は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R7は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)r(CHR61)s C6H4R8であり;
R8は、H; Cl; F; CF3; NO2; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)NR33R34 ; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sCOR64であり;
R9は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R10は、 アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R11は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R12は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R13は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり;
R14は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)sSOR62;または-(CH2)q(CHR61)s C6H4R8であり;
R15は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R16は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R17は、アルキル; アルケニル; -(CH2)q(CHR61)sOR55; -(CH2)q(CHR61)sSR56; -(CH2)q(CHR61)sNR33R34; -(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)q(CHR61)sCOOR57; -(CH2)q(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)q(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8であり;
R18は、アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R19は、低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sSR56; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34;
-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;または
R18とR19は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R20は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R21は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R22は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R23は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R24は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R25は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R26は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;または
R25とR26は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)rO(CH2)r-; -(CH2)rS(CH2)r-;または -(CH2)rNR57(CH2)r-を形成していてもよく;
R27は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R28は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)s-OR55; -(CH2)o(CHR61)s SR56; -(CH2)o(CHR61)s NR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)s COOR57; -(CH2)o(CHR61)s CONR58R59; -(CH2)o(CHR61)s PO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R29は、アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R30は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R31は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R32は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R33は、H; アルキル, アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)sCOR64; -(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59, -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R34は、H; 低級アルキル; アリール、またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR34は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R35は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)p(CHR61)s C6H4R8であり;
R36は、H, アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)p(CHR61)sCOOR57; -(CH2)p(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R37は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; 低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R38は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8であり;
R39は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R40は、H; アルキル; アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R41は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R42は、H; F; Br; Cl; NO2; CF3; アルキル; アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR55; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R43は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)o(CHR61)sSO2R62;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R44は、アルキル; アルケニル; -(CH2)r(CHR61)sOR55; -(CH2)r(CHR61)sSR56; -(CH2)r(CHR61)sNR33R34; -(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)r(CHR61)sCOOR57; -(CH2)r(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)r(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8であり;
R45は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)o(CHR61)sOR55; -(CH2)o(CHR61)sSR56; -(CH2)o(CHR61)sNR33R34; -(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)s(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2; -(CH2)s(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8であり;
R46は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8であり;
R47は、H; アルキル; アルケニル;または-(CH2)o(CHR61)sOR55であり;
R48は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R49は、H; アルキル; アルケニル; -(CHR61)sCOOR57; (CHR61)sCONR58R59; (CHR61)sPO(OR60)2; -(CHR61)sSOR62;または-(CHR61)sC6H4R8であり;
R50は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R51は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R52は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R53は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sSR56; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59; -(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2; -(CH2)p(CHR61)s SO2R62;または-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8であり;
R54は、H; アルキル; アルケニル; -(CH2)m(CHR61)sOR55; -(CH2)m(CHR61)sNR33R34; -(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)COOR57; -(CH2)o(CHR61)sCONR58R59;または-(CH2)o(CHR61)s C6H4R8であり;
R55は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64; -(CH2)o(CHR61)COOR57;または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
R56は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)m(CHR61)sOR57; -(CH2)m(CHR61)sNR34R63; -(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82; -(CH2)o(CHR61)s-COR64;または-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59であり;
R57は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール低級アルキル;またはヘテロアリール低級アルキルであり;
R58は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;
R59は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり;または
R58とR59は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R60は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R61は、アルキル; アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)mOR55;  -(CH2)mNR33R34; -(CH2)mOCONR75R82; -(CH2)mNR20CONR78R82; -(CH2)oCOOR37; -(CH2)oNR58R59;または-(CH2)oPO(COR60)2であり;
R62は、低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R63は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR64; -COOR57; -CONR58R59; -SO2R62;または-PO(OR60)2であり;
R34とR63は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R64は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH2)p(CHR61)sOR65; -(CH2)p(CHR61)sSR66;または-(CH2)p(CHR61)sNR34R63; -(CH2)P(CHR61)sOCONR75R82; -(CH2)P(CHR61)sNR20CONR78R82であり;
R65は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール, アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -COR57; -COOR57;または-CONR58R59であり;
R66は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル;または-CONR58R59であり;
mは、2〜4であり; oは、0〜4であり; pは、1〜4であり; qは、0〜2であり; rは、1または2であり; sは、0または1であり;
Zは、n個のα-アミノ酸残基からなる鎖であり、nは12、14または18の整数であり、該鎖中のアミノ酸残基の位置はN-末端アミノ酸から出発して数え、そして鎖中の位置に応じてアミノ酸残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであるか、または式-A-CO-もしくは式-B-CO-もしくは以下のタイプ：
C:-NR20CH(R72)CO-;
D:-NR20CH(R73)CO-;
E:-NR20CH(R74)CO-;
F:-NR20CH(R84)CO-; ならびに
H:-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; -NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-; および-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
I:-NR86CH2CO-;
のうちのいずれか1つであり；
R71は、低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR75; -(CH2)p(CHR61)sSR75; -(CH2)p(CHR61)sNR33R34; -(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75; -(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82; -(CH2)o(CHR61)sCOOR75; -(CH2)pCONR58R59; -(CH2)pPO(OR62)2; -(CH2)pSO2R62;または-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76であり;
R72は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)p(CHR61)sOR85;または-(CH2)p(CHR61)sSR85であり;
R73は、-(CH2)oR77; -(CH2)rO(CH2)oR77; -(CH2)rS(CH2)oR77;または-(CH2)rNR20(CH2)oR77であり; 
R74は、-(CH2)pNR78R79; -(CH2)pNR77R80; -(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pN=C(NR78R80)NR79R80;-(CH2)pC6H4NR78R79; -(CH2)pC6H4NR77R80; -(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pC6H4N=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)mNR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR77R80; -(CH2)rO(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR77R80;-(CH2)rS(CH2)pC(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mNR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)mN=C(NR78R80)NR79R80; -(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NR80)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NOR50)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4C(=NNR78R79)NR78R79; -(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(=NR80)NR78R79; -(CH2)pNR80COR64; -(CH2)pNR80COR77; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4NR80CONR78R79;または-(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3、ここでXは-O-； -NR20、または-S-; uは1〜3、およびtは1〜6、であり;
R75は、低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R75とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R76は、H; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール-低級アルキル; -(CH2)oOR72; -(CH2)oSR72; -(CH2)oNR33R34; -(CH2)oOCONR33R75; -(CH2)oNR20CONR33R82; -(CH2)oCOOR75; -(CH2)oCONR58R59; -(CH2)oPO(OR60)2; -(CH2)pSO2R62;または-(CH2)oCOR64であり;
R77は、-C6R67R68R69R70R76であるか;または以下の式：
【化７．１】
0005770781.tif 000013
【化７．２】
0005770781.tif 000014
のうちの１つで表されるヘテロアリール基であり;
R78は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R78とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R79は、H; 低級アルキル; アリール;またはアリール-低級アルキルであり;または
R78とR79は一緒になって-(CH2)2-7-; -(CH2)2O(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-であってもよく;
R80は、H;または低級アルキルであり;
R81は、H; 低級アルキル;またはアリール-低級アルキルであり;
R82は、H; 低級アルキル; アリール; ヘテロアリール;またはアリール-低級アルキルであり;
R33とR82は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または -(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよく;
R83は、H; 低級アルキル; アリール;または-NR78R79であり;
R84は、-(CH2)m(CHR61)sOH; -(CH2)PCOOR80; -(CH2)m(CHR61)sSH; -(CH2)pCONR78R79; -(CH2)pNR80CONR78R79; -(CH2)pC6H4CONR78R79;または-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79であり;
R85は、低級アルキル;または低級アルケニルであり;
R86は、R74; -(CH2)oR77; -(CH2)o-CHR33R75; または -[(CH2)u-X']t-(CH2)vNR78R79; または -[(CH2)u-X']t-(CH2)v-C(=NR80)NR78R79 、ここでX は -O-, -NR20-, -S-; または -OCOO-, u は 1〜3, t は 1〜6, およびv は 1-3であり;
ただし、n個のα-アミノ酸残基からなる鎖Zにおいて、nが12である場合、1位〜12位のアミノ酸残基は：
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P2: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P3: タイプEの、またはタイプFであり;
P4: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P5: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P6: タイプEの、またはタイプFの、または式-B-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基は、GlyもしくはNMeGlyであり;
P7: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P8: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はProまたはPipであり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P10: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基は、ProもしくはPipであり;
P11: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり; 且つ
P12: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基は、ProもしくはPipであり;あるいは
P4とP9および／またはP2とP11は、一緒になって、タイプHの基を形成していてもよく、P4、P6およびP9はD-異性体も可能であり; 且つ
nが14である場合、1位〜14位のアミノ酸残基は：
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyもしくはProもしくはPipであり;
P2: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプIの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P4: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P5: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプCの、またはタイプIのアミノ酸残基であり;
P6: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基は、Gly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P7: タイプCの、またはタイプDの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGLy、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P8: タイプEの、またはタイプFの、または式-B-CO-で表される、またはタイプIの、またはタイプDのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P9: タイプFの、またはタイプEの、またはタイプIの、またはタイプDのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P10: タイプFの、またはタイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
P11: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり; 
P12: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P13: タイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり; 且つ
P14: タイプFの、またはタイプEの、またはタイプCのアミノ酸残基であり; あるいは
P2とP13および／またはP4とP11は、一緒になって、タイプHの基を形成していてもよく、且つP4、P7、P8およびP11はD-異性体も可能であり;
ただし、
P1のアミノ酸残基は、GlyまたはNMeGlyまたはPipであり;且つ／または
P2のアミノ酸残基は、タイプFまたはタイプIのものであり;且つ／または
P3のアミノ酸残基は、タイプFのものであるかまたは残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;且つ／または
P4のアミノ酸残基は、タイプFのものであり;且つ／または
P5のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプFまたはタイプIのものであり;且つ／または
P6のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプDのものであるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;且つ／または
P7のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプDのものであるか、または残基はPro、PipもしくはNMeGlyであり;且つ／または
P8のアミノ酸残基は、タイプI、またはタイプDのものであるか、または残基はProもしくはPipであり;且つ／または
P9のアミノ酸残基は、タイプF、またはタイプIのものであるか、または残基はPipであり;且つ／または
P10のアミノ酸残基は、タイプFのものであり;且つ／または
P11のアミノ酸残基は、タイプCのものであるか、または残基はPipであり;且つ／または
P12のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプFのものであり;且つ／または
P13のアミノ酸残基は、タイプFのものであるか、または残基はGly、NMeGlyもしくはPipであり;且つ／または
P2とP13は、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、且つ／または
P4とP11は、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、且つ／または
P4のアミノ酸残基はD-異性体も可能であり; 且つ／または
P11のアミノ酸残基はD-異性体も可能であることを条件とし;且つ
nが18である場合、1位〜18位のアミノ酸残基は：
P1: タイプDの、またはタイプEの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P2: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P3: タイプCの、またはタイプDであり;
P4: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P6: タイプCの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P7: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P8: タイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P10: タイプCの、またはタイプEの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P11: タイプCの、またはタイプEの、または式-B-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり; 
P12: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P13: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P14: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P15: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P16: タイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P17: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P18: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはFのアミノ酸残基であり;あるいは
P4とP17および／またはP6とP15および／またはP8とP13は、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、且つP10、P11およびP12はD-異性体も可能である］。
【００２４】
本発明によれば、これらのβ-ヘアピンペプチド擬似体は、以下の工程を包含する方法により製造することができる：
(a) 適切に官能化された固相担体と、nが12のときは所望の最終生成物において5位、6位または7位にあるアミノ酸の、またはnが14のときは所望の最終生成物において6位、7位または8位にあるアミノ酸の、またはnが18のときは所望の最終生成物において8位、9位または10位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてN-末端アミノ酸残基に１位置だけ近い位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(d) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e) N-末端アミノ酸残基が導入されるまで工程(c)および(d)を反復する工程、
(f) こうして得られた生成物と、一般式：
【化８】
0005770781.tif 000015
【００２５】
［式中、
【化９】
0005770781.tif 000016
【００２６】
は先に定義した通りであり、XはN-保護基である］
で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
【化１０】
0005770781.tif 000017
【００２７】
が基(a1)または(a2)である場合には、
(fa) 工程(e)で得られた生成物と、一般式：
HOOC-B-H   (III)    または    HOOC-A-H   (IV)
［式中、BおよびAは先に定義した通りである］
で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(fb) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(fc) こうして得られた生成物と、それぞれ上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
【化１１】
0005770781.tif 000018
【００２８】
が、上記基(a3)である場合、
(fa') 工程(e)で得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程;
(fb') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(fc') こうして得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程;
(g) 工程(f)または(fc)または(fc')において得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(h) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてnが12のときは12位にあるアミノ酸の、またはnが14のときは14位にあるアミノ酸の、またはnが18のときは18位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(i) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(j) こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてnが12のときは12位から、またはnが14のときは14位から、またはnが18のときは18位から１位置離れた位置にあるアミノ酸が適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(k) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(l) 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(j)および(k)を反復する工程、
(m) 所望であれば、分子中に存在する１個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換する工程、
(n) 所望により、β-鎖領域の対向する位置にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に1個、2個または3個の架橋結合を形成させる工程、
(o) こうして得られた生成物を固相担体から切り離す工程、
(p) 固相担体から切断された生成物を環化する工程、
(q) アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
(r) 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程。
【００２９】
あるいは、本発明のペプチド擬似体は、以下の工程により製造することができる：
(a') 適切に官能化された固相担体と、一般式：
【化１２】
0005770781.tif 000019
【００３０】
［式中、
【化１３】
0005770781.tif 000020
【００３１】
は先に定義した通りであり、XはN-保護基である］
で表される化合物とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
【化１４】
0005770781.tif 000021
【００３２】
が基(a1)または(a2)である場合には、
(a'a) 適切に官能化された固相担体と、一般式：
HOOC-B-H   (III)    または    HOOC-A-H   (IV)
［式中、BおよびAは先に定義した通りである］
で表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(a'b) こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(a'c) こうして得られた生成物と、それぞれ上記の一般式IVまたはIIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、あるいはまた、
【化１５】
0005770781.tif 000022
【００３３】
が、上記基(a3)であるならば、
(a'a') 工程(e)で得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程;
(a'b') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、および
(a'c') こうして得られた生成物と、上記の一般式IIIで表されるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程;
(b') 工程(a')、(a'c)または(a'c')で得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(c') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてnが12のときは12位にあるアミノ酸の、またはnが14のときは14位にあるアミノ酸の、またはnが18のときは18位にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(d') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(e') こうして得られた生成物と、所望の最終生成物においてnが12のときは12位から、またはnが14のときは14位から、またはnが18のときは18位から１位置離れた位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体（該N-保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基も同様に適切に保護されている）とをカップリングさせる工程、
(f') こうして得られた生成物からN-保護基を除去する工程、
(g') 全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程(e')および(f')を反復する工程、
(h') 所望であれば、分子中に存在する１個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離した反応性基を適切に置換する工程、
(i') 所望であれば、β-鎖領域の対向する位置にある適切なアミノ酸残基の側鎖間に1個、2個または3個の架橋結合を形成させる工程、
(j') こうして得られた生成物を固相担体から切り離す工程、
(k') 固相担体から切断された生成物を環化する工程、
(l') アミノ酸残基からなる鎖のいずれかの残基の官能基上に存在する保護基を除去し、所望であれば、該分子中に更に存在し得る保護基を除去する工程、ならびに
(m') 所望であれば、こうして得られた生成物を薬学的に許容可能な塩に変換するか、あるいは、こうして得られた薬学的に許容可能な塩もしくは許容されない塩を式Iで表される化合物の対応する遊離化合物に変換するか、または他の薬学的に許容可能な塩に変換する工程。
【００３４】
これとは別に、タイプIのアミノ酸残基の導入は、脱離基を含有するアシル化剤、例えばブロモ酢酸、クロロ酢酸またはヨード酢酸とのカップリングと、これに続く式H2N-R86で表されるアミン（必要ならば適切に保護される）による求核置換により達成することができる。
【００３５】
本発明のペプチド擬似体は式Iで表される化合物のエナンチオマーであってもよい。これらのエナンチオマーは、上記方法において全てのキラルな出発物質のエナンチオマーを使用する改変法により製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて使用され、最高24個の、好ましくは最高12個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表す。同様に、「アルケニル」という用語は、最高24個の、好ましくは最高12個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個の、または鎖長に応じて最高４個のオレフィン二重結合を含む、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を表す。「低級」という用語は、最高６個の炭素原子を有する基または化合物を表す。したがって、例えば、「低級アルキル」という用語は、最高６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を表し、そのような基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル等が挙げられる。「アリール」という用語は、１個または２個の６員環（例えば、フェニルまたはナフチル）を含む芳香族炭素環式炭化水素基であって、該炭化水素基が最高３個の置換基（例えば、Br、Cl、F、CF3、NO2、低級アルキルまたは低級アルケニル）で置換されていてもよい、前記炭化水素基を表す。「ヘテロアリール」という用語は、１または２個の５員環および／または６員環を含む芳香族複素環基であって、該複素環基の少なくとも１個がO、S および N からなる群から選択される最高３個のヘテロ原子を含み、また該環は置換されていてもよい、前記複素環基を表す。かかる置換されていてもよいヘテロアリール基の代表的な例としては、R77の定義に関連して本明細書中で前述したものが挙げられる。
【００３７】
構造要素-A-CO-は、構造要素-B-CO-と一緒にテンプレート(a1)および(a2)を形成するアミノ酸ビルディングブロックを表す。構造要素-B-CO-は、別の構造要素-B-CO-テンプレート(a3)と組み合わさって形成される。好ましくは、テンプレート(a3)は、鎖Zにおいてnが18である場合の式Iにのみ存在する。テンプレート(a)〜(p)は、２つの基の間の距離が4.0〜5.5Aを取り得るように空間内で位置しているN末端とC末端とを有するビルディングブロックを構成する。ペプチド鎖Zは、対応するN末端およびC末端を介してテンプレート(a)〜(p)のN末端およびC末端と結合することにより、テンプレートとペプチド鎖は式Iに示されるような環構造を形成する。このように、テンプレートのN末端とC末端との間の距離が4.0〜5.5Aである場合、テンプレートは、ペプチド鎖Zにおけるβ-ヘアピン構造の形成に必要な水素結合ネットワーク(H-bond network)を生じさせる。このようにして、テンプレートとペプチド鎖はβ-ヘアピン擬似体を形成する。
【００３８】
β-ヘアピン構造は、本発明のβ-ヘアピン擬似体のCXCR4拮抗活性との関連性が非常に高い。テンプレート(a)〜(p)のβ-ヘアピンを安定化させる構造特性は、線状保護ペプチド前駆体の最初の部分または中央の近くにテンプレートが組み込まれると環化収率が著しく増大するので、選択的CXCR4拮抗活性だけでなく、上記に規定した合成方法においても重要な役割を担っている。
【００３９】
ビルディングブロックA1〜A69は、N末端が環の一部を形成している二級アミンであるアミノ酸の種類に属する。遺伝子によりコードされているアミノ酸の中では、プロリンだけがこの種類に該当する。ビルディングブロックA1〜A69の立体配置は(D)であり、それらは、(L)配置であるビルディングブロック-B-CO-と結合する。テンプレート(a1)の好ましい組合せは、-DA1-CO-LB-CO- 〜 DA69-CO-LB-CO-である。したがって、例えば、DPro-LProはテンプレート(a1)のプロトタイプを構成する。あまり好ましくはないが、可能ではあるのは、-LA1-CO-DB-CO- 〜 LA69-CO-DB-CO-の組合せを形成するテンプレート(a2)である。したがって、例えば、LPro-DProはテンプレート(a2)のプロトタイプを構成する。
【００４０】
Aが(D)-配置であるビルディングブロック-A1-CO-〜-A69-CO-は、N-末端に対してα位に基R1を有することが理解されるであろう。R1の好ましい意味はHまたは低級アルキルであり、R1の最も好ましい意味はHまたはメチルである。(D)-配置で示されるA1〜A69が、R1がHまたはメチルである場合には、(R)-配置に相当することは、当業者であれば理解されるであろう。Cahn、Ingold と Prelogの法則にしたがうR1のその他の意味の優先順位に応じて、この配置は(S)配置として表されなければならない場合もある。
【００４１】
R1のほかに、ビルディングブロック-A1-CO- 〜 -A69-CO-は、R2〜R17によって示されるさらなる置換基を有することができる。このさらなる置換基は、Hであることができ、また、H以外の場合には、小〜中程度の大きさの脂肪族基もしくは芳香族基であることが好ましい。R2〜R17に対する好ましい意味の例は下記のとおりである。
【００４２】
- R2: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; (CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル; R33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; R57: H;または低級アルキル); (CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４３】
- R3: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４４】
- R4: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４５】
- R5: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: アルキル; アルケニル; アリール; およびアリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または 低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４６】
- R6: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４７】
- R7: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)rSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４８】
- R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００４９】
- R9: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または 低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００５０】
- R10: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または 低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００５１】
- R11: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００５２】
- R12: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００５３】
- R13: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOO57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００５４】
- R14: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H; 低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００５５】
- R15: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００５６】
- R16: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００５７】
- R17: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)qOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)qN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)qCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)rPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)rSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００５８】
ビルディングブロックA1〜A69のうち、次のものが好ましい: R2がHであるA5、A8、A22、A25、R2がHであるA38、A42、A47、およびA50。最も好ましいのは、タイプA8'のビルディングブロックである:
【化１６】
0005770781.tif 000023
【００５９】
[式中、R20は、Hまたは低級アルキルであり; R64は、アルキル; アルケニル; アリール; アリール-低級アルキル;またはヘテロアリール-低級アルキルであり; 特にR64がn-ヘキシル (A8'-1); n-ヘプチル (A8'-2); 4-(フェニル)ベンジル (A8'-3); ジフェニルメチル (A8'-4); 3-アミノ-プロピル (A8'-5); 5-アミノ-ペンチル (A8'-6); メチル (A8'-7); エチル (A8'-8); イソプロピル (A8'-9); イソブチル (A8'-10); n-プロピル (A8'-11); シクロヘキシル (A8'-12); シクロヘキシルメチル (A8'-13); n-ブチル (A8'-14); フェニル (A8'-15); ベンジル (A8'-16); (3-インドリル)メチル (A8'-17); 2-(3-インドリル)エチル (A8'-18); (4-フェニル)フェニル (A8'-19); およびn-ノニル (A8'-20)であるものである。]
【００６０】
ビルディングブロックA70は、開鎖α-置換α-アミノ酸種に属し、ビルディングブロックA71およびA72は、対応するβ-アミノ酸類似体種に属し、ならびにビルディングブロックA73〜A104は、A70の環状類似体種に属する。かかるアミノ酸誘導体は、小ペプチドを明確な逆ターン構造もしくはU型構造に拘束することが示されている(C. M. Venkatachalam, Biopolymers, 1968, 6, 1425-1434; W. Kabsch, C Sander, Biopolymers 1983, 22, 2577)。かかるビルディングブロックまたはテンプレートは、ペプチドループのβ-ヘアピン構造の安定化に理想的に適している(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building Blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; P. Balaram, "Non-standard amino acids in peptide design and protein engineering", Curr. Opin. Struct. Biol. 1992, 2, 845-851; M. Crisma, G. Valle, C. Toniolo, S. Prasad, R. B. Rao, P. Balaram, "β-turn conformations in crystal structures of model peptides containing α,α- disubstituted amino acids", Biopolymers 1995, 35, 1-9; V. J. Hruby, F. Al-Obeidi, W. Kazmierski, Biochem. J. 1990, 268, 249-262)。
【００６１】
L-配置のビルディングブロック-B-CO-と結合したビルディングブロック-A70-CO- 〜 A104-CO- の両エナンチオマーがβ-ヘアピン構造を効率的に安定化し、該ヘアピン構造を効率的に誘導することが示されている(D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, "Novel Peptide Mimetic Building blocks and Strategies for Efficient Lead Finding", Adv. Med Chem. 1999, Vol.4, 1-68; D. Obrecht, C. Spiegler, P. Schonholzer, K. Muller, H. Heimgartner, F. Stierli, Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1666-1696; D. Obrecht, U. Bohdal, J. Daly, C. Lehmann, P. Schonholzer, K. Muller, Tetrahedron 1995, 51, 10883-10900; D. Obrecht, C. Lehmann, C. Ruffieux, P. Schonholzer, K. Muller, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 1567-1587; D. Obrecht, U. Bohdal, C. Broger, D. Bur, C. Lehmann, R. Ruffieux, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 563-580; D. Obrecht, H. Karajiannis, C. Lehmann, P. Schonholzer, C. Spiegler, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 703-714)。
【００６２】
したがって、本発明の目的のために、テンプレート(a1)は、-A70-CO- 〜 A104-CO-から構成されることも可能であり、この場合、ビルディングブロックA70〜A104は、(L)-配置であるビルディングブロック-B-CO-と結合して、(D)-配置もしくは(L)-配置のいずれかである。
【００６３】
A70〜A104におけるR20の好ましい意味は、Hまたは低級アルキルであり、最も好ましいのはメチルである。ビルディングブロックA70〜A104におけるR18、R19およびR21〜R29の好ましい意味は以下の通りである。
【００６４】
- R18: 低級アルキル。
【００６５】
- R19: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H;または低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)oC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００６６】
- R21: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); (CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００６７】
- R22: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００６８】
- R23: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００６９】
- R24: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００７０】
- R25: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００７１】
- R26: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００７２】
- あるいは、R25とR26は一緒になって-(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成していてもよい(式中、R57: H;または低級アルキル)。
【００７３】
- R27: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００７４】
- R28: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００７５】
- R29: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); 特に有利にはNR20CO低級-アルキル (R20=H;または低級アルキル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００７６】
テンプレート(b)〜(p)（例えば、(b1)および(c1)等）について、好ましい種々の記号の意味は以下の通りである。
【００７７】
- R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または 低級アルケニル; R59: H;または 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００７８】
- R20: H;または低級アルキル。
【００７９】
- R30: H、メチル。
【００８０】
- R31: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); (-CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ); 最も好ましくは-CH2CONR58R59 (R58: H;または低級アルキル; R59: 低級アルキル;または低級アルケニル)。
【００８１】
- R32: H、メチル。
【００８２】
- R33: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR34R63 (式中、R34: 低級アルキル;または低級アルケニル; R63: H;または低級アルキル;またはR34とR63は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル) ; (CH2)mOCONR75R82(式中、R75: 低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR75とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR78R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R78: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR78とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64(式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル)。
【００８３】
- R34: H;または低級アルキル。
【００８４】
- R35: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル)。
【００８５】
- R36: 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキル。
【００８６】
- R37: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００８７】
- R38: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR78は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００８８】
- R39: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル)。
【００８９】
- R40: 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキル。
【００９０】
- R41: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００９１】
- R42: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル,または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００９２】
- R43: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oPO(OR60)2 (式中、R60: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSO2R62 (式中、R62: 低級アルキル;または低級アルケニル);または-(CH2)qC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００９３】
- R44: 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)pOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR78は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)pN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)oC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００９４】
- R45: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)oOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)oN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)sC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００９５】
- R46: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)sOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)sSR56 (式中、R56: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)sNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)sN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)sC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００９６】
- R47: H;またはOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル)。
【００９７】
- R48: H;または低級アルキル。
【００９８】
- R49: H;低級アルキル; -(CH2)oCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)oCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または(CH2)sC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【００９９】
- R50: H; メチル。
【０１００】
- R51: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); (CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【０１０１】
- R52: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-; R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【０１０２】
- R53: H; 低級アルキル; 低級アルケニル; -(CH2)mOR55 (式中、R55: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)mNR33R34 (式中、R33: 低級アルキル;または低級アルケニル; R34: H;または低級アルキル;またはR33とR34は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mOCONR33R75 (式中、R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R75: 低級アルキル;またはR33とR75は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mNR20CONR33R82 (式中、R20: H;または低級アルキル; R33: H;または低級アルキル;または低級アルケニル; R82: H;または低級アルキル;またはR33とR82は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル); -(CH2)mN(R20)COR64 (式中: R20: H;または低級アルキル; R64: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCOOR57 (式中、R57: 低級アルキル;または低級アルケニル); -(CH2)pCONR58R59 (式中、R58: 低級アルキル;または低級アルケニル; R59: H; 低級アルキル;またはR58とR59は一緒になって: -(CH2)2-6-; -(CH2)2O(CH2)2-; -(CH2)2S(CH2)2-;または-(CH2)2NR57(CH2)2-を形成している; 式中、R57: H;または低級アルキル);または-(CH2)rC6H4R8 (式中、R8: H; F; Cl; CF3; 低級アルキル; 低級アルケニル;または低級アルコキシ)。
【０１０３】
- R54: 低級アルキル; 低級アルケニル;またはアリール-低級アルキル。
【０１０４】
ビルディングブロックA70〜A104のうち、以下のもの、すなわち、水素であるR22を有するA74、A75、A76、水素であるR22を有するA77、A78およびA79が好ましい。
【０１０５】
テンプレート(a1)、(a2)および(a3)内のビルディングブロック-B-CO-は、L-アミノ酸残基を意味する。好ましいBの意味は、-NR20CH(R71)-、水素であるR2を有するA5、A8、A22、A25、水素であるR2を有するA38、A42、A47およびA50各基のエナンチオマーである。最も好ましいのは、
Ala                      L-アラニン
Arg                      L-アルギニン
Asn                      L-アスパラギン
Cys                      L-システイン
Gln                      L-グルタミン
Gly                      グリシン
His                      L-ヒスチジン
Ile                      L‐イソロイシン
Leu                      L-ロイシン
Lys                      L-リシン
Met                      L-メチオニン
Phe                      L-フェニルアラニン
Pro                      L-プロリン
Ser                      L-セリン
Thr                      L-トレオニン
Trp                      L-トリプトファン
Tyr                      L-チロシン
Val                      L-バリン
Cit                      L-シトルリン
Orn                      L-オルニチン
tBuA                     L-t-ブチルアラニン
Sar                      サルコシン
t-BuG                    L-tert-ブチルグリシン
4AmPhe                   L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe                   L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe                   L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH)          L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH)          L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH)        L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH)        L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg                      L-フェニルグリシン
Cha                      L-シクロヘキシルアラニン
C4al                     L-3-シクロブチルアラニン
C5al                     L-3-シクロペンチルアラニン
Nle                      L-ノルロイシン
2-Nal                    L-2-ナフチルアラニン
1-Nal                    L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe                  L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe                  L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe                  L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe               L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe                   L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe                   L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe                   L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic                      L-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi                      L-β-2-チエニルアラニン
Tza                      L-2-チアゾリルアラニン
Mso                      L-メチオニンスルホキシド
AcLys                    L-N-アセチルリシン
Dpr                      L-2,3-ジアミノプロピオン酸
A2Bu                      L-2,4-ジアミノ酪酸
Dbu                      (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu                       γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha                       ε-アミノヘキサン酸
Aib                       α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl)                    L-O-ベンジルチロシン
Bip                       L-ビフェニルアラニン
S(Bzl)                    L-O-ベンジルセリン
T(Bzl)                    L-O-ベンジルトレオニン
hCha                      L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys                      L-ホモ-システイン
hSer                      L-ホモ-セリン
hArg                      L-ホモ-アルギニン
hPhe                      L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa                       L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
Pip                       L-ピペコリン酸
OctG                      L-オクチルグリシン
MePhe                     L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle                     L-N-メチルノルロイシン
MeAla                     L-N-メチルアラニン
MeIle                     L-N-メチルイソロイシン
MeVal                     L-N-メチルバリン
MeLeu                     L-N-メチルロイシン
である。
【０１０６】
さらにまた、Bの最も好ましいものには、(L)-配置のタイプA8''：
【化１７】
0005770781.tif 000024
【０１０７】
［式中、R20はHまたは低級アルキルであり、R64はアルキル; アルケニル; -[(CH2)u-X]]t-CH3 (ここでX は -O-; -NR20-, または -S-であり; u = 1〜3, 且つ t = 1〜6); アリール; アリール-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキル; 特にR64がn-ヘキシル (A8''-21); n-ヘプチル (A8''-22); 4-(フェニル)ベンジル (A8''-23); ジフェニルメチル (A8''-24); 3-アミノ-プロピル (A8''-25); 5-アミノ-ペンチル (A8''-26); メチル (A8''-27); エチル (A8''-28); イソプロピル (A8''-29); イソブチル (A8''-30); n-プロピル (A8''-31); シクロヘキシル (A8''-32); シクロヘキシルメチル (A8''-33); n-ブチル (A8''-34); フェニル (A8''-35); ベンジル (A8''-36); (3-インドリル)メチル (A8''-37);  2-(3-インドリル)エチル (A8''-38); (4-フェニル)フェニル (A8''-39); n-ノニル (A8''-40); CH3-OCH2CH2-OCH2- (A8''-41) および CH3-(OCH2CH2)2-OCH2- (A8''-42)］
の基が挙げられる。
【０１０８】
本明細書に記載したβ-ヘアピン擬似体のペプチド鎖Zは、一般に、以下の基、すなわち、
グループC  -NR20CH(R72)CO-;「疎水性であって、小〜中サイズ」
グループD  -NR20CH(R73)CO-;「疎水性であって、大きく、かつ芳香族または複素環式
芳香族」
グループE  -NR20CH(R74)CO-;「極性カチオン性」、および「尿素誘導性」
グループF  -NR20CH(R84)CO-;「極性非荷電性」または「アニオン性」
グループH  -NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;および、
-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-;
「架橋結合性(interstrand linkage)」
グループI  -NR86-CH2CO-;「極性カチオン性または疎水性」
のうちの1種に属するアミノ酸残基により定義される。
【０１０９】
さらにまた、鎖Z中のアミノ酸残基は、式-A-CO-または式B-CO-（式中、AおよびBは上記の定義のとおりである）であり得る。最後に、Glyも鎖Z中のアミノ酸残基であってよく、Proも鎖Z中のアミノ酸残基であってよく、ただし、架橋結合(H)が可能である位置を除く。
【０１１０】
グループCは、置換基R72についての一般的な定義に従って、小〜中サイズの疎水性側鎖基を有するアミノ酸残基を含む。疎水性残基は、生理学的pHで非荷電であり、水溶液と混じらないアミノ酸側鎖を意味する。さらに、これらの側鎖は、一般に、第一級および第二級アミド、第一級および第二級アミン、さらに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基は含まれない。しかしながら、前記側鎖は、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびリン酸塩または第三級アミンなどの水素結合受容体基を含んでいてもよい。遺伝学的にコードされる小〜中サイズのアミノ酸としては、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびバリンが挙げられる。
【０１１１】
グループDは、置換基R73についての一般的な定義に従って、芳香族側鎖基および複素環式芳香族側鎖基を有するアミノ酸残基を含む。芳香族アミノ酸残基は、共役π電子系を有する少なくとも1個の環(芳香族基)を含有する側鎖がある疎水性アミノ酸を意味する。さらに、芳香族アミノ酸残基は、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミンならびに対応するそれらのプロトン化塩類、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基、ならびに、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、または第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容体基を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる芳香族アミノ酸としては、フェニルアラニンとチロシンが挙げられる。
【０１１２】
複素環式芳香族アミノ酸残基は、置換基R77についての一般的な定義に従って、O、SおよびNなど（ただし、これらに限定されるものではない）の少なくとも1個の異種原子を導入する共役π系を有する少なくとも1個の環を含有する側鎖がある疎水性アミノ酸を意味する。さらに、そのような残基は、第一級アミドおよび第二級アミド、第一級アミンおよび第二級アミン、ならびに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、ホスホン酸塩、リン酸塩、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基、ならびに、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、アルキルホスホン酸塩もしくはアリールホスホン酸塩、およびアルキルリン酸塩もしくはアリールリン酸塩、または第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容体基を含有していてもよい。遺伝学的にコードされる複素環式芳香族のアミノ酸としては、トリプトファンとヒスチジンが挙げられる。
【０１１３】
グループEには、置換基R74についての一般的な定義に従って、極性カチオン、アシルアミノおよび尿素誘導残基を有する側鎖を含有するアミノ酸が含まれる。極性カチオンとは、生理学的pHでプロトン化される塩基側鎖を意味する。遺伝学的にコードされる極性カチオンアミノ酸としては、アルギニン、リシンおよびヒスチジンが挙げられる。シトルリンは、尿素誘導アミノ酸残基の一例である。
【０１１４】
グループFは、置換基R84についての一般的な定義に従って、極性非荷電またはアニオン性残基を有する側鎖を含有するアミノ酸を含む。極性非荷電またはアニオン性残基は、生理学的pHでそれぞれ非荷電およびアニオン性である(カルボン酸も含まれる)が、水溶液よってはじかれない親水性側鎖を意味する。かかる側鎖は、一般には、第一級アミドおよび第二級アミド、カルボン酸およびエステル、第一級アミンおよび第二級アミン、チオール、アルコール、ホスホネート、ホスフェート、尿素またはチオ尿素など（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合供与基を含有している。これらの基は、水分子と水素結合網目構造を形成し得る。さらにまた、これらの基は、エーテル、チオエテール、エステル、第三級アミド、カルボン酸およびカルボキシレート、アルキルもしくはアリールホスホネートおよびホスフェート、あるいは第三級アミンなど（ただし、これらに限定されるものではない）の水素結合受容基を含有していてもよい。遺伝子によりコードされる極性非荷電性アミノ酸としては、アスパラギン、システイン、グルタミン、セリンおよびトレオニンが挙げられる。またアスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。
【０１１５】
グループHは、架橋結合を形成し得るβ鎖領域の反対位置に、好ましくは(L)−アミノ酸の側鎖を含む。最も広く知られている結合は、β-鎖の反対位置に配置されるシステインおよびホモシステインによって形成されるジスルフィド架橋である。ジスルフィド結合の形成については、J. P. Tamら, Synthesis 1979, 955-957;Stewartら, Solid Phase Peptide Synthesis, 2d Ed., Pierce Chemical Company, III., 1984;Ahmedら,  J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477-8482;および、Penningtonら, Peptides, pages 164-166, Giralt and Andreu, Eds., ESCOM Leiden, The Netherlands, 1990によって記載されたものをはじめとして、種々の方法が知られている。本発明の範囲において最も都合がよいのは、システインに対してアセトアミドメチル(Acm)-保護基を用いて、ジスルフィド結合を調製することができることである。よく実施されている架橋結合は、オルニチンとリシンがそれぞれ、アミド結合形成によって反対のβ-鎖位置に配置されるグルタミン酸とアスパラギン酸の両残基と結合することからなる。オルニチンおよびリシンの側鎖アミノ基に対する保護基は、アスパラギン酸およびグルタミン酸に対してアリルオキシカルボニル(Alloc)およびアリルエステルであることが好ましい。最後に、架橋結合はまた、反対のβ-鎖に配置させるリシンおよびオルニチンのアミノ基とN,N-カルボニルイミダゾールなどの試薬とを結合させ、環式尿素を形成させることによって達成することができる。
【０１１６】
グループIは、置換基R86の一般的定義に従った極性カチオン性または疎水性残基を含有する鎖で置換されたアミノ基を有するグリシンを含んでなる。極性カチオン性とは、生理学的pHでプロトン化されている塩基性側鎖を言う。疎水性残基とは、生理学的pHで非荷電であり、水溶液によってはじかれるアミノ酸側鎖を言う。
【０１１７】
前述したように、架橋結合の位置は、nが12のときは、P4位とP9位; および／またはP2位とP11位が一緒になって;nが14のときは、2位とP13位および／またはP4位とP11位が一緒になって;nが18のときは、P4位とP17位および／またはP6位とP15位および／またはP8位とP13位が一緒になって、互いに結合する。かかる架橋結合は、β-ヘアピン構造を安定させ、したがって、β-ヘアピンペプチド擬似体を設計するのに重要な構造上の要素を構成することが知られている。
【０１１８】
鎖Zにおいて最も好ましいアミノ酸残基は、天然α-アミノ酸由来のものである。以下に、本発明の目的に好適であるアミノ酸、またはアミノ酸残基のリストを記載する。略語は、一般に採用されている慣例に対応する:
3文字略号                      1文字略号
Ala        L-アラニン          A
Arg        L-アルギニン        R
Asn        L-アスパラギン      N
Asp        L-アスパラギン酸    D
Cys        L-システイン        C
Glu        L-グルタミン酸      E
Gln        L-グルタミン        Q
Gly        グリシン            G
His        L-ヒスチジン        H
Ile        L-イソロイシン      I
Leu        L-ロイシン          L
Lys        L-リシン            K
Met        L-メチオニン        M
Phe        L-フェニルアラニン  F
Pro        L-プロリン          P
DPro       D-プロリン          DP
Ser        L-セリン            S
Thr        L-トレオニン        T
Trp        L-トリプトファン    W
Tyr        L-チロシン          Y
Val        L-バリン            V
【０１１９】
本発明の目的に好適である、他のα-アミノ酸または残基には以下のものが挙げられる:
Cit                L-シトルリン
Orn                L-オルニチン
tBuA               L-t-ブチルアラニン
Sar                サルコシン
Pen                L-ペニシラミン
t-BuG              L-tert-ブチルグリシン
4AmPhe             L-パラ-アミノフェニルアラニン
3AmPhe             L-メタ-アミノフェニルアラニン
2AmPhe             L-オルト-アミノフェニルアラニン
Phe(mC(NH2)=NH)    L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH)    L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH)  L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH)  L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
Phg                L-フェニルグリシン
Cha                L-シクロヘキシルアラニン
C4al               L-3-シクロブチルアラニン
C5al               L-3-シクロペンチルアラニン
Nle                L-ノルロイシン
2-Nal              L-2-ナフチルアラニン
1-Nal              L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe            L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe            L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe            L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe         L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe             L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe             L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe             L-2-フルオロフェニルアラニン
Tic                1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Thi                L-β-2-チエニルアラニン
Tza                L-2-チアゾリルアラニン
Mso                L-メチオニンスルホキシド
AcLys              N-アセチルリシン
A2Bu               2,4-ジアミノ酪酸
Dbu                (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Abu                γ-アミノ酪酸(GABA)
Aha                ε-アミノヘキサン酸
Aib                α-アミノイソ酪酸
Y(Bzl)             L-O-ベンジルチロシン
Bip                L-(4-フェニル)フェニルアラニン
S(Bzl)             L-Oベンジルセリン
T(Bzl)             L-Oベンジルトレオニン
hCha               L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
hCys               L-ホモ-システイン
hSer               L-ホモ-セリン
hArg               L-ホモ-アルギニン
hPhe               L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa                L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
4-AmPyrr1          (2S,4S)-4-アミ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-AmPyrr2          (2S,4R)-4-アミノ-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr1         (2S,5R)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
4-PhePyrr2         (2S,5S)-4-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr1         (2S,5R)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
5-PhePyrr2         (2S,5S)-5-フェニル-ピロリジン-L-カルボン酸
Pro(4-OH)1         (4S)-L-ヒドロキシプロリン
Pro(4-OH)2         (4R)-L-ヒドロキシプロリン
Pip                 L-ピペコリン酸
DPip                D-ピペコリン酸
OctG                L-オクチルグリシン
NMeGly              N-メチルグリシン
MePhe               L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle               L-N-メチルノルロイシン
MeAla               L-N-メチルアラニン
MeIle               L-N-メチルイソロイシン
MeVal               L-N-メチルバリン
MeLeu               L-N-メチルロイシン
DimK                L-(N',N'ジメチル)リシン
Lpzp                L-ピペラジン酸
Dpzp                D-ピペラジン酸
Isorn               L-(N',N'-ジイソブチル)オルニチン
PipAla              L-2-(4'-ピペリジニル)アラニン
PirrAla             L-2-(3'-ピロリジニル)アラニン
Ampc                4-アミノ-ピペリジン-4-カルボン酸
NMeR                L-N-メチルアルギニン
NMeK                L-N-メチルリシン
NMePhe              L-N-メチルフェニルアラニン
IPegK               L-2-アミノ-6-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}ヘキサン酸
SPegK               L-2-アミノ-6-[2-(2メトキシエトキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸
Dab                 L-1,4-ジアミノ酪酸
IPegDab             L-2-アミノ-4{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}酪酸
SPegDab             L-2-アミノ-4[2-(2-メトキシエトキシ)アセチルアミノ]酪酸
4-PyrAla            L-2-(4'ピリジル)アラニン
OrnPyr              L-2-アミノ-5-[(2'カルボニルピラジン)]アミノペンタン酸
BnG                 N-ベンジルグリシン
(4-OH)BnG           N-4-ヒドロキシベンジルグリシン
IaG                 N-イソアミルグリシン
IbG                 N-イソブチルグリシン
(EA)G               N-(2-アミノエチル)グリシン
(PrA)G              N-(3-アミノ-n-プロピル)グリシン
(BA)G               N-(4-アミノ-n-ブチル)グリシン
(PeA)G              N-(5-アミノ-n-ペンチル)グリシン
(PEG3-NH2)G          N-[(CH2)3O-(CH2-CH2O)2-(CH2)3-NH2]グリシン
(Pyrr)G             N-{2-[2'-(1'-メチル-ピロリジニル)]エチル}グリシン
(Dimp)G             N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)プロピル]グリシン
(Im)G               N-[3-(1'-イミダゾリル)プロピル]グリシン
(Pip)G              N-{3-[1'-(4'-メチルピペラジニル)]プロピル}グリシン
(Dime)G             N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)エチル]グリシン
【０１２０】
グループCの特に好ましい残基は次のとおりである:
Ala                  L-アラニン
Ile                  L‐イソロイシン
Leu                  L-ロイシン
Met                  L-メチオニン
Val                  L-バリン
tBuA                 L-t-ブチルアラニン
t-BuG                L-tert-ブチルグリシン
Cha                  L-シクロヘキシルアラニン
C4al                 L-3-シクロブチルアラニン
C5al                 L-3-シクロペンチルアラニン
Nle                  L-ノルロイシン
hCha                 L-ホモ-シクロヘキシルアラニン
OctG                 L-オクチルグリシン
MePhe                L-N-メチルフェニルアラニン
MeNle                L-N-メチルノルロイシン
MeAla                L-N-メチルアラニン
MeIle                L-N-メチルイソロイシン
MeVal                L-N-メチルバリン
MeLeu                L-N-メチルロイシン
【０１２１】
グループDの特に好ましい残基は次のとおりである:
His                  L-ヒスチジン
Phe                  L-フェニルアラニン
Trp                  L-トリプトファン
Tyr                  L-チロシン
Phg                  L-フェニルグリシン
2-Nal                L-2-ナフチルアラニン
1-Nal                L-1-ナフチルアラニン
4Cl-Phe              L-4-クロロフェニルアラニン
3Cl-Phe              L-3-クロロフェニルアラニン
2Cl-Phe              L-2-クロロフェニルアラニン
3,4Cl2-Phe           L-3,4-ジクロロフェニルアラニン
4F-Phe               L-4-フルオロフェニルアラニン
3F-Phe               L-3-フルオロフェニルアラニン
2F-Phe               L-2-フルオロフェニルアラニン
Thi                  L-β-2-チエニルアラニン
Tza                  L-2-チアゾリルアラニン
Y(Bzl)               L-O-ベンジルチロシン
Bip                  L-ビフェニルアラニン
S(Bzl)               L-O-ベンジルセリン
T(Bzl)               L-O-ベンジルトレオニン
hPhe                 L-ホモ-フェニルアラニン
Bpa                  L-4-ベンゾイルフェニルアラニン
PirrAla              L-2-(3'-ピロリジニル)アラニン
NMePhe               L-N-メチルフェニルアラニン
4-PyrAla             L-2-(4'ピリジル)アラニン
【０１２２】
グループEの特に好ましい残基は次のとおりである：
Arg                    L-アルギニン
Lys                    L-リシン
Orn                    L-オルニチン
Dpr                    L-2,3-ジアミノプロピオン酸
Dbu                    (S)-2,3-ジアミノ酪酸
Phe(pNH2)              L-パラ-アミノフェニルアラニン
Phe(mNH2)              L-メタ-アミノフェニルアラニン
Phe(oNH2)              L-オルト-アミノフェニルアラニン
hArg                   L-ホモ-アルギニン
Phe(mC(NH2)=NH)        L-メタ-アミジノフェニルアラニン
Phe(pC(NH2)=NH)        L-パラ-アミジノフェニルアラニン
Phe(mNHC(NH2)=NH)      L-メタ-グアニジノフェニルアラニン
Phe(pNHC(NH2)=NH)      L-パラ-グアニジノフェニルアラニン
DimK                   L-(N',N'ジメチル)リシン
Isorn                 L-(N',N'-ジイソブチル)オルニチン
NMeR                  L-N-メチルアルギニン
NMeK                  L-N-メチルリシン
IPegK                 L-2-アミノ-6-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}ヘキサン酸
SPegK                 L-2-アミノ-6-[2-(2メトキシエトキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸
Dab                   L-1,4-ジアミノ酪酸
IPegDab               L-2-アミノ-4{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}酪酸
SPegDab               L-2-アミノ-4[2-(2-メトキシエトキシ)アセチルアミノ]酪酸
OrnPyr                L-2-アミノ-5-[(2'カルボニルピラジン)]アミノペンタン酸
PipAla                L-2-(4'-ピペリジニル)アラニン
【０１２３】
グループFの特に好ましい残基は次のとおりである:
Asn                    L-アスパラギン
Asp                    L-アスパラギン酸
Cys                    L‐システイン
Gln                    L-グルタミン
Glu                    L-グルタミン酸
Ser                    L-セリン
Thr                    L-トレオニン
Cit                    L-シトルリン
Pen                    L-ペニシラミン
AcLys                  L-Nε-アセチルリシン
hCys                   L-ホモ-システイン
hSer                   L-ホモ-セリン
【０１２４】
グループIの特に好ましい残基は次のとおりである：
(EA)G                N-(2-アミノエチル)グリシン
(PrA)G               N-(3-アミノ-n-プロピル)グリシン
(BA)G                N-(4-アミノ-n-ブチル)グリシン
(PeA)G               N-(5-アミノ-n-ペンチル)グリシン
(EGU)G               N-(2-グアニジノエチル)グリシン
(PrGU)G              N-(3-グアニジノ-n-プロピル)グリシン
(BGU)G               N-(4-グアニジノ-n-ブチル)グリシン
(PeGU)G              N-(5-グアニジノ-n-ペンチル)グリシン
(PEG3-NH2)G           N-[(CH2)3O-(CH2-CH2O)2-(CH2)3-NH2]グリシン
(Pyrr)G              N-{2-[2'-(1'-メチルピロリジニル)]エチル}グリシン
(Dimp)G              N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)プロピル]グリシン
(Im)G                N-[3-(1'-イミダゾリル)プロピル]グリシン
(Pip)G               N-{3-[1'-(4'-メチルピペラジニル)]プロピル}グリシン
(Dime)G              N-[2-(N',N'-ジメチルアミノ)エチル]グリシン
【０１２５】
一般に、本発明のβ−ヘアピン擬似体内のペプチド鎖Zは、12個、14個または18個のアミノ酸残基を含む。それぞれの鎖Z中の各アミノ酸残基の位置P1〜P12、P1〜P14、またはP1〜P18は、絶対的に以下のように定義される：P1は、鎖Z中の1番目のアミノ酸を表し、そのN-末端が、テンプレート(b)〜(p)のC-末端、またはテンプレート(a1)の基-B-CO-のC-末端、またはテンプレート(a2)の基-A-CO-のC-末端、またはテンプレート(a3) のC末端を形成する基-B-CO-のC末端に結合するものであり； それぞれP12、P14、またはP18は鎖Z中の最後のアミノ酸を表し、そのC-末端がテンプレート(b)〜(p)のN-末端、またはテンプレート(a1)の基-A-CO-のN-末端、またはテンプレート(a2)の基-B-CO-のN-末端、またはテンプレート(a3)のN末端を形成する基-B-CO-のN末端に結合するものである。それぞれP1〜P12、P1〜P14またはP1〜P18の各部位は、好ましくは、下記のような上記C、D、E、F、I、Hタイプの１つ、または式-A-CO-、または式-B-CO-に属するアミノ酸残基を含むか、あるいはGly、NMeGly、ProもしくはPipである。
【０１２６】
nが12のときは、鎖Z中の部位1〜12のαアミノ酸残基は好ましくは：
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P2: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P3: タイプEの、またはタイプFであり;
P4: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P5: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基は、Gly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P6: タイプEの、またはタイプFの、または式-B-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P7: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P8: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はProまたはPipであり;
P9: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P10: タイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P11: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり; 且つ
P12: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;あるいは
P4とP9が、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、且つP4、P6およびP9はD-異性体も可能である。
【０１２７】
nが12である場合、位置1〜12のαアミノ酸残基は最も好ましくは:
P1: Tyr;
P2: Arg, Gly;
P3: Cit;
P4: Val, Phe, Gly, Ile, Thr, Gln, Cys;
P5: Arg;
P6: Arg, DArg;
P7: Arg;
P8: Trp, 2-Nal;
P9: Val, Phe, Gly, Ile, Thr, Gln, Cys;
P10 Tyr;
P11: Cit, Gly; 且つ
P12: Lys; であるか、あるいは
P4 と P9 におけるCysがジスルフィド架橋を形成する。
【０１２８】
nが14である場合、1位〜14位のα-アミノ酸残基は、好ましくは：
P1: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyもしくはProもしくはPipであり;
P2: タイプEの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P3: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P4: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプIのアミノ酸残基であり;
P6: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P7: タイプCの、またはタイプDの、または式-A-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGLy、NMeGly、ProもしくはPipであり;
P8: タイプEの、またはタイプFの、またはタイプDの、またはタイプIのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P9: タイプFの、またはタイプEの、またはタイプDの、またはタイプIのアミノ酸残基であるか、または残基はProもしくはPipであり;
P10: タイプFの、またはタイプDの、またはタイプCのアミノ酸残基であり;
P11: タイプDの、またはタイプCの、またはタイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であり; 
P12: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P13: タイプFの、またはタイプEの、またはタイプDの、またはタイプCの、またはタイプIのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり; 且つ
P14: タイプFの、またはタイプEの、またはタイプCのアミノ酸残基であり; あるいは
P2とP13および／またはP4とP11が、一緒になってタイプHの基を形成し、且つP4、P7、P8またはP11はD-異性体も可能であり;
ただし、
P1のアミノ酸残基は、GlyまたはNMeGlyまたはPipであり;且つ／または
P2のアミノ酸残基は、タイプFのものであり;且つ／または
P3のアミノ酸残基は、タイプFのものであるか、または残基はProもしくはPipであり;且つ／または
P4のアミノ酸残基は、タイプFのものであり;且つ／または
P5のアミノ酸残基は、タイプFまたはタイプIのものであり;且つ／または
P6のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプDのものであるか、または残基はNMeGlyもしくはPipであり;且つ／または
P7のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプDのものであるか、または残基はNMeGly、Pro、もしくはPipであり;且つ／または
P8のアミノ酸残基は、タイプD、またはタイプIのものであるか、または残基はProもしくはPipであり;且つ／または
P9のアミノ酸残基は、タイプF、またはタイプIのものであるか、または残基はPipであり;且つ／または
P10のアミノ酸残基は、タイプFのものであり;且つ／または
P11のアミノ酸残基は、タイプCのものであり;且つ／または
P12のアミノ酸残基は、タイプC、またはタイプFのものであり;且つ／または
P13のアミノ酸残基は、タイプFのものであるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;且つ／または
P4とP11が、一緒になってタイプHの基を形成していてもよく、且つ／または
P4のアミノ酸残基はD-異性体も可能であり; 且つ／または
P11のアミノ酸残基はD-異性体も可能であることを条件とする。
【０１２９】
nが14である場合、位置1〜14のαアミノ酸残基は最も好ましくは:
P1: Tyr, Gln, Arg, His, Ile, Trp, Thr, Glu, Ser, Val, Met, Phe, Gly, Asp, Leu, Pip;
P2: Arg, His, Lys, 4-PyrAla;
P3: Cit; Arg, His, Ile, Tyr, Trp, Pro, Glu, Asn, Asp, Lys, Ala, Leu, Val, 4F-Phe, Met, Ser, Thr, Gln, Tyr;
P4: Val, Phe, Tyr, t-BuG, Cys, Ser, Dab, Glu;
P5: Arg, Dab, Ser, (EA)G;
P6: Pro, Gly, Phe, Val, Cit, Ala;
P7: DPro, Pro, Gly, Val;
P8: Arg, Tyr, Trp, Thr, 4F-Phe, Dab, 4-PyrAla, Isorn, (Im)G, Cit, His, IpegDab, DPro;
P9: Arg, (Pip)G, (EA)G, Orn, Pro;
P10: 2-Nal, Trp, Tyr;
P11: Phe, Tyr, Val, t-BuG, Cys, Asn, Glu, Dab, Arg; 
P12: Tyr, Cit;
P13: Cit, Gln, Arg, His, Tyr, Asn, Asp, Lys, Ala, Ser, Leu, Met, NMeGly, Thr, Cys; および
P14: Lys, Glu, Gln, Asn, Asp, Ala, Ser, NMeK; であり
ただし、
P1のアミノ酸残基は、PipまたはGlyであり;且つ／または
P3のアミノ酸残基は、Glu、Asn、Asp、Thr、またはGlnであり;且つ／または
P4のアミノ酸残基は、Cys、Ser、もしくはGluであり;且つ／または
P5のアミノ酸残基は、Serもしくは(EA)Gであり;且つ／または
P6のアミノ酸残基は、Phe、ValもしくはAlaであり;且つ／または
P7のアミノ酸残基は、Val、ProもしくはDProであり;且つ／または
P8のアミノ酸残基は、Tyr、Trp、4F-Phe、4-PyrAla、（Im)G、HisもしくはDProであり;且つ／または
P9のアミノ酸残基は、(EA)Gであり;且つ／または
P10のアミノ酸残基は、Valもしくはt-BuGであり;且つ／または
P12のアミノ酸残基は、TyrもしくはCitであり;且つ／または
P13のアミノ酸残基は、Glu、Gln、Asp、Asn、Ser、Thr、Cys、もしくはNMeGlyであり;且つ／または
P4とP11のCysが、ジスルフィド架橋を形成し;且つ／または
P4のGluとP11のDabがラクタム架橋を形成し;且つ／または
P4のDabおよびP11のGluがラクタム架橋を形成することを条件とする。
【０１３０】
nが18である場合、1位〜18位のアミノ酸残基は好ましくは：
P1: タイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P2: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P3: タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P4: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P5: タイプDの、またはタイプEのアミノ酸残基であり;
P6: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P7: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P8: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyもしくはNMeGlyであり;
P9: タイプDのアミノ酸残基であり;
P10: タイプEの、または式-A1-A69-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基は、ProもしくはPipであり;
P11: タイプEの、または式-B-CO-で表されるアミノ酸残基であるか、または残基はGly、NMeGly、ProもしくはPipであり; 
P12: タイプDのアミノ酸残基であり;
P13: タイプFの、またはタイプEのアミノ酸残基であるか、または残基はGlyまたはNMeGlyであり;
P14: タイプCの、またはタイプDのアミノ酸残基であり;
P15: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P16: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;
P17: タイプEの、またはタイプFのアミノ酸残基であり;且つ
P18: タイプCの、またはタイプDの、またはタイプEの、またはFのアミノ酸残基であり;
あるいは
P4とP17および／またはP6とP15および／またはP8とP13が、一緒になってタイプHの基を形成し、且つP10、P11およびP12はD-異性体も可能である。
【０１３１】
nが18である場合、位置1〜18のαアミノ酸残基は最も好ましくは:
P1: Arg;
P2: Arg;
P3: 2-Nal, Trp, Tyr;
P4: Cys;
P5: Tyr;
P6: Cit, Gln. Arg;
P7: Lys;
P8: Cys, Gly;
P9: Tyr;
P10: Lys, DLys, DPro;
P11: Gly, Pro, DPro;
P12: Tyr;
P13: Cys, Gly;
P14: Tyr;
P15: Arg;
P16: Cit, Thr, Lys;
P17: Cys; 且つ
P18: Arg; であり、あるいは
P4とP17および／またはP8とP13のCysがジスルフィド架橋を形成する。
【０１３２】
本発明の特に好ましいβ-ペプチド擬似体としては、実施例２１、２２、３８、４５、
５１、５２、５３、５５、５６、６０、６１、６８、７５、８４、８５、８７、１０１、１０２、１０５、１１０、１２０、１３２、１４７、１５１、１５２および１６０に記載のものが挙げられる。
【０１３３】
本発明の方法は、パラレルアレイ合成として行ない、上記の一般式Iのテンプレート固定β-ヘアピンペプチド擬似体のライブラリーを都合よく得ることができる。かかるパラレル合成により、一般式の一連の多数の(通常24〜192、一般に96)化合物が高収率で所定の純度で得られ、その結果、二量体および重合体の副産物の形成を最小限にすることができる。したがって、官能基化された固相担体(すなわち、固相担体＋リンカー分子)、テンプレートおよび環化部位の適切な選択は、重要な役割を果たす。
【０１３４】
官能基化された固相担体は、好ましくは1〜5％のジビニルベンゼンと架橋結合したポリスチレン;ポリエチレングリコールスペーサー(Tentagel（登録商標）)で被覆したポリスチレン;および、ポリアクリルアミド樹脂から誘導するのが好都合である(また、Obrecht, D.; Villalgordo, J.-M, "Solid- Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998を参照されたい)。
【０１３５】
固相担体は、リンカー(すなわち二官能性スペーサー分子)によって官能基化される。なお、前記リンカーは、一端上に固相担体へ結合するための固着基を含有し、他の一端に、後続の化学変化および切断手順に使用される選択的に切断可能な官能基を含有する。本発明の目的において、２つのタイプのリンカーを使用する:
タイプ1リンカーは、酸性条件下でアミド基を放出するよう設計されている(Rink H, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790)。この種のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基のアミドを形成する;このようなリンカー構造によって官能基化される樹脂の例としては4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド) アミノメチル] PS樹脂、4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル] -4-メチルベンズヒドリルアミンPS樹脂(Rink アミドMBHA PS樹脂)、および4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]ベンズヒドリルアミン PS樹脂 (Rink アミドBHA PS樹脂)などが挙げられる。好ましくは担体は、最も好ましくは1〜5％ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンから誘導し、4-(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)リンカーによって官能基化する。
【０１３６】
タイプ２リンカーは酸性条件下でカルボキシル基を最終的に放出するように設計される。このようなリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基とともに、酸に不安定なエステルを形成するが、通常はこれらは酸に不安定なベンジル、ベンズヒドリル、およびトリチルエステルであり、このようなリンカー構造の例としては、2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフェノキシ(Sasrin（登録商標）リンカー)、4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシ(Rinkリンカー)、4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸(HMPBリンカー)、トリチルおよび2-クロロトリチルが挙げられる。担体は、最も好ましくは1〜5％のジビニルベンゼンで架橋結合したポリスチレンから誘導し、2-クロロトリチルリンカーにより官能基化するのが好ましい。
【０１３７】
パラレルアレイ合成として実施する場合、以下に記載したようにして本発明の方法を実施するのが都合がよいが、上記の式Iのうちの1種の単一化合物を合成することを所望する場合、これらの手順をどのように変更しなければならないかは、当業者は直ちに理解するであろう。
【０１３８】
パラレル法によって合成される化合物の総数に等しい多数の反応容器(普通24〜192、通常96)に25〜1000mg、好ましくは100mgの適切に官能基化された固相担体、好ましくは1〜3％の架橋結合ポリスチレンまたはTentagel樹脂を充填する。
【０１３９】
用いられる溶媒は樹脂を膨潤させることができるものでなければならず、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、トリフルオロエタノール(TFE)、イソプロピルアルコール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。少なくとも1成分として極性溶媒(例えば、20％TFE/DCM、35％THF/NMP)を含有する溶媒混合物は、樹脂結合ペプチド鎖の高反応性および高溶媒和を確実にするのに有益である(Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207)。
【０１４０】
1個または複数個の側鎖中の官能基を保護する酸反応性基には影響を及ぼさない、緩和な酸性条件下でC末端カルボン酸基を遊離する種々のリンカーの開発に伴って、保護ペプチド断片の合成において相当な進歩が得られた。2-メトキシ-4-ヒドロキシベンジルアルコール誘導リンカー(Sasrin（登録商標）リンカー、Merglerら、Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008)は、希釈トリフルオロ酢酸(0.5〜1％TFAのDCM溶液)により切断され、かつ、ペプチド合成中、Fmoc脱保護条件に対して安定性であり、Boc/tBu系追加保護基は、この保護スキームと適合性がある。本発明の方法に適当な他のリンカーとしては、超酸変動性4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシリンカー(Rinkリンカー、Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790)（ペプチド除去には、10％酢酸DCM溶液または0.2％トリフルオロ酢酸DCM溶液が必要である）;4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸誘導リンカー(HMPBリンカー、Florsheimer & Riniker, Peptides 1991,1990 131)（1％TFA/DCMを用いて切断することにより、すべての酸変動性側鎖保護基を含有するペプチド断片が得られる）;およびまた、2-クロロトリチルクロライドリンカー(Barlosら、 Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)（氷酢酸/トリフルオロエタノール/DCM(1:2:7)の混合物を30分間用いることによりペプチド分離が可能である）が挙げられる。
【０１４１】
アミノ酸に対する、およびそれらの残基に対するそれぞれ適当な保護基は、例えば、
アミノ基(例えば、リシンの側鎖中にもまた存在しているようなアミノ基)に対しては、
Cbz      ベンジルオキシカルボニル
Boc      tert-ブチルオキシカルボニル
Fmoc     9-フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc    アリルオキシカルボニル
Teoc     トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc      トリクロロエトキシカルボニル
Nps      o-ニトロフェニルスルホニル;
Trt      トリフェニメチルまたはトリチルであり、
アルコール成分を用いたエステルへの転化によるカルボキシル基(例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖中にも存在するようなカルボキシル基）に対しては、
tBu      tert-ブチル
Bn       ベンジル
Me       メチル
Ph       フェニル
Pac      フェナシル
アリル
Tse      トリメチルシリルエチル
Tce      トリクロロエチルであり、
グアニジノ基(例えば、アルギニンの側鎖中に存在するようなグアニジノ基)に対しては、
Pmc       2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
Ts        トシル(すなわち、p-トルエンスルホニル)
Cbz       ベンジルオキシカルボニル
Pbf       ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニルであり、
ヒドロキシ基(例えば、トレオニンおよびセリンの側鎖中に存在するようなヒドロキシ基)に対しては、
tBu       tert-ブチル
Bn        ベンジル
Trt       トリチルであり、
メルカプト基(例えば、システインの側鎖中に存在するようなメルカプト基)に対しては、
Acm      アセトアミドメチル
tBu      tert-ブチル
Bn       ベンジル
Trt      トリチル
Mtr      4-メトキシトリチルである。
【０１４２】
好ましくは、9-フルオレニルメトキシカルボニル-(略してFmoc)-保護アミノ酸誘導体が、式Iのテンプレート固定β-ヘアピンループ擬似体を構築するためのビルディングブロックとして用いられる。脱保護、すなわち、Fmoc基の切断には、20％ピペリジンDMF溶液または2％DBU/2％ピペリジンDMF溶液を用いることができる。
【０１４３】
式Iで表される特定の化合物を構築するためのビルディングブロックとして用いるN置換されたグリシン誘導体(タイプI)は、9-フルオレニルメトキシカルボニル(略してFmoc)で保護されたアミノ酸誘導体から誘導するか、あるいはまた、脱離基を含有するグリシン前駆体、例えばブロモ酢酸、クロロ酢酸またはヨード酢酸と、適当な第一級アミンビルディングブロックNH2-R86とから２つの工程で構築する。第１の合成工程は、脱離基を含有するアセチル化物質、例えばブロモ酢酸を、アミノ結合の形成により樹脂に結合した中間体に結合させることからなる。第２の反応工程である求核置換は、第１級アミンビルディングブロックを用いることにより行うが、ここで残基は必要ならば、アミノ酸側鎖のために上述のような基で適当に保護されている。
【０１４４】
N置換グリシン誘導体を、テンプレート固定β-ヘアピンループ擬似体へとビルディングブロックとして組み入れるためには、本明細書に記載のとおり、ヘアピン擬似体を組み立てるための一般的合成手法を用いる。
【０１４５】
反応物、すなわち、アミノ酸誘導体の量は、通常、反応チューブに秤量された、官能基化固相担体(一般に、ポリスチレン樹脂に対して0.1〜2.85meq/g)の1グラム当たりミリ当量(meq/g)充填に基づいた1〜20当量である。もし適切な時間内に反応を終了まですすめることを所望するのであれば、反応物のさらなる当量を用いることができる。ホルダーブロックとマニホールドとを組み合わせた反応チューブをリザーバ・ブロックに再挿入し、その装置を互いに固定する。マニホールドを通してガスフローを開始し、制御環境(例えば窒素、アルゴン、空気等)を提供する。また、ガスフローは、マニホールドを介してフローを行う前に、加熱または冷却されていてもよい。反応ウェルの加熱または冷却は、反応ブロックを加熱することによって、あるいは、イソプロパノール/ドライアイスなどで外部的に冷却することによって行い、所望の合成反応の状態にもっていく。撹拌は、振盪または磁気撹拌(反応チューブ内における)により行う。好ましいワークステーション(しかし、これに限定されるものではない)は、Labsource's Combi-chem stationおよびMultiSyn Tech's-Syro synthesizerである。
【０１４６】
アミド結合形成には、アシル化工程のα-カルボキシル基の活性化が必要である。この活性化がジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068)、またはジイソプロピルカルボジイミド(DIC, Sarantakisら, Biochem. Biophys. Res. Commun.1976, 73, 336-342)などの一般に用いられているカルボジイミドによって行なわれている場合、得られるジシクロヘキシル尿素およびジイソプロピル尿素は一般に用いられる溶媒に対してそれぞれ不溶性または可溶性である。カルボジイミド方法の変法では、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, Konig & Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798)は、カップリング混合物への添加物として含まれる。HOBtは脱水を防ぎ、活性化アミノ酸のラセミ化を抑制し、触媒として不活発なカップリング反応を改善する役割を果たす。あるホスホニウム試薬は、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(Castroら, Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis, 1976, 751-752)、またはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルロホスフェート(Py-BOP, Costeら, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208)、または2-(1Hベンゾトリアゾール-1-イル-)1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテラフルオロボレート(TBTU)、またはヘキサフルオロホスフェート(HBTU, Knorrら, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)などの直接カップリング剤として用いられている。また、これらのホスホニウム試薬は、保護アミノ酸誘導体のHOBtエステルのin situ形成に好適である。さらに最近では、アジ化ジフェノキシホスホリル(DPPA)またはO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TATU)、またはO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)/7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOAt, Carpinoら, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)がカップリング剤として用いられている。
【０１４７】
ほぼ定量的なカップリング反応が不可欠であるという事実から、反応の完了を立証する実験証拠を持つことが望ましい。ニンヒドリン試験(Kaiserら, Anal. Biochemistry 1970, 34, 595)(この場合、樹脂結合ペプチドのアリコートに対する活性比色定量反応は、第一級アミンの存在を定性的に示す)は、各カップリング工程の後に容易かつ迅速に行なうことができる。Fmoc化学は、Fmoc発色団が塩基とともに遊離する場合、Fmoc発色団の分光測光の検出を可能にする(Meienhoferら, Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42)。
【０１４８】
各反応チューブ内の樹脂結合中間体は、遊離の過剰の保持試薬、溶媒および副産物を下記の２つの方法のうちの１つの方法によって精製溶媒に繰り返し接触させることによって洗浄する：
1)反応ウェルを溶媒(好ましくは5mL)で満たし、ホルダーブロックとマニホールドと組み合わせた反応チューブを浸漬し、5〜300分間、好ましくは15分間撹拌し、重力により、続いて、(出口は閉じたままで)マニホールド入り口を通して取り入れるガス圧力により溶媒を排出して放出する;
2)マニホールドをホルダーブロックから取り出し、溶媒(好ましくは5mL)のアリコートを反応チューブの上部から入れ、試験管またはガラス瓶などの受け入れ容器へフィルタを通して重力により排出する。
【０１４９】
上記の両洗浄手順は、TLC、GCなどの方法、または洗浄の検査によって、試薬、溶媒および副産物除去の効率をモニターしながら、約50回まで(好ましくは約10回)繰り返す。
【０１５０】
反応ウェル内における試薬と樹脂結合化合物との反応、ならびにその後の過剰試薬、副産物および溶媒の除去に関する上述の手順は、最終的な樹脂結合完全保護線状ペプチドが得られるまで各連続変換を繰り返す。
【０１５１】
この完全保護線状ペプチドを固相担体から切り離す前に、所望であれば、分子中に存在する1個または複数個の保護官能基を選択的に脱保護し、このように遊離された1個または複数個の反応性基を適切に置換することが可能である。この趣旨では、まず、存在する残りの保護基に影響を与えることなく選択的に除去し得る保護基によって対象の官能基を保護しなければならない。Alloc(アリルオキシカルボニル)は、例えば、CH2Cl2中のPd°およびフェニルシランによって、分子中に存在するFmocなどの残存の保護基に影響を及ぼすことなく選択的に除去することができるアミノ用保護基の一例である。このようにして保護が外された反応性基は、次いで、所望の置換基を導入するのに好適な薬剤で処理することができる。したがって、例えば、アミノ基は、導入されるアシル置換基に対応するアシル化剤によってアシル化することができる。peg化アミノ酸、例えばIPegKまたはSPegkを形成するためには、好ましくは乾燥DMF中の5当量のHATU((N-(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ(4,5-b)ピリジン-1-イルメチレン)-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸N-オキシド)溶液、乾燥DMF中の10当量のDIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)の溶液、および5当量の2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)酢酸(略してIPeg)、または、2-(2-メトキシエトキシ)酢酸(略してSPeg)を、適当なアミノ酸側鎖の遊離アミノ基に３時間アプライする。次いで、樹脂を濾過し洗浄した後、この手法を、さらに３時間、新鮮な試薬の溶液で繰り返す。
【０１５２】
この完全に保護した線状ペプチドを固相担体から切り離す前に、所望により、β鎖領域の対向する部位で、適当なアミノ酸残基の側鎖間で、架橋結合(interstrand linkage)を形成することもまた可能である。
【０１５３】
タイプHの基に関する説明に関連して、架橋結合およびその形成を上記で検討したが、これらは例えば、β鎖の対向する部位にあるシステインおよびホモシステインにより形成されるジスルフィド架橋;あるいはそれぞれオルニチンおよびリシン残基に結合しているグルタミン酸およびアスパラギン酸により、またはアミド結合形成により対立するβ鎖部位に位置する2,4-ジアミノ酪酸に結合しているグルタミン酸により、形成されるラクタム架橋であってよい。このような架橋結合の形成は、当技術分野で周知の方法で達成することができる。
【０１５４】
ジスルフィド架橋形成のために、好ましくは10当量のヨウ素溶液をDMFまたはCH2Cl2/MeOHの混合溶媒に1.5時間適用し、該ヨウ素溶液をろ過後、別の新鮮なヨウ素溶液をさらに3時間適用することを繰り返し；または5％NaHCO3でpH5〜6に緩衝化したDMSOと酢酸溶液の混合溶媒に4時間適用し;または水酸化アンモニウム溶液でpH8に調節した後の水に24時間撹拌しながら適用し;またはNMPおよびトリ-n-ブチルホスフィン(好ましくは50当量)の溶液に適用する。
【０１５５】
ラクタム架橋を形成するためには、好ましくは乾燥DMF中の2当量のHATU((N-(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ(4,5-b)ピリジン-1-イルメチレン)-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸N-オキシド)および乾燥DMF中の4当量のDIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)を16時間適用する。
【０１５６】
完全保護線状ペプチドは、切断試薬(好ましくは3〜5mL)の溶液を含有する反応ウェル中に、ホルダーブロックとマニホールドと組み合わせた反応チューブを浸漬することによって固相担体から切り離すことができる。ガスフロー、温度調節、撹拌および反応モニタリングは上述のように、また所望のとおりに実施し、分離反応を達成する。ホルダーブロックとマニフォールドとを組み合わせた反応チューブをレザーバブロックから取り外し、溶液レベル以上ではあるが反応ウェルの上部縁よりは下方に引き上げ、ガス圧力を(出口は閉じたままで)マニホールド入り口を通して供給し、レザーバウェルへ最終生成物溶液を効率的に放出する。次いで、反応チューブ中に残存する樹脂を3〜5mLの適当な溶媒を用いて上述のようにして2〜5回洗浄し、可能な限り多くのその分離生成物を抽出(流出)する。このようにして得られた生成物溶液は、異種混合を避けるよう注意しながら集める。次いで、必要により、その個別の溶液/抽出物を操作して最終化合物を分離する。代表的な操作としては、蒸発、濃縮、液体/液体抽出、酸性化、塩基性化、中和、または溶液中の追加反応が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５７】
固相担体から切断し、塩基で中和した完全保護線状ペプチド誘導体を含有する溶液を乾燥させる。次いで、環化をDCM、DMF、ジオキサン、THF等などの溶媒を用いて溶液中で行う。上述した種々のカップリング剤を環化に用いることができる。環化の継続時間は、好ましくは約6〜48時間、好ましくは約16時間である。反応の進捗は、例えば、RP-HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)によりわかる。次いで、溶媒を蒸発によって除去し、完全保護環状ペプチド誘導体をDCMなどの水との混和性を有しない溶媒中に溶解し、その溶液を水または水混和性溶媒の混合物で抽出し、過剰のカップリング剤を除去する。
【０１５８】
あるいはまた、ガラス容器中で手作業で、完全保護ペプチドを固相担体から分離し完全に脱保護することもできる。
【０１５９】
最後に、完全保護ペプチド誘導体を95％TFA、2.5％H2O、2.5％TISで処理するか、保護基の切断を行うスカベンジャーの他の組み合わせで処理する。切断反応時間は、一般に30分から12時間、好ましくは約2時間半である。乾燥するまで揮発物を蒸発させ、粗製ペプチドを水中の20％AcOHに溶解させ、イソプロピルエーテルまたは他の適当な溶媒で抽出した。水層を回収し、乾燥するまで蒸発させ、最終生成物として式Iの完全脱保護環状ペプチド誘導体を得た。その純度によっては、このペプチド誘導体をバイオアッセイに直接用いることが可能であり、あるいは、さらに、例えば分取HPLCにより精製を行う必要がある。
【０１６０】
上述したように、所望であれば、その後、このようにして得られる式Iの完全脱保護生成物を薬学的に許容可能な塩に変換すること、または、そのようにして得られる薬学的に許容可能な塩もしくは許容不可能な塩を式Iの対応する遊離化合物に、または、異なる薬学的に許容可能な塩に変換することができる。これらの操作のいずれも、当技術分野で周知の方法により実施することができる。
【０１６１】
本発明のプロセスに使用される式IIで表されるテンプレート出発物質、そのプレ出発物質、ならびにこれらの出発物質およびプレ出発物質の調製については、本出願人らによる、WO 02/070547 A1として刊行された国際出願PCT/EP02/01711に記載してある。
【０１６２】
式H2NR86で表される出発物質は公知であるかまたは当技術分野で周知の方法により調製することが出来る。
【０１６３】
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、健康な個体におけるHIV感染を予防するため、または感染した患者におけるウイルスの進行を遅延または停止させるために；または癌がCXCR4受容体活性に仲介されるかまたはCXCR4受容体活性に起因する場合に；または免疫学的疾患がCXCR4受容体活性に仲介されるかまたはCXCR4受容体活性に起因する場合になどの広範な用途に用いることができ、あるいは、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、免疫抑制を治療するために、または末梢血幹細胞のアフェレーシス回収中に使用することができる。
【０１６４】
β-ヘアピンペプチド擬似体は単独で投与されてもよく、あるいは、当技術分野で周知の担体、希釈剤または賦形剤とともに適当な製剤として使用してもよい。
【０１６５】
HIV感染症、または癌、例えば、乳癌、脳腫瘍、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、膵臓癌、黒色腫、血管新生、および造血組織;または炎症性疾患、例えば、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、慢性関節リウマチ関連ILD、全身性エリテマトーデス、硬直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、全身性アナフィラキシー、または過敏反応、薬剤アレルギー、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、拒絶反応(同種移植拒絶または対宿主性移植片疾患が含まれる)、炎症性腸疾患、炎症性皮膚病を治療または予防するため;あるいは化学療法、放射線療法または移植片／移植拒絶により誘導される免疫抑制を治療するために用いる場合、β-ヘアピンペプチド擬似体は単独で、あるいは、数種のβ-ヘアピンペプチド擬似体の混合物として、他の抗HIV物質または抗生物質もしくは抗癌剤もしくは抗炎症剤と組み合わせて、あるいは他の薬学的に活性のある物質と組み合わせて投与することができる。β-ヘアピンペプチド擬似体は、単独で、または医薬組成物として投与することができる。
【０１６６】
本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を含む医薬組成物は、慣用の混合、溶解、造粒、コーティング錠製造、研和(levigating)、乳化、カプセル化、封入化（entrapping）または凍結乾燥工程の手段によって製造することができる。医薬組成物は、薬学的に使用可能である調製品への活性β-ヘアピンペプチド擬似体の処理を容易にする、1種または複数種の生理学上許容可能な担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いて慣用の方法により製剤化してもよい。適切な製剤は、選択する投与方法による。
【０１６７】
局所投与では、当技術分野で周知のようにして、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤等として製剤化することができる。
【０１６８】
全身投与製剤としては、注射、例えば皮下注射、静脈注射、筋肉注射、髄腔内注射、腹膜腔内注射による投与用として設計されたもの、並びに、経皮投与、経粘膜投与、経口投与または経肺投与用として設計されたものが挙げられる。
【０１６９】
注射剤については、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体を適当な溶液、好ましくはヒンク液（Hink's solution)、リンガー液(Ringer's solution)または生理的塩類バッファーなどの生理学上適合するバッファーに溶解して製剤化することができる。その溶液には、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤が含まれていてもよい。あるいは、本発明のβ-ヘアピンペプチド擬似体は、使用する前に、適当なビヒクル(例えば発熱性物質除去滅菌水)と一緒にするため、粉末形態であってもよい。
【０１７０】
経粘膜投与については、浸透させるバリアに好適な浸透剤は、当技術分野で公知の製剤で用臣覂苣讂苣꺁臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 貵迥閊룤ꮁ臣蒁臣꾁胣겜賥袐觧꾁胣鎽諦鎡裥躇臣ꢑ鿧꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣薋뷤ꢁ鳦몙飦꺁듦Ꞁ닎颃苣钃菣骃菣膃菣겓볤鎽苣蒵臣袐苣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂껥鎘臣붣觥隌臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣讁臣讂详鎽臣袂苣膀鳦몙飦꺁닎颃苣钃菣骃菣膃菣겓볤鎽苣膀닦芙臣讂苦薀臣貵迥芑迥ꢔ臣ꂌ觥膀룤ꒉ胣隳ꇨꂌ胣ꮂ菣뮂菣ꒉ胣늶觥膀苣ꮃ觥膀苣궃菣鞃觥膀苣ꦃ菣벃胣뢇뿦늶귧ꢁ臣ꚁꏨꒉ賥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뗧ꎏ觥⢤뻤袁臣膀닧ꒉ胣ꮂ菣뮂菣ꒉ臣袂臣ꂌ觥ꪁ臣⦩臣ꒁ臣ꚁ臣膀ꗥꦁ臣ꚳ뷥ꒉ臣鞁臣膀돧麡볯设臣낁胣ꦃ苣袃菣릂胣릂苣궃菣릂胣麃菣讃菣벃菣誁苣뎁苣ꮃ菣袃菣ꮃ볯膀苣ꮃ菣벃苣뾪ꏨꦉ볯设臣낁胣袃苣ꊃ菣뎂苣螃菣鞃菣膀냥ꚺ菣뎃菣뎃胣뎱菣뎃菣뎃胣颁苣貁臣节菣뎃菣뎃胣벂菣膃菣膀菣ꦃ苣ꮂ菣袃苣ꂃ胣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣誃菣ꪃ苣ꂃ胣誁苣뎁볯뺁臣꾁菣ꪃ菣讃菣钃菣ꪃ菣뎃倨偖ꪁ臣꺁ꋥ辇觥㮤胩銲觥㮤臣覂臣ꮁ뗧袐觥ꪁ臣貁賦銁苣貂苣芀触鮜臣芁苣낁胣뚞ꧦ邵郥鶃菣鎃菣ꮃ菣궃菣覃菣膀꿥ꦤ胣뺁臣꾁苣ꮃ苣뎃藩节臣辁臣鶁臣ꦡ볯ꊂ菣꺂菣뢅菣袃菣Ꚃ菣ꪁ臣覼臣ꦁ臣ꦴꏥꒉ苣뮷諥鞁臣节苣蒁胣뺁臣膀触鮜臣芁苣낁胣몛뷤ꒉ뷥꾁胣馨뫦肊ꇨ銂铧蒁臣膀돧ꎡ臣ꚁ苣袂臣膀臣讂臣꾁藨뚺胦뎂菣蚃苣뎃苣銂臣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 貵迥늶諧붣觥袼뻤袁臣膀蟦膿뛦ꒉ胣ꢂ菣궂苣ꮃ觥誁苣뎁뫦늶觥ꪁ臣覼臣ꒁ臣ꚁ臣膀臩鎽臣薋뷤膀돨ꊽ觥뺁臣꾁룥袇觥ꢁ臣ꚁ냦膀苣ꪃ苣벃菣膀닦膀苣ꮃ苣벃菣ꪁ臣貁賦銁苣貂苣芀臣覂臣膀ꛩ首胣늘藨ꒉ胣肝觨ꒉ臣ꦁ苣뮷諥鞁臣节苣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†迥钅蛥閊룤ꮁ臣蒁臣꾁胣蒵裦ꦉ臣膀胩뢸胩誂ꏨꒉ賥閁苣龁賩ꒉ胣袃菣벃菣ꒉ氨穯湥敧覭臣ꊽ藦銂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†郥ꖅ臣袂苣閊룤ꮁ臣蒁臣꾁胣겜駧躘臣캮ⶲ菣ꊂ菣뎃菣鞃菣覃鏦벼뷤꾁胣ꦁ뷥ꪁ軦늀雨⢬뻤袁臣뢂苣궃菣뢂菣ꮃ苣궃菣뾂菣膀菣ꪃ苣궃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃胣貺藩隌苧ꂴ胣뺁臣꾁믤꺁臩鎽臣겂苣⦹苣뾽铧鞁臣膀諥Ꞝ菣莃苣뺁臣꾁駥Ꞝ駥讁苣ꢂ苣뺂菣ꮃ苣鞃菣벃臣ꊽ藦ꞁ胩钁臣讂臣貁ꗥ붃郥ꞁ臣讂胣ꂊ鳥ꢂ苣뺂菣ꮃ臣뒠郥ꮁ臣膀諦躸蟩颍뷤꾁胣겸껥閁苣龁蟩銂胩钁臣讂菣ꮃ菣銂ꏨ肝臣讂臣ꢁ臣袂苣몱껥閁苣鞾苣芀郥ꖅ駥뺁臣꾁돦ꖅ駥ꞁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣设臣낁苣ꦃ菣뎃臣ꦁ臣ꮂ菣뮂菣ꒉ臣袂臣ꮂ菣袃菣莃苣꾁胣겜駧躘臣캮ⶲ菣ꊂ菣뎃菣鞃菣覃鏦벼뷤꺁닧ꮜ럦袐觧膀臣袂臣ꦃ苣袃菣릂臣龁臣릂苣벃菣ꪁ臣꺁臩鎽臣覲鳦몟觥銂郥覜臣鮁臣붣觥隌臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣龁胣겜賥袐觧꾁胣뎂苣ꊂ菣뾂菣뺁臣꾁믤꺁苣ꪃ苣ꪃ菣ꪁ臣꺁臩鎽臣邝觥몟觥銂铧蒁臣膀鷥겖臣ꦁ臣뒛藨ꢔ뗧邈觧뺁臣꾁蛨ꢔ뗧邈觧ꮁꏨꒉ賥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 뺁臣膀藥ꮁ꣨覼臣龁ꏨꒉ臣ꂊ臣ꚁ胣겜駧躘臣캮ⶲ菣ꊂ菣뎃菣鞃菣覃鏦벼뷤꾁胣螃菣벃ꏨꒉ볯膌뛧Ꞁꏨꒉ볯ꢁ臣ꚁꏨꒉ賥鞁臣节苣蒁胣讁臣讂闩芙雩鲽铧붣觥꾁胣ꒂ菣鞃菣뎃菣⢈뻤袁臣膀髧许臣뺁臣꾁귧覂蛥뢁臣ꒂ菣鞃菣뎃菣⢈浩汰湡慴楴湯⤩臣袂臣ꚁ胣뺁臣꾁귧覂蛥ꢳ냥ꮁ苣ꎁ臣閊룤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣讁苣膌뛧Ꞁꏨꒉ臣붣胩ꮁ臣蒁臣꾁胣겜駧躘臣캮ⶲ菣ꊂ菣뎃菣鞃菣覃鏦벼뷤銂胣ꦁ뷥ꪁ蟩袐뷤邝雦节臣辁臣躖냦Ꞁ鷦首设臣낁胣鞏껥꾏菨ꪁ닦궸臣ꢂ菣ꮃ苣ꞃ菣꺁苣蚁臣邝雦⦙胣뺁臣꾁苣ꪂ菣꒺迦릨蓨膀臣讂臣꾁苣蒂뫦醁臣辁臣꾏뫦ꦡ臣ꦁ苣ꢔ臣ꚁꏨꒉ賥鞁臣节苣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣膀믤꺁賥겖胩钁苣릂菣ꂃ臣꾁胣鎽諦鎡裥躇臣ꢑ鿧꺁菣鶃苣벃菣誁苣뎁苣麃菣뢂菣뎃臣ꦁ苣뾽铧鞁臣节苣蒁胣뺁臣膀苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃臣ꦁ臣芁苣꺨臣覜ꧦ뚺ꫥ銂뷤ꢔ臣ꚁ苣袂臣芀臣覂臣膀鳦몙飦꺁닎颃苣钃菣骃菣膃菣겓볤鎽臣膀닦芙雨銂郥覜臣讂鯥鎽菣ꪃ菣벃臣認胩Ꞁ菣袃菣莃苣릂臣ꦁ臣邾铦Ꞁ돧銂铧蒁臣膀臩馁苣鎁臣节臣趁苣芀꣧薀臣邾铦Ꞁ鷦首臣馁臣ꮁꋧ讫臣貂臣誁苣膀뷥궥胨ꮁ臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣邾铦Ꞁ苣鞃苣ꮃ臣膀臣貂苣꺁賥ꚭ髧Ꞁ돨ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ胣낕胩鎖臣覂〱ꖗ믤誸臣ꞁ臣鎖胣隌郥ꦉ苣誁鯩馁苣芀닦芙雨꺁賥ꚭ髧Ꞁ돨誁苣뎁铧ꦉ귥蒚껥骮胦ꮁ뿥颁臣膀苣뎃菣꾂돨銂껥骮賥閁臣讂臣覂臣讂雦閳苣ꢔ臣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣캮ⶲ菣ꊂ菣뎃菣鞃菣覃鏦벼뷤貁跨뮛껦몟苣ꮐ鳦鞁뻥讂ꃥ袐胣趉꣨겓볤鎽臣膀臩ꊛꇥ몟臣鞁臣膀臣龁臣겖귥蒚臣놨껥꾏菨ꪁꇥ麡臣鞁臣膀룤風ꏨꒉ臣蚁臣꺁臣骁苣ꮁ苣ꮐ臣貂뻥讂胣겖귥蒚臣놨껥꾏菨ꪁꇥ麡臣膀꿥鲿臣誁鯩ꊽ藦ꞁ臣讂苣誂苣膀냦Ꞁ뫦銪臣袂臣隻臣鞃菣袃菣Ꞁ뫦銪룤ꞁ苣誂뫦醁苣馁臣ꢁ臣蚁若醐臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣캮ⶲ菣ꊂ菣뎃菣鞃菣覃鏦벼뷤뺁臣꾁臣꺁뗧邈觧꾁胣肸裨ꮁ胣辄鯥鞁臣꺛髧銂臩邈臣讂臣ꮁ鳦릊臣辇臣ꢔ臣讂胣뾽铧閁苣讂蟩꾁胣릉껥꺁铧钀臣몟臣辁臣ꢁ臣蚐꟨閁苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 䠠噉蓦鎟苣뮲駧뺁臣꾁뫤늘臣讂臣膂臣肱触閊룤ꮁ臣蒁臣꺁닦芙룤覜諥ꪁ蟩꾁胣设臣낁胣龮雦设臣誁臣ꚁ迦鮾臣讂湩瘠瑩潲苣莃苣ꒂ苣ꢔ臣ꚁ뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣䢂噉蓦鎟臣꾏ꛨ蒚臣芁苣뒠郥ꮁ苣膀臣覂臣꾁蓦鎟臣꾏ꛨ蒚臣ꪁ臣뒠郥ꮁ苣뮲駧銂雦鞁臣讂胣鎽ꗦ薀臣覂臣膀臩ꚺ臣龮꣩銂ꇨ蚁臣ꢁ臣辁胣肱触蒚䥈龄鿦銂닦芙臣讂臣膂臣뮲駧誸鳦릊臣辇苣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꢅ뫨閊룤ꮁ臣蒁臣꾁胣뮲駧誸鳦릊臣辇臣膀鳦鶈臣榫⁮楶牴ꊂ菣뮂苣讁苣ꢎ껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀諦躸蟩꾁胣내菨릟ꓩꮁ臣蒁臣몱껥鞁臣䦟㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢馁臣辂臣膀듧麃鿥誤觧꺁〵볯銂蟨뮭臣鮁苣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣莿뫥⦦苣ꮐ苣膀뻥낒닎颃苣钃菣骃菣膃菣겓볤鎽臣莿뫥蒯鯥ꮁ臩馁苣袂臣ꮁ胣開觧ꊃ菣ꮃ臣誁臣ꚁ뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣讁臣讂菦놠苣ꢔ臣ꚁ胣袂苣ꎭꋧꮁ菣袃臣꺁鳦ꢔ臣閊룤辇苣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 뺁臣膀裥麛蟩节뷥肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣肊ꇨ銂铧蒁臣膀湩瘠癩螃菣뾂设臣낁胣開觧ꊃ菣ꮃ讁苣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뷥궥胨꾁胣銃菣뢁臣閊룤銂该ꦉ菣벃苣ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ껥鎘臣肜臩隌臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†諦䢗噉觥ꢁ臣ꚁ臣ꢔ胩꺁臣膂臣閊룤辇臣膀胥ꖈ臣뾪꿧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣뮲駧릊黦銂뛧膌臣讂臣ꮁ跥蚈臣겜駧躘臣캮ⶲ菣ꊂ菣뎃菣鞃菣覃鏦벼뷤꺁ꇨ뾼룤莿뫥銂苣龁苣馁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뮲駧誸鳦릊臣股룦궸뿦ꚺ臣膀꿦ꖗꓨ낕鯥閊룤馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣钁臣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 肱触閊룤뺁臣꾁臩麊髧随苣벾臣꺁ꃥ袐臣꾁胣겜駧躘臣캮ⶲ菣ꊂ菣뎃菣鞃菣覃鏦벼뷤꺁鳦릊臣肱触莿뫥꾁胣股볦궸뿦ꚺ臣ꊖ胩鞁臣蒁臣辁臣节苣蒁胣鎽ꗦ薀臣膀臩ꚺ臣龮꣩銂ꇨ蚁臣ꢁ臣辁胣뮲駧誸鳦릊臣肱触閊룤辇苣肜臩隌臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣芁苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†諦躸臣貂苣캋ⶲ菣ꊂ菣뎃菣鞃菣覃鏦벼뷤꺁蟩꾁胣节臣趂苣膀ꋨ鎨胨꺁뷤趇胣薗냦꺁꣧ꚺ胣閊룤릖돦誁苣뎁蟥릖臣讂賥ꮸ臣ꒈ雦ꮁ苣ꢁ臣趁胣뮲駧閁苣ꚁ臣讂ꋨ鎨胨ꮁ苣ꎁ臣ꚷ迥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†蓦鎟臣鲤蟥꾏菨ꞁ臣讂ꃥ袐胣뺁臣꾁蓦鎟臣鲤蟥ꞁ臣ꪁ臣뒠郥ꞁ臣袁胣鞊䥈芙돦꾁雦骶髧ꮁ맧誂뿨馁臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣讂胣鶁臣芙돦꾁胣颍诧ꞁ胣뺁臣꾁믤꺁雨ꦉ볯设臣낁胣鞊䥈硖觥뺁臣꾁諦貙觥节臣辁臣隻臣鞊迨ꒉ臣ꦁ볯ꢁ뷤ꢔ臣ꚁ迦鮾臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†胩뢸胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣龁닎颃苣钃菣骃菣膃菣겓볤鎽臣뮲駧誸鳦릊臣閊룤辇臣袂苣膀껥ꪳ髧ꪁ꿦Ꞁ苣颪駧馁苣鎁臣ꪁ臣膀닦芙룤꺁諥鲞臣鞾苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 내菨릟ꓩ뺁臣꾁껥鎨该ꦉ臣誁臣讂꣦隺髧겖귥蒚触閳臣袂臣ꚁ胣设臣낁胣䲁㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢讀뷤꒾臣㖮薼臣ꞁ蟨뮭臣鮁苣閊룤辇뺁臣꾁䑌猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ〰⼼畳㹢讀뷤꒾臣ㆮ〰볯뺁臣뒇귦閁臣讂諦躸蟩⦏苣몱껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀鳦몙飦꺁닎颃苣钃菣骃菣膃菣겓볤鎽臣銯胦銂뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣銯胦ꢁ닦芙諥鲞臣꺁雩꺁铧辇꿦貁닦芙賦낕臣芁苣芀ꯩ蒁닦芙賦낕苣몤臣隌郥ꦉ臣붥臣鞁臣芀臣貂苣꺁듧麃鿥誤苣莃苣ꒂ臣袂臣開觧ꚩ꣩讁苣鞾苣貂臣螃菣뾂臣膀菣袃臣꺁뷤ꢔ臣鎽臣ꎁ臣銯胦ꞁ臣蒁諦躸꿧늛苣躘ꋧ隌臣讂臣ꮁ铧蒁苣鎁臣貁臣趁苣芀鳦몙飦꺁닎颃苣钃菣骃菣膃菣겓볤鎽臣閊룤辇臣膀臣ꢁ苣ꦁ꿦Ꞁ臣ꪁ臣讁胣뺁臣꾁꿦Ꞁ臣ꪁ臣覜諥辇苣ꮐ苣膀뻥낒뿦ꚺ臣蒯鯥薆臣芁苣꺁臣붥臣鞁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