(57)【要約】本発明は、式（I）で表される特定の新規化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグを目的とする。本発明は、グルコース代謝、脂質代謝およびインスリン分泌などのPPARによって仲介される多くの疾患、特に2型糖尿病、高インスリン血症、高脂血症、高尿酸血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患の一つまたは複数の危険因子、X症候群、高トリグリセリド血症、高血糖症、肥満および摂食障害を治療またはコントロールするための、そのような化合物およびそのような化合物を含む薬学的組成物の製造法および使用法も目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ：
2008509929.tif 000165
式中
Ar1はベンゼン、ナフチレン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピロール、インドール、インダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ベンゾフランおよびベンゾジオキソールからなる群より選択される単環式または二環式芳香環であり、これらはそれぞれR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよく；
Ar2はベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンおよびトリアジンからなる群より選択される6員単環式芳香環であり、これらはそれぞれ1から2個のR4置換基で置換されていてもよく；
Kは、1から7個の主鎖原子を有し、かつ式-Y1m1Y2m2Y3m3-を有する連結基であり、ここでKはAr1の任意の利用可能な環メンバーにも結合することができ；
Lは、式-Y4m4Y5m5Y6m6-で表され、Ar1とAr2とを結合し、かつ1から7個の主鎖原子を有する連結基であり、ここでLはAr1の任意の利用可能な環メンバーおよびAr2の任意の利用可能な環メンバーにも結合することができ；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5およびY6はそれぞれ-(CR5R6)p-、-C=O-、-C=ONR7-、-C=NOR7-、-NR7C=O-、-NR7-、-O-、-S(O)r2-、-NR7SO2-および-SO2NR7-からなる群より独立に選択されるメンバーであり；
ZはCH2OR8、CO2R8、CN、テトラゾル-5-イル、CONR82、CONHSO2R7およびCHOからなる群より選択され；
R1は下記からなる群より独立に選択されるメンバーであり：
2008509929.tif 000166
R2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-OR7、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル、アリール(C2-C8)アルケニル、アリール(C2-C8)アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1-C4)アルキル、-COR7、-CO2R7、-NR7R24、-NO2、-CN、-S(O)r1R7、-X1OR7、-X1COR7、-X1CO2R7、-X1NR7R24、-X1NO2、-X1CNおよび-X1S(O)r1R7からなる群より独立に選択され；
R4はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-OR7、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、アリール(C2-C8)アルケニル、アリール(C2-C8)アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1-C4)アルキル、-COR7、-CO2R7、-NR7R24、-NO2、-CN、-S(O)r1R7、-X2OR7、-X2COR7、-X2CO2R7、-X2NR7R24、-X2NO2、-X2CN、-X2S(O)r1R7、
2008509929.tif 000167
からなる群より独立に選択され、上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R5およびR6はそれぞれH、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、OR7、アリール、ヘテロアリールおよびアリール(C1-C4)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであるか、あるいは任意に、両方が同じ原子上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよく、または隣接する炭素原子上にある場合、組み合わされてそれらが結合している原子間の二重結合もしくは三重結合を形成し；
R7およびR24はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-X3OR25、-CO、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択されるメンバーであるか、または任意に、両方が同じ置換基上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよく；
R8はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-X4OR7、-X4NR7R24、(C2-C8)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびアリール(C2-C8)アルケニルからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R9またはR10はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはトリアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；
R11またはR12はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはイミダゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル環を形成し；
R13またはR14はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはオキサゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；
R15またはR16はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；
R17またはR18はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピラゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、インダゾイル環を形成し；
R19またはR20はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピロリジン環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ジヒドロイソインドール環を形成し；
R21はCH3、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジル置換基は-OR7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R22またはR23はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
R25はH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり；
W1またはW2はそれぞれ独立にNまたはCR22であり；
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ(C1-C4)アルキレン、(C2-C4)アルケニレンおよび(C2-C4)アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
下付き文字m1、m2、m3、m4、m5およびm6はそれぞれ0から1の整数であり；
下付き文字r1およびr2は0から2の整数であり；
下付き文字pは1から4の整数である。
【請求項２】
ZがCO2R8である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項３】
R8がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5およびY6が-(CR5R6)p-、-C=O-、-NR7-、-NR7C=O-、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるメンバーであり；R7がHであり；R5およびR6がそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであるか、または任意に、両方が同じ置換基上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
m1、m2またはm3の少なくとも一つが0である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
m1が0であり、Y2が-(CR5R6)p-であり、かつY3が-O-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Kが-CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-、-C(CH3)2O-、-CH(CH3)-および-C(CH3)2-からなる群より選択されるメンバーである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Y4が-CR5R6-、-NR7-、-O-または-S-であり、Y5が-CR5R6-であり、かつY6が-O-または-S-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Lが-O(CH2)3O-、-O(CH2)2O-、-S(CH2)3O-、-S(CH2)2O-、-NH(CH2)3O-、-S(CH2)3S-、-O(CH2)3S-、-O(CH2)4-、-NHCO(CH2)2O-、-S(CH2)4-、-(CH2)4O-、-(CH2)5-および-OCH2(CH3)2CH2O-からなる群より選択されるメンバーである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R5およびR6がそれぞれ独立にH、CH3であるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される3から6員環を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R5およびR6がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ar1が下記からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物：
（i）R2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい、インドール環；
（ii）R2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい、インダゾール環；
（iii）R2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい、ベンゾフラン環；および
（iv）R2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい、ベンゾチオフェン環；
ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択される。
【請求項１３】
Ar1が下記からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物：
（i）R2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい、インドール環；および
（ii）R2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい、インダゾール環；
ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択される。
【請求項１４】
Ar1がR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい
2008509929.tif 000168
であり；
ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択され；かつ破線はKへの結合点を示し、波線はLへの結合点を示す、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ar1がR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい
2008509929.tif 000169
であり；
ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択され；かつ破線はLへの結合点を示し、波線はKへの結合点を示す、請求項1から13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ar1がR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい
2008509929.tif 000170
であり；
ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択され；かつ破線はKへの結合点を示し、波線はLへの結合点を示す、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
Ar1がR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい
2008509929.tif 000171
であり；
ここで破線はLへの結合点を示し、波線はKへの結合点を示す、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
下記である、請求項17記載の化合物。
2008509929.tif 000172
【請求項１９】
Ar1がR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい
2008509929.tif 000173
であり；
ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択され；かつ破線はKへの結合点を示し、波線はLへの結合点を示す、請求項14記載の化合物。
【請求項２０】
Ar1がR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい
2008509929.tif 000174
であり；
ここで破線はLへの結合点を示し、波線はKへの結合点を示す、請求項15記載の化合物。
【請求項２１】
下記である、請求項19記載の化合物。
2008509929.tif 000175
【請求項２２】
下記である、請求項19記載の化合物。
2008509929.tif 000176
【請求項２３】
Ar1がR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよいベンゼンであり；
ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-OR7からなる群より独立に選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２４】
Ar2が下記からなる群より選択される、請求項1から11のいずれか一項記載の化合物：
（i）1から2個のR4置換基で置換されていてもよいベンゼン；および
（ii）1から2個のR4置換基で置換されていてもよいピリジン；
ここでR4置換基はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-OR7；
2008509929.tif 000177
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、ここで波線はAr2への結合点を示し、上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
【請求項２５】
Ar2が下記の式を有する、請求項24記載の化合物：
2008509929.tif 000178
上記はそれぞれ1から2個のR4置換基で置換されており、ここでR4置換基はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-OR7、
2008509929.tif 000179
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；ここで破線はLへの結合点を示し、波線はAr2への結合点を示す。
【請求項２６】
Ar2が下記の式を有する、請求項25記載の化合物：
2008509929.tif 000180
ここで破線はLへの結合点を示し；上記はそれぞれ1から2個のR4置換基で置換されていてもよく、ここでR4置換基はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-OR7、
2008509929.tif 000181
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；かつ波線はAr2への結合点を示す。
【請求項２７】
Ar2が下記の式を有する、請求項24記載の化合物：
2008509929.tif 000182
上記は1から2個のR4置換基で置換されていてもよく、ここでR4置換基はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-OR7、
2008509929.tif 000183
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；ここで破線はLへの結合点を示し、波線はAr2への結合点を示す。
【請求項２８】
Ar2が下記の式を有する、請求項27記載の化合物：
2008509929.tif 000184
上記は1から2個のR4置換基で置換されていてもよく、ここでR4置換基はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-OR7、
2008509929.tif 000185
からなる群より独立に選択されるメンバーであり、上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；ここで破線はLへの結合点を示し、波線はAr2への結合点を示す。
【請求項２９】
R1が下記からなる群より選択されるメンバーである、請求項1から13および23から28のいずれか一項記載の化合物：
2008509929.tif 000186
式中
R9またはR10はそれぞれ独立にCH3、ハロであるか、またはトリアゾール環と一緒になってハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；
R13またはR14はそれぞれ独立にCH3、ハロであるか、またはオキサゾール環と一緒になって、ハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；
R15またはR16はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキル、ハロ、(C1-C8)ハロアルキルであるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；
R22はH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルであり；
R23はハロまたは(C1-C8)アルコキシであり；
W1はNまたはCR22であり；かつ波線は分子の残りへの結合点を示す。
【請求項３０】
R1が下記の式を有する、請求項29記載の化合物：
2008509929.tif 000187
式中
R9またはR10はそれぞれ独立にCH3、ハロであるか、またはトリアゾール環と一緒になってハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成する。
【請求項３１】
R1が下記の式を有する、請求項29記載の化合物：
2008509929.tif 000188
式中
R13またはR14はそれぞれ独立にCH3、ハロであるか、またはオキサゾール環と一緒になって、ハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成する。
【請求項３２】
R1が下記の式を有する、請求項29記載の化合物：
2008509929.tif 000189
式中
R15またはR16はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキル、ハロ、(C1-C8)ハロアルキルであるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成する。
【請求項３３】
R1が下記からなる群より選択されるメンバーである、請求項29記載の化合物：
2008509929.tif 000190
式中
R22はH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルであり；
R23はハロまたは(C1-C8)アルコキシであり；かつ
W1はNまたはCR22である。
【請求項３４】
下記の式を有する、請求項1記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ：
2008509929.tif 000191
式中
Y2は-CR5R6-であり；
Y3は-S-、-O-、-NH-、-CHR6-であり；
Y4は-NHCO-、-NH-、-O-、-S-および-CH2-からなる群より選択されるメンバーであり、
Y5は-CH2-；-CH2CR5R6-または-CH2CH2CH2-であり
Y6は-S-、-O-または-CH2-であり；
R1は下記からなる群より独立に選択されるメンバーであり：
2008509929.tif 000192
R2はH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルであり；
R3はH、ハロゲンおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、
2008509929.tif 000193
からなる群より選択されるメンバーであり、
上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R5およびR6はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意に、両方が同じ置換基上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよく；
R9またはR10はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルであるか、またはトリアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；
R11またはR12はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはイミダゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル環を形成し；
R13またはR14はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはオキサゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；
R15またはR16はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；
R17またはR18はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピラゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、インダゾイル環を形成し；
R19またはR20はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピロリジン環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ジヒドロイソインドール環を形成し；
R21はCH3、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジル置換基は-OR7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R22またはR23はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
R25はH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり；
W1、W2、W3またはW4はそれぞれ独立にNまたはCR22であり；
下付き文字m2およびm3は独立に0から1の整数であり；
下付き文字pは1から4の整数であり；
波線は分子の残りへの結合点を示す。
【請求項３５】
R1が下記からなる群より選択されるメンバーである、請求項34記載の化合物：
2008509929.tif 000194
式中
R9またはR10はそれぞれ独立にCH3、ハロであるか、またはトリアゾール環と一緒になって-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；
R13またはR14はそれぞれ独立にCH3、ハロであるか、またはオキサゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；
R15またはR16はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；
R22はH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルであり；
R23はハロまたは(C1-C8)アルコキシであり；
W1はNまたはCR22であり；かつ波線は分子の残りへの結合点を示す。
【請求項３６】
R1が下記の式を有する、請求項35記載の化合物：
2008509929.tif 000195
式中
R9またはR10はそれぞれ独立にCH3、ハロであるか、またはトリアゾール環と一緒になってハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成する。
【請求項３７】
R1が下記の式を有する、請求項35記載の化合物：
2008509929.tif 000196
式中
R13またはR14はそれぞれ独立にCH3、ハロであるか、またはオキサゾール環と一緒になって、ハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成する。
【請求項３８】
R1が下記の式を有する、請求項35記載の化合物：
2008509929.tif 000197
式中
R15またはR16はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成する。
【請求項３９】
R1が下記の式を有する、請求項35記載の化合物：
2008509929.tif 000198
式中
R22はH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルであり；
R23はハロまたは(C1-C8)アルコキシであり；かつ
W1はNまたはCR22である。
【請求項４０】
下記の式を有する、請求項1記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ：
2008509929.tif 000199
式中
Y3はS、O、NH、CHR6であり；
Y4は-NHCO-、-NH-、-O-、-S-および-CH2-からなる群より選択されるメンバーであり、
Y5は-CH2-；-CH2CR5R6-または-CH2CH2CH2-であり
Y6は-S-、-O-または-CH2-であり；
R1は下記からなる群より独立に選択されるメンバーであり：
2008509929.tif 000200
R2はH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルであり；
R3はH、ハロゲンおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、
2008509929.tif 000201
からなる群より選択されるメンバーであり、
上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R5およびR6はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび(C1-C8)ハロアルキルであるか、または任意に、両方が同じ置換基上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよく；
R9またはR10はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはトリアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；
R11またはR12はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはイミダゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル環を形成し；
R13またはR14はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはオキサゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；
R15またはR16はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；
R17またはR18はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピラゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、インダゾイル環を形成し；
R19またはR20はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピロリジン環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ジヒドロイソインドール環を形成し；
R21はCH3、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジル置換基は-OR7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R22またはR23はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
R25はH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり；
W1、W2、W3またはW4はそれぞれ独立にNまたはCR22であり；
下付き文字m3は0から1の整数であり；
下付き文字pは1から4の整数であり；
波線は分子の残りへの結合点を示す。
【請求項４１】
下記である、請求項40記載の化合物。
2008509929.tif 000202
【請求項４２】
下記の式を有する、請求項1記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ：
2008509929.tif 000203
式中
Y4は-NHCO-、-NH-、-O-、-S-および-CH2-からなる群より選択されるメンバーであり、
Y5は-CH2-；-CH2CR5R6-または-CH2CH2CH2-であり
Y6は-S-、-O-または-CH2-であり；
R1は下記からなる群より独立に選択されるメンバーであり：
2008509929.tif 000204
R2はH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルであり；
R3はH、ハロゲンおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、
2008509929.tif 000205
からなる群より選択されるメンバーであり、
上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R5およびR6はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意に、両方が同じ置換基上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよく；
R9またはR10はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはトリアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；
R11またはR12はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはイミダゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル環を形成し；
R13またはR14はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはオキサゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；
R15またはR16はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；
R17またはR18はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピラゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、インダゾイル環を形成し；
R19またはR20はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキル、ハロもしくは(C1-C8)ハロアルキルであるか、またはピロリジン環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ジヒドロイソインドール環を形成し；
R21はCH3、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジル置換基は-OR7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R22またはR23はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
R25はH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり；
W1、W2、W3またはW4はそれぞれ独立にNまたはCR22であり；
下付き文字m3は0から1の整数であり；
下付き文字pは1から4の整数であり；
波線は分子の残りへの結合点を示す。
【請求項４３】
下記である、請求項42記載の化合物。
2008509929.tif 000206
【請求項４４】
下記の式を有する、請求項1記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ：
2008509929.tif 000207
式中
Y3はS、O、NH、CHR6であり；
Y4は-NHCO-、-NH-、-O-、-S-および-CH2-からなる群より選択されるメンバーであり、
Y5は-CH2-；-CH2CR5R6-または-CH2CH2CH2-であり
Y6は-S-、-O-または-CH2-であり；
R1は下記からなる群より独立に選択されるメンバーであり：
2008509929.tif 000208
R2はH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルであり；
R3はH、ハロゲンおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4はH、-ハロ、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、
2008509929.tif 000209
からなる群より選択されるメンバーであり、
上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R5およびR6はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)ハロアルキルであるか、または任意に、両方が同じ置換基上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよく；
R9またはR10はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはトリアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；
R11またはR12はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはイミダゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル環を形成し；
R13またはR14はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはオキサゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；
R15またはR16はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；
R17またはR18はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピラゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、インダゾイル環を形成し；
R19またはR20はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピロリジン環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ジヒドロイソインドール環を形成し；
R21はCH3、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジル置換基は-OR7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R22またはR23はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
R25はH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり；
W1、W2、W3またはW4はそれぞれ独立にNまたはCR22であり；
下付き文字m3は0から1の整数であり；
下付き文字pは1から4の整数であり；
波線は分子の残りへの結合点を示す。
【請求項４５】
下記の式を有する、請求項34記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ：
2008509929.tif 000210
式中
Y3はOまたはCHR6であり；
Y4は-O-、-S-および-CH2-からなる群より選択されるメンバーであり；
Y5は-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-であり；
R1は下記からなる群より選択されるメンバーであり：
2008509929.tif 000211
R2は独立にH、(C1-C8)アルキルまたはハロであり；
R3はH、ハロゲンおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび2-チオフェニルからなる群より選択されるメンバーであり；
R6は独立にHまたは(C1-C8)アルキルであり；
R9またはR10はそれぞれ独立にCH3、ハロであるか、またはトリアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；
R13またはR14はそれぞれ独立にCH3、ハロであるか、またはオキサゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；
R15またはR16はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキル、ハロもしくは(C1-C8)ハロアルキルであるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；
R23はハロまたは(C1-C8)アルコキシであり；
W3はN、CまたはCHであり；
波線は分子の残りへの結合点を示す。
【請求項４６】
R1が下記の式を有する、請求項45記載の化合物：
2008509929.tif 000212
式中
R13またはR14はそれぞれCH3、ハロであるか、またはオキサゾール環と一緒になって、ハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成する。
【請求項４７】
下記である、請求項46記載の化合物。
2008509929.tif 000213
【請求項４８】
下記である、請求項46記載の化合物。
2008509929.tif 000214
【請求項４９】
下記である、請求項46記載の化合物。
2008509929.tif 000215
【請求項５０】
下記である、請求項46記載の化合物。
2008509929.tif 000216
【請求項５１】
下記である、請求項46記載の化合物。
2008509929.tif 000217
【請求項５２】
R1が下記の式を有する、請求項45記載の化合物：
2008509929.tif 000218
式中
R15またはR16はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成する。
【請求項５３】
下記である、請求項52記載の化合物。
2008509929.tif 000219
【請求項５４】
下記である、請求項52記載の化合物。
2008509929.tif 000220
【請求項５５】
R1が下記の式を有する、請求項45記載の化合物：
2008509929.tif 000221
式中
R22はH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルであり；
R23はハロまたは(C1-C8)アルコキシであり；かつ
W1はNまたはCR22である。
【請求項５６】
下記である、請求項55記載の化合物。
2008509929.tif 000222
【請求項５７】
下記である、請求項55記載の化合物。
2008509929.tif 000223
【請求項５８】
下記である、請求項55記載の化合物。
2008509929.tif 000224
【請求項５９】
R1が下記の式を有する、請求項45記載の化合物：
2008509929.tif 000225
式中
R9またはR10はそれぞれCH3、ハロであるか、またはトリアゾール環と一緒になって、ハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成する。
【請求項６０】
下記である、請求項59記載の化合物。
2008509929.tif 000226
【請求項６１】
下記の式を有する、請求項59記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ：
2008509929.tif 000227
式中
Y3は-O-または-CR5R6-であり、
Y4は-O-、-S-および-CH2-からなる群より選択されるメンバーであり；
Y5は-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-であり；
R2は独立にH、(C1-C8)アルキルまたはハロであり；
R3はH、ハロゲンおよび(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)アルコキシからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび2-チオフェニルからなる群より選択されるメンバーであり；
R5またはR6はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキルまたは(C1-C8)アルコキシであり、
R27は(C1-C8)アルキルまたはハロであり；
W3はN、CまたはCHであり；
m3は0から1の整数である。
【請求項６２】
下記の式を有する、請求項59記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ：
2008509929.tif 000228
式中
Y3は-O-または-CR5R6-であり、
Y4は-O-、-S-および-CH2-からなる群より選択されるメンバーであり；
Y5は-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-であり；
R2は独立にH、(C1-C8)アルキルまたはハロであり；
R3はH、ハロゲンおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび2-チオフェニルからなる群より選択されるメンバーであり；
R5またはR6はそれぞれ独立にHまたは(C1-C8)アルキルであり、
R27は(C1-C8)アルキルまたはハロであり；
W3はN、CまたはCHであり；
m3は0から1の整数である。
【請求項６３】
下記である、請求項61記載の化合物。
2008509929.tif 000229
【請求項６４】
下記である、請求項61記載の化合物。
2008509929.tif 000230
【請求項６５】
下記である、請求項61記載の化合物。
2008509929.tif 000231
【請求項６６】
下記である、請求項61記載の化合物。
2008509929.tif 000232
【請求項６７】
下記の式を有する、請求項61記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ：
2008509929.tif 000233
式中
Y3はOまたはCHR6であり、
R5またはR6はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキルまたは(C1-C8)アルコキシであり；
R4はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび2-チオフェニルからなる群より選択されるメンバーであり；
R27は(C1-C8)アルキルまたはハロであり；
W3はN、CまたはCHであり；
m3は0から1の整数である。
【請求項６８】
下記の式を有する、請求項61記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグ：
2008509929.tif 000234
式中
Y3は-O-または-CHR6-であり、
R5またはR6はそれぞれ独立にHまたは(C1-C8)アルキルであり、
R4はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび2-チオフェニルからなる群より選択されるメンバーであり；
R27は(C1-C8)アルキルまたはハロであり；
W3はN、CまたはCHであり；
m3は0から1の整数である。
【請求項６９】
下記である、請求項67記載の化合物。
2008509929.tif 000235
【請求項７０】
下記である、請求項67記載の化合物。
2008509929.tif 000236
【請求項７１】
下記である、請求項67記載の化合物。
2008509929.tif 000237
【請求項７２】
下記である、請求項67記載の化合物。
2008509929.tif 000238
【請求項７３】
下記である、請求項67記載の化合物。
2008509929.tif 000239
【請求項７４】
下記である、請求項67記載の化合物。
2008509929.tif 000240
【請求項７５】
下記である、請求項67記載の化合物。
2008509929.tif 000241
【請求項７６】
下記である、請求項67記載の化合物。
2008509929.tif 000242
【請求項７７】
下記である、請求項67記載の化合物。
2008509929.tif 000243
【請求項７８】
下記である、請求項67記載の化合物。
2008509929.tif 000244
【請求項７９】
下記である、請求項67記載の化合物。
2008509929.tif 000245
【請求項８０】
下記である、請求項67記載の化合物。
2008509929.tif 000246
【請求項８１】
下記からなる群より選択される化合物：{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；{4-[3-(2-ベンゾオキサゾル-2-イル-4-ブロモ-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；{4-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-プロピル-フェニル}-酢酸；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-クロロ-フェニル}-酢酸；{4-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-酢酸；{4-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-3-イソプロピル-フェニル}-酢酸；(4-{3-[4-クロロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸；{4-[3-(4-クロロ-2-フェニルエチニル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；(4-{3-[4-クロロ-2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸；{4-[3-(4-クロロ-2-ピリジン-2-イルエチニル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；(4-{3-[4-クロロ-2-(4-メチル-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸；{5-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-インダゾル-1-イル}-酢酸；{5-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-インドル-1-イル}-酢酸；{5-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-インドル-1-イル}-酢酸；{5-[3-(3-ベンゾオキサゾル-2-イル-フェノキシ)-プロポキシ]-インドル-1-イル}-酢酸；{4-[3-(3-ベンゾオキサゾル-2-イル-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；(4-{3-[3-(4,5-ジメチル-オキサゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロピルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；{1-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロピル]-1H-インドル-5-イルオキシ}-酢酸；4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-クロロ-安息香酸；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-クロロ-フェノキシ}-酢酸；3-(3-クロロ-4-{3-[2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸；3-(3-クロロ-4-{3-[4-クロロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェノキシ}-酢酸；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；[5-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシメチル)-インドル-1-イル]-酢酸；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-メトキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；(4-{3-[4-クロロ-2-(4-メチル-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステル；{4-[3-(4-クロロ-2-フェニルエチニル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル；(4-{3-[4-クロロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステル；{4-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-エトキシ]-3-プロピル-フェニル}-酢酸エチルエステル；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル；{4-[3-(3-ベンゾオキサゾル-2-イル-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；(4-{3-[3-(4,5-ジメチル-オキサゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロピルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；(4-{3-[4-クロロ-2-(4,5-ジメチル-[1,2,3]トリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸；{4-[3-(2-ベンゾオキサゾル-2-イル-4-ブロモ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-フルオロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；{4-[3-(2-ベンゾチアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-メトキシ-フェニル}-酢酸；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-メトキシ-酢酸；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-ブロモ-フェニル}-酢酸；{3-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；2-{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-2-メチル-プロピオン酸；2-{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-2-メチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸；2-{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸；2-{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；{4-[3-(2-ベンゾオキサゾル-2-イル-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；(4-{3-[4-フルオロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸；(4-{3-[2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸；4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-クロロ-安息香酸；{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-クロロ-フェノキシ}-酢酸；3-(3-クロロ-4-{3-[2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸；および3-(3-クロロ-4-{3-[4-クロロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸。
【請求項８２】
下記からなる群より選択される化合物：{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸および{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸。
【請求項８３】
一つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と、請求項1から82のいずれか一項記載の化合物とを含む組成物。
【請求項８４】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の調節法であって、受容体を少なくとも一つの請求項1から82のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
【請求項８５】
被験者における2型糖尿病の治療法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項８６】
被験者におけるインスリン抵抗性の調節法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項８７】
被験者における高インスリン血症の治療法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項８８】
被験者における高脂血症の治療法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項８９】
被験者における高尿酸血症の治療法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９０】
被験者における高コレステロール血症の治療法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９１】
被験者におけるアテローム性動脈硬化症の治療法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９２】
被験者における心血管疾患の一つまたは複数の危険因子の治療法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９３】
被験者におけるX症候群の治療法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９４】
被験者における高トリグリセリド血症の治療法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９５】
被験者における高血糖症の治療法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９６】
被験者におけるフィブリノゲンレベルを低下させる方法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９７】
被験者におけるLDLcを低下させる方法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９８】
被験者におけるLDL粒子数を減らす、またはLDL粒径を小型高密度から大型高密度LDLへとシフトする方法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項９９】
被験者におけるHDL粒子数を増やす、またはHDL粒径を小型高密度から大型高密度HDLへとシフトする方法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項１００】
被験者におけるVLDL-トリグリセリドレベルを低下させる方法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項１０１】
被験者における脂肪組織量を低減する方法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項１０２】
被験者の脂肪組織または骨格筋における脂肪酸酸化を増大させる方法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項１０３】
被験者におけるエネルギー消費を増大させる方法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項１０４】
被験者における島機能（インスリン分泌、島の構築、β細胞量）を改善する方法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項１０５】
被験者における肥満の治療法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項１０６】
被験者における摂食障害の治療法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項１０７】
被験者における食欲の抑制法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項１０８】
被験者におけるレプチンレベルの調節法であって、被験者に請求項1から82のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は2004年8月13日提出の米国特許仮出願第60/601,305号、および2005年8月11日提出の「PPARの調節剤およびそれらの調製法」なる表題の米国特許出願第 号（代理人整理番号016325-019510US）に対する優先権の恩典を主張し、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の背景
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（PPAR）は、いくつかの生物学的プロセスならびに2型糖尿病、高インスリン血症、高脂血症、高尿酸血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患の一つまたは複数の危険因子、X症候群、高トリグリセリド血症、高血糖症、肥満、摂食障害および食欲抑制を含む疾患状態に関連づけられている。
【０００３】
糖尿病、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患
真性糖尿病は、一般には糖尿病と呼ばれ、複数の原因因子由来で、高血糖症と呼ばれる血漿グルコースのレベル上昇によって特徴づけられる疾患プロセスを意味する。例えば、LeRoith, D. et al., (eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA U.S.A. 1996)および本明細書において引用するすべての文献を参考にされたい。米国糖尿病学会によれば、真性糖尿病は世界の人口の約6％が罹患していると推定される。コントロールされていない高血糖症は、腎症、神経障害、網膜症、高血圧、脳血管障害、冠動脈性心疾患、および他の心血管疾患を含む、微小血管および大血管疾患のリスク増大による死亡率上昇および早期死亡に関連している。したがって、グルコースホメオスタシスのコントロールは糖尿病治療のための非常に重要なアプローチである。
【０００４】
糖尿病には次の二つの主要な型がある：1型糖尿病（以前はインスリン依存性糖尿病またはIDDMと呼ばれていた）；および2型糖尿病（以前はインスリン非依存性糖尿病またはNIDDMと呼ばれていた）。
【０００５】
1型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的不足の結果である。このインスリン不足は通常は、膵臓のランゲルハンス島内のβ細胞破壊によって特徴づけられ、これは通常は絶対的インスリン不足を来す。1型糖尿病は次の二つの型を有する：膵臓のβ細胞の細胞性自己免疫破壊によって起こる、免疫仲介性真性糖尿病；および病因が不明の疾患型と呼ばれる、特発性真性糖尿病。
【０００６】
2型糖尿病は、グルコースおよび脂質代謝の欠陥によって特徴づけられる複雑な疾患である。典型的には、絶食時血漿グルコースレベル、遊離脂肪酸レベルおよびトリグリセリドレベル（高グリセリド血症）の上昇、ならびにHDL/LDL比の低下を含む、多くの代謝パラメーターにおける混乱がある。糖尿病の主な原因の一つは、筋肉、脂肪および肝細胞が正常な濃度のインスリンに応答できない時（インスリン抵抗性）と考えられる。インスリン抵抗性は、これらの細胞上のインスリン受容体数の低下、もしくは細胞内のシグナリング経路の機能異常または両方による可能性がある。インスリン抵抗性は、絶対的というよりもむしろ相対的インスリン不足を特徴的に伴う。2型糖尿病は、主としてインスリン抵抗性に相対的インスリン不足を伴うものから、主としてインスリン不足にいくらかのインスリン抵抗性を伴うものまでの範囲でありうる。
【０００７】
インスリン抵抗性の個人のβ細胞は、最初は異常に高い量のインスリンを分泌すること（高インスリン血症）により、このインスリン抵抗性を代償する。経時的に、これらの細胞は正常なグルコースレベルを維持するのに十分なインスリンを産生できなくなり、2型糖尿病への進行を示す。インスリン抵抗性を代償し、グルコースを十分にコントロールするのに不十分な量のインスリンしか存在しない場合、糖耐性が障害された状態が発生する。かなりの数の個人において、インスリン分泌はさらに低下し、血漿グルコースレベルが上がり、糖尿病の臨床状態が引き起こされる。2型糖尿病は、主なインスリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝に対するインスリン刺激性調節作用への重大な抵抗性が原因でありうる。このインスリン応答性への抵抗により、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化および貯蔵のインスリン活性化が不十分となり、脂肪組織における脂肪分解ならびに肝臓におけるグルコース産生および分泌のインスリン抑制が不十分となる。2型糖尿病において、遊離脂肪酸レベルが肥満患者および一部の非肥満患者においてしばしば上昇し、脂質酸化が増大する。その結果、2型糖尿病では、脂肪組織量が増加することが多い。
【０００８】
2型糖尿病は、高脂肪食、運動不足および加齢を含む遺伝的および後天的危険因子の組み合わせによってもたらされる。世界中で、肥満や座りがちなライフスタイルが増えたこと、西洋の食事習慣が広く採用されたこと、および多くの国で人口が全般に高齢化していることにより、2型糖尿病は流行病となった。1985年に、世界で推定三千万人が糖尿病を有していたが、2000年までに5倍に増え、推定一億五千四百万人となった。糖尿病の人数は現在から2025年の間に倍増して約3億人になると予想される。
【０００９】
末梢インスリン抵抗性を低下させることを目標とする治療法が有効である。本発明に最も関連するものは、チアゾリジンジオン（TZD）クラスの薬物、すなわちトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンである。米国において、これらはそれぞれRezulin（商標）、Avandia（商標）およびActos（商標）の名称で市販されている。これらの薬物の主な作用はグルコースホメオスタシスを改善することである。特にTZDで治療した糖尿病において、筋肉および脂肪の両方においてインスリン感受性上昇の指標である末梢糖処理率の上昇が見られる。糖尿病の治療は（ランゲルハンス）島機能、特にインスリン分泌、島の構築、β細胞量なども改善する。
【００１０】
アテローム性動脈硬化症の早期発生ならびに心血管および末梢血管疾患の割合増加は糖尿病患者に特徴的で、高脂血症がこれらの疾患の重要な誘発因子である。
【００１１】
高脂血症
高脂血症は一般に血流中の血清脂質の異常な増加によって特徴づけられる状態であり、前述のとおり、アテローム性動脈硬化症および冠動脈性心疾患発生の重要な危険因子である。脂質代謝の障害に関する総説は、例えば、Wilson, J. et al., (ed.), Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, (W.B. Sanders Company, Philadelphia, PA U.S.A. 1998を参照されたく、この文献およびその中に引用されるすべての文献は参照により本明細書に組み入れられる）。血清リポタンパク質は循環中の脂質の担体である。これらはその密度によって次のとおりに分類される：キロミクロン；超低密度リポタンパク質（VLDL）；中間型リポタンパク質（IDL）；低密度リポタンパク質（LDL）；および高密度リポタンパク質（HDL）。高脂血症は通常は原発性または二次性高脂血症に分類される。原発性高脂血症は一般には遺伝的欠陥が原因であるが、二次性高脂血症は一般には様々な疾患状態、薬物および食事因子などの他の因子が原因である。または、高脂血症はその原発性および二次性両方の原因の組み合わせによって起こることもある。
【００１２】
高コレステロール血症
高コレステロール血症は高脂血症の一つの型で、過度の高レベルの血中コレステロールによって特徴づけられる。血中コレステロールプールは一般には腸からのコレステロールの食事取り込みおよび体中、特に肝臓でのコレステロール生合成に依存する。血漿中のコレステロールの大部分は、超低密度リポタンパク質（VLDL）、低密度リポタンパク質（LDL）、中間型リポタンパク質（IDL）および高密度リポタンパク質（HDL）などのアポリポタンパク質B含有リポタンパク質上で運ばれる。高コレステロール血症はLDLコレステロールレベルの上昇によって特徴づけられる。ヒトの冠動脈疾患のリスクは、LDLおよびVLDLレベルが上昇すると高くなる。反対に、高いHDLレベルは冠動脈疾患に対し保護効果を示す（Gordon, D. and Rifkind, B. N. Engl. J. Med. 1989 321: 1311-15；およびStein, O and Stein, Y. Atherosclerosis 1999 144: 285-303参照）。したがって、高いLDLレベルを下げることが望ましいが、HDLレベルを高めることも望ましい。
【００１３】
高コレステロール血症の初期治療は、患者に十分な身体運動と同時に低脂肪/低コレステロール食を摂らせ、続いて食事と運動だけではLDL低下のゴールに達しない場合には薬物療法を行う。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤（スタチン）は、高LDLレベルに関連する状態を治療するのに有用である。他の重要な抗脂肪血症薬には、ゲムフィブリルおよびクロフィブラートなどのフィブラート、コレスチラミンおよびコレスチポールなどの胆汁酸捕捉剤、プロブコール、ならびにニコチン酸類縁体が含まれる。
【００１４】
高いコレステロールレベルは次に、冠動脈疾患、狭心症、頸動脈疾患、卒中、脳動脈硬化症および黄色腫を含むいくつかの疾患状態に関連する。
【００１５】
異脂肪血症
異脂肪血症または血漿中の異常なレベルのリポタンパク質は糖尿病患者でしばしば発生し、糖尿病被験者における冠動脈事象および死亡の発生率上昇の主な誘引の一つであることが明らかにされている（例えば、Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927) 5: 1061-1079参照）。それ以来、疫学研究により糖尿病被験者における冠動脈死の関連が確認され、その割合は非糖尿病被験者に比べて数倍高いことが示されている（例えば、Garcia, M. J. et al., Diabetes (1974) 23: 105-11；およびLaakso, M. and Lehto, S. Diabetes Reviews (1997) 5(4): 294-315参照）。いくつかのリポタンパク質異常が糖尿病被験者において記載されている（Howard B., et al., Atherosclerosis (1978) 30: 153-162）。
【００１６】
肥満
肥満は世界的に流行性比率に達し、十億人を超える成人が過体重で、そのうち少なくとも三億人は臨床的に肥満であり、心血管疾患の問題、2型糖尿病などのインスリン抵抗性に関連する状態、および特定の型の癌を含む慢性疾患の世界的負担の主な一因である。2型糖尿病および高血圧発生の可能性は、体肥満の増大と共に急激に上昇する。体重の減少は肥満関連の内分泌および代謝障害の数を是正することになる。
【００１７】
肥満を生じるリスクの高い個人および集団にとって有効な体重管理は、一連の長期戦略を含む。これらには、予防、体重維持、同時罹患状態の管理および体重減少が含まれる。既存の治療戦略には、カロリー制限プログラム、手術（胃縮小術（gastric stapling））および薬物介入が含まれる。現在利用可能な抗肥満薬は中枢作用性および末梢作用性の二つのクラスに分類することができる。三つの市販薬はゼニカル（オルリスタット）、メリダ（シブトラミン）およびアジペックス-P（フェンテルミン）である。ゼニカルは、短期および長期肥満管理に指示される、非ic作用性GIリパーゼ阻害剤である。メリダは、主としてノルエピネフリンおよびセロトニンの再取り込み阻害により、食物摂取を減少させる。アジペックス-Pは交感神経様作用を有するフェンテラミンで、食欲を抑える。これは短期使用にのみ指示される。永久的体重減少に対するより強力な解決法は手術および胃バイパスで、これは胃のサイズの大幅な低下によりカロリーの吸収を制限する。
【００１８】
余分の体重および体脂肪を有することは、糖尿病の発生に関連している。過体重（BMIが25を超えている）の人は、正常体重の人に比べて、2型糖尿病発生のリスクがはるかに高い。2型糖尿病の人のほぼ90％は過体重である。
【００１９】
X症候群、高尿酸血症、摂食障害および食欲抑制
X症候群（代謝症候群を含む）は、高インスリン血症、高尿酸血症、肥満；トリグリセリド、フィブリノゲン、小型高密度LDL粒子およびプラスミノゲン活性化因子阻害剤1（PAI-1）のレベル上昇；ならびにHDL-cのレベル低下を含む異常の集まりとして粗く定義されている。これらの異常は摂食障害、特に過活性な食欲に関連する。
【００２０】
PPAR
PPARは、リガンド依存性転写活性化および抑制を仲介する大きくて多様なタンパク質群である、転写因子の核受容体スーパーファミリーのメンバーである。これらは、脂質代謝を調節するタンパク質の発現を制御する際に役割を果たす。さらに、PPARは脂肪酸および脂肪酸代謝によって活性化される。次の三つのPPARサブタイプが単離されている：PPARα、PPARβ（δまたはNUC1とも呼ばれる）、およびPPARγ。それぞれの受容体はPPAR応答配列（PPRE）と呼ばれるDNA配列に結合することにより、異なる遺伝子発現パターンを示す。加えて、それぞれの受容体は構造的に多様な化合物による活性化において相違を示す。今日までに、PPREは脂質代謝を調節するタンパク質をコードするいくつかの遺伝子のエンハンサーにおいて同定されており、PPARが脂肪生成シグナリングカスケードおよび脂質ホメオスタシスにおいて重要な役割を果たすことが示唆される（Keller, H. and Wahli, W. Trends Endoodn. Met. (1993) 4:291-296。PPARαは肝臓、心臓、腎臓、筋肉、褐色脂肪組織および腸管で見られ、脂肪酸のβ-酸化の刺激に関与している。PPARαは齧歯動物およびヒトにおけるコレステロールレベルの制御にも関与している。フィブラートは、脂質障害の治療において有効な弱いPPARαアゴニストである。ヒトにおいて、これらは血漿トリグリセリドおよびLDLコレステロールを低下させることが示されている。加えて、PPARαアゴニストは糖尿病を予防すること、ならびに肥満および糖尿病の齧歯動物においてインスリン感受性を改善し、脂肪蓄積を低減することも報告されている（Koh, E. H. et al. Diabetes (2003) 52:2331-2337；およびGuerre-Millo, M. et al. J. Biol. Chem. (2000) 275: 16638-16642参照）。
【００２１】
PPARβは広範に発現される。PPARβの活性化は齧歯動物およびサルでHDLレベルを高める（Oliver, W.R. et al. PNAS (2001) 98:5306-5311；およびLeibowitz, M.D. et al. FEBS Letters (2000) 473:333-336参照）。さらに、PPARβは最近、骨格筋細胞において脂質異化およびエネルギー脱共役の重要な調節物質であることが示された（Dressel, U. et al. Mol Endocrinol. (2003) 17: 2477-2493）。齧歯動物において、PPARβの活性化は骨格筋および脂肪組織における脂肪β-酸化を誘導し、食事性肥満および糖尿病に対して保護することになる（Wang, Y. X. et al. Cell (2003) 113:159-170；およびTanaka et al. PNAS (2003) 100:15924-15929参照）。ヒトマクロファージにおいて、PPARβ活性化はコレステロール逆輸送物質ATP結合カセットA1を増加させ、アポリポタンパク質A1特異的コレステロール流出を誘導する（Oliver, W.R. et al. PNAS (2001) 98:5306-5311参照）。活性化はエネルギー消費も増大させる。
【００２２】
PPAR-γは脂肪組織で最も大量に発現され、脂肪細胞分化を調節すると考えられる。チアゾリジンジオン（TZD）系の薬物、すなわちトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンはPPAR-γの強力かつ選択的活性化物質である。ヒトにおいて、これらはインスリン作用を高め、血清グルコースを低下させ、2型糖尿病患者の血清トリグリセリドレベル低下に対してわずかではあるが有意な効果を有する。
【００２３】
一つまたは複数のPPARを活性化する、またはこれらと相互作用する特定の化合物が、動物モデルにおいてトリグリセリドおよびコレステロールレベルの調節に関連づけられている。（例えば、米国特許第5,859,501号およびPCT国際公開公報第97/28149号および第99/04815号を参照されたい。
【００２４】
全体として、これらのデータはPPARアゴニストが高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満および2型糖尿病を治療する際に有用であることを明らかに示している。
【００２５】
抗脂肪血症、抗肥満および抗糖尿病薬はまだ不均一な効果しかないと考えられ、これは一部には許容されない副作用によって患者のコンプライアンスが低いためである。抗脂肪血症および抗肥満薬では、これらの副作用には下痢および胃腸不快感が含まれる。抗糖尿病薬では、副作用には体重増加、浮腫および肝毒性が含まれる。さらに、それぞれの型の薬物はすべての患者で同じように作用するわけではない。
【００２６】
当技術分野において必要なものは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体、インスリン抵抗性、フィブリノゲンレベル、レプチンレベル、LDLcを調節する、小型高密度から通常高密度または大型高密度LDLへとLDL粒径をシフトするために有用な新しい化合物および方法である。同様に当技術分野において必要なものは、2型糖尿病、高インスリン血症、高脂血症、高尿酸血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患の一つまたは複数の危険因子、X症候群、高トリグリセリド血症、高血糖症、肥満、摂食障害および食欲抑制を治療するために有用な新しい化合物および方法である。本発明は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体、インスリン抵抗性、フィブリノゲンレベル、レプチンレベル、LDLcを調節する、LDL粒子数を減らす、または小型高密度から大型高密度LDLへとLDL粒径をシフトする、HDL粒子数を増やす、または小型高密度から大型高密度HDLへとHDL粒径をシフトする、VLDL-トリグリセリドレベルを低下させる、VLDL-トリグリセリドレベルを低下させる、脂肪組織量を低減する、脂肪組織または骨格筋における脂肪酸酸化を増大させる、エネルギー消費を増大させる、および島機能を改善する、そのような化合物、組成物および方法を提供することにより、このおよび他の必要性を満たす。本発明は、2型糖尿病、高インスリン血症、高脂血症、高尿酸血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患の一つまたは複数の危険因子、X症候群、高トリグリセリド血症、高血糖症、肥満、摂食障害および食欲抑制を治療するために有用な化合物、組成物および方法も提供する。
【発明の開示】
【００２７】
発明の概要
一つの局面において、本発明は、下記の式を有する化合物を提供する：
2008509929.tif 000002
式中、Ar1はベンゼン、ナフチレン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピロール、インドール、インダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ベンゾフランおよびベンゾジオキソールからなる群より選択される単環式または二環式芳香環を意味する。これらの環はそれぞれR2置換基、R3置換基、またはR2およびR3置換基の組み合わせで置換されていてもよい。
【００２８】
上式において、記号Ar2は6員単環式芳香環を意味する。様々なAr2アリール基が所望の活性を有する化合物を提供する。特に、Ar2アリール基はベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンおよびトリアジンでありうる。これらの環はそれぞれ1から2個のR4置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
Ar1およびAr2において、変数R2、R3およびR4はそれぞれの環上の1から2個の置換基を意味し、ここで存在する各置換基は任意の他の置換基と同じでも、異なっていてもよい。特に、R2またはR3置換基はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-OR7、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル、アリール(C2-C8)アルケニル、アリール(C2-C8)アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1-C4)アルキル、-COR7、-CO2R7、-NR7R24、-NO2、-CN、-S(O)r1R7、-X1OR7、-X1COR7、-X1CO2R7、-X1NR7R24、-X1NO2、-X1CNおよび-X1S(O)r1R7からなる群より独立に選択される。特に、R4はハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-OR7、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、アリール(C2-C8)アルケニル、アリール(C2-C8)アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1-C4)アルキル、-COR7、-CO2R7、-NR7R24、-NO2、-CN、-S(O)r1R7、-X2OR7、-X2COR7、-X2CO2R7、-X2NR7R24、-X2NO2、-X2CN、-X2S(O)r1R7、
2008509929.tif 000003
からなる群より独立に選択され、上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；かつ波線はAr2への結合点を示す。これらの呼称において、R7およびR24はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-X3OR25、-CO、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択されるメンバーであるか、または任意に、両方が同じ原子上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよい。R25はH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーである。X1、X2およびX3はそれぞれ(C1-C4)アルキレン、(C2-C4)アルケニレンおよび(C2-C4)アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーである。下付き文字r1は0から2の整数である。
【００３０】
式（I）に戻って、Kは、1から7個の主鎖原子を有し、かつ式-Y1m1Y2m2Y3m3-を有する連結基を意味し、ここでKはAr1の任意の利用可能な環メンバーにも結合することができる。
【００３１】
同様に、Lは1から7個の主鎖原子を有し、かつ式-Y4m4Y5m5Y6m6-を有する連結基を意味し、ここでLはAr1またはAr2の任意の利用可能な環メンバーにも結合することができる。Y1、Y2、Y3、Y4、Y5およびY6はそれぞれ-(CR5R6)p-、-C=O-、-C=ONR7-、-C=NOR7-、-NR7C=O-、-NR7-、-O-、-S(O)r2-、-NR7SO2-および-SO2NR7-からなる群より独立に選択されるメンバーを意味し；ここでR7は前述の定義のとおりである。R5およびR6はそれぞれH、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、OR7、アリール、ヘテロアリールおよびアリール(C1-C4)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであるか、あるいは任意に、両方が同じ原子上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよく、または隣接する炭素原子上にある場合、組み合わされてそれらが結合している原子間の二重結合もしくは三重結合を形成する。下付き文字m1〜m6はそれぞれ0から1の整数であり、下付き文字r2は0から2の整数であり；かつ下付き文字pは1から4の整数である。より好ましくは、下付き文字m1は0であり、下付き文字r2は0であり；かつ下付き文字m2〜m6は1である。より好ましくは、下付き文字pは3である。
【００３２】
式（I）に戻って、ZはCH2OR8、CO2R8、CN、テトラゾル-5-イル、CONR82、CONHSO2R7およびCHOからなる群より選択され；ここでR8はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-X4OR7、-X4NR7R24、(C2-C8)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびアリール(C2-C8)アルケニルからなる群より独立に選択されるメンバーである。X4は(C1-C4)アルキレン、(C2-C4)アルケニレンおよび(C2-C4)アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーである。R7およびR24は前述の定義のとおりである。
【００３３】
式（I）に戻って、記号R1は下記からなる群より独立に選択されるメンバーを意味する：
2008509929.tif 000004
式中、波線は分子の残りへの結合点を示す。
【００３４】
R9またはR10はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはトリアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成する。
【００３５】
R11またはR12はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはイミダゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル環を形成する。
【００３６】
R13またはR14はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはオキサゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成する。
【００３７】
R15またはR16はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成する。
【００３８】
R17またはR18はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピラゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、インダゾイル環を形成する。
【００３９】
R19またはR20はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピロリジン環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ジヒドロイソインドール環を形成する。
【００４０】
R21はCH3、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジル置換基は-OR7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
R22またはR23はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される。
【００４２】
W1またはW2はそれぞれ独立にNまたはCR22である。
【００４３】
前述の式（I）を有する化合物に加えて、本発明は、そのすべての塩、特にその薬学的に許容される塩をさらに含む。さらに、本発明は、前述の式の単一の異性体である化合物（例えば、単一のキラル中心を有する化合物の単一の鏡像異性体）、ならびにその溶媒和物、水和物およびプロドラッグを含む。
【００４４】
他の局面において、本発明は、一つまたは複数の式（I）の化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物の、単独、または以下に詳細を示す他の薬剤との組み合わせでの使用法を提供する。特に、本発明は、2型糖尿病、高インスリン血症、高脂血症、高尿酸血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患の一つまたは複数の危険因子、X症候群、高トリグリセリド血症、高血糖症、肥満、摂食障害、食欲抑制を治療するための化合物および/または組成物の使用法を提供する。加えて、本発明は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体、インスリン抵抗性、フィブリノゲンレベル、レプチンレベル、LDLcを調節する、LDL粒子数を減らす、または小型高密度から大型高密度LDLへとLDL粒径をシフトする、HDL粒子数を増やす、または小型高密度から大型高密度HDLへとHDL粒径をシフトする、VLDL-トリグリセリドレベルを低下させる、VLDL-トリグリセリドレベルを低下させる、脂肪組織量を低減する、脂肪組織または骨格筋における脂肪酸酸化を増大させる、エネルギー消費を増大させる、および島機能を改善するための化合物および/または組成物の使用法を提供する。加えて、本発明は、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（PPAR）のアイソフォームのいずれかによって調節される疾患を治療するための化合物および/または組成物の使用法を提供する。
【００４５】
発明の詳細な説明
略語と定義
本明細書において用いられる略語は、特に記載がないかぎり、通常のものである：AcOH：酢酸；BPO：過酸化ベンゾイル；CBr4：テトラブロモメタン；Cs2CO3：炭酸セシウム；CH2Cl2：ジクロロメタン；CuCl2：塩化銅；DIBAL：水素化ジイソブチルアルミニウム；DMSO：ジメチルスルホキシド；EtOAc：酢酸エチル；H2：水素；H2O：水；HBr：臭化水素；HCl：塩化水素；KCN：シアン化カリウム；LiAlH4：水素化アルミニウムリチウム；LiOH：水酸化リチウム；MeCN：アセトニトリル；MeOH：メタノール；N2：窒素；Na2CO3：炭酸ナトリウム；NaHCO3：炭酸水素ナトリウム；NaNO2：亜硝酸ナトリウム；NaOH：水酸化ナトリウム；Na2S2O3：チオ硫酸ナトリウム；Na2SO4：硫酸ナトリウム；NBS：N-ブロモスクシンイミド；NH4Cl：塩化アンモニウム；NH4OAc：酢酸アンモニウム；NMR：核磁気共鳴；Pd/C：炭素担持パラジウム；PPh3：トリフェニルホスフィン；SOCl2：塩化チオニル；THF：テトラヒドロフラン；TLC：薄層クロマトグラフィ。
【００４６】
特に記載がないかぎり、本明細書および特許請求の範囲において用いられる下記の用語は以下に示す意味を有する：
【００４７】
「アルキル」とは、接頭辞に示される数の炭素原子を有する、直鎖飽和一価炭化水素基または分枝飽和一価炭化水素基を意味する。例えば、(C1-C8)アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、ペンチルなどを含むことになる。本明細書における各定義（例えば、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラアルキルオキシ）について、アルキル部分の主鎖炭素原子の数を示す接頭辞が含まれていない場合、その基または部分は6個以下の主鎖炭素原子を有することになる。
【００４８】
「アルキレン」とは、接頭辞に示される数の炭素原子を有する、直鎖飽和二価炭化水素基または分枝飽和二価炭化水素基を意味する。例えば、(C1-C6)アルキレンはメチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ペンチレンなどを含むことになる。
【００４９】
「アルケニル」とは、接頭辞に示される数の炭素原子を有し、少なくとも一つであるが、三つ以下の二重結合を含む、直鎖一価炭化水素基または分枝一価炭化水素基を意味する。例えば、(C2-C6)アルケニルはエテニル、プロペニル、1,3-ブタジエニルなどを含むことになる。
【００５０】
「アルキニル」とは、少なくとも一つの三重結合を含み、接頭辞に示される数の炭素原子を有する、直鎖一価炭化水素基または分枝一価炭化水素基を意味する。「アルキニル」なる用語は、一つの三重結合および一つの二重結合を有するアルキル基も含むことになる。例えば、(C2-C6)アルキニルはエチニル、プロピニルなどを含むことになる。
【００５１】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラアルキルオキシ」とは、基-OR（ここでRはそれぞれ本明細書において定義されるアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、例えば、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシなどを意味する。
【００５２】
「アリール」とは、環原子6から10個の一価単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味し、これはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、COR（ここでRは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、-(CR'R'')n-COOR（ここでnは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、かつRは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）および-(CR'R'')n-CONRxRy（ここでnは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、かつRxおよびRyは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキルからなる群より独立に選択される）からなる群より選択される1から4個の置換基、好ましくは1、2または3個の置換基で独立に置換されている。特に、アリールなる用語はフェニル、ビフェニル、1-ナフチルおよび2-ナフチルならびにその置換型を含むが、それらに限定されるわけではない。
【００５３】
「アラアルキル」または「アリール(C1-Cx)アルキル」とは、基-RxRy（ここでRxはアルキレン基（8個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、かつRyは前述の定義のアリール基である）を意味する。したがって、「アラアルキル」とは、例えば、ベンジル、フェニルエチル、3-(4-ニトロフェニル)-2-メチルブチルなどの基を意味する。同様に、「アラアルケニル」とは、基-RxRy（ここでRxはアルケニレン基（一つまたは二つの二重結合を有するアルキレン基）であり、かつRyは前述の定義のアリール基である）、例えば、スチリル、3-フェニル-2-プロペニルなどを意味する。
【００５４】
「シクロアルキル」とは、環炭素3から7個の一価環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は一つの二重結合を有していてもよく、アルキル、置換されていてもよいフェニルおよび-C(O)Rz（ここでRzは水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換されていてもよいフェニルである）からなる群より選択される1、2または3個の置換基で独立に置換されていてもよい。特に、シクロアルキルなる用語は、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニルシクロヘキシル、4-カルボキシシクロヘキシル、2-カルボキサミドシクロヘキセニル、2-ジメチルアミノカルボニル-シクロヘキシルなどを含む。
【００５５】
「シクロアルキル-アルキル」とは、基-RxRy（ここでRxはアルキレン基であり、かつRyは本明細書の定義のシクロアルキル基である）、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキセニルプロピル、3-シクロヘキシル-2-メチルプロピルなどを意味する。炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、C4-C10）は、シクロアルキル部分およびアルキル部分両方からの炭素原子の総数を意味する。
【００５６】
「ハロアルキル」とは、一つまたは複数の同じまたは異なるハロ原子で置換されているアルキル基、例えば、-CH2Cl、-CH2F、-CH2Br、-CFClBr、-CH2CH2Cl、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3などを意味し、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられている過フルオロアルキルなどのアルキル基をさらに含む。「ハロ」なる接頭辞および「ハロゲン」なる用語は、置換基を説明するために用いる場合、-F、-Cl、-Brおよび-Iを意味する。
【００５７】
「ハロアルコキシ」とは、一つまたは複数の同じまたは異なるハロ原子で置換されているアルコキシ基、例えば、-CH3OCHCl、-CH3OCHF、-CH3OCHBr、-CH3OCHCH2Cl、-CH3CH2OCHF、-CH3OCHCF3などを意味する。
【００５８】
「ヘテロアルキル」とは、ヘテロアルキル基の結合点がヘテロアルキル基の炭素原子を通じてであるとの条件で、シアノ、-ORW、-NRxRyおよび-S(O)nRz（ここでnは0から2の整数である）からなる群より独立に選択される1、2または3個の置換基を有する、本明細書の定義のアルキル基を意味する。Rwは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミドまたはモノ-もしくはジ-アルキルカルバモイルである。Rxは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールまたはアラアルキルである。Ryは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイルまたはアルキルスルホニルである。Rzは水素（nは0であるとの条件で）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノまたはヒドロキシアルキルである。代表例には、例えば、2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、2-シアノエチルおよび2-メチルスルホニル-エチルが含まれる。前述のそれぞれについて、Rw、Rx、RyおよびRzはアミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、OHまたはアルコキシでさらに置換されていてもよい。加えて、炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、C1-C10）は、シアノ、-ORw、-NRxRyまたは-S(O)nRz部分を除くヘテロアルキル基の部分の炭素原子の総数を意味する。
【００５９】
「ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるとの条件で、N、OまたはSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はCである、少なくとも一つの芳香環を有する、環原子5から12個の一価単環式または二環式の基を意味する。ヘテロアリール環はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-COR（ここでRは水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであり、-(CR'R'')n-COOR（ここでnは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、かつRは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）および-(CR'R'')n-CONRxRy（ここでnは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、かつRxおよびRyは互いに独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）からなる群より選択される1から4個の置換基、好ましくは1または2個の置換基で独立に置換されていてもよい。特に、ヘテロアリールなる用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンゾチエニルおよびその誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない。
【００６０】
「ヘテロシクリル」または「シクロヘテロアルキル」とは、1から4個の環原子がO、NR（ここでRは独立に水素またはアリールである）またはS(O)n（ここでnは0から2の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCであり、ここで1または2個のC原子は任意にカルボニル基で置き換えられている、環原子3から8個の飽和または不飽和非芳香環基を意味する。ヘテロシクリル環はアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-COR（ここでRは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、-(CR'R'')n-COOR（nは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、かつRは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または-(CR'R'')n-CONRxRy（nは0から5の整数であり、R'およびR''は独立に水素またはアルキルであり、RxおよびRyは互いに独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される1、2または3個の置換基で独立に置換されていてもよい。特に、ヘテロシクリルなる用語は、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、N-メチルピペリジン-3-イル、ピペラジノ、N-メチルピロリジン-3-イル、3-ピロリジノ、2-ピロリドン-1-イル、フリル、キノリル、モルホリノ、チエニル、ベンゾチエニル、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド、ピロリジニルおよびその誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない。炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、C3-C10）は、ヘテロ原子の数を除くシクロヘテロアルキルまたはヘテロシクリル基の部分の炭素原子の総数を意味する。
【００６１】
「ヘテロシクリルアルキル」または「シクロヘテロアルキル-アルキル」とは、基-RxRy（ここでRxはアルキレン基であり、かつRyは本明細書の定義のヘテロシクリル基である）、例えば、テトラヒドロピラン-2-イルメチル、4-(4-置換-フェニル)ピペラジン-1-イルメチル、3-ピペリジニルエチルなどを意味する。
【００６２】
本明細書を通して用いられる「任意の」または「任意に」なる用語は、続いて記載される事象または状況は起こってもよいが、起こる必要はなく、記載は事象または状況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意に一または二置換されている（アルキル基で一または二置換されていてもよい）ヘテロシクロ基とは、アルキルは存在してもよいが、存在する必要はなく、記載はヘテロシクロ基がアルキル基で一または二置換されている場合と、ヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない場合とを含むことを意味する。
【００６３】
「置換されていてもよい」とは、置換基で独立に置換されていてもよい環を意味する。
【００６４】
前述の定義それぞれについて、「ジ-アルキルアミノ」なる用語は、同じでも異なっていてもよい2個のアルキル基を有するアミノ部分を意味する。
【００６５】
本明細書において用いられる「カルボン酸等価物」なる用語は、カルボン酸部分の等価物として用いられる部分を意味する。そのような基は一般に当業者には公知である（例えば、The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C.G., ed., Academic Press, New York, 1996, page 203参照）。適当な同配体または等価物には、-C(O)NHSO2R（ここでRはアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アラアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラアルキルアミノ、ジアラアルキルアミノまたは部分に全体的な酸の特徴を与える他の基でありうる）；スルホン酸；スルフィン酸；ホスホン酸；ホスフィン酸；活性化スルホンアミド（例えば、-SO2NHX（ここでXはアシル基またはアリール基などの、アルキル基に比べて電子吸引基である））；活性化カルボキサミド（例えば、-C(O)NHCN）；ヒドロキサム酸（-C(O)NHOH）；酸性複素環または置換複素環（例えば、テトラゾール、トリアゾール、ヒドロキシピラゾール、ヒドロキシオキサゾール、ヒドロキシチアジアゾール）；および酸性アルコール（例えば、-C(CF3)2OHまたは-CH(CF3)OH）が含まれる。「カルボン酸等価物」なる用語は、インビボでカルボン酸部分に変換されうる部分も意味する。そのような基は一般に当業者には公知である。これらの基は最初は非酸性であってもよいことが理解されるが、適当なインビボ等価物には、アルデヒド（CHO）およびアルコールCH2OHおよびエステルCH2OR（ここでRはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アラアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラアルキルアミノ、ジアラアルキルアミノまたは生理的条件下で切断されてヒドロキシ基を提供し、これはインビボで酸化されてカルボン酸を提供する他の基でありうる）が含まれる。
【００６６】
同じ分子式を有するが、性質またはそれらの原子の結合の配列もしくは空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は「異性体」と呼ぶ。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼び、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する、例えば、4つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体はその不斉中心の絶対配置で特徴づけられ、CahnおよびPrelogのR-およびS-配列ルールで記載されるか、または分子が偏光平面を回転する様式で記載され、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ(+)または(-)-異性体）と命名される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、またはその混合物として存在することができる。等しい比率の鏡像異性体を含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００６７】
本発明の化合物は、一つまたは複数の不斉中心または不斉置換された二重結合を有する場合、立体異性体で存在してもよく、したがって個々の立体異性体として、または混合物として生成することができる。特に示されていないかぎり、記載は個々の立体異性体ならびに混合物を含むことが意図される。立体化学の決定法および立体異性体の分離法は当技術分野において周知である（ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第4章参照）。
【００６８】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、本発明の化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には下記が含まれる：
【００６９】
（1）酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される；または
【００７０】
（2）親化合物の酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられた時に形成される塩；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する塩。
【００７１】
「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験者に投与されたときに、インビボで式（I）の活性親薬物を放出する、任意の化合物も意味する。式（I）の化合物のプロドラッグは、式（I）の化合物の官能基を、修飾がインビボで切断されて親化合物を放出しうるような様式で修飾することにより調製する。プロドラッグは、式（I）の化合物のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基を再生しうる任意の基に結合している、式（I）の化合物を含む。プロドラッグの例には、式（I）の化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、アミド/イミド、カルバミン酸エステル（例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル）などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００７２】
「保護基」とは、分子の反応性基に結合したときに、その反応性をマスクする、低下させる、または妨げる原子団を意味する。保護基の例は、T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 2nd ed. 1991)およびHarrison and Harrison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)に見いだすことができる。代表的アミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、トリメチルシリル（TMS）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（SES）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル（NVOC）などが含まれる。代表的ヒドロキシ保護基には、ベンジルおよびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルなどのヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されたものが含まれる。
【００７３】
次に本発明の組成物に関して、「薬学的に許容される担体または賦形剤」なる用語は、一般に安全、非毒性で、生物学的にもそれ以外でも有害ではない薬学的組成物を調製する際に有用な担体または賦形剤を意味し、ヒトへの薬学的使用ならびに獣医学的使用に許容される担体または賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において用いられる「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、一つまたは複数の両方のそのような担体または賦形剤を含む。
【００７４】
本発明の方法に関して、下記の用語は示した意味で用いられる：
【００７５】
疾患を「治療すること」または「治療」なる用語は下記を含む：
【００７６】
（1）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝露されたか、もしくは疾患にかかりやすい可能性があるが、疾患の症状をまだ経験もしくは呈示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発生させないこと、
【００７７】
（2）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を停止もしくは低減させること、または
【００７８】
（3）疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退縮を引き起こすこと。
【００７９】
「治療的有効量」なる用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が求めている、組織、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すことになる、目的の化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与したときに、疾患に対するそのような治療を行うのに十分な量を含む。「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療する哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動することになる。
【００８０】
「患者」なる用語は、ヒトを含むすべての哺乳動物を意味する。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８１】
「哺乳動物」なる用語は、ヒト、家庭内動物（例えば、イヌまたはネコ）、家畜（ウシ、ウマまたはブタ）、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物を含むが、それらに限定されるわけではない。
【００８２】
「インスリン抵抗性」なる用語は、一般にはグルコース代謝の障害と定義することができる。特に、インスリン抵抗性は、インスリンの生物学的作用を発揮する能力が広範囲の濃度にわたって低下し、予想を下回る生物学的効果を生じることと定義することができる（例えば、Reaven, G. M. J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9: 387-406およびFlier, J. Ann Rev. Med. (1983) 34: 145-60参照）。インスリン抵抗性の人はグルコースを適当に代謝する能力が低下しており、インスリン療法に仮に応答するとしてもわずかである。インスリン抵抗性の発現には、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化および貯蔵のインスリン活性化不十分、ならびに脂肪組織および骨格筋における脂肪分解と、肝臓におけるグルコース産生および分泌のインスリン抑制不十分が含まれる。インスリン抵抗性は、多嚢胞卵巣症候群、糖耐性障害（IGT）、妊娠性糖尿病、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症および様々な他の障害を引き起こす、またはそれらに寄与することがある。結局、インスリン抵抗性の個人は、糖尿病状態に達する点まで進行することがある。インスリン抵抗性とグルコース耐性、血漿トリグリセリド上昇および高密度リポタンパク質コレステロール濃度低下、高血圧、高尿酸血症、低密度リポタンパク質粒子の小型高密度化、ならびにプラスミノゲン活性化因子阻害剤-1の循環レベル上昇との関連は「X症候群」と呼ばれている（例えば、Reaven, G. M. Physiol. Rev. (1995) 75: 473-486参照）。
【００８３】
「真性糖尿病」または「糖尿病」なる用語は、一般には体内の適当な血糖値を維持できなくなる、グルコースの産生および利用における代謝異常によって特徴づけられる疾患または状態を意味する。これらの異常の結果は「高血糖症」と呼ばれる血中グルコース上昇である。糖尿病の二つの主な型は1型糖尿病および2型糖尿病である。前述のとおり、1型糖尿病は一般には、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的不足の結果である。2型糖尿病は、インスリンレベルが正常であるか、むしろ高いにもかかわらず起こることが多く、組織がインスリンに対して適当に応答できないことから起こりうる。ほとんどの2型糖尿病患者はインスリン抵抗性で、インスリンを分泌しても、末梢組織のインスリンへの応答の抵抗性を代償できないため、インスリンが相対的に不足している。加えて、多くの2型糖尿病患者は肥満である。他の型のグルコースホメオスタシスの障害には、糖耐性障害（正常なグルコースホメオスタシスと糖尿病との中間の代謝段階）および妊娠性糖尿病（1型または2型糖尿病の既往歴を持たない女性の、妊娠中の糖不耐性）が含まれる。
【００８４】
「二次性糖尿病」なる用語は、他の同定可能な病因から起こる糖尿病で、そのような病因には下記が含まれる：β細胞機能の遺伝的欠陥（例えば、青年の成人発症型糖尿病で、「MODY」と呼ばれ、常染色体遺伝による2型糖尿病の早期発症型である；例えば、Fajans, S. et al. Diabet. Med. (1996) (9 Suppl 6): S90-5およびBell, G. et al., Annu. Rev. Physiol. (1996) 58: 171-86参照；インスリン作用の遺伝的欠陥；外分泌膵臓の疾患（例えば、血色素症、膵炎および嚢胞性線維症）；過剰のホルモンがインスリン作用を妨害する、特定の内分泌疾患（例えば、先端巨大症における成長ホルモンおよびクッシング症候群におけるコルチゾル）；インスリン分泌を抑制する（例えば、フェニトイン）またはインスリン作用を阻害する（例えば、エストロゲンおよびグルココルチコイド）特定の薬物；および感染が原因の糖尿病（例えば、風疹、コクサッキーおよびCMV）；ならびに他の遺伝的症候群。
【００８５】
2型糖尿病、糖耐性障害および妊娠性糖尿病の診断の指針は、米国糖尿病学会によって概略が示されている（例えば、The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, (1999) Vol 2 (Suppl 1): S5-19参照）。
【００８６】
「高インスリン血症」なる用語は、血中に異常に高いレベルのインスリンが存在することを意味する。同様に、「高尿酸血症」なる用語は、血中に異常に高いレベルの尿酸が存在することを意味する。「高脂血症」なる用語は、血中に異常に高いレベルの脂質が存在することを意味する。高脂血症は少なくとも次の三つの型で現れうる：（1）高コレステロール血症、すなわち高いコレステロールレベル；（2）高トリグリセリド血症、すなわち高いトリグリセリドレベル；および（3）組み合わせ高脂血症、すなわち高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との組み合わせ。
【００８７】
「分泌促進物質」なる用語は、分泌を刺激する物質または化合物を意味する。例えば、インスリン分泌促進物質は、インスリンの分泌を刺激する物質または化合物である。
【００８８】
「ヘモグロビン」または「Hb」なる用語は、赤血球中に存在する呼吸色素で、主として酸素輸送を担う。ヘモグロビン分子は4つのポリペプチドサブユニット（それぞれ二つのα鎖およびβ鎖）を含む。各サブユニットはグロビンタンパク質1個と鉄-プロトポルフィリン錯体であるヘム分子1個の結合により形成される。健常成人溶血産物中で見られるヘモグロビンの主なクラスは、α2β2サブユニットを有する成人ヘモグロビン（「HbA」と呼ばれる；以下に記載する「HbA1」と呼ばれる糖化ヘモグロビンと区別するためにHbA0とも呼ばれる）である。HbA2（α2δ2）などの痕跡成分も健常成人ヘモグロビン中に見いだすことができる。
【００８９】
成人ヘモグロビンHbAのクラスの中に、糖化ヘモグロビン（「HbA1」または「グリコシル化ヘモグロビン」とも呼ばれる）があり、これはイオン交換樹脂分別によりHbA1a1、HbA1a2、HbA1bおよびHbA1cにさらに細分することができる。これらのサブクラスはすべて同じ一次構造を有し、これは正常ヘモグロビンHbAのβサブユニット中のN-末端バリンのアミノ基およびグルコース（またはグルコース-6-リン酸もしくはフルクトース）によるアルジミン（シッフ塩基）の形成と、続くアマドリ転位によるケトアミンの形成により安定化される。
【００９０】
「グリコシル化ヘモグロビン」（「HbA1c」、「GHb」、「ヘモグロビン-グリコシル化」、「糖尿病コントロール指数」および「グリコヘモグロビン」とも呼ばれ、以下「ヘモグロビンA1c」と呼ぶ）なる用語は、ヘモグロビンのβ鎖の血漿グルコースによる非酵素的グリコシル化の安定生成物を意味する。ヘモグロビンA1cは血中の糖化ヘモグロビンの主要な部分を含む。グリコシル化ヘモグロビンの比率は血糖値に比例する。したがって、組成のヘモグロビンA1c比は血漿グルコースレベルの上昇により直接上昇する。グリコシル化は赤血球の120日間の寿命中に一定の割合で起こるため、グリコシル化ヘモグロビンレベルの測定は個人の直前2〜3ヶ月間の平均血糖値を反映する。したがって、グリコシル化ヘモグロビンHbA1cの定量は炭水化物代謝コントロールのよい指標となりうる。したがって、直前2ヶ月の血糖値は全ヘモグロビンHbに対するHbA1cの比率に基づいて推定することができる。血中のヘモグロビンA1cの分析を血糖値の長期コントロールを可能にする尺度として用いる（例えば、Jain, S. et al., Diabetes (1989) 38: 1539-1543；Peters A. et al., JAMA (1996) 276: 1246-1252参照）。
【００９１】
糖尿病の「症状」なる用語には、本明細書において用いられ、それらの一般的用法を組み込む、多尿症、多飲症、および多食症が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、「多尿症」とは、所与の期間における多量の尿の排泄を意味し；「多飲症」とは、慢性の過度の口渇を意味し；かつ「多食症」とは、過度の摂食を意味する。糖尿病の他の症状には、例えば、特定の感染（特に真菌およびブドウ球菌感染）に対する感受性亢進、悪心およびケトアシドーシス（血中のケトン体の産生増大）が含まれる。
【００９２】
糖尿病の「合併症」なる用語には、微小血管合併症および大血管合併症が含まれるが、それらに限定されるわけではない。微小血管合併症は一般には小血管の損傷をもたらす合併症である。これらの合併症には、例えば、網膜症（眼の血管損傷による視力の障害または損失）；神経障害（神経への血管損傷による神経損傷および足の問題）；および腎症（腎臓の血管損傷による腎臓疾患）が含まれる。大血管合併症は一般には大血管の損傷が原因の合併症である。これらの合併症には、例えば、心血管疾患および末梢血管疾患が含まれる。心血管疾患とは心臓の血管の疾患を意味する。例えば、Kaplan, R. M. et al., “Cardiovascular diseases” in HEALTH AND HUMAN BEHAVIOR, pp. 206-242 (McGraw-Hill, New York 1993)を参照されたい。心血管疾患は一般には、例えば、高血圧（hypertension）（高血圧（high blood pressure）とも呼ばれる）、冠動脈性心疾患、卒中およびリウマチ性心疾患を含むいくつかの型の一つである。末梢血管疾患とは、心臓以外の任意の血管の疾患も意味する。これは血液を脚および腕の筋肉に運ぶ血管の狭窄であることが多い。
【００９３】
「アテローム性動脈硬化症」なる用語は、医学の関連分野の医師により認められ、理解されている血管の疾患および状態を含む。アテローム性心血管疾患、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られている）、脳血管疾患および末梢血管疾患はすべてアテローム性動脈硬化症の臨床症状発現であり、したがって「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム硬化性疾患」なる用語に含まれる。
【００９４】
「抗高脂血症」なる用語は、血中の過剰な脂質濃度を望ましいレベルに低下させることを意味する。同様に、「抗尿酸血症」なる用語は、血中の過剰な尿酸濃度を望ましいレベルに低下させることを意味する。
【００９５】
「調節する」なる用語は、機能または状態の治療、防止、抑制、促進または誘導を意味する。例えば、本発明の化合物は、ヒトのコレステロールを低下させることによって高脂血症を調節し、それにより高脂血症を抑制することができる。
【００９６】
本明細書において用いられる「トリグリセリド」（「TG」）なる用語は、その一般的用法を組み込む。TGはグリセロール分子にエステル化された三つの脂肪酸分子からなり、エネルギー産生/消費のために筋細胞によって利用される、または脂肪組織に取り込まれて貯蔵される、脂肪酸を貯蔵するのに役立つ。
【００９７】
コレステロールおよびTGは水に不溶性であるため、これらは血漿中に輸送されるために「リポタンパク質」として知られる特別な分子複合体中にパッケージングされなければならない。リポタンパク質は過剰産生および/または不足を解消することにより、血漿中に蓄積しうる。サイズ、組成、密度および機能が異なる、少なくとも5つの別個のリポタンパク質がある。小腸の細胞中で、食物脂質は「キロミクロン」と呼ばれる大きいリポタンパク質複合体中にパッケージングされ、これらはTG含有量が高く、コレステロール含有量が低い。肝臓において、TGおよびコレステロールエステルはパッケージングされ、血漿中に超低密度リポタンパク質（「VLDL」）と呼ばれるTGを多く含むリポタンパク質として放出されるが、その主な機能は肝臓中で生成された、または脂肪組織によって放出されたTGの体内輸送である。酵素作用により、VLDLは還元されて肝臓に取り込まれるか、または中間型リポタンパク質（「IDL」）に変換されうる。次いで、IDLは肝臓に取り込まれるか、またはさらに修飾されて低密度リポタンパク質（「LDL」）を形成する。LDLは肝臓に取り込まれて分解されるか、または肝外組織に取り込まれる。高密度リポタンパク質（「HDL」）は逆コレステロール輸送と呼ばれるプロセスにおいて末梢組織からコレステロールを除去するのを助ける。
【００９８】
「異脂肪血症」なる用語は、リポタンパク質の低レベルおよび/または高レベルの両方を含む、血漿中のリポタンパク質の異常なレベル（例えば、LDL、VLDLの高レベルおよびHDLの低レベル）を意味する。
【００９９】
例示的な原発性高脂血症の例には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
【０１００】
（1）家族性高キロミクロン血症：脂肪分子を分解する酵素であるLPリパーゼの不足を引き起こす、まれな遺伝障害。LPリパーゼ不足は血中に大量の脂肪またはリポタンパク質の蓄積を引き起こすことがある；
【０１０１】
（2）家族性高コレステロール血症：根源的欠陥がLDL受容体の機能不全および/またはLDL受容体の不在を来すLDL受容体遺伝子の一連の突然変異である場合に起こる、比較的よくある遺伝障害。これによりLDL受容体によるLDLのクリアランスが無効となり、血漿中のLDLおよび総コレステロールレベルの上昇が起こる；
【０１０２】
（3）家族性複合型高脂血症、多種リポタンパク質型高脂血症としても知られる：患者およびその罹患一親等親族が様々な時点で高コレステロールおよび高トリグリセリドを示しうる、遺伝性障害。HDLコレステロールのレベルは中等度に低下することが多い；
【０１０３】
（4）家族性アポリポタンパク質B-100欠損は、比較的よくある常染色体優性遺伝子異常である。この欠陥は、アルギニンの代わりにグルタミンへの置換を引き起こす1個のヌクレオチド突然変異によって起こり、LDL粒子のLDL受容体への親和性を低下させうる。その結果、血漿中のLDLおよび総コレステロールレベル上昇を引き起こしうる；
【０１０４】
（5）家族性異βリポタンパク質血症は、III型高リポタンパク質血症とも呼ばれ、アポリポタンパク質E機能の異常を伴う、血清TGおよびコレステロールレベルの中等度から重度の上昇を来す、まれな遺伝障害である。HDLレベルは通常は正常である；および
【０１０５】
（6）家族性高トリグリセリド血症は、血漿VLDLの濃度が上昇する、よくある遺伝障害である。これは軽度から中等度のトリグリセリドレベルの上昇を引き起こすことがあり（通常はコレステロールレベルの上昇は見られない）、血漿HDLレベルは低いことが多い。
【０１０６】
例示的二次性高脂血症の危険因子には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：（1）1型糖尿病、2型糖尿病、クッシング症候群、甲状腺機能低下症および特定の型の腎不全の既往歴などの疾患危険因子；（2）経口避妊薬；エストロゲンおよびコルチコステロイドなどのホルモン；特定の利尿薬；ならびに様々なβ遮断薬を含む薬物危険因子；（3）食事性危険因子は、40％を超える総カロリーあたりの食物脂肪摂取量；10％を超える総カロリーあたりの飽和脂肪摂取量；1日あたり300mgを超えるコレステロール摂取量；習慣的および過度のアルコール使用；ならびに肥満を含む。
【０１０７】
「肥満の」および「肥満」なる用語は、世界保健機構によれば、男性では27.8kg/m2を超えるおよび女性では27.3kg/m2を超える肥満指数（BMI）を意味する（BMIは体重（kg）/身長（m2）である。肥満は、糖尿病および高脂血症を含む様々な医学的状態に関連している。肥満は2型糖尿病発症の公知の危険因子でもある（例えば、Barrett-Conner, E. Epidemol. Rev. (1989) 11: 172-181；およびKnowler, et al. Am. J. Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551参照）。
【０１０８】
一般
本発明は、式（I）の化合物はグルコース代謝、脂質代謝およびインスリン分泌に関連するいくつかの疾患を治療またはコントロールする際に有用であるとの発見に由来する。特に、本発明の化合物は2型糖尿病、高インスリン血症、高脂血症、高尿酸血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患の一つまたは複数の危険因子、X症候群、高トリグリセリド血症、高血糖症、肥満、摂食障害および食欲抑制を治療する際に有用である。理論に縛られるつもりはなく、式（I）の化合物は、PPARの一つまたは複数のアイソフォームに関連する受容体相互作用の調節を介してはたらくと考えられる。その結果、化合物はPPARに関連する様々な疾患状態または状態を治療する際に役立つ。
【０１０９】
化合物
一つの局面において、本発明は、下記の式を有する化合物を提供する：
2008509929.tif 000005
式中、Ar1はベンゼン、ナフチレン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピロール、インドール、インダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ベンゾフランおよびベンゾジオキソールからなる群より選択される単環式または二環式芳香環を意味する。
【０１１０】
Ar2はベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンおよびトリアジンからなる群より選択される6員単環式芳香環を意味する。
【０１１１】
式（I）に戻って、Ar1およびAr2はそれぞれの環上に置換基を有していてもよく、ここで存在する各置換基は任意の他の置換基と同じでも、異なっていてもよい。特に、Ar1は0から2個のR2またはR3置換基、より好ましくは0から1個のR2またはR3置換基を有していてもよい。R2またはR3置換基はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-OR7、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル、アリール(C2-C8)アルケニル、アリール(C2-C8)アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1-C4)アルキル、-COR7、-CO2R7、-NR7R24、-NO2、-CN、-S(O)r1R7、-X1OR7、-X1COR7、-X1CO2R7、-X1NR7R24、-X1NO2、-X1CNおよび-X1S(O)r1R7からなる群より独立に選択される。
【０１１２】
Ar2は0から2個のR4置換基、より好ましくは0から1個のR4置換基を有していてもよい。R4置換基はハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-OR7、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、アリール(C2-C8)アルケニル、アリール(C2-C8)アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1-C4)アルキル、-COR7、-CO2R7、-NR7R24、-NO2、-CN、-S(O)r1R7、-X2OR7、-X2COR7、-X2CO2R7、-X2NR7R24、-X2NO2、-X2CN、-X2S(O)r1R7、
2008509929.tif 000006
からなる群より独立に選択され、上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；かつ波線はAr2への結合点を示す。
【０１１３】
Kは、1から7個の主鎖原子を有し、かつ式-Y1m1Y2m2Y3m3-を有する連結基を意味し、ここでKはAr1の任意の利用可能な環メンバーにも結合することができ；かつY1、Y2およびY3はそれぞれ-(CR5R6)p-、-C=O-、-C=ONR7-、-C=NOR7-、-NR7C=O-、-NR7-、-O-、-S(O)r2-、-NR7SO2-および-SO2NR7-からなる群より独立に選択されるメンバーである。
【０１１４】
Lは、式-Y4m4Y5m5Y6m6-で表され、Ar1とAr2とを結合し、かつ1から7個の主鎖原子を有する連結基を意味し、ここでLはAr1の任意の利用可能な環メンバーおよびAr2の任意の利用可能な環メンバーにも結合することができ、かつY4、Y5およびY6はそれぞれ-(CR5R6)p-、-C=O-、-C=ONR7-、-C=NOR7-、-NR7C=O-、-NR7-、-O-、-S(O)r2-、-NR7SO2-および-SO2NR7-からなる群より独立に選択されるメンバーである。
【０１１５】
Zはカルボン酸等価物を意味し、かつCH2OR8、CO2R8、CN、テトラゾル-5-イル、CONHSO2R7およびCHOからなる群より選択される。
【０１１６】
R1は下記からなる群より独立に選択されるメンバーを意味する：
2008509929.tif 000007
式中、波線は分子の残りへの結合点を示す。
【０１１７】
R5およびR6はそれぞれH、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、OR7、アリール、ヘテロアリールおよびアリール(C1-C4)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであるか、あるいは任意に、両方が同じ原子上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよく、または隣接する炭素原子上にある場合、組み合わされてそれらが結合している原子間の二重結合もしくは三重結合を形成する。
【０１１８】
R7およびR24はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-X3OR25、-CO、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択されるメンバーであるか、または任意に、両方が同じ置換基上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよい。R25はH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーである。
【０１１９】
R8はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-X4OR7、-X4NR7R24、(C2-C8)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびアリール(C2-C8)アルケニルからなる群より独立に選択されるメンバーである。
【０１２０】
R9またはR10はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはトリアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成する。
【０１２１】
R11またはR12はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはイミダゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル環を形成する。
【０１２２】
R13またはR14はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはオキサゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成する。
【０１２３】
R15またはR16はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成する。
【０１２４】
R17またはR18はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピラゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、インダゾイル環を形成する。
【０１２５】
R19またはR20はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピロリジン環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ジヒドロイソインドール環を形成する。
【０１２６】
R21はCH3、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジル置換基は-OR7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２７】
R22またはR23はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される。
【０１２８】
W1またはW2はそれぞれ独立にNまたはCR22である。
【０１２９】
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニルおよび(C2-C4)アルキニルからなる群より独立に選択されるメンバーである。
【０１３０】
下付き文字m1、m2、m3、m4、m5およびm6はそれぞれ0から1の整数であり；下付き文字r1およびr2は0から2の整数であり；かつ下付き文字pは1から4の整数である。
【０１３１】
前述の式（I）を有する化合物に加えて、本発明は、そのすべての塩、特にその薬学的に許容される塩をさらに含む。さらに、本発明は、前述の式の単一の異性体である化合物（例えば、単一のキラル中心を有する化合物の単一の鏡像異性体）、ならびにその溶媒和物、水和物およびプロドラッグを含む。
【０１３２】
いくつかの他の態様群が好ましく、以下に示す。
【０１３３】
第一の態様群において、ZはCO2R8であり、R8は好ましくはHである。
【０１３４】
もう一つの態様群において、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5およびY6は-(CR5R6)p-、-C=O-、-NR7-、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるメンバーであり；R7はHであり；R5およびR6はそれぞれH、(C1-C8)アルキルおよびハロ(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであるか、または任意に、両方が同じ置換基上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよい。この態様の一つの局面において、好ましくはm1は0であり、Y2は-(CR5R6)p-であり、かつY3は-O-である。この態様のもう一つの局面において、好ましくはm1、m2またはm3の少なくとも一つは0である。この態様のさらにもう一つの局面において、好ましくはKは-CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-、-C(CH3)2O-、-CH(CH3)-および-C(CH3)2-からなる群より選択されるメンバーである。この態様のさらなる局面において、好ましくはY4は-CR5R6-、-NR7-、-O-または-S-であり、Y5は-CR5R6-であり、かつY6は-O-または-S-である。この態様のもう一つの局面において、好ましくはLは-O(CH2)3O-、-O(CH2)2O-、-S(CH2)3O-、-S(CH2)2O-、-NH(CH2)3O-、-S(CH2)3S-、-O(CH2)3S-、-O(CH2)4-、-HCO(CH2)2O-、-(CH2)4-、-CH2)4O-、-(CH2)5-および-OCH2(CH3)2CH2O-からなる群より選択されるメンバーである。
【０１３５】
基R5およびR6に関して、それぞれは独立にH、CH3であるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される3から6員環を形成する。R5およびR6が両方Hである化合物がさらに好ましい。
【０１３６】
もう一つの態様群において、Ar1は下記からなる群より選択される：
【０１３７】
（i）R2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい、インドール環；
【０１３８】
（ii）R2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい、インダゾール環；
【０１３９】
（iii）R2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい、ベンゾフラン環；および
【０１４０】
（iv）R2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい、ベンゾチオフェン環；ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択される。この態様内で、Ar1は好ましくは（i）R2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい、インドール環；または（ii）R2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい、インダゾール環である。
【０１４１】
この態様内で、Ar1は好ましくはハロゲン、(C1-C4)ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1-C4)アルキルおよび-OR2からなる群より独立に選択される、1から3個のR7置換基で置換されている。この態様内でさらに好ましいのは、Ar1がR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい
2008509929.tif 000008
であり；ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択され；かつ破線はKへの結合点を示し、波線はLへの結合点を示す。一つの態様において、Ar1は好ましくはR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい
2008509929.tif 000009
であり；ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択され；かつ破線はKへの結合点を示し、波線はLへの結合点を示す。この態様内で、化合物
2008509929.tif 000010
が好ましい。
【０１４２】
もう一つの態様において、Ar1は好ましくはR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい
2008509929.tif 000011
であり；ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択され；かつ破線はKへの結合点を示し、波線はLへの結合点を示す。この態様内で、化合物
2008509929.tif 000012
が好ましい。
【０１４３】
他の態様において、Ar1は好ましくはR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい
2008509929.tif 000013
であり；ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択され；かつ破線はLへの結合点を示し、波線はKへの結合点を示す。一つの態様において、Ar1は好ましくはR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい
2008509929.tif 000014
であり；ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択され；かつ破線はLへの結合点を示し、波線はKへの結合点を示す。もう一つの態様において、Ar1は好ましくはR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよい
2008509929.tif 000015
であり；ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択され；かつ破線はLへの結合点を示し、波線はKへの結合点を示す。
【０１４４】
もう一つの態様群において、Ar1はより好ましくはR2置換基、R3置換基またはその組み合わせで置換されていてもよいベンゼンであり；ここでR2またはR3はそれぞれハロゲン、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキルおよび-OR7からなる群より独立に選択される。
【０１４５】
R1は好ましくは下記からなる群より選択されるメンバーである：
2008509929.tif 000016
式中、波線は分子の残りへの結合点を示し；R9またはR10はそれぞれ独立にCH3もしくはハロであるか、またはトリアゾール環と一緒になってハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；R13またはR14はそれぞれ独立にCH3ハロであるか、またはオキサゾール環と一緒になって、1から2個の(C1-C8)アルキルもしくはハロで置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；R23はハロまたは(C1-C8)アルコキシであり；かつW1はNまたはCR22である。それぞれは等しく好ましい。
【０１４６】
一つの態様において、Ar2は（i）1から2個の前述の定義のR4置換基で置換されていてもよいベンゼンからなる群より選択される。一つの好ましい態様は、Ar2がピリジンである場合である。これらの態様内で、Ar2は下記の式を有し：
2008509929.tif 000017
上記はそれぞれ1から2個の前述の定義のR4置換基で置換されていてもよく、かつ破線はLへの結合点を示す。
【０１４７】
さらに好ましいのはAr2が下記の式を有する態様であり：
2008509929.tif 000018
上記はそれぞれ1から2個のR4置換基で置換されていてもよく、かつ破線はLへの結合点を示す。
【０１４８】
最も好ましい態様において、Ar2はベンゼンであり、特に好ましいのはLおよびKが前述のそれらの好ましい態様を含む場合の態様である。これらの態様内で、Ar2は好ましくは下記の式を有し：
2008509929.tif 000019
かつより好ましくは下記の式を有する：
2008509929.tif 000020
式中、破線はLへの結合点を示す。
【０１４９】
一つの好ましい態様において、本発明の化合物は下記の式ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグを有する：
2008509929.tif 000021
式中
Y2は-CR5R6-であり；
Y3は-S-、-O-、-NH-または-CHR6-であり；
Y4は-NHCO-、-NH-、-O-、-S-および-CH2-からなる群より選択されるメンバーであり、
Y5は-CH2-；-CH2CR5R6-または-CH2CH2CH2-であり
Y6は-S-、-O-または-CH2-であり；
R1は下記からなる群より独立に選択されるメンバーであり：
2008509929.tif 000022
R2はH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルであり；
R3はH、ハロゲンおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4は-H、-ハロ、(C1-C8)アルキル、-ハロ(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)アルコキシからなる群より選択されるメンバーであるか、または下記からなる群のメンバーであり：
2008509929.tif 000023
上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R5およびR6はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意に、両方が同じ置換基上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよく；
R9またはR10はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはトリアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；
R11またはR12はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはイミダゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル環を形成し；
R13またはR14はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはオキサゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；
R15またはR16はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；
R17またはR18はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピラゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、インダゾイル環を形成し；
R19またはR20はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピロリジン環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ジヒドロイソインドール環を形成し；
R21はCH3、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジル置換基は-OR7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R22またはR23はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
R25はH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり；
W1、W2、W3またはW4はそれぞれ独立にNまたはCR22であり；
下付き文字m2およびm3は独立に0から1の整数であり；
下付き文字pは1から4の整数であり；
波線は分子の残りへの結合点を示す。
【０１５０】
一つの好ましい態様において、本発明の化合物は下記の式ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグを有する：
2008509929.tif 000024
式中
Y3は-S-、-O-、-NH-、-CHR6-であり；
Y4は-NHCO-、-NH-、-O-、-S-および-CH2-からなる群より選択されるメンバーであり、
Y5は-CH2-；-CH2CR5R6-または-CH2CH2CH2-であり
Y6は-S-、-O-または-CH2-であり；
R1は下記からなる群より独立に選択されるメンバーであり：
2008509929.tif 000025
R2はH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルであり；
R3はH、ハロゲンおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4はH、-ハロ、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、
2008509929.tif 000026
からなる群より選択されるメンバーであり、
上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R5およびR6はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意に、両方が同じ置換基上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよく；
R9またはR10はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはトリアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；
R11またはR12はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはイミダゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル環を形成し；
R13またはR14はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはオキサゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；
R15またはR16はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；
R17またはR18はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピラゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、インダゾイル環を形成し；
R19またはR20はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピロリジン環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ジヒドロイソインドール環を形成し；
R21はCH3、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジル置換基は-OR7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R22またはR23はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
R25はH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり；
W1、W2、W3またはW4はそれぞれ独立にNまたはCR22であり；
下付き文字m3は0から1の整数であり；
下付き文字pは1から4の整数であり；
波線は分子の残りへの結合点を示す。
【０１５１】
これらの態様内で、化合物
2008509929.tif 000027
が好ましい。
【０１５２】
一つの好ましい態様において、本発明の化合物は下記の式ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグを有する：
2008509929.tif 000028
式中
Y4は-NHCO-、-NH-、-O-、-S-および-CH2-からなる群より選択されるメンバーであり、
Y5は-CH2-；-CH2CR5R6-または-CH2CH2CH2-であり
Y6は-S-、-O-または-CH2-であり；
R1は下記からなる群より独立に選択されるメンバーであり：
2008509929.tif 000029
R2はH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルであり；
R3はH、ハロゲンおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4は-H、ハロ、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、
2008509929.tif 000030
からなる群より選択されるメンバーであり、
上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R5およびR6はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意に、両方が同じ置換基上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよく；
R9またはR10はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはトリアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；
R11またはR12はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはイミダゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル環を形成し；
R13またはR14はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはオキサゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；
R15またはR16はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；
R17またはR18はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピラゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、インダゾイル環を形成し；
R19またはR20はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピロリジン環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ジヒドロイソインドール環を形成し；
R21はCH3、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジル置換基は-OR7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R22またはR23はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、-OR7、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
R25はH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり；
W1、W2、W3またはW4はそれぞれ独立にNまたはCR22であり；
下付き文字m3は0から1の整数であり；
下付き文字pは1から4の整数であり；
波線は分子の残りへの結合点を示す。
【０１５３】
これらの態様内で、化合物
2008509929.tif 000031
が好ましい。
【０１５４】
一つの好ましい態様において、本発明の化合物は下記の式を有する：
2008509929.tif 000032
式中
Y3は-S-、-O-、-NH-、-CHR6-であり；
Y4は-NHCO-、-NH-、-O-、-S-および-CH2-からなる群より選択されるメンバーであり、
Y5は-CH2-；-CH2CR5R6-または-CH2CH2CH2-であり
Y6は-S-、-O-または-CH2-であり；
R1は下記からなる群より独立に選択されるメンバーであり：
2008509929.tif 000033
ここで波線は分子の残りへの結合点を示し；
R2はH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、ハロまたは(C1-C8)ハロアルキルであり；
R3はH、ハロゲンおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4は-ハロ、(C1-C8)アルキル、-ハロ(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、
2008509929.tif 000034
からなる群より選択されるメンバーであり、ここで波線はAr2への結合点を示し；上記の環はそれぞれハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R5およびR6はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、または任意に、両方が同じ置換基上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよく；
R9またはR10はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはトリアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；
R11またはR12はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはイミダゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル環を形成し；
R13またはR14はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはオキサゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；
R15またはR16はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；
R17またはR18はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピラゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、インダゾイル環を形成し；
R19またはR20はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはピロリジン環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ジヒドロイソインドール環を形成し；
R21はCH3、フェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルおよびピリジル置換基は-OR7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく；
R22またはR23はそれぞれH、(C1-C8)アルキル、ハロおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
R25はH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーであり；
W1、W2、W3またはW4はそれぞれ独立にNまたはCR22であり；かつ
下付き文字m3は0から1の整数である。
【０１５５】
R1は好ましくは下記からなる群より選択されるメンバーである：
2008509929.tif 000035
式中、波線は分子の残りへの結合点を示し；R9またはR10はそれぞれ独立にCH3もしくはハロであるか、またはトリアゾール環と一緒になってハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；R13またはR14はそれぞれ独立にCH3、ハロであるか、またはオキサゾール環と一緒になって、1から2個の(C1-C8)アルキルもしくはハロ置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；R15またはR16はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキル、ハロもしくは(C1-C8)ハロアルキルであるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；R23はハロまたは(C1-C8)アルコキシであり；W1はNまたはCR22であり；かつm3は0から1の整数である。それぞれは等しく好ましい。
【０１５６】
この態様内で、下記の式を有する化合物：
2008509929.tif 000036
が好ましく、R1が下記からなる群より独立に選択されるメンバーである化合物がより好ましい:
2008509929.tif 000037
式中、波線は分子の残りへの結合点を示し；R9またはR10はそれぞれ独立にCH3もしくはハロであるか、またはトリアゾール環と一緒になってハロおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、トリアゾロピリジン、ベンゾトリアゾールまたはテトラヒドロベンゾトリアゾール環を形成し；R13またはR14はそれぞれ独立にCH3、ハロであるか、またはオキサゾール環と一緒になって、1から2個の(C1-C8)アルキルもしくはハロ置換基で置換されていてもよい、ベンゾキサゾリル環を形成し；R15またはR16はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキル、ハロもしくは(C1-C8)ハロアルキルであるか、またはチアゾール環と一緒になって、-OR7、-CO2R7、-NR7R24、-CN、-S(O)r1R7、ハロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立に選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾチアゾイル環を形成し；R23はハロまたは(C1-C8)アルコキシであり；W1はNまたはCR22でありかつm3は0から1の整数である。これらのR1置換基はそれぞれ等しく好ましい。
【０１５７】
R1が下記の式を有する場合：
2008509929.tif 000038
化合物：
2008509929.tif 000039
が特に好ましい。
【０１５８】
R1が下記の式を有する場合：
2008509929.tif 000040
化合物：
2008509929.tif 000041
が特に好ましい。
【０１５９】
R1が下記の式を有する場合：
2008509929.tif 000042
化合物：
2008509929.tif 000043
が特に好ましい。
【０１６０】
R1が下記の式を有する場合：
2008509929.tif 000044
下記の式を有する化合物：
2008509929.tif 000045
が好ましい。
【０１６１】
もう一つの態様において、R1が下記の式を有する場合：
2008509929.tif 000046
下記の式を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグが好ましい：
2008509929.tif 000047
式中
Y3は-O-または-CR5R6-であり、
Y4は-O-、-S-および-CH2-からなる群より選択されるメンバーであり；
Y5は-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-であり；
R2は独立にH、(C1-C8)アルキルまたはハロであり；
R3はH、ハロゲン、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)アルコキシからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび2-チオフェニルからなる群より選択されるメンバーであり；
R5またはR6はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキルまたは(C1-C8)アルコキシであり、
R27は(C1-C8)アルキルまたはハロであり；
W3はN、CまたはCHであり；
m3は0から1の整数である。
【０１６２】
もう一つの態様において、R1が下記の式を有する場合：
2008509929.tif 000048
下記の式を有する化合物が好ましい：
2008509929.tif 000049
Y3は-O-または-CR5R6-であり、
Y4は-O-、-S-および-CH2-からなる群より選択されるメンバーであり；
Y5は-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-であり；
R2は独立にH、(C1-C8)アルキルまたはハロであり；
R3はH、ハロゲンおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立に選択されるメンバーであり；
R4はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび2-チオフェニルからなる群より選択されるメンバーであり；
R5またはR6はそれぞれ独立にHまたは(C1-C8)アルキルであり；
R27は(C1-C8)アルキルまたはハロであり；
W3はN、CまたはCHであり；かつ
m3は0から1の整数である。
【０１６３】
これらの態様内で、化合物
2008509929.tif 000050
が好ましい。
【０１６４】
他の態様において、下記の式を有する化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびプロドラッグが特に好ましい：
2008509929.tif 000051
式中
Y3は-O-または-CHR6-であり、
R5またはR6はそれぞれ独立にH、(C1-C8)アルキルまたは(C1-C8)アルコキシであり；
R4はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび2-チオフェニルからなる群より選択されるメンバーであり；
R27は(C1-C8)アルキルまたはハロであり；
W3はN、CまたはCHであり；
m3は0から1の整数である。
【０１６５】
この態様内で、下記の式を有する化合物が特に好ましい：
2008509929.tif 000052
式中
Y3は-O-または-CHR6-であり、
R5またはR6はそれぞれ独立にHまたは(C1-C8)アルキルであり；
R4はH、ハロ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシおよび2-チオフェニルからなる群より選択されるメンバーであり；
R27は(C1-C8)アルキルまたはハロであり；
W3はN、CまたはCHであり；かつ
m3は0から1の整数である。
【０１６６】
これらの態様内で、化合物：
2008509929.tif 000053
2008509929.tif 000054
2008509929.tif 000055
が特に好ましい。
【０１６７】
様々な化合物が所望の活性を有する。特に、一つの好ましい化合物群を図1に示す。
【０１６８】
さらに他の好ましい態様群を以下の例に示す。式1の化合物の例には下記が含まれる：
【０１６９】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
【０１７０】
{4-[3-(2-ベンゾオキサゾル-2-イル-4-ブロモ-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
【０１７１】
{4-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
【０１７２】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-プロピル-フェニル}-酢酸；
【０１７３】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-クロロ-フェニル}-酢酸；
【０１７４】
{4-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-酢酸；
【０１７５】
{4-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-3-イソプロピル-フェニル}-酢酸；
【０１７６】
(4-{3-[4-クロロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸；
【０１７７】
{4-[3-(4-クロロ-2-フェニルエチニル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；
【０１７８】
(4-{3-[4-クロロ-2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸；
【０１７９】
{4-[3-(4-クロロ-2-ピリジン-2-イルエチニル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；
【０１８０】
(4-{3-[4-クロロ-2-(4-メチル-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸；
【０１８１】
{5-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-インダゾル-1-イル}-酢酸；
【０１８２】
{5-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-インドル-1-イル}-酢酸；
【０１８３】
{5-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-インドル-1-イル}-酢酸；
【０１８４】
{5-[3-(3-ベンゾオキサゾル-2-イル-フェノキシ)-プロポキシ]-インドル-1-イル}-酢酸；
【０１８５】
{4-[3-(3-ベンゾオキサゾル-2-イル-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
【０１８６】
(4-{3-[3-(4,5-ジメチル-オキサゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロピルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
【０１８７】
{1-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロピル]-1H-インドル-5-イルオキシ}-酢酸；
【０１８８】
4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-クロロ-安息香酸；
【０１８９】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
【０１９０】
3-(3-クロロ-4-{3-[2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸；
【０１９１】
3-(3-クロロ-4-{3-[4-クロロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸；
【０１９２】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェノキシ}-酢酸；
【０１９３】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；
【０１９４】
[5-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシメチル)-インドル-1-イル]-酢酸；
【０１９５】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-メトキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；
【０１９６】
(4-{3-[4-クロロ-2-(4-メチル-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステル；
【０１９７】
{4-[3-(4-クロロ-2-フェニルエチニル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル；
【０１９８】
(4-{3-[4-クロロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステル；
【０１９９】
{4-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-エトキシ]-3-プロピル-フェニル}-酢酸エチルエステル；
【０２００】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル；
【０２０１】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；
【０２０２】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル；
【０２０３】
{4-[3-(3-ベンゾオキサゾル-2-イル-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
【０２０４】
(4-{3-[3-(4,5-ジメチル-オキサゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロピルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸；
【０２０５】
(4-{3-[4-クロロ-2-(4,5-ジメチル-[1,2,3]トリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸；
【０２０６】
{4-[3-(2-ベンゾオキサゾル-2-イル-4-ブロモ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；
【０２０７】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-フルオロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；
【０２０８】
{4-[3-(2-ベンゾチアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；
【０２０９】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-メトキシ-フェニル}-酢酸；
【０２１０】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-メトキシ-酢酸；
【０２１１】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-ブロモ-フェニル}-酢酸；
【０２１２】
{3-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；
【０２１３】
2-{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-2-メチル-プロピオン酸；
【０２１４】
2-{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-2-メチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸；
【０２１５】
2-{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸；
【０２１６】
2-{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
【０２１７】
{4-[3-(2-ベンゾオキサゾル-2-イル-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸；
【０２１８】
(4-{3-[4-フルオロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸；
【０２１９】
(4-{3-[2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸；
【０２２０】
4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-クロロ-安息香酸；
【０２２１】
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-クロロ-フェノキシ}-酢酸；
【０２２２】
3-(3-クロロ-4-{3-[2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸；および
【０２２３】
3-(3-クロロ-4-{3-[4-クロロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸。
【０２２４】
本発明の特に好ましい化合物は：{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸および{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸である。
【０２２５】
前述のすべての好ましい、および最も好ましい化合物は選択的hPPARδアゴニストである。
【０２２６】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者には周知のいくつかの様式で調製することができる。本明細書に概要を示す化合物は、スキーム1に一般的概要を示す方法、ならびに合成化学者が典型的に用いる方法およびそれらの方法の組み合わせまたは変法を用いて合成することができ、これらの方法は合成化学の当業者には一般に公知である。本発明の化合物の合成経路は以下に概略を示す方法に限定されることはない。当業者であれば、本発明において特許請求される化合物を合成するために、以下に概略を示すスキームを用いることができると考えられる。個々の化合物は、様々な官能基を導入するために、状態の操作を必要とすることもある。当業者には一般に公知の様々な保護基が必要な場合もある。必要があれば精製を、シリカゲルカラム上で適当な有機溶媒により溶出して行うことができる。同様に、逆相HPLCまたは再結晶も用いることができる。
【０２２７】
式（I）の化合物はスキーム1に一般的概略を示す方法を用いて調製することができる。
2008509929.tif 000056
【０２２８】
スキーム1に従い、式（I）の求電子性アリール化合物（市販されているか、または公知の方法もしくは下記スキーム3に概略を示す方法に従って調製）を適当に置換された求核性アリール化合物iiと、一般には溶媒および非求核性塩基存在下で縮合して、標的化合物iiiを得る。または、式ivの求核性アリール化合物（市販されているか、または公知の方法もしくは下記スキーム3に概略を示す方法に従って調製）を適当に置換された求電子性アリール化合物vと、一般には溶媒および非求核性塩基存在下で縮合して、標的化合物iiiを得る。適当な非求核性塩基の例には、炭酸カリウム、炭酸水素セシウム、水素化ナトリウムなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２２９】
下記の一般合成スキームは、Zがカルボン酸またはエステルである式（I）の化合物の調製を例示するために提供する。例えば、スキーム2に示すとおり、アリール化合物vi（下記に記載のとおりに調製）を置換ハロアルキルエーテルviiと、炭酸セシウム存在下で縮合して、標的化合物viiiを得る。同様に、アリール化合物ix（下記に記載のとおりに調製）を置換フェノールxと、炭酸セシウム存在下で縮合して、標的化合物viiiを得る。R1がハロゲンである化合物viiiは対応するアミノ-置換化合物xi（例えば、NR2=テトラヒドロイソインドイルまたは4-アリールピペリジン）またはアルキニル化合物xiiiに、それぞれ適当に置換されたアミンまたはアルキンで処理することにより変換することができる。R1がベンゾトリアゾールである化合物viiiは対応するテトラヒドロベンゾトリアゾール化合物xiiに、水素添加を介して変換することができる。標的エステルviii、xi、xiiおよびxiii（Z=CO2R）を水酸化リチウムで処理することにより、エステルをカルボン酸化合物viii、xi、xiiおよびxiii（Z=CO2H）に変換する。
2008509929.tif 000057
【０２３０】
スキーム3に示すとおり、R1がアリールである式（I）の化合物は、4-クロロ-アリール化合物xivを2-チオフェンボロン酸で処理してアリール置換化合物xvを得ることにより調製することができる。
2008509929.tif 000058
【０２３１】
Ar1が置換ベンゼンである中間体を用いてのそのようなアリール中間体viおよびixの合成を、スキーム4に例示する。したがって、中間体xixは置換フェノールY2=Oをジハロアルキル化合物xviiiと縮合することにより調製することができる。続いて官能基Zを、化合物xviをブロモ-酢酸エチルエステルで水素化ナトリウム存在下処理することにより付加して、中間化合物xixを得てもよい。または、官能基Zは、化合物xxで示すとおりに達成してもよい。中間アリール化合物xixは、2-ブロモ-4-クロロ-フェノールなどの別の置換フェノールにより、対応するビ-アリール誘導体xviに変換することができる。化合物xxiのさらに官能基付与された化合物への変換は、スキーム2に示すとおりに達成される。
2008509929.tif 000059
【０２３２】
または、スキーム5に概略を示すとおり、式xxiiの化合物をジハロアルキル化合物で処理することにより中間体xxiiiに変換し、ハロアルキルエーテル誘導体xxiiiを生成することができる。この経路は、異なるR1基で官能基付与されたAr2環を有する、スキーム2における式viiiの中間体を生成するために特に有用である。
2008509929.tif 000060
【０２３３】
上で概略を示した方法を用いることにより、異なる長さの連結基および官能基を有する標的化合物を調製することができる。したがって、化合物xのフェノールヒドロキシル基に対して2-または3-位に結合したY3を有する構造異性体を、対応する2-または3-メルカプトフェノールから調製することができる。
【０２３４】
さらに、スキーム1〜5に概略を示した一般スキームを、Ar2が別の環である式（I）の化合物を調製するために用いることができる。これらの化合物を得るために、フェノールを対応するヒドロキシ置換された環で置き換える。
【０２３５】
同様に、スキーム1〜5に概略を示した一般スキームを、LまたはKが別の官能基付与された連結基である式（I）の化合物を調製するために用いることができる。これらの化合物を得るために、メルカプトフェノールをハロフェノールまたはハロチオフェノールで置き換えてもよく、得られたハロゲン化アリール中間体をハロアルキル部分と結合させて、アルキル連結基を得ることもできる。
【０２３６】
同様に、異なるAr1およびAr2環ならびに異なる長さおよび置換のリンカーLおよびKを有する関連化合物を、適当に置換されたアリール化合物から出発して、同様の様式で調製することができ、この出発化合物の多くは市販されているか、または文献の方法に従って調製することができる。より具体的な詳細は下記の実施例に示す。スキーム1〜5のそれぞれにおいて、反応条件（例えば、反応物質の量、溶媒、温度および後処理の条件）は下記の実施例を指標として選択することができる。
【０２３７】
アルコール、エーテル、ニトリル、アミド/イミドおよびアルデヒドの調製
前述の一般合成スキームが、Zがカルボン酸またはエステルである式（I）の化合物の調製を例示するために提供される。これらの基それぞれの対応するアルコール、エーテル、ニトリル、アミド/イミドまたはアルデヒドへの変換は、当業者には一般に公知の方法を用いて達成することができる。還元（および酸化）のいくつかの方法を、本発明の他の化合物を調製する際に用いる方法の例として以下に示す。
【０２３８】
カルボン酸のアルコール、エーテル、ニトリル、アミド/イミドおよびアルデヒドへの変換
本発明のカルボン酸は、スキーム6に示す経路A〜Dを含むいくつかの方法によって対応するアルコール、エーテル、ニトリル、アミド/イミドおよびアルデヒドに変換することができる。所与の場合に用いる方法は、Rの性質およびその上の置換基に依存する。様々な有用な方法がLarock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS, VCH Publishers Inc, New York (1989)に記載されている。特に、アシル塩化物32をアルデヒド33に（p620）、エステル31をアルデヒド33に（p621）、エステル31をカルビノール35に（p549）、カルボン酸31をカルビノール35に（p548）、エステル31をアミド/イミド34に（p987）およびエステル31をニトリル36（p988）に変換する方法が記載されている。
【０２３９】
スキーム6の方法Aにおいて、カルボン酸31をまず対応する酸塩化物32に変換する。この変換は、酸31を塩化オキサリル、五塩化リンまたは、好ましくは、塩化チオニルと反応させることにより行う。反応はジクロロメタン、テトラヒドロフランまたは、好ましくは、1,2-ジクロロエタンなどの非プロトン性溶媒中で実施する。次いで、酸塩化物32を、Tetrahedron Lett. 22:11 (1981)に記載のとおり、DMF中、-70℃で水素化ホウ素ナトリウムを用いるなどの化学的還元により、またはより好ましくは触媒として5％パラジウム/硫酸バリウムを用いての水素添加により（例えば、J. Amer. Chem. Soc., 108:2608 (1986)参照）、アルデヒド33に変換する。反応はトルエンまたは、好ましくは、キシレンなどの非プロトン性溶媒中で実施する。アルデヒド33を、例えば、9 BBN、水素化トリ三級ブトキシアルミニウムリチウム、またはより好ましくは水素化ホウ素ナトリウムとの反応により還元して、カルビノール35に変換する（J. Amer. Chem. Soc. 71:122 (1949)参照）。反応はエタノールまたは好ましくはイソプロパノールなどの非プロトン性溶媒中で実施する。
【０２４０】
または、エステル31を、例えば、水素化アルミニウムナトリウムまたは好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いての還元により、アルデヒド3に直接変換することもできる（例えば、Synthesis, 617 (1975)参照）。反応はベンゼンまたは、好ましくは、トルエンなどの非極性溶媒中で実施する。
【０２４１】
スキーム6の方法Bにおいて、エステル31を、ヒドロキシピリジンおよび対応するアミンとのエステル交換反応により、アミド/イミド34に変換する（J.C.S. C. 89 (1969)参照）。反応はジオキサンまたは、好ましくは、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中で実施する。
【０２４２】
スキーム6の方法Cにおいて、エステル31を、水素化アルミニウムリチウムまたは好ましくは水素化ホウ素リチウムで還元して、カルビノール35に変換する（J. Amer. Chem. Soc., 109:1186 (1987)参照）。反応はジオキサンまたは、好ましくは、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中で実施する。
【０２４３】
または、カルボン酸31をカルビノール35に変換することができる。この変換は、ORGANIC SYNTHESES, 64:104 (1985)に記載のとおり、カルボン酸を水素化アルミニウムリチウムまたは、好ましくは、ジボランなどの還元剤と反応させることにより行う。反応はジオキサンまたは、好ましくは、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中で実施する。
【０２４４】
カルビノール35（R6=H）をエーテル35（R6=C1-C8）に変換することができる。この変換は、アルキル化反応、例えば、カルビノール35を塩化アルキル(C1-C8)Clと反応させることにより行う。反応はジクロロメタンまたは、好ましくは、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンまたは、好ましくは、ピリジンなどの有機塩基存在下で実施する。
【０２４５】
スキーム6の方法Dにおいて、エステル31をニトリル36に変換する。この変換は、Tett. Lett., 4907 (1979)に記載のとおり、エステルを窒化ジメチルアルミニウムなどの脱水剤と反応させることにより行う。
2008509929.tif 000061
【０２４６】
さらに、テトラゾール誘導体は、36のような化合物を光延プロトコル（Synthesis 1, (1981)を用いてアルコールに結合する一般的方法で都合よく調製してもよい。
【０２４７】
式Iの化合物すべてが実施例に記載の反応条件のいくつかと適合するわけではない。そのような制限は有機合成の当業者には容易に明らかであり、その場合には代替法を用いなければならない。
【０２４８】
異性化合物
本発明の特定の化合物は一つまたは複数のキラル中心を有し、各中心はRまたはS配置で存在しうる。本発明は、すべてのジアステレオマー、鏡像異性体およびエピマー、ならびにその適当な混合物を含む。本発明の多くの化合物では、一つのキラル中心（R2を有する炭素原子）が存在し、鏡像異性体のラセミ混合物となる。前述のとおり、本発明は一つの異性体（または一つの鏡像異性体）が提供されるか、または用いられる、化合物、組成物および方法をさらに含む。キラル化合物の調製法は実施例中に示す。または、鏡像異性体の混合物を、キラル塩基との塩形成または結晶化、キラルクロマトグラフィ（例えば、キラル分割用の市販のカラムを用いてのHPLC）などの当技術分野において公知の方法により、および疑似移動床式クロマトグラフィなどの方法により、それらの個別の異性体に分離することもできる（例えば、米国特許第5,518,625号参照）。
【０２４９】
本発明の特定の好ましい態様において、式（I）の化合物の(-)-異性体を用いるが、これは実質的にその(+)-異性体を含まない。この文脈において、「実質的に含まない」とは、約20％未満、より好ましくは10％、さらにより好ましくは5％、さらにより好ましくは2％、および最も好ましくは約1％未満の望ましくない異性体が混入している化合物を意味する。本発明の他の好ましい態様において、式（I）の化合物の(+)-異性体を用い、これは実質的にその(-)-異性体を含まない。
【０２５０】
加えて、本発明の化合物は幾何異性体として存在してもよい。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（E）およびツザメン（Z）異性体ならびにその適当な混合物を含む。
【０２５１】
いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在してもよい。すべての互変異性体は式（I）の範囲内に含まれ、本発明によって提供される。
【０２５２】
本発明の化合物の溶媒和型
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和型ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和型で存在することができる。一般に、溶媒和型は本発明の目的のためには非溶媒和型と等価であると考えられる。
【０２５３】
本発明の化合物のプロドラッグ型
いくつかの態様において、本発明の化合物はプロドラッグ型で存在する。特に、本発明は、例えば、CO2Hがエステル化されて-CO2R6を形成し、ここでR6はH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-X4OR2、-X4NR2R3、(C2-C8)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール(C1-C4)アルキルおよびアリール(C2-C8)アルケニルからなる群より選択されるメンバーである、式（I）の化合物も提供する。
【０２５４】
R2およびR3はH、(C1-C8)アルキル、ハロ(C1-C8)アルキル、-X3OR9、アリール、アリール(C1-C4)アルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立に選択されるメンバーであるか、または任意に、両方が同じ置換基上にある場合、一緒になって3から8員環を形成してもよい。X3およびX4はそれぞれ(C1-C4)アルキレン、(C2-C4)アルケニレンおよび(C2-C4)アルキニレンからなる群より独立に選択されるメンバーである。
【０２５５】
本発明の化合物のエステルは、本明細書に記載のとおり、または通常の方法に従って調製してもよい。
【０２５６】
薬学的組成物ならびに疾患および状態の治療法
本発明に従い、糖尿病の治療、高脂血症の治療、高尿酸血症の治療、肥満の治療、トリグリセリドレベルの低下、コレステロールレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベル上昇、およびアテローム性動脈硬化症発症のリスクの予防または低減に有用な薬学的組成物を調製するために、式（I）の化合物の治療的有効量を用いることができる。
【０２５７】
本発明の組成物は、式（I）の化合物、その薬学的に許容される塩またはその加水分解性前駆体を含むことができる。一般に、化合物は治療的有効量で適当な担体または賦形剤と混合する。「治療上有効な用量」、「治療的有効量」または交換可能に「薬学的に許容される用量」もしくは「薬学的に許容される量」により、所望の結果、例えば、2型糖尿病の症状または合併症の軽減を達成するために十分な量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体が存在することを意味する。
【０２５８】
本発明の方法において用いる式（I）の化合物は、治療的投与のための様々な製剤に組み込むことができる。特に、式（I）の化合物は適当な薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせにより薬学的組成物に製剤することができ、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルなどの、固形、半固形、液体またはガス状の剤形に製剤することができる。したがって、化合物の投与は、経口、口腔内、直腸内、非経口、腹腔内、皮内、経皮、気管内投与を含む、様々な様式で達成することができる。さらに、化合物はデポーまたは徐放性製剤で、ic様式ではなく局所投与することができる。加えて、化合物はリポソームで投与することもできる。
【０２５９】
式（I）の化合物は、簡便な経口投与のために一般的な賦形剤、希釈剤または担体と共に製剤し、錠剤に圧縮するか、またはエリキシルもしくは液剤として製剤するか、あるいは筋肉内または静脈内経路で投与することができる。化合物は経皮投与することもでき、徐放性剤形などとして製剤することもできる。式（I）の化合物は、単独で、互いに組み合わせて投与することもでき、またはこれらは他の公知の化合物との組み合わせで用いることもできる（下記の併用療法参照）。
【０２６０】
本発明において用いるのに適した製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985) Philadelphia, PA, 17th ed.)において見いだすことができ、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。さらに、薬物送達法の簡潔な総説については、Langer, Science (1990) 249:1527-1533を参照されたく、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に記載の薬学的組成物は、当業者には公知の様式で、すなわち、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥法により、製造することができる。下記の方法および賦形剤は単に例示のためのものであり、限定するものではない。
【０２６１】
注射のために、化合物は、植物油もしくは他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの、水性または非水性溶媒中に；望まれる場合には、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および保存剤などの通常の添加物と共に、それらを溶解、懸濁または乳化することにより製剤することができる。好ましくは、本発明の化合物は水性溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合性の緩衝液中で製剤することができる。経粘膜投与のために、浸透すべき障壁に適した浸透剤を製剤中で用いる。そのような浸透剤は一般に当技術分野において公知である。
【０２６２】
経口投与のために、式（I）の化合物を当技術分野において周知の薬学的に許容される担体と混合することにより、容易に製剤することができる。そのような担体により、化合物を、治療を受ける患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、親油性および親水性懸濁剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤することが可能になる。経口用の医薬製剤は、化合物を固形賦形剤と混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、望まれる場合には適当な補助剤を加えた後に粒状混合物を加工して、錠剤または糖衣錠の核を形成することにより得ることができる。適当な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン（PVP）などのセルロース製剤などの充填剤である。望まれる場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることもできる。
【０２６３】
糖衣錠の核を適当なコーティングと共に提供する。このために、濃縮糖溶液を用いることができ、これは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。識別のため、または異なる活性化合物用量の組み合わせを特徴づけるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えることもできる。
【０２６４】
経口で用いることができる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密封軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは活性成分を、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意に安定化剤との混合物で含むことができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁することができる。加えて、安定化剤を加えることもできる。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。
【０２６５】
口腔内投与のために、組成物は通常の様式で製剤された錠剤またはロゼンジの形を取りうる。
【０２６６】
吸入による投与のために、本発明に従って用いるための化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いての加圧パックもしくはネブライザーから、または噴射剤を用いない乾燥粉末吸入器から、エアロゾルスプレーの形で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、用量単位は一定量を送達するためのバルブを用いることにより定量することができる。吸入器または注入器で用いるために、化合物および乳糖またはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含む、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤することもできる。
【０２６７】
化合物を注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤することもできる。注射用製剤は、保存剤を加えた単位用量剤形、例えば、アンプルで、または複数用量容器で提供することもできる。組成物は油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液の形を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの製剤用物質を含むこともできる。
【０２６８】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性型の活性化合物の水性液剤が含まれる。加えて、活性化合物の懸濁剤を適当な油性注射用懸濁剤として調製することもできる。適当な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルあるいはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁剤の粘度を高める物質を含むことができる。任意に、懸濁剤は適当な安定化剤または化合物の溶解性を高めて濃度の高い溶液の調製を可能にする物質を含むこともできる。または、活性成分は、使用前に適当な媒体、例えば、発熱原を含まない滅菌水で構成するための、粉末の形であってもよい。
【０２６９】
化合物は、例えば、すべて体温では融解するが、室温では固化する、カカオ脂、カルボワックス、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含む、坐剤または保留浣腸などの直腸内組成物に製剤することもできる。
【０２７０】
前述の製剤に加えて、化合物はデポー製剤として製剤することもできる。そのような長時間作用製剤は埋込（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、化合物は適当なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤することもできる。
【０２７１】
または、疎水性医薬化合物のための他の送達を用いることもできる。リポソームおよび乳剤は疎水性薬物の送達媒体または担体の周知の例である。本発明の好ましい態様において、長期循環、すなわちステルスリポソームを用いることができる。そのようなリポソームはWoodle, et al.、米国特許第5,013,556号に一般に記載されている。本発明の化合物は、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；および第4,008,719号に記載のものなどの制御放出手段および/または送達装置によって投与することもできる。
【０２７２】
ジメチルスルホキシド（DMSO）などの特定の有機溶媒も用いることができるが、通常は毒性が高いという犠牲を伴う。加えて、化合物は治療薬を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの持続放出を用いて送達することもできる。様々なタイプの徐放性材料が確立されており、当業者には周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に応じて、化合物を数時間から100日以上の間放出する。
【０２７３】
薬学的組成物は適当な固相またはゲル相担体または賦形剤を含むこともできる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２７４】
本発明において用いるのに適した薬学的組成物には、活性成分が治療的有効量で含まれる組成物が含まれる。投与する組成物の量は、当然のことながら、治療する被験者、被験者の体重、苦痛の重症度、投与の様式および処方している医師の判断に依存することになる。有効量の決定は、特に本明細書に示す詳細な開示に照らせば、当業者の能力の範囲内である。
【０２７５】
本発明の方法において用いる任意の化合物についても、治療上有効な用量は細胞培養アッセイまたは動物モデルから最初に推定することができる。
【０２７６】
さらに、本明細書に記載の化合物の毒性および治療上の有効性は、細胞培養または実験動物における標準の薬学的方法により、例えば、LD50（集団の50％で致死的な用量）およびED50（集団の50％で治療上有効な用量）を求めることにより、決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数で、LD50とED50との比で表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得たデータを、ヒトで用いる際に毒性を示さない用量範囲を処方するために用いることができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性がほとんど、またはまったくなく、ED50を含む循環濃度の範囲内である。用量は、用いる剤形および用いる投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。厳密な製剤、投与経路、および用量は、個別の医師が患者の状態を考慮して選択することができる（例えば、Fingl et al. 1975 In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1参照）。
【０２７７】
担体材料と混合して単一の剤形を生成することができる活性化合物の量は、治療する疾患、哺乳動物の種、および特定の投与様式に応じて変動することになる。しかし、一般的指標として、本発明の化合物の適当な単位用量は、例えば、好ましくは100mgから約3000mgの間の活性化合物を含みうる。好ましい単位用量は、500mgから約1500mgの間である。より好ましい単位用量は、500から約1000mgの間である。70kgの成人で合計1日用量が1投与につき被験者の体重1kgあたり0.1から約250mgの範囲内であるように、そのような単位用量を1日に複数回、例えば、1日に2、3、4、5または6回投与することができるが、好ましくは1日に1または2回投与する。好ましい用量は1投与につき被験者の体重1kgあたり5から約250mgで、そのような治療は数週間または数ヶ月、場合によっては数年にわたることもある。しかし、当業者には十分に理解されるとおり、任意の特定の患者のための特定の用量レベルも、用いる特定の化合物の活性；治療中の個人の年齢、体重、全般的健康、性別および食事；投与の時間および経路；排出速度；過去に投与されたことのある他の薬物；ならびに治療を受けている特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することになる。
【０２７８】
典型的用量は1日1回、もしくは1日に複数回服用する10から約1500mgの錠剤1個、または比例的に高濃度の活性成分を含む、1日1回服用する徐放性カプセルもしくは錠剤1個でありうる。徐放性効果は、異なるpH値で溶解するカプセル材料、浸透圧でゆっくり放出するカプセル、または制御放出の任意の他の公知の手段によって得ることができる。
【０２７９】
当業者には明らかであると思われるが、いくつかの場合にはこれらの範囲外の用量を用いる必要がありうる。さらに、臨床家または治療医は個別の患者の反応に合わせて、治療をいつ、どのように中断、調節または停止するか知ることになると考えられる。
【０２８０】
併用療法
前述のとおり、本発明の化合物は、いくつかの場合には、所望の効果をもたらすために他の治療薬と併用することになる。追加の薬剤の選択は、大部分において、所望の標的療法に依存する（例えば、Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94；Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178；およびDeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4参照）。いくつかの研究により、経口薬剤との併用療法の利点が調べられている（例えば、Mahler, R. J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71；United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92；Bardin, C. W.,(ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6th Edition (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997)；Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935；Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26；Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451；およびIwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996) 13 365-370；Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U参照）。これらの研究は、糖尿病および高脂血症の調節は治療法に第二の薬剤を加えることによってさらに改善しうることを示している。併用療法は、式（I）の一般構造を有する化合物と、一つまたは複数の追加の活性薬剤とを含む一つの製剤の投与、ならびに式（I）の化合物および各活性薬剤のそれ自体の別々の製剤中での投与を含む。例えば、式（I）の化合物およびHMG-CoAレダクターゼ阻害剤をヒト被験者に、錠剤もしくはカプセル剤などの一つの経口投与組成物中で一緒に投与することもでき、または各薬剤を別々の経口製剤中で投与することもできる。別々の製剤を用いる場合、式（I）の化合物および一つまたは複数の追加の活性薬剤を本質的に同じ時点で（すなわち、同時）または別々のずらした時点で（すなわち、逐次）投与することができる。併用療法はこれらすべての方法を含むと理解される。
【０２８１】
式（I）の化合物を以下の活性薬剤の一つまたは複数との組み合わせで投与する、アテローム性動脈硬化症を調節する（随伴する症状または合併症の発症を防止する）併用療法の一例：抗高脂血症剤；血漿HDL上昇剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ヒドロキシメチルグルタリル（HMG）CoAレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルスタチンおよびアトルバスタチンなどのスタチンとも呼ばれる）、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）などの抗高コレステロール血症剤；メリナミドなどのアシル-コエンザイムAコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩ならびにナイアシンアミド；β-シトステロールなどのコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体などの胆汁酸捕捉アニオン交換樹脂；LDL（低密度リポタンパク質）受容体誘導剤；クロフィブレート、ベザフィブレート、フェノフィブレートおよびゲムフィブリゾルなどのフィブレート；ビタミンB6（ピリドキシンとしても知られる）およびHCl塩などのその薬学的に許容される塩；ビタミンB12（シアノコバラミンとしても知られる）；ビタミンB3（ニコチン酸およびナイアシンアミドとしても知られる、上記）；ビタミンCおよびEならびにβカロテンなどの抗酸化剤ビタミン；β遮断薬；アンギオテンシンIIアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；ならびにフィブリノゲン受容体アンタゴニスト（すなわち、糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニスト）およびアスピリンなどの血小板凝集阻害剤。前述のとおり、式（I）の化合物は複数の追加の活性薬剤との組み合わせ、例えば、式（I）の化合物とHMG-CoAレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン）およびアスピリン、または式（I）の化合物とHMG-CoAレダクターゼ阻害剤およびβ遮断薬との組み合わせで投与することができる。
【０２８２】
併用療法のもう一つの例は、肥満または肥満関連障害の治療において見ることができ、ここで式（I）の化合物は、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテラミン、ジエチルプロピオン、マジンドール；フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β-3アドレノセプターアゴニスト剤；シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）およびレプチンとの組み合わせで効果的に用いることができる。式（I）の化合物を、例えば、ニューロペプチドY、エンテロスタチン、コレサイトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンH3受容体、ドーパミンD2受容体、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、ガラニンおよびγアミノ酪酸（GABA）との組み合わせで効果的に用いることができる、肥満または肥満関連障害の治療において用いられる他の薬剤。
【０２８３】
併用療法のさらにもう一つの例は、糖尿病の調節（または糖尿病ならびにその関連症状、合併症および障害の治療）において見ることができ、ここで式（I）の化合物は、例えば、スルホニル尿素（クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリドおよびグリピジドなど）、ビグアニド（メトフォルミンなど）、チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびロシグリタゾンなど）；デヒドロエピアンドロステロン（DHEAまたはその抱合硫酸エステル、DHEA-SO4とも呼ばれる）；抗グルココルチコイド；TNFα阻害剤；α-グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなど）、プラムリンチド（ヒトホルモン、アミリンの合成類縁体）、他のインスリン分泌促進物質（レパグリニド、グリキドンおよびナテグリニドなど）、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化症を治療するための前述の活性薬剤との組み合わせで効果的に用いることができる。
【０２８４】
併用療法のさらなる例は、高脂血症の調節（高脂血症およびその関連合併症の治療）において見ることができ、ここで式（I）の化合物は、例えば、スタチン（フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンまたはシンバスタチンなど）、胆汁酸結合樹脂（コレスチポールまたはコレスチラミンなど）、ニコチン酸、プロブコール、βカロテン、ビタミンEまたはビタミンCとの組み合わせで効果的に用いることができる。
【０２８５】
加えて、式（I）の化合物の有効量および下記からなる群より選択される一つまたは複数の活性薬剤の治療的有効量を、前述の治療のために有用な薬学的組成物を調製するために、一緒に用いることができる：抗高脂血症剤；血漿HDL上昇剤；コレステロール生合成阻害剤、例えば、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）などの抗高コレステロール血症剤；アシル-コエンザイムAコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩；ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸捕捉アニオン交換樹脂；低密度リポタンパク質受容体誘導剤；クロフィブレート、フェノフィブレートおよびゲムフィブロジル；ビタミンB6およびその薬学的に許容される塩；ビタミンB12；抗酸化剤ビタミン；β-遮断薬；アンギオテンシンIIアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；血小板凝集阻害剤；フィブリノゲン受容体アンタゴニスト；アスピリン；フェンチラミン、β-3アドレナリン受容体アゴニスト；スルホニル尿素、ビグアニド、α-グルコシダーゼ阻害剤、他のインスリン分泌促進物質およびインスリン。
【０２８６】
キット
加えて、本発明は、経口または注射用量いずれかの式（I）の化合物の単位用量を含むキットを提供する。単位用量を含む容器に加えて、2型糖尿病に随伴する症状および/または合併症を軽減する、ならびに高脂血症および高尿酸血症を軽減する、またはPPARに依存する状態を軽減する際の薬物の使用および付随する利点を記載する添付説明書が含まれることになる。好ましい化合物および単位用量は本明細書において前述したものである。
【０２８７】
前述の組成物、方法およびキットのために、当業者であればそれぞれにおいて用いるのに好ましい化合物は前述の好ましい化合物、特に図1A〜1Dの式（I）で表される化合物であることを理解すると思われる。組成物、方法およびキットのためにさらに好ましい化合物は、以下の実施例において示す化合物である。
【０２８８】
実施例
実験項
一般法
中間体
中間化合物10の合成
2008509929.tif 000062
MeCN中の1,3-ジブロモプロパン（3eq）および4-メルカプト-2-メチル-フェノール（1eq）の混合物に、Cs2CO3（1eq）を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（1.2eq）と、続いてCs2CO3（1.2eq）を加え、混合物をさらに4時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製して、所望の化合物10を得た。
【０２８９】
中間化合物20の合成
2008509929.tif 000063
1,2-ジブロモエタンを用い、化合物10についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物20を得た。
【０２９０】
中間化合物30の合成
2008509929.tif 000064
MeCN中の1,3-ジブロモプロパン（3eq）および4-クロロ-2-ベンゾトリアゾ-2-イル-フェノール（1eq）の混合物に、Cs2CO3（1eq）を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製して、所望の化合物30を得た。
【０２９１】
中間化合物37の合成
2008509929.tif 000065
1-クロロ-3-ブロモプロパンを用い、化合物10についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物37を得た。
【０２９２】
中間化合物38の合成
2008509929.tif 000066
アセトン中の化合物37の溶液にNaI（3eq）を加え、得られた混合物を終夜還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を風乾して化合物38を得た。
【０２９３】
中間化合物40の合成
2008509929.tif 000067
1,2-ジブロモエタンを用い、化合物30についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物40を得た。
【０２９４】
中間化合物50の合成
2008509929.tif 000068
丸底フラスコに4-ヒドロキシフェニル酢酸（10.0g、65.7mmol）、エタノール（120ml）および濃H2SO4（1ml）を加えた。混合物を1時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。混合物をNaHCO3水溶液で注意深く中和した。エタノールの大部分を減圧下で除去した。水相をEtOAcで抽出し、これをH2Oで十分に洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を油状物で得た（11.8g、100％）。
2008509929.tif 000069
【０２９５】
化合物60の合成
2008509929.tif 000070
CH3CN（100ml）中の(4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル（5.8g、32.2mmol）、1,3-ジブロモプロパン（16.3ml、5eq.）およびCs2CO3（12.6g、1.2eq.）の混合物を室温で終夜撹拌した。固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し（Combiflash、120gカートリッジ、20分間で5％から25％EtOAc/ヘキサン）、所望の化合物を油状物で得た（7.7g、80％）。
2008509929.tif 000071
【０２９６】
化合物61の合成
2008509929.tif 000072
(4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル、1,3-ジブロモプロパンを用い、化合物60についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物61を得た。
【０２９７】
化合物70の合成
2008509929.tif 000073
CH3CN（30ml）中の[4-(3-ブロモ-プロポキシル)-フェニル]-酢酸エチルエステル（2.0g、6.64mmol）、2-ブロモ-4-クロロ-フェノール（1.52g、1.1eq.）およびCs2CO3（2.6g、1.2eq.）の混合物を1時間加熱還流した。室温まで冷却後、固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し（Combiflash、120gカートリッジ、15分間で10％から25％EtOAc/ヘキサン）、所望の化合物を澄明油状物で得た（2.64g、96％）。
2008509929.tif 000074
【０２９８】
中間化合物80の合成
2008509929.tif 000075
MeCN（40mL）中の3-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（1.57g、10mmol）および化合物30（3.67g、10mmol）の混合物に、Cs2CO3（3.91g、24mmol）を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製して、所望の80を得た（3.5g）。
【０２９９】
中間化合物81の合成
2008509929.tif 000076
トルエン（10mL）中の化合物80（0.88g、2mmol）の溶液に、(トリフェニルホスファニリデン)-酢酸エチルエステル（0.84g、2.4mmol）を加えた。混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製して、化合物81を得た（0.6g）。
【０３００】
中間化合物82の合成
2008509929.tif 000077
CH2Cl2（30mL）中の化合物80（2g、4.5mmol）にmCPBA（1.67g、70％、6.75mmol）を0℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、Na2S2O3水溶液で反応停止し、NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。揮発性物質を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製して、中間体82を得た（0.65g）。
【０３０１】
実施例1
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステル（化合物90）
2008509929.tif 000078
MeCN（3mL）中の[4-(3-ブロモ-プロピルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステル（139mg、0.4mmol）および2-ベンゾトリアゾール-2-イル-4-クロロ-フェノール（108mg、0.44mmol）の混合物に、Cs2CO3（156mg、0.48mmol）を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製して、所望のエステルを得た（145mg）。
【０３０２】
実施例2
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸（化合物100）
2008509929.tif 000079
THF（2mL）中のエステルの溶液に、LiOH水溶液（1.5mL、1.5mmol）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶し、化合物100を白色固体で得た（75mg）。
2008509929.tif 000080
【０３０３】
実施例3
{4-[3-(2-ベンゾチアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸（化合物200）
2008509929.tif 000081
化合物10および2-ベンゾチアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノールを用い、化合物100についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物200を得た。
2008509929.tif 000082
【０３０４】
実施例4
{4-[3-(2-ベンゾオキサゾル-2-イル-4-ブロモ-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸（化合物300）
2008509929.tif 000083
化合物10および2-ベンゾオキサゾル-2-イル-4-ブロモ-フェノールを用い、化合物100についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物300を得た。
2008509929.tif 000084
【０３０５】
実施例5
{4-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸（化合物400）
2008509929.tif 000085
[4-(2-ブロモ-エチルスルファニル)-2-メチル-フェノキシ]-酢酸エチルエステルおよび2-ベンゾトリアゾール-2-イル-4-クロロ-フェノールを用い、化合物100についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物400を得た。
2008509929.tif 000086
【０３０６】
実施例6
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル（化合物490）
2008509929.tif 000087
MeCN（3mL）中の4-ヒドロキシ-フェニル-酢酸メチルエステル（100mg、0.6mmol）および化合物30（220mg、0.6mmol）の混合物に、Cs2CO3（234mg、0.72mmol）を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製して、所望のエステル490を得た（210mg）。
【０３０７】
実施例7
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸（化合物500）
2008509929.tif 000088
THF（2mL）中のエステル490の溶液に、LiOH水溶液（1.8mL、1.8mmol）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶し、化合物500を白色固体で得た（110mg）。
2008509929.tif 000089
【０３０８】
実施例8
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-プロピル-フェニル}-酢酸（化合物600）
2008509929.tif 000090
4-ヒドロキシ-3-プロピル-フェニル-酢酸メチルおよび化合物30を用い、化合物500についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物600を得た。
2008509929.tif 000091
【０３０９】
実施例9
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-クロロ-フェニル}-酢酸（化合物700）
2008509929.tif 000092
3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル-酢酸メチルおよび化合物30を用い、化合物500についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物700を得た。
2008509929.tif 000093
【０３１０】
実施例10
{4-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-酢酸（化合物800）
2008509929.tif 000094
4-ヒドロキシ-フェニル-酢酸メチルおよび化合物40を用い、化合物500についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物800を得た。
2008509929.tif 000095
【０３１１】
実施例11
{4-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-3-プロピル-フェニル}-酢酸（化合物900）
4-ヒドロキシ-3-プロピル-フェニル-酢酸メチルおよび化合物30を用い、化合物500についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物900を得た。
2008509929.tif 000096
【０３１２】
実施例12
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェノキシ}-酢酸（化合物1000）
2008509929.tif 000097
(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-酢酸メチルおよび化合物30を用い、化合物10についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物1000を得た。
2008509929.tif 000098
【０３１３】
実施例13
{4-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル（化合物1090）
2008509929.tif 000099
無水トルエン（3mL）中の化合物490（451mg、1mmol）、酢酸パラジウム（6.7mg、0.03mmol）、ビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチル-ホスフィン（18mg、0.06mmol）、フッ化カリウム（174mg、3mmol）および2-チオフェンボロン酸（192mg、1.5mmol）の混合物をN2雰囲気下、110℃で48時間加熱した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。有機相をNaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、NaSO4で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィで精製して、所望のエステルを得た（0.18g）。
【０３１４】
実施例14
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸（化合物1100）
2008509929.tif 000100
THF（5mL）中のエステル1090の溶液に、LiOH水溶液（1mL、1mmol）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィで精製して、化合物1100を得た（0.13g）。
2008509929.tif 000101
【０３１５】
実施例15
(4-{3-[4-クロロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル（化合物1190）
2008509929.tif 000102
EtOAc（20ml）中の化合物490（0.9g）、10％Pd/C（100mg）の混合物をH2雰囲気下で3時間水素添加した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィで精製して、所望のエステルを得た（0.6g）。
【０３１６】
実施例16
(4-{3-[4-クロロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸（化合物1200）
2008509929.tif 000103
THF（5mL）中のエステルの溶液に、LiOH水溶液（1mL、1mmol）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィで精製して、化合物1200を得た（0.13g）。
2008509929.tif 000104
【０３１７】
実施例17
{4-[3-(4-クロロ-2-フェニルエチニル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル（化合物1290）
2008509929.tif 000105
Et3NおよびTHF（15ml）の混合溶媒中の化合物70（350mg、0.85mmol）、フェニルアセチレン（121μl、1.3eq.）、PdCl2(PPh3)2（60mg）およびCuI（33mg）の混合物を密封加圧フラスコ中、窒素雰囲気下、80℃で終夜加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上で精製して、所望の化合物を得た。
【０３１８】
実施例18
{4-[3-(4-クロロ-2-フェニルエチニル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸（化合物1300）
2008509929.tif 000106
THF（2ml）中のエステル1290の溶液に、LiOH水溶液（1.5ml）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで1N HClで酸性化し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して、表題化合物を淡黄色固体で得た。
2008509929.tif 000107
【０３１９】
実施例19
(4-{3-[4-クロロ-2-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸（化合物1400）
2008509929.tif 000108
化合物1300についての記載と同じプロトコルを用いて、化合物1400を1-エチニル-3-メトキシベンゼンとのカップリングにより合成した。
2008509929.tif 000109
【０３２０】
実施例20
{4-[3-(4-クロロ-2-ピリジン-2-イルエチニル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸（化合物1500）
2008509929.tif 000110
化合物1300についての記載と同じプロトコルを用いて、化合物1500を2-エチニル-ピリジンとのカップリングにより合成した。
2008509929.tif 000111
【０３２１】
実施例21
(4-{3-[4-クロロ-2-(4-メチル-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステル（化合物1590）
2008509929.tif 000112
CH3CN（10ml）中の4-クロロ-2-(4-メチル-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノール（93mg、0.36mmol）、[4-(3-ブロモ-プロポキシル)-フェニル]-酢酸エチルエステル（130mg、1.2eq.）およびCs2CO3（140mg、1.2eq.）の混合物を1時間加熱還流した。室温まで冷却後、固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製して、所望の化合物を得た。
【０３２２】
実施例22
(4-{3-[4-クロロ-2-(4-メチル-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸（化合物1600）
2008509929.tif 000113
THF（2ml）中のエステル1590の溶液に、LiOH水溶液（1.5ml）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して、表題化合物を白色固体で得た。
2008509929.tif 000114
【０３２３】
実施例23
{5-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-インダゾル-1-イル}-酢酸（化合物1700）
2008509929.tif 000115
化合物1700を、化合物1600についての記載と同じプロトコルを用いて合成した。
2008509929.tif 000116
【０３２４】
実施例24
{5-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-インドル-1-イル}-酢酸（化合物1800）
2008509929.tif 000117
化合物1800を、化合物1700についての記載と同じプロトコルを用い、インドール化合物から出発して合成した。
2008509929.tif 000118
【０３２５】
実施例25
{5-[2-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-エトキシ]-インドル-1-イル}-酢酸（化合物1900）
2008509929.tif 000119
化合物1900を、化合物1700についての記載と同じプロトコルを用い、インドール化合物から出発して合成した。
2008509929.tif 000120
【０３２６】
実施例26
2-{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-2-メチル-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸（化合物5800）
2008509929.tif 000121
2-(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルおよび化合物30を用い、化合物500についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物5800を得た。
2008509929.tif 000122
【０３２７】
実施例27
2-{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-2-クロロ-フェノキシ}-2-メチル-プロピオン酸（化合物7400）
2008509929.tif 000123
2-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルおよび化合物30を用い、化合物500についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物7400を得た。
2008509929.tif 000124
【０３２８】
実施例28
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-フルオロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸（化合物12210）
2008509929.tif 000125
化合物6OAおよび2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-フルオロ-フェノールを用い、化合物100についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物12210を得た。
2008509929.tif 000126
【０３２９】
実施例29
2-{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸（化合物13000）
2008509929.tif 000127
THF（15mL）中の化合物490（0.45g、1mmol）の溶液に、KHMDS（3mL、1.5mmol）をN2雰囲気下、-78℃で加えた。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、MeI（0.56g、4mmol）を加えた。混合物を-78℃で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAcで希釈し、有機層をNaSO4で乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を得た（0.36g）。
【０３３０】
THF（4mL）中の上で得た化合物（0.36g、0.77mmol）の溶液に、LiOH水溶液（2mL、2mmol）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶して、化合物を白色固体で得た（0.3g）。
2008509929.tif 000128
【０３３１】
実施例30
2-{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-2-メチル-プロピオン酸（化合物13100）
2008509929.tif 000129
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルおよび化合物30を用い、化合物500についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物13100を得た。
2008509929.tif 000130
【０３３２】
実施例31
{4-[3-(3-ベンゾオキサゾル-2-イル-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸（化合物21200） 
2008509929.tif 000131
化合物10および3-ベンゾオキサゾル-2-イル-フェノールを用い、化合物100についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物21200を得た。
2008509929.tif 000132
【０３３３】
実施例32
(4-{3-[3-(4,5-ジメチル-オキサゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロピルスルファニル}-2-メチル-フェノキシ)-酢酸（化合物21300）
2008509929.tif 000133
化合物10および3-(4,5-ジメチル-オキサゾル-2-イル)-フェノールを用い、化合物100についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物21300を得た。
2008509929.tif 000134
【０３３４】
実施例33
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-メトキシ-フェニル}-酢酸（化合物21400）
2008509929.tif 000135
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル-酢酸メチルエステルおよび化合物30を用い、化合物500についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物21400を得た。
2008509929.tif 000136
【０３３５】
実施例34
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-ブロモ-フェニル}-酢酸（化合物21500）
2008509929.tif 000137
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル-酢酸メチルエステルおよび化合物30を用い、化合物500についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物21500を得た。
2008509929.tif 000138
【０３３６】
実施例35
{3-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸（化合物21600）
2008509929.tif 000139
3-ヒドロキシ-フェニル-酢酸メチルエステルおよび化合物30を用い、化合物500についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物21600を得た。
2008509929.tif 000140
【０３３７】
実施例36
{4-[3-(2-ベンゾチアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸（化合物21700）
2008509929.tif 000141
化合物60および2-ベンゾチアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノールを用い、化合物100についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物21700を得た。
2008509929.tif 000142
【０３３８】
実施例37
{4-[3-(2-ベンゾオキサゾル-2-イル-4-ブロモ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸（化合物21800）
2008509929.tif 000143
化合物60および2-ベンゾオキサゾル-2-イル-4-ブロモ-フェノールを用い、化合物100についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物21800を得た。
2008509929.tif 000144
【０３３９】
実施例38
{4-[3-(2-ベンゾオキサゾル-2-イル-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-酢酸（1100A 21900）
2008509929.tif 000145
化合物21800のエステルを用い、化合物1100についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物21900を得た。
2008509929.tif 000146
【０３４０】
実施例39
(4-{3-[2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸（化合物22000）
2008509929.tif 000147
EtOAc中の化合物500、10％Pd/Cの混合物をH2雰囲気（50Psi）下で24時間水素添加した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を得た。
2008509929.tif 000148
【０３４１】
実施例40
(4-{3-[4-フルオロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸（化合物22100）
2008509929.tif 000149
化合物12210のエステルを用い、化合物1200についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物22100を得た。
2008509929.tif 000150
【０３４２】
実施例41
(4-{3-[4-クロロ-2-(4,5-ジメチル-[1,2,3]トリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-酢酸（化合物22200）
2008509929.tif 000151
化合物60および4-クロロ-2-(4,5-ジメチル-[1,2,3]トリアゾル-2-イル)-フェノールを用い、化合物100についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物22200を得た。
2008509929.tif 000152
【０３４３】
実施例42
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-メトキシ-酢酸（化合物22300）
2008509929.tif 000153
(4-ヒドロキシ-フェニル)-メトキシ-酢酸メチルエステルおよび化合物30を用い、化合物500についての記載と同じプロトコルを適用して、化合物22300を得た。
2008509929.tif 000154
【０３４４】
実施例43
4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-クロロ-安息香酸82および中間体（化合物22400）
2008509929.tif 000155
CH2Cl2（30mL）中の化合物80（2g、4.5mmol）にmCPBA（1.67g、70％、6.75mmol）を0℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、Na2S2O3で反応停止し、NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。揮発性物質を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製し、中間体82（0.65g）および化合物22400（0.34g）を得た。化合物22400：
2008509929.tif 000156
【０３４５】
実施例44
（化合物22500および22600）の合成
2008509929.tif 000157
EtOAc（20mL）中の化合物81（0.6g）、10％Pd/C（100mg）の混合物をH2雰囲気下で3時間水素添加した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィで精製して、化合物22500（0.14g）および化合物22600（0.15g）を得た。
【０３４６】
実施例45
{4-[3-(2-ベンゾトリアゾル-2-イル-4-クロロ-フェノキシ)-プロポキシ]-3-クロロ-フェノキシ}-酢酸（化合物22700）
2008509929.tif 000158
MeCN（5mL）中のブロモ酢酸エチル（0.18g、1.1mmol）および化合物82（0.43g、1mmol）の混合物に、Cs2CO3（0.39g、1.2mmol）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製して、エステルを得た（0.41g）。
【０３４７】
THF（4mL）中のエステルの溶液に、LiOH水溶液（3mL、3mmol）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶して、化合物22700を白色固体で得た（0.25g）。
2008509929.tif 000159
【０３４８】
実施例46
3-(3-クロロ-4-{3-[2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸（化合物22800）
2008509929.tif 000160
THF（2mL）中の化合物22500（0.14g、0.29mmol）の溶液に、LiOH水溶液（1mL、1mmol）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶して、化合物22800を白色固体で得た（90mg）。
2008509929.tif 000161
【０３４９】
実施例47
3-(3-クロロ-4-{3-[4-クロロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾトリアゾル-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸（化合物22900）
2008509929.tif 000162
THF（2mL）中の化合物22600（0.15g、0.29mmol）の溶液に、LiOH水溶液（1mL、1mmol）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶して、化合物22900を白色固体で得た（80mg）。
2008509929.tif 000163
【０３５０】
実施例48
PPARγ、δ、およびαトランス活性化活性の測定
本発明の化合物がPPAR-依存性の様式で遺伝子発現を活性化する能力を評価するために、酵母転写因子GAL4 DNA結合ドメインがマウスPPARγ、マウスPPARδまたはマウスPPARαいずれかのリガンド結合ドメインに融合しているキメラ受容体を作成した。キメラ受容体発現プラスミド（GAL4-mPPARγ、GAL4-mPPARδおよびGAL4-PPARα）および5xGAL4結合部位を含むレポータープラスミド（pFR-Luc、Stratageneより入手）をHEK293T細胞に、Lipofectamine 2000試薬（Invitrogen）を製造者の指示に従い用いて形質移入した。形質移入の6時間後、培地を新しいものに換え、細胞を1）DMSO（媒体）、2）本発明の化合物または3）比較のための基準化合物のいずれか存在下、20時間インキュベートした。PPARγアッセイの基準化合物としてロシグリタゾン（WDF Pharmaから入手）を用い；PPARδアッセイの基準化合物としてGW501516（Sznaidman et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003) 13:1517-1521に記載のとおりに調製）を用いかつPPARαアッセイの基準化合物としてGW7647（Sigmaから入手）を用いた。ルシフェラーゼ活性を遺伝子発現のレポーターとして測定した。細胞溶解産物におけるルシフェラーゼ活性を、Steady-Glo試薬を製造者の指示に従い用いて測定した。
【０３５１】
（表1）図1から選択した化合物についてのPPARトランス活性化アッセイの結果
2008509929.tif 000164
ND：30μMで活性は検出されなかった
【０３５２】
上記の試験結果から明らかであるとおり、本発明の化合物は優れたPPAR調節剤である。
【０３５３】
本発明の態様を例示し、説明してきたが、これらの態様は本発明の可能なすべての形態を例示し、説明することを意図するものではない。むしろ、本明細書において用いられる語句は限定のためではなく、説明のための語句であり、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えうることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【０３５４】
【図１】図1は、本発明の様々な好ましい化合物を示す図である。
【図１Ａ】
2008509929.tif 000247
【図１Ｂ】
2008509929.tif 000248
【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ−１】
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【図１Ｈ−２】
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【図１Ｉ−１】
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【図１Ｉ−２】
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【図１Ｊ−１】
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【図１Ｊ−２】
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【図１Ｋ】
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【図１Ｌ】
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【国際調査報告】
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