(57)【要約】  本発明は、脂質又はリン脂質複合体を提供する。本発明は、さらに敗血症、皮膚科学的症状、腸疾病、炎症性反応に伴う中枢神経系の疾病又は疾患及び／又は閉塞性呼吸器疾病に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、脂質又はリン脂質複合体の使用を提供する。【選択図】図１
2008509229.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（ＩＶ）：
【化１】
2008509229.tif 000117
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項２】
以下の一般式（Ｖ）：
【化２】
2008509229.tif 000118
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項３】
以下の一般式（ＶＩ）：
【化３】
2008509229.tif 000119
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項４】
以下の一般式（ＶＩＩ）：
【化４】
2008509229.tif 000120
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項５】
以下の一般式（Ｘ）：
【化５】
2008509229.tif 000121
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、セラミドホスホリル、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項６】
以下の一般式（ＸＩ）：
【化６】
2008509229.tif 000122
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無であり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、Ｙが無である場合、スフィンゴシルは、アミド結合を介してＸに直接連結し、そしてＹがスペーサーである場合、前記スペーサーは、アミド結合を介してＸ及び前記スフィンゴシルに、そしてアミド又はエステル結合を介してＸに直接連結する］
の構造で表される化合物。
【請求項７】
以下の一般式（ＸＩＩ）：
【化７】
2008509229.tif 000123
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、セラミド、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項８】
以下の一般式（ＸＩＩＩ）：
【化８】
2008509229.tif 000124
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、ジグリセリル、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項９】
以下の一般式（ＸＩＶ）：
【化９】
2008509229.tif 000125
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、グリセロ脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項１０】
以下の一般式（ＸＶ）：
【化１０】
2008509229.tif 000126
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、グリセロ脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項１１】
以下の一般式（ＸＶＩ）：
【化１１】
2008509229.tif 000127
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、前記脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項１２】
以下の一般式（ＸＶＩＩ）：
【化１２】
2008509229.tif 000128
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項１３】
以下の一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１３】
2008509229.tif 000129
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項１４】
以下の一般式（ＸＩＸ）：
【化１４】
2008509229.tif 000130
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項１５】
以下の一般式（ＸＸ）：
【化１５】
2008509229.tif 000131
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項１６】
以下の一般式（ＸＸＩ）：
【化１６】
2008509229.tif 000132
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【請求項１７】
前記生理学的に受容可能なポリマーが、コンドロイチン硫酸である、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記コンドロイチン硫酸が、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸又はこれらの誘導体である、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記生理学的に受容可能なポリマーが、ヒアルロン酸である、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１−１９のいずれか１項に記載の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せ；及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
敗血症に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、請求項１−１９のいずれか１項に記載の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用。
【請求項２２】
腸疾病に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、請求項１−１９のいずれか１項に記載の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用。
【請求項２３】
前記腸疾病が、腸管腸疾病（ＩＤＢ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、免疫炎症性腸管損傷、薬物誘発性腸疾病、虚血誘発性腸管損傷、又はそれらの組合せである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
炎症性反応に伴う中枢神経系の疾病又は疾患に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、請求項１−１９のいずれか１項に記載の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用。
【請求項２５】
前記疾病が、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、髄膜炎、多発性硬化症、特発性脱髄性多発神経障害又はギランバレー症候群等の中枢又は末梢神経系の脱髄性疾病、アルツハイマー病、疼痛、ハンチントン病（ＨＤ）、重症筋無力症（ＭＧ）、ＨＩＶに伴う認知症、前頭側頭性認知症（ＦＴＤ）、脳卒中、外傷性脳損傷、加齢性網膜変性、脳脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、脳虚血誘導性損傷又はそれらのいかなる組合せである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
閉塞性呼吸器疾病に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、請求項１−１９のいずれか１項に記載の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用。
【請求項２７】
前記閉塞性呼吸器疾病が、喘息である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
皮膚科学的症状に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、請求項１−１９のいずれか１項に記載の化合物のいずれか一つ又はそれらのいかなる組合せの使用。
【請求項２９】
前記皮膚科学的症状が、皮膚科学的疾病である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記皮膚科学的症状が、乾癬である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記皮膚科学的症状が、脂漏性（ｓｅｂｏｒｅｉｃ）皮膚炎である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
前記皮膚科学的症状が、接触性皮膚炎である、請求項２９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質又はリン脂質の複合体を提供する。本発明は、さらに敗血症、皮膚科学的症状、腸管疾病、炎症性反応に伴う中枢神経系の疾病又は疾患及び／又は閉塞性呼吸器疾病に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための脂質又はリン脂質の複合体の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
酵素ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２，ＥＣ３．１．１．４）を阻害する薬理学的活性を有する脂質複合体は、従来の技術において既知である。ホスホリパーゼＡ２は、ｓｎ−２位におけるリン脂質の分解を触媒して、脂肪酸及びリゾリン脂質を産生する。この酵素の活性は、各種の細胞機能、特にエイコサノイドの産生（プロスタグランジン、トロンボキサン及びロイコトリエン）、血小板活性化因子及びリゾリン脂質等の脂質メディエーターの産生と相関している。当初より、脂質複合体は、有害な薬物及び病原性の過程からの細胞及び器官のより幅広い保護の範囲を得るために、集中的に研究室で調査されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の概要
本発明は、生理学的に適合性のモノマー、ダイマー、オリゴマー又はポリマー分子への結合により適当に調製された場合、予期せぬ広い範囲及び効力の薬理学的活性を示す、ホスファチジルエタノールアミン、及びホスファチジルセリン等のリン脂質を含む、グリセロールから誘導された脂質を含む脂質複合体を提供する。これらの化合物の投与は、脂質メディエーターの産生及び／又はグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）機能の機能障害に関係する疾病に苦しめられる患者の有効な治療を含む。疾病は、平滑筋細胞の増殖の疾患、虚血／再潅流性損傷、閉塞性呼吸器疾病、気道及び肺損傷、大腸炎、クローン病、腸粘膜損傷、中枢神経系損傷、多発性硬化症、皮膚疾病、接触性皮膚炎、脂蝋性皮膚炎、乾癬、結膜炎、観血的手順に対する予防、アテローム性動脈硬化症、侵襲性細胞増殖性疾患、動脈性狭窄及び再狭窄を含む心血管病、原発性癌、転移性癌、溶血性症候群、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、組織移植拒絶症候群、自己免疫性疾病、関節炎、ウイルス性感染、ＨＩＶ感染、クラミジア感染、又は過敏性結膜炎を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一つの態様において、本発明は、ホスホリパーゼＡ２活性の制御、脂質メディエーターの産生及び／又は作用の制御、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）及びプロテオグリカンによる細胞表面の損傷の回復、酸素ラジカル及び一酸化窒素の産生の制御、リポタンパク質の損傷性薬剤からの保護、抗オキシダント療法；抗内毒素療法；サイトカイン、ケモカイン及びインターロイキン産生の制御；細胞の増殖の制御、血管新生及び器官血管新生の制御；侵襲を促進する酵素の阻害、細胞侵襲の制御、白血球の活性化、接着及び血管外遊走の制御、虚血／再潅流性損傷の回復、リンパ球活性化の阻害、血管及び気道収縮の制御、血液脳関門の保護、神経伝達物質の産生及び作用の制御、又は体外組織保存を必要とする疾病の治療のためのこれらの化合物の投与を提供する。
【０００５】
一つの態様において、本発明は、ホスホリパーゼＡ２阻害剤を提供し、従って、不都合な脂質メディエーターの産生及び／又は作用を制御する。
それにより、これらの化合物が疾病を回復する他のメカニズムは、その細胞表面のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）のように機能することである。細胞膜に脂質分子で固定された複合した分子は、損傷性薬剤から細胞を保護することにおいて、細胞表面のＧＡＧ及びプロテオグリカンを模倣する。
【０００６】
本発明の他の態様において、ホスファチジルセリンを、ホスファチジルエタノールアミンの代わりとして、治療的化合物の調製及び使用において使用することができ、ここでリン脂質は、極性頭部基を介して生理学的に受容可能なモノマー又はポリマーに結合している。
【０００７】
本発明の他の態様において、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸リゾリン脂質、及び関連する極性リン脂質を、ホスファチジルエタノールアミンの代わりとして、治療的化合物の調製及び使用で用いることができ、ここでリン脂質は、極性頭部基を介して生理学的に受容可能なモノマー又はポリマーに結合している。モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、及びトリアシルグリセロール等のアシルグリセロールを用いる場合、極性頭部基はヒドロキシル基である。本発明の方法を可能にする他の脂質は、スフィンゴミエリン、スフィンゴシン、及びセラミドである。
【０００８】
本発明の他の態様において、グリセロール骨格のＣ１及びＣ２位においてエステル結合の代わりにエーテル又はアルキル結合を保有するグリセロ脂質誘導体を、治療的脂質複合体化合物として使用する。
【０００９】
本発明の他の態様において、本明細書中に記載される脂質複合体は、平滑筋細胞の増殖の疾患、閉塞性呼吸器疾病、肺損傷、大腸炎、クローン病、腸粘膜損傷、中枢神経系損傷、虚血／再潅流性損傷、動脈性狭窄及び再狭窄、多発性硬化症、ｓｎ疾病、接触性皮膚炎、脂蝋性皮膚炎、乾癬、結膜炎、観血的手順に対する予防、アテローム性動脈硬化症、侵襲性細胞増殖性疾患を含む心血管病、原発性癌、転移性癌、溶血性症候群、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、組織移植拒絶症候群、自己免疫性疾病、関節炎、ウイルス性感染、ＨＩＶ感染、クラミジア感染、又は過敏性結膜炎の疾患に罹患した患者を治療するための医薬組成物の製造のための方法に用いられる。
【００１０】
本発明の他の態様において、本明細書中に記載される脂質複合体は、ホスホリパーゼＡ２活性の制御、脂質メディエーターの産生及び／又は作用の制御、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）及びプロテオグリカンによる細胞表面の損傷の回復、酸素ラジカル及び一酸化窒素の産生の制御、リポタンパク質の損傷性薬剤からの保護、抗オキシダント療法；抗内毒素療法；サイトカイン、ケモカイン及びインターロイキン産生の制御；細胞の増殖の制御、血管新生及び器官血管新生の制御；侵襲を促進する酵素の阻害、細胞侵襲の制御、白血球の活性化、接着及び血管外遊走の制御、虚血／再潅流性損傷の回復、リンパ球活性化の阻害、血管及び気道収縮の制御、血液脳関門の保護、神経伝達物質の産生及び作用の制御、又は体外組織保存を必要とする疾病の治療のための医薬組成物の製造のための方法において使用される。
【００１１】
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＩＶ）：
【００１２】
【化１】
2008509229.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（Ｖ）：
【００１５】
【化２】
2008509229.tif 000004
【００１６】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（ＶＩ）：
【００１８】
【化３】
2008509229.tif 000005
【００１９】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（ＶＩＩ）：
【００２１】
【化４】
2008509229.tif 000006
【００２２】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００２３】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（Ｘ）：
【００２４】
【化５】
2008509229.tif 000007
【００２５】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、セラミドホスホリル、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００２６】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＩ）：
【００２７】
【化６】
2008509229.tif 000008
【００２８】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無であり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、Ｙが無である場合、スフィンゴシルは、アミド結合を介してＸに直接連結し、そしてＹがスペーサーである場合、前記スペーサーは、Ｘ及び前記スフィンゴシルにアミド結合を介して、そしてＸにアミド又はエステル結合を介して直接連結する］
の構造で表される化合物を提供する。
【００２９】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＩＩ）：
【００３０】
【化７】
2008509229.tif 000009
【００３１】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、セラミド、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００３２】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＩＩＩ）：
【００３３】
【化８】
2008509229.tif 000010
【００３４】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、ジグリセリル、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００３５】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＩＶ）：
【００３６】
【化９】
2008509229.tif 000011
【００３７】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、グリセロ脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００３８】
以下の一般式（ＸＶ）：
【００３９】
【化１０】
2008509229.tif 000012
【００４０】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、グリセロ脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物。
【００４１】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＶＩ）：
【００４２】
【化１１】
2008509229.tif 000013
【００４３】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、前記脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００４４】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＶＩＩ）：
【００４５】
【化１２】
2008509229.tif 000014
【００４６】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００４７】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【００４８】
【化１３】
2008509229.tif 000015
【００４９】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００５０】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＩＸ）：
【００５１】
【化１４】
2008509229.tif 000016
【００５２】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００５３】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＸ）：
【００５４】
【化１５】
2008509229.tif 000017
【００５５】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００５６】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＸＩ）：
【００５７】
【化１６】
2008509229.tif 000018
【００５８】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される化合物を提供する。
【００５９】
他の態様において、生理学的に受容可能なポリマーは、コンドロイチン硫酸である。
他の態様において、コンドロイチン硫酸は、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸又はこれらの誘導体である。
【００６０】
他の態様において、生理学的に受容可能なポリマーは、ヒアルロン酸である。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せ；及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６１】
他の態様において、本発明は、敗血症に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、本発明の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用を提供する。
他の態様において、本発明は、腸疾病に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、本発明の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用を提供する。
【００６２】
他の態様において、腸疾病は、特に、腸管腸疾病（ＩＤＢ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、免疫炎症性腸管損傷、薬物誘導性腸疾病、虚血誘導性腸管損傷、又はそれらのいかなる組合せである。
【００６３】
他の態様において、本発明は、炎症性反応に伴う中枢神経系の疾病又は疾患に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、本発明の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用を提供する。
【００６４】
他の態様において、疾病は、特に多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、髄膜炎；多発性硬化症、特発性脱髄性多発神経障害又はギランバレー症候群等の中枢又は末梢神経系の脱髄性疾病、アルツハイマー病、疼痛、ハンチントン病（ＨＤ）、重症筋無力症（ＭＧ）、ＨＩＶに伴う認知症、前頭側頭性認知症（ＦＴＤ）、脳卒中、外傷性脳損傷、加齢性網膜変性、脳脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、脳虚血誘導性損傷又はそれらのいかなる組合せである。
【００６５】
他の態様において、本発明は、閉塞性呼吸器疾病に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、本発明の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用を提供する。
【００６６】
他の態様において、閉塞性呼吸器疾病は、特に喘息である。
他の態様において、本発明は、皮膚科学的症状に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、本発明の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せの使用を提供する。
【００６７】
他の態様において、皮膚科学的症状は、特に皮膚科学的疾病である。他の態様において、皮膚科学的症状は特に乾癬である。
他の態様において、皮膚科学的症状は特に脂漏性皮膚炎である。他の態様において、皮膚科学的症状は特に接触性皮膚炎である。
【発明の効果】
【００６８】
発明の詳細な説明
本発明は、広い範囲の細胞保護的薬理学的活性の組合せを示す脂質複合体を提供する。これらの化合物は、喘息の気道閉塞を緩和し、胃腸疾病における粘膜組織を保護し、免疫反応を抑制し、皮膚の過敏性反応を緩和し、血管損傷及び免疫学的反応に伴う細胞増殖を阻害し、血管及び中枢神経系の疾病に伴う細胞の遊走を阻害し、組織のタンパク質及び細胞膜に対する酸化的損傷を減弱し、ウイルスの伝播を妨害し、組織を破壊する酵素の活性を減少し、そしてケモカイン及びサイトカインの細胞内水準を減少する。従って、これらの化合物は、閉塞性呼吸器疾病、大腸炎、クローン病、中枢神経系傷害、多発性硬化症、接触性皮膚炎、乾癬、心血管病、観血的医学手順、侵襲性細胞増殖性疾患、抗オキシダント療法、溶血性症候群、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、組織移植拒絶症候群、自己免疫性疾病、ウイルス性感染、及び過敏性結膜炎を含む多様性の疾病状態の治療において有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６９】
一つの態様において、本発明は、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマー、及び／又は医薬的に許容可能な塩若しくはその医薬的産物と結合した脂質又はリン脂質分子を含む化合物を、皮膚科学的症状に罹患した患者を治療するために有効量で、患者に投与する工程を含む皮膚科学的症状に罹患した患者を治療する方法を提供する。他の態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれか一つを、皮膚科学的症状に罹患した患者を治療するために有効量で、患者に投与する工程を含む皮膚科学的症状に罹患した患者を治療する方法を提供する。他の態様において、皮膚科学的症状は、皮膚科学的疾病である。他の態様において、皮膚科学的症状は、乾癬である。他の態様において、皮膚科学的症状は、接触性皮膚炎である。他の態様において、皮膚科学的症状は、脂蝋性皮膚炎である。
【００７０】
本発明の一つの態様において、生理学的に受容可能なモノマーは、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、モノサッカリド、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸のいずれかである；又はここで、生理学的に受容可能なダイマー若しくはオリゴマーは、ジペプチド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴペプチド、あるいはヘパリンのジ−若しくはトリサッカリドモノマー単位、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラチン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマチン（ｄｅｒｍａｔｉｎ）、デルマタン硫酸、デキストラン、あるいはヒアルロン酸である；又はここで、生理学的に受容可能なポリマーは、グリコサミノグリカン、ポリゲリン（“ｈｅｍａｃｃｅｌｌ”）、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシル化ポリエチレングリコール、コンドロイチン硫酸、ケラチン、ケラチン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、若しくはヒアルロン酸である。他の態様において、生理学的に受容可能なポリマーは、コンドロイチン硫酸である。他の態様において、コンドロイチン硫酸は、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸又はこれらの誘導体である。他の態様において、生理学的に受容可能なポリマーは、ヒアルロン酸である。
【００７１】
本発明の一つの態様において、脂質又はリン脂質分子は、ホスファチジン酸、アシルグリセロール、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、コンドロイチン−４−硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、セラミド、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、又はホスファチジルグリセロール、又はそのエーテル若しくはアルキルリン脂質誘導体のいずれかであり、そして生理学的に受容可能なモノマー又はポリマー分子は、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、グルタル酸、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、ヘマセル、ヘタスターチ、又はヒアルロン酸のいずれかである。他の態様において、リン脂質分子は、ホスファチジルエタノールアミンである。
【００７２】
閉塞性呼吸器疾病は、呼吸困難、呼吸促迫、若しくは聴音又は放射線医学的な気道閉塞の徴候を特徴とする肺の内腔路の疾病である。喘息は、閉塞性呼吸器疾病の原型となる疾病であるが、この症状は、臨床的にはさらに急性肺感染、急性呼吸緊迫症候群においても、そして慢性閉塞性肺炎としても含む。病態生理学的には、気道内腔平滑筋の収縮による空気の流れの閉塞、並びに気道内腔中及び周囲の浸潤物の蓄積に起因する。
【００７３】
大腸炎は、腹部の不快感、下痢、及び放射線医学又は組織学的診断による上皮裸出を含む粘膜の損傷の特徴的徴候を特徴とする胃腸管内腔の慢性の疾病である。クローン病は、典型的には小腸に影響を及ぼす関連する疾病であるが、しかしこれは、胃腸管のいずれもの領域に関係する。
【００７４】
多発性硬化症は、通常脊髄液分析又は磁気共鳴映像化で診断される動作低下又は感覚障害、若しくは両方を特徴とする白質の疾病である。盲目を含む視覚障害は、同様に一般的である。疾病の活性の領域において、血液脳関門が損なわれる。
【００７５】
他に接触性皮膚炎として知られる皮膚の過敏反応は、局所的赤み、膨張、及び痒み等の組織過敏の外部徴候を特徴とする。実質的にいずれの物質も症状を生じ、そしてこれは、皮膚科医により診断される最も一般的な苦情の一つである。
【００７６】
乾癬も、さらにヒトの１ないし２パーセントに影響を及ぼす、最も一般的な皮膚科学的疾病の一つである。関係する最も一般的な場所は、肘、膝、臀部間隙、及び頭皮である。活性な乾癬の病変においては上皮細胞の複製速度が加速する。局所的なグルココルチコイドの長期使用により、しばしば有効性が喪失する。
【００７７】
心血管病は、血管内腔の狭小化、並びにその結果これらが供給する心臓、腎臓、及び脳等の標的器官の虚血性症候群の両方の疾患を指す。虚血、又は血液供給の減少は血管の狭小化の結果である。心血管病の徴候及び症候は、特に狭心症、脱力感、呼吸困難、一過性虚血発作、脳卒中、及び腎不全を含む。診断は、血液試験、心電図、超音波検査及び血管造影等の補助的試験とを組み合わせた臨床的背景に基づく。アテローマ性動脈硬化症は、血管内腔の狭小化が、反応性、遊走性及び増殖性の細胞から、並びに血液脂肪、コレステロール、及びリポタンパク質の局所的組込みにより形成される瘢痕様粥腫による、心血管病の一般的な要素である。これに関連して特に有意なことは、酸化により損傷された場合に加速する低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の蓄積である。粥腫は、組織の虚血の危険性が生じる、急性及び慢性の狭窄病変の両方に対する部位であると考えられる。
【００７８】
血管の狭窄又は狭小化病変は、アテローマ性動脈硬化症中だけでなく、他の全身性心血管病においても同様に生じる。この中で、動脈性高血圧、移植された器官に伴う血管症を含む血管症（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅｓ）、及び凝血性疾患である。これらの多くの疾患、特に高血圧、アテローマ性動脈硬化症、及び血管症は、同一の患者に同時に生じる。
【００７９】
再潅流損傷及び虚血／再潅流損傷は、以前に虚血であった組織への血流の再開後の組織の損傷及び壊死の開始を示す。この現象は、虚血及び虚血後の型の損傷、特に脳及び心臓の組織に対して重要な成分として認識されている。再還流において優勢である一つの病態生理学的メカニズムは、他に酸化的損傷又は遊離基損傷として知られる反応性酸素種の損傷効果である。一酸化窒素及びそのラジカルもさらに病態生理学に関係する。これらの有害な化学種の産生は、病変部位の白血球の局所的集積、付着及び血管外移動に起因する。
【００８０】
動脈又は静脈のカテーテル処置等の観血的医学手順若しくは開放手術は、しばしば血管の損傷並びに再潅流損傷による組織の虚血を伴い、ともに、観血的手順の途中で生じる。従って血管の作用強度の保存及び再潅流損傷の防止は、医療化学の集中的探求の主題である。このような手順は、診断及び治療目的の両方で行われ、そしてアジュバントの薬物は、血管損傷又は再狭窄の合併症を予防するために一般的に処方される。これらの病変の形成は、血液の凝固要素、血液細胞、並びに構造要素及び血管内腔壁の細胞を含む複数の関係者に関係する。例えば、バルーン血管形成術後が好結果な場合に現れる動脈の再狭窄は、しばしばバルーン血管形成術により生じた刺激作用部位における平滑筋細胞の成長（増殖）により動脈の内径が狭小化するためである。この新しい狭窄の病変は、遊走及び局所的増殖の過程で病変部位に集積した白血球を含む、他の細胞型からも同様に構成される。２つの現象（細胞の遊走及び増殖）は、本来の組織損傷の部位におけるマクロファージの初期の集積により放出された可能性のある多くの異なるサイトカインの協調された相互作用のためであることはおよそ明確である。従って、白血球は、遊走、局所的増殖、内皮障壁の通過、コレステロール富化リポタンパク質の集積、泡沫細胞への転換、及びサイトカインの分泌の過程により狭窄の病変の形成に寄与する。しかしながら、この細胞の増殖及び血管内腔の狭小化は冠動脈又は脳循環に限定又は制約されない。これは、さらに例えば、末梢血管系に再狭窄を手術後的に生じさせることができる。
【００８１】
本発明の文脈において、用語、心血管病は、アテローマ性動脈硬化症、血管症、観血的手順、特に動脈又は静脈のカテーテル処置、及びこれらに伴う虚血性症候群中に生じる血管管腔の狭小化を指す。
【００８２】
組織、組織片、及び器官の移植は、しばしば移植片対宿主及び宿主対移植片疾病の出現により複雑となり、これらはともに、急性又は慢性的に移植片の受容者に生じる。移植片の供給源は、同種間（同一種から）又は異種間（他の種から）である。誘発された機能昂進性免疫反応によるか、又は他のメカニズムによる合併症としてのいかんに関わらず、血管症は、組織移植手順の頻繁に遭遇する合併症としてあり続ける。さらに、再潅流損傷による血管損傷は、組織及び器官移植手術後の機能障害における主要な因子であると考えられる。
【００８３】
自己免疫性疾病は、患者の臨床状態の変化が、異常な細胞及び／又は体液性免疫反応に起因する症状である。米国における最も一般的な自己免疫性疾病は、若年性糖尿病、橋本及びグレーブス甲状腺炎（ｔｈｒｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、リウマチ様関節炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎、慢性活動性肝炎、白斑病（ｖｉｔａｌｉｇｏ）、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、多発性硬化症、強皮症、溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、全身性エリトマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、並びに天疱瘡である。
【００８４】
原発器官部位又は他の伝播の位置（転移）において生じる癌細胞等の過剰増殖性細胞疾患は、米国における死亡の主要な原因の一つである。癌は、しばしば強力な抗増殖性薬物及び放射線による療法を含む全ての形態の治療に対して高度に抵抗性である。医学社会は、徐々に疾病の原発性及び転移性の形態の両方に伴う脈管構造が果たす重大な役割に気づいている。いずれの細胞集団と同様に、癌細胞は、信頼できる血液の供給に依存し、そして事実、癌細胞が、内皮細胞及び平滑筋細胞に作用して、新しい血管を形成し、従って癌性の増殖に供給する増殖因子の同化作用により新規の血管新生の過程を促進することが知られている。
【００８５】
異所的部位への癌細胞の伝播である転移は、しばしば血行性伝播といわれる、同様に血管新生依存の過程である。内皮細胞及び基底膜物質等の要素から構成される血管壁により課された生理学的障壁は通常細胞の通過に対して高度に選択的である。しかしながら、転移性細胞は、そのいくつかが科学的文献中で確立されている各種のメカニズムを用いて、この障壁を排除する。例えば、このような異常細胞は、細胞外基質並びにコラゲナーゼ、ヘパリナーゼ、及びヒアルロニダーゼ等の付随する血管障壁の成分を分解する加水分解性酵素を産生する。従って転移過程における重要な要素は、血管内腔の壁を侵入又は透過し、従って循環により移動した後に新しい組織の部位に侵入するために到達する癌細胞の能力である。癌細胞は、さらに血管新生を含む多くの側面から転移過程を可能にするサイトカイン及びケモカインとして知られるメッセンジャー化学薬品を同化する。
【００８６】
サイトカイン及びケモカインの細胞の同化作用は、健康における重要な制御機能を果たす；しかしながら、ストレス又は疾病に対する機能昂進反応が誘引された場合、これらの化合物は、過剰に存在して組織を損傷し、これにより疾病状態がさらに悪化する。サイトカインの過剰産生は、敗血症、気道及び肺損傷、腎不全、移植拒絶、皮膚損傷、腸管損傷、癌の発症および転移、中枢神経系疾患、膣の細菌性感染等の多くの疾病に関係する。これが生じる２つの例は、全身性感染、特に血液媒介細菌による場合（敗血症）、及び急性（又は成人）呼吸器緊迫症候群（ＡＲＤＳ）として知られる肺の症状の場合である。ＡＲＤＳにおいて、肺の空間は流体で満たされ、ガスの交換を妨害し、そして呼吸不全を起こす。血小板の凝集が生じるが、主な犯罪者は、内皮表面に付着し、そして呼吸性バーストを起こして、オキシダント損傷を与え、そしてロイコトリエン、トロンボキサン及びプロスタグランジンに加えて、Ｇｒｏ  α、ＥＮＡ−７８、ＣＸ３Ｘ及びＭＣＰ−１等のケモカインを放出する、単核球性の貪食細胞及び白血球であるようだ。主として肺胞中のマクロファージであり、そして脈管構造の内側を覆う単核球性貪食細胞は、さらにオキシダント、メディエーター、及び内皮細胞を直接損傷し、そして白血球にそのリソソーム酵素の放出を起こさせる一連の分解性酵素を放出する。死亡率は５０％を超える。ＡＲＤＳの最も一般的な原因は、感染、吸引、喫煙及び毒素の吸入、並びに細菌性敗血症を含む肺以外で開始される全身性の過程である。敗血症症候群及びショックは、血液中の各種の細菌性産物の相互作用、特に宿主の媒介系を伴うガンマ陰性内毒素により誘引される。発生率は、抗生物質抵抗性の生物体の伝播が増加するために上昇すると考えられる数字である、米国単独で年間５００，０００件までと推定される。刺激された細胞から放出された因子、特にサイトカイン、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ）、Ｇｒｏ  α、ＥＮＡ−７８、ＣＸ３Ｘ及びＭＣＰ−１、ＮＦκβ転写因子、リソソーマル酵素及び白血球からのオキシダント、並びに特にアラキドン酸の代謝の産物を含む各種の宿主メディエーターが、敗血症及び敗血症性ショック（本明細書中で集合的に敗血症といわれる）の病因に関係している。
【００８７】
赤血球溶解、又は溶血は、貧血、鉄欠乏症、又は黄疸を生じる遺伝性又は後天性疾患である。後天性症候群の中でも、蛇に噛まれた直接の毒の影響又はウイルス性、細菌性及び寄生生物性の病因、特にマラリアを含む感染性薬剤による；経口摂取又は疾病による酸化性物質への暴露；若しくは異常な血管内の機械的外傷の結果としての膜異常である。微小血管障害性溶血として知られる後者の症状は、心臓弁等の装具の移植による血液路から生じる溶血のメカニズムに関係するものと考えられる。遺伝した赤血球細胞膜の脆弱性は、しばしば小体内酵素及びグルコース６−ホスファターゼ欠乏、鎌状赤血球性貧血、及び地中海性貧血症（ｔｈａｌｅｓｓｅｍｉａ）等の構造的欠陥により生じる。赤血球細胞溶解は、特にγ線照射等の遊離基を形成する光線力学的殺ウイルス処理をした場合、血液製剤の保存寿命を制約する要素の一つである。
【００８８】
後天性免疫不全症候群は、急速に成長する世界的流行病と考えられ、そして１つの伝播経路は汚染された血液製剤による。この疾病の伝染及び進行は、ヒト免疫不全ウイルスの感染性の活性による。現時点の療法は、主として高価で患者に許容性の低い薬物である、逆転写阻害剤の投与に限られている。
【００８９】
酸化的損傷は、身体組織に対する過酸化及び遊離基産生の影響を指す。過酸化物の産生は、ある程度まで、例えば免疫性防御における役割に貢献する正常な生理学的過程である。しかしながら、ストレス及び疾病状態、又は生理学的老化（ｓｅｎｅｓｅｎｃｅ）等の時間の自然経過において、これらの不安定な化学分子の膜成分及び血液タンパク質を含む組織構造への蓄積的添加は、損傷を不可逆的様式に導く。抗オキシダントとして作用する薬剤は、酸化的損傷に対して保護する。このような保護は、多くの科学的刊行物の主題となっている。
【００９０】
細胞内細菌性寄生生物は、性的に伝染する疾病の最も伝播した（ｐｒｅｖｅｌａｎｔ）形態の一つであり、そして慣用的な抗生物質療法に対してしばしば難治性である。クラミジア種による膣の感染は、顕著な例である。
【００９１】
一つの態様において、本発明は、その極性頭部基により、分子量が高い又は低い、生理学的に受容可能な化学分子に共有的に結合した脂質の投与に基づく、疾病の治療のための方法を提供する。
【００９２】
一つの態様において、本発明の脂質化合物（脂質複合体）は、以下の一般式：
［ホスファチジルエタノールアミン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルセリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルコリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルイノシトール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルグリセロール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジン酸−Ｙ］ｎ−Ｘ
［リゾ−リン脂質−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ジアシル−グリセロール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［モノアシル−グリセロール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［スフィンゴミエリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［スフィンゴシン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［セラミド−Ｙ］ｎ−Ｘ
で記載され、
式中、
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；そして
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー又はポリマーであり；そして
Ｘに結合している脂質分子の数であるｎは、１ないし１０００の数字である。
【００９３】
本発明の一つの態様において、ｎは、１ないし１０００の数字である。他の態様において、ｎは、１ないし５００の数字である。他の態様において、ｎは、１ないし１００の数字である。他の態様において、ｎは、２ないし１００の数字である。他の態様において、ｎは、２ないし２００の数である。他の態様において、ｎは、３ないし３００の数字である。他の態様において、ｎは、１０ないし４００の数字である。他の態様において、ｎは、５０ないし５００の数字である。他の態様において、ｎは、１００ないし３００の数字である。他の態様において、ｎは、３００ないし５００の数字である。他の態様において、ｎは、５００ないし８００の数字である。他の態様において、ｎは、５００ないし１０００の数字である。
【００９４】
一つの態様において、本明細書中で脂質複合体として知られる本発明の脂質化合物（脂質複合体）は、酵素ホスホリパーゼＡ２の細胞外の形態を阻害する能力に加えて、多数の、そして強力な薬理学的効果の組合せを保有することがいまや開示される。生理学的に受容可能なモノマー又はポリマーと共有的に結合したホスファチジルエタノールアミンを含む化合物の組は、本明細書中でＰＥ−複合体といわれる。ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、又はホスファチジルグリセロールのいずれかが、ホスファチジルエタノールアミンの代わりに脂質分子として使用される関連する誘導体は、脂質複合体に対して以下に記載される生物学的実験及びこれらの化合物により共有される構造的同一性に基づき、同等な治療的結果を提供する。本発明に関連する他の脂質複合体の誘導体は、グリセロール骨格のＣ１又はＣ２位における脂質分子の少なくとも一つの脂肪酸基が、エステル連結ではなく、エーテル又はアルキル結合のいずれかで接続している長鎖アルキル基で置換されている脂質複合体である。
【００９５】
脂質複合体のために本明細書中に提供される構造式で定義されるように、これらの化合物は、単一の生理学的に受容可能なポリマー分子に結合した１ないし１０００個間の脂質分子を含有する。
【００９６】
疾病の動物及び細胞モデルの多様性における脂質複合体の投与は、疾病の治療において有用である顕著な、そして予期せぬ細胞保護的効果を引起こす。これらは、生物学的膜を安定化し；細胞増殖を阻害し；遊離基の産生を抑制し；一酸化窒素の産生を抑制し；生物学的障壁を通る細胞の遊走を減少し；ＭＣＰ−１、ＥＮＡ−７８、Ｇｒｏ  α、及びＣＸ３Ｃを含むケモカイン水準に影響を及ぼし；遺伝子転写に影響を及ぼし、そしてＭＨＣ抗原の発現を改変し；細胞膜に直接結合し、そして細胞表面において水の構造を変化し；酸化されたリポタンパク質の取込みを阻害し；気道平滑筋の収縮を妨げ；神経伝達物質の放出を抑制し；腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の発現を減少させ；ＮＦκＢ等の転写因子の発現を改変し；ＰＬＡ２のそれに加えて、コラゲナーゼ、ヘパリナーゼ、ヒアルロニダーゼを含む細胞外分解酵素を阻害し；そして白質のウイルス性感染を阻害する。従って、脂質複合体は、組織損傷の１又はそれ以上の統括する病態生理学的メカニズムが、膜の脆弱性を生じる酸化傷害；血管組織中の狭窄性粥腫の形成、血管新生及び良性又は悪性癌疾病若しくは乾癬を生じる細胞の過剰増殖挙動；脳損傷又は腫瘍細胞の転移を生じる異常細胞の遊走；中枢神経系（ＣＮＳ）傷害、敗血症、ＡＲＤＳ、又は免疫学的疾病に伴うケモカイン又はサイトカインの過剰発現；ＣＮＳ障害、ＣＶＳ疾病、又は溶血を生じる細胞膜の損傷；アテローマ性動脈硬化又は再潅流損傷を生じる血液タンパク質の過酸化；ＣＮＳ傷害、再潅流損傷、及び敗血症のショックを生じる過剰な一酸化窒素の産出；自己免疫性疾病及び移植拒絶等の同種免疫症候群に伴う主要な組織適合性抗原との相互作用のいずれかを内含する疾病に罹患した生物体に広範囲にわたる細胞保護的効果をもたらす。
【００９７】
本発明の一つの態様において、脂質又は脂質複合体の有用な薬理学的特性は、臨床的使用に適用することができ、そして本明細書中に疾病の治療のための方法として開示される。これらの方法の生物学的基本は、以下に記載されるような疾病の標準的細胞及び動物モデルで容易に証明できる。
【００９８】
本明細書中に記載される脂質複合体の薬理学的活性は、一部の脂質分子の特質によるが、脂質複合体に対して観察される薬理学的特性の多種多様な組合せは、一つの化学的存在物中のいくつかの異なる薬物として本質的に作用する化合物の構造の能力を明らかにする。従って、例えば、大腸炎又はクローン病において生じる内部粘膜の損傷は、免疫抑制、抗炎症、抗酸化、一酸化窒素産生、又は膜安定化の医薬的活性のいずれか一つ又は全てにより減弱する。アテローマ性動脈硬化症において生じる内腔周辺の損傷からの血管の保護は、抗増殖性、抗ケモカイン、抗オキシダント、又は抗遊走効果からの活性を必要とする。閉塞性呼吸器疾病の治療は、一酸化窒素の抑制、抗ケモカイン、抗増殖、又は膜安定化効果の範囲からの脂質複合体の多くの活性のいずれか一つに関係する。
【００９９】
血管組織の増殖は、硬化性粥腫のアテローマ発生、並びに原発性及び転移性癌病変の成長の特徴の両方の一つの要素である。生物学的膜の安定化は、溶血、並びに粘膜性大腸管損傷を予防する。ケモカイン水準の減弱は、ＡＲＤＳを緩和し、そしてアテローマ発生に対して作用する。抗オキシダント活性の保護は、再潅流損傷及び虚血／再潅流損傷、並びにＣＮＳ障害、アテローマ性動脈硬化症、及び溶血に対して保護する。本発明のこれらの及び他の利益は、以下の説明に基づき、当業者にとって明白である。
【０１００】
単一の化学的存在物の、強力な抗オキシダント、膜安定化、抗増殖、抗ケモカイン、抗遊走、及び抗炎症活性を伴う使用は、各々が単一の活性を有するいくつかの異なる薬剤の使用に対して細胞保護が高まる。複数の異なる薬剤又は組合せに対する、多数の活性を有する単一の薬剤の使用は、活性分子の均一な放出をもたらし、これにより薬物の代謝、毒性及び放出の問題が容易となる。本発明の化合物は、さらに組み合わせた分子においてのみ存在する、個々の成分にはない特性を示す。
【０１０１】
一つの態様において、本発明の化合物は、急性の一時的症状の治療のために使用することができ、又は、特に進行性、再発、若しくは退行性疾病の場合は慢性的に投与する。本発明の一つの態様において、化合物の濃度は、治療する症状の特質、患者の症状、投与の経路及び組成物の個々の許容性を含む各種の要素に依存する。
【０１０２】
他の態様において、本発明は、これまで開示されず、そして薬理学的活性を有することが知られていなかった、以下の一般式：
［ホスファチジルエタノールアミン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルセリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルコリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルイノシトール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルグリセロール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジン酸−Ｙ］ｎ−Ｘ
［リゾ−リン脂質−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ジアシル−グリセロール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［モノアシル−グリセロール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［スフィンゴミエリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［スフィンゴシン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［セラミド−Ｙ］ｎ−Ｘ
の低分子量の脂質複合体を提供し、
式中、
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；そして
Ｘは、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、モノサッカリド、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジペプチド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴサッカリド、オリゴペプチド、若しくはヘパリンのジ−又はトリサッカリドモノマー単位、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸、グリコサミノグリカン、ポリゲリン（‘ｈｅｍａｃｃｅｌｌ’）、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシル化ポリエチレングリコール、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、又はヒアルロン酸であり；そしてＸに結合している脂質分子の数であるｎは、１ないし１０００の数字である。
【０１０３】
本発明の一つの態様において、ｎは、１ないし１０００の数字である。他の態様において、ｎは、１ないし５００の数字である。他の態様において、ｎは、１ないし１００の数字である。他の態様において、ｎは、１００ないし３００の数字である。他の態様において、ｎは、３００ないし５００の数字である。他の態様において、ｎは、５００ないし８００の数字である。
【０１０４】
本発明の他の態様において、広いスペクトルの薬理学的活性を保有し、そして疾病を治療するために医薬剤として投与されるこれらの脂質複合体の誘導体は、高分子量のポリマーから構成される脂質複合体と類似と考えられる。本発明に関連する他の脂質複合体の誘導体は、グリセロール骨格のＣ１及びＣ２位の２個の長鎖アルキル基の少なくとも１が、エステル連結ではなく、エーテル又はアルキル結合で接続しているグリセロ脂質分子である。
【０１０５】
本発明は、治療的脂質複合体化合物、その化学的調製、その抗疾病活性、及び疾病の治療における医薬組成物としての使用の方法の、以下の実施例においてさらに例示される。
【０１０６】
化合物
本発明の態様による方法において、患者に投与される脂質複合体は、極性頭部基の原子を介して、低又は高分子量のいずれかのモノマー若しくはポリマー分子（本明細書中で複合分子といわれる）に、共有的に結合しる少なくとも１の脂質分子から構成される。所望の場合、所望による架橋分子を、脂質複合体分子をモノマー又はポリマー分子に連結するために使用する。複合分子は、低分子量カルボン酸、ジカルボン酸、脂肪酸、ジカルボキシル脂肪酸、アセチルサリチル酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、若しくはモノ−又はジ−サッカリド、アミノ酸又はジペプチド、オリゴペプチド、糖タンパク質混合物、ヘパリンの繰返し単位等のグリコサミノグリカンのジ−又はトリ−サッカリドモノマー単位、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン−硫酸、デルマタン、ケラタン硫酸、若しくは高分子量ペプチド又はオリゴペプチド、ポリサッカリド、ポリグリカン、タンパク質、グリコサミノグリカン、若しくは糖タンパク質混合物である。組成物の観点から、高分子量のリン脂質複合体及び関連する類似体は、米国特許第５，０６４，８１７号、並びに本明細書中に引用される刊行物の主題である。
【０１０７】
本発明の一つの態様において、複合された担体分子がポリマーである場合、共有的に結合した脂質分子の比は、ポリマーの特質及び使用された反応条件にもよるが、ポリマー分子当り１ないし１０００個の脂質残基の範囲である。例えば、出発物質の相対的な量、又は反応時間の程度は、ポリマー当りの高い又は低い比のいずれかの脂質残基を有する脂質複合体を得るために、所望のように変更する。
【０１０８】
用語“分子”は、他に共有結合により満足された電荷を有する化学化合物に対応する、化学的存在物を意味する。
本発明の方法において使用するための脂質複合体を製造するための複合分子として使用するポリマーの例は、各種の分子量及び多様な化学的種類の水に分散可能な又は可溶性のポリマー、主としてグリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、ケラチン硫酸、デルマチン、硫酸塩、ポリゲリン（“Ｈａｅｍａｃｃｅｌ”、尿素橋を介して架橋した分解されたゼラチンポリペプチド、“Ｂｅｈｒｉｎｇ”により製造）を含む血漿増補液、“ヒドロキシエチルデンプン”（Ｈｔａｓｔａｒｃｈ、ＨＥＳ）及びエキストラン（ｅｘｔｒａｎｓ）、食品及び薬物添加剤、可溶性セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、ポリアミノ酸、炭化水素ポリマー（例えば、ポリエチレン）、ポリスチレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリエチレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシエチレングリコール）、ポリビニルピロリドン、ポリサッカリド、アルギン酸塩、同化性ゴム（例えば、キサンタンゴム）、ペプチド、注射用血液タンパク質（例えば、血清アルブミン）、シクロデキストリン、並びにこれらの誘導体等の、天然及び合成ポリマーを含む生理学的に受容可能なポリマーである。
【０１０９】
本発明の方法において使用するための脂質複合体を製造するための複合分子として使用するモノマー、ダイマー、及びオリゴマーの例は、モノ−又はジサッカリド、カルボン酸、ジカルボン酸、脂肪酸、ジカルボキシル脂肪酸、アセチルサリチル酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、並びにヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、又はデキストランを含むグリコサミノグリカンのジ−及びトリサッカリド単位モノマーである。
【０１１０】
本発明の態様によるある場合には、脂質複合体の調製のために選択されたモノマー又はポリマーは、それ自体選択された生物学的特性を有する。例えば、ヘパリン及びヒアルロン酸の両方は、既知の生理学的機能を有する物質である。しかしながら、本発明において、出発物質としてのこれらの物質から形成された脂質複合体は、新規かつリン脂質に共有連結により結合していないヘパリン及びヒアルロン酸のいずれかの投与から予想されるものであるより広い組合せの医薬的活性を示す。以下に記載されるような標準的な比較実験で、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＰＥ、ＣＭＣ−Ｐｅ又はＣＭＥといわれる）と、ヒアルロン酸（ＨＹＰＥ、ＨｙＰＥ、及びＨｙａｌ−ＰＥといわれる）と、ヘパリン（ＨＥＰＰＥ、ＨｅｐＰＥ、ＨｅＰＰＥ、Ｈｅｐａ−ＰＥといわれる）と、コンドロイチン硫酸Ａ（ＣＳＡＰＥ、ＣｓａＰＥ、ＣｓＡＰＥといわれる）と、ポリゲリン（ヘマセル）（ＨｅｍＰＥ、ＨＥＭＰＥといわれる）と、又はヒドロキシエチルデンプン（ＨｅｓＰＥ、ＨＥＳＰＥといわれる）と連結したホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）が、効力及び有用な医薬的活性の範囲に関して、遊離の複合体（上記のポリマー等）に対して、極めて優れていることが示される。事実、これらの後者の物質は、一般的に本明細書中に記載した多くの疾病の治療の方法で有用とは考えられておらず、その使用が医学的に処方される虚血性血管疾病等の特別な場合に対する、薬物としてのこれらの使用濃度は、数桁高い。従って、ホスファチジルエタノールアミン、又は極性頭部基に関して異なるホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、及びホスファチジルグリセロール（ＰＧ）等の関連するリン脂質等のリン脂質の組合せは、単独の出発物質と比較した場合、新規な薬理学的特性を有する化合物を形成する。
【０１１１】
本明細書中に記載された生物学的に活性な脂質複合体は、例えば、脂質複合体を血管系中に保持することが所望される場合、５０，０００より上の（数十万まで）、そして血管外系を標的とすることが所望される場合、５０，０００より下の広い範囲の分子量を有する。分子量及び複合された分子の化学的構造の唯一の制約は、これが所望の生物学的活性を欠く、又は脂質複合体が、本明細書中に記載された使用の方法において薬物として無用となる程度の化学的又は生理学的な不安定さに導くことにならないことである。
【０１１２】
一つの態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（Ａ）：
【０１１３】
【化１７】
2008509229.tif 000019
【０１１４】
［式中、
Ｌは、脂質又はリン脂質であり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでＸは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、Ｌ、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１１５】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（Ｉ）：
【０１１６】
【化１８】
2008509229.tif 000020
【０１１７】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又は生理学的に受容可能なポリマーのいずれかであり、ここでＸは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、Ｙが無である場合、ホスファチジルエタノールアミンは、アミド結合を介してＸに直接連結し、そしてＹがスペーサーである場合、スペーサーは、アミド又はエステル結合を介してＸに、そしてアミド結合を介してホスファチジルエタノールアミンに直接連結する］
の構造で表される。
【０１１８】
本発明の方法において使用するために好ましい化合物は、酢酸塩、酪酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩、ドデカン酸塩、ジドデカン酸塩、マルトース、ラクトビオン酸、デキストラン、アルギン酸塩、アスピリン、コール酸塩、コレステリルヘミコハク酸、カルボキシメチル−セルロース、ヘパリン、ヒアルロン酸、ポリゲリン（ヘマセル）、ポリエチレングリコール、及びポリカルボキシル化ポリエチレングリコールの１を複合分子Ｘとして含む。ＰＥ複合体を調製するための出発物質として使用されるポリマーは、分子量において１ないし２，０００ｋＤａで変化する。
【０１１９】
ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）分子の例は、リン脂質のグリセロール骨格に接続している２個の脂肪酸基の鎖の長さが、２−３０個の炭素原子の長さで変化するリン脂質の類似体であり、これらの脂肪酸の鎖は、飽和及び／又は不飽和の炭素原子を含有する。脂肪酸鎖の代わりに、リン脂質のグリセロール骨格に直接又はエーテル連結を介して接続するアルキル鎖が、ＰＥの類似体として含まれる。本発明によれば、最も好ましいＰＥ分子は、ジパルミトイルホスファチジル−エタノールアミンである。
【０１２０】
ホスファチジル−エタノールアミン及びその類似体は、天然、合成、及び半合成誘導体及びこれらの異性体を含む様々な供給源からである。
ＰＥ分子の代わりに使用するリン脂質は、Ｎ−メチル−ＰＥのアミノ基を介して共有結合で連結されたＮ−メチル−ＰＥ誘導体及びその類似体；Ｎ，Ｎ−ジメチル−ＰＥのアミノ基を介して共有結合で連結されたＮ，Ｎ−ジメチル−ＰＥ誘導体及びその類似体、ホスファチジルセリン（ＰＳ）並びにパルミトイル−ステアロイル−ＰＳ等のその類似体、各種の供給源からの天然のＰＳ、半合成ＰＳ、合成、天然及び人工ＰＳ並びにこれらの異性体である。本発明における複合分子として有用な他のリン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジン酸及びホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、並びにリン脂質、リゾリン脂質、ホスファチジン酸、スフィンゴミエリン、リゾスフィンゴミエリン、セラミド、及びスフィンゴシンのいずれかを含むこれらの誘導体である。
【０１２１】
ＰＥ複合体及びＰＳ複合体に対して、リン脂質は、複合モノマー又はポリマー分子にリン脂質の極性頭部基の窒素原子を介して、直接又はスペーサー基を介して連結している。ＰＣ、ＰＩ及びＰＧ複合体に対して、リン脂質は、複合モノマー又はポリマー分子にリン脂質の極性頭部基の窒素又は酸素原子の１のいずれかを介して、直接又はスペーサー基を介してのいずれかで連結している。
【０１２２】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＩＩ）：
【０１２３】
【化１９】
2008509229.tif 000021
【０１２４】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、Ｙが無である場合、ホスファチジルセリンは、アミド結合を介してＸに直接連結し、そしてＹがスペーサーである場合、スペーサーは、アミド又はエステル結合を介してＸに、そしてアミド結合を介してホスファチジルセリンに直接連結する］
の構造で表される。
【０１２５】
他の態様において、本発明の化合物は、［ホスファチジルセリン−Ｙ］ｎ−Ｘであり、ここでＹは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり、Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり、そしてｎは、１ないし１０００の数字であり、ここでホスファチジルセリンは、Ｙに、又はＸに、Ｙが無である場合は、ホスファチジルセリンのＣＯＯ−分子を介して結合する。
【０１２６】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＩＩＩ）：
【０１２７】
【化２０】
2008509229.tif 000022
【０１２８】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーのいずれかであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、ホスファチジル、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１２９】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＩＶ）：
【０１３０】
【化２１】
2008509229.tif 000023
【０１３１】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１３２】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（Ｖ）：
【０１３３】
【化２２】
2008509229.tif 000024
【０１３４】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１３５】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＶＩ）：
【０１３６】
【化２３】
2008509229.tif 000025
【０１３７】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１３８】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＶＩＩ）：
【０１３９】
【化２４】
2008509229.tif 000026
【０１４０】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１４１】
本発明の一つの態様において、Ｚが無であるホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、及びホスファチジルグリセロール（ＰＧ）複合体は、本明細書中で一般式（ＩＩＩ）の化合物として定義される。
【０１４２】
本発明の一つの態様において、Ｙは無である。本発明の態様による所望による架橋基（スペーサー）Ｙを形成する適した二価の基の非制約的な例は、例えば、２個又はそれより多い、好ましくは４ないし３０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキレン、アルキレンが各々の場合、直鎖又は分枝鎖であり、そして２個又はそれより多い、好ましくは２ないし３０個の原子を鎖中に含有する−ＣＯ−アルキレン−ＣＯ、−ＮＨ−アルキレン−ＮＨ−、−ＣＯ−アルキレン−ＮＨ−、−ＮＨ−アルキレン−ＮＨＣＯ−アルキレン−ＮＨ−、アミノ酸、シクロアルキレン、ｘが１又はそれより多い整数である−（−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）ｘ−である。
【０１４３】
本発明の態様によれば、伝統的なリン脂質の構造に加えて、本発明において使用するための関連する誘導体は、Ｃ１又はＣ２位で改変されて、エステル結合の代わりにエーテル又はアルキル結合を含有するリン脂質である。本発明の一つの態様において、アルキルリン脂質誘導体及びエーテルリン脂質誘導体が、本明細書中で例示される。
【０１４４】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＶＩＩＩ）：
【０１４５】
【化２５】
2008509229.tif 000027
【０１４６】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１４７】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＩＸ）：
【０１４８】
【化２６】
2008509229.tif 000028
【０１４９】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１５０】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＩＸａ）：
【０１５１】
【化２７】
2008509229.tif 000029
【０１５２】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１５３】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＩＸｂ）：
【０１５４】
【化２８】
2008509229.tif 000030
【０１５５】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１５６】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（Ｘ）：
【０１５７】
【化２９】
2008509229.tif 000031
【０１５８】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、セラミドホスホリル、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１５９】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＸＩ）：
【０１６０】
【化３０】
2008509229.tif 000032
【０１６１】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無であり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、Ｙが無である場合、スフィンゴシルは、アミド結合を介してＸに直接連結し、そしてＹがスペーサーである場合、スペーサーは、アミド結合を介してＸ及びスフィンゴシルに、そしてアミド又はエステル結合を介してＸに直接連結する］
の構造で表される。
【０１６２】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＸＩＩ）：
【０１６３】
【化３１】
2008509229.tif 000033
【０１６４】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｌは、セラミドであり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、セラミド、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１６５】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＸＩＩＩ）：
【０１６６】
【化３２】
2008509229.tif 000034
【０１６７】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、ジグリセリル、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１６８】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＸＩＶ）：
【０１６９】
【化３３】
2008509229.tif 000035
【０１７０】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、グリセロ脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１７１】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＸＶ）：
【０１７２】
【化３４】
2008509229.tif 000036
【０１７３】
［式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、グリセロ脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１７４】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＸＶＩ）：
【０１７５】
【化３５】
2008509229.tif 000037
【０１７６】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１７７】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＸＶＩＩ）：
【０１７８】
【化３６】
2008509229.tif 000038
【０１７９】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１８０】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１８１】
【化３７】
2008509229.tif 000039
【０１８２】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１８３】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＸＩＸ）：
【０１８４】
【化３８】
2008509229.tif 000040
【０１８５】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１８６】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＸＸ）：
【０１８７】
【化３９】
2008509229.tif 000041
【０１８８】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１８９】
他の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＸＸＩ）：
【０１９０】
【化４０】
2008509229.tif 000042
【０１９１】
［式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかである］
の構造で表される。
【０１９２】
本発明の一つの態様において、グリコサミノグリカンは、特に、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸又はこれらの誘導体である。
【０１９３】
他の態様において、グリコサミノグリカンは、ジサッカリド単位のポリマーである。他の態様において、ポリマー中のジサッカリド単位の数は、ｍである。他の態様において、ｍは、２−１０，０００の数字である。他の態様において、ｍは、２−５００の数字である。他の態様において、ｍは、２−１０００の数字である。他の態様において、ｍは、５０−５００の数字である。他の態様において、ｍは、２−２０００の数字である。他の態様において、ｍは、５００−２０００の数字である。他の態様において、ｍは、１０００−２０００の数字である。他の態様において、ｍは、２０００−５０００の数字である。他の態様において、ｍは、３０００−７０００の数字である。他の態様において、ｍは、５０００−１０，０００の数字である。他の態様において、グリコサミノグリカンのジサッカリド単位は、１の脂質又はリン脂質分子に結合する。他の態様において、グリコサミノグリカンの各ジサッカリド単位は、ゼロ又は１の脂質若しくはリン脂質分子に結合する。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、ジサッカリド単位の−ＣＯＯＨ基に結合している。他の態様において、脂質又はリン脂質分子及びジサッカリド単位間の結合は、アミド結合である。
【０１９４】
他の態様において、コンドロイチン硫酸は、特に、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸又はこれらの誘導体である。
本発明の一つの態様において、グリコサミノグリカンの糖環は、インタクトである。他の態様において、インタクトは、閉環を指す。他の態様において、インタクトは、天然を指す。他の態様において、インタクトは、壊れていないことを指す。
【０１９５】
本発明の一つの態様において、本発明によるいずれもの化合物中の脂質又はリン脂質の構造は、インタクトである。他の態様において、本発明によるいずれもの化合物中の脂質又はリン脂質の天然の構造は保持される。
【０１９６】
一つの態様において、本発明の化合物は、生分解性である。
一つの態様において、本発明の化合物は、アスピリンに結合したホスファチジルエタノールアミンである。一つの態様において、本発明の化合物は、グルタミン酸に結合したホスファチジルエタノールアミンである。
【０１９７】
一つの態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（Ａ）：
【０１９８】
【化４１】
2008509229.tif 000043
【０１９９】
［式中、
Ｌは、ホスファチジルであり；
Ｚは、エタノールアミンであり、ここでＬ及びＺは、化学的に結合して、ホスファチジルエタノールアミンとなり；
Ｙは、無であり；
Ｘは、ヒアルロン酸であり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、ホスファチジルエタノールアミン及びヒアルロン酸間のいかなる結合も、アミド結合である］
の構造で表される化合物である。
【０２００】
一つの態様において、本発明の化合物は、以下の一般式（Ａ）：
【０２０１】
【化４２】
2008509229.tif 000044
【０２０２】
［式中、
Ｌは、ホスファチジルであり；
Ｚは、エタノールアミンであり、ここでＬ及びＺは、化学的に結合して、ホスファチジルエタノールアミンとなり；
Ｙは、無であり；
Ｘは、コンドロイチン硫酸であり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、ホスファチジルエタノールアミン及びコンドロイチン硫酸間のいかなる結合も、アミド結合である］
の構造で表される化合物である。
【０２０３】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれか一つ、又はそれらのいかなる組合せを、皮膚科学的症状に罹患した患者を治療するために有効量で患者に投与する工程を含む、皮膚科学的症状に罹患した患者を治療する方法を提供する。他の態様において、本発明の化合物は、特に、一般式：（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）の構造で表される化合物又はそれらのいかなる組合せを含む。他の態様において、皮膚科学的症状は、皮膚科学的疾病である。他の態様において、皮膚科学的症状は、乾癬である。他の態様において、皮膚科学的症状は、接触性皮膚炎である。他の態様において、皮膚科学的症状は、脂漏性皮膚炎である。
【０２０４】
本発明の態様による方法において使用するための好ましい脂質複合体の例示は、脂質／リン脂質分子が、直接的に又は以下に列挙する架橋分子を介して間接的に連結したものである。
【０２０５】
【表１ａ】
2008509229.tif 000045
【０２０６】
【表１ｂ】
2008509229.tif 000046
【０２０７】
本発明の一つの態様において、投与される化合物は、生理学的に受容可能な担体又は溶媒と組合わされた、ＨｙＰＥ、ＣＳＡＰＥ、ＣＭＰＥ、ＨｅｍＰＥ、ＨｅｓＰＥ、ＤｅｘＰＥ及びＡｓ−ＰＥ及び医薬的に許容可能なこれらの塩である。本発明の態様によれば、これらのポリマーは、複合分子として選択された場合、分子量が２００ないし２，０００，０００ダルトンで変化する。本発明の一つの態様において、本明細書中で言及するポリマーの分子量は、２００ないし１０００ダルトンである。他の態様において、本明細書中で言及するポリマーの分子量は、２００ないし１０００ダルトンである。他の態様において、本明細書中で言及するポリマーの分子量は、１０００ないし５０００ダルトンである。他の態様において、本明細書中で言及するポリマーの分子量は、５０００ないし１０，０００ダルトンである。他の態様において、本明細書中で言及するポリマーの分子量は、１０，０００ないし２０，０００ダルトンである。他の態様において、本明細書中で言及するポリマーの分子量は、１０，０００ないし５０，０００ダルトンである。他の態様において、本明細書中で言及するポリマーの分子量は、２０，００ないし７０，０００ダルトンである。他の態様において、本明細書中で言及するポリマーの分子量は、５０，０００ないし１００，０００ダルトンである。他の態様において、本明細書中で言及するポリマーの分子量は、１００，０００ないし２００，０００ダルトンである。他の態様において、本明細書中で言及するポリマーの分子量は、２００，０００ないし５００，０００ダルトンである。他の態様において、本明細書中で言及するポリマーの分子量は、２００，０００ないし１，０００，０００ダルトンである。他の態様において、本明細書中で言及するポリマーの分子量は、５００，０００ないし１，０００，０００ダルトンである。他の態様において、本明細書中で言及するポリマーの分子量は、１，０００，０００ないし２，０００，０００ダルトンである。各種の分子量の種が、以下の項に示すように所望の生物学的効力を有することが示されている。
【０２０８】
実施例の化合物に加えて、本発明の更なる例示的化合物が、以下の項に記載される。
【０２０９】
新規な化合物
複合分子が、サリチル酸、胆汁酸、若しくはコレステリルヘミ（ｈｅｍｍｉ）コハク酸等のモノマー、又はヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、ヒアルロン酸、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸等のポリグリコサミノ（ｇｌｙｃｏｓｏａｍｉｎｏ）グリカンのジ−又はトリサッカリド単位モノマーである低分子量脂質複合体は、以前には報告されていない。本発明の態様によれば、これらの新規な化合物は、他の脂質複合体に対して以下に示すものと同様な生物学的活性を示し、そして以下の一般式：
［ホスファチジルエタノールアミン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルセリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルコリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルイノシトール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジルグリセロール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ホスファチジン酸−Ｙ］ｎ−Ｘ
［リゾ−リン脂質−Ｙ］ｎ−Ｘ
［ジアシル−グリセロール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［モノアシル−グリセロール−Ｙ］ｎ−Ｘ
［スフィンゴミエリン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［スフィンゴシン−Ｙ］ｎ−Ｘ
［セラミド−Ｙ］ｎ−Ｘ
を有し、式中、
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり；そして
ｎは、Ｘの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでｎは、１ないし１０００の数字である。
【０２１０】
本発明の一つの態様において、低分子量ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）複合体は、本明細書中で先に：
Ｒ１が、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり；そして
ｎは、Ｘの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでｎは、１ないし１０００の数字である；
である式（Ｉ）の化合物として定義されている。
【０２１１】
本発明の一つの態様において、低分子量ホスファチジルセリン（ＰＳ）複合体は、本明細書中で先に：
Ｒ１が、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり；そして
ｎは、Ｘの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでｎは、１ないし１０００の数字である；
である式（ＩＩ）の化合物として定義されている。
【０２１２】
本発明の一つの態様において、低分子量ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、及びホスファチジルグリセロール（ＰＧ）複合体は、本明細書中で先に：
Ｒ１が、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり；そして
ｎは、Ｘの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでｎは、１ないし１０００の数字である；
である式（ＩＩＩ）の化合物として定義されている。
【０２１３】
所望による架橋基Ｙを形成するのに適した二価の基の例は、例えば、２個又はそれより多い、好ましくは４ないし１８個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキレンであり、各々の場合のアルキレンは、直鎖又は分枝鎖であり、そして２個又はそれより多い、好ましくは２ないし１８個の炭素原子を鎖中に含有する−ＣＯ−アルキレン−ＣＯ、−ＮＨ−アルキレン−ＮＨ−、−ＣＯ−アルキレン−ＮＨ−、シクロアルキレン、ｘが１又はそれより多い整数である−（−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）ｘ−である。
【０２１４】
他の態様において、慣例的なリン脂質の構造に加えて、本発明に使用するための関連する誘導体は、Ｃ１又はＣ２位において改変されて、エステル結合の代わりにエーテル又はアルキル結合を含有するリン脂質である。これらの誘導体は：
Ｒ１が、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり；そして
ｎは、Ｘの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでｎは、１ないし１０００の数字である；
である一般式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）で本明細書中で先に例示されている。
【０２１５】
他の態様において、本発明において使用するための関連する低分子量誘導体は：
Ｒ１が、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり；そして
ｎは、Ｘの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでｎは、１ないし１０００の数字である；
である一般式（Ｘ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）で本明細書中で先に例示されている。
【０２１６】
他の態様において、本発明において使用するための関連する低分子量誘導体は：
Ｒ１が、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、モノ−又はジサッカリド、カルボキシル化ジサッカリド、モノ−又はジカルボン酸、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸、ジ−又はトリペプチド、オリゴペプチド、トリサッカリド、若しくはヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、又はヒアルロン酸のジ−又はトリサッカリドモノマー単位であり；そして
ｎは、Ｘの分子に結合する脂質部分分子の数であり、ここでｎは、１ないし１０００の数字である；
である一般式（ＸＩＩＩ）で本明細書中で上に例示されている。
【０２１７】
他の態様において、本発明において使用するための関連する低分子量誘導体は、一般式（Ａ）、（Ｉ）−（ＸＸＩ）のいずれかにより本明細書中で例示することができ、ここで：
本発明の一つの態様において、ｘは、脂質に共有的に複合している。他の態様において、ｘは、アミド結合を介して脂質に共有的に複合している。他の態様において、ｘは、エステル結合を介して脂質に共有的に複合している。他の態様において、脂質は、ホスファチジルエタノールアミンである。他の態様において、ＧＡＧは、特にコンドロイチン硫酸でもよい。他の態様において、複合体は、生分解性である。
【０２１８】
一つの態様において、本発明は、脂質に共有的に複合して、好ましい治療的特性を有する化合物を与える、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）化合物を提供する。他の態様において、ＧＡＧ化合物は、アミド結合を介して脂質に共有的に複合している。他の態様において、ＧＡＧ化合物は、エステル結合を介して脂質に共有的に複合している。他の態様において、脂質は、特にホスファチジルエタノールアミンである。他の態様において、ＧＡＧは、特に、コンドロイチン硫酸である。他の態様において、複合体は、生分解性である。
【０２１９】
細胞表面のＧＡＧは、反応性酸素種及び遊離基、内毒素、サイトカイン、侵襲促進酵素等の多様な損傷を与える薬剤及び過程、並びに細胞外基質及び基底膜の分解、細胞の侵襲性、白質の管外遊走及び浸潤、走化性、及びその他を誘発及び／又は促進する薬剤から細胞を保護することにおいて中心的な役割を果たす。さらに、細胞表面のＧＡＧは、細菌、ウイルス及び寄生生物の感染、並びに微生物の、相互作用及びその後の内部移行に対する細胞の剥離暴露から細胞を保護する。従って、細胞表面のＧＡＧの富化は、損傷性過程からの細胞の保護を補助する。従って、本発明の一つの態様において、ＰＬＡ２阻害剤は、ＧＡＧ又はＧＡＧ模倣分子と結合する。他の態様において、これらの脂質複合体は、多様な損傷の過程からの広い範囲にわたり保護し、損傷性の生化学的メディエーターからの細胞の保護を必要とする疾病の緩和に有効である。
【０２２０】
他の態様において、ＧＡＧ模倣分子は、特に、負に荷電した分子である。他の態様において、ＧＡＧ模倣分子は、特に、サリチル酸誘導体である。他の態様において、ＧＡＧ模倣分子は、特にジカルボン酸である。
【０２２１】
化合物の調製
いくつかの高分子量脂質複合体の調製は、本明細書中に参考文献として援用される、米国特許５，０６４，８１７号の主題である。これらの合成方法は、以下に繰返され、そして低分子、即ち、複合分子としてモノマー及びダイマーを含む脂質複合体の調製にも、当業者にとって容易であり明白である改変を手順に加えて、同様に適用可能であると考えられる。
【０２２２】
複合分子のために選択された出発化合物が、出発する脂質化合物上の置換基に、反応性であるか又は反応性にする置換基を有する場合、複合された担体分子は、脂質分子（単数又は複数）に直接連結して、脂質複合体を製造する。これがそうでない場合、二官能性連結出発物質を用いて、２個の分子を間接的に連結する。
【０２２３】
脂質複合体は、極性複合体、例えば、モノマー又はポリマーを、米国特許第５，０６４，８１７号に描写されている一般的反応スキームにより、直接又は間接的にＰＬ分子に連結することで調製される。
【０２２４】
例えば、ＰＥ複合体のための前駆体として使用されるアシル化されたＰＥと共に、各種の長さのジカルボン酸をスペーサーとして使用する。これらの酸は、天然、半合成又は合成ＰＥと連結する。
【０２２５】
例えば、ＰＥは、米国特許第５，０６４，８１８号に描写されているように、アミノデキストランに間接的に連結する。
ポリアミノ酸、カルボキシメチルセルロース等のカルボキシル基を有するポリマー又はそれに脂肪酸が連結しているポリマーは、米国特許第５，０６４，８１７号に描写されているスキームで、ＰＥに直接連結する。
【０２２６】
これらの実施例が、例示のためにのみ与えられ、そして当業者が試薬及び方法共に多くの改変を可能とするために、本発明を思想又は範囲のいずれにおいても制約すると解釈されるべきではないことは理解される。脂質複合体で示される薬理学的特性の広いスペクトルに基づき、先に明確に記載したものに加えて、式Ｉ−ＸＸＩで包含される化合物は、以下に記載する疾患の治療の方法において有用であることを示す価値のある生物学的活性を同様に有するようだ。
【０２２７】
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（Ａ）：
【０２２８】
【化４３】
2008509229.tif 000047
【０２２９】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｌは、脂質又はリン脂質であり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでＸは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、Ｌ、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
ＬをＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここでＺが無である場合、Ｌは、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、Ｌは、直接Ｘに結合しる、
一般式（Ａ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２３０】
他の態様において、本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
【０２３１】
【化４４】
2008509229.tif 000048
【０２３２】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又は生理学的に受容可能なポリマーのいずれかであり、ここでＸは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、Ｙが無である場合、ホスファチジルエタノールアミンは、アミド結合を介してＸに直接連結し、そしてＹがスペーサーである場合、スペーサーは、アミド又はエステル結合を介してＸに、そしてアミド結合を介してホスファチジルエタノールアミンに直接連結し、
特に：
ホスファチジルエタノールアミンをＹに結合し；そして
ＹをＸに結合する工程を含み；
Ｙが無である場合、ホスファチジルエタノールアミンは、直接Ｘに結合する、
一般式（Ｉ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２３３】
本発明の一つの態様において、ホスファチジルエタノールアミンは、以下の式：
【０２３４】
【化４５】
2008509229.tif 000049
【０２３５】
の構造で表される化学分子であり、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
他の態様において、本発明は、以下の一般式（ＩＩ）：
【０２３６】
【化４６】
2008509229.tif 000050
【０２３７】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、Ｙが無である場合、ホスファチジルセリンは、アミド結合を介してＸに直接連結し、そしてＹがスペーサーである場合、スペーサーは、アミド又はエステル結合を介してＸに、そしてアミド結合を介してホスファチジルセリンに直接連結し、
特に：
ホスファチジルセリンをＹに結合し；そして
ＹをＸに結合する工程を含み；
Ｙが無である場合、ホスファチジルセリンは、直接Ｘに結合する、
一般式（ＩＩ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２３８】
本発明の一つの態様において、ホスファチジルセリンは、以下の式：
【０２３９】
【化４７】
2008509229.tif 000051
【０２４０】
の構造で表される化学分子であり、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＩＩＩ）：
【０２４１】
【化４８】
2008509229.tif 000052
【０２４２】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、ホスファチジル、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
ホスファチジルをＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、ホスファチジルは、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、ホスファチジルは、直接Ｘに結合し、
これにより一般式（ＩＩＩ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２４３】
本発明の一つの態様において、ホスファチジルは、以下の式：
【０２４４】
【化４９】
2008509229.tif 000053
【０２４５】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＩＶ）：
【０２４６】
【化５０】
2008509229.tif 000054
【０２４７】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
リン脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、リン脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、リン脂質は、直接Ｘに結合する、
一般式（ＩＶ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２４８】
本発明の一つの態様において、リン脂質は、以下の式：
【０２４９】
【化５１】
2008509229.tif 000055
【０２５０】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（Ｖ）：
【０２５１】
【化５２】
2008509229.tif 000056
【０２５２】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
リン脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、リン脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、リン脂質は、直接Ｘに結合する、
一般式（Ｖ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２５３】
本発明の一つの態様において、リン脂質は、以下の式：
【０２５４】
【化５３】
2008509229.tif 000057
【０２５５】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＶＩ）：
【０２５６】
【化５４】
2008509229.tif 000058
【０２５７】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
リン脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、リン脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、リン脂質は、直接Ｘに結合する
一般式（ＶＩ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２５８】
本発明の一つの態様において、リン脂質は、以下の式：
【０２５９】
【化５５】
2008509229.tif 000059
【０２６０】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＶＩＩ）：
【０２６１】
【化５６】
2008509229.tif 000060
【０２６２】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
リン脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、リン脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、リン脂質は、直接Ｘに結合する、一般式（ＶＩＩ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２６３】
本発明の一つの態様において、リン脂質は、以下の式：
【０２６４】
【化５７】
2008509229.tif 000061
【０２６５】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＶＩＩＩ）：
【０２６６】
【化５８】
2008509229.tif 000062
【０２６７】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
リン脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、リン脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、リン脂質は、直接Ｘに結合する、一般式（ＶＩＩＩ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２６８】
本発明の一つの態様において、リン脂質は、以下の式：
【０２６９】
【化５９】
2008509229.tif 000063
【０２７０】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＩＸ）：
【０２７１】
【化６０】
2008509229.tif 000064
【０２７２】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
リン脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、リン脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、リン脂質は、直接Ｘに結合する、一般式（ＩＸ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２７３】
本発明の一つの態様において、リン脂質は、以下の式：
【０２７４】
【化６１】
2008509229.tif 000065
【０２７５】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＩＸａ）：
【０２７６】
【化６２】
2008509229.tif 000066
【０２７７】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
リン脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、リン脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、リン脂質は、直接Ｘに結合する、一般式（ＩＸａ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２７８】
本発明の一つの態様において、リン脂質は、以下の式：
【０２７９】
【化６３】
2008509229.tif 000067
【０２８０】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＩＸｂ）：
【０２８１】
【化６４】
2008509229.tif 000068
【０２８２】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、リン脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
リン脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、リン脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、リン脂質は、直接Ｘに結合する、一般式（ＩＸｂ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２８３】
本発明の一つの態様において、リン脂質は、以下の式：
【０２８４】
【化６５】
2008509229.tif 000069
【０２８５】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（Ｘ）：
【０２８６】
【化６６】
2008509229.tif 000070
【０２８７】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、セラミドホスホリル、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
セラミドホスホリルをＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、セラミドホスホリルは、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、セラミドホスホリルは、直接Ｘに結合する、一般式（Ｘ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２８８】
本発明の一つの態様において、セラミドホスホリルは、以下の式：
【０２８９】
【化６７】
2008509229.tif 000071
【０２９０】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＩ）：
【０２９１】
【化６８】
2008509229.tif 000072
【０２９２】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、Ｙが無である場合、スフィンゴシルは、アミド結合を介してＸに直接連結し、そしてＹがスペーサーである場合、スペーサーは、アミド結合を介してＸ及びスフィンゴシルに、そしてアミド又はエステル結合を介してＸに直接連結し、特に：
スフィンゴシルをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｙが無である場合、スフィンゴシルは、直接Ｘに結合する、一般式（ＸＩ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２９３】
本発明の一つの態様において、スフィンゴシルは、以下の式：
【０２９４】
【化６９】
2008509229.tif 000073
【０２９５】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＩＩ）：
【０２９６】
【化７０】
2008509229.tif 000074
【０２９７】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｌは、セラミドであり；
Ｚは、無、エタノールアミン、セリン、イノシトール、コリン、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、セラミド、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
セラミドをＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、セラミドは、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、セラミドは、直接Ｘに結合する、一般式（ＸＩＩ）の構造で表される化合物を調製する。
【０２９８】
本発明の一つの態様において、セラミドは、以下の式：
【０２９９】
【化７１】
2008509229.tif 000075
【０３００】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＩＩＩ）：
【０３０１】
【化７２】
2008509229.tif 000076
【０３０２】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、ジグリセリル、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
ジグリセリルをＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、ジグリセリルは、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、ジグリセリルは、直接Ｘに結合する、一般式（ＸＩＩＩ）の構造で表される化合物を調製する。
【０３０３】
本発明の一つの態様において、ジグリセリルは、以下の式：
【０３０４】
【化７３】
2008509229.tif 000077
【０３０５】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＩＶ）：
【０３０６】
【化７４】
2008509229.tif 000078
【０３０７】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、グリセロ脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
グリセロ脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、グリセロ脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、グリセロ脂質は、直接Ｘに結合する、一般式（ＸＩＶ）の構造で表される化合物を調製する。
【０３０８】
本発明の一つの態様において、グリセロ脂質は、以下の式：
【０３０９】
【化７５】
2008509229.tif 000079
【０３１０】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＶ）：
【０３１１】
【化７６】
2008509229.tif 000080
【０３１２】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、グリセロ脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
グリセロ脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、グリセロ脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、グリセロ脂質は、直接Ｘに結合する、一般式（ＸＶ）の構造で表される化合物を調製する。
【０３１３】
本発明の一つの態様において、グリセロ脂質は、以下の式：
【０３１４】
【化７７】
2008509229.tif 000081
【０３１５】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＶＩ）：
【０３１６】
【化７８】
2008509229.tif 000082
【０３１７】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、脂質は、直接Ｘに結合する、一般式（ＸＶＩ）の構造で表される化合物を調製する。
【０３１８】
本発明の一つの態様において、脂質は、以下の式：
【０３１９】
【化７９】
2008509229.tif 000083
【０３２０】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＶＩＩ）：
【０３２１】
【化８０】
2008509229.tif 000084
【０３２２】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖であり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、脂質は、直接Ｘに結合する、一般式（ＸＶＩＩ）の構造で表される化合物を調製する。
【０３２３】
本発明の一つの態様において、脂質は、以下の式：
【０３２４】
【化８１】
2008509229.tif 000085
【０３２５】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【０３２６】
【化８２】
2008509229.tif 000086
【０３２７】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、脂質は、直接Ｘに結合する、一般式（ＸＶＩＩＩ）の構造で表される化合物を調製する。
【０３２８】
本発明の一つの態様において、脂質は、以下の式：
【０３２９】
【化８３】
2008509229.tif 000087
【０３３０】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＩＸ）：
【０３３１】
【化８４】
2008509229.tif 000088
【０３３２】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、脂質は、直接Ｘに結合する、一般式（ＸＩＸ）の構造で表される化合物を調製する。
【０３３３】
本発明の一つの態様において、脂質は、以下の式：
【０３３４】
【化８５】
2008509229.tif 000089
【０３３５】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＸ）：
【０３３６】
【化８６】
2008509229.tif 000090
【０３３７】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、脂質は、直接Ｘに結合する、一般式（ＸＸ）の構造で表される化合物を調製する。
【０３３８】
本発明の一つの態様において、脂質は、以下の式：
【０３３９】
【化８７】
2008509229.tif 000091
【０３４０】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
一つの態様において、本発明は、以下の一般式（ＸＸＩ）：
【０３４１】
【化８８】
2008509229.tif 000092
【０３４２】
の構造で表される化合物の調製のための方法を提供し、
式中、
Ｒ１は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｒ２は、水素若しくは２ないし３０個の炭素原子の長さにわたる直鎖の、飽和、一不飽和、又は多不飽和のアルキル鎖のいずれかであり；
Ｚは、無、コリン、リン酸、イノシトール、又はグリセロールのいずれかであり；
Ｙは、無又は２ないし３０個の原子の長さにわたるスペーサー基のいずれかであり；
Ｘは、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーであり、ここでｘは、グリコサミノグリカンであり；そして
ｎは、１ないし１０００の数字であり；
式中、脂質、Ｚ、Ｙ及びＸ間のいかなる結合も、アミド又はエステル結合のいずれかであり、特に：
脂質をＺに結合し；
ＺをＹに結合し；
ＹをＸに結合する工程を含み；
ここで、Ｚが無である場合、脂質は、直接Ｙに結合し、
Ｙが無である場合、Ｚは、直接Ｘに結合し、そして
Ｙ及びＺが無である場合、脂質は、直接Ｘに結合する、一般式（ＸＸＩ）の構造で表される化合物を調製する。
【０３４３】
本発明の一つの態様において、脂質は、以下の式：
【０３４４】
【化８９】
2008509229.tif 000093
【０３４５】
の構造で表される化学分子であってもよく、
式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で定義される。
他の態様において、本発明による複合体化は、水分子を除去することで行われ、これによりアミド又はエステル結合を形成する。他の態様において、複合体化は、界面活性剤の存在下で行うことができる。他の態様において、複合体化は、超音波照射で誘発する。
【０３４６】
他の態様において、本発明のいかなる複合法も、水分子を除去することにより行い、これによりアミド又はエステル結合を形成できる。他の態様において、本発明のいかなる複合法も、界面活性剤の存在下で行うことができる。他の態様において、本発明のいかなる複合法も、超音波照射で誘発できる。
【０３４７】
他の態様において、本発明のいかなる化合物も、水分子を除去することにより行われる複合法で調製され、これによりアミド又はエステル結合を形成する。他の態様において、本発明のいかなる化合物も、界面活性剤の存在下の複合法で調製できる。他の態様において、本発明のいかなる化合物も、超音波照射で誘導される複合法で調製できる。
【０３４８】
本発明の一つの態様において、ホスホチジルエタノールアミン及びコンドロイチン硫酸の複合は、界面活性剤の存在下で行われる。他の態様において、界面活性剤は、特に、ＤＤＡＢでもよい。もちろんいずれもの他の界面活性剤を使用する。
【０３４９】
本発明の一つの態様において、ホスホチジルエタノールアミン及びヒアルロン酸の複合は、超音波で誘発される。
【０３５０】
ＰＬ複合体に基づく疾病を治療する方法
本発明の一つの態様において、本明細書中に記載される脂質複合体は、中でも、細胞膜を安定化することによる病理学的疾病状態の経過中に生じる組織損傷の緩和、又は予防；細胞及び血液成分に対する酸化的損傷の制約；細胞の増殖、細胞の血管外遊走及び（腫瘍）細胞の侵襲挙動の制約；免疫反応の抑制；又はケモカインの水準の上昇において発現されるようなストレスに対する生理学的反応の減弱である、その多くの薬理学的活性の少なくとも一つを発揮することにより、疾病を治療するために使用する。これらの化合物の医薬的特性は、薬物を使用することが好ましい特別の疾病の動物モデルを用いて容易に例示される。脂質又はＰＬ複合体が投与されるべき患者は、疾病の徴候を経験しているもの、若しくは疾病にかかる危険性、又は反復性発症若しくは疾病の悪化を経験しているものである。疾病の細胞及び動物モデルにおけるこれらの化合物の効力は、以下の実施例中に記載されている。
【０３５１】
従って、制約されるものではないが、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジル等の脂質の、更なるモノマー又はポリマー分子との組合せは、得られた化学的組成物が薬理学的特性の所望の範囲を示すことを条件として、医薬目的のための新しい薬物の製造のための実際的な経路である。本明細書中に記載した事例において、化合物により示される生物学的活性及び疾病における有効性の多様性は、単独で、又は組合せで投与された場合、出発物質それ自体の使用により予測される特性をはるかにしのぐ。しかしながら、単独又は組合せ中のＰＬ複合体化合物が、本明細書中に具体的に記載した症状の他の疾病の治療の方法に適合された場合、価値ある薬物であることを証明するものである可能性がある。
【０３５２】
一つの態様において、本発明は、クラミジア感染、平滑筋増殖の疾患、転移性癌、閉塞性呼吸器疾病、大腸炎、クローン病、又は腸粘膜損傷の他の形態、心血管病、アテローマ性動脈硬化症、中枢神経系組織傷害、多発性硬化症、接触性皮膚炎、乾癬、細胞増殖性疾患、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、自己免疫性疾病、溶血、ＨＩＶ感染、又は結膜炎に関連する疾病に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３５３】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、抗オキシダント療法を必要とする患者を治療する工程を含む、抗オキシダント療法を必要とする患者を治療する方法を提供する。
【０３５４】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、抗ＴＮＦ療法を必要とする患者を治療する工程を含む、抗ＴＮＦ療法を必要とする患者を治療する方法を提供する。
【０３５５】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、平滑筋細胞増殖に関連する疾患に罹患した患者を治療する工程を含む、平滑筋細胞増殖の疾患に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３５６】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、血管のカテーテル処置を経験している患者を治療する工程を含む、血管のカテーテル処置を経験している患者を治療する方法を提供する。
【０３５７】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、転移性癌に罹患した患者を治療する工程を含む、転移性癌に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３５８】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、閉塞性呼吸器疾病に罹患した患者を治療する工程を含む、閉塞性呼吸器疾病に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３５９】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、大腸炎又はクローン病を含む腸粘膜損傷に罹患した患者を治療する工程を含む、大腸炎、クローン病又は他の形態の腸粘膜損傷に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３６０】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、心血管病に罹患した患者を治療する工程を含む、心血管病に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３６１】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、アテローマ性動脈硬化症に罹患した患者を治療する工程を含む、アテローマ性動脈硬化症に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３６２】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、中枢神経系の傷害に罹患した患者を治療する工程を含む、中枢神経系組織傷害に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３６３】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、多発性硬化症に罹患した患者を治療する工程を含む、多発性硬化症に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３６４】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、皮膚科学的症状に罹患した患者を治療する工程を含む、皮膚科学的症状に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３６５】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、接触性皮膚炎に罹患した患者を治療する工程を含む、接触性皮膚炎に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３６６】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、乾癬に罹患した患者を治療する工程を含む、乾癬に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３６７】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、細胞増殖性疾患に罹患した患者を治療する工程を含む、細胞増殖性疾患に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３６８】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、敗血症に罹患した患者を治療する工程を含む、敗血症に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３６９】
一つの態様において、本発明は、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、ＡＲＤＳに罹患した患者を治療する工程を含む、ＡＲＤＳに罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３７０】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、自己免疫性疾病に罹患した患者を治療する工程を含む、自己免疫性疾病に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３７１】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、溶血に罹患した患者を治療する工程を含む、溶血に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３７２】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、組織移植又は同種移植拒絶を経験している患者を治療する工程を含む、組織移植又は同種移植拒絶を経験している患者を治療する方法を提供する。
【０３７３】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、ＨＩＶ感染に罹患した患者を治療する工程を含む、ＨＩＶ感染に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３７４】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、結膜炎に罹患した患者を治療する工程を含む、結膜炎に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３７５】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を組織標本又は器官に加え、これにより供与患者内の組織標本又は器官の生存を延長する工程を含む、体外組織保存のための方法を提供する。
【０３７６】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、クラミジア感染に罹患した患者を治療する工程を含む、クラミジア感染に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０３７７】
一つの態様において、腸疾病は、特に、腸管腸疾病（ＩＤＢ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、免疫炎症性腸管損傷、薬物誘発性腸疾病、虚血誘発性腸管損傷、又はそれらのいかなる組合せである。
【０３７８】
他の態様において、本発明は、炎症性反応に伴う中枢神経系の疾病又は疾患に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、本発明の化合物のいずれか一つ又はそれらのいかなる組合せの使用を提供する。
【０３７９】
本発明の一つの態様において、疾病は、特に、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、髄膜炎、多発性硬化症、特発性脱髄性多発神経障害又はギランバレー症候群等の中枢又は末梢神経系の脱髄性疾病、アルツハイマー病、疼痛、ハンチントン病（ＨＤ）、重症筋無力症（ＭＧ）、ＨＩＶに伴う認知症、前頭側頭性認知症（ＦＴＤ）、脳卒中、外傷性脳損傷、加齢性網膜変性、脳脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、脳虚血誘発性損傷又はそれらのいかなる組合せでもよい。
【０３８０】
他の態様において、本発明は、閉塞性呼吸器疾病に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、本発明の化合物のいずれか一つ又はそのいかなる組合せの使用をも提供する。
【０３８１】
本発明の一つの態様において、閉塞性呼吸器疾病は、特に、喘息である。
他の態様において、本発明は、皮膚科学的症状に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための、本発明の化合物のいずれか一つ又はそれらのいかなる組合せの使用を提供する。
【０３８２】
本発明の一つの態様において、皮膚科学的症状は、特に、皮膚科学的疾病である。もう一つの態様において、皮膚科学的症状は、特に、乾癬である。もう一つの態様において、皮膚科学的症状は、特に、脂漏性皮膚炎である。もう一つの態様において、皮膚科学的症状は、特に、接触性皮膚炎である。
【０３８３】
一つの態様において、本発明は、抗オキシダント療法を必要とする患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３８４】
一つの態様において、本発明は、抗ＴＮＦ療法を必要とする患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３８５】
一つの態様において、本発明は、平滑筋細胞の増殖に関連する疾患に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３８６】
一つの態様において、本発明は、血管のカテーテル処置をしている患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３８７】
一つの態様において、本発明は、転移性癌に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３８８】
一つの態様において、本発明は、閉塞性呼吸器疾病に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３８９】
一つの態様において、本発明は、特に、大腸炎又はクローン病を含む腸粘膜損傷に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３９０】
一つの態様において、本発明は、心血管病に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３９１】
一つの態様において、本発明は、アテローマ性動脈硬化症に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３９２】
一つの態様において、本発明は、中枢神経系傷害に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３９３】
一つの態様において、本発明は、多発性硬化症に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３９４】
一つの態様において、本発明は、接触性皮膚炎に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３９５】
一つの態様において、本発明は、皮膚科学的症状に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３９６】
一つの態様において、本発明は、乾癬に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３９７】
一つの態様において、本発明は、細胞増殖性疾患に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３９８】
一つの態様において、本発明は、敗血症に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０３９９】
一つの態様において、本発明は、ＡＲＤＳに罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０４００】
一つの態様において、本発明は、自己免疫性疾病に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０４０１】
一つの態様において、本発明は、溶血に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０４０２】
一つの態様において、本発明は、組織移植又は同種移植拒絶をしている患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０４０３】
一つの態様において、本発明は、ＨＩＶ感染に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０４０４】
一つの態様において、本発明は、結膜炎に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０４０５】
一つの態様において、本発明は、供与患者内の組織標本又は器官の生存を延長するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０４０６】
一つの態様において、本発明は、クラミジア感染に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０４０７】
本発明の一つの態様において、治療は、ホスホリパーゼ酵素の発現  産生及び活性の制御を必要とする。他の態様において、治療は、脂質メディエーターの産生及び／又は作用の制御を必要とする。他の態様において、治療は、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）及びプロテオグリカンに対する損傷の回復を必要とする。他の態様において、治療は、オキシダント、酸素ラジカル及び一酸化窒素の産生及び作用の制御を必要とする。他の態様において、治療は、抗オキシダント療法を必要とする。他の態様において、治療は、抗内毒素療法を必要とする。他の態様において、治療は、サイトカイン、ケモカイン、接着分子又はインターロイキンの発現、産生又は作用の制御を必要とする。他の態様において、治療は、損傷性薬剤からのリポタンパク質の保護を必要とする。他の態様において、治療は、細胞の増殖の制御を必要とする。他の態様において、治療は、血管新生及び器官血管新生の制御を必要とする。他の態様において、治療は、侵襲促進性酵素の阻害を必要とする。他の態様において、治療は、細胞侵襲の制御を必要とする。他の態様において、侵襲性細胞は、白血球細胞である。他の態様において、侵襲精細胞は、癌細胞である。他の態様において、治療は、白質の活性化、付着又は血管外遊走の制御を必要とする。他の態様において、治療は、虚血又は再潅流損傷の回復を必要とする。他の態様において、治療は、リンパ球の活性化の阻害を必要とする。他の態様において、治療は、血液脳関門の保護を必要とする。他の態様において、治療は、神経伝達物質の産生及び作用の制御を必要とする。他の態様において、治療は、血管及び気道の収縮の制御を必要とする。他の態様において、治療は、体外組織保存を必要とする。
【０４０８】
本発明の一つの態様において、脂質メディエーターは、グリセロ脂質である。他の態様において、脂質メディエーターは、リン脂質である。他の態様において、脂質メディエーターは、スフィンゴ脂質である。他の態様において、脂質メディエーターは、スフィンゴシンである。他の態様において、脂質メディエーターは、セラミドである。他の態様において、脂質メディエーターは、脂肪酸である。他の態様において、脂肪酸は、アラキドン酸である。他の態様において、脂質メディエーターは、アラキドン酸から誘導されたエイコサノイドである。他の態様において、脂質メディエーターは、血小板活性化因子（ＰＡＦ）である。他の態様において、脂質メディエーターは、リゾリン脂質である。
【０４０９】
本発明の一つの態様において、損傷性薬剤は、ホスホリパーゼである。他の態様において、損傷性薬剤は、反応性酸素種（ＲＯＳ）である。他の態様において、損傷性薬剤は、遊離基である。他の態様において、損傷性薬剤は、リゾリン脂質である。他の態様において、損傷性薬剤は、脂肪酸又はその誘導体である。他の態様において、損傷性薬剤は、過酸化水素である。他の態様において、損傷性薬剤は、リン脂質である。他の態様において、損傷性薬剤は、オキシダントである。他の態様において、損傷性薬剤は、カチオン性タンパク質である。他の態様において、損傷性薬剤は、ストレプトリシンである。他の態様において、損傷性薬剤は、プロテアーゼである。他の態様において、損傷性薬剤は、ヘモリシンである。他の態様において、損傷性薬剤は、シアリダーゼである。
【０４１０】
本発明の一つの態様において、侵襲促進性酵素は、コラゲナーゼである。他の態様において、侵襲促進性酵素は、マトリックス−メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）である。他の態様において、侵襲促進性酵素は、ヘパリナーゼである。他の態様において、侵襲促進性酵素は、ヘパラナーゼである。他の態様において、侵襲促進性酵素は、ヒアルロニダーゼである。他の態様において、侵襲促進性酵素は、ゼラチナーゼである。他の態様において、侵襲促進性酵素は、コンドロイチナーゼである。他の態様において、侵襲促進性酵素は、デルマタナーゼである。他の態様において、侵襲促進性酵素は、ケラタナーゼである。他の態様において、侵襲促進性酵素は、プロテアーゼである。他の態様において、侵襲促進性酵素は、リアーゼである。他の態様において、侵襲促進性酵素は、ヒドロラーゼである。他の態様において、侵襲促進性酵素は、グリコサミノグリカン分解酵素である。他の態様において、侵襲促進性酵素は、プロテオグリカン分解酵素である。
【０４１１】
本発明の一つの態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、サリチル酸塩である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、サリチル酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、アスピリンである。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、モノサッカリドである。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、ラクトビオン酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、グルクロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、マルトースである。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、アミノ酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、グリシンである。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、カルボン酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、酢酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、酪酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、ジカルボン酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、グルタル酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、コハク酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、脂肪酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、ドデカン酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、ジドデカン酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、胆汁酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、コール酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なモノマーは、コレステリルヘミコハク酸である。
【０４１２】
本発明の一つの態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、ジペプチドである。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、ジサッカリドである。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、トリサッカリドである。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、オリゴサッカリドである。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、オリゴペプチドである。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、グリコサミノグリカン（ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｃａｎｓ）のジ−又はトリサッカリドモノマー単位である。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、ヒアルロン酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、ヘパリンである。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、ヘパラン硫酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、ケラチンである。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、ケラタン硫酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、コンドロイチンである。他の態様において、コンドロイチンは、コンドロイチン硫酸である。他の態様において、コンドロイチンは、コンドロイチン−４−硫酸である。他の態様において、コンドロイチンは、コンドロイチン−６−硫酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、デルマチンである。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、デルマタン硫酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、デキストランである。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、ポリゲリン（‘Ｈａｅｍａｃｃｅｌ’）である。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、アルギン酸塩である。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、ヒドロキシエチルデンプン（Ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）である。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、エチレングリコールである。他の態様において、薬理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、カルボキシル化エチレングリコールである。
【０４１３】
本発明の一つの態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、グリコサミノグリカンである。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、ヒアルロン酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、ヘパリンである。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、ヘパラン硫酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、コンドロイチンである。他の態様において、コンドロイチンは、コンドロイチン−４−硫酸である。他の態様において、コンドロイチンは、コンドロイチン−６−硫酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、ケラチンである。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、ケラタン硫酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、デルマチンである。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、デルマタン硫酸である。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、カルボキシメチルセルロースである。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、デキストランである。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、ポリゲリン（‘Ｈａｅｍａｃｃｅｌ’）である。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、アルギン酸塩である。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、ヒドロキシエチルデンプン（‘Ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ’）である。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、ポリエチレングリコールである。他の態様において、薬理学的に受容可能なポリマーは、ポリカルボキシル化ポリエチレングリコールである。
【０４１４】
本発明の一つの態様において、脂質又はリン脂質分子は、ホスファチジン酸である。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、アシルグリセロールである。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、モノアシルグリセロールである。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、ジアシルグリセロールである。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、トリアシルグリセロールである。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、スフィンゴシンである。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、スフィンゴミエリンである。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、セラミドである。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、ホスファチジルエタノールアミンである。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、ホスファチジルセリンである。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、ホスファチジルコリンである。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、ホスファチジルイノシトールである。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、ホスファチジルグリセロールである。他の態様において、脂質又はリン脂質分子は、これらのエーテル又はアルキルリン脂質誘導体である。
【０４１５】
一つの態様において、本発明は、疾病の治療が、ホスホリパーゼＡ２活性の制御；エイコサノイド、血小板活性化因子（ＰＡＦ）及びリゾリン脂質等の脂質メディエーターの産生及び／又は作用の制御；細胞表面のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）及びプロテオグリカンに対する損傷の回復；酸素ラジカル及び一酸化窒素の産生の制御；細胞、組織、及び血漿のリポタンパク質の反応性酸素種（ＲＯＳ）及びホスホリパーゼ等の損傷性薬剤からの保護；抗オキシダント療法；抗内毒素療法；サイトカイン、ケモカイン及びインターロイキン産生の制御；平滑筋細胞、内皮細胞及び皮膚線維芽細胞を含む細胞の増殖の制御；血管新生及び器官血管新生の制御；コラゲナーゼ、ヘパリナーゼ、ヘパラナーゼ及びヒアルロニダーゼ等の侵襲促進性酵素の阻害；細胞侵襲の制御；白血球の活性化、付着及び血管外遊走の制御；虚血／再潅流損傷の回復、リンパ球活性化の阻害；血管及び気道収縮の制御；血液脳関門の保護；神経伝達物質（例えばドーパミン）産生及び作用（例えばアセチルコリン）の制御；体外組織保存又はいずれものこれらの組合せを必要とする疾病に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０４１６】
本発明の一つの態様において、用語“制御すること”は、上述の因子の産生及び作用を、これらの活性を正常な基底水準に保持し、そして病理学的状態にあるこれらの活性化を抑制するために阻害することを指す。
【０４１７】
本発明の一つの態様において、生理学的に受容可能なモノマーは、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、モノサッカリド、ラクトビオン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸のいずれかであり；又はここで、生理学的に受容可能なダイマー若しくはオリゴマーは、ジペプチド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴペプチド、あるいはヘパリンのジ−若しくはトリサッカリドモノマー単位、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、あるいはヒアルロン酸であり；又ここで、生理学的に受容可能なポリマーは、グリコサミノグリカン、ポリゲリン（‘ヘマセル’）、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）、ポリエチレングリコール、ポリカルボキシル化ポリエチレングリコール、コンドロイチン−６−硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、ケラチン、ケラチン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、若しくはヒアルロン酸である。
【０４１８】
本発明の一つの態様において、脂質分子は、ホスファチジン酸、アシルグリセロール、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、コンドロイチン−４−硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、セラミド、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、又はホスファチジルグリセロール、又はそのエーテル若しくはアルキルリン脂質誘導体のいずれかであり、そして生理学的に受容可能なモノマー又はポリマー分子は、アスピリン、ラクトビオン酸、マルトース、グルタル酸、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、デキストラン、ヘマセル、ヘタスターチ、又はヒアルロン酸のいずれかである。
【０４１９】
一つの態様において、本発明は、閉塞性呼吸器疾病、大腸炎、クローン病、中枢神経系傷害、多発性硬化症、接触性皮膚炎、乾癬、観血的手順に対する予防を含む心血管病、侵襲性細胞増殖性疾患、抗オキシダント療法、溶血性症候群、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、組織移植拒絶症候群、自己免疫性疾病、ウイルス性感染、及び過敏性結膜炎に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質分子の使用を提供する。
【０４２０】
一つの態様において、本発明は、閉塞性呼吸器疾病、大腸炎、クローン病、中枢神経系傷害、多発性硬化症、接触性皮膚炎、乾癬、観血的手順に対する予防を含む心血管病、侵襲性細胞増殖性疾患、抗オキシダント療法、溶血性症候群、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、組織移植拒絶症候群、自己免疫性疾病、ウイルス性感染、又は過敏性結膜炎に罹患した患者を治療するための本発明による医薬組成物の使用を提供し、ここで組成物は、局所、経口、鼻腔、噴霧、静脈内、眼内、動脈内、皮下、又は座薬経路による投与のために調製される。
【０４２１】
一つの態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した有効量の脂質又はリン脂質分子を患者に投与する、腸疾病に罹患した患者を治療する工程を含む、腸疾病に罹患した患者を治療する方法を提供する。
【０４２２】
他の態様において、本発明は、腸疾病に罹患した患者を治療するための医薬組成物の調製における、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子の使用を提供する。
【０４２３】
一つの態様において、本発明は、脂質メディエーターの産生及び／又は作用及び／又はグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）機能の機能障害に関係する疾病に悩まされる患者を治療する方法を提供する。
【０４２４】
他の態様において、本発明は、特に、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子；及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む、腸疾病に罹患した患者を治療するための医薬組成物を提供する。
【０４２５】
一つの態様において、腸疾病は、特に、脂質メディエーターの産生及び／又は作用及び／又はグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）機能の機能障害に関係する疾病である。
本発明の一つの態様において、腸疾病は、特に、クローン病、潰瘍性大腸炎、免疫炎症性腸管損傷、薬物誘発性腸疾患、虚血誘発性腸管損傷又はこれらのいかなる組合せでもよい。
【０４２６】
本発明の一つの態様において、生理学的に受容可能なモノマーは、特に、サリチル酸塩、サリチル酸、アスピリン、モノサッカリド、ラクトビオン酸、グルクロン酸、マルトース、アミノ酸、グリシン、カルボン酸、酢酸、酪酸、ジカルボン酸、グルタル酸、コハク酸、脂肪酸、ドデカン酸、ジドデカン酸、胆汁酸、コール酸、コレステリルヘミコハク酸のいずれかであり、又はここで、生理学的に受容可能なダイマー又はオリゴマーは、特に、ジペプチド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴサッカリド、オリゴペプチド、又はグリコサミノグリカンのジ−若しくはトリサッカリドモノマー単位、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン−４−硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、デキストラン、ポリゲリン、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、又はカルボキシル化エチレングリコールであり、又はここで、生理学的に受容可能なポリマーは、特に、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ケラチン、ケラタン硫酸、デルマチン、デルマタン硫酸、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリゲリン、アルギン酸塩、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、又はカルボキシル化エチレングリコールである。
【０４２７】
他の態様において、生理学的に受容可能なポリマーは、特に、ヒアルロン酸である。
他の態様において、生理学的に受容可能なポリマーは、特に、コンドロイチン硫酸である。
【０４２８】
本発明の一つの態様において、脂質又はリン脂質分子は、特に、ホスファチジン酸、アシルグリセロール、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、セラミド、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、若しくはそのエーテル又はアルキルリン脂質誘導体のいずれかである。
【０４２９】
他の態様において、リン脂質分子は、特に、ホスファチジルエタノールアミンである。
【０４３０】
投与量及び投与経路
本発明の方法は、リン脂質複合体を、慣用的な賦形剤、即ち、活性化合物と不都合に反応しない、非経口、経腸（例えば経口）又は局所適用に適した医薬的に許容可能な有機又は無機担体物質との混合物中に含む治療組成物の使用のために適合させることができる。適した医薬的に許容可能な担体は、制約されるものではないが、水、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース又はデンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、サリチル酸、粘性パラフィン、白色パラフィン、グリセロール、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、コラーゲン、香料油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸ペンタエリトリトールエステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を含む。医薬製剤は滅菌することができ、そして所望の場合、補助薬剤、例えば活性化合物と不都合に反応しない潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝液、着色剤、風味及び／又は芳香物質等と混合される。これらは、さらに所望の場合、他の活性剤、例えばビタミンと混合する。
【０４３１】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれか一つ又はそれらのいかなる組合せの、腸疾病に罹患した患者を治療するための医薬の調製のための使用を提供する。
一つの態様において、本発明は、敗血症に罹患した患者を治療するための、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子；及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬素組成物を提供する。
【０４３２】
他の態様において、本発明は、皮膚科学的症状に罹患した患者を治療するための、生理学的に受容可能なモノマー、ダイマー、オリゴマー、又はポリマーに結合した脂質又はリン脂質分子；及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬素組成物を提供する。
【０４３３】
他の態様において、本発明は、皮膚科学的症状に罹患した患者を治療するための、本発明の化合物のいずれか一つ又はこれらの組合せ；及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。他の態様において、本発明の化合物は、特に、一般式：（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）の構造で表される化合物、又はそれらのいかなる組合せを含む。
【０４３４】
他の態様において、本発明は、敗血症に罹患した患者を治療するための、本発明の化合物のいずれか一つ又はそれらのいかなる組合せ；及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。他の態様において、本発明の化合物は、特に、一般式：（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）の構造で表される化合物、又はそれらのいかなる組合せを含む。
【０４３５】
他の態様において、本発明は、腸疾病に罹患した患者を治療するための、本発明の化合物のいずれか一つ又はそれらのいかなる組合せ；及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。他の態様において、本発明の化合物は、特に、一般式：（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）の構造で表される化合物、又はそれらのいかなる組合せを含む。
【０４３６】
他の態様において、本発明は、炎症性反応に伴う中枢神経系の疾病又は疾患に罹患した患者を治療するための、本発明の化合物のいずれか一つ又はそれらのいかなる組合せ；及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。他の態様において、本発明の化合物は、特に、一般式：（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）の構造で表される化合物、又はそれらのいかなる組合せを含む。
【０４３７】
他の態様において、本発明は、閉塞性呼吸器疾病に罹患した患者を治療するための、本発明の化合物のいずれか一つ又はそれらのいかなる組合せ；及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。他の態様において、本発明の化合物は、特に、一般式：（Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）の構造で表される化合物、又はそれらのいかなる組合せを含む。
【０４３８】
本明細書中に提供される実施例は、皮下、腹膜内又は局所投与におけるＰＬ複合体の使用を記載しているが、記載された好結果は、投与の他の経路、又は他の医薬製剤との組合せが、少なくとも同程度の好結果であるものであることを支持する良好な証拠を与える。投与の経路（例えば、局所、非経口、経腸、静脈内、膣、吸入、鼻腔、吸引（噴霧）、座薬又は経口）及び投与管理は、治療されている症状の正確な特質、症状の重度、患者の年齢及び一般的健康状態等の要素に基づいて、熟練した臨床医により決定される。
【０４３９】
一般的に、上記の目的に使用される投与量は変動するが、所望の抗疾病効果を発揮する有効量である。本明細書中で使用される用語“医薬的に有効な量”は、患者の疾病の症候又は徴候を所望により軽減させるものである式Ａ及びＩ−ＸＸＩの化合物の量をいう。上記の目的のいずれかに対して使用される投与量は、一般的に、１日当り１ないし４回、又は連続したＩＶ注入により投与される体重１ｋｇ当り１ないし約１０００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）である。組成物が局所的に投与される場合は、一般的に０．１ないし１０重量／容量％の範囲の濃度で、１日当り１−４回投与される。
【０４４０】
本明細書中で使用される用語“医薬的に許容可能な担体”は、安全で、そして有効量の少なくとも一つの本発明の化合物を所望の投与経路で適当に放出するいかなる製剤をもいう。このように、本発明の上記の製剤の全ては、本明細書中で“医薬的に許容可能な担体”といわれる。この用語は、同様にｐＨが特定の所望の値、化合物の安定性及び投与の経路によりｐＨ４．０ないし９．０に範囲に保持される緩衝された製剤の使用も指す。
【０４４１】
非経口適用として特に適するのは、注射用滅菌溶液、好ましくは油性又は水性溶液、並びに懸濁液、乳液、又は座薬を含むインプラントである。アンプルは、扱いやすい単位投与量である。
【０４４２】
吸入による適用として、特に気道閉塞又は鬱滞の治療としては、適当な担体の存在下で混合し、そしてエアロゾル化され又は噴霧化された化合物の溶液又は懸濁液が適する。
局所適用として、特に接触性皮膚炎又は乾癬等の皮膚疾病の治療としては、化合物の、慣用的なクリームとの混合物又は遅延放出貼布が許容される。
【０４４３】
経腸適用として特に適するのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、座薬、又はカプセルである。シロップ、エリキシル等は、甘味付けされたベヒクルを使用する場合に用いる。必要な場合は、座薬又は浣腸製剤は推奨される投与経路である。
【０４４４】
徐放又は指向放出組成物は、例えば、リポソーム又は、活性化合物が、例えばマイクロカプセル化、多重被覆等の除放的に分解される被覆で保護されたもので処方される。新しい化合物を冷凍乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射のための製品の調製のために使用することもまた可能である。
【０４４５】
従って、本発明は、投与のエアロゾル、直腸、膣、結膜、静脈内、動脈内、及び舌下経路に適する各種剤形における脂質複合体の使用を提供する。
具体的な場合における活性成分の実際の好ましい量は、使用する具体的な化合物、処方される特定の組成物、適用様式、及び治療する特定の原位置及び生物体により変化することは認識される。所定の宿主に対する投与量は、慣用的な考慮、例えば主題化合物及び既知の薬剤の叙放的活性の習慣的比較を用いて、例えば適当な慣用的な薬理学的プロトコルで測定する。
【０４４６】
更に検討を行わなくても、当業者であれば、上記の記載を用いて、本発明を十分な程度まで使用できると考える。従って、以下の好ましい具体的な態様は、単に例示的であり、そして開示の残りの部分は、如何なる意味においても制限的に解釈されるべきではない。
【実施例】
【０４４７】
以下の実施例中で使用される主要な略語は：
ＨＡ＝ヒアルロン酸
ＨＹＰＥ＝ＨＡに結合したジパルミトイル−ホスファチジル−エタノールアミン（ＰＥ）（さらに、ＨｙＰＥ、ＨｙａｌＰＥともいう）
ＣＳＡ＝コンドロイチン硫酸Ａ
ＣＳＡＰＥ＝ＣＳＡに結合したＰＥ（さらに、ＣｓＡＰＥ、ＣｓａＰＥともいう）
ＣＭＣ＝カルボキシメチルセルロース
ＣＭＰＥ＝ＣＭＣに結合したＰＥ
ＨＥＰＰＥ＝ヘパリンに結合したＰＥ（さらに、ＨｅｐＰＥ、ＨｅＰＰＥともいう）
ＤＥＸＰＥ＝デキストランに結合したＰＥ
ＡｓＰＥ＝アスピリンに結合したＰＥ
ＨｅｍＰＥ＝ポリゲリン（ヘマセル）に結合したＰＥ
ＨｙＤＭＰＥ＝ＨＡに連結したジミリストリルＰＥ
である。
【０４４８】
実施例１：閉塞性呼吸器疾病
脂質複合体は、閉塞性呼吸器疾病の治療に有効である。これは、以下の実験１−８中の喘息において示される。喘息において、妨害された気流は、肺の管腔脈管の収縮及び閉塞の結果である気道閉塞による。気道収縮を研究するための一つの広く受入れられた実験装置は、気道から単離された平滑筋標本を、薬物の非存在及び存在で収縮させるために誘発することである。もう一つの抗喘息薬物作用の広く受入れられた試験は、喘息である生きた動物を使用することである。この疾病は、抗原に対して感作された動物に存在し、そして喘息性呼吸の悪化及び回復を身体の脈波検査を用いてモニターする。
【０４４９】
実験１．１−１．３において、筋肉標本（気管環）を、ラットから、そして実験１．４−１．５ではモルモットから単離した。筋肉の収縮は、筋肉をバネに非常に似て作動する圧力変換器に付着させることで測定する。収縮の誘発は、エンドセリン−１（ＥＴ）及びアセチルコリン（ＡｃＣｈ）等の喘息誘発性物質が投与された場合に生じる。
【０４５０】
実験１．１：単離されたラットの気道環（直線的配列）を、Ｋｒｅｂｓ−Ｈａｎｓｅｌｅｔ緩衝液（ｐＨ＝７．４）の浴に入れ、そして張力変換器に連結した。ＥＴ−１を示されたとおりの最終濃度で加え、そして気道環の収縮を張力変換器に加えられた力の変化により測定した（図１．１Ａ）。その後、最高のＥＴ濃度を、脂質複合体が平滑筋の収縮を阻害する試験において用いた。この実験において（図１．１Ｂ）、ラットの気道環を脂質複合体ＨｙＰＥと共に、示された濃度で１時間インキュベートした。次いでＥＴ−１を１μＭの最終濃度で加え、そして環の収縮を実験１．１Ａのように測定した。各データは、４つの別個の実験（４匹のラット）の平均±Ｓ．Ｄ．である。
【０４５１】
実験１．２：ラットの気道環を、３μＭの単独のＨＹＰＥ又はヒアルロン酸（ＨＡ）と共に、１時間インキュベートした。次いでＥＴ−１を、１μＭ（白い棒）又は１０μＭ（斜線の棒）の最終濃度で加え、そして気道環の収縮を、実験１．１のように測定した（図１．２）。
【０４５２】
実験１．３：実験１．２と同様であるが、しかし気管環の収縮は、図１．３に示すように１０μＭのアセチルコリン（ＡｃＣｈ）で誘発した。
【０４５３】
実験１．４：リンゲル浴中に浸漬されたモルモットの気道環（直線的配列）を、環の鎖の長さを測定する装置に接続した。ＣＭＰＥ又はＨＥＰＰＥを浴に加えてから１時間後に、示したようにＣｒｏｔａｌｕｓ  ａｔｒｏｘ（ｔｙｐｅ  ＩＩ）酵素又はエンドセリン−１のいずれかにより収縮を刺激した（表１．１）。
【０４５４】
【表２】
2008509229.tif 000094
【０４５５】
実験１．５：モルモットの気道環を、刺激の３０分前にＣＭＰＥ有り又は無しでインキュベートした。媒体を３０分後に収集し、そしてＰＧＥ２及びＴＸＢ２を放射性免疫測定法で測定した（表１．２）。（ｎ．ｄ．＝検出限界以下）
【０４５６】
【表３】
2008509229.tif 000095
【０４５７】
実験１．６−１．８は、生きた動物においてその薬理学的効果を発揮する脂質複合体の能力を証明する。以下の手順をこれらの実験に適用した：
Ｈａｒｌａｎ，ＵＳＡから得たオスの近交褐色ノルウェイラット（生後４週間）をこの研究に用いた。Ｈｅｂｒｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅは、全てのプロトコルを承認した。
【０４５８】
喘息の誘発：喘息を、卵白アルブミン（ＯＶＡ、Ｓｉｇｍａ−Ｒｅｈｏｖｏｔ，Ｉｓｒａｅｌ）による感作により、以前報告されたプロトコル（３３）でラットに誘発した：０日目に、ラットは、１ｍｇＯＶＡ＋水酸化アルミニウム（０．９％ＮａＣｌ中の２００ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ｒｅｈｏｖｏｔ，Ｉｓｒａｅｌ）の皮下注射を１回、及び６×１０９の熱殺菌したＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ細菌（Ｐａｓｔｅｕｒ  Ｍａｒｉｅｕｘ，Ｆｒａｎｃｅ）を含有する１ｍｌの腹膜内注射を受けた。気管支のアレルゲンの挑発（挑戦；challenge）を、超音波噴霧器（ＬＳ２３０装置、Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ  Ｓｕｒ  Ｌｏｔ，Ｆｒａｎｃｅ）に接続した２０Ｌの箱中で、毎回５分間のＯＶＡの吸入（０．９％の通常の生理食塩水中の１ｍｇ／ｍｌ）により、１４日目から１日おきに１ヶ月間繰返し行った。
【０４５９】
処置：ラットを４つの処置グループに分けた：１．感作なし及び処置なし、無処置の対照として使用。２．感作＋ＯＶＡによる挑発及び処置なし、正の対照として使用。３．感作＋ＯＶＡによる挑発及び挑発前に毎回、皮下（ＳＣ）注射又は吸入のいずれかによる脂質複合体（ＨｙＰＥ）による処置（ＨｙＰＥ）。４．（実験の一部）−感作＋ＯＶＡによる挑発及び各挑発前に、３００μｇのデキサメタゾンのＳＣ注射による処置（ＯＶＡ／Ｄｘ）。ＯＶＡ／ＯＶＡグループは、各挑発の前に生理食塩水を供与された。
【０４６０】
ＨｙＰＥによる２個のモードの処置を用いた：１．ラットは、１５ｍｇのＨｙＰＥを含有する１ｍｌの生理食塩水のＳＣ注射を受けた（約１ｍｇ／ｍｌ＝２０μＭの体液を得るため）。２．超音波噴霧器に接続した２０リットルの箱の中に拘束せずに入れたラットに、以下のようにＨｙＰＥを吸入した：５ｍｌの１ｍｇ／ｍｌのＨｙＰＥを、２０Ｌのケージ内にエアロゾル化、従ってＨｙＰＥを、０．２５μｇ／ｍｌに希釈した。ラットの呼吸量は１２０回呼吸／分であり、一回の呼吸量は約１ｍｌであり、従って１２０ｍｌ／分の換気量に達した。全ての吸入されたＨｙＰＥが吸収された場合、５分間中（６００ｍｌ吸入）の最大のＨｙＰＥ吸収は、１５０μｇであった。
【０４６１】
モード１において、全てのグループ（各々５匹のラット）を、上記のように１４、１６、１８及び２０日目に処置して挑発し、そして肺機能（Ｐｅｎｈ）を２０日目に挑発前及び５分後（ＥＡＲ）に評価した。
【０４６２】
モード２において、各グループ（各々１０匹のラット）を、１４日目から１日おきに、４５日目まで処置して挑発した。肺機能（Ｐｅｎｈ）を、２０日目に挑発前並びに初期及び後期喘息反応（各々ＥＡＲ及びＬＡＲ）に対応する５分及び８時間後に評価した。
【０４６３】
気管支収縮の評価：拘束されない意識のあるラットを、一端をニューモタッチ（ｐｎｅｕｍｏｔａｃｈ）（ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｔｙｐｅ  ００００）に、そして他端を１０ｍｌのビンに接続した全身体積記録器（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｒｏｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）中に入れた。ニューモタッチをプリアンプ（モデルＭＡＸ２２７０，Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）に接続した。増幅器からのアナログ信号を、ＡＤカード（ＬＰＭ−１６  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ）でデジタル信号に転換した。気管支収縮の測定値を誇張されたポーズ（Ｐｅｎｈ）として表示した。Ｐｅｎｈ＝（ＰＥＦ／ＰＩＦ）＊（（Ｔｅ−Ｔｒ）／Ｔｒ）、式中、ＰＥＦ＝ピーク呼気流量、ＰＩＦ＝ピーク吸気流量、Ｔｅ＝呼気時間、Ｔｒ＝緩和時間＝呼気中の全箱圧力の３６％への圧力降下の時間である。
【０４６４】
気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）：４５日目に、ラットを、ナトリウムペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射による麻酔下で腹部大動脈からの放血により屠殺した。ラットを気管切開し、そして気管を介してカニューレ処置した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を、５ｍｌの生理食塩水による肺の繰返し洗浄により、全体で５０ｍｌまで収集した。
【０４６５】
気道の病理学の評価：ＢＡＬの回収に続いて、肺を除去し、そして４％の緩衝されたホルムアルデヒドで、２０ｃｍＨ２Ｏの圧力下で膨張した。肺を縦方向に薄く切断し、そしてパラフィン中に包埋した。３μｍ厚さの組織学的切片を切取り、そして間質及び気管支周囲の炎症及び気道平滑筋の肥厚化の評価のために、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。他のスライドは、上皮下線維症（基底膜）の評価のためにトリ−クロームで、そして上皮細胞粘液異形成のためにＰＡＳで染色した。
【０４６６】
気道構造の変化の組織学的形態計測を、コンピュータープログラム“ＩｍａｇｅＪ”（ＮＩＨ  Ｂｅｔｈｅｓｄａ  ＵＳＡ）を用いて各マウスからの３枚の無作為に選択されたスライドに対して行った。気管支周囲の細胞の気道組織中の浸潤の定量は、ヘマトキシリン及びエオシンで染色された切片中の気道上皮下５０μｍ領域中の細胞の数を数えることで達成した。細胞を、気道基底層の長さの１ミリメートル当りの数として表示し、補正されたデジタル映像中の基底層を追跡することで測定した（４３）。ＡＳＭ及びその厚さの指標としての基底膜全体の形態測定分析は、以前報告されたように行った（４４）。簡潔には、気道の測定値は、関連するデジタル化映像を追跡することで得られた。気道の構造の概略をその後に測定した。全ての気道を、以下の形態計測面積：上皮の気道基底膜の長さ（Ｌｂｍ）並びにエオシンヘマトキシリン染色スライド中のＡＳＭ及びトリ−クローム染色スライドの基底膜の青色染色の面積に対して評価した。ＡＳＭ細胞又は基底膜の厚さは、Ｌｂｍの平方（μｍ２で）に対して正規化して、気道の大きさの差に対して補正した。大きい（＞２，０００μｍのＬｂｍ）及び中間の大きさ（１，０００−２，０００μｍのＬｂｍ）の気道のみを、最も有意な病理学的変化がこれらの気道中に起こっていることが示されていたために選択した。
【０４６７】
肺組織中のｓＰＬＡ２のタンパク質発現：均質化した肺組織（１００μｇタンパク質）中のタンパク質を、標準的なウエスタンブロットを用いて同定した。抗ｓＰＬＡ２抗体に対して特異的なポリクローナルな抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）を、ＴＢＳＴ緩衝液＋０．１％ＢＳＡ中に１：５００（容積／容積）で希釈した。免疫反応を、高感度化学発光（ＥＣＬ）で検出した。
【０４６８】
システイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴ）：ＣｙｓＬＴ水準を、ＢＡＬ中で直接酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）のキットを用いて、製造業者（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｕ．Ｋ）の説明書に従って測定した。キットの特異性は、ＬＴＣ４に対して１００％、ＬＴＤ４に対して１００％、そしてＬＴＥ４に対して７０％であった。結果の範囲は０ないし４８ｐｇであった。
【０４６９】
細胞培養−細胞を、ＢＡＬから単離し、そして１０％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ）添加ＤＭＥＭ培地中に懸濁し、そして９６ウェルプレート中に１０６細胞／ウェルで入れた。細胞を２時間３７℃でインキュベートした後、付着しない細胞をＰＢＳで洗浄して除去した。付着した細胞を１０％のＦＣＳ添加ＤＭＥＭ中に１０６細胞／ウェルで再懸濁し、そして４８時間インキュベートした。次いで培養培地を収集し、そして生化学的マーカーの測定のために分析した。
【０４７０】
一酸化窒素（ＮＯ）産生−ＢＡＬで培養されたマクロファージによるＮＯの産生を、培養培地中の水準をＧｒｉｅｓｓらの測光法（４５）を用いて測定して測定した。
ＴＮＦα産生：ＢＡＬで培養されたマクロファージによるＴＮＦα産生を、培養培地中で、放射線免疫測定法（ＲＩＡ）キット［Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ，ＵＫ］を用いて測定した。
【０４７１】
統計分析：全てのデータは、平均±ＳＥＭとして表示される。一元配置ＡＮＯＶＡを処置グループを比較するために用いた。対比較を、Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ  ＨＳＤ検定（ｐ＝０．０５）で行った。必要な場合、分散を安定化するために、分析の前にデータを対数に変換した。全ての分析において、Ｐ＜０．０５を統計的に有意であるとみなした。
【０４７２】
統計：統計的分析は、統計的ソフトウェア（ＧＢ−ＳＴＡＴ，Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍ，Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）を用いて行った。分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、処置グループの結果の差を評価するために用いた。Ｔｕｋｅｙ検定を、各処置グループを比較するために用いた。ｐ＜０．０５の値を有意差とみなした。
【０４７３】
実験１．６−脂質複合体のＳＣ−投与は、ＯＶＡ誘発の気管支収縮をかなり回復し（図１．４；気管支収縮は、ＯＶＡ感作ラット中にＯＶＡの吸入で誘発され、そしてアレルゲン挑発の前及び５分後に測定されたＰｅｎｈの差で表示される。各データは１０匹のラットに対する平均±ＳＥＭである。統計的有意性は：ａ−Ｐ＜０．０１；ｂ、ｃ−Ｐ＜０．０５である）、分泌型ホスホリパーゼの発現が減少し（図１．５、図は、ウエスタンブロット及び示したように処置した、ＯＶＡ誘発喘息ラットの、肺ホモジネート中のｓＰＬＡ２の対応する濃度測定を表す。図Ｂにおいて、各酵素に対して、密度値を対応する無処置に対して正規化した）、そして気管支を収縮する脂質メディエーターであるシステイニルロイコトリエンの産生を防止した（図１．６、肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を屠殺により収集し、そしてＣｙｓＬＴ水準を、方法で記載したようにＥＩＡで測定した。各データは、１０匹のラットに対する平均±ＳＥＭである。統計的有意性：ａ、ｂ−Ｐ＜０．０１である。ＨｙＰＥ処置及び無処置ラット間に有意差はない。）ことを示す。
【０４７４】
実験１．７（ＨｙＰＥのエアロゾル投与）は、脂質複合体の吸入による喘息のラットの治療が、ラットを、初期及び後期の両方の喘息性反応におけるＯＶＡ誘発の気管支収縮を顕著に減少するために、ＯＶＡによる感作から保護し（図１．１７、Ｐｅｎｈの変化のパーセントとして表示される気管支収縮は、ＯＶＡで感作されたラットにＯＶＡの吸入で誘発され、そしてアレルゲン挑発の前、アレルゲン挑発の５分及び８時間後に測定された。各データは、１０匹のラットに対する平均±ＳＥＭである。２つの実験をＥＡＲに対して行った。最初の実験で、５匹のラットを各グループに含めた。同一の実験を各グループ１０匹のラットで繰返し、これをＬＡＲの測定のためにさらに用いた。ＥＡＲに対する組合せ統計的試験は、喘息及びＨｙＰＥ処置間でｐ＜０．０１を与えた；ＨｙＰＥ処置及び無処置又はＤｘ処置グループ間に有意差はなかった。ＬＡＲに対して、喘息及びＨｙＰＥ処置間はｐ＜０．０１であった；ＨｙＰＥ処置及び無処置又はＤｘ処置グループ間の有意差はなかった）、強力な気管支を収縮する脂質メディエーターであるＣｙｓＬＴの産生を阻害し（図１．８、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を、屠殺により収集し、そしてＣｙｓＬＴ水準をＥＩＡで測定した。各データは、１０匹のラットに対する平均±ＳＥＭである。喘息及びＨｙＰＥ処置ラット間は、Ｐ＜０．０１であった。ＨｙＰＥ処置及び無処置ラット間の有意差はなかった。）、そして平滑筋細胞の特徴的収縮物質である一酸化窒素（ＮＯ）の産生を阻害する（図１．９、異なるグループのＢＡＬから収集されたマクロファージを、ＨｙＰＥ又はＤｘによる更なる処置無しで培養し、そしてＮＯ産生を方法で記載したように測定した。各データは、１０匹のラットに対する平均±ＳＥＭである。ＮＯ水準は、喘息及び無処置ラットと比較して、両方ともＨｙＰＥで、各々ｐ＜０．０１及びｐ＜０．００１、そしてＤｘで各々ｐ＜０．００１及びｐ＜０．００１減少される。）ことを示す。これらの治療は、さらに炎症性細胞侵襲の予防及び気道の修復（図１．１０、ラットを１日おきに３０日間ＯＶＡ吸入にかけた。ＨｙＰＥによる治療のために、ラットをアレルゲン吸入ごとの前に５分間ＨｙＰＥエアロゾルを吸入させた。ラットを４５日目に屠殺した。Ａ−炎症性細胞の侵襲及び平滑筋細胞（ＡＳＭ）厚の変化の検出のためのヘマトキシリンエオシンによる染色。Ｂ−基底膜厚の変化の検出のためのＭａｓｏｎ−トリクロームによる結合組織（コラーゲン）の染色。Ｃ−呼吸器上皮細胞の粘液の異形成の検出のための過ヨウ素酸シッフ試薬（ＰＡＳ）による染色。１、２、３及び４、並びに図１．１１は、各々無処置、喘息、ＨｙＰＥ処置及びＤｘ処置のラットの組織を表す）、及び肺のマクロファージによるＴＮＦ−アルファの産生（図１．１２、異なるグループのＢＡＬから収集されたマクロファージを、ＨｙＰＥ又はＤｘによる追加の処置をせずに培養し、そしてＮＯ産生を方法で記載したように測定した。各データは１０匹のラットに対する平均±ＳＥＭである。喘息及びＨｙＰＥ処置ラット間は、ｐ＜０．００１であった。ＨｙＰＥ処置、無処置及びＤｘ処置ラット間の有意差はなかった。）で表示されるように、喘息に伴う炎症も予防す���。
【０４７５】
実験１．８．ＨｙＰＥは、ＯＶＡで感作されたラットへの負荷前のみにエアロゾルとして与えられ（ＨｙＰＥは、実験１．７のように感作中には与えなかった）、脂質複合物の吸入が、アレルゲン（ＯＶＡ）負荷の前に吸入された場合、既に喘息である被験体のアレルゲン誘発気管支収縮を予防することに有効であり（図１．１３、ＯＶＡ感作された喘息のラットに、噴霧されたＨｙＰＥ（１ｍｇ／ｍｌ）、又は噴霧された通常の生理食塩水を５分間吸入させた。３０分後、全てのラットはＯＶＡ（１ｍｇ／ｍｌ）の５分間の吸入で負荷された。Ｐｅｎｈを、処置の前（基線）、及び各吸入の５分後に測定した。各データは、５匹のラットの平均±ＳＥＭである。＊、＊＊、Ｐ＜０．０５）、そしてアレルゲンの負荷後に吸入された場合、気管支収縮を逆転する（気管支拡張を誘発する）ことを示す。図１．１４：ＯＶＡで感作された喘息のラットを、ＯＶＡ（１ｍｇ／ｍｌ）の５分間の吸入で負荷した。３０分後、これらを噴霧されたＨｙＰＥの吸入（１ｍｇ／ｍｌ）、若しくは噴霧された又は通常の生理食塩水による５分間の吸入で処置した。Ｐｅｎｈを、負荷の前（基線）、並びに負荷及び処置後に測定した。各データは、５匹のラットに対する平均±ＳＥＭである。＊、Ｐ＜０．０５。
【０４７６】
これらの実験は、脂質複合体が、閉塞性呼吸器疾病の治療のために使用され、気道の狭小化を、収縮の阻害及び気道を閉塞する浸潤の減少を含む複数のメカニズムで緩和することを示す。閉塞性呼吸器疾病を治療することにおける脂質複合体の使用のための他の裏付けは、以下の実験７．１−７．３の結果で与えられ、脂質複合体が、慢性喘息の罹病率の主な原因である平滑筋細胞の増殖の阻害に有効であることを示す。
【０４７７】
実施例２：腸疾病：クローン病、潰瘍性大腸炎、免疫炎症性腸管損傷、薬物誘発腸疾患及び虚血誘発性腸管損傷
脂質複合体は、胃腸（ＧＩ）管疾患で生じる粘膜層の損傷の治療に有効である。これは、実験２．１−２．４において示される。潰瘍性大腸炎及びクローン病は、腸の内側を覆う粘膜障壁が損傷された消化管疾病の例である。この種のＧＩ病の一般例の1つは、高投与量のインドメタシン（ＩＮＤ）等の非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、又はクローン病の表現型を誘発するトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）等の毒素、若しくはデキストラン硫酸ナトリウム塩（ＤＳＳ）として知られる大腸刺激薬で齧歯類において生じた腸の内側を覆う粘膜に対する損傷である（大腸炎のモデル）。実験のプロトコルは、物質及び方法を参照されたい。
【０４７８】
実験２．１：インドメタシンで誘発された小腸の損傷の回復：動物モデルの実験的腸管損傷の誘発のために使用されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるインドメタシン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、秤量（２００−２５０ｇ）したラットに腹腔内的（ＩＰ、１ｍｌの１％ＮａＨＣＯ３中の６ｍｇ）に投与し、そして疾病の発症及び進行を、本出願人等の予備実験及び以前の報告により５日間モニターした。ＣＭＰＥ処置グループにおいて、薬物（１ｍｌの生理食塩水中の２０ｍｇ）を、インドメタシン投与の１時間前、並びに６時間、２４時間及び４８時間後にＩ．Ｐ．で与えた。対照の非処置のラットは、同時点で１ｍｌのベヒクル（生理食塩水）を供与された。
【０４７９】
腸の損傷は、正常な腸の障壁を透過しない分子に対する透過性を特徴とする。本実験において、腸の透過性を、その経口投与後のラットの血漿中のイヌリンフルオレッセイン（ＩｎＦｌ）の水準の測定により評価した。ＩｎＦｌが通常であれば腸を通過しないが、血液の血漿中に出現することで測定されるように、損傷した腸を容易に透過することは以前示されていた［Ｋｒｉｍｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０００］。本実験において、ＩｎＦｌを、健康な（対照）及びインドメタシンで誘発されたラットに、インドメタシン投与の３日後に経口的（胃挿管による）に与え、そして血漿中のその出現を３時間後に、フルオレッセインの蛍光を測定することで測定した［Ｋｒｉｍｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０００］。図２．１に示すように、ＣＭＰＥで処置したラットの腸の透過性は、非処置のラットより顕著に低い（正常の範囲に近い）。脂質複合体の処置における蛍光染料の透過の防止で表示される腸壁障壁の完全度の保持は、官能基の水準における損傷を誘発する薬剤又は毒素に対して保護効果を示す。
【０４８０】
ラットの生存を７２時間モニターした。表１は、インドメタシン誘発小腸管損傷のラットにおいて、非処置のラットと比較して、ＣＭＰＥで治療されたラット中の死亡率が顕著に減少することで証明されるように、病気は、脂質複合体による治療で顕著に改良されることを示す。
【０４８１】
【表４】
2008509229.tif 000096
【０４８２】
生存しているラットを屠殺し、そして十二指腸から盲腸までを巨視的及び組織学的損傷を検査した。２０ｃｍの空腸を組織学的損傷の検査のために採取した。０（損傷無し）から５（最大の損傷）までの腸の損傷の巨視的スコアを、粘膜脱色の面積、糜爛、浸出、潰瘍形成、大腸壁の厚さ及び損傷した面積のパーセントの肉眼検査で評価した。腸の損傷の組織学的スコアは、０（損傷無し）から５（最大の損傷）までの範囲の：壊死領域の範囲、壊死の深さ、白血球の侵襲の強さ及び範囲、並びに線維症の５つの判定基準の顕微鏡的評価の平均である。図２．２の左図（組織損傷の巨視的スコア）及び図２．２の右図（組織学的スコア）は、脂質複合体による処置により、小腸の損傷が顕著に回復することを示す。
【０４８３】
実験２．２：ＴＮＢＳ誘発大腸管損傷の脂質複合体による回復：大腸の損傷を、１ｍｌの５０％ＥｔＯＨ中の２５ｍｇのＴＮＢＳ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の、非処置又はＣＭＰＥ処置ラット（２００−２５０ｇのＨｅｂｒｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓａｂｒａラット）へ、２４時間の食物絶食後の直腸投与で誘発し、そして疾病の進行を２日間モニターした。脂質複合体処置グループにおいて、ラットに、２０ｍｇのＣＭＰＥ（１ｍｌの生理食塩水中、体液中の約１０μＭを得るため）を、以下の時点：ＴＮＢＳの投与の１８時間及び０．５時間前、並びに３時間、１８時間及び３６時間後にＩ．Ｐ．注射した。対照の非処置ラットは、１ｍｌのベヒクル（生理食塩水）をＩ．Ｐ．で同時点で供与された。
【０４８４】
腸の透過性を、ＴＮＢＳの投与の１２時間後に、ＩｎＦｌの直腸投与及び２時間後の血液の血漿中への出現の測定で試験した。図２．３は、ＣＭＰＥ処置ラットの腸の透過が、非処置のラットより顕著に低い（正常な範囲に近い）ことを示す。脂質複合体による処置により、腸壁の障壁が完全に保存されることは、脂質複合体が腸の粘膜の損傷を回復する能力を有することを示す。
【０４８５】
上記で検討したように、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）の活性化が、腸の損傷の重要な決定因子であるために、大腸炎のラット中のＰＬＡ２水準に対するＰＬＡ２阻害剤であるように設計された脂質複合体による治療の効果もまた測定された。この目的のために、血液試料を（非処置）大腸炎のラット及びＣＭＰＥ処置の大腸炎ラットから、ＴＮＢＳによる疾病の誘発後の異なる時点において抜出した。血漿を遠心で分離し、そしてそのＰＬＡ２活性を、酵素を含有する血漿を放射線的に標識したリン脂質膜と相互作用させる一般的な方法で測定し、ここでＰＬＡ２活性は、得られた遊離の放射性脂肪酸で測定されるような、脂質基質の加水分解で表示される［Ｋｒｉｍｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００３］。図２．４に示すように、ＣＭＰＥによる処置は、血漿ＰＬＡ２活性をかなり減少させ（組合せ確率に対するχ自乗検定によりｐ＝０．０１１）、脂質複合体が障害性の脂質メディエーターの産生を制御することができることを示す。
【０４８６】
さらに、脂質複合体ＣＭＰＥによる処置が、生存していた大腸炎のラットの大腸中のミエロペルオキシダーゼ活性（ＭＰＯ）をかなり減少することが見出され：組織ホモジナート中のミエロペルオキシダーゼ活性を、ｏ−ジアニシジン／Ｈ２Ｏ２反応の一般的な方法で分光学的に測定した。非処置及びＣＭＰＥ処置グループ中の各ＭＰＯ活性は、１９．１±２．６及び７．９±１．１単位／ｍｇであった。組織（平均±ＳＥＭ、ｎ＝６、ｐ＜０．０１）。
【０４８７】
ＴＮＢＳの投与による疾病の誘発から４８時間までのラットの生存のモニターは、病気が、ＣＭＰＥ処置ラット中の死亡率の顕著な減少により示されるように、表２．２に示すように、脂質複合体による治療により、非処置のラットと比較して顕著に改良されたことを明らかにした。
【０４８８】
【表５】
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【０４８９】
実験の過程（４８時間）で生存していたラットを屠殺し、そして遠位大腸の１０ｃｍの区域を縦方向に解体し、組織学のために染色し（図２．５）、そして潰瘍の面積（同等の大腸試料）を、コンピューター化した形態計測により測定した（図２．６）。＊Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定によりｐ＜０．００４（ｎ＝５）。
【０４９０】
実験２．３：デキストラン硫酸でマウスに誘発された大腸炎の回復
マウスの３つのグループ（ｎ＝１２）が含まれた。大腸炎を、飲料水中の４％デキストラン硫酸ナトリウム塩（ＤＳＳ）（ＩＣＮ，ＭＷ３６，０００−４４，０００）で誘発した。グループ１（ＤＳＳ）において、水道水中に溶解された４％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で７日間、続いて淡水で７日間給餌（自由給水）し、そして処置は、溶媒（ＰＢＳ）の経口投与（胃挿管）によった。グループ２（ＤＳＳ＋ＨｙＰＥ）において、給餌は、水道水中に溶解された４％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）で７日間、続いて淡水で７日間、及びＰＢＳ中のＨｙＰＥ溶液（２×８０μｇ／ｇ体重）の経口投与（胃挿管）による治療であった。グループ３（健康な対照）は、淡水を１４日間供与された。飲料水は自由であった。体重を毎日測定した（処置を始める前の実験の初日の対照体重；屠殺日の最終体重）。デキストラン処置を、デキストランを含有するデキストラン／溶媒の体重の平均の減少が３日後に一回変化するまで継続した；水及び水＋デキストラン消費量を、デキストラン補充時期の終わりである３日後に測定した。
【０４９１】
ヘモカルト（Ｈｅｍｏｃｃｕｌｔ）（ｈｅｍｏＦＥＣ（登録商標），Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、肉眼的出血（肛門周囲の血液凝固）の存在及び便の硬さを、５日目に測定した（及び前日に陽性でなかった場合、６日目）及び１０日目に行った。
【０４９２】
【表６】
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【０４９３】
血液学及び顕微鏡的試験のために、動物にペントバルビタール（９０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、その後腹部を開いた。０．５ｍｌの血液を腹部大動脈から採取し、そして血液学的測定のためにＫ２  ＥＤＴＡと共にＭｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）試験管中に収集した。大腸の長さの測定のために、大腸を大腸−盲腸結合部から肛門まで切除し、生理食塩水で洗浄し、非吸収性の表面上に配置して大腸の長さを定規で測定した。組織学としての、末端の腸を中性で緩衝したホルムアルデヒド中に少なくとも３日間配置した。各区域を４つの横の部分に切断し、そして通常処理してパラフィン中に包埋した。腺窩（Ｃｒｙｐｔ）スコア法［Ｍｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３］は、以下のとおりであった：等級０：＝無傷の腺窩、１＝腺窩の底部１／３の喪失、２＝底部２／３の喪失、３＝全腺窩の喪失、しかし表面上皮は残っている、４＝粘膜の完全な侵食。関与面積％：１＝１−２５％、２＝２５−５０％、３＝５１−７５％、４＝７５−１００％。等級値のスコアは、関与スコア％をかける（最大スコア＝１６）。損傷スコア法（組織中のＷＢＣ）は、以下のとおりであった：０＝なし、１＝わずか、２＝中程度、３＝広範。関与面積％：１＝１−２５％、２＝２５−５０％、３＝５１−７５％、４＝７６−１００％。損傷スコアに４つの切片の各関与スコア％をかける（最大スコア＝１２）。リンパ‘節’の数＝正常なリンパ節を含むリンパ細胞の集積の数（切片当り）：共にグループとなった２０個より多い細胞を含有するリンパ細胞の全てのグループを、一つの単一の集積と考えた［Ｏｋａｙａｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０；Ｍｕｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３］。
【０４９４】
図２．７及び２．８は、全体の疾病スコア（図２．７）及び大腸の長さの保存（図２．８）で証明されるように、デキストラン硫酸誘発の大腸炎に罹患したマウスに経口的に与えたＨｙＰＥによる処置が、疾病活性のパラメータを相当に改良することを示す。
【０４９５】
これらの実験は、脂質複合体が、腸疾病及び腸管損傷の治療に有効であることを示す。
【０４９６】
実施例３：中枢神経系（ＣＮＳ）の傷害
脂質複合体は、中枢神経系の生理学的傷害に続く組織の損傷を防止する神経毒性薬剤として有効である。これは、実験３．１−３．１０で示される。虚血性脳卒中、外傷、感染、癌転移、及び変性疾病は、脳組織の損傷が重度かつ不可逆的である生理学的傷害を例示する。組織の損傷は典型的にはストレスに対する多くの生理学的反応を誘起し、これは中枢神経系において、支持組織により放出される化学物質の形態をとる。しかしながら、過剰の１又はそれ以上の潜在的神経毒性な‘傷’化学物質は、治癒過程をさらに破壊し、そして脳組織の損傷の一因となる。新しい薬物の脳神経保護的能力を評価するための一般的に受入れられたモデルは、典型的には、損傷された脳組織の部位に補充される脳基質細胞（例えば、グリア細胞）、神経伝達物質放出細胞（例えば、ＰＣ１２細胞）、及び遊走性血液細胞（マクロファージ及びリンパ球）の標本を使用する。ＣＮＳ中の組織の損傷は、しばしば血液脳関門の局所的破壊及び、その後の、本来の傷害の効果を悪化させて組織損傷を拡大する遊走性血液細胞の通過により悪化する。
【０４９７】
免疫原ＬＰＳ、サイトカイン、ＴＮＦα又は神経毒性パルダキシン等のストレス及び切迫傷害に伴う物質に反応して、中枢神経系の細胞は、ｓＰＬＡ２、プロスタグランジン（ＰＧＥ２）、トロンボキサン（ＴＸＢ２）、５−ＨＥＴＥ、酸素ラジカル、一酸化窒素、又はドーパミン等の無数の傷反応物質を活性化する。これらの物質は、過剰に発現した場合、これら自体が神経毒性又は同時に生じる神経毒性となるかのいずれかであり、従ってこれらを抑制することは、神経保護性薬物の開発のためにしばしば選択される標的となる。
【０４９８】
実験３．１−３．２は、プロスタグランジン（ＰＧＥ２）放出の脂質複合体の阻害を示す。
【０４９９】
実験３．１：グリア細胞培地を、全ての実験に先立って、１０μｇ／ｍｌのＬＰＳを添加した新鮮な培地と取り換えた。脂質複合体をＬＰＳへの暴露の３０分前に加えた。組織培養物を３７℃で２４時間さらにインキュベートした。次いで培地を収集し、そして細胞を、ＬＰＳ及び脂質複合体を含有する新鮮な培地中でインキュベートした。さらに２４時間後、上清をＰＧＥ２含有率のＥＬＩＳＡによる測定のために採取した（図３．１）。
【０５００】
実験３．２：ＰＣ−１２細胞について、指示した脂質複合体とのインキュベーションの後、細胞を洗浄した後、パルダキシン（ＰＸ）で３０分間刺激して培地に放出されたＰＧＥ２の量をＥＬＩＳＡで測定した（図３．２）。
【０５０１】
実験３．３及び３．４：一酸化窒素産生の脂質複合体による抑制を示すために、グリア細胞培地を、１０μｇ／ｍｌのＬＰＳを添加した新鮮な培地と取り換えた。脂質複合体を、ＬＰＳへの暴露の３０分前に加えた。組織培養物を３７℃で２４−４８時間さらにインキュベートした。上清を、２４時間後に、ＮＯのＧｒｉｅｓｓ試薬を使用する熱量測定の測定のために採取した（図３．３）。別の方法として、マウスの一次腹腔マクロファージを、脂質複合体で示した濃度で３０分間処置した（図３．４）。次いでＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）を、直接又は脂質複合体の洗浄後のいずれかで培養物に加えた。一酸化窒素を、Ｇｒｉｅｓｓ熱量測定法で測定した。
【０５０２】
実験３．５：グリア細胞からの可溶性ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２）放出の脂質複合体誘発の阻害を示すため（図３．５）。全ての実験に先立って、グリア細胞培地を、１０μｇ／ｍｌのＬＰＳを添加した新鮮な培地と取り換えた。脂質複合体は、ＬＰＳへの暴露の３０分前に加えた。組織培養物を、３７℃で２４−４８時間さらにインキュベートした。培養培地の試料（２４時間後）を、ＰＬＡ２活性の放射性標識したＥ．ｃｏｌｉ膜の加水分解による測定のために採取した。この反応で放出された放射能を含まない脂肪酸を、放射性シンチレーションカウンターで計測した。
【０５０３】
実験３．６−３．７：脂肪酸の放出として測定される内因性ホスホリパーゼＡ２の活性化を抑制する脂質複合体の能力を示すため、腎臓のクロム親和細胞腫（ＰＣ１２）細胞を、３Ｈ−アラキドン酸（ＡＡ）又は３Ｈ−オレイン酸で少なくとも６時間代謝的に標識した後、洗浄して指示された脂質複合体と共に３０分間インキュベートした。次いで細胞を洗浄し、パルダキシン（ＰＸ）で３０分間刺激し、そして培地に放出した３Ｈ−脂肪酸の量をシンチレーションカウンターで測定した（図３．６）。マクロファージからのオレイン酸の放出に対して、マウスのＰ３８Ｄ１細胞を放射性オレイン酸で代謝的に標識し、図３．７に示したように、放射性オレイン酸の放出を、指示された濃度の脂質複合体による前処理の後、ＬＰＳの存在（黒丸）及び非存在（白丸）中で測定した。
【０５０４】
実験３．８：ドーパミン（ＤＯＰＡ）放出を抑制する脂質複合体の能力を示すため、ＰＳ１２細胞（密集で）を放射性ＤＯＰＡと共に４時間ロードした後、洗浄（抗酸化剤の存在下で）した。次いで細胞を示された脂質複合体と共に３０分間インキュベートした後、洗浄し、そしてＰＸで１５分間刺激した。培養培地に放出された標識されたＤＯＰＡの量をシンチレーションカウンターで測定した（図３．８）。
【０５０５】
実験３．９：５−ＨＥＴＥ放出の脂質複合体による抑制を示すために、実験３．８と同一の条件下で、ＰＣ−１２細胞を、示された脂質複合体と共にインキュベートし、続いてＰＸで刺激した。放出された５−ＨＥＴＥの量をＥＬＩＳＡで測定した（図３．９）。
【０５０６】
実験３．１０：内皮細胞障壁を通過する細胞の透過を阻害する脂質複合体の効力を示すため、Ｔ細胞経内皮遊走アッセイ（図３．１０）を用いて、一次ブタ脳内皮細胞（ＰＢＥＣ）を、コラーゲンで被覆したフィルター上に、上部及び下部室間を分離して配置した。ヒト末梢血Ｔ細胞を、Ｃａｂａｎａｓ及びＨｏｇｇ（１９９３，ＰＮＡＳ  ９０：５８３８−５８４２）に記載されているように調製した。Ｔ細胞を、使用前に、組換えヒトＩＬ−２中で１２日間まで保持した。おおよそ１０５個のＴ細胞を、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌの上部室の密集しているＰＢＥＣの単層上に加え、そして３７℃で５時間インキュベートした。試験のための化合物もまたＴ細胞と同時にＰＢＥＣの単層上に加えた。電気抵抗値を本期間中１時間ごとの間隔で測定した。５時間目に、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌを温かい培地で簡単に洗浄し、そしてパラホルムアルデヒド中に固定した。フィルターの上側に遊走した（即ち、ＰＢＥＣの単層を通過した）Ｔ細胞の数を報告に記載されているように計測した。
【０５０７】
これらの実験は、脂質複合体が、強力な神経保護剤であり、そして脳卒中、腫瘍、外傷、感染及び変性疾患等の設定における脳損傷の治療のための療法として投与された場合、有用であることを示す。脂質複合体を神経保護剤として投与することの効力に対する他の裏付けは、虚血／再潅流傷害の治療のために脂質複合体を投与することの効力を示す以下の実験７．４の結果に見られる。
【０５０８】
実施例４：多発性硬化症
脂質複合体は、多発性硬化症のための有効な療法である。これは、以下の実験４．１−４．２中で示される。多発性硬化症は、神経学的機能の喪失を特徴とする中枢神経系中の白色組織の疾病である。この疾病に一般的に認められた動物モデルは、ミエリン塩基性タンパク質等の神経系の抗原に皮下感作で齧歯類に誘発される、実験的アレルギー性脳炎（ＥＡＥ）である。臨床的パラメータは、以下のスコアで評価される後肢から前肢に進行する麻痺で表示される：
【０５０９】
【表７】
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【０５１０】
実験４．１−４．２を、ＥＡＥ誘発薬剤に暴露したラットを、脂質複合体と共に治療した場合、麻痺性の疾病を発症する可能性が極めて低いことを示すために行った。実験は共に、ラットのグループを用いて、ＥＡＥが、０．４ｍｇ／ｍｌの不活性化された結核菌で富化された、０．１ｍｌのＣＦＡ（ＰＢＳ緩衝液中の１：１）中に乳化された５ｍｇのマウス脊髄ホモジナートの、後肢へのＳ．Ｃ．注射し、その４８時間後に百日咳毒素の０．２ｍｌ中の２００ｎｇの尾への静脈注射で誘発した。実験４．１において、ラットのグループの１つは、実験の初日から１日おきに２週間、２０ｍｇのＣＭＰＥを供与した。他のグループに同一投与量を供与したが、それは実験の７日目（Ｔ細胞が活性化された後）以降のみである。同時に各対照グループには、生理食塩水を注射した（表４．１）。
【０５１１】
【表８】
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【０５１２】
実験４．２で、グループの１つは、２ｍｇのＣＭＰＥを、実験の１日目から１４日目まで１日おきに供与された。ラットの他のグループは、実験の７日目から１４日目まで１日おきに２０ｍｇを供与された（表４．２）。
【０５１３】
【表９】
2008509229.tif 000101
【０５１４】
実験は共に、脂質複合体による療法が、麻痺を示すラットのパーセント（発症率１）、麻痺及び前肢に向かう進行の程度（重度スコア２）、並びに回復までの麻痺の期間（期間３）により判断されるように、疾病の重度はより低くなり、かつ運動機能は完全に回復することを示す。さらに、表４．２に表される結果は、脂質複合体の治療効果が、用量依存性であることを示す。
【０５１５】
多発性硬化症における脂質複合体の効力のその他の裏付けとしては、脂質複合体の神経保護的効果が示される上記実験３．１、３．３−３．５及び３．１０中があげられる。
【０５１６】
実施例５：皮膚疾病、接触性皮膚炎及び乾癬
脂質複合体は、皮膚の過敏性反応及び乾癬の治療に有効である。これは、実験５．１−５．５で示される。皮膚の過敏性反応は、実質的にいかなる物質にも反応して生じ、そして急性及び慢性の両方の形態で存在する。抗原に対する全身性の感作、その後の局所的適用は、接触性皮膚炎のメカニズムに起因する遅延型過敏性反応を誘発する広く受入れられた系である。乾癬は、伸延した表面上の明白なプラーク様の形成、及び上皮細胞の過剰増殖性疾患を特徴とする皮膚炎の一般的な形態であり、薬物療法は、典型的には症状に罹患した者から得た細胞培養物中で試験する。
【０５１７】
実験５．１−５．４は、過敏性反応に罹患した動物の治療が、腹腔内（表５．１）、皮下（表５．２）又は局所（表５．３−５．４）的に適用されたか否かにかかわらず、脂質複合体の投与に、予防的及び救急の療法ともに容易に反応することを示す。
【０５１８】
３つの投与のモードを行った：１）生理食塩水中の脂質複合体を、０日目に始めて６日目まで毎日腹腔的に注射した（表５．１）；２）生理食塩水中の脂質複合体を、皮下的に耳（負荷領域に隣接して）に２回の注射で、耳へのオキサロゾン（ｏｘａｌｏｚｏｎｅ）の適用の３時間前又は耳へのオキサロゾンの適用の１時間後のいずれかで注射した（表５．２）；３）１：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏを、両耳の負荷領域の上に０日目に始めて６日目まで毎日、局所的に適用した（表５．３）；４）脂質複合体を、２０μＬの５０％ＥｔＯＨ中の０．１％のＤＥＸＰＥ又は２０μｌのデルモベート（Ｄｅｒｍｏｖａｔ）（ステロイド軟膏）のいずれかを用いて、負荷後４−６時間に５回、右耳へのみ局所的に適用した（表５．４）。全ての実験において、対照グループＡ（後の感作のみ）を、その膨潤の測定の２４時間前に両側の耳へのオキサロゾンの局所的適用で処置した。グループＢ（完全な感作＋生理食塩水又は５０％ＥｔＯＨ）を、剃毛した腹部へのオキサロゾンの局所的適用、そして次いで６日目の耳の両側へのオキサロゾンの局所的適用で処置した。膨潤を、各マウスの処置後の耳の幅から正常な幅を差引くことで０．１ｍｍまで測定した。阻害パーセントは、脂質複合体で処置した耳の正味の膨潤（対照グループＡに対して）を、完全に感作された耳の正味の膨潤で割ることで計算した。表５．１−５．４に示すように、全ての場合において、脂質複合体による処置により、ＤＴＨで誘発したマウスの耳の膨潤は明白に減少した。特に興味あることは、薬物の局所的投与は、両方の場合において片側であるが、ステロイドは両方の耳に影響し、一方、局所的に適用された脂質複合体は適用された領域にのみ影響することを示す、表５．４の結果は、この状況における、脂質複合体の全身性浸潤の欠如を示している。
【０５１９】
【表１０ａ】
2008509229.tif 000102
【０５２０】
【表１０ｂ】
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【０５２１】
【表１１】
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【０５２２】
【表１２】
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【０５２３】
【表１３】
2008509229.tif 000106
【０５２４】
実験５．５：脂質複合体が、培養された乾癬の皮膚線維芽細胞及びスイス３Ｔ３細胞の増殖を効果的に阻害することを示すため、ヒト乾癬皮膚（真皮）細胞（黒丸）又はスイス３Ｔ３細胞（白丸）の線維芽細胞を、示された濃度のＣＭＰＥで３日間処置した後、細胞を計測した（図５．１）。３日のインキュベーション後の対照である非処置グループの細胞の数を１００％とした。比較のために、カルボキシメチルセルロースを単独で試験した（四角）。
【０５２５】
これらの実験は、脂質複合体が、皮膚の過敏性反応及び乾癬を含む皮膚炎の様々な形態の管理に有効な治療薬であることを示す。皮膚疾病の脂質複合体の治療の適用性に対する他の裏付けとしては、脂質複合体がオキシダントから保護し、そして皮膚損傷の病因に関係するサイトカイン及び脂質メディエーターの産生を抑制することを示している、実施例９、１１及び１２があげられる。
【０５２６】
実施例６：心血管病
脂質複合体は、虚血性血管疾病、アテローマ性動脈硬化症、及び再潅流損傷のための有効な療法である。これは、実験６．１−６．３において示される。
【０５２７】
アテローマ性動脈硬化症の病因の顕著な特徴は、血管壁の内側を覆う細胞中の酸化されたＬＤＬ（ｏＬＤＬ）等の血液リポタンパク質の蓄積、並びに平滑筋細胞等の血管壁の内側を覆う細胞及び血管壁内の細胞の増殖である。結果として、アテローマ性動脈硬化症の病変の部位における血管管腔の狭小化は、程度の異なる組織の虚血となる。虚血性の現象は、自然の又は医学の介入のいずれかにより可逆性であるが、組織損傷の過程は、以前の虚血の組織が、なお、酸化的損傷を含むいくつかのメカニズムによる損傷の危険がある、再潅流損傷の段階まで持続する。
【０５２８】
実験６．１:ＬＤＬ−ＰＬＡ２。内因性ＬＤＬ−ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）は、ＬＤＬ−リン脂質を加水分解して、リゾ−リン脂質を形成するが、これは走化性であり、ＬＤＬの酸化及び血管壁細胞による取込みが容易となる。脂質複合体がＬＤＬに伴うＰＬＡ２活性を阻害することを示すために、ＬＤＬ（０．１μＭ）を、ＨＹＰＥ、ＨＥＰＰＥ若しくはＣＭＰＥの非存在又は示された濃度下で、３７℃１５分間インキュベートした（図６．１）。０時間で、Ｃ６ＮＢＤ−ＰＣ（０．５μＭ）を分散物に加えた。これにより、蛍光強度が瞬時に増加した（ＮＢＤの脂質核への組込みによる）。ＬＤＬを単独でインキュベートした場合、蛍光が増加した後、蛍光強度は時間依存的に減少したが、これは、ＬＤＬに伴うＰＬＡの加水分解（及び得られたＮＢＤ−カプロン酸のＬＤＬ粒子から水性媒体へのその後の逸脱）に起因する。ＬＤＬをＨＹＰＥ、ＨＥＰＰＥ又はＣＭＰＥの存在下でインキュベートした場合、この時間依存的減少は、完全に又は部分的に阻害された。
【０５２９】
実験６．２−６．３：脂質複合体が、培養したマクロファージ及び全体の動物においてＬＤＬの取込みを阻害することを示すため、ヒトＬＤＬ（慣用的な浮遊法で単離した）を、Ｃｕ２＋で誘導される酸化に供して１２５Ｉで標識した。密集したＪ７７４マクロファージを、１００μＭの１２５Ｉ−ｏＬＤＬ及び示された濃度の脂質複合体と共に、０．５％のＢＳＡを添加したＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で３時間インキュベートした。次いで細胞をＰＢＳ／ＢＳＡで４回洗浄して０．１ＮのＮａＯＨによる溶菌に３０分間供した。細胞溶菌液を収集し、そして１２５Ｉ含有率を放射能カウンターで測定した（表６．１）。
【０５３０】
【表１４】
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【０５３１】
実験６．３：ｏＬＤＬのｉｎ−ｖｉｖｏでの取込み：体重２００ｇのラットに、２５０ｎｍｏｌｅの１２５Ｉで標識したＣｕ２＋で誘導され酸化ＬＤＬ、及び２００ｎｍｏｌｅのＨＹＰＥを含有する０．４ｍｌの生理食塩水をＩ．Ｖ．注射した。血液試料を示された時間間隔で抜出し、そして血漿中の１２５Ｉ放射性を計測した（図６．２）。
【０５３２】
これらの実験は、脂質複合体の投与が、アテローマ性動脈硬化症を含む心血管病の治療における有効な療法であることを示す。心血管病を治療するための脂質複合体の能力に対する他の裏付けとしては、脂質複合体が、平滑筋細胞の増殖を阻害し、そして酸化的損傷からＬＤＬを保護することを示す以下の実験７．１−７．３及び９．３があげられる。
【０５３３】
実施例７：カテーテル処置を含む観血的外科手順のための予防
脂質複合体は、上記のように、アテローマ性動脈硬化症を含む多くの家系における心血管病の治療及び予防、並びに虚血／再潅流で誘発される狭窄及び再狭窄の家系に有効である。脂質複合体は、血管器官の操作、特に血管のカテーテル処置を含む観血的外科手順の経過において生じる狭窄病変形成の予防に有効である。
【０５３４】
血管の平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖は血管の狭窄の過程でおこるため、この過程における脂質複合体の効果を評価した。
【０５３５】
実験７．１−７．３は、トロンビンで刺激されていない又は刺激されたウシ動脈平滑筋細胞、及びヒト静脈平滑筋細胞の増殖に対する、脂質複合体の抗増殖効果を示す。
【０５３６】
実験７．１：刺激していない細胞として、ウシ動脈平滑筋を、１０％のＦＣＳを添加したＤＭＥＭ中に、ＨＹＰＥ−４０又はＨＹＰＥ−８０（ＰＥで富化）の非存在又は存在下でウェル当り（２４ウェルプレート中）７×１０３細胞で播種し、７２時間増殖してコールターで計測した（図７．１）。
【０５３７】
実験７．２：刺激した細胞として、ウシ動脈平滑筋細胞を、示されたようにトロンビン、ウシ胎児血清、脂質複合体のいずれか又は両方と６時間のプレインキュベーションをした後、上記した条件下で４８時間増殖した。細胞の増殖は、チミジン組込み量として表される（図７．２）。
【０５３８】
実験７．３：ヒト伏在静脈からのＳＭＣを、５％の胎児ウシ血清及び５％のヒト血清を添加したＤＭＥＭ中に８×１０４／細胞／５ｍｍ培養皿で播種した。１日後、細胞を洗浄し、そして同一培養培地中で、脂質複合体（ＨＥＰＰＥ）又はそのポリマー担体（ヘパリン、ＨＥＰＰＥと同一濃度で）の非存在（対照）又は存在下でインキュベートした。５日後、細胞を回収（トリプシン化で）して計測した（図７．３）。各データは、３個の複製の平均±ＳＥＭであり（２回目の再現性実験において同一の結果を得た）、＊ｐ＜０．００５であった。
【０５３９】
実験７．４：虚血／再潅流損傷：上記のように、虚血及び再潅流で誘発された損傷は、カテーテル処置、手術又は血管の閉塞及び閉鎖を含む他の手順後の狭窄に対する主な刺激材料である。脂質複合体のこの損傷を回復する能力を示すため、血管に対する虚血／再潅流を表す白血球の付着及び血管外遊走の阻害について試験した。白血球をｉｎ  ｖｉｖｏでローダミンのＩ．Ｖ．注射で標識した。虚血を、ラットの暴露された精巣拳筋（ｉｎ  ｓｉｔｕ）に９０分間適用した後、血流を再潅流のために再開した。血管壁に付着した蛍光標識された白血球（図７．４Ａ）及び血管外空間への血管外遊走したそれ（図７．４Ｂ）を、ビデオテープに撮り、そして再潅流期間中の示された時点において計測した。脂質複合体（１０ｍｇ．１００ｇ体重）を、虚血の導入の４０分及び１０分前にＩ．Ｖ．注射した。図７．４Ａ及び７．４Ｂは、脂質複合体の投与が、白血球の虚血／再潅流に誘発された付着及び血管外遊走を効率的に抑制することを示す。各データは、ＨＹＰＥで５匹のラットから、そしてＨＥＰＰＥで３匹のラットから得られた平均±ＳＥＭである。ｐ＜０．００５である。
【０５４０】
実験７．５：血管壁内皮に対する損傷のもう一つの表示は、酸素ラジカル、脂質メディエーター又はサイトカイン（虚血再潅流損傷後に産生される）によるその活性化における内皮細胞への赤血球（ＲＢＣ）の付着である。ＲＢＣの付着により、血管の閉鎖はさらに容易になる。脂質複合体の内皮に対する保護効果を示すために、ウシ動脈内皮細胞を、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）、ホスホリパーゼＡ２、アラキドン酸、又は過酸化水素のいずれかに暴露し、その後内皮の無傷の程度の指数として、赤血球の付着で判断される細胞損傷に対して分析した。ウシ動脈内皮細胞（ＢＡＥＣ）を、５μＭのＣＭＰＥ又は２０μＭのＤＥＸＰＥのいずれかと３０分間プレインキュベートした後、洗浄してＴＮＦ、ＡｒＡｒ、又はＰＬＡ２を示された濃度で１８時間刺激した。Ｈ２Ｏ２による刺激として、細胞をＨ２Ｏ２で２０分間処置した後、洗浄して対照培養培地中で１８時間インキュベートした。ＢＡＥＣを洗浄し、そしてヒト赤血球（ＲＢＣ）と３０分間インキュベートした。培養物を洗浄してＢＡＥＣに付着したままのＲＢＣを顕微鏡下で計測した（図７．５）。
【０５４１】
実験７．６：ラットにおけるバルーン誘発狭窄：ラットの頚動脈中のバルーンで誘発された狭窄のプロトコルにおける、全身性（表７．１）及び静脈内注入投与による脂質複合体の効力を示すため、ラットを、ＰＢＳ中の１０ｍｇ／１００ｇ体重のＨＹＰＥ、又は単独のＰＢＳのＩ．Ｐ．注射で、損傷の１日、そしてさらに１−２時間前にも予備処置した。損傷は、標準的なＦｏｇａｒｔｙカテーテルを用いて達成した。ラットに、同量の薬物又はベヒクルを３日間毎日、そして次いで１日おきに、合計８回の注射を注射した。ラットを１４日目に屠殺し、動脈を標準的な手順で加工した。半数のラットにブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）を注射し、ホルマリン及びトリトンで固定し、そしてＢｒｇＵ染色のために加工し、そして示された血管構造の領域を比較のために測定した（表７．１）。遠位の左総頚動脈及び外頚動脈を、頚部の中心線の切開部を通して暴露した。左総頚動脈を、外頚動脈を通して導入された２ＦのＦｏｇａｒｔｙバルーンカテーテル（Ｂａｘｔｅｒ，Ｓａｎｔａ  Ａｎｎａ，ＣＡ）の管腔内通路で内皮から裸出した。カテーテルに、わずかな抵抗を生じるまで生理食塩水で十分に膨張させたバルーンを、３回通過させた。次いでカテーテルを除去し、そしてシリンジに接続されたポリエチレン管（ＰＥ−１０）を総頚動脈に導入した。総頚動脈の一部の区域を一時的に滑り結紮糸及び血管クランプで分離した。概略５０μｌの１０ｎｍｏｌｅのＣＭＰＥを含有する溶液を、分離した動脈の区分に注入し、そして１５分間そのままにした。次いで薬物溶液を抜出し、そして外頚動脈を結紮した。ラットを２週間後屠殺し、そして管腔（損傷領域）の狭窄のパーセントを、新生内膜（Ｎ）と中膜（Ｍ）の面積比の組織学的測定で測定した（表７．１）。
【０５４２】
【表１５】
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【０５４３】
これらの実験は、脂質複合体の投与が、虚血及び再潅流のモデルにおける血管平滑筋の増殖、リポタンパク質の取込み、酸化的ストレス、及び白血球活性化の阻害を含む複数のメカニズムで、心血管病の治療に有効な療法であることを示す。脂質複合体の投与は、観血的動脈手順、特にバルーン血管形成術の過程において投与される場合、予防及び救急共に治療の利益となる。
【０５４４】
実施例８：侵襲性細胞増殖性疾患
脂質複合体は、癌等の細胞増殖性疾患のための有効な療法である。これは、上記の実験７．１−７．３及び以下の８．１−８．８において示される。癌の伝播の過程は、多数の現象を伴い、各々が、細胞増殖の速度、血管を経由する伝播の速度、近接及び非近接（転移）組織を経由する侵襲性の速度、及び癌性の増殖に供給するための新生血管産生速度を含む阻害薬の作用にとっての価値のある標的である。癌細胞は、しばしば、侵襲性の潜在性を向上させるために機能する酵素を分解する細胞内基質組織を産生する。従って癌は、組織侵襲性、組織チャネルを介する伝播、血管新生及び腫瘍血管新生の過程に関係する多相性の疾病である。これらの後者の過程は、内皮細胞及び平滑筋細胞の増殖の速度に依存する。
【０５４５】
実験８．１−８．３は、脂質複合体が、基底膜を破壊し、そして癌細胞の侵襲を可能にするコラゲナーゼ（メタロプロテイナーゼ＝ＭＭＰ）、ヘパリナーゼ及びヒアルロニダーゼ等の酵素の産生及び活性を阻害することを示す：
【０５４６】
実験８．１：コラゲナーゼに対する脂質複合体の効果を証明するために、ＨＴ−１０８０（線維肉腫）細胞を、示された濃度のＨＹＰＥと２４時間インキュベートした。次いで培養培地を収集し、そしてそのコラゲナーゼ活性を、酵素電気泳動アッセイで測定した。各データは、２つのプレートの平均である（図８．１）。
【０５４７】
実験８．２：ヒアルロニダーゼ活性を阻害する脂質複合体の能力を示すために、ＰＢＳ中のヒアルロン酸（ＨＡ）（０．７５ｍｇ／ｍｌ）を、ヒアルロニダーゼ（１５Ｕ／ｍｌ）と、示された濃度のＨＹＰＥの非存在又は存在下で１時間相互作用させた。ＨＡの分解は、溶液の粘度の変化で測定した（図８．２）。
【０５４８】
実験８．３：ヘパリナーゼ活性の脂質複合体による阻害を証明するために、ＢＧＭ細胞を、一晩、ウェル当り５０μＣｉの３５ＳＯ４２−と（細胞表面のグリコサミングリカンを標識するため）インキュベートした。次いで細胞をＰＢＳで３回洗浄してから、ＰＢＳ２００μｌ中の５単位のヘパリナーゼＩで３時間処置した。培地を収集してその３５Ｓ含有率を計測した（図８．３）。
【０５４９】
実験８．４：基底膜を通過する腫瘍細胞の侵襲を阻害する脂質複合体の能力を示すため、化学遊走物質侵襲アッセイを用いた：８μｍの細孔のポリカーボネート繊維を、２５μｇの基底膜成分の混合物（マトリゲル）で被覆し、そして改良Ｂｏｙｄｅｎ室中に配置した。細胞（２×１０５）をその培養皿からＥＤＴＡ（１ｍＭ）への短時間の暴露で放出し、遠心し、０．１％のＢＳＡ／ＤＭＥＭ中に再懸濁し、そしてＢｏｙｄｅｎ室の上部区画に入れた。線維芽細胞で調節した培地を化学遊走物質の供給源として下部区画に配置した。３７℃６時間のインキュベーション後、フィルターの下部表面の細胞をＤｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）で染色し、そしてＯｌｙｍｐｕｓ  ＣＫ２顕微鏡に接続したイメージ分析器（Ｏｐｔｏｍａｘ  Ｖ）で定量した。データをフィルターの下部表面の非処置細胞で占有された面積に対して表示される。（Ａｌｂｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｒａｐｉｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４７：３２３９−３２４５，１９８７）。図８．４は、癌細胞の侵襲性を減弱する脂質複合体の能力を示す。
【０５５０】
実験８．５：内皮細胞の増殖に対する脂質複合体の効果を示すために、ウシ動脈内皮細胞を、培養皿上に６時間配置した後、洗浄して、付着しなかった細胞を除去した。残った付着細胞を、示された濃度の脂質複合体の非存在（対照）又は存在下でインキュベートし、そしてＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）で４８時間刺激した。次いで細胞を洗浄し、トリプシン化で収集し、そしてコールターカウンターで計測した。結果は、３個の複製に対する平均±Ｓ．Ｄ．である。＊ｐ＜０．００５である（図８．５）。
【０５５１】
実験８．６：同様な効果を、異なる成長因子、即ち、ＶＥＧＦ、ｂ−ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）、又はＯＳＭ（オンコスタチン）で刺激されたヒト骨髄微小血管内皮細胞（ＵＢＭＥＣ）で、図８．６に示すように観察した。
【０５５２】
実験８．７：血管新生を制御する脂質複合体の能力を図８．７に例示する。この図は、三次元フィブリンゲル中の、上記の成長因子で刺激されたＨＮＭＥＣによる毛管形成に対する、ＨｙＰＥで誘導される阻害効果を示す。ＨｙＰＥ（２０μＭ）又はヒアルロン酸（脂質分子を含まない担体）を、フィブリン中のＨＢＭＥＣで被覆したビーズに、成長因子と同時に加えた。ラインＡ：ｂ−ＦＧＦ（２５ｎｇ／ｍｌ）、ラインＢ：ＶＥＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）、及びラインＣ：ＯＭＳ（２．５ｎｇ／ｍｌ）。カラムＡ：ＨｙＰＥなし、カラムＢ：ＨｙＰＥあり（２０μＭ）。
【０５５３】
対応する毛管形成の定量を、表８．１に示す：
【０５５４】
【表１６】
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【０５５５】
実験８．８：マウスメラノーマ細胞で誘発されたマウスの肺転移形成に対する脂質複合体の効果：１０５のＢ１６Ｆ１０マウスメラノーマ細胞を、マウス（２０−２５ｇ）にＩ．Ｖ．注射した。３週間後、肺を収集し、そして肺表面の転移を計測した。図８．８に例示した脂質複合体の効果を以下のように検討した：実験Ｉにおいて、示された脂質複合体を、１日目に始めて、毎週５回３週間Ｉ．Ｐ注射した（１ｍｇ／マウス）（合計１５回の注射）（図８．８−Ｉ）。図８．８−ＩＩにおいて、ＨＹＰＥ（実験Ｉ後に選択した）を、以下のようにＩ．Ｐ．注射した（１ｍｇ／マウス）：Ａ．１日目に始めて、週５回３週間（合計１５回の注射）；Ｂ．２週目から始めて、週５回２週間（合計１０回の注射）；Ｃ．メラノーマ細胞のＩ．Ｖ．注射と同時に１回の注射（Ｉ．Ｐ．）。Ｄ＝マウスは、ヒアルロン酸単独（ＰＥなし）で１日目に始めて、週５回３週間注射した（Ｉ．Ｐ．）（合計１５回の注射）。各グループは、６匹のマウスを含んでいた。＊ｐ＜０．０００１、＊＊ｐ＜１．１０−５、＊＊＊ｐ＜２．１０−７であった。
【０５５６】
さらに、上記実験７．１−７．３は、内皮細胞による毛管形成後の腫瘍血管新生のために必須である、平滑筋細胞の増殖を制御する脂質複合体の能力もまた示す。
総じて、上記の実験は、脂質複合体の投与が、細胞増殖、癌細胞の侵襲、血管新生及び転移の形成並びに腫瘍血管新生の抑制を含む複数のメカニズムで、癌の成長及び転移の治療に有効な療法であることを示す。
【０５５７】
実施例９：抗オキシダント療法
脂質複合体は、酸化的損傷を予防するための有効な療法である。これは、実験９．１−９．３で示される。生組織に対する過酸化物遊離基の有害な効果は、酸化的損傷として知られる。細胞膜がこの損傷過程の標的である場合、膜の機能障害及び不安定性な結果となる。血液タンパク質、特に血液の脂質タンパク質への酸化的損傷は、脈管構造を内張りする細胞中に過剰蓄積し、従ってアテローマ発生をもたらす。事実、酸化的細胞損傷は、加齢及び老化の過程が原因となる主なメカニズムである。
【０５５８】
タンパク質又は細胞膜に対する酸化的損傷は、これらの組織の、ＰＬＡ２等の他の膜不安定化剤の非存在又は存在下で酵素グルコースオキシダーゼ（ＧＯ）で産生される過酸化水素への暴露により、若しくは銅等の２価のカチオンへの暴露により一般的に評価する。
【０５５９】
実験９．１−９．３は、アラキドン酸及び低分子量細胞内物質の細胞の保持で判定されるような、細胞を、酸化的損傷から保護するための脂質複合体の能力を示す。
【０５６０】
実験９．１：密集ＢＧＭ（緑猿腎臓内皮細胞）を、３Ｈ−アラキドン酸で標識した。細胞をＣＭＰＥで３０分間処置した後、ＧＯ及びＰＬＡ２（０．５ｕ／ｍｌ）で処置した（図９．１）。
【０５６１】
実験９．２：ＢＧＭ細胞を、３５ＳＯ４で一晩標識した。細胞をＤＭＥＭ（１０ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有）、ＰＢＳで４回洗浄した。次いで細胞をＧＯ（Ｈ２Ｏ２産生）を添加したＤＭＥＭ中で９０インキュベートし、そして培養培地を収集して３５Ｓ放射能を計測した。ＣＭＰＥの処置のために、細胞をＣＭＰＥと共に示された濃度で３０分間インキュベーションした後、ＧＯを導入した。各データは、５個の複製に対する平均±ＳＥＭである。＊ｐ＜０．００５；＊＊ｐ＜０．００１（図９．２）。
【０５６２】
実験９．３：血液リポタンパク質の酸化を阻害する脂質複合体の能力を示すため、ＬＤＬ（０．１μＭ）を、様々な濃度のＨＹＰＥ若しくはＨＡの非存在又は存在下で、３７℃でインキュベートした。ゼロ時間で、５μＭのＣｕＣｌ２を分散物に加え、そして混合物を酸化産物について２４５ｎｍで連続してモニターした（図９．３）。２４５における吸光度（ＯＤ単位）を時間関数として表す（Ｓｈｎｉｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  ２４；１２９４−１３０３，１９９８）。
【０５６３】
脂質複合体の抗オキシダント能力に対する他の裏付けとしては、虚血／再潅流により誘発された白血球の活性化のその阻害効果を示す、上記の７．４があげられる。
これらの実験は、脂質複合体の投与が、リポタンパク質の酸化、並びにその取込みを阻害すること（実験６．３）、アラキドン酸の放出を阻害すること、及び上記のような赤血球膜を含む細胞膜の完全性を保持すること（ＧＡＧ分解を阻害すること）を含む複数のメカニズムによる、酸化的ストレス（遊離基及び過酸化水素の産生に伴う）で誘発される組織損傷の予防に有効な療法であることを示す。
【０５６４】
実施例１０：溶血
脂質複合体は、溶血の治療及び予防における有効な療法である。これは、実験１０．１で示される。赤血球（ＲＢＣ）の分解である溶血は、それ自体の原発性疾病、若しくは他の疾病又は生理学的障害に伴う症候群かのいずれかである。薬物の膜安定化効果を評価する一般的に認められたモデルは、赤血球を既知の脱安定化剤の存在下でインキュベートして細胞外培地へ放出されたヘモグロブリンを検出することである。
【０５６５】
実験１０．１：脂質複合体が、膜破壊剤に暴露されたヒト赤血球の安定性を保持するために機能することを示すため、ヒトＲＢＣを、生理食塩水で洗浄し、そしてハンクス緩衝液（ｐＨ−７．４）に懸濁した。溶血を、示したように、脂質複合体（１０μＭ）の非存在又は存在下で、５Ｕ／ｍｌのストレプトリシンＯ（ＳＬＯ）、２５Ｕ／ｍｌのストレプトリシンＳ（ＳＬＳ）、又は５μｇ／ｍｌのリゾホスファチジルコリン（ｌｙｓｏ−ＰＣ）のいずれかで２０分間処置して誘発した。細胞膜を遠心して上清中のヘモグロビン含有率を、５４０ｎｍでのＯ．Ｄ．を測定することで決定した（表１０．１）。
【０５６６】
【表１７】
2008509229.tif 000110
【０５６７】
これらの実験は、脂質複合体が、溶血の治療に有効な療法であり、そして血液製剤貯蔵の保存剤として価値があることを示す。従って、脂質複合体は、ヘマトクリットの保持及び血液銀行における用途があることを示す。
【０５６８】
実施例１１：敗血症
脂質複合体は、他に敗血症性ショックとして知られる菌血症誘発のショック、敗血又は敗血症の治療に有効な療法である。これは、実験１１．１−１１．８で示される。
【０５６９】
敗血症は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６及びＩＬ−８等のサイトカイン、並びにＩＣＡＭ−１及びＥ−セレクチン等の内皮細胞接着分子のレベルが増強されていることを特徴とする。これらは、敗血症性ショックの病因に関係し、局所的及び全身的の両方で放出されて、組織の完全性及び全身性の血行動態に対して有害で不可逆的な影響を生じる。細菌性リポポリサッカリド（ＬＰＳ）及びリポテイコ酸（ＬＴＡ）免疫原への細胞の暴露は、敗血症性の症状に対するこれらの薬剤の反応を分析するために一般的に用いるモデル系が含まれる。
【０５７０】
実験１１．１：ヒト組織中のＴＮＦ−αの同化作用を阻害する脂質複合体の能力を示すため、健康な血液提供者からの新鮮なヘパリン化（１２．５Ｕ／ｍｌ）ヒト静脈血を、２００ｍＭのグルタミン、２００Ｕ／ｍｌのペニシリン及び２００Ｕ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地で１：３に希釈した。１：３に希釈した血液の一部（３００μｌ）を、２４ウェルのＭｕｌｔｉｄｉｓｋプレート（Ｎｕｎｃｌｏｎ）に分配した。血液試料を６％ＣＯ２の加湿雰囲気中で、１００μｌの化合物又は溶媒と共にプレインキュベート（３７℃で３０分間）してから、１００μｌのリポポリサッカリド  Ｅ．ｃｏｌｉ  ０２６：Ｂ６（ＬＰＳ）を最終濃度１００ｎｇ／ｍｌで添加して刺激した。６時間のインキュベーション後、２４ウェルプレートを遠心（２０００ｒｐｍ×１０）し、そしてサイトカイン含有率をＥＬＩＳＡで分析した。各種のＨｙＰＥは、そのリン酸含有率が異なっていた（図１１．１−Ｉ及び１１．１−ＩＩ）。
【０５７１】
実験１１．２：ｉｎ−ｖｉｖｏの敗血症：敗血症から回復する脂質複合体の能力を示すため、ラットモデルの内毒素で誘発された敗血症に対する効果に対して試験した。この目的のために、以下の手順を行った：
動物に投与した内毒素が、臨床的敗血症と類似の心血管及び多器官疾患を生じるため、本研究において、ラットモデルを、メディエーターの産出及び内毒素で誘発された敗血症における死亡率に対して可能性がある脂質複合体の効果を試験するために開発した。ラットに、滅菌生理食塩水中に溶解した脂質複合体（具体的にはＨｙＰＥ、１００ｍｇ／ｋｇ）若しくは単独の滅菌生理食塩水をプラセボとして腹腔内的（Ｉ．Ｐ．）又は静脈内的（Ｉ．Ｖ．）に注射した。その３時間後、全てのラットは、ＬＰＳ（１５ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  １１１：Ｂ４４，Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で供与された。ＨｙＰＥで予備処置されたラットで、ＬＰＳは、ＨｙＰＥの補給投与（５０ｍｇ／ｋｇ）と共に注射された。ＨｙＰＥの濃度は、以前のｉｎ−ｖｉｔｒｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏの研究（上記で引用）からの外挿で測定した。ＬＰＳを注射されたラットに対するＨｙＰＥの影響を、４８時間にわたり観察した。図１１．２に示すように、脂質複合体ＨｙＰＥによる処置で、敗血症のラット中の死亡率は顕著に減少した。
【０５７２】
実験１１．３：ＴＮＦ−α及びＩＬ−６の血清水準の測定のために、ラットを、所定の時間、脂質複合体（上記のようにＨｙＰＥ又はＣＳＡＰＥ）の呼水的投与量で予備処置するか又は非処置かのいずれかをした。その後、ラットは、ＬＰＳ（７．５ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．又はＬＰＳ＋ＬＴＡのｉ．ｐ．（５＋５ｍｇ／ｋｇ）（Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ，Ｓｉｇｍａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を単独で、若しくはＨｙＰＥ（５０ｍｇ／ｋｇ）又はＣＳＡＰＥ（５０ｍｇ／ｋｇ）と共に供与された。脂質複合体又はＬＰＳのいずれでも処置されていないラットを負の対照として用いた。他の実験において、ＨｙＰＥは、静脈内的（ｉ．ｖ−）（１００ｍｇ／ｋｇ）に、ＬＰＳのｉ．ｐ．注射と同時に投与された。血液試料を、サイトカインの濃度を評価するために、ＬＰＳの注射から６０分、６時間及び２４時間後に収集した。他の血清中の全てのサイトカインを、ＥＬＩＳＡ免疫アッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ，Ｗｅｉｓｂａｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で、製造業者の説明書に従って測定した。図１１．３は、敗血症のラットにおける血清中のサイトカイン水準が脂質複合体による処置で顕著に減少することを示す。
【０５７３】
実験１１．４において、ＨｙＰＥを、ＬＰＳをＩ．Ｐ．で供与する時と同時に静脈内的（Ｉ．Ｖ．）に与えた（一方、実験１１．３においてＨｙＰＥは、ＬＰＳの３時間前にＩ．Ｐ．で与えた）。図１１．４に示すように、内毒素で誘発されたサイトカインの産生は、この処置のモードにおいても同様に脂質複合体で抑制された。
【０５７４】
実験１１．５．において、敗血症を、ＬＰＳ（グラム陽性内毒素、５ｍｇ／ｋｇ）及びリポテイコ酸（ＬＴＡ、グラム陰性内毒素、５ｍｇ／ｋｇ）で誘発した。図１１．５は、脂質複合体が、さらにこの内毒素の組合せで誘発されるサイトカインの産生の抑制にも有効であることを示す。
【０５７５】
実験１１．６：脂質複合体は、内毒素で誘導されたサイトカインのｍＲＮＡの発現を阻害する。ＲＮアーゼ保護アッセイ（ＲＰＡ）のため：ラットの肺及び腎臓を、脂質複合体で処置した又は非処置のラットから、敗血症の誘発２４時間後に、トリゾール試薬（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，Ｅｇｇｅｎｓｔｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて総ＲＮＡ単離のために摘出した。各試料中のＲＮＡの濃度を分光光度法で評価した。ラットの肺及び腎臓中の特異的なＲＮＡ水準を評価するために、マルチプローブＲＰＡキット（ｒｉｂｏＱｕａｎｔ，ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を、製造業者の説明書に従って用いた。簡単には、ＤＮＡテンプレートからＴ７ポリメラーゼを用いて合成した３２Ｐで標識したＲＮＡプローブの対を、７μｇの全ＲＮＡでハイブリダイズした後、遊離のプローブ及び一本鎖ＲＮＡをＲＮアーゼで消化した。未消化のプローブ及び消化した試料を、５％の変性ポリアクリルアミドゲル上にロードし、乾燥させてＫｏｄａｋ  Ｘ−ａｐａｒｔフィルムに暴露した。各特異的ｍＲＮＡの発現を、２つのハウスキーピング遺伝子、グリセルアルデヒド−３−リン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）及びＬ３２と関連し、ハイブリダイズされるＲＮＡの量の差を除外した。ラットのサイトカインのために、本研究において以下のテンプレート：ＩＬ−１−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＦＮ−α、ＴＮＦ−β、ＩＦＮ−γ、Ｌ３２及びＧＡＰＤＨを用いた。図１１．６に示すように、脂質複合体による処置は、内毒素で誘発されたサイトカイン遺伝子の発現を、図１１．３の各々について阻害した。
【０５７６】
実験１１．７：ｉＮＯＳ及び分泌型ＰＬＡ２  ＩＩ型（ｓＰＬＡ２ＩＩ）のＲＮＡ発現：ポリメラーゼ連鎖反応のために、ラットの肺及び腎臓から単離された全ＲＮＡを、ＤＮアーゼ消化（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，Ｅｇｇｅｎｓｔｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）にかけて、可能なゲノムのＤＮＡの混入を除去した。１μｇの全ＲＮＡを、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＴＭ  ＩＩ  Ｐｒｅａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，Ｅｇｇｅｎｓｔｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、本質的に製造業者の説明書で推奨されているようにｃＤＮＡに逆転写した。０．５μｌのｃＤＮＡの増幅を、１９．６ｐｍｏｌの各プライマー（表１）、５ｍＭのｄＮＰＴｓ、２．５ＵのＴａｑポリメラーゼ、１０ｍＭのトリスＨＣｌ、７．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する２５μｌの全体積中で行った。ＰＣＲ反応を、９４℃で３分間開始し、続いて各々９４℃で１分間の変性、ｉＮＯＳのための６０℃及びｓＰＬＡ２ＩＩＡのための６５℃でのアニーリング、そして７２℃で２分間のプライマーの伸長からなる増幅のサイクルを変化させた。増幅サイクル後に、産物を１０分間７２℃でインキュベートした。各ＰＣＲのための各実験で、２つの対照、即ち、ｃＤＮＡ合成反応から逆転写を省略すること、又は増幅反応からｃＤＮＡを除外することを含めた。ＰＣＲ産物を１％のアガロースゲル上で分離した。図１１．７は、ｓＰＬＡ２ＩＩＡ及びｉＮＯＳの内毒素で誘発された遺伝子の発現を抑制する脂質複合体の能力を示す。
【０５７７】
実験１１．８：接着分子発現の阻害：ラットの組織中のＩＣＡＭ−１発現の測定のために（免疫組織化学）、肺及び腎臓の組織のクリオスタット切片を、間接的免疫ペルオキシダーゼ技術で分析した。簡単には、エタノールで固定された切片を、ＩＣＡＭ−１に対する一次抗体と共に１時間インキュベートし、洗浄してペルオキシダーゼと複合した２次ラットＩｇＧ抗体と共に３０分間インキュベートした。反応物をＡＢＣ溶液ベクタステイン（Ｗｅｒｔｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で展開し、そしてＴＢＳによる洗浄で終結した。切片をヘマトキシリン−エオシンで対比染色し、脱水して分析した。図１１．８は、敗血症のラットの組織中の内毒素で誘発された接着分子の発現に対する脂質複合体の阻害効果を示す。
【０５７８】
図１１．１−１１．８に与えられた結果は、敗血症のラット中の内毒素で誘発された死亡率を回復し（図１１．２）；Ｉ．Ｐ．（図１１．３）、又はＩ．Ｖ．（図１１．４）のいずれかにより、そしてＬＰＳ＋ＬＴＡ（図１１．５）で与えられたＬＰＳで誘発された場合、サイトカインＴＮＦα及びＩＬ−６の血液水準を減少し；ＴＮＦα、ＩＬ−１及びＩＬ−６のｍＲＮＡ発現（図１１．６）、及び敗血症のラットの肺及び腎臓中の分泌型ホスホリパーゼＡ２（ｓＰＬＡ２−ＩＩＡ）及び誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）（図１１．７）を抑制し；そして敗血症のラットの肺及び腎臓中の接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を抑制する（図１１．８）ことに対する脂質複合体の能力を示す。細菌性毒性から保護する脂質複合体に対する他の裏付けとしては、以下の実施例１２があげられる。これらの結果は、敗血症の治療における脂質複合体の治療的能力を明白に示す。
【０５７９】
実施例１２：肺損傷／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）。
通常は細菌性内毒素（ＬＰＳ、ＬＴＡ）で誘発される急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）において、障害性メディエーター、特に好中球誘引性のケモカイン、及びサイトカインが、肺の微小血管内皮細胞（ＬＭＶＥＣ）で高度に産生される。これらの障害性薬剤の産生を制御する脂質複合体の能力を示すために、ＬＭＶＥＣを、ＬＰＳ（グラム陽性細菌性毒素）及びＬＴＡ（グラム陰性細菌性毒素）で、脂質複合体の非存在及び存在下で処置し、そしてサイトカイン及び接着性分子のその後の生産物を試験した。
【０５８０】
このため、ヒト肺微小血管内皮細胞（ＬＭＶＥＣ）を、ＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｒｅｍａｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから第４継代で購入した。細胞をＴ２５フラスコ中に５０００細胞−ｃｍ２の密度で播種し、そして製造業者の規格でＥＧＭ−ＭＶ中に保持した。ポジティブ染色に基づいてアセチル化ＬＤＬの取込み、因子ＩＩＩ関連抗原及びＰＥＣＡＭ（ＣＤ３１）発現に対して、並びにネガティブの染色でアルファ平滑筋アクチンに対してＬＭＶＥＣの特定を行った。各実験において、ＬＰＳ及びＬＴＡで刺激された、又はＨｙＰＥで処置されたＬＭＶＥＣの生存をトリパンブルー排除で試験した。サイトカイン及び接着分子の産生及びｍＲＮＡ発現を上記の実施例１１で記載したように測定した。
【０５８１】
刺激されたＬＭＶＥＣの培養培地で分泌したケモカインＥＮＡ−７８、Ｇｒｏ−α及びＩＬ−８の産生を、製造業者の説明書に従ってＥＬＩＳＡで測定した。
ＲＴ−ＰＣＲによるＲＮＡ単離及びポリメラーゼ連鎖反応のため、密集ＬＭＶＥＣを、対照として培地で、若しくはＬＰＳ（１μｇ−ｍｌ）又はＬＴＡ（１０μｇ−ｍｌ）で、ＨｙＰＥ（１０μＭ）の存在又は非存在下で刺激した。全ＲＮＡを、トリゾール試薬を用いて、製造業者の説明書に従って単離した。各ＲＮＡ標本を、ＤＮアーゼ消化し、可能性のあるゲノムのＤＮＡの混入を除去した。１μｇの全ＲＮＡを、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＴＭ  ＩＩ  Ｐｒｅａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて、製造業者の説明書に従って逆転写した。０．５μｌのｃＤＮＡの増幅を、１９，６ｐｍｏｌの各ケモカインのプライマー、５ｍＭのｄＮＴＰｓ、２．５ＵのＴａｑポリメラーゼ、１０ｍＭのトリスＨＣｌ、７．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する２５μｌの全体積中で行った。ＰＣＲ反応を９４℃で３分間開始し、続いて各々９４℃で１分間、５８℃で１分間、７２℃で２分間からなる３０サイクルの増幅を行った。増幅サイクルの終りに、産物を１０分間７２℃でインキュベートした。対照試料を、ｃＤＮＡ合成の省略又はｃＤＮＡ添加なしのいずれかにより作製した。ＰＣＲ産物を１％アガロースゲル上で分離した。リアルタイムＰＣＲ：５００ｎｇの各試料の全ＲＮＡを、さらにリアルタイムＰＣＲ分析のために、１ｓｔ  Ｓｔｒａｎｄ  ｃＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｓｉｓ  Ｋｉｔを用いて製造業者の説明書（Ｒｏｃｈｅ）によりｃＤＮＡ中に逆転写した。ｃＤＮＡを、２０μｌのＤＥＰＣで処理した水で希釈した。ＤＮＡ標準を、遺伝子産物のＰＣＲ増幅、精製及び分光光度測定による定量により合成した。ｃＤＮＲ種及びＤＮＡ標準のリアルタイムＰＣＲを、２５μｌの全体積で、２μｌのＬｉｇｈｔ  ｃｙｃｌｅｒ−ＦａｓｔＳｔａｒｔ  ＤＮＡ  Ｍａｓｔｅｒ  ＳＹＢＲ  ＧｒｅｅｎＩ反応混合物、０．５μＭのｇｅｎ−特異的プライマー及び４ｍＭのＭｇＣｌ２の存在下で行った。標準曲線を全てのケモカインに対して作成した。ＰＣＲ効率を標準曲線の傾斜から評価して、９０％ないし１００％間であることを見出した。ケモカインｃＤＮＡの濃度を、全ての標準曲線の直線回帰分析で計算し、そしてＧＡＰＤＨの等しい発現に対して補正した。少なくとも５回の再現性試験を行った。
【０５８２】
接着分子ＩＣＡＭ−１及びｐ−セクレチンを、蛍光表示式細胞分取器（ＦＡＣＳ）で測定した；密集ＬＭＶＥＣを、対照として培地で、又はＬＰＳ（１μｇ−ｍｌ）若しくはＬＴＡ（１０μｇ−ｍｌ）で、ＨｙＰＥ（１０μＭ）の存在又は非存在下で刺激した。その後、細胞をＴ／Ｅで回収し、完全に洗浄して、内皮接着分子ＩＣＡＭ−１及びＰ−セレクチン対して指向したモノクローナル抗体の１：２０の希釈物を、３０分間４℃で加えた。さらに、刺激していない又は刺激した細胞を、記載のように回収して、ＨｙＰＥ（１０μＭ）及びＴＬＲ４に対するモノクローナル抗体と共に２０分間インキュベートした。細胞を洗浄して、抗マウスＦ（ａｂ’）２、ＦＩＴＣ複合２次抗体と共にインキュベートした。洗浄後、細胞をＦＡＣＳ−スキャンで分析した。
【０５８３】
ＮＦκＢの発現を、電気泳動移動度シフト解析（ＥＭＳＡ）で測定した；密集ＬＭＶＥＣを、０．０１％ＢＳＡ含有基本培地で一晩プレインキュベートした。その後、これらを異なる時間、ＬＰＳ、ＩＬ−１又はＴＮＦ−αで、ＨｙＰＥの存在又は非存在下で刺激し、若しくは刺激せず、各核抽出物を調製した。ＮＦκＢコンセンサス配列（５’−ＡＧＴ  ＴＧＡ  ＧＧＧ  ＧＡＣ  ＴＴＴ  ＣＣＣ  ＡＧＧ  Ｃ−３’）を含有するオリゴヌクレオチドを、特異的活性＞５×１０７ｃｐｍ−μｇのＤＮＡに標識した。ＮＦ-κＢ結合を、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．５）、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、７０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、２％のグリセロール、０．０２５％のＮＰ−４０、４％のフィコール、０．１ＭのＰＭＳＦ、１ｍｇ−ｍｌのＢＳＡ及び０．１μｇ−μｌのポリｄｉ／ｄｃ中の２０μｌの全体積で行った。核抽出物（１０μｇ）を、３０分間室温で、１ｎｇの標識されたオリゴヌクレオチドの存在下でインキュベートした。ＤＮＡ−タンパク質複合体を、５％の非変性ポリアクリルアミドゲル中に再溶解し、低イオン強度緩衝液中で電気泳動して、オートラジオグラフィーで可視化した。シフトしたバンドの特異性を、冷ＮＦｋＢコンセンサス配列を加えることで、又は抗ｐ６５抗体を使用するスーパーシフトで示した。
【０５８４】
実験１２．１は、図１２．１、１２．２及び１２．３に示すように、脂質複合体が、内毒素で誘発された産生並びにケモカインＩＬ−８、ＥＮＡ−７８及びＧｒｏ−αのＲＮＡ発現、及びそのｍＲＮＡ発現を抑制することに有効であることを示す。
【０５８５】
実験１２．２は、脂質複合体が、接着分子ＩＣＡＭ−１及びＥ−セレクチンの発現を抑制することに有効であることを示す（図１２．４）。
【０５８６】
実験１２．３は、脂質複合体が、内毒素で誘発される損傷状態で亢進される転写因子であるＮＦκＢの発現を抑制することに有効であることを示す（図１２．５）。
【０５８７】
実施例１１の実験と共に、これらの結果は、ＡＲＤＳ及び肺の損傷、並びに腹膜炎、腎不全、器官移植等の共通のメカニズムを共有する他の疾病の治療における脂質複合体の治療的能力をさらに示す。
【０５８８】
実施例１３：移植器官拒絶、同種免疫、及び自己免疫疾病
脂質複合体は、組織移植のための治療を含む自己免疫及び同種免疫疾病の治療に有効な療法である。これは、以下の実験１３．１−１３．５で示される。同種免疫疾病は、血液製剤を含む組織及び全体の器官を供与者から受容者に移植した場合の免疫反応による組織の損傷を含む。反応は、しばしば血管組織をターゲットとする。自己免疫疾病は、免疫が仲介する直接の実質の破壊又は器官の脈管構造を介するいかなる器官にも関連する。いずれかの疾病の過程における２つの主要な現象は、リンパ球の増殖及び抗原のＭＨＣグループに関係する免疫学的反応である。薬物の免疫抑制効果の一般的に受容された証明は、リンパ球増殖を阻害する能力及び抗原のＭＨＣグループの発現を阻害する能力である。
【０５８９】
実験１３．１−１３．２は、脂質複合体が、基底水準及び刺激性薬剤に暴露された場合共に、ヒトＭＨＣ抗原グループの発現を抑制することを示す。
【０５９０】
実験１３．１：ヒト内皮成長培地中で、密集まで培養された近位尿細管内皮細胞（ＰＴＥＣ）を、対照又はＩＦＮ−γを添加した培地（１０ｎｇ／ｍｌ）中で、ＨＹＰＥ（１０μＭ）の非存在又は存在下で示された時間インキュベートした。細胞を洗浄した後、トリプシン化で動態化し、そしてＦＩＴＣで蛍光的に標識した特異的抗体と共に３０分間インキュベートした。ＭＨＣ−１、ＭＨＣ−２、及びＩＣＡＭの発現を、ＦＡＣＳで測定して、各細胞に伴う蛍光強度の中央値として表示した（表１３．１）。
【０５９１】
【表１８】
2008509229.tif 000111
【０５９２】
実験１３．２：脂質複合体は、内皮細胞によるＭＨＣ−Ｉ発現を阻害する：ヒト臍帯静脈内皮細胞を、培養培地（対照）で７２時間インキュベートし、又はＩＮＦ−γでＨＹＰＥの非存在又は存在下で刺激した。先の表中と同じ手順を適用した。ＭＨＣ−１の発現を、ＦＡＣＳで測定して、各細胞に伴う蛍光強度の中央値として表示した（図１３．１）。
【０５９３】
実験１３．３：脂質複合体が、健康な及び疾病のマウスからのリンパ球の、各種の刺激性薬剤に反応して増殖する能力を阻害することを示すために、プールしたリンパ節細胞（ＬＮＣ）を、４匹のマウスから調製した。ＬＮＣのｉｎ  ｖｉｔｒｏの反応を、９６ウェルプレートで三重に分析した。２．５×１０５のＬＮＣを、コンカナバリンＡ（Ｃｏｎ  Ａ、１μｇ／ｍｌ）、プロテオリポタンパク質（ＰＬＰ、１０μｇ／ｍｌ）、及びＬＰＳ（５０μｇ／ｍｌ）と共に、ＣＭＰＥ（１０μＭ）の存在又は非存在下で、９６時間で各ウェルに加えた。最後の１８時間、１μＣｉ／ウェルの３［Ｈ］チミジンを各ウェルに加えた後、プレートをガラス繊維のフィルター上に回収し、そしてシンチレーション流体中で計測した。図１３．２は、活性化したＴ細胞の増殖を阻害する脂質複合体の能力を示す。
【０５９４】
実験１３．４：混合リンパ球培養反応（ＭＬＲ）に反応するＴリンパ球増殖の調節：アロ特異的Ｔリンパ球の増殖がＭＨＣクラスＩＩの認識を必要とするため、脂質複合体が、混合リンパ球培養反応（樹状細胞とのＭＬＲ）で刺激されたＴ細胞の活性化に影響するか否かを検討した。このため、末梢血白血球（ＰＢＬ）を、２人のＨＬＡ不適合性の個体からフィコールで単離した。一人の個体からのＰＢＬを、接着性単核細胞を、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（８００Ｕ／ｍｌ）及びＩＬ−４（１０００Ｕ／ｍｌ）（共にＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手）の存在下で７日間培養して樹状細胞を単離するために用いた。７日目に、培養物を、３日間、ＩＬ−４及びＧＭ−ＣＳＦの存在下で、ＩＬ−１（１０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ−６（１０００Ｕ／ｍｌ）、ＰＧＥ２（１ｇ／ｍｌ）、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α、１０ｎｇ／ｍｌ）の混合物と共に刺激した。その後、樹状細胞を照射（３０Ｇｙ）して、刺激物質として用いた。ＨＬＡ不適合の個体から得たＴ細胞を、ミニマックスを使用するネガティブ選択により精製して、混合リンパ球培養反応（ＭＬＲ）におけるレスポンダー（responder）として用いた。ＭＬＲ反応を、異なる刺激物質：レスポンダーの比で、３、５、又は８日間、ＨＹＰＥの存在又は非存在下で設定した。増殖を、ＢｒｄＵ組込みで、細胞に基づいたＥＬＩＳＡ装置（ＢｒｄＵ標識及び検出キットＩＩＩ、Ｒｏｃｈｅ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いｙｒ、製造業者の説明書に従って測定した。
【０５９５】
図１３．３は、ＭＬＲ中のリンパ球の増殖が、ＨＹＰＥで強力に障害されたことを示す。有意な阻害は、樹状細胞を、１ｍｇ／ｍｌのＨＹＰＥと共に２４時間プレインキュベートし、そしてＨＹＰＥの非存在下のＭＬＲにおいて刺激物質細胞として用いた場合になお観察された（＊Ｐ＜０．０１；＊＊Ｐ＜０．０５、多重試験に対するボンフェロニ補正を伴うＡＮＯＶＡで行った統計分析）。
【０５９６】
実験１３．５：ＭＬＲを対象とするＴリンパ球によるサイトカインの産生：ＰＢＬを、記載のように単離して、ＭＬＲ中で、ＨＹＰＥ（１ｍｇ／ｍｌ）の存在又は非存在下で培養した。ＭＬＲからの培養上清を５日目に収集して、ＩＦＮ−、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１２の産生に対して、ＥＬＩＳＡで製造業者の説明書に従って分析した（全てＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手）。脂質複合体の効果を、表１３．２に示す：
【０５９７】
【表１９】
2008509229.tif 000112
【０５９８】
免疫反応に加えて、移植拒絶は、虚血／再潅流損傷及び酸素ラジカルによる損傷により促進される。上記実施例で示されたデータは、脂質複合体が、虚血／再潅流で誘発される白血球の活性化を予防し（実施例７．４）、そして抗オキシダント療法として有効である（実施例９）ことを示す。総じて、ここに示されたデータは、脂質複合体が、移植拒絶の予防のために有効な療法を提供することを示す。
【０５９９】
実施例１４：ウイルス感染
脂質複合体は、ウイルス感染、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防及び治療に有効である。これは、以下の実験１４．１において示される。ウイルス感染の過程は、自由なウイルス粒子が宿主細胞に入り、病気の徴候を生じる段階を含む。薬物の抗ウイルス活性に対する一般的に受容されたアッセイは、ウイルス性病原体の標本を薬物の存在下でインキュベートして、ウイルス感染をヒト細胞系で試験することである。
【０６００】
実験１４．１：脂質複合体が、標的細胞のＨＩＶ感染を予防しうることを示すために、全血単位をＨＩＶ及び脂質複合体（５０μＭのＨＥＰＰＥ、３０μＭのＨＹＰＥ）と、３０分間混合した。次いで細胞を遠心し、そして上清をＨＴ４−１０２２細胞に対するＨＩＶの感染性に対して、Ｍａｒｇｏｌｉｓ−Ｎｕｎｎｏら（Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，３６，７４３−７５０，１９９６）の報告に従って試験した。図１４．１は、細胞のＨＩＶ感染を予防する脂質複合体の能力を示す。
【０６０１】
実験１４．２：ＨＩＶ−１ＩＩＩＢ感染の阻害
表１４．２は、ＨＩＶウイルスによる感染により宿主細胞中に産生されるヌクレオカプシドｐ２４抗原の産生により表される、ＨＩＶ複製を阻害する脂質複合体の能力を示す：９６ウェルプレート中の３１ＭＴ−２細胞（１０４）を、ＨＩＶ−１（０．００４５の感染効率を達成するために十分な投与量）で、１０（容量／容量）％の胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を添加した２００μｌのＲＰＭＩ  １６４０培地中で、示された脂質複合体の非存在（対照）及び存在下で感染させた。各々１時間及び２４時間後、培養培地の半量を交換して新鮮な培地で取り換えた（脂質複合体を含んで／含まないで）。３７℃でのインキュベーションから４日目に、培養上清１００μｌを各ウェルから収集して、等容積の新鮮な培地をウェルに加えた。収集した上清を、等容積の５（容積／容積）％のトリトンＸ−１００と混合し、そしてｐ２４抗原に対してＣｏｕｌｔｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｈｉａｌｅａｈ，ＦＬ）から入手したＥＬＩＳＡキットを用いて分析した。
【０６０２】
【表２０】
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【０６０３】
実験１４．３：ＨＩＶで感染した細胞とＨＩＶで感染していない細胞間の融合の阻害：脂質複合体の抗ＨＩＶ−１活性を、ＨＩＶ−１で感染した細胞と感染していない細胞間の融合の阻害を測定することで評価した。
【０６０４】
このアッセイにおいて、ＨＩＶ−１ＩＩＩＢで感染されたＨ９細胞を、ＢＣＥＣＦ（２’，７’−ビス（２−カルボキシエチル）−５−６−カルボキシフルオレセイン−アセトキシメチルエステル、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）で、製造業者の説明書に従って標識した。ＢＣＥＣＦで標識したＨ９／ＨＩＶ−１  ＩＩＩＢ細胞（１０４）を、１×１０５の感染していないＭＴ−２細胞と混合した。９６ウェルプレート中で３７℃２時間のインキュベーション後、融合した及び融合していない標識した細胞を、倒立蛍光顕微鏡下で×１６０倍で計測した。少なくとも２００個のＢＣＥＣＦで標識した細胞を計測して、融合した細胞の比率を測定した。これらの試験を、表１４．２に示すように、段階的な量で試験した脂質複合体の存在及び非存在下で行った。
【０６０５】
【表２１】
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【０６０６】
これらの実験は、脂質複合体の投与が、ウイルス感染、特にＨＩＶの治療に有効な療法であり、血液製剤を含む汚染物質からのウイルス粒子の根絶に有用であることを示す。
実施例１５：結膜炎の治療
脂質複合体は、遅延型過敏性免疫反応で誘発される過敏性結膜炎の治療に有効である。これは、以下の実験１５．１で示される。
【０６０７】
実験１５．１：モルモットを、フロイントアジュバントに添加した０．５ｍｌのＰＢＳ中に溶解した１０ｍｇの卵白アルブミンの２回のＩ．Ｐ．注射（注射間に１週間）で感作した。元の感作の３週間後、２５ｍｌのＰＢＳ中に溶解された５ｍｇの卵白アルブミンを点滴することで最初の負荷を行い（図１５．１）、負荷を最初の負荷の３、４、５、及び６日目に繰返し行った（図１５．２）。処置のために、最初の負荷の３、４、５、及び６日後に、ＰＢＳ中に懸濁された薬物（ＣＭＰＥ）を各モルモットの右目に点滴した。角膜混濁の臨床的評価を５及び６日目に行った。ＬＴＢ４及びＰＧＥ２の眼科的水準をＥＬＩＳＡで測定した（図１５．３）。比較としてステロイド治療の効果を平行して評価した。これらの結果は、アレルゲンで誘発された結膜炎を回復する脂質複合体の能力を示す。
【０６０８】
実施例１６：クラミジア感染の治療
脂質複合体は、細胞内細菌性寄生生物の感染、特にクラミジア種による感染の予防及び治療に有効である。これは、以下の実験１６．１−１６．２で示される。
【０６０９】
実験１６．１：ヒト頚部腺癌細胞系、ＨｅＬａ２２９（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＣＡ）、を培養し、そしてＰＬ複合体（２０マイクロモル）と共に３０分間インキュベートした後、オウム病クラミジア（モルモット封入体性結膜炎セルボバール（ｓｅｒｖｏｖａｒ））と共に２４時間インキュベートした。感染した細胞を、細胞蛍光測定法（ＦＡＣＳ）により、ＦＩＴＣと複合した抗クラミジア抗体を用いて検出した（図１６．１Ａ）。
【０６１０】
図１６．１Ｂは、クラミジアによるＨｅＬａ細胞の感染に対する脂質複合体の阻害効果の投与量反応を表す：ＨｅＬａ細胞を、示された濃度で脂質複合体で処置して上記のようにクラミジアで感染させた。
【０６１１】
実験１６．２：クラミジアで誘発された細胞のアポトーシスの阻害：ＨｅＬａ細胞を、脂質複合体で処置し、そしてオウム病クラミジアで、実験１６．１のように感染させた。アポトーシスの測定のために、界面活性剤で透過性にした細胞を、ヨウ化プロピジウムで染色して、蛍光を細胞蛍光測定法で測定した（図１６．２）。
【０６１２】
その他の裏付けとしては、脂質複合体が、グラム陰性及びグラム陽性内毒素から保護することを示す実施例１１−１２があげられる。総じて、ここで示されたデータは、細菌性毒性を回復する脂質複合体の能力を示す。
【０６１３】
実施例１７：毒性試験
実験１７：以下の化合物：ＨｙＰＥ、ＣＭＰＥ、ＣＳＡＰＥ、及びＨｅｐＰＥを試験した。化合物を、１０００、５００又は２００ｍｇ／ｋｇ体重の１回投与で、ＩＰで注射した。毒性を、１週間後に、死亡率、体重、ヘマトクリット、血球数（赤血球及び白血球）、及び屠殺後の内部器官の目視検査で評価した。これらを非処置マウスの対照と比較した。各投与量を３匹のマウスのグループに適用した。出血を誘発したＨｅｐＰＥを除き、上記の判定基準における有意な変化は、これらの化合物の治療で誘発されなかった。
【０６１４】
脂質複合体の非毒性は、急性的（１７．１）及び長期（１７．２）の毒性試験においてＨｙＰＥに対して得られた結果を表す、表１７．１及び表１７．２に示される。
【０６１５】
【表２２】
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【０６１６】
ＨｙＰＥの長期毒性試験のために、６匹のマウスのグループに、１００ｍｇのＨｙＰＥ／ｋｇ体重の投与量を、週３回、３０週間ＩＰで注射して供与した（２０ｇのマウスに対して合計１８０ｍｇ）。毒性を表１７．１のように評価した。死亡率、及び上記の判断基準における有意な変化は、正常な非処置のマウス（表１７．１参照）と比較して、表１７．２に表すようにこの治療において誘発されなかった。
【０６１７】
【表２３】
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【０６１８】
実施例１８：合成手順
以下の手順は、脂質複合体の具体的な変種の合成の例であり、そして所望の組成（例えば、脂質／リン脂質及びＧＡＧ間のモル比、又はＧＡＧの大きさを変化する）により改変できる。
【０６１９】
Ｉ．ＨｙＰＥ＝ホスファチジル−エタノールアミン（ＰＥ）に連結したヒアルロン酸。
Ａ．ヒアルロン酸（ＨＡ）の切断：
２０ｇのＨＡを、１２Ｌの水に溶解し、２０ｍｌの水中に溶解された２００ｍｇのＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏを加え、４００ｍｌのＨ２Ｏ２（３０％）を加え、１．５時間撹拌する。３０ｋＤのフィルトロン（Ｆｉｌｔｒｏｎ）を通して濾過し、凍結乾燥する。収量：１６ｇの切断されたＨＡ。
【０６２０】
Ｂ．ＰＥとの結合（１ｇに調節）
１．０．１Ｍ、ｐＨ＝６．５の５００ｍｌのＭＥＳ緩衝液中に溶解された１０ｇのＨＡ
２．１００ｍｌのＨ２Ｏを伴う５００ｍｌのｔ−ＢｕＯＨ中に溶解された１．０ｇのＰＥを調製する。
【０６２１】
２つの溶液を混合し、１ｇのＨＯＢＴ及び１０ｇのＥＤＣを加える。超音波浴中の混合物を３時間超音波処理する。接近自由なＰＥ（並びにＥＤＣ及びＨＯＢＴ）を有機相への抽出（クロロホルム及びメタノールの添加で、Ｃ／Ｍ／Ｈ２Ｏ：１／１／１の比を得る）で除去する。水相を分液漏斗で分離する。この工程を２回繰返す。試薬からの最終浄化のために、フィルトロン膜（３０ｋＤ）を通して濾過して、凍結乾燥する。
収量：約８ｇ。
【０６２２】
ＩＩ．ＣＳＡＰＥ＝ＰＥに連結したコンドロイチン硫酸Ａ（ＣＳＡ）：
１．０．１Ｍ、ｐＨ＝６．５の１．２ＬのＭＥＳ緩衝液中に溶解された１０ｇのＣＡＳ
２．１２０ｍｌのクロロホルム／メタノール：１／１中に溶解された１ｇのＰＥ。１５ｍｌの界面活性剤（ＤＤＡＢ）を加える
を調製する。
【０６２３】
１と２を撹拌しながら混合し、１ｇのＨＯＢＴ及び１０ｇのＥＤＣを加え、徹底した攪拌を少なくとも１日続ける。接近自由なＰＥ（並びにＥＤＣ及びＨＯＢＴ）を有機相中への抽出（クロロホルム及びメタノールの添加で、クロロホルム／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ：１／１／０．７５／１の比を得る）で除去する。水相を分液漏斗で分離する。この工程を２回繰返す。フィルトロン膜（３０ｋＤ）を通して濾過して、凍結乾燥する。微量のＤＤＡＢを除去するために、１ｇの乾燥生成物を１００ｍｌの水及び１００ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、そしてＩＲ１２０樹脂を使用するイオン交換器で清浄にする。透析（ＭｅＯＨを除去するため）して、凍結乾燥する。
【０６２４】
収量：約８ｇ。
ＨｙＰＥの合成において適用した超音波処理が、水及び脂質の混合における、界面活性剤の良好な代替物であるという予期せぬ結果を示した。超音波処理技術の使用により、合成が容易になり、生成物の精製が改良された。
【０６２５】
参考文献：
１．Ｋｒｉｍｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１：１４３−１５３，２０００．
２．Ｋｒｉｍｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２８５：Ｇ５８６−Ｇ５９２，２００３．
３．Ｍｕｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ  Ｓｃｉ，３８，１７２２，１９９３．
４．Ｏｋａｙａｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９８，６９４，１９９０。
【０６２６】
本発明が、本明細書中で、特別に上記に示され、記載されたものにより制約されるものではなく、そして本発明の範囲内に入る全てに多くの改変が存在することを当業者は認識する。むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲で特定される。
【図面の簡単な説明】
【０６２７】
【図１】図１．１は、ラット気管環のエンドセリン−１（ＥＴ）誘発収縮の、脂質複合体による阻害である。Ａ：エンドセリン−１によるラット気管の収縮。Ｂ：ラット気管のＥＴ−誘発収縮に対するＨｙＰＥの影響。
【図２】図１．２は、ラット気管のＥＴ−１誘発収縮に対する、ＨｙＰＥ及びヒアルロン酸（ＨＡ）の影響である。
【図３】図１．３は、隔離されたラット気管環のアセチルコリン（ＡｃＣｈ）誘発の収縮に対する、ＨｙＰＥ及びヒアルロン酸（ＨＡ）の影響である。
【図４】図１．４は、卵白アルブミンの吸入で誘発された初期喘息反応（ＥＡＲ）に対する、皮下投与されたＨｙＰＥの影響である。
【図５】図１．５は、ＯＶＡ誘発喘息に伴うラットの肺中のｓＰＬＡ２発現に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図６】図１．６は、ＯＶＡ誘発喘息性のラットのＢＡＬ中のシステイニルロイコトリエン（ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４）水準に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図７】図１．７は、ＯＶＡ感作喘息性ラットにおける初期及び後期喘息反応（各々ＥＡＲ及びＬＡＲ）に対する、ＨｙＰＥ吸入の影響である。
【図８】図１．８は、ＯＶＡ感作喘息性ラットのＢＡＬ中のシステイニルロイコトリエン（ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４）水準に対する、ＨｙＰＥ吸入の影響である。
【図９】図１．９は、ＯＶＡ感作喘息性ラットのＢＡＬから収集したマクロファージによるＮＯ産生に対する、ＨｙＰＥ吸入の影響である。
【図１０】図１．１０は、ＯＶＡ感作喘息性ラットの気道中の構造の変化（気道組織修復）に対する、ＨｙＰＥ吸入の影響である。
【図１１】図１．１１は、喘息性ラットの気道の組織修復に対する、ＨｙＰＥの影響；組織学的形態測定である。
【図１２】図１．１２は、ＯＶＡ感作喘息性ラットのＢＡＬから収集したマクロファージによるＴＮＦα産生に対する、ＨｙＰＥ吸入の影響である。
【図１３】図１．１３は、負荷前のＯＶＡ誘発気管支狭窄の、ＨｙＰＥ吸入による回復である。
【図１４】図１．１４は、負荷後のＯＶＡ誘発気管支狭窄の、ＨｙＰＥ吸入による回復である。
【図１５】図２．１は、インドメタシン誘発の小腸管損傷のラットにおける腸透過性の、ＣＭＰＥによる回復である。
【図１６】図２．２は、インドメタシン誘発の小腸管損傷の、ＣＭＰＥによる回復；巨視的スコア（左図）及び組織学的スコア（右図）である。
【図１７】図２．３は、ＴＮＢＳ誘発の大腸炎のラットにおける腸透過性の、ＣＭＰＥによる回復である。
【図１８】図２．４は、ＴＮＢＳ誘発の大腸炎のラットの血漿中のホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）活性、のＣＭＰＥによる抑制である。
【図１９】図２．５は、ＴＮＢＳ誘発の大腸管損傷の、ＣＭＰＥによる治療による回復：組織学的顕微鏡写真である。
【図２０】図２．６は、ＴＮＢＳ誘発の大腸管損傷の、ＣＭＰＥによる治療による回復：組織学的形態計測である。
【図２１】図２．７は、マウスのデキストラン硫酸誘発の大腸炎の、ＨｙＰＥ（経口投与）による回復：病理学的スコアである。
【図２２】図２．８は、デキストラン硫酸誘発の大腸炎に罹患したマウスにおける大腸の短縮の、ＨｙＰＥ（経口投与）による軽減である。
【図２３】図３．１は、ＬＰＳで刺激されたグリア細胞からのＰＧＥ２の分泌の、脂質複合体による阻害である。
【図２４】図３．２は、パルダキシン（ＰＸ）で刺激されたグリア細胞からのＰＧＥ２の分泌の、脂質複合体による阻害である。
【図２５】図３．３は、ＬＰＳで刺激したラットのグリア細胞による一酸化窒素の産生の、脂質複合体による阻害である。
【図２６】図３．４は、ＰＸで刺激されたＰＣ１２細胞による一酸化窒素の産生の、脂質複合体による阻害である。
【図２７】図３．５は、ＬＰＳで刺激されたグリア細胞からのｓＰＬＡ２の分泌の、脂質複合体による阻害である。
【図２８】図３．６は、ＰＣ１２細胞中のＰＬＡ２（脂肪酸放出として表示）のＰＸ誘発の活性化の、脂質複合体による阻害である。
【図２９】図３．７は、ＬＰＳ誘発のＯＡ放出に対する、ＣＭＰＥの効果である。
【図３０】図３．８は、ＰＣ１２細胞によるＰＸ誘発のドーパミン放出の、脂質複合体による阻害である。
【図３１】図３．９は、ＰＣ１２細胞によるＰＸ誘発の５−ＨＥＴＥの産生の、脂質複合体による阻害である。
【図３２】図３．１０は、単層の内皮細胞を通過するＴ細胞の透過に対する、脂質複合体の影響である。
【図３３】図５．１は、培養されたヒト乾癬線維芽細胞及びスイス３Ｔ３細胞の増殖に対する、ＣＭＰＥの影響である。
【図３４】図６．１は、ＬＤＬ−内在性ホスホリパーゼＡ２活性に対する、脂質複合体の影響である。
【図３５】図６．２は、酸化されたＬＤＬ（ｏｘ  ＬＤＬ）の取込みに対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図３６】図７．１は、ウシ大動脈平滑筋細胞（ＳＭＣ）増殖に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図３７】図７．２は、トロンビンで刺激されたウシ大動脈ＳＭＣの増殖（４８時間）に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図３８】図７．３は、ヒト静脈平滑筋細胞の増殖に対する、脂質複合体の影響である。
【図３９】図７．４は、ラットの精巣挙筋筋肉中の虚血／再潅流誘発の白血球付着（Ａ）及び血管外遊走（Ｂ）に対する、脂質複合体の影響である。
【図４０】図７．５は、活性化された内皮細胞（ＥＣ）への赤血球（ＲＢＣ）の付着に対する、脂質複合体の影響である。
【図４１】図８．１は、ヒト線維肉腫細胞によるコラゲナーゼＩＶ（ＭＭＰ−２）の分泌に対する、脂質複合体の影響である。
【図４２】図８．２は、ヒアルロニダーゼによるヒアルロン酸分解の、ＨｙＰＥによる阻害である。
【図４３】図８．３は、外因性ヘパリナーゼの活性に対する、脂質複合体の影響である。
【図４４】図８．４は、ヒト線維肉腫細胞の侵襲性に対する、脂質複合体の影響である。
【図４５】図８．５は、ウシ大動脈内皮細胞（ＥＣ）の増殖に対する、脂質複合体の影響である。
【図４６】図８．６は、成長因子で誘発されたヒト骨髄内皮細胞（ＨＢＭＥＣ）の増殖に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図４７】図８．７は、フィブリンゲル中のＨＮＭＥＣによる成長因子誘発の毛細血管形成に対する、脂質複合体の影響である。
【図４８】図８．８は、マウスメラノーマ細胞で誘発されたマウス肺転移形成に対する、脂質複合体の影響である。
【図４９】図９．１は、過酸化水素（グルコースオキシゲナーゼ＝ＧＯで産生）、及び外因性ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）を組み合わせた作用で誘発された膜溶解からＢＧＭ細胞への、ＣＭＰＥによる保護である。
【図５０】図９．２は、過酸化水素（ＧＯで産生）によるグリコサミノグリカン分解からの、ＢＧＭ細胞のＣＭＰＥによる保護である。
【図５１】図９．３は、ＬＤＬの、銅誘発の酸化からの、ＨｙＰＥによる保護である。
【図５２】図１１．１−Ｉは、ヒトの全血中のＴＮＦαのＬＰＳ誘発の産生に対する、脂質複合体の影響である。
【図５３】図１１．１−ＩＩは、ヒトの全血中のＴＮＦαのＬＰＳ誘発の産生に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図５４】図１１．２は、ＬＰＳ誘発の内毒素血症におけるラットの生存に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図５５】図１１．３は、敗血症のラットのＴＮＦ−α及びＩＬ−６の血清水準に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図５６】図１１．４は、ＬＰＳのｉ．ｐ．投与及びＨｙＰＥの同時ｉ．ｐ．投与後のＴＮＦ−α産生に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図５７】図１１．５は、ＬＰＳ又はＬＰＳ＋ＬＴＡを注射されたラットにおける血清サイトカイン水準に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図５８】図１１．６は、ＬＰＳ誘発の敗血症のラットの肺及び腎臓中のＩＬ−１、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６遺伝子のｍＲＮＡ発現に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図５９】図１１．７は、ＬＰＳ誘発の敗血症のラットの腎臓及び肺中のｓＰＬＡ２−ＩＩＡ及びｉＮＯＳ遺伝子のｍＲＮＡ発現に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図６０】図１１．８は、ＬＰＳ誘発の敗血症のラットの肺及び腎臓中のＩＣＡＭ−１発現に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図６１】図１２．１は、ＬＰＳ誘発のＩＬ−８産生に対する、異なる脂質複合体の影響である。
【図６２】図１２．２は、ＬＰＳ誘発のケモカイン産生に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図６３】図１２．３は、ＬＴＡ誘発のＩＬ−８産生に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図６４】図１２．４は、ＬＰＳ誘発のＩＣＡＭ−１及びＥ−セクレチン発現に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図６５】図１２．５は、ＬＭＶＥＣ中のＮＦ−ｋＢのＬＰＳ誘発の活性化に対する、ＨｙＰＥの影響である。
【図６６】図１３．１は、ＩＮＦ−γ刺激のヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）によるＭＨＣ−１発現の、ＨｙＰＥによる阻害である。
【図６７】図１３．２は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるリンパ球の増殖の、ＣＭＰＥによる阻害である。
【図６８】図１３．３は、リンパ球のＭＬＲ誘発の増殖の、ＨｙＰＥによる阻害である。
【図６９】図１４．１は、ＨＩＶ感染力に対する、脂質複合体の影響である。
【図７０】図１５．１は、モルモットにおけるアレルギー性結膜炎に対する、ＣＭＰＥの影響である。誘発期直後の角膜混濁である。
【図７１】図１５．２は、モルモットにおけるアレルギー性結膜炎に対する、ＣＭＰＥの影響である。誘発期後期の角膜混濁である。
【図７２】図１５．３は、アレルギー性結膜炎に罹患したモルモットの角膜中のプロスタグランジンＥ２（Ｐ−ＧＥ２）及びロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）水準に対する、ＣＭＰＥの影響である。
【図７３】図１６．１は、クラミジアによるＨｅＬａ細胞の注入に対する、脂質複合体の影響である。
【図７４】図１６．２は、ＨｅＬａ細胞のクラミジア誘発のアポトーシスに対する脂質複合体の影響である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【国際調査報告】
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