(57)【要約】  アナストロゾールの調製方法が提供される。工程a の方法において、3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンと、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロベンゼンから成る群から選択される溶媒と、N-ブロモコハク酸イミドおよび1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインから成る群から選択される臭素化試薬と、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)とを混合する工程、工程b の方法においては加熱工程、工程c の方法において、1,2,4-トリアゾールと、N-メチルピロロリジン、ジメチルホルムアミド、NMPとDMFとの混合液、ジメチルスルホキシド、DMSOとトルエンとの混合液、アセトン、ACN、およびテトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒と、NaOH、KOH、K2CO3およびNa2CO3から成る群から選択される塩基と、1,3ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチルとを-20℃より低い温度にて混合する工程を行う。
2008536836.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2008536836.tif 000018
のアナストロゾールの調製方法において、
ａ）下記式I：
【化２】
2008536836.tif 000019
の3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンと、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロベンゼンから成る群から選択される溶媒と、N-ブロモコハク酸イミドおよび1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインから成る群から選択される臭素化試薬と、2,2’-アゾビス(2-メチルプロピルニトリル)とを一緒にする工程；
ｂ）加熱工程；
ｃ）1,2,4-トリアゾールと、N-メチルピロロリジン、ジメチルホルムアミド、NMPおよびDMFの混合物、ジメチルスルホキシド、DMSOおよびトルエンの混合物、アセトン、ACN、およびテトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒と、NaOH、KOH、K2CO3およびNa2CO3から成る群から選択される塩基と、下記式II：
【化３】
2008536836.tif 000020
の1,3ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α,α'-テトラメチルとを、−20℃より低い温度にて混合する工程；
を含むアナストロゾールの調製方法。
【請求項２】
アナストロゾールの精製方法において、
ａ）トルエン、直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素および水を含む混合液により抽出する工程；
ｂ）水を加える工程；
ｃ）トルエンを使用し水溶液相を抽出する工程；
ｄ）NMPおよび水と混合したC1-3のアルコールから成る群から選択される溶媒を含む極性混合物にて有機相を抽出する工程；および
ｅ）直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8炭化水素を有機相に添加し、アナストロゾールを沈殿させる工程；
を含むアナストロゾールの精製方法。
【請求項３】
下記式：
【化４】
2008536836.tif 000021
のアナストロゾールの調製方法において、
ａ）下記式I：
【化５】
2008536836.tif 000022
の3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンと、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロベンゼンから成る群から選択される溶媒と、N-ブロモコハク酸イミドおよび1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインから成る群から選択される臭素化試薬と、2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)とを一緒にする工程；
ｂ）加熱工程；
ｃ）1,2,4-トリアゾールと、N-メチルピロロリジン、ジメチルホルムアミド(DMFと称す)、NMPとDMFとの混合物、ジメチルスルホキシド、DMSOとトルエンとの混合物、アセトン、ACN、およびテトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒と、NaOH、KOH、K2CO3およびNa2CO3から成る群から選択される塩基と、下記式II：
【化６】
2008536836.tif 000023
の1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチルとを-20℃より低い温度にて一緒にする工程；及び
ｄ）精製する工程；
を含むアナストロゾールの調製方法。
【請求項４】
臭素と異なる脱離基を含む、化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチルのいずれかの誘導体が、使用可能である請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
前記脱離基が、Cl、I、メチルスルホネートおよびトルエンスルホネートから成る群から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
下記のスキーム：
【化７】
2008536836.tif 000024
により、反応が行われる請求項１または３に記載の方法。
【請求項７】
前記臭素化工程が、
ａ）ACN、DCM、およびクロロベンゼンから成る群から選択される溶媒中に、式Iの3,5-bis(シアノイソプロピル)トルエンを溶解する工程；
ｂ）NBSおよび1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインから成る群から選択される臭素化試薬を添加して懸濁液を得る工程；
ｃ）約20℃乃至約90℃の温度にて前記懸濁液を保持して溶液を得る工程；
ｄ）2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)と前記溶液とを混合して反応混合物を得る工程；
ｅ）前記反応混合物を約40℃乃至約95℃の温度に加熱し、化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチルを得る工程;
により行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記臭素化試薬がNBSである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒がACNである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒がACNであり、そして前記懸濁液が、工程ｂにおいて約65℃乃至約82℃の温度に保持される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒がクロロベンゼンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒がDCMである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応混合物が、工程ｅにおいて約70℃乃至約82℃の温度に加熱される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応混合物が、工程ｅにおいて約6時間乃至約12時間にわたり加熱される、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応混合物が、工程ｅにおいて約6時間乃至約10時間にわたり加熱される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記縮合が、
ａ）NMP、DMF、NMPとDMFとの混合物、DMSO、DMSOとトルエンとの混合液、アセトン、ACN、およびTHFから成る群から選択される第一の溶媒中に、1,2,4-トリアゾールを約20℃乃至約40℃の温度にて溶解する工程；
ｂ）NaOH、KOH、K2CO3およびNa2CO3から成る群から選択される塩基を、40℃より低い温度に保持しながら、小分けして加え、溶液をえる工程；
ｃ）溶液を約６時間乃至約18時間保持する工程；
ｄ）溶液を-20℃より低い温度に冷却する工程；
ｅ）式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチルの、又臭素と異なる他の脱離基を含む化学式IIの化合物のいずれか他の誘導体の溶液を、工程a に記載されている溶媒として第二の溶媒に、-20℃より低い温度に保持しながら、ゆっくりと添加する工程；
ｆ）反応物を約10乃至約20時間保持する工程；および、
ｇ）反応停止する工程；
により行われる請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
1,2,4-トリアゾールを、工程ａにおいて、第一の溶媒中に約20℃乃至約35℃の温度にて溶解する、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記温度が約20℃乃至約25℃の温度である、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記第一の溶媒がNMPである、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基がNaOHである、請求項16に記載の方法。
【請求項２１】
前記塩基が、工程ｂにおいて、約1時間乃至1.5時間にわたり添加される、請求項16に記載の方法。
【請求項２２】
塩基の添加中の温度が、約30℃乃至約60℃の温度に保持される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記温度が約30℃乃至約35℃である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶液が約16時間乃至20時間にわたり保持される、請求項16に記載の方法。
【請求項２５】
工程ｅを行う前に、工程ｄにおいて、前記溶液が、約-20℃乃至-30℃の温度に冷却される、請求項16に記載の方法。
【請求項２６】
前記温度が約-20℃乃至約-25℃である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
使用される式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチルが、臭素化反応から得られた粗製物である請求項16に記載の方法。
【請求項２８】
第二の溶媒が第一の溶媒と同一である、請求項16に記載の方法。
【請求項２９】
工程ｅにおいて行われる添加が、約4乃至約10時間にわたり行われる、請求項16に記載の方法。
【請求項３０】
前記添加が、約5乃至約7時間にわたり行われる、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
前記反応が、工程ｆにおいて約16乃至約20時間にわたり保持される、請求項16に記載の方法。
【請求項３２】
前記反応が、工程ｆにおいて-20℃より低い温度にて保持される、請求項21に記載の方法。
【請求項３３】
前記温度が約-20℃乃至約-30℃である、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
前記温度が約-20℃乃至約-25℃である、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
反応の進行がHPLCにより監視される、請求項16に記載の方法。
【請求項３６】
前記反応停止が、有機酸を用いて行われる、請求項16に記載の方法。
【請求項３７】
前記有機酸が、約6.5乃至約7のpHを得るに十分な量にて用いられる、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
前記有機酸が酢酸である、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
アナストロゾールが、
ａ）トルエン、直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素および水を含む混合物により、前記反応停止した反応混合物を抽出する工程；
ｂ）水を加える工程；
ｃ）トルエンを使用して水性相を抽出する工程；
ｄ）水と混合したNMP、およびC1-3アルコールから成る群から選択される溶媒を含む極性混合物により有機相を抽出する工程；
ｅ）直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8炭化水素を有機相に添加し、アナストロゾールを沈殿させる工程、
を含む方法により精製される、請求項３に記載の方法。
【請求項４０】
アナストロゾールが、
ａ）トルエン、直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素および水を含む混合物により、前記反応停止した反応混合物を抽出する工程；
ｂ）トルエンと、直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素とを含む混合液を用い、水性相を抽出する工程；
ｃ）水を加える工程；
ｄ）トルエンを使用し水溶液相を抽出する工程；
ｅ）酸の水溶液により有機相を洗浄する工程；
ｆ）直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8炭化水素を有機相に添加して、アナストロゾールを沈殿させる工程；
により精製される、請求項３に記載の方法。
【請求項４１】
トルエンを使用し水性相を抽出する前に、トルエン、直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8炭化水素と水とを含む混合液を使用し、水性相の抽出が行われる、請求項2、39お呼び40のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
NaCl水溶液が、工程ｃにおいて水の代わりに使用される、請求項40に記載の方法。
【請求項４３】
水溶液相が、工程ｄにおいて、トルエンとNaCl水溶液とを添加することにより抽出される、請求項40に記載の方法。
【請求項４４】
前記有機相が、酸にて洗浄する前にNaCl水溶液にて洗浄される、請求項40に記載の方法。
【請求項４５】
前記酸が有機酸又は無機酸である、請求項40に記載の方法。
【請求項４６】
前記有機酸が酒石酸かクエン酸のいずれかである、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
前記無機酸が硫酸又はHCである、請求項45に記載の方法。
【請求項４８】
直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8炭化水素を添加しアナストロゾールを沈殿させる前に、有機相が濃縮される、請求項2、39および40のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
有機相が減圧下で濃縮される、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8炭化水素が、濃縮した有機相に滴加される請求項2、39および40のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記添加を約1乃至約1.5時間かけて行い、懸濁液を得る、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
沈殿物を収集する前に、前記懸濁液が約10℃乃至約0℃の温度にて冷却される、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
沈殿物を収集する前に、前記懸濁液が約5℃乃至約0℃の温度にて冷却される、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
前記沈殿物が収集されそして乾燥される、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
前記直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8炭化水素が、ヘキサン、ヘプタン又はシクロヘキサンである、請求項2、39および40のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8炭化水素がヘプタンである、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記C1-3のアルコールがメタノールである、請求項２又は39に記載の方法。
【請求項５８】
前記極性混合物がメタノールおよび水を含む、請求項２又は39に記載の方法。
【請求項５９】
アナストロゾールの結晶化をさらに含む、請求項２、39および40のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記結晶化が、溶媒と抗溶媒との混合液から行われ、当該溶媒が、アセトン、エタノール、2-プロパノール、メタノール、DCM、n-ブタノール、ACN、酢酸エチルおよびトルエンから成る群から選択され、そして当該抗溶媒(anti-solvent)が、ヘプタン、DIPE、水、およびシクロヘキサンから成る群から選択される、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
前記溶媒と抗溶媒との混合液が、アセトンとヘプタン、エタノールとヘプタン、エタノールとDIPE、エタノールと水、メタノールと水、DCMとDIPE、2-プロパノールとヘプタン、n-ブタノールとヘプタン、2-プロパノールとDIPE、2-プロパノールと水、n-ブタノールとDIPE、ACNと水、2-プロパノールとヘプタン、およびトルエンとヘプタンから成る群から選択される請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
前記溶媒と抗溶媒との混合液が、2-プロパノールとヘプタン、トルエンとヘプタン、およびメタノールと水の混合液である請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
前記結晶化が、
ａ）溶媒中にアナストロゾールを溶解する工程；
ｂ）抗溶媒を滴加する工程;そして
ｃ）約10℃乃至約0℃の温度に冷却する工程;
によって行われる、請求項59に記載の方法。
【請求項６４】
前記アナストロゾールが、工程ａにおける粗製アナストロゾールである、請求項63記載の方法。
【請求項６５】
前記粗製アナストロゾールが、イソアナストロゾール、3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエン、1,1-ジブロモメチル-3,5-bis(2-シアノイソプロピル)ベンゼンおよび他の不純物からの少なくとも１の不純物を含む、請求項64に記載の方法。
【請求項６６】
前記溶解が、アナストロゾールおよび溶媒を約20℃乃至約55℃に加熱することにより行われる、請求項63に記載の方法。
【請求項６７】
前記溶媒が、メタノール、2-プロパノール又はトルエンである、請求項63に記載の方法。
【請求項６８】
前記溶媒がメタノールである、請求項67に記載の方法。
【請求項６９】
温度範囲が約20℃乃至約30℃である、請求項67又は68に記載の方法。
【請求項７０】
前記温度が約20℃乃至約25℃である、請求項69に記載の方法。
【請求項７１】
前記溶媒が2-プロパノール又はトルエンである、請求項63に記載の方法。
【請求項７２】
前記温度範囲が約40℃乃至約50℃である、請求項63に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗溶媒がヘプタン又は水である、請求項63に記載の方法。
【請求項７４】
前記抗溶媒がヘプタンであり、そして溶媒が2-プロパノール又はトルエンである、請求項63に記載の方法。
【請求項７５】
前記抗溶媒がゆっくり添加される、請求項63に記載の方法。
【請求項７６】
前記抗溶媒が約15分乃至2時間にわたって添加される、請求項63に記載の方法。
【請求項７７】
前記添加が約0.5時間乃至約2時間にわたって行われる、請求項74、75又は76に記載の方法。
【請求項７８】
前記添加が約1時間乃至約1.2時間にわたって行われる、請求項77に記載の方法。
【請求項７９】
前記抗溶媒が水であり、そして前記溶媒がメタノールである、請求項63に記載の方法。
【請求項８０】
前記添加が約1時間乃至約2時間にわたって行われる、請求項75、76又は63に記載の方法。
【請求項８１】
前記添加が約75分間乃至約100分間にわたって行われる、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
前記抗溶媒が攪拌下で添加される、請求項73乃至81のいずれか1項記載の方法。
【請求項８３】
懸濁液が抗溶媒の添加終了時で得られる、請求項63に記載の方法。
【請求項８４】
前記懸濁液が約5℃乃至0℃の温度にて冷却される、請求項63に記載の方法。
【請求項８５】
前記温度が約2℃乃至0℃である、請求項63に記載の方法。
【請求項８６】
前記冷却が約1時間乃至2時間にわたって行われる、請求項84に記載の方法。
【請求項８７】
前記冷却が約75分間乃至100分間にわたって行われる、請求項84に記載の方法。
【請求項８８】
約1時間乃至約2時間にわたり懸濁物を保持することをさらに含む、請求項63に記載の方法。
【請求項８９】
前記懸濁物が約1.5時間乃至約2時間保持される、請求項88に記載の方法。
【請求項９０】
前記懸濁物が約90分間乃至約100分間保持される、請求項88に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗がん剤の調製および精製方法に関する。具体的に本発明は、アナストロゾールの調製および精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式：
【化１】
2008536836.tif 000003
【０００３】
の1,3-ベンゼンジアセトニトリル-α,α,α',α'-テトラメチル-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-2,2’-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]bis(2-メチルプロピオノニトリル)であるアナストロゾールが、アロマターゼ阻害剤として作用し、がん治療やがん予防に、単一又は組み合わせのいずれかにて使用することができる。特にアナストロゾールは、好ましくない副作用がほとんどなく、高い効力にて広く受け入れられている。
【０００４】
アナストロゾールの調製および精製は、最初にEP 296,749において開示されており、
それは、
ａ）４塩化炭素中で1,3-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンなどのトルエン誘導体を臭素化し、臭化ベンジルを生成する工程；および
ｂ）以下のスキーム：
【０００５】
【化２】
2008536836.tif 000004
【０００６】
に相当する、1,2,4-トリアゾールナトリウムにて、得られた臭化ベンジルをジメチルホルムアミド中で縮合する工程；
を含む。
それで所望の生成物が、クロマトグラフィ分離の後に得られる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ひとつの観点において本発明は、
以下式：
【化３】
2008536836.tif 000005
【０００８】
のアナストロゾールの調製方法において、
下記式I:
【化４】
2008536836.tif 000006
【０００９】
の3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンと、アセトニトリル(ACNと称す)、ジクロロメタン(DCMと称す)、およびクロロベンゼンから成る群から選択される溶媒と、N-ブロモコハク酸イミド(NBSと称す)および1,3ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインから成る群から選択される臭素化試薬と、2,2’-アゾビス(2-メチルプロピルニトリル)とを一緒にする工程；加熱工程；1,2,4-トリアゾールとN-メチルピロロリジン(NMPと称す)、ジメチルホルムミド(DMFと称す)、NMPとDMFとの混合物、ジメチルスルホキシド(DMSOと称す)、DMSOとトルエンとの混合物、アセトン、ACN、およびテトラヒドロフラン(THFと称す)から成る群から選択される溶媒と、NaOH、KOH、K2CO3、およびNa2CO3から成る群から選択される塩基と、そして下記式II:
【化５】
2008536836.tif 000007
の1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチルとを、-20℃より低い温度にて混合する工程；
を含む調製方法を提供する。
【００１０】
その他の観点において、本発明は、トルエン、直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素、および水を含む混合液にて抽出する工程；水を加える工程；トルエンを使用し水溶液相を抽出する工程；水と混合したNMPおよびC1-3アルコールから成る群から選択される溶媒を含む極性混合液にて有機相を抽出する工程、そして有機相に直鎖、分岐鎖、又は環状のC5-8の炭化水素を添加し、アナストロゾールを沈殿させる工程；を含むアナストロゾールの精製方法を提供する。
【００１１】
さらに他の観点において、本発明は、下記式：
【化６】
2008536836.tif 000008
【００１２】
のアナストロゾールの調製方法を提供し、その方法は、化学式Iの3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンと、アセトニトリル(ACNと称す)、ジクロロメタン(DCMと称す)、およびクロロベンゼンから成る群から選択される溶媒と、N-ブロモコハク酸イミド(NBSと称す)および1,3ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインから成る群から選択される臭素化試薬と、2,2’-アゾビス(2-メチルプロピルニトリル)とを混合する工程；加熱工程；1,2,4-トリアゾールをN-メチルピロロリジン(NMPと称す)、ジメチルホルムアミド(DMFと称す)、NMPとDMFとの混合液、ジメチルスルホキシド(DMSOと称す)、DMSOとトルエンとの混合液、アセトン、ACN、およびテトラヒドロフラン(THFと称す)から成る群から選択される溶媒と、NaOH、KOH、K2CO3、およびNa2CO3から成る群から選択される塩基と、そして化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)- α,α,α’,α’-テトラメチルとを、-20℃より低い温度にて混合する工程；そして本明細書の上記精製方法により精製する工程；である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、下記式：
【化７】
2008536836.tif 000009
【００１４】
のアナストロゾールを、高い収率および高純度にて調製する方法に関し、ここで下記式：
【化８】
2008536836.tif 000010
【００１５】
のイソアナストロゾールなど異性体生成物の形成が、反応条件により最小となる、すなわち反応が選択的である。
【００１６】
さらに本発明は、慎重に選択された溶媒および/又は混合溶媒を使用し、アナスタロゾールを選択的に抽出することにより、イソアナストロゾールおよびその他の不純物からアナストロゾールを精製する方法に関する。さらに本方法は塩の形状でアナストロゾールを単離する必要がなく、従ってアナストロゾールをその塩に変換しその後遊離塩基に戻す工程を避けることができる。
【００１７】
本発明の方法は、四塩化炭素などの毒性溶媒、およびカラムクロマトグラフが使用される先行技術の方法と比較すると、工業規模が容易であり、そして効果的に適用することができる。
任意の薬剤で、典型的に純度99.5パーセントより高い形状が、一般的にヒトの治療に必要とされることから、異性体形成の調節および最終精製の容易性とを結びつけ付けた方法が、特に有利である。
【００１８】
本発明は、下記式：
【化９】
2008536836.tif 000011
【００１９】
のアナストロゾールの調製方法において、
下記式I:
【化１０】
2008536836.tif 000012
【００２０】
の3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンと、アセトニトリル(ACNと称す)、ジクロロメタン(DCMと称す)、およびクロロベンゼンから成る群から選択される溶媒と、N-ブロモコハク酸イミド(NBSと称す)および1,3ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインから成る群から選択される臭素化試薬と、2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)とを混合する工程；加熱工程；1,2,4-トリアゾールと、N-メチルピロロリジン(NMPと称す)、ジメチルホルムアミド(DMFと称す)、NMPとDMFとの混合液、ジメチルスルホキシド(DMSOと称す)、DMSOとトルエンとの混合液、アセトン、ACN、およびテトラヒドロフラン(THFと称す)から成る群から選択される溶媒と、NaOH、KOH、K2CO3、およびNa2CO3から成る群から選択される塩基と、そして下記式II：
【００２１】
【化１１】
2008536836.tif 000013
【００２２】
の1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチルとを、-20℃より低い温度にて混合する工程；
を含むアナストロゾールの調製方法を提供する。
【００２３】
アナストロゾールの調製方法が、
臭素と異なる脱離基を含む、化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)- α,α,α’,α’-テトラメチルの何らかの誘導体が使用できる、以下のスキーム：
【００２４】
【化１２】
2008536836.tif 000014
【００２５】
により明示することができる。好ましくは誘導体が、Cl、I、メチルスルホネート、およびトルエンスルホネートから成る群から選択される脱離基を含むことができる。より好ましくは、化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチルが、アナストロゾールの合成に使用される。
【００２６】
好ましくは臭素化が、化学式Iの3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンを、ACN、DCMおよびクロロベンゼンから成る群から選択される溶媒中で溶解し、その後NBSおよび1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインから成る群から選択される臭素化試薬を添加し懸濁液を得ることにより行うことができる。次に懸濁液を、約20℃乃至約90℃の温度に保持し、溶液を生成しさらに2,2’アゾビス(2-メチルプロピルニトリル)と混合し、反応混合物を提供する。
【００２７】
反応混合物を、約40℃乃至約95℃の温度に約6時間乃至約12時間加熱し、
下記式II:
【化１３】
2008536836.tif 000015
【００２８】
の1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)- α,α,α',α'-テトラメチルを提供する。臭素化反応の開始物質として使用される化学式Iの3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンは、市販されている。
【００２９】
好ましい臭素化試薬がNBSである。臭素化のための好ましい溶媒がACNである。懸濁液がACNが使用される時、好ましくは約65℃乃至約82℃の温度で、そしてDCMが使用される時、好ましくは約20℃乃至約30℃で、より好ましくは約25℃乃至約30℃の温度に保持される。溶媒としてクロロベンゼンが使用される時、懸濁液が、好ましくは約80℃乃至約95℃の温度に保持される。懸濁液が、2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)と混合する前に、好ましくは約30分乃至約1時間、より好ましくは約30分乃至約40分間保持され、溶液が得られる。好ましくは反応混合物を、約70℃乃至約82℃に加熱する。好ましくは反応混合物を、約6時間乃至約10時間加熱する。
【００３０】
反応混合物を約25℃乃至約20℃に冷却し、その後メタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液を加え、そして攪拌することにより、化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)- α,α,α',α'-テトラメチルを回収することができる。次にトルエン、キシレンおよび酢酸エチルから成る群から選択される溶媒を加え、そして約30分乃至約60分間攪拌を継続して行い、次に相を分離しさらに有機相を濃縮する。
【００３１】
化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチルは、有機相を濃縮することによりスラリーを得ることができ、スラリーを約50℃乃至55℃の温度に加熱し、溶液を得ることにより精製することができる。次にヘプタン、ヘキサン、メチルヘキサン、シクロヘキサン、およびイソオクタンから成る群から選択される溶媒を、約30分乃至約45分にわたって添加し、その後約25℃乃至約10℃の温度で冷却し、さらに好ましくは生成物をろ過し、そして乾燥することにより収集する。
【００３２】
好ましくは、縮合が、NMP、DMF 、NMPとDMFとの混合液、DMSO、DMSOとトルエンとの混合液、アセトン、ACN、およびTHFから成る群から選択される第一の溶媒中で、約20℃乃至約65℃の温度にて1,2,4-トリアゾールを溶解し、その後65℃より低い温度に保持しながら、NaOH、KOH、K2CO3およびNa2CO3から成る群から選択される塩基を、小分けして加え、溶液を生成することにより行うことができる。次に溶液を約6乃至約18時間保持し、その後-20℃より低い温度に冷却する。
【００３３】
上に記載された第二の溶媒中に化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチル溶液、又は臭素と異なる脱離基を含む化学式IIの化合物の他の何らかの誘導体の溶液を、-20℃より低い温度に保持しながらゆっくり添加する。添加が終了した時点で反応物を、同一の温度で約10時間乃至約20時間保持し、そして次に反応物を反応停止する。
【００３４】
1,2,4-トリアゾールが、第一の溶媒中において好ましくは約20℃乃至約35℃の温度で、より好ましくは約20℃乃至約25℃の温度に溶解される。好ましくは第一の溶媒がNMPである。塩基が好ましくはNaOHである。塩基が添加された後、所望によりNa2SO4などの塩が加えられる。好ましくは、塩基を1時間乃至1.5時間にわたり添加する。塩基を添加している間、温度を、好ましくは約30℃乃至約60℃に、より好ましくは約30℃乃至約35℃に保持し溶液を提供する。溶液を、好ましくは約16時間乃至20時間保持する。
【００３５】
化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチル、又は臭素と異なる脱離基を含む化学式IIの化合物の何か他の誘導体を添加する前に、溶液を好ましくは約-20℃乃至-30℃の温度で、より好ましくは約-20℃乃至約-25℃の温度に冷却する。さらにこの温度が、化学式IIの化合物の溶液を添加している間保持される。縮合反応において使用される化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチルが、さらに精製することなく臭素化反応から得られた粗製物でよい。
【００３６】
さらに化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチルの粗製物中に含まれる不純物が、反応条件下で反応しない。好ましくは、第二の溶媒が第一の溶媒と同一でよい。第二の溶媒中で、化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチル、又は臭素と異なる脱離基を含む化学式IIの化合物の何らか他の誘導体の溶液が、好ましくは約4時間乃至10時間,より好ましくは5時間乃至7時間にわたり添加される。
【００３７】
添加した後反応が、好ましくは約16時間乃至約20時間保持される。反応の保持が、好ましくは-20℃より低い温度で、より好ましくは約-20℃乃至約-30℃の温度で、さらにより好ましくは約-20℃乃至約-25℃の温度で行われる。化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α',α'-テトラメチル、又は臭素と異なる脱離基を含む化学式IIの化合物の何か他の誘導体の溶液を添加した後に、反応の進行をHPLCにより監視することができる。反応停止が、約6.5乃至約7のpHを得るに十分な量の有機酸を用い行うことが好ましい。有機酸は酢酸が好ましい。
【００３８】
アナストロゾールが、好ましくはトルエン、直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素および水を含む混合液にて、反応停止した反応混合物を抽出する工程；水を加える工程；トルエンを使用し水溶液相を抽出する工程；水と混合したNMPおよびC1-3の炭化水素から成る群から選択される溶媒を含む極性溶媒にて有機相を抽出し、さらに有機相に直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8炭化水素を添加しアナストロゾールを沈殿させることを含め、精製することができる。
【００３９】
アナストロゾール対非極性不純物、およびより極性の高いイソアナストロゾール対非極性不純物の溶解性の相違により、抽出が選択される。好ましくは、トルエン、直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素および水を、急冷した反応物に加えることで両相混合液が提供され、両相混合液が、非極性不純物を有機相に溶解し、一方アナストロゾールを水溶液に溶解させることにより、非極性不純物をアナストロゾールから分離してやる。
【００４０】
次に両層を分離し、さらにアナストロゾールを有機相に戻し水を加え、そしてトルエンを使用することにより水溶液相を抽出する。相が再度分離され、そして有機相を、水と混合したNMPおよびC1-3のアルコールから成る群から選択される溶媒を含む極性混合液にて抽出する、従って確実にイソアナストロゾールが水溶液中に抽出され、一方アナストロゾールが有機相中に残ることになる。
【００４１】
所望によりアナストロゾールが、トルエン、直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素と水との混合液にて、急冷した反応混合物を抽出する工程；トルエンと直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素の混合液を使用し水溶液相を抽出する工程；水を加える工程；トルエンを使用し水溶液相を抽出する工程；酸の水溶液で有機相を洗浄する工程；直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素を有機相に加え、アナストロゾールを沈殿させる工程を含む方法で、精製することができる。
【００４２】
好ましくは、トルエンを使用し水溶液相を抽出する前に、トルエン、直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素および水との混合液を使用し、水溶液相の抽出を行うことができる。所望により水の代わりにNaCl水溶液を使用することができる。好ましくは酸が適用される方法で水溶液相が、トルエンとNaClの水溶液とを加えることにより抽出され、それで有機相が提供され、それを、酸で洗浄する前にNaCl水溶液にて洗浄することができる。
【００４３】
酸の水溶液を加えると、イソアナストロゾールが、選択的にその塩に変換し、従ってそれを水溶液相に抽出することにより完全に除去され、一方アナストロゾールが確実に有機相に残ることになる。好ましくは、酸は有機酸あるいは無機酸のいずれでもよい。好ましい有機酸は酒石酸かクエン酸のいずれかである。好ましい無機酸は硫酸かHClのいずれかである。
【００４４】
好ましくは、直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素を添加しアナストロゾールを沈殿させる前に、有機相を減圧下で濃縮することが好ましい。より好ましくは、添加が、約1時間乃至約1.5時間にわたって行われ、そして懸濁液が提供される。次に懸濁液を、約10℃乃至約0℃の温度にて、好ましくは約5℃乃至約0℃の温度にて冷却し,そして好ましくは沈殿物を、ろ過により回収しさらに乾燥する。
【００４５】
好ましくは、直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素が、ヘキサン、ヘプタン、又はシクロヘキサンで良く、より好ましくはヘプタンである。好ましくは、C1-3のアルコールは、メタノールである。好ましくは極性混合液は、メタノールおよび水である。
【００４６】
アナストロゾールが、さらに溶媒と抗溶媒(ant-solvent)の混合液によって結晶化されることにより精製され、ここで溶媒が、アセトン、エタノール、2-プロパノール、メタノール、DCM、n-ブタノール、ACN、酢酸エチル、およびトルエンから成る群から選択され、そして抗溶媒(ant-solvent)が、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル(DIPEと称す)、水、およびシクロヘキサンから成る群から選択される。
【００４７】
混合液は、アセトンとヘプタン、エタノールとヘプタン、エタノールとDIPE、エタノールと水、2-プロパノールとDIPE、2-プロパノールと水、n-プタノールとDIPE、ACNと水、2-プロパノールとヘプタン、およびトルエンとヘプタンとの混合液が好ましい。最も好ましい混合液が、2-プロパノールとヘプタン、トルエンとヘプタン、およびメタノールと水との混合液である。
【００４８】
結晶化を、好ましくは溶媒中でアナストロゾールを溶解し、次に抗溶媒(ant-solvent)を滴下式に添加し、そして約10℃乃至約0℃の温度にて冷却することにより行われる。結晶化により精製されたアナストロゾールが、粗製のアナストロゾールで良い。粗製のアナストロゾールが、イソアナストロゾール、3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエン、1,1-ジブロモメチル-3,5-bis(2-シアノイソプロピル)ベンゼン、およびその他の不純物から少なくとも1つを含むことができる。好ましくは溶解が、アナストロゾールおよび溶媒を約20℃乃至約55℃の温度に加熱することにより行われる。
【００４９】
溶媒がメタノールである時、好ましい温度範囲が約20℃乃至約30℃、より好ましくは約20℃乃至約25℃であり、そして溶媒が2-プロパノール又はトルエンのいずれかである時、好ましい温度範囲は、約40℃乃至約50℃である。好ましくは、抗溶媒をゆっくりと添加し、より好ましくは約15分乃至約2時間にわたりゆっくりと添加する。溶媒が2-プロパノール又はトルエンであり、且抗溶媒がヘプタンである時、添加が、好ましくは約0.5時間乃至約2時間にわたり、さらにより好ましくは約1時間乃至約1.2時間にわたり行われる。溶媒がメタノールであり抗溶媒が水である時、添加が、好ましくは約1時間乃至約2時間、さらにより好ましくは約75分乃至約100分にわたり行われる。
【００５０】
好ましくは抗溶媒が攪拌の下で添加される。添加が終了した時点で懸濁液が得られる。懸濁液が、好ましくは約5℃乃至0℃の温度に、より好ましくは2℃乃至約0℃の温度に冷却される。冷却が、約1時間乃至約2時間にわたり、より好ましくは約75分乃至約100分にわたり行われる。約10℃乃至約0℃の温度に達した後、懸濁液が、好ましくは約1時間乃至約2時間、より好ましくは約1.5時間乃至約2時間、さらにより好ましくは約90分乃至約100分にわたり保持される。精製されたアナストロゾールが、沈殿物をろ過により回収され、そして好ましくは減圧下で約55℃にて乾燥される。
【００５１】
記載された精製方法で得られたアナストロゾールが、HPLCにより少なくとも約99.5面積%、より好ましくはHPLCにより少なくとも約99.6面積%、さらにより好ましくはHPLCにより少なくとも約99.7面積%の純度を有し得る。記載された精製方法により得られたアナストロゾールが、イソアナストロゾールをHPLCにより約0.16面積%以下、3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンをHPLCにより約0.14面積%以下、他の不純物をHPLCにより約0.18面積%以下として不純物を少なくとも含み得る。
【００５２】
さらに本発明は、トルエン、直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素、および水を含む混合液にて抽出する工程；トルエンと水との混合液を使用し、水溶液相を抽出する工程；水と混合したNMPおよびC1-3のアルコールから成る群から選択される溶媒を含む極性混合液にて有機相を抽出する工程；および直鎖、分岐鎖又は環状のC5-8の炭化水素を有機相に添加し、アナストロゾールを沈殿させる工程；を含むアナストロゾールの精製方法を提供する。
【００５３】
さらに本発明は、下記式：
【化１４】
2008536836.tif 000016
【００５４】
のアナストロゾールの調製方法において、
化学式Iの3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンと、アセトニトリル(ACNと称す)、ジクロロメタン(DCMと称す)、およびクロロベンゼンから成る群から選択される溶媒と、N-ブロモコハク酸イミド(NBSと称す)および1,3ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインから成る群から選択される臭素化試薬と、2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)とを混合する工程；加熱工程；1,2,4-トリアゾールをN-メチルピロロリジン(NMPと称す)、ジメチルホルムミド(DMFと称す)、NMPとDMFとの混合液、ジメチルスルホキシド(DMSOと称す)、DMSOとトルエンとの混合液、アセトン、ACN、およびテトラヒドロフラン(THFと称す)から成る群から選択される溶媒と、NaOH、KOH、K2CO3、およびNa2CO3から成る群から選択される塩基と、そして化学式IIの1,3-ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)- α,α,α’,α’-テトラメチルとを-20℃の温度にて混合する工程；そして本明細書における精製方法により精製する工程；を含むアナストロゾールの調製方法を提供する。
【００５５】
反応の進行を監視し、且つアナストロゾールの純度の決定が、アナストロゾール又は反応混合物の試料にアセトニトリルを混合し溶液を得る工程を含む、HPLC法により行われる。次に得られた溶液を、100X4.6mm Hypersil BDS C18(又は同様の)カラムに注入し、次に水(溶離剤Aと称す)とアセトニトリル(溶離剤Bと称す)との混合液を溶離剤として使用し約35分でカラムから試料を溶離し、さらに関連試料中のアナストロゾールの含量をUV検出器(好ましくは210nmの波長)にて測定する。
【００５６】
使用される溶離剤が溶離剤Aと溶離剤Bとの混合液にて良く、ここで両溶剤の比率が、時間に伴い変化する、すなわち溶離勾配である。時間0分で、溶離剤は80%の溶離剤Aおよび20%の溶離剤Bを含む。30分で、溶離剤は40%の溶離剤Aおよび60%の溶離剤Bを含む。35分で、溶離剤は20%の溶離剤Aおよび80%の溶離剤Bを含み、そして36分で、溶離剤は80%の溶離剤Aおよび20%の溶離剤Bを含む。
【００５７】
所定の好ましい例を引用し本発明を記載しているが、別の例が明細書を考慮することにより当業者に明らかになるであろう。本発明は、組成物の調製、および本発明の使用方法を詳細に記載している以下の実施例を参照することで、さらに明確にされる。調製物と方法との両方に対する多くの変更が、本発明の範囲から逸脱することなく実施できることは、当業者に対し明らかになるであろう。最終化合物のDSCのサーモグラフおよびXRDスペクトルが、最終物質の完全な特徴付けをさらに提供している。
【実施例】
【００５８】
反応物を監視し、最終物質の純度を関しするHPLC法：
【表１】
2008536836.tif 000017
【００５９】
移動相の組成物および流量を、必要とされる適切な系を達成するために変化させることができる。
実施例１:ACN中で1-ブロモメチル-3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンの合成。
50グラムの3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンを、350mlのアセトニトリル中に溶解し、そして41.1グラムのN-ブロモコハク酸イミドを添加した。得られた懸濁液を、完全に溶解するまで、50℃で約30分間加熱した。その後0.5gの2,2-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)を加え、そして反応物を70℃にて約8時間加熱した。
【００６０】
次に溶液を、約20℃に冷却してやり、水中に5重量%のメタビス硫酸ナトリウム水溶液の350mlを、激しい攪拌下30分間添加した。次にトルエンを350mlの容量に加え、そしてニ相系を30分間攪拌した。有機層を分離し、そして120mlの総容量が達成されるまで、減圧下有機溶媒を除去する前に、炭酸ナトリウム5重量%を含む200mlの水で洗浄した。
【００６１】
それで次に得られたスラリーを50℃に加熱し、さらに350mlのヘプタンを、温度70℃にあげ30分間にわたりゆっくりと添加し、次に懸濁液を20℃まで冷却し、さらに焼結ガラス製の漏斗上にてろ過した。減圧下にて乾燥することで、HPLCの面積パーセントに基づいて85%の純度にて54gの粗製1-ブロモメチル-3,5-bis(2-シクロプロパノール)トルエンが、収率として得られた。
3,5-bis(2-シクロプロパノール)トルエンに対する1H NMRデータ：δ(ppm):7.48-7.44  (m,3H;フェニル環のH): 4.50(s,2H,CH2Br);1.75(s,6H,イソプロピル CH3)
【００６２】
実施例２:DCM中において1-ブロモメチル-3,5-bis(2-シクロプロパノール)トルエンの合成
最初1.13gの3,5-bis(2-シクロプロパノール)トルエンを、7.5mlのジクロロメタンに溶解し、さらに0.94gのN-ブロモコハク酸イミドを添加した。得られた懸濁液を、溶解が完全に行われるまで20℃で30分間攪拌した。次に16mgの2,2-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)を加え、そして反応物を40℃にて約8時間加熱した。次に溶液を20℃に冷却し、そして水中でメタビス硫酸ナトリウムの5重量%の水溶液10mlに激しく攪拌しながら注いだ。その後容量7.5mlのトルエンを加え、さらに2相系を30分間攪拌した。
【００６３】
有機層を分離しそして有機溶媒を、2mlの最終容量が得られるまで除去した。10mlのヘプタンを、温度70℃に昇げ30分間にわたりゆっくり添加した。次に懸濁液を20℃に冷却し、そして焼結ガラス製の漏斗上にてろ過した。減圧下にて乾燥し、1.5gの粗製1,3ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α,α’-テトラメチルが、HPLCの面積パーセントに基づいて80%の純度にて得られた。
【００６４】
実施例３:ACN中で1-ブロモメチル-3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンの合成
最初0.3gの3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンを、7mlのアセトニトリル中に溶解し、さらに0.1gの1,3ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを添加した。次に溶解が十分行われるまで、懸濁液を50℃にて約30分間加熱した。その後4mgの2,2-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)を加え、そして反応物を70℃にて約8時間加熱した。
【００６５】
次に溶液を約20℃に冷却してやり、水中において5重量%のメタビス硫酸ナトリウム水溶液7mlを、30分間にわたり激しく攪拌しながら添加した。その後トルエン(7.5ml)を添加し、そしてニ相系を30分間攪拌した。有機層を分離し、そして有機溶媒を、減圧下にて1mlの最終容量が得られるまで除去した。
【００６６】
次に溶液を50℃に加熱し、そして10mlのヘプタンを、温度を70℃に昇げ30分間にわたりゆっくりと添加した。次に懸濁液を20℃に冷却し、さらに焼結ガラス製の漏斗上にてろ過した。減圧下にて乾燥することで、HPLCの面積パーセントにより80%の純度にて、0.3gの粗製1,3ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α,α’-テトラメチルが得られた。
【００６７】
実施例４:クロロベンゼン中で1-ブロモメチル-3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンの合成
10gの3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエンを、48mlのクロロベンゼン中に溶解し、そして8.26gのN-ブロモコハク酸イミドを添加した。次に懸濁液を、90℃にて約30分間攪拌した。その後4mgの2,2-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)を加え、さらに十分に溶解させ、そして反応物を95℃にて約8時間加熱した。次に溶液を約20℃に冷却してやり、水中において5重量%のメタビス硫酸ナトリウム水溶液50ml中に激しく攪拌しながら添加した。その後トルエン(20ml)を加え、さらにニ相系を30分間攪拌した。
【００６８】
有機層を分離しそして有機溶媒を除去した。トルエン(22ml)を加え、さらにスラリーを50℃に加熱し、そして10mlのヘプタンを、70℃の温度に昇げて30分間にわたりゆっくりと添加した。次に懸濁液を20℃に冷却し、そして焼成したガラス性漏斗上にてろ過した。
減圧下にて乾燥することで、HPLCの面積パーセントにより86%の純度にて、4gの粗製1,3ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α,α'-テトラメチルが生成された。
【００６９】
実施例５：アナスタロゾールの合成 
最初144.7gの1,2,4-トリアゾールを、1900mlのNMP中20℃で溶解し、そして84gのNaOHを、35℃より低い温度に保持しながら1時間にわたり分配方式(a portion-wise)にて添加した。溶液を、20℃で18時間攪拌し、その後-22℃に冷却した。800mlのNMP中で355gの粗製1,3ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α,α'-テトラメチル溶液(3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエン5.5%、1,1-ジブロモメチル-3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエン7.83%、および他の不純物3.5%を含む、純度85.6%を有す)を、-20℃より低い温度に保持しながら約6時間にわたってゆっくりと添加した。
【００７０】
添加が終了した時点で、懸濁液を-20℃にて18時間攪拌しその間反応をHPLCを介して監視した。開始物質の量が0.5%より少ない時、約6.5乃至約7のpHが十分得られる量の酢酸を加えた(粗製の反応混合液のHPLC分析では、開始物質の残量0.44%、アナスタロゾール78.7%、イソアナスタロゾール5.5%、3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエン11.6%、1,1-ジブロモメチル-3,5-bis(2-シアノイソプロピル)ベンゼン3.5%、および他の不純物0.3%を示す)。混合液を20℃にゆっくりと暖め、その後1Lのトルエン、2Lのヘプタン、および1700mlの水を加えた。2相系を30分間激しく攪拌し、その後有機層を分離した。
【００７１】
次に1100ml量の水、760mlのトルエン、および1500mlのヘプタンを、水溶液相に加え、そして有機相が分離される前にその系を30分間攪拌した。次にトルエン2.5Lと水10Lを水溶液部分に加え、そして2相系を1時間攪拌した。有機層を分離し、300mlのMeOHと2100mlの水との混合液にて3回洗浄した。最終的に有機相が、減圧下で40℃にて最終量を1500mlに濃縮し、そして1500mlのヘプタンを1時間にわたり滴下式に添加した。懸濁液を0℃に冷却しそして1時間攪拌しその後ろ過した。固形の粗製物を、1000mlの2-プロパノール中で50℃にて溶解し、次に400mlのヘプタンを、攪拌下ゆっくり添加した。
【００７２】
溶液を0℃に冷却し、1時間攪拌しそして濾過した。固体を一定重量になるまで減圧下で55℃にて乾燥し、HPLCの面積パーセントにより、アナスタロゾール99.75%、イソアナスタロゾール0.05%、3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエン0.06%、他の不純物0.13%の純度であり、そしてDSCによる測定で融点が85℃である、204gの生成物が生成された。
【００７３】
アナスタロゾール(CDCl3、297K)の1H NMR：δ(ppm):8.15(s,1H;トリアゾールC3 H);7.91(s,1H,トリアゾールC1H);7.47(t,1H,フェニル C4 H)；7.27(d,2H, フェニル C2-6 H);5.34(s,2H,ベンジリック CH2);1.64(s,12H,CH3)
【００７４】
実施例６：アナスタロゾールの合成
最初3.8gの1,2,4-トリアゾールを、8mlのNMP中で20℃にて溶解した。次に2.2gのNaOHと22mlのNMPとを、35℃より低い温度を保持しながら1時間にわたって分配方式(portion-wise)にて添加した。溶液を20℃で2時間攪拌し、さらにNa2SO4を加えた。固体を濾過した後得られた溶液を、滴下式漏斗(dropping funnel)に移し変え、そして20mlのNMP中で14gの粗製1,3ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α,α’-テトラメチル溶液(3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエン4.05%、1,1-ジブロモ-3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエン10.7%、および他の不純物3.5%を含み、純度81.8%を有す)へ、-30℃に冷却し75分間にわたり添加した。
【００７５】
添加の終了時点で、懸濁液を-30℃にて18時間攪拌し、そしてHPLCを介して監視した。開始物質の濃度が0.5%より低い時、約6.5乃至約7.0のpHを得るに十分な量の酢酸を加えた(粗製反応混合液がHPLCの分析により、残留開始物質0.4%、アナスタロゾール68.9%、イソアナスタロゾール5.5%、3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエン7.5%、1,1-ジブロモメチル-3,5-bis(2-シアノイソプロピル)ベンゼン15.4%、および他の不純物2.3%を示す)。
【００７６】
次に混合液を20℃までゆっくりと暖め、濾過し、次に37mlのトルエン、75mlのヘプタン、および37mlの水を加えた。2相系を30分間激しく攪拌し、その後有機層を分離した。次に水、トルエン、およびヘプタンをそれぞれ25ml、25mlおよび50ml量にて水溶液相に加え、そしてその系が、有機相が分離される前に、30分間攪拌した。次に10mlのトルエンと20mlのヘプタンを水溶液相に加え、そして有機層が分離される前にその系を30分間攪拌した。
【００７７】
トルエンと水とをそれぞれ99mlと400mlにて、水溶液相に加え、そして得られた2相系を1時間攪拌した。有機層を分離し、そしてMeOHと水(それぞれ3mlと21ml)との混合液にて3回洗浄した。最終的に有機相を減圧下で40℃にて45mlに濃縮し、そして45mlのヘプタンを1時間にわたり滴下式にて添加した。得られた懸濁液を0℃へ冷却し、そして1時間攪拌しさらにろ過した。固形の粗製物を、トルエン(40ml)中で40℃にて溶解し、そしてヘプタン(40ml)を攪拌下ゆっくりと添加した。懸濁液を0℃に冷却し、1時間攪拌しそして濾過した。
【００７８】
固体を減圧下で55℃で重量が一定になるまで乾燥し、HPLCによる純度が、アナスタロゾール98.45%、イソアナスタロゾール0.09%、3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエン0.06%、1-ブロモ-3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエン0.11%、1,1-ジブロモ-3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエン0.07%および他の不純物1.22%である、5.8gの生成物が得られた。
【００７９】
実施例７：アナスタロゾールの合成(選択肢)
最初14.9gの1,2,4-トリアゾールを、40mlのNMP中で20℃にて溶解し、そして180mlのNMP中で8.64gのNaOHを、35℃より低い温度を保持しながら添加した。混合液を20℃で55時間攪拌し、次に-26℃に冷却した。73mlのNMP中で37gの粗製の1,3ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α,α'-テトラメチル溶液を、6時間にわたって添加した。添加が終了した時点で、懸濁液を-26℃にて20時間攪拌し、そして反応状態をHPLCにて監視した。
【００８０】
開始物質の濃度が0.5%より低い場合、約6.5乃至約7のpHを与えるに十分な量の酢酸を加えた。混合液を、20℃までゆっくり暖めてやり、さらに135mlのトルエン、270mlのヘプタン、および194mlの水を加えた。2相系を激しく攪拌しながら30分間攪拌し、そして有機層を分離した。次に140mlのトルエンおよび270mlのヘプタンを、上記にて得られた水溶液相に加え、その系を30分間攪拌し、さらに有機層を分離した。
【００８１】
1750ml量の水を水溶液相に加え、そして生成物を全量530mlのトルエンで4回抽出した。有機層を混合し、そして10重量%の酒石酸溶液130mlにて2回洗浄した。最終有機相を、減圧下40℃にて154mlに濃縮し、そして155mlのヘプタンを1時間にわたり滴下式に加えた。懸濁液を0℃まで冷却し1時間攪拌しそして濾過した。得られた粗製固形物を、実施例5に記載のように結晶化することができた。
【００８２】
実施例８:アナスタロゾールの合成
最初14.9gの1,2,4-トリアゾールを、40mlのNMP中で20℃にて溶解し、そして180mlのNMP中で8.64gのNaOHを、35℃より低い温度を保持しながら添加した。混合液を20℃で55時間攪拌し、さらに-26℃に冷却した。73mlのNMP中で、-26℃に冷却された37gの粗製1,3ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α,α'-テトラメチル溶液を、6時間にわたって添加した。添加が終了した時点で、懸濁液を、-26℃にて20時間攪拌し、そして反応状態をHPLCにて監視した。
【００８３】
開始物質の濃度が0.5%より低い時、約6.5乃至約7のpHを与えるに十分な量の酢酸を加えた。混合液を20℃まで暖め、さらに135mlのトルエン、270mlのヘプタン、および195mlの水を加えた。2相系を30分間激しく攪拌し、さらに有機層を分離した。次に140mlのトルエンおよび270mlのヘプタンを、上記にて得られた水溶液相に加え、さらにその系を30分間攪拌し、そして有機層を分離した。
【００８４】
分離後、100mlの水、70mlのトルエン、および135mlのヘプタンを、上記のように得られた水溶液相に加え、この系を30分間攪拌し、そして有機相を分離した。次に1750ml量の水を水溶液相に加え、そして生成物を、トルエンにて4回抽出した。有機層を混合し、そしてpH1.4のHCl溶液130mlにて2回洗浄した。最終有機相を、減圧下40℃にて154mlに濃縮し、そして154mlのヘプタンを1時間にわたり滴下式に加えた。懸濁液を0℃に冷却し、1時間攪拌し次に濾過した。粗製固形物を、実施例5におけるように結晶化することができた。
【００８５】
実施例９：アナスタロゾールの結晶化
最初実施例５のようにトルエン/ヘプタンから得られた粗製アナスタロゾール14.6gを、80mlノメタノール中20℃にて溶解し、そして5mlの水を滴下式にて添加した。次に混合液を20℃にて20分間攪拌した。160mlの水20℃で90分にわたり滴下式にて添加した。スラリーを0℃で90分間冷却し、そして同一温度で90分間保持した。
【００８６】
固体を濾過し、120mlの水にて洗浄し、さらに固体を、真空下55℃で16時間乾燥し、そしてHPLCによりアナスタロゾール99.52%、イソアナスタロゾール0.16%、3,5-bis(2-シアノイソプロピル)トルエン0.14%、および他の不純物0.18%の純度を有する、生成物11.20gを生成した。
【００８７】
実施例10：アナスタロゾールの合成
最初17.1gの1,2,4-トリアゾールを、52mlのNMP中で20℃にて溶解し、そして104mlのNMP中で9.72gのNaOHを、約60℃の温度に保持しながら加えた。混合液を60℃にて2時間攪拌し、冷却し、そして22℃にて少なくとも12時間攪拌し、次に25℃に冷却した。78mlのNMP中で40gの粗製1,3ベンゼンジアセトニトリル-5-(ブロモメチル)-α,α,α,α’-テトラメチル溶液を、-25℃にて5乃至6時間にわたり添加した。
【００８８】
添加か終了した時点で、懸濁液を、-25℃にて18時間攪拌し、そして反応状態をHPLCにて監視した。開始物質が、0.5パーセントより低い濃度の時、約6.5乃至7のpHを与えるに十分な量の酢酸加えた。混合液を20℃までゆっくり暖め、そして120mlのトルエン、240mlのヘプタン、および168mlの水を加えた。2相系を30分間激しく攪拌し、そして有機相を分離した。次に60mlのトルエン、120mlのヘプタンおよび72mlの水を、上記のように得られた水溶液相に加え、その系を30分間攪拌し、そして有機相を分離した。
【００８９】
次に240mlの水と81gの塩化ナトリウムとを水溶液相に加え、そして生成物をトルエンにて3回抽出した。有機相を352mlの水に89gの塩化ナトリウム溶液と混合しそして2回洗浄し、さらにpH1.3のH2SO4水溶液にて繰り返し洗浄した。最終有機相を、水中で1%のNaHCO3溶液にて洗浄し、減圧下40℃にて176mlまで濃縮し、そして176mlのヘプタンを1時間にわたって滴下式に加えた。懸濁液を、40℃にて少なくとも30分間攪拌し、少なくとも1.5時間に0℃まで冷却し、1時間攪拌しそして濾過した。粗製の固形物を、実施例5と同様に結晶化することができる。
【００９０】
実施例11:アナスタロゾールの結晶化
最初実施例6におけると同様に、トルエン/ヘプタンから得られた2.05gの粗製アナスタロゾールを、10.25mlのトルエン中で50℃にて溶解し、そして10.25mlのヘプタンを、0.5時間で滴下式に添加した。混合液を50℃にて20分間攪拌し、22℃にて2.5時間冷却し、そして同一温度で16時間保持した。固形物を濾過し、20mlのヘプタンにて2回洗浄し、真空下55℃にて16時間乾燥し、アナスタロゾール99.76%、イソアナスタロゾール0.13%、他の不純物0.11%のHPLCによる純度を有する、1.88gの生成物を生成した。
【国際調査報告】
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