(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フドステインと塩酸ブロムヘキシンを含有する、杯細胞の過形成を抑制するための医薬組成物である、気管支炎、ＣＯＰＤ、又は気管支喘息の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、杯細胞の過形成を抑制するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な気道の表面の多くは線毛上皮細胞で被われており、その中に気道粘液を産生する杯細胞が散在し、気道分泌液と線毛との協調作用により異物を排除している。しかし、気道分泌が亢進すると、気道分泌液又は気道分泌液と異物との混合物が気道内に貯留して、細菌増殖の温床となるため、気道感染を反復したり気道閉塞をきたしたりすることが知られている。また、喫煙、種々の大気汚染物質又はアレルゲンの吸入、気道感染等で、気道分泌亢進のみならず杯細胞の過形成等が惹起され、これが長引くと急性呼吸器疾患から慢性難治性呼吸器疾患へ移行してしまう恐れがある（以上、例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
このような悪循環を防ぐためには、急性期における通常の去痰剤による治療のみならず杯細胞過形成を抑制するための対処も必要である。これまでに、杯細胞過形成抑制作用を有する薬剤としてフドステインが知られている。フドステインは２００１年に本邦で開発された薬剤であり、慢性気管支炎、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患における去痰の適応症を有する薬剤である（以上、例えば、非特許文献２参照）。
【０００４】
これまでに、フドステイン含有医薬組成物として以下のものが報告されている。
１）解熱鎮痛作用を有する薬剤との配合（特許文献１参照）。
２）鎮咳作用を有する薬剤との配合（特許文献２参照）。
【０００５】
すなわち、現在のところ、フドステインと他の去痰剤との併用について報告又は示唆した文献は見当たらず、当然ながら、その併用効果については不明であった。
【０００６】
また、フドステイン以外の去痰剤、すなわち、塩酸アンブロキソール、塩酸ブロムヘキシン、塩酸Ｌ−システイン、カルボシステイン等には杯細胞過形成抑制作用は認められないことが動物試験により判明している（非特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００２／０９６４０６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／０９６４０５号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】医薬ジャーナル，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．１２（２００２）ｐ１２１    〜１２６
【非特許文献２】呼吸，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．２（２００４）ｐ１４３〜１４８
【非特許文献３】Ｊｐｎ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，Ｖｏｌ．７７，Ｎｏ．１（１９    ９８）ｐ７１〜７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者は、杯細胞過形成抑制作用を有する医薬組成物について長年にわたって鋭意研究を行った結果、意外にも、単剤では杯細胞過形成抑制作用を持たないフドステイン以外の去痰剤と、フドステインとを併用することにより、フドステインの杯細胞過形成抑制作用が相乗的に高まるという結果を見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、（１）フドステインと他の去痰剤を含有する医薬組成物であり、好適には、
（２）杯細胞の過形成を抑制するための（１）に記載の医薬組成物、
（３）鎮咳又は去痰のための（１）又は（２）に記載の医薬組成物、
（４）杯細胞の過形成の抑制と、鎮咳又は去痰とを同時に行うための（１）に記載の医薬組成物、
（５）他の去痰剤が、ブロムヘキシン、アンブロキソール、Ｌ−カルボシステイン、Ｌ−メチルシステイン、アセチルシステイン、Ｌ−エチルシステイン及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１種又は２種以上である（１）乃至（４）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（６）他の去痰剤が、塩酸ブロムヘキシン又は塩酸アンブロキソールである（１）乃至（４）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（７）感冒剤として用いるための（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（８）急性又は慢性気管支炎の治療又は予防に用いるための（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（９）フドステインと他の去痰剤とが配合剤である（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の医薬組成物及び
（１０）フドステインを含有する医薬組成物と他の去痰剤を含有する医薬組成物とからなるキットである（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の医薬組成物である。
【００１１】
更に、本発明は、
（１１）フドステインと他の去痰剤とを同一の医薬組成物中に含有する（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法、
（１２）感冒剤を製造するための、（１）乃至（６）のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用、
（１３）フドステインと他の去痰剤とを同時に、順次又は別個に投与する方法及び
（１４）哺乳動物に（１）乃至（１０）のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与する、感冒の治療方法又は予防方法を提供する。
【００１２】
本発明における、「フドステイン」とは、（−）−（R）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）プロピオン酸であり、その薬理上許容される塩をも含むが、好適には、（−）−（R）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）プロピオン酸である。
【００１３】
本発明における、「他の去痰剤」とは、フドステイン以外の一般的に医薬の分野で使用される去痰剤であれば特に限定はないが、例えば、ブロムヘキシン、アンブロキソール、Ｌ−カルボシステイン、Ｌ−メチルシステイン、アセチルシステイン、Ｌ−エチルシステイン又はその薬理上許容される塩等であり、好適には、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、Ｌ−カルボシステイン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、アセチルシステイン又は塩酸Ｌ−エチルシステインであり、更に好適には、塩酸ブロムヘキシン又は塩酸アンブロキソールである。
【００１４】
本発明における「薬理上許容される塩」とは、本発明の「フドステイン」又は「他の去痰剤」が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
【００１５】
「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
【００１６】
「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、更に好適には、塩酸塩、臭化水素酸塩又は硫酸塩である。
【００１７】
本発明の有効成分である「フドステイン」及び「他の去痰剤」は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があるが、そのような水和物も本発明に使用される。
【００１８】
本発明において「配合剤」とは、複数の成分が混合された単一の組成物をいう。
【００１９】
本発明において「キット」とは、複数の別個の組成物を一式にして用いるものをいう。
【００２０】
本発明において、フドステインと他の去痰剤とは、同時に、順次又は別個に投与することができるが、一般に、臨床上は同時に投与するのが便利であり、それゆえ、フドステインと他の去痰剤とは、配合剤として投与することが好ましい。また、製剤技術上、当該両化合物を物理的に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤を同時に、順次又は別個に投与することもできる。
【００２１】
本発明における、「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。
【００２２】
本発明における、「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法がある。
【００２３】
本発明における、「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明のフドステインと他の去痰薬を含有する医薬組成物は、杯細胞の過形成を顕著に抑制するとともに、優れた鎮咳及び／又は去痰作用を有することから有用である。
【００２５】
本発明のフドステインと他の去痰薬を含有する医薬組成物は、一般に考えられる感冒等の症状の治療又は予防に有用であるが、好適には、急性又は慢性気管支炎等の症状の治療又は予防に有用であり、更に好適には、急性呼吸器感染症患者における急性気管支炎等の症状又はＣＯＰＤ、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患を有する患者における急性気管支炎等の症状の治療又は予防にも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明に用いられる去痰剤は、公知の方法によって容易に合成可能であり、また市販品を購入することによっても入手可能である。以下に、代表的な去痰剤について説明する。
【００２７】
塩酸ブロムヘキシン、Ｌ−カルボシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステインは日本薬局方ＸＩＶに収載されている。  
【００２８】
また、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−メチルシステインは日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。  
【００２９】
フドステイン及び塩酸アンブロキソールも既に医薬品として販売されており、また、公知の方法で製造することもできる。  
【００３０】
フドステインの１回投与量は、適応症、年齢及び体重等により異なるが、通常、１２０ｍｇ乃至１２００ｍｇであり、これを１日に、１乃至３回投与する。
【００３１】
固形製剤の場合において、１日投与量中のフドステインの含有量は、通常、６０ｍｇ乃至２４００ｍｇであり、好適には、１２０ｍｇ乃至１２００ｍｇであり、塩酸アンブロキソールの含有量は、通常、２ｍｇ乃至９０ｍｇであり、好適には、４．５ｍｇ乃至４５ｍｇであり、塩酸ブロムヘキシンの含有量は、通常、０．６ｍｇ乃至２４ｍｇであり、好適には、１．２ｍｇ乃至１２ｍｇであり、Ｌ−カルボシステインの含有量は、通常、７５ｍｇ乃至３０００ｍｇであり、好適には、１５０ｍｇ乃至１５００ｍｇであり、塩酸Ｌ−エチルシステイン、塩酸Ｌ−メチルシステイン又はアセチルシステインの含有量は、通常、１５ｍｇ乃至６００ｍｇであり、好適には、３０ｍｇ乃至３００ｍｇである。
【００３２】
液剤の場合において含有されるフドステインの含有量は通常、１ｍｇ／ｍＬ乃至１２００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、５ｍｇ／ｍＬ乃至８００ｍｇ／ｍＬであり、塩酸アンブロキソールの含有量は、通常、０．０３ｍｇ／ｍＬ乃至４５ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．２ｍｇ／ｍＬ乃至３０ｍｇ／ｍＬであり、塩酸ブロムヘキシンの含有量は、通常、０．００１ｍｇ／ｍＬ乃至１２ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．０５ｍｇ／ｍＬ乃至８ｍｇ／ｍＬであり、Ｌ−カルボシステインの含有量は、通常、１．２ｍｇ／ｍＬ乃至１５００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、６ｍｇ／ｍＬ乃至１００ｍｇ／ｍＬであり、塩酸Ｌ−エチルシステイン、塩酸Ｌ−メチルシステイン又はアセチルシステインの含有量は、通常、０．３ｍｇ／ｍＬ乃至３００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１ｍｇ乃至２００ｍｇである。
【００３３】
本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、交感神経興奮薬、副交感神経遮断薬、消炎酵素類、ビタミン類、生薬類等を本発明の効果を損なわない範囲で含有させることができる。
【００３４】
これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００３５】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーテイング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を添加することができる。
【実施例】
【００３６】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３７】
（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
１乃至２錠中（ｍｇ）          （１ａ）    （１ｂ）    （１ｃ）    （１ｄ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
フドステイン                  ４００      ４００      ４００      ４００
塩酸アンブロキソール            １５          −          −          −
塩酸ブロムヘキシン                −          ４          −          −
Ｌ−カルボシステイン              −          −      ５００          −
塩酸Ｌ−メチルシステイン、        −          −          −      １００
アセチルシステイン、又は、
塩酸Ｌ−エチルシステイン
乳糖                          １２０      １３０        ８０      １００
ステアリン酸マグネシウム          ８          ８        １０          ９
ヒドロキシプロピルセルロース    ２５        ２５        ３０        ２７
トウモロコシデンプン            適量        適量        適量        適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００３８】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
【００３９】
（実施例２）顆粒剤
（１）成分
（表２）
１包中（ｍｇ）              （２ａ）    （２ｂ）    （２ｃ）    （２ｄ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
フドステイン                ４００      ４００      ４００      ４００
塩酸アンブロキソール          １５          −          −          −
塩酸ブロムヘキシン              −          ４          −          −
Ｌ−カルボシステイン            −          −      ５００          −
塩酸Ｌ−メチルシステイン、      −          −          −      １００
アセチルシステイン、又は、
塩酸Ｌ−エチルシステイン
乳糖                        ９００      ５００        ８０      ４００
ポリビニルピロリドン          ２５        ２５        ３５        ３０
トウモロコシデンプン          適量        適量        適量        適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４０】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。
【００４１】
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
１乃至２カプセル中（ｍｇ）  （３ａ）    （３ｂ）    （３ｃ）    （３ｄ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
フドステイン                ４００      ４００      ４００      ４００
塩酸アンブロキソール          １５          −          −          −
塩酸ブロムヘキシン              −          ４          −          −
Ｌ−カルボシステイン            −          −      ５００          −
塩酸Ｌ−メチルシステイン、      −          −          −      １００
アセチルシステイン、又は、
塩酸Ｌ−エチルシステイン
乳糖                        ５００      ５００        ６０      ３００
ポリビニルピロリドン          ２５        ２５        ３５        ３０
トウモロコシデンプン          適量        適量        適量        適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４２】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。
【００４３】
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
３０ｍＬ中（ｍｇ）          （４ａ）    （４ｂ）    （４ｃ）    （４ｄ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
フドステイン                ４００      ４００      ４００      ４００
塩酸アンブロキソール          １５          −          −          −
塩酸ブロムヘキシン              −          ４          −          −
Ｌ−カルボシステイン            −          −      ５００          −
塩酸Ｌ−メチルシステイン、      −          −          −      １００
アセチルシステイン、又は、
塩酸Ｌ−エチルシステイン
安息香酸ナトリウム            ７０        ７０        ８０        ８０
グリセリン                  １００      １００      １５０        ２０
ポリビニルアルコール          ８０        ８０      １００        １０
白糖                      １２００    １２００    １２００    １２００
精製水                        残部        残部        残部        残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４４】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。
【００４５】
（試験例）杯細胞形成抑制効果試験
（１）被験物質
塩酸ブロムヘキシンは（株）三洋化学研究所製のものを、塩酸アンブロキソールは（株）ワイ・アイ・シー製のものを使用した。また、フドステインは三菱ウエルファーマ（株）のクリアナール錠（商品名）を乳鉢内で粉砕して使用した。
【００４６】
各被験物質は投与液量が５ｍＬ／Ｋｇになるように、試験当日に０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）液を加えて調製した。
【００４７】
（２）動物
Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊ雄性ラットの１０週齢を日本チャールズリバー（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御されたラット飼育室内でラット用ブラケットテーパーケージに５匹ずつ入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて約１週間予備飼育した。試験開始日に肉眼で動物の健康状態を観察し良好なことを確認して体重を測定し無作為に１群５匹に群分けして用いた。
【００４８】
（３）気道粘膜障害モデルの作製方法
ラットにペントバルビタール５０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内投与して麻酔させ、仰臥位に固定し、頚部喉頭側皮膚を正中に切開して、筋肉を鈍性に分離し気管を露出させた。口腔からラット用の液体気管内投与器具を用いて、気管露出部から確認しながら気管内に挿入し、１％リポポリサッカライド（ＬＰＳ）溶液を１００μＬ投与した。直ちに、気管周囲筋肉を縫合して切開部皮膚をアロンアルファで接着させて気道粘膜障害動物を作成した。
【００４９】
（４）試験
試験開始日の午前中に被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した後に、上述の方法でＬＰＳ溶液を気管内投与し、その日の夕刻に再度被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した。２日目と３日目は１日２回（午前と夕刻）被験薬（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した。  
【００５０】
４日目に体重を測定した後、ペントバルビタール麻酔下で頚動脈を切断して放血安楽死させてから、喉頭蓋部より肺までの気管を採取し、生理食塩水で洗浄後、１０％中性緩衝ホルマリン液に親せき浸漬し充分に固定した。
【００５１】
充分に固定後、気管を左右主気管支分岐部より上部約１０ｍｍで横断し、さらに上方に６ｍｍ以上の長さで横断し、管状の気管を切り出し観察材料とした。
【００５２】
常法により、管状の気管を縦断して短冊状の薄切気管標本を作製し、これをアルシアン青・ＰＡＳ染色で染色後、６ｍｍ長の範囲内の杯細胞数を顕微鏡下で計測した。なお、１例について２本の短冊状気管組織標本の杯細胞合計数を計測数とした。
【００５３】
杯細胞形成抑制率（％）を次式より求めた。  
【００５４】
（式１）
杯細胞形成抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：ＣＭＣ投与群の杯細胞数の平均値
Ｂ：被験物質投与群の杯細胞数の平均値
【００５５】
（４）試験結果
得られた杯細胞形成抑制率の結果を表５に示す。なお、各値とも１群７匹の平均値である。
【００５６】
（表５）
被験物質（投与量：ｍｇ／Ｋｇ）                      杯細胞形成抑制率（％）
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フドステイン（１００）                                      ９．４
塩酸アンブロキソール（５）                                １３．２
塩酸ブロムヘキシン（１）                                    ９．０
フドステイン（１００）＋塩酸アンブロキソール（５）        ２１．４
フドステイン（１００）＋塩酸ブロムヘキシン（１）          ３８．０
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【００５７】
表５より、フドステインに、塩酸アンブロキソール又は塩酸ブロムヘキシンすると、さらに優れた杯細胞形成抑制効果が得られることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明の、フドステインと他の去痰薬を含有する医薬組成物は、杯細胞の過形成を顕著に抑制するとともに、優れた鎮咳及び／又は去痰作用を有することから有用である。
【００５９】
本発明のフドステインと他の去痰薬を含有する医薬組成物は、一般に考えられる感冒等の症状の治療又は予防に有用であるが、好適には、急性又は慢性気管支炎等の症状の治療又は予防に有用であり、更に好適には、急性呼吸器感染症患者における急性気管支炎等の症状又はＣＯＰＤ、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患を有する患者における急性気管支炎等の症状の治療又は予防にも有用である。