(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−α−アミノＮ−置換モルフィナンを調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、６−ケトＮ−置換モルフィナンを、アミン源、ギ酸イオンを含む水素供与体、遷移金属触媒、およびプロトン受容体と接触させて前記６−α−アミノＮ−置換モルフィナンを形成することを含み、前記アミン源は、構造Ｒ６ＮＨ２により表され、ここで、Ｒ６は、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、
【化２３−１】
0005697215.tif 000029
から選択される、プロセス。
【請求項２】
前記６−ケトＮ−置換モルフィナンが、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、ナロキソン、およびナルトレキソンから選択され、前記ギ酸イオンを含む水素供与体が、ギ酸、ギ酸の塩、およびギ酸と有機塩基の混合物から選択され、前記遷移金属触媒が、ルテニウム、ロジウム、またはイリジウムを含み、前記プロトン受容体が、９超のｐＫａを有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記６−ケトＮ−置換モルフィナン、前記アミン源、前記水素供与体、および前記遷移金属触媒の間の接触が、６−イミンモルフィナンのギ酸塩を含む第一中間体化合物を形成し、前記第一中間体化合物が、その場で、６−α−アミノモルフィナンのギ酸塩を含む第二中間体化合物に変換され、前記第二中間体化合物と前記プロトン受容体の間の接触が、前記６−α−アミノＮ−置換モルフィナンを形成する、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記６−α−アミノモルフィナン生成物が、２％以下の６−β−アミノモルフィナンエピマーを含む、請求項１から３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項５】
式（ＩＶ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
【化２３−２】
0005697215.tif 000030
式（Ｉ）の化合物を、アミン源（Ｒ６ＮＨ２）、ギ酸イオンを含む水素供与体、遷移金属触媒、およびプロトン受容体の存在下で還元して前記式（ＩＶ）の化合物を形成することを含み、前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２４−１】
0005697215.tif 000031
により表され、
式中、
Ｒは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロゲン、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ６は、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、
【化２４−２】
0005697215.tif 000032
から選択され、
Ｒ１４は、水素および
｛−｝ＯＲ１５から選択され、
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびヒドロキシ保護基から選択される、プロセス。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８が、水素であり、Ｒ１４が、水素またはヒドロキシルであり、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロから選択され、Ｒ３が、アルコキシ、ヒドロキシ、および保護されたヒドロキシルから選択され、前記ギ酸イオンを含む水素供与体が、ギ酸、ギ酸の塩、およびギ酸と有機塩基の混合物から選択され、Ｒ６が、
【化２４−３】
0005697215.tif 000033
から選択され、式（Ｉ）の化合物と前記アミン源と前記水素供与体のモル比が、１：１：１から１：５：２０までであり、前記遷移金属触媒が、ルテニウム、ロジウム、またはイリジウムを含み、前記式（Ｉ）の化合物と前記遷移金属触媒のモル比が、１：０．０００１から１：０．０１までであり、前記式（Ｉ）の化合物、前記アミン源、前記遷移金属触媒、および前記水素供与体の間の反応が、非プロトン性溶媒、プロトン性溶媒、非極性溶媒、およびそれらの組合せから選択される溶媒の存在下で起き、前記式（Ｉ）の化合物、前記アミン源、前記遷移金属触媒、および前記水素供与体の間の反応が、２０℃から１００℃までの温度にて起き、前記プロトン受容体が、９超のｐＫａを有し、アンモニア、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記水素供与体が、ギ酸およびトリエチルアミンを含む、請求項５または６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項８】
前記遷移金属触媒が、野依触媒である、請求項５から７のいずれかに記載のプロセス。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物と、前記アミン源、前記水素供与体、および前記遷移金属触媒とを接触させて、式（ＩＩ）の第一中間体を形成させるステップ、前記第一中間体を、その場で、式（ＩＩＩ）の第二中間体に変換させるステップ、ならびに前記第二中間体と前記プロトン受容体とを接触させて、前記式（ＩＶ）の化合物を形成させるステップを含む、請求項５から８のいずれかに記載のプロセスであって、ここで、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）：
【化２５−１】
0005697215.tif 000034
において、
Ｒは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロゲン、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ６は、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、
【化２５−２】
0005697215.tif 000035
から選択され、
Ｒ１４は、水素および
｛−｝ＯＲ１５から選択され、
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびヒドロキシ保護基から選択される、プロセス。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物と前記アミン源のモル比が、１：２であり、前記水素供与体が、ギ酸およびトリエチルアミンを含み、前記式（Ｉ）の化合物とギ酸とトリエチルアミンのモル比が、１：１２：３であり、前記遷移金属触媒が、ジクロロ（ｐ−シメン）Ｒｕ（ＩＩ）ダイマーであり、前記式（Ｉ）の化合物と前記Ｒｕ（ＩＩ）ダイマーのモル比が、１：０．００１から１：０．０１までであり、前記アミン源、Ｒｕ（ＩＩ）ダイマー、およびギ酸／トリエチルアミンとの反応が、アセトニトリルの存在下で２０℃から６０℃までの温度にて起き、前記プロトン受容体が、アンモニアであり、前記プロトン受容体との反応が、９．５のｐＨにて、および室温にて、水を含むプロトン性溶媒系中で起きる、請求項５に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物の光学活性が、（−）または（＋）であり、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、およびＣ−９における立体配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲ、およびＳＳＳＳから選択され、ただし、Ｃ−１５とＣ−１６が、共に分子のα面かβ面のどちらかの上にあり、６−β−アミノエピマーが、２％未満を占める、請求項５から１０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１２】
ａ）式（ＩＶ）の化合物、および
ｂ）前記式（ＩＶ）の化合物の５％未満の６−β−アミノエピマーを含み、
【化２７】
0005697215.tif 000036
式中、
Ｒは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロゲン、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ６は、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、
【化２８】
0005697215.tif 000037
から選択され、
Ｒ１４は、水素および
｛−｝ＯＲ１５から選択され、
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびヒドロキシ保護基から選択される、組成物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８が、水素であり、Ｒ１４が、水素またはヒドロキシルであり、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アルケニル、アルキニル、およびアリールから選択され、Ｒ３が、アルコキシ、ヒドロキシ、および保護されたヒドロキシから選択され、前記エピマーの光学活性が、（−）または（＋）であり、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、およびＣ−９の立体配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲ、およびＳＳＳＳから選択され、ただし、Ｃ−１５とＣ−１６が、共に分子のα面かβ面のどちらかの上にあり、６−α−アミノエピマーが、９８％超であり、前記６−β−アミノエピマーが、２％以下である、請求項１２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は２００９年６月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／１８６，０９１号の利益を主張し、この仮特許出願はその全体が本明細書中に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、６−α−アミノＮ−置換モルフィナンの立体選択的合成に関する。特に、本発明は、触媒的水素移動による６−ケトＮ−置換モルフィナンの還元アミノ化に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｎ−アルキル化モルフィナンおよびノルモルフィナンを包含するモルフィナンは、重要な医薬品であり、典型的には、鎮痛薬または薬物／アルコール停止剤として使用される。６−アミノ誘導体などの置換されたモルフィナンは、それらが、より高い有効性、より大きな効力を有し、かつ／またはプロドラッグとしての役割を果たすことがあるため、治療的に有用であることがある。６−ケトモルフィナンから６−アミノモルフィナンを形成するためのいくつの方法が文献で報告されてきたが、どれも、良好な収率で６−α−アミノエピマーの立体選択的合成を提供しない。さらに、既存の方法は、極めて反応性に富む還元剤および／または水素ガスの使用を必要とする。したがって、高いエナンチオマー純度の６−α−アミノモルフィナンを調製するための簡便な、温和な、かつ効率的なプロセスが必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、６−ケトＮ−置換モルフィナンからの６−α−アミノエピマーの立体選択的合成のためのプロセスを提供する。特に、６−ケトＮ−置換モルフィナンは、水素移動供与体環境において還元アミノ化を受ける。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、手短に言えば、本発明の一態様は、６−α−アミノ−Ｎ−置換モルフィナンを調製するためのプロセスを包含する。プロセスは、６−ケトＮ−置換モルフィナンを、アミン源、ギ酸イオンを含む水素供与体、遷移金属触媒、およびプロトン受容体と接触させて６−α−アミノＮ−置換モルフィナンを形成することを含む。
【０００６】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）を含む化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【０００７】
【化１】
0005697215.tif 000002
プロセスは、アミン源（Ｒ６ＮＨ２）、ギ酸イオンを含む水素供与体、遷移金属触媒、およびプロトン受容体の存在下で式（Ｉ）を含む化合物を還元して式（ＩＶ）を含む化合物を形成することを含む。式（Ｉ）の化合物は、
【０００８】
【化２】
0005697215.tif 000003
を含む。
【０００９】
式（Ｉ）または（ＩＶ）を含む化合物の各々について、変数は、下記の、
Ｒは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロゲン、および｛−｝ＯＲ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および｛−｝ＯＲ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５からなる群から選択され、
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびヒドロキシ保護基からなる群から選択されることを表す。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、式（ＩＶ）の化合物および式（ＩＶ）を含む化合物の６−βアミノエピマー約５％未満を含む組成物を包含し、
【００１１】
【化３】
0005697215.tif 000004
式中、
Ｒは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロゲン、および｛−｝ＯＲ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および｛−｝ＯＲ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５からなる群から選択され、
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびヒドロキシ保護基からなる群から選択される。
【００１２】
本発明の他の特徴および反復については、下でより詳細に記載される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
６−α−アミノＮ−置換モルフィナンを調製するためのプロセスであって、６−ケトＮ−置換モルフィナンを、アミン源、ギ酸イオンを含む水素供与体、遷移金属触媒、およびプロトン受容体と接触させて上記６−α−アミノＮ−置換モルフィナンを形成することを含むプロセス。
（項目２）
上記６−ケトＮ−置換モルフィナンが、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、ナロキソン、およびナルトレキソンから選択され、上記アミン源が、一級アミンおよびアンモニウム塩から選択され、上記ギ酸イオンを含む水素供与体が、ギ酸、ギ酸の塩、およびギ酸と有機塩基の混合物から選択され、上記遷移金属触媒が、ルテニウム、ロジウム、またはイリジウムを含み、上記プロトン受容体が、約９超のｐＫａを有する、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
上記６−ケトＮ−置換モルフィナン、上記アミン源、上記水素供与体、および上記遷移金属触媒の間の接触が、６−イミンモルフィナンのギ酸塩を含む第一中間体化合物を形成し、上記第一中間体化合物が、その場で、６−α−アミノモルフィナンのギ酸塩を含む第二中間体化合物に変換され、上記第二中間体化合物と上記プロトン受容体の間の接触が、上記６−α−アミノＮ−置換モルフィナンを形成する、項目１または２に記載のプロセス。
（項目４）
上記６−α−アミノモルフィナン生成物が、６−β−アミノモルフィナンエピマー約２％以下を含む、項目１から３のいずれかに記載のプロセス。
（項目５）
式（ＩＶ）を含む化合物を調製するためのプロセスであって、
【化２３】
0005697215.tif 000005
式（Ｉ）の化合物を、アミン源（Ｒ６ＮＨ２）、ギ酸イオンを含む水素供与体、遷移金属触媒、およびプロトン受容体の存在下で還元して上記式（ＩＶ）を含む化合物を形成することを含み、上記式（Ｉ）の化合物が、
【化２４】
0005697215.tif 000006
を含み、
式中、
Ｒは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロゲン、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１４は、水素および
｛−｝ＯＲ１５から選択され、
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびヒドロキシ保護基から選択される、プロセス。
（項目６）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８が、水素であり、Ｒ１４が、水素またはヒドロキシルであり、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロから選択され、Ｒ３が、アルコキシ、ヒドロキシ、および保護されたヒドロキシルから選択され、上記ギ酸イオンを含む水素供与体が、ギ酸、ギ酸の塩、およびギ酸と有機塩基の混合物から選択され、Ｒ６が、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、およびアリールから選択され、上記アミン源が、一級アミンであり、式（Ｉ）を含む化合物と上記一級アミンと上記水素供与体のモル比が、約１：１：１から約１：５：２０までであり、上記遷移金属触媒が、ルテニウム、ロジウム、またはイリジウムを含み、上記式（Ｉ）を含む化合物と上記遷移金属触媒のモル比が、約１：０．０００１から約１：０．０１までであり、上記式（Ｉ）を含む化合物、上記アミン源、上記遷移金属触媒、および上記水素供与体の間の反応が、非プロトン性溶媒、プロトン性溶媒、非極性溶媒、およびそれらの組合せから選択される溶媒の存在下で起き、上記式（Ｉ）を含む化合物、上記アミン源、上記遷移金属触媒、および上記水素供与体の間の反応が、約２０℃から約１００℃までの温度にて起き、上記プロトン受容体が、約９超のｐＫａを有し、アンモニア、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される、項目５に記載のプロセス。
（項目７）
上記水素供与体が、ギ酸およびトリエチルアミンを含む、項目５または６のいずれかに記載のプロセス。
（項目８）
上記遷移金属触媒が、野依触媒である、項目５から７のいずれかに記載のプロセス。
（項目９）
上記式（Ｉ）を含む化合物を、上記アミン源、水素源、および上記遷移金属触媒と接触させた後に、式（ＩＩ）を含む第一中間体が形成され、上記第一中間体が、その場で、式（ＩＩＩ）を含む第二中間体に変換され、
【化２５】
0005697215.tif 000007
式中、
Ｒは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロゲン、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１４は、水素および
｛−｝ＯＲ１５から選択され、
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびヒドロキシ保護基から選択される、項目５から８のいずれかに記載のプロセス。
（項目１０）
上記６−α−アミノモルフィナン生成物が、式（Ｖ）を含む化合物をさらに含み、
【化２６】
0005697215.tif 000008
式中、
Ｒは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロゲン、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ１４は、水素および
｛−｝ＯＲ１５から選択され、
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびヒドロキシ保護基から選択される、項目５から９のいずれかに記載のプロセス。
（項目１１）
上記アミン源が、一級アミンであり、上記式（Ｉ）を含む化合物と上記一級アミンのモル比が、約１：２であり、上記水素供与体が、ギ酸およびトリエチルアミンを含み、上記式（Ｉ）を含む化合物とギ酸とトリエチルアミンのモル比が、約１：１２：３であり、上記遷移金属触媒が、ジクロロ（ｐ−シメン）Ｒｕ（ＩＩ）ダイマーであり、上記式（Ｉ）を含む化合物と上記Ｒｕ（ＩＩ）ダイマーのモル比が、約１：０．００１から１：０．０１までであり、上記一級アミン、Ｒｕ（ＩＩ）ダイマー、およびギ酸／トリエチルアミンとの反応が、アセトニトリルの存在下で約２０℃から約６０℃までの温度にて起き、上記プロトン受容体が、アンモニアであり、上記プロトン受容体との反応が、約９．５のｐＨにて、および室温にて、水を含むプロトン性溶媒系中で起きる、項目５に記載のプロセス。
（項目１２）
上記アミン源が、酢酸アンモニウムであり、上記式（Ｉ）を含む化合物と酢酸アンモニウムのモル比が、約１：１２であり、上記水素供与体が、ギ酸およびトリエチルアミンを含み、上記式（Ｉ）を含む化合物とギ酸とトリエチルアミンのモル比が、約１：１２：５であり、上記遷移金属触媒が、ジクロロ（ｐ−シメン）Ｒｕ（ＩＩ）ダイマーであり、上記式（Ｉ）を含む化合物と上記Ｒｕ（ＩＩ）ダイマーのモル比が、約１：０．００１から１：０．０１までであり、上記酢酸アンモニウム、上記Ｒｕ（ＩＩ）ダイマー、および上記ギ酸／トリエチルアミンの反応が、エタノールの存在下で約２０℃から約６０℃までの温度にて起き、上記プロトン受容体が、アンモニアであり、上記プロトン受容体との反応が、約９．５のｐＨにて、および室温にて、水を含むプロトン性溶媒系中で起きる、項目５に記載のプロセス。
（項目１３）
上記式（Ｉ）または（ＩＶ）を含む化合物の光学活性が、（−）または（＋）であり、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、およびＣ−９における立体配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲ、およびＳＳＳＳから選択され、ただし、Ｃ−１５とＣ−１６が、共に分子のα面かβ面のどちらかの上にあり、６−β−アミノエピマーが、２％未満を占める、項目５から１２のいずれかに記載のプロセス。
（項目１４）
ａ）式（ＩＶ）を含む化合物、および
ｂ）上記式（ＩＶ）を含む化合物の６−β−アミノエピマー約５％未満
を含み、
【化２７】
0005697215.tif 000009
式中、
Ｒは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロゲン、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および
｛−｝ＯＲ１５から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルから選択され、
Ｒ１４は、水素および
｛−｝ＯＲ１５から選択され、
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびヒドロキシ保護基から選択される、組成物。
（項目１５）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８が、水素であり、Ｒ１４が、水素またはヒドロキシルであり、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アルケニル、アルキニル、およびアリールから選択され、Ｒ３が、アルコキシ、ヒドロキシ、および保護されたヒドロキシから選択され、Ｒ６が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アリール、および置換されたアリールから選択され、上記エピマーの光学活性が、（−）または（＋）であり、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、およびＣ−９の立体配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲ、およびＳＳＳＳから選択され、ただし、Ｃ−１５とＣ−１６が、共に分子のα面かβ面のどちらかの上にあり、６−α−アミノエピマーが、約９８％超であり、上記６−β−アミノエピマーが、約２％以下である、項目１４に記載の組成物。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、６−α−アミノＮ−置換モルフィナン、その塩、中間体、または類似体の立体選択的合成のための改善されたプロセスを提供する。特に、Ｎ−置換モルフィナンの６−ケト部分は、６−α−アミノエピマーにエナンチオ選択的に還元される。６−α−アミノエピマーの立体選択的合成は、触媒的水素移動による還元アミノ化を包含する。特に、６−ケト部分を、遷移金属触媒およびギ酸イオンを含む水素供与体の存在下でアミン源と縮合させる。したがって、本発明のプロセスは、水素ガスおよび極めて反応性に富む主族還元剤の使用を避ける。したがって、プロセスは、全く温和であり、あまり有害ではない主族還元剤の存在下で還元されることがある多くの官能基が耐えられる。有利なことに、本発明のプロセスは、高い収率および高いエピマー純度の６−α−アミノＮ−置換モルフィナンを提供する。本発明は、６−α−アミノＮ−置換モルフィナンエピマーおよび６−βアミノＮ−置換モルフィナンエピマー５％未満、好ましくは、２％未満、さらにより好ましくは、１％未満を含む組成物も提供する。
（Ｉ）６−α−アミノＮ−置換モルフィナンを調製するためのプロセス
本発明の一態様は、６−α−アミノＮ−置換モルフィナンの立体選択的合成のためのプロセスを包含する。プロセスは、６−ケトＮ−置換モルフィナンを、一級アミンまたはアンモニウム塩などのアミン源、ギ酸イオンを含む水素供与体、遷移金属触媒、およびプロトン受容体と接触させて６−α−アミノＮ−置換モルフィナンを形成することを含む。
【００１４】
一般に、本明細書に詳述されているＮ−置換モルフィナンは、１７位における窒素が三級アミンを含むモルフィナン構造を有する任意の化合物を含む。すなわち、１７位における窒素は、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビル置換基を有する。例示の目的で、コアモルフィナン構造の環原子を、下に図示されているように番号付けし、
【００１５】
【化４】
0005697215.tif 000010
式中、Ｒは、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルである。好ましいＲ基は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アリール、およびヘテロシクロを包含する。さらにより好ましいＲ基は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、ペンチル、イソペンチル（ｉｓｏｐｅｎｙｌ）、ネオペンチル、シクロペンチル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｌ）、およびアリルを包含する。
【００１６】
プロセスは、６−ケトＮ−置換モルフィナンの、アミン源、遷移金属触媒、および水素供与体との反応後の、６−イミンモルフィナンのギ酸塩を含む第一中間体化合物の形成を含む。第一中間体化合物は、その場で、６−α−アミノＮ−置換モルフィナンのギ酸塩を含む第二中間体化合物に変換される。第二中間体化合物とプロトン受容体との間の接触は、６−α−アミノ（６−ａｌｐｈａ−ａｍｉｎｅ）Ｎ−置換モルフィナンの形成につながる。
（ＩＩ）式（ＩＶ）を含む化合物を調製するためのプロセス
本発明の一実施形態において、式（ＩＶ）を含む６−α−アミノモルフィナンは、式（Ｉ）を含む６−ケトモルフィナンから調製される。プロセスは、式（Ｉ）を含む化合物を、アミン源（Ｒ６ＮＨ２）、ギ酸イオンを含む水素供与体、および遷移金属触媒の存在下で還元して式（ＩＩ）を含む中間体化合物を形成することを含む。式（ＩＩ）を含む化合物は、その場で、式（ＩＩＩ）を含む化合物に変換される。プロセスは、式（ＩＩＩ）を含む化合物をプロトン受容体と接触させて式（ＩＶ）を含む化合物を形成することをさらに含む。例示の目的で、反応スキーム１は、本発明の一態様による式（ＩＶ）を含む化合物の合成を描いており、
【００１７】
【化５】
0005697215.tif 000011
式中、
Ｒは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロゲン、および｛−｝ＯＲ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および｛−｝ＯＲ１５からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５からなる群から選択され、
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびヒドロキシ保護基からなる群から選択される。
【００１８】
好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８の各々は、水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１４は、水素またはヒドロキシである。さらに別の好ましい実施形態において、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロからなる群から選択される。さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、および保護されたヒドロキシからなる群から選択される。例示的実施形態において、Ｒは、メチル、シクロプロピルメチル、またはアリルであり、Ｒ３は、ヒドロキシまたはメトキシである。
（ａ）プロセスのステップＡ
プロセスは、式（Ｉ）を含む６−ケトモルフィナンを、アミン源、水素供与体、および遷移金属触媒と合わせることによる反応混合物の形成で始まり、式（Ｉ）を含む化合物は、還元アミノ化を受ける。式（Ｉ）を含む様々な化合物は、プロセスにおける使用に適している。例示的実施形態において、Ｒは、メチル、アリル、またはシクロプロピルメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８は、水素であり、Ｒ３は、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ１４は、水素またはヒドロキシである。式（Ｉ）を含む代表的な化合物は、下に描かれているヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、オキシモルホン、ナロキソン、およびナルトレキソンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００１９】
【化６】
0005697215.tif 000012
（ｉ）アミン源
反応混合物は、式Ｒ６ＮＨ２を含むアミン源も含み、式中、Ｒ６は、水素、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群から選択される。Ｒ６が、水素である実施形態において、アミン源、アンモニア（ＮＨ３）は、アンモニウム塩により提供される。アンモニウム塩は、無機アニオンまたは有機アニオンを含むことがある。適当な無機アニオンの非限定的な例は、重炭酸、炭酸、塩化物、水酸化物、硝酸、リン酸、硫化物、および硫酸イオンを包含する。適当な有機アニオンの例は、安息香酸、ブタン酸、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、および酒石酸（ｔａｒｔａｒａｔｅ）イオンを包含するが、それらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、アンモニウム塩は、酢酸アンモニウムである。
【００２０】
Ｒ６が、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルである実施形態において、アミン源は、一級アミンである。好ましい実施形態において、Ｒ６は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式、またはヘテロ環式である。適当な一級アミンの非限定的な例は、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、アリルアミン、Ｎ−ベンジルアミン（ｎ−ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ）、アニリン（すなわち、フェニルアミン）、メタノールアミン、エタノールアミン、およびアラニンまたはアラニンのメチルエステルなどのアミノ酸を包含する。
【００２１】
式（Ｉ）を含む化合物とアミン源のモル比は、アミン源が、アンモニウム塩であるか一級アミンであるかに応じて変わることがありかつ変わるであろう。アミン源が、アンモニウム塩である実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物とアンモニウム塩のモル比は、典型的には、約１：２から約１：２０までの範囲であろう。アミン源が、アンモニウム塩である一部の実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物とアンモニウム塩のモル比は、約１：２から約１：５まで、約１：５から約１：１０まで、約１：１０から約１：１５まで、または約１：１５から約１：２０までの範囲であってよい。アミン源が、アンモニウム塩である好ましい実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物とアンモニウム塩のモル比は、約１：１１から約１：１３までの範囲であってよいか、より好ましくは、約１：１２である。アミン源が、一級アミンである実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物と一級アミンのモル比は、典型的には、約１：１から約１：５までの範囲であろう。アミン源が、一級アミンである様々な実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物と一級アミンのモル比は、約１：１から約１：２まで、約１：２から約１：３まで、または約１：３から約１：５までの範囲であってよい。アミン源が、一級アミンである好ましい実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物と一級アミンのモル比は、約１：１．２５から約１：２までの範囲であってよい。
【００２２】
（ｉｉ）ギ酸イオンを含む水素供与体
式（Ｉ）を含む化合物およびアミン源に加えて、反応混合物は、移動水素化反応が起きるように、ギ酸イオンを含む水素供与体も含む。ギ酸イオンを含む適当な水素供与体の非限定的な例は、ギ酸、ギ酸の無機塩、ギ酸の有機塩、またはギ酸と有機塩基の混合物を包含する。ギ酸の適当な無機塩は、ギ酸カルシウム、ギ酸セシウム、ギ酸リチウム、ギ酸マグネシウム、ギ酸カリウム、およびギ酸ナトリウムを包含するが、それらに限定されるものではない。ギ酸の適当な有機塩の非限定的な例は、ギ酸アンモニウム、ギ酸エチル、ギ酸メチル、ギ酸アミン（ａｍｉｎｅ  ｆｏｒｍａｔｅ）、ギ酸ブチル、ギ酸プロピル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリエチル、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸トリメチルアンモニウムなどを包含する。ギ酸と合わせるのに適している有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを包含するが、それらに限定されるものではない。例示的実施形態において、水素供与体は、ギ酸と有機塩基の混合物を含み、有機塩基は、トリエチルアミンである。
【００２３】
式（Ｉ）を含む化合物と水素供与体のモル比は、変わることがありかつ変わるであろう。一般に、式（Ｉ）を含む化合物と水素供与体のモル比は、約１：１から約１：２０までの範囲であろう。様々な実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物と水素供与体のモル比は、１：１から約１：３、約１：３から約１：１０、または約１：１０から約１：２０までの範囲であってよい。好ましい実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物と水素供与体のモル比は、１：１１から約１：１３までの範囲であってよい。水素供与体が、ギ酸およびトリエチルアミンを含む例示的実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物とトリエチルアミンのモル比は、約１：１から約１：１０まで、またはより好ましくは、約１：３から約１：５までの範囲であってよい。水素供与体は、反応混合物中にゆっくりと導入されることがある。例えば、水素供与体は、反応混合物に少量ずつ分けて添加されるか滴下されることがある。
【００２４】
（ｉｉｉ）遷移金属触媒
反応混合物は、遷移金属触媒も含む。本明細書で使用されているように、遷移金属触媒は、少なくとも１つの配位子と錯体を形成している少なくとも１つの金属を含む。触媒遷移金属錯体の金属は、ルテニウム、オスミウム、ロジウム、イリジウム、パラジウム、または白金であってよい。好ましい実施形態において、遷移金属は、ルテニウム、イリジウム、またはロジウムであってよい。遷移金属の原子価状態は、変わることがある。例えば、適当な遷移金属の非限定的な例は、ルテニウム（ＩＩ）、ルテニウム（ＩＩＩ）、ルテニウム（ＩＶ）、オスミウム（ＩＩ）、オスミウム（ＩＩＩ）、オスミウム（ＩＶ）、ロジウム（Ｉ）、ロジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（ＩＶ）、パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＶ）、白金（ＩＩ）、および白金（ＩＶ）を包含する。典型的には、錯体における金属の配位子に対する比は、約１：１である。触媒遷移金属錯体の配位子は、単座または二座の窒素供与体、リン供与体配位子、シクロペンタジエニル配位子、アレーン配位子、オレフィン配位子、アルキン配位子、ヘテロシクロアルキル配位子、ヘテロアリール配位子、水素化物配位子、アルキル配位子、またはカルボニル配位子であってよい。
【００２５】
好ましい実施形態において、触媒遷移金属錯体は、ジクロロ（アレーン）Ｒｕ（ＩＩ）ダイマー、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）Ｒｕ（ＩＩ）ダイマー、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）二酢酸塩、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）二塩化物、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）二臭化物、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）二ヨウ化物、［ＲｕＣｌ（（ＲまたはＳ）ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｃｌ、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）ダイマー、Ｒｕ（ＩＩＩ）塩化物、ＲｕＣｌ３水和物、Ｒｕ（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、テトラアルキルアンモニウムＲｕＣｌ４、またはピリジニウムＲｕＣｌ４であってよい。例示的実施形態において、遷移金属触媒は、ジクロロ（ｐ−シメン）Ｒｕ（ＩＩ）ダイマーであってよい。
【００２６】
他の実施形態において、触媒遷移金属錯体は、少なくとも１つの金属が、窒素、酸素、またはリン供与体原子を使用して少なくとも１つの二座のキラル配位子と錯体を形成している不斉触媒であってよい。これらの触媒は、野依触媒と呼ばれることがあり、例えば、ＵＳ５，６９３，８２０（Ｈｅｌｍｃｈｅｎら）およびＲ．Ｎｏｙｏｒｉら、Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｂｙ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｈｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｏ−  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋｅｔｏｎｅｓ、Ａｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．  ２００１、４０、４０〜７３頁により完全に記載されている。１例において、キラル配位子は、下に示されているように、式（６７０）、（６８０）、（６９０）、または（７００）を含むことがあり、
【００２７】
【化７】
0005697215.tif 000013
式中、Ｒ６７１、Ｒ６７２、Ｒ６７３、Ｒ６８１、Ｒ６９１、Ｒ６９２、Ｒ７０１、およびＲ７０２は、独立して、アルキルまたはアリールであり、式（６９０）のＲ６９１およびＲ６９２ならびに式（７００）のＲ７０１およびＲ７０２、ならびにそれらが結合している炭素原子は、環式または二環式の化合物を形成していてもよい。上の構造において、「＊」は、キラル炭素原子を示している。不斉触媒のキラル炭素の立体配置は、ＲＲ、ＲＳ、ＳＲ、またはＳＳであってよい。
【００２８】
一実施形態において、配位子は、式（６７０）を含み、Ｒ６７２およびＲ６７３は、各々フェニルであり、Ｒ６７１は、アリールである。この実施形態の別の例において、Ｒ６７１は、トリル、メシチル、またはナフチルである。代替実施形態において、配位子は、式（６８０）を含み、Ｒ６８１は、トリル、メシチル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、またはナフチルである。別の例において、配位子は、式（６９０）を含み、Ｒ６９１およびＲ６９２は、水素であり、したがって、化合物、アミノエタノールを形成する。代替例において、配位子は、式（６９０）を含み、Ｒ６９１およびＲ６９２は、下記の化合物
【００２９】
【化８】
0005697215.tif 000014
を形成するように選択される。
【００３０】
別の実施形態において、配位子は、式（７００）に該当し、Ｒ７０１およびＲ７０２は、水素であり、したがって、化合物、エチレンジアミンを形成する。
【００３１】
好ましい例において、キラル配位子は、ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２，−ジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２，−ジアミン、ｄｌ−Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１，２−エチレンジアミン、またはＮ−トシル−１，２−ジアミノシクロヘキサンであってよい。
【００３２】
適当なルテニウムまたはロジウム不斉触媒は、下記の、
【００３３】
【化９】
0005697215.tif 000015
を包含する。
【００３４】
式（Ｉ）を含む化合物および遷移金属触媒のモル比は、例えば、遷移金属触媒の性質に応じて変わることがありかつ変わるであろう。一般に、式（Ｉ）を含む化合物および遷移金属触媒のモル比は、約１：０．０００１から約１：０．０１までの範囲であろう。一部の実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物および遷移金属触媒のモル比は、約１：０．０００１から約１：０．００１まで、またはより好ましくは、約１：０．００１から約１：０．０１までの範囲であってよい。
【００３５】
（ｉｖ）溶媒
反応混合物は、本明細書に詳述されているように、溶媒も含む。溶媒は、プロセスにおいて使用される出発基質および反応剤に応じて変わることがありかつ変わるであろう。溶媒は、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、非極性溶媒、またはそれらの組合せであってよい。プロトン性溶媒の適当な例は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、水、およびそれらの組合せを包含するが、それらに限定されるものではない。適当な非プロトン性溶媒の非限定的な例は、アセトニトリル、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、トリクロロメタン、およびそれらの組合せを包含する。非極性溶媒の適当な例は、アルカンおよび置換されたアルカン溶媒（シクロアルカンを包含する）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、それらの組合せなどを包含するが、それらに限定されるものではない。用いられることがある具体的な非極性溶媒は、例えば、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジエチレングリコール、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソプロピル、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの組合せを包含する。例示的溶媒は、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、酢酸エチル、エタノール、およびメタノールを包含する。アミン源が、一級アミンである実施形態において、好ましい溶媒は、アセトニトリルである。アミン源が、アンモニウム塩である実施形態において、好ましい溶媒は、エタノールである。
【００３６】
一般に、溶媒の、式（Ｉ）を含む化合物に対する重量比は、約０．５：１から約１００：１までの範囲であろう。様々な実施形態において、溶媒の、式（Ｉ）を含む化合物に対する重量比は、０．５：１から約５：１まで、約５：１から約２５：１まで、または約２５：１から約１００：１までの範囲であってよい。好ましい実施形態において、溶媒の、式（Ｉ）を含む化合物に対する重量比は、約２：１から約１０：１までの範囲であってよい。
【００３７】
（ｖ）反応条件
一般に、反応は、約２０℃から約１００℃まで、またはより好ましくは、約２０℃から約６０℃までの範囲である温度にて行われるであろう。様々な実施形態において、反応の温度は、ほぼ室温（約２３℃）、約３０℃、約４０℃、約５０℃、または約６０℃であってよい。例示的実施形態において、反応の温度は、ほぼ室温であってよい。反応は、典型的には、周囲雰囲気および圧力下で行われる。
【００３８】
一般的に、反応は、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）などの、当業者に公知である任意の方法により決定されるように、反応が完了するまで十分な時間にわたって進めることが可能である。反応の時間は、約１２時間から３日超までの範囲であってよい。一部の実施形態において、反応は、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、または８４時間にわたって進めることが可能であってよい。この文脈において、「完了した反応」とは、一般的に、反応混合物が、有意に減少した量の式（Ｉ）を含む化合物を含有することを意味する。典型的には、反応混合物中に残っている式（Ｉ）を含む化合物の量は、約３％未満、好ましくは、約１％未満であってよい。
【００３９】
（ｂ）中間体化合物
プロセスのステップＡの間に、式（Ｉ）を含む化合物は、反応スキーム１に描かれているように、式（ＩＩ）を含む第一中間体化合物に変換される。具体的には、６−ケト部分は、式（ＩＩ）を含む化合物が、６−イミンモルフィナンのビス−ギ酸塩であるように、６−イミン部分に変換される。式（ＩＩ）を含む化合物の６−イミン部分は、その場で、反応スキーム１に示されているように、式（ＩＩ）を含む化合物の６−α−アミノエピマーに変換される。さらに、反応混合物の溶媒は、共沸的に乾燥され、それによって、式（ＩＩＩ）を含む化合物の形成をさらに推進することがある。
【００４０】
式（ＩＩＩ）を含む６−α−アミノモルフィナンのビス−ギ酸塩は、反応混合物から沈殿することがあり、標準的手順を使用して反応混合物から回収されることがある。他の実施形態において、式（ＩＩＩ）を含む化合物は、当業者に公知である標準的手順を使用して反応混合物から単離されることがある。
【００４１】
（ｃ）プロセスのステップＢ
プロセスは、式（ＩＩＩ）を含む化合物をプロトン受容体と接触させることをさらに含み、式（ＩＶ）を含む化合物が形成される。様々なプロトン受容体は、プロセスのこのステップにおいて使用するのに適している。一般に、プロトン受容体は、約９超のｐＫａを有するであろう。この特性を有する適当なプロトン受容体は、アンモニア、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ３など）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＬｉＣＯ３など）、炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３など）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）、有機塩基（例えば、ピリジン、メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、および上のうちのいずれかの混合物を包含する。好ましい実施形態において、プロトン受容体は、アンモニア、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムであってよい。例示的実施形態において、プロトン受容体は、アンモニアであってよい。
【００４２】
典型的には、反応物に添加されるプロトン受容体の量は、９と１０の間の値に反応混合物のｐＨを調整するのに十分であろう。反応混合物のｐＨは、１０を超えないことが好ましい。一部の実施形態において、反応混合物のｐＨは、約９．０から約９．２まで、約９．２から約９．４まで、約９．４から約９．６まで、約９．６から約９．８まで、または約９．８から約１０．０までの範囲であってよい。例示的実施形態において、反応混合物のｐＨは、約９．３から約９．６までの範囲であってよい。プロトン受容体は、望ましいｐＨに達するまで、反応混合物に少量ずつ分けて添加されるか滴下されることがある。
【００４３】
反応混合物は、プロトン性溶媒をさらに含む。適当なプロトン性溶媒は、（ＩＩ）（ａ）（ｉｖ）項で上に列挙されている。例示的実施形態において、プロトン性溶媒は、水であってよい。
【００４４】
典型的には、反応は、室温で反応が完了するまで十分な時間にわたって進めることが可能である。一般的に、式（ＩＶ）を含む化合物は、反応混合物から沈殿する。したがって、反応は、さらなる沈殿が形成されない場合に完了であってよい。あるいは、反応は、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）などの、当業者に公知であるいずれかにより完了と決定されることがある。この文脈において、「完了した反応」とは、一般的に、反応混合物が、反応の始めに存在する各々の量と比較して有意に減少した量の式（ＩＩＩ）を含む化合物および有意に増加した量の式（ＩＶ）を含む化合物を含有することを意味する。典型的には、反応混合物中に残っている式（ＩＩＩ）を含む化合物の量は、約３％未満、好ましくは、約１％未満であってよい。
【００４５】
式（ＩＶ）を含む化合物は、当業者に公知である技法を使用して反応混合物から単離されることがある。適当な技法の非限定的な例は、沈殿、抽出、クロマトグラフィー、および結晶化を包含する。
【００４６】
式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、変わることがありかつ変わるであろう。典型的には、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、少なくとも約６０％であってよい。一実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約６０％から約７０％までの範囲であってよい。別の実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約７０％から約８０％までの範囲であってよい。さらなる実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約８０％から約９０％までの範囲であってよい。さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約９０％超であってよい。
【００４７】
アミン源が、アンモニウム塩である実施形態において、最終生成物は、式（Ｖ）
【００４８】
【化１０】
0005697215.tif 000016
を含むＮ−ホルミル−６−α−アミノモルフィナンをさらに含み、
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１４は、反応スキーム１で上に定義されている通りである。
【００４９】
式（ＩＶ）または（Ｖ）を含む化合物は、そのままで使用されるか、当業者によく知られている技法を使用して別の化合物に変換されることがある。式（ＩＶ）または（Ｖ）を含む化合物は、薬学的に許容される塩に変換されることもある。薬学的に許容されるカチオンは、金属イオンおよび有機イオンを包含する。より好ましい金属イオンは、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および他の生理学的に許容される金属イオンを包含するが、それらに限定されるものではない。例示的カチオンは、それらの通常の原子価でアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛を包含する。好ましい有機カチオンは、部分的に、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎメチルグルカミン）およびプロカインを包含するプロトン化された三級アミンおよび四級アンモニウムカチオンを包含する。例示的な薬学的に許容される酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサル酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸などを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００５０】
一般に、本発明のプロセスにより調製される１つまたは複数の化合物は、最終生成物が、６−β−アミノエピマー約５％未満を含むという点でエナンチオマー的に純粋である。一部の実施形態において、最終生成物は、６−β−アミノエピマー約２％未満を含むことがある。さらなる実施形態において、最終生成物は、６−β−アミノエピマー約１％未満を含むことがある。
【００５１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のうちのいずれかを含む化合物は、偏光の回転に関して（−）または（＋）配向を有することがある。より具体的に、モルフィナンの各キラル中心は、ＲまたはＳ立体配置を有することがある。本明細書に記載されている化合物は、少なくとも４つのキラル中心、すなわち、炭素Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３、およびＣ−１４を有することがある。各キラル中心において、炭素原子における立体化学は、独立して、ＲまたはＳである。Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３、およびＣ−１４の立体配置は、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲ、またはＳＳＳＳであってよく、ただし、Ｃ−１５およびＣ−１６原子は、共に分子のα面の上にあるか共に分子のβ面の上にある。６−α−アミノ基、すなわち、｛−｝ＮＨＲ６は、Ｒ６の独自性（すなわち、優先度）に応じて、ＲまたはＳであってよい。
【００５２】
好ましい実施形態において、本発明のプロセスにより製造される化合物は、下に図示されている化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩であり、
【００５３】
【化１１】
0005697215.tif 000017
式中
Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アルケニル、アリール、およびヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、および保護基なる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素およびヒドロキシからなる群から選択される。
【００５４】
好ましい実施形態において、Ｒは、メチル、シクロプロピルメチル、またはアリルであり、Ｒ３は、水素またはメチルである。
【００５５】
（ｉｉｉ）組成物
本発明のさらなる態様は、式（ＩＶ）の化合物および式（ＩＶ）を含む化合物の６−βアミノエピマー約５％未満を含むエピマー的に純粋な組成物を包含し、
【００５６】
【化１２】
0005697215.tif 000018
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１４は、反応スキーム１で上に定義されている通りである。
【００５７】
さらに、組成物の化合物は、（ＩＩ）（ｃ）項で上に詳述されているように、式（ＩＶ）を含む化合物の薬学的に許容される塩を含むことがある。
【００５８】
一実施形態において、本発明の組成物は、６−βアミノエピマー約２％未満を含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、６−βアミノエピマー１％未満を含む。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、６−α−アミノエピマー約９５％超を含む。さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、６−α−アミノエピマー約９８％超を含む。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、６−α−アミノエピマー９９％超を含む。
【００５９】
本発明の組成物は、治療有効投与量を送達する多くの異なる手段による投与のために製剤化されることがある。そのような製剤は、望まれるように、従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、およびビヒクルを含有する用量単位製剤で経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、直腸に、皮内に、経皮的に、または局所的に投与することができる。局所投与には、経皮パッチなどの経皮投与またはイオン注入装置などの使用が関わることもある。本明細書で使用されるような非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射、または注入技法を包含する。薬物の製剤化については、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（第１８版、１９９５）、およびＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９８０）で議論されている。
【００６０】
定義
本明細書に記載されている化合物は、不斉中心を有する。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性かラセミの形態で単離されることがある。具体的な立体化学または異性形態が具体的に指示されていない限り、構造のすべてのキラルな、ジアステレオマーの、ラセミの形態およびすべての幾何学的異性形態が意図されている。
【００６１】
「アシル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用されているとき、有機カルボン酸の基ＣＯＯＨからのヒドロキシ基の除去により形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−（式中、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換されたヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、または置換されたヒドロカルビルである）を示す。
【００６２】
「アシルオキシ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用されているとき、酸素連結（Ｏ）を通して結合している上に記載されているようなアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒは、「アシル」という用語に関連して定義されている通りである）を示す。
【００６３】
「アリル」という用語は、本明細書で使用されているとき、単純なアリル基（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−）を含有する化合物ばかりでなく、置換されたアリル基または環系の一部を形成するアリル基を含有する化合物も指す。
【００６４】
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、主鎖内に１から８個までの炭素原子および最大で２０個までの炭素原子を含有する低級アルキルであることが好ましい基について記載している。それらは、直鎖もしくは分枝鎖または環式であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを包含する。
【００６５】
本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、主鎖内に２から８個までの炭素原子および最大で２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルであることが好ましい基について記載している。それらは、直鎖もしくは分枝鎖または環式であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを包含する。
【００６６】
本明細書で使用されている「アルキニル」という用語は、主鎖内に２から８個までの炭素原子および最大で２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルであることが好ましい基について記載している。それらは、直鎖または分枝鎖であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを包含する。
【００６７】
本明細書で使用されている、「６−アミノ」という用語は、モルフィナンのＣ−６に共役している一級および二級のアミン部分を包含する。
【００６８】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用されているとき、「芳香族」という用語は、置換されていてもよいホモ環式またはヘテロ環式の共役した平面環または非局在化電子を含む環系を示す。これらの芳香族基は、環部分に５から１４個までの原子を含有する単環式（例えば、フランまたはベンゼン）、二環式、または三環式の基であることが好ましい。「芳香族」という用語は、下で定義されている「アリール」基を包含する。
【００６９】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用されているとき、「アリール」または「Ａｒ」という用語は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換されたフェニル、置換されたビフェニル、または置換されたナフチルなどの、置換されていてもよいホモ環式芳香族基、好ましくは、環部分に６から１０個までの炭素を含有する単環式または二環式の基を示す。
【００７０】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用されているような「カルボシクロ」または「炭素環式」という用語は、置換されていてもよい、芳香族または非芳香族の、ホモ環式環あるいは各環に５または６個の炭素原子のあることが好ましい、環の原子のすべてが炭素である環系を示す。例示的置換基は、下記の基のうちの１つまたは複数を包含する：ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ（ａｌｋｅｎｏｘｙ）、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオ。
【００７１】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用されているとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
【００７２】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子を指す。
【００７３】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用されているとき、「ヘテロ芳香族」という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子、および、好ましくは、各環に５または６個の原子を有する置換されていてもよい芳香族基を示す。ヘテロ芳香族基は、環に１または２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を有し、炭素を介して分子の残りに結合していることが好ましい。例示的な基は、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどを包含する。例示的置換基は、下記の基のうちの１つまたは複数を包含する：ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオ。
【００７４】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用されている「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環式」という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子、および好ましくは、各環に５または６個の原子を有する、置換されていてもよい、完全飽和または不飽和の、単環式または二環式の、芳香族または非芳香族の基を示す。ヘテロシクロ基は、環に１または２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を有し、炭素もしくはヘテロ原子を通して分子の残りに結合していることが好ましい。例示的なヘテロシクロ基は、上に記載されているようなヘテロ芳香族を包含する。例示的置換基は、下記の基のうちの１つまたは複数を包含する。ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオ。
【００７５】
本明細書で使用されている「炭化水素」および「ヒドロカルビル」という用語は、排他的に元素炭素および水素からなる有機化合物またはラジカルについて記載している。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を包含する。これらの部分は、アルカリール、アルケンアリール（ａｌｋｅｎａｒｙｌ）およびアルキンアリール（ａｌｋｙｎａｒｙｌ）などの他の脂肪族または環式の炭化水素基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分も包含する。他に指示がない限り、これらの部分は、１〜２０個の炭素原子を含むことが好ましい。
【００７６】
本明細書で使用されている「保護基」という用語は、酸素原子を保護することができる（したがって、保護されたヒドロキシを形成する）基を示し、保護基は、分子の残りに支障を来すことなく、保護が用いられている反応の後で、除去することができる。例示的保護基は、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、安息香酸エステル（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などを包含する。様々な保護基およびそれらの合成は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９中に見いだすことができる。
【００７７】
本明細書に記載されている「置換されたヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分および炭素鎖が、追加の置換基を含む部分を包含する、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されているヒドロカルビル部分である。これらの置換基は、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオを包含する。
【００７８】
本発明の要素またはそれらの好ましい１つまたは複数の実施形態を導入する場合、「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」という冠詞は、要素のうちの１つまたは複数が存在することを意味することが意図されている。「含む」、「包含する」および「有する」という用語は、包括的であることが意図されており、列挙された要素以外の追加要素が存在し得ることを意味する。
【００７９】
本発明について詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を逸脱することなく修正および変形が可能であることは明らかであろう。
【実施例】
【００８０】
下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態を明らかにするために包含される。実施例に開示されている技法が、本発明の実施において十分に機能する発明者らにより発見された技法に相当することは、当業者により理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、多くの変更が、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、開示されている具体的な実施形態において行うことができ、それでもなお同様または類似の結果を得ることができ、したがって、示されているすべての事柄が、例示であって限定する意味ではないと解釈されるべきであることを理解するべきである。
【００８１】
（実施例１）
（−）−オキシモルホンのベンジルアミンとの還元アミノ化
下記の反応スキームは、（−）−オキシモルホンの６−α−アミノ誘導体の調製を描いている。
【００８２】
【化１３】
0005697215.tif 000019
丸底フラスコ中に、オキシモルホン（１．２２ｇ、０．００４モル）、トリエチルアミン（２．１５ｇ、０．０２１モル、２．９６ｍＬ）、ベンジルアミン（０．９１ｇ、０．００８モル、０．９ｍＬ）、およびアセトニトリル（６．０ｍＬ）を加えた。この溶液に、＞９６％ギ酸（２．４４ｇ、０．０５３モル、２．００ｍＬ）を滴下した。５分にわたって撹拌した後、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（Ｒｕ（ＩＩ）ダイマー）（１３ｍｇ）を加え、反応混合物を、４８時間にわたって室温にて撹拌した。ＬＣは、反応が、約７５％完了していることを示した。反応混合物に、追加量のベンジルアミン（０．９１ｇ、０．００８モル、０．９ｍＬ）およびＲｕ（ＩＩ）ダイマー（１３ｍｇ）を加えた。反応物を、さらに３日にわたって撹拌した。ＬＣは、反応が、完了していることを示した。減圧下で、反応混合物を蒸発させて濃厚な油とした。濃厚な油に、蒸留水（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）を加えた。２９％  ＮＨ３／Ｈ２Ｏを、反応混合物のｐＨが９．３になるまで滴下した。沈殿が形成した。沈殿を、濾過により単離し、沈殿を、蒸留水（１０ｍＬ）で洗浄した。２４時間にわたって７５℃にてオーブン中で乾燥した後、生成物（１．３７ｇ、８６％収率）は、黄褐色の固体として単離された。
【００８３】
（実施例２）
（−）−ナルトレキソンのベンジルアミンとの還元アミノ化
ナルトレキソンの６−αアミノ誘導体を、下記の反応スキームに従って調製した。
【００８４】
【化１４】
0005697215.tif 000020
丸底フラスコ中に、ナルトレキソン（２．１８ｇ、０．００６モル）、トリエチルアミン（３．２３ｇ、０．０３２モル、４．４５ｍＬ）、ベンジルアミン（２．０５ｇ、０．０１９モル、２．０１ｍＬ）、およびアセトニトリル（１０．０ｍＬ）を加えた。この溶液に、＞９６％ギ酸（３．６７ｇ、０．０８モル、３．００ｍＬ）を滴下した。１０分にわたって撹拌した後、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（２０ｍｇ）を加え、反応混合物を、７２時間にわたって室温にて撹拌した。ＬＣは、反応が、完了していることを示した。減圧下で、反応混合物を蒸発させて濃厚な油とした。濃厚な油に、蒸留水（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）を加えた。２９％  ＮＨ３／Ｈ２Ｏを、反応混合物のｐＨが９．３になるまで滴下した。沈殿が形成し、混合物を、１８時間にわたって室温にて撹拌した。次いで、沈殿を、濾過により単離し、沈殿を、蒸留水（１０ｍＬ）で洗浄した。２４時間にわたって７５℃にてオーブン中で乾燥した後、生成物（２．５９ｇ、９３％収率）は、黄褐色の固体として単離された。
【００８５】
（実施例３）
（−）−ナルトレキソンの酢酸アンモニウムとの還元アミノ化
下記の反応スキームは、６−α−ナルトレキサミンの調製を描いている。
【００８６】
【化１５】
0005697215.tif 000021
還流冷却器を備えた丸底フラスコ中に、ナルトレキソン（２．９５ｇ、０．００９モル）、酢酸アンモニウム（７．９９ｇ、０．１０４モル）、および無水エタノール（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を、２時間にわたって還流した。還流冷却器を短経路蒸留装備と交換した後、反応溶媒約１０ｍＬを除去した。混合物を、室温まで冷却し、次いで、トリエチルアミン（４．３７ｇ、０．０４３モル、６．０２ｍＬ）を加え、＞９６％ギ酸（４．９７ｇ、０．１０８モル、４．０８ｍＬ）を滴下した。１０分の撹拌後、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（２６ｍｇ）を加えた。反応物を、６０℃にて１８時間にわたって撹拌した。ＬＣは、２つの生成物、６−α−ナルトレキサミンおよびＮ−ホルミル−６α−ナルトレキサミンが存在していることを示した。この反応混合物を、６０℃にてさらに２４時間にわたって撹拌した。ＬＣは、６−α−ナルトレキサミンが残っていないことを示した。混合物を、減圧下で蒸発させて濃厚な油とした。この油に、蒸留水（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）を加えた。２９％  ＮＨ３／Ｈ２Ｏを、混合物のｐＨが９．３になるまで滴下した。沈殿が形成し、濾過により単離した。沈殿を、蒸留水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、２４時間にわたって７５℃にて乾燥すると、Ｎ−ホルミル−６−α−ナルトレキサミン（２．８７ｇ、８９％収率）が得られた。
【００８７】
（実施例４）
（−）−ナルトレキソンのアラニン−メチルエステルとの還元アミノ化−反応Ｉ
ナルトレキソンの６−αアミノ誘導体を、下記の反応スキームに従って調製した。
【００８８】
【化１６】
0005697215.tif 000022
丸底フラスコ中に、ナルトレキソン（３．０５ｇ、０．００９モル）、アラニンのメチルエステル塩酸塩（２．４９ｇ、０．０１８モル）、トリエチルアミン（４．５２ｇ、０．０４５モル、６．２３ｍＬ）、およびジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（２７ｍｇ）を加えた。＞９６％ギ酸（５．１４ｇ、０．１１２モル、４．２１ｍＬ）を滴下した。混合物を、２４時間にわたって４０℃まで加熱した。ＬＣは、反応が完了していることを示した。減圧下で、溶媒を蒸発させて濃厚な油とした。残渣を、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶かし、蒸留水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し、蒸発させて油とし、生成物を、１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  Ｇ６０、２０ｇ）により単離した。所望の画分を蒸発させて固体（２．５２ｇ、６６％収率）とし、次いで、室温にて真空下で一夜にわたって乾燥した。
【００８９】
（実施例５）
（−）−ナルトレキソンのエタノールアミンとの還元アミノ化
下記の反応スキームは、ナルトレキソンの６−α−アミノ誘導体の調製を描いている。
【００９０】
【化１７】
0005697215.tif 000023
丸底フラスコ中に、ナルトレキソン（１．７０ｇ、０．００５モル）、エタノールアミン（０．６１ｇ、０．０１モル、０．５９ｍＬ）、トリエチルアミン（３．０２ｇ、０．０３０モル、４．１６ｍＬ）、およびジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（１５ｍｇ）を加えた。＞９６％ギ酸（２．８７ｇ、０．０６２モル、２．３５ｍＬ）を滴下した。混合物を、７２時間にわたって２５℃にて撹拌した。ＬＣは、反応が完了していることを示した。減圧下で、溶媒を蒸発させて濃厚な油とした。残渣を、蒸留水（１０ｍＬ）に溶かし、ｐＨを、２９％  ＮＨ３／Ｈ２Ｏを使用して９．６に調整した。ゴム状の半固体が得られた。全水溶液を、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４（２ｇ）で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて濃厚な油とした。生成物（１．５６ｇ、８１％収率）を、１００％酢酸エチルで溶出する重力カラムクロマトグラフィーにより単離した。所望の画分を蒸発させ、残渣を、室温にて２４時間にわたって真空下で乾燥した。
【００９１】
（実施例６）
（−）−ナルトレキソンのアニリンとの還元アミノ化
ナルトレキソンの６−α−アミノ誘導体を、下記の反応スキームに従って調製した。
【００９２】
【化１８】
0005697215.tif 000024
丸底フラスコ中に、ナルトレキソン（２．５１ｇ、０．００７モル）、アニリン（１．３７ｇ、０．０１５モル、１．３４ｍＬ）、トリエチルアミン（４．４６ｇ、０．０４４モル、６．１５ｍＬ）、およびジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（２３ｍｇ）を加えた。＞９６％ギ酸（４．２３ｇ、０．０９２モル、３．８ｍＬ）を滴下した。混合物を、７２時間にわたって２５℃にて撹拌した。ＬＣは、反応が完了していることを示した。減圧下で、溶媒を蒸発させて濃厚な油とした。残渣を、蒸留水（１０ｍＬ）に溶かし、ｐＨを、２９％  ＮＨ３／Ｈ２Ｏを使用して９．６に調整した。ゴム状の半固体が得られた。この混合物を、室温にて１６時間にわたって撹拌した。続いて、固体は再び溶けた。有機構成成分を、クロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４（２ｇ）で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて濃厚な油とした。生成物（２．４０ｇ、７８％収率）を、２．５％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出する重力カラムクロマトグラフィーＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  Ｇ６０、１５ｇ）により単離した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、残渣を、室温にて一夜にわたって真空下で乾燥した。
【００９３】
（実施例７）
（−）−ナルトレキソンのアラニン−メチルエステルとの還元アミノ化−反応ＩＩ
下記の反応スキームは、ナルトレキソンの６−α−アミノ誘導体の調製を描いている。
【００９４】
【化１９】
0005697215.tif 000025
丸底フラスコ中に、ナルトレキソン（２．８０ｇ、０．００８モル）、β−アラニンメチルエステル塩酸塩（２．２３ｇ、０．０１６モル）、およびアセトニトリル（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を、３時間にわたって２５℃にて撹拌した。次いで、トリエチルアミン（４．９８ｇ、０．０４９モル、６．８６ｍＬ）を加え、続いて、＞９６％ギ酸（４．７２ｇ、０．１０３モル、３．８７ｍＬ）を滴下した。ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（２５ｍｇ）と、続いて、触媒が反応物中に導入されたことを確かにするためのアセトニトリル（２ｍＬ）を加えた。反応物を、３６時間にわたって室温（２３℃〜２５℃）にて撹拌した。細かい沈殿が、フラスコ内に存在した。ＬＣ／ＭＳは、生成物（ＭＨ＋：４２９ｇ／モル）および一部のナルトレキソール（ＭＨ＋：３４４ｇ／モル）の存在を示した。減圧下で、混合物を蒸発させて濃厚な油／半固体とした。残渣を、蒸留水（２０ｍＬ）に溶かし、ｐＨを、２９％  ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（約１．５ｍＬ）を使用して９．４に調整した。混合物を、７２時間にわたって２５℃にて撹拌した。初めに、固体が、アンモニアの添加後に形成したが、続いて、固体を再び溶かした。有機構成成分を、クロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出し、捨てた。水層を、減圧下で蒸発させて半固体とした。ＬＣ／ＭＳは、主生成物が、遊離のカルボン酸（ＭＨ＋：４１５ｇ／モル）であることを示した。残渣を、イソプロパノール（２０ｍＬ）に溶かし、還流状態まで加熱し、次いで、濾過した。放置するとすぐ、生成物が、濾液から結晶化した。結晶の追加クロップが得られ、遊離の酸（２．４５ｇ、７２％収率）が得られた。
【００９５】
（実施例８）
（−）−ナルトレキソンのアラニン−メチルエステルとの還元アミノ化−反応ＩＩＩ
ナルトレキソンの６−α−アミノ誘導体を、下記の反応スキームに従って調製した。
【００９６】
【化２０】
0005697215.tif 000026
丸底フラスコ中に、ナルトレキソン（２．４４ｇ、０．００７モル）、β−アラニンメチルエステル塩酸塩（２．００ｇ、０．０１４モル）、およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を、２時間にわたって２５℃にて撹拌した。次いで、トリエチルアミン（４．９８ｇ、０．０４９モル、６．８６ｍＬ）を加え、続いて、＞９６％ギ酸（４．７２ｇ、０．１０３モル、３．８７ｍＬ）を滴下した。ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（２２ｍｇ）と、続いて、触媒が反応物中に導入されたことを確かにするためのアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた。反応物を、２４時間にわたって室温（２３℃〜２５℃）にて撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、生成物（ＭＨ＋：４２９ｇ／モル）および一部のナルトレキソール（ＭＨ＋：３４４ｇ／モル）の存在を示した。細かい沈殿が、反応フラスコ内に存在した。沈殿を、濾過により取り出し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した（２４時間、２３℃）。（Ｗｔ：＝１．５２ｇ）濾液を減圧下で蒸発させて濃厚な油とした。アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、溶液を、４８時間にわたって室温にて撹拌した。沈殿が形成した。沈殿を、濾過により取り出し、アセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥した。（Ｗｔ１．２８ｇ、合計：２．８０ｇ、７５％収率。）
（実施例９）
（−）−ナルトレキソンのメチルアミンとの還元アミノ化
下記の反応スキームは、ナルトレキソンの６−α−アミノ誘導体の調製を描いている。
【００９７】
【化２１】
0005697215.tif 000027
丸底フラスコ中に、ナルトレキソン（１．５５ｇ、０．００５モル）、メチルアミン塩酸塩（０．６１ｇ、０．００９モル）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた。この混合物を、５分にわたって２５℃にて撹拌した。次いで、トリエチルアミン（２．７５ｇ、０．０２７モル、３．８０ｍＬ）を加え、続いて、＞９６％ギ酸（２．６１ｇ、０．０５７モル、２．１４ｍＬ）を滴下した。ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（１４ｍｇ）と、続いて、触媒が反応物中に導入されたことを確かにするためのアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた。反応物を、２４時間にわたって室温（２３℃〜２５℃）にて撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示した。細かい沈殿が、反応フラスコ内に存在した。沈殿（ギ酸塩として同定された）を、濾過により取り出し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した（２４時間、２３℃）。（Ｗｔ：１．２０ｇ）濾液を減圧下で蒸発させて濃厚な油とした。蒸留水（１０ｍＬ）を加え、続いて、混合物のｐＨが９．４になるまで２９％  ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下した。この溶液を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４（２．５ｇ）で乾燥し、濾過し、蒸発させてペースト状の固体とし、生成物（０．５１ｇ）を形成させた。初めに得られたギ酸塩を、蒸留水（５ｍＬ）に溶かした。２９％  ＮＨ３／Ｈ２Ｏを、ｐＨが９．４になるまで加えた。この溶液を、０℃まで冷却し、次いで、１時間にわたって撹拌すると、沈殿が形成した。沈殿を、濾過により取り出し、固体を、蒸留水（５ｍＬ）で洗浄し、４８時間にわたって２５℃にて真空下で乾燥した。固体重量：０．９７ｇ。生成物の合わせた重量（１．４８ｇ、９２％収率）。
【００９８】
（実施例１０）
（＋）−ナルトレキソンのメチルアミンとの還元アミノ化
（＋）−ナルトレキソンの６−α−アミノ誘導体を、下記の反応スキームに従って調製した。
【００９９】
【化２２】
0005697215.tif 000028
丸底フラスコ中に、（＋）−ナルトレキソン（０．６０ｇ、０．００２モル）、アセトニトリル（４．０ｍＬ）、次いで、メチルアミン塩酸塩（０．２４ｇ、０．００４モル）を充填した。この混合物を、５分にわたって室温にて撹拌し、次いで、トリエチルアミン（０．８９ｇ、０．００９モル、１．２２ｍＬ）を加えた。この混合物を、５℃まで冷却した（氷／水浴）。＞９６％ギ酸（１．０１ｇ、０．０２２モル、０．８３ｍＬ）を滴下した。ギ酸の添加が完了した後、ジクロロ（ｐ−シメン）Ｒｕ（ＩＩ）ダイマー（５ｍｇ、０．００８ミリモル）を加えた。反応フラスコの側面を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を、２４時間にわたって室温にて撹拌すると、ＨＰＬＣによる分析は、反応が完了していることを示した。混合物を、減圧下で蒸発させて濃厚な油とした。この油に、蒸留水（１０ｍＬ）を加え、次いで、この溶液のｐＨを、２９％  ＮＨ３／Ｈ２Ｏを使用して９．５に調整した。撹拌した後、沈殿が形成した。生成物（５４０ｍｇ、０．００１５モル、８６％収率）を、濾過により単離した。固体を、蒸留水（５．０ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって真空下で乾燥すると、灰色がかった白色の生成物が得られた。