(57)【要約】    本発明は、安定性が向上したラミプリル組成物に関する。より詳細には、本発明は、配合及び保管条件時の分解産物、すなわちラミプリル-ジケトピペラジン及びラミプリル二酸への分解に対して安定化されたラミプリルを含む医薬組成物を対象とする。本発明は、安定化ラミプリル組成物の作製方法及び製造方法にも関する。【選択図】  図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合剤によって被覆されたラミプリルを含む医薬組成物であって、該混合剤は、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ステアリルアルコール、マクロゴールステアリン酸エーテル、パルミトステアリン酸塩、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、セチルアルコール、ラウリルアルコール、アミロペクチン、ポロキシマー、又はそれらの組合せから選択される、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記混合剤が、ベヘン酸グリセリルである、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
前記ラミプリルの約50から100％が前記混合剤によって被覆されている、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
前記ラミプリルの約75から100％が前記混合剤によって被覆されている、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
前記ラミプリルの約95から100％が前記混合剤によって被覆されている、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
前記混合剤が、少なくとも0.1重量％である、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
前記混合剤が、少なくとも1重量％である、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
前記混合剤が、少なくとも4重量％である、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
前記ラミプリルが、分解産物への分解に対して実質的に安定である、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
前記分解産物が、ラミプリル二酸又はラミプリル-ジケトピペラジンである、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
ラミプリルのラミプリル-ジケトピペラジンへの分解率が、最初の約3カ月間では約0.3重量％未満である、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
ラミプリルのラミプリル-ジケトピペラジンへの分解率が、最初の約36カ月間では約3.0重量％未満である、請求項10記載の組成物。
【請求項１３】
ラミプリルのラミプリル-ジケトピペラジンへの分解率が、1カ月当たり平均で約0.09重量％未満である、請求項10記載の組成物。
【請求項１４】
前記ラミプリルが、被覆されたラミプリルである、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
固体投与形態である、請求項1記載の組成物。
【請求項１６】
経口投与形態である、請求項1記載の組成物。
【請求項１７】
錠剤、カプレット又はカプセルである、請求項1記載の組成物。
【請求項１８】
錠剤である、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
賦形剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項２０】
前記ラミプリルが、約0.1mgから50mgの量である、請求項1記載の組成物。
【請求項２１】
前記ラミプリルが、約1.25mgから25mgの量である、請求項1記載の組成物。
【請求項２２】
前記ラミプリルは、約10mgから20mgの量である、請求項1記載の組成物。
【請求項２３】
前記ラミプリルが、約10又は20mgの量である、請求項1記載の組成物。
【請求項２４】
ラミプリルを含む医薬組成物であって、該ラミプリルは、混合剤によって被覆され、該ラミプリルのラミプリル-ジケトピペラジンへの分解率は、該医薬組成物が室温にあるときに最初の3カ月間はラミプリルの総重量の約0.4％未満である、前記医薬組成物。
【請求項２５】
前記ラミプリルのラミプリル-ジケトピペラジンへの分解率が、前記医薬組成物が室温にあるときに最初の3カ月間はラミプリルの総重量の約0.3％である、請求項24記載の医薬組成物。
【請求項２６】
固体投与形態である、請求項23記載の組成物。
【請求項２７】
経口投与形態である、請求項23記載の組成物。
【請求項２８】
錠剤、カプレット又はカプセルである、請求項23記載の組成物。
【請求項２９】
錠剤である、請求項29記載の組成物。
【請求項３０】
前記ラミプリルが、約1.25mgから25mgの量である、請求項23記載の組成物。
【請求項３１】
前記ラミプリルが、約10mgから20mgの量である、請求項23記載の組成物。
【請求項３２】
前記ラミプリルが、約10mg又は20mgの量である、請求項23記載の組成物。
【請求項３３】
前記ラミプリルが、被覆されたラミプリルである、請求項23記載の組成物。
【請求項３４】
ラミプリルを含む医薬組成物であって、該ラミプリルは、混合剤によって被覆され、ラミプリルのラミプリル-ジケトピペラジンへの分解率は、該医薬組成物が室温にあるときに最初の6カ月間はラミプリルの総重量の約0.75％未満である、前記医薬組成物。
【請求項３５】
前記ラミプリルのラミプリル-ジケトピペラジンへの分解率が、前記医薬組成物が室温にあるときに最初の6カ月間はラミプリルの総重量の約5％である、請求項34記載の医薬組成物。
【請求項３６】
固体投与形態である、請求項34記載の組成物。
【請求項３７】
経口投与形態である、請求項34記載の組成物。
【請求項３８】
錠剤、カプレット又はカプセルである、請求項34記載の組成物。
【請求項３９】
錠剤である、請求項39記載の組成物。
【請求項４０】
前記ラミプリルが、約1.25mgから25mgの量である、請求項34記載の組成物。
【請求項４１】
前記ラミプリルが、約10mgから20mgの量である、請求項34記載の組成物。
【請求項４２】
前記ラミプリルが、約10又は20mgの量である、請求項34記載の組成物。
【請求項４３】
前記ラミプリルが、被覆されたラミプリルである、請求項34記載の組成物。
【請求項４４】
ラミプリルを含む医薬組成物であって、該ラミプリルは、混合剤によって被覆され、該ラミプリルのラミプリル-ジケトピペラジンへの分解率は、医薬組成物が室温にあるときに最初の36カ月間はラミプリルの総重量の約3.0％未満である、前記医薬組成物。
【請求項４５】
前記ラミプリルのラミプリル-ジケトピペラジンへの分解率が、前記医薬組成物が室温にあるときに最初の36カ月間はラミプリルの総重量の約2.0％である、請求項44記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記ラミプリルのラミプリル-ジケトピペラジンへの分解率が、前記医薬組成物が室温にあるときに最初の36カ月間はラミプリルの総重量の約1.5％である、請求項44記載の医薬組成物。
【請求項４７】
固体投与形態である、請求項44記載の組成物。
【請求項４８】
経口投与形態である、請求項44記載の組成物。
【請求項４９】
錠剤、カプレット又はカプセルである、請求項44記載の組成物。
【請求項５０】
錠剤である、請求項49記載の組成物。
【請求項５１】
前記ラミプリルが、約1.25mgから25mgの量である、請求項44記載の組成物。
【請求項５２】
前記ラミプリルが、約10mgから20mgの量である、請求項44記載の組成物。
【請求項５３】
前記ラミプリルが、約10mg又は20mgの量である、請求項44記載の組成物。
【請求項５４】
前記ラミプリルが、被覆されたラミプリルである、請求項44記載の組成物。
【請求項５５】
ラミプリルを含む医薬組成物であって、該ラミプリルが、混合剤によって被覆され、該ラミプリルのラミプリル-ジケトピペラジンへの分解率は、該医薬組成物が室温にあるときに1カ月当たり平均でラミプリルの総重量の約0.09％未満である、前記医薬組成物。
【請求項５６】
前記ラミプリルのラミプリル-ジケトピペラジンへの分解率が、前記医薬組成物が室温にあるときに1カ月当たり平均でラミプリルの総重量の約0.05％以下である、請求項55記載の組成物。
【請求項５７】
固体投与形態である、請求項55記載の組成物。
【請求項５８】
経口投与形態である、請求項55記載の組成物。
【請求項５９】
錠剤、カプレット又はカプセルである、請求項55記載の組成物。
【請求項６０】
錠剤である、請求項59記載の組成物。
【請求項６１】
前記ラミプリルが、約1.25mgから25mgの量である、請求項55記載の組成物。
【請求項６２】
前記ラミプリルが、約10mgから20mgの量である、請求項55記載の組成物。
【請求項６３】
前記ラミプリルが、約10又は20mgの量である、請求項55記載の組成物。
【請求項６４】
前記ラミプリルが、被覆されたラミプリルである、請求項55記載の組成物。
【請求項６５】
ラミプリルを混合剤と混合する工程を含み、このとき該ラミプリルが混合剤によって被覆される、医薬組成物の作製方法。
【請求項６６】
前記ラミプリルの約50から100％が、前記混合剤によって被覆される、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
前記ラミプリルの約75から100％が、前記混合剤によって被覆される、請求項65記載の方法。
【請求項６８】
前記ラミプリルの約95から100％が、前記混合剤によって被覆される、請求項65記載の方法。
【請求項６９】
最初にラミプリルを混合剤と予め混合又は共粉砕する工程を含み、このとき該混合剤は、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ステアリルアルコール、マクロゴールステアリン酸エーテル、パルミトステアリン酸塩、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、セチルアルコール、ラウリルアルコール、アミロペクチン、ポリキシマー、又はそれらの組合せから選択される、医薬組成物の作製方法。
【請求項７０】
希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、又はそれらの組合せを添加する工程をさらに含む、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
前記ラミプリルを混合剤と圧縮して、錠剤とする工程をさらに含む、請求項69記載の方法。
【請求項７２】
前記混合剤が、ベヘン酸グリセリルである、請求項69記載の方法。
【請求項７３】
前記混合剤が、少なくとも0.1重量％である、請求項69記載の方法。
【請求項７４】
前記混合剤が、少なくとも1重量％である、請求項69記載の方法。
【請求項７５】
前記混合剤が、少なくとも4重量％である、請求項69記載の方法。
【請求項７６】
前記ラミプリルが、被覆されたラミプリルである、請求項69記載の方法。
【請求項７７】
前記組成物が、固体投与形態である、請求項69記載の方法。
【請求項７８】
前記組成物が、経口投与形態である、請求項69記載の方法。
【請求項７９】
前記組成物が、錠剤、カプレット又はカプセルである、請求項69記載の方法。
【請求項８０】
錠剤である、請求項79記載の組成物。
【請求項８１】
前記ラミプリルが、約0.1mgから50mgの量である、請求項69記載の方法。
【請求項８２】
前記ラミプリルが、約1.25mgから25mgの量である、請求項69記載の方法。
【請求項８３】
前記ラミプリルが、約10mgから20mgの量である、請求項69記載の方法。
【請求項８４】
前記ラミプリルが、約10mg又は20mgの量である、請求項69記載の方法。
【請求項８５】
最初にラミプリルとベヘン酸グリセリルを予め混合及び/又は共粉砕する工程と、該ラミプリル及び該ベヘン酸グリセリルを微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムとを混合する工程とを含む、医薬組成物の作製方法。
【請求項８６】
請求項85の方法によって製造された製品。
【請求項８７】
請求項1に記載の組成物を投与することを含む、心臓血管病の治療方法。
【請求項８８】
前記心臓血管病が、高血圧症、心不全、鬱血性心不全、心筋梗塞、アテローム性心臓血管病、無症候性左心室障害、慢性腎不全、及び糖尿病性又は高血圧性腎障害である、請求項87記載の心臓血管病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年１１月５日に出願された米国仮出願第60/625,270号の利益を主張し、該仮出願の全体を本願に組み込む。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、ラミプリルを含む新規の医薬組成物に関する。より詳細には、本発明の組成物は、ラミプリルを含む他の組成物と比較して、安定性が向上し、分解しにくい。本発明は、当該化合物の作製方法及び製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
概して、薬物安定性は、医薬組成物の設計、製造及び保管時の重要事項である。安定性を欠いた薬物は、副作用を引き起こし、又は場合によっては、薬物そのものの効能及び生物学的利用能の低下を引き起こして、医師が一貫した効果的な治療を処方することを困難にする分解産物へ分解しうる。
【０００４】
分解しやすい薬物の1つのグループは、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、又はACE阻害剤である。ACE阻害剤は、1981年頃に最初に導入された薬物群に包括される。ACE阻害剤は、被験者及び動物におけるACE酵素の作用を阻止することによって機能する。ACE阻害剤は、ACE酵素の亜鉛成分に結合することによってこの阻害作用を達成する。
【０００５】
ラミプリルは、心臓血管病、特に高血圧症の治療に使用される重要なACE阻害剤であり、鬱血性心不全に対する最も頻繁に処方される薬物の1つである。高血圧症患者(本明細書では、患者と被験者を区別なく用いることができる)において、ラミプリルは、末梢動脈抵抗を低減して、心拍数の補償的上昇を伴わずに血圧を低下させることが知られている。ラミプリルは、急性心筋梗塞を乗り越えた後に鬱血性心不全の徴候を有する患者の死亡率を低下させることも示されている。ラミプリルは、心臓、腎臓及び血管などの器官において保護効果をもたらす組織内のACE酵素の明白な阻害により、他のACE阻害剤に比べてさらなる利点を有することができる。
【０００６】
ラミプリルは、今日利用可能な最も重要なACE阻害剤であることに疑問の余地はないが、現行のラミプリル配合物は、極めて大きな不安定性を示す。ラミプリルの分解は、(a)ラミプリル二酸への加水分解及び(b)本明細書ではラミプリルDKPとも称するラミプリルジケトピペラジンへの環化又は縮合の主に2つの経路を介して生じると考えられる。これらのラミプリル二酸及びラミプリルDKP化合物は、上述のように、熱、空気、水分、応力、圧縮、又は他の相互作用又は事象にさらされることにより生じる環化、縮合及び/又は分解の結果として形成される。
【０００７】
現在、ラミプリルの主たる剤型は、カプセルである。これは、主に、ラミプリルの分解産物への分解率を高めうる配合プロセスに伴う物理的応力により、ラミプリルを医薬製剤に配合するときに特別な注意を必要とするという事実によるものである。実際、ラミプリル配合物の安定性に影響する要因は、機械的応力、圧縮、製造プロセス、賦形剤、保管条件、熱及び水分である。
ラミプリル安定性を克服する試みが、PCT/EP2004/00456号、PCT/CA2002/01379号及び米国特許出願公開第2005/0069586号に報告されている。
【０００８】
PCT/EP2004/00456号には、水分含有率の低い賦形剤を利用したラミプリル組成物を配合するための方法、並びに処理パラメータ、及び水又は水分吸収を阻止する包装材料が記載されている。賦形剤は、ベヘン酸グリセリル、微結晶セルロース及びデンプンを含んでいるが、PCT/EP2004/00456号には、ラミプリルをベヘン酸グリセリルと予め混合又は共粉砕すること、或いはラミプリルをベヘン酸グリセリルで実質的に被覆することは教示されていない。さらに、開示されたラミプリル組成物は、周囲温度及び湿度で、2カ月後に9.56％の高いラミプリルDKP形成率を有する。また、気密包装に置かれた場合でも、ラミプリル組成物は、40℃の温度及び75％の湿度で、1カ月後に2.0％のラミプリルDKP形成率を有する。
【０００９】
PCT/CA2002/01379号には、ラミプリルと、希釈剤としてのラクトース一水和物との混合物を含む固体のラミプリルカプセルが記載されている。PCT/EP2004/00456号によれば、該方法は、ラミプリル安定性を向上させる目的で、ラミプリル組成物を配合するための主な賦形剤としてラクトース一水和物を含む。しかし、記載されたカプセルの形成の直後に、ラミプリルDKP形成は、既に1.10％になっている。
【００１０】
米国公開出願第2005/0069586号には、ラミプリルDKPの形成が低減された、ラミプリルとステアリルフマル酸ナトリウムの混合物を有するラミプリル錠剤が記載されているが、ラミプリルをベヘン酸グリセリルと予め混合又は共粉砕すること、或いはラミプリルを何らかの混合剤で実質的に被覆することは教示されていない。
本願の背景技術のセクションにおける任意の参考文献の引用は、該参考文献が本願に対する先行技術であることを認めるものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
安定化ラミプリル組成物及びその作製方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
(発明の要旨)
本発明は、一部に、ラミプリル錠剤の製造中に、最初にベヘン酸グリセリルをラミプリルと予め混合又は共粉砕することによって、ラミプリルを含む安定な経口投与形態を達成できるという発見に基づいている。本発明者らは、ラミプリルを投与形態に配合する前にラミプリルをベヘン酸グリセリルと混合することにより、分解物の生成率が極めて低くなるという驚くべき発見をした。本発明の発明者らは、1つの特定の理論に制限されることなく、ベヘン酸グリセリルは、ラミプリルを被覆し、通常の条件下で、ラミプリルをラミプリルDKP及びラミプリル二酸等の分解産物に分解させる物理的及び環境的応力からラミプリルを保護することが可能であると考える。
【００１３】
特に、本発明者らは、ベヘン酸グリセリルを混合剤として利用することによって、ラミプリルDKP及びラミプリル二酸等の分解産物へのラミプリル分解を有意に低減することが可能であることを実証した。実際、本発明の組成物におけるラミプリルの分解率は、ラミプリル組成物が最初に配合された日から少なくとも36カ月間にわたって1カ月当たり平均で、ラミプリルの総重量の0.05％未満であることを本発明者らは実証した。
【００１４】
そのように、本発明が意図する医薬組成物は、分解率が低く、ラミプリルDKP及びラミプリル二酸を実質的に含まないラミプリルを含む。さらに、本発明の医薬組成物は、現行の配合物と比較して、安定性、生物学的利用能及び保存寿命が向上している。具体的には、本発明者らは、本発明の組成物は、Altace(登録商標)と比較して、生物学的利用能が向上していることを証明した。また、本発明の医薬組成物は、ラミプリルが効力を維持することを可能にし、医療提供者及び患者に、一貫した正確な治療を与え、又当該治療を受けていることを確信させる。本発明は、特に配合及び長期的な保管条件下でラミプリルDKPの形成率を低下させることをも意図している。
本発明は、本発明の医薬組成物の作製方法にも関する。当該方法は、最初に、ラミプリルを混合剤と予め混合又は共粉砕することを含む。本発明の方法は、ラミプリルを投与形態に配合する前に、最初にラミプリルを混合剤で被覆することをも含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
(詳細な説明)
ラミプリルに適用される「安定化された」、「安定性」、「安定性が向上した」又は「安定した」という用語は、分解産物又は分解物を実質的に含まない生成物を包括することが可能である。当該産物又は分解物としては、ラミプリル二酸及びラミプリルDKPが挙げられるが、それらに限定されない。
「実質的に含まない」という用語は、検出可能な分解産物、例えばラミプリル二酸及び/又はラミプリルDKPの量が有意に低減された本明細書に記載のラミプリル配合物を意味する。
【００１６】
「心臓血管病」という用語は、本明細書に広く用いられ、ヒトを含む動物の心臓又は血管の任意の一部又は部分に関わる、又は関する任意の疾病、病気、病患、疾患、状態、症状又は問題を包括する。本明細書に用いられている「血管」という用語は、血液が循環する任意の管を含むと定義される。当該心臓血管病としては、例えば、動脈拡張、動脈狭小、末梢動脈疾患、アテローム性心臓血管病、高血圧、アンギナ、不整心拍、不適切高心拍、不適切低心拍、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心臓肥大、心不全、鬱血性心不全、心筋衰弱、心筋の炎症、全体的な心臓ポンピングの衰弱、心臓弁漏れ、心臓弁狭窄(完全開不全)、心臓弁尖の感染、心臓停止、無症候性左心室機能不全、脳血管性偶発症状、卒中、慢性腎不全及び糖尿病又は高血圧性腎障害が挙げられる。ここに列記した状態は、健康な患者、罹患しやすい患者又は重い病状の患者に広く発生し、高血圧症、アンギナ、ふらつき、目眩、疲労又は他の症状を伴っていても、いなくてもよい。
【００１７】
「治療する」、「治療された」、「治療している」又は「治療」という用語は、本明細書では区別なく用いられ、このような疾患と診断された、又は疾患にかかった動物における当該疾患の任意の治療を意味し、(a)疾患と診断された、又は疾患にかかった動物を介護すること、(b)疾患と診断された、又は疾患にかかった動物を治癒又は治療すること、(c)動物における疾患を後退させること、(d)動物における疾患のさらなる発達又は進行を阻止すること、(e)動物における疾患の進行を緩めること、(f)動物における疾患の状態を軽減、改善、低減又は停止すること、(g)動物における疾患によって生じる、又は疾患に伴う症状を軽減、低減又は停止すること、又は(h)動物における疾患によって生じる、又は疾患に伴うエピソードの頻度、数又は重度を低減することを含むが、それらに限定されない。
【００１８】
「予防する」、「予防された」、「予防している」又は「予防」という用語は、本明細書では区別なく用いられ、このような疾患に罹患しやすいが、まだ当該疾患にかかっていない、又は当該疾患を有していると診断されていない動物に何事も生じていない場合に、動物における疾患、又は疾患の発生に対する任意の予防又は予防に対する任意の寄与を意味する。
【００１９】
本明細書に用いられている「安全且つ有効な量」という語句は、治療される被検者に投与されると、正常な医学的判断の範囲内で、(合理的な便益/リスク比において)深刻な有害作用或いは治療制限的な副作用を引き起こすことなく本発明の目的に合致した有益な薬理学的効果又は治療的改善を達成する薬物の任意の量を意味する。
【００２０】
本明細書に用いられている「約」という用語は、およそ又は付近を意味する。例えば、「約」という用語が、具体的な投与量又は範囲に関して用いられるときは、「約」という用語は、規定された投与量又は範囲が、およその投与量又は範囲であること、及び実際に規定された量又は範囲ばかりでなく、引用される量又は範囲の幾分圏外にある、安全且つ有効な量でもありうる量又は範囲を含むことを示す。
【００２１】
本明細書に用いられているように、「含んでいる(comprising)」、「含む(comprises)」、「から構成される(comprised of)」、「含んでいる(including)」、「含む(includes)」、「含まれた(included)」、「含んでいる(involving)」、「含む(involves)」、「含まれた(involved)」及び「等の(such as)」という用語は、開かれた非限定的な意味で用いられている。
「医薬として許容し得る」という語句は、本明細書では形容詞的に用いられて、修飾された名詞が医薬品での使用に適することを意味することを理解されたい。
【００２２】
「医薬として許容し得る塩」という用語は、特定の化合物の遊離酸及び/又は塩基の生物学的効果を保持する塩を意味する。医薬として許容し得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フィル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。公式に承認された塩のいくつかは、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publ. Co., Eastonに列記されている。
【００２３】
本明細書に用いられている「誘導体」という用語は、化合物の1つ又は複数の官能基、及び/又は存在する場合は芳香族環が化学修飾された化学修飾化合物を意味する。誘導体は、それが誘導される化合物の薬理学的活性を保持することができる。
本明細書に用いられている「医薬品グレード」という用語は、物質が、薬学的基準を満たしていること、及びその純度が、より純度の低い食品グレードに分類された場合の同じ当該物質の純度に比べて優れていることを意味する。
本発明の医薬組成物は、環境に曝露され、又は製造プロセス中に物理的応力に曝露されると分解しやすい薬物を含み、該薬物の分解率が極めて低い組成物に関する。
【００２４】
平均的には、本発明の医薬組成物における薬物の分解率は、1カ月当たり薬物の総重量の0.00から0.09％である。好ましくは、本発明の組成物における薬物の分解率は、1カ月当たり薬物の総重量の0.04から0.05％である。
様々な実施態様において、本発明の医薬組成物は、組成物が形成されてから最初の約3カ月間は薬物の総重量の約0.0から0.6％であり、医薬組成物が形成されてから少なくとも約36カ月間は薬物の総重量の約0.0から0.4％である薬物分解率をもたらす。
【００２５】
一実施態様において、本発明の医薬組成物における薬物の分解率は、室温にて、医薬組成物が最初に配合された日から少なくとも約36カ月間にわたって1カ月当たり平均で薬物の総重量の約0.04％から約0.095％未満である。好ましい医薬組成物は、薬物の分解率が、室温にて、長期的な期間にわたって1カ月当たり平均で薬物の総重量の約0.04％から約0.085％未満であり、より好ましい医薬組成物は、薬物の分解率が、室温にて、長期的な期間にわたって1カ月当たり平均で薬物の総重量の約0.04％から約0.055％未満であり、さらに好ましい医薬組成物は、薬物の分解率が、室温にて、長期的な期間にわたって1カ月当たり平均で薬物の総重量の約0.04％から約0.042％未満である。
【００２６】
好ましくは、本発明の薬物組成物は、最初の約3カ月間では薬物の総重量の約0.3％未満であり、最初の3カ月後の少なくとも約36カ月間の期間では薬物の総重量の約2.0％未満である薬物分解率をもたらす。好ましい医薬組成物は、薬物の分解率が、最初の約3カ月間では薬物の総重量の約0.3％未満であり、最初の3カ月後の少なくとも約36カ月間の期間では薬物の総重量の約1.5％未満である。
【００２７】
本発明は、環境に曝露され、又は製造プロセス中に物理的応力に曝露されると分解しやすい薬物と、混合剤とを含む医薬組成物を包括する。
特定の実施態様において、薬物は、ACE阻害剤である。好適なACE阻害剤としては、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、キナプリル、モエキシプリル及びトランドラプリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２８】
ACE阻害剤のなかでも、ラミプリル、その誘導体及び塩は特に興味深い。好適なラミプリル誘導体及び塩としては、エステル、及びラミプリルと実質的に同等であることが知られている一般的な塩が挙げられるが、それらに限定されない。好適なラミプリルエステルとしては、ヘキサヒドロラミプリル、ラミプリルベンジルエステル、イソプロピルエステル、エチルエステル又はメチルエステルが挙げられるが、それらに限定されない。ラミプリルの医薬として許容し得る塩としては、医薬として許容し得るアミン、又はＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、マレイン酸、フマル酸、酒石酸及びクエン酸等の無機又は有機酸との塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２９】
ラミプリルは、5つのキラル中心、及び32の異なる鏡像異性体形態を有する2-アザ-ビシクロ[3.3.0]-オクタン-3-カルボン酸誘導体である。ラミプリルの化学名は、(2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル]アラニル]オクタヒドロシクロ-ペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸であり、1-エチルエステルが最も好ましく、以下の化学構造を有する。
【００３０】
【化１】
2008519063.tif 000003
【００３１】
ラミプリルは、ラミプリルは、エステル基の肝開裂により体内でラミプリラトに変換される。ラミプリルの二酸又は遊離酸代謝物質であるラミプリラトは、ラミプリルの投与によりインビボで得られるが、胃腸管からインビボで吸収されない。
【００３２】
本発明の好ましい実施態様において、ラミプリラトの比率は、40℃及び75％相対湿度で、8週間後に20％を超えない。好ましくは、ラミプリラトの比率は、組成物の寿命を通じて1.0％を超えない。最も好ましくは、ラミプリラトの比率は、組成物の寿命を通じて0.5％を超えない。
【００３３】
ラミプリルは、米国ではAltace(登録商標)というブランド名で市販され、海外ではDelix(登録商標)というブランド名で市販されている。Altace(登録商標)(ラミプリル)は、1.25mg、2.5mg、5mg又は10mgのラミプリルを含有する経口投与用硬殻カプセルとして供給される。
【００３４】
本発明のラミプリル組成物を当該技術分野で知られている任意の形態のラミプリルで配合することが可能である。本発明に好適なラミプリルは、被覆されない状態、又は被膜形成剤で被覆された状態でありうる。ラミプリル、及びラミプリルを作製又は使用するための方法は、その全てが、全面的に参照により本明細書に組み込まれている米国特許第4,587,258号、5,061,722号及び5,403,856号に記載及び請求されている。ラミプリルの調製については、EP0079022A2号、EP0317878A1号及びDE4420102A号にも記載されており、その全てが全面的に参照により本明細書に組み込まれている。
【００３５】
本発明に好適な被覆されていないラミプリルは、Aventis Pharma Deutschland GmbH(ドイツ、Frankfurt on Main)から得られるラミプリルを含む。本発明に好適な被覆されたラミプリルは、当該技術分野で知られている任意の被覆ラミプリルでありうる。例えば、本発明に好適な被覆されたラミプリルは、好適な被膜形成材料で被覆されたラミプリル粒子を含むことが可能である。本発明に好適な被覆されたラミプリルは、被膜形成材料で部分的、実質的又は完全に被覆されうる。ラミプリル粒子としては、被覆されたラミプリルミクロ又はナノ粒子、被覆されたラミプリル結晶性粒子、被覆された個々のラミプリル結晶、及び被覆されたラミプリル凝集物、顆粒又はビーズを挙げることができるが、それらに限定されない。1つの好ましいタイプのラミプリル凝集物は、Aventis Pharma Deutschland GmbH(ドイツ、Frankfurt on Main)によって製造されたGECoatedラミプリル凝集物である。当該GECoatedラミプリル凝集物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー被覆剤(1.192mgのGECoated顆粒＝1.0mgのラミプリル)で被覆されたラミプリル凝集物である。本発明に好適な被覆されたラミプリル粒子を、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,061,722号、5,151,433号、5,403,856号及び5,442,008号、米国仮出願第60/625,270号、及び2005年11月7日に出願された米国同時係属出願(出願番号はまだ割り当てられていない)に開示された方法によって製造することも可能である。本発明の組成物は、被覆されたラミプリル粒子を含む無水医薬品グレードラミプリル粉末を含有することも可能である。
【００３６】
好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、ラミプリル二酸及びラミプリルDKP等の分解産物への分解に対して実質的に安定しているラミプリルを含む。さらに、本発明のラミプリル組成物は、安定性及び保存寿命が向上している。この向上した安定性は、ラミプリル組成物が、効力を維持し、他のラミプリル配合物と比較して効果及び生物学的利用能を向上させることを可能にする。
【００３７】
本発明の組成物におけるラミプリルからラミプリルDKPへの分解率は、1カ月当たりラミプリルの総重量の約0.00から0.09％である。好ましくは、本発明の組成物におけるラミプリルの分解率は、1カ月当たりラミプリルの総重量の約0.04から0.05％である。
例えば、本発明のラミプリル組成物は、組成物が形成されてから最初の約3カ月間ではラミプリルの総重量の0.0から0.6％であり、組成物が形成されてから少なくとも約36カ月間の期間ではラミプリルの総重量の0から4％であるラミプリルDKP形成率をもたらす。
【００３８】
一実施態様において、本発明の医薬組成物は、室温にて、ラミプリル組成物が最初に配合された日から少なくとも約36カ月間にわたって、1カ月当たり平均でラミプリルの総重量の約0.04％から約0.095％未満のラミプリル分解率を有する。好ましい医薬組成物は、ラミプリルDKP形成が、室温にて、長期的な期間にわたって、1カ月当たり平均でラミプリルの総重量の約0.04％から約0.085％未満であり、より好ましい医薬組成物は、ラミプリルDKP形成が、室温にて、当該長期的な期間にわたって、1カ月当たり平均でラミプリルの総重量の約0.04％から約0.055％未満であり、さらに好ましい医薬組成物は、ラミプリルDKP形成が、室温にて、長期的な期間にわたって、1カ月当たり平均でラミプリルの総重量の約0.04％から約0.042％未満である。
【００３９】
好ましくは、本発明のラミプリル組成物は、最初の約3カ月間ではラミプリルの総重量の約0.3％未満であり、最初の3カ月後の少なくとも約36カ月の期間ではラミプリルの総重量の約2.0％未満であるラミプリルDKP形成率をもたらす。好ましいラミプリル組成物は、最初の約3カ月間ではラミプリルの総重量の約0.3％未満であり、最初の3カ月後の少なくとも約36カ月の期間ではラミプリルの総重量の約1.5％未満であるラミプリルDKP形成率をもたらす。
【００４０】
1つの好ましい実施態様において、本発明の組成物は、ラミプリルのラミプリルDKPへの分解率が、組成物が形成されてから最初の約3カ月間ではラミプリルの総重量の約0.3％未満であるラミプリルを含む。
他の好ましい実施態様において、本発明の組成物は、ラミプリルのラミプリルDKPへの分解率が、組成物が形成されてから最初の約6カ月間ではラミプリルの総重量の約0.75％未満であるラミプリルを含む。
【００４１】
さらに他の好ましい実施態様において、本発明の組成物は、ラミプリルのラミプリルDKPへの分解率が、組成物が形成されてから最初の約36カ月間ではラミプリルの総重量の約3.0％未満であるラミプリルを含む。
混合剤は、薬物を安定させ、薬物の分解を有意に低減する、予備混合及び共粉砕に好適な任意の物質でありうる。「混合剤」という語句は、「混合化合物」と区別なく用いられる。好ましくは、混合剤は、ラミプリルを被覆し、分解率を低下させることが可能である。
【００４２】
本発明が意図する混合剤としては、ポリマー、デンプン、ステアリン酸塩、シリカ、ワックス(霧状化パルミトステアリン酸グリセリル、スルホクエン酸ジオクチルナトリウム)、界面活性剤、及び脂肪酸(好ましくは、1つ又は複数の二重結合を含んでいてもよい炭素数8以上の長鎖を有する)が挙げられる。例えば、本発明に好適な混合剤としては、長鎖脂肪酸含有グリセロールエステルが挙げられるが、それに限定されない。混合剤としては、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ステアリルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴールステアリン酸エステル、パルミトステアリン酸塩、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ロイシン、ステアリン酸、セチルアルコール、ラウリルアルコール、アミロペクチン、ポリオキシマー、又はそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。最も好ましくは、混合剤は、ベヘン酸グリセリルである。
【００４３】
混合剤は、全組成物の少なくとも約0.1重量％以上存在しうる。具体的な実施態様において、混合剤は、約0.5重量％以上存在する。他の具体的な実施態様において、混合剤は、約1.0重量％以上存在する。他の具体的な実施態様において、混合剤は、約2.0重量％以上存在する。他の具体的な実施態様において、混合剤は、約3.0重量％以上存在する。他の具体的な実施態様において、混合剤は、約4.0重量％以上(例えば5及び10重量％)存在する。
【００４４】
混合剤は、全組成物の少なくとも0.1重量％以上存在しうる。具体的な実施態様において、混合剤は、0.5重量％以上存在する。他の具体的な実施態様において、混合剤は、1.0重量％以上存在する。他の具体的な実施態様において、混合剤は、2.0重量％以上存在する。他の具体的な実施態様において、混合剤は、3.0重量％以上存在する。他の具体的な実施態様において、混合剤は、4.0重量％以上(例えば5及び10重量％)存在する。
また、混合剤は、薬物に対して約1:10から約10:1の比率で存在しうる。混合剤は、薬物に対して約1:5から約5:1又は約1:2から2:1の比率で存在しうる。
【００４５】
さらに他の実施態様において、本発明の医薬組成物は、薬物及び混合剤を含み、薬物は、混合剤で被覆される。薬物を混合剤で実質的に被覆することが可能である。混合剤が薬物を被覆し、薬物の分解率が0又は低くなる場合に、薬物は実質的に被覆されている。例えば、薬物は、混合剤によって約50％から100％被覆されうる。好ましくは、薬物は、混合剤によって約75％から100％被覆され、より好ましくは、混合剤によって約85％から100％被覆される。最も好ましくは、薬物は、混合剤によって約95％から100％被覆される。
【００４６】
さらに他の実施態様において、本発明の医薬組成物は、薬物及び混合剤を含み、薬物は、混合剤で被覆される。薬物を混合剤で実質的に被覆することが可能である。混合剤が薬物を被覆し、薬物の分解率が0又は低くなる場合に、薬物は実質的に被覆されている。例えば、薬物は、混合剤によって50％から100％被覆されうる。好ましくは、薬物は、混合剤によって75％から100％被覆され、より好ましくは、混合剤によって85％から100％被覆される。最も好ましくは、薬物は、混合剤によって95％から100％被覆される。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、任意の好適なタイプの単一投与形態に対する医薬として許容し得る添加剤を含むこともできる。好適な添加剤としては、希釈剤、結着剤、媒体、担体、賦形剤、結着剤、崩壊剤、潤滑剤、膨潤剤、可溶化剤、ウィッキング剤、冷却剤、防腐剤、安定化剤、甘味料、香料及びポリマー等が挙げられるが、それらに限定されない。任意の医薬として許容し得る添加剤が本発明に意図されるが、被覆されたラミプリル粒子と混合するために選択される添加剤は、本発明の安定性の目的に支障をきたすものでないことを理解すべきである。いくつかの医薬として許容し得る添加剤は、ラミプリルを分解させうるが、当該添加剤は、ラミプリルが混合剤と混合されたときにラミプリルを分解させない限り、本発明に好適であるといえる。
【００４８】
賦形剤の例としては、アカシア、アルギン酸、クロスカルメロース、ゼラチン、ゼラチンヒドロシレート、マンニトール、プラスドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、スクロース及びキシリトールが挙げられるが、それらに限定されない。成型又は圧縮錠剤配合物については、使用できる好適な賦形剤としては、非晶質ラクトース、ベータラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール及び硫酸ラウリルナトリウム等が挙げられる。
【００４９】
さらなる安定化剤又は防腐剤の例としては、パラヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、酸化防止剤、抗真菌剤、及び当該技術分野で知られている他の安定化剤/防腐剤が挙げられるが、それらに限定されない。
着色剤の例としては、水溶性染料、アルミニウムレーキ、酸化鉄、天然カラー及び酸化チタン等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５０】
希釈剤又は充填剤の例としては、水溶性及び/又は水不溶性錠剤化充填剤が挙げられるが、それらに限定されない。水溶性希釈剤は、炭素数13未満のポリオールから、直接圧縮性材料(平均粒径は約100ミクロンと500ミクロンの間)の形態、粉末(平均粒径は約100ミクロン未満)の形態、又はそれらの混合物の形態で構成されうる。ポリオールは、好ましくは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールからなる群から選択される。水不溶性希釈剤は、微結晶セルロースなどのセルロース系誘導体、又はアルファ化デンプンなどのデンプンであってもよい。特に好ましい希釈剤は、ラクトース一水和物及び酸化マグネシウム等の水分含有量が最小の希釈剤である。
【００５１】
崩壊剤の例としては、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。崩壊剤の一部をPPI、コリン作動性アゴニスト、体壁アクチベータ及び/又は制酸剤の調製に使用できる。
潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びその医薬として許容し得るアルカリ金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、Macrogol 6000、ベヘン酸グリセリル、タルク、コロイド状二酸化珪素、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、Cab-O-Sil、Syloid、硫酸ラウリルナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ラウリルマグネシウム、タルク及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。潤滑剤の一部を、他の粒状化成分と混合及び粒状化される内部固体潤滑剤として使用できる。潤滑剤の他の部分を、圧縮又はカプセル化の直前に、最終混合物の顆粒の外側を被覆する最終混合材料に添加することができる。
【００５２】
膨潤剤の例としては、デンプン、ポリマー、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スナトリウムカルボキシメチルセルロー及びエチルセルロース等のセルロース系材料、蜜蝋等のワックス、ゴム及びゼラチン等の天然材料、又は上記材料のいずれかの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
ポリマーの例としては、多糖類、セルロース、及びポリビニルピロリジン及びプラスチック等の有機成分が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５３】
セルロースの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタル酸塩、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンジカルボン酸セルロース、酢酸サリチル酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロース、酢酸エチル安息香酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロース、酢酸エチルフタル酸セルロース、酢酸エチルニコチン酸、酢酸セルロース及び酢酸エチルピコリン酸セルロースが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５４】
本発明に好適に使用されうる他のポリマーとしては、アクリレート及びメタクリレートコポリマーが挙げられるが、それらに限定されない。当該コポリマーの例示的な商業グレードとしては、メタクリレート及びアクリレートのコポリマー、カルボン酸官能化ポリメタクリレート及びカルボン酸官能化ポリアクリレート等のカルボン酸官能化ビニルポリマー、アミン官能化ポリアクリレート及びポリメタクリレート;ゼラチン及びアルブミン等のタンパク質、及びグリコール酸デンプン等のカルボン酸官能化デンプン、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、カルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、タンパク質、カルボン酸官能化デンプン、ビニルポリマー、及びヒドロキシル、アルキルアシルオキシ及び環式アミドからなる群から選択される少なくとも1つの置換基を有するコポリマー;非加水分解(酢酸ビニル)形態の反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール;ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー;ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、アルキルアシルオキシ含有反復単位、又は環式アミド含有反復単位;非加水分解形態の反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー;ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドンポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、及びポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであるEUDRAGIT(登録商標)シリーズが挙げられる。
【００５５】
香料は、有利には、迅速な発現と長時間継続する甘味との組合せを与え、異なる感触又は添加剤により口の中に「丸味感」を得るように選択されうる。口感を向上させ、香料と甘味料の相乗効果を与えるために、冷却剤を添加することも可能である。被覆剤として、或いは投与単位の物理的形態を改質するために様々な他の材料が存在していてもよい。例えば、錠剤又はカプセルをシェラック、砂糖又はその両方で被覆してもよい。
【００５６】
錠剤に混入することができる補助剤のさらなる例は、トラガカントゴム(アラビア)、アカシア、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、ポビドン、アカシア、アルギン酸、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース等の誘導セルロース、デキストリン、ゼラチン、グルコース、グアーゴム、硬化植物油、I型、ポリエチレングリコール、ラクトース、ラクトース一水和物、圧縮砂糖、ソルビトール、マンニトール、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、マルトデキストリン、ラクチトール、炭酸マグネシウム、キシリトール、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレン、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、プラスドン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン又はゼイン等の結着剤;スクロース、カリウムアセスルフェーム、アスパルテーム、ラクトース、ジヒドロカルコーンネオヘスペリジン、サッカリン、スクラロース、キシリトール、マンニトール及びマルチトール等のポリオール、糖ナトリウム、アスルフェーム-K、Neotame(登録商標)、グリシルリジン、麦芽シロップ及びそれらの組合せ等の甘味料;ベリー、オレンジ、ペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリー、クエン酸、酒石酸、メントール、レモン油、シトラス香料、食塩、及び当該技術分野で知られている他の香料等の香料が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５７】
本発明の医薬組成物を経口又は内部的に被検者に投与することが可能である。これは、例えば、固体又は液体経口投与形態を口、又は胃供給管、十二指腸供給管、経鼻胃管、胃造瘻、又は胃腸管に配置された他の留置管により被検者に投与することによって達成することが可能である。薬物の他の形態は、坐薬、懸濁物、液体、粉末、クリーム、経皮パッチ及びデポー剤であってもよい。
【００５８】
本発明の経口医薬組成物は、一般には、それぞれ錠剤、カプレット、粉末、懸濁錠剤、咀嚼性錠剤、高速融解錠剤、カプセル、例えば一重又は二重殻ゼラチンカプセル、錠剤充填カプセル、発泡性粉末、発泡性錠剤、ペレット、顆粒、液体、溶液又は懸濁物等の個別又は多単位投与物の形態である。
【００５９】
本発明は、経口投与に好適な任意の固体投与形態を意図しているが、ラミプリル錠剤、カプセル、錠剤充填カプセル及びカプレットが特に好ましい。本発明の医薬組成物を錠剤又はカプレットに成形する場合は、錠剤又はカプレットを評価できること、及び本発明の目的に支障をきたさない限り、それらは、丸形、正方形、長方形、楕円形、菱形、五角形、六角形又は三角形等の任意の好適な形状及びサイズでありうることを理解すべきである。錠剤充填カプセルを選択する場合は、それに利用される錠剤を、(a)カプセルによる保護被覆又は封入を可能にするようにカプセルに対応する形状、又は(b)カプセルの内部に容易にフィットする形状に成形できることをさらに理解すべきである。
【００６０】
経口医薬組成物は、約0.001mg以下から約200mg以上、又は好ましくは約0.01mgから約100mg、又は好ましくは約0.1mgから約50mg等の任意の治療有効量の薬物を含有することができる。好ましくは、用量は、1日当たり患者毎に約1.25mgから約25mg、より好ましくは1日当たり患者毎に約10mgから約20mg、最も好ましくは1日当たり約10mg又は20mgである。
【００６１】
例として、本発明の特に好ましい安定化経口単位投与物又は組成物は、約1.25mg、約2.5mg、約5mg、約7.5mg、約10mg、12.5mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg又は約100mgの投与量のラミプリルを含有することができる。勿論、特定の日用量及び治療効果を達成するのに用いられる所望の投与頻度に対応するように特定の単位投与形態及び量を選択できることを理解すべきである。
【００６２】
特に興味深いのは、1.25、2.5、5、10、15及び20mgの安定化ラミプリル錠剤、1.25、2.5、5、10、15及び20mgの安定化ラミプリルカプレット、1.25、2.5、5、10、15及び20mgの安定化ラミプリルカプセル、及び1.25、2.5、5、10、15及び20mgの安定化ラミプリル錠剤充填カプセルである。
本発明によれば、これら、及び本明細書に記載されている他の投与形態を1日の任意の時間に、1日当たり1又は複数用量の療法で個体に投与することができる。
【００６３】
本発明の組成物における活性成分の用量は異なっていてもよいが、活性成分の量は、好適な投与形態が得られるような量であることが必要である。活性成分を、当該治療を必要とする患者(動物及びヒト)に対して、最適な医薬効果を与える用量にて投与することができる。選択される用量は、所望の治療効果、投与経路、及び治療の継続期間に依存する。用量は、疾病の性質及び重度、患者の体重、患者が実施している特殊なダイエット、併用治療、及び当業者が認識する他の要因に応じて、患者毎に異なる。先述の内容に基づき、厳密な用量は、患者の状態に依存し、熟練した臨床医の裁量によって判断される。一般には、体重1kg当たり約0.010から約1.5mgの日用量レベルのラミプリルを哺乳類の患者、例えば体重が約70kgのヒトに毎日投与する。ラミプリル用量の範囲は、一般には、単一又は複数用量で投与される、1日当たり患者毎に約1.25mgから50mgである。
【００６４】
しかしながら、本発明に従って利用されるラミプリルの安全且つ効果的な量は、具体的な心臓血管病、治療されている状態及び/又は症状、治療されている被検者の年齢、体重及び身体状態、心臓血管病の重度、状態及び/又は症状治療の継続期間、併用療法の性質、採用される具体的な投与形態、利用される特定の医薬として許容し得る担体、及び担当医師の知識及び経験の範囲内の類似要因に応じて異なることを理解すべきである。ラミプリルの例示的な安全且つ効果的な量は、以下により詳細に記載するように、1日当たり1回又は複数回投与される、本明細書に言及されている量を含む。
【００６５】
本発明は、一般には、安定性、生物学的利用能及び保存寿命が向上された医薬組成物を作製する方法も対象とする。本発明による以下の医薬組成物の作製方法は、任意の薬物に用いることが可能である。具体的には、本発明の方法は、環境に曝露され、又は製造プロセス中に物理的応力に曝露された場合に分解しやすい任意の薬物を含む医薬組成物の作製を対象とする。
【００６６】
最初に、薬物が錠剤に加工される前に混合剤で被覆されるように薬物を混合剤と混合することによって、本発明の医薬組成物を製造することが可能である。薬物と混合剤を一緒に配合、混合、粉砕又は共粉砕、圧縮、造粒、懸濁、溶解又は析出することによって、薬物と混合剤との混合を達成することが可能である。
好ましくは、薬物と混合剤の混合物は、乾燥混合、直接圧縮配合及びホットメルト押出プロセスを含む(ただし、それらに限定されない)プロセスによる投与形態の調製に好適に使用される。
好ましくは、本発明の方法は、ACE阻害剤、より好ましくはラミプリルを含む。
【００６７】
本発明の方法は、ラミプリルを混合剤と混合する工程を含むことが可能である。当該方法は、ポリマー、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組合せ等の(ただし、それらに限定されない)添加剤を、ラミプリルを混合剤と混合する前又は後に添加する工程をさらに含むことが可能である。薬物と混合剤を一緒に配合、混合、粉砕又は共粉砕、圧縮、造粒、懸濁、溶解又は析出することによって、ラミプリルと混合剤との混合を達成することが可能である。
【００６８】
様々な実施態様において、本発明は、ラミプリルをさらに錠剤に加工する前に混合剤とラミプリルを混合する工程を含む方法を意図する。好ましくは、ラミプリルをさらに錠剤に加工する前に混合剤とラミプリルを予め混合又は共粉砕する。本発明は、希釈剤、結着剤、媒体、担体、賦形剤、結着剤、崩壊剤、潤滑剤、膨潤剤、可溶化剤、ウィッキング剤、冷却剤、防腐剤、安定化剤、甘味料、香料、ポリマーを含む(ただし、それらに限定されない)添加剤を、予め混合された、又は共粉砕されたラミプリル及び混合剤に添加する工程をさらに含む方法をも意図する。
【００６９】
好ましい実施態様において、本発明の方法は、最初にラミプリルを混合剤とともに共粉砕する工程を含む。当該方法は、共粉砕されたラミプリルと混合剤を、ポリマー、希釈剤、崩壊剤、又はそれらの組合せとともに混合する工程を含むさらなる工程をさらに含むことも可能である。
【００７０】
他の好ましい実施態様において、本発明の方法は、ラミプリルを混合剤と予め混合し、次いでラミプリルと混合剤を共粉砕する工程を含む。当該方法は、共粉砕されたラミプリルと混合剤を、ポリマー、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組合せとともに混合する工程を含むさらなる工程をさらに含むことも可能である。
【００７１】
他の実施態様において、本発明の方法は、ラミプリルを混合剤と混合する工程と、ラミプリルと混合剤を共粉砕し、次いでラミプリルを混合剤と再混合する工程とを含む。当該方法は、ラミプリルと混合剤を、ポリマー、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組合せとともに混合する工程を含むさらなる工程をさらに含むことも可能である。
【００７２】
さらに他の実施態様において、本発明の方法は、ラミプリルをポリマーと混合し、ラミプリルとポリマーを混合剤とともに共粉砕する工程を含む。当該方法は、ラミプリルを、混合剤とともに共粉砕する前又は後に、第2のポリマー、希釈剤、崩壊剤又はそれらの組合せと混合する工程を含むさらなる工程をさらに含むことも可能である。
【００７３】
一実施形態において、固体経口ラミプリル医薬組成物を作製する方法は、被覆されたラミプリルを混合剤と混合する工程と、被覆されたラミプリルと混合剤を共粉砕する工程と、被覆されたラミプリルを混合剤と再混合する工程とを含む。また、ポリマー、希釈剤、潤滑剤又は崩壊剤を、粉砕する前又は後にラミプリルと混合することが可能である。
【００７４】
上記の方法において、ラミプリルをさらに錠剤に加工する前に混合剤とラミプリルを予め混合及び共粉砕する1つの目的は、ラミプリルを混合剤で被覆することを容易にすることである。上記の方法のいずれにおいても、混合剤は、ラミプリルを被覆する。好ましくは、混合剤は、ラミプリルの50％から100％、75％から100％又は85％から100％を被覆し、最も好ましくは95から100％を被覆する。また、上記の方法のいずれにおいても、好ましい混合剤は、ベヘン酸グリセリルである。
特に好ましい実施態様において、最初にラミプリルとベヘン酸グリセリルを共粉砕し、次いで、ステアリルフマル酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムをラミプリルとベヘン酸グリセリルの混合物に添加するさらなる工程を実施する。
【００７５】
図1はGECoatedラミプリルを含む本発明の医薬品を作製する1つの方法を示す図である。60メッシュスクリーンを通してGECoatedラミプリルを予め粉砕する。粉砕されたラミプリルを、静電荷を低減するために接地されたブレンダで15分間にわたってベヘン酸グリセリルと予め混合する。クロスカルメロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びケイ化微結晶セルロースを混合物に添加し、さらに20分間にわたって混合する。次いで、共粉砕された混合物を20メッシュの篩に通す。次いで、篩にかけられた混合物をブレンダに入れ、さらに8分間にわたって混合する。次いで、混合物を錠剤プレスで圧縮する。次いで、完成した錠剤を梱包することが可能である。
この方法を、例えば、16クォーツVシェルPKブレンダにおいて6kgまで、また必要に応じてそれ以上まで拡大することが可能である。Fette P1200 24工程（station）プレス、又は同様の装置で錠剤を製造することが可能である。
【００７６】
別法において、上記方法で製造された医薬組成物を、被覆されていないラミプリルで配合することも可能である。また、微結晶セルロースの代わりに、Ceolus(登録商標)、ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、デンプン、噴霧乾燥マンニトール(Pearlitol 200 SD)、Prosolv(登録商標)SMCC 90、又はそれらの組合せを含む(ただし、それらに限定されない)希釈剤及び充填剤を使用することも可能である。また、ベヘン酸グリセリルの代わりにステアリン酸マグネシウムを使用することも可能である。
図1に示される方法を任意のタイプのラミプリルに用いることが可能である。また、該方法の混合時間及び他のパラメータを変更して、現行の配合物と比較して分解率が低いラミプリルを含む本発明の医薬組成物を達成することも可能である。
【００７７】
本発明が意図する製造品は、安定化ラミプリルの経口投与に好適な医薬組成物を、特定の剤型をいつ投与すべきかについて説明する印刷ラベル指示書と一緒に保持する容器を含む。
組成物は、投与形態を保持及び分配することが可能であり、組成物と有意に相互作用せず、投与形態が、より安定的で生物学的利用能が高く、保存寿命が長いことを指示する適切なラベルとさらに物理的な関係にある任意の好適な容器に収容されることになる。
【００７８】
ラベル指示書は、先述の治療方法と一致する。ラベルは容器に、両者の物理的近接を維持する任意の手段によって貼付されていてもよく、非限定的な例として、それらは、ともに箱又はプラスチック収縮ラップ等の包装材料に収容されていてもよいし、ラベル指示書を不明瞭にしない接着剤、又は他の接着又は保持手段等で容器に接着されている指示書に貼付されていてもよい。
【００７９】
被覆されたラミプリルを含む本発明の組成物を心臓血管病の治療のために被検者に投与することが可能である。心臓血管病としては、高血圧症、心不全、鬱血性心不全、心筋梗塞、アテローム性心臓血管病、無症候性左心室障害、慢性腎不全、及び糖尿病性又は高血圧性腎障害が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８０】
本明細書を通じての実施例、及び以下に記載される実施例は、単に本発明の代表的な実施態様を例示するために提示されている。よって、本発明は、本明細書に記載されているこれら又は任意の他の実施例に記載されている具体的な条件又は詳細に限定されないこと、及び当該実施例は、何らかの方法で本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではないことを理解すべきである。明細書を通じて、あらゆる参考文献は、全面的に参照により本明細書に具体的に組み込まれている。
【実施例】
【００８１】
(実施例1)
表1及び2に示される配合に従って、個々に噴霧被膜されたラミプリル及びGECoatedラミプリルでラミプリル錠剤を製造した。
【表１】
2008519063.tif 000004
【表２】
2008519063.tif 000005
【００８２】
上記錠剤は、微結晶セルロースをラミプリルと予め混合し、次いでベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム及びクロスカルメロースを16クォーツVシェルブレンダに加え、約20分間にわたって混合し、次いでクアドロ共粉砕機で混合物を粉砕混合することによって製造された。混合物を16クォーツ容器に移し、約8分間にわたって混合し、次いでストークスB2錠剤プレスで圧縮し、1/4インチ標準凹面(約100mg錠剤重量)又は5/16インチ標準凹面(約200mg錠剤重量)の型押両面細工を16の工程、約48rpmで処理した。
【００８３】
(実施例2)
40又は60メッシュスクリーンを通してGECoatedラミプリルを予め粉砕することによって、表3の配合に従って以下の錠剤を製造し、次いでベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム又はその両方等の混合剤と予め混合した。ケイ化微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを添加し、さらなる時間にわたって混合した。混合物を、20メッシュスクリーンを通して共粉砕し、混合した。混合物を圧縮して、錠剤とした。
【００８４】
ラベルクレーム(LC％)及びDKP形成(DKP％)によって測定された安定性データを表4及び5に示す。サンプル試験を室温条件(25℃、湿度60％)及び加速分解条件(40℃、湿度75％)で実施した。
【表３】
2008519063.tif 000006
【００８５】
試料58F60A及び73F74Aでは、GECoatedラミプリルを4％ベヘン酸グリセリル及びステアリルフマル酸ナトリウムと予め混合した。
試料59F61A及び74F75Aでは、GECoatedラミプリルを2％ベヘン酸グリセリル及びステアリルフマル酸ナトリウムと予め混合した。
試料60F62A及び75F76Aでは、GECoatedラミプリルを2％ベヘン酸グリセリルと予め混合した。
【００８６】
試料61F63Aでは、GECoatedラミプリルをステアリルフマル酸ナトリウムと予め混合した。
【表４】
2008519063.tif 000007
【００８７】
室温におけるラミプリル錠剤の長期的な安定性について説明する。約36カ月までのラミプリルDKP率を図2〜4に示す。試験された実施例において、ラミプリルDKP形成は、約3カ月後は約0.05％未満であり、約36カ月後は約3％の推定量未満である。ラミプリルDKP形成に加えて、ラミプリラト(ラミプリル二酸)の形成を含む、ラミプリルの他の分解経路が存在する。ラミプリラトの早発的(患者投与前の)形成は、患者に吸収されないため、生物学的利用能が不十分になるので望ましくない。好ましくは、安定性分析に、ラミプリラトの量の検出を含めるべきである。
【００８８】
図2は、試料58F60A及び59F61AのDKP形成率の直線的減衰を表している。58F60Aは、破線で表され、DKP形成率％は、式y＝0.0367x＋0.29で表される。59F61Aは、実線で表され、DKP形成率％は、式y＝0.0467x＋0.28で表される。本発明による、ベヘン酸グリセリルと予め混合された配合物は、低DKP形成率のように、結果が改善されている。
【表５】
2008519063.tif 000008
【００８９】
図3は、試料73F74A及び74F75AのDKP形成率の直線的減衰を表している。73F74Aは、実線で表され、DKP形成率％は、式y＝0.0314x＋0.3043で表される。74F75Aは、破線で表され、DKP形成率％は、式y＝0.0286x＋0.3257で表される。
【００９０】
(実施例3)
6kgバッチから製造される錠剤を表6に示される配合に従って製造した。ラミプリルをベヘン酸グリセリルと予め混合した。
【表６】
2008519063.tif 000009
【００９１】
GECoatedラミプリルを60メッシュに共粉砕した。粉砕されたGECoatedラミプリルをベヘン酸グリセリルと予め混合した。微結晶セルロースの半分を、予め混合されたラミプリル及びベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び微結晶セルロースの残りとともに16クオーツブレンダに加えた。混合物を15から25分間にわたって混合し、次いで6から10分間にわたって混合した。試料番号76F74AのLC％及びDKP％を表7に示す。
【表７】
2008519063.tif 000010
【００９２】
6kgバッチサイズで製造された試料76F74AのラミプリルDKP形成率を図4にグラフで示す。
1.25mg、5mg、10mg及び10mgラミプリル錠剤を、バッチ76F74Aを作製するのに用いた方法に従って製造した。様々な条件での1カ月、3カ月及び6カ月におけるラミプリルDKP形成率を測定した。表8は、その結果を示す。
【表８】
2008519063.tif 000011
また、ラミプリルDKP形成率を図6に示す。
【００９３】
(実施例4)
表9に示される配合物で直接圧縮錠剤を調製した、安定性データを表10に示す。
【表９】
2008519063.tif 000012
【００９４】
60メッシュスクリーンを通してGECoatedラミプリルを予め粉砕し、次いでベヘン酸グリセリルと予め混合した。ケイ化微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリルフマル酸ナトリウムを添加し、20分間にわたって混合した。混合物を、20メッシュスクリーンを通して共粉砕し、8分間にわたって混合した、混合物を圧縮して、錠剤とした。
【表１０】
2008519063.tif 000013
基準剤形Altace(登録商標)の評価も行った。安定性試験の結果を図5にグラフで示す。グラフに示されるように、ジケトピペラジンの量の低下が観察される。
【００９５】
(実施例5)
表11に示される配合物で直接圧縮錠剤を調製した。
【表１１】
2008519063.tif 000014
【００９６】
表11の錠剤は、以下の手順によって製造された。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を水に投入し、完全に溶解又は水和するまで混合する。次いで、ラミプリルを流動床処理機に微結晶セルロース、セオルス及びラクトースとともに投入し、上部噴霧流動床処理機を使用して噴霧造粒する。HPMCの噴霧が完了すると、材料を適切な水分レベルまで乾燥させる。乾燥した顆粒を選別し、ベヘン酸グリセリルと混合し、次いでカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合する。最終混合物を圧縮して、錠剤とする。
【００９７】
表12及び13は、上記配合物について観察されたLC％及びDKP％のレベルを示している。
【表１２】
2008519063.tif 000015
【００９８】
(実施例6)
バッチ試料040018から040021を臨床試験にも使用した。試験は、単一投与、開放ラベル、四期間、四治療、交配法に従い、4つの投与レベル及び2つの配合物に対する二段階無作為化プロセスを利用した。各治療は、2週間の洗い出し期間によって分割された。いずれの治療も一晩絶食後に施された。
30の被検者を試験に登録して、24の被検者について完結する予定であった。30の被検者を登録し、26の被検者が試験を完結した。すべての30の被検者を安全性分析に含め、27の被検者を薬動態分析に含めた。
【００９９】
試験品は、King Pharmaceuticals, Incが製造するラミプリル錠剤であった。治療Aに無作為に割り当てられた被検者は、240mLの水とともに2つのラミプリル1.25mg錠剤(バッチ番号040018)の単一経口投与を受けた。治療Cに無作為に割り当てられた被検者は、240mLの水とともに1つのラミプリル5mg錠剤(バッチ番号040019)の単一経口投与を受けた。治療Eに無作為に割り当てられた被検者は、240mLの水とともに1つのラミプリル10mg錠剤(バッチ番号040020)の単一経口投与を受けた。治療Gに無作為に割り当てられた被検者は、240mLの水とともに1つのラミプリル20mg錠剤(バッチ番号040021)の単一経口投与を受けた。基準品は、Aventis Pharmaceuticals, Inc.が製造するALTACE(登録商標)カプセルであった。治療Bに無作為に割り当てられた被検者は、240mLの水とともに2つのALTACE(登録商標)ラミプリル1.25mgカプセル(ロット番号1073176)の単一投与を受けた。治療Dに無作為に割り当てられた被検者は、240mLの水とともに1つのALTACE(登録商標)ラミプリル5mgカプセル(ロット番号1049756)の単一投与を受けた。治療Fに無作為に割り当てられた被検者は、240mLの水とともに1つのALTACE(登録商標)ラミプリル10mgカプセル(ロット番号11985)の単一投与を受けた。治療Hに無作為に割り当てられた被検者は、240mLの水とともに2つのALTACE(登録商標)ラミプリル10mgカプセル(ロット番号11985)の単一投与を受けた。
【０１００】
薬物動態(PK)分析は、ラミプリル及びラミプリラトの血漿濃縮物を使用して実施された。PKパラメータは、最大観察血漿濃度(Cmax)、時間対最大観察血漿濃度(Tmax)、及び「t」が、ラミプリルについては投与後12及び24時間に等しく、ラミプリラトについては24及び48時間に等しい血漿濃度対時間曲線下面積(AUC0-t)の推定値を含んでいた。ラミプリル及びラミプリラトに対するPKパラメータをPK分析のために保持した27の被検者の血漿濃度から計算した。各時点における血漿ラミプリル及びラミプリラト濃度及びPKパラメータに対する記述的統計(算術平均、標準偏差[SD]、変位係数[CV％]、平均の標準誤差[SEM]、数[N]、幾何平均[Geom. M]、中央値、最小値及び最大値を含む)を治療毎に表にした。
この試験では、有害事象(AE)、生存徴候、心電図(ECG)、身体検査、及び実験室的試験(血清化学、血液検査及び検尿)の評価を行った。
【０１０１】
相対的な生物学的利用能を評価するために、ラミプリルに対する自然対数変換AUC0-t、AUC0-12、AUC0-24及びCmax及びラミプリラトに対する自然対数変換AUC0-t、AUC0-24、AUC0-48及びCmaxに対する分散分析(分散分析)を実施した。分散分析モデルは、固定効果としての被検者、期間及び配合、並びに変量効果としての被検者を含んでいた。ラミプリルに対する自然対数変換AUC0-t、AUC0-12、AUC0-24及びCmax及びラミプリラトに対する自然対数変換AUC0-t、AUC0-24、AUC0-48及びCmaxに対する分析から得られた治療LSMの差について得られた信頼区間（CI）を累乗することによって、最小自乗平均(LSM)の比に対する90％CIを導いた。ISMとCIの比を市販のカプセル(ALRTACE(登録商標))に対する百分率で表した。対象となる比較は、治療A対B、治療C対D、治療E対F、及び治療G対Hであった。ラミプリルに対する自然対数変換AUC0-t、AUC0-12、AUC0-24及びCmax及びラミプリラトに対する自然対数変換AUC0-t、AUC0-24、AUC0-48及びCmaxに対する90％CIが80から125％の範囲にある場合に、生物学的利用能が同等であると結論づけた。その場合、曝露率及び範囲は、試験治療と基準治療の間で同等であると見なすことができる。
【０１０２】
試験(A、C、E及びG)及び基準(B、D、F及びH)配合物のそれぞれについて、用量比例性を評価した。ラミプリルに対する自然対数変換PKパラメータAUC0-t、AUC0-12、AUC0-24及びCmax及びラミプリラトに対する自然対数変換PKパラメータAUC0-t、AUC0-24、AUC0-48及びCmaxに対して分散分析を実施した。分散分析モデルは、固定効果としての期間、変量効果としての切片、及び共変量としての自然対数変換投与を含んでいた。傾斜に対する95％CIを血漿ラミプリル及びラミプリラトに対する自然対数変換PKパラメータのそれぞれについて計算した。95％CIが1の値を含んでいる場合に用量比例性を確定した。
【０１０３】
対象の錠剤/市販カプセル比較についてのラミプリルに対する自然対数変換PKパラメータAUC0-t、AUC0-12、AUC0-24及びCmax及びラミプリラトに対する自然対数変換PKパラメータAUC0-t、AUC0-24、AUC0-48及びCmaxの分析から導かれた (90％CIの)LSMの比を示す。加えて、ラミプリルに対する自然対数変換PKパラメータAUC0-t、AUC0-12、AUC0-24及びCmax及びラミプリラトに対する自然対数変換PKパラメータAUC0-t、AUC0-24、AUC0-48及びCmaxについて計算した傾斜用量比例性の結果に対する95％CIを表14及び15に示す。
【表１３】
2008519063.tif 000016
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【０１０４】
この試験で投与を受けた30の被検者のうち、15の被検者(50％)が、治療中に発生した有害反応を合計38経験した。4つの被検者が、それぞれ治療C及びGを受け、3つの被検者が、それぞれ治療A、D及びHを受け、2つの被検者が、それぞれ治療B及びFを受け、1被検者が、治療Eを受けていた。頭痛及び目眩が、この試験で報告された最も一般的な有害反応であった。38の有害反応のうちの31の有害反応は、重度が軽く、7つの有害反応は中程度であった。検査者は、38の有害反応のうちの29の有害反応が恐らく又は当然試験治療に起因するものと判断した。この試験では深刻な有害事象は発生せず、有害反応のために試験を中断する被検者はいなかった。試験の終了までにはすべての有害反応が消散した。試験薬物に恐らく又は当然起因すると思われる顕著なAEには、嘔吐の単発有害反応、ASTの上昇、ALTの上昇及び低血圧が含まれていた、臨床実験、生存徴候、身体検査又はECGパラメータには臨床的に関連する傾向が観察されなかった。
【０１０５】
相対的な生物学的利用能の評価において、5及び20mgの投与量では錠剤と市販カプセルについてのラミプリルのAUCは同等であったが、2.5及び10mgの投与量では同等ではなかった。加えて、ラミプリルの曝露率(Cmax)は、試験したいずれの投与量においても、錠剤と市販カプセルの間で同等でなかった。
【０１０６】
活性代謝ラミプリラトについては、CmaxとAUCは、試験した投与量範囲に渡って、錠剤と市販カプセルの間で同等であったが、2.5mgの投与量のCmaxは例外であった。これは、その投与量における被検者間のラミプリラト血漿濃度の変動が大きい(％CVが約25〜79％)ことによるものといえる。
【０１０７】
95％CIは1の値を含んでいたため、2.5から20mgの投与量範囲内の用量比例性をラミプリラトAUC0-24に対して統計的に排除することができなかった。錠剤及び市販カプセル配合物については、95％CIは1の値を含んでいなかったため、用量比例性をラミプリルAUC0-t、AUC0-12、AUC0-24及びCmax及びラミプリラトAUC0-t、AUC0-48及びCmaxに対して統計的に結論づけることができなかった。しかし、統計値の大多数が、95％CIに関して1の値に非常に近かったため、結果を慎重に解釈する必要がある。
【０１０８】
ラミプリルの記述的PK結果(幾何平均)を見ると、投与量をカプセルについて2.5から20mgに増加させ、錠剤配合物について10から20mgに増加させたときのPKパラメータAUC0-t、AUC0-12及びAUC0-24の増加が比例的増加を上回るものと思われた。PKパラメータAUC0-t、AUC0-12及びAUC0-24の増加は、錠剤配合物の2.5から5mgのラミプリルについては比例的であった。代謝物質(ラミプリラト)の結果は、PKパラメータAUC0-t及びAUC0-48については比例的増加を下回ることを示した。PKパラメータAUC0-24については、投与量を2.5から20mgに増加させたときのラミプリラトについての増加は比例的であった。加えて、ラミプリルとラミプリラトの双方について、投与量が2.5から20mgに増加したときのCmaxについての増加は、比例的増加を上回っていた。これらの変動的な結果は、いくつかの要因によるものといえる。それらの要因としては、被検者間で血漿濃度の変動が大きいこと(％CVが約8〜261％)、及び不適切な洗い出し期間に起因しうる、期間2、3及び4におけるラミプリラトについての多くの測定可能な投与前濃度がCmaxの5％より大きいことが挙げられる。アンギオテンシン変換酵素(ACE)に非常に緻密に結合するラミプリラトの半減期が長いことが報告されたため、ゼロ以外の投与前濃度が発生する確率が最も高かった。従って、この強い結合のせいで、洗い出し期間が実際に十分に長いとはいえない。
【０１０９】
2.5、5、10及び20mgの投与量で経口投与されたラミプリル及びALTACE(登録商標)は、安全で、この試験における健康な男女の被検者のグループに全体的に十分に許容されるものと思われた。
本発明を多くの異なる形態で具現化することができるが、本開示は、本発明の原理の例示にすぎないものと見なされるべきであり、本発明を記載又は例示されている実施態様に限定することを意図するものではないという理解とともに、いくつかの実施態様を本明細書において説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】本発明の医薬組成物の作製方法を示す図である。
【図２】被覆されたラミプリル粒子で製造されたラミプリル錠剤からの室温における3カ月間の試験期間後のラミプリルDKP形成が約0.5％未満であり、室温又は周囲温度における36カ月の推定期間後のラミプリルDKP形成が約2％未満である直線的なラミプリルDKP形成率を示すグラフである。
【図３】被覆されたラミプリル粒子で製造されたラミプリル錠剤からの室温における3カ月間の試験期間後のラミプリルDKP形成が約0.5％未満であり、室温又は周囲温度における36カ月の推定期間後のラミプリルDKP形成が約1.5％未満である直線的なラミプリルDKP形成率を示すグラフである。
【図４】被覆されたラミプリル粒子で製造されたラミプリル錠剤からの室温における3カ月間の試験期間後のラミプリルDKP形成が約0.5％未満であり、室温又は周囲温度における36カ月の推定期間後のラミプリルDKP形成が約3％未満である直線的なラミプリルDKP形成率を示すグラフである。
【図５】現在利用可能な配合物と比較した本発明の配合物におけるラミプリルの分解率を示すグラフである。
【図６】本発明に従って製造された1.25mg、5mg、10mg及び20mg錠剤におけるラミプリルDKP形成率を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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