(57)【要約】  遊離形または塩形の式Ｉ【化１】2008509185.tif 000023〔式中、Ａｒ、Ｘ、ＹおよびＴは明細書で定義の通りの意味を有する。〕の化合物は、ＣＣＲ−３が介在する状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患のような炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本化合物を含む医薬組成物および本化合物の製造法も記載する。
2008509185.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2008509185.tif 000015
〔式中、
Ａｒは所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ＳＯ２−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)２で置換されていてよいフェニルであり；
Ｘは結合または−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
Ｙは−ＣＯ−Ｒ１−、−ＣＯ−Ｒ２−Ｓ−、−ＣＯ−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
ＴはＣ１−Ｃ８−シクロアルキル、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはシアノで置換されていてよいフェニル、および５〜１０個の環原子を有し、これらの環原子の少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄原子であるヘテロ環式基(該ヘテロ環式基は、所望によりハロ、所望によりＲ３で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＲ３で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、フェニルまたは少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する５−もしくは６員ヘテロ環式環で置換されていてよい)から選択される環状基であり；
Ｒ１およびＲ２は各々結合またはＣ１−Ｃ８−アルキレンであり；そして
Ｒ３はフェニルまたは少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する５または６員ヘテロ環式環。〕
の化合物。
【請求項２】
Ａｒが所望によりハロで置換されていてよいフェニルであり；
Ｘが結合または−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
Ｙが−ＣＯ−Ｒ１−、−ＣＯ−Ｒ２−Ｓ−、−ＣＯ−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｔが所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはシアノで置換されていてよいフェニルであるか、またはＴが５〜１０個の環原子を有し、これらの環原子の少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄原子であるヘテロ環式基(該ヘテロ環式基は、所望によりＲ３で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、フェニルまたは少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する５または６員ヘテロ環式環で所望により置換されていてよい)であり；
Ｒ１およびＲ２が各々結合またはＣ１−Ｃ８−アルキレンであり；そして
Ｒ３がフェニルまたは少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する５または６員ヘテロ環式環である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが所望によりハロで置換されていてよいフェニルであり；
Ｘが結合または−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
Ｙが−ＣＯ−Ｒ１−、−ＣＯ−Ｒ２−Ｓ−、−ＣＯ−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｔが所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはシアノで置換されていてよいフェニルであるか、またはＴが５〜１０個の環原子を有し、これらの環原子の少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄原子であるヘテロ環式基(該ヘテロ環式基は、所望によりＲ３で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニルまたは少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する５または６員ヘテロ環式環で所望により置換されていてよい)であり；
Ｒ１およびＲ２が各々結合またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；そして
Ｒ２がフェニルまたは少なくとも１個の環窒素原子を有する５または６員ヘテロ環式環である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
実質的に実施例のいずれか１個に記載の通りである、式Ｉの化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤と組み合わせた、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
活性成分として請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＣＣＲ−３が介在する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法であって、
(ｉ)(Ａ)Ｙが−ＣＯ−Ｒ１−である式Ｉの化合物の製造のために、
式II
【化２】
2008509185.tif 000016
〔式中、ＡｒおよびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物を、式III
【化３】
2008509185.tif 000017
〔式中、ＴおよびＲ１は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはそのアミドを形成する誘導体と反応させるか；
(Ｂ)Ｙが−ＣＯ−Ｒ２−Ｓ−である式Ｉの化合物の製造のために、
ＡｒおよびＸが上記で定義の通りである式IIの化合物を、式IV
【化４】
2008509185.tif 000018
〔式中、Ｒ２およびＴは上記で定義の通りである。〕
の化合物またはそのアミドを形成する誘導体と反応させるか；または
(Ｃ)Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−である式Ｉの化合物の製造のために、
ＡｒおよびＸが上記で定義の通りである式IIの化合物を、式Ｖ
【化５】
2008509185.tif 000019
〔式中、Ｔは上記で定義の通りである。〕
の化合物と反応させるか；または
(Ｄ)Ｙが−ＳＯ２−である式Ｉの化合物の製造のために、
ＡｒおよびＸが上記で定義の通りである式IIの化合物を、式VI
【化６】
2008509185.tif 000020
〔式中、Ｔは上記で定義の通りであり、そしてＵはハロである。〕
の化合物と反応させ；そして
(ii)生成物を遊離形または塩形で回収する
ことを含む、方法。
【請求項１１】
遊離形または塩形の、式XI
【化７】
2008509185.tif 000021
〔式中、
Ａｒは所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ＳＯ２−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)２で置換されていてよいフェニルである。〕
の化合物。
【請求項１２】
遊離形または塩形の、式XII
【化８】
2008509185.tif 000022
〔式中、
Ａｒは所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたは−ＳＯ２−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)２で置換されていてよいフェニルである。〕
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化合物、それらの製造法および医薬としての使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
一つの局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
2008509185.tif 000003
〔式中、
Ａｒは所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)２で置換されていてよいフェニルであり；
Ｘは結合または−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
Ｙは−ＣＯ−Ｒ１−、−ＣＯ−Ｒ２−Ｓ−、−ＣＯ−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
ＴはＣ１−Ｃ８−シクロアルキル、所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはシアノで置換されていてよいフェニル、および５〜１０個の環原子を有し、これらの環原子の少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄原子であるヘテロ環式基(該ヘテロ環式基は、所望によりで置換されていてよいハロ、所望によりＲ３で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりＲ３で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、フェニルまたは少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する５または６員ヘテロ環式環で置換されていてよい)から選択される環状基であり；
Ｒ１およびＲ２は各々結合またはＣ１−Ｃ８−アルキレンであり；そして
Ｒ３はフェニルまたは少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する５または６員ヘテロ環式環である。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００４】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキレン”は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキレンを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ１０−アルキレンはＣ１−Ｃ４−アルキレン、とりわけメチレンである。
【０００５】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０００６】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような単環式基(これらのいずれも１個以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてよい)、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基を意味する。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【０００７】
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の１７族(以前はVII族)に属する元素を意味し、それは例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロ／ハロゲンはフッ素、塩素または臭素である。
【０００８】
ここで使用する“５〜１０個の環原子を有し、これらの環原子の少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄原子であるヘテロ環式基”は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ベンゾ−チアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジンまたはオキサジンであり得る。好ましいヘテロ環式基はベンゾチアゾール、ピロール、オキサゾール、ピラゾールおよびピリジンを含む。
【０００９】
ここで使用する“少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する５または６員ヘテロ環式環”は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得る。好ましいヘテロ環式環はピリジンおよびモルホリノを含む。
【００１０】
“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、一箇所以上の位置で、その前に記載のラジカルのいずれか１個または任意の組合せにより置換できることを意味する。
【００１１】
明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”、または“含み”または“含んで”のようなその変形は記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外するものではないと解釈すべきであることは理解される。
【００１２】
遊離形または塩形の好ましい式Ｉの化合物は
Ａｒが所望によりハロで置換されていてよいフェニルであり；
Ｘが結合または−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
Ｙが−ＣＯ−Ｒ１−、−ＣＯ−Ｒ２−Ｓ−、−ＣＯ−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｔが所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはシアノで置換されていてよいフェニルであるか、またはＴが５〜１０個の環原子を有し、これらの環原子の少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄原子であるヘテロ環式基(該ヘテロ環式基は所望によりＲ３で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、フェニルまたは少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する５または６員ヘテロ環式環で所望により置換されていてよい)であり；
Ｒ１およびＲ２が各々結合またはＣ１−Ｃ８−アルキレンであり；そして
Ｒ３がフェニルまたは少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する５または６員ヘテロ環式環である、
ものを含む。
【００１３】
さらに好ましい遊離形または塩形の式Ｉの化合物は
Ａｒが所望によりハロで置換されていてよいフェニルであり；
Ｘが結合または−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
Ｙが−ＣＯ−Ｒ１−、−ＣＯ−Ｒ２−Ｓ−、−ＣＯ−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｔが所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはシアノで置換されていてよいフェニルであるか、またはＴが５〜１０個の環原子を有し、これらの環原子の少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄原子であるヘテロ環式基(該ヘテロ環式基は所望によりＲ３で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニルまたは少なくとも１個の環窒素または酸素原子を有する５または６員ヘテロ環式環で所望により置換されていてよい)であり；
Ｒ１およびＲ２が各々結合またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；そして
Ｒ２がフェニルまたは少なくとも１個の環窒素原子を有する５または６員ヘテロ環式環である、
ものを含む。
【００１４】
式Ｉの化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、ならびにメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法により製造できる。
【００１５】
不斉炭素原子が存在する化合物において、該化合物は個々の光学活性異性体またはそれらの混合物として、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにその混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物を両方包含する。
特にとりわけ好ましい本発明の化合物は、下記実施例に記載のものである。
【００１６】
本発明はまた式Ｉの化合物の製造法であって：
(ｉ)(Ａ)Ｙが−ＣＯ−Ｒ１−である式Ｉの化合物の製造のために、
式II
【化２】
2008509185.tif 000004
〔式中、ＡｒおよびＸは上記で定義の通りである。〕
の化合物を、式III
【化３】
2008509185.tif 000005
〔式中、ＴおよびＲ１は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはそのアミドを形成する誘導体と反応させるか；
(Ｂ)Ｙが−ＣＯ−Ｒ２−Ｓ−である式Ｉの化合物の製造のために、
ＡｒおよびＸが上記で定義の通りである式IIの化合物を、式IV
【化４】
2008509185.tif 000006
〔式中、Ｒ２およびＴは上記で定義の通りである。〕
の化合物またはそのアミドを形成する誘導体を反応させるか；または
(Ｃ)Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−である式Ｉの化合物の製造のために、
ＡｒおよびＸが上記で定義の通りである式IIの化合物を、式Ｖ
【化５】
2008509185.tif 000007
〔式中、Ｔは上記で定義の通りである。〕
の化合物と反応させるか；または
(Ｄ)Ｙが−ＳＯ２−である式Ｉの化合物の製造のために、
ＡｒおよびＸが上記で定義の通りである式IIの化合物を、式VI
【化６】
2008509185.tif 000008
〔式中、Ｔは上記で定義の通りであり、そしてＵはハロである。〕
の化合物と反応させ；そして
(ii)生成物を遊離形または塩形で回収する
工程を含む方法を提供する。
【００１７】
方法(Ａ)は、アミンとカルボン酸(または酸ハライド誘導体のようなそのアミドを形成する誘導体)について記載の方法を使用して行うことができ、または例えば実施例において後記のものと同様に行い得る。本反応は、簡便には、カルボン酸と、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を使用して、１個以上カップリング剤、例えばＯ−(７−アザベンゾ−トリアゾル−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(ＨＡＴＵ)、および塩基、例えばトリエチルアミン(Ｅｔ３Ｎ)の存在下で行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、例えば室温である。
【００１８】
方法(Ｂ)は、アミンとカルボン酸(または酸ハライド誘導体のようなそのアミドを形成する誘導体)について記載の方法を使用して行うことができ、または例えば実施例において後記のものと同様に行い得る。本反応は、簡便には、カルボン酸と、有機溶媒、例えばジクロロメタン(ＤＣＭ)を使用して、１個以上カップリング剤、例えば[(ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ)−ジメチルアミノ−メチレン]−ジメチル−アンモニウム−テトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下行う。適当な反応温度は０℃〜４０℃、例えば室温である。
【００１９】
方法(Ｃ)は、アミンとイソシアネートについて記載の方法を使用して行うことができ、または例えば実施例において後記のものと同様に行い得る。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミドを使用して行う。適当な反応温度は１０℃〜４０℃、例えば室温である。
【００２０】
方法(Ｄ)は、アミンとスルホニルハライドについて記載の方法を使用して行うことができ、または例えば実施例において後記のものと同様に行い得る。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミドを使用して、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。適当な反応温度は１０℃〜４０℃、例えば室温である。
【００２１】
Ｘが結合である式IIの化合物は、式VII
【化７】
2008509185.tif 000009
〔式中、Ａｒは上記で定義の通りである。〕の化合物の還元により製造できる。本反応は、ニトリルからアミンへの還元について既知の方法を使用して行うことができ、または例えば実施例において後記のものと同様に行い得る。本反応は、簡便には、水素化アルミニウムリチウム(ＬｉＡｌＨ４)のような還元剤およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のような有機溶媒の存在下で行う。適当な反応温度は１０℃〜４０℃、例えば室温である。
【００２２】
Ｘが−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−である式IIの化合物は新規であり、Ｘが結合である式IIの化合物と適当なアミド結合形成剤、例えばＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ、および保護されたグリシン、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシン(ＢＯＣグリシン)を反応させることにより製造できる。本反応は、グリシンスペーサーのアミンへの挿入について既知の方法を使用して行うことができ、または例えば実施例において後記のものと同様に行い得る。本保護基は強酸、例えばトリフルオロ酢酸を使用して除去できる。適当な反応温度は１０℃〜４０℃、例えば室温である。
【００２３】
式IIIの化合物は、市販されているか、またはカルボン酸の製造について既知の方法を使用して製造できる。
【００２４】
式IVの化合物は、市販されているか、またはスルファニル基を含むカルボン酸の製造について既知の方法を使用して製造できる。
【００２５】
式Ｖの化合物は、市販されているか、またはイソシアネートの製造について既知の方法を使用して製造できる。
【００２６】
式VIの化合物は、市販されているか、またはスルホニルクロライドの製造について既知の方法を使用して製造できる。
【００２７】
式VIIの化合物は、式VIII
【化８】
2008509185.tif 000010
の化合物を、式IX
【化９】
2008509185.tif 000011
〔式中、Ａｒは上記で定義の通りであり、そしてＷはハロ、例えばブロモである。〕
の化合物と反応させることにより製造できる。本反応は、アミンとアルキルハライドの反応について既知の方法を使用して行うことができ、または例えば実施例において後記のものと同様に行い得る。本反応は、簡便には、有機溶媒、例えばジクロロメタンを使用して、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。適当な反応温度は１０℃〜４０℃、例えば室温である。
【００２８】
アゼチジン−３−カルボニトリルである式VIIIの化合物は、実施例１に後記の通り１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−カルボニトリルと、１−クロロエチルクロロホルメートの反応により製造できる。本反応はアゼチジンとハロエステルの反応について既知の方法を使用して行うことができる。これは簡便には有機溶媒、例えばジクロロメタンを使用して行う。
【００２９】
式IXの化合物は、市販されているか、または置換アルキルハライドの製造について既知の方法を使用して製造できる。
【００３０】
遊離形の式Ｉの化合物は慣用法で塩形に変換でき、そして逆もそうである。遊離形または塩形の本化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉの化合物は、慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。エナンチオマーのような異性体は慣用法で、例えば分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば光学活性の出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００３１】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は医薬として有用である。特に、それらはヒトケモカイン受容体ＣＣＲ−３を阻害する。式Ｉの化合物、すなわち本発明の薬剤のヒトエオタキシンのヒトＣＣＲ−３への結合に対する効果は、下記アッセイにより証明される：
【００３２】
ヒトＣＣＲ−３を発現する組み換え細胞を小麦胚芽アグルチニン(ＷＧＡ)ポリビニルトルイデン(toluidene)(ＰＶＴ)ＳＰＡビーズ(Amershamから入手可能)により、ＷＧＡと細胞表面上の糖タンパク質の炭水化物残基の間の特異的相互作用を介して捕捉させる。[１２５Ｉ]−ヒトエオタキシン(Amershamから入手可能)はＣＣＲ−３受容体に特異的に結合し、[１２５Ｉ]−ヒトエオタキシンをＳＰＡビーズに近接させる。[１２５Ｉ]−ヒトエオタキシンから放射されたａ−粒子は、その近接のために、ビーズ中のフルオロフォアを励起させ、光を産生する。溶液中の遊離[１２５Ｉ]−ヒトエオタキシンはシンチラントに近接ではなく、故に光を産生しない。シンチレーション計数は、故に、試験化合物がエオタキシンのＣＣＲ−３への結合を阻害した程度の指標である。
【００３３】
アッセイ緩衝液の製造：５.９６ｇ  ＨＥＰＥＳおよび７.０ｇ  塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、１Ｍ  水性ＣａＣｌ２(１ml)および１Ｍ  水性ＭｇＣｌ２(５ml)を添加する。ｐＨをＮａＯＨで７.６に調整し、蒸留水を使用して溶液の最終容量を１ｌとする。５ｇ  ウシ血清アルブミンおよび０.１ｇ  アジ化ナトリウムを次いで該溶液に溶解し、得られた緩衝液を４℃で貯蔵する。１錠のCOMPLETETMプロテアーゼ阻害剤カクテル錠(Boehringerから入手可能)を使用する日に緩衝液５０mlあたりに添加する。
【００３４】
均質化緩衝液の製造：Ｔｒｉｓ塩基(２.４２ｇ)を蒸留水に溶解し、溶液のｐＨを塩酸で７.６に調整し、本溶液を蒸留水で最終容量１ｌまで希釈する。得られた緩衝液を４℃で貯蔵する。１錠のCOMPLETETMプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤を使用する日に緩衝液５０mlあたりに添加する。
【００３５】
膜の調製：ＣＣＲ３を安定に発現するコンフルエントなラット好塩基性白血病(ＲＢＬ−２Ｈ３)細胞を、組織培養フラスコから無酵素細胞解離緩衝液を使用して除去し、リン酸緩衝食塩水に再溶解する。本細胞を遠心分離し(８００ｇ、５分)、ペレットを氷冷均質化緩衝液に、細胞１グラムあたり１ml  均質化緩衝液を使用して再懸濁し、３０分氷上でインキュベートする。細胞を氷上、ガラス製の杵と臼中１０ストロークで均質化する。本ホモジネートを遠心分離し(８００ｇ、５分、４℃)、上清をさらに遠心分離し(４８,０００ｇ、３０分、４℃)、ペレットを１０％(ｖ／ｖ)グリセロール含有均質化緩衝液に再溶解する。膜調製物のタンパク質含量をBradford(Anal. Biochem. (1976)72: 248)の方法により概算し、アリコートを急速冷凍して、−８０℃で貯蔵する。
【００３６】
アッセイをOPTIPLATETMマイクロプレート(販売Canberra Packard)のウェルあたり２５０μlの最終容量で行う。マイクロプレートの選択したウェルに５％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液中の試験化合物溶液５０μl(濃度０.０１nM〜１０μM)を添加する。総結合を決定するために、５０μlの５％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液を他の選択したウェルに添加する。非特異的結合を決定するために、５％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液中５０μlの１００nMヒトエオタキシン(販売R&D Systems)を別の選択したウェルに添加する。全ウェルに、５％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液中の２５０pM濃度(最終濃度５０pM／ウェルを得るため)の５０μl[１２５Ｉ]−ヒトエオタキシン(販売Amersham)、アッセイ緩衝液中の５０μLのＷＧＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ(最終濃度１.０mgビーズ／ウェルを得るため)およびアッセイ緩衝液中の１００μg  タンパク質濃度(最終濃度１０μg  タンパク質／ウェルを得るため)の１００μlの膜調製物を添加する。プレートを、次いで４時間、室温でインキュベートする。本プレートをTOPSEAL-STM(販売Canberra Packard)で製造者の指示に従い密封する。得られたシンチレーションをCanberra Packard TopCountを使用して計数し、各ウェルを１分計数する。５０％阻害が起こる試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を濃度−阻害曲線から慣用法で得る。
【００３７】
下記実施例の化合物は上記アッセイで１μMまたはそれ未満の桁のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例５、７および８の化合物は、各々０.２９７、０.４２０および０.１９８μMのＩＣ５０値を有する。
【００３８】
それらのＣＣＲ−３の結合の阻害を考慮して、本発明の薬剤はＣＣＲ−３が介在する状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は、対症的または予防的であり得る。
【００３９】
従って、本発明の薬剤は炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有効であり、例えば、組織障害、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の減少をもたらす。本発明が適応可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支(bronchitic)喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、どんなタイプまたは起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、主要な医学的関心事の確立されたカテゴリーの患者であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として同定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(簡便のために、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００４０】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００４１】
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損傷(ＡＬＩ)、急性／成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、それに伴う慢性気管支炎または呼吸困難を含む慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬治療の結果としての気道反応性亢進の悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたは原因であれ気管支炎を含む。さらに、本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプまたは原因であれ、塵肺症(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。
【００４２】
その、特に好酸球活性化の阻害と関連する抗炎症活性を考慮して、本発明の薬剤はまた好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特にそれが気道および／または肺に作用するならば過好酸球増加症を含む気道の好酸球関連障害(例えば肺組織への病的な好酸球性浸潤)、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫に附随するまたはその結果としての好酸球関連障害、および薬剤応答により起こる気道に影響する好酸球関連障害の処置にも有用である。
【００４３】
本発明の薬剤はまた皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。
【００４４】
本発明の薬剤はまた他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような眼の疾患、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、および胃腸管の炎症性状態、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患の処置に使用できる。
【００４５】
例えば炎症性気道疾患における炎症性状態の阻害における本発明の薬剤の効果は、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods(1997)202: 49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993)148: 932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995)96: 2924-2931; およびCernadas et al(1999)Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1-8により記載の通りの、気道炎症または他の炎症性状態の、動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて証明できる。
【００４６】
本発明の薬剤は、また、抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤のような他の医薬物質と組み合わせて、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えばこのような薬剤の治療活性の増強剤として、または、このような薬剤の必要な投与量または副作用の可能性を減少させる手段として、使用するための併用剤として有用である。本発明の薬剤は、また、固定された医薬組成物として他の薬剤と混合し得るか、または、他の医薬物質と別々に、前、同時または後に投与し得る。
【００４７】
このような抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＢＩＩＬ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４エタノールアミド、ＬＹ２９３１１１、ＬＹ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート(accolate)、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８,２５２、ＩＣＩ１９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１を含むＬＴＤ４アンタゴニスト；ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]−アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびそれらの薬学的に許容される塩(塩酸塩はViozan(登録商標)である  −  AstraZeneca)；ＰＤＥ４阻害剤、、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９、ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０��５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８、ＷＯ０４／０４６０８３に記載のもの；およびＡ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のものを含む。
【００４８】
このような気管支拡張剤は、抗コリンまたは抗ムスカリン剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のもの；およびベータ(β)−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、および本明細書に引用により包含するＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離もしくは塩または溶媒和物形態)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化１０】
2008509185.tif 000012
の化合物およびその薬学的に許容される塩ならびに、ＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離もしくは塩または溶媒和物形)、およびまたＥＰ１４４０９６６、特開平０５−０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／０８９８９２、ＥＰ０１４７７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／０３３１２１、ＷＯ０５／０４０１０３およびＷＯ０５／０４４７８７に記載の化合物を含む。
【００４９】
共治療用抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１、日本特開２００４−１０７２９９に記載のものを含む。
【００５０】
本発明の薬剤と１種以上のステロイド、ベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せ剤を、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用できる。本発明の薬剤と抗コリンもしくは抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、喘息または、特に、ＣＯＰＤの処置に使用できる。
【００５１】
本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５の他のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、ＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、およびＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００５２】
前記によって、本発明はまたＣＣＲ−３が介在する状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、前記の通りの遊離形または薬学的に許容される塩形の有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。他の局面において、本発明は、前記の通りの遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物の、ＣＣＲ−３が介在する状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造における使用を提供する。
【００５３】
本発明の薬剤は任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患において吸入により；例えばアレルギー性鼻炎の処置において経鼻的に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または例えば炎症性腸疾患において直腸に、投与できる。
【００５４】
さらなる局面において、本発明はまた活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。本組成物は、前記の通りの抗炎症剤または気管支拡張剤のような共治療剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス製剤(galenic art)の分野で既知の技術を使用して製造できる。故に、経口投与形態は錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤はクリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能(atomizable)もしくは乾燥粉末製剤を含み得る。
【００５５】
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７もしくはそれらの混合物のようなヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)噴射剤を含み、そしてエタノール(２０重量％まで)のような当分野で既知の１種以上の共溶媒、および／またはオレイン酸またはソルビタントリオレエートのような１種以上の界面活性剤、および／またはラクトースのような１種以上の増量剤を含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子直径を有する式Ｉの化合物を、所望により、ラクトースのような所望の粒子サイズ分布の希釈剤または担体および、例えばステアリン酸マグネシウムのような、湿度による製品の性能劣化に対する保護を助ける化合物を含む。組成物が霧化(nebulised)製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような共溶媒および界面活性剤であり得る安定化剤を含む、媒体中に溶解または懸濁された式Ｉの化合物を含む。
【００５６】
本発明は、(Ａ)吸入可能な形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物または吸入可能粒子、例えば微粉化形態の、本発明の薬剤、(Ｂ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む、吸入可能医薬；(Ｃ)このような吸入可能な形態の本発明の薬剤を、吸入デアバイスと共に含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む、吸入デバイスを含む。
【００５７】
本発明の実施において用いる本発明の薬剤の用量は、例えば、処置すべき特定の状態、所望の効果および投与の形態に依存して変化する。一般に、適当な吸入投与による適当な一日量は、０.０１から３０mg／kgの桁であり、一方、経口投与のために適当な一日量は０.０１から１００mg／kgの桁である。
【００５８】
本発明は下記実施例により説明する。
【実施例】
【００５９】
式Ｘ
【化１１】
2008509185.tif 000013
の化合物でもある式Ｉの化合物は、下記表に示し、その製造法は後記である。本表は特徴的質量分析データ([ＭＨ]＋)も示し、実施例が塩であるとき、塩を形成する酸の特性である。
【００６０】
【表１】
2008509185.tif 000014
【００６１】
出発物質の製造
１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボニトリル：
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−カルボニトリル(０.２５ｇ、１.０mmol)のジクロロメタン(２ml)溶液を１−クロロエチルクロロホルメート(０.１２ml、１.１mmol)で処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに取り込み、１時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、さらに１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗アゼチジン−３−カルボニトリルヒドロクロライドを得る。粗アゼチジン−３−カルボニトリルをジクロロメタン(３ml)に溶解し、トリエチルアミン(０.２５ml、２.０mmol)および３,４−ジクロロベンジルブロマイド(０.２４ｇ、１.０mmol)で処理する。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、次いで水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル２：１を溶離剤として使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボニトリルを得る。[ＭＨ]＋  ２４０.９７。
【００６２】
Ｃ−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イル]−メチルアミン：
０℃に冷却した１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−カルボニトリル(０.０８３ｇ、０.３４７mmol)の乾燥ＴＨＦ(２ml)溶液をＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウムの１.０Ｍ溶液(０.３４７ml)で処理する。反応混合物を環境温度に温め、１時間撹拌する。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、濾過する。濾液を蒸発させて、表題化合物を得る。[ＭＨ]  ２４４.９７。
【００６３】
(｛[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イルメチル]−カルバモイル｝−メチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(１.８８ｇ、１０.７mmol)のジクロロメタン(１５ml)溶液をトリエチルアミン(１.５ml、１０.７mmol)および[ジメチルアミノ−[１,２,３]−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート(４.０６ｇ、１０.７mmol)で処理し、５分撹拌する。反応混合物に、Ｃ−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イル]−メチルアミン(２.６４ｇ、１０.７mmol)のジクロロメタン(１５ml)溶液を添加し、さらに３時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物７％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
【００６４】
２−アミノ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イルメチル]−アセトアミド：
(｛[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イルメチル]−カルバモイル｝−メチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０８２ｇ、０.２０３mmol)のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸２：１混合物(１.５ml)溶液を、環境温度で３.５時間撹拌し、次いで蒸発乾固し、表題生成物のトリフルオロ酢酸塩を得る。この物質をメタノールに溶解し、Amberlyst A21TMイオン交換樹脂と６時間撹拌する。樹脂を濾過により除去し、表題生成物を得る。
【００６５】
実施例１
Ｎ−(｛[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イルメチル]−カルバモイル｝−メチル)−２−メトキシ−ベンズアミド
２−メトキシ安息香酸のジメチルホルムアミド溶液を、トリエチルアミン(２Ｍ当量)および[ジメチルアミノ−([１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート(１Ｍ当量)で処理する。反応混合物に、２−アミノ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イルメチル]−アセトアミド(１Ｍ当量)のジメチルホルムアミド溶液を添加し、１.５時間撹拌し続ける。反応混合物をクロロホルム／メタノール５０：５０で希釈し、ＳＣＸ−３  １ｇカートリッジにかける。カートリッジをクロロホルム／メタノール５０：５０で洗浄し、化合物を１０％アンモニアのメタノール溶液で溶出させる。溶媒蒸発させて、表題化合物を得る。
【００６６】
実施例２から７の化合物は、実施例１に記載のものと類似の方法を使用して製造する。
【００６７】
実施例８
Ｎ−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イル−メチル]−２−(６−エトキシ−ベンゾチアゾル−２−イルスルファニル)−アセトアミド
(６−エトキシ−ベンゾチアゾル−２−イルスルファニル)−酢酸(０.０８７ｇ、０.３２６mmol)のジクロロメタン(３ml)溶液をトリエチルアミン(０.０４１ml、０.３２６mmol)および[(ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ)−ジメチルアミノ−メチレン]−ジメチル−アンモニウム；テトラフルオロボレート(０.１０４ｇ、０.３２６mmol)で処理し、環境温度で３分撹拌する。反応混合物に、Ｎ−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イル]−メチルアミン(０.０８ｇ、３.２６mmol)のジクロロメタン(１ml)溶液を添加し、さらに３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、溶離剤として９５：５  ジクロロメタン：メタノールを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イルメチル]−２−(６−エトキシ−ベンゾチアゾル−２−イルスルファニル)−アセトアミドを得る。[ＭＨ]＋  ４９５.８。
【００６８】
実施例９
２−[３−(３−クロロ−フェニル)−ウレイド]−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イルメチル]−アセトアミド]
２−アミノ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イルメチル]−アセトアミド(１Ｍ当量)のジメチルホルムアミド溶液を、イソシアネート(１.５Ｍ当量)のジメチルホルムアミド溶液で処理し、室温に一晩放置する。反応混合物をクロロホルム／メタノール５０：５０で希釈し、ＳＣＸ−３  １ｇカートリッジにかける。カートリッジをクロロホルムメタノール５０：５０で洗浄し、化合物を１０％アンモニアのメタノール溶液で溶出させる。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
【００６９】
実施例１０の化合物は、実施例９に記載のものと類似の方法を使用して製造する。
【００７０】
実施例１１
Ｎ−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イルメチル]−２−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−アゼチジン−３−イルメチル]−アセトアミド(１Ｍ当量)のジメチルホルムアミド溶液を、ジメチルホルムアミド中トリエチルアミン(３Ｍ当量)溶液、続いてスルホニルクロライド(１.５Ｍ当量)溶液で処理し、環境温度に一晩放置する。反応混合物をクロロホルム／メタノール５０：５０で希釈し、ＳＣＸ−３  １ｇカートリッジにかける。カートリッジをクロロホルムメタノール５０：５０で洗浄し、化合物を１０％アンモニアのメタノールで溶出させる。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
【国際調査報告】
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