(57)【要約】  １−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（II）の酸化により１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシド（III）を産出させ、これをその塩酸塩（IV）として純粋な形で単離し、引き続き４−クロロ誘導体（Ｖ）に転換し、対応する新規な中間体である４−ヨード誘導体（VI）に転換することを含むイミキモドの調製方法。この新規な中間体をイミキモド（VIII）に転換し、その有機塩を介して精製する。本発明は、イミキモドのマレイン酸塩、フマル酸塩およびシュウ酸塩の結晶性多形相にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．  ３−アミノ−４−（イソブチルアミノ）−キノリン（Ｉ）を蟻酸により環化して１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（II）を得る段階；
【化１】
2008525521.tif 000010
ｂ．  １−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（II）を、有機溶媒中、過酸で酸化して、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシド（III）を産出する段階；
【化２】
2008525521.tif 000011
ｃ．  １−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシド（III）をアルコール性塩酸で処理して、その塩酸塩（IV）を形成させる段階；
【化３】
2008525521.tif 000012
ｄ．  塩酸塩（IV）を塩素化剤と反応させて、その４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（Ｖ）を形成させる段階；
【化４】
2008525521.tif 000013
ｅ．  ４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（Ｖ）を、双極性非プロトン性溶剤媒体中、ハロゲン化アルカリと反応させて、対応する４−ヨード誘導体（VI）を得る段階；
【化５】
2008525521.tif 000014
ｆ．  ４−ヨード誘導体（VI）をアンモノライズして、アンモニア溶液中、粗生成物イミキモド（VIII）を得る段階；
ｇ．  粗生成物（VIII）を、適切な溶剤媒体中、脂肪族ジカルボン酸と反応させて、粗生成物イミキモド（VIII）を、薬学的に許容できる有機酸塩（VII）に転換させる段階；および
【化６】
2008525521.tif 000015
ｈ．  イミキモド塩（VII）をアンモニアで処理して、それから純粋なイミキモド（VIII）を得る段階、
【化７】
2008525521.tif 000016
を含む、実質的に純粋な４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（VIII）の調製方法。
【請求項２】
段階（ｂ）において過酸が、ｍ−クロロ過安息香酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（ｂ）において酸化に使用される有機溶媒が、酢酸エチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階（ｂ）において酸化を約６０〜７０℃で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
段階（ｂ）において酸化反応が、約６〜１０時間で完結する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
段階（ｃ）においてアルコール性塩酸が、エタノール性塩酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
段階（ｄ）において５−Ｎ−オキシド塩酸塩（IV）を４−クロロ誘導体（Ｖ）に転換するために用いられる塩素化剤が、オキシ塩化リンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
段階（ｅ）においてハロゲン化アルカリが、ヨウ化ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
段階（ｅ）において双極性非プロトン性溶媒が、アセトンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
段階（ｆ）においてアンモニア溶液が、メタノール性アンモニアである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
段階（ｆ）においてアンモノリシスを温度約１４０〜１５５℃および圧力１５〜２０Ｋｇで行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
段階（ｆ）において生成物を約８時間乾燥させる、請求項１０および１１に記載の方法。
【請求項１３】
段階（ｇ）において有機塩を調製するために用いられる酸が、脂肪族ジカルボン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
段階（ｇ）において脂肪族ジカルボン酸が、マレイン酸、フマル酸およびシュウ酸からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
段階（ｇ）において、用いられる溶媒が、水、メタノールおよびＤＭＦからなる群より選択される、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
段階（ｇ）において４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリンマレイン酸塩（VIIａ）の調製が、メタノール水溶液中、約７０〜８０℃の範囲の温度で達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
段階（ｇ）において４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリンフマル酸塩（VIIｂ）の調製が、ＤＭＦ中、約１５０〜１７０℃の範囲の温度で達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
段階（ｇ）において４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリンシュウ酸塩（VIIｃ）の調製が、ＤＭＦ中、約１５０〜１７０℃の範囲の温度で達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
段階（ｇ）において生成物（VII）を８〜１０℃で約１時間単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
段階（ｇ）において得られる生成物が、９９％より高い純度を持つ、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
段階（ｈ）において４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリンマレイン酸塩（VIIａ）から純粋な４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（VIII）への転換をメタノール水溶液中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
段階（ｈ）において得られる生成物が、９９．５％より高い純度を持つ、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
段階（ｈ）において生成物が、ＸＲＰＤにおいて、２θ値：１０．８１、１１．２６、１１．３９６３、１５．３８、１９．１６、２０．２２、２１．５６、２２．１３、２４．４８、２６．４２、３０．２５、３１．８６にピークを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
段階（ｈ）において化合物、純粋なイミキモド（VIII）の形成を、水と、極性プロトン性または非プロトン性溶媒との混合物中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
段階（ｈ）において溶媒に対する水の比が、１：２の比の範囲である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
極性プロトン性溶媒が、Ｃ１−Ｃ４アルコールから選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
用いられる極性プロトン性溶媒が、メタノールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
用いられる極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
極性非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
イミキモドマレイン酸塩を適切な極性非プロトン性溶媒に溶解させる段階、および、場合により極性プロトン性溶媒を反溶媒として添加する段階、を含む、イミキモドマレイン酸塩の結晶性多形相Ｉ型の調製方法。
【請求項３１】
極性非プロトン性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦおよび１，４−ジオキサンから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
極性プロトン性溶媒が、水、Ｃ１−Ｃ４アルコールおよび塩素化炭化水素から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
極性プロトン性溶媒がイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、クロロホルムおよびメチレンジクロライド（ＭＤＣ）から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
イミキモドフマル酸塩を溶媒に溶解させる段階、および、場合により反溶媒を添加する段階、を含むイミキモドフマル酸塩の結晶性多形相、すなわちＩ型またはII型またはIII型の調製方法。
【請求項３５】
イミキモドフマル酸塩を極性非プロトン性溶媒に溶解させる段階、並びに、場合により、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素および脂肪族エーテルからなる群より選択される反溶媒を添加して結晶化させる段階、を含む、請求項３４に記載のイミキモドフマル酸塩Ｉ型結晶の調製方法。
【請求項３６】
極性非プロトン性溶媒が、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
反溶媒が、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、トルエン、クロロホルム、メチレンジクロライドおよびジイソプロピルエーテルからなる群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
イミキモドフマル酸塩を極性非プロトン性溶媒に溶解させる段階、並びに、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、芳香族炭化水素および脂肪族エーテルからなる群より選択される反溶媒を添加する段階、を含む、請求項３４に記載のイミキモドフマル酸塩II型結晶の調製方法。
【請求項３９】
イミキモドフマル酸塩を溶解するために用いられる極性非プロトン性溶媒が、ＤＭＦまたはＤＭＳＯである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
用いられる反溶媒が、メタノールおよびＩＰＡ等のＣ１−Ｃ４アルコールから選択される極性プロトン性溶媒、アセトンおよびアセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、並びに、ジイソプロピルエーテル等のＣ１−Ｃ４脂肪族エーテルから選択されるエーテルから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
ＤＭＦが溶媒のとき、反溶媒が、アセトンまたはアセトニトリルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
ＤＭＳＯが溶媒のとき、反溶媒が、メタノール、ＩＰＡ、トルエンおよびジイソプロピルエーテルから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
イミキモドフマル酸塩をＣ１−Ｃ４アルコールから選択される極性プロトン性溶媒に溶解させる段階を含む、請求項３４に記載のイミキモドフマル酸塩III型結晶の調製方法。
【請求項４４】
極性プロトン性溶媒が、メタノールまたはイソプロピルアルコールである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
イミキモドシュウ酸塩を溶媒に溶解させる段階、および、場合により反溶媒を添加する段階、を含む、イミキモドシュウ酸塩の結晶性多形相、すなわちＩ型またはII型の調製方法。
【請求項４６】
イミキモドシュウ酸塩を極性プロトン性溶媒および非プロトン性溶媒から選択される溶媒に溶解させる段階、並びに、場合により、極性プロトン性溶媒、塩素化炭化水素および脂肪族エーテルから選択される反溶媒を添加する段階、を含む、請求項４５に記載のイミキモドシュウ酸塩Ｉ型結晶の調製方法。
【請求項４７】
極性プロトン性溶媒が、水である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
イミキモドシュウ酸塩を溶解させる溶媒が、メタノール、イソプロピルアルコールおよび１，４−ジオキサンからなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
反溶媒が、水、メタノール、クロロホルム、ＭＤＣおよびジイソプロピルエーテルからなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
イミキモドシュウ酸塩を極性非プロトン性溶媒に溶解させる段階を含む、請求項４５に記載のイミキモドシュウ酸塩II型結晶の調製方法。
【請求項５１】
極性非プロトン性溶媒が、ＤＭＦまたはＤＭＳＯである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
イミキモドシュウ酸塩Ｉ型またはイミキモドシュウ酸塩II型を、極性プロトン性溶媒と塩素化炭化水素溶媒との混合物に懸濁させる段階を含むイミキモドシュウ酸塩III型結晶の調製方法。
【請求項５３】
極性プロトン性溶媒が、Ｃ１−Ｃ４アルコールおよび塩素化炭化水素からの群より選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
極性プロトン性溶媒が、メタノール、クロロホルムおよびＭＤＣから選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
化合物４−ヨード−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（VI）。
【化８】
2008525521.tif 000017
【請求項５６】
化合物４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリンマレイン酸塩（VIIａ）およびその多形相。
【化９】
2008525521.tif 000018
【請求項５７】
下記ＸＲＰＤにおける回折角のピークおよびＦＴＩＲスペクトルにおける吸収ピークにより特徴付けられる、実質的に純粋な４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリンマレイン酸塩（VIIａ）多形相Ｉ型：
Ｉ型：ＸＲＰＤにおける２θ値の特徴的なピーク９．５０、９．９５、１７．１３、１９．１５、１９．９３、２１．６３、２４．３７、２４．７１、２７．０９、およびＦＴ−ＩＲスペクトルにおける波数（ｃｍ−１）３２９８、３１２９．３、３０８９．８、１６７６、１６０８．５、１４９４．１、１４６７、１４４８、１４０７、１３６１．７、１２１３．１、１０８３．９、９４８．９、８６７．９、７７６．３、７５４．１、６９２．４、６７３．１、６６１．５、６４０．３、５９０．２、５６３．２。
【請求項５８】
化合物４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリンフマル酸塩（VIIｂ）。
【化１０】
2008525521.tif 000019
【請求項５９】
Ｉ、IIおよびIIIからなる群より選択される型の結晶性多形相であって、各多形相は下記ＸＲＰＤにおける回折角のピークおよびＦＴＩＲスペクトルにおける吸収ピークにより特徴付けられる、実質的に純粋な４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリンフマル酸塩（VIIｂ）：
ａ．  Ｉ型：ＸＲＰＤにおける２θ値の特徴的なピーク６．８６、８．８７、１０．７４、１３．５７、１４．６３、１８．３４、２０．３０、２０．８７、２１．５１、２２．３３、２２．８５、２２．９８、２５．４８、２６．４３、２７．０３、２７．８５、２９．７１、３０．０８、３１．２１、３３．９１、３５．２８およびＦＴ−ＩＲスペクトルにおける波数（ｃｍ−１）３４８９．０、３０９３．６、２９７０．２、１６９５．３、１５２７．５、１３７９、１１２４．４、１１０３．２、９８５、７５４．１、６８２．８、５６３．２。
ｂ．  II型：ＸＲＰＤにおける２θ値の特徴的なピーク１０．８７、１１．４４、１２．４３、１４．３６、１５．４６、１８．３９、１９．２５、２１．６２、２２．０３、２２．１８、２４．５５、３１．９１およびＦＴ−ＩＲスペクトルにおける波数（ｃｍ−１）３３１１．５、３１７８、２９５８．６、１６４５．２、１６１４．３、１５２７．５、１４６９．７、１３９６．４、１３７１．３、１２５１．７、１０９７．４、９９１．３、８７３．７、８４８．６、８２１．６、７５９．９、６４０．３、６０７．５。
ｃ．  III型：ＸＲＰＤにおける２θ値の特徴的なピーク９．１０、１１．４７、１６．４８、１７．３４、１８．００、１９．２４、１９．６０、２１．３８、２２．８０、２３．５０、２４．９８、２５．９９、２６．７９、２７．３２、２８．６９、２９．５１、３０．７６、３７．３６およびＦＴ−ＩＲスペクトルにおける波数（ｃｍ−１）３４７７、３２３４．４、３０９３．６、２７５８、２３６２．６、１６９３、１６０６．６、１５３１．４、１３７５．２、７５６．０、６８４．７、５６９。
【請求項６０】
化合物４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリンシュウ酸塩（VIIｃ）。
【化１１】
2008525521.tif 000020
【請求項６１】
Ｉ、IIおよびIIIからなる群より選択される型の結晶性多形相であって、各多形相は下記ＸＲＰＤにおける回折角のピークおよびＦＴＩＲスペクトルにおける吸収ピークにより特徴付けられる、実質的に純粋な４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリンシュウ酸塩（VIIｃ）：
ａ．  Ｉ型：ＸＲＰＤにおける２θ値の特徴的なピーク１０．８３、１１．４３、１４．３９、１５．４４、１８．３６、１９．１０、１９．２４、２１．６３、２２．１７、２４．５６、３１．８８およびＦＴ−ＩＲスペクトルにおける波数（ｃｍ−１）３４１９．６、３２１７、３０６２．７、２９６２．５、２３６０．７、１７０１、１５４１、１３０９、７５６、７６９、７１５、６８８、６６９、５６７。
ｂ．  II型：ＸＲＰＤにおける２θ値の特徴的なピーク７．９２、１５．５６、１５．９１、１６．６０、１６．７６、１７．７４、１８．０３、２３．２５、２５．０１、２７．９２、３１．４８およびＦＴ−ＩＲスペクトルにおける波数（ｃｍ−１）３３１５、３１８２、２９５８、１６４７、１６１４、１５２９、１５８３、１４６５、１４７５、１２５３、１０９５、８７３、８４８、７６１、６６５。
ｃ．  III型：ＸＲＰＤにおける２θ値の特徴的なピーク６．９６、７．４２、９．９９、１０．３１、１０．４５、１２．４１、１３．３１、１３．７９、１６．１６、１９．２１、２１．１２、２３．７４、２４．９０、２５．６２、２５．９４、２６．６０およびＦＴ−ＩＲスペクトルにおける波数（ｃｍ−１）３１０１、２９６２、１６８５、１２１８、１０９９、９４８、７４８，７１３、６９０、６５７、６３２、５９０。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、実質的に純粋な４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−キノリンの合成方法に関する。本発明は、新規な有機塩を介した新規な精製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
イミキモド、４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（VIII）は免疫反応調整剤であり、生殖器疣等のウイルス感染症の治療に有用である。イミキモドは、米国特許第４，６８９，３３８号および同第５，２３８，９４４号に開示されており、構造（VIII）を持つ。
【０００３】
【化１２】
2008525521.tif 000002
【０００４】
イミキモド（VIII）の作製に関しては、先行技術で幾つかの方法が公知である。
【０００５】
報告されている先行技術は、４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（VIII）、すなわちイミキモドの種々の調製方法を記載しており、そこでは、３つの手法による４−位へのアミノ機能の導入が記載されている。アンモニア、ジベンジルアミンまたはアジド基による、離脱基、例えばＣｌまたはトリフラートの求核置換反応が、第一の方法である。第二は、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシド（III）を、塩化トシルの存在下、０〜５℃で水酸化アンモニウムまたはその塩と反応させることによる。第三の報告されている方法は、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシドをベンゾイルイソシアネートと反応させることによる。
【０００６】
国際公開公報第２００４００９５９３号、同第９２０６０９３号；米国特許５，３９５，９３７号；同第５，７５６，７４７号；同第４，９８８，８１５号；同第５，６０２，２５６号；同第５，５７８，７２７号；同第４，６９８，３４８号；同第４，６８９，３８８号；欧州特許第１４５３４０号、同第０３８５６３０号、同第３１０９５０号および日本公開公報第０４１９３８６６号およびそれらの中の例は、求核置換反応を記載している。
【０００７】
国際公開公報第９７４８７０４号において、アミノ基は、４−クロロ誘導体とアジ化ナトリウムの反応により導入され、テトラゾール部分を得る。テトラゾール部分をトリフェニルホスフィンで処理すると、４−アミノ誘導体が得られる。
【０００８】
米国特許第５，３９５，９３７号において、４−トリフラート誘導体をジベンジルアミンと反応させて４−ジベンジルアミノ誘導体を得る。引き続く触媒還元で、所望の４−位のアミノ機能を得る。
【０００９】
米国特許第５，７５６，７４７号は、対応する４−クロロ誘導体上での、アンモニアによる求核置換を開示し、これは、４−ヒドロキシ誘導体を介する１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシド（III）の異性化と、それに続くＰＯＣｌ３との反応により調製される。幾つかの特許が、高温高圧における、アンモニアによる４−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（Ｖ）の求核置換を開示する。これらは、米国特許第４，９８８，８１５号；同第５，６０２，２５６号；同第５，５７８，７２７号；同第４，６９８，３４８号；同第４，６８９，３８８号；欧州特許第１４５３４０号；同第０３８５６３０号；同第３１０９５０号および日本公開公報第０４１９３８６６号を含む。
【００１０】
１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（II）を１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシド（III）に変換する方法は、国際公開公報第２００４／００１１４６２Ａ１号、同第２００４／００９５９３Ａ１号に開示され、溶媒としてトルエン中の過酢酸を用いている。この変換は国際公開公報第９２１５５８１号，同第９２０６０９３号および米国特許第５１７５２９６号にも報告され、蟻酸と過酢酸の組み合わせを用いている。しかしながら、収率が悪く、反応が不完全なので、より穏やかな条件での酸化方法の開発に対する要求がある。
【００１１】
国際公開公報第２００４／００９５９３号、米国特許第２００４１３８４５９号は、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−４−フタルイミド中間体（すなわち、フタルイミド保護基）を介して４−位にアミノ基を導入することによる、４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（VIII）（すなわち、イミキモド）の調製方法を開示する。
【００１２】
国際公開公報第９２０６０９３号は、塩化トシルの存在下、０〜５℃における１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシド（III）と水酸化アンモニウムまたはアンモニウム塩との反応によりイミキモドを得ることを開示する。
【００１３】
国際公開公報第９２１５５８１号は、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシド（III）とベンゾイルイソシアネートとの反応と、それに続く加水分解によりイミキモド（VIII）を産生することに関する。
【００１４】
イミキモドの精製は、国際公開公報第２００４００９５９３号、米国特許第４，６８９，３３８に、医薬品塩の形成を介して記載されており、すなわち、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＨＮＯ３およびメタンスルホン酸を用いる。４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（VIII）、すなわちイミキモドを高収率および高純度で調製することへの要求がなおも存在する。無機酸の代わりに有機酸を使用すると、より良い収率で対応する有機塩が得られ、したがって、純粋なイミキモドの収率を改良する。
【００１５】
発明の目的
本発明の一の目的は、イミキモドの簡単な調製方法を開発することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、簡単で大規模に実施される、精製方法を提供することである。
【００１７】
本発明の更なる目的は、実質的に高純度のイミキモド（VIII）を産生することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、イミキモドマレイン酸塩結晶、イミキモドフマル酸塩結晶、およびイミキモドシュウ酸塩結晶の調製方法を提供することである。
【００１９】
本発明の更に別の目的は、イミキモドマレイン酸塩、イミキモドフマル酸塩、およびイミキモドシュウ酸塩の多形相を提供することである。
【００２０】
発明の概要
したがって、本発明は、
ｉ．  ３−アミノ−４−（イソブチルアミノ）−キノリン（Ｉ）を蟻酸で処理して、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（II）を得ること；
ｉｉ．  １−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（II）と過酸、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸を有機溶媒中で反応させて、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシド（III）を産生すること、これは更にその塩酸塩（IV）に転換される；
ｉｉｉ．  オキシ塩化リンで処理して、５−Ｎ−オキシド塩酸塩（IV）を４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（Ｖ）に転換すること；
ｉｖ．  化合物４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（Ｖ）をハロゲン化アルカリ、好ましくはヨウ化ナトリウムと反応させて対応する４−ヨード誘導体（VI）を産生し、これをアンモニアで処理して粗生成物（VIII）を得ること；
ｖ．  粗生成物（VIII）を処理して、イミキモドマレイン酸塩（VIIａ）、フマル酸塩（VIIｂ）およびシュウ酸塩（VIIｃ）からなる群より選択される有機酸の薬学的に許容できる塩を得ること；および
ｖｉ．  最後に、メタノール性アンモニア中で、上記段階の薬学的に許容できる塩を高純度のイミキモド（VIII）に転換すること、
を含む実質的に純粋な４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（VIII）の調製方法を提供する。
【００２１】
本発明のこれらおよび他の態様を、以下の発明の詳細な説明を参照して、より詳細に説明する。
【００２２】
Ｘ−線粉末回折パターンは、銅Ｋα（λ＝１．５４０６Å）放射線を用い、走査範囲２〜５０θで走査速度２°／分の、加速検出器を備えたPANalytical X'PertPRO回折計で得られている。
【００２３】
Ｉ型のフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルは、範囲４００〜４０００ｃｍ−１、解像力４ｃｍ−１で、ＦＴ−ＩＲ  ８３００  Ｓｈｉｍａｄｚｕ装置で得た。
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明は、式（VIII）のイミキモド、４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリンの調製方法に関する。しかしながら、本発明の方法は、式（VIII）およびその誘導体の技術的範囲に入る任意の化合物の調製に使用することができ、米国特許第５，７５６，７４７号；同第５，３９５，９３７号；同第４，６８９，３３８号；欧州特許第３８５６３０号；国際公開公報第９７４８７０４号；同第９２０６０９３号および同第９２１５５８１号に開示された物を包含する。これらの公報の全体を、参照により本明細書に援用する。
【００２５】
３−アミノ−４−（イソブチルアミノ）−キノリン（Ｉ）の環化は、それの蟻酸による処理により達成され、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（II）を得る。国際公開公報第９２０６０９３号および米国特許第５，１７５，２９６号に開示された方法を含む、当技術分野において公知の任意の方法により、満足な収率が得られる。これらの公報の全体を、参照により本明細書に援用する。
【００２６】
式（III）の１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシドは、米国特許第５，７５６，７４７号；国際公開公報第９２０６０９３号および同第９２１５５８１号中の物を包含する技術において公知の任意の方法により得ることができる。これらの公報の全体を、参照により本明細書に援用する。本発明においては、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて達成している。好ましい溶媒は脂肪酸アルキルエステルであり、炭素鎖は好ましくはＣ１−Ｃ４であることができる。好ましくは、溶媒として酢酸エチルを用いる。反応は、好ましくは２０〜８０℃、より好ましくは４０〜８０℃の温度で行われる。ｍ−クロロ過安息香酸は、好ましくは約１〜３時間、より好ましくは約１〜２時間にわたって添加される。反応は、ＴＬＣによって１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（II）が検出されないときに完結している。反応が完結しているときは、この過剰のｍ−クロロ安息香酸を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシド（III）化合物を含有する有機層を更に濃縮する。これは、国際公開公報第２００４／０１１４６２号、同第２００４／００９５９３号、同第９２１５５８１号、同第９２０６０９３号または米国特許第５１７５２９６号の特許に開示された報告引例と比較して、収率および純度に関してより効率的である。
【００２７】
１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシド（III）は、８％アルコール性塩酸溶液中でその塩酸塩（IV）を調製することにより精製される。好ましいアルコールは、Ｃ１−Ｃ４の脂肪族アルコールである。塩酸塩形成は、５〜２０℃、より好ましくは１０〜２０℃の温度で行われる。塩酸塩形成が完結したときは、生成物（IV）を濾過し、エチルアルコールで洗浄する。
【００２８】
式（Ｖ）の中間体４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリンは、米国特許第４，６８９，３３８号に開示されたものを包含する本技術で公知の任意の方法により、非プロトン性溶媒、すなわちジメチルホルムアミド中での式（IV）の１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシド塩酸塩とオキシ塩化リンとの反応により得られる。この特許の全体を、参照により本明細書に援用する。
【００２９】
新規な中間体、４−ヨード−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（VI）は、脂肪族ケトン中で、４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−（Ｖ）を、好ましくはハロゲン化アルカリと反応させることにより、ハロゲン交換反応を介して調製される。この反応は、好ましくはヨウ化ナトリウムの存在下で行われる。反応は、溶媒としてのアセトン中で達成される。反応は、好ましくは、温度２５〜３５℃で約８〜１０時間にわたって行われる。この新規な化合物は、その融点、１ＨＮＭＲ、および質量分光分析により特徴付けられる。
【００３０】
最後から２番目の段階で、４−ヨード−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（VI）は、低級脂肪族アルコール中でのアンモノリシスにより、イミキモド（粗生成物）に転換される。反応は、水酸化アンモニウムまたは炭酸アンモニウムまたはアンモニア、好ましくはアンモニアの存在下で行われる。
【００３１】
イミキモド（粗生成物）は、次いで、アルコール水溶液中で、または双極性非プロトン性溶媒中で、薬学的に許容できる有機塩（VII）に転換される。反応は、脂肪族アルコール中で、最も好ましくはメタノール中で行われる。アルコール：水の割合は、２：１である。塩形成は、アルコール中、好ましくは６０〜９０℃、より好ましくは約５０〜８０℃でなされ、または双極性非プロトン性溶媒中、１５０〜１８０℃、より好ましくは約１５０〜１６０℃でなされる。
【００３２】
【化１３】
2008525521.tif 000003
【００３３】
塩形成は２〜３時間で完結し、次に、反応物はゆっくりと２５〜３５℃に冷却され、このときイミキモド塩（VII）が晶出する。生成物を、濾過により単離する。イミキモド塩（VII）は、良好な収率（〜９０％）および純度（ＨＰＬＣにより９９％）で得られる。イミキモド塩（VII）は、好ましくは水、メタノールおよびアンモニア水の混合物中に入れる。反応物を好ましくは６０〜８０℃、より好ましくは７０℃に加熱して塩を中和する。アルカリ性のｐＨ〜９〜１１で、浅白色の純粋なイミキモド（VIII）が析出する。反応物は、当初２５〜３０℃に冷却され、最終的に８〜１０℃に冷却されて、純粋なイミキモドが析出する。生成物の純度は、ＨＰＬＣにより、９９から＞９９．５％に高められる。
【００３４】
このように調製された純粋なイミキモドは、ＸＲＰＤにおいて、２θ値：１０．８１、１１．２６、１１．３９６３、１５．３８、１９．１６、２０．２２、２１．５６、２２．１３、２４．４８、２６．４２、３０．２５、および３１．８６に特徴的なピークを示す（図１）。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、イミキモドマレイン酸塩（VIIａ）Ｉ型結晶の調製方法に関する。実験の部で説明した方法により調製されたイミキモドマレイン酸塩（VIIａ）は、多形相の結晶性Ｉ型をもたらす。イミキモドマレイン酸塩Ｉ型は、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦおよび１，４−ジオキサンの様な極性非プロトン性溶媒を溶解溶媒として、および水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、クロロホルムやＭＤＣの様な塩素化炭化水素の様な極性プロトン性溶媒を反溶媒として用いても調製される。
【００３６】
この様に調製されたイミキモドマレイン酸塩Ｉ型は、ＸＲＰＤにおいて、２θ値：９．５０、９．９５、１７．１３、１９．１５、１９．９３、２１．６３、２４．３７、２４．７１、２７．０９に特徴的なピークを示す（図２）。
【００３７】
このように調製されたイミキモドマレイン酸塩Ｉ型は、ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて、３２９８、３１２９．３、３０８９．８、１６７６、１６０８．５、１４９４．１、１４６７、１４４８、１４０７、１３６１．７、１２１３．１、１０８３．９、９４８．９、８６７．９、７７６．３、７５４．１、６９２．４、６７３．１、６６１．５、６４０．３、５９０．２、５６３．２ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを示す（図３）。
【００３８】
本発明の更に一つの態様は、イミキモドフマル酸塩（VIIｂ）、およびその３つの多形相結晶性型、すなわち、Ｉ型、II型およびIII型の調製方法を提供する。
【００３９】
イミキモドフマル酸塩Ｉ型は、１，４−ジオキサンおよびＤＭＦの様な極性非プロトン性溶媒を溶解性溶媒として、および水、Ｃ１−Ｃ４アルコールまたはトルエンの様な芳香族炭化水素、クロロホルム、ＭＤＣの様な塩素化炭化水素、またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルの様な脂肪族エーテルの様な極性プロトン性溶媒を反溶媒として用いて調製する。
【００４０】
この様にして調製されたイミキモドフマル酸塩Ｉ型は、ＸＲＰＤにおいて、２θ値：６．８６、８．８７、１０．７４、１３．５７、１４．６３、１８．３４、２０．３０、２０．８７、２１．５１、２２．３３、２２．８５、２２．９８、２５．４８、２６．４３、２７．０３、２７．８５、２９．７１、３０．０８、３１．２１、３３．９１、３５．２８に特徴的なピークを示す（図４）。
【００４１】
この様にして調製されたイミキモドフマル酸塩Ｉ型は、ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて、３４８９．０、３０９３．６、２９７０．２、１６９５．３、１５２７．５、１３７９、１１２４．４、１１０３．２、９８５、７５４．１、６８２．８、５６３．２ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを示す（図５）。
【００４２】
イミキモドフマル酸塩II型は、１，４−ジオキサンの様な極性非プロトン性溶媒から、または、ＤＭＦおよびＤＭＳＯ溶媒の様な極性非プロトン性溶媒を溶解性溶媒として、およびＣ１−Ｃ４アルコールの様な極性プロトン性溶媒若しくはトルエンの様な芳香族炭化水素若しくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルの様な脂肪族エーテル若しくはアセトン若しくはアセトニトリルを反溶媒として用いて、それを結晶化させて調製する。
【００４３】
この様にして調製されたイミキモドフマル酸塩II型は、ＸＲＰＤにおいて、２θ値：１０．８７、１１．４４、１２．４３、１４．３６、１５．４６、１８．３９、１９．２５、２１．６２、２２．０３、２２．１８、２４．５５、３１．９１に特徴的なピークを示す（図６）。
【００４４】
この様にして調製されたイミキモドフマル酸塩II型は、ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて、３３１１．５、３１７８、２９５８．６、１６４５．２、１６１４．３、１５２７．５、１４６９．７、１３９６．４、１３７１．３、１２５１．７、１０９７．４、９９１．３、８７３．７、８４８．６、８２１．６、７５９．９、６４０．３、６０７．５ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを示す（図７）。
【００４５】
イミキモドフマル酸塩III型は、Ｃ１−Ｃ４アルコールの様な極性プロトン性溶媒、好ましくはメタノール、イソプロピルアルコールから、それを結晶化させることにより調製する。
【００４６】
この様にして調製されたイミキモドフマル酸塩III型は、ＸＲＰＤにおいて、２θ値：９．１０、１１．４７、１６．４８、１７．３４、１８．００、１９．２４、１９．６０．２１．３８、２２．８０、２３．５０、２４．９８、２５．９９、２６．７９、２７．３２、２８．６９、２９．５１、３０．７６、３７．３６に特徴的なピークを示す（図８）。
【００４７】
この様にして調製されたイミキモドフマル酸塩III型は、ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて、３４７７、３２３４．４、３０９３．６、２７５８、２３６２．６、１６９３、１６０６．６、１５３１．４、１３７５．２、７５６．０、６８４．７、５６９ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを示す（図９）。
【００４８】
本発明の別の態様は、イミキモドシュウ酸塩（VIIｃ）およびその３つの結晶性多形相、すなわちＩ型、II型およびIII型の調製方法を更に提供する。
【００４９】
イミキモドシュウ酸塩Ｉ型は、水の様な極性プロトン性溶媒から、または、１，４−ジオキサンの様な極性非プロトン性およびＣ１−Ｃ４アルコールの様なプロトン性溶媒を溶解性溶媒として、および水、メタノールの様な極性プロトン性溶媒、または、クロロホルム、ＭＤＣ若しくはＣ１−Ｃ４脂肪族エーテルの様な塩素化炭化水素を反溶媒として用いて、それを結晶化させて調製する。
【００５０】
この様にして調製されたイミキモドシュウ酸塩Ｉ型は、ＸＲＰＤにおいて、２θ値：１０．８３、１１．４３、１４．３９、１５．４４、１８．３６、１９．１０、１９．２４、２１．６３、２２．１７、２４．５６、３１．８８に特徴的なピークを示す（図１０）。
【００５１】
この様にして調製されたイミキモドシュウ酸塩Ｉ型は、ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて、３４１９．６、３２１７、３０６２．７、２９６２．５、２３６０．７、１７０１、１５４１、１３０９、７５６、７６９、７１５、６８８、６６９、５６７ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを示す（図１１）。
【００５２】
イミキモドシュウ酸塩II型は、ＤＭＦおよびＤＭＳＯの様な極性非プロトン性溶媒から、それを結晶化させることにより調製する。
【００５３】
この様にして調製されたイミキモドシュウ酸塩II型は、ＸＲＰＤにおいて、２θ値：７．９２、１５．５６、１５．９１、１６．６０、１６．７６、１７．７４、１８．０３、２３．２５、２５．０１、２７．９２、３１．４８に特徴的なピークを示す（図１２）。
【００５４】
この様にして調製されたイミキモドシュウ酸塩II型は、ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて、３３１５、３１８２、２９５８，１６４７、１６１４、１５２９、１５８３、１４６５、１４７５、１２５３、１０９５、８７３、８４８、７６１、６６５ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを示す（図１３）。
【００５５】
イミキモドシュウ酸塩III型は、Ｃ１−Ｃ４アルコール、好ましくはメタノールの様な極性プロトン性溶媒と、クロロホルム、ＭＤＣの様な塩素化炭化水素溶媒との混合物中に、Ｉ型またはII型を、攪拌しながら懸濁することにより調製される。
【００５６】
この様にして調製されたイミキモドシュウ酸塩III型は、ＸＲＰＤにおいて、２θ値：６．９６、７．４２、９．９９、１０．３１、１０．４５、１２．４１、１３．３１、１３．７９、１６．１６、１９．２１、２１．１２、２３．７４、２４．９０、２５．６２、２５．９４、２６．６０に特徴的なピークを示す（図１４）。
【００５７】
この様にして調製されたイミキモドシュウ酸塩III型は、ＦＴ−ＩＲスペクトルにおいて、３１０１、２９６２、１６８５、１２１８、１０９９、９４８、７４８，７１３、６９０、６５７、６３２、５９０ｃｍ−１に特徴的な吸収ピークを示す（図１５）。
【００５８】
実験データ
実施例（ｉ）
１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（II）の調製
３−アミノ−４−イソブチルアミノキノリン（２１５ｇ、１．０モル）を蟻酸（１．０Ｌ）に溶解させ、反応物を１１０〜１１５℃に還流する。８〜１０時間、還流を維持する。反応が完結したら、減圧下で過剰の蟻酸を除去し、濃縮物に３．５Ｌの水を添加する。２０℃で、３０％ＮａＯＨにより、この希釈物をｐＨ１０〜１１のアルカリ性にする。反応物を１０℃に冷却し、更に３時間攪拌して、固体の生成物を得る。固体を濾過し、水洗し、乾燥して、白色の固体として標題の化合物を得る。
融点                ９１〜９４℃
ＭＳ−（ｍ／ｚ）    Ｍ＋２２６
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）
収率：              ２２１ｇ、９８％
【００５９】
【表１】
2008525521.tif 000004
【００６０】
実施例（ｉｉ）
１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン−５−Ｎ−オキシドＨＣｌ（IV）の調製
実施例（ｉ）由来の化合物（２２０ｇ、０．９７モル）を酢酸エチル（１．７Ｌ）に添加する。反応物を６０〜６５℃に加熱して溶解させる。６０〜６５℃で２〜３時間かけ、何回かに分けてｍ−クロロ過安息香酸（４８５ｇ、７０％、１．３７モル）を添加し、その温度を６〜８時間維持する。反応が完結した際、上側の水性層を分離する。下側の有機層を、真空下で濃縮する。この濃縮物に、１０〜１５℃で８％エタノール性塩酸塩（４５０ｍｌ）を添加する。析出した塩酸塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標題の生成物を得る。
融点                ２００〜２０４℃
ＭＳ−（ｍ／ｚ）    Ｍ＋２４１
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）
収率：              ２５５ｇ、９４％
【００６１】
【表２】
2008525521.tif 000005
【００６２】
実施例（ｉｉｉ）
４−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（Ｖ）の調製
実施例（ｉｉ）由来の化合物（１００ｇ、０．３６モル）およびオキシ塩化リン（１５７ｇ）を、２０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）中に入れる。得られる溶液を、２０℃で３０分間攪拌し、次いで、８０℃で２時間加熱する。得られる懸濁物を３．０Ｌの冷水中に入れ、３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９〜１０のアルカリ性にする。析出した固体を濾過し、水洗し、乾燥して標題の生成物を得る。
融点                １３４〜１３６℃
ＭＳ−（ｍ／ｚ）    Ｍ＋２６１
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）
収率：                ７０ｇ、７４％
【００６３】
【表３】
2008525521.tif 000006
【００６４】
実施例（iv)
４−ヨード−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン（VI）の調製
実施例（ｉｉｉ）由来の化合物（５０ｇ、０．１９モル）をアセトン（２００ｍｌ）に添加する。次に、別途調製したヨウ化ナトリウムのアセトン溶液（すなわち、アセトン２００ｍｌ中２８ｇ）を、反応物に滴下し、２５〜３０℃で８時間保持する。析出した塩化ナトリウムを濾過し、真空下アセトンを濃縮して、標題の生成物を得る。
融点                １２５〜１２７℃
ＭＳ−（ｍ／ｚ）    Ｍ＋３５１
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）
収率：                ５５ｇ、８２％
【００６５】
【表４】
2008525521.tif 000007
【００６６】
実施例（ｖ）
イミキモド（粗生成物）の調製
実施例（ｉｖ）由来の化合物（６７ｇ、０、１９モル）を、加圧反応器（すなわち、オートクレーブ）中の１５％メタノール性アンモニア溶液７５０ｍｌに添加し、１５０〜１５５℃（圧力〜２０Ｋｇ）に加熱する。反応物を、生成物が析出するまで、この温度に保持する。析出した固体を濾過し、メタノール５０ｍｌで洗浄する。５５〜６０℃で８時間乾燥して、標題の生成物を得る。収率：４０ｇ、８６％；純度：９５％。
【００６７】
実施例（ｖ−ａ）
パートＡ
４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリンマレイン酸塩（VIIａ）の調製
実施例（ｖ）由来の化合物（３５ｇ、０．１４モル）を、メタノール３５０ｍｌと水１７５ｍｌとの混合物に添加する。次いで、マレイン酸３５ｇ（０．３０モル）を一時に添加し、反応物を、還流温度７４℃に加熱する。反応物を炭化させ、０．５時間維持し、ハイフロベッド（ｈｙｆｌｏ  ｂｅｄ）を２０ｍｌの熱いメタノールで洗浄し、熱い反応物をハイフロを通して濾過する。濾液をゆっくりと冷却して室温にし、次いで、１時間内に８〜１０℃に冷却する。析出した生成物を濾過し、２０ｍｌのメタノールで洗浄する。５５〜６０℃で乾燥する。収率：４７．２ｇ、９１％；純度：９９．９％。
融点                １９０〜１９２℃
ＭＳ−（ｍ／ｚ）    Ｍ＋２４１
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）
【００６８】
【表５】
2008525521.tif 000008
【００６９】
パートＢ
４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（VIII）の調製
４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリンマレイン酸塩（VIIａ）（４７．２ｇ、０．１３モル）をメタノール３５０ｍｌと水１７５ｍｌとの混合物に添加する。反応物を７５℃に加熱し、炭３．５ｇを更に添加し、０．５時間反応を維持する。熱い反応物をハイフロを通して濾過し、次いで、アルカリ性ｐＨになるまで、２５％アンモニア溶液（４０ｍｌ）を添加する。析出した生成物を濾過し、水洗する。乾燥して、標題の生成物を得る。収率：３１．４ｇ、８９．７％；純度：９９．９％。
融点                ２９２〜２９４℃
ＭＳ−（ｍ／ｚ）    Ｍ＋２４１
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ  Ｄ６）
【００７０】
【表６】
2008525521.tif 000009
【００７１】
実施例（ｖ−ｂ）
パートＡ
４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリンフマル酸塩（VIIｂ）の調製
実施例（ｖ）由来の化合物（５０ｇ、０．２０モル）を、ＤＭＦ３５０ｍｌと水１７５ｍｌとの混合物に添加する。次いで、４８ｇ（０．４１モル）のフマル酸を一度に添加し、この反応物を、１６０℃の温度で還流する。反応物を、０．５時間炭化させ、維持し、ハイフロベッドを２０ｍｌの熱水で洗浄し、ハイフロを通して熱い反応物を濾過する。濾液をゆっくり冷却して室温にし、次に１時間内に８〜１０℃に冷却する。析出した生成物を濾過し、２０ｍｌの水で洗浄する。生成物を５５〜６０℃で乾燥する。収率：６６．４ｇ、８９％；純度：９９．９％。
【００７２】
パートＢ
４−アミノ−１−イソブチル−１H−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（VIII）の調製
４−アミノ−１−イソブチル−１H−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリンフマル酸塩（VIIｂ）（６６．４９ｇ、０．１８モル）を、メタノール３５０ｍｌと水１７５ｍｌとの混合物に添加する。反応物を７５℃に加熱し、３．５ｇの炭を更に添加し、反応を０．５時間維持する。熱い反応物をハイフロを通して濾過し、次いで、２５％のアンモニア溶液（４０ｍｌ）を、アルカリ性ｐＨになるまで添加する。析出した生成物を濾過し、水洗する。乾燥して標題の生成物を得る。収率：４０．９ｇ、９０％；純度：９９．９２％。
【００７３】
実施例（ｖ−ｃ）
パートＡ
４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリンシュウ酸塩（VIIｃ）の調製
実施例（ｖ）由来の化合物（５０ｇ、０．２０モル）を、ＤＭＦ３５０ｍｌと水１７５ｍｌとの混合物に添加する。次いで、４９ｇ（０．４１モル）のシュウ酸を一度に添加し、反応物を１６０℃の温度で還流する。反応物を炭化させ、０．５時間維持し、ハイフロベッドを２０ｍｌの熱水で洗浄し、熱い反応物をハイフロを通して濾過する。濾液をゆっくり冷却して室温にし、次に１時間内に８〜１０℃に冷却する。析出した生成物を濾過し、２０ｍｌの水で洗浄する。生成物を５５〜６０℃で乾燥する。収率：６１．８ｇ、９０％；純度：９９．９％。
【００７４】
パートＢ
４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリン（VIII）の調製
４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−キノリンシュウ酸塩（VIIｃ）（６１．８ｇ、０．１８モル）を、メタノール３５０ｍｌと水１７５ｍｌとの混合物に添加する。反応物を７５℃に加熱し、３．５ｇの炭を更に添加し、反応を０．５時間維持する。熱い反応物をハイフロを通して濾過し、次いで、２５％アンモニア溶液（４０ｍｌ）をアルカリ性ｐＨになるまで添加する。析出した生成物を濾過し、水洗する。乾燥して標題の生成物を得る。収率：３８．４ｇ、８８％；純度：９９．９１％。
【００７５】
イミキモドマレイン酸塩（VIIａ）結晶を得る方法
実施例１
０．５ｇのイミキモドマレイン酸塩を、６０℃で２５ｍｌのアセトニトリルに溶解させる。この熱溶液が２５℃に冷えるに任せ、引き続き２５ｍｌの水を添加する。溶液を１時間、２５℃に維持する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００７６】
実施例２
０．５ｇのイミキモドマレイン酸塩を、６０℃で２５ｍｌのアセトンに溶解させる。この熱溶液が２５℃に冷えるに任せ、引き続き２５ｍｌの水を添加する。溶液を５℃に更に冷却し、１時間維持する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００７７】
実施例３
０．５ｇのイミキモドマレイン酸塩を、６０℃で７５ｍｌのメチレンジクロライドに溶解させる。この熱溶液が２５℃に冷えるに任せ、引き続き２５ｍｌのヘキサンを添加する。溶液を５℃に更に冷却し、１時間維持する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００７８】
実施例４
０．５ｇのイミキモドマレイン酸塩を、１００℃で７５ｍｌの水に溶解させる。この熱溶液が２５℃に冷えるに任せる。溶液を５℃に更に冷却し、１時間維持する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００７９】
実施例５
０．５ｇのイミキモドマレイン酸塩を、６０℃で１５ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が２５℃に冷えるに任せ、引き続き２５ｍｌのＩＰＡを添加する。溶液を２５℃に、１時間維持する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００８０】
実施例６
１ｇのイミキモドマレイン酸塩を、３０℃で５０ｍｌのＩＰＡに分散させる。この液を、攪拌しながら１６時間、３０℃に維持する。分散された固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００８１】
実施例７
０．５ｇのイミキモドマレイン酸塩を、６０℃で１５ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が２５℃に冷えるに任せ、引き続き２５ｍｌのＭＤＣを添加する。溶液を更に冷却し、５℃に、１時間維持する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００８２】
実施例８
０．５ｇのイミキモドマレイン酸塩を、６０℃で１５ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が、１時間、２５℃に冷えるに任せる。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００８３】
実施例９
０．５ｇのイミキモドマレイン酸塩を、６０℃で１５ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が２５℃に冷えるに任せ、引き続き２５ｍｌのＤＩＰＥを添加する。溶液を、２５℃に、１時間維持する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００８４】
実施例１０
０．５ｇのイミキモドマレイン酸塩を、６０℃で１５ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が２５℃に冷えるに任せ、引き続き２５ｍｌのアセトンを添加する。溶液を、２５℃に、１時間維持する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００８５】
実施例１１
０．５ｇのイミキモドマレイン酸塩を、６０℃で５ｍｌのアセトニトリルに溶解させる。この熱溶液が２５℃に冷えるに任せ、引き続き２５ｍｌの酢酸エチルを添加する。溶液を、２５℃に、１時間維持する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００８６】
実施例１２
０．５ｇのイミキモドマレイン酸塩を、６０℃で４０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解させる。この熱溶液が２５℃に冷えるに任せ、引き続き２５ｍｌの水を添加する。溶液を、２５℃に、１時間維持する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００８７】
実施例１３
０．５ｇのイミキモドマレイン酸塩を、６０℃で２５ｍｌのメタノールに溶解させる。この熱溶液が２５℃に冷えるに任せ、引き続き２５ｍｌのＤＩＰＥと５ｍｌの水とを添加する。溶液を、２５℃に、１時間維持する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００８８】
イミキモドフマル酸塩（VIIｂ）結晶の調製方法
Ａ）イミキモドフマル酸塩Ｉ型
実施例１４
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのトルエンを添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００８９】
実施例１５
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌの水を添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却すする。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００９０】
実施例１６
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのジイソプロピルエーテルを添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００９１】
実施例１７
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１６０℃で２０ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が３０℃に冷えるに任せ、それを、１時間、１０℃に更に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００９２】
実施例１８
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのクロロホルムを添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００９３】
実施例１９
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのトルエンを添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００９４】
実施例２０
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌの水を添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００９５】
実施例２１
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのメタノールを添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００９６】
実施例２２
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのエタノールを添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００９７】
実施例２３
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのイソプロピルアルコールを添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【００９８】
Ｂ）イミキモドフマル酸塩II型
実施例２４
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのジイソプロピルエーテルを添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、II型結晶を得る。
【００９９】
実施例２５
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのメタノールを添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、II型結晶を得る。
【０１００】
実施例２６
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのトルエンを添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、II型結晶を得る。
【０１０１】
実施例２７
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのイソプロピルアルコールを添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、II型結晶を得る。
【０１０２】
実施例２８
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのアセトンを添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、II型結晶を得る。
【０１０３】
実施例２９
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、１０５℃で２０ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が７０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのアセトニトリルを添加する。熱溶液を、１時間、１０℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、II型結晶を得る。
【０１０４】
Ｃ）イミキモドフマル酸塩III型
実施例３０
０．５ｇのイミキモドフマル酸塩を、７０℃で２０ｍｌのメタノールに溶解させる。この熱溶液が３０℃に冷えるに任せ、１時間、１０℃に更に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、III型結晶を得る。
【０１０５】
イミキモドシュウ酸塩（VIIｃ）結晶の調製方法
Ａ）イミキモドシュウ酸塩Ｉ型
実施例３１
０．５ｇのイミキモドシュウ酸塩を、１００℃で４０ｍｌの水に溶解させる。この熱溶液が３０℃に冷えるに任せ、更に１時間、５℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【０１０６】
実施例３２
０．５ｇのイミキモドシュウ酸塩を、６０℃で１０ｍｌのメタノールに溶解させる。この熱溶液が３０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのクロロホルムを添加する。溶液を１時間、５℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【０１０７】
実施例３３
０．５ｇのイミキモドシュウ酸塩を、６０℃で１０ｍｌのジオキサンに溶解させる。この熱溶液が３０℃に冷えるに任せ、引き続き２０ｍｌのメタノールを添加する。溶液を１時間、５℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【０１０８】
実施例３４
０．５ｇのイミキモドシュウ酸塩を、６０℃で２０ｍｌのメタノールに溶解させる。この熱溶液が３０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌの水を添加する。溶液を１時間、５℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【０１０９】
実施例３５
０．５ｇのイミキモドシュウ酸塩を、６０℃で２０ｍｌのメタノールに溶解させる。この熱溶液が３０℃に冷えるに任せ、引き続き４０ｍｌのジイソプロピルエーテルを添加する。溶液を、１時間、５℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【０１１０】
実施例３６
０．５ｇのイミキモドシュウ酸塩を、６０℃で１０ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解させる。この熱溶液が３０℃に冷えるに任せ、引き続き２０ｍｌの水を添加する。溶液を、１時間、５℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、Ｉ型結晶を得る。
【０１１１】
Ｂ）イミキモドシュウ酸塩II型
実施例３７
０．５ｇのイミキモドシュウ酸塩を、１６０℃で２０ｍｌのＤＭＦに溶解させる。この熱溶液が３０℃に冷えるに任せ、引き続き、溶液を、１時間、５℃に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、II型結晶を得る。
【０１１２】
実施例３８
０．５ｇのイミキモドシュウ酸塩を、１７０℃で１０ｍｌのＤＭＳＯに溶解させる。この熱溶液が３０℃に冷えるに任せ、溶液を、１時間、５℃に更に冷却する。分離した固体を濾過し、５５℃で乾燥して、II型結晶を得る。
【０１１３】
Ｃ）イミキモドシュウ酸塩III型
実施例３９
０．５ｇのイミキモドシュウ酸塩Ｉ型結晶を、２０ｍｌのメタノールと４０ｍｌのクロロホルムとに懸濁させる。得られた懸濁物を、２５℃で１２時間攪拌する。固体を濾過し、５５℃で乾燥して、III型を得る。
【０１１４】
当業者は、具体的態様において示した本発明に対して、記載した本発明の精神または技術的範囲から離れることなく、多数の変形および／または修正形を成し得ることを理解するであろう。本実施態様は、それ故、全ての点において、例示的であり、限定的ではない、と考えられるべきである。
発明の効果
【０１１５】
本発明は、実質的に純粋な形のイミキモドを提供する。生成物は９９％を越える純度を有する。
【０１１６】
本発明は、収率８８％のイミキモドを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】純粋なイミキモドのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】イミキモドマレイン酸塩Ｉ型のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３】イミキモドマレイン酸塩Ｉ型のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図４】イミキモドフマル酸塩Ｉ型のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５】イミキモドフマル酸塩Ｉ型のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図６】イミキモドフマル酸塩II型のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図７】イミキモドフマル酸塩II型のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図８】イミキモドフマル酸塩III型のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図９】イミキモドフマル酸塩III型のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１０】イミキモドシュウ酸塩Ｉ型のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１１】イミキモドシュウ酸塩Ｉ型のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１２】イミキモドシュウ酸塩II型のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１３】イミキモドシュウ酸塩II型のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１４】イミキモドシュウ酸塩III型のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１５】イミキモドシュウ酸塩III型のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１】
2008525521.tif 000021
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2008525521.tif 000032
【図１３】
2008525521.tif 000033
【図１４】
2008525521.tif 000034
【図１５】
2008525521.tif 000035
【国際調査報告】
2008525521.tif 000036
2008525521.tif 000037
2008525521.tif 000038
2008525521.tif 000039
2008525521.tif 000040