(57)【要約】  本発明は、新規クラスの化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性と関係する疾患または障害、特に、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣα、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼの異常な活性化を伴う疾患または障害、を処置または予防するためにかかる化合物を使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008519762.tif 000061
［式中：
Ｕ、ＶおよびＷは、独立して、ＣＲ５およびＮから選択され（ここで、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）；
Ｑは、ＮＲ５、ＮＮＲ５、ＮＯおよびＣＲ５から選択され（ここで、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）；
Ｌ１は、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５−およびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され（ここで、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−および−ＮＲ５−から選択され（ここで、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）；
ｎは、０および１から選択され；
ｍは、０、１、２、３および４から選択され；
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、任意のアルキル基のメチレンは、所望により、酸素原子により置換されていてよく；
ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシおよびヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ２は、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ４は、水素、−ＸＲ６、−ＸＮＲ５ＸＲ６、−ＸＯＸＲ６および−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６から選択され；ここで、各Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシで置換されていてよく；Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ６は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ５、−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＲ７および−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ５（ここで、各Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンは、所望によりヒドロキシで置換されていてよく；ここで、各Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；そして、Ｒ７は、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ７の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ジエチルアミノ−エチル、ジメチル−アミノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ピリミジニル、ピラジニル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択されるラジカルで置換されていてよい。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよい。］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。
【請求項２】
Ｗが、ＣＨであり；
Ｌ１が、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−およびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され（ここで、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）；
Ｌ２が、結合、−Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−および−ＮＲ５−から選択され（ここで、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）；
ｎが、０および１から選択され；
ｍが、０、１、２および３から選択され；
Ｒ１が、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、任意のアルキル基のメチレンは、所望により、酸素原子により置換されていてよく；
ここで、Ｒ１の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は、所望により、Ｃ１−６アルキルおよびヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよび所望により１から３個のＣ１−６アルキルラジカルにより置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；
Ｒ３が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ４が、水素、−ＸＲ６、−ＸＮＲ５ＸＲ６、−ＸＯＸＲ６および−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６から選択され；ここで、各Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシで置換されていてよく；Ｒ６は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６の任意のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ５、−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＲ７および−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ５（ここで、各Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシで置換されていてよく；ここで、各Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；そして、Ｒ７は、所望によりジメチルアミノ、ピリミジニル、ピラジニル、ジエチルアミノ−エチル、アミノおよびメチルから選択されるラジカルで置換されていてよいＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルである。）から独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ１が、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および［１，２，４］オキサジアゾールから選択され；
Ｌ２が、結合、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨ−から選択され；
ｎが、０および１から選択され；そして
ｍが、０、１および２から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル、インドリルおよびピラゾリルから選択され；ここで、任意のフェニル、インドリルまたはピラゾリルは、所望により、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル−オキシ、ピペラジニル−メチル、ピペリジニル、ピペリジニル−オキシおよびイミダゾリルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は、所望により、メチル、エチル、ヒドロキシおよびヒドロキシ−エチルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよび所望によりメチルにより置換されていてよいイミダゾリルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、水素、−ＸＲ６、−ＸＮＲ５ＸＲ６、−ＸＯＸＲ６および−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６から選択され；ここで、各Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシで置換されていてよく；Ｒ６は、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、フェニル、チアゾリル、ピリジニルおよびシクロペンチルであり；ここで、各Ｒ６は、所望により、メチル、エチル、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ５、−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＲ７および−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ５（ここで、各Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシで置換されていてよく；ここで、各Ｒ５は、水素、メチルおよびエチルから独立して選択され；そして、Ｒ７は、ピペラジニル、ピロリジニルおよびモルホリノから選択され；ここで、各Ｒ７は、所望により、ジメチルアミノ、ピリミジニル、ピラジニル、ジエチルアミノ−エチル、アミノおよびメチルから選択されるラジカルで置換されていてよい。）から独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ベンズアミド；５−（６−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−アミド；６−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−（６−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；５−（６−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド；５−（６−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；Ｎ−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−｛２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−プロピオン酸；
２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；Ｎ−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；３−（２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオン酸；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；３−｛２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−プロピオン酸；５−｛６−［３−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−ウレイド］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；
２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；５−｛６−［３−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−ウレイド］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ウレイド｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−ベンズアミド；５−｛６−［３−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニル）−ウレイド］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；５−｛６−［３−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニル）−ウレイド］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；５−｛６−［３−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニル）−ウレイド］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−アミド；
３−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−アミド；３−［３，５−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−アミド；２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニル）−アミド；２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−アミド；３−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニル）−アミド；３−［３，５−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニル）−アミド；Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；
５−［６−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；５−［６−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；５−［６−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；５−［６−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド；５−［６−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；
２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；５−［６−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；５−［６−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；５−［７−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；５−［７−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−（７−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−（７−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−（７−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ］−フェニル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；５−［７−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；５−［７−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；５−［７−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−［５−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；５−［５−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；５−［５−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；５−［５−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［６−オキソ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−５−メトキシ−フェニル｝−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−モルホリン−４−イル−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−（６−｛３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−２Ｈ−プラゾール−３−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；３−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；５−（６−｛３−［３−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；Ｎ−｛３−［３−（２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（３−フラン−３−イルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−フェニル］−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；Ｎ−｛３−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−（６−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；４−（６−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−｛３−［（４−メチルスルファモイル−フェニルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ｝−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；Ｎ−［３−（３−｛４−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−｛２−オキソ−３−［（４−スルファモイル−フェニル）−ヒドラゾノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ｝−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−メトキシ−５−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；  ５−（６−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；Ｎ−｛３−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−５−メトキシ−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−（６−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；
３−メチル−Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド；Ｎ−（３−｛３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；Ｎ−（３−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（３−｛４−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エトキシ−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド；５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；Ｎ−（３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド；Ｎ−［３−（３−｛４−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；Ｎ−（３−｛３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド；３−メチル−Ｎ−（３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−ベンズアミド；
５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド；Ｎ−［３−（３−｛４−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−フェニル］−３−メチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［３，５−ジメチル−４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［３，５−ジメチル−４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド；Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ］−ベンズアミド；４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛３−メトキシ−５−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；Ｎ−［３−（３−ベンジルオキシイミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−フェニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド；５−（６−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；および、３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−６−｛３−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニルアミノ｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項９】
キナーゼ活性の阻害が、疾患の病状および／または徴候を予防、阻止または改善し得る、動物における疾患の処置方法であって、該動物に治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記キナーゼが、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣα、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
動物において、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣα、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣのキナーゼ活性が、疾患の病状および／または徴候に寄与する疾患を処置するための医薬の製造を目的とした、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６０／６２６，７８５号、および２００５年８月１９日に出願された米国仮特許出願第６０／７０９，６４８号に優先権の利益を主張する。これらの出願の全開示内容は、参照により本明細書中にその全体が全ての目的に関して包含される。
【背景技術】
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規クラスの化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびに異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性と関係する疾患または障害、特にＡｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣα、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼの異常な活性化を伴う疾患または障害、を処置または予防するためにかかる化合物を使用する方法を提供する。
【０００３】
背景
タンパク質キナーゼは、多様な細胞過程の調節および細胞機能の制御の維持に中心的な役割を果たすタンパク質の大きなファミリーを意味する。一部の、非限定的なこれらのキナーゼのリストには、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）キナーゼ、神経増殖因子受容体キナーゼ、Ｔｒｋ−Ａ、−Ｂおよび−Ｃキナーゼ、ならびに線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ３）キナーゼのような受容体型チロシンキナーゼ；Ａｂｌおよび融合キナーゼＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、ＢＴＫ、Ｂｍｘおよびｃ−ｓｒｃのような非受容体型チロシンキナーゼ；ならびに、Ａｕｒｏｒａ、ｃ−ＲＡＦ、ＳＧＫ、ＭＡＰキナーゼ（例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６など）およびＳＡＰＫ２αおよびＳＡＰＫ２βのようなセリン／スレオニンキナーゼが含まれる。異常なキナーゼ活性は、良性および悪性増殖性疾患、ならびに免疫および神経系の不適切な活性から生じる疾患を含む多くの疾患状態において観察されている。
【０００４】
本発明の新規化合物は、１個以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害し、それにより、キナーゼ関連疾患の処置に有用であると期待される。
【発明の開示】
【０００５】
第一の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008519762.tif 000002
［式中、
Ｕ、ＶおよびＷは、独立して、ＣＲ５およびＮから選択され（ここで、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）；
Ｑは、ＮＲ５およびＣＲ５から選択され（ここで、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）；
Ｌ１は、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−および−ＮＲ５−から選択され（ここで、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−および−ＮＲ５−から選択され（ここで、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）；
ｎは、０および１から選択され；
ｍは、０、１、２、３および４から選択され；
【０００６】
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、任意のアルキル基のメチレンは、所望により、酸素原子により置換されていてよく；
ここで、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシおよびヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ２は、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
【０００７】
Ｒ３は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ４は、水素、−ＸＲ６、−ＸＮＲ５ＸＲ６、−ＸＯＸＲ６および−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６から選択され；ここで、各Ｘは、結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから独立して選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンまたはアルケニレンは、所望により、ヒドロキシで置換されていてよく；Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ６は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＲ７および−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ５（ここで、各Ｘは、結合、Ｃ１−４アルキレンおよびＣ２−４アルケニレンから独立して選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンまたはアルケニレンは、所望によりヒドロキシで置換されていてよく；ここで、各Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；そして、Ｒ７は、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ７の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から選択されるラジカルで置換されていてよい。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよい。］
で示される化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびに、かかる化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。
【０００８】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩を、１個以上の適する賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
第三の局面において、本発明は、キナーゼ活性、特にＡｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣα、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣ（ＮＴＲＫ３）活性の阻害が、疾患の病状および／または徴候を予防、阻止または改善し得る、動物において疾患を処置する方法であって、治療的有効量の、式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を該動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
第四の局面において、本発明は、動物において、キナーゼ活性、特にＡｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣα、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよび／またはＴｒｋＣ（ＮＴＲＫ３）活性が、疾患の病状および／または徴候に寄与する疾患を処置するための医薬の製造を目的とした式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１１】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を製造するための方法を提供する。
【００１２】
発明の詳細な説明
定義
基および他の基の構造要素としての“アルキル”、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシは、直鎖または分枝鎖のどちらかであり得る。Ｃ１−４アルコキシには、メトキシ、エトキシなどが含まれる。ハロ置換アルキルには、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれる。
【００１３】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環構造を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチルであってよく、好ましくはフェニルである。“アリーレン”は、アリール基から誘導された二価ラジカルを意味する。
【００１４】
“ヘテロアリール”は、上記アリールについて定義される通りであり、ここで環メンバーの１個以上がヘテロ原子である。例えば、ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどが含まれる。
【００１５】
“シクロアルキル”は、示された数の環原子を含む、飽和または部分的不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環構造を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００１６】
“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で定義される通りであって、ただし示された環炭素の１個以上が、Ｏ、Ｎ＝、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２〔ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である。〕から選択される部分により置換される、シクロアルキルを意味する。例えば、本発明の化合物を表す本明細書で用いられるＣ３−８ヘテロシクロアルキルには、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルなどが含まれる。
【００１７】
“ハロゲン”（または、ハロ）は、好ましくは、クロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００１８】
“ＢＣＲ−Ａｂｌの変異体”は、野生型配列から１個または複数個のアミノ酸が変化したものを意味する。２２個以上の変異がこれまでに報告されており、Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔが最も一般的である。
【００１９】
“ＮＴＫＲ１”は、ＴｒｋＡタンパク質に相当する遺伝子名であり；“ＮＴＫＲ２”は、ＴｒｋＢタンパク質に相当する遺伝子名であり；そして、“ＮＴＫＲ３”は、ＴｒｋＣタンパク質に相当する遺伝子名である。
【００２０】
“処置する”、“処置”および“処置法”は、疾患および／またはその付帯症状を緩和または軽減する方法を示す。
【００２１】
好ましい態様の説明
本発明は、化合物、組成物、ならびにキナーゼ関連疾患、特にＡｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣα、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ（ＮＴＲＫ３）キナーゼ関連疾患の処置のための方法を提供する。例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌに関係する白血病および他の増殖性疾患を、Ｂｃｒ−Ａｂｌの野生型および変異形の阻害を介して処置することができる。
【００２２】
１つの態様において、式Ｉの化合物に関して、ＷがＣＨであり；Ｌ１が、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−およびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され（ここで、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）；Ｌ２が、結合、−Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−および−ＮＲ５−から選択され（ここで、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択される。）；ｎが、０および１から選択され；ｍが、０、１、２および３から選択され；Ｒ１が、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、任意のアルキル基のメチレンは、所望により、酸素により置換されていてよく；
【００２３】
ここで、Ｒ１の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は、所望により、Ｃ１−６アルキルおよびヒドロキシ−置換−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよび所望により１から３個のＣ１−６アルキルラジカルにより置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルから選択され；Ｒ３が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ４が、水素、−ＸＲ６、−ＸＮＲ５ＸＲ６、−ＸＯＸＲ６および−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６から選択され；ここで、各Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシで置換されていてよく；Ｒ６は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ６の任意のヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ５、−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＲ７および−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ５（ここで、各Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシで置換されていてよく；ここで、各Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択され；そして、Ｒ７は、所望によりジメチルアミノ、ピリミジニル、ピラジニル、ジエチルアミノ−エチル、アミノおよびメチルから選択されるラジカルで置換されていてよいＣ３−１０ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルである。）から独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよい。
【００２４】
他の態様において、Ｌ１が、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および［１，２，４］オキサジアゾールから選択され；Ｌ２が、結合、−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨ−から選択され；ｎが、０および１から選択され；そして、ｍが、０、１および２から選択される。
【００２５】
他の態様において、Ｒ１が、フェニル、インドリルおよびピラゾリルから選択され；ここで、任意のフェニル、インドリルまたはピラゾリルは、所望により、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル−オキシ、ピペラジニル−メチル、ピペリジニル、ピペリジニル−オキシおよびイミダゾリルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ１の任意のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は、メチル、エチル、ヒドロキシおよびヒドロキシ−エチルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよい。
【００２６】
さらなる態様において、Ｒ２が、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよび所望によりメチルにより置換されていてよいイミダゾリルから選択される。
さらなる態様において、Ｒ４が、水素、−ＸＲ６、−ＸＮＲ５ＸＲ６、−ＸＯＸＲ６および−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ６から選択され；ここで、各Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシで置換されていてよく；Ｒ６は、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、フェニル、チアゾリル、ピリジニルおよびシクロペンチルであり；ここで、各Ｒ６は、所望により、メチル、エチル、ヒドロキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ５、−ＸＮＲ５ＸＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＸＲ７および−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ５（ここで、各Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｘの任意のアルキレンは、所望により、ヒドロキシで置換されていてよく；ここで、各Ｒ５は、水素、メチルおよびエチルから独立して選択され；そして、Ｒ７は、ピペラジニル、ピロリジニルおよびモルホリノから選択され；ここで、各Ｒ７は、所望により、ジメチルアミノ、ピリミジニル、ピラジニル、ジエチルアミノ−エチル、アミノおよびメチルから選択されるラジカルで置換されていてよい。）から独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよい。
【００２７】
本発明の好ましい化合物は、下記の実施例および表１に詳しく記載される。
【００２８】
さらに好ましい化合物は、３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ベンズアミド；５−（６−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−アミド；６−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−（６−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；
【００２９】
５−（６−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド；５−（６−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；Ｎ−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−｛２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−プロピオン酸；２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−［２−オキソ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；Ｎ−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
【００３０】
３−（２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）−プロピオン酸；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；３−｛２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−プロピオン酸；
【００３１】
５−｛６−［３−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−ウレイド］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；５−｛６−［３−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−ウレイド］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−［６−（３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−ウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３２】
２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ウレイド｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−ベンズアミド；５−｛６−［３−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニル）−ウレイド］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；５−｛６−［３−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニル）−ウレイド］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；５−｛６−［３−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニル）−ウレイド］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；Ｎ−（４−メチル−３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−アミド；３−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−アミド；３−［３，５−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−アミド；２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニル）−アミド；２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛２−メチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−アミド；
【００３３】
３−［４−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニル）−アミド；３−［３，５−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニル）−アミド；Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；５−［６−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；５−［６−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；  ５−［６−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；５−［６−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド；５−［６−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロー���−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド；
【００３４】
２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；５−［６−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；５−［６−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；５−［７−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；５−［７−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−（７−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；
【００３５】
２，４−ジメチル−５−（７−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−（７−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ］−フェニル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；５−［７−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；５−［７−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；５−［７−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−［５−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；
【００３６】
５−［５−（３−ベンゾイルアミノ−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；５−［５−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；５−［５−（５−ベンゾイルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［６−オキソ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−５−メトキシ−フェニル｝−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−モルホリン−４−イル−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３７】
４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−（６−｛３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−２Ｈ−プラゾール−３−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；３−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；５−（６−｛３−［３−クロロ−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；Ｎ−｛３−［３−（２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（３−フラン−３−イルメチレン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−フェニル］−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；
【００３８】
Ｎ−｛３−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（２−エチル−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−（６−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；４−（６−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル；３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−｛３−［（４−メチルスルファモイル−フェニルアミノ）−メチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ｝−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；Ｎ−［３−（３−｛４−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−｛２−オキソ−３−［（４−スルファモイル−フェニル）−ヒドラゾノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ｝−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−メトキシ−５−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
【００３９】
５−（６−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；Ｎ−｛３−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−５−メトキシ−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−（６−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；３−メチル−Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド；２，４−ジメチル−５−（６−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−フェニルアミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド；Ｎ−（３−｛３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；Ｎ−（３−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［３−（３−｛４−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミド；
【００４０】
２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エトキシ−アミド；２，４−ジメチル−５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド；５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；Ｎ−（３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；５−｛２−オキソ−６−［３−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド；Ｎ−［３−（３−｛４−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；Ｎ−（３−｛３−［３，５−ジメチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド；５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸；５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド；
【００４１】
５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド；３−メチル−Ｎ−（３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−ベンズアミド；５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド；Ｎ−［３−（３−｛４−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−フェニル］−３−メチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［３，５−ジメチル−４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−（３−｛３−［３，５−ジメチル−４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２，４−ジメチル−５−｛６−［３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド；Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ］−ベンズアミド；４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛３−メトキシ−５−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−アミド；Ｎ−［３−（３−ベンジルオキシイミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−フェニル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド；５−（６−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；および、３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−６−｛３−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−フェニルアミノ｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから選択される。
【００４２】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、キナーゼの活性を調節し、それ自体、キナーゼが疾患の病状および／または徴候に寄与する疾患または障害を処置するのに有用である。本明細書に記載の化合物および組成物により阻害され、本明細書に記載の方法が有用であるキナーゼの例には、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣα、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ（ＮＴＲＫ３）キナーゼが含まれるが、それらに限定されない。
【００４３】
アベルソンチロシンキナーゼ（すなわち、Ａｂｌ、ｃ−Ａｂｌ）は、細胞周期の制御、遺伝毒性ストレスに対する細胞応答、およびインテグリンシグナル伝達を介する細胞環境についての情報の伝達に関与する。概して、Ａｂｌタンパク質は、様々な細胞外および細胞内起源からのシグナルを統合し、かつ細胞周期およびアポトーシスに関する決定に影響を与える細胞モジュールとして複雑な役割を果たすことが明らかである。アベルソンチロシンキナーゼには、脱制御されたチロシンキナーゼ活性を有するキメラ融合（癌タンパク質）ＢＣＲ−Ａｂｌまたはｖ−Ａｂｌのようなサブタイプ誘導体が含まれる。ＢＣＲ−Ａｂｌは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の９５％および急性リンパ性白血病の１０％の病因において重要である。ＳＴＩ−５７１（グリベック）は、発癌性ＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性白血病の処置に用いられる。しかしながら、ＣＭＬの急性転化状態にある数名の患者は、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼにおける変異のためにＳＴＩ−５７１に対して耐性である。２２個以上の変異がこれまでに報告されており、最も一般的には、Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔである。
【００４４】
本発明の化合物は、ａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌキナーゼを阻害する。本発明の化合物はまた、野生型ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼおよび変異体ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼを阻害し、それ故に、Ｂｃｒ−ａｂｌ−陽性癌および白血病（とりわけ慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病、そこでとりわけアポトーシス作用機序が発見される。）のような腫瘍疾患の処置に適しており、また、白血病性幹細胞のサブグループに対する効果、ならびに該細胞の除去（例えば、骨髄除去）後のこれらの細胞のインビトロ精製および癌細胞を除去された細胞の再移植（例えば、精製骨髄細胞の再移植）の可能性を示す。
【００４５】
ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）は、非常に一般的に生じる増殖因子であり、それは、血管の平滑筋細胞の癌発症および疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症に見られるような、正常な増殖、また病的細胞増殖の両方に重要な役割を果たす。本発明の化合物は、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）活性を阻害し得、それ故に、神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍、ならびに結腸、胸部および卵巣の腫瘍のような腫瘍疾患の処置に適する。
【００４６】
本発明の化合物を、例えば小細胞肺癌において腫瘍を阻害する物質としてだけでなく、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症のような非悪性増殖性疾患の処置のため、ならびに幹細胞の保護のため、例えば喘息における５−フルオロウラシルのような化学療法剤の血液毒作用に対処するための薬剤としても使用可能である。本発明の化合物を、とりわけＰＤＧＦ受容体キナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用することができる。
【００４７】
本発明の化合物は、移植、例えば同種移植の結果として生じる疾患、とりわけ閉塞性細気管支炎（ＯＢ）、すなわち同種肺移植の慢性拒絶のようなとりわけ組織拒絶の処置に有用な効果を示す。ＯＢのない患者とは対照的に、ＯＢを有する患者はしばしば、気管支肺胞洗浄液中の高濃度ＰＤＧＦを示す。
【００４８】
本発明の化合物はまた、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような、血管平滑筋細胞移動および増殖（ここで、ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ−Ｒがまた、しばしば役割を果たす。）に関係する疾患において有効である。血管平滑筋細胞のインビトロおよびインビボでの増殖または移動に対するこれらの効果およびその結果を、本発明の化合物を投与すること、およびまた、インビボでの機械的損傷後に起こる血管内膜の肥厚へのその効果を調査することにより証明し得る。
【００４９】
ニューロトロフィン受容体のｔｒｋファミリー（ｔｒｋＡまたは“ＮＴＫＲ１”、ｔｒｋＢまたは“ＮＴＫＲ２”、ｔｒｋＣまたは“ＮＴＫＲ３”）は、腫瘍細胞増殖および生存、ならびに分化、移動および転移を制御し得る。
【００５０】
ＮＴＫＲ２（ＴｒｋＢ）タンパク質は、小腸および結腸の神経内分泌型細胞、膵臓のアルファ細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ、ならびに表皮の顆粒層で発現される。ＴｒｋＢタンパク質の発現は、ウイルムス腫瘍および神経芽腫の望まれない進行と関係している。ＴｋｒＢはさらに、癌性前立腺細胞で発現されるが、正常細胞では発現されない。
【００５１】
ＮＴＲＫ３（ＴｒｋＣ）ならびにその密接に関係したＮＴＲＫ１（ＴｒｋＡ）およびＮＴＲＫ２（ＴｒｋＢ）は、例えば受容体、それらのリガンド（神経成長因子、脳由来神経栄養因子、ニューロトロフィン）または両方の上方制御により、癌の発生および進行に関与する（Rubin and Segal, 2003, Nakagawara, 2001）。ＮＴＲＫ２および／またはそのリガンドであるＢＤＮＦの高発現が、膵臓癌および前立腺癌、ウイルムス腫瘍および神経芽腫において見出されている。さらに、ＮＴＲＫ３の高発現は、とりわけ脳転移を有する場合の黒色腫の特徴である。多くの場合に、高Ｔｒｋ発現が、侵攻性腫瘍動態、予後不良および転移と関係がある。
【００５２】
ＮＴＲＫ２は、細胞とそのマトリックスとの結合の喪失により誘導されるアポトーシスとして定義されるアノイキス（anoikis）の可能性のある阻害剤である。ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ／タンパク質キナーゼＢシグナリング軸を活性化することにより、ＮＴＲＫ２は、３次元培養での非形質転換上皮細胞の生存を促進し、免疫不全マウスにおける腫瘍形成およびそれらの細胞の転移を誘導することが明らかにされた。
【００５３】
遺伝的異常、すなわちＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３の両方が関与する点変異および染色体再配列が、様々な癌タイプで発見されている。チロシンキナーゼにおける点変異を同定するためのキノーム−ワイド（kinome-wide）法において、ＮＴＲＫ２およびＮＴＲＫ３変異は両方とも、結腸直腸癌を有する患者由来の細胞系および一次試料で発見された（Manning et al., 2002, Bardelli et al., 2003）。様々な変異のさらなる確認は、この分析では示されなかったが、転移の調節におけるＴｒｋファミリーメンバーの関わりが、結腸直腸癌のこの観察の機能的関連性を示唆する。
【００５４】
さらに、ＮＴＲＫ１およびＮＴＲＫ３の両方が関与する染色体転座は、いくつかの異なる腫瘍タイプで発見されている。ＮＴＲＫ１および一連の異なる融合パートナー（ＴＰＭ３、ＴＰＲ、ＴＦＧ）が関与する遺伝子再構成は、一部の甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）の特徴である（Tallini, 2002）。さらに、分泌系乳癌（secretary breast cancer）、小児線維肉腫および先天性中胚葉性腎腫が、線維芽細胞、造血細胞および乳房上皮細胞を含むいくつかの異なる細胞系において構成的キナーゼ活性および形質転換能を有することが示されたＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３融合遺伝子を生じる染色体再配列ｔ（１２；１５）と関係することが明らかにされている（Euhus et al., 2002, Tognon et al., 2002, Knezevich et al., 1998b, Knezevich et al., 1998a）。
【００５５】
ｔｒｋ受容体のシグナル伝達経路下流は、Ｓｈｃ、活性化Ｒａｓ、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２遺伝子、ならびにＰＬＣ−γ伝達経路を介するＭＡＰＫ活性化のカスケードに関係する（Sugimoto et al., 2001）。
【００５６】
ＴｅｃファミリーキナーゼであるＢｍｘ（非受容体型タンパク質−チロシンキナーゼ）は、哺乳動物上皮癌細胞の増殖を制御する。
【００５７】
血清およびグルココルチコイドにより調節されるキナーゼ（ＳＧＫ）の活性は、不安定なイオンチャネル活性、特にナトリウムおよび／またはカリウムチャネルの活性に関係し、本発明の化合物は、高血圧の処置に有用であり得る。
【００５８】
ある異常な増殖状態は、ｒａｆ発現と関係すると考えられ、それ故に、ｒａｆ発現の阻害に応答すると考えられる。異常に高レベルのｒａｆタンパク質の発現はまた、形質転換および異常な細胞増殖に関与する。これらの異常な増殖状態はまた、ｒａｆ発現の阻害に応答すると考えられる。例えば、ｃ−ｒａｆタンパク質の発現は、全ての肺癌細胞株の６０％が、異常に高いレベルのｃ−ｒａｆ ｍＲＮＡおよびタンパク質を発現することが報告されているため、異常な細胞増殖に役割を果たすと考えられる。異常な増殖状態のさらなる例は、癌、腫瘍、過形成、肺線維症、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管形成術後の狭窄または再狭窄のような血管における平滑筋細胞増殖のような過剰増殖性疾患である。ｒａｆが一部である細胞シグナル伝達経路はまた、例えば組織移植拒絶、内毒素性ショック、および糸球体腎炎のようなＴ細胞増殖（Ｔ細胞活性化および増殖）により特徴付けられる炎症性疾患に関与する。
【００５９】
ヒトリボソームＳ６タンパク質キナーゼのファミリーは、少なくとも８個のメンバー（ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、ＲＳＫ４、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋおよびｐ７０Ｓ６ Ｋｂ）から成る。リボソームタンパク質であるＳ６タンパク質キナーゼは、重要な多面的機能を果たし、中でも、タンパク質生合成中のｍＲＮＡの翻訳制御において重要な役割を果たす（Eur. J. Biochem 2000 November; 267(21): 6321−30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1):100−9, Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999;151(1−2):65−77）。Ｓ６リボソームタンパク質のｐ７０Ｓ６によるリン酸化はまた、細胞移動（Immunol. Cell Biol. 2000 August;78(4):447−51）および細胞増殖（（Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101−27）の調節に関与しており、それ故に、腫瘍転移、免疫応答および組織修復、ならびに他の疾患状態において重要であり得る。
【００６０】
Ｆｌｔ３は、タイプＩＩＩ 受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーである。Ｆｌｔ３（ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ）はまた、ＦＬｋ−２（胎児肝臓キナーゼ２）としても公知である。Ｆｌｔ３遺伝子の異常な発現は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＡＭＬ／３血球系骨髄異形成（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む、大人および小児の両方の白血病で報告されている。Ｆｌｔ３受容体の活性化変異が、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）を有する患者の約３５％で発見されており、予後不良と関係する。最も一般的な変異には、アスパラギン８３５での点変異を有する患者のさらに５−１０％が有する、膜近傍ドメイン内でのインフレーム重複が含まれる。これらの変異の両方は、Ｆｌｔ３のチロシンキナーゼ活性の構成的活性化、その結果のリガンドの不存在における増殖および生存シグナルと関係する。前記受容体の変異型を発現する患者は、回復の見込みが減少することが示されている。故に、ヒト白血病および骨髄異形成症において過活性化（変異）Ｆｌｔ３キナーゼ活性が果たす役割についての証拠が蓄積されている。
【００６１】
本発明の化合物はまた、ＳＣＦ受容体（ｋｉｔ）自己リン酸化およびＭＡＰＫキナーゼ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）のＳＣＦ刺激による活性化を阻害するような、幹細胞因子（ＳＣＦ、ｃ−ｋｉｔリガンドまたはｓｔｅｅｌ因子としても公知）が関与する細胞過程を阻害する。ＭＯ７ｅ細胞は、増殖に関してＳＣＦに依存するヒト前巨芽球性（promegakaryocytic）白血病細胞株である。本発明の化合物は、ＳＣＦ受容体の自己リン酸化を阻害し得る。
【００６２】
Ａｕｒｏｒａ−２は、結腸腫瘍、乳癌および他の固形腫瘍のようなヒト癌に関与しているセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。このキナーゼは、細胞周期を調節するタンパク質リン酸化事象に関与すると考えられている。特に、Ａｕｒｏｒａ−２は、細胞分裂中の染色体の正確な分離を制御する役割を果たし得る。細胞周期の調節の失敗は、細胞増殖および他の異常をもたらし得る。ヒト結腸癌組織において、ａｕｒｏｒａ−２タンパク質は、過剰発現されることが発見されている。
【００６３】
セリン／スレオニンキナーゼのＡｕｒｏｒａファミリー［Ａｕｒｏｒａ−Ａ（“１”）、Ｂ（“２”）およびＣ（“３”）］は、細胞増殖に必須である。これらのタンパク質は、染色体分離、紡錘体機能および細胞質分裂に関与し、腫瘍形成と関係する。全てのＡｕｒｏｒａファミリーメンバーの上昇レベルが、広範な腫瘍細胞株で観察される。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、多くのヒト腫瘍で過剰に発現され、このことは、哺乳動物腫瘍における染色体不安定性と関係することが報告される。例えば、ａｕｒｏｒａ Ａキナーゼの異常な活性は、結腸直腸癌、胃癌、ヒト膀胱癌および卵巣癌と関係し、Ａｕｒｏｒａ−Ａの高レベルが、腎臓癌、頸部癌、神経芽腫、黒色腫、リンパ腫、膵臓腫瘍および前立腺腫瘍細胞系においても報告されている。Ａｕｒｏｒａ−Ｂも、複数のヒト腫瘍細胞系、例えば、白血病細胞癌および結腸直腸癌において高発現される。通常、生殖細胞でのみ見出されるＡｕｒｏｒａ−Ｃも、高い割合で原発性結腸直腸癌において、および子宮頸部腺癌細胞および乳癌細胞を含む様々な腫瘍細胞系において過剰に発現される。Ａｕｒｏｒａキナーゼの公知の機能に基づき、それらの活性の阻害は、細胞周期停止を導く有糸分裂の崩壊となるはずである。故に、インビボにおいて、Ａｕｒｏｒａ阻害剤は、腫瘍増殖を遅延させ、退縮をもたらす。
【００６４】
Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２の不活性化は、損傷ＤＮＡによりもたらされるＧ２／Ｍ停止を排除し、結果得られるチェックポイント欠損細胞を、ＤＮＡ損傷事象による細胞死に感受性とする。癌細胞は、Ｇ２／Ｍチェックポイントの排除に対して正常細胞よりも感受性であるため、結果としてＧ２／Ｍチェックポイントの排除およびＤＮＡ損傷事象による癌細胞の細胞死を改善する、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２またはＣｈｋ１およびＣｈｋ２を阻害する化合物に大きな関心がある。
【００６５】
多様な病状および状態が、哺乳動物Ｓｔｅｒｉｌｅ ２０様キナーゼ、“Ｍｓｔ１”および“Ｍｓｔ２”またはそれらの組み合わせの活性を調節することにより仲介され、骨粗鬆症、骨減少症、パジェット病、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症および腫瘍増殖を含む疾患を処置または予防し得ると考えられる。
【００６６】
ＰＫＡまたはサイクリックＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、ＰＫＢまたはＡｋｔ、およびＰＫＣとして公知のキナーゼは全て、腫瘍形成に関与するシグナル伝達経路において重要な役割を果たす。これらのキナーゼの活性を阻害し得る化合物は、癌のような異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患の処置に有用であり得る。
【００６７】
Ｒｈｏキナーゼ（Ｒｏｃｋ−ＩＩ）は、血管収縮、血小板凝集、気管支平滑筋収縮、血管平滑筋増殖、血管内皮増殖、ストレスファイバー形成、心肥大、Ｎａ／Ｈ交換輸送系活性化、アデューシン活性化（adducing activation）、高眼圧症、勃起障害、早産、網膜症、炎症、免疫疾患、ＡＩＤＳ、受精卵の受精および着床、骨粗鬆症、脳機能障害、消化管へのバクテリアの感染などに関与する。
【００６８】
Ａｘｌは、白血病および胃癌を含む様々な他の癌のような多くの疾患状態と関係がある受容体型チロシンキナーゼである。
【００６９】
ブルートンのチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｂリンパ球分化に重要である。非受容体チロシンキナーゼのＢｔｋファミリーには、Ｂｔｋ／Ａｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ／Ｅｔｋ、およびＴｅｃが含まれる。Ｂｔｋファミリーキナーゼは、様々な細胞過程において中心的な役割を果たすが、多様な調節的役割を果たす。それらは、細胞増殖、分化およびアポトーシスをもたらす細胞外刺激に応答してシグナル伝達に参加する。このキナーゼファミリーの異常な活性は、免疫不全症および様々な癌と関係する。
【００７０】
線維芽細胞増殖因子受容体３は、骨増殖における負の調節作用および軟骨細胞増殖の阻害に影響することが明らかにされた。致死性異形成症は、線維芽細胞増殖因子受容体３における様々な変異によりもたらされ、１つの変異であるＴＤＩＩ ＦＧＦＲ３は、細胞周期阻害剤の発現、増殖停止および異常な骨の発達をもたらす、転写因子Ｓｔａｔ１を活性化する恒常的チロシンキナーゼ活性を有する（Su et al., Nature, 1997, 386, 288−292）。ＦＧＦＲ３はまた、しばしば、多発性骨髄腫型癌で発現される。
【００７１】
Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072−2078およびP. Lin (1998) PNAS 95, 8829−8834は、腫瘍増殖および血管形成の阻害、ならびにまた、乳癌および黒色腫異種移植モデルにおけるＴｉｅ−２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインのアデノウイルス感染または注入中の肺転移の減少を示している。Ｔｉｅ２阻害剤を、血管形成が不適当に起こる（すなわち、糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性、リウマチ性関節炎、小児血管腫および癌による慢性血管形成において）状態において用いることができる。
【００７２】
キナーゼであるｃ−Ｓｒｃは、多くの受容体の発癌シグナルを伝達する。例えば、腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現は、ｃ−ｓｒｃの恒常的活性化をもたらし、それは悪性細胞に特徴的であるが、正常細胞には存在しない。一方、ｃ−ｓｒｃの発現を欠くマウスは、破骨細胞機能におけるｃ−ｓｒｃの重要な関与および関連疾患に関与する可能性を示す骨硬化症表現型を表す。
【００７３】
上記に従い、本発明はさらに、そのような処置を必要とする対象において、上記の疾患または障害の何れかを予防または処置するための方法であって、治療的有効量（下記の“投与および医薬組成物”を参照のこと）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該対象に投与することを含む方法を提供する。上記の使用の全てに関して、必要な投与量は、投与方法、処置すべき特定の状態および望まれる効果に依存して変わるだろう。
【００７４】
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、常套法および当技術分野で公知の許容される方法の何れかにより、単独でかまたは１個以上の治療剤と組み合わせて、治療的有効量で投与され得る。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、用いる化合物の有効性および他の因子に広く依存して変化し得る。一般的に、満足のいく結果は、体重１ｋｇ当たり約０．０３から２．５ｍｇの１日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される１日投与量は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲で、都合よくは、例えば１日４回までの分割用量でまたは遅延形態で投与される。経口投与に適する単位投与量形態には、約１から５０ｍｇの活性成分が含まれる。
【００７５】
本発明の化合物を、何らかの慣用的経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で、または局所的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻形態もしくは坐剤形態で、医薬組成物として投与することができる。遊離型または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせて含む医薬組成物を、混合、造粒またはコーティング法により常套法で製造することができる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコールと共に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得、錠剤についてはまた、ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；要すれば、ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤が含まれる。注射用組成物は、水性等張液または懸濁液であり得、そして坐剤を、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製することができる。前記組成物は、滅菌され得、そして／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤のようなアジュバント、溶液プロモーター（solution promoter）、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含む。さらに、それらは、他の治療的に価値のある物質を含んでいてもよい。経皮投与に適する剤形には、有効量の本発明の化合物と担体が含まれる。担体には、宿主の皮膚を通過するのを補助するために、吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により長時間制御された予定速度で宿主の皮膚へ化合物を送達するため速度制御バリアを含む包帯形態であり、そして皮膚にそのデバイスを固定する手段である。マトリックス経皮製剤を、用いることもできる。例えば皮膚および眼への局所適用に適する製剤は、好ましくは、当技術分野で周知の水溶液、軟膏、クリームまたはジェルである。そのようなものには、溶解剤、安定化剤、等張性増強剤、緩衝液および保存剤が含まれ得る。
【００７６】
本発明の化合物を、治療的有効量で、１個以上の治療剤（薬学的組合せ剤）と併用投与することができる。例えば相乗効果が、他の免疫調節剤または抗炎症剤で得られ、例えばシクロスポリン、ラパマイシン、もしくはアスコマイシン、またはその免疫抑制類似体、例えばシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、もしくは同様の化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナル、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制抗体、とりわけ白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８もしくはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、またはＣＴＬＡ４１ｇのような他の免疫調節化合物と組み合わせて用いるとき、得られる。本発明の化合物を他の治療剤と合わせて投与するとき、共投与される化合物の投与量は、もちろん、用いる共薬剤の種類、用いる特定の薬剤、処置される状態などに依存して変わるだろう。
【００７７】
本発明はまた、薬学的組合せ剤、例えば、ａ）遊離型または薬学的に許容される塩形態の、本明細書中に開示される本発明の化合物である第一の薬物、およびｂ）少なくとも１個の共薬剤を含むキットを提供する。前記キットは、その投与のための指示書を含み得る。
【００７８】
本明細書で用いる用語“共投与”または“併用投与”などは、一人の患者に対して選択された複数の治療剤の投与を含むことを意味し、前記薬剤が、同じ投与経路でまたは同時に投与されることを要しない処置レジメンを含むことを意図する。
【００７９】
本明細書で用いる用語“薬学的組合せ剤”は、２個以上の活性成分の混合または組み合わせの結果もたらされる製品を意味し、活性成分の固定された組合せ剤および固定されていない組合せ剤の両方が含まれる。用語“固定された組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬物の両方が、患者に対して単一体または単一投与量の形態で同時に投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬物の両方が、患者に対して別個のものとして、同時に、共にまたは特定の時間制限なく連続して投与されることを意味し、かかる投与は、患者の体内に２個の化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３個以上の活性成分の投与にも適用される。
【００８０】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造のための方法を含む。記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終産物において望まれるとき、反応におけるそれらの望まない参加を避けるために、その保護が必要とされ得る。慣用の保護基を、標準的方法（例えばT.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの、“Protective Groups in Organic Chemistry”、John Wiley and Sons, 1991を参照のこと）に従い、用いることができる。
【００８１】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ４は、２−ビニル−１Ｈ−ピロリル誘導体である。）を、下記の反応スキームＩに記載の通りに製造することができる：
【化２】
2008519762.tif 000003
式中、Ｌ１、Ｌ２、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、発明の概要にて式Ｉに定義の通りである。ピロリルは、発明の概要にてＲ４に定義の通りさらに置換され得る（反応スキームＩには示さず。）。式Ｉの化合物を、式２の化合物と式３の化合物を、適する塩基（例えば、ピペリジンなど）および適する溶媒（例えば、エタノールなど）の存在下で反応させることにより製造することができる。反応を、約５０℃から約１２０℃の範囲の温度で行い、約１０時間までで完了し得る。
【００８２】
式Ｉの化合物の合成の詳細な例は、下記の実施例に記載されている。
【００８３】
本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物を、化合物の遊離塩基形態と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、化合物の遊離酸形態と薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造することができる。
【００８４】
あるいは、本発明の化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を用いて製造することができる。
【００８５】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基を、対応する塩基付加塩形態または酸付加塩形態からそれぞれ製造することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物を、適する塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物を、適する酸（例えば、塩酸など）と処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【００８６】
非酸化形態の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、適する不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、含水ジオキサンなど）中、０から８０℃にて、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）と処理することにより製造することができる。
【００８７】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に公知の方法により製造することができる（例えば、さらに詳しくは、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグを、本発明の非誘導体化化合物を適するカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロライデート（acyloxyalkylcarbanochloridate）、パラ−ニトロフェニルカルボネートなど）と反応させることにより製造することができる。
【００８８】
本発明の化合物の被保護誘導体を、当業者に公知の方法で作製することができる。保護基の構築およびそれらの除去に用い得る技術の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に記載されている。
【００８９】
本発明の化合物を、本発明の方法中、溶媒和物（例えば、水和物）として都合よく製造、または形成することができる。本発明の化合物の水和物を、水溶液／有機溶媒混合物から、ダイオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて再結晶することにより都合よく製造することができる。
【００９０】
本発明の化合物を、本化合物のラセミ混合物と光学活性分解剤を反応させ、一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、そのジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分解を、本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行い得るとき、解離可能な複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）が好ましい。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、そしてこれらの相違を利用して容易に分離され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解性の相違をもとにした分離／分解技術により分離され得る。その後、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらすことのない何らかの実用的手段により、分解剤と共に回収する。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分解に適用可能な技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, RacematesおよびResolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に記載されている。
【００９１】
まとめると、式Ｉの化合物を、
（ａ）反応スキームＩの工程；および
（ｂ）所望により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程；
（ｃ）所望により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換する工程；
（ｄ）所望により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換する工程；
（ｅ）所望により、本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換する工程；
（ｆ）所望により、異性体の混合物から本発明の化合物の個々の異性体に分解する工程；
（ｇ）所望により、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する工程；ならびに
（ｈ）所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換する工程
を含む方法により作製することができる。
【００９２】
出発物質の製造について特に記載がない限り、該化合物は公知であるか、または当技術分野で公知の方法と同様にもしくは下記の実施例に記載の通りに製造することができる。
【００９３】
当業者は、上記の変換は、本発明の化合物の製造方法の単なる典型であること、および他のよく知られた方法を、同様に用いることができることを理解する。
【実施例】
【００９４】
実施例
本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造を説明する下記の実施例によりさらに説明されるが、それらに限定されない。
【００９５】
実施例１
３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３】
2008519762.tif 000004
【００９６】
（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（１）の合成
丸底フラスコを、３−ニトロフェニルボロン酸（４．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）、乾燥モレキュラーシーブ（５ｇ）、酢酸銅（１．９５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で充たす。トリエチルアミン（８．７ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで４−フルオロ−３−ニトロアニリン（２．２７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合物を、周囲温度で３日間撹拌する。混合物を、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３）により精製し、所望の生成物を得る：１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.79−7.37 (m, 1 H), 7.73−7.70 (m, 1 H), 7.56−7.49 (m, 4 H); LC−MS: 278.3 (MH＋)。
【００９７】
２−［２−ニトロ−４−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−マロン酸ジメチルエステル（２）の合成
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中、鉱物油中６０％のＮａＨ（３００ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、マロン酸ジメチル（８５１μＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、１０分間、６０℃に加熱し、その後、（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（６８６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加する前に周囲温度に冷却する。得られる混合物を、３時間、６０℃に加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配）により精製し、所望の生成物を得る：１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ .7.94(s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.51−7.47 (m, 1 H), 7.44−7.40 (m, 2 H); 7.32−7.28 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.83 (s, 6H); LC−MS: 390.3 (MH＋)。
【００９８】
２−ニトロ−４−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸（３）の合成
酢酸（２．５ｍＬ）中、２−［２−ニトロ−４−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−マロン酸ジメチルエステル（８００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６Ｎ ＨＣｌ（２．６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、一晩（約１５時間）１１０℃に加熱する。全ての溶媒を、蒸発乾固させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる：LC−MS: 318.3 (MH＋), 340.3 (MNa＋)。
【００９９】
６−（３−アミノ−フェニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４）の合成
酢酸（５ｍＬ）中、２−ニトロ−４−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸（３１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ）を添加する。混合物を、一晩、Ｐａｒｒシェーカー（６０ｐｓｉ）上にかける。触媒をろ過し、溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝９：１）により精製し、所望の生成物を得る：１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ .6.90 (s, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 6.65−6.60 (m, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 6.4 (d, 1 H); 6.23 (d, 1H), 3.37 (s, 2H); LC−MS: 240.4 (MH＋)。
【０１００】
３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５）の合成
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、６−（３−アミノ−フェニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸（５３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、一晩周囲温度で撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および塩水で洗浄する。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる：LC−MS: 492.1 (MH＋)。
【０１０１】
３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（６）の合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、粗、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピロール−２−カルボキシアルデヒド（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２時間、８０℃まで加熱する。全ての溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物を、ｐｒｅｐ−ＬＣ／ＭＳにより精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩形態で得る：１H NMR (400 MHz, DMSO) δ .10.78 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.43 (s, 3 H); 8.16 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.51−7.47 (m, 2 H), 7.29−7.24 (m, 3 H), 6.89−6.85 (m, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.73−6.70 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.32−6.29 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H); LC−MS: 569.3 (MH＋)。
【０１０２】
実施例２
Ｎ−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ベンズアミド
【化４】
2008519762.tif 000005
【０１０３】
２：１ ＣＨ２Ｃｌ２−１，４−ジオキサン混合物（３０ｍｌ）中、６−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で２時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加する。沈殿を集め、水で洗浄し、粗Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンズアミドを得る。エタノール（２ｍｌ）中、このベンズアミド（２０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（７．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジンを２滴添加する。８０℃で４時間撹拌し、その後室温に冷却する。沈殿を真空ろ過により集め、少量の冷エタノールで洗浄し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、０．０５％ ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出）により精製し、所望の化合物をオレンジ色固体として得る：１H NMR (DMSO−d６) δ 6.34(s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J＝8.4 Hz), 7.53 (t, 2H, J＝7.8 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.96 (d, 2H, J＝7.8 Hz), 10.29 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 13.23 (s, 1H); LC−MS: 330.1 (MH＋)。
【０１０４】
実施例３
５−（６−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド
【化５】
2008519762.tif 000006
【０１０５】
エタノール（８ｍｌ）中、Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ベンズアミド（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジンを４滴添加する。８０℃で２０時間撹拌し、その後、室温に冷却する。沈殿を真空ろ過により集め、少量の冷エタノールで洗浄し、粗５−（６−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を得る。その後、このカルボン酸（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解する。この反応液にまた、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加する。２時間撹拌し、濃縮する。所望の化合物を、ＨＰＬＣ精製後に得る：１H NMR (DMSO−d６) δ 1.24 (t, 6H, J＝7.2 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.20−3.24 (m, 6H), 3.57 (q, 2H, J＝5.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J＝6.6 Hz), 7.53 (t, 2H, J＝7.2 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.58−7.61 (m, 2H), 7.73−7.77 (m, 2H), 7.96 (d, 2H, J＝7.8 Hz), 9.32 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 13.60 (s, 1H); LC−MS: 500.2 (MH＋)。
【０１０６】
実施例４
３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化６】
2008519762.tif 000007
【０１０７】
１−（３−ニトロ−フェニル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−尿素（７）の合成
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、６−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソシアナト−３−ニトロ−ベンゼン（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で１時間撹拌し、沈殿を真空ろ過により集め、エタノールで洗浄し、所望の化合物を淡黄色固体として得る。LC−MS: 313.1 (MH＋)。
【０１０８】
１−（３−アミノ−フェニル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−尿素（８）の合成
１−（３−ニトロ−フェニル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−尿素（０．２３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ−ＭｅＯＨの混合物中に溶解する。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、０．１０ｇ）を添加する。反応液を、水素バルーン下に置き、室温で２０時間撹拌する。触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、１−（３−アミノ−フェニル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−尿素を得る。LC−MS: 283.1 (MH＋)。
【０１０９】
３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ウレイド］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（９）の合成
１−（３−アミノ−フェニル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−尿素（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解する。この溶液に、３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸（７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間撹拌し、その後濃縮する。３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ウレイド］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、ＨＰＬＣ精製後に得る。LC−MS: 535.2 (MH＋)。
【０１１０】
３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ウレイド｝−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１０）の合成
上記で得られたベンズアミド（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、ピペリジン２滴の存在下で、８０℃で１２時間、エタノール（２ｍｌ）中、１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と反応させる。濃縮し、所望の化合物を、ＨＰＬＣ精製後に得る：１H NMR (DMSO−d６) 2.20 (s, 3H), 6.32 (q, 1H, J＝2.4 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H, J１＝9.0 Hz, J２＝2.4 Hz), 7.22 (d, 1H, J＝8.4 Hz), 7.28−7.31 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J＝2.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J＝7.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J＝9.0 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 13.21 (s, 1H); LC−MS: 612.1(MH＋)。
【０１１１】
実施例５
２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−アミド
【化７】
2008519762.tif 000008
【０１１２】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−アミノ−フェニル）−ベンズアミド（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応駅を２０時間撹拌し、濃縮する。残渣を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出）により精製し、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−アミドをオフホワイト色固体として得る。その後、このアミド（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ピペリジン２滴の存在下、８０℃で２０時間、エタノール（２ｍｌ）中、１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と共に加熱する。混合物を濃縮し、所望の化合物を、ＨＰＬＣ精製後に得る：１H NMR (DMSO−d６) δ 6.41 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, J＝7.8 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.48−7.51 (m, 3H), 7.54 (t, 2H, J＝7.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J＝6.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J＝8.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J＝8.4 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J＝7.2 Hz), 8.33 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 13.38 (s, 1H); LC−MS: 449.1 (MH＋)。
【０１１３】
実施例６
６−（３−アミノ−フェニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８】
2008519762.tif 000009
【０１１４】
エチレングリコールジメチルエーテル（１ｍｌ）中、６−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、１，３−ジアミノフェニレン（４．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（２．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、密閉容器中、８５℃で２０時間加熱する。冷却後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出）により精製し、所望の化合物を赤色固体として得る：１H NMR (DMSO−d６) δ 5.21 (bs, 2H), 6.14 (d, 1H, J＝7.2 Hz), 6.27−6.32 (m, 2H), 6.37−6.40 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J＝8.0 Hz), 6.68−6.70 (m, 1H), 6.90 (t, 1H, J＝7.2 Hz), 7.22−7.26 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J＝8.0 Hz), 7.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 13.14 (s, 1H); LC−MS: 317.2 (MH＋)。
【０１１５】
実施例７
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド
【化９】
2008519762.tif 000010
【０１１６】
（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（１１）の合成
ＤＭＦ（８ｍｌ）中、３−ニトロ−フェニルアミン（１．８２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散、０．５３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を添加する。反応液をこの温度で１５分間撹拌する。その後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中、１，３−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（０．７０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり添加する。さらに３０分間撹拌後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぐ。それにより形成した沈殿を、真空ろ過により集める。所望の化合物を、沈殿のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチルにより溶出）精製後に得る。１H NMR (CDCl３) δ 6.77 (dd, 1H, J１＝10 Hz, J２＝10.6 Hz), 7.11 (d, 1H, J＝8.8 Hz), 7.35−7.41 (m, 1H), 7.49−7.59 (m, 2H), 7.99 (dt, 1H, J1＝8.0 Hz, J2＝2.0 Hz), 8.09 (t, 1H, J＝2.0 Hz), 8.35 (bs, 1H); LC−MS: 278.0 (MH＋)。
【０１１７】
２−［２−ニトロ−３−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−マロン酸ジメチルエステル（１２）の合成
ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散、０．２６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、マロン酸ジメチル（１．４３ｇ、１１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応液を室温で１時間撹拌する。その後、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応液を８０℃にし、２０時間撹拌する。それを、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（３０ｍｌ×３）。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＮａｓＳＯ４で乾燥させる。所望の化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチルにより溶出）による粗生成物の精製後に得る：LC−MS: 390.0 (MH＋)。
【０１１８】
［２−ニトロ−３−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸（１３）の合成
２−［２−ニトロ−３−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−マロン酸ジメチルエステル（１．２６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸（１００ｍｌ）中、１１０℃で１０時間加熱する。その後、室温に冷却する；それにより形成した沈殿を、真空ろ過により集め、所望の化合物を得る：LC−MS: 318.0 (MH＋)。
【０１１９】
［２−ニトロ−３−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（１４）の合成
［２−ニトロ−３−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸（０．７９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌ濃Ｈ２ＳＯ４の存在下、２時間、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中で還流する。その後、濃縮し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出する（３０ｍｌ×３）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮後に所望の化合物を得る：１H NMR (CDCl３) δ 1.29 (t, 3H, J＝7.2 Hz), 3.92 (s, 2H), 4.20 (q, 2H, J＝7.2 Hz), 6.89 (d, 1H, J＝6.0 Hz), 7.34−7.41 (m, 2H), 7.44−7.52 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J＝7.6 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.17 (s, 1H); LC−MS: 346.0 (MH＋)。
【０１２０】
［２−アミノ−３−（３−アミノ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（１５）の合成
エタノール（５０ｍｌ）中、［２−ニトロ−３−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（０．６２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、０．５０ｇ）を添加する。それを、水素バルーン下に置き、２０時間撹拌する。触媒をろ過し、溶媒を取り出し、所望の化合物を得る：LC−MS: 286.1 (MH＋)。
【０１２１】
７−（３−アミノ−フェニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１６）の合成
［２−アミノ−３−（３−アミノ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸中、３０分間還流する。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化する。その後、混合物を酢酸エチルで抽出する（３０ｍｌ×３）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％ＮＨ３含有酢酸エチル−メタノールで溶出）により精製し、所望の化合物を得る。１H NMR (DMSO−d６) δ 4.93 (s, 2H), 6.06 (d, 1H, J＝6.8 Hz), 6.14 (d, 1H, J＝8.0 Hz), 6.21 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J＝7.2 Hz), 6.85 (t, 2H, J＝8.0 Hz), 6.97 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J＝8.0 Hz), 9.96 (s, 1H); LC−MS: 240.1 (MH＋)。
【０１２２】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（１７）の合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、７−（３−アミノ−フェニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸（１１３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１２時間撹拌し、濃縮する。残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、所望の化合物を得る：LC−MS: 456.2 (MH＋)。
【０１２３】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド（１８）の合成
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ピペリジン２滴の存在下、１２時間、エタノール（２ｍｌ）中、１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と共に加熱する。その後、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製し、所望の化合物を得る：１H NMR (DMSO−d６) δ 2.40−2.48 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.96−3.08 (m, 4H), 3.36−3.46 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J＝7.8 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J＝7.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J＝7.2 Hz), 7.19 (t, 1H, J＝7.8 Hz), 7.24 (d, 1H, J＝7.8 Hz), 7.30 (t, 1H, J＝7.8 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J＝7.8 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J＝7.8 Hz), 10.13 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 13.36 (s, 1H); LC−MS: 533.2 (MH＋)。
【０１２４】
実施例８
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド
【化１０】
2008519762.tif 000011
【０１２５】
２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（１９）の合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、マロン酸ジメチル（６．２４ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．５１ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２，４−ジフルオロニトロベンゼン（５．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、室温で１時間撹拌し、その後、６０℃にする。１時間撹拌後、室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出する（８０ｍｌ×２）。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮する。所望の化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチルで溶出）精製後に得る：１H NMR (CDCl３) δ 3.82 (s, 6H), 5.40 (s, 1H), 7.18−7.26 (m, 2H), 8.16 (dd, 1H, J１＝4.8 Hz, J２＝8.8 Hz); LC−MS: 272.1 (MH＋)。
【０１２６】
２−［２−ニトロ−５−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−マロン酸ジメチルエステル（２０）の合成
ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中、３−ニトロ−フェニルアミン（２．０８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散、０．６０ｇ、１５ｍｏｌ）を添加する。反応液をこの温度で３０分間撹拌する。その後、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中、２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（１．３６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり添加する。反応液を８０℃で２４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍｌ）中に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出する（１００ｍｌ×３）。不溶性物質をろ過により除く。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮する。所望のエステルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチルにより溶出）精製後に得る：LC−MS: 390.1 (MH＋)。
【０１２７】
［２−ニトロ−５−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸（２１）
の合成
６Ｎ塩酸（２０ｍｌ）中、２−［２−ニトロ−５−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−マロン酸ジメチルエステル（０．６８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１０時間加熱する。その後、室温に冷却し、混合物を酢酸エチルで抽出する（１００ｍｌ×３）。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、粗［２−ニトロ−５−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸を得る：LC−MS: 318.0 (MH＋)。
【０１２８】
［２−ニトロ−５−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（２２）の合成
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中、［２−ニトロ−５−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、濃縮する前に、０．２ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４の存在下、３時間還流する。残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出する（３０ｍｌ×３）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、［２−ニトロ−５−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸エチルエステルを得る：LC−MS: 346.0 (MH＋)。
【０１２９】
［２−アミノ−５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（２３）の合成
メタノール（１０ｍｌ）中、［２−ニトロ−５−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、０．１ｇ）を添加する。反応液を水素バルーン下に置き、２０時間撹拌する。触媒をろ過し、溶媒を除去し、所望の化合物を得る。LC−MS: 286.1 (MH＋)。
【０１３０】
５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２４）の合成
上記で得られたアミンを、１Ｎ塩酸中、３０分間還流する。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化する。混合物を、酢酸エチルで抽出する（３０ｍｌ×３）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５％ＮＨ３含有酢酸エチル−メタノールで溶出）で精製し、所望の化合物を得る。分析試料を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏで溶出）により精製した：１H NMR (DMSO−d６) δ 3.44 (s, 2H), 6.41 (d, 1H, J＝8.0 Hz), 6.61 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J＝8.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J＝8.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J＝8.8 Hz), 6.99 (s, 1H), 7.10 (t, 2H, J＝8.0 Hz), 7.99 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H); LC−MS: 240.1 (MH＋)。
【０１３１】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（２５）の合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、５−（３−アミノ−フェニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１２時間撹拌し、濃縮する。残渣をＨＰＬＣにより精製し、所望の化合物を得る：LC−MS: 456.2 (MH＋)。
【０１３２】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−フェニル｝−ベンズアミド（２６）の合成
エタノール（２ｍｌ）中、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２滴のピペリジンを添加する。反応液を、１２時間還流し、その後濃縮する。所望の化合物を、ＨＰＬＣ精製後に得る：１H NMR (DMSO−d６) δ 2.44−2.52 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.98−3.10 (m, 2H), 3.18−3.22 (m, 2H), 3.38−3.42 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.32−6.36 (m, 1H), 6.61−6.69 (m, 1H), 6.81−6.82 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H, J１＝8.8 Hz, J２＝1.6 Hz), 7.12−7.18, (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.46 (dd, 2H, J１＝4.8 Hz, J２＝1.6 Hz), 7.48 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J＝8.0 Hz), 8.01 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 13.39 (s, 1H); LC−MS: 533.2 (MH＋)。
【０１３３】
実施例９
４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１１】
2008519762.tif 000012
【０１３４】
４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２７）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−（３−アミノ−フェニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、実施例１に記載の通りに製造）および４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−安息香酸塩酸塩（２１３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３７μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨＡＴＵ（１９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、一晩、周囲温度で撹拌する。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および塩水で洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝９：１）により精製し、所望の化合物を得る。LC−MS: 538.2 (MH＋)。
【０１３５】
４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２８）の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピロール−２−カルボキシアルデヒド（４２ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（７４μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃で２時間加熱する。全ての溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物を、ＥｔＯＨ中で再結晶し、１３６ｍｇの所望の化合物を得る：１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.18−8.24 (m, 2 H), 7.92 (d, 1 H); 7.67 (s, 1 H), 7.46−7.50 (t, 2 H), 7.24−7.28 (m, 3 H), 6.84 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.29−6.31 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 2.30−2.48 (m, 8H), 1.00 (t, 3H); LC−MS: 615.3 (MH＋)。
【０１３６】
実施例１０
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１２】
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【０１３７】
２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（２９）の合成
ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中、ＮａＨ（鉱物油中６０％、９７２ｍｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、マロン酸ジメチル（２．７８ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加する前に、６０℃で１０分間加熱し、その後、室温に冷却する。得られる混合物を６０℃で３時間加熱し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をさらなる精製なしに用いる。
【０１３８】
（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（３０）の合成
酢酸（１０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（粗、８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加する。混合物を、１１０℃で一晩（約１５時間）加熱する。反応混合物を蒸発乾固させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。エタノール（４０ｍＬ）中、粗生成物の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３滴）を添加し、得られる反応混合物を、一晩加熱還流する。溶媒を減圧下で除去する。それを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.25 (s, 1 H), 7.72−7.7 (m, 1 H), 7.26−7.22 (m, 1 H), 4.23−4.13 (q, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 1.29−1.23 (t, 3 H)。
【０１３９】
［２−ニトロ−４−（３−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（３１）の合成
密閉チューブを、１，４−ジオキサン中、３−ニトロフェノール（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で充たす。得られる混合物を、１２０℃で２４時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン＝９：１）により精製し、１３０ｍｇの所望の生成物を得る（収率６２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.00−7.97 (m, 1 H), 7.82−7.81 (m, 1 H), 7.70−7.69 (m, 1 H), 7.53−7.49 (m, 1 H), 7.34−7.30 (m, 1 H), 7.22−7.19 (m, 1 H), 4.14−4.09 (m, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 1.23−1.18 (m, 3 H). LC/MS: 347.2 (MH＋)。
【０１４０】
６−（３−アミノ−フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３２）の合成
酢酸（５ｍＬ）中、［２−ニトロ−４−（３−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（４９６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ）を添加する。混合物を水素（バルーン）下で一晩撹拌する。触媒をろ過し、溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝９：１）により精製し、１２０ｍｇの所望の生成物を得る（収率５０％）。LC/MS: 242.2 (MH＋)。
【０１４１】
３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３３）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、６−（３−アミノ−フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸塩酸塩（２９１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６４μＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、周囲温度で一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および塩水で洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物（３１０ｍｇ）を、さらなる精製なしに次工程に用いた。LC/MS: 511.2 (MH＋)。
【０１４２】
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３４）の合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３０６ｍｇ、粗、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピロール−２−カルボキシアルデヒド（６９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１２０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、８０℃で２時間加熱する。全ての溶媒を蒸発乾固させる。粗生成物を、ｐｒｅｐ−ＬＣ／ＭＳにより精製し、２００ｍｇの所望の生成物をＴＦＡ塩形態で得る。その後、ＴＦＡ塩をＨＣｌ塩に変換する。１H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 7.72−7.70 (m, 1 H), 7.66−7.64(m, 2 H), 7.59−7.57(m, 2 H); 7.52−7.51 (m, 1 H), 7.41−7.33 (m, 3 H), 6.82−6.81 (m, 2 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.36−6.34 (m, 1 H), 3.33−3.30 (m, 4 H), 2.48−2.44 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H). LC/MS: 588.2 (MH＋)。
【０１４３】
上記の実施例に記載の方法を、適当な出発物質を用いて繰り返すことにより、表１に定義される下記の式Ｉの化合物が得られる。
【０１４４】
【表１】
2008519762.tif 000014
【０１４５】
【表２】
2008519762.tif 000015
【０１４６】
【表３】
2008519762.tif 000016
【０１４７】
【表４】
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【０１４８】
【表５】
2008519762.tif 000018
【０１４９】
【表６】
2008519762.tif 000019
【０１５０】
【表７】
2008519762.tif 000020
【０１５１】
【表８】
2008519762.tif 000021
【０１５２】
【表９】
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【０１５３】
【表１０】
2008519762.tif 000023
【０１５４】
【表１１】
2008519762.tif 000024
【０１５５】
【表１２】
2008519762.tif 000025
【０１５６】
【表１３】
2008519762.tif 000026
【０１５７】
【表１４】
2008519762.tif 000027
【０１５８】
【表１５】
2008519762.tif 000028
【０１５９】
【表１６】
2008519762.tif 000029
【０１６０】
【表１７】
2008519762.tif 000030
【０１６１】
【表１８】
2008519762.tif 000031
【０１６２】
【表１９】
2008519762.tif 000032
【０１６３】
【表２０】
2008519762.tif 000033
【０１６４】
【表２１】
2008519762.tif 000034
【０１６５】
【表２２】
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【０１６６】
【表２３】
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【０１６７】
【表２４】
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【０１６８】
【表２５】
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【０１６９】
【表２６】
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【０１７０】
【表２７】
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【０１７１】
【表２８】
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【０１７２】
【表２９】
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【０１７３】
【表３０】
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【０１７４】
【表３１】
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【０１７５】
【表３２】
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【０１７６】
【表３３】
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【０１７７】
【表３４】
2008519762.tif 000047
【０１７８】
【表３５】
2008519762.tif 000048
【０１７９】
【表３６】
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【０１８０】
【表３７】
2008519762.tif 000050
【０１８１】
【表３８】
2008519762.tif 000051
【０１８２】
【表３９】
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【０１８３】
【表４０】
2008519762.tif 000053
【０１８４】
【表４１】
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【０１８５】
【表４２】
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【０１８６】
【表４３】
2008519762.tif 000056
【０１８７】
【表４４】
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【０１８８】
【表４５】
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【０１８９】
【表４６】
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【０１９０】
【表４７】
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【０１９１】
分析
本発明の化合物を、親３２Ｄ細胞と比較して、ＢＣＲ−Ａｂｌを発現する３２Ｄ細胞（３２Ｄ−ｐ２１０）の細胞増殖を選択的に阻害する能力について分析する。これらのＢＣＲ−Ａｂｌ形質転換した細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を、野生型またはＢｃｒ−ａｂｌ変異体のどちらかを発現するＢａ／Ｆ３細胞における抗増殖活性について試験する。さらに、化合物を、ＦＧＦＲ３（酵素および細胞分析において）、ＦＬＴ３、ＰＤＧＦＲβ、ｔｒｋＢ、ｃ−ＳＲＣ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、Ｔｉｅ２、Ｌｃｋ、ＪＮＫ２α２、ＭＫＫ４、ｃ−ＲＡＦ、ＭＫＫ６、ＳＡＰＫ２αおよびＳＡＰＫ２βキナーゼを阻害するそれらの能力を測定するために分析する。
【０１９２】
本発明の化合物を、親Ｂａ／Ｆ３細胞と比較して、ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３を発現するＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３ ＥＮ）の細胞増殖を選択的に阻害するそれらの能力を測定するために分析する。これらのＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３形質転換細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を、Ｔｒｋファミリーメンバー、特にＮＴＲＫ１およびＮＴＲＫ２のＴｅｌ融合物を発現するＢａ／Ｆ３細胞における抗増殖活性について試験する。
【０１９３】
さらに、化合物を、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣα、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼを阻害する、それらの能力について測定するために分析する。
【０１９４】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存的増殖の阻害（ハイスループット法）
用いるマウス細胞株は、ＢＣＲ−Ａｂｌ ｃＤＮＡ（３２Ｄ−ｐ２１０）を用いて形質転換した３２Ｄ造血性前駆細胞株である。これらの細胞を、ペニシリン５０μｇ／ｍＬ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬおよびＬ−グルタミン２００ｍＭを添加したＲＰＭＩ／１０％ウシ胎仔血清（ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）中で維持する。非形質転換３２Ｄ細胞を、同様に、ＩＬ３源として１５％のＷＥＨＩ成らし培地を添加した培地で維持する。
【０１９５】
３２Ｄまたは３２Ｄ−ｐ２１０細胞懸濁物５０μｌを、Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルマイクロプレート（黒）に、５０００細胞／ウェルの密度で播く。５０ｎｌの試験化合物（ＤＭＳＯ原液中１ｍＭ）を、各ウェルに添加する（ＳＴＩ５７１は、陽性対照として含まれる。）。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で、７２時間インキュベートする。１０μｌの６０％ Alamar Blue溶液（Tek diagnostics）を各ウェルに添加し、そして細胞をさらに２４時間インキュベートする。蛍光強度（５３０ｎｍで励起、５８０ｎｍで放射）を、Ａｃｑｕｅｓｔ（商標）システム（Molecular Devices）を用いて定量する。
【０１９６】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ依存的増殖の阻害
３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、９６ウェルＴＣプレートに、１５，０００細胞／ウェルの密度で播く。試験化合物の２倍段階希釈液５０μＬ（Ｃｍａｘは、４０μＭである。）を、各ウェルに添加する（ＳＴＩ５７１は、陽性対照として含まれる。）。３７℃、５％ＣＯ２で４８時間細胞をインキュベート後、１５μＬのＭＴＴ（Promega）を各ウェルに添加し、細胞をさらに５時間インキュベートする。５７０ｎｍの吸光度を、分光光度法で定量し、そしてＩＣ５０値（５０％阻害に必要な化合物の濃度）を、用量反応曲線から決定する。
【０１９７】
細胞周期分布の効果
３２Ｄおよび３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、６ウェルＴＣプレートに、５ｍｌの培地中２．５ｘ１０６細胞／ウェルで播き、そして試験化合物を１または１０μＭで添加する（ＳＴＩ５７１は、対照として含まれる。）。その後、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間または４８時間インキュベートする。２ｍｌの細胞懸濁液をＰＢＳで洗浄し、７０％ＥｔＯＨで１時間固定し、そしてＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＲＮａｓｅ Ａで３０分間処理する。ヨウ化プロピジウム（Ｃｆ＝１０μｇ／ｍｌ）を添加し、蛍光強度を、ＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ（商標）システム（BD Biosciences）のフローサイトメトリーにより定量する。本発明の試験化合物は、３２Ｄ−ｐ２１０細胞にアポトーシス効果を示すが、３２Ｄ親細胞にアポトーシスを誘導しないことが示される。
【０１９８】
細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化の効果
ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を、ｃ−ａｂｌ特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を用いて捕捉ＥＬＩＳＡ（capture Elisa）で定量する。３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、９６ウェルＴＣプレートに、５０μＬの培地中２ｘ１０５細胞／ウェルで播く。試験化合物の２倍段階希釈液５０μＬ（Ｃｍａｘは、１０μＭである。）を、各ウェルに添加する（ＳＴＩ５７１が、陽性対照として含まれる。）。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で９０分間インキュベートする。その後、細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む溶解緩衝液１５０μＬ（５０ｍＭ トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび１％ＮＰ−４０）を用いて氷上で１時間処理する。５０μＬの細胞溶解物を、抗ａｂｌ特異的抗体で予めコートした９６ウェル発光用プレート（optiplate）に加え、そしてブロッキングする。そのプレートを４℃で４時間インキュベートする。ＴＢＳトゥイーン２０緩衝液で洗浄後、アルカリホスファターゼ共役ホスホチロシン抗体５０μＬを加え、その後プレートを、４℃でさらに一晩インキュベートする。ＴＢＳトゥイーン２０緩衝液で洗浄後、発光基質９０μＬを加え、発光を、Ａｃｑｕｅｓｔ（商標）システム（Molecular Devices）を用いて定量する。ＢＣＲ−Ａｂｌを発現する細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、細胞性ＢＣＲ−Ａｂｌ自己リン酸化を用量依存的に阻害する。
【０１９９】
Ｂｃｒ−ａｂｌ変異体を発現する細胞の増殖の効果
本発明の化合物を、野生型またはＳＴＩ５７１に対する耐性もしくは低下した感受性を与えるＢＣＲ−Ａｂｌ変異体（Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３５１Ｔ）のどちらかを発現するＢａ／Ｆ３細胞の抗増殖効果について試験する。変異ＢＣＲ−Ａｂｌを発現する細胞および非形質転換細胞におけるこれらの化合物の抗増殖効果を、上記の通り１０、３．３、１．１および０．３７μＭ（ＩＬ３不含有培地中）で試験した。非形質転換細胞において毒性のない化合物のＩＣ５０値を、上記の通り得られた用量反応曲線から決定する。
【０２００】
ＦＬＴ３およびＰＤＧＦＲβ
本発明の化合物のＦＬＴ３およびＰＤＧＦＲβの細胞活性に対する効果を、下記の方法を用いて行う。ＦＬＴ３およびＰＤＧＦＲβについて、Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＢａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβをそれぞれ用いる。
【０２０１】
本発明の化合物を、ＦＬＴ３またはＰＤＧＦＲβ細胞キナーゼ活性に依存する、形質転換したＢａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＢａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβ細胞増殖を阻害するそれらの能力について試験する。Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＢａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβを、培養培地として、１０％ウシ胎仔血清添加ＲＰＭＩ１６４０を用いて、懸濁液中、８００，０００細胞／ｍＬまで培養する。細胞を、５０μＬ培養培地中、５０００細胞／ウェルで３８４ウェル型プレート中に播く。本発明の化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し希釈する。１２個の１：３段階希釈液を、典型的に１０ｍＭから０．０５μＭの濃度勾配範囲で、ＤＭＳＯを用いて作製する。細胞を、５０ｎＬの希釈化合物と共に加え、そして細胞培養インキュベーター中で４８時間インキュベートする。増殖細胞により作られる還元環境を観測するために用い得るＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（TREK Diagnostic Systems）を、終濃度１０％で細胞に添加する。３７℃の細胞培養インキュベーター中でさらに４時間インキュベート後、還元ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）（５３０ｎｍで励起、５８０ｎｍで放射）からの蛍光シグナルを、Ａｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Molecular Devices Corp.）で定量する。ＩＣ５０値を、１２個の濃度での各化合物の阻害率の線形回帰分析により計算する。
【０２０２】
細胞性ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３依存的増殖の阻害（ハイスループット法）
用いるマウス細胞株は、ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３ ｃＤＮＡで形質転換したＢａ／Ｆ３造血性前駆細胞株（Ｂａ／Ｆ３ ＥＮ）である。これらの細胞を、ペニシリン５０μｇ／ｍＬ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬおよびＬ−グルタミン２００ｍＭを添加したＲＰＭＩ／１０％ウシ胎仔血清（ＲＰＭＩ／ＦＣＳ）中で維持する。非形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞を、同様に、ＩＬ３源として１０％のＷＥＨＩ成らし培地を添加した培地で維持する。
【０２０３】
Ｂａ／Ｆ３またはＢａ／Ｆ３ ＥＮ細胞懸濁液５０μｌを、Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルマイクロプレート（黒）に、２０００細胞／ウェルの密度で播く。５０ｎｌの試験化合物（ＤＭＳＯ原液中１ｍＭ）を、各ウェルに添加する。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で、７２時間インキュベートする。１０μｌの６０％ Alamar Blue溶液（Tek diagnostics）を、各ウェルに添加し、細胞をさらに２４時間インキュベートする。蛍光強度（５３０ｎｍで励起、５８０ｎｍで放射）を、Ａｃｑｕｅｓｔ（商標）システム（Molecular Devices）を用いて定量する。
【０２０４】
細胞性ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３依存的増殖の阻害
Ｂａ／Ｆ３ ＥＮ細胞を、９６ウェルＴＣプレートに、９０μＬの培地に含まれる１０，０００細胞／ウェルで播く。試験化合物の３倍段階希釈液１０μＬ（Ｃｍａｘは、１０μＭである。）を、各ウェルに添加する（ＳＴＩ５７１は、陽性対照として含まれる。）。３７℃、５％ＣＯ２で７２時間細胞をインキュベート後、１５μＬのＭＴＴ（Promega）を各ウェルに添加し、細胞をさらに５時間インキュベートする。５７０ｎｍの吸光度を、分光光度法で定量し、ＩＣ５０値（５０％阻害に必要な化合物の濃度）を、用量反応曲線から決定する。
【０２０５】
例えば、３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１）は、ＴｒｋＢおよびｔｒｋＣについてそれぞれ、８．２ｎｍ、１６．７ｎＭのＩＣ５０を有する。さらに、Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５６）は、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣについてそれぞれ、２９．８ｎＭおよび３３．８ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０２０６】
細胞の増殖の効果
本発明の化合物を、ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３またはＥＴＶ６−ＮＴＲＫ１、ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＦＬＴ３、ＦＧＦＲ３、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ＦＩＧ−ＲｏｓおよびＲｏｒ１を発現するＢａ／Ｆ３細胞におけるそれらの抗増殖効果について試験する。異なる細胞株および非形質転換細胞におけるこれらの化合物の抗増殖効果を、上記の通り、３８４ウェルプレート中３倍段階希釈液で試験した（ＩＬ３を含まない培地中）。異なる細胞株における化合物のＩＣ５０値を、上記の通り、用量反応曲線から決定した。
【０２０７】
Ｕｐｓｔａｔｅ社のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）−放射能測定−酵素的フィルター結合分析
本発明の化合物を、キナーゼパネルの個々のメンバーを阻害するそれらの能力について評価する。化合物を、この一般的プロトコールに従い終濃度１０μＭにてデュプリケートで試験する（一部、キナーゼの非限定的リストには、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣα、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣが含まれる）。化合物を、この一般的プロトコールに従い、終濃度１０μＭで試験を２回重複して実施する。ただし、キナーゼ緩衝液組成および基質は、“Ｕｐｓｔａｔｅ社のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）”パネルに含まれる各キナーゼによって異なる。キナーゼ緩衝液中、キナーゼ緩衝液（２．５μＬ、１０ｘ−必要なときＭｎＣｌ２を含む）、活性キナーゼ（０．００１−０．０１単位；２．５μＬ）、特異的またはポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド（５−５００μＭまたは０．０１ｍｇ／ｍｌ）、およびキナーゼ緩衝液（５０μＭ；５μＬ）を、氷上でエッペンドルフ中にて混合する。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物（１０μＬ；６７．５（または３３．７５）ｍＭ ＭｇＣｌ２、４５０（または２２５）μＭ ＡＴＰおよび１μＣｉ／μｌ［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ））を添加し、反応液をｍ３０℃で約１０分間インキュベートする。反応混合物を、２ｃｍ×２ｃｍ Ｐ８１（ホスホセルロース、正荷電ペプチド基質について）またはＷｈａｔｍａｎ Ｎｏ．１（ポリ（Ｇｌｕ４−Ｔｙｒ）ペプチド基質について）四角ペーパー上にスポットする（２０μＬ）。分析する四角形を、０．７５％リン酸を用いて、各５分間４回洗浄し、アセトンを用いて、５分間１回洗浄する。分析する四角形を、シンチレーションバイアルに移し、５ｍｌのシンチレーションカクテルを加え、そして３２Ｐのペプチド基質への取り込み（ｃｐｍ）を、Ｂｅｃｋｍａｎシンチレーションカウンターを用いて定量する。阻害率を、各反応について計算する。
【０２０８】
遊離型または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、例えば本明細書で記載のインビトロ試験により示される通り、薬理学的に有益な特性を示す。例えば、式Ｉの化合物は、好ましくは、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣα、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼの少なくとも１種について、１×１０−１０から１×１０−５Ｍ、好ましくは１５０ｎＭ未満の範囲のＩＣ５０を示す。例えば、３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−［２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ］−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１）は、ＴｒｋＢ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ｃ−ＲＡＦおよびｃＳＲＣについてそれぞれ１４ｎＭ、１５ｎＭ、１１６ｎＭおよび５３ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０２０９】
式Ｉの化合物は、１０μＭの濃度で、好ましくはＡｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＳｒｃ、ＴＰＲ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＭＥＴ、ＦＧＦＲ３、Ａｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、Ｂｍｘ、ＢＴＫ、ｃ−ｋｉｔ、ＣＨＫ２、Ｆｌｔ３、ＭＳＴ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＫＢ、ＰＫＣα、Ｒａｆ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、Ｒｓｋ１、ＳＧＫ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼの１種以上に対して５０％以上、好ましくは約７０％以上の阻害％を示す。
【０２１０】
本明細書で記載の実施例および態様は、説明のみを目的とすること、ならびにその様々な修飾または軽微な変更は、当業者により提案され、かつ本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的に関して参照により本明細書中に包含される。
【国際調査報告】
2008519762.tif 000062
2008519762.tif 000063
2008519762.tif 000064