(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005702138.tif 000181
［式中、
Ａは、１個ないし３個の窒素および０個または１個の酸素の環内ヘテロ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールであり；
ｎは、０ないし２の整数であり；
Ｒ１は、各々、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であるか、
または、
Ｒ１は、独立して、アルキルまたはシクロアルキルであり、各々、１個またはそれ以上のフルオロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノまたはアルキルアミノ基で置換されていることもあり；
Ｒ２は、１個または２個のＲ８基で置換されていることもあるフェニルであるか、または、１個または２個のＲ８基で各々置換されていることもあるピリジル、ピリミジニルもしくはピラジニルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロプロピル、シクロブチルまたはアルキル（１個またはそれ以上のフルオロ、ヒドロキシまたはメトキシ基で置換されていることもある）であり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６またはＲ７は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素であるか、または、アルキルまたはシクロアルキル（これらの各々は、１個またはそれ以上の水素、フルオロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノまたはアルキルアミノ基で置換されていることもある）であり；
Ｒ８は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、
水素、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０もしくは−ＮＲ９Ｒ１０であるか、または、
アルキル、シクロアルキル、単環式複素環または単環式ヘテロアリール（これらの各々は、１個またはそれ以上のフルオロ、クロロ、Ｒ１１、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されていることもある）であり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素であるか、または、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環または単環式複素環メチル（これらの各々は、１個またはそれ以上の水素、フルオロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル基で置換されていることもある）であり；
Ｒ１１は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、オキソ、アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはアリールアミノ基であり；そして、
Ｒ１３はアルキルである。］
を有する化合物、または、その生理的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体。
【請求項２】
式中、Ａが、イミダゾール−２,４−ジイル、１,３−オキサゾール−２,４−ジイル、１,３−オキサゾール−２,５−ジイル、１,２,４−オキサジアゾール−３,５−ジイル、１,３,４−オキサジアゾール−２,５−ジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２,５−ジイル、１,３−ベンゾオキサゾール−２,５−ジイルまたは１,３−ベンゾオキサゾール−２,６−ジイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
ｎが０ないし２の整数であり；
Ｒ１が、各々、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であるか、
または、
Ｒ１が、独立して、アルキルまたはシクロアルキルであり、各々、１個またはそれ以上のフルオロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノまたはアルキルアミノ基で置換されていることもあり；
そして、
Ｒ１が、存在するならば、フェニル環のＣＲ５基への結合に対してメタおよび／またはパラ位に位置する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｒ２が、構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）
【化２】
0005702138.tif 000182
［式中、
＊は、基Ａへの結合を示し；
Ｒ８は、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０または−ＮＲ９Ｒ１０であるか；または、
Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環または単環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、１個またはそれ以上のフルオロ、クロロ、Ｒ１１、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されていることもあり；
そして、
Ｒ８は、位置３、４または５で環内炭素原子に結合しており；
ここで、構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のフェニルおよびピリジルは、フルオロ、クロロまたはシアノでさらに置換されていてもよい］
を有する、１個のＲ８基で置換されているフェニル、または、１個のＲ８基で置換されているピリジルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
Ａが、イミダゾール−２,４−ジイル、１,３−オキサゾール−２,４−ジイル、１,２,４−オキサジアゾール−３,５−ジイルまたは１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２,５−ジイルであり；
ｎが０または１の整数であり；
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、フルオロアルキルオキシ、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノであり；
そして、
Ｒ１が、存在するならば、フェニル環のＣＲ５基への結合に対してメタまたはパラ位に位置し；
Ｒ２が、構造（ａ）
【化３】
0005702138.tif 000183
［式中、
＊は、基Ａへの結合を示し；
Ｒ８は、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ９であるか；または、
Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、これらの各々は、１個またはそれ以上のフルオロ、Ｒ１１、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されていることもあり；
そして、
Ｒ８は、位置３、４または５で環内炭素原子に結合している］
を有する、１個のＲ８基で置換されているフェニルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ９が、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキルまたはフルオロアルキルであり；
Ｒ１０がアルキルであり；
Ｒ１１が、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルである、
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式中、
Ａが１個ないし３個の窒素および０個または１個の酸素の環内ヘテロ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールであり；
ｎが０ないし２の整数であり；
Ｒ１が、各々、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であるか、
または、
Ｒ１が、独立して、アルキルまたはシクロアルキルであり、各々、１個またはそれ以上のフルオロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノまたはアルキルアミノ基で置換されていることもあり；
Ｒ２が、１個または２個のＲ８基で置換されていることもあるフェニル、または、１個または２個のＲ８基で置換されていることもあるピリジル、ピリミジニルもしくはピラジニルであり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロプロピル、シクロブチルまたはアルキル（１個またはそれ以上のフルオロ、ヒドロキシまたはメトキシ基で置換されていることもある）であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６またはＲ７が、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素であるか、または、アルキルまたはシクロアルキル（これらの各々は、１個またはそれ以上の水素、フルオロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノまたはアルキルアミノ基で置換されていることもある）であり；
Ｒ８は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、
水素、フルオロ、クロロ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０もしくは−ＮＲ９Ｒ１０であるか、または、
単環式複素環または単環式ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキル（これらの各々は、１個またはそれ以上のフルオロ、クロロ、Ｒ１１、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されていることもある）であり；そして、
Ｒ９およびＲ１０は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素であるか、または、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環または単環式複素環メチル（これらの各々は、１個またはそれ以上の水素、フルオロ、ヒドロキシル、アルキルオキシまたはシクロアルキルオキシ基で置換されていることもある）であり；
Ｒ１１は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、フェニル、オキソ、ヘテロアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはアリールアミノ基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒ１が、各々、独立して、アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモまたは−ＯＲ６である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ４がアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｒ２が、１個または２個のＲ８基で置換されていることもあるフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化４】
0005702138.tif 000184
を有する請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２が請求項６で定義した通りであり；そして、
Ｒ４が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル、シクロプロピル、メトキシメチルまたはメトキシエチルである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化５】
0005702138.tif 000185
を有する請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、Ｒ２が１個または２個のＲ８基で置換されていることもあるフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、および、医薬的に許容し得る希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規ヘテロアリール置換ピラゾール化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びに、過剰増殖および／または血管新生障害の処置のための、単剤としての、または、他の有効成分または治療手段と組み合わせた、これらの化合物または組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
癌は、組織の異常増殖に起因する疾患である。ある種の癌は、局所的組織に浸潤し、また、離れた器官に転移する潜在能力を有する。この疾患は、幅広く様々な器官、組織および細胞タイプで発生し得る。従って、用語「癌」は、千を超える異なる疾患の集合を意味する。
【０００３】
世界中で４.４百万人を超える人々が、２００２年に乳房、大腸、卵巣、肺または前立腺の癌と診断され、２.５百万人を超える人々が、これらの破壊的な疾患で死亡した（Globocan 2002 Report）。米国単独で、１.２５百万件を超える新たな症例と、５００,０００件を超える癌による死亡が２００５年に予測された。これらの新たな症例の大部分は、大腸（〜１００,０００件）、肺（〜１７０,０００件）、乳房（〜２１０,０００件）および前立腺（〜２３０,０００件）の癌であると予期された。癌の発生率および罹患率の両方が、１.４％の平均成長率を反映して、今後１０年で約１５％まで増加すると予測されている（American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005）。
【０００４】
癌の処置には、治癒と緩和の２つの主要なタイプがある。主な癌の治癒的治療は、外科手術および放射線照射である。これらの選択肢は、一般的に、癌が初期の局在段階で見つかる場合にのみ成功する（Gibbs JB, 2000）。一度疾患が局所的な進行癌または転移癌に進むと、これらの治療はあまり効果的ではなく、治療目標は症状の緩和および良好な生活の質の維持となる。いずれの処置様式においても、最も一般的な処置プロトコールは、外科手術、放射線療法および／または化学療法の組み合わせを含む。
【０００５】
細胞傷害性薬物（細胞減少剤としても知られる）は、治癒的処置として、または、延命もしくは症状の緩和を目的として、癌の処置に使用される。細胞傷害剤は、ネオアジュバント処置（腫瘍の縮小を目的とする初期の化学療法。それにより、外科手術および放射線照射などの局所的治療をより効果的にする）またはアジュバント化学療法（外科手術および／または局所的治療と組み合わせて、またはそれらの後に使用する）として、放射線療法および／または外科手術と組み合わされ得る。異なる薬物の組み合わせは、しばしば、単一の薬物よりも効果的である：それらは、ある種の腫瘍で、応答の増強、薬物耐性の発生の減少、および／または、生存の増加といった好結果をもたらし得る。これらの理由によって、多くの癌の処置で細胞傷害剤を組み合わせた投与計画を使用することが非常に一般的である。
【０００６】
現在使用されている細胞傷害剤は、増殖の阻止および細胞死の誘導に、様々なメカニズムを採用している。それらは、一般的に、それらの作用メカニズムに基づいて、以下の群に分類できる：微小管の重合または脱重合を妨害する、微小管モジュレーター（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビノレルビン）；ヌクレオシド類似体および他の鍵となる細胞の代謝経路の阻害剤を含む代謝拮抗剤（例えば、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサート）；ＤＮＡと直接的に相互作用する物質（例えば、カルボプラチン、シクロホスファミド）；ＤＮＡポリメラーゼおよびトポイソメラーゼＩＩを妨害するアントラサイクリン系ＤＮＡ干渉物質（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン）；および、トポイソメラーゼＩＩおよびＩの酵素活性の非アントラサイクリン系阻害剤（例えば、トポテカン、イリノテカンおよびエトポシド）。異なる細胞傷害性薬物は異なる作用メカニズムで作用するとはいえ、各々、概して、少なくとも腫瘍の一過的縮小を導く。
【０００７】
細胞傷害剤は、癌との闘争において使用するための腫瘍学者の武器庫の重要な構成要素であり続けている。現在後期の第ＩＩ相および第ＩＩＩ相治験中の薬物の大部分は、既知の作用メカニズム（チューブリン結合剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ加工）および既知の薬物クラスの増強的改善（例えば、タキサン類またはカンプトテシン類）に集中している。新規メカニズムに基づく少数の細胞傷害性薬物が最近現れてきた。これらの細胞傷害剤の作用様式には、ＤＮＡ修飾に係わる酵素［例えば、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）］の阻害、微小管の運動および細胞周期の進行に係わるタンパク質の阻害（例えば、キネシン類、オーロラキナーゼ）、および、アポトーシス経路の新規誘導剤（例えば、ｂｃｌ−２阻害剤）が含まれる。
【０００８】
細胞傷害剤は進行した固形腫瘍の患者の処置へのアプローチの最前線にあり続けているとはいえ、それらの限定された効力および狭い治療指数は、有意な副作用をもたらす。さらに、癌の基礎研究は、腫瘍の進行の中心にある特異的メカニズムに基づく、より毒性の低い治療の研究を導いた。そのような研究は、癌患者の生活の質の向上を伴う有効な治療を導くことができた。かくして、細胞分裂阻害剤と呼ばれる新しいクラスの治療剤が現れた。細胞分裂阻害剤は、それらの作用を腫瘍の安定化に向け、一般的に、より限定され、より悪性の低い副作用プロフィールを伴う。それらの開発は、癌の進行に係わる特異的な遺伝子の変化の同定、および、チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼなどの癌で活性化されるタンパク質の理解の結果であった。
【０００９】
様々な分子標的に対するいくつかの新しい薬物が、過去数年間で癌の処置に承認された。イマチニブはＡｂｌチロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置に承認された最初の低分子チロシンキナーゼ阻害剤であった。胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）において活性化される受容体チロシンキナーゼ（ｃ−ＫＩＴ）に対するイマチニブの追加的活性に基づいて、それは、後に進行ＧＩＳＴの処置に承認された。ＥＧＦＲの低分子阻害剤であるエルロチニブは、２００４年の終わりに、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置に承認された。ｃ−ＲａｆおよびＶＥＧＦＲ２を含む複数のキナーゼの阻害剤であるソラフェニブは、２００５年の１２月に、進行腎細胞癌（ＲＣＣ）の処置に承認された。最近、２００６年の１月に、数々のキナーゼの阻害剤であるスニチニブは、抵抗性または耐性ＧＩＳＴおよび進行ＲＣＣの処置に承認された。これらの低分子阻害剤は、標的化されたアプローチが様々なタイプの癌の処置に成功することを立証している。
【００１０】
腫瘍細胞標的の直接的阻害に加えて、細胞分裂阻害剤は、腫瘍の血管新生の過程を阻止するために開発されている。この過程は、連続的栄養を支える既存および新規の血管を腫瘍に供給し、従って、腫瘍成長の促進を補助する。
【００１１】
血管新生は、固形腫瘍の微小環境の一般的特徴である低酸素により引き起こされ得る。癌細胞は、細胞の代謝を再プログラムすることにより低酸素に適応し、低レベルのＯ２の存在下でエネルギーを保存し、ＡＴＰを生成させる。低酸素下での生存および増殖のために、腫瘍細胞は、既存の血管構造から新しい血管の形成を誘導する血管新生刺激因子を産生し、Ｏ２の送達を高める。この低酸素下での遺伝子転写の適応的調節は、低酸素応答遺伝子の主要な活性化因子である、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）として知られる転写因子の誘導により主に達成される（Semenza and Wang 1992; Wang and Semenza 1995)。
【００１２】
ＨＩＦ転写因子は、アルファおよびベータサブユニットのヘテロ二量体である。アルファサブユニットの３種のアイソフォームがあり、それらは、２種のベータアイソフォーム（ＡＲＮＴ１およびＡＲＮＴ２［アリール−炭化水素−受容体−核輸送体］としても知られる）とヘテロ二量体を形成する。両方のＨＩＦサブユニットは、ＰＥＲ＿ＡＲＮＴ＿ＳＩＭ（ＰＡＳ）ドメインを含有するベーシック−ヘリックス−ループ−ヘリックス（ＨＬＨ）の転写因子ファミリーのメンバーである（Wang, Jiang et al. 1995）。ＨＬＨおよびＰＡＳドメインは、ＤＮＡ結合および遺伝子転写のトランス活性化に必要である、アルファおよびベータサブユニット間のヘテロ二量体形成を媒介する（Jiang, Rue et al. 1996）。ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αと対照的に、ＨＩＦ−３αは、遺伝子のトランス活性化特性を欠く負の調節因子である可能性が最も高い（Makino, Cao et al. 2001）。ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αは、これらのタンパク質の各々が低酸素に誘導され、ＨＩＦ−１βと二量体化するので、最大の構造および機能の類似性を示す。ＨＩＦ−１βは恒常的に発現されるが、ＨＩＦ−１αの発現は、Ｏ２濃度が低下するにつれて指数関数的に増加する（Jiang, Semenza et al. 1996）。低酸素への迅速な応答を達成するために、細胞は、正常酸素圧条件下で、ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αタンパク質を連続的に合成し、ユビキチン化し、分解する。ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αタンパク質の酸素依存的分解ドメイン（ＯＤＤ）内にある２個のプロリル残基のヒドロキシル化が、フォンヒッペル−リンダウ（ＶＨＬ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体との相互作用を媒介し、このことが、それらをプロテアソーム分解に標的化する（Maxwell, Wiesener et al. 1999）。
【００１３】
ＨＩＦ−１αの過剰発現は、大腸および非小細胞肺癌を含む主要な腫瘍タイプにおいて、微小血管密度および／またはＶＥＧＦ発現の増加と関連する（Hirota and Semenza 2006）。ＨＩＦ−１αの機能喪失は、腫瘍のタイプに依存して、ヌードマウスで、血管新生および／またはグルコース代謝の抑制による様々な程度の腫瘍異種移植片の増殖の阻害をもたらした（Chen, Zhao et al. 2003; Stoeltzing, McCarty et al. 2004; Li, Lin et al. 2005; Mizukami, Jo et al. 2005; Li, Shi et al. 2006）。従って、ＨＩＦ経路の阻害剤は、抗癌治療剤として作用し得ると期待される。
【００１４】
当分野における進歩にも拘わらず、癌の処置および抗癌化合物に対する必要性が存続している。
【００１５】
本明細書に記載の化合物および組成物は、それらの塩、代謝物、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、エステルなどのプロドラッグ、多形および立体異性体を含めて、抗増殖活性を示し、従って、過剰増殖に関連する障害の予防または処置に有用である。
【００１６】
ＥＰ０９０８４５６−Ａ１、ＷＯ０１／５７０２４、ＷＯ０２／１００８２６、ＷＯ０３／０５１８３３、ＷＯ２００４／０５８１７６、ＷＯ２００４／０８９３０３、ＷＯ２００６／０８８９０３、ＷＯ２００６／１１４３１３、ＷＯ２００７／００２５５９およびＷＯ２００７／０３４２７９において、様々な３−アリールおよび／または３−ヘテロアリール置換ピラゾール誘導体および疾患の処置のためのそれらの使用が開示された。
【発明の概要】
【００１７】
本発明の説明
本発明のある実施態様は、式（Ｉ）：
【化１】
0005702138.tif 000002
を有する化合物、または、その生理的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を包含し、式中、
Ａは、ヘテロアリール（ハロゲンまたはフェニルで置換されていることもある）であるか、または、複素環であり；
ｎは、０ないし３の整数であり；
Ｒ１は、各々、独立して、ハロゲン、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であるか、
または、
Ｒ１は、独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルまたはシクロアルキルであり、各々、１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７基で置換されていることもあり；
Ｒ２は、Ａが単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは単環式もしくは二環式複素環である場合、１個、２個または３個のＲ８基で置換されていることもあるアリール、または、１個、２個または３個のＲ８基で置換されていることもあるヘテロアリールであるか、
または、
Ｒ２は、Ａが二環式もしくは三環式ヘテロアリールまたは単環式、二環式もしくは三環式複素環である場合、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル（３個までのフッ素原子で置換されていることもある）、アルキルオキシ（３個までのフッ素原子で置換されていることもある）、シクロアルキル、アリールオキシ、アロイル（aroyl）、アラルキル（aralkyl)（ハロゲンで置換されていることもある）、または、複素環（アルキルで置換されていることもある）であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｒ６、−ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７基で置換されていることもある）、または、シクロアルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｒ６、−ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７基で置換されていることもある）であり；
Ｒ５は、水素、オキソ、または、アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、−ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７基で置換されていることもある）であり；
Ｒ６またはＲ７は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素であるか、または、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルまたはシクロアルキル（これらの各々は、１個またはそれ以上の水素、ハロゲン、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されていることもある）であり；
Ｒ８は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、
水素、ハロゲン、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０もしくは−ＮＲ９Ｒ１０であるか、または、
アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルまたはシクロアルキル（これらの各々は、１個またはそれ以上のハロゲン、Ｒ１１、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されていることもある）であり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素であるか、または、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、アラルキルもしくは複素環アルキル（これらの各々は、１個またはそれ以上の水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル基で置換されていることもある）であり；
Ｒ１１は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、オキソ、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ１３］２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３］２であり；
Ｒ１２は、水素またはアルキルであり；そして、
Ｒ１３はアルキルである。
【００１８】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ａが、１個ないし３個の窒素、０個または１個の酸素および０個または１個の硫黄の環内ヘテロ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールであり；
ｎが、０ないし２の整数であり；
Ｒ１が、各々、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であるか、
または、
Ｒ１が、独立して、アルキル、シクロアルキルまたは複素環であり、各々、１個またはそれ以上のフルオロ、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７基で置換されていることもあり；
Ｒ２が、Ａが単環式もしくは二環式ヘテロアリールである場合、１個または２個のＲ８基で置換されていることもあるフェニル、または、１個または２個のＲ８基で置換されていることもあるヘテロアリールであるか、
または、
Ｒ２が、Ａが二環式ヘテロアリールである場合、シクロアルキル、フェノキシ、ベンゾイルまたはフェニルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル（１個またはそれ以上のフルオロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノまたはアルキルアミノ基で置換されていることもある）、または、シクロアルキル（１個またはそれ以上のフルオロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノまたはアルキルアミノ基で置換されていることもある）であり；
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６またはＲ７が、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素であるか、または、アルキル、シクロアルキルまたは複素環（これらの各々は、１個またはそれ以上の水素、フルオロ、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されていることもある）であり；
Ｒ８は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、
水素、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０もしくは−ＮＲ９Ｒ１０であるか、または、
アルキル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリール（これらの各々は、１個またはそれ以上のフルオロ、クロロ、Ｒ１１、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されていることもある）であり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素であるか、または、アルキル、シクロアルキル、複素環または複素環アルキル（これらの各々は、１個またはそれ以上の水素、フルオロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル基で置換されていることもある）であり；
Ｒ１１が、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、オキソ、アルキル、シクロアルキル、複素環、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
Ｒ１２が、水素またはアルキルであり；そして、
Ｒ１３がアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００１９】
好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ａが、１個ないし３個の窒素および０個または１個の酸素の環内ヘテロ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールであり；
ｎが、０ないし２の整数であり；
Ｒ１が、各々、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であるか、
または、
Ｒ１が、独立して、アルキルまたはシクロアルキルであり、各々、１個またはそれ以上のフルオロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノまたはアルキルアミノ基で置換されていることもあり；
Ｒ２が、１個または２個のＲ８基で置換されていることもあるフェニルであるか、または、１個または２個のＲ８基で各々置換されていることもあるピリジル、ピリミジニルもしくはピラジニルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロプロピル、シクロブチルまたはアルキル（１個またはそれ以上のフルオロ、ヒドロキシまたはメトキシ基で置換されていることもある）であり；
Ｒ５が、水素またはメチルであり；
Ｒ６またはＲ７が、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素であるか、または、アルキルまたはシクロアルキル（これらの各々は、１個またはそれ以上の水素、フルオロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノまたはアルキルアミノ基で置換されていることもある）であり；
Ｒ８が、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、
水素、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０もしくは−ＮＲ９Ｒ１０であるか、または、
アルキル、シクロアルキル、単環式複素環または単環式ヘテロアリール（これらの各々は、１個またはそれ以上のフルオロ、クロロ、Ｒ１１、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されていることもある）であり；
Ｒ９およびＲ１０が、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素であるか、または、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環または単環式複素環メチル（これらの各々は、１個またはそれ以上の水素、フルオロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル基で置換されていることもある）であり；
Ｒ１１が、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、オキソ、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環、フェニル、単環式ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；そして、
Ｒ１３がアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２０】
特徴的な実施態様では、本発明は、式中、Ａが、イミダゾール−２,４−ジイル、１,３−オキサゾール−２,４−ジイル、１,３−オキサゾール−２,５−ジイル、１,２,４−オキサジアゾール−３,５−ジイル、１,３,４−オキサジアゾール−２,５−ジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２,５−ジイル、１,３−ベンゾオキサゾール−２,５−ジイルまたは１,３−ベンゾオキサゾール−２,６−ジイルである、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２１】
他の特徴的な実施態様では、本発明は、式中、
ｎが０ないし２の整数であり；
Ｒ１が、各々、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であるか、
または、
Ｒ１が、独立して、アルキルまたはシクロアルキルであり、各々、１個またはそれ以上のフルオロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、フルオロアルキルオキシ、アミノまたはアルキルアミノ基で置換されていることもあり；
そして、
Ｒ１が、存在するならば、フェニル環のＣＲ５基への結合に対してメタおよび／またはパラ位に位置する、
式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２２】
さらなる特徴的な実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ２が、構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）
【化２】
0005702138.tif 000003
［式中、
＊は、基Ａへの結合を示し；
Ｒ８は、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０または−ＮＲ９Ｒ１０であるか；または、
Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環または単環式ヘテロアリールであり、これらの各々は、１個またはそれ以上のフルオロ、クロロ、Ｒ１１、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されていることもあり；
そして、
Ｒ８は、位置３、４または５で環内炭素原子に結合しており；
ここで、構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のフェニルおよびピリジルは、フルオロ、クロロまたはシアノでさらに置換されていてもよい］
を有する、１個のＲ８基で置換されているフェニル、または、１個のＲ８基で置換されているピリジルである、
式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２３】
特に好ましい実施態様では、本発明は、式中、
Ａが、イミダゾール−２,４−ジイル、１,３−オキサゾール−２,４−ジイル、１,２,４−オキサジアゾール−３,５−ジイルまたは１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２,５−ジイルであり；
ｎが０または１の整数であり；
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、フルオロアルキルオキシ、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノであり；
そして、
Ｒ１が、存在するならば、フェニル環のＣＲ５基への結合に対してメタまたはパラ位に位置し；
Ｒ２が、構造（ａ）
【化３】
0005702138.tif 000004
［式中、
＊は、基Ａへの結合を示し；
Ｒ８は、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９または−ＳＯ２Ｒ９であるか；または、
Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、これらの各々は、１個またはそれ以上のフルオロ、Ｒ１１、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されていることもあり；
そして、
Ｒ８は、位置３、４または５で環内炭素原子に結合している］
を有する、１個のＲ８基で置換されているフェニルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ９が、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して水素、アルキルまたはフルオロアルキルであり；
Ｒ１０がアルキルであり；
Ｒ１１が、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルである、
式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２４】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ａがヘテロアリールまたは複素環であり；
ｎが０ないし３の整数であり；
Ｒ１が、各々、独立して、ハロゲン、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であるか、
または、
Ｒ１が、独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルまたはシクロアルキルであり、各々、１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＲ６またはＮＲ６Ｒ７基で置換されていることもあり；
Ｒ２が、１個、２個または３個のＲ８基で置換されていることもあるアリール、または、１個、２個または３個のＲ８基で置換されていることもあるヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｒ６、−ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７基で置換されていることもある）、または、シクロアルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｒ６、−ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７基で置換されていることもある）であり；
Ｒ５が、水素、オキソ、または、アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、−ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７基で置換されていることもある）であり；
Ｒ６またはＲ７が、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素であるか、または、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルまたはシクロアルキル（これらの各々は、１個またはそれ以上の水素、ハロゲン、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されていることもある）であり；
Ｒ８は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、
水素、ハロゲン、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０もしくは−ＮＲ９Ｒ１０であるか、または、
アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルまたはシクロアルキル（これらの各々は、１個またはそれ以上のハロゲン、Ｒ１１、−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ１０基で置換されていることもある）であり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素であるか、または、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルまたはシクロアルキル（これらの各々は、１個またはそれ以上の水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはアリールアミノ基で置換されていることもある）であり；そして、
Ｒ１１は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはアリールアミノ基である、
式（Ｉ）を有する化合物を包含する。
【００２５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、各々独立して、アルキル、ハロゲンまたは−ＯＲ６である式（Ｉ）の化合物を包含する。
また他の実施態様では、本発明は、Ｒ４がアルキルである式（Ｉ）の化合物を包含する。
さらに他の実施態様では、本発明は、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物を包含する。
さらにまた他の実施態様では、本発明は、Ｒ２が１個、２個または３個のＲ８基で置換されていることもあるアリールである式（Ｉ）の化合物を包含する。
他の実施態様では、本発明は、Ａが、１,２,４−オキサジアゾール−３,５−ジイル、１,３−ベンゾオキサゾール−２,５−ジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２,５−ジイル、イミダゾール−２,４−ジイルまたは１,３−オキサゾール−２,４−ジイルである、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２６】
特徴的な実施態様では、本発明は、式（Ｉ−ａ）
【化４】
0005702138.tif 000005
の化合物を包含する。
【００２７】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２が式（Ｉ）で定義した通りであり；そして、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル、シクロプロピル、メトキシメチルまたはメトキシエチルである、
式（Ｉ−ａ）の化合物を包含する。
また他の実施態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がメチルである式（Ｉ−ａ）の化合物を包含する。
【００２８】
他の特徴的な実施態様では、本発明は、式（Ｉ−ｂ）
【化５】
0005702138.tif 000006
の化合物を包含する。
【００２９】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２が式（Ｉ）で定義した通りであり；そして、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル、シクロプロピル、メトキシメチルまたはメトキシエチルである、
式（Ｉ−ｂ）の化合物を包含する。
さらに他の実施態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がメチルである式（Ｉ−ｂ）の化合物を包含する。
【００３０】
また他の特徴的な実施態様では、本発明は、式（Ｉ−ｃ）
【化６】
0005702138.tif 000007
の化合物を包含する。
【００３１】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２が式（Ｉ）で定義した通りであり；そして、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル、シクロプロピル、メトキシメチルまたはメトキシエチルである、
式（Ｉ−ｃ）の化合物を包含する。
さらに他の実施態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がメチルである式（Ｉ−ｃ）の化合物を包含する。
【００３２】
他の実施態様では、本発明は、式（Ｉ−ｄ）
【化７】
0005702138.tif 000008
の化合物を包含する。
【００３３】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２が式（Ｉ）で定義した通りであり；そして、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル、シクロプロピル、メトキシメチルまたはメトキシエチルである、
式（Ｉ−ｄ）の化合物を包含する。
さらに他の実施態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がメチルである式（Ｉ−ｄ）の化合物を包含する。
【００３４】
また他の実施態様では、本発明は、式（Ｉ−ｅ）
【化８】
0005702138.tif 000009
の化合物を包含する。
【００３５】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ２が式（Ｉ）で定義した通りであり；そして、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ.−ブチル、シクロプロピル、メトキシメチルまたはメトキシエチルである、
式（Ｉ−ｅ）の化合物を包含する。
また他の実施態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ４がメチルである式（Ｉ−ｅ）の化合物を包含する。
【００３６】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２が、１個、２個または３個のＲ８基で置換されていることもあるアリールである、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）または（Ｉ−ｅ）の化合物を包含する。
【００３７】
さらに他の実施態様では、本発明は、式：
５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール；
３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール；
３−（４−ブロモフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール；
５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４'−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］−１,２,４−オキサジアゾール；
３−メチル−１−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）ピペリジン；
５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール；
３−（４−ブロモフェニル）−５−｛５−メチル−１−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール；
５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール；
３−（４−フルオロフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール；
４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン；
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール；
３−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン；
５−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン；
３−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール；
１−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）ピペリジン；
３−（４−ヨードフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール；
５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール；
３−［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール；
３−（４−イソプロポキシフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール；
４−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）モルホリン；
５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝アニリン；
１−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−オン；
３−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン；
４−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）モルホリン−３−オン；
２−メトキシ−Ｎ−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）アセトアミド；
１−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
を有する化合物、または、その生理的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を包含する。
【００３８】
さらに他の実施態様では、本発明は、式：
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フェニル−１,３−ベンゾオキサゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−フェノキシ−１,３−ベンゾオキサゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−ベンゾオキサゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（１−メチル−１−フェニルエチル）−１,３−ベンゾオキサゾール；
５−ベンジル−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−ベンゾオキサゾール；
５−（３−フルオロフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−ベンゾオキサゾール；
５−（２−フルオロフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−ベンゾオキサゾール；
５−（３−クロロフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−ベンゾオキサゾール；
を有する化合物、または、その生理的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を包含する。
【００３９】
他の実施態様では、本発明は、式：
６−ブロモ−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−メチル−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−メチル−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−クロロ−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
｛２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝（フェニル）メタノン；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ナフト［２,３−ｄ］イミダゾール；
６−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,７−ジヒドロイミダゾ［４,５−ｆ］インダゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−シクロヘキシル−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−［１］ベンゾフロ［２,３−ｆ］ベンゾイミダゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル；
２,２−ジフルオロ−６−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５Ｈ−［１,３］ジオキソロ［４,５−ｆ］ベンゾイミダゾール；
５−クロロ−６−フルオロ−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−ブロモ−４−メチル−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（４−フルオロフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−フルオロフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（３−フルオロフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−クロロフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（３−クロロフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（４−クロロフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
を有する化合物、または、その生理的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を包含する。
【００４０】
またさらに他の実施態様では、本発明は、式：
５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−３−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール；
３−（４,５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（４−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−［４−（４−シクロヘキシルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
を有する化合物、または、その生理的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を包含する。
【００４１】
また他の実施態様では、本発明は、式：
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フェニル−１,３−オキサゾール；
４−（４−ブロモフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−オキサゾール；
４−（４'−クロロビフェニル−４−イル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−オキサゾール；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−オキサゾール；
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,３−オキサゾール；
１−（４−｛２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）ピペリジン；
４−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イルフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−オキサゾール；
４−（４−シクロヘキサ−１−イルフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−オキサゾール；
を有する化合物、または、その生理的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を包含する。
【００４２】
定義
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のラジカルを表す。
用語「アルキル」は、例示的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび１,１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）などの、炭素および水素原子のみを含み、１個ないし８個の範囲の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のラジカルを表す。
【００４３】
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルなどの、３個ないし１４個の範囲の炭素原子を有する非芳香族性（即ち、飽和または部分不飽和）の単環式または多環式の環系を示す。多環式シクロアルキル基の例には、デカヒドロナフチルが含まれる。架橋シクロアルキル基またはスピロビシクロアルキル基の例には、アダマンチル、ノルボルニルおよびスピロ［４.４］ノニル基が含まれる。
【００４４】
用語「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、酸素の結合を介して分子の残りの部分に結合している本明細書で定義したアルキル基を示す。これらの基の代表例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００４５】
用語「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、酸素の結合を介して分子の残りの部分に結合している本明細書で定義したシクロアルキル基を示す。これらの基の代表例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシおよびシクロヘプトキシである。
【００４６】
用語「フルオロアルキル」は、１個またはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられている、本明細書で定義したアルキル基を示す。これには、各アルキル基の全水素原子がフッ素原子で置き換えられている過フルオロ置換が含まれる。これらの基の代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルである。
【００４７】
用語「フルオロアルキルオキシ」または「フルオロアルコキシ」は、１個またはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられている、本明細書で定義したアルコキシ基を示す。これには、各アルコキシ基の全水素原子がフッ素原子で置き換えられている過フルオロ置換が含まれる。これらの基の代表例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれる。
【００４８】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルなどの、６個ないし１４個の範囲の炭素原子を有する芳香族性ラジカルを表す。
【００４９】
用語「アリールオキシ」は、酸素の結合を介して分子の残りの部分に結合している本明細書で定義したアリール基を示す。これらの基の代表例は、フェノキシおよびナフトキシである。
【００５０】
用語「アロイル」は、カルボニルの結合を介して分子の残りの部分に結合している本明細書で定義したアリール基を示す。これらの基の代表例は、ベンゾイルおよびナフトイルである。
【００５１】
用語「アラルキル」は、二価アルキルの結合を介して分子の残りの部分に結合している本明細書で定義したアリール基を示す。これらの基の代表例は、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、２−フェニル−２−プロピル、３−フェニル−１−プロピルおよび４−フェニル−１−ブチルである。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から１個ないし４個の範囲のヘテロ原子を有し、炭素原子または窒素原子が存在するならば環または環系がそのような原子を介して結合していてもよい、安定な５員ないし１３員の芳香族性複素環を表す。本発明の目的上、ヘテロアリール環のラジカルは、単環式、二環式または三環式の環系であり得る。そのようなヘテロアリールラジカルの例は、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリセニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジル、ナフト［２,３−ｄ］イミダゾリルおよびイミダゾ［４,５−ｆ］インダゾリルである。
【００５３】
用語「複素環」は、窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から１個ないし４個の範囲のヘテロ原子を有し、炭素原子または窒素原子が存在するならば環または環系がそのような原子を介して結合していてもよい、安定な３員ないし１３員の飽和または部分不飽和の複素環を表す。本発明の目的上、複素環式環のラジカルは、単環式、二環式または三環式の環系であり得、縮合、架橋またはスピロ環系を含み得る。そのような複素環のラジカルの例は、テトラヒドロピラニル、アジリジル、アゼパニル、テトラヒドロフリル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１,２−ジヒドロピリジニル、１,４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、オキサゾリニル、チアゾリニルおよび１,４−ジアゼピニルである。
【００５４】
用語「複素環アルキル」は、二価アルキルの結合を介して分子の残りの部分に結合している本明細書で定義した複素環を表す。これらの基の代表例は、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、ピペラジン−２−イルメチルおよび２−（ピペラジン−１−イル）エチルである。
【００５５】
用語「アルキルアミノ」は、アミノの結合を介して分子の残りの部分に結合している本明細書で定義したアルキル基を表す。用語アルキルアミノは、さらに、２個の本明細書で定義したアルキル基が共通のアミノの結合を介して分子の残りの部分に結合している、ジアルキルアミノ部分を含む。これらの基の代表例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノである。
【００５６】
用語「シクロアルキルアミノ」は、アミノの結合を介して分子の残りの部分に結合している本明細書で定義したシクロアルキル基を表す。これらの基の代表例は、シクロプロピルアミノおよびシクロペンチルアミノである。
【００５７】
用語「アリールアミノ」は、アミノの結合を介して分子の残りの部分に結合している本明細書で定義したアリール基を表す。これらの基の代表例は、フェニルアミノおよびナフチルアミノである。
【００５８】
用語「アルキルカルボニル」は、カルボニルの結合を介して分子の残りの部分に結合している本明細書で定義したアルキルを表す。これらの基の代表例は、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソ−ブチリル、ｎ−ペンタノイル、ピバロイルおよびｎ−ヘキサノイルである。
【００５９】
用語「アルキルカルボニルアミノ」は、そのカルボニル基でアミノの結合を介して分子の残りの部分に結合している、本明細書で定義したアルキルカルボニル基を表す。これらの基の代表例は、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソ−ブチリルアミノ、ｎ−ペンタノイルアミノ、ピバロイルアミノおよびｎ−ヘキサノイルアミノである。
【００６０】
用語「アルキルオキシカルボニル」または「アルコキシカルボニル」は、カルボニルの結合を介して分子の残りの部分に結合している本明細書で定義したアルコキシ基を表す。これらの基の代表例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００６１】
本明細書で、化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの単語の複数形が使用される場合、これは、単数の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると解釈される。
【００６２】
本発明の化合物は、様々な所望の置換基の位置および性質に依存して、１個またはそれ以上の不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在し得、単一の不斉中心の場合、ラセミ混合物を、そして、複数の不斉中心の場合、ジアステレオマー混合物をもたらす。ある種の例では、不斉は、また、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環を連結する中心の結合などの、所定の結合についての限定された回転に起因して存在し得る。また、環上の置換基は、シスまたはトランス形のいずれかで存在し得る。全てのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が、本発明の範囲に含まれることを意図する。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を奏するものである。分離された純粋な、または、部分的に精製された、本発明の化合物の異性体および立体異性体またはラセミもしくはジアステレオマーの混合物も、本発明の範囲に含まれる。そのような物質の精製および分離は、当分野で知られる標準的な技法により達成できる。
【００６３】
光学異性体は、常套法による、例えば、光学活性の酸または塩基を使用するジアステレオ異性体の塩の形成または共有結合したジアステレオマーの形成による、ラセミ混合物の分割により得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的および／または化学的差異に基づいて、当分野で知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。次いで、光学活性の塩基または酸を、分離したジアステレオマーの塩から遊離させる。光学異性体の別の分離方法は、常套の誘導体化を伴うか、または伴わない、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択された、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用を含む。適するキラルＨＰＬＣカラムは、Daicel により製造されており（例えば、Chiracel OD および Chiracel OJ など）、全て日常的に選択できる。誘導体化を伴うか、または伴わない、酵素的分離も有用である。本発明の光学活性化合物は、同様に、光学活性の出発物質または触媒を利用するキラル合成により得ることができる。
【００６４】
本発明は、また、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、全ての実施例の化合物の医薬的に許容し得る塩、共沈殿、代謝物、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。用語「医薬的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の、比較的非毒性の、無機または有機酸付加塩を表す。例えば、S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 を参照せよ。医薬的に許容し得る塩には、塩基として機能する主要な化合物を、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩を形成する無機または有機酸と反応させることにより得られるものが含まれる。医薬的に許容し得る塩には、また、酸として機能する主要な化合物を、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン（chorine）塩を形成する適当な塩基と反応させるものが含まれる。当業者は、さらに、特許請求される化合物の酸付加塩は、数々の既知方法のいずれかによる化合物と適当な無機または有機酸との反応により製造し得ることを認識するであろう。あるいは、酸性の本発明の化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、様々な既知方法により、本発明の化合物を適当な塩基と反応させることにより製造される。
【００６５】
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、無機または有機酸または塩基から、当分野で周知の手段で形成される、常套の非毒性の塩および第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
【００６６】
塩基の塩には、カリウムおよびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びに、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩が含まれる。さらに、塩基性の窒素を含有する基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルなどの硫酸ジアルキル；および、硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよびフェネチルなどの物質で四級化し得る。
【００６７】
本発明の目的上、溶媒和物は、固体状態の溶媒と本発明の化合物の錯体である。例示的な溶媒和物には、本発明の化合物のエタノールまたはメタノールとの錯体が含まれるが、これらに限定されない。水和物は、溶媒が水である、溶媒和物の特別な形態である。
【００６８】
本発明の化合物の医薬組成物：
本発明は、また、１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要としている患者に投与することにより、所望の薬理的効果を達成できる。本発明の目的上、患者は、特定の症状または疾患の処置を必要としている、ヒトを含む哺乳動物である。従って、本発明は、医薬的に適する担体および医薬的に有効な量の本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を含む。医薬的に許容し得る担体は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と矛盾しない濃度で、患者に対して相対的に非毒性かつ無害である担体である。化合物の医薬的に有効な量は、好ましくは、処置されている特定の症状に対してある成果をもたらすか、または、影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当分野で周知の医薬的に許容し得る担体と共に、即時放出、徐放および定時放出製剤を含む任意の有効な常套の単位投薬形を使用して、経口で、非経腸で、局所に、鼻腔に、眼に、耳に、舌下に、直腸に、膣になど、投与できる。
【００６９】
経口投与のために、化合物を、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤（lozenge）、溶融剤（melt）、粉末剤、液剤、懸濁剤または乳剤などの固体または液体製剤に製剤化でき、医薬組成物の製造のために当分野で知られている方法に従い製造し得る。これらの固体単位投薬形は、カプセル剤であり得、これは、例えば、表面活性剤、滑沢剤および不活性賦形剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンなどを含有する通常のハードまたはソフトゼラチンタイプのものであり得る。
【００７０】
他の実施態様では、ラクトース、スクロースおよびトウモロコシデンプンなどの常套の錠剤基剤を、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図する崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプン、および、グアーガム、ガムトラガカント、アカシア、錠剤顆粒の流動を改善し、打錠機の臼および杵の表面への錠剤材料の接着を防止することを意図する滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸、または、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の美的品質を高め、患者にとってより許容し得るものにすることを意図する、染料、着色剤、および、香味料、例えばペパーミント、冬緑油、サクランボ香料と組み合わせて用いて、本発明の化合物を錠剤化し得る。経口液体投与形における使用に適する補助剤には、リン酸二カルシウム、および、希釈剤、例えば水およびアルコール類、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール類が含まれる（医薬的に許容し得る表面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加して、または、添加せずに）。様々な他の物質が、被覆として、または、その他の方法で投薬単位の物理的形態を改変するために、存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、セラック、糖または両方で被覆し得る。
【００７１】
分散性の粉末および顆粒は、水性懸濁剤の製造に適する。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種またはそれ以上の防腐剤との混合物中の有効成分を提供する。適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記で挙げたものにより例示される。さらなる補助剤、例えば上記の甘味料、香味料および着色剤も存在し得る。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、また、水中油乳剤の形態であり得る。油相は、液体パラフィンなどの植物油または植物油混合物であり得る。適する乳化剤は、（１）天然産生ガム、例えばガムアカシアおよびガムトラガカント、（２）天然産生ホスファチド、例えばダイズおよびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール（hexitol）無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（４）該部分エステルの、エチレンオキシドとの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤は、甘味料および香味料も含有し得る。
【００７３】
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油、または、鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁することにより、製剤化し得る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィン、または、セチルアルコールを含有し得る。懸濁剤は、１種またはそれ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート；１種またはそれ以上の着色剤；１種またはそれ以上の香味料；および、１種またはそれ以上の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
【００７４】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化し得る。そのような製剤は、粘滑薬および防腐剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、および、香味料および着色料も含有し得る。
【００７５】
本発明の化合物は、また、非経腸で、即ち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内に、または、腹腔内に、化合物の注射可能な投与量で、好ましくは生理的に許容し得る希釈剤中で、滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば、２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、または、脂肪酸グリセリド、または、アセチル化脂肪酸グリセリドであり得る医薬的担体と共に、医薬的に許容し得る表面活性剤、例えばセッケンまたは洗剤、懸濁化剤、例えば、ペクチン、カルボマー（carbomer）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または、カルボキシメチルセルロース、または、乳化剤および他の医薬的補助剤を添加して、またはせずに、投与し得る。
【００７６】
本発明の非経腸製剤で使用できる油の例は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油および鉱油である。適する脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適する脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適するセッケンには、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、および、トリエタノールアミン塩が含まれ、適する洗剤には、陽イオン性洗剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物、および、アルキルアミンアセテート類；陰イオン性洗剤、例えば、アルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、および、モノグリセリドサルフェート類、および、スルホスクシネート類；非イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、および、ポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）類またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー類；および、両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート類、および、２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、並びに、混合物が含まれる。
【００７７】
本発明の非経腸組成物は、典型的には、約０.５重量％ないし約２５重量％の有効成分を溶液中に含有する。保存料およびバッファーも有利に使用し得る。注射部位での刺激作用を最小化または排除するために、そのような組成物は、好ましくは親水−親油バランス（ＨＬＢ）約１２ないし約１７を有する非イオン性表面活性剤を含有し得る。そのような製剤における表面活性剤の量は、好ましくは約５重量％ないし約１５重量％の範囲にある。表面活性剤は、上記のＨＬＢを有する単一の成分であり得るか、または、所望のＨＬＢを有する２種またはそれ以上の成分の混合物であり得る。
【００７８】
非経腸製剤で使用される表面活性剤の例示は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタンおよび疎水性塩基を有するエチレンオキシドの高分子量付加体（プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される）である。
【００７９】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁剤の形態であり得る。そのような懸濁剤は、適する分散剤または湿潤剤、および、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカントおよびガムアカシア；分散剤または湿潤剤（天然産生ホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、または、エチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る）を使用して、既知方法に従い製剤化し得る。
【００８０】
滅菌注射可能製剤は、また、非毒性の非経腸的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な液剤または懸濁剤であり得る。用い得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として、常套に用いられる。この目的で、合成モノまたはジグリセリド類を含む任意の無刺激の固定油を用い得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射可能製剤の製造において使用できる。
【００８１】
本発明の組成物は、また、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与し得る。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸内で融解して薬物を放出する、適する非刺激性の補助剤と、薬物を混合することにより製造できる。そのような物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００８２】
本発明の方法で用いる他の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物の制御された量での連続的または非連続的注入を提供し得る。医薬物質の送達用の経皮パッチの構築および使用は、当分野で周知である（例えば、出典明示により本明細書の一部とする１９９１年６月１１日発行の米国特許第５,０２３,２５２号参照）。そのようなパッチは、医薬物質の連続的、パルス状、または、応需型の送達のために構築し得る。
【００８３】
非経腸投与用の制御放出製剤には、当分野で知られているリポソームの、重合性ミクロスフェアの、および、重合性ゲルの製剤が含まれる。
【００８４】
機械的送達装置を介して医薬組成物を患者に導入することが望ましいか、または、必要であり得る。医薬物質の送達用の機械的送達装置の構築および使用は、当分野で周知である。例えば薬物を脳に直接投与するための直接的技法は、通常、血液脳関門を迂回するために、患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。身体の特定の解剖学的領域に物質を輸送するために使用される、そのような移植可能な送達システムの１つは、１９９１年４月３０日発行の米国特許第５,０１１,４７２号に記載されている。
【００８５】
本発明の組成物は、必要または所望により、一般的に担体または希釈剤と呼ばれる、他の常套の医薬的に許容し得る配合成分も含有できる。適当な投与形におけるそのような組成物の製造のための常套の操作を利用できる。そのような成分および操作には、各々出典明示により本明細書の一部とする以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; および Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51 (4), 166-171。
【００８６】
その意図する投与経路のために組成物を製剤化するのに必要に応じて使用できる、一般的に使用される医薬成分には、以下のものが含まれる：
酸性化剤（例には、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれるが、これらに限定されない）；
アルカリ化剤（例には、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミン（trolamine）が含まれるが、これらに限定されない）；
吸着剤（例には、セルロース粉末および活性炭が含まれるが、これらに限定されない）；
エアロゾル噴霧剤（例には、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３が含まれるが、これらに限定されない）
空気置換剤（air displacement agents）（例には、窒素およびアルゴンが含まれるが、これらに限定されない）；
抗真菌性防腐剤（例には、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない）；
抗菌性防腐剤（例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが含まれるが、これらに限定されない）；
抗酸化剤（例には、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜燐酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない）；
【００８７】
結合剤（例には、ブロックポリマー類、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエンコポリマー類が含まれるが、これらに限定されない）；
緩衝剤（例には、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が含まれるが、これらに限定されない）
担体（carrying agent）（例には、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル剤、サクランボシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水が含まれるが、これらに限定されない）
キレート化剤（例には、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が含まれるが、これらに限定されない）
着色剤（例には、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、Ｄ＆Ｃ緑色５号、Ｄ＆Ｃ橙色５号、Ｄ＆Ｃ赤色８号、カラメルおよび赤酸化鉄が含まれるが、これらに限定されない）；
清澄剤（例には、ベントナイトが含まれるが、これに限定されない）；
乳化剤（例には、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが含まれるが、これらに限定されない）；
カプセル化剤（例には、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない）
【００８８】
香味料（例には、アニス油、シナモン油、カカオ、メンソール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが含まれるが、これらに限定されない）；
保湿剤（humectant）（例には、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが含まれるが、これらに限定されない）；
研磨剤（levigating agent）(例には、鉱油およびグリセリンが含まれるが、これらに限定されない）；
油（例には、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が含まれるが、これらに限定されない）；
軟膏基剤（例には、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ水軟膏（rose water ointment）が含まれるが、これらに限定されない）；
浸透促進剤（経皮送達）（例には、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール類、一価または多価アルコール類、飽和または不飽和脂肪アルコール類、飽和または不飽和脂肪エステル類、飽和または不飽和ジカルボン酸類、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類および尿素類が含まれるが、これらに限定されない）
可塑剤（例には、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが含まれるが、これらに限定されない）；
溶媒（例には、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、無菌注射用水および無菌洗浄（irrigation）用水が含まれるが、これらに限定されない）；
硬化剤（例には、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が含まれるが、これらに限定されない）；
【００８９】
坐剤基剤（例には、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が含まれるが、これらに限定されない）；
表面活性剤（例には、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが含まれるが、これらに限定されない）；
懸濁化剤（例には、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（veegum）が含まれるが、これらに限定されない）；
甘味料（例には、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが含まれるが、これらに限定されない）；
錠剤抗接着剤（例には、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含まれるが、これらに限定されない）；
錠剤結合剤（例には、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（compressible sugar）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンが含まれるが、これらに限定されない）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例には、リン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、結晶セルロース、セルロース粉末、炭酸カルシウム沈殿、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが含まれるが、これらに限定されない）；
【００９０】
錠剤被覆剤（例には、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックが含まれるが、これらに限定されない）；
錠剤直接圧縮補助剤（例には、リン酸水素カルシウムが含まれるが、これに限定されない）；
錠剤崩壊剤（例には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、ポラクリリン（polacrillin）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレートおよびデンプンが含まれるが、これらに限定されない）；
錠剤流動剤（例には、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクが含まれるが、これらに限定されない）；
錠剤滑沢剤（例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が含まれるが、これらに限定されない）；
錠剤／カプセル剤の不透明化剤（opaquant）（例には、二酸化チタンが含まれるが、これに限定されない）；
錠剤の光沢剤（例には、カルナウバロウおよび白蝋が含まれるが、これらに限定されない）；
増粘剤（例には、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが含まれるが、これらに限定されない）；
等張化剤（例には、ブドウ糖および塩化ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない）；
粘性増強剤（例には、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが含まれるが、これらに限定されない）；および、
湿潤剤（例には、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが含まれるが、これらに限定されない）。
【００９１】
本発明による医薬組成物は、以下の通りに例示できる：
滅菌ＩＶ液剤：無菌の注射可能な水を使用して、本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を作成でき、必要であればｐＨを調節する。この溶液を投与のために滅菌５％ブドウ糖で１−２ｍｇ／ｍＬに希釈し、ＩＶ点滴として約６０分間かけて投与する。
【００９２】
ＩＶ投与用の凍結乾燥粉末剤：（ｉ）凍結乾燥粉末として、本発明の所望の化合物１００−１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム３２−３２７ｍｇ／ｍＬ、および（ｉｉｉ）デキストラン４０ ３００−３０００ｍｇを用いて、無菌製剤を製造できる。無菌の注射可能な塩水またはブドウ糖５％を用いて、１０ないし２０ｍｇ／ｍＬの濃度に製剤を再構成し、それをさらに塩水またはブドウ糖５％で０.２−０.４ｍｇ／ｍＬに希釈し、ＩＶボーラスまたは１５−６０分間のＩＶ点滴で投与する。
【００９３】
筋肉内の懸濁剤：筋肉内注射のために、以下の液剤または懸濁剤を製造できる：
本発明の所望の水不溶性の化合物５０ｍｇ／ｍＬ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース５ｍｇ／ｍＬ
ＴＷＥＥＮ８０ ４ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ
ベンジルアルコール９ｍｇ／ｍＬ
【００９４】
硬殻カプセル剤：標準的な２片のハードゼラチンカプセルを、各々、有効成分粉末１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇで充填することにより、多数の単位カプセル剤を製造する。
【００９５】
ソフトゼラチンカプセル剤：ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油中の有効成分の混合物を製造し、容積式ポンプを利用して融解したゼラチンに注入し、有効成分１００ｍｇを含有するソフトゼラチンカプセルを形成させる。カプセルを洗浄し、乾燥する。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解し、水混和性医薬混合物を製造できる。
【００９６】
錠剤：投与単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０.２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよびラクトース９８.８ｍｇであるように、常套の操作により多数の錠剤を製造する。嗜好性を高めるか、美しさ（elegance）と安定性を改善するか、または、吸収を遅らせるために、適する水性および非水性被覆を適用し得る。
【００９７】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、常套および新規の方法により製造される固体の経口投与形である。これらの単位は、医薬の即時的溶解および送達のために、水なしで経口的に摂取される。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などの成分を含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技法により、固形の錠剤またはカプレットに凝固させる。薬物の化合物を、粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮し、水を必要としない即時放出を意図する多孔性マトリックスを産生し得る。
【００９８】
過剰増殖障害の処置方法：
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害、阻止、低減、減少などするために、かつ／または、アポトーシスをもたらすために、利用できる。この方法は、それを必要としているヒトを含む哺乳動物に、その障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物、または、その医薬的に許容し得る塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。過剰増殖障害には、乾癬、ケロイド、および、他の皮膚を冒す過形成、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害には、また、リンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
【００９９】
乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
呼吸器の癌の例には、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
脳の癌の例には、脳幹および視床下部（hypophtalmic）のグリオーマ、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに、神経外胚葉および松果体の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
雄性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣の癌が含まれるが、これらに限定されない。雌性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣および外陰部の癌、並びに、子宮の肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
消化器の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
泌尿器の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
眼の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層状の変化（fibrolamellar variant）が有る、または無い、肝細胞癌腫）、胆管癌（肝臓内の胆管の癌腫）および混合型の肝細胞性胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
頭頸部の癌には、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭癌、および口唇および口腔の癌および扁平細胞が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
肉腫には、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
これらの障害は、ヒトでは十分に特徴解析されているが、他の動物にも同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物の投与により処置できる。
【０１１３】
本文書を通じて述べられる用語「処置する」または「処置」は、慣習的に使用され、例えば、癌腫などの疾患または障害の症状などに対する、闘争、緩和、低減、軽減、改善を目的とする対象の管理または治療である。
【０１１４】
ＨＩＦ転写障害の処置方法
本発明は、また、ＨＩＦ転写因子、特にＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２α転写因子の、病的または異常発現に関連する障害の処置方法を提供する。
【０１１５】
本発明の化合物の有効量を、上記の背景の章で記載した疾患（例えば、癌）を含む、そのような障害の処置に使用できる。とはいえ、作用メカニズムおよび／または転写因子と障害の関係に拘わらず、そのような癌および他の疾患を本発明の化合物で処置できる。
【０１１６】
語句「ＨＩＦ転写因子の異常発現」または「ＨＩＦ−１α転写因子の異常発現」には、転写因子をコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドのいかなる異常な発現または活性も含まれる。そのような異常な活性の例には、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子の増幅；恒常的に活性な、または、機能亢進の転写因子活性をもたらす突然変異；遺伝子の突然変異、欠失、置換、付加などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αは、１００を超える遺伝子を調節する転写因子である。これには、血管新生に関連する因子に加えて、グルコース、脂質およびアミノ酸代謝、細胞の遊走、転移およびＤＮＡ修復に直結するものも含まれる。腫瘍は、それにより、機能的組織を細胞増殖の必需品に変え、アポトーシスを抑制する。それは、突然変異の確率を高め、転移性クローンの発生を利する。
【０１１８】
ＨＩＦにより、また、腫瘍組織における免疫反応の抑制も誘導される。ＨＩＦの阻害は、新たに生じる抗原を有する新たに派生した癌細胞クローンに対する免疫系の寛容性を低減するであろう。
【０１１９】
加えて、幹細胞への、特に、上方調節されたＨＩＦ経路を有すると報告されている腫瘍幹細胞への影響がある。従って、ある腫瘍細胞のクラスは、ＨＩＦ阻害剤により影響を受け、癌幹細胞は活発に増殖しないので、細胞傷害剤によりあまり影響を受けない。
【０１２０】
ＨＩＦによりもたらされる、そのような細胞代謝の変化は、癌だけに限らず、一過性および慢性虚血過程でも起こり得る。従って、ＨＩＦ阻害剤は、細胞の低酸素状況への適応を通して起こるさらなる損傷に由来し、アポトーシスの代わりに組織と協調する細胞の不適切な機能をもたらす疾患に有用であり得る。そのような状況は、血栓塞栓性の事象、炎症、創傷、中毒または他の理由で、心臓および脳で虚血が起こり、不整脈または心不全（ＣＨＦ）を導く不適切な活動電位伝導などの変化をもたらす心血管疾患で見られ得る。そのような事象は一過性であり得るが、無呼吸として慢性的に起こっていることもある。
【０１２１】
従って、ＨＩＦ作用の妨害は、発達しているＣＨＦ、不整脈、心筋梗塞、移植虚血／再灌流傷害、卒中および黄斑変性などの疾患において、または、外傷的粉砕または切断後の神経機能の回復において、有効であろう。
【０１２２】
ＨＩＦ−１は上皮細胞の間葉系細胞への移行を促進するので、特に線維症に関連する腎臓および肺の疾患も、線維性疾患の出現を阻害するか、または悪化を緩和する、ＨＩＦ経路阻害剤の標的である。
【０１２３】
チュヴァシ（Chuwash）赤血球増加症は、脾臓の赤血球新生におけるＨＩＦ−２αシグナル伝達により媒介される。ＨＩＦ経路の阻害剤は、過剰な赤血球新生促進活性（proerythropoietic activity）を低減し、かくして疾患の出現を軽減するであろう。
【０１２４】
本発明は、また、本発明の化合物（その塩、多形、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば：エステル）、およびそのジアステレオ異性体を含む）の有効量を投与することを含む、ＨＩＦ−１経路、特にＨＩＦ−１α経路の調節方法を提供する。ＨＩＦ−１経路は、細胞において（例えば、インビトロで）、または、哺乳動物対象、特に、処置を必要としているヒト患者の細胞において、調節され得る。
【０１２５】
血管新生障害の処置方法
本発明は、また、過剰および／または異常な血管新生に関連する障害および疾患の処置方法を提供する。
【０１２６】
不適当および異所性の血管新生の発現は、生物にとって有害であり得る。数々の病的状態が、外来性血管の成長と関連する。これらには、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症（Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638）、加齢関連黄斑変性症（AMD; see, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855）、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが含まれる。移植においても虚血が起こり得、強い損傷を受けた組織細胞の生存は、間質細胞に対して緩慢な組織細胞の回復を導き、瘢痕形成を高めることがある。これは、損傷を受けたか、または、切断さえされた神経の再成長において、特に重要であろう。加えて、癌性および新生物性組織に関連する血液供給の増加は、増殖を促進し、迅速な腫瘍の拡大および転移を導く。さらに、腫瘍における新しい血管およびリンパ管の成長は、変節した細胞に脱出路を与え、転移および結果的な癌の拡散を促進する。新しい血管およびリンパ管は、眼などの免疫が制限される場所における同種移植にも有害であり、例えば、角膜移植の拒絶を導く。従って、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害および／または低減することにより；上皮細胞の増殖または血管新生に関連する他のタイプを、阻害、阻止、低減、減少などすることにより、並びに、そのような細胞タイプの細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより、上述の血管新生障害の処置および／または予防に利用できる。
【０１２７】
用量および投与
過剰増殖障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するために知られている標準的な実験室の技法に基づき、哺乳動物における上記で同定される状態の処置の測定のための標準的な毒性試験および標準的な薬理アッセイにより、そして、これらの結果をこれらの症状の処置に使用される既知の医薬の結果と比較することにより、各所望の適応症の処置のために、本発明の化合物の有効投与量を容易に決定できる。これらの症状の一つの処置において投与されるべき有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与様式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、並びに、処置される症状の性質および程度などの考慮事項によって幅広く変動し得る。
【０１２８】
投与すべき有効成分の総量は、一般的に、１日当たり約０.００１ｍｇ／体重ｋｇないし約２００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日当たり約０.０１ｍｇ／体重ｋｇないし約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲にあろう。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１回ないし３回の投与から、４週に１回の投与までの範囲にあろう。加えて、患者が一定期間にわたり投薬を受けない「休薬」は、薬理効果と耐性の全体的バランスに有益であり得る。投与単位は、約０.５ｍｇないし約１５００ｍｇの有効成分を含有し得、１日１回またはそれ以上、または、１日１回よりも少なく、投与できる。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射を含む注射、および、点滴技法の使用による平均の１日の投与量は、好ましくは、０.０１ないし２００ｍｇ／総体重ｋｇであろう。平均の１日の直腸投与レジメンは、好ましくは、０.０１ないし２００ｍｇ／総体重ｋｇであろう。平均の１日の膣投与量レジメンは、好ましくは、０.０１ないし２００ｍｇ／総体重ｋｇであろう。平均の１日の局所投与量レジメンは、好ましくは、１日１回ないし４回投与される０.１ないし２００ｍｇであろう。経皮濃度は、好ましくは、０.０１ないし２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要とされるものであろう。平均の１日の吸入投与量レジメンは、好ましくは、０.０１ないし１００ｍｇ／総体重ｋｇであろう。
【０１２９】
当然、各患者のための具体的な当初および連続投与量レジメンは、担当の診断者によって決定される症状の性質および重篤度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全般的状態、投与時間、投与経路、薬物の排出速度、薬物の組合せなどに従って変動するであろう。所望の処置様式および本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、常套の処置試験を使用して当業者により確認できる。
【０１３０】
併用療法
本発明の化合物を、単独の医薬物質として、または、組合せが許容できない有害作用をもたらさない場合、１種またはそれ以上の他の医薬物質と組み合わせて、投与できる。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の適応症の物質など、並びにそれらの混合物および組合せと、組み合わせることができる。本発明の化合物の、癌治療において使用される他の医薬物質との、および／または、放射線療法との組み合わせは、低酸素である腫瘍の領域は従来の処置に十分に応答しないという事実のために、特に有益である。しかしながら、本発明の化合物は、腫瘍のこれらの領域で特に活性である。
【０１３１】
さらなる医薬物質は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（alfaferone）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（anzmet）、アラネスプ（aranesp）、アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（cefesone）、セルモロイキン、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（DaunoXome）、デカドロン、リン酸デカドロン（decadron phosphate）、デレストロゲン（delestrogen）、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン（deslorelin）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（elitek）、エレンス（ellence）、エメンド（emend）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン（epogen）、エプタプラチン（eptaplatin）、エルガミゾール（ergamisol）、エストレース（estrace）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチヨール（ethyol）、エチドロン酸、エトポホス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（farston）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（fligrastim）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン（fosteabine）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン（eyrthro-hydroxynonyladenine）、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２α、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（levofolinic acid）カルシウム塩、レボスロイド（levothroid）、レボキシル（levoxyl）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、���トビックス（metvix）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Modrenal）、マイオセット（Myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ（neulasta）、ニューメガ（neumega）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（pediapred）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ（rebif）、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（roferon）−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルフォス酸（sparfosic acid）、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シントロイド（synthroid）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（virulizin）、ジネカルド（zinecard）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン（acolbifene）、アクティミューン、アフィニタック（affinitak）、アミノプテリン、アルゾキシフェン（arzoxifene）、アソプリスニル（asoprisnil）、アタメスタン（atamestane）、アトラセンタン（atrasentan）、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス（celebrex）、セツキシマブ、クリスナトール（crisnatol）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（edotecarin）、エフロールニチン、エキサテカン（exatecan）、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（libra）、ロナファーニブ、ミプロキシフェン（miproxifene）、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット（neovastat）、ノラトレキセド（nolatrexed）、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（osidem）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、��ンピルナーゼ（ranpirnase）、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール（seocalcitol）、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（taxoprexin）、チモシンアルファ１、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（valspodar）、バプレオチド（vapreotide）、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはそれらの組み合わせであり得る。
【０１３２】
組成物に添加できる場合による抗過剰増殖剤には、出典明示により本明細書の一部とする Merck Index 第１１版（１９９６）の癌の化学療法薬のレジメンに挙げられている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（adriamycine））、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の組成物と共に使用するのに適する他の抗過剰増殖剤には、出典明示により本明細書の一部とする Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (第９版）、Molinoff ら編、McGraw-Hill 刊行、１２２５−１２８７頁、（１９９６）で、新生物性疾患の処置に使用できると認められている化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２',２'−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン（erythrohydroxynonyl adenine）、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
本発明の組成物と共に使用するのに適する他の抗過剰増殖剤には、他の抗癌剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
ＨＩＦ経路阻害剤は、現在開発中のアバスチン、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、スニチニブ、アキシチニブまたはＡＺＤ２１７１などの、血管新生を対象とする標的化治療との組み合わせにおいて、特に肯定的な効果をもたらすであろう。プロテアソームおよびｍＴＯＲの阻害剤、抗ホルモン剤、または、ステロイド代謝酵素阻害剤は、標的化治療の有益な副作用プロフィールのために、患者に特に好都合である。
【０１３６】
一般的に、本発明の化合物または組成物との組合せにおける、細胞傷害性および／または細胞分裂停止性の物質の使用は、以下に役立つ：
（１）いずれかの物質を単独で投与するのと比較して、腫瘍の成長を低減させるのにより良好な効力を達成するか、または、腫瘍を除去しさえする、
（２）より少ない量での化学療法剤の投与を提供する、
（３）有害な薬理的合併症が単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるものよりも少ない、患者に良好に耐容される化学療法を提供する、
（４）哺乳動物、特にヒトにおいて、より幅広い範囲の様々な癌のタイプの処置を提供する、
（５）処置される患者の間に、より高い応答率を提供する、
（６）標準的な化学療法の処置と比較して、処置される患者の間により長い生存時間を提供する、
（７）より長い時間の腫瘍の進行をもたらす、および／または、
（８）他の癌作用物質の組合せが拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される物質のものと少なくとも同程度に良好な効力および耐容性の結果を達成する。
【０１３７】
実験
略号および頭字語
有機化学の当業者に使用される略語の包括的なリストは、The ACS Style Guide（第３版）、または、the Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistry にある。該リストに含まれる略語、および、有機化学の当業者に利用される全ての略語を、出典明示により本明細書の一部とする。本発明の目的上、化学元素は、the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87 に従って同定される。
【０１３８】
より具体的には、本開示の全体を通して以下の略号を使用するとき、それらは、以下の意味を有する：
【表１】
0005702138.tif 000010
【０１３９】
以下の実施例で報告する百分率の収率は、最低のモル量で使用された出発成分を基準とする。空気および水分に敏感な液体および溶液は、シリンジまたはカニューレを通して移動させ、ゴム隔膜を通して反応容器に導入した。業務用等級の反応剤および溶媒を、さらに精製せずに使用した。用語「減圧下で濃縮する」は、約１５ｍｍＨｇでの Buchi ロータリーエバポレーターの使用を表す。全ての温度は、補正せずに摂氏（℃）で報告する。薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）を、予め被覆されたガラス背面のシリカゲル 60 A F-254 250 μm プレートで実施した。
【０１４０】
本発明の化合物の構造を、以下の方法の１つまたはそれ以上を使用して確認した。
ＮＭＲ
各化合物についてＮＭＲスペクトルを得、それは、示した構造と一致した。
３００または４００ＭＨｚの Varian（登録商標） Mercury-plus 分光計で、日常的な一次元ＮＭＲ分光分析を実施した。サンプルを重水素化溶媒に溶解した。化学シフトをｐｐｍスケールで記録し、１ＨスペクトルでＤＭＳＯ−ｄ６の２.４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮの１.９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの３.３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２の５.３２ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３７.２６ｐｐｍなどの、適切な溶媒シグナルに照会した。
【０１４１】
ＬＣ／ＭＳ
特記しない限り、全ての保持時間は、ＬＣ／ＭＳで得、分子イオンに対応させる。高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、以下のいずれかを使用して得た：
方法Ａ
クォタナリーポンプ（quaternary pump）、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、Waters Sunfire C18 カラム (2.1 x 30 mm, 3.5 μm)、Gilson オートサンプラーおよびエレクトロスプレーイオン化を用いる Finnigan LCQ イオントラップ型質量分析計を備えた、Hewlett-Packard 1100 HPLC。供給源にあるイオンの数に従い、可変イオン時間を使用して、スペクトルを１２０−１２００ａｍｕでスキャンした。溶離剤は、Ａ：２％アセトニトリル、水中、０.０２％ＴＦＡを含む、および、Ｂ：２％水、アセトニトリル中、０.０１８％ＴＦＡを含む、であった。１０％Ｂから９５％Ｂへ、３.５分間にわたる、流速１.０ｍＬ／分の勾配溶離を使用し、最初の０.５分間の保持および最後の９５％Ｂでの０.５分間の保持を行った。総実行時間は、６.５分間であった。
【０１４２】
方法Ｂ
Agilent 1100 HPLC システム。Agilent 1100 HPLC システムは、Agilent 1100 オートサンプラー、クォタナリーポンプ、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器を備えていた。使用したＨＰＬＣカラムは、Waters Sunfire C-18 カラム (2.1 x 30 mm, 3.5 μm）であった。ＨＰＬＣ溶離剤は、スプリットせずに、エレクトロスプレーイオン化を用いる Finnigan LCQ DECA イオントラップ型質量分析計に直接連結させた。陽イオンモードを使用して、供給源にあるイオンの数に従い、可変イオン時間を使用して、スペクトルを１４０−１２００ａｍｕでスキャンした。溶離剤は、Ａ：２％アセトニトリル、水中、０.０２％ＴＦＡを含む、および、Ｂ：２％水、アセトニトリル中、０.０２％ＴＦＡを含む、であった。１０％Ｂから９０％Ｂへ、３.０分間にわたる、流速１.０ｍＬ／分の勾配溶離を使用し、最初の１.０分間の保持および最後の９５％Ｂでの１.０分間の保持を行った。総実行時間は、７.０分間であった。
【０１４３】
方法Ｃ
Agilent 1100 HPLC システム。Agilent 1100 HPLC システムは、Agilent 1100 オートサンプラー、クォタナリーポンプおよびダイオードアレイを備えていた。使用したＨＰＬＣカラムは、Waters Sunfire C18 カラム (2.1 x 30 mm, 3.5 μm）であった。ＨＰＬＣ溶離剤は、１：４のスプリット比で、エレクトロスプレーイオン化を用いる Finnigan LTQ イオントラップ型質量分析計に直接連結させた。陽または陰イオンモードを使用して、供給源にあるイオンの数に従い、可変イオン時間を使用して、スペクトルを５０−８００ａｍｕでスキャンした。溶離剤は、Ａ：水、０.１％ギ酸を含む、および、Ｂ：アセトニトリル、０.１％ギ酸を含む、であった。１０％Ｂから９０％Ｂへ、３.０分間にわたる、流速１.０ｍＬ／分の勾配溶離を使用し、最初の２.０分間の保持および最後の９５％Ｂでの１.０分間の保持を行った。総実行時間は、８.０分間であった。
【０１４４】
方法Ｄ
ＨＰＬＣシステム：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍＬ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ；ＭＳシステム：Micromass ZQ；電子スプレーイオン化。
【０１４５】
方法Ｅ
ＨＰＬＣシステム：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ；ＭＳシステム：Micromass ZQ；電子スプレーイオン化。
【０１４６】
方法Ｆ
ＨＰＬＣシステム：Agilent Serie 1100；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm；溶離剤Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ→５.００分１００％Ａ；流速：２.５ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ；ＭＳシステム：Micromass Quattro Micro MS；電子スプレーイオン化。
【０１４７】
方法Ｋ
ＨＰＬＣシステム：Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm；溶離剤Ａ：水１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍＬ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍＬ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ；ＭＳシステム：Micromass Quattro Premier；電子スプレーイオン化。
【０１４８】
分析ＨＰＬＣおよびＭＳ
方法Ｇ
ＨＰＬＣシステム：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤：Ａ＝ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍＬ／Ｈ２Ｏ１Ｌ、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ、９.２分２％Ｂ、１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍＬ／分；オーブン：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ。ＭＳシステム：Ｍ−４０；化学イオン化（ＮＨ３）。
【０１４９】
方法Ｈ
ＨＰＬＣシステム：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤：Ａ＝ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍＬ／Ｈ２Ｏ１Ｌ、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ、９.２分２％Ｂ、１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍＬ／分；オーブン：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ。ＭＳシステム：ＺＱ３；電子スプレーイオン化。
【０１５０】
方法Ｉ
ＨＰＬＣシステム：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤：Ａ＝ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍＬ／Ｈ２Ｏ１Ｌ、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ、６.７分２％Ｂ、７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍＬ／分；オーブン：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ。ＭＳシステム：Ｍ−４０；化学イオン化（ＮＨ３）。
【０１５１】
方法Ｊ
ＨＰＬＣシステム：DAD 検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤：Ａ＝ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍＬ／Ｈ２Ｏ１Ｌ、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ、６.７分２％Ｂ、７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍＬ／分；オーブン：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ。ＭＳシステム：ＺＱ３；電子スプレーイオン化。
【０１５２】
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣを、逆相モードで、典型的には、２個の Gilson 322 ポンプ、Gilson 215 オートサンプラー、Gilson ダイオードアレイ検出器およびＣ−１８カラム（例えば、YMC Pro 20 x 150 mm, 120 A) を備えた Gilson HPLC システムを使用して、実施した。０.１％ＴＦＡを含む水の溶媒Ａおよび０.１％ＴＦＡを含むアセトニトリルの溶媒Ｂを用いる勾配溶離を使用した。溶液としてのカラムへの注入に続き、典型的には、溶媒Ａ中の１０−９０％溶媒Ｂなどの混合溶媒勾配を用いて、１５分間、流速２５ｍＬ／分で、化合物を溶離した。所望の生成物を含有する画分を、２５４または２２０ｎｍでのＵＶモニタリングにより回収した。
【０１５３】
分取ＭＰＬＣ：
標準的シリカゲル「フラッシュクロマトグラフィー」技法（例えば、Still, W. C. et al.  J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5）により、または、シリカゲルカートリッジおよび Biotage Flash システムなどの装置を使用することにより、分取中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を実施した。実験プロトコールに記載の通り、様々な溶離溶媒を使用した。
【０１５４】
一般的製造方法
本発明のこの実施態様で使用される化合物の製造に利用される特定の方法は、所望の特定の化合物次第である。特定の置換基の選択などの要素は、特定の本発明の化合物の製造において辿る道筋において役割を果たす。これらの要素は、当業者に容易に認識される。
【０１５５】
本発明の化合物は、既知の化学反応および方法の使用により製造し得る。それにも拘わらず、本発明の化合物の合成において読者の助けとなるよう、以下の一般的製造方法を提示し、より詳細な具体例を、実施例を記載する実験の部で後述する。
【０１５６】
本発明の化合物は、常套の化学的方法に従い、かつ／または、後述の通りに、購入できるか、または、日常的な常套の化学的方法に従い製造できる出発物質から、製造できる。化合物の一般的製造方法を後述し、代表的化合物の製造を実施例において具体的に例示説明する。
【０１５７】
本発明の化合物の合成および本発明の化合物の合成に関与する中間体の合成において用い得る合成的変換は、当業者に知られているか、または利用可能である。合成的変換の収集物は、以下のような編集物に見出し得る：
J. March.  Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992)
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999)
F.A. Carey; R.J. Sundberg.  Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984)
T.W. Greene; P.G.M. Wuts.  Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999)
L.S. Hegedus.  Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
L.A. Paquette, Ed.  The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds.  Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds.  Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
B.M. Trost; I. Fleming.  Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds.  Comprehensive  Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds.  Comprehensive  Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds.  Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
【０１５８】
加えて、合成方法論および関連する話題の回想的総説には、Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; および Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany が含まれる。さらに、合成的変換のデータベースには、CAS OnLine または SciFinder を使用して検索し得る Chemical Abstracts、SpotFire を使用して検索し得る Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein) および REACCS が含まれる。
【０１５９】
一般に、その製造を下記反応スキーム１に示す中間体の式ＶＩの化合物および式ＶＩＩの化合物の使用により、式Ｉの化合物を製造できる。Meyer の方法に従い、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩ）を、硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下でアセトンと反応させ、式ＩＩＩの化合物を得る（Meyer, K. G. Synlett 2004, 2355-2356）。得られるアセトン付加物（ＩＩＩ）を、置換されていることもある臭化ベンジルなどのハロゲン化ベンジルで、塩基、例えば水酸化カリウムの存在下、トルエンなどの溶媒中、好ましくは高温で処理し、式ＩＶの化合物を得る。式Ｖの化合物を得るための式ＩＶの化合物の脱保護は、典型的には、塩酸の水溶液などの酸を使用して酸性条件下で実施し、通常、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で行う。１,３−ジカルボニル化合物（例えば、１,３−ジケトン、β−ケトエステル）、例えばメチルアセトピルベート（methyl acetopyruvate）による、得られるヒドラジン塩（Ｖ）の環化を、通常、酢酸などの溶媒中、好ましくは高温で実施し、式ＶＩの化合物を得る。エステル（ＶＩ）を、水酸化ナトリウムなどの塩基の水溶液を使用する塩基性条件下で、エタノールなどの有機溶媒中で加水分解する。通常の方法による酸性の後処理により、式ＶＩＩの化合物を得る。
【０１６０】
反応スキーム１
【化９】
0005702138.tif 000011
【０１６１】
式Ｉａの化合物の一般的合成を、下記反応スキーム２で概説する。式ＶＩＩの化合物を、Ｎ'−ヒドロキシアミジンと、カップリング剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）の存在下で、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの促進剤の存在下で、好ましくは高温で反応させ、オキサジアゾール化合物（Ｉａ）を得る。あるいは、式ＶＩＩの化合物を、塩化チオニルなどのハロゲン化剤を用いて、対応する酸ハロゲン化物に変換でき、次いで、Ｎ'−ヒドロキシアミジンと、好ましくは高温で反応させ、オキサジアゾール化合物（Ｉａ）を得る。
反応スキーム２
【化１０】
0005702138.tif 000012
【０１６２】
一般的に、式Ｉｂの化合物は、式ＶＩＩの化合物から、下記反応スキーム３に示す方法に従い合成する。置換されていることもある２−アミノフェノールおよび式ＶＩＩの化合物を、トリメチルシリルポリホスフェートに懸濁および／または溶解し、混合物を高温で撹拌し、水性の後処理の後、式Ｉｂのベンゾオキサゾール化合物を得る。
反応スキーム３
【化１１】
0005702138.tif 000013
【０１６３】
式Ｉｃの化合物は、下記反応スキーム４の反応順序に従い合成できる。式ＶＩＩの化合物を、ヒドリド反応剤などの還元剤、より具体的には、水素化リチウムアルミニウムなどの反応剤で処理し、アルコール（ＶＩＩＩ）を得る。当業者に周知の方法に従い、酸化剤による式ＶＩＩＩの化合物の酸化により、アルデヒド（ＩＸ）を得る。非限定的な酸化剤および酸化条件の例には、二酸化マンガン、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）、スワン（Swern）酸化、ＴＥＭＰＯ酸化および三酸化クロム−ピリジン錯体が含まれる。式Ｉｃのベンゾイミダゾール化合物を合成するために、式ＩＸの化合物の、置換されていることもある２−アミノアニリンとの反応を、典型的には、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、酸化剤、例えば重亜硫酸ナトリウムの存在下、好ましくは高温で実施する。
【０１６４】
反応スキーム４
【化１２】
0005702138.tif 000014
【０１６５】
あるいは、式Ｉｄのベンゾイミダゾール化合物を、反応スキーム５に示す経路に従い合成する。上記の通り、式Ｘのベンゾイミダゾール化合物を得るために、式ＩＸの化合物のハロゲン置換２−アミノアニリンとの反応を、典型的にはＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、酸化剤、例えば重亜硫酸ナトリウムの存在下、好ましくは高温で実施する。式Ｘの化合物を［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）で、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で処理することにより、遊離のベンゾイミダゾールＮ−Ｈを、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）基などの適する保護基で保護し、式ＸＩの化合物を得る。その後、式ＸＩの化合物を、置換されていることもあるボロン酸と、鈴木型条件下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、水性炭酸ナトリウムなどの塩基を使用して、ジオキサンなどの有機溶媒中、好ましくは高温でカップリングすることにより、式ＸＩＩのフェニル置換ベンゾイミダゾールを合成できる。式ＸＩＩのベンゾイミダゾールの脱保護を酸性条件下、例えばジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の溶液中で実施し、式Ｉｄの化合物を得る。
【０１６６】
反応スキーム５
【化１３】
0005702138.tif 000015
【０１６７】
一般的に、反応スキーム６に概説する順序に従い、式Ｉｅの化合物を合成する。第一に、式ＶＩＩの化合物を、置換されていることもある２−ブロモエチルケトンおよび炭酸セシウムなどの塩基で処理する。その後、得られる混合物を、キシレンなどの溶媒中で、過剰量の酢酸アンモニウムと共に、好ましくは還流で撹拌し、式Ｉｅの化合物を得る。
反応スキーム６
【化１４】
0005702138.tif 000016
【０１６８】
式Ｉｆおよび式Ｉｇの化合物の一般的合成を、下記反応スキーム７に示す。式ＶＩＩの化合物を、置換されていることもある２−アミノエチルアルコールと、カップリング剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムＰＦ６の存在下、および、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩの化合物を得る。式Ｉｆのオキサゾリン化合物をもたらすアミド（ＸＩＩＩ）の環化は、環化剤、例えばカルボメトキシスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド内塩（バージェス（Burgess'）反応剤）を用いて、ＴＨＦなどの溶媒中、好ましくは高温で実施する。式Ｉｆの化合物の式Ｉｇの化合物への変換は、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）または二酸化マンガンなどの酸化剤を用いて、ジオキサンまたはＴＨＦなどの溶媒中、好ましくは高温で実施する。
【０１６９】
反応スキーム７
【化１５】
0005702138.tif 000017
【０１７０】
あるいは、式Ｉｉのオキサジアゾール化合物を、反応スキーム８に示す経路に従い合成する。上記の通り（反応スキーム２参照）、式ＶＩＩの化合物のハロゲン置換Ｎ'−ヒドロキシベンズアミジンとの反応を、カップリング剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）の存在下、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの促進剤の存在下、好ましくは高温で実施し、オキサジアゾール化合物（Ｉｈ）を得る。その後、式Ｉｈの化合物を様々な式Ｒ８−Ｈの化合物とカップリングすることにより、式Ｉｉのフェニル置換オキサジアゾールを合成する。Ｒ８−Ｈは、Ｒ８−Ｈの水素が酸素に連結したアルコールであり得る；同様に、Ｒ８−Ｈは、水素がアミンまたはアミド基の窒素に結合したアミンまたはアミドであり得る。Ｒ８−Ｈが上記のアルコールであるならば、カップリング反応は、強塩基、例えば水素化ナトリウム、および、銅（Ｉ）塩、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）の存在下、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、高温で実施する。あるいは、アルコールＲ８−Ｈ自体が溶媒として役立ち、塩基としての炭酸セシウムの存在下、ヨウ化銅（Ｉ）およびフェナントロリンからなる触媒システムを用いる。Ｒ８−Ｈが上記のアミンであるならば、それを、式Ｉｈの化合物と、パラジウム供給源、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）または塩化パラジウム（ＩＩ）など、および、配位子、例えば、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２',４',６'−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,１'−ビフェニルまたは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１,１'−ビフェニルからなるパラジウム触媒、並びに、塩基、例えば、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下、溶媒、例えばＤＭＦ、ｔｅｒｔ.−ブタノール、１,２−ジメトキシエタンまたはそれらの混合物中、高温で反応させる。Ｒ８−Ｈが上記のアミドであるならば、式Ｉｈの化合物との反応は、銅（Ｉ）塩、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、１,２−ジアミノエタン誘導体、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジメチレンエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）、塩基、例えば、リン酸カリウムの存在下、不活性溶媒、好ましくは１,４−ジオキサン中、高温で行う。
【０１７１】
反応スキーム８
【化１６】
0005702138.tif 000018
【０１７２】
式Ｉａの化合物に至る他の代替的経路を、反応スキーム９に記載する。それは、式ＸＩＶのピラゾールカルボン酸を、Ｎ'−ヒドロキシアミジンと、カップリング剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）の存在下、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの促進剤の存在下、好ましくは高温で反応させ、オキサジアゾール化合物（ＸＶ）を得ることを含む。これらのオキサジアゾールの式Ｉａの最終生成物へのさらなる変換は、Ｘが脱離基、例えば、臭素または塩素を表すベンジル化剤を用いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ中で実施する。
反応スキーム９
【化１７】
0005702138.tif 000019
【０１７３】
式Ｉｊの化合物の一般的合成を、下記反応スキーム１０に示す。式ＶＩＩの化合物を、塩素化剤、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルの作用による、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中での酸塩化物への変換、および、その後の適する溶媒、例えば、ＴＨＦまたは１,４−ジオキサン中での酸塩化物のアンモニアとの反応を介して、対応するアミドに変換し、式ＸＶＩの第一級アミドを得る。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）を利用する、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中での脱水を、室温またはそれより低い温度で、例えば０℃で実施し、式ＸＶＩＩのニトリルを得る。式ＸＶＩＩＩのＮ'−ヒドロキシアミジンを、ヒドロキシルアミンの添加により得る。この反応は、アルコール性溶媒、例えばエタノール中、高温で、最も良好に実施される。この連続反応は、式ＸＶＩＩＩの化合物の、酸塩化物Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌとの、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦまたは酢酸エチル中、−１０℃ないし室温の温度での反応で終わる。最初のアシル化工程が完了し、続いて全ての揮発物を除去した後、オキサジアゾールへの環化を、適する溶媒、例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中、約１４０℃の温度に加熱することにより達成し、式Ｉｊの化合物を得る。
【０１７４】
反応スキーム１０
【化１８】
0005702138.tif 000020
【０１７５】
式Ｉｍを有するある種の本発明の化合物は、残基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、下記反応スキーム１１に記載の化学変換と適合しない官能基、例えば、ヒドロキシを含まないならば、式Ｉｋの化合物から製造できる。式Ｉｋの化合物を、テトラブロモメタンおよびトリフェニルホスフィンとの、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦ中、室温またはわずかに低い温度（０℃）での反応により、式ＸＩＸの臭化物に変換する。これらの臭化物から、アミンＨ−ＮＲ９Ｒ１０またはＨ−Ｒ１１との、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下での反応により、式Ｉｍの化合物を得る。この例における化合物Ｈ−Ｒ１１は、環状アミン、即ち、Ｎを含有するヘテロアリールまたは複素環の基であり、Ｈ−Ｒ１１の水素は残基Ｒ１１の窒素原子に結合している。この反応は、非プロトン性極性溶媒、例えば、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノンまたはＤＭＳＯ中、０℃ないし室温の温度で、最も良好に実施される。
【０１７６】
反応スキーム１１
【化１９】
0005702138.tif 000021
【０１７７】
本発明がより良好に理解され得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示説明のみを目的とし、本発明の範囲をどのようにも限定すると解釈すべきではない。本明細書で言及する全ての出版物の全体を、出典明示により本明細書の一部とする。
【実施例】
【０１７８】
中間体
中間体Ａ
メチル５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２０】
0005702138.tif 000022
【０１７９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピリデンヒドラジンカルボキシレートの製造
【化２１】
0005702138.tif 000023
機械的に撹拌したアセトン（２.５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（４５０ｇ、３.４ｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（１００ｇ、０.８３ｍｏｌ）および酢酸１００滴を添加した。混合物を還流に温め、３.５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、部分的に濃縮し、その時点で過飽和溶媒から生成物が結晶化した。結晶を濾過し、真空オーブン中で終夜乾燥させ、表題化合物を無色針状晶（４６３ｇ、７９％）として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.40 (s, 9H), 1.75 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)。
【０１８０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピリデン−１−（４−メチルベンジル）ヒドラジンカルボキシレートの製造
【化２２】
0005702138.tif 000024
機械的に撹拌したトルエン（１８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピリデン−１−（４−メチルベンジル）ヒドラジンカルボキシレート（工程１、７７.６ｇ、４５０ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末水酸化カリウム（３２.８ｇ、５８５ｍｍｏｌ）およびテトラブチル硫酸水素アンモニウム（１５.３ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を激しく撹拌し、５０℃に温め、その時点でｐ−メチル臭化ベンジル（９１.７ｇ、４９５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物をさらに８０℃に温め、３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（３ｘ５００ｍＬ）および塩水（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、明黄色の油状物に濃縮し、それをさらに精製せずに続行した：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.38 (s, 9H), 1.65 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) 4.49 (s, 2H), 7.09-7.11 (m, 4H)。
【０１８１】
工程３：（４−メチルベンジル）ヒドラジン二塩酸塩の製造
【化２３】
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機械的に撹拌したＴＨＦ（９５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピリデン−１−（４−メチルベンジル）ヒドラジンカルボキシレート（工程２の粗生成物）の溶液およびＨＣｌ（３Ｎ水溶液、３６０ｍＬ）を還流に温めた。３時間撹拌した後、黄色溶液を室温に冷却し、白色固体に濃縮した。粗製物質を高真空下で終夜乾燥させ、Ｅｔ２Ｏに懸濁し、濾過し、表題化合物を結晶性白色固体（８７.８ｇ、２工程で８７％）として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.27 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.29 (d, 2H)。
【０１８２】
工程４：（メチル５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２４】
0005702138.tif 000026
機械的に撹拌した酢酸（８２５ｍＬ）中の４−（メチルベンジル）ヒドラジン二塩酸塩（工程３、８１.８ｇ、３９１ｍｍｏｌ）およびメチルアセトピルベート（５１.２ｇ、３５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃に温め、４時間撹拌した。固体は徐々に溶解し、橙色の溶液を残した。室温に冷却した後、反応混合物を橙色の油状物に濃縮した。有機残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１ｘ２５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１ｘ２５０ｍＬ）および塩水（１ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、橙色の油状物に濃縮した。ISCO CombiFlash Companion で、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０％ないし３０％のグラジエントを使用して精製し、表題化合物を黄橙色の油状物（３９ｇ、４５％）として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。ES-MS m/z 245.0 (MH)+, HPLC RT (方法 A) 3.13 分。
【０１８３】
中間体Ｂ
５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化２５】
0005702138.tif 000027
エタノール（５００ｍＬ）中のメチル５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体Ａ、１６.３ｇ、６６.７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、１３３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＨＣｌ（１Ｎ水溶液、１５０ｍＬ）で、白色固体が完全に溶液から沈殿するまで酸性化した。固体を濾過し、水（１.５Ｌ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を白色固体（１４.６ｇ、９５％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.0 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ES-MS m/z 231.0 (MH)+, HPLC RT (方法 B) 3.12 分。
【０１８４】
中間体Ｃ
５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化２６】
0005702138.tif 000028
機械的に撹拌した乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５.３ｇ、０.１２１ｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２３.３ｇ、０.１２１ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６.４ｇ、０.１２１ｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド（２６.７ｇ、０.１２１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１４０℃に温め、さらに５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水および塩水で連続的に洗浄した。溶媒を真空で除去し、残渣をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）により精製した。適切な画分を合わせ、部分的に濃縮し、その時点で、生成物が過飽和溶媒から結晶化した。２群の固体が得られた。その２群を合わせ、真空で乾燥させ、表題化合物を無色固体（１９.７ｇ、５２％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.75 (ブロード, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.46 (s, 3H); ES-MS m/z 311 (MH)+; HPLC RT (方法 H) 4.72 分。
【０１８５】
中間体Ｄ
５−エチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化２７】
0005702138.tif 000029
【０１８６】
工程１：エチル２,４−ジオキソヘキサノエートの製造
【化２８】
0005702138.tif 000030
水素化ナトリウム（４４ｇ、１.１０ｍｏｌ、鉱油中６０％）の懸濁液に、乾燥エタノール（３１８ｍＬ、５.４４ｍｏｌ）を０℃の温度で滴下して添加した。１０分後に添加は完了し、依然として０℃で、２−ブタノン（９０ｍＬ、１.０ｍｏｌ）とシュウ酸ジエチル（１３６ｍＬ、１.０ｍｏｌ）の混合物を滴下して添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、硫酸を添加した（４Ｎ水溶液、５５０ｍＬ、１.１ｍｏｌ）。粗生成物をジエチルエーテルに抽出した。水および塩水で洗浄後、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を減圧蒸留に付した。沸点の６８−７８℃（２.２−２.６ｍｂａｒ）で、生成物を無色液体（６８.４ｇ、４０％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.40 (ブロード, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.36 (四重線, 2H), 2.53 (四重線, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.17 (t, 3H); DCI(NH3)-MS m/z 173 (MH)+, 190 (M+NH4)+; HPLC RT (方法 I) 4.02 分。
【０１８７】
工程２：エチル５−エチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２９】
0005702138.tif 000031
酢酸（１５ｍＬ）中のエチル２,４−ジオキソヘキサノエート（工程１、２.０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）および４−（メチルベンジル）ヒドラジン二塩酸塩（中間体Ａの工程３、２.６７ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間９０℃で撹拌した。溶媒の除去後（回転蒸発器（rotavapor））、残渣をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）に付し、表題化合物を粘稠性の高い油状物（１.９３ｇ、６１％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.40 (四重線, 2H), 2.48 (四重線, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.18 (t, 3H); DCI(NH3)-MS m/z 273 (MH)+; HPLC RT (方法 I) 4.75 分。
【０１８８】
工程３：５−エチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化３０】
0005702138.tif 000032
エタノール（４３ｍＬ）中のエチル５−エチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（工程２、１.８５ｇ、６.７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、１３.６ｍＬ、１３.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、白色固体が完全に溶液から沈殿するまで、残渣をＨＣｌ（３Ｎ水溶液）により０℃で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を白色固体（１.５３ｇ、９２％）として得た: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.47 (四重線, 2H), 2.30  (s, 3H), 1.17 (t, 3H); ES-MS m/z 245 (MH)+, 262 (M+NH4)+; HPLC RT (方法 I) 4.12 分。
【０１８９】
中間体Ｅ
５−エチル−４−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化３１】
0005702138.tif 000033
【０１９０】
工程１：メチル５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート塩酸塩の製造
【化３２】
0005702138.tif 000034
機械的に撹拌した乾燥メタノール（３０ｍＬ）中の５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１.０ｇ、６.４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロトリメチルシラン（２.５ｍＬ、１９.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で終夜加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。濾過および真空乾燥の後、表題化合物を白色結晶（８３２ｍｇ、６３％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.55 (ブロード, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.91 (四重線, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.35 (t, 3H); ES-MS m/z 169 (MH)+; HPLC RT (方法 F) 1.52 分。
【０１９１】
工程２：５−エチル−４−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化３３】
0005702138.tif 000035
機械的に撹拌した乾燥エタノール（２０ｍＬ）中のメチル５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート塩酸塩（工程１、８２５ｍｇ、４.０３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１.１８ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）および乾燥エタノール（２０ｍＬ）中の４−メチル臭化ベンジル（１.１２ｇ、６.０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、ＬｉＯＨ（０.５Ｎ水溶液、４０.３ｍＬ、２０.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃でさらに３時間撹拌した。再度室温に冷却した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ水溶液、１２.１ｍＬ、２４.２ｍｍｏｌ）で酸性化した。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、次いで分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体（１８３ｍｇ、１８％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.53 (四重線, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.98 (t, 3H); ES-MS m/z 259 (MH)+; HPLC RT (方法 D) 2.13 分。
【０１９２】
中間体Ｆ
５−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化３４】
0005702138.tif 000036
機械的に撹拌した乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１.０ｇ、６.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１.２０ｇ、６.２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０.８４ｇ、６.２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１.３７ｇ、６.２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１４０℃に温め、さらに２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を真空で除去し、残渣を温かいアセトニトリル（３ｍＬ）に再溶解し、それにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）を添加した。表題化合物が沈殿し、それを濾過後に白色固体として得、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させた（１.２ｇ、５６％）：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.34 (s, 1H); ES-MS m/z 340 (M-H)-; HPLC RT (方法 J) 4.87 分。
【０１９３】
中間体Ｇ
５−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化３５】
0005702138.tif 000037
酢酸エチル（４３ｍＬ）中の５−（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール（中間体Ｆ、３４２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の溶液を、H-Cube フローリアクター（flow reactor）(Thales Nano, Budapest, Hungary）（１０％Ｐｄ／Ｃ、３０ｘ４ｍｍ、１ｂａｒＨ２、２５℃、１ｍＬ／分）を使用して水素化に付した。溶媒の蒸発後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製し、表題化合物を固体（３２２ｍｇ、９３％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.44 (s, 2H); ES-MS m/z 312 (MH)+; HPLC RT (方法 E) 1.76 分。
【０１９４】
中間体Ｈ
３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［（５−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化３６】
0005702138.tif 000038
機械的に撹拌した乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１.０ｇ、５.５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１.０７ｇ、５.５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０.７５ｇ、５.５５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１.２２ｇ、５.５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１４０℃に温め、さらに２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａＯＨ（０.５Ｎ水溶液）、水および塩水で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を真空で除去し、残渣をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製し、表題化合物を白色固体（１.１２ｇ、５５％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.73 (ブロード, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.37 (s, 1H); ES-MS m/z 365 (MH)+; HPLC RT (方法 E) 2.41 分。
【０１９５】
中間体Ｉ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミドギ酸塩の製造
【化３７】
0005702138.tif 000039
【０１９６】
工程１：４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリルの製造
【化３８】
0005702138.tif 000040
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ヨードベンゾニトリル（５.０ｇ、２１.８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ溶液、ジエチルエーテル中、１１ｍＬ、２１.８ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下して添加した。この温度で１.５時間撹拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却し、その後、それを、同様に−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３.２８ｇ、３２.８ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレにより加えた。ゆっくりとしたグリニャール試薬の添加が完了した後、反応混合物を−７８℃でさらに１０分間、次いで０℃で２時間、最後に室温で３０分間撹拌した。数ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、次いで溶媒の殆どを蒸発させた。残渣を水と酢酸エチル（各２００ｍＬ）に分配した。分離後、酢酸エチルを使用して水層を抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、粗製物質をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：１）により精製した。表題化合物を粘稠性の高い油状物（１.１９ｇ、２７％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H); DCI(NH3)-MS m/z 204 (MH)+, 221 (M+NH4)+; HPLC RT (方法 I) 3.35 分。
【０１９７】
工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミドギ酸塩の製造
【化３９】
0005702138.tif 000041
エタノール（５ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリル（工程１、２００ｍｇ、０.９８４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５０ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１９ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌し、還流で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をそのまま分取ＨＰＬＣに付し、純粋な表題化合物（２７８ｍｇ、９９％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (ブロード, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.22 (ブロード, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H); ES-MS m/z 237 (MH)+; HPLC RT (方法 F) 0.72 分。
【０１９８】
中間体Ｊ
４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化４０】
0005702138.tif 000042
【０１９９】
工程１：４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリルの製造
【化４１】
0005702138.tif 000043
ジクロロメタン（２８ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリル（中間体Ｉの工程１、３００ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロ−λ４−スルファニル）エタンアミン（５８６ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ、ジクロロメタン２ｍＬに溶解）を、−７８℃の温度で滴下して添加した。この温度で３０分後、水／氷浴を利用して反応混合物を３０秒以内に迅速に−２０℃に温め、そこでＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温に温まらせた。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→４：１）により精製し、表題化合物を純粋な形態で得た（２６７ｍｇ、８８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.98-3.83 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H)。
【０２００】
工程２：４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化４２】
0005702138.tif 000044
エタノール（４.５ｍＬ）中の４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリル（工程１、１８０ｍｇ、０.８７７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３４ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９６ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、還流で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発の後、表題化合物を得た（２０１ｍｇ、７６％）：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H); DCI(NH3)-MS m/z 239 (MH)+; HPLC RT (方法 I) 3.13 分。
【０２０１】
中間体Ｋ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化４３】
0005702138.tif 000045
【０２０２】
工程１：４−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリルの製造
【化４４】
0005702138.tif 000046
ＤＭＦ（６.５ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリル（中間体Ｉの工程１、３００ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％懸濁液、鉱油中、６５ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）を〜５℃の温度で添加した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌しておき、その後、ヨウ化メチル（１１０μＬ、１.７７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を終夜室温で継続した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→４：１）により精製し、表題化合物を純粋な形態で得た（２３８ｍｇ、７４％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 3.89-3.82 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H); DCI(NH3)-MS m/z 235 (M+NH4)+; HPLC RT (方法 I) 3.99 分。
【０２０３】
工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化４５】
0005702138.tif 000047
エタノール（５ｍＬ）中の４−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリル（工程１、２００ｍｇ、０.９２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４１ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０５ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、還流で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発の後、表題化合物を得た（２２９ｍｇ、９９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.71-3.67 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 4H); DCI(NH3)-MS m/z 251 (MH)+; HPLC RT (方法 G) 2.95 分。
【０２０４】
中間体Ｌ
５−メチル−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化４６】
0005702138.tif 000048
酢酸（７ｍＬ）中のメチルアセトピルベート（１.０ｇ、６.９４ｍｍｏｌ）およびベンジルヒドラジン二塩酸塩（１.４９ｇ、７.６３ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間９０℃で撹拌した。溶媒の除去（回転蒸発器）後、残渣をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１、続いてジクロロメタン／メタノール１０：１）に付した。ジクロロメタン／メタノールで得られた溶離液は、表題化合物を粗生成物として含有した。溶媒の蒸発後、この画分をさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（２６０ｍｇ、１７％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
【０２０５】
中間体Ｍ
［４−（ブロモメチル）フェノキシ］［トリス（１−メチルエチル）］シランの製造
【化４７】
0005702138.tif 000049
【０２０６】
工程１：エチル４−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝ベンゾエートの製造
【化４８】
0005702138.tif 000050
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル４−ヒドロキシベンゾエート（５.０ｇ、３０.１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２.４ｇ、３５.４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリイソプロピルシラン（６.８ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を滴下して０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水を添加し（１００ｍＬ）、生成物をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発後、残っている粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→１：１）で精製し、表題化合物（９.６６ｇ、９９％）を得た： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.33 (四重線, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.10 (d, 18H); DCI(NH3)-MS m/z 323 (MH)+; HPLC RT (方法 G) 6.19 分。
【０２０７】
工程２：（４−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝フェニル）メタノールの製造
【化４９】
0005702138.tif 000051
乾燥ジエチルエーテル７５ｍＬに、水素化リチウムアルミニウム（４Ｍ、ジエチルエーテル中、１４ｍＬ、５５.８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を０℃に冷却した。乾燥ジエチルエーテル（９０ｍＬ）中のエチル４−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝ベンゾエート（工程１、９.０ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、温度を５−１０℃より低く維持した。添加完了後、反応混合物の撹拌を１時間０℃で継続した。次いで、依然として同じ温度で、飽和硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を注意深く添加した。室温に温めた後、形成された沈殿を濾過により除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。有機層を濾液から分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を真空で除去した。かくして得られた粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）により精製し、純粋な形態の表題化合物を得た（７.３８ｇ、９４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.60 (d, 2H), 1.56 (t, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.10 (d, 18H); EI-MS m/z 280 (M)+; HPLC RT (方法 H) 5.33 分。
【０２０８】
工程３：［４−（ブロモメチル）フェノキシ］［トリス（１−メチルエチル）］シランの製造
【化５０】
0005702138.tif 000052
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（７.５ｍＬ）中の（４−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝フェニル）メタノール（工程２、１.０ｇ、３.５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０.９４ｇ、３.５７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２４３ｍｇ、３.５７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、ジエチルエーテル（２.５ｍＬ）中の臭素（１８４μＬ、３.５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗製物質をペンタンで処理した。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシド（ＴＰＰＯ）を濾過により除去した。溶媒を真空で蒸発させた。かくして得られた生成物（１.４２ｇ）は、依然としていくらかのＴＰＰＯを含有したが（ｔｌｃにより判定）、さらに精製せずに後続の反応に使用した。
【０２０９】
中間体Ｎ
１−（ブロモメチル）−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］ベンゼンの製造
【化５１】
0005702138.tif 000053
【０２１０】
工程１：エチル４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］ベンゾエートの製造
【化５２】
0005702138.tif 000054
乾燥ＤＭＥ（５０ｍＬ）中のエチル４−ヒドロキシベンゾエート（２.０ｇ、１２.０４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３.３３ｇ、２４.０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１００ｍｇ、０.６０２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（３.６ｍＬ、２４.０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で２日間撹拌した。室温に冷却した後、固体を濾過により取り出し、溶媒を真空で蒸発させた。残っている粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製し、表題化合物（２.１７ｇ、６７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.33 (四重線, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.37 (t, 3H); DCI(NH3)-MS m/z 286 (M+NH4)+; HPLC RT (方法 I) 4.14 分。
【０２１１】
工程２：｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝メタノールの製造
【化５３】
0005702138.tif 000055
乾燥ＴＨＦ１８ｍＬ中のエチル４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］ベンゾエート（工程１、１.０ｇ、３.７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、ＴＨＦ中、５.６ｍＬ、５.５９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加した。添加完了後、反応混合物の撹拌を１時間室温で継続した。次いで、Celite １ｇを添加し、水５ｍＬを注意深く添加した。水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液、２ｍＬ）の添加後、形成された沈殿を濾過により除去した。沈殿を酢酸エチルで洗浄した後、有機層を濾液から分離し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を真空で除去し、表題化合物（７１０ｍｇ、８４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.39 (s, 3H)。
【０２１２】
工程３：１−（ブロモメチル）−４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］ベンゼンの製造
【化５４】
0005702138.tif 000056
ジクロロメタン１０ｍＬ中の｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝メタノール（工程２、５００ｍｇ、２.２１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（２１０μＬ、２.２１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。添加完了後、反応混合物の撹拌を同じ温度で１時間継続した。次いで、水を注意深く添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を真空で除去し、粗生成物を得、それをＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製し、表題化合物を純粋な形態で得た（５３０ｍｇ、８３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.40 (s, 3H); DCI(NH3)-MS m/z 306/308 (M+NH4)+; HPLC RT (方法 I) 3.20 分。
【０２１３】
中間体Ｏ
４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化５５】
0005702138.tif 000057
【０２１４】
工程１：４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンゾニトリルの製造
【化５６】
0005702138.tif 000058
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ヨードベンゾニトリル（５.０ｇ、２１.８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ溶液、ジエチルエーテル中、１１ｍＬ、２１.８ｍｍｏｌ）を、−４０℃で滴下して添加した。１.５時間この温度で撹拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却し、その後、それを、同様に−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−オキソオキセタン（８０％、ジクロロメタン中、２.９５ｇ、３２.７ｍｍｏｌ；製造は G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 45 (46), 7736-7739 (2006）に記載されている）の溶液に、カニューレにより加えた。グリニャール試薬のゆっくりとした添加が完了した後、反応混合物を−７８℃でさらに１０分間、次いで０℃で２時間、最後に室温で３０分間撹拌した。数ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、次いで溶媒の殆どを蒸発させた。残渣を水と酢酸エチル（各２００ｍＬ）に分配した。分離後、酢酸エチルを使用して水層を抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、粗製物質をシクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から結晶化させた。表題化合物を純粋な形態で得た（２.４２ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.65 (d, 2H); DCI(NH3)-MS m/z 193 (M+NH4)+; HPLC RT (方法 I) 3.09 分。
【０２１５】
工程２：４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ベンゾニトリルの製造
【化５７】
0005702138.tif 000059
ジクロロメタン（５５ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンゾニトリル（工程１、６００ｍｇ、３.４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロ−λ４−スルファニル）エタンアミン（６６２ｍｇ、４.１１ｍｍｏｌ、ジクロロメタン５ｍＬに溶解）を、−７８℃の温度で滴下して添加した。この温度で３０分後、水／氷浴を利用して反応混合物を迅速に３０秒以内に−２０℃に温め、そこでＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温に温まらせた。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル８：１）により精製し、純粋な形態で表題化合物を得た（４９５ｍｇ、８２％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 5.15 (dd, 2H), 4.81 (dd, 2H); ES-MS m/z 178 (MH)+; HPLC RT (方法 F) 1.59 分。
【０２１６】
工程３：４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化５８】
0005702138.tif 000060
エタノール（１２.５ｍＬ）中の４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ベンゾニトリル（工程２、４５０ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３８８ｍｇ、５.５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７９μＬ、５.５９ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、還流で終夜加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、その際、生成物が沈殿した。濾過、水による洗浄および真空オーブン中での乾燥により、表題化合物の最初の群（３６０ｍｇ、６７％）を得た。濾液の濃縮後に第２の群を得た（１２２ｍｇ、２１％、純度９０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.87 (ブロード s, 2H), 4.97 (dd, 2H), 4.91 (dd, 2H); DCI(NH3)-MS m/z 211 (MH)+; HPLC RT (方法 I) 2.64 分。
【０２１７】
中間体Ｐ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化５９】
0005702138.tif 000061
【０２１８】
工程１：４−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ベンゾニトリルの製造
【化６０】
0005702138.tif 000062
ＤＭＦ（１２.５ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンゾニトリル（中間体Ｏの工程１、６００ｍｇ、３.４３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％懸濁液、鉱油中、１５１ｍｇ、３.７７ｍｍｏｌ）を、〜５℃の温度で添加した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌しておき、その後、ヨウ化メチル（２５６μＬ、４.１１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で終夜継続した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→４：１）により精製し、表題化合物を純粋な形態で得た（５６６ｍｇ、８７％）：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.73 (d, 2H), 3.05 (s, 3H); ES-MS m/z 190 (MH)+; HPLC RT (方法 E) 1.22 分。
【０２１９】
工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（３−メトキシオキセタン−３イル）ベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化６１】
0005702138.tif 000063
エタノール（１２.５ｍＬ）中の４−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ベンゾニトリル（工程１、５００ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０３ｍｇ、５.８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８１０μＬ、５.８１ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、還流で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固した。得られた物質を水（５ｍＬ）とジエチルエーテル（０.５ｍＬ）の混合物で処理した。固体を濾過により単離し、少量の冷水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を無色固体（５２０ｍｇ、８６％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 5.84 (ブロード s, 2H), 4.79-4.75 (m, 4H), 3.01 (s, 3H); DCI(NH3)-MS m/z 223 (MH)+; HPLC RT (方法 I) 2.54 分。
【０２２０】
中間体Ｑ
４−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化６２】
0005702138.tif 000064
【０２２１】
工程１：４−（２−フルオロプロパン−２−イル）ベンゾニトリルの製造
【化６３】
0005702138.tif 000065
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾニトリル（１.００ｇ、６.２０ｍｍｏｌ；４−（プロパン−２−イル）ベンゾニトリルから、文献の方法：Synth. Comm. 2006, 36, 2145-2155 に従って得た）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ；１.２０ｇ、７.４４ｍｍｏｌ）を０℃の温度で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌しておき、そこでそれを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）により精製し、表題化合物（６７５ｍｇ、６７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H); ES-MS m/z 163, HPLC RT (方法 F) 2.12 分。
【０２２２】
工程２：４−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化６４】
0005702138.tif 000066
エタノール（２０ｍＬ）中の４−（２−フルオロプロパン−２−イル）ベンゾニトリル（工程１、６７５ｍｇ、４.１４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６３２ｍｇ、９.１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.２７ｍＬ、９.１０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、還流で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固した。得られる物質を酢酸エチルで処理し、固体を濾過した。酢酸エチル溶液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、表題化合物（７５６ｍｇ、９３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.89 (ブロード s, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H); ES-MS m/z 197, HPLC RT (方法 F) 1.04 分。
【０２２３】
中間体Ｒ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］ベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化６５】
0005702138.tif 000067
【０２２４】
工程１：４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾニトリルの製造
【化６６】
0005702138.tif 000068
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％分散、鉱油中；４９０ｍｇ、１２.２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１.２０ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で数分間撹拌し、次いで１５分間還流に加熱した。室温に冷却後、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２.００ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製し、表題化合物（１.５７ｇ、７１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H); ES-MS m/z 218, HPLC RT (方法 D) 1.86 分。
【０２２５】
工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］ベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化６７】
0005702138.tif 000069
エタノール（３５ｍＬ）中の４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾニトリル（工程１、１.５０ｇ、６.９０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.０６ｇ、１５.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.１１ｍＬ、１５.２ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、還流で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固した。得られた物質を酢酸エチルで処理し、固体を濾過した。酢酸エチル溶液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、表題化合物（５５６ｍｇ、３２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.85 (ブロード s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H); ES-MS m/z 251, HPLC RT (方法 K) 0.34 分。
【０２２６】
中間体Ｓ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンジル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化６８】
0005702138.tif 000070
【０２２７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化６９】
0005702138.tif 000071
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％分散、鉱油中；４９０ｍｇ、１２.２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２.４６ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で数分間撹拌し、次いで還流に１５分間加熱した。室温に冷却後、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２.００ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、粗生成物をそのまま工程２に使用した。
【０２２８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンジル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化７０】
0005702138.tif 000072
エタノール（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）ベンジル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（工程１、１.４７ｇ、４.２２ｍｍｏｌ、純度９１％）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６４６ｍｇ、９.３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.３０ｍＬ、９.３０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、還流で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固した。得られた物質を酢酸エチルで処理し、固体を濾過した。酢酸エチル溶液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で１５分間撹拌し、濾過し、表題化合物（１.１６ｇ、７８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); ES-MS m/z 350, HPLC RT (方法 F) 1.15 分。
【０２２９】
中間体Ｔ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化７１】
0005702138.tif 000073
【０２３０】
工程１：４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾニトリルの製造
【化７２】
0005702138.tif 000074
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンゾニトリル（６６５ｍｇ、５.５９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２.００ｇ、６.１４ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１.００ｇ、５.５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水に注いだ。数分間撹拌した後、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、表題化合物（７８５ｍｇ、６５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 4.05-4.00 (dd, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.78-1.72 (dd, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H); ES-MS m/z 218, HPLC RT (方法 D) 2.09 分。
【０２３１】
工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］ベンゼンカルボキシイミドアミドの製造
【化７３】
0005702138.tif 000075
エタノール（２０ｍＬ）中の４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾニトリル（工程１、７８０ｍｇ、３.５９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５４９ｍｇ、７.９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.１０ｍＬ、７.９０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、還流で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固した。得られた物質を酢酸エチルで処理し、固体を濾過した。酢酸エチル溶液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗生成物をヘキサン中で撹拌し、濾過した。溶媒の蒸発後、表題化合物を得た（８５７ｍｇ、９５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.06-3.99 (dd, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.78-1.72 (dd, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H); ES-MS m/z 251, HPLC RT (方法 E) 0.56 分。
【０２３２】
中間体Ｕ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化７４】
0005702138.tif 000076
【０２３３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−シアノフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化７５】
0005702138.tif 000077
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％分散、鉱油中；３１６ｍｇ、７.９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−ヒドロキシベンゾニトリル（８５６ｍｇ、７.１９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１５分間室温で撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２.００ｇ、７.１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間、１５０℃でさらに１時間撹拌した。室温に冷却後、水を添加し、混合物を１５分間撹拌した。固体を濾過し、水を再度添加し、混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで再度濾過した。この操作をもう一度繰り返した。最後に、得られた固体を真空で乾燥させ、表題化合物を得た（１.４７ｇ、５９％）：ES-MS m/z 317, HPLC RT (方法 F) 2.54 分。
【０２３４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化７６】
0005702138.tif 000078
エタノール（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−シアノフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（工程１、１.４７ｇ、４.２２ｍｍｏｌ、純度９１％）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６４６ｍｇ、９.３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.３０ｍＬ、９.３０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、還流で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固した。得られた物質を酢酸エチルで処理し、固体を濾過した。酢酸エチル溶液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で撹拌した。固体を濾過し、真空で乾燥させ、表題化合物を得た（１.１６ｇ、７８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.22-4.08 (ブロード m, 2H), 3.81 (d, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.85-1.78 (d, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.18 (m, 2H); ES-MS m/z 350, HPLC RT (方法 D) 1.56 分。
【０２３５】
中間体Ｕについて上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質（業者から購入したか、または、引用した文献の方法に従い合成した）で置き換えることにより、下表に見出される中間体Ｖ−ＦＦを同様に製造した。
【表２】
0005702138.tif 000079
【０２３６】
【表３】
0005702138.tif 000080
【０２３７】
【表４】
0005702138.tif 000081
【０２３８】
中間体ＧＧ
３−［４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル］−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化７７】
0005702138.tif 000082
機械的に撹拌した乾燥ＤＭＦ（６４ｍＬ）中の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１.５９ｇ、１２.６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２.４２ｇ、１２.６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１.７１ｇ、１２.６４ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（中間体Ｑ、２.４８ｇ、１２.６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１４０℃に加熱し、さらに１時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）および２％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を真空で除去し、残渣をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製し、表題化合物を得た（２.４８ｇ、６４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (ブロード s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H); ES-MS m/z 287 (MH)+; HPLC RT (方法 F) 2.19 分。
【０２３９】
中間体ＧＧについて上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、特に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸およびＮ'−ヒドロキシ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド（中間体Ｙ）または４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（中間体Ｊ）またはＮ'−ヒドロキシ−４−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（中間体Ｐ）を反応パートナーとして使用することにより、下表に見出される中間体ＨＨ−ＪＪを同様に製造した。
【０２４０】
【表５】
0005702138.tif 000083
【０２４１】
中間体ＫＫ
Ｎ'−ヒドロキシ−５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの製造
【化７８】
0005702138.tif 000084
【０２４２】
工程１：５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７９】
0005702138.tif 000085
機械的に撹拌したジクロロメタン（１５ｍＬ）中の５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体Ｂ、５００ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、オキサリルクロリド（９５０μＬ、１０.９ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを滴下して添加した。室温で１時間撹拌した後、全ての揮発物を真空で除去した。かくして得られた粗製の酸塩化物を、ジオキサン（１０ｍＬ）に再溶解し、水性アンモニア（３３％、６.４ｍＬ）に０℃滴下して添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。形成された白色沈殿を濾過により回収し、水で洗浄した。真空で乾燥後、表題化合物を得た（４３６ｍｇ、８９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (ブロード s, 1H), 7.14 (d, 2H, and ブロード s, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); ES-MS m/z 230 (MH)+; HPLC RT (方法 E) 1.39 分。
【０２４３】
工程２：５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルの製造
【化８０】
0005702138.tif 000086
機械的に撹拌したジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（工程１、２００ｍｇ、０.８７２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６０μＬ、４.３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２６６μＬ、１.５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。３０分間この温度で撹拌した後、全ての揮発物を真空で除去した。次いで、最初の精製段階で、粗生成物を分取ＨＰＬＣに付し、続いて、ＭＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン）を使用して第２の精製を行い、表題化合物を純粋な形態で得た（１４０ｍｇ、７６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); ES-MS m/z 211 (M)+; HPLC RT (方法 J) 4.54 分。
【０２４４】
工程３：Ｎ'−ヒドロキシ−５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミドの製造
【化８１】
0005702138.tif 000087
中間体Ｊの工程２に記載の方法と同様に、５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（工程２、１４８ｍｇ、０.７０１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１５０ｍｇ、８８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.95 (ブロード, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.17 (ブロード s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); DCI (NH3)-MS m/z 245 (MH)+; HPLC RT (方法 I) 3.67 分。
【０２４５】
中間体ＬＬ
３−［４−（ブロモメチル）フェニル］−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化８２】
0005702138.tif 000088
機械的に撹拌したジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）メタノール（実施例１１０、１.５０ｇ、４.１６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブロモメタン（１.６６ｇ、５.００ｍｍｏｌ）を添加し、トリフェニルホスファン（１.６４ｇ、６.２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮した。形成された固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。濾液を濃縮し、ＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製し、表題化合物のさらなるバッチを得た（合わせて１.５５ｇ、８８％）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ES-MS m/z 423 (MH)+; HPLC RT (方法 D) 3.05 分。
【０２４６】
実施例
実施例１
５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化８３】
0005702138.tif 000089
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体Ｂ、３.８ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３.８０ｇ、１９.８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２.６８ｇ、１９.８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ'−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミジン（４.３６ｇ、１９.８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで反応混合物を１４０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、シリカおよび１００％ヘキサンからヘキサン中の４０％酢酸エチルへの勾配溶離を使用して残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（３.０ｇ、４４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.20 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); ES-MS m/z 415.02 (MH)+, HPLC RT (方法 B) 4.20 分。
【０２４７】
実施例１について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例２−１３を同様に製造した。
【表６】
0005702138.tif 000090
【０２４８】
【表７】
0005702138.tif 000091
【０２４９】
【表８】
0005702138.tif 000092
【０２５０】
実施例１４
４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジンの製造
【化８４】
0005702138.tif 000093
【０２５１】
工程１：５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリドの製造
【化８５】
0005702138.tif 000094
５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体Ｂ、３９０ｍｇ、１.６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化オキサリル（０.７９ｍＬ、８.４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１滴と共に添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌し、その後溶媒を蒸発させた。さらに精製または特徴解析せずに、残渣を次の工程で使用した。
【０２５２】
工程２：４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジンの製造
【化８６】
0005702138.tif 000095
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（工程１、６５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ'−ヒドロキシピリジン−４−アミジン（４３ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０.０７３ｍＬ）と共に添加した。混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ（３ｍＬ）をＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０.３９２ｍｍｏｌ）と共に添加し、混合物を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を ISCO CombiFlash Companion で、１００％ヘキサンからヘキサン中の４０％酢酸エチルへの勾配溶離を使用して精製し、表題化合物を白色固体（６５ｍｇ、７５％）として得た：1H NMR (300 MHz, CD2Cl2)δ8.80 (d, 2 H), 8.20 (d, 2 H), 7.20 (d, 2 H), 7.10 (d, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 2.35 (m, 6 H); ES-MS m/z 332.25 (MH)+, HPLC RT (方法 B) 3.34 分。
【０２５３】
実施例１４について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例１５−１７を同様に製造した。
【表９】
0005702138.tif 000096
【０２５４】
実施例１８
５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化８７】
0005702138.tif 000097
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２,２,２−トリフルオロエタノール（１７５ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１１７ｍｇ、６０％懸濁液、鉱油中、２.９４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を５０℃で１５分間撹拌した。次いで、３−（４−ヨードフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール（実施例１３、２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１６７ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、最初に分取ＨＰＬＣを使用して、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から３：１への勾配溶離）により、残渣を精製し、表題化合物を白色固体（３３ｍｇ、１８％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.19 (d, 2 H), 7.13 (d, 2 H), 7.07 (d, 2 H), 7.03 (d, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 4.42 (四重線, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H); ES-MS m/z 429 (MH)+, HPLC RT (方法 D) 3.19 分。
【０２５５】
実施例１８について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例１９を同様に製造した。
【表１０】
0005702138.tif 000098
【０２５６】
実施例２０
３−（４−イソプロポキシフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化８８】
0005702138.tif 000099
３−（４−ヨードフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール（実施例１３、２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１ｍＬ、１３.０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８.４ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（１６ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８６ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、マイクロ波反応器（CEM Discover）中で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣを使用して残渣を精製し、表題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、１６％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.12 (d, 2 H), 7.13 (d, 2 H), 7.07 (d, 2 H), 6.97 (d, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 4.63 (sept, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.38 (d, 6 H); ES-MS m/z 389 (MH)+, HPLC RT (方法 E) 2.67 分。
【０２５７】
実施例２１
４−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）モルホリンの製造
【化８９】
0005702138.tif 000100
３−（４−ヨードフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール（実施例１３、２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、モルホリン（７６μｌ、０.８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２',４',６'−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−１,１'−ビフェニル（２１ｍｇ０.０４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍｌ）の混合物を、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、最初に分取ＨＰＬＣを使用して、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル、１０：１→２：１）により、残渣を精製し、表題化合物を白色固体（３７ｍｇ、２０％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.11 (d, 2 H), 7.13 (d, 2 H), 7.07 (d, 2 H), 6.97 (d, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 3.88 (m, 4 H), 3.28 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H); ES-MS m/z 416 (MH)+, HPLC RT (方法 D) 2.95 分。
【０２５８】
実施例２１について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例２２を同様に製造した。
【表１１】
0005702138.tif 000101
【０２５９】
実施例２３
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝アニリンの製造
【化９０】
0005702138.tif 000102
３−（４−ヨードフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール（実施例１３、２５０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１１３μｌ、１.１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート（７４ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１,１'−ビフェニル（１９ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍｌ）の混合物を、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、最初に分取ＨＰＬＣを使用して、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル、１０：１→１：１）により残渣を精製し、表題化合物を白色固体（４２ｍｇ、１９％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.03 (d, 2 H), 7.12 (d, 2 H), 7.07 (d, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.71 (d, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 3.41 (四重線, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.20 (t, 6 H); ES-MS m/z 402 (MH)+, HPLC RT (方法 E) 2.68 分。
【０２６０】
実施例２４
１−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−オンの製造
【化９１】
0005702138.tif 000103
３−（４−ヨードフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール（実施例１３、２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、ピロリジノン（６７μｌ、０.８８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８６ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（２８μｌ、０.２６ｍｍｏｌ）および１,４−ジオキサン（４ｍｌ）の混合物を、７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣを使用して残渣を精製し、表題化合物を白色固体（７３ｍｇ、４０％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.21 (d, 2 H), 7.79 (d, 2 H), 7.13 (d, 2 H), 7.08 (d, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 3.93 (t, 2 H), 2.65 (t, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.20 (五重線, 2 H); ES-MS m/z 414 (MH)+, HPLC RT (方法 E) 4.82 分。
【０２６１】
実施例２４について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例２５−２８を同様に製造した。
【表１２】
0005702138.tif 000104
【０２６２】
実施例２９
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フェニル−１,３−ベンゾオキサゾールの製造
【化９２】
0005702138.tif 000105
５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体Ｂ、５.０ｇ、２１.７ｍｍｏｌ）、３−アミノビフェニル−４−オール（４.０ｇ、２１.７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルポリホスフェート（４０ｇ）の入ったフラスコを１８０℃で３０分間加熱し、次いで反応混合物を氷水（１Ｌ）に注いだ。混合物を１時間撹拌し、ジクロロメタン（２Ｌ）で抽出した。層を分離し、有機層を塩水（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を ISCO CombiFlash Companion で、１００％ヘキサンからヘキサン中の２０％酢酸エチルへの勾配溶離を使用して精製し、表題化合物を白色固体（２.１９ｇ、２７％）として得た：1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ7.94 (d, 1 H), 7.66 (m, 4 H), 7.48 (t, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.14 (dd, 4 H), 6.82 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); ES-MS m/z 380.2 (MH)+, HPLC RT (方法 A) 4.25 分。
【０２６３】
実施例２９について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例３０−３６を同様に製造した。
【表１３】
0005702138.tif 000106
【０２６４】
【表１４】
0005702138.tif 000107
【０２６５】
実施例３７
６−ブロモ−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化９３】
0005702138.tif 000108
【０２６６】
工程１：［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノールの製造
【化９４】
0005702138.tif 000109
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体Ａ、５.０ｇ、２０.５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１５.４ｍＬ、３０.７ｍｍｏｌ、２.０Ｍ、ＴＨＦ中）の溶液を、滴下して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。Celite（登録商標）（３ｇ）を混合物に添加し、続いて水（５ｍＬ）を滴下して、そして、水酸化ナトリウム（１.０Ｎ、５ｍＬ）を添加した。混合物を Celite（登録商標）のパッドで濾過し、酢酸エチルで徹底的に洗浄した。合わせた有機物を酢酸エチルで希釈し、水（１ｘ１５０ｍＬ）および塩水（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、表題化合物を明黄色の固体（４.２ｇ、９５％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.10 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.29 (d, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); ES-MS m/z 217.03, HPLC RT (方法 A) 2.96 分。
【０２６７】
工程２：５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドの製造
【化９５】
0005702138.tif 000110
撹拌したジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１.６９ｍＬ、１９.４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（３.４５ｍＬ、１８.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液として１０分間かけて滴下して添加した。この反応混合物に、［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタノール（工程１、４.２ｇ、１９.４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液として３０分間かけて滴下して添加した。混合物を−７８℃で１.５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１３.５ｍＬ、９７.１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた混合物を０℃に温め、２０分間撹拌した。この混合物に、水（２５ｍＬ）を滴下して添加し、続いてジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨＣｌ（０.５Ｍ水溶液、１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。酢酸エチルを溶離剤として使用して有機層を小さいシリカゲルのプラグに通し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た（３.７ｇ、８９％）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.80 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H):  ES-MS m/z 214.98, HPLC RT (方法 A) 3.33 分。
【０２６８】
工程３：６−ブロモ−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化９６】
0005702138.tif 000111
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（工程２、７００ｍｇ、３.２７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−ｏ−フェニレンジアミン（１.２ｇ、６.５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて重亜硫酸ナトリウム（６７９ｍｇ、６.５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈した。水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（１ｘ５０ｍＬ）および塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。次いで、粗製物質を ISCO CombiFlash Companion で、ヘキサン中の０％から５０％ＥｔＯＡｃへの勾配溶離を使用して精製し、表題化合物を位置異性体の混合物として、明黄色固体（６００ｍｇ、４８％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.76 (m, 1H), 11.60 (s, 1H), 7.35-7.77 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H);  ES-MS m/z 381.20, HPLC RT (方法 B) 3.20 分。
【０２６９】
実施例３７について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例３８−５８を同様に製造した。
【表１５】
0005702138.tif 000112
【０２７０】
【表１６】
0005702138.tif 000113
【０２７１】
【表１７】
0005702138.tif 000114
【０２７２】
【表１８】
0005702138.tif 000115
【０２７３】
【表１９】
0005702138.tif 000116
【０２７４】
【表２０】
0005702138.tif 000117
【０２７５】
実施例５９
６−（４−フルオロフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化９７】
0005702138.tif 000118
【０２７６】
工程１：６−ブロモ−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化９８】
0005702138.tif 000119
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例３７、６００ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.８２ｍＬ、４.７２ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０.３６ｍＬ、２.３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで水を添加し、混合物をジクロロメタン（１ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。次いで残渣を ISCO CombiFlash Companion で、ヘキサン中の０％から３０％までのＥｔＯＡｃの勾配溶離を使用して精製し、表題化合物を白色固体（５６０ｍｇ、７０％、２つの位置異性体の混合物）として得た：異性体１（低い極性）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60-7.63 (dd, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 0.91 (t, 2H), 0.00 (s, 9H); ES-MS m/z 512.21, HPLC RT (方法 C) 4.05 分。異性体２（高い極性）：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59-7.62 (dd, 1H), 7.31-7.34 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 0.92 (t, 2H), 0.00 (s, 9H); ES-MS m/z 512.11, HPLC RT (方法 B) 4.03 分。
【０２７７】
工程２：６−（４−フルオロフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
【化９９】
0005702138.tif 000120
ジオキサン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（工程１、１５０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４９ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸ナトリウム溶液（２.０Ｍ水溶液、０.４４ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物から、窒素の穏やかな気流を溶液に１０分間通気することにより、酸素を除去した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＨＰＬＣにより、０.１％ＴＦＡを含有する水中の２０％から８０％へのアセトニトリルの勾配で溶離して、精製した。次いで、合わせた画分を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を明黄色固体（４４ｍｇ、３８％）として得た：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.75 (bs, 1H), 7.63-7.69 (m, 3H), 7.52 (dd. 1H), 7.11-7.20 (m, 6H), 6.78 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.30 (s, 6H); ES-MS m/z 397.22, HPLC RT (方法 B) 3.21 分。
【０２７８】
実施例５９について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例６０−６４を同様に製造した。
【表２１】
0005702138.tif 000121
【０２７９】
【表２２】
0005702138.tif 000122
【０２８０】
実施例６５
５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−３−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化１００】
0005702138.tif 000123
エタノール（４ｍＬ）中の５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体Ｂ、１５０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２１２ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた塩のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（１８４ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁し、混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物質をキシレン（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸アンモニウム（５０２ｍｇ、６.５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ディーン・スターク・トラップを備えたフラスコ中で、還流で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、水相を酢酸エチル（１ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、粗製物質を ISCO CombiFlash Companion で、ヘキサン中の０％から５０％へのＥｔＯＡｃの勾配溶離を使用して精製し、表題化合物を黄色固体（１４０ｍｇ、５２％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.53 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ES-MS m/z 413.22 , HPLC RT (方法 B) 3.13 分。
【０２８１】
実施例６５について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例６６−６８を同様に製造した。
【表２３】
0005702138.tif 000124
【０２８２】
実施例６９
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾールの製造
【化１０１】
0005702138.tif 000125
【０２８３】
工程１：Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０２】
0005702138.tif 000126
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体Ｂ、２５０ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムＰＦ６（６１９ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｄ）−（−）−２−フェニルグリシノール（１９８ｍｇ、２.１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１.２１ｍＬ、８.６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１ｘ２５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製物質を ISCO CombiFlash Companion で、ヘキサン中の２０％から１００％へのＥｔＯＡｃの勾配溶離を使用して精製し、表題化合物を白色固体（３７０ｍｇ、９７％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.14 (d, 1H), 7.19-7.34 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.93-4.96 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ES-MS m/z 350.11, HPLC RT (方法 B) 3.32 分。
【０２８４】
工程２：２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾールの製造
【化１０３】
0005702138.tif 000127
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（工程１、３５０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびカルボメトキシスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド内塩（バージェス反応剤、３１０ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機相を酢酸エチル（１ｘ２５ｍＬ）で抽出し、塩水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。次いで、粗製物を ISCO CombiFlash Companion で、ヘキサン中の０％から２０％へのＥｔＯＡｃの勾配溶離を使用して精製し、表題化合物を黄色油状物（２３０ｍｇ、６９％）として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.31-7.34 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.27-5.32 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.69-4.75 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); ES-MS m/z 332.20, HPLC RT (方法 B) 3.20 分。
【０２８５】
実施例６９について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例７０−７３を同様に製造した。
【表２４】
0005702138.tif 000128
【０２８６】
実施例７４
２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フェニル−１,３−オキサゾールの製造
【化１０４】
0005702138.tif 000129
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール（実施例６９、１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）の溶液を、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（１３７ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を還流で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１ｘ２５ｍＬ）で抽出し、ＮａＯＨ（０.５Ｎ水溶液、１ｘ２５ｍＬ）および塩水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣにより、０.１％ＴＦＡを含有する水中の２０％から８０％へのアセトニトリルのグラジエントで溶離して精製した。次いで、合わせた画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和、水性、１ｘ２５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固体（１５ｍｇ、１５％）として得た：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.19 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ES-MS m/z 330.12, HPLC RT (方法 B) 3.89 分。
【０２８７】
実施例７４について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例７５および７６を同様に製造した。
【表２５】
0005702138.tif 000130
【０２８８】
実施例７７
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−オキサゾールの製造
【化１０５】
0005702138.tif 000131
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール（実施例７０、１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の溶液を、二酸化マンガン（４５ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を還流に撹拌した。さらなる量の二酸化マンガン（４５ｍｇおよび９０ｍｇ）を２.５時間後および４.５時間後に添加した。全部で６.５時間後、混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ２ｍｌで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、水性ＨＣｌ（１.０Ｎ）および水で連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１で溶離して精製した。次いで、合わせた生成物画分を分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、表題化合物を白色固体（４９ｍｇ、５０％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); ES-MS m/z 386, HPLC RT (方法 E) 2.81 分。
【０２８９】
実施例７７について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例７８を同様に製造した。
【表２６】
0005702138.tif 000132
【０２９０】
実施例７９
１−（４−｛２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）ピペリジンの製造
【化１０６】
0005702138.tif 000133
１,２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の４−（４−ブロモフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−オキサゾール（実施例７５、１５０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（４４μｌ、０.４４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５６ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（３.３ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１,１'−ビフェニル（９.７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流に１８時間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、０.１Ｎ水性ＨＣｌおよび水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。次いで、合わせた生成物画分を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１で溶離して、さらに精製し、表題化合物を白色固体（１７ｍｇ、１１％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.42 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 1.64-1.52 (m, 6H); ES-MS m/z 413, HPLC RT (方法 D) 2.65 分。
【０２９１】
実施例８０
４−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イルフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−オキサゾールの製造
【化１０７】
0005702138.tif 000134
１,２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の４−（４−ブロモフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−オキサゾール（実施例７５、２００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１５８μｌ、０.７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０.４９ｍＬ、２Ｍ水溶液、０.９８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）の混合物を還流に１８時間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、０.１Ｎ水性ＨＣｌおよび水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体（１１５ｍｇ、５７％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.60 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.23 (m, 1H),  5.37 (s, 2H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H); ES-MS m/z 410, HPLC RT (方法 D) 3.48 分。
【０２９２】
実施例８１
４−（４−シクロヘキサ−１−イルフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−オキサゾールの製造
【化１０８】
0005702138.tif 000135
エタノール（１.５ｍｌ）中の４−（４−シクロヘキサ−１−エン−１−イルフェニル）−２−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,３−オキサゾール（実施例８０、３０ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）の溶液を、連続的フローリアクター（H-cube, Thales Nano, Hungary）中、水素圧１ｂａｒ下、室温で、流速１ｍｌ／分で、パラジウム（１０％、木炭上）を固定相として使用して、水素化した。溶媒の蒸発後、粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体（１３ｍｇ、４３％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.51-3.40 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 4H), 1.48-1.22 (m, 6H); ES-MS m/z 412, HPLC RT (方法 D) 3.52 分。
【０２９３】
実施例１について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例８２−１１４を同様に製造した。
【表２７】
0005702138.tif 000136
【０２９４】
【表２８】
0005702138.tif 000137
【０２９５】
【表２９】
0005702138.tif 000138
【０２９６】
【表３０】
0005702138.tif 000139
【０２９７】
【表３１】
0005702138.tif 000140
【０２９８】
【表３２】
0005702138.tif 000141
【０２９９】
【表３３】
0005702138.tif 000142
【０３００】
実施例１８について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例１１５および１１６を同様に製造した。
【表３４】
0005702138.tif 000143
【０３０１】
実施例２１について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例１１７を同様に製造した。
【表３５】
0005702138.tif 000144
【０３０２】
実施例１１８
３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化１０９】
0005702138.tif 000145
トルエン（１ｍＬ）中の３−（４−ヨードフェニル）−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール（実施例１３、２５０ｍｇ、０.５４８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５６ｍｇ、０.８２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９７ｍｇ、０.６０３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ）、ジベンジリデンアセトン（６.７ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ）および１,１０−フェナントロリン（９９ｍｇ、０.５４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンの不活性雰囲気下、終夜還流に加熱した。溶解性を高めるために、ＤＭＦ（１００μＬ）を添加し、撹拌を１２０℃で２４時間継続した。室温に冷却した後、水（５ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それを濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣに付し、表題化合物を純粋な形態（２０ｍｇ、９％）で得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, 2H), 7.98 (ブロード s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.38 (ブロード s, 1H), 7.26 (ブロード s, 1H, CHCl3 シグナルにより部分的に不明瞭), 7.14 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ES-MS m/z 397, HPLC RT (方法 K) 1.06 分。
【０３０３】
実施例１１９
４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェノールの製造
【化１１０】
0005702138.tif 000146
【０３０４】
工程１：５−［５−メチル−１−（４−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化１１１】
0005702138.tif 000147
機械的に撹拌した乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール（中間体Ｃ、６００ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ）および［４−（ブロモメチル）フェノキシ］［トリス（１−メチルエチル）］シラン（中間体Ｍ、１.１１ｇ、２.９０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３９ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ）を０℃の温度で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（７５ｍＬ）の添加後、粗生成物を酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣに付し、表題化合物（５１９ｍｇ、４７％）を得、さらに、酸性ＨＰＬＣ条件下でのシリコン−酸素結合の開裂により形成された、相当な量の次の工程の生成物（１８０ｍｇ、２２％）を得た。
【０３０５】
工程２：４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェノールの製造
【化１１２】
0005702138.tif 000148
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−［５−メチル−１−（４−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール（工程１、５００ｍｇ、０.８７３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ、ＴＨＦ中、９６０μｌ、０.９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃の温度で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１００μＬ）の添加後、有機溶媒の殆どを真空で除去し、メタノール（１ｍＬ）で置き換えた。粗製混合物を分取ＨＰＬＣに付し、表題化合物を純粋な形態（４１６ｍｇ、６７％）で得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.61 (ブロード, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.28 (s, 3H); ES-MS m/z 417, HPLC RT (方法 J) 4.78 分。
【０３０６】
実施例１２０
５−［１−（４−クロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化１１３】
0005702138.tif 000149
機械的に撹拌した乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール（中間体Ｃ、６０ｍｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（５３ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を０℃の温度で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）の添加後、完全な反応混合物を分取ＨＰＬＣに付し、表題化合物を純粋な形態（６８ｍｇ、８１％）で得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.27 (s, 3H); ES-MS m/z 435, HPLC RT (方法 K) 1.63 分。
【０３０７】
実施例１２０について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例１２１−１３５を同様に製造した。
【表３６】
0005702138.tif 000150
【０３０８】
【表３７】
0005702138.tif 000151
【０３０９】
【表３８】
0005702138.tif 000152
【０３１０】
実施例１３６
５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化１１４】
0005702138.tif 000153
機械的に撹拌したジクロロメタン（２１５ｍＬ）中の５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール（実施例１０５、５７０ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（４０８ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）を０℃の温度で添加した。反応混合物を終夜同じ温度で撹拌した。次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発の後、ＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）による精製の後に、表題化合物を白色固体として得た（３４６ｍｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ES-MS m/z 447, HPLC RT (方法 E) 2.44 分。
【０３１１】
実施例１３６について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例１３７を同様に製造した。
【表３９】
0005702138.tif 000154
【０３１２】
実施例１３８
５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化１１５】
0005702138.tif 000155
機械的に撹拌したＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（フェニルスルファニル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール（実施例１１４、３５０ｍｇ、０.７９８ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化バナジウム（６ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３０％、水中、８２μＬ、０.７９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後、さらに４０μＬ（０.４ｍｍｏｌ）の過酸化水素溶液を添加した。撹拌を室温で終夜継続した。次いで水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発の後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製し、続いてアセトニトリル／水３：１を使用して沈殿させ、第１の群の表題化合物（２９ｍｇ、８％）を得た。第２の群を母液から分取ＨＰＬＣ（２６ｍｇ、７％）の後に得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ES-MS m/z 455, HPLC RT (方法 D) 2.78 分。
【０３１３】
実施例１３９
１−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）メタンアミンの製造
【化１１６】
0005702138.tif 000156
機械的に撹拌したジクロロメタン（３７ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）イミドジカルボネート（実施例９８、２.７３ｇ、４.８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３.７ｍＬ、４８.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を添加し、それをジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。次いで、炭酸カリウムの添加により、水相をアルカリ性（ｐＨ１０）にした。それをジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発後、表題化合物を得た（１.２８ｇ、７３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ES-MS m/z 360, HPLC RT (方法 D) 1.56 分。
【０３１４】
実施例１４０
５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化１１７】
0005702138.tif 000157
水（１９４μＬ）中の酢酸（３４８μＬ、６.０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４９１μＬ、６.０８ｍｍｏｌ）、１−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）メタンアミン（実施例１３９、１３０ｍｇ、０.３６２ｍｍｏｌ）および２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン（４７μＬ、０.３６２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を１００℃に２０時間加熱した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発の後、粗生成物を先ずＭＰＬＣ（シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）に、次いで分取ＨＰＬＣに付し、表題化合物を白色固体（４８ｍｇ、３１％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (t, 2H), 6.05 (t, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ES-MS m/z 410, HPLC RT (方法 K) 1.54 分。
【０３１５】
実施例１４１
３−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾリジン−４−オンの製造
【化１１８】
0005702138.tif 000158
【０３１６】
工程１：４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝アニリンの製造
【化１１９】
0005702138.tif 000159
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）カルバメート（実施例１０１、１.０ｇ、２.２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解した。飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した後、溶媒を除去し、表題化合物をオフホワイト色の固体（７７０ｍｇ、９９％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.73 (d, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.92 (ブロード, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ES-MS m/z 346, HPLC RT (方法 D) 2.48 分。
【０３１７】
工程２：２−ブロモ−Ｎ−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）アセトアミドの製造
【化１２０】
0005702138.tif 000160
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝アニリン（工程１、１５０ｍｇ、０.４３４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１３μＬ、０.６５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（４６μＬ、０.５２１ｍｍｏｌ）を０℃の温度で滴下して添加した。５分後に、反応混合物を室温に温まらせた。さらに２時間後、反応混合物を等量のジクロロメタンで希釈し、水２０ｍＬを添加した。有機層を水層から分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後の濾過および溶媒の蒸発により、表題化合物を得た。それは、シクロヘキサンと撹拌した後に、純粋な形態で得られた（１９５ｍｇ、９６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ES-MS m/z 466/468, HPLC RT (方法 F) 2.45 分。
【０３１８】
工程３：３−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾリジン−４−オンの製造
【化１２１】
0005702138.tif 000161
エタノール（４ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）アセトアミド（工程２、１９０ｍｇ、０.４０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサメチレンテトラミン（２８６ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、還流で２.５時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣに付した。かくして得られた粗生成物を、酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムの混合物で処理した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後の濾過および溶媒の蒸発により、表題化合物を得た。それは、純粋な形態で、シクロヘキサンと撹拌した後に得られた（８４ｍｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); ES-MS m/z 415, HPLC RT (方法 E) 1.62 分。
【０３１９】
実施例１２０について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例１４２−１６４を同様に製造した。
【表４０】
0005702138.tif 000162
【０３２０】
【表４１】
0005702138.tif 000163
【０３２１】
【表４２】
0005702138.tif 000164
【０３２２】
【表４３】
0005702138.tif 000165
【０３２３】
【表４４】
0005702138.tif 000166
【０３２４】
実施例１６５
３−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾールの製造
【化１２２】
0005702138.tif 000167
機械的に撹拌したジクロロメタン（４ｍＬ）中のＮ'−ヒドロキシ−５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド（中間体ＫＫ、１１０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８８μＬ、１.３５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（トリフルオロメキシ）ベンゾイルクロリド（１０１ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を０℃の温度で添加した。室温で１時間撹拌した後、分析ＨＰＬＣが出発物質の完全な変換を示したら、全ての揮発物を真空で除去した。残渣をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に再溶解し、１４０℃に３０分間、マイクロ波オーブン (CEM Discover) 中で加熱した。次いで、反応混合物を数ｍＬのメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣに付した。表題化合物を純粋な形態で得た（１１０ｍｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ES-MS m/z 415 (MH)+; HPLC RT (方法 K) 1.58 分。
【０３２５】
実施例１６６
１−メチル−３−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾリジン−４−オンの製造
【化１２３】
0005702138.tif 000168
酢酸（０.５ｍＬ）中の３−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾリジン−４−オン（実施例１４１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％、０.０９ｍＬ、１.２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８４ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間０℃で、次いで室温で終夜撹拌した。ジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回抽出し、そこで、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８カラム；アセトニトリル／水グラジエント、０.１％トリフルオロ酢酸を含む）に付した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を部分的に除去し、その結果、固体の沈殿に至った。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により中性ｐＨを確立し、混合物を３０分間撹拌し、そこで、固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た（３０ｍｇ、５９％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ES-MS m/z 429 (MH)+, HPLC RT (方法 D) 2.31 分。
【０３２６】
実施例１６７
１−（４−｛５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ピペリジンの製造
【化１２４】
0005702138.tif 000169
機械的に撹拌したＤＭＦ（１.５ｍＬ）中のピペリジン（２４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％分散、鉱油中、１１.３ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。３−［４−（ブロモメチル）フェニル］−５−［５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール（中間体ＬＬ、１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、そこで、それを直接、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８カラム；アセトニトリル／水グラジエント、０.１％トリフルオロ酢酸を含有する）に付した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を部分的に除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により中性ｐＨを確立し、混合物を酢酸エチル（各２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（６２ｍｇ、６１％）を得た：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.42-2.30 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.44-1.35 (m, 2H); ES-MS m/z 428 (MH)+; HPLC RT (方法 K) 1.10 分。
【０３２７】
実施例１６７について上記した方法を使用することにより、そして、適当な出発物質で置き換えることにより、下表に見出される実施例１６８−１７１を同様に製造した。
【表４５】
0005702138.tif 000170
【０３２８】
上記の表の化合物のＩＵＰＡＣ名：
【表４６】
0005702138.tif 000171
【０３２９】
【表４７】
0005702138.tif 000172
【０３３０】
【表４８】
0005702138.tif 000173
【０３３１】
【表４９】
0005702138.tif 000174
【０３３２】
【表５０】
0005702138.tif 000175
【０３３３】
【表５１】
0005702138.tif 000176
【０３３４】
【表５２】
0005702138.tif 000177
【０３３５】
【表５３】
0005702138.tif 000178
【０３３６】
【表５４】
0005702138.tif 000179
【０３３７】
生物学的評価
本発明の化合物の活性の証明は、当分野で周知のインビトロ、エクスビボおよびインビボのアッセイにより達成し得る。例えば、本発明の化合物の活性を証明するために、以下のアッセイを使用し得る。
【０３３８】
生物学的アッセイ
ＨＩＦ−ルシフェラーゼアッセイ：
ＨＩＦ応答エレメントの制御下のルシフェラーゼレポーター遺伝子で安定に形質転換されたＨＣＴ−１１６細胞を、白色９６または３８４ウェルプレートに、各々細胞３０,０００または５,０００個／ウェルで、５０μＬ／ウェルの培地（ＲＰＭＩ、１０％ウシ胎児血清および１００μｇ／ｍＬハイグロマイシンを含む）中に播いた。細胞を終夜３７℃で、正常酸素下で５％ＣＯ２を含む加湿インキュベーター内でインキュベートした。翌日、試験化合物をウェルに様々な濃度（０−１０μＭ、０.１％の最終ＤＭＳＯ濃度）で添加し、低酸素チャンバー中に終夜１％酸素で置いた。低酸素条件への曝露後、５０μＬ／ウェルの Bright Glo 試薬 (Promega, Wisconsin, USA) をウェルに添加し、５分後に発光を測定した。正常酸素レベル下でインキュベートした細胞を、バックグラウンドの対照として使用した。このアッセイでＩＣ５０＜１μＭを有する化合物には、実施例１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１４、１７、１８、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２９、３０、３１、３４、３５、３６、３７、４４、４５、４６、４９、５１、５２、５５、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６７、６８、７４、７５、７６および７７のものが含まれる。１μＭないし１０μＭのＩＣ５０値を有する化合物には、実施例８、１６、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４７、４８、５３、５４、５６、５７、６６、６９および７２のものが含まれる。ＩＣ５０＞１０μＭの測定値を有するものには、実施例１５、３２、３３、５０、７０および７１が含まれる。いくつかの代表的実施例の個々のＩＣ５０値を、下表に挙げる。
【０３３９】
表：ＨＩＦ−ルシフェラーゼアッセイにおける活性
【表５５】
0005702138.tif 000180
【０３４０】
MSD Total HIF-1α Singleplex Assay:
ＨＣＴ−１１６細胞を、２４時間、コラーゲンで被覆された９６ウェル細胞培養プレート中で培養した（細胞３ｘ１０４個／ウェル）。培養培地中で適当な濃度に希釈した化合物を添加し（１００μｌ／ウェル）、細胞をさらに２４時間、大気中の酸素濃度１％で培養した。対照を正常酸素圧条件下で培養した。細胞培養培地を除去し、細胞をバッファーで洗浄し、界面活性剤を含有する溶解バッファーで溶解した。予め抗−ＨＩＦ−１α抗体で被覆し、１５０μｌ／ウェルのブロッキング溶液でブロックしたＭＳＤ検出プレートに溶解物８０μｌを添加した。室温で１時間後、Tris-洗浄バッファー２００μｌでウェルを４回洗浄した。ＨＩＦ−１αに対するＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ検出抗体２５μｌを１０ｎＭで添加し、１時間インキュベートした。洗浄バッファーで４回洗浄した後、READ Buffer T １５０μｌを添加し、レドックス測定装置（SECTOR）を使用してシグナルを測定した。この分野で使用される標準的方法に従い、ＩＣ５０濃度を分析した。
【０３４１】
インビボ効力研究：段階的ヒト異種移植モデル
マウスまたはラットで成育させた段階的ヒト異種移植モデルを使用して、化合物の効力を評価する。腫瘍を発生させるために、対数期中盤（mid-log phase）の培養物から回収した細胞またはインビボ継代からの腫瘍断片を、胸腺欠損マウスまたはラットの側腹部にｓ.ｃ.注射する。各実験の全てのマウスが腫瘍を確立したら、ｐ.ｏ.またはｉ.ｖ.で投与される処置を開始する。動物の全般的健康を監視し、死亡率を毎日記録する。処置の初日に開始して、週に２・３回、腫瘍の寸法と体重を記録する。式（ｌｘｗ２）／２（ここで、ｌおよびｗは、各測定で集められたより大きい寸法およびより小さい寸法を表す）を使用して腫瘍の重量を算出する。抗腫瘍効力は、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）として測定する。ＴＧＩは、式［１−（Ｔ／Ｃ）］＊１００（ここで、ＴおよびＣは、各々、処置終了時の処置群（Ｔ）および非処置または媒体の対照群（Ｃ）の平均腫瘍サイズを表す）により算出する。
【０３４２】
当業者は、先の情報および当分野で入手可能な情報を使用して、本発明を最大限に利用できると考えられる。当業者は、開示された構造、材料、組成物および方法の変形を用いて、本明細書に記載した本発明の精神または範囲から逸脱せずに本発明を実施し得、そのような変形は本発明の範囲内にあるとみなされることを認識するであろう。実施例に記載した化合物は、本発明の代表例であると企図したものであり、本発明の範囲は実施例の範囲により限定されないことが理解されるであろう。上記の話題の見出しは、ある情報を出願書類内で見出すことができる手引きであると意図され、そのような話題に関する情報を見出せる出願書類内の唯一の供給源であるとは企図しない。上記で引用した全ての刊行物および特許は、出典明示により本明細書の一部とする。
【０３４３】
参考文献
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IARC International Agency for Research on Cancer: Globocan 2002,
http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm
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American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2007,
http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts__Figures_2007.asp
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Gibbs JB: Mechanism-based target identification and drug discovery in cancer research, Science 2000, 287 (5460), 1969-1973.
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【０３４４】
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Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL: Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1, J. Biol. Chem. 1996, 271 (30), 17771-17778.
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