(57)【要約】  本発明は、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体に付随する疾患の治療に有用な新規化合物に関する。より具体的には、本発明は、式：    式Ｉ：2008536827.tif 000029［式中：  Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；  Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルケニル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−７アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−７アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；  Ｒ２は、Ｈ、分枝鎖または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；  Ｒ３は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである］で示されるある種の置換モルホリンおよびピペリジンまたはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体に関する。
2008536827.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008536827.tif 000028
［式中：
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルケニル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−７アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−７アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、分枝鎖または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が：
置換されていてもよいフェニル；
ナフチル；
フラニル；
ベンゾチオフェニル；
インドリル；
ピリジニル；
ピラジニル；
シクロペンチルエチル；および
モルホリニルからなる群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、分枝鎖または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、またはＡｒ−Ｃ０−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がチオ置換Ｃ１−６アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が置換されていてもよいアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、シアノまたはハロゲンからなる群から選択される１〜３個の原子により置換されていてもよいフェニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯであり；
Ｒ１が、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２が、Ｈまたは分枝鎖または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、またはＡｒ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ３が置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＨ２であり；
Ｒ１が置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２が分枝鎖または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３が置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも約５．０以上のＴＲＰＶ４チャンネル受容体に対するｐＥＣ５０を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（｛［（２Ｒ）−４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（｛［（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（３Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（３Ｓ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ペンチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ペンチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ペンチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（２Ｒ）−４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（２Ｓ）−４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−（メチルチオ）プロピル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−３−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（５Ｒ）−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−フェニルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ペンチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２−（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−バリンアミド；
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−フェニルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
（２Ｓ）−２−［（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−４−フェニルブタンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−３−シクロヘキシル−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ペンチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｄ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｄ−ロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝プロパンアミド；
Ｎ２−［（３−シアノフェニル）カルボニル］−Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−フェニルプロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−メチオニンアミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−アラニンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−（メチルチオ）プロピル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ２−［（３−シアノフェニル）カルボニル］−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−２−［（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−４−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）ベンズアミド；
Ｎ１−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−フェニルプロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ベンズアミド；
Ｎ１−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド；
−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝−Ｌ−イソロイシンアミド；
−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）ベンズアミド；
−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ノルバリンアミド；
−｛（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−ピラジンカルボキサミド；
−｛（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−（メチルチオ）プロピル］ベンズアミド；
１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−ピラジニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−ピリジニルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−（メチルチオ）プロピル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝−Ｄ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝−Ｌ−ノルロイシンアミド；
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−２−フランカルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−フェニルプロピル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−アラニンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）エチル］プロパンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）プロパンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−ピリジニルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−［（４−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−２−モルホリニル）メチル］−Ｎ’−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；および
１−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（｛４−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
患者におけるＴＲＰＶ４チャンネル受容体の活性化方法であって、該活性化を必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
治療を必要とする患者の治療方法であって、患者のＴＲＰＶ４チャンネル受容体を発現する少なくとも１つの細胞を治療的に有効な量の式Ｉで示される化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１５】
患者が、軟骨またはマトリックス分解に影響を与える疾患を患っている、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
痛み、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、神経痛、ニューロパシー、痛覚、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨変性および炎症性障害からなる群から選択される疾患または症状を患っている、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
喉頭、気管、耳道、椎間板、靱帯、腱、関節包または骨発育に影響を与える疾患を患っている、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
疾患が関節破壊に関連する、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
患者が変形性関節症を患っている、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
患者が関節リウマチを患っている、請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体に付随する疾患の治療において有用な新規化合物に関する。さらに具体的には、本発明は、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体のアゴニストである、ある種の置換モルホリンおよびピペリジンに関する。
【背景技術】
【０００２】
軟骨は、多様な機械的および生化学的刺激に応答する軟骨細胞と称される特異性細胞が集合した無血組織である。軟骨は、関節の内部、間質結合組織、および基底膜に存在し、ＩＩ型コラーゲン、プロテオグリカン類、フィブロネクチンおよびラミニンを含むいくつかのマトリックス成分からなる細胞外マトリックスにより構成される。
【０００３】
正常な軟骨において、細胞外マトリックス合成は、細胞外マトリックス分解によって相殺され、結果として正常なマトリックス代謝回転となる。受けたシグナルに応じて、その直後の応答は、同化作用（マトリックス産生および／または修復を誘発する）または異化作用（マトリックス分解、細胞アポトーシス、機能喪失および痛みを誘発する）のいずれかとなりうる。
【０００４】
ＴＲＰＶ４チャンネル受容体は、一過性受容体ポテンシャルチャンネルのバニロイドファミリーの６種の公知のメンバーの１つであり、カプサイシン受容体であるＴＲＰＶ１とヌクレオチドレベルで５１％同一性を有している。ヒトからのＴＲＰＶ４チャンネル受容体を含むヒトバニロイド受容体の形態をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドの例は、ＥＰ１１７０３６５ならびにＷＯ００／３２７６６において見ることができる。他のファミリーのメンバーと同様に、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体は、Ｃａ２＋透過性、非選択性、リガンド依存性カチオンチャンネルであり、多様な刺激、例えば浸透圧の減少、温度の上昇および小分子リガンドに応答する。例えば、Voets, et al., J. Biol. Chem. (2002) 277 33704-47051; Watanabe, et al., J. Biol. Chem. (2002) 277:47044-47051; Watanabe, et al., J. Biol. Chem. (2002) 277: 13569-47051; Xu, et al., J. Biol. Chem. (2003) 278:11520-11527を参照。体内組織のスクリーンから、ヒトＴＲＰＶ４チャンネル受容体は、軟骨において最も顕著に発現する。一次およびクローン細胞培養物のスクリーンは、軟骨細胞においてのみ有意な発現を示す。
【０００５】
圧迫障害および／または炎症性メディエーター（例えば、炎症性サイトカイン）の曝露に応答して、軟骨細胞は、マトリックス産生を減少させ、複数のマトリックス分解酵素の産生を増加させる。マトリックス分解酵素の例としては、アグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）およびマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が挙げられる。これらの酵素の活性化により、軟骨マトリックスの分解が生じる。アグリカナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）は、ＭＭＰと、関節軟骨に存在する凝集プロテオグリカンであるアグリカンを分解する。骨関節炎（ＯＡ）関節軟骨において、ＯＡの初期に表面領域においてプロテオグリカン染色の喪失が、中度から重度のＯＡにおいて隣接領域の軟骨浸食が観察された。プロテオグリカン含有量の減少は、コラゲナーゼ（例えば、ＭＭＰ−１３）と称される特殊なＭＭＰによりＩＩ型コラーゲンの分解の増加に関連している。コラゲナーゼは、無傷のコラーゲンの三重らせん内の初期開裂を生じさせると考えられる。コラーゲンのコラゲナーゼによる初期開裂は、他のプロテアーゼによるコラーゲン原繊維の分解をさらに促進するという仮説がある。かくして、マトリックス分解酵素の産生の増加の防止または減少および／またはマトリックス産生の阻害の軽減は、また、機能の回復を促進する。ＴＲＰＶ４チャンネル受容体の調節は、軟骨分解の軽減ならびにマトリックス分解酵素の産生の減少または軽減に役立つことが示されている。
【０００６】
細胞外マトリックスの過剰な分解は、痛み、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、神経痛、ニューロパシー、痛覚、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨変性、卒中、失禁、炎症性障害、過敏性腸症候群、肥満、歯周疾患、異常血管新生、腫瘍浸潤および転移、角膜潰瘍を含む多くの疾患の病理、および糖尿病の合併症に関与している。
かくして、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体を調節するのに有用な新規化合物の発見が必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体に付随する疾患の治療に有用な、下記する式（Ｉ）で示される化合物を含む。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、哺乳動物、特にヒトのＴＲＰＶ４チャンネル受容体に付随する疾患の治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
特に、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008536827.tif 000003
［式中：
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルケニル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−７アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−７アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、分枝鎖または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明を記載するにおいて、化学元素は、元素周期表に従って同定される。本明細書において用いられる略語および記号は、当業者によるかかる略語および記号の通常の使用方法に従う。例えば、ある種のラジカル基は、本明細書において以下のように省略される：「ｔ−Ｂｕ」は第三級ブチルラジカルを意味し、「Ｂｏｃ」はｔ−ブチルオキシカルボニルラジカルを意味し、「Ｆｍｏｃ」はフルオレニルメトキシカルボニルラジカルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルラジカルを意味し、「Ｃｂｚ」はベンジルオキシカルボニルラジカルを意味する。加えて、ある種の試薬は、下記のように省略される：「ｍ−ＣＰＢＡ」は３−クロロペルオキシ安息香酸を意味し、「ＥＤＣ」はＮ−エチル−Ｎ’（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【００１０】
用語および定義
本明細書において使用される「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる用語は、鎖長を限定しない限り（例えば、Ｃ１−Ｃ４は１〜４個の炭素原子のラジカルを意味する）、１〜６個の炭素原子の置換または非置換、直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルおよびその異性体を含む。
【００１１】
本明細書において使用される「アルコキシ」なる用語は、鎖長を限定しない限り、１〜６個の炭素原子の酸素原子に結合した直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。
【００１２】
本明細書において使用される「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」なる用語は、鎖長を限定しない限り（例えば、Ｃ１−Ｃ４は１〜４個の炭素原子のラジカルを意味する）、１〜６個の炭素原子の酸素原子に結合した直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。
【００１３】
本明細書に記載の置換基において、「アルキル」および「アルコキシ」なる用語は、また、一価および二価の直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルの両方を含むことを意味する。例えば、本明細書において使用される「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」なる用語は、「ＨＯ−ＣＨ２−」または「ＨＯ−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨＣＨ２−」の結合配列を有する置換基を含み、本明細書において使用される「Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ」なる用語は、「Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−」または「Ｐｈ−（ＣＨ３）ＣＨ−Ｏ−」の結合配列を有する置換基を含むことを意味する。対照的に、本明細書において使用される「Ｃ０」なる用語は、アルキルラジカルが存在しないことを示し；例えば、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシにおいて、Ｃが０の場合、置換基はフェノキシであり；Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルキル基において、Ｃが０の場合、置換基はフェニルである。
【００１４】
本明細書に記載されるアルキルおよびアルコキシ置換基／基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。アルキルまたはアルコキシ置換基／基に関する置換基が特定されていない場合、アルキルまたはアルコキシ置換基／基は非置換であることを意図する。
【００１５】
「アシル」は、ホルミルおよび（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基を含む。
「アルキル」は、１〜１２個の原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基は、本明細書に記載のような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。アルキルの接頭文字「Ｃ１−ｘ」または「Ｃ１−Ｃｘ」の使用は、１〜ｘ個の原子有するアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖または分枝鎖である。代表的な分枝鎖アルキル基は、１、２または３個の枝を有する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、およびヘキシルを含む。特記しない限り、用語Ｃ１−６アルキル（または別に（Ｃ１−６）アルキルとして）は、単独または他の基（例えば、「アルコキシ」）の一部を形成する場合、１〜６個の炭素原子を含有する飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。
【００１６】
「アルケニル」は、２〜１２個の原子を有し、鎖内に１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖を意味する。ある具体例において、アルケニル基は、鎖内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の具体例において、アルケニル基は、鎖内に１個を超える炭素−炭素二重結合を有する。アルケニル基は、本明細書に記載のような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。アルケニルの接頭文字「Ｃ２−ｘ」または「Ｃ１−Ｃｘ」は、２〜ｘ個の原子を有するアルケニル基を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（または（Ｃ２−６）アルケニル）は、２〜６個の原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい、代表的なアルケニル基は、１、２または３個の枝を有する。アルケニルは、限定するものではないが、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルを含む。
【００１７】
「アルキニル」は、１〜１２個の原子を有し、鎖内に１個以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素鎖を意味する。ある具体例において、アルキニル基は、鎖内に１個の炭素−炭素三重結合を有する。他の具体例において、アルキニル基は、鎖内に１個を超える炭素−炭素三重結合を有する。明確にするために、鎖内に１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合および鎖内に鎖内に１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖は、アルキニル基である。アルキニル基は、本明細書に記載のような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。アルキニルの接頭文字「Ｃ２−ｘ」または「Ｃ２−Ｃｘ」の使用は、２〜ｘ個の原子を有するアルキニル基を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（または（Ｃ２−６）アルキニル）は、２〜６個の原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキニル基は、１、２または３個の枝を有する。アルキニルは、限定するものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを含む。
【００１８】
「アミノ酸」は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのＤ−またはＬ−異性体を意味する。
【００１９】
「アリール」または「Ａｒ」は、フェニルまたはナフチルを意味する。アリール基は、本明細書に記載のような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。アリール基は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシから選択される５個までの基により置換されていてもよい。
【００２０】
「シクロアルキル」は、３〜７個の原子を有する飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は、単環系である。シクロアルキル基は、本明細書に記載のような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。シクロアルキルの接頭文字「Ｃ３−ｘ」または「Ｃ３−Ｃｘ」は、３〜ｘ個の原子を有するシクロアルキル基を意味する。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３〜６個の原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルは、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【００２１】
「シクロアルケニル」は、３〜７個の原子を有し、環内に炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素環を意味する。ある具体例において、シクロアルケニル基は、環内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の具体例において、シクロアルケニル基は、環内に１個を超える炭素−炭素二重結合を有する。しかしながら、シクロアルケニル環は芳香族ではない。シクロアルケニル基は単環系である。シクロアルケニル基は、本明細書に記載のような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。シクロアルケニルの接頭文字「Ｃ３−ｘ」または「Ｃ３−Ｃｘ」は、３〜ｘ個の原子を有するシクロアルケニル基を意味する。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニルは、３〜６個の原子を有するシクロアルケニル基を意味する。シクロアルケニルは、限定するものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルを含む。
【００２２】
特記しない限り、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、および（Ｃ３−７）シクロアルキル基に関する適当な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、クアニジノ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、およびヘテロサイクリックからなる群から選択される３個までの置換基を含む。
【００２３】
「鏡像的に富む」は、エナンチオマー過剰率が０よりも大きい生成物を意味する。例えば、鏡像的に富むは、約５０％ｅｅより大きい、約７５％ｅｅより大きい、約９０％ｅｅより大きい生成物を意味する。
【００２４】
「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」は、１個の１のエナンチオマーの存在する他のものに対する、パーセントでの過剰率である。結果として、両方のエナンチオマーがラセミ体中に当量存在するので、エナンチオマー過剰率は０（０％ｅｅ）である。しかしながら、一のエナンチオマーが生成物の９５％を構成する程度に富んでいる場合、エナンチオマー過剰率は９０％ｅｅ（リッチエナンチオマーの量、９５％、マイナス、他のエナンチオマー量、５％）である。
「鏡像的に純粋な」は、エナンチオマー過剰率が１００％ｅｅである生成物を意味する。
【００２５】
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉中心を有する化合物を意味する。
「ジアステレオ過剰率」または「ｄｅ」は、一のジアステレオマーの他の存在するものに対する、パーセントでの過剰率である。
「ジアステレオ的に純粋な」は、ジアステレオ過剰率が１００％ｄｅである生成物を意味する。
【００２６】
「半減期」（または「半減期」）は、物質の半分の量が、インビトロまたはインビボで、他の化学的に別の種に変化するのに必要な時間を意味する。
【００２７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨウドを意味する。
「ハロアルキル基」は、１〜３個のハロゲン原子を意味する。
【００２８】
本明細書において使用される「Ｈｅｔ」なる用語は、特記しない限り、安定なヘテロサイクリック環を意味し、これは、飽和であっても不飽和であってもよく、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、ここに、窒素は、酸化または四級化されていてもよい。Ｈｅｔは、非置換であっても、または本明細書に記載のように置換されていてもよい。適当な「Ｈｅｔ」は、ヘテロシクロアルキル基を含み、これは非芳香族一価の単環ラジカルであり、飽和であっても、部分的に不飽和であってもよく、５〜６個の環原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、限定するものではないが、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニルを含む。また、適当な「Ｈｅｔ」は、下記するヘテロアリール基である。好ましくは、本発明において適当な「Ｈｅｔ」は、単環式ヘテロアリール基、例えばチエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルである。本明細書において使用される「ヘテロ」または「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、窒素および硫黄を意味する。
【００２９】
「ヘテロアリール」は、環内に還原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香環を意味する。１個を超えるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基は、本明細書に記載のような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環系であるか、あるいは、縮合環、スピロ環または架橋二環系であってもよい。単環式ヘテロアリール環は、５〜７個の原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個の原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、フェニルおよび単環式ヘテロシクロアルキル環が結合して、縮合、スピロまたは架橋二環系を形成した環を含み、単環式ヘテロアリール環および単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール環が結合して、縮合、スピロまたは架橋二環系を形成した環を含む。ヘテロアリールは、限定するものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、およびナフチリジニルを含む。
【００３０】
特記するものではないが、本明細書において使用される「ヘテロサイクリック」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を各々の環に含有する、置換されていてもよい芳香族および非芳香族単環および縮合環を含み、これらの環は、非置換であっても、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基に関して置換されていてもよい、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基から選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよい。
【００３１】
各々のヘテロサイクリック環は、適当には、４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環系はカルボサイクリック環を含み、１つだけのヘテロサイクリック環を含むことを必要とする。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を意味する。
【００３２】
「ヘテロシクロアルキル」は、環原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環を意味する。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。１個を超えるヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載のような１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環系、または縮合、スピロもしくは架橋二環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、５〜７個の原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、７〜１１個の原子を有する。ある具体例において、ヘテロシクロアルキルは飽和されている。他の具体例において、ヘテロシクロアルキルは、不飽和であるが芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルは、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、およびオキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルを含む。
【００３３】
「構成原子」は、鎖または環を形成する原子を意味する。１個を超える構成原子が、酸および環内に存在する場合、各々の原子は、鎖または環内の隣接する構成原子と共有結合している。鎖または環上の置換基を構成する原子は、鎖または環における構成原子ではない。
【００３４】
「置換されていてもよい」は、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールのような基が、１個またはそれ以上の上記したような置換基により置換されていてもよいことを意味する。基に関して「置換されていてもよい」は、非置換基も含む（例えば、「置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル」は、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルを含む）。本明細書において使用される「置換」なる用語は、かかる置換基が置換される原子および置換基の許容する原子価と一致し、置換基の結果安定な化合物（すなわち、例えば転位または環化などにより自発的に変化しないもの）が得られることを条件とする。単一の原子は、置換基が原子の許容する価数に一致する限り、１個以上の置換基により置換されていてもよい。適当な置換基は、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、Ｃ（Ｒ）＝ＮＲ、アリール、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロ、およびオキソを含み；ここに、個々のＲは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される。
「オキソ」は、置換基＝Ｏを意味する。
【００３５】
本明細書において使用される「生理学的に機能的な誘導体」なる用語は、本発明の化合物のいずれの医薬上許容される誘導体、例えばエステルまたはアミドを意味し、これらは、哺乳動物に投与された場合に、本発明の化合物またはその活性代謝物を提供（直接または間接的に）することができる。かかる誘導体は、過度の実験を要することなく当業者には明らかであり、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されており、それらが教示する生理学的に機能的な誘導体の範囲に及ぶ。
【００３６】
「医薬上許容される」は、適切な医学的判断の範囲内であり、適度な利益／リスク比で、過剰な毒性、刺激または他の問題または合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物および剤形を意味する。
【００３７】
ヘテロサイクリル基を含有する本発明内の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に応じて２個またはそれ以上の互変異性体を生じうる。すべてのかかる互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
アミノ基が、上記したような単環式または縮合非芳香族ヘテロサイクリック環の一部を形成する場合、置換アミノ基における適当な任意の置換基は、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）を含む。
【００３９】
本明細書で用いられる、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体に対する「アゴニスト」は、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体の生物学的活性を活性化または増強させることができるいずれの化合物を含む。
【００４０】
本明細書で用いられる、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体の「活性化」は、限定するものではないが、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体を含む細胞へのＣａ２＋流入量を増加させ、細胞により産生および／または放出されるＡＤＡＭＴＳ量を減少させ、細胞により産生および／または放出されるＭＭＰ量を減少させる、細胞の基本または成長因子刺激増殖を阻害し、細胞により産生される酸化窒素（ＮＯ）量を減少させ、およびマトリックス合成の阻害を減衰させる結果を含む。
【００４１】
本明細書で用いられる「炎症性メディエーター」は、炎症プロセスを引き起こすことができるいずれもの化合物を含む。炎症なる用語は、一般的には、損傷に対する血管新生化生体組織の反応のプロセスを意味する。このプロセスは、限定するものではないが、血流の増加、血管浸透性の増加および白血球浸出を含む。炎症反応に集められる白血球は強力な酵素および酸素フリーラジカル（すなわち、炎症性メディエーター）を放出することができるので、炎症性応答は、多数の組織ダメージに介在することができる。炎症性メディエーターの例としては、限定するものではないが、プロスタグランジン（例えば、ＰＧＥ２）、ロイトコリエン（例えば、ＬＴＢ４）、炎症性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン１（ＩＬ−１）、およびインターロイキン６（ＩＬ−６）；酸化窒素（ＮＯ）、メトロプロテイナーゼおよび熱ショック蛋白質が挙げられる。
【００４２】
本明細書で用いられる「マトリックス蛋白質」は、軟骨の細胞外マトリックスを形成するために細胞から放出される蛋白質を含む。軟骨の細胞外マトリックスは、いくつかの異なるプロテオグリカンファミリーに属するプロテオグリカン類からなる。これらは、限定するものではないが、アグリカンおよびバーシカンにより例示されるパールカンおよびヒアレクタン、およびデコリン、バイグリカンおよびフィブロモジュリンを含むプロテオグリカン類のスモールロイシン−リッチファミリーを含む。また、細胞外マトリックスは、ＩＩ型、ＩＸ型およびＸＩ型コラーゲンとも称される３種のコラーゲンイソタイプからなるハイブリッドコラーゲン繊維と、付属蛋白質、例えば軟骨オリゴマーマトリックス蛋白質（ＣＯＭＰ）、リンク蛋白質、およびフィブロネクチンからなる。また、軟骨は、ヒアレクチンと非共有結合を形成するヒアルロリンを含有する、加えて、特殊な細胞周囲マトリックスは、プロテオグリカン類、ＶＩ型コラーゲンおよびコラーゲン受容体蛋白質、例えばアンカリン（anchorin）からなる軟骨細胞を取り囲む。
【００４３】
本明細書で用いられる「マトリックス分解酵素」は、細胞外マトリックス蛋白質を開裂することができる酵素を意味する。軟骨細胞外マトリックスターンオーバーは、軟骨細胞外マトリックス蛋白質を分解するために活性化を必要とする潜在性プロ酵素として合成されるマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）によりレギュレートされる。天然コラーゲン繊維の分解に関与するコラゲナーゼ（限定するものではないが、ＭＭＰ−１３を含む）、プロテオグリカンおよびＩＸ型コラーゲンを分解するストロメライシン（限定するものではないが、ＭＭＰ−３を含む）、および変性コラーゲンを分解するゼラチナーゼ（限定するものではないが、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含む）と称される、３つのクラスの酵素が、細胞外マトリックス蛋白質のターンオーバーをレギュレートすると考えられている。ディスインテグリンならびにこれらの構造にメタロプロテイナーゼドメインおよびトロンボスポンジンモチーフを有することから、ＯＡにおける軟骨分解に最も関連があるとされているマトリックス分解酵素群は、ＡＤＡＭＴＳと称されるメタロプロテイナーゼのサブグループを含む。ＡＤＡＭＴＳ４（アグリカナーゼ−１）は、ＯＡ関節において上昇することが報告されており、ＡＤＡＭＴＳ−５（アグリカナーゼ−２）と共に、ヒト変形性骨関節炎軟骨において発現することが示されている。これらの酵素は、ＭＭＰの関与なしにアグリカン分解に関与していると考えられる。かくして、これらの酵素の活性の阻害または発現の減少は、ＯＡ治療において有用でありうる。
【００４４】
本明細書で用いられるマトリックス分解酵素の産生を「減少」または「減少させる」は、限定するものではないが、身体的傷害、機械的および／または浸透ストレス、または炎症性メディエーターへの暴露を含む異化刺激に応答するマトリックス分解酵素産生または放出の増加を示す、細胞による産生および／または放出されるマトリックス分解酵素（複数でも可）の量を減少させることを意味する。
【００４５】
本明細書で用いられる「減衰」または「減衰する」は、異化刺激に続いて、細胞により産生および／または放出されるマトリックス分解酵素、炎症性メディエーター、またはマトリックス蛋白質の量の正常化（すなわち、増加または減少いずれか）を意味する。例えば、ＩＬ−１への暴露に続き、マトリックス分解酵素（例えば、ＭＭＰ−１３、ＡＤＡＭＴＳ４）および活性酸素種（例えば、ＮＯ）の産生が増加する間、マトリックス蛋白質、例えばプロテオグリカン類軟骨細胞産生が減少する。減衰は、異化刺激がない場合に観察されるレベルに、これら種々の応答を正常化することを意味する。
【００４６】
本発明の化合物のいくつかは、溶媒、例えば水性および有機溶媒から結晶化または再結晶することができる。かかる場合においては、溶媒和物が形成されうる。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥のようなプロセスにより生産されうる種々の量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物においての使用を意図しているので、これらは各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度および好ましくは少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるだろう。化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物において用いるより純粋な形態を調製するために用いることができる；これらの化合物の純度に劣る調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有する。
【００４８】
上記した式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体は、遊離塩基形態またはその酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機酸、例えば酢酸、フマル酸、琥珀酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物は、また、Ｎ−オキシドとしても調製することができる。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、また、インビボで加水分解可能なエステルとして調製することもできる。本発明はかかるすべての誘導体も範囲内に含む。
【００４９】
適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル−形成基の例は、ヒトの体内で容易に分解し、酸またはその塩を放出するエステルを形成するものを含む。この型の適当な群は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化２】
2008536827.tif 000004
［式中、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲａおよびＲｂは、一緒になって、１または２個のメトキシ基により置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒｃは、メチルまたはエチル基により置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンであり、ＲｄおよびＲｅは、独立して、（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｆは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｇは、水素、またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基により置換されていてもよいフェニルであり；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒｈは水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは、水素、ハロゲンにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいはＲｈおよびＲｉは、一緒になって、（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを形成し；Ｒｋは（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールである］
で示される部分を含む。
【００５０】
適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステルは、例えばアシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特にジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えばフタリジルおよびジメトキシフタリジルを含む。
【００５１】
さらに適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル−形成基は、式：
【化３】
2008536827.tif 000005
［式中、Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で示される基である。
【００５２】
ある種の上記した式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体の形態、例えばジアステレオマーおよびすべての比での異性体の混合物、例えばラセミ混合物で存在しうる。本発明は、かかる形態、特に純粋な異性体形態を含む。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２が異性体の立体配置のいずれかである化合物を含み、Ｒ−異性体が好ましい。異なる異性体形態は、慣用的な方法により他方から分離または分割することがでるか、それらは慣用的な合成方法または立体特異的もしくは不斉合成により得ることもできる。
【００５３】
組成物は、いずれの経路、例えば経口、局所または非経口により投与するために処方してもよい。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態でありうる。
【００５４】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏またはローション、眼用軟膏および耳または眼用滴剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供してもよく、適当な慣用的な添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒および軟膏およびクリームにおける皮膚軟化剤を含有してもよい。
【００５５】
また、処方は、適合する慣用的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有してもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％存在しうる。通常は、これらは処方の約８０％までを形成するだろう。
【００５６】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、慣用的な賦形剤結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシでんぷん、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有してもよい。錠剤は、通常の薬務においてよく知られた方法にしたがってコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、水溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製剤として提供してもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、および、所望により、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有しうる。
【００５７】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有するだろう。
非経口投与に関して、液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を利用して調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は注射用水に溶解し、濾過滅菌され、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、シールすることができる。
【００５８】
有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を増強するために、組成物は。バイアルに充填した後凍結させ、減圧下で水を除去することもできる。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中にシールし、使用前に液体に復元するための注射用水と一緒に提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌が濾過により行えないことを除いて、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、エチレンオキシドに曝露して滅菌して、ついで、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を、化合物の均一な分散を促進するために組成物に含ませる。
【００５９】
化合物
本発明は、式Ｉ：
【化４】
2008536827.tif 000006
［式中：
ＸはＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−７アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−７アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、分枝鎖または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体に関する。
【００６０】
別の態様において、また、本発明は、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００６１】
式Ｉまたはそのいずれもの下位の式において、すべての官能基またはそこにある置換基の意味は、特記しない限り、その意味、または他の官能基もしくは置換基の意味と独立している。
【００６２】
式Ｉで示される化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心を含み、したがって、別個のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性形態あるいはそれらの混合物として存在しうる。例えば、Ｒ２がＨ以外である場合、結合している炭素は、不斉原子である。加えて、不斉炭素原子は、また、アルキル基のような置換基においても存在する。式Ｉまたは本明細書に記載するいずれの化学構造に存在するキラル炭素の立体化学が特定されていない場合、化学構造は、その化合物に存在する各々の不斉中心に関するすべての立体異性体およびその混合物を含有する化合物を包含することを意図している。かくして、１個またはそれ以上の不斉中心を含有する式Ｉで示される化合物は、ラセミ混合物として、鏡像的に濃縮された混合物として、または鏡像的に純粋な個々の立体異性体として用いることができる。
【００６３】
１個またはそれ以上の不斉中心含有する式Ｉで示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割することができる。例えば、かかる分割は、例えば、結晶化により分離することができるジアステレオ塩または複合体の形成により；結晶化、ガス−液体または液体クロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオ誘導体の形成により；例えば、酵素的酸化または還元による、一のエナンチオマーとエナンチオマー−特異的試薬の選択的反応、ついで、修飾および未修飾エナンチオマーの分割；またはキラル条件、例えば、キラル支持体、例えばキラルリガンドが結合したシリカまたはキラル溶媒の存在下でのガス−液体または液体クロマトグラフィーにより行うことができる。所望のエナンチオマーが上記した分離プロシージャの１つにより他のキラル実態に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるためのさらなる工程が必要とされることは当業者には明らかだろう。別法として、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を用いて不斉合成により、あるいは一のエナンチオマーを不斉変換により他のエナンチオマーに変換することにより合成することができる。
【００６４】
また、式Ｉで示される化合物は、二重結合または他の幾何不斉中心を含有しうる。式Ｉは、ｔｒａｎｓ（Ｅ）およびｃｉｓ（Ｚ）幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性体形態は、かかる互変異性体が等しくまたは一の形態が優勢に存在したとしても、式Ｉに含まれる。
【００６５】
式Ｉで示される医薬上許容される塩を調製できることは当業者には明らかだろう。本発明のある種の具体例において、塩は分子により大きな安定性または溶解度を与え、それにより、剤形への処方化を容易にするので、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩は、それぞれ遊離塩基または遊離酸よりも好ましい。したがって、本発明は、さらに、式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩に関する。
【００６６】
本明細書において使用される「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性作用が最小限である塩を意味する。本明細書において使用される「医薬上許容される塩」なる用語は、医薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される塩基付加塩の両方を含む。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に系内で調製することができ、または別に遊離酸または遊離塩基形態の純粋な化合物を、それぞれ適当な塩基または酸と反応させることにより得ることができる。
【００６７】
ある種の具体例において、式Ｉで示される化合物は、酸性官能基を含有し、したがって適当な塩基で処理することにより医薬上許容される塩基付加塩を形成することができる。適当な塩基は、アンモニアおよびヒドロキシド、医薬上許容される金属カチオンの炭酸塩および重炭酸塩を含む。適当なアルカリ金属およびアルカリ土類金属カチオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛を含む。さらに、適当な塩基は、アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンを含む、医薬上許容される有機第一級、第二級および第三級アミンを含む。適当な医薬上許容される有機塩基は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンを含む。
【００６８】
ある種の具体例において、式Ｉで示される化合物は、塩基性官能基を含有し、したがって、適当な酸で処理することにより医薬上許容される酸付加塩を形成する。適当な酸は、医薬上許容される無機酸、医薬上許容される有機酸および医薬上許容される有機スルホン酸を含む。適当な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルファミン酸、およびリン酸を含む。適当な有機酸は、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、アクリル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、グリコール酸、乳酸、ヘプタン酸、フタル酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、ｏ−アセトキシ安息香酸、クロロ安息香酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ギ酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ピルビン酸、パモ酸、マロン酸、ラウリン酸、グルタル酸およびグルタミン酸を含む。適当な有機スルホン酸は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸（すなわち、スルファニル酸）、ｐ−トルエンスルホン酸、およびナフタレン−２−スルホン酸を含む。
【００６９】
本明細書において使用される「本発明の化合物」なる用語は、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。本明細書において使用される「本発明の化合物」なる用語は、また、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩の両方を意味する。
【００７０】
本発明の化合物は、固体、液体または気体として存在することができ、これらはすべて本発明に含まれる。固体形態において、本発明の化合物は、アモルファス物質または結晶形態として、またはその混合物として存在することができる。本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物が、結晶化の間に結晶格子内に溶媒分子が取り込まれて形成されうることは当業者には明らかだろう。溶媒は、非水性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルを含んでいてもよく、あるいは結晶格子内に組み込まれる溶媒としての水を含んでいてもよい。水が結晶格子内に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。本発明は、かかるすべての溶媒和物を含む。
【００７１】
さらに、種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する本発明のある種の化合物は、多様性（すなわち、ことなる結晶構造を生じさせる能力）を示すことは当業者に明らかだろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多様体」として知られている。本発明は、かかるすべての多様体を含む。多様体は、同じ化学組成を有するが、パッキング、幾何学的な配置および固体結晶状態の他の記述的な特性が異なる。したがって、多形体は、異なる物理特性、例えば形状、密度、硬度、変形性、安定性および分解特性を有する。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを示し、これらは同定に用いることができる。異なる多形体が、例えば化合物の製造の際に用いる反応条件または試薬、例えば溶媒を変更または調節することにより製造できることは当業者には明らかだろう。加えて、一の多形体は、ある種の条件下で他の多形体に自発的に変化しうる。
【００７２】
ある種の具体例において、本発明は、式Ｉ：
【化５】
2008536827.tif 000007
［式中：
ＸはＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルケニル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−７アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−７アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、分枝鎖または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体に関する。
【００７３】
他の態様において、本発明は、Ｒ１が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルである式Ｉで示される化合物に関する。Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピリジニル、ピラジニル、シクロペンチルエチル、およびモルホリニルからなる群から形成される。
【００７４】
他の態様において、本発明は、Ｒ２がＨ、分枝鎖または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、またはＡｒ−Ｃ０−６アルキルである、式Ｉで示される化合物に関する。本発明の別の態様において、Ｒ２はチオ置換Ｃ１−６アルキルである。さらに別の態様において、本発明は、Ｒ３が置換されていてもよいアリールである、式Ｉで示される化合物に関する。Ｒ３は、シアノまたはハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
【００７５】
さらに別の態様において、本発明は、ＸがＯであり；Ｒ１がＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ２がＨまたは分枝鎖または置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、またはＡｒ−Ｃ０−６アルキルであり；およびＲ３が置換されていてもよいフェニルである、式Ｉでしめされる化合物に関する。
【００７６】
さらに別の態様において、本発明は、ＸがＣＨ２であり；Ｒ１が置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ２が分枝鎖または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；およびＲ３が置換されていてもよいフェニルである、式Ｉでしめされる化合物に関する。
【００７７】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも約５．０以上のＴＲＰＶ４チャンネル受容体に対するｐＥＣ５０を有する式Ｉで示される化合物に関する。本発明の代表的な化合物は：
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（｛［（２Ｒ）−４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（｛［（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（３Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（３Ｓ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ペンチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ペンチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ペンチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（２Ｒ）−４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（２Ｓ）−４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−（メチルチオ）プロピル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−３−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（５Ｒ）−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−フェニルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ペンチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２−（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−ノルバリンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−バリンアミド；
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−フェニルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−［（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
（２Ｓ）−２−［（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−４−フェニルブタンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−３−シクロヘキシル−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ペンチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｄ−ロイシンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｄ−ロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルプロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝プロパンアミド；
Ｎ２−［（３−シアノフェニル）カルボニル］−Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−フェニルプロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−メチオニンアミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−アラニンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−（メチルチオ）プロピル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ２−［（３−シアノフェニル）カルボニル］−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−２−［（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−４−フェニルブタンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）ベンズアミド；
Ｎ１−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−フェニルプロピル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝ベンズアミド；
Ｎ１−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｌ−ロイシンアミド；
−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（フェニルカルボニル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝−Ｌ−イソロイシンアミド；
−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）ベンズアミド；
−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ノルバリンアミド；
−｛（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−ピラジンカルボキサミド；
−｛（１Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンズアミド；
−シアノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−（メチルチオ）プロピル］ベンズアミド；
１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−ピラジニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−ピリジニルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−３−メチル−１−［（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−（メチルチオ）プロピル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝−Ｄ−ロイシンアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝−Ｌ−ノルロイシンアミド；
３−シアノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−２−フランカルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−フラニルカルボニル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−フェニルプロピル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（２−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシンアミド；
Ｎ２−（３−シクロペンチルプロパノイル）−Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−アラニンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２−（｛［４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）エチル］プロパンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）プロパンアミド；
Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−（３−ピリジニルアセチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−［（４−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−２−モルホリニル）メチル］−Ｎ’−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（４−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；および
１−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（｛４−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを含む。
【００７８】
本発明のさらに別の態様において、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。さらに別の態様において、患者に有効量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、該患者におけるＴＲＰＶ４チャンネル受容体の活性化方法を提供する。また、患者のＴＲＰＶ４チャンネル受容体を発現する少なくとも１つの細胞を、治療的に有効な量の式Ｉで示される化合物と接触させることを含む治療を必要とする患者の治療方法を提供する。患者は、軟骨またはマトリックス分解に影響を与える疾患を患っていてもよい。式Ｉで示される化合物を含む組成物で治療される患者は、痛み、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、神経痛、ニューロパシー、痛覚、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨変性、および炎症性障害からなる群から選択される疾患または症状を患っていてもよい。また、患者は、喉頭、気管、耳道、椎間板、靱帯、腱、関節包または骨発育に影響を与える疾患を患っていてもよい。いくらかの患者において、疾患は関節破壊に関連する。ある場合には、患者は変形性関節症および／または関節リウマチを患っている。
【００７９】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体により引き起こされる疾患の治療または予防に用いるための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。限定するものではないが、変形性関節症および／または関節リウマチを含む関節破壊に関連する疾患の治療または予防において用いるための医薬の製造における式Ｉで示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、あるいはその生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。
【００８０】
合成スキーム：
一般式（Ｉ）で示される化合物の合成は、下記スキーム１〜４の方法と類似の方法で行うことができる。
ベンジル−保護モルホリン１（ＷＯ２００４０３５５６９に従って調製した）をＨＰＬＣにより分割して、エナンチオマー２および３（スキーム１）を得る。３または４のベンジル保護基は、標準的な条件下での水素化により除去することができ、アミン４を与える。４をスルホニルクロライド、例えば２−シアノベンゼンスルホニルクロライドとカップリングさせて、化合物５を得る。Ｂｏｃ保護基を標準的な条件下で除去し、ついで、得られたアミンとＢｏｃ−Ｌ−ロイシンとをカップリングさせて、化合物６を得る。Ｂｏｃ保護基を標準的な条件下で脱保護し、ついで、ベンゾフラン−２−カルボン酸をＥＤＣカップリングさせて、最終生成物７を得る。
【００８１】
【化６】
2008536827.tif 000008
【００８２】
【化７】
2008536827.tif 000009
【００８３】
スキーム３に記載のようにわずかに異なる一連の工程を用いて、ラセミ体モルホリン標的を得、ついで、キラルＨＰＬＣ分割に付して、個々のジアステレオマーを得る。Ｂｏｃ保護基を標準的な条件下で除去し、ついで、得られたアミン８をＢｏｃ−Ｌ−ロイシンとカップリングさせて、化合物９を得る。ついで、ベンジル保護基は、標準的な条件下で水素化することにより除去して、アミン１０を得る。１０をスルホニルクロライド、例えば、限定するものではないが、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドとカップリングさせて、化合物１１を得る。Ｂｏｃ保護基を標準的な条件下で除去して、ついで、ベンゾフラン−２−カルボン酸をＥＤＣカップリングさせて、最終生成物１３を得る。
【００８４】
【化８】
2008536827.tif 000010
【００８５】
別法として、対応するピペリジンアナログを、スキーム４に記載のように合成することができる。市販の１，１−ジメチルエチル３−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート１４をＣｂｚ−ロイシンと、ＥＤＣのようなカップリング剤の存在下でカップリングさせて中間体１５を得る。Ｃｂｚ保護基を除去してアミン１６を得る。１６をカルボン酸、例えば、限定するものではないが、ベンゾチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、１７を得る。Ｂｏｃ保護基を酸性条件下で除去してアミン１８を得、これをスルホニルクロライドで処理して、最終化合物１９をジアステレオマーの混合物として得、これをＨＰＬＣにより分割した。
【００８６】
【化９】
2008536827.tif 000011
【００８７】
スキーム５に記載のように、モルホリン／ピペリジンアナログの合成は、複数のアナログの合成を容易するための樹脂において行うことができる。４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ樹脂２０を４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）モルホリン−２−イルメタンアミド２１で、還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で還元アミノ化して、樹脂２２を得る。２２をＦＭＯＣ保護アミノ酸とカップリングさせて、樹脂２３を得る。ＦＭＯＣ保護基を塩基性条件下で除去し、ついで、得られたアミンを種々のカルボン酸と、カップリング剤、例えばＤＩＣ／ＨＯＡｔの存在下でカップリングさせて、中間体樹脂２４を得る。ノシル保護基を、ベンゼンチオールを用いて炭酸カリウムの存在下で除去し、得られたアミンを、スルホニルクロライド、例えば２−シアノベンゼンスルホニルクロライドでスルホニル化して、樹脂結合アナログ２５を得る。これらのアナログを、酸性条件下で開裂させて、アナログ２６を得、ＨＰＬＣによりさらに精製する。
【００８８】
【化１０】
2008536827.tif 000012
【００８９】
組成物
本発明の化合物は、必ずというわけではないが、通常、患者に投与する前に医薬組成物に処方される。したがって、他の態様において、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を取り出すことができ、粉末またはシロップの形態で患者に投与することができるバルク形態で調製され、パッケージされていてもよい。別法として、本発明の医薬組成物は、物理的に別個のユニットが、各々、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有する、単位剤形で調製され、パッケージされていてもよい。単位剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇを含有する。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、典型的には１種の本発明の化合物を含有する。しかしながら、ある具体例において、本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明の化合物を含有していてもよい。例えば、ある具体例において、本発明の医薬組成物は、２種の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、所望により、さらに１種またはそれ以上のさらなる医薬活性化合物を含有していてもよい。反対に、本発明の医薬組成物は、典型的には、１種以上の医薬上許容される賦形剤を含有する。しかしながら、ある具体例において、本発明の医薬組成物は１種の医薬上許容される賦形剤を含有する。
【００９２】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される賦形剤」は、特定の形態を与えることに関与し、または医薬組成物と整合性がある、医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。個々の賦形剤は、患者に投与された場合、本発明の化合物の効果を実質的に減少させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物が生じる相互作用を避けるように、混ぜ合わせた場合に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各々の賦形剤は、医薬上許容される程度に十分に高純度でなければならない。
【００９３】
本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路により患者に投与するのに適した剤形に処方される。例えば、剤形は、（１）経口投与に適したもの、例えば錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルジョン、サッシェ；（２）非経口投与に適したもの、例えば滅菌溶液、懸濁液および復元粉末；（３）経皮投与に適したもの、例えば経皮パッチ；（４）直腸投与に適したもの、例えば坐剤；（５）吸入に適したもの、例えばエアロゾールおよび溶液；および（６）局所投与に適したもの、例えばクリーム、軟膏、ローション、ペースト、スプレー、泡沫体およびゲルを含む。
【００９４】
適当な医薬上許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変化するだろう。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、組成物に与えられる特定の機能に関して選択されうる。例えば、ある種の医薬上許容される賦形剤は、均一な剤形の製造を促進する能力に関して選択されうる。ある種の医薬上許容される賦形剤は、安定な剤形の生産を容易する能力に関して選択してもよい。ある種の医薬上許容される賦形剤は、患者に投与された本発明の化合物を、１の臓器または体の一部から、他の臓器または他の体の一部への運搬または移動を促進する能力に関して選択してもよい。ある種の医薬上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上する能力に関して選択してもよい。
【００９５】
適当な医薬上許容される賦形剤は、限定するものではないが、下記の型の賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、フレーバー剤、フレーバーマスキング剤、着色料、固化防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝化剤を含む。ある種の医薬上許容される賦形剤は、１以上の機能を提供することができ、処方内に存在する賦形剤の量、および処方に存在する他の成分の種類に応じて別の機能を提供することができることは当業者には明らかだろう。
【００９６】
当業者は、本発明に用いるのに適した医薬上許容される賦形剤を適当な量で選択することができる。加えて、医薬上許容される賦形剤を記載し、適当な医薬上許容される賦形剤を選択するのに有用であり、当業者が入手できる多くのリソースがある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited),およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、当業者によく知られた技法および方法を用いて調製される。当該分野で通常用いられるいくつかの方法は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【００９８】
他の態様において、本発明は、安全かつ有効な量のｅ本発明の化合物および希釈剤または充填剤を含む固体経口剤形、例えば錠剤またはカプセルに関する。適当な希釈剤および充填剤は、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、スターチ（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、および予備ゼラチン化スターチ）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、および二塩基性リン酸カルシウムを含む。経口固体剤形は、さらに、結合剤を含んでいてもよい。適当な結合剤は、スターチ（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、および予備ゼラチン化スターチ）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドンおよびセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）を含む。経口固体剤形は、さらに、崩壊剤を含みうる。適当な崩壊剤は、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む。経口固体剤形は、さらに、滑沢剤を含む。適当な滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを含む。
【００９９】
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、いくつかの生物学的アッセイの１つを用いて試験した。
ＴＲＰＶ４チャンネル受容体を介するＣａ２＋流入は、当該分野において標準的な技法、例えば、限定するものではないが、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓにより製造されている，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いるＦｕｒａ−２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）蛍光を用いて、限定するものではないが、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびウシのような種からの関節軟骨細胞を用いて測定することができる。表１に、ウシ関節軟骨細胞においてこの方法を用いて得たいくつかの代表的な化合物の生物学的データを示す。
【０１００】
【表１】
2008536827.tif 000013
【０１０１】
軟骨細胞におけるＴＲＰＶ４チャンネル受容体の活性化を測定するために使用する他の方法は、限定するものではないが、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して産生および／または放出されるＡＤＡＭＴＳの量を減少させる能力を測定する；ＴＲＰＶ４チャンネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して産生および／または放出されるＭＭＰの量を減少させる化合物の能力を測定する；ＴＲＰＶ４チャンネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答して産生および／または放出される酸化窒素（ＮＯ）の量に影響を与える化合物の能力；およびＴＲＰＶ４チャンネル受容体を含む細胞による異化刺激に応答するマトリックス合成の阻害を減衰させる化合物の能力を測定する、ＦＬＩＰＲアッセイを含む。表２に、ＦＬＩＰＲ方法を用いて得られるいくつかの代表的な化合物の生物学的データを示す。
【０１０２】
【表２】
2008536827.tif 000014
【０１０３】
本発明の化合物は、一般的には、０．０１μＭ〜３０μＭの範囲のＥＣ５０値を有するＴＲＰＶ４チャンネル受容体モジュレーター活性を示す。完全な構造／活性関係は、本発明の化合物に関して確立していない；しかしながら、当業者であれば、本明細書に記載のアッセイを用いて、式（Ｉ）で示される化合物が、有利には０．０１μＭ〜３０μＭの範囲のＥＣ５０値を有するＴＲＰＶ４チャンネル受容体のモジュレーターであると判断することができるだろう。本発明のすべての代表的な化合物を、上記した生物学的アッセイの少なくとも１つを用いて評価した。実施例における化合物は、ウシ関節軟骨細胞を用いるＦｌｅｘ  Ｓｔａｔｉｏｎにより測定して約０．０１μＭ〜３０μＭのＥＣ５０値を有し、ＨＥＫ細胞を発現するＴＲＰＶ４を用いるＦＬＩＰＲアッセイにより約５．０〜約７．５の間のｐＥＣ５０値を有する。
【０１０４】
使用方法
本発明の化合物は、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体のアゴニストである。本発明の化合物は、ＴＲＰＶ４チャンネル受容体に付随する疾患の治療に有用である。かくして、本発明は、該活性化を必要とする患者に有効量の式Ｉで示される化合物を投与することを含む、患者におけるＴＲＰＶ４チャンネル受容体の活性化方法を提供する。また、患者のＴＲＰＶ４チャンネル受容体を発現する少なくとも１つの細胞と、治療的に有効な量の式Ｉで示される化合物を接触させることを含む、該治療を必要とする患者の治療方法を提供する。
【０１０５】
本発明の一の態様において、患者は、軟骨またはマトリックス分解に影響を及ぼす疾患を患っている。他の態様において、患者は、痛み、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、神経痛、ニューロパシー、痛覚、神経損傷、虚血、神経変性、軟骨変性、および炎症性障害からなる群から選択される疾患または症状を患っている。他の態様において、患者は、喉頭、気管、耳道、椎間板、靱帯、腱、関節包または骨発育に影響を及ぼす疾患を患っている。他の態様において、疾患は変形性関節症である。他の態様において、疾患は関節リウマチである。本発明の治療方法は、該治療を必要とする患者に、安全勝つ有効な量の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を等ｙおすることを含む。
【０１０６】
本明細書で用いられる場合、「治療」は：（１）治療される症状または治療される症状の１もしくはそれ以上の生物学的兆候の改善または防止、（２）（ａ）治療する症状を誘発するまたはそれに関与する生物学的カスケードにおける１またはそれ以上の点、または（ｂ）治療する症状の１つまたはそれ以上の生物学的兆候を妨害すること、または（３）治療する症状に付随する１つまたはそれ以上の兆候または作用を緩和することを意味する。「予防」が絶対的な用語でないことは当業者には明らかだろう。医薬分野において、「予防」は、その症状または生物学的兆候の可能性または重症度を実質的に減少させるため、あるいは、またはかかる症状または生物学的兆候の発現を遅らせるための、薬剤の予防的投与を意味するものと理解されている。
【０１０７】
本明細書で用いられる場合、「安全かつ有効な量」は、医師の決定の範囲内において、治療すべき症状の改善を有意に誘発するのに十分な量であり、重大な副作用を回避するのに十分に低容量である（合理的な利益／リスク比で）、化合物の量を意味する。安全かつ有効な量の本発明の化合物は、選択する特定の化合物（例えば、化合物の効力、効果および半減期を考慮して）；選択する投与経路；治療する症状；治療する症状の重症度；治療する患者の年齢、大きさ、体重および身体状態；治療すべき患者の治療歴；治療期間；同時に治療するものの性質；所望の治療効果；および他の因子により変化しうるが、最終的には医師の決定による。
本明細書で用いられる場合、「患者」は、ヒトまたは他の哺乳動物を意味する。
【０１０８】
本発明の化合物は、全身性投与および局所投与の両方を含むいずれの適当な投与経路により投与することができる。全身性投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与を含む。非経口投与は、腸内、経皮または吸入以外の投与経路を意味し、典型的には、注射または注入による。非経口投与は、静脈内、筋肉内および皮下注射または注入を含む。吸入は、口または鼻のいずれかを介して吸入して患者の肺に投与することを意味する。局所投与は、皮膚への適用ならびに眼、耳、膣内および経鼻投与を含む。
【０１０９】
本発明の化合物は、１回または、所定の期間の間、種々の間隔で複数回投与する投与計画に従って投与することができる。例えば、１日に１、２、３または４回投与してもよい。所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を無期限に保持するように投与することができる。本発明の化合物に関する適当な投与計画は、化合物の薬物動態特性、例えば吸収、分布および半減期に依存し、これは医師により決定される。加えて、本発明の化合物に関する適当な投与計画は、かかる投与計画の期間を含め、医師の知識および経験において、治療する症状、治療する症状の重症度、治療する患者の年齢および身体状態、治療すべき患者の治療歴、同時に行う治療の性質、所望の治療効果および他の因子に依存する。さらに、適当な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の応答または個々の患者が変化するのに必要とする時間により判断される必要があることは当業者に理解されるだろう。
【０１１０】
典型的には、１日の投与量は、選択される投与の経路に応じて変化しうる。典型的な経口投与の１日の投与量は、約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇの範囲である。典型的な非経口投与の１日の投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。本発明の化合物は単独あるいは１種またはそれ以上の活性薬剤と組み合わせて投与してもよい。
【０１１１】
実施例
下記実施例は本願発明を説明する。これらの実施例は、本願発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法の調製および使用を、当業者に説明するためのものである。本発明の特定の具体例が記載されるが、本発明の精神と範囲から逸脱しない範囲において、種々の変更および修飾を行うことができることは、当業者には明らかだろう。
【０１１２】
実施例１：Ｎ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（｛［（２Ｒ）−４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
ａ．  １，１−ジメチルエチル［（２Ｓ）−２−モルホリニルメチル］カルバメート
メタノール（５．５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛［（２Ｒ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート（０．２２４ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で５〜１０分間パージした。ついで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）を加え、得られた反応混合物を１ａｔｍのＨ２雰囲気下、２１時間撹拌した。ついで、さらにＰｄ／Ｃ（０．０２３ｇ）を加え、反応物をさらに２２時間撹拌した。ついで、反応混合物をセライト−プラグフィルターフリットで濾過し、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を次の固定に用いた：ＭＳ（ＥＳＩ）２１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
ｂ．  １，１−ジメチルエチル（｛（２Ｒ）−４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の実施例１ａの１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ）−２−モルホリニルメチル］カルバメート（０．１５８ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（約０℃）に、２−シアノベンゼンスルホニルクロライド（０．３５９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に１６時間加温した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１５％〜７０％酢酸エチル：ヘキサン）に付して、０．１８０ｇ（６５％）の１，１−ジメチルエチル（｛（２Ｒ）−４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）カルバメートを白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
ｃ．  ２−｛［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］スルホニル｝ベンゾニトリル塩酸塩
ＨＣｌ（０．４０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌのジオキサン中４．０Ｍ溶液）を、酢酸エチル（２．０ｍＬ）中の実施例１ｂの１，１−ジメチルエチル（｛（２Ｒ）−４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）カルバメート（０．１８０ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと２回共沸した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた：ＭＳ（ＥＳＩ）２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
ｄ．  Ｎ１−（｛（２Ｒ）−４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の実施例１ｃからの２−｛［（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］スルホニル｝ベンゾニトリル塩酸塩（０．１５０ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン（０．１２９ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６９ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．１００ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた：ＭＳ（ＥＳＩ）４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
ｅ．  Ｎ１−（｛（２Ｒ）−４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−ロイシンアミド塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）（０．３２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．０ｍＬ）中の実施例１ｄのＮ１−（｛（２Ｒ）−４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド（０．２３３ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、９６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと２回共沸した。粗生成物を次の工程に用いた：ＭＳ（ＥＳＩ）３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
ｆ．  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（２Ｒ）−４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４．８ｍＬ）中の実施例１ｅのＮ１−（｛（２Ｒ）−４−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド（０．２０３ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、チアナフテン−２−カルボン酸（０．０８９ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０７１ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．０９８ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、０．２４２ｇ（９２％、４工程で）の標題化合物を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
実施例２：Ｎ−｛（１Ｓ）−３−メチル−１−［（｛［（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
工程１ａにおいて２Ｒ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメートの代わりに（２Ｓ）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメートを用いる以外は、実施例１に記載の一般方法に従って、最終化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）５５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
実施例３：Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（３Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
および
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（３Ｓ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
ａ．  １，１−ジメチルエチル３−｛［（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２中の１，１−ジメチルエチル３−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．５４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（０．３８ｇ）、Ｃｂｚ−Ｌｅｕ（０．６８ｇ）およびＥＤＣ（０．５４ｇ）を加えた。反応物を室温にて２２時間保持し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、１．０２ｇの粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１２０】
ｂ．  １，１−ジメチルエチル３−［（Ｌ−ロイシルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
メタノール（１６ｍＬ）中の実施例３ａの１，１−ジメチルエチル３−｛［（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０２ｇ）の溶液を窒素でパージし、Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下で約３日間激しく撹拌し、ついで、セライトにより濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで洗浄した。有機層を濃縮して、０．６６グラムの標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
【０１２１】
ｃ．  １，１−ジメチルエチル３−（｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の実施例３ｂの１，１−ジメチルエチル３−［（Ｌ−ロイシルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（０．６６ｇ）の溶液に、ＮＥｔ３（０．４２ｍＬ）、ＥＤＣ（０．４２ｇ）、ＨＯＢｔ（０．３０ｇ）およびベンゾチオフェン−２−カルボン酸（０．３９ｇ）を加えた。この混合物を２６時間室温に保持し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．９５ｇの標題化合物を得た。
【０１２２】
ｄ．  Ｎ−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（３−ピペリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
メタノール（１９ｍＬ）中の実施例３Ｃの１，１−ジメチルエチル３−（｛［Ｎ−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−Ｌ−ロイシル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．９２ｇ）の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温にて１８時間保持し、ついで、濃縮して、トルエンと共沸させた（３回）。粗物質を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１２３】
ｅ．  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（３Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
および
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（３Ｓ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の実施例３ｄのＮ−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［（３−ピペリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（１．０ｇ）の０℃の溶液にＴＥＡ（０．９９ｍＬ）および２−シアノベンゼンスルホニルクロライド（１．１８ｇ）を加えた。この混合物を室温に加温し、この温度で３日間保持し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。この混合物をＨＰＬＣにより分離して、ＲおよびＳジアステレオマーの標題化合物を得た。
【０１２４】
実施例４：Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
工程３ｄにおいて、２−シアノベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は、実施例３に記載の方法に従って、標題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）５８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
実施例５：Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
工程３ｄにおいて、２−シアノベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−クロロ−４−ブロモベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は、実施例３に記載の方法に従って、標題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）６４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
実施例６：Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
工程３ｄにおいて、２−シアノベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は、実施例３に記載の方法に従って、標題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）６２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
実施例７：Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
工程３ｄにおいて、２−シアノベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２，４ジクロロベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は、実施例３に記載の方法に従って、標題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）５９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
実施例８：Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（２Ｓ）−４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（２Ｒ）−４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
ａ．  Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−｛［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）中の（４−ベンジル−１，４−オキサジナン−２−イル）メチルアミン（２．７０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２．１４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．０２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン（３．４２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和およびブラインで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４．７２ｇの標題化合物を得、これを次の工程に用いた：ＭＳ（ＥＳＩ）４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
ｂ．  Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−（２−モルホリニルメチル）−Ｌ−ロイシンアミド
メタノール（８５ｍＬ）中のＮ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−｛［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝−Ｌ−ロイシンアミド（４．７２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のパージした（Ｎ２）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９８９ｇ）を加えた。反応物をＨ２雰囲気下２７時間撹拌し、ついで、セライト−プラグフィルターフリットで濾過した。固体をＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮して、３．６８ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
ｃ．  Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド
トリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（１．４０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍＬ）中のＮ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−（２−モルホリニルメチル）−Ｌ−ロイシンアミド（１．２４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温にて５日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１２−１００％酢酸エチル：ヘキサン）に付して、１．９５ｇ（９６％）の標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
ｄ．  Ｎ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−ロイシンアミド
メタノール（３６ｍＬ）中のＮ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｎ２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ロイシンアミド（１．９５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ）（３．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。ついで、反応混合物を濃縮し、粗生成物を次の工程に用いた：ＭＳ（ＥＳＩ）４３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
ｅ．  Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（２Ｓ）−４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドおよびＮ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（２Ｒ）−４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（０．６８０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５４３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．７６５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．５０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）中のＮ１−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）−Ｌ−ロイシンアミド（１．７２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温にて２日間撹拌し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０−１００％酢酸エチル：ヘキサン）に付し、ついで、ジアステレオマー（２．５％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出する、Ｓ，Ｓ−ＵＬＭＯカラム）を分離して、０．７７２ｇのＤ１および０．６８９ｇのＤ２を得た。Ｄ１に関して：ＭＳ（ＥＳＩ）５９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）γｐｐｍ７．７４−８．０２（ｍ，４Ｈ）７．４２（ｓ，４Ｈ）６．６７−６．８１（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｓ，Ｊ＝５．８１，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．５７−４．７２（ｍ，１Ｈ）３．８４−４．０３（ｍ，１Ｈ）３．５７−３．７４（ｍ，３Ｈ）３．４１−３．５５（ｍ，１Ｈ）３．１９−３．３７（ｍ，１Ｈ）２．８０−３．０３（ｍ，１Ｈ）２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）１．５８−１．８７（ｍ，４Ｈ）０．８８−１．０７（ｍ，６Ｈ）。Ｄ２に関して：ＭＳ（ＥＳＩ）５９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）γｐｐｍ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７３−７．９２（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．５０（ｍ，３Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．５７−４．７５（ｍ，１Ｈ）３．８５−３．９９（ｍ，１Ｈ）３．５５−３．６７（ｍ，３Ｈ）３．４１−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．１７−３．３３（ｍ，１Ｈ）２．８３−３．００（ｍ，１Ｈ）２．５５−２．７２（ｍ，１Ｈ）１．６１−１．８４（ｍ，４Ｈ）０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３３】
実施例９：Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（２Ｓ）−４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；および
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛（２Ｒ）−４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−モルホリニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
工程９ｃにおいて、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例８の方法を利用して標題化合物を合成した。Ｄ１に関して：ＭＳ（ＥＳＩ）５８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）γｐｐｍ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．７２−７．９３（ｍ，３Ｈ）７．３６−７．５３（ｍ，２Ｈ）６．９７−７．１８（ｍ，２Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．４６−６．５９（ｍ，１Ｈ）４．５５−４．７１（ｍ，１Ｈ）３．８６−４．０２（ｍ，１Ｈ）３．５７−３．７１（ｍ，３Ｈ）３．４２−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．２１−３．３８（ｍ，１Ｈ）２．８２−３．０１（ｍ，１Ｈ）２．５３−２．７１（ｍ，１Ｈ）１．５５−１．８８（ｍ，４Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，６Ｈ）。Ｄ２に関して：ＭＳ（ＥＳＩ）５８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）γｐｐｍ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．９２（ｍ，３Ｈ）７．３５−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．００−７．１６（ｍ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．４９−６．６３（ｍ，１Ｈ）４．５７−４．７３（ｍ，１Ｈ）３．８５−３．９９（ｍ，１Ｈ）３．５３−３．６９（ｍ，３Ｈ）３．４１−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ）２．８２−２．９９（ｍ，１Ｈ）２．５３−２．７１（ｍ，１Ｈ）１．５５−１．８５（ｍ，４Ｈ）０．８９−１．０７（ｍ，６Ｈ）。
【０１３４】
実施例１０：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（（２Ｓ）−４−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド：および
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（（２Ｒ）−４−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−２−モルホリニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチルブチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
工程９ｃにおいて、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例８の方法を利用して標題化合物を合成した。Ｄ１に関して：ＭＳ（ＥＳＩ）６１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）γｐｐｍ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．９７（ｍ，３Ｈ）７．２９−７．５９（ｍ，４Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．５６−４．７３（ｍ，１Ｈ）３．８６−４．０２（ｍ，１Ｈ）３．４０−３．７３（ｍ，４Ｈ）３．１９−３．３７（ｍ，１Ｈ）２．７５−２．９４（ｍ，１Ｈ）２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）１．５８−１．８５（ｍ，４Ｈ）０．８８−１．１１（ｍ，６Ｈ）。Ｄ２に関して：ＭＳ（ＥＳＩ）６１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）γｐｐｍ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−７．９４（ｍ，３Ｈ）７．５５−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．５２（ｍ，３Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．５８−４．７２（ｍ，１Ｈ）３．８１−３．９８（ｍ，１Ｈ）３．５２−３．６９（ｍ，３Ｈ）３．４１−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．１８−３．３６（ｍ，１Ｈ）２．７２−２．９０（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３，１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）１．６０−１．８７（ｍ，４Ｈ）０．８８−１．０７（ｍ，６Ｈ）。
【０１３５】
実施例１１：Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドの調製
工程３ｄにおいて、２−シアノベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを用いること以外は実施例３の方法に従って標題化合物をジアステレオマーの混合物として調製した。キラル分離（Ｓ，Ｓ−ＵＬＭＯ）に付してＤ２を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）γｐｐｍ７．７７−７．９３（ｍ，３Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．３５−７．５２（ｍ，４Ｈ）６．６０−６．８１（ｍ，２Ｈ）４．５８−４．７７（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ）３．２２−３．３４（ｍ，１Ｈ）３．０７−３．２２（ｍ，１Ｈ）２．４８−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．２８−２．４１（ｍ，１Ｈ）１．４７−２．０２（ｍ，７Ｈ）０．８９−１．１７（ｍ，７Ｈ）。
【０１３６】
実施例１２〜１２９：モルホリン−ベースＴＲＰＶ４チャンネル受容体アゴニストアレイの調製
ａ．  ４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ樹脂の４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）モルホリン−２−イルメタンアミドでの還元アミノ化
４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ樹脂（２８ｇ、４２ｍｍｏｌ、１５０−３００μｍ）を、１％酢酸／Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）（２００ｍＬ）と、Ｎ２雰囲気下でバブラーに置いた。ついで、ナトリウムシアノボロヒドリド（８．１７ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２２．６８ｍＬ、１３０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を、Ｎ２雰囲気下で１０分間バブリングすることにより撹拌した。ついで、４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）モルホリン−２−イルメタンアミド（２４．０２ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。ついで、樹脂を取り出し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３×）、１：１ＤＭＦ：ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、１：１ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、メタノール（３×）、１：１メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。２，４−ジニトロフェニルヒドラジン（ＤＮＰＨ）比色分析を用いて変化がなく、アルデヒド不含樹脂であることが示された。樹脂を７６８  ＩＲＯＲＩ  ＭｉｎｉＫａｎｓに液体懸濁液により充填し、次の工程に用いた。
【０１３７】
ｂ．  工程ａの樹脂とアミノ酸とのカップリング
前工程の貯蔵したＭｉｎｉＫａｎｓの樹脂（４．３２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのポリプロピレン反応チューブ（１６総量）に置いた。ＮＭＰ（１４４ｍＬ）、１６の異なるＦｍｏｃ−Ｒ１−ＡＡ−ＯＨの１つ（３０．７２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（７．６８ｍｍｏｌ）を、個々の反応チューブに加えた。反応物を室温にて２０分間振盪させ、ついで、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（４６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、水分を抜き、ＩＲＯＲＩ  ＫａｎＷａｓｈｅｒを用いてＤＭＦ（３×）、１：１ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、１：１ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、メタノール（３×）、１：１メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。
【０１３８】
ｃ．  工程ｂの樹脂のＦＭＯＣ保護基の除去
前反応からのＭｉｎｉＫａｎｓ（７６８）を１つのワンポットに合し、２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液（２．３Ｌ）に曝した。この方法を、各々３０分間２回、間に水分を抜いて行った。ついで、樹脂を取り出し、ＤＭＦ（３×）、１：１ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、１：１ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、メタノール（３×）、１：１メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。樹脂を以下の工程に用いた。
【０１３９】
ｄ．  工程ｃの残渣と、種々のカルボン酸とのカップリング
前記反応から分離したＭｉｎｉＫａｎｓを、約５００ｍＬのポリプロピレン反応チューブ（１２総量）に置いた。ＮＭＰ（２００ｍＬ）、Ｒ２−酸（４０．９６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（１０．２４ｍｍｏｌ）を、各々の反応チューブに加えた。反応物を室温にて２０分間振盪させ、ついで、ＤＩＣ（６１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。ついで、樹脂を取り出し、ＩＲＯＲＩ  ＫａｎＷａｓｈｅｒを用いてＤＭＦ（３×）、１：１ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、１：１ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、メタノール（３×）、１：１メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。これらの樹脂を次の工程に利用した。
【０１４０】
ｅ．  工程ｄの樹脂のノシル保護基の除去
前反応からのＭｉｎｉＫａｎｓ（７６８）を４−Ｌポリプロピレン反応チューブに合した。ＮＭＰ（２．３Ｌ）を反応チューブに加え、５分間振盪させた。Ｋ２ＣＯ３（５当量）およびベンゼンチオール（１０当量）を反応物に加え、室温にて１６時間撹拌した。樹脂を取り出し、ＩＲＯＲＩ  ＫａｎＷａｓｈｅｒを用いて、ＤＭＦ（３×）、１：１ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、１：１ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、メタノール（３×）、水（３×）、メタノール（３×）、１：１メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。これらを以下の工程に用いた。
【０１４１】
ｆ．  工程ｅの樹脂のアミンのスルホニル化
前反応から分離したＭｉｎｉＫａｎｓを、約１Ｌポリプロピレン反応容器（合計４）に置いた。ＭｉｎｉＫａｎｓをＣＨ２Ｃｌ２中で５分間撹拌した。２，６−ルチジン（１２．６ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）および適当なＲ３−スルホニルクロライド（１０８ｍｍｏｌ）を、各々の反応チューブに加えた。反応物を室温にて１６時間撹拌した。ついで、樹脂を取り出し、ＩＲＯＲＩ  ＫａｎＷａｓｈｅｒを用いるＤＭＦ（３×）、１：１ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、１：１ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、メタノール（３×）、１：１メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。これらを次の工程に利用した。
【０１４２】
ｇ．  樹脂からのアナログの開裂
ＭｉｎｉＫａｎ開裂カクテルを含有する前反応からの各々のセルに、２ｍＬの１：１ＴＦＡ／ＤＣＭを加えた。これらの溶液を１時間撹拌し、ついで、水分を除き、回収した。さらに２ｍＬの開裂カクテルリンスを３０分間加え、回収した。個々のアレイ生成物の回収したフラクションを合し、減圧下で乾燥し、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して、表１に示す実施例１２〜１２９の標題化合物を調製した。
【０１４３】
【表３】
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【０１４４】
【表４】
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【０１４５】
【表５】
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【０１４６】
【表６】
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【０１４７】
【表７】
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【０１４８】
【表８】
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【０１４９】
【表９】
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【０１５０】
【表１０】
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【０１５１】
【表１１】
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【０１５２】
【表１２】
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【０１５３】
【表１３】
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【０１５４】
【表１４】
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【０１５５】
実施例１３０
シュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびＴＲＰＶ４アゴニストを、表３に示すように混合し、１０％ゼラチン溶液で示される割合で造粒する。湿った顆粒をスクリーンし、乾燥し、スターチ、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、錠剤に圧搾する。
【０１５６】
【表１５】
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【０１５７】
本願が優先権を主張するすべての特許出願は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【国際調査報告】
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