(57)【要約】  本発明は活性医薬成分の非晶質形態を調製する方法を供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性医薬成分の非晶質形態を調製するための方法であって：
a)約７６０mmHg未満の圧力及び約１００℃未満の温度を有するチャンバーを提供し、ここで当該チャンバーは、攪拌器及び入口を有し；
b)約２０％（ｍ/ｍ）超の濃度を有する活性医薬成分の溶液を、約１０〜約５０cm3/時間/入口の流速で供給して、スポンジ又は固体として非晶質形態を獲得し；そして
c)当該スポンジ又は固体を前記攪拌器で攪拌して非晶質粉末を獲得する、
段階を含んで成る方法。
【請求項２】
前記温度が約２０℃〜約８０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記温度が約２５℃〜約４５℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記圧力が１００mmHgである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記圧力が５０mmHgである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記圧力が２０mmHg未満である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記溶液が有機溶媒を含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒が、C1〜C4アルコール、C3〜C7ケトン、C3〜C7エステル、C5〜C7直鎖分枝状又は環状飽和炭化水素、C2〜C8エーテル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記アルコールがメタノール又はエタノールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ケトンがアセトンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記飽和炭化水素がヘプタン又はヘキサンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記エステルが酢酸エチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記エーテルがジエチルエーテル又はメチルイソブチルエーテルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶液が水性溶媒における溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記有機溶媒が水を約２０％未満含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶液が飽和している、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記濃度が約２０％（ｍ/ｍ）〜約８０％（ｍ/ｍ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記濃度が約６０％（ｍ/ｍ）〜約７５％（ｍ/ｍ）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記活性医薬成分が、遊離塩基、遊離酸、エステル又は塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩が、ムピロシンカルシウム及びモンテルカストナトリウムからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記溶液を、直径約３mm未満である入口により供給する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶液を、直径約２mm未満である入口により供給する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記供給を、ポンプ、他のタンクからの圧力、乾燥機チャンバーにおける真空又はシリンジ装置からの圧力により行う、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶液を滴下して供給する、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶液を連続流で供給する、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
不活性ガスのわずかな漏れが前記チャンバーへ流れる、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記溶液をチャンバーの頂部で供給し、そして固化を、溶液が当該チャンバーの底に到達する前に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記チャンバーが更に、粉末の排出のための出口を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記粉末を約１００mmHg未満の圧力下で乾燥させることを更に含んで成る、請求項１
に記載の方法。
【請求項３０】
前記乾燥が約３０℃〜約５０℃である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法が面積％XRDとして約５％未満の結晶物質をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記方法が面積％XRDとして約３％未満の結晶物質をもたらす、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記方法が面積％XRDとして約１％未満の結晶物質をもたらす、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願の関連出願：
本願は、２００４年６月１日に提出された米国仮特許出願第６０/５７６，２１６号、２００４年６月２８日に提出された第６０/５８３，７７８号及び２００４年８月５日に提出された第６０/５９９，７００号の優先権を主張し、その内容の全ては本願明細書中、参照によって組み込まれている。
【０００２】
発明の分野：
本発明は、薬物、即ち、医薬活性成分（API）の非晶質形態を調製する方法を供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景：
多くの医薬固体が様々な物理形態で存在できる。多形は、往々にして、結晶格子における分子の様々な配置及び/又はコンホメーションを有する２以上の結晶相として存在する薬物物質の能力を特徴とする。非晶質固体は分子の不規則な配置からなり且つ識別可能な結晶格子を有する。
【０００４】
医薬固体の多形は、様々な物理的及び固体状態化学（反応性）特性を有する。これらの多形は、内部固体状態構造において異なり、それ故に異なる化学及び物理特性、例えば、充てん、熱動力学、分光学的、動力学的、界面及び機械的特性を有する。これらの特性は、薬物生産の質/性能の例えば、安定性、溶解性及び生物学的利用能に対する直接の影響を有しうる。
【０００５】
薬物物質の最も安定な多形形態は、製剤において往々にして使用されており、何故なら、ある多形能から別の多形能へ転換する可能性が最も低いからだ。他方、準安定（最も安定な形態ではない形態）及び非晶質形態は、薬物製品の生物学的利用能を増大させるために選択されて良い。非晶質形態は、乱れた固体塊であり、胃腸液に溶ける前に結晶構造を失わせる必要がなく、従って結晶質形態よりも生物学的利用能が大きい。
【０００６】
たとえ非晶質形態が製剤のために望ましくとも、産業規模でのその調製には往々にして問題がある。活性医薬成分の非晶質形態を調製するために使用される多くの方法は、産業規模には適していない。Polymorphism in Pharmaceutical Science, Drug and the Pharmaceutical Science, Vol.95において、その著者は、非晶質形態の調製のための様々な方法、及び溶解物の固化、粒子サイズの減少、噴霧乾燥、凍結乾燥、結晶質構造からの溶媒の除去、pHの変化による酸及び塩基の沈澱など、活性医薬成分の非晶質形態を獲得するために使用される技術を列挙した。
【０００７】
しかしながら、これらの多くの方法は産業規模では実際的ではない。例えば、融解物の固化によって非晶質APIを獲得するために、APIはその融解点を超えて加熱され、それはより多くのエネルギーの消費、特にAPIが高融点を有する場合に、必要となりうる。更に、高温はAPIに化学的なダメージを与える。
【０００８】
これらの他の方法の１つの凍結乾燥は、例えば、非晶質ムピロシンカルシウムに関するEPI 384 721及びWO 03/06595に示されるように、巨大な規模では非常に費用がかかる方法であり、そして一般に能力に限界がある。更に、有機溶媒による凍結乾燥は、往々にしてそれが火災を招くので危険である。
【０００９】
他の活性医薬成分の、フェキソフェナジンヒドロクロリドの非晶質形態の、噴霧乾燥（噴霧）による調製は、WO 00/71124に開示されている。Remington：The Science and Practice of Phrmacy第１９版、vol.II、pg.1627によれば、噴霧乾燥は、高分散液体と十分な体積の熱気を一緒に、液滴を蒸発及び乾燥させるためにもたらすことからなる。しかしながら、噴霧乾燥は往々にして、特別に高価な安全手段がとられない限り、水性溶液に限定される。そしてまた、短かい、接触時間にもかかわらず、出願する個体の所定の不都合な物理及び化学的特徴が、特に不可避に生ずる。空気の移動の結果として、現存する噴霧乾燥機における問題は、不都合な態様における製品を変えうる。噴霧乾燥技術における変更は、WO 03/063821及びWO 03/063822に開示されている。
【００１０】
産業規模において医薬活性成分の非晶質形態を調製することが可能になる方法に対する要請が当業界において存在する。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明は、活性医薬成分の非晶質形態を調製するための方法であって：
ａ）約７６０mmHg未満の圧力及び約１００℃未満の温度を有し、撹拌器及び入口を有するチャンバーを提供し；
ｂ）濃度約２０ｍ/ｍ％超を有する、溶媒中の活性医薬成分の溶液を約１０〜約５０cm3/時間/入口の流速で供給し非晶質形態をスポンジ又は固体として獲得し；そして
ｃ）当該スポンジ又は固体を撹拌器で撹拌して非晶質粉末を獲得する、
ことを含んで成る方法を提供する。
【００１２】
本発明は、活性医薬成分の非晶質形態を調製するための方法であって：
ａ）約７６０mmHg未満の圧力及び約１００℃未満の温度を有するチャンバーを提供しそして
ｂ）濃度約２０ｍ/ｍ％超を有する、溶媒中の活性医薬成分の溶液を約１０〜約５０cm3/時間/入口の流速で供給し、スポンジ又は固体として非晶質形態を獲得する、
ことを含んで成る方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本明細書中で使用した場合、「非晶質」とは、粉末XRDにおいて存在するピークの面積％として決定した場合、結晶質形態を５％未満、好適には３％未満、そして一層好適に約１％未満含む産物を意味する。非晶質形態の％は、粉末XRDパターンのピークの不足又はDSCサーモグラムにおける融点の不足によって検出されて良い。XRDパターンにおけるピーク下の領域は、結晶物質の総量を獲得するために加えられて良い。DSCにより、吸熱の存在は、結晶質物質の融解を示しうる。
【００１４】
本明細書中で使用された場合、用語「真空」とは、約１００mmHg未満、一層好適には約５００mmHg未満、そして最も好適には約３０mmHg未満の減圧を意味する。
【００１５】
本明細書中で使用した場合、「減圧」とは、７６０mmHg又は１気圧未満の圧力を意味する。
【００１６】
我々は新しい乾燥技術方法であって、薬物の非晶質形態（プロドラッグを含）、即ち、活性医薬成分を生産するために適切である方法を開発した。その原理とは、活性医薬成分が、減圧下で適切な溶媒から迅速な蒸発によって素速く乾燥させられた場合に形成されることである。本発明の方法における蒸発の主な駆動力は、温度/減圧、及び非熱気流の噴霧乾燥における組み合わせである。Polymorphism in Pharmaceutical Science, Drugs and the Pharmaceutical Science Vol.95の著者は、本発明の方法を当業者が使用して非晶質形態を生産するように列挙していない。
【００１７】
他の乾燥技術が約１００ｇ未満の研究室スケールで適切でありうる一方、本発明の方法は非晶質APIを工業スケール、即ち、約５００ｇ以上のバッチ、一層好適には約１kg以上、そして最も好適には約１０kg以上で調製することを可能にする。
【００１８】
濃度、溶媒の種類、温度、真空、供給速度は、APIが入口の例えばノズルから入って来て、即座に沈澱する組み合わせにセットされる。他方、結晶質物質も形成できる。使用される特異的な条件は、API依存性であるが、しかし一般に、当該方法は約１００℃未満の温度、減圧及び溶媒中のAPIの濃縮溶液、好適には約２０％（ｍ/ｍ）超の濃度を有する溶液及び/又は飽和点へ濃縮した溶液（固形溶質と平衡にある溶液）、及び約１０〜約５０cm3/時間/入口の流速で行われて良い。これらの組み合わせは、ある条件において、即ち、溶媒の蒸気圧未満で、溶媒の蒸発を可能にするべきである。
【００１９】
技術は、原則として水性及び有機溶媒の両方に対して適用可能である。しかし、好適な使用は、有機溶媒を伴う。何故なら、有機溶媒は一般に、より揮発性だからである。好適な溶媒は比較的低い沸点を有する容易に揮発性の有機溶媒の例えば、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、Ｃ3〜Ｃ7ケトン、Ｃ3〜Ｃ7エステル、Ｃ5〜Ｃ7直鎖もしくは飽和炭化水素もしくはＣ2〜Ｃ8エステル、又はその混合物である。特に好適な溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、ジエチルエーテルメチルイソブチルエーテル、又はその混合物でありうる。特に好適な溶媒は、メタノール又はアセトンである。これらの溶媒の好適な技術等級は、体積で水を約２０％未満、一層好適には体積で水を約２％未満含有するものが使用されている。溶媒の沸点は好適に約１００℃未満、一層好適に約７０℃未満、室温で大気圧下である。
【００２０】
活性医薬成分は、遊離塩基、遊離酸、エステル又は塩基の形態であって良い。乾燥するためのAPIの溶液は、APIが塩であるかどうかに依存して調製されて良い。例えばAPIが酸であるなら、そして塩が望ましいなら、APIは、塩の溶液（モンテルカストとNaOH；ムピロシンとCaOH）を獲得するために塩基と反応させられて良い。かかる反応は、APIを溶媒中で懸濁させる又は溶かし、そして塩基を加えることによって行われて良い。もし必要なら、溶液はろ過されて良い。本発明と共に使用されて良いAPIの塩の例は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、酢酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ゲンチン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、タウロコール酸塩、塩酸塩及び臭酸塩が挙げられる。溶液は、APIの遊離酸又は遊離塩基形態におけるもの、例えばバルサルタンの溶液であって良い。
【００２１】
使用されるAPIが所望の溶媒中で低溶解性を有するなら、ポリマーは、APIの溶解度を高めるために溶液へ加えられて良い。所望のポリマーが、ガラス転移温度及び生体利用効率に対する効果などの基準に基づいて選択されて良い。かかるポリマーの例としては、WO 03/063822に記載のものが挙げられる。ある種類のポリマーはセルロースから誘導されたものである。
【００２２】
本発明の方法は、最適に、濃縮溶液で行われている。API単離方法の最後の段階は好適に、APIが溶かされる溶媒中での濃縮である。濃縮液、一層好適に、約２０ｍ/ｍ％超、一層好適に約２０〜約８０ｍ/ｍ％、一層好適に約６０％〜約７５％、及び/又は飽和点へ濃縮された溶液をガラス減圧したチャンバーへ、約１００℃未満の温度で、好適にある種類のノズル（入口）を介して供給される。供給は、他のタンクから、ポンプ、圧力によって、乾燥チャンバー中の真空又はシリンジ装置からの圧力によって行われて良い。チャンバーは任意の、減圧などの所望の方法条件を維持することができる容器、リアクター、フラスコでありうる。
【００２３】
本発明の方法において、溶液は乾燥チャンバーへ滴下により又は連続的に加えられる。当業者は、溶液の添加速度は、使用される溶媒、混合物の粘度及びチャンバーの高さに依存するだろう。この速度はAPIごとに変わりうる。溶液の流速は、もし、ノズルを介してデリバリーされるなら、溶媒とAPIの濃度、圧力、温度、特性に依存して、約１０〜約５０cm3/時間/ノズル（入口）の範囲である。
【００２４】
溶液の滴はチャンバー中で即座に破裂（ポップコーンの粒がはじけるように）する。この固化は自然に生じ、そして、撹拌などの更なる動作を必要とせず、そしてノズル（入口）から出て来た溶液が乾燥チャンバーへ入るにつれて生じうる。この即時蒸発は、溶液が、産業サイズのチャンバーへ頂部から供給された場合に、その底と接触する前に、層変化（固化）を達成可能にする。小さな工業サイズのチャンバーは、約０．５〜約１ｍの高さを有する。溶液をチャンバーの横又は底から供給することも可能である。
【００２５】
溶液が乾燥チャンバーへ至る際、溶媒は、即座に蒸発し、その一方で、溶かしたAPIは、スポンジ（固泡）として又は所定のAPIを伴う固体として沈澱する。ムピロシンカルシウムを伴い、スポンジは、シリンジ/ノズルによる連続供給及びシリンジ/ノズルから垂れ下がることが理由で成長する。スポンジの塊がムピロシンカルシウムを伴う所定の塊に到達した場合、それは乾燥チャンバーの底へ落ちる。他のAPIを伴い、固体を、それがノズルから出るにつれて落ちるようにすることが可能である。
【００２６】
乾燥チャンバーにおけるノズル用の入口の数は、真空の能力に依存する。乾燥チャンバーからの真空除去は、不活性ガス、好適には窒素のわずかな漏れによって加速されて良い。乾燥装置は好適に、撹拌機を含み、それは、固体を破壊し、粉末を形成するために適している。
【００２７】
固体を破壊後、API乾燥は、減圧下で、好適には、残留溶媒濃度が要求されるFDAレベルに下がるまで、撹拌を伴い続けられて良い。溶媒レベルは、溶媒のタイプに依存するが、好適には約５０００ppm超、一層好適には４０００ppm超、そして最も好適には約３０００ppm超である。撹拌後の粉末の乾燥は、減圧下（１atm未満）、一層好適に約１００mmHg未満、最も好適に約５０mmHg未満で行われる。温度は好適に約３０℃〜約５０℃、一層好適に約３５℃〜約４５℃である。乾燥は好適に、約１時間〜約１０時間に渡り行われる。
【００２８】
粉末は、常用の方法によって、例えば、チャンバーの底に位置するチャンバーの出口を介して、撹拌機が回転している間に、乾燥機から排出されて良い。バルブは粉末を放出するために開けられて良く、そして重力に加えて更なる力が、排出を促すために使用されて良い。
【００２９】
本発明の方法は、以下のものを有する供給システムにより行われて良い。それは：約３mm未満の一層好適には約２mm未満の直径のシリンジ/ノズルのディストリビューター、API溶液の連続供給、有機又は水性溶媒中のAPI溶液、好適に約７６０mmHg未満、一層好適に１００mmHg未満、一層好適に５０mmHg、最も好適に約２０mmHgの有効圧、約１００℃未満、好適には約２０℃〜約８０℃、一層好適に約２５℃〜約４５℃の有効温度、任意の不活性ガス（例えばＮ2）流、並びに撹拌機及び排出装置を伴う乾燥チャンバーである。滴下様（drop−wise）添加が可能である一方、スケールアップはシリンジ及び連続供給を伴い容易である。
【００３０】
研究室における即時乾燥の最も簡単な構築体は、セプタムを通るシリンジを有ししかも真空が適用される丸底フラスコである（図１）。本発明の装置は、APIの注入のための場所を有し、それはチャンバーの頂部にあるか側にあるように考えられており、しかしチャンバーの底でもあって良い。図１に示すような装置の左側の入口は、真空を発生させるために閉じられている。左側の入口は、不活性ガスを、乾燥環境を生じさせるよう不活性ガスを供給するために使用されて良い。注入のための場所に加えて、装置は真空に対する出口を有する。装置はまた、熱を適用するための場所、放出場所及び/又は撹拌器をも有しうる。
【００３１】
チャンバーに由来する固体のサンプルは、様々なAPIを伴い溶かされ且つ質を保証するために試験されて良い。例えば、もし、前記方法が、面積％XRDとして約５％超の結晶質物質をもたらすなら、そして５％未満の結晶性が望まれるなら、方法は条件を操作することによって変化させられて良い。もし、高純度非晶質APIが望ましいなら、約５％超の結晶度を有するAPIは方法後に廃棄されて良い。約５％以上の結晶化度を有するかかるAPIは全て、方法中でリサイクルされて良い。約５％未満の結晶化度を有するバッチが選択されて良い。いくつかの場合、約３％未満又は約１％未満の結晶化度が望まれる。非晶質形態の存在は、粉末XRDパターンのピークの不足又はDSCサーモグラムの融点の不足により検出されて良い。XRDパターンのピーク下の領域は、達成された結晶化度を計算するために使用されて良い。
【００３２】
実施例に示されたように、ムピロシンカルシウムモンテルカストナトリウム及びピメクロリムスに加えて、この方法で使用するための他のAPIとしては、塩酸フェノキサジン、塩酸セルトラリン、塩酸モキシフロキサシン、ロサルタンカリウム、エソメプラゾールマグネシウム、硫酸水素クロピドグレル、レパグリニド、塩酸ベナゼプリル、メシル酸ネルフィナビル、塩酸ドネペジル、トラセミド、アレンドロン酸ナトリウム、フルバスタチンナトリウム、アトロバスタチンカルシウム、シンバスタチンカルシウム、テルミサルタンナトリウム、メシル酸ネルフィナビル、ゾレンドロン酸ナトリウム、マレイン酸ロシグリタゾン、β−Ｌ−２−デオキシチミヂン及びロサルタンカリウム、塩酸バルガンシクロビル、レパルグリニド、レボセトリリジンジヒドロクロリド、塩酸ドネペジル、ゾレドロン酸ナトリウム、非晶質ラパマイシン３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸を伴う４２−エステル、塩酸デュロキセチン、BIBN 4096、フルチカゾン２−フロエート及び［２-［４−［（４−クロロフェニル）−フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸の形態が挙げられる。
【００３３】
更に、米国特許第６，７６３，６０７号は、本発明の方法において使用されて良い薬物のリストを提供する。カラム９〜１１に渡るリストは、本明細書中参照によって組み込まれる。
【００３４】
医薬組成物は、経口的、非経口的、直腸的、経皮的、口腔、又は鼻腔に投与される医薬として調製されて良い。経口投与のための適切な形態としては、錠剤、圧縮又は被覆されたピル、ドラジェー、シャッセ、硬又は軟ゼラチンカプセル、舌下錠、シロップ及び懸濁が挙げられる。非経口投与の適切な形態としては、水性もしくは非水性溶液又はエマルションが挙げられ、他方、投与のために適切な直腸投与形態には、親水性又は疎水性ビヒクルを伴う座薬が挙げられる。局所投与のために、本発明は当業界で公知の適切な経皮デリバリーシステムを供し、そして鼻腔デリバリーのために、当業界で公知の適切なエアロゾルデリバリーシステムが提供されている。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、本発明によって調製された非晶質形態の活性医薬成分を含む。本発明の医薬組成物は、１又は複数の活性成分に加えて、１もしくは複数の賦形剤もしくはアジュバントを含みうる。賦形剤の選択及び使用するための量は、経験及び標準的な手順の考慮及びその分野における業績を参照して容易に決定されて良い。
【００３６】
希釈剤は、固体医薬組成物のかさを増やし、そして患者及び介護者が取扱いをより容易にするための組成物を含む医薬投与形態を調製する。固体組成物のための希望剤としては、例えば、微結晶性セルロース（Avicel（登録商標））、超微粒セルロース、ラクトース、デンプン、αデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストリン、デキストラート、デキストロース、ニ塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えばEudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが挙げられる。
【００３７】
投与形態の例えば錠剤へと圧密求型化にされる固体医薬組成物としては、活性成分と他の賦形剤を、圧密化後に結合を助けるなどの機能を有する賦形剤が挙げられる。固体医薬組成物のための結合剤としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えばカルボポル）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、α−デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる。
【００３８】
圧密化された固体医薬組成物の患者の胃における溶解速度は、組成物に対して錠剤分解促進剤を加えることによって増加されて良い。錠剤分解促進剤としては、アルギン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（例えば、Ac-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カリウムポラクリリン、粉末状セルロース、αデンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート（例えばExplotab（登録商標））及びデンプンが挙げられる。
【００３９】
流動促進剤は、圧密化されていない固体組成物の流動性を向上させるため及び投与の正確さを向上させるために加えられて良い。流動促進剤として働きうる賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、デンプン、タルク及び三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
【００４０】
錠剤などの投与形態が、粉末状組成物の圧密化によって調製される場合、組成物は、パンチ及び色素からの圧力に委ねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、パンチ及び色素の表層に接着する傾向を有し、それは製品が、穴及び他の表層上の不規則性を有する原因を生じうる。潤滑剤は、組成物へ、産物の接着を減らし且つ色素からの産物の放出を容易にするために加えられて良い。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油、水素化カスター油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ナトリウムステアリル、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。香味料及び芳香増強剤は、投与形態の患者に対する口あたりを一層良くする。本発明の組成物に含まれて良い、医薬品のための共通する香味料及び芳香増強剤としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸が挙げられる。
【００４１】
固体及び液体組成物は、それらの外観を向上させるため及び/又は製品及び単位投与レベルの患者による認識を促すために任意の医薬的に許容できる着色剤が使用することで染められて良い。
【００４２】
本発明の液体医薬組成物において、活性成分及び他の任意の固体賦形剤は、液体担体の例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンなどの液体担体中に溶かされるかあるいは懸濁される。
【００４３】
液体医薬組成物は、液体担体中で可溶性ではない活性成分又は他の賦形剤を組成物じゅうに均一に分散させるために乳化剤を含みうる。本発明の液体組成物において有用でありうる乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロースカルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールが挙げられる。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、製品の口当りを向上させるため及び/又は胃腸管の裏層を覆うために、粘度増強剤をも含みうる。かかる剤としては、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルシウム又はナトリウムカルボキシメチルセルロース、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプントラガカント及びキサンタンガムが挙げられる。
【００４５】
甘味剤の例えば、ソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール及び還元糖が、風味を変えるために加えられて良い。
【００４６】
防腐剤及びキレート剤の例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン三酢酸が、保存安定性を向上させるために、消化について安全なレベルで加えられて良い。
【００４７】
本発明によれば、液体組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどのバッファーをも含みうる。
【００４８】
賦形剤の選択及び使用される量は、調剤科学者により実験及び標準的な手段の検討及び当業界における参照業績に基づいて特定されて良い。
【００４９】
本発明の固体組成物としては、粉末、顆粒、凝集体及び圧密化組成物が含まれる。投与形態としては、経口、口腔、直腸、非経口（舌下、筋肉内、及び静脈内）、吸入及び眼科投与が挙げられる。しかし、最も適切な投与は任意に、治療される側の症状の性質及び症度に依存するだろうし、最も好適な本発明の投与経路は経口投与経路である。投与形態は、都合良く、単位投与形態で存在し且つ医薬業界で周知の任意の方法によって調製されて良い。
【００５０】
投与形態としては、固体投与形態の例えば、錠剤、粉末、カプセル、座薬、シャッセ、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁及びエリキシルが挙げられる。
【００５１】
本発明の投与形態は、組成物、好適には、本発明の粉末状又は顆粒状固体組成物を、軟かい又は硬いシェルのいずれかの内に含むカプセルであって良い。シェルは、ゼラチンからできていて良く且つ任意に可塑剤の例えば、グリセリン及びソルビトール、並びに乳白剤又は着色剤を含む。
【００５２】
活性成分及び賦形剤は、当業界で公知の方法により組成物及び投与形態へと処方されて良い。
【００５３】
錠剤化又はカプセル充てんのための組成物は、湿式造粒によって調製されて良い。湿式造粒において、粉末形態における賦形剤及び活性成分の全部又はいくらかは混合されて更に液体、典型的に水の存在下で混合され、それにより粉末が顆粒へと塊まる。顆粒は、スクリーニングされそして/又は粉砕され、乾燥され、次いでスクリーニングされそして/又は、粉砕されて所望の粒子サイズになる。次いで、顆粒は錠剤化され、又は他の賦形剤の例えば、流動促進剤及び/又は潤滑剤が錠剤化の前に加えられて良い。
【００５４】
錠剤化組成物は、典型的に乾燥混合によって調製されて良い。例えば、活性物質及び賦形剤の混合組成物は、スラグ又はシートへと小型化されて次いで圧密化された顆粒へと粉砕されて良い。この圧密化された顆粒は次いで錠剤へと圧縮されうる。
【００５５】
乾燥造粒の代替として、混合された組成物が、直接圧縮技術を使用することで圧密化された投与形態へと直接圧縮されて良い。直接圧縮技術は、顆粒を伴わない一層均一な錠剤を生産する。直接錠剤圧縮のために特に適している賦形剤としては、微結晶性セルロース、噴霧乾燥ラクトース、第二リン酸カリウム二水和物及びコロイド状シリカが挙げられる。直接圧縮錠剤化におけるこれら及び他の賦形剤の適切な使用は、実験を伴い当業者に公知であり且つ特に直接圧縮錠剤化の処方を課題とする当業者に公知である。
【００５６】
本発明のカプセル充てんは、錠剤化に関し記載された任意の上記混合物及び顆粒（それらは、最後の錠剤化段階に委ねられない）を含んで成って良い。
【実施例】
【００５７】
実施例１
シュードモン酸（４．０kg）を１０．０Ｌのエタノールに２５〜２７℃で溶かした。水酸化カリウムエタノール溶液（２．６ｌのエタノール中４４８ｇ）をシュードモン酸カリウム溶液へ加えた。反応混合物を室温で４時間に渡り撹拌した。沈澱した塩化カリウムをろ過した。エタノールの一部をエタノールシュードモン酸溶液から蒸発させて体積を約１０ｌへ４０〜５０℃で下げた。この溶液の濃度は２４〜３５％（wt）であった。
【００５８】
エタノールの一部を、この７５％（wt）濃度を獲得する９０cm3のエタノールカルシウムシュードモン酸溶液から蒸発させた。この濃縮された溶液を、１６ｇ溶液/時間/ノズルの供給速度において真空（３９〜４０mmHg）にし且つ加熱（ジャケット温度６２℃）した１Ｌのリアクター（チャンバー）へ２つのシリンジを介して導入−注入した。供給後、産物を機械撹拌器により破壊し且つそれを真空（３９〜４０mbar）下で４５℃、３時間に渡り乾燥させ、室温で４８時間に渡り乾燥させた。
化学純度：アッセイ：９５．２２％、Ｍｕｐ−II：０．７７％、含水率：０．５８％。
【００５９】
実施例２
シュードモン酸（３０ｇ）を３０cm3のメタノールに２５〜２７℃で溶かした。水酸化カリウムメタノール溶液（２５cm3のエタノール中４．５ｇ）をシュードモン酸カリウム溶液へpH＝１０．５９になるまで加えた。反応混合物に塩化カリウム結晶を播いた。塩化カルシウムメタノール溶液（２５cm3のメタノール中４．６０ｇ）をシュードモン酸カリウム溶液へpHが８．５８に到達するまで加えた。反応混合物を室温で１時間に渡り混合して５℃で冷却した。沈澱した塩化カリウムをろ過した。メタノールの一部を、メタノールカルシウムシュードモン酸溶液から４０℃で蒸発させた。溶液の蒸発後の最終濃度は約７５％（wt）であった。この濃縮された溶液を、真空（１〜２０mbar）にし且つ加熱（ジャケット温度４０℃）した２Ｌのリアクターへ２つのシリンジを介して導入−注入した。供給後、産物を機械撹拌器により破壊し且つそれを真空（３９〜４０mbar）下で３５℃、１５時間に渡り乾燥させた。
化学純度：アッセイ：９４．３４％、Ｍｕｐ−II：０．１８％、含水率：０．９６％。
【００６０】
実施例３
シュードモン酸（１．４kg）を１．４cm3のメタノール中に２５〜２７℃で溶かした。水酸化カリウムメタノール溶液（１０００cm3のメタノール中１８０ｇ）をシュードモン酸溶液へpH＝１０．４３に至るまで加えた。反応混合物に塩化カリウム結晶を播いた。塩化カルシウムメタノール溶液（１０００cm3のメタノール中１８６．３ｇ）をシュードモン酸カリウム溶液へpH＝８．５５になるまで加えた。反応混合物を室温で１時間に渡り撹拌して０℃で冷却した。沈澱した塩化カリウムをろ過した。メタノールの一部をメタノールカルシウムシュードモン酸溶液から３５℃で蒸発させた。蒸発後の溶液の最終濃度は約６０〜７５％（wt）であった。濃縮した溶液を、真空（５〜２０mbar）にし且つ加熱（ジャケット温度４０℃）にした３０Ｌリアクター中へと８個のノズルを介して導入−注入した。供給後、産物を機械撹拌により破壊し且つ真空（５〜２０mbar）下、３５℃で８時間に渡り乾燥させた。獲得したスポンジをグラインダーで粉砕した。最終産物を真空下（５〜２０mbar）で２時間に渡り５０℃で乾燥させた。
化学純度：アッセイ：９７．３％、Ｍｕｐ−II：０．５２％、含水率：１．１％、残留メタノール２４４０ppm。
【００６１】
実施例４
シュードモン酸（１３．５kg）を１３．５Ｌのメタノール中、２５〜２７℃で溶かした。水酸化カリウムメタノール溶液（１２．２Ｌのメタノール中、２．２kg）をpH＝１０に到達するまでシュードモン酸溶液へ加えた。反応混合物にKCl結晶を播いた。塩化カルシウムメタノール溶液（１２．２Ｌのメタノール中２．２kg）をシュードモン酸カリウム溶液へpH＝８．５６になるまで加えた。反応混合物を１時間に渡り室温で撹拌した。シュードモン酸カルシウム溶液を０〜５℃で冷却し、そして沈澱したKClをろ過した。メタノールシュードモン酸カルシウム溶液からメタノールの一部を蒸発させてジャケット温度２５℃で約１８Ｌの体積へ減らした。この濃縮溶液を真空（最大２０mbar）にし且つ加熱（ジャケット温度３５〜４５℃）した５００Ｌフィルター乾燥機へ９６個のノズルを介して入れた。
【００６２】
第一の段階において、産物を真空下（最大２０mbar）２時間に渡り４０℃（ジャケット温度）で乾燥させた。第２の段階において、産物を真空下（最大２０mbar）６時間に渡り３５℃（ジャケット温度）で乾燥させた。獲得したスポンジを撹拌機で粉末状にして、粉砕器で破砕した。最終産物を真空下（最大２０mbar）で１２時間に渡り５０〜５４℃で乾燥させた。化学純度：アッセイ：９７．８％、ＭｕｐII：０．５９％、含水率：０．６％、残留メタノール２４２２ppm。
【００６３】
実施例５
アセトン中でのモンテルカストナトリウムの調製及び即時乾燥
モンテルカスト酸（３ｇ）、NaOH粉末（０．２４ｇ、１．２当量）及びアセトン（９mL）を機械撹拌器を備えた１００mLフラスコへ加えた。この反応を周囲温度で５時間に渡り撹拌した。反応混合物を１mmHgの真空下且つ５００mLのリアクター中へ徐々に滴下して加え３５℃で加熱した。加えた全ての滴がリアクターの横又は底に到着する前に蒸発した。最後の添加の後、化学撹拌器を、形成された泡を破壊するためにスイッチオンにした。次いで、リアクターを、生産された粉末を回収するためにひっくり返した。
【００６４】
実施例６
アセトン中でのモンテルカストナトリウムの調製及び即時乾燥
モンテルカストナトリウム塩（１．５ｇ）及びアセトン（３０mL）を、マグネティックスターラーを備えた１００mLフラスコへ加えた。溶液を周囲を温度で１時間に渡り撹拌して、不溶性粒子を除去するために真空下でろ過した。透明な溶液を濃縮して半分にし且つ滴下ろうとへ移した。反応混合物を、１mmHgの真空下で５００mLのリアクターへ除々に滴下して４５℃で加熱した。加えた全ての滴がリアクターの横又は底へ到達する前に即座に蒸発した。添加の最後に、機械撹拌機を、形成された泡を破壊するためにスイッチオンにした。リアクターを、生産された粉末を回収するためにひっくり返した。
【００６５】
実施例７
MeOH中でのモンテルカストナトリウムの調製及び即時乾燥
モンテルカスト酸（３ｇ）、NaOH粉末（０．２４ｇ、１．２当量）、及びMeOH（１５mL）を機械撹拌器を備えた１００mLフラスコへ加えた。反応を室温で２時間に渡り透明な溶液が獲得される迄撹拌した。反応混合物を、１mmHgの真空化で500mLのリアクターへ徐々に滴下して２５℃で加熱した。加えた全ての滴がリアクターの横又は底に到達する前に即座に蒸発した。最後の添加後、機械撹拌機を、形成された泡を破壊するためにスイッチオンにした。次いでリアクターを、生産された粉末を回収するためにひっくり返した。
【００６６】
ムピロシンカルシウムの特性決定はWO 03/06595（US 2004/024052）に従う。
【００６７】
実施例８
粗製のピメクロリムス（２ｇ）をアセトン（２０ml）中に溶かした。この溶液を炭（CECA CXV）で処理して蒸発させ１．５ml（５７ｍ/ｖ％）の体積にした。溶液を注射針（内径０．６mm）を介して、真空（１０〜２０mbar）下、ウォーターバスで５０℃まで加熱したフラスコへ注入した。ピメクロリムスは即座に固化して、それをフラスコの底で回収した。ピメクロリムスの固体泡を、フラスコ中で真空下、更に１時間に渡り維持し、固体を回収して破壊した。ピメクロリムス（粉末）を真空オーブン中５０℃で１晩乾燥した。１．３９ｇ（６９．５％）のピメクロリムスを獲得した。それをXRDによって分析して純粋な非晶質を獲得した。GCによって分析した残留溶媒は、アセトン１０ppmであった。
【００６８】
実施例９
実施例８の実験手順を行ったが、酢酸エチル溶媒及びNorit SX1活性炭を使用した。真空オーブン中での後、乾燥を６０℃で行った。１．４９ｇ（７４．５％）のピメクロリムスを獲得した。XRDによりそれを分析して純粋な非晶質を獲得した。GCにより分析した残留溶媒は酢酸エチル４６４０ppmであった。
【００６９】
従って、本発明は、特定の実施態様及びそれを説明する例を参照して記載されたが、当業者は、本発明の改良が、本明細書中に開示された本発明の精神及び範囲を逸脱することがないことを理解するだろう。全ての参考文献及び刊行物は、本願明細書中、参照によって組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】即時乾燥のための研究室構築体の実例である。最も単純な場合、左側の吸気バルブは真空を生みだすために閉じられている。任意に、不活性ガスの少ない漏れを使うことが可能である。
【図２】パイロットスケールにおけるディストリビューターの実例である。
【図３】産業用乾燥機の実例である。
【図４】固形ＡＰＩ（スポンジ状として）を形成する産業用供給システムである。
【図５】ムピロシンの様々な不純物の実例であり、それらはどのようにして本発明及びEuropean Pharmacopoeia（「EP」）中で紹介されているかを説明する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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