(57)【要約】  チプラナビル及びエトラビリン(エトラビリン)を同時投与することを含む、HIV感染症の改良治療方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
チプラナビル及びエトラビリンを同時投与することを含む、HIV感染症の改良された治療方法。
【請求項２】
HIV感染症の治療用薬剤の製造のための、チプラナビルとエトラビリンの組み合わせの使用。
【請求項３】
エトラビリンとの組み合わせにおいてHIV感染症を治療する薬剤を製造するための、チプラナビルの使用。
【請求項４】
チプラナビルとの組み合わせにおいてHIV感染症を治療する薬剤の製造のための、エトラビリンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
2004年11月8日に出願された米国仮出願番号60/626134の利益を主張する。
発明の背景
1. 技術分野
本発明は、チプラナビル及びエトラビリン(etravirine)の同時投与によるHIV感染症の治療法方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
2. 背景情報
チプラナビル(PNU 140690としても知られている)は、非ペプチドHIVプロテアーゼ阻害剤であり、HIV感染の治療に有効である。チプラナビルは次の構造式で表され、下記の化学名を有する。
【０００３】
2008519073.tif 000002
【０００４】
2-ピリジンスルホンアミド, N-[3-[(1R)-1-[(6R)-5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(2-フェニルエチル)-6-プロピル-2H-ピラン-3-イル]プロピル]フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-
(好ましいCAインデックス名)
【０００５】
2-ピリジンスルホンアミド, N-[3-[1-[5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(2- フェニルエチル)-6-プロピル-2H-ピラン-3-イル]プロピル]フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-, [R-(R*,R*)]-
(他のCAインデックス名)
【０００６】
3'-[(1R)-1-[(6R)-5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェニルエチル-6-プロピル-2H-ピラン-3-イル]プロピル]-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンスルホンアニリド
(「USP Dictionary of USAN and International Drug Names」, 2004 Ed.)
【０００７】
チプラナビルの合成と、HIV感染症を治療するための使用方法は、米国特許第5,852,195号明細書及び国際出願公開WO9530670に記載されている。
【０００８】
TMC-125としても知られているエトラビリンは、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)であり、HIV感染症の治療に有効である。エトラビリンは次の化学構造を有し、次の化学名が知られている。
【０００９】
2008519073.tif 000003
【００１０】
ベンゾニトリル, 4-[[6-アミノ-5-ブロモ-2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]オキシ]-3,5-ジメチル- (9CI)  (CAインデックス名)
【００１１】
エトラビリンの合成と、HIV感染症を治療する方法は、公開された米国特許出願2003114472及び公開された国際特許出願WO 2000027825に記載されている。
【００１２】
リトナビルはHIVプロテアーゼ阻害剤である。化学的には、((2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-メチル-N-((2-イソプロピル-4-チアゾリル)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)-2-(N-((5-チアゾリル)メトキシカルボニル) アミノ)-1,6-ジフェニル-3-ヒドロキシヘキサン)である。これは下記構造式で表される。
【００１３】
2008519073.tif 000004
【００１４】
リトナビルは現在、アボットラボラトリーによって、Norvir(登録商標)カプセル及び経口液として販売されている。リトナビルの合成は、米国特許第5,541,206号明細書及び欧州特許EP 0 674 513 B1に開示されている。リトナビルは、シトクロムP450モノキシゲナーゼ(以下、“CYP”と呼ぶ)の阻害剤として知られている。その目的では認可されていないが、リトナビルは、CYPによって代謝される他の薬剤の薬物動態を改良するのに用いることができる。そのような使用については米国特許第6,037,157号明細書及び対応するWO9701349に開示されている。リトナビルを、チプラナビルの薬物動態を改良するために使用することは、米国特許第6,147,095号明細書及び対応するWO0025784に記載されている。
【発明の開示】
【００１５】
発明の簡単な要約
本発明は、HIV感染症、特にHIV-1感染症の改良された治療方法に関し、この方法においてチプラナビルとエトラビリンを同時投与する。本発明は更に、チプラナビルとエトラビンを単一投与形態（単一投与剤）中に含有する医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明によれば、HIV感染症、特にHIV-1感染症に罹患する患者を、チプラナビルとエトラビンの同時投与、更に任意に他の抗ウイルス剤との同時投与により治療することができる。
本発明の目的において、チプラナビルとエトラビリンを、別々の投与形態により同時投与してもよく、また任意に単一の投与形態に混合して、同時に投与してもよい。
【００１７】
本発明において好ましくは、チプラナビルをエトラビリンと共に同時投与するのみではなく、さらにシトクロムＰ450モノオキシゲナーゼ(以下、“CYP”と呼ぶ)の阻害剤と共に投与する。投与するCYP阻害剤の量は、CYPによるチプラナビルの代謝を阻害するのに十分な量であり、それによりチプラナビルの治療学的に有効な血液レベルを達成することを容易にする。本発明の目的において好ましいCYP阻害剤はリトナビルである。リトナビルは、米国特許第6,147,095号明細書及び対応するWO0025784に記載されている用法により用いてもよい。
【００１８】
本発明はまた、チプラナビル及びエトラビリン両方を含み、更に任意にCYP阻害剤(好ましくはリトナビル)との組み合わせを含む単一投与形態の医薬組成物を提供する。本発明は更に、少なくとも二つの投与形態(一つはチプラナビルを含み、他はエトラビリンを含む)を含むキットを提供する。前記キットは更に任意に、CYP阻害剤(好ましくはリトナビル)を含む第三の投与形態を含む。
当業者は、チプラナビル、エトラビリン及びCYP阻害剤(特にリトナビル)をどのように医薬剤形に処方するか知っている。剤形の例として、タブレットまたはカプセルのような経口剤、または無菌溶液のような非経口剤が挙げられる。
【００１９】
チプラナビルの場合には、最も簡便であり、従って好ましい投与形態は経口投与である。チプラナビルの経口投与に適する剤形は良く知られており、米国特許第5,852,195号明細書及び公開された国際出願WO9530670に開示されている。ソフトゼラチンカプセルの典型的な充填剤形は、米国特許第6,231,887号明細書、WO9906024、WO9906043及びWO9906044に記載されている。
【００２０】
チプラナビルを経口で投与する場合の有効量は、一日に体重１ｋｇあたり、0.1 mg〜100 mgである。成人の場合には、チプラナビルの好ましい経口投与量は、500 mgであり、 200 mgの低投与量のリトナビルと共に同時投与を行い、これらは一日に二回投与する。アボットラボラトリーズによりNorvir(登録商標)の商品名で販売されている、商業上入手可能なリトナビルを用いてもよい。
【００２１】
エトラビリンの場合には、最も簡便であり、従って好ましい投与経路は経口投与である。エトラビリンの経口投与に適する剤形は良く知られており、米国特許出願第2003114472号及び公開された国際出願WO 2000027825に記載されている。一般に、本発明の目的において、エトラビリンの有効な一日の量は、体重に対し、0.01 mg/kg〜50 mg/kg、より好ましくは、0.1 mg/kg〜10 mg/kgである。一日を通して、必要な投与量を、二回、三回、四回またはそれ以上の小投与量にわけて適当な間隔で投与することが適切である。前記小投与量は、例えば、１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの活性成分を含む単一投与形態に処方してもよい。経口投与により、約９００ｍｇの投与量を一日に二回投与することが適切である。
【００２２】
チプラナビル(リトナビルのようなCYP阻害剤と同時投与)及びエトラナビリンの、正確な投与経路、投与量、または投与回数、並びに他の同時投与される抗ウイルス剤は、当業者が容易に決定することができ、治療を受ける患者個人の年齢、体重、総合的な健康状況、若しくは他の臨床的症状に依存する。
【００２３】
更に任意に、チプラナビル、CYP阻害剤及びエトラビリンの同時投与において、他の抗ウイルス剤を投与してもよい。他の抗ウイルス剤は、以下に例示される既知の抗ウイルス性化合物であってもよい：ジドブジン(zidovudine)(3'-アジド-3'-デオキシチミジン、AZT)、ジダノシン(didanosine)(ジデオキシイノシン; ddI)、ザルシタビン（zalcitabine）(ジデオキシシチジン、ddC) 若しくはラミブジン（lamivudine）(3'-チア-2'-3'-ジデオキシシチジン、3TC)等のヌクレオチシド逆転写酵素阻害剤;スラミン（suramine）、ペンタミジン（pentamidine)、チモペンチン(thymopentin)、カスタノスペルミン(castanospermine)、エファビレンツ(efavirenz)、デキストラン(dextran)(デキストランサルフェート)、フォスカルネットナトリウム(foscarnet-sodium）(ホスホノホルメート三ナトリウム塩)、ネビラピン（nevirapine）(11-シクロプロピル-5,11-ジヒドロ-4-メチル-6H-ジヒドロ[3,- 2-b: 2', 3'-e][1,4]ジアゼピン-6-オン)、タクリン(tacrine)(テトラヒドロアミノアクリジン)等の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤; TIBO (テトラヒドロ-イミダゾ[4,5,1-jk][1,4]-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンまたは-チオン)-型化合物(e.g. (S)-8-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-5- -メチル-6-(3-メチル-2-ブテニル)イミダゾ-[4,5,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-2(1H)-チオン);アルファ-APA (アルファ-アニリノフェニルアセトアミド)型化合物(e.g. アルファ-[(2-ニトロ-フェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼン-アセトアミド等); TAT-阻害剤(e.g. RO-5-3335等); プロテアーゼ阻害剤(e.g. インジナビル(indinavir)、サキノビル(saquinovir)、ABT-378等; 若しくは免疫調節剤(e.g. レバミソル等)。
【国際調査報告】
2008519073.tif 000005
2008519073.tif 000006
2008519073.tif 000007