(57)【要約】  本発明は新規類のベンゾチオフェンアミド誘導体に関する。ヒドロキサム酸化合物は癌を治療するために使用することができる。ベンゾチオフェンアミド化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害することもでき、新生細胞の最終分化と細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導することにより、前記細胞の増殖を抑制するために使用するのに適している。従って、本発明の化合物は新生細胞の増殖を特徴とする腫瘍をもつ患者を治療するのに有用である。本発明の化合物は自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び炎症性疾患等のＴＲＸによる疾患の予防及び治療と、神経変性疾患等の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の予防及び／又は治療にも有用であると思われる。本発明は更にヒドロキサム酸誘導体を含有する医薬組成物と、遵守し易く、治療有効量のヒドロキサム酸誘導体をインビボで供給する前記医薬組成物の安全な投薬レジメンも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式
【化１】
2008536926.tif 000189
［式中、Ａは
【化２】
2008536926.tif 000190
から選択される基であり；
上記式中、Ｒ１からＲ１６は相互に独立して水素、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、及びＲ１１とＲ１２の１組以上はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ１７は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、−ＯＨ及び−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ｛Ｒ２６｝２及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５から独立して選択されるか、あるいはＲ１８とＲ１９はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２６は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ２１は非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２２は非置換又は置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２５は非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
ｍ、ｐ及びｑは相互に独立して０、１又は２であり；
ｎは１又は２である。］により表される化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ａが
【化３】
2008536926.tif 000191
から選択され；
上記式中、Ｒ１からＲ１６は相互に独立して水素、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、及びＲ１１とＲ１２の１組以上はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ１７は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル及び−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、非置換又は置換−Ｃ（＝Ｏ）アリール及び非置換又は置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１８とＲ１９はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ２１は非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２２は非置換又は置換のヘテロシクリルから選択され、前記ヘテロシクリルはイミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びトリアゾリルから選択され；
ｍ、ｐ及びｑは相互に独立して０、１又は２であり；
ｎは１又は２である請求項１に記載の化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ａが
【化４】
2008536926.tif 000192
であり、他の全置換基が請求項１に定義した通りである請求項１に記載の化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ａが
【化５】
2008536926.tif 000193
であり、
上記式中、Ｒ５は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルである請求項１に記載の化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ａが
【化６】
2008536926.tif 000194
であり、
上記式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１７は上記の通りであり、特定態様では、Ｒ１１とＲ１２の少なくとも一方はフェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される非置換又は置換の基であり；Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＮＲ１８Ｒ１９から選択される請求項１に記載の化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ａが
【化７】
2008536926.tif 000195
であり、
上記式中、Ｒ５及びＲ２０は上記の通りであり、特定態様では、Ｒ５は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルであり；Ｒ２０は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択される請求項１に記載の化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ａが
【化８】
2008536926.tif 000196
であり、
上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２０は上記の通りであり、特定態様では、Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は非置換及び置換であり、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−インドリル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択され、特定態様では、Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１に記載の化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
下記構造式ＩＩ：
【化９】
2008536926.tif 000197
［式中、Ａ１とＡ２の一方は水素であり、他方は
【化１０】
2008536926.tif 000198
から選択される基であり；
上記式中、Ｒ１からＲ１６は相互に独立して水素、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、及びＲ１１とＲ１２の１組以上はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ１７は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル及び−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、非置換又は置換−Ｃ（＝Ｏ）アリール及び非置換又は置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１８とＲ１９はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ２２は非置換又は置換のヘテロシクリルから選択され、前記ヘテロシクリルはイミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びトリアゾリルから選択され；
ｍ、ｐ及びｑは相互に独立して０、１又は２であり；
ｎは１又は２である。］により表される化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ２１が
【化１１】
2008536926.tif 000199
であり；
Ｒ２７は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＬ２−Ｒ３５（式中、Ｒ３５は置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリールであり、Ｌ２は結合又はＣ１−Ｃ４アルキレンから選択される。）から選択され；
Ｒ２８はＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ２９はＨ又はハロである請求項１又は５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２７が
【化１２】
2008536926.tif 000200
であり；
Ｒ３０及びＲ３４は水素又はフルオロから独立して選択され；
Ｒ３１、Ｒ３２又はＲ３３は水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから独立して選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
下記構造式
【化１３】
2008536926.tif 000201
［式中、Ａは
【化１４】
2008536926.tif 000202
から選択される基であり；
上記式中、Ｒ１からＲ１６は相互に独立して水素、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、及びＲ１１とＲ１２の１組以上はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ１７は水素、フルオロ、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、−ＯＨ及び−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ｛Ｒ２６｝２及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５から独立して選択されるか、あるいはＲ１８とＲ１９はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０は水素、フルオロ、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
但し、Ｒ１７とＲ２０の少なくとも一方はフルオロであり；
Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２６は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ２１は非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２２は非置換又は置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２５は非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
ｍ、ｐ’及びｑ’は相互に独立して１又は２であり；
ｐ及びｑは相互に独立して０、１又は２であり；
ｎは１又は２である。］により表される化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ２１が
【化１５】
2008536926.tif 000203
であり、
上記式中、Ｅ環は非置換又は置換のアリール及び非置換又は置換のヘテロシクリルから独立して選択される請求項１１に記載の化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アニリノ−１−メチル−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−オキソ−２−（キノリン−８−イルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［（４−ブロモベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−（シクロヘキシルアミノ）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−（ベンジルアミノ）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
６−｛１−アミノ−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−（ベンゾイルアミノ）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−１−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−１−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（ベンジルアミノ）−１−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−ピロリジン−１−イルエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（ベンジルアミノ）−１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−１−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）メチル］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニルアラニンアミド；
Ｎ−［（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）メチル］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ロイシンアミド；
Ｎ−［（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）メチル］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］トリプトファンアミド；
［（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）メチル］カルバミン酸ベンジル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−メチルベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（３−メチルベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（３−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２−チエニルカルボニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）メチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ヘキサノイルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［１−（ベンゾイルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（ベンジルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（｛［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（｛［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル）エチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ベンジルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−エトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［１−（ベンジルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛（１Ｒ又は１Ｓ）−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛（１Ｓ又は１Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−クロロベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（２−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−ブロモベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（３−ブロモベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−６−｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
｛（１Ｒ）−２−［（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルアセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２Ｒ）−２−（｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルアセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２Ｒ）−２−フェニルブタノイル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２Ｓ）−２−フェニルブタノイル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（ピロリジン−１−イルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（Ｎ−ベンジルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（ピペラジン−１−イルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）グリシル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（フェニルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（２Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（クロロアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ピロリジン−１−イルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ピペラジン−１−イルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）グリシル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（Ｎ−フェニルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（Ｎ−ベンジルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（ベンジルアミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［ビス（２−フェニルエチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
４−（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−メトキシベンジル）（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
６−｛［アセチル（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［ベンジル（２−ナフチルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（ベンジル（２−ナフトイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（４−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（４−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［４−（１−ナフチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［４−（３−チエニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
５−｛［アセチル（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−メトキシベンジル）−（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−メトキシベンジル）−（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（ベンジルスルホニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−メトキシベンジル）−（ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドから選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項１４】
６−（ベンジルカルバモイル−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−カルバモイルメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−［５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミドから選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体。
【請求項１５】
医薬的に有効な量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物における癌の治療又は予防に有用な医薬の製造における請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規類のベンゾチオフェンアミド誘導体に関する。ベンゾチオフェンアミド化合物は癌を治療するために使用することができる。ベンゾチオフェンアミド化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害することもでき、新生細胞の最終分化と細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導することにより、前記細胞の増殖を抑制するために使用するのに適している。従って、本発明の化合物は新生細胞の増殖を特徴とする腫瘍をもつ患者を治療するのに有用である。本発明の化合物は自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び炎症性疾患等のＴＲＸによる疾患の予防及び治療と、神経変性疾患等の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の予防及び／又は治療にも有用であると思われる。
【背景技術】
【０００２】
ＨＤＡＣの阻害は腫瘍抑制に関連する遺伝子の発現を含む遺伝子発現を抑制する可能性がある。ヒストンデアセチラーゼの阻害の結果、ヒストンデアセチラーゼによる腫瘍サプレッサー遺伝子の転写抑制を生じる可能性がある。例えば、ヒストンデアセチラーゼの阻害は癌、血液障害（例えば造血）、及び遺伝子関連代謝障害の治療方法となり得る。より具体的に言うと、転写調節は細胞分化、増殖及びアポトーシスにおける主要イベントである。ヒストンアセチル化及び脱アセチル化が細胞における転写調節を行うメカニズムであることは数種の報告により立証されている（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８９：３４９−５２（１９９７））。これらの効果はヌクレオソームにおける螺旋状ＤＮＡに対するヒストン蛋白の親和性を変化させることによりクロマチン構造が変化する結果として生じると考えられる。５種のヒストンが同定されている。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４はヌクレオソームに存在し、Ｈ１はヌクレオソーム間に位置するリンカーである。各ヌクレオソームはヌクレオソーム構造の外側部分に単独で存在するＨ１以外の各種ヒストンを２個ずつそのコア内に含む。ヒストン蛋白が低アセチル化状態のときにＤＮＡリン酸主鎖に対するヒストンの親和性は高くなると考えられる。この親和性によりＤＮＡはヒストンに強く結合し、ＤＮＡは転写調節エレメント及び機構に接近しにくくなる。
【０００３】
アセチル化状態の調節はヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の２種の酵素複合体間の活性のバランスにより行われる。低アセチル化状態は会合したＤＮＡの転写を抑制すると考えられる。この低アセチル化状態はＨＤＡＣ酵素を含む大きな多蛋白複合体により触媒される。特に、ＨＤＡＣはクロマチンコアヒストンからのアセチル基除去を触媒することが示されている。
【０００４】
ＨＡＴ又はＨＤＡＣ活性の異常が悪性表現型の発現に関与していることは数例で示されている。例えば、急性前骨髄球性白血病では、ＰＭＬ及びＲＡＲαの融合により作られた癌蛋白はＨＤＡＣの動員により特異的遺伝子転写を抑制するらしい（Ｌｉｎ，ＲＪ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ３９７：８１１−１４（１９９８））。こうして、新生細胞は分化を完了できず、白血病細胞株の過剰増殖に至る。
【０００５】
その開示内容を参照により本明細書に組込む米国特許第５，３６９，１０８号、５，９３２，６１６号、５，７００，８１１号、６，０８７，３６７号及び６，５１１，９９０号は新生細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスを選択的に誘導するために有用なヒドロキサム酸誘導体を開示している。抗腫瘍剤としての生物活性に加え、これらのヒドロキサム酸誘導体は炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、酸化ストレスに関連する疾患又は細胞増殖昂進を特徴とする疾患等のチオレドキシン（ＴＲＸ）による多様な疾患及び症状を治療又は予防するために有用であることが最近確認された（この開示内容全体を参照により本明細書に組込む米国出願第１０／３６９，０９４号、出願日２００３年２月１５日）。更に、これらのヒドロキサム酸誘導体は神経変性疾患等の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療と、脳腫瘍の治療にも有用であることが確認された（この開示内容全体を参照により本明細書に組込む米国出願第１０／２７３，４０１号、出願日２００２年１０月１６日参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ヒドロキサム酸部分を含む化合物に関する多様な出願に鑑み、改善された特性（例えば効力増加又はバイオアベイラビリティ増加）をもつ新規ＨＤＡＣ阻害剤の開発が非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は新規類のベンゾチオフェンアミド誘導体に関する。ベンゾチオフェンアミド化合物は癌を治療するために使用することができる。ベンゾチオフェンアミド化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害することもでき、新生細胞の最終分化と、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導することにより、前記細胞の増殖を抑制するために使用するのに適している。従って、本発明の化合物は新生細胞の増殖を特徴とする腫瘍をもつ患者を治療するのに有用である。本発明の化合物は自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び炎症性疾患等のＴＲＸによる疾患の予防及び治療と、神経変性疾患等の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の予防及び／又は治療にも有用であると思われる。本発明は更にベンゾチオフェンアミド誘導体を含有する医薬組成物と、遵守し易く、治療有効量のベンゾチオフェンアミド誘導体をインビボで供給する前記医薬組成物の安全な投薬レジメンも提供する。
【０００８】
意外にも所定のベンゾチオフェンアミド誘導体はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤として改善された活性を示すことが発見された。
【０００９】
従って、本発明は本明細書に詳述するように、式Ｉ
【００１０】
【化１６】
2008536926.tif 000002
により表される化合物と、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【００１１】
本発明の上記及び他の目的、構成及び効果は本発明の態様に関する以下の具体的記載から自明である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明はベンゾチオフェン又はチオフェン主鎖をもつ新規類のベンゾチオフェンアミド誘導体に関する。１態様では、ヒドロキサム酸誘導体はヒストンデアセチラーゼを阻害することができ、新生細胞の最終分化と、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導することにより、前記細胞の増殖を抑制するために使用するのに適している。従って、本発明の化合物は対象における癌を治療するのに有用である。本発明の化合物は自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び炎症性疾患等のＴＲＸによる疾患の予防及び治療と、神経変性疾患等の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の予防及び／又は治療にも有用であると思われる。
【００１３】
意外にも所定のベンゾチオフェンアミド誘導体はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤として改善された活性を示すことが発見された。
【００１４】
化合物
本発明は式Ｉ：
【００１５】
【化１７】
2008536926.tif 000003
［式中、Ａは
【００１６】
【化１８】
2008536926.tif 000004
2008536926.tif 000005
から選択される基であり；
上記式中、Ｒ１からＲ１６は相互に独立して水素、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、及びＲ１１とＲ１２の１組以上はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ１７は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、−ＯＨ及び−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ｛Ｒ２６｝２及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５から独立して選択されるか、あるいはＲ１８とＲ１９はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２６は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ２１は非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２２は非置換又は置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２５は非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
ｍ、ｐ及びｑは相互に独立して０、１又は２であり；
ｎは１又は２である。］により表される化合物、即ちベンゾチオフェンアミド誘導体又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩に関する。
【００１７】
本発明の１態様では、化合物は式Ｉ
【００１８】
【化１９】
2008536926.tif 000006
［式中、Ａは
【００１９】
【化２０】
2008536926.tif 000007
2008536926.tif 000008
から選択される基であり；
上記式中、Ｒ１からＲ１６は相互に独立して水素、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、及びＲ１１とＲ１２の１組以上はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ１７は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、−ＯＨ及び−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ｛Ｒ２６｝２及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５から独立して選択されるか、あるいはＲ１８とＲ１９はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２６は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ２１は
【００２０】
【化２１】
2008536926.tif 000009
であり、
上記式中、Ｄ及びＥ環は非置換又は置換のアリール及び非置換又は置換のヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ２２は非置換又は置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２５は非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
ｍ、ｐ及びｑは相互に独立して０、１又は２であり；
ｎは１又は２である。］により表される化合物、即ちベンゾチオフェンアミド誘導体又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩である。
【００２１】
本発明は更に式Ｉ：
【００２２】
【化２２】
2008536926.tif 000010
［式中、Ａは
【００２３】
【化２３】
2008536926.tif 000011
から選択される基であり；
上記式中、Ｒ１からＲ１６は相互に独立して水素、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、及びＲ１１とＲ１２の１組以上はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ１７は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル及び−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、非置換又は置換−Ｃ（＝Ｏ）アリール及び非置換又は置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１８とＲ１９はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ２１は非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル，非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２２は非置換又は置換のヘテロシクリルから選択され、前記ヘテロシクリルはイミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びトリアゾリルから選択され；
ｍ、ｐ及びｑは相互に独立して０、１又は２であり；
ｎは１又は２である。］により表される化合物、即ちベンゾチオフェンアミド誘導体又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩に関する。
【００２４】
本発明は更に、Ａが
【００２５】
【化２４】
2008536926.tif 000012
から選択され；
他の全置換基が上記の通りである式Ｉにより表される化合物に関する。
【００２６】
式Ｉの別の態様では、Ａは
【００２７】
【化２５】
2008536926.tif 000013
であり、上記式中、Ｒ５及びＲ２０は上記の通りである。特定態様では、Ｒ５は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルであり；Ｒ２０は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択される。
【００２８】
式Ｉの別の態様では、Ａは
【００２９】
【化２６】
2008536926.tif 000014
であり、上記式中、Ｒ５は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルである。
【００３０】
式Ｉの別の態様では、Ａは
【００３１】
【化２７】
2008536926.tif 000015
であり、上記式中、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１７は上記の通りである。特定態様では、Ｒ１１とＲ１２の少なくとも一方はフェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される非置換又は置換の基であり；Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＮＲ１８Ｒ１９から選択される。
【００３２】
式Ｉの別の態様では、Ａは
【００３３】
【化２８】
2008536926.tif 000016
であり、上記式中、Ｒ１１及びＲ１２は上記の通りである。特定態様では、Ｒ１１とＲ１２の少なくとも一方はフェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される非置換又は置換の基である。
【００３４】
式Ｉの別の態様では、Ａは
【００３５】
【化２９】
2008536926.tif 000017
であり、上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２０は上記の通りである。特定態様では、Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は非置換及び置換であり、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−インドリル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される。特定態様では、Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３６】
式Ｉの別の態様では、Ａは
【００３７】
【化３０】
2008536926.tif 000018
であり、上記式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ２０は上記の通りである。特定態様では、Ｒ３とＲ４の少なくとも一方はフェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される非置換又は置換の基であり；Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３８】
式Ｉの別の態様では、Ａは
【００３９】
【化３１】
2008536926.tif 000019
であり、上記式中、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ２０は上記の通りである。特定態様では、Ｒ１３とＲ１４の少なくとも一方はフェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される非置換又は置換の基であり；Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４０】
式Ｉの１態様では、Ｒ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、及びＲ１１とＲ１２はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成する。前記複素環は単環でもよいし、縮合二環又は三環でもよい。更に、複素環は窒素以外に１個以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ及びＰを含むことができる。
【００４１】
式Ｉの化合物の１態様では、Ｒ２１は非置換及び置換フェニル、非置換及び置換チエニル、並びに非置換及び置換ピリジルから選択される基である。
【００４２】
式Ｉの化合物の別の態様では、Ｒ２１は置換フェニル及び置換チエニルから選択される基であり、フェニルとチエニルの置換基は−ＮＨ２である。
【００４３】
本発明は更に式ＩＩ：
【００４４】
【化３２】
2008536926.tif 000020
［式中、Ａ１とＡ２の一方は水素であり、他方は
【００４５】
【化３３】
2008536926.tif 000021
から選択される基であり；
上記式中、Ｒ１からＲ１６は相互に独立して水素、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、及びＲ１１とＲ１２の１組以上はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ１７は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル及び−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、非置換又は置換−Ｃ（＝Ｏ）アリール及び非置換又は置換−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ１０アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１８とＲ１９はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ２２は非置換又は置換のヘテロシクリルから選択され、前記ヘテロシクリルはイミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びトリアゾリルから選択され；
ｍ、ｐ及びｑは相互に独立して０、１又は２であり；
ｎは１又は２である。］により表される化合物、即ちベンゾチオフェンアミド誘導体又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
式Ｉの１態様では、Ｒ２１は
【００４７】
【化３４】
2008536926.tif 000022
であり；
Ｒ２７は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＬ２−Ｒ３５（式中、Ｒ３５は置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアリールであり、Ｌ２は結合又はＣ１−Ｃ４アルキレンから選択される。）から選択され；
Ｒ２８はＯＨ、ＳＨ又はＮＨ２であり；
Ｒ２９はＨ又はハロである。
【００４８】
１態様では、Ｒ２９はＨ又はＦである。
【００４９】
１態様では、Ｒ２７は
【００５０】
【化３５】
2008536926.tif 000023
であり；
Ｒ３０及びＲ３４は水素又はフルオロから独立して選択され、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は水素、ＯＨ、ＮＨ２、ニトロ、ＣＮ、アミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルケニル、Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ２アルキニル、ハロ基、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アミノアルキル又はＣ１−Ｃ２アルキルアミノから独立して選択される。
【００５１】
別の態様では、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は水素、ハロ、メチル、メトキシ又はハロメチルから独立して選択される。
【００５２】
本発明の別の態様では、化合物は式Ｉ
【００５３】
【化３６】
2008536926.tif 000024
［式中、Ａは
【００５４】
【化３７】
2008536926.tif 000025
から選択される基であり；
上記式中、Ｒ１からＲ１６は相互に独立して水素、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、及びＲ１１とＲ１２の１組以上はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ１７は水素、フルオロ、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、−ＯＨ及び−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ｛Ｒ２６｝２及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５から独立して選択されるか、あるいはＲ１８とＲ１９はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０は水素、フルオロ、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
但し、Ｒ１７とＲ２０の少なくとも一方はフルオロであり；
Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２６は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ２１は非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２２は非置換又は置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２５は非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
ｍ、ｐ’及びｑ’は相互に独立して１又は２であり；
ｐ及びｑは相互に独立して０、１又は２であり；
ｎは１又は２である。］により表される化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩である。
【００５５】
本発明の別の態様では、化合物は式Ｉ
【００５６】
【化３８】
2008536926.tif 000026
［式中、Ａは
【００５７】
【化３９】
2008536926.tif 000027
から選択される基であり；
上記式中、Ｒ１からＲ１６は相互に独立して水素、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクリル、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換もしくは置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルであるか；あるいはＲ１とＲ２、Ｒ６とＲ７、及びＲ１１とＲ１２の１組以上はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ１７は水素、フルオロ、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、−ＯＨ及び−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され；
Ｒ１８及びＲ１９は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ｛Ｒ２６｝２及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５から独立して選択されるか、あるいはＲ１８とＲ１９はこれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０は水素、フルオロ、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
但し、Ｒ１７とＲ２０の少なくとも一方はフルオロであり；
Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２６は水素、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ２１は
【００５８】
【化４０】
2008536926.tif 000028
であり、
上記式中、Ｄ環は非置換又は置換のアリール及び非置換又は置換のヘテロアリールから選択され、
Ｅ環は非置換又は置換のアリール及び非置換又は置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２２は非置換又は置換のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２５は非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換又は置換のヘテロシクリル、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及び非置換又は置換のＣ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから独立して選択され；
ｍ、ｐ’及びｑ’は相互に独立して１又は２であり；
ｐ及びｑは相互に独立して０、１又は２であり；
ｎは１又は２である。］により表される化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩である。
【００５９】
上記式Ｉの化合物の別の態様は、Ｒ２１が
【００６０】
【化４１】
2008536926.tif 000029
であり、
上記式中、Ｅ環は非置換又は置換のアリール及び非置換又は置換のヘテロシクリルから独立して選択される化合物又はその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩である。
【００６１】
式Ｉのベンゾチオフェンアミド誘導体の非限定的実施例を表す特定態様を下記実験セクションの表１に示す。
【００６２】
本発明の化合物の特定例としては、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アニリノ−１−メチル−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−オキソ−２−（キノリン−８−イルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［（４−ブロモベンジル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−（シクロヘキシルアミノ）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−（ベンジルアミノ）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
６−｛１−アミノ−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−（ベンゾイルアミノ）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−１−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−１−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（ベンジルアミノ）−１−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−ピロリジン−１−イルエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−（ベンジルアミノ）−１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−１−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛２−（ベンジルアミノ）−２−オキソ−１−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）メチル］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニルアラニンアミド；
Ｎ−［（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）メチル］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ロイシンアミド；
Ｎ−［（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）メチル］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］トリプトファンアミド；
［（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）メチル］カルバミン酸ベンジル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−メチルベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（３−メチルベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（３−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２−チエニルカルボニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）メチル］モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ヘキサノイルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［１−（ベンゾイルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（ベンジルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（｛［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（｛［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチル）エチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ベンジルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−エトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝エチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［１−（ベンジルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛（１Ｒ又は１Ｓ）−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛（１Ｓ又は１Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−クロロベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（２−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−ブロモベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（３−ブロモベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−６−｛１−［（３−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
｛（１Ｒ）−２−［（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルアセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２Ｒ）−２−（｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルアセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２Ｒ）−２−フェニルブタノイル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（２Ｓ）−２−フェニルブタノイル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（ピロリジン−１−イルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（Ｎ−ベンジルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（ピペラジン−１−イルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）グリシル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（フェニルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（２Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（クロロアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ピロリジン−１−イルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ピペラジン−１−イルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）グリシル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（Ｎ−フェニルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（Ｎ−ベンジルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（ベンジルアミノ）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［ビス（２−フェニルエチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
４−（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（４−メトキシベンジル）（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
６−｛［アセチル（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［ベンジル（２−ナフチルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［（ベンジル（２−ナフトイル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（４−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（４−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［４−（１−ナフチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［４−（３−チエニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
５−｛［アセチル（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−メトキシベンジル）−（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−メトキシベンジル）−（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（ベンジルスルホニル）（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（４−メトキシベンジル）−（ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
６−（ベンジルカルバモイル−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−カルバモイルメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−［５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
６−（カルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）アミド；
６−［（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−（ベンジルカルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−（フルオロ−フェニルカルバモイル−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−［（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−［（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−｛［１−（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フルオロ−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−［（２，４−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−（カルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−（フルオロ−メチルカルバモイル−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−［（４−アミノ−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−［（２，２−ジフルオロ−１−フェニル−エチルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−｛［１−（Ｒ）−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フルオロ−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−［フルオロ−（インダン−１−（Ｓ）−イルカルバモイル）−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−｛［１−（Ｓ）−フェニル−エチルカルバモイル］−フルオロ−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；
６−（ベンジルカルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）アミド；
６−（カルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）アミド；
６−（フルオロ−メチルカルバモイル−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）アミド；
６−［フルオロ−（１−（Ｓ）−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）アミド；
６−［（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）アミド；
６−（ベンジルカルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−５−チオフェン−３−イル−フェニル）アミド；
６−（ベンジルカルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［４−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
６−（ベンジルカルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［４−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；
６−（カルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミド；
６−｛フルオロ−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミド；
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−１−フルオロ−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
６−［フルオロ−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミド；
６−｛フルオロ−［５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミド；
６−［フルオロ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミド；
６−（ジエチルカルバモイル−ジフルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）アミド；
６−（カルバモイル−ジフルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）アミド；
６−（ジエチルカルバモイル−ジフルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−５−チオフェン−３−イル−フェニル）アミド；
又はその医薬的に許容可能な塩もしくは立体異性体が挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物の他の特定例としては、
６−｛［１−（Ｓ）−フェニル−エチルカルバモイル］−フルオロ−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド；ＴＦＡ塩；
６−（ベンジルカルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−５−チオフェン−３−イル−フェニル）アミド；ＴＦＡ塩；
６−（ベンジルカルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［４−アミノ−１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド；ＴＦＡ塩；及び
６−｛フルオロ−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミド；ＨＣｌ塩が挙げられる。
【００６４】
化学定義
本明細書で使用する「アルキル」とは指定炭素原子数の分岐及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は炭素原子数１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の直鎖又は分岐鎖配置の基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」としては具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」としてはシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。本発明の１態様では、「シクロアルキル」なる用語は上記基に加え、更に単環式不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、この態様で定義する「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等を含む。１態様では、炭素原子数を指定しない場合には、「アルキル」はＣ１−Ｃ１２アルキルを意味し、別の態様では、「アルキル」はＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。１態様では、炭素原子数を指定しない場合には、「シクロアルキル」はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを意味し、別の炭素では、「シクロアルキル」はＣ３−Ｃ７シクロアルキルを意味する。１態様では、「アルキル」の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びｉ−ブチルが挙げられる。
【００６５】
「アルキレン」なる用語は指定炭素原子数の炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」としては−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。１態様では、炭素原子数を指定しない場合には、「アルキレン」はＣ１−Ｃ１２アルキレンを意味し、別の態様では、「アルキレン」はＣ１−Ｃ６アルキレンを意味する。
【００６６】
「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルヘテロシクリル」なる用語で使用する場合に、「アルキル」なる用語は該当部分のアルキル部分を意味し、該当部分のアリール及びヘテロアリール部分における原子数を表すものではない。１態様では、炭素原子数を指定しない場合には、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルヘテロシクリル」の「アルキル」はＣ１−Ｃ１２アルキルを意味し、別の態様では、「アルキル」はＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。
【００６７】
炭素原子数を指定しない場合には、「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２〜１０の非芳香族直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。１個の炭素−炭素二重結合が存在することが好ましく、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在することができる。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは炭素原子数２〜６のアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換のアルケニル基と記載している場合には置換されていてもよい。
【００６８】
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。３個までの炭素−炭素三重結合が存在することができる。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは炭素原子数２〜６のアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が挙げられる。アルキニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は三重結合を含んでいてもよく、置換のアルキニル基と記載している場合には置換されていてもよい。
【００６９】
ある場合には、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのようにゼロを含む炭素範囲で置換基を定義する場合がある。アリールをフェニルとみなす場合には、この定義はフェニル自体と−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）Ｐｈ等を含む。
【００７０】
本明細書で使用する「アリール」とは少なくとも１個の環が芳香族である７員環までの安定な任意単環式又は二環式炭素環を意味する。このようなアリールエレメントの例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合には、当然のことながら、結合は芳香環を介する。
【００７１】
別の態様では、「アリール」は５〜１４員芳香環であり、インダン等の５又は６員シクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族基が挙げられる。炭素環式芳香族基の例としては限定されないが、フェニル、ナフチル（例えば１−ナフチル及び２−ナフチル）；アントラセニル（例えば１−アントラセニル、２−アントラセニル）；フェナントレニル；フルオレノニル（例えば９−フルオレノニル）、インダニル等が挙げられる。炭素環式芳香族基は場合により指定数の下記置換基で置換されている。
【００７２】
本明細書で使用するヘテロアリールなる用語は少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む７員環までの安定な単環式又は二環式環を意味する。別の態様では、ヘテロアリールなる用語はＯ、Ｎ、又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式５〜１４員芳香環を意味する。この定義に含まれるヘテロアリール基としては限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられる。下記複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は任意窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体も含むものとする。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合には、当然のことながら結合は夫々芳香環又はヘテロ原子含有環を介する。
【００７３】
別の態様では、「ヘテロアリール」はＯ、Ｎ、又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式５〜１４員芳香環である。ヘテロアリールの例としては限定されないが、ピリジル（例えば２−ピリジル（別称α−ピリジル）、３−ピリジル（別称β−ピリジル）及び４−ピリジル（別称γ−ピリジル））；チエニル（例えば２−チエニル及び３−チエニル）；フラニル（例えば２−フラニル及び３−フラニル）；ピリミジル（例えば２−ピリミジル及び４−ピリミジル）；イミダゾリル（例えば２−イミダゾリル）；ピラニル（例えば２−ピラニル及び３−ピラニル）；ピラゾリル（例えば４−ピラゾリル及び５−ピラゾリル）；チアゾリル（例えば２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリル）；チアジアゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル（例えば２−オキサゾイル、４−オキサゾイル及び５−オキサゾイル）；イソオキサゾイル；ピロリル；ピリダジニル；ピラジニル等が挙げられる。上記定義による複素環芳香族（又はヘテロアリール）は芳香族基について以下に記載するような指定数の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００７４】
１態様では、「ヘテロアリール」は１個以上の他のヘテロアリール又は非芳香族複素環と縮合したヘテロアリールである「縮合多環式芳香族」でもよい。例としては、キノリニル及びイソキノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル及び８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル及び８−イソキノリニル）；ベンゾフラニル（例えば２−ベンゾフラニル及び３−ベンゾフラニル）；ジベンゾフラニル（例えば２，３−ジヒドロベンゾフラニル）；ジベンゾチオフェニル；ベンゾチエニル（例えば２−ベンゾチエニル及び３−ベンゾチエニル）；インドリル（例えば２−インドリル及び３−インドリル）；ベンゾチアゾリル（例えば２−ベンゾチアゾリル）；ベンゾオキサゾリル（例えば２−ベンゾオキサゾリル）；ベンゾイミダゾリル（例えば２−ベンゾイミダゾリル）；イソインドリル（例えば１−イソインドリル及び３−イソインドリル）；ベンゾトリアゾリル；プリニル；チアナフテニル、ピラジニル等が挙げられる。縮合多環式芳香環系は本明細書に記載するような指定数の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００７５】
本明細書で使用する「複素環」又は「ヘテロシクリル」なる用語はＯ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員芳香族又は非芳香族複素環を意味し、二環式基を含む。従って、「ヘテロシクリル」には上記ヘテロアリールに加え、そのジヒドロ及びテトラヒドロアナログが含まれる。「ヘテロシクリル」の他の例としては限定されないが、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにこれらのＮ−オキシドが挙げられる。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子又はヘテロ原子を介することができる。
【００７６】
１態様では、「複素環」（本明細書では「ヘテロシクリル」とも言う）はＯ、Ｎ、Ｓ又はＰから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式飽和又は不飽和５〜１４員環である。複素環の例としては限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル等が挙げられる。
【００７７】
「アルキルアリール基」（アリールアルキル）は芳香族基、好ましくはフェニル基で置換されたアルキル基である。好ましいアルキルアリール基はベンジル基である。適切な芳香族基は本明細書に記載し、適切なアルキル基は本明細書に記載する。アルキルアリール基に適切な置換基は本明細書に記載する。
【００７８】
「アルキルヘテロシクリル基」はヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。適切なヘテロシクリル基は本明細書に記載し、適切なアルキル基は本明細書に記載する。アルキルヘテロシクリル基に適切な置換基は本明細書に記載する。
【００７９】
「アルキルシクロアルキル基」はシクロアルキル基で置換されたアルキル基である。適切なシクロアルキル基は本明細書に記載し、適切なアルキル基は本明細書に記載する。アルキルシクロアルキルに適切な置換基は本明細書に記載する。
【００８０】
「アリールオキシ基」は酸素を介して化合物と結合したアリール基である（例えばフェノキシ）。
【００８１】
本明細書で使用する「アルコキシ基」（アルキルオキシ）は酸素原子を介して化合物と結合した直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ１２又は環状Ｃ３−Ｃ１２アルキル基である。アルコキシ基の例としては限定されないが、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。
【００８２】
「アリールアルコキシ基」（アリールアルキルオキシ）はアリールアルキルのアルキル部分で酸素を介して化合物と結合したアリールアルキル基である（例えばフェニルメトキシ）。
【００８３】
本明細書で使用する「アリールアミノ基」は窒素を介して化合物と結合したアリール基である。
【００８４】
本明細書で使用する「アリールアルキルアミノ基」はアリールアルキルのアルキル部分で窒素を介して化合物と結合したアリール基である。
【００８５】
本明細書では多くの部分又は基が「置換又は非置換」であると記載する。部分が置換されていると言う場合には、置換に利用可能であることが当業者に分かっている部分の任意部分を置換できるという意味である。「場合により１個以上の置換基で置換された」なる用語は、１態様では、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基又は５個の置換基を意味する。例えば、置換可能な基は水素以外の基（即ち、置換基）で置換された水素原子とすることができる。複数の置換基が存在する場合もある。複数の置換基が存在する場合には、置換基は同一でも異なっていてもよく、置換は置換可能な任意部位とすることができる。このような置換手段は当分野で周知である。本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない例示の目的で置換基となる基の例をいくつか挙げると、（これ自体が１個以上の置換基で置換されていてもよい。）アルキル基、（置換されていてもよい。）アルコキシ基、ハロゲン又はハロ基（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、（アルキル基が置換されていてもよい。）Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、（アリール基が置換されていてもよい。）Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル、アリール等とすることができる。）、尿素（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ、式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル、アリール等とすることができる。）、カルバミン酸（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ、式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル、アリール等とすることができる。）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル、アリール等とすることができる。）、（置換されていてもよい。）アリール、（置換されていてもよい。）シクロアルキル、（置換されていてもよい。）アルキルアリール、（置換されていてもよい。）アルキルヘテロシクリル、（置換されていてもよい。）アルキルシクロアルキル、及びアリールオキシが挙げられる。
【００８６】
式Ｉの化合物の１態様では、Ｒ２１は非置換又は置換のアリールと非置換又は置換のヘテロシクリルから選択される。別の態様では、Ｒ２１は非置換又は置換のアリールから選択される。別の態様では、Ｒ２１は置換のフェニルから選択され、前記フェニルはアミノ、フェニル、ハロゲン及びヒドロキシルから選択される１〜２個の置換基で置換されている。更に別の態様では、Ｒ２１はアミノ基で置換されたフェニルである。
【００８７】
立体化学
多くの有機化合物は平面偏光面を回転させることが可能な光学活性形態で存在する。光学活性化合物を表す際には、ＤとＬ又はＲとＳの記号を使用してそのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を示す。ｄとｌ又は（＋）と（−）の記号を使用して化合物による平面偏光の回転方向を表し、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄで表される化合物は右旋性である。所与化学構造では、これらの化合物は立体異性体と呼ばれ、相互に重ね合わすことができない鏡像である以外は同一である。特定立体異性体をエナンチオマーと言う場合もあり、このような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と言うことが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物をラセミ混合物と言う。本明細書に記載する化合物の多くは１個以上のキラル中心をもつことができるため、異なるエナンチオマー形態で存在することができる。必要な場合には、キラル炭素をアステリスク（＊）で表すことができる。キラル炭素との結合を本発明の式において直線で表す場合には、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両者、従って、そのエナンチオマーと混合物の両者を式に含むものとする。当分野で使用されている通り、キラル炭素の周囲の絶対配置を表すことが必要な場合には、キラル炭素との結合の一方（面よりも上方の原子との結合）を楔形で表すことができ、他方（面よりも下方の原子との結合）を短い平行線の連続又は楔形で表すことができる。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｄｌ−Ｐｒｅｌｏｇ法を使用して（Ｒ）又は（Ｓ）配置をキラル炭素に割り当てることができる。
【００８８】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤が１個のキラル中心を含む場合には、その化合物は２種のエナンチオマー形態で存在し、本発明はエナンチオマーとエナンチオマー混合物（例えばラセミ混合物と呼ぶ特定５０：５０混合物）の両者を含む。エナンチオマーは当業者に公知の方法により分離することができ、例えば、結晶法（Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ著ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，２００１）参照）により分離可能なジアステレオ異性体塩の形成；例えば、結晶法、気−液又は液体クロマトグラフィーにより分離可能なジアステレオ異性体誘導体又は複合体の形成；一方のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬の選択的反応（例えば酵素エステル化）；あるいはキラル環境（例えばキラル支持体上、例えば結合キラルリガンドをもつシリカ又はキラル溶媒の存在下）における気−液又は液体クロマトグラフィーが挙げられる。当然のことながら、所望エナンチオマーを上記分離法の１種により別の化学物質に変換する場合には、所望エナンチオマー形態を遊離させるために別段階が必要である。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用して不斉合成を実施するか、又は不斉変換法により一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することにより特定エナンチオマーを合成することもできる。
【００８９】
本発明の化合物のキラル炭素における特定絶対配置の指定は化合物の指定エナンチオマー形態がエナンチオマー過剰（ｅｅ）であること、換言するならば他方のエナンチオマーを実質的に含まないことを意味する。例えば、化合物の「Ｒ」形態は化合物の「Ｓ」形態を実質的に含まないため、「Ｓ」形態に対してエナンチオマー過剰である。逆に、化合物の「Ｓ」形態は化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まないため、「Ｒ」形態に対してエナンチオマー過剰である。本明細書で使用するエナンチオマー過剰は５０％を上回る特定エナンチオマーの存在である。特定態様では、特定絶対配置を指定する場合には、指定化合物のエナンチオマー過剰率は少なくとも約９０％である。
【００９０】
本発明の化合物が２個以上のキラル炭素をもつ場合には、３種以上の光学異性体をもつことができ、ジアステレオ異性体形態で存在することができる。例えば、２個のキラル炭素が存在する場合には、化合物は４種までの光学異性体と２対のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））をもつことができる。エナンチオマー対（例えば（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は相互に鏡像立体異性体である。鏡像以外の立体異性体（例えば（Ｓ，Ｓ）と（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。ジアステレオ異性体対は当業者に公知の方法（例えばクロマトグラフィーや結晶法）により分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明はこのような化合物の各ジアステレオ異性体とその混合物を含む。
【００９１】
本明細書で使用する不定冠詞と定冠詞はそうでないことが文脈から明白である場合を除き、単数と複数の対象を含む。従って、例えば、「活性剤」又は「薬理活性剤」と言う場合には、単一活性剤と２種以上の異なる活性剤の組み合わせを含み、「キャリヤー」と言う場合には、２種以上のキャリヤーの混合物と単一キャリヤーを含み、他の用語についても同様である。
【００９２】
本発明は本明細書に開示するベンゾチオフェンアミド誘導体のプロドラッグも含むものとする。周知薬理技術を使用して任意化合物のプロドラッグを製造することができる。
【００９３】
本発明は上記化合物に加え、このような化合物のホモログ及びアナログの使用を含むものとする。なお、ホモログは上記化合物に実質的な構造類似性をもつ分子であり、アナログは構造類似性に関係なく実質的な生物学的類似性をもつ分子である。
【００９４】
医薬的に許容可能な塩
本明細書に記載するベンゾチオフェンアミド誘導体は上記のように、その医薬的に許容可能な塩として製造することができる。医薬的に許容可能な塩は親化合物の所望生物活性を維持し、望ましくない毒性作用を与えない塩である。このような塩の例は有機及び無機酸の酸付加塩であり、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の酸付加塩が挙げられる。医薬的に許容可能な塩は無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、又は水酸化第二鉄）や有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等）で処理することにより製造することもできる。医薬的に許容可能な塩は塩素、臭素及びヨウ素等の元素アニオンから形成することもできる。
【００９５】
開示する活性化合物は上記のように、その水和物として製造することもできる。「水和物」なる用語は限定されないが、半水和物、１水和物、２水和物、３水和物、４水和物等を含む。
【００９６】
開示する活性化合物は上記のように、任意有機又は無機溶媒との溶媒和物として製造することもでき、このような溶媒としては例えばアルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール）、ケトン（例えばアセトン）、芳香族溶媒等が挙げられる。
【００９７】
開示する活性化合物は任意固体又は液体物理的形態で製造することもできる。例えば、化合物は結晶形、非晶質形とすることができ、任意粒度とすることができる。更に、化合物粒子は微粉状でもよいし、凝集状でもよいし、粒状顆粒、粉末、油、油性懸濁液又は他の任意固体もしくは液体物理的形態とすることができる。
【００９８】
本発明の化合物は多形を示すこともできる。本発明は更に本発明の化合物の種々の多形を含む。「多形」なる用語はＸ線回折法、ＩＲスペクトル、融点等の特定物性をもつ物質の特定結晶状態を意味する。
【００９９】
本明細書で使用する不定冠詞と定冠詞はそうでないことが文脈から明白である場合を除き、単数と複数の対象を含む。従って、例えば、「活性剤」又は「薬理活性剤」と言う場合には、単一活性剤と２種以上の異なる活性剤の組み合わせを含み、「キャリヤー」と言う場合には、２種以上のキャリヤーの混合物と単一キャリヤーを含み、他の用語についても同様である。
【０１００】
治療法
本発明は本明細書に記載するベンゾチオフェンアミド誘導体の使用方法にも関する。本明細書に実証するように、本発明のベンゾチオフェンアミド誘導体は癌の治療に有用である。更に、ベンゾチオフェンアミド誘導体は広範な他の疾患にも有用であると思われる。非限定的な例は本明細書に記載するようなチオレドキシン（ＴＲＸ）による疾患と、本明細書に記載するような中枢神経系（ＣＮＳ）疾患である。
【０１０１】
１．癌の治療
本明細書に実証するように、本発明のベンゾチオフェンアミド誘導体は癌の治療に有用である。従って、１態様では、本発明は治療を必要とする対象における癌の治療方法として、治療有効量の本明細書に記載のベンゾチオフェンアミド誘導体を前記対象に投与することを含む方法に関する。
【０１０２】
「癌」なる用語は充実性腫瘍、新生物、悪性腫瘍、肉腫、白血病、リンパ腫等の新生細胞の増殖に起因する任意癌を意味する。特に、本発明の化合物、組成物及び方法により治療することができる癌としては限定されないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、テラトーマ、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠芽腫）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚芽腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性テラトーマ）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒肉腫）、膣（透明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒肉腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽腫が挙げられる。従って、本明細書で記載する「癌細胞」なる用語は上記疾患の任意１種に冒された細胞を意味する。
【０１０３】
１態様では、本発明は癌の治療に有用であり、限定されないが、急性白血病と慢性白血病を含む白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びヘアリー細胞白血病；リンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞性リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫（例えば成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ））、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；中皮腫、原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；多発性骨髄腫；小児充実性腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽腫、網膜芽腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟組織肉腫；一般成人充実性腫瘍、例えば頭頸部癌（例えば口腔、咽頭及び食道）、泌尿生殖器癌（例えば前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、メラノーマ及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌並びに甲状腺癌が挙げられる。
【０１０４】
２．チオレドキシン（ＴＲＸ）による疾患の治療
別の態様では、ベンゾチオフェンアミド誘導体は治療を必要とする対象におけるチオレドキシン（ＴＲＸ）による疾患又は障害の治療方法で使用され、治療有効量の本明細書に記載のベンゾチオフェンアミド化合物の１種以上を前記対象に投与する。
【０１０５】
ＴＲＸによる疾患の例としては限定されないが、急性及び慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化ストレスに関連する疾患及び細胞増殖昂進を特徴とする疾患が挙げられる。
【０１０６】
非限定的な例は関節の炎症症状（例えば関節リウマチ（ＲＡ）や乾癬性関節炎）；炎症性腸疾患（例えばクローン病や潰瘍性大腸炎）；脊椎関節症；強皮症；乾癬（例えばＴ細胞による乾癬）及び炎症性皮膚病（例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹）；血管炎（例えば壊死性、皮膚、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌、脳虚血を含む虚血性損傷（例えば各々神経変性に至る可能性のある外傷、癲癇、出血又は卒中の結果としての脳損傷）；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性又は悪性肝疾患、自己免疫性甲状腺炎；全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、肺疾患（例えばＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪液質／拒食症；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えばインスリン糖尿病又は若年発症糖尿病）；糸球体腎炎；（例えば移植における）移植片対宿主拒絶反応；出血性ショック；痛覚過敏：炎症性腸疾患；多発性硬化症；ミオパシー（例えば、特に敗血症における筋蛋白代謝）；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早産；乾癬；再潅流傷害；サイトカインによる毒性（例えば敗血性ショック、内毒素性ショック）；放射線療法の副作用、一過性顎関節疾患、腫瘍転移；又は挫傷、捻挫、軟骨損傷、外傷（例えば熱傷）、整形外科手術、感染もしくは他の疾患プロセスに起因する炎症症状である。アレルギー性疾患及び症状としては限定されないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えばレフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば特発性肺線維症、又は関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、ショーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）等の呼吸器系アレルギー性疾患；全身性アナフィラキシー又は過敏反応、（例えばペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、昆虫アレルギー等が挙げられる。
【０１０７】
３．中枢神経系（ＣＮＳ）の治療
別の態様では、ベンゾチオフェンアミド誘導体は治療を必要とする対象における中枢神経系疾患の治療方法で使用され、治療有効量の本明細書に記載のベンゾチオフェンアミド化合物の任意１種以上を前記対象に投与する。
【０１０８】
特定態様では、ＣＮＳ疾患は神経変性疾患である。別の態様では、神経変性疾患はポリグルタミン伸長疾患である遺伝性神経変性疾患等の遺伝性神経変性疾患である。一般に、神経変性疾患は以下のように分類することができる。
【０１０９】
Ｉ．他の顕著な神経徴候を伴わない進行性痴呆を特徴とする障害、例えばアルツハイマー病；アルツハイマー型老人性痴呆症；及びピック病（脳葉萎縮）。
【０１１０】
ＩＩ．進行性痴呆と他の顕著な神経異常を併発する症候群、例えば、Ａ）主に成人に出現する症候群（例えばハンチントン病、痴呆と運動失調及び／又はパーキンソン病徴候を併発する多系統萎縮症、進行性核上性麻痺（スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群）、びまん性レビー小体病、及び皮質歯状核黒質変性症）や；Ｂ）主に小児又は若年成人に出現する症候群（例えばハレルフォルデン・スパッツ病や進行性家族性ミオクローヌス癲癇）。
【０１１１】
ＩＩＩ．姿勢と運動の異常を徐々に発現する症候群、例えば振戦麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア（捻転痙攣；変形性筋ジストニア）、痙性斜頸及び他の運動異常、家族性振戦、並びにジルドラツーレット症候群。
【０１１２】
ＩＶ．進行性運動失調症候群、例えば小脳変性症（例えば小脳皮質変性症やオリーブ橋小脳萎縮症（ＯＰＣＡ））；及び脊髄小脳変性症（フリードライヒ運動失調症及び関連障害）。
【０１１３】
Ｖ．中枢自律神経系不全症候群（シャイ・ドレーガー症候群）。
【０１１４】
ＶＩ．感覚変化を伴わない筋力低下及び消耗症候群（筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症（例えば乳児脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン病）、若年性脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル病）及び他の型の家族性脊髄性筋萎縮症）、原発性側索硬化症、及び遺伝性痙性対麻痺等の運動ニューロン疾患）。
【０１１５】
ＶＩＩ．筋力低下及び消耗と感覚変化を併発する症候群（進行性神経原性筋萎縮；慢性家族性ポリニューロパチー）、例えば腓骨筋萎縮症（シャルコー・マリー・トゥース病）、肥厚性間質性ポリニューロパチー（デジュリーヌ・ソッタス病）、及びその他の型の慢性進行性ニューロパチー。
【０１１６】
ＶＩＩＩ．網膜の色素変性（網膜色素変性症）や、遺伝性視神経萎縮症（レーベル病）等の進行性視力低下症候群。
【０１１７】
定義：
本発明に関してその各種文法形の「治療」なる用語は疾患状態、疾患進行、疾患原因物質（例えば細菌又はウイルス）又は他の異常症状の有害作用を予防（即ち化学予防）、治癒、逆行、減弱、緩和、最小化、抑制又は停止することを意味する。例えば、治療は疾患の特定症状（即ち必ずしも全症状ではない）を緩和するか又は疾患の進行を減弱することを含むことができる。本発明の方法には病因物質の物理的除去を含むものがあるので、当業者に自明の通り、本発明の方法は病因物質に接触する前又はそれと同時に本発明の化合物を投与する状況（予防治療）と、病因物質に接触後（相当時間の経過後も含める）に本発明の化合物を投与する状況で等しく有効である。
【０１１８】
本明細書で使用する癌の治療とは哺乳動物（例えばヒト）において癌転移を含む癌の進行を部分的又は完全に抑制、遅延又は予防すること；癌転移を含む癌の再発を抑制、遅延又は予防すること；あるいは癌発症又は発生を予防すること（化学予防）を意味する。
【０１１９】
本明細書で使用する「治療有効量」なる用語は所望治療効果又は生物学的効果を達成する任意量を含むものとする。治療効果は治療する疾患もしくは障害又は所望生物学的効果によって異なる。従って、治療効果は疾患もしくは障害に関連する症状の重篤度の低下及び／又は疾患の進行の（部分的又は完全な）抑制とすることができる。治療応答を誘発するために必要な量は対象の年齢、健康状態、寸法及び性別に基づいて決定することができる。最適量は対象の治療応答のモニターに基づいて決定することもできる。
【０１２０】
本発明では、癌を治療又は予防するために化合物を使用する場合には、所望生物学的応答は哺乳動物（例えばヒト）における癌転移を含む癌の進行の部分的又は完全な抑制、遅延又は予防；癌転移を含む癌の再発の抑制、遅延又は予防；あるいは癌発症又は発生の予防（化学予防）である。
【０１２１】
更に、本発明では、チオレドキシン（ＴＲＸ）による疾患及び症状を治療及び／又は予防するために化合物を使用する場合には、治療有効量は所望治療効果を誘発するために治療を必要とする対象で生理的に適切なＴＲＸ濃度を調節、例えば、増加、低下又は維持する量である。治療効果は治療する特定のＴＲＸによる疾患又は症状によって異なる。従って、治療効果は疾患もしくは障害に関連する症状の重篤度の低下及び／又は疾患もしくは障害の進行の（部分的又は完全な）抑制とすることができる。
【０１２２】
更に、本発明では、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患又は障害を治療及び／又は予防するために化合物を使用する場合には、治療有効量は治療する特定疾患又は障害によって異なる。従って、治療効果は疾患もしくは障害に関連する症状の重篤度の低下及び／又は疾患もしくは障害の進行の（部分的又は完全な）抑制とすることができる。
【０１２３】
更に、治療有効量はヒストンデアセチラーゼを阻害する量とすることができる。
【０１２４】
更に、治療有効量は新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導する量、又は腫瘍細胞の最終分化を誘導する量とすることができる。
【０１２５】
本発明の方法は癌をもつヒト患者の治療又は化学予防を目的とする。しかし、本方法は他の対象における癌の治療にも有効であると思われる。本明細書で使用する「対象」とは哺乳動物等の動物を意味し、限定されないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、齧歯類もしくはマウス種が挙げられる。
【０１２６】
ヒストンデアセチラーゼとヒストンデアセチラーゼ阻害剤
本明細書に実証するように、本発明のベンゾチオフェンアミド誘導体はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤として改善された活性を示す。従って、１態様では、本発明はヒストンデアセチラーゼの活性の阻害方法として、有効量の本明細書に記載のベンゾチオフェンアミド化合物の１種以上とヒストンデアセチラーゼを接触させることを含む方法に関する。
【０１２７】
本明細書で使用する用語としてのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）はヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端テールにおいてリジン残基からアセチル基を除去するのを触媒する酵素である。従って、ＨＤＡＣはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と共にヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は遺伝子発現に影響を与え、ヒドロキサム酸をベースとするハイブリッド極性化合物であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）等のＨＤＡＣ阻害剤はインビトロにおいて形質転換細胞の増殖停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導し、インビボにおいて腫瘍増殖を抑制する。ＨＤＡＣは構造相同性に基づいて３種類に分類することができる。クラスＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１，２，３及び８）は酵母ＲＰＤ３蛋白と類似性をもち、核に局在しており、転写コレプレッサーと会合した複合体に存在する。クラスＩＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４，５，６，７及び９）は酵母ＨＤＡ１蛋白に類似しており、核と細胞質亜細胞に局在する。クラスＩ及びＩＩ  ＨＤＡＣはいずれもＳＡＨＡ等のヒドロキサム酸をベースとするＨＤＡＣ阻害剤により阻害される。クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣは酵母ＳＩＲ２蛋白に類縁であり、ヒドロキサム酸をベースとするＨＤＡＣ阻害剤により阻害されない構造的に遠いクラスのＮＡＤ依存性酵素を形成する。
【０１２８】
本明細書で使用する用語としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤ないしＨＤＡＣ阻害剤はインビボ、インビトロ又は両者においてヒストンの脱アセチル化を抑制することが可能な化合物である。従って、ＨＤＡＣ阻害剤は少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する。少なくとも１種のヒストンの脱アセチル化を抑制する結果として、アセチル化ヒストンが増加し、アセチル化ヒストンの蓄積はＨＤＡＣ阻害剤の活性を評価するのに適した生体マーカーである。従って、アセチル化ヒストンの蓄積をアッセイすることができる方法を使用すると、該当化合物のＨＤＡＣ阻害活性を測定することができる。当然のことながら、ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することができる化合物は他の基質とも結合することができるので、酵素等の他の生体活性分子も阻害することができる。同様に当然のことながら、本発明の化合物は上記のようなヒストンデアセチラーゼの任意のもの、又は他の任意ヒストンデアセチラーゼを阻害することができる。
【０１２９】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を投与した患者の末梢血単核球と、ＨＤＡＣ阻害剤で処理した組織におけるアセチル化ヒストンの蓄積を適切な対照に対して比較測定することができる。
【０１３０】
特定化合物のＨＤＡＣ阻害活性は例えば、少なくとも１種のヒストンデアセチラーゼの阻害を示す酵素アッセイを使用してインビトロで測定することができる。更に、特定組成物で処理した細胞におけるアセチル化ヒストンの蓄積を測定し、化合物のＨＤＡＣ阻害活性を確定することができる。
【０１３１】
アセチル化ヒストンの蓄積のアッセイは文献周知である。例えば、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．ら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２：１２１０−１２１５，２０００，Ｂｕｔｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：５１６５−５１７０（２０００），Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ，９５：３００３−３００７，１９９８，及びＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１７１７４−１７１７９，１９９０参照。
【０１３２】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を測定するための酵素アッセイは以下のように実施することができる。簡単に述べると、アフィニティ精製ヒトエピトープタグ付き（フラグ）ＨＤＡＣ１に及ぼすＨＤＡＣ阻害剤化合物の効果は指定量の阻害剤化合物の存在下で基質の不在下に酵素調製物を氷上で約２０分間温置することによりアッセイすることができる。基質（［３Ｈ］アセチル標識マウス赤白血病細胞由来ヒストン）を加え、サンプルを総容量３０μＬ中、２０分間３７℃で温置する。次に反応を停止し、遊離した酢酸塩を抽出し、シンチレーション計数により放射能放出量を測定することができる。ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を測定するために有用な代替アッセイはＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡから市販されている「ＨＤＡＣ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ−ＡＫ−５００」である。
【０１３３】
インビボ試験は以下のように実施することができる。動物（例えばマウス）にＨＤＡＣ阻害剤化合物を腹腔内注射する。投与から所定時間後に選択組織（例えば、脳、脾臓、肝臓等）を摘出する。原則的にＹｏｓｈｉｄａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４−１７１７９，１９９０に記載されているように組織からヒストンを単離する。等量のヒストン（約１μｇ）を１５％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルで電気泳動し、Ｈｙｂｏｎｄ−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍ製品）に転写する。フィルターを３％ミルクでブロッキングし、ウサギ精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）と抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）でプローブする。西洋ワサビペルオキシダーゼを結合したヤギ抗ウサギ抗体（１：５０００）とＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用してアセチル化ヒストン濃度を可視化する。ヒストン蛋白のローディング対照として、平行ゲルを泳動させ、クーマシーブルー（ＣＢ）で染色する。
【０１３４】
更に、ヒドロキサム酸をベースとするＨＤＡＣ阻害剤はｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の発現をアップレギュレートすることが示されている。ｐ２１ＷＡＦ１蛋白は標準方法を使用して各種形質転換細胞においてＨＤＡＣ阻害剤の存在下で培養２時間以内に誘導される。ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の誘導はこの遺伝子のクロマチン領域におけるアセチル化ヒストンの蓄積を伴う。従って、ｐ２１ＷＡＦ１の誘導は形質転換細胞でＨＤＡＣ阻害剤により引き起こされるＧ１細胞周期停止に関与しているとみなすことができる。
【０１３５】
併用療法
本発明のベンゾチオフェンアミド化合物は単独で投与することもできるし、治療する疾患又は障害に適した他の治療と併用することもできる。別個の製剤を使用する場合には、ベンゾチオフェンアミド化合物と他の治療剤をほぼ同時（同時）に投与することもできるし、時間をずらして（逐次）投与することもできる。医薬組成物はこれらの全レジメンを含むものとする。ベンゾチオフェンアミド化合物と他の治療剤の有益な治療効果が実質的に同時に患者に自覚される限り、これらの各種方法の投与が本発明に適切である。１態様では、各活性薬剤の目標血中濃度が実質的に同時に維持される場合にこのような有益な効果が達成される。
【０１３６】
本発明の化合物は公知治療剤及び抗癌剤と併用しても有用である。例えば、本発明の化合物は公知抗癌剤と併用すると有用である。本明細書に開示する化合物と他の抗癌剤又は化学治療剤の併用も本発明の範囲に含まれる。このような薬剤の例はＶ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ編，Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第６版（２００１年２月１５日刊），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに記載されている。当業者は薬剤と該当する癌の特定特性に基づいてどの薬剤併用が有用であるかを判断することができよう。このような抗癌剤としては限定されないが、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、細胞周期チェックポイントを妨害する物質、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する物質並びに癌ワクチンが挙げられる。本発明の化合物は放射線治療と併用投与すると特に有用である。
【０１３７】
１態様では、本発明の化合物はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及び他の血管新生阻害剤等の公知抗癌剤と併用しても有用である。
【０１３８】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、エストロゲンが受容体に結合するのを妨害又は阻止する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては限定されないが、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン、及びＳＨ６４６が挙げられる。
【０１３９】
他のホルモン剤としてはアロマターゼ阻害剤（例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンが挙げられる。
【０１４０】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、アンドロゲンが受容体に結合するのを妨害又は阻止する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としてはフィナステリドと他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及び酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１４１】
「レチノイド受容体モジュレーター」とはメカニズムに関係なく、レチノイドが受容体に結合するのを妨害又は阻止する化合物を意味する。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例としてはベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１４２】
「殺細胞／細胞増殖抑制剤」とは主に細胞の機能を直接妨害することにより細胞死を誘発もしくは細胞増殖を抑制するか、又は細胞有糸分裂を抑制もしくは妨害する化合物を意味し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、ハイポキシアで活性化される化合物、微小管阻害剤／微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗薬；生体応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血細胞増殖因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１４３】
殺細胞剤の例としては限定されないが、セルテネフ、カケクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）が挙げられる。
【０１４４】
ハイポキシアで活性化される化合物の１例はチラパザミンである。
【０１４５】
プロテオソーム阻害剤の例としては限定されないが、ラクタシスチンとボルテゾミブが挙げられる。
【０１４６】
微小管阻害剤／微小管安定剤の例としてはビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えばエトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１号及び６，２８８，２３７号参照）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１４７】
トポイソメラーゼ阻害剤の例をいくつか挙げると、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートリューシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１，Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフル（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナである。
【０１４８】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例はＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８及びＷＯ０３／３９４６０と係属中のＰＣＴ出願第ＵＳ０３／０６４０３号（出願日２００３年３月４日）、ＵＳ０３／１５８６１号（出願日２００３年５月１９日）、ＵＳ０３／１５８１０号（出願日２００３年５月１９日）、ＵＳ０３／１８４８２号（出願日２００３年６月１２日）及びＵＳ０３／１８６９４号（出願日２００３年６月１２日）に記載されている。１態様では、有糸分裂キネシンの阻害剤としては限定されないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が挙げられる。
【０１４９】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例としては限定されないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸及びスクリプタイドが挙げられる。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤についてはＭｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に記載されている。
【０１５０】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」としては限定されないが、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が挙げられる。「オーロラキナーゼ阻害剤」の１例はＶＸ−６８０である。
【０１５１】
「増殖抑制剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１等のアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチドや、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキセート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン等の代謝拮抗薬が挙げられる。
【０１５２】
モノクローナル抗体標的治療剤の例としては殺細胞剤又は放射性同位体を癌細胞特異的又はターゲット細胞特異的モノクローナル抗体に結合した治療剤が挙げられる。例としてはＢｅｘｘａｒが挙げられる。
【０１５３】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を意味する。使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては限定されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、４，２９４，９２６号及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、４，８２０，８５０号及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、４，５３７，８５９号、４，４１０，６２９号、５，０３０，４４７号及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号，４，９１１，１６５号，４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、５，１１８，８５３号、５，２９０，９４６号及び５，３５６，８９６号参照）及びアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、４，６８１，８９３号、５，４８９，６９１号及び５，３４２，９５２号参照）が挙げられる。本発明の方法で使用することができる上記及び他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式はＭ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７頁と米国特許第４，７８２，０８４号及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤なる用語はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性をもつ化合物の医薬的に許容可能な全ラクトン及び開環酸形態（即ちラクトン環が開環して遊離酸を形成）と塩及びエステル形態を含み、従って、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン形態の使用が本発明の範囲に含まれる。
【０１５４】
「プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤」とはファルネシル−蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−蛋白トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−蛋白トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、別称Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅ）等のプレニル−蛋白トランスフェラーゼ酵素の任意１種又は任意組み合わせを阻害する化合物を意味する。
【０１５５】
プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤の例は以下の公開公報及び特許に記載されている。ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、ヨーロッパ特許公開第０  ６１８  ２２１号、ヨーロッパ特許公開第０  ６７５  １１２号、ヨーロッパ特許公開第０  ６０４  １８１号、ヨーロッパ特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。例えば、血管新生に及ぼすプレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１例についてはＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）参照。
【０１５６】
「血管新生阻害剤」とはメカニズムに関係なく、新しい血管の形成を抑制する化合物を意味する。血管新生阻害剤の例としては限定されないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤等のチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン拮抗剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）、ポリ硫酸ペントサン、アスピリンやイブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とセレコキシブやロフェコキシブ等の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、（６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）、及び抗ＶＥＧＦ抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６参照）が挙げられる。
【０１５７】
血管新生を調節又は抑制する治療剤として同様に本発明の化合物と併用することができる他の治療剤としては、血液凝固及び繊維素溶解システムを調節又は抑制する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）参照）。血液凝固及び繊維素溶解経路を調節又は抑制するこのような薬剤の例としては限定されないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ  ８０：１０−２３（１９９８）参照）、低分子ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビンにより活性化可能な繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］としても知られる）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）参照）が挙げられる。ＴＡＦＩａ阻害剤はＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６と米国出願第６０／３４９，９２５号（出願日２００２年１月１８日）に記載されている。
【０１５８】
「細胞周期チェックポイントを妨害する物質」とは細胞周期チェックポイントシグナルを伝達する蛋白キナーゼを阻害することにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に感受性にする化合物を意味する。このような物質としてはＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤やｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が挙げられ、具体例としては７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【０１５９】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する物質」とはＲＴＫを阻害し、従って、腫瘍形成と腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を意味する。このような物質としてはｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔ阻害剤が挙げられる。更に、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５，２００１に記載されているようなＲＴＫ阻害剤も挙げられる。
【０１６０】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」とは細胞表面受容体と前記表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤を意味する。このような薬剤としては、ＥＧＦＲ阻害剤（例えばゲフィチニブやエルロチニブ）、ＥＲＢ−２阻害剤（例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤（リツキシマブ）、サイトカイン受容体阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（限定されないが、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８に記載されているようなＡｋｔ阻害剤）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えばＣＩ−１０４０やＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲ阻害剤（例えばＷｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９やＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）が挙げられる。このような薬剤としては小分子阻害剤化合物や抗体アンタゴニストが挙げられる。
【０１６１】
「アポトーシス誘導剤」としてはＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体等）のアクチベーターが挙げられる。
【０１６２】
本発明は選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も含む。本明細書の趣旨では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは細胞又はミクロソームアッセイによりＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比として測定した場合にＣＯＸ−２の阻害特異性がＣＯＸ−１の少なくとも１００倍であるものとして定義される。このような化合物としては限定されないが、いずれも参照により本明細書に組込む米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号、及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示されているものが挙げられる。
【０１６３】
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２阻害剤は３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１６４】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されており、従って、本発明で有用な化合物としては限定されないが、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＢＥＸＴＲＡ（登録商標）又はその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１６５】
血管新生阻害剤の他の例としては限定されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マンノペンタオース、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
【０１６６】
上記に使用した「インテグリン拮抗剤」とは生理的リガンドがαｖβ３インテグリンと結合するのを選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンと結合するのを選択的に阻害、抑制ないし妨害する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両者と結合するのを阻害、抑制ないし妨害する化合物、並びに毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を阻害、抑制ないし妨害する化合物を意味する。この用語は更にαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも意味する。この用語は更にαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意組み合わせのアンタゴニストも意味する。
【０１６７】
チロシンキナーゼ阻害剤の特定例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロル−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン，４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４である。
【０１６８】
抗癌化合物以外の化合物との併用も本発明の方法に含まれる。例えば、本発明の化合物とＰＰＡＲ−γ（即ちＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（即ちＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストを併用すると、所定の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞でのＰＰＡＲ−γの発現と血管新生におけるその関与は文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストはＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが示されており、トログリタゾンとマレイン酸ロシグリタゾンの両者はマウスで網膜血管新生の進行を抑制することが示されている（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては限定されないが、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）が挙げられる。
【０１６９】
本発明の別の態様は本明細書に開示する化合物と癌治療用遺伝子治療の併用である。癌治療の遺伝子ストラテジーの概要については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版，ｐｐ  ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）参照。任意腫瘍抑制遺伝子を送達するために遺伝子治療を使用することができる。このような遺伝子の例としては限定されないが、組換えウイルスによる遺伝子導入により送達可能なｐ５３（例えば米国特許第６，０６９，１３４号参照）、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロンγ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．０００；１６４：２１７−２２２）が挙げられる。
【０１７０】
本発明の化合物は先天的多剤耐性（ＭＤＲ）、特にトランスポーター蛋白の高レベル発現を伴っているＭＤＲの阻害剤と併用することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤としては、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）等のｐ−糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が挙げられる。
【０１７１】
本発明の化合物は本発明の化合物の単独使用又は放射線治療との併用に起因する悪心ないし嘔吐（急性、遅延、晩期、及び予期嘔吐を含む。）を治療するための制吐剤と併用することができる。嘔吐を予防又は治療するために、本発明の化合物は他の制吐剤とも併用することができ、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えばバクロフェン）、コルチコステロイド（例えばＤｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ又は米国特許第２，７８９，１１８号、２，９９０，４０１号、３，０４８，５８１号、３，１２６，３７５号、３，９２９，７６８号、３，９９６，３５９号、３，９２８，３２６号及び３，７４９，７１２号に開示されているもの）、抗ドーパミン作用薬（例えばフェノチアジン（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノール）が挙げられる。１態様では、本発明の化合物の投与により生じる可能性のある嘔吐の治療又は予防用アジュバントとしてニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤を投与する。
【０１７２】
本発明の化合物と併用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは例えば米国特許第５，１６２，３３９号、５，２３２，９２９号、５，２４２，９３０号、５，３７３，００３号、５，３８７，５９５号、５，４５９，２７０号、５，４９４，９２６号、５，４９６，８３３号、５，６３７，６９９号、５，７１９，１４７号；ヨーロッパ特許公開第ＥＰ０  ３６０  ３９０号、０  ３９４  ９８９号、０  ４２８  ４３４号、０  ４２９  ３６６号、０  ４３０  ７７１号、０  ４３６  ３３４号、０  ４４３  １３２号、０  ４８２  ５３９号、０  ４９８  ０６９号、０  ４９９  ３１３号、０  ５１２  ９０１号、０  ５１２  ９０２号、０  ５１４  ２７３号、０  ５１４  ２７４号、０  ５１４  ２７５号、０  ５１４  ２７６号、０  ５１５  ６８１号、０  ５１７  ５８９号、０  ５２０  ５５５号、０  ５２２  ８０８号、０  ５２８  ４９５号、０  ５３２  ４５６号、０  ５３３  ２８０号、０  ５３６  ８１７号、０  ５４５  ４７８号、０  ５５８  １５６号、０  ５７７  ３９４号、０  ５８５  ９１３号、０  ５９０  １５２号、０  ５９９  ５３８号、０  ６１０  ７９３号、０  ６３４  ４０２号、０  ６８６  ６２９号、０  ６９３  ４８９号、０  ６９４  ５３５号、０  ６９９  ６５５号、０  ６９９  ６７４号、０  ７０７  ００６号、０  ７０８  １０１号、０  ７０９  ３７５号、０  ７０９  ３７６号、０  ７１４  ８９１号、０  ７２３  ９５９号、０  ７３３  ６３２号及び０  ７７６  ８９３号；ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ９０／０５５２５号、９０／０５７２９号、９１／０９８４４号、９１／１８８９９号、９２／０１６８８号、９２／０６０７９号、９２／１２１５１号、９２／１５５８５号、９２／１７４４９号、９２／２０６６１号、９２／２０６７６号、９２／２１６７７号、９２／２２５６９号、９３／００３３０号、９３／００３３１号、９３／０１１５９号、９３／０１１６５号、９３／０１１６９号、９３／０１１７０号、９３／０６０９９号、９３／０９１１６号、９３／１００７３号、９３／１４０８４号、９３／１４１１３号、９３／１８０２３号、９３／１９０６４号、９３／２１１５５号、９３／２１１８１号、９３／２３３８０号、９３／２４４６５号、９４／００４４０号、９４／０１４０２号、９４／０２４６１号、９４／０２５９５号、９４／０３４２９号、９４／０３４４５号、９４／０４４９４号、９４／０４４９６号、９４／０５６２５号、９４／０７８４３号、９４／０８９９７号、９４／１０１６５号、９４／１０１６７号、９４／１０１６８号、９４／１０１７０号、９４／１１３６８号、９４／１３６３９号、９４／１３６６３号、９４／１４７６７号、９４／１５９０３号、９４／１９３２０号、９４／１９３２３号、９４／２０５００号、９４／２６７３５号、９４／２６７４０号、９４／２９３０９号、９５／０２５９５号、９５／０４０４０号、９５／０４０４２号、９５／０６６４５号、９５／０７８８６号、９５／０７９０８号、９５／０８５４９号、９５／１１８８０号、９５／１４０１７号、９５／１５３１１号、９５／１６６７９号、９５／１７３８２号、９５／１８１２４号、９５／１８１２９号、９５／１９３４４号、９５／２０５７５号、９５／２１８１９号、９５／２２５２５号、９５／２３７９８号、９５／２６３３８号、９５／２８４１８号、９５／３０６７４号、９５／３０６８７号、９５／３３７４４号、９６／０５１８１号、９６／０５１９３号、９６／０５２０３号、９６／０６０９４号、９６／０７６４９号、９６／１０５６２号、９６／１６９３９号、９６／１８６４３号、９６／２０１９７号、９６／２１６１１号、９６／２９３０４号、９６／２９３１７号、９６／２９３２６号、９６／２９３２８号、９６／３１２１４号、９６／３２３８５号、９６／３７４８９号、９７／０１５５３号、９７／０１５５４号、９７／０３０６６号、９７／０８１４４号、９７／１４６７１号、９７／１７３６２号、９７／１８２０６号、９７／１９０８４号、９７／１９９４２号及び９７／２１７０２号；並びに英国特許公開第２  ２６６  ５２９号、２  ２６８  ９３１号、２  ２６９  １７０号、２  ２６９  ５９０号、２  ２７１  ７７４号、２  ２９２  １４４号、２  ２９３  １６８号、２  ２９３  １６９号及び２  ３０２  ６８９号に詳細に記載されている。このような化合物の製造は参照により本明細書に組込む上記特許及び公開公報に詳細に記載されている。
【０１７３】
１態様では、本発明の化合物と併用するニューロキニン−１−受容体アンタゴニストは米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその医薬的に許容可能な塩から選択される。
【０１７４】
本発明の化合物は貧血の治療に有用な薬剤と併用投与することもできる。このような貧血治療剤は例えば持続型エリスロポエシス受容体アクチベーター（例えばエポエチンα）である。
【０１７５】
本発明の化合物は好中球減少症の治療に有用な薬剤と併用投与することもできる。このような好中球減少症治療剤は例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）等の好中球の生産と機能を調節する造血細胞増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例としてはフィルグラスチムが挙げられる。
【０１７６】
本発明の化合物はレバミゾール、カルメット・ゲラン桿菌、オクトレオチド、イソプリノシン及びＺａｄａｘｉｎ等の免疫強化薬と併用投与することもできる。
【０１７７】
本発明の化合物はビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を含むものとする。）と併用して骨癌を含む癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。ビスホスホネートの例としては限定されないが、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレンドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートとその医薬的に許容可能な任意全塩、誘導体、水和物及び混合物が挙げられる。
【０１７８】
本発明の化合物はアロマターゼ阻害剤と併用して乳癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。アロマターゼ阻害剤の例としては限定されないが、アナストロゾール、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））及びエクセメスタンが挙げられる。
【０１７９】
本発明の化合物はｓｉＲＮＡ治療薬と併用して癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。
【０１８０】
本発明の化合物は新生細胞の最終分化を誘導する化合物と併用して癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。適切な分化誘導剤としてはその開示内容を参照により本明細書に組込む以下の文献の任意１件以上に開示されている化合物が挙げられる。
ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓら（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｓａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．，Ｌｅｖｙ，Ｊ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３−１００６；Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ．，Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２−８６６）；
ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．，Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃ．，Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．，Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．，Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．，Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｓｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０−４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．，Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４−９１９）；
ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １５：７３１−７４０）；
ｄ）増殖因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５，Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１６−２２）；
ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０−４９８；Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；
ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．ａｎｄ  Ｃａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３−１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８−５１６２）；及び
ｇ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成阻害剤（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．，Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．，Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．，Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．，Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．，Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５−２７９９；Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４：２８０７−２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．，Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ，ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：２７２５−２７３０；Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．，Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｉｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３−９５４；Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．，Ｗａｒｓ，Ｌ，ａｎｄ  Ｂｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９−１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．，Ｏｋａｂｅ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５−２３８）。
【０１８１】
本発明の化合物はγ−セクレターゼ阻害剤と併用して癌を治療又は予防するためにも有用であると思われる。
【０１８２】
治療有効量の式Ｉの化合物を放射線治療と併用投与するか及び／又はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、先天的多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する物質並びに細胞周期チェックポイントを妨害する物質から選択される第２の化合物と併用投与することを含む癌の治療方法も請求の範囲に含まれる。
【０１８３】
本明細書に記載するベンゾチオフェンアミド化合物との併用におけるこれらの全アプローチの使用が本発明の範囲に含まれる。
【０１８４】
用量と投薬スケジュール
本発明のベンゾチオフェンアミド誘導体を利用する投薬レジメンは型、種、年齢、体重、性別及び治療する癌の種類；治療する疾患の重篤度（即ちステージ）；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに利用する特定化合物又はその塩等の各種因子に応じて選択することができる。通常の知識をもつ医師又は獣医であれば疾患を治療するため、例えば予防、（完全又は部分的に）抑制又は進行阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【０１８５】
経口投与では、適切な１日用量は例えば約５〜４０００ｍｇ／ｍ２を１日１回、１日２回又は１日３回、連続的（毎日）又は間欠的（例えば週３〜５日）に経口投与する。例えば、所望疾患を治療するために使用する場合には、ベンゾチオフェンアミドの用量は約２ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日とすることができる。
【０１８６】
ベンゾチオフェンアミド誘導体は１日１回（ＱＤ）投与するか、又は１日数回、例えば１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）に分けて投与する。従って、１日１回投与する場合には、適切に調製された医薬は１日必要用量全量を含有する。従って、１日２回投与する場合には、適切に調製された医薬は１日必要用量の半量を含有する。従って、１日３回投与する場合には、適切に調製された医薬は１日必要用量の３分の１を含有する。
【０１８７】
更に、投与は連続的即ち毎日でもよいし、間欠的でもよい。本明細書で使用する「間欠」又は「間欠的に」なる用語は規則的又は不規則的間隔で停止及び開始することを意味する。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の間欠投与は週１〜６日投与してもよいし、周期的投与（例えば連続して２〜８週間毎日投与した後、１週間まで投与しない休薬期間を設ける）でもよいし、１日おきに投与してもよい。
【０１８８】
一般に、ベンゾチオフェンアミド誘導体濃度約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの静脈製剤を製造することができる。１例では、１日合計用量が約１０〜約１５００ｍｇ／ｍ２となるように十分な容量の静脈製剤を１日で患者に投与することができる。
【０１８９】
皮下製剤は当分野で周知の手順により約５〜約１２のｐＨで製造することが好ましく、更に以下に記載するような適切な緩衝剤及び等張剤を添加する。前記製剤は１日１回以上、例えば１日１回、２回又は３回皮下投与するように１日用量のＨＤＡＣ阻害剤を送達するように製剤化することができる。
【０１９０】
化合物は適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内形態で投与することもできるし、当業者に周知の経皮パッチを使用して経皮経路で投与することもできる。経皮送達システムとして投与するには、当然のことながら間欠投与ではなく投薬期間を通して連続投与する。
【０１９１】
当業者に自明の通り、本明細書に記載する各種投与方法、用量及び投薬スケジュールは特定態様を示すものに過ぎず、本発明の広義範囲を限定すると解釈すべきではない。用量及び投薬スケジュールの任意順列、変形及び組み合わせが本発明の範囲に含まれる。
【０１９２】
本発明の化合物に関して「投与」なる用語又はその活用形（例えば化合物を「投与する」）は治療を必要とする動物の系に化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えば殺細胞剤等）と併用投与する場合には、「投与」及びその活用形は各々化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤の同時及び逐次導入を含むものとする。
【０１９３】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の組み合わせにより直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【０１９４】
本明細書で使用する「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる生物又は医学的応答を組織、系、動物又はヒトに誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１９５】
医薬組成物
本発明の化合物、及びその誘導体、フラグメント、アナログ、ホモログ、医薬的に許容可能な塩又は水和物は医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤と共に、経口投与に適した医薬組成物に配合することができる。このような組成物は一般に治療有効量の上記任意化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する。１態様では、有効量は適切な新生細胞の最終分化を選択的に誘導するために有効な量であり、患者に毒性を誘発する量よりも少ない。
【０１９６】
キャリヤー又は希釈剤として一般に使用される任意不活性賦形剤（例えばガム、澱粉、糖、セルロース材料、アクリル酸塩、又はその混合物）を本発明の製剤で使用することができる。好ましい希釈剤は微結晶セルロースである。組成物は更に崩壊剤（例えばクロスカルメロースナトリウム）や滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を添加することができ、更に結合剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、溶解補助剤、可塑剤、乳化剤、安定剤、増粘剤、甘味剤、皮膜形成剤、又はその任意組み合わせから選択される１種以上の添加剤を添加することができる。更に、本発明の組成物は制御放出製剤の形態でもよいし、即時放出製剤の形態でもよい。
【０１９７】
１態様では、医薬組成物は経口投与するので、経口投与に適した形態、即ち固体又は液体製剤として製剤化される。適切な固体経口製剤としては錠剤、カプセル剤、ピル、顆粒剤、ペレット等が挙げられる。適切な液体経口製剤としては溶液剤、懸濁液剤、分散液剤、エマルション、油剤等が挙げられる。本発明の１態様では、組成物はカプセル剤に製剤化される。この態様によると、本発明の組成物はベンゾチオフェンアミド誘導体活性化合物と不活性キャリヤー又は希釈剤以外に、ハードゼラチンカプセルを含む。
【０１９８】
本明細書で使用する「医薬的に許容可能なキャリヤー」は医薬投与に適合可能な溶媒、分散媒、被覆剤、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤等いずれかまたはすべてを含むものとする。当分野の標準参考書であり、参照により本明細書に組込むＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版には適切なキャリヤーが記載されている。このようなキャリヤー又は希釈剤の好ましい例としては限定されないが、水、食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームや、不揮発性油等の非水性ビヒクルも使用することができる。医薬活性物質にこのような媒体及び添加剤を使用することは当分野で周知である。活性化合物に不適合な場合を除き、任意慣用媒体又は添加剤を組成物で使用することが予想される。補助活性化合物も組成物に配合することができる。
【０１９９】
固体キャリヤー／希釈剤としては限定されないが、ガム、澱粉（例えばコーンスターチ、予めゲル化した澱粉）、糖（例えばラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース材料（例えば微結晶セルロース）、アクリル酸塩（例えばポリアクリル酸メチル）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、又はその混合物が挙げられる。
【０２００】
液体製剤では、医薬的に許容可能なキャリヤーは水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルション又は油である。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及び注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）である。水性としては水、アルコール／水溶液、エマルション又は懸濁液が挙げられ、食塩水や緩衝溶媒が挙げられる。油の例は石油、動物油、植物油、又は合成油であり、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油、及び魚肉油が挙げられる。溶液剤又は懸濁液剤は更に以下の成分：無菌希釈剤（例えば注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶剤）；殺菌剤（例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン）；酸化防止剤（例えばアスコルビン酸又は亜硫酸ナトリウム）；キレート剤（例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；緩衝剤（例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩）、及び張度調節剤（例えば塩化ナトリウム又はデキストロース）を添加することができる。ｐＨは塩酸や水酸化ナトリウム等の酸又は塩基で調節することができる。
【０２０１】
更に、組成物は結合剤（例えばアカシアガム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、澱粉グリコール酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、各種ｐＨ及びイオン強度の緩衝剤（例えばｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、表面吸収を防止するための添加剤（例えばアルブミンやゼラチン）、界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、浸透促進剤、溶解補助剤（例えばグリセロール、ポリエチレングリセロール）、流動促進剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えばカルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味剤（例えばスクロース、アスパルテーム、クエン酸）、フレーバー剤（例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー）、防腐剤（例えばＴｈｉｍｅｒｏｓａｌ、ベンジルアルコール、パラベン）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えばフタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えばカルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えばポロキサマー又はポロキサミン）、被覆及び皮膜形成剤（例えばエチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩）及び／又はアジュバントも添加することができる。
【０２０２】
１態様では、活性化合物は化合物が体内から急速に排出されないようにするキャリヤーに配合され、例えばインプラントやマイクロカプセル送達システム等の制御放出製剤があげられる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。このような製剤の製造方法は当業者に自明である。これらの材料はＡｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎやＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からも市販されている。（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体に感染した細胞を標的とするリポソームを含む）リポソーム懸濁液も医薬的に許容可能なキャリヤーとして使用することができる。これらは例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【０２０３】
投与し易く、用量を均質にするために経口組成物を用量単位形態に製剤化すると特に有利である。本明細書で使用する用量単位形態とは治療する対象に単位用量として適した物理的に別個の単位を意味し、所望治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を必要な医薬キャリヤーと共に各単位に含有する。本発明の用量単位形態の処方は活性化合物の固有特性及び達成すべき特定治療効果と、個体の治療用としてこのような活性化合物を配合する技術に固有の問題により決定され、これらの要素に直接依存する。
【０２０４】
医薬組成物は投与説明書を添付した容器、パック、又はディスペンサーに収容することができる。
【０２０５】
本発明の化合物は治療初日に静脈内投与し、２日目以降毎日連続して経口投与してもよい。
【０２０６】
本発明の化合物は疾患進行を予防又は腫瘍増殖を鎮静化させる目的で投与してもよい。
【０２０７】
活性化合物を含有する医薬組成物の製造は当分野で周知であり、例えば、混合、顆粒化、又は錠剤形成法により実施される。活性治療成分を医薬的に許容可能で活性成分に適合可能な賦形剤と混合することが多い。経口投与では、この目的に通常使用される添加剤（例えばビヒクル、安定剤、又は不活性希釈剤）と活性剤を混合し、通常の方法により投与に適した形態（例えば上記に詳述したような錠剤、被覆錠、ハード又はソフトゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液又は油性溶液等）にする。
【０２０８】
患者に投与する化合物の量は患者に毒性を生じる量よりも少なくする。所定態様では、患者に投与する化合物の量は患者の血漿中の化合物の濃度が化合物の毒性レベル以上となるような量よりも少なくする。患者の血漿中の化合物の濃度を約１０ｎＭに維持することが好ましい。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約２５ｎＭに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約５０ｎＭに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約１００ｎＭに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約５００ｎＭに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約１０００ｎＭに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約２５００ｎＭに維持する。別の態様では、患者の血漿中の化合物の濃度を約５０００ｎＭに維持する。本発明の実施において患者に投与すべき化合物の最適量は使用する特定化合物と治療する癌の種類により異なる。
【０２０９】
本発明は治療有効量の式Ｉと、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、殺細胞／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル−蛋白トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する物質並びに細胞周期チェックポイントを妨害する物質から選択される第２の化合物を含有する癌の治療又は予防に有用な医薬組成物も含む。
【０２１０】
インビトロ法：
本発明は新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを誘導して前記細胞の増殖を抑制するために本発明のベンゾチオフェンアミド誘導体を使用する方法も提供する。本方法はインビボ又はインビトロで実施することができる。
【０２１１】
１態様では、本発明は有効量の本明細書に記載のベンゾチオフェンアミド誘導体の任意１種以上と細胞を接触させることにより、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導して前記細胞の増殖を抑制するインビトロ法を提供する。
【０２１２】
１特定態様では、本発明は新生細胞の最終分化を選択的に誘導して前記細胞の増殖を抑制するインビトロ法に関する。本方法は適切な条件下で有効量の本明細書に記載のベンゾチオフェンアミド化合物の１種以上と細胞を接触させることを含む。
【０２１３】
別の態様では、本発明は新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導して前記細胞の増殖を抑制するインビトロ法に関する。本方法は適切な条件下で有効量の本明細書に記載のベンゾチオフェンアミド化合物の１種以上と細胞を接触させることを含む。
【０２１４】
別の態様では、本発明は新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導して前記細胞の増殖を抑制するインビトロ法に関する。本方法は適切な条件下で有効量の本明細書に記載のベンゾチオフェンアミド化合物の１種以上と細胞を接触させることを含む。
【０２１５】
別の態様では、本発明は腫瘍における腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロ法として、有効量の本明細書に記載のベンゾチオフェンアミド化合物の任意１種以上と細胞を接触させる方法に関する。
【０２１６】
本発明の方法はインビトロで実施することができるが、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、ＨＤＡＣを阻害する方法の好ましい態様は細胞をインビボで接触させ、即ち治療を必要とする新生細胞又は腫瘍細胞をもつ対象に化合物を投与することにより実施される。
【０２１７】
従って、本発明は有効量の本明細書に記載のベンゾチオフェンアミド誘導体の任意１種以上を対象に投与することにより、対象に新生細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導して対象における前記細胞の増殖を抑制するためのインビボ法を提供する。
【０２１８】
１特定態様では、本発明は新生細胞の最終分化を選択的に誘導して対象における前記細胞の増殖を抑制する方法に関する。本方法は有効量の本明細書に記載のベンゾチオフェンアミド誘導体の１種以上を対象に投与することを含む。
【０２１９】
別の態様では、本発明は新生細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導して対象における前記細胞の増殖を抑制する方法に関する。本方法は有効量の本明細書に記載のベンゾチオフェンアミド誘導体の１種以上を対象に投与することを含む。
【０２２０】
別の態様では、本発明は新生細胞のアポトーシスを選択的に誘導して対象における前記細胞の増殖を抑制する方法に関する。本方法は有効量の本明細書に記載のベンゾチオフェンアミド誘導体の１種以上を対象に投与することを含む。
【０２２１】
別の態様では、本発明は新生細胞の増殖を特徴とする腫瘍をもつ患者の治療方法に関する。本方法は本明細書に記載するベンゾチオフェンアミド誘導体の１種以上を患者に投与することを含む。化合物の量はこのような新生細胞の最終分化を選択的に誘導するか、細胞増殖停止を誘導するか、及び／又はアポトーシスを誘導してその増殖を抑制するために有効な量とする。
【０２２２】
以下、実験の詳細のセクションの実施例で本発明を例証する。本セクションは本発明を理解し易くするために記載するものであり、如何なる点でも特許請求の範囲に記載する本発明を限定する意図はなく、また、そのように解釈すべきではない。
【０２２３】
実験の詳細のセクション
【実施例１】
【０２２４】
合成
以下に例示するように、下記合成スキームに要約する一般方法により本発明の化合物を製造した。
【０２２５】
Ａ．ベンゾチオフェン
Ａ１．５−及び６−アミノベンゾチオフェン。スキーム１は５−及び６−アミノベンゾチオフェンからのアミド、スルホンアミド、尿素、及びアルキル化アミンベンゾチオフェン誘導体の合成を示す。
【０２２６】
【化４２】
2008536926.tif 000030
【０２２７】
Ａ２．５−及び６−カルボキシベンゾチオフェン。スキーム２は５−及び６−カルボキシベンゾチオフェンからのアミド及びエステルベンゾチオフェン誘導体の合成を示す。
【０２２８】
【化４３】
2008536926.tif 000031
【０２２９】
Ａ３．５−ホルミルベンゾチオフェンからの化合物。スキーム３は５−ホルミルベンゾチオフェンを使用して１及び２アミン、エーテル、アシル化アミノメチル化合物を生成する手順を示す。
【０２３０】
【化４４】
2008536926.tif 000032
【０２３１】
Ａ４．６−ホルミルベンゾチオフェンからの化合物。スキーム４は６−ホルミルベンゾチオフェンを使用して１及び２アミン、エーテル、アシル化アミノメチル化合物を生成する手順を示す。
【０２３２】
【化４５】
2008536926.tif 000033
【０２３３】
Ａ５．５−及び６−アミノメチルベンゾチオフェンからの化合物。スキーム５は５−及び６−アミノメチルベンゾチオフェンを使用して１及び２アミン、エーテル、アシル化アミノメチル化合物を生成する手順を示す。
【０２３４】
【化４６】
2008536926.tif 000034
【０２３５】
Ａ６．５−及び６−オキソエチルベンゾチオフェンからの化合物。スキーム６は５−及び６−オキソエチルベンゾチオフェンを使用してアミドとエステルを生成する手順を示す。
【０２３６】
【化４７】
2008536926.tif 000035
【０２３７】
Ａ７．５−及び６−オキソアルキルベンゾチオフェンからの化合物。スキーム７は５−及び６−オキソアルキルベンゾチオフェンを使用してアミドとエステルを生成する手順を示す。
【０２３８】
【化４８】
2008536926.tif 000036
【０２３９】
Ａ８．５−及び６−アルキルアミノベンゾチオフェンからの化合物。スキーム８は５−及び６−ブロモベンゾチオフェンを使用して置換のアミンを生成する手順を示す。
【０２４０】
【化４９】
2008536926.tif 000037
【０２４１】
Ａ９．５−及び６−アジドメチルベンゾチオフェンからの化合物。スキーム５は５−及び６−アジドベンゾチオフェンを使用して置換トリアゾールを生成する手順を示す。
【０２４２】
【化５０】
2008536926.tif 000038
【０２４３】
Ａ１０．５−及び６−オキソベンゾチオフェンからの化合物。スキーム１０は５−及び６−オキソベンゾチオフェンを使用してアミノ酸様アナログを生成する手順を示す。
【０２４４】
【化５１】
2008536926.tif 000039
【０２４５】
Ａ１１．５−及び６−アルコキシメチルベンゾチオフェンからの化合物。
【０２４６】
【化５２】
2008536926.tif 000040
【０２４７】
Ａ１２．ジアミノアリールピラゾールの合成
【０２４８】
【化５３】
2008536926.tif 000041
【０２４９】
Ａ１３．（カルボキシ−フルオロ−メチル）−ベンゾチオフェンからの化合物。スキーム１４は（カルボキシ−フルオロ−メチル）−ベンゾチオフェンを使用してアミドと各種複素環を生成する手順を示す。
【０２５０】
【化５４】
2008536926.tif 000042
【０２５１】
Ａ１４．（カルボキシ−ジフルオロ−メチル）−ベンゾチオフェンからの化合物。スキーム１５は（カルボキシ−ジフルオロ−メチル）−ベンゾチオフェンを使用してアミドと各種複素環を生成する手順を示す。
【０２５２】
【化５５】
2008536926.tif 000043
【０２５３】
実験
Ａ２．５−及び６−カルボキシベンゾチオフェンの製造手順。
【０２５４】
６−カルボキシベンゾチオフェンからの化合物
【０２５５】
【化５６】
2008536926.tif 000044
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル。ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の４−ホルミル−３−ニトロ安息香酸メチル（６．６８ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５．５５ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）の混合物にチオグリコール酸メチル（２．９１ｍＬ，３１．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間、次いで５０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ／氷に注ぎ、沈殿が形成されるまで撹拌した。緑色固体を濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値（ＭＨ＋）２５１．０３，実験値（ＭＨ＋）２５１．１８。
【０２５６】
【化５７】
2008536926.tif 000045
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸６−メチルエステル。ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（１３９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／２ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（５５５μＬ）を加えた。５時間後に溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％クエン酸で酸性化した。有機フラクションを合わせて乾燥し、濾過し、濃縮すると、所望酸が得られ、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＩ）：計算値（ＭＨ＋）２３７．０１，実験値（ＭＨ＋）２３７．１３。
【０２５７】
５−カルボキシベンゾチオフェンからの化合物
【０２５８】
【化５８】
2008536926.tif 000046
３−ホルミル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル。３−メチル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２４．９９ｇ，１２８．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４０．０ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃に２２．５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨから結晶させると、紫色固体が得られた。この固体をＴＨＦ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム（６２．６２ｇ，２９２．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間後に更に過ヨウ素酸ナトリウム（１５．６ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）を加えた。更に１時間室温で撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で洗浄下にセライトで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（７５％−１００％）で洗浄下にシリカゲルパッドに通した。濾液を濃縮し、乾燥すると、３−ホルミル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルが黄色みがかった固体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２１０．０（ＭＨ＋），実験値２１０．２（ＭＨ＋）。
【０２５９】
【化５９】
2008536926.tif 000047
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，５−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−メチルエステル。硫化ナトリウム（７．９５ｇ，１０２ｍｍｏｌ）の０℃無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）懸濁液に酢酸（５．８０ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）と更にＤＭＦ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、クロロ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．６ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を加えた後、更にＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間と室温で３０分間撹拌した。この混合物にＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１６．４ｇ，１１９ｍｍｏｌ）と３−ホルミル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１７．６８ｇ，８４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５５℃に２２時間加熱し、室温まで冷却し、水（１．２Ｌ）に注いだ。形成された固体を濾過し、水洗し（３００ｍＬ）、ＭｅＯＨから結晶させると、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，５−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−メチルエステルが淡色固体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２３７．０（Ｍ−ｔブチル＋Ｈ＋），実験値２３７．１（Ｍ−ｔブチル＋Ｈ＋）。
【０２６０】
【化６０】
2008536926.tif 000048
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，５−ジカルボン酸５−メチルエステル。ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，５−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−メチルエステル（３．０１８ｇ，１０．３２ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（２０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を室温で４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に乾燥すると、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，５−ジカルボン酸５−メチルエステルが淡色固体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２３７．０（ＭＨ＋），実験値２３７．１（ＭＨ＋）。
【０２６１】
【化６１】
2008536926.tif 000049
２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸メチル。ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸６−メチルエステル（１２９ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（１２５ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、フェニレンジアミン（１４７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを加えた。得られた固体を濾過すると、所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値３２７（ＭＨ＋），実験値３２７（ＭＨ＋）。
【０２６２】
Ａ５．５−及び６−アミノメチルベンゾチオフェンからの化合物の製造手順。
【０２６３】
【化６２】
2008536926.tif 000050
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステル。無水ＤＭＦ  １４０ｍＬ中の４−ホルミル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１５．２２ｇ，７２．７８ｍｍｏｌ）、メルカプト−酢酸エチルエステル（８．７０ｍＬ，７９．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．８７ｇ，９３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷水１Ｌに注ぎ、得られた混合物を４０分間撹拌した。形成された固体を濾過し、水４×７０ｍＬで洗浄した。乾燥後、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステルが淡色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２６５．０（ＭＨ＋），実験値２６５．０（ＭＨ＋）。
【０２６４】
【化６３】
2008536926.tif 000051
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル。無水ピリジン１２０ｍＬ中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステル（１４．９０ｇ，５６．３８ｍｍｏｌ）とＬｉＩ（３７．９６ｇ，２８３．６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。室温まで冷却後、混合物を氷冷２Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）に注いだ。形成された固体を濾過し、水３×１００ｍＬで洗浄した。乾燥後、固体をＭｅＯＨから結晶させると、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステルが淡色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２５１．０（ＭＨ＋），実験値２５１．１（ＭＨ＋）。
【０２６５】
【化６４】
2008536926.tif 000052
６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル（６．４０ｇ，２５．５７ｍｍｏｌ）の０℃無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液にＢＨ３（ＴＨＦ中１．５Ｍ，８０．０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間と室温で一晩撹拌した。０℃まで冷却後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。更に水１２０ｍＬを加え、ＴＨＦを減圧除去した。形成された固体を濾過し、水２×２０ｍＬで洗浄した。乾燥後、６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが淡色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２３７．０（ＭＨ＋），実験値２３７．１（ＭＨ＋）。
【０２６６】
【化６５】
2008536926.tif 000053
６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩。６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（２．５２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．００ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）の０℃無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（１．２４ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かした。ナトリウムアジド（１．４１ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５０℃に３０分間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を更に水とブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）と水（６ｍＬ）に溶かした。トリフェニルホスフィン（３．６４ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣をエーテル（４００ｍＬ）に溶かし、ジオキサン（６ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを滴下した。形成された固体をエーテル（５×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥すると、６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩が淡色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ８．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２４−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２３６．１（ＭＨ＋），実験値２３６．１（ＭＨ＋）。
【０２６７】
【化６６】
2008536926.tif 000054
６−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル。２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸（２．５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。ＥＤＣＩ（１．９２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、（ＭｅＯ）ＮＨＭｅ・ＨＣｌ（１．５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）と次いでＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。水を反応混合物に加えた後、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗アミドが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望アミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）２９４，実験値（ＭＨ＋）２９４。
【０２６８】
【化６７】
2008536926.tif 000055
６−アセチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル。６−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（０．０７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＭｅＬｉ（０．１５ｍＬ，Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間−７８℃で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチした。反応混合物を室温まで昇温した後、ヘキサン：酢酸エチル溶液混合物（３：１）（３×）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物をクロマトグラフィーに付すと、ケトンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）２４９，実験値（ＭＨ＋）２４９。
【０２６９】
【化６８】
2008536926.tif 000056
６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（９．４５ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（６．００ｍＬ，４０．１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を２日間撹拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、乾燥すると、６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルがオフホワイト固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２２３．０（ＭＨ＋），実験値２２３．１（ＭＨ＋）。
【０２７０】
【化６９】
2008536926.tif 000057
６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩。標記化合物は６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造について記載した手順と同様の手順で６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ８．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２４−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２２２．０（ＭＨ＋），実験値２２２．１（ＭＨ＋）。
【０２７１】
【化７０】
2008536926.tif 000058
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル。６−アセチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（２．０ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２０／２０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３０８ｍｇ，８．１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時間後に飽和ＮＨ４Ｃｌで反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣（２．１ｇ）をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２５１（ＭＨ＋），実験値２５１（ＭＨ＋）。
【０２７２】
【化７１】
2008536926.tif 000059
６−（１−アジドエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル。６−（１−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（２．０ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にジフェニルホスホリルアジド（２．６４ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＢＵ（１．３１ｍＬ，８．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。２４時間後に更にアジド（０．５ｍＬ）とＤＢＵ（０．３ｍＬ）を加えて粘稠溶液とした。更に２４時間後に反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値２７６（ＭＨ＋），実験値２７６（ＭＨ＋）。
【０２７３】
【化７２】
2008536926.tif 000060
６−（１−アミノエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル。６−（１−アジドエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（１．７ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ）を加え、得られたスラリーを１気圧Ｈ２下に４時間室温で水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、乾燥すると、所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値２５０（ＭＨ＋），実験値２５０（ＭＨ＋）。
【０２７４】
アミノメチル−ベンゾチオフェンからのアシル化化合物
【０２７５】
【化７３】
2008536926.tif 000061
Ｎ−６−（２−アミノフェニル）−６−［１−（ベンゾイルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。
【０２７６】
ステップ１：６−（１−アミノエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（６６．７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４４μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１ｍＬ）溶液に塩化ベンゾイル（３２．６μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間反応後、溶媒を除去し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１ｍＬ）を加えた。
【０２７７】
ステップ２：得られた混合物に２Ｎ  ＮａＯＨ  ７５０μＬを加え、４時間後に溶媒を除去した。得られた残渣にＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、固体を濾過した。
【０２７８】
ステップ３：上記固体のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（５６．５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９．９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、フェニレンジアミン（６６．４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを加えた。得られた固体を濾過すると、所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｑ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値４１６（ＭＨ＋），実験値４１６（ＭＨ＋）。
【０２７９】
【化７４】
2008536926.tif 000062
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。ＤＭＦ１ｍＬ中の５−（アミノメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（７５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、塩化フェニルアセチル（０．０４５ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。次に、残渣を２：１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（３５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の存在下で３時間撹拌した後、最後にＥｔＯＡｃに注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＥＤＣ（１００ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。エーテルを加えてトリチュレーションすると、所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ計算値４１６（ＭＨ＋），実験値４１６（ＭＨ＋）。
【０２８０】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造について記載した手順と同様の手順で上記化合物のα−アミノベンズアミドアナログを製造した。
【０２８１】
Ｂｏｃ保護ベンズアミドの一般形成方法
【０２８２】
【化７５】
2008536926.tif 000063
（｛２−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝メチル）カルバミン酸ベンジル。ＤＭＦ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６−［［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１．９ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（１．２８ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８３ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、Ｂｏｃ保護フェニレンジアミン（１．２７ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５Ｎクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣にエーテルを加えてトリチュレーションし、濾過すると、所望生成物が白色固体として得られ、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ：計算値５３２（ＭＨ＋），実験値５３２（ＭＨ＋）。
【０２８３】
Ｂｏｃ保護ベンズアミドの一般脱保護方法
【０２８４】
【化７６】
2008536926.tif 000064
［（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）メチル］カルバミン酸ベンジル。（｛２−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝メチル）カルバミン酸ベンジル（８５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３を加えてトリチュレーションし、得られた固体を濾過すると、所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ１０．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値４３２（ＭＨ＋），実験値４３２（ＭＨ＋）。
【０２８５】
Ａ１．アミノベンゾチオフェンの製造手順。
【０２８６】
６−アミノベンゾチオフェンの製造手順。
【０２８７】
【化７７】
2008536926.tif 000065
６−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２，４−ジニトロベンズアルデヒド（６．４５ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５．４５ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）の混合物にチオグリコール酸メチル（３．０ｍＬ，３２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ／氷に注ぎ、沈殿が形成されるまで撹拌した。固体を濾過し、熱ＭｅＯＨを加えてトリチュレーションした。薄茶色固体を濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．１７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値（ＭＨ＋）２３８．０１，実験値（ＭＨ＋）２３８．１０。
【０２８８】
【化７８】
2008536926.tif 000066
６−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。６−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３．９ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に撹拌下に１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ，１０ｗｔ％）を加えた。反応混合物にＨ２を充填し、脱気し、水素を再充填する工程を３回繰返した。スラリーを室温で４日間バルーン圧下に撹拌した後、セライトプラグで濾過し、溶媒を減圧除去した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過すると、所望アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値（ＭＨ＋）２０８．０４，実験値（ＭＨ＋）２０８．１。
【０２８９】
【化７９】
2008536926.tif 000067
５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。２−クロロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（３１．０１ｇ，１６７．１ｍｍｏｌ）の０℃無水ＤＭＦ（３３０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２７．８０ｇ，２０１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、メルカプト−酢酸エチルエステル（１８．５ｍＬ，１６８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で２０分間撹拌後、得られた混合物を室温まで昇温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を次に水１．５Ｌに注いだ。形成された固体を濾過し、水６００ｍＬで洗浄した。乾燥後、５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが淡色固体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２５２．０（ＭＨ＋），実験値２５２．１（ＭＨ＋）。
【０２９０】
【化８０】
2008536926.tif 000068
５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１０．５２ｇ，４１．８９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）のＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）懸濁液を１気圧Ｈ２下に４日間室温で水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥すると、５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが緑色固体として得られた。５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル１０．６１ｇで同様に平行反応を実施した。５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが得られた。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２２２．０（ＭＨ＋），実験値２２２．２（ＭＨ＋）。
【０２９１】
【化８１】
2008536926.tif 000069
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（フェニルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。５−アミノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）、酸塩化物（８３μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（６４μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を２：１  ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中、１２時間室温で撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、最後にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションすると、所望アミド中間体のオフホワイト固体が得られた。次に残渣を２：１  ＴＨＦ／水（３ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（６８ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間室温で撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と２Ｍクエン酸に分配し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、白色固体になるまで濃縮し、所望酸中間体５３ｍｇ（４２％収率、精製せず）を得た。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＥＤＣ（４９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（４６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、最後にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションすると、所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８，Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．８，Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：計算値４０２（ＭＨ＋），実験値４０２（ＭＨ＋）。
【０２９２】
上記材料Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（フェニルアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造について記載した手順と同様の手順でその他の５及び６−アミノアシル化α−アミノベンズアミドアナログを製造した。
【０２９３】
塩化物置換手順と５及び６−アミノベンゾチオフェンから得られた化合物
【０２９４】
【化８２】
2008536926.tif 000070
６−（２−クロロ−アセチルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。ＤＭＦ（１０ｎＬ）中の６−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２．０５ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）の混合物に塩化クロロアセチル（４６０μＬ，５．７９ｍｍｏＬ）を加えた。１８時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２：８；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、淡白色固体が得られた。ＭＳ（ＥＩ）：計算値（ＭＨ＋）２８４．０１，実験値（ＭＨ＋）２８４．１５。不純物フラクション〜５０．５％も残存していた。
【０２９５】
【化８３】
2008536926.tif 000071
５−［（クロロアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル。５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（９８９ｍｇ，４．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（５／５ｍＬ）溶液にＮＭＭ（６３０μＬ，５．７３ｍｍｏｌ）と塩化クロロアセチル（４１５μＬ，５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈し、固体を濾過すると、淡白色固体が得られ、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）２８４，実験値（ＭＨ＋）２８４。
【０２９６】
【化８４】
2008536926.tif 000072
｛２−［（｛５−［（クロロアセチル）アミノ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。５−［（クロロアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（１．２６ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１６／１６ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（９ｍＬ）を加えた。４時間後に溶媒を減らし、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を酸性化し、固体を濾過し、それ以上精製せずに使用した。ＤＭＦ（３ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−［（クロロアセチル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（７６５ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（６５２ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６０ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、Ｂｏｃ保護フェニレンジアミン（６５０ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に溶媒を除去し、残渣にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを加えてトリチュレーションした。固体を濾過すると、所望生成物が固体として得られ、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ：計算値４６０（ＭＨ＋），実験値４６０（ＭＨ＋）。
【０２９７】
【化８５】
2008536926.tif 000073
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（Ｎ−ベンジルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。｛２−［（｛５−［（クロロアセチル）アミノ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にアミン（２３．７ｍＬ，０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後に溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３を加えてトリチュレーションし、得られた材料を逆相Ｃ１８カラムで精製すると、所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）δ９．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値４３１（ＭＨ＋），実験値４３１（ＭＨ＋）。
【０２９８】
上記Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（Ｎ−ベンジルグリシル）アミノ］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造について記載した手順と同様の手順でその他のα−アミノベンズアミドアナログを製造した。
【０２９９】
Ａ３．５−ホルミルベンゾチオフェンからの化合物の製造手順。
【０３００】
５−ホルミルベンゾチオフェンをもつ化合物
【０３０１】
【化８６】
2008536926.tif 000074
５−ヨード−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１８．３７ｇ，８３．０２ｍｍｏｌ）にＨＣｌ水溶液（Ｈ２Ｏ  ２００ｍＬ中濃ＨＣｌ  ２１ｍＬ，２５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃まで冷却した。ＮａＮＯ２溶液（Ｈ２Ｏ  ６０ｍＬ中６．０２ｇ，８７．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＮａＩ溶液（Ｈ２Ｏ  ６０ｍＬ中１３．０７ｇ，８７．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物はＮａＩの添加中に撹拌が困難になった。合計３００ｍＬの水を数回に分けて加えた。添加の完了後、反応混合物を室温まで昇温し、室温で２時間撹拌した。次に混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３  ２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％−１０％）で洗浄下にシリカゲルパッドで濾過した。次に濾液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨから再結晶させると、５−ヨード−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが淡いオレンジ色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）：計算値３３２．９（ＭＨ＋），実験値３３３．１（ＭＨ＋）。
【０３０２】
【化８７】
2008536926.tif 000075
５−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。−４０℃の５−ヨード−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１４．０９ｇ，４２．４２ｍｍｏｌ）溶液に臭化イソプロピルマグネシウム溶液（ＴＨＦ  ８５ｍＬ中０．７Ｍ，５９．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を−４０℃で２時間撹拌し、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−ホルムアミド（７．６５ｍＬ，６３．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温まで昇温後、混合物を更に２．５時間撹拌した。混合物に１Ｎ  ＨＣｌ  ２５０ｍＬを注意深く加えた。１０分間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３  ２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨから再結晶させると、５−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９０（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２３５．０（ＭＨ＋），実験値２３５．１（ＭＨ＋）。
【０３０３】
【化８８】
2008536926.tif 000076
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ベンジルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。１，２−ジクロロエタン２ｍＬ中の５−ホルミル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１００ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２７０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（０．１５０ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。次に残渣を２：１  ＴＨＦ／水（３ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）で処理し、５時間撹拌し、濃縮した。残渣にＭｅＣＮを加えて共沸脱水し、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＥＤＣ（１６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（１４０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１０−１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。フラクションをＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｓ  ｓ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：計算値３８８（ＭＨ＋），実験値３８８（ＭＨ＋）。
【０３０４】
上記Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−［（ベンジルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造について記載した手順と同様の手順でその他のα−アミノベンズアミドアナログを製造した。
【０３０５】
【化８９】
2008536926.tif 000077
６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル。６−アセチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（０．３ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３．０ｍＬ）に溶かした。次に４−メトキシベンジルアミンを反応混合物に加えた後、酢酸（０．１ｍＬ，１．６９ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４１ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５日間室温で撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を次に酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮後、粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、アミンが得られた。１Ｈ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝２１．０，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３７０，実験値（ＭＨ＋）：３７０。
【０３０６】
【化９０】
2008536926.tif 000078
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（０．１ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）を次にＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（０．６ｍＬ，１Ｍ，０．５４ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ（０．７ｍＬ，１Ｍ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に濃縮した。全溶媒を除去し、酸をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶かした。次にＥＤＣ（０．０７ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（０．０５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、フェニルジアミン（０．０８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去後、残留固体を水洗した後、ＭｅＯＨに溶かした。粗ＭｅＯＨ溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドがＴＦＡ塩として得られた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることにより塩を中和し、酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、ベンズアミドが得られた。１Ｈ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４３２，実験値（ＭＨ＋）４３２。
【０３０７】
上記Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造について記載した手順と同様の手順でその他のα−アミノベンズアミドアナログを製造した。
【０３０８】
Ａ４．６−ホルミルベンゾチオフェンからの化合物の製造手順。
【０３０９】
６−ホルミルベンゾチオフェンをもつ化合物
【０３１０】
【化９１】
2008536926.tif 000079
６−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（２．６５１ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（１３．５０ｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、乾燥すると、６−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが淡色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２３５．０（ＭＨ＋），実験値２３５．１（ＭＨ＋）。
【０３１１】
２アミン
【０３１２】
【化９２】
2008536926.tif 000080
６−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。６−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０５ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−ベンジルアミン（０．７６ｍＬ，５．８６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（４０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８７ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）と酢酸（０．２５ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２  ６０ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ３  ４０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水５０ｍＬ、ブライン５０ｍＬで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）：計算値３５６．１（ＭＨ＋），実験値３５６．１（ＭＨ＋）。
【０３１３】
Ｎ−６−（２−アミノフェニル）−６−［１−（ベンゾイルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造について記載した手順と同様の手順で上記化合物のα−アミノベンズアミドアナログを製造した。
【０３１４】
３アミン
【０３１５】
【化９３】
2008536926.tif 000081
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボアミド。６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶かした。次にＫ２ＣＯ３（０．０４ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）とブロモエタノール（０．１ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した後、濾過し、固体をＭｅＣＮで洗浄した。次に有機溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して粗反応混合物を精製すると、所望エステルが得られた。
【０３１６】
６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（０．１５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした。ＫＯＨ（０．９ｍＬ，２Ｍ，１．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃まで２時間加熱した後、室温まで冷却した。次にＨＣｌ（１．０ｍＬ，２Ｎ）を加え、溶媒を除去した。固体をポンプで数時間脱水した後、酸をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。ＥＤＣ（０．０８３ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（０．５９ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、フェニルジアミン（０．２４ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、溶媒を除去した。固体を水洗した後、ＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣで精製すると、ベンズアミドが得られた。１Ｈ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝２６．１，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４７６，実験値（ＭＨ＋）４７６。
【０３１７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボアミドの製造について記載した手順と同様の手順で上記化合物のα−アミノベンズアミドアナログを製造した。
【０３１８】
アシル化アミン
【０３１９】
【化９４】
2008536926.tif 000082
６−｛［ベンジル（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル。６−［（ベンジルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（０．１４７ｇ，．４５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に塩化ベンゼンスルホニル（１００μＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで３回洗浄した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋），実験値４６６（ＭＨ＋）。
【０３２０】
６−｛［ベンジル（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチルの製造について記載した手順と同様の手順で上記化合物のα−アミノベンズアミドアナログを製造した。
【０３２１】
Ａ６．６−オキソエチルベンゾチオフェンからの化合物の製造手順
【０３２２】
【化９５】
2008536926.tif 000083
６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−カルボン酸エチル。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液，０．７３ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に懸濁し、水浴を使用して発熱を抑えながらメルカプト酢酸エチル（１．１１ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加が完了したら、水浴を除去し、撹拌を１５分間続けた。４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．８６ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を一度に加えた。暗色溶液を１５分間撹拌した後、冷水（３００ｍＬ）に注いだ。生成物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製すると、所望生成物（淡黄色固体）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２３】
【化９６】
2008536926.tif 000084
［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル。マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液，０．２８ｇ，７．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（０．１ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）と６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（１．８ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物をＮ２下に１８時間加熱還流した。室温に戻し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製すると、所望生成物（淡黄色固体）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２４】
【化９７】
2008536926.tif 000085
［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］マロン酸。［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８７３ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３−ＥｔＯＡｃに分配した。水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物（白色固体）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２５】
【化９８】
2008536926.tif 000086
［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］酢酸。［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］マロン酸（０．６０ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４ｍＬ）に懸濁した後、マイクロ波反応器で２００℃に６０秒間加熱した。懸濁液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物（白色固体）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２６】
【化９９】
2008536926.tif 000087
６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル。［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］酢酸（０．２ｇ，０．７５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２２ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１６ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で１０分間撹拌した後、アニリン（８５ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＨ２Ｏ−ＥｔＯＡｃに分配した。水相を更にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏを加え、形成されたベージュ色固体を濾取すると、生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２７】
【化１００】
2008536926.tif 000088
６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）。
【０３２８】
Ｎ−６−（２−アミノフェニル）−６−［１−（ベンゾイルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造について記載した手順と同様の手順で上記化合物のα−アミノベンズアミドアナログを製造した（下記実施例参照）。
【０３２９】
【化１０１】
2008536926.tif 000089
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）。計算値４０２（ＭＨ＋），実験値４０２（ＭＨ＋）。
【０３３０】
【化１０２】
2008536926.tif 000090
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。［２−（メトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］酢酸の合成と同様の公知手順により［２−（メトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−５−イル］酢酸を得た。所望生成物［２−（メトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−５−イル］酢酸４０９ｍｇ（４５％総収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：計算値２５１（ＭＨ＋），実験値２５１（ＭＨ＋）。［２−（メトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−５−イル］酢酸（１００ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＥＤＣ（９２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びアニリン（４４μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間室温で撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、白色固体になるまで濃縮し、所望アミド中間体１１５ｍｇを得た（８８％収率、それ以上精製せず）。次に残渣を２：１  ＴＨＦ／水（３ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（５９ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間室温で撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と２Ｍクエン酸に分配し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、白色固体になるまで濃縮し、所望酸中間体５６ｍｇを得た（５１％収率、それ以上精製せず）。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＥＤＣ（５２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（４９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、最後にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションすると、所望生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：計算値４０２（ＭＨ＋），実験値４０２（ＭＨ＋）。
【０３３１】
上記Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造について記載した手順と同様の手順でその他のα−アミノベンズアミドアナログを製造した。
【０３３２】
Ａ７．５−及び６−オキソアルキルベンゾチオフェンからの化合物の製造手順。
【０３３３】
【化１０３】
2008536926.tif 000091
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン。４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（９．４ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１３．２ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（６．６ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０９ｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を８０℃のＤＣＥ（５０ｍＬ）中で２．５時間撹拌した。室温に戻し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物（淡黄色油状物）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０３３４】
【化１０４】
2008536926.tif 000092
［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルオロフェニル］マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル。マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液，０．３６ｇ，９．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（０．１７ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）と２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン（２．０３ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物をＮ２下に１８時間加熱還流した。室温に戻し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製すると、所望生成物（淡黄色油状物）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）。
【０３３５】
【化１０５】
2008536926.tif 000093
［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルオロフェニル］（メチル）マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル。［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルオロフェニル］マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．８０ｍＬ，１２．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、密閉管で７０℃に３時間加熱した。更にヨードメタン（０．６０ｍＬ，９．６４ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で３時間加熱を続けた。室温に戻し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製すると、清浄な生成物（オレンジ色油状物）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）。
【０３３６】
【化１０６】
2008536926.tif 000094
（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）（メチル）マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル。［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルオロフェニル］（メチル）マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９１ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）とチオ尿素（０．８７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６．７ｍＬ／６．７ｍＬ）還流下に７時間撹拌した。室温に戻し、溶媒を減圧除去した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を残渣に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、清浄な生成物（淡黄色ガム）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）。
【０３３７】
【化１０７】
2008536926.tif 000095
［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］（メチル）マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液，０．１９ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）に懸濁し、水浴を使用して発熱を抑えながらメルカプト酢酸エチル（０．２８ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加が完了したら、水浴を除去し、撹拌を１５分間続けた。（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）（メチル）マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８１ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液を一度に加えた。オレンジ色溶液をヒートガンで加熱し、暗茶色溶液を得た。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製すると、所望生成物（淡黄色固体）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３８】
【化１０８】
2008536926.tif 000096
［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］（メチル）マロン酸。［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］（メチル）マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３−ＥｔＯＡｃに分配した。水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物（淡黄色固体）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３９】
【化１０９】
2008536926.tif 000097
２−［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］プロパン酸。［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］（メチル）マロン酸（０．１９ｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁した後、マイクロ波反応器で２１０℃に４０秒間加熱した。懸濁液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物（白色固体）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４０】
Ｎ−６−（２−アミノフェニル）−６−［１−（ベンゾイルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造について記載した手順と同様の手順で上記化合物のα−アミノベンズアミドアナログを製造した。
【０３４１】
オキサジアゾール
【０３４２】
【化１１０】
2008536926.tif 000098
６−｛２−［２−（４−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル。［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］酢酸（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンゾヒドラジド（６３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に３−｛［（エチルイミノ）メチレン］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウムクロリド（９１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を逆相Ｃ１８カラムに直接ロードして精製すると、標記化合物が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）：計算値４１３．１（ＭＨ＋），実験値４１３．１（ＭＨ＋）。
【０３４３】
【化１１１】
2008536926.tif 000099
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル。６−｛２−［２−（４−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（７８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウム内部塩（１１３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をマイクロ波で１００℃まで１０分間加熱した。反応混合物をシリカパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を蒸発乾涸すると、標記化合物が透明油状物として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）：計算値３９５．１（ＭＨ＋），実験値３９５．１（ＭＨ＋）。
【０３４４】
【化１１２】
2008536926.tif 000100
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸。６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を１Ｍ  ＫＯＨ溶液（０．８９ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）：計算値３６７．０（ＭＨ＋），実験値３６７．０（ＭＨ＋）。
【０３４５】
【化１１３】
2008536926.tif 000101
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）と１，２−フェニレンジアミン（１５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に３−｛［（エチルイミノ）−メチレン］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウムクロリド（１６ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。逆相ｍｐｌｃにより精製すると、標記化合物が白色固体（ＴＦＡ塩）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）：計算値４５７．１（ＭＨ＋），実験値４５７．１（ＭＨ＋）。
【０３４６】
Ａ８．５−及び６−アルキルアミノベンゾチオフェンからの化合物の製造手順。
【０３４７】
【化１１４】
2008536926.tif 000102
４−（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル。ＤＭＡｃ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−ピペラジン（０．１００ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２２０ｍｇ）の混合物を凍結−ポンプ−解凍法により脱気した。次に、Ｐｄ［Ｐ（ｔｅｒｔ−ブチル）３］２（２０ｍｇ）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌに分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２，０：１００−１０：９０）でクロマトグラフィーによりエチルエステル結合生成物４２ｍｇ（４７％）を得た。２：１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２ｍＬ）中のこのエステルの混合物をＬｉＯＨ（１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと１Ｍクエン酸に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、ＥＤＣ（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、及び１，２−フェニレンジアミン（２５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）で処理した後、一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、最後にエーテルを加えてトリチュレーションし、所望生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ，４Ｈ），３．２５（ｂｒ，４Ｈ）；ＭＳ計算値４８７（ＭＨ＋），実験値４８７（ＭＨ＋）。
【０３４８】
上記４−（２−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチエン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルの製造について記載した手順と同様の手順でその他のα−アミノベンズアミドアナログを製造した。
【０３４９】
Ａ９．５−及び６−アジドメチルベンゾチオフェンからの化合物の製造手順。
【０３５０】
【化１１５】
2008536926.tif 000103
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（アジドメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ３Ｎ（４４３ｍＬ，３．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化メシル（１９７ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、溶液をＥｔ２Ｏ  ５０ｍＬに注いだ。有機溶液を１Ｍ  ＫＨＳＯ４  ５０ｍＬ、次いでブライン５０ｍＬで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、粗メシラートをそれ以上精製せずに使用した。このメシラートをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＮａＮ３（３２５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３０分間撹拌した後、水５０ｍＬとＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬに注いだ。層分離した後、有機溶液をブライン５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮すると、粗アジドが得られ、それ以上精製せずに使用した。アジドをＴＨＦ  ８．８０ｍＬとＭｅＯＨ  ２．２０ｍＬに溶かし、１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（２．２０ｍｍｏｌ）２．２０ｍＬを加えた。溶液を１８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈し、１Ｍ  ＫＨＳＯ４  ５０ｍＬ、次いでブライン５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗酸が得られ、それ以上精製せずに使用した。この酸をＤＭＦ  ４ｍＬに溶かした。１，２−フェニレンジアミン（４５９ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８１０ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（５７３ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈し、水５０ｍＬとブライン５０ｍＬで洗浄した。有機溶液を乾燥し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１２−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、アミドが薄黄色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４９（ｓ，２），６．８５（ｔ，２，Ｊ＝６．１），７．１０（ｔ，１，Ｊ＝７．４），７．３７（ｔ，２，Ｊ＝８．５），７．８２（ｓ，１），７．８５（ｄ，１，Ｊ＝８．２），７．９０（ｍ，２）。ＭＳ計算値３２４（ＭＨ＋），実験値３２４（ＭＨ＋）。
【０３５１】
【化１１６】
2008536926.tif 000104
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−｛［４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。ＣｕＳＯ４（７．５％ｗ／ｖ溶液１６μＬ，０．００７５ｍｍｏｌ）をＮ−（２−アミノフェニル）−６−（アジドメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（３２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と４−フェニル−１−ブチン（１６．８μＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に加えた。アスコルビン酸ナトリウム（１Ｍ溶液２０μＬ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた後にＰｈ３Ｐ（５．９ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌した後、溶液を逆相ＨＰＬＣにより直接精製すると、トリアゾールが薄黄色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９５−２．９７（ｍ，２），３．００−３．０１（ｍ，２），５．５８（ｓ，２），６．８４−６．８６（ｍ，２），７．０６（ｓ，１），７．１０−７．１２（ｍ，３）７．１５（ｔ，１，Ｊ＝７．４），７．２０−７．２３（ｍ，３），７．３９（ｄ，１，Ｊ＝７．０），７．６６（ｓ，１），７．８０（ｄ，１，Ｊ＝８．２），７．８８（ｓ，１），７．９５（ｓ，１）。ＭＳ計算値４５４（ＭＨ＋），実験値４５４（ＭＨ＋）。
【０３５２】
Ａ１０．５−及び６−オキソベンゾチオフェンからの化合物の製造手順
【０３５３】
【化１１７】
2008536926.tif 000105
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（２）。６−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）、イソシアニド（６２．４４μＬ，０．５１２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５８．４μＬ，０．５１２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピペリジン（６１．５μＬ，０．６１４ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１５０μＬ）をバイアルに加え、室温で１８時間撹拌した。液体を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、中間体縮合物１１４ｍｇ（５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２６−１．５６（ｍ，７），１．６５−１．７２（ｍ，３），１．９８−２．０３（ｍ，１），２．４０（ｓ，１），３．３８−３．４６（ｍ，２），４．２０（ｓ，１），５．０７（ｄ，１，Ｊ＝７．３），６．１９（ｓ，１），６．６０（ｓ，１），７．４４（ｄ，１，Ｊ＝７．９），７．５１（ｄ，１，Ｊ＝８．８），７．６０（ｓ，１），８．８５（ｓ，１）。ＭＳ計算値４５２（ＭＨ＋），実験値４５２（ＭＨ＋）。このエステルをＴＨＦ  ２ｍＬに溶かし、１Ｍ  ＬｉＯＨ  ５００μＬを加えた後、溶液を５６時間撹拌した。酸を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、酸１３０ｍｇが推定ビス−ＴＦＡ塩（７８％）として得られた。酸（１３０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １ｍＬに溶かした後、１，２−フェニレンジアミン（１０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１３５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間撹拌した。溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドが黄色粉末として得られた。ＭＳ計算値５１４（ＭＨ＋），実験値５１４（ＭＨ＋）。
【０３５４】
Ａ１２．ジアミノアリールピラゾールの合成の手順
【０３５５】
【化１１８】
2008536926.tif 000106
（３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡ：銅カップリング
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（５４．０ｇ，３１５．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７７．０ｇ，６３１．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８６．０ｇ，４７３．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（４９．９ｇ，６３１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６００ｍＬ）溶液を大気開放下に周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸発させ、塩化メチレン１０００ｍＬで希釈し、（塩化メチレン２リットルで洗浄下に）大型シリカプラグで濾過した。溶媒を減圧蒸発させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５６】
ステップＢ：鹸化
４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（７８．１ｇ，３１５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を４Ｍ水酸化カリウム（７９ｍＬ，３１６ｍｍｏｌ）で滴下処理し、溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸発させ、６Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。水（５００ｍＬ）の添加後、固体を濾別し、乾燥すると、所望化合物７２．１ｇ（９７％，２段階）が灰色みがかった固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０３５７】
ステップＣ：クルチウス
ジオキサン（４００ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中の４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０．０ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．０ｍＬ，２５７．３ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（３７．８ｇ，１３７．２ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間加熱還流した。反応混合物を減圧蒸発乾涸し、塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸（１２８ｇ，８５７．７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸発させ、得られた油状物をヘキサン（７５０ｍＬ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、上記溶媒系（ヘキサン：酢酸エチル；塩化メチレン  ７５：１５：１０）で洗浄し、乾燥すると、所望生成物１２．０ｇが黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ）。
【０３５８】
ステップＤ：水素化／Ｂｏｃ保護
４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を窒素脱気し、酸化白金（１７ｍｇ，１０ｍｏｌ％）で処理した。溶液を水素雰囲気下に置き、周囲温度で２時間撹拌した。次に反応混合物を窒素脱気し、セライトで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（２０−３５％酢酸エチル／ヘキサン）により標記化合物０．１０９ｇ（５４％）が紫色みがかった固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５９】
ジアミノアリールピラゾールのカップリングの一般手順
【０３６０】
【化１１９】
2008536926.tif 000107
Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。
【０３６１】
ステップＡ：Ｂｏｐカップリング
６−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（０．２５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にヘキサフルオロリン酸（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリイソプロピル）ホスホニウム（０．５１ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉し、６０℃まで１６時間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０−２．５％メタノール／塩化メチレン）により精製すると、粗生成物が得られた。ＥＳＩＭＳ計算値５８２．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値５８２．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６２】
ステップＢ：脱保護
酢酸エチル（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）中の（ステップＡからの）粗｛３−［（｛６−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液にジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加え、得られた溶液を１６時間周囲温度でで撹拌した。反応混合物を蒸発乾涸し、逆相ＬＣにより精製すると、Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド１４８ｍｇ（４０％，２段階）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝３．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。ＥＳＩＭＳ計算値４８２．２（Ｍ＋＋Ｈ），実測値４８２．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６３】
上記Ｎ−（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの製造について記載した手順と同様の手順でその他のα−アミノピラゾールアナログを製造した。
【０３６４】
適切な出発試薬を使用した以外は上記合成法と同様の方法により下表に記載する化合物を製造した。下表に記載する化合物は５０μＭ未満の濃度でヒストンデアセチラーゼ阻害活性を示す。化合物３−３〜３−６、４−１〜４−１５、４−１７〜４−２１、１６−２、１７−１〜１７−３、１７−９、１７−１０はＴＦＡ塩形態で製造した。その他の最終化合物は非塩形態で製造した。
【０３６５】
【化１２０】
2008536926.tif 000108
【０３６６】
【表１】
2008536926.tif 000109
【０３６７】
【化１２１】
2008536926.tif 000110
【０３６８】
【表２】
2008536926.tif 000111
【０３６９】
【化１２２】
2008536926.tif 000112
【０３７０】
【表３】
2008536926.tif 000113
【０３７１】
【化１２３】
2008536926.tif 000114
【０３７２】
【表４】
2008536926.tif 000115
2008536926.tif 000116
2008536926.tif 000117
2008536926.tif 000118
【０３７３】
【化１２４】
2008536926.tif 000119
【０３７４】
【表５】
2008536926.tif 000120
2008536926.tif 000121
【０３７５】
【化１２５】
2008536926.tif 000122
【０３７６】
【表６】
2008536926.tif 000123
【０３７７】
【化１２６】
2008536926.tif 000124
【０３７８】
【表７】
2008536926.tif 000125
【０３７９】
【化１２７】
2008536926.tif 000126
【０３８０】
【表８】
2008536926.tif 000127
【０３８１】
【化１２８】
2008536926.tif 000128
【０３８２】
【表９】
2008536926.tif 000129
2008536926.tif 000130
【０３８３】
【化１２９】
2008536926.tif 000131
【０３８４】
【表１０】
2008536926.tif 000132
【０３８５】
【化１３０】
2008536926.tif 000133
【０３８６】
【表１１】
2008536926.tif 000134
2008536926.tif 000135
【０３８７】
【化１３１】
2008536926.tif 000136
【０３８８】
【表１２】
2008536926.tif 000137
【０３８９】
【化１３２】
2008536926.tif 000138
【０３９０】
【表１３】
2008536926.tif 000139
2008536926.tif 000140
2008536926.tif 000141
【０３９１】
【化１３３】
2008536926.tif 000142
【０３９２】
【表１４】
2008536926.tif 000143
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【０３９３】
【化１３４】
2008536926.tif 000145
【０３９４】
【表１５】
2008536926.tif 000146
【０３９５】
【化１３５】
2008536926.tif 000147
【０３９６】
【表１６】
2008536926.tif 000148
2008536926.tif 000149
【０３９７】
【化１３６】
2008536926.tif 000150
【０３９８】
【表１７】
2008536926.tif 000151
2008536926.tif 000152
【０３９９】
【化１３７】
2008536926.tif 000153
【０４００】
【表１８】
2008536926.tif 000154
【０４０１】
【化１３８】
2008536926.tif 000155
【０４０２】
【表１９】
2008536926.tif 000156
【０４０３】
Ａ１３．（カルボキシ−フルオロ−メチル）−ベンゾチオフェンからの化合物の製造手順。
【０４０４】
【化１３９】
2008536926.tif 000157
２−（２−エトキシカルボニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−２−フルオロ−マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。水素化ナトリウム（０．９６ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）懸濁液を０℃まで冷却し、（上記）［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．６６ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液をを窒素下に加えた。得られたオレンジ色溶液を４℃で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２２５ｍＬ）を加えた後、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（８．１５ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで昇温し、窒素下に４時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２−２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、出発材料と生成物の混合物が得られた。これを再度上記反応条件に付し、同様に精製すると、淡黄色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０５】
【化１４０】
2008536926.tif 000158
６−（カルボキシ−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］（フルオロ）マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．３ｇ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）／ＴＦＡ（２０ｍＬ）中で室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３−ＥｔＯＡｃに分配した。水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に懸濁し、２時間加熱還流した。室温に戻し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、生成物が淡黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝４７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０６】
【化１４１】
2008536926.tif 000159
６−（カルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。６−（カルボキシ−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に分散したスラリーに塩化オキサリル（０．１４８ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ２滴を加えた。２０分後に、得られた溶液をＮＨ４ＯＨ（０．９ｍＬ，７．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に滴下した。１時間後に、溶媒を減圧除去し、固体にＭｅＯＨとＨ２Ｏを加えてトリチュレーションした。白色固体を濾過し、それ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝４５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。計算値２８２（ＭＨ＋），実験値２８２（ＭＨ＋）。
【０４０７】
【化１４２】
2008536926.tif 000160
６−（カルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸。６−（カルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（２９５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１．５／６ｍＬ）溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ（１．１６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを滴下して酸性化した（〜２ｍＬ）。溶媒を減圧除去し、固体をそれ以上精製せずに使用した。計算値２５４（ＭＨ＋），実験値２５４（ＭＨ＋）。
【０４０８】
【化１４３】
2008536926.tif 000161
６−（カルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）アミド。
【０４０９】
ステップ１：カップリング；６−（カルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０３ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にヘキサフルオロリン酸（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリイソプロピル）ホスホニウム（２６２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相クロマトグラフィー（１０−１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。フラクションをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。ＥＳＩＭＳ計算値５２６（Ｍ＋＋Ｈ），実測値５２６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４１０】
ステップ２：ＴＦＡ脱保護；（２−｛［６−（カルバモイル−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾涸した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＭｅＯＨで洗浄し、固体を濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）。計算値４２７（ＭＨ＋），実験値４２７（ＭＨ＋）。
【０４１１】
【化１４４】
2008536926.tif 000162
６−［（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド。
【０４１２】
ステップ１：カップリング；６−［（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。６−（カルボキシ−フルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１８０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及びＡ−クロロベンジルアミン（０．９４ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２ＯとＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗アミドが得られ、それ以上精製せずに使用した。計算値４０６（ＭＨ＋），実験値４０６（ＭＨ＋）。
【０４１３】
ステップ２：加水分解；６−［（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸。６−［（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（２４１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２／３ｍＬ）溶液に２Ｍ  ＮａＯＨ（０．６５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌを滴下して酸性化した（〜０．７ｍＬ）。溶媒を減圧除去し、固体をそれ以上精製せずに使用した。計算値３７８（ＭＨ＋），実験値３７８（ＭＨ＋）。
【０４１４】
ステップ３：カップリング；［３−（｛６−［（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。６−［（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１０８ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７４ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５２ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）及び（３−アミノ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２ＯとＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗アミドが得られ、それ以上精製せずに使用した。計算値３７８（ＭＨ＋），実験値３７８（ＭＨ＋）。
【０４１５】
ステップ４：ＴＦＡ脱保護；６−［（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）アミド。［３−（｛６−［（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾涸した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＭｅＯＨで洗浄し、固体を濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝４５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４，３３−４．２６（ｍ，２Ｈ）。計算値５４５（ＭＨ＋），実験値５４５（ＭＨ＋）。
【０４１６】
上記実施例の製造について記載した手順と同様の手順でその他のα−アミノアリールアナログを製造した。特に指定しない限り、化合物は遊離形態（親）として単離した。
【０４１７】
【化１４５】
2008536926.tif 000163
【０４１８】
【表２０】
2008536926.tif 000164
2008536926.tif 000165
【０４１９】
【化１４６】
2008536926.tif 000166
【０４２０】
2008536926.tif 000167
2008536926.tif 000168
【表２１】
2008536926.tif 000169
【０４２１】
【化１４７】
2008536926.tif 000170
【０４２２】
【表２２】
2008536926.tif 000171
【０４２３】
【化１４８】
2008536926.tif 000172
【０４２４】
【表２３】
2008536926.tif 000173
【０４２５】
オキサジアゾール
【０４２６】
【化１４９】
2008536926.tif 000174
６−［フルオロ（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸。
【０４２７】
ステップＡ：ＥＤＣカップリング；６−［２−（Ｎ’−ベンゾイル−ヒドラジノ）−１−フルオロ−２−オキソ−エチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］（フルオロ）酢酸（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とベンゾヒドラジド（３６．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液をＥＤＣ（５１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１−５％メタノール／塩化メチレン）により精製すると、６−［２−（２−ベンゾイルヒドラジノ）−１−フルオロ−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチルが白色固体として得られた。ＥＳＩＭＳ計算値４０１．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値４０１．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２８】
ステップＢ：脱水／鹸化；６−［フルオロ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸。６−［２−（２−ベンゾイルヒドラジノ）−１−フルオロ−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液をバージェス試薬（４５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を密閉し、マイクロ波反応器で１２０℃まで２０分間加熱した。反応混合物を減圧蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、６−［フルオロ（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチルが白色固体として得られた。ＥＳＩＭＳ計算値３８３．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値３８３．０（Ｍ＋＋Ｈ）。６−［フルオロ（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチルのＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム（５．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌ溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、６−［フルオロ（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸が白色固体として得られた。ＥＳＩＭＳ計算値３５５．１（Ｍ＋＋Ｈ），実測値３５５．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２９】
上記実施例の製造について記載した手順と同様の手順でカルボン酸からのα−アミノアリールアナログを製造した。全化合物はＴＦＡ塩として単離した。
【０４３０】
【化１５０】
2008536926.tif 000175
【０４３１】
【表２４】
2008536926.tif 000176
【０４３２】
Ａ１４．（カルボキシ−ジフルオロ−メチル）−ベンゾチオフェンからの化合物の製造手順。
【０４３３】
【化１５１】
2008536926.tif 000177
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステル。無水ＤＭＦ  １４０ｍＬ中の４−ホルミル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１５．２ｇ，７２．８ｍｍｏｌ）、メルカプト−酢酸エチルエステル（８．７０ｍＬ，７９．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．９ｇ，９３．１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷水１Ｌに注ぎ、得られた混合物を４０分間撹拌した。形成された固体を濾過し、水４×７０ｍＬで洗浄した。乾燥後、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステルが淡色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２６５．０（ＭＨ＋），実験値２６５．０（ＭＨ＋）。
【０４３４】
【化１５２】
2008536926.tif 000178
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル。無水ピリジン１２０ｍＬ中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステル（１４．９ｇ，５６．４ｍｍｏｌ）とＬｉＩ（３８．０ｇ，２８４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。室温まで冷却後、混合物をを氷冷２Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）に注いだ。形成された固体を濾過し、水３×１００ｍＬで洗浄した。乾燥後、固体をＭｅＯＨから結晶させると、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステルが淡色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２５１．０（ＭＨ＋），実験値２５１．１（ＭＨ＋）。
【０４３５】
【化１５３】
2008536926.tif 000179
６−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル。２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸（２．５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶かし、０℃まで冷却した。ＥＤＣＩ（１．９２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、（ＭｅＯ）ＮＨＭｅ・ＨＣｌ（１．５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。水を反応混合物に加えた後、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗アミドが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望アミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）２９４，実験値（ＭＨ＋）２９４。
【０４３６】
【化１５４】
2008536926.tif 000180
６−アセチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル。６−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（０．０７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＭｅＬｉ（０．１５ｍＬ，Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間−７８℃で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチした。反応混合物を室温まで昇温した後、ヘキサン：酢酸エチル混合溶液（３：１）（３×）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物をクロマトグラフィーに付すと、ケトンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）２４９，実験値（ＭＨ＋）２４９。
【０４３７】
【化１５５】
2008536926.tif 000181
６−カルボキシオキサリル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。６−アセチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（１．０ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）の９０℃ピリジン（４ｍＬ）溶液に二酸化セレン（７８２ｍｇ，７．０５ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて少量ずつ加えた。７時間後に室温まで冷却し、セライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧蒸発させた。材料をそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。計算値２７９（ＭＨ＋），実験値２７９（ＭＨ＋）。
【０４３８】
【化１５６】
2008536926.tif 000182
６−メトキシオキサリル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。６−オキサリル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２５０ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）の室温ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液にクロロギ酸メチル（０．１３９ｍｌ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）カラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。計算値２９３（ＭＨ＋），実験値２９３（ＭＨ＋）。
【０４３９】
【化１５７】
2008536926.tif 000183
６−（ジフルオロ−メトキシカルボニル−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。６−メトキシオキサリル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（４４５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の室温ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に三弗化ジエチルアミノ硫黄（０．４５３ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後にＬＣ／ＭＳによると〜１０％出発材料であったので更にＤＡＳＴ（０．２５０ｍＬ）を加えた。出発材料が消滅するまでこれを２時間おきに繰返した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）カラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。計算値３１５（ＭＨ＋），実験値３１５（ＭＨ＋）。
【０４４０】
【化１５８】
2008536926.tif 000184
６−（カルボキシ−ジフルオロ−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。６−（ジフルオロ−メトキシカルボニル−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／２ｍＬ）溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．６７ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌを滴下して酸性化した（〜０．７ｍＬ）。溶媒を減圧除去し、固体をそれ以上精製せずに使用した。計算値３０１（ＭＨ＋），実験値３０１（ＭＨ＋）。
【０４４１】
上記６−［（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−フルオロ−メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−アミノ−ビフェニル−３−イル）の製造について記載した手順と同様の手順でα−アミノアリールアナログを製造した。化合物は遊離形態（親）として単離した。
【０４４２】
【化１５９】
2008536926.tif 000185
【０４４３】
【表２５】
2008536926.tif 000186
【０４４４】
【化１６０】
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【０４４５】
【表２６】
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【実施例２】
【０４４６】
新規化合物によるＨＤＡＣ阻害
ＨＤＡＣ１−フラグアッセイ：
インビトロ脱アセチル化アッセイを使用してヒストンデアセチラーゼサブタイプ１（ＨＤＡＣ１）を阻害する能力について新規化合物を試験した。本アッセイの酵素源は安定的に発現する哺乳動物細胞から免疫精製したエピトープタグ付きヒトＨＤＡＣ１複合体とした。基質はアセチル化リジン側鎖を含む市販品から構成した（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）。精製ＨＤＡＣ１複合体と共に温置することにより基質を脱アセチル化すると、脱アセチル化レベルに正比例してフルオロフォアが生成される。酵素製造に相当するＫｍの基質濃度を使用し、新規化合物の濃度を増加させながら脱アセチル化アッセイを実施し、脱アセチル化反応の５０％阻害に必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）を半定量的に測定した。
【実施例３】
【０４４７】
細胞株におけるＨＤＡＣ阻害
ＡＴＰアッセイ
ヒト子宮頸癌（ＨｅＬａ）及び大腸癌（ＨＣＴ１１６）細胞の増殖を抑制する能力について本発明の新規化合物を試験した。
【０４４８】
本アッセイ（Ｖｉａｌｉｇｈｔ  Ａｓｓａｙとも言う）では、細胞増殖定量手段として細胞ＡＴＰ濃度をを測定する。本アッセイはＣａｍｂｒｅｘの生物発光法（ＶｉａＬｉｇｈｔ  ＰＬＵＳ，ｃａｔ．＃ＬＴ０７−１２１）を利用する。ＡＴＰの存在下でルシフェラーゼはルシフェリンをオキシルシフェリンと光に変換する。相対増殖量と相関する発光量（５６５ｎＭ発光）を測定する。ヒト子宮頸癌（ＨｅＬａ）又は大腸癌（ＨＣＴ１１６）細胞をビヒクルの存在下又は化合物の濃度を増加させながら４８時間インキュベートする。細胞溶解試薬（Ｖｉａｌｉｇｈｔアッセイキット同梱）を培養ウェルに直接添加した後、ＡＴＰモニター試薬（ルシフェラーゼ／ルシフェリン含有）を添加することにより細胞増殖を定量する。次に発光量（５６５ｎＭ発光）を測定する。５６５ｎＭ吸光度により測定される発光量は培養生存細胞数に正比例する。
【０４４９】
以上、本発明をその各種態様に関して具体的に提示及び記載したが、当業者に自明の通り、記載した本発明の趣意から逸脱せずに形態や細部に種々の変更が可能である。正確に言うならば、本発明の範囲は特許請求の範囲により定義される。
【国際調査報告】
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